ES2282637T3 - 1-(aminoalquil-3-sulfonilazaindoles como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de **fórmula**, en la que W es N o CR7; X es N o CR8; Y es N o CR9; Z es N o CR10, con la condición de que por lo menos uno y no más de dos de entre W, X, Y y Z debe ser N; n es un número entero de entre 2, 3, 4 ó 5; R1 es un grupo alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido, o un sistema de anillos bicíclicos o tricíclicos de 8 a 13 miembros, opcionalmente sustituido, que tiene un átomo de N en el puente y que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados de entre N, O o S.
Description
1-(aminoalquil)-3-sulfonilazaindoles
como ligandos de
5-hidroxitriptamina-6.
La presente invención se refiere a
1-(aminoalquil)-3-sulfonilazaindoles
útiles como ligandos de
5-hidroxitriptamina-6, a
procedimientos para la preparación de los mismos, a su utilización
en medicina, y a composiciones farmacéuticas que contienen los
mismos.
Los receptores de serotonina
(5-hidroxitriptamina) (5-HT)
desempeñan un papel fundamental en muchas funciones fisiológicas y
del comportamiento en seres humanos y en animales. Dichas funciones
están mediadas por varios receptores de 5-HT
distribuidos en todo el organismo. En la actualidad hay
aproximadamente quince subtipos diferentes de receptores humanos de
5-HT que han sido clonados, muchos de los cuales
desempeñan papeles bien definidos en los seres humanos. Uno de los
subtipos de receptores de 5-HT identificados más
recientemente es el receptor 5-HT6, que fue clonado
primero a partir de tejido de rata en 1993 (Monsma, F. J.; Shen, Y.;
Ward, R. P.; Hamblin, M. W. Molecular Pharmacology 1993,
43, 320-327) y después a partir de tejido
humano (Kohen, R.; Metcalf, M. A.; Khan, N.; Druck, T.; Huebner,
K.; Sibley, D. R. Journal of Neurochemistry 1996, 66,
47-56). Se trata de un receptor acoplado a la
proteína G (GPCR), y acoplado positivamente a la
adenilato-ciclasa (Ruat, M.; Traiffort, E.; Arrang,
J-M.; Tardivel-Lacombe, L.; Diaz,
L.; Leurs, R.; Schwartz, J-C. Biochemical
Biophysical Research Communications 1993, 193,
268-276). El receptor se localiza exclusivamente en
áreas del sistema nervioso central (SNC) tanto en ratas como en
seres humanos. Los estudios de hibridación in situ del
receptor 5-HT6 en cerebro de rata utilizando ARNm
indican que está localizado principalmente en las áreas de
proyección de 5-HT, incluidos el estriado, el núcleo
accumbens, el tubérculo olfativo, y la formación del hipocampo
(Ward, R. P.; Hamblin, M. W.; Lachowicz, J. E.; Hoffman, B. J.;
Sibley, D. R.; Dorsa, D. M. Neuroscience 1995, 64,
1105-1111).
Existen muchas posibles utilizaciones
terapéuticas de los ligandos del 5-HT6 en los seres
humanos, a juzgar por los efectos directos y las indicaciones de
los estudios científicos disponibles. Dichos estudios incluyen la
localización del receptor, la afinidad de ligandos con actividad
in vivo conocida, y varios estudios con animales realizados
hasta la actualidad.
Una posible utilización terapéutica de los
moduladores de la función del receptor 5-HT6 es la
mejora de la capacidad cognitiva y de la memoria en enfermedades
humanas tales como la enfermedad de Alzheimer. Los elevados niveles
del receptor detectados en estructuras importantes del prosencéfalo,
incluidos el caudado/putamen, hipocampo, núcleo accumbens, y la
corteza cerebral indican que el receptor está involucrado en la
memoria y en la cognición, dado que se sabe que dichas áreas
desempeñan un papel crucial en la memoria (Gerard, C.; Martres,
M.-P.; Lefevre, K.; Miquel, M. C.; Verge, D.; Lanfumey, R.; Doucet,
E.; Hamon, M.; EI Mestikawy, S. Brain Research, 1997,
746, 207-219). La capacidad de ligandos
conocidos del receptor 5-HT6 para aumentar la
transmisión colinenérgica también apunta a su posible utilización en
la cognición (Bentley, J. C.; Boursson, A.; Boess, F. G.; Kone, F.
C.; Marsden, C. A.; Petit, N.; Sleight, A. J. British Joumal of
Pharmacology, 1999, 126(7),
1537-1542). Los estudios han demostrado que un
antagonista selectivo conocido de 5-HT6 aumenta de
forma significativa los niveles de glutamato y aspartato en la
corteza frontal, sin aumentar los niveles de noradrenalina,
dopamina, o 5-HT. Esta elevación selectiva de
neurotransmisores que se sabe que están involucrados en los
procesos de memoria y de cognición indica claramente que los
ligandos de 5-HT6 desempeñan un papel en la
cognición (Dawson, L. A.; Nguyen, H. Q.; Li, P. British Journal
of Pharmacology, 2000, 130(1),
23-26). Los estudios de la memoria y del
aprendizaje realizados con animales utilizando un antagonista
selectivo conocido de 5-HT6 han demostrado algunos
efectos positivos (Rogers, D. C.; Hatcher, P. D.; Hagan, J. J.
Society of Neuroscience, Resúmenes 2000, 26, 680).
Otra posible utilización terapéutica de los
ligandos del 5-HT6 es el tratamiento de los
trastornos por déficit de atención (TDA, también conocidos como
trastorno por déficit de atención con hiperactividad, o
TDA-H) tanto en niños como en adultos. Debido a que
los antagonistas de 5-HT6 parecen aumentar la
actividad de la ruta dopaminérgica nigroestriatal, y debido a que
el TDA-H se ha relacionado con anomalías en el
núcleo caudado (Ernst, M; Zametkin, A. J.; Matochik, J. H.; Jons,
P. A.; Cohen, R. M. Journal of Neuroscience 1998,
18(15), 5901-5907), los antagonistas
de 5-HT6 pueden atenuar los trastornos por déficit
de atención.
Los estudios preliminares que investigaron la
afinidad de varios ligandos del SNC con utilidad terapéutica
conocida, o con una importante similitud estructural con fármacos
conocidos, indican que los ligandos de 5-HT6 pueden
desempeñar un papel en el tratamiento de la esquizofrenia y de la
depresión. Por ejemplo, la clozapina (un antipsicótico clínico
eficaz) presenta a una elevada afinidad por el subtipo
5-HT6 del receptor. Asimismo, varios antidepresivos
clínicos presentan elevada afinidad por el receptor y actúan como
antagonistas de dicho sitio (Branchek, T. A.; Blackburn, T. P.
Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology 2000,
40, 319-334).
Además, los estudios recientes in vivo en
ratas indican que los moduladores de 5-HT6 pueden
ser útiles en el tratamiento de los trastornos del movimiento,
incluida la epilepsia (Stean, T.; Routledge, C.; Upton, N.
British Journal of Pharmacology 1999, 127 Proc.
Supplement 131P, y Routledge, C.; Bromidge, S. M.; Moss, S. F.;
Price, G. W.; Hirst, W.; Newman, H.; Riley, G.; Gager, T.; Stean,
T.; Upton, N.; Clarke, S. E.; Brown, A. M. British Journal of
Pharmacology 2000, 130(7),
1606-1612).
En conjunto, los estudios anteriores indican
claramente que los compuestos que son ligandos del receptor
5-HT6 puede ser útiles para indicaciones
terapéuticas que incluyen: el tratamiento de enfermedades
relacionadas con un déficit de la memoria, la cognición y el
aprendizaje, tales como la enfermedad Alzheimer y el trastorno por
déficit de atención; el tratamiento de trastornos de la
personalidad, tales como la esquizofrenia; el tratamiento de
trastornos del comportamiento, por ejemplo, ansiedad, depresión y
trastornos obsesivo-compulsivos; el tratamiento de
trastornos motores o de la movilidad, tales como la enfermedad de
Parkinson y la epilepsia; el tratamiento de enfermedades
relacionadas con la neurodegeneración tales como ictus y traumatismo
craneoencefálico; o en la abstinencia tras la drogadicción,
incluida la adicción a la nicotina, al alcohol, y a otras sustancias
adictivas.
Los documentos WO 01/12629 Tsai, Y. et
al., (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10,
2295-2299) describen respectivamente azaindoles y
1-bencenosulfoniltriptaminas como ligandos del
recptor 5-HT6.
Por consiguiente, un objetivo de la presente
invención consiste en proporcionar compuestos que son útiles como
agentes terapéuticos para el tratamiento de diversos trastornos del
sistema nervioso central relacionados con, o afectados por, el
receptor 5-HT6.
Otro objetivo de la presente invención consiste
en proporcionar utilizaciones médicas de dichos compuestos y
composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento de trastornos
del sistema nervioso central relacionados con, o afectados por, el
receptor 5-HT6.
Una característica de la presente descripción
consiste en que los compuestos proporcionados pueden ser utilizados
asimismo para promover el avance de los estudios y la investigación
del receptor 5-HT6.
Éstos y otros objetos y características de la
invención podrán apreciarse mejor a partir de la descripción
detallada presentada a continuación en la presente memoria.
