BRPI0709718A2 - composto; método para tratamento de um transtorno do sistema nervoso central relacionado a ou afetado pelo receptor 5-ht6 em um paciente necessitado; composição farmacêutica; e proceso para a preparação do composto - Google Patents
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Abstract
COMPOSTO; MéTODO PARA TRATAMENTO DE UM TRANSTORNO DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL RELACIONADO A OU AFETADO PELO RECEPTOR 5-HT6 EM UM PACIENTE NECESSITADO; COMPOSIçAO FARMACEUTICA; E PROCESSO PARA A PREPARAçAO DO COMPOSTO. A presente invenção apresenta um composto de fórmula I e seu uso para o tratamento de um transtorno do sistema nervoso central relacionado a ou afetado pelo receptor 5-HT6.
Description
"COMPOSTO; MÉTODO PARA TRATAMENTO DE UMTRANSTORNO DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL RELACIONADO A OUAFETADO PELO RECEPTOR 5-HT6 EM UM PACIENTE NECESSITADO;COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA; E PROCESSO PARA A PREPARAÇÃODO COMPOSTO"
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Receptores de serotonina (5-hidroxitriptamina) (5-HT) desempenham um papel críticoem muitas funções fisiológicas e comportamentais emseres humanos e animais. Essas funções são mediadas porvários receptores de 5-HT distribuídos por todo ocorpo. Aproximadamente quinze subtipos diferentes dereceptores de 5-HT humanos já foram clonados, muitoscom papéis bem definidos em seres humanos. Um dossubtipos de receptor de 5-HT mais recentementeidentificado é o receptor 5-HT6, primeiro clonado detecido de rato em 1993 (Monsma, F. J.; Shen, Y.; Ward,R. P.; Hamblin, M. W. Molecular Pharmacology 1993, 43,320-327) e subseqüentemente de tecido humano (Kohen,R.; Metcalf, Μ. A.; Khan, N.; Druck, T.; Huebner, K. ;Sibley, D. R. Journal of Neurochemistry 1996, 66, 47-56) . 0 receptor é um receptor acoplado a proteína G(GPCR) positivamente acoplado a adenilato ciclase(Ruat, M.; Traiffort, E.; Arrang, J-M.; Tardivel-Lacombe, L.; Diaz, L.; Leurs, R.; Schwartz, J-C.Biochemical Biophysical Research Communications 1993,193, 268-276). 0 receptor é encontrado quase queexclusivamente em áreas do sistema nervoso central(SNC), tanto no rato, quanto no ser humano. Estudos dehibridização in situ do receptor de 5-HT6 em cérebro derato usando mRNA indicam como principal localização nasáreas de projeção de 5-HT, incluindo o núcleo estriado,núcleo acumbente, tubérculo olfativo e formaçãohipocampal (Ward, R. P.; Hamblin, M. W.; Lachowicz, J.E.; Hoffman, B. J.; Sibley, D. R.; Dorsa, D. M.Neurosciénce 1995, 64, 1105-1111) .
Há muitos usos terapêuticos em potencial paraligantes de 5-HT6 em seres humanos com base em efeitosdiretos e em indicações de estudos científicosdisponíveis. Esses estudos forneceram informações queincluem a localização do receptor, a afinidade dosligantes com atividade in vivo conhecida e resultadosobtidos com vários estudos em animais até agoraconduzidos (Woolley, M. L.; Marsden, C. A.; Fone, K. C.F. Current Drug Targets: CNS & Neurological Disorders2004, 3 (1) , 59-79).
Um uso terapêutico de moduladores da funçãodo receptor 5-HT6 é no aumento da cognição e memória emdoenças humanas como a de Alzheimer. Os altos níveis dereceptores encontrados em importantes estruturas notelencéfalo, incluindo o caudado/putâmen, hipocampo,núcleo acumbente e córtex, indicam um papel do receptorna memória e cognição, pois se sabe que essas áreasdesempenham um papel vital na memória (Gerard, C.;Martres, M.-P.; Lefevre, K.; Miquel, M.C.; Verge, D. ;Lanfumey, R.; Doucet, E.; Hamon, M.; El Mestikawy, S.Brain Research, 1997, 746, 207-219). A capacidade deligantes conhecidos do receptor 5-ΗΤβ de intensificar atransmissão colinérgica também sustenta o uso paracognição (Bentley, J. C.; Boursson, A.; Boess, F. G. ;Kone, F. C.; Marsden, C. A.; Petit, N.; Sleight, A. J.British Journal of Pharmacology, 1999, 126(7), 1537-1542). Estudos demonstraram que um antagonista seletivode 5-HT6 conhecido aumentava significativamente osníveis de glutamato e aspartato no córtex frontal, semelevar os níveis de noradrenalina, dopamina ou 5-HT.
Essa elevação seletiva de substâncias neuroquímicassabidamente envolvidas na memória e cognição indica opapel que ligantes de 5-HT6 desempenham na cognição(Dawson, L. A.; Nguyen, H. Q.; Li, P. British Journalof Pharmacology, 2000, 130(1), 23-26). Estudos dememória e aprendizagem em animais com um antagonistaseletivo conhecido de 5-HT6 encontraram efeitospositivos (Rogers, D. C.; Hatcher, P. D.; Hagan, J. J.Society of Neuroscience, Abstracts 2000, 26, 680).Estudos mais recentes sustentaram esse achado em váriosmodelos animais adicionais de cognição e memória,incluindo em um novo modelo de discriminação de objetos(King, Μ. V.; Sleight, A. J.; Wooley, M. L.; Topham, I.A.; Marsden, C. A.; Fone, K. C. F. Neuropharmacology2004, 47(2), 195-204 e Wooley, M. L.; Marsden, C. A. ;Sleight, A. J.; Fone, K. C. F. Psyehopharmaeology,2003, 170(4), 358-367) e em um modelo de labirinto naágua (Rogers, D. C.; Hagan, J. J. Psyehopharmaeology,2001, 158(2), 114-119 e Foley, A. G./ Murphy, K. J. ;Hirst, W. D.; Gallagher, H. C.; Hagan, J. J.; Upton,N.; Walsh, F. S.; Regan, C. M. Neuropsyehopharmaeology2004, 29(1) , 93-100).
Um uso terapêutico relacionado para ligantesde 5-ΗΤβ é no tratamento de transtornos de déficit deatenção (TDA, também conhecido como Transtorno deDéficit de Atenção com Hiperatividade ou TDAH) tanto emcrianças, quanto em adultos. Como antagonistas de 5-HT6intensificam a atividade da via da dopaminanigroestriada, e como TDAH foi relacionado aanormalidades no núcleo caudado (Ernst, M; Zametkin, A.J.; Matochik, J. H.; Jons, Ρ. Α.; Cohen, R. Μ. Journalof Neuroscience 1998, 18(15), 5901-5907), antagonistasde 5-ΗΤβ atenuam transtornos de déficit de atenção.
