PT2285784E - 2-metil-1-(fenilsulfonil)-4-(piperazin-1-il)-1hbenzimidazol como ligando de 5-hidroxitriptamina-6 - Google Patents
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Description
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DESCRIÇÃO "2-METIL—1-(FENILSULFONIL)-4-(PIPERAZIN-l-IL)-1H-BENZIMIDAZOL COMO LIGANDO DE 5—HIDROXITRIPTAMINA—6"
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas de 2-metil-l-(fenilsulfonil)-4-(piperazin-1-il)-lH-benzimidazol, a processos para sua preparação, a sua utilização para a modulação de actividade de 5-HT8 e a métodos para o tratamento de distúrbios do sistema nervoso central (SNC).
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Os receptores de serotonina (5-hidroxitriptamina) (5-HT) desempenham uma função crítica em muitas funções fisiológicas e de comportamento em seres humanos e animais. Estas funções são mediadas por diversos receptores de 5-HT distribuídos por todo o corpo. Agora existe aproximadamente quinze subtipos de receptores de 5-HT humana diferentes que foram clonados, muitos com funções bem definidas em seres humanos. Um subtipo de receptor de 5-HT recentemente identificado é o receptor de 5-HT6, clonado pela primeira vez em 1993 a partir de tecido de rato (Monsma, F. J.;
Shen, E.; Ward, R. P.; Hamblin, M. W. Molecular Pharmacology 1993, 43, 320-327) e posteriormente a partir de tecido humano (Kohen, R.; Metcalf, Μ. A.; Khan, N.; Druck, T.; Huebner, K.; Sibley, D. R. Journal of
Neurochemistry 1996, 66, 47-56). O receptor é um receptor acoplado à proteína G (GPCR) acoplado positivamente a adenilato ciclase (Ruat, M., Traiffort, E., Arrang, J-M., Tardivel-Lacombe, L., Diaz, L., Leurs, R., e Schwartz, J.-C., Biochemical Biophysical Research Communications 1993, 193, 268-276). O receptor é encontrado quase exclusivamente nas áreas do sistema nervoso central (SNC) tanto em rato como em ser humano. Estudos de hibridação in situ do 2 receptor de 5-ΗΤβ em cérebro de rato usando ARNm indicam localização principal nas áreas de projecção de 5-HT que incluem núcleo estriado, núcleo accumbens, bulbo olfactivo e formação hipocámpica (Ward, R. P.; Hamblin, M. W. ; Lachowicz, J. E.; Hoffman, B. J.; Sibley, D. R.; Dorsa, D. M. Neuroscience 1995, 64, 1105-1111). receptor de 5-HT6 em cérebro de rato usando ARNm indicam localização principal nas áreas de projecção de 5-HT que incluem núcleo estriado, núcleo accumbens, bulbo olfactivo e formação hipocámpica (Ward, R. P.; Hamblin, M. W.; Lachowicz, J. E.; Hoffman, B. J.; Sibley, D. R.; Dorsa, D. M. Neuroscience 1995, 64, 1105-1111).
Existe muitos usos terapêuticos possíveis para ligandos de 5-HT6 em seres humanos com base em efeitos directos e em indicações de estudos científicos disponíveis. Estes estudos incluem a localização do receptor, a afinidade de ligandos com actividade in vivo conhecida e diversos estudos animais realizados até agora.
Uma possível utilização terapêutica dos moduladores da função de receptores de 5-HT6 está no potenciamento da cognição e a memória em doenças humanas tais como Alzheimer. Os altos níveis de receptor encontrados em estruturas importantes no prosencéfalo, que inclui o núcleo caudado/putamen, hipocampo, núcleo accumbens e córtex sugerem uma função para o receptor na memória e a cognição já que se sabe que estas áreas desempenham uma função vital na memória (Gerard, C.; Martres, M.-P.; Lefevre, K.; Miquel, M.C.; Verge, D.; Lanfurney, R.; Doucet, E.; Hamon, M.; O Mestikawy, S. Brain Research, 1997, 746, 207-219). A capacidade de ligandos de receptores de 5-HT6 conhecidos para potenciar a transmissão colinérgica também suportou a possível utilização da cognição (Bentley, J. C.; Boursson, A.; Boess, F. G.; Kone, F. C.; Marsden, C. A.; Petit, N.; Sleight, A. J. British Journal of Pharmacology, 1999, 126(7), 1537-1542). Os estudos encontraram que um 3 antagonista selectivo de 5-HT6 conhecido inibiu significativamente os niveis de glutamato e aspartato no córtex frontal sem elevar os niveis de noradrenalina, dopamina ou 5-HT. Esta elevação selectiva de agentes neuroquimicos que se sabe participa na memória e cognição indica uma função para os ligandos de 5-HT6 na cognição (Dawson, L. A.; Nguyen, H. Q.; Li, P. British Journal of Pharmacology, 2000, 130(1), 23-26). Os estudos em animais da memória e o aprendizagem com um antagonista de 5-ΗΤβ selectivo conhecido encontraram efeitos positivos (Rogers, D. C.; Hatcher, P. D.; Hagan, J. J. Society of Neuroscience, Abstracts 2000, 26, 680).
Uma possível utilização terapêutica relacionada para ligandos de 5-HT6, particularmente antagonistas, é o tratamento de distúrbios por défice de atenção (TDA) e distúrbios por défice de atenção com hiperactividade (TDAH) em tanto crianças como adultos. Ernst, M; Zametkin, A. J.; Matochik, J. H.; Jons, P. A.; Cohen, R. M. Journal of Neuroscience 1998, 18(15), 5901-5907).
Os ligandos de 5-HT6 também mostram possibilidades para o tratamento de esquizofrenia e depressão. Por exemplo, a clozapina (um antipsicótico clínico eficaz) tem alta afinidade por o subtipo de receptores de 5-HT6. Portanto, vários antidepressivos clínicos também têm alta afinidade por o receptor e agem de antagonistas neste local (Branchek, T. A.; Blackburn, T. P. Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology 2000, 40, 319-334,). A deterioração da função cognitiva é uma característica chave de esquizofrenia, apresentando numerosas manifestações, que incluem um defeito fundamental na capacidade do paciente para manipular informação disponível. Weinberger et al. International Clinicai Psychopharmacology, 1997, 12, 38-40. A magnitude do défice cognitivo em esquizofrenia é considerável e continua a ser relativamente estável apesar das flutuações em outros 4 sintomas. Idem. 0 grau de disfunção também tem um alto valor predicativo para incapacidade a longo prazo. Idem. A boa função cognitiva depende da capacidade do cérebro para priorizar tarefas e para cambiar do processamento em paralelo ao processamento sequencial quando a carga de processamento é excessiva. Idem. Isto requer memória executiva de trabalho. A obtenção de imagens neurológicas e as análises funcionais sugerem que tal função cognitiva baseia-se na actividade pré-frontal não alterada. Idem. Existe provas crescentes de que os fármacos antipsicóticos com actividade de bloqueio de 5-hidroxitriptamina (particularmente 5-HT2a) produzem melhor função cognitiva em pacientes com esquizofrenia que os fármacos com predominantemente actividade de bloqueio de dopamina (D)2 (neurolépticos convencionais). Idem. Por conseguinte, a melhoria ou estabilização da função cognitiva em pacientes que sofrem de esquizofrenia por meio da administração de fármacos antipsicóticos com actividade de bloqueio de 5-hidroxitriptamina levará idealmente a uma melhoria dos resultados do paciente.
