JP2024516429A - メチオニンアデノシルトランスフェラーゼ阻害剤、その調製方法およびその適用 - Google Patents
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Abstract
式Ｉにより表されるメチオニンアデノシルトランスフェラーゼ阻害剤、その調製方法および医薬分野におけるその適用が開示され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡは、明細書および特許請求の範囲で定義されている通りである。［化１］TIFF2024516429000141.tif48156
Description
本発明は、医薬品化学の分野に関し、特に、メチオニンアデノシルトランスフェラーゼ阻害剤、その調製方法、および医薬分野におけるその使用に関する。
腫瘍抑制遺伝子における機能欠失変異は、きわめて一般的であるが、腫瘍抑制遺伝子における欠失変異に基づく選択的標的化を達成する治療法はほとんどない。このことは理解しやすい、すなわち、欠失したタンパク質は、直接阻害して効用を達成することが困難である。ホモ接合性欠失により不活化された腫瘍抑制遺伝子の標的化処置は、残ったタンパク質がないことにより、腫瘍抑制遺伝子を直接活性化する、安定化させる、または修復する処置ストラテジーが無効になるため、達成することが特に困難である。
Ｓ－アデノシルメチオニン合成酵素としても公知のメチオニンアデノシルトランスフェラーゼ（ＭＡＴ）は、メチオニンおよびＡＴＰからのＳ－アデノシルメチオニン（ＳＡＭまたはＡｄｏＭｅｔ）の合成を触媒する細胞性酵素であり、この合成は、メチオニンサイクルにおける律速段階と考えられる。ＳＡＭは、ポリアミン生合成におけるプロピルアミン供与体、かつＤＮＡメチル化に使用される主なメチル供与体であり、遺伝子転写、細胞増殖、ならびに二次代謝産物の生成に関与する。ＭＡＴ遺伝子は、ＭＡＴ１Ａ遺伝子およびＭＡＴ２ａ遺伝子に分けることができるが、ＳＡＭの合成を触媒できる唯一の酵素であるＭＡＴをコードする。３タイプのアイソザイム、すなわちＭＡＴＩ、ＭＡＴＩＩＩおよびＭＡＴＩＩが存在し、最初の２つがＭＡＴ１ａ遺伝子によりコードされる生成物であり、最後の１つがＭＡＴ２ａ遺伝子によりコードされる生成物である。ＭＡＴ１ａ遺伝子は、主に成人の肝臓に発現する一方、ＭＡＴ２ａ遺伝子は、肝臓以外のヒト組織に幅広く発現する。ますます多くの研究から、ＭＡＴ２ａタンパク質は、他の組織または癌細胞、例えば乳癌、腸癌、白血病およびリンパ腫などの細胞でも高度に発現し、ＭＡＴ２ａ遺伝子のサイレンシングは、対応する癌細胞の死につながるため、ＭＡＴ２ａタンパク質が、処置標的として使用される可能性を有すると示されていることが見出されてきた。
メチルチオアデノシンホスホリラーゼ（ＭＴＡＰ）は、すべての正常組織で発現する酵素であり、メチルチオアデノシン（ＭＴＡ）のアデニンおよび５－メチルチオグリコシド－１－ホスフェートへの変換を触媒する。多くの悪性腫瘍細胞株は、ＭＴＡＰ活性を欠く。一方で、ＭＴＡＰ活性の欠失は、多数の原発巣、例えば神経膠腫、黒色腫、膵臓癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、星状細胞腫、骨肉腫、頭頸部癌、粘液様軟骨肉腫、卵巣癌、子宮内膜癌、乳癌、軟部組織肉腫および非ホジキンリンパ腫で検出された。ＭＴＡＰが存在しない場合、細胞におけるＭＴＡの蓄積は、およそ１００μＭに達し、細胞はＭＴＡを排出し始めることになる。ＭＴＡの異常な蓄積は、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ５（ＰＲＭＴ５）の脆弱性を引き起こす。ＰＲＭＴ５は、ＳＡＭをメチル供与体基質として使用するので、ＭＡＴ２ａ活性の阻害は、ＳＡＭの細胞内濃度を低下させ、それにより、ＭＴＡＰ欠損細胞におけるＰＲＭＴ５のメチル化活性を、成長に必要とされる閾値を下回るレベルまで選択的に低下させる。したがって、ＭＡＴ２ａ活性の阻害は、ＭＴＡＰ欠損細胞において、ＰＲＭＴ５活性を阻害することで併用死滅効果を生成し得るので、これにより、各種の癌に対する治療利益が得られ可能性がある。
本発明の目的の１つは、ＭＡＴ２ａ阻害活性を有する化合物を提供することである。
具体的に、本発明は、以下の式Ｉの構造により表される化合物、その医薬として許容される塩、水和物、異性体、プロドラッグおよび混合物を提供する。
Ｒ２は、－ＣＦ３またはシクロプロピルから選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アリール、芳香族ヘテロ環式基、シクロアルキル、脂肪族ヘテロ環式基、架橋環式基およびスピロ環式基から選択され；
Ａは、アリールまたは芳香族ヘテロ環式基であるが、
但し、上記化合物は、以下の式：
さらに、本発明のＲ１は、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルから選択される。
一部の特定の実施形態では、本発明のＲ１は、０～２個のＲａ基でさらに置換され得；Ｒａ基のそれぞれは、独立して、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アミン、カルボキシ、アミド、シクロアルキルおよび重水素から選択され得る。
一部の特定の実施形態では、Ｒ１は、０～２個のＲａ基でさらに置換され得；Ｒａ基のそれぞれは、独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アミン、カルボキシ、アシル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルおよび重水素から選択され得る。
一部の特定の実施形態では、Ｒ１はフェニルであり、上記フェニルは、０～２個のＲａ基でさらに置換され得；Ｒａ基のそれぞれは、独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アミン、カルボキシ、アシル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルおよび重水素から選択され得る。
一部の特定の実施形態では、Ｒ１はフェニルであり、上記フェニルは、０～２個のＲａ基でさらに置換され得；Ｒａ基のそれぞれは、独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択され得る。
一部の特定の実施形態では、Ｒ１は、フェニル、４－クロロフェニル、４－ブロモフェニルおよび４－メチルフェニルから選択され、上記フェニルは、フッ素でさらに置換され得る。
一部の特定の実施形態では、本発明のＲ３は、水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル、６～１０員のアリール、５～１０員の芳香族ヘテロ環式基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、３～６員の脂肪族ヘテロ環式基、４～１０員の架橋環式基およびスピロ環式基から選択され；
一部の特定の実施形態では、Ｒ３は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チオシクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、４～１０員の架橋環式基およびスピロ環式基から選択され；
さらに、本発明のＲ３が水素ではない場合、Ｒ３は、任意選択で、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、重水素、スルホン、スルホニル、ハロアルキル、シクロアルキルおよび脂肪族ヘテロ環式基から選択される１個または複数の基で置換され得；
一部の特定の実施形態では、本発明のＲ３が水素ではない場合、Ｒ３は、任意選択で、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、重水素、スルホン、スルホニル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、３～６員の脂肪族ヘテロ環式基から選択される１個または複数の基で置換され得；
一部の特定の実施形態では、本発明のＲ３が水素ではない場合、Ｒ３は、任意選択で、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チオシクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、重水素、スルホンおよびスルホニルから選択される１個または複数の基で置換され得る。
一部の特定の実施形態では、Ｒ３は、水素およびＣ１～Ｃ３アルキルから選択される。
さらに、本発明の環Ａは、６～１０員の芳香族環式基および５～１０員の芳香族ヘテロ環式基から選択される。
一部の特定の実施形態では、本発明の環Ａは、フェニル、ナフチル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾビスオキサゾール、イミダゾピリジニル、ベンズイソオキサゾリル、ナフチリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ピラゾロピリジニル、トリアゾロピリジニル、ピリドニル、キナゾリニル、シンノリニル、ピリドピラジン、ベンゾトリアゾリルおよびベンゾオキサジアゾリルから選択される。
一部の特定の実施形態では、本発明の環Ａは、フェニル、ナフチル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾピリジニル、キノリニル、キノキサリニル、ピラゾロピリジニル、トリアゾロピリジニル、ピリドニル、キナゾリニル、シンノリニル、ピリドピラジン、ベンゾトリアゾリルおよびベンゾオキサジアゾリルから選択される。
一部の特定の実施形態では、本発明の環Ａは、アルキル、シクロアルキル、脂肪族ヘテロ環式基、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アミン、ヒドロキシ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、－（ＣＨ２）ｎＯＣＨ３、－（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＣＨ３および－（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ３）２から選択される１個または複数の基でさらに置換され得、ｎ＝１、２または３である。
一部の特定の実施形態では、本発明の環Ａは、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、アミノ、シアノ、－（ＣＨ２）ｎＯＣＨ３、－（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＣＨ３および－（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ３）２から選択される１個または複数の基でさらに置換され得、ｎ＝１、２または３である。
一部の特定の実施形態では、本発明の環Ａは、メチル、メトキシ、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＮＨ２、Ｆ、シアノ、－（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、－（ＣＨ２）２ＳＯ２ＣＨ３、－（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２から選択される１個または複数の基でさらに置換され得る。
一部の特定の実施形態では、環Ａ上の置換基は、環をさらに形成し、環Ａとの縮合環、例えば
一部の特定の実施形態では、本発明の環Ａは、以下の群から選択される。
本発明の別の目的は、以下の式ＩＩまたは式ＩＩＩにより表される構造の化合物、その医薬として許容される塩、水和物、異性体、プロドラッグおよび混合物を提供することである。
一部の特定の実施形態では、本発明における上記式Ｉの化合物は、以下の構造を有する。
本発明の別の目的は、ＭＡＴ２ａ関連疾患を処置するための医薬の調製における、式Ｉもしくは式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、その医薬として許容される塩、水和物、異性体、プロドラッグまたは混合物の使用を提供することである。
本発明の別の目的は、治療有効量の式Ｉもしくは式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、または式Ｉもしくは式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物の医薬として許容される塩、水和物、異性体、プロドラッグもしくは混合物、および医薬として許容される担体を含む医薬組成物を提供することである。
本発明は、ＭＡＴ２ａ関連疾患を処置するための医薬の調製における、上記医薬組成物の使用をさらに提供する。
本発明におけるＭＡＴ２ａ関連疾患は、癌または腫瘍である。さらに、上記癌または腫瘍は、神経芽細胞腫、腸癌、例えば直腸癌、結腸癌、家族性腺腫性ポリポーシス癌および遺伝性非ポリポーシス結腸直腸癌、食道癌、口唇癌、喉頭癌、下咽頭癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺髄様癌、甲状腺乳頭癌、腎臓癌、腎実質癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宮体癌、子宮内膜癌、絨毛癌、膵臓癌、前立腺癌、精巣癌、乳癌、泌尿器系癌、黒色腫、脳腫瘍、例えば膠芽腫、星状細胞腫、髄膜腫、髄芽腫および末梢神経外胚葉性腫瘍、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ芽球性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、成人Ｔ細胞白血病、肝細胞癌、胆嚢癌、気管支原性肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多発性骨髄腫、基底細胞腫、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、セミノーマ、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫ならびに形質細胞腫を含む。一実施形態では、上記癌は、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＬＣ）、細気管支肺胞癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚または眼球内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、結腸癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、膀胱癌、腎臓または尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中皮腫、肝細胞癌、胆道癌、慢性または急性白血病、リンパ芽球性リンパ腫、中枢神経系（ＣＮＳ）腫瘍、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、多形神経膠芽腫、星状細胞腫、シュワン細胞腫、上衣腫、髄芽腫、髄膜腫、扁平上皮癌、下垂体腺腫であり、上記癌のうちいずれかの難治性型、または上記癌のうち１つもしくは複数の組合せを含む。
