ES2279125T3 - Derivados de 1-(aminoalquil)-3-sulfonilindol e -indazol como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de fórmula I en la que W es N o CR2; R es H, halógeno, CN, OCO2R7, CO2R8, CONR9R10, SOpR11, NR12R13, OR14, COR15 o un grupo alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido; R1 es un grupo alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, arilo, o heteroarilo opcionalmente sustituido, o un sistema anular de 8 a 13 miembros, bicíclico o tricíclico, opcionalmente sustituido, que tiene un átomo N en la cabeza de puente, y que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o S; R2 es H, halógeno, o un grupo alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C7, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido; R3 y R4 son, cada uno independientemente, H o un grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; R5 y R6 son, cada uno independientemente, H o un grupo alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada unoopcionalmente sustituido, o R5 y R6 se pueden tomar junto con el átomo al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, NR16 o SOx; m es 0, o un número entero de 1, 2 ó 3; n es un número entero de 2, 3, 4 ó 5; p y x son, cada uno independientemente, 0 o un número entero de 1 ó 2; R7, R8, R11, R15 y R16 son, cada uno independientemente, H o un grupo alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido; R9 y R10 son, cada uno independientemente, H o un grupo alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C7, cada uno opcionalmente sustituido, o R9 y R10 se pueden tomar junto con el átomo al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, NR18 o S; R12 y R13 son, cada uno independientemente, H o un grupo alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, o R12 y R13 se pueden tomar junto con el átomo al cual están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, NR17 o SOq; R14 es un grupo alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido; q es 0, o un número entero de 1 ó 2; y R17 y R18 son, cada uno independientemente, H o un grupo alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloheteroalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido; en el que los sustituyentes opcionales son uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados de grupos de tiocianato, cianato, hidroxilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, formilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, alcanoilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, carbamoílo, alquilamido, fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi, heteroarilo, cicloheteroalquilo y cicloalquilo; o un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Derivados de
1-(aminoalquil)-3-sulfonilindol e
-indazol como ligandos de
5-hidroxitriptamina-6.
La presente invención se refiere a derivados de
1-(aminoalquil)-3-sulfonilindol e
-indazol útiles como ligandos de
5-hidroxitriptamina-6, a
procedimientos para su preparación, a su uso y a composiciones
farmacéuticas que los contienen.
Los receptores de serotonina
(5-hidroxitriptamina) (5-HT)
desempeñan un papel crítico en muchas funciones fisiológicas y de
comportamiento en seres humanos y animales. Estas funciones están
mediadas a través de diversos receptores de 5-HT
distribuidos por todo el cuerpo. Ahora se han clonado
aproximadamente quince subtipos diferentes de receptores de
5-HT humanos, muchos con papeles bien definidos en
seres humanos. Uno de los subtipos de receptores de
5-HT más recientemente identificados es el receptor
de 5-HT6, clonado primero a partir de tejido de
rata en 1993 (Monsma, F. J.; Shen, Y.; Ward, R. P.; Hamblin, M. W.
Molecular Pharmacology 1993, 43, 320-327) y
posteriormente en tejido humano (Kohen, R.; Metcalf, M. A.; Khan,
N.; Druck, T.; Huebner, K.; Sibley, D. R. Journal of
Neurochemistry 1996, 66, 47-56). El receptor es
un receptor acoplado a proteína G (GPCR), acoplado positivamente a
adenilato ciclasa (Ruat, M.; Traiffort, E.; Arrang,
J-M.; Tardivel-Lacombe, L.; Diaz,
L.; Leurs, R.; Schwartz, J-C. Biochemical
Biophysical Research Communications 1993, 193,
268-276). El receptor se encuentra casi
exclusivamente en las áreas del sistema nervioso central (SNC),
tanto en rata como en ser humano. Los estudios de hibridación in
situ del receptor de 5-HT6 en cerebro de rata,
usando ARNm, indican una localización principal en las áreas de
proyección de 5-HT, incluyendo el cuerpo estriado,
el nucleus accumbens, el tubérculo olfativo, y la formación
hipocámpica (Ward, R. P.; Hamblin, M. W.; Lachowicz, J. E.; Hoffman,
B. J.; Sibley, D. R.; Dorsa, D. M. Neuroscience 1995,
64, 1105-1111).
Hay muchos usos terapéuticos potenciales para
los ligandos de 5-HT6 en seres humanos basándose en
efectos directos y en indicaciones a partir de estudios científicos
disponibles. Estos estudios incluyen la localización del receptor,
la afinidad de ligandos con actividad in vivo conocida, y los
diversos estudios con animales realizados hasta la fecha.
Un uso terapéutico potencial de los moduladores
de la función del receptor de 5-HT6 es en la
potenciación del conocimiento y de la memoria en enfermedades
humanas tales como el Alzheimer. Los niveles elevados de receptor
encontrados en estructuras importantes en el prosencéfalo,
incluyendo el núcleo caudado, putamen, el hipocampo, el nucleus
accumbens, y la corteza, sugieren un papel para el receptor en la
memoria y el conocimiento, puesto que se sabe que estas áreas
desempeñan un papel vital en la memoria (Gerard, C.; Martres, M.-P.;
Lefevre, K.; Miquel, M.C.; Verge, D.; Lanfumey, R.; Doucet, E.;
Hamon, M.; EI Mestikawy, S. Brain Research, 1997, 746,
207-219). La capacidad de los ligandos de
receptores de 5-HT6 conocidos para potenciar la
transmisión colinérgica también apoyó el uso potencial del
conocimiento (Bentley, J. C.; Boursson, A.; Boess, F. G.; Kone, F.
C.; Marsden, C. A.; Petit, N.; Sleight, A. J. British Journal of
Pharmacology, 1999, 126(7),
1537-1542). Los estudios han encontrado que un
antagonista selectivo de 5-HT6 conocido incrementó
significativamente los niveles de glutamato y aspartato en la
corteza frontal sin elevar los niveles de noradrenalina, dopamina o
5-HT. Esta elevación selectiva de compuestos
neuroquímicos que se sabe que están implicados en la memoria y en el
conocimiento sugiere fuertemente un papel para los ligandos de
5-HT6 en el conocimiento (Dawson, L. A.; Nguyen, H.
Q.; Li, P. British Journal of Pharmacology, 2000,
130(1), 23-26). Los estudios con
animales de memoria y aprendizaje con un antagonista de
5-HT6 selectivo conocido encontraron ciertos efectos
positivos (Rogers, D. C.; Hatcher, P. D.; Hagan, J. J. Society of
Neuroscience, Abstracts 2000, 26, 680).
Un uso terapéutico potencial relacionado para
ligandos de 5-HT6 es el tratamiento de los
trastornos de falta de atención (ADD, también conocidos como
trastorno de hiperactividad con falta de atención o ADHD), tanto en
niños como en adultos. Debido a que parece que los antagonistas de
5-HT6 potencian la actividad de la ruta de dopamina
nigrostriatal, y debido a que se ha relacionado a ADHD con
anormalidades en el núcleo caudado (Ernst, M; Zametkin, A. J.;
Matochik, J. H.; Jons, P. A.; Cohen, R. M. Journal of
Neuroscience 1998, 18 (15), 5901-5907),
los antagonistas de 5-HT6 pueden atenuar los
trastornos de falta de atención.
Los primeros estudios que examinan la afinidad
de diversos ligandos del SNC con utilidad terapéutica conocida o
una gran semejanza estructural con fármacos conocidos sugieren un
papel para los ligandos de 5-HT6 en el tratamiento
de la esquizofrenia y de la depresión. Por ejemplo, clozapina (un
antipsicótico clínico eficaz) tiene una elevada afinidad por el
subtipo del receptor de 5-HT6. También, varios
antidepresivos clínicos tienen igualmente una elevada afinidad por
el receptor, y actúan en este sitio (Branchek, T. A.; Blackburn, T.
P. Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology 2000,
40, 319-334).
Además, estudios in vivo recientes en
ratas indican que los moduladores de 5-HT6 pueden
ser útiles en el tratamiento de trastornos del movimiento,
incluyendo epilepsia (Stean, T.; Routledge, C.; Upton, N. British
Journal of Pharmacology 1999, 127 Proc. Supplement 131 P, y
Routledge, C.; Bromidge, S. M.; Moss, S. F.; Price, G. W.; Hirst,
W.; Newman, H.; Riley, G.; Gager, T.; Stean, T.; Upton, N.; Clarke,
S. E.; Brown, A. M. British Journal of Pharmacology 2000,
130(7), 1606-1612).
En conjunto, los estudios anteriores sugieren
fuertemente que los compuestos que son ligandos de receptores de
5-HT6 pueden ser útiles para indicaciones
terapéuticas que incluyen: el tratamiento de enfermedades asociadas
con una falta de memoria, conocimiento, y aprendizaje, tal como la
enfermedad del Alzheimer y el trastorno con falta de atención; el
tratamiento de trastornos de personalidad, tal como esquizofrenia;
el tratamiento de trastornos del comportamiento, por ejemplo
ansiedad, depresión y trastornos
obsesivo-compulsivos; el tratamiento del movimiento
o enfermedades motoras tales como enfermedad de Parkinson y
epilepsia; el tratamiento de enfermedades asociadas con
neurodegeneración, tales como apoplejía y trauma cerebral; o la
retirada de la adición de drogas, incluyendo la adición a nicotina,
alcohol, y otras sustancias de abuso.
Por lo tanto, un objetivo de la presente
invención consiste en proporcionar compuestos que son útiles como
agentes terapéuticos en el tratamiento de una variedad de trastornos
del sistema nervioso central relacionados o afectados por el
receptor de 5-HT6. Otro objeto de esta invención es
el uso de los compuestos de fórmula I en la preparación de un
medicamento para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso
central relacionados con y afectados por el receptor de
5-HT6.