As deficiências neurocognitivas em esquizofrenia são consideradas uma área separada da doença que é relativamente independente de sintomas psicóticos e estreitamente relacionada com o resultado funcional. Estas deficiências neurocognitivas incluem memória de trabalho, atenção/vigilia, aprendizagem e memória verbal, aprendizagem e memória visual, raciocínio e resolução de problemas, velocidade de processamento e reconhecimento social (Green MF, Nuechterlein KH, Gold JM, et al. "Approaching a consensus cognitive battery for clinicai trials in schizophrenia: the NIMH-MATRICS conference to select cognitive domains and test criteria", Biol. Psychiatry 2004; 56:301-307).
Além disso, estudos recentes in vivo em ratos indicam que os moduladores de 5-HT6 podem ser úteis no tratamento 5 de distúrbios do movimento que incluem epilepsia (Stean, T.; Routledge, C.; Upton, N. British Journal of Pharmacology 1999, 127 Proc. Supplement 131P e Routledge, C.; Bromidge, S. M. ; Moss, S. F.; Price, G. W.; Hirst, W.; Newman, H.; Riley, G.; Gager, T.; Stean, T.; Upton, N.; Clarke, S. E.; Brown, A. M. British Journal of Pharmacology 2000, 130(7), 1606-1612).
Em conjunto, os estudos anteriores sugerem fortemente que os compostos que são moduladores dos receptores de 5-HT6, isto é, ligandos, podem ser úteis para indicações terapêuticas que incluem: o tratamento de sintomas associados a doença de Alzheimer tais como demência, uma deficiência na memória, cognição e aprendizagem; o tratamento de distúrbios de personalidade tais como esquizofrenia; o tratamento de distúrbios do comportamento, por exemplo, ansiedade, depressão e distúrbios obsessivos-compulsivos; o tratamento de TDA e TDAH; o tratamento de distúrbios do movimento ou motores tais como doença de Parkinson e epilepsia; o tratamento de doenças associadas a neurodegeneração tais como acidente vascular cerebral e traumatismo craniano; ou privação da adição a fármacos que incluem adição a nicotina, álcool, entre outros.
Devido a que os receptores de 5-HT6 são localizado quase exclusivamente no cérebro, a modulação dos receptores por fármacos parentericamente administrados requer que os fármacos atravessem a barreira hematoencefálica. A barreira hematoencefálica está composta por células endoteliais dos capilares do cérebro com ligações estreitas contínuas que fazem com que seja praticamente impossível que os compostos entrem no cérebro ao redor das células. J. Bryan, Pharmaceutical Journal, 273 (2004) 475-476. Em seu lugar, o acesso ao cérebro está limitado à difusão passiva ou ao transporte activo através das células endoteliais. G&G, Pharmaceutical Base of Therapeutics, 10a ed. na página 10. Por conseguinte, os compostos parentericamente 6 administrados biodisponiveis que afectam a actividade de 5-HT 6 devem não somente possuir perfis de solubilidade favoráveis com a finalidade de entrar satisfatoriamente na corrente sanguínea, mas que também necessitam atravessar a barreira hematoencefálica com a finalidade de escolher como alvo os receptores de 5-HT6. Vantajosamente, a presente invenção proporciona compostos que podem modular a actividade de receptores de 5-HT6 e estão biodisponiveis.
Esforços clínicos e pré-clínicos recentes sobre ligandos de 5-HT6 foram revisados por Rudy Schreiber, Andrew Sleight e Marie Woolley, "5-HT6 Receptors as Targets for the Treatment of Cognitive Déficits in Schizophrenia" em The Receptors Book The Serotonin Receptors, Humana Press, 2006, páginas 495-515, editado por Bryan L. Roth; Johnson CN, Ahmed M, Miller ND, "5-HT6 receptor antagonists: prospects for the treatment of cognitive disorders including dementia" Curr. Opin. Drug Discov. Devei. 11 (5): 642-54 (septiembre de 2008), Jorg Holenz, Petrus J. Pauwels, Jose Luis Diaz, Ramon Merce, Xavier Codony e Helmut Buschmann, "Medicinal chemistry strategies to 5-HT6 receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents", Drug Discovery Today, 11 (7/8) abril de 2006, e Robin Emsley, "Drugs in development for the treatment of schizophrenia". Expert Opinion on Investigational Drugs, 18 (8) 1103-1118, agosto de 2009.
Nove ligandos de 5-HT6 entraram em ensaios clínicos humanos. Lu-AE-58054 de Lundbeck está em ensaios de fase II para distúrbio cognitivo da esquizofrenia, SAM-531 de Wyeth está em ensaios de fase II para doença de Alzheimer, SYN-114 de Synosia Therapeutics está em ensaios de fase I para doença de Alzheimer, PRX-07034 de EPIX Pharmaceuticals Inc, está em ensaios de fase Ib para esquizofrenia, doença de Alzheimer e obesidade, SUVN-502 de Suven Life Sciences Ltd. está em ensaios de fase I para doença de Alzheimer, SB-742457 de GlaxoSmithKline está em ensaios de fase II para 7 disfunção cognitiva associada a doença de Alzheimer, LY-483518 de Lilly, que está autorizado para Saegis Pharmaceuticals (SGS-518), está em ensaios de fase lia para deterioração cognitiva associada a esquizofrenia, SAX-187 de Wyeth está actualmente em ensaios de fase I para ansiedade e SB-271046 de GlaxoSmithKiine esteve em ensaios de fase I para doença de Alzheimer e esquizofrenia, mas foi interrompido (provavelmente devido à baixa penetração da barreira hematoencefálica).
