KR20140050802A - 미토콘드리아 기능 조절제로서의 벤즈이미다졸 유도체 - Google Patents

미토콘드리아 기능 조절제로서의 벤즈이미다졸 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 미토콘드리아의 기능을 조절하여 신경보호제로서의 약학적 활성을 보이는 벤즈이미다졸 유도체, 및 이 화합물이 유효성분으로 함유된 약제조성물에 관한 것이다.

Description

미토콘드리아 기능 조절제로서의 벤즈이미다졸 유도체 {Benzimidazole derivatives as mitochondrial function modulators}
본 발명은 미토콘드리아에 기능을 조절하여 신경보호제로서의 약학적 활성을 보이는 벤즈이미다졸 유도체, 이들 화합물의 제조방법, 그리고 이들 화합물이 유효성분으로 함유된 약제조성물에 관한 것이다.
미토콘드리아는 산화적 인산화를 통해 ATP (adenosine triphosphate)를 생산하는 세포소기관 (organelles)으로, 뇌세포의 정상적인 기능 유지를 위한 주요한 에너지원이다 [Sluse Fe, Acta Biochim Polon 1996, 43, 349-360]. 이처럼 미토콘드리아는 세포 내 에너지를 생산하는 역할뿐만 아니라 세포사멸에도 중추적 역할을 한다. 이러한 미토콘드라이 기능의 변형은 알츠하이머병, 당뇨병, 파킨슨병, 허혈성 뇌질환 (예, 뇌졸중), 헌팅톤병, 정신분열증 등과 같은 퇴행성 뇌질환에 있어 직접 또는 간접적인 원인이 되고 있다 [Schapira AH, Lancet 2006, 368(9529), 70-82; Lim YA et al., Proteomics 2010, 10(8), 1621-33; Pieczenik et al., Exp. Mol. Pathol. 2007, 83 (1), 84-92].
미토콘드리아 기능장애는 ATP 생산을 감소시키고, 활성산소 (수퍼옥사이드, 퍼옥시나이트라이트, 하이드록시 라디칼, 과산화수 등)의 생성을 증가시키고, 칼슘의 항상성을 파괴시키며, 그리고 세포사멸인자를 방출하는 것으로 보고되어 있다 [Sugioka et al., Biochim Biophys Acta 1988, 936, 377-385; Martinou et al., Nature cell Biol 2000, 2, E41-E43]. 활성산소에 의한 지질과산화 (lipid peroxidation)는 퇴행성 질환과 허혈성 질환에서 나타나는 중추신경계 손상의 주 요인으로 알려져 있다. 또한, 미토콘드리아의 기능장애는 다양한 세포에서 세포사멸로 이끄는 데 중요한 역할을 한다고 알려져 있다 [Kroemer et al., FASEB J. 1995, 9, 1277-87]. 신경세포를 포함하는 다양한 셀에서는 미토콘드리아 막전위 (mitochondrial membrane potential, DYm)의 감소, 즉 미토콘드리아 기능장애의 징조는 핵 DNA 분해를 통한 세포사멸을 일으킨다 [Lill and Neupert, Trends Cell Biol 1996, 6, 56-61; Newmeyer et al., Cell 1994, 70, 353-64].
중추신경계 퇴행성 질환으로 알츠하이머병이 대표적이라 할 수 있다. 알츠하이머성 치매는 다원인적인 질병으로서 기작이 정확히 알려져 있지 않지만, 지금까지의 연구에 따르면 아밀로이드 베타 (amyloid beta, Ab)에 의한 신경세포손상이 큰 특징이다 [Lustbader et al., Science 2004, 304(5669), 448-52]. 아밀로이드 베타가 집단화하여 세포 내로 유입되면 단백질 신호 방해 및 칼슘 이온 항상성 파괴 등을 유발한다. 또한 미토콘드리아 내로 유입하여 사이클로필린 D (Cyclophilin D)와 복합체를 이루어 미토콘드리아 투과 전이 통로 (mitochondrial permeability transition pore)를 열리게 한다 [Heng et al., Biochimica et Biophysica acta 2010, 1802, 198-204]. 이 과정을 통해 세포가 괴사되고, 뇌 세포에서 과다하게 일어날 경우 알츠하이머성 치매를 일으키게 된다 [Anatoly and Flint, Nature medicine 2008, 14(10), 1020-1021]. 따라서 미토콘드리아 투과 전이 통로의 구성 성분인 말초 벤조다이아제핀 수용체 (Peripheral benzodiazepin receptor)를 차단할 수만 있다면 열림을 저해하여 세포 괴사를 저해할 수 있다 [Rainer et al., Nature reviews 2010, 9, 971-988; W. Kugler et al., Cellular oncology 2008, 30, 435-450]. 현재까지는 미토콘드리아 기능장애를 예방하거나 치료하는 치료법이 개발되어 있지 않는 상황이다.
이에, 본 발명자들은 아밀로이드 베타 (amyloid beta, Ab)에 의해 손상된 미토콘드리아의 기능을 회복시키는 새로운 치료제를 개발함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명은 신규 구조의 벤즈이미다졸 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하는데 그 목적이 있다.
또한, 본 발명은 다양한 촉매 하에서 벤즈이미다졸 모핵을 만들고 알킬 치환 반응을 통하여 중간체를 만든 다음, 가수분해를 통해 얻은 산을 다양하게 치환된 아닐린 또는 알킬아민과 축합반응을 수행하여, 상기한 신규 벤즈이미다졸 화합물을 제조하는 방법을 제공하는데 다른 목적이 있다.
또한, 본 발명은 상기한 벤즈이미다졸 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 유효성분으로 포함되어 있어, 아밀로이드 베타에 의해 손상된 미토콘드리아 기능을 회복하는 효능을 가지는 약제조성물을 제공하는데 또 다른 목적이 있다.
또한, 본 발명은 상기한 벤즈이미다졸 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 유효성분으로 포함되어 있는 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 허혈성 뇌질환(예를 들면, 뇌졸중), 당뇨병, 정신분열증과 같은 질환의 예방 및 치료용 약제를 제공하는데 또 다른 목적이 있다.
상기의 과제 해결을 위하여, 본 발명은 미토콘드리아 기능장애를 회복하는 활성을 가지는 하기 화학식 1로 표시되는 벤즈이미다졸 유도체와, 이 화합물의 제조방법, 그리고 이 화합물의 의약용도를 그 특징으로 한다.
Figure pat00001
상기 화학식 1에서,
X 및 Y는 서로 같거나 다른 것으로서 단일결합사슬이거나, 또는 티오메틸렌기, -C(O)NH-, 또는 -NHC(O)- 를 나타내고; R1은 수소원자, 또는 할로겐원자를 나타내고; R2 및 R3은 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자, 할로겐원자, C1∼C6 알킬기, C1∼C6 알콕시기, 페녹시기, 바이페닐옥시기, 또는 -C(O)NR4R5 를 나타내고; R4 및 R5는 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자, C1∼C6 알킬기, 또는 -(CH2)ℓ-NR6R7 (이때, R6 및 R7은 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자, 또는 C1∼C6 알킬기이거나, 또는 R6 및 R7이 서로 결합하여 형성된 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 및 몰포리노 중에서 선택된 헤테로지방족고리기이고, 상기 헤테로지방족고리기는 C1∼C6 알킬로 치환 또는 비치환된다); 그리고 ℓ, m, 및 n은 0 내지 6의 정수를 나타낸다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 벤즈이미다졸 유도체는 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 의해 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다. 약학적으로 허용된 염은 인체에 독성이 낮고 모화합물의 생물학적 활성과 물리화학적 성질에 악영향을 주지 않아야 한다. 약학적으로 허용된 염은 약학적으로 사용 가능한 유리산과 화학식 1의 염기 화합물의 산부가염, 그리고 알칼리 금속염 (나트륨염 등)과 알칼리 토금속염 (칼슘염 등), 그리고 유기염과 화학식 1의 카르복실산의 유기염기부가염, 그리고 아미노산부가염으로 구성된다. 약학적으로 허용된 염 제조에 사용될 수 있는 유리산은 무기산과 유기산으로 나눌 수 있다. 무기산은 염산, 황산, 질산, 인산, 과염소산, 브롬산 등이 사용될 수 있다. 유기산은 초산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 푸마린산, 말레산, 말론산, 프탈산, 숙신산, 젖산, 구연산, 시트르산, 글루콘산, 타타르산, 살리실산, 말산, 옥살산, 벤조산, 엠본산, 아스파르트산, 글루탐산 등이 사용될 수 있다. 유기염기부가염 제조에 사용될 수 있는 유기염기는 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, 디시클로헥실아민 등이다. 아미노산부가염기 제조에 사용될 수 있는 아미노산은 알라닌, 글라이신 등의 천연아미노산이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 벤즈이미다졸 유도체는 상기한 약학적으로 허용된 염과 더불어 모든 수화물 그리고 용매화물도 포함한다. 상기한 약학적으로 허용된 염은 하기한 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 상기한 화학식 1의 염기 화합물을 메탄올, 에탄올, 아세톤, 1,4-디옥산과 같은 물과 섞일 수 있는 용매에 녹인 다음에 유리산 또는 유리염기를 가한 후에 결정화되거나 또는 재결정화될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 벤즈이미다졸 유도체는 하나 또는 그 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있고, 이러한 화합물의 경우 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체가 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 각 이성질체 또는 이들 이성질체 혼합물을 포함한다. 상이한 이성질체는 통상의 방법에 의해 분리되거나 또는 분해될 수 있거나, 또는 임의의 소정 이성질체는 통상의 합성법에 의해 또는 입체특이적 또는 비대칭적 합성에 의해 수득할 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 방사성 유도체를 포함하며, 이들 방사성 화합물은 생체연구 분야에 유용하다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 벤즈이미다졸 유도체를 정의하기 위해 사용된 치환기를 좀 더 자세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에서의 '알킬기'는 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 직쇄상, 분쇄상 및 고리상의 탄소사슬을 모두 포함하며, 선호하는 알킬기는 메틸, 에틸기, 노말프로필기, 아이소프로필기, 노말부틸기, 아이소부틸기, tert-부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등이 있다.
본 발명에서의 '알콕시기'는 산소에 연결된 탄소의 알킬기를 의미하는 것으로, 이때 알킬은 상기에서 정의한 바와 같으며, 선호하는 알콕시기는 메톡시기, 에톡시기, 노말프로폭시기, 아이소프로폭시기, 노말부톡시기, tert-부톡시기 등이 있다.
본 발명에서의 '헤테로지방족고리기'는 질소, 산소 중에서 선택된 헤테로원자가 1개 이상 포함된 5 내지 7각형의 지방족 헤테로탄화수소 고리기를 의미하는 것으로, 선호하는 헤테로지방족고리기는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 몰포린 등이 있다. 상기한 헤테로지방족고리기는 알킬 치환그룹으로 치환 또는 비치환될 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 벤즈이미다졸 유도체에 있어서, 바람직하기로는 상기 X 및 Y는 서로 같거나 다른 것으로서 단일결합사슬이거나, 또는 티오메틸렌기, -C(O)NH-, 또는 -NHC(O)- 를 나타내고; 상기 R1은 수소원자 또는 클로로를 나타내고; 상기 R2는 수소원자, 클로로, 메틸기, 에틸기, 아이소프로필기, 또는 메톡시기를 나타내고; 상기 R3은 클로로, 플로오로, 메틸기, 아이소프로필기, tert-부틸기, 바이페닐옥시기, 아미노카보닐기, (메틸아미노)카보닐기, (다이메틸아미노)카보닐기, N-(아미노프로필)아미드기, N-[3-(메틸아미노)프로필]아미드기, N-[3-(다이메틸아미노)프로필]아미드기, N-[3-(피롤리딘-1-일)프로필]아미드기, N-[1-(에틸피롤리딘-2-일)메틸]아미드기, N-[2-(피페리딘-1-일)에틸]아미드기, N-[3-(피페리딘-1-일)프로필)아미드기, N-(1-메틸피페리딘-4-일)아미드기, N-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]아미드기, 또는 N-(3-몰포리노프로필)아미드기를 나타내고; 상기 m 및 n은 서로 같거나 다른 것으로서 0, 1, 또는 2의 정수를 나타내는 화합물의 경우이다.
상기 화학식 1로 표시되는 벤즈이미다졸 유도체에 있어, 바람직하기로는 하기 화학식 1a, 1b, 1c, 또는 1d의 구조를 가지는 벤즈이미다졸 화합물이 포함될 수 있다.
[화학식 1a]
Figure pat00002
(상기 화학식 1a에 있어서, R1, R2, R3, m 및 n은 각각 상기에서 정의한 바와 같다.)
[화학식 1b]
Figure pat00003
(상기 화학식 1b에서, R1, R2, R3, m 및 n은 각각 상기에서 정의한 바와 같다.)
[화학식 1c]
Figure pat00004
(상기 화학식 1c에서, R1, R2, R3, m 및 n은 상기에서 정의한 바와 같다.)
[화학식 1d]
Figure pat00005
(상기 화학식 1d에서, R1, R2, R3, 및 n은 상기에서 정의한 바와 같다.)
상기 화학식 1로 표시되는 벤즈이미다졸 화합물을 구체적으로 예시하면 하기와 같다:
화합물 1: 2-(2-(2,5-다이메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(5-아이소프로필-2-메틸페닐)아세트아마이드
화합물 2: N-(5-(바이페닐-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-2-(2-(2,5-다이메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트아마이드
화합물 3: N-(3,5-다이클로로페닐)-2-(2-(2,5-다이메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트아마이드
화합물 4: N-(5-아이소프로필-2-메틸페닐)-2-(2-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트아마이드
화합물 5: N-(3,5-다이클로로페닐)-2-(2-(2,5-다이클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트아마이드
화합물 6: N-(3,5-다이-tert-부틸페닐)-2-(2-(2,5-다이클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트아마이드
화합물 7: N-(2-tert-부틸-6-메틸페닐)-2-(2-(2,5-다이클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트아마이드
화합물 8: 2-(2-벤질-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(5-아이소프로필-2-메틸페닐)아세트아마이드
화합물 9: 2-(2-벤질-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(5-(바이페닐-4-일옥시)-2-플루오로페닐)아세트아마이드
화합물 10: 2-(2-벤질-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(3,5-다이클로로페닐)아세트아마이드
화합물 11: 2-(2-벤질-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(3,5-다이-tert-부틸페닐)아세트아마이드
화합물 12: 2-(2-벤질-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(2-tert-부틸-6-메틸페닐)아세트아마이드
화합물 13: N-(3,5-다이-tert-부틸페닐)-2-(2-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트아마이드
화합물 14: N-(5-아이소프로필-2-메틸페닐)-2-(2-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트아마이드
화합물 15: N-(3,5-다이클로로페닐)-2-(2-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트아마이드
화합물 16: N-(2-tert-부틸-6-메틸페닐)-2-(2-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트아마이드
화합물 17: N-(3,5-다이-tert-부틸페닐)-2-(2-(2,5-다이메톡시벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트아마이드
화합물 18: N-(3,5-다이클로로페닐)-2-(2-(2,5-다이메톡시벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트아마이드
화합물 19: 2-(2-(2,5-다이메톡시벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(5-아이소프로필-2-메틸페닐)아세트아마이드
화합물 20: N-(3,5-다이-tert-부틸페닐)-2-(2-(2,6-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트아마이드
화합물 21: 2-(2-(3,4-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(5-아이소프로필-2-메틸페닐)아세트아마이드
화합물 22: 2-(5-클로로-2-(2,6-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(5-아이소프로필-2-메틸페닐)아세트아마이드
화합물 23: 2-(2-(2,6-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(5-아이소프로필-2-메틸페닐)아세트아마이드
화합물 24: N-(3,5-다이-tert-부틸페닐)-2-(2-(3,4-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트아마이드
화합물 25: 2-(6-클로로-2-(2,5-다이클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(5-아이소프로필-2-메틸페닐)아세트아마이드
화합물 26: 2-(5-클로로-2-(2,5-다이클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(5-아이소프로필-2-메틸페닐)아세트아마이드
화합물 27: 2-(5-클로로-2-(2,5-다이클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(3,5-다이클로로페닐)아세트아마이드
화합물 28: 2-(6-클로로-2-(2,5-다이클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(3,5-다이클로로페닐)아세트아마이드
화합물 29: 2-(2-(3,4-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(3,5-다이클로로페닐)아세트아마이드
화합물 30: 2-(6-클로로-2-(2,5-다이클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(3,5-다이-tert-부틸페닐)아세트아마이드
화합물 31: 2-(5-클로로-2-(2,5-다이클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(3,5-다이-tert-부틸페닐)아세트아마이드
화합물 32: 4-((2-(2,6-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-N-((1-에틸피롤리딘-2-일)메틸)벤즈아마이드
화합물 33: 4-((2-(2,6-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아마이드
화합물 34: 4-((2-(2,6-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-N-(3-(다이메틸아미노)프로필)벤즈아마이드
화합물 35: 4-((2-(2,6-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-N-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드
화합물 36: 4-((2-(2,6-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)벤즈아마이드
화합물 37: 4-((2-(2,6-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-N-(3-(피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드
화합물 38: 4-((2-(2,6-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-N-(3-(피페리딘-1-일)에틸)벤즈아마이드
화합물 39: 4-((2-(2,6-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-N-(3-몰포리노프로필)벤즈아마이드
화합물 40: 2-(6-클로로-2-(2,6-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(5-아이소프로필-2-메틸페닐)아세트아마이드
화합물 41: N-((1-에틸피롤리딘-2-일)메틸)-4-((2-(2-(5-아이소프로필-2-메틸페닐아미노)-2-옥소에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤즈아마이드
화합물 42: N-(3-(다이메틸아미노)프로필)-4-((2-(2-(5-아이소프로필-2-메틸페닐아미노)-2-옥소에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤즈아마이드
화합물 43: N-((1-에틸피롤리딘-2-일)메틸)-4-((1-(2-(5-아이소프로필-2-메틸페닐아미노)-2-옥소에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일티오)메틸)벤즈아마이드
화합물 44: 4-((2-(2-(5-아이소프로필-2-메틸페닐아미노)-2-옥소에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-N-(3-(피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드
화합물 45: N-(3-(다이메틸아미노)프로필)-4-((1-(2-(5-아이소프로필-2-메틸페닐아미노)-2-옥소에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일티오)메틸)벤즈아마이드
화합물 46: 4-((1-(2-(5-아이소프로필-2-메틸페닐아미노)-2-옥소에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일티오)메틸)-N-(3-(피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드
화합물 47: 4-((2-(2,6-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-N,N-다이메틸벤즈아마이드
한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 벤즈이미다졸 화합물의 제조방법을 포함하는 바, 본 발명에 따른 제조방법을 구체적으로 설명하면 하기와 같다.