Otro objetivo de la presente invención consiste
en proporcionar composiciones farmacéuticas útiles para el
tratamiento de trastornos del sistema nervioso central relacionados
con o afectados por el receptor de 5-HT6.
Es una característica de la presente invención
que los compuestos proporcionados también se pueden usar para
estudiar y elucidar adicionalmente el receptor de
5-HT6.
Estos y otros objetos y características de la
invención se pondrán más claramente de manifiesto a partir de la
descripción detallada que se expone a continuación.
La presente invención proporciona un
1-(aminoalquil)-3-sulfonilindol o
-indazol de fórmula I
en la
que
W es N o CR_{2};
R es H, halógeno, CN, OCO_{2}R_{7},
CO_{2}R_{8}, CONR_{9}R_{10}, SO_{p}R_{11},
NR_{12}R_{13}, OR_{14}, COR_{15} o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, cicloheteroalquilo, arilo o
heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido;
R_{1} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, arilo, o heteroarilo opcionalmente
sustituido, o un sistema anular de 8 a 13 miembros, bicíclico o
tricíclico, opcionalmente sustituido, que tiene un átomo N en la
cabeza de puente, y que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos
adicionales seleccionados de N, O o S;
R_{2} es H, halógeno, o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, arilo o heteroarilo, cada uno
opcionalmente sustituido;
R_{3} y R_{4} son, cada uno
independientemente, H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido;
R_{5} y R_{6} son, cada uno
independientemente, H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, cicloheteroalquilo, arilo o
heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido, o R_{5} y R_{6}
se pueden tomar junto con el átomo al cual están unidos para formar
un anillo de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido que contiene
opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, NR_{16}
o SO_{x};
m es 0, o un número entero de 1, 2 ó 3;
n es un número entero de 2, 3, 4 ó 5;
p y x son, cada uno independientemente, 0 o un
número entero de 1 ó 2;
R_{7}, R_{8}, R_{11}, R_{15} y R_{16}
son, cada uno independientemente, H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, cicloheteroalquilo, arilo o
heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido;
R_{9} y R_{10} son, cada uno
independientemente, H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} o cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, cada uno opcionalmente sustituido,
o R_{9} y R_{10} se pueden tomar junto con el átomo al cual
están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que contiene
opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, NR_{18} o S;
R_{12} y R_{13} son, cada uno
independientemente, H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, o
R_{12} y R_{13} se pueden tomar junto con el átomo al cual están
unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que contiene
opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, NR_{17} o
SO_{q};
R_{14} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, cicloheteroalquilo, arilo o
heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido;
q es 0, o un número entero de 1 ó 2; y
R_{17} y R_{18} son, cada uno
independientemente, H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, cicloheteroalquilo, arilo o
heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido; o un estereoisómero
del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también proporciona
composiciones útiles para el tratamiento terapéutico de trastornos
del sistema nervioso central relacionados con o afectados por el
receptor de 5-HT6.
El receptor de
5-hidroxitriptamina-6
(5-HT6) es uno de los receptores más recientes que
se han identificado mediante clonación molecular. Su capacidad para
unirse a un amplio intervalo de compuestos terapéuticos útiles en
psiquiatría, acoplada con su distribución intrigante en el cerebro,
ha estimulado un interés significativo en nuevos compuestos que
sean capaces de interactuar con o de afectar a dicho receptor. Se
están realizando esfuerzos significativos para comprender el
posible papel del receptor de 5-HT6 en psiquiatría,
en la disfunción cognitiva, en la función y el control motores, en
la memoria, en el estado de ánimo, y similar. Para tal fin, los
compuestos que demuestran una afinidad de unión por el receptor de
5-HT6 se buscan con gran interés tanto como una
ayuda en el estudio del receptor de 5-HT6 y como
agentes terapéuticos potenciales en el tratamiento de trastornos
del sistema nervioso central, por ejemplo véase C. Reavill y D. C.
Rogers, Current Opinion in Investigational Drugs, 2001,
2(1):104-109, Pharma Press Ltd.
Sorprendentemente, ahora se ha encontrado que
los derivados de
1-(aminoalquil)-3-sulfonilindol e
-indazol de fórmula I demuestran afinidad por
5-HT6. Ventajosamente, dichos derivados de indol e
indazol se pueden usar como agentes terapéuticos eficaces para el
tratamiento de trastornos del sistema nervioso central (SNC)
asociados con o afectados por el receptor de 5-HT6.
En consecuencia, la presente invención proporciona derivados de
1-(aminoalquil)-3-sulfonilindol e
-indazol de fórmula I
en la
que
W es N o CR_{2};
R es H, halógeno, CN, OCO_{2}R_{7},
CO_{2}R_{8}, CONR_{9}R_{10}, SO_{p}R_{11},
NR_{12}R_{13}, OR_{14}, COR_{15} o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, cicloheteroalquilo, arilo o
heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido;
\newpage
R_{1} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, arilo, o heteroarilo opcionalmente
sustituido, o un sistema anular de 8 a 13 miembros, bicíclico o
tricíclico, opcionalmente sustituido, que tiene un átomo N en la
cabeza de puente, y que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos
adicionales seleccionados de N, O o S;
R_{2} es H, halógeno, o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, arilo o heteroarilo, cada uno
opcionalmente sustituido;
R_{3} y R_{4} son, cada uno
independientemente, H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido;
R_{5} y R_{6} son, cada uno
independientemente, H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, cicloheteroalquilo, arilo o
heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido, o R_{5} y R_{6}
se pueden tomar junto con el átomo al cual están unidos para formar
un anillo de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido que contiene
opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, NR_{16}
o SO_{x};
m es 0, o un número entero de 1, 2 ó 3;
n es un número entero de 2, 3, 4 ó 5;
p y x son, cada uno independientemente, 0 o un
número entero de 1 ó 2;
R_{7}, R_{8}, R_{11}, R_{15} y R_{16}
son, cada uno independientemente, H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, cicloheteroalquilo, arilo o
heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido;
R_{9} y R_{10} son, cada uno
independientemente, H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} o cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, cada uno opcionalmente sustituido,
o R_{9} y R_{10} se pueden tomar junto con el átomo al cual
están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que contiene
opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, NR_{18} o S;
R_{12} y R_{13} son, cada uno
independientemente, H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, o
R_{12} y R_{13} se pueden tomar junto con el átomo al cual están
unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que contiene
opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, NR_{17} o
SO_{q};
R_{14} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, cicloheteroalquilo, arilo o
heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido;
q es 0, o un número entero de 1 ó 2; y
R_{17} y R_{18} son, cada uno
independientemente, H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, cicloheteroalquilo, arilo o
heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido; o un estereoisómero
del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Como se usa en la memoria descriptiva y en las
reivindicaciones, el término halógeno designa F, Cl, Br o I, y el
término cicloheteroalquilo designa un sistema anular cicloalquílico
de cinco a siete miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos, que
pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de N, O o S, y que
contiene opcionalmente un doble enlace. Los ejemplos de los
sistemas anulares cicloheteroalquílicos incluidos en el término
designado aquí son los siguientes anillos en los que X es NR’, O o
S; y R’ es H o un sustituyente opcional como se describe aquí más
abajo:
\vskip1.000000\baselineskip
De forma similar, como se usa en la memoria
descriptiva y en las reivindicaciones, el término heteroarilo
designa un sistema anular aromático de 5 a 10 miembros que contiene
1, 2 ó 3 heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes,
seleccionados de N, O y S. Tales sistemas anulares heteroarílicos
incluyen pirrolilo, azolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
furilo, tienilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolinilo,
benzotienilo, benzofuranilo, bencisoxazolilo o similar. El término
arilo designa un sistema anular aromático carbocíclico, por
ejemplo, que tiene 6 a 14 átomos de carbono tal como fenilo,
naftilo, antracenilo o similar. El término haloalquilo, como se usa
aquí, designa un grupo C_{n}H_{2n+1} que tiene de 1 hasta 2n+1
átomos de halógeno que pueden ser iguales o diferentes, y el
término haloalcoxi, como se usa aquí, designa un grupo
OC_{n}H_{2n+1} que tiene de uno a 2n+1 átomos de halógeno, que
pueden ser iguales o diferentes.
Los ejemplos de los sistemas anulares bicíclicos
o tricíclicos de 8 a 13 miembros que tienen un átomo de N en la
cabeza de puente, y que contienen opcionalmente 1, 2 ó 3
heteroátomos adicionales seleccionados de N, O o S, incluidos en el
término designado aquí, son los siguientes sistemas anulares en los
que W_{2} es NR, O o S; y R es H o un sustituyente opcional como
se describe aquí más abajo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En la memoria descriptiva y en las
reivindicaciones, cuando los términos tales como alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, cicloheteroalquilo, arilo o
heteroarilo se designan como opcionalmente sustituidos, los grupos
sustituyentes que están opcionalmente presentes pueden ser uno o
más, por ejemplo 2 ó 3, sustituyentes seleccionados de grupos de
halógeno, nitro, ciano, tiocianato, cianato, hidroxilo, alquilo,
haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino,
formilo, alcoxicarbonilo, carboxilo, alcanoilo, alquiltio,
alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, carbamoílo, alquilamido, fenilo,
fenoxi, bencilo, benciloxi, heterociclilo (tal como heteroarilo o
cicloheteroalquilo) y cicloalquilo, preferentemente átomos de
halógeno o grupos alquilo inferior (por ejemplo,
C_{1}-C_{6}). Típicamente, pueden estar
presentes 0-3 sustituyentes. Cuando cualquiera de
los sustituyentes anteriores representa o contiene un sustituyente
alquilo como un grupo o parte de un grupo, éste puede ser lineal o
ramificado, y puede contener hasta 12, preferentemente hasta 6, más
preferentemente hasta 4 átomos de carbono.
