BRPI0712444A2

BRPI0712444A2 - composto da fórmula i; método para o tratamento de um distúrbio do sistema nervoso central relacionado com o receptor de 5-ht6 ou afetado por ele em um paciente que dele necessita; composição farmacêutica; processo para a preparação de um composto da fórmula ia; e uso de um composto da fórmula i

Info

Publication number: BRPI0712444A2
Application number: BRPI0712444-9A
Authority: BR
Inventors: Kevin Liu; Albert Jean Robichaud; Hassan Mahmoud Elokdah
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2006-06-01
Filing date: 2007-05-25
Publication date: 2012-06-05
Also published as: WO2007142904A2; KR20090023641A; TW200804310A; CA2659701A1; JP2009538909A; PE20080707A1; AR061147A1; EP2024348A2; NO20085045L; ECSP088930A; WO2007142904A3; MX2008015328A; AU2007255041A1; US7501421B2; CN101490022A; CR10474A; IL195590A0; US20070281945A1

Abstract

COMPOSTO DA FóMULA l; MéTODO PARA O TRATAMENTO DE UM DISTúRBIO DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL RELACIONADO COM O RECEPTOR DE 5-HT~ 6~ OU AFETADO POR ELE EM UM PACIENTE QUE TENHA NECESSIDADE DELE; çOMPOSIçãO FARMACêUTICA; PROCESSO PARA A PREPARAçãO DE UM COMPOSTO DA FóRMULA IA; E USO DE UM COMPOSTO DA FóRMULA I Trata-se de um composto da fórmula I e o seu uso para o tratamento de um distúrbio cio sistema nervoso central relacionado com o receptor de 5-HT~ 6~ ou afetado por ele.

Description

"COMPOSTO DA FÓRMULA I; MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE UM DISTÚRBIO DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL RELACIONADO COM O RECEPTOR DE 5-HT6 OU AFETADO POR ELE EM UM PACIENTE QUE DELE NECESSITE; COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA; PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO DA FÓRMULA IA; E USO DE UM COMPOSTO DA FÓRMULA I"

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a derivados de benzoxazol e de benzotiazol, ligantes a 5-hidroxitriptamina- 6, a processos para a sua preparação, a métodos do seu uso e a composições farmacêuticas que os contêm.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

Os receptores de serotonina (5-hidroxitriptamina) (5-HT) representam um papel critico em muitas funções fisiológicas e comportamentais em seres humanos e em animais. Estas funções são mediadas por meio de diversos receptores de 5-HT distribuídos em todo o corpo. Há agora aproximadamente quinze diferentes subtipos de receptores de 5-HT humano que foram clonados, muitos com papéis bem definidos em seres humanos. Um dos subtipos de receptor de 5-HT mais recentemente identificado é o receptor de 5-HT6, primeiro clonado a partir de tecido de rato em 1993 (Monsma, F. J.; Shen, Y.; Ward, R. P.; Hamblin, M. W. Molecular Pharmacology 1993, 43, 320-327) e subseqüentemente a partir de tecido humano (Kohen, R.; Metcalf, Μ. A.; Khan, N.; Druck, T.; Huebner, K.; Sibley, D. R. Journal of Neurochemistry 1996, 66, 47-56). 0 receptor é um receptor acoplado a G-proteina (GPCR) acoplado positivamente a adenilato ciclase (Ruat, M.; Traiffort, E.; Arrang, J-M.; Tardivel-Lacombe, L.; Diaz, L.; Leurs, R.; Schwartz, J-C. Biochemical Biophysical Research Communications 1993, 193, 268-276). O receptor é encontrado quase exclusivamente em áreas do sistema nervoso central (SNC) tanto no rato como no ser humano. Estudos de hibridização iη situ do receptor de 5-HT6 no cérebro de rato empregando-se RNAm indicam a localização principal nas áreas de projeção de 5-HT incluindo o estriado, núcleo acumbente, tubérculo olfativo e formação hipocampal (Ward, R. P.; Hamblin, M. W.; Lachowicz, J. E.; Hoffman, B. J.; Sibley, D. R.; Dorsa, D. M. Neuroscience 1995, 64, 1105-1111).

Há muitos usos terapêuticos potenciais para os ligantes de 5-HT6 em seres humanos com base nos efeitos diretos e em indicações dos estudos científicos disponíveis. Estes estudos forneceram informações que incluem a localização do receptor, a afinidade de ligantes com uma atividade in vivo conhecida, e resultados obtidos de diversos estudos animais conduzidos até agora. (Woolley, M. L.; Marsden, C. A.; Fone, K. C. F. Current Drug Targets: CNS & Neurological Disorders 2004, 3(1), 59-79).

Um uso terapêutico de moduladores da função de receptor de 5-HT6 consiste no aumento de cognição e memória em doenças humanas tais como a doença de Alzheimer. Os altos níveis de receptor encontrados em estruturas importantes no cérebro anterior, incluindo o caudado/putâmen, hipocampo, núcleo acumbente, e córtex indicam um papel para o receptor na memória e cognição uma vez que estas áreas são conhecidas como representando um papel vital na memória (Gerard, C.; Martres, M.-P.; Lefevre, K.; Miquel, M.C.; Verge, D.; Lanfumey, R.; Doucet, E.; Hamon, M.; El Mestikawy, S. Brain Research, 1997, 746, 207-219). A capacidade que os ligantes conhecidos a receptor de 5-HT6 têm de aumentar a transmissão colinérgica também sustentam o uso para a cognição (Bentley, J. C.; Boursson, A.; Boess, F. G.; Kone, F. C.; Marsden, C. A.; Petit, N.; Sleight, A. J. British Journal of Pharmacology, 1999, 126(7), 1537-1542). Estudos demonstraram que um antagonista seletivo de 5-HTê conhecido aumentou significativamente os níveis de glutamato e de aspartato no córtex frontal se elevar os níveis de noradrenalina, dopamina, ou 5-HT. Esta elevação seletiva de substâncias neuroquímicas conhecidas como envolvidas na memória e cognição indica o papel os ligantes de 5-HT6 representam na cognição (Dawson, L. A.; Nguyen, H. Q.; Li, P. British Journal of Pharmacology, 2000, 130 (1), 23-26). Estudos animais de memória e aprendizado com um antagonista seletivo a 5-HT6 conhecido produziram efeitos positivos (Rogers, D. C.; Hatcher, P. D.; Hagan, J. J. Society of Neuroscienee, Abstraets 2000, 26, 680). Estudos mais recentes deram respaldo a esta constatação em diversos modelos animais adicionais de cognição e memória incluindo em um modelo inédito de discriminação de objeto (King, Μ. V.; Sleight, A. J.; Wooley, M. L.; Topham, I. A.; Marsden, C. A.; Fone, K. C. F. Neuropharmacology 2004, 47 (2), 195-204 e Wooley, M. L.; Marsden, C. A.; Sleight, A. J.; Fone, K. C. F. Psyehopharmaeology, 2003, 170(4), 358-367) e em um modelo de labirinto em água (Rogers, D. C.; Hagan, J. J. Psychopharmacology, 2001, 158 (2), 114-119 e Foley, A. G.; Murphy, K. J.; Hirst, W. D.; Gallagher, H. C.; Hagan, J. J.; Upton, N.; Walsh, F.S.; Regan, C. M. Neuropsychopharmacology 2004, 29 (1), 93-100) .

Um uso terapêutico correlato para os ligantes de 5-ΗΪ6 consiste no tratamento de distúrbios com déficit de atenção (ADD, também conhecido como Distúrbio de Hiperatividade com Déficit de Atenção ou ADHD) tanto em crianças como e adultos. como os antagonistas de 5-HT6 aumentam a atividade do trajeto de dopamina nitroestriatal, e como ADHD esteve associado a anomalias no caudado (Ernst, M; Zametkin, A. J.; Matochik, J. H.; Jons, Ρ. A.; Cohen, R. M. Journal of Neuroseience 1998, 18(15), 5901-5907), antagonistas de 5-HT6 atenuam distúrbios com déficit de atenção.

Estudos precoces examinando a afinidade de diversos ligantes de SNC com utilidade terapêutica conhecida ou uma semelhança estrutural forte a drogas conhecidas implicam ligantes de 5-ΗΤδ no tratamento de esquizofrenia e depressão. A clozapina (um antipsicótico clinico efetivo), por exemplo, tem uma grande afinidade para o subtipo de receptor de 5-HT6. Além disso, diversos antidepressivos clínicos têm também uma grande afinidade para o receptor e atuam como antagonistas neste sítio (Branchek, T. A. ; Blackburn, Τ. P. Annual Reviews in Pharmaeology and Toxicology 2000, 40, 319-334). Além disso, estudos recentes in vivo em ratos indicam que os moduladores de 5-HT6 são úteis no tratamento de distúrbios do movimento incluindo epilepsia (Stean, T.; Routledge, C.; Upton, N. British Journal of Pharmacology 1999, 12 7 Proc. Supplement 131P e Routledge, C.; Bromidge, S. M.; Moss, S. F.; Price, G. W.; Hirst, W.; Newman, H.; Riley, G.; Gager, T.; Stean, T.; Upton, N.; Clarke, S. E.; Brown, A. M. British Journal of Pharmacology 2000, 130(7), 1606-1612).

Portanto, é um objetivo da invenção propor compostos que sejam úteis como agentes terapêuticos no tratamento de uma variedade de distúrbios do sistema nervoso central relacionados com o receptor de 5-HT6 ou afetados por ele.

Um outro objetivo da presente invenção consiste em propor métodos terapêuticos e composições farmacêuticas úteis para o tratamento de distúrbios do sistema nervoso central relacionados com o receptor de 5-HTg ou afetados por ele.