X가 -C(O)NH-인 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 반응식 1에 나타낸 제조방법 등을 수행하여 합성할 수 있다.
[반응식 1]
Figure pat00006
(상기 반응식 1에서, R1, R2, R3, Y, m 및 n은 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
상기 반응식 1에 의하면, 상기 화학식 2로 표시되는 산 화합물과 다양하게 치환된 상기 화학식 3으로 표시되는 아민 화합물의 축합반응을 통해서, X가 -C(O)NH-인 상기 화학식 1로 표시되는 벤즈이미다졸 화합물을 제조할 수 있다.
상기 반응식 1에 따른 축합반응에 사용 가능한 아마이드 시약은 1,1'-카르보닐다이이미다졸 (CDI), 3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-다이메틸-프로판-1-아민 (EDCI), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (pyBOP), (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP) 등을 사용할 수 있으며, 본 발명의 실시예에서는 아마이드 시약으로서 주로 HATU와 BOP를 사용하였다. 축합반응에 사용 가능한 염기로는 트리에틸아민 (TEA), 다이아이소프로필에틸아민 (DIPEA), 4-메틸몰포린 (NMM) 등을 사용할 수 있으며, 본 발명의 실시예에서는 염기로서 주로 트리에틸아민 (TEA)과 다이아이소프로필에틸아민 (DIPEA)를 사용하였다. 축합반응에 사용 가능한 반응용매로는 통상의 유기용매를 사용할 수 있으며, 구체적으로는 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 1,2-디클로로에탄, 메틸렌클로라이드, 다이메틸포름아마이드, 다이메틸설폭사이드 등을 사용할 수 있으며, 본 발명의 실시예에서는 반응용매로서 주로 다이메틸포름아마이드를 사용하였다. 축합반응의 온도는 주로 25 ℃ 내지 80 ℃ 온도범위를 유지하는 것이 바람직하며, 본 발명의 실시예에서는 주로 상온에서 반응하였다. 축합반응 시간은 6 내지 24 시간 정도이며, 바람직하게는 12 내지 16시간이 적당하다. 축합반응이 완결된 후, 감압 농축한 뒤 물로 세척해준 다음 적당한 유기 용매로 반응물을 추출하며, 추출용매로는 에테르, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 에틸아세테이트를 사용할 수 있으며, 가장 적합한 추출용매는 에틸아세테이트이다. 추출한 반응물은 관 크로마토그래피를 통하여 순수하게 분리해 낼 수 있다.
또한, 상기 반응식 1에 따른 제조방법에서 출발물질로 사용된 산 화합물은 하기 반응식 2에 나타낸 제조방법 등을 수행하여 합성할 수 있다.
[반응식 2]
Figure pat00007
(상기 반응식 2에서, R1, R2, Y, m, 및 n은 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, R은 C1∼C6 알킬기이다.)
상기 반응식 2에 의하면, 상기 화학식 2로 표시되는 산 화합물은 상기 화학식 4로 표시되는 에스테르 화합물을 가수분해반응하여 제조할 수 있다.
상기 반응식 2에 따른 가수분해반응에 사용 가능한 염기로는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등을 사용할 수 있으며, 본 발명의 실시예에서는 염기로서 주로 수산화리튬과 수산화나트륨을 사용하였다. 반응용매로는 통상의 유기용매를 사용할 수 있으며 구체적으로는 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 1,2-디클로로에탄, 메틸렌클로라이드, 다이메틸포름아마이드, 다이메틸설폭사이드 등을 사용할 수 있으며, 본 발명의 실시예에서는 반응용매로서 주로 메탄올과 테트라하이드로퓨란을 사용하였다. 가수분해반응의 온도는 주로 25 ℃ 내지 80 ℃ 온도범위를 유지하는 것이 바람직하며, 본 발명의 실시예에서는 주로 상온에서 반응하였다. 가수분해반응의 시간은 30분 내지 24 시간 정도이며, 바람직하게는 30분 내지 4시간이 적당하다. 가수분해반응이 완결된 후, 감압 농축한 뒤 물로 용해시켜준 다음 1N 염산을 이용하여 산성화시켰다. 생성된 고체는 별다른 정제과정 없이 여과하여 얻을 수 있다.
또한, 상기 반응식 2에 따른 제조방법에서 출발물질로 사용된 에스테르 화합물은 하기 반응식 3에 나타낸 제조방법 등을 수행하여 합성할 수 있다.
[반응식 3]
Figure pat00008
(상기 반응식 3에서, R1, R2, Y, m, 및 n은 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, R은 C1∼C6 알킬기이다.)
상기 반응식 3에 의하면, 상기 화학식 4로 표시되는 에스테르 화합물은 상기 화학식 5로 표시되는 이미다졸 화합물과 상기 화학식 6으로 표시되는 알킬 2-브로모알킬카보네이트를 알킬화 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 반응식 3에 따른 알킬화 반응에 사용 가능한 염기로는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨 등을 사용할 수 있으며, 본 발명의 실시예에서는 염기로서 주로 수소화나트륨을 사용하였다. 알킬화 반응용매로는 통상의 유기용매를 사용할 수 있으며 구체적으로는 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 1,2-디클로로에탄, 메틸렌클로라이드, 다이메틸포름아마이드, 다이메틸설폭사이드 등을 사용할 수 있으며, 본 발명의 실시예에서는 반응용매로서 주로 다이메틸포름아마이드를 사용하였다. 축합반응의 온도는 주로 25 ℃ 내지 80 ℃ 온도범위를 유지하는 것이 바람직하며, 본 발명의 실시예에서는 주로 상온에서 반응하였다. 반응시간은 6 내지 24 시간 정도이며, 바람직하게는 6분 내지 16시간이 적당하다. 반응이 완결된 후, 감압 농축한 뒤 물로 세척해준 다음 적당한 유기 용매로 반응물을 추출하며, 추출용매로는 에테르, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 에틸아세테이트를 사용할 수 있으며, 가장 적합한 추출용매는 에틸아세테이트이다. 추출한 반응물은 관 크로마토그래피를 통하여 순수하게 분리해 낼 수 있다.
또한, 상기 반응식 3에 따른 제조방법에서 출발물질로 사용된 상기 화학식 5로 표시되는 이미다졸 화합물은 하기 반응식 4에 나타낸 제조방법 등을 수행하여 합성할 수 있다.
[반응식 4]
Figure pat00009
(상기 반응식 4에서, R1, R2, Y, 및 m은 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
상기 반응식 4에 의하면, 상기 화학식 5로 표시되는 벤즈이미다졸 화합물은 두 가지 경로의 고리화 반응을 통해 제조할 수 있다.
첫 번째 고리화 방법은, 상기 화학식 7로 표시되는 아마이드 화합물을 분자내 고리화 반응시켜 상기 화학식 5로 표시되는 벤즈이미다졸 화합물을 제조하는 방법이다. 상기 분자내 고리화 반응은 무기 촉매로서 요오드화구리 등을 사용할 수 있고, 유기 촉매로서 L-프롤린, 트랜스-4-하이드록시-L-프롤린, 1,10-페난트롤린 등을 사용할 수 있고, 염기로서 수산화나트륨, 탄산세슘, 탄산칼륨 등을 사용할 수 있다. 이 중에서도 본 발명의 실시예에서는 주로 무기 촉매로서 요오드화구리, 유기 촉매로서 L-프롤린, 염기로서 수산화나트륨을 각각 사용하였다. 중간 반응이 종결되면 아세트산 또는 황산 등의 산 촉매로 고리화 반응을 완결시켰으며, 본 발명의 실시예에서는 아세트산을 주로 사용하였다. 반응 용매는 아세토니트릴, 다이메틸포름알데하이드, 다이메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란 등의 용매를 사용 가능하며 본 발명의 실시예에서는 다이메틸설폭사이드를 주로 사용하였다. 반응온도는 60 ℃ 내지 100 ℃ 온도범위, 바람직하기로는 70 ℃ 내지 80 ℃ 온도범위를 유지하는 것이다. 반응 시간은 6 내지 24시간 정도이면, 바람직하게 8 내지 16 시간이 적당하다.
두 번째 고리화 방법은, 상기 화학식 8로 표시되는 1,2-다이아미노벤젠 화합물과 상기 화학식 9로 표시되는 방향족 탄소 산 화합물을 산 촉매 하에서 치환반응시켜 상기 화학식 5로 표시되는 벤즈이미다졸 화합물을 제조하는 방법이다. 상기 치환반응에서는 산 촉매이자 반응 용매로서 염화수소 또는 폴리익산 등을 사용할 수 있으며, 본 발명의 실시예에서는 주로 폴리익산을 사용하였다. 반응온도는 150 ℃ 내지 200 ℃ 온도범위, 바람직하기로는 170 ℃ 내지 180 ℃ 온도범위를 유지하는 것이다. 반응 시간은 4 내지 8시간 정도이면, 바람직하게 4 내지 6 시간이 적당하다.
또한, 상기 반응식 4에 따른 제조방법에서 출발물질로 사용된 하는 상기 화학식 7로 표시되는 아마이드 화합물은 하기 반응식 5에 나타낸 제조방법 등을 수행하여 합성할 수 있다.
[반응식 5]
Figure pat00010
(상기 반응식 5에서, R1, R2, Y, 및 m은 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
상기 반응식 5에 의하면, 상기 화학식 7로 표시되는 아마이드 화합물은 두 가지 경로의 반응을 통해 제조할 수 있다.
첫 번째 방법은, 상기 화학식 10으로 표시되는 2-요오도아닐린 화합물과 상기 화학식 9로 표시되는 방향족 탄소 산 화합물의 축합반응을 통해서 제조할 수 있다. 상기 축합반응에 사용 가능한 아마이드 시약은 1,1'-카르보닐다이이미다졸 (CDI), 3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-다이메틸-프로판-1-아민 (EDCI), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (pyBOP), (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP) 등을 사용할 수 있으며, 본 발명의 실시예에서는 아마이드 시약으로서 주로 EDCI를 사용하였다. 염기로는 트리에틸아민 (TEA), 다이아이소프로필에틸아민 (DIPEA), 4-메틸몰포린 (NMM) 등을 사용할 수 있으며, 본 발명의 실시예에서는 주로 트리에틸아민 (TEA)을 사용하였다. 반응용매로는 통상의 유기용매를 사용할 수 있으며 구체적으로는 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 1,2-디클로로에탄, 메틸렌클로라이드, 다이메틸포름아마이드, 다이메틸설폭사이드 등을 사용할 수 있으며, 본 발명의 실시예에서는 주로 다이메틸렌클로라이드를 사용하였다. 축합반응의 온도는 주로 25 ℃ 내지 80 ℃ 온도범위를 유지하는 것이 바람직하며, 본 발명의 실시예에서는 주로 상온에서 반응하였다. 반응시간은 6 내지 24 시간 정도이며, 바람직하게는 12 내지 16시간이 적당하다. 반응이 완결된 후, 감압 농축한 뒤 물로 세척해준 다음 적당한 유기 용매로 반응물을 추출하며, 추출용매로는 에테르, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 에틸아세테이트를 사용할 수 있으며, 가장 적합한 추출용매는 다메틸렌클로라이드이다. 추출한 반응물은 관 크로마토그래피를 통하여 순수하게 분리해 낼 수 있다.
두 번째 방법은, 상기 화학식 10으로 표시되는 2-요오도아닐린 화합물과 상기 화학식 11로 표시하는 다양하게 치환된 아실 클로라이드 화합물의 치환반응을 통해 제조할 수 있다. 상기 치환반응에서는 반응용매로는 통상의 유기용매를 사용할 수 있으며, 구체적으로는 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 1,2-디클로로에탄, 메틸렌클로라이드, 다이메틸포름아마이드, 다이메틸설폭사이드 등을 사용할 수 있으며, 본 발명의 실시예에서는 주로 테트라하이드로퓨란을 사용하였다. 치환반응의 온도는 주로 25 ℃ 내지 80 ℃ 온도범위를 유지하는 것이 바람직하며, 본 발명의 실시예에서는 주로 상온에서 반응하였다. 반응시간은 6 내지 24 시간 정도이며, 바람직하게는 12 내지 16시간이 적당하다. 반응이 완결된 후, 감압 농축한 뒤 염기성 수용액으로 세척해준 다음 적당한 유기 용매로 반응물을 추출하며, 추출용매로는 에테르, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 에틸아세테이트를 사용할 수 있으며, 가장 적합한 추출용매는 에틸아세테이트이다. 추출한 반응물은 관 크로마토그래피를 통하여 순수하게 분리해 낼 수 있다.
또한, R3가 -C(O)NR4R5 인 상기 화학식 1로 표시되는 벤즈이미다졸 화합물은, 하기 반응식 6에 의해 제조할 수 있다.
[반응식 6]
Figure pat00011
(상기 반응식 6에서, R1, R2, R4, R5, X, m, 및 n은 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
상기 반응식 6에 의하면, 상기 화학식 12로 표시되는 산 화합물과 다양하게 치환된 상기 화학식 13으로 표시되는 아민 화합물의 축합반응 또는 치환반응을 통해서, R3가 -C(O)NR4R5 인 상기 화학식 14로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
상기 반응식 6에 따른 축합반응에 사용 가능한 아마이드 시약은 1,1'-카르보닐다이이미다졸 (CDI), 3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-다이메틸-프로판-1-아민 (EDCI), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (pyBOP), (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP) 등을 사용할 수 있으며, 본 발명의 실시예에서는 주로 BOP를 사용하였다. 염기로는 트리에틸아민 (TEA), 다이아이소프로필에틸아민 (DIPEA), 4-메틸몰포린 (NMM) 등을 사용할 수 있으며, 본 발명의 실시예에서는 주로 트리에틸아민 (TEA)을 사용하였다. 반응용매로는 통상의 유기용매를 사용할 수 있으며 구체적으로는 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 1,2-디클로로에탄, 메틸렌클로라이드, 다이메틸포름아마이드, 다이메틸설폭사이드 등을 사용할 수 있으며, 본 발명의 실시예에서는 주로 다이메틸포름아마이드를 사용하였다. 축합반응의 온도는 주로 25 ℃ 내지 80 ℃ 온도범위를 유지하는 것이 바람직하며, 본 발명의 실시예에서는 주로 상온에서 반응하였다. 반응시간은 6 내지 24 시간 정도이며, 바람직하게는 12 내지 16시간이 적당하다. 반응이 완결된 후, 감압 농축한 뒤 물로 세척해준 다음 적당한 유기 용매로 반응물을 추출하며, 추출용매로는 에테르, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 에틸아세테이트를 사용할 수 있으며, 가장 적합한 추출용매는 에틸아세테이트이다. 추출한 반응물은 관 크로마토그래피를 통하여 순수하게 분리해 낼 수 있다.
또한, 상기 반응식 6의 제조방법이 치환반응으로 수행될 수 있다. 상기 치환반응에 사용 가능한 시약은 옥살릴 클로라이드이며, 촉매는 다이메틸포름아마이드를 사용하였다. 또한 염기로는 트리에틸아민 (TEA), 다이아이소프로필에틸아민 (DIPEA), 4-메틸몰포린 (NMM) 등을 사용할 수 있으며, 본 발명의 실시예에서는 주로 DIPEA를 사용하였다. 반응용매로는 통상의 유기용매를 사용할 수 있으며 구체적으로는 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 1,2-디클로로에탄, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 다이메틸포름아마이드, 다이메틸설폭사이드 등을 사용할 수 있으며, 본 발명의 실시예에서는 주로 메틸렌클로라이드와 테트라하이드로퓨란을 사용하였다. 치환반응의 온도는 주로 25 ℃ 내지 80 ℃ 온도범위를 유지하는 것이 바람직하며, 본 발명의 실시예에서는 주로 상온에서 반응하였다. 반응시간은 6 내지 24 시간 정도이며, 바람직하게는 12 내지 16시간이 적당하다. 반응이 완결된 후, 감압 농축한 뒤 물로 세척해준 다음 적당한 유기 용매로 반응물을 추출하며, 추출용매로는 에테르, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 에틸아세테이트를 사용할 수 있으며, 가장 적합한 추출용매는 에틸아세테이트이다. 추출한 반응물은 관 크로마토그래피를 통하여 순수하게 분리해 낼 수 있다.
또한, 상기 반응식 6에 따른 제조방법에서 출발물질로 사용된 상기 화학식 12로 표시되는 산 화합물은, 하기 반응식 7에 나타낸 제조방법 등을 수행하여 합성할 수 있다.
[반응식 7]
Figure pat00012
(상기 반응식 7에서, R1, R2, X, m, 및 n은 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, R은 C1∼C6 알킬기이다.)
상기 반응식 7에 의하면, 상기 화학식 12로 표시되는 산 화합물은 상기 화학식 15로 표시되는 에스테르 화합물의 가수분해반응을 통해 제조할 수 있다.
상기 반응식 7에 따른 가수분해반응에 사용 가능한 염기로는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등을 사용할 수 있으며, 본 발명의 실시예에서는 주로 수산화리튬을 사용하였다. 반응용매로는 통상의 유기용매를 사용할 수 있으며 구체적으로는 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 1,2-디클로로에탄, 메틸렌클로라이드, 다이메틸포름아마이드, 다이메틸설폭사이드 등을 사용할 수 있으며, 본 발명의 실시예에서는 주로 메탄올과 테트라하이드로퓨란을 사용하였다. 축합반응의 온도는 주로 25 ℃ 내지 80 ℃ 온도범위를 유지하는 것이 바람직하며, 본 발명의 실시예에서는 주로 상온에서 반응하였다. 반응시간은 30분 내지 24 시간 정도이며, 바람직하게는 30분 내지 4시간이 적당하다. 반응이 완결된 후, 감압 농축한 뒤 물로 용해시켜준 다음 1N 염산을 이용하여 산성화시켰다. 생성된 고체는 별다른 정제과정 없이 여과하여 얻을 수 있다.
