HRP20020940A2 - 2-acyl-indol derivatives and their use as anti-tumour agents - Google Patents
2-acyl-indol derivatives and their use as anti-tumour agentsInfo
- Publication number
- HRP20020940A2 HRP20020940A2 HR20020940A HRP20020940A HRP20020940A2 HR P20020940 A2 HRP20020940 A2 HR P20020940A2 HR 20020940 A HR20020940 A HR 20020940A HR P20020940 A HRP20020940 A HR P20020940A HR P20020940 A2 HRP20020940 A2 HR P20020940A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- alkyl
- straight
- substituted
- branched chain
- methoxy
- Prior art date
Links
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 186
- -1 methylenedioxy Chemical group 0.000 claims description 165
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 110
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 107
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 46
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 40
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 39
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 34
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 33
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 32
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 32
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 22
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 18
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 17
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 17
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 15
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 13
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000005914 C6-C14 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 10
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 9
- 125000004768 (C1-C4) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical class O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 10-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)methylidene]anthracen-9-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C21 MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 claims description 3
- GCNYVOHMSKDZAZ-UHFFFAOYSA-N cyclopropyl(1h-indol-2-yl)methanone Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2NC=1C(=O)C1CC1 GCNYVOHMSKDZAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000006138 lithiation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N roxarsone Chemical group OC1=CC=C([As](O)(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000021603 oncosis Effects 0.000 claims description 2
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005392 carboxamide group Chemical class NC(=O)* 0.000 claims 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 43
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 25
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 23
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 17
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 14
- 230000009471 action Effects 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 12
- BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(C(Cl)=O)=CC(OC)=C1OC BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RUQIUASLAXJZIE-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 RUQIUASLAXJZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- RZNHSEZOLFEFGB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(Cl)=O RZNHSEZOLFEFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 8
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 8
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 8
- KVIUXRJCBBXEGJ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C(OC)=C1 KVIUXRJCBBXEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 7
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 7
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 7
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 6
- HOSWFCNOLCXXOZ-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-5-methoxypyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CC2=CC(OC)=CN=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 HOSWFCNOLCXXOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RLGAYEJPGHIHIB-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-2-yl(phenyl)methanone Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2NC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RLGAYEJPGHIHIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 5
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 5
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 208000024719 uterine cervix neoplasm Diseases 0.000 description 5
- DBGCFODVQKTQKT-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-5-methoxypyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC2=NC(OC)=CC=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 DBGCFODVQKTQKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEPQQULYWDIKEK-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CC2=CC=CN=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KEPQQULYWDIKEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 4
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- SBHMGZUQCCZBKQ-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-5-methoxypyrrolo[2,3-c]pyridine Chemical compound C1=2C=NC(OC)=CC=2C=CN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SBHMGZUQCCZBKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 3
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 3
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- RDIMABZXFVGOQJ-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl(1h-indol-2-yl)methanone Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2NC=1C(=O)C1CCCCC1 RDIMABZXFVGOQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 3
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003744 tubulin modulator Substances 0.000 description 3
- PNHBRYIAJCYNDA-VQCQRNETSA-N (4r)-6-[2-[2-ethyl-4-(4-fluorophenyl)-6-phenylpyridin-3-yl]ethyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C([C@H](O)C1)C(=O)OC1CCC=1C(CC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 PNHBRYIAJCYNDA-VQCQRNETSA-N 0.000 description 2
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- VDWLCYCWLIKWBV-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)indole Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 VDWLCYCWLIKWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWRSYTXEQUUTKW-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C(OC)=C1 LWRSYTXEQUUTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 2-Methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC=C1C=O PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMPDAIZRQDCGFH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1 WMPDAIZRQDCGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCQPONUUPNAEGZ-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoyl chloride Chemical compound NC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 JCQPONUUPNAEGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROEOVWIEALGNLM-UHFFFAOYSA-N 5h-benzo[b]carbazole Chemical compound C1=CC=C2C=C3C4=CC=CC=C4NC3=CC2=C1 ROEOVWIEALGNLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100400999 Caenorhabditis elegans mel-28 gene Proteins 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 230000027311 M phase Effects 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 229940125872 compound 4d Drugs 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000031864 metaphase Effects 0.000 description 2
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 2
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 2
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;fluoride;trihydrate Chemical compound O.O.O.[F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYUAOXJUCACONW-UHFFFAOYSA-N (1,3-dimethylindol-2-yl)-(3,4,5-trimethoxyphenyl)methanone Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)C=2N(C3=CC=CC=C3C=2C)C)=C1 UYUAOXJUCACONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWTLMMFXBMJWFN-UHFFFAOYSA-N (3-bromophenyl)-[7-(trifluoromethyl)-1h-indol-2-yl]methanone Chemical compound N1C=2C(C(F)(F)F)=CC=CC=2C=C1C(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 SWTLMMFXBMJWFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- NXKVIZJHKWUIAD-UHFFFAOYSA-N (4,7-dimethoxy-3-methyl-1h-indol-2-yl)-phenylmethanone Chemical compound N1C=2C(OC)=CC=C(OC)C=2C(C)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 NXKVIZJHKWUIAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCDDXSVXQXRXEO-UHFFFAOYSA-N 1-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-2-(1-methylindol-3-yl)ethanone Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C(=O)CC1=CN(C)C2=CC=CC=C12 BCDDXSVXQXRXEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GAZNVVBKELWTBC-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C(OC)=C1OC GAZNVVBKELWTBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQNBCSPQVSUBSR-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1OC JQNBCSPQVSUBSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGBRPGMQNVRQCG-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(C)C(C(Cl)=O)=C1 MGBRPGMQNVRQCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRHUZEVERIHEPT-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C(Cl)=O QRHUZEVERIHEPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOMFXATYAINJML-UHFFFAOYSA-N 2-Acetylthiazole Chemical group CC(=O)C1=NC=CS1 MOMFXATYAINJML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIURWPJESOSAKM-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2C(=CC=CC=2)C(Cl)=O)=C1 BIURWPJESOSAKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJPJVCINAGENH-UHFFFAOYSA-N 2-[[1-(benzenesulfonyl)indol-2-yl]methyl]-4-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC=C(C#N)C(CC=2N(C3=CC=CC=C3C=2)S(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 WBJPJVCINAGENH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUPPUTURPKNIJF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1N IUPPUTURPKNIJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLCMQWBYWOIEGD-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzoyl chloride Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(Cl)=O RLCMQWBYWOIEGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFNAJZAKJGKJCS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC(Cl)=C1C(Cl)=O GFNAJZAKJGKJCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAAGZOYMEQDCTD-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(Cl)=O RAAGZOYMEQDCTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UENLNPJRTOHQIC-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-nitrobenzoyl chloride Chemical compound CC1=C(C(Cl)=O)C=CC=C1[N+]([O-])=O UENLNPJRTOHQIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPZXFICWCMCQPF-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(Cl)=O GPZXFICWCMCQPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWWHTIHDQBHTHP-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C(Cl)=O BWWHTIHDQBHTHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTXNOVCTHUBABW-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VTXNOVCTHUBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIOBGCWEHLRBEP-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1OC VIOBGCWEHLRBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTHPLWDYWAKYCY-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C(Cl)=O)=C1 FTHPLWDYWAKYCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- VRSXBGRXFBVWBT-UHFFFAOYSA-N 3-(6-nitro-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-phenylprop-2-en-1-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=2OCOC=2C=C1C=CC(=O)C1=CC=CC=C1 VRSXBGRXFBVWBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIOSIMVXEHIKDB-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=C(N)C=CC=C1C(Cl)=O QIOSIMVXEHIKDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHIHIKVIWVIIER-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 WHIHIKVIWVIIER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URDXWTRRYHFFQK-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2-nitrobenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1[N+]([O-])=O URDXWTRRYHFFQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXTNASSYJUXJDV-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 NXTNASSYJUXJDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUOKQVCQLLUEQB-UHFFFAOYSA-N 4-(1h-indol-2-yl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC=C1C1=CC2=CC=CC=C2N1 AUOKQVCQLLUEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYFBEZMOXRJIG-UHFFFAOYSA-N 4-(1h-indole-2-carbonyl)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1 OAYFBEZMOXRJIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNBBDCOTCUPJHN-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(benzenesulfonyl)indole-2-carbonyl]benzonitrile Chemical compound C=1C=C(C#N)C=CC=1C(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 DNBBDCOTCUPJHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DENKGPBHLYFNGK-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 DENKGPBHLYFNGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZWIQYMTQZCSKI-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C(C#N)C=C1 WZWIQYMTQZCSKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USEDMAWWQDFMFY-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 USEDMAWWQDFMFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVTLLLZVYYPGFX-UHFFFAOYSA-N 4-ethylbenzoyl chloride Chemical compound CCC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 AVTLLLZVYYPGFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZYPCJXREKMMCJ-UHFFFAOYSA-N 4-propylbenzoyl chloride Chemical compound CCCC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 NZYPCJXREKMMCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 1
- HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 5-fluoro-2-[[(1s)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl]amino]-6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N([C@@H](C)C=1N=CC(F)=CC=1)C(C(=CC=1F)C#N)=NC=1NC=1C=C(C)NN=1 HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- KYTIMKBUNYMQLW-UHFFFAOYSA-N 5h-[1,3]dioxolo[4,5-f]indol-6-yl(phenyl)methanone Chemical compound C=1C2=CC=3OCOC=3C=C2NC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 KYTIMKBUNYMQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSEHRXUCGLUTMA-UHFFFAOYSA-N 6h-pyrido[4,3-b]carbazole Chemical compound C1=NC=C2C=C3C4=CC=CC=C4NC3=CC2=C1 KSEHRXUCGLUTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000036832 Adenocarcinoma of ovary Diseases 0.000 description 1
- AOMZHDJXSYHPKS-DROYEMJCSA-L Amido Black 10B Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)C1=CC2=CC(S([O-])(=O)=O)=C(\N=N\C=3C=CC=CC=3)C(O)=C2C(N)=C1\N=N\C1=CC=C(N(=O)=O)C=C1 AOMZHDJXSYHPKS-DROYEMJCSA-L 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical class O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010190 G1 phase Effects 0.000 description 1
- 230000010337 G2 phase Effects 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 206010061328 Ovarian epithelial cancer Diseases 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- UPEZCKBFRMILAV-UHFFFAOYSA-N alpha-Ecdysone Natural products C1C(O)C(O)CC2(C)C(CCC3(C(C(C(O)CCC(C)(C)O)C)CCC33O)C)C3=CC(=O)C21 UPEZCKBFRMILAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000004814 combretastatins Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCC1 JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006637 cyclobutyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJHXYSBRTVFEDD-UHFFFAOYSA-N isoquinoline-1-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(C#N)=NC=CC2=C1 HJHXYSBRTVFEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUTDICPUOGGCKH-UHFFFAOYSA-N isoquinoline-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)Cl)=NC=CC2=C1 IUTDICPUOGGCKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAZUGXFPNBZIGC-UHFFFAOYSA-N isoquinoline-4-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)Cl)=CN=CC2=C1 XAZUGXFPNBZIGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000009546 lung large cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRZWJXLDVCHJGO-UHFFFAOYSA-N methyl hydrogen sulfate;10-methyl-5h-phenazine Chemical compound COS(O)(=O)=O.C1=CC=C2N(C)C3=CC=CC=C3NC2=C1 SRZWJXLDVCHJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 210000000479 mitotic spindle apparatus Anatomy 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- NSNPSJGHTQIXDO-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)Cl)=CC=CC2=C1 NSNPSJGHTQIXDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021616 negative regulation of cell division Effects 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 208000013371 ovarian adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000006588 ovary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- INRLJBWVFTYXDX-UHFFFAOYSA-N pentan-2-yl carbonochloridate Chemical compound CCCC(C)OC(Cl)=O INRLJBWVFTYXDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 239000003375 plant hormone Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- PSAYJRPASWETSH-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=N1 PSAYJRPASWETSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CN=C1 ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LPSLGTZFBDZNEK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-methoxyindole-1-carboxylate Chemical compound COC1=CC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C=CC2=C1 LPSLGTZFBDZNEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Predmetni izum se odnosi na nove derivate indola i heteroindola prema Formuli I,
[image]
na njihove tautomere, stereoizomere, smjese i soli, na njihove pripravke, te uporabu derivata indola prema Formuli I kao sredstava protiv tumora.
Predmetni izum ima za cilj omogućiti nove aktivne spojeve za liječenje tumora kod sisavaca.
Njemačka objava patenta No. DE 2 501 468 opisuje 1-alkil-3-piridilkarbonil supstituirane spojeve indola, njihovu pripravu i uporabu kao fibrinolitika ili trombolitika. Antitumorsko djelavanje nije opisano niti predočeno.
U belgijskom patentu Nr. BE 637365, 2-benzoil-supstituirani spojevi indola kao intermedijeri u Grignardovoj reakciji pretvaraju se u analogne 1-aminoalkil-1-hidroksi derivate (fenilindolil-alkanolamini). Biološko djelovanje intermedijera niti opisano niti predočeno prosječnom poznavatelju struke.
Njemačka objava patenta Br. DE 2 037 998 opisuje postupak priprave 2-benzoil-, 2-acetil, 2-propionil i 2-p-touloilindola, klasu 2-acilindola koje se samtra “relativno nedostupnim”. Navodi se uporaba 2-acilindola kao intermedijera u pripravi fenilindolilalkanolaminskih sedativa prema gore spomenutom belgijskom patentu No. 637 355. Bez navođenja dodatnih podrobnosti, uporaba 2-acilindola u pripravi boja, alkaloida, biljnih hormona i bjelančevina je tek ovlaš spomenuta. Uporaba 2-acilindola kao lijekova nije opisani niti spomenuta.
U objavljenom radu naslovljenom “Nucleophilic Substitufion of C-Hydrogen on the Five-membered Ring of Indoles" autora John A. Joulea u Progress in Heterocyclic Chemistry, 86VK1, 7200.6-11, str. 45-65, na strani 50 je opisana priprava hidroksi-2-indolil-(2-hidroksimetil)-fenilmetana, na strani 54 priprava 2-benzoilindola, te priprava 2-cyclopropikarbonilindola na strani 55. Medicinska uporaba navedenih spojeva nije opisana niti spomenuta.
Publikacija autora Davida St. C. Blacka et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1989, str. 425-426 opisuje pripravu 2-(p-klorofenilkarbonil-)-3-metil-4,6-dimetoksi-indola i njegovu uporabu kao intermedijera u sintezi makrocikala koji sadrže indol.
SAD Patent Br. 3,660,430, priznat 2. svibnja 1972, prijavitelja Meier E. Freeda i dr., opisuje spojeve 2-benzoilindola supstituirane 3-fenilom, njihovu pripravu te njihovu uporanbu kao CNS sedativa (CNS = Central nervous system, središnji živčani sustav, op. prev.).
SAD Patent Br. 3,838,167 Charlesa D. Jones, priznatom 25. rujna 1974, opisuje postupak za pripravu spojeva 2-acilindola. Jedini primjer naveden za 2-benzoilindol koji je nesupstituiran na poziciji 3- jest 2-(3-bromobenzoil)-7-trifluoromethilindol. Glede uporabe rečenog spoja kao CNS sedativa, navodi se gore spomenuti SAD Patent br. 3,660,430.
Rad autora Michaela D. Varneya i dr., J. Med. Chem. 1994, 37, stranice 2274-2284 opisuje spojeve 2-benzoil-(metapozicija: H, trifluorometil ili metil) i 2-cikloheksilkarbonil-indola kao intermedijere u pripravi inhibitora HIV proteaze. Biološko djelovanje rečenih intermedijera nije opisano niti naznačeno.
Rad autora Gordona W. Gribblea i dr. J. Org. Chem. 1992, 57, 5891-5899 opisuje derivate 2-(2-karboksi)-benzoila i 2-(5-karboksipiridin-4-il)indola, a potonji je na poziciji 5- supstituiran vodikom ili metoksi, kao intermedijere u sintezi benzo[b]karbazola, odnosno 6H-pirido[4,3-b]karbazola. Biološko djelovanje rečenih intermedijera nije opisano niti naznačeno.
Rad autora S. Ceninija, Journal of Molecular Catalysis A: Chemical 111 (1996) 37-41, opisuje paladij- ili rutenij-kataliziranu sintezu 2-benzoilindola, koji su nesupstituirani na indolskom prstenu, a fenilni prsten je supstituiran na pozicijama 3-, 4- ili 5- supstituiranim vodikom, halogenom, metilom ili metoksi.
Biološko djelovanje pripravljenih 2-acilindola nije opisano.
Rad autorā Davida St. C. Blacka i L. C.H. Wonga, J.C. S. Comm. 1980, str. 200, opisuje sintezu 2-acil koja je na pozicijama 4 do 7 indola supstituiranog klorom, metilom ili metoksi. Biološko djelovanje pripravljenih 2-acilindola nije opisano niti naznačeno.
Rad autora Davida St. C. Blacka i dr., Tetrahedron Letters, Vol. 32, No. 12, stranice 1587-1590,1991 opisuje reakciju 3-metil-4,7-dimetoksi-2-benzoilindola s metil jodom uz nastajanje analognog spoja karbinola. Biološko djelovanje početnog materijala nije opisano niti naznačeno.
Rad autora Tetsujia Kametanija i dr., Yakugaku-zasshi, 91(9)1033-1036 (1971) opisuje postupak priprave spoja 2-benzoil-5,6-metilendioksi-indola iz β-(benzoil)-4,5-metilendioksi-2-nitro-stirena.
Rad autorā Charlesa D. Jonesa i Tulia Suareza, J. Org. Chem., Vol. 37, No.23, 1972, strane 3622-3623 opisuje proces priprave 2-acilindolā. Biološko djelovanje početnog materijala nije opisano niti naznačeno.
Rad autora V. I. Gorgosa i dr., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii, No.11, pp.1490-1492 (engesli prijevod u UDC 547.756'757.07; str. 1179-1182) opisuje postupak priprave 2-benzoil-indolā koji su na pozicijama 5 - ili 7 - supstituirani bromom ili metoksi. Biološko djelovanje pripravljenih spojeva nije opisano. Isto vrijedi i za SSSR patent Br. 696016, koji navodi autora gore spomenutog rada kao izumitelja.
