MX2011004996A - 1-(arilsulfonil)-4-(piperazin-1-il)-1h-benzimidazoles como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6. - Google Patents

1-(arilsulfonil)-4-(piperazin-1-il)-1h-benzimidazoles como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6.

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Heedong Yun
Albert J Robichaud
Simon N Haydar
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Abstract

La invención se refiere a compuestos 1-(arilsulfonil)-4-(piperazin -1-il)-1H-benzimidazol de la Fórmula I: (Ver fórmula (I)) o un tautómero, estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, en donde las variables constitutivas son como se definen en la presente, composiciones que comprenden los compuestos y métodos para preparar y usar los compuestos.

Description

1-(ARILSULFONIL)-4-(PIPERAZIN-1-IL)-1 H-BENZIMIDAZOLES COMO LIGANDOS DE 5-HIDROXITRIPTAMINA-6 CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de l -(arilsulfonil)-4-(piperazin-1-il)-1 H-benzimidazol, composiciones farmacéuticas y procesos para su preparación, su uso para la modulación de la actividad de 5- Je y métodos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central (SNC).
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los receptores de serotonina (5-hidroxitriptamina) (5-HT) tienen una función esencial en varias funciones fisiológicas y del comportamiento en seres humanos y animales. Estas funciones son mediadas por varios receptores de 5-HT distribuidos en todo el cuerpo. En la actualidad, hay aproximadamente 15 subtipos de receptores de 5-HT humanos diferentes que se clonaron, varios con funciones bien definidas en seres humanos. Un subtipo de receptor de 5-HT recientemente identificado es el receptor de 5-HT6, que se clonó primero de tejido de rata en 1993 (Monsma, F. J.; Shen, Y.; Ward, R. P.; Hamblin, M. W. Molecular Pharmacology 1993, 43, 320-327) y luego de tejido humano (Kohen, R.¡ Metcalf, M. A.; Khan, N.; Druck, T.¡ Huebner, K.; Sibley, D. R. Journal of Neurochemistry 1996, 66, 47-56). El receptor es un receptor acoplado a la proteina G (GPCR) que se acopla de manera positiva a adenilato ciclasa (Ruat, M., Traiffort, E., Arrang, J-M., Tardivel-Lacombe, L, Díaz, L, Leurs, R., and Schwartz, J.-C, Biochemical Biophysical Research Communications 1993, 793, 268-276). El receptor se encuentra casi exclusivamente en áreas del sistema nervioso central (SNC) tanto en ratas como en seres humanos. Los estudios de hibridación in situ del receptor de 5-HT6 en el cérébro de rata mediante el uso de mARN indican que la localización principal se encuentra en áreas de proyección de 5-HT, que incluyen cuerpo estriado, núcleo accumbens, tubérculo olfatorio y formación del hipocampo (Ward, R. P.; Hamblin, . W.; Lachowicz, J. E.; Hoffman, B. J.¡ Sibley, D. R.; Dorsa, D. M. Neuroscience 1995, 64, 1105-11 11).
Receptor de 5-HT6 en el cerebro de rata mediante el uso de mARN indican que la localización principal se encuentra en áreas de proyección de 5-HT, que incluyen cuerpo estriado, núcleo accumbens, tubérculo olfatorio y formación del hipocampo (Ward, R. P.; Hamblin, M. W.; Lachowicz, J. E.; Hoffman, B. J.; Sibley, D. R.; Dorsa, D. M. Neuroscience 1995, 64, 1105-1 11 1).
Existen varios usos terapéuticos posibles de ligandos de 5-??e en seres humanos en función de los efectos directos y las indicaciones de estudios científicos disponibles. Estos estudios incluyen la localización del receptor, la afinidad de ligandos con actividad in vivo conocida y varios estudios en animales realizados hasta el momento.
Un posible uso terapéutico de los moduladores de la función del receptor de 5-HT6 consiste en mejorar la cognición y la memoria en enfermedades humanas, tales como la enfermedad de Alzheimer. Los altos niveles de receptor encontrados en estructuras importantes en el prosencéfalo, que incluyen núcleo caudado/putámen, hipocampo, núcleo accumbens y corteza, sugieren que el receptor cumple una función en la memoria y en la cognición debido a que se sabe que estas áreas tienen un rol esencial en la memoria (Gerard, C; Martres, M.-P.; Lefevre, K.; Miquel, M.C.; Verge, D.; Lanfumey, R.¡ Doucet, E.; Hamon, M.; El Mestikawy, S. Brain Research, 1997 , 746, 207-219). La capacidad de los ligandos de receptores de 5-HT6 conocidos para mejorar la transmisión colinérgica también avaló el posible uso cognitivo (Bentley, J. C.¡ Boursson, A.; Boess, F. G.; Kone, F. C; Marsden, C. A.; Petit, N.¡ Sleight, A. J. British Journal of Pharmacology, 1999, 126(7), 537-1542). Los estudios descubrieron que un antagonista selectivo de 5-HT6 conocido aumentó de manera considerable los niveles de glutamato y aspartato en la corteza frontal sin aumentar los niveles de noradrenalina, dopamina o 5-HT. Este aumento selectivo de neuroquímicos conocidos por participar en la memoria y cognición indica que los ligandos de 5-HT6 cumplen una función en la cognición (Dawson, L. A.; Nguyen, H. Q.¡ Li, P. British Journal of Pharmacology, 2000, 130(1), 23-26). Los estudios en animales sobre la memoria y el aprendizaje con un antagonista de 5-HT6 selectivo conocido mostraron efectos positivos (Rogers, D. C; Hatcher, P. D.; Hagan, J. J. Society of Neuroscience, Abstracts 2000, 26, 680).
Un posible uso terapéutico relacionado de los ligandos de 5-HT6, en particular de antagonistas, es el tratamiento de trastornos de déficit de atención (ADD) y trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) tanto en niños como en adultos. Ernst, M; Zametkin, A. J.; Matochik, J. H.; Jons, P. A.; Cohén, R. M. Journal of Neuroscience 1998, 18(15), 5901-5907).
Los ligandos de 5-HT6 también muestran potencial para el tratamiento de la esquizofrenia y la depresión. Por ejemplo, la clozapina (un antipsicótico clínico eficaz) tiene gran afinidad para el subtipo del receptor de 5-HT6. Además, varios antidepresivos clínicos también tienen gran afinidad para el receptor y actúan como antagonistas en este sitio (Branchek, T. A.; Blackburn, T. P. Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology 2000, 40, 319-334).
El déficit de función cognitiva es una característica central de la esquizofrenia y exhibe numerosas manifestaciones, que incluyen un defecto fundamental en la capacidad del paciente de manipular la información disponible. Weinberger et. al. International clinical psychopharmacology, 1997, 72, 38-40. La magnitud del déficit cognitivo en la esquizofrenia es considerable y permanece relativamente estable a pesar de las fluctuaciones de otros síntomas. Id. El grado de dísfunción también tiene un alto valor predictivo para la discapacidad a largo plazo. Id. Una buena función cognitiva depende de la capacidad del cerebro de priorizar tareas y de cambiar de procesamiento paralelo a procesamiento secuencial cuando la carga de procesamiento es excesiva. Id. Esto requiere memoria de trabajo ejecutiva. Los análisis funcionales y de neuroimágenes sugieren que dicha función cognitiva depende de la actividad prefrontal sin déficit. Id. Cada vez hay más pruebas que indican que los fármacos antipsicóticos con actividad bloqueadora de 5-hidroxitriptamina (en particular, 5-HT2a) producen una mejor función cognitiva en pacientes con esquizofrenia que los fármacos que tienen, predominantemente, actividad bloqueadora de dopamina (D)2 (neurolépticos convencionales). Id. En consecuencia, mejorar o estabilizar la función cognitiva en pacientes que sufren esquizofrenia mediante la administración de fármacos antipsicóticos con actividad bloqueadora de 5-hidroxitriptamina idealmente generaría mejores resultados para los pacientes.
El déficit neurocognitivo en la esquizofrenia se considera un área separada de la enfermedad, que es relativamente independiente de los síntomas de la psicosis y se relaciona estrechamente con el resultado funcional. El déficit neurocognitivo incluye memoria de trabajo, atención/vigilancia, memoria y aprendizaje verbal, memoria y aprendizaje visual, razonamiento y solución de problemas, velocidad de procesamiento y reconocimiento social (Green MF, Nuechterlein KH, Gold JM, et al. "Approaching a consensus cognitive battery for clinical triáis in schizophrenia: the NIMH-MATRICS conference to select cognitive domains and test criteria", Biol. Psychiatry 2004; 56:301-307).
Además, los recientes estudios in vivo en ratas indican que los moduladores de 5-HT6 pueden ser útiles para el tratamiento de trastornos del movimiento, que incluyen epilepsia (Stean, T.; Routledge, C; Upton, N. Brítish Journal of Pharmacology 1999, 127 Proc. Supplement 131 P and Routledge, C; Bromidge, S. M.; Moss, S. F.; Price, G. W.; Hirst, W.; Newman, H.; Riley, G.; Gager, T.; Stean, T.; Upton, N.; Clarke, S. E.; Brown, A. M. Brítish Journal of Pharmacology 2000, 130(7), 1606-1612).
En forma conjunta, los estudios anteriores sugieren fuertemente que los compuestos que son moduladores del receptor de 5-HT6, es decir, ligandos, pueden ser útiles para las indicaciones terapéuticas, que incluyen el tratamiento de síntomas asociados con la enfermedad de Alzheimer, tales como demencia, déficit de memoria, cognición y aprendizaje; el tratamiento de trastornos de la personalidad, tales como esquizofrenia; el tratamiento de trastornos del comportamiento, por ejemplo, ansiedad, depresión y trastornos obsesivos compulsivos; el tratamiento de ADD y ADHD; el tratamiento de trastornos motores o del movimiento, tales como enfermedad de Parkinson y epilepsia; el tratamiento de enfermedades asociadas con la neurodegeneración, tales como apoplejía y traumatismo craneal; o la abstinencia a la drogadicción, que incluye adicción a nicotina y alcohol, entre otros.
Debido a que los receptores de 5-??6 se ubican casi exclusivamente en el cerebro, la modulación de los receptores mediante fármacos de administración parenteral requiere que estos crucen la barrera hematoencefálica. La barrera hematoencefálica está compuesta por células endoteliales de los capilares cerebrales con uniones estrechas continuas que hacen que sea casi imposible que los compuestos ingresen el cerebro alrededor de las células. J. Bryan, Pharmaceutical Journal, 273 (2004) 475-476. En cambio, el acceso al cerebro se limita a la difusión pasiva o al transporte activo mediante las células endoteliales. G&G, Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 10a edición, página 10. En consecuencia, los compuestos biodisponibles administrados de manera parenteral que afectan la actividad de 5-HT6 no solo deben tener perfiles de solubilidad favorables a fin de ingresar exitosamente en el torrente sanguíneo, sino que también necesitan cruzar la barrera hematoencefálica para dirigirse a los receptores de 5-HT6. De modo ventajoso, esta invención provee compuestos que son capaces de modular la actividad del receptor de 5-HT6 y que están disponibles biológicamente.
Los recientes esfuerzos clínicos y preclínicos de ligandos de 5-HT6 fueron analizados por Rudy Schreiber, Andrew Sleight y Marie Woolley, "5-HT6 Receptors as Targets for the Treatment of Cognitive Déficits in Schizophrenia" en The Receptors Book The Serotonin Receptors, Humana Press, 2006, páginas 495-515, editado por Bryan L. Roth; Johnson CN, Ahmed M, Miller ND, "5-HT6 receptor antagonists: prospects for the treatment of cognitive disorders including dementia" Curr. Opin. Drug Discov. Devel. 1 1 (5): 642-54 (septiembre de 2008), Jorg Holenz, Petrus J. Pauwels, José Luis Díaz, Ramón Merce, Xavier Codony y Helmut Buschmann, "Medicinal chemistry strategies to 5-HT6 receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents", Drug Discovery Today, 11 (7/8) April 2006, y Robin Emsley, "Drugs in development for the treatment of schizophrenia", Expert Opinión on Investigational Drugs, 18 (8) 1 103-1118, agosto de 2009.
En los ensayos clínicos en humanos se ingresaron 9 ligandos de 5-HT6. Lu-AE-58054 de Lundbeck se encuentra en los ensayos de Fase II del trastorno cognitivo de la esquizofrenia, SAM-531 de Wyeth se encuentra en los ensayos de Fase II de la enfermedad de Alzheimer, SYN-1 14 de Synosia Therapeutics se encuentra en los ensayos de Fase I de la enfermedad de Alzheimer, PRX-07034 de EPIX Pharmaceuticals Inc. se encuentra en los ensayos de Fase Ib de esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer y obesidad, SUVN-502 de Suven Life Sciences Ltd. se encuentra en los ensayos de Fase I de la enfermedad de Alzheimer, SB-742457 de GlaxoSmithKline se encuentra en los ensayos de Fase II de la disfunción cognitiva asociada con la enfermedad de Alzheimer, LY-483518 de Lilly, otorgada bajo licencia a Saegis Pharmaceuticals (SGS- 518) se encuentra en los ensayos de Fase Ha de déficit cognitivo asociado a la esquizofrenia, SAX-187 de Wyeth se encuentra actualmente en ensayos de Fase I de la ansiedad y SB-27 046 de GlaxoSmithKline se encontraba en ensayos de Fase I de la enfermedad de Alzheimer y esquizofrenia, pero se discontinuaron (probablemente debido a la baja penetración de la barrera hematoencefálica).
Las estructuras de 1-[(3-fluorofenil)sulfonil]-4-(1 -piperaziml)-1 H-benzimidazol, 1 -[(2-fluorofenil)sulfonil]-4-(1 -piperazinil)-1 H-benzimidazol, 1 -[(3-clorofenil)sulfonil]-4-(1-piperazinil)-1 H-benzimidazol, 1-(1-naftalenilsulfonil)-4-(1-piperazinil)-1 H-benzimidazol y 1-[(2,5-diclorofenil)sulfonil]-4-(1-piperazinil)-1 H-benzimidazol fueron generadas por ChemZoo, Inc. de Winston-Salem, Carolina del Norte en 2008 mediante la base de datos ChemSpider. Sin embargo, no parece que los compuestos se hayan ofrecido a la venta en ningún momento. No se brinda información sobre su capacidad para unirse al receptor 5-HT6 o sobre cualquier efecto farmacológico o uso de estos compuestos. No hay pruebas de que se hayan producido en algún momento y no se provee ningún método para generar los compuestos.
