PT1509522E - 1-(aminoalquil)-3-sulfonilazaindoles como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6 - Google Patents

1-(aminoalquil)-3-sulfonilazaindoles como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6 Download PDF

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Ronald Charles Bernotas
Steven Edward Lenicek
Schuyler A Antane
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Wyeth Corp
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Description

ΡΕ1509522 1
DESCRIÇÃO "1-(AMINOALQUIL)-3-SULFONILAZAINDOLES COMO LIGANDOS DE 5- HIDROXITRIPTAMINA-6"
Esta invenção relaciona-se com 1-(aminoalquil)-3-sulfonilindoles úteis como ligandos 6-hidroxitriptamina-6, com processo para os preparar, com métodos, sua utilização médica e com composições farmacêuticas que os contenha.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Os receptores de serotonina (5-hidroxitripta-mina)(5HT) desempenham um papel importante em muitas funções fisiológicas e comportamentais em humanos e animais. Estas funções são mediadas através de vários receptores 5-HT distribuídos por todo o corpo. Estes são agora aproximadamente quinze subtipos de receptores 5-HT humanos diferentes que têm sido clonados, muitos em humanos com regras bem definidas. Um dos subtipos de receptores 5-HT mais recentemente identificados é o receptor 5-HT6, colonado pela primeira vez a partir de tecido de rato em 1993 (Monsma, F. J.; Shen, Y.; Ward, R. P.; Hamblin, M. W. Molecular Pharmacology 1993, 43, 320-327) e subsequentemente de tecido humano (Kohen, R.; Metcalf, Μ. A.; Khan, N.; Druck, T.; Huebner, K.; Sibley, D. R. Journal of neurochemistry 1996, 66, 47-56). O receptor é uma receptor 2 ΡΕ1509522 acoplado a uma proteína G (GPCR) acoplado positivamente a ciclase adenilato (Ruat, M.; Traiffort, E.; Arrang, J-M.; Tardivel-Lacombe, L.; Diaz, L.; Leurs, R.; Schwartz, J-C. Biochemical Biophysical Research Communications 1993, 193, 268-276) . O receptor é encontrado quase exclusivamente nas áreas do sistema nervoso central (CNS) em murganhos e humanos. Os estudos de hibridação in situ do receptor 5-HT6 em cérebro de murganho utilizando mRNA indica a localização principal nas áreas da projecção de 5-HT incluindo estriado, "nucleous accumbens", tubérculo olfativo, e formação "hippocampal" (Ward, R. P.; Hamblin, M. W.; Lachowicz, J. E.; Hoffman, B. J.; Sibley, D. R.; Dorsa, D. M. Neuroscience 1995, 64, 1105-1111).
Existem muitas utilizações terapêuticas potenciais para os ligandos 5-HT6 em humanos baseados nos efeitos directos e nas indicações disponíveis em estudos científicos. Estes estudos incluem a localização do receptor, da afinidade dos ligandos com actividade in vivo conhecida, e vários estudos em animais realizados até agora.
Uma utilização potencialmente terapêutica de modeladores para a função de receptor 5-HT6 está no aumento cognitivo e memória em doenças humanas tais como elevados níveis dos receptores na doença de Alzheimer encontrados em importantes estruturas fronto-basais, incluindo o cauda-do/putâmen, hipocampos, núcleo "accumbens", e córtex sugerem um papel para o receptor na memória e cognição dado que 3 ΡΕ1509522 estas áreas são conhecidas por desempenharem um papel vital na memória (Gerard, C.; Marters, Μ. P.; Lefevre, K.; Miquel, M. C.; Verge, D..; Lanfumey, R.; Doucet, E.; Hamon, Μ.; El Mestikawy, S. Brain Research, 1997, 746, 207-219). A capacidade de ligandos do receptor 5-HT6 conhecidos para aumentar a transmissão colinérgica também suporta o potencial de cognição utilizado (Bentley, J. C.; Boursson, A.; Boess, F. G.; Kone, F. C.; Marsden, C. A.; Petit, N.; Sleight, A. J. British Journal of Pharmacology, 1999, 126 (7), 1537-1542). Os estudos mostraram que um antagonista selectivo 5-HT6 conhecido aumentava significativamente os niveis de glutamato e aspartato no córtex frontal sem elevados niveis de noradrenaline, dopamina, ou 5-HT. Esta elevação selectiva de neuroquimicos conhecidas como estando envolvido na memória e cognição sugere fortemente um papel para ligandos 5-HT6 em cognição (Dawson, L. A.; Nguyen, H. Q.; Li, P. British Journal Pharmacology, 2000, 130 (1), 23-26). Estudos de memória e aprendizagem em animais com um antagonista 5-HT6 selectivo encontraram alguns efeitos positivos (Rogers, D. C.; Hatcher, P. D.; Hagan, J. J. Society of Neuroscience, Abstracts 2000, 26, 680) .
Uma utilização potencial terapêutica relaciona para os ligandos de 5-HT6 é o tratamento de doenças de défice de atenção (ADD, também conhecidas como doença hiperactividade de défice de atenção ou ADHD) em crianças e adultos. Por causa dos antagonistas 5-HT6 parecerem aumentar a actividade na via de dopamina "nigrostriatal" e porque ADHD tem sido ligada a anormalidades no caudado 4 ΡΕ1509522 (Ernst, M.; Zametkin, A. J.; Matochik, J. H.; Jon, P. A.; Cohen, R. M. Journal of Neuroscience 1998, 18 (15), 5901-5907), agonistas 5-HT6 podem atenuar as doenças de défice de atenção.
Estudos recentes examinaram a afinidade de vários ligandos CNS com conhecida utilidade terapêutica ou uma forte semelhança estrutural para drogas conhecidas sugeriram um papel para os ligandos 5-HT6 no tratamento de esquizofrenia e depressão. Por exemplo, clozapina (um anti-psicótico clínico eficaz) tem uma elevada afinidade para o subtipo do receptor 5.HT6. também, vários antidepressivos clínicos tem elevada afinidade para o receptor assim como actuam como antagonistas neste sítio (Branchek, T. A.; Blackburn, T. P., Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology 2000, 40, 319-334).
Considerando em conjunto, os estudos acima sugerem fortemente que compostos que são ligandos do receptor 5-HT6 podem ser úteis para as indicações terapêuticas incluindo: o tratamento de doenças associadas com défice de memória, cognição, e aprendizagem tais como doença de Alzheimer e doença de défice de atenção; o tratamento de doenças de personalidade tais como esquizofrenia; o tratamento de doenças comportamentais, e.g. ansiedade, depressão e doenças de obsessão compulsiva; tratamento de doenças de movimento ou motor tais como doença de Parkinson e epilepsia; o tratamento de doenças 5 ΡΕ1509522 associadas a neurodegeneração tais como colapso e trauma da cabeça; ou desintoxicação de drogas de toxicodependentes incluindo adição de nicotina, álcool, e outras substancias de abuso. WO 01/12629 e Tsai, Y. et. al., (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 2295-2299) respectivamente descrito azaindoles e 1-benzenossulfoniltriptaminas como ligandos do receptor 5-HT6.
Deste modo, é objectivo desta invenção proporcionar compostos que são úteis como agentes terapêuticos no tratamento de uma variedade de doenças do sistema nervoso central relacionado com ou afectado pelo receptor 5-HT6.
Outro objectivo desta invenção é proporcionar utilização médica destes compostos e composições farmacêuticas úteis no tratamento de doenças do sistema nervoso central relacionadas ou afectadas pelo receptor5-HT6. É uma caracteristica desta descrição que os compostos proporcionados possam também ser utilizados para estudos adicionais e elucidar o receptor 5-HT6
Estes e outros objectivos e caracteristicas da invenção tornam-se mais evidentes com descrição detalhada apresentada aqui a seguir. 6 ΡΕ1509522
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona um derivado de 1-(aminoalquil)-3-sulfonilazaindole de fórmula I:
pyyjr-NRiR* onde W é N ou CR7; X é N ou CR8; Y é N ou CR9; Z é N ou CRio com a condição de pelo menos um e não mais do que dois de W, X, Y e Z ser N; n é um inteiro de 2, 3, 4 ou 5;
Ri é um grupo Ci-C6alquilo opcionalmente substituído, C3-C7cicloalquilo, arilo, ou heteroarilo ou um sistema biciclico ou triciclico de 8- até 13-membros opcionalmente substituído com um átomo de N na ponte e contendo opcionalmente 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais seleccionados de N, 0 ou S; 7 ΡΕ1509522 R2 é H, halogéneo, ou um Ci-C6alquilo, Cq-C6alcoxilo, C3-C7cicloalquilo, arilo ou grupo heteroarilo estando cada um opcionalmente substituído; R.3 e R4 são cada um independentemente H ou um grupo Ci-C6alquilo opcionalmente substituído;
Rs e R6 são cada um independentemente H ou um grupo Ci-C6alquilo, C2-C6alcenilo, C2-C6alcinilo, C3- C7cicloalquilo, ciclo-heteroalquilo, arilo ou heteroarilo cada substituído opcionalmente, ou R5 e R6 podem ser considerados em conjunto com o átomo ao qual estão ligados para formar um anel de 5- até 8-membros opcionalmente substituídos contendo um heteroátomo adicional seleccionado de 0, NRn ou S0m; R7, R8, R9 e Rio são independentemente H, halo géneo, CN, 0C02Ri2, CO2R13, CONR14R15, S0pRi6, NRi7Ri8, OR19, COR2o/ ou um Ci-C6alquilo, C2-C6alcenilo, C2-C6alcinilo, C3-C7cicloalquilo, ciclo-heteroarilo, arilo ou grupo heteroarilo cada opcionalmente substituído;
Rn, Ri2, Rn, Rn, Ri9 e R20 são independentemente H ou um grupo Ci-C6alquilo, C2-C6alcenilo, C2-C6alcinilo, C3-Cecicloalquilo, ciclo-heteroalquilo, arilo ou heteroarilo cada opcionalmente substituído; R14 e R15 são independentemente H ou um grupo Ci-C6alquilo opcionalmente substituído ou Ri4 e R15 podem em ΡΕ1509522 conjunto com um átomo ao qual estão ligados formar anéis de 5- a 7-membros contendo opcionalmente outro heteroátomo seleccionado de O, NR22 ou S; R17 e Ris são independentemente H ou um grupo Ci-C4alquilo opcionalmente substituído ou R14 e R15 podem em conjunto com um átomo ao qual estão ligados formar anéis de 5- a 7-membros contendo opcionalmente outro heteroátomo seleccionado de O, NR2i ou SOx; R21 e R22 são independentemente H ou um grupo Ci-C6alquilo, C2-C6alcenilo, C3-C7cicloalquilo, cicloheteroal-quilo, arilo ou heteroarilo cada um substituído opcionalmente; e m, p e x são cada um independentemente 0 ou um inteiro de 1 ou 2; ou um seu estereoisómero ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. A presente invenção também proporciona composições úteis para o tratamento terapêutico de doenças do sistema nervoso central relacionadas ou afectadas pelo receptor 5-HT6, e utilização médica dos compostos da invenção. 0 receptor hidroxitriptamina-6 (5-HT6) é um dos receptores mais recentes a serem identificados por clonagem molecular. A sua capacidade de se ligar a uma larga gama de compostos terapêuticos utilizados pelos psiquiatras, acoplada á sua distribuição intrínseca no cérebro tem 9 ΡΕ1509522 estimulado interesse significante nos novos compostos que são capazes de interactuarem com ou afectarem o referido receptor. Têm sido feitos esforços significativos para se perceber o possível papel do receptor 5-HT6 em disfunções psiquiátricas, cognitivas, função motora e de controlo, memória, humor e semelhantes. Para esse fim, os compostos que demonstraram uma afinidade de ligação do receptor 5-ΗΤβ são seriamente procurados ambos como uma ajuda no estudo do receptor 5-HT6 e como agentes terapêuticos potenciais no tratamento de doenças do sistema nervoso central, por exemplo ver C. Reavill and D. C. Rogers, Current Opiniona in Investigational Grugs, 2001, 2(1): 104-109, Pharma Press Ltd.
