JP2007532496A - ジフェニルオキソ−インドール−2−オン化合物および癌の処置におけるそれらの使用 - Google Patents
ジフェニルオキソ−インドール−2−オン化合物および癌の処置におけるそれらの使用 Download PDFInfo
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Abstract
【化1】
[式中、X1およびX2の少なくとも一方は、ヘテロ原子 置換基, 例えば6−クロロ−3,3−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−7−メチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンである]で表される。
Description
本発明は、置換3,3−ジフェニル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン化合物、および哺乳動物において癌を処置する医薬の製造のための該化合物の使用に関する。
US 1,624,675 は、ジフェノールイサチンのO−O−ジアシル誘導体、およびこれらの化合物が催痢性を有することを記載している。
本発明は、フェニル部分が、特定のヘテロ原子を介して、特に酸素原子を介してパラ位で置換されている、特にヒドロキシ基を有する、3,3−ジフェニル−1,3−ジヒドロインドール−2−オン化合物の、従来ほとんど研究されていないサブクラスの使用に関する。
本発明のさらにさらなる態様は、医薬組成物に関する(請求項33参照)。
本発明のさらにさらなる態様は、癌に罹患しているもしくは罹り得る哺乳動物を処置する方法に関する。
図3:翻訳制御経路を示す(Cell Signaling Technology catalogue 2003-2004より)。
図4:MDA-468 細胞を用いた翻訳制御に関する蛋白質についてのウェスタン・ブロットを示す(24時間化合物インキュベーション)。1:DMSO(0.08%); 2:化合物3(200nM); 2:化合物3(2μM); 4:その他(2μM); 5:ラパマイシン(100nM);および6:LY294002 (10μM)(実施例4)。
図7:1% FBSを含む培地中における一群のヒト乳癌細胞株を用いた細胞増殖アッセイにおける化合物3の効果を示す。PCTACT は、50μM テルフェニジン(terfenidine)に対する相対的増殖阻害に対応する(100 PCTACT)(実施例6)。
図9:10% FBSを含む培地中の一群のヒト乳癌細胞株を用いた細胞増殖アッセイにおける化合物3の効果を示す。PCTACTは、50μM テルフェニジンに対する相対的増殖阻害に対応する(100 PCTACT)(実施例6)。
図11:10% FBSを含む培地中の一群の乳癌細胞株を用いた細胞増殖アッセイにおけるオキシフェンイサチンの効果を示す(血清を含まないMEGM培地中で成長させた MCF10A を除く)。PCTACTは、50μM テルフェニジンに対する相対的増殖阻害に対応する(100 PCTACT)(実施例6)。
図13:10% FBSを含む培地中の PC3 前立腺癌細胞株を用いた細胞増殖アッセイにおける化合物3および41の効果を示す(実施例6)。
図15:POもしくはIV経路の何れかによる単剤治療として行った場合に化合物3が、異種移植片試験で、MDA-MB-468 腫瘍細胞増殖の速度を、用量依存的に低減させることを示している。さらに、化合物3は、高用量では腫瘍退縮が認められた(実施例7)。
図17:化合物41が異種移植片試験で MCF-7 ヒト乳癌腫瘍細胞成長の速度を低減させ、そしてPOもしくはIV経路の何れかによる単剤治療として投与した場合に試験した全ての投与量で腫瘍退縮を誘発することを示す。この効果は、パクリタキセル投与より顕著である(実施例8)。
図18:化合物3が殆どのヒト乳癌細胞株においてカスパーゼ活性を亢進することを示し、このことは、本化合物がアポトーシス促進活性を発揮することを示す(実施例9)。
哺乳動物において癌を処置するための化合物
本発明の1つの態様は、哺乳動物において癌を処置する医薬の製造のための特定の化合物に関する。
癌という用語は、典型的には、厳密な制御下にない細胞増殖を言う。本発明の1つの態様において、蛋白質合成の阻害および/またはmTOR経路活性化の阻害が細胞成長を減退させる有効な方法である。このような癌の例は、胸部癌、腎臓癌、多発性骨髄腫、白血病、神経膠芽腫、横紋筋肉腫、前立腺癌、柔組織肉腫、結腸直腸肉腫、胃癌、頭頚部扁平上皮癌、子宮癌、子宮頸癌、黒色腫、リンパ腫、および膵臓癌である。
V1、V2、V3、およびV4は、炭素原子、非4級窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から独立して選択され、かつV4は、さらに、結合から選択されてもよく、その結果、−V1−V2−V3−V4−は、V1が結合している原子およびV4が結合している原子と一体となって、芳香環もしくはヘテロ芳香環を形成し;