La presente invención proporciona un derivado de
1-(aminoalquil)-3-sulfonilazaindol
de fórmula I
en la
que
W es N o CR_{7};
X es N o CR_{8};
Y es N o CR_{9};
Z es N o CR_{10}, o con la condición de que
por lo menos uno y no más de dos de W, X, Y y Z debe ser N;
n es un número entero de entre 2, 3, 4 ó 5;
- \quad
- R_{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido, o un sistema de anillos bicíclicos o tricíclicos de 8 a 13 miembros, opcionalmente sustituido, que tiene un átomo de N en el puente y que contiene opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados de entre N, O o S;
- \quad
- R_{2} es H, halógeno, o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido;
- \quad
- R_{3} y R_{4} son, cada uno independientemente, H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido;
- \quad
- R_{5} y R_{6} son, cada uno independientemente, H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido, o R_{5} y R_{6} pueden formar, junto con el átomo al que están unidos, un anillo de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido, que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de entre O, NR_{11} o SO_{m};
- \quad
- R_{7}, R_{8}, R_{9} y R_{10} son independientemente H, halógeno, CN, OCO_{2}R_{12}, CO_{2}R_{13}, CONR_{14}R_{15}, SO_{p}R_{16}, NR_{17}R_{18}, OR_{19}, COR_{20}, o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo, C_{2}-C_{6}, cicloalquilo, C_{3}-C_{7}, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido;
- \quad
- R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{16}, R_{19} y R_{20} son, cada uno independientemente, H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido;
- \quad
- R_{14} y R_{15} son, cada uno independientemente, H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido, o R_{14} y R_{15} pueden formar, junto con el átomo al que están unidos, un anillo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de entre O, NR_{22} o S;
- \quad
- R_{17} y R_{18} son, cada uno independientemente, H o un grupo alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, o R_{17} y R_{18} pueden formar, junto con el átomo al que están unidos, un anillo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de entre O, NR_{21} o SO_{x};
- \quad
- R_{21} y R_{22} son, cada uno independientemente, H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido; y
m, p y x son, cada uno independientemente, 0 o
un número entero de entre 1 ó 2; o
un estereoisómero de los mismos, o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos.
La presente invención proporciona asimismo
composiciones útiles para el tratamiento terapéutico de trastornos
del sistema nervioso central relacionados con, o afectados por, el
receptor 5-HT6, y utilizaciones médicas de los
compuestos de la presente invención.
El receptor
5-hidroxitriptamina-6
(5-HT6) es uno de los receptores identificados más
recientemente mediante clonación molecular. Su capacidad de unirse
a una amplia gama de compuestos terapéuticos utilizados en
psiquiatría, junto con su interesante distribución en el cerebro,
ha fomentado el interés por nuevos compuestos que sean capaces de
interaccionar con, o afectar a, dicho receptor. Hasta el momento no
se conocen agonistas completamente selectivos. Se están realizando
considerables esfuerzos para averiguar el posible papel desempeñado
por el receptor 5-HT6 en psiquiatría, alteraciones
cognitivas, función y control de las actividades motoras, memoria,
estado de ánimo, y similares. Con este propósito se buscan con
ahínco compuestos que posean afinidad de unión al receptor
5-HT6, tanto para facilitar el estudio del receptor
5-HT6 como para encontrar posibles agentes
terapéuticos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso
central, por ejemplo: véase C. Reavill y D. C. Rogers, Current
Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(1):
104-109, Pharma Press Ltd.
Sorprendentemente, se ha averiguado ahora que
los derivados de
1-(aminoalquil)-3-sulfonilazaindol
de fórmula I presentan afinidad por el receptor
5-HT6. De forma ventajosa, dichos derivados de
azaindol pueden utilizarse como agentes terapéuticos eficaces para
el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central (SNC)
relacionados con, o afectados por, el receptor
5-HT6. Por consiguiente, la presente invención
proporciona derivados de
1-(aminoalquil)-3-sulfonilazaindol
de fórmula I:
en la
que
W es N o CR_{7};
X es N o CR_{8};
Y es N o CR_{9};
Z es N o CR_{10}, con la condición de que por
lo menos uno y no más de dos de W, X, Y y Z debe ser N;
n es un número entero de entre 2, 3, 4 ó 5;
- \quad
- R_{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido, o un sistema de anillos bicíclicos o tricíclicos de 8 a 13 miembros, opcionalmente sustituido, que tiene un átomo de N en el puente y que contiene opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados de entre N, O o S;
- \quad
- R_{2} es H, halógeno, o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido;
- \quad
- R_{3} y R_{4} son, cada uno independientemente, H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido;
- \quad
- R_{5} y R_{6} son, cada uno independientemente, H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido, o R_{5} y R_{6} pueden tomarse junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido, que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de entre O, NR_{11} o SO_{m};
- \quad
- R_{7}, R_{8}, R_{9} y R_{10} son independientemente H, halógeno, CN, OCO_{2}R_{12}, CO_{2}R_{13}, CONR_{14}R_{15}, SO_{p}R_{16}, NR_{17}R_{18}, OR_{19}, COR_{20}, o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido;
- \quad
- R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{16}, R_{19} y R_{20} son, cada uno independientemente, H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido;
- \quad
- R_{14} y R_{15} son, cada uno independientemente, H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido, o R_{14} y R_{15} pueden formar, junto con el átomo al que están unidos, un anillo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado a partir de O, NR_{22} o S;
- \quad
- R_{17} y R_{18} son, cada uno independientemente, H o un grupo alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, o R_{17} y R_{18} pueden tomarse junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de entre O, NR_{21} o SO_{x};
- \quad
- R_{21} y R_{22} son, cada uno independientemente, H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido; y
m, p y x son, cada uno independientemente, 0 o
un número entero de entre 1 ó 2; o
un estereoisómero de los mismos, o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Tal como se utiliza en la descripción y en las
reivindicaciones, el término halógeno se refiere a F, Cl, Br o I, y
el término cicloheteroalquilo se refiere a un sistema de anillo
monocíclico de 5 a 7 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos, que
pueden ser iguales o distintos, seleccionados a partir de nitrógeno,
oxígeno y azufre, y que contiene opcionalmente un enlace doble.
Ejemplos de sistemas de anillo cicloheteroalquilo incluidos en el
término según la denominación de la presente memoria son los
siguientes anillos en los que X_{1} es NR, O o S, y R es H o un
sustituyente opcional como se define a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
De forma similar, tal como se utiliza en la
descripción y en las reivindicaciones, el término heteroarilo se
refiere a un sistema de anillo aromático de cinco a diez miembros,
que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos, que pueden ser iguales o
distintos, seleccionados de entre N, O o S. Dichos sistemas de
anillo heteroarilo incluyen pirrolilo, azolilo, oxazolilo,
tiazolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, indolinilo, benzotienilo, benzofuranilo,
benzisoxazolilo, o similares. El término arilo se refiere a un
sistema de anillo aromático carbocíclico que tiene, por ejemplo,
6-14 átomos de carbono, tal como fenilo, naftilo,
antracenilo, o similares. El término haloalquilo, tal como se
utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo
C_{n}H_{2n+1} que tiene uno a 2n+1 átomos de halógeno que pueden
ser iguales o distintos; y el término haloalcoxi, tal como se
utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo
OC_{n}H_{2n+1} que tiene uno a 2n+1 átomos de halógeno que
pueden ser iguales o distintos.
\newpage
Ejemplos de sistemas de anillos bicíclicos o
tricíclicos de 8 a 13 miembros que tienen un átomo de N en el
puente y que contienen opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos
adicionales seleccionados de entre N, O o S indicados en los
términos de la presente memoria son los siguientes sistemas de
anillos en los que W_{2} es NR, O o S; y R es H o un sustituyente
opcional, como se describe a continuación en la presente
memoria:
En la descripción y en las reivindicaciones,
cuando los términos alquilo C_{1}-C_{6},
alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, cicloheteroalquilo, arilo o
heteroarilo se mencionan como opcionalmente sustituidos, los grupos
sustituyentes que están opcionalmente presentes pueden ser uno o
más, por ejemplo: 2 ó 3, de los empleados habitualmente en el
desarrollo de compuestos farmacéuticos, o en la modificación de
dichos compuestos para alterar su estructura/actividad,
persistencia, absorción, estabilidad u otra propiedad beneficiosa.
Los ejemplos específicos de dichos sustituyentes incluyen átomos de
halógeno, grupos nitro, ciano, hidroxilo, alquilo, haloalquilo,
alcoxi, haloalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, formilo,
alcoxicarbonilo, carboxilo, alcanoílo, alquiltio, alquilsulfinilo,
alquilsulfonilo, carbamoílo, alquilamido, fenilo, fenoxi, bencilo,
benciloxi, heterociclilo (tales como heteroarilo o
cicloheteroalquilo), o cicloalquilo; preferentemente átomos de
halógeno o grupos alquilo inferiores. Típicamente, pueden estar
presentes 0-3 sustituyentes. Cuando alguno de los
sustituyentes mencionados anteriormente representa o contiene un
sustituyente alquilo, como grupo o como parte de un grupo, éste
puede ser lineal o ramificado, y puede contener hasta 6, más
preferentemente hasta 4 átomos de carbono.
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden
ser cualquiera de las sales por adición de ácido formadas por un
compuesto de fórmula I y un ácido farmacéuticamente aceptable tal
como ácido fosfórico, sulfúrico, clorhídrico, bromhídrico, cítrico,
maleico, malónico, mandélico, succínico, fumárico, acético, láctico,
nítrico, sulfónico, p-toluenosulfónico,
metanosulfónico, o similares.
Los compuestos de la invención incluyen ésteres,
tal como se definen en las reivindicaciones, que son, en general,
derivados funcionales de los compuestos de la invención, y que se
convierten fácilmente en los grupos activos de la invención in
vivo.