É uma característica da presente invenção o fato de que os compostos propostos podem também ser usados para estudar ainda mais e elucidar ainda mais o receptor de 5- HT6.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção propõe um composto derivado de benzoxazol ou de benzotiazol da fórmula I <formula>formula see original document page 7</formula>

em que

X é 0 ou SOn;

η é 0 ou um número inteiro de 1 ou 2;

R1 é um grupo arila ou heteroarila, sendo cada grupo opcionalmente substituído ou um sistema de anéis biciclico ou tricíclico tendo de 8 a 13 membros opcionalmente substituído e tendo um átomo de N na cabeça da ponte e contendo opcionalmente 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais selecionados de Ν, O ou S;

R2 é H ou um grupo alquila, cicloalquila ou arila, sendo cada grupo opcionalmente substituído; cada um de R3 e R4 é independentemente H ou um grupo alquila opcionalmente substituído;

R5 é H, halogênio, NR6R7 ou um grupo alquila, alcóxi, alquenila, alquinila ou cicloalquila, sendo cada grupo opcionalmente substituído;

R6 é um grupo alquila ou cicloalquila, sendo cada grupo opcionalmente substituído; e

R7 é H ou um grupo alquila ou cicloalquila, sendo cada grupo opcionalmente substituído; ou

um estereoisômero seu ou um sal seu farmaceuti- camente aceitável. A presente invenção também propõe métodos e composições úteis para o tratamento terapêutico de distúrbios do sistema nervoso central relacionados com o receptor de 5-HT6 ou afetados por ele.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

0 receptor de 5-hidroxitriptamina-6 (5-HT6) foi identificado por clonagem molecular. A sua capacidade de se ligar a uma faixa ampla de compostos terapêuticos usados na psiquiatria, associados com a sua distribuição intrigante no cérebro estimulou um interesse significativo em novos compostos que são capazes de interagir com o citado receptor ou de afetá-lo. Esforços significativos são feitos no sentido de compreender o papel do receptor de 5-HT6 em psiquiatria, disfunção cognitiva, função e controle motores, temperamento e semelhantes. Para tal fim, os compostos que demonstram uma afinidade de ligação para o receptor de 5-HT6 são seriamente buscados, tanto como um auxiliar no estudo do receptor de 5-HT6 como agentes terapêuticos potenciais no tratamento de distúrbios do sistema nervoso central, veja, por exemplo, C. Reavill e D. C. Rogers, Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2 (1):104-109, Pharma Press Ltd e Woolley, M. L.; Marsden, C. A.; Fone, K. C. F. Current Drug Targets: CNS & Neurological Disorders 2004, 3(1), 59- 79.

Foi agora descoberto com surpresa que compostos de benzoxazol e de benzotiazol da fórmula I demonstram uma afinidade para 5-HT6 juntamente com uma seletividade significativa quanto ao sub-tipo. Uma vantagem é que os citados compostos da fórmula I são agentes terapêuticos efetivos para o tratamento de distúrbios do sistema nervoso central (SNC) associados com o receptor 5-HT6 ou afetados por ele. Conseqüentemente, a presente invenção propõe um composto de benzoxazol ou de benzotiazol da fórmula I

<formula>formula see original document page 9</formula>

em que

X é 0 ou SOn;

η é 0 ou um número inteiro de 1 ou 2; R1 é um grupo arila ou heteroarila, sendo cada grupo opcionalmente substituído ou um sistema de anéis bicíclico ou tricíclico de 8 a 13 membros e opcionalmente substituído tendo um átomo de N na cabeça da ponte e contendo opcionalmente 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionados selecionados de Ν, 0 ou S;

R2 é H ou um grupo alquila, cicloalquila ou arila, sendo cada grupo opcionalmente substituído;

cada um de R3 e R4 é independentemente H ou um grupo alquila opcionalmente substituído; e

R5 é H, halogênio, NR6R? ou um grupo alquila, alcóxi, alquenila, alquinila ou cicloalquila, sendo cada grupo opcionalmente substituído;

R6 é um grupo alquila ou cicloalquila, sendo cada grupo opcionalmente substituído; e R7 é H ou um grupo alquila ou cicloalquila, sendo cada grupo opcionalmente substituído; ou

um estereoisômero seu ou um sal seu farmaceuticamente aceitável.

Compostos preferidos da invenção são aqueles compostos da fórmula I em que X é O. Um outro grupo de compostos preferidos são aqueles compostos da fórmula I em que R2 é H ou um grupo de compostos preferidos é constituído por compostos da formula I em que R2 é H ou um grupo alquila opcionalmente substituído. Também preferidos são os compostos da fórmula I em que Ri é um grupo fenila ou naftila opcionalmente substituído. Os substituintes preferidos incluem halo, alquila, haloalquila e alcóxi.

Compostos mais preferidos da presente invenção são aqueles compostos da fórmula I em que X é 0 e a fração SO2- Ri é ligada ao anel benzoxazol na posição 4 ou 7. Um outro grupo de compostos mais preferidos é formado por aqueles compostos da fórmula I em que X é 0 e R2 é H ou alquila C1- C4. Um outro grupo de compostos mais preferidos é o formado por aqueles compostos da fórmula I em que X é 0; R1 é um grupo fenila ou naftila opcionalmente substituído; e R2 é H ou alquila C1-C4.

Dentre os compostos preferidos da presente invenção estão:

4- (1-naftilsulfonil)-2-piperazin-1-il-1,3-benzoxa- zol ;

7-(1-naftilsulfonil)-2-piperazin-1-il-1,3-benzoxa- zol; 5- (1-naftilsulfonil)-2-piperazin-1-il-1,3-benzoxa- zol ;

6- (1-naftilsulfonil)-2-piperazin-1-il-l,3-benzoxa- zol;

6- (1-naftilsulfonil)-2-piperazin-1-ilbenzotiazol

4- (1-naftilsulfonil)-2-piperazin-1-ilbenzotiazol ;

7- (1-naftilsulfonil)-2-piperazin-1-ilbenzotiazol 4- (2,5-diclorofenilsulfonil)-2-piperazin-1-il-1, 3- benzoxazol;

7-(2,5-diclorofenilsulfonil)-2-piperazin-1-il-1,3- benzoxazol;

5- (2,5-diclorofenilsulfonil)-2-piperazin-1-il-l,3- benzoxazol;

2- (4-isopropilpiperazin-1-il)-4-(1-naftilsulfonil) -1,3-benzoxazol;

2-(4-metilpiperazin-1-il)-4-(1-naftilsulfonil)-1,3 -benzoxazol;

2- (4-etilpiperazin-1-il)-4-(1-naftilsulfonil)-1,3- benzoxazol;

2- (4-isopropilpiperazin-1-il)-7-(1-naftilsulfonil) -1,3-benzoxazol;

2-(4-metilpiperazin-1-il)-7-(1-naftilsulfonil)-1,3 -benzoxazol;

2- (4-etilpiperazin-1-il)-7-(1-naftilsulfonil)-1,3- benzoxazol;

2- (4-isopropilpiperazin-1-il)-5-(1-naftilsulfonil) -1,3-benzoxazol; 2-(4-metilpiperazin-l-il)-5-(1-naftilsulfonil)-1,3 -benzoxazol;

2 - (4-etilpiperazin-l-il)-5-(1-naftilsulfonil)-1,3- benzoxazol;

4-(fenilsulfonil)-2-piperazin-l-il-l,3-benzoxazol;

7-(fenilsulfonil)-2-piperazin-l-il-l,3-benzoxazol;

5-(fenilsulfonil)-2-piperazin-l-il-l,3-benzoxazol;

4- (3-fluorfenilsulfonil)-2-piperazin-l-il-l,3-ben- zoxazol;

7- (3-fluorfenilsulfonil)-2-piperazin-l-il-l, 3-ben- zoxazol;

4-(4-fluorfenilsulfonil)-2-piperazin-l-il-l,3-ben- zoxazol;

7- (4-fluorfenilsulfonil)-2-piperazin-l-il-l,3-ben- zoxazol;

4- ( 3-clorofenilsulfonil)-2-piperazin-l-il-l,3-ben- zoxazol;

7- (3-clorofenilsulfonil)-2-piperazin-l-il-l,3-ben- zoxazol;

4- ( 4-isopropilfenilsulfonil)-2-piperazin-l-il-l,3- benzoxazol;

7- ( 4-isopropilfenilsulfonil)-2-piperazin-l-il-l,3- benzoxazol;

2-(piperazin-l-il)-4-{3-(trifluormetil)fenilsulfo- nil}-1,3-benzoxazol;

2-(piperazin-l-il)-7-{3-(trifluormetil)fenilsulfo- nil}-1,3-benzoxazol; 4- (3-metoxifenilsulfonil)-2-piperazin-1-il-1,3-ben- zoxazol;

7- (3-metoxifenilsulfonil)-2-piperazin-1-il-1,3-ben- zoxazol;

4-(1-naftilsulfonil)-2-(4-propil-piperazin-1-il)- 1,3-benzoxazol

2-(4-n-butilpiperazin-l-il)-A-(1-naftilsulfonil)- 1,3-benzoxazol;

2-(4-t-butilpiperazin-l-il)-4-(1-naftilsulfonil)- 1,3-benzoxazol;

2-(4-ciclobutilpiperazin-l-il)-4-(1-naftilsulfonil) -1, 3-benzoxazol;

2-(4-ciclobutilpiperazin-l-il)-7-(1-naftilsulfonil) -1, 3-benzoxazol;

a estereoisômero seu; ou um sal seu farmaceuti- camente aceitável.

Uma fração opcionalmente substituída pode ser substituída com um ou mais substituintes. Os grupos substituintes, que se encontram opcionalmente presentes, podem consistir em um ou mais daqueles habitualmente empregados do desenvolvimento de compostos farmacêuticos ou na modificação de tais compostos para influir sobre a sua estrutura/atividade, persistência, absorção, estabilidade ou outra propriedade benéfica. Exemplos específicos de tais substituintes incluem átomos de halogênio, grupos nitro, ciano, tiocianato, cianato, hidroxila, alquila, haloalquíla, alcóxi, haloalcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, formila, alcoxicarbonila, carboxila, alcanoíla, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, carbamoíla, alquilamido, fenila, fenóxi, benzila, benzilóxi, heterociclila ou cicloalquila, de preferência átomos de halogênio ou alquila inferior, ou grupo halo-alquila inferior. A não ser que seja especificado em contrário, tipicamente podem estar presentes 1-3 substituintes. Em determinadas modalidades, os substituintes podem ser, por exemplo, halogênio, CN, OH, fenila, carbamoila, carbonila, alcóxi ou arilóxi.