Surpreendentemente, verificou-se que os derivados 1-(aminoalquil)-3-sulfonilazaindole de fórmula I demonstraram afinidade para 5-HT6. Vantajosamente, os referidos azaindoles podem ser utilizados como agentes terapêuticos eficazes para o tratamento de doenças do sistema nervoso central (CNS) associado ou afectado pelo receptor 5-HT6.
Deste modo, a presente invenção proporciona derivados de 1-(aminoalquil)-3-sulfonilazaindole de fórmula I
10 ΡΕ1509522 onde W é N ou CR7; X é N ou CR8; Y é n ou CR9; Z é N ou CR10 com a condição de pelo menos um e não mais do que dois de W, X, Y e ser N; N é um inteiro de 2, 3, 4 ou 5;
Ri é um grupo Ci-C6alquilo substituído opcionalmente, C3-C7Cicloalquilo, arilo ou heteroarilo ou um sistema biciclico ou triciclico de 8- a 13- membros opcionalmente substituído com um átomo de N na ponte e contendo opcionalmente 1, 2 ou e heteroátomos adicionais seleccio-nados de N, O ou S; R2 é H, halogéneo, ou um grupo Ci-C6alquilo, Cq-C6alcoxilo, C3-C7-cicloalquilo, arilo ou heteroarilo cada um substituído opcionalmente; R3 e R4 são independentemente H ou um grupo Ci-Cealquilo opcionalmente substituído;
Rs e R6 são independentemente H ou um grupo Ci-Cgalquilo, C2-C6alcenilo, C2-C6alcinilo, C3-C7cicloalquilo, ciclo-heteroarilo, arilo ou grupo heteroarilo cada um 11 ΡΕ1509522 opcionalmente substituído, ou R5 e R.6 podem em conjunto com o átomo ao qual estão ligados formar um anel de 5- a 8-membros opcionalmente substituídos contendo opcionalmente um heteroátomo adicional seleccionado de 0, NRn ou S0m; R7, Rs, R9 e Rio são independentemente H, halo-géneo, CN, 0C02Ri2r C02Ri3r CONR14R15, S0pRi6, NR17R18, OR19, COR2or ou um grupo Ci-C6alquilo, C2-C6alcenilo, C2-C6alci-nilo, C3-C7cicloalquilo, ciclo-heteroarilo, arilo ou grupo heteroarilo, cada um opcionalmente substituído;
Riu R12, R13, Rie, R19 θ R20 são cada um independentemente H ou um grupo Ci-Cêalquilo, C2-C6alcenilo, C2-Cealcinilo, C3-C7Cicloalquilo, ciclo-heteroarilo, arilo ou grupo heteroarilo cada um opcionalmente substituído R14 e R15 são cada um independentemente H ou um grupo Ci-C6alquilo opcionalmente substituído ou R44 e Ri5 podem estar ligados com um átomo ao qual estão ligados para formar anéis de 5- a 7-membros contendo opcionalmente outro heteroátomo seleccionado de 0, NR22 ou S;
Rn e Ris são cada um independentemente H ou um grupo Ci-C4alquilo opcionalmente substituído ou R47 e R18 podem estar ligados com um átomo ao qual estão ligados para formar anéis de 5- a 7-membros contendo opcionalmente outro heteroátomo seleccionado de 0, NR24 ou S0X; R2i e R22 são cada um independentemente H ou um grupo Ci-C6alquilo, C2-C6alcenilo, C2-C6alcinilo, C3-C7ciclo- 12 ΡΕ1509522 alquilo, ciclo-heteroarilo, arilo ou grupo heteroarilo cada um opcionalmente substituído; e m, p e x são cada um independentemente o ou um inteiro 1 ou 2; ou um seu estereoisómero ou um seu sal farmaceu-ticamente aceitável.
Tal como utilizado nas especificações e reivindicações, o termo halogéneo designa F, Cl, Br ou I e o termo ciclo-heteroalquilo designa um anel de 5-7 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados de azoto, oxigénio e enxofre e contendo opcionalmente uma ligação dupla. Exemplos de sistemas de anéis cicloheteroarilo incluídos no termo aqui designado são os seguintes anéis onde Xi é NR, O ou S; e R é H ou um opcionalmente substituído abaixo descrito:
De modo semelhante, como utilizado nas especificações e reivindicações, o termo heteroarilo designa sistemas de anéis aromáticos de cinco a dez membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos, que podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de N, 0 ou S. tais sistemas hetero- 13 ΡΕ1509522 cíclicos incluem pirrolilo, azolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, quinolilo, isoquinolilo, indolinilo, benzotienilo, benzofuranilo, benzisoxazolilo ou semelhantes. 0 termo arilo designa sistema aromático carbociclico, e.g., com 6-14 átomos de carbono tais como fenilo, naftilo, antracenilo ou semelhantes. O termo halogenoalquilo como aqui utilizado designa um grupo CnH2n+i com desde um até 2n+l átomos de halogéneo que podem ser iguais ou diferentes e o termo halogeno-alcoxilo como aqui utilizado designa um grupo OCnH2n+i com desde um até 2n+l átomos de halogéneo que podem ser iguais ou diferentes.
Exemplos de sistemas de anéis biciclicos ou triciclicos de 8- a 13-membros com um átomo de azoto na ponte e contendo opcionalmente 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais seleccionados de N, O ou S incluindo o termo como aqui designado são os seguintes sistemas onde W2 é NR, O ou S; e R é H ou um substituinte opcional descrito abaixo:
14 ΡΕ1509522
Nas especificações e reivindicações, quando osa termos tais como Ci-C6alquilo, C2-Cgalcenilo, C2-C6alcinilo, C3-C7CÍcloalquilo, ciclo-heteroarilo, arilo ou qrupo heteroarilo cada um opcionalmente substituído; os qrupos substituintes que estão opcionalmente presentes podem ser um ou mais, e.g. 2 ou 3, dos habitualmente utilizados no desenvolvimento de compostos farmacêuticos ou de modificação de tais compostos para influenciar a sua estrutu-ra/reactividade, persistência, absorção, estabilidade ou outra propriedade benéfica.
Os exemplos específicos de tais substituintes incluem átomos de haloqéneo, nitro, ciano, hidroxilo, alquilo, halogenoalquilo, alcoxilo, halogenoalcoxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, formilo, alcoxilcarbonilo, carboxilo, alcanoílo, alquiltio, alquil-sufinilo, alquilsulfonilo, carbamoílo, alquilamido, fenilo, 15 ΡΕ1509522 fenoxilo, benzilo, benziloxi, heterociclilo (tal como hete-roarilo ou ciclo-heteroalquilo) ou grupos cicloalquilos, preferencialmente átomos de halogéneos ou grupos alquilo inferiores. Tipicamente, podem estar presentes 0-3 substi-tuintes. Quando qualquer um dos substituintes antecedentes representam ou contem um substituinte alquilo como um grupo ou parte de um grupo, este pode ser linear ou ramificado e pode conter até 6, mais preferencialmente até 4 átomos de carbono.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser sais de adição de acido formados por um composto de fórmula I e um acido farmaceuticamente aceitável tal como ácido fosfórico, sulfúrico, clorídrico, bromídrico, cítrico, maleico, malónico, mandélico, succínico, fumárico, acético, láctico, nítrico, sulfónico, p-toluenossulfónico, metanos-sulfónico ou semlhantes.
Os compostos da invenção incluem ésteres, como definidos nas reivindicações, os quais em geral, são derivados funcionais dos compostos da invenção e que são facilmente convertidos na unidade inventiva activa in vivo.
Os compostos da invenção podem existir como um ou mais estereoisómeros. Os vários estereoisómeros incluem enantiómeros, diastereoisómeros, atropisómeros e isómeros geométricos. Um especialista na arte reconhecerá que um estereoisómero pode, ser mais activo ou pode exibir efeitos benéficos quando enriquecidos relativamente com o outro ou 16 ΡΕ1509522 outros estereoisómeros ou quando separados de outros estereoisómeros. Adicionalmente, os especialistas sabem como separar, enriquecer ou preparar selectivamente os referidos estereoisómeros. Deste modo, a presente invenção compreende compostos de Fórmula I, seus estereoisómeros e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos da invenção podem estar presentes como uma mistura de estereoisómeros, estereoisómeros individuais, ou opticamen-te activa ou uma forma enatiomericamente pura.
Os compostos preferidos da invenção são aqueles compostos de fórmula I onde W e Z é N. Também preferidos são aqueles compostos de fórmula I onde n é 2. Outros grupos de compostos preferidos de fórmula I são aqueles compostos onde Ri é um grupo fenilo opcionalmente substituído, naftilo ou imidazotiazolilo
Os compostos mais preferidos da invenção são aqueles compostos de fórmula I onde W é CR7; X é CR6; Y é CRg; e Z é N. Outro grupo de compostos mais preferidos são aqueles de fórmula I onde W é N; X é CRe; Y é CR9; e Z é CR10. Os compostos de fórmula I mais preferidos incluem também aqueles compostos onde n é 2 e R3 e R4 são H. Adicionalmente, os compostos mais preferidos são aqueles compostos de fórmula I onde W ou Z é N; n é 2; Ri é fenilo opcionalmente substituído, naftilo ou imidazotiazolilo; R2, R3 e R4 são H; e R5 e Rè são cada um H ou Ci-C6alquilo.