Začudo, nedavno je otkriveno kako spojevi prema Formuli I
[image]
(I)
kod kojih je
R1 vodik, (C1-C6)-alkilkarbonil, poželjno je acetil, (C1-C6)-alkil, mono-(C1-C6)-alkilamino-(C1-C4)-alkil, di-(C1-C6)-aIkilamino-(C1-C4)-alkil, gdje dva (C1-C6)-alkil radikala zajedno mogu tvoriti prsten, koji po izboru sadrži jedan ili više NH, N-(C1-C6)-alkil, O ili S, te (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alkiI ili (C6-C14)-ariI-(C1-C6)-alkoksi-(C1-C6)-alkil;
R2 atom vodika, halogen, cijano, nitro, (C1-C6)-alkil, (C1-C6)-alkil koji je supstituiran jednim ili više atoma halogena, poželjno je trifluorometil, (C1-C6)-alkoksi koji je supstituiran jednim ili više atoma halogena, poželjno je trifluorometoksi, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (C3-C8)-cikloalkil, (C1-C6)-alkoksi, (C1-C6)-alkoksikarboniloksi, (C1-C6)-alkil-karboniloksi, (C1-C4)-alkiltio, (C1-C4)-alkilsulfinil, (C1-C4)-alkilsulfonil, (C1-C6)-alkoksi-(C1-C6)-alkil, amino, mono-(C1-C6)-alkilamino, di-N,N-(C1-C6)-alkilamino, gdje dva (C1-C6)-alkil radikala zajedno mogu tvoriti prsten, koji po izboru sadrži jedan ili više NH, N-(C1-C6)-alkil, O ili S, (C6-C14)-aril, (C6-C14)-ariloksi, (C6-C14)-aril-(C1-C4)-aIkiI, (C6-C14)-aril-(C1-C4)-alkoksi-(C1-C4)-alkil, (C1-C6)-alkilkarbonil, (C1-C6)-alkoksikarbonil ili hidroksil;
A, B, C, D su, neovisno jedan od drugog, atom dušika (u kojem slučaju R3, R4, R5 i R6 predstavljaju slobodan par elektrona na atomu dušika) ili su atom dušika supstituiran jednim od radikala R3 – R6;
R3, R4, R5 i R6 su, neovisno jedan od drugog, kada su spojeni na dušik, slobodan par elektrona, a kada su spojeni na ugljik, vodik, halogen, cijano, nitro, (C1-C6)-alkil s ravnim ili razgrananim lancem, (C1-C6)-alkil s ravnim ili razgrananim lancem koji je supstituiran jednim ili više atoma halogena, poželjno je trifluorometil, (C1-C6)-alkoksi s ravnim ili razgrananim lancem koji je supstituiran jednim ili više atoma halogena, poželjno trifluorometoksi, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (C3-C8)-cikloalkil, (C1-C6)-alkoksi s ravnim ili razgrananim lancem, poželjno je metoksi, (C1-C6)-alkilendioksi s ravnim ili razgrananim lancem, poželjno je metilendioksi, (C1-C6)-alkoksikarboniloksi, (C1-C6)-alkilkarboniloksi, (C1-C4)-alkiltio, (C1-C4)-alkilsulfinil, (C1-C4)-alkilsulfonil, karboksil, (C1-C4)-alkil karboksilat, karboksamid, N-(C1-C4)-alkil karboksamid, N,N-di-(C1-C4)-alkil karboksamid, (C1-C6)-alkoksi-(C1-C6)-alkil, amino, mono-(C1-C6)-alkilamino, N,N-di-(C1-C6)-alkilamino, gdje dva (C1-C6)-alkil radikala mogu zajedno tvoriti prsten, koji po izboru sadrži jedan ili više NH, N-(C1-C6)-alkil, O ili S, (C6-C14)-aril, (C6-C14)-ariloksi, (C6-C14)-aril-(C1-C4)-alkil, (C6-C14)-aril-(C1-C4)-alkoksi-(C1-C4)-alkil, (C1-C6)-alkilkarbonil, (C1-C6)-alkilkarboniloksi, (C1-C6)-alkoksikarbonil, hidroksil, a dva izravno susjedna radikala mogu biti spojeni jedan na drugi;
Y je nesupstituirani (C6-C14)-aril ili (C6-C14)-aril koji je u cijelosti ili djelomično supstituiran istovjetnim ili različitim supstituentima, poželjno je fenilom ili 1- ili 2- naftilo, ili je nesupstituirani (C1-C13)-heteroaril ili (C1-C13)-heteroaril koji je u cijelosti ili djelomično supstituiran istovjetnim ili različitim supstituentima, a u svakom slučaju sadrži najmanje jedan do četiri N, NH, N-(C1-C6)-alkil, O i/ili S kao članove prstena, ili je nesupstituiran (C3-C8)-cikloalkil ili (C3-C8)-cikloalkil koji je u cijelosti ili djelomično supstituiran istovjetnim ili različitim supstituentima, a identični ili različiti supstituenti su odabrani, neovisno jedan od drugog, iz skupine koju čine: halogen, poželjno je fluor, klor, brom ili jod; cijano; cijano-(C1-C6)-alkil s ravnim ili razgrananim lancem; hidroksil; (C1-C6)-alkil s ravnim ili razgrananim lancem koji je supstituiran jednim ili više hidroksilnih supstituenata; karboksil; (C1-C6)-alkil karboksilat, karboksamid; N-(C1-C6)-alkil karboksamid, N,N-di-(C1-C4)-alkil karboksamid, nitro, (C1-C6)-alkil s ravnim ili razgrananim lancem, (C1-C6)-alkil s ravnim ili razgrananim lancem koji je supstituiran jednim ili više atoma halogena, poželjno je trifluorometil, (C1-C6)-alkoksi s ravnim ili razgrananim lancem koji je supstituiran jednim ili više atoma halogena, poželjno je trifluorometoksi, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil s ravnim ili razgrananim lancem, (C3-C8)-cikloalkil, (C1-C6)-alkoksi s ravnim ili razgrananim lancem, poželjno je metoksi, (C1-C6)-alkilendioksi s ravnim ili razgrananim lancem, poželjno je metilendioksi, tio (-SH), (C1-C6)-alkiltio s ravnim ili razgrananim lancem, (C1-C6)-alkilsulfinil, (C1-C6)-alkilsulfonil, (C1-C6)-alkoksi-(C1-C6)-alkil, amino, mono-(C1-C6)-alkilamino s ravnim ili razgrananim lancem, N,N-di-(C1-C6)-alkilamino s ravnim ili razgrananim lancem, gdje dva (C1-C6)-alkil radikala zajedno mogu tvoriti prsten, koji po izboru može sadržavati jedan ili više NH, N-(C1-C6)-alkil, O i/ili S, (C6-C14)-aril, (C6-C14)-ariloksi, (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alkil, (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alkoksi-(C1-C6)-alkil, (C1-C6)-alkilkarbonil, (C1-C6)-alkilkarboniloksi, (C1-C6)-alkoksikarbonil, (C1-C6)-alkoksikarboniloksi, mono- i N,N-di-(C1-C6)-alkilkarbonilamino s ravnim ili razgrananim lancem, mono- i N,N-di-(C1-C6)-alkoksikarbonil-amino s ravnim ili razgrananim lancem, N-(C1-C6)-alkilkarbonil-N-(C1-C6)-alkilamino s ravnim ili razgrananim lancem, N-(C1-C6)-alkoksikarbonil-N-(C1-C6)-alkilamino s ravnim ili razgrananim lancem, formilamino, formil, gdje dva izravno susjedna radikala mogu biti spojeni jedan na drugi;
X je atom kisika ili sumpora, NH ili pak geminalno (na istom C atomu) supstituiran hidroksil i vodik (- CH(OH) -);
njihovi stereoizomeri, tautomeri, njihove smjese, te njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se koristiti za pripravu lijekova za liječenje onkoze kod sisavaca.
Posebno utjelovljenje predmetnog izuma omogućava uporabu barem jednog spoja iz Formule I prema patentom zahtjevu 1, a gdje su R1 - R6, A, B, C, D, X i Y definirani kao u patentnom zahtjevu 1, uz uvjet da barem jedan od radikala R3 - R6 je (C1-C6)-alkoksi s ravnim ili razgrananim lancem, poželjno je metoksi; (C1-C6)-alkil s ravnim ili razgrananim lancem, poželjno je metil; (C1-C6)-alkilendioksi s ravnim ili razgrananim lancem, poželjno je metilendioksi; (C1-C6)-alkilendioksi s ravnim ili razgrananim lancem, poželjno je metilendioksi, hidroksil; (C1-C6)-alkoksi s ravnim ili razgrananim lancem, koji je supstituiran jednim ili više atoma halogena, poželjno je trifluorometoksi; (C1-C6)-alkil s ravnim ili razgrananim lancem, koji je supstituiran jednim ili više atoma halogena, poželjno je trifluorometil.
Sljedeće utjelovljenje predmetnog izuma omogućava uporabu barem jednog spoja iz Formule I prema patentom zahtjevu 1, a gdje su R1, R2, R3, R5, R6, A, B, C, D, X i Y definirani istovjetno gore opisanom, a radikal R4 je (C1-C6)-alkoksi s ravnim ili razgrananim lancem, poželjno je metoksi; (C1-C6)-alkil s ravnim ili razgrananim lancem, poželjno je metil; (C1-C6)-alkilendioksi s ravnim ili razgrananim lancem (gdje drugi atom kisika može po izboru biti zamijenjen radikalom R4 ili R6), poželjno je metilendioksi, hidroksil;
(C1-C6)-alkoksi s ravnim ili razgrananim lancem, koji može biti supstituiran jednim ili više atoma halogena, poželjno je trifluorometoksi; (C1-C6)-alkil s ravnim ili razgrananim lancem, koji je supstituiran jednim ili više atoma halogena, poželjno je trifluorometil.
Sljedeće utjelovljenje predmetnog izuma omogućava uporabu barem jednog spoja iz gore navedene Formule I, a gdje su R1, R2, R3, R5, R6, A, B, C, D, X i Y definirani istovjetno gore opisanom, a radikal R4 je (C1-C6)-alkoksi s ravnim ili razgrananim lancem, poželjno je metoksi.
Sljedeće utjelovljenje predmetnog izuma omogućava uporabu barem jednog spoja iz gore navedene Formule I prema bilo kojem od prethodnih utjelovljenja, a gdje su R1, R2, R3, R5, R6, A, B, C, D, X i Y definirani istovjetno prethodnom utjelovljenju, a radikal R4 je metoksi.
Sljedeće utjelovljenje predmetnog izuma omogućava uporabu barem jednog spoja iz Formule I prema bilo kojem od prethodnih utjelovljenja, a gdje su R1 - R6, A, B, C, D i X definirani na gore opisani način, a radikal Y je supstituirani ili nesupstituirani (C6-C14)-aril ili je (C1-C13)-heteroaril koji sadrži barem jedan do četiri N, NH, O i/ili S kao članove prstena.
Sljedeće utjelovljenje predmetnog izuma omogućava uporabu barem jednog spoja iz Formule I prema bilo kojem od prethodnih utjelovljenja, a gdje su R1 - R6, A, B, C, D i X definirani istovjetno gore opisanom, a radikal Y je (C6-C14)-aril ili je (C1-C13)-heteroaril koji sadrži barem jedan do četiri N, NH, O i/ili S kao članove prstena, nesupstituiran je ili supstituiran barem jednim od radikala odabranih iz skupine koju čine: vodik, amino, halogen, nitro, cijano, (C1-C6)-alkoksi s ravnim ili razgrananim lancem, poželjno je metoksi; (C1-C6)-alkil s ravnim ili razgrananim lancem, poželjno je metil; hidroksil; (C1-C6)-alkilkarboniloksi, (C1-C6)-alkoksikarboniloksi; (C1-C6)-alkoksi s ravnim ili razgrananim lancem, koji je supstituiran jednim ili više atoma halogena, poželjno je trifluorometoksi; (C1-C6)-alkil s ravnim ili razgrananim lancem, koji je supstituiran jednim ili više atoma halogena, poželjno je trifluorometil.
Sljedeće utjelovljenje predmetnog izuma omogućava uporabu barem jednog spoja iz Formule I prema bilo kojem od prethodnih utjelovljenja, a gdje su R1 - R6, A, B, C, D i X definirani istovjetno gore opisanom, a radikal Y je 1-fenil radikal, koji je supstituiran ili nesupstituiran vodikom, 3,4-dikloro, 2- ili 3-metoksi, 2,4-dimetoksi, 3-nitro 3-trifluorometil, 2,3,4-trimetoksi, 3,4,5-trimetoksi.
Sljedeće utjelovljenje predmetnog izuma omogućava uporabu spoja iz Formule I prema bilo kojem od prethodnih utjelovljenja za pripravu lijeka koji ima antimitotičko djelovanje kod sisavaca.
Sljedeće utjelovljenje predmetnog izuma omogućava uporabu spoja iz Formule I prema bilo kojem od prethodnih utjelovljenja za pripravu lijeka za izravnu i/ili neizravnu inhibiciju polimerizacije tubulina u stanicama sisavaca.
Sljedeće utjelovljenje predmetnog izuma omogućava uporabu spoja iz Formule I prema bilo kojem od prethodnih utjelovljenja za pripravu lijeka za oralno, parenteralno ili lokalno liječenje kancerogenih oboljenja kod sisavaca, a naročito kod ljudi.
Prema sljedećem aspektu predmetnog izuma, omogućeni su spojevi prema Formuli I
[image]
kod kojih je
R1 vodik, (C1-C6)-alkilkarbonil, poželjno je acetil, (C1-C6)-alkil, mono-(C1-C6)-alkilamino-(C1-C4)-alkil, di-(C1-C6)-amino-(C1-C4)-alkil, gdje dva (C1-C4)-alkil radikala zajedno mogu tvoriti prsten, koji po izboru sadrži jedan ili više članova NH, N-(C1-C)-alkil, O ili S, te (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alkiI ili (C6-C14)-ariI-(C1-C6)-alkoksi-(C1-C6)-alkil;
R2 atom vodika, halogen, cijano, nitro, (C1-C6)-alkil, (C1-C6)-alkil koji je supstituiran jednim ili više atoma halogena, poželjno je trifluorometil, (C1-C6)-alkoksi koji je supstituiran jednim ili više atoma halogena, poželjno je trifluorometoksi, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (C3-C8)-cikloalkil, (C1-C)-alkoksi, (C1-C)-alkoksikarboniloksi, (C1-C)-alkilkarboniloksi, (C1-C)-alkiltio, (C1-C4)-alkilsulfinil, (C1-C4)-alkilsulfonil, (C1-C4)-alkoksi-(C1-C4)-alkil, amino, mono-(C1-C)-alkilamino, di-(C1-C)-alkil-amino, gdje dva (C1-C4)-alkil radikala zajedno mogu tvoriti prsten, koji po izboru sadrži jedan ili više NH, N-(C1-C4)-alkil, O ili S, (C6-C14)-aril, (C6-C14)-ariloksi, (C6-C14)-aril-(C1-C4)-aIkiI, (C6-C14)-aril-(C1-C4)-alkoksi-(C1-C4)-alkil, (C1-C6)-alkilkarbonil, (C1-C6)-alkoksikarbonil ili hidroksil;
A, B, C, D su, neovisno jedan od drugog,
atom dušika (u kojem slučaju R3, R4, R5 i R6 predstavljaju slobodan par elektrona na atomu dušika) ili su atom dušika supstituiran jednim od radikala R3 - R6;
R3, R4, R5 i R6 su, neovisno jedan od drugog, kada su spojeni na dušik, slobodan par elektrona, a kada su spojeni na ugljik, vodik, halogen, cijano, nitro, (C1-C6)-alkil s ravnim ili razgrananim lancem, (C1-C6)-alkil s ravnim ili razgrananim lancem koji je supstituiran jednim ili više atoma halogena, poželjno je trifluorometil, (C1-C6)-alkoksi s ravnim ili razgrananim lancem koji je supstituiran jednim ili više atoma halogena, poželjno trifluorometoksi, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (C3-C8)-cikloalkil, (C1-C6)-alkoksi s ravnim ili razgrananim lancem, (C1-C6)-alkilendioksi s ravnim ili razgrananim lancem, (C1-C6)-alkoksikarboniloksi, (C1-C6)-alkilkarboniloksi, (C1-C)-alkiltio, (C1-C4)-alkilsulfinil, (C1-C4)-alkilsulfonil, karboksil, (C1-C6)-alkil karboksilat, karboksamid, N-(C1-C4)-alkil karboksamid, N,N-di-(C1-C4)-alkil karboksamid, (C1-C6)-alkoksi-(C1-C6)-alkil, amino, mono-(C1-C6)-alkilamino, di-(C1-C6)-alkil)amino, gdje dva (C1-C4)-alkil radikala mogu zajedno tvoriti prsten, koji po izboru sadrži jedan ili više NH, N-(C1-C4)-alkil, O ili S, aril, ariloksi, aril-(C1-C4)-alkil, aril-(C1-C4)-alkoksi-(C1-C4)-alkil, (C1-C6)-alkilkarbonil, (C1-C6)- alkoksikarbonil, hidroksil, a dva izravno susjedna radikala mogu biti spojeni jedan na drugi;
Y je nesupstituirani (C10-C14)-aril ili (C10-C14)-aril koji je u cijelosti ili djelomično supstituiran istovjetnim ili različitim supstituentima, poželjno je 1- ili 2- naftilom, ili je nesupstituirani (C1-C13)-heteroaril ili (C1-C13)-heteroaril koji je u cijelosti ili djelomično supstituiran istovjetnim ili različitim supstituentima, a u svakom slučaju sadrži najmanje jedan do četiri N, NH, N-(C1-C6)-alkil, O i/ili S kao članove prstena, ili je nesupstituirani (C3-C8)-cikloalkil ili (C3-C8)-cikloalkil koji je u cijelosti ili djelomično supstituiran istovjetnim ili različitim supstituentima, a identični ili različiti supstituenti su odabrani, neovisno jedan od drugog, iz skupine koju čine: halogen, poželjno je fluor, klor, brom ili jod; cijano; cijano-(C1-C6)-alkil s ravnim ili razgrananim lancem; hidroksil; (C1-C6)-alkil s ravnim ili razgrananim lancem koji je supstituiran jednom ili više hidroksilnih skupina; karboksil; (C1-C6)-alkil karboksilat; karboksamid; N-(C1-C6)-alkil karboksamid, N,N-di-(C1-C4)-alkil karboksamid, nitro, (C1-C6)-alkil s ravnim ili razgrananim lancem, (C1-C6)-alkil s ravnim ili razgrananim lancem koji je supstituiran jednim ili više atoma halogena, poželjno je trifluorometil, (C1-C6)-alkoksi s ravnim ili razgrananim lancem koji je supstituiran jednim ili više atoma halogena, poželjno je trifluorometoksi, (C2-C6)-alkenil s ravnim ili razgrananim lancem, (C2-C6)-alkinil s ravnim ili razgrananim lancem, (C3-C8)-cikloalkil, (C1-C6)-alkoksi s ravnim ili razgrananim lancem, poželjno je metoksi, (C1-C6)-alkilendioksi s ravnim ili razgrananim lancem, poželjno je metilendioksi, tio (-SH), (C1-C6)-alkiltio s ravnim ili razgrananim lancem, (C1-C6)-alkilsulfinil, (C1-C6)-alkilsulfonil, (C1-C6)-alkoksi-(C1-C6)-alkil, amino, mono-(C1-C6)-alkilamino s ravnim ili razgrananim lancem, N,N-di-(C1-C6)-alkilamino s ravnim ili razgrananim lancem, gdje dva (C1-C6)-alkil radikala zajedno mogu tvoriti prsten, koji po izboru može sadržavati jedan ili više NH, N-(C1-C6)-alkil, O i/ili S, (C6-C14)-aril, (C6-C14)-ariloksi, (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alkil, (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alkoksi-(C1-C6)-alkil, (C1-C6)-alkilkarbonil, (C1-C6)-alkilkarboniloksi, (C1-C6)-alkoksikarbonil, (C1-C6)-alkoksikarboniloksi, mono- i N,N-di-(C1-C6)-alkilkarbonilamino s ravnim ili razgrananim lancem, mono-N- i N,N-di-(C1-C6)-alkoksikarbonilamino s ravnim ili razgrananim lancem, N-(C1-C6)-alkilkarbonil-N-(C1-C6)-alkilamino s ravnim ili razgrananim lancem, N-(C1-C6)-alkoksikarbonil-N-(C1-C6)-alkilamino s ravnim ili razgrananim lancem, formilamino, formil, gdje dva izravno susjedna radikala mogu biti spojeni jedan na drugi;
X je atom kisika ili sumpora, NH ili pak geminalno (na istom C atomu) supstituiran hidroksil i vodik (- CH(OH) -);
njihovi stereoizomeri, tautomeri, njihove smjese, te njihove farmaceutski prihvatljive soli, osim recemskih spojeva prem Formuli I gdje R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = vodik, a X je kisik, ili, ako je R4 = H, geminalno supstituirani hidroksil i vodik, Y = 3-karboksipiridin-4-il a R4 = vodik ili metoksi, i spojeva 2-ciklopropilkarbonilindol i 2-cikloheksil-karbonilindol.