또한, 상기 반응식 7에 따른 제조방법에서 출발물질로 사용된 상기 화학식 15로 표시되는 에스테르 화합물은, 하기 반응식 8에 나타낸 제조방법 등을 수행하여 합성할 수 있다.
[반응식 8]
Figure pat00013
(상기 반응식 8에서, R1, R2, X, m 및 n은 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, R은 C1∼C6 알킬기이다.)
상기 반응식 8에 의하면, 상기 화학식 15로 표시되는 에스테르 화합물은 상기 화학식 16으로 표시되는 이미다졸 화합물과 상기 화학식 17로 표시되는 브롬화합물의 치환반응시켜 제조할 수 있다.
상기 반응식 8에 따른 제조방법에서 사용 가능한 염기로는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨, 트리에틸아민 (TEA), 다이아이소프로필에틸아민 (DIPEA), 4-메틸몰포린 (NMM) 등을 사용할 수 있으며, 본 발명의 실시예에서는 주로 다이아이소프로필에틸아민 (DIPEA)을 사용하였다. 반응용매로는 통상의 유기용매를 사용할 수 있으며, 구체적으로는 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 1,2-디클로로에탄, 메틸렌클로라이드, 다이메틸포름아마이드, 다이메틸설폭사이드 등을 사용할 수 있으며, 본 발명의 실시예에서는 주로 다이메틸포름아마이드를 사용하였다. 축합반응의 온도는 주로 25 ℃ 내지 80 ℃ 온도범위를 유지하는 것이 바람직하며, 본 발명의 실시예에서는 주로 80 ℃에서 반응하였다. 반응시간은 5 내지 10 시간 정도이며, 바람직하게는 5 내지 6시간이 적당하다. 반응이 완결된 후, 감압 농축한 뒤 물로 세척해준 다음 적당한 유기 용매로 반응물을 추출하며, 추출용매로는 에테르, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 에틸아세테이트를 사용할 수 있으며, 가장 적합한 추출용매는 에틸아세테이트이다. 추출한 반응물은 관 크로마토그래피를 통하여 순수하게 분리해 낼 수 있다.
또한, 상기 반응식 8에 따른 제조방법에서 출발물질로 사용된 상기 화학식 16으로 표시되는 이미다졸 화합물은 하기 반응식 9에 나타낸 제조방법 등을 수행하여 합성할 수 있다.
[반응식 9]
Figure pat00014
(상기 반응식 9에서, R1, R2, 및 m은 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
상기 반응식 9에 의하면, 상기 화학식 16로 표시되는 이미다졸 화합물은 상기 화학식 18로 표시되는 산 화합물과 상기 화학식 19로 표시되는 아닐린 화합물의 축합반응을 통해 제조할 수 있다.
상기 반응식 9에 따른 축합반응에 사용 가능한 아마이드 시약은 1,1'-카르보닐다이이미다졸 (CDI), 3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-다이메틸-프로판-1-아민 (EDCI), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (pyBOP), (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP) 등을 사용할 수 있으며, 본 발명의 실시예에서는 주로 HATU를 사용하였다. 염기로는 트리에틸아민 (TEA), 다이아이소프로필에틸아민 (DIPEA), 4-메틸몰포린 (NMM) 등을 사용할 수 있으며, 본 발명의 실시예에서는 주로 트리에틸아민 (TEA)을 사용하였다. 반응용매로는 통상의 유기용매를 사용할 수 있으며, 구체적으로는 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 1,2-디클로로에탄, 메틸렌클로라이드, 다이메틸포름아마이드, 다이메틸설폭사이드 등을 사용할 수 있으며, 본 발명의 실시예에서는 주로 아세토니트릴을 사용하였다. 축합반응의 온도는 주로 25 ℃ 내지 80 ℃ 온도범위를 유지하는 것이 바람직하며, 본 발명의 실시예에서는 주로 상온에서 반응하였다. 반응시간은 6 내지 24 시간 정도이며, 바람직하게는 12 내지 16시간이 적당하다. 반응이 완결된 후, 감압 농축한 뒤 물로 세척해준 다음 적당한 유기 용매로 반응물을 추출하며, 추출용매로는 에테르, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 에틸아세테이트를 사용할 수 있으며, 가장 적합한 추출용매는 에틸아세테이트이다. 추출한 반응물은 관 크로마토그래피를 통하여 순수하게 분리해 낼 수 있다.
또한, 상기 반응식 9에 따른 제조방법에서 출발물질로 사용된 하는 상기 화학식 18로 표시되는 산 화합물은 하기 반응식 10에 나타낸 제조방법 등을 수행하여 합성할 수 있다.
[반응식 10]
Figure pat00015
(상기 반응식 10에서, R1, 및 m은 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
상기 반응식 10에 의하면, 상기 화학식 18로 표시되는 산 화합물은 상기 화학식 20으로 표시되는 나이트릴 화합물의 가수분해반응을 통해 제조할 수 있다.
상기 반응식 10에 따른 가수분해반응에 사용 가능한 염기로는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등을 사용할 수 있으며, 본 발명의 실시예에서는 주로 수산화나트륨을 사용하였다. 반응용매로는 통상의 유기용매를 사용할 수 있으며, 구체적으로는 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 1,2-디클로로에탄, 메틸렌클로라이드, 다이메틸포름아마이드, 다이메틸설폭사이드 등을 사용할 수 있으며, 본 발명의 실시예에서는 주로 에탄올을 사용하였다. 축합반응의 온도는 주로 25 ℃ 내지 80 ℃ 온도범위를 유지하는 것이 바람직하며, 본 발명의 실시예에서는 주로 80 ℃에서 반응하였다. 반응시간은 6 내지 10 시간 정도이며, 바람직하게는 7 내지 8시간이 적당하다. 반응이 완결된 후, 감압 농축한 뒤 물로 용해시켜준 다음 1N 염산을 이용하여 산성화시켰다. 생성된 고체는 별다른 정제과정 없이 여과하여 얻을 수 있다.
또한, Y가 -SCH2- 인 상기 화학식 1로 표시되는 벤즈이미다졸 화합물은, 하기 반응식 11에 의해 합성할 수 있다.
[반응식 11]
Figure pat00016
(상기 반응식 11에서, R1, R2, R3, 및 n은 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
상기 반응식 11에 의하면, 상기 화학식 21로 표시되는 이미다졸 화합물과 상기 화학식 22로 표시되는 브롬 화합물의 치환반응을 통해서 상기 화학식 23으로 표시되는 Y가 -SCH2- 인 벤즈이미다졸 화합물을 제조할 수 있다.
상기 반응식 11에 따른 치환반응에 사용 가능한 염기로는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민 (TEA), 다이아이소프로필에틸아민 (DIPEA), 4-메틸몰포린 (NMM) 등을 사용할 수 있으며, 본 발명의 실시예에서는 주로 탄산칼륨을 사용하였다. 반응용매로는 통상의 유기용매를 사용할 수 있으며, 구체적으로는 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 1,2-디클로로에탄, 메틸렌클로라이드, 다이메틸포름아마이드, 다이메틸설폭사이드 등을 사용할 수 있으며, 본 발명의 실시예에서는 주로 다이메틸포름아마이드를 사용하였다. 치환반응의 온도는 주로 25 ℃ 내지 80 ℃ 온도범위를 유지하는 것이 바람직하며, 본 발명의 실시예에서는 주로 상온에서 반응하였다. 반응시간은 6 내지 24 시간 정도이며, 바람직하게는 12 내지 16시간이 적당하다. 반응이 완결된 후, 감압 농축한 뒤 물로 세척해준 다음 적당한 유기 용매로 반응물을 추출하며, 추출용매로는 에테르, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 에틸아세테이트를 사용할 수 있으며, 가장 적합한 추출용매는 에틸아세테이트이다. 추출한 반응물은 관 크로마토그래피를 통하여 순수하게 분리해 낼 수 있다.
또한, 상기 반응식 11에 따른 제조방법에서 출발물질로 사용된 상기 화학식 21 (또는 하기 화학식 25)로 표시되는 이미다졸 화합물에 있어, R2가 아마이드기인 화합물은 하기 반응식 12에 나타낸 제조방법 등을 수행하여 합성할 수 있다.
[반응식 12]
Figure pat00017
(상기 반응식 12에서, R1, R4, 및 R5는 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
상기 반응식 12에 의하면, 상기 화학식 24로 표시되는 산 화합물과 다양하게 치환된 상기 화학식 13으로 표시되는 아민 화합물의 축합반응을 통해서 상기 화학식 25로 표시되는 아마이드 화합물을 제조할 수 있다.
상기 반응식 12에 따른 축합반응에 사용 가능한 아마이드 시약은 1,1'-카르보닐다이이미다졸 (CDI), 3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-다이메틸-프로판-1-아민 (EDCI), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (pyBOP), (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP) 등을 사용할 수 있으며, 본 발명의 실시예에서는 주로 BOP를 사용하였다. 염기로는 트리에틸아민 (TEA), 다이아이소프로필에틸아민 (DIPEA), 4-메틸몰포린 (NMM) 등을 사용할 수 있으며, 본 발명의 실시예에서는 주로 트리에틸아민 (TEA)을 사용하였다. 반응용매로는 통상의 유기용매를 사용할 수 있으며, 구체적으로는 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 1,2-디클로로에탄, 메틸렌클로라이드, 다이메틸포름아마이드, 다이메틸설폭사이드 등을 사용할 수 있으며, 본 발명의 실시예에서는 주로 다이메틸포름아마이드 등을 사용하였다. 축합반응의 온도는 주로 25 ℃ 내지 80 ℃ 온도범위를 유지하는 것이 바람직하며, 본 발명의 실시예에서는 주로 상온에서 반응하였다. 반응시간은 6 내지 24 시간 정도이며, 바람직하게는 12 내지 16시간이 적당하다. 반응이 완결된 후, 감압 농축한 뒤 물로 세척해준 다음 적당한 유기 용매로 반응물을 추출하며, 추출용매로는 에테르, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 에틸아세테이트를 사용할 수 있으며, 가장 적합한 추출용매는 에틸아세테이트이다. 추출한 반응물은 관 크로마토그래피를 통하여 순수하게 분리해 낼 수 있다.
또한, 상기 반응식 12에 따른 제조방법에서 출발물질로 사용된 상기 화학식 24로 표시되는 산 화합물은 하기 반응식 13에 나타낸 제조방법 등을 수행하여 합성할 수 있다.
[반응식 13]
Figure pat00018
(상기 반응식 13에서, R1은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, R은 C1∼C6 알킬기이다.)
상기 반응식 13에 의하면, 상기 화학식 24로 표시되는 산 화합물은 상기 화학식 26으로 표시되는 에스테르 화합물의 가수분해반응을 통해 제조할 수 있다.
상기 반응식 13에 따른 가수분해반응에 사용 가능한 염기로는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등을 사용할 수 있으며, 본 발명의 실시예에서는 주로 수산화리튬을 사용하였다. 반응용매로는 통상의 유기용매를 사용할 수 있으며 구체적으로는 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 1,2-디클로로에탄, 메틸렌클로라이드, 다이메틸포름아마이드, 다이메틸설폭사이드 등을 사용할 수 있으며, 본 발명의 실시예에서는 주로 메탄올과 테트라하이드로퓨란을 사용하였다. 축합반응의 온도는 주로 25 ℃ 내지 80 ℃ 온도범위를 유지하는 것이 바람직하며, 본 발명의 실시예에서는 주로 상온에서 반응하였다. 반응시간은 30분 내지 24 시간 정도이며, 바람직하게는 30분 내지 4시간이 적당하다. 반응이 완결된 후, 감압 농축한 뒤 물로 용해시켜준 다음 1N 염산을 이용하여 산성화시켰다. 생성된 고체는 별다른 정제과정 없이 여과하여 얻을 수 있다.
또한, 상기 반응식 13에 따른 제조방법에서 출발물질로 사용된 상기 화학식 26으로 표시되는 에스테르 화합물은 하기 반응식 14에 나타낸 제조방법 등을 수행하여 합성할 수 있다.
[반응식 14]
Figure pat00019
(상기 반응식 14에서, R1은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, R은 C1∼C6 알킬기이다.)
상기 반응식 14에 의하면, 상기 화학식 26으로 표시되는 에스테르 화합물은 상기 화학식 27로 표시되는 티올 화합물과 상기 화학식 28로 표시되는 알킬 브로모메틸벤조에이트 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 반응식 14에 따른 제조방법에서 사용 가능한 염기로는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨, 트리에틸아민 (TEA), 다이아이소프로필에틸아민 (DIPEA), 4-메틸몰포린 (NMM) 등을 사용할 수 있으며, 본 발명의 실시예에서는 주로 탄산칼륨을 사용하였다. 반응용매로는 물과 통상의 유기용매를 사용할 수 있으며, 구체적으로는 아세톤, 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 1,2-디클로로에탄, 메틸렌클로라이드, 다이메틸포름아마이드, 다이메틸설폭사이드 등을 사용할 수 있으며, 본 발명의 실시예에서는 주로 아세톤을 사용하였다. 축합반응의 온도는 주로 25 ℃ 내지 80 ℃ 온도범위를 유지하는 것이 바람직하며, 본 발명의 실시예에서는 주로 50 ℃에서 반응하였다. 반응시간은 1 내지 4 시간 정도이며, 바람직하게는 2 내지 3시간이 적당하다. 반응이 완결된 후, 감압 농축한 뒤 물로 세척해준 다음 적당한 유기 용매로 반응물을 추출하며, 추출용매로는 에테르, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 에틸아세테이트를 사용할 수 있으며, 가장 적합한 추출용매는 에틸아세테이트이다. 추출한 반응물은 관 크로마토그래피를 통하여 순수하게 분리해 낼 수 있다.
또한, 상기 반응식 14에 따른 제조방법에서 출발물질로 사용된 상기 화학식 27로 표시되는 티올 화합물은 하기 반응식 15에 나타낸 제조방법 등을 수행하여 합성할 수 있다.
[반응식 15]
Figure pat00020
(상기 반응식 15에서, R1은 상기에서 정의한 바와 같다.)
상기 반응식 15에 의하면, 상기 화학식 27로 표시되는 티올 화합물은 상기 화학식 28로 표시되는 1,2-다이아미노벤젠 화합물과 이황화탄소의 고리화 반응을 통해 제조할 수 있다.
상기 반응식 15에 따른 고리화 반응에 사용 가능한 반응용매로는 통상의 유기용매를 사용할 수 있으며, 구체적으로는 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 1,2-디클로로에탄, 메틸렌클로라이드, 다이메틸포름아마이드, 다이메틸설폭사이드 등을 사용할 수 있으며, 본 발명의 실시예에서는 주로 에탄올을 사용하였다. 축합반응의 온도는 주로 25 ℃ 내지 80 ℃ 온도범위를 유지하는 것이 바람직하며, 본 발명의 실시예에서는 주로 60 ℃ 에서 반응하였다. 반응시간은 5 내지 8 시간 정도이며, 바람직하게는 5 내지 6시간이 적당하다. 반응이 완결된 후, 상온에서 식힌 다음 별 다른 정제과정 없이 여과하여 얻는다.
또한, 상기 반응식 11에 따른 제조방법에서 출발물질로 사용된 하는 상기 화학식 22로 표시되는 아마이드 화합물은 하기 반응식 16에 나타낸 제조방법 등을 수행하여 합성할 수 있다.
[반응식 16]
Figure pat00021
(상기 반응식 16에서, R3, 및 n은 각각 상기에서 정의한 바와 같다.)
상기 반응식 16에 의하면, 상기 화학식 22로 표시되는 아마이드 화합물은 상기 화학식 29로 표시되는 브로모알칸산 화합물과 상기 화학식 30으로 표시되는 아닐린 화합물을 축합반응을 통해 제조할 수 있다.
상기 반응식 16에 따른 축합반응에 사용 가능한 아마이드 시약은 1,1'-카르보닐다이이미다졸 (CDI), 3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-다이메틸-프로판-1-아민 (EDCI), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (pyBOP), (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP) 등을 사용할 수 있으며, 본 발명의 실시예에서는 주로 HATU를 사용하였다. 염기로는 트리에틸아민 (TEA), 다이아이소프로필에틸아민 (DIPEA), 4-메틸몰포린 (NMM) 등을 사용할 수 있으며, 본 발명의 실시예에서는 주로 트리에틸아민 (TEA)을 사용하였다. 반응용매로는 통상의 유기용매를 사용할 수 있으며 구체적으로는 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 1,2-디클로로에탄, 메틸렌클로라이드, 다이메틸포름아마이드, 다이메틸설폭사이드 등을 사용할 수 있으며, 본 발명의 실시예에서는 주로 아세토니트릴을 사용하였다. 축합반응의 온도는 주로 25 ℃ 내지 80 ℃ 온도범위를 유지하는 것이 바람직하며, 본 발명의 실시예에서는 주로 상온에서 반응하였다. 반응시간은 6 내지 24 시간 정도이며, 바람직하게는 12 내지 16시간이 적당하다. 반응이 완결된 후, 감압 농축한 뒤 물로 세척해준 다음 적당한 유기 용매로 반응물을 추출하며, 추출용매로는 에테르, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 에틸아세테이트를 사용할 수 있으며, 가장 적합한 추출용매는 에틸아세테이트이다. 추출한 반응물은 관 크로마토그래피를 통하여 순수하게 분리해 낼 수 있다.
한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염을 질환의 예방 및 치료를 목적으로 유효성분으로 포함하는 약제조성물을 포함한다.
본 발명의 약제조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염과 함께 기타 통상적인 담체, 보조제 또는 희석제 등을 포함시켜 통상의 제제화 방법으로 제형화하여 경구투여 또는 비경구투여에 적합한 형태로 제조될 수 있다. 경구투여의 경우에는 정제, 캡슐제, 용액, 시럽제, 현탁제 등의 형태로 제조될 수 있고, 비경구투여의 경우에는 복강, 피하, 근육, 경피에 대한 주사제의 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 약제조성물의 미토콘드리아에 작용하는 신경보호제로서 1일 유효투여량은 성인을 기준으로 0.01 내지 1000 mg/day이나, 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
따라서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 벤즈이미다졸 유도체 또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염 또는 이를 함유하는 약제학적 조성물을 질환의 예방 및 치료를 목적으로 사용하는 의약적 용도를 제공한다.