Estudos anteriores examinando a afinidade devários ligantes do SNC com utilidade terapêuticaconhecida ou uma forte semelhança estrutural comfármacos conhecidos implicam ligantes de 5-HT6 notratamento de esquizofrenia e depressão. Por exemplo,clozapina (um antipsicótico clinico eficaz) tem altaafinidade pelo subtipo de receptor 5-HT6. Da mesmaforma, vários antidepressivos clínicos também têm altaafinidade pelo receptor e agem como antagonistas nessesítio (Branchek, Τ. A.; Blackburn, Τ. P. Annual Reviewsin Pharmacology and Toxicology 2000, 40, 319-334).
Além disso, recentes estudos in vivo em ratosindicam que moduladores de 5-HT6 são úteis notratamento de transtornos do movimento, incluindoepilepsia (Stean, T.; Routledge, C.; Upton, N. BritishJournal of Pharmacology 1999, 127 Proc. Supplement 131Pe Routledge, C.; Bromidge, S. M./ Moss, S. F.; Price,G. W.; Hirst, W.; Newinan, H.; Riley, G.; Gager, T.;Stean, T.; Upton, N.; Clarke, S. E.; Brown, A. M.British Journal of Pharmaeology 2000, 130(7), 1606-1612).Conseqüentemente, é um objetivo destainvenção apresentar compostos que sejam úteis comoagentes terapêuticos no tratamento de váriostranstornos do sistema nervoso central relacionados aou afetados pelo receptor 5-HT6.
É outro objetivo desta invenção apresentarmétodos terapêuticos e composições farmacêuticasutilizáveis no tratamento de transtornos do sistemanervoso central relacionados a ou afetados peloreceptor 5-HT6.
É uma característica desta invenção que oscompostos apresentados também possam ser usados paraestudos adicionais e elucidação do receptor 5-HT6.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção apresenta um composto desulfonil-3-heterociclilindazol de fórmula I:
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que:
R é H, halogênio ou um grupo alquila ouhaloalquila opcionalmente substituído;R1 é um grupo arila ou heteroarila, cadagrupo opcionalmente substituído, ou um sistema de anelbicíclico ou tricíclico com 8 a 13 elementosopcionalmente substituído, com um átomo de N na pontede ligação e opcionalmente contendo 1, 2 ou 3heteroátomos adicionais selecionados de Ν, O ou S;
R2 é H ou um grupo alguila, cicloalguila,arila ou heteroarila, cada grupo opcionalmentesubstituído;
R3 e R4 são, cada um independentemente, H ouum grupo alguila opcionalmente substituído;
η é O ou um inteiro de 1 ou 2; e
R5 é H ou um grupo alguila, alcenila,alcinila ou cicloalquila, cada grupo opcionalmentesubstituído; ou
seu estereoisômero ou seu salfarmaceuticamente aceitável.
A presente invenção também apresenta métodose composições utilizáveis para o tratamento terapêuticode transtornos do sistema nervoso central relacionadosa ou afetados pelo receptor 5-HT6.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
O receptor de 5-hidroxitriptamina-6 (5-HT6)foi identificado por clonagem molecular. Sua capacidadede se ligar a uma ampla gama de compostos terapêuticosusados em psiquiatria, juntamente com sua intrigantedistribuição no cérebro, estimulou um interessesignificativo em novos compostos que fossem capazes deinteragir com ou afetar o dito receptor. Esforçossignificativos estão sendo empreendidos paracompreender o papel do receptor 5-HT6 em psiquiatria,disfunção cognitiva, função e controle motores,memória, humor e outros. Para isso, compostos quedemonstrem uma afinidade de ligação pelo receptor 5-HT6são intensamente buscados, tanto como auxiliar noestudo do receptor 5-HT6, quando como agentesterap-euticos em potencial no tratamento de transtornosdo sistema nervoso central, por exemplo, veja C.Reavill e D. C. Rogers, Current Opinion inInvestigational Drugs, 2001, 2 (1) :104-109, Pharma PressLtd., e Woolley, M. L.; Marsden, C. Ά.; Fone, K. C. F.Current Drug Targets: CNS & Neurological Disorders2004, 3 (1), 59-79.
Surpreendentemente, descobriu-se agora quecompostos de sulfonil-3-heterociclilindazol de fórmulaI demonstram afinidade por 5-HT6 juntamente comsignificativa seletividade pelo subtipo.
Vantajosamente, os ditos compostos de fórmula I sãoagentes terapêuticos eficazes para o tratamento detranstornos do sistema nervoso central (SNC) associadosa ou afetados pelo receptor 5-HT6. Portanto, a presenteinvenção apresenta um composto de sulfonil-3-heterociclilindazol de fórmula I:
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que:
R é H, halogênio ou um grupo alquila ouhaloalquila opcionalmente substituído;
R1 é um grupo arila ou heteroarila, cadagrupo opcionalmente substituído, ou um sistema de anelbicíclico ou tricíclico com 8 a 13 elementosopcionalmente substituído, com um átomo de N na pontede ligação e opcionalmente contendo 1, 2 ou 3heteroátomos adicionais selecionados de Ν, O ou S;
R2 é H ou um grupo alquila, cicloalquila,arila ou heteroarila, cada grupo opcionalmentesubstituído;
R3 e R4 são, cada um independentemente, H ouum grupo alquila opcionalmente substituído;η é 0 ou um inteiro de 1 ou 2; e
R5 é H ou um grupo alquila, alcenila,alcinila ou cicloalquila, cada grupo opcionalmentesubstituído; ou
seu estereoisômero ou seu salfarmaceuticamente aceitável.
R, R3 e R4 podem ser, cada um, por exemplo,hidrogênio. Exemplos de R2 são hidrogênio e alquila,por exemplo, alquila de 1 a 6 átomos de carbono, comometila. Exemplos de Ri incluem fenila, fenilasubstituída (como halofenila, Ci-C6 alquilfenila,trifluorometilfenila, trifluorometoxifenila e Ci-C6alcoxifenila) e naftila, por exemplo, naft-l-ila ounaft-2-ila.
Compostos preferidos da invenção são aquelescompostos de fórmula I em que η é 1. Outro grupo decompostos preferidos é o dos compostos de fórmula I emque Ri é um grupo fenila ou naftila opcionalmentesubstituído. Também são preferidos aqueles compostos defórmula I em que R, R3 e R4 são H.