0 termo "halo" ou "halogênio", conforme usado no presente documento, quer usado sozinho ou como parte de um outro grupo, designa flúor, cloro, bromo, e iodo.

Conforme usado no presente documento, o termo "alquila", inclui tanto uma fração de hidrocarboneto monovalente saturado de cadeia (C1-C10) reta ou de cadeia (C3-C12) ramificada. Um exemplo de alquila é alquila inferior, isto é, alquila C1-C6 de cadeia reta ou alquila C3- C9 de cadeia ramificada, tal como, por exemplo, alquila C1-C4 de cadeia reta ou alquila C3-C4 de cadeia ramificada. Exemplos de frações alquila saturadas incluem, sem limitação, grupos químicos tais como metila, etila, n- propila, isopropila, n-butila, terc-butila, isobutila, sec- butil; homólogos superiores tais como n-pentila, n-hexila, e semelhantes. São especificamente incluídos na definição de "alquila" aqueles grupos que são opcionalmente substituídos. As substituições adequadas de alquila incluem, mas sem limitação, halogênio, CN, OH, fenila, carbamoíla, carbonila, alcóxi ou arilóxi. O termo "alcóxi", conforme usado no presente documento, quer usado sozinho ou como parte de um outro grupo, se refere ao grupo R-O- em que R é um grupo alquila, conforme definido no presente documento. Conforme usado no presente documento, o termo "haloalquila" designa um grupo CnH2n+i que tem de um a 2n+1 átomos de halogênio que podem ser iguais ou diferentes. Exemplos de grupos haloalquila incluem CF3, CH2Cl, C2H3BrCl, C3H5F2, ou semelhantes.

O termo "alquenila", conforme usado no presente documento, se refere ou a uma fração hidrocarboneto monovalente (C2-C8) de cadeia reta ou (C3-Ci0) de cadeia ramificada contendo pelo menos uma ligação dupla. tais frações hidrocarboneto alquenila podem ser mono ou poliinsaturadas e podem existir nas configurações E ou Z. Os compostos da presente invenção se destinam a incluir todas as configurações E ou Z possíveis. Exemplos de frações hidrocarboneto alquenila mono ou poliinsaturadas incluem, mas sem limitação, grupos químicos tais como vinila, 2- propenila,isopropenila, crotila,2-isopentenila, butadienila, 2-(butadienila), 2 , 4-pentadienila, 3-(1,4- pentadienila), ou semelhantes.

De modo análogo, o termo "alquinila", conforme usado no presente documento, se refere ou a uma fração hidrocarboneto monovalente (C2-C8) de cadeia reta ou (C3-C10) de cadeia ramificada contendo pelo menos uma ligação tripla. Tais frações hidrocarboneto alquenila podem ser mono ou poliinsaturadas e podem existir nas configurações E ou Z. Os compostos da presente invenção se destinam a incluir todas as configurações E ou Z possíveis. Exemplos de frações hidrocarboneto alquinila mono ou poliinsaturadas incluem, mas sem limitação, grupos químicos tais como 2-propinila, 3- pentinila, ou semelhantes.

O termo "cicloalquila", conforme usado no presente documento, se refere a uma fração hidrocarboneto saturado monovalente monocíclico, bicíclico, tricíclico, fundido, ligado por pontes ou espiro tendo de 3 a 10 átomos de carbono. Exemplos de frações cicloalquila incluem, sem limitação, grupos químicos tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, norbonila, adamantila, espiro[4.5]decanila, ou semelhantes.

O termo "arila", conforme usado no presente documento, se refere a uma fração carbocíclica aromática tendo até 20 átomos de carbono e que pode consistir em um único anel (monocíclico) em anéis múltiplos (bicíclico, até três anéis) fundidos entre si ou ligados por covalência. Exemplos de frações arila incluem, sem limitação, fenila, 1- naftila, 2-naftila, bifenila, antrila, fenantrila, fluorenila,indanila,bifenilenila, acenaftenila, acenaftilenila, e semelhantes. Um grupo arila preferido é fenila. Um outro grupo arila preferido é naftila. O termo "heteroarila" conforme usado no presente documento designa um sistema de anéis heterocíclicos aromáticos que pode consistir em um único anel (monocíclico) ou em múltiplos anéis (bicíclico, até três anéis) fundidos entre si ou ligados por covalência e tendo, por exemplo, de 5 a 20 membros no anel. É preferível que o heteroarila seja um anel tendo de 5 a 6 membros. Os anéis podem conter de um a quatro heteroátomos selecionados de Ν, 0 ou S,m sendo o átomo de nitrogênio ou enxofre opcionalmente oxidado ou então o átomo de nitrogênio é opcionalmente quaternizado. Os grupos heteroarila preferidos são anéis aromáticos mono ou biciclicos tendo de 5 a 10 membros no anel e de 1 a 3 heteroátomos iguais ou diferentes selecionados de N, Oe S. Exemplos de frações heteroarila incluem, mas sem limitação, furano, tiofeno, pirrol, pirazol, imidazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, oxadiazol, triazol, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, benzimidazol, benzoxazol, benzoisoxazol, benzotiazol, benzofurano, benzotiofeno, tiantreno, dibenzofurano, dibenzotiofeno, indol, indazol, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina, purina, ou semelhantes.

Exemplares dos sistemas de anéis biciclicos ou triciclicos de 8 a 13 membros e tendo um átomo de N na cabeça da ponte e contendo opcionalmente 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais selecionados de N, 0 ou S incluídos no termo conforme designado no presente documento são os seguintes sistemas de anéis em que W é NR', 0 ou S; e R é H ou um substituinte opcional, conforme descrito abaixo: <formula>formula see original document page 18</formula>

Embora mostrados sem referência à estereoquímica, os compostos da fórmula incluem todas as formas estereoquimicas da estrutura; isto é, as configurações ReS para cada centro assimétrico. Portanto, isômeros estereoquimicos assim como misturas enantiomérica e diastereoisoméricas dos compostos da presente invenção incidem no âmbito da invenção. Os compostos da presente invenção podem conter um ou mais centros assimétricos e pode, assim, dar origem a isômeros óticos e a diastereoisômeros. A presente invenção inclui tais isômeros óticos e diastereoisômeros; assim como os estereoisômeros R e S racêmicos e resolvidos, enantiomericamente puros; assim como outras misturas dos estereoisômeros ReSe sais farmaceuticamente aceitáveis seus. Quando é preferido um estereoisômero, ele pode em algumas modalidades ser provido substancialmente isento do enantiômero correspondente. Portanto, um enantiômero substancialmente isento do enantiômero correspondente se refere a um composto que é isolado ou separado por técnicas de separação e preparado isento do enantiômero correspondente. "Substancialmente isento", conforme usado no presente documento, significa que o composto é constituído por uma proporção significativa- mente maior de um estereoisômero, de preferência menos de aproximadamente 50%, sendo mais preferível menos de aproximadamente 75%, ainda mais preferível menos de aproximadamente 90%.

As estruturas da fórmula I ilustradas no presente documento se destinam também a incluir compostos que diferem somente na presença de um ou mais átomos isotopicamente beneficiados. Os compostos que tem a estrutura da presente invenção, exceto pela substituição de um hidrogênio por um deutério ou trítio, por exemplo, ou pela substituição de um carbono por um carbono beneficiado com 13C ou com 14C-incidem no âmbito da presente invenção.

Os compostos da presente invenção podem ser convertidos em sais, especialmente em sais farmaceuticamente aceitáveis usando-se procedimentos conhecidos na técnica. Sais adequados com bases são, por exemplo, sais metálicos, tais como sais de metais alcalinos ou de metais alcalino terrosos, sais de sódio, potássio ou magnésio, por exemplo, ou sais com amônia ou com uma amina orgânica, tais como morfolina, tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, uma mono-, di- ou tri-alquilamina inferior, tal como etil-terc-butil-, dietil-, diisopropil-, trietil-, tributil- ou dimetilpropilamina, por exemplo, ou uma mono-, di-, ou triidróxi alquilamina inferior, tal como mono-, di- ou trietanolamina, por exemplo. Podem ainda ser formados sais internos. O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis", conforme usado no presente documento, se refere a sais derivados de ácidos orgânicos e inorgânicos tais como por exemplo, acético, propiônico, lático, citrico, tartárico, succinico, fumárico, maléico, malônico, mandélico, málico, ftálico, clorídrico, bromídrico, fosfórico, nitrico, sulfúrico,metanossulfônico,naftalenossulfônico, benzenossulfônico, toluenossulfônico, canforsulfônico, e ácidos aceitáveis conhecido quando um composto da presente invenção contém uma fração básica.

Compostos da presente invenção incluem ésteres, carbamatos ou outras formas convencionais de prodrogas, que são, em geral, derivados funcionais dos compostos da presente invenção e que são facilmente convertidos na fração ativa da presente invenção in vivo. Conseqüentemente, o método da presente invenção abrange o tratamento de diversas condições descritas acima com um composto da fórmula I ou com um composto que não é especificamente descrito, mas que, depois da administração, se converte no composto da fórmula in vivo.

A presente invenção também propõe, com vantagem, um processo conveniente e efetivo para a preparação de um composto da fórmula I em que R2 é diferente de H (Ia) e que compreende fazer-se reagir um composto da fórmula II com pelo menos dois equivalentes molares de um agente oxidante, opcionalmente na presença de um solvente, para se obter o composto da fórmula Ia. O processo é mostrado abaixo no fluxograma I em que R2 é diferente de H.

FLUXOGRAMA I

<formula>formula see original document page 21</formula>

Os agentes oxidantes adequados para uso na presente invenção incluem peróxi-monossulfato de potássio, ácido peracético, ácido m-cloroperbenzóico, trióxido de cromo, peróxido de t-butila, de preferência o ácido m- cloroperbenzóico, ou semelhantes, ou uma mistura deles.

Os solventes adequados para uso no processo da invenção incluem solventes tais como alcanóis, isto é, metanol, etanol, propanol ou semelhantes, água, acetona, clorofórmio, cloreto de metileno ou semelhantes, ou uma mistura deles, de preferência clorofórmio ou cloreto de metileno.