Los compuestos de la invención pueden existir en
forma de uno o más estereoisómeros. Los diversos estereoisómeros
incluyen enantiómeros, diastereómeros, atropoisómeros e isómeros
geométricos. El experto en la materia apreciará que un
estereoisómero puede ser más activo o puede presentar efectos
beneficiosos cuando está enriquecido en relación con el otro
esterereoisómero o esterereoisómeros, o cuando está separado del
otro esterereoisómero o esterereoisómeros. Además, el experto en la
materia sabe cómo separar, enriquecer o preparar selectivamente
dichos esterereoisómeros. Por consiguiente, la presente invención
comprende compuestos de fórmula I, los esterereoisómeros de los
mismos, y las sales de los mismos farmacéuticamente aceptables. Los
compuestos de la invención pueden estar presentes en forma de
mezcla de esterereoisómeros, esterereoisómeros individuales, o en
forma con actividad óptica o enantiméricamente pura.
Los compuestos preferidos de la invención son
los compuestos de fórmula I en los que W o Z es N. También son
preferidos los compuestos de fórmula I en los que n es 2. Otro grupo
de compuestos preferidos de fórmula I son los compuestos en los que
R_{1} es un grupo fenilo, naftilo o imidazotiazolilo,
opcionalmente sustituido.
Los compuestos más preferidos de la invención
son los compuestos de fórmula I en los que que W es CR_{7}; X es
CR_{8}; Y es CR_{9}; y Z es N. Otro grupo de compuestos más
preferidos son los compuestos de fórmula I en los que que W es N; X
es CR_{8}; Y es CR_{9}; y Z es CR_{10}. Los compuestos más
preferidos de fórmula I también incluyen los compuestos en los que
n es 2 y R_{3} y R_{4} son H. Además, los compuestos más
preferidos son los compuestos de fórmula I en los que W o Z es N; n
es 2; R_{1} es un grupo fenilo, naftilo o imidazotiazolilo
opcionalmente sustituido; R_{2}, R_{3} y R_{4} son H; y
R_{5} y R_{6} son, cada uno independientemente, H o alquilo
C_{1}-C_{3}.
Los ejemplos de compuestos preferidos de la
invención incluyen:
2-[3-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]etilamina;
2-[3-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il]etilamina;
2-[3-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]etilamina;
2-{3-[(4-fluorofenil)
sulfonil]-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}etilamina;
2-{3-[(4-metilfenil)
sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}etilamina;
2-[3-(naft-1-il)
sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]etilamina;
2-{3-[(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}etilamina;
2-{3-[(3-clorofenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}etilamina;
2-{3-[(2-clorofenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il}etilamina;
2-{3-[(3-metoxifenil)sulfonil]-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il}etilamina;
2-{3-[(4-fluorofenil)sulfonil]-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}etilamina;
N,N-dimetil-N-(2-{3-[(3-fluorofenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}etil)amina;
N,N-dimetil-N-{2-[3-(naft-1-ilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]etil}amina;
N,N-dimetil-N-(2-{3-[(6-cloroimidazo[1,2-b][1,3]tiazol-5-il)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}etil)amina;
N,N-dimetil-N-(2-{3-[(3-clorofenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-1-il}etil)amina;
3-[3-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]propan-1-amina;
3-[3-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il]propan-1-amina;
3-[3-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]propan-1-amina;
3-{3-[(4-fluorofenil)sulfonil]-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}propan-1-amina;
2-{6-cloro-3-[(3-clorofenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}etilamina;
2-{7-cloro-3-[(2-clorofenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il}etilamina;
4-{3-[(3-metoxifenil)sulfonil]-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il}butan-1-amina;
4-{3-[(4-fluorofenil)sulfonil]-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}butan-1-amina;
N,N-dimetil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il]etil}amina;
N,N-dimetil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]etil}amina;
N,N-dimetil-N-{2-[3-(tien-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]etil}amina;
N,N-dimetil-N-{2-[3-(naft-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]etil}amina;
N,N-dimetil-N-(2-{3-[(4-fluorofenil)sulfonil]-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}etil)amina;
N-metil-N-(2-{3-[(3-clorofenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}etil)amina;
N-metil-N-(2-{3-[(3-fluorofenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}etil)amina;
N-metil-N-{2-[3-(naft-1-ilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]etil}amina;
N-metil-N-(2-{3-[(6-cloroimidazo[1,2-b][1,3]tiazol-5-il)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}etil)amina;
N-metil-N-(2-{3-[(2-clorofenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il}etil)amina;
N-metil-N-(2-{3-[(3-metoxifenil)sulfonil]-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il}etil)amina;
N-bencil-N-(2-{3-[(4-fluorofenil)sulfonil]-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}etil)amina;
N,N-dibencil-3-[3-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]propan-1-amina;
3-[3-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il]propan-1-amina;
3-[3-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]propan-1-amina;
los estereoisómeros de los mismos, o las sales
de los mismos farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también proporciona
procedimientos para la preparación de un compuesto de fórmula I
como se ha definido en la presente memoria, o un estereoisómero del
mismo, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, que
comprenden una de las siguientes etapas:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
II
en el que W, X, Y, Z, R_{1}, y
R_{2} son como se ha definido anteriormente en la presente
memoria, con una haloalquilamina de fórmula
III
(III)Hal-(CR_{3}R_{4})_{n}-NR_{5}R_{6}
en la que Hal representa Cl, Br o
I, y R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y n son como se ha definido
anteriormente en la presente memoria, en presencia de una base, para
dar lugar a un compuesto de fórmula I;
o
b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(V)
en el que W, X, Y, Z, R_{1},
R_{3}, R_{4} y n son como se ha definido en la presente memoria
y Hal es un halógeno, con un compuesto de
fórmula
HNR_{5}R_{6}
en el que R_{5} y R_{6} son
como se ha definido en la presente memoria, para dar lugar a un
compuesto de fórmula I;
o
c) someter a sulfonilación un compuesto de
fórmula XVI:
en el que W, X, Y, Z, R_{3},
R_{4}, R_{5}, R_{6} y n son como se ha definido en la presente
memoria, con un compuesto de
fórmula:
ClSO_{2}R_{1}
en el que R_{1} es como se ha
definido en la presente memoria, para dar lugar a un compuesto de
fórmula I;
o
d) reducir un compuesto de fórmula XX:
en el que W, X, Y, Z, R_{1},
R_{3}, R_{4} y n son como se ha definido en la presente memoria,
para dar lugar al correspondiente compuesto de fórmula I en el que
R_{5} y R_{6} son ambos hidrógeno;
o
e) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
en el que W, X, Y, Z, R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4}, n y m son como se ha definido en la
presente memoria, con hidracina, para dar lugar al correspondiente
compuesto de fórmula I en el que R_{5} y R_{6} son ambos
hidrógeno;
o
f) convertir un compuesto básico de fórmula I en
una una sal del mismo, farmacéuticamente aceptable, o viceversa.
Los compuestos de la invención se preparan de
forma práctica mediante los procedimientos ilustrados en los
siguientes diagramas de flujo, en los que Hal representa Cl, Br o
I.
Diagrama de Flujo
I
Las bases adecuadas para su utilización en el
procedimiento de la invención incluyen bases fuertes tales como
NaH, KOt-Bu, NaOH, o cualquier base convencional
capaz de eliminar un protón de un átomo de nitrógeno básico del
azaindol.
Los disolventes adecuados para su utilización en
el procedimiento de la invención incluyen disolventes polares tales
como dimetil-formamida,
dimetil-sulfóxido, acetonitrilo, tetrahidrofurano, o
similares. Si se utilizan dos disolventes inmiscibles, puede estar
presente un catalizador de transferencia de fases. Preferentemente,
para la preparación de los compuestos de fórmula I en los que
R_{5} y R_{6} son H, el compuesto de fórmula II puede hacerse
reaccionar con una base como se ha descrito anteriormente en la
presente memoria en presencia de un catalizador de transferencia de
fases, tal como hidrogenosulfato de tetrabutilamonio, para dar lugar
al compuesto deseado de fórmula I en el que R_{5} y R_{6} son
H.
Como alternativa, los compuestos de fórmula I en
los que R_{5} y R_{6} son H (Ia) pueden prepararse haciendo
reaccionar el compuesto de fórmula II con un compuesto de
di-haloalquilo de fórmula IV, para dar lugar al
1-(haloalquil)azaindol de fórmula V; haciendo reaccionar el
azaindol de fórmula V con ftalimida de potasio, para dar lugar al
intermediario de fórmula VI, y haciendo reaccionar dicho
intermediario con hidracina, para dar lugar al compuesto deseado de
fórmula Ia. La secuencia de reacción se presenta en el diagrama de
flujo II, en el que Hal representa Cl, Br o I.
\vskip1.000000\baselineskip
Diagrama de Flujo
II
\newpage
Los compuestos de fórmula V también pueden
hacerse reaccionar directamente con una amina, HNR_{5}R_{6},
para dar lugar a compuestos de fórmula I. Los compuestos de fórmula
II pueden prepararse utilizando métodos de síntesis convencionales
y, si es necesario, técnicas estándar de separación y aislamiento.
Por ejemplo, un compuesto de nitropiridina de fórmula VII puede
hacerse reaccionar con un compuesto de clorometilsulfonilo de
fórmula VIII en presencia de una base fuerte, para dar lugar al
intermediario de fórmula IX; dicho intermediario de fórmula IX
puede después tratarse con un agente reductor tal como Fe, Zn o Sn
en presencia de un ácido, para dar lugar a la amina de fórmula X;
dicha amina pueden acilarse después con el ortoéster adecuado de
fórmula XI, para dar lugar al compuesto de fórmula XII; y dicho
compuesto puede ciclarse en presencia de una base, para dar lugar
al 3-sulfonil-azaindol deseado de
fórmula II. El método general de síntesis ha sido descrito por W.