Compostos mais preferidos da invenção sãoaqueles compostos de fórmula I em que η é 1, e R3 e R4são H. Outro grupo de compostos mais preferidos é o doscompostos de fórmula I em que η é 1, e R2 é H oumetila. Um grupo adicional de compostos mais preferidossão aqueles compostos de fórmula I em que Ri é um grupofenila ou naftila opcionalmente substituído; η é 1; eR2 é H ou metila.
Entre os compostos preferidos da invençãoestão:
3-(l-metilpiperidin-4-il)-5-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol;
3-(l-metilpiperidin-4-il)-5-(2-naftilsulfonil)-lH-indazol;
3- (l-metilpiperidin-4-il)-5-(fenilsulfonil) -lH-indazol;
5- [ (3-fluorofenil)sulfonil]-3-(1-metilpiperidin-4-il)-lH-indazol;
5- [ (3-clorofenil)sulfonil]-3-(1-metilpiperidin-4-il)-lH-indazol;
5-[ (4-fluorofenil)sulfonil]-3-(1-metilpiperidin-4-il)-lH-indazol;
5-[(3-metilfenil)sulfonil]-3-(1-metilpiperidin-4-il)-lH-indazol;
3-(1-metilpiperidin-4-il)-5-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-lH-indazol;
3-(l-metilpiperidin-4-il)-5-{[4-(trifluorometóxi)fenil]sulfonil}-lH-indazol;5-[4-(isopropilfenil)sulfonil]-3-(1-metilpiperidin-4-il)-lH-indazol;
seu estereoisômero; ou seu salfarmaceuticamente aceitável.
Uma fração opcionalmente substituída pode sersubstituída com um ou mais substituintes. Os grupossubstituintes, que estão opcionalmente presentes, podemser um ou mais dos comumente empregados nodesenvolvimento de compostos farmacêuticos ou namodificação desses compostos para influenciar suaestrutura/atividade, persistência, absorção,estabilidade ou outra propriedade benéfica. Exemplosespecíficos desses substituintes incluem átomos dehalogênio, grupos nitro, ciano, tiocianato, cianato,hidroxila, alquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi,amino, alquilamino, dialquilamino, formila,alcoxicarbonila, carboxila, alcanoíla, alquiltio,alquilsulfinila, alquilsulfonila, carbamoíla,alquilamido, fenila, fenóxi, benzila, benzilóxi,heterociclila (por exemplo, heteroarila,cicloeteroalquila) ou cicloalquila, de preferênciaátomos de halogênio ou grupos alquila inferior, alcóxiinferior, haloalquila inferior ou haloalcóxi inferior.A menos que especificado de outra forma, substituintes1-3 podem estar tipicamente presentes.
0 termo "halogênio", conforme aqui usado,designa flúor, cloro, bromo e iodo.
0 termo "alquila", conforme aqui usado, comoum grupo ou quando faz parte de um grupo, por exemplo,alcóxi, alquilamido, alcanoila, inclui tanto fraçõeshidrocarboneto saturado monovalente (Ci-Ci0) de cadeialinear, quanto (C3-C12) de cadeia ramificada. Exemplosde frações alquila de hidrocarboneto saturado incluem,mas não se limitam a, grupos químicos de 1 a 6 átomosde carbono, como metila, etila, Λ-propila, isopropila,n-butila, tert-butila, isobutila, sec-butila; homólogossuperiores, como n-pentila, n-hexila e outras. Estãoespecificamente incluídos na definição de "alquila" osgrupos alquila que são opcionalmente substituídos.Substituições de alquila adequadas incluem, mas não selimitam a, CN, OH, halogênio, fenila, carbamoíla,carbonila, alcóxi ou arilóxi.
Conforme aqui usado, o termo "haloalquila"designa um grupo CnH2n+i com um a 2n+l átomos dehalogênio, que podem ser iguais ou diferentes. Exemplosde grupos haloalquila incluem CF3, CH2Cl, C2H3BrCl,C3HsF2 ou outros.O termo "alcenila", conforme aqui usado,refere-se a uma fração hidrocarboneto monovalente (C2-C8) de cadeia linear ou (C3-Cio) de cadeia ramificadacontendo pelo menos uma dupla ligação. Essas fraçõesalcenila de hidrocarboneto podem ser mono oupoliinsaturadas, e podem existir nas configurações E ouZ. Os compostos desta invenção pretendem incluir todasas configurações EeZ possíveis. Exemplos de fraçõesalcenila de hidrocarboneto mono ou poliinsaturadoincluem, mas não se limitam a, grupos químicos comovinila, 2-propenila, isopropenila, crotila, 2-isopentenila, butadienila, 2-(butadienila) , 2,4-pentadienila, 3-(1,4-pentadienila) ou outros.
Da mesma forma, o termo "alcinila", conformeaqui usado, refere-se a uma fração hidrocarbonetomonovalente (C2-C8) de cadeia linear ou (C3-Ci0) decadeia ramificada contendo pelo menos uma triplaligação. Essas frações alcinila de hidrocarboneto podemser mono ou poliinsaturadas. Exemplos de fraçõesalcinila de hidrocarboneto mono ou poliinsaturadasincluem, mas não se limitam a, grupos químicos como 2-propinila, 3-pentinila ou outros.
0 termo "cicloalquila", conforme aqui usado,refere-se a uma fração hidrocarboneto saturadomonovalente monocíclica, bicíclica, triciclica,fusionada, em ponte ou espiro de 3 a 10 átomos decarbono. Exemplos de frações cicloalquila incluem, masnão se limitam a, grupos químicos como ciclopropila,ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila,norbornila, adamantila, espiro[4.5]decanila ou outras.
O termo "cicloeteroalquila", conforme aquiusado designa um sistema de anel cicloalquila de cincoa sete elementos contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos, quepodem ser iguais ou diferentes, selecionados de Ν, O ouS e opcionalmente contendo uma dupla ligação. Sãoexemplificativos dos sistemas de anel cicloeteroalquilaincluídos no termo conforme aqui designado os seguintesanéis, em que X é NR', O ou S, e R' é H ou umsubstituinte opcional conforme acima definido.
<formula>formula see original document page 16</formula>
O termo "arila", conforme aqui usado, refere-se a uma fração carbocíclica aromática de até 20 átomosde carbono, por exemplo, 6 a 20 átomos de carbono, quepode ser um único anel (monocíclica) ou múltiplos anéis(bicíclica, até três anéis) fusionados entre si ouligados covalentemente. Exemplos de frações arilaincluem, mas não se limitam a, fenila, 1-naftila, 2-naftila, bifenila, antrila, fenantrila, fluorenila,indanila, bifenilenila, acenaftenila, acenaftilenila eoutras.