R1、R2、R3、およびR4は、炭素原子に結合している場合は、水素、所望により置換されているC1−6アルキル、所望により置換されているC2−6アルケニル、ヒドロキシ、所望により置換されているC1−6アルコキシ、所望により置換されているC2−6アルケニルオキシ、カルボキシ、所望により置換されているC1−6アルコキシカルボニル、所望により置換されているC1−6アルキルカルボニル、所望により置換されているC1−6アルキルカルボニルオキシ、ホルミル、アミノ、モノおよびジ(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、モノおよびジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、シアノ、カルバミド、モノおよびジ(C1−6アルキル)アミノカルボニルアミノ、C1−6アルカノイルオキシ、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルフィニル、アミノスルホニル、モノおよびジ(C1−6アルキル)アミノスルホニル、ニトロ、所望により置換されているC1−6アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、アリールアミノ、複素環、複素環オキシ、複素環アミノ、複素環カルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル、およびハロゲンから独立して選択され、
何れのアミノ置換基としてのC1−6アルキルも、所望によりヒドロキシ、C1−6アルコキシ、アミノ、モノおよびジ(C1−6アルキル)アミノ、カルボキシ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルアミノカルボニル、またはハロゲン(複数を含む)で置換されており、そして
何れのアリール、複素環、およびヘテロアリールも、所望により置換されており;
R1、R2、R3、およびR4は、窒素原子に結合している場合は、水素、所望により置換されているC1−6アルキル、ヒドロキシ、所望により置換されているC1−6アルコキシ、所望により置換されているC1−6アルコキシカルボニル、所望により置換されているC1−6アルキルカルボニル、ホルミル、モノおよびジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、アミノ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、モノおよびジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルフィニル、アリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、アリールアミノ、複素環、複素環オキシ、複素環カルボニル、複素環アミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールカルボニル、およびヘテロアリールアミノから独立して選択され、
何れのアミノ置換基としてのC1−6アルキルも、所望によりヒドロキシ、C1−6アルコキシ、アミノ、モノおよびジ(C1−6アルキル)アミノ、カルボキシ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルアミノカルボニル、またはハロゲン(複数を含む)で置換されており、そして
何れのアリール、複素環、およびヘテロアリールも、所望により置換されているか;
またはR1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一体となって、環、例えば芳香環、炭素環式環、複素環式環、またはヘテロ芳香環、特に芳香環、複素環式環、もしくはヘテロ芳香環を形成し;
何れのアミノもしくは硫黄置換基としてのC1−6アルキルも、所望によりヒドロキシ、C1−6アルコキシ、アミノ、モノおよびジ(C1−6アルキル)アミノ、カルボキシ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルアミノカルボニル、またはハロゲン(複数を含む)で置換されており、そして
何れのアリール、複素環、およびヘテロアリールも、所望により置換されており;
>Y(=Q)nは、>C=O、>C=S、>S=O、および>S(=O)2から選択され;そして
RNは、水素、所望により置換されているC1−6アルキル、ヒドロキシ、所望により置換されているC1−6アルコキシ、所望により置換されているC1−6アルコキシカルボニル、所望により置換されているC1−6アルキルカルボニル、ホルミル、モノおよびジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、アミノ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、モノおよびジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキルスルホニル、およびC1−6アルキルスルフィニルからなる群から選択され、
アミノ置換基としての何れのC1−6アルキルも、所望によりヒドロキシ、C1−6アルコキシ、アミノ、モノおよびジ(C1−6アルキル)アミノ、カルボキシ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルアミノカルボニル、またはハロゲン(複数を含む)で置換されている]を有する。