Wojciechowski y M. Makosza, Synthesis 1986,
651-653. La secuencia de reacción se presenta en el
diagrama de flujo III.
\vskip1.000000\baselineskip
Diagrama de Flujo
III
Los compuestos de fórmula II también pueden
prepararse directamente a partir de un compuesto de azaindol, por
ejemplo: un azaindol de fórmula XIII, puede hacerse reaccionar con
yodo, opcionalmente en presencia de KI, para dar lugar al
correspondiente 3-yodoazaindol de fórmula XIV, y
dicho 3-yodoazaindol puede acoplarse con un tiol
apropiado de de fórmula XV, para dar lugar al
3-tioazaindol de fórmula XVI. Dicho compuesto de
fórmula XVI puede después oxidarse utilizando reactivos oxidantes
convencionales tales como H_{2}O_{2}, ácido
m-cloroperbenzoico, o similares, para dar lugar al
intermediario de fórmula II. La reacción se presenta en el diagrama
de flujo IV.
\newpage
Diagrama de Flujo
IV
Como alternativa, el intermediario de
3-tioazaindol de fórmula XVI puede prepararse en una
sola etapa a partir del azaindol de fórmula XIII haciendo
reaccionar dicho compuesto de fórmula XIII con el tiol de fórmula XV
en presencia de yodo, preferentemente en un disolvente polar tal
como alcohol acuoso. Los compuestos de fórmula II así obtenidos
pueden convertirse en los compuestos deseados de de fórmula I
mediante alquilación del nitrógeno básico del azaindol, como se ha
mostrado en los diagramas de flujo I y II anteriormente en la
presente memoria.
Los compuestos de fórmula XIII también pueden
convertirse en los compuestos deseados de fórmula I en los que
R_{5} y R_{6} son distintos de H (Ia) haciendo reaccionar el
azaindol de fórmula XIII con una amina de fórmula IIIa, en la que
R_{5} y R_{6} son distintos de H, para dar lugar al compuesto
N-alquilado de fórmula XVII, haciendo reaccionar el
compuesto de fórmula XVII con un cloruro de sulfonilo de fórmula
XVIII, opcionalmente en presencia de un reactivo tal como
Ag(OSO_{2}CF_{3}) o
Bi(OSO_{2}CF_{3})_{3}, para dar lugar al
compuesto deseado de fórmula Ia. De forma similar, los compuestos de
fórmula I en los que R_{5} y R_{6} son H (Ib) pueden prepararse
directamente a partir del intermediario fórmula XIII mediante
reacción de dicho intermediario de fórmula XIII con un nitrilo de
fórmula XIX, para dar lugar al correspondiente compuesto alquilado
de fórmula XX, sometiendo sulfonilación dicho compuesto de fórmula
XX, para dar lugar al compuesto de fórmula XXI, y reduciendo el
compuesto de fórmula XXI utilizando agentes reductores
convencionales tales como borano en tetrahidrofurano (THF), para
dar lugar a los compuestos deseados de fórmula Ib. Las reacciones se
presentan en el diagrama de flujo V, en el que Hal representa Cl, Br
o I.
\newpage
Diagrama de Flujo
V
De forma ventajosa, los compuestos de fórmula I
de la invención son útiles para el tratamiento de trastornos del
SNC relacionados con, o afectados por, el receptor
5-HT6, incluidos trastornos motores, del estado de
ánimo, de la personalidad, del comportamiento, psiquiátricos,
cognitivos, neurodegenerativos, o similares, por ejemplo:
enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, trastorno por
déficit de atención, ansiedad, epilepsia, depresión, trastorno
obsesivo-compulsivo, trastornos del sueño,
trastornos neurodegenerativos (tales como traumatismo o ictus),
trastornos de la alimentación (tales como anorexia o bulimia),
esquizofrenia, pérdida de memoria, trastornos relacionados con la
abstinencia tras la drogadicción o el tabaquismo, o similares; o en
el tratamiento de ciertos trastornos gastrointestinales tales como
el síndrome del intestino irritable. Por consiguiente, la presente
descripción proporciona un método para el tratamiento de un
trastorno del sistema nervioso central relacionado con, o afectado
por, el receptor 5-HT6 en un paciente que lo
necesite, que comprende proporcionar a dicho patente una cantidad,
eficaz desde el punto de vista terapéutico, de un compuesto de
fórmula I como se ha descrito anteriormente en la presente memoria.
Los compuestos pueden suministrarse mediante administración oral o
parenteral, o de cualquier manera habitual de eficacia conocida para
la administración de un agente terapéutico a un paciente que lo
necesite.
El término "proporcionar", tal como se
utiliza en la presente memoria, cuando se refiere a proporcionar un
compuesto o sustancia comprendidos en la presente invención,
significa administrar directamente dicho compuesto o sustancia, o
administrar un profármaco, derivado o análogo que se transformará en
el interior del organismo en la cantidad eficaz del compuesto o
sustancia.
La cantidad eficaz desde el punto de vista
terapéutico que se ha de proporcionar para el tratamiento de un
trastorno específico del SNC podrá variar en función del trastorno o
trastornos específicos que se van a tratar, la talla, edad y pauta
de respuesta del paciente, la gravedad del trastorno, la opinión del
médico encargado, y similares. En general, cantidades eficaces para
la administración diaria por vía oral pueden ser de aproximadamente
0,01 a 1.000 mg/kg, preferentemente aproximadamente 0,5 a 500 mg/kg,
y cantidades eficaces para la administración parenteral pueden ser
de aproximadamente 0,1 a 100 mg/kg, preferentemente aproximadamente
0,5 a 50 mg/kg.
En la práctica, los compuestos de la invención
se suministran administrando el compuesto o un precursor del mismo
en forma sólida o líquida, bien solo o en combinación con uno más
vehículos o excipientes farmacéuticos convencionales. Por tanto, la
presente invención proporciona una composición farmacéutica que
comprende un excipiente aceptable desde el punto vista farmacéutico
y una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I como se ha
descrito anteriormente en la presente memoria.
Los excipientes sólidos adecuados para su
utilización en la composición de la invención incluyen una o más
sustancias que pueden actuar también como saborizantes, lubricantes,
solubilizantes, dispersantes, sustancias de relleno, deslizantes,
aditivos para la compresión, aglutinantes o disgregantes de
comprimidos, o materiales encapsulantes. En los polvos, el
excipiente puede ser un sólido finamente dividido que está mezclado
con el compuesto de fórmula I finamente dividido. En los
comprimidos, el compuesto de fórmula I puede estar mezclado en
proporciones adecuadas con un excipiente que tiene las propiedades
de compresión necesarias, y se compacta para adquirir la forma y
tamaño deseados. Dichos polvos y comprimidos pueden contener hasta
99% en peso del compuesto de fórmula I. Los excipientes sólidos
adecuados para su utilización en la composición de la invención
incluyen fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares,
lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidina, ceras de bajo
punto de fusión y resinas intercambiadoras de iones.
En la composición de la invención puede
utilizarse cualquier excipiente líquido, farmacéuticamente
aceptable, adecuado para la preparación de soluciones,
suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. Los compuestos de
fórmula I puede disolverse o suspenderse en un excipiente líquido,
farmacéuticamente aceptable, tal como agua, un disolvente orgánico,
o aceites o grasas farmacéuticamente aceptables, o una mezcla de los
mismos. Dicha composición líquida puede contener otros aditivos
farmacéuticos adecuados tales como solubilizantes, emulsionantes,
tampones, conservantes, edulcorantes, saborizantes, dispersantes,
espesantes, colorantes, reguladores de la viscosidad,
estabilizantes u osmorreguladores, o similares. Ejemplos adecuados
de excipientes líquidos para la administración oral y parenteral
incluyen agua (particularmente cuando contiene aditivos como los
mencionados anteriormente, por ejemplo, derivados de celulosa,
preferentemente solución de carboximetilcelulosa de sodio),
alcoholes (incluidos alcoholes monohídricos y alcoholes
polihídricos, por ejemplo, glicoles) o sus derivados, o aceites
(por ejemplo, aceite de coco y aceite de cacahuete fraccionados).
Para la administración parenteral el excipiente puede ser también
un éster graso tal como oleato de etilo o miristato de
isopropilo.
Las composiciones de la invención que son
soluciones o suspensiones estériles son adecuadas para inyecciones
intramusculares, intraperitoneales o subcutáneas. Las soluciones
estériles también pueden administrarse por vía intravenosa. La
administración oral puede ser en forma de composición líquida o
sólida. Las composiciones de la invención adecuadas para la
administración oral pueden estar en forma de composición líquida o
sólida.
Para que pueda apreciarse mejor, y con el objeto
de ilustrar la invención más claramente, se exponen a continuación
ejemplos específicos de la misma. Los siguientes ejemplos son
únicamente a título ilustrativo y no limitativo del alcance ni de
los principios subyacentes de la invención.
EL término RMN-H se refiere a
resonancia magnética nuclear de protones. Los términos
CH_{2}Cl_{2} y DMF se refieren a cloruro de metileno y
dimetil-formamida, respectivamente. Todos los
ensayos de cromatografía se llevan a cabo utilizando SiO_{2} como
soporte.