Os exemplos de compostos preferidos da invenção 17 ΡΕ1509522 incluem: 2-[3-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]etilamina; 2-[3-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il]etilamina; 2-[3-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]etilamina; 2-[3-[(4-fluorofenil)sulfonil]-lH-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il]etilamina; 2-[3-[(4-metilfenil)sulfonil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l-il]etilamina; 2-[3-(naft-l-il)sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]etilamina; 2—{3—[(6-cloro-imidazo[2,1—b][1,3]tiazol-5-il)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-l-il}etilamina; 2-{3-[(3-clorofenil)sulfonil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l-il}etilamina; 2-{3 -[(2-clorofenil)sulfonil]-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-l-il }etilamina; 18 ΡΕ1509522 2—{3—[(3-metoxifenil)sulfonil]-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-1 il}etilamina; 2— {3—[(4-fluorofenil)sulfonil]-lH-pirrolo[3,2—to]piridin-1 il]etilamina; N,W-dimetil-W- (2—{3—[(3-fluorofenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-l-il}etilamina; N,W-dimetil-W-{2-[3-(naft-l-ilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l-il]etiljamina; N, N-dimetil-W- (2—{3—[(3-clorofenil)sulfonil]-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-l-il]etil}amina; 3- [3-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l-il]propan 1-amina; 3-[3-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-l-il]propan 1-amina; 3-[3-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-l-il]propan 1- amina; 3 — {3—[(4-fluorofenil)sulfonil]-lH-pirrolo[3,2-b]piridin-1 il}propan-l-amina; 2- { 6-cloro-3-[(3-clorofenil)sulfonil]-lH-pirrolo [2,3-b]piridin-l-il]etilamina; 19 ΡΕ1509522 2-{7-cloro-3- [ (2-clorofenil)sulfonil]-lH-pirrolo[2, 3-c]piridin-l-il}etilamina; 4—{3—[(3-metoxifenil)sulfonil]-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-l-il }butan-l-amina; 4-{3 - [ (4-fluorofenil)sulfonil]-lH-pirrolo[3,2-b]piridin-l-il] butan-l-amina; N, N-dimetil-N-(2-[3-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-l-il]etil}amina; N, N-dimetil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-l-il]etil}amina; N, N-dimetil-N-{2-[3-(tien-2-il)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-1 il]etil}amina; N, N-dimetil-N- {2-[3-(naft-l-il)-lH-pirrolo[2,3 —b]piridin-1 il]etil}amina; N, N-dimetil-N- (2-{3-[(4-fluorofenil)sulfonil]-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-l-il]etil}amina; N-metil-N- (2 — {3 —[(3-clorofenil)sulfonil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l-il]etil}amina; N-metil-N- (2-{3-[(3-fluorofenil)sulfonil]-lH-pirrolo[2,3 — b]piridin-l-il]etil}amina; 20 ΡΕ1509522 N-metil-N-(2 — {3—[(3-naft-l-ilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3- b] piridin-l-il]etil}amina; N-metil-N- (2 — {3 —[(6-cloroimidazo[1,2-b] [1,3]tiazol-5-il)sulfonil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l-il]etiljamina; N-metil-N-(2—{3—[(6-clorofenil)sulfonil]-lH-pirrolo[2,3- c] piridin-l-il]etiljamina; N-metil-N-(2 — {3—[(3-metoxifenil)sulfonil]-lH-pirrolo[3, 2-c]piridin-l-il]etiljamina; N-benzil-N- (2 —{3 —[(4—fluorofenil)sulfonil]-lH-pirrolo[3,2-b]piridin-l-il]etil}amina; N, N-dibenzil-3-[(3-fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l-il] propan-l-amina; 3-[3-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-l-il]propan-l-amina; 3-[3-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-l-il]propan-l-amina; os seus estereoisómeros ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Esta invenção também proporciona processos para a preparação de um composto de fórmula I como definido aqui 21 ΡΕ1509522 ou um seu estereoisomero, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, cujo processo compreende um do seguinte:
a) reacção de um composto de fórmula II
acima,
onde W, X, Y, Z, Ri e R2 são como descritos com uma halogenoalquilamina de fórmula III
Hal- (CR3R4) n-NR5R6 (III) onde Hal representa Cl, Br ou I e R3, R4, R5, R6 e n são como descritos acima, na presença de uma base para dar um composto de fórmula I; ou b) reacção de um composto de fórmula (V)
(V) 22 ΡΕ1509522 onde W, X, Y, Z, Ri, R3, R4 e n são como definidos acima e Hal é halogéneo, com um composto de fórmula HNR5R6 onde R5 e R6 são como definido acima, para dar um composto de fórmula I; ou
c) sulfonação de um composto de fórmula XVI
onde W, X, Y, Z, R3, R4, R5, R6 e n são como definidos acima, com um composto de fórmula: C1S02Ri ou d) redução de um composto de fórmula XX:
23 ΡΕ1509522 onde W, X, Y, z, Ri, r3, r4 e n são como definidos acima, para dar um composto correspondente de fórmula I onde R5 e R6 são ambos hidrogénio; um composto de fórmula: ou e) reacção de um composto de fórmula
onde W, X, Y, Z, Ri, R2/ R3, R4, nem são como definidos acima, com hidrazina para dar o correspondente composto de fórmula I onde R5 e R6 são ambos hidrogénio; ou f) conversão de um composto básico de fórmula I num seu sal farmaceuticamente aceitável ou vice-versa.
Os compostos da invenção são convenientemente preparados por processos ilustrados nos seguintes esquemas reaccionais onde Hal representa Cl, Br ou I 24 ΡΕ1509522
As bases adequadas para utilização no processo da invenção incluem bases fortes tais como NaOH, KOt-OH, NaOH ou qualquer base convencional capaz de remover um protão de uma forma básica do átomo de azoto do azaindole.
Os solventes adequados para utilização no processo da invenção inclui solventes polarestais como dimetilformamida, dimetilsulfoxido, acetonitrilo, tetra-hidrofurano, ou semelhantes. Se forem utilizados dois solventes imisciveis, pode estar presente um catalisador de transferência de fase. Preferencialmente, para a preparação destes compostos de fórmula I onde R5 e R6 são Η, o composto de fórmula II pode reagir com uma base como descrito acima na presença de um catalisador de transferência de fase, tal como hidrogenosulfato de tetrabu-tilamónio, para dar o composto de fórmula I desejado onde Rs e R6 são H.
Alternativamente, os compostos de fórmula I onde Rs e R6 são H (la) podem ser preparados por reacção de compostos de fórmula II com um composto di-halogenoalquilo de fórmula IV para dar o composto de fórmula V 1-(halogenoalquil)azaindole; reacção do composto azaindole de 25 ΡΕ1509522 fórmula V com ftalamida de potássio para dar o intermediário de fórmula VI e reacção do referido intermediário com hidrazina para dar o composto desejado de fórmula Ia. A sequência reaccional é apresentada no esquema reaccional II onde Hal representa Cl, Br ou I.
Esquema II
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Os compostos de fórmula V podem reagir directa-mente com uma amina HNR5R6, para dar compostos de fórmula I. os compostos de fórmula II podem ser preparados utilizando métodos sintéticos convencionais e, se requerido, técnicas de separação e isolamento padrão. Por exemplo, um composto nitropiridina de fórmula VII pode reagir com um composto clorometilsulfonil de fórmula VIII na presença de uma base forte para dar o intermediário de fórmula IX; o referido intermediário de fórmula IX pode então ser tratado 26 ΡΕ1509522
com um gente redutor tal como Fe, Zn ou Sn na presença de um ácido para dar a amina de fórmula X; a referida amina pode então ser acilada com o ortoéster apropriado de fórmula XI para dar o composto de fórmula XII; e o referido composto pode sofrer ciclização na presença de uma base para dar o desejado composto de fórmula li 3-sulfonilazaindole. O método sintétido geral é descrito por W. Wojciechowski e M. Makosza, Synhtesis 1986, 651-653. A sequência reaccional é apresentada no esquema III
Esquema III
27 ΡΕ1509522
Os compostos de fórmula II podem também ser preparados directamente a partôir de um composto azaindole, i.e., um azaindole de fórmula XIII pode reagir com iodo, opcionalmente na presença de K, para dar o correspondente 3-iodo-azaindole de fórmula XIV e o referido 3-iodo-azaindole pode ser acoplado com um tiol apropriado de fórmula XIV para dar o 3-tioazaindole de fórmula xvi. 0 referido composto de fórmula XVI pode então ser oxidado utilizando reagentes oxidantes convencionais tais como H2O2, ácido m-cloroperbenzóico ou semelhante para dar o intermediário de fórmula II. A reacção é apresentada no esquema IV
Esquema IV
28 ΡΕ1509522
Alternativamente, o intermediário 3-tioazaindole de fórmula XVI pode ser preparado num único passo a partir do azaindole de fórmula XIII por reacção referido composto de fórmula XIII com um tiol de fórmula XV na presença de iodo, preferencialmente num solvente polar tal como álcool aquoso. Os compostos de fórmula II assim obtidos podem então ser transformados nos compostos de fórmula I desejados por alquilação do azoto básico do azaindole como se apresenta nos esquemas I e II acima.
