SK15432002A3 - 2-acylindolové deriváty a ich použitie ako protinádorového prípravku - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka derivátov vzorca I nových indolových a heteroindolových

ich tautomérov, ďalej spôsobov derivátov vzorca ich stereoizomérov, ich zmesí a ich solí, ich prípravy, a tiež použitie indolových I ako protinádorových prípravkov.

Predmetom predkladaného vynálezu je poskytnúť nové aktívne zlúčeniny pre liečbu nádorov u cicavcov.

Doterajší stav techniky

Nemecký patentový spis DE 2 501 4 68 popisuje 1-alkyl2-pyridylkarbonylovou skupinou substituované indolové zlúčeniny, ich prípravu a ich použitie ako fibrinolytiká alebo tŕômbolytiká. Protinádorový účinok nie je ani popísaný ani navrhnutý.

01-3217-02-Ce

V belgickom patente č. BE 637 355 sú 2-benzoylovou skupinou substituované indolové zlúčeniny ako medziprodukty v Grignardovej reakcii konvertované na odpovedajúce 1-aminoalkyl-l-hydroxyderiváty (fenylindolylalkanolaminy). Biologický účinok medziproduktov nie je ani popísaný ani navrhovaný odborníkom v odbore.

V nemeckom patentovom spise č. DE 2 037 998 je popísaný spôsob prípravy 2-benzoylindolu, 2-acetylindolu, 2-propionylindolu a 2-p-toluoylindolu, skupiny 2-acylindolov, ktorá je popisovaná ako relatívne neprístupná. Je odkazované na použitie 2-acylindolov ako medziproduktov v príprave fenylindolylalkanolamínových sedatív podľa vyššie uvedeného belgického patentu č. 637 355. Bez ďalších uvedených detailov je iba uvedené použitie 2-acylindolu pre prípravu farbív, alkaloidov, rastlinných hormónov a proteínov. Použitie 2-acylindolu ako liečiva nie je ani popísané ani navrhnuté.

V publikácii s názvom Nucleophilic Substitution of C-Hydrogen on the Five-membered Ring of indoles autora John A. Joule v Progress in Heterocyclic Chemistry, 86VK, 7200.611, strany 45-65, je na stránke 50 popísaná príprava hydroxy2-indolyl-(2-hydroxymetyl)fenylmetánu, príprava 2-benzoylindolu je popísaná na stránke 54 a príprava 2-cyklopropylkarbonylindolu je popísaná na stránke 55. Liečebné použitie uvedených zlúčenín nie je ani popísané ani navrhnuté.

V publikácii autorov Dávid St. C. Black et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1989, s. 425-426 je popisovaná príprava 2-(p-chlórfenylkarbonyl)-3-metyl-4,6-dimetoxyindolu a jeho použitie ako medziproduktu v syntéze indol obsahujúcich makrocyklov.

01-3217-02-Če

Patent Spojených Štátov č. 3 660 430 autorov Meier E. Freed et al., udelený 2. mája 1972, popisuje 3-fenylovou skupinou substituované 2-benzoylindolové zlúčeniny, ich prípravu a ich použitie ako CNS sedatíva.

V patente Spojených Štátov č. 3 838 167 autora Charles D. Jones, udelenom 24. septembra, 1974, je popisovaný spôsob prípravy 2-acylindolových zlúčenín. Ako príklad 2-benzoylindolu, ktorý nie je substituovaný v polohe 3, je uvedený 2- (3-bróm-benzoyl)-7-trifluórmetylindol. Čo sa týka použitia ako CNS sedatíva, odkazuje sa na vyššie uvedený patent Spojených Štátov č. 3 660 430.

V publikácii autorov Michael D. Varney et al., J. Med. Chem. 1994, 37, strany 2274-2284, sú popísané indolové zlúčeniny 2-benzoyl-(meta-poloha: H, trifluórmetylová skupina alebo metylová skupina) a 2-cyklohexylkarbonylindol ako medziprodukty pre prípravu inhibítorov proteázy HIV. Biologický účinok medziproduktov nebol ani popísaný ani navrhnutý.

V publikácii autorov Gordon W. Gribble et al., J. Org. Chem. 1992, 57, 5891-5899 sú popísané deriváty 2-(2-karboxy)benzoylindolu a 2-(5-karboxypyridín-4-ylindolu, druhý uvedený j e metoxyskupinou, benzo[b]karbazolu, substituovaný v 5 polohe vodíkom alebo ako medziprodukty pre syntézu poprípade 6H-pyrido-[4, 3-b]karbazolov, v danom poradí. Biologický účinok medziproduktov nebol ani popísaný ani navrhnutý.

V publikácii autorov S. Cenini, Journal of Molecular

01-3217-02-Ce

Catalysis A: Chemical 111, 1996, 37-41, je popísaná paládiom alebo ruténiom katalyzovaná syntéza 2-benzoylindolov, ktoré sú nesubstituované v indolovom kruhu, kde fenylový kruh je substituovaný v polohách 3, 4 alebo 5 atómom vodíka, atómom halogénu, metylovou skupinou alebo metoxyskupinou. Biologický účinok 2-acylindolov, ktoré boli pripravené, nie je popísaný.

V publikácii autorov Dávid St. C. Black a L. C. H. Wong, J.C.S. Comm. 1980, strana 200, je popísaná syntéza 2-acylindolu, ktorý je substituovaný v indplových polohách 4 až 7 atómom chlóru, metylovou skupinou alebo metoxyskupinou. Biologický účinok 2-acylindolov, ktoré boli pripravené, nebol ani popísaný ani navrhnutý.

V publikácii autorov Dávid St. C. Black et al., Tetrahedron Letters, diel 32, č. 12, strany 1587-1590, 1991, je popísaná reakcia 3-metyl-4,7-dimetoxy-2-benzoylindolu s metyljodidom za vzniku odpovedajúcich karbinolových zlúčenín. Biologický účinok východzej látky nebol ani popísaný ani navrhnutý.

V publikácii autorov Tetsuji Kametani et al., Yakugakuzasshi, 91 (9), 1033-1036, 1971, je popísaný postup pre prípravu zlúčeniny 2-benzoyl-5,6-metyléndioxyindolu z β(benzoyl)-4,5-metyléndioxy-2-nitrostyrolu.

V publikácii autorov Charles D. Jones a Tulio Suarez, J.

Org. Chem., diel 37, č. 23, 1972, strany 3622-3623, je popísaný spôsob prípravy 2-acylindolu. Biologický účinok zlúčeniny, ktorá bola pripravená, nebol ani popísaný ani navrhnutý.

01-3217-02-Ce

V publikácii autorov V. I. Gorgos et al., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii, č. 11, s. 1490-1492 (anglický preklad v UDC 547.756'757.07, s. 1179-1182) je popísaný spôsob prípravy 2-benzoylindolov substituovaných v 5 alebo 7 polohe brómom alebo metoxyskupinou. Biologický účinok zlúčenín, ktoré boli pripravené, nie je popísaný. To isté platí o sovietskom patente č. 696016, kde sú autori publikácie uvedené vyššie uvedení aako vynálezcovia.

Podstata vynálezu

Teraz bolo prekvapivo zistené, že zlúčeniny vzorca I

kde

R¹ je atóm vodíka, alkylkarbonylovú skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, výhodne acetylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, monoalkylaminoalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v prvej alkylovej časti a obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v druhej alkylovej časti, dialkylaminoalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v prvej alkylovej časti a obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v druhej alkylovej časti, kde obe alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíku spolu môžu tvoriť kruh, ktorý voliteľne obsahuje jeden alebo viacej členov; skupinu NH, N-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, atóm O alebo atóm S, arylalkylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov

01-3217-02-Ce uhlíka v arylovej časti a obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti alebo arylalkoxyalkylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka v arylovej časti, obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxylovej časti a obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti,

R² je atóm vodíka, atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná jedným alebo viacej atómami halogénu, výhodne trifluórmetylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná jedným alebo viacej atómami halogénu, výhodne trifluórmetoxyskupina, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, alkynylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxykarbonyloxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkylkarbonyloxyskupina obsahujúca 1 až 6

atómov uhlíka,	alkyltioskupina obsahujúca 1 až	4 atómy	uhlíka,
alkylsulfinylová skupina	obsahujúca	1 až 4	atómy	uhlíka,
alkylsulfonylová skupina	obsahujúca	1 až 4	atómy	uhlíka,
alkoxyalkýlová	skupina	obsahujúca	1 až 6	atómov	uhlíka
v alkoxylovej	časti a	obsahujúca	1 až 6	atómov	uhlíka
v alkylovej	časti, i	aminoskupina,	monoalkylaminoskupina
obsahujúca 1	až 6 atómov uhlíka,	di-N^N-alkylaminoskupina

obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej časti, kde obe alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka spolu môžu tvoriť kruh, ktorý voliteľne obsahuje jeden alebo viacej členov: skupinu NH, N-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, atóm O alebo atóm S, arylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka, aryloxyskupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka, arylalkylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka v arylovej časti a obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka

01-3217-02-Ce v alkylovej časti, arylalkoxyalkylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka v arylovej časti, obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, alkylkarbonylovú skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxykarbonylovú skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo hydroxylovú skupina,

A, B, C, D nezúvisle od seba je atóm dusíka (v tomto prípade R³, R⁴, R⁵ a R⁶ predstavujú volnú dvojicu elektrónov u atómu dusíka) alebo je atóm uhlíka substituovaný jednou zo skupín R³ až R⁶,

R³, R⁴, R⁵ a R⁶ nezávisle od seba sú, keď sú pripojené k atómu dusíka, volnú dvojica elektrónov, alebo, keď sú pripojené k atómu uhlíka, atóm vodíka, atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, alkylová skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíku, alkylová skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná jedným alebo viacej atómami halogénu, výhodne trifluórmetylovú skupina, alkoxyskupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná jedným alebo viacej atómami halogénu, výhodne trifluórmetoxyskupina, alkenylovú skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, alkynylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka, alkoxyskupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, výhodne metoxyskupina, alkyléndioxyskupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, výhodne metyléndioxyskupina, alkoxykarbonyloxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkylkarbonyloxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkyltioskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka,

01-3217-02-Če alkylsulfinylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, karboxyskupina, karboxyalkylester obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, karboxamid, W-alkylkarboxamid obsahujúci 1 ' až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, N,.W-dialkylkarboxamid obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxylovej časti a obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, aminoskupina, monoalkylaminoskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, 2V,N-dialkylaminoskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej časti, kde dve alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka spolu môžu tvoriť kruh, ktorý volitelne obsahuje jeden alebo viacej členov: skupinu NH, N-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, atóm 0 alebo atóm S, arylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka, aryloxyskupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka, arylalkylovú skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka v arylovej časti a obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, arylalkoxyalkylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka v arylovej časti, obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, alkylkarbonylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxylová skupina, kde dve priamo susediace skupiny môžu byť k sebe pripojené,

Y je nesubstituovaná arylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka alebo arylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka, ktorá je úplne alebo čiastočne substituovaná totožnými alebo rôznymi substituentmi, výhodne fenylovou skupinou alebo 1naftylovou alebo 2-naftylovou skupinou, alebo je nesubstituované heteroarylové skupina obsahujúca 1 až 13 atómov uhlíka alebo heteroarylová skupina obsahujúca 1 až 13

01-3217-02-Ce atómov uhlíka, ktorá je úplne alebo čiastočne substituovaná totožnými alebo rôznymi substituentmi a má prinajmenšom aspoň jeden až štyri členy z atómu N, skupiny NH, N-alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 6 atómov uhlíka, atómu 0 a/alebo atómu S ako členy kruhu alebo je nesubstituovaná cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka alebo cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka, ktorá je úplne alebo čiastočne substituovaná totožnými alebo rôznymi substituentmi, kde totožné alebo rôzne substituenty sú vybrané nezávisle od seba zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, výhodne atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu, kyanoskupina, kyanoalkylová skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxyskupina, alkylová skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá je substituoAraná jednou alebo viacej hydroxyskupinami, karboxyskupina, karboxyalkylester obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, karboxamid, W-alkylkarboxamid obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka, N'N-dialkylkarboxamid obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, nitroskupina, alkylová skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkylová skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná jedným alebo viacej atómami halogénu, výhodne trifluórmetylová skupina, alkoxyskupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná jedným alebo viacej atómami halogénu, výhodne trifluórmetoxyskupina, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, alkynylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka, alkoxyskupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, výhodne metoxyskupina,

01-3217-02-Ce alkyléndioxyskupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, výhodne metyléndioxyskupina, tioskupina (-SH), alkyltioskupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 skupina obsahujúca 1 skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkylsulfinylová až 6 atómov uhlíka, alkylsulfonylovú až 6 atómov uhlíka, alkoxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxylovej časti a časti, alebo uhlíka, v alkylovej s priamym 6 atómov obsahujúca obsahujúca obsahujúca obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka aminoskupina, monoalkylaminoskupina rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až

Ν,Ν-dialkylaminoskupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej časti, kde obe alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka spolu môžu tvoriť kruh, ktorý môže voliteľne obsahovať jeden alebo viacej z: skupina NH, N-alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, atóm 0 a/alebo atóm S, arylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka, aryloxyskupina obsahujúca 6 až 14 atómami uhlíka, arylalkylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka v arylovéj časti a obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, arylalkoxyalkylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka v arylovej časti, obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxylovej časti a obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, alkylkarbonylovú skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkylkarbonyloxyskupina 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxykarbonylovú skupina 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxykarbonyloxyskupina 1 až 6 atómov uhlíka, mono- a

N_zN-dialkylkarbonylaminoskupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, mono- a N_zN-dialkoxykarbonylaminoskupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, N-alkylkarbonyl-N-alkylaminoskupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v každej

01-3217-02-Ce alkylovej časti, N-alkoxykarbonyl-N-alkylaminoskupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej časti, formylaminoskupina, formylová skupina, kde dve priamo susediace skupiny môžu byť k sebe pripojené,

X je atóm kyslíka alebo atóm síry, skupina NH alebo je geminálne (na rovnakom atóme C) substituovaná hydroxyskupina a atóm vodíka (-CH(OH)-), ich stereoizoméry, ich tautoméry, ich zmesi a ich farmaceutický prijateľné soli sú vhodné pre prípravu liečiv pre liečbu nádorových ochorení u cicavcov.

Podlá zvláštneho uskutočnenia predkladaného vynálezu je poskytnuté použitie aspoň jednej zlúčeniny obecného vzorca I podľa nároku 1 charakterizované tým, že R¹ až R⁶, A, B, C, D, X a Y sú, ako bolo definované v nároku 1, s podmienkou, že aspoň jedna zo skupín R³ až R⁶ je alkoxyskupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, výhodne metoxyskupina, alkylová skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, výhodne metylová skupina, alkyléndioxyskupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, výhodne metyléndioxyskupina, hydroxylová skupina, alkoxyskupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná jedným alebo viacej atómami halogénu, výhodne trifluórmetoxyskupina, alkylová skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná jedným alebo viacej atómami halogénu, výhodne trifluórmetylová skupina.

01-3217-02-Ce

Podlá ďalšieho uskutočnenia vynálezu je poskytnuté použitie aspoň jednej zlúčeniny obecného vzorca I podía nároku 1 charakterizované tým, že R¹, R², R³, R⁵, R⁶, A, B, C, D, X a Y sú, ako bolo definované vyššie, a že skupina R⁴ je alkoxyskupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, výhodne metoxyskupina, alkylová skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, výhodne metylová skupina, alkyléndioxyskupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka (kde druhý atóm kyslíka môže byť voliteľne skupina R⁴ alebo R⁶), výhodne metyléndioxyskupina, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná jedným alebo viacej atómami halogénu, výhodne trifluórmetoxyskupina, alkylová skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná jedným alebo viacej atómami halogénu, výhodne trifluórmetylová skupina.

Podía ďalšieho uskutočnenia vynálezu je poskytnuté použitie aspoň jednej zlúčeniny vyššie uvedeného obecného vzorca I podía nároku 1 charakterizované tým, že R¹, R², R³, R⁵, R⁶, A, B, C, D, X a Y sú, ako bolo definované vyššie, a že skupina R⁴ je alkoxyskupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, výhodne metoxyskupina.

Podľa ďalšieho uskutočnenia vynálezu je poskytnuté použitie aspoň jednej zlúčeniny vyššie uvedeného obecného vzorca I podía nároku 1 charakterizované tým, že R¹, R², R³, R⁵, R⁶, A, B, C, D, X a Y sú, ako bolo definované vyššie, a že skupina R⁴ je metoxyskupina.

