SK12332002A3 - Deriváty chinolínu ako alfa 2 antagonisty - Google Patents

Deriváty chinolínu ako alfa 2 antagonisty Download PDF

Info

Publication number
SK12332002A3
SK12332002A3 SK1233-2002A SK12332002A SK12332002A3 SK 12332002 A3 SK12332002 A3 SK 12332002A3 SK 12332002 A SK12332002 A SK 12332002A SK 12332002 A3 SK12332002 A3 SK 12332002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
phenyl
alkoxy
compound
mono
Prior art date
Application number
SK1233-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Siegfried Wurster
Mia Engstr�M
Juha-Matti Savola
Iisa Hglund
Jukka Sallinen
Antti Haapalinna
Andrei Tauber
Anna-Marja Hoffr�N
Harri Salo
Original Assignee
Orion Corporation
Oy Juvantia Pharma Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Orion Corporation, Oy Juvantia Pharma Ltd filed Critical Orion Corporation
Publication of SK12332002A3 publication Critical patent/SK12332002A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/44—Nitrogen atoms attached in position 4 with aryl radicals attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C07D219/08—Nitrogen atoms
    • C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

Oblasť; techniky
Tento vynález sa týka terapeuticky účinných derivátov chinolínu, vrátane ich farmaceutický prijateľných solí a esterov a ich použitia ako alfa 2 antagonistov.
Doterajší stav techniky
V odbore sú veľmi dobre známe niektoré zlúčeniny, ktoré vykazujú alfa adrenergnú účinnosť.. Tieto zlúčeniny sa môžu použiť pri liečbe širokej škály chorôb a stavov periférneho a centrálneho nervového systému (CNS).
Adrenergné receptory typu alfa sa delia na receptory alfa 1 a alfa 2, ktoré sa delia ďalej na podtypy. Receptory alfa 2 sa pre človeka delia na tri farmakologické podtypy známe ako alfa 2A, alfa 2B a alfa 2C. Štvrtý podtyp, alfa 2D, je známy u krýs, hovädzieho dobytka a u prasiat a zodpovedá podtypu alfa 2A u človeka. Tieto podtypy majú charakteristickú distribúciu v ľudských a zvieracích tkanivách. Napríklad receptory alfa 2C sa koncentrujú v CNS a zdá sa, že hrajú úlohu pri modulácii rôznych behaviorálnych a fyziologických reakcií.
Sú už známe zlúčeniny, ktoré sú nešpecifické pre všetky vyššie zmienené podtypy alfa 2 a zlúčeniny, ktoré sú pre určité podtypy alfa 2 špecifické. Napríklad atipamezol je nešpecifický alfa 2 antagonista. Atipamezol bol opísaný napríklad v EP-A-183-492(cf.p.13, zlúčenina XV) a A.
Haapalinna a kol., Naunyn-Schimiedeberg's Árch. Pharmacol. Vol. 356, 1997, p. 570-582. Patentový dokument U.S. 5 902 807 opisuje zlúčeniny, ktoré sú selektívnymi antagonistami podtypu alfa 2C a môžu sa použiť pri liečbe mentálnych ochorení, napríklad mentálnych porúch spôsobených stresom. Tieto zlúčeniny zahŕňajú napríklad MK-912 a BAM-1303. Ďalej WO 99/28300 zverejňuje substituované deriváty imidazolu, ktoré, účinkujú ako agonisti na alfa 2B alebo 2B/2C receptory. Údaje všetkých vyššie citovaných dokumentov v tomto odstavci sú do tohto dokumentu včlenené odkazmi.
Pokiaľ sa týka derivátov chinolínu, Medicinskaja parazitologij a i parazitarnyje bolezni, vol. 5, 1991, 55-7 (Mikhailitsin F. S a kol.) a J.Med. Chem., vol. 20 (8), 1977, 987-996 (Cain F.C. a kol.) zverejňujú napríklad deriváty akridínu ako protirakovinové a/alebo protiparazitické činidlá. Okrem toho dokument Adamse a kol. z roku 1985 (Mol. Pharm. 27, 480-491) referuje o väzbe dichinolínov, diakridínov a monoakridínov na alfa 1, alfa 2 a beta adrenergné receptory mozgu krýs.
Podstata vynálezu
Predmetom tohto vynálezu je poskytnúť. ďalších antagonistov alfa 2 adrenergných receptorov, ktorí by sa mohli použiť pri liečbe chorôb a stavov periférneho a centrálneho nervového systému, pri ktorých sa antagonisti alfa 2 javia ako užitoční. Predmetom tohto vynálezu teda je poskytnúť ďalšie zlúčeniny, ktoré by sa dali použiť ako alfa 2 antagonisti pri liečbe cicavcov, vrátane ľudí a zvierat.
Ďalším predmetom tohto vynálezu je poskytnúť ďalšie zlúčeniny použiteľné ako selektívni alfa 2C antagonisti na liečbu rôznych porúch a stavov centrálneho nervového systému, pri ktorých sa antagonisti alfa 2C javia ako užitoční.
Stručný opis obrázkov
Obrázok 1 znázorňuje účinnosť, atipamezolu a zlúčeniny 1 na hypolokomóciu vyvolanú mexmedetomidínom.
Obrázok 2 znázorňuje účinnosť atipamezolu a zlúčeniny 1 pri teste vynúteného plávania myší Balb/c.
Detailný opis vynálezu
Jednou zo skupín zlúčenín podľa tohto vynálezu sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom I
J- t v ktorom
Rx je H alebo (Cx-C6) alkyl ;
jednotlivé R2 sú nezávisle na sebe OH, halogén, (ΟχC6) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (Οχ-C6) alkoxy, halo (0χ-06) alkyl, N02,
NH2, mono- alebo di (Ci-C6) alkylamino, (Οχ-Cg) alkyl-S- alebo hydroxy (Cx-C6) alkyl;
A je benzénové jadro alebo (C5-C7)cykloalkyl;
pokiaľ A je benzénové jadro, sú jednotlivé R3 nezávisle na sebe OH,, halogén, (Cx-Cs) alkyl, Ce) alkoxy, halo-(Cx~C6) alkyl, N02, di (Ci-C6) alkylamino, (Cx-Cg) alkyl-CO- , (C2-C6) alkenyl, (CxNH2, mono- alebo mono- alebo di(CxC6) alkyl karbamoyl, (Cx-C6) alkyl-S-, hydroxy (Cx-Cg) alkyl; alebo
NH2-CO-;
pokiaľ A je (C5-C7) cykloalkyl, sú jednotlivé R3 nezávisle na sebe OH, halogén, (Οχ-Οβ) alkyl, (Cx-C6) alkoxy, mono- alebo di (Cx-Cg) alkylamino alebo hydroxy (Cx-Cg) alkyl;
R4 a R5 tvoria spolu s N-atómom, ku ktorému sú pripojené kde X je O alebo =NR6; Rs je H, OH, NH2í (Cx-C6) alkyl, (C2C6) alkenyl, CN-(Cx-Cg) alkyl, (Cx-Cg) alkoxy-CO- (Cx-C6) alkyl, (ΟχC6) alkyl-CO-, NH2-CO-, mono alebo di (Cx-C6) alkyl karbamoyl, hydroxy (Cx-Cg) alkyl, (C3-Ce) cykloalkyl, fenyl, naftyl alebo benzyl, kde zmienený fenyl, naftyl alebo benzyl je ľubovoľne substituovaný jedným až tromi substituentami nezávisle volenými z OH, halogén, NO2, NH2, (Οχ-Cg) alkyl, (Οχ-Cg) alkoxy, mono- alebo di (Οχ-Cg) alkylamino alebo halo- (Οχ-Cg) alkyl ;
alebo R4 a R5 tvoria spolu s N-atómom, ku ktorému sú pripojené / (CH2)n kde n = 1 alebo 2; R6 je definovaný rovnako, ako je to uvedené vyššie a r = 0 až 3;
alebo R4 a R5 tvoria spolu s N-atómom, ku ktorému sú pripojené 1-imidazolyl, 1-imidazolinyl alebo 1-triazolyl, pričom každý z nich môže byč ľubovoľne substituovaný jedným až tromi substituentami nezávisle volenými z (Cx-C6) alkyl alebo NH2;
alebo je jeden zo zvyškov R4 a R5 -SO2R8 a druhý je H alebo (Ci-C6) alkyl; R8 je (Cx-C6) alkyl, fenyl, naftyl alebo benzyl, kde zmienený fenyl, naftyl alebo benzyl je ľubovoľne substituovaný jedným až tromi substituentami nezávisle volenými z OH, halogén, N02, NH2, (Οχ-Οβ) alkyl, (Ci-C6) alkoxy alebo mono- alebo di (0χ-06) alkylamino;
Ra a Rb sú nezávisle na sebe H, OH, halogén, (0χ-06) alkyl, (C2C6) alkenyl, (C2-C6) alkinyl, (0χ-0β) alkoxy, halo- (0χ-06) alkyl,
N02, NH2, mono- alebo di (0χ-06) alkylamino, (Cx-C6) alkyl-S alebo CN;
alebo Ra a Rb tvoria spolu s atómami uhlíka z cyklu, ku ktorým sú pripojené, kondenzované benzénové jadro ľubovoľne substituované jedným až tromi substituentami R3 nezávisle volenými z OH, halogén, (Cx-Ce) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (ΟχC6)alkoxy, halo- (Cx-C6) alkyl, N02, NH2, mono- alebo di(CxC6) alkylamino, (Cx-C6) alkyl-CO,
C6) alkylkarbamoyl, (Cx-C6)'alkyl-S,
NH2-CO-;
mono alebo hydroxy (Cx-C6) alkyl di (Cxalebo alebo Ra a Rb tvoria spolu s atómami uhlíka z cyklu, ku ktorým sú pripojené, kondenzovaný páč až sedemčlenný cyklus ľubovoľne substituovaný jedným až štyrmi substituentami Rx0 nezávisle volenými z OH, halogén, (Cx-C6) alkyl, (Ci-C6) alkoxy, monoalebo di (Cx-C6) alkylamino alebo hydroxy (Οχ-C6) alkyl;
alebo Ra a Rt tvoria spolu s atómami uhlíka z cyklu, ku ktorým sú pripojené, kondenzovaný bicyklo[2,2,1]-heptan-ový cyklus ľubovoľne substituovaný jedným až štyrmi substituentami nezávisle volenými z OH, halogén, (C!-C6) alkyl, (Cx-C6) alkoxy;
alebo Ra a Rb tvoria spolu s atómami uhlíka z cyklu, ku ktorým sú pripojené, kondenzovaný päť alebo šesťčlenný heterocyklus, v ktorom jeden z heteroatómov je =NRn, pričom tento heterocyklus je ľubovoľne substituovaný jedným až tromi substituentami R10 definovanými vyššie; RX1 je H alebo (CiC6)alkyl alebo fenyl ľubovoľne substituovaný jedným až tromi substituentami Ri2 nezávisle volenými z OH, halogén, N02, NH2( (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkoxy alebo mono- alebo di (CiC6) alkylamino;
m je 0 až 3; a t je 0 až 3 alebo ich farmaceutický prijateľné soli a estery.
Zlúčeniny podľa vzorca I sa môžu použiť na výrobu liekov na liečenie chorôb alebo stavov, pri ktorých je indikovaná účinnosť alfa 2 antagonistov.
Nasledujúce podskupiny (1) až (18) zlúčenín podľa vzorca I sa môžu použiť samostatne alebo v ľubovoľných vzájomných kombináciách:
(1) A je benzénové jadro;
(2) A je (C5-C7) cykloalkyl;
(3) Ra a Rb sú nezávisle na sebe H, OH, halogén, (C1-C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkinyl, (Cx-C6) alkoxy, halo-(CiC6) alkyl, N02, NH2, mono- alebo di (Cx-C6) alkylamino, (CxC6) alkyl-S alebo CN; napríklad H, OH, halogén, (ΟχC6) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkinyl, (Cx-C6) alkoxy alebo halo- (Ci-C6) alkyl; ako napríklad H, halogén, (CxC6) alkyl alebo (Ci~C6) alkoxy; napríklad H alebo (CxC3) alkyl, kde (Cx-C3) alkyl zahŕňa radikály ako s priamym tak vetveným reťazcom až s tromi uhlíkovými atómami;
(4) Ra a Rb tvoria spolu s atómami uhlíka z cyklu, ku ktorým sú pripojené, kondenzované benzénové jadro nesubstituované alebo substituované jedným až tromi, napríklad jedným alebo dvoma, rovnako tak ako jedným substituentom(ami) R'3 nezávisle voleným(i) z OH, halogén, (Cx-C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (Cx-Ce) alkoxy, halo- (Ci-C6) alkyl, N02, NH2( mono- alebo di(Cx~
Cs) alkylamino, (Cx-C6) alkyl-CO, NH2-CO-, mono alebo di (Cx-C6) alkylkarbamoyl, (Cx-C6) alkyl-S alebo hydroxy (CiC6) alkyl; napríklad OH, halogén, (Cx-C6) alkyl, (C2C6) alkenyl alebo (Cx-C6) alkoxy; napríklad halogén, (Cx-C6) alkyl alebo (Cx-Cs) alkoxy; napríklad (Cx-C6) alkyl alebo (Cx-C6) alkoxy;
(5) Ra a Rb tvoria spolu s atómami uhlíka z cyklu, ku ktorým sú pripojené, kondenzovaný päť až sedemčlenný cyklus ľubovoľne substituovaný jedným až štyrmi, napríklad jedným alebo dvoma, rovnako tak ako jedným substituentom(ami) R10 nezávisle voleným(i) z OH, halogén, (Cx-C6) alkyl, (Cx-Cs) alkoxy, mono- alebo di(CxC6) alkylamino alebo hydroxy (Cx~C6) alkyl; napríklad (CxC6) alkyl alebo (Cx-C6) alkoxy; napríklad (Cx-C6) alkyl;
(6) Ra a Rb tvoria spolu s atómami uhlíka z cyklu, ku ktorým sú pripojené, kondenzovaný bicyklo[2,2,1]-heptanový cyklus ľubovoľne substituovaný jedným až štyrmi, napríklad jedným alebo dvoma, rovnako tak ako jedným substituentom(ami) R10 nezávisle voleným(i) z OH, halogén, (Cx-C6) alkyl alebo (Cx-C6) alkoxy; napríklad (CxC6) alkyl;
(7) alebo Ra a Rb tvoria spolu s atómami uhlíka z cyklu, ku ktorým sú pripojené, kondenzovaný päú alebo šesťčlenný heterocyklus, v ktorom jeden z heteroatómov je =NRn, pričom tento heterocyklus je ľubovoľne substituovaný jedným až tromi substituentami R10 definovanými vyššie; Rn je H alebo (Cx-C6) alkyl alebo fenyl ľubovoľne substituovaný jedným až tromi, napríklad jedným alebo dvoma, rovnako tak ako jedným substituentom(ami) R12, nezávisle voleným(i) z OH, halogén, N02, NH2, (ΟχC6) alkyl, (Cx-C6) alkoxy alebo mono- alebo di(CxC6) alkylamino;
(8) R4 a R5 tvoria spolu s N-atómom 1-piperazinyl, ktorý je v pozícii 4 substituovaný R6, ktorý je definovaný vyššie; napríklad (Cx-C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl, CN- (0χ-06) alkyl, (Cx-C6) alkoxy-CO-(Cx-C6) alkyl, (Cx-C6) alkyl-CO-, NH2-CO, mono- alebo di-(Cx-C6) alkylkarbamoyl, hydroxy (Οχ-C6) alkyl, (C3-C6) cykloalkyl, alebo ľubovoľne substituovaný benzyl; napríklad skupinami ako sú (0χ-06) alkyl, (C2-C6) alkenyl, hydroxy (Cx~C6) alkyl, (C3-C6) cykloalkyl; napríklad (ΟχC6) alkyl ;
(9) R4 a R5 tvoria spolu s N-atómom morfolínový cyklus;
(10) R4 a R5 tvoria spolu s N-atómom 1-piperidinyl alebo
1-pyrrolidinyl, ľubovoľne substituovaný R6, ktorý je definovaný vyššie; napríklad (Cx-Cg) alkyl, (C2-C6) alkenyl,
CN-(Ci-Ce) alkyl, (Ci-Cg) alkoxy-CO-(Cx-Cg) alkyl, (CxC6) alkyl-CO-, NH2-CO, mono- alebo di-(CxCg) alkylkarbamoyl, hydroxy (Ci-C6) alkyl, (C3-C6) cykloalkyl;
rovnako tak ako napríklad (C!-C6) alkyl, (C3-C6) cykloalkyl ;
napríklad (Ci-C6) alkyl ;
(11) R4 a R5 tvoria spolu s N-atómom 1-imidazolyl, 1imidazolinyl alebo 1-triazolyl, lubovolne substituované jedným až tromi, napríklad jedným alebo dvoma, rovnako tak ako jedným substituentom(ami) R3 nezávisle voleným(i) z (Ci~Cg) alkyl alebo NH2; napríklad R4 a R5 tvoria spolu s N-atómom 2-amíno-imidazol-l-yl alebo 2-amínoimidazolin-1-yl;
(12) Jeden z dvojice R4 a R5 je -SO2R8 a druhý je H alebo (Ci-Cg) alkyl; Re je nezávisle (Ci-Cg) alkyl, fenyl, naftyl alebo benzyl ľubovoľne substituovaný jedným až tromi, napríklad jedným alebo dvoma, rovnako tak ako jedným substituentom(ami) R9, nezávisle voleným(i) z OH, halogén, NO2, NH2, (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkoxy alebo monoalebo di (Ci-C6) alkylamino;
(13) m je 0 až 3; napríklad' 0,1 alebo 2; napríklad 0,1; rovnako ako , 0;
(14) t je 0 až 3; napríklad 0,1 alebo 2; napríklad 0,1; rovnako ako 0; a/alebo (15)
Ri je H;
(16) Ri je (Ci-C6)alkyl;
(17) R2 je nezávisle OH, halogén, (Οχ-Οβ) alkyl, (C2C6) alkenyl, (Cx-C6) alkoxy, halo- (Cx-C6) alkyl, NO2, NH2, mono- alebo di (Cx-C6) alkylamino, (Ci-C6) alkyl-S alebo hydroxy (Ci-C6) alkyl; napríklad OH, halogén, (Cx-C6) alkyl, (Ci-C6) alkoxy alebo hydroxy (Cx-CG) alkyl; napríklad (ΟχC6) alkyl alebo (Οχ-C6) alkoxy; a/alebo (18) R2 je nezávisle OH, halogén, (Ci-Ce) alkyl, (C2C6) alkenyl, (0χ-06) alkoxy, halo- (0χ-06) alkyl, NO2, NH2, mono- alebo di (Ci-C6) alkylamino, (0χ-06) alkyl-CO-, mono alebo di-(0χ-06) alkylkarbamoyl, (Cx-C6) alkyl-S, hydroxy (Οχ-C6) alkyl alebo NH2-CO-; rovnako ako OH, halogén, (Οχ-Ο6) alkyl, (C2-C6) alkenyl, , (0χ-06) alkoxy, halo-(Cx-C6) alkyl; napríklad (0χ-06) alkyl alebo (ΟχC6) alkoxy;
Možnou podskupinou zlúčeniny podľa vzorca I je zlúčenina so vzorcom IA:
v ktorom R1( R2, R3, R4, R5,
R10; m a t sú definované vyššie; i je 1 až 3 a j je 0 až 4.