Os compostos da fórmula II podem ser preparados usando-se métodos sintéticos convencionais e, se for necessário, técnicas de isolamento ou separação padrão. Os compostos da fórmula II, por exemplo, podem ser preparados diazotizando-se em seqüência um aminobenzoxazol ou aminobenzotiazol da fórmula III com NaNO2 e fazendo-se reagir o produto diazotizado com iodeto de potássio, obtendo-se o composto de iodo da fórmula IV; acoplando-se o composto da fórmula IV com um tiol da fórmula V na presença de um agente de acoplamento, tal como CuI, obtendo-se o composto desejado da fórmula II. A reação é mostrada no fluxograma II.

FLUXOGRAMA II

<formula>formula see original document page 22</formula>

Compostos da fórmula III em que X é 0 (IIIa) podem ser preparados fazendo-se reagir um 2-aminofenol da fórmula VII com CS2 na presença de uma base, tal como KOH, ou com CsCl2 na presença de K2CO3, o composto de mercaptobenzoxazol ou de mercaptobenzotiazol da fórmula VIII; fazendo-se reagir o composto da formula VIII com uma piperazina da fórmula IX para se obter o composto da fórmula X; e reduzindo-se o composto da fórmula X para se obter o composto desejado da fórmula IIIa. A reação é apresentada no fluxograma III. <formula>formula see original document page 23</formula>

Os compostos da fórmula II em que X é S (IIa) podem ser preparados fazendo-se reagir um isotiocianato da fórmula XI com uma piperazina da fórmula IX para se obter a tiouréia da fórmula XII; fazendo-se reagir a tiouréia da fórmula XII com bromo para se obter o composto de iodobenzotiazol da fórmula XIII; e acoplando-se o composto XIII com um tiol da fórmula V na presença de um agente de acoplamento, tal como CuI, obtendo-se o composto da fórmula IIa desejado. A reação é apresentada no fluxograma IV.

FLUXOGRAMA IV

<formula>formula see original document page 23</formula> Os compostos da fórmula I em que R2 é H (Ib) podem ser preparados empregando-se um composto de piperazina protegido da fórmula XIV nas reações mostradas acima nos fluxogramas III ou IV para se obter o composto da fórmula II protegido; oxidando-se o composto da fórmula II, conforme mostrado no fluxograma I; e desprotegendo-se o composto oxidado usando-se procedimentos de desproteção padrão tais como HBr e ácido acético, para se obter o composto desejado da fórmula Ia. A reação é mostrada no fluxograma V em que P representa um grupo protetor tal como benzilóxi-carbonila, t-butóxi-carbonila, benzila acetila, ou qualquer grupo convencional conhecido como protegendo um nitrogênio básico em procedimentos sintéticos padrão (isto é, T. W. Greene e P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a ed. , John Wiley & Sons, editor). FLUXOGRAMA V

<formula>formula see original document page 25</formula>

O composto da fórmula Ib pode ser alquilado usando-se técnicas de alquilação convencionais, tais como aminação redutora ou alquilação simples com um agente alquilante, para se obter compostos da fórmula I em que R2 é diferente de H (Ia). A reação é mostrada no fluxograma VI em que Z representa Cl, Br ou I e Ac representa acetila.

FLUXOGRAMA VI

<formula>formula see original document page 25</formula> Com vantagem, os compostos da fórmula I da presente invenção são úteis para o tratamento de distúrbios do SNC relacionados com o receptor de 5-HT6 ou afetados por ele incluindo distúrbios motores, do temperamento, personalidade, comportamento psiquiátricos, cognitivos, neurodegenerativos ou semelhantes, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, distúrbio com déficit de atenção, ansiedade, epilepsia, depressão, distúrbio compulsivo obsessivo, distúrbios do sono, distúrbios neurodegenerativos (tais como trauma à cabeça ou acidente vascular), distúrbios de alimentação (tais como anorexia ou bulimia), esquizofrenia, perda de memória, distúrbios associados com a privação de droga ou abuso de nicotina, ou semelhantes ou determinados distúrbios gastrintestinais tais como síndrome do intestino irritável. Conseqüentemente, a presente invenção propõe um método para o tratamento de um distúrbio do sistema nervoso central relacionado com o receptor de 5- HT6 ou afetado por ele em um paciente que tenha necessidade dele e que compreende a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da fórmula I, conforme descrito acima. Os compostos podem ser administrados por via oral ou parenteral ou de qualquer modo habitual conhecido como sendo uma administração efetiva de um agente terapêutico a um paciente que tenha necessidade dele.

O termo "administração" conforme usado no presente documento no tocante ao fornecimento de um composto ou substância abrangido pela invenção, designa ou a administração direta de um tal composto ou substância, ou a administração de uma prodroga, derivado ou análogo que forme uma quantidade equivalente do composto ou da substância no interior do corpo.

O método da presente invenção inclui: um método para o tratamento de esquizofrenia; um método para o tratamento de uma doença associada com um déficit de memória e/ou aprendizado ou um distúrbio cognitivo tal como a doença de Alzheimer ou distúrbio com déficit de atenção; um método para o tratamento de distúrbios do desenvolvimento tal como esquizofrenia; sindrome de Down, sindrome do X frágil, autismo ou semelhantes; um método para o tratamento de distúrbios comportamentais, tal como, por exemplo, ansiedade, depressão ou distúrbio obsessivo compulsivo; um método para o tratamento de distúrbios de movimento ou motores, tais como doença de Parkinson ou epilepsia; um método para o tratamento de um distúrbio neurodegenerativo tal como acidente vascular ou trauma à cabeça ou privação de droga inclusive uso abusivo de nicotina, de álcool, ou de outras substâncias de abuso ou qualquer outra doença ou distúrbio do SNC associado com o receptor de 5-ΗΤβ ou relacionado com ele.

Em uma modalidade, a presente invenção propõe um método para o tratamento de distúrbios com déficit de atenção (ADD, também conhecido como Distúrbio de Hiperatividade com Distúrbio de Atenção ou ADHD) tanto em crianças como em adultos. Conseqüentemente, nesta modalidade, a presente invenção propõe um método para o tratamento de distúrbios com déficit de atenção em um paciente pediátrico.

A presente invenção propõe, portanto, um método para o tratamento de cada uma das condições relacionadas acima em um paciente, de preferência em um ser humano, compreendendo o método a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da fórmula I, conforme descrito acima. Os compostos podem ser administrados por via oral ou parenteral ou de qualquer modo habitual conhecido como sendo uma administração efetiva de um agente terapêutico a um paciente que tenha necessidade dele.

A quantidade terapeuticamente efetiva proposta no tratamento de um distúrbio especifico do SNC pode variar de acordo com a(s) condição(ões) especifica (s) que estiver(em) sendo tratada(s), o tamanho, a idade e o padrão de resposta do paciente, a gravidade do distúrbio, o critério do clinico encarregado e semelhantes. Em geral, as quantidades efetivas para a administração oral diária podem ser de aproximadamente 0,01 a 1,000 mg/kg, de preferência de aproximadamente 0,5 a 500 mg/kg e as quantidades preferidas para a administração parenteral podem ser de aproximadamente 0,1 a 100 mg/kg, de preferência, de aproximadamente 0,5 a 50 mg/kg.

Na prática, os compostos da invenção são fornecidos por administração do composto ou de um precursor seu em uma forma sólida ou liquida, ou puros ou em combinação com um ou mais veículos ou excipientes farmacêuticos convencionais. Conseqüentemente, a presente invenção propõe uma composição farmacêutica que compreende um veiculo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade efetiva de um composto da fórmula I conforme foi descrito acima.

Em uma modalidade, a invenção se refere a composições que compreendem pelo menos um composto da fórmula I ou um sal seu farmaceuticamente aceitável, e um ou mais veículos, excipientes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis. Tais composições incluem composições farmacêuticas para o tratamento ou controle de estados mórbidos ou condições do sistema nervoso central. Em determinadas modalidades, as composições compreendem misturas de um ou mais compostos da fórmula I.

Em determinadas modalidades, a invenção se refere a composições que compreendem pelo menos um composto da fórmula I ou um sal seu farmaceuticamente aceitável da fórmula I, ou um sal seu farmaceuticamente aceitável, e um ou mais veículos, excipientes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis. Tais composições são preparadas de acordo com procedimentos farmacêuticos aceitáveis. Veículos farmaceuticamente aceitáveis são aqueles veículos que são compatíveis com os demais ingredientes na formulação e que são biologicamente aceitáveis.

Os compostos da fórmula I podem ser administrados por vias oral ou parenteral, puros ou em combinação com veículos farmacêuticos convencionais. Os veículos sólidos aplicáveis podem incluir uma ou mais substâncias que podem também atuar como agentes aromatizantes, lubrificantes, solubilizantes, agentes de suspensão, cargas, deslizantes, auxiliares de compressão, aglutinantes, agentes desintegrantes para comprimidos ou materiais encapsulantes.

Em pós, o veículo é um sólido finamente dividido que se encontra em mistura com o ingrediente ativo finamente dividido. Em comprimidos o ingrediente ativo é misturado com um veículo que tem as propriedades de compressão necessárias em proporções adequadas e compactado no formato e tamanho desejados. Os pós e comprimidos contêm, de preferência, até 99 % do ingrediente ativo. Veículos sólidos adequados incluem, por exemplo, fosfato de cálcio, estearato de magnésio, talco, açúcares, lactose, dextrina, amido, gelatina, celulose, metil celulose, carboximetil celulose sódica, polivinilpirrolidina, ceras de baixo ponto de fusão e resinas de troca de íons.

Em determinadas modalidades, um composto da fórmula I é administrado em uma formulação de comprimido desintegrante adequado para a administração pediátrica.

