TW200408638A - 1-(aminoalkyl)-3-sulfonylazaindoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands - Google Patents
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Description
200408638 玖、發明說明: 【發明所屬技術領域】 本發明係關於1 -(胺烷基)-3 -磺醯基氮吲哚衍生物有 用於作爲5-羥基色胺-6配體,其製備方法,使用此等化合 物之治療方法,及含有此等化合物之醫藥組成物。 【先前技藝】 發明背景 血淸素(5 -羥基色胺)(5 - HT )受器在人類及動物之許 多生理學及行爲學功能上扮演重要角色,此等功能經由各 種分布於全身之5 - HT受器來調節,已經選殖出約1 5種不 同人類5 -HT受器亞型,而許多已完整鑑定出其在人類中之 角色。最近被鑑定之5-HT受器亞型之一種爲5-HT6受器, 第一個選殖自鼠組織者於1993年(Monsma,F.J.;Shen, Y,;Ward, R.P.;Hamblin, M.W. Molecular Pharmacology 1 99 3,43,3 20 - 3 27 ),且隨後自人類組織(Kohen,R.; Metcalf, M.A.; Khan, N.; Druck, T.; Huebner, K.; Sibley, D.R. Journal of Neurochemistry 1996, 66, 4Ί-56)。 此受器爲一種 G -蛋白質對偶受器(GPCR )陽性對偶於腺苷 酸環化酶(R u a t , Μ · ; T r a i f f 〇 r t,E · ; A r 1· a n g,J - Μ .; Tardivel-Lacombe, L. ;D i a z , L. ; L e u r i s , R. ; Schwartz , J - C. , Biochemical Biophysical Research Communications 1993, 193,268-276)。此受器被發現幾乎完全僅於鼠及 人類之中樞神經系統(CNS )區域中’在鼠腦中之5 - HT6受 器上使用mRNA之原位雜交硏究指出5-HT投射之區域之主 200408638 要位置包括紋狀體、則庭耳蝸神經核、嗅球及海馬層(w a r d , R.P.; Hamblin, M . W . ; Lach〇wicz , J . E . ; Ηoffman5B.J .; Sibley,D.R., Dorsa, D.M. Neuroscience 1995, 64, 1105-1111)。 根據直接效果與可取得的科學硏究之說明,5 _ HT6配體 在人類中有許多有潛力的治療用途,此硏究包括受器之位 置、已知配體在活體中活性之親和力,以及目前所執行之 各種動物硏究。 5 - HT6受器功能調節劑之一種有潛力的治療用途爲,於 人類疾病如阿玆海默氏之認知及記憶增強,高量之受器被 發現在前腦之重要結構中,包括尾(c a u d a t e ) /硬核 (p ιι t a m e η )、海馬迴、前庭耳蝸神經核及皮質,可知此受 器在記憶及認知上之角色(G e r a r d,C . ; M a r t 1- e s,Μ · - P,; Lefevre,K . ; M i q u e1 , M.C.; Verge,D.; Lanfumey, R.;Doucet, E.; Hamon, M.; El Mestikawy, S. Brain i?esearci],1 99 7,746,207 - 2 1 9 )。已知的 5-HT6 受器配 體增進乙醯膽鹼性傳導之能力亦支持此種有潛力的認知用 途(Bentley,J.C.; Boursson, A,; Boess,F.G.; Kone,F.C.;
Ma r s den , C . A . ; Petit, N . ; Sleight, A . J . Br ι t i s h Journa 1 〇/ PAar/wacojo呈y,1999,126 ( 7),1537-1542)。硏邦 已發現已知的5 - HT6選擇性結抗劑顯著地增加在前皮質之 麩胺酸及天冬胺酸之量而不提昇正腎上腺素、多巴胺或5 —HT 之量,此種神經化學物之選擇性提昇已知涉及記憶與認知 而強烈地推測5-HT6配體在認知上之角色(Dawson,L,A·; 7 200408638
Nguyen , H.Q.; L i , P . British Journal of Pharmacology, 2000,1 30 ( 1 ) ,23 - 26 )。以已知的選擇性5 -HT6結抗劑 作記憶及學習之動物硏究發現一些正向的效果(Roge r s,D . C.; Hatcher, P. D . ; Hagan , J . J . Society of Neuroscience Abstracts 2000, 26, 680) ° 一種5 - HT6配體之相關的有潛力的治療用途爲在兒童及 成人兩者中注意力缺乏失調(ADD,亦已知爲注意力缺乏過 動失調或ADHD)之治療,因爲5-HT6結抗劑顯示增強黑色 紋狀體的多巴胺路徑之活性且因ADHD已與尾葉之不正常連 結(Ernst, Μ·; Zametkin, A. J . ; Matochik,J.H.; Jons, P. A.; Cohen , R. M. Journal of Neuroscience 1 99 8, 18 (15 ),5 9 0 1 - 5 9 0 7 ) ,5-HT6拮抗劑可減弱注意力缺乏失 調。 藉由已知藥劑之治療效用或強的結構類似物之早期硏究 檢查各種CNS配體之親和性,可知5 - HT6配體在精神分裂 症及抑鬱之治療中之角色,例如,可拉平(cl〇zapine)( — 種有效的臨床精神病治療藥)具有5 - HT 6受器亞型之高親 和力’數種臨床抗抑鬱劑亦有此受器之高親和性並在此位 置中作爲拮抗劑(B r a n c h e k,T · A · ; B 1 a c k b u r n , T . P . h u 5 i Reviews in Pharmacology and Toxicology 2000, 40, 319-334)。 此外’最近在鼠之活體中硏究指出5 _ Η T 6調節劑在舉動 失調之治療上可爲有用的,包括癲癇症(St ean,T.; R o u t1e d g e, C . ; Upton, N · British Journal of 200408638
Pharmacology 1999^ \21 Proc. Supplement 131P and
Routlege,C. ; B r om i d g e , S . M . ; Moss, S. F. ; Price, G · W·; Hirst, W . ; Newman , H . ; Riley,G . ; Gager , T . ; Stean, T.; Upton, N.; Clarke, S.E.; Brown, A.M. British Journal of Pharmacology 2000, 130(7) , 1606-1612) 0 綜合上述硏究強烈暗示作爲5 - HT6受器配體之化合物可 用於治療徵候,包括:與記憶、認知缺乏及學習有關之疾 病’如阿玆海默氏症及注意力缺乏症;性格失調之治療, 如精神分裂症;行爲失調之治療,如焦慮、抑鬱及過度強 迫症;舉動或運動失調之治療,如帕金森氏症及癲癇症; 與神經變性有關疾病之治療,如中風及頭部創傷;或斷除 藥物成癮,包括尼古丁、酒精成癮及其它物質之濫用。 因此,本發明之目標之一爲提供與5-HT6受器有關或受 其影響之各種中樞神經系統失調之治療上有用之治療劑。 本發明之另一目標爲提供與5-HT6受器有關或受其影響 之中樞神經系統失調之治療上有用之治療方法及醫藥組成 物。 本發明之特徵爲提供亦可用於進一步硏究及說明5-HT6 受器之化合物。 本發明之此等及其它目標將由下文陳述之說明而更爲彰 顯〇 【發明內容】 發明摘述 本發明係提供一種式I之1 -(胺烷基)-3 -磺醯基氮吲 -9- 200408638 哚衍生物
其中 W爲N或CR7 ; X爲N或CR8 ; Y爲N或CR9 ; Z爲N或CR1(),條件爲至少一個或不超過二個之W、X、 Y或Z必爲N ; N爲2、3、4或5之整數; ^爲可選擇經取代之烷基、C3-C7環烷基、芳基, 或雜芳基,或選擇經取代之8至13員雙環或三環之具 有N原子在銜接頭之環系統及可選擇含有1、2或3個 額外選自N、0或S之雜原子; R2爲Η、鹵素,或各自可選擇經取代之Ci -C6烷基、q -C6 烷氧基、C3-C7環烷基、芳基,或雜芳基; R3及R4爲各自獨立之Η或可選擇經取代之烷基; R5及R6爲各自獨立之Η或可選擇經取代之烷基、 C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環烷基、環雜烷基、芳 基或雜芳基’或R5及R6可一起與其所依附之原子形成 - 1 0- 200408638 客貝外雜原子(選自〇、NRn 可選擇經取代之可選擇含有_ 或SC^)之5至8員環; 可選擇經取代之Ιο 3 - C 7 環院基 、環雜 R7、Rs、R9及R1()爲各自獨立之η或 C6院基、C2-C6烯基、c2-c6炔基、 烷基、芳基或雜芳基;
Ru Rl2 Rl3 Rl6 ^19及R2G爲各自獨立之H或可選擇 經取代之Cl_C6院基、CK6烯基、C2-C6炔基、c3-c: 環院基、環雜院基、芳基或雜芳基· 心4及R1S爲各自獨立之Η或可選擇經取代之Ci_C6烷基 或1^4及R1S可一起與其依附之原子形成可選擇含有另 —雜原子(選自0、_22或s)之5至7員環; 17及R1S爲各自獨立之Η或可選擇經取代之Ci_C4烷基 或R1?及R1S可一起與其依附之原子形成可選擇含有另 一雜原子(選自0、_21或s〇x)之5至7員環;