As estruturas de 1-[(3-fluorofenil)sulfonil]-4-(1-piperazinil)-lH-benzimidazol, 1-[(2-fluorofenil)sulfonil]-4-(1-piperazinil)-lH-benzimidazol, 1-[(3- clorofenil)sulfonil]-4-(1-piperazinil)-lH-benzimidazol, 1-(1-naftaleni1sulfonil)-4-(1-piperazinil)-lH-benzimidazol e 1-[(2,5-diclorofenil)sulfonil]-4-(1-piperazinil)-1H-benzimidazol foram geradas por ChemZoo. Inc. de Winston-Salem, North Carolina, em 2008 por meio da base de dados ChemSpider. No entanto, não parece que os compostos tenham sido comercializado alguma vez. Não se proporciona informação com relação a sua capacidade para unir-se ao receptor de 5-HT6 ou a qualquer efeito farmacológico ou utilização destes compostos. Não existe provas de que tenham sido fabricado alguma vez e não é proporcionado método para preparar os compostos. A invenção proporciona um composto útil como agente terapêutico no tratamento de uma variedade de afecções relacionadas com ou afectadas pela actividade de receptores de 5-HT6 que incluem psicose (por exemplo, esquizofrenia, ansiedade ou depressão), distúrbios motores (por exemplo, doença de Parkinson), ansiedade, depressão, adição a fármacos, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbio por défice de atenção ou qualquer afecção que se sabe que está relacionada com ou afectada por o receptor de 5-HT6. Esta e outras caracteristicas da presente invenção serão mais evidentes pela descrição detalhada exposta neste documento a continuação.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona um potente composto antagonista de 5-HT6 de fórmula*:
M
Em outros aspectos, a invenção proporciona composições que compreendem o composto da invenção e métodos para preparar o composto da invenção. Em outros aspectos, a invenção proporciona métodos para modular 5-ΗΤβ num indivíduo e métodos para tratar distúrbios relacionados com 5-HT6 num mamífero em necessidade dos mesmos.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Num aspecto, fórmula: a invenção proporciona um composto de
ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Portanto, a invenção compreende o composto: 2-metil-l-(fenilsulfonil)-4-piperazin-l-il-lH-benzimidazol; ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em outros aspectos, a invenção proporciona composições farmacêuticas que compreendem o composto ou sais farmaceuticamente aceitáveis do composto de acordo com a invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável. 9
Em outros aspectos, a invenção proporciona que o veiculo farmaceuticamente aceitável adequado para administração por via oral e a composição compreende uma forma de dosagem oral.
Em outros aspectos, a invenção proporciona um método para tratar um distúrbio relacionado com 5-HT6 que compreende administrar a um mamífero em necessidade do mesmo o composto da invenção numa quantidade eficaz para tratar um distúrbio relacionado com 5-HT6.
Em outros aspectos, a invenção proporciona um método para tratar uma doença ou distúrbio do sistema nervoso central (SNC) que compreende administrar ao indivíduo o composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em outros aspectos, a doença ou distúrbio do sistema nervoso central (SNC) é psicose, ansiedade, depressão, epilepsia distúrbios obsessivos-compulsivos, enxaqueca, distúrbios cognitivos, distúrbios do sono, distúrbios da alimentação, anorexia, bulimia, distúrbios da alimentação compulsiva, ataques de pânico, distúrbios resultantes da privação do abuso de fármacos, deterioração cognitiva associada a esquizofrenia, distúrbios gastrointestinais, síndrome do intestino irritável, distúrbios da memória, disfunção cognitiva associada a doença de Alzheimer, doença de Parkinson, coreia de Huntington, esquizofrenia, distúrbio por défice de atenção com hiperactividade, doenças neurodegenerativas caracterizadas por alteração do crescimento neuronal e dor.
Em outra forma de realização, o composto da presente invenção existe como um sal farmaceuticamente aceitável.
Outra forma de realização da invenção proporciona um método de modulação da actividade de receptores de 5-HT6 num indivíduo que compreende administrar ao indivíduo o composto da invenção, em que a actividade de receptores de 5-HT6 é modulada no indivíduo. Em outros aspectos, a 10 invenção proporciona um método de síntese do composto da invenção como é mostrado na secção de exemplos. "Sais farmaceuticamente aceitáveis" representativos incluem, mas não se limitam a, por exemplo, sais solúveis em água e insolúveis em água tais como o acetato, alumínio, amsonato (4,4-diaminoestilbeno-2,2-disulfonato), benzatina (N,N'—dibenziletilendiamina), benzenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bismuto, bisulfato, bitartrato, borato, brometo, butirato, cálcio, edetato de cálcio, camsilato (canforsulfonato), carbonato, cloreto, colina, citrato, clavulariato, dietanolamina, dicloridrato, difosfato, edetato, edisilato (canforsulfonato), esilato (etanosulfonato), etilendiamina, fumarato, gluceptato (glucoheptonato), gluconato, glucuronato, glutamato, hexafluorofosfato, hexilresorcinato, hidrabamina (N,Ν'-bis (dehidroabietil) etilendiamina) , bromidrato, cloridrato, hidroxinaftoato, l-hidroxi-2-naftoato, 3-hidroxi-2-naftoato, iodeto, isotionato (2-hidroxietanosulfonato), lactato, lactobionato, laurato, laurilsulfato, lítio, magnésio, malato, maleato, mandelato, meglumina (1-desoxi-1-(metilamino)-D-glucitol), mesilato, metilbrometo, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amónio de N-metilglucamina, oleato, oxalato, palmitato, pamoato (4, 4'-metilen-bis-3-hidroxi-2-naftoato, ou embonato), pantotenato, fosfato, picrato, poligalacturonato, potássio, propionato, p-toluenosulfonato, salicilato, sódio, estearato, subacetato, succinato, sulfato, sulfosalicilato, suramato, tannato, tartrato, teoclato (8-cloro-3,7-dihidro-l,3-dimetil-lH-purina-2,6-diona), trietiodeto, trometamina (2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol), valerato e sais de zinco.
Alguns compostos dentro da presente invenção possuem um ou mais centros quirais, e a presente invenção inclui cada enantiómero separado de tais compostos, além disso de misturas dos enantiómeros. Se existem múltiplos centros 11 quirais nos compostos da presente invenção, a invenção inclui cada combinação, além de misturas das mimas. Todas as formas quirais, diaestereoméricas e racémicas de uma estrutura estão previstas, a menos que a estereoquimica ou forma isomérica especifica seja especificamente indicada. É muito conhecido na técnica como preparar formas opticamente activas tais como por resolução de formas racémicas ou por síntese de materiais de partida opticamente activos.
Uma "quantidade eficaz" quando é usada em relação com um composto da presente invenção desta invenção é uma quantidade eficaz para inibir mTOR ou PI3K num indivíduo.