0 termo "heteroarila", conforme aqui usado,designa um sistema de anel heterociclico aromático, porexemplo, de 5 a 20 átomos de anel, que pode ser umúnico anel (monociclico) ou múltiplos anéis (biciclico,até três anéis) fusionados entre si ou ligadoscovalentemente. De preferência, heteroarila é um anelde 5 a 6 elementos. Os anéis podem conter de um aquatro heteroátomos selecionados de Ν, 0 ou S, em que oátomo de nitrogênio ou enxofre está opcionalmenteoxidado, ou o átomo de nitrogênio está opcionalmentequaternizado. Exemplos de frações heteroarila incluem,mas não se limitam a, furano, tiofeno, pirrol, pirazol,imidazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol,oxadiazol, triazol, piridina, pirimidina, pirazina,piridazina, benzimidazol, benzoxazol, benzisoxazol,benzotiazol, benzofurano, benzotiofeno, tiantreno,dibenzofurano, dibenzotiofeno, indol, indazol,quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina,purina ou outras.Exemplos de sistemas de anel biciclicos outriciclicos de 8 a 13 elementos com um átomo de N naponte de ligação e opcionalmente contendo 1, 2 ou 3heteroátomos adicionais selecionados de Ν, 0 ou S,incluídos no termo conforme aqui designado, são osseguintes sistemas de anel, em que W é NR' , 0 ou S; eR' é H ou um substituinte opcionalmente conforme aquidescrito:
<formula>formula see original document page 18</formula>
Embora mostrados sem relação àestereoquímica, os compostos de fórmula I incluem todasas formas estereoquímicas da estrutura, isto é, asconfigurações ReS para cada centro assimétrico.
Conseqüentemente, isômeros estereoquímicos únicos,assim como misturas enantioméricas e diastereoméricasdos presentes compostos estão dentro do âmbito dainvenção. Os compostos desta invenção podem conter umou mais centros assimétricos e podem, portanto, darorigem a isômeros ópticos e diastereômeros. A presenteinvenção inclui esses isômeros ópticos ediastereômeros; assim como os estereoisômeros ReSracêmicos e resolvidos, enantiomericamente puros; assimcomo outras misturas dos estereoisômeros ReSe seussais farmaceuticamente aceitáveis. Quando se prefere umestereoisômero, ele pode, em algumas modalidades, serfornecido substancialmente livre do enantiômerocorrespondente. Assim, um enantiômero substancialmentelivre do enantiômero correspondente se refere a umcomposto que seja isolado ou separado mediante técnicasde separação ou preparado livre do enantiômerocorrespondente. "Substancialmente livre", conforme aquiusado, significa que o composto se compõe de umaproporção significativamente maior de umestereoisômero, de preferência menos de cerca de 50%,mais pref erivelmente menos de cerca de 75% e, aindamais preferivelmente, menos de cerca de 90%.Estruturas de fórmula I aqui representadastambém pretendem incluir compostos que difiram apenasna presença de um ou mais átomos isotopicamenteenriquecidos. Por exemplo, compostos com a presenteestrutura, exceto pela substituição de um hidrogêniopor um deutério ou tritio, ou pela substituição de umcarbono por um carbono enriquecido com 13C ou 14C, estãodentro do âmbito desta invenção.
Os compostos da presente invenção podem serconvertidos em sais, em particular saisfarmaceuticamente aceitáveis, usando-se procedimentosreconhecidos na técnica. Sais adequados com bases são,por exemplo, sais metálicos, como sais de metaisalcalinos ou metais alcalino-terrosos, por exemplo,sais de sódio, potássio ou magnésio, ou sais com amôniaou uma amina orgânica, como morfolina, tiomorfolina,piperidina, pirrolidina, uma mono-, di- ou tri-alquilamina inferior, por exemplo, etil-tert-butil-,dietil-, diisopropil-, trietil-, tributil- oudimetilpropilamina, ou uma mono-, di-, ou triidróxialquilamina inferior, por exemplo, mono-, di- outrietanolamina. 0 termo "inferior", conforme aquiusado, designa 1 a 6 átomos de carbono. Sais internostambém podem ser formados. 0 termo "salfarmaceuticamente aceitável", conforme aqui usado,refere-se a sais derivados de ácidos orgânicos einorgânicos como, por exemplo, ácido acético,propiônico, lático, citrico, tartárico, succinico,fumárico, maléico, malônico, mandélico, málico,ftálico, clorídrico, bromídrico, fosfórico, nítrico,sulfúrico, metanossulfônico, naftalenossulfônico,benzenossulfônico, toluenossulfônico, canforsulfônico eoutros ácidos aceitáveis conhecidos, quando um compostodesta invenção contém uma fração básica.
Compostos da invenção incluem ésteres,carbamatos ou outras formas de pró-fármacoconvencionais, que, em geral, são derivados funcionaisdos compostos da invenção e que são prontamenteconvertidos na fração ativa da invenção in vivo.Correspondentemente, o método da invenção engloba otratamento das várias condições acima descritas com umcomposto de fórmula I ou com um composto que não sejaespecificamente exposto, mas que, com a administração,converta-se em um composto de fórmula I in vivo.
Vantajosamente, a presente invenção tambémapresenta um processo conveniente e eficaz para apreparação de um composto de fórmula I em que R2 édiferente de H (Ia), que compreende a reação de umcomposto de fórmula II com pelo menos dois equivalentesmolares de um agente oxidante, opcionalmente napresença de um solvente, para fornecer o composto defórmula Ia. O processo é mostrado abaixo no fluxogramaI, em que R2 é diferente de H.
FLUXOGRAMA I
<formula>formula see original document page 22</formula>
Agente Oxidante
Agentes oxidantes adequados para uso noprocesso da invenção incluem peroximonossulfato depotássio, ácido peracético, ácido perbenzóico, trióxidode cromo, peróxido de t-butila, de preferênciaperoximonossulfato de potássio, ou outros, ou umamistura desses.
Solventes adequados para uso no processo dainvenção incluem solventes como alcanóis, isto é,metanol, etanol, propanol ou outros, água, acetona,cloroférmico, ou outros, ou uma mistura desses.
Compostos de fórmula II podem ser preparadosusando-se métodos sintéticos convencionais e, caso
necessário, técnicas de isolamento ou separaçãopadronizadas. Por exemplo, compostos de fórmula II emque R5 é H (IIa) podem ser preparados por reaçãoseqüencial de um composto 4-cloroeterocíclico defórmula III com magnésio, para formar o intermediáriode Grignard correspondente e reação do ditointermediário com um cloreto de ortofluorobenzoila defórmula IV, para fornecer a cetona de fórmula V; reaçãoda cetona de fórmula V com hidrazina, para fornecer oindazol de fórmula VI; e reação do indazol de fórmulaVI com um tiol de fórmula VII, na presença de um agentede acoplamento, como CuI, para fornecer o compostodesejado de fórmula IIa. A reação é mostrada nofluxograma II, em que X é Cl, Br ou I.