Ďalšou možnou podskupinou zlúčeniny podľa vzorca I je zlúčenina so vzorcom IB:
IB, v ktorom A, Rlf R2, R3, R4/ R5/ Ra/ Rbz m a t sú definované vyššie; a Ra a Rb sú nezávisle OH, halogén, (Ci-C6) alkyl, (C2C6) alkenyl, (C2-Ce) alkinyl, (Cx-Cg) alkoxy, halo-(Cx-C6) alkyl, N02/ NH2i mono- alebo di (Ci-C6) alkylamino, (Cx-C6) alkyl-S alebo CN; alebo Ra a Rb tvoria spolu s atómami uhlíka z cyklu, ku ktorým sú pripojené, kondenzovaný päú až sedemčlenný cyklus ľubovoľne substituovaný jedným až tromi substituentom(ami) R10 nezávisle voleným(i) z OH, halogén, (Ci-C6) alkyl, (CxCé) alkoxy, mono- alebo di (Cx-Cg) alkylamino alebo hydroxy(CxC6) alkyl.
Ďalšou možnou podskupinou zlúčeniny podľa vzorca I je zlúčenina so vzorcom IC:
(R3)m
NR4R5 (R2)t
NRj
(Ri o)j (CH2)i
IC, v ktorom R1; R2, R3, R4z Rs, Rio, R11, m a t sú definované vyššie; i je 1 alebo 2 a j je 0 až 3.
Ďalšou možnou podskupinou zlúčeniny podl'a vzorca I je zlúčenina so vzorcom ID:
NR4R5 (R2)t
(R3)m (R'3)p id, v ktorom R1( R2, R3, R3i R4» R5, mat sú definované vyššie ap je 0 až 3; napríklad m je 1 a R3 je (Ci-C6) alkoxy.
V možných podskupinách zlúčeniny so vzorcom I, IA, IB, IC alebo ID tvoria R4 a Rs spolu s N-atómom, ku ktorému sú pripoj ené / \
---N X kde X je =NR6; Rg le definovaný vyššie pod vzorcom I; ako napríklad (Ci-Ce) alkyl, (C2-C6) alkenyl, hydroxy (Cx-C6) alkyl alebo (C3-C6) cykloalkyl; napríklad (Cx-Ce) alkyl.
Ďalšou skupinou zlúčenín podľa tohto vynálezu sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom II
v ktorom
Ri je H alebo (Οχ-Cg) alkyl;
jednotlivé R2 sú nezávisle na sebe OH, halogén, (ΟχC6)alkyl, (C2-C6) alkenyl, (Οχ-Cg) alkoxy, halo (Οχ-Cg) alkyl, N02,
NH2, mono- alebo di (Ci-C6) alkylamíno, (0χ-06) alkyl-S- alebo hydroxy (Οχ-Cg) alkyl ;
A je benzénové jadro alebo (C5-C7) cykloalkyl ;
pokiaľ A je benzénové jadro, sú jednotlivé R3 nezávisle na sebe OH, halogén, (Οχ-Cg) alkyl, (C2-Cs) alkenyl, (Οχ13 monoC6) alkoxy, halo- (Cx-C6) alkyl, N02, NH2, monodi (Ci-C6) alkylamino, (Cx~C6) alkyl-CO-, mono- alebo C6) alkylkarbamoyl, (Ci-C6) alkyl-S-, hydroxy (Cx-C6) alkyl ;
NH2-CO-;
alebo di(Cialebo pokiaľ A je (C5-C7) cykloalkyl, sú jednotlivé R3 nezávisle na sebe OH, halogén, (Οχ-Cg) alkyl, (0χ-06) alkoxy, mono- alebo di (0χ-06) alkylamino alebo hydroxy (Οχ-C6) alkyl;
R4 a R5 tvoria spolu s N-atómom, ku ktorému sú pripojené
Z-Λ •N X
kde X je O alebo =NR6; R6 je H, OH, NH2, (Cx-Ce) alkyl, (C2Οβ) alkenyl, CN- (0χ-06) alkyl, (Cx-C6) alkoxy-CO- (Cx-C6) alkyl, (ΟχC6) alkyl-CO-, NH2-CO-, mono alebo di (Cx-C6) alkylkarbamoyl, hydroxy (Οχ-C6) alkyl, (C3-Cs) cykloalkyl, fenyl, naftyl alebo benzyl, kde zmienený fenyl, naftyl alebo benzyl je ľubovoľne substituovaný jedným až tromi substituentami nezávisle volenými z OH, halogén, N02, NH2, (0χ-06) alkyl, (0χ-06) alkoxy, mono- alebo di (Cx-C6) alkylamino alebo halo- (0χ-06) alkyl ;
alebo R4 a R5 tvoria spolu s N-atómom, ku ktorému sú pripojené /^(CH2>
“M (Ró)r kde n = i alebo 2; R6 je definovaný rovnako, ako vyššie a r = 0 až 3;
alebo R4 a R5 tvoria spolu s N-atómom, ku ktorému sú pripojené 1-imidazolyl, 1-imidazolinyl alebo 1-triazolyl, pričom každý z nich môže byt ľubovoľne substituovaný jedným až tromi substituentami R7 nezávisle volenými z (Ci-C6) alkyl alebo NH2;
Ra a Rj, sú nezávisle na sebe H, OH, halogén, (Ci-C6) alkyl, (C2C6) alkenyl, (C2-C6) alkinyl, (Ci-C6) alkoxy, halo-(Οχ-Οβ) alkyl, N02, NH2, mono- alebo di (Ci-C6) alkylamíno, (Ci-C6) alkyl-S alebo CN;
alebo Ra a Rb tvoria spolu s atómami uhlíka z cyklu, ku ktorým sú pripojené, kondenzované benzénové jadro ľubovoľne substituované jedným až tromi substituentami R'3 nezávisle volenými z OH, halogén, (Cx-C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (ΟχC6)alkoxy, halo- (Ci-C6) alkyl, N02,
C6) alkylamíno, (Cx-C6) alkyl-CO,
C6) alkylkarbamoyl, (Cx-C6) alkyl-S,
NH2-CO-;
NH2( mono- alebo di (Cxmono alebo di(Cxhydroxy (Ci-C6) alkyl alebo alebo Ra a Rb tvoria spolu s atómami uhlíka z cyklu, ku ktorým sú pripojené, kondenzovaný páč až sedemčlenný cyklus ľubovoľne substituovaný jedným až štyrmi substituentami R10 nezávisle volenými z OH, halogén, (Cx-C6) alkyl, (Οχ-Οβ) alkoxy, monoalebo di (0χ-06) alkylamíno alebo hydroxy (Cx-C6) alkyl;
alebo Ra a Rb tvoria spolu s atómami uhlíka z cyklu, ku ktorým sú pripojené, kondenzovaný bicyklo[2,2,1]-heptanový cyklus ľubovoľne substituovaný jedným až štyrmi substituentami nezávisle volenými z OH, halogén, (Cx-C6) alkyl, (Cx-C6) alkoxy;
alebo Ra a Rb tvoria spolu s atómami uhlíka z cyklu, ku ktorým sú pripojené, kondenzovaný päú alebo šesččlenný heterocyklus, v ktorom jeden z heteroatómov je =NRn, pričom tento heterocyklus je ľubovoľne substituovaný jedným až tromi substituentami R10 definovanými vyššie; Rn je H alebo (CiC6)alkyl alebo fenyl ľubovoľne substituovaný jedným až tromi substituentami Ri2 nezávisle volenými z OH, halogén, N02, NH2> (Ci-C6) alkyl, (Ci-Ce) alkoxy alebo mono- alebo di(CiC6) alkylamino;
mje 0 až 3; a t je 0 až 3 alebo ich farmaceutický prijateľné soli a estery za týchto podmienok:
a) pokiaľ A je benzénové jadro, m je 0 alebo 1, t je 0, Rx je H, R3 je Cl alebo NO2 a Ra a Rb tvoria spolu s atómami uhlíka z cyklu, ku ktorým sú pripojené, kondenzované benzénové jadro a X je NRS, potom R6 nie je H, -CH3, CH2CH3, -COCH3 alebo -CO-NH2;
b) pokiaľ A je benzénové jadro, potom Ra a Rb nie sú súčasne H;
c) pokiaľ A je benzénové jadro, mjeO, tjeO, Rx je H a Ra a Rb tvoria spolu s atómami uhlíka z cyklu, ku ktorým sú pripojené, kondenzované benzénové jadro, ktoré je ľubovoľne substituované Br a X je O, potom R3 nie je NO2 alebo -OCH3;
d) pokiaľ A je benzénové jadro, mje 0, t je 0, Ri je HaRa a Rb tvoria spolu s atómami uhlíka z cyklu, ku ktorým sú pripojené, kondenzované benzénové jadro, ktoré je nesubstituované, potom X nie je O;
e) zlúčenina nie je
4-[4-[(7-Chlór-2-metyl-4-chinolinyl)amino]fenyl]-1dietylkarbamoylpiperazín,
4-[4-[(6-Chlór-2-metoxy-9-akridinyl)amino]fenyl]-1dietylkarbamoylpiperazín,
6-amino-4-[[3-chlór-4-(IH-imidazol-1-yl)fenyl]amino]-7metoxy-3-chinolínkarbonitril alebo
4-[[3-chlór-4-(IH-imidazol-1-yl)fenyl]amino]- 7-metoxy-6nitro-3-chinolínkarbonitril.
Možnou podskupinou zlúčeniny podľa vzorca II je zlúčenina so vzorcom IIA:
v ktorom Ri, R2, R3, R4, R5, Rio z m a t sú definované vo vzorci II; i je 1 až 3 a j je 0 až 4; napríklad i je 2, j je 0 alebo 1 a Ri0 je (C1-C3) alkyl, kde (C1-C3) alkyl zahŕňa ako priamy, tak vetvený rečazec až 3 uhlíkových atómov; alebo m je O alebo 1 a R3 je (Ci-C3) alkyl alebo halogén, a kde (CiC3)alkyl zahŕňa ako priamy, tak vetvený reťazec až 3 uhlíkových atómov; alebo zlúčenina je [4 -(4-Metylpiperazin-l-yl-)fenyl]-(1,2,3,4 tetrahydrogénakridin-9-yl)amín, 2-{4 - [4 - (1,2,3,4Tetrahydrogénakridin-9-yl)amínofenyl]piperazin-1-yl}etanol, [4 -(4-Metylpiperazin-l-yl-)fenyl]-(2-metyl-1,2,3,4tetrahydrogénakridin-9-yl)amín, (8-Ffluór-1,2,3,4tetrahydrogénakridin-9-yl)- [4- (4-metylpiperazin-lyl)fenyl]amín, [4-(4-Metylpiperazin-l-yl-)fenyl] -(2,7-dimetyl1,2,3,4-tetrahydrogénakridin-9-yl)amín, [4-(4-MetylpiperazinI- yl-) fenyl]-(7,8,9,10-tetrahydrogen-6H-cyklohepta[b]chinolinII- yl)amín alebo [4-(4-Metylpiperazin-l-yl-)fenyl]-(1,1,3,3 -tetrametyltetrahydrogénakridin-9-yl)amín.