Os compostos de fórmula XIII pode também ser convertido nos compostos desejados de fórmula I onde R5 e R6 são outros para além de H (Ia) para dar o composto N-alquilado de fórmula XVII; reagindo o composto de fórmula XVII com cloreto de sulfonilo de fórmula XVIII, opcionalmente na presença de um reagente tal como Ag(0S02CF3) ou Bi(OSO2CF3)3, para dar o composto desejado de fórmula Ia. De modo semelhante, os compostos de fórmula I onde R5 e R6 são H (Ib) podem ser preparados directamente a partir de intermediários de fórmula XIII por reacção do referido intermediário de fórmula XIII com um nitrilo de fórmula XIX para dar o correspondente composto alquilado de fórmula XX; sulfonação do referido composto de fórmula XX para dar o composto de fórmula XXI; e redução do composto de fórmula XXI utilizando reagentes de redução convencionais tais como borano em tetra-hidrofurano (THF) para dar os compostos desejados de fórmula Ib. As reacções são apresentadas no esquema V onde Hal representa Cl, Br ou I. ΡΕ1509522 29
Esquema V
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Vantajosamente, os compostos de fórmula I da invenção são úteis para o tratamentos de doenças CNS relacionadas ou afectadas pelo receptor 5-HT6 incluindo doenças motoras, de personalidade, de comportamento, psiquiátricas, cognitivas, neuro-degenerativas ou doenças semelhantes, por exemplo doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de déficit de atenção, ansiedade, epilepsia, depressão, doença compulsiva obsessiva, doenças 30 ΡΕ1509522 do sono, doenças neurodegenerativas (tais como trauma da cabeça ou colapso), doenças alimentares (tais como anorexia ou bulimia), esquizofrenia, perda de memória, doenças associadas com desintoxicação de drogas ou abuso de nicotina, semelhantes ou certas doenças gastrointestinais tais como sindrome de intestino irritável. Deste modo a presente descrição proporciona um método para o tratamento de uma doença do sistema nervoso central relacionado ou afectado pelo receptor 5-HT6 num doente com necessidade que compreende proporcionar ao referido paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I como descrito acima. Os compostos podem ser administrados por via oral ou por administração parental de um agente terapêutico a um doente com necessidade. O termo "proporciona" como aqui utilizado diz respeito a administrar composto ou substância englobada pela invenção, designado ou por administração directa tal como um composto ou substância, ou administrando uma pró-droga, derivado ou análogo que formam quantidades equivalentes de compostos ou substancias dentro do âmbito. A quantidade terapeuticamente eficaz proporcionada no tratamento de uma doença especifica CNS pode variar de acordo com a condição especifica a ser tratada, tamanho, idade e padrão de resposta do doente, da gravidade da doença, da avaliação do médico assistente e semelhantes. Em geral, quantidades eficazes para administração oral diária pode ser cerca de 0,01 até 1,000 mg/kg, preferencialmente 31 ΡΕ1509522 cerca de 0,5 até 500 mg/kg e quantidades eficazes para administração parental podem ser cerca de 0,1 até 100 mg/kg, preferencialmente cerca de 0,5 até 50 mg/kg.
Na pratica actual, os compostos da invenção são proporcionados por administração de um composto ou um seu percursor numa forma sólida ou liquida, ou sozinha ou em combinação com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis ou excipientes. Deste modo, a presente invenção proporciona composição farmacêutica que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I como descrito aqui acima.
Os veículos sólidos adequados para utilização na composição da invenção incluem uma ou mais substâncias que podem também actuar como agentes aromatizantes, lubrificantes, solubilizantes, agentes de suspensão, enchimentos, glidants, ajudantes de compressão, ligantes, agentes desintegrantes de comprimidos ou materiais de encapsulamento. Em pós, o veículo pode ser um sólido finamente dividido que é misturado com um composto de fórmula I finamente dividido. Em comprimidos, o composto de fórmula I pode ser misturado e compactado na forma e tamanho desejados. Os referidos pós e comprimidos contem até 99% em peso de composto de fórmula I. os veículos sólidos adequados para utilização na composição da invenção incluem fosfato de cálcio, estearato de magnésio, talco, lactose, dextrina, amido, gelatina, celulose, metilcelulose, carbo-ximetilcelulose de sódio, polivinilpirrolidina, ceras de baixo ponto de fusão, e resinas de troca iónica. 32 ΡΕ1509522
Qualquer veículo líquido farmaceuticamente aceitável para preparação de soluções, suspensões, emulsões, xaropes e elixires podem ser empregues na composição da invenção. Os compostos de fórmula I podem ser dissolvidos ou suspensos num veículo líquido farmaceuticamente aceitável tal como água, um solvente orgânico, ou um óleo ou gordura farmaceuticamente aceitável, ou uma sua mistura. Ao referida composição líquida pode conter outros aditivos farmaceuticamente aceitáveis tais como solubilizantes, emulsionantes tampões, conservantes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes de suspensão, agentes espessantes, corantes, reguladores de viscosidade, estabilizantes, osmo-reguladores, ou semelhantes. Exemplos de veículos líquidos aceitáveis para administração oral ou parental incluem água (particularmente aditivos como acima, e.g. derivados de celulose, preferencialmente carboximetilcelulose de sódio), álcoois (incluindo álcoois mono-hídricos e poli-hidricos, e.g., glicóis) ou seus derivados, ou óleos (e.g., óleo de coco fraccionado e óleo de amendoim). Para administração parental o veículo pode ser também um óleo Ester tal como oleato de etilo ou miristato de isopropilo.
As composições da invenção que são soluções esterilizadas ou suspensões são adequadas para administração intramuscular, intra-peritonal ou injecção subcutânea. As soluções esterilizadas podem ser administradas por via intravenosa. Os compostos da invenção adequados para administração oral podem estar na forma líquida ou sólida. 33 ΡΕ1509522
Para um entendimento mais claro, e com o objec-tivo de ilustrar a invenção mais claramente, são apresentados abaixo grupos de exemplos específicos. Os seguintes exemplos são meramente ilustrativos e não são para ser entendidos como limitativos do âmbito da invenção e sublinham os princípios da invenção. O termo HRMN designa ressonância magnética nuclear de protão. Os termos CH2C12 e DMF designam diclo-rometano e dimetilformamida, respectivamente. Todas as cromatografias efectuadas utilizam Si02 como suporte. EXEMPLO 1
Uma solução de metilfenilsulfóxido (8,33 g, 59,4 mmol) em CH2C12 é arrefecida até -78°C e tratada gota a gota com anidrido trifluoracético (4,1 mL, 5,3 mmol). Após agitação durante 30 minutos a -78°C, é adicionada uma solução de 7-azaindole (5,2g, 44,0 mmol) em CH2C12. Após 30 minutos a -78°C, adicionou-se trietilamina (74 mL, 534 mmol) e a reacção é deixada até alcançar a temperatura ambiente. Após agitação durante 3,5 dias, a reacção foi concentrada in vácuo, tratada com solução aquosa saturada de NaHC03 e extraída com CH2C12. Os extractos orgânicos 34 ΡΕ1509522 foram combinados e concentrados in vácuo. O resíduo resultante é cristalizado de metanol/H20 e recristalizado de CH2Cl2/hexano para dar o composto em epígrafe como um sólido branco, 1,26 g, p.f. 188-189°C, caracterizado por espectrometria de massa e HRMN. EXEMPLO 2
Preparação de 3-(fenilsulfonil)-l-pirrolo[2,3-b]piridina
Uma solução de 3-(feniltio)-lH-pirrolo[2,3-b]pi-ridina (100 mg, 0,44 mmol) em ácool t-butílico é tratada com MnS04.H20 (4 mg, 0,02 mmol) e arrefecida a 0°C. uma mistura de peróxido de hidrogénio aquoso a 30% (500 mg, 4,41 mmol) e solução aquosa de NaHCCh 0,2 N (7,5 mL) é adicionada gota a gota. A reacção é agitada durante 23h a 20°C, diluída com solução aquosa saturada de NaHCCb e extraída com acetato de etilo. Os extractos combinados são secos sobre MgS04 e concentrados in vacuo. A cromatografia (1:50 metanol :CH2C12) do resíduo resultante deu um produto sólido que foi recristalizado de CH2Cl2/hexano para dar o composto em epígrafe como um sólido branco-rosado, 58 mg, p.f.> 250°C, caracterizado por espectrometria de massa e HRMN. ΡΕ1509522 35 EXEMPLO 3
Preparação de 1-(2-cloroetil)-3-(fenilsulfonil)-lH-pirro-lo[2,3-b]piridina
Uma solução de 3-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (4,30 g, 16,6 mmol) em 1,2-dicloroetano (33 mL, 420 mmol) é tratado com Aliquat®1 (6,9 g) e solução aquosa de NaOH a 50% (200 mL) e extraída com CH2CI2 (3 x 250 mL). Os extractos combinados de CH2CI2 são secos sobre MgS04 e concentrados in vacuo para dar uma goma castanha. A goma é croatografada (1.4 acetato de etilo:hexano) e em seguida cristalizada de acetato de etilo:hexano para dar o composto em epígrafe como um sólido branco, 3,84 g, p.f. 117-119°C, caracterizado por espectrometria de massa e HRMN.