01-3217-02-Če

Podľa ďalšieho uskutočnenia vynálezu je poskytnuté použitie aspoň jednej zlúčeniny obecného vzorca I podľa nároku 1 charakterizované tým, že R¹ až R⁶, A, B, C, D a X sú, ako bolo definované vyššie, a že skupina Y je substituovaná alebo nesubstituovaná arylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka alebo heteroarylová skupina obsahujúca 1 až 13 atómov uhlíka obsahujúca aspoň jeden až štyri členy z atómu N, skupiny NH, atómu 0 a/alebo atómu S ako členy kruhu.

Podía ďalšieho uskutočnenia vynálezu je poskytnuté použitie aspoň jednej zlúčeniny obecného vzorca I podía nároku 1 charakterizované tým, že R¹ až R⁶, A, B, C, D a X sú, ako bolo definované vyššie, a že skupina Y je arylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka alebo heteroarylová skupina obsahujúca 1 až 13 atómov uhlíka, ktorá obsahuje aspoň jeden z atómu N, skupiny NH, atómu 0 a/alebo atómu S ako členy kruhu, ktorá je substituovaná aspoň jednou skupinou vybranou zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, aminoskupina, atóm halogénu, nitroskupina, kyanoskupina, alkoxyskupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, výhodne metoxyskupina, alkylová skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, výhodne metylová skupina, hydroxyskupina, alkylkarbonyloxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxykarbonyloxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná jedným alebo viacej atómami halogénu, výhodne trifluórmetoxyskupina, alkylová skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná jedným alebo viacej atómami halogénu, výhodne trifluórmetylová skupina.

01-3217-02-Če

Podía ďalšieho uskutočnenia vynálezu je poskytnuté použitie aspoň jednej zlúčeniny obecného vzorca I charakterizované tým, že R¹ až R⁶, A, B, C, D a X sú, ako bolo definované vyššie, a že skupina Y je 1-fenylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná atómom vodíka, skupinou 3,4-dichlór, 2- alebo 3-metoxyskupinou, 2,4-dimetoxyskupinou,

3-nitro-3-trifluórmetylovou skupinou, 2,3,4-trimetoxyskupinou, 3,4,5-trimetoxyskupinou.

Podlá ďalšieho uskutočnenia vynálezu je poskytnuté použitie zlúčeniny obecného vzorca I podlá predchádzajúceho uskutočnenia k výrobe liečiva s antimitotickým účinkom u cicavcov.

Podlá ďalšieho uskutočnenia vynálezu je poskytnuté použitie zlúčeniny obecného vzorca I. podlá predchádzajúceho uskutočnenia k výrobe liečiva pre priamu a/alebo nepriamu inhibíciu polymerizácie tubulínu v cicavčích bunkách.

Podlá ďalšieho uskutočnenia vynálezu je poskytnuté použitie zlúčeniny obecného vzorca I podlá predchádzajúceho uskutočnenia k výrobe liečiva pre perorálne, parenterálne alebo topické ošetrenie nádorových ochorení u cicavcov, obzvlášť u ludí.

Podľa ďalšieho aspektu predkladaného poskytnuté nové zlúčeniny vzorca I vynálezu sú

01-3217-02-Ce

kde

R¹ je atóm vodíka, alkylkarbonylová skupina obsahujúca í až 6 atómov uhlíka, výhodne acetylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, monoalkylaminoalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v prvej alkylovej časti a obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v druhej alkylovej časti, diaminoalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v prvej časti a obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, kde dve alkylová skupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka spolu môžu tvoriť kruh, ktorý voliteľne obsahuje jeden alebo viacej členov: skupinu NH, N-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, atóm 0 alebo atóm S, arylalkylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka v arylovej časti a obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti alebo arylalkoxyalkylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka v arylovej časti, obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxylovej časti a obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti,

R² je atóm vodíka, atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná jedným alebo viacej atómami halogénu, výhodne trifluórmetylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atópov uhlíka, ktorá je substituovaná jedným alebo viacej atómami halogénu, výhodne trifluórmetoxyskupina, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, alkynylová skupina

01-3217-02-Ce v alkoxylovej v alkylovej obsahujúca 1 az až až atómy uhlíka, atómy uhlíka atómy uhlíka monoalkylaminoskupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxykarbonyloxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkylkarbonyloxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkyltioskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfinylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfonylová skupina obsahujúca 1 alkoxyalkylová skupina obsahujúca 1 časti a obsahujúca 1 časti, ' aminoskupina, až 6 atómov uhlíka, di-N,N-alkylaminoskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej časti, kde dve alkylové skupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka spolu môžu tvoriť kruh, ktorý voliteľne obsahuje jeden alebo viacej členov: skupinu NH, N-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, atóm 0 alebo atóm S, arylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíku, aryloxyskupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka, arylalkylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka v arylovej časti a obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, aryialkoxyalkylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka v arylovej časti, obsahujúca 1 až 4 v alkoxylovej časti a obsahujúca 1 až 4 v alkylovej časti, alkylkarbonylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo hydroxyskupina, atómy uhlíka atómy uhlíka

A, B, C a D nezávisle od seba je atóm dusíka (v tomto prípade R³, R4, R5 a R⁶ predstavujú voľnú dvojicu elektrónov u atómu dusíka) alebo je atóm uhlíka substituovaný jednou zo skupín R³ až R⁶,

R³, R⁴, R⁵ a R⁶ nezávisle od seba sú, keď sú pripojené k atómu

01-3217-02-Če dusíka, volná dvojica elektrónov, alebo, keď sú pripojené k atómu uhlíka, atóm vodíka, atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, alkylová skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkylová skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná jedným alebo viacej atómami halogénu, výhodne trifluórmetylová skupina, alkoxyskupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná jedným alebo viacej atómami halogénu, výhodne trifluórmetoxyskupina, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, alkynylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka, alkoxyskupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkyléndioxyskupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxykarbonyloxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkylkarbonyloxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkyltioskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfinylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, karboxyskupina, karboxyalkylester obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, karboxamid, W-alkylkarboxamid obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, N,W-dialkylkarboxamid obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxylovej časti a obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, aminoskupina, monoalkylaminoskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, dialkylaminoskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej časti, kde dve alkylové skupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka spolu môžu tvoriť kruh, ktorý voliteľne obsahuje jeden alebo viacej členov: skupinu NH, N-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, atóm O alebo atóm S, arylová skupina, aryloxyskupina,

01-3217-02-Ce arylalkylovú skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, arylalkoxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, alkylkarbonylovú skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxykarbonylovú skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxyskupina, kde dve priamo susediace skupiny môžu byť k sebe pripojené,

Y je nesubstituovaná arylovú skupina obsahujúca 10 až 14 atómov uhlíka alebo arylová skupina obsahujúca 10 až 14 atómov uhlíka, ktorá je úplne alebo čiastočne substituovaná totožnými alebo rôznymi substituentmi, výhodne 1-naftylovou alebo 2naftylovou skupinou, alebo je nesubstituovaná heteroarylovú skupina obsahujúca 1 až 13 atómov uhlíka alebo heteroarylovú skupina obsahujúca 1 až 13 atómov uhlíka, ktorá je úplne alebo čiastočne substituovaná totožnými alebo rôznymi substituentmi a má prinajmenšom aspoň jeden až štyri členy z atómu N, skupiny NH, N-alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 6 atómov uhlíka, atómu O a/alebo atómu S ako členy kruhu alebo je nesubstituovaná cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka alebo cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka, ktorá je úplne alebo čiastočne substituovaná totožnými alebo rôznymi substituentmi, kde totožné alebo rôzne substituenty sú vybrané nezávisle na sebe zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, výhodne atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu, kyanoskupina, kyanoalkylová skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka,· hydroxylová skupina, alkylová skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná jednou alebo viacej hydroxylovými skupinami, karboxylová skupina, karboxyalkylester obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, karboxamid, N-alkylkarboxamid obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka, N,jN-dialkylkarboxamid

01-3217-02-Ce obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, nitroskupina, alkylová skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkylová skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná jedným alebo viacej atómami halogénu, výhodne trifluórmetylová skupina, alkoxyskupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná jedným alebo viacej atómami halogénu, výhodne trifluórmetoxyskupina, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, alkynylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka, alkoxyskupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, výhodne metoxyskupina, alkyléndioxyskupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, výhodne metyléndioxyskupina, tioskupina (-SH), alkyltioskupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkylsulfinylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkylsulfonylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxylovej časti a obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, aminoskupina, monoalkylaminoskupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, NýN-dialkylaminoskupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej časti, kde obe alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka spolu môžu tvoriť kruh, ktorý môže voliteľne obsahovať jeden alebo viacej z: skupina NH, N-alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, atóm 0 a/alebo atóm S, arylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka, aryloxyskupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka, arylalkylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka v arylovej časti a

01-3217-02-Če obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, arylalkoxyalkylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka v arylovej' časti, obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxylovej časti a obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, alkylkarbonylovú skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, mono- a N,N-dialkylkarbonylaminoskupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, mono-N- a Ν,Ν-dialkoxykarbonylaminoskupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, N-alkylkarbonylN-alkylaminoskupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkoxykarbonyl-N-alkylaminoskupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxylovej časti a obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, formylaminoskupina, formylová skupina, kde dve priamo susediace skupiny môžu byť k sebe pripojené,

X je atóm kyslíka alebo atóm síry, skupina NH alebo je geminálne (na rovnakom atóme C) substituovaná hydroxyskupina a atóm vodíka (-CH(OH)-), ich stereoizoméry, ich tautoméry a ich farmaceutický prijatelné soli, okrem racemických zlúčenín podlá vzorca I, kde R¹ = R² = R³ = R⁵ = R⁶ = vodík, X = kyslík alebo, ak R⁴ = H, geminálne substituovaná hydroxylová skupina a atóm vodíka, Y = 3-karboxypyridín-4-yl a R⁴ = vodík alebo metoxyskupina a zlúčeniny 2-cyklopropylkarbonylindol a 2-cyklohexylkarbonylindol.

Podlá ďalšieho uskutočnenia vynálezu sú poskytnuté

01-3217-02-Ce zlúčeniny vzorca I

kde A, B, C, D, X, Y a R¹ až R6 majú význam podlá nároku 13, vrátane zlúčenín podľa vzorca I, pričom R¹ = R² = R³ = R⁵ = R⁶ = atóm vodíka, X = atóm kyslíka alebo, ak R⁴ = H, geminálna substituovaná hydroxylová skupina a atóm vodíka, Y=3karboxypyridín-4-yl a R⁴ = atóm vodíka alebo metoxyskupina, ako aj zlúčeniny 2-cyklopropylkarbonylindol a 2-cyklohexylkarbonylindol pre použitie ako liečebné prípravky, obzvlášť ako protinádorové prípravky.

Podlá ďalšieho uskutočnenia vynálezu sú poskytnuté zlúčeniny všeobecného vzorca I, charakterizované tým, že R¹ až R⁶, A, B, C, D, X a Y sú, ako bolo definované v nároku 11, s podmienkou, že aspoň jedna zo skupín R³ až R⁶ je alkoxyskupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, výhodne metoxyskupina, alkylová skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, výhodne metylová skupina, alkyléndioxyskupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, výhodne metyléndioxyskupina, hydroxylová skupina, alkoxyskupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná jedným alebo viacej atómami halogénu, výhodne trifluórmetoxyskupina, alkylová skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ktoréi je substituovaná jedným

01-3217-02-Ce alebo viacej atómami halogénu, výhodne trifluórmetylová skupina.

Podlá ďalšieho uskutočnenia vynálezu sú poskytnuté zlúčeniny všeobecného vzorca I, charakterizované tým, že R¹, R², R³, R⁵, R⁶, A, B, C, D, X a Y sú, ako bolo definované vyššie, a že skupina R⁴ je alkoxyskupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, výhodne metoxyskupina, alkylová skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, výhodne metylová alkyléndioxyskupina s priamym alebo rozvetveným atómov uhlíka (kde druhý atóm skupina R⁴ alebo R⁶) , výhodne metyléndioxyskupina, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná jedným alebo viacej atómami halogénu, výhodne trifluórmetoxyskupina, alkylová skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná jedným alebo viacej atómov halogénu, výhodne trifluórmetylová skupina.

skupina, reťazcom obsahujúca 1 až 6 kyslíka môže byť volitelne

Podlá ďalšieho uskutočnenia vynálezu sú poskytnuté zlúčeniny všeobecného vzorca I, charakterizované tým, že R¹, R², R³, R5, R⁶, A, B, C, D, X a Y sú, ako bolo definované vyššie, a že skupina R⁴ je alkoxyskupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, výhodne metoxys kupina.

Podlá ďalšieho uskutočnenia vynálezu sú poskytnuté zlúčeniny všeobecného vzorca I, charakterizované tým, že R¹, R², R³, R⁵, R⁶, A, B, C, D, X a Y sú, ako bolo definované vyššie, a že skupina R4 je metoxyskupina.

01-3217-02-Če

Podľa ďalšieho ukončenia vynálezu sú poskytnuté zlúčeniny všeobecného vzorca I, charakterizované tým, že R¹ až R⁶, A, S, C, D a X sú, ako bolo definované vyššie, a že skupina Y je substituovaná alebo nesubstituovaná arylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka alebo heteroarylová skupina obsahujúca 1 až 13 atómov uhlíka obsahujúca aspoň jeden až štyri členy z atómu N, skupiny NH, atómu 0 a/alebo atómu S ako členy kruhu.

Podlá ďalšieho uskutočnenia vynálezu sú poskytnuté zlúčeniny všeobecného vzorca I, charakterizované tým, že R¹ až R⁶, A, B, C, D a X sú, ako bolo definované vyššie, a že skupina Y je arylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka alebo heteroarylová skupina obsahujúca 1 až 13 atómov uhlíka, ktorá obsahuje aspoň jeden z atómu N, skupiny NH, atómu 0 a/alebo atómu S ako členy kruhu, ktorá je substituovaná aspoň jednou skupinou vybranou zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, aminoskupina, atóm halogénu, nitroskupina, kyanoskupina, alkoxyskupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, výhodne metoxyskupina, alkylová skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, výhodne metylová skupina, hydroxyskupina, alkylkarbonyloxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxykarbonyloxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómpv uhlíka, alkoxyskupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná jedným alebo viacej atómami halogénu, výhodne trifluórmetoxyskupina, alkylová skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná jedným alebo viacej atómami halogénu, výhodne trifluórmetylová skupina.

01-3217-02-Ce

Podľa ďalšieho uskutočnenia vynálezu sú poskytnuté zlúčeniny všeobecného vzorca I, charakterizované tým, že R¹ až R⁶, A, B, C, D a X sú, ako bolo definované vyššie, a že skupina Y je 1-fenylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná atómom vodíka, skupinou 3,4-dichlór, 2- alebo 3-metoxyskupinou, 2,4-dimetoxyskupinou, 3-nitro-3-trif luórmetylovou skupinou, 2,3,4-trimetoxyskupinou, 3,4,5-trimetoxyskupinou.

Podľa ďalšieho aspektu vynálezu sú poskytnuté zlúčeniny vzorce I podľa vynálezu k použitiu ako liečebné prípravky.

Podľa ďalšieho aspektu vynálezu sú poskytnuté spôsoby prípravy zlúčenín vzorca I podľa vynálezu, charakterizované týmito krokmi

a) lítiácia príslušných 1-N-chránených indolových alebo heteroindolových derivátov a konverzia s -CO-Y, pričom znamená vhodnú odstupujúcu skupinu, ako napríklad atóm halogénu, alebo H-CO-Y, za zisku príslušných metanónových derivátov, poprípade príslušných terciárnych alkoholov, ktoré môžu byť eventuálne oxidované na metanónové deriváty,

b) eventuálne odštiepenie chrániacej skupiny a

c) eventuálne ďalšie konverzie reaktívneho zvyšku podlá v odbore známych postupov.

Podía ďalšieho aspektu vynálezu sú poskytnuté liečebné prípravky, obsahujúce najmenej jednu zlúčeninu vzorca I podľa

01-3217-02-Ce vynálezu, eventuálne spoločne so zvyčajnými farmaceutickými pomocnými látkami a/alebo nosičmi.

Podľa ďalšieho aspektu vynálezu sú poskytnuté protinádorové prípravky, obsahujúce účinné množstvo najmenej jednej zlúčeniny vzorca I podľa vynálezu, eventuálne spoločne s zvyčajnými farmaceutickými pomocnými látkami a/alebo nosičmi.

Podľa ďalšieho aspektu vynálezu sú poskytnuté spôsoby prípravy liečebných prípravkov podľa vynálezu charakterizované tým, že najmenej jedna zlúčenina vzorca I podľa vynálezu, eventuálne spoločne so zvyčajnými látkami a/alebo nosičmi, je farmaceutickej liekovej forme.

farmaceutickými pomocnými realizovaná vo zvyčajnej

Podlá ďalšieho aspektu vynálezu sú poskytnuté spôsoby prípravy protinádorového prípravku podlá vynálezu/ charakterizované tým, že účinné množstvo najmenej jednej zlúčeniny vzorca I podľa vynálezu, eventuálne spoločne s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami a/alebo nosičmi, je realizované v obvyklej farmaceutickej liekovej forme.