Una solución de
metil-fenil-sulfóxido (8,33 g, 59,4
mmol) en CH_{2}Cl_{2} se enfría hasta -78ºC y se trata, gota a
gota, con anhídrido trifluoroacético (4,1 ml, 5,3 mmol). Tras agitar
durante 30 min a -78ºC, se añade una solución de
7-azaindol (5,2 g, 44,0 mmol) en CH_{2}Cl_{2}.
Después de 30 min a -78ºC, se añade trietilamina (74 ml, 534 mmol)
y se deja que la reacción alcance la temperatura ambiente. Tras
agitar durante 3,5 días, la reacción se concentra en vacío, se
trata con NaHCO_{3} acuoso saturado, y se extrae con
CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos se combinan y se
concentran en vacío. El residuo resultante se cristaliza en
metanol/H_{2}O y se recristaliza en CH_{2}Cl_{2}/hexano, para
dar lugar al compuesto del título en forma de sólido blancuzco,
1,26 g, p.f. 188-189ºC, caracterizado mediante
análisis de espectro de masas y de RMN-H.
Una solución de
3-(feniltio)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
(100 mg, 0,44 mmol) en alcohol t-butílico se trata
con MnSO_{4}-H_{2}O (4 mg, 0,020 mmol) y se
enfría hasta 0ºC. Se añade una mezcla de peróxido de hidrógeno
acuoso al 30% (500 mg, 4,41 mmol) y NaHCO_{3} acuoso 0,2 N (7,5
ml), gota a gota. La reacción se agita durante 23 h a 20ºC, se
diluye con NaHCO_{3} acuoso saturado, y se extrae con acetato de
etilo. Los extractos combinados se secan con MgSO_{4} y se
concentran en vacío. La cromatografía (metanol:CH_{2}Cl_{2},
1:50) del residuo resultante da lugar a un producto sólido, que se
recristaliza en CH_{2}Cl_{2}/hexano, para dar lugar al
compuesto del título en forma de sólido blanco rosado, 58 mg, p.f.
> 250ºC, caracterizado mediante análisis de RMN-H
y de espectro de masas.
Una solución de
3-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
(4,30 g, 16,6 mmol) en 1,2-dicloroetano (33 ml, 420
mmol) se trata con Aliquat®^{1} (6,9 g) y NaOH acuoso al 50% (1,6 g, 20 mmol). La
reacción se agita durante 6 h a 45ºC. La solución enfriada se
diluye con H_{2}O (200 ml) y se extrae con CH_{2}Cl_{2} (3 x
250 ml). Los extractos de CH_{2}Cl_{2} combinados se secan con
MgSO_{4} y se concentran en vacío hasta obtener una goma de color
marrón. Dicha goma se somete a cromatografía (acetato de
etilo:hexanos, 1:4) y se cristaliza a continuación en acetato de
etilo:hexanos, para dar lugar al compuesto del título en forma de
sólido blanco, 3,84 g, p.f. 117-119ºC, caracterizado
mediante análisis de RMN-H y de espectro de
masas.
\newpage
Una solución de
1-(2-cloroetil)-3-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
(3,84 g, 12,0 mmol) en DMF se trata con ftalato de potasio (2,78 g,
15,0 mmol), se calienta a 115ºC durante 16 h, se enfría hasta la
temperatura ambiente, se diluye con agua y se extrae con acetato de
etilo. Los extractos combinados se lavan con salmuera, se secan con
MgSO_{4} y se concentran en vacío. El residuo resultante se
cristaliza en CH_{2}Cl_{2}/hexano, para dar lugar al compuesto
del título en forma de sólido blanco, 4,54 g, caracterizado mediante
análisis de RMN-H.
Una solución de
2-{2-[3-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]etil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
(4,54 g, 10,5 mmol) en dioxano se trata con hidracina anhidra (8,3
ml, 265 mmol), se calienta a 50ºC durante 3 h, se concentra en
vacío, se diluye con agua y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Los
extractos combinados se secan con MgSO_{4} y se concentran en
vacío, para dar lugar a un residuo gomoso transparente. La
cromatografía (metanol:CH_{2}Cl_{2,} 1:9) del residuo da lugar
a la amina libre del compuesto del título en forma de goma
transparente. La amina libre se disuelve en etanol, se acidifica con
HCl acuoso 2 N, y se concentra en vacío. La cristalización del
residuo resultante en etanol/éter da lugar al compuesto del título
en forma de sólido blanco, 3,20 g, p.f. 195-197ºC,
caracterizado mediante análisis de RMN-H y de
espectro de masas.
Una solución de
3-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
(400 mg, 1,55 mmol) en DMF seca se enfría hasta 0ºC, se trata con
hidruro de sodio (al 60% en aceite, 97 mg, 2,43 mmol), se agita
durante 3 h a 20ºC, se enfría hasta -20ºC, se trata con clorhidrato
de cloruro de 2-(dimetilamino)-etilo (336 mg, 2,33
mmol), se agita a 60ºC durante 16 h, se enfría hasta la temperatura
ambiente, se desactiva con agua y se extrae con acetato de etilo.
Los extractos orgánicos se combinan, se lavan con salmuera, se secan
con MgSO_{4} y se concentran en vacío, para dar lugar a la amina
libre del compuesto del título en forma de goma de color
amarillento. La goma se disuelve en etanol, se trata con HCl acuoso
1 N y se concentra en vacío. La cristalización del residuo
resultante en etanol/éster da lugar al compuesto del título en forma
de sólido de color canela claro, 111 mg, p.f.
214-217ºC, caracterizado mediante análisis de
RMN-H y de espectro de masas.
Utilizando esencialmente los mismos
procedimientos descritos anteriormente en los Ejemplos 1 a 6 de la
presente memoria y utilizando 7-azaindol y
metil-p-tolil-sulfóxido
como materiales de partida, se obtiene el producto del título en
forma de sólido blanco, p.f. 215-217ºC,
caracterizado mediante análisis de RMN-H y de
espectro de masas.
Una solución de 7-azaindol (20,0
g, 169 mmol) en etanol se trata con yodo (57,9 g, 228 mmol), yoduro
de potasio (37,8 g, 228 mmol), y NaOH acuoso 1 N (204 ml, 204
mmol). Tras agitar durante 4 h a 20ºC, la reacción se diluye con
agua y se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se
combinan y se concentran en vacío. El residuo resultante se
cristaliza en metanol/agua, para dar lugar al compuesto del título
en forma de sólido blanco rosado, 35,4 g, p.f.
201-204ºC, caracterizado mediante análisis de
RMN-H y de espectro de masas.
Una solución de
3-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
(4,0 g, 16,4 mmol) en DMF se trata con
4-fluorobencenotiol (2,09 ml, 19,7 mmol), carbonato
de potasio (3,40 g, 24,6 mmol) y yoduro de cobre (4,21 g, 22,1
mmol). La mezcla de reacción se calienta a 65ºC durante 4 h, se
enfría, se diluye con NH_{4}OH acuoso concentrado, y se extrae
con acetato de etilo. Los extractos se combinan, se lavan con
salmuera, se secan con MgSO_{4} y se concentran en vacío. La
cromatografía (metanol:CH_{2}Cl_{2}, 1:50) del residuo, seguida
por la cristalización en metanol/H_{2}O, da lugar al compuesto
del título en forma de sólido blancuzco, 3,56 g, p.f.
183-184ºC, caracterizado mediante de análisis de
espectro de masas y de RMN.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
3-[(4-fluorofenil)tio]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
(3,36 g, 13,8 mmol) en acetona se trata con una solución de
NaHCO_{3} (2,90 g, 34,5 mmol) en agua. La reacción se trata
después con Oxone®^{2} (25,5 g, 41,4 mmol), se agita durante 3
h a 20ºC, se diluye con agua, se enfría en un baño de agua con
hielo, y se filtra. La pasta filtrada se lava con agua y se seca en
vacío, para dar lugar al compuesto del título en forma de sólido
blanco 1,73 g, p.f. 212-213ºC, caracterizado
mediante de análisis de espectro de masas y de RMN.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando esencialmente el mismo procedimiento
descrito anteriormente en los Ejemplos 3 a 5 de la presente
memoria, y empleando
3-[(4-fluorofenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
como sustrato, se obtiene el producto del título en forma de sólido
blanco, p.f. 193-197ºC, caracterizado mediante
análisis de RMN-H y de espectro de masas.
\newpage
Utilizando esencialmente los mismos
procedimientos descritos anteriormente en la presente memoria y
empleando
3-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
y 3-clorobencenotiol como materiales de partida, se
obtiene el producto del título en forma de sólido blanco, p.f.
203-206ºC, caracterizado mediante análisis de
RMN-H y de espectro de masas.
Ejemplos
13-30
Utilizando esencialmente los mismos
procedimientos descritos anteriormente en los Ejemplos 4, 5 o 6 de
la presente memoria, o utilizando el método descrito por J.
Alvarez-Builla, et al., Synthetic
Communications, (1991) 21(4), 535-544, y
utilizando el sustrato adecuado de
3-(sustituido-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
y la haloalqulamina deseada, se obtienen los productos que se
muestran en la Tabla I, y que se identifican mediante análisis de
RMN-H y de espectro de masas.