Ďalšou možnou podskupinou zlúčeniny podľa vzorca II je zlúčenina so vzorcom IIB:
NR4R5
v ktorom A, Rx, R2, R3, R4, R5 m a t sú definované vo vzorci II a
Ra a Rb sú nezávisle na sebe H, OH, halogén, (Cx-Cé) alkyl, (C2Cs) alkenyl, (C2-C6) alkinyl, (Ci-C6) alkoxy, halo- (Ci-C6) alkyl,
N02, NH2, mono- alebo di (Cx-C6) alkylamino, (Ci-C6) alkyl-S alebo CN; alebo Ra a Rb tvoria spolu s atómami uhlíka z cyklu, ku ktorým sú pripojené, kondenzovaný päť až sedemčlenný cyklus ľubovoľne substituovaný jedným až tromi substituentami R10 nezávisle volenými z OH, halogén, (Οχ-Οβ) alkyl, (Cx-C6) alkoxy, mono- alebo di (Ci-C6) alkylamino alebo hydroxy (Οχ-C6) alkyl ; napríklad
A je benzénové jadro; alebo m je 0 alebo 1; alebo
R3 je (Cx-C6) alkyl alebo (Cx-C6) alkoxy; alebo
Ra a Rb sú nezávisle H alebo (Cx-C3) alkyl, kde (Cx-C3) alkyl zahŕňa ako priamy, tak vetvený reťazec až 3 uhlíkových atómov; alebo
A je šesťčlenný uhlíkatý cyklus a Ra a Rb tvoria spolu s atómami uhlíka z cyklu, ku ktorým sú pripojené, kondenzovaný päť. až sedemčlenný cyklus ľubovoľne substituovaný jedným až tromi substituentami nezávisle volenými z OH, halogén, (ΟχC6) alkyl, (Cx-C6) alkoxy alebo hydroxy (Οχ-C6) alkyl; alebo zlúčenina je (3-Etyl-2,8-dimetylchinolin-4-yl)-[4-(4metylpiperazin-l-yl)fenyl]amín, (2- metylchinolin-4-yl)-[4-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]amín, (3-Etyl-2,6-dimetylchinolin-4-yl)-[4-(4-metylpiperazin-lyl) fenyl)amín, (3-Etyl-6-metoxy-2-metylchinolin-4-yl)-[4-(4-metylpiperazin-lyl) fenyl]amín, (3-Etyl-2-metylchinolin-4-yl)-[4-(4-metylpiperazin-lyl)fenyl]amín,
4- [4- (4-Metylpiperazin-l-yl)fenylamíno] chinolín-3-karbonitril, (3-Izopropyl-2-metylchinolin-4-yl)-[4-(4-metylpiperazin-1yl)fenyl]amín, (2,3-Dimetylchinolin-4-yl)-[4-(4-metylpiperazin-1yl)fenyl]amín, [4-(4-Metylpiperazin-l-yl)fenyl]- (1,2,3,4,5,6,7,8oktahydrogénakridin-9-yl)amín alebo (3-Etyl-2-metylchinolin-4-yl)-metyl-[4-(4-metylpiperazin-lyl)fenyl]amín.
Ďalšou možnou podskupinou zlúčeniny podľa vzorca II je zlúčenina so vzorcom IIC:
R11 IIC, v ktorom Rj, R2, R3, R4, R5, Rio, Ru, m a t sú definované vo vzorci II; i je 1 alebo 2; a j je 0 až 3.
Ďalšou možnou podskupinou zlúčeniny podľa vzorca II je zlúčenina so vzorcom IID:
v ktorom Rlz R2/ R3, RS, R4, R5 m a t sú definované vo vzorci II ap je 0 až 3; napríklad m je 1 a R3 je (Ci-C6) alkoxy; alebo zlúčenina je 2-{4-[4-(Akridin-9-yl)amínofenyl]piperazin-l-yl}etanol, (4-Metoxyakridin-9-yl)- [4-(4-metylpiperazin-l-yl)-fenyl]amín, Akridin-9-yl[4-(piperidin-l-yl)fenyl]amín,
Akridin-9-yl-[4-(4-benzylpiperazin-l-yl)fenyl]amín, Akridin-9-yl[4 -(4-metylpiperidin-l-yl)fenyl]amín,
Akridin-9-yl[4-(3-hydroxymetylpiperidin-1-yl)fenyl]amín, Akridin-9-yl[4 -(pyrrolidin-l-yl)fenyl]amín,
Akridin-9-yl[4-(4-cyklopropylpiperazin-l-yl)fenyl]amín,
Akridin-9-yl-[4-(4-izopropylpiperazin-l-yl)fenyl]amín, (Akridin-9-yl)-metyl-[4-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]amín alebo
Akridin-9-yl[2,5-dimetoxy-4-(morfolin-4-yl)fenyl]amín.
V možných podskupinách zlúčeniny so vzorcom II, IIA, IIB, IIC alebo IID tvorí R4 a Rs spolu s N-atómom, ku ktorému sú pripojené / \
-N NTL· \_7 kde R6 je (Cj.-C6) alkyl, (C2-Ce) alkenyl, hydroxy (Cx-C6) alkyl alebo (C3-C6) cykloalkyl; napríklad R6 je (Ci-C6) alkyl.
Zlúčeniny so vzorcom I a II a podskupiny IA, IB, IC, ID, IIA, IIB, IIC a IID, rovnako ako ich farmaceutický prijateľné estery a soli sa v ďalšom berú ako zlúčeniny podľa tohto vynálezu, pokiaľ nie je uvedené inak.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu mať vo svojej štruktúre chirálne uhlíkové atómy. Tento vynález zahŕňa všetky možné stereoizoméry zlúčenín, vrátane geometrických izomérov, napríklad Z a E izoméry (cis a trans izoméry) a optických izomérov, napríklad diastereoizoméry a enantiomery. Ďalej vynález zahŕňa ako jednotlivé izoméry, tak akékoľvek ich zmesi, napríklad racemické zmesi. Jednotlivé izoméry sa môžu získať použitím zodpovedajúcich izomérnych foriem východzích látok alebo sa môžu odseparovať z výsledných zlúčenín konvenčnými separačnými metódami. Na separáciu napríklad optických izomérov, napríklad enantiomérov z ich zmesi sa môže použiť napríklad frakčná kryštalizácia.
Fyziologicky prijateľné soli, napríklad soli organických aj anorganických kyselín sú vo farmaceutickom odbore dobre známe. Nelimitujúce príklady týchto solí zahŕňajú chloridy, bromidy, sírany, dusičnany, fosforečnany, sulfonáty, mravenČany, vínany, maleáty, citrónany, benzoáty, salicyláty a askorbáty. Farmaceutický prijateľné estery, pokiaľ sú aplikovateľné, sa môžu pripraviť známymi metódami, ktoré používajú prijateľné kyseliny bežné vo farmaceutickom odbore a ktoré zachovávajú farmakologické vlastnosti volných foriem. Nelimitujúce príklady zahŕňajú estery alifatických a aromatických alkoholov, napríklad estery nižších alkylov, napríklad metyl, etyl a propyl estery.
Termíny používané v tomto dokumente majú nasledujúci význam: halogén alebo halo sa vzťahuje na fluór, chlór, bróm alebo jód, napríklad fluór alebo jód. Termín (Ci-C6) alkyl sa používa ako taký alebo ako súčasť iných skupín zahŕňajúcich ako priamy, tak vetvený reťazec radikálov s až 6 atómami uhlíka, napríklad 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, alebo s-butyl. Termín (Cx-Cg) alkoxy ako taký alebo ako časť inej skupiny sa vztahuje k -0- (Cx-C6) alkylu, kde (Cx-C6) alkyl je definovaný vyššie. Termín (C2-C6) alkenyl zahŕňa ako priamy, tak vetvený reťazec až 6 atómov uhlíka, napríklad 2 až 4 atómov uhlíka, obsahujúci dvojnú(é) väzbu (y). Termín (C2-C6) alkinyl zahŕňa ako priamy, tak vetvený reťazec až 6 atómov uhlíka, napríklad 2 až 4 atómov uhlíka, obsahujúci trojnú(é) väzbu(y). Termín halo-(Cx-Cg) alkyl sa vzťahuje k (Cx-C6) alkyl radikálu definovanému vyššie, ktorý je substituovaný jedným alebo viacerými radikálmi halo tiež definovanými vyššie, napríklad trifluórmetyl, difluórmetyl atď. Termín mono- alebo di(CxCg) alkylkarbamoyl sa vzťahuje k radikálu karbamoylu, ktorý je: substituovaný na N jedným alebo dvoma (Cx’-Cg) alkyl radikálmi definovanými vyššie.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu pripraviť analogicky alebo priamo podľa radu syntetických postupov známych z literatúry s použitím vhodných východzích látok, napríklad podľa metód opísaných B. F. Cainem a kol. V J.Med.Chem., vol.20(8), 1977, 987-996 a W.A. Denným a kol. V
J.Med.Chem., vol.25, 1982, 276-315, ktorých obsah je včlenený do tohto dokumentu odkazom.
Všeobecne sa môžu zlúčeniny podľa tohto vynálezu pripraviť analogicky alebo podľa nasledujúcej reakčnej schémy
1:
Schéma 1
III IV v ktorej Ra, Rb, Ri, R2, R3, R4, R5, ma t sú definované vyššie.
Táto reakcia je konvenčné acidobázicky katalyzované párovanie chlór-zlúčeniny so vzorcom II so substituovaným aromatickým amínom so vzorcom IV. Reakcia sa uskutočňuje pri zvýšenej teplote alebo teplote miestnosti vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad alkohole, ako je metanol, v kyslom prostredí. Získa sa zlúčenina so vzorcom ľ, ktorá sa izoluje z reakčnej zmesi obvyklým spôsobom.
Východzie zlúčeniny III a IV sú komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť podľa metód opísaných v literatúre (pozri napríklad J.Med.Chem., vol.20(8), 1977, 987-996, aj.Med.Chem., vol.25, 1982, 276-315, zmienené vyššie).
Substituovaný aromatický NRi-amín IV sa teda môže pripraviť napríklad zo zodpovedajúcej nitro zlúčeniny, ktorá sa redukuje redukčným činidlom, napríklad za prítomnosti SnCl2'H2O, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad DMF a ľubovoľne sa alkyluje R3 spôsobom známym v odbore, pokiaľ sa požaduje Rx = (Ci-C6) alkyl.
Východzia látka III sa môže pripraviť napríklad Podľa nasledujúcej schémy 2:
Schéma 2
Ra
Rb
Ra
Rb v ktorej Ra, Rb,
R3 a m sú definované vyššie.
V schéme 2 reaguje zlúčenina V napríklad s tionylchloridom za prítomnosti malého množstva DMF za vzniku zlúčeniny III chlórovanej v pozícii 9. Reakcia sa uskutočňuje pri zvýšenej teplote alebo teplote miestnosti.
Pre skúsených odborníkov v odbore je samozrejmosťou, že akékoľvek východzie látky alebo medziprodukty vyššie uvedených reakcií, pokiaľ je to nevyhnutné, môžu byť chránené spôsobmi dobre známymi v odbore. Akékoľvek chránené funkčné skupiny môžu bytĹ nasledovne uvoľnené spôsobom známym v odbore.
Vyššie uvedené spôsoby syntéz sú uvádzané na ilustráciu prípravy zlúčenín podľa tohto vynálezu a príprava tým nie je v žiadnom prípade limitovaná, napríklad iné metódy syntéz používané skúsenými odborníkmi sú tiež možné.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu, pokiaľ je to treba, previesť; na farmaceuticky prijateľné soli alebo estery, spôsobmi dobre známymi v odbore.
Nasledujúce príklady sú uvádzané len na ilustráciu a nijako neobmedzujú rámec tohto vynálezu definovaného v nárokoch.
Príklady uskutočnenia vynálezu
PRÍKLAD 1
Akridin-9-yl-[4-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]amín
Krok 1
1,04 g (5,0 mmol) N-(4-nitrofenyl)piperazínu sa rozpustilo v 5 ml dimetylformamidu. Do reakčnej zmesi sa v troch dávkach pridával hydrid sodný (0,24 g, 6,0 mmol) v dusíkovej atmosfére a za chladenia počas 10 minút. Po 30 min. miešania sa po kvapkách pridalo 0,31 ml (6,0 mmol) metyljodidu pri teplote 0 °C. Miešanie pokračovalo 1 h pri teplote miestnosti, reakčná zmes sa potom odparila do sucha a čistila sa chromatografiou na silikagéli (metylénchlorid : metanol : trietylamín 94 : 5 : 1) za vzniku 1,0 g (90 %)
1-metyl-4 -(4-nitrofenyl)piperazínu.
Krok 2
Zmiešalo sa 0,999 g (4,5 mmol) 1-metyl-4 -(4nitrofenyl)piperazínu, 10,15 g (45 mmol) dihydrátu chloridu cínatého a 20 ml dimetylformamidu a zmes sa miešala cez noc pri 80 °C. Väčšina dimetylformamidu sa odparila vo vákuu. Zostávajúci kal sa nalial do ľadovej vody, neutralizoval sa nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a prefiltroval sa. Filtrát sa. niekoľkokrát extrahoval etylacetátom a chloroformom za vzniku 0,636 g (74 %)
4-(4-metylpiperazin-l-yl)anilínu.
Krok 3
Pri 80 °C sa zmiešalo 0,488 g (2,5 mmol) 9-{10H)akridónu,
2,5 ml tionylchloridu a katalytické množstvo (pár kvapiek) dimetylformamidu. Po 30 min miešania sa reakčná zmes odparila, zvyšok sa rozpustil v chloroforme a nalial do chladeného vodného roztoku čpavku. Roztok čpavku sa extrahoval niekoľkokrát chloroformom. Kombinované organické fázy sa premyli 2M roztokom čpavku, vysušili nad síranom sodným a odparili sa za vzniku 0,517 g (97 %) 9-chlórakridínu.
Krok 4
0,191 g (1,0 mmol) 4-(4-metylpiperazin-l-yl)anilínu,
2,5 ml metanolu a niekoľko kvapiek koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej sa zmiešalo a zahrievalo pod spätným chladičom. Oddelene sa zmiešal 9-chlórakridín (1-1,5 ekv.) a
2,5 ml metanolu a zmes sa pridala po malých častiach do reakčnej zmesi. Po 30 min miešania sa pridali dve kvapky koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a zahrievanie pokračovalo ďalšie 2 h. Reakčná zmes sa odparila do sucha a čistila sa chromatografiou (kolóna silikagélu; gradient od 100 % metylénchlorid do 90 % metylénchlorid a 10 % metanol;
L)anilín eluovaný z kolóny, metylénchlorid : metanol :
Výsledné množstvo získané forme bolo 0,126 g (34 %, (2H, m), 7,73 (2H,m ), 7,66
m) , 3,35 (4H, m) , 2,98 (4H, i+) .
keď bol 4 -(4-metylpiperazin-l-y elučné činidlo bolo zmenené na trietylamín 94 : 5 : 1).
požadovanej zlúčeniny v čistej celkový výčažok 12 %).
ľH NMR (DMSO-dg, 500 MHz): 8,05 (2H, m), 7,13 (2H,m ), 6,97 (4H,
m), 2,58 (3H, s); MS (EI + ) : 368 (1
PRÍKLAD 2
Akridin-9-yl-[2,5-dietoxy-4-(morfolin-4-yl)fenyl]amín
Podľa postupu v Kroku 4 Príkladu 1, ale zámenou 4-(4metylpiperazin-l-yl)anilínu za dihydrochlorid 2,5-dietoxy-4morfolínoanilínu vznikla požadovaná zlúčenina s celkovým výtĹažkom 23 %) .
XH NMR (CDC13, 500 MHz): 8,19 (2H, m), 8,13 (2H,m ) , 7,56 (IH,
s), 7,42 (2H,m ), 7,04 (2H, m) , 6,42 (IH, s), 3,91 (4H, m) ,
3,15 (4H, m); 3,10 (4H, q, J = 7, 27 Hz) , 1,41 (6H, t, J = 7,27
Hz); MS (ESI+ TOF) : 444 (M+) .