La invención provee compuestos útiles como agentes terapéuticos para el tratamiento de varias afecciones relacionadas o afectadas por la actividad del receptor de 5-HT6, que incluyen psicosis (por ejemplo, esquizofrenia, ansiedad o depresión), trastornos motores (por ejemplo, enfermedad de Parkinson), ansiedad, depresión, drogadicción, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de déficit de atención o cualquier afección que se sabe está relacionada o es afectada por el receptor de 5-HT6. Estas y otras características de la presente invención serán más evidentes luego de analizar la descripción detallada que se indica a continuación.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención provee potentes compuestos antagonistas de 5-HT6 de la Fórmula I: R2 en donde las variables constitutivas son como se definen a continuación.
Otro aspecto de la invención provee un compuesto de la Fórmula II: en donde las variables constitutivas son como se definen a continuación.
Otro aspecto de la invención provee un compuesto de la Fórmula III: en donde las variables constitutivas son como se definen a continuación.
Otro aspecto de la invención provee un compuesto de la Fórmula IV: IV en donde las variables constitutivas son como se definen a continuación.
En otros aspectos, la invención provee composiciones que comprenden un compuesto de la invención y métodos para obtener los compuestos de la invención. En otros aspectos, la invención provee métodos para modular 5-HT6 en un sujeto y métodos para tratar trastornos relacionados con 5-HT6 en un mamífero que lo necesita.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la invención provee compuestos de la Fórmula I: en donde, 1 R1a y R1b son cada uno, independientemente, H o C-i-Cealquilo, C^-Cealquenilo o C2-C6alquinilo, cada uno sustituido con 0-4 sustituyentes seleccionados, independientemente, del grupo que consiste en Ci-C4alquilo, C3-C6cicloalquilo, C3-C6cicloalquenilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, halo, nitro, ciano, hidroxi, -N(Ra)2, -C(0)Rb, -ORc y -S(0)pRd; alternativamente, R1a y R1b se toman en forma conjunta para formar -(CH2)n-; R2 es H, Ci-C4alquilo, -CHO o -C(0)(C1-C4alquilo); R3 es, independientemente, en cada caso, halo, nitro, ciano, hidroxi, -N(Ra)2, CrC6alquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquin¡lo, CrC6acilo o C Cealcoxi, en donde cada CrCealquilo, C Cealquilo, C2-C6alquenilo, Ci-Ceacilo o d-Cealcoxi se sustituye con 0-4 sustituyentes seleccionados, independientemente, del grupo que consiste en C-i-C alquilo, C3-Cecicloalquilo, C3-C6cicloaquenilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, halo, nitro, ciano, hidroxi, -N(Ra)2, -C(0)Rb, -ORc y -S(0)pRd; R4 es H, hidroxi, C C6alqu¡lo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, C C6acilo, C3-C6cicloalqu¡lo o G3-C6cicloalquenilo, en donde cada CrC6alquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, CrC6acilo, C3-C6cicloalquilo o C3-C6cicloalquenilo se sustituye con 0-4 sustituyentes seleccionados, independientemente, del grupo que consiste en CrC4alquilo, C3-C6c¡cloalquilo, C3-C6cicloalquenilo, halo, nitro, ciano, hidroxi, -N(Ra)2, -C(0)Rb, -ORc y -S(O)pRd; R5, R6, R7, R8 y R9 son cada uno, independientemente, H, halo, nitro, ciano, hidroxi, S(0)pRd, -N(Ra)2, Ci-C6alquilo, C C6acilo, C C6alcoxi, C3-C6cicloalquilo o C3-C6cicloalquenilo, en donde cada C-i-C6alquilo, d-C6acilo, Ci-C6alcoxi, C3-C6CÍcloalquilo o C3-C6C¡cloalquenilo se sustituye con 0-4 sustituyentes seleccionados, independientemente, del grupo que consiste en CrC4alqu¡lo, C3-C6c¡cloalqu¡lo, C3-C6cicloalquen¡lo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquin¡lo, halo, nitro, ciano, hidroxi, -N(Ra)2, -C(0)Rb, -ORc y -S(0)pRd; alternativamente, uno de R5 y R6 o R6 y R7 se toman en forma conjunta con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo de fenilo, C3-C6CÍcloalquilo o C3-C6C¡cloalquenilo fusionado sustituido con 0-3 grupos R10; R10 es halo, nitro, ciano, hidroxi, S(0)pRd, -N(Ra)2, CrC6alquilo, C C6acilo, C C6alco i, C3-C6C¡cloalqu¡lo o C3-C6cicloalquenilo, en donde cada CrC6alquilo, C C6acilo, d-Cealcoxi, C3-C6Cicloalquilo o C3-C6cicloalquenilo se sustituye con 0-4 sustituyentes seleccionados, independientemente, del grupo que consiste en CrC4alquilo, C3-Cecicloalquilo, C3-C6cicloalquenilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, halo, nitro, ciano, hidroxi, fenilo, -N(Ra)2, -C(0)Rb, -ORc y -S(O)pRd; cada Ra es, independientemente, H, -CHO, -C(0)(CrC4alquilo), -C02(CrC4alquilo) o CrC alquilo opcionalmente sustituido con halo; cada Rb es, independientemente, H, -OH, C-i-C4alcoxi-, -NH2, -NH(CrC4alquilo), -N(C C alqu¡lo)2 o C C4alquilo opcionalmente sustituido con halo; cada Rc es, independientemente, H, -C(0)(CrC4alquilo) o d-C4-alquilo opcionalmente sustituido con halo; cada Rd es, independientemente, hidroxi o Ci-C4alquilo opcionalmente sustituido con halo; cada p es, independientemente, O, 1 o 2, m es 0, 1 o 2; y n es 1 o 2; o un tautómero, estereoisómero o una sal de éste farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la invención provee un compuesto de la Fórmula II: en donde las variables son como se describen para el compuesto de la Fórmula I.
Otro aspecto de la invención provee un compuesto de la Fórmula III: III en donde las variables son como se describen para el compuesto de la Fórmula I.
Otro aspecto de la invención provee un compuesto de la Fórmula IV: en donde las variables son como se describen para el compuesto de la Fórmula I.
En una forma de realización, R1a y R1 son cada uno, independientemente, H o C Cealquilo; alternativamente, R1a y R1b se toman en forma conjunta para formar -(CH2)n-; R2 es H o CrC4alquilo; R3 es, independientemente, en cada caso, hidroxilo o halo; R4 es H, hidroxi o C C6alquilo; R5, R6, R7, R8 y R9 son cada uno, independientemente, H, halo, hidroxi, CrC6alquilo o Ci-C6alcoxi, en donde cada Ci-C6alquilo o C Cealcoxi se sustituye con 0-3 halo; alternativamente, uno de R5 y R6 o R6 y R7 se toman en forma conjunta con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo de fenilo, C3-C6C¡cloalquilo o C3-C6C¡cloalquenilo fusionado sustituido con 0-3 grupos R10¡ cada R10 es, independientemente, halo, hidroxi, d-C6alqu¡lo o CrC6alcoxi, en donde cada C Cealquilo o d-Cealcoxi se sustituye con 0-3 halo; m es 0, 1 o 2; y n es 1 o 2.
En una forma de realización, R2 es H o CrC4alquilo.
En una forma de realización, R2 es H.
En una forma de realización, R4 es CrC6alqu¡lo.
En una forma de realización, R4 es CrC4alquilo.
En una forma de realización, R4 es metilo, etilo, propilo o butilo.
En una forma de realización, R4 es H.
En una forma de realización, m es 0.
En una forma de realización, R3 es halo.
En una forma de realización, R1 a y R1b son, independientemente, H o C C4alquilo.
En una forma de realización, R1a y R1 son ambos H o -CH3. En una forma de realización, R1a y R1b son ambos H.
En una forma de realización, R a es H y R1b es -CH3.
En una forma de realización, R2 es H o CrC4alquilo.
En una forma de realización, R5 es H o halo.
En una forma de realización, R5 es cloro.
En una forma de realización, R5 es Ci-C4alcox¡ opcionalmente sustituido con halo.
En una forma de realización, R5 es CrC4alquilo opcionalmente sustituido con halo.
En una forma de realización, R6 es H, halo, C -C4alquilo opcionalmente sustituido con halo o Ci-C4alcox¡ opcionalmente sustituido con halo.
En una forma de realización, R6 es -OCF3.
En una forma de realización, uno de R5, R6, R7, R8 y R9 es C C4alquilo opcionalmente sustituido con halo, uno de R5, R6, R7, R8 y R9 es halo, y los tres restantes de R5, R6, R7, R8 y R9 son H.
En una forma de realización, R5 es C -C4alqu¡lo opcionalmente sustituido con halo y R6 es halo.
En una forma de realización, R6 es fluoro.
En una forma de realización, R7 es H o halo.
En una forma de realización, R7 es fluoro.
En una forma de realización, R7 es C C4-alcoxi o C C alquilo, cada uno opcionalmente sustituido con halo.
En una forma de realización, uno de R5, R6, R7, R8 y R9 es halo y los cuatro restantes de R5, R6, R7, R8 y R9 son H.
En una forma de realización, dos de R5, R6, R7, R8 y R9 son halo y los tres restantes de R5, R6, R7, R8 y R9 son H.
En una forma de realización, uno de R5, R6, R7, R8 y R9 es alquilo opcionalmente sustituido con halo y los cuatro restantes de R5, R6, R7, R8 y R9 son H.
En una forma de realización, R5 y R6 son toman en forma conjunta con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo de fenilo, C3-C6cicloalquilo o C3-C6cicloalquenilo fusionado, cada uno opcionalmente sustituido con R 0.
En una forma de realización, R5 y R6 se toman en forma conjunta con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo de fenilo fusionado.
En una forma de realización, R5 y R6 son H.
En una forma de realización, R10 es halo.
En una forma de realización, R6 y R7 son toman en forma conjunta con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo de fenilo, Ci-C6cicloalquilo o CrC6C¡cloalquenilo fusionado, opcionalmente sustituido con halo.
En una forma de realización, R6 y R7 se toman en forma conjunta con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo de fenilo fusionado.
En una forma de realización, R6 es OC-t-C-talquilo, R8 es C C4alquilo y R9 es halo.
En otra forma de realización, R a y R1 son H, R2 es H o metilo, m es 0, R4 se selecciona del grupo que consiste en H o C Cealquilo; y R5, R6, R7, R8 y R9 son cada uno H o halo.
En una forma de realización, R4 es H.
En una forma de realización, R6 es F.
En una forma de realización, R7, R8 y R9 son cada uno H.
En una forma de realización, R4 es metilo.
En una forma de realización, los compuestos de la Fórmula I excluyen 1-[(3-fluorofenil)sulfonil]-4-(1-piperazinil)-1 H-benzimidazol, 1-[(2-fluorofenil)sulfonil]-4-(1-piperazinil)-1 H-benzimidazol, 1-[(3-clorofenil)sulfonil]-4-(1-piperazinil)-1 H-benzimidazol, 1-(1-naftalenilsulfonil)-4-(1-piperazinil)- H-benzimidazol y 1-[(2,5-diclorofenil)sulfonil]-4-(1-piperazinil)-1 H-benzimidazol.