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden
ser cualquier sal de adición de ácidos formada mediante un compuesto
de fórmula I y un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido
fosfórico, sulfúrico, clorhídrico, bromhídrico, cítrico, maleico,
malónico, mandélico, succínico, fumárico, acético, láctico, nítrico,
sulfónico, p-toluenosulfónico, metanosulfónico, o
similar.
Los compuestos de la invención pueden existir
como uno o más estereoisómeros. Los diversos estereoisómeros
incluyen enantiómeros, diastereómeros, atropisómeros e isómeros
geométricos. El experto en la materia apreciará que un
estereoisómero puede ser más activo o puede mostrar efectos
beneficiosos cuando se enriquece con relación al otro u otros
estereoisómeros, o cuando se separa del otro u otros
estereoisómeros. Además, el experto en la materia sabe cómo
separar, enriquecer o preparar selectivamente dichos
estereoisómeros. En consecuencia, la presente invención comprende
compuestos de Fórmula I, sus estereoisómeros, y sus sales
farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de la invención pueden
estar presentes como una mezcla de estereoisómeros, estereoisómeros
individuales, o como una forma ópticamente activa o
enantioméricamente pura.
Los compuestos preferidos de la invención son
los compuestos de fórmula I en la que n es 2. También se prefieren
aquellos compuestos de fórmula I en la que R_{1} es un grupo
fenilo opcionalmente sustituido, naftilo o imidazotiazolilo. Otro
grupo de compuestos preferidos de fórmula I son aquellos compuestos
en los que R_{3} y R_{4} son H.
Los compuestos más preferidos de la invención
son los compuestos de fórmula I en la que n es 2 y R_{2} es H o
CH_{3}. Otro grupo de compuestos más preferidos son los compuestos
de fórmula I en la que n es 2 y R_{5} y R_{6} son, cada uno
independientemente, H o alquilo C_{1}-C_{4}.
Otros compuestos de fórmula I más preferidos son los compuestos en
los que n es 2, R es H, halógeno o alcoxi
C_{1}-C_{4}; R_{1} es un grupo fenilo
opcionalmente sustituido, naftilo o imidazotiazolilo; y R_{3} y
R_{4} son H.
Los ejemplos de compuestos preferidos de la
invención incluyen:
2-[5-metoxi-3-(fenilsulfonil)-1H-indol-1-il]etilamina;
6-cloro-1-(3-morfolin-4-il-propil)-3-(fenilsulfonil)-1H-indol;
5-metoxi-3-(fenilsulfonil)-1-(3-pirrolidin-1-il-propil)-1H-indol;
N,N-dimetil-N-{3-[3-(4-fluorofanilsulfonil)-5-metoxi-1H-indol-1-il]-propil}-amina;
N,N-dibencil-N-{[2-(3-fenilsulfonil)-1H-indol-1-il]etil}amina;
5-metoxi-3-(fenilsulfonil)-1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-indol;
N,N-dimetil-N-{2-[3-(4-fluorofenilsulfonil)-5-metoxi-1H-indol-1-il]-etil}amina;
N,N-dimetil-3-[3-(fenilsulfonil)-1H-indol-1-il]propan-1-amina;
2-[3-(fenilsulfonil)-1H-indol-1-il]etilamina;
2-[3-(naft-1-ilsulfonil)-1H-indol-1-il]etilamina;
2-{3-[(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)lsulfonil]-1H-indol-1-il]etilamina;
3-[3-(fenilsulfonil)-1H-indol-1-il]propan-1-amina;
3-[3-(4-fluorofenilsulfonil)-5-metoxi-1H-indol-1-il]propan-1-amina;
3-(fenilsulfonil)-1-(2-piperidin-1-il-etil)-1H-indol;
3-[5-metoxi-3-(fenilsulfonil)-1H-indol-1-il]propan-1-amina;
3-[6-cloro-3-(fenilsulfonil)-1H-indol-1-il]propan-1-amina;
6-cloro-1-(2-morfolin-4-il-etil)-3-(fenilsulfonil)-1H-indol;
3-(fenilsulfonil)-1-(3-piperidin-1-il-propil)-1H-indol;
2-[6-cloro-3-(fenilsulfonil)-1H-indol-1-il]etilamina;
2-[3-(4-fluorofenilsulfonil)-5-metoxi-1H-indol-1-il]etilamina;
N,N-dimetil-N-{2-[2-metil-3-(fenilsulfonil)-1H-indol-1-il]etil}amina;
Hidrocloruro de
N,N-dimetil-N-{2-[5-carbonitrilo-3-(fenilsulfonil)-1H-indol-1-il]etil}-amina;
N,N-dimetil-N-{2-[4-fluoro-3-(fenilsulfonil)-1H-indol-1-il]etil}amina;
N,N-dimetil-N-{2-[7-cloro-3-(fenilsulfonil)-1H-indol-1-il]-etil}amina;
N,N-dimetil-N-{2-[4-cloro-3-(fenilsulfonil)-1H-indol-1-il]-etil}amina;
N,N-dimetil-N-{2-[4-metil-3-(fenilsulfonil)-1H-indol-1-il]etil}amina;
N,N-dimetil-N-{2-[7-etil-3-(fenilsulfonil)-1H-indol-1-il]etil}amina;
N,N-dimetil-{N-[3-(tien-2-ilsulfonil)-1H-indol-1-il]etil}amina;
2-[3-(tien-2-ilsulfonil)-1H-indol-1-il]etilamina;
1-[2-(dimetilamino)etil]-3-(fenilsulfonil)-1H-indol-5-carbonitrilo;
1-[2-(dimetilamino)etil]-3-(fenilsulfonil)-1H-indol-7-carbonitrilo;
2-[5-metoxi-3-(fenilsulfonil)-1H-indazol-1-il)]etilamina;
6-cloro-1-(3-morfolin-4-il-propil)-3-(fenilsulfonil)-1H-indazol;
5-metoxi-3-(fenilsulfonil)-1-(3-pirrolidin-1-il-propil)-1H-indazol;
N,N-dimetil-N-{3-[3-(4-fluorofenilsulfonil)-5-metoxi-1H-indazol-1-il]-propil}-amina;
N,N-dibencil-N-{[2-(3-fenilsulfonil)-1H-indazol-1-il]etil}amina;
5-metoxi-3-(fenilsulfonil)-1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-indazol;
N,N-dimetil-N-3-{2-[3-(4-fluorofenilsulfonil)-5-metoxi-indazol-1-il]-etil)amina;
N,N-dimetil-N-3-[3-(fenilsulfonil)-1H-indazol-1-il]propan-1-amina;
2-[3-(fenilsulfonil)-1H-indazol-1-il]etilamina;
2-[3-(naft-1-ilsulfonil)-1H-indazol-1-il]etilamina;
2-{3-[(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)lsulfonil]-1H-indazol-1-il]etilamina;
3-[3-(fenilsulfonil)-1H-indazol-1-il]propan-1-amina;
3-[3-(4-fluorofenilsulfonil)-5-metoxi-indazol-1-il]propan-1-amina;
3-(fenilsulfonil)-1-(2-piperidin-1-il-etil)-1H-indazol;
3-[5-metoxi-3-(fenilsulfonil)-1H-indazol-1-il]propan-1-amina;
3-[6-cloro-3-(fenilsulfonil)-1H-indazol-1-il]propan-1-amina;
6-cloro-1-(2-morfolin-4-il-etil)-3-(fenilsulfonil)-1H-indazol;
3-(fenilsulfonil)-1-(3-piperidin-1-il-propil)-1H-indazol;
2-[6-cloro-3-(fenilsulfonil)-1H-indazol-1-il]etilamina;
2-[3-(4-fluorofenilsulfonil)-5-metoxi-1H-indazol-1-il]etilamina;
N,N-dimetil-N-{2-[2-metil-3-(fenilsulfonil)-1H-indazol-1-il]etil}-amina;
N,N-dimetil-N-{2-[2-metil-3-(naft-1-ilsulfonil)-1H-indazol-1-il]etil}-amina;
N,N-dimetil-N-{2-[5-carbonitrilo-3-(fenilsulfonil)-1H-indazol-1-il]etil}amina;
N,N-dimetil-N-{2-[4-fluoro-3-(fenilsulfonil)-1H-indazol-1-il]etil}amina;
N,N-dimetil-N-{2-[3-(naft-1-ilsulfonil)-1H-indazol-1-il]etil}amina;
N,N-dimetit-N-{2-{[3-(6-cloro-imidazo[1,2-b][1,3]tiazol-5-il)sulfonil]-1H-indazol-1-il}etil}amina;
N,N-dimetil-N-{2-[7-cloro-3-(fenilsulfonil)-1H-indazol-1-il]-etil}amina;
N,N-dimetil-N-{2-[4-cloro-3-(fenilsulfonil)-1H-indazol-1-il]-etil}amina;
N,N-dimetil-N-{2-[4-metil-3-(fenilsulfonil)-1H-indazol-1-il]etil}-amina;
los estereoisómeros del mismo; o las sales
farmacéuticamente aceptables del mismo.