Una solución agitada de
1H-pirrolo[2,3-b]piridina
(5,00 g, 42,3 mmol) en DMF a temperatura ambiente se trata con
hidruro de sodio al 95% en aceite (3,78 g, 150 mmol). Una vez cesado
el desprendimiento de gases, se trata la mezcla de reacción con
clorhidrato de cloruro de 2-(dimetilamino)etilo (6,40 g, 44,4
mmol), se agita durante 16 h y se concentra en vacío. El residuo
resultante se reparte entre EtOAc y agua. La fase orgánica se
separa, se seca con MgSO_{4} y se concentra en vacío, para dar
lugar al compuesto del título en forma de aceite, 6,50 g
(rendimiento del 81%), identificado mediante análisis de
RMN-H y de espectro de masas.
Una solución agitada de
N,N-dimetil-N-[2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)etil]amina
(1,66 g, 8,8 mmol) en nitrobenceno se trata con cloruro de
3-fluorofenilsulfonilo (1,88 g, 9,7 mmol) en
atmósfera de nitrógeno, seguido por trifluorometilsulfonato de
plata (2,94 g, 11,4 mmol), se calienta hasta 100ºC durante 22 h, se
enfría y se filtra a través de un tapón de algodón. El filtrado se
trata con agua y NaHCO_{3} acuoso saturado, y se extrae con
CH_{2}Cl_{2}. Los extractos se combinan, se secan con
MgSO_{4} y se concentran en vacío. El residuo resultante se somete
a cromatografía, eluyendo con NH_{4}OH concentrado:etanol, 2:98,
para dar lugar a la amina libre del compuesto del título en forma
de aceite viscoso, que solidifica (1,25 g, 41%). La amina libre se
disuelve en etanol caliente, se trata con HCl 4 M en dioxano y se
filtra. La pasta filtrada se seca, para dar lugar al producto del
título en forma de sólido de color amarillo pálido, 1,07 g
(rendimiento del 29%), p.f. 191-192ºC, identificado
mediante análisis de RMN-H y de espectro de
masas.
Ejemplos
33-56
Utilizando esencialmente el mismo procedimiento
descrito anteriormente en la presente memoria y empleando el
sustrato de
1H-pirrolo[2,3-b]piridina
sustituido de forma adecuada en N1, y el cloruro de arilsulfonilo
deseado, se obtienen los compuestos que se muestran en la Tabla II,
y que se caracterizan mediante análisis de RMN-H y
de espectro de masas.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución, agitada en atmósfera de nitrógeno,
de
N-(2-{3-[(3-clorofenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}etil)-N,N-dimetilamina
(0,540 g, 1,49 mmol) en 1,2-dicloroetano se trata
con cloroformato de 1-cloroetilo (0,40 ml. 3,7
mmol), se calienta a la temperatura a reflujo durante 2 h, se
enfría, y se concentra en vacío. El residuo resultante se trata con
etanol, se calienta a la temperatura de reflujo durante 2 h y se
concentra en vacío. Este residuo resultante se somete a
cromatografía utilizando NH_{4}OH concentrado:etanol, 2:98, como
eluyente, para dar lugar a la amina libre del producto del título
en forma de semisólido (311 mg, 60%). La amina libre se disuelve en
etanol, se trata con HCl 4 M en dioxano y se filtra. La pasta
filtrada se seca, para dar lugar al producto del título en forma de
sólido de color amarillo pálido, 274 mg (rendimiento del 48%), p.f.
263-265ºC (desc.), identificado mediante análisis de
espectro de masas y de RMN-H.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
58-62
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando esencialmente el mismo procedimiento
descrito anteriormente en la presente memoria y empleando el
sustrato adecuado de
N-(N,N-disustituido-aminoalquil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina,
se obtienen los compuestos presentados en la Tabla III, que se
caracterizan mediante análisis de RMN-H y de
espectro de masas.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución agitada de
1H-pirrolo[2,3-b]piridina
(5,06 g, 42,8 mmol) en DMF a temperatura ambiente se trata con
hidruro de sodio al 95% en porciones (1,10 g, 43,5 mmol). Una vez
cesado el desprendimiento de gases, se trata la mezcla de reacción
con bromoacetonitrilo (3,00 ml, 43,1 mmol), se agita durante 16 h, y
se concentra en vacío. El residuo resultante se reparte entre EtOAc
y agua. La fase orgánica se separa, se seca con MgSO_{4} y se
concentra en vacío. Este residuo se somete a cromatografía, eluyendo
con EtOAc:hexanos, 1:3, para dar lugar al compuesto del título en
forma de sólido ceroso, p.f. 77-79ºC, identificado
mediante análisis de RMN-H y de espectro de
masas.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución agitada de
1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)acetonitrilo
(0,68 g, 4,33 mmol) en nitrobenceno se trata con cloruro de
bencenosulfonilo (0,57 ml, 4,4 mmol) y trifluorometanosulfonato de
plata (1,50 g, 5,8 mmol), se calienta a 125ºC durante 16 h, se
enfría y se reparte entre NaHCO_{3} acuoso saturado y
CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se seca con MgSO_{4} y se
concentra en vacío. El residuo resultante se somete a cromatografía,
eluyendo inicialmente con EtOAc:hexanos 1:4, y después con
EtOAc:hexanos 1:2, para dar lugar al compuesto del título en forma
de sólido de color canela, 0,70 g (rendimiento del 54%), p.f.
140-142ºC, identificado mediante análisis de
RMN-H y de espectro de masas.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una porción de
1-[3-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]acetonitrilo
(0,30 g, 1,00 mmol) se trata con borano 1,0 M en tetrahidrofurano
(THF) (4,0 ml, 4,0 mmol) en porciones de 0,5 ml a temperatura
ambiente, se agita durante 16 h, se trata con HCl 2,0 M (15 ml), se
calienta a 100ºC durante 2 h, se enfría en un baño de hielo, se
trata con NaOH acuoso 2,5 M, y se extrae con éter. Los extractos se
combinan, se secan con MgSO_{4} y se concentran en vacío, para
dar lugar al compuesto del título en forma de aceite, 0,180 g
(rendimiento del 60%), identificado mediante análisis de
RMN-H y de espectro de masas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
66-68
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando esencialmente los mismos
procedimientos descritos anteriormente en los Ejemplos 64 y 65 de la
presente memoria y empleando el sustrato adecuado de
3-arilsulfonil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-1-acetonitrilo,
se obtienen los compuestos presentados en la Tabla IV, que se
caracterizan mediante análisis de RMN-H y de
espectro de masas.
Adaptando el procedimiento de Makosza, et
al., Liebigs Ann. Chem., 1984, 8-14, una mezcla
agitada de
4-nitro-piridina-N-óxido
(1,40 g, 10,0 mmol) y clorometilfenilsulfona (1,92 g, 10,0 mmol) en
DMSO (25 ml) en un baño de agua fría se trata con una solución de
KOH (4,0 g, 71 mmol) en DMSO, se agita durante 45 min, se vierte en
ácido clorhídrico 1,0 M y agua, y se extrae con CH_{2}Cl_{2}.
La fase acuosa se filtra, y la pasta filtrada se seca en vacío,
para dar lugar al compuesto del título, 1,20 g (rendimiento del
41%). Los extractos orgánicos se combinan, se secan con MgSO_{4}
y se concentran en vacío. El sólido húmedo resultante se calienta en
etanol:agua (4:1) hirviendo, y se filtra. El filtrado se enfría, se
concentra y se filtra. La pasta filtrada se seca en vacío, para dar
lugar a otra porción del compuesto del título, 0,967 g (rendimiento
total del 74%), p.f. 219-220ºC, identificado
mediante análisis de RMN-H y de espectro de
masas.
Una mezcla de
4-nitro-3-[(fenilsulfonil)metil]-piridina-N-óxido
(1,43 g, 4,90 mmol) en metanol se calienta con formato de amonio
(1,54 g, 24,5 mmol) y paladio al 10% en carbono (0,50 g) a 50ºC
durante 24 h, se trata con más formato de amonio (0,63 g, 10 mmol),
se calienta en condiciones de reflujo durante 30 h, se enfría y se
filtra. El filtrado se concentra en vacío. El residuo resultante se
resuspende en etanol:agua y se filtra para eliminar el catalizador
residual. Este filtrado se concentra, se enfría y se filtra. La
pasta filtrada se seca, para dar lugar a un sólido de color canela
(0,60 g). Este sólido (0,55 g) se mezcla con ortoformato de
trietilo (1,84 ml, 11,1 mmol), ácido
para-toluenosulfónico (pTsOH) monohidrato (42 mg,
0,22 mmol) y 1,2-dicloroetano, se calienta en
condiciones de reflujo durante 7 h y se concentra en vacío. El
residuo resultante se dispersa en tetrahidrofurano, se trata con
KO-t-Bu 1,0 M en tetrahidrofurano
(3,1 ml, 3,1 mmol), se agita durante 2 h, se trata con NH_{4}Cl
acuoso saturado y agua, y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Los
extractos se combinan, se secan con MgSO_{4} y se concentran en
vacío. El residuo sólido resultante de color anaranjado se somete a
cromatografía, eluyendo inicialmente con EtOAc, después con
etanol:EtOAc 10:90, para dar lugar al compuesto del título en forma
de sólido blancuzco, 330 mg (rendimiento del 58%), p.f.
261-263ºC, identificado mediante análisis de
RMN-H y de espectro de masas.
Utilizando esencialmente el mismo procedimiento
descrito anteriormente en el Ejemplo 6 de la presente memoria y
utilizando
3-fenilsulfonil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina,
temperatura ambiente de reacción, y un período de tiempo de
reacción de 24 h, se obtiene el compuesto del título en forma de
sólido blancuzco, p.f. 255-257ºC, identificado
mediante análisis de RMN-H y de espectro de
masas.