Los compuestos ilustrativos de la Fórmula I son: 4-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(naftalen-1-ilsulfonil)-1 H-benzo[d]imidazol; 1 -(naftalen-1 -ilsulfonil)-4-(p¡perazin-1 -il)-1 H-benzo[d]imidazol; 1-(fenilsulfonil)-4-(piperazin-1-il)-1 H-benzo[d]imidazol¡ 2-metil-1 -(1 -naftilsulfonil)-4-piperazin-1 -il-1 H-benzimidazol; 2-metil-1-(fenilsulfonil)-4-piperazin-1-il-1 H-benzimidazol; 2-etiM -(fenilsulfon¡l)-4-piperazin-1 -il-1 H-benz¡m¡dazol¡ 4-(4-etilpiperazin-1-il)-1-(fen¡lsulfonil)-1 H-benzimidazol; 2-but¡l-1-(fen¡lsulfonil)-4-piperazin-1-il-1 H-benz¡midazol; 2-metil-4-(4-metilp¡peraz¡n-1-il)-1-(1-naft¡lsulfon¡l)-1 H-benzimidazol; 1-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-piperaz¡n-1-¡l-1 H-benz¡m¡dazol; 1- [(2-clorofenil)sulfonil]-4-p¡peraz¡n-1-¡l-1 H-benzim¡dazol; 4-(4-met¡lpiperazin-1-¡l)-1-(fen¡lsulfonil)-1H-benzim¡dazol; 1 -[(4-metox¡fenil)sulfonil]-2-metil-4-p¡perazin-1 -il-1 H-benzimidazol; 2- metil-4-piperazin-1-il-1-{[3-(trifluorometoxi)fen¡l]sulfonil}-1 H-benzimidazol; 1-[(2-clorofenil)sulfonil]-2-metil-4-piperazin-1-il-1H-benzimidazol; 1- [(3-clorofenil)sulfonil]-2-metil-4-piperazin-1-il- H-benzimidazol; 1-[(4-clorofenil)sulfonil]-2-metil-4-piperazin-1-il-1H-benzim¡dazol; 2- metil-1-[(3-metilfenil)sulfonil]-4-piperazin-1-il-1H-benzimidazol; 1-[(3-clorofenil)sulfonil]-4-piperazin-1-il-1 H-benzimidazol¡ 1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-4-piperazin-1-il-1H-benzimidazol; 1-[(2-fluorofenil)sulfonil]-4-piperazin-1-il-1H-benzim¡dazol; 1-[(3-fluorofenil)sulfonil]-4-piperazin-1-il-1 H-benzimidazol; 1 -(2-naftilsulfonil)-4-piperazin-1 -il-1 H-benzimidazol; 1 -[(4-metoxifenil)sulfonil]-4-piperazin-1 -il-1 H-benzimidazol; 4-piperazin-1-il-1-{[4-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}-1 H-benzimidazol; 1- [(3-fluorofenil)sulfonil]-2-metil-4-piperazin-1-il-1 H-benzimidazol; 1 -[(4-metilfenil)sulfonil]-4-piperazin-1 -il-1 H-benzimidazol; 4-piperazin-1-il-1-{[3-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}-1 H-benzimidazol; 1 -[(3-cloro-4-fluorofenil)sulfonil]-4-piperazin-1 -il-1 H-benzimidazol; 2- metil-4-piperazin-1-il-1-{[4-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}-1 H-benzimidazol; 2-metil-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-4-piperazin-1-il-1H-benzimidazol; 1-[(2-fluorofenil)sulfonil]-2-metil-4-piperazin-1-il-1 H-benzimidazol; 4-piperazin-1-il-1-{[2-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}-1H-benzimidazol; 1-[(3-metoxifenil)sulfonil]-4-piperazin-1-il-1 H-benzimidazol; 1 -[(4-met¡l-1 -naftil)sulfonil]-4-piperazin-1 -il-1 H-benzimidazol; 1-[(3-metilfenil)sulfonil]-4-piperazin-1-il-1 H-benzimidazol; 1-[(3-cloro-2-metilfenil)sulfonil]-4-piperazin-1-il-1H-benzimidazol; 1-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-metil-4-piperazin-1-il-1 H-benzimidazol; 1-[(2-metilfen¡l)sulfonil]-4-p¡peraz¡n-1-¡l-1 H-benzim¡dazol; 4-piperazin-1-il-1-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-1 H-benzimidazol; 4-piperazin-1 -il-1 -{[2-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-1 H- benzimidazol; 4-piperazin-1-il-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-1 H-benzimidazol; 2-metil-1-(2-naftilsulfonil)-4-piperazin-1-il-1 H-benzimidazol; 1-[(2-metoxifenil)sulfonil]-4-piperazin-1-il-1 H-benzimidazol; 1 -[(3-metoxifenil)sulfonil]-2-metil-4-piperazin-1 -il-1 H-benzimidazol; 2-metil-4-piperazin-1-il-1-{[2-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}-1 H-benzimidazol; 2-metil-1-[(2-metilfenil)sulfonil]-4-piperazin-1-il-1 H-benzimidazol; 2-metil-4-piperazin-1-il-1-{[2-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-1 H-benzimidazol; 2-metil-4-piperazin-1-il-1-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-1 H-benzimidazol; 1-[(5-cloro-1-naftil)sulfonil]-4-piperazin-1-il-1 H-benzimidazol; 2-metil-1-[(4-metil-1-naftil)sulfonil]-4-piperazin-1-il-1 H-benzimidazol; 1 -[(2-metoxifenil)sulfonil]-2-metil-4-piperazin-1 -il-1 H-benzimidazol; 1-[(2-clorofenil)sulfonil]-4-(3-metilpiperazin-1-il)-1 H-benzimidazol; 1-[(3-clorofen¡l)sulfonil]-4-(3-met¡lp¡perazin-1-il)-1 H-benz¡m¡dazol¡ 1-[(3-metilfenil)sulfonil]-4-(3-metilpiperazin-1-il)-1 H-benzimidazol; 1-[(2-metox¡fenil)sulfon¡l]-4-(3-metilpiperazin-1-il)-1 H-benzimidazol; 4-(3-metilpiperazin-1-il)-1-{[2-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}-1 H-benzimidazol; 1-[(3-cloro-2-met¡lfenil)sulfon¡l]-4-(3-metilp¡peraz¡n-1-¡l)-1 H-benzimidazol; 1-[(2-clorofen¡l)sulfonil]-2-(1-metilet¡l)-4-p¡perazin-1-¡l-1 H-benzimidazol; 1- [(3-clorofenil)sulfon¡l]-2-(1-met¡letil)-4-p¡peraz¡n-1-il-1 H-benzimidazol; 2- (1-metilet¡l)-1-(naftalen-1-ilsulfonil)-4-p¡perazin-1-il-1 H-benzimidazol; 1- [(5-cloronaftalen-1-¡l)sulfonil]-2-(1-met¡let¡l)-4-piperazin-1-il-1 H-benzimidazol; 2-(1-metiletil)-4-piperazin-1-il-1-{[2-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}-1 H-benzimidazol; 2- (1-metilet¡l)-1-[(4-metilnaftalen-1-il)sulfon¡l]-4-piperazin-1-il-1 H-benzimidazol; 1-[(5-cloro-2-metoxifenil)sulfon¡l]-4-piperaz¡n-1-¡l-1 H-benzimidazol; 1 -[(5-bromo-2-metoxifenil)sulfonil]-4-piperazin-1 -il-1 H-benzimidazol; 1-[(2,5-d¡metox¡fen¡l)sulfon¡l]-4-piperazin-1-il-1 H-benz¡m¡dazol; 1 -[(2-metoxi-5-metilfenil)sulfonil]-4-p¡perazin-1 H-benzimidazol; 1 -[(2-metoxi-4-metilfen¡l)sulfonil]-4-p¡perazin-1 H-benzimidazol; 1-[(2-cloro-6-met¡lfen¡l)sulfonil]-4-piperazin-1-¡l-1 H-benz¡m¡dazol; 1-{[2-cloro-5-(trifluoromet¡l)fenil]sulfonil}-4-p¡peraz¡n-1-¡l-1 H-benzimidazol; 1-[(2-fluoro-5-metilfenil)sulfonil]-4-piperazin-1 -il-1 H-benzimidazol; 1 -[(2-fluoro-3-metilfenil)sulfonil]-4-piperazin-1 -il-1 H-benzimidazol; 1-[(3-fluoro-2-metoxifenil)sulfonil]-4-piperazin-1-il-1 H-benzimidazol; 1 -[(2-clorofenil)sulfonil]-4-[(3R)-3-metilpiperazin-1 -il]-1 H-benzimidazol; 1 -[(3-clorofenil)sulfonil]-4-[(3R)-3-met¡lpiperazin-1 -il]-1 H-benzimidazol; 1-[(3-cloro-2-metilfenil)sulfonil]-4-[(3R)-3-metilpiperazin-1-¡l]-1 H-benzimidazol; 4-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-1-(naftalen-1-ilsulfonil)-1 H-benzimidazol; 1 -[(2-clorofenil)sulfonil]-4-[(3S)-3-metilpiperazin-1 -il]-1 H-benzimidazol; 1 -[(3-clorofenil)sulfonil]-4-[(3S)-3-metilpiperazin-1 H-benzimidazol; 4-[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]-1-(naftalen-1-ilsulfonil)-1H-benzimidazol; 1-[(3-cloro-2-metilfenil)sulfonil]-4-[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]-1H-benzimidazol; 1-[(2,3-difluorofenil)sulfonil]-4-piperazin-1-il-1H-benzimidazol; 1-[(2,5-difluorofenil)sulfonil]-4-piperaz'in-1-il-1H-benzimidazol; 1-[(2-cloro-5-fluorofenil)sulfonil]-4-piperazin-1-il-1 H-benzimidazol; 1-[(2,6-diclorofenil)sulfonil]-4-piperazin-1-il-1 H-benzimidazol; 1-[(3-fluoro-2-metilfenil)sulfonil]-4-piperazin-1-il-1 H-benzimidazol; 1-[(3-cloro-5-fluorofenil)sulfonil]-4-piperazin-1-il-1 H-benzimidazol; 1-[(2-etoxifenil)sulfonil]-2-metil-4-piperazin-1-il-1 H-benzimidazol; 1- [(5-cloro-2-metoxi-4-metilfenil)sulfonil]-4-piperazin-1-il- H-benzimidazol; 2- metil-4-(3-metilpiperazin-1-il)-1-(fenilsulfonil)-1H-benzimidazol; 2-metil-4-(3-metilpiperazin-1-il)-1-(naftalen-1-ilsulfonil)-1 H-benzimidazol; 1-[(2-clorofenil)sulfonil]-2-metil-4-(3-metilpiperazin-1-il)-1 H-benzimidazol; 1-[(3-fluorofenil)sulfonil]-2-metil-4-(3-metilpiperazin-1-il)-1H-benzimidazol; 1-[(3-cloro-2-metilfenil)sulfonil]-2-metil-4-(3-metilpiperazin-1 -il)-1 H-benzimidazol; 4-[(3R,5S)-3,5-d¡met¡lp¡perazin-1-¡l)-2-metil-1-(fen¡lsulfon¡l)-1 H-benzimidazol; 4-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]-2-metil-1-(naftalen-1-ilsulfon¡l)-1 H-benz¡m¡dazol; 1-[(2-clorofen¡l)sulfonil]-4-[(3R,5S)-3,5-d¡metilpiperazin-1-il]-2-metil-1 H-benzim¡dazol¡ 4-[(3R,5S)-3,5-dimet¡lp¡perazin-1-il]-1-[(3-fluorofen¡l)sulfonil]-2-metil-1 H-benz¡m¡dazol; 1-[(3-cloro-2-metilfenil)sulfonil]-4-[(3R,5S)-3,5-dimet¡lpiperaz¡n-1-il]-2-metil-1 H-benzimidazol; 6-fluoro-1-(naftalen-1-ilsulfonil)-4-p¡peraz¡n-1-¡l-1H-benz¡m¡dazol¡ 1-[(2-clorofenil)sulfonil]-6-fluoro-4-piperazin-1-¡l-1 H-benzimidazol; 6-fluoro-1 -(fen¡lsulfonil)-4-piperazin-1 -il-1 H-benzimidazol; 4-[(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-1-(fenilsulfonil)-1 H-benzimidazol; 4-[(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-1-(naftalen-1-ilsulfonil)-1 H-benzimidazol; 1-[(2-clorofenil)sulfonil]-4-[(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-1 H-benzimidazol; 4-[(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-1-[(3- fluorofenil)sulfonil]-1 H-benz¡midazol; 1-[(3-cloro-2-metilfenil)sulfonil]-4-[(1 S,4S)-2,5-diazab¡c¡clo[2.2.1]hept-2-il]-1 H-benzimidazol; 4-[(1 S,4S)-2,5-d¡azabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-met¡l-1-(fenilsulfonil)-l H-benzimidazol; 4-[(1 S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-¡l]-2-metil-1-(naftalen-1-¡lsulfonil)-1 H-benzimidazol; 1-[(2-clorofenil)sulfonil]-4-[(1 S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-metil-1 H-benzimidazol; 4-[(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-1-[(3-fluorofenil)sulfonil]-2-metil-1 H-benzimidazol; 1- [(3-cloro-2-metilfenil)sulfonil]-4-[(1 S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-metil-1 H-benzimidazol; 2- metil-4-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-1-(fenilsulfonil)-1 H-benzimidazol; 2-metil-4-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-1-(1-naftilsulfonil)-1 H-benzimidazol; 2-metil-4-[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]-1-(fenilsulfonil)-1 H-benzimidazol; 2-metil-4-[(3S)-3-metilpiperazin-1 -il]-1 -( 1 -naftilsulfonil)-1 H-benzimidazol; 4-(3-etilpiperazin-1-il)-1-(1-naftilsulfonil)-1 H-benzimidazol; 4-(3-etilp¡peraz¡n-1-¡l)-1-(fen¡lsulfonil)-1 H-benz¡m¡dazol; 4-(3-isopropilpiperazin-1-il)-1-(fenilsulfonil)-1 H-benzimidazol; 4-(3-¡soprop¡lpiperaz¡n-1-il)-1-(1-naft¡lsulfon¡l)-1 H-benz¡midazol; 1-[(2-clorofenil)sulfonil]-4-(3-isopropilpiperazin-1-il)-1 H-benzimidazol; 4-(3-¡sobut¡lp¡perazin-1-il)-1-(fen¡lsulfonil)-1 H-benzimidazol; 4-(3-isobutilp¡peraz¡n-1 -il)-1 -(1 -naft¡lsulfonil)-1 H-benz¡m¡dazol¡ 1-[(2-clorofen¡l)sulfon¡l]-4-(3-isobutilp¡peraz¡n-1-¡l)-1 H-benzimidazol; 1 -[(5-cloro-1 -naft¡l)sulfon¡l]-2-metil-4-[(3S)-3-met¡lp¡perazin-1 -il]- 1 H-benz¡midazol¡ 1-[(5-cloro-1 -naft¡l)sulfon¡l]-2-metil-4-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-1 H-benzim¡dazol; 4-(3-metilpiperaz¡n-1-il)-1-(fenilsulfon¡l)-1 H-benzim¡dazol; y 4-(3-met¡lpiperaz¡n-1-il)-1-(1-naftilsulfonil)-1 H-benzimidazol; o un tautómero, estereoisómero o una sal de éste farmacéuticamente aceptable.
En otros aspectos, la invención provee composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de cualquiera de las Fórmulas l-IV de la presente y un portador farmacéuticamente aceptable.
En otros aspectos, la invención provee que el portador farmacéuticamente aceptable adecuado para la administración oral y la composición comprende una forma de dosificación oral.
En otros aspectos, la invención provee un método para tratar un trastorno relacionado con 5-HT6, que comprende administrarle a un mamífero que lo necesita un compuesto de cualquiera de las Fórmulas l-IV en una cantidad eficaz para tratar un trastorno relacionado con 5-HT6.
En otros aspectos, la invención provee un método para tratar una enfermedad o trastorno del sistema nervioso central (SNC), que comprende administrarle al sujeto el compuesto de las Fórmulas l-IV; o un tautómero, estereoisómero o una sal de éste farmacéuticamente aceptable.
En otros aspectos, la enfermedad o el trastorno del sistema nervioso central (SNC) es psicosis, ansiedad, depresión, epilepsia, trastornos obsesivos compulsivos, migraña, trastornos cognitivos, trastornos del sueño, trastornos alimenticios, anorexia, bulimia, trastorno por atracones, ataques de pánico, trastornos por abstinencia de abuso de drogas, déficit cognitivo asociado con esquizofrenia, trastornos gastrointestinales, síndrome del colon irritable, trastornos de la memoria, disfunción cognitiva asociada con la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esquizofrenia, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, enfermedades neurodegenerativas por déficit de crecimiento neuronal y dolor.
En otra forma de realización, el compuesto de la presente invención existe como una sal farmacéuticamente aceptable. Más en particular, la sal farmacéuticamente aceptable es clorhidrato (HCI).
Otra forma de realización de la invención provee un método para modular la actividad de un receptor de 5-HT6 en un sujeto, que comprende administrarle al sujeto un compuesto de las Fórmulas l-IV, en donde la actividad del receptor de 5-??6 se modula en el sujeto.
En otros aspectos, la invención provee un método para sintetizar el compuesto de la Fórmula I, que comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula IA: IA con un compuesto de la Fórmula IB: IB en donde, X es R2 o un grupo protector; para formar un compuesto de la Fórmula IC: IC; en donde R1a, R1 y R2-R9 se definen como en la Fórmula I; y si X es R2, entonces se forma el compuesto de la Fórmula I; o si X es un grupo protector, el proceso también comprende: b) desproteger el compuesto de la Fórmula IC para formar un compuesto desprotegido; en donde si R2 es H, entonces se forma el compuesto de la Fórmula I; o si R2 es diferente de H, el proceso también comprende: c) hacer reaccionar GA-R2 o GA=R2 con el compuesto desprotegido; en donde GA es un grupo activador; en donde se forma el compuesto de la Fórmula I.
En una forma de realización, el proceso de hacer reaccionar compuestos de la Fórmula IA con IB se realiza en un solvente aprótico en presencia de una base.