Definições
As seguintes definições são usadas a propósito dos compostos da presente invenção, a menos que o contexto indique de outro modo. como se usa neste documento
Uma "doença do SNC" ou "distúrbio do SNC" é uma doença ou distúrbio que afecta ou que se origina no sistema nervoso central, preferentemente uma doença relacionada com a actividade de 5-HT6 ou afectada por a modulação de 5-HT6. Doenças ou distúrbios do SNC particulares incluem psicose, ansiedade, depressão, epilepsia, enxaqueca, distúrbios cognitivos, distúrbios do sono, distúrbios da alimentação, anorexia, bulimia, distúrbios da alimentação compulsiva, ataques de pânico, distúrbios resultantes da privação do abuso de fármacos, deterioração cognitiva associada a esquizofrenia, distúrbios gastrointestinais, síndrome do intestino irritável, distúrbios da memória, distúrbios obsessivos-compulsivos, disfunção cognitiva associada a doença de Alzheimer, TDA, TDAH, síndrome das pernas inquietas (SPI), doença de Parkinson, coreia de Huntington, esquizofrenia, distúrbio por défice de atenção com hiperactividade, doenças neurodegenerativas caracterizadas por alteração do crescimento neuronal e dor. Uma "doença do SNC" ou "distúrbio do SNC" 12 também inclui o sintoma de outra doença, tal como distúrbios cognitivos associados a esquizofrenia. "Desproteger" refere-se à eliminação de um grupo protector, tal como a eliminação de um grupo benzilo ou BOC unido a uma amina. A desprotecção pode ser realidade por meio de aquecimento e/ou adição de reagentes que podem eliminar grupos protectores. Em formas de realização preferidas, a etapa de desprotecção implica a adição de um ácido, base, agente redutor, agente de oxidação, calor ou qualquer combinação dos mesmos. Um método preferido de eliminação de grupos BOC de grupos amino é adicionar HC1 ou TFA a uma solução. Muitas reacções de desprotecção são muito conhecidas na técnica e são descritas em Protective Groups in Organic Synthesis, Greene e Wuts, John Wiley & Sons, Nova Iorque, NY, (3a edição, 1999), cuja divulgação inteira se incorpora neste documento por referência. "Grupo protector" ou "Gp" com respeito a grupos amina, grupos hidroxilo e grupos sulfidrilo refere-se a formas de estas funcionalidades que se protegem da reacção não desejável com um grupo protector conhecido para aqueles peritos na especialidade, tal como aqueles expostos em Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T.W.; Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, Nueva York, NY, (3a edição, 1999), cuja divulgação inteira se incorpora neste documento por referência, grupos protectores que podem ser adicionados ou ser eliminados usando os métodos expostos neste documento. Exemplos de grupos hidroxilo protegidos incluem, mas não se limitam a, éteres de sililo tais como aqueles obtidos fazendo reagir um grupo hidroxilo com um reagente tal como, mas não se limita a, t-butildimetil-clorosilano, trimetilclorosilano, triisopropilclorosilano, trietilclorosilano; éteres metilicos e etílicos substituídos tais como, mas não se limitam a, éter metoximetílico, éter metiltiometílico, éter benziloximetílico, éter t-butoximetílico, éter 2- 13 metoxietoximetílico, éteres tetrahidropiranílicos, éter 1-etoxietílico, éter alílico, éter benzílico, ésteres tais como, mas não se limitam a, formiato de benzoilo, formiato, acetato, tricloroacetato e trifluoroacetato. Exemplos de grupos amina protegidos incluem, mas não se limitam a, amidas tais como formamida, acetamida, trifluoroacetamida e benzamida; carbamatos; por exemplo Boc; imidas tais como ftalimida, Fmoc, Cbz, PMB, benzilo e ditiosuccinimida; e outros. Exemplos de grupos sulfidrilo protegidos ou tapados incluem, mas não se limitam a, tioéteres tais como tioéter S-benzilico e tioéter S-4-picolílico; derivados de S-metilo substituídos tais como hemitio, ditio e aminotioacetais; e outros. "Modular a actividade de receptores de 5-HT6" refere-se a afectar (isto é, inibir ou estimular) os métodos ou acontecimentos de sinalização associados ao receptor de 5-HT6. Especificamente, a inibição de 5-HT6 aumenta os níveis de acetilcolina e glutamato no cérebro, enquanto que o agonismo ou a estimulação de receptores de 5-HT6 produz um aumento de cAMP celular. "Nitro" refere-se ao grupo O2N-. "Oxo" refere-se ao átomo (=0) . Como grupo activante, os grupos 'oxo' são aceitos para aminação redutora por grupos amina nucleófilos para formar substituintes de alquilamino ou aminoalquilo. Preferentemente, a etapa de aminação redutora tem lugar em presença de um agente redutor que contém boro. "Estereoisómero ou "estereoisómeros" refere-se a compostos que se diferenciam na quiralidade ou conectividade atómica a um ou mais estereocentros. Os estereoisómeros incluem enantiómeros, diaestereómeros, além disso de isomeria cis-trans (E/Z).
Um "indivíduo" ou "paciente" é um mamífero, por exemplo, um ser humano, ratinho, rato, cobaia, cão, gato, 14 cavalo, vaca, porco ou primata não humano, tal como um macaco, chimpanzé, babuíno ou gorila. "Tautómero" refere-se a formas alternativas de um composto que se diferenciam na posição de um protão, tal como tautómeros enol-ceto ou imina-enamina. "Tratar" ou "tratamento" de uma doença num indivíduo refere-se a: inibir a doença ou deter seu desenvolvimento; melhorar um sintoma da doença; ou produzir a regressão da doença. Por conseguinte, o "tratamento de doença de Alzheimer" como é usado neste documento abrange a melhoria dos sintomas associados a doença de Alzheimer, tal como a melhoria da demência relacionada com o Alzheimer ou o tratamento da disfunção cognitiva associada à doença de Alzheimer. Adicionalmente, o "tratamento de esquizofrenia" inclui melhorar ou estabilizar a função cognitiva e melhorar a deterioração cognitiva associada a esquizofrenia.
Os compostos da presente invenção apresentam uma actividade moduladora de 5-HT6 e, portanto, podem ser utilizados com a finalidade de tratar um paciente que padece uma doença ou distúrbio do sistema nervoso central (SNC) que compreende administrar ao indivíduo um composto descrito neste documento, particularmente o composto da invenção.
Em outra forma de realização, a doença ou distúrbio (SNC) é psicose, ansiedade, depressão, epilepsia, distúrbios obsessivos-compulsivos, enxaqueca, distúrbios cognitivos, distúrbios do sono, distúrbios da alimentação, anorexia, bulimia, distúrbios da alimentação compulsiva, ataques de pânico, distúrbios resultantes da privação do abuso de fármacos, esquizofrenia, distúrbios gastrointestinais, síndrome do intestino irritável, distúrbios da memória, disfunção cognitiva associada a doença de Alzheimer, doença de Parkinson, coreia de Huntington, esquizofrenia, distúrbio por défice de atenção 15 com hiperactividade, doenças neurodegenerativas caracterizadas por alteração do crescimento neuronal ou dor.
Outra forma de realização da invenção proporciona um método para melhorar ou estabilizar a função cognitiva num indivíduo que compreende administrar ao indivíduo o composto descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em outra forma de realização, a função cognitiva é estabilizada ou melhorada num indivíduo que padece de esquizofrenia.
Para utilização terapêutica, o composto farmaceuticamente activo da invenção será administrado normalmente como uma composição farmacêutica que compreende como o (ou um) princípio activo essencial pelo menos um composto tal em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável sólido ou líquido e, opcionalmente, com adjuvantes e excipientes farmaceuticamente aceitáveis utilizando técnicas padrão e convencionais.