Podľa ďalšieho aspektu vynálezu sú poskytnuté liečebné prípravky podlá vynálezu charakterizované tým, že sú poskytnuté cicavce v orálnej, perorálnej alebo topickej forme.

Podľa ďalšieho aspektu vynálezu sú poskytnuté protinádorové prípravky podľa vynálezu charakterizované tým, že sú poskytnuté cicavcovi v orálnej, perorálnej alebo topickej forme.

01-3217-02-Če

Zlúčeniny podlá vynálezu vzorca I môžu byť pripravené spôsobmi v odbore známymi, napríklad nasledujúcimi spôsobmi:

a) Lítiácia índolových derivátov a konverzia na odpovedajúce metanóny:

a: PDC/CH₂Cl2/Pyrídíniumtrifluóracetát b: PDC/DMF

skupiny:

b) Odstránenie fenylsulfonylovej chrániacej

c) Ďalšia konverzia metanónu na R¹ = 5-benzyloxyskupina:

01-3217-02-Ce

Ammóníymformíat/ Pd-C THF/MeOH 1:1/60 °C

R³-ci / Acetón / K2CO3

Ref lux

Ester kys. R³-COC) / joctovei Pyridín/RT

Zlúčeniny vyššie uvedeného vzorca I, v ktorom R¹ je atóm vodíka alebo fenylsulfonylová skupina, sú použiteľné medziprodukty pre prípravu iných zlúčenín vzorca I.

Zlúčeniny použité ako východzie látky, ktoré sú čiastočne komerčne dostupné alebo známe z literatúry, sú získané spôsobmi známymi z literatúry, okrem toho, ich príprava je popísaná v príkladoch. Spôsoby známe z literatúry sú popísané napríklad v práci autorov L. AM. Fieser, Organische Chemie, 2. vydanie, 1979, strany 1417 až 1483 a citované v danom texte na stranách 1481-1483, v prácach Houben-Weyl-Muller, Methoden der organischen Chemie a v Ullmanns Encyklopédie der technischen Chemie.

Okrem toho výsledné zlúčeniny vzorca I môžu byť štiepateľné na svoje enantioméry a/alebo diastereoizoméry. Tak napríklad výsledné zlúčeniny vzorca I, ktoré sú získané ako racemáty, môžu byť štiepateľné na svoje optické antipódy metódami v odbore známymi a zlúčeniny vzorca I majúce aspoň

01-3217-02-Če dva asymetricky substituované atómy uhlíka, môžu byť štiepateľné vďaka svojím fyzikálne-chemickým rozdielom metódami v odbore známymi, napríklad chromatografiou a/alebo frakčnou kryštalizáciou, na svoje diastereoizoméry, ktoré, ako náhle boli získané v racemickej forme, môžu potom byť štiepatelné na enantioméry, ako je uvedené vyššie.

Separácia enantiomérov je výhodne uskutočnená stĺpcovou chromatografiou na chirálnych fázach alebo rekryštalizáciou z opticky účinného rozpúšťadla alebo reakciou s opticky účinnou látkou, ktorá tvorí s racemickou zlúčeninou soli alebo deriváty, ako sú napríklad estery alebo amidy.

Okrem toho výsledné zlúčeniny vzorca I môžu byť konvertované na svoje soli anorganickými alebo organickými kyselinami, konkrétne pre farmaceutické použitie na svoje farmakologicky a fyziologicky prijateľné soli. Kyseliny, ktoré sú vhodné k tomuto účelu, sú napríklad chlorovodíková kyselina, bromovodíková kyselina, sírová kyselina, fosforečná kyselina, fumarová kyselina, jantárová kyselina, mliečna kyselina, citrónová kyselina, vínna kyselina alebo maleinová kyselina

Naviac, keď obsahujú kyslú skupinu, ako je napríklad karboxylová skupina, zlúčeniny vzorca I môžu, ak je to žiadúce, byť konvertované na svoje soli anorganickými alebo organickými bázami, konkrétne pre farmaceutické použitie na svoje fyziologicky prijatelné soli. Bázy, ktoré sú vhodné k tomuto účelu, sú napríklad hydroxid draselný, cyklohexylamín, etanolamín, sodný, hydroxid dietanolamin a trietanolamín.

01-3217-02-Če

Ako bolo uvedené na počiatku, nové zlúčeniny vzorca I a ich soli majú použiteľné vlastnosti. Zlúčeniny vzorca I podía vynálezu majú teda napríklad použiteľné farmakologické vlastnosti. Konkrétne môžu byť zlúčeniny vzorca I použité ako protinádorové prípravky a pre chemoterapiu pacientov s nádorovými ochoreniami. Zlúčeniny vzorca I inhibujú bunkové delenie (antimitotický účinok) a teda rast nádoru. Okrem toho zlúčeniny podlá vynálezu môžu inhibovať nepriamo alebo priamo polymerizáciu tubulínu. Inhibícia bunkového delenia môže byť uskutočňovaná tým, že sa zastaví bunkový cyklus buniek nádoru, čo má za následok smrť buniek (apoptózu). Zlúčeniny vzorca I sú okrem toho vhodné k prevencii alebo redukcii tvorby a proliferácii metastáz v organizmu. Naviac majú antiangiogénny potenciál a môžu preto byť vhodné pre použitie ako protinádorové prípravky pre inhibíciu nádorovej vaskularizácie

Príklady uvedené nižšie podrobnejšie objasňujú vynález, ani by akokoľvek obmedzovali jeho rozsah.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Obecný postup pre prípravu 1-fenylsulfonyl-lH2-indolylfenyl-l-metanolu podľa vynálezu

V -78 °C bolo pridané 9,9 ml (15,9 mmol) N-butyllítia po kvapkách k 2,23 ml (15,9 mmol) absolútneho diizopropylamínu v 15 ml absolútneho THF. Zmes bola miešaná v tejto teplote po dobu 10 minút, a potom bola zohriatá na 0 °C a miešaná ďalších 30 minút. Bol pridávaný roztok 14,0 mmol vhodného 1fenylsulfonylindolu (zložka A) v 22 ml absolútneho THF po dobu 10 minút. Reakčná zmes bola miešaná v 0 °C po dobu 30 minút, a

01-3217-02-Ce potom bola ochladená na -78 °C. 15,4 mmol vhodného aldehydu (zložka B) bola rozpustená v 15 ml absolútneho THF a pridávaná po kvapkách. Po zahriatí na izbovú teplotu (cez noc) bola zmes naliata do 100 ml 1% HCI. Organická fáza bola oddelená a vodná fáza bola trikrát extrahovaná prinajmenšom 50 ml etylacetátu. Spojené organické fázy boli premyté 10% roztokom hydrouhličitanu sodného a vody a usušené nad sulfátom sodným. Rozpúšťadlo bolo odstránené a surový produkt bol potom purifikovaný stĺpcovou chromatografiou alebo rekryštalizovaný z etanolu.

Príklad 1

Zložka A: 5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Zložka B; benzaldehyd

5-metoxy-1-fenylsulfonyl-lH-2-indolylfenyl-1-metanol tt.: 51-52 °C

Príklad 2

Zložka A: 5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Zložka B: 2-metoxybenzaldehyd

5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(2-metoxyfenyl)-1-metanol tt.: 75-76 °C

Príklad 3

Zložka A: 5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Zložka B: 3-metoxybenzaldehyd

5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(3-metoxyfenyl)-1-metanol tt.: 121-122 °C

01-3217-02-Ce

Príklad 4

Zložka A: 5-metoxy-l-fenylsulfč>nyl-lH-2-indol

Zložka B: 4-metoxybenzaldehyd

5-metoxy-l-fenylsulfonyl-ΙΗ-2-indolyl (4-metoxyfenyl) -1-metanol tt.: 78-79 °C

Príklad 5

Zložka A: 5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lIí-2-indol

Zložka B: 2,4-dimetoxybenzaldehyd

5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(2, 4-dimetoxyfenyl)-1metanol tt.: 119-120 °C

Príklad 6

Zložka A: l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Zložka B: 3-pyridinylkarbaldehyd l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(3-pyridinyl)-1-metanol tt.: 146 °C (rozklad)

Príklad 7

Zložka A: 4-hydroxy(1-fenylsulfonyl-lH-2-indol)

Zložka B: 4-kyanobenzaldehyd

4-hydroxy(1-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl) metyl-1benzénkarbonitril tt.: 150 °C (rozklad)

01-3217-02-Ce

Príklad 8

Zložka A: 5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Zložka B: 4-izochinolinylkarbaldehyd

4-izochinolinyl(5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl)-1metanol tt.: 138-139 ^QC

Príklad 9

Zložka A: 5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Zložka B: 1-izochinolinylkarbaldehyd

1-izochinolinyl(5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl)-1metanol tt.: 167-168 °C

Obecný postup pre prípravu l-fenylsulfonyl-lH-2-indolylfenyl1-metanónov podľa vynálezu

17,8 ml (28,6 mmol) N-butyllítia bolo po kvapkách pridané k 4,01 ml (28,6 mmol) absolútneho diizopropylamínu v 30 ml absolútneho THF. Zmes bola miešaná v tejto teplote po dobu 10 minút, a potom bola zohriatá na 0 °C. K roztoku o teplote 0 °C bol pridaný vhodný 1-fenylsulfonylindol (zložka A) (26,0 mmol) v 35 ml absolútneho THF po dobu 10 minút. Reakčná zmes bola miešaná v 0 °C po dobu 60 minút, a potom bola ochladená na -78 ’C.

Táto zmes bola pridaná k roztoku, vopred ochladenému na 78 °C, vhodného karbonylchloridu (zložka B) (30 mmol) v 40 ml absolútneho THF. Zmes bola miešaná v tejto teplote po dobu 60

01-3217-02-Če minút, á potom bola naliata do 200 ml 5% roztoku hydrouhličitanu sodného a extrahovaná etylacetátom. Organická fáza bola usušená nad sulfátom sodným a rozpúšťadlo bolo odstránené za zníženého tlaku. Zvyšok bol rozpustený v éteri a zmiešaný s petroléterom, dokiaľ nenastala kryštalizácia. Produkt bol odfiltrovaný, premytý petroléterom a usušený.

Príklad 10

Zložka A: l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Zložka B: benzoylchlorid l-fenylsulfonyl-lH-2-indolylfenyl-l-metanón tt.: 142-143 °C

Príklad 11

Zložka A: l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Zložka B: 2-metoxybenzoylchlorid

1-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(2-metoxyfenyl)-1-metanón tt.: 141-143 °C

Príklad 12

Zložka A: l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Zložka B: 3-metoxybenzoylchlorid l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(3-metoxyfenyl)-1-metanón tt.: 101-103 °C

Príklad 13

Zložka A: 1-fenylsulfonyl-lH-2-indol

01-3217-02-Ce

Zložka B: 2,4-dimetoxybenzoylchlorid l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(2, 4-dimetoxyfenyl)-l~metanón tt.: 66-68 °C

Príklad 14

Zložka A: 1-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Zložka B: 3,4,5-trimetoxybenzoylchlorid l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl[3, 4,5-trimetoxyfenyl)-1-meťanón tt.: 152-153 °C

Príklad 15

Zložka A: 3-metyl-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Zložka B: 2-metoxybenzoylchlorid

3-metyl-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(2-metoxyfenyl)-1-metanón tt.: 167-169 °C

Príklad 16

Zložka A: 3-metyl-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Zložka B: 3-metoxybenzoylchlorid

3-metyl-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(3-metoxyfenyl)-1-metanón tt.: 113 °C

Príklad 17

Zložka A: 3-metyl-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Zložka B: 2,4-dimetoxybenzoylchlorid

3-methyl-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(2,4-dimethoxyfenyl)-101-3217-02-Ce methanon tt.: 155-157 °C

Príklad 18

Zložka A: 3-metyl-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Zložka B: 3,4,5-trimetoxybenzoylchlorid

3-metyl-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(3,4,5-trimetoxyfenyl)-1metanón

Príklad 19

Zložka A: 5-metyl-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Zložka B: 2-metoxybenzoylchlorid

5-metyl-l-fenylsulfonyl-ΙΗ-2-indolyl(2-metoxyfenyl)-1-metanón tt.: 157-158 °C

Príklad 20

Zložka A: 5-metyl-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Zložka B: 3-metoxybenzoylchlorid

5-metyl-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(3-metoxyfenyl)-1-metanón tt.: 124-127 °C

Príklad 21

Zložka A: 5-metyl-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Zložka B: 2,4-dimetoxybenzoylchlorid

5-metyl-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(2,4-dimetoxyfenyl)-1metanón

01-3217-02-Če

Príklad 22

Zložka A: 5-metyl-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Zložka B: 3,4,5-trimetoxybenzoylchlorid

5-metyl-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(3,4,5-trimetoxyfenyl)-1metanón

Príklad 23

Zložka A: 5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Zložka B: benzoylchlorid

5-metoxy-l-fenylsulfonyl-ΙΗ-2-indolylfenyl-1-metanón tt.: 148 °C

Príklad 24

Zložka A: 5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Zložka B: 2-metoxybenzoylchlorid

5-metoxy-l-fenylsulfonyl-ΙΗ-2-indolyl(2-metoxyfenyl)-1-metanón tt.: 179 °C

Príklad 25

Zložka A: 5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Zložka B: 3-metoxybenzoylchlorid

5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(3-metoxyfenyl)-1-metanón tt.: 181 °C

01-3217-02-Ce

Príklad 26

Zložka A: 5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Zložka B: 4-metoxybenzoylchlorid

5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(4-metoxyfenyl)-1-metanón tt.: 129-130 °C

Príklad 27

Zložka A: 5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Zložka B: 2,4-dimetoxybenzoylchlorid

5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(2,4-dimetoxyfenyl)-1metanón tt.: 62-64 °C

Príklad 27A

Zložka A: 5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH--2-indol

Zložka B: 3,4-dimetoxybenzoylchlorid

5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(3,4-dimetoxyfenyl) -1metanón tt.: 75 °C (Rozklad)

Príklad 27B

Zložka A: 5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Zložka B: 3,5-dimetoxybenzoylchlorid

5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(3,5-dimetoxyfenyl)-1metanón tt.: 122-123 °C

01-3217-02-Ce

Príklad 28

Zložka A: 1-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Zložka B: 3-pyridinylkarbonylchlorid

1- fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(3-pyridinyl)-1-metanón tt.: 124-125 °C

Príklad 29

Zložka A: 5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Zložka B: 2-pyridinylkarbonylchlorid

5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(2-pyridinyl)-1-metanón tt.: 207 °C

Príklad 30

Zložka A: 4-(1-fenylsulfonyl)-ΙΗ-2-indol

Zložka B: 4-kyanobenzoylchlorid

4-(l-fenylsulfonyl-lH-2-indolylkarbonyl)-1-benzolkarbonitril tt.: 175-177 °C

Príklad 31

Zložka A: 2-fluórfenyl(5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol)

Zložka B: 2-fluórbenzoylchlorid

2- fluórfenyl(5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl)-1-metanón tt.: 199-205 °C

Príklad 32

Zložka A: 5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

01-3217-02-Če

Zložka B: 2,6-difluórbenzoylchlorid

2, 6-difluórfenyl(5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl)-1metanón tt.: 124 °C

Príklad 33

Zložka A: 5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH~2-indol

Zložka B: 2-metylbenzoylchlorid

5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl (2-metylfenyl) -1-metanón tt.: 149-153 °C

Príklad 34

Zložka A: 5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Zložka B: 3-trifluórmetylfenylbenzoylchlorid

5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(3-trifluórmetylfenyl)-1 metanón tt.: 175-177 °C

Príklad 35

Zložka A: 4-fluórfenyl(5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Zložka B: 4-fluórbenzoylchlorid

4-fluórfenyl(5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl)-1-metanón tt.: 123-128 °C

Príklad 36

Zložka A: 5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

01-3217-02-Ce

Zložka B: 3,4-díchlórbenzoylchlorid

5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(3,4-dichlórfenyl)-1metanón tt.: 141-144 °C

Príklad 37

Zložka A: 5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Zložka B: 4-chlórbenzoylchlorid

5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl (4-chlórfenyl) -1-metanón tt.: 146-148 °C

Príklad 38

Zložka A: 5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Zložka B: 4-brómbenzoylchlorid

5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl (4-brómfenyl) -1-m.etanón tt.: 145-148 °C

Príklad 39

Zložka A: 5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Zložka B; 3,4,5-trimetoxybenzoylchlorid

5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(3,4,5-trimetoxyfenyl)-1 metanón tt.: 140-142 °C

Príklad 40

Zložka A: 5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

01-3217-02-Ce

Zložka B: 4-pentyloxybenzoylchlorid

5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(4-pentyloxyfenyl)-1metanón tt.: 118-120 °C

Príklad 41

Zložka A: 5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH~2-indol

Zložka B: 1-naftylkarbonylchlorid

5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(1-naftalenyl)-1-metanón tt.: 225-228 °C