En una forma de realización, la base es hidruro de sodio (NaH).
En una forma de realización, el grupo protector es ter-butoxicarbonilo (Boc), bencilo, acetilo, p-metoxibencilo (PMB) o benciloxicarbonilo (Cbz).
En una forma de realización, la etapa de desprotección comprende poner en contacto el compuesto de la Fórmula IC con ácido trifluoroacético (TFA).
En una forma de realización, GA es halo, tosilato, mesilato, triflato u oxo.
En una forma de realización, GA es oxo, y la etapa de hacer reaccionar GA=R2 con el compuesto desprotegido comprende la aminación reductiva en presencia de un agente reductor de boro.
En otro aspecto de la invención, el proceso también comprende preparar un compuesto de la Fórmula IB de la siguiente manera: a) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula ID: ID con un compuesto de la Fórmula IE: IE en donde, halo es Cl, Br o I; y en donde se forma el compuesto de la Fórmula IB.
En una forma de realización, X es un grupo protector, y la etapa de hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula ID con el compuesto de la Fórmula IE se realiza en presencia de una base.
En una forma de realización, la base es bicarbonato de sodio (NaHCOs), y la etapa de reacción se realiza aproximadamente por encima de 100 °C.
En otro aspecto de la invención, el proceso también comprende preparar un compuesto de la Fórmula IB al hacer reaccionar R4-C(OEt)3 con un compuesto de la Fórmula IF: IF en donde se forma el compuesto de la Fórmula IB.
En una forma de realización, la etapa de hacer reaccionar R4-C(OEt)3 con el compuesto de la Fórmula IF se realiza en presencia de montmorillonita KSF y tolueno.
En otro aspecto de la invención, el proceso también comprende preparar un compuesto de la Fórmula IF mediante la hidrogenación de un compuesto de la Fórmula IG: IG en donde, Y es N3 o N02.
En una forma de realización, la etapa de hidrogenación se realiza en presencia de H2 y paladio sobre carbono (H2/Pd-C).
En otro aspecto de la invención, Y es N02, y el proceso también comprende preparar un compuesto de la Fórmula IG de la siguiente manera: (a) hacer reaccionar 2,3-dinitroanilina con nitrato de sodio (NaN02) para formar un compuesto de (2,3-din¡trofenil)diazonio¡ y (b) poner en contacto el compuesto de (dinitrofenil)diazonio con un compuesto de la Fórmula IH: IH en donde se forma el compuesto de la Fórmula IG.
En una forma de realización, la etapa de hacer reaccionar 2,3-dinitroanilina con nitrato de sodio (NaN02) se realiza en presencia de ácido acético (AcOH) y bromuro de cobre (CuBr).
En una forma de realización, la etapa del contacto se realiza en presencia de 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1 '-binaftilo (BINAP), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (Pd2(dba)3), carbonato de cesio (Cs2C03) y tolueno.
En una forma de realización, la 2,3-dinitroanilina se prepara al hacer reaccionar N-(3-nitrofenil)acetamida con ácido nítrico (HN03) y ácido sulfúrico (H2S04).
En otro aspecto de la invención, Y es N3, y el proceso también comprende preparar un compuesto de la Fórmula IG de la siguiente manera: (a) hacer reaccionar azida de sodio con 1 ,3-difluoro-2-nitrobenceno para formar 1-azido-3-fluoro-2-nitrobenceno; y (b) poner en contacto 1-azido-3-fluoro-2-nitrobenceno con un compuesto de la Fórmula IH: IH en donde se forma el compuesto de la Fórmula IG.
En una forma de realización, la etapa del contacto se realiza en presencia de ?,?-diisopropiletilamina (DIPEA).
En una forma de realización, cualquiera de las etapas anteriores del proceso se realiza en un solvente prótico, un solvente aprótico, un solvente polar, un solvente no polar, un solvente polar prótico, un solvente no polar aprótico o un solvente polar aprótico.
En una forma de realización, cualquiera de las etapas anteriores del proceso comprende una etapa de purificación que comprende al menos una de las siguientes: filtración, extracción, cromatografía, trituración o recristalización.
En otra forma de realización, cualquiera de las etapas anteriores del proceso comprende una etapa analítica que comprende cromatografía líquida (LC), espectroscopia de masa (MS), cromatografía líquida/espectroscopia de masa (LC/MS), cromatografía gaseosa (GC), cromatografía gaseosa/espectrometría de masa (GC/MS), resonancia magnética nuclear (RMN), cromatografía de capa delgada (TLC), análisis del punto de fusión (MP), rotación óptica (OR) o análisis elemental.
Las "sales farmacéuticamente aceptables" representativas incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, sales hidrosolubles y no solubles en agua, tales como sales de acetato, aluminio, amsonato (4,4-diaminostilben-2,2-disulfonato), benzatina (?,?'-dibenciletilendiamina), bencensulfonato, benzoato, bicarbonato, bismuth, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, butirato, calcio, edetato de calcio, camsilato (canforsulfonato), carbonato, cloruro, colina, citrato, clavulariato, dietanolamina, diclorhidrato, difosfato, edetato, edisilato (canforsulfonato), esilato (etansulfonato), etilendiamina, fumarato, gluceptato (glucoheptonato), gluconato, glucuronato, glutamato, hexafluorofosfato, hexilresorcinato, hidrabamina (?,?'-bis(dehidroabietil)etilendiamina), bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, 1-hidroxi-2-naftoato, 3-hidroxi-2-naftoato, yoduro, isotionato (2-hidroxietansulfonato), lactato, lactobionato, laurato, laurilsulfato, litio, magnesio, malato, maleato, mandelato, meglumina (1-desoxi-1-(metilamino)-D-glucitol), mesilato, bromuro de metilo, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de N-metilglucaminamonio, oleato, oxalato, palmitato, pamoato (4,4'-metilenbis-3-hidroxi-2-naftoato o embonato), pantotenato, fosfato, picrato, poligalacturonato, potasio, propionato, p-toluensulfonato, salicilato, sodio, estearato, subacetato, succinato, sulfato, sulfosaliculato, suramato, tannato, tartrato, teoclato (8-cloro-3,7-dihidro-1 ,3-dimetil-1 H-purin-2,6-diona), trietyoduro, trometamina (2-amino-2-(hidroximetil)-1 ,3-propandiol), valerato y zinc.
Algunos compuestos de la presente invención tienen uno o más centros quirales, y la presente invención incluye cada enantiómero por separado de esos compuestos, asi como mezclas de los enantiómeros. Cuando hay múltiples centros quirales en los compuestos de la presente invención, la invención incluye cada combinación y también sus mezclas. Se pretende que todas sean formas quirales, diastereoméricas y racémicas de una estructura, a menos que se indique específicamente la estereoquímica o forma isomérica específica. En el arte se conoce la manera de preparar formas ópticamente activas, tal como por resolución de formas racémicas o síntesis de materiales de inicio ópticamente activos.
Una "cantidad eficaz", cuando se usa en conexión con un compuesto de la presente invención es una cantidad eficaz para inhibir mTOR o PI3K en un sujeto.
Definiciones Las siguientes definiciones se usan con referencia a los compuestos de la presente invención a menos que el contexto indique de otro modo. En general, la cantidad de átomos de carbono presentes en un grupo determinado se indica como "Cx-Cy", en donde x e y son los límites inferiores y superiores, respectivamente. Por ejemplo, un grupo indicado como "Ci-C6" contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Como se usa en las definiciones de la presente, la cantidad de carbono se refiere a la estructura principal de carbono y a la ramificación de carbono, pero no incluye átomos de carbono de los sustituyentes, tales como sustituyentes de alcoxi y similares. A menos que se indique de otro modo, la nomenclatura de sustituyentes que no se definen de manera explícita en la presente se obtiene al nombrar de izquierda a derecha la porción terminal de la funcionalidad seguido de la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión. Por ejemplo, el sustituyente "arilalquiloxicabonilo" se refiere al grupo (C6-Ci4aril)-(Ci-C6alquil)-0-C(0)-. Se debe tener en cuenta que las definiciones anteriores no pretenden incluir patrones de sustitución inadmisibles (por ejemplo, metilo sustituido con 5 grupos fluoro, 2 grupos hidroxilo en un único átomo de carbono, un grupo hidroxilo en un enlace doble no aromático). Esos patrones de sustitución inadmisibles son conocidos por el experto en el arte. En cada uno de los siguientes grupos, cuando se designa un subgrupo con múltiples casos, cada caso se selecciona independientemente. Por ejemplo, en d¡(C-i-C6alqu¡l)am¡no-, por ejemplo, (C C6alquil)2N-, los grupos C-i-Cealquilo pueden ser iguales o diferentes.
"Activar" un compuesto se refiere a hacer reaccionar el compuesto en un centro con un reactivo para introducir un grupo activador en el centro, en donde el grupo activador se convierte opcionalmente en otro grupo activador en una o más etapas. Los ejemplos de activación incluyen halogenación en un centro de carbono, opcionalmente seguido por hidroboración, en donde el grupo halógeno se convierte en un borano opcionalmente sustituido; tosilación, mesilación o triflación en un centro de oxígeno; y nitración en un centro de carbono, opcionalmente seguido por reducción del grupo nitro en un grupo amino y la conversión del grupo amino en un grupo diazo.
"Grupo activador" es un grupo que, cuando se une a un centro, aumenta la reactividad en ese centro. Los ejemplos no limitativos de un grupo activador incluyen un sustituyente unido a un centro electrofilico y que es capaz de ser desplazado por un nucleófilo; un sustituyente unido a un centro nucleofilico y que es capaz de ser desplazado por un electrófilo; un sustituyente capaz de ser desplazado por un radical; o un sustituyente unido a un centro, en donde, luego de la ganancia o pérdida de un electrón, el sustituyente es capaz de salir como un anión o catión con un radical formado en el centro.
"Acilo" se refiere a un grupo que tiene una configuración lineal, ramificada o cíclica o una combinación de éstas, unido a la estructura de origen mediante una funcionalidad de carbonilo. Esos grupos pueden ser saturados o insaturados, alifáticos o aromáticos y carbociclicos o heterocíclicos. El conteo de carbono incluye el átomo de carbono de carbonilo. Los ejemplos de un grupo CrCeacilo- incluyen HC(O)-, acetilo-, benzoilo-, p-toluilo, nicotinoilo-, propionilo-, isobutirilo-, oxalilo- y similares. Acilo- inferior se refiere a grupos acilo que contienen de 1 a 4 carbonos. Un grupo acilo- puede ser no sustituido o sustituido con uno o más de los siguientes grupos: halógeno, H2N-, (C C6alquil)amino-, di(CrC6alquil)amino-, (d- C6alquil)C(0)N(Ci-C3alquilo)-, (C C6alquil)carbonilamido-, HC(0)NH-, H2NC(0)-, (d-C6alquil)NHC(0)-, di(Ci-C6alqu¡l)NC(0)-, -CN, hidroxilo, C C6alcox¡-, Ci-C6alquilo-, HO2C-, (Ci-C6alcoxi)carbonilo- , d-C8acilo-, C6-C 4arilo-, d-Cgheteroarilo- o Ca-Cecicloalquilo-.
"Alquenilo" se refiere a un hidrocarburo insaturado de cadena lineal o ramificada que contiene al menos un enlace doble. Cuando los isómeros E- y/o Z son posibles, el término "alquenilo" pretende incluir todos esos isómeros. Los ejemplos de un grupo C2-C6alquenilo- incluyen, pero no se limitan a, etileno, propileno, 1-butileno, 2-butileno, isobutileno, sec-butileno, 1-penteno, 2-penteno, isopenteno, penta-1 ,4-dien-1-ilo, 1-hexeno, 2-hexeno, 3-hexeno e isohexeno. Un grupo alquenilo- puede ser no sustituido o sustituido con uno o más de los siguientes grupos: halógeno, H2N-, (CrC6alquil)amino-, diíd-Cealqui amino-, (CrC6alquil)C(0)N(CrC3alquilo)-, (d- C6alquil)carbonilam¡do-, HC(0)NH-, H2NC(O)-, (Ci-C6alquil)NHC(0)-. di(d-C6alquil)NC(0)-, -CN, hidroxilo, CrC6alcoxi-, C C6alquilo-, H02C-, (Cr C6alcoxi)carbonilo- , d-Ceacilo-, C6-C14aril-, d-Cgheteroarilo- y C3-C8cicloalquilo-.
"Alcoxi" se refiere al grupo R-O-, cuando R es un grupo alquilo, como se define a continuación. Los grupos C C6alcoxi- de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, n-propoxi, 1-propoxi, n-butox¡ y t-butoxi. Un grupo alcoxi puede ser no sustituido o sustituido con uno o más de los siguientes grupos: halógeno, hidroxilo, C Cealcoxi-, H2N-, (d-C6alquil)am¡no-, di(C C6alquil)amino-, (CrC6alquil)C(0)r\l(CrC3alqu¡lo)-, (Cr C6alquil)carbon¡lamido-, HC(0)NH-, H2NC(O)-, (C C6alquil)NHC(O)-, di(Cr C6alqu¡l)NC(0)-, -CN, C C6alcox¡-, HO2C-, (C C6alcoxi)carbonilo- , Cr Ceacilo-, C6-Ci4arilo-, CrCgheteroarilo-, Cs-Cecicloalquilo-, C-i-Cehaloalquilo-, Ci-C6aminoalquilo-, (C C6alqu¡l)carbox¡-, C C6carbonilam¡doalquilo- u 02N-;.
"Alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburos que puede ser una cadena lineal o ramificada, que contiene la cantidad indicada de átomos de carbono, por ejemplo, un grupo C|-C|0alquilo- puede tener de 1 a 10 (inclusive) átomos de carbono. En ausencia de alguna designación numérica, "alquilo" es una cadena (lineal o ramificada) que tiene de 1 a 6 (inclusive) átomos de carbono. Los ejemplos de grupos CrC6alquilo- incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, isopentilo, neopentilo e isohexilo. Un grupo alquilo puede ser no sustituido o sustituido con uno o más de los siguientes grupos: halógeno, H2N-, (Ci-C6alquil)am¡no-, di(C C6alquil)amino-, (Cr C6alquil)C(0)N(C1-C3alquilo)-l (CrC6alqu¡l)carbonilamido-, HC(0)NH-, H2NC(0)-, (C C6alquil)NHC(0)-, di(C C6alquil)NC(0)-, -CN, hidroxilo, Cr Cealcoxi-, CrCealquilo-, H02C-, (CrC6alcoxi)carbonilo- , CrCsacilo-, C6-Cuarilo-, CrCgheteroarilo-, C3-C8cicloalquilo-, CrC6haloalquilo-, d-Csaminoalquilo-, (CrC6alquil)carboxi-, CrC6carbonilamidoalquilo- u 02N-.