As composições farmacêuticas da presente invenção incluem formas de dosagem adequadas para administração oral, parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intradérmica e intravenosa), bronquial ou nasal. Portanto, se for usado um veículo sólido, a preparação pode ser preparada em comprimidos, posta numa cápsula de gelatina dura em forma de pó ou pelota, ou em forma de um trocisco ou pastilha para chupar. 0 veículo sólido pode conter excipientes convencionais tais como aglutinantes, cargas, lubrificantes usados para preparar comprimidos, desagregantes, agentes humectantes e similares. 0 comprimido, se for desejado, pode ser revestido de uma película por técnicas convencionais. Se for utilizado um veículo líquido, a preparação pode estar em forma de um xarope, emulsão, cápsula de gelatina mole, veículo estéril para injecção, uma suspensão aquosa ou aquosa não líquida, 16 ou pode ser um produto seco para reconstituição com água ou outro veiculo adequado antes de utilização. Preparações liquidas podem conter aditivos convencionais tais como agentes de suspensão, agentes emulsionantes, agentes humectantes, veiculo não aquoso (incluindo óleos comestíveis), conservantes, além de aromatizantes e/ou corantes. Para administração parentérica, um veículo normalmente compreenderá água estéril, pelo menos em grande parte, embora possam ser utilizados soluções salinas, soluções de glucose e similares. Também podem ser utilizadas suspensões injectáveis, em cujo caso podem ser utilizados agentes de suspensão convencionais. Também podem ser adicionados conservantes, agentes de tamponamento convencionais e similares a as formas de dosagem parentéricas. É particularmente útil a administração do composto da invenção directamente em formulações parentéricas. As composições farmacêuticas são preparadas por técnicas convencionais apropriadas para a preparação desejada que contêm quantidades apropriadas do princípio activo, isto é, o composto da invenção. Veja-se, por exemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a edição. Baltimore, MD: Lippincott Williams & Wilkins, 2000 . A dosagem dos compostos da invenção para lograr um efeito terapêutico dependerá não somente de factores tais como a idade, peso e o sexo do paciente e modo de administração, mas também do grau de actividade de activação dos canais de potássio desejada e a potência do composto particular que se utiliza para o distúrbio particular da doença em questão. Também se contempla que o tratamento e a dosagem do composto particular possa ser administrado em forma de dosagem unitária e que um perito na especialidade ajustará a forma de dosagem unitária conseguintemente para reflectir o nível de actividade relativo. A decisão em quanto à dosagem particular que a 17 ser utilizada (e o número de vezes que a ser administrada por dia) está dentro do critério do médico, e pode variar por valoração da dosagem às circunstâncias particulares da presente invenção para produzir o efeito terapêutico desejado.
Uma dose adequada do composto de qualquer da invenção ou composição farmacêutica da mesma para um mamífero, que inclui o ser humano, que padece, ou é provável que sofra, qualquer afecção como é descrito neste documento é uma quantidade de princípio activo de aproximadamente 0,01 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal. Para administração parentérica, a dose pode estar no intervalo de 0,1 mg/kg a 1 mg/kg de peso corporal para administração intravenosa. Para administração por via oral, a dose pode estar no intervalo de aproximadamente 0,1 mg/kg a 5 mg/kg de peso corporal. O princípio activo será administrado preferentemente em dose iguais de uma a quatro vezes ao dia. No entanto, normalmente é administrada uma pequena dosagem, e a dosagem é aumentada gradualmente até que se determina a dosagem óptima para o hospedeiro em tratamento.
No entanto, se entenderá que a quantidade do composto em realidade administrado será determinada por um médico, em vista das circunstâncias relevantes que incluem a afecção que a ser tratada, a escolha do composto que a ser administrado, a via de administração elegida, a idade, peso e resposta do paciente individual, e a gravidade dos sintomas do paciente. A quantidade do composto da presente invenção ou um sal aceitável farmacêutica do mesmo é uma quantidade que é eficaz para modular a actividade de 5-HT6 num indivíduo Além disso, opcionalmente podem ser utilizados ensaios in vitro ou in vivo para ajudar a identificar intervalos de dosagem óptimos. A dose precisa a ser utilizada também pode depender da via de administração, a afecção, a gravidade da afecção que está a ser tratada, além disso de diversos 18 factores físicos relacionados com o indivíduo que está a ser tratado, e pode ser decidido de acordo com o critério de um profissional sanitário. Podem ser administrados dosagens equivalentes durante diversos períodos de tempo que incluem, mas não se limitam a, aproximadamente cada 2 horas, aproximadamente cada 6 horas, aproximadamente cada 8 horas, aproximadamente cada 12 horas, aproximadamente cada 24 horas, aproximadamente cada 36 horas, aproximadamente cada 48 horas, aproximadamente cada 72 horas, aproximadamente cada semana, aproximadamente cada dois semanas, aproximadamente cada três semanas, aproximadamente cada mês e aproximadamente cada dois meses. 0 número e a frequência das dosagens correspondentes a um ciclo completo de terapêutica serão determinados de acordo com o critério de um profissional sanitário. As quantidades de dosagem eficazes descritas neste documento referem-se a quantidades totais administradas.
Numa forma de realização, o composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado simultaneamente com outro agente terapêutico.
Numa forma de realização pode ser administrada uma composição que compreende uma quantidade eficaz do composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma quantidade eficaz de outro agente terapêutico dentro da mesma composição.
Quantidades eficazes dos outros agentes terapêuticos são muito conhecidas para aqueles peritos na especialidade. No entanto, está dentro do âmbito do perito determinar o intervalo de quantidade eficaz óptimo do outro agente terapêutico. 0 composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o outro agente terapêutico podem actuar aditivamente ou, numa forma de realização, sinergicamente. Numa forma de realização da invenção, se outro agente terapêutico é administrado a um animal, a quantidade eficaz do composto da presente 19 invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é inferior à quantidade eficaz que seria se o outro agente terapêutico não fosse administrado. Neste caso, sem desejar estar limitado pela teoria, acredita-se que o composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o outro agente terapêutico agem sinergicamente.
Em outro aspecto da invenção são proporcionados kits que incluem o composto da invenção. Kits representativos incluem um composto inibidor de 5-HT6 da invenção e um prospecto ou outro etiquetado que inclui indicações para tratar um distúrbio do SNC administrando uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção. 0 esquema mostrado no Esquema 1 a seguir, e as preparações que seguem o esquema, descrevem os métodos usados para sintetizar o composto da presente invenção. Variações razoáveis dos métodos descritos, que seriam evidentes para um perito na especialidade, pretendem estar dentro do âmbito da presente invenção. 20
Esquema 1 O esquema 1 descreve a preparação de compostos de Fórmula 1 e intermediários dos mesmos
H 10
Reagentes em cada uma das etapas incluem: a. HNO3, H2S04 b. NaOMe, MeOH c. NaN02, AcOH, H2S04, CuBr d. Boc-piperazina, BINAP, Pd2(dba)3 Cs2C03, tolueno. e. H2/Pd-C 10 %, Et OH f. NaN3, DMSO g. Boc-piperazina, base de Hunig, DMSO h. R4C(OEt)3 montmorillonit a KSF, tolueno i. R5, R6, R7, R8, R9 ou R10 aril subst ituido-S02Cl, NaH, DMF j. TFA, 21 CH2C12 (se GP = Boc) k. R2CHO, NaBH(OAc)3, 1,2-dicloroetano I. bis(2-cloroetil)-alquilamina, NaHC03, 1-butanol, 115 °C.