La presente invención proporciona asimismo
procedimientos para preparar un compuesto de fórmula I como se
define en la presente memoria, o un estereoisómero del mismo, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprendiendo dichos
procedimientos uno de entre:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
II
en la que W, R, R_{1} y m son tal
como se define en la presente memoria, con una haloalquilamina de
fórmula
III
(III)Ha
-(CR_{3}R_{4})_{n}-NR_{5}R_{6}
en la que Hal es Cl, Br o I, y
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y n son tal como se define en la
presente memoria, en presencia de una base, para dar un compuesto
de fórmula I;
o
b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(V)
n la que n, W, R, R_{1}, R_{3},
R_{4} y m son tal como se define en la presente memoria, y Hal es
un halógeno, con un compuesto de
fórmula
HNR_{5}R_{6}
en la que R_{5} y R_{6} son tal
como se define en la presente memoria, para dar un compuesto de
fórmula I;
o
c) sulfonilar un compuesto de formula XVI:
\newpage
en la que n, W, R, R_{3},
R_{4}, R_{5}, R_{6} y m son tal como se define en la presente
memoria, con un compuesto de
fórmula:
ClSO_{2}R_{1}
en la que R^{1} es como se define
aquí, para dar un compuesto de fórmula I;
o
d) reducir un compuesto de formula XX:
en la que n, W, R, R_{1},
R_{3}, R_{4} y m son tal como se define en la presente memoria,
para dar un compuesto correspondiente de fórmula I, en la que
R_{5} y R_{6} son ambos hidrógeno;
o
e) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
en la que W, R, R_{1}, R_{3},
R_{4}, n y m son tal como se define en la presente memoria, con
hidrazina, para dar un compuesto correspondiente de fórmula I, en
la que R^{5} y R^{6} son ambos hidrógeno;
o
f) convertir un compuesto básico de formula I en
una sal farmacéuticamente aceptable, o viceversa.
Los compuestos de la invención se preparan
convenientemente mediante procedimientos ilustrados en los
siguientes diagramas de flujo, en los que Hal representa Cl, Br o
I.
Diagrama de flujo
I
Las bases adecuadas para uso en los
procedimientos de la invención incluyen bases fuertes tales como
NaH, KOt-Bu, NaOH, o cualquier base convencional
capaz de eliminar un protón de un átomo de nitrógeno indólico o
indazólico básico.
Los disolventes adecuados para uso en el
procedimiento de la invención incluyen uno o más disolventes polares
tales como dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo,
tetrahidrofurano, agua, o similar. Si se usan dos disolventes
inmiscibles, puede estar presente un catalizador de transferencia de
fases. Preferentemente, para la preparación de los compuestos de
fórmula I en la que R_{5} y R_{6} son H, el compuesto de fórmula
II se puede hacer reaccionar con una base como se ha descrito
anteriormente, en presencia de un catalizador de transferencia de
fases, tal como hidrogenosulfato de tetrabutilamonio, para dar el
compuesto deseado de fórmula I en la que R_{5} y R_{6} son
H.
Los compuestos de fórmula I también se pueden
preparar haciendo reaccionar el compuesto de fórmula II con un
compuesto di-haloalquílico de fórmula IV, para dar
el 1-(haloalquil)indol o -indazol de fórmula V, y haciendo
reaccionar el compuesto de fórmula V con una amina,
HNR_{5}R_{6}, opcionalmente en presencia de una base, para dar
el producto de fórmula I deseado. La reacción se muestra en el
diagrama de flujo II, en el que Hal es Cl, Br o I.
Diagrama de flujo
II
Los compuestos de fórmula II se pueden preparar
usando métodos sintéticos convencionales y, si se requiere,
técnicas estándares de separación y aislamiento. Por ejemplo, para
compuestos de fórmula II en la que W es CR_{2} (IIa), se puede
hacer reaccionar un compuesto nitrobencénico de fórmula VI con un
compuesto clorometilsulfonílico de fórmula VII, en presencia de una
base fuerte para dar el intermedio de fórmula VIII. Dicho intermedio
de fórmula VIII se puede tratar entonces con un agente reductor tal
como Fe, Zn o Sn en presencia de un ácido, para dar la amina de
fórmula IX; dicha amina se puede hacer reaccionar entonces con el
ortoéster apropiado de fórmula X para dar el compuesto de fórmula
XI; y dicho compuesto de fórmula XI se puede ciclar en presencia de
una base para dar el 3-sulfonilindol de fórmula IIa
deseado. El método sintético general se describe mediante W.
Sojciechowski y M. Makosza, Synthesis 1986,
651-653. De forma similar, la amina de fórmula IX se
puede hacer reaccionar con NaNO_{2} en presencia de un ácido,
para dar aquellos compuestos de indazol de fórmula II en la que W
es N (IIb). Las secuencias de reacción se muestran en el diagrama de
flujo III.
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(Diagrama pasa a página
siguiente)
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Diagrama de flujo
III
Los compuestos de fórmula II también se pueden
preparar directamente a partir de un indol o indazol de fórmula
XII, haciendo reaccionar el sustrato de fórmula XII con yodo para
dar 3-yodoindol o -indazol de fórmula XIII;
acoplando el compuesto de fórmula XIII con un tiol apropiado de
fórmula XIV, para dar el 3-tioindol o -indazol de
fórmula XV, y oxidando dicho compuesto de fórmula XV con un agente
oxidante convencional tal como H_{2}O_{2}, ácido
m-cloroperbenzoico, o similar, para dar el
intermedio de fórmula II deseado. La reacción se muestra en el
diagrama de flujo IV.
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(Diagrama pasa a página
siguiente)
\newpage
Diagrama de flujo
IV
Alternativamente, el compuesto
3-tioindólico o -indazólico de fórmula XV se puede
preparar en una sola etapa a partir del sustrato de fórmula XII
haciendo reaccionar el compuesto de fórmula XII con el tiol de
fórmula XIV en presencia de yodo, preferentemente en un disolvente
polar tal como alcohol acuoso. Los compuestos de fórmula XV así
obtenidos se pueden oxidar entonces como se muestra aquí
anteriormente, para dar el intermedio de fórmula II. El intermedio
de fórmula II así obtenido se puede llevar entonces sobre los
compuestos deseados de fórmula I vía la alquilación del átomo de
nitrógeno indólico o indazólico básico, como se muestra en los
diagramas de flujo I y II aquí anteriormente.
Los compuestos de fórmula XII también se pueden
convertir en los compuestos deseados de fórmula I, en la que
R_{5} y R_{6} son distintos de H (Ia), haciendo reaccionar el
compuesto de fórmula XII con una amina de fórmula IIIa, en la que
R_{5} y R_{6} son distintos de H, para dar el compuesto
N-alquilado de fórmula XVI; haciendo reaccionar el
compuesto de fórmula XVI con un cloruro de sulfonilo de fórmula
XVII, opcionalmente en presencia de un catalizador tal como
Ag(OSO_{2}CF_{3}) o
Bi(OSO_{2}CF_{3})_{3}, para dar el compuesto
deseado de fórmula Ia. De forma similar, los compuestos de fórmula
I, en la que R_{5} y R_{6} son H (Ib), se pueden preparar
directamente a partir del intermedio de fórmula XII haciendo
reaccionar dicho intermedio de fórmula XII con un nitrilo de
fórmula XVIII para dar el compuesto alquilado correspondiente de
fórmula XIX; sulfonilar dicho compuesto de fórmula XIX para dar el
compuesto de fórmula XX; y reducir el compuesto de fórmula XX
usando agentes reductores convencionales tales como borano en
tetrahidrofurano (THF), para dar los compuestos deseados de fórmula
Ib. Las reacciones se muestran en el diagrama de flujo V, en el que
Hal representa Cl, Br o I.
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(Diagrama pasa a página
siguiente)
\newpage
Diagrama de flujo
V
Ventajosamente, los compuesto de fórmula I de la
invención son útiles para el tratamiento de trastornos del SNC que
están relacionados con o están afectados por el receptor de
5-HT6, incluyendo trastornos motores, del ánimo, de
la personalidad, del comportamiento, psiquiátricos, cognitivos,
neurodegenerativos, o similares, por ejemplo la enfermedad de
Alzheimer, enfermedad de Parkinson, trastorno de falta de atención,
ansiedad, epilepsia, depresión, trastorno
obsesivo-compulsivo, trastornos del sueño,
trastornos neurodegenerativos (tales como trauma de cabeza o
apoplejía), trastornos de la alimentación (tales como anorexia o
bulimia), esquizofrenia, pérdida de memoria, trastornos asociados
con la retirada de abuso de drogas o de nicotina, o similares, o
ciertos trastornos gastrointestinales tales como el síndrome de
colon irritable. En consecuencia, la presente invención proporciona
el uso de un compuesto de fórmula I como se describe aquí
anteriormente, para la aplicación de un medicamento para el
tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central relacionado
con o afectado por el receptor de 5-HT6, en un
paciente que lo necesite. Los compuestos se pueden proporcionar
mediante administración oral o parenteral, o en cualquier manera
habitual conocida como una administración eficaz de un agente
terapéutico a un paciente que lo necesite.
El término "proporcionar", como se utiliza
en la presente memoria con respecto a la provisión de un compuesto
o sustancia abarcada por la invención, designa administrar
directamente tal compuesto o sustancia, o administrar un
profármaco, derivado o análogo que forma una cantidad equivalente
del compuesto o sustancia dentro del cuerpo.
La cantidad terapéuticamente eficaz
proporcionada en el tratamiento de un trastorno del SNC específico
puede variar según la patología o patologías específicas que se
estén tratando, el tamaño, edad y patrón de respuesta del paciente,
según la gravedad del trastorno, el juicio del médico, y similar. En
general, las cantidades efectivas para la administración oral
diaria pueden ser de aproximadamente 0,01 a 1.000 mg/kg,
preferentemente aproximadamente 0,5 a 500 mg/kg, y las cantidades
eficaces para la administración parenteral pueden ser de
aproximadamente 0,1 a 100 mg/kg, preferentemente aproximadamente 0,5
a 50 mg/kg.