^Tricaprilmetilamónio produzido pela Aldrich, Milwaukee, WI EXEMPLO 4
Preparação de 2-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-l-il]etil}-lH-isoindole-l,3(2H)-diona 36 ΡΕ1509522
Uma solução de 1-(2-cloroetil)-3-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (3,84 g, 12,0 mmol) em DMF é tratada com ftalato de potássio (2,78 g, 15,0 mmol), aquecida até 115°C durante 16h, arrefecida à temperatura ambiente, diluída com água e extraída com acetato de etilo. Os extractos combinados são lavados com solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre MgS04 e concentrada in vacuo. 0 resíduo resultante foi recristalizado de CH2Cl2/hexano para dar o composto em epígrafe como um sólido branco, 4,54 g, caracterizado por espectrometria de massa e HRMN. EXEMPLO 5
Preparação de cloridrato de 2-[3-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-l-il]etilamina
37 ΡΕ1509522
Uma solução de 3-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-bjpiridina (400 mg, 1,55 mmol) em DMF seco é arrefecida a 0°C, tratada com hidreto de sódio (60%, em óleo, 97 mg, 2,43 mmol), agitada durante 3h a 20°C, arrefecida a -20°C, tratada com cloridrato de cloreto 2-(dimetilamino)-etilo (336 mg, 2,33 mmol), agitada a 60°C durante 16h, arrefecida à temperatura ambiente, desactivada com água e extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos são combinados, lavados com solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre MgS04 e concentrada in vacuo para dar a amina livre do composto em epígrafe como uma goma amarelada. A goma é dissolvida em etanol, tratada com HC1 aquoso IN e concentrado in vacuo. A cristalização do resíduo resultante de etanol/éter dá o composto em epígrafe como um sólido castanho amarelado claro, 111 mg, p.f. 214-217°C, caracte-rizado por espectrometria de massa e HRMN. EXEMPLO 6
Preparação de dicloridrato de N,N-dimetil-N-{2-[3-(fenilsulfonil) -1-H-pirrolo[2,3-b]piridin-l-il]etil}amina
A uma solução de 3-(fenilsulfonil)-1-H-pirro- 38 ΡΕ1509522 lo [2,3-b] piridina (400 mg, 1,55 mmol) em DMF seco é arrefecido a 0°C, tratado com hidreto de sódio (60% em óleo, 97 mg, 2,43 mmol), agitada durante 3h a -20°C, arrefecida a 60°C durante 16 h, arrefecida até temperatura ambiente, desactivada com água e extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos foram combinados, lavados com solução saturada de cloreto de sódio, secos sobre MgS04 e concentrada in vacuo para dar a amina livre do composto em epígrafe como uma goma amarelada. A goma é dissolvida em etanol, tratada com solução aquosa de HC1 IN e concentrada in vacuo. A cristalização do resíduo resultante de etanol/éter dá o composto em epígrafe como um sólido castamho amarelado, 111 mg, p.f. 214-217°C caracterizado por espectrometria de massa e HRMN. EXEMPLO 7
Preparação de dicloridrato de 2-{3-[4-metilfenil)sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l-il]etilamina
Utilizando essencialmente os mesmos procedimentos descritos nos Exemplos 1 até 6 acima descritos e utilizando 7-azaindole e metil-p-toluilsulfoxido como materiais de partida, obteve-se o composto em epígrafe como um sólido 39 ΡΕ1509522 branco, p.f. 215-217°C, caracterizado por espectrometria de massa e HRMN. EXEMPLO 8
Preparação de 3-Iodo-lH-pirrolo[2,3-b]piridine
I
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Uma solução de 7-azaindole (20,0 g, 169 mmol) em etanol é tratado com iodo (57,9 g, 228 mmol), iodeto de potássio (37,8 g, 228 mmol), e NaOH aquoso IN (204 mL, 204 mmol). Após agitação durante 4h a 20°C, a reacção é diluída com água e extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos são combinados e concentrados in vácuo. O resíduo resultante é recristalizado de metanol/água para dar o composto em epígrafe como um sólido branco-rosado, 35,4 g, p.f. 201-204°C, caracterizado por espectrometria de massa e HRMN. EXEMPLO 9
Preparação de 3-[(4-fluorofenil)tio]-lH-pirrolo[2,3-b]pi-ridina
40 ΡΕ1509522
Uma solução de 3-iodo-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (4,0 g, 16,4 mmol) em DMF é tratado com 4-fluorobenzenotiol (2,09 mL, 19,7 mmol), carbonato de potássio (3,40 g, 24,6 mmol), iodeto de cobre (4,21 g, 22,1 mmol). A mistura reac-cional é aquecida a 65°C durante 4 h, arrefecida, diluída com NH40H aquoso concentrado e extraído com acetato de etilo. Os extractos são combinados, lavados com solução saturada de cloreto de sódio, secos sobre MgS04 e concentrados in vacuo. A cromatografia (1:50 metanol :CH2C12) do resíduo, seguido de recristalização de metanol/H20 dá o composto em epígrafe como um sólido branco, 3,56 g, p.f. 183-184°C, caracterizado por espectrometria de massa e HRMN. EXEMPLO 10
Preparação de 3-[(4-fluorofenil)sulfonil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridina
Uma solução de 3-[ 8 4—fluorofenil)tio]1-H-pirro-lo[2,3-b]piridina (3,36 g, 13,8 mmol) em acetona é tratada com uma solução de NaHC03 (2,90 g, 34,5 mmol) em água. A reacção é em seguida tratada com Oxone®1 (25,5 g, 41,4 mmol), agitada durante 3h a 20°C, diluída com água, arrefecida numa banho de água-gelo e filtrada. O bolo filtrado 41 ΡΕ1509522 é lavado com água e seco no vácuo para dar o composto em epígrafe como um sólido branco, 1,73 g, p.f. 212-213°C, caracterizado por espectrometria de massa e HRMN. 12KHS05. KHSO4.K2SO4, produzido por Dupont, Wilmington, DE. EXEMPLO 11
Preparação de cloridrato de 2—{3—[(4-fluorofenil)sulfonil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l-il}etilamina
Utilizando essencialmente os mesmos procedimentos descritos nos Exemplos 3 a 5 acima descritos e utilizando 3-[(4-fluorofenil)sulfonil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridina como substrato, é obtido o composto em epígrafe como um sólido branco, p.f. 193-197°C, caracterizado por espectrometria de massa e HRMN. EXEMPLO 12
Preparação de dicloridrato de 2-{3-[(3-clorofenil)sulfonil ]-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l-il}etilamina ΡΕ1509522 42
1) HS
1
3} m
Ο m lyw 5b) HC4
3) QV
Utilizando essencialmente os mesmos procedimentos descritos acima e utilizando 3-iodo-lH-pirrolo[2,3-b]piri-dina e 3-clorobenzenotiol como materiais de partida, é obtido o composto em epigrafe como um sólido branco, p.f. 203-206°C, caracterizado por espectrometria de massa e HRMN. EXEMPLO 13 - 30
Preparação de cloridrato de N,N-dimetil-N-2-{3-[(fenil-substituído)sulfonil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l-il}etilamina
/
Utilizando essencialmente os mesmos procedimentos descritos nos Exemplos 4,5 ou 6, acima descritos ou 43 ΡΕ1509522 utilizando o método descrito por J. Alvarez-Builla et.al., Synthetic Communicâtions, (1991) 21(4), 535-544, e utilizando o substrato 3-(fenil-substituido)-lH-pirro- lo[2,3-b] apropriado e a halogenoalquilamina desejada, são obtidos os produtos apresentados na Tabela I e identificados por espectrometria de massa e HRMN.
Tabela I
HO
Ex. N2 Ri r2 Rs Re p.f. -C 13 4-F-C6H4 H ch3 ch3 189-192a 14 n to 0 1 1-1 0 1 00 H ch3 ch3 182-186a 15 1-naftilo H ch3 ch3 203-206 16 1-naftilo H H H 148-170 17 4-F-C6H4 H H H 202-204 18 c6h5 CH3 H H > 250a 19 3-cf3-c6h4 H ch3 ch3 108-112 20 2-CF3-C6H4 H ch3 ch3 196-198 21 2-CF3-C6H4 H H H 182-185a 22 3-CF3-C6H4 H H H 179-183 23 2-tienilo H H H 202-204a 24 3,5-di-Cl-C6H4 H H H 136-140 25 2-tienilo H ch3 ch3 212-216a ΡΕ1509522 44
Tabela I (continuação)
HO
Ex. NS Ri r2 Rs R6 p.f. sc 26 2-tienilo H ch3 ch3 227-232a 27 3-Cl-C6H4 H CH2CH2CH2CH2 183-185a 28 3-f-C6H4 H ch2ch2ch2ch2 198-200a 29 3-F-C6H4 H ch2ch2ch2ch2ch2 197-199a 30 3-F-C6H4 H ch2ch2ch2ch2ch2 127-129 aSal dicloridrato. EXEMPLO 31
Preparação de N,N-dimetil-N-[2-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)etilamina
Uma solução de lH-pirrolo[2,3-b]piridina (5,00g, 42,3 mmol) em DMF com agitação á temperatura ambiente é tratada com hidreto de sódio a 95% num óleo (3,78 g, 150 45 ΡΕ1509522 mmol). Após a gás evolução abrandar, a mistura reaccional é tratada com cloridrato de cloreto de 2-(dimetilamino)-etilo (6,40 g, 44,4 mmol), agitada durante 16 h e concentrada in vacuo. 0 resíduo resultante é partilhado entre EtOAc e água. A fase orgânica é separada, seca sobre MgS04 e concentrada in vácuo para dar o composto em epígrafe como um óleo, 6,50 g (81% rendimento), identificado por HRMN e espectrometria de massa. EXEMPLO 32
Preparação de dicloridrato de N,N-dimetil-N-[2-{3-[(3-fluo-rofenil)sulfonil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l-il)etilamina
ÂfpSO^CFg}
Uma solução de N,N-dimetil-N-[2-(lH-pirrolo [2,3-b]piridin-l-il)etil]amina (1,66 g, 8,8 mmol) em nitro-benzeno com agitação é tratada com cloreto de 3-fluoro-fenilsulfonilo (1,88 g, 9,7 mmol) sob azoto, seguido de trifluorometilsulfonato de prata (2,94 g, 11,4 mmol), aquecida até 100°C durante 22h, arrefecida e filtrada através de uma rolha de algodão. O filtrado é tratado com 4 6 ΡΕ1509522 água e solução aquosa saturada de NaHCC>3 e extraída com CH2CI2. Os extractos são combinados, secos sobre MgS04 e concentrados in vacuo. O resíduo resultante é cromatogra-fado eluíndo com 2:98 NH4OH concentrado:etanol, para dar a amina livre do composto em epígrafe como um óleo viscoso que solidifica 81,25 g, 41%). A amina livre é dissolvida para dar o produto em epígrafe como um sólido amarelo claro, 1,07 g (29% rendimento), p.f. 191-192°C, identificado por espectrometria de massa e por HRMN. EXEMPLOS 33-56