PRÍKLAD 3
Akridin-9-yl-[4-(morfolin-4-yl)fenyl]amín
Podľa postupu v Kroku 4 Príkladu 1, ale zámenou 4-(4metylpiperazin-l-yl)anilínu za 4-(morfolin-l-yl)anilín vznikla požadovaná zlúčenina s celkovým výčažkom 64 %).
ľH NMR (CDC13, 500 MHz): 7,99 (4H, m), 7,55 (2H, m ), 7,17 (2H, m), 7,04 (2H,m ), 6,88 (2H, m), 3,88 (4H, m), 3,15 (4H,
m) ; MS (ESI + TOF) : 356 (M+) .
PRÍKLAD 4 (3-Etyl-2,8-dimetylchinolin-4-yl)-[4-(4-metylpiperazin-lyl)fenyl]amín
Podľa postupu v Kroku 4 Príkladu 1, ale zámenou 9chlórakridínu za 4-chlór-2,8-dimetyl-3-chinolín vznikla požadovaná zlúčenina s celkovým výťažkom 27 %).
XH NMR (CDCI3, 500 MHz): 7,60 (1H, m), 7,41 (lH,m ), 7,16 (1H,
m), 6,79 (2H,m ), 6,62 (2H, m), 5,62 (1H, s), 3,12 (4H, m) ,
2,79 (3H, s); 2,79 (2H, q, J = 7,63 Hz) , 2,78 (3H, s), 2,59
(4H, m), 2,36 (3H, s), 1,15 (3H, t, J = 7,63 Hz); MS (ESI +
TOF) : 375 (M+) .
PRÍKLAD 5 (2-Metylchinolin-4-yl)- [4-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]amín
Podľa postupu v Kroku 4 Príkladu 1, ale zámenou 9chlórakridínu za 4-chlór-2,8-dimetyl-3-chinolín vznikla požadovaná zlúčenina s celkovým výťažkom 24 %).
ΧΗ NMR (CDCI3, 500 MHz): 8,02 (1H, m), 7,91 (lH,m ), 7,64 (1H, m), 7,44 (lH,m ), 7,23 (2H, m), 7,00 (2H, m), 6,59 (1H, m), 3,26 (4H, m); 2,61 (4H, m), 2,55 (3H, s), 2,38 (3H, s); MS (ESI+ TOF) : 333 (M+) .
PRÍKLAD 6 [4-(4-Metylpiperazin-l-yl)fenyl]-(chinolin-4-yl)amín
Podľa postupu v Kroku 4 Príkladu 1, ale zámenou 9chlórakridínu za 4-chlórchinolín vznikla požadovaná zlúčenina s celkovým výťažkom 11 %.
XH NMR (CDC13, 500 MHz): 8,28 (1H, m), 8,25 (1H, m ), 8,06 (1H, m), 7,66 (lH,m ), 7,50 (1H, m), 7,25 (2H, m), 6,97 (2H, m), 3,25 (4H, m)·; 2,64 (4H, m), 2,40 (3H, s); MS (ESI+ TOF) : 319 (M+) .
PRÍKLAD 7 (3-Etyl-2,6-dimetylchinolin-4-yl)-[4-(4-metylpiperazin-lyl)fenyl] amín
Podľa postupu v Kroku 4 Príkladu 1, ale zámenou 9chlórakridínu za 4-chlór-l,6-dimetyl-3-etylchinolín vznikla požadovaná zlúčenina s celkovým výťažkom 18 %.
TH NMR (CDCI3, 500 MHz): 7,90 (1H, m), 7,49 (1H, m), 7,40 (1H, m), 6,81 (2H, m), 6,67 (2H, m), 3,12 (4H, m), 2,77 (2H, q, J =
7,56 Hz), 2,78 (3H, s), 2,58 (4H, m), 2,36 (3H, s), 2,35 (3H, s), 1,15 (3H, t, J = 7,56 Hz); MS (ESI* TOF) : 375 (M+) .
PRÍKLAD 8 (3-Etyl-6-metoxy-2-metylchinolin-4-yl)-[4-(4-metylpiperazin-1yl)fenyl]amín
Podľa postupu v Kroku 4 Príkladu 1, ale zámenou 9chlórakridínu za 4-chlór-3-etyl-6-metoxy-2-metylchinolín vznikla požadovaná zlúčenina s celkovým výéažkom 5 %.
MS (ESI* TOF) : 391 (M*) .
PRÍKLAD 9 (3-Etyl-2-metylchinolin-4-yl)-[4-(4-metylpiperazin-lyl) fenyl]amín
Podľa postupu v Kroku 4 Príkladu 1, ale zámenou 9chlórakridínu za 4-chlór-3-etyl-2-metylchinolín vznikla požadovaná zlúčenina s celkovým výčažkom 17 %.
XH NMR (CDC13, 500 MHz): 7,91 (IH, m) , 7,72 (IH, m), 7,55 (IH,
m), 7,25 (IH, m) , 6,80 (2H, m) , 6,67 (2H, m) , 5,72 (IH, s) ,
3,11 (4H, m) , 2,79 (2H, q, J = 7,59 Hz), 2,77 (3H, s) , 2,57
(4H, m) , 2,34 (3H, s) , 1,17 (3H, t, J = 7,59 Hz) ; MS (ESI*
TOF) : 361 (M*)
PRÍKLAD 10 (4-Metoxyakridin-9-yl)-[4-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]amín
Podľa postupu v Kroku 3 Príkladu 1, ale zámenou 9(10H)akridónu za 9-hydroxy-4-metoxyakridín získaný reakciou 9chlór-4-metoxyakridínu s 4-(4-metylpiperazin-l-yl)anilínom (Podľa Kroku 4 Príkladu 1) vznikla požadovaná zlúčenina s celkovým výčažkom 24 %.
MS (ESI* TOF) : 399 (M*) .
PRÍKLAD 11 [4-(4-Metylpiperazin-l-yl)fenyl]- (1,2,3,4tetrahydrogénakridin-9-yl)amín
Podľa postupu v Kroku 3 Príkladu 1, ale zámenou 9(10H)akridónu za 1,2,3,4-tetrahydrogen-9-(10H)akridón získaný reakciou 9-chlór-1,2,3,4-tetrahydrogénakridínu s 4-(4metylpiperazin-l-yl)anilínom (Podľa Kroku 4 Príkladu 1) vznikla požadovaná zlúčenina s celkovým výťažkom 46 %.
XH NMR (CDC13, 500 MHz): 7,96 (IH, m), 7,72 (IH, m) , 7, 56 (IH,
m), 7,27 (IH, m), 6,83 (2H, m), 6,73 (2H, m) , 5,82 (IH, s) ,
3,14 (6H, m) , 2,67 (2H, m), 2,58 (4H, m) , 2,35 (3H, s) , 1,94
(2H, m), 1,84 (2H, m); MS (ESI+ TOF) : 373 (M+) .
PRÍKLAD 12
Akridin-9-yl-[4-(piperidin-l-yl)fenyl] amín
0,202 g (1,0 mmol) 1-bróm-4-nitrobenzénu a 0,20 ml piperidínu (2,0 mmol) sa rozpustilo v 3 ml dimetylsulfoxidu. Pridalo sa 0,207 g (1,5 mmol) uhličitanu draselného a reakčná zmes sa zahriala na 100 °C. Po 2 h sa pridalo 100 ml vody a zmes sa niekoľkokrát extrahovala dichlórmetánom. Zlúčené organické vrstvy sa vysušili nad síranom sodným a odparili sa za vzniku surového 4-(piperidin-l-yl-)-1-nitrobenzénu. Podľa postupu v Kroku 2 Príkladu 1, ale zámenou l-metyl-4-(4nitrofenyl)piperazínu za 4-piperidin-l-yl-l-nitrobenzén vznikol 4-piperidin-l-yl-anilín, ktorý reagoval s 9chlórakridínom (Podľa Kroku 4 Príkladu 1) za vzniku požadovanej zlúčeniny s celkovým výťažkom 6 %.
1H NMR (CDC13, 500 MHz): 8,05 (2H, m), 8,00 (2H, m), 7,48 (2H, m), 7,09 (4H, m), 6,86 (2H, m), 3,13 (4H, m), 1,71 (4H, m), 1,58 (2H, m); MS (ESI* TOF): 354 (M*).
PRÍKLAD 13
Akridin-9-yl-[4-(4-metylpiperidin-l-yl)fenyl]amín
Podľa postupu v príklade 12, ale zámenou piperidínu za 4metylpiperidín vznikla požadovaná zlúčenina s celkovým výúažkom 6 %.
MS (ESI* TOF) : 368 (M*) .
PRÍKLAD 14 ,
Akridin-9-yl-[4-(3-hydroxymetylpiperidin-l-yl)fenyl]amín
Podľa postupu v príklade 12, ale zámenou piperidínu za 3hydroxymetylpiperidín vznikla požadovaná zlúčenina s celkovým výtzažkom 3 %.
XH NMR (CDCI3, 500 MHz): 7,93 (2H, m) , 7,81 (2H, m), 7,47 (2H,
m), 7,04 (4H, m), 6,92 (2H, m), 3,68 (2H, m), 3,59 (2H, m) ,
2,78 (1H, m), 2,61 (1H, m), 1,95 (1H, br s), 1,83 (2H, m) ,
1,72 (1H, m), 1,23 (2H, m); MS (ESI* TOF) : 384 (M*).
PRÍKLAD 15
Akridin-9-yl-[4-(pyrrolidin-1-yl)fenyl] amín
Podľa1 ' postupu v príklade 12, ale zámenou piperidínu za pyrrolidin vznikla požadovaná zlúčenina s celkovým výťažkom 50 %.
XH NMR (CDC13, 500 MHz): 8,00 (4H, m), 7,56 (2H, m), 7,18 (2H,
m), 7,00 (2H, m), 6,50 (2H, m), 3,27 (4H, m), 2,02 (4H, m); MS (ESI* TOF) : 340 (M*) .
PRÍKLAD 16
Akridin-9-yl-[4-(piperazin-l-yl)fenyl] amín
Podľa postupu v Kroku 2 Príkladu 1, ale zámenou 1-metyl4- (4-nitrofenyl)piperazínu za N-(4-nitrofenyl)piperazín získaný reakciou 4-(4-metylpiperazin-l-yl)anilínu s 9chlórakridínom (Podľa Kroku 4 Príkladu 1) vznikla požadovaná zlúčenina s celkovým výťažkom 16 %.
XH NMR (CD3OD, 500 MHz): 8,21 (2H, m), 7,94 (4H, m), 7,42 (2H,
m), 7,38 (2H, m), 7,20 (2H, m), 3,56 (4H, m), 3,43 (4H, m); MS (ESI* TOF) : 355 (M*).
PRÍKLAD 17
Akridin-9-yl-[4-(4-acetylpiperazin-l-yl)fenyl]amín mg (0,10 mmol) 9-[4 -(piperazin-lyl )fenyl]amínoakridínu (Príklad 16) sa rozpustilo v 2 ml chloroformu a pridalo sa 7,1 μΐ (0,10 mmol) acetylchloridu a katalytické množstvo pyridínu a trietylamínu. Po 2 h miešaní pri teplote miestnosti sa rozpúšťadlo odstránilo vo vákuu a zvyšok sa čistil chromatografiou na silikagéli (elučné činidlo chloroform : metanol 6 : 1). Frakcie s požadovanou zlúčeninou sa zlúčili, odparili, chytali do vody a extrahovali sa chloroformom. Po vysušení nad síranom sodným sa organická vrstva odparila za vzniku požadovanej zlúčeniny (6 %, celkový výťažok 1 %).
MS (ESI* TOF) : 397 (M*) .
PRÍKLAD 18
Akridin-9-yl-[4-(4-benzylpiperazin-l-yl)fenyl]amín
Podľa postupu v nitrofenyl)piperazínu yl)fenyl]amínoakridín benzylbromid vznikla výťažok 2 %).
Kroku 1 Príkladu 1, ale zámenou N-(4za 9-[4-(piperazin-1(Príklad 16) a metyljodidu za požadovaná zlúčenina (15 %, celkový JH NMR (CDC13, 500 MHz): 8,00 (4H, m), 7,48 (2H, m), 7,34 (4H, m), 7,28 (IH, m), 7,12 (4H, m), 6,88 (2H, m), 3,59 (2H, s), 3,21 (4H, m), 2,63 (4H, m); MS (ESI* TOF) : 445 (M*).
PRÍKLAD 19
Akridin-9-yl-[4-(4-izopropylpiperazin-1-yl)fenyl]amín
Podľa postupu v Kroku 1 Príkladu 1, ale zámenou N-(4nitrofenyl)piperazínu za 9 - [4 -(piperazin-1yl)fenyl]amínoakridín (Príklad 16) a metyljodidu za izopropyljodid vznikla požadovaná zlúčenina (11 %, celkový výťažok 2 %).
MS (ESI* TOF) : 397 (M*) .
PRÍKLAD 20
2-{4-[4-(1,2,3,4-Tetrahydrogénakridin-9yl)amínofenyl]piperazin-l-yl}etanol
0,14 ml (2,0 mmol) 2-brómetanolu a 0,17 ml (2,4 mmol) acetylchloridu sa rozpustilo v 2 ml dichlórmetánu. Pridalo sa 0,2 8 ml (2,0 mmol) trietylamínu a reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti. Po 1 h sa pridalo 50 ml dichlórmetánu a reakčná zmes sa premyla nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, 10% roztokom kyseliny citrónovej a vodou. Organická fáza sa vysušila nad síranom sodným a odparila sa za vzniku 0,241 g (72 %) 2-brómetylacetátu. Podľa postupu v Kroku 1 Príkladu 1, ale zámenou metylj odídu za 2-brómetylacetát vznikol 2 -[4 -(4-nitrofenyl)piperazin-1-yl]etylacetát (64 %) , ktorý sa redukoval podľa postupu v Kroku 2 Príkladu 1 za vzniku zodpovedajúceho amínu 2-[4 -(4-amínofenyl)piperazin-1yl]etylacetátu s kvantitatívnym, výťažkom. 2-[4-(4amínofenyl)piperazin-l-yl]etylacetát reagoval s 9-chlór1,2,3,4-tetrahydrogénakridínom (Podľa postupu v Kroku 4 Príkladu 1) za vzniku 2-{4-[4-(l,2,3,4-Tetrahydrogénakridin-9yl)amínofenyl]piperazin-l-yl}etylacetátu sa 47% výťažkom. Spracovaním esteru 4 ekvivalentami hydroxidu litného a roztokom dioxan/voda cez noc vznikla požadovaná zlúčenina s 60% výťažkom (celkový výťažok 20 %) .
MS (ESI* TOF) : 403 (M*) .
PRÍKLAD 21
2-{4-[4-(Akridin-9-yl)amínofenyl]piperaziri-l-yl}etanol
Podľa postupu v Kroku 1 Príkladu 1, ale zámenou N-(4nitrofenyl)piperazínu za 9-[4-(piperazin-1yl)fenyl]amínoakridín (Príklad 16) a metyljodidu za 2brómetylacetát vznikol 2-{4-[4-amino-(1,2,3,4tetrahydrogénakridin-9-yl)fenyl]piperazin-l-yl}etylacetát (31 %) . Spracovaním esteru 8 ekvivalentami hydroxidu lítneho a roztokom dioxan/voda cez noc vznikla požadovaná zlúčenina s 37% výťažkom (celkový výťažok 2 %).
MS (ESI* TOF) : 399 (M+) .