FLUXOGRAMA II
<formula>formula see original document page 23</formula>
reagentes de acoplamentoCompostos de fórmula II em que R5 é diferentede H (IIb) podem ser preparados por reação do indazolde fórmula IIa com um haleto de alquila apropriado,R5X, na presença de um base como NaH, para fornecer ocomposto desejado de fórmula IIb. A reação é mostradano fluxograma III, em que X é Cl, Br ou I.
FLUXOGRAMA III
<formula>formula see original document page 24</formula>
Compostos de fórmula IIa ou IIb podem serconvertidos em compostos de fórmula Ia usando-se oprocesso acima descrito no fluxograma I.
Compostos de fórmula I em que R2 é H podemser preparados por desalquilação do composto de fórmulala usando-se técnicas de desalquilação convencionais,como tratamento com cloroformato de 1-cloroetila,cloroformato de vinila, brometo de piridinio ou outros,ou desbenzilação mediante hidrogenação ou qualquermétodo padrão que sabidamente remova uma fração alquilade um átomo de nitrogênio do anel.Vantajosamente, os compostos de fórmula I dainvenção são úteis para o tratamento de transtornos doSNC relacionados a ou afetados pelo receptor 5-HT6,incluindo transtornos motores, de humor, depersonalidade, comportamentais, psiquiátricos,cognitivos, neurodegenerativos ou outros, por exemplo,doença de Alzheimer, doença de Parkinson, transtorno dodéficit de atenção, ansiedade, epilepsia, depressão,transtorno obsessivo-compulsivo, transtornos do sono,transtornos neurodegenerativos (como trauma da cabeçaou acidente vascular cerebral), transtornos daalimentação (como anorexia ou bulimia), esquizofrenia,perda de memória, transtornos associados à abstinênciade drogas ou nicotina, ou outros, ou certos transtornosgastrointestinais, como sindrome do intestinoirritável. Portanto, a presente invenção apresenta ummétodo para o tratamento de um transtorno do sistemanervoso central relacionado a ou afetado pelo receptor5-HT6 em um paciente necessitado que compreende ofornecimento ao dito paciente de uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto de fórmula Iconforme acima descrito. Os compostos podem serfornecidos por administração oral ou parenteral ou dequalquer maneira comum que se saiba ser umaadministração eficaz de um agente terapêutico a umpaciente necessitado.
O termo "fornecimento", conforme aqui usado,com relação a fornecer um composto ou substânciaenglobada pela invenção, designa a administração diretadesse composto ou substância ou a administração de umpró-fármaco, derivado ou análogo que forme umaquantidade equivalente do do composto ou substânciadentro do corpo.
O método da invenção inclui: um método para otratamento de esquizofrenia; um método para otratamento de uma doença associada a um déficit dememória, cognição e/ou aprendizagem ou um transtornocognitivo, como doença de Alzheimer ou transtorno dedéficit de atenção; um método para o tratamento detranstornos de desenvolvimento, como esquizofrenia;sindrome de Down, sindrome do X Frágil, autismo ououtros; um método para o tratamento de transtornoscomportamentais, por exemplo, ansiedade, depressão outranstorno obsessivo-compulsivo; um método para otratamento de transtornos do movimento ou motores, comodoença de Parkinson ou epilepsia; um método para otratamento de um transtorno neurodegenerativo, comoacidente vascular cerebral ou trauma da cabeça ouabstinência de drogas, incluindo adição a nicotina,álcool ou outras substâncias de abuso, ou qualqueroutra doença ou transtorno do SNC associado a ourelacionado ao receptor 5-HT6.
Em uma modalidade, a presente invençãoapresenta um método para o tratamento de transtornos de déficit de atenção (TODA, também conhecido comoTranstorno de Déficit de Atenção com Hiperatividade,TDAH) tanto em crianças, quanto em adultos. Portanto,nesta modalidade, a presente invenção apresenta ummétodo para o tratamento de transtornos de déficit deatenção em um paciente pediátrico.
A presente invenção apresenta, portanto, ummétodo para o tratamento de cada uma das condiçõesacima relacionadas em um paciente, de preferência umser humano, o dito método compreendendo o fornecimentoao dito paciente de uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um composto de fórmula I conforme acimadescrito. Os compostos podem ser fornecidos poradministração oral ou parenteral ou de qualquer maneiracomum que se saiba ser uma administração eficaz de umagente terapêutico a um paciente necessitado.
A quantidade terapeuticamente eficazfornecida no tratamento de um transtorno especifico doSNC pode variar de acordo com a(s) condição(ões)especifica(s) que está(ão) sendo tratada(s), o tamanho,idade e padrão de resposta do paciente, a gravidade dotranstorno, o julgamento do médico encarregado eoutros. Em geral, quantidades eficazes paraadministração oral diária podem ser de cerca de 0,01 a1.000 mg/kg, de preferência de cerca de 0,5 a 500mg/kg, e quantidades eficazes para administraçãoparenteral podem ser de cerca de 0,1 a 100 mg/kg, depreferência de cerca de 0,5 a 50 mg/kg.
Na prática real, os compostos da invenção sãofornecidos por administração do composto ou seuprecursor em uma forma sólida ou liquida, puro ou emcombinação com um ou mais veículos ou excipientesfarmacêuticos convencionais. Portanto, a presenteinvenção apresenta uma composição farmacêutica quecompreende um veículo farmaceuticamente aceitável e umaquantidade eficaz de um composto de fórmula I conformeacima descrito.
Em uma modalidade, a invenção se refere acomposições compreendendo pelo menos um composto defórmula I, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, e umou mais veículos, excipientes ou diluentesfarmaceuticamente aceitáveis. Essas composições incluemcomposições farmacêuticas para o tratamento ou controlede estados patológicos ou condições do sistema nervosocentral. Em certas modalidades, as composiçõescompreendem misturas de um ou mais compostos de fórmulaI.
Em certas modalidades, a invenção se refere acomposições compreendendo pelo menos um composto defórmula I, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, e umou mais veículos, excipientes ou diluentesfarmaceuticamente aceitáveis. Essas composições sãopreparadas de acordo com procedimentos farmacêuticosaceitáveis. Veículos farmaceuticamente aceitáveis sãoaqueles veículos que sejam compatíveis com os outrosingredientes na formulação e sejam biologicamenteaceitáveis.