Rn及Ru爲各自獨立之Η或可選擇經取代之Ci _C6烷基、 C2-C6烯基、C3-C7環烷基、環雜烷基、芳基或雜芳基; 及 m、p及X各自獨立爲0,或1或2之整數;或其立體異 構物或其醫藥上可接受鹽。 本發明亦提供與5 - HT6受器有關或受其影響之中樞神經 系統失調之治療上有用之方法及組成物。 發明詳細說明 5-羥基色胺-6 ( 5-HT6 )受器爲最近以分子選殖被鑑定 之受器之一,其能夠結合廣範圍之在精神病中之治療性化 -11- 200408638 合物,連結其在腦中有趣的分布,能夠與該受器交互作用 或受其影響之新化合物中刺激顯著的興趣。從事重要努力 以了解5 - HT6受器在精神病、認知失能、運動功能及控制、 記億、情緒等之可能角色。最後,展示對5 - HT6受器之結 合親和力之化合物被認真視爲5 - HT 6受器之硏究中的輔助, 且作爲有潛力的中樞神經系統失調治療之治療劑,例如參 閱 C· Reavill and D· C. Rogers, Current Opinion in Investigational Drugs , 200 1, 2 ( 1 ) :1 04 - 1 09, Pharma
Press Ltd.0 令人驚訝地,吾人已發現式I之1 -(胺烷基)-3 -磺醯 基氮吲哚衍生物展現5 - HT6親和力,該氮吲哚衍生物有利 地可用於與5 - HT6受器有關或受其影響之中樞神經系統 (CNS )失調治療之有效治療劑。此外,本發明提供式I之 1 -(胺烷基)-3 -磺醯基氮吲哚衍生物
(D 其中 W爲N或CR7 ; X爲N或CR8 ; Y爲N或CR9 ; Z爲N或CR1G’條件爲至少一個或不超過二個之W、X、 200408638 Y或Z必爲N ; N爲2、3、4或5之整數;
Ri爲可選擇經取代之q -C6烷基、C3-C7環烷基、芳基, 或雜芳基,或可選擇經取代之8至1 3員雙環或三環之 具有N原子在銜接頭之環系統及可選擇含有1、2或3 個額外選自N、0或S之雜原子; R2爲Η、鹵素,或各自可選擇經取代之C丨-C6烷基、C|-C6 烷氧基、C3-C7環烷基、芳基,或雜芳基; 1及R4爲各自獨立之Η或可選擇經取代之烷基; R5及r6爲各自獨立之Η或可選擇經取代之烷基、 C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環烷基、環雜烷基、芳 基或雜芳基,或1及可一起與其所依附之原子形成 可選擇經取代之可選擇含有一額外雜原子(選自0、NR11 或S0m )之5至8員環; R7、R8、R9& L。爲各自獨立之 H、鹵素、CN、0C02R12、 C〇2Ri3、C0NRMR15、S〇PR16、NR17Ri8、0R19、cor20,或 各自可選擇經取代之C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔 基、c3-c7環烷基、環雜烷基、芳基或雜芳基;
Rll、r12、RI3、R16、Rl9及爲各自獨立之1^或可選擇 經取代之Ci-C^院基、C2-C6細基、C2-C6炔基、C3_C6 環烷基、環雜烷基、芳基或雜芳基; R14及R15爲各自獨立之H或可選擇經取代之C1-C6院基 或R14及Rj5可一起與其依附之原子形成可選擇含有另 一^雜原子(選自0、^^2 2或S)之5至7貝環’ -13- 200408638 R)7及R18爲各自獨1之Η或可選擇經取代之^厂C4烷基 或Ru及R1S可一起與其依附之原子形成可選擇含有另 一雜原子(選自〇、NR21或SOx)之5至7員環; RS1及R22爲各自獨立之Η或可選擇經取代之q烷基、 C2 - C $烯基、C3 - C7環k基 '環雜烷基、芳基或雜芳基; 及 m、p及X各自獨立爲〇,或丨或2之整數;或其立體異 構物或其醫藥上可接受鹽。 如說明書及申請專利範圍中所使用者,鹵素指定爲F、 Cl、Br或I且環雜烷基指定爲含有1或2個雜原子之5-7 員環系統,其可爲相同或不同,選自氮、氧及硫,且可選 擇含有一個雙鍵。環雜烷基環系統之示例包括此處於下列 指定之環’其中乂】爲NR、〇或s;且R爲Η或如下文所述 之一種可選擇的取代基:
相似地’如說明書及申請專利範圍中所使用者,雜芳基 指定爲含有1、2或3個雜原子之5至1 〇員芳香族環系統, 其可爲相同或不同,選自Ν、〇或$。此等雜芳基環系統包 括tft咯基、D坐基、噚唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻 口刀基、睦琳基、異_啉基、吲哚啉基、苯并噻吩基、苯并 -14- 200408638 呋喃基、苯并異噚唑基等。芳基指定爲羰環芳香族環系統, 例如具有6至14個碳原子,如苯基、萘基、蒽基等。此處 使用之鹵烷基指定爲CnH2n + 1基,具有1至2n+l個可爲相同 或不同之鹵素原子,且此處使用之鹵烷基指定爲0CnH2n+1 基,具有1至2n + l個可爲相同或不同之鹵素原子。 8至1 3員雙環或三環之具有丨個n在銜接頭之環系統, 且可選擇含有1、2或3個額外選自N、()或s之雜原子, 包括此處指定之下列環系統,其中W2爲NR、〇或S ;且R 爲Η或如下文所述之一種可選擇的取代基:
在此說明書及申請專利範圍中,當使用C! - C6烷基、C2 -C6烯基、CVC6炔基、CVc7環烷基、環雜烷基、芳基或雜 -15- 200408638 芳基時被指定爲可選擇經取代的,取代基爲可選擇 爲!或多個(麵2或3個)之彼等習用於醫藥化 發展或此等化合物之修飾以影響其結構/活性、持續 收、穩定性或其它有利性質。此等取代基之特別例 素原子、硝基、氰基、羥基、烷基、鹵烷基、烷氧 烷氧基、胺基、烷胺基、二烷胺基、甲醯基、烷氧 殘基、醯基、k硫基、院亞磺基、院磺醯基、胺甲 火兀醯fe基、本基、本氧基、节基、节氧基、雜環基 方基或環雜院基)或環烷基,較佳爲鹵素原子或低級 一般可以0至3個取代基存在,當前述取代基之任 不或含有烷基取代基作爲一個基或基之一部份時, 線狀或分支且可含有多至12個,較佳爲多至6個, 爲多至· 4個碳原子。 醫樂上可接受鹽類可爲任何由式I化合物製成之 鹽及醫藥上可接受酸如磷酸、硫酸、氫氯酸、氫溴 檬酸、順丁烯二酸、丙二酸、苯乙醇酸、琥珀酸、 二酸、乙酸、乳酸、硝酸、磺酸、p _甲苯磺酸、甲 等。 本發明之化合物包括酯類、胺甲酸酯或其它傳統 式,其 般而曰爲本發明之化合物之官能性衍生物 活體中快速被轉化成本發明活性部分。同樣地,本 方法包含以式I化合物,或以未被特定揭示之化合 由施予後會在活體中轉化成式I化合物者,治療前 病況。亦包括本發明化合物之代謝物,被定義之此 存有可 合物之 性、吸 包括鹵 基、鹵 羰基、 醯基、 (如雜 烷基, 一個表 此可爲 更較佳 酸加成 酸、檸 反丁烯 烷磺酸 前藥型 ,並在 發明之 物但經 述各種 等化合 200408638 物經導入生物系統而產生之活性種類。 本發明之化合物可以一或多種立體異構物存在,各種立 體異構物包括鏡像異構物、非對映異構物、限旋光異構物 (a t r 〇 p i s 〇 m e r s )及幾何異構物。當相對於其它立體異構 物被提升時或當自其它立體異構物分離時,此項技藝中熟 習此藝者將察覺一種立體異構物可爲更有活性或可展示有 利效果,此外,熟習此藝者明瞭如何分離、提升或選擇性 分離該立體異構物。因此,本發明包含式I化合物、其立 體異構物及其醫藥上可接受的鹽類,本發明之化合物可以 立體異構物之混合物、個別立體異構物或光學活性或鏡像 異構物純型式存在。 本發明之較佳化合物爲彼等其中W或Z爲N之式I化合 物,亦較佳者爲其中η爲2之彼等式I化合物,另一群式I 化合物之較佳化合物爲彼等其中R i爲可選擇經取代之苯 基、萘基或咪唑噻唑基之化合物。 本發明之更較佳化合物爲彼等W爲CR7、X爲CR8、Y爲 CR9及Z爲N之式I化合物,另一群更較佳化合物爲其中W 爲N、X爲CR8、Y爲CR9及Z爲CRu之式I化合物,更較 佳式I化合物亦包括其中η爲2且R3及R4爲Η之彼等化合 物,此外,更較佳化合物爲其中W或Ζ爲Ν ; η爲2 ; R1爲 可選擇經取代之苯基、萘基或咪唑噻唑基;R2、R3及R4爲 H;且1?5及R6各自獨立爲Η或(^-(:3烷基之式I化合物。 本發明之較佳化合物包括: 2 - [ 3-(苯磺醯基)-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-卜基]乙胺; 200408638 2 - [ 3 -(苯磺醯基)-1H -吡咯并[2,3-c]吡啶-卜基]乙胺; 2 - [ 3 -(苯磺醯基)-1 H -吡咯并[3,2-c]吡啶-1 -基]乙胺; 2 - { 3 - [ ( 4 -氟苯基)磺醯基]-1 Η -吡咯并[3,2 - b ]吡啶_ 1 -基}乙 胺; 2 - { 3 - [ ( 4 -甲苯基)磺醯基]-1H -吡略并[2,3-b]吡啶-卜基}乙 胺; 。 2 - [ 3 -(萘-1 -基)磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]乙胺; 2-{3-[(6-氯基-咪唑并[2,14][1,3]噻唑-5-基)磺醯基]-1:«-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基}乙胺; 2 - { 3 - [ ( 3 -氯苯基)磺醯基]-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶-1 -基}乙 胺; 2 - { 3 - [ ( 2 -氯苯基)磺醯基]-1H -吡咯并[2,3-c]吡啶-1 -基}乙 胺; 2 -丨3 - [ ( 3 -甲氧苯基)磺醯基]-1H -吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基} 乙胺; 2 - { 3 - [ ( 4 -氟苯基)磺醯基]-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶- l- 基}乙 胺; Ν ,Ν-二甲基-N- ( 2 - { 3 - [ ( 3 -氟苯基)磺醯基]-1H-吡咯并[2,3-b ]吡啶-1 -基}乙基)胺; Ν,Ν-二甲基- N-{2-[3-(萘-1-基磺醯基)-1Η-吡咯并[2,3-b] 吡啶-1-基]乙基)胺; Ν,Ν-二甲基- N-(2-{3-[(6-氯咪唑并[l,2-b][l,3]噻唑-5-基) 