즉, 본 발명은 미토콘드리아에 작용하여 신경보호제로 작용하므로, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 허혈성 뇌질환(예를 들면, 뇌졸중), 당뇨병, 정신분열증과 같은 질환의 예방 및 치료목적으로 사용되는 의약적 용도를 포함한다.
상기한 바와 같은 본 발명은 다음의 실시예 및 실험예를 통하여 보다 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이들 실시예 및 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1. N-(2-아이오도페닐)벤즈아마이드
2-아이오도 아닐린 (100 mg, 0.46 mmol)을 질소 하에서 테트라하이드로퓨란THF (1 mL)에 용해시키고 0 ℃에서 벤조일 클로라이드 (59 μL, 0.51 mmol)을 천천히 적가하였다. 상온으로 올려 24시간 동안 교반하며 반응 진행과 결과를 TLC로 확인하였다. 반응이 종결되면 에틸아세테이트와 물을 사용하여 추출한 뒤 물에 녹인 5% 탄산나트륨 수용액을 적가하여 중화하고 다시 에틸아세테이트를 사용해 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜 수득율 85%로 목적화합물 125 mg을 얻었다
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ ppm 8.49 (dd, J = 4.74 Hz, 1H) 8.24 (br s, 1H) 7.99 (dd, J = 4.13 Hz, 2H) 7.84 (dd, J = 4.59 Hz, 1H) 7.57 (m, 3H) 7.43 (t, J = 2.22 Hz, 1H) 6.91 (t, J = 2.43 Hz, 1H)
실시예 2. 2-페닐-1H-벤조[d]이미다졸
N-(2-아이오도페닐)벤즈아마이드 (50 mg, 0.15 mmol), 요오드화구리 (2.86 mg, 0.015 mmol), L-프롤린 (3.45 mg, 0.03 mmol), 수산화나트륨 (9 mg, 0.225 mmol)를 둥근 플라스크에 넣고 질소로 충전하였다. 다이메틸설폭사이드 (1 mL)을 가하여 용해시킨 뒤 30% 암모니아수 (14.3 μL, 0.225 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2-3시간 동안 교반하며 반응 진행과 결과를 TLC 로 확인하였다. 아세트산 (1 mL)을 상온에서 적가하고 80 ℃에서 7시간 동안 환류하였다. 반응 진행과 결과를 TLC로 확인하였다. 반응이 종결되면 에틸아세테이트와 물을 사용하여 추출한 뒤 유기층을 다시 물에 녹인 탄산칼륨을 적가하여 중화하고 에틸아세테이트를 사용해 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜 농축액을 관 크로마토그래피 (EA : n-Hex=1:2)하였다. 수득율 60%로 목적화합물 18 mg을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.92 (br s, 1H) 8.18 (m, 2H) 7.52 (m, 5H) 7.21 (m, 2H)
실시예 3. 메틸 2-(2-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세테이트
2-페닐-1H-벤조[d]이미다졸 (50 mg, 0.26 mmol), 수소화나트륨 (7.5 mg, 0.31 mmol) 을 질소 하에서 다이메틸포름아마이드 (500 μL)에 용해시켰다. 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 메틸 브로모아세테이트 (28.6 μL, 0.31 mmol)을 첨가한 뒤 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 진행과 결과를 TLC로 확인하였다. 반응이 종결되면 물을 첨가하고 에틸아세테이트를 사용하여 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과하였다. 여과액을 감압 농축시킨 뒤 관 크로마토그래피 (EA : n-Hex=1:2)하여 수득율 50%로 목적화합물 35 mg을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7.87 (m, 1H) 7.72 (m, 2H) 7.54 (m, 3H) 7.35 (m,3H) 4.93 (s, 2H) 3.82 (s, 3H)
실시예 4. 2-(2-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트 산
메틸 2-(2-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세테이트 (200 mg, 0.75 mmol)을 질소 하에서 메탄올 (2 mL)에 용해시켰다. 1N 수산화나트륨 (2.25 mL, 2.25 mmol)을 상온에서 천천히 적가하였다. 30분 동안 교반하며 반응 진행과 결과를 TLC로 확인하였다. 반응이 종결되면 감압 농축하였다. 1N 염산을 천천히 적가하여 산성으로 맞춰준 후 에틸아세테이트를 사용하여 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과하였다. 여과액을 감압 농축시켜 수득율 80%로 목적화합물 150 mg을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 7.81 (m, 9H) 5.36 (s, 2H)
실시예 5. N-(3,5-다이-tert-부틸페닐)-2-(2-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트아마이드
2-(2-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트산 (20 mg, 0.079 mmol), 3,5-다이-tert-부틸아닐린 (21 mg, 0.10 mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 38 mg, 0.10 mmol)을 질소 하에서 아세토니트릴(3 mL)에 용해시켰다. 트리에틸아민 (TEA, 56 μL, 0.40 mmol)을 상온에서 적가한 뒤 16시간 동안 교반하였다. 반응 진행과 결과를 TLC로 확인하였다. 반응이 종결되면 감압 농축하였다. 에틸아세테이트를 사용하여 추출한 뒤 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과하였다. 여과액을 감압 농축시키고 농축액을 관 크로마토그래피 (EA : n-Hex=1:1)하였다. 디에틸에테르로 재결정하여 수득율 60%로 목적화합물 21 mg을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 7.89 (m, 3H) 7.58 (m, 4H) 7.44 (m, 2H) 7.34 (m, 2H) 7.24 (m, 1H) 5.08 (s, 2H) 1.30 (s, 18H)
실시예 6. N-(5-아이소프로필-2-메틸페닐)-2-(2-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트아마이드
상기 실시예 5과 같은 방법으로 2-(2-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트산 (20 mg, 0.079 mmol), 5-아이소프로필-2-메틸아닐린 (21 mg, 0.10 mmol), HATU (38 mg, 0.10 mmol), TEA (56 μL, 0.40 mmol)을 사용하여 목적화합물 11 mg (35%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 7.81 (m, 2H) 7.74 (m, 1H) 7.60 (m, 4H) 7.37 (m, 2H) 7.14 (m, 2H) 7.03 (m, 1H) 5.17 (s, 2H) 2.85 (heptet, J = 7.01 Hz, 1H) 2.16 (s, 3H) 1.20 (s, 3H) 1.17 (s, 3H)
실시예 7. N-(3,5-다이클로로페닐)-2-(2-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트아마이드
상기 실시예 5과 같은 방법으로 2-(2-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트산(30 mg, 0.12 mmol), 3,5-다이클로로아닐린 (25 mg, 0.15 mmol), HATU (91 mg, 0.24 mmol), TEA (84 μL, 0.60 mmol)을 사용하여 수득율 50%로 목적화합물 24 mg을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 7.75 (m, 3H) 7.58 (m, 5H) 7.50 (m, 1H) 7.36 (m, 2H) 7.18 (m, 1H) 5.11 (s, 2H)
실시예 8. N-(2-tert-부틸-6-메틸페닐)-2-(2-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트아마이드
상기 실시예 5과 같은 방법으로 2-(2-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트산 (30 mg, 0.12 mmol), 2-메틸-6-tert-부틸아닐린 (78 mg, 0.48 mmol), HATU (274 mg, 0.72 mmol), TEA (84 μL, 0.48 mmol)을 사용하여 수득율 13%로 목적화합물 6 mg을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7.89 (m, 3H) 7.55 (m, 4H) 7.42 (m, 2H) 7.13 (m, 2H) 6.74 (m, 1H) 5.11 (s, 2H) 2.03 (s, 3H) 1.08 (s, 9H)
실시예 9. 2,5-다이클로로-N-(2-아이오도페닐)벤즈아마이드
상기 실시예 1과 같은 방법으로 2-아이오도 아닐린 (1.5 g, 6.85 mmol), 2,5-다이클로로 벤조일 클로라이드 (1.58 g, 7.53 mmol)을 사용하여 수득율 85%로 목적화합물 2.22 g을 얻었다
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ ppm 8.38 (d, J = 4.03 Hz, 1H) 8.16 (br s, 1H) 7.85 (dd, J = 4.59 Hz, 1H) 7.79 (s, 1H) 7.43 (m, 3H) 6.94 (m, 1H)
실시예 10. 2-(2,5-다이클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸
상기 실시예 2와 같은 방법으로 2,5-다이클로로-N-(2-아이오도페닐)벤즈아마이드 (2.2g, 5.61 mmol), 요오드화구리 (100 mg, 0.56 mmol), L-프롤린 (130 mg, 1.12 mmol), 수산화나트륨 (340 mg, 8.42 mmol), 30% 암모니아수 (1.1 mL, 8.42 mmol), 아세트산을 사용하여 수득율 55%로 목적화합물 810 mg을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ ppm 10.29 (br s, 1H) 8.50 (m, 1H) 7.87 (br s, 1H) 7.56 (br s, 1H) 7.39 (m, 4H)
실시예 11. 메틸 2-(2-(2,5-다이클로로페닐-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세테이트
상기 실시예 3과 같은 방법으로 2-(2,5-다이클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸(800 mg, 3.04 mmol), 수소화나트륨 (118 mg, 3.65 mmol), 메틸 브로모아세테이트 (540 μL, 3.65 mmol)을 사용하여 수득율 39%로 목적화합물 400 mg을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7.88 (m, 1H) 7.62 (s, 1H) 7.44 (m, 2H) 7.37 (m,3H) 4.80 (s, 2H) 3.72 (s, 3H)
실시예 12. 2-(2-(2,5-다이클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트산
상기 실시예 4와 같은 방법으로 메틸 2-(2-(2,5-다이클로로페닐-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세테이트 (400 mg, 1.19 mmol), 1N 수산화나트륨 (3.58 mL, 3.58 mmol)을 사용하여 수득율 80%로 목적화합물 310 mg을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 13.31 (br s, 1H) 7.72 (m, 3H) 7.63 (m, 1H) 7.58 (m, 1H) 7.33 (m, 2H) 4.91 (s, 2H)
실시예 13. N-(3,5-다이-tert-부틸페닐)-2-(2-(2,5-다이클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트아마이드
상기 실시예 5와 같은 방법으로 2-(2-(2,5-다이클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트산 (30 mg, 0.09 mmol), 3,5-다이-tert-부틸아닐린 (25 mg, 0.12 mmol), HATU (46 mg, 0.12 mmol), TEA (63 μL, 0.45 mmol)을 사용하여 수득율 72% 로 목적화합물 34 mg을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7.91 (m, 1H) 7.63 (m, 1H) 7.46 (m, 5H) 7.20 (m, 1H) 7.16 (m, 3H) 4.84 (s, 2H) 1.28 (s, 18H)
실시예 14. N-(5-아이소프로필-2-메틸페닐)-2-(2-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트아마이드
상기 실시예 5와 같은 방법으로 2-(2-(2,5-다이클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트산 (50 mg, 0.17 mmol), 5-아이소프로필-2-메틸아닐린 (35 μg, 0.22 mmol), HATU (84 mg, 0.22 mmol), TEA (119 μL, 0.85 mmol)을 사용하여 수득율 33%로 목적화합물 23 mg을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 7.75 (m, 1H) 7.66 (m, 4H) 7.42 (m, 2H) 7.10 (m, 2H) 7.04 (m, 1H) 5.08 (s, 2H) 2.83 (heptet, J = 7.01 Hz, 1H) 2.09 (s, 3H) 1.18 (s, 3H) 1.13 (s, 3H)
실시예 15. N-(3,5-다이클로로페닐)-2-(2-(2,5-다이클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트아마이드
상기 실시예 5와 같은 방법으로 2-(2-(2,5-다이클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트산 (45 mg, 0.14 mmol), 3,5-다이클로로아닐린 (29 mg, 0.18 mmol), HATU (160 mg, 0.42 mmol), TEA (98 μL, 0.7 mmol)을 사용하여 수득율 4%로 목적화합물 3 mg을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 7.76 (m, 1H) 7.67 (m, 1H) 7.63 (m, 3H) 7.58 (m, 2H) 7.51 (m, 2H) 7.42 (m, 2H) 7.16 (m, 1H) 5.01 (s, 2H)
실시예 16. N-(2-tert-부틸-6-메틸페닐)-2-(2-(2,5-다이클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트아마이드
상기 실시예 5와 같은 방법으로 2-(2-(2,5-다이클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트산 (26 mg, 0.08 mmol), 2-메틸-6-tert-부틸아닐린 (16 mg, 0.1 mmol), HATU (38 mg, 0.1 mmol), TEA (56 μL, 0.4 mmol)을 사용하여 수득율 19%로 목적화합물 7 mg을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7.92 (d, J = 3.93 Hz, 1H) 7.71 (s, 1H) 7.53 (m, 3H) 7.45 (m, 2H) 7.15 (m, 3H) 6.67 (s, 1H) 5.00 (s, 2H) 2.02 (s, 3H) 1.08 (s, 9H)
실시예 17. N-(2-아이오도페닐)-2,5-다이메톡시벤즈아마이드
2-아이오도 아닐린 (286 mg, 1.31 mmol), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)-카르보다이이미드 하이드로클로라이드 (EDCI, 418 mg, 2.1 mmol), 1-하이드록시벤조트라이졸 (HOBT, 250 mg, 1.85 mmol), 2,5-다이메톡시벤조산 (200 mg, 1.09 mmol)을 질소 하에서 메틸렌 클로라이드 (8 mL)에 용해시키고 4-메틸몰포린(NMM, 400 μL, 1.85 mmol)을 가한 후, 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 진행과 결과를 TLC로 확인하여 반응이 종결되면 감압 농축시켰다. 에틸아세테이트와 물을 사용하여 추출한 뒤 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과하였다. 여과액을 감압 농축시킨 뒤 관 크로마토그래피 (EA : n-Hex=1:2)하여 수득율 30%로 목적화합물 75 mg을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ ppm 10.31 (br s, 1H) 8.50 (d, J = 4.86 Hz, 1H) 7.85 (m, 2H) 7.37 (m, 1H) 7.08 (m, 1H) 7.01 (m, 1H) 6.86 (m, 1H) 4.08 (s, 3H) 3.86 (s, 3H)
실시예 18. 2-(2,5-다이메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸
상기 실시예 2와 같은 방법으로 N-(2-아이오도페닐)-2,5-다이메톡시벤즈아마이드 (660 mg, 1.72 mmol), 요오드화구리 (32 mg, 0.17 mmol), L-프롤린 (39 mg, 0.34 mmol), 수산화나트륨 (100 mg, 2.58 mmol), 30% 암모니아수 (0.3 mL, 2.58 mmol), 아세트산 (27 mL)을 사용하여 수득율 77%로 목적화합물 336 mg을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ ppm 8.11 (m, 1H) 7.66 (m, 2H) 7.27 (m, 2H) 6.98 (m, 2H) 4.01 (s, 3H) 3.82 (s, 3H)
실시예 19. 메틸2-(2-(2,5-다이메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세테이트
상기 실시예 3과 같은 방법으로 2-(2,5-다이메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸 (150 mg, 0.59 mmol), 수소화나트륨 (17 mg, 0.71 mmol), 메틸 브로모아세테이트 (62 μL, 0.71 mmol)을 사용하여 수득율 50%로 목적화합물 97 mg을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7.84 (m, 1H) 7.31 (m, 3H) 7.21 (m, 1H) 7.04 (m, 1H) 6.95 (m, 1H) 4.77 (s, 2H) 3.81 (s, 3H) 3.73 (s, 3H) 3.69 (s, 3H)
실시예 20. 2-(2-(2,5-다이메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트산
상기 실시예 4와 같은 방법으로 메틸 2-(2-(2,5-다이메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세테이트 (100 mg, 0.3 mmol), 1N 수산화나트륨 (0.1 mL, 0.1 mmol)을 사용하여 수득율 95%로 목적화합물 70 mg을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 7.86 (m, 2H) 7.66 (m, 2H) 7.29 (m, 3H) 5.12 (s, 2H) 3.85 (s, 6H)
실시예 21. N-(5-(바이페닐-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-2-(2-(2,5-다이메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트아마이드
상기 실시예 5와 같은 방법으로 2-(2-(2,5-다이메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트산 (16 mg, 0.05 mmol), 5-(바이페닐-4-일옥시)-2-플루오로아닐린 (20 mg, 0.07 mmol), HATU (23 mg, 0.06 mmol), TEA (28 μL, 0.20 mmol)을 사용하여 수득율 3% 로 목적화합물 1 mg을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ ppm 8.40(dd, J = 5.18, 1H) 8.14 (s, 1H) 7.70 (m, 1H) 7.47 (m, 4H) 7.29 (m, 2H) 7.17 (m, 6H) 7.04 (m, 2H) 6.91 (m, 1H) 6.45 (d, J = 4.36, 2H) 4.74 (s, 2H) 3.79 (s, 3H) 3.48 (s, 3H)
실시예 22. 2-(2-(2,5-다이메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(5-아이소프로필-2-메틸페닐)아세트아마이드
상기 실시예 5와 같은 방법으로 2-(2-(2,5-다이메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트산 (50 mg, 0.13 mmol), 5-아이소프로필-2-메틸아닐린 (30 μg, 0.19 mmol), HATU (65 mg, 0.17 mmol), TEA (73 μL, 0.52 mmol)을 사용하여 수득율 11%로 목적화합물 6 mg을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 7.72 (d, J = 4.18 Hz, 1H) 7.60 (d, J = 3.68, 1H) 7.35 (q, J = 7.28, 2H) 7.14 (m, 5H) 7.00 (m, 1H) 5.05 (s, 2H) 3.80 (s, 6H) 2.83 (heptet, J=7.01Hz, 1H) 2.05 (s, 3H) 1.21 (s, 3H) 1.06 (s, 3H)
실시예 23．N-(3,5-다이클로로페닐)-2-(2-(2,5-다이메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트아마이드
상기 실시예 5와 같은 방법으로 2-(2-(2,5-다이메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트산 (45 mg, 0.14 mmol), 3,5-다이클로로아닐린 (29 mg, 0.18 mmol), HATU (160 mg, 0.42 mmol), TEA (98 μL, 0.7 mmol)을 사용하여 수득율 17%로 목적화합물 10 mg을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 7.55 (m, 1H) 7.36 (m, 2H) 7.27 (m, 2H) 7.15 (m, 4H) 4.95 (s, 2H) 3.79 (s, 3H) 3.69 (s, 3H)
실시예 24. N-(2-아이오도페닐)-2-페닐아세트아마이드
상기 실시예 1과 같은 방법으로 2-아이오도 아닐린 (3 g, 13.7 mmol), 페닐아세틸 클로라이드 (1.99 mL, 15.07 mmol)을 사용하여 수득율 87%로 목적화합물 4 g을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ ppm 8.28 (d, J = 3.71 Hz, 1H) 7.69 (dd, J = 4.68 Hz, 1H) 7.39 (m, 7H) 6.82 (dt, J = 3.75 Hz, 1H) 3.81 (s, 2H)