Príklad 42

Zložka A: 5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Zložka B: 4-terc-butylénzoylchlorid

4- terc-butylfenyl(5-metoxy-l-fenylsul£onyl-lH-2-indolyl-1metanón) tt.: 161-163 °C

Príklad 43

Zložka A: 5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Zložka B: 2,3-dimetoxybenzoylchlorid

5- metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(2,3-dimetoxyfenyl)-1metanón tt.: 128 °C

Príklad 44

Zložka A: 5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

01-3217-02-Ce

Zložka B: 2,3,4-trimetoxybenzoylchlorid

5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(2,3,4-trimetoxyfenyl)-1metanón tt.: 57-59 °C

Príklad 45

Zložka A: 5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Zložka B: 4-metylbenzoylchlorid

5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(4-metylfenyl)-1-metanón tt.: 126-127 °C

Príklad 46

Zložka A: 5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Zložka B: 4-etylbenzoylchlorid

5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(4-etylfenyl)-1-metanón tt.: 107-108 °C

Príklad 47

Zložka A: 5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Zložka B: 4-propylbenzoylchlorid

5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(4-propylfenyl)-1-metanón tt.; 112-114 °C

Príklad 48

Zložka A: 5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Zložka B: 2-chlór-6-fluórbenzoylchlorid

01-3217-02-Če

5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(2-chlór-6-fluórfenyl)-1 metanón tt.: 130 °C

Príklad 49

Zložka A: 5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH--2-indol

Zložka B: 2,5-dimethylbenzoylchlorid

5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(2,5-dimetylfenyl) -1metanón tt.: 164 °C

Príklad 50

Zložka A: 5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Zložka B: 2-nitrobenzoylchlorid

5-metoxy-l-fenylsulfonyl-1H-2-indolyl(2-nitrofenyl)-1-metanón tt.: 190-191 °C

Príklad 51

Zložka A: 5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Zložka B: 2-aminobenzoylchlorid

5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(2-aminofenyl)-1-metanón

Príklad 52

Zložka A: 5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Zložka B: 3-nitrobenzoylchlorid

5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(3-nitrofenyl)-1-metanón

01-3217-02-Če tt.: 228-230 °C

Príklad 53

Zložka A: 5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Zložka B: 3-aminobenzoylchlorid

5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(3-aminofenyl)-1-metanón tt.: 188-189 °C

Príklad 54

Zložka A: 5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Zložka B: 4-nitrobenzoylchlorid

5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(4-nitrofenyl)-1-metanón tt.: 161-162 °C

Príklad 55

Zložka A: 5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Zložka B: 4-aminobenzoylchlorid

5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(4-aminofenyl)1-1-metanón

Príklad 56

Zložka A: 5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Zložka B: 3-metoxy-2-nitrobenzoylchlorid

5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(3-metoxy-2-nitrofenyl)1-metanón tt.: 180 °C

01-3217-02-Ce

Príklad 57

Zložka A: 5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH~2-indol

Zložka B: 2-amino-3-metoxybenzoylchlorid

5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(2-amino-3-metoxyfenyl)1-metanón

Príklad 58

Zložka A: 5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Zložka B: 2-metyl-3-nitrobenzoylchlorid

5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(2-metyl-3-nitrofenyl)-1 metanón tt.: 210-211 °C

Príklad 59

Zložka A: 5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Zložka B: 3-amino-2-metylbenzoylchlorid

5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(3-amino-2-metylfenyl)-1 metanón tt.: 206-207 °C

Príklad 60

Zložka A: 5-metôxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Zložka B: cyklopropylkarbonylchlorid

Cyklopropyl(5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl)-1-metanón tt.: 118-120 °C

01-3217-02-Če

Príklad 61

Zložka A: 5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Zložka B: cyklobutylkarbonylchlorid

Cyklobutyl (5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl)-1-metanón tt.: 146-147 °C

Príklad 62

Zložka A: 5-benzyloxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Zložka B: benzoylchlorid

5-benzyloxy-1-fenylsulfonyl-ΙΗ-2-indolylfenyl-1-metanón tt.: 205-207 °C

Príklad 63

Zložka A: 5-benzyloxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Zložka B: 3-chlórbenzoylchlorid

5-benzyloxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(3-chlórfenyl)-1metanón tt.: 150-152 °C

Príklad 64

Zložka A: 5-benzyloxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Zložka B: 4-chlórbenzoylchlorid

5-benzyloxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(4-chlórfenyl)-1metanón tt.: 63-65 °C

01-3217-02-Ce

Príklad 65

Zložka A: 5-benzyloxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Zložka B: 4-metoxybenzoylchlorid

5-benzyloxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(4-metoxyfenyl)-1metanón tt.: 70-72 °C

Príklad 66

Zložka A: 5-benzyloxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Zložka B: 3, 4,5-trimetoxybenzoylchlorid

5-benzyloxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(3,4,5trimetoxyfenyl)-1-metanón tt.: 150-152 °C

Príklad 67

Zložka A: 5-benzyloxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Zložka B: 2-metoxybenzoylchlorid

5-benzyloxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl-(2-metoxyfenyl)-1 metanón tt.: 115-116 °C

Príklad 68

Zložka A: 5-benzyloxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Zložka B: 3-metoxybenzoylchlorid

5-benzyloxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl-(3-metoxyfenyl)-1 metanón tt.: 129-131 °C

01-3217-02-Če

Príklad 69

Zložka A: 5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Zložka B: 4-izochinolylkarbonylchlorid

4-izochinolinyl(5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl)-1metanón tt.: 189-190 °C

Príklad 70

Zložka A: 5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Zložka B: 1-izochinolylkarbonylchlorid

1-izochinolinyl(5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl)-1metanón tt.: 200 °C

Príklad 71

Zložka A: 1-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[2,3-b]pyridín

Zložka B: 2-metoxybenzoylchlorid

1-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[2,3-b]pyridín-2-yl(2-metoxyfenyl)-1 metanón tt.: 124-125 °C

Príklad 72

Zložka A: 1-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[2,3-b]pyridín

Zložka B: 3-metoxybenzoylchlorid

1-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[2,3-b]pyridín-2-yl(3-metoxyfenyl)-1 metanón

01-3217-02-Če tt.: 139-140 °C

Príklad 73

Zložka A: 1-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[2,3-b]pyridín

Zložka B: 3,4,5-trimetoxybenzoylchlorid

1-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[2,3-b]pyridín-2-yl(3,4,5trimetoxyfenyl)-1-metanón tt.: 180-181 ^PC

Príklad 74

Zložka A: 1-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[2,3-b]pyridín

Zložka B: 2,4-dimetoxybenzoylchlorid

1-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[2,3-b]pyridín-2-yl(2,4dimetoxyfenyl)-1-metanón tt.: 190-195 °C (rozklad)

Príklad 75

Zložka A: 5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[2,3-b]pýrídín Zložka B: 2-metoxybenzoylchlorid

5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[2,3b]pyridín-2-yl(2-metoxyfenyl)-1-metanón

Príklad 76

Zložka A: 5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[2,3-b]pyridín Zložka B: 3-metoxybenzoylchlorid

5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[2,3-b]pyridín-2-yl (3metoxyfenyl)-1-metanón

01-3217-02-Ce

Príklad 77

Zložka A: 5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[2,3-b]pyridín Zložka B: 3,4,5-trimetoxybenzoylchlorid

5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[2,3-b]pyridín-2-yl(3,4,5trimetoxyfenyl)-1-metanón

Príklad 78

Zložka A: 5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[2,3-b]pyridín Zložka B: 2,4-dimetoxybenzoylchlorid

5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[2,3-b]pyridín-2-yl(2,4dimetoxyfenyl)-1-metanón

Príklad 79

Zložka A: 5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[3, 2-b]pyridín

Zložka B: benzoylchlorid

5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[3,2-b]pyridín-2-ylfenyl-l metanón

Príklad 80

Zložka A: 5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[3,2-b]pyridín Zložka B: 2-metoxybenzoylchlorid

5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-pyrolo [3,2—

b]pyridín-2-yl(2-metoxyfenyl)-1-metanón

Príklad 81

Zložka A: 5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[2,3-c]pyridín

01-3217-02-Če

Zložka B: 3-metoxybenzoylchlorid

5-metoxy-l-fenylsulfonyl-ΙΗ-pyrolo[2,3-c]pyridín-2-yl(3metoxyfenyl)-1-metanón

Príklad 82

Zložka A: 5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[2,3-c]pyridín Zložka B: 2,4-dimetoxybenzoylchlorid

5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[2,3-c]pyridín-2-yl(2, 4dimetoxyfenyl)-1-metanón

Príklad 83

Zložka A: 5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[2,3-c]pyridín Zložka B: 3, 4,5-trimetoxybenzoylchlorid

5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[2,3-c]pyridín-2-yl(3,4,5 trimetoxyfenyl)-1-metanón

Príklad 84

Zložka A: 5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[2,3-b]pyridín

Zložka B: 2-metoxybenzoylchlorid

5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[3,2b]pyridín-2-yl(2-metoxyfenyl-1-metanón tt.: 197-198 °C

Príklad 85

Zložka A: 5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[3,2-b]pyridín

Zložka B: 3-metoxybenzoylchlorid

5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[3,2-b]pyridín-2-yl(301-3217-02-Ce metoxyfenyl-1-metanón tt.: 147-149 °C

Príklad 86

Zložka A: 5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[3, 2-b]pyridín Zložka B: 2,4-dimetoxybenzoylchlorid

5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[3,2-b]pyridín-2-yl(2,4dimetoxyfenyl-1-metanón tt.: 132 °C

Príklad 87

Zložka A: 5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[3,2-b]pyridín Zložka B: 3, 4,5-trimetoxybenzoylchlorid

5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-pyrolo [3,2-b]pyridín-2-yl (3,4,5trimetoxyfenyl-1-metanón tt.: 190-191 °C

Obecné postupy pre prípravu ΙΗ-2-indolylfenyl-l-metanónov podlá vynálezu

Spôsob A:

Vhodný N-chránený derivát metanónu (východzia zložka) v množstve 1,8 mmol bol, v zmesi 20 ml 10% hydroxidu sodného a 4 0 ml etanolu, zohrievaný k varu pod spätným chladičom po dobu 2 až 15 hodín (kontrola DC) . Roztok bol ochladený na izbovú teplotu, a potom bol naliaty do 100 ml vody a extrahovaný etylacetátom. Organická fáza bola usušená nad sulfátom sodným a rozpúšťadlo bolo odstránené. Surový produkt bol

01-3217-02-Če rekryštalizovaný z etylacetátu.

Spôsob B:

Zmes vhodného N-chráneného derivátu metanónu (východzia zložka) v množstve 1,8 mmol a 0,79 g (2,5 mmol) trihydrát tetrabutylamóniumfluoridu v 20 ml zmesi THF a metanolu 1:1 bola zohrievaná k varu pod spätným chladičom. Po ukončení reakcie (30 minút až 4 hodiny, kontrola DC) bola zmes ochladená a naliata do 100 ml vody. Zmes bola extrahovaná etylacetátom a organická fáza bola usušená nad sulfátom sodným. Rozpúšťadlo bolo koncentrované pomaly do okamihu, ako produkt začal kryštalizovať.

Príklad 88

Východzia zložka: zlúčenina podía príkladu 10

Spôsob A alebo B

1H-2-indolylfenyl-1-metanón tt.: 145-147 °C

Príklad 89

Východzia zložka: zlúčenina podía príkladu 11 Spôsob A alebo B

ΙΗ-2-indolyl (2-metoxyferiyl) -1-metanón tt.: 129-130 °C

Príklad 90

Východzia zložka: zlúčenina podía príkladu 12

Spôsob A alebo B

01-3217-02-Ce

ΙΗ-2-indolyl(3-metoxyfenyl)-1-metanón tt.: 124-126 °C

Príklad 91

Východzia zložka: zlúčenina podlá príkladu 13 Spôsob A alebo B

ΙΗ-2-indolyl(2,4-dimetoxyfenyl)-1-metanón tt.: 134-135 °C

Príklad 92

Východzia zložka: zlúčenina podlá príkladu 14 Spôsob A alebo B

ΙΗ-2-indolyl(3,4,5-trimetoxyfenyl)-1-metanón tt.: 148-150 °C

Príklad 93

Východzia zložka: zlúčenina podlá príkladu 15 Spôsob A alebo B

3-metyl-lH-2-indolyl(2-metoxyfenyl)-1-metanón tt.: 152-153 °C

Príklad 94

Východzia zložka: zlúčenina podlá príkladu 16 Spôsob A alebo B

3-metyl-lH-2-indolyl(3-metoxyfenyl)-1-metanón tt.: 131 °C

01-3217-02-Ce

Príklad 95

Východzia zložka: zlúčenina podlá príkladu 17

Spôsob A alebo B

3-metyl-lH-2-indolyl(2,4-dimetoxyfenyl)-1-metanón tt.: 124-126 °C

Príklad 96

Východzia zložka: zlúčenina podlá príkladu 18

Spôsob A alebo B

3-metyl-lH-2-indolyl (3,4,5-trimetoxyfenyl)-1-metanón tt.: 138-144 °C

Príklad 97

Východzia zložka: zlúčenina podlá príkladu 19 Spôsob A alebo B

5-metyl-lH-2-indolyl(2-metoxyfenyl)-1-metanón tt.: 165-167 °C

Príklad 98

Východzia zložka: zlúčenina podlá príkladu 20

Spôsob A alebo B

5-metyl-lH-2-indolyl(3-metoxyfenyl)-1-metanón tt.: 192-202 °C

01-3217-02-Ce

Príklad 99

Východzia zložka: zlúčenina podľa príkladu 21 Spôsob A alebo B

5-metyl-lH-2-indolyl(2, 4-dimetoxyfenyl)-1-metanón

Príklad 99A

Východzia zložka: zlúčenina podľa príkladu XX

Spôsob A alebo B

5-metoxy-lH-2-indolyl(3,4-dimetoxyfenyl)-1-metanón tt.: 187 °C

Príklad 99B

Východzia zložka: zlúčenina podlá príkladu YY

Spôsob A alebo B

5-metoxy-lH-2-indolyl(3,5-dimetoxyfenyl)-1-metanón tt.: 141-142 °C

Príklad 100

Východzia zložka: zlúčenina podľa príkladu 22 Spôsob A alebo B

5-metyl-lH-2-indolyl(3,4,5-trimetoxyfenyl)-1-metanón tt.: 202-203 ^QC

Príklad 101

Východzia zložka: zlúčenina podľa príkladu 23

Spôsob A alebo B

01-3217-02-Ce

5-metoxy-lH-2-indolylfeny1-1-metanón tt.: 162 °C

Príklad 102

Východzia zložka: zlúčenina podía príkladu 24

Spôsob A alebo B

5-metoxy-lH-2-indolyl(2-metoxyfenyl)-1-metanón tt.: 127 °C

Príklad 103

Východzia zložka: zlúčenina podía príkladu 25

Spôsob A alebo B

5-metoxy-lH-2-indolyl(3-metoxyfenyl)-1-metanón tt.: 147-148 °C

Príklad 104

Východzia zložka: zlúčenina podlá príkladu 26 Spôsob A alebo B

5-metoxy-lH-2-indolyl(4-metoxyfenyl)-1-metanón tt.: 165 °C

Príklad 105

Východzia zložka: zlúčenina podía príkladu 27 Spôsob A alebo B

5-metoxy-lH-2-indolyl(2,4-dimetoxyfenyl)-1-metanón tt.: 160-161 °C

01-3217-02-Če

Príklad 106

Východzia zložka: zlúčenina podía príkladu 29

Spôsob A alebo B

5-metoxy-lH-2-indolyl(2-pyridinyl)-1-metanón tt.: 201 °C

Príklad 107

Východzia zložka: zlúčenina podía príkladu 30 (?)