Preparação de derivados de N-{[(2-arilsulfonil]-lH-pir-rolo[2,3-b]piridin-l-il)etilamina
Utilizando essencialmente o mesmo procedimento descrito anteriormente e utilizando o substrato apropriado lH-pirrolo[2,3-b]piridina Nl-substituido e o cloreto de arilsulfonilo desejado, são obtidos os compostos apresentados na Tabela 11 e caracterizados por espectrometria de massa e por HRMN. ΡΕ1509522 47
Tabela II
HGí
Ex. N2 Ri r2 r9 r5 r6 p.f. °c 33 5-Cl-tien-2-il H H ch3 ch3 169-171a 34 6-Cl-imidazo[2,1-b] [ 1,3]tiazol-5-ilo H H ch3 ch3 180—182a 35 K 'S) 0 1 1 1 0 1 oo H H ch3 ch3 74-76 36 3-CH3-5-C1- benzotien-2-ilo H H ch3 ch3 212-215 37 2,5-diCl-C6H3 H H ch3 ch3 220-222 38 2,5-diCl-C6H3 H H ch3 ch3 230-2323 39 6-Cl-imidazo[2,1-b] [ 1,3]tiazol-5-ilo H H benzilo benzilo 140-145a 40 2-CH3-C6H4 H H ch3 ch3 195-197 41 c6h5 H Br ch3 ch3 182-184 42 c6h5 H och3 ch3 ch3 217-219 43 c6h5 H Cl ch3 ch3 193-195 44 3-CN-C6H4 H H ch3 ch3 148-150 45 2-naftilo CH3 H ch3 ch3 238-240 46 3-CN-C6H4 ch3 H ch3 ch3 158-160 47 3,5-diCl-C6H3 ch3 H ch3 ch3 250-252 a Sal dicloridrato b Espumas ΡΕ1509522 48
N—Rj i
Tk
Ex. N2 Ri r2 r9 Rs r6 p.f. -C 48 3-CF3-C6H4 ch3 H ch3 ch3 195-197 49 2-tienilo ch3 H ch3 ch3 213-216 50 6-Cl-imidazo[2,Ι-Ιο] [1,3]tiazol-5-ilo ch3 H ch3 ch3 195-199 51 3-F-C6H4 ch3 H ch3 ch3 185-190 52 1-naftilo ch3 H ch3 ch3 135-139 53 2,5-diCl-C6H3 ch3 H ch3 ch3 222-224 54 3-CH3-5-CI- benzotien-2-ilo ch3 H ch3 ch3 193-197 55 3-Cl-C6H4 ch3 H ch3 ch3 210-213 56 5-Cl-tien-2-ilo ch3 H ch3 ch3 208-211 EXEMPLO 57
Preparação de cloridrato de N-{2-[3-(3-clorofenil)sul-fonil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-l-il}-N-etilamina
49 ΡΕ1509522
Uma solução de N-{2-[3-(3-clorofenil)sulfonil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-l-il}etil)-N, N-dietilamina (0, 540 g, 1,40 mmol) sob azoto em 1,2-dicloretano é tratada com 1-cloroetil-cloroformato (0,40 mL, 3,7 mmol), aquecida a temperatura de refluxo durante 2 H, arrefecida e concentrado in vacuo. O resíduo resultante é tratado com etanol, aquecido à temperatura de refluxo durante 2 h e concentrado in vácuo. Este resíduo resultante é croma-tografado utilizando 2:98 ΝΗ4ΟΗ:etanol como eluente para dar a amina livre do composto em epígrafe como um semi-sólido (311 mg, 60%). A amina livre é dissolvida em etanol, tratada com HC1 4M em dioxano e filtrada. O bolo filtrado é seco para dar 0 composto em epígrafe como um sólido amarelo claro, 274 mg (48% rendimento), p.f. 263-265°C (dec.),
identificado por espectrometria de massa e análise HRMN EXEMPLOS 58-62
Preparação de derivados de N-{2-[3-arilsulfonil]-lH-pir-rolo[2,3-b]piridina-l-il]etil} amina
mesmo procedimento
Utilizando essencialmente o descrito acima e empregando o apropriado substrato n-(n,n- 50 ΡΕ1509522
-aminoalquil-disubstituido)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina, foram obtidos os compostos apresentados na Tabela III e caracterizados por espectrometria de massa e análise HRMN
jm %
Ex N2 Rl R6 P.f. -C 58 6-Cl-imidazo[2,1- ch3 182-186 b][1,3]tiazol-5-ilo (espumas) 59 3-F-C6H4 ch3 255-260 60 3-f-c6h4 ch3 231-233 61 6-Cl-imidazo[2,1- ch2c6h5 173-175 b][1,3]tiazol-5-ilo 62 3-F-C6H4 ch3 244-246 EXEMPLO 63 Preparação de 1-(lH-pirrolo[2 ,3-b]piridina- l-il]acetoni- trilo
\
V
51 ΡΕ1509522
Uma solução de lH-pirrolo[2,3-b]piridina (5,06 g, 42,8 mmol) em DMF com agitação, à temperatura ambiente é tratada com pequenas porções de hidreto de sódio 95% (1,10 g, 43,5 mmol). Após abrandar a evolução de gás, a mistura reaccional é tratada com bromoacetonitrilo (3,00 mL, 43,1 mmol), agitada durante 16 h, e concentrada in vacuo.o resíduo resultante é partilhado entre EtOAc e água. A fase orgânica é separada, seca sobre MgSCh e concentrada in vácuo. Este resíduo é cromatografado, eluíndo com 1:3 EtOAc:hexano para dar o composto em epígrafe como uma cera sólida, p.f. 77-79°C, identificado por HRMN e espectrometria de massa. EXEMPLO 64
Preparação de 1-[3-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piri-dina-l-il]acetonitrilo
A uma solução de 1-(lH-pirrolo[2,3-b]piridina-1-il]acetonitrilo (0,68 g, 4,33 mmol) em nitrobenzeno é tratado com cloreto de benzenossulfonilo (0,57 mL, 4,4 mmol) e 52 ΡΕ1509522 trifluorometanossulfonato de prata (1,50 g, 5,8 mmol), aquecida a 125°C durante 16 h, arrefecida e partilhada entre solução saturada de NaHCCh e CH2C12. A fase orgânica é seca sobre MgS04 e concentrada in vácuo. O resíduo resultante é cromatografado eluindo inicialmente com 1:4 EtOAc:hexano e em seguida com EtOAc:hexano 1:2 para dar o composto em epígrafe como um sólido castanho amarelado, 0,70 g (54%), p.f. 140-142 °C, identificado por HRMN e espectrometria de massa. EXEMPLOS 65
Preparação de l-[3-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piri-dina-l-il]acetonitrilo
NHj A uma solução de 1-(lH-pirrolo[2,3-b]piridina-1-il]acetonitrilo (0,68 g, 4,33 mmol) em nitrobenzeno é tratado com cloreto de benzenossulfonilo (0,57 mL, 4,4 mmol) e trifluorometanossulfonato de prata (1,50 g, 5,8 mmol), aquecida a 125°C durante 16 h, arrefecida e partilhada entre solução saturada de NaHC03 e CH2C12. A fase orgânica é seca sobre MgSCt e concentrada in vácuo. O residuo resultante é cromatografado eluindo inicialmente com 1:4 EtOAc:hexano e em seguida com EtOAc:hexano 1:2 para dar o 53 ΡΕ1509522 composto em epígrafe como um sólido castanho amarelado, 0,70 g (54%), p.f. 140-142 °C, identificado por HRMN e espectrometria de massa. EXEMPLOS 66-68
Preparação de derivados de 3-(arilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-l-il]alquilamina
Utilizando essencialmente o mesmo procedimento dos Exemplos 64 a 65 descritos acima e utilizando o substrato 3-arilsulfonil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-l-acetoni- trilo apropriado, foram obtidos os compostos da Tabela IV e caracterizados HRMN e espectrometria de massa.
Tabela IV
54 ΡΕ1509522
Ex N2 Rl R3 R3 P.f. sc 66 3-F-C6H4 ch3 H 239-241a 67 2-naftilo H H 233-238a 68 C6H5 H ch3 180-185a aCloridrato. EXEMPLO 69
Preparação de 4-nitro-3-[(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-N-oxido
O
Adaptando o procedimento de Makosza et. al., Liebigs Ann. Chem., 1984, 8-14, uma mistura agitada de 4-nitro-piridina-N-óxido (1,4 g, 10,0 mmol) e clorometil-fenilsulfona (1,92 g, 10,0 mmol) em DMSO num banho de água fria é tratada com uma solução de KOH (4,0 g, 71 mmol) em DMSO, agitada durante 45 minutos, vertida em ácido clorídrico 1,0 N e água e extraída com CH2CI2. A fase aquosa é filtrada e o bolo filtrado é seco no vácuo para dar 0 composto em epígrafe, 1,20 g (41% rendimento). Os extractos orgânicos são combinados, secos sobre MgS04 e concentrado in vacuo. O sólido molhado resultante é aquecido em 55 ΡΕ1509522 etanol:água (4:1)em ebulição e filtrado. 0 filtrado é arrefecido, concentrado e filtrado. Este bolo filtrado é seco in vacuo para dar mais uma porção adicional do composto em epígrafe, 0,967 g (74% rendimento total), p.f. 219-220°C, identificado por HRMN e espectrometria de massa. EXEMPLO 70
Preparação de 3-fenilsulfonil-lH-pirrolo[3,2-b]piridina
Uma mistura de 4-nitro-3-[(fenilsulfonil)me-til]piridina-N-oxido (1,43 g, 4,90 mmol) em metanol é aquecida com formato de amónio (1,54 g, 24,5 mmol) e paládio sobre carvão a 10% (0,50 g) a 50°C durante 24h, tratada com formato de amónio (0,63 g, 10 mmol) adicional, aquecida a refluxo durante 30hm, arrefecida e filtrada. O filtrado é concentrado in vacuo. O resíduo resultante é suspenso em etanolrágua e filtrado para remover o resíduo de catalisador. Este filtrado é concentrado, arrefecido e filtrado. O bolo filtrado é seco para dar um sólido castanho amarelado (0,60 g) . Este sólido (0,55 g) é misturado com trietilortoformato (,184 mL, 11,1 mmol), ácido para-toluenosulfonico mono-hidratado (pTSOH)(42 mg, 0,22 mmol) e 1,2-dicloroetano, aquecido a refluxo durante 7h e 56 ΡΕ1509522 concentrado in vacuo. 0 resíduo resultante é disperso em tetra-hidrofurano, tratado com KO-t-Bu em tetra-hidrofurano 1,0M (3,1 mL, 3,1 mmol), agitada durante 2 h, tratada com solução saturada de NH4C1 e água e extraído com CH2C12. Os extractos são combinados, secos sobre MgS04 e concentrados in vacuo. 0 resíduo sólido laranja resultante é cromato-grafado eluindo inicialmente com EtOAc, em seguida com etanolrEtOAc 10:90 para dar o composto em epígrafe como um sólido branco, 330 mg (58%, rendimento), p.f. 261-263°C, identificado por HRMN e espectrometria de massa. EXEMPLO 71
Preparação de dicloridrato de N,N-dimetil-N-{2-[3-(fenil-sulfonil-lH-pirrolo[3,2-b]piridina-l-il]etil}amina
Utilizando essencialmente o mesmo procedimento do Exemplos 6 descritos anteriormente e utilizando 3-fenil-sulfonil-lH-pirrolo[2,3-b]piridina, temperatura ambiente e durante um período de 24 h, o composto em epígrafe é obtido como um sólido branco, p.f. 255-257, identificado por HRMN e espectrometria de massa. ΡΕ1509522 57 EXEMPLO 72
Preparação de 6-metoxi-3-nitro-2[(fenilsulfonil)metil]-pi-ridina.