실시예 25. 2-벤질-1H-벤조[d]이미다졸
상기 실시예 2와 같은 방법으로 N-(2-아이오도페닐)-2-페닐아세트아마이드(1g, 2.96 mmol), 요오드화구리 (60 mg, 0.3 mmol), L-프롤린 (70 mg, 0.6 mmol), 수산화나트륨 (179 mg, 4.44 mmol), 30% 암모니아수 (580 μL, 4.44 mmol), 아세트산 (10 mL)을 사용하여 수득율 45%로 목적화합물 560 mg을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7.54 (m, 2H) 7.34 (m, 5H) 7.24 (m, 2H) 4.34 (s, 2H)
실시예 26. 메틸 2-(2-벤질-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세테이트
상기 실시예 3과 같은 방법으로 2-벤질-1H-벤조[d]이미다졸 (50 mg, 0.24 mmol), 수소화나트륨 (7 mg, 0.28 mmol), 메틸 브로모아세테이트 (28.8 μL, 0.31 mmol)을 사용하여 수득율 50%로 목적화합물 35 mg을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7.81 (m, 1H) 7.25 (m, 8H) 4.71 (s, 2H) 4.34 (s, 2H) 3.60 (s, 3H)
실시예 27. 2-(2-벤질-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트산
상기 실시예 4와 같은 방법으로 메틸 2-(2-벤질-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세테이트 (200 mg, 0.75 mmol), 1N 수산화나트륨 (2.25 mL, 2.25 mmol)을 사용하여 수득율 70%로 목적화합물 100 mg을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 7.63 (m, 2H) 7.43 (m, 2H) 7.34 (m, 4H) 5.00 (s, 2H) 4.45 (s, 2H)
실시예 28. 2-(2-벤질-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(3,5-다이-tert-부틸페닐)아세트아마이드
상기 실시예 5와 같은 방법으로 2-(2-벤질-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트산 (30 mg, 0.11 mmol), 3,5-다이-tert-부틸아닐린 (30 mg, 0.15 mmol), HATU (57 mg, 0.15 mmol), TEA (77 μL, 0.55 mmol)을 사용하여 수득율 72% 로 목적화합물 37 mg을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7.84 (m, 1H) 7.31 (m, 7H) 7.19 (m, 2H) 7.05 (s, 2H) 7.00 (s, 1H) 4.80 (s, 2H) 4.32 (s, 2H) 1.27 (s, 18H)
실시예 29. 2-(2-벤질-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(5-아이소프로필-2-메틸페닐)아세트아마이드
상기 실시예 5와 같은 방법으로 2-(2-벤질-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트산(25 mg, 0.09 mmol), 5-아이소프로필-2-메틸아닐린 (21 mg, 0.12 mmol), HATU (46 mg, 0.12 mmol), TEA (63 μL, 0.45 mmol)을 사용하여 수득율 73%로 목적화합물 27 mg을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7.85 (m, 1H) 7.27 (m, 7H) 6.92 (m, 2H) 6.56 (s, 1H) 4.86 (s, 2H) 4.38 (s, 2H) 2.83 (heptet, J = 7.01 Hz, 1H) 1.58 (s, 3H) 1.22 (s, 3H) 1.20 (s, 3H)
실시예 30. 2-(2-벤질-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(3,5-다이클로로페닐)아세트아마이드
상기 실시예 5와 같은 방법으로 2-(2-벤질-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트산(25 mg, 0.09 mmol), 3,5-다이클로로아닐린 (19 mg, 0.12 mmol), HATU (46 mg, 0.12 mmol), TEA (63 μL, 0.45 mmol)을 사용하여 수득율 9%로 목적화합물 3.5 g을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7.85 (m, 1H) 7.34 (m, 7H) 7.18 (m, 1H) 7.06 (m, 1H) 7.02 (m, 2H) 6.62 (s, 1H) 4.84 (s, 2H) 4.31 (s, 2H)
실시예 31. 2-(2-벤질-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(5-(바이페닐-4-일옥시)-2-플루오로페닐)아세트아마이드
상기 실시예 5와 같은 방법으로 2-(2-벤질-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트산(30 mg, 0.11 mmol), 5-(바이페닐-4-일옥시)-2-플루오로아닐린 (42 mg, 0.15 mmol), HATU (57 mg, 0.15 mmol), TEA (77 μL, 0.55 mmol)을 사용하여 수득율 44%로 목적화합물 26 mg을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ ppm 8.05 (dd, J = 5.13, 1H) 7.75(d, J = 4.00, 1H) 7.56 (d, J = 3.64, 2H) 7.47 (t, J = 9.00, 2H) 7.39 (m, 3H) 7.36 (s, 1H) 7.18 (m, 5H) 7.09 (m, 3H) 6.83 (m, 2H) 6.47 (d, J = 4.50, 2H) 4.76 (s, 2H) 4.26 (s, 2H)
실시예 32. 2-(2-벤질-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(2-tert-부틸-6-메틸페닐)아세트아마이드
상기 실시예 5와 같은 방법으로 2-(2-벤질-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트산 (20 mg, 0.075 mmol), 2-메틸-6-tert-부틸아닐린 (49 mg, 0.3 mmol), HATU (114 mg, 0.30 mmol), TEA (114 μL, 0.15 mmol)을 사용하여 수득율 22%로 목적화합물 7 mg을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7.84 (m, 1H) 7.34 (m, 8H) 7.17 (m, 4H) 6.61 (s, 1H) 4.87 (s, 2H) 4.46 (s, 2H) 2.17 (s, 3H) 1.14 (s, 9H)
실시예 33. 2-(3,4-다이클로로페닐)-N-(2-아이오도페닐)아세트아마이드
상시 실시예 17과 같은 방법으로 2-아이오도 아닐린 (5.13 g, 23.4 mmol), EDCI (7.48 g, 39 mmol), HOBT (4.46g, 33 mmol), 2-(3,4-다이클로로페닐)아세트산 (4.00 g, 19.5 mmol), NMM (3.6 mL, 33 mmol)을 사용하여 수득율 63% 로 목적화합물 5 g을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.68 (s, 1H) 7.88 (d, J = 3.85, 1H) 7.65 (s, 1H) 7.60 (d, J = 4.12, 1H) 7.39 (m, 3H) 6.99 (m, 1H) 3.73 (s, 2H)
실시예 34. 2-(3,4-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸
상기 실시예 2와 같은 방법으로 2-(3,4-다이클로로페닐)-N-(2-아이오도페닐)아세트아마이드 (2.00 g, 4.93 mmol), 요오드화구리 (93 mg, 0.49 mmol), L-프롤린(114 mg, 0.99 mmol), 수산화나트륨 (300 mg, 7.40 mmol), 30% 암모니아수 (470 μL, 7.40 mmol), 아세트산 (20 mL)을 사용하여 수득율 30% 로 목적화합물 400 mg을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, ACETONE-d 6 ) δ ppm 11.98 (s, 1H) 8.16 (m, 1H) 8.01 (m, 1H) 7.52 (m, 3H) 7.25 (m, 2H) 4.73 (s, 2H)
실시예 35. 메틸 2-(2-(3,4-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세테이트
상기 실시예 3과 같은 방법으로 2-(3,4-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸 (180 mg, 0.65 mmol), 수소화나트륨 (19 mg, 0.78 mmol), 메틸 브로모아세테이트 (78 μL, 0.84 mmol)을 사용하여 수득율 21%로 목적화합물 47 mg을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7.89 (m, 1H) 7.37 (s, 1H) 7.34 (m, 1H) 7.29 (m, 2H) 7.22(m, 1H) 6.96(m, 1H) 4.71 (s, 2H) 4.25 (s, 2H) 3.64 (s, 3H)
실시예 36. 2-(2-(3,4-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트산
상기 실시예 4와 같은 방법으로 메틸 2-(2-(3,4-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세테이트(200 mg, 0.75 mmol), 1N 수산화나트륨 (2.25 mL, 2.25 mmol)을 사용하여 수득율 70%로 목적화합물 100 mg을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 7.67 (m, 1H) 7.54 (m, 2H) 7.50(s, 1H) 7.38 (m, 2H) 7.28(m, 1H) 5.05 (s, 2H) 4.41 (s, 2H)
실시예 37. N-(3,5-다이-tert-부틸페닐)-2-(2-(3,4-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트아마이드
상기 실시예 5와 같은 방법으로 2-(2-(3,4-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트산 (20 mg, 0.06 mmol), 3,5-다이-tert-부틸아닐린 (18 mg, 0.09 mmol), HATU (46 mg, 0.12 mmol), TEA (25 μL, 0.18 mmol)을 사용하여 수득율 83% 로 목적화합물 26 mg을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7.88 (m, 1H) 7.43 (s, 1H) 7.37 (m, 4H) 7.67 (m, 2H) 7.10 (s, 2H) 6.81 (brs, 1H) 4.83 (s, 2H) 4.32 (s, 2H) 1.29 (s, 18H)
실시예 38. 2-(2-(3,4-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(5-아이소프로필-2-메틸페닐)아세트아마이드
상기 실시예 5와 같은 방법으로 2-(2-(3,4-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트산 (20 mg, 0.06 mmol), 5-아이소프로필-2-메틸아닐린 (14 mg, 0.09 mmol), HATU (46 mg, 0.12 mmol), TEA (17 μL, 0.12 mmol)을 사용하여 수득율 20%로 목적화합물 6 mg을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ ppm 8.02 (m, 1H) 7.66 (m, 3H) 7.33 (m, 2H) 7.22 (m, 1H) 7.13 (m, 2H) 7.02 (s, 1H) 5.17 (s, 2H) 4.40 (s, 2H) 2.83 (heptet, J = 7.01 Hz, 1H) 2.16 (s, 3H) 1.22 (s, 3H) 1.20 (s, 3H)
실시예 39. 2-(2-(3,4-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(3,5-다이클로로페닐)아세테이트
상기 실시예 5와 같은 방법으로 2-(2-(3,4-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트산 (27 mg, 0.08 mmol), 3,5-다이클로로아닐린 (21 mg, 0.12 mmol), HATU (61 mg, 0.16 mmol), TEA (23 μL, 0.16 mmol)을 사용하여 수득율 5%로 목적화합물 4 mg을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ ppm 8.02 (m, 1H) 7.66 (m, 3H) 7.33 (m, 2H) 7.22 (m, 1H) 7.13 (m, 2H) 7.02 (s, 1H) 5.17 (s, 2H) 4.40 (s, 2H) 2.83 (heptet, J = 7.01 Hz, 1H) 2.16 (s, 3H) 1.22 (s, 3H) 1.20 (s, 3H)
실시예 40. 2-(2,6-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸
벤젠-1,2-다이아민 (500 mg, 3.5 mmol), 2-(2,6-다이클로로페닐)아세트산(863 mg, 4.21 mmol)와 폴리인산 (PPA, 2.6 g, 12.63 mmol)을 둥근 플라스크에 넣고 질소 하에서 4시간 동안 175 ℃에서 교반시켰다. 상온에서 식힌 뒤 7% NH4OH로 중성을 맞춰주어 씻어주었다. 부유물을 여과하면 수득율 92% 로 목적화합물 1 g을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7.42 (d, J = 4.00, 2H) 7.22 (m, 2H) 7.06 (m, 1H) 6.96 (brs, 1H) 6.79 (m, 2H) 4.17 (s, 2H)
실시예 41. 메틸 2-(2-(2,6-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세테이트
상기 실시예 3과 같은 방법으로 2-(2,6-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸 (50 mg, 0.24 mmol), 수소화나트륨 (7 mg, 0.28 mmol), 메틸 브로모아세테이트 (28.8 μL, 0.31 mmol)을 사용하여 수득율 90%로 목적화합물 43 mg을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7.75 (m, 1H) 7.39 (d, J = 3.97, 2H) 7.24 (m, 4H) 4.97 (s, 2H) 4.54 (s, 2H) 3.76 (s, 3H)
실시예 42. 2-(2-(2,6-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트산
상기 실시예 4와 같은 방법으로 메틸 2-(2-(2,6-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세테이트 (200 mg, 0.75 mmol), 1N 수소화나트륨 (2.25 mL, 2.25 mmol)을 사용하여 수득율 90%로 목적화합물 180 mg을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 13.25 (brs, 1H) 7.33 (m, 4H) 7.38 (t, J = 6.00, 1H) 7.16 (m, 2H) 5.25 (s, 2H) 4.46 (s, 2H)
실시예 43. N-(3,5-다이-tert-부틸페닐)-2-(2-(2,6-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트아마이드
상기 실시예 5와 같은 방법으로 2-(2-(2,6-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트산 (20 mg, 0.06 mmol), 3,5-다이-tert-부틸 아닐린 (18 mg, 0.10 mmol), HATU (46 mg, 0.12 mmol), TEA (17 μL, 0.12 mmol)을 사용하여 수득율 19% 로 목적화합물 6 mg을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7.82 (m, 1H) 7.34 (m, 5H) 7.18 (m, 4H) 7.00 (brs, 1H) 5.00 (s, 2H) 4.62 (s, 2H) 1.29 (s, 18H)
실시예 44. 2-(2-(2,6-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(5-아이소프로필-2-메틸페닐)아세트아마이드
상기 실시예 5와 같은 방법으로 2-(2-(2,6-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트산 (20 mg, 0.079 mmol), 5-아이소프로필-2-메틸아닐린 (21 mg, 0.10 mmol), HATU (38 mg, 0.10 mmol), TEA (56 μL, 0.40 mmol)을 사용하여 수득율 95%로 목적화합물 33 mg을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.85 (brs, 1H) 7.52 (m, 4H) 7.38 (m, 2H) 7.17 (m, 3H) 7.00 (m, 1H) 5.32 (s, 2H) 4.55 (s, 2H) 2.82 (heptet, J = 7.01 Hz, 1H) 2.22 (s, 3H) 1.16 (s, 3H) 1.15 (s, 3H)
실시예 45. 2-(2,5-다이메톡시페닐)-N-(2-아이오도페닐)아세트아마이드
상기 실시예 1과 같은 방법으로 2-아이오도 아닐린 (2g, 9.10 mmol), (2,5-다이메톡시페닐)아세틸 클로라이드 (1.75 mL, 10.01 mmol)을 사용하여 수득율 83%로 목적화합물 3.0 g을 얻었다
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ ppm 8.25 (dd, J = 4.20 Hz, 1H) 7.41 (brs, 1H) 7.71 (dd, J = 4.05 Hz, 1H) 7.32 (m, 1H) 6.92 (d, J = 0.20 Hz, 1H) 6.84 (m, 3H) 3.89 (s, 3H) 3.80 (s, 3H) 3.76 (s, 2H)
실시예 46. 2-(2,5-다이메톡시벤질)-1H-벤조[d]이미다졸
상기 실시예 2와 같은 방법으로 2-(2,5-다이메톡시페닐)-N-(2-아이오도페닐)아세트아마이드 (1g, 2.51 mmol), 요오드화 구리 (48 mg, 0.25 mmol), L-프롤린(48 mg, 0.50 mmol), 수산화나트륨 (151 mg, 3.77 mmol), 30% 암모니아수 (500 μL, 3.77 mmol), 아세트산 (10 mL)을 사용하여 수득율 30%로 목적화합물 200 mg을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7.52 (m, 1H) 7.20 (m, 2H) 6.91 (m, 2H) 6.80 (m, 1H) 4.26 (s, 2H) 3.94 (s,3H) 3.74 (s, 3H)
실시예 47. 메틸 2-(2-(2,5-다이메톡시벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세테이트
상기 실시예 3와 같은 방법으로 2-(2,5-다이메톡시벤질)-1H-벤조[d]이미다졸 (150 mg, 0.56 mmol), 수소화나트륨 (16 mg, 0.67 mmol), 메틸 브로모아세테이트 (67 μL, 0.73 mmol)을 사용하여 수득율 65%로 목적화합물 124 mg을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7.78 (m, 1H) 7.25 (m, 3H) 7.18 (m, 1H) 6.83 (d, J = 3.60 Hz) 6.76 (m, 2H) 4.83 (s, 2H) 4.29 (s, 2H) 3.93 (s, 3H) 3.67 (s, 3H) 3.59 (s, 3H)
실시예 48. 2-(2-(2,5-다이메톡시벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트산
상기 실시예 4와 같은 방법으로 메틸2-(2-(2,5-다이메톡시벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세테이트 (124 mg, 0.36 mmol), 1N 수산화나트륨 (1.09 mL, 1.09 mmol)을 사용하여 수득율 95%로 목적화합물 120 mg을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 7.80 (m, 1H) 7.75 (m, 1H) 7.62 (m, 2H) 7.05 (s, 1H) 6.97 (s, 2H) 5.40 (s, 2H) 4.51 (s, 2H) 3.80 (s, 3H) 3.72 (s, 3H)
실시예 49. N-(3,5-다이-tert-부틸페닐)-2-(2-(2,5-다이메톡시벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트아마이드
상기 실시예 5와 같은 방법으로 2-(2-(2,5-다이메톡시벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트산 (20 mg, 0.06 mmol), 3,5-다이-tert-부틸아닐린 (16 mg, 0.08 mmol), HATU (46 mg, 0.12 mmol), TEA (42 μL, 0.30 mmol)을 사용하여 수득율 86% 로 목적화합물 27 mg을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 7.61 (m, 1H) 7.41 (m, 1H) 7.37 (s, 2H) 7.24 (m, 2H) 7.20 (m, 1H) 6.84(d, J = 8.60, 1H) 6.74 (m, 2H) 5.02 (s, 2H) 4.29 (s, 2H) 3.76 (s, 3H) 3.61 (s, 3H) 1.29 (s, 18H)
실시예 50. 2-(2-(2,5-다이메톡시벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(5-아이소프로필-2-메틸페닐)아세트아마이드
상기 실시예 5와 같은 방법으로 2-(2-(2,5-다이메톡시벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트산 20 mg, 0.06 mmol), 5-아이소프로필-2-메틸아닐린 (12 mg, 0.08 mmol), HATU (46 mg, 0.12 mmol), TEA (42 μL, 0.30 mmol)을 사용하여 수득율 36%로 목적화합물 10 mg을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 7.66 (m, 1H) 7.47 (m, 1H) 7.30 (m,2H) 7.16 (s, 1H) 7.11 (d, J = 7.84, 1H) 7.01 (m, 1H) 6.92 (d, J = 8.08, 1H) 6.76 (m, 2H) 5.13 (s, 2H) 4.32 (s, 2H) 3.81 (s, 3H) 3.64 (s, 3H) 2.83 (heptet, J = 7.01 Hz, 1H) 2.12 (s, 3H) 1.22 (s, 3H) 1.20 (s, 3H)
실시예 51. N-(3,5-다이클로로페닐)-2-(2-(2,5-다이메톡시벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트아마이드