Veículos líquidos podem ser usados na preparação de soluções, suspensões, emulsões, xaropes e elixires. O ingrediente ativo pode ser dissolvido ou suspenso em um veículo líquido farmaceuticamente aceitável tal como água, um solvente orgânico, uma mistura dos dois ou um óleo ou gordura farmaceuticamente aceitável. O veículo líquido pode conter outros aditivos farmaceuticamente adequados tais como, por exemplo, solubilizantes, emulsificantes, tampões, conservantes, adoçantes, aromatizantes, agentes de suspensão espessantes, colorantes, reguladores de viscosidade, estabilizantes ou osmo-reguladores. Exemplos adequados de veículos líquidos para uma administração parenteral incluem água (especialmente contendo os aditivos acima, tais como derivados de celulose, de preferência uma solução de carboximetil celulose sódica), álcoois (incluindo álcoois mono-hídricos e álcoois poli-hídricos, tais como glicóis) e seus derivados e óleos (óleo de coco e óleo de amendoim fracionados, por exemplo). Para a administração parenteral, o veículo pode também ser um éster oleoso tal como oleato de etila e miristato de isopropila. Veículos líquidos estéreis são usados em composições na forma líquida estéril para administração parenteral. O veículo líquido para composições pressurizadas pode ser um hidrocarboneto halogenado ou outro propelente farmaceuticamente aceitável.

Em determinadas modalidades, é proposta uma composição farmacêutica líquida que é adequada para a administração pediátrica. Em outras modalidades, a composição líquida é um xarope ou uma suspensão.

Composições líquidas farmacêuticas que são soluções ou suspensões estéreis podem ser administradas por injeção, por injeção intramuscular, intraperitoneal ou subcutânea, por exemplo. As soluções estéreis podem também ser administradas por via intravenosa. As composições para a administração oral podem estar na forma líquida ou sólida.

Os compostos da fórmula I podem ser administrados por via retal ou vaginal na forma de um supositório convencional. Para a administração por inalação insuflamento intranasal ou intrabronquial, os compostos da fórmula I podem ser formulados em uma solução aquosa ou parcialmente aquosa que pode então ser utilizada na forma de um aerossol.

Os compostos da fórmula I podem também ser administrados transdermalmente através do uso de um emplastro transdérmico contendo o composto ativo e um veiculo que é inerte em relação ao composto ativo e não tóxico à pele e que permite o fornecimento do agente para absorção sistêmica na corrente sangüínea por meio da pele. 0 veículo pode assumir qualquer uma de uma série de formas tais como de cremes, ungüentos, pastas, géis, e dispositivos oclusivos. Os cremes e ungüentos podem ser líquidos viscosos ou emulsões semi- sólidas ou do tipo de óleo em água ou de água em óleo. As pastas constituídas por pós absorventes dispersos em petróleo ou petróleo hidrófilo contendo o ingrediente ativo podem também ser adequadas. Uma variedade de dispositivos oclusivos pode ser usada para liberar o ingrediente ativo na corrente sangüínea tais como uma membrana semipermeável cobrindo um reservatório contendo o ingrediente ativo com ou sem um veículo, ou uma matriz contendo o ingrediente ativo. Outros dispositivos oclusivo são conhecidos na literatura.

É preferível que a composição farmacêutica se encontre na forma de dosagem unitária, tal como em forma de comprimidos, cápsulas, pós, soluções, suspensões, emulsões, grânulos ou supositórios. Em tal forma, a composição é subdividida na dose unitária contendo quantidades adequadas do ingrediente ativo; as formas de dosagem unitária podem ser composições acondicionadas, tal como pós, frascos, ampolas, seringas pré-enchidas ou sachês contendo líquido, por exemplo. A forma de dosagem unitária pode ser uma cápsula ou comprimido em si ou pode consistir em um número qualquer de tais composições em forma acondicionada.

A quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da fórmula I administrada a um paciente variará, dependendo do que se estiver administrado, da finalidade da administração, tal como profilaxia ou terapia, do estado do paciente, modo de administração e semelhantes. Em aplicações terapêuticas, os compostos da fórmula I são administrados a um paciente que sofre de uma condição em uma quantidade suficiente para tratar ou pelo menos parcialmente tratar os sintomas da condição e de suas complicações. Uma quantidade adequada para se atingir isso é uma "quantidade terapeuticamente efetiva", conforme já descrito aqui. A dosagem a ser usada no tratamento de um caso específico deve ser subjetivamente determinada pelo clínico encarregado. As variáveis envolvidas incluem a condição específica e o tamanho, idade e padrão de resposta do paciente. O tratamento de abuso de substâncias segue o mesmo método de administração subjetiva de droga sob a condução do clínico encarregado. Geralmente, uma dose inicial consiste em aproximadamente 5 mg por dia com um aumento gradual da dose diária até aproximadamente 150 mg por dia, para proporcionar um nível de dosagem desejado ao paciente.

A presente invenção também propõe o uso de um composto da fórmula I conforme descrito no presente documento na fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio do sistema nervoso central relacionado com o receptor de 5-HT6 ou afetado por ele incluindo distúrbios motores, do temperamento, da personalidade, do comportamento, psiquiátricos, cognitivos, neurodegenerativos semelhantes, tais como, por exemplo a doença de Alzheimer, doença de Parkinson, distúrbio com déficit de atenção, ansiedade, epilepsia, depressão, distúrbio obsessivo compulsivo, distúrbios do sono distúrbios neurodegenerativos (tais como trauma à cabeça ou acidente vascular), distúrbio da alimentação (tais como anorexia ou bulimia), esquizofrenia, perda de memória, distúrbios associados com privação de droga ou abuso de nicotina, ou semelhantes ou determinados distúrbios gastrintestinais, tais como sindrome do intestino irritável.

O uso de acordo com a presente invenção inclui: o uso do composto da fórmula I conforme descrito no presente documento na fabricação de um medicamento para o tratamento de esquizofrenia; uma doença associada com um déficit em memória, cognição e/ou aprendizado ou um distúrbio cognitivo tal como a doença de Alzheimer ou distúrbio com déficit de atenção; um distúrbio do desenvolvimento tal como esquizofrenia; sindrome de down, sindrome de X frágil, autismo ou semelhantes; um distúrbio comportamental, tal como ansiedade, depressão ou distúrbio obsessivo compulsivo; um distúrbio do movimento ou motor tal como a doença de Parkinson ou epilepsia; Um distúrbio neurodegenerativo tal como acidente vascular ou trauma à cabeça ou privação de vicio de droga incluindo vicio de nicotina, álcool ou outras substâncias de abuso, ou qualquer outra doença ou distúrbio do SNC associado com o receptor de 5-HT6 ou relacionado com ele.

Em uma modalidade, a presente invenção propõe o uso de um composto da fórmula I conforme descrito no presente documento na fabricação de um medicamento para o tratamento de distúrbios com déficit de atenção (ADD, também conhecido como Distúrbio de Hiperatividade com Déficit de Atenção ou ADHD) tanto em crianças como em adultos.

Em determinadas modalidades, a presente invenção é voltada a prodrogas dos compostos da fórmula 1. 0 termo "prodroga," conforme usado no presente documento, significa um composto que pode ser convertido in vivo por meios metabólicos (por hidrólise, por exemplo) em um composto da fórmula I . Diversas formas de prodrogas são conhecidas na técnica, tais como as discutidas, por exemplo, em Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed) . "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991), Bundgaard, et al., Journal of Drug Delivery Reviews, 8:1-38(1992), Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); e Higuchi e Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975).

Para uma compreensão melhor, e para se ilustrar a invenção mais claramente, são apresentados abaixo exemplos da mesma. Os exemplos abaixo são dados a titulo ilustrativo somente e não devem ser compreendidos como limitando o âmbito e os princípios subjacentes da invenção de nenhum modo. O termo RMN H indica uma ressonância magnética de próton. O termo EM designa espectro de massa. Os termos THF, EtOAc e DMSO designam tetraidrofurano, acetato de etila e dimetilsulfóxido, respectivamente. Todas as cromatografias são conduzidas usando-se SiO2 como suporte. A não ser que seja observado em contrário, todas as partes são partes em peso. Nos desenhos químicos, o termo CBZ representa benzilóxi-carbonila.

EXEMPLO 1

Preparação de éster benzílico do ácido 4-benzoxazol-2-íl- piperazino-1-carboxíIico

<formula>formula see original document page 36</formula>

Agitou-se uma mistura de 2-clorobenzoxazol (1,00 g, 6,51 mmol), 1-piperazinocarboxilato de benzila (1,43 g, 6,51 mmol), e K2CO3 (1,80 g, 13,0 mmol) em DMF (13 raL) a 100°C de um dia para o outro, resfriou-se, diluiu-se com água e extraiu-se com EtOAc. Os extratos foram combinados, lavados com água e salmoura, secados sobre Na2SO4 e concentrado a vácuo, obtendo-se o composto título (1,70 g, 77%), caracterizado por análises por RMN e espectral de massa.

EXEMPLO 2

Preparação de éster benzílico do ácido 4-(5-iodobenzoxazol- 2-il)piperazino-1-carboxílico

<formula>formula see original document page 36</formula> <formula>formula see original document page 37</formula>

Uma mistura de éster benzilico do ácido 4- benzoxazol-2-il-piperazino-l-carboxilico (0,50 g, 1,48 mmol) e monocloreto de iodo (0,265 g, 1,63 mmol) em ácido acético (4,94 mL) foi agitada a 60°C de um dia para o outro, resfriada e concentrada a vácuo, obtendo-se o composto titulo, que foi usado, sem outra purificação, no Exemplo 3.

EXEMPLO 3

Preparação de éster benzilico do ácido 4-[5-(1- naftilsulfanil)benzoxazol-2-il]piperazino-1-carboxilico

<formula>formula see original document page 37</formula>

Aqueceu-se uma mistura de éster benzilico do ácido 4-(5-iodobenzoxazol-2-il)piperazino-l-carboxilico, preparado no Exemplo 2 (1,48 mmol teórico), 1-naftalenotiol (0,237 g, 1,48 mmol), CuI (0,042 g, 0,22 mmol), e K2CO3 (0,409 g, 2,96 mmol) em isopropanol a 90°C de um dia para o outro, diluiu- se com MeOH a 20% em CH2Cl2, e filtrou-se através de um chumaço de gel de silica. 0 filtrado foi concentrado até secar. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia com MeOH a 5% em CH2Cl2, obtendo-se o composto título (230 mg, 31% de rendimento total a partir do éster benzilico do ácido 4-benzoxazol-2-il-piperazino-1- carboxílico), caracterizado por análises por RMN e espectral de massa.