Spôsob A alebo B

4- (ΙΗ-2-indolylkarbonyl)-1-benzénkarboxylová kyselina tt.: >220 °C

Príklad 108

Východzia zložka: zlúčenina podía príkladu 31

Spôsob A alebo B

2-fluórfenyl(5-metoxy-lH-2-indolyl)-1-metanón tt.: 145 °C

Príklad 109

Východzia zložka: zlúčenina podía príkladu 12

Spôsob A alebo B

5- metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(3-trifluórmetylfenyl)-1metanón tt.: 165 °C

01-3217-02-Ce

Príklad 110

Východzia zložka: zlúčenina podía príkladu 33

Spôsob A alebo B

5-metoxy-lH-2-indolyl (2-metylfenyl) -1-metanón tt.: 120 °C

Príklad 111

Východzia zložka: zlúčenina podía príkladu 34 Spôsob A alebo B

5-metoxy-lH-2-indolyl(3-trifluórmetylfenyl)-1-metanón tt.: 193-195 °C

Príklad 112

Východzia zložka: zlúčenina podía príkladu 35

Spôsob A alebo B

4- fluórfenyl(5-metoxy-lH-2-indolyl)-1-metanón tt.: 168 °C

Príklad 113

Východzia zložka: zlúčenina podía príkladu 36 Spôsob A alebo B

5- metoxy-lH-2-indolyl(3,4-dichlórfenyl)-1-metanón tt.: 190-192 °C

Príklad 114

Východzia zložka: zlúčenina podía príkladu 37

01-3217-02-Ce

Spôsob A alebo B

5-metoxy-lH-2-indolyl(4-chlórfenyl)-1-metanón tt.: 191-193 °C

Príklad 115

Východzia zložka: zlúčenina podľa príkladu 38

Spôsob A alebo B

5-metoxy-lH-2-indolyl(4-brómfenyl)-1-metanón tt.: 188-190 °C

Príklad 116

Východzia zložka: zlúčenina podlá príkladu 39

Spôsob A alebo B

5-metoxy-lH-2-indolyl(3,4,5-trimetoxyfenyl)-1-metanón tt.: 210-211 °C

Príklad 117

Východzia zložka: zlúčenina podľa príkladu 40 Spôsob A alebo B

5-metoxy-lH-2-indolyl(4-pentyloxyfenyl)-1-metanón tt.: 139-141 °C

Príklad 118

Východzia zložka: zlúčenina podľa príkladu 41

Spôsob A alebo B

5-metoxy-lH-2-indolyl(1-naftalenyl)-1-metanón

01-3217-02-Ce tt.: 174-175 °C

Príklad 119

Východzia zložka: zlúčenina podía príkladu 42 Spôsob A alebo B

4- terc-butylfenyl(5-metoxy-lH-2“indolyl-l-metanón) tt.: 204-207 °C

Príklad 120

Východzia zložka: zlúčenina podlá príkladu 43 Spôsob A alebo B

5- metoxy-lH-2-indolyl(2,3-dimetoxyfenyl)-1-metanón

Príklad 121

Východzia zložka: zlúčenina podía príkladu 44

Spôsob A alebo B

5-metoxy-lH-2-indolyl(2,3,4-trimetoxyfenyl)-1-metanón tt.: 156 °C

Príklad 122

Východzia zložka: zlúčenina podía príkladu 45 Spôsob A alebo B

5-metoxy-lH-2-indolyl(4-metylfenyl)-1-metanón tt.: 200 °C

-3217-02-Ce

Príklad 123

Východzia zložka: zlúčenina podľa príkladu 46 Spôsob A alebo B

5-metoxy-lH-2-indolyl(4-etylfenyl)-1-metanón tt.: 154-155 °C

Príklad 124

Východzia zložka: zlúčenina podlá príkladu 47 Spôsob A alebo B

5-metoxy-lH-2-indolyl(4-propylfenyl)-1-metanón tt.: 145-146 °C

Príklad 125

Východzia zložka: zlúčenina podía príkladu 48

Spôsob A alebo B

5-metoxy-lH-2-indolyl(2-chlór-6-fluórfenyl)-1-metanón tt.: 168-170 °C

Príklad 126

Východzia zložka: zlúčenina podľa príkladu 49 Spôsob A alebo B

5-metoxy-lH-2-indolyl(2, 5-dimetylfenyl)-1-metanón tt.: 152-153 °C

Príklad 127

Východzia zložka: zlúčenina podlá príkladu 50

01-3217-02-Če

Spôsob A alebo B

5-metoxy-lH-2-indolyl(2-nitrofenyl)-1-metanón tt.: 185-187 °C

Príklad 128

Východzia zložka: zlúčenina podľa príkladu 51

Spôsob A alebo B

5-metoxy-lH-2- indolyl(2-aminofenyl)-1-metanón tt.: 144-145 °C

Príklad 129

Východzia zložka: zlúčenina podlá príkladu 52

Spôsob A alebo B

5-metoxy-lH-2-indolyl(3-nitrofenyl)-1-metanón tt.: 221-222 °C

Príklad 130

Východzia zložka: zlúčenina podía príkladu 53 Spôsob A alebo B

5-metoxy-ΙΗ-2-indolyl(3-aminofenyl)-1-metanón

Príklad 131

Východzia zložka: zlúčenina podía príkladu 54 Spôsob A alebo B

5-metoxy-lH-2-indolyl(4-nitrofenyl)-1-metanón

01-3217-02-Ce

Príklad 132

Východzia zložka: zlúčenina pódia príkladu 55 Spôsob A alebo B

5-metoxy-lH-2-indolyl(4-aminofenyl)-1-metanón

Príklad 133

Východzia zložka: zlúčenina podía príkladu 56

Spôsob A alebo B

5-metoxy-lH-2-indolyl(3-metoxy-2-nitrofenyl)-1-metanón tt.: 212 °C (rozklad)

Príklad 134

Východzia zložka: zlúčenina podlá príkladu 57

Spôsob A alebo B

5-metoxy-lH-2-indolyl(2-amino-3-metoxyfenyl)-1-metanón

Príklad 135

Východzia zložka: zlúčenina podía príkladu 58

Spôsob A alebo B

5-metox'y-lH-2-indolyl (2-metyl-3-nitrofenyl) -1-metanón tt.: 199-200 °C

Príklad 136

Východzia zložka: zlúčenina podlá príkladu 59

Spôsob A alebo B

5-metoxy-lH-2-indolyl(3-amino-2-metylfenyl)-1-metanón

01-3217-02-Ce tt.: 163-165 °C

Príklad 137

Východzia zložka: zlúčenina podía príkladu 60

Spôsob A alebo B

Cyklopropyl(5-metoxy-lH-2-indolyl)-1-metanón tt.: 205-207 °C

Príklad 138

Východzia zložka: zlúčenina podía príkladu 61

Spôsob A alebo B

Cyklobutyl(5-metoxy-lH-2-indolyl)-1-metanón tt.: 175-179 °C

Príklad 139

Východzia zložka: zlúčenina podía príkladu 62

Spôsob A alebo B

5-benzyloxy-ΙΗ-2-indolylfenyl-1-metanón tt.: 187-188 °C

Príklad 140

Východzia zložka: zlúčenina podía príkladu 63 Spôsob A alebo B

5-benzyloxy-lH-2-indolyl(3-chlórfenyl)-1-metanón tt.: 163-165 °C

01-3217-02-Ce

Príklad 141

Východzia zložka: zlúčenina podía príkladu 64

Spôsob A alebo B

5-benzyloxy-lH-2-indolyl(4-chlórfenyl)-1-metanón tt.: 188-190 °C

Príklad 142

Východzia zložka: zlúčenina podía príkladu 65

Spôsob A alebo B

5-benzyloxy-lH-2-indolyl(4-metoxyfenyl)-1-metanón tt.: 155-157 °C

Príklad 143

Východzia zložka: zlúčenina podía príkladu 66

Spôsob A alebo B

5-benzyloxy-lH-2-indolyl(3,4,5-trimetoxyfenyl)-1-metanón tt.: 165-167 °C

Príklad 144

Východzia zložka: zlúčenina podía príkladu 67

Spôsob A alebo B

5-benzyloxy-lH-2-indolyl-(2-metoxyfenyl)-1-metanón tt.: 150-151 °C

Príklad 145

Východzia zložka: zlúčenina podľa príkladu 68

01-3217-02-Ce

Spôsob A alebo B

5-benzyloxy-lH-2-indolyl-((3-metoxyfenyl)-1-metanón tt.: 153-154 °C

Príklad 146

Východzia zložka: zlúčenina podlá príkladu 69 Spôsob A alebo B

4-izochinolinyl(5-metoxy-lH-2-indolyl)-1-metanón tt.: 228-230 °C

Príklad 147

Východzia zložka: zlúčenina podlá príkladu 70 Spôsob A alebo B

1-izochinolinyl(5-metoxy-lH-2-indolyl)-1-metanón tt.: 175 °C

Príklad 148

Východzia zložka: zlúčenina podía príkladu 71 Spôsob A alebo B lH-pyrolo[2,3-b]pyridín-2-yl(2-metoxyfenyl)-1-metanón tt.: 211-213 °C

Príklad 149

Východzia zložka: zlúčenina podía príkladu 72 Spôsob A alebo B

IH-pyrolo[2,3-b]pyridín-2-yl(3-metoxyfenyl)-1-metanón

01-3217-02-Ce tt.: 166-168 °C

Príklad 150

Východzia zložka: zlúčenina podľa príkladu 73

Spôsob A alebo B lH-pyrolo[2,3-b]pyridín-2-yl(3, 4,5-trimetoxyfenyl)-1-metanón tt.: 205-206 °C

Príklad 151

Východzia zložka: zlúčenina podlá príkladu 74

Spôsob A alebo B

IH-pyrolo[2,3-b]pyridín-2-yl(2, 4-dimetoxyfenyl)-1-metanón tt.: 208-210 °C (rozklad)

Príklad 152

Východzia zložka: zlúčenina podlá príkladu 75

Spôsob A alebo B

5-metoxy-lH-pyrolo[2, 3-b]pyridín-2-yl(2-metoxyfenyl)-1-metanón

Príklad 153

Východzia zložka: zlúčenina podía príkladu 76

Spôsob A alebo B

5-metoxy-lH-pyrolo[2,3-b]pyridín-2-yl(3-metoxyfenyl)-1-metanón

Príklad 154

Východzia zložka: zlúčenina podlá príkladu 77

01-3217-02-Če

Spôsob A alebo B

5-metoxy-lH-pyrolo [2, 3-b]pyridín-2-yl (3,4,5-trimetoxyfenyl) -1metanón

Príklad 155

Východzia zložka: zlúčenina podlá príkladu 78

Spôsob A alebo B

5-metoxy-lH-pyrolo[2,3-b]pyridín-2-yl(2,4-dimetoxyfenyl)-1metanón

Príklad 156

Východzia zložka: zlúčenina podlá príkladu 79

Spôsob A alebo B

5-metoxy-lH-pyrolo[3,2-b]pyridín-2-ylfenyl-1-metanón

Príklad 157

Východzia zložka: zlúčenina podlá príkladu 80

Spôsob A alebo B

5-metoxy-lH-pyrolo[3,2-b]pyridín-2-yl(2-metoxyfenyl)-1-metanón

Príklad 158

Východzia zložka: zlúčenina podlá príkladu 81

Spôsob A alebo B

5-metoxy-lH-pyrolo[2,3-c]pyridín-2-yl(3-metoxyfenyl)-1-metanón

01-3217-02-Ce

Príklad 159

Východzia zložka: zlúčenina podlá príkladu 82

Spôsob A alebo B

5-metoxy-lH-pyrolo[2,3-c]pyridín-2-yl(2,4-dimetoxyfenyl)-1metanón

Príklad 160

Východzia zložka: zlúčenina podlá príkladu 83

Spôsob A alebo B

5-metoxy-lH-pyrolo[2,3-c]pyridín-2-yl(3,4,5-trimetoxyfenyl)-1metanón

I

Príklad 161

Východzia zložka: zlúčenina podlá príkladu 84

Spôsob A alebo B

5-metoxy-lH-pyrolo[3,2-b]pyridín-2-yl(2-metoxyfenyl)-1-metanón tt.: 190 ’C

Príklad 162

Východzia zložka: zlúčenina podlá príkladu 85

Spôsob A alebo B

5-metoxy-lH-pyrolo[3,2-b]pyridín-2-yl(3-metoxyfenyl)-1-metanón tt. : 150 ’C

Príklad 163

Východzia zložka: zlúčenina podlá príkladu 86

01-3217-02-Ce

Spôsob A alebo B

5-metoxy-lH-pyrolo[3,2-b]pyridín-2-yl(2,4-dimetoxyfenyl)-1metanón tt.: 100 °C (rozklad)

Príklad 164

Východzia zložka: zlúčenina podľa príkladu 87

Spôsob A alebo B

5-metoxy-lH-pyrolo[3,2-b]pyridín-2-yl(3,4,5-trimetoxyfenyl)-1metanón tt.: 233 °C

Alternatívne môžu tiež byť zlúčeniny podľa vynálezu pripravené reakciou N-chránených substituovaných indolových derivátov s vhodnou nitrilovou zlúčeninou podía príkladného postupu uvedeného nižšie.

Príklad 147 (pripravené alternatívnym postupom)

Zlúčenina: 1-izochinolinyl(5-metoxy-lH-2-indolyl)-1-metanón

K roztoku 5 mmol 1-(terc-butyloxykarbonyl)-5-metoxyindolu v 10 ml suchého THF, ochladenému na -78 °C, bolo po kvapkách pridané 5,5 mmol N-butyllítia (1,6 M v hexáne, od firmy Aldrich) . Po 30 minútach v -7 8 °C bol pomaly po kvapkách pridávaný roztok 7,5 mmol 1-kyanoizochinolínu rozpusteného v 2 ml THF. Zmes bola ponechaná zohriať sa cez noc pomaly na izbovú teplotu (16 hodín). Tmavohnedý roztok bol zmiešaný s 50 ml zmesi trifluoroctovej kyseliny : dichlórmetánu = 4:1, miešaný pri izbovej teplote po dobu 90 minút a extrahovaný 30

01-3217-02-Ce ml dichlórmetánu, organické fázy boli premyté vodou, saturovaným roztokom uhličitanu draselného a znovu vodou, v množstve po 20 ml, a rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu. Výsledný hnedý olej bol suspendovaný v 10 ml etanolu a naliaty do 300 ml zmesi ladu a vody. Zelenohnedý precipitát bol izolovaný filtráciou a purifikovaný stĺpcovou chromatografiou

v atmosférickom tlaku na dietyléter : hexán = 1:1).	silikagéle	60 (mobilná	fáza
Výťažok: 160 mg (10 %), žlté	ihly.
Obecný postup pre prípravu N-oxidov derivatizácia	z azaindolov a	ich
Príprava N-oxidov:
V 0 °C, 1,00 mmol	pyridínového	derivátu v 20	ml

dichlórmetánu bol zmiešaný s 2 mmol meta-chlórperbenzoovej kyseliny. Zmes bola ponechaná zohriať sa na izbovú teplotu a miešaná v tejto teplote po dobu 24 hodín. Bolo pridané 10 ml koncentrovaného roztoku NaHCCb, organická fáza bola oddelená a vodná fáza bola 10-krát extrahovaná, zakaždým 25 ml dichlórmetánu. Spojené organické fázy boli usušené nad MgSOí a rozpúšťadlo bolo odstránené. Zvyšok, ktorý zostal, bol zmiešaný s malým množstvom dietyléteru, za vzniku produktu ako práškového precipitátu (výťažok: 65 %).

Príklad 164

Východzia zložka: zlúčenina podía príkladu 150

IH-pyrolo[2,3-b]pyridín-2-yl (3,4,5-trimetoxyfenyl)-101-3217-02-Če metanón-N-oxid tt.: 90-92 °C

Reakcia N-oxidov s acetanhydridom:

0,5 mmol N-oxidu bolo zmiešané s 15 ml acetanhydridu. Bola pridaná kvapka vody a zmes potom bola zohrievaná varu pod spätným chladičom po dobu 12 hodín. Hoci všetka východzia látka bola zreagovaná podľa kontroly DC, rozpúšťadlo bolo odstránené a zvyšok bol nabraný do malého množstva dichlórmetánu a premytý roztokom NaHCO₃. Rozpúšťadlo bolo odstránené a zvyšok bol zmiešaný s dietyléterom za vzniku produktu ako práškového precipitátu (60 %).

Príklad 165

Východzia zložka: zlúčenina podlá príkladu XXX

6-[2-(3,4,5-trimetoxybenzoyl)-1-acetyl-lHpyrolo[2,3b]pyridín]etanoát tt.: 151-152 °C

Obecný postup pre prípravu N-substituovaných 1H2-indolylfenyl-l-metanónov podía vynálezu

Zmes 5,0 mmol vhodných ΙΗ-2-indolylfenyl-l-metanónov (východzia látka), 15,0 mmol hydrochloridu vhodného aminoalkylchloridu a 40,0 mmol uhličitanu draselného v 50 ml absolútneho acetónu bola zohrievaná k varu pod spätným chladičom po dobu 14 hodín. Po ochladení bola reakčná zmes naliata do 250 ml vody a extrahovaná dichlórmetánom. Organická fáza bola usušená nad sulfátom sodným. Rozpúšťadlo bolo odstránené a zvyšok bol potom. purifikovaný stĺpcovou

01-3217-02-Če chromatografiou.