상기 실시예 5와 같은 방법으로 2-(2-(2,5-다이메톡시벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트산 (30 mg, 0.09 mmol), 3,5-다이클로로아닐린 (15 mg, 0.20 mmol), HATU (68 mg, 0.18 mmol), TEA (63 μL, 0.45 mmol)을 사용하여 수득율 44%로 목적화합물 19 g을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7.94 (s, 1H) 7.70 (m, 1H) 7.27 (m, 2H) 7.22 (s, 2H) 7.02 (s, 1H) 6.80 (m, 1H) 6.70 (d, J = 8.96, 1H) 6.60 (m,1H) 4.92 (s, 2H) 4.24 (s, 2H) 3.76 (s, 3H) 3.60 (s, 3H)
실시예 52. 2,5-다이클로로-N-(4-클로로-2-아이오도페닐)벤즈아마이드
상기 실시예 1과 같은 방법으로 4-클로로-2-아이오도아닐린 (500 mg, 1.97 mmol), 2,5-다이클로로벤조일 클로라이드 (0.38 mg, 2.17 mmol)을 사용하여 수득율 83%로 목적화합물 700 mg을 얻었다
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.38 (s, 1H) 7.95(d, J = 8.49 Hz, 1H) 7.78 (s, 1H) 7.62 (s, 3H) 7.17 (dd, J = 10.92 Hz, 1H)
실시예 53. 5-클로로-2-(2,5-다이클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸
상기 실시예 2와 같은 방법으로 2,5-다이클로로-N-(4-클로로-2-아이오도페닐)벤즈아마이드 (700 mg, 1.64 mmol), 요오드화 구리 (30 mg, 0.16 mmol), L-프롤린(36.8 mg, 0.32 mmol), 수소화나트륨 (98 mg, 2.46 mmol), 30% 암모니아수(0.16 mL, 2.46 mmol), 아세트산 (7 mL)을 사용하여 수득율 29%로 목적화합물 140 mg을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 7.90 (s, 1H) 7.67 (brs, 1H) 7.65 (s, 1H) 7.62 (s, 1H) 7.57 (dd, J = 11.14 Hz, 1H) 7.32 (dd, J = 10.55 Hz, 1H)
실시예 54. 메틸 2-(5-클로로-2-(2,5-다이클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세테이트 및 메틸 2-(6-클로로-2-(2,5-다이클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세테이트
상기 실시예 3과 같은 방법으로 5-클로로-2-(2,5-다이클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸 (130 mg, 0.44 mmol), 수소화나트륨 (12.48 mg, 0.52 mmol), 메틸 브로모아세테이트 (53 μL, 0.57 mmol)을 사용하여 수득율 100%로 목적화합물 174 mg을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7.82 (s, 1H) 7.74 (d, J = 8.27 Hz, 1H) 7.57 (s, 2H) 7.45 (s, 4H) 7.34 (s, 2H) 7.29 (m, 1H) 7.24 (d, J = 8.62 Hz, 1H) 4.76 (s, 2H) 4.74 (s, 2H) 3.71 (s,3H) 3.70 (s, 3H)
실시예 55. 메틸 2-(5-클로로-2-(2,5-다이클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트산 및 메틸 2-(6-클로로-2-(2,5-다이클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트산
상기 실시예 4와 같은 방법으로 메틸 2-(5-클로로-2-(2,5-다이클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세테이트 및 메틸 2-(6-클로로-2-(2,5-다이클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세테이트 (400 mg, 1.19 mmol), 1N 수산화나트륨 (3.58 mL, 3.58 mmol)을 사용하여 수득율 80%로 목적화합물 310 mg을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.82 (dd, J = 15.0 Hz, 1H) 7.70 (m, 3H) 7.60 (s, 1H) 7.35 (m, 1H) 4.91 (s, 2H)
실시예 56. 2-(5-클로로-2-(2,5-다이클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(3,5-다이-tert-부틸페닐)아세트아마이드
상기 실시예 5와 같은 방법으로 메틸 2-(5-클로로-2-(2,5-다이클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트산 및 메틸 2-(6-클로로-2-(2,5-다이클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트산 혼합물 (40 mg, 0.11 mmol), 3,5-다이-tert-부틸아닐린 (35 mg, 0.17 mmol), HATU (84 mg, 0.22 mmol), TEA (46 μL, 0.33 mmol)을 사용하여 반응시켰다. 여과액을 감압 농축시키고 농축액을 관 크로마토그래피 (Ether : MC=1:40)하였다. 디에틸에테르로 재결정하여 수득율 35% 로 목적화합물 14 mg을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7.90 (s, 1H) 7.64 (s, 1H) 7.51 (m, 2H) 7.41 (m, 2H) 7.23 (s, 1H) 7.18 (m, 2H) 7.06 (brs, 1H) 4.82 (s, 2H) 1.29 (s, 18H)
실시예 57. 2-(6-클로로-2-(2,5-다이클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(3,5-다이-tert-부틸페닐)아세트아마이드
상기 실시예 5와 같은 방법으로 메틸 2-(5-클로로-2-(2,5-다이클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트산 및 메틸 2-(6-클로로-2-(2,5-다이클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트산 혼합물 (40 mg, 0.11 mmol), 3,5-다이-tert-부틸아닐린 (35 mg, 0.17 mmol), HATU (84 mg, 0.22 mmol), TEA (46 μL, 0.33 mmol)을 사용하여 반응시켰다. 여과액을 감압 농축시키고 농축액을 관 크로마토그래피 (Ether : MC=1:40)하였다. 디에틸에테르로 재결정하여 수득율 35% 로 목적화합물 14 mg을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7.83 (d, J = 8.70 Hz, 1H) 7.65 (s, 1H) 7.51 (m, 2H) 7.48 (s, 1H) 7.39 (d, J = 10.20 Hz, 1H) 7.23 (s, 1H) 7.20 (s, 2H) 7.11 (brs, 1H) 4.80 (s, 2H) 1.30 (s, 18H)
실시예 58. 2-(5-클로로-2-(2,5-다이클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(5-아이소프로필-2-메틸페닐)아세트아마이드
상기 실시예 5와 같은 방법으로 메틸 2-(5-클로로-2-(2,5-다이클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트산 및 메틸 2-(6-클로로-2-(2,5-다이클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트산 혼합물 (40 mg, 0.11 mmol), 5-아이소프로필-2-메틸아닐린 (35 mg, 0.17 mmol), HATU (84 mg, 0.22 mmol), TEA (46 μL, 0.33 mmol)을 사용하여 반응시켰다. 여과액을 감압 농축시키고 농축액을 관 크로마토그래피 (Ether : MC=1:40)하였다. 디에틸에테르로 재결정하여 수득율 45% 로 목적화합물 20 mg을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 7.92 (s, 1H) 7.67 (s, 3H) 7.64 (s, 1H) 7.42 (d, J = 10.5 Hz, 1H) 7.09 (m, 2H) 7.02 (d, J = 9.6 Hz, 2H) 5.09 (s, 2H) 2.83 (heptet, J = 7.01 Hz, 1H) 2.02 (s, 3H) 1.22 (s, 3H) 1.20 (s, 3H)
실시예 59. 2-(6-클로로-2-(2,5-다이클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(5-아이소프로필-2-메틸페닐)아세트아마이드
상기 실시예 5와 같은 방법으로 메틸 2-(5-클로로-2-(2,5-다이클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트산 및 메틸 2-(6-클로로-2-(2,5-다이클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트산 혼합물 (40 mg, 0.11 mmol), 5-아이소프로필-2-메틸아닐린 (35 mg, 0.17 mmol), HATU (84 mg, 0.22 mmol), TEA (46 μL, 0.33 mmol)을 사용하여 반응시켰다. 여과액을 감압 농축시키고 농축액을 관 크로마토그래피 (Ether : MC=1:40)하였다. 디에틸에테르로 재결정하여 수득율 45% 로 목적화합물 20 mg을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 7.82 (s, 1H) 7.74 (d, J = 4.5 Hz, 1H) 7.71 (s, 3H) 7.39 (d, J = 10.5 Hz, 1H) 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 7.09 (s, 1H) 7.02 (d, J = 9.30 Hz, 1H) 5.09 (s, 2H) 2.83 (heptet, J = 7.01 Hz, 1H) 2.11 (s, 3H) 1.22 (s, 3H) 1.20 (s, 3H)
실시예 60. 2-(5-클로로-2-(2,5-다이클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(3,5-다이클로로페닐)아세트아마이드
상기 실시예 5와 같은 방법으로 메틸 2-(5-클로로-2-(2,5-다이클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트산 및 메틸 2-(6-클로로-2-(2,5-다이클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트산 혼합물 (47 mg, 0.13 mmol), 3,5-다이클로로아닐린 (32 mg, 0.2 mmol), HATU (99 mg, 0.20 mmol), TEA (37 μL, 0.26 mmol)을 사용하여 반응시켰다. 여과액을 감압 농축시키고 농축액을 관 크로마토그래피 (Ether: MC=1:40)하였다. 디에틸에테르로 재결정하여 수득율 33% 로 목적화합물 10 mg을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7.88 (s, 1H) 7.59 (s, 1H) 7.51 (s, 2H) 7.40 (m, 1H) 7.32 (m, 3H) 7.18 (s, 1H) 7.14 (s, 1H) 4.80 (s, 2H)
실시예 61. 2-(6-클로로-2-(2,5-다이클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(3,5-다이클로로페닐)아세트아마이드
상기 실시예 5와 같은 방법으로 메틸 2-(5-클로로-2-(2,5-다이클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트산 및 메틸 2-(6-클로로-2-(2,5-다이클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트산 혼합물 (47 mg, 0.13 mmol), 3,5-다이클로로아닐린 (32 mg, 0.2 mmol), HATU (99 mg, 0.20 mmol), TEA (37 μL, 0.26 mmol)을 사용하여 반응시켰다. 여과액을 감압 농축시키고 농축액을 관 크로마토그래피 (Ether: MC=1:40)하였다. 디에틸에테르로 재결정하여 수득율 33% 로 목적화합물 10 mg을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 7.74 (m, 2H) 7.65 (m, 3H) 7.51 (d, J = 1.80 Hz, 2H) 7.40 (dd, J = 10.50 Hz, 1H) 7.19 (m, 1H) 5.01 (s, 2H)
실시예 62. 5-클로로-2-(2,6-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸
상기 실시예 40과 같은 방법으로 4-클로로벤젠-1,2-다이아민 (500 mg, 3.5 mmol), 2-(2,6-다이클로로페닐)아세트산 (863 mg, 4.21 mmol), 폴리인산 (PPA, 2.6 g, 12.63 mmol)을 사용하여 수득율 92% 로 목적화합물 1 g을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.42 (m, 5H) 7.13 (m, 1H) 4.48 (s, 2H)
실시예 63. 메틸 2-(5-클로로-2-(2,6-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세테이트 및 메틸 2-(6-클로로-2-(2,6-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세테이트
상기 실시예 3과 같은 방법으로 5-클로로-2-(2,6-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸 (400 mg, 1.28 mmol), 수소화나트륨 (37 mg, 1.54 mmol), 메틸 브로모아세테이트 (130 μL, 1.41 mmol)을 사용하여 수득율 95%로 목적화합물 380 mg을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7.73 (s, 1H) 7.64 (d, J = 8.40 Hz, 1H) 7.39 (m, 4H) 7.22 (m, 6H) 4.95 (s, 2H) 4.93 (s, 2H) 4.52 (s, 2H) 4.51 (s, 2H) 3.79 (s, 3H) 3.77 (s, 3H)
실시예 64. 2-(5-클로로-2-(2,6-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트산 및 2-(6-클로로-2-(2,6-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트산
상기 실시예 4와 같은 방법으로 메틸 2-(5-클로로-2-(2,6-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세테이트 및 메틸 2-(6-클로로-2-(2,6-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세테이트 혼합물 (200 mg, 0.75 mmol), 1N 수소화나트륨 (2.25 mL, 2.25 mmol)을 사용하여 수득율 90%로 목적화합물 180 mg을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 13.36 (brs, 1H) 7.74 (s, 1H) 7.54 (m, 7H) 7.39 (dd, J = 15.9 Hz, 2H) 7.23 (dd, J = 10.5 Hz, 1H) 7.15 (dd, J = 10.5 Hz, 1H) 5.28 (s, 4H) 4.46 (s, 2H) 4.44 (s, 2H)
실시예 65. 2-(5-클로로-2-(2,6-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(5-아이소프로필-2-메틸페닐)아세트아마이드
2-(5-클로로-2-(2,6-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트산 및 2-(6-클로로-2-(2,6-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트산 혼합물(500 mg, 1.35 mmol), 5-아이소프로필-2-메틸아닐린 (403 mg, 2.71 mmol), HATU (1.03g, 2.71 mmol), TEA (380 μL, 2.71 mmol)을 사용하여 반응시켰다. 여과액을 감압 농축시키고 농축액을 관 크로마토그래피 (Ether: MC=1:40)하여, 수득율 78%로 목적화합물 530 mg을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.85 (brs, 1H) 7.77 (s, 1H) 7.52 (m, 3H) 7.38 (m, 1H) 7.32 (s, 1H) 7.15 (m, 2H) 7.00 (m, 1H) 5.33 (s, 2H) 4.53 (s, 2H) 2.82 (heptet, J = 7.01 Hz, 1H) 2.22 (s, 3H) 1.16 (s, 3H) 1.15 (s, 3H)
실시예 66. 2-(6-클로로-2-(2,6-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(5-아이소프로필-2-메틸페닐)아세트아마이드
2-(5-클로로-2-(2,6-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트산 및 2-(6-클로로-2-(2,6-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트산 혼합물 (500 mg, 1.35 mmol), 5-아이소프로필-2-메틸아닐린 (403 mg, 2.71 mmol), HATU (1.03g, 2.71 mmol), TEA (380 μL, 2.71 mmol)을 사용하여 반응시켰다. 여과액을 감압 농축시키고 농축액을 관 크로마토그래피 (Ether: MC=1:40)하여 수득율 78%로 목적화합물 530 mg을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7.81 (s, 1H) 7.64 (s, 1H) 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 2H) 7.28 (m, 5H) 7.00 (dd, J = 26.4 Hz, 2H) 6.85 (s, 1H) 5.06 (s, 2H) 4.64 (s, 2H) 2.87 (heptet, J = 7.01 Hz, 1H) 1.72 (s, 3H) 1.27 (s, 3H) 1.24 (s, 3H)
실시예 67. 메틸 4-((2-(2,6-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조에이트
2-(2,6-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸 (1.0g, 3.61 mmol), 수소화나트륨 (347 mg, 14.44 mmol) 을 질소 하에서 DMF (20 mL)에 용해시켰다. 상온에서 10분 동안 교반하였다. 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 (0.99g, 4.33 mmol)을 첨가한 뒤 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 진행과 결과를 TLC로 확인하였다. 반응이 종결되면 물을 첨가하고 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시킨 후, 여과하였다. 여과액을 감압 농축시킨 뒤 디에틸에테르로 재결정하여 수득율 52%로 목적화합물 800 mg을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7.99 (d, J = 8.40 Hz, 2H) 7.81 (m, 1H) 7.32 (m, 2H) 7.25 (m, 3H) 7.17 (m, 3H) 5.54 (s, 2H) 4.50 (s, 2H) 3.95 (s, 3H)
실시예 68. 4-((2-(2,6-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조산
메틸 4-((2-(2,6-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조에이트 (100 mg, 0.75 mmol)을 질소 하에서 THF (4 mL)에 용해시켰다. 물에 녹인 수산화리튬 (17 mg, 0.71 mmol)을 상온에서 천천히 적가한 뒤 용매가 잘 섞이도록 MeOH을 한 두 방울 정도 첨가하였다. 2 내지 3시간 동안 교반하며 반응 진행과 결과를 TLC로 확인하였다. 반응이 종결되면 감압 농축하였다. 1N HCl을 천천히 적가하여 산성으로 맞춰준 후, 고체를 여과하여 수득율 83%로 목적화합물 80 mg을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.93 (d, J = 8.10 Hz, 2H) 7.68 (m, 2H) 7.54 (d, J = 7.80, 2H) 7.41 (m, 5H) 5.87 (s, 2H) 4.69 (s, 2H)
실시예 69. 4-((2-(2,6-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-N-((1-에틸피롤리딘-2-일)메틸)벤즈아마이드
4-((2-(2,6-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조산 (100 mg, 0.24 mmol)을 메틸렌클로라이드에 용해시킨 후 옥살릴 클로라이드 (42 μL, 0.48 mmol)을 상온에서 적가하였다. 그 다음 촉매로 다이메틸포름아마이드 한두 방울 첨가하고 두 시간 동안 상온에서 반응시켰다. TLC로 반응을 확인하여 반응이 끝났으면 감압 농축시켰다. 농축액을 무수 테트라하이드로퓨란으로 녹인 다음 (1-에틸피롤리딘-2-일)메탄아민 (31 μL, 0.26 mmol)과 다이아이소프로필 에틸 아민 (DIPEA, 86 μL, 0.60 mmol)을 차례로 적가하였다. 상온에서 16시간 동안 반응시킨 후 TLC로 반응이 종결되었음을 확인하였다. 감압 농축하고 메틸렌클로라이드로 희석시킨 다음 물로 추출 작업 후, 유기 층을 모아 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압 농축한 혼합물을 관 크로마토그래피 (MC : MeOH= 10:1)하여, 수득율 79%로 목적화합물 100 mg을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7.76 (dd, J = 12.75 Hz, 3H) 7.30 (m, 2H) 7.24 (m, 3H) 7.14 (m, 3H) 7.04 (brs, 1H) 5.50 (s, 2H) 4.48 (s, 2H) 3.68 (m, 1H) 3.28 (m, 2H) 2.85 (m, 1H) 2.31 (brs, 1H) 2.25 (m, 2H) 1.89 (m, 1H) 1.70 (m, 3H) 1.13 (t, J = 14.37 Hz, 3H)
실시예 70. 4-((2-(2,6-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아마이드
상기 실시예 69와 같은 방법으로 4-((2-(2,6-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조산 (50 mg, 0.12 mmol), 옥살릴 클로라이드 (20 μL, 0.24 mmol), 1-메틸피페리딘-4-아민 (15 μL, 0.13 mmol), DIPEA (43 μL, 0.30 mmol)을 사용하여, 수득율 4%로 목적화합물 5 mg을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 7.80 (d, J = 8.40 Hz, 2H) 7.58 (m, 1H) 7.44 (m, 3H) 7.28 (m, 5H) 5.71 (s, 2H) 4.56 (s, 2H) 3.95 (m, 1H) 3.08 (d, J = 12.0 Hz, 2H) 2.45 (m, 5H) 2.02 (m, 2H) 1.77 (m, 2H)
실시예 71. 4-((2-(2,6-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-N-(3-(다이메틸아미노)프로필)벤즈아마이드