磺醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基}乙基)胺; N,N -二甲基-N - ( 2 - { 3 - [ ( 3 -氯苯基)磺醯基]-1 Η -吡咯并[2,3 - -18 200408638 b]吡啶-l-基}乙基)胺; 3 - [ 3 -(苯磺醯基)-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶-1 -基]丙-1 -胺; 3 - [ 3 -(苯磺醯基)-1H -吡咯并[2,3-c]吡啶-1 -基]丙-1 -胺; 3 - [ 3 -(苯磺醯基)-1H -吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基]丙-1 -胺; 3 - { 3 - [ ( 4 -氟苯基)磺醯基]-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-1 -基}丙-1-胺; 2 - { 6 -氯基-3 - [ ( 3 -氯苯基)磺醯基]-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶- 1- 基)乙胺; 2- {7-氯基-3-[(2-氯苯基)磺醯基]-111-吡咯并[2,3乂]吡啶-1-基}乙胺; 4 - { 3 - [ ( 3 -甲氧苯基)磺醯基]-1H -吡咯并[3,2-c]吡啶- l-基} 丁 -1-胺; 4 - { 3 - [ ( 4 -氟苯基)磺醯基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-卜基丨丁 -1-胺; Ν,Ν-二甲基丨2-[3-(苯磺醯基)-1Η -吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]乙基}胺; N,N -二甲基-N - { 2 - [ 3 -(苯磺醯基)-1 Η -吡咯并[3,2 - c ]吡啶-1 -基]乙基}胺; Ν,Ν-二甲基- Ν-{2-[3-(噻吩-2-基)-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-1 -基]乙基)胺; Ν,Ν-二甲基- N-{2-[3-(萘-1-基)-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]乙基}胺 ; Ν,Ν -二甲基- N- (2-{3-[(4 -氟苯基)磺醯基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-l-基}乙基)胺; 200408638 N -甲基-N- ( 2 - { 3 - [ ( 3 -氯苯基)磺醯基]_ 1H_吡咯并[2,3_b]啦 π定-1 -基)乙基)胺; Ν_甲基( 2 - { 3 - [ ( 3 -氟苯基)磺醯基]-1Η_吡咯并[2,3_b]口比 啶_1-基}乙基)胺; N_甲基-N- { 2 - [3-(萘-丨_基磺醯基)_ 1H -吡咯并[2,3-b]吡啶-卜基]乙基}胺;
N -甲基- N- (2-{3-[(6 -氯咪唑并[i,2-b][l,3]噻唑-5-基)磺醯 基]-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶-1 _基}乙基)胺; N -甲基-N- ( 2 - { 3 - [ (2-氯苯基)磺醯基]-1H-吡咯并[2,3乂] 口比 啶-卜基}乙基)胺; N -甲基- N- (2-{3-[(3 -甲氧苯基)磺醯基]-1H-吡咯并[3,2-c] 口比卩定-1 -基}乙基)胺; N -〒基- N- (2-{3-[(4 -氟苯基)磺酸基]-1H-吡略并[3,2-b]q[t H定-1 -基}乙基)胺; Ν,Ν -一节基-3- [3-(苯磺醯基)-lH-n比略并[2,3-b]Dthn定-1-基] 丙-1 -胺;
3 - [ 3 -(苯磺醯基)-1 Η -吡咯并[2,3 - c ]吡啶-1 -基]丙-1 _胺; 3 - [ 3 -(苯磺醯基)-1 Η -吡咯并[3,2 - c ]吡啶-卜基]丙-1 _胺; 其立體異構物或其醫藥上可接受鹽類。 本發明亦提供製備如此處定義之式I化合物或其立體異 構物,或其醫藥上可接受鹽之方法,其包含下列之一: (a )式I I化合物 - 20 -
(II) 200408638 其中W、X、Y、Z、1^及1?:如上述定義,與式III之鹵烷胺 反應
Hal - (CR3R4)n-NR5R6 (III) 其中Hal表示Cl、Br或I且R3、R4、R5、R6及η如前述定義, 在驗基存在下以得到式I化合物, 或 (b )式(V )化合物
其中W、X、Y、Z、Ri、R3、R4及η如上述定義且Hal爲鹵 素,與式HNR5R6反應, 其中1?5及R6如此處定義,以得到式I化合物; (c )磺醯化式XVI化合物: 21 - 200408638 x 、z
-r2 N (XVI) (CR3R4)n-NR5R6 其中W、X、Y、Z、R3、R4、R5、R6及n如此處定義,以 式Cl SOsh來磺醯化,其中L如此處定義,以得到式I 化合物; (d)還原式XX化合物:
(CRsCR^^jCN (XX) 其中W、X、Y、Z、Ri、R3、R4及η如此處定義,得到對 應之式I化合物,其中R5及R6皆爲氫; 或 (e )式化合物
其中W、X、Y、Z、R!、R3、R4、η及m如此處定義,與 胼反應以得到對應之式I化合物,其中R5及R6皆爲氫; -22- 200408638 或 (f )轉化式I之鹼基性化合物成爲其醫藥上可接受鹽, 反之亦然。 本發明之化合物經由下列流程圖說明之方法方便地被製 備,其中Hal代表Cl、Br或I。
流程圖I
XIY
S〇2-Ri r2
•g g (m) 驗 X Hai-(CR3R4)n-NR5R6 ——►
適合在本發明中使用之鹼基包括強鹼基如NaH、Kot-Bu、 N aOH或任一能夠自鹼性氮吲哚氮原子移除質子之習用驗 基。 適合在本發明中使用之溶劑包括極性溶劑,如二甲基甲 醯胺、二甲基亞珮、乙腈、四氫呋喃等,若使用兩種難混 合的溶劑’可存有一種相轉移催化劑。較佳地,爲了製備 彼等式I化合物,其中r5及r6爲H,在相轉移催化劑之存 在下’式I I化合物可與上文所述之鹼基反應,如硫酸氫四 丁基氨,以得到式I化合物,其中R5及R6爲Η。
或者’其中1^5及1爲Η之式I化合物可由式I!化合物 與式I V之二-鹵烷基化合物反應得到式V之1 -(鹵烷基) 氮哨味;式V氮吲哚與酞醯亞胺鉀反應得到式VI中間產物 且該中間產物與肼反應得到所欲之式I a化合物。反應順歹[J -23- 200408638 如流程圖II所不,其中Hal表示ci、Br或I。
流程圖I I S0,R1
XIY
•R2 + Hal -(CR3R4)n- Hal (IV)
(V)
O
N-K O
式V化合物亦可直接與胺HNR5R6反應,得到式I化合物, 式I I化合物可使用習用合成方法製備,若需要時,可使用 標準分開及分離技術’例如’式VII之硝吡啶化合物可與 式VIII之氯甲磺醯化合物,於強鹼基存在下,反應得到式 IX之中間產物;該式ΪΧ中間產物然後可與還原劑如Fe、Zn 或Sn於酸存在下,反應得到式X之胺;該胺然後可與式χι 之適當原酸酯醯化,得到式XII化合物;且該化合物在驗 基存在下可被環化得到所欲之式II之3 -磺醯氮呵哚,此— 般合成方法描述於 w. Wojciechowski and M. Makosza, S y n t li e s i s 1 9 8 6 5 6 5 1 - 6 5 3,此反應順序示於流程圖i〗〗中。 -24- 200408638
流程圖III
X C1CH2S02-RJ (VIII) S〇9~Ri
X 、z no2 (VII) z no2 (IX)
Zn, HC1
式Π化合物亦可直接由氮吲哚化合物製備,即式XIII 之氮吲哚可與碘反應,可選擇在ΚΙ存在下,得到對應之式 XIV之3-碘氮吲哚且該3-碘氮吲哚可與式XV之適當硫醇 對偶得到式XVI之3-硫氮吲哚,然後可使用習用的氧化劑 如H2 0 2、m-氯過苯甲酸等氧化該式XVI化合物產生式II中 間產物,此反應顯示於流程圖IV中。 200408638
流程圖IV
或者,式XVI之3-硫氮吲哚中間產物可以單一步驟自式 XIII之氮吲哚,藉由該式XIII化合物與式XV硫醇在碘存 在下來製備,較佳於極性溶劑如水溶液醇,因而獲得之式II 化合物然後藉由鹼基氮吲哚氮之烷化,可在所欲之式I化 合物上執行,如上文之流程圖I及II所示。 式ΧΠΙ之化合物亦可被轉化成所欲式I化合物,其中r5 及R6非H ( la ),經由式XIII氮吲哚與其中R5及R6非Η 之式Ilia之胺反應得到式XVII之Ν-烷基化化合物;式χνΐΐ 化合物與式XVIII之氯化磺醯反應,可選擇一種試劑存在, 如Ag ( 0S02CF3)或Bi ( 0S02CF3) 3,以得到所欲之式la。 相似地,式I化合物,其中R5及R6爲H(Ib)可直接由式 - 26- 200408638 XIII中間物,經由該式XIII中間物與式XIX之腈反 對應之式XX之烷基化化合物;磺醯化該式XX得到 式XXI化合物,且使用習用還原劑如於四氫呋喃( 之甲硼烷來還原式XXI化合物,以得到所欲之式Ib化 此反應示於流程圖V中,其中H a 1代表c丨、B r或I。
流程圖 V
_)
(XX) 應得到 對應之 TFT ) 合物,
Hal-(CR3R4)n.iCN (XIX) -^
HaI-(CR3R4)n-NR5R6 (nia)
V
(ΧΥΠ) (CR3R4)n-NR5R6 C1S02RJ (XVII) Ag(0S02CF3)
(XXI) C1S02R! (χνπΐ) Ag(0S02CF3)
(la) (CR3R4)n-NR5R6