En la práctica real, los compuestos de la
invención se proporcionan administrando el compuesto o un precursor
del mismo en una forma sólida o líquida, ya sea puro o en
combinación con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticos
convencionales. En consecuencia, la presente invención proporciona
una composición farmacéutica que comprende un vehículo
farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz de un compuesto de
fórmula I como se describe aquí anteriormente.
Los vehículos sólidos adecuados para uso en la
composición de la invención incluyen una o más sustancias que
también pueden actuar como agentes aromatizantes, lubricantes,
solubilizantes, agentes de suspensión, cargas, agentes deslizantes,
auxiliares de la compresión, aglutinantes, agentes disgregantes de
comprimidos, o materiales encapsulantes. En los polvos, el vehículo
puede ser un polvo finamente dividido que está en mezcla con un
compuesto de fórmula I finamente dividido. En los comprimidos, el
compuesto de fórmula I se puede mezclar con un vehículo que tiene
las propiedades necesarias de compresión en proporciones adecuadas,
y se puede compactar en la forma y tamaño deseados. Tales polvos y
comprimidos pueden contener hasta 99% en peso del compuesto de
fórmula I. Los vehículos sólidos adecuados para uso en la
composición de la invención incluyen fosfato cálcico, estearato de
magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina,
celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica,
polivinilpirrolidona, ceras de bajo punto de fusión, y resinas de
intercambio iónico.
En la composición de la invención se puede
utilizar cualquier vehículo líquido farmacéuticamente aceptable,
adecuado para preparar disoluciones, suspensiones, emulsiones,
jarabes y elixires. Los compuestos de fórmula I se pueden disolver
o suspender en un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable, tal
como agua, un disolvente orgánico, o un aceite o grasa
farmacéuticamente aceptable, o una mezcla de los mismos. Dicha
composición líquida puede contener otros aditivos farmacéuticos
adecuados, tales como agentes solubilizantes, emulsionantes,
tampones, conservantes, edulcorantes, agentes aromatizantes,
agentes de suspensión, agentes espesantes, agentes colorantes,
reguladores de la viscosidad, estabilizantes, osmorreguladores, o
similares. Los ejemplos de vehículos líquidos adecuados para la
administración oral y parenteral incluyen agua (que contiene
particularmente aditivos como antes; por ejemplo, derivados de
celulosa, preferentemente una disolución de carboximetilcelulosa
sódica), alcoholes (incluyendo alcoholes monohidroxilados y
alcoholes polihidroxilados, por ejemplo glicoles) o sus derivados,
o aceites (por ejemplo, aceite de coco fraccionado o aceite de
cacahuete). Para la administración parenteral, el vehículo puede
ser también un éster oleoso tal como oleato de etilo o miristato de
isopropilo.
Las composiciones de la invención que son
disoluciones o suspensiones estériles son adecuadas para la
inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. Las
disoluciones estériles también se pueden administrar
intravenosamente. Las composiciones de la invención adecuadas para
la administración oral pueden estar en forma de una composición
líquida o sólida.
Para una comprensión más clara, y a fin de
ilustrar la invención más claramente, se exponen aquí a continuación
ejemplos específicos de la misma. Los siguientes ejemplos son
únicamente ilustrativos.
El término RMNH designa resonancia magnética
nuclear de protón. Los términos EtOAc, THF y DMF designan acetato
de etilo, tetrahidrofurano y dimetilformamida, respectivamente. Toda
la cromatografía se realiza usando SiO_{2} como soporte.
Se enfrió hasta -78ºC una disolución de
metilfenilsulfóxido (4,0 g, 147 mmoles) en CH_{2}Cl_{2}, se
trató gota a gota con anhídrido trifluoroacético (4,0 ml, 5,99 g,
28,5 mmoles), se agitó durante 30 min. a -78ºC, se trató con una
disolución de indol (1,82 g, 15,6 mmoles) en CH_{2}Cl_{2}, se
agitó durante 30 min. a -78ºC, se trató con trietilamina (20 ml,
145 mmoles), se agitó durante 4 días a temperatura ambiente, y se
diluyó con agua. Las fases se separaron. La fase orgánica se secó
sobre MgSO_{4}, y se concentró a vacío. El residuo
resultante se cromatografió (1:99 de metanol:CH_{2}Cl_{2}) para
dar el producto del título como un sólido blanco, 3,08 g
(rendimiento 88%), p.f. 149-151ºC, caracterizado por
los análisis espectrales de masa y de RMNH.
Una disolución agitada de
3-(feniltio)-1H-indol (12,0 g, 53,3
mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (800 ml) se enfrió hasta 0ºC, se trató
con ácido 3-cloroperbenzoico (20,2 g, 117 mmoles), y
se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. La reacción se lavó
secuencialmente con agua y con NaHCO_{3} saturado, se secó sobre
MgSO_{4} y se concentró a vacío. La cromatografía (1:49 de
metanol:CH_{2}Cl_{2}) del residuo resultante dio el compuesto
del título como un sólido blanco, 9,83 g (rendimiento 72%), p.f.
149-151ºC, caracterizado por los análisis
espectrales de masas y de RMNH.
Se enfrió una disolución agitada de
3-(fenilsulfonil)-1H-indol (250 mg, 0,97
mmoles) en DMF anhidra hasta 0ºC, se trató con NaH al 60% en aceite
mineral (117 mg, 2,91 mmoles), se agitó durante 2 h a temperatura
ambiente, se enfrió hasta -20ºC, se trató con hidrocloruro de
cloruro de 2-(dimetilamino)etilo (210 mg, 1,46 mmoles), se
agitó durante 16 h a 60ºC, se paralizó con agua y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. Los extractos combinados se secaron sobre
MgSO_{4} y se concentraron a vacío hasta un semisólido. El
semisólido se hizo cristalizar en CH_{2}Cl_{2}/hexano para dar
la amina libre como un sólido blanco (205 mg, 64% de rendimiento).
El sólido se disolvió en metanol, se trató con HCl 4 N en dioxano,
y se concentró a vacío. El residuo resultante se cristalizó
en etanol/éter para dar el compuesto del título como un sólido
blanco, 188 mg, p.f.: 95-98ºC, caracterizado por
análisis espectral de masas y de RMNH.
Se enfrió una disolución agitada de
3-(fenilsulfonil)-1H-indol (600 mg, 2,33
mmoles) en DMF anhidra hasta 0ºC, se trató con NaH al 60% en aceite
mineral (140 mg, 3,50 mmoles), se agitó durante 2 h a temperatura
ambiente, se trató con
N-(3-bromopropil)-ftalimida (751 mg,
2,80 mmoles), se agitó durante 16 h a temperatura ambiente, se
paralizó con agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos
orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron
a vacío hasta un semisólido. La cromatografía (1:99 de
metanol:CH_{2}Cl_{2}) del semisólido dio el compuesto del
título como un sólido blanco, 427 mg (41% de rendimiento), p.f.
205-206ºC, caracterizado por análisis espectral de
masas y RMNH.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución agitada de
2-{3-[3-(fenilsulfonil)-1H-indol-1-il]-propil}-isoindol-1,3-diona
(350 mg, 0,79 mmoles) e hidrazina anhidra (0,30 ml, 330 mg, 10,3
mmoles), en etanol, se calentó a la temperatura de reflujo durante
16 h, y se concentró a vacío. El residuo resultante se trató
con NaOH 1N, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos
combinados se lavaron secuencialmente con agua y con NaCl saturado,
se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío. La
cromatografía (3:99 de metanol:CH_{2}Cl_{2}) del residuo dio un
sólido blanco (135 mg, 54%). El sólido se disolvió en etanol, se
trató con HCl 4 N en dioxano, y se concentró a vacío. Este
residuo se cristalizó en etanol/éter para dar el compuesto del
título como un sólido blanco, 134 mg, p.f.
135-137ºC, caracterizado por análisis espectral de
masas y de RMNH.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6-15
Usando esencialmente los mismos procedimientos
descritos en los Ejemplos 1-5 descritos
anteriormente, y utilizando el sustrato indólico apropiadamente
sustituido y la amina deseada, se obtienen los compuestos mostrados
en la Tabla I, y se identifican mediante análisis de espectro de
masas y de RMNH.
Una disolución de 4-nitroanisol
(3,83 g, 25,0 mmoles) y clorometilfenilsulfona (4,76 g, 25,0
mmoles), en THF seco, se enfrió hasta -60ºC, se trató con
KOt-Bu 1,0 M en THF (55,0 ml, 55,0 mmoles), se dejó
calentar hasta -20ºC durante 1 h, se trató con ácido acético
glacial, se calentó hasta 20ºC, se trató con agua y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. Los extractos combinados se secaron sobre
MgSO_{4} y se concentraron a vacío. El sólido resultante
se trituró con 25:75 de acetato de etilo:hexanos, y se filtró. La
torta del filtro se secó a vacío para dar el producto del
título como un sólido bronceado claro, 7,05 g (92% de rendimiento),
p.f. 167-169ºC, caracterizado por análisis de
espectro de masas y de RMNH.