PRÍKLAD 22
Akridin-9-yl- [4- (4-cyklopropylpiperazin-l-yl)fenyl]amín mg (0,10 mmol) 9-[4-(piperazin-lyl) fenyl] amínoakridínu (Príklad 16) sa rozpustilo v 1 ml metanolu. Pridalo sa 57 μΐ (1,0 mmol) kyseliny octovej, 22 μΐ (0,11 mmol) (1-etoxycyklopropyloxy)-trimetylsilanu a malé množstvo 3 Ä molekulárneho sita. Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti v dusíkovej atmosfére. Po 30 min sa pridalo 28 mg (0,45 mmol) kyanobórohydridu sodného a reakčná zmes sa zahrievala na 50 °C cez noc. Rozpúšťadlá sa odstránili vo vákuu a zvyšok sa čistil chromatografiou (kolóna silikagélu, elučné činidlo chloroform/metanol 6 : 1) za vzniku 3,8 mg (10 %, celkový výťažok 2 %) požadovanej zlúčeniny.
MS (ESI* TOF) : 395 (M*) .
PRÍKLAD 23
4- [4- (4-Metylpiperazin-l-yl) fenylamino] chinolín-3-karbonitril
0,91 ml (10 mmol) anilínu a 1,69 g (10 mmol) etyl(etoxymetylén)kyanoacetátu sa rozpustilo v 10 ml pyridínu a zahrievalo sa pod spätným chladičom. Po 3 h sa pyridín odstránil vo vákuu a zvyšok sa čistil chromatografiou (kolóna silikagélu, elučné činidlo 1% metanol v dichlórmetáne). Získalo sa 1,08 g (50 %) etyl (anilínometylén) kyanoacetátu. Zlúčenina sa cyklizovala zahrievaním v zmesi bifenyl/fenyleter. Po ochladení sa precipitát prefiltroval a premyl dietyléterom za vzniku'4-hydroxychinolín-3-karbonitrilu (49 %) . Podľa postupu v Kroku 3 Príkladu 1, ale zámenou 9(10H)akridónu za 4-hydroxychinolín-3-karbonitril sa získal 4chlór-3-kyanochinolín (90 %), ktorý reagoval s (4-(4metylpiperazin-l-yl)anilínom (Podľa postupu v Kroku 4 v príklade 1) za vzniku požadovanej zlúčeniny s 12% výčažkom (celkový výéažok 3 %) .
XH NMR (CDC13, 500 MHz) : 8,66 (1H, s), 8,01 (1H , m) , 7,78 (1H,
m), 7,73 (1H, m) , 7,42 (1H, m), 7,15 (2H, m) , 6,94 (2H, m),
3,29 (4H, m) , 2,63 (4H, m) , 2,39 (3H, s) ; MS (ESI* TOF): 344
(M*) .
PRÍKLAD 24 (3-Izopropyl-2-metylchinolin-4-yl) - [4- (4-metylpiperazin-lyl) fenyl] amín
4,56 ml (50 mmol anilínu a 10,7 ml (60 mmol) etyl-2izopropylacetoacetátu sa zmiešalo s 50 ml chloroformu. Pridalo sa 0,48 g (2,5 mmol) kyseliny para-toluénsulfónovej a reakčná zmes sa zahrievala pod spätným chladičom, pričom sa kontinuálne odstraňovala voda vznikajúca pri reakcii. Po dvoch dňoch sa odstránil chloroform vo vákuu a zvyšok sa zahrieval pod spätným chladičom s 10 ml fenyléteru. Po ochladení sa precipitát prefiltroval a premyl dietyléterom za vzniku 4hydroxy-3-izopropyl-2-metylchinolínu (21 %) . Podľa postupu v Kroku 3 Príkladu 1, ale zámenou 9-(10H)akridónu za 4hydroxy-3-izopropyl-2-metylchinolín sa získal 4-chlór-3izopropyl-2-metylchinolín (100 %) , ktorý reagoval s (4-(4metylpiperazin-l-yl)anilínom (Podľa postupu v Kroku 4 v príklade 1) za vzniku požadovanej zlúčeniny s 61% výťažkom (celkový výťažok 13 %).
H NMR (CDC13, 500 MHz): 7,95 (1H, m), 7,73 (1H, m), 7,54 (1H,
m), 7,24 (1H, m), 6,79 (2H, m) , 6,60 (2H, m) , 5,72 (1H, s) ,
3,61 (1H, q, J=7,28), 3,11 (4H, m) , 2,81 (3H, s), 2,57 (4H,
m), 2,34 (3H, s), 1,38 (6H, - d, J=7,28) ; MS (ESI* TOF) : 375
(M*) .
PRÍKLAD 25 (2,3-Dimetylchinolin-4-yl)-[4-(4-metylpiperazin-lyl) fenyl]amín
Podľa postupu v príklade 24, ale zámenou 2izopropylacetoacetátu za etyl-2-metylacetoacetát vznikla požadovaná zlúčenina s 11% výťažkom.
XH NMR (CDCI3, 500 MHz): 8,02 (1H, m), 7,78 (1H, m), 7,59 (1H,
m) , 7,33 (1H, m), 6,83 (2H, m), 6,69 (2H, m) , 5,90 (1H, S),
3, 13 (4H, m), 2,73 (3H, s), 2,58 (4H, m) , 2,35 (3H, s), 2,24
(3H, s) ; MS (ESI* TOF) : 347 (M*) .
PRÍKLAD 26 [4 -(4-Metylpiperazin-l-yl)fenyl]-(2-metyl-1,2,3,4tetrahydrogénakridin-9-yl)amín
1,37 g (10 mmol) kyseliny 2-amínobenzoovej a 1,23 ml (10 mmol) 4-metylcyklohexanónu sa rozpustilo v 10 ml oxychloridu fosforu a reakčná zmes sa zahrievala pod spätným chladičom v dusíkovej atmosfére. Po troch hodinách sa väčšina oxychloridu fosforu odstráni vo vákuu. Zostávajúca hnedá viskózna kvapalina sa naliala do studeného nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a premyla raz chloroformom. Žltý precipitát tvoriaci sa v zásaditom vodnom roztoku sa prefiltroval (2-metyl-1,2,3,4-tetrahydrogen-9-(10H)-akridón 46 %) . Podľa postupu v Kroku 3 Príkladu 1, ale zámenou 9(10H)akridónu za 2-metyl-1,2,3,4-tetrahydrogen-9-(10H)akridón sa získal 9-chlór-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydrogénakridín (40 %), ktorý reagoval s (4-(4-metylpiperazin-l-yl)anilínom (Podľa postupu v Kroku 4 v príklade 1) za vzniku požadovanej zlúčeniny s 39% výčažkom (celkový výčažok 7 %).
NMR (CDC13, 50Ó MHz): 7,97 (1H, m), 7,70 (1H, m), 7,55 (1H,
m), 7,24 (1H, m), 6,83 (2H, m), 6,72 (2H, m), 5,81 (1H, br s), 3,23 (1H, m), 3,14 (5H, m), 2,86 (1H, m), 2,57 (4H, m), 2,35 (3H, s), 2,24 (1H, m), 2,03 (1H, m), 1,93 (1H, m), 1,57 (1H,
m), 1,10 (3H, d); MS (ESI* TOF) : 387 (M*).
PRÍKLAD 27 [4-(4-Metylpiperazin-l-yl)fenyl]-(7,8,9,10-tetrahydrogen-6Hcyklohepta[b]chinolin-ll-yl)amín
Podľa postupu v príklade 26, ale zámenou 4-metylcyklohexanónu za cykloheptanón vznikla požadovaná zlúčenina (0,2 %) .
MS (ESI* TOF) : 387 (M*) .
PRÍKLAD 28 [4-(4-Metylpiperazin-l-yl)fenyl]-(2,7-dimety1-1,2,3,4tetrahydrogénakridin-9~yl)amín
Podľa postupu v príklade 26, ale zámenou kyseliny 2amínobenzoovej za kyselinu 2-amíno-5-metyl benzoovu vznikla požadovaná zlúčenina (4 %).
’Ή NMR (CDC13, 500 MHz): 8,10 (IH, m), 7,43 (IH, m), 6,85 (2H,
m), 6,83 (2H, m), 6,27 (IH, br s), 3,37 (IH, m), 3,18 (4H, m),
2,78 (IH, m), 2,61 (4H, m), 2,37 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,18 (IH, m), 2,02 (IH, m), 1,91 (IH, m), 1,52 (IH, m) 1,09 (IH,
m), 1,10 (3H, d; MS (ESI* TOF) : 401 (M*).
PRÍKLAD 29 (8-Fluóro-l,2,3,4-tetrahydrogénakridin-9-yl)-[4-(4metylpiperazin-l-yl)fenyl] amín
Podľa postupu v príklade 26, ale zámenou kyseliny 2amínobenzoovej za kyselinu 2-amino-6-fluórobenzoovú vznikla požadovaná zlúčenina (3 %).
ΧΗ NMR (CDCI3, 500 MHz): 7,89 (IH, m), 7,51 (IH, m), 7,05 (IH, m), 6,87 (2H, m), 6,82 (2H, m), 3,22 (4H, m), 3,14 (2H, m),
2,66 (4Η, m), 2,41 (3H, s), 2,34 (2H, m), 1,88 (2H, m), 1,67 (2H, m) ; MS (ESI + TOF) : 391 (M+) .
PRÍKLAD 30 [4-(4-Metylpiperazin-l-yl)fenyl]-(1,1,3,3-tetrametyl-l,2,3,4tetrahydrogénakridin-9-yl)amín
1,49 ml (10 mmol) etyl 2-amínobenzoátu a 1,73 ml (10 mmol) 3,3,5,5-tetrametyl-cyklohexanónu sa zmiešalo s 20 ml toluénu. Pridalo sa 20 mg ( 0,1 mmol) kyseliny paratoluénsulfónovej a reakčná zmes sa zahrievala pod spätným chladičom, pričom sa kontinuálne odstraňovala voda vznikajúca pri reakcii. Po 9 h sa toluén odstránil vo vákuu a zvyšok sa zahrieval pod spätným chladičom v 10 ml fenyleteru. Po ochladení sa precipitát odfiltroval a premyl sa dietyléterom za vzniku 1,1,3,3-tetrametyl-1,2,3,4-tetrahydrogen-9(10H)akridónu (18 %) . Podl'a postupu v Kroku 3 Príkladu 1, ale zámenou 9-(10H) akridónu za l,l,3,3-tetrametyl-l,2,3,4tetrahydrogen-9-(10H)akridón sa získal 9-chlór-l,1,3,3 tetrametyl-1,2,3,4-tetrahydrogénakridín (21 %), ktorý reagoval s (4-(4-metylpiperazin-l-yl)anilínom (Podľa postupu v Kroku 4 Príkladu 1) za vzniku požadovanej zlúčeniny (3 %, celkový výčažok 0,1 %).
MS (ESI+ TOF) : 429 (M+) .
PRÍKLAD 31 (1,4-Metan-l,2,3,4 -tetrahydrogénakridín-9-yl)-[4-(4metylpiperazin-l-yl)fenyl]amín
Podľa postupu v príklade 30, ale zámenou 3,3,5,5tetrametyl-cyklohexanónu za norkafer vznikla požadovaná zlúčenina (celkový výťažok 1 %).
XH NMR (CDC13, 500 MHz): 7,99 (1H, m) , 7,84 (1H, m) , 7,58 (1H,
m), 7,38 (1H, m), 7,02 (2H, m) , 6,91 (2H, m) , 6,13 (1H, s) ,
3,44 (1H, m) , 3,21 (4H, m), 3,00 (1H, m) , 2,61 (4H, m) , 2,37
(3H, s), 1,97 (1H, m), 1,77 (2H, m) , 1,48 (2H, m) , 1,26 (1H,
m) ; MS (ESI* TOF) : 385 (M+) .
PRÍKLAD 32 [4-(4-Metylpxperazin-l-yl)fenyl]-(1,2,3,4,5,6,7,8oktahydrogénakrxdxn-9-yl)amín
Podľa postupu v príklade 30, ale zámenou etyl 2amínobenzoátu za etyl 2-amíno-l-cyklohexen-l-karboxylát a
3,3,5,5-tetrametyl-cyklohexanónu za cyklohexanón vznikla požadovaná zlúčenina (celkový výťažok 0,2 %).
MS (ESI* TOF) : 377 (M*) .
PRÍKLAD 33 (3-Etyl-2-metylchinolin-4-yl)-metyl-[4-(4-metylpiperazin-lyl)fenyl] amín
Podľa postupu v Kroku 1 Príkladu 1, ale zámenou N-(4nitrofenyl)piperazínu za (3-etyl-2-metylchinolin-4-yl)-[4-(4metylpiperazin-l-yl)fenyl]amín (Príklad 9) vznikla požadovaná zlúčenina (celkový výťažok 12 %).
XH NMR (CDCI3, 500 MHz) : 8,03 (1H, m), 7,58 (2H, m), 7,34 (1H,
m) , 6,81 (2H, m) , 6,42 (2H, m), 3,33 (3H, s), 3,07 (4H, m) ,
2,80 (3H, s), 2,71 (2H, q, J = 7,50 Hz) , 2,57 (4H, m), 2,34
(3H, s) , 1,12 (3H, t, J = 7,5 0 Hz) ; MS (ESI + TOF) : 375 (M+) .
PRÍKLAD 34
Akridin-9-yl-metyl-[4-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]amín
Podľa postupu v Kroku 1 Príkladu 1, ale zámenou N-(4nitrofenyl)piperazínu za akridin-9-yl-[4-(4-metylpiperazin-lyl) fenyl]amín (Príklad 1) vznikla požadovaná zlúčenina (celkový výťažok 9 %).
NMR (CDC13, 500 MHz): 7,8 (2H, br s), 7,54 (2H, m), 7,48 (2H, m), 6,98 (4H, m), 6,79 (2H, m), 3,77 (3H, s), 3,18 (4H, m), 2,65 (4H, m), 2,36 (3H, s); MS (ESI+ TOF) : 383 (M+) .
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu vykazujú zaujímavé farmaceutické vlastnosti, najmä vykazujú afinitu k alfa 2 adrenergným receptorom. Táto aktivita je demonštrovaná v nasledujúcich farmakologických testoch.