Sljedeće utjelovljenje predmetnog izuma omogućava spojeve prema Formuli I
[image]
a gdje su A, B, C, D, X i Y i R1 do R6 definirani kao u patentnom zahtjevu 13, uključujući spojeve formule I gdje su R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = vodik, X = kisik ili, ako je R4 = H, geminalno supstituirani hidroksil i vodik, Y = 3-karboksipiridin-4-il a R4 = vodik ili metoksi, a spojevi 2-ciklopropilkarbonilindola i 2-cikloheksilkarbonilindola za uporabu kao lijekova, posebice kao sredstava protiv tumora.
Sljedeće utjelovljenje izuma omogućava spojeve formule I, karakterizirane po tome što su R1-R6, A, B, C, D, X, i Y kako je definirano u zahtjevu 11, pod uvjetom da najmanje jedan od radikala R3-R6 je ravni ili razgranani lanac (C1-C6)alkoksi, prvenstveno metoksi; ravni ili razgranani lanac (C1-C6)alkilendioksi, prvenstveno metilendioksi, hidroksil; ravni ili razgranani lanac (C1-C6)alkoksi supstituiran jednim ili s više atoma halogena, prvenstveno trifluormetoksi; ravni ili razgranani lanac (C1-C6)-alkil supstituiran jednim ili s više atoma halogena, prvenstveno trifluorometil.
Daljnje utjelovljenje izuma omogućava spojeve formule I, karakterizirane time što su R1, R2, R5, R6, A, B, C, D, X i Y gore definirani, a radikal R4 je ravni ili ragranani lanac (C1-C6)-alkoksi, prvenstveno metoksi; ravni ili razgranani lanac (C1-C6)-alkil, prvenstveno metil; ravni ili razgranani lanac (C1-C6)-alkilendioksi (gdje drugi atom kisika može biti ili radikal R4 ili radikal R6), prvenstveno metilendioksi, hidroksil; ravni ili razgranani lanac (C1-C6)-alkoksi supstituiran jednim ili s više atoma halogena, prvenstveno trifluorometil.
Daljnje utjelovljenje izuma omogućava spojeve formule I, karakterizirane time što su R1, R2, R5, R6, A, B, C, D, X i Y kako je gore definirano, a radikal R4 je ravni ili razgranani lanac (C1-C6)-alkoksi, prvenstveno metoksi.
Slijedeće utjelovljenje izuma omogućava spojeve formule I, karakterizirane time što su R1, R2, R5, R6, A, B, C, D, X i Y kako je gore definirano, a radikal R4 je metoksi.
Daljnje utjelovljenje izum omogućava spojeve formule I, karakterizirane time što su R1-R6, A, B, C, D i X kako je gore definirano, a radikal Y je supstituirani ili nesupstituirani (C6-C14)-aril ili je (C1-C13)-heteroaril koji sadrži najmanje jedan do četiri N, NH, i/ili S kao člana prstena.
Daljnje utjelovljenje izuma omogućava spojeve formule I, karakterizirane tiime što su R1-R6, A, B, C, D i X kako je gore definirano, a radikal Y je (C6-C14)-aril ili je (C1-C13)-heteroaril koji sadrži najmanje jedan N, NH, O i/ili S kao člana prstena i koji je nesupstituiran ili supstituiran najmanje jednim radikalom odabranim od skupine koja se sastoji od vodika, amino, halogena, nitro, cijano, ravnog ili razgrananog lanca (C1-C6)-alkoksi, prvenstveno metoksi; ravnog ili razgrananog lanca (C1-C6)-alkila, prvenstveno metila; hidroksila; (C1-C6)-alkilkarboniloksi, (C1-C6)-alkoksikarboniloksi; ravnog ili razgrananog lanca (C1-C6)-alkoksi koji je supstituiran jednim ili s više atoma halogena, prvenstveno trifluorometoksi; ravnog ili razgrananog lanca (C1-C6)-alkila koji je supstituiran jednim ili s više atoma halogena, prvenstveno trifluorometil.
Daljnje utjelovljenje izuma omogućava spojeve formule I u skladu s izumom za uporabu kao lijekova.
Slijedeći aspekt ovog izuma omogućava postupak priprave spojeva formule I u skladu s izumom, karakteriziranog slijedećim koracima:
a) litiacija odgovarajućeg 1-N-zaštićenog derivata indola ili heteroindola i reakcija s Z-CO-Y, pri čemu je Z pogodna odlazeća skupina, poput halogena, ili H-CO-Y, dajući odgovarajući derivat metanona ili odgovarajućeg tercijarnog alkohola koji, ako je potrebito, oksidira u derivat metanona,
b) ako je potrebito uklanjanje zaštitne skupine i
c) ako je potrebito, daljnja reakcija radikala koji reagiriraju primjenom poznatih procesa.
Daljnji aspekt ovog izuma omogućava lijekove, koji sadrže najmanje jedan spoj formule I u skladu s izumom, ako je potrebito s pomoćnim farmaceutskim sredstvima i/ili ekscipijensima.
Daljnji aspekt ovog izuma omogućava sredstva protiv tumora, koji sadrže učinkovitu količinu najmanje jednog spoja formule I u skladu s izumom, ako je potrebito zajedno s pomoćnim farmaceutskim sredstvima i/ili ekscipijensima, preobraćenim u pomoćni farmaceutski prezentativni oblik.
Daljnji aspekt ovog izuma omogućava postupak priprave sredstava protiv tumora u skladu s izumom, karkatriziranom po tome što učinkovita količina najmanje jednog spoja formule I u skladu s izumom je, ako je potrebito s pomoćnim farmaceutskim sredtvima i/ili ekscipijensima preobraćen u pomoćni farmaceutski prezentativni oblik.
Daljnji aspekt izuma omogućava lijekove u skladu s izumom, karakteriziranog po tome što se može davati oralno, peroralno ili lokalno na sisavca.
Daljnji aspekt izuma omogućava sredstva protiv tumora u skladu s izumom, karakteriziranog po tome što se može davati oralno, peroralno ili lokalno na sisavca.
Spojevi u skladu s izumom formule I mogu se pripraviti poznatim procesima, na primjer, putem slijedećih procesa:
a) Litiacija derivata indola i konverzija u odgovarajuće metanone:
[image]
b) Uklanjanje fenilsulfonil zaštitne skupine:
[image]
c) Daljnja reakcija metanona za R1 = 5-benziloksi:
[image]
Spojevi iz gornje formule I u kojoj je R1 vodik ili radikal fenilsulfonila, korisni su intermedijeri za pripravu drugih spojeva formule I.
Spojevi korišteni kao početni materijali, od kojih su neki komercijalno dostupni ili poznati iz literature, dobiveni su postupcima koji su poznati iz literature; nadalje, njihova priprava je opisana u primjerima. Postupci koji su poznati iz literature i opisani, na primjer, u L. i M. Fieser, Organische Chemie [Organska Kemija], drugo iizdanje, 1979, stranice 1417 do 1483 i u literaturi koja je tamo navedena na stranicama 1481-1483, u Houben-Weyl-Müller, Methoden der organischen Chemie [Metode Organske Kemije) i u Ullmans Encyklopädie der technischen Chemie [Ullmann-ova enciklopedija tehničke Kemije].
Nadalje, dobiveni spojevi formule I mogu se razdvojiti u svoje enantiomere i/ili diastereomere. Stoga, na primjer, dobiveni spojevi formule I koji se pojavljuju kao recemati, mogu se razdvojiti u svoje optičke antipode postupkom koji poznat per se, a spojevi formule I koji imaju najmanje dva asimetrično supstituirana ugljikova atoma, mogu se razdvojiti zahvaljujući njihovim fizikalno-kemijskim različitostima postupkom koji poznat per se, na primjer, kromatografijom i/ili frakcijskom kristalizacijom, u njihove diastereomere koji, ako se dobiju u recemskom obliku, mogu biti razdvojeni u enantiomere kako je gore spomenuto.
Razdvajanje enantiomera se prvenstveno izvodi kromatografijom na stupcu na kiralnim fazama ili rekristalizacijom iz optički aktivnog otapala ili reakcijom s optički aktivno tvari koja tvori soli ili derivate, poput, na primjer, estera ili amida, s recemskim spojem.
Nadalje, dobiveni spojevi formule I, mogu se konvertirati u svoje soli s anorganskim ili organskim kiselinama, posebice, za farmaceutsku uporabu, u svoje farmakološki i fiziološki prihvatljive soli. Kiseline koje su pogodne za ovu svrhu su, na primjer, klorovodična kiselina, bromovodična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, fumarna kiselina, sukcinska kiselina, mliječna kiselina, limunska kiselina, tartarna kiselina ili maleinska kiselina.
Pored toga, ako oni sadrže kiselu skupinu, poput karboksilne skupine, spojevi formule I mogu biti, ako je poželjno, konvertirani u svoje soli s anorganskim ili organskim bazama, posebice, za farmaceutsku uporabu, u svoje fiziološki prihvatljive soli. Baze koje su pogodne za ovu svrhu su, na primjer, natrijev hidroksid, kalijev hidroksid, cikloheksilamin, etanolamin, dietanolamin i trietanolamin.
Kako je spomenuto, novi spojevi formule I i njihove soli imaju korisna svojstva. Stoga, spojevi formule I u skladu sizumom imaju, na primjer, korisna farmakološka svojstva. Posebice, spojevi formule I se mogu koristiti kao sredstva protiv tumora i za kemoterapiju kod pacijenta s tumorom. Spojevi formule I inhibiraju staničnu diobu (djelovanje protu-mitoze) i stoga i rast tumora. Osim toga, spojevi u skladu s izumom inhibiraju polimerizaciju tubulina izravno ili neizravno. Inhibicija stanične diobe može biti izazvana zaustavljanjem staničnog ciklusa stanica tumora, rezultirajući smrću stanica (apoptoza). Spojevi formule I su nadalje prikladni za prevenciju ili smanjenje nastajanja i proliferacije metastaza u tijelu. Povrh toga, oni imaju anti-angiogenski potencijal i stoga mogu biti prikladni za uporabu kao sredstva protiv tumora, inhibiranjem vaskularizacije tumora.
Primjeri koji su dolje dati prikazuju izum bez da ga ograničavaju.
Opći postupak za pripravu 1-fenilsulfonil-1H-2-indolilfenil-1-metanola sukladno izumu
Na –78ºC, u kapljicama je dodano 9,9 ml (15,9 mmol) n-butillitija u 2,23 ml (15,9 mmol) abs. Diizopropilamina u 15 ml abs. THF. Smjesa je miješana na ovoj temperaturi 10 minuta, a onda zagrijavala do 0ºC i miješala slijedećih 30 minuta. Otopina pogodnog 1-fenilsulfonilindola (komponenta A) (14,0 mmol) u 22 ml abs. THF je dodan tijekom 10 miuta. Reakcijska smjesa je 30 minuta miješana na 0ºC a onda hladila do -78ºC. Pogodni aldehid (komponenta B) (15,4 mmol) je otopljen u 15 ml abs. THF-u i dodan u kapljicama. Nakon zagrijavanja do sobne temperature (preko noći), smjesa je izlivena u 100 ml 1% HCl. Organska faza je razdvojena a vodena faza je ekstrahirana tri puta, u svakom slučaju 50 ml etil acetatu. Kombinirane organske faze su oprane s 10% otopinom natrij bikarbonata i vodom, te sušene preko natrij sulfata. Otapalo je uklonjeno pod smanjenim tlakom a sirovi proizvod je tada pročišćen kromatografijom na stupcu ili rekristalizacijom iz etanola.
Primjer 1:
Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol
Komponenta B: benzaldehid
5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolilfenil-1-metanol
Tt.: 51-52ºC
Primjer 2:
Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol
Komponenta B: 2-metoksi-benzaldehid
5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (2-metoksifenil)-1-metanol
Tt.: 75-76ºC
Primjer 3:
Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol
Komponenta B: 3-metoksi-benzaldehid
5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (3-metoksifenil)-1-metanol
Tt.: 121-122ºC
Primjer 4:
Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol
Komponenta B: 4-metoksi-benzaldehid
5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (4-metoksifenil)-1-metanol
Tt.: 78-79ºC
Primjer 5:
Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol
Komponenta B: 2,4-dimetoksi-benzaldehid
5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (2,4-dimetoksifenil)-1-metanol
Tt.: 119-120ºC
Primjer 6:
Komponenta A: 1-fenilsulfonil-1H-2-indol
Komponenta B: 3-piridinil-karbaldehid
1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (3-piridinil-1-metanol)
Tt.: 146ºC
Primjer 7:
Komponenta A: 4-hidroksi (1-fenilsulfonil-1H-2-indol)
Komponenta B: 4-cijanobenzaldehid
4-hidroksi (-fenilsulfonil-1H-2-indolil)metil-1-benzenkarbonitril
Tt.: 150ºC
Primjer 8:
Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol
Komponenta B: 4-izokinolinil-karbaldehid
4-izokinolinil (5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil)-1-metanol
Tt.: 138-139ºC
Primjer 9:
Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol
Komponenta B: 1-izokinolinilkarbaldehid
1-izokinolinil (5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil)-1-metanol
Tt.: 167-168ºC
Opći postupak za pripravu 1-fenilsulfonil-1H-2-indolilfenil-1-metanona u skladu s izumom
17,8 ml (28,6 mmol) n-butillitija u kapljicama je dodano u 4,01 ml (28,6 mmol) abs. Diizopropilamina u 30 ml abs THF-u. Smjesa je miješana na ovoj temperaturi 10 minuta, a onda zagrijavala do 0ºC. Otopina od pogodnog 1-fenilsulfonilindola (komponenta A) (26,0 mmol) u 35 ml abs. THF-a, dodaj je tijekom perioda od 10 minuta. Reakcijska smjesa je miješana na 0ºC 60 minuta, a onda ohladila do -78ºC.
Ova smjesa je dodana u otopinu, prethodno ohlađena do -78ºC, pogodnog karbonil klorida (komponenta B) (30 mmol) u 40 ml abs. THF-a.Smjesa je miješana na ovoj temperaturi 60 minuta, a onda izlivena u 200 ml 5% otopini natrij bikarbonata i ektrahirana s etil acetatom. Organska faza je sušena preko natrij sulfata a otapalo je uklonjeno pod smanjenim tlakom. Talog je otopljen u eteru i miješan s petrolej eterom dok ne započne kristalizacija. Proizvod je isfiltriran, opran s petrolej eterom i sušen.