本発明の別の目的は、癌または腫瘍疾患を処置する方法であって、上記医薬組成物、または式Ｉの化合物、その医薬として許容される塩、水和物、異性体、プロドラッグまたは混合物のうちの１つまたは複数を必要とする患者に投与するステップを含む方法を提供することである。
定義
特に指示がない限り、本明細書で使用される以下の用語および語句は、以下に明記されている意味を有することが意図されている。特定の用語または語句は、具体的な定義がない場合、不確定または不明と考えないものとし、その通常の意味に従って理解されるべきである。商品名が本明細書で使用される場合、対応する製品またはその活性成分を指す。
特に指示がない限り、本明細書で使用される以下の用語および語句は、以下に明記されている意味を有することが意図されている。特定の用語または語句は、具体的な定義がない場合、不確定または不明と考えないものとし、その通常の意味に従って理解されるべきである。商品名が本明細書で使用される場合、対応する製品またはその活性成分を指す。
本明細書で使用されている「医薬として許容される」という用語は、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題または合併症を伴わず、妥当なベネフィット・リスク比に見合っている、ヒトおよび動物の組織と接触した使用に好適なものを指す。
「医薬として許容される塩」という用語は、本発明で見出される特定の置換基を有する化合物および比較的非毒性の酸または塩基から調製される、本発明の化合物の塩を指す。本発明の化合物が、比較的酸性の官能基を含む場合、塩基付加塩が、そのような化合物の中性型と十分な量の塩基を純粋な溶液または好適な不活性溶媒中で接触させることにより得られ得る。本発明の化合物が、比較的塩基性の官能基を含む場合、酸付加塩は、そのような化合物の中性型と十分な量の酸を純粋な溶液または好適な不活性溶媒中で接触させることにより得られ得る。
本発明の化合物は、幾何異性体または立体異性体またはアトロプ異性体の特定の形態で存在し得る。そのような化合物はすべて、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体、（－）および（＋）鏡像異性体、（Ｒ）および（Ｓ）鏡像異性体、ジアステレオ異性体、（Ｄ）異性体、（Ｌ）異性体ならびにそれらのラセミおよび他の混合物を含めて、本発明において想定される。これらの異性体およびそれらの混合物はすべて、本発明に記載されている「異性体」の範囲内にある。
「アルキル」は、直鎖または分岐の飽和脂肪族炭化水素基を指す。例えば、Ｃ１～Ｃ３アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなど、およびそれらの様々な異性体を含むが、それらに限定されない、１から３個の炭素原子を含む飽和脂肪族炭化水素基を指す。
「シクロアルキル」は、飽和または部分的不飽和の単環式または多環式炭化水素置換基を指す。例えば、「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル」は、３から６個の炭素原子を含むシクロアルキルを指し、典型的なＣ３～Ｃ６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルなどを含むが、それらに限定されない。
「脂肪族ヘテロ環式基」は、飽和単環式炭化水素置換基を指し、環原子の１個または複数が、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子で置換されており、他の環原子は炭素である。例えば、「３～６員の脂肪族ヘテロ環式基」は、３～６個の環原子を含む飽和環式炭化水素置換基を指し、環原子の１個または複数は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子で置換されており、他の環原子は炭素である。具体的な例は、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリノなどを含むが、それらに限定されない。
「架橋環式基」は、２個の互いに隣接しない環原子を共有する２つ以上の環構造により形成される環状構造基を指す。
「スピロ環式基」は、１個の炭素原子を共有する２つの環により形成される環状構造基を指す。
「アリール」は、芳香族環式基を指し、アリール部分の例は、フェニル、ナフチルなどを含む。
「芳香族ヘテロ環式基」は、芳香族環式置換基を指し、環原子の１個または複数は、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子で置換されており、他の環原子は炭素である。例えば、「５～１０員の芳香族ヘテロ環式基」は、５から１０個の環原子を含む芳香族ヘテロ環式基を指し、環原子の１個または複数は、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子で置換されており、他の環原子は炭素である。「５～１０員の芳香族ヘテロ環式基」の具体的な例は、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾビスオキサゾール、イミダゾピリジニル、ベンズイソオキサゾリル、ナフチリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ピラゾロピリジニル、トリアゾロピリジニル、ピリドニル、キナゾリニル、シンノリニル、ピリドピラジン、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジアゾリルなどを含むが、それらに限定されない。
「スルホン」は、－Ｓ（＝Ｏ）２－基を指し；
「スルホニル」は、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＮＲｂＲｃを指し、ＲｂおよびＲｃは、それぞれ任意の置換基、例えば水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環式基等である。
「アミノ」は、－ＮＨ２を指し；
「アミン」は、－ＮＨ－Ｒｘを指し、Ｒｘは、任意の置換基、例えばアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環式基等である。
「アシル」は、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒｄを指し、Ｒｄは、任意の置換基、例えばアルキル、シクロアルキル、アミノ、アリール、ヘテロ環式基、ハロアルキル等である。
「任意選択で」は、続いて記載される事象または状況が発生し得るが必ずではないことを意味する。
任意の変数が、化合物の組成物または構造に１回超現れる場合、その定義は、各ケースにおいて独立する。
本発明における略語はすべて、当業者に公知であり、特に指示がない限り、当業界で一般的に知られている意味を表す。例えば、ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを指し；ＴＨＦは、テトラヒドロフランを指し；Ｍｅは、メチルを指す。
本発明の化合物は、良好な創薬可能性と共に、優れたＭＡＴ２ａ酵素阻害活性、癌細胞の成長に対する優れた阻害効果、および良好な安全性を有することが実験的に実証された。したがって、本発明の化合物は、ＭＡＴ２ａ関連癌または腫瘍疾患における使用に優れた将来性を有するものとなる。
発明の実施形態
本発明の化合物および中間体を合成する方法は、以下に例として記載される。以下の例は、本発明の例としての役割を果たすように意図されているに過ぎず、本発明の範囲を限定するととるべきではない。特に指示がない限り、本発明に関与する原料および試薬は、すべて市販されており、特定の供給源は、本発明の技術的解決策の遂行に影響を与えない。
本発明の化合物および中間体を合成する方法は、以下に例として記載される。以下の例は、本発明の例としての役割を果たすように意図されているに過ぎず、本発明の範囲を限定するととるべきではない。特に指示がない限り、本発明に関与する原料および試薬は、すべて市販されており、特定の供給源は、本発明の技術的解決策の遂行に影響を与えない。
調製例１：３－ブロモ－４－（メチルアミノ）－１－フェニル－７－（トリフルオロメチル）－１，８－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オンの調製
ステップ１：２－（フェニルアミノ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸の調製
２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（１．０ｇ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、これにアニリン（２．０ｇ）を添加した。反応をマイクロ波により１２０℃、５ｈにて開始し、ＬＣＭＳから、原料の大半が完全に反応したことが示された。次いで、系を減圧下で濃縮し、残渣を、撹拌しながら石油エーテルに添加し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生じた粗生成物をカラム・クロマトグラフィーにより精製して、１．０ｇの表題化合物を得た。
ステップ２：エチル４－ヒドロキシ－２－オキソ－１－フェニル－７－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレートの調製
２－（フェニルアミノ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（５００ｍｇ）をテトラヒドロフランに溶解し、これにＮ，Ｎ－ジイソプロピルカルボジイミド（６７０ｍｇ）および１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（７１８ｍｇ）を添加し、続いて室温にて１時間反応させた。さらに、マロン酸ジエチル（５６７ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、次いで水素化ナトリウム（３５５ｍｇ）を氷浴中で少しずつ添加し、続いて室温にて１ｈ反応させた。次いで、２－（フェニルアミノ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸系をマロン酸ジエチル系に滴下し、添加後２ｈ、室温にて反応を続けた。ＬＣ－ＭＳから、反応が完了したことが示された。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加することにより系をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラム・クロマトグラフィーにより精製して、２５０ｍｇの標的化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７９．１．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７９．１．
ステップ３：エチル４－クロロ－２－オキソ－１－フェニル－７－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレートの調製
エチル４－ヒドロキシ－２－オキソ－１－フェニル－７－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（２５０ｍｇ）をオキシ塩化リン（１ｍＬ）に溶解し、これを９０℃にて２ｈ加熱し反応させた。ＬＣ－ＭＳから、反応が完了したことが示された。系を適切な量の氷水に滴下し、そのｐＨを飽和炭酸ナトリウム溶液で弱塩基性に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣をカラム・クロマトグラフィーにより精製して、１８０ｍｇの標的化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９７．０．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９７．０．
ステップ４：エチル４－（メチルアミノ）－２－オキソ－１－フェニル－７－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレートの調製
エチル４－クロロ－２－オキソ－１－フェニル－７－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（１６０ｍｇ）をメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、１ｍＬ）に溶解し、反応を室温にて１ｈ実行した。ＬＣ－ＭＳから、反応が完了したことが示された。系を減圧下で濃縮し、さらなる精製なしで次のステップで直接使用した。
ステップ５：４－（メチルアミノ）－１－フェニル－７－（トリフルオロメチル）－１，８－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オンの調製
エチル４－（メチルアミノ）－２－オキソ－１－フェニル－７－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（１００ｍｇ）をエタノール／水（８ｍＬ、４：２）に溶解し、これに水酸化ナトリウム溶液（１．３ｍＬ、１Ｍ）を添加し、６０℃にて終夜加熱し反応させた。ＴＬＣから、反応が完了したことが示され、系を濃縮して、エタノールを減圧下で除去し、これに適切な水量を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で３回逆洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物をカラム・クロマトグラフィーにより精製して、７０ｍｇの表題化合物を得た。
ステップ６：３－ブロモ－４－（メチルアミノ）－１－フェニル－７－（トリフルオロメチル）－１，８－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オンの調製
４－（メチルアミノ）－１－フェニル－７－（トリフルオロメチル）－１，８－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（３７０．０ｍｇ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、系を０℃に冷却し、これに液体臭素（１８６ｍｇ）を添加した。系を室温に自然回復させ、１ｈ反応させた。ＴＬＣから、反応が完了したことが示された。系を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、そのｐＨを飽和重炭酸ナトリウム溶液で約８に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で１回逆洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。生じた粗生成物をクロマトグラフィー・カラム上で分離して、２７０．０ｍｇの表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９８．０，４００．０．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９８．０，４００．０．