Príklad 166

Východzia látka podía príkladu 101

5-metoxy-l-(2-dimetylaminoetyl)-ΙΗ-2-indolylfenyl-l-metanón tt.: 38-40 °C

Príklad 167

Východzia látka podía príkladu 101

5-metoxy-l-(3-dimetylaminopropyl)-ΙΗ-2-indolylfenyl-l-metanón tt.: 51-52 °C

Príklad 168

Východzia látka podía príkladu 101

5-metoxy-l-(2-pyrolidinoetyl)-ΙΗ-2-indolylfenyl-l-metanón tt.: 68-71 °C

Príklad 169

Východzia látka podía príkladu 101

5-metoxy-l-(2-piperidinoetyl)-ΙΗ-2-indolylfenyl-l-metanón tt.: 55-57 °C

Príklad 170

Východzia látka podía príkladu 101

5-metoxy-l-(2-morfolinoetyl)-ΙΗ-2-indolylfenyl-l-metanón tt.: 66-68 °C

01-3217-02-Če

Príklad 171

Východzia látka podľa prikladu 101

5-metoxy-l-(2-fenylmetyloxyetyl)-ΙΗ-2-indolylfenyl-l-metanón tt.: 95-97 °C

Ďalšie príklady sú:

Príklad 172

3-etoxy-5-metoxy-lH-2-indolyl(2-nitrofenyl) -1-metanón

Príklad 173

5-metoxy-lH-2-indolyl (2-tienyl)-1-metanón

Príklad 174

5-metoxy-lH-2-indolyl (3-fluórfenyl)-1-metanón

Príklad 175

5-metoxy-lH-2-indolyl(3-trifluórmetoxyfenyl)-1-metanón

Príklad 176

5-metoxy-lH-2-indolyl (3-difluórmetyltiofenyl)-1-metanón

Príklad 177

5-metoxy-lH-2-indolyl (3-hydroxyfenyl)-1-metanón

01-3217-02-Ce

Príklad 178

5-metoxy-lH-2-indolyl(3-butanoyloxyfenyl)-1-metanón

Výsledky farmakologických testov

In vitro testovanie vo vybraných nádorových modeloch dokázalo farmakologické aktivity uvedené nižšie

Príklad 1

Protinádorový účinok

Látky D-64131 (pr. 101), D-68143 (pr. 102), D-68144 (pr. 103), D-68150 (pr. 116) a D-68172 (pr. 105) boli testované na antiproliferatívnu aktivitu v teste proliferácie v zavedených nádorových bunkových líniách. V použitom teste bola určovaná aktivita bunkovej dehydrogenázy ako miera bunkovej vitality a nepriamo počtu buniek. Použité bunkové línie boli bunkové línie humánneho gliómu A-172 (ATCC CRL-1620), U118 (ATCC HTB15) a U373 (ATCC HTB-17), bunková línia gliómu laboratórneho potkana C6 (ATCC CCL107) a bunková línia humánneho cervikálneho karcinómu KB/HeLa (ATCC CCL17). To sú veľmi dobre charakterizované zavedené bunkové línie, ktoré boli získané od ATCC a pestované.

Výsledky zhrnuté v tabuľke 1 a obr. 1 ukazujú veľmi silný protinádorový účinok uvedenej látky. Je nutné zdôrazniť, že účinok je závislý od koncentrácie, čo má za následok

01-3217-02-Ce zrovnateľnú maximálnu inhibíciu. Bolo možné určiť definované aktivity: D-68144 > D-68150 > D-64131 + D-68143 > D-68172 (zvyšovanie protinádorovej účinnosti od D-68172 k D-68144) . Toto poradie aktivity bolo pozorované vo všetkých skúmaných bunkových líniách a je hodnotené ako indikácia definovaného molekulárneho mechanizmu účinku.

Tabulka 1

Protinádorová účinnosť rôznych derivátov v XTT teste cytotoxicity s gliómovými bunkovými líniami C6, A-172, U118,

U373 a bunkovou líniou cervikálneho karcinómu HeLa/KB. Je uvedená IC50 z experimentov koncentrácia/aktivita v nM. Ak experimenty boli realizované viacej ako jeden raz, počet nezávislých experimentov je uvedený v zátvorkách.

Príklad	Látka	C6	A-172	U118	U373	KB/HeLa
101	D-64131	96,5 (2)		24	22	24 (2)
102	D-68143	98 (2)	73	28	29	35 Γ2Ί
103	D-68144	9.6 (2)	15	8.3	ο.υ	b.o
1Ϊ6	D-68150	77	18.5 (2)	19.4	19.7	32
105	D-68172	180	330 (2)	119 (2)	75 <2>	107 (?)

01-3217-02-Ce

Obr. 1

Grafické zobrazenie protinádorovej aktivity závislej od koncentrácie rôznych derivátov v XTT teste cytoxicity s bunkovou líniou cervikálneho karcinómu KB/HeLa.

« D-64131 b D-68143 - D-68144 r D-68150 • D-68172

Príklad 2

Analýza bunkového cyklu s použitím bunkového triedenia s aktivovanou fluorescenciou (FACS)

Látky D-64131 (pr. 101), D-68144 (pr. 103) a D-68150 (pr. 116) boli ďalej skúmané bunkovým triedením s aktivovanou fluorescenciou (FACS) s použitím bunkovej línie humánneho glioblastómu U373. Zvolený spôsob umožnil detekciu účinku látky špecifickej pre bunkový cyklus. Tomu bol určovaný podiel buniek vo fázach Gl, S, G2 a M bunkového cyklu meraním obsahu DNA. Výsledok tejto analýzy je zhrnutý na obr. 2. Je ukázaný podiel buniek v metafáze mitotického delenia (M-fáza bunkového cyklu, 2N chromozómov). U všetkých testovaných látok bola

01-3217-02-Ce jasne detekovatelná zástava buniek v mitóze závislá od koncentrácie, čo koreluje s antiproliferatívnym účinkom ukázaným v tabulke 1 a na obr. 1. Látky teda zastavili rast inhibíciou bunkového delenia, ktoré malo za následok smrť nádorových buniek (apoptózu).

Obr. 2

FACS analýza bunkového cyklu gliómových buniek U373 ošetrených účinnou látkou. Je ukázané percento buniek majúcich 2N chromozómov, tzn. bunky v metafáze mitotického bunkového delenia, ako funkcie koncentrácie látky.

FACS analýza buniek U373

® 0-08160 A 0-64131 H D-68144

Zrovnanie biologickej aktivity zlúčeniny D-68144 (príklad 103) podlá vynálezu so zlúčeninami ld/4d podía publikácie autorov Medarde et al.

V publikácii autorov M. Medarde et al. 1998, Eur. J. Med. Chem., diel 33, zv. 71-77, boli popísané analógy kombretästatínu, ktoré majú protinádorový účinok v teste proliferácie s nádorovými bunkovými líniami P388 (leukémia,

01-3217-02-Ce myšej línie), A549 (plúcny karcinóm, humánna línia), HT29 (karcinóm bedrovníka, humánna línia) a Mel28 (melanóm, humánna línia). Použitý testovací systém bol zrovnateľný s testovacím systémom popísaným vyššie. Uvedené nádorové bunky boli ošetrované látkami po dobu 72 hodín a počet buniek bol určený priamo (P388) alebo nepriamo prostredníctvom farbenia kryštálovou fialovou (Mel28, A549, HT29). V tomto teste známa zlúčenina 1-metyl-2-(3,4,5-trimetoxyfenyl)karbonylmetylindol (zlúčenina 4d) vykázala inhibičnú aktivitu IC₅o = 0,3 až 0,6 μΜ a známa zlúčenina l-metyl-3-(3-hydroxy-4métoxyfenyl)karbonylmetylindol (zlúčenina ld) vykázala inhibičnú aktivitu IC50 = 3,6 až 8,9 μΜ. Na rozdiel od toho zlúčenina D-68144 podlá vynálezu vykázala inhibičnú aktivitu v rôznych gliómových líniách IC50 = 0,005 až 0,015 μΜ. Prekvapivo zlúčenina D-68144 podlá vynálezu je účinnejšia ako zlúčenina 4d popísaná v publikácii autorov Medarde et al., s faktorom 40 až 60.

Popis použitých metód

XTT test na aktivitu bunkovej dehydrogenázy

Adherentne rastúce nádorové bunkové línie C6, A-172, U118, U373 a HeLa/KB boli pestované v štandardných podmienkach v inkubátore s prívodom plynu v 37 °C, 5% CO2 a 95% vlhkosti vzduchu. 1. deň testu boli bunky oddelené s použitím zmesi trypsínu a EDTA a peletované centrifugáciou. Bunkový pelet potom bol resuspendovaný v príslušnom kultivačnom médiu vo vhodnom množstve buniek a prenesený na 96 jamkové mikrotitračné doštičky. Doštičky potom boli pestované cez noc v inkubátore s prívodom plynu. Z testovaných látok boli vytvorené 10 mM zásobné roztoky v DMSO a v deň 2 testu boli nariedené kultivačným médiom na požadované koncentrácie. Látky

01-3217-02-Ce v kultivačnom médiu potom boli pridané k bunkám a inkubované v inkubátore s prívodom plynu po dobu 45 hodín. Buky, ktoré neboli ošetrené testovanou látkou, slúžili ako kontrolné. Pre XTT test bol rozpustený XTT (sodná sol 3'- [1(fenylaminokarbonyl)-3,4-tetrazólium]bis(4-metoxy-6-nitro)benzénsulfónovej kyseliny) v koncentrácii 1 mg/ml v RPMI-1640 médiu bez fenolovej červenej. Ďalej bol pripravený roztok PMS (N-metyldibenzopyrazínmetylsulfát) v koncentrácii 0,383 mg/ml vo fyziologickom roztoku pufrovanom fosfátmi (PBS). V deň 4 testu 75 μΐ/jamka zmesi XTT-PMS bolo pipetované na doštičky s bunkami, ktoré boli teraz inkubované s testovanými látkami po dobu 45 hodín. XTT roztok bol preto zmiešaný s PMS roztokom v pomere 50:1 (objem/objem) krátko pred použitím. Doštičky s bunkami potom boli inkubované v inkubátore s prívodom plynu ďalšie 3 hodiny a optická denzita (OD₄₉o_nm) bola určená vo fotometri.

S použitím získanej OD₄90nm bola vyrátaná inhibícia v percentách relatívne ku kontrole a vynesená do grafu semilogaritmicky vo forme krivky závislosti koncentrácie od aktivity. IC50 bola vypočítaná z krivky závislosti koncentrácie od aktivity regresnou analýzou s použitím programu Graphpad.

FACS analýza bunkového cyklu

Gliómové bunky U373 v adherentnej subkonfluentnej kultúre boli ošetrované látkou po dobu 24 hodín, a potom boli oddelené a premyté lx s PBS. Napospol 5xl0⁶ buniek/bod merania bolo fixované v 1 ml 80% metanolu (-20 °C), udržované na ľade po dobu 30 minút a uložené v 4 °C. Pré FACS analýzu boli bunky inkubované v PBS s 0,1% saponínom, 20 μg/ml propídiumjodidu a 1

01-3217-02-Ce mg/ml RNAse A v 37 °C po dobu 30 minút. Bunky boli premyté v pufri PBS/saponín, a potom analyzované prietokovým cytometrom Calibur (Becton Dickinson).

In vitro testy vo vybraných nádorových modeloch preukázali farmakologické aktivity ukázané nižšie.

Príklad 3

Aktivita inhibujúca tubulín a cytotoxická aktivita vybraných zlúčenín

V in vitro teste boli vybrané zlúčeniny testované na inhibíciu polymerizácie v bovinnom mozgu. V tomto teste bol použitý tubulín purifikovaný cyklami polymerizácie a depolymerizácie, polymerizácia bola iniciovaná pridaním GTP a zohrievaním. Tabuľka 1 ukazuje hodnoty IC50 inhibície polymerizácie tubulínu. Vinkristín a kolchicín, ako známe inhibítory tubulínu, sú zahrnuté ako referenčné látky. Ako veľmi silné inhibítory, ktoré môžu byť zdôraznené, boli napríklad D-70316 a D-81187 majúce hodnoty IC50 0,81 a 0,39 μΜ.

Tabuľka 1 krom toho aktivitu inhibujúcu rast bunkovej línie humánneho ukazuje cytotoxickú aktivitu a zlúčenín testovaných s použitím cervikálneho karcinómu HeLa/KB.

Niektoré zlúčeniny sa prejavujú ako vysoko cytotoxicky účinné zlúčeniny. Dôraz môže byť položený napríklad na D-64131, D68144, D-70316 a D-81187.

Tabuľka 1

01-3217-02-Ce

Inhibícia polymerizácie tubulínu a cytotoxická aktivita na bunkovej línii cervikálneho karcinómu HeLa/KB vybraných zlúčenín. Cytotoxicita, eventuálne inhibícia rastu je pre IC50 uvedená v koncentrácii μg/ml alebo nM.

01-3217-02-Ce

Príklad	Vzorec	Inhibícia tubulínu/ IC50[gM]	Cytotoxicita KB/HeLa JC50 [pg/ml]
P-65499 (Pr. 115)	m/y	4.3 (2)	~0.3
Ď-65500 (Pr. 114)	w/y	4.98 (2)	-1.0
D-65502 (Pr. 170)		5,58 (2)	-0.5
D-64131 (Pr. 101)	δ	2.2	24nM (2)
D-Ô8143 (Pr. 1Ó2)		2.12 (3)	35nM (2)
D-6 8144 (Pr. 103)		2.42 (2)	6.6nM
0-68150 (Pr. 116)		10(1)	32nM
D-68172 (~Pr. 105)		<10(1)	107nM (2)
D-68213 (Pŕ. 118)		2.93(2)	-0.1
D-68887 (Pŕ. 122)		1.5(2)	-0.3

01-3217-02-Ce

D-68888 (Pŕ. 108)		1.03 (2)	-0.2
□”68901 (Pr. 111)		1.46(2)	-0.01
D-68906 *(Pr. 126)'	rV M	6.19 (2)	-0.2
D-70026 (Pŕ. 113)		2.49 (2)	-0.1
□-70038 (Pr. 110)		4.84 (2)	-0.5
D-70046 (Pŕ. 172)’	'i	2.44 (2)	-2
D-70047 (Pr. 128)		6.68 (2)	-2

01-3217-02-Ce

D-70048 (Pr. 129)	- ... ... 0	0.85 (2)	-0.03
D-70261 (Pf. 103)	.z»»	3.2 (2)	n.b.
D-70288 (Pŕ. 100)		0.86 (2)	-0.01.
D-70289 (Pr. 97)	'Χϋ,Χ	3.54(2)	-0.1
D-70316 (Pr. 99B)		0.81 (2)	18.6nM (2)
D-70438 (Pr. 173)	-'ΌρψΤ! O	2.7(2)	n.b.
D-81167 (Pr. 130)	vxxl/x	0.99 (2)	0.089
D-81187 (Pr. 174)	^w/x 0	0.39 (2)	19.7nM (2)
D-81194 (Pr. 175)	X.',	1.74(2)	0.086

01-3217-02-Ce

D-81196 (Pr. 176)		2,05 (2)	0,134
D-81755 (Pr. 177)		0.6Θ (2)	0.063
D-81756 (Pŕ. 178)		0.85 (2)	0.093
Vinkristín		0.09 (3)	1.5nM(2)
Kolchicín	Chirálr	,y 1-0(2)	18.7nM(2)

Príklad 4

Účinok špecifický pre bunkový cyklus v RK0p21 modeli

Modelom použitým pre skúmanie účinku špecifického pre bunkový cyklus bol bunkový systém RK0p21 (M. Schmidt et al.,

01-3217-02-Ce

Oncogene, 19(20):2423-9, 2000). RKO je karcinómová línia humánneho bedrovníka, v ktorej je exprimovaný bunkový cyklický inhibítor p21^waf21 indukovaný ekdyzónovým expresným systémom a vedie k zástave bunkového cyklu špecificky v G1 a G2. Nešpecifické látky inhibujú proliferáciu nezávisle od toho, či RKO bunka bola zastavená v G1 alebo G2 alebo nebola. Na rozdiel od toho, látky špecifické pre bunkový cyklus, ako napríklad inhibítory tubulínu, sú iba cytotoxické, akonáhle bunky nie sú zastavené a bunkový cyklus postupuje. Tabulka 2 ukazuje cytotoxickú a/alebo rastovú inhibičnú aktivitu vybraných zlúčenín s expresiou p21^waf21/bez expresie p21^waf21. Všetky testované zlúčeniny vykazovali malú alebo žiadnú cytotoxickú aktivitu, keď bol indukovaný p21^waf21. To zdôrazňuje zástavu bunkové cyklu v Gl/M už zistenou vo FACS analýzach a účinok špecifický pre bunkový cyklus testovaných zlúčenín.

Tabulka 2

Cytotoxická aktivita vybraných zlúčenín v RKO p21^waf21 bunkovom systéme.

Látka	RKO p21 indukovaný	RKO p21 indukovaný IC50 [nM] 1
D-64131	n.b.	.15(1)
D-68143	n.b.	28 (1)
0-68144	n.b.	3.6(1)
0-68150	n.b.	16.8 (1)
D-68172	n.b.	136 (1) .
D-70316	n.b.	17.9S (2)
D-81187	n.b.	16.8 (2)
Taxoí	n.b.	0.0078 ug/ml

n.b. IC50 nemohla byť určená

01-3217-02-Ce

Príklad 5

Aktivita D-64131 v experimentoch s xenotransplantátmi (xenograftmi) humánnych nádorov na nahých myšiach

Pre in vi vo experimenty na nahých myšiach boli použité subkutánne transplantované nádorové fragmenty humánneho melanómu MEXF 989 a/alebo rabdomyosarkómu SXF 463. D-64131 bola podávaná perorálne v dávkach 100 a 200 mg/kg (vehikulum 10% DMSO v PBS/Tween 80 0, 05%) po dobu 2 týždňov (5 podávaní za týždeň, pondelok až piatok). V experimentoch s obidvomi nádormi bolo zistené, že D-64131 je velmi účinná. V modeli MEXF989 bolo možné získať inhibíciu rastu 81 % (dávka 200 mg/kg/deň) alebo 66 % (dávka 100 mg/kg/deň). V modeli SXF463 bolo zistené, že vyššia dávka 200 mg/kg spôsobila 83% inhibíciu rastu relatívne ku kontrole. Okrem tejto perorálnej biologickej dostupnosti a velmi dobrej kompatibility, tieto výsledky ukazujú silnú protinádorovú aktivitu v dvoch modeloch xenograftu humánneho nádoru.