Primjer 10:
Komponenta A: 1-fenilsulfonil-1H-2-indol
Komponenta B: benzoil klorid
1-fenilsulfonil-1H-2-indolilfenil-1-metanon
Tt.: 142-143ºC
Primjer 11:
Komponenta A: 1-fenilsulfonil-1H-2-indol
Komponenta B: 2-metoksi-benzoil klorid
1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (2-metoksifenil)-1-metanon
Tt.: 141-143ºC
Primjer 12:
Komponenta A: 1-fenilsulfonil-1H-2-indol
Komponenta B: 3-metoksi-benzoil klorid
1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (3-metoksifenil)-metanon
Tt. : 101-103ºC
Primjer 13:
Komponenta A: 1-fenilsulfonil-1H-2-indol
Komponenta B: 2,4-dimetoksi-benzoil klorid
1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (2,4-dimetoksifenil)-1-metanon
Tt.: 66-68ºC
Primjer 14:
Komponenta A: 1-fenilsulfonil-1H-2-indol
Komponenta B: 3,4,5-trimetoksi-benzoil klorid
1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (3,4,5-trimetoksifenil)-1-metanon
Tt.: 152-153ºC
Primjer 15:
omponenta A: 3-metil-1-fenilsulfonil-1H-2-indol
Komponenta B: 2-metoksi-benzoil klorid
3-metil-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (2-metoksifenil)-1-metanon
Tt.: 167-169ºC
Primjer 16:
Komponenta A: 3-metil-1-fenilsulfonil-1H-2-indol
Komponenta B: 3-metoksi-benzoil klorid
3-metil-1-fenisulfonil-1H-2-indolil (3-metoksifenil)-1-metanon
Tt.: 113ºC
Primjer 17:
Komponenta A: 3-metil-1-fenilsulfonil-1H-2-indol
Komponenta B: 2,4-dimetoksi-benzoil klorid
3-metil-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (2,4-dimetoksifenil)-1-metanon
Tt.: 155-157ºC
Primjer 18:
Komponenta A: 3-metil-1-fenilsulfonil-1H-2-indol
Komponenta B: 3,4,5-trimetoksi-benzoil klorid
3-metil-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (3,4,5-trimetoksifenil)-1-metanon
Primjer 19:
Komponenta A: 5-metil-1-fenilsulfonil-1H-2-indol
Komponenta B: 3,4,5-trimetoksi-benzoil klorid
3-metil-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (3,4,5-trimetoksifenil)-1-metanon
Primjer 20:
Komponenta A: 5-metil-1-fenilsulfonil-1H-2-indol
Komponenta B: 2-metoksi-benzoil klorid
5-metil-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (2-metoksifenil)-1-metanon
Tt.: 124-127ºC
Primjer 21:
Komponenta A: 5-metil-1-fenilsulfonil-1H-2-indol
Komponenta B: 3-metoksi-benzoil klorid
5-metil-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (2,4-dimetoksifenil)-1-metanon
Primjer 22:
Komponenta A: 5-metil-1-fenilsulfonil-1H-2-indol
Komponenta B: 3,4,5-trimetoksi-benzoil klorid
5-metil-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (3,4,5-trimetoksifenil)-1-metanon
Primjer 23:
Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol
Komponenta B: benzoil klorid
5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolilfenil-1-metanon
Tt.: 148ºC
Primjer 24:
Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol
Komponenta B: 3-metoksi-benzoil klorid
5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (2-metoksifenil)-1-metanon
Tt.: 179ºC
Primjer 25:
Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol
Komponenta B: 3-metoksi-benzoil klorid
5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (3-metoksifenil)-1-metanon
Tt.: 181ºC
Primjer 26:
Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol
Komponenta B: 4-metoksi-benzoil klorid
5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (4-metoksifenil)-1-metanon
Tt.: 129-130ºC
Primjer 27:
Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol
Komponenta B: 2,4-dimetoksi-benzoil klorid
5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (2,4-dimetoksifenil)-1-metanon
Tt.: 62-64ºC
Primjer 27A:
Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol
Komponenta B: 3,4-dimetoksibenzoil klorid
5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (3,4-dimetoksifenil)-1-metanon
Tt.: 75ºC (Dekomp.)
Primjer 27B:
Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol
Komponenta B: 3,5-dimetoksibenzoil klorid
5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (3,5-dimetoksifenil)-1-metanon
Tt.: 122-123ºC
Primjer 28:
Komponenta A: 1-fenilsulfonil-1H-2-indol
Komponenta B: 3-piridil-karbonil klorid
1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (3-piridinil)-1-metanon
Tt.: 124-125ºC
Primjer 29:
Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol
Komponenta B: 2-piridinil-karbonil klorid
5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (2-piridinil)-1-metanon
Tt.: 207ºC
Primjer 30:
Komponenta A: 4-(1-fenilsulfonil-1H-2-indol)
Komponenta B: 4-cijano-benzoil klorid
4-(1-fenilsulfonil-1H-2-indolilkarbonil)-1-benzolkarbonitril
Tt.: 175-177ºC
Primjer 31:
Komponenta A: 2-fluorofenil (5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol)
Komponenta B: 2-fluoro-benzoil klorid
2-fluorofenil (5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil)-1-metanon
Tt.: 199-205ºC
Primjer 32:
Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol
Komponenta B: 2,6-difluoro-benzoil klorid
2,6-difluorofenil (5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil)-1-metanon
Tt.: 124ºC
Primjer 33:
Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol
Komponenta B: 2-metil-benzoil klorid
5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (2-metilfenil)-1-metanon
Tt.: 149-153ºC
Primjer 34:
Komponenta A: 5-metoksi-fenilsulfonil-1H-2-indol
Komponenta B: 3-trifluorometilfenil-benzoil klorid
5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (3-trifluorometilfenil)-1-metanon
Tt.: 175-177ºC
Primjer 35:
Komponenta A: 4-fluorofenil (5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol)
Komponenta B: 4-fluoro-benzoil klorid
4-fluorofenil (5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil)-1-metanon
Tt.: 123-128ºC
Primjer 36:
Komponenta A: 5-metoksi-fenilsulfonil-1H-2-indol
Komponenta B: 3,4-dikloro-benzoil klorid
5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (3,4-diklorofenil)-1-metanon
Tt.: 141-144ºC
Primjer 37:
Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol
Komponenta B: 4-kloro-benzoil klorid
5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (4-klorofenil)-1-metanon
Tt.: 146-148ºC
Primjer 38:
Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol
Komponenta B: 4-bromo-benzoil klorid
5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (4-bromofenil)-1-metanon
Tt.: 145-148ºC
Primjer 39:
Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol
Komponenta B: 3,4,5-trimetoksi-benzoil klorid
5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (3,4,5-trimetoksifenil)-1-metanon
Tt.: 118-120ºC
Primjer 40:
Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol
Komponenta B: 4-pentiloksi-karbonil klorid
5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (1-pentiloksifenil)-1-metanon
Tt.: 118-120ºC
Primjer 41:
Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol
Komponenta B: 4-naftil-karbonil klorid
5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (1-naftalenil)-1-metanon
Tt.: 225-228ºC
Primjer 42:
Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol
Komponenta B: 4-terc-buti-benzoil klorid
4-terc-butilfenil (5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil-1-metanon)
Tt.: 161-163ºC
Primjer 43:
Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol
Komponenta B: 2,3-dimetoksi-benzoil klorid
5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (2,3-dimetoksifenil)-1-metanon
Tt.: 128ºC
Primjer 44:
Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol
Komponenta B: 2,3,4-trimetoksi-benzoil klorid
5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (2,3,4-trietoksifenil)-1-metanon
Tt.: 57-59ºC
Primjer 45:
Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol
Komponenta B: 4-metil-benzoil klorid
5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (4-metilfenil)-1-metanon
Tt.: 126-127ºC
Primjer 46:
Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol
Komponenta B: 4-etil-benzoil klorid
5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (4-etilfenil)-1-metanon
Tt.: 107-108ºC
Primjer 47:
Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol
Komponenta B: 4-propil-benzoil klorid
5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (4-propilfenil)-1-metanon
Tt.: 112-114ºC
Primjer 48:
Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol
Komponenta B: 2-kloro-6-fluoro-benzoil klorid
5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (2-kloro-6-fluorofenil)-1-metanon
Tt.: 130ºC
Primjer 49:
Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol
Komponenta B: 2,5-dimetil-benzoil klorid
5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (2,5-dimetilfenil)-1-metanon
Tt.: 164ºC
Primjer 50:
Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol
Komponenta B: 2-nitro-benzoil klorid
5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (2-nitrofenil)-1-metanon
Tt.: 190-191ºC
Primjer 51:
Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol
Komponenta B: 2-amino-benzoil klorid
5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (2-aminofenil)-1-metanon
Primjer 52:
Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol
Komponenta B: 3-nitro-benzoil klorid
5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (3-nitrofenil)-1-metanon
Tt.: 228-230ºC
Primjer 53:
Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol
Komponenta B: 4-amino-benzoil klorid
5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (3-aminofenil)-1-metanon
Tt.: 188-189ºC
Primjer 54:
Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol
Komponenta B: 4-nitro-benzoil klorid
5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (4-nitrofenil)-1-metanon
Tt.: 161-162ºC
Primjer 55:
Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol
Komponenta B: 4-amino-benzoil klorid
5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (4-aminofenil)-1-metanon
Primjer 56:
Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol
Komponenta B: 3-metoksi-2-nitro-benzoil klorid
5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (3-metoksi-2-nitrofenil)-1-metanon
Tt.: 180ºC
Primjer 57:
Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol
Komponenta B: 2-amino-3-metoksi-benzoil klorid
5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (2-amino-3-metoksifenil)-1-metanon
Primjer 58:
Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol
Komponenta B: 2-metil-3-nitro-benzoil klorid
5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (2-metil-3-nitrofenil)-1-metanon
Tt.: 210-211ºC
Primjer 59:
Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol
Komponenta B: 3-amino-2-metil-benzoil klorid
5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (3-amino-2-metilfenil)-1-metanon
Tt.: 206-207ºC
Primjer 60:
Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol
Komponenta B: ciklopropilkarbonil klorid
Ciklopropil (5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil)-1-metanon
Tt.: 118-120ºC
Primjer 61:
Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol
Komponenta B: ciklobutilkarbonil klorid
Ciklobutilkarbonil (5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil)-1-metanon
Tt.: 146-147ºC
Primjer 62:
Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol
Komponenta B: benzoil klorid
5-benziloksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolilfenil-1-metanon
Tt.: 205-207ºC
Primjer 63:
Komponenta A: 5-benziloksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol
Komponenta B: 3-kloro-benzoil klorid
5-benziloksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (3-klorofenil)-1-metanon
Tt.: 150-152ºC
Primjer 64:
Komponenta A: 5-benziloksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol
Komponenta B: 4-kloro-benzoil klorid
5-benziloksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (4-klorofenil)-1-metanon
Tt.: 63-65ºC
Primjer 65:
Komponenta A: 5-benziloksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol
Komponenta B: 4-metoksi- benzoil klorid
5-benziloksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (4-metoksifenil)-1-metanon
Tt.: 70-72ºC
Primjer 66:
Komponenta A: 5-benziloksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol
Komponenta B: 3,4,5-trimetoksi-benzoil klorid
5-benziloksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (3,4,5-trimetoksifenil)-1-metanon
Tt.: 150-152ºC
Primjer 67:
Komponenta A: 5-benziloksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol
Komponenta B: 2-metoksi-benzoil klorid
5-benziloksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (2-metoksifenil)-1-metanon
Tt.: 115-116ºC
Primjer 68:
Komponenta A: 5-benziloksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol
Komponenta B: 3-metoksi-benzoil klorid
5-benziloksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (3-metoksifenil)-1-metanon
Tt.: 129-131ºC
Primjer 69:
Komponenta A: 5-benziloksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol
Komponenta B: 4-izokinolil-karbonil klorid
4-izokinolil (5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil)-1-metanon
Tt.: 189-190ºC
Primjer 70:
Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indol
Komponenta B: 1-izokinolil-karbonil klorid
1-izokinolil (5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil)-1-metanon
Tt.: 200ºC
Primjer 71:
Komponenta A: 1-fenilsulfonil-1H-pirolo[2,3-b]piridin
Komponenta B: 2-metoksi-benzoil klorid
1-fenilsulfonil-1H-pirolo [2,3-b)piridin-2-il (2-metoksifenil)-1-metanon
Tt.: 124-125ºC
Primjer 72:
Komponenta A: 1-fenilsulfonil-1H-pirolo[2,3-b]piridin
Komponenta B: 3-metoksi-benzoil klorid
1-fenilsulfonil-1H-pirolo [2,3-b)piridin-2-il (3-metoksifenil)-1-metanon
Tt.: 139-140ºC
Primjer 73:
Komponenta A: 1-fenilsulfonil-1H-pirolo[2,3-b]piridin
Komponenta B: 3,4,5-trimetoksi-benzoil klorid
1-fenilsulfonil-1H-pirolo [2,3-b)piridin-2-il (3,4,5-trimetoksifenil)-1-metanon
Tt.: 180-181ºC
Primjer 74:
Komponenta A: 1-fenilsulfonil-1H-pirolo[2,3-b]piridin
Komponenta B: 2,4-dimetoksi-benzoil klorid
1-fenilsulfonil-1H-pirolo [2,3-b)piridin-2-il (2,4-dimetoksifenil)-1-metanon
Tt.: 190-195ºC
Primjer 75:
Komponenta A: 1-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-pirolo[2,3-b]piridin
Komponenta B: 2-metoksi-benzoil klorid
5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-pirolo [2,3-b)piridin-2-il (2-metoksifenil)-1-metanon
Primjer 76:
Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-pirolo[2,3-b]piridin
Komponenta B: 3-metoksi-benzoil klorid
5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-pirolo [2,3-b)piridin-2-il (3-metoksifenil)-1-metanon
Primjer 77:
Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-pirolo[2,3-b]piridin
Komponenta B: 3,4,5-trimetoksi-benzoil klorid
5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-pirolo [2,3-b)piridin-2-il (3,4,5-trimetoksifenil)-1-metanon
Primjer 78:
Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-pirolo[2,3-b]piridin
Komponenta B: 2,4-dimetoksi-benzoil klorid
5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-pirolo [2,3-b)piridin-2-il (2,4-dimetoksifenil)-1-metanon
Primjer 79:
Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-pirolo[2,3-b]piridin
Komponenta B: benzoil klorid
5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-pirolo [3,2-b)piridin-2-ilfenil)-1-metanon
Primjer 80:
Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-pirolo[3,2-b]piridin
Komponenta B: 2-metoksi-benzoil klorid
5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-pirolo [3,2-b)piridin-2-il (2-metoksifenil)-1-metanon
Primjer 81:
Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-pirolo[2,3-c]piridin
Komponenta B: 3-metoksi-benzoil klorid
5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-pirolo [2,3-c)piridin-2-il (3-metoksifenil)-1-metanon
Primjer 82:
Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-pirolo[2,3-c]piridin
Komponenta B: 2,4-dimetoksi-benzoil klorid
5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-pirolo [2,3-c)piridin-2-il (2,4-dimetoksifenil)-1-metanon
Primjer 83:
Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-pirolo[2,3-c]piridin
Komponenta B: 3,4,5-trimetoksi-benzoil klorid
5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-pirolo [2,3-c)piridin-2-il (3,4,5-metoksifenil)-1-metanon
Primjer 84:
Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-pirolo[2,3-b]piridin
Komponenta B: 2-metoksi-benzoil klorid
5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-pirolo [3,2-b)piridin-2-il (2-metoksifenil)-1-metanoni
Tt.: 197-198ºC
Primjer 85:
Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-pirolo[3,2-b]piridin
Komponenta B: 3-metoksi-benzoil klorid
5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-pirolo [3,2-b)piridin-2-il (2-metoksifenil)-1-metanoni
Tt.: 147-149ºC
Primjer 86:
Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-pirolo[3,2-b]piridin
Komponenta B: 2,4-dimetoksi-benzoil klorid
5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-pirolo [3,2-b)piridin-2-il (2,4-dimetoksifenil)-1-metanoni
Tt.: 132ºC
Primjer 87:
Komponenta A: 5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-pirolo[3,2-b]piridin
Komponenta B: 3,4,5-trimetoksi-benzoil klorid
5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-pirolo [3,2-b)piridin-2-il (3,4,5-trimetoksifenil)-1-metanoni
Tt.: 190-191ºC
Opći postupak za pripravu 1H-2-indolilfenil-1-metanona u skladu s predmetnim izumom
Postupak A: Odgovarajući derivat N-zaštićenog metanona (početna komponenta) (1,8 mmol) je u smjesi od 10% natrij hidroksida (20 ml) i etanolu (40 ml), zagrijavana na refluksu 20 do 15 sati (TLC). Otopina je ohlađena do sobne temperature a onda izlivena u 100 ml vode i ekstrahirana s etil acetatom. Organska faza je sušena preko natrijevog sulfata a otapalo se uklanja. Sirovi proizvod se ponovno kristalizira iz etil acetata.
Postupak B: Smjesa od odgovarajućeg derivata N-zaštićenog metanona (početna komponenta) (1,8 mmol) i 0,79 g (2,5 mmol) tetrabutilamonijevog fluorid trihidrata u 20 ml THF/metanolu 1:1 zagrijavana je na refluksu. Po završetku reakcije (30 min - 4 sati, TLC), smjesa je ohlađena i izlivena u 100 ml vode. Smjesa je ekstrahirana s etil acetatom a organska faza se sušila preko natrijevog sulfata. Otapalo se polagano koncentriralo dok se proizvod ponovno ne iskristalizira.
Primjer 88:
Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 10
Postupak A ili B
1H-2-indolilfenil-1-metanon
Tt.: 145-147ºC
Primjer 89:
Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 11
Postupak A ili B
1H-2-indolil (2-metoksifenil)-1-metanon
Tt.: 129-130ºC
Primjer 90:
Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 12
Postupak A ili B
1H-2-indolil (3-metoksifenil)-1-metanon
Tt.: 124-126ºC
Primjer 91:
Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 13
Postupak A ili B
1H-2-indolil (2,4-dimetoksifenil)-1-metanon
Tt.: 134-135ºC
Primjer 92:
Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 14
Postupak A ili B
1H-2-indolil (3,4,5-trimetoksifenil)-1-metanon
Tt.: 148-150ºC
Primjer 93:
Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 15
Postupak A ili B
3-metil-1H-2-indolil (2-metoksifenil)-1-metanon
Tt.: 152-153ºC
Primjer 94:
Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 16
Postupak A ili B
3-metil-1H-2-indolil (3-metoksifenil)-1-metanon
Tt.: 131ºC
Primjer 95:
Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 17
Postupak A ili B
3-metil-1H-2-indolil (2,4-dimetoksifenil)-1-metanon
Tt.: 124-126ºC
Primjer 96:
Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 18
Postupak A ili B
3-metil-1H-2-indolil (3,4,5-trimetoksifenil)-1-metanon
Tt.: 138-144ºC
Primjer 97:
Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 19
Postupak A ili B
5-metil-1H-2-indolil (2-metoksifenil)-1-metanon
Tt.: 165-167ºC
Primjer 98:
Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 20
Postupak A ili B
5-metil-1H-2-indolil (3-metoksifenil)-1-metanon
Tt.: 192-202ºC
Primjer 99:
Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 21
Postupak A ili B
5-metil-1H-2-indolil (2,4-metoksifenil)-1-metanon
Primjer 99A:
Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom XX
Postupak A ili B
5-metil-1H-2-indolil (3,4-dimetoksifenil)-1-metanon
Tt.: 187ºC
Primjer 99B:
Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom YY
Postupak A ili B
5-metil-1H-2-indolil (3,5-dimetoksifenil)-1-metanon
Tt.: 141-142ºC
Primjer 100:
Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 22
Postupak A ili B
5-metil-1H-2-indolil (3,4,5-dimetoksifenil)-1-metanon
Tt.: 202-203ºC
Primjer 101:
Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 23
Postupak A ili B
5-metoksi-1H-2-indolilfenil-1-metanon
Tt.: 162ºC
Primjer 102:
Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 24
Postupak A ili B
5-metoksi-1H-2-indolil (2-metoksifenil)-1-metanon
Tt.: 127ºC
Primjer 103:
Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 25
Postupak A ili B
5-metoksi-1H-2-indolil (3-metoksifenil)-1-metanon
Tt.: 147-148ºC
Primjer 104:
Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 26
Postupak A ili B
5-metoksi-1H-2-indolil (4-metoksifenil)-1-metanon
Tt.: 165ºC
Primjer 105:
Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 27
Postupak A ili B
5-metoksi-1H-2-indolil (2,4-dimetoksifenil)-1-metanon
Tt.: 160-161ºC
Primjer 106:
Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 29
Postupak A ili B
5-metoksi-1H-2-indolil (2-piridinil)-1-metanon
Tt.: 201ºC
Primjer 107:
Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 30 (?)