Os compostos de fórmula I podem ser administrados por via oral ou parenteral, puros ou emcombinação com veículos farmacêuticos convencionais.Veículos sólidos aplicáveis podem incluir uma ou maissubstâncias que também possam agir como agentes desabor, lubrificantes, solubilizadores, agentes desuspensão, cargas, agentes de deslizamento, auxiliaresde compressão, aglutinantes, agentes de desintegraçãode comprimidos ou materiais de encapsulação. Em pós, oveículo é um sólido finamente dividido que esteja emmistura com o ingrediente ativo finamente dividido. Emcomprimidos, o ingrediente ativo é misturado com umveiculo com as propriedades de compressão necessárias,em proporções adequadas, e compactado no formato etamanho desejados. Os pós e comprimidos contêm, depreferência, até 99% de ingrediente. Veículos sólidosadequados incluem, por exemplo, fosfato de cálcio,estearato de magnésio, talco, açúcares, lactose,dextrina, amido, gelatina, celulose, metil celulose,carboximetil celulose sódica, polivinilpirrolidina,ceras de baixo ponto de fusão e resinas de troca deíons.
Em certas modalidades, um composto de fórmulaI é fornecido em uma formulação de comprimidodesintegrável adequada para administração pediátrica.
Podem-se usar veículos líquidos na preparaçãode soluções, suspensões, emulsões, xaropes e elixires.O ingrediente ativo pode ser dissolvido ou posto emsuspensão em um veículo líquido farmaceuticamenteaceitável, como água, um solvente orgânico ou umamistura de ambos, ou um óleo ou gordurafarmaceuticamente aceitável. O veículo líquido podeconter outros aditivos farmacêuticos adequados como,por exemplo, solubilizadores, emulsificantes, tampões,preservativos, adoçantes, agentes de sabor, agentes desuspensão, agentes espessantes, corantes, reguladoresde viscosidade, estabilizadores ou osmo-reguladores.Exemplos adequados de veículos líquidos paraadministração oral e parenteral incluem água(particularmente contendo aditivos como acima, porexemplo, derivados de celulose, de preferência soluçãode carboximetil celulose sódica), álcoois (incluindoálcoois monoídricos e álcoois poliídricos, por exemplo,glicóis) e seus derivados, e óleos (por exemplo, óleode coco fracionado e óleo de amendoim) . Paraadministração parenteral, o veículo também pode ser uméster oleoso, como oleato de etila e miristato deisopropila. Veículos líquidos estéreis são usados emcomposições em forma líquida estéreis paraadministração parenteral. O veículo líquido paracomposições pressurizadas pode ser um hidrocarbonetohalogenado ou outro propelente farmaceuticamenteaceitável.
Em certas modalidades, apresenta-se umacomposição farmacêutica líquida em que a ditacomposição é adequada para administração pediátrica. Emoutras modalidades, a composição liquida é um xarope oususpensão.
Composições farmacêuticas líquidas que sejamsoluções ou suspensões estéreis podem seradministradas, por exemplo, por injeção intramuscular,intraperitoneal ou subcutânea. Soluções estéreis tambémpodem ser administradas por via intravenosa.Composições para administração oral podem estar emforma líquida ou sólida.
Os compostos de fórmula I podem seradministrados por via retal ou vaginal, na forma de umsupositório convencional. Para administração porinalação ou insuflação intranasal ou intrabrônquica, oscompostos de fórmula I podem ser formulados em umasolução aquosa ou parcialmente aquosa, que pode ser,então, utilizada na forma de um aerossol. Os compostosde fórmula I também podem ser administrados por viatransdérmica, mediante uso de um emplastro transdérmicocontendo o composto ativo e um veículo que seja inertepara o composto ativo, seja não tóxico para a pele epermita a distribuição do agente para absorçãosistêmica na corrente sangüínea através da pele. Oveículo pode ter inúmeras formas, como cremes eungüentos, pastas, géis e dispositivos oclusivos. Oscremes e ungüentos podem ser emulsões líquidas ou semi-sólidas viscosas do tipo óleo-em-água ou água-em-óleo.Pastas compostas por pós absorventes dispersados empetróleo ou petróleo hidrofílico contendo o ingredienteativo também podem ser adequadas. Vários dispositivosoclusivos podem ser usados para liberar o ingredienteativo na corrente sangüínea, como uma membrana semi-permeável cobrindo um reservatório que contenha oingrediente ativo, com ou sem um veículo, ou uma matrizcontendo o ingrediente ativo. Outros dispositivosoclusivos são conhecidos na literatura.
De preferência, a composição farmacêuticaestá em forma de dosagem unitária, por exemplo, comocomprimidos, cápsulas, pós, soluções, suspensões,emulsões, grânulos ou supositórios. Nessa forma, acomposição é subdividida na dose unitária contendoquantidades apropriadas do ingrediente ativo; as formasde dosagem unitária podem ser composições embaladas,por exemplo, pós embalados, frascos, ampolas, seringaspreviamente enchidas ou sachês contendo líquidos. Aforma de dosagem unitária pode ser, por exemplo, aprópria cápsula ou comprimido ou pode ser o númeroapropriado de qualquer uma dessas composições em formaembalada.A quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto de fórmula I fornecida a um paciente variarádependendo do que está sendo administrado, dafinalidade da administração, como profilaxia outerapia, do estado do paciente, do modo deadministração e outros. Em aplicações terapêuticas,fornecem-se compostos de fórmula I a um paciente quesofra de uma condição em uma quantidade suficiente paratratar ou pelo menos tratar parcialmente os sintomas dacondição e suas complicações. Uma quantidade adequadapara se conseguir isso é uma "quantidadeterapeuticamente eficaz" conforme anteriormentedescrita. A dosagem a ser usada no tratamento de umcaso especifico tem de ser subjetivamente determinadapelo médico encarregado. As variáveis envolvidasincluem a condição especifica e o tamanho, idade epadrão de resposta do paciente. O tratamento de abusode substâncias segue o mesmo método de administraçãosubjetiva do fármaco sob a orientação do médicoencarregado. Genericamente, a dose de partida é decerca de 5 mg ao dia, com aumento gradual na dosediária até cerca de 150 mg ao dita, para fornecer onivel de dosagem desejado ao paciente.Em certas modalidades, a presente invenção serefere a pró-fármacos de compostos de fórmula I. Otermo "pró-fármaco," conforme aqui usado, significa queum composto que seja conversível in vivo por meiosmetabólicos (por exemplo, por hidrólise) em um compostode fórmula I. Várias formas de pró-fármacos sãoconhecidas na técnica, como aquelas discutidas, porexemplo, em Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs,Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods inEnzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed). "Design and Application ofProdrugs", Textbook of Drug Design and Development,Chapter 5, 113-191 (1991), Bundgaard, et al., Journalof Drug Delivery Reviews, 8:1-38(1992), Bundgaard, J.of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); eHiguchi e Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug DeliverySystems, American Chemical Society (1975).