(Ib) (CR3R4)n-NH2 本發明之式I化合物有利地用於與5 _ Η T 6受器有 其影響之CNS失調之治療,包括運動、情緒、人格、 精神、認知、神經變性等,例如阿玆海默氏症、帕 關或受 f了爲、 金森氏 -27- 200408638 症、注意力缺乏症、焦慮、癲癇、抑鬱、過度強迫症、睡 眠失調、神經變性症(如頭部創傷或中風)、進食失調(厭 食症或貪食症)、精神分裂症、記憶缺乏、斷除藥物或尼 古丁濫用等’或某些腸胃道失調如刺激性腸症候(i r r i t a b i e b 〇 w e 1 s y n d l· 〇 m e )。因此,本發明提供〜種治療需要治療 之病患中與5 - Η T 6受器有關或受其影響之中樞神經系統失 調,其包含提供該病患治療上有效量之如上文所述之式j 化合物。此等化合物可以口服或腸胃外給藥或以任何已知 習用方式有效施予治療劑於需要之病患。 在此所使用之“提供”係關於提供包含於本發明之一種化 合物或物質’指定直接給予如一種化合物或物質,或給予 在體內形成一種化合物或物質相同量之一種前藥、衍生物 或類似物。 於特定CNS失調之治療上被提供之治療有效量可依據要 被治療之h疋病況、病患之體積、年齡及反應樣式、疾病 之嚴重性、主治醫師之判斷等,一般而言,每日口服給藥 之有效量可約爲0.01至l,〇〇〇mg/kg,較佳約〇5至 500mg/kg,且非口服給藥之有效量可約爲〇1至i〇〇mg/kg, 較佳約0.5至50mg/kg。 於實際實行時,以施予固體或液體型式之化合物或其先 驅物提供本發明之化合物,以純的或合倂一或多種習用醫 藥載劑或賦形劑,因此,本發明提供一種醫藥組成物,其 包含一種醫藥可接受的載劑及上述有效量之式I化合物。 適合於本發明組成物中使用之固體載劑包括一或多種物 -28 - 200408638 質,其亦可作爲增味劑、潤滑劑、溶解劑、懸浮劑 劑、助流劑、壓製輔助劑、結合劑、錠劑分解劑或 質。在粉劑中,載劑可爲被細碎分割的固體,其與 分割之式I化合物混合。在錠劑中,式I化合物可 必要之壓製性質以適合的比例與式I化合物混合並 所欲之形狀及大小。該粉劑及錠劑可含有多至9 9 i 式I化合物。在本發明組成物中適合使用之固體載 磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、糊精、澱粉、 纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡 低熔點蠟及離子交換樹脂。 在本發明組成物中可使用適合於製備溶液、懸浮 劑、糖漿及酏劑之任一醫藥上可接受液體載劑,式 物可被溶解或懸浮於醫藥上可接受液體載劑如水、 劑、或其混合物,或醫藥上可接受的油或脂肪。該 成物可含有其它適當醫藥添加劑如溶解劑、乳化劑 劑、防腐劑、增甜劑、增味劑、懸浮劑、增稠劑、增 黏性調節劑、穩定劑、滲透壓調節劑等。適合口服 服給藥之液體載劑之例包括水(特別是含有如上之添 例如纖維素衍生物,較佳爲羧甲基纖維素鈉)、醇 括一元醇及多元醇,例如乙二醇)或其衍生物,及 如經分餾的椰子油及花生油)。於非口服給藥,載 爲油狀酯如油酸乙酯或肉豆蔻異丙酯。 爲無菌溶液或懸浮液之本發明之組成物適合於肌 腹腔內或皮下注射,無菌溶液亦可以靜脈內施予, 、塡充 膠囊物 被細碎 與具有 擠壓成 I量%之 劑包括 明膠、 咯u定、 液、乳 I化合 有機溶 液體組 、緩衝 色劑、 及非口 加劑, 類(包 油(例 劑亦可 肉內、 適合口 200408638 服給藥之發明組成物可爲液體或固體兩者任一種之組成物 型式。 爲了更淸楚了解並爲了更淸楚說明本發明’將其特定實 施例陳列如下,下列實例僅係爲了說明且應了解其並非以 任何方式限制本發明的範疇及根本的原理。 HNMR爲質子核磁共振,CH2C12及DMF分別爲二氯甲 烷及二甲基甲醯胺,使用S i 02作爲支撐以執行所有色層分 析法。 【實施方式】 實例1 3 -(苯硫基)、1 Η -吡咯并[2,3 - b ]吡啶之製備
將甲基苯基亞楓(8.33g,59.4mmol)於CH2C12*之溶液 冷卻至-78°C並以三氟乙酸酐(4.1ml,5.3mm〇l)逐滴處理, 在- 78°C攪拌30分鐘後,加入7-氮吲哚(5.2g,44.0mmol ) 於CH2C12中之溶液,在J8°C下30分鐘後,加入三乙胺(74ml, 5 3 4mm〇l ),並使反應到達周溫,攪拌3 . 5日後,反應在真 空中被濃縮,以飽和水溶液Na.HC03處理並以CH2C12提取。 將有機層提取物合倂並於真空中濃縮,生成之殘餘物自甲 醇/ H2◦結晶,且自CH2C12/己烷再結晶,產生1.26g灰白色 固體之標題化合物,mp 1 8 8 -1 8 9 t:,以質譜分析及 HNMR 200408638 分析鑑定。 實例2 3 -(苯磺醯基)-1H -吡略并[2,3-b]吡啶之製備
將 3-(苯硫基)-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶 (lOOmg, 0.44mmol )於第三丁醇中之溶液以 Μ n S〇4 · Η 2 Ο ( 4 m g, 0.02 0mmol)處理並冷卻至〇°C,逐滴加入30%水溶液過氧 化氫(5 00mg, 4.41mmol)及 0·2Ν 水溶液 NaHC03 ( 7.5ml)
之混合物。將此反應在20 °C下攪拌23小時,以飽和水溶液 N a H C Ο 3稀釋並以乙酸乙酯提取。經合倂之提取物以過量 MgS〇4乾燥並在真空中濃縮。自CH2C12/己烷再結晶之生成 之殘餘物之色層分析(1:50甲醇:CH2C12)產生固體產物 以得到淡粉紅色固體之標題化合物,58mg,mp>2 5 0,以質 譜分析及HN MR分析鑑定。 實例3 1 - ( 2 -氯乙基)-3 -(苯磺醯基)-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶之製 備
200408638 將 3 -(苯磺醯基)-1 Η -吡咯并[2,3 -b ]吡啶(4.3 0 g 5 16.6mmol)於 ι,2-二氯乙烷(33ml,42〇mrn〇1)中之溶液以
Aliquat⑧1 ( 6.9g)及 50%水溶液 NaOH ( 1.6g,20mmol)處 理’將此反應在4 5 °C下攪拌6小時,經冷卻的溶液以Η2 Ο (2 0 0ml )稀釋並以CH2C 1 2( 3 x 2 5 0 ml )提取。經合倂之CH2C12 提取物以過量M g S Ο 4乾燥並在真空中濃縮。此膠質經色層 分析(1 :4乙酸乙酯:己烷),然後自乙酸乙酯:己烷再結 晶產生白色固體產物之標題化合物,3 . 8 4 g,mp 1 1 7 - 1 1 9 °C, 以質譜分析及HNMR分析鑑定。 (註:1氯化二癸醯基甲基錢,Aldrich,Milwaukee, WI 製造) 實例4 2-{2-[3-(苯磺醯基)-11吡咯并[2,3-13]吡啶-1-基]乙基}-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮之製備
將1 - ( 2 -氯乙基)-3 -(苯磺醯基)_丨H _吡咯并[2,3 _ b ]吡 啶(3.84g,12.0mmol )於D M F之溶液以酞酸鉀(2.7 8 g, 15.0mmol)在1 1 5 °C下加熱1 6小時,冷卻至室溫,以水稀 釋並以乙酸乙酯提取。經合倂之提取物以鹽水淸洗,以過 量MgS〇4乾燥並在真空中濃縮。生成之殘餘物自ch2ci2/s 200408638 烷再結晶產生白色固體之標題化合物,4.54g,以質譜#丰斤 及HNMR分析鑑定。 實例5 2 - [ 3 -(本5貝酸基)-1 Η -卩比略并[2,3 - b ]卩比卩定-1 -基]乙胺二鹽酸 鹽之製備
將2 -丨2 - [ 3 -(苯磺醯基)-1Η-吡略并[2,3-b]吡啶-丨_基]乙 基}-11 異吲哚-1,3(2H)-二酮(4.54g,l〇.5mmol)於二鸣 烷之溶液以無水肼(8 · 3 m 1,2 6 5 m m ο 1 )處理,在 5 〇下加 熱3小時,於真空中濃縮,以水稀釋並以CH2C12提取。經 合倂之提取物以過量MgS04乾燥並在真空中濃縮以得到膠 質殘餘物。此殘餘物之色層分析(1 :9甲醇:CH2C12 )產生 淸澈膠質的標題化合物之自由胺’將自由胺溶解於乙醇中, 以2N水溶液HC1酸化並於真空中濃縮,自乙醇/乙醚再結 晶之生成之殘餘物產生白色固體產物之標題化合物, 3.20g,mpl 95 - 1 9 7 °C,以質譜分析及HNMR分析鑑定。 實例6 N,N -二甲基-N - { 2 - [ 3 -(苯磺 基)-1 Η -卩比略并[2,3 - b ] (¾ j]定 __ i _ 基]乙基}胺二鹽酸鹽之製備 200408638
將 3 -(苯磺醯基)-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶(400mg, 1 . 5 5 m m ο 1 )於乾的D M F中之溶液冷卻至0 °C,以氫化鈉(6 0 % 於油中,97mg,2.43mmol)處理,在20°C下攪拌3小時, 冷卻至- 20°C,以2-(二甲基胺基)-氯乙烷鹽酸鹽(336mg, 2.3 3 m m ο 1 )處理,在6 0 °C下攪拌1 6小時,冷卻至室溫,以 水終止反應並以乙酸乙酯提取。將有機^取物合倂’以鹽 水淸洗’以過量Mg S〇4乾燥並在真空中濃縮’產生淡黃色 膠質的標題化合物之自由胺,將此膠質溶解於乙醇中,以1 N 水溶液HC1處理並於真空中濃縮,自乙醇/醚再結晶之生成 之殘餘物產生淡褐色固體之標題化合物,1111^§,^11)214- 2 1 7。(:,以質譜分析及Η N M R分析鑑定。 實例7 2-丨3-[(4_甲基苯基)磺醯基]-1Η_吡咯并[2,3_b]吡啶-1-基) 乙胺二鹽酸鹽之製備
6) HC1 200408638 使用本質上相同於前文實例1至6所述之步驟並使用7-氮吲P朵及甲基P-甲苯基亞碉作爲起始材料,獲得白色固體 之標題產物,mp 215-217t:,以質譜分析及HNMR分析鑑 定。 實例8 3 -碘基-1 Η - P比略并[2,3 - b ] 1ft D定之製備
將7-氮吲哚(20 . 0g , 1 69mmol )於乙醇之溶液以碘(57 . 9g , 228mmol) 、碘化鉀(37.8g,228mmol)及 IN 水溶液 Na〇H ( 204ml,204mmol )處理,在20°C下攪拌4小時後,以水 稀釋此反應並以乙酸乙酯提取。將有機提取物合倂並於真 空中濃縮,自甲醇/水結晶之生成之殘餘物而產生粉紅色-白 色固體之標題化合物,35.4g,mp 2 01-2 0 4 °C,以質譜分析及 HNMR分析鑑定。 實例9 3 - [ ( 4-氟苯基)硫棊]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶之製備