Postupak A ili B
4-(1H-2-indolilkarbonil)-1-benzenkarboksilna kiselina
Tt.: >220ºC
Primjer 108:
Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 31
Postupak A ili B
2-fluorofenil (5-metoksi-1H-2-indolil)-1-metanon
Tt.: 145ºC
Primjer 109:
Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom (?)
Postupak A ili B
5-metoksi-1-fenilsulfonil-1H-2-indolil (3-trifluorometilfenil)-1-metanon
Tt.: 165ºC
Primjer 110:
Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 33
Postupak A ili B
5-metoksi-1H-2-indolil (2-metilfenil)-1-metanon
Tt.: 120ºC
Primjer 111:
Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 34
Postupak A ili B
5-metoksi-1H-2-indolil (3-trifluorometilfenil)-1-metanon
Tt.: 193-195ºC
Primjer 112:
Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 35
Postupak A ili B
4-fluorofenil (5-metoksi-1H-2-indolil)-1-metanon
Tt.: 168ºC
Primjer 113:
Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 36
Postupak A ili B
5-metoksi-1H-2-indolil (3,4-diklorofenil)-1-metanon
Tt.: 190-192ºC
Primjer 114:
Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 37
Postupak A ili B
5-metoksi-1H-2-indolil (4-klorofenil)-1-metanon
Tt.: 191-193ºC
Primjer 115:
Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 38
Postupak A ili B
5-metoksi-1H-2-indolil (4-bromofenil)-1-metanon
Tt.: 188-190ºC
Primjer 116:
Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 39
Postupak A ili B
5-metoksi-1H-2-indolil (3,4,5-trimetoksifenil)-1-metanon
Tt.: 139-141ºC
Primjer 117:
Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 40
Postupak A ili B
5-metoksi-1H-2-indolil (4-pentiloksifenil)-1-metanon
Tt.: 174-175ºC
Primjer 118:
Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 41
Postupak A ili B
5-metoksi-1H-2-indolil (1-naftalenil)-1-metanon
Tt.: 174-175ºC
Primjer 119:
Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 42
Postupak A ili B
4-terc-butilfenil (5-metoksi-1H-2-indolil-1-metanon)
Tt.: 204-207ºC
Primjer 120:
Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 43
Postupak A ili B
5-metoksi-1H-2-indolil (2,3-dimetoksifenil)-1-metanon
Primjer 121:
Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 44
Postupak A ili B
5-metoksi-1H-2-indolil (2,3,4-trimetoksifenil)-1-metanon
Tt.: 156ºC
Primjer 122:
Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 45
Postupak A ili B
5-metoksi-1H-2-indolil (4-metilfenil)-1-metanon
Tt.: 200ºC
Primjer 123:
Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 46
Postupak A ili B
5-metoksi-1H-2-indolil (4-etilfenil)-1-metanon
Tt.: 154-155ºC
Primjer 124:
Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 47
Postupak A ili B
5-metoksi-1H-2-indolil (4-prolpilfenil)-1-metanon
Tt.: 145-146ºC
Primjer 125:
Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 48
Postupak A ili B
5-metoksi-1H-2-indolil (2-kloro-6-fluorofenil)-1-metanon
Tt.: 168-170ºC
Primjer 126:
Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 49
Postupak A ili B
5-metoksi-1H-2-indolil (2,5-dimetilfenil)-1-metanon
Tt.: 152-153ºC
Primjer 127:
Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 50
Postupak A ili B
5-metoksi-1H-2-indolil (2-nitrofenil)-1-metanon
Tt.: 185-187ºC
Primjer 128:
Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 51
Postupak A ili B
5-metoksi-1H-2-indolil (2-aminofenil)-1-metanon
Tt.: 144-145ºC
Primjer 129:
Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 52
Postupak A ili B
5-metoksi-1H-2-indolil (3-nitrofenil)-1-metanon
Tt.: 221-222ºC
Primjer 130:
Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 53
Postupak A ili B
5-metoksi-1H-2-indolil (3-aminofenil)-1-metanon
Primjer 131:
Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 54
Postupak A ili B
5-metoksi-1H-2-indolil (4-nitrofenil)-1-metanon
Primjer 132:
Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 55
Postupak A ili B
5-metoksi-1H-2-indolil (4-aminofenil)-1-metanon
Primjer 133:
Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 56
Postupak A ili B
5-metoksi-1H-2-indolil (3-metoksi-2-nitrofenil)-1-metanon
Tt.: 212ºC
Primjer 134:
Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 57
Postupak A ili B
5-metoksi-1H-2-indolil (2-amino-3-metoksifenil)-1-metanon
Primjer 135:
Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 58
Postupak A ili B
5-metoksi-1H-2-indolil (2-metil-nitrofenil)-1-metanon
Tt.: 199-200ºC
Primjer 136:
Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 59
Postupak A ili B
5-metoksi-1H-2-indolil (3-amino-2-metilfenil)-1-metanon
Tt.: 163-165ºC
Primjer 137:
Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 60
Postupak A ili B
ciklopropil (5-metoksi-1H-2-indolil)-1-metanon
Tt.: 205-207ºC
Primjer 138:
Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 61
Postupak A ili B
ciklobutil (5-metoksi-1H-2-indolil)-1-metanon
Tt.: 175-179ºC
Primjer 139:
Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 62
Postupak A ili B
5-benziloksi-1H-2-indolilfenil-1-metanon
Tt.: 187-188ºC
Primjer 140:
Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 63
Postupak A ili B
5-benziloksi-1H-2-indolil (3-klorofenil)-1-metanon
Tt.: 163-165ºC
Primjer 141:
Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 64
Postupak A ili B
5-benziloksi-1H-2-indolil (4-klorofenil)-1-metanon
Tt.: 188-190ºC
Primjer 142:
Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 65
Postupak A ili B
5-benziloksi-1H-2-indolil (4-metoksifenil)-1-metanon
Tt.: 155-157ºC
Primjer 143:
Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 66
Postupak A ili B
5-benziloksi-1H-2-indolil (3,4,5-trimetoksifenil)-1-metanon
Tt.: 165-167ºC
Primjer 144:
Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 67
Postupak A ili B
5-benziloksi-1H-2-indolil (2-metoksifenil)-1-metanon
Tt.: 150-151ºC
Primjer 145:
Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 68
Postupak A ili B
5-benziloksi-1H-2-indolil-(3-metoksifenil)-1-metanon
Tt.: 153-154ºC
Primjer 146:
Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 69
Postupak A ili B
4-izokinolinil (5-metoksi-1H-2-indolil)-1-metanon
Tt.: 228-230ºC
Primjer 147:
Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 70
Postupak A ili B
1-izokinolinil (5-metoksi-1H-2-indolil)-1-metanon
Tt.: 175ºC
Primjer 148:
Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 71
Postupak A ili B
1H-pirolo [2,3-b]piridin-2-il (2-metoksifenil)-1-metanon
Tt.: 211-213ºC
Primjer 149:
Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 72
Postupak A ili B
1H-pirolo [2,3-b]piridin-2-il (3-metoksifenil)-1-metanon
Tt.: 166-168ºC
Primjer 150:
Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 73
Postupak A ili B
1H-pirolo [2,3-b]piridin-2-il (3,4,5-trimetoksifenil)-1-metanon
Tt.: 205-206ºC
Primjer 151:
Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 74
Postupak A ili B
1H-pirolo [2,3-b]piridin-2-il (2,4-dimetoksifenil)-1-metanon
Tt.: 208-210ºC
Primjer 152:
Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 75
Postupak A ili B
5-metoksi-1H-pirolo [2,3-b]piridin-2-il (2-metoksifenil)-1-metanon
Primjer 153:
Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 76
Postupak A ili B
5-metoksi-1H-pirolo [2,3-b]piridin-2-il (3-metoksifenil)-1-metanon
Primjer 154:
Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 77
Postupak A ili B
5-metoksi-1H-pirolo [2,3-b]piridin-2-il (3,4,5-trimetoksifenil)-1-metanon
Primjer 155:
Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 78
Postupak A ili B
5-metoksi-1H-pirolo [2,3-b]piridin-2-il (2,4-dimetoksifenil)-1-metanon
Primjer 156:
Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 79
Postupak A ili B
5-metoksi-1H-pirolo [3,2-b]piridin-2-ilfenil-1-metanon
Primjer 157:
Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 80
Postupak A ili B
5-metoksi-1H-pirolo [3,2-b]piridin-2-il (2-
metoksifenil)-1-metanon
Primjer 158:
Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 81
Postupak A ili B
5-metoksi-1H-pirolo [2,3-c]piridin-2-il (3-metoksifenil)-1-metanon
Primjer 159:
Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 82
Postupak A ili B
5-metoksi-1H-pirolo [2,3-c]piridin-2-il (2,4-dimetoksifenil)-1-metanon
Primjer 160:
Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 83
Postupak A ili B
5-metoksi-1H-pirolo [2,3-c]piridin-2-il (3,4,5-trimetoksifenil)-1-metanon
Primjer 161:
Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 84
Postupak A ili B
5-metoksi-1H-pirolo [3,2-b]piridin-2-il (2-metoksifenil)-1-metanon
Tt.: 190ºC
Primjer 162:
Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 85
Postupak A ili B
5-metoksi-1H-pirolo [3,2-b]piridin-2-il (3-metoksifenil-1-metanon
Tt.: 150ºC
Primjer 163:
Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 86
Postupak A ili B
5-metoksi-1H-pirolo [3,2-b]piridin-2-il (2,4-dimetoksifenil)-1-metanon
Tt.: 100ºC (dekoTt.)
Primjer 164:
Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 87
Postupak A ili B
5-metoksi-1H-pirolo [3,2-b]piridin-2-il (3,4,5-trimetoksifenil)-1-metanon
Tt.: 233ºC
Alternativno, spojevi u skladu s izumom također se može pripraviti reakcijom N-zaštićenog supstituiranog derivata indola s pogodnim spojem nitrila sukladno dolje navedenom exemplary postupku.
Primjer 147 (pripravljen alternativnim procesom):
Spoj: 1-izokinolinil (5-metoksi-1H-2-indolil)-1-metanon
N-Butillitij (5,5 mmol, 1,6 M u heksanu, iz Aldrich-a) u kapljicama je dodan u otopinu, ohlađenu do -78ºC, 1-(terc-butiloksikarbonil)-5-metoksiindola (5 mmol) u 10 ml suhog THF-a. Nakon 30 minuta na -78ºC, polagano je u kapljicama dodavana otopina od 1-cijanoizokinolina (7,5 mmol) otopljena u 2 ml THF-a. Smjesa se zagrijavala polagano do sobne temperature preko noći (16 sati). Tamno-smeđa otopina se ponovo miješa s 50 ml smjese trifluoroctene kiseline:diklormetana = 4:1, miješa na sobnoj temperaturi 90 minuta i ektrahira s 30 ml diklormetana, organska faza se oprala s vodom, otopinom zasićenog kalijevog karbonata i ponovo s vodom (20 ml svaki), a otapalo se uklanja pod smanjenim tlakom. Nastalo smeđe ulje suspendira se u 10 ml etanola i izliva u 300 ml ledene vode. Zelenkasto-smeđi talog se izolira filtracijom i pročišćava kromatografijom na stupcu pod atmosferskim tlakom na silika gelu 60 (mobilna faza dietil eter:heksan = 1:1).
Prinos: 160 mg (10%) žute iglice
Opći postupak za pripravu N-oksida azaindola i njihove derivatizacije
Priprava N-oksida
Na 0ºC, 1,00 mmol derivata piridina u 20 ml diklorometana su ponovo umiješana s 2 mmola metakloroperbenzojeve kiseline. Smjesa se zagrijava do s.t. i miješa na toj temperaturi 24 sata. Dodano je 10 mil konc. NaHCO3, organska faza je podijeljena, a vodena faza je ekstrahirana 10 puta s 25 ml diklorometana svaki. Kombinirane organske faze se suše preko MgSO4 a otapalo je uklonjeno. Ostatak koji ostaje u primjesi s malo dietil etera, daje proizvod u vidu praškastog taloga (prinos: 65%).
Primjer 164:
Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom 150
1H-pirolo [2,3-b]piridin-2-il (3,4,5-trimetoksifenil)-1-metanon N-oksid
Tt.: 90-92ºC
Reakcija N-oksida s octenim anhidridom:
0,5 mmola N-oksida miješano je s 15 ml octenog anhidrida. Dodana je kapljica vode, a smjesa je tada refluksirana 12 sati. Nakon što su svi početni materijali reagirali sukladno TLC, otapalo je uklonjeno pod smanjenim tlakom a ostatak je apsorbiran u malo diklorometana i opran s NaHCO3 otopinom.
Otapalo je uklonjeno a ostatak je ponovo miješan s dietil eterom, dajući proizvod u vidu praškastog taloga (60%).
Primjer 165:
Početna komponenta: spoj u skladu s Primjerom XXX
6-[2-(3,4,5-trimetoksibenzoil)-1-acetil-1H-pirolo[2,3-b]piridin]etanoat
Tt.: 151-152ºC
Opći postupak za pripravu N-supstituiranog 1H-2-indolilfenil-1-metanona sukladno ovom izumu
Smjesa od odgovarajućeg 1H-2-indolilfenil-1-metanona (početni materijal) (5,0 mol), klorovodika odgovarajućeg aminoalkil klorida (15,0 mmol) i 40,0 mmol kalijevog karbonata u 50 ml abs. Acetona, zagrijavano je na refluksu 14 sati. Nakon hlađenja, reakcijska smjesa se izliva u 250 ml vode i ekstrahira s diklorometanom. Organska faza je sušena preko natrijevog sulfata. Otapalo je uklonjeno a ostatak je tada pročišćen kromatografijom na stupcu.
Primjer 166:
Početni materijal u skladu s Primjerom 101
5-metoksi-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-2-indolilfenil-1-metanon
Tt.: 38-40ºC
Primjer 167:
Početni materijal u skladu s Primjerom 101
5-metoksi-1-(3-dimetilaminpropil)-1H-2-indolilfenil-1-metanon
Tt.: 51-52ºC
Primjer 168:
Početni materijal u skladu s Primjerom 101
5-metoksi-1-(2-pirolidinoetil)-1H-2-indolilfenil-1-metanon
Tt.: 68-71ºC
Primjer 169:
Početni materijal u skladu s Primjerom 101
5-metoksi-1-(2-piperodonoetil)-1H-2-indolilfenil-1-metanon
Tt.: 55-57ºC
Primjer 170:
Početni materijal u skladu s Primjerom 101
5-metoksi-1-(2-morfolinoetil)-1H-2-indolilfenil-1-metanon
Tt.: 66-68ºC
Primjer 171:
Početni materijal u skladu s Primjerom 101
5-metoksi-1-(2-fenilmetiloksietil)-1H-2-indolilfenil-1-metanon
Tt.: 95-97ºC
Slijedeći primjeri su:
Primjer 172:
3-etoksi-5-metoksi-1H-2-indolil (2-nitrofenil)-1-metanon
Primjer 173:
5-metoksi-1H-2-indolil (2-tienil)-1-metanon
Primjer 174:
5-metoksi-1H-2-indolil (3-trifluorometoksifenil)-1-metanon
Primjer 175:
5-metoksi-1H-2-indolil (3-trifluorometoksifenil)-1-metanon
Primjer 176:
5-metoksi-1H-2-indolil (3-difluorometiltiofenil)-1-metanon
Primjer 177:
5-metoksi-1H-2-indolil (3-hidroksifenil)-1-metanon
Primjer 178:
5-metoksi-1H-2-indolil (3-butanoiloksifenil)-1-metanon
Rezultati farmakoloških testova
In vitro testovi u odabranim modelima tumora otrkili su farmakološka djelovanja kako je dolje prikazano.
Primjer 1: Djelovanje protiv tumora
Tvari D-64131 (pr. 101), D-68143 (pr. 102), D-68144 (Pr. 103), D-68150 (Pr. 116) i D-68172 (pr. 105) testirani su za antiproliferacijsko djelovanje u proliferacijskom testu na utvrđenim tipovim stanica tumora. U tom korištenom testu, određeno je djelovanje stanične dehidrogenaze kao mjera vitalnosti stanice, i, indirektno, broja stanica. Tipovi stanica koji su korišteni su ljudske stanice glioma A-172 (ATCC CRL-1620), U118 (ATCC HTB-15) i U373 (ATCC HTB-17), tip C6 stanica glioma u štakora (ATCC CCL107) i tip cervikalnih stanica tumora u ljudi KB/HeLa (ATCC CCL17). Ovu su bile vrlo dobro karakterizirani utvrđeni tipovi stanica koje su dobiveni iz ATCC i zasijanih kultura.
Rezultati su sažeti u Tab. 1 i Sl. 1 koje pokazuju visoku potenciju spomenutih tvari u djelovanja protiv tumora. Treba naglasiti kako je djelovanje ovisno o koncentraciji, što dovodi do usporedive maksimalne inhibicije. Bilo je moguće odrediti definirana djelovanja: D-68144 > D-68150 ≥ D-64131 + D-68143 > D-68172 (povećanje potencije protiv tumora od D-68172 do D-68144). Ovaj poredak u djelovanju promatran je kod svih ispitanih tipova stanica i treba se tretirai kao indikacija za definirani molekularni mehanizam djelovanja.
Tablica 1.