また、それらの薬学的に許容される塩およびプロドラッグも式(I)の化合物のクラスに含まれる。
本明細書において、“C1−6アルキル”という用語は、1から6個の炭素原子を有する、直鎖の、環状の、もしくは分枝の炭化水素基を意味することを意図しており、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシルであり、そして“C1−4アルキル”という用語は、1から4個の炭素原子を有する、直鎖の、環状の、もしくは分枝の炭化水素基を含むことを意図しており、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、シクロブチルである。
ここで、何れのアリール、ヘテロアリール、および複素環も、下記のアリール、ヘテロアリールおよび複素環について特記された通りに置換されていてもよく、そして
置換基を表す何れのアルキル、アルコキシなども、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、アミノ、モノおよびジ(C1−6アルキル)アミノ、カルボキシ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルアミノカルボニル、またはハロゲン(複数を含む)で置換されていてもよい
ことを意味することを意図している。
何れのアリール、ヘテロアリールおよび複素環も、下記のアリール、ヘテロアリールおよび複素環について特記された通りに置換されていてもよい。
本明細書において、“アリール”という用語は、完全にもしくは部分的に芳香族性の炭素環式環もしくは環系を意味することを意図しており、例えばフェニル、ナフチル、1,2,3,4−テトラヒドロナフチル、アントラセニル(anthracyl)、フェナントラセニル(phenanthracyl)、ピレニル、ベンゾピレニル、フルオレニルおよびキサンテニルであり、この中でフェニルが望ましい例である。
ここで、置換基を表すアリールおよびヘテロアリールは、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノまたはハロゲンで1〜3回置換されていてもよく、そして
置換基を表す何れのアルキル、アルコキシなども、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、C2−6アルケニルオキシ、アミノ、モノおよびジ(C1−6アルキル)アミノ、カルボキシ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、ハロゲン、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキル−スルホニル−アミノ、またはグアニジノで置換されていてもよい、
ことを意味することを意図している。
V1、V2、V3、およびV4の機能は、主に立体的性質であると考えられ、すなわちR1〜R4の基の配向を決定すると考えられている。しかしながら、1個以上のV1、V2、V3、およびV4としてヘテロ原子が選択されることで、他の部分との双極性相互作用を有し得ること、そしてそれによって、例えば一般式(I)の化合物の溶解性に影響があることが考えられる。
何れのアミノ置換基としてのC1−6アルキルも、所望によりヒドロキシ、C1−6アルコキシ、アミノ、モノおよびジ(C1−6アルキル)アミノ、カルボキシ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルアミノカルボニル、またはハロゲン(複数を含む)で置換されており、そして
R1、R2、R3、およびR4は、窒素原子に結合している場合は、水素、所望により置換されているC1−6アルキル、ヒドロキシ、所望により置換されているC1−6アルコキシ、所望により置換されているC1−6アルコキシカルボニル、所望により置換されているC1−6アルキルカルボニル、ホルミル、モノおよびジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、アミノ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、モノおよびジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキルスルホニル、およびC1−6アルキルスルフィニルから独立して選択され、何れのアミノ置換基としてのC1−6アルキルも、所望によりヒドロキシ、C1−6アルコキシ、アミノ、モノおよびジ(C1−6アルキル)アミノ、カルボキシ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルアミノカルボニル、またはハロゲン(複数を含む)で置換されており、そして
何れのアリール、複素環、およびヘテロアリールも、所望により置換されている。
何れのアミノ置換基としてのC1−6アルキルも、所望によりヒドロキシ、C1−6アルコキシ、アミノ、モノおよびジ(C1−6アルキル)アミノ、カルボキシ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルアミノカルボニル、またはハロゲン(複数を含む)で置換されており、