POKUS I: Väzbová afinita
Afinita testovaných zlúčenín k trom podtypom ľudských alfa 2 adrenergných receptorov (alfa 2A, alfa 2B a alfa 2C) sa určovala proti konkurenčným vzorkám 3H-rauwolscinu. Biologický materiál zložený z membrán z buniek Shionogi S115 naočkovaných jedným z troch ľudských podtypov alfa 2 (A. Marjamäki a kol., Biochem. Biophys. Acta, 1134, 1992, 169). Membránová suspenzia (asi 10 pg celkového proteínu na vzorku) a 1 nM 3H-rauwolscínu (špecifická účinnosť. 75-85 Ci/mmol) sa inkubovali najmenšou zo šiestich koncentrácií testovanej zlúčeniny v celkovom objeme 90 μΐ (50 mM KH2PO4, pH 7,5, teplota miestnosti). Nešpecifické väzby sa určovali 100 μΜ oxymetazolínu a zodpovedali 4-10 % celkových väzieb. Po 30 min pri teplote miestnosti sa inkubácia skončila rýchlofiltráciou (Tom Tec 96) cez nasiaknutý filter zo sklených vlákien (Wallac Oy) a tromi premytiami ľadovým roztokom KH2PO4 (pH 7,5, teplota miestnosti). Po vysušení sa na filter namlel pevný scintilátor (Meltilex; Wallac Oy) a merala sa rádioaktivita (BetaPlate; Wallac Oy) . Analýza výsledkov pokusov sa uskutočňovala nelineárnou metódou najmenších štvorcov. IC50 sa previedlo na Kí pomocou vzťahu Cheng-Prussoffa (Kí = IC50 / (1 + [3H-ligand] / Kd, 3H-iigand) Hodnoty Κχ pre
Zlúčeninu 1 získané z minimálne troch nezávislých pokusov boli
alfa 2A receptor: 3150 ± 50 nM
alfa 2B receptor: 1470 ± 130 nM
alfa 2C receptor: 28 + 2 nM
POKUS II: Účinnosť antagonistu
Účinnosť antagonistu sa stanovovala ako schopnosť zlúčenín konkurenčne inhibovať väzbu 35S-GTPYS na G proteiny vyvolanú adrenalínom (J. R. Jasper a kol., Biochem. Pharmacol., 55, 1998, 1035) v membránach CHO buniek naočkovaných jedným z troch ľudských alfa 2 podtypov (K. Pohjanoksa a kol., Eur. J. Parmacol., 335, 1997, 53). Membrány (5 pg proteínu na vzorku) a 12 koncentrácií testovanej zlúčeniny bolo preinkubovaných 30 min pri teplote miestnosti v 50 mM Tris, 5 mM MgCl2, 150 mM NaCl, 1 mM DTT, 1 mM EDTA, 10 μΜ GDP, 30 μΜ kyseliny askorbovej, pH 7,4 adrenalínom (5 μΜ pre alfa 2A, 15 μΜ pre alfa 2B, 5 μΜ pre alfa 2C) . Potom sa pridalo stopové množstvo 35S-GTPYS (0,08 nM - 0,15 nM, merná účinnosť 1250 Ci/mmol) . Po ďalších 30 min pri teplote miestnosti sa inkubácia skončila rýchlofiltráciou na filtri zo sklených vlákien. Filtre sa trikrát premyli 5 ml ľadového pufru (20 mM Tris, 5 mM MgCl2, 1 mM EDTA, pH 7,4, teplota miestnosti), vysušili sa a počítala sa rádioaktivita na scintilačnom počítači. Analýza výsledkov pokusov sa uskutočňovala nelineárnou metódou najmenších štvorcov. Pokusy sa opakovali najmenej trikrát. Hodnoty KB pre Zlúčeninu 1 boli tieto:
alfa 2A receptor: 1495 + 270 nM
alfa 2B receptor: 2175 ± 345 nM
alfa 2C receptor: 16 + 6 Nm
POKUS III: Antagonizmus lokomočného útlmu vyvolaného
dexmedetomidínom atipamezolom bez Zlúčeniny 1;
demonštrácia alfa 2 selektivity Zlúčeniny 1 in vivo
Dexmedetomidín a antipamezol sú veľmi silní a alfa 2 špecifickí agonisti respektíve antagonisti, ktorým chýba selektivita pre alfa 2 podtypy (H. Scheinin a kol., European Journal of Pharmacology, Molecular Section, 151(1), 1988, 3542). Utíšenie vyvolané alfa 2 agonistami je známe ako fenomén sprostredkovaný alfa 2A podtypom, ktorý môže byť antagonizovaný alfa 2 antagonistami (J. Sallinen a kol., Mol. Pharmacol., 51, 1997, 36-46 a A. Haapalinna a kol., NaunynSchimiedeberg's Árch. Pharmacol., 356, 1997, 570-582).
Utišujúci účinok alfa 2 agonistov myší sa meria utlmením lokomočne^ aktivity. Preto sme porovnávali schopnosť Zlúčeniny 1 a atipamezolu antagonizovať lokomočný útlm vyvolaný dexmedetomidínom, aby sme vyhodnotili in vivo antagonizmus týchto zlúčenín voči alfa 2A adrenergným receptorom (a ich alfa 2C selektivitu).
Spontánna lokomočná aktivita celkom 76 samcov myší NMRI (B&K, Švédsko) sa merala tak, že jednotlivé zvieratá sa umiestnili do polyp ropy Iénovej klietky (38 x 22 x 15 cm) . Klietky boli obklopené rámovým systémom infračervených fotobuniek na meranie aktivity (Photobeam Activity Systém PAS, Cage Rack, San Diego Instruments, San Diego, CA, USA) . Zvieratám sa aplikovali rôzne dávky buď Zlúčeniny 1 alebo atipamezolu 20 minút pred injekciou dexmedetomidínu (50 nmol/kg). Spontánna lokomočná aktivita sa merala 20 min po injekcii dexmedetomidínu.
Výsledky uvedené na obrázku 1 ukazujú, že atipamezol inhiboval útlm vyvolaný dexmedetomidínom v dávkach 0,3 a 1,0 pmol/kg (p < 0,01), tak ako sme očakávali. Oproti tomu Zlúčenina 1 neantagonizovala vôbec útlm vyvolaný alfa 2 agonistom, čo demonštrovalo, že neantagonizuje alfa 2A podtyp a zároveň alfa 2C selektivitu Zlúčeniny 1 in vivo.
' ľ · ·
POKUS IV: Ochranný účinok Zlúčeniny 1 pred stresom pri teste vynúteného plávania myší.
Pozorovali sme, že vystavenie pokusných zvierat stresujúcim podnetom u nich vyvoláva behaviorálnu skleslosť. Toto môže byť pozorované napríklad pri využití testu vynúteného plávania, pri ktorom je krysa alebo myš vložená do válca naplneného vodou. Po období intenzívnych pokusov o únik zvieratá zaujmú nehybnú pozíciu; rozsah nehybného obdobia sa monitoruje a môže sa redukovať antidepresívami alebo činidlami chrániacimi pred stresom. Transgenná myš, ktorej chýba funkčný alfa 2C receptor znáša „plávací stres lepšie ako kontrolne divoko žijúce zviera, (j. Salinen a kol. Mol. Psychiatry, 4, 1999, 443-452). Zvýšenie aktivity pri vynútenom plávaní môže teda byť využité ako miera in vivo alfa 2C selektívneho antagonizmu zlúčeniny. Neselektívny antagonista atipamezol nemal jasný ochranný účinok pred stresom a dokonca zvyšoval hlasové prejavy testovaných zvierat (T. Kauppila a kol., Eur. J. Pharmacol., 205, 1991, 177-182). To mohlo byť spôsobené simultánnym antagonistickým účinkom atipamezolu voči alfa 2A receptorom, pretože konvenčné neselektívne alfa 2 receptory ako yohimbín sú anxiogénne (S. Southwick a kol., Árch. Gen. Psychiatry, 54, 1997, 749-758).
Test vynúteného plávania sa uskutočňoval tak, ako bol pôvodne opísaný, s využitím myší Balb/c (B&K, Švédsko) citlivých na stres (J. Crawley a L. Davis, Brain Research Bulletin, 8, 1982, 609-612 a patentový dokument US 5 902 807). Myšiam sa aplikovalo buď vehikulum (0,1% DMSO, 5 ml/kg podkožné) alebo Zlúčenina 1 0,3 pmol/kg alebo atipamezol 0,3 pmol/kg 4 0 min pred tým, ako sa myš dala do nádoby (10 cm priemer, 18,5 cm výška, naplnené vodou 25 °C teplou do výšky 8 cm) . Merala sa úhrnná aktivita každej myši medzi 2 a 6 min po vložení do nádoby. Registrovali sa len intenzívne pokusy o únik (šplhanie). Každá myš (celkom 96) bola testovaná len raz. Výsledky sú ukázané na Obrázku 2.
Myši, ktorým bola aplikovaná Zlúčenina 1, tolerovali zjavne lepšie stresom vyvolanú behaviorálnu skleslosť v porovnaní so skupinou myší, ktorým bolo aplikované vehikulum (p = 0,013), ako sa očakávalo pri alfa 2C selektívnej zlúčenine. Atipamezol nemal žiadny zjavný účinok na aktivitu v porovnaní s kontrolnou skupinou myší (p = 0,52). Očakával sa možný marginálny účinok atipamezolu, pretože tento typ neselektívneho alfa 2 antagonistu blokuje tiež alfa 2C receptory. Na druhej strane použitá dávka 0,3 pmol/kg sa ukázala mať tiež alfa 2A antagonizmus in vivo (Obrázok 1) . Použité dávky atipamezolu sa ukázali mať je stimuláciu tiež zjavne účinky, to je stimuláciu vyplavovania v mozgu (A. Haapalinna a kol., NaunynSchimideberg's Árch. Pharmacol., 356, 1997, 570-582). Výsledky teda dokládajú, že alfa 2A antagonizmus atipamezolu môže pôsobiť proti antidepresívnym a stresu brániacim účinkom alfa 2C antagonistov in vivo. (J. Sallinen a kol., Mol. Psychiatry, 4, 1999, 443-452 a dokument US 5 902 807).
neurochemické noradrenalínu
Všeobecne zlúčeniny podľa tohto vynálezu vykazujúce alfa 2 antagonistické účinky môžu byť užitočné pri liečbe chorôb a stavov, pri ktorých sú účinní alfa 2 antagonisti. Napríklad tieto zlúčeniny sa môžu použiť pri liečbe porúch centrálneho nervového systému, mužskej impotencie, ortostatickej hypotenzie, diabetu nezávislého na inzulíne a obezity. Zlúčeniny sa môžu tiež použiť na vykompenzovanie účinkov vyvolaných alfa 2 agonistu. Poruchy centrálneho nervového systému liečitelné zlúčeninami podľa tohto vynálezu zahŕňajú depresie, úzkostné stavy, post traumatické stresové stavy, schizofrénie, Parkinsonovu chorobu a iné poruchy pohybu.
Selektívni alfa 2C antagonisti sa podľa tohto vynálezu môžu použiť na liečbu rôznych chorôb a stavov CNS, pri ktorých sú účinní alfa 2C antagonisti (pozri napríklad patentový dokument US 5 902 807, J. Sallinen a kol., Neuroscience, 86, 1998, 3035-3042 a M. Bjorklund a kol., Molecular Pharmacology,
54, 1998, 569-76, ktorých obsah je včlenený do tohto dokumentu odkazmi), napríklad pri liečbe schizofrénie a depresie. Navyše sa títo alfa 2C antagonisti môžu použiť ako činidlá chrániace proti stresu alebo ako činidlá na liečbu CNS ochorení spôsobených stresom, napríklad posttraumatických stresových stavov, ktoré sú indikované napríklad dokumentom US 5 902 807 citovaným vyššie. Pretože alfa 2C antagonisti sa javia ako stimulátory dopaminergného pôsobenia, môžu sa použiť, ako antiparkinsonské činidlá pri Parkinsonovej chorobe a iných poruchách hybnosti. Navyše prezentovaní alfa 2C antagonisti môžu tiež vykazovať vlastnosti zlepšujúce kognitívne funkcie a môžu teda byť využití pri liečbe Alzheimerovej choroby a iných demencií.
Vďaka svojej selektivite majú alfa 2C antagonisti podľa tohto vynálezu menšie alebo žiadne nežiadúce vedľajšie účinky, ako napríklad kardiovaskulárne účinky.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu aplikovať enterálne, lokálne alebo parenterálne.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť v preparátoch samostatne alebo spolu s inou účinnou zložkou a/alebo spolu s farmaceutický prijateľným riedidlom, nosičom a/alebo základom v rôznych formách farmaceutických dávkovacích jednotiek, napríklad tabletách, kapsuliach, roztokoch, emulziách, práškoch atď., v závislosti na spôsobe aplikácie. Preparáty sa môžu pripraviť konvenčnými technikami. Farmaceutický prijateľné riedidlo, nosič a/alebo základ sa môžu vybrať z látok konvenčné používaných vo farmaceutickom odbore s ohľadom na spôsob aplikácie.
Množstvo účinnej zložky v dávke sa môže pohybovať, napríklad od 0,01 až 75 % hmotnostných, v závislosti napríklad na spôsobe dávkovania.
Konkrétna dávka zlúčeniny podľa tohto vynálezu záleží na rôznych faktoroch, napríklad na zlúčenine, ktorá sa bude aplikovať, na druhu, veku a pohlaví subjektu liečby, liečebných podmienkach a na spôsobe aplikácie. Podľa toho typická dávka na parenterálnu aplikáciu je od 0,5 pg/kg do 10 mg/kg za deň a na orálnu aplikáciu je od 5 pg/kg do 100 mg/kg pre dospelého muža.
Tento vynález ďalej poskytuje zlúčeninu podľa tohto vynálezu na použitie ako alfa 2 antagonistu. Ďalej poskytuje spôsob liečby chorôb alebo stavov, pri ktorých sú alfa 2 antagonisti, napríklad alfa 2C antagonisti, indikovaní ako užitoční, napríklad spôsob liečby chorôb a stavov centrálneho nervového systému. Pri tomto spôsobe sa subjektu, ktorý potrebuje liečenie, podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa tohto vynálezu. Ďalej vynález poskytuje zlúčeniny podľa tohto vynálezu na výrobu liekov na vyššie uvedené použitie.
Odborníci v odbore ocenia, že usporiadania opísané v tomto dokumente sa môžu zmeniť bez opustenia širokého záberu vynálezu. Tieto usporiadania nie sú na tento vynález limitujúce, ale naopak tento vynález pokrývajú aj ich modifikácie, ktoré sú v duchu a rozsahu tohto vynálezu.