Popis použitých metód

Test polymerizácie bovinného tubulínu

Tubulín použitý v teste bol izolovaný z bovinného mozgu s použitím cyklov polymerizácie a depolymerizácie. 85 μΐ zmesi obsahujúcej 8 0 μΐ PEM puf r a pH 6,6 (0,lM Pipes, 1 mM EGTA, 1 mM MgSO₄, pH 6,6) a 5 μΐ 20 mM GTP zásobného roztoku na jamku bolo na počiatku nanesené na filtračnú doštičku typu MultiScreen (0,22 μΜ hydrofilná membrána Durapore, s nízkou väzbou

01-3217-02-Ce proteínu, Millipore). Do tejto zmesi bolo pipetované vhodné množstvo testovanej látky, rozpustenej v 100% DMSO. Potom bolo pridané 10 μΐ purifikovaného bovinného tubulínu (50 až 60 μρ tubulínu na jamku). Filtračná doštička bola trepaná pri izbovej teplote a v 400 rpm po dobu 20 minút, a potom bolo pridané 50 μΐ/jamka farbiaceho roztoku (45% MeOH, 10% octová kyselina, 0,1% naftolová modrá čierna/Sigma) s použitím pipety. Po inkubácii po dobu 2 minút bol farbiaci roztok odsatý (Eppendorf Event 4160) a jamky boli potom dvakrát premyté s použitím roztoku 90% metanol/2% octová kyselina. Nakoniec bolo pridané 200 μΐ/jamka odfarbovacieho roztoku (25mM NaOH, 50% etanol, 0,05mM EDTA) s použitím pipety. Po 20 minútach inkubácia pri izbovej teplote na trepačke (400 rpm) bola meraná absorpcia 600 nM fotometrom. Bola vyrátaná inhibícia v % na základe 100% hodnoty pozitívnej kontroly (ktorá neobsahovala žiadnu testovaciu látku), a/alebo hodnota IC50, ak bola krivka koncentrácia/aktivita vynesená do grafu.

XTT test aktivity bunkovej dehydrogenázy

Okrem nádorovej bunkovej línie HeLa/KB (viď tabulka 1) môžu byť pre proliferačné experimenty použité bunkové línie C6, A-172, U118, U373, SKOV3 (ATCC HTB 77, humánny adenokarcinóm vaječníkov), SF268 (NCI 503138, humánny glióm), NCI460 (NCI 503473, humánny nemalobunkový plúcny karcinóm), MCF-7 (ATCC HTB22, humánny adenokarcinóm prsníka) a RKO (humánny adenokarcinóm bedrovníka).

Analýza bunkového cyklu s použitím RKOp21 modelu

Test bol realizovaný na 96 jamkových doštičkách. Indukovatelnou expresiou p21^wafl bol rast buniek kompletne

01-3217-02-Če zastavený, jednako len bunky neboli usmrtené. Zrovnanie aktivity na indukovaných a neindukovaných bunkách umožňuje urobiť záver o mechanizmu účinku (špecifite bunkového cyklu) liečiva. Neindukované bunky boli osiate v množstve buniek, ktoré bolo približne štyrikrát vyššie, ako množstvo neindukovaných buniek pretože, v zrovnaní s neindukovanými bunkami, neexistuje žiadne ďalšie delenie počas testu (2xl0⁴ buniek/jamka indukovaných, približne 0, 6xl0⁴ buniek/jamka neindukovaných). Kontroly boli neošetrené bunky (+/-indukcia). Indukcia bola uskutočnená s použitím 3 μΜ muristerónu A. Deň 1 boli bunky nanesené na misky (+/- muristerón A) a inkubované v 37 °C po dobu 24 hodín. Deň 2 bola pridaná testovaná látka (kontrolný DMSO) a inkubácia v 37 °C pokračovala ďalších 48 hodín, po ktorých bol uskutočnený štandardný XTT test.

Perorálna biologická dostupnosť D-64131

Na počiatku bola D-64131 vyšetrená in vitro na svoju protinádorovú aktivitu s použitím 12 permanentných humánnych línie zahrnovali (3), prsníka (2) , nádorových bunkových línií. Bunkové intestinálne (2), žalúdočné (1), plúcne melanómové (2), vaječníkov (1), obličkové (1) a maternicové (1) nádorové bunkové línie. S použitím testu cytotoxicity založenom na propídiumjodide, bolo zistené, že priemerná hodnota IC₅o D-64131 pre všetky vyšetrené bunkové línie bola 0,34 μΜ. Melanómové, intestinálne a obličkové nádorové bunky boli najcitlivejšie (IC₅o = 4 nM) . Čo sa týka pľúcnych a žalúdočných nádorových bunkových línií, hodnota IC50 bola približne 4 μΜ. D-64131 fungovala teda ako účinná zlúčenina špecifická pre bunkový cyklus interakciou s tubulínom. D-64131 inhibovala polymerizáciu tubulínu z teľacieho mozgu s hodnotou IC50 2,2 μΜ. Čo sa týka nahých myší, maximálna tolerovaná dávka

01-3217-02-Če v prípade intraperitoneálnej (i.p.) injekcie bola 400 mg/kg, keď bola podávaná týždne. Perorálne (p.o.) dávkovanie bolo realizované podávaním 100 a 200 mg/kg D-64131, v dávke Qdx5 (lx denne 5 po sebe idúcich dní) po dobu 2 týždňov. Obidve p.o. Dávky boli velmi dobre tolerované a nevykazovali žiadne známky toxicity alebo stratu telesnej hmotnosti. Druhé uvedené dávkovacie schéma bolo použité pre testovanie aktivity D-64131 v modeli MEXF 989 xenograftu humánneho melanómu. Perorálna liečba s D-64131 mala za následok 81% inhibíciu rastu v zrovnaní s kontrolou v dávke 200 mg/kg/d a 66% inhibíciu rastu v dávke 100 mg/kg/d. V modeli SXF 463 xenograftu rabdomyosarkómu bola zistená 83% inhibícia rastu v dávke 200 mg/kg/d. Zistené dáta dokazujú, že indolové zlúčeniny podľa vynálezu sú silné cytotoxicky účinné zlúčeniny, ktoré pôsobia spôsobom špecifickým pre bunkový cyklus interferenciou s aparátom mitotického vretienka. Dôraz je ďalej kladený na perorálnu biologickú dostupnosť indolových zlúčenín podľa vynálezu. Na základe pozorovanej aktivity a kompatibility inhibítora tubulínu s nízkou molekulovou hmotnosťou D-64131, ktorý je perorálne biologicky dostupný, je táto zlúčenina uvažovaná pre ďalšie štúdie klinickej fázy I a II.

Príklady farmaceutických prípravkov indolových zlúčenín podlá vynálezu a ich príprava sú uvedené nižšie.

Príklad I

Tableta obsahujúca 50 mg účinnej zlúčeniny

Prípravok:

(1) Účinná zlúčenina 50,0 mg (2) Laktóza

98,0 mg

01-3217-02-Ce (3)

Kukuričný škrob

50, 0 mg (4)

Polyvinylpyrolidón

15, 0 mg (5)

Stearát horečnatý

2, 0 mg

Súčet:

215,0 mg

Príprava:

(1), (2) a (3) sú zmiešané a granulované vodným roztokom (4) . Usušené granuly boli zmiešané s (5) . Táto zmes je tabletovaná.

Príklad II

Tobolka obsahujúca 50 mg účinnej zlúčeniny

Prípravok:

(1) Účinná zlúčenina 50,0 mg (2) Kukuričný škrob, suchý 58,0 mg (3) Laktózový prášok 50,0 mg (4) Stearát horečnatý 2,0 mg

Súčet: 160,0 mg

Príprava:

(1) bola namletá s (3) . Táto mletá látka bola pridaná za dôkladného miešania k zmesi (2) a (4) . Tato prášková zmes bola na stroji plniacom tobolky plnená do tvrdých želatínových toboliek veľkosti 3.

Claims (27)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použití aspoň jednej zlúčeniny obecného vzorca I kde

   R¹ je atóm vodíka, alkylkarbonylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, výhodne acetylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, monoalkylaminoalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v prvej alkylovej časti a obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v druhej alkylovej časti, dialkylaminoalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v prvej alkylovej časti a obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v druhej alkylovej časti, kde obe alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíku spolu môžu tvoriť kruh, ktorý voliteľne obsahuje jeden alebo viacej členov: skupinu NH, N-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, atóm O alebo atóm S, arylalkylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka v arylovej časti a obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti alebo arylalkoxyalkylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka v arylovej časti, obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxylovej časti a obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti,

   R² je atóm vodíka, atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá je

   01-3217-02-Ce substituovaná jedným alebo viacej atómami halogénu, výhodne trifluórmetylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná jedným alebo viacej atómami halogénu, výhodne trifluórmetoxyskupina, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, alkynylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxykarbonyloxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkylkarbonyloxyskupina obsahujúca 1 až 6

   atómov uhlíka, alkyltioskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfinylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxýalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxylovej časti a obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, aminoskupina, monoalkylaminoskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, di-N,N-alkylaminoskupina

   obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej časti, kde obe alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka spolu môžu tvoriť kruh, ktorý volitelne obsahuje jeden alebo viacej členov: skupinu NH, N-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, atóm O alebo atóm S, arylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka, aryloxyskupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka, arylalkylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka v arylovej časti a obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, arylalkoxyalkylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka v arylovej časti, obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, alkylkarbonylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo hydroxylova skupina,

   A, B, C, D navzájom nezávisle, je atóm dusíka (pričom R³, R⁴, R⁵ a R⁶ predstavujú volnú dvojicu elektrónov u atómu dusíka)

   01-3217-02-Ce alebo je atóm uhlíka substituovaný jednou zo skupín R³ až R⁶,

   R³, R⁴, R⁵ a R⁶ navzájom nezávisle, sú, keď sú pripojené k atómu dusíka, volná dvojica elektrónov, alebo, keď sú pripojené k atómu uhlíka, atóm vodíka, atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, alkylová skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíku, alkylová skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná jedným alebo viacej atómami halogénu, výhodne trifluórmetylová skupina, alkoxyskupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná jedným alebo viacej atómami halogénu, výhodne trifluórmetoxyskupina, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, alkynylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka, alkoxyskupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, výhodne metoxyskupina, alkyléndioxyskupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, výhodne metyléndioxyskupina, alkoxykarbonyloxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkylkarbonyloxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkyltioskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfinylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfonylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, karboxyskupina, karboxyalkylester obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, karboxamíd, N-alkylkarboxamid obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, Ä^N-dialkylkarboxamíd obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxylovej časti a obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, aminoskupina, monoalkylaminoskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, N_zN-dialkylaminoskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej časti, kde

   01-3217-02-Če dve alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka spolu môžu tvoriť kruh, ktorý volitelne obsahuje jeden alebo viacej členov: skupinu NH, W-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, atóm O alebo atóm S, arylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka, aryloxyskupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka, arylalkylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka v arylovej časti a obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, arylalkoxyalkylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka v arylovej časti, obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, alkylkarbonylovú skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxylová skupina, kde dve priamo susediace skupiny môžu byť k sebe pripojené,

   Y je nesubstituovaná arylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka alebo arylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka, ktorá je úplne alebo čiastočne substituovaná totožnými alebo rôznymi substituentmi, výhodne fenylovou skupinou alebo 1naftylovou alebo 2-naftylovou skupinou, alebo je nesubstituovaná heteroarylovú skupina obsahujúca 1 až 13 atómov uhlíka alebo heteroarylovú skupina obsahujúca 1 až 13 atómov uhlíka, ktorá je úplne alebo čiastočne substituovaná totožnými alebo rôznymi substituentmi a má prinajmenšom aspoň jeden až štyri členy z atómu N, skupiny NH, W-alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 6 atómov uhlíka, atómu 0 a/alebo atómu S ako členy kruhu alebo je nesubstituovaná cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka alebo cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka, ktorá je úplne alebo čiastočne substituovaná totožnými alebo rôznymi substituentmi, kde totožné alebo rôzne substituenty sú vybrané nezávisle od seba zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, výhodne atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu, kyanoskupina,

   01-3217-02-Ce kyanoalkylová skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxyskupina, alkylová skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná jednou alebo viacej hydroxyskupinami, karboxyskupina, karboxyalkylester obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, karboxamid, W-alkylkarboxamid obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka, ΔΓ,Ν-dialkylkarboxamid obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, nitroskupina, alkylová skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkylová skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná jedným alebo viacej atómami halogénu, výhodne trifluórmetylová skupina, alkoxyskupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná jedným alebo viacej atómami halogénu, výhodne trifluórmetoxyskupina, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, alkynylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka, alkoxyskupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, výhodne metoxyskupina, alkyléndioxyskupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, výhodne metyléndioxyskupina, tioskupina (-SH), alkyltioskupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkylsulfinylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkylsulfonylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxylovej časti a obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, aminoskupina, monoalkylaminoskupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, AT,2V-dialkylaminoskupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom

   01-3217-02-Ce až 6 arylová skupina obsahujúca obsahujúca obsahujúca obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej časti, kde obe alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka spolu môžu tvoriť kruh, ktorý môže voliteľne obsahovať jeden alebo viacej z: skupina NH, N-alkylová skupina obsahujúca 1 atómov uhlíka, atóm O a/alebo atóm S, obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka, aryloxyskupina obsahujúca 6 až 14 atómami uhlíka, arylalkylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka v arylovej časti a obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, arylalkoxyalkylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka v arylovej časti, obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxylovej časti a obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, alkylkarbonylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkylkarbonyloxyskupina 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxykarbonylová skupina 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxykarbonyloxyskupina 1 až 6 atómov uhlíka, mono- a

   Ν,Ν-dialkylkarbonylaminoskupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, mono- a N, N-di alkoxykarbonyl amino skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, N-alkylkarbonyl-N-alkylaminoskupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej časti, N-alkoxykarbonyl-N-alkylaminoskupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej časti, formylaminoskupina, formylová skupina, kde dve priamo susediace skupiny môžu byť k sebe pripojené,

   X je atóm kyslíka alebo atóm síry, skupina NH alebo je geminálne (na rovnakom atóme C) substituovaná hydroxyskupina a atóm vodíka (-CH(OH)-),

   01-3217-02-Ce

   100 ich stereoizomérov, ich tautomérov, ich zmesi a ich farmaceutický prijateľných solí pre výrobu lieku pre liečenie nádorových ochorení u cicavcov.
2. 2. Použitie aspoň jednej zlúčeniny obecného vzorca I podlá nároku 1, kedy R¹ až R⁶, A, B, C, D, X a Y sú, ako bolo definované v nároku 1, a aspoň jedna zo skupín R³ až R⁶ je alkoxyskupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, výhodne metoxyskupina, alkylová skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, výhodne metylová skupina, alkyléndioxyskupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, výhodne metyléndioxyskupina, hydroxylová skupina, alkoxyskupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná jedným alebo viacej atómami halogénu, výhodne trifluórmetoxyskupina, alkylová skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná jedným alebo viacej atómami halogénu, výhodne trifluórmetylová skupina.
3. 3. Použitie aspoň jednej zlúčeniny obecného vzorce I podlá nároku 1 alebo 2, kedy R¹, R², R³, R⁵, R6, A, B, C, D, X a Y sú, ako bolo definované vyššie, a skupina R⁴ je alkoxyskupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, výhodne metoxyskupina, alkylová skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujíúca 1 až 6 atómov uhlíka, výhodne metylová skupina, alkyléndioxyskupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka (kde druhý atóm kyslíka môže byť voliteľne skupina R¹ alebo R⁶) , výhodne metyléndioxyskupina, hydroxylová skupina, alkoxyskupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca

   01-3217-02-Ce

   101

   1 až 6 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná jedným alebo viacej atómami halogénu, výhodne trifluórmetoxyskupina, alkylová skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná jedným alebo viacej atómami halogénu, výhodne trifluórmetylová skupina.
4. 4. Použitie aspoň jednej zlúčeniny obecného vzorca I podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kedy R¹, R2, R³, R⁵, R⁶, A, B,