調製例２：３－ブロモ－１－（４－クロロフェニル）－４－（メチルアミノ）－７－（トリフルオロメチル）－１，８－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オンの調製
この調製例の化合物は、上の調製例１の同様の方法に準拠した調製により得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３２．０，４３４．０．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３２．０，４３４．０．
調製例３：４－アミノ－３－ブロモ－１－（４－クロロフェニル）－７－（トリフルオロメチル）－１，８－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オンの調製
この調製例の化合物は、上の調製例２の同様の方法に準拠した調製により得られた。
調製例４：２－（フラン－２－イル）－Ｎ－（ｐ－トリル）アセトアミドの調製
ｐ－トルイジン（５００ｍｇ）、２－（フラン－２－イル）酢酸（７００ｍｇ）、トリエチルアミン（１．９ｍＬ）および１－プロピルホスホン酸無水物（５．８９ｍＬ、ＥＡ中５０％）を１，２－ジクロロエタン（１５ｍＬ）に溶解し、６５℃にて２ｈ反応させた。ＬＣＭＳから、原料の反応が完了したことが示された。反応溶液を室温に冷却し、これに飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物をカラム・クロマトグラフィーにより精製して、８００ｍｇの表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１６．０．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１６．０．
調製例５：６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミンの調製
ステップ１：６－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミンの調製
４－ブロモ－２－メチルアミノアニリン（６００ｍｇ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、これに臭化シアン（６３０ｍｇ）を添加し、反応を室温にて２ｈ実行した。原料の消失がＬＣＭＳによりモニターされた後で、反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣をカラム・クロマトグラフィーにより精製して、４８６ｍｇの標的化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２５．９．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２５．９．
ステップ２：６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミンの調製
窒素雰囲気中で、６－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－アミン（１００ｍｇ）を１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解し、これに１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド（６５ｍｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２２３ｍｇ）および酢酸カリウム（１２２ｍｇ）を添加し、９０℃にて４ｈ加熱して反応させた。原料の消失がＬＣＭＳによりモニターされた後で、反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣を順相カラム・クロマトグラフィーにより精製して、１００ｍｇの標的化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７４．１．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７４．１．
調製例６：エチル２－（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）アセテートの調製
ステップ１：ジエチル２－（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）マロネートの調製
６－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（３００ｍｇ）、マロン酸ジエチル（４５０ｍｇ）、トリス［ジベンジリデンアセトン］ジパラジウム（６５ｍｇ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（３５ｍｇ）および炭酸セシウム（７００ｍｇ）をトルエン中に添加し、１００℃まで加熱し、窒素の保護下で６ｈ撹拌しながら反応させた。ＬＣＭＳから、反応が完了したことが示され、これを減圧下で濃縮し、残渣をカラム・クロマトグラフィーにより精製して、３００ｍｇの標的化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９１．１．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９１．１．
ステップ２：エチル２－（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）アセテートの調製
ジエチル２－（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）マロネート（３００ｍｇ）を無水エタノール（１０ｍＬ）に溶解し、これにナトリウムエトキシド（６８０ｍｇ）を添加し、４ｈ窒素の保護下で加熱還流および撹拌を行いながら反応を行った。ＬＣＭＳから、反応が完了したことが示され、反応を酢酸で終了させ、これを減圧下で濃縮し、残渣をカラム・クロマトグラフィーにより精製して、２００ｍｇの標的化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１９．１．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１９．１．
調製例７：１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾールおよび１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾールの調製
ステップ１：５－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾールおよび６－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾールの調製
５－ブロモ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール（３００ｍｇ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、これに３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（１５０ｍｇ）および２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノベンゾキノン（３５ｍｇ）を添加し、室温にて６ｈ窒素の保護下で撹拌しながら反応を行った。ＬＣＭＳから、反応が完了したことが示され、これを減圧下で濃縮し、残渣をカラム・クロマトグラフィーにより精製して、３５０ｍｇの標的化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ－８４＋Ｈ）＋＝１９８．１．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ－８４＋Ｈ）＋＝１９８．１．
ステップ２：１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾールおよび１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾールの調製
以前のステップで得られた標的化合物（３５０ｍｇ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、これに１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロリド（４５ｍｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６３０ｍｇ）および酢酸カリウム（２４５ｍｇ）を添加し、窒素の保護下で９０℃にて４ｈ加熱して反応させた。原料の消失がＬＣＭＳによりモニターされた後で、反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣を順相カラム・クロマトグラフィーにより精製して、２７０ｍｇの標的化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ－８４＋Ｈ）＋＝２４６．１．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ－８４＋Ｈ）＋＝２４６．１．
調製例８：４－アミノ－３－ブロモ－１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－７－（トリフルオロメチル）－１，８－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オンの調製
この調製例の化合物は、上の調製例２＆３の同様の方法に準拠した調製により得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３５．９，４３７．９．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３５．９，４３７．９．
調製例９：４－アミノ－３－ブロモ－１－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－（トリフルオロメチル）－１，８－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オンの調製
この調製例の化合物は、上の調製例２＆３の同様の方法に準拠した調製により得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３５．９，４３７．９．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３５．９，４３７．９．
調製例１０：４－アミノ－３－ブロモ－１－（４－メチルフェニル）－７－（トリフルオロメチル）－１，８－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オンの調製
この調製例の化合物は、上の調製例２＆３の同様の方法に準拠した調製により得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９８．０，４００．０．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９８．０，４００．０．
調製例１１：１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル２－（（４－ブロモフェニル）アミノ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチネートの調製
ステップ１：２－（４－ブロモフェニルアミノ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチノニトリルの調製
２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル（１．０ｇ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、これに４－ブロモアニリン（１．１ｇ）を添加し、反応をマイクロ波により１２０℃、５ｈにて開始した。ＬＣＭＳから、原料の大半が完全に反応したことが示された。系を減圧下で濃縮し、残渣をカラム・クロマトグラフィーにより精製して、１．５ｇの表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４２．０，３４４．０．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４２．０，３４４．０．
ステップ２：２－（４－ブロモフェニルアミノ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸の調製
２－（４－ブロモフェニルアミノ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル（１．５ｇ）をエタノール／水に溶解し、これに水酸化カリウム（１．２ｇ）を一度に添加し、系を還流させながら６ｈ反応させた。ＬＣＭＳから、原料が枯渇したことが示され、そのｐＨを２Ｎ塩酸で約５に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、生じた粗生成物をカラム・クロマトグラフィーにより精製して、１．４ｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６１．０，３６３．０．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６１．０，３６３．０．
ステップ３：１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル２－（（４－ブロモフェニル）アミノ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチネートの調製
２－（４－ブロモフェニルアミノ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（１．４ｇ）をテトラヒドロフランに溶解し、これにＮ，Ｎ－ジイソプロピルカルボジイミド（７３０ｍｇ）および１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（７９０ｍｇ）を添加し、反応を室温にて２ｈ実行した。ＴＬＣから、反応が完了したことが示され、これを減圧下で濃縮し、残渣をカラム・クロマトグラフィーにより精製して、１．６ｇの標的化合物を得た。
調製例１２：１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル２－（（４－トリル）アミノ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチネートの調製