Os compostos 6 podem ser preparados por qualquer método A ou método B. Num exemplo de método A, N-(3-nitrofenil)acetamida foi nitrado de acordo com um método bibliográfico dando 2,3-dinitroanitina (2). Posteriormente, o composto 2 foi convertido em 2,3-dinitrobromobenzeno com nitrito de sódio e brometo de cobre. 0 último produto intermediário foi feito reagir com Boc-piperazina dando o produto desejado 3. A redução do produto intermediário 3 deu a anilina 6 correspondente. Alternativamente, o composto 6 pode ser preparado em duas etapas, como um exemplo a partir de 2,6-difluoronitrobenzeno comercialmente disponível. A reacção do composto 4 com azida de sódio e Boc-piperazina deu o produto intermediário 5. A posterior redução do composto 5 levou à formação do produto 6. 0 núcleo de benzimidazol 7 pode ser preparado sob diferentes condições estabelecidas na bibliografia, tal como aquecimento do composto 6 em tolueno em presença de montmorillonita KSF e ortoformiato de trietilo. 0 produto intermediário de sulfona 8 pode ser preparado a partir da reacção do composto 7 com a arilsulfona substituída apropriada. A desprotecção e posterior aminação redutora do composto 8 com o aldeído apropriado deu os compostos desejados de fórmula I. Alternativamente, os compostos de fórmula I podem ser preparados a partir do produto intermediário 10, que por sua vez resulta da reacção do produto intermediário 9 com bis(2-cloroetil)alquilamina.
Um perito na especialidade reconhecerá que o Esquema 1 pode ser adaptado para produzir o composto da invenção e sais farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a presente invenção.
EXEMPLOS 22
As seguintes abreviaturas são usadas neste documento e têm as definições indicadas: ACN é acetonitrilo, AcOH é ácido acético, BINAP é 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno e BOC é t-butoxicarbonilo. Celite™ é terra de diatomáceas calcinada por fluxo. Celite™ é uma marca registrada de World Minerais Inc. DMF é N,N-dimetilformamida e DMSO é sulfóxido de dimetilo. EDTA é ácido etilendiaminotetraacético, ESI e É reapresentam ambos ionização por electropulverização, EtOAc é acetato de etilo e Et OH é etanol. [3H]-LSD é dietilamida do ácido lisérgico marcada com tritio, base de Hunig é diisopropiletilamina, HPLC é cromatografia de líquidos de alta pressão, MeCN é acetonitrilo, MeOH é metanol e EM é espectrometria de massas. RMN é ressonância magnética nuclear, PBS é solução salina tamponada com fosfato (pH 7,4), TFA é ácido trifluoroacético, THF é tetrahidrofurano, CCF é cromatografia em camada fina e TMS é tetrametilsilano. PVT WGA SPA é o ensaio de cintilação por proximidade para poliviniltolueno-aglutinina de gérmen de trigo. Métodos sintéticos
Cada um dos seguintes métodos se corresponde com o Esquema 1 mostrado anteriormente, em que R1 é H, m é 0 e Gp é Boc. Os compostos e/ou produtos intermediários foram caracterizados por análise de espectrometria de massas-CL realizados em Agilent HPLC e um espectrómetro de massas Hewlett-Packard com uma coluna Onyx Monolithic C18 (100 x 3,0 mm): sistema de solventes: 10-100 % de acetonitrilo em água, velocidade de fluxo: 1,8 ml/min. Intervalo de peso molecular 200-700. A análise de ressonância magnética nuclear (RMN) foi realizada nos compostos com um instrumento de RMN Varian de 400 MHz (Paio Alto, CA) . A referência espectral é tanto TMS como o deslocamento químico conhecido do solvente. Algumas amostras de composto são executadas a temperaturas elevadas (por exemplo, 75 °C) para promover o aumento da solubilidade de amostras. 23 Deve ser entendido que os compostos orgânicos de acordo com a invenção podem presentar o fenómeno de tautomeria. Como as estruturas químicas dentro de esta memória descritiva somente podem reapresentam uma das possíveis formas tautómeras, deve ser entendido que a invenção abrange qualquer forma tautómera da estrutura desenhada. Método A: Preparação de 2,3-dinitroanilina (2) 2,3-Dinitroanilina pode ser preparada a partir de N-(2,3-dinitrofenil)acetamida, que por sua vez é preparada a partir da material comercial 3-nitroacetamida como é descrito no seguinte esquema: NHAc NHAc
no2 3-Nítroacetamida ·&”· A/-(2,3-dinitrofenil) acetamida NH2ôc NO, 2,3-dinitroaniiina A. N-(2,3-dinitrofenil)acetamida A uma mistura com agitação de ácido sulfúrico concentrado (216 ml) e 90 % de ácido nítrico (fumante) (216 ml) enfriada a -3 °C foi adicionada 3-nitroacetanilida (12,0 g) em porções durante 20 minutos. A mistura foi agitada durante 30 minutos a -10 °C. Então, a reacção deixou-se aquecer até temperatura ambiente durante uma hora e foi deitada sobre gelo picado (600 ml) dando um sólido amarelo. O precipitado resultante foi recolhido por sucção. O sólido obtido foi dissolvido em etanol fervendo (125 ml) e esta solução deixou-se repousar durante 2 horas. As agulhas amarelas claras resultantes foram filtradas, foram lavados com etanol e foram secos ao ar dando o produto desejado (3,1 g, 21 %). Veja-se Arnold T. Nielsen, Ronald L. Atkins, William P. Norris, Clifford L. Coon, Michael E. Sitzmann J. Org. Chem.; 1980; 45(12); 2341-2347 (incorporado neste documento por referência). Fórmula química: C8H7N305. Peso molecular: 225, 16; EM (ES) m/z 226. Β. 2,3-dinitroanilina A uma solução de N- (2,3-dinitrofenil)acetamida (3,0 g) em metanol (200 ml) foi adicionada metóxido de sódio (72 mg). A solução com agitação foi aquecida a refluxo durante 3 horas. Foi adicionada água à solução (300 ml) e o sólido amarelo precipitado foi recolhido e foi seco dando o produto desejado (2,27 g, 93 %) . Fórmula química: C6H5N3O4. Peso molecular: 183,12; EM (É) m/z 184
Preparação de 4-(2,3-dinitrofenil)piperazin-l-carboxilato de terc-butilo (3) O composto 3 pode ser preparado de acordo com o seguinte esquema:
Boc
l-bromo-2,3-dinitrobenzeno
Uma solução de 2,3-dinitroanilina (2,27 g, 12,4 mmoles) em 35 ml de ácido acético glacial foi adicionada gota a gota a uma solução com agitação e enfriada de nitrito de sódio (0,95 g, 13,8 mmoles) em ácido sulfúrico concentrado (7 ml) enquanto que a temperatura da reacção se mantinha a 15-20 °C. Então, a solução de diazónio resultante foi adicionada durante um período de cinco minutos a uma solução com agitação de brometo de cobre (1,85 g, 12,9 mmol) numa mistura de HBr (48 %) (10 ml) e água (10 ml) aquecida a 75 °C-80 °C. Depois da adição, a mistura foi arrefecida até temperatura ambiente e foi adicionada a água (500 ml) . O pó verde-claro foi filtrado da solução e foi seco a vácuo a temperatura ambiente dando o produto desejado l-bromo-2,3-dinitrobenzeno (3,0 g, 99 %) . Este produto foi usado na posterior reacção sem mais purificação. Veja-se, Donald L. Vivian J. Org. Chem. 1956, 21, 1188. 25