Una mezcla agitada de
4-metoxi-1-nitro-2-[(fenilsulfonil)metil]benceno
(6,14 g, 20,0 mmoles) y estaño granular (10,4 g, 88 mmoles), en
metanol y ácido clorhídrico concentrado (60 ml), se calentó en
nitrógeno a 45ºC durante 6 h. La mezcla de reacción se vertió sobre
NaHCO_{3} mientras se agitaba, se añadió agua, y la mezcla se
extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron
sobre MgSO_{4}, y se concentraron a vacío para dar el
producto del título como un sólido blanquecino, 5,39 g (97% de
rendimiento), p.f. 110-111ºC, caracterizado por
análisis de espectro de masas y de RMNH.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla agitada de
4-metoxi-2-[(fenilsulfonil)metil]anilina
(5,33 g, 19,2 mmoles) y ácido paratoluenosulfónico (ptsa)
monohidratado (0,13 g), en ortoformiato de trietilo (70 ml), se
calentó a reflujo en nitrógeno durante 2,5 h, se enfrió hasta la
temperatura ambiente, y se concentró a vacío. El residuo
resultante se trató con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaHCO_{3}
saturado, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío
hasta un aceite. Este aceite se agitó en THF seco en nitrógeno, se
trató con KOt-Bu 1,0 M en THF (21,0 ml, 21,0
mmoles), se agitó durante 1,25 h, se trató con agua y ácido
clorhídrico acuoso 1,0 M, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los
extractos combinados se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron
a vacío, y después se concentraron nuevamente en hexanos
para dar un sólido marrón. La cromatografía (acetato de etilo) del
sólido da el compuesto del título como un sólido bronceado, 4,85 g
(88% de rendimiento), p.f. 151-155ºC, caracterizado
por análisis de espectro de masas y de RMNH.
\vskip1.000000\baselineskip
Usando esencialmente el mismo procedimiento que
el descrito anteriormente en el Ejemplo 18, y empleando
2-[(fenilsulfonil)metil]anilina y ortoacetato de
trimetilo como agentes reaccionantes, se obtiene el producto del
título como un sólido blanquecino, caracterizado por los análisis
de espectro de masas y de RMNH.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
20-27
Usando esencialmente los mismos procedimientos
descritos anteriormente en los Ejemplos 3 a 19, y empleando el
sustrato arilsulfonilindólico apropiadamente sustituido y la amina
deseada, se obtienen los compuestos mostrados en la Tabla II, y se
identifican mediante análisis de espectro de masas y de RMNH.
Una disolución agitada de indol (5,86 g, 50,0
mmoles) y tiourea (3,81 g, 50,0 mmoles) en metanol se trató con una
mezcla de yodo (12,70 g, 50,0 mmoles) y KI (8,35 g, 50,0 mmoles) en
agua, se agitó durante 1 h, se filtró a través de un tapón de
algodón, se concentró a vacío para eliminar el metanol y 1/3
de agua, y nuevamente la disolución se concentró mediante
filtración. La torta del filtro sólida de color bronceado se
calentó con NaOH 2 M a 85ºC durante 30 min., se enfrió y se filtró.
El filtrado se acidificó con HCl conc. hasta pH 1, y se filtró.
Esta torta de filtro se secó en una corriente de nitrógeno para dar
el compuesto del título como un sólido de color crema, 4,30 g (58%
de rendimiento), identificado mediante análisis de RMNH.
Una disolución de
3-tio-1H-indol (3,72
g, 25,0 mmoles) en dioxano seco en nitrógeno se trató con una
porción de 1/3 del NaOH total (1,00 g, 25,0 mmoles, 60% en aceite),
seguido de bromuro de bencilo (2,97 ml, 25,0 mmoles), se dejó
durante 3 minutos, se trató con el resto de NaH, se agitó durante
2,5 h, se trató con agua y se extrajo con éter. Los extractos
combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se
concentraron a vacío. La cromatografía (1:4 de acetato de
etilo:hexano) del residuo resultante da el producto del título como
un sólido amarillo pálido, 4,75 g (80% de rendimiento), p.f.
84-86ºC, identificado mediante análisis de espectro
de masas y de RMNH.
Una disolución agitada de
3-(benciltio)-1H-indol (4,62 g, 19,3
mmoles) en acetona y NaHCO_{3} 0,2 M se trató con OXONE®^{1}
(29,7 g, 48,3 mmoles) durante 5 minutos, se agitó durante 5 h, se
concentró a vacío para eliminar la acetona, y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. Los extractos combinados se secaron sobre
MgSO_{4} y se concentraron a vacío. El aceite resultante
se cromatografió (1:1 de acetato de etilo:hexanos) para dar el
compuesto del título como un sólido bronceado, 5,11 g (98% de
rendimiento), p.f. 153-155ºC, identificado mediante
análisis de espectro de masas y de RMNH.
^{1} 2KHSO_{5} \cdot KHSO_{4} \cdot
K_{2}SO_{4} fabricado por DuPont, Wilmington, DE.
Ejemplos
31-33
Usando esencialmente el mismo procedimiento
descrito en los Ejemplos 3 a 5 aquí anteriormente, y empleando
3-(bencilsulfonil)-1H-indol como
sustrato y el reactivo de amina deseado, se obtienen los compuestos
mostrados en la Tabla III, y se identifican mediante análisis de
espectro de masas y de RMNH.
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Una disolución agitada de
2-[(fenilsulfonil)metil]anilina (247 mg, 1,00 mmoles)
en HCl 4 N (50 ml) se trató con una disolución de NaNO_{2} (100
mg, 1,5 mmoles) en agua a la temperatura de un baño de hielo, se
agitó durante 30 min., se neutralizó con NaOH al 10%, y se filtró.
La torta del filtro se disolvió en CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre
MgSO_{4} y se concentró a vacío para dar el producto del
título como un sólido bronceado, 240 mg (93% de rendimiento), p.f.
118ºC, identificado mediante análisis de espectro de masas y de
RMNH.
Una disolución agitada de
3-(fenilsulfonil)-1H-indazol (210
mg, 0,81 mmoles) en DMF anhidra se trató con NaH al 60% en aceite
mineral (97 mg, 2,44 mmoles), se agitó durante 0,3 h a 20ºC, se
trató con hidrocloruro de
N-(2-cloroetil)-N,N-dimetilamina
(175 mg, 1,21 mmoles), se calentó a 60ºC durante 2 h, se paralizó
con LiCl acuoso al 10%, y se extrajo con éter. Los extractos
combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, y
se concentraron a vacío. El residuo resultante se
cromatografió (1:1 de etanol:acetato de etilo) para dar la amina
libre como un aceite amarillo claro. Este aceite se disolvió en
etanol, se trató con HCl 2 N en éter, y se concentró a vacío
para dar un residuo sólido blanco. Este residuo se trituró en éter,
y se filtró. La torta del filtro se secó a vacío para dar el
producto del título como un sólido blanco, 180 mg (60% de
rendimiento), p.f. 215ºC, identificado mediante análisis de
espectro de masas y de RMNH.
Ejemplos 36 y
37
Usando esencialmente los mismos procedimientos
descritos en los Ejemplos 16, 17, 34 y 35 aquí anteriormente, y
empleando el sustrato sulfonilindazólico apropiadamente sustituido y
el reactivo de haloalquilamina deseado, se obtienen los compuestos
mostrados en la Tabla IV, y se identifican mediante análisis de
espectro de masas y de RMNH.
Una mezcla de
5-metoxi-3-(fenilsulfonil)-1H-indol
(200 mg, 0,70 mmoles), 1,2-dicloroetano (1,3 ml, 16
mmoles), NaOH acuoso al 50% (84 mg, 1,09 mmoles de NaOH) y cloruro
de tricaprililmetilamonio (283 mg, 0,70 mmoles) se agitó durante 3
h a 55ºC, y se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y agua. Las fases se
separaron, y la fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, y se
concentró a vacío. El residuo resultante se cromatografió
(80/20 de CH_{2}Cl_{2}/hexanos como eluyente) para dar el
producto del título como un sólido blanco, 153 mg (63% de
rendimiento), p.f. 148-150ºC, identificado mediante
análisis de RMNH.
Una mezcla de
1-(2-cloroetil)-5-metoxi-3-(fenilsulfonil)-1H-indol
(180 mg, 0,51 mmoles) y bencilamina (0,89 ml, 8,1 mmoles) se
calentó directamente, en N_{2}, a 90ºC durante 16 h, y se secó
a vacío. El residuo resultante se repartió entre
CH_{2}Cl_{2} y NaHCO_{3} saturado. La fase orgánica se secó
sobre MgSO_{4}, y se concentró a vacío para dar un residuo
semisólido. Este residuo se cromatografió (2% de trietilamina en
EtOAc, como eluyente) para dar un sólido amarillo. Este sólido se
recristalizó en éter para dar el producto del título como un sólido
blanco, 163 mg (76% de rendimiento), p.f. 98-99ºC,
identificado mediante análisis de RMNH.
Ejemplos
40-55
Usando esencialmente los mismos procedimientos
descritos en los Ejemplos 5, 35, 38 y 39 aquí anteriormente, y
empleando el sustrato sulfonilindólico apropiadamente sustituido y
el reactivo de alquilamina o ftalimida deseado, se obtuvieron los
compuestos mostrados en la Tabla V, y se identificaron mediante los
análisis de espectro de masas y de RMNH. Los compuestos en la Tabla
V, en los que el punto de fusión se da con un asterisco,
representan el compuesto de amina libre.
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\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución agitada de
1H-indol (1,40 g, 11,95 mmoles) en DMF, a
temperatura ambiente, se trató con NaH al 95% en aceite (0,900 g,
35,6 mmoles). Después de que el desprendimiento de gas amaina, la
mezcla de reacción se trató con hidrocloruro de cloruro de
2-(dimetilamino)etilo (1,82 g, 12,6 mmoles), se agitó durante
16 h y se concentró a vacío. El residuo resultante se
repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó
sobre MgSO_{4}, y se concentró a vacío para dar el
compuesto del título como un aceite, 1,61 g (72% de rendimiento),
identificado mediante análisis de RMNH y de espectro de masas.