EXEMPLO 4

Preparação de éster benzilico do ácido 4-[5-(1- naftilsulfonil)benzoxazol-2-il]piperazino-1-carboxílico

<formula>formula see original document page 38</formula>

Uma mistura de éster benzilico do ácido 4 —[5 —(1 — naftilsulfanil)benzoxazol-2-il]piperazino-l-carboxílico (0,110 g, 0,22 mmol) e ácido meta-cloroperbenzóico (mCPBA) (0,096 g, 0,55 mmol) em CHCl3 foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia com CH2Cl2, obtendo-se o composto título (120 mg, 100%), caracterizado por análises por RMN e espectral de massa.

EXEMPLO 5

Preparação de dicloridrato de 5-(1-naftilsulfonil)-2- piperazin-1-ilbenzoxazol

<formula>formula see original document page 38</formula>

Uma solução de éster benzilico do ácido 4-[5-(1- naftilsulfonil)benzoxazol-2-il]piperazino-1-carboxílico (0,110 g, 0,19 mmol) em HBr a 33% em peso em HOAc (1,3 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 40 minutos e diluída com Et2O. O precipitado foi filtrado, lavado, com Et2O, e purificado com HPLC de fase reversa de Gilsdon. O material purificado foi tratado com uma solução de HCl em éter, agitado à temperatura ambiente durante 5 minutos e concentrado até secar, obtendo-se o composto titulo (60 mg, 68%), caracterizado por análises por RMN e espectral de massa. EM (ES+) m/e 394 (MH+).

EXEMPLO 6

Preparação de 4-nitro-3H-benzoxazol-2-tiona

<formula>formula see original document page 39</formula>

Uma solução de KOH (3,31 g, 59,0 mmol) em EtOH e água foi tratada com dissulfeto de carbono (10,4 g, 136,3 mmol) e em seguida com 2-amino-3-nitrof enol (7,00 g, 45,4 mmol). A mistura foi aquecida à temperatura de refluxo de um dia para o outro, resfriada, concentrada, acidificada com HCl a IM e filtrada. O bolo do filtro foi lavado com água e secado a vácuo, obtendo-se o composto titulo (7,0 g, 79%), caracterizado por análises por RMN e espectral de massa.

EXEMPLO 7

Preparação de éster benzilico do ácido 4-(4-nitrobenzoxazol- 2-il)piperazino-l-carboxílico

<formula>formula see original document page 39</formula>

Uma mistura de 4-nitro-3H-benzoxazol-2-tiona (7,00 35,7 mmol) e 1-piperazino-carboxilato de benzila (15,72 g, 71,36 mmol) em xilenos foi aquecida à temperatura de refluxo de um dia para o outro, resfriada e concentrada a vácuo para se obter o composto titulo que foi usado, sem outra purificação, no Exemplo 8.

EXEMPLO 8

Preparação de éster benzilico do ácido 4-(4-aminobenzoxazol- 2-il)piperazino-1-carboxilico

<formula>formula see original document page 40</formula>

Uma mistura de éster benzilico do ácido 4-(4- nitrobenzoxazol-2-il)piperazino-l-carboxilico, do Exemplo 7 (35,7 mmol teóricos), SnCl2 (40,25 g, 178,4 mmol), e solução concentrada de HCl (4,46 mL) em EtOH foi aquecida a 70°C de um dia para o outro, resfriada, diluída com MeOH a 20% em CH2Cl2, neutralizada com NaOH até um pH 8-10 e extraída com CHCl3. Os extratos foram combinados, secados sobre Na2 SO4, concentrados, e purificados por cromatografia com MeOH a 1- 5% em CH2Cl2, obtendo-se o composto título (3,0 g, rendimento total de 24% a partir de 4-nitro-3H-benzoxazol-2- tiona), caracterizado por análises por RMN e espectral de massa.

EXEMPLO 9

Preparação de éster benzilico do ácido 4-(4-iodobenzoxazol- 2-il)piperazino-1-carboxíIico <formula>formula see original document page 41</formula>

Uma mistura de NaNO2 (0,881 g, 12,8 mmol) em HCl a IN (31 mL) e MeOH (62 mL) a 0°C foi tratada gota a gota com uma solução de éster benzilico do ácido 4-(4- aminobenzoxazol-2-il)piperazino-l-carboxilico (3,00 g, 8,51 mmol) em MeOH, agitada durante 30 minutos, tratada lentamente com uma solução de KI (3,53 g, 21,3 mmol) em água, agitada à temperatura ambiente durante outros 30 minutos, concentrada e extraída com EtOAc. Os extratos foram combinados, secados sobre Na2SO4, concentrados e purificados por cromatografia com MeOH a 1-3% em CH2Cl2 para produzir o composto título (2,05 g, 52%), caracterizado por análises por RMN e espectral de massa.

EXEMPLO 10

Preparação de éster benzilico do ácido 4-[4-(1- naftilsulfanil)benzoxazol-2-il]piperazino-l-carboxílico

<formula>formula see original document page 41</formula>

Uma mistura de éster benzilico do ácido 4-(4- iodobenzoxazol-2-il)piperazino-1-carboxilico (0,80 g, 1,73 mmol), 1-naftiltiol (0,276 g, 1,73 mmol), CuI (0,066 g, 0,35 mmol), etileno glicol (0,214 g, 3,45 mmol), e K2CO3 (0,477 g, 3,45 mmol) em isopropanol foi aquecida a 90°C de um dia para o outro, resfriada, diluída com MeOH a 20% em CH2Cl2 e filtrada através de um chumaço de gel de silica. 0 filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia com MeOH a 1- 3% em CH2Cl2, obtendo-se o composto titulo (0, 856 g, 93%), caracterizado por análises por RMN e espectral de massa.

EXEMPLO 11

Preparação de éster benzilico do ácido 4-[4-(1- naftilsulfonil)benzoxazol-2-il]piperazino-1-carboxilico

<formula>formula see original document page 42</formula>

Uma mistura de éster benzilico do ácido 4-[4-(1- naftilsulfanil)benzoxazol-2-il]piperazino-1-carboxilico (0,297 g, 0,60 mmol) e ácido meta-cloroperbenzóico (mCPBA) (0,311 g, 1,80 mmol) em CHCl3 foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e concentrada a vácuo para produzir o composto titulo que foi usado, sem outra purificação, no Exemplo 12.

EXEMPLO 12

Preparação de dicloridrato de 4-(1-naftilsulfonil)-2- piperazin-l-ilbenzoxazol

<formula>formula see original document page 42</formula>

Uma solução de éster benzilico do ácido 4 —[4 —(1 — naftilsulfonil)benzoxazol-2-il]piperazino-l-carboxilico obti- do no Exemplo 11 (0,60 mmol teóricos) em HBr a 33% em peso em HOAc (1,3 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 40 minutos, diluída com Et2O e filtrada. O bolo do filtro fo lavado com Et2O e purificada por HPLC de fase reversa de Gilson. O material purificado foi tratado com uma solução de HCl em éter, agitado à temperatura ambiente durante 5 minutos e concentrado até secar, obtendo-se o composto título (58 mg, 21% de rendimento total a partir de éster benzílico do ácido 4 -[4-(1-naftilsulfanil)benzoxazol-2- il]piperazino-l-carboxílico) , caracterizado por análises por RMN e espectral de massa. EM (ES + ) m/e 394 (MH+).

EXEMPLOS 13-21

Preparação de compostos de dicloridrato de 4- (arilsulfonil)- 2-piperazin-1-ilbenzoxazol

<formula>formula see original document page 43</formula>

Usando-se essencialmente os mesmos procedimentos descritos nos Exemplos 10, 11 e 12 e empregando-se o tiol desejado, RiSH, na etapa 1, forma obtidos os compostos apresentados na Tabela I que foram identificados por análises por RMN H e espectral de massa.

Tabela I

<formula>formula see original document page 43</formula> <table>table see original document page 44</column></row><table>

EXEMPLO 22

Preparaçao de dicloridrato de 2-(4-metilpiperazin-l-il)-4- (1-naftilsulfonil)benzoxazol

<formula>formula see original document page 44</formula>

Uma mistura de 4-(1-naftilsulfonil)-2-piperazin-l- ilbenzoxazol (0,050 g, 0,127 mmol), iodeto de metila (0,018 g, 0,127 mmol) e K2CO3 (0,017 g, 0,127 mmol) em DMF foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, concentrada e purificada por HPLC de fase reversa de Gilson.

O material purificado foi tratado com uma solução de HCl em éter, agitado à temperatura ambiente durante 5 minutos e concentrado até secar, obtendo-se o composto titulo (20 mg, 33%), caracterizado por análises por RMN e espectral de massa. EM (ES + ) m/e 408 (MH+) . EXEMPLO 23

Preparação de dicloridrato de 2-(4-etilpiperazin-1-il)-4-(1- naftilsulfonil)benzoxazol

<formula>formula see original document page 45</formula>

Agitou-se uma mistura de 4-(1-naftilsulfonil)-2- piperazin-1-ilbenzoxazol (0,070 g, 0,18 mmol), aldeido acético (0,016 g, 0,36 mmol), NaBH(OAc)3 (0,075 g, 0,36 mmol), e ácido acético (0,021 g, 0,36 mmol) em 1,2- dicloroetano à temperatura ambiente de um dia para o outro, diluiu-se com MeOH a 20% em CH2Cl2 (com NH4OH a 0,5%) e filtrou-se através de um chumaço de gel de silica.

Concentrou-se o filtrado e purificou-se por HPLC de fase reversa de Gilson. Tratou-se o material purificado com uma solução de HCl em éter, agitou-se à temperatura ambiente durante 5 minutos e concentrou-se até secar, obtendo-se o composto titulo (17 mg, 19%), caracterizado por análises por RMN e espectro de massa. EM (ES + ) m/e 422 (MH+) .

EXEMPLOS 24-31

Preparação de compostos de dicloridrato de 2-(4- alquilpiperazin-l-il)-4-(1-naftilsulfonil)benzoxazol

<formula>formula see original document page 45</formula> Usando-se essencialmente o mesmo procedimento descrito no Exemplo 23 e empregando-se o aldeido apropriado, R-CHO, ou cicloalquil cetona, obtiveram-se os compostos apresentados na Tabela II que foram identificados por análises por RMN e de espectro de massa.