Para uma compreensão mais clara, e parailustrar mais claramente a invenção, exemplosespecíficos são apresentados abaixo. Os exemplos aseguir são apenas ilustrativos e não devem serentendidos como limitativos do âmbito e princípiossubjacentes da invenção de forma alguma. O termo HNMRdesigna ressonância magnética nuclear de próton. Otermo MS designa espectro de massa. Os termos THF,EtOAc e DMSO designam tetraidrofurano, acetato de etilae sulfóxido de dimetila, respectivamente. Todas ascromatografias são realizadas usando-se SiO2 comosuporte. A menos que indicado de outra forma, todas aspartes são partes em peso.
EXEMPLO 1
Preparação' de 4-(2-Fluoro-5-iodobenzoil)-1-metilpiperidina
<formula>formula see original document page 36</formula>
Uma suspensão sob agitação de aparas de Mg(3,82 g, 157 mmoles) em THF seco, sob N2, foi tratadacom 2 a 3 gotas de dibromoetano, seguido por adiçãolenta de 4-cloro-N-metilpiperidina recém destilada(7,00 g, 52,4 mmoles) em THF. A mistura de reação foiaquecida a 70°C durante 3h, resfriada à temperaturaambiente, adicionada a cloreto de 2-fluoro-5-iodobenzoila (10,1 g, 35,6 mmoles) em THF a -78°C,aquecida à temperatura ambiente durante Ih econcentrada a vácuo. O resíduo resultante foidissolvido em EtOAc, lavado com salmoura, secado sobreNa2SCM e concentrado a vácuo. Esse resíduo foipurificado por cromatografia (0 - 10% de CH2Cl2 em CH3OHcomo eluente) para fornecer o composto do título (6,50g, 53%) , caracterizado por HNMR e análises espectraisde massa.
EXEMPLO 2
Preparação de 5-Iodo-3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indazol
<formula>formula see original document page 37</formula>
Uma mistura de 4-(2-fluoro-5-iodobenzoil)-1-metilpiperidina (4,20 g, 12,1 mmoles), NH2NH2 anidro(30 mL) e DMSO (15 mL) foi aquecida a 100°C durante umanoite, diluída com água gelada e filtrada. A torta defiltro foi lavada com água e secada a vácuo, parafornecer o composto do título (4,1 g, 99%),caracterizado por HNMR e análises espectrais de massa.
EXEMPLO 3
Preparação de 3-(l-Metilpiperidin-4-il)-5-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol<formula>formula see original document page 38</formula>
Uma mistura de 5-iodo-3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indazol (0,32 g, 0,94 mmoles), 1-naftiltiol(0,15 g, 0,94 mmoles), CuI (0,018 g, 0,09 mmoles),etileno glicol (0,116 g, 1,88 mmoles) e K2CO3 (0,259 g,1,88 mmoles) em iPrOH (1,3 mL) foi aquecida a 90°Cdurante uma noite, diluída com CH3OH a 20% em CH2Cl2,passada através de um chumaço de gel de sílica,concentrada e cromatografada usando-se MeOH a 15% emCH2Cl2 como eluente, para fornecer o composto do título(90 mg, 26%), caracterizado por NMR e análisesespectrais de massa.
EXEMPLO 4
Preparação de cloridrato de 3-(l-metilpiperidin-4-il)-5-(1-naftilsulfonil)-1H-indazol
<formula>formula see original document page 38</formula>Uma solução de 3-(l-metilpiperidin-4-il)-5-(1-naftilsulfonil)-lH-indazol (0,16 g, 0,44 mmoles) emCH3OH foi tratada com HCl concentrado (0,05 mL) , e asolução resultante foi concentrada até secar. O resíduoresultante foi redissolvido em CH3OH (8,8 mL) , tratadoseqüencialmente com água (8,8 mL) e Oxone®1 (0,54 g,0,88 mmoles), agitado à temperatura ambiente durante 20min e concentrado a vácuo. Esse resíduo foi dissolvidoem DMSO e purificado por HPLC em fase reversa deGilson. O material purificado foi tratado com HClanidro em éter e evaporado até secar, para fornecer ocomposto do título como um sólido amarelo, 125 mg (64%de rendimento), identificado por HNMR e análisesespectrais de massa. MS (ES + ) m/e 406 (MH+) .
EXEMPLOS 5-14
Preparação dos compostos cloridrato de 5-arilsulfonil-3-(l-metilpiperidin-4-il)-lH-indazol
<formula>formula see original document page 39</formula>
1 Oxone® é peroximonossulfato de potássio, fabricadopela Aldrich Chemical Co.Usando-se essencialmente os mesmosprocedimentos descritos nos Exemplos 3 e 4 eempregando-se o tiol desejado na etapa 1, os compostosmostrados na Tabela I foram obtidos e identificados porHNMR e análises espectrais de massa.
Tabela I
<formula>formula see original document page 40</formula>
<table>table see original document page 40</column></row><table>Exemplo 15
Avaliação da Afinidade de Ligação a 5-HTê deCompostos de Teste
A afinidade de compostos de teste peloreceptor de serotonina 5-HT6 foi avaliada da seguintemaneira. Células Hela em cultura, que expressamreceptores 5-HT6 humanos clonados, foram colhidas ecentrifugadas a baixa velocidade (1.000 χ g) durante10,0 minutos para remover o meio de cultura. As célulascolhidas foram postas em suspensão em meio volume desolução salina tamponada com fosfato fisiológica frescae novamente centrifugadas à mesma velocidade. Essaoperação foi repetida. As células coletadas foram,então, homogeneizadas em dez volumes de Tris.HCl a 50mM (pH 7,4) e EDTA a 0,5 mM. 0 homogeneizado foicentrifugado a 40.000 χ g durante 30,0 min, e oprecipitado foi coletado. A pelota obtida foi novamenteposta em suspensão em 10 volumes de tampão Tris.HCl enovamente centrifugada à mesma velocidade. A pelotafinal foi posta em suspensão em um pequeno volume detampão Tris.HCl, e o teor de proteína do tecido foideterminado em alíquotas de 10 a 25 pL de volume. Usou-se Albumina Sérica Bovina como o padrão na determinaçãode proteínas, de acordo com o método descrito em Lowryet al., J. Biol. Chem., 193: 265 (1951). O volume demembranas celulares em suspensão foi ajustado parafornecer uma concentração de proteína tissular de 1,0mg/mL de suspensão. A suspensão de membranas preparada(concentrada 10 vezes) foi dividida em alíquotas de 1,0mL de volume e armazenada a -70°C até o uso emexperimentos de ligação subseqüentes.