この調製例の化合物は、上の調製例１１の同様の方法に準拠した調製により得られた。
実施例１：４－（メチルアミノ）－３－（オキサゾール－５－イル）－１－フェニル－７－（トリフルオロメチル）－１，８－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オンの調製
ステップ１：４－（メチルアミノ）－２－オキソ－１－フェニル－７－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルバルデヒドの調製
４－（メチルアミノ）－１－フェニル－７－（トリフルオロメチル）－１，８－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（７０ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、これにオキシ塩化リン（３２１μＬ）を０℃にてゆっくり添加した。系を室温に回復させ、３ｈ反応させた。ＴＬＣから、原料が枯渇したことが示され、水（１００ｍＬ）を添加することにより系をクエンチし、そのｐＨを飽和重炭酸ナトリウム溶液で約８に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で３回逆洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。生じた粗生成物を、分取ＴＬＣにより精製して、５０ｍｇの標的を得た。
ステップ２：４－（メチルアミノ）－３－（オキサゾール－５－イル）－１－フェニル－７－（トリフルオロメチル）－１，８－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オンの調製
４－（メチルアミノ）－２－オキソ－１－フェニル－７－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルバルデヒド（３０ｍｇ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、これにトシルメチルイソシアニド（５０ｍｇ）および炭酸カリウム（３６ｍｇ）を添加し、反応を室温にて３０分間実行した。ＴＬＣから、原料が完全に反応したことが示された。系を分取ＨＰＬＣにより精製し、フリーズドライさせて、０．８１ｍｇの表題化合物を得た。
実施例２：４－（メチルアミノ）－１－フェニル－３－（チアゾール－２－イル）－７－（トリフルオロメチル）－１，８－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オンの調製
ステップ１：４－ヒドロキシ－１－フェニル－３－（チアゾール－２－イル）－７－（トリフルオロメチル）－１，８－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オンの調製
２－（フェニルアミノ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（２２０．０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、これに１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０５．０ｍｇ）およびＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（１２０．０ｍｇ）を順次添加した。反応を室温にて１ｈ実行し、反応溶液を使用するために取っておいた。水素化ナトリウム（２０４．０ｍｇ）を１００ｍＬナス型ボトルに入れ、アルゴンで３回置き換えた。０℃にて、テトラヒドロフラン中の２－酢酸エチル－チアゾール（２９０．０ｍｇ）の溶液（２ｍＬ）をゆっくり添加し、系を自然に室温に回復させ、１ｈ反応させた。上記取っておいた反応溶液を次いで系にゆっくり添加し、反応を室温にて２ｈ続けた。ＴＬＣから、原料が完全に反応したことが示された。系を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で１回逆洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、生じた粗生成物をカラム・クロマトグラフィーにより精製して、２５０．０ｍｇの表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９０．０．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９０．０．
ステップ２：４－クロロ－１－フェニル－３－（チアゾール－２－イル）－７－（トリフルオロメチル）－１，８－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オンの調製
４－ヒドロキシ－１－フェニル－３－（チアゾール－２－イル）－７－（トリフルオロメチル）－１，８－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（２６０．０ｍｇ）をオキシ塩化リン（５．０ｍＬ）に溶解し、９０℃にて加熱して１ｈ反応させた。ＴＬＣから、原料が完全に反応したことが示された。系を室温に冷却し、反応溶液をゆっくり水中に垂らし、そのｐＨを飽和重炭酸ナトリウム溶液で約９に調整し、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で１回逆洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。生じた粗生成物をカラム・クロマトグラフィーにより精製して、２３０．０ｍｇの表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０８．０．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０８．０．
ステップ３：４－（メチルアミノ）－１－フェニル－３－（チアゾール－２－イル）－７－（トリフルオロメチル）－１，８－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オンの調製
４－クロロ－１－フェニル－３－（チアゾール－２－イル）－７－（トリフルオロメチル）－１，８－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（５０．０ｍｇ）をＮ－メチルピロリドン（２ｍＬ）に溶解し、これにメチルアミン（０．３ｍＬ、ＴＨＦ中２．０ｍｏｌ／Ｌ）を添加した。系の反応をマイクロ波により１５０℃、１ｈにて開始した。ＴＬＣから、原料が枯渇したことが示された。水（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で１回逆洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。生じた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、フリーズドライさせて、１２．６ｍｇの表題化合物を得た。
実施例３：４－アミノ－１－（４－クロロフェニル）－３－（１Ｈ－ピロール－１－イル）－７－（トリフルオロメチル）－１，８－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オンの調製
ステップ１：エチル２－（１Ｈ－ピロール－１－イル）アセテートの調製
ピロール（１．０３ｍＬ）、２－ブロモ酢酸エチル（１．６ｍＬ）および炭酸カリウム（４ｇ）をアセトニトリルに溶解し、８０℃にて３ｈ反応させた。原料の消失がＬＣＭＳによりモニターされた後で、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を添加することにより反応を終了させ、３回酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣をカラム・クロマトグラフィーにより精製して、６００ｍｇの標的化合物を得た。
ステップ２：Ｎ－（４－クロロフェニル）－２－（１Ｈ－ピロール－１－イル）アセトアミドの調製
エチル２－（１Ｈ－ピロール－１－イル）アセテート（５ｇ）、ｐ－クロロアニリン（１４．２ｇ）およびトリメチルアルミニウム（２Ｍ、１６ｍＬ）をトルエンに溶解し、１００℃にて１ｈ反応させた。原料の消失がＬＣＭＳによりモニターされた後で、室温に冷却し、これにメタノール：ジクロロメタン＝１：１（５０ｍＬ）を添加した。還流させながら１５分間加熱し、濾過し、濃縮した。残渣をカラム・クロマトグラフィーにより精製して、１．５ｇの標的化合物を得た。
ステップ３：４－アミノ－１－（４－クロロフェニル）－３－（１Ｈ－ピロール－１－イル）－７－（トリフルオロメチル）－１，８－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オンの調製
Ｎ－（４－クロロフェニル）－２－（１Ｈ－ピロール－１－イル）アセトアミド（２００ｍｇ）をテトラヒドロフランに溶解し、これに水素化ナトリウム（６８ｍｇ）を氷水浴の条件下で０℃にて添加し、これを３０分間反応させた。２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル（３５２ｍｇ）を添加し、１ｈ反応させた。原料の消失をＬＣＭＳによりモニターした。水（５ｍＬ）を添加することにより反応を終了させ、酢酸エチルで３回抽出した（１０ｍＬ×３）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、１５ｍｇの標的化合物を得た。
実施例４：４－（メチルアミノ）－１－フェニル－３－（チエン－３－イル）－７－（トリフルオロメチル）－１，８－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オンの調製
３－ブロモ－４－（メチルアミノ）－１－フェニル－７－（トリフルオロメチル）－１，８－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（３０．０ｍｇ）、チエン－３－イルボロン酸（５０．０ｍｇ）および炭酸カリウム（５３．０ｍｇ）を１，４－ジオキサン／水（１．０ｍＬ／０．２ｍＬ）に窒素雰囲気下で溶解し、これに［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（２７ｍｇ）を添加し、系を１００℃にて１ｈ反応させた。ＴＬＣから、原料が枯渇したことが示された。水（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で１回逆洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。生じた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、フリーズドライさせて、１３．０ｍｇの表題化合物を得た。
実施例５：４－（メチルアミノ）－１－フェニル－３－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－７－（トリフルオロメチル）－１，８－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オンの調製
ステップ１：エチル４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－２－オキソ－１－フェニル－７－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレートの調製
エチル４－（メチルアミノ）－２－オキソ－１－フェニル－７－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（７７０ｍｇ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、これにトリエチルアミン（３９８ｍｇ）、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（８５９ｍｇ）および４－ジメチルアミノピリジン（１２０ｍｇ）を添加し、室温にて１時間反応させると、系は濁りから清澄へと変化した。ＬＣ－ＭＳから、反応が完了したことが示された。系を減圧下で濃縮し、残渣をカラム・クロマトグラフィーにより精製して、９００ｍｇの標的化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９２．１．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９２．１．
ステップ２：４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－２－オキソ－１－フェニル－７－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸の調製
エチル４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－２－オキソ－１－フェニル－７－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（３００ｍｇ）をテトラヒドロフラン／水（８ｍＬ／２ｍＬ）の混合溶液に溶解し、これに水酸化リチウム（８８ｍｇ）を添加し、５５℃に４ｈ加熱した。ＬＣ－ＭＳから、反応が完了したことが示された。系のｐＨをシュウ酸で弱酸性に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラム・クロマトグラフィーにより精製して、２１０ｍｇの標的化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６４．１．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６４．１．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（３－カルバモイル－２－オキソ－１－フェニル－７－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－イル）（メチル）カルバメートの調製
４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－２－オキソ－１－フェニル－７－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（２１０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、これに２－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（８６２ｍｇ）およびギ酸アンモニウム（１７１ｍｇ）を添加した。反応を室温にて終夜実行した。ＬＣ－ＭＳから、反応が完了したことが示された。系に適切な量の水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で１回逆洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、生じた粗生成物は、さらなる精製なしで次の反応に直接使用することができた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６３．１．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６３．１．