"Alquinilo" se refiere a un hidrocarburo insaturado de cadena lineal o ramificada que contiene al menos un enlace triple. Los ejemplos de un grupo C2-C6alquinilo- incluyen, pero no se limitan a, acetileno, propino, 1-butino, 2-butino, isobutino, sec-butino, 1-pentino, 2-pentino, isopentino, penta-1 ,4-diin-1-ilo, 1-hexino, 2-hexino, 3-hexino e isohexino. Un grupo alquinilo puede ser no sustituido o sustituido con uno o más de los siguientes grupos: halógeno, H2N-, (C-i-C6alqu¡l)amino-, di(CrC6alquil)amino-, (C C6alqu¡l)C(O)N(C C3alquilo)-, (Ci-C6alqu¡l)carbonilamido-, HC(0)NH-, H2NC(0)-, (Ci-C6alquil)NHC(0)-, di(CrC6alquil)NC(0)-, -CN, hidroxilo, C C6alcox¡-, CrC6alquilo-, HO2C-, (CrC6alcoxi)carbonilo- , CrC8acilo-, C6-Cuaril-, CrCgheteroarilo- y C3-C8cicloalquilo-.
"Amino" se refiere al grupo H2N-.
Arilo se refiere a un grupo hidrocarburo aromático. Los ejemplos de un grupo C6-Ci4ar¡lo- incluyen, pero no se limitan, fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 3-bifen-1-ilo, antrilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo, indanilo, bifenilenilo y acenaftenilo. Un grupo arilo puede ser monociclico o policiclico, siempre que al menos un anillo sea aromático y el punto de unión se encuentre en un átomo de carbono aromático. Un grupo arilo puede ser no sustituido o sustituido con uno o más de los siguientes grupos: C C6alquilo-, halógeno, haloalquilo-, hidroxilo, hidrox¡l(Ci-C6alquilo)-, H2N-, aminoalquilo-, di(C C6alquil)amino-, H02C-, (Ci-C6alcoxi)carbonilo-, (CrC6alquil)carboxi-, di(C C6alquil)amido-, H2NC(0)-, (C C6alquil)amido- u 02N-.
Como se definió anteriormente, "(aril)alquilo-" se refiere a un grupo alquilo, en donde uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se reemplazan con un grupo arilo como se definió anteriormente. Las porciones de (C6-C14aril)alquilo- incluyen bencilo, bencidrilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 2-fenilpropilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo y similares. Un grupo (aril)alquilo- puede ser no sustituido o sustituido con uno o más de los siguientes grupos: halógeno, H2N-, hidroxilo, (CrC6alquil)amino-, di(C C6alquil)amino-, (Ci-C6alquil)C(0)N(Ci-C3alquilo)-, (Ci-C6alquil)carbonilamido-, HC(0)NH-, H2NC(0)-, (CrC6alquil)NHC(0)-, di(C C6alquil)NC(O)-, -CN, hidroxilo, C C6alcoxi-, Ci-C6alquilo-, H02C-, (C C6alcoxi)carbonilo- , C C8acilo-, C6-Ci4arilo-, d-Cgheteroarilo-, Ca-Cscicloalquilo-, d-Cehaloalquilo-, C C6aminoalquilo-, (CrC6alquil)carboxi-, Ci-C6carbonilamidoalquilo- u O2N-.
Una "enfermedad del SNC" o un "trastorno del SNC" es una enfermedad o un trastorno que afecta o se origina en el sistema nervioso central, preferentemente, una enfermedad relacionada con la actividad de 5-HT6 o afectada por la modulación de 5-HT6. Las enfermedades o trastornos particulares del SNC incluyen psicosis, ansiedad, depresión, epilepsia, migraña, trastornos cognitivos, trastornos del sueño, trastornos alimenticios, anorexia, bulimia, trastornos por atracones, ataques de pánico, trastornos por abstinencia de abuso de drogas, déficit cognitivo asociado con esquizofrenia, trastornos gastrointestinales, síndrome del colon irritable, trastornos de la memoria, disfunción cognitiva asociada con la enfermedad de Alzheimer, ADD, ADHD, síndrome de la pierna inquieta (RLS), enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esquizofrenia, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, enfermedades neurodegenerativas por déficit de crecimiento neuronal y dolor. Una "enfermedad del SNC" o un "trastorno del SNC", como se usan en la presente, también incluyen el síntoma de otra enfermedad, tal como trastornos cognitivos asociados con la esquizofrenia.
"Cicloalquilo" se refiere a un anillo de hidrocarburo monocíclico saturado. Los ejemplos representativos de C3-C8-cicloalquilo- incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Un cicloalquilo- puede ser no sustituido o independientemente sustituido con uno o más de los siguientes grupos: halógeno, H2N-, (C C6alquil)amino-, di(Ci-C6alquil)amino-, (Ci-C6alquil)C(O)N(Ci-C3alquilo)-, (C C6alquil)carbonilamido-, HC(0)NH-, H2NC(O)-, (C C6alquil)NHC(0)-, di(C C6alquil)NC(0)-, -CN, hidroxilo, Ci-C6alcoxi-, Ci-C6alquilo-, H02C-, (d-C6alcoxi)carbonilo- , Ci-C8ac¡lo-, C6-Ci4arilo-, CrCgheteroarilo-, C3-C8cicloalquilo-, CrC6haloalquilo-, C C6aminoalquilo-, (C C6alquil)carboxi-, CrC6carbonilamidoalquilo- u O2N-. Además, cada uno de cualquiera de los dos átomos de hidrógeno en el mismo átomo de carbono del anillo carbociclico se puede reemplazar con un átomo de oxígeno para formar un sustituyente de oxo (=0), o los dos átomo de hidrógeno se pueden reemplazar con un grupo alquilendioxi, de manera que el grupo alquilendioxi, cuando se toma en forma conjunta con el átomo de carbono al que está unido, forman dos átomo de oxígeno que contienen un heterociclo de 5 a 7 miembros.
"Cicloalquenilo" se refiere a anillos carbociclicos no aromáticos con uno o más enlaces dobles de carbono-carbono en el sistema de anillos. El "cicloalquenilo" puede ser un solo anillo o múltiples anillos. Las estructuras con múltiples anillos pueden ser estructuras de anillos en puente o fusionadas. Los ejemplos de grupos C3-Ci0cicloalquenilo- incluyen, pero no se limitan a, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, 4,4a-octalin-3-ilo y ciclooctenilo. Un cicloalquenilo puede ser no sustituido o independientemente sustituido con uno o más de los siguientes grupos: halógeno, H2N-, (C C6alquil)amino-, di(C C6alquil)amino-, (Ci-C6alquil)C(O)N(CrC3alquilo)-, (C C6alquil)carbonilamido-, HC(0)NH-, H2NC(0)-, (CrC6alquil)NHC(0)-, di(C C6alquil)NC(0)-, -CN, hidroxilo, C C6alcox¡-, C C6alquilo-, H02C-, (C C6alcoxi)carbonilo- , C-i-Caacilo-, C6-Ci4arilo-, Ci-C9heteroarilo-, C3-Cscicloalquilo-, d-Cehaloalquilo-, Ci-C6aminoalquilo-, (Ci-C6alquil)carboxi-, Ci-C6carbonilamidoalquilo- u 02N-. Además, cada uno de los dos átomos de hidrógeno en el mismo átomo de carbono del anillo de cicloalquenilo se puede reemplazar con un átomo de oxigeno para formar un sustituyente oxo (=0), o los dos átomos de hidrógeno se pueden reemplazar con un grupo alquilendioxi de manera que el grupo alquilendioxi, cuando se toma en forma conjunta con el átomo de carbono al que está unido, forma un heterociclo de 5 a 7 miembros que contiene dos átomos de oxigeno.
"Desprotección" se refiere a retirar un grupo protector, tal como retirar un grupo bencilo o BOC unido a una amina. La desprotección se puede realizar mediante el calentamiento y/o la adición de reactivos capaces de retirar grupos protectores. En formas de realización preferidas, la etapa de desprotección incluye la adición de un ácido, una base, un agente reductor, un agente oxidante, calor o cualquier combinación de estos. Un método preferido para retirar grupos BOC de grupos amino es agregar HCI o TFA a una solución. Varias reacciones de desprotección se conocen en el arte y se describen en Protective Groups in Organic Synthesis, Greene and Wuts, John Wiley & Sons, New York, NY, (3ra edición, 1999), cuya descripción completa se incorpora a la presente por referencia.
"Grupo protector" o "Gp", con respecto a grupos amina, grupos hidroxilo y grupos sulfhidrilo, se refiere a formas de estas funcionalidades que se protegen de reacciones indeseables con un grupo protector conocido por los expertos en el arte, tales como los indicados en Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T.W.; Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, New York, NY, (3ra edición, 1999), cuya descripción completa se incorpora a la presente por referencia, y dichos grupos protectores se pueden agregar o retirar con los procedimientos indicados en la presente. Los ejemplos de grupos hidroxilo protegidos incluyen, pero no se limitan a, éteres de sililo, tales como los que se obtienen mediante la reacción de un grupo hidroxilo con un reactivo, tal como t-butildimetil-clorosilano, trimetilclorosilano, triisopropilclorosilano, trietilclorosilano; éteres de metilo y etilo sustituidos, tales como éter de metoximetilo, éter de metiltiometilo, éter de benciloximetilo, éter de t-butoximetilo, éter de 2-metoxietoximetilo, éteres de tetrahidropiranilo, éter de 1-etoxietilo, éter de allilo, éter de bencilo; ésteres, tales como formiato de benzoilo, formiato, acetato, tricloroacetato y trifluoroacetato. Los ejemplos de grupos amina protegidos incluyen, pero no se limitan a, amidas, tales como formamida, acetamida, trifluoroacetamida y benzamida; carbamatos; por ejemplo, Boc; imidas, tales como ftalimida, Fmoc, Cbz, PMB, bencilo y ditiosuccinimida; y otros. Los ejemplos de grupos sulfhidrilo protegidos o recubiertos incluyen, pero no se limitan a, tioéteres, tales como tioéter de S-bencilo y tioéter de S-4-picolilo; derivados de S-metilo sustituido, tales como acétales de hemitio, ditio y aminotio; y otros.
"Halo" o "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
"Haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo, como se definió anteriormente, en donde uno o más de los átomos de hidrógeno se reemplazaron con -F, -Cl, -Br o -I. Cada sustitución se puede seleccionar independientemente. Los ejemplos representativos de un grupo C Cehaloalquilo incluyen, pero no se limitan a, -CH2F, -CCI3, -CF3, CH2CF3, -CH2CI, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CH2CI, -CH2CH2CH2CH2Br, -CH2CH2 CH2CH2I, CH2CH2CH2CH2CH2Br, -CH2CH2CH2CH2CH2I, -CH2CH(Br)CH3, CH2CH(CI)CH2CH3, -CH(F)CH2CH3 y -C(CH3)2(CH2CI).
"Heteroátomo" se refiere a un átomo de azufre, nitrógeno u oxígeno.
"Hidroxi" o "hidroxilo" se refiere al grupo HO-.
"Modular la actividad del receptor de 5-HT6" se refiere a afectar (es decir, inhibir o estimular) procesos o eventos de señalización asociados con el receptor de 5-HT6. Específicamente, la inhibición de 5-HT6 aumenta los niveles de acetilcolina y glutamato en el cerebro, mientras que el agonismo o la estimulación del receptor de 5-HT6 generan un mayor cAMP celular.
"Nitro" se refiere al grupo 02N-.
"Oxo" se refiere al átomo (=0). Como grupo activador, los grupos ???' son susceptibles de aminación reductiva mediante grupos amina nucleofílicos para formar sustituyentes de alquilamino o aminoalquilo. Preferentemente, la etapa de aminación reductiva ocurre en presencia de un agente reductor que contiene boro.
"Estereoisómero" o "estereoisómeros" se refieren a compuestos que difieren por la quiralidad o conectividad atómica en uno o más estereocentros. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros, diastereómeros, así como isomerismo cis-trans (E/Z).
Un "sujeto" o "paciente" es un mamífero, por ejemplo, ser humano, ratón, rata, conejillo de Indias, perro, gato, caballo, vaca, cerdo, o primate no humano, tal como mono, chimpancé, babuino o gorila.
"Tautómero" se refiere a formas alternas de un compuesto que difieren por la posición de un protón, tal como tautómeros enol-ceto o imina-enamína.
"Tratar" o "tratamiento" de una enfermedad en un sujeto se refiere a inhibir la enfermedad o detener su desarrollo, mejorar un síntoma de la enfermedad o causar el retroceso de la enfermedad. En consecuencia, "tratamiento de la enfermedad de Alzheimer", como se usa en la presente, abarca la mejora de síntomas asociados a la enfermedad de Alzheimer, tal como mejora de demencia relacionada con Alzheimer o tratamiento de la disfunción cognitiva asociada con la enfermedad de Alzheimer. Además, "tratamiento de esquizofrenia" incluye mejorar o estabilizar la función cognitiva y mejorar el déficit cognitivo asociado con la esquizofrenia.
A menos que se especifique de otro modo, el término "opcionalmente sustituido", como se usa en la presente, significa que al menos un átomo de hidrógeno del grupo opcionalmente sustituido se sustituyó con halógeno, H2N-, (Ci-C6alquil)amino-, di(CrC6alquil)amino-, (C C6alquil)C(0)N(CrC3alquilo)-, (Ci-C6alquil)carbonilamido-, HC(0)NH-, H2NC(0)-, (C C6alquil)NHC(0)-, d¡(Ci-C6alquil)NC(0)-, -CN, hidroxilo, C Cealcoxi-, Ci-C6alquilo-, HO2C-, (Ci-C6alcoxi)carbonilo- , Ci-C8acilo-, C6-Ci4arilo-, Ci-C9heteroarilo- o C3-C8cicloalquilo-. Se debe tener en cuenta que en todos los grupos sustituidos antes definidos, no se pretende incluir los polímeros obtenidos mediante la definición de sustituyentes con otros sustituyentes de ellos mismos (por ejemplo, arilo sustituido que tiene un grupo arilo sustituido como un sustituyente que es él mismo sustituido con un grupo arilo sustituido, que a su vez se sustituye con un grupo arilo sustituido, etc.). En esos casos, la máxima cantidad de sustituciones es tres. Por ejemplo, las sustituciones en serie de grupos arilo sustituidos con otros dos grupos arilo sustituidos se limitan a arilo sustituido-(arilo sustituido)-arilo sustituido.