Os experimentos de ligação foi realizados emum formato de placa de microtitulação de 96 poços, emum volume total de 200 pL. A cada poço, adicionou-se aseguinte mistura: 80,0 pL de tampão de incubaçãopreparado em tampão Tris.HCl a 50 mM (pH 7,4) contendo10,0 mM de MgCl2 e 0,5 mM de EDTA e 20 pL de [3H]-LSD(S.A., 86,0 Ci/mmol, disponível na Amersham LifeScience), 3,0 nM. A constante de dissociação, Kd do[3HjLSD no receptor de serotinina humano 5-HT6 era de2,9 nM, conforme determinada por ligação de saturaçãocom concentrações crescentes de [3H]LSD. A reação foiiniciada pela adição final de 100,0 pL de suspensão detecido. A ligação não específica foi medida na rpesençade 10,0 μΜ de metiotepina. Os compostos de teste foramadicionados em um volume de 20,0 pL.
Deixou-se que a reação prosseguisse no escurodurante 120 minutos à temperatura ambiente, quando ocomplexo ligante ligado-receptor foi filtrado em umunifiltro de 96 poços com um Packard Filtermate 196Harvester. O complexo ligado apanhado no disco defiltro foi deixado secar ao ar, e a radioatividade émedida em um Packard TopCount® equipado com seisdetetores fotomultiplicadores, após a adição de 40,0 pLde cintilante Microscint -20 a cada poço raso. A placade unifiltro foi termicamente lacrada e contada em umPackardTopCount com uma eficiência de tritio de 31,0%.
A ligação especifica ao receptor 5-HTe foidefinida como a radioatividade total ligada menos aquantidade ligada na presença de 10,0 μΜ de metiotepinanão marcada. A ligação na presença de concentraçõesvariáveis de composto de teste foi expressa como umaporcentagem da ligação especifica na ausência docomposto de teste. Os resultados foram traçados comolog % ligado versus Iog da concentração de composto deteste. A análise por regressão não linear dos pontos dedados com um programa computadorizado Prism forneceutanto os valores IC50, quanto Ki dos compostos de teste,com limites de confiança de 95%. Traçou-se uma linha deregressão linear dos pontos de dados, a partir da qualo valor IC50 é determinado, e o valor Ki é determinadocom base na seguinte equação:Ki = IC50 / (1 + L/KD)
em que L era a concentração do liganteradioativo, e K0 é a constante de dissociação doligante para o receptor, ambos expressos em nM.
Usando-se esse ensaio, foram determinados osseguintes valores Ki. Os dados são mostrados na TabelaII abaixo.
Tabela II
<table>table see original document page 44</column></row><table>
Claims (15)
1. Composto de fórmula I:<formula>formula see original document page 45</formula>caracterizado pelo fato de que:R é H, halogênio ou um grupo alquila ouhaloalquila opcionalmente substituído;R1 é um grupo arila ou heteroarila, cadagrupo opcionalmente substituído, ou um sistema de anelbicíclico ou tricíclico com 8 a 13 elementosopcionalmente substituído, com um átomo de N na pontede ligação e opcionalmente contendo 1, 2 ou 3heteroátomos adicionais selecionados de Nf 0 ou S;R2 é H ou um grupo alquila, cicloalquila,arila ou heteroarila, cada grupo opcionalmentesubstituído;R3 e R4 são, cada um independentemente, H ouum grupo alquila opcionalmente substituído;η é O ou um inteiro de 1 ou 2; eR5 é H ou um grupo alquila, alcenila,alcinila ou cicloalquila, cada grupo opcionalmentesubstituído; ouseu estereoisômero ou seu salfarmaceuticamente aceitável.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que η é 1.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que Ri é um grupofenila ou naftila opcionalmente substituído.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que Ri é selecionado defenila, halofenila, C1-C6 alquilfenila,trifluorometilfenila, trifluorometoxifenila, C1-C6alcoxifenila e naftila.
5. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de queR, R3 e R4 são H.
6. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de queR2 é H ou metila.
7. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 6, caracterizado pelo fato de queR3 e R4 são H.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1. caracterizado pelo fato de que é um dos seguintes:- 3-(l-metilpiperidin-4-il)—5—(1—naftilsulfonil)-lH-indazol;- 3-(l-metilpiperidin-4-il)-5-(2-naftilsulfonil)-lH-indazol;- 3-(l-metilpiperidin-4-il)-5-(fenilsulfonil)-lH-indazol;- 5-[(3-fluorofenil)sulfonil]-3-(1-metilpiperidin-4-il)-lH-indazol;- 5-[(3-clorofenil)sulfonil]-3-(1-metilpiperidin-4-il)-lH-indazol;- 5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-3-(1-metilpiperidin-4-i1)-lH-indazol;- 5-[(3-metilfenil)sulfonil]-3-(1-metilpiperidin-4-il)-lH-indazol;- 3-(l-metilpiperidin-4-il)-5-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-lH-indazol;- 3-(1-metilpiperidin-4-i1)-5-{[4-(trifluorometóxi)fenil]sulfonil}-lH-indazol; e- 5-[4-(isopropilfenil)sulfonil]-3-(1-metilpiperidin-4-il)-lH-indazol ;ou seu estereoisômero; ou seu salfarmaceuticamente aceitável.
9. Método para o tratamento de umtranstorno do sistema nervoso central relacionado a ouafetado pelo receptor 5-HT6 em um paciente necessitado,caracterizado pelo fato de que compreende ofornecimento ao dito paciente de uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I deacordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8.
10. Método, de acordo com a reivindicação 9,caracterizado pelo fato de que o dito transtorno é umtranstorno cognitivo, um transtorno de desenvolvimentoou um transtorno neurodegenerativo.
11. Método, de acordo com a reivindicação 9,caracterizado pelo fato de que o dito transtorno é umtranstorno cognitivo.
12. Método, de acordo com a reivindicação 9,caracterizado pelo fato de que o dito transtorno éselecionado do grupo que consiste em: um transtorno deaprendizagem; transtorno de déficit de atenção;sindrome de Down; sindrome do X Frágil; ou autismo.
13. Método, de acordo com a reivindicação 9,caracterizado pelo fato de que o dito transtorno éacidente vascular cerebral ou trauma da cabeça.
14. Composição farmacêutica, caracterizadapelo fato de que compreende um veiculofarmaceuticamente aceitável e um composto de fórmula Ide acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8.
15. Processo para a preparação de umcomposto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1,em que R2 é um grupo alquila, cicloalquila, aril ouheteroarila, cada grupo opcionalmente substituído; e R,R1, R3, R4, η e R5 são de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que compreende a reação deum composto de fórmula II:<formula>formula see original document page 49</formula>em que R, R1, R3, R4 e R5 são conformedefinidos para a fórmula I, com pelo menos doisequivalentes molares de um agente oxidante,opcionalmente na presença de um solvente; e, casodesejado, o isolamento do composto de fórmula 1 comoseu sal farmaceuticamente aceitável ou seuestereoisômero.
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