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（（ジメチルアミノ）メチレン）カルバモイル）－２－オキソ－１－フェニル－７－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－イル）（メチル）カルバメートの調製
粗ｔｅｒｔ－ブチル（３－カルバモイル－２－オキソ－１－フェニル－７－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－イル）（メチル）カルバメート（２００ｍｇ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、これにＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１０３ｍｇ）を添加し、反応を室温にて１ｈ実行した。ＬＣ－ＭＳから、反応が完了したことが示された。系を減圧下で濃縮し、生じた粗生成物は、さらなる精製なしで次の反応に直接使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１８．２．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１８．２．
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル（２－オキソ－１－フェニル－３－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－７－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－イル）（メチル）カルバメートの調製
粗ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（（ジメチルアミノ）メチレン）カルバモイル）－２－オキソ－１－フェニル－７－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－イル）（メチル）カルバメート（２１０ｍｇ）を酢酸（６ｍＬ）に溶解し、これにヒドラジン水和物（５１ｍｇ）を添加し、９０℃まで加熱し、２ｈ反応させた。ＬＣ－ＭＳから、反応が完了したことが示された。系を減圧下で濃縮し、生じた粗生成物は、さらなる精製なしで次の反応に直接使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８７．２．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８７．２．
ステップ６：４－（メチルアミノ）－１－フェニル－３－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－７－（トリフルオロメチル）－１，８－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オンの調製
粗ｔｅｒｔ－ブチル（２－オキソ－１－フェニル－３－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－７－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－イル）（メチル）カルバメート（１８０ｍｇ）をトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（２ｍＬ／２ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、これを室温にて５ｈ反応させた。ＬＣ－ＭＳから、反応が完了したことが示された。系を減圧下で濃縮し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、６ｍｇの標的化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８７．１．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８７．１．
実施例６：４－（メチルアミノ）－３－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－フェニル－７－（トリフルオロメチル）－１，８－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オンの調製
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－オキソ－１－フェニル－７－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－イル）（メチル）カルバメートの調製
４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－２－オキソ－１－フェニル－７－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボン酸（４０ｍｇ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、これにジクロロメタン中の（イソシアノイミノ）トリフェニルホスホラン（５２ｍｇ）の溶液をゆっくり添加し、反応を室温にて終夜実行した。ＬＣ－ＭＳから、反応が完了したことが示された。系を減圧下で濃縮し、残渣をカラム・クロマトグラフィーにより精製して、２０ｍｇの標的化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ－５５）＋＝４３２．１．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ－５５）＋＝４３２．１．
ステップ２：４－（メチルアミノ）－３－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－フェニル－７－（トリフルオロメチル）－１，８－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オンの調製
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－オキソ－１－フェニル－７－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－イル）（メチル）カルバメート（２０ｍｇ）をトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１ｍＬ／２ｍＬ）の混合溶液に溶解し、反応を室温にて４ｈ実行した。ＬＣ－ＭＳから、反応が完了したことが示された。系を濃縮して、ジクロロメタンを除去し、飽和炭酸ナトリウム水溶液を使用して、ｐＨを弱塩基性に調整した。酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、７ｍｇの標的化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８８．１．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８８．１．
実施例７：４－（メチルアミノ）－３－（オキサゾール－２－イル）－１－フェニル－７－（トリフルオロメチル）－１，８－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オンの調製
ステップ１：Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－４－（メチルアミノ）－２－オキソ－１－フェニル－７－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキサミドの調製
エチル４－（メチルアミノ）－２－オキソ－１－フェニル－７－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキシレート（２２０ｍｇ）を窒素雰囲気下でトルエンに溶解し、これにトリメチルアルミニウム（６１ｍｇ）およびエタノールアミン（５１ｍｇ）を０℃にて添加し、添加後、系を室温に回復させ、８０℃にて２ｈ加熱し続けて反応させた。水を添加して、反応をクエンチし、適切な量のジクロロメタンおよびメタノールを添加して１５分間還流させ、これを濾過し、濃縮して、標的化合物の２００ｍｇの粗生成物を得た。
ステップ２：３－（４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）－４－（メチルアミノ）－１－フェニル－７－（トリフルオロメチル）－１，８－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オンの調製
Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－４－（メチルアミノ）－２－オキソ－１－フェニル－７－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボキサミド（２０ｍｇ）をオキシ塩化リンに溶解し、反応を８０℃にて１ｈ実行した。反応が完了したことをＬＣＭＳによりモニターし、オキシ塩化リンを濃縮により除去し、そのｐＨを飽和重炭酸ナトリウム溶液で、およそアルカリ性になるまで調整し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、生じた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、１０ｍｇの標的化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８９．１．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８９．１．
ステップ３：４－（メチルアミノ）－３－（オキサゾール－２－イル）－１－フェニル－７－（トリフルオロメチル）－１，８－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オンの調製
３－（４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）－４－（メチルアミノ）－１－フェニル－７－（トリフルオロメチル）－１，８－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（１００ｍｇ）をクロロホルム（３ｍＬ）に溶解し、これに二酸化マンガン（２２４ｍｇ）を添加し、反応をマイクロ波により１００℃、３ｈの加熱条件下で開始した。原料の消失をＬＣＭＳによりモニターし、濾過を行い、系を減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、０．５７ｍｇの標的化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８７．１．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８７．１．
実施例８：３－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－４－（メチルアミノ）－１－フェニル－７－（トリフルオロメチル）－１，８－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オンの調製
この実施例の化合物は、上の実施例７の同様の方法に準拠した調製により得られた。
実施例１５：４－（メチルアミノ）－１－フェニル－３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－７－（トリフルオロメチル）－１，８－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オンの調製
ステップ１：４－ヒドロキシ－１－フェニル－３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－７－（トリフルオロメチル）－１，８－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オンの調製
２－（フェニルアミノ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（２２０．０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０５．０ｍｇ）およびＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（１２０．０ｍｇ）を順次添加した。反応を室温にて１ｈ実行し、これにエチル２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセテート（１１５ｍｇ）を添加した。系を氷水浴に移し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（３ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を窒素の保護下で添加して０．５ｈ反応させた。ＴＬＣから、原料が完全に反応したことが示された。塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を添加することにより反応を終了させ、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で１回逆洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、生じた粗生成物をカラム・クロマトグラフィーにより精製して、２５０．０ｍｇの表題化合物を得た。
ステップ２：４－クロロ－１－フェニル－３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－７－（トリフルオロメチル）－１，８－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オンの調製
４－ヒドロキシ－１－フェニル－３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－７－（トリフルオロメチル）－１，８－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（２５０ｍｇ）をオキシ塩化リンに溶解し、反応を９０℃にて２ｈ実行した。原料の消失がＬＣＭＳによりモニターされた後で、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加して、そのｐＨを弱塩基性に調整し、酢酸エチルで３回抽出した（１０ｍＬ×３）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣をカラム・クロマトグラフィーにより精製して、７８ｍｇの標的化合物を得た。