Los compuestos de la presente invención exhiben una actividad moduladora de 5-HT6 y, por ello, se pueden usar para tratar un paciente que sufre una enfermedad o un trastorno del sistema nervioso central (SNC), que comprende administrarle al sujeto un compuesto descrito en la presente, en particular, un compuesto de las Fórmulas l-IV.
En otra forma de realización, la enfermedad o el trastorno del SNC es psicosis, ansiedad, depresión, epilepsia, trastornos obsesivos compulsivos, migraña, trastornos cognitivos, trastornos del sueño, trastornos alimenticios, anorexia, bulimia, trastornos por atracones, ataques de pánico, trastornos por abstinencia de abuso de drogas, esquizofrenia, trastornos gastrointestinales, síndrome del colon irritable, trastornos de la memoria, disfunción cognitiva asociada con la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esquizofrenia, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, enfermedades neurodegenerativas por déficit de crecimiento neuronal o dolor.
Otra forma de realización de la invención provee un método para mejorar o estabilizar la función cognitiva en un sujeto, que comprende administrarle al sujeto un compuesto descrito en la presente, en particular, un compuesto de las Fórmulas l-IV o un tautómero, estereoisómero o sal de éste farmacéuticamente aceptable.
En otra forma de realización, la función cognitiva se estabiliza o mejora en un sujeto que sufre esquizofrenia.
Para uso terapéutico, los compuestos farmacológicamente activos de cualquiera de las Fórmulas l-IV se administrarán normalmente como una composición farmacéutica que comprende como (un) ingrediente activo esencial al menos dicho compuesto en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable sólido o líquido y, opcionalmente, con adyuvantes y excipientes farmacéuticamente aceptables mediante el uso de técnicas estándar y convencionales.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen formas de dosificación adecuadas para la administración oral, parenteral (incluso subcutánea, intramuscular, intradérmica e intravenosa), bronquial o nasal. Por ello, si se usa un portador sólido, la preparación se puede formular en cápsulas, colocar en una cápsula de gelatina dura en forma de polvo o pelet, o en forma de tabletas o caramelos. El portador sólido puede contener excipientes convencionales, tales como agentes de unión, agentes de relleno, lubricantes usados para obtener comprimidos, desintegrantes, agentes humectantes y similares. Si se desea, el comprimido se puede recubrir con una película mediante técnicas convencionales. Si se usa un portador líquido, la preparación puede estar en forma de jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda, vehículo estéril para inyección, suspensión líquida acuosa o no acuosa, o puede ser un producto seco para la reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de usarla. Las preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales, tales como agentes de suspensión, agentes emulgentes, agentes humectantes, vehículos no acuosos (que incluyen aceites comestibles), conservantes, así como saborizantes y/o colorantes. Para la administración parenteral, un vehículo generalmente comprende agua estéril, al menos en gran medida, aunque se pueden usar soluciones salinas, soluciones de glucosa y similares. También se pueden usar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear agentes de suspensión convencionales. También se pueden agregar conservantes, agentes de tamponamiento convencionales y similares a las formas de dosificación parenteral. Es particularmente útil la administración de un compuesto de cualquiera de las Fórmulas l-IV directamente en las formulaciones parenterales. Las composiciones farmacéuticas se preparan mediante técnicas convencionales adecuadas para la preparación deseada que contiene una cantidad apropiada del ingrediente activo, es decir, el compuesto de cualquiera de las Fórmulas l-IV de acuerdo con la invención. Véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a edición. Baltimore, MD: Lippincott Williams & Wilkins, 2000.
La dosis de los compuestos de cualquiera de las Fórmulas l-IV para lograr un efecto terapéutico dependerá no solo de factores tales como edad, peso y sexo del paciente y modo de administración, sino también del grado deseado de actividad de activación del canal de potasio y la potencia del compuesto particular que se usa para el trastorno o la enfermedad particular. También se debe tener en cuenta que el tratamiento y la dosis del compuesto particular se pueden administrar en forma de dosificación por unidad y que el experto en el arte la ajustará de manera acorde para reflejar el nivel relativo de actividad. La decisión sobre la dosis particular que se desea usar y la cantidad de veces que se administrará por día se dejan a criterio del médico y se puede variar mediante titulación de la dosis según circunstancias particulares de la presente invención para producir el efecto terapéutico deseado.
Una dosis adecuada de un compuesto de cualquiera de las Fórmulas l-IV o composición farmacéutica de ésta para un mamífero, incluso un hombre, que padece o es posible que padezca cualquier afección descrita en la presente es una cantidad de ingrediente activo de alrededor de 0.01 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal. Para la administración parenteral, la dosis puede variar de 0.1 mg/kg a 1 mg/kg de peso corporal para la administración intravenosa. Para la administración oral, la dosis puede variar de alrededor de 0.1 mg/kg a 5 mg/kg de peso corporal. Preferentemente, el ingrediente activo se administrará en dosis iguales de 1 a 4 veces al día. Sin embargo, usualmente se administra una pequeña dosis, que luego se aumenta gradualmente hasta determinar cuál es la dosis óptima para el huésped en tratamiento.
Sin embargo, se tendrá en cuenta que la cantidad del compuesto que se administra realmente será determinada por un médico, en función de las circunstancias pertinentes, que incluyen la afección que se desea tratar, el compuesto elegido que se administrará, la vía de administración seleccionada, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, así como la gravedad de los síntomas del paciente.
La cantidad del compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable de éste es una cantidad que es eficaz para modular la actividad de 5-HT6 en un sujeto. Opcionalmente, se pueden usar ensayos in vitro o in vivo para ayudar a identificar los rangos de dosificación óptimos. La dosis precisa que se desea usar también puede depender de la vía de administración, de la afección, de la gravedad de la afección por tratar, así como de diversos factores físicos relacionados con el individuo en tratamiento, y se puede decidir de acuerdo con el criterio de un profesional de la salud Se pueden administrar dosis equivalentes en diversos períodos de tiempo que incluyen, pero no se limitan a, alrededor de cada 2 horas, alrededor de cada 6 horas, alrededor de casa 8 horas, alrededor de cada 12 horas, alrededor de cada 24 horas, alrededor de cada 36 horas, alrededor de cada 48 horas, alrededor de cada 72 horas, alrededor de 1 vez por semana, alrededor de cada 2 semanas, alrededor de cada 3 semanas, alrededor de 1 vez al mes y alrededor de cada 2 meses. La cantidad y frecuencia de las dosis que corresponden a un curso completo de terapia se determinará de acuerdo con el criterio de un profesional de la salud. Las cantidades eficaces de dosificación descritas en la presente se refieren a cantidades totales administradas; es decir, si se administra más de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, las cantidades eficaces de dosificación corresponden a la cantidad total administrada.
En una forma de realización, el compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable de éste se administra de manera concurrente con otro agente terapéutico.
En una forma de realización, se pueden administrar una composición que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable de éste y una cantidad eficaz de otro agente terapéutico dentro de la misma composición.
Las cantidades eficaces de otros agentes terapéuticos son muy conocidas por los expertos en el arte. Sin embargo, se encuentra dentro del ámbito del experto en el arte determinar el rango de cantidad eficaz óptima del otro agente terapéutico. El compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable de éste y el otro agente terapéutico pueden actuar por adición o, en una forma de realización, sinérgicamente. En una forma de realización de la invención, cuando se administra otro agente terapéutico a un animal, la cantidad eficaz del compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable de éste es menor de lo que sería una cantidad eficaz si no se administrara el otro agente terapéutico. En este caso, sin limitarse a la teoría, se cree que el compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable de éste y el otro agente terapéutico actúan sinérgicamente.
En otro aspecto de la invención, se proveen kits que incluyen uno o más compuestos de la invención. Los kits representativos incluyen un compuesto inhibidor de 5-HT6 de la invención (por ejemplo, un compuesto de las Fórmulas l-IV) y un prospecto u otras etiquetas que incluyen indicaciones para tratar una enfermedad del SNC mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención.
El esquema que se muestra en el Esquema 1 a continuación y las preparaciones luego del esquema describen los procedimientos que se usan para la síntesis de los compuestos de la presente invención. Las variaciones razonables de los procedimientos descritos, que serán evidentes para el experto en el arte, se encuentran dentro del alcance de la presente invención.
ESQUEMA 1 El Esquema 1 describe la preparación de compuestos de la Fórmula I y sus intermediarios. Los reactivos en cada una de las etapas incluyen: a. HN03, H2S04 b. NaOMe, MeOH c. NaN02l AcOH, H2S04, CuBr d. Boc-piperazina, BINAP, Pd2(dba)3, Cs2C03, tolueno, e. H2/Pd-C 10%, EtOH f. NaN3, DMSO g. Boc-piperazina, base de Hunig, DMSO h. R1C(OEt)3, montmorillonita KSF, tolueno i. arilo-S02CI, NaH, DMF sustituido con R5, R6, R7, R8, R9 o R10 j. TFA, CH2CI2 (cuando GP = Boc) k. R2CHO, NaBH(OAc)3, 1 ,2-dicloroetano I. bis(2-cloroetil)-alquilamina, NaHC03, 1-butanol, 115 °C.
El compuesto 6 se puede preparar mediante el método A o el método B. En un ejemplo del método A, N-(3-rfitrofenil)acetamida se nitrito de acuerdo con un procedimiento descrito en la literatura para obtener 2,3-dinitroanilina (2). A continuación, se convirtió el compuesto 2 en 2,3-dinitrobromobenceno con nitrito de sodio y bromuro de cobre. Este último intermediario se hizo reaccionar con Boc-piperazina para obtener el producto deseado 3. La reducción del intermediario 3 produjo la correspondiente anilina 6. De modo alternativo, el compuesto 6 se puede preparar en dos etapas, por ejemplo, de 2,6-difluoronitrobenceno disponible en el comercio.
La reacción del compuesto 4 con azida de sodio y Boc-piperazina produjo el intermediario 5. La posterior reducción del compuesto 5 generó la formación del producto 6. El núcleo de benzimidazol 7 se puede preparar en diferentes condiciones establecidas en la literatura, tal como calentar el compuesto 6 en tolueno en presencia de montmorillonita KSF y ortoformiato de trietilo. El intermediario de sulfona 8 se puede preparar de la reacción del compuesto 7 con el arilsulfona sustituida adecuada. La desprotección y posterior aminación reductiva del compuesto 8 con el aldehido adecuado produjeron los compuestos deseados de la Fórmula I. Alternativamente, los compuestos de la Fórmula I se pueden preparar del intermediario 10 que, a su vez, da como resultado la reacción del intermediario 9 con bis(2-cloroetil)alquilamina.
El experto en el arte apreciará que el Esquema 1 puede adaptarse para producir los otros compuestos de las Fórmulas l-IV y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de las Fórmulas l-IV de acuerdo con la presente invención.
EJEMPLOS Las siguientes son abreviaturas que se usan en la presente y tienen las siguientes definiciones: ACN es acetonitrilo, AcOH es ácido acético, BINAP es 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1 '-binaftaleno y BOC es t-butoxicarbonilo. Celite™ es tierra diatomácea calcinada a flujo. Celite™ es una marca registrada de World Mínerals Inc. DMF es ?,?-dimetilformamida y DMSO es dimetilsulfóxido. EDTA es ácido etilendiamintetraacético, ESI y ES significan ionización por electrospray, EtOAc es acetato de etilo y EtOH es etanol. [3H]-LSD es dietilamina de ácido lisérgico etiquetada con tritio, base de Hunig es diisopropiletilamina, HPLC es cromatografía líquida de alta presión, MeCN es acetonitrilo, eOH es metanol y MS es espectroscopia de masa. RMN es resonancia magnética nuclear, PBS es solución salina tamponada con fosfato (pH 7.4), TFA es ácido trifluoroacético, THF es tetrahidrofurano, TLC es cromatografía de capa delgada y TMS es tetrametilsilano. PVT WGA SPA es ensayo de proximidad por centelleo para la aglutinina del germen de trigo y el poliviniltolueno.
Métodos de síntesis Cada uno de los siguientes métodos corresponde al Esquema 1 que se mostró anteriormente, en donde R1 es H, m es 0, y GP es Boc. Los compuestos y/o los intermediarios se caracterizaron mediante análisis espectrométrico de masa LC que se realizó en un espectrómetro de masa Hewlett-Packard y Agilent HPLC con una columna C18 Onyx Monolithic (100 X 3.0 mm): sistema de solvente: 10-100% de acetonitrilo en agua, tasa de flujo: 1.8 mIJmin, rango de peso molecular 200-700. El análisis de resonancia magnética nuclear (RMN) se realizó en los compuestos con un instrumento de RMN Varían a 400 MHz (Palo Alto, CA). La referencia espectral es TMS o el desplazamiento químico conocido del solvente. Algunas muestras del compuesto se hacen correr a temperaturas elevadas (por ejemplo, 75 °C) para promover el aumento de la solubilidad de la muestra.
Debe tenerse en cuenta que los compuestos orgánicos de acuerdo con la invención pueden exhibir el fenómeno de tautomerismo.
Debido a que las estructuras químicas de esta memoria descriptiva solo pueden representar una de las posibles formas tautoméricas, debe tenerse en cuenta que la invención abarca cualquier forma tautomérica de la estructura dibujada.
Método A: Preparación de 2,3-dinitroanilina (2) Se puede preparar 2,3-dinitroanilina de ?/-(2,3-dinitrofenil)acetamida que, a su vez, se prepara del material comercial 3-nitroacetamida, como se describe en el siguiente esquema: A. N-(2,3-dinitrofenil)acetamida: A una mezcla en agitación de ácido sulfúrico concentrado (216 mL) y 90% de ácido nítrico (fumante) (216 mL) enfriado a -3 °C, se agregó 3-nitroacetanilida (12.0 g) en porciones durante 20 minutos. La mezcla se agitó durante 30 minutos a -10 °C. Luego se dejó que la reacción se calentara a temperatura ambiente durante una hora y se vertió en hielo picado (600 mL) para producir un sólido amarillo. El precipitado resultante se recolectó mediante succión. El sólido obtenido se disolvió en etanol en ebullición (125 mL), y esta solución se dejó asentar durante 2 horas. Las agujas color amarillo claro resultantes se filtraron, se lavaron con etanol y se secaron con aire para generar el producto deseado (3.1 g, 21 %). Véase, Arnoid T. Nielsen, Ronald L. Atkins, William P. Norris, Clifford L. Coon, Michael E. Sitzmann J. Org. Chem.; 1980; 45(12); 2341-2347 (que se incorporaron por referencia). Fórmula química: Peso molecular de C8H7N305: 225.16; MS (ES) m/z 226.