Tabela II

<formula>formula see original document page 46</formula>

<table>table see original document page 46</column></row><table>

EXEMPLO 32

Preparação de 2,6-diaminofenol

<formula>formula see original document page 46</formula>

Uma mistura de 2,6-dinitrofenol (2,50 g, 13,6 mmol) e Pd a 10%/C (300 mg) em MeOH foi agitada sob H2 (40 psi [275,79 kPa] ) de um dia para o outro e filtrada. 0 filtrado foi concentrado a vácuo para se obter o composto titulo (1,50 g, 89%), caracterizado por análises por RMN e espectral de massa.

EXEMPLO 33

Preparação de 7-amino-3H-benzoxazol-2-tiona

<formula>formula see original document page 47</formula>

Uma solução de KOH (0, 875 g, 15,6 mmol) em EtOH (14,3 mL) e água (2,6 mL) foi tratada com dissulfeto de carbono (0,828 g, 10,9 mmol), seguida por 2,6-diaminofenol (1,50 g, 12,1 mmol). A mistura foi aquecida à temperatura de refluxo durante 3 horas, concentrada, neutralizada com HCl a 1M até um pH 7 e extraída com EtOAc. Os extratos foram combinados, secados sobre Na2SO4 e concentrados a vácuo, obtendo-se o composto título (0,90 g, 45%), caracterizado por análises por RMN e espectral de massa.

EXEMPLO 34

Preparação de dicloridrato de 7-(1-naftilsulfonil)-2- piperazin-1-ilbenzoxazol <formula>formula see original document page 48</formula>

Usando-se essencialmente os mesmos procedimentos descritos nos Exemplos 7, 9, 10, 11 e 12 e empregando-se 7- amino-3H-benzoxazol-2-tiona como material de partida, o composto titulo foi obtido e identificado por análises por RMN H e espectral de massa. EM (ES+) m/e 394 (MH+)

EXEMPLO 35

Preparação de dicloridrato de 6-(1-naftilsulfonil)-2- piperazin-1-ilbenzoxazol

<formula>formula see original document page 48</formula>

Usando-se essencialmente os mesmos procedimentos descritos nos Exemplos 6, 7, 8, 9, 10, 11 e 12 e empregando- se 2-amino-5-nitrofenol como material de partida, o composto título foi obtido e identificado por análises por RMN H e espectral de massa. EM (ES+) m/e 394 (MH+)

EXEMPLO 36

Preparação de 2-cloro-6-nitrobenzotiazol

<formula>formula see original document page 49</formula>

Uma solução de NaNO2 (3,18 g, 46,1 mmol) em água foi lentamente acrescentada a uma solução de 2-amino-6- nitro-benzotiazol (3,00 g, 15,4 mmol) em H3PO4 a 85% durante um período de 30 minutos a 0°C. A solução de reação foi agitada durante 1 hora e foi gradualmente acrescentada a uma solução de CuSO4 (7,61 g, 76,8 mmol) e NaCl (13,5 g, 230 mmol) em água durante um período de 30 minutos a 0°C. Deixou-se a suspensão resultante se aquecer até a temperatura ambiente, agitou-se até cessar o desprendimento de gás, diluiu-se com água e extraiu-se com CH2Cl2. Os extratos foram combinados, secados sobre Na2SO4 e concentrados a vácuo, obtendo-se o composto título (3,15 g, 95%), caracterizado por análises por RMN e espectral de massa.

EXEMPLO 37

Preparação de éster benzílico do ácido 4-(6- nitrobenzotiazol-2-il)piperazino-1-carboxílico

<formula>formula see original document page 49</formula> Uma mistura de 2-cloro-6-nitrobenzotiazol (1,00 g, 4,66 mmol), 1-piperazinocarboxilato de benzila (1,03 g, 4,66 mmol) , e NaHCO3 (0, 783 g, 9,32 mmol) em EtOH foi aquecida à temperatura de refluxo durante 2 horas, concentrada e extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram secados sobre Na2SO4 e concentrados a vácuo, obtendo-se o composto título (1,13 g, 61%), caracterizado por análises por RMN e espectral de massa.

EXEMPLO 38

Preparação de éster benzílico do ácido 4-(6- aminobenzotiazol-2-il)piperazino-l-carboxílico

<formula>formula see original document page 50</formula>

Uma mistura de éster benzílico do ácido 4-(6- nitrobenzotiazol-2-il)piperazino-l-carboxílico (1,13 g, 2,84 mmol), SnCl2 (2,56 g, 11,3 mmol), e HCl concentrado (0,35 mL, 4,25 mmol) em EtOH foi aquecida a 70°C de um dia para o outro, diluída com água, neutralizada com NaOH a IN até um pH de 10, e extraída com CH2Cl2. Os extratos combinados foram filtrados através de um chumaço de gel de sílica. O filtrado foi concentrado a vácuo, obtendo-se o composto título (0,80 g, 77%), caracterizado por análises por RMN e espectral de massa.

EXEMPLO 3 9

Preparação de éster benzílico do ácido 4-(6-iodobenzotiazol- 2-il)piperazino-1-carboxílico <formula>formula see original document page 51</formula>

Uma solução de HCl a IN (8 mL) e MeOH (16 mL) foi tratada com NaNO2 (0, 224 g, 3,26 mmol) a O0C eem seguida teve a lenta adição de uma solução de éster benzilico do ácido 4 - ( 6-amino-benzotiazol-2-il)piperazino-l-carboxíIico (8,00 g, 2,17 mmol) em MeOH. A mistura de reação foi agitada durante 30 minutos, tratada com uma solução de KI (0,901 g, 5,43 mmol) em água, agitada durante outros 30 minutos, concentrada e extraída com CH2Cl2. Os extratos foram combinados, secados sobre Na2SO4 e concentrados a vácuo, obtendo-se o composto título (0,74 g, 71%), caracterizado por análises por RMN e espectral de massa.

EXEMPLO 40

Preparação de éster benzilico do ácido 4-[6-(l- naftilsulfanil)benzotiazol-2-il]piperazino-l-carboxílico

<formula>formula see original document page 51</formula>

Uma mistura de éster benzilico do ácido 4 —(6 — iodobenzotiazol-2-il)piperazino-l-carboxíIico (0,370 g, 0,77 mmol), 1-naftalenotiol (0,124 g, 0,77 mmol), CuI (0,015 g, 0,08 mmol), e K2CO3 (0,213 g, 0,77 mmol) em isopropanol foi aquecida a 90°C de um dia para o outro, resfriada a 25° C, diluída com MeOH as 20% em CH2Cl2, e filtrada através de um chumaço de gel de silica. O fdiltrado foiconcentrado a vácuo, obtendo-se o composto título que foi usado no Exemplo 41 sem outra purificação.

EXEMPLO 41

Preparação de dicloridrato de 6-(1-naftilsulfonil)-2- piperazin-1-ilbenzotiazol

<formula>formula see original document page 52</formula>

Uma mistura de éster benzílico do ácido 4—[6— (1 — naftilsulfanil)benzotiazol-2-il]piperazino-l-carboxílico obtido no Exemplo 40 (0,77 mmol teóricos) e ácido meta- cloroperbenzóico (mCPBA) (0,399 g, 2,31 mmol) em CHCl3 foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em HBr a 33% em peso em HOAc (3,9 mL) , agitado à temperatura ambiente durante 40 minutos, diuído com Et2O e filtrado. O bolo de filtro foi lavado com Et2O e purificado com HPLC de fase refersa de Gilson. 0 material purificado foi tratado com uma solução de HCl em éter, agitado durante 5 minutos e concentrado até secar, obtendo-se o composto título (315 mg, 85% de rendimento total a partir de éster benzílico do ácido 4-(6-iodobenzotiazol-2-il)piperazino-l-carboxílico), caracterizado por análises por RMN e espectral de massa. EM (ES+) m/e 410 (MH+) . Exemplo 42

Avaliação de Afinidade de Ligação a 5-HTe dos Compostos de Teste

A afinidade dos compostos de teste para o receptor de serotonina 5-ΗΤβ foi avaliada do seguinte modo. Células HeLa cultivadas expressando receptores de 5-HT6 humanos clonados foram coletadas e centrifugadas a uma velocidade baixa (1, 000 χ g) durante 10,0 minutos para se remover o meio de cultura. As células coletadas foram suspensas em meio volume de solução salina fresca tamponada com fosfato fisiológico e novamente centrifugada à mesma velocidade. Esta operação foi repetida. As células coletadas foram então homogeneizadas em dez volumes de 50 mM de Tris.HCl (pH 7,4) e 0,5 mM de EDTA. O homogenato foi centrifugado a 40,000 χ g durante 30,0 min e o precipitado foi coletado. A pelota obtida foi ressuspensa em 10 volumes de tampão de Tris.HCl e recentrifugada à mesma velocidade. A pelota final foi suspensa em um pequeno volume de tampão Tris.HCl e o teor de proteína tecidual foi determinado em alíquotas de volumes de 10-25 uL volumes. Empregou-se Albumina Sérica Bovina como o padrão na determinação de proteína de acordo com o método descrito em Lowry et al., J. Biol. Chem., 193: 265 (1951). 0 volume das membranas celulares suspensas foi ajustado para se obter uma concentração de proteína tecidual de 1,0 mg/mL de suspensão. A suspensão de membranas preparadas (concentradas 10 vezes) foi dividida em alíquotas em volumes de 1,0 mL e armazenada a -70°C até ser usada nos experimentos de ligação subseqüentes. Os experimentos foram conduzidos em um formato de placa de microtitulação de 96 poços, em um volume total de 200 uL. A cada poço acrescentou-se a seguinte mistura: 80,0 uL de tampão de incubação constituído em 50 mM de tampão Tris.HCl (pH 7,4) contendo 10,0 mM de MgCl2 e 0,5 mM de EDTA e 20 uL de [3HJ-LSD (S.A., 86,0 Ci/mmol, disponível de Amersham Life Science), 3,0 nM. A constante de dissociação Kd do [3H]LSD no receptor de serotonina 5-HT6 humano foi de 2,9 nM, conforme determinado por ligação até saturação com concentrações crescentes de [3H]LSD. A reação foi iniciada pela adição final de 100,0 uL de suspensão tecidual. A ligação não específica foi medida na presença de 10,0 µ? de metiotepina. Os compostos de teste foram acrescentados em um volume de 2 0,0 uL.