Composto 3
Uma mistura de l-bromo-2,3-dinitrobenzeno (1,0 g, 4,05 mmol), N-Boc-piperazina (0,90 g, 4,86 mmol), carbonato de césio (1,58 g, 4,86 mmol), BINAP (0,113 g, 0,182 mmol) e tris(dibenzilidenacetona)dipaládio (0,111 g, 0,121 mmol) em tolueno (12,0 ml) foi aquecida a refluxo durante quatro horas. O tolueno foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (100 ml), foi lavado com água, foi seco sobre sulfato de sódio e foi filtrado. O diclorometano foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel usando hexano/acetato de etilo (30-70 % de EtOAc) dando o produto desejado 3 (0,37 g, 26 %). EM (ES) m/z 353. Veja-se, Shashank Shekhar, Per Ryberg, John F. Hartwig, Jinu S. Mathew, Donna G. Blackmond, Eric R. Strieter e Stephen L. Buchwald J. Am. Chem. Soc. 2006 128, 3584-3591 (incorporado neste documento por referência). Preparação do composto 4- (2,3-diaminofenil)piperazin-l-carboxilato de terc-butilo (6) a partir do composto (3)
Boc
6
Método A É dissolvido 4-(2,3-dinitrofenil)piperazin-1- carboxilato de terc-butilo (3) em etanol (8,0 ml) e a este foi adicionado 10 % de Pd-C (30 mg) . A hidrogenação desta mistura completou-se num hidrogenador Parr a 33 psi (0,23 MPa) durante a noite. A mistura é filtrada através de Celite™ e é purificada por cromatografia sobre uma coluna de sílica gel usando diclorometano e acetato de etilo (15-50 % de EtOAc) dando o produto desejado como um sólido amorfo castanho claro (0,129 g, 79 %); EM (ES) m/z 293 Preparação de 4-(3-azido-2-nitrofenil)piperazin-l- carboxilato de terc-butilo (5) 26 Boc ι
0 composto 5 pode ser preparado a partir do composto 4 de acordo com o seguinte esquema:
Boc i
4 l-Azido-3-ftisoro* 2* nitrobenzeno
Preparação de l-azido-3-fluoro-2-nitrobenzeno:
F
no2 n3 A uma solução com agitação de 2,6-difluoronitrobenzeno (2,0 g, 12,6 mmol) em DMSO (6,0 ml) a temperatura ambiente foi adicionada azida de sódio (0,82 g; 12,6 mmol). Depois de 18 horas, a solução foi deitada em 200 ml de água fria em gelo. O precipitado, l-azido-3-fluoro-2-nitrobenzeno, foi recolhido e foi seco a vácuo (2,26 g; 99 %) ; RMN ΤΗ (CDCls, 400 MHz) δ 7,00 (t, J=8,8 Hz, 1H) ; 7,07 (d, J=8,35 Hz, 1H); 7,47 (dt, J=8,35, 5,68 Hz, 1H). EM (ES) m/z 182,1 Preparação do composto 5 A uma solução de l-azido-3-fluoro-2-nitrobenzeno (0,35 g; 1,9 mmol) em DMSO (2,0 ml) foi adicionada Boc-piperazina (0,40 ml; 1,2 eq) e N-Boc-piperazina (1,2 eq.). A solução foi aquecida a 60 °C durante 6 horas. Quando a reacção completou-se, a solução foi deitada em água (50 ml) e foi extraída em acetato de etilo. A solução orgânica foi seca sobre Na2S04, foi filtrada e foi evaporada a pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia sobre 27 sílica usando diclorometano/metanol. 0 produto 5 purificado foi cristalizado em éter dietílico e hexano; EM (ES) m/z 348,2;
Preparação do composto 4-(2,3-diaminofenil)piperazin-l-carboxilato de terc-butilo (6) a partir do composto (5) (Método B):
6 0 composto 5 (2,43 g, 6,98 mmol) foi suspenso em metanol (100 ml) e a este foi adicionada 10 % de Pd-C (0,37 g) . A hidrogenação desta mistura completou-se num hidrogenador Parr a 33 psi (0,23 MPa) durante 2 horas. A mistura é filtrada através de Celite™ e é purificada por cromatografia sobre uma coluna de sílica gel usando diclorometano e acetato de etilo (15-50 % de EtOAc) dando o produto desejado como um sólido amorfo castanho claro (1,97 g, 97 %); EM (ES) m/z 293. Métodos para a preparação de 4-(2-metil-lH- benzo[d]imidazol-4-il)piperazin-l-carboxilato de terc-butilo (7) a partir do composto (6) (Método C):
Boc
I
H r À fenilenodiamina (6) foi adicionado ortoformiato de trietilo e tolueno seguido de 17 mg de montmorillonita KSF. A mistura é aquecida a refluxo durante a noite. O tolueno é evaporado e o resíduo é purificado por cromatografia sobre sílica usando acetato de etilo lineal dando o produto desejado (7) . 28 Método geral para a preparação de 4-(2-alquil-l- arilsulfonil)-lH-benzo[d]imidazol-4-il)piperazin-1- carboxilato de terc-butilo (8) a partir do composto 7
Boc
A uma mistura de um 4-(2-metil-lH-benzo[d]imidazol-4-il)piperazin-l-carboxilato de terc-butilo (7) substituído ou sem substituir em 5 ml de DMF foi adicionado hidreto de sódio (2,0 eq.) a 0 °C. A suspensão resultante é agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos, seguido da adição de cloreto de sulfonilarilo substituído ou sem substituir. A mistura é agitada a temperatura ambiente até que a reacção se completa como é mostrado por EM/CL. A solução é deitada em 100 ml de H20 e o sólido resultante é separado da solução por filtração com sucção, e é seco a vácuo. Método para a preparação de 2-alquil-(4-alquilpiperazin-l-il)-1-(arilsulfonil)-lH-benzo[d]imidazol (I) a partir do composto 8: R2
O composto 8 é dissolvido em diclorometano (CH2CI2) , seguido da adição de um excesso de TFA. A mistura é agitada a temperatura ambiente até que a reacção é completada como é mostrado por EM/CL. O solvente é retirado a vácuo e é suspenso em diclorometano, seguido da adição de carbonato de sódio e potássio. A mistura de reacção é filtrada sobre 29 uma almofada de Celite™ e o filtrado é reduzido a vácuo dando o produto de base livre desejado. A reacção é agitada durante a noite, o solvente é evaporado e o resíduo é purificado por cromatografia ultrarrápida usando diclorometano/metanol (5-20 %) . Método para a preparação de 2-alquil-4-(4-alquilpiperazin-1-il)-1-(arilsulfonil)-lH-benzo[d]imidazol (I) a partir do composto (10)
Método D 0 composto de fórmula I pode ser preparados alternativamente a partir do produto intermediário 10 de acordo com o método geral descrito para a preparação do composto 8. Método para preparar o composto (10)
Uma mistura de 4-aminobenzimidazol, bis(cloroetil)alquilamina é agitada em 25 ml de 1-butanol com bicarbonato de sódio (3,0 equiv.). A mistura foi aquecida a temperatura de refluxo (banho de óleo de 115 °C) durante a noite. A mistura foi arrefecida, foi filtrada através de uma almofada de Celite™ e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo bruto foi purificado numa coluna de sílica gel dando o produto desejado. Veja-se também a metodologia sintética proporcionada em: documento WO 2006/009734; Villemin et al., Synthetic Communications 1996 26 (15), 2895-2899; e Marcos et al.. Tetrahedron 1991 47(35), 7459-64 (incorporados neste documento por referência). 0 seguinte exemplo foi preparado de acordo com a metodologia descrita anteriormente.