B. 2,3-dinitroanilina A una solución de A-(2,3-dinitrofenil)acetamida (3.0 g) en metanol (200 mL) se agregó metóxido de sodio (72 mg). La solución agitada se calentó a reflujo durante 3 horas. Se agregó agua a la solución (300 mL), y el precipitado sólido amarillo se recolectó y se secó para generar el producto deseado (2.27 g, 93%). Fórmula química: Peso molecular de C6H5N3O4: 183.12; MS (ES) m/z 184 Preparación de 4-(2,3-din¡trofenil)piperazin-1-carboxilato de ter-butilo (3) El compuesto 3 se puede preparar de acuerdo con el siguiente esquema: 1 -bromo-2,3-dinitrobenceno Una solución de 2,3-dinitroanilina (2.27 g, 12.4 mmol) en 35 mide ácido acético glacial se agregó por goteo a una solución agitada y enfriada de nitrito de sodio (0.95 g, 13.8 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (7 mL) mientras la temperatura de la reacción se mantuvo a 5-20 °C. Luego se agregó la solución de diazonio resultante durante un período de 5 minutos a una solución agitada de bromuro de cobre (1.85 g, 12.9 mmol) en una mezcla de HBr (48%) (10 mL) y agua (10 mL) calentada a 75 °C-80 °C. Luego de la adición, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y luego se agregó a agua (500 mL). El polvo verde claro se filtró de la solución y se secó al vacío a temperatura ambiente para obtener el producto deseado 1-bromo-2,3-dinitrobenceno (3.0 g, 99%). Este producto se usó en una reacción posterior sin purificación adicional. Véase Donald L. Vivían J. Org. Chem. 1956, 21, 1 188.
Compuesto 3 Se calentó una mezcla de 1-bromo-2,3-dínitrobenceno (1.0 g, 4.05 mmol), N-Boc-piperaz¡na (0.90 g, 4.86 mmol), carbonato de cesio (1.58 g, 4.86 mmol), BINAP (0.113 g, 0.182 mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0.1 11 g, 0.121 mmol) en tolueno (12.0 mL) a reflujo durante 4 horas. Se evaporó el tolueno, y el residuo se disolvió en diclorometano (100 mL), se lavó con agua, se secó en sulfato de sodio y se filtró. Se evaporó el diclorometano, y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice con hexano/acetato de etilo (30-70% EtOAc) para obtener el producto deseado 3 (0.37 g, 26%). MS (ES) m/z 353. Véase Shashank Shekhar, Per Ryberg, John F. Hartwig, Jinu S. Mathew, Donna G. Blackmond, Eric R. Strieter, and Stephen L. Buchwald J. Am. Chem. Soc. 2006 128, 3584-3591 (que se incorpora a la presente por referencia).
Preparación del compuesto 4-(2,3-diaminofenil)piperazin-1-carboxilato de ter-butilo (6) del compuesto (3) 6 Método A Se disuelve 4-(2,3-dinitrofenil)piperazin-1-carboxilato de ter-butilo (3) en etanol (8.0 ml_) y a esto se agrega 10% de Pd-C (30 mg). La hidrogenación de esta mezcla se completa en un aparato Parr a 33 psi durante la noche. La mezcla se filtra a través de CELITE™ y se somete a cromatografía en una columna de gel de sílice con diclorometano y acetato de etilo (15-50% de EtOAc) para obtener el producto deseado como un sólido amorfo marrón claro (0.129 g, 79%); MS (ES) m/z 293 Preparación de 4-(3-azido-2-nitrofenil)piperazin-1-carboxilato de ter-butilo (5) Se puede preparar el Compuesto 5 del Compuesto 4 de acuerdo con el siguiente esquema: 1- Az¡do -fluo ro- 2- nitrobenceno Preparación de 1-azido-3-fluoro-2-nitrobenceno: A una solución agitada de 2,6-difluoronitrobenceno (2.0 g, 12.6 mmol) en DMSO (6.0 mL) a temperatura ambiente, se agregó azida de sodio (0.82 g; 12.6 mmol). Luego de 18 horas, se vertió la solución en 200 mL de agua enfriada con hielo. El precipitado, 1-azido-3-fluoro-2-nitrobenceno, se recolectó y secó al vacío (2.26 g; 99%); 1H NMR (CDCI3, 400 MHz)? 7.00 (t, J=8.8 Hz, 1 H); 7.07 (d, J=8.35 Hz, 1H); 7.47 (dt, J=8.35, 5.68 Hz, 1 H). MS (ES) m/z 182.1 Preparación del compuesto 5 A una solución de 1-azido-3-fluoro-2-nitrobenceno (0.35 g; 1.9 mmol) en DMSO (2.0 mL) se agregó Boc-piperazina (0.40 mL; 1.2 eq) y N-Boc-piperazina (1.2 eq.). La solución se calentó a 60°C durante 6 horas. Cuando la reacción se completó, la solución se vertió en agua (50 mL) y se extrajo en acetato de etilo. La solución orgánica se secó en Na2SO4, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en sílice con diclorometano/metanol. El producto 5 purificado se cristalizó de dietiléter y hexano; MS (ES) m/z 348.2.
Preparación del compuesto 4-(2,3-diaminofenil)piperazin-1-carboxilato ter-butilo (6) del compuesto (5) (Método B): 6 El Compuesto 5 (2.43g, 6.98 mmol) se suspendió en metanol (100 ml_) y a esto se agregó 10% de Pd-C (0.37 g). La hidrogenación de esta mezcla se completó en un aparato Parr a 33 psi durante 2 horas. La mezcla se filtró a través de Celite™ y se sometió a cromatografía en una columna de gel de sílice con diclorometano y acetato de etilo (15-50% de EtOAc) para obtener el producto deseado como un sólido amorfo marrón claro (1 .97 g, 97%); MS (ES) m/z 293 Procedimientos para la preparación de 4-(2-metil-1 h benzo[dlimidazol-4-il)piperazina de ter-butilo (7) del compuesto (6) (Método 7 A fenilendiamina (6) se agregó ortoformiato de trietilo y tolueno, seguido de 17 mg de montmorillonita KSF. La mezcla se calentó a reflujo durante la noche. Se evaporó el tolueno, y el residuo se sometió a cromatografía en sílice con acetato de etilo solo para generar el producto deseado (7).
Procedimiento general para la preparación de 4-(2-alquil-1 -arilsulfon¡l)-1 H-benzo[d1imidazol-4-il)piperaz¡na de ter-butilo (8) del compuesto 7 A una mezcla de 4-(2-alquil-1 H-benzo[d]imidazol-4-il)piperazina de ter-butilo (7) sustituida o no sustituida en 5 mL de DMF se agrega hidruro de sodio (2.0 eq.) a 0 °C. La suspensión resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, seguida de la adición de cloruro de arilsulfonilo sustituido o no sustituido. La mezcla se agita a temperatura ambiente hasta que se completa la reacción, como se muestra mediante LC/MS. La solución se vierte en 100 mL de H20, y el sólido resultante se separa de la solución mediante filtrado por succión y se seca al vacío.
Procedimiento para la preparación de 2-alquil-4-(4-alquilpiperazin-1-il)-1-(arilsulfonil)-1 H-benzofd]imidazol (I) del compuesto 8: El Compuesto 8 se disuelve en diclorometano (CH2CI2) seguido de la adición de un exceso de TFA. La mezcla se agita a temperatura ambiente hasta que se completa la reacción, como se muestra mediante LC/MS. El solvente se retira al vacío y se suspende en diclorometano, seguido de la adición de carbonato de potasio sódico. La mezcla de reacción se filtra en una almohadilla de Celite™, y el filtrado se redujo al vacío para obtener el producto base libre. Cuando R2 es distinto de H, a la mezcla del material base libre en diclorometano se agrega un aldehido (1.20 equiv.) seguido de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (1.6 eq.). La reacción se agita durante la noche, el solvente se evapora, y el residuo se purifica mediante cromatografía flash con diclorometano/metanol (5-20%).
Procedimiento para la preparación de 2-alquil-4-(4-alquilpiperazin-1-il)-1-(arilsulfonil)-1 H-benzo[dlimidazol (I) del compuesto (10) Método D El Compuesto de la Fórmula I puede prepararse, alternativamente, del intermediario 10 de acuerdo con el procedimiento general descrito para la preparación del compuesto 8.
Procedimiento para la preparación del compuesto (10) Una mezcla de 4-aminobenzimidazol, bis(cloroetil)alquilamina se agita en 25 ml_ de 1-butanol con bicarbonato de sodio (3.0 equiv.). La mezcla se calienta a temperatura de reflujo (baño de aceite a 1 15 °C) durante la noche. La mezcla se enfría, se filtra a través de una almohadilla de Celite™, y el filtrado se concentra al vacio. El residuo crudo se purifica en una columna de gel de sílice para obtener el producto deseado. Véase también la metodología de síntesis provista en: WO 2006/009734; Villemin et al., Synthetic Communications 1996 26 (15), 2895-2899; y Marcos et al., Tetrahedron 1991 47(35), 7459-64 (que se incorpora a la presente por referencia).
Cada uno de los siguientes ejemplos de compuestos se preparó de acuerdo con la metodología descrita anteriormente.
EJEMPLO 1 4-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(naftalen-1-ilsulfonil)-1H-benzofd1imidazol Este compuesto se preparó del modo descrito anteriormente; MS (ES) m/z 407.15; 1 H NMR (400 MHz, cloroformo-d) d ppm 2.44 (s, 3 H) 2.71 -2.81 (m, 4 H) 3.51 - 3.59 (m, 4 H) 6.67 (dd, J=7.8, 1.3 Hz, 1 H) 7.15 - 7.25 (m, 1 H) 7.56 - 7.65 (m, 2 H) 7.65 - 7.70 (m, 1 H) 7.89 - 7.94 (m, 1 H) 8.12 - 8.17 (m, J=8.4 Hz, 1 H) 8.49 (dd, J=7.5, 1.3 Hz, 1 H) 8.54 (s, 1 H) 8.66 (dd, J=8.7, 0.8 Hz, 2 H).
EJEMPLO 2 1 -(naftalen-1 -ilsulf onil)-4-(piperazin-1 H-benzof dlimidazol Este compuesto se preparó del modo descrito anteriormente; MS (ES) m/z 393.13; H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) d ppm 2.79 - 2.85 (m, 4 H); 3.29 - 3.33 (m, 4 H)¡ 3.37 - 3.43 (m, 1 H); 6.61 (dd, J=7.8, 1.0 Hz, 1 H); 7.07 -7.18 (m, 2 H)¡ 7.66 - 7.72 (m, 1 H); 7.74 - 7.84 (m, 2 H); 8.13 (d, J=7.6 Hz, 1 H); 8.41 (d, J=8.5 Hz, 1 H); 8.64 (dd, J=8.5, 0.7 Hz, 1 H); 8.69 (dd, J=7.4, 1.1 Hz, 1 H); 9.08 (s, 1 H).
EJEMPLO 3 1 -(fenilsulfonil)-4-(piperazin-1 H-benzofdlimidazol Este compuesto se preparó del modo descrito anteriormente: MS (ES) m/z 343.12; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.24 - 3.31 (m, 4 H); 3.63 - 3.70 (m, 4 H); 6.81 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.31 (t, =8.1 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.67 (t, J=7.8 Hz, 2 H) 7.78 (tt, J=7.5, 1.2 Hz, 1 H) 8.1 1 - 8.16 (m, 2 H) 8.77 (br. s., 1 H) 8.79 (s, 1 H).
EJEMPLO 4 2-metil-1 -(1 -naftilsulfonil)-4-piperazin-1 -il-1 H-benzimidazol Este compuesto se preparó del modo descrito anteriormente: MS (ES) m/z 407.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.69 (s, 3 H); 2.79 - 2.90 (m, 4 H); 3.33 - 3.49 (m, 4 H); 3.56 - 3.63 (m, 1 H); 6.67 (d, J=7.8 Hz, 1 H); 7.16 (t, J=7.9 Hz, 1 H); 7.26 (d, J=8.1 Hz, 1 H); 7.69 (dt, J=12.6, 6.6 Hz, 2 H); 7.76 (t, J=7.8 Hz, 1 H); 8.16 (d, J=7.1 Hz, 1 H); 8.24 (d, J=7.1 Hz, 1 H); 8.33 (d, J=7.8 Hz, 1 H); 8.41 (d, J=8.3 Hz, 1 H).
EJEMPLO 5 2-metil-1 -(fenilsulfonil)-4-piperazin-1 H-benzimidazol Este compuesto se preparó del modo descrito anteriormente: MS (ES) m/z 357.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.78 (s, 3 H); 2.81 - 2.86 (m, 4 H); 3.27 - 3.33 (m, 5 H); 6.67 (d, J=8.1 Hz, 1 H)¡ 7.19 (t, J=8.2 Hz, 1 H); 7.39 (d, J=8.1 Hz, 1 H); 7.65 (t, J=7.9 Hz, 2 H); 7.77 (t, J=7.4 Hz, 1 H); 8.04 (d, J=7.6 Hz, 2 H).
EJEMPLO 6 2-etil-1 -(fenilsulfonil)-4-piperazin-1 H-benzimidazol Este compuesto se preparó del modo descrito anteriormente: MS (ES) m/z 371.1 ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.30 (t, =7.3 Hz, 3 H); 2.78 - 2.84 (m, 4 H); 3.13 (q, J=7.3 Hz, 2 H); 3.22 - 3.31 (m, 5 H); 6.63 (d, J=7.Z Hz, 1 H); 7.14 (t, J=8.2 Hz, 1 H); 7.35 (dd, J=8.1 , 0.7 Hz, 1 H); 7.56 -7.62 (m, 2 H); 7.69 - 7.74 (m, 1 H); 7.94 - 7.97 (m, 2 H).
EJEMPLO 7 4-(4-etilpiperazin-1 -(fenilsulfoniD-1 H-benzimidazol Este compuesto se preparó del modo descrito anteriormente: MS (ES) m/z 371.1 ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.27 (t, J=7.3 Hz, 3 H); 3.09 - 3.25 (m, 5 H); 3.57 (d, J=1 1.0 Hz, 2 H); 4.34 (d, J=1 1.2 Hz, 2 H); 6.82 (d, J=7.6 Hz, 1 H); 7.31 (t, J=8.1 Hz, 1 H); 7.43 (d, J=7.8 Hz, 1 H); 7.67 (t, J=7.8 Hz, 2 H); 7.76 - 7.81 (m, 1 H); 8.12 - 8.16 (m, =7.3 Hz, 2 H); 8.80 (s, 1 H); 10.22 (s, 1 H).