Uma solução de KO-t-Bu em tetra-hidrofurano 1M (50 mL, 50 mmol) é arrefecida a -40°C, tratada com pequenas porções de uma solução de clorometilfenilsulfona (4,39g, 23,0 mmol) e em seguida com uma solução de 2-metoxi-5-nitropiridina (3,55 g, 23,0 mmol) em tetra-hidrofurano, agitada durante 45 minutos a -40°C, tratada com ácido acético glacial (3,0 g, 50 mmol) e filtrada. O bolo filtrado é seco ao ar para dar o composto em epígrafe como um sólido castanho amarelado, 5,70 g (80% rendimento), p.f. 147-149°C, identificado por HRMN e espectrometria de massa. EXEMPLO 73
Preparação de 3-amino-6-metoxi-2[(fenilsulfonil)metil]-piridina
A uma mistura com agitação de 6-metoxi-3-nitro-2-[(fenilsulfonil)metil]-piridina (6,12 g, 20,0 mmol) em 58 ΡΕ1509522 metanol e HC1 concentrado (50 mL) é tratado com finas fitas de folha de estanho (10,0 g, 84,2 mmol), aquecida a 60°C durante 20 h, e filtrada a quente. O filtrado é vertido sobre gelo e NaOH aq. 2,5N, agitado durante 0,5 h e filtrado. O bolo filtrado é seco ao ar para dar o composto em epigrafe como um sólido branco (94%), identificado por HRMN e espectrometria de massa. EXEMPLO 74
Preparação de éster metílico do ácido N-{6-metoxi-[2-(fenilsulfonil)metil]-piridin-3-il}-formimidico
Uma mistura agitada de 3-amino-6-metoxi-2-[(fenilsulfonil)metil]piridina (2,40 g, 8,62 mmol) em trietilortoformato (20 mL) e ácido p-toluenossulfonico (pTsOH) mono-hidratado (0,15 g, 0,788 mmol) é aquecido a 155°C durante 48h e concentrado in vacuo. O resíduo resultante é diluído com hexano e filtrado para dar o composto em epígrafe como um sólido castanho amarelado, 2,54 g (88% rendimento), identificado por HRMN e espectrometria de massa. ΡΕ1509522 59 EXEMPLO 75
Preparação de 5-metoxi-3-fenilsulfonil-lH-pirrolo[3,2-b]-piridina
Uma solução agitada de éster metílico do ácido N-{6-metoxi-[2-(fenilsulfonil)metil]-piridin-3-il}-formimí-dico (2,54 g, 7,60 mmol) em DMSO é tratada com KO-t-Bu em pó (4,50 g, 38,0 mmol), agitada à temperatura ambiente durante 4 h, tratada com solução aquosa de nh4C1 a 10% e extraída com EtOAc. Os extractos são combinados, secos sobre MgS04 e concentrados in vacuo. O resíduo resultante é recristalizado de EtOAc para dar o composto em epígrafe como um sólido castanho amarelado, 0,42 g (19% rendimento), p.f. 223-225°C, identificado por HRMN e espectrometria de massa. EXEMPLO 76
Preparação de dicloridrato de N,N-dimetil-N-{2-[3-(fenil-sulfonil}-lH-pirrolo[3,2-b]piridin-l-il]etil}amina
ΡΕ1509522 60
Uma solução agitada de 5-metoxi-3-fenilsulfonil-lH-pirrolo[3,2-b]piridina (0,288 g, 1,00 mmol) em dimetil-formamida seca é tratada com NaH a 95% (0, 075 g, 2,97 mmol), agitada à temperatura ambiente até subsides a evolução de gás, tratada com cloridrato de cloreto de 2-(dimetilamino)etilo (0,2000 g, 1,39 mmol), agitada durante 16 h a 80°C, concentrado in vacuo e partilhado entre água e EtOAc. A fase orgânica é seca sobre MgSCh e concentrado in vácuo. O resíduo resultante é cromatografado eluindo com EtOAc, em seguida CH3OH:EtOAc 1:9, para se obter um semi-sólido (0,216 g, 60% rendimento de amina livre). O semi-solido é dissolvido em etanol e tratado com HC1 4N em dioxano e filtrado. O bolo filtrado é seco e triturado com éter para dar o composto em epígrafe como um sólido branco, 0,19 g, p.f. 212-214°C, identificado por HRMN e espectrometria de massa. EXEMPLO 77
Preparação de dicloridrato N,N-dimetil-N-{2-[3-(fluorofe-nil)sulfonil]-lH-pirrolo[3,2-b]piridin-l-il]etil) amina
1) »2 Kl
61 ΡΕ1509522
Utilizando essencialmente o mesmo procedimento descrito no Exemplos 6, 8, 9 e 10 descritos acima e utilizando 1-H-pirrolo[3,2-b]piridina como material de partida, é obtido o composto em epígrafe, como um sólido branco, p.f. 163-165°C, identificado por HRMN e espectrometria de massa. EXEMPLOS 78-81
Preparação de derivados de N-{2-[3-(arilsulfonil)-lH-pir-rolo[3,2-b]piridin-l-il]etil}amina
Utilizando essencialmente o mesmo procedimento descrito no Exemplos 72-76 descritos acima e utilizando o material de partida nitrobenzeno substituído apropriado, cloreto de arilsulfonilo e cloroetilamina, são obtidos os compostos apresentados na Tabela V e identificados por HRMN e espectrometria de massa. ΡΕ1509522 62
Tabela V
Ex N2 RI R8 R5 R6 p.f. eC 78 4-Br-C6H4 och3 ch3 ch3 225-226 79 4-F-C6H4 och3 ch3 ch3 208-212 80 1-naftilo och3 ch3 ch3 233-235 81 c6h5 Cl ch3 ch3 244-246
Exemplo 82
Avaliação Comparativa da Afinidade de Ligação de 5-HT6 aos
Compostos Teste A afinidade dos compostos teste para o receptor 5-HT6 de serotonina é avaliado da seguinte maneira. Uma cultura de células Hela expressando receptores 5-HT6 humanos clonados são recolhidas e centrifugadas a baixa velocidade (1000 x g) durante 10,0 minutos para remover o meio de cultura. As células recolhidas são suspensas em metade do volume de solução salina fisiológica de tampão fosfato e centrifugada novamente à mesma velocidade. Esta operação é repetida. As células recolhidas são homogeneizadas em dez volumes de Tris.HCl 50 mM (pH 7,4) e EDTA 0,5 mM. O homogeneizado é centrifugado a 40000 x g durante 63 ΡΕ1509522 30 minutos e o precipitado recolhido. A pastilha obtida é suspensa novamente em 10 volumes de tampão Tris.HCl e centrifugada novamente à mesma velocidade. A pastilha final é suspensa num pequeno volume de tampão Tris.HCl e o conteúdo de proteina no tecido é determinado em aliquotas de 10-25pL de volume. Albumina de soro bovino é utilizada como padrão na determinação de proteina de acordo com o método descrito em Lowry et. al., J. Biol. Chem., 193:265 (1951) . O volume de membranas de células suspensas é ajustado para dar uma concentração de proteína no tecido de 1.0 mg/mL de suspensão. Da suspensão de membrana preparada (10 vezes concentrada) é retirada uma alíquota em volumes de 1,0 mL e guardadas a -70°C até utilização em experiências subsequentes de ligação.
As experiências de ligação são efectuadas em placas de microtítulo de 96 poços, num volume total de 200 mL. A cada poço é adicionada a seguinte mistura: 80,0 mL de tampão de incubação preparado em tampão Tris.HCl 50 mM (pH 7,4) contendo MgCl2 e EDTA 0,5 mM e 20 mL de [3H]-LSD (S.A., 86,0 Ci/mmol, disponível na Amersham Life Science), 3.0 mM. A constante de dissociação, KD de [3H]LSD no receptor 5-HT6 de serotonina humano é 2,9 mM, como determinado por saturação de ligação com aumentos de concentração de [3H] LSD. A reacção é iniciada pela adição final de 10,0 pL de suspensão de tecido. As ligações não específicas foram medidas na presença de 10,0 μΜ de metiotepina. Os compostos teste são adicionados em 20,0 μΐ de volume. A reacção foi deixada prosseguir no escuro -64 - ΡΕ1509522 durante 120 minutos á temperatura ambiente, ao fim do qual, o complexo receptor-ligando ligado é filtrado num unifiltro de 96 poços com um Pacakard Filtermate® 196 Harvester. O complexo ligado recolhido no filtro do disco é deixado ao ar apara secar e a radioactividade é medida num Packard Topcount® equipado com seis detectores fotomultiplicadores, após adição de 40,0 mL Microscint®-20 cintilante a cada poço pouco fundo. A placa unifiltro é selada a quente e contada num PackardTopCount® com uma eficiência de tritio de 31%. A ligação especifica do receptor 5-HT6 é definida como a radioactividade total ligada menos a quantidade ligada na presença de 10,0 μΜ de metiotepina não marcada. A ligação na presença de várias concentrações do composto teste é expressa como uma percentagem da ligação específica na ausência do composto teste. Os resultados são registados como Log% ligado versus log da concentração do composto teste. A regressão não linear dos dados com um computador assistido com o programa Prism® dá os valores IC50 e Ki dos compostos teste com limites de confiança de 95%. Regressão linear dos dados registados, a partir dos quais o valor de IC50 é determinado e o valor de Ki são determinados com base na seguinte equação:
Ki = IC50/(1+L/Kd) onde L é a concentração do ligando radioactivo utilizado, KD é a constante de dissociação do ligando para o receptor, ambos expressos em nM. 65 ΡΕ1509522
Utilizando este ensaio, foram determinados os seguintes valores de Ki e comparados com os valores obtidos por compostos representativos conhecidos para demonstrar a ligação ao receptor 5-HT6. Os dados são apresentados na Tabela VI abaixo:
Tabela VI
Composto teste Ki de ligação 5-HT6 _(Ex. ns) (nM) 5 6 6 23 7 9 11 22 12 20 13 50 14 2 15 1 16 2 17 6 18 5 19 5 20 11 21 2 22 2 23 9 24 3 25 15 66 ΡΕ1509522
Tabela VI (continuação) Composto teste Ki de ligação 5-HT6 (Ex. na) (nM) 26 4 27 45 28 88 29 158 30 403 32 5 33 4 34 2 35 20 36 102 37 9 38 12 39 212 40 10 41 41 42 39 43 27 44 63 45 10 46 10 47 7 48 2 49 14 50 1 67 ΡΕ1509522
Tabela VI (continuação) Composto teste Ki de ligação 5-HT6 (Ex. ns) (nM) 51 3 52 3 53 11 54 94 55 4 56 2 57 0, 3 58 1 59 1 60 3 61 9 62 1 65 6 66 2 67 24 68 14 76 56 77 200 78 4 79 11 80 2 81 214 ΡΕ1509522 68
Exemplos Comparativos
Ki de ligação 5-HT6 (nM)
Clozapina 6,0 Loxapina 41, 4 Bromocriptina 23, 0 Metiotepina 8, 3 Mianserina 44, 2 olanzepina 19, 5 acima, os afinidade
Como pode ser visto pelos resultados apresentados compostos da presente invenção demonstraram ter significativa para o receptor 5-HT6.