HS^~ 將 3 碘·基-1 Η - P比咯幷[2 · 3 - b ] □比 3定(4.0 g,1 6.4 m m ο 1 )於 200408638 DMF中之溶液以4-氟苯硫酚(2.09ml,1 9,7mmol )、碳酸 鉀(3.40g,24.6mmol)及碘化銅(4.21g,22.1mmol)處理, 此反應混合物在65°C下加熱4小時,以濃縮水溶液NH4OH 稀釋並以乙酸乙酯提取,將提取物合倂,以鹽水淸洗,以 過量M g S 0 4乾燥並在真空中濃縮,殘餘物之色層分析(丨:5 0 甲醇:CH2C12 )隨後以甲醇/H20結晶產生灰白色固體之標 題化合物,3.56g,mpl83-184°C,以質譜分析及HNMR分 析鑑定。 實例1 0 3 - [( 4 -氟苯基)磺醯基]-1 Η -吡咯并[2,3 - b ]吡啶之製備
將 3-[(4-氟苯基)硫基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(3.36g, 1 3.8mmol )於丙酮之溶液以 NaHC 03 ( 2.9 0g,34.5mmol )於 水之溶液處理,然後將此反應以Ozone®1 ( 25.5g,41.4mmol ) 處理,在2 0 °C下攪袢3小時,以水稀釋,在冰水中冰浴冷 卻並過濾,過濾塊以水淸洗並真空乾燥以得到白色固體之 標題化合物,1.73g,mp212-213°C,以質譜分析及 HNMR 分析鑑定。(註:SKHSOs · KHS〇4 · K2S〇4 ),由 DuPont, W i 1 m i n g t. ο η,D E .製造。 200408638 1) C!^V-C1
3a) H2NNH2 3b) HC1
使用本質上相同於前文實例3至5所述之步驟並使用3 _ [(4-氟苯基)磺醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶作爲受質,獲 得白色固體之標題產物,mP 193_197°C,以質譜分析及HNMR 分析鑑定。 實例1 2 2 - { 3 - [ ( 3 -氯苯基)石貝醯基]-1 Η -啦略并[2,3 - b ] p比卩定_ 1 _基)乙 胺二鹽酸鹽之製備
5a) Η2ΝΝΉ2 5b) HC1 使用本質上相同h則文所述之步驟並使用3 -碘基_ 1 Η - 口比 咯并[2,3 - b ]吡啶及3 -氯苯硫酚作爲起始材料,獲得白色固 體之標題產物,2 0 3 _2〇6t:,以質譜分析及HNMR分析 鑑定。 實例1 3 - 3 0 200408638 N,N -二甲基-N - ( 2 - { 3 -[(經取代之苯基)磺醯基p 1 H _吡咯并 [2,3-b]吡啶-1-基}乙基)胺鹽酸鹽之製備 S〇2-Ri
使用本質上相同於前文實例4、5或6所述之步驟或使 用 J. Alvaret-Builla, e t al, Synthetic Communications, (199 1 ) 21 ( 4 ),5 3 5 -5 44所述之方法,並使用適當的3 -(經 取代之磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶受質及所欲之鹵烷 胺,獲得如表I所示之產物並以質譜分析及HNMR分析鑑 定。
表I
HC1 實例數 R1 R2 13 4-Ρ-〇6^4 Η 14 3-CI- ΟβΗ4 Η 15 1_萘基 Η R5 R6 mp °C ch3 ch3 189-1923 ch3 ch3 182-1863 ch3 ch3 203-206 200408638 表ι(續)
實例數 R1 R2 R5 R6 mp °C 16 1-萘基 H H H 148-170 17 3-F-C6H4 H H H 202-204 18 c6h5 ch3 H H >250a 19 3-CF 3-C6H4 H ch3 ch3 108-112 20 2-CF 3-C6H4 H ch3 ch3 196-198 21 2-CF 3*ΌβΗ4 H H H 182-1853 22 3-CF3-C6H4 H H H 179-183 23 2-噻吩基 H H H 202-2043 24 3,5-diCI-C6H3 H H Ή 136-140 25 2-噻吩基 H ch3 ch3 212-2163 26 3,5-diCI-C6H3 H ch3 ch3 227-2323 27 3-CI-C6H4 H ch2-ch2-ch2 -ch2 183-1853 28 3-F-C6H4 H ch2-ch2-ch2 -ch2 198-2003 29 3-F-C6H4 H ch2-ch2-ch2-ch2-ch2 197-1993 30 3-F-C6H4 H ch2-ch2-o-ch2-ch2 127-129 二鹽酸鹽 200408638 實例3 1 N , N -二甲基-N - [ 2 - ( 1 Η -吡咯并[2,3 - b ]吡啶-1 -基)乙基]胺之 製備
將 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(5.00g,42.3mmol)於 DMF 之 攪拌溶液在周溫下以於油中之 95%氫化鈉(3.78g, 150mmol )處理,於氣體進展消退後,將反應混合物以 2-(二甲基胺基)-氯乙烷鹽酸鹽(6.40g,44.4mmol )處理, 攪拌16小時並於真空中乾燥。生成之殘餘物以EtO Ac及水 分層,有機相被分離,以過量MgS04乾燥並在真空中濃縮 以產生油狀之標題化合物,6.5 0g ( 81%產量),以 HNMR 及質譜分析鑑定。 實例3 2 N,N-二甲基- N- [2-{3-[(3 -氟苯基)磺醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶- l-基}乙基]胺二鹽酸鹽之製備
200408638 將 N,N - 一 甲基- Ν- [2-(1Η-Ρ比略并[2,3-b]D{tD定-1-基)乙基] 胺(1 .66g5 8.8mmol )於硝苯之攪拌溶液在氮氣下以3-氟苯 基磺醯基氯(1 . 8 8 g,9 · 7 m m ο 1 )處理,加熱至1 〇 〇 °C 2 2小時, 冷卻並通過棉塞過濾。濾液以水及飽和水溶液N a H C 0 3處 理並以CH2C12提取。將提取物合倂,以過量MgS04乾燥並 在真空中乾燥。生成之殘餘物以2:98濃縮NH4OH:乙醇洗 析之色層分析產生凝固之黏性油狀之標題化合物之自由胺 (1.25g? 41%)。將自由胺溶解於溫乙醇中,以於二噚烷中 之4 Μ H C 1處理並過濾,過濾塊被乾燥而得到淡黃色固體之 標題產物,1 . 0 7 g ( 2 9 %產量),mp 1 9 1 -1 9 2。(:,以質譜分析 及HNMR分析鑑定。 竇例3 3 - 5 6 、 N - { [ 2· - ( 3 -芳基磺醯基)-1 Η -吡咯并[3,2 -b ]吡啶-.1 -基}乙基) 胺衍生物 -
使用本質上相同於前文所述之步驟並使用適當的Nl 1 _經 取代-1H-吡略并[2 3-b]吡啶受質及所欲之氯化芳基磺醯, 挺得如表Π所示之化合物並以質譜分析及HNMR分析鑑 200408638 表π
實例數 R1 R2 R9 R5 R6 mp °c 33 5-C1-噻吩-2-基 H H ch3 ch3 169-1713 34 6-C1-咪唑[2,l-b] [1,3]噻唑_5-基 H H ch3 ch3 180-1823 35 3-ΟΙ-ΟβΗ4 H H C2H5 c2h5 74-76 36 3-CH3-5-CI-苯并噻吩-2-基 H H ch3 ch3 212-215 37 2,6-diCI-C6H3 H H ch3 ch3 220-222 38 2,5-diCI-C6H3 H H ch3 ch3 230-2323 39 6-C1-咪唑[2,l-b] [1,3]噻唑-5-基 H H 苄基 苄基 140-145b 40 3-CH3-C6H4 H H ch3 ch3 195-197 41 c6h5 H Br ch3 ch3 182-184 42 C6H5 H 〇ch3 ch3 ch3 217-119 43 C6H5 H Cl ch3 ch3 193-195 44 3-CN-C6H4 H H ch3 ch3 148-150 45 2-萘基 ch3 H ch3 ch3 238-240 46 3-ON-〇6H4 ch3 H ch3 ch3 158-160 二鹽酸鹽 b泡沫 200408638 表ιι(續)
r6 實例數 R1 R2 R9 R5 R6 mp °C 47 3,5-diCI-C6H3 ch3 H ch3 ch3 250-252 48 3-CF3-C6H4 ch3 H ch3 ch3 195-197 49 2-噻吩基 ch3 H ch3 ch3 213-216 50 6-C1-咪唑[2,l-b] [1,3]噻唑-5-基 ch3 H ch3 ch3 195-199 51 3-F-C6H4 ch3 H ch3 ch3 185-190 52 1-萘基 ch3 H ch3 ch3 135-139 53 2,5-diCI-C6H3 ch3 H ch3 ch3 222-224 54 3-CH3-5-CI- 苯并噻吩-2-基 ch3 H ch3 ch3 193-197 55 3-CI-C6H4 ch3 H ch3 ch3 210-213 56 5-C1-噻吩-2-基 ch3 H ch3 ch3 208-211 200408638 實例5 7 N - ( 2 - { 3 - [ ( 3 -氯苯基)磺醯基]_ 1 η -吡咯并[2,3 - b ]吡啶-1 -基) 乙基)-N-甲胺鹽酸鹽之製備