EJEMPLO 8 2-butil-1 -(fenilsulfonil)-4-piperazin-1 ¡1-1 H-benzimidazol Este compuesto se preparó del modo descrito anteriormente: MS (ES) m/z 399.1 ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) d ppm 0.92 (t, J=7.4 Hz, 3 H); 1.36 - 1.48 (m, 2 H); 1.71 - 1.82 (m, 2 H); 2.81 - 2.87 (m, 2 H); 3.14 (t, J=7.4 Hz, 2 H); 3.21 - 3.26 (m, 2 H); 3.33 - 3.39 (m, 5 H); 6.67 (d, J=8.3 Hz, 1 H); 7.15 - 7.21 (m, 1 H)¡ 7.36 - 7.41 (m, 1 H)¡ 7.61 - 7.67 (m, J=7.8, 7.8 Hz, 2 H); 7.73 - 7.79 (m, 1 H)¡ 7.96 - 8.00 (m, 2 H).
EJEMPLO 9 2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(1-naftilsulfonil)-1H-benzimidazol Este compuesto se preparó del modo descrito anteriormente: MS m/z 421.1 ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.21 (s, 3 H); 2.44 - 2.49 (m, 4 H); 2.69 (s, 3 H); 3.37 - 3.44 (m, 4 H); 6.69 (dd, J=8.1 , 0.7 Hz, 1 H); 7.16 (t, J=8.1 Hz, 1 H); 7.27 (dd, J=8.3, 0.7 Hz, 1 H); 7.66 - 7.73 (m, 2 H); 7.74 - 7.79 (m, 1 H); 8.14 - 8.18 (m, 1 H); 8.25 (dd, J=7.6, 1.0 Hz, 1 H); 8.31 - 8.34 (m, J=7.8 Hz, 1 H); 8.41 (d, J=8.3 Hz, 1 H).
EJEMPLO 10 1 -f(4-clorofenil)sulfonill-4-piperazin-1 -il-1 H-benzimidazol Este compuesto se preparó del modo descrito anteriormente: MS (ES) m/z 377.1 ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d5) d ppm 2.82 - 2.87 (m, 4 H); 3.33 - 3.37 (m. 5 H); 6.70 (dd, J=7.7, 1.1 Hz, 1 H); 7.25 (t, J=7.9 Hz, 1 H); 7.28 - 7.31 (m, 1 H); 7.74 (dt, J=9.2, 2.5 Hz, 2 H); 8.14 (dt, J=9.1 , 2.5 Hz, 2 H); 8.70 (s, 1 H).
EJEMPLO 11 1 -[(2-clorofenil)sulfon¡n-4-piperaz¡n-1 -il-1 H-benzimidazol Este compuesto se preparó del modo descrito anteriormente: MS (ES) m/z 377.1 ; H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.84 - 2.90 (m, 4 H); 3.35 - 3.44 (m, 5 H); 6.69 (d, =8.1 Hz, 1 H); 6.97 (d, J=8.1 Hz, 1 H); 7.17 (t, J=8.1 Hz, 1 H); 7.68 - 7.75 (m, 2 H); 7.77 - 7.84 (m, 1 H); 8.46 (dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1 H); 8.75 (s, 1 H).
EJEMPLO 12 4-(4-metilpiperazin-1 -il)-1 -(fenilsulfonilH H-benzimidazol Este compuesto se preparó del modo descrito anteriormente: MS (ES) m/z 357.1 ; 1 H NMR (400 MHz, cloroformo-d) d ppm 2.37 (s, 3 H) 2.63 -2.69 (m, 4 H) 3.50 - 3.57 (m, 4 H) 6.72 (dd, J=8.1 , 0.9 Hz, 1 H) 7.24 - 7.30 (m, 1 H) 7.42 (dd, J=8.3, 0.9 Hz, 1 H) 7.47 - 7.54 (m, 2 H) 7.62 (tt, J=7.4, 1.2 Hz, 1 H) 7.95 - 8.00 (m, 2 H) 8.29 (s, 1 H) Ensayo biológico: Afinidad por unión a 5-HTg Las células CHO-Dukx-A2 que expresan el subtipo del receptor de 5-HT6 de serotonina (clon 50-7) que se cultivaron de manera adherente en pilas de 10 células se separan y cosechan en un tampón PBS que contiene 5 mM de EDTA con protocolos de cosecha de células convencionales, seguido de centrifugación a 2000 rpms durante 10 minutos (se descarta el sobrenadante) o se proveen como pelets celulares húmedos de Applied Cell Sciences (Rockville, MD). Los pelets se resuspenden suavemente con suficiente tampón PBS que contiene MgCI2 y CaCI2, (GIBCO 14040-133) para lograr una concentración final de ~ 40 x 106 células/ml. La suspensión celular se divide en tubos microcentrifugos, se centrifuga a 2000 rpms durante 10 minutos, se descarta el sobrenadante, y se almacena como pelets secos a -80 °C. La proteina se mide en 5 µ? de lisato mezclado con 200 µ? de reactivo de Bradford diluido, con gamaglobulina de plasma bovino como estándar.
Los experimentos de unión se realizan en un volumen total de 200 pl con un formato de placa de microtitulación de 96 cavidades (Packard Optiplate). El día del ensayo, las células se descongelaron y se resuspendieron con suficiente tampón de ensayo (es decir, PBS que contenía MgCI2 y CaCI2, (GIBCO 14040-133) suplementado con MgCI2 adicional para lograr concentraciones finales de 10 mM) para obtener 40-80 µg o 100-200 K células/cavidad. En cada cavidad de la placa de microtitulación, se combinan 20 µ? de 10x compuesto de prueba en agua que contiene 3.3% de DMSO, 3 nM de [3H]-LSD (GE, SA: 80 Ci/mmol), células y tampón de ensayo para lograr un volumen de 150 µ?. Un tampón de ensayo y 10 µ? de metiotepina fría se sustituyen para el compuesto de prueba en cavidades separadas para definir la unión 'total' y 'no específica', respectivamente. El periodo de incubación se inicia mediante la adición de 50 µ? de 10 mg/ml de perlas PVT WGA SPA (RPNQ0060, Amersham GE Healthcare) mezcladas en un tampón de ensayo para una concentración final de 1 mg/cavidad. Las placas se sellan y se agitan suavemente a temperatura ambiente con un agitador orbital (configuración 1.5) hasta lograr un equilibrio (2-6 horas). Se mide la radioactividad (CPM) con Packard TopCount (1 minuto de tiempo de conteo/cavidad).
La unión especifica se describe como unión radioactiva total menos la cantidad de unión en presencia de 10 µ? de metiotepina, denominada unión no específica (NSB). La unión en presencia de varias concentraciones de compuestos de prueba se expresa como porcentaje de unión específica en ausencia de compuesto: {(NSB unido)/(NSB total)} x 100=% Total El análisis de regresión de los datos de unión en % de 10 concentraciones se realiza con GraphPad Prism, XL Fit o software equivalente. Los valores IC5o se calculan con un modelo de ajuste de curva logístico de 4 parámetros, y los valores Ki se calculan mediante la siguiente ecuación de Cheng-Prusoff: Ki = IC5o/(1 + L/Kd) en donde L es la concentración nM del ligando radioactivo usado, y Kd es la constante de disociación del ligando para el receptor. El Kd para [3H]-LSD en el formato de unión SPA es -3 nM.
Con respecto a los ejemplos que se proveen a continuación, los compuestos de la presente invención se sintetizaron mediante los métodos descritos en la presente, u otros métodos, que se conocen en el arte. Los compueslos de la Tabla 1 se prepararon como se describió anteriormente y se controlaron para detectar actividad de unión a 5-HT6 de acuerdo con el ensayo biológico anterior.
TABLA 1 En la presente solicitud, se hace referencia a varias publicaciones. La descripción de estas publicaciones en su totalidad se incorpora a la presente por referencia a fin de describir más acabadamente el estado del arte conocido por los expertos a partir de la fecha de la invención descrita y reivindicada en la presente.
Si bien se describieron e ilustraron formas de realización particulares de la presente invención, será evidente para los expertos en el arte que pueden realizarse otros cambios y modificaciones sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Por lo tanto, las reivindicaciones adjuntas pretenden abarcar todos esos cambios y modificaciones que se encuentran dentro del alcance de la invención.

Claims (18)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1 .- Un compuesto de la Fórmula I: I en donde, R1a y R1b son cada uno, independientemente, H o C C6alquilo, C2-C6alquenilo o C2-C6alquinilo, cada uno sustituido con 0-4 sustituyentes seleccionados, independientemente, del grupo que consiste en Ci-C4alquilo, C3-C6cicloalquilo, C3-C6cicloalquenilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alqu¡nilo, halo, nitro, ciano, hidroxi, -N(Ra)2, -C(O)Rb, -ORc y -S(0)pRd; alternativamente, R1a y R1b se toman en forma conjunta para formar -(CH2)n-; R2 es H, C C4alquilo, -CHO o -C(O)(C C4alquilo); R3 es, independientemente, en cada caso, halo, nitro, ciano, hidroxi, -N(Ra)2, CrC6alquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, C C6acilo o C -C6alcoxi, en donde cada Ci-C6alquilo, Ci-C6alquilo, C2-Cealquenilo, C C6acilo o C^Cealcoxi se sustituye con 0-4 sustituyentes seleccionados, independientemente, del grupo que consiste en CrC4alquilo, C3-C6cicloalquilo, C3-C6CÍcloaquenilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, halo, nitro, ciano, hidroxi, -N(Ra)2, -C(0)Rb, -ORc y -S(0)pRd; R4 es H, hidroxi, C C6alquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, C C6acilo, C3-C6cicloalquilo o C3-C6cicloalquen¡lo, en donde cada C C6alquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, CrC6acilo, C3-C6CÍcloalquilo o C3-C6C¡cloalquenilo se sustituye con 0-4 sustituyentes seleccionados, independientemente, del grupo que consiste en C^dalquilo, C3-C6cicloalquilo, C3-C6cicloalquenilo, halo, nitro, ciano, hidroxi, -N(Ra)2, -C(0)Rb, -ORc y -S(0)pRd; R5, R6, R7, R8 y R9 son cada uno, independientemente, H, halo, nitro, ciano, hidroxi, S(0)pRd, -N(Ra)2, Ci-C6alquilo, CrC6acilo, Ci-C6alcoxi, C3-C6cicloalquilo o C3-C6cicloalquenilo, en donde cada C-i-C6alqu¡lo, C Ceacilo, Ci-C6alcoxi, C3-C6cicloalquilo o C3-C6cicloalquenilo se sustituye con 0-4 sustituyentes seleccionados, independientemente, del grupo que consiste en Ci-C4alqu¡lo, C3-C6cicloalquilo, C3-C6Cicloalquenilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, halo, nitro, ciano, hidroxi, -N(Ra)2, -C(0)Rb, -ORc y -S(0)pRd; alternativamente, uno de R5 y R6 o R6 y R7 se toman en forma conjunta con los átomos de carbono a los que se unen para formar un anillo de fenilo, C3-C6cicloalquilo o C3-C6cicloalquenilo fusionado sustituido con 0-3 grupos R10; R10 es halo, nitro, ciano, hidroxi, S(0)pRd, -N(Ra)2, C C5alquilo, CrC6acilo, C C6alcoxi, C3-C6cicloalquilo o C3-C6C¡cloalquenilo, en donde cada Ci-Cealquilo, C-i-Ceacilo, CrC6alcoxi, C3-C6cicloalquilo o C3-C6cicloalquenilo se sustituye con 0-4 sustituyentes seleccionados, independientemente, del grupo que consiste en CrC4alquilo, C3-C6cicloalquilo, C3-C6CÍcloalquenilo, C^-Cealquenilo, C2-C6alquinilo, halo, nitro, ciano, hidroxi, fenilo, -N(Ra)2, -C(0)Rb, -ORc y -S(O)pRd; cada Ra es, independientemente, H, -CHO, -C(0)(CrC4alquilo), -C02(CrC4alquilo) o CrC4alquilo opcionalmente sustituido con halo; cada Rb es, independientemente, H, -OH, C C4alcoxi-, -NH2, -NH(C C4alquilo), -N(C C4alquilo)2 o CrC alquilo opcionalmente sustituido con halo; cada Rc es, independientemente, H, -C(O)(Ci-C4alquilo) o C-i-C4-alquilo opcionalmente sustituido con halo; cada Rd es, independientemente, hidroxi o C-i-C4alquilo opcionalmente sustituido con halo; cada p es, independientemente, 0, 1 o 2, m es 0, 1 o 2; y n es 1 o 2; o un tautómero, estereoisómero o una sal de éste farmacéuticamente aceptable.
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 es H o C-i-C alquilo.
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado además porque R2 es H.
4.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque R3 es independientemente, en cada caso, hidroxi o halo.
5.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque m es 0.
6.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque R4 es H, hidroxi o C C6alquilo.
7.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque R4 es H o d-C4alquilo.
8.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque R1a y R1b son cada uno, independientemente, H o C-i-Cealquilo; alternativamente, R1a y R b se toman en forma conjunta para formar -(CH2)n-.
9. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado además porque R a y R b se encuentran en las posiciones 3 y 5 del anillo de piperazina de la fórmula I.
10. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado además porque R1b es H o CrC4alquilo.
11. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es 2-metil-1-(fenilsulfonil)-4-piperazin-1 -il-1 H-benzimidazol o un tautómero, estereoisómero o una sal de éste farmacéuticamente aceptable.
12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es 2-metil-1-(fenilsulfonil)-4-piperazin-1 -il-1 H-benzimidazol.
13. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es sal de succinato de 2-metil-1-(fenilsulfonil)-4- p¡peraz¡n-1 -il-1 H-benzim¡dazol.
14.- Una composición que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-13 y un portador farmacéuticamente aceptable.
15.- El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-13 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno relacionado con 5-HT6.
16. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 15, en donde el trastorno relacionado con 5-HT6 es una enfermedad o un trastorno del sistema nervioso central (SNC).
17. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 15 o 16, en donde el trastorno relacionado con 5-HT6 se selecciona de psicosis, ansiedad, depresión, epilepsia, trastornos obsesivos compulsivos, migraña, trastornos cognitivos, trastornos del sueño, trastornos alimenticios, anorexia, obesidad, bulimia, trastornos por atracones, ataques de pánico, trastornos por abstinencia de la drogadicción, déficit cognitivo asociado con esquizofrenia, trastornos gastrointestinales, síndrome del colon irritable, trastornos de la memoria, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esquizofrenia, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, enfermedades neurodegenerativas por déficit de crecimiento neuronal y dolor.
18. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 17, en donde el trastorno relacionado con 5-HT6 es disfunción cognitiva asociada la enfermedad de Alzheimer.
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