Potencija različitih derivata protiv tumora u XTT testu citotoksičnosti s glioma tipovima stanica C6, A-172, U118, U373 i tipovima cervikalnih stanica tumora HeLa/KB. Ono što je navedeno, jeste IC50 iz pokusa koncentracije/djelovanja u nM.
Ukoliko su pokusi izvođeni više od jednog puta, broj neovisnih pokusa prikazan je u zagradama.
[image]
Sl. 1
Grafički prikaz o koncentraciji ovisnom djelovanju protiv tumora različitih derivata u XTT testu citotoksičnosti s KB/HeLa tipovima cervikalnih stanica tumora.
[image]
Primjer 2: Analiza staničnog ciklusa primjenom sortiranja stanica fluorescentnim pokretanjem
Tvari D-64131 (Pr. 101), D-68144 (Pr. 103) i D-68150 (Pr. 116) su dalje ispitane sortiranjem stanica fluorescentnim pokretanjem (FACS) korištenjem ljudskih tipova stanica glioblastoma U373. Odabrani postupak dopušta praćenje djelovanja specifičnog staničnog ciklusa tvari. Ovime je, proporcija stanica u fazama G1, S, G2 i M staničnog ciklusa bila, određena mjerenjem sadržaja DNK. Rezultat ovih analiza sažet je u Sl. 2. Ono što je prikazano je proporcija stanica u metafazi u mitotičkoj diobi stanica (M-faza staničnog ciklusa; 2N kromosoma).
Za sve ove testirane tvari, o koncentraciji ovisno sprječavanje razvoja stanica u mitozi, koje koreliraju s antiproliferacijskim djelovanjem prikazanim u Tablici 1 i Sl. 1, jasno je primjećen. Stoga, sprječavanje razvoja tvari stanične diobe naknadno rezultira smrću stanica tumora (apoptoza).
Sl. 2
Analiza staničnog ciklusa tretiranih tvari U373 stanica glioma putem FACS-a. Ono što je prikazano je postotak stanica koje sadrže 2N kromosoma, tj. stanica u metafazi mitotičke diobe stanica, kao funkcija koncetracije tvari.
[image]
Poredba biološkog djelovanja spoja D-68144 (Primjer 103) u skaldu s predmetniim izumom sa spojevima 1d/4d u skladu sa objavljenim dokumentom autora Medarde i sur.
Objavljeni dokumenta M, Medarde i sur. 1998, Eur. J. Med. Chem. Vol. 33, str. 71-77 opisuje analoge kombretastatina koji imaju djelovanje protiv tumora u proliferacijskom testu s tipovima stanica tumora P388 (leukemija, mišja), A549 (rak pluća, u ljudi), HT29 (rak debelog crijeva, u ljudi) i Mel28 (melanom, u ljudi). Sustav testiranja koji se koristio je usporediv s sustavom testiranja koji je gore opisan. Stanice tumora koje su spomenute, tretirane su s tvarima 72 sata, a zbrajanje stanica se određuje izravno (P388) ili neizravno putem Crystal Violet-a (Mel28, A549, HT29). U ovom testu, poznati spoj 1-metil-2-(3,4,5-trimetoksifenil)karbonil-metilindol (spoj 4d) pokazuje inhibicijsko djelovanje IC50 = 0,3 do 0,6 μM i poznati spoj 1-metil-3-(3-hidroksi-4-metoksifenil)karbonilmetilindol (spoj 1d) pokazuje inhibicijsko djelovanje IC50 = 3,6 do 8,9 μM. Suprotno tome, spoj D-68144 u skladu s predmetnim izumom pokazuje inhibicijsko djelovanje kod različitih tipova glioma IC50 = 0,005 do 0,015 μM. Iznenađujuće je, kako spoj D-68144 u skladu s predmetnim izumom, čimbennikom 40-60, je još aktivniji od spoja 4d opisanog u objavljenom dokumentu atuora Medarde i sur.
Opis korištenih postupaka
XTT test za djelovanje stanične dehidrogenaze
Neprekidan porast ipova stanica tumora C6, A-172, U118, U373 i HeLa/KB zasijane su pod standardnim uvjetima u inkubatoru s plinskom cijevi na 37 ̊C, 5% CO2 i 95% atmosferske vlage. Prvog dana testiranja, stanice su razdvojene uporabom tripsin/EDTA i peletirane centrifugiranjem. Stanični pelet se tada ponovo suspendira u odgovarajućoj kulturi prikladnog zbroja stanica i premješta na mikrotitarne pločice od 96-jamica. Pločice se onda kultiviraju preko noći u inkubatoru s plinskom cijevi. Tvari za testiranje su izrađene kao 10 mM pričuvne otopine u DMSO i, na drugi dan testiranja, razrijeđene sa zasijanom kulturom do željene koncentracije. Tvari iz kulture se tada dodaju u stanice i inkubiraju u inkubatoru s plinskom cijevi 45 sati. Stanice koje nisu bile tretirane s tvarima za testiranje služe za kontrolu. Za analizu XTT-a, 1 mg/ml XTT (natrijev 3'-[1-(fenilaminokarbonil)-3,4-tetrazolij]-bis(4-metoksi-6-nitro)benzensulfonska kiselina) otopljena je je u RPMI-1640 mediju bez Fenol. Red. Dodatno, prirpavljeno je 0,383 mg/ml otopine PMS-a (N-metildibenzopirazin metil sulfat) u fosfat-puferiranoj slanoj fiziološkoj otopini (PBS). Na čtervti dan testiranja, 75 μL/jamici XTT-PMS smjese je pipetirano u stanične pločice, koje su prethodno bile inkubirane s tvarima za testiranje 45 sati. K tome, otopina XTT je miješana s otopinom PMS u omjeru od 50:1 (v/v) kratko prije uporabe. Stanične pločice su onda inkubirane u inkubatoru s plinskom cijevi daljnja 3 sata, a optička gustoća (OD490nm) je određena u fotometru.
Analiza staničnog ciklusa putem FACS-a
U373 stanice glioma u prianjajućoj subkonfluentnoj kulturi tretirane su s tvarima 24 sata, a onda se razdvoje i 1x operu s PBS-om. Ukupno od 5x106 točki stanica/podataka pričvršćeno je u 1 ml 80% metanola (-20 ̊C), zadržano na ledu 30 minuta i pohranjeno na 4 ̊C. Za analizu FACS-om, stanice su inkubirane u PBS-u s 0,1% saponina, 20 μg/ml propidijevog joda i 1 mg/ml RNK-ze A na 37 ̊C 30 minuta. Stanice su oprane u PBS/saponin puferu a onda analizirane u Celibur protočnom citometru (Becton Dickinson).
In vitro testovi na odabranim stanicama tumora pokazuju
slijedeća farmakološka djelovanja:
Primjer 3: Tubulin-inhibicijsko i citotoksično djelovanje odabranih spojeva
Odabrani spojevi testirani su u in vitro testovima za inhibiciju polimerizacije goveđeg mozga. U ovom testu, korišten je polimerizacijom i ciklusom depolimerizacije pročišćeni tubulin, a polimeriziran je dodavanjem GTP-a i zagrijavanjem. Vrijednosti IC50 inhibicije polimerizacije tubulina navedeni su u tablici 1. U referentne tvari uključeni su poznati inhibitori tubulina vinkristin i kolhicin. Visoko potentni inhibitori koji su ovjde spomenuti, na primjer, D-70316 i D-81187 s IC50 vrijednostima 0,81 i 0,39 μM.
Tablica 1 nadalje navodi sitotoksične ili rast inhibicijskog djelovanja spojeva koji su testirani uporabom ljudskih tipova stanica cervikalnog tumora HeLa/KB. Ovdje su nađeni neki od spojeva sa visokim citotoksičnim djelovanjem. D-64131, D-68144, D-70316 i D-81187 mogu biti spomenuti kao primjeri.
Tablica 1
Sprječavanje polimerizacije tubulina i citotoksično djelovanje u HeLa/KB tipovima cervikalnih stanica tumora za odabrane spojeve. Citotoksičnost ili rast inihibicije navedeno je kao IC50 u koncentraciji μg/ml ili nM.
[image]
[image]
[image]
[image]
Primjer 4: Specifično djelovanje staničnog ciklusa u RKOp21 modelu
RKOp21 stanični sustav (M. Schmidt i sur. Oncogene 19 (20): 2423-9, 2000) korišten je kao model za ispitivanje specifičnog djelovanja staničnog ciklusa. RKO je tip tumora debelog crijeva kod ljudi u kojem eksprimirani inhibitor staničnog ciklusa p21waf1 , izazvan sustavom za eksprimiranje Ecdyson, dovodi do zaustavljanja staničnog ciklusa posebice u G1 i G2. Jedna nespecifična aktivna tvar sprječava proliferaciju neovisno od toga da li je ili nije RKO stanica zarobljena u G1 ili G2. Nasuprot tome, specifične tvari staničnog ciklusa, poput, na primjer, inhibitora tubulina, su samo citotoksične ako stanice nisu arrested a stanični ciklus je u napredovanju. Tablica 2 pokazuje citotoksičnost i djelovanje inhibicije u porastu odabranih spojeva sa/bez eksprimiranja p21waf1. Kada je izazvan p21waf1, svi testirani spojevi pokazuju nisku citotoksično djelovanje, ako ih uopće ima. To potvrđuje činjenicu, što je već uočeno u FACS analizama, kako je stanični ciklus arrested u G2/M a da djelovanje ispitanih spojeva je specifični stanični ciklus.
Tablica 2
Citotoksično djelovanje odabranih spojeva u RKO p21waf1 staničnom sustavu.
[image]
n.i. IC50 se ne može izračunati
Primjer 5: Djelovanje D-64131 u ksenografskim pokusima ljudskog tumora na golim miševima
Potkožno transplantirani fragmenti tumora ljudskog melanoma MEXF 989 ili rabdomiosarkoma SXF 463 korišteni su za in vivo pokuse na golim miševima. D-64131 je davan oralno u dozama od 100 i 200 mg/kg (vehikul 10% DMSO u PBS/Tween 80 0,05%) dva tjedna (5 davanja po tjednu; od Ponedjeljka do Petka). U pokusima sa dva tumora, za D-64131 je pronađeno kako je visoko aktivan. U modelu MEXF989, bilo je moguće dobiti porast inhibicije od 81% (200 mg/kg/na dan) ili 66% (100 mg/kg/na dan). U modelu SXF463, pronađena je veća doza od 200 mg/kg kako bi se prouzročilo 83% rast inhibicije koja ovisi o kontroli. Ovi rezultati osim oralne biodostupnosti pokazuju i vrlo dobru tolerancu, potentno djelovanje protiv tumora u dva ksenograft modela ljudskih tumora.
Opis korištenih postupaka
Analiza polimerizacije goveđeg tubulina
Tubulin koji se koristi za analizu izoliran je iz goveđeg mozga ciklusima polimerizacije i depolimerizacije. 85 μl mješavine koja sadrži 80 μl Pem pufera pH 6,6 (0,1M cjevčice, 1mM EGTA, 1 mM MgSO4 p.H 6,6) i 5 μl 20 mM GTP pričuvne otopine koja je u početku punjena po jamici u MultiScreen-tip filter pločica (0,22 μM hidrofilnog, nisko proteina vezujućeg-Durapore Opne, od Millipore). Odgovarajuća količina tvari za testiranje, otopljene u 100% DMSO, dodana je uz pomoć pipete. Ovo je praćeno dodavanjem 10 μl pročišćenog goveđeg tubulina (50-60 μg tubulina po jamici). Na sobnoj temperaturi, filtar pločica je mućkana 20 minuta pri 400 okretaja u minuti, a 50 μl/jamici mutne otopine (45% MeOH, 10% octene kiseline, 0,1% Naftol Plavi Crni/Sigma) tada je dodan uz pomoć pipete. Nakon vremena inkubacije od 2 minute, mutna otopina je aspirirana (Eppendorf Event 4160), a jamica se onda dva puta pere s otopinom 90% metanola/2% octene kiseline. 200 μl/jamica bezbojne otopine (25 mM NaOH, 50% etanola, 0,05 mM EDTA) tada se doda s pipetom. U sllijedeće dvije minute, inkubacija na sobnoj temperaturi na shaker-u (400 rpm), uzorci se mjere u fotometru pri absorpciji od 600 nM. Ono što je izračunato jeste inhibicija u postotcima, temeljeno na 100% vrijednosti pozitivne kontrole (bez tvari za testiranje), ili , ako je nacrtana krivulja koncentracije djelovanja, vrijednost IC50.
XTT test za djelovanje stanične dehidrogenaze
Osim stanica tumora tip HeLa/KB (vidi tablicu 1), moguće je koristiti tipove stanica C6, A-172, U118, U373, SKOV3 (ATCC HTB 77, adenokarcinom jajnika), SF268 (NCI 503138, ljudski glioma), NCI460 (NCI 503473; ljudski karcinom pluća krupnih stanica), MCF-7 (ATCC HTB22; adenokarcinom dojke) i RKO (ljudski adenokarcinom debelog crijeva) za priliferacijske pokuse.
Analiza staničnog ciklusa korištenjem modela RKOp21
Analiza se izvodi u pločicama od 96 jamica. Izazivanjem eksprimiranja p21waf1, rast stanica je u potpunosti sprječeno, ali stanice ne umiru. Poredbom učinaka na izazvanim ili neizazvanim stanicama, moguće je doći do zaključka kako u odnosu na mehanizam djelovanja (specifičnost staničnog ciklusa) terapeutskih sredstava. Neizazvane stanice su zasijane na zbrojenim stanicama čiji je zbroj oko četiri puta veći, budući u odnosu na neizazvane stanice, nema daljnje diobe tijekom analize (2 x 104 izazvanih stanica/jamici oko neizazvanih 0,6 x 104 stanica/jamici). Kontrolesu netretirane stanice (+/- indukcija). Indukcija se izvodi uporabom 3 μM murinosterona A. Prvog dana, stanice su u stavljene ne pločice (+/- indukcija) i inkubirane na 37 ̊C 24 sata. Drugog dana, tvar za testiranje dodana je (kontrola DMSO) i inkubacija je nastavljena na 37 ̊C daljnjih 48 sati, što je dalje praćeno standardnom XTT analizom.
Oralna biodostupnost D-64131:
U početku, D-64131 je ispitan in vitro u odnosu na svoje djelovanje protiv tumora uporabom 12 trajnih tipova stanica tumora. Tipovi stanica uključuju crijevne (2), želučane (1), plućne (3), dojke (2), melanoma (2), jajnika (1), bubrežne (1) i materične (1) tipove stanica. Prosječni IC50 D-64131 za sve tipove stanica koje su ispitane uporabom citotoksičnom analize temeljene na propidij-jodu bio je 0,34 μM. Ovdje se, D-64131 ponaša kao specifični aktivni spoj staničnog ciklusa interakcijom s tubulinom. D-64131 sprječava polimerizaciju tubulina telećeg mozga s IC50 od 2,2 μM. Maksimalna dopuštena doza za intraperitonealno uštrcavanje (i.p.) u gole miševe bila je 400 mg/kg za tjednu primjenu. Za peroralnu primjenu (p.o.), 100 i 200 mg/kg D-64131 davan je pri «Qdx5» dozi (1x na dan 5 dana uzastopno) u trajanju od dva tjedna. Obja p.o. doze su bile dobro tolerirane, te nije bilo nikakvih indikacija toksičnosti ili gubljenja tjelesne težine. Posljednji protokol doziranja korišten kako bi se testiralo djelovanje D-64131 u ksanograft modelu ljudskog melanoma MEXF 989. Oralni tretman s D-64131 rezultira 81% inhibicijom rasta, u poredbi s kontrolom, na 200 mg/kg/d i 66% inhibiciji rasta na 100 mg/kg/d. U rabdomiosarkoma ksenograft modelu SXF463, inhibicija rasta na 200 mg/kg/d bila je 83%. Rezultati potvrđuju kako spojevi indola u skladu s predmetnim izumom su potentni citotoksično aktivni spojevi koji djeluju u specifičnom staničnom ciklusu na način da dolazi u vezu s mitotičkim aparatom majke. Ono što također treba naglasiti je oralna biodostupnost spojeva indola u skladu s predmetnim izumom.
Temeljeno na djelovanju i kompatibilnosti koje je nađeno za oralne biodostupne inhibitore D-64131 tubulina niske molekulske mase, ovaj spoj je kandidat za slijedeće faze I i II kliničkih slučajeva.
Primjer I
Tableta koja sadrži 50 mg aktivnog spoja
Pripravak:
(1) Aktivni spoj 50,0 mg
(2) Laktoza 98,0 mg
(3) Kukuruzni škrob 50,0 mg
(4) Polivinilpirolidon 15,0 mg
(5) Magnezijev stearat 2,0 mg
Ukupno 215,0 mg
Priprava:
(1), (2), i (3) miješani su i granulirani s vodenom otopinom od (4). Suha zrnca su ponovo miješana s (5). Ova je tabletirana.
Primjer II
Kapsule koje sadrže 50 mg aktivnog spoja
Pripravak:
(1) Aktivni spoj 50,0 mg
(2) Kukuruzni škrob, sušeni 58,0 mg
(3) Laktoza u prašku 50,0 mg
(4) Magnezijev stearat 2,0 mg
Ukupno 160,0 mg
Priprava:
(19 je baza s (3). Ovaj početni materijal dodan je uz jako miješanje u smjesu od (2) i (4). Ova praškasta smjesa je, na stroju za punjenje kapsule, napunjena u krutu želatinsku kapsulu veličine 3.