將N - ( 2 - { 3 - [ ( 3 -氣苯基)擴釅基]_ 1 η - p比略并[2 5 3 - b ]壯Π定 -1-基}乙基)-N,N-二甲胺(〇.540g,1.49mmol)於 1,2-二氯 乙烷之攪拌溶液在氮氣下以氯甲酸1-氯乙酯(0.40ml, 3,7mmol )處理,在回流溫度下加熱2小時,冷卻,並於真 空中濃縮,生成之殘餘物以乙醇處理,在回流溫度下加熱2 小時,冷卻,並於真空中濃縮。此生成之殘餘物經使用2 : 9 8 濃縮的NH4OH:乙醇作爲洗提液被色層分析以產生爲半固體 (3 1 lmg,6 0% )之標題產物之自由胺。將自由胺溶解於乙 醇中,以於二噁烷之4M HC1處理並過濾,濾塊被乾燥以得 到淡黃色固體之標題產物,2 7 4 m g (產量4 8 % ),mp 2 6 3 - 2 6 5 °C ( dec.),以質譜分析及HNMR分析鑑定。 實例5 8 - 6 2 1{[2-(3-芳基磺醯基)-111-吡咯并[2,3-13]吡啶-1-基]乙基} 胺衍生物之製備 200408638
Re
Cl 〇
1) 1 U h3c^〇八a
2) C2H5〇H
3) HCI 使用本質上相同於前文所述之步驟並使用適當的 N -(Ν,Ν-二經取代的-胺基烷基)1H-吡咯并[2,3-b]吡啶受質, 獲得顯示於表ΠΙ之化合物並以質譜分析及HNMR分析鑑 定。
表III
Re 實例數 R1 R6 Mp °C 58 6-C1-咪唑[2,l-b] ch3 182-186 [1,3]噻唑-5-基 (foams) 59 3-F-C6H4 ch3 255-260 60 3-CI-C6H4 c2h5 231-233 61 6-C1-咪唑[2,l-b] [1,3]噻唑-5-基 CH2C6H5 173-175 62 3-CH3-C6H4 ch3 244-246 實例6 3 1 - ( 1 Η -吡咯并[2,3 - b ]吡啶-1 -基)乙腈之製備 200408638
將 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(5.06g, 42.8mmol)於 DMF 之 攪拌溶液在周溫下以 95%氫化鈉(1.10g,43.5mmol )分部 方式處理,於氣體進展消退後,將反應混合物以溴乙腈 (3.00ml,43· 1 mmol )處理,攪拌16小時並於真空中乾燥。 生成之殘餘物被分隔在EtO Ac及水層之間,有機相被分離, 以過量MgS04乾燥並在真空中濃縮,殘餘物以1:3 EtOAc: 己烷之色層分析洗析以產生蠟狀固體之標題化合物,mp 7 7 - 79 °C,以HNMR及質譜分析鑑定。 實例64 1 - [ 3 -(苯磺醯基)-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙腈之製 備
將 1 - ( 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙腈(〇 . 68g , 4.33 mmol)於硝苯之攬拌溶液以苯擴醯氯(0.57 m 1, 200408638 4.4mmol)及三氟甲院擴醯銀(1.50g,5.8xnmol),在 125^ 加熱16小時,冷卻並被分隔在飽和水溶液NaHC03及CH2Cl2 之間,有機相以過量MgS04乾燥並於真空中乾燥,生成之 殘餘物初始以l:4EtOAc:己烷,然後以I:2 Et0Ac:己烷洗折 之色層分析產生褐色固體之標題化合物,0.70 g( 54%產量), mpl 40- 1 42°C,以質譜分析及HNMR分析鑑定。 實例6 5 2 - [ 3 -(苯磺醯基)-1 Η -吡咯并[2,3 -b ]吡啶-1 -基)乙胺之製 備
將一部份1-[3-(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙腈(0.30g,l.OOmmol)以1.0M甲硼烷於四氫呋喃 (THF ) ( 4 · 0ml , 4 . Ommo 1 )處理於周溫下之0 . 5ml部分, 攪拌16小時,以2.0M HC1 ( 15ml) ’處理,在10CTC下加熱 2小時,以冰浴冷卻,以2.5 Μ水溶液N a Ο Η處理,並以醚 處理,將提取物合倂,以過量Mg S04乾燥並於真空中乾燥 產生油狀之標題化合物,0 . 1 8 0 g ( 6 0 %產量),以質譜分析 及HNMR分析鑑定。 實例6 6 - 6 8 200408638 [3 -(芳磺醯基)-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶-1 -基)烷基胺衍生 物之製備 ^
使用本質上相同於上文之實例64及65所述之步驟並使 用適當的3-芳磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-乙腈受質, 獲得顯示於表IV之化合物並以質譜分析及HNMR分析鑑 定。
表IV
實例數 R1 R2 R3 Μρ °C 66 3-F-C6H4 ch3 Η 239-241J 67 2-萘基 Η Η 233-238; 68 c6h5 Η 〇η3 180-185; 鹽酸鹽 200408638 實例6 9 4-硝基-3-[(苯磺醯基)甲基]-吡啶-N-氧化物之製備
調整 Makosza,e t a 1 , Liebigs Ann、· Chem., 1984,8 -14之步驟,將4-硝基-吡啶-N-氧化物(1.40g,lO.Ommol) 與氯甲基苯基楓(1.92g,lO.Ommol)於 DMSO(25ml)之 攪拌混合物於冷水浴中以 KOH ( 4.0g,71mm〇l )於DMSO 之溶液處理,攪拌45分鐘,灌注至1.0M氫氯酸及水中並 以CH2C12提取。水溶液相被過濾並將濾塊於真空中乾燥以 得到標題化合物,1.2(^(41%產量),合倂有機提取物, 以過量MgS04乾燥並於真空中乾燥,生成之濕狀固體於沸 騰之乙醇:水(4 : 1 )中加熱並過濾,將濾液冷卻、濃縮並過 濾,於真空中乾燥此濾塊,產生標題化合物之額外部分, 0.9 6 7 g ( 74%產量),mp2 19-22(TC,以質譜分析及 HNMR 分析鑑定。 實例7 0 3-苯磺醯基-1H-吡咯并[3j-c]吡啶之製備 200408638
1) H2Pd/C 2) HC(〇C2H5)3/pTs〇H
3) KOt-Bu
將4-硝基-3-[(苯磺醯基)甲基]-吡啶-N-氧化物(1.43 g5 4.90mmol )於甲醇之混合物與甲酸銨(1 .54g, 24.5mmol ) 及10%之鈀於碳(〇.50g )在5 0°C加熱24小時,以額外甲 酸錢(0.6 3 g,1 0 m m ο 1 )處理,於回流時加熱3 0小時,冷卻 並過濾。將濾液於真空中濃縮,將生成之殘餘物懸浮於乙 醇:水並過濾移除殘餘催化劑,將濾液濃縮、冷卻並過濾, 將濾塊乾燥產生褐色固體(〇.6〇g)。將此固體(〇.55g)與 原甲酸三乙酯(1 .84ml,1 1 · lmmol )、對-甲苯磺酸(pTsOH ) 單水和物(4 2 m g,0 · 2 2 m m ο 1 )及1,2 -二氯乙垸混合,在回 流下加熱7小時並於真空中濃縮,將生成之殘餘物分散於 四氫呋喃中,以l.OMKO-tBu於四氫呋喃(3.1ml,3.1mmol) 處理,攪拌2小時,以飽和水溶液NH4C1及水並以CH2C12 提取,將提取物合倂,以過量MgS04乾燥並於真空中乾燥, 生成之有機固體殘餘物初始以 EtOAc然後以10:90乙 醇:EtOAc洗析,產生灰白色固體之標題化合物,3 3 0 mg( 58% 產量),mp 26 1 -2 6 3 °C,以質譜分析及HNMR分析鑑定。 實例 N,N -二甲基-N - { 2 - [ 3 -(苯磺醯基1 Η -吡咯并[3,2 - c ]吡啶-1 - 基]乙基}胺二鹽酸鹽之製備 200408638
使用本質上相同於上文之實例6所述之步驟並使甩3 -苯 磺醯基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶,在周溫及24小時反應時間 之期間,獲得灰白色固體之標題化合物,mp 2 5 5 - 2 5 7 °C,並 以質譜分析及HNMR分析鑑定。 實例7 2 6 -甲氧基-3-硝基-2-[(苯磺醯基)甲基]吡啶之製備
將1M KOt-Bu溶液於四氫呋喃(50ml,50_〇1 )冷卻至 -40°C,以部分方式與氯甲基苯基碾(4.39g,23.0mmol ) 處理,然後與 2 -甲氧基-5-硝基吡啶(3.55g,23.0mmol) 於四氫呋喃之溶液,在-4 0 °C攪拌4 5分鐘,以冰乙酸(3 · 0 g, 5 0 m m ο 1 )處理並過ί慮,將爐塊風乾以得到褐色固體之標題 化合物,5.7(^(80%產量),mpl47-149 °C,以質譜分析及 HNMR分析鑑定。 實例73 -51 - 200408638 3 -胺基-6-甲氧基-2-[(苯磺醯基)甲基]吡啶之製備
Sn, HCI H3CO·
將6-甲氧基-3 -硝基,2-[(苯磺醯基)甲基]吡啶(6 · 17g, 20 .Ommol )於甲醇與濃縮HCI ( 50ml )之攪拌混合物以薄片 錫箔(10 . 0g,84 · Ommol )處理,在60°C加熱20小時,並 過濾加熱。將冰及2.5N水溶液NaOH灌注至濾液,攪拌0.5 小時並過濾,將濾塊風乾以得到白色固體之標題化合物 5.26g ( 94%產量),以質譜分析及HNMR分析鑑定。 實例7 4 N-{6 -甲氧基-[2-(苯磺醯基)甲基]吡啶-3-基}-甲醯亞胺酸 乙酯之製備
將3 -胺基-6甲氧基-2-[(苯磺醯基)甲基]吡啶(2.40g, 8 · 62mmol )於原甲酸三乙酯(20ml )與p_甲苯磺酸(pTs〇H ) 單水合物(0.15g, 〇.788mmol)之攪拌混合物在155°C加熱 48小時’並在真空中濃縮,生成之殘餘物以己烷稀釋並過 濾,得到褐色固體之標題產物,2 · 5 4 g ( 8 8 %產量),以質 200408638 譜分析及HNMR分析鑑定。 實例75 5 -甲氧基-3-苯磺醯基-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶之製備