ステップ３：４－（メチルアミノ）－１－フェニル－３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－７－（トリフルオロメチル）－１，８－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オンの調製
４－クロロ－１－フェニル－３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－７－（トリフルオロメチル）－１，８－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（４０ｍｇ）をＮ－メチルピロリドン（２ｍＬ）に溶解し、メチルアミン（６．２ｍｇ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ）を滴下し、反応をマイクロ波により１５０℃、０．５ｈの加熱条件下で開始した。原料の消失がＬＣＭＳによりモニターされた後で、水（５ｍＬ）を添加することにより反応を終了させ、酢酸エチルで３回抽出した（１０ｍＬ×３）。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、２０ｍｇの標的化合物を得た。
実施例３０：４－アミノ－１－（４－クロロフェニル）－３－（フラン－２－イル）－７－（トリフルオロメチル）－１，８－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オンの調製
ステップ１：１－（４－クロロフェニル）－３－（フラン－２－イル）－４－ヒドロキシ－７－（トリフルオロメチル）－１，８－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オンの調製
アルゴン雰囲気下で、２－フラン酢酸エチル（２２５ｍｇ）を無水テトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解し、反応系を－７８℃に冷却し、テトラヒドロフラン中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液を次いで添加し、１ｈ反応させ、取っておいた。２－（（４－クロロフェニル）アミノ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（４００ｍｇ）をテトラヒドロフランに溶解し、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０５．０ｍｇ）およびＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（１２０．０ｍｇ）を順次添加し、反応を室温にて１ｈ実行した。この反応溶液を上の取っておいた系に添加し、室温に移して終夜反応させた。ＬＣＭＳから、原料の反応が完了したことが示された。飽和塩化アンモニウム溶液を添加することにより反応をクエンチした。粗生成物を濃縮し、カラム・クロマトグラフィーにより精製して、１２０ｍｇの表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０６．９．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０６．９．
ステップ２：１－（４－クロロフェニル）－３－（フラン－２－イル）－２－オキソ－７－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－イルメシレートの調製
１－（４－クロロフェニル）－３－（フラン－２－イル）－４－ヒドロキシ－７－（トリフルオロメチル）－１，８－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（３０ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．１ｍＬ）およびメタンスルホニルクロリド（０．４ｍＬ）を添加し、反応を室温にて１ｈ実行した。ＬＣＭＳから、原料の反応が完了したことが示された。反応溶液を濃縮して、３５ｍｇの表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８４．９．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８４．９．
ステップ３：１－（４－クロロフェニル）－４－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－３－（フラン－２－イル）－７－（トリフルオロメチル）－１，８－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オンの調製
（２，４－ジメトキシフェニル）メタンアミン（０．４ｍＬ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、アセトニトリル中の１－（４－クロロフェニル）－３－（フラン－２－イル）－２－オキソ－７－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－イルメシレート（８０ｍｇ）の溶液を添加し、反応を室温にて終夜実行した。ＴＬＣから、原料が完全に反応したことが示された。反応溶液を濃縮し、粗生成物をカラム・クロマトグラフィーにより精製して、４４ｍｇの表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５５．９．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５５．９．
ステップ４：４－アミノ－１－（４－クロロフェニル）－３－（フラン－２－イル）－７－（トリフルオロメチル）－１，８－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オンの調製
１－（４－クロロフェニル）－４－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－３－（フラン－２－イル）－７－（トリフルオロメチル）－１，８－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（４４ｍｇ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、１，４－ジオキサン中の塩化水素の溶液（１ｍＬ）を添加し、反応を室温にて１５分間実行した。ＴＬＣから、原料が完全に反応したことが示された。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加して、そのｐＨを弱塩基性に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２ｍｇの表題化合物を得た。
実施例６２：４－アミノ－３－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－６－イル）－１－（４－クロロフェニル）－７－（トリフルオロメチル）－１，８－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オンの調製
ステップ１：４－アミノ－１－（４－クロロフェニル）－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）－７－（トリフルオロメチル）－１，８－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オンおよび４－アミノ－１－（４－クロロフェニル）－３－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－６－イル）－７－（トリフルオロメチル）－１，８－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オンの調製
窒素雰囲気中で、３－ブロモ－４－アミノ－１－（４－クロロフェニル）－７－（トリフルオロメチル）－１，８－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（５０ｍｇ）、調製例７で得られた生成物（６０ｍｇ）および炭酸カリウム（３３．０ｍｇ）を１，４－ジオキサン／水（１．０ｍＬ／０．２ｍＬ）に溶解し、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（８ｍｇ）を添加し、系を１００℃にて１ｈ反応させた。ＬＣＭＳから、原料が枯渇したことが示された。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣を順相カラム・クロマトグラフィーにより精製して、６０ｍｇの標的化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４１．１．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４１．１．
ステップ２：４－アミノ－３－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－６－イル）－１－（４－クロロフェニル）－７－（トリフルオロメチル）－１，８－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オンの調製
以前のステップで得られた生成物（６０ｍｇ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、塩酸－１，４－ジオキサン溶液（１ｍＬ、４Ｍ）を添加し、室温にて２ｈ撹拌した。原料の消失がＬＣＭＳによりモニターされた後で、飽和重炭酸ナトリウム溶液を使用して、そのｐＨを約８に調整した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、２０ｍｇの表題化合物を得た。
実施例７９：４－アミノ－１－（４－ブロモフェニル）－３－（４－メトキシフェニル）－７－（トリフルオロメチル）－１，８－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オンの調製
ステップ１：１－（４－ブロモフェニル）－４－ヒドロキシ－３－（４－メトキシフェニル）－７－（トリフルオロメチル）－１，８－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オンの調製
エチル４－メトキシフェニルアセテート（２００ｍｇ）をテトラヒドロフランに溶解し、これにリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を－７０℃にて０．５ｈ撹拌しながら滴下した。１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル２－（（４－ブロモフェニル）アミノ）－６－（トリフルオロメチル）ニコチネート（２００ｍｇ）を次いで添加し、１ｈゆっくり室温に加熱した。ＬＣ－ＭＳから、反応が完了したことが示された。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加することにより系をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラム・クロマトグラフィーにより精製して、１２０ｍｇの標的化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９１．１，４９３．１．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９１．１，４９３．１．
ステップ２：１－（４－ブロモフェニル）－３－（４－メトキシフェニル）－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－７－（トリフルオロメチル）－１，８－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オンの調製
１－（４－ブロモフェニル）－４－ヒドロキシ－３－（４－メトキシフェニル）－７－（トリフルオロメチル）－１，８－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（１２０ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、炭酸カリウム（７０ｍｇ）および（２，２，２）－トリフルオロエチルメタンスルホネート（２００ｍｇ）を室温にて添加し、室温にて終夜撹拌した。ＬＣ－ＭＳから、反応が完了したことが示された。系を逆相カラム・クロマトグラフィーにより精製して、９０ｍｇの標的化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７３．１．５７５．１．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７３．１．５７５．１．
ステップ３：４－アミノ－１－（４－ブロモフェニル）－３－（４－メトキシフェニル）－７－（トリフルオロメチル）－１，８－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オンの調製
１－（４－ブロモフェニル）－３－（４－メトキシフェニル）－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－７－（トリフルオロメチル）－１，８－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（９０ｍｇ）をＮ－メチルピロリドンに溶解し、エタノール中のアンモニアの溶液（１ｍＬ、ＥｔＯＨ中２Ｍ）を添加し、反応をマイクロ波により１５０℃、５ｈにて開始した。ＬＣＭＳから、原料の大半が完全に反応したことが示された。系を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、２０ｍｇの表題化合物を得た。
原料は、上記調製例の同様の方法に従って調製し、以下の表における実施例の化合物も、先行する実施例の同様の方法に従って得た。
生物学的試験
生物学的試験により、本発明の化合物が、ＭＴＡＰ欠損細胞の抗増殖試験において同じ標的に対して既存の化合物に著しく勝る優れたＭＡＴ２ａ阻害活性を示し、考えられる肝臓毒性が低く、溶解度が高いという利点を有することが実証された。
生物学的試験により、本発明の化合物が、ＭＴＡＰ欠損細胞の抗増殖試験において同じ標的に対して既存の化合物に著しく勝る優れたＭＡＴ２ａ阻害活性を示し、考えられる肝臓毒性が低く、溶解度が高いという利点を有することが実証された。
実験例１：酵素活性試験
比色分析法を用いて、ＭＡＴ２ａに対する試験化合物のＩＣ５０値を検出した。