Claims (31)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použitie zlúčeniny so vzorcom I, kde
    Ri je H alebo (Ci-CG) alkyl;
    jednotlivé R2 sú nezávisle na sebe OH, halogén, (CxCG) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (Ci-C6) alkoxy, halo (Cx-C6) alkyl, N02, NH2, mono- alebo di (Cx-CG) alkylamino, (Cx-CG) alkyl-Salebo hydroxy (Cx-CG) alkyl;
    A je benzénové jadro alebo (C5-C7) cykloalkyl; pokiaľ A je benzénové jadro, sú jednotlivé R3 nezávisle na sebe OH, halogén, (Ci-C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (CiCG)alkoxy, halo-(Cx~CG) alkyl, N02, di (Cx-CG) alkylamino, (Cx-CG) alkyl - CO - ,
    CG) alkylkarbamoyl, (Cx-CG) alkyl-S-, alebo NH2-CO-;
    pokiaľ A je (C5-C7) cykloalkyl, sú jednotlivé R3 nezávisle na sebe OH, halogén, (Cx-CG) alkyl, (Cx-CG) alkoxy, mono- alebo di (Cx-CG) alkylamino alebo hydroxy (Οχ-CG) alkyl;
    NH2, mono- alebo mono- alebo di(Cxhydroxy (Cx - CG) a 1 ky 1;
    R4 a R5 tvoria spolu s N-atómom, ku ktorému sú pripojené / \
    -N X
    I kde X je 0 alebo =NR6; R6 je H, OH, NH2, (Ci-C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl, CN- (Ci-C6) alkyl, (Ci-Cg) alkoxy-CO-(CxC6) alkyl, (Οχ-Ο6) alkyl-CO-, NH2-CO-, mono alebo di(CxC6)alkylkarbamoyl, hydroxy (Ci-C6) alkyl, (C3-C6) cykloalkyl, fenyl, naftyl alebo benzyl, kde zmienený fenyl, naftyl alebo benzyl je ľubovoľne substituovaný jedným až tromi substituentami nezávisle volenými z OH, halogén, N02, NH2, (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkoxy, mono- alebo di(CxC6) alkylamino alebo halo-(Ci-C6) alkyl ;
    alebo R4 a Rs tvoria spolu s N-atómom, ku ktorému sú pripojené / (CH2)n
    -M kde n = 1 alebo 2; Rg je definovaný rovnako, ako vyššie a r = 0 až 3;
    alebo R4 a Rs tvoria spolu s N-atómom, ku ktorému sú pripojené 1-imidazolyl, 1-imidazolinyl alebo 1-triazolyl, pričom každý z nich môže by ú ľubovoľne substituovaný jedným až tromi substituentami nezávisle volenými z (CxC6) alkyl alebo NH2;
    alebo je jeden zo zvyškov R4 a R5 -SO2R8 a druhý je H alebo (Cx-Cg) alkyl; Ra je (Cx-Ce) alkyl, fenyl, naftyl alebo benzyl, kde zmienený fenyl, naftyl alebo benzyl je ľubovoľne substituovaný jedným až tromi substituentami nezávisle volenými z OH, halogén, N02, NH2, (Cx-Cgjalkyl, (Cx-Cg) alkoxy alebo mono- alebo di (Cx-C6) alkylamino;
    Ra a Rb sú nezávisle na sebe H, OH, halogén, (CiC6) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkinyl, (Cx-Cg) alkoxy, halo-(Cx-Cg) alkyl, N02, NH2, mono- alebo di (Cx-Cg) alkylamino, (Ci~C6) alkyl-S- alebo CN;
    alebo Ra a Rb tvoria spolu s atómami uhlíka z cyklu, ku ktorým sú pripojené, kondenzované benzénové jadro ľubovoľne substituované jedným až tromi substituentami R3 nezávisle volenými z OH, halogén, (Cx-Ce) alkyl, (C2C6) alkenyl, (Cx-Cg) alkoxy, halo-(Cx-C6) alkyl, N02, NH2, mono- alebo di (Ci-Cg) alkylamino, (Ci-C6) alkyl-CO-, mono alebo di (Cx-Cg) alkylkarbamoyl, (Cx-C6) alkyl-S-, hydroxy (Cx-Cg) alkyl alebo NH2-CO-;
    alebo Ra a Rb tvoria spolu s atómami uhlíka z cyklu, ku ktorým sú pripojené, kondenzovaný päť. až sedemčlenný cyklus ľubovoľne substituovaný jedným až štyrmi substituentami R10 nezávisle volenými z OH, halogén, (CxCg) alkyl, (Cx-Cg) alkoxy, mono- alebo di (Ci-C6) alkylamino alebo hydroxy (Cx-Ce) alkyl ;
    alebo Ra a Rb tvoria spolu' s atómami uhlíka z cyklu, ku ktorým sú pripojené, kondenzovaný bicyklo[2,2,1]-heptanový cyklus ľubovoľne substituovaný jedným až štyrmi substituentami nezávisle volenými z OH, halogén, (CxCg) alkyl, (Cx-Cg) alkoxy;
    alebo Ra a Rb tvoria spolu s atómami uhlíka z cyklu, ku ktorým sú pripojené, kondenzovaný päť alebo šesťčlenný heterocyklus, v ktorom jeden z heteroatómov je =NRllz pričom tento heterocyklus je ľubovoľne substituovaný jedným až tromi substituentami R10 definovanými vyššie; Rxx je H alebo (Cx-Cg) alkyl alebo fenyl ľubovoľne substituovaný jedným až tromi substituentami R12 nezávisle volenými z OH, halogén, N02, NH2, (Cx-C6) alkyl, (Οχ-Οβ) alkoxy alebo mono- alebo di (Cx-Cg) alkylamíno;
    m j e 0 a ž 3 ; a t je 0 až 3 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo ester na výrobu lieku na liečbu chorôb alebo stavov, pri ktorých sú antagonisti alfa 2 adrenergných receptorov indikovaní ako užitoční.
  2. 2. Použitie podľa nároku 1, pri ktorom zlúčenina podľa vzorca I je zlúčenina so vzorcom IA (R3)m
    NRj (CH2)i (Xio)j
    IA alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo ester,
    Rs, Rio, m a t sú definované v ktorej Ri, R2, R3, R4, v nároku 1; i je 1 až 3 a j je 0 až 4.
  3. 3. Použitie podľa nároku 1, pri ktorom zlúčenina podľa vzorca I je zlúčenina so vzorcom IB alebo jej farmaceutický prijateľná sol alebo ester, v ktorej A, Rx, R2, R3, R4, R5, ma t sú definované v nároku 1 a Ra a Rb sú nezávisle OH, halogén, (CxCs) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkinyl, (Cx-C6) alkoxy, halo- (Ci-C6) alkyl, N02, NH2i mono- alebo di(CxC6) alkylamino, (Cx-C6) alkyl-S- alebo CN; alebo Ra a Rb tvoria spolu s atómami uhlíka z cyklu, ku ktorým sú pripojené, kondenzovaný päť. až sedemčlenný cyklus ľubovolne substituovaný jedným až tromi substituentami Rio nezávisle volenými z OH, halogén, (Cx-C6) alkyl, (CxCg) alkoxy, mono- alebo di (Cx-Cg) alkylamino alebo hydroxy (Cx-Cg) alkyl.
    zlúčenina podľa
  4. 4. Použitie podl'a nároku 1, pri ktorom vzorca I je zlúčenina so vzorcom IC
    NR4R5 '(R2)t
    NRi
    IC alebo jej farmaceutický prijateľná sol alebo ester, v ktorej Rlz R2, R3, R4, Rs, Rio, Rn, m a t sú definované v nároku 1; i je 1 alebo 2 a j je 0 až 3.
  5. 5. Použitie podľa nároku 1, pri ktorom zlúčenina podľa vzorca I je zlúčenina so vzorcom ID alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo ester, v ktorej Rlr R2, R3, R3, R*» Rs# ma t sú definované v nároku 1 a p je 0 až 3.
  6. 6. Použitie zlúčeniny so vzorcom I podľa nároku 5, pri ktorom m = 1 a R3 je (Ci-C6) alkoxy.
  7. 7. Použitie zlúčeniny so vzorcom I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, pričom R4 a R5 tvoria spolu s N-atómom, ku ktorému sú pripojené / \
    -N X \ / v ktorom X je definované rovnako ako v nároku 1.
  8. 8. Použitie zlúčeniny so vzorcom I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, pričom X = NRg.
  9. 9. Použitie zlúčeniny so vzorcom I pričom R6 je (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) alkenyl, alebo hydroxy (Ci-C6) alkyl.
    podľa nároku 8, (C3-C6) cykloalkyl
  10. 10.
    pričom R6
    Použitie zlúčeniny je (Ci-Cg) alkyl.
    so vzorcom I podľa nároku 9,
  11. 11. Použitie zlúčeniny so vzorcom I podľa ktoréhokolvek z nárokov 1 až 10 na výrobu lieku na použitie ako alfa 2C antagonistu.
  12. 12. Použitie zlúčeniny so vzorcom I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11 na výrobu lieku na liečbu rôznych ochorení centrálneho nervového systému.
  13. 13. Zlúčenina so vzorcom II, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo ester, vyznačujúca sa tým, že:
    Ri je H alebo (Cx-Cg) alkyl;
    jednotlivé R2 sú nezávisle na sebe OH, halogén, (CxCg) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (Ci-C6) alkoxy, halo (Cx-Cg) alkyl, N02,
    NH2, mono- alebo di (Οχ-Cg) alkylamino, (Οχ-Cg) alkyl-S- alebo hydroxy (Cx-C6) alkyl ;
    A je benzénové jadro alebo (C5-C7)cykloalkyl;
    pokiaľ A je benzénové jadro, sú jednotlivé R3 nezávisle na sebe OH, halogén, (Cx-C6) alkyl C6) alkoxy, halo-(Cx-C6) alkyl, N02, di (Cx-C6) alkylamino, (Οχ-Cg) alkyl-CO- ,
    C6) alkylkarbamoyl, (Cx-C6) alkyl-S-, hydroxy (Οχ-C6) alkyl
    NH2-CO-;
    (C2-C6) alkenyl, (CxNH2, mono- alebc mono- alebo di(Cxalebc pokiaľ A je (C5-C7) cykloalkyl, sú jednotlivé R3 nezávisle na sebe OH, halogén, (Cx-C6) alkyl, (Cy-Cg) alkoxy, mono- alebo di (Cy-Cg) alkylamíno alebo hydroxy (Cy-Ce) alkyl ;
    R4 a R5 tvoria spolu s N-atómom, ku ktorému sú pripojené
    N kde X je 0 alebo =NR6; Rg je H, OH, NH2, (Cx-C6) alkyl, (C2C6) alkenyl, CN-(Cy-Ce) alkyl, (Cy-C6) alkoxy-CO-(Cy-C6) alkyl, (CyCg) alkyl - CO - , NH2-CO-, mono alebo di (Οχ-Cg) alkylkarbamoyl, hydroxy (Οχ-C6) alkyl, (C3-C6) cykloalkyl alebo benzyl, kde zmienený benzyl je ľubovoľne substituovaný jedným až tromi substituentami nezávisle volenými z OH, halogén, NO2, NH2, (Οχ-Cg) alkyl, (Οχ-Cg) alkoxy, mono- alebo di (Cy-C6) alkylamíno alebo halo- (Οχ-Cg) alkyl ;
    alebo R4 a R5 tvoria spolu s N-atómom, ku ktorému sú pripoj ené (Ró)r kde n = 1 alebo 2; Rg je definovaný rovnako, ako vyššie a r = 0 až 3;
    alebo R4 a Rs tvoria spolu s N-atómom, ku ktorému sú pripojené 1-imidazolyl, 1-imidazolinyl alebo 1-triazolyl, pričom každý z nich môže byť ľubovoľne substituovaný jedným až tromi substituentami nezávisle volenými z (Οχ-Cg) alkyl alebo NH2;
    Ra a Rb sú nezávisle na sebe H, OH, halogén, (Ci-Ce) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-Cg) alkinyl, (Ci-C6) alkoxy, halo- (CiC6)alkyl, N02, NH2, mono- alebo di (Cx-C6) alkylamino, (Cx~ Ce) alkyl-S- alebo CN;
    alebo Ra a Rb tvoria spolu s atómami uhlíka z cyklu, ku ktorým sú pripojené, kondenzované benzénové jadro ľubovoľne substituované jedným až tromi substituentami R'3 nezávisle volenými z OH, halogén, (Ci-C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (CiCg) alkoxy, halo-(Cx-C6) alkyl, N02, NH2, mono- alebo di (Cj.C6) alkylamino, (Cx-C6) alkyl-CO-, mono alebo di(CxCg) alkylkarbamoyl, (Cx-C6) alkyl-S-, hydroxy (Cx-C6) alkyl alebo
    NH2-CO-;
    alebo Ra a Rb tvoria spolu s atómami uhlíka z cyklu, ku ktorým sú pripojené, kondenzovaný päť až sedemčlenný cyklus ľubovoľne substituovaný jedným až štyrmi substituentami Ri0 nezávisle volenými z OH, halogén, (Ci-C6) alkyl, (Cx-C6) alkoxy, mono- alebo di (Ci-C6) alkylamino alebo hydroxy (Ci-C6) alkyl ;
    alebo Ra a Rb tvoria spolu s atómami uhlíka z cyklu, ku ktorým sú pripojené, kondenzovaný bicyklo[2,2, l]-heptanový cyklus ľubovoľne substituovaný jedným až štyrmi substituentami nezávisle volenými z OH, halogén, (Cx-C6) alkyl, (Cx-C6) alkoxy;
    alebo Ra a Rb tvoria spolu s atómami uhlíka z cyklu, ku ktorým sú pripojené, kondenzovaný päť alebo šesťčlenný heterocyklus, v ktorom jeden z heteroatómov je =NRX1, pričom tento heterocyklus je ľubovoľne substituovaný jedným až tromi substituentami R10 definovanými vyššie,· R1X je H alebo (Cx61
    C6) alkyl alebo fenyl ľubovoľne substituovaný jedným až tromi substituentami R12 nezávisle volenými z OH, halogén, N02, NH2_ (Ci-C6) alkyl, (0χ-06) alkoxy alebo mono- alebo di(ΟχC6) alkylamíno;
    I m je 0 až 3; a t je 0 až 3 za týchto podmienok:
    a) pokiaľ A je benzénové jadro, m je 0 alebo 1, t je 0, Rx je H, R3 je Cl alebo NO2 a Ra a Rb tvoria spolu s atómami uhlíka z cyklu, ku ktorým sú pripojené, kondenzované benzénové jadro a X je NR6, potom R6 nie je H, -CH3, CH2CH3, -COCH3 alebo -CO-NH2;
    b) pokiaľ A je benzénové jadro, potom Ra a Rb nie sú súčasne H;
    c) pokiaľ A je benzénové jadro, mjeO, tjeO, Rx je H a Ra a Rb tvoria spolu s atómami uhlíka z cyklu, ku ktorým sú pripojené, kondenzované benzénové . jadro, ktoré je ľubovoľne substituované Br a X je O, potom R3 nie je NO2 alebo -OCH3 ;
    c) pokiaľ A je benzénové jadro, mje 0, t je 0, Rx jeHaRa a Rb tvoria spolu s atómami uhlíka z cyklu, ku ktorým sú pripojené, kondenzované benzénové jadro, ktoré je nesubstituované, potom X nie je O;
    f) zlúčenina nie je
    4- [4- [ (7-Chlór-2-metyl-4-chinolinyl) amino]fenyl]-1dietylkarbamoylpiperazín,
    4-[4-[(6-Chlór-2-metoxy-9-akridinyl)amino]fenyl]-1dietylkarbamoylpiperazín,
    6-amino-4- [ [3-chlór-4-(IH-imidazol-1-yl)fenyl]amino]-7metoxy-3-chinolínkarbonitril alebo
    4-[[3-chlór-4-(lH-imidazol-l-yl) fenyl] amino]-7-metoxy-6nitro-3-chinolínkarbonitril.
  14. 14. Zlúčenina podľa nároku 13, vyznačujúca sa tým, že je zlúčeninou podľa vzorca IIA
    NR4R5
    Wt
    NRj
    ÁCH2)i (R3)m
    IIA alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo ester, v ktorej Rx, R2, R3; R4, Rsz Rioz m a t sú definované v nároku 1; i je 1 až 3 a j jeOaž
  15. 15. Zlúčenina podľa nároku 14, vyznačujúca sa tým, že i je 2, j je 0 alebo 1 a Rx0 je (C1-C3) alkyl.
  16. 16. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 14 alebo 15, vyznačujúca sa tým, že m je 0 alebo 1 a R3 je (C1-C3) alkyl alebo halogén.
  17. 17. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 14 až 16, vyznačujúca sa tým, že je [4-(4-Metylpiperazin-1-yl-)fenyl]- (1,2,3,4tetrahydrogénakridin-9-yl)amín,
    2-{4-[4-(1,2,3,4-Tetrahydrogénakridin-9yl)amínofenyl]piperazin-l-ylJetanol, [4 -(4-Metylpiperazin-1-yl)fenyl]-(2-metyl-1,2,3,4tetrahydrogénakridin-9-yl)amín, (8-Fluór-1,2,3,4tetrahydrogénakridin-9-yl)-[4-(4-metylpiperazin-lyl)fenyl]amín, [4-(4-Metylpiperazin-l-yl-)fenyl]-(2,7dimetyl-1,2,3,4-tetrahydrogénakridin-9-yl)amín, [4-(4-Metylpiperazin-l-yl)fenyl]-(7,8,9,10-tetrahydrogén6Hycyklohepta[b]chinolin-ll-yl)amín alebo [4-(4Metylpiperazin-l-yl-)fenyl]-(1,1,3,3-tetrametyl-1,2,3,4tetrahydrogénakridin-9-yl)amín.