將N-{6-甲氧基-[2-(苯磺醯基)甲基]吡啶-3-基}-甲醯亞 胺酸乙酯(2.54g,7.60mmol )於DMS0之攪拌混合物與磨 碎成粉末之K0t-Bu(4.50g,38.0mmol)處理,在周溫下攪 拌4小時,以10%水溶液NH4C1處理並以EtOAc提取。將 提取物合倂,以過量MgS04乾燥並於真空中乾燥,生成之 殘餘物自EtOAc再結晶以產生褐色固體之標題化合物,〇.42g (19%產量),mp 22 3 -22 5 °C,以質譜分析及HNMR分析鑑 定。 實例76 ^^二甲基1-{2-[3-(苯磺醯基)-111-吡咯并[3,2-1)]吡聢 -1-基]乙基)胺二鹽酸鹽之製備
-53- 200408638
將5 -甲氧基-3-苯磺醯基-1H-吡咯并[3,2_b]吡啶(〇 . 2 8 8 g, l.OOmmol)於乾二甲基甲醯胺之攪拌混合物以95%NaH (0.07 5 g, 2·9 7ππη〇1 )處理’在周溫下攪拌直到氣體展開 消退,以氯化 2-(二甲基胺基)乙基鹽酸鹽(〇.2〇〇g, 1.39mmol)處理,在8〇°C下攪拌16小時,於真空中濃縮並 分隔於水及EtO Ac之間’有機相以過量Mg S04乾燥並於真 空中濃縮,生成之殘餘物以 Et0Ac洗析,然後以 1 :9CH3OH:EtOAc,獲得半固體(〇·2 1 6g,60%之自由胺產 量),將此半固體溶解於乙醇,並以4N HC1於二噚烷處理 並過濾,將濾塊乾燥並與醚硏磨成粉末’而產生白色固體 之標題化合物,0.1 9g, mp212-214°C,以質譜分析及HNMR 分析鑑定。 實例77 N,N -二甲基-N-(2-{3-[ (3 -氟苯基)磺醯基]-1H -吡咯并 [3,2-b]吡啶-1-基丨乙基}胺二鹽酸鹽之製備
使用本質上相同於上文之實例6、8、9及1 〇所述之步 驟並使用1 - Η -吡咯并[3,2 - c ]吡Π定作爲起始材料,獲得白色 固體化合物’ mP 1 63 - 1 6 5 °C,並以質譜分析及HNMR分析鑑 54- 200408638 定。 實例7 8 - 8 1 N-{2-[3-(芳磺醯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}乙基) 胺衍生物之製備 、
使用本質上相同於上文之實例72-76所述之步驟並使用 適當經取代硝苯作爲起始材料且芳磺醯氯及氯乙胺試劑, 獲得表V所示之化合物,並以質譜分析及HNMR分析鑑定。
表V
實例數 R8 R5 R6 mp
°C 78 4-Br-C6H4 〇ch3 ch3 ch3 225-226 79 3-F - C6H4 och3 ch3 ch3 208-212 80 1-萘基 〇ch3 ch3 ch3 233-235 81 c6H5 Cl ch3 ch3 244-246 -55 200408638 實例8 2 試驗化合物之5 - HT6受器結合親和性之比較評估 以下列方法評估試驗化合物於血淸素5 - HT6受器之親和 性,經培養的表現人類經選殖5-HT6受器之He l a細胞被收 集並以低速(lOOOx g )離心10分鐘以移除培養液,將收 集之細胞懸浮於半量之新鮮生理磷酸緩衝食鹽水溶液,於 相同速度再離心,然後將收集之細胞於10倍體積量之50mM Tris .HC1 ( ρΗ7·4 )及 0.5mM EDTA中均質化,均質物在 40,000xg下離心30分鐘並收集沉澱物,獲得之沉澱小塊 被再懸浮於少量Tr i s .HC1緩衝液中,於10-25μ1體積中測 定組織蛋白質內容物,依據Lowry et al.,J. Biol. Chem., 1 9 3 : 26 5 ( 1 95 1 )中所述之方法,在蛋白質測定中使用牛血 淸白蛋白作爲標準。懸浮細胞膜之量被調整以得到1 . Omg / m 1 懸浮液之組織蛋白質濃度,所製備之膜懸浮液♦ ( 1 0倍濃縮) 取整數之1 .0ml體積並儲存於- 70°C直到隨後的結合實驗中 被使用。 結合實驗以200 // 1之總量在96孔微滴定盤格式中執行, 每一孔加入下列混合物:80.0// 1之培育緩衝液,其由含有 10.0mM MgCl2 及 0.5mM EDTA 之 50mM Tris.HCl 緩衝液 (?}17.4)和20//1之[311]-1^0(3.八.,86.0(:1/1!1111〇1,可 取自Amersham Life Science) 3·0ηΜ所製成,在人類血淸 素5-ΗΤ6受器上之[3H]-LSD之解離常數KD爲2.9ηΜ,由與 增加濃度之[3H]-LSD之飽和結合而決定。此反應由最終添 加100 . 0 μ 1之組織懸浮液所起始,在1〇·〇#Μ甲硫噻平 -56- 200408638 (m e t h i 〇 t h e p i η )存在下測量非專一性結合,試驗化合物 以20 . 0 // 1體積加入。 此反應使其在室溫之黑暗中進行120分鐘,在此時,於 具有Packard Filtermate®196收集器之96孔單一過濾器 上將結合之配體-受器複合物過濾,在加入4 0 . 0 μ 1之 M i c r 〇 s c i n t ® - 2 0發光劑於每一淺孔中,經結合的複合物被 抓在過濾盤上使其風乾,並於裝配6個光增幅偵測器之 Packard TopCount®中測量放射活性,單過濾平盤被熱密封 並於PackardTopCount®中計數,具有31.0%之氚效能。 專一性結合至5 - HT6受器被定義爲總放射活性結合減去 在10.0//M未標定的甲硫噻平存在下之結合量,在試驗化 合物各種濃度存在下之結合被表現爲試驗化合物缺乏下之
I 專一性結合之百分.比。此結果被作圖爲對數%結合相對於試 驗化合物濃度之對數。資料點之非線性回歸分析以電腦協 助程式Prism®產生試驗化合物之ic5。及Ki値,具95%信心 範圍。資料點之線性回歸線被作圖,由IC5Q値被測定,基 於下列方程式,決定K i値: K^ICso/ ( 1+L/Kd) 其中L爲使用之放射活性配體之濃度且KD爲此受器之配體 之解離常數,兩者皆以nM表現。 使用此試驗,決定下列L値並比較彼等經由已知展現結 合至5 - HT6受器之代表性化合物獲得之値,此資料示於下 表VI中。 - 57 - 200408638
表VI 試驗化合物 (實例數) 5 6 7 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 32 5-HT6 結合 Ki (nM) 6 23 9 22 20 50 2 1 2 6 5 5 11 2 2 9 3 15 4 45 88 158 403 5 58- 200408638 試驗化合物 (實例數) 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 表VI(續)_ 5-HT6 結合 Ki fnM) 4 2 20 102 θ 12 212 10· 41 39 27 63 10 10 7 2 14 1 3 3 11 94 4 2 0.3 1 1 3 9 1 -59- 200408638 試驗化合物 (眚例數) 65 66 67 68 76 77 78 79 80 81 比較實例 可拉平(Clozapine) 羅賜平(Loxapine ) 溴快丁 ( Bromocriptine) 美原色平(Methiothepin) 米安斯林(Mianserin ) 奧拉平(Olanzepine) 表VI (續)_ 5-HT6 結合 Ki (nM) 6 2 24 14 56 200 4 11 2 214 5·ΗΤ6 結合 Ki _(nM) 6.0 41.4 23.0 8.3 44.2 19.5 由上述陳列之結果可見,本發明之化合物證明對5 - ητ6 受器之顯著親和性。
Claims (1)
- 200408638 拾、申請專利範圍· 1 . 一種式I化合物(CR3R4)厂 NR5R6 (D 其中 W爲N或CR7 ; X爲N或CR8 ; Y爲N或CR9 ; Z爲N或CR1G,條件爲至少一個且不超過二個之W、X、 Y及Z必須爲N ; 11爲2、3、4或5之整數; L爲可選擇經取代之C^-Ce烷基、C3-C7環烷基、芳基, 或雜芳基,或選擇經取代之8至13員雙環或三環之具 有N原子在橋頭之環系統及可選擇含有1、2或3個選 自N、0或S之額外雜原子; R2爲Η、鹵素,或各自可選擇經取代之CVC6烷基、CVG 烷氧基、C3-C7環烷基、芳基,或雜芳基; R3及R4爲各自獨立之Η或可選擇經取代之烷基; R5及R6爲各自獨立之Η或可選擇經取代之Ci-G烷基、 C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7環烷基、環雜烷基、芳 - 6 1 - 200408638 基或雜芳基,或卩5及1可一起與其所依附之原子形成 可選擇經取代之5至8員環(該環可選擇含有選自0 、NR"或SOm之一額外雜原子); R7、R8、R9及R1G爲各自獨立之Η、鹵素、CN、0C02R12、 co2r13、c〇nr14r15、sopr16、nr17r18、0R19、COR20,或 各自可選擇經取代之Ci-G烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔 基、c3-c7環烷基、環雜烷基、芳基或雜芳基; Rm、R12、R13、R16、R19及R2Q爲各自獨立之Η或各自可 選擇經取代之q -c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c6 環烷基、環雜烷基、芳基或雜芳基; R14及R15爲各自獨立之Η或可選擇經取代之烷基 或R14及R15可一起與其依附之原子形成可選擇含有選 自0、NR22或S之另一雜原子之5至7員環;· R17及R18爲各自獨立之Η或可選擇經取代之烷基 或R17及R18可一起與其依附之原子形成可選擇含有選 自0、NR21或S0X2另一雜原子之5至7員環; R21及R22爲各自獨立之Η或可選擇經取代之烷基 、C2-C6烯基、C3-C7環烷基、環雜烷基、芳基或雜芳 基;及 m、p及X各自獨立爲〇,或1或2之整數;或 其立體異構物或其醫藥上可接受鹽。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物,其中W或Z爲N。 3 .如申請專利範圍第1或2項之化合物,其中η爲2。 4 .如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物,其中h -62- 200408638 爲可選擇經取代之苯基、萘基或咪唑噻唑基。 