   C, D, X a Y sú, ako bolo definované vyššie, a skupina R⁴ je alkoxyskupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, výhodne metoxyskupina.
5. 5. Použitie aspoň jednej zlúčeniny obecného vzorca I podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kedy R¹, R², R³, R⁵, R⁶, A, B,

   C, D, X a Y sú, ako bolo definované vyššie, a skupina R⁴ je metoxyskupina.
6. 6. Použitie aspoň jednej zlúčeniny obecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, kedy R¹ až R⁶, A, B, C, D a X sú, ako bolo definované vyššie, a skupina Y je substituovaná alebo nesubstituovaná arylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka alebo heteroarylová skupina obsahujúca 1 až 13 atómov uhlíka, ktorá obsahuje ako členy kruhu aspoň jeden až štyri členy vybrané z atómu N, skupiny NH, atómu O a/alebo atómu S.
7. 7. Použitie aspoň jednej zlúčeniny obecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, kedy R¹ až R⁶, A, B, C, D a X sú, ako bolo definované vyššie, a skupina Y je arylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka alebo heteroarylová skupina

   01-3217-02-Ce

   102 obsahujúca 1 až 13 atómov uhlíka, ktorá obsahuje aspoň jeden z atómu N, skupiny NH, atómu O a/alebo atómu S ako členy kruhu, ktorá je substituovaná aspoň jednou skupinou vybranou zo skupiny, ktorú tvoria atóm vodíka, aminoskupina, atóm halogénu, nitroskupina, kyanoskupina, alkoxyskupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, výhodne metoxyskupina, alkylová skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, výhodne metylová skupina, hydroxyskupina, alkylkarbonyloxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxykarbonyloxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná jedným alebo viacej atómami halogénu, výhodne trifluórmetoxyskupina, alkylová skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná jedným alebo viacej atómami halogénu, výhodne trifluórmetylová skupina.
8. 8. Použitie aspoň jednej zlúčeniny obecného vzorca I podlá ktoréhokolvek z nárokov 1 až 7, kedy R¹ až R⁶, A, B, C, D a X sú, ako bolo definované vyššie, a skupina Y je 1-fenylová skupina nesubstituované alebo substituovaná atómom vodíka, skupinou 3,4-dichlór, 2- alebo 3-metoxyskupinou, 2,4-dime toxyskupinou, 3-nitro-3-trifluórmetylovou skupinou, 2,3,4trimetoxyskupinou, 3,4,5-trimetoxyskupinou.
9. 9. Zlúčeniny obecného vzorca I

   01-3217-02-Če

   103 kde

   R¹ je atóm vodíka, alkylkarbonylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, výhodne acetylová skupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, monoalkylaminoalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v prvej alkylovej časti a obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v druhej alkylovej časti, diaminoalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v prvej časti a obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, kde dve alkylové skupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka spolu môžu tvoriť kruh, ktorý voliteľne obsahuje jeden alebo viacej členov: skupinu NH, N-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, atóm O alebo atóm S, arylalkylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka v arylovej časti a obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti alebo arylalkoxyalkylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka v arylovej časti, obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxylovej časti a obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti,

   R² je atóm vodíka, atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná jedným alebo viacej atómami halogénu, výhodne trifluórmetylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná jedným alebo viacej atómami halogénu, výhodne trifluórmetoxyskupina, alkenylová

   01-3217-02-Ce

   104 skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, alkynylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxykarbonyloxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkylkarbonyloxyskupina obsahujúca 1 až 6

   atómov uhlíka, alkyltioskupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfinylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkylsulfonylovú skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, aminoskupina, monoalkylaminoskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, di- - N, N- a1ky1aminoskupina

   obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkyloyej časti, kde dve alkylové skupiny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka spolu môžu tvoriť kruh, ktorý voliteľne obsahuje jeden alebo viacej členov: skupinu NH, N-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, atóm O alebo atóm S, arylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíku, aryloxyskupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka, arylalkylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka v arylovej časti a obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, arylalkoxyalkylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka v arylovej časti, obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, alkylkarbonylovú skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo hydroxyskupina,

   A, B, C a D navzájom nezávisle, je atóm dusíka (pričom R³, R⁴, R⁵ a R⁶ predstavujú voľnú dvojicu elektrónov u atómu dusíka) alebo je atóm uhlíka substituovaný jednou zo skupín R³ až R⁶,

   R³, R⁴, R⁵ a R⁶ navzájom nezávisle, sú, keď sú pripojené k atómu

   01-3217-02-Če

   105 dusíka, voľná dvojica elektrónov, alebo, keď sú pripojené k atómu uhlíka, atóm vodíka, atóm halogénu, kyanoskupina, nitroskupina, alkylová skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkylová skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná jedným alebo viacej atómami halogénu, výhodne trifluórmetylová skupina, alkoxyskupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná jedným alebo viacej atómami halogénu, výhodne trifluórmetoxyskupina, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, alkynylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka, alkoxyskupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkyléndioxyskupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxykarbonyloxyskupina obsahujúca 1 až 6 uhlíka, alkylkarbonyloxyskupina obsahujúca 1 až 6 alkyltioskupina obsahujúca 1 až 4 atómov atómov atómy uhlíka, uhlíka, alkylsulfinylová skupina obsahujúca 1 až alkylsulfonylová skupina obsahujúca 1 až

   4 atómy uhlíka, 4 atómy uhlíka, karboxyskupina, karboxyalkylester obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, karboxamid, N-alkylkarboxamid obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, Ν,Ν-dialkylkarboxamid obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, alkoxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxylovej časti a obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, aminoskupina, monoalkylaminoskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, dialkylaminoskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej časti, kde dve alkylové skupiny obsahpjúce 1 až 4 atómy uhlíka spolu môžu tvoriť kruh, ktorý voliteľne obsahuje jeden alebo viacej členov: skupinu NH, N-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, atóm O alebo atóm S, arylová skupina, aryloxyskupina,

   01-3217-02-Ce

   106 arylalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, arylalkoxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovej časti a obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti, alkylkarbonylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxyskupina, kde dve priamo susediace skupiny môžu byť k sebe pripojené,

   Y je nesubstituovaná arylová skupina obsahujúca
10. 10 až 14 atómov uhlíka alebo arylová skupina obsahujúca 10 až 14 atómov uhlíka, ktorá je úplne alebo čiastočne substituovaná totožnými alebo rôznymi substituentmi, výhodne 1-naftylovou alebo 2naftylovou skupinou, alebo je nesubstituovaná heteroarylová skupina obsahujúca 1 až 13 atómov uhlíka alebo heteroarylová skupina obsahujúca 1 až 13 atómov uhlíka, ktorá je úplne alebo čiastočne substituovaná totožnými alebo rôznymi substituentmi a má prinajmenšom aspoň jeden až štyri členy z atómu N, skupiny NH, N-alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 6 atómov uhlíka, atómu O a/alebo atómu S ako členy kruhu alebo je nesubstituovaná cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka alebo cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka, ktorá je úplne alebo čiastočne substituovaná totožnými alebo rôznymi substituentmi, kde totožné alebo rôzne substituenty sú vybrané nezávisle od seba zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, výhodne atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu, kyanoskupina, kyanoalkylová skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxylová skupina, alkylová skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná jednou alebo viacej hydroxylovými skupinami, karboxylová skupina, karboxyalkylester obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, karboxamid, N-alkylkarboxamid obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka, 77,77-dialkylkarboxamid

    01-3217-02-Ce

    107 obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka v každej alkylovej časti, nitroskupina, alkylová skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkylová skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná jedným alebo viacej atómami halogénu, výhodne trifluórmetylová skupina, alkoxyskupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná jedným alebo viacej atómami halogénu, výhodne trifluórmetoxyskupina, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, alkynylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 8 atómov uhlíka, alkoxyskupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, výhodne metoxyskupina, alkyléndioxyskupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, výhodne metyléndioxyskupina, tioskupina (-SH), alkyltioskupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkylsulfinylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkylsulfonylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxylovej časti a obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, aminoskupina, monoalkylaminoskupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, N,.N-dialkylaminoskupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej časti, kde obe alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka spolu môžu tvoriť kruh, ktorý môže volitelne obsahovať jeden alebo viacej z: skupina NH, N-alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, atóm O a/alebo atóm S, arylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka, aryloxyskupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka, arylalkylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka v arylovej časti a

    01-3217-02-Če

    108 obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, aryialkoxyalkylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka v arylovej časti, obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxylovej časti a obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, alkylkarbonylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, mono- a N,N-dialkylkarbonylaminoskupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, mono-N- a 2\7,W-dialkoxykarbonylaminoskupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, N-alkylkarbonylN-alkylaminoskupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej časti, M-alkoxykarbonyl-N-alkylaminoskupiria s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkoxylovej časti a obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v alkylovej časti, formylaminoskupina, formylová skupina, kde dve priamo susediace skupiny môžu byť k sebe pripojené,

    X je atóm kyslíka alebo atóm síry, skupina NH alebo je geminálne (na rovnakom atóme C) substituovaná hydroxyskupina a atóm vodíka (-CH(OH)-), ich stereoizoméry, ich tautoméry a ich farmaceutický prijatelné soli, okrem racemických zlúčenín podlá vzorca I, kde R¹ = R² = R³ = R⁵ = R⁶ = vodík, X = kyslík alebo, ak R⁴ = H, geminálne substituovaná hydroxylová skupina a atóm vodíka, Y = 3-karboxypyridín-4-yl a R⁴ = vodík alebo metoxyskupina a zlúčeniny 2-cyklopropylkarbonylindol a 2-cyklohexylkarbonylindol.

    01-3217-02-Ce

    109
11. 11. Zlúčeniny podlá nároku 9 alebo 10, kde R¹, R², R³, R⁵, R⁶, A, B, C, D, X a Y sú, ako bolo definované vyššie, a skupina R⁴ s priamym alebo rozvetveným reťazcom atómov uhlíka, s priamym alebo je alkoxyskupina obsahujúca 1 až alkylová skupina výhodne metoxyskupina, rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, výhodne metylová skupina, alkyléndioxyskupina reťazcom s priamym alebo rozvetveným obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka (kde druhý atóm kyslíka môže byť volitelne skupina R⁴ alebo R⁶), výhodne metyléndioxyskupina, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná jedným alebo viacej atómami halogénu, výhodne trifluórmetoxyskupina, alkylová skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná jedným alebo viacej atómami halogénu, výhodne trifluormetylová skupina.
12. 12. Zlúčeniny podía ktoréhokolvek z nárokov 9 až 11, kde R¹, R², R³, R⁵, R⁶, A, B, C, D, X a Y sú, ako bolo definované vyššie, a skupina R⁴ je alkoxyskupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, výhodne metoxyskupina.
13. 13. Zlúčeniny podľa ktoréhokolvek z nárokov 9 až 12, kde R¹,

    R², R³, R⁵, R⁶, A, B, C, D, X a Y sú, ako bolo definované vyššie, a skupina R⁴ j é metoxyskupina.
14. 14. Zlúčeniny podľa ktoréhokolvek z nárokov 9 až 13, kde R¹ až R⁶, A, B, C, D a X sú, ako bolo definované vyššie, a skupina Y je substituovaná alebo nesubstituovaná arylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka alebo heteroarylovú skupina obsahujúca 1 až 13 atómov uhlíka obsahujúca aspoň jeden až

    01-3217-02-Ce

    110 štyri členy z atómu N, skupiny NH, atómu O a/alebo atómu S ako členy kruhu.
15. 15. Zlúčeniny podlá ktoréhokolvek z nárokov 9 až 14, kde R¹ až R⁶, A, B, C, D a X sú, ako bolo definované vyššie, a skupina Y je arylová skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka alebo heteroarylová skupina obsahujúca 1 až 13 atómov uhlíka, ktorá obsahuje aspoň jeden z atómu N, skupiny NH, atómu O a/alebo atómu S ako členy kruhu, ktorá je substituovaná aspoň jednou skupinou vybranou zo skupiny, ktorú tvoria atóm vodíka, aminoskupina, atóm halogénu, nitroskupina, kyanoskupina, alkoxyskupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, výhodne metoxyskupina, alkylová skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, výhodne metylová skupina, hydroxyskupina, alkylkarbonyloxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxykarbonyloxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxyskupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá, je substituovaná jedným alebo viacej atómami halogénu, výhodne trifluórmetoxyskupina, alkylová skupina s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná jedným alebo viacej atómami halogénu, výhodne trifluórmetylová skupina.
16. 16. Zlúčeniny podía ktoréhokolvek z nárokov 9 až 15, kde R¹ až R⁶, A, B, C, D a X sú, ako bolo definované vyššie, a skupina Y je 1-fenylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná atómom vodíka, skupinou 3,4-dichlór, 2- alebo 3-metoxyskupinou, 2,4-dimetoxyskupinou, 3-nitro-3-trifluórmetylovou skupinou, 2,3,4-trimetoxyskupinou, 3,4,5-trimetoxyskupinou.

    01-3217-02-Ce

    111
17. 17.Zlúčeniny obecného vzorca I kde A, B, C, D, X, Y a R¹ až R⁶ sú, ako bolo definované v nároku 9, vrátane zlúčenín podlá vzorca I s tým, že R¹ = R² = R³ = R⁵ = R⁶ - atóm vodíka, X = atóm kyslíka alebo, ak R⁴ = H, geminálna substituovaná hydroxylová skupina a atóm vodíka, Y = 3-karboxypyridín-4-yl a R⁴ = atóm vodíka alebo metoxyskupina, ako aj zlúčeniny 2-cyklopropylkarbonylindol a 2-cyklohexylkarbonylindol, pre použitie ako liečivé prípravky, najmä ako protinádorové prípravky.
18. 18. Zlúčeniny podía ktoréhokolvek z nárokov 10 až 16 pre použitie ako liečivé prípravky, najmä ako protinádorové prípravky.
19. 19. Použitie zlúčeniny obecného vzorca I podlá ktoréhokolvek z nárokov 9 až 16 pre výrobu lieku s antimitotickým účinkom u cicavcov.
20. 20. Použitie zlúčeniny obecného vzorca I podía ktoréhokoľvek z nárokov 9 až 16 pre výrobu liečivého prípravku pre priamu a/alebo nepriamu inhibíciu polymerizácie tubulínu v cicavčích bunkách.

    01-3217-02-Ce

    112
21. 21. Použitie zlúčeniny obecného vzorca I podía ktoréhokolvek z nárokov 9 až 16 pre výrobu lieku pre perorálne, parenterálne alebo topické liečenie nádorových ochorení u cicavcov, najmä u ludí.
22. 22. Spôsob výroby zlúčenín podía ktoréhokolvek z nárokov 9 až 16, vyznačujúci sa tým, že obsahuje kroky

    a) lítiacia príslušných 1-N-chránených indolových alebo heteroindolových derivátov a konverzia s -CO-Y, pričom znamená vhodnú odstupujúcu skupinu, ako napríklad atóm halogénu, alebo H-CO-Y, za zisku príslušných metanónových derivátov, poprípade príslušných terciárnych alkoholov, ktoré môžu byť eventuálne oxidované na metanónové deriváty,

    b) eventuálne odštiepenie chrániacej skupiny a

    c) eventuálne ďalšia reakcia reaktívneho zvyšku v odbore známymi spôsobmi.
23. 23. Liečivý prípravok vyznačujúci sa tým, že obsahuje najmenej jednu zlúčeninu podía ktoréhokolvek z nárokov 9 až 16, prípadne spoločne so zvyčajnými farmaceutickými pomocnými látkami a/alebo nosičmi.
24. 24. Protinádorový prípravok vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné množstvo najmenej jednej zlúčeniny podlá

    ktoréhokolvek z nárokov 9 až 16, prípadne spoločne so zvyčajnými nosičmi. farmaceutickými pomocnými látkami a/alebo 25. Spôsob výroby liečivých prípravkov podlá nároku 23, v y z n a č u júci sa tý m, že najmenej jedna zlúčenina

    01-3217-02-Če

    113 podľa ktoréhokoľvek z nárokov 9 až 16, prípadne so zvyčajnými farmaceutickými pomocnými látkami nosičmi, je formulovaná do obvyklej farmaceutickej formy.

    spoločne a/alebo liekovej
25. 26. Spôsob výroby protinádorových prípravkov podľa nároku 24, vyznačujúci sa tým, že účinné množstvo najmenej jednej zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 9 až 16, prípadne spoločne s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami a/alebo nosičmi, je formulovaná do zvyčajnej farmaceutickej liekovej formy.
26. 27. Liečivý prípravok podlá nároku 23, vyznačuj úci sa tým, že je podávaný cicavcovi v orálnej, perorálnej alebo topickej forme.
27. 28. Protinádorový prípravok podlá nároku 24, vyznačujúci sa tým, že je podávaný cicavcovi v orálnej, perorálnej alebo topickej forme.