Claims (28)
1. Uporaba najmanje jednog spoja formule I
[image]
naznačena time, da je
R1 vodik, (C1-C6)-alkilkarbonil, prvenstveno acetil, (C1-C6)-alkil, mono-(C1-C6)-alkilamino-(C1-C6)-alkil, di-(C1-C6)-alkilamino-(C1-C4)-alkil, pri čemu dva (C1-C6)-alkil radikala zajedno mogu tvoriti prsten, koji po izboru sadrži jedan ili više NH, N-(C1-C6)-alkil ili (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alkoksi-(C1-C6)-alkil;
R2 je vodikov atom, halogen, cijano, nitro, (C1-C6)-alkil, (C1-C6)-alkil koji je supstituiran jednim ili s više atoma halogena, prvenstveno trifluorometil, (C1-C6)-alkoksi koji je supstituiran jednim ili s više atoma halogena, prvenstveno trifluorometoksi, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (C3-C8)-cikloalkil, (C1-C6)-alkoksi, (C1-C6)-alkoksikarboniloksi, (C1-C6)-alkilkarboniloksi, (C1-C4)-alkiltio, (C1-C4)-alkilsulfinil, (C1-C4)-alkilsulfonil, (C1-C6)-alkoksi-(C1-C6)-alkil, amino, mono-(C1-C6)-alkilamino, di-N,N-(C1-C6)-alkilamino, gdje dva (C1-C6)-alkil radikala zajedno mogu tvoriti prsten, koji po izboru sadrži jedan ili više NH, N-(C1-C6)-alkil, O ili S, (C6-C14)-aril, (C6-C14)-ariloksi, (C6-C14)-aril-(C1-C4)-alkil, (C6-C14)-aril-(C1-C4)-alkoksi-(C1-C4)-alkil, (C1-C6)-alkilkarbonil, (C1-C6)-alkoksikarbonil ili hidroksil;
A, B, C i D neovisno jedan od drugog su atomi dušika (u kojem slučaju R3, R4, R5 i R6 zajedno predstavljaju slobodni par elektrona na dušikovom atomu) ili su ugljikov atom supstituiran jednim od radikala R3-R6.
R3, R4, R5 i R6 neovisno jedan od drugog su, kada su vezani za dušik, slobodni par elektrona, ili , kada su vezani za ugljik, vodik, halogen, cijano, nitro, ravni ili razgranani lanac (C1-C6)-alkila, ravni ili razgranani lanac (C1-C6)-alkila koji je supstituiran jednim ili više atoma halogena, prvenstveno trifluorometil, ravni ili razgranani lanac (C1-C6-alkoksi) koji je supstituiran jednim ili s više atoma halogena, prvenstveno trifluorometoksi, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (C3-C8)-cikloalkil, ravni ili razgranani lanac (C1-C6)-alkoksi, prvenstveno metoksi, ravni ili razgranani lanac (C1-C6)-alkilendioksi, prvenstveno metilendioksi, (C1-C6)-alkoksikarboniloksi, (C1-C6)-alkilkarboniloksi, (C1-C4)-alkiltio, (C1-C4)-alkilsulfinil, (C1-C4)-alkilsulfonil, karboksil, (C1-C6)-alkil karboksilat, karboksamid, N-(C1-C4)-alkil karboksamid, N,N-di-(C1-C4)-alkil karboksamid, (C1-C6)-alkoksi-(C1-C6)-alkil, amino, mono-(C1-C6)-alkilamino, N,N-di-(C1-C6)-alkilamino, gdje dva C1-C6-alkilova radikala zajedno mogu tvoriti prsten, koji po izboru sadrži jedan ili više NH, N-(C1-C6)-alkil, O ili S, (C6-C14)-aril, (C6-C14)-ariloksi, (C6-C14)-aril-(C1-C4)-alkil, (C1-C6)-alkilkarbonil, (C1-C6)-alkilkarboniloksi, (C1-C6)-alkoksikarbonil, hidroksil, gdje dva izravno susjedna radikala mogu biti vezana jedan za drugi;
Y je nesupstituirani (C6-C14)-aril ili (C6-C14)-aril koji je u cjelosti ili djelomično supstituiran istovjetnim ili različitim supstituentima, prvenstveno fenilom ili 1- ili 2-naftilom, ili je nesupstituirani (C1-C13)-heteroaril ili (C1-C13)-heteroaril koji je u cjelosti ili djelomično supstituiran istovjetnim ili različitim supstituentima i u oba slučaja ima najmanje jedan do četiri N, NH, N-(C1-C6)-alkil, O i/ili S kao članove prstena, ili je nesupstituirani (C3-C8)-cikloalkil ili (C3-C8)-cikloalkil koji je u cjelosti ili djelomično supstituiran istovjetnim ili različitim supstituentima, gdje su istovjetni ili različiti supstituenti neovisno odabrani jedan od drugog od skupine koju čine halogen, prvenstveno fluor, klor, brom ili jod; cijano; ravni ili razgranani lanac (C1-C6)-alkila koji je supstituiran jednim ili s više hidroksilnih skupina; karboksil; (C1-C6)-alkil karboksilat; karboksamid; N-(C1-C6)-alkil karboksamid; N,N-di-(C1-C4)-alkil karboksamid, nitro, ravni ili razgranani lanac (C1-C6)-alkila koji je supstituiran jednim ili s više atoma halogena, prvenstveno trifluorometilomom, ravni ili razgranani lancem (C2-C6)-alkenila; (C3-C8)-cikloalkila, ravni ili razgranani lanac (C1-C6)-alkoksi, prvenstveno metoksi, ravni ili razgranani lanac (C1-C6)-alkilendioksi, prvenstveno metilendioksi, tio (-SH), ravni ili razgranani lanac (C1-C6)-alkilsulfinila, (C1-C6)-alkilsulfonila, (C1-C6)-alkoksi-(C1-C6)-alkila, amino, ravni ili razgranani lanac mono-(C1-C6)-alkilamino, ravni ili razgranani lanac N,N-di-(C1-C6)-alkilamino, gdje dva (C1-C6)-alkil radikala zajedno mogu tvoriti prsten, koji po izboru može sadržati jedan ili više NH, N-(C1-C6)-alkil, O i/ili S, (C6-C14)-aril, (C6-C14)-ariloksi, (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alkil, (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alkoksi-(C1-C6)-alkil, (C1-C6)-alkilkarbonil, (C1-C6)-alkilkarboniloksi, (C1-C6)-alkoksikarbonil, (C1-C6)-alkoksikarboniloksi, ravni ili razgranani lanac mono- i N,N-di-(C1-C6)-alkilkarbonilamino, ravni ili razgranani lanac N-(C1-C6)-alkilkarbonil-N-(C1-C6)-alkilamino, ravni ili razgranani lanac N-(C1-C6)-alkoksikarbonil-N-(C1-C6)-alkilamino, formilamino, formil, gdje dva izravno susjedna radikala mogu biti vezana jedan za drugi;
X je atom kisika ili atom sumpora, je NH, ili je geminalno (na istom C atomu) supstituirani hidroksil i vodik (-CH(OH)-);
njihovi stereomeri, tautomeri, njihove smjese i farmaceutski prihvatljive soli, za pripravu lijekova za liječenje onkoze u sisavaca.
2. Uporaba najmanje jednog spoja formule I u skladu sa zahtjevom 1, naznačna time da su R1-R6, A, B, C, D, X i Y kako su definirani u zahtjevu 1, pod uvjetom da najmanje jedan od radikala R3-R6 je ravni ili razgranani lanac (C1-C6)-alkoksi, prvenstveno metoksi; ravni ili razgranani lanac (C1-C6)-alkil, prvenstveno metil; ravni ili razgranani lanac (C1-C6)-alkilendioksi; prvenstveno metilendioksi, hidroksil; ravni ili razgranani lanac (C1-C6)-alkoksi koji je supstituiran jednim ili s više atoma halogena, prvenstveno trifluorometoksi; ravni ili razgranani lanac (C1-C6)-alkila koji je supstituiran jednim ili s više atoma halogena, prvenstveno trifluorometilom.
3. Uporaba najmanje jednog spoja formule I u skladu sa zahtjevom 1, naznačena time da R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, B, C, D, X i Y kako su gore opisani i radikal R4 je ravni ili razgranani lanac (C1-C6)-alkoksi, prvenstveno metoksi; ravni ili razgranani lanac (C1-C6)-alkil, prvenstveno metil; ravni ili razgranani lanac (C1-C6)-alkilendioksi (gdje drugi atom kisika po izboru moe biti radikal R4 ili R6), prvenstveno metilendioksi, hidroksil; ravni ili razgranani lanac (C1-C6)-alkoksi koji je supstituiran jednim ili s više atoma halogena, prvenstveno trifluorometoksi; ravni ili razgranani lanac (C1-C6)-alkil koji je suptituiran jednim ili s više atoma halogena, prvenstveno, trifluorometilom.
4. Uporaba najmanje jednog spoja formule I u skladu sa zahtjevima 1 do 3, naznačena time da su R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, B, C, D, X i Y kako su gore definirani a radikal Y je supstituirani ili nesupstituirani (C6-C14)-aril ili (C1-C13)-heteroaril koji sadrži najmanje jedan do četiri N, NH, O i/ili S kao članove prstena.
5. Uporaba najmanje jednog spoja formule I u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 4, naznačena time da su R1, R2, R3, R5, R6, A, B, C, D i X kako je gore definirano a radikal R4 je metoksi.
6. Uporaba najmanje jedog spoja formule I u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 5, naznačena time da su R1-R6, A, B, C, D i X kako je gore definirano a radikal Y je supstituirani ili nesupstituirani (C6-C14)-aril ili (C1-C13)-heteroaril koji sadrži najmanje jedan do četiri N, NH, O i/ili S kao članove prstena.
7. Uporaba najmanje jednog spoja formule I u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 6, naznačena time da su R1-R6, A, B, C, D i X kako je gore definirano a radikal Y je (C6-C14)-aril ili (C1-C13)-heteroaril koji sadrži najmanje jedan N, NH, O i/ili S kao članove prstena, koji je nesupstituiran ili supstituiran najmanje jednim N, NH, O i/ili S kao članovima prstena, koji je nesupstituiran ili supstituiran najmanje jednim radikalom odabranim od skupine koja se sastoji od vodika, amino, halogena, nitro, cijano, ravnog ili razgrananog lanca (C1-C6)-alkoksi, prvenstveno metoksi; ravnog ili razgrananog lanca (C1-C6)-alkila, prvenstveno metila; hidroksila; (C1-C6)-alkoksi koji je supstituiran jednim ili s više atoma halogena, prvenstveno trifluorometoksi; ravnog ili razgrananog lanca (C1-C6)-alkila koji je supstituiran jednim ili s više atoma halogena, prvenstveno trifluorometilom.
8. Uporaba najmanje jednog spoja formule I u skladu sa zahtjevima 1 do 7, naznačena time da su R1-R6, A, B, C, D i X kako je gore definirano a radikal Y je 1-fenil radikal koji je nesupstituiran ili supstituiran vodikom, 3,4-dikloro, 2- ili 3-metoksi, 2,4-dimetoksi, 3-nitro, 3-trifluorometilom, 2,3,4-trimetoksi, 3,4,5-trimetoksi.
9. Spojevi formule I
[image]
u kojoj
R1 je vodik, (C1-C6)-alkilkarbonil, prvenstveno acetil, (C1-C6)-alkil, mono-(C1-C6)-alkilamino-(C1-C4)-alkil, di(C1-C6)-amino-(C1-C4)-alkil, gdje dva (C1-C4)-alkil radikala zajedno mogu tvoriti prsten, koji po izboru sadrži jedan ili više NH, N-(C1-C)-alkil, O ili S članova, (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alkil ili (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alkoksi-(C1-C6)-alkil;
R2 je atom vodika, halogen, nitro, cijano, nitro, (C1-C6)-alkil, (C1-C6)-alkil koji je supstituiran jednim ili s više atoma halogena, prvenstveno trifluorometil; (C1-C6)-alkoksi koji je supstituiran jednim ili s više atoma halogena, prvenstveno trifluorometoksi; (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (C3-C8)-cikloalkil, (C1-C)-alkoksi, (C1-C)-alkoksikarboniloksi, (C1-C)-alkilkarboniloksi, (C1-C)-alkiltio, (C1-C4)-alkilsulfinil, (C1-C4)-alkilsulfonil, (C1-C4)-alkoksi-(C1-C4)-alkil, amino, mono-(C1-C)-alkilamino, di-(C1-C)-alkil)-amino, gdje dva C1-C4-alkil radikala zajedno mogu tvoriti prsten, koji po izboru može sadržati jedan ili više NH, N-(C1-C4)alkil, O ili S, (C6-C14)-aril, (C6-C14)-ariloksi, (C6-C14)-aril-(C1-C4)-alkil, (C1-C6)-alkilkarbonil, (C1-C6)-alkoksikarbonil ili hidroksil;
A, B, C i D neovisno jedan od drugog su atom dušika (u kojem slučaju R3, R4, R5 i R6 predstavljaju slobodni par elektrona na atomu dušika) ili su atom ugljika supstituiranog jednim od radikala R3-R6.
R3, R4, R5 i R6 su neovisno jedan od drugog, kada su vezani za dušik, slobodan par elektrona, ili, kada su vezani za ugljik, vodik, halogen, cijano, nitro, ravni ili razgranani lanac (C1-C6)-alkil, ravni ili razgranani lanac (C1-C6)alkila koji je supstituiran jednim ili s više atoma halogena, prvenstvenom trifluorometil, ravni ili razgranani lanac (C1-C6)alkoksi koji je supstituiran jednim ili s više atoma halogena, prvenstveno, trifluorometoksi, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (C3-C8)-cikloalkil, ravni ili razgranani lanac (C1-C6)-alkoksi, ravni ili razgranani lanac (C1-C6)-alkilendioksi, (C1-C6)-alkoksikarboniloksi, (C1-C6)-alkilkarboniloksi, (C1-C)-alkiltio, (C1-C4)-alkilsulfinil, (C1-C4)-alkilsulfonil, karboksil, (C1-C6)alkil karboksilat, karboksamid, N-(C1-C4)-alkil karboksamid, N,N-di-(C1-C4)-alkil karboksamid, (C1-C6)-alkoksi-(C1-C6)-alkil, amino, mono-(C1-C6)-alkilamino, di-(C1-C6)alkil)-amino, gdje dva C1-C4 alkil radikala zajedno mogu tvoriti prsten, koji po izboru može sadržati jedan ili više NH, N-(C1-C4)-alkil, O ili S, aril, ariloksi, aril-(C1-C4)-alkil, aril-(C1-C4)-alkoksi-(C1-C4)-alkil, (C1-C6)-alkilkarbonil, (C1-C6)-alkoksikarbonil, hidroksil, gdje dva izravno susjedna radikala mogu biti vezana jedan za drugi;
Y je nesupstituirani (C10-C14)-aril ili (C10-C14)-aril koji je u cjelosti ili djelomično supstituiran istovjetnim ili različitim supstituentima, prvenstveno 1- ili 2-naftilom, ili je nesusptituirani (C1-C13)-heteroaril ili (C1-C13)-heteroaril koji je u cjelosti ili djelomično supstituiran istovjetnim ili različitim supstituentima i ima u svakom pojedinom slučaju najmanje jedan do četiri N, NH, N-(C1-C6)-alkil, O i/ili S kao članove prstena, ili je nesupstituirani (C3-C8)-cikloalkil ili (C3-C8)-cikloalkil koji je u cjelosti ili djelomično supstituiran istovjetnim ili različitim supstituentima, gdje su istovjetni ili različiti supstituenti neovisno odabrani jedan od drugog od skupine koja se sastoji od halogena, prvenstveno fluora, klora, broma ili joda, cijano; ravnog ili razgrananog lanca cijano-(C1-C6)-alkila; hidroksila; ravnog ili razgrananog (C1-C6)-alkila koji je supstituiran jednim ili s više supstituenata; karboksila; (C1-C6)-alkila karboksilata; karboksamida; N-(C1-C6)-alkil karboksilata; karboksamida, N,N-di-(C1-C4)-alkil karboksamida, nitro, ravnog ili razgrananog (C1-C6)-alkila, ravnog ili razgrananog (C1-C6)-alkila koji je supstituiran jednim ili s više atoma halogena, prvenstveno trifluorometilom, ravnog ili razgrananog (C1-C6)-alkoksi koji je suptituiran jednim ili s više atoma halogena, prvenstveno trifluorometoksi, ravnog ili razgrananog (C2-C6)-alkenila, ravnog ili razgrananog (C2-C6)-alkinila, (C3-C8)-cikloalkila, ravnog ili razgrananog (C1-C6)-alkoksi, prvenstveno metoksi, ravnog ili razgrananog (C1-C6)alkilendioksi, prvenstveno metilendioksi, tio (-SH), ravnog ili razgrananog (C1-C6)-alkiltio, (C1-C6)-alkilsulfinila, (C1-C6)-alkilsulfonila, (C1-C6)-alkoksi-(C1-C6)-alkila, amino, ravnog ili razgrananog mono-(C1-C6)-alkilamino, ravnog ili razgrananog N,N-di-(C1-C6)-alkilamino, gdje dva (C1-C6)-alkil radikala zajedno mogu tvoriti prsten, koji po izboru može sadržati jedan ili više NH, N-(C1-C6)-alkila, O i/ili S, (C6-C14)-arila, (C6-C14)-ariloksi, (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alkila, (C6-C14)-aril-(C1-C6)-alkoksi-(C1-C6)-alkila, (C1-C6)-alkilkarbonila, (C1-C6)-alkilkarboniloksi, (C1-C6)-alkoksikarbonila, (C1-C6)-alkilkarboniloksi, (C1-C6)-alkoksikarbonila, (C1-C6)-alkilkarboniloksi, (C1-C6)-alkoksikarboniloksi, ravnog ili razgrananog mono- i N,N-di-(C1-C6)-alkilkarbonilamino, ravnog ili razgrananog mono-N i N,N-di-(C1-C6)-alkoksikarbonilamino, ravnog ili razgrananog N-(C1-C6)-alkilkarbonil-N-(C1-C6)-alkilamino, ravnog ili razgrananog N-(C1-C6)-alkoksikarbonil-N-(C1-C6)-alkilamino, formilamino, formila, gdje dva izravno susjedna radikala mogu biti vezani jedan za drugi;
X je atom kisika ili atom sumpora, NH, ili je geminalno (na istom C atomu) supstituirani hidroksil i vodik (-CH(OH)-);
njihovi stereoizomeri, njihovi tautomeri, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, osim za recemske spojeve u skladu s formulom I gdje R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = vodik, X = kisik ili, ako je R4 = H, geminalno supstituirani hidroksil i vodik, Y = 3-karboksipiridin-4-il a R4 = vodik ili metoksi, a spojevi 2-ciklopropilkarbonilindol i 2-cikloheksilkarboindol.
10. Spojevi formule I u skaldu sa zahtjevo 9, naznačeni time da R1-R6, A, B, C, D, X i Y su kako je definirano u zahtjevu 9, pod uvjetom da najmanje jedan od radikala R3-R6 jeste ravni ili razgranani lanac (C1-C6)-alkoksi, prvenstveno metoksi; ravni ili razgranani lanac (C1-C6)-alkil, prvenstveno metil; ravni ili razgranani lanac (C1-C6)-alkilendioksi, prvenstveno metilendioksi, hidroksil; ravni ili razgranani lanac (C1-C6)-alkoksi, supstituiran jednim ili s više atoma halogena, prvenstveno trifluorometoksi; ravni ili razgranani lanac (C1-C6)-alkil supstituiran jednim ili s više atoma halogena, prvenstveno trifluorometil.