5 ·如申請專利範圍第4項之化合物,其中&爲可選擇以鹵 素取代之苯基、卜萘基或6 -氯咪唑[i,2-b][l,3]噻唑- 5-基。 6.如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物,其中w 爲 CR7、X 爲 CR8,且 Y 爲 CR9。7·如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物,其中X 爲 CR8、Y 爲 CR9,且 Z 爲 CR1()。 8 ·如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物,其中Rs 及R 6爲各自獨·^爲Η或C 1 ** C 3院基。 9 ·如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物,其中r3 及R4爲Η。 1 0 ·如申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物,其中r2 爲Η 〇 1 1 ·如申請專利範圍第1項之化合物,其爲下列之一:2 - [ 3 -(苯磺醯基)-1 Η -吡咯并[2,3 - b ]吡啶-1 -基]乙胺; 2-[3-(本fei酿基)-iH-口比略并[2,3-c]n比卩定-1-基]乙胺; 2-[3-(苯磺醯基)-lH-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基]乙胺; 2-{3-[(4 -氟苯基)磺醯基]-吡咯并[3,2-b]吡啶- i-基} 乙胺; 2-{3-[(4 -甲苯基)磺醯基]-if吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基} 乙胺; 2 - [ 3 -(萘-1 -基)磺醯基-1 η -吡咯并[2 5 3 - b ]吡啶-1 -基]乙 胺; - 63- 200408638 2-{3-[(6-氯基-咪唑并[2,l-b][l,3]噻唑-5-基)磺醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-l-基}乙胺; 2-{3-[(3-氯苯基)磺醯基]-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基} 乙胺; 2 - { 3 - [ ( 2-氯苯基)磺醯基]-1H -吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基} 乙胺; 2-{3-[(3 -甲氧苯基)磺醯基]-1Η-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基}乙胺; 2-{3-[(4-氟苯基)磺醯基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基} 乙胺; N,N-二甲基-N-(2-{3-[(3 -氟苯基)磺醯基]-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶-1-基}乙基)胺; ^1二甲基州-{2-[3-(萘-1-基磺醯基)-111-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]乙基}胺; ^^二甲基1-(2-{3-[(6-氯咪唑并[1,2-13][1,3]噻唑-5-基)磺醯基]-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}乙基)胺; Ν,Ν-二甲基-N-(2-{3-[(3 -氯苯基)磺醯基]-1H -吡咯并 [2,3-b]吡啶-1-基)乙基)胺; 3 - [ 3 -(苯磺醯基)-1H -吡略并[2,3-b]吡啶-1-基]丙-1-胺; 3 - [ 3 -(苯磺醯基)-1H -吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]丙-1-胺; 3 - [ 3 -(苯磺醯基)-1H -吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基]丙-1-胺; 3 - { 3 - [ ( 4 -氟苯基)磺醯基]-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶-l-基} 丙-1 -胺, 2-{6 -氯基- 3-[(3 -氯苯基)磺醯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡 -64 - 200408638 π定-1 -基}乙胺, 2-{7 -氯基- 3- [(2 -氯苯基)磺醯基]-1Η -吡咯并[2,3-c]吡 啶-1-基}乙胺; 4-{3-[(3 -甲氧苯基)磺醯基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基丨丁 -1 -胺; 4 - { 3 - [ ( 4 -氟苯基)磺醯基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶- l-基} 丁 -1-胺; N,N -二甲基- N-{2-[3-(苯磺醯基)-1Η -吡咯并[2,3-c]吡啶 -1·基]乙基}胺; Ν,Ν-二甲基- N-{2-[3-(苯磺醯基)-1Η -吡咯并[3,2-c]吡啶 -1-基]乙基}胺; N,N-二甲基- N-{2-[3_(噻吩-2-基)-1Η-吡咯并[2,3-b]吡 啶-1-基]乙基}胺; ^1二甲基4-{2-[3-(萘-1-基)-111-吡咯并[2,3-13]吡啶-1-基]乙基}胺; Ν,Ν-二甲基-N-(2-{3-[(4-氟苯基)磺醯基]-1H-吡咯并 [3,2-b]吡啶-1-基}乙基)胺; N_甲基- N-(2-{3-[(3-氯苯基)磺醯基]-1H -吡咯并[2,3-b] 吡啶-1 -基}乙基)胺; N_甲基_N_(2-{3-[(3-氟苯基)磺醯基]-1H-吡咯并[2,3-b] 吡啶-1-基丨乙基)胺; N -甲基U2-[3-(萘-1-基磺醯基)-1Η -吡咯并[2,3-b]吡 啶-1 -基]乙基丨胺; N-甲基- N-(2-{3-[(6 -氯咪唑并[l,2-b][l,3]噻唑-5-基)磺 -65- 200408638 醯基]-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶-1 -基}乙基)胺; N -甲基- N- (2-{3-[(2 -氯苯基)磺醯基]-1H-吡咯并[2,3-c] 吡啶-1-基}乙基)胺; N-甲基-N_(2-{3-[(3 -甲氧苯基)磺醯基]-1H-吡咯并 [3,2-c]吡啶-卜基}乙基)胺; N-苄基- N-(2-{3-[(4-氟苯基)磺醯基]-1H-吡咯并[3,2-b] 口比卩定-1 -基}乙基)fe, !^,1二苄基-3-[3-(苯磺醯基)-1弘吡咯并[2,3 4]吡啶-卜 基]丙-1-胺; 3 - [ 3 -(苯磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基]丙-1-胺; 3 - [ 3 -(本5貝釀基略并[3,2-c]卩比Π定-1-基]丙-1-胺, 其立體異構物; 及其醫藥上可接受鹽類。 Π.—種治療與5-HT6受器有關或受5-HT6受器影響之中樞 神經系統失調之方法,其於需要治療之病患,包含提供 該病患一種治療上有效量之如申請專利範圍第1至1丨項 中任一項之式I化合物或其立體異構物,或其醫藥上可 接受鹽。 1 3 ·如申請專利範圍第丨〇項之方法,其中該失調爲運動性失 調、焦慮性失調或認知失調。 1 4 ·如申請專利範圍第丨0項之方法,其中該失調爲一種神經 變性失調。 1 5 ·如申請專利範圍第1 1項之方法,其中該失調爲注意力缺 失症或過度強迫症。 1 6 ·如申請專利範圍第1 2項之方法,其中該失調爲中風或頭 -66- 200408638 部創傷。 17. 一種醫藥組成物,其包含一種醫藥上可接受載劑及如申 請專利範圍第1至11項中任一項之式I化合物或其立體 異構物,或其醫藥上可接受鹽。 1 8 · 一種製備如申請專利範圍第1項之式〗化合物或其立體 異構物或其醫藥上可接受鹽之方法,該方法包含下列之 •--· (a )式I I化合物其中W、X、Y、Z、Ri& R2如上述定義,與式ΠΙ之鹵 烷胺反應 Hal - (CR3R4)n-NR5R6 (III) 其中Hal表示Cl、Br或I且r3、R4、Rs、R6及^如前述 定義,在鹼基存在下’得到式I化合物; 或 (b )式(V )化合物 200408638(CR3R4)dHal (V) 其中W、X、Y、Z、Ri、R3、R4及n如申請專利範圍第1 項之定義且Hal爲鹵素,與式HNR5R6反應, 其中R5及R6如申請專利範圍第1項之定義,以得到式I 化合物; 或 (c )磺醯化式XVI化合物:· '其中W、X、Y、Z、R3、R4、R5、R6及η如申請專利範圍 第1項之定義,以式ClSC^h磺醯化, 其中R i如申請專利範圍第1項之定義,以得到式I化合 物; 或 (d)還原式XX化合物: -68 - 200408638(XX) 其中W、X、Υ、Z、Ri、R3、R4及η如申請專利範圍第1 項之定義,得到對應之式I化合物,其中R5及R6皆爲 氫; 或 (e )式化合物其中W、X、Y、Z、L、R3、R4、η及m如申請專利範圍 第1項之定義,與肼反應,得到對應之式I化合物,其 中R5及R6皆爲氫; 或 (f )轉化式I之鹼性化合物爲其醫藥上可接受鹽,反之亦 然。 ' -69- 200408638 柒、指定代表圖: (一) 本案指定代表圖為:第( )圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明: 捌、本案若有化學式時,請揭示最能顯示發明特徵的化學式:(I) -5 -
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