具体的なステップは、以下の通りであった。１μＭまたは１０μＭの試験開始濃度を有する化合物を、３倍勾配で１０種類の濃度ポイントに希釈した。１０種類の各種濃度の試験化合物の溶液２５０ｎＬを得、後で使用するために３８４ウェルプレート中に添加した。アッセイ緩衝液（５０ｍＭトリス、５０ｍＭ ＫＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０５％ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ｐＨ８．０）を用いて、２０μｇ／ｍＬのＭＡＴ２ａ酵素溶液を調製した。２０μｇ／ｍＬのＭＡＴ２ａ酵素溶液１５μＬを、各種濃度の試験化合物のウェル中に添加し；アッセイ緩衝液１５μＬを陰性対照ウェル中に添加した。ウェルを混合するために振とうした後で、インキュベーションを１５分間実行した。アッセイ緩衝液を用いて、混合基質溶液（４００μＭ ＡＴＰおよび６００μＭ Ｌ－メチオニンを含む）を調製した。混合基質溶液１０μＬを陽性対照ウェル、試験化合物ウェル、および陰性対照ウェルそれぞれに添加し、１５０分間の反応時間で反応を始めた。次いで、反応停止溶液（ＢＩＯＭＯＬ Ｇｒｅｅｎ（商標）Ｒｅａｇｅｎｔ Ｅｎｚｏ ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓ、製品Ｎｏ．ＢＭＬ－ＡＫ１１１－１０００）５０μＬを添加して反応を止め、続いて１０００ｒｐｍで６０秒間遠心分離し、次いで１５分間インキュベーションした。ＯＤ６２０を読み取り、データを処理した。
計算式：
阻害％＝（ＯＤ６２０陽性対照ウェル－ＯＤ６２０試験化合物ウェル）／（ＯＤ６２０陽性対照ウェル－ＯＤ６２０陰性対照ウェル）×１００
計算式：
阻害％＝（ＯＤ６２０陽性対照ウェル－ＯＤ６２０試験化合物ウェル）／（ＯＤ６２０陽性対照ウェル－ＯＤ６２０陰性対照ウェル）×１００
濃度のｌｏｇ値をＸ軸として、阻害％をＹ軸として使用することにより、分析ソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ５のｌｏｇ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）ｖｓ．ｒｅｓｐｏｎｓｅ－Ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅフィッティング用量－効果曲線を採用することで、酵素活性に対する各化合物のＩＣ５０値を得た。実験結果は、以下の表に示した。
結論：上の試験により、本発明の化合物は、優れたＭＡＴ２ａ酵素阻害活性を有することが実証された。
実験例２：ＨＣＴ１１６ ＭＴＡＰ遺伝子ホモ接合性欠失細胞（供給元：Ｈｏｒｉｚｏｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）の活性試験
１日目、細胞播種：トリプシンを用いた細胞の消化後に、細胞を完全培地（１０％ＦＢＳを補充したＲＰＭＩ－１６４０；ＦＢＳのブランドは、ＥＸＣＥＬＬ、Ｃａｔ．Ｎｏ．ＦＮＤ５００であり；ＲＰＭＩ－１６４０のブランドは、ＡＴＣＣ、Ｃａｔ．Ｎｏ．３０－２００１である）で望ましい密度に再懸濁し、均一に混合し、９６ウェルプレート中に１ウェル当たり１０００～３０００細胞の細胞密度にて１００μＬ／ウェルで添加した。プレートをインキュベーターに戻して細胞を付着成長させた。２日目、試験化合物の添加：化合物を添加する前に、細胞を無血清培地で４ｈ飢餓させ、次いで対応する濃度の化合物を含む完全培地を添加し、細胞を３７℃、５％ＣＯ２にて１２０ｈインキュベーションした。７日目に、細胞培養プレートをインキュベーターから取り出し、室温に平衡化した。１ウェル当たり５０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｇ７５７１）試薬を添加し、細胞を室温にて２分間振とうすることにより完全に溶解し、次いでさらに６０分間インキュベーションして、蛍光強度を検出した。計算式：
阻害％＝１００－（試験化合物を含むウェルのシグナル－培地しか含まず、細胞を含まないウェルのシグナル）／（細胞を含むが、化合物が添加されていないウェルのシグナル－培地しか含まず、細胞を含まないウェルのシグナル）×１００
阻害％＝１００－（試験化合物を含むウェルのシグナル－培地しか含まず、細胞を含まないウェルのシグナル）／（細胞を含むが、化合物が添加されていないウェルのシグナル－培地しか含まず、細胞を含まないウェルのシグナル）×１００
分析ソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５のフィッティング用量－効果曲線を使用して、細胞活性に対する個々の化合物のＩＣ５０値を得た。実験結果から、本発明の化合物は、癌細胞に対する顕著な阻害活性を有し、本発明の化合物は、一般的に１０００ｎＭ未満のＩＣ５０値を有することが示された。
本発明の化合物は、ＭＡＴ２ａ酵素活性に対して優れた阻害効果、および癌細胞成長、とりわけＭＴＡＰ遺伝子欠失を示す癌細胞に対して優れた阻害効果を有し、ＭＡＴ２ａに関連した癌または腫瘍疾患における優れた治療効果を有するであろうことが試験により実証された。
実験例３：ＫＰ－４細胞（供給元：Ｎａｎｊｉｎｇ Ｃｏｂｉｏｅｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）の阻害活性試験
１日目、細胞播種：トリプシンを用いた細胞の消化後に、細胞を１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ、１００９９１４１Ｃ）を補充したＲＰＭＩ１６４０完全培地（ＨｙＣｌｏｎｅ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｃａｔ．Ｎｏ．ＳＨ３０８０９．０１）で１×１０４／ｍＬに再懸濁し、均一に混合し、９６ウェルプレート中に１００μＬ／ウェルで添加した。プレートをインキュベーターに戻して細胞を付着成長させた。２日目、試験化合物の添加：化合物を含む完全培地（培地中の化合物の濃度は、以下のように処方した：６０μＭからの３倍勾配希釈、合計１０種類の濃度勾配）１００μＬを添加し、３７℃、５％ＣＯ２にて１４４時間インキュベーションした。８日目に、細胞培養プレートをインキュベーターから取り出し、室温に平衡化し、５０μＬの上澄みが保持されるように過剰な培地をウェルからピペットで移し、１ウェル当たり５０μＬのＣｅｌｌＣｏｕｎｔｉｎｇ－Ｌｉｔｅ ２．０（Ｎａｎｊｉｎｇ Ｖａｚｙｍｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、Ｃａｔ．Ｎｏ．ＤＤ１１０１）試薬を添加し、細胞を室温にて１０分間振とうすることにより完全に溶解し、５分間インキュベーションして、蛍光強度を検出した。
阻害％＝１００－（試験化合物を含むウェルのシグナル－培地しか含まず、細胞を含まないウェルのシグナル）／（細胞を含むが、化合物が添加されていないウェルのシグナル－培地しか含まず、細胞を含まないウェルのシグナル）×１００
阻害％＝１００－（試験化合物を含むウェルのシグナル－培地しか含まず、細胞を含まないウェルのシグナル）／（細胞を含むが、化合物が添加されていないウェルのシグナル－培地しか含まず、細胞を含まないウェルのシグナル）×１００
濃度のｌｏｇ値をＸ軸として、阻害％をＹ軸として使用して、分析ソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ８で非線形回帰（ｄｏｓｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ－ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅ）を使用して、用量－効果曲線をフィッティングし、ＩＣ５０値を計算した。結果は、以下の表３に示した。
ＫＰ－４細胞の阻害活性試験により、本発明の化合物、好ましくは実施例における化合物は、ＫＰ－４細胞に対して強い阻害活性を有し、典型的には＜２０μＭの阻害活性、例えば０．００１～１０μＭ、とりわけ０．０１～１０μＭの阻害活性を有し、これは、既存の化合物（そのＩＣ５０は、一般的に３０μＭより高かった）を上回る著しい利点であることが示された。
実験例４：ＤＯＨＨ－２細胞（供給元：Ｃｒｅａｔｉｖｅ Ｂｉｏａｒｒａｙ Ｃｏｍｐａｎｙ）の阻害活性試験
１日目、細胞播種：細胞を１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ、１００９９１４１Ｃ）を補充したＤＭＥＭ完全培地（Ｇｉｂｉｃｏ、Ｃａｔ．Ｎｏ．１０５６９０１０）で望ましい密度に再懸濁し、均一に混合し、３８４ウェルプレート中に８００／ウェルの細胞密度にて３０μＬ／ウェルで添加した。試験化合物を以下のように添加した。化合物を含むＤＭＳＯ溶液（その化合物の濃度は、以下のように処方した：１０ｍＭからの３倍勾配希釈、合計１０種類の濃度ポイント）３０ｎＬを添加し、３７℃、５％ＣＯ２にて１２０ｈインキュベーションした。６日目に、化合物で処置した細胞を除去し、室温に平衡化し、１ウェル当たり３０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ ｃｏｍｐａｎｙ、Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｇ７５７３）試薬を添加し、細胞を室温にて振とうすることにより完全に溶解し、次いで暗中で３７℃、５％ＣＯ２にて３０分間インキュベーションして、蛍光強度を検出した。
阻害％＝１００－（試験化合物を含むウェルのシグナル－培地しか含まず、細胞を含まないウェルのシグナル）／（細胞を含むが、化合物が添加されていないウェルのシグナル－培地しか含まず、細胞を含まないウェルのシグナル）×１００
阻害％＝１００－（試験化合物を含むウェルのシグナル－培地しか含まず、細胞を含まないウェルのシグナル）／（細胞を含むが、化合物が添加されていないウェルのシグナル－培地しか含まず、細胞を含まないウェルのシグナル）×１００
濃度のｌｏｇ値をＸ軸として、阻害％をＹ軸として使用して、分析ソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ８で非線形回帰（ｄｏｓｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ－ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅ）を使用して、用量－効果曲線をフィッティングし、ＩＣ５０値を計算した。試験結果は、以下の表４に示した。
ＤＯＨＨ－２細胞の阻害活性試験により、本発明の化合物、好ましくは実施例における化合物は、ＤＯＨＨ－２細胞に対する強い阻害活性を有し、典型的には＜１μＭ、例えば０．１～１００ｎＭ、好ましくは０．１～５０ｎＭの阻害活性を有し、これは、既存の化合物に明らかに勝り、開発に大きな将来性があることが示された。
実験例５：ＳＤラットにおけるＩｎ ｖｉｖｏ薬物動態学的研究
１．試験動物
種：ＳＤラット。供給元：Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．。数：投与群当たりラット３匹。
種：ＳＤラット。供給元：Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．。数：投与群当たりラット３匹。
試験試料の調製：
１．１ 適切な量の試験試料を正確に秤量し、これに５％ＤＭＳＯ、１０％ポリエチレングリコール－１５ヒドロキシステアレート、８５％生理食塩水（すべて体積パーセントとして）を順次添加し、ボルテックスまたは超音波により完全に混合して、試験試料濃度が０．２ｍｇ／ｍＬの静脈内投与用投与溶液を得た。
１．１ 適切な量の試験試料を正確に秤量し、これに５％ＤＭＳＯ、１０％ポリエチレングリコール－１５ヒドロキシステアレート、８５％生理食塩水（すべて体積パーセントとして）を順次添加し、ボルテックスまたは超音波により完全に混合して、試験試料濃度が０．２ｍｇ／ｍＬの静脈内投与用投与溶液を得た。
１．２ 適切な量の試験試料を正確に秤量し、これに５％ＤＭＳＯ、１０％ポリエチレングリコール－１５ヒドロキシステアレート、８５％生理食塩水（すべて体積パーセントとして）を順次添加し、ボルテックスまたは超音波により完全に混合して、試験試料濃度が０．５ｍｇ／ｍＬの強制経口投与用投与溶液を得た。
２．実験計画
３．投与様式
秤量は投与前に行い、投与量は、体重に従って計算した。薬物は、強制投与または静脈内投与により経口投与した。
秤量は投与前に行い、投与量は、体重に従って計算した。薬物は、強制投与または静脈内投与により経口投与した。
４．血液採取の時点
投与前および投与の０．０８３ｈ、０．２５ｈ、０．５ｈ、０．７５ｈ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、８ｈ、２４ｈ後。
投与前および投与の０．０８３ｈ、０．２５ｈ、０．５ｈ、０．７５ｈ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、８ｈ、２４ｈ後。
５．試料採取および廃棄
試験当日、各設定時点で頸静脈洞を介して１００μＬの血液を採取し、ＥＤＴＡ－Ｋ２を含有する抗凝固管に全血試料を入れた。全血試料は、１５００ｇで１０分間遠心分離して、血漿を分離し、上層血漿試料を試料管中に採取した。生体試料は、分析のために－４０℃から－２０℃にて保管した。
試験当日、各設定時点で頸静脈洞を介して１００μＬの血液を採取し、ＥＤＴＡ－Ｋ２を含有する抗凝固管に全血試料を入れた。全血試料は、１５００ｇで１０分間遠心分離して、血漿を分離し、上層血漿試料を試料管中に採取した。生体試料は、分析のために－４０℃から－２０℃にて保管した。
６．生物学的分析およびデータ処理
Ｓｕｚｈｏｕ ３Ｄ ＢｉｏＯｐｔｉｍａ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．のＳＯＰ－ＢＡ－００２（生体試料分析のための液体質量分析）の要件に従って、ラット血漿中の化合物の濃度を測定するためのＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析法を確立し、これを用いて、この実験で得られた生体試料中の化合物の濃度を測定した。
Ｓｕｚｈｏｕ ３Ｄ ＢｉｏＯｐｔｉｍａ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．のＳＯＰ－ＢＡ－００２（生体試料分析のための液体質量分析）の要件に従って、ラット血漿中の化合物の濃度を測定するためのＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析法を確立し、これを用いて、この実験で得られた生体試料中の化合物の濃度を測定した。
薬物動態学的パラメーターは、Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｐｈｏｅｎｉｘ ８．０の非コンパートメント・モデルを使用して計算した。
実験例６：ＩＣＲマウスにおけるＩｎ ｖｉｖｏ薬物動態学的研究
１．試験動物
種：ＩＣＲマウス、ＳＰＦグレード。供給元：Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｘｉｐｕｅｒ－Ｂｉｋａｉ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．。数：剤形当たりマウス３匹。
種：ＩＣＲマウス、ＳＰＦグレード。供給元：Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｘｉｐｕｅｒ－Ｂｉｋａｉ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．。数：剤形当たりマウス３匹。
２．試験試料の調製
２．１ 適切な量の試験試料を正確に秤量し、これに５％ＤＭＳＯ、１０％ポリエチレングリコール－１５ヒドロキシステアレート、８５％生理食塩水（すべて体積パーセントとして）を順次添加し、ボルテックスまたは超音波により完全に混合して、試験試料濃度が０．４ｍｇ／ｍＬの静脈内投与用投与溶液を得た。