11. Spojevi u skladu sa zathjevom 9 ili 10, naznačeni time da su R1, R2, R3, R5, R6, A, B, C, D, X i Y kako je gore definirano, a radikal R4 je ravni ili razgranani lanac (C1-C6)-alkoksi, prvenstveno metoksi; ravni ili razgranani lanac (C1-C6)-alkil, prvenstveno metil; ravni ili razgranani lanac (C1-C6)-alkilendioksi (gdje drugi atom kisika može biti ili radikal R4 ili R6), prvenstveno metilendioksi, hidroksil; ravni ili razgranani lanac (C1-C6)-alkoksi susptituiran jednim ili s više atoma halogena, prvenstveno trifluorometoksi; ravni ili razgranani (C1-C6)-alkil supstituiran jednim ili s više atoma halogena, prvenstveno trifluorometil.
12. Spojevi u skladu sa zahtjevima 9 do 11, naznačeni time da su R1, R2, R3, R5, R6, A, B, C, D, X i Y kako je gore definirano, a radikal R4 je ravni ili razgranani lanac (C1-C6)-alkoksi, prvenstveno metoksi.
13. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 9 do 12, naznačeni time da su R1, R2, R3, R5, R6, A, B, C, D, X i Y kako je gore definirano, a radikal R4 je metoksi.
14. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 9 do 13, naznačeni time da su R1-R6, A, B, C, D i X kako je gore definirano, a radikal Y je nesupstituirani (C6-C14)-aril ili je (C1-C13)-heteroaril koji sadrži najmanje jedan od četiri N, NH, O i/ili S kao članove prstena.
15. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 9 do 14, naznačeni time da su R1-R6, A, B, C, D i X kako je gore definirano, a radikal Y je (C6-C14) aril ili je (C1-C13)-heteroaril koji sadrži najmanje jedan N, NH, O i/ili S kao članove prstena i koji je neusptituiran ili supstituiran najmanje jednim radikalom odabranim od skupine koja se sastoji od vodika, amino, halogena, nitro, cijano, ravnog ili razgrananog lanca (C1-C6)-alkoksi, prvenstveno metoksi; ravnog ili razgrananog lanca (C1-C6)-alkila, prvenstveno metila; hidroksila; (C1-C6)-alkilkarboniloksi, (C1-C6)-alkoksikarboniloksi; ravnog ili razgrananog lanca (C1-C6)-alkoksi supstituiranog jednim ili s više atoma halogena, prvenstveno trifluorometoksi; ravnog ili razgrananog lanca (C1-C6)-alkila suptituiranog jednim ili s više atoma halogena, prvenstveno trifluorometil.
16. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 9 do 15, naznačeni time da su R1-R6, A, B, C, D i X kako je gore defeinirano, a radikal Y je 1-fenilov radikal koji je nesupstituiran ili supstituiran vodikom, 3,4-dikloro, 2- ili 3-metoksi, 2,4-dimetoksi, 3-nitro 3-trifluorometil, 2,3,4-trimetoksi, 3,4,5-trimetoksi.
17. Spojevi formule I
[image]
u kojima su A, B, C, D, X, Y i R1 do R6 definirani u zahtjevu 9, uključujući spojeve formule I gdje R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = vodik, X = kisik ili, ako je R4 = H, geminalno supstituirani hidroksil i vodik, Y = 3-karboksipiridin-4-il a R4 = vodik ili metoksi, i spojevi 2-ciklopropilkarbonilindola i 2-cikloheksilkarbonilindola, naznačeni time da se koriste kao lijekovi, posebice kao sredstva protiv tumora.
18. Spojevi u skladu s bilo kojim od zahtjeva 10 do 16 , naznačeni time da se koriste kao lijekovi, posebice kao sredstva protiv tumora.
19. Uporaba spoja formule I u skladu s bilo kojim od zahtjeva 9 do 16 za pripravu lijeka, naznačena time da ima antimitotičko djelovanje u sisavaca.
20. Uporaba spoja formule I u skladu s bilo kojim od zahtjeva 9 do 16 za pripravu lijeka, naznačena time, da je za izravnu i/ili neizravnu inhibiciju polimerizacije tubulina u stanicama sisavaca.
21. Uporaba spoja formule I u skladu s bilo kojim od zahtjeva 9 do 16, naznačena time da je namjenjena za pripravu lijeka za oralno, parenteralno ili lokalno liječenje poremećaja tumora u sisavaca, posebice u čovjeka.
22. Proces za pripravu spojeva u skladu s bilo kojim od zahtjeva 9 do 16, naznačnen time da se sastoji od slijedećih koraka:
d) Litiacije odgovarajućeg derivata 1-N-zaštićenog indola ili derivata heteroindola i reakcije sa Z-CO-Y, pri čemu je Z pogodna odlazeća skupina, poput halogena, ili H-CO-Y, dajući odgovarajući derivat metanona ili odgovarajućeg tercijarnog alkohola koji, ako je potrebito, može oksidirati u derivat metanona,
e) ako je potrebito uklanjanje zaštitne skupine i
f) ako je potrebita daljnja reakcija reagirajućih radikala postupcima koji su poznati per se.
23. Lijek, naznačen time da sadrži najmanje jedan spoj u skladu s bilo kojim od zahtjeva 9 do 16, ako je potrebito, zajedno sa uobičajenim farmaceutskim pomoćnim sredstvima i/ili ekscipijensima.
24. Sredstvo protiv tumora koji sadrži učinkovitu količinu najmanje jednog spoja u skladu s bilo kojim od zahtjeva 9 do 16, naznačeno time što ako je potrebito, se koristi zajedno s uobičajenim farmaceutskim pomoćnim sredstvima i/ili ekscipijensima.
25. Proces za pripravu lijeka u skladu sa zahtjevom 23, naznačen time da najmanje jedan spoj u skladu s bilo kojim od zahtjeva 9 do 16, ako je potrebito zajedno s uobičajenim farmaceutskim pomoćnim sredstvima i/ili ekscipijensima, je preobraćen u uobičajenim farmaceutski presentativni oblik.
26. Proces za pripravu sredstava protiv tumora u skladu sa zahtjevom 24, naznačen time da učinkovita količina najmanje jednog spoja u skladu s bilo kojim od zahjteva 9 do 16, ako jepotrebito zajedno s uobičajenim farmaceutskim pomoćnim sredstvima zajedno s ekscipijensima, je preobraćen u uobičajenim farmaceutskei prezentativni oblik.
27. Lijek u skladu sa zahtjevom 23, naznačen time da može biti primjenjen na sisavca oralno, peroralno ili lokalno.
28. Sredstvo protiv tumora u skladu s zahtjevom 24, naznačen time da može biti primjenjen oralno, peranteralno ili lokalno na sisavca.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2000120852 DE10020852A1 (de) | 2000-04-28 | 2000-04-28 | 2-Acryl-indolderivate und deren Verwendung als Antitumormittel |
DE2001102629 DE10102629A1 (de) | 2001-01-20 | 2001-01-20 | 2-Acyl-indolderivate und deren Verwendung als Antitumormittel |
PCT/EP2001/004783 WO2001082909A2 (de) | 2000-04-28 | 2001-04-27 | 2-acyl-indolderivate und deren verwendung als antitumormittel |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HRP20020940A2 true HRP20020940A2 (en) | 2005-02-28 |
Family
ID=26005501
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HR20020940A HRP20020940A2 (en) | 2000-04-28 | 2002-11-27 | 2-acyl-indol derivatives and their use as anti-tumour agents |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20020091124A1 (hr) |
EP (1) | EP1276720B1 (hr) |
JP (1) | JP2004501092A (hr) |
KR (1) | KR20030024661A (hr) |
CN (1) | CN1286810C (hr) |
AR (1) | AR029915A1 (hr) |
AT (1) | ATE348805T1 (hr) |
AU (1) | AU783459B2 (hr) |
BG (1) | BG107309A (hr) |
BR (1) | BR0110414A (hr) |
CA (1) | CA2407677A1 (hr) |
CZ (1) | CZ20023544A3 (hr) |
DE (1) | DE50111690D1 (hr) |
EE (1) | EE200200607A (hr) |
GE (1) | GEP20063751B (hr) |
HK (1) | HK1054549B (hr) |
HR (1) | HRP20020940A2 (hr) |
HU (1) | HUP0300480A3 (hr) |
IL (1) | IL152477A0 (hr) |
IS (1) | IS6594A (hr) |
MX (1) | MXPA02010627A (hr) |
NO (1) | NO20025150L (hr) |
NZ (1) | NZ522246A (hr) |
PL (1) | PL358877A1 (hr) |
RU (1) | RU2002132253A (hr) |
SK (1) | SK15432002A3 (hr) |
WO (1) | WO2001082909A2 (hr) |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MXPA02011770A (es) | 2000-05-31 | 2003-04-10 | Astrazeneca Ab | Derivados de indol con actividad de dano vascular. |
US7005445B2 (en) | 2001-10-22 | 2006-02-28 | The Research Foundation Of State University Of New York | Protein kinase and phosphatase inhibitors and methods for designing them |
DE10152306A1 (de) * | 2001-10-26 | 2003-07-24 | Asta Medica Ag | 2-Acylindolderivate mit neuen therapeutisch wertvollen Eigenschaften |
JP2005532280A (ja) | 2002-04-03 | 2005-10-27 | アストラゼネカ アクチボラグ | 化合物 |
TW200400177A (en) | 2002-06-04 | 2004-01-01 | Wyeth Corp | 1-(Aminoalkyl)-3-sulfonylindole and-indazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands |
UA78999C2 (en) | 2002-06-04 | 2007-05-10 | Wyeth Corp | 1-(aminoalkyl)-3-sulfonylazaindoles as ligands of 5-hydroxytryptamine-6 |
SE0300908D0 (sv) * | 2003-03-31 | 2003-03-31 | Astrazeneca Ab | Azaindole derivatives, preparations thereof, uses thereof and compositions containing them |
CN1902193B (zh) * | 2003-12-04 | 2011-07-13 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 可用作蛋白激酶抑制剂的喹喔啉 |
KR20070034049A (ko) | 2004-06-09 | 2007-03-27 | 글락소 그룹 리미티드 | 피롤로피리딘 유도체 |
EA200700807A1 (ru) * | 2004-10-05 | 2007-08-31 | Мерц Фарма Гмбх Унд Ко. Кгаа | Новые циклические и ациклические пропеноны для лечения заболеваний цнс |
AU2006212726C1 (en) * | 2005-02-14 | 2013-05-16 | Bionomics Limited | Novel tubulin polymerisation inhibitors |
US20060293345A1 (en) * | 2005-05-20 | 2006-12-28 | Christoph Steeneck | Heterobicyclic metalloprotease inhibitors |
US20070155738A1 (en) * | 2005-05-20 | 2007-07-05 | Alantos Pharmaceuticals, Inc. | Heterobicyclic metalloprotease inhibitors |
US7838542B2 (en) | 2006-06-29 | 2010-11-23 | Kinex Pharmaceuticals, Llc | Bicyclic compositions and methods for modulating a kinase cascade |
FR2950053B1 (fr) * | 2009-09-11 | 2014-08-01 | Fournier Lab Sa | Utilisation de derives d'indole benzoique comme activateurs de nurr-1, pour le traitement de la maladie de parkinson |
WO2014033497A1 (en) | 2012-08-27 | 2014-03-06 | Centre National De La Recherche Scientifique | 5-azaindole compounds with anticancer and antiangiogenic activities |
WO2014089177A2 (en) | 2012-12-04 | 2014-06-12 | Massachusetts Institute Of Technology | Compounds, conjugates and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines |
AU2014228822A1 (en) | 2013-03-15 | 2015-10-01 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | HSP90-targeted cardiac imaging and therapy |
JP6820854B2 (ja) * | 2015-01-18 | 2021-01-27 | エスアールアイ インターナショナルSRI International | Map4k4(hgk)インヒビター |
CN104945376B (zh) * | 2015-07-09 | 2017-03-15 | 安徽理工大学 | 一种3‑芳酰基吲哚化合物的合成方法 |
WO2017197045A1 (en) | 2016-05-11 | 2017-11-16 | Movassaghi Mohammad | Convergent and enantioselective total synthesis of communesin analogs |
CN107722013B (zh) * | 2016-08-11 | 2021-01-12 | 中国科学院上海药物研究所 | 去氮嘌呤类化合物及其药物组合物、制备方法和用途 |
WO2018209239A1 (en) | 2017-05-11 | 2018-11-15 | Massachusetts Institute Of Technology | Potent agelastatin derivatives as modulators for cancer invasion and metastasis |
US10640508B2 (en) | 2017-10-13 | 2020-05-05 | Massachusetts Institute Of Technology | Diazene directed modular synthesis of compounds with quaternary carbon centers |
US11535634B2 (en) | 2019-06-05 | 2022-12-27 | Massachusetts Institute Of Technology | Compounds, conjugates, and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines and uses thereof |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3660430A (en) * | 1969-11-04 | 1972-05-02 | American Home Prod | 2-substituted-3-arylindoles |
US3838167A (en) * | 1972-08-01 | 1974-09-24 | Lilly Co Eli | Process for preparing indoles |
DK3375A (hr) * | 1974-01-25 | 1975-09-15 | Ciba Geigy Ag | |
US5436265A (en) * | 1993-11-12 | 1995-07-25 | Merck Frosst Canada, Inc. | 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents |
NZ334344A (en) * | 1996-09-12 | 2000-08-25 | Cancer Res Campaign Tech | benzo[e]indole and pyrrolo[3,2-e]indole compounds and their use as prodrugs |
AP9801302A0 (en) * | 1997-07-23 | 2000-01-23 | Pfizer | Indole compounds as anti-inflammatory/analgesic agents.. |
-
2001
- 2001-04-27 US US09/843,139 patent/US20020091124A1/en not_active Abandoned
- 2001-04-27 CN CNB018104762A patent/CN1286810C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-27 CZ CZ20023544A patent/CZ20023544A3/cs unknown
- 2001-04-27 SK SK1543-2002A patent/SK15432002A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-04-27 AU AU68984/01A patent/AU783459B2/en not_active Ceased
- 2001-04-27 WO PCT/EP2001/004783 patent/WO2001082909A2/de active IP Right Grant
- 2001-04-27 EE EEP200200607A patent/EE200200607A/xx unknown
- 2001-04-27 MX MXPA02010627A patent/MXPA02010627A/es active IP Right Grant
- 2001-04-27 KR KR1020027014523A patent/KR20030024661A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-04-27 RU RU2002132253/04A patent/RU2002132253A/ru not_active Application Discontinuation
- 2001-04-27 HU HU0300480A patent/HUP0300480A3/hu unknown
- 2001-04-27 IL IL15247701A patent/IL152477A0/xx unknown
- 2001-04-27 EP EP01947247A patent/EP1276720B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-27 GE GE5060A patent/GEP20063751B/en unknown
- 2001-04-27 JP JP2001579784A patent/JP2004501092A/ja not_active Withdrawn
- 2001-04-27 AR ARP010102016A patent/AR029915A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-04-27 BR BR0110414-4A patent/BR0110414A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-04-27 DE DE50111690T patent/DE50111690D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-27 NZ NZ522246A patent/NZ522246A/en unknown
- 2001-04-27 CA CA002407677A patent/CA2407677A1/en not_active Abandoned
- 2001-04-27 AT AT01947247T patent/ATE348805T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-04-27 PL PL01358877A patent/PL358877A1/xx unknown
-
2002
- 2002-10-24 US US10/279,123 patent/US20030158216A1/en not_active Abandoned
- 2002-10-25 IS IS6594A patent/IS6594A/is unknown
- 2002-10-25 NO NO20025150A patent/NO20025150L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-11-25 BG BG107309A patent/BG107309A/bg unknown
- 2002-11-27 HR HR20020940A patent/HRP20020940A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-07-21 HK HK03105237.9A patent/HK1054549B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HRP20020940A2 (en) | 2-acyl-indol derivatives and their use as anti-tumour agents | |
CN101365703B (zh) | 杂烷基连接的嘧啶衍生物 | |
TWI520950B (zh) | Mdm2/4及p53交互作用抑制劑之結晶型 | |
US9597325B2 (en) | Inhibitors of late SV40 factor (LSF) as cancer chemotherapeutics | |
JP2007532496A (ja) | ジフェニルオキソ−インドール−2−オン化合物および癌の処置におけるそれらの使用 | |
TW201705955A (zh) | 包含吡咯啶-2,5-二酮ido1抑制劑及抗-pd1/抗-pd-l1抗體之組合療法 | |
AU2017393082B2 (en) | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment | |
WO2001083456A1 (fr) | Derives d'heteroaryle condenses | |
CA2652307A1 (en) | Compositions and methods for modulating gated ion channels | |
CA2782555C (en) | 3-(indolyl)-or 3-(azaindolyl)-4-arylmaleimide derivatives for use in the treatment of colon and gastric adenocarcinoma | |
EP3632908A1 (en) | Inhibitors of the yap/taz-tead interaction and their use in the treatment of cancer | |
CN115380033A (zh) | Setd2抑制剂和相关方法和用途,包括组合疗法 | |
AU2008246947B2 (en) | Aminoalkoxy aryl sulfonamide compounds and their use as 5-HT6 ligands | |
JP2005516895A (ja) | 腫瘍の治療のための2−アシルインドールの使用 | |
EP3468950A1 (en) | Aza-tanshinone derivatives, process for their preparation and their use in therapy | |
CN109071457A (zh) | 吲哚胺2,3-双加氧酶的抑制剂 | |
JPWO2015182625A1 (ja) | Ras活性阻害薬及びその用途 | |
US11053230B2 (en) | 3-hydroxy-imidazolidin-4-one compounds as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase | |
JPWO2021168313A5 (hr) | ||
DE10020852A1 (de) | 2-Acryl-indolderivate und deren Verwendung als Antitumormittel | |
DE10102629A1 (de) | 2-Acyl-indolderivate und deren Verwendung als Antitumormittel |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A1OB | Publication of a patent application | ||
ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20060811 Year of fee payment: 6 |
|
OBST | Application withdrawn |