Una solución 1 M de KOt-Bu en
tetrahidrofurano (50 ml, 50 mmol) se enfría hasta -40ºC, se trata
con una solución, en porciones, de
clorometil-fenil-sulfona (4,39 g,
23,0 mmol) y después con una solución de
2-metoxi-5-nitropiridina
(3,55 g, 23,0 mmol) en tetrahidrofurano, se agita durante 45 min a
-40ºC, se trata con ácido acético glacial (3,0 g, 50 mmol) y se
filtra. La pasta filtrada se seca con aire, para dar lugar al
compuesto del título en forma de sólido de color canela, 5,70 g
(rendimiento del 80%), p.f. 147-149ºC, identificado
mediante análisis de RMN-H y de espectro de
masas.
Una mezcla agitada de
6-metoxi-3-nitro-2-[(fenilsulfonil)metil]-piridina
(6,17 g, 20,0 mmol) en metanol y HCl concentrado (50 ml) se trata
con tiras finas de lámina de estaño (10,0 g, 84,2 mmol), se calienta
a 60ºC durante 20 h, y se filtra en caliente. El filtrado se vierte
en hielo y NaOH acuoso 2,5 N, se agita durante 0,5 h y se filtra.
La pasta filtrada se seca con aire, para dar lugar al compuesto del
título en forma de sólido blanco 5,26 g (rendimiento del 94%),
identificado mediante análisis de RMN-H y de
espectro de masas.
Una mezcla agitada de
3-amino-6-metoxi-2-[(fenilsulfonil)metil]-piridina
(2,40 g, 8,62 mmol) en ortoformato de trietilo (20 ml) y ácido
para-toluenosulfónico (pTsOH) monohidrato (0,15 g,
0,788 mmol) se calienta a 155ºC durante 48 h y se concentra en
vacío. El residuo resultante se diluye con hexanos y se filtra, para
dar lugar al producto del título en forma de sólido de color
canela, 2,54 g (rendimiento del 88%), identificado mediante análisis
de RMN-H y de espectro de masas.
Una solución agitada del éster etílico del ácido
N-{6-metoxi-[2-(fenilsulfonil)metil]-piridin-3-il}-formimídico
(2,54 g, 7,60 mmol) en DMSO se trata con KOt-Bu en
polvo (4,50 g, 38,0 mmol), se agita a la temperatura ambiente
durante 4 h, se trata con NH_{4}Cl acuoso al 10% y se extrae con
EtOAc. Los extractos se combinan, se secan con MgSO_{4} y se
concentran en vacío. El residuo resultante se recristaliza en EtOAc,
para dar lugar al compuesto del título en forma de sólido de color
canela, 0,42 g (rendimiento del 19%), p.f.
223-225ºC, identificado mediante análisis de
RMN-H y de espectro de masas.
Una solución agitada de
5-metoxi-3-fenilsulfonil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina
(0,288 g, 1,00 mmol) en dimetil-formamida seca se
trata con NaH al 95% (0,075 g, 2,97 mmol), se agita a temperatura
ambiente hasta que cesa el desprendimiento de gases, se trata con
clorhidrato de cloruro de 2-(dimetilamino)etilo (0,200 g,
1,39 mmol), se agita durante 16 h a 80ºC, se concentra en vacío, y
se reparte entre agua y EtOAc. La fase orgánica se seca con
MgSO_{4} y se concentra en vacío, El residuo resultante se somete
a cromatografía, eluyendo con EtOAc, después con CH_{3}OH:EtOAc
1:9, para dar lugar a un semisólido (0,216 g, rendimiento del 60%
para la amina libre). El semisólido se disuelve en etanol, y se
trata con HCl 4 N en dioxano, y se filtra. La pasta filtrada se
seca y se tritura con éter, para dar lugar al compuesto del título
en forma de sólido blanco, 0,19 g, p.f. 212-214ºC,
identificado mediante análisis de RMN-H y de
espectro de masas.
Utilizando esencialmente los mismos
procedimientos descritos anteriormente en los Ejemplos 6, 8, 9 y 10
de la presente memoria y utilizando
1-H-pirrolo[3,2-b]piridina
como material de partida, se obtiene el compuesto del título en
forma de sólido blanco, p.f. 163-165ºC, identificado
mediante análisis de RMN-H y de espectro de
masas.
Ejemplos
78-81
Utilizando esencialmente los mismos
procedimientos descritos anteriormente en los Ejemplos
72-76 de la presente memoria y utilizando el
material de partida de nitrobenceno sustituido de modo adecuado, y
reactivos de cloruro de arilsulfonilo y cloroetilamina, se obtienen
los compuestos presentados en la Tabla V, que se identifican
mediante análisis de RMN-H y de espectro de
masas.
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\vskip1.000000\baselineskip
La afinidad de los compuestos de prueba por el
receptor de serotonina 5-HT6 se determina de la
siguiente manera: se recogen células HeLa cultivadas que expresan
receptores 5-HT6 humanos clonados y se centrifugan a
baja velocidad (1.000 x g) durante 10,0 min para eliminar el medio
cultivo. Las células recogidas se resuspenden en medio volumen de
solución salina fisiológica tamponada con fosfato, recién preparada,
y se centrifugan de nuevo a la misma velocidad. Esta operación se
repite otra vez. Las células recogidas se homogeneizan a
continuación en diez volúmenes de Tris\cdotHCl 50 mM (pH 7,4) y
EDTA 0,5 mM. El homogeneizado se centrifuga a 40.000 x g durante
30,0 min y el precipitado se recoge. El sedimento obtenido se
resuspende en 10 volúmenes de tampón Tris\cdotHCl y se centrifuga
nuevamente a la misma velocidad. El sedimento final se resuspende
en un pequeño volumen de tampón Tris\cdotHCl y se determina el
contenido de proteínas tisulares en volúmenes alícuotas de
10-25 \mul. Se utiliza seroalbúmina bovina como
patrón para la determinación de proteínas siguiendo el método
descrito por Lowry et al., J. Biol. Chem., 193: 265 (1951).
El volumen de las membranas celulares resuspendidas se ajusta para
obtener una suspensión con una concentración de proteínas tisulares
de 1,0 mg/ml. La suspensión de membranas preparada (concentrada 10
veces) se distribuye en partes alícuotas de 1,0 ml y se conserva a
-70ºC hasta su utilización en experimentos de fijación
posteriores.
posteriores.
Los experimentos de fijación se realizan en una
placa de microvaloración de 96 pocillos, en un volumen total de 200
\mul. A cada pocillo se le añade la siguiente mezcla: 80,0 \mul
de tampón de incubación que consta de tampón Tris\cdotHCl 50 mM
(pH 7,4) que contiene MgCl_{2} 10,0 mM y EDTA 0,5 mM, y 20 \mul
de [^{3}H]-LSD (actividad específica: 86,0
Ci/mmol, comercializado por Amersham Life Science) 3,0 nM. La
constante de disociación, Kd, del [^{3}H]-LSD en
el receptor de serotonina humano 5-HT6 es 2,9 nM,
determinada por fijación hasta saturación con concentraciones
crecientes de [^{3}H]-LSD. La reacción se inicia
mediante la adición final de 100,0 \mul de suspensión tisular. La
fijación no específica se mide en presencia de metiotepina 10,0
\muM. Los compuestos de prueba se añaden en un volumen de 20,0
\mul.
Se deja que la reacción transcurra en la
oscuridad durante 120 min a temperatura ambiente, y en ese momento
el complejo de receptor-ligando unido se separa por
filtración en una placa de filtros para 96 pocillos utilizando un
colector Packard Filtermate® 196. El complejo unido depositado en el
disco del filtro se deja secar con aire y se mide la radiactividad
en un aparato Packard TopCount® equipado con seis detectores con
fotomultiplicadores, después de añadir a cada pocillo 40,0 \mul
de líquido de centelleo Microscint®-20. La placa de filtros se
somete a termosellado y se hace el recuento en un aparato Packard
TopCount® con una eficacia para el tritio del 31,0%.
La fijación específica al receptor
5-HT6 se define como la radiactividad total unida
menos la cantidad unida en presencia de metiotepina no marcada 10,0
\muM. La fijación en presencia de varias concentraciones del
compuesto de prueba se expresa como porcentaje de la fijación
específica en ausencia del compuesto de prueba. Los resultados se
representan como logaritmo del porcentaje unido frente al logaritmo
de la concentración del compuesto de prueba. El análisis de
regresión lineal de los puntos de medida, utilizando el programa
informático Prism®, permitió determinar tanto los valores de
CI_{50} como de K_{i} de los compuestos de prueba con límites
de confianza del 95%. Se traza una recta de regresión lineal de los
puntos de medida, a partir de la cual se determina el valor de
CI_{50}, mientras que el valor de K_{i} se determina utilizando
la siguiente ecuación:
K_{i} =
CI_{50} / (1 +
L/K_{D})
en la que L es la concentración de
ligando radiactivo utilizado, y K_{D} es la constante de
disociación del ligando para el receptor, ambas expresadas en
nM.
Utilizando este ensayo se determinaron los
siguientes valores de K_{i}, que se compararon con los valores
obtenidos con compuestos representativos que cuya unión al receptor
5-HT6 es conocida. Los datos se muestran a
continuación en la Tabla VI.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Como puede apreciarse a partir de los resultados
presentados anteriormente, los compuestos de la presente invención
tienen una elevada afinidad por el receptor de serotonina
5-HT6.