상기 실시예 69와 같은 방법으로 4-((2-(2,6-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조산 (50 mg, 0.12 mmol), 옥살릴 클로라이드 (20 μL, 0.24 mmol), N1, N1-다이메틸프로판-1,3-다이아민 (16 μL, 0.13 mmol)와 DIPEA (43 μL, 0.30 mmol)을 사용하여, 수득율 24%로 목적화합물 30 mg을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 7.80 (m, 2H) 7.56 (m, 1H) 7.41 (m, 3H) 7.25 (m, 5H) 5.68 (s, 2H) 4.54 (s, 2H) 3.44 (t, J = 13.5 Hz, 2H) 2.82 (t, J = 15.3 Hz, 2H) 2.60 (s, 6H) 1.93 (q, J = 15.0 Hz, 2H)
실시예 72. 4-((2-(2,6-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-N-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드
4-((2-(2,6-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조산 (100 mg, 0.24 mmol), 벤조트라이졸-1-일-옥시-트리스-(다이메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로-포스페이트 (BOP, 212 mg, 0.48 mmol)을 DMF (2 mL)에 용해시켰다. DIPEA (52 μL, 0.36 mmol)와 3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-아민 (35 μL, 0.27 mmol)을 적가하고 상온에서 16시간 동안 반응하였다. 반응이 종결되었음을 TLC로 확인한 다음 감압 농축하였다. 에틸 아세테이트로 희석시킨 뒤 물로 추출하여 얻은 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 관 크로마토그래피 (MC : MeOH=10:1)를 실행하여, 수득율 3%로 목적화합물 47 mg을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7.81 (m, 2H) 7.69 (m, 1H) 7.33 (m, 2H) 7.27 (m, 4H) 7.20 (m, 2H) 5.55 (s, 2H) 4.50 (s, 2H) 3.51 (t, J = 12.9 Hz, 2H) 3.39 (s, 4H) 2.60 (s, 6H) 1.93 (q, J = 15.0 Hz, 2H)
실시예 73. 4-((2-(2,6-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)벤즈아마이드
상기 실시예 72와 같은 방법으로 4-((2-(2,6-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조산 (100 mg, 0.24 mmol), BOP (212 mg, 0.48 mmol), DIPEA (52 μL, 0.36 mmol)와 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-아민 (30 μL, 0.27 mmol)을 사용하여, 수득율 75%로 목적화합물 100 mg을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.49 (brs, 1H) 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 2H) 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 4H) 7.37 (m, 1H) 7.26 (m, 2H) 7.15 (m, 2H) 5.72 (s, 2H) 4.48 (s, 2H) 3.39 (brs, 2H) 3.17 (m, 8H) 2.39 (m, 2H) 2.29 (s, 3H) 1.66 (q, J = 13.5 Hz, 2H)
실시예 74. 4-((2-(2,6-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-N-(3-(피페라진-1-일)프로필)벤즈아마이드
상기 실시예 72와 같은 방법으로 4-((2-(2,6-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조산 (100 mg, 0.24 mmol), BOP (212 mg, 0.48 mmol), DIPEA (52 μL, 0.36 mmol)와 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-아민 (34 μL, 0.27 mmol)을 사용하여, 수득율 27%로 목적화합물 37 mg을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 7.83 (m, 2H) 7.57 (m, 1H) 7.45 (m, 3H) 7.26 (m, 5H) 5.71 (s, 2H) 4.56 (s, 2H) 3.47 (t, J = 13.2 Hz, 2H) 3.15 (brs, 2H) 3.06 (t, J = 15.6 Hz, 4H) 3.06 (q, J = 15.3 Hz, 2H) 1.84 (t, J = 11.1 Hz, 4H) 1.31 (brs, 2H)
실시예 75. 4-((2-(2,6-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-N-(3-(피페라진-1-일)에틸)벤즈아마이드
상기 실시예 72와 같은 방법으로 4-((2-(2,6-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조산 (100 mg, 0.24 mmol), BOP (212 mg, 0.48 mmol), DIPEA (52 μL, 0.36 mmol)와 3-(4-메틸피페라진-1-일)에탄-1-아민 (38 μL, 0.27 mmol)을 사용하여, 수득율 27%로 목적화합물 37 mg을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H) 7.59 (m, 1H) 7.45 (m, 3H) 7.29 (m, 5H) 5.73 (s, 2H) 4.57 (s, 2H) 3.75 (t, J = 12.0 Hz, 2H) 3.33 (m, 6H) 1.88 (brs, 4H) 1.72 (brs, 2H)
실시예 76. 4-((2-(2,6-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-N-(3-몰포리노프로필)벤즈아마이드
상기 실시예 72와 같은 방법으로 4-((2-(2,6-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조산 (100 mg, 0.24 mmol), BOP(212 mg, 0.48 mmol), DIPEA (52 μL, 0.36 mmol)와 3-몰포리노프로판-1-아민 (36 μL, 0.27 mmol)을 사용하여, 수득율 25%로 목적화합물 30 mg을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.09 (s, 1H) 7.75 (m, 3H) 7.25 (m, 5H) 7.15 (m, 3H) 5.51 (s, 2H) 4.47 (s, 2H) 3.68 (t, J = 9.0 Hz, 4H) 3.55 (t, J = 17.1 Hz, 2H) 2.30 (m, 6H) 1.80 (q, J = 24.6 Hz, 2H)
실시예 77. 4-((2-(2,6-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-N,N-다이메틸 벤즈아마이드
상기 실시예 72와 같은 방법으로 4-((2-(2,6-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조산 (50 mg, 0.12 mmol), BOP(106 mg, 0.24 mmol), 트리에틸아민 (TEA, 50 μL, 0.36 mmol)와 다이메틸아민 하이드로클로라이드 (24 mg, 0.30 mmol)을 사용하여, 수득율 28%로 목적화합물 15 mg을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.88 (m, 1H) 7.75 (m, 1H) 7.65 (m, 2H) 7.54 (d, J = 8.56 Hz, 2H) 7.45 (m, 3H) 7.34 (d, J = 8.32 Hz, 2H) 5.95 (s, 2H) 5.03 (s, 2H) 3.11 (s, 3H) 2.98 (s, 3H)
실시예 78. 2-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)아세트산
2-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)아세토나이트릴 (1g, 6.36 mmol)을 에탄올에 용해시켰다. 4M 수소화나트륨 (4.77 mL, 19.08 mmol)을 천천히 적가하였다. 80 ℃로 올려 환류하며 8시간 반응시켰다. 반응이 종결되었음을 TLC로 확인한 뒤 감압 농축시켰다. 1N 염산을 사용하여 산성으로 맞추고, 생성된 고체를 여과하여, 수득율 62%로 목적화합물 700 mg을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.44 (m, 2H) 7.10 (m, 2H) 2.48 (s, 2H)
실시예 79. 2-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-N-(5-아이소프로필-2-메틸페닐)아세트아마이드
2-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)아세트산 (100 mg, 0.57 mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 433 mg, 1.14 mmol)을 아세토니트릴 (7 mL)에 용해시켰다. 트리에틸아민 (TEA, 160 μL, 1.14 mmol)을 첨가하고 5-아이소프로필-2-메틸아닐린 (127 mg, 0.85 mmol)을 적가하였다. 상온에서 16시간 동안 반응시킨 뒤, 반응이 종결되었음을 TLC로 확인하였다. 감압 농축하고 물과 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 관 크로마토그래피 (EA : n-Hex=1:2)를 실행하여 수득율 81%로 목적화합물 170 mg을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.37 (s, 1H) 9.91 (s, 1H) 7.56 (d, J = 7.28 Hz, 1H) 7.47 (d, J = 7.16 Hz, 1H) 7.43 (s, 1H) 7.14 (m, 3H) 6.95 (d, J = 7.64 Hz, 1H) 4.02 (s, 2H) 2.82 (q, J = 7.01 Hz, 1H) 2.20 (s, 2H) 1.17 (s, 3H) 1.15 (s, 3H)
실시예 80. 메틸 4-((2-(2-(5-아이소프로필-2-메틸페닐아미노)-2-옥소에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조에이트
2-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-N-(5-아이소프로필-2-메틸페닐)아세트아마이드 (100 mg, 0.33 mmol)와 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 (89 mg, 0.39 mmol), 다이 아이소프로필에틸아민 (DIPEA, 51 μL, 0.36 mmol)을 첨가하고 80 ℃로 올려 환류하며 6시간 반응시켰다. 반응이 종결되었음을 TLC로 확인한 뒤 감압 농축시켰다. 관 크로마토크래피 (EA)을 실행하여 수득율 90%로 목적화합물 100 mg을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 10.35 (s, 1H) 7.97 (d, J = 8.32 Hz, 2H) 7.83 (s, 1H) 7.77 (d, J = 7.24 Hz, 1H) 7.30 (m, 3H) 7.11 (m, 3H) 6.93 (d, J = 7.80 Hz, 1H) 5.48 (s, 2H) 3.96 (s, 2H) 3.89 (s, 3H) 2.87 (q, J = 7.01 Hz, 1H) 2.30 (s, 3H) 1.23 (s, 3H) 1.21 (s, 3H)
실시예 81. 4-((2-(2-(5-아이소프로필-2-메틸페닐아미노)-2-옥소에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조산
상기 실시예 68과 같은 방법으로 메틸 4-((2-(2-(5-아이소프로필-2-메틸페닐아미노)-2-옥소에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조에이트 (100 mg, 0.22 mmol), 수산화리튬 (150 mg, 0.66 mmol)을 사용하여 수득율 21%로 목적화합물 20 mg을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.94 (brs, 1H) 9.89 (s, 1H) 7.99 (d, J = 8.30 Hz, 2H) 7.69 (d, J = 7.19 Hz, 1H) 7.45 (m, 1H) 7.27 (m, 4H) 7.11 (d, J = 7.86 Hz, 1H) 6.95 (dd, J = 7.76 Hz, 1H) 5.73 (s, 2H) 4.24 (s, 2H) 2.78 (q, J = 7.01 Hz, 1H) 2.18 (s, 3H) 1.13 (s, 3H) 1.11 (s, 3H)
실시예 82. N-((1-에틸피롤리딘-2-일)메틸)-4-((2-(2-(5-아이소프로필-2-메틸페닐아미노)-2-옥소에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤즈아마이드
상기 실시예 72와 같은 방법으로 4-((2-(2-(5-아이소프로필-2-메틸페닐아미노)-2-옥소에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조산 (20 mg, 0.045 mmol), BOP( 40 mg, 0.09 mmol), TEA (7 μL, 0.05 mmol)와 (1-에틸피롤리딘-2-일)메탄아민 (7 μL, 0.05 mmol)을 사용하여 수득율 84%로 목적화합물 21 mg을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 10.53 (brs, 1H) 8.07 (s, 1H) 7.77 (m, 4H) 7.29 (m, 3H) 7.09 (m, 3H) 6.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H) 5.47 (s, 2H) 3.96 (s, 2H) 3.71 (m, 4H) 3.35 (m, 1H) 3.04 (m, 2H) 2.81 (m, 1H) 2.29 (s, 3H) 2.22 (m, 2H) 2.05 (m, 2H) 1.90 (s, 2H) 1.20 (s, 3H) 1.18 (s, 3H)
실시예 83. N-(3-(다이메틸아미노)프로필)-4-((2-(2-(5-아이소프로필-2-메틸페닐아미노)-2-옥소에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤즈아마이드
상기 실시예 72와 같은 방법으로 4-((2-(2-(5-아이소프로필-2-메틸페닐아미노)-2-옥소에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조산 (40 mg, 0.09 mmol), BOP( 80 mg, 0.18 mmol), TEA (25 μL, 0.18 mmol)와 N1,N1-다이메틸프로판-1,3-다이아민 (10 μL, 0.10 mmol)을 사용하여 수득율 50%로 목적화합물 15 mg을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.92 (s, 1H) 8.48 (s, 1H) 7.77 (d, J = 8.40 Hz, 2H) 6.63 (d, J = 6.60 Hz, 1H) 7.36 (m, 1H) 7.26 (m, 3H) 7.18 (m, 2H) 7.12 (m, 1H) 6.96 (m, 1H) 5.64 (s, 2H) 4.14 (s, 2H) 3.24 (q, J = 19.5 Hz, 2H) 2.79 (q, J = 7.01 Hz, 1H) 2.36 (brs, 2H) 2.19 (m, 9H) 1.65 (q, J = 14.1 Hz, 2H) 1.16 (s, 3H) 1.13 (s, 3H)
실시예 84. 4-((2-(2-(5-아이소프로필-2-메틸페닐아미노)-2-옥소에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-N-(3-(피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드
상기 실시예 72와 같은 방법으로 4-((2-(2-(5-아이소프로필-2-메틸페닐아미노)-2-옥소에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조산 (40 mg, 0.09 mmol), BOP ( 80 mg, 0.18 mmol), TEA (25 μL, 0.18 mmol)와 3-(피페리딘-1-일)프로판-1-아민 (14 μL, 0.10 mmol)을 사용하여 수득율 90%로 목적화합물 48 mg을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.83 (d, J = 8.10 Hz, 2H) 7.76 (d, J = 8.10 Hz, 1H) 7.40 (m, 5H) 7.20 (s, 1H) 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 5.79 (s, 2H) 4.48 (s, 2H) 3.49 (m, 4H) 3.13 (t, J = 15.6 Hz, 2H) 2.87 (m, 2H) 2.20 (s, 3H) 2.00 (m, 4H) 1.79 (m, 2H) 1.43 (m, 1H) 1.28 (m, 1H) 1.21 (s, 3H) 1.19 (s, 3H)
실시예 85. 1H-벤조[d]이미다졸-2-티올
벤젠-1,2-다이아민 (2 g, 18.49 mmol)을 에탄올(20 mL)에 용해시켰다. 이황화탄소 (4 mL, 66.6 mmol)을 첨가한 뒤 60 ℃로 올려 환류시키면서 5시간 동안 반응시켰다. TLC로 반응이 종결되었음을 확인한 후 상온에서 식힌다. 생성된 고체를 에탄올로 씻어주며 여과하여 수득율 99%로 목적화합물 2.8 g을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.54 (s, 1H) 7.12 (m, 2H)
실시예 86. 메틸 4-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일티오)메틸)벤조에이트
1H-벤조[d]이미다졸-2-티올 100 mg, 0.67 mmol)을 아세톤 (3 mL)에 용해시켰다. 물에 녹인 탄산칼륨 (185 mg,1.34 mmol)을 첨가하고 30분 동안 상온에서 교반시켰다. 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 (169 mg, 0.74 mmol)을 첨가한 뒤 50 ℃로 올려 환류시키면서 2시간 동안 반응시켰다. TLC로 반응이 종결되었음을 확인한 후 감압 농축시켰다. 에틸아세테이트로 희석시키고 물로 추출한 다음 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 관 크로마토그래피 (EA : n-Hex=1:4)를 실행하여 수득율 99%로 목적화합물 212 mg을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 8.94 (s, 1H) 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H) 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H) 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H) 7.34 (m, 1H) 7.24 (m, 2H) 4.62 (s, 2H) 3.92 (s, 3H)
실시예 87. 4-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일티오)메틸)벤조산
상기 실시예 68와 같은 방법으로 메틸 4-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일티오)메틸)벤조에이트 (100 mg, 0.35 mmol), 수산화리튬 (25 mg, 1.06 mmol)을 사용하여 수득율 63%로 목적화합물 60 mg을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H) 7.61 (m,4H) 7.35 (m, 2H) 4.81 (s, 2H)
실시예 88. 4-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일티오)메틸)-N-((1-에틸피롤리딘-2-일)메틸)벤즈아마이드
상기 실시예 72와 같은 방법으로 4-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일티오)메틸)벤조산 (50 mg, 0.18 mmol), BOP(159 mg, 0.36 mmol), TEA(51 μL, 0.36 mmol)와 (1-에틸피롤리딘-2-일)메탄아민 (29 μL, 0.20 mmol)을 사용하여 수득율 57%로 목적화합물 40 mg을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 2H) 7.50 (m, 4H) 7.20 (m, 2H) 4.55 (s, 2H) 3.82 (m, 1H) 3.63 (m, 4H) 3.15 (m, 2H) 2.02 (m, 4H) 1.38 (t, J = 14.4 Hz, 3H)
실시예 89. 2-브로모-N-(5-아이소프로필-2-메틸페닐)아세트아마이드
2-브로모아세트산 (100 mg, 0.72 mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 418 mg, 1.10 mmol)을 아세토니트릴(4 mL)에 용해시켰다. 트리에틸아민 (TEA, 155 μL, 1.10 mmol)을 첨가하고 5-아이소프로필-2-메틸아닐린 (83 mg, 0.55 mmol)을 적가하였다. 상온에서 16시간 동안 반응시킨 뒤, 반응이 종결되었음을 TLC로 확인하였다. 감압 농축하고 물과 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 관 크로마토그래피 (Ether : n-Hex=1:2)를 실행하여 수득율 81%로 목적화합물 170 mg을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ ppm 8.23 (s, 1H) 7.79 (s, 1H) 7.20 (d, J = 9.9 Hz, 1H) 7.04 (dd, J = 6.9 Hz, 1H) 4.28 (s, 1H) 2.95 (q, J = 7.01 Hz, 1H) 2.31 (s, 3H) 1.32 (s, 3H) 1.29 (s, 3H)
실시예 90. N-((1-에틸피롤리딘-2-일)메틸)-4-((1-(2-(5-아이소프로필-2-메틸페닐아미노)-2-옥소에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일티오)메틸)벤즈아마이드
4-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일티오)메틸)-N-((1-에틸피롤리딘-2-일)메틸)벤즈아마이드 (152 mg, 0.39 mmol)와 탄산칼륨 (50 mg, 0.36 mmol)을 DMF (3 mL)에 용해시켰다. 2-브로모-N-(5-아이소프로필-2-메틸페닐)아세트아마이드 (90 mg, 0.33 mmol)을 첨가하고 상온에서 16시간 동안 교반시켰다. TLC로 확인하여 반응이 종결되었으면 감압 농축시켰다. 물과 에틸 아세테이트로 추출하여 얻은 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 관 크로마토그래피 (CDCl3 : MeOH : H2O : NH4OH=80:20:1:1)를 실행하여 수득율 41%로 목적화합물 80 mg을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.76 (s, 1H) 8.38 (brs, 1H) 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 2H) 7.59 (m, 1H) 7.52 (m, 3H) 7.26 (s, 1H) 7.20 (m, 2H) 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 6.97 (d, J = 7.5 Hz, 1H) 5.07 (s, 2H) 4.65 (s, 2H) 3.08 (brs, 2H) 2.79 (m, 3H) 2.18 (m, 6H) 1.72 (m, 4H) 1.14 (s, 3H) 1.12 (s, 3H) 1.06 (t, J = 6.6 Hz, 3H)