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\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución agitada de
N,N-dimetil-N-[2-(1H-indol-1-il)etil]amina
(1,88 g, 10,0 mmoles) en nitrobenceno se trató con cloruro de
2-(trifluorometoxi)fenilsulfonilo (2,87 g, 11,0 mmoles) en
nitrógeno, seguido de trifluorometanosulfonato de plata (3,35 g,
13,0 mmoles), se calentó hasta 125ºC durante 16 h, se enfrió y se
trató con NaHCO_{3} acuoso saturado. La mezcla se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. Los extractos se combinaron, se secaron sobre
MgSO_{4}, y se concentraron a vacío. El residuo resultante
se cromatografió eluyendo con etanol, para dar la amina libre del
producto del título. La amina se disolvió en etanol, se trató con
HCl 4 M en dioxano, se agitó durante 16 h, y se filtró. La torta
del filtro se lavó con éter, y se secó para dar el compuesto del
título como un sólido rosa. P.f. 198-201ºC,
identificado mediante análisis de espectro de masas y de RMNH.
\newpage
Ejemplos 58 y
59
Usando esencialmente los mismos procedimientos
descritos en los Ejemplos 56 y 57 aquí anteriormente, y empleando
la 2-cloroetilamina apropiadamente sustituida y el
reactivo de cloruro de arilsulfonilo deseado, se obtuvieron los
compuestos mostrados en la Tabla VI, y se identificaron mediante
análisis de espectro de masas y de RMNH.
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La afinidad de los compuestos de ensayo por el
receptor de 5-HT6 de serotonina se evaluó de la
siguiente manera. Se cosecharon células Hela cultivadas, que
expresan los receptores de 5-HT6 clonados humanos, y
se centrifugaron a baja velocidad (1.000 x g) durante 10,0 min.
para eliminar los medios de cultivo. Las células cosechadas se
suspendieron en la mitad del volumen de una disolución salina
fisiológica tamponada con fosfato, y se volvieron a centrifugar a
la misma velocidad. Se repitió esta operación. Las células recogidas
se homogeneizaron entonces en diez volúmenes de 50 mM de Tris.HCl
(pH 7,4) y 0,5 mM de EDTA. El homogenado se centrifugó a 40.000 x g
durante 30,0 min., y se recogió el precipitado. El pelete obtenido
se resuspendió en 10 volúmenes de tampón de Tris.HCl, y se volvió a
centrifugar a la misma velocidad. El pelete final se suspendió a un
volumen pequeño de tampón de Tris.HCl, y el contenido proteínico
del tejido se determinó en alícuotas de volúmenes de
10-25 \mul. Como patrón en la determinación
proteínica, se usó seroalbúmina bovina según el método descrito en
Lowry et al., J. Biol. Chem., 193:265 (1951). El volumen de
las membranas celulares suspendidas se ajustó para dar una
concentración proteínica tisular de 1,0 mg/ml de suspensión. La
suspensión de membrana preparada (concentrada 10 veces) se repartió
en alícuotas en volúmenes de 1,0 ml, y se almacenó a -70ºC hasta que
se usó en experimentos de unión subsiguientes.
Los experimentos de unión se realizaron en un
formato de placas de microtitulación de 96 pocillos, en un volumen
total de 200 \mul. A cada pocillo se añadió la siguiente mezcla:
80,0 \mul de tampón de incubación obtenido en 50 mM de tampón
Tris.HCl (pH 7,4) que contiene 10,0 mM de MgCl_{2} y 0,5 mM de
EDTA, y 20 \mul de [^{3}H]-LSD (S.A., 86,0
Ci/mmoles, disponible de Amersham Life Science), 3,0 nM. La
constante de disociación K_{D} del [^{3}H]LSD en el
receptor de 5-HT6 de serotonina humano es 2,9 nM,
según se determina mediante unión de saturación con concentraciones
crecientes de [^{3}H]LSD. La reacción se inició mediante la
adición final de 100,0 \mul de suspensión de tejido. La unión no
específica se midió en presencia de 10,0 \muM de metiotepina. Los
compuestos de ensayo se añaden en un volumen de 20,0 \mul.
La reacción se dejó transcurrir en la oscuridad
durante 120 min. a temperatura ambiente, en cuyo momento el complejo
unido de ligando-receptor se separó por filtración
en un Unifilter de 96 pocillos con una cosechadora Packard
Filtermate® 196. El complejo unido retenido en el disco del filtro
se dejó secar al aire, y se midió la radioactividad en un Packard
TopCount® equipado con seis detectores fotomultiplicadores, después
de la adición de 40,0 \mul de líquido de centelleo Microscint®-20
a cada pocillo vacío. La placa de Unifilter se cerró herméticamente
por calor y se contó en un PackardTopCount® con una eficacia de
tritio de 31,0%. La unión específica al receptor de
5-HT6 se define como la radioactividad total unida
menos la cantidad unida en presencia de 10,0 \muM de metiotepina
no marcada. La unión en presencia de concentraciones variables de
compuestos de ensayo se expresa como un porcentaje de unión
específica en ausencia de compuesto de ensayo. Los resultados se
representan gráficamente como log % unido frente al log de la
concentración del compuesto de ensayo. El análisis mediante
regresión no lineal de los puntos de datos con un programa Prism®
asistido por ordenador produjo tanto los valores de IC_{50} como
de K_{i} de los compuestos de ensayo, con límites de confianza de
95%.
La cantidad de desplazamiento mediante compuesto
de ensayo se da como porcentaje (%) de inhibición, y deriva de la
siguiente ecuación:
% de inhibición
= \left(1 - \frac{B_{0} - NSB}{TB - NSB}\right)
100
en la que B_{0} es la cantidad de
CPM unida en presencia del agente de ensayo. NSB representa la CPM
unida en presencia de una concentración saturante de un agente
desplazante, y TB representa la cantidad total de CPM unida a
concentración cero (0) de compuesto de
ensayo.
Como alternativa, se representó gráficamente una
recta de regresión lineal de declinación de puntos de datos, a
partir de la cual se puede leer el valor de IC_{50}, y se puede
determinar el valor de K_{i} resolviendo la siguiente
ecuación:
K_{i} =
\frac{IC_{50}}{1 +
L/K_{D}}
en la que L es la concentración del
ligando radioactivo usado, y K_{0} es la constante de disociación
del ligando para el receptor, expresadas ambas magnitudes en nM.
Usando este ensayo, se obtuvieron el % de inhibición y los valores
de K_{i} mostrados en la Tabla
VII.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Claims (16)
1. Compuesto de fórmula I
en la
que
W es N o CR_{2};
R es H, halógeno, CN, OCO_{2}R_{7},
CO_{2}R_{8}, CONR_{9}R_{10}, SO_{p}R_{11},
NR_{12}R_{13}, OR_{14}, COR_{15} o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, cicloheteroalquilo, arilo o
heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido;
R_{1} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, arilo, o heteroarilo opcionalmente
sustituido, o un sistema anular de 8 a 13 miembros, bicíclico o
tricíclico, opcionalmente sustituido, que tiene un átomo N en la
cabeza de puente, y que contiene opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos
adicionales seleccionados de N, O o S;
R_{2} es H, halógeno, o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, arilo o heteroarilo, cada uno
opcionalmente sustituido;
R_{3} y R_{4} son, cada uno
independientemente, H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido;
R_{5} y R_{6} son, cada uno
independientemente, H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, cicloheteroalquilo, arilo o
heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido, o R_{5} y R_{6}
se pueden tomar junto con el átomo al cual están unidos para formar
un anillo de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido que contiene
opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, NR_{16}
o SO_{x};
m es 0, o un número entero de 1, 2 ó 3;
n es un número entero de 2, 3, 4 ó 5;
p y x son, cada uno independientemente, 0 o un
número entero de 1 ó 2;
R_{7}, R_{8}, R_{11}, R_{15} y R_{16}
son, cada uno independientemente, H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, cicloheteroalquilo, arilo o
heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido;
R_{9} y R_{10} son, cada uno
independientemente, H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} o cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, cada uno opcionalmente sustituido,
o R_{9} y R_{10} se pueden tomar junto con el átomo al cual
están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros que contiene
opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de O, NR_{18} o S;
R_{12} y R_{13} son, cada uno
independientemente, H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, o R_{12}
y R_{13} se pueden tomar junto con el átomo al cual están unidos
para formar un anillo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente
otro heteroátomo seleccionado de O, NR_{17} o SO_{q};
R_{14} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, cicloheteroalquilo, arilo o
heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido;
q es 0, o un número entero de 1 ó 2; y
R_{17} y R_{18} son, cada uno
independientemente, H o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, cicloheteroalquilo, arilo o
heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido;
\newpage
en el que los sustituyentes opcionales son uno o
más sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados de grupos de
tiocianato, cianato, hidroxilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi,
haloalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, formilo,
alcoxicarbonilo, carboxilo, alcanoilo, alquiltio, alquilsulfinilo,
alquilsulfonilo, carbamoílo, alquilamido, fenilo, fenoxi, bencilo,
benciloxi, heteroarilo, cicloheteroalquilo y cicloalquilo;
o un estereoisómero del mismo o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que n es 2.
3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en
el que R_{1} es un grupo fenilo, naftilo o imidazotioazolilo,
opcionalmente sustituido.
4. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que W es CR_{2}.
5. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que R_{2} es H o CH_{3}.
6. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que R_{5} y R_{6} son, cada uno
independientemente, H o alquilo C_{1}-C_{4}.
7. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que R es H, halógeno o alcoxi
C_{1}-C_{4}.
8. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que R_{3} y R_{4} son H.
9. Compuesto según la reivindicación 1, que se
selecciona de entre el grupo constituido por:
2-[5-metoxi-3-(fenilsulfonil)-1H-indol-1-il]etilamina;
6-cloro-1-(3-morfolin-4-il-propil)-3-(fenilsulfonil)-1H-indol;
5-metoxi-3-(fenilsulfonil)-1-(3-pirrolidin-1-il-propil)-1H-indol;
N,N-dimetil-N-{3-[3-(4-fluorofanilsulfonil)-5-metoxi-1H-indol-1-il]-propil}-amina;
N,N-dibencil-N-{[2-(3-fenilsulfonil)-1H-indol-1-il]etil}amina;
5-metoxi-3-(fenilsulfonil)-1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-indol;
N,N-dimetil-N-{2-[3-(4-fluorofenilsulfonil)-5-metoxi-1H-indol-1-il]-etil}amina;
N,N-dimetil-3-[3-(fenilsulfonil)-1H-indol-1-il]propan-1-amina;
2-[3-(fenilsulfonil)-1H-indol-1-il]etilamina;
2-[3-(naft-1-ilsulfonil)-1H-indol-1-il]etilamina;
2-{3-[(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)lsulfonil]-1H-indol-1-il]etilamina;
3-[3-(fenilsulfonil)-1H-indol-1-il]propan-1-amina;
3-[3-(4-fluorofenilsulfonil)-5-metoxi-1H-indol-1-il]propan-1-amina;
3-(fenilsulfonil)-1-(2-piperidin-1-il-etil)-1H-indol;
3-[5-metoxi-3-(fenilsulfonil)-1H-indol-1-il]propan-1-amina;
3-[6-cloro-3-(fenilsulfonil)-1H-indol-1-il]propan-1-amina;
6-cloro-1-(2-morfolin-4-il-etil)-3-(fenilsulfonil)-1H-indol;
3-(fenilsulfonil)-1-(3-piperidin-1-il-propil)-1H-indol;
2-[6-cloro-3-(fenilsulfonil)-1H-indol-1-il]etilamina;
2-[3-(4-fluorofenilsulfonil)-5-metoxi-1H-indol-1-il]etilamina;
N,N-dimetil-N-{2-[2-metil-3-(fenilsulfonil)-1H-indol-1-il]etil}amina;
Hidrocloruro de
N,N-dimetil-N-{2-[5-carbonitrilo-3-(fenilsulfonil)-1H-indol-1-il]etil}-amina;
N,N-dimetil-N-{2-[4-fluoro-3-(fenilsulfonil)-1H-indol-1-il]etil}amina;
N,N-dimetil-N-{2-[7-cloro-3-(fenilsulfonil)-1H-indol-1-il]-etil}amina;
N,N-dimetil-N-{2-[4-cloro-3-(fenilsulfonil)-1H-indol-1-il]-etil}amina;
N,N-dimetil-N-{2-[4-metil-3-(fenilsulfonil)-1H-indol-1-il]etil}amina;
N,N-dimetil-N-{2-[7-etil-3-(fenilsulfonil)-1H-indol-1-il]etil}amina;
N,N-dimetil-{N-[3-(tien-2-ilsulfonil)-1H-indol-1-il]etil}amina;
2-[3-(tien-2-ilsulfonil)-1H-indol-1-il]etilamina;
1-[2-(dimetilamino)etil]-3-(fenilsulfonil)-1H-indol-5-carbonitrilo;
1-[2-(dimetilamino)etil]-3-(fenilsulfonil)-1H-indol-7-carbonitrilo;
2-[5-metoxi-3-(fenilsulfonil)-1H-indazol-1-il)]etilamina;
6-cloro-1-(3-morfolin-4-il-propil)-3-(fenilsulfonil)-1H-indazol;
5-metoxi-3-(fenilsulfonil)-1-(3-pirrolidin-1-il-propil)-1H-indazol;
N,N-dimetil-N-{3-[3-(4-fluorofenilsulfonil)-5-metoxi-1H-indazol-1-il]-propil}-amina;
N,N-dibencil-N-{[2-(3-fenilsulfonil)-1H-indazol-1-il]etil}amina;
5-metoxi-3-(fenilsulfonil)-1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-indazol;
N,N-dimetil-N-3-{2-[3-(4-fluorofenilsulfonil)-5-metoxi-indazol-1-il]-etil)amina;
N,N-dimetil-N-3-[3-(fenilsulfonil)-1H-indazol-1-il]propan-1-amina;
2-[3-(fenilsulfonil)-1H-indazol-1-il]etilamina;
2-[3-(naft-1-ilsulfonil)-1H-indazol-1-il]etilamina;
2-{3-[(6-cloro-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)lsulfonil]-1H-indazol-1-il]etilamina;
3-[3-(fenilsulfonil)-1H-indazol-1-il]propan-1-amina;
3-[3-(4-fluorofenilsulfonil)-5-metoxi-indazol-1-il]propan-1-amina;
3-(fenilsulfonil)-1-(2-piperidin-1-il-etil)-1H-indazol;
3-[5-metoxi-3-(fenilsulfonil)-1H-indazol-1-il]propan-1-amina;
3-[6-cloro-3-(fenilsulfonil)-1H-indazol-1-il]propan-1-amina;
6-cloro-1-(2-morfolin-4-il-etil)-3-(fenilsulfonil)-1H-indazol;
3-(fenilsulfonil)-1-(3-piperidin-1-il-propil)-1H-indazol;
2-[6-cloro-3-(fenilsulfonil)-1H-indazol-1-il]etilamina;
2-[3-(4-fluorofenilsulfonil)-5-metoxi-1H-indazol-1-il]etilamina;
N,N-dimetil-N-{2-[2-metil-3-(fenilsulfonil)-1H-indazol-1-il]etil}-amina;
N,N-dimetil-N-{2-[2-metil-3-(naft-1-ilsulfonil)-1H-indazol-1-il]etil}-amina;
N,N-dimetil-N-{2-[5-carbonitrilo-3-(fenilsulfonil)-1H-indazol-1-il]etil}amina;
N,N-dimetil-N-{2-[4-fluoro-3-(fenilsulfonil)-1H-indazol-1-il]etil}amina;
N,N-dimetil-N-{2-[3-(naft-1-ilsulfonil)-1H-indazol-1-il]etil}amina;
N,N-dimetil-N-{2-{[3-(6-cloro-imidazo[1,2-b][1,3]tiazol-5-il)sulfonil]-1H-indazol-1-il}etil}amina;
N,N-dimetil-N-{2-[7-cloro-3-(fenilsulfonil)-1H-indazol-1-il]-etil}amina;
N,N-dimetil-N-{2-[4-cloro-3-(fenilsulfonil)-1H-indazol-1-il]-etil}amina;
N,N-dimetil-N-{2-[4-metil-3-(fenilsulfonil)-1H-indazol-1-il]etil}-amina;
o un estereoisómero del mismo o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Uso de un compuesto de fórmula I según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o un esteroisómero del
mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la
preparación de un medicamento destinado al tratamiento de un
trastorno del sistema nervioso central relacionado con o afectado
por el receptor de 5-HT6, en un paciente.
11. Uso según la reivindicación 10, en el que
dicho trastorno es un trastorno motor, trastorno de ansiedad o
trastorno cognitivo.
12. Uso según la reivindicación 10, en el que
dicho trastorno es un trastorno neurodegenerativo.
13. Uso según la reivindicación 11, en el que
dicho trastorno es un trastorno de falta de atención, o un trastorno
obsesivo-compulsivo.
14. Uso según la reivindicación 12, en el que
dicho trastorno es apoplejía o trauma cerebral.
15. Composición farmacéutica que comprende un
vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de fórmula I
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o un estereoisómero
del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, o un
estereoisómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, comprendiendo el procedimiento uno de entre:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
II
en la que W, R, R_{1} y m son tal
como se definen en la reivindicación 1, con una haloalquilamina de
fórmula
III
(III)Ha
-(CR_{3}R_{4})_{n}-NR_{5}R_{6}
en la que Hal es Cl, Br o I, y
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y n son tal como se definen en la
reivindicación 1, en presencia de una base para dar un compuesto de
fórmula I;
o
b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(V)
en la que n, W, R, R_{1},
R_{3}, R_{4} y m son tal como se definen en la reivindicación 1,
y Hal es un halógeno, con un compuesto de
fórmula
HNR_{5}R_{6}
en la que R_{5} y R_{6} son tal
como se definen en la reivindicación 1, para dar un compuesto de
fórmula I;
o
c) sulfonilar un compuesto de formula XVI:
en la que n, W, R, R_{3},
R_{4}, R_{5}, R_{6} y m son tal como se definen en la
reivindicación 1, con un compuesto de
fórmula:
ClSO_{2}R_{1}
en la que R^{1} es tal como se
define en la reivindicación 1, para dar un compuesto de fórmula I;
o
d) reducir un compuesto de formula XX:
en la que n, W, R, R_{1},
R_{3}, R_{4} y m son tal como se definen en la reivindicación 1,
para dar un compuesto correspondiente de fórmula I, en la que
R_{5} y R_{6} son ambos hidrógeno;
o
e) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
en la que W, R, R_{1}, R_{3},
R_{4}, n y m son tal como se definen en la reivindicación 1, con
hidrazina, para dar un compuesto correspondiente de fórmula I, en la
que R^{5} y R^{6} son ambos hidrógeno;
o
f) convertir un compuesto básico de formula I en
una sal farmacéuticamente aceptable, o viceversa.
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