Lisboa, 18 de Abril de 2007

Claims (16)

  1. ΡΕ1509522 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula I
    a> onde W é N ou CR7; X é N ou CR8; Y é N ou CR9; Z é N ou CRio com a condição de pelo menos um e não mais do que dois de w, x, Y e ser N; N é um inteiro de 2, 3, 4 ou 5; Ri é um grupo Ci-C6alquilo substituído opcionalmente, C3-C7CÍcloalquilo, arilo ou heteroarilo ou um sistema biciclico ou triciclico de 8- a 13- membros opcionalmente substituído com um átomo de N na ponte e contendo opcionalmente 1, 2 ou e heteroátomos adicionais selec- cionados de N, O ou S; 2 ΡΕ1509522 R2 é H, halogéneo, ou um grupo Ci-C6alquilo, cq-C6alcoxilo, C3-C7-cicloalquilo, arilo ou heteroarilo cada um substituído opcionalmente; R3 e R4 são independentemente H ou um grupo Cq-C6alquilo opcionalmente substituído; R5 e Rg são independentemente H ou um grupo cq-C6alquilo, C2-C6alcenilo, C2-C6alcinilo, C3-C7cicloalquilo, ciclo-heteroarilo, arilo ou grupo heteroarilo cada um opcionalmente substituído, ou R5 e R6 podem em conjunto com o átomo ao qual estão ligados formar um anel de 5- a 8-membros opcionalmente substituídos contendo opcionalmente um heteroátomo adicional seleccionado de 0, NRn ou S0m; R7, R8, Rg e Rio são independentemente H, halogéneo, CN, 0C02Ri2, C02Ri3, CONR14R15, S0pRi6, NRi7Rie, OR19, COR20, ou um grupo Ci-C6alquilo, C2-C6alcenilo, C2-C6alcinilo, C3-C7cicloalquilo, ciclo-heteroarilo, arilo ou grupo heteroarilo, cada um opcionalmente substituído; Rn, Ri2, rí3, Rn, Ri9 e R2o são cada um independentemente H ou um grupo Cq-Cgalquilo, C2-Cgalcenilo, C2-C6alcinilo, C3-C7cicloalquilo, ciclo-heteroarilo, arilo ou grupo heteroarilo cada um opcionalmente substituído R14 e R15 são cada um independentemente H ou um grupo Ci-C6alquilo opcionalmente substituído ou Ri4 e Ri5 3 ΡΕ1509522 podem estar ligados com um átomo ao qual estão ligados para formar anéis de 5- a 7-membros contendo opcionalmente outro heteroátomo seleccionado de O, NR22 ou S; R17 e Ris são cada um independentemente H ou um grupo Ci-C4alquilo opcionalmente substituído ou R17 e Ri8 podem estar ligados com um átomo ao qual estão ligados para formar anéis de 5- a 7-membros contendo opcionalmente outro heteroátomo seleccionado de O, NR2i ou S0X; r2i e R22 são cada um independentemente H ou um grupo Ci-C6alquilo, C2-C6alcenilo, C2-C6alcinilo, C3-C7CÍ-cloalquilo, ciclo-heteroarilo, arilo ou grupo heteroarilo cada um opcionalmente substituído; e m, p e x são cada um independentemente o ou um inteiro 1 ou 2; ou um seu estereoisómero ou um seu sal farmaceu-ticamente aceitável; onde os termos tem os seguintes significados abaixo: "ciclo-heteroalquilo" designa um anel de 5-7 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos, que podem ser iguais ou diferentes, seleccionados de azoto, oxigénio e enxofre e opcionalmente contendo uma ligação dupla; heteroarilo" designa um sistema de anel aromá- 4 ΡΕ1509522 tico de cinco a dez membros contendo 1,2 ou 3 heteroátomos, que podem ser iguais ou diferentes, seleccionado de N, O ou S; "arilo" designa subtituição opcional por um ou três dos seguintes substituintes: halogenéo, nitro, ciano, hidroxilo, halogeno-alquilo, halogenoalcoxilo, alquilamina, dialquilamina, formilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, alca-noilo, alquiltio, alquilsufinilo, alquilsulfonilo, carbamoilo, alquilamido, fenilo, fenoxilo, benzilo, ben-ziloxilo, heteroarilo, ciclo-heteroalquilo ou cicloalquilo, onde um substituinte alquilo como um grupo ou parte de um grupo pode conter até 6 átomos de carbono.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que W e Z é N
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que n é 2.
  4. 4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, em que Ri é um grupo fenilo, naftilo ou imidazotiazolilo opcionalmente substituído.
  5. 5. Composto de acordo com reivindicação 4, em que Ri é fenilo opcionalmente substituído com halogéneo ou 1-nat-l-ilo ou 6-cloroimidazol[1,2 —b]tiazol-5-ilo. 5 ΡΕ1509522
  6. 6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, em que w é CR7; X é CR.6; e Y é CRg
  7. 7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, em que W é CR8; Y é CR9; e Z é CRi0.
  8. 8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, em que R5 e R6 são independentemente H ou C1-C3 alquilo.
  9. 9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, em que R3 e R4 são H.
  10. 10. Composto de acordo com a reivindicação 1 que é um dos seguintes: 2-[3-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]etilamina; 2-[3-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il]etilamina; 2-[3-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]etilamina; 2-[3-[(4-fluorofenil)sulfonil]-lH-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il]etilamina; 6 ΡΕ1509522 2-[3-[(4-metilfenil)sulfonil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l-il]etilamina; 2-[3-(naft-l-il)sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]etilamina; 2-{3-[(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-l-il}etilamina; 2-{3-[(3-clorofenil)sulfonil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l-il}etilamina; 2-{3-[(2-clorofenil)sulfonil]-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-l-il }etilamina; 2 — {3 —[(3-metoxifenil)sulfonil]-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-l-il }etilamina; 2-{3 - [ (4-fluorofenil)sulfonil]-lH-pirrolo[3,2—b]piridin-l-il }etilamina; N, N-dimetil-N- (2-{3-[(3-fluorofenil)sulfonil] -1H-pirrolo[2,3-b]piridin-l-il}etilamina; NrN-dimetil-N-{2-[3-(naft-l-ilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l-il]etil}amina; Nr N-dimetil-N- (2-{3-[(3-clorofenil)sulfonil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l-il]etil}amina; 7 ΡΕ1509522 3-[3-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l-il]propan-1-amina; 3-[3-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-l-il]propan-1-amina; 3- [3-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-l-il]propan- 1- amina; 3 - {3-[(4-fluorofenil)sulfonil]-lH-pirrolo[3,2-b]piridin-l-il }propan-l-amina; 2- { 6-cloro-3-[(3-clorofenil)sulfonil]-lH-pirrolo [2,3- b] piridin-l-il}etilamina; 2-{ 7-cloro-3-[(2-clorofenil)sulfonil]-lH-pirrolo[2,Ιο] piridin-l-il} et ilamina; 4— {3—[(3-metoxifenil)sulfonil]-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-l-il }butan-l-amina; 4 —{3 —[(4-fluorofenil)sulfonil]-lH-pirrolo[3,2-b]piridin-l-il] butan-l-amina; N, W-dimetil-W-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3- c] piridin-l-il]etiljamina; 8 ΡΕ1509522 N, N-dimetil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-l-il]etil}amina; N, N-dimetil-N-{2-[3-(tien-2-il)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-1 il]etil}amina; N, N-dimetil-N-{2-[3-(naft-l-il)-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-1 il]etil}amina; N, N-dimetil-N-(2-{3-[(4-fluorofenil)sulfonil]-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-l-il]etil}amina; N-metil-N-(2 — {3 —[(3-clorofenil)sulfonil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l-il]etil}amina; N-metil-N- (2 — {3—[(3—fluorofenil)sulfonil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l-il]etil}amina; N-metil-N- (2 — {3 —[(3-naft-l-ilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3- b] piridin-l-il]etil}amina; N-metil-N-(2-{3-[(6-cloroimidazo[1,2-b] [1,3]tiazol-5-il)sulfonil]-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-l-il]etil}amina; N-metil-N-(2 — {3 —[(6-clorofenil)sulfonil]-lH-pirrolo [2,3- c] piridin-l-il]etil}amina; N-metil-N-(2—{3—[(3-metoxifenil)sulfonil]-lH-pirrolo[3,Ιο] piridin-l-il]etil}amina; 9 ΡΕ1509522 N-benzil-N- (2—{3—[(4—fluorofenil)sulfonil]-lH-pirrolo[3,2-b]piridin-l-il]etiljamina; N, W-dibenzil-3-[(3-fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3—b]piridin-l-il] propan-l-amina; 3-[3-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-l-il]propan-l-amina; 3-[3-(fenilsulfonil)-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-l-il]propan-l-amina ; os seus estereoisómeros ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 12. utilização de um composto de fórmula I como reivindicado em qualquer uma das reivindicações de 1 a 11 ou seu estereoisómero, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável na preparação de um medicamento para o tratamento de doenças associadas com défice de memória, cognitivo, e aprendizagem, o tratamento de doenças de personalidade; o tratamento de doenças de comportamento; tratamento de doenças de movimento ou motoras; tratamento de doenças associadas com neurodegeneração; ou desintoxicação de drogas toxicodependentes e outras substâncias de abuso num doente.
  11. 13. Utilização de acordo com reivindicação 12, em que a referida doença é doença motora, doença de ansiedade ou doença cognitiva. 10 ΡΕ1509522
  12. 14. Utilização de acordo com reivindicação 12, em que a referida doença é uma doença neurodegenerativa.
  13. 15. Utilização de acordo com reivindicação 12, em que a referida doença é uma doença de défice de atenção ou doença de obsessão compulsiva.
  14. 16. Utilização de acordo com reivindicação 14, em que a referida doença é colapso ou trauma da cabeça.
  15. 17. Composição farmacêutica que compreende um veiculo farmaceuticamente aceitável e um composto de fórmula I como reivindicado em qualquer uma das reivindicações de 1 a 11 ou seu estereoisómeros, ou um seu sal farmaceu-ticamente aceitável.
  16. 18. Processo de preparação de um composto de fórmula I como reivindicado na reivindicação 1 ou um este-reoisómero, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, cujo processo compreende um dos seguintes: a) reacção de um composto de fórmula II Λ
    -fu "r ' 8 m 11 ΡΕ1509522 onde W, X, Y, Z, Rx e R2 são como descritos acima, com uma halogenoalquilamina de fórmula III Hal- (CR3R4) n-NR5R6 (III) onde Hal representa Cl, Br ou I e R3, R4, R5, R6 e n são como descritos acima, na presença de uma base para dar um composto de fórmula I; ou b) reacção de um composto de fórmula (V)
    onde W, X, Y, Z, Ri, R3, R4 e n são como definidos acima e Hal é halogéneo, com um composto de fórmula HNR5R6 onde R5 e R6 são como definido acima, para dar um composto de fórmula I; ΡΕ1509522 12 ou c) sulfonação de um composto de fórmula XVI
    onde W, X, Y, z, R3, R4, r5, R6 e n são como definidos acima, com um composto de fórmula: C1S02Ri ou d) redução de um composto de fórmula XX:
    onde w, x, Y, z, r4, r3, r4 e n são como definidos acima, para dar um composto correspondente de fórmula I onde R5 e R6 são ambos hidrogénio; um composto de fórmula: ou ΡΕ1509522 13 e) reacção de um composto de fórmula
    onde W, X, Y, Z, Ri, R2, R3, R4, nem são como definidos acima, com hidrazina para dar o correspondente composto de fórmula I onde R5 e R6 são ambos hidrogénio; ou f) conversão de um composto básico de fórmula I num seu sal farmaceuticamente aceitável ou vice-versa. Lisboa, 18 de Abril de 2007
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