실시예 91. 4-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일티오)메틸)-N-(3-(다이메틸아미노)프로필)벤즈아마이드
상기 실시예 72와 같은 방법으로 4-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일티오)메틸)벤조산 (70 mg, 0.26 mmol), BOP (230 mg, 0.52 mmol), TEA (73 μL, 0.52 mmol)와 N1,N1-다이메틸프로판-1,3-다이아민 (29 μL, 0.28 mmol)을 사용하여 수득율 52%로 목적화합물 50 mg을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 7.74 (m, 2H) 7.48 (m, 4H) 7.21 (m, 2H) 4.55 (s, 2H) 3.46 (m, 2H) 2.76 (m, 2H) 2.58 (s, 6H) 1.91 (m, 2H)
실시예 92．N-(3-(다이메틸아미노)프로필)-4-((1-(2-(5-아이소프로필-2-메틸페닐아미노)-2-옥소에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일티오)메틸)벤즈아마이드
상기 실시예 90과 같은 방법으로 4-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일티오)메틸)-N-((1-에틸피롤리딘-2-일)메틸)벤즈아마이드 (50 mg, 0.095 mmol)와 탄산칼륨(14 mg,0.10 mmol), 2-브로모-N-(5-아이소프로필-2-메틸페닐)아세트아마이드 (27 mg, 0.10 mmol)을 사용하여, 수득율 20%로 목적화합물 11 mg을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 3H) 7.64 (m, 1H) 7.45 (m, 3H) 7.29 (m, 3H) 7.21 (s, 1H) 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 7.04 (m, 1H) 5.07 (s, 2H) 4.57 (s, 2H) 3.39 (m, 2H) 2.65 (m, 1H) 2.56 (m, 2H) 2.47 (s, 6H) 2.19 (s, 3H) 1.88 (m, 2H) 1.21 (s, 3H) 1.19 (s, 3H)
실시예 93. 4-((1-(2-(5-아이소프로필-2-메틸페닐아미노)-2-옥소에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일티오)메틸)-N-(3-(피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드
상기 실시예 90과 같은 방법으로 4-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일티오)메틸)-N-((1-에틸피롤리딘-2-일)메틸)벤즈아마이드 (50 mg, 0.095 mmol), 탄산칼륨 (14 mg,0.10 mmol)와 2-브로모-N-(5-아이소프로필-2-메틸페닐)아세트아마이드(27 mg, 0.10 mmol)을 사용하여, 수득율 20%로 목적화합물 9 mg을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.74 (d, J = 8.24 Hz, 2H) 7.64 (dd, J = 8.76 Hz, 1H) 7.47 (m, 3H) 7.29 (m, 2H) 7.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H) 7.14 (d, J = 7.88 Hz, 1H) 7.03 (d, J = 7.88 Hz, 1H) 5.08 (s, 2H) 4.58 (s, 2H) 3.47 (m, 4H) 3.10 (t J = 15.52 Hz, 2H) 2.84 (m, 3H) 2.22 (s, 3H) 2.00 (m, 4H) 1.76 (m, 3H) 1.21 (m, 1H) 1.21 (s, 3H) 1.19 (s, 3H)
[제제예]
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 다음은 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
제제 1 : 정제(직접 가압)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
제제 2 : 정제(습식 조립)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제제 3 : 분말과 캡슐제
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제 4 : 주사제
활성성분으로서 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na2HPO4·12H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물에 대해서는 하기 실험예에 나타낸 바와 같은 방법으로 아밀로이드 베타에 의해 손상된 미토콘드리아의 기능회복 정도를 측정하였다. 실험결과로서 아밀로이드 베타에 의해 미토콘드리아 기능장애 정도를 백분율로 표시하였다. 아밀로이드 베타에서 손상된 정도를 0%로 두고 아밀로이드베타가 없을 때 정상상태를 100%로 표시하였다.
[실험예]
실험예 1: 아밀로이드 베타에 의해 손상된 미토콘드리아 기능의 개선효과
투명한 96웰 플레이트에 HT-22 세포를 각 웰(well) 당 30,000개씩 하루 전에 접종한 후에 다음날 JC-1 dye (Stratagen, USA)를 페놀레드를 포함하지 않는 Opti-MEM에 희석하여 7.5 μM 농도로 1시간 15분간 세포에 처리해주었다. 염색된 세포를 인산완충액 (PBS)으로 두 번 세척한 후에 각 화합물을 웰 당 최종농도가 5 μM이 되도록 처리하고 10분간 37 ℃에서 배양하였다. 여기에서 각 약물당 두 개의 웰에는 아밀로이드 베타 (5 μM)를 처리하고 다른 두 개의 웰에는 부형제 대조군 (5μM DMSO)을 처리한 후 37 ℃에서 3시간 동안 배양하였다. 형광 플레이트 판독기를 사용하여 각 웰의 형광값을 485/535 nm (green/J-monomer) 및 560/595 nm (red/J-aggregate)에서 판독하였고, 그린 (green) : 레드 (red)의 비를 계산하여 약물처리를 하지 않은 부형제 대조군 (vehicle control)에서 아밀로이드 베타 첨가시와 비첨가시의 비율 변화를 100% 기준으로 하여 표준화하였다.
하기 표 1에는 아밀로이드 베타에 의해 저하된 미토콘드리아의 막전위를 화합물의 처리에 의해 개선한 효과를 백분율로 계산하여 하기 표 1에 나타내었다.
실험화합물 막전위 개선율 (%)
(5 μM)		 실험화합물 막전위 개선율 (%)
(5 μM)
화합물 1 41 화합물 27 77
화합물 4 91 화합물 32 90
화합물 5 91 화합물 33 81
화합물 7 41 화합물 34 82
화합물 12 38 화합물 35 79
화합물 13 86 화합물 36 86
화합물 14 73 화합물 37 90
화합물 15 69 화합물 38 89
화합물 16 65 화합물 39 76
화합물 17 54 화합물 41 68
화합물 18 68 화합물 42 68
화합물 19 81 화합물 43 70
화합물 21 57 화합물 44 80
화합물 23 74 화합물 45 59
화합물 24 42 화합물 46 67
화합물 25 87 화합물 47 73
화합물 26 60 사이클로스포린 A 55

실험예 2: 아밀로이드 베타에 의해 감소된 ATP 생산 능력의 회복력
투명한 96 웰 플레이트에 HT-22 세포를 각 웰 당 10,000개씩 하루 전에 접종한 후에 각 화합물을 웰 당 최종농도가 5 μM이 되도록 처리하고 10분간 37 ℃에서 배양하였다. 여기에서 각 약물당 두 개의 웰에는 아밀로이드 베타 (5 μM)를 처리하고 다른 두 개의 웰에는 부형제 대조군 (5 μM DMSO)을 처리한 후 37 ℃에서 7시간 동안 배양하였다. 약물처리한 세포를 인산완충액 (PBS)으로 두 번 세척한 후에 트리톤 X-100 (1% in TBST buffer)으로 용해하고 5분간 상온에서 교반하였다. BSA 시약을 이용하여 각 웰의 단백질량을 정량하고 흰색 96 웰 플레이트에 각 웰로부터 동일한 양의 단백질을 첨가하였다. 여기에 d-루시페린과 루시페라제를 함유한 ATP determination 요오드화칼륨 (Molecular Probe, USA)을 첨가하여 각 웰당 생성되는 발광 피크를 측정하였다. 측정된 피크는 아무런 약물처리를 하지 않고 아밀로이드 베타를 첨가한 부형제 대조군 (vehicle control)을 0% 기준으로 하여 표준화하였다.
실험화합물 ATP 생산능력 회복력(%) (5μM)
화합물 16 55
화합물 17 46
화합물 18 94
화합물 23 95
화합물 25 69
화합물 32 51
화합물 34 85
화합물 37 64

이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 미토콘드리아에 작용하는 신경보호제로서 우수한 활성을 나타내므로, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 허혈성 뇌질환, 당뇨병, 정신분열증과 같은 질환의 치료제로 유용하다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 벤즈이미다졸 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 화합물 :
    [화학식 1]
    Figure pat00022

    상기 화학식 1에서,
    X 및 Y는 서로 같거나 다른 것으로서 단일결합사슬이거나, 또는 티오메틸렌기, -C(O)NH-, 또는 -NHC(O)- 를 나타내고; R1은 수소원자, 또는 할로겐원자를 나타내고; R2 및 R3은 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자, 할로겐원자, C1∼C6 알킬기, C1∼C6 알콕시기, 페녹시기, 바이페닐옥시기, 또는 -C(O)NR4R5 를 나타내고; R4 및 R5는 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자, C1∼C6 알킬기, 또는 -(CH2)ℓ-NR6R7 (이때, R6 및 R7은 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자, 또는 C1∼C6 알킬기이거나, 또는 R6 및 R7이 서로 결합하여 형성된 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 및 몰포리노 중에서 선택된 헤테로지방족고리기이고, 상기 헤테로지방족고리기는 C1∼C6 알킬로 치환 또는 비치환된다); 그리고 ℓ, m, 및 n은 0 내지 6의 정수를 나타낸다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 X 및 Y는 서로 같거나 다른 것으로서 단일결합사슬이거나, 또는 티오메틸렌기, -C(O)NH-, 또는 -NHC(O)- 를 나타내고
    상기 R1은 수소원자 또는 클로로를 나타내고;
    상기 R2는 수소원자, 클로로, 메틸기, 에틸기, 아이소프로필기, 또는 메톡시기를 나타내고;
    상기 R3은 클로로, 플로오로, 메틸기, 아이소프로필기, tert-부틸기, 바이페닐옥시기, 아미노카보닐기, (메틸아미노)카보닐기, (다이메틸아미노)카보닐기, N-(아미노프로필)아미드기, N-[3-(메틸아미노)프로필]아미드기, N-[3-(다이메틸아미노)프로필]아미드기, N-[3-(피롤리딘-1-일)프로필]아미드기, N-[1-(에틸피롤리딘-2-일)메틸]아미드기, N-[2-(피페리딘-1-일)에틸]아미드기, N-[3-(피페리딘-1-일)프로필)아미드기, N-(1-메틸피페리딘-4-일)아미드기, N-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]아미드기, 또는 N-(3-몰포리노프로필)아미드기를 나타내고;
    상기 m 및 n은 서로 같거나 다른 것으로서 0, 1, 또는 2의 정수를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 청구항 1에 있어서,
    하기 화학식 1a로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물.
    [화학식 1a]
    Figure pat00023

    (상기 화학식 1a에 있어서, R1, R2, R3, m 및 n은 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다)
  4. 청구항 1에 있어서,
    하기 화학식 1b로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물.
    [화학식 1b]
    Figure pat00024

    (상기 화학식 1b에서, R1, R2, R3, m 및 n은 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다)
  5. 청구항 1에 있어서,
    하기 화학식 1c로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물.
    [화학식 1c]
    Figure pat00025

    (상기 화학식 1c에서, R1, R2, R3, m 및 n은 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다)
  6. 청구항 1에 있어서,
    하기 화학식 1d로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물.
    [화학식 1d]
    Figure pat00026

    (상기 화학식 1d에서, R1, R2, R3, 및 n은 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다)
  7. 청구항 1에 있어서,
    2-(2-(2,5-다이메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(5-아이소프로필-2-메틸페닐)아세트아마이드,
    N-(5-(바이페닐-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-2-(2-(2,5-다이메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트아마이드,
    N-(3,5-다이클로로페닐)-2-(2-(2,5-다이메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트아마이드,
    N-(5-아이소프로필-2-메틸페닐)-2-(2-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트아마이드,
    N-(3,5-다이클로로페닐)-2-(2-(2,5-다이클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트아마이드,
    N-(3,5-다이-tert-부틸페닐)-2-(2-(2,5-다이클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트아마이드,
    N-(2-tert-부틸-6-메틸페닐)-2-(2-(2,5-다이클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트아마이드,
    2-(2-벤질-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(5-아이소프로필-2-메틸페닐)아세트아마이드,
    2-(2-벤질-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(5-(바이페닐-4-일옥시)-2-플루오로페닐)아세트아마이드,
    2-(2-벤질-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(3,5-다이클로로페닐)아세트아마이드,
    2-(2-벤질-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(3,5-다이-tert-부틸페닐)아세트아마이드,
    2-(2-벤질-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(2-tert-부틸-6-메틸페닐)아세트아마이드,
    N-(3,5-다이-tert-부틸페닐)-2-(2-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트아마이드,
    N-(5-아이소프로필-2-메틸페닐)-2-(2-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트아마이드,
    N-(3,5-다이클로로페닐)-2-(2-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트아마이드,
    N-(2-tert-부틸-6-메틸페닐)-2-(2-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트아마이드,
    N-(3,5-다이-tert-부틸페닐)-2-(2-(2,5-다이메톡시벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트아마이드,
    N-(3,5-다이클로로페닐)-2-(2-(2,5-다이메톡시벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트아마이드,
    2-(2-(2,5-다이메톡시벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(5-아이소프로필-2-메틸페닐)아세트아마이드,
    N-(3,5-다이-tert-부틸페닐)-2-(2-(2,6-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트아마이드,
    2-(2-(3,4-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(5-아이소프로필-2-메틸페닐)아세트아마이드,
    2-(5-클로로-2-(2,6-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(5-아이소프로필-2-메틸페닐)아세트아마이드,
    2-(2-(2,6-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(5-아이소프로필-2-메틸페닐)아세트아마이드,
    N-(3,5-다이-tert-부틸페닐)-2-(2-(3,4-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)아세트아마이드,
    2-(6-클로로-2-(2,5-다이클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(5-아이소프로필-2-메틸페닐)아세트아마이드,
    2-(5-클로로-2-(2,5-다이클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(5-아이소프로필-2-메틸페닐)아세트아마이드,
    2-(5-클로로-2-(2,5-다이클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(3,5-다이클로로페닐)아세트아마이드,
    2-(6-클로로-2-(2,5-다이클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(3,5-다이클로로페닐)아세트아마이드,
    2-(2-(3,4-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(3,5-다이클로로페닐)아세트아마이드,
    2-(6-클로로-2-(2,5-다이클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(3,5-다이-tert-부틸페닐)아세트아마이드,
    2-(5-클로로-2-(2,5-다이클로로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(3,5-다이-tert-부틸페닐)아세트아마이드,
    4-((2-(2,6-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-N-((1-에틸피롤리딘-2-일)메틸)벤즈아마이드,
    4-((2-(2,6-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아마이드,
    4-((2-(2,6-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-N-(3-(다이메틸아미노)프로필)벤즈아마이드,
    4-((2-(2,6-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-N-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드,
    4-((2-(2,6-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-N-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)벤즈아마이드,
    4-((2-(2,6-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-N-(3-(피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드,
    4-((2-(2,6-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-N-(3-(피페리딘-1-일)에틸)벤즈아마이드,
    4-((2-(2,6-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-N-(3-몰포리노프로필)벤즈아마이드,
    2-(4-클로로-2-(2,6-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(5-아이소프로필-2-메틸페닐)아세트아마이드,
    N-((1-에틸피롤리딘-2-일)메틸)-4-((2-(2-(5-아이소프로필-2-메틸페닐아미노)-2-옥소에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤즈아마이드,
    N-(3-(다이메틸아미노)프로필)-4-((2-(2-(5-아이소프로필-2-메틸페닐아미노)-2-옥소에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤즈아마이드,
    N-((1-에틸피롤리딘-2-일)메틸)-4-((1-(2-(5-아이소프로필-2-메틸페닐아미노)-2-옥소에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일티오)메틸)벤즈아마이드,
    4-((2-(2-(5-아이소프로필-2-메틸페닐아미노)-2-옥소에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-N-(3-(피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드,
    N-(3-(다이메틸아미노)프로필)-4-((1-(2-(5-아이소프로필-2-메틸페닐아미노)-2-옥소에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일티오)메틸)벤즈아마이드,
    4-((1-(2-(5-아이소프로필-2-메틸페닐아미노)-2-옥소에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일티오)메틸)-N-(3-(피페리딘-1-일)프로필)벤즈아마이드, 및
    4-((2-(2,6-다이클로로벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-N,N-다이메틸벤즈아마이드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 상기 청구항 1 내지 7항 중에서 선택된 어느 한 항의 화합물을 유효성분으로 하는 것을 특징으로 하는 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 허혈성 뇌질환, 당뇨병, 및 정신분열증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 치료용 약학적 조성물.
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