２．１ 適切な量の試験試料を正確に秤量し、これに５％ＤＭＳＯ、１０％ポリエチレングリコール－１５ヒドロキシステアレート、８５％生理食塩水（すべて体積パーセントとして）を順次添加し、ボルテックスまたは超音波により完全に混合して、試験試料濃度が０．４ｍｇ／ｍＬの静脈内投与用投与溶液を得た。
２．２ 適切な量の試験試料を正確に秤量し、これに５％ＤＭＳＯ、１０％ポリエチレングリコール－１５ヒドロキシステアレート、８５％生理食塩水（すべて体積パーセントとして）を順次添加し、ボルテックスまたは超音波により完全に混合して、試験試料濃度が１ｍｇ／ｍＬの強制経口投与用投与溶液を得た。
３．実験計画
４．投与様式
秤量は投与前に行い、投与量は、体重に従って計算した。薬物は、強制経口または静脈内投与により経口投与した。
秤量は投与前に行い、投与量は、体重に従って計算した。薬物は、強制経口または静脈内投与により経口投与した。
５．血液採取の時点
投与前および投与の０．０８３ｈ、０．２５ｈ、０．５ｈ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、２４ｈ後。
投与前および投与の０．０８３ｈ、０．２５ｈ、０．５ｈ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、２４ｈ後。
６．試料採取および廃棄
顎下静脈または他の好適な手段を介して血液を採取し、ヘパリンナトリウムを用いた抗凝固処理により、１試料当たりおよそ０．０３ｍＬを採取した。血液試料は採取後に氷上に置き、１ｈ以内で遠心分離して血漿を分離した（遠心分離条件：６８００ｇの遠心力、６分、２～８℃）。採取した血漿試料を、分析前に－８０℃の冷蔵庫に保管し、残った血漿試料は、分析後に一時的な保管のために－８０℃の冷蔵庫に保管し続けた。
顎下静脈または他の好適な手段を介して血液を採取し、ヘパリンナトリウムを用いた抗凝固処理により、１試料当たりおよそ０．０３ｍＬを採取した。血液試料は採取後に氷上に置き、１ｈ以内で遠心分離して血漿を分離した（遠心分離条件：６８００ｇの遠心力、６分、２～８℃）。採取した血漿試料を、分析前に－８０℃の冷蔵庫に保管し、残った血漿試料は、分析後に一時的な保管のために－８０℃の冷蔵庫に保管し続けた。
７．生物学的分析およびデータ処理
検出された試験物質の血漿中濃度に従って血漿中濃度－時間曲線をプロットする場合、ＢＬＱ（定量下限未満）は０と記録した。薬物動態学的パラメーターを計算する場合、投与前の濃度は０として計算し；Ｃｍａｘ前のＢＬＱ（「ピークなし」を含む）は０として計算し；Ｃｍａｘ後のＢＬＱ（「ピークなし」を含む）は計算に含めなかった。薬物動態学的パラメーター、例えばＡＵＣ（０－ｔ）、Ｔ１／２、Ｃｍａｘなどは、各種時点における血漿中濃度データを使用してＷｉｎＮｏｎｌｉｎにより計算した。
検出された試験物質の血漿中濃度に従って血漿中濃度－時間曲線をプロットする場合、ＢＬＱ（定量下限未満）は０と記録した。薬物動態学的パラメーターを計算する場合、投与前の濃度は０として計算し；Ｃｍａｘ前のＢＬＱ（「ピークなし」を含む）は０として計算し；Ｃｍａｘ後のＢＬＱ（「ピークなし」を含む）は計算に含めなかった。薬物動態学的パラメーター、例えばＡＵＣ（０－ｔ）、Ｔ１／２、Ｃｍａｘなどは、各種時点における血漿中濃度データを使用してＷｉｎＮｏｎｌｉｎにより計算した。
Claims (23)
- 以下の式Ｉの構造により表される化合物、その医薬として許容される塩、水和物、異性体、プロドラッグおよび混合物
Ｒ２は、－ＣＦ３またはシクロプロピルから選択され；
Ｒ３は、水素、アルキル、アリール、芳香族ヘテロ環式基、シクロアルキル、脂肪族ヘテロ環式基、架橋環式基およびスピロ環式基から選択され；
Ａは、アリールまたは芳香族ヘテロ環式基であるが、
但し、上記化合物は、以下の式：
- Ｒ１が、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、その医薬として許容される塩、水和物、異性体、プロドラッグおよび混合物。
- Ｒ１が、０～２個のＲａ基でさらに置換され得；Ｒａ基のそれぞれが、独立して、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アミン、カルボキシ、アミド、シクロアルキルおよび重水素から選択され得ることを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物、その医薬として許容される塩、水和物、異性体、プロドラッグおよび混合物。
- Ｒ１が、０～２個のＲａ基でさらに置換され得；Ｒａ基のそれぞれが、独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アミン、カルボキシ、アシル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルおよび重水素から選択され得ることを特徴とする、請求項３に記載の化合物、その医薬として許容される塩、水和物、異性体、プロドラッグおよび混合物。
- Ｒ１がフェニルであり、上記フェニルが、０～２個のＲａ基でさらに置換され得；Ｒａ基のそれぞれが、独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択され得；好ましくは、Ｒ１が、フェニル、４－クロロフェニル、４－ブロモフェニルおよび４－メチルフェニルから選択され、上記フェニルが、フッ素でさらに置換され得ることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、その医薬として許容される塩、水和物、異性体、プロドラッグおよび混合物。
- Ｒ３が、水素、Ｃ１～Ｃ３アルキル、６～１０員のアリール、５～１０員の芳香族ヘテロ環式基、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、３～６員の脂肪族ヘテロ環式基、４～１０員の架橋環式基およびスピロ環式基から選択されることを特徴とする、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、その医薬として許容される塩、水和物、異性体、プロドラッグおよび混合物。
- Ｒ３が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チオシクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、４～１０員の架橋環式基およびスピロ環式基から選択されることを特徴とする、請求項６に記載の化合物、その医薬として許容される塩、水和物、異性体、プロドラッグおよび混合物。
- Ｒ３が水素ではない場合、Ｒ３が、任意選択で、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、重水素、スルホン、スルホニル、ハロアルキル、シクロアルキルおよび脂肪族ヘテロ環式基から選択される１個または複数の基で置換され得ることを特徴とする、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、その医薬として許容される塩、水和物、異性体、プロドラッグおよび混合物。
- Ｒ３が水素ではない場合、Ｒ３が、任意選択で、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、重水素、スルホン、スルホニル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、３～６員の脂肪族ヘテロ環式基から選択される１個または複数の基で置換され得ることを特徴とする、請求項８に記載の化合物、その医薬として許容される塩、水和物、異性体、プロドラッグおよび混合物。
- Ｒ３が水素ではない場合、Ｒ３が、任意選択で、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チオシクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、重水素、スルホンおよびスルホニルから選択される１個または複数の基で置換され得ることを特徴とする、請求項９に記載の化合物、その医薬として許容される塩、水和物、異性体、プロドラッグおよび混合物。
- 環Ａが、６～１０員の芳香族環式基および５～１０員の芳香族ヘテロ環式基から選択されることを特徴とする、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、その医薬として許容される塩、水和物、異性体、プロドラッグおよび混合物。
- 上記環Ａが、フェニル、ナフチル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾビスオキサゾール、イミダゾピリジニル、ベンズイソオキサゾリル、ナフチリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ピラゾロピリジニル、トリアゾロピリジニル、ピリドニル、キナゾリニル、シンノリニル、ピリドピラジン、ベンゾトリアゾリルおよびベンゾオキサジアゾリルから選択されることを特徴とする、請求項１１に記載の化合物、その医薬として許容される塩、水和物、異性体、プロドラッグおよび混合物。
- 上記環Ａが、アルキル、シクロアルキル、脂肪族ヘテロ環式基、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アミン、ヒドロキシ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、－（ＣＨ２）ｎＯＣＨ３、－（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＣＨ３および－（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ３）２から選択される１個または複数の基でさらに置換され得、ｎ＝１、２または３であることを特徴とする、請求項１２に記載の化合物、その医薬として許容される塩、水和物、異性体、プロドラッグおよび混合物。
- 上記環Ａが、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、アミノ、シアノ、－（ＣＨ２）ｎＯＣＨ３、－（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＣＨ３および－（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ３）２から選択される１個または複数の基でさらに置換され得、ｎ＝１、２または３であることを特徴とする、請求項１３に記載の化合物、その医薬として許容される塩、水和物、異性体、プロドラッグおよび混合物。
- 上記環Ａが、メチル、メトキシ、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＮＨ２、Ｆ、シアノ、－（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、－（ＣＨ２）２ＳＯ２ＣＨ３、－（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２から選択される１個または複数の基でさらに置換され得ることを特徴とする、請求項１３に記載の化合物、その医薬として許容される塩、水和物、異性体、プロドラッグおよび混合物。
- 上記環Ａ上の置換基は、環をさらに形成し、上記環Ａとの縮合環を形成し得ることを特徴とする、請求項１３に記載の化合物、その医薬として許容される塩、水和物、異性体、プロドラッグおよび混合物。
- 上記環Ａが、以下の群：
- 上記化合物が、以下の式ＩＩまたは式ＩＩＩ：
- 上記式Ｉの化合物が、
- ＭＡＴ２ａ関連疾患を処置するための医薬の調製における、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物、その医薬として許容される塩、水和物、異性体、プロドラッグまたは混合物の使用。
- 治療有効量の請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物、その医薬として許容される塩、水和物、異性体、プロドラッグまたは混合物、および医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
- ＭＡＴ２ａ関連疾患を処置するための医薬の調製における、請求項２１に記載の医薬組成物の使用。
- 上記ＭＡＴ２ａ関連疾患が、癌または腫瘍であり、さらに上記癌または腫瘍が、神経芽細胞腫、腸癌、例えば直腸癌、結腸癌、家族性腺腫性ポリポーシス癌および遺伝性非ポリポーシス結腸直腸癌、食道癌、口唇癌、喉頭癌、下咽頭癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺髄様癌、甲状腺乳頭癌、腎臓癌、腎実質癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宮体癌、子宮内膜癌、絨毛癌、膵臓癌、前立腺癌、精巣癌、乳癌、泌尿器系癌、黒色腫、脳腫瘍、例えば膠芽腫、星状細胞腫、髄膜腫、髄芽腫および末梢神経外胚葉性腫瘍、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ芽球性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、成人Ｔ細胞白血病、肝細胞癌、胆嚢癌、気管支原性肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多発性骨髄腫、基底細胞腫、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、セミノーマ、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫ならびに形質細胞腫を含むことを特徴とする、請求項２０または２２に記載の使用。一実施形態では、上記癌は、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＬＣ）、細気管支肺胞癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚または眼球内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門癌、胃癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、膀胱癌、腎臓または尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中皮腫、肝細胞癌、胆道癌、慢性または急性白血病、リンパ芽球性リンパ腫、中枢神経系（ＣＮＳ）腫瘍、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、多形神経膠芽腫、星状細胞腫、シュワン細胞腫、上衣腫、髄芽腫、髄膜腫、扁平上皮癌、下垂体腺腫であり、上記癌のうちいずれかの難治性型、または上記癌のうち１つもしくは複数の組合せを含む。
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