Exemplo 1: 2-metil-l-(fenilsulfonil)-4-piperazin-l-il-lH-benzimidazol 30
Este composto foi preparado como foi descrito anteriormente: EM (ES) m/z 357,0; RMN ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,78 (s, 3 H); 2,81 - 2,86 (m, 4 H); 3,27 - 3,33 (m, 5 H) ; 6,67 (d, J=8,l Hz, 1 H) ; 7,19 (t, J= 8,2 Hz, 1 H) ; 7,39 (d, J=8, 1 Hz, 1 H) ; 7,65 (t, J= 7,9 Hz, 2 H) ; 7,77 (t, J= 7,4 Hz, 1 H) ; 8,04 (d, J=7,6 Hz, 2 H) . ENSAIO BIOLÓGICO:
Afinidade de ligação de 5-HT6 Células CHO-Dukx-A2 que expressam o subtipo de receptores de serotonina 5-HT6 (clon 50-7) crescidas aderentemente em pilhas de 10 células são desprendidas e recolhidas em tampão PBS que contém EDTA 5 mM usando protocolos de recolhida de células convencionais, sequido de centrifugação a 2000 rpm durante 10 min (o sobrenadante é descartado) , ou são proporcionados como sedimentos húmidos de células por Applied Cell Sciences (Rockville, MD). Os sedimentos são ressuspensos cuidadosamente com suficiente tampão PBS que contém MgCl2 e CaCl2 (GIBCO 14040-133) para lograr uma concentração final de - 40 x 106 células/ml. A suspensão de células se toma em aliquotas em tubos de microcentrifuga, se centrífuga a 2000 rpm durante 10 min, o sobrenadante é descartado e guardado como pelotas secas a -80 °C. A proteína é medida em 5 μΐ de lisado misturado com 200 μΐ de reactivo de Bradford diluído, usando gamaglobulina de plasma bovino como padrão.
As experiências de ligação são realizadas num volume total de 200 μΐ usando uma forma de placa de microtitulação de 96 poços (Packard Optiplate) . No dia do ensaio, as células foram descongeladas e ressuspensas com suficiente 31 tampão de ensaio (isto é, PBS que continha MgCl2 e CaCl2 (GIBCO 14040-133) complementado com MgCl2 adicional para alcançar uma concentração final de 10 mM) para conseguir 40-80 pg ou 100-200 células K/poço. Em cada poço da placa de microtitulação, 20 μΐ de lOx composto de teste em água que contém 3,3 % de DMSO, 3 nM de [3H]-LSD (GE, SA: 80
Ci/mmol), células e tampão de ensaio são combinadas para alcançar um volume de 150 μΐ. O composto de teste é substituído por tampão de ensaio e metiotepina fria 10 μΜ em poços separados para definir a ligação 'total' e 'não específica', respectivamente. O período de incubação é iniciado por meio da adição de 50 μΐ de 10 mg/ml de contas de PVT WGA SPA (RPNQ0060, Amersham GE Healthcare) misturadas em tampão de ensaio para uma concentração final de 1 mg/poço. As placas são fechadas e agitadas cuidadosamente a temperatura ambiente usando um agitador orbital (parâmetro 1,5) até que se alcança o equilíbrio (2-6 horas). A radioactividade (CPM) é medida por Packard TopCount (tempo de contagem de 1 min / poço). A ligação específica é descrita como a radioactividade total ligada menos a quantidade ligada em presença de metiotepina 10 μΜ, denominada a seguir ligação não específica (UNE). A ligação em presença de concentrações variáveis dos compostos de teste é expressa como a percentagem de ligação específica em ausência de composto: {(Ligado - LIGA)/(Total - LIGA)} x 100 = % total A análise de regressão dos dados de % ligado de dez concentrações se realiza em GraphPad Prism, XL Fit ou software equivalente. Os valores de CI50 são calculados usando um modelo de ajuste de curva logística de quatro parâmetros e os valores de Ki são calculados pela seguinte equação de Cheng-Prusoff:
Ki = CI50/(1 + L/Kd) em que L é a concentração nM do ligando radiactivo usado e Kd é a constante de dissociação do ligando para o 32 receptor. A Kd para [3H]-LSD na forma de ligação de SPA é -3 nM.
Com referência ao exemplo que Sigeu, o composto da presente invenção foi sintetizado usando os métodos descritos neste documento, ou outros métodos, que são conhecidos na técnica. 0 composto na Quadro 1 foi preparado como foi descrito anteriormente e rastreia-se para a actividade de ligação de 5-HT6 de acordo com o anterior ensaio biológico.
Quadro 1
Ex. Estrutura Nome EM (ES) m/ z Ki de ligação de 5-HT6 (nM) 1 2-metil-1-(fenilsulfonil)-4-piperazin-l-il-lH-benzimidazol 357, 0 0,53 33
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor da presente solicitação de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • WO 2 0 0 6 0 0 9734A [0087]
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Claims (9)
1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto que é 2-metil-l-(fenilsulfonil)-4- piperazinil-l-il-lH-benzimidazol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Uma composição que compreende um composto da reivindicação 1 e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
3. Um composto da reivindicação 1 para utilização na modulação da função de receptores de 5-HT6 num indivíduo.
4. Um composto da reivindicação 1 para utilização como um medicamento.
5. Um composto da reivindicação 1 para utilização no tratamento de um distúrbio relacionado com 5-HT6.
6. Um composto para utilização de acordo com a reivindicação 5, em que o distúrbio relacionado com 5-HT6 é uma doença ou distúrbio do sistema nervoso central (SNC).
7. Um composto para utilização de acordo com a reivindicação 5 ou 6, em que o distúrbio relacionado com 5-HT6 é seleccionado de psicose, ansiedade, depressão, epilepsia, distúrbios obsessivos-compulsivos, enxaqueca, distúrbios coqnitivos, distúrbios do sono, distúrbios da alimentação, anorexia, obesidade, bulimia, distúrbios da alimentação compulsiva, ataques de pânico, distúrbios resultantes da privação do abuso de fármacos, deterioração cognitiva associada a esquizofrenia, distúrbios gastrointestinais, síndrome do intestino irritável, distúrbios da memória, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, coreia de Huntington, esquizofrenia, distúrbio por défice de atenção com hiperactividade, doenças 2 neurodegenerativas caracterizadas por alteraçao do crescimento neuronal e dor.
8. Um composto para utilização de acordo com a reivindicação 7, em que o distúrbio relacionado com 5-HT6 é seleccionado de depressão, distúrbios cognitivos, deterioração cognitiva associada a esquizofrenia, distúrbios da memória, disfunção cognitiva associada a doença de Alzheimer e dor.
9. Um composto para utilização de acordo com a reivindicação 7, em que o distúrbio relacionado com 5-HT6 é doença de Alzheimer.
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