Claims (18)
1. Compuesto de fórmula I
en la
que
W es N o CR_{7};
X es N o CR_{8};
Y es N o CR_{9};
Z es N o CR_{10}, con la condición de que por
lo menos uno y no más de dos de entre W, X, Y y Z debe ser N;
n es un número entero de entre 2, 3, 4 ó 5;
- \quad
- R_{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido, o un sistema de anillos bicíclicos o tricíclicos de 8 a 13 miembros, opcionalmente sustituido, que tiene un átomo de N en el puente y que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados de entre N, O o S;
- \quad
- R_{2} es H, halógeno, o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido;
- \quad
- R_{3} y R_{4} son, cada uno independientemente, H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido;
- \quad
- R_{5} y R_{6} son, cada uno independientemente, H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo, C_{2}-C_{6}, cicloalquilo, C_{3}-C_{7}, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido, o R_{5} y R_{6} pueden tomarse junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido, que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de entre O, NR_{11} o SO_{m};
- \quad
- R_{7}, R_{8}, R_{9} y R_{10} son independientemente H, halógeno, CN, OCO_{2}R_{12}, CO_{2}R_{13}, CONR_{14}R_{15}, SO_{p}R_{16}, NR_{17}R_{18}, OR_{19}, COR_{20}, o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido;
- \quad
- R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{16}, R_{19} y R_{20} son, cada uno independientemente, H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido;
- \quad
- R_{14} y R_{15} son, cada uno independientemente, H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido, o R_{14} y R_{15} pueden tomarse junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de entre O, NR_{22} o S;
- \quad
- R_{17} y R_{18} son, cada uno independientemente, H o un grupo alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, o R_{17} y R_{18} pueden tomarse, junto con el átomo al que están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de entre O, NR_{21} o SO_{x};
- \quad
- R_{21} y R_{22} son, cada uno independientemente, H o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido; y
m, p y x son, cada uno independientemente, 0 o
un número entero de entre 1 ó 2; o
un estereoisómero de los mismos, o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos.
en el que los términos tienen los significados
siguientes:
"cicloheteroalquilo" indica un sistema de
anillo de 5-7 miembros, que contiene 1 o 2
heteroátomos, que pueden ser iguales o distintos, seleccionados de
entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y que contiene opcionalmente un
enlace doble;
"heteroarilo" indica un sistema de anillo
aromático de cinco a diez miembros, que contiene 1, 2 ó 3
heteroátomos, que pueden ser iguales o distintos, seleccionados de
entre N, O o S
"arilo" indica un sistema de anillo
aromático carbocíclico que tiene 6-14 átomos de
carbono;
"opcionalmente sustituido" indica una
sustitución opcional por uno a tres de los sustituyentes siguientes:
grupos halógeno, nitro, ciano, hidroxilo, alquilo, haloalquilo,
alcoxi, haloalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, formilo,
alcoxicarbonilo, carboxilo, alcanoílo, alquiltio, alquilsulfinilo,
alquilsulfonilo, carbamoílo, alquilamido, fenilo, fenoxi, bencilo,
benciloxi, heteroarilo, cicloheteroalquilo o cicloalquilo, en los
que un sustituyente alquilo, como grupo o como parte de un grupo,
puede contener hasta 6 átomos de carbono.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que W o Z es N.
3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en
el que n es 2.
4. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que R_{1} es un grupo fenilo,
naftilo o imidazotiazolilo opcionalmente sustituido.
5. Compuesto según la reivindicación 4, en el
que R_{1} es fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o
1-naftilo o
6-cloroimidazo[1,2-b][1,3]tiazol-5-ilo.
6. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que W es CR_{7}; X es CR_{8}; e Y
es CR_{9}.
7. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que X es CR_{8}; Y es CR_{9}; y Z
es CR_{10}.
8. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que R_{5} y R_{6} son, cada uno
independientemente, H o alquilo C_{1}-C_{3}.
9. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el que R_{3} y R_{4} son H.
10. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en el que R_{2} es H.
11. Compuesto según la reivindicación 1, que es
uno de los siguientes:
2-[3-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]etilamina;
2-[3-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il]etilamina;
2-[3-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]etilamina;
2-{3-[(4-fluorofenil)sulfonil]-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}etilamina;
2-{3-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}etilamina;
2-[3-(naft-1-il)sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]etilamina;
2-{3-[(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}etilamina;
2-{3-[3-clorofenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}etilamina;
2-{3-[(2-clorofenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il}etilamina;
2-{3-[(3-metoxifenil)sulfonil]-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il}etilamina;
2-[3-[(4-fluorofenil)sulfonil]-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}etilamina;
N,N-dimetil-N-(2-{3-[(3-fluorofenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}etil)amina;
N,N-dimetil-N-{2-[3-(naft-1-ilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]etil}amina;
N,N-dimetil-N-(2-{3-[(6-cloroimidazo[1,2-b][1,3]tiazol-5-il)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}etil)amina;
N,N-dimetil-N-(2-{3-[(3-clorofenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-1-il}etil)amina;
3-[3-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]propan-1-amina;
3-[3-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il]propan-1-amina;
3-[3-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]propan-1-amina;
3-{3-[(4-fluorofenil)sulfonil]-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}propan-1-amina;
2-{6-cloro-3-[(3-clorofenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-bjpiridin-1-il}etilamina;
2-{7-cloro-3-[(2-clorofenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il}etilamina;
4-{3-[(3-metoxifenil)sulfonil]-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il}butan-1-amina;
4-{3-[(4-fluorofenil)sulfonil]-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}butan-1-amina;
N,N-dimetil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il]etil}amina;
N,N-dimetil-N-{2-[3-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]etil}amina;
N,N-dimetil-N-{2-[3-(tien-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]etil}amina;
N,N-dimetil-N-{2-[3-(naft-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]etil}amina;
N,N-dimetil-N-(2-{3-[(4-fluorofenil)sulfonil]-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}etil)amina;
N-metil-N-(2-{3-[(3-clorofenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}etil)amina;
N-metil-N-(2-{3-[(3-fluorofenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}etil)amina;
N-metil-N-2-[3-(naft-1-ilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]etil}amina;
N-metil-N-(2-{3-[(6-cloroimidazo[1,2-b][1,3]tiazol-5-il)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il}etil)amina;
N-metil-N-(2-{3-[(2-clorofenil)sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il}etil)amina;
N-metil-N-(2-{3-[(3-metoxifenil)sulfonil]-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il}etil)amina;
N-bencil-N-(2-{3-[(4-fluorofenil)sulfonil]-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il}etil)amina;
N,N-dibencil-3-[3-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]propan-1-amina;
3-[3-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il]propan-1-amina;
3-[3-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]propan-1-amina;
los estereoisómeros de los mismos, y
las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
12. Utilización de un compuesto de fórmula I
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o un estereoisómero
del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la
preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades
relacionadas con un déficit de la memoria, la cognición y el
aprendizaje; el tratamiento de trastornos de la personalidad; el
tratamiento de trastornos del comportamiento; el tratamiento de
trastornos motores o de la movilidad; el tratamiento de enfermedades
relacionadas con la neurodegeneración; o en el abandono de la
adicción a las drogas y a otras sustancias adictivas en un
paciente.
13. Utilización según la reivindicación 12, en
la que dicho trastorno es un trastorno motor, trastorno de ansiedad
o trastorno cognitivo.
14. Utilización según la reivindicación 12, en
la que dicho trastorno es un trastorno neurodegenerativo.
15. Utilización según la reivindicación 12, en
la que dicho trastorno es un trastorno por déficit de atención o un
trastorno obsesivo-compulsivo.
16. Utilización según la reivindicación 14, en
la que dicho trastorno es ictus o traumatismo craneoencefálico.
\newpage
17. Composición farmacéutica que comprende un
excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de fórmula I
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o un estereoisómero
del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
18. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, o un
estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, comprendiendo dicho procedimiento una de las etapas
siguientes:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
II
en la que W, X, Y, Z, R_{1}, y
R_{2} son como se ha definido anteriormente en la presente
memoria, con una haloalquilamina de fórmula
III
(III)Hal-(CR_{3}R_{4})_{n}-NR_{5}R_{6}
en la que Hal representa Cl, Br o
I, y R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y n son como se ha definido
anteriormente en la presente memoria, en presencia de una base, para
proporcionar un compuesto de fórmula I;
o
b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(V)
en la que W, X, Y, Z, R_{1},
R_{3}, R_{4} y n son como se ha definido en la reivindicación 1,
y Hal es un halógeno, con un compuesto de
fórmula
HNR_{5}R_{6}
en la que R_{5} y R_{6} son
como se ha definido en la reivindicación 1, para proporcionar un
compuesto de fórmula I;
o
c) someter a sulfonilación un compuesto de
fórmula XVI:
en la que W, X, Y, Z, R_{3},
R_{4}, R_{5}, R_{6} y n son como se ha definido en la
reivindicación 1, con un compuesto de
fórmula:
ClSO_{2}R_{1}
en la que R_{1} es como se ha
definido en la reivindicación 1, para proporcionar un compuesto de
fórmula I;
o
d) reducir un compuesto de fórmula XX:
en la que W, X, Y, Z, R_{1},
R_{3}, R_{4} y n son como se ha definido en la reivindicación 1,
para proporcionar un compuesto correspondiente de fórmula I en la
que R_{5} y R_{6} son ambos hidrógeno;
o
e) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
en la que W, X, Y, Z, R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4}, n y m son como se ha definido en la
reivindicación 1, con hidracina, para proporcionar un compuesto
correspondiente de fórmula I en la que R_{5} y R_{6} son ambos
hidrógeno;
o
f) convertir un compuesto básico de fórmula I en
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o viceversa.
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