  18. 18. Zlúčenina podľa nároku 13, vyznačujúca sa tým, že je podľa vzorca IIB (R3)m (R2)t
    Ra
    NR4R5
    Rb
    IIB alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo ester, v ktorej A, Rlz R2, R3, R4, Rs m a t sú definované v nároku 1 a
    Ra a Rb sú nezávisle na sebe H, OH, halogén, (Cx-C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-Cg) alkinyl, (Cx-C6) alkoxy, halo-(CiC6) alkyl, N02, NH2, mono- alebo di (Cx-Cg) alkylamino, (ΟχC6) alkyl-S- alebo CN; alebo Ra a Rb tvoria spolu s atómami uhlíka z cyklu, ku ktorým sú pripojené, kondenzovaný päť až sedemčlenný cyklus ľubovoľne substituovaný jedným až tromi substituentami R10 nezávisle volenými z OH, halogén, (Cx-C6) alkyl, (Cx-C6) alkoxy, mono- alebo di (Cx-C6) alkylamino alebo hydroxy (Οχ-C6) alkyl.
  19. 19. Zlúčenina podľa nároku 18, vyznačujúca sa tým, že A je benzénové jadro.
  20. 20. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 18 alebo 19, vyznačujúca sa tým, že m je 0 alebo 1.
  21. 21. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 18 až 20, vyznačujúca sa tým, že R3 je (Cx-C6) alkyl
  22. 22. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 18 až 21, vyznačujúca sa tým, že Ra a Rb sú nezávisle H alebo (CxC3) alkyl, kde (Cx-C3) alkyl zahŕňa ako priamy, tak vetvený reťazec až 3 uhlíkových atómov.
  23. 23. Zlúčenina podľa nároku 18, vyznačujúca sa tým, že A je šesťčlenný uhlíkatý cyklus a Ra a Rb tvoria spolu s atómami uhlíka z cyklu, ku ktorým sú pripojené, kondenzovaný päť až sedemčlenný cyklus ľubovoľne substituovaný jedným až tromi substituentami nezávisle volenými z OH, halogén, (Cx-C6)alkyl, (Cx-Ce) alkoxy alebo hydroxy (Οχ-Cg) alkyl.
  24. 24. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 18 až 23, vyznačujúca sa tým, že zlúčenina je (3-Etyl-2,8· dimetylchinolin-4-yl)-[4-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]amín, (2-Metylchinolin-4-yl)-[4-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]amín, (3-Etyl-2,6-dimetylchinolin-4-yl)-[4-(4-metylpiperazin-lyl) fenyl]amín, (3-Etyl-6-metoxy-2-metylchinolin-4-yl)-[4-(4-metylpiperazin-lyl) fenyl]amín, (3-Etyl-2-metylchinolin-4-yl)-[4-(4-metylpiperazin-lyl) fenyl]amín,
    4- [4-(4-Metylpiperazin-l-yl)fenylamino]chinolín-3-karbonitril, (3-Izopropyl-2-metylchinolin-4-yl)-[4-(4-metylpiperazin-lyl) fenyl]amín, (2,3-Dimetylchinolin-4-yl)-[4-(4-metylpiperazin-lyl) fenyl]amín, [4-(4-Metylpiperazin-l-yl)fenyl]- (1,2,3,4,5,6,7,8oktahydrogénakridin-9-yl)amín alebo (3-Etyl-2-metylchinolin-4yl)-metyl-[4-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]amín.
  25. 25. Zlúčenina podľa nároku 13, vyznačujúca sa tým, že j podľa vzorca IIC
    NRi
    IIC alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo ester, v ktorej Ri, R2, R3, R4, Rs, Rio, R11, m a t sú definované v nároku 1; i je 1 alebo 2aj je 0 až 3.
  26. 26. Zlúčenina podľa nároku 13, vyznačujúca sa tým, že je podľa vzorca IID
    NR4R5 (R2)t
    NRi (R3)m
    IID alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo ester, v ktorej Rlr R2, R3, R'3, R4, Rs, m a t sú definované v nároku 1 a p je 0 až 3.
  27. 27. Zlúčenina podľa nároku 26, vyznačujúca sa tým, že R3 je (Ci-C6) alkoxy.
  28. 28. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 26 alebo 27, vyznačujúca sa tým, že zlúčenina je 2-(4-[4-(Akridin-9yl)amínofenyl]piperazin-l-yl}-etanol, (4-Metoxyakridin-9-yl)-[4-(4-metylpiperazin-l-yl)-fenyl]amín, Akridin-9-yl[4-(piperidin-l-yl)fenyl]amín,
    Akridin-9-yl-[4-(4-benzylpiperazin-l-yl)fenyl]amín, Akridin-9-yl[4-(4-metylpiperidin-1-yl)fenyl]amín,
    Akridin-9-yl[4-(3-hydroxymetylpiperidin-l-yl)fenyl]amín, Akridin-9-yl[4-(pyrrolidin-1-yl)fenyl]amín,
    Akridin-9-yl[4-(4-cyklopropylpiperazin-l-yl)fenyl]amín, Akridin-9-yl-[4-(4-izopropylpiperazin-l-yl)fenyl]amín, (Akridin-9-yl)-metyl- [4-(4-metylpiperazin-l-yl)fenyl]amín alebo
    Akridin-9-yl[2,5-dietoxy-4-(morfolin-4-yl)fenyl] amín.
  29. 29. Zlúčenina podl'a ktoréhokoľvek z nárokov 13 až 28, vyznačujúca sa tým, že R4 a R5 tvoria spolu s N-atómom, ku ktorému sú pripojené / \
    -N NR.
    \_/ kde Rg je (Ci-C6) alkyl, (Cx-Cg) alkenyl, (C3-C6) cykloalkyl alebo hydroxy (Ci-C6) alkyl.
  30. 30. Zlúčenina podľa nároku 29, vyznačujúca sa tým, že R6 je (Ci-Cg) alkyl.
  31. 31. Farmaceutická zmes obsahujúca zlúčeninu so vzorcom II podľa nároku 13 ako účinnú zložku spolu s ľubovoľným farmaceutický prijateľným riedidlom, nosičom a/alebo základom.
    Lokomočná aktivita počas 10 min (% kontrolného vehikula)
SK1233-2002A 2000-03-01 2001-02-28 Deriváty chinolínu ako alfa 2 antagonisty SK12332002A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI20000480A FI20000480A0 (fi) 2000-03-01 2000-03-01 Kinoliini- ja naftaleenijohdannaisia alfa-2 antagonisteina
PCT/FI2001/000203 WO2001064645A2 (en) 2000-03-01 2001-02-28 Derivatives of quinoline as alpha-2 antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK12332002A3 true SK12332002A3 (sk) 2003-07-01

Family

ID=8557801

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1233-2002A SK12332002A3 (sk) 2000-03-01 2001-02-28 Deriváty chinolínu ako alfa 2 antagonisty

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP1263733A2 (sk)
JP (1) JP2003525274A (sk)
KR (1) KR20020089372A (sk)
CN (1) CN1468224A (sk)
AR (1) AR034249A1 (sk)
AU (1) AU2001239331A1 (sk)
BR (1) BR0108816A (sk)
CA (1) CA2400657A1 (sk)
CZ (1) CZ20022880A3 (sk)
EE (1) EE200200490A (sk)
FI (1) FI20000480A0 (sk)
HU (1) HUP0204458A3 (sk)
IL (1) IL151093A0 (sk)
MX (1) MXPA02008402A (sk)
NO (1) NO20024159L (sk)
PE (1) PE20011084A1 (sk)
PL (1) PL357874A1 (sk)
RU (1) RU2002125944A (sk)
SK (1) SK12332002A3 (sk)
WO (1) WO2001064645A2 (sk)
ZA (1) ZA200206956B (sk)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4607458B2 (ja) * 2002-02-05 2011-01-05 ハイ・ポイント・ファーマスーティカルズ、エルエルシー 新規なアリールおよびへテロアリールピペラジン
AU2003216760A1 (en) 2002-04-03 2003-10-13 Orion Corporation Polycyclic compounds as potent alpha2-adrenoceptor antagonists
ATE521593T1 (de) * 2002-04-03 2011-09-15 Orion Corp Verwendung eines alfa2-adrenorezeptorantagonisten bei mit dem zns zusammenhängenden erkrankungen
CA2484959A1 (en) * 2002-04-30 2003-11-13 Yungjin Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoline derivatives as caspase-3 inhibitor, preparation for producing the same and pharmaceutical composition comprising the same
WO2004067513A1 (en) * 2003-01-27 2004-08-12 Oy Juvantia Pharma Ltd Antagonists for alpha-2 adrenoceptors
CN103110635A (zh) 2005-07-04 2013-05-22 海波因特制药有限责任公司 组胺h3受体拮抗剂
EP1948629A1 (en) 2005-10-31 2008-07-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted piperazines and piperidines as modulators of the neuropeptide y2 receptor
WO2007078335A2 (en) * 2005-12-21 2007-07-12 Decode Genetics, Ehf. Biaryl nitrogen heterocycle inhibitors of lta4h for treating inflammation
WO2007135131A1 (en) * 2006-05-22 2007-11-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted pyrazinone derivatives for use as a medicine
WO2007135111A1 (en) 2006-05-23 2007-11-29 High Point Pharmaceuticals, Llc 6- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -2 ' -methyl- [3, 4 ' ] -bipyridine and its use as a medicament
NZ571972A (en) 2006-05-29 2011-09-30 High Point Pharmaceuticals Llc 3- (1, 3-benz0di0x0l-5-yl) -6- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -pyridazine, its salts and solvates and its use as histamine h3 receptor antagonist
EP2014656A3 (en) 2007-06-11 2011-08-24 High Point Pharmaceuticals, LLC New heteocyclic h3 antagonists
TWI457122B (zh) 2007-07-20 2014-10-21 Orion Corp 作為用於治療周邊和中央神經系統疾病之alpha2C拮抗劑的2,3－二氫苯並[1,4]戴奧辛－2－基甲基衍生物
TW201026691A (en) 2008-10-07 2010-07-16 Schering Corp Biaryl spiroaminooxazoline analogues as alpha2C adrenergic receptor modulators
TW201024282A (en) 2008-11-20 2010-07-01 Orion Corp New pharmaceutical compounds
MX2012006580A (es) * 2009-12-11 2012-09-28 Genecode As Metodo para facilitar la sobrevivencia de celulas neurales usando mimeticos de ligandos (gfl) de la familia gdnf o activadores de la ruta de señalizacion de ret.
CN103524413B (zh) * 2012-07-04 2016-04-20 江苏先声药物研究有限公司 氢化吖啶衍生物及其应用
JOP20200052A1 (ar) * 2013-12-19 2017-06-16 Bayer Pharma AG بيبريدينيل تتراهيدرو كوينولينات مستبدلة واستخدامها كمعضدات مستقبل أدريني ألفا- 2c
WO2015153535A1 (en) * 2014-03-31 2015-10-08 MiRx Pharmaceuticals, LLC Novel hdmx inhibitors and their use for cancer treatment
WO2016135140A1 (en) 2015-02-23 2016-09-01 Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh 4-aminoquinazoline derivatives as mth1 inhibitors for the therapy of cancer
WO2016135138A1 (en) 2015-02-23 2016-09-01 Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh Oxoquinoline derivatives as mth1 inhibitors for the therapy of cancer
WO2016135137A1 (en) 2015-02-23 2016-09-01 Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh Substituted 4-(phenylamino)quinoline derivatives as mth1 inhibitors for the therapy of cancer
WO2016135139A1 (en) 2015-02-23 2016-09-01 Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh 2,3-dihydrocyclopenta[b]quinoline derivatives as mth1 inhibitors for the therapy of cancer
CN107337641B (zh) * 2017-07-01 2020-04-28 广东医科大学 一种4-柔性胺基-2-芳乙烯基喹啉类衍生物及其制备方法和应用
CA3230249A1 (en) * 2021-09-07 2023-03-16 Paul Gregor Compounds and pharmaceutical compositions comprising inhibitors of amyloid peptide interactions with glycosaminoglycans, methods of treatment, and use thereof

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9510757D0 (en) * 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0204458A3 (en) 2004-07-28
WO2001064645A2 (en) 2001-09-07
AR034249A1 (es) 2004-02-18
NO20024159D0 (no) 2002-08-30
BR0108816A (pt) 2002-12-10
AU2001239331A1 (en) 2001-09-12
WO2001064645A3 (en) 2001-12-27
IL151093A0 (en) 2003-04-10
ZA200206956B (en) 2003-12-01
JP2003525274A (ja) 2003-08-26
KR20020089372A (ko) 2002-11-29
FI20000480A0 (fi) 2000-03-01
CN1468224A (zh) 2004-01-14
PL357874A1 (en) 2004-07-26
HUP0204458A2 (hu) 2003-04-28
MXPA02008402A (es) 2003-10-14
NO20024159L (no) 2002-08-30
CZ20022880A3 (cs) 2003-06-18
CA2400657A1 (en) 2001-09-07
EE200200490A (et) 2003-12-15
PE20011084A1 (es) 2001-10-25
EP1263733A2 (en) 2002-12-11
RU2002125944A (ru) 2004-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK12332002A3 (sk) Deriváty chinolínu ako alfa 2 antagonisty
CA2820362C (en) Substituted pyrazolopyrimidines as glucocerebrosidase activators
DE60313634T2 (de) Piperazinsubstituierte arylbenzodiazepine
US20120258975A1 (en) Potent Small Molecule Inhibitors of Autophagy, and Methods of Use Thereof
DE60210067T2 (de) Tricyklische diazepine als tocolytische oxytocinrezeptor-antagonisten
SK10194A3 (en) Benzimidazolone derivatives as 5-ht1a and 5-ht2 antagonists
JPWO2009022731A1 (ja) Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤
SK2862000A3 (en) Substituted chroman derivatives
RU2727194C2 (ru) Гетероциклические соединения для лечения заболевания
CN111315734B (zh) 作为食欲素受体拮抗剂的经取代的2-氮杂双环[3.1.1]庚烷和2-氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物
MX2011004996A (es) 1-(arilsulfonil)-4-(piperazin-1-il)-1h-benzimidazoles como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6.
CZ9394A3 (en) 9H-IMIDAZO/1,2-a/BENZIMIDAZOL-3-ACETAMIDO DERIVATIVES, PROCESS OF THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS IN WHICH THEY ARE COMPRISED
JP2004512364A (ja) 中枢神経系疾患の治療のためのスルホンアミド
US6593324B2 (en) Dervatives of quinoline as alpha-2 antagonists
US9951040B2 (en) 1,3,5 -triazine based PI3K inhibitors as anticancer agents and a process for the preparation thereof
US6602865B1 (en) Pyridazino(4,5-b)(1,5)oxazepinone, -thiazepinone and -diazepinone compounds
JP5805215B2 (ja) 二重活性Ｈ１逆アゴニスト／５−ＨＴ２Ａアンタゴニストとしての置換［（５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１１−イル）ピペラジン−１−イル］−２，２−ジメチルプロパン酸化合物
KR20200060404A (ko) 신규한 염
WO2012052556A1 (de) Neue halogenalkoxychinazoline, deren herstellung und verwendung
KR101730790B1 (ko) 세로토닌 5-ｈｔ6 저해 활성을 갖는 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2-아민 화합물
PL243066B1 (pl) Pochodne chinazoliny o aktywności psychotropowej i prokognitywnej
KR101459720B1 (ko) 세로토닌 5-ＨＴ6 저해 활성을 갖는 5-설포닐아미노-5,6-다이하이드로-1Ｈ-피라졸로[3,4-ｃ]피리딘-7(4Ｈ)-온 화합물
KR20010092424A (ko) 신규 형태의 축합 피리다지논 화합물
TW202017923A (zh) 用於治療、改善或預防與tau聚集體有關的病症之新穎化合物
EP1707206A1 (de) Piperazinderivate zur inhibition von Beta-Sekretase, Cathepsin D, Plasmepsin ll und HIV-Protease und zur Behandlung von Malaria, Alzheimer und AIDS