Deixou-se que a reação prosseguisse no escuro durante 120 minutos à temperatura ambiente, sendo nesta ocasião filtrado o complexo ligante ligado-receptor em um unifiltro de 96 poços com um coletor Packard Filtermate® 196 Harvester. Deixou-se que o complexo ligado aparado no disco de filtro secasse ao ar e mediu-se a radioatividade em um contador Packard TopCount® equipado com seis detectores fotomultiplicadores, depois da adição de 40,0 uL de cintilante Microscint®-20 a cada poço raso. A placa de unifiltro foi lacrada a quente e contada em um contador PackardTopCount com uma eficiência de trítio de 31,0%.

A ligação específica ao receptor de 5-HT6 receptor foi definida como o total de radioatividade ligada menos a quantidade ligada na presença de 10,0µM de metiotepina sem rótulo. A ligação na presença de concentrações variáveis do composto de teste foi expressa como uma porcentagem de ligação especifica na ausência do composto de teste. Os resultados foram lançados em gráfico como Iog de % ligado contra log de concentração do composto de teste. A análise de regressão não linear dos dados com um programa auxiliado por computador Prism produziu os valores IC50 e K1 dos compostos de teste com 95% de limites de confiabilidade. A linha de pontos de dados de regressão linear foi lançada em gráfico, a partir do qual foi determinado o valor de IC50 e o valor de Ki é determinado com base na equação abaixo: K1 = IC50 / (1 + L/KD)

em que L era a concentração do ligante radioativo usado e K0 é a constante de dissociação do ligante para o receptor, ambos expressos em nM.

Usando-se este ensaio foram determinados os valores de Ki abaixo. Os dados são apresentados na Tabela III, abaixo.

TABELA III

<table>table see original document page 55</column></row><table> TABELA III (continuação)

<table>table see original document page 56</column></row><table>

Claims

1. Composto da fórmula I <formula>formula see original document page 57</formula> caracterizado pelo fato de que X é O ou SOn; η é O ou um número inteiro de 1 ou 2; R1 é um grupo arila ou heteroarila, sendo cada grupo opcionalmente substituído ou um sistema de anéis tricíclico ou biciclico de 8 a 13 membros e opcionalmente substituído tendo um átomo de N na cabeça da ponte e contendo opcionalmente 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais selecionados de Ν, 0 ou S; R2 é H ou um grupo alquila, cicloalquila ou arila, sendo cada grupo opcionalmente substituído; cada um de R3 e R4 é independentemente H ou um grupo alquila opcionalmente substituído; e R5 é H, halogênio, NR6R7 ou um grupo alquila, alcóxi, alquenila, alquinila ou cicloalquila, sendo cada grupo opcionalmente substituído; R6 é um grupo alquila ou cicloalquila, sendo cada grupo opcionalmente substituído; e R7 é H ou um grupo alquila ou cicloalquila, sendo cada grupo opcionalmente substituído; ou um estereoisômero seu ou um sal seu farmaceuticamente aceitável.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X é 0.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R2 é H ou um grupo alquila opcionalmente substituído.

4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3, caracterizado pelo fato de que Ri é grupo fenila ou naftila opcionalmente substituído.

5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2-4, caracterizado pelo fato de que a fração SO2-R1 é ligada ao anel benzoxazol na posição 4 ou 7.

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2-5, caracterizado pelo fato de que R2 é H ou alquila C1-C4.

7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6, caracterizado pelo fato de que R3, R4 e R5 consistem em H.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste essencialmente em: - 4-(1-naftilsulfonil)-2-piperazin-l-il-1,3-benzoxazol; -7-(1-naftilsulfonil)-2-piperazin-1-il-1,3-benzoxazol; - 5-(1-naftilsulfonil)-2-piperazin-1-il-1,3-benzoxazol; 6- (1-naftilsulfonil)-2-piperazin-l-il-l,3-benzoxazol; 6-(1-naftilsulfonil)-2-piperazin-l-ilbenzotiazol 4- (1-naftilsulfonil)-2-piperazin-l-ilbenzotiazol ; 7- (1-naftilsulfonil)-2-piperazin-l-ilbenzotiazol 4-(2,5-diclorofenilsulfonil)-2-piperazin-l-il-l,3- benzoxazol; 7- (2,5-diclorofenilsulfonil)-2-piperazin-l-il-l,3- benzoxazol; 5- (2,5-diclorofenilsulfonil)-2-piperazin-l-il-l, 3- benzoxazol; 2- ( 4-isopropilpiperazin-l-il)-4-(1-naftilsulfonil) -1,3-benzoxazol; 2- (4-metilpiperaζin-l-il)-4-(1-naftilsulfonil)-1,3 -benzoxazol; 2-(4-etilpiperazin-l-il)-4-(1-naftilsulfonil)-1,3- benzoxazol; 2- ( 4-isopropilpiperazin-l-il)-7-(1-naftilsulfonil) -1,3-benzoxazol; 2-(4-metilpiperazin-l-il)-7-(1-naftilsulfonil)-1,3 -benzoxazol; 2- ( 4-etilpiperazin-l-il)-7-(l-naftilsulfonil)-l,3- benzoxazol; 2- (4-isopropilpiperazin-l-il)-5-(1-naftilsulfonil) -1,3-benzoxazol; 2-(4-metilpiperazin-l-il)-5-(1-naftilsulfonil)-1,3 -benzoxazol; -2- ( 4-etilpiperazin-l-il)-5-(1-naftilsulfonil)-1,3 benzoxazol; -4- (fenilsulfonil)-2-piperazin-l-il-l, 3-benzoxazol -7- (fenilsulfonil)-2-piperazin-l-il-l,3-benzoxazol -5-( fenilsulfonil)-2-piperazin-l-il-l,3-benzoxazol -4- ( 3-fluorfenilsulfonil)-2-piperazin-l-il-l,3-benzoxazol; -7- (3-fluorfenilsulfonil)-2-piperazin-l-il-l,3-benzoxazol; -4- (4-fluorfenilsulfonil)-2-piperazin-l-il-l,3-benzoxazol; -7- (4-fluorfenilsulfonil)-2-piperazin-l-il-l,3-benzoxazol; -4- (3-clorofenilsulfonil)-2-piperazin-l-il-l,3-benzoxazol; -7- ( 3-clorofenilsulfonil)-2-piperazin-l-il-l,3-benzoxazol; -4- ( 4-isopropilfenilsulfonil)-2-piperazin-l-il-l,3 benzoxazol; -7- (4-isopropilfenilsulfonil)-2-piperazin-l-il-l,3 benzoxazol; -2- (piperazin-l-il)-4-{3-(trifluormetil)fenilsulfo nil}-1,3-benzoxazol; -2-(piperazin-l-il)-7-{3-(trifluormetil)fenilsulfo nil}-1,3-benzoxazol; -4-(3-metoxifenilsulfonil)-2-piperazin-l-il-l,3-benzoxazol; -7-(3-metoxifenilsulfonil)-2-piperazin-l-il-l,3-ben- zoxazol; -4- (1-naftilsulfonil)-2-(4-propil-piperazin-l-il)- -1,3-benzoxazol -2- (4-n-butilpiperazin-l-il)-4-(1-naftilsulfonil)- -1,3-benzoxazol; -2-(4-t-butilpiperazin-l-il)-4-(1-naftilsulfonil)- -1,3-benzoxazol; -2- (4-ciclobutilpiperazin-l-il)-4-(1-naftilsulfonil) -1, 3-benzoxazol; -2-(4-ciclobutilpiperazin-l-il)-7-(1-naftilsulfonil) -1,3-benzoxazol; um estereoisômero seu; e um sal seu farmaceuticamente aceitável.

9. Método para o tratamento de um distúrbio do sistema nervoso central relacionado com o receptor de 5-HT6 ou afetado por ele em um paciente que tenha necessidade dele, caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da fórmula I, de acordo com o descrito em qualquer uma das reivindicações 1-8.

10. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é um distúrbio cognitivo, um distúrbio do desenvolvimento ou um distúrbio neurodegenerativo.

11. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é um distúrbio cognitivo.

12. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é selecionado do grupo que consiste em: um distúrbio do aprendizado; distúrbio com déficit de atenção; sindrome de Down; sindrome de X frágil; e autismo.

13. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é acidente vascular ou trauma da cabeça.

14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um veiculo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade efetiva de um composto da fórmula I de acordo com as reivindicações 1-8.

15. Processo para a preparação de um composto da fórmula Ia <formula>formula see original document page 62</formula> em que X é 0 ou SOn; η é 0 ou um número inteiro de 1 ou 2; R1 é um grupo arila ou heteroarila, sendo cada grupo opcionalmente substituído ou um sistema de anéis biciclico ou triciclico de 8 a 13 membros opcionalmente substituído tendo um átomo de N na cabeça da ponte e contendo opcionalmente 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais selecionados de N, 0 ou S; R2 é H ou grupo alquila, cicloalquila ou arila, sendo cada grupo opcionalmente substituído; cada um de R3 e R4 é independentemente H ou um grupo alquila opcionalmente substituído; e R5 é H, halogênio, NR6R7 ou um grupo alquila, alcóxi, alquenila, alquinila ou cicloalquila, sendo cada grupo opcionalmente substituído; R6 é um grupo alquila ou cicloalquila, sendo cada grupo opcionalmente substituído; e R7 é H ou um grupo alquila ou cicloalquila, sendo cada grupo opcionalmente substituído caracterizado pelo fato de que compreende fazer-se reagir um composto da fórmula II <formula>formula see original document page 63</formula> em que R1, R2, R3, R4 e R5 são conforme descrito para formula I com pelo menos dois equivalentes molares de um agente oxidante opcionalmente na presença de um solvente.

16. Uso de um composto da fórmula I, de acordo com o descrito em qualquer uma das reivindicações 1-8, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio do sistema nervoso central relacionado com o receptor de 5-HT6 ou afetado por ele.