例えば、水素、所望により置換されているC1−6アルキル、ヒドロキシ、所望により置換されているC1−6アルコキシ、所望により置換されているC1−6アルコキシカルボニル、所望により置換されているC1−6アルキルカルボニル、アミノ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、モノおよびジ(C1−6アルキル)アミノスルホニル、およびモノおよびジ(C1−6アルキル)アミノから独立して選択され、
何れのアミノ置換基としてのC1−6アルキルも、所望によりヒドロキシ、C1−6アルコキシ、アミノ、モノおよびジ(C1−6アルキル)アミノ、カルボキシ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルアミノカルボニル、またはハロゲン(複数を含む)で置換されている。
そして別の態様において、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一体となって、芳香環または炭素環式環を形成してもよい。
さらにさらなる変形において、V4が炭素原子である場合、R4は水素である。
何れのアミノ置換基としてのC1−6アルキルも、所望によりヒドロキシ、C1−6アルコキシ、アミノ、モノおよびジ(C1−6アルキル)アミノ、カルボキシ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルアミノカルボニル、またはハロゲン(複数を含む)で置換されている。
それぞれのR6は、水素、C1−6アルキル、所望により置換されているアリール、および所望により置換されているヘテロアリール、例えばOR6、OCOR5、N(R6)2、NHCOR5、NHSO2R5、およびNHCON(R6)2から独立して選択され、
ここで、R5は、C1−6アルキル、所望により置換されているアリール、および所望により置換されているヘテロアリールから選択され、そして
それぞれのR6は、水素、C1−6アルキル、所望により置換されているアリール、および所望により置換されているヘテロアリールから独立して選択され、特にX1およびX2は、ハロゲン、ヒドロキシ、OAc、NH2、NMe2、NHAc、NHSO2Me、およびNHCONMe2、例えばヒドロキシ、OAc、NH2、NMe2、NHAc、NHSO2Me、およびNHCONMe2から独立して選択される。
(a)1つのサブクラスの化合物は、V1、V2、V3、V4は全て炭素原子であり、>Y(=Q)nは>C=Oであり、そしてRNは水素である化合物である。
R1は、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、トリフルオロメチル、およびC1−6アルコキシから選択され;
R2は、水素、ハロゲン、所望により置換されているアリール、所望により置換されているアリールオキシ、および所望により置換されているヘテロアリールから選択され;
R3は、水素、所望により置換されているC1−6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、および所望により置換されているアリール、所望により置換されているアリールオキシ、所望により置換されているヘテロアリール、アミノ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、およびモノおよびジ(C1−6アルキル)アミノスルホニルから選択され;
Zは、CHまたはNであり;そして
X1およびX2は、ハロゲン、OR6、OCOR5、N(R6)2、NHCOR5、NHSO2R5、およびNHCON(R6)2から独立して選択され、
ここで、R5は、C1−6アルキル、所望により置換されているアリール、および所望により置換されているヘテロアリールから選択され、
それぞれのR6は、水素、C1−6アルキル、所望により置換されているアリール、および所望により置換されているヘテロアリールから独立して選択される]の3,3−ジフェニル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン・タイプの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグ(さらに上記で定義した通りである)の使用に関する。
R1、R2、およびR3は、炭素原子と結合している場合は、水素、所望により置換されているC1−6アルキル、所望により置換されているC2−6アルケニル、ヒドロキシ、所望により置換されているC1−6アルコキシ、所望により置換されているC2−6アルケニルオキシ、カルボキシ、所望により置換されているC1−6アルコキシカルボニル、所望により置換されているC1−6アルキルカルボニル、所望により置換されているC1−6アルキルカルボニルオキシ、ホルミル、アミノ、モノおよびジ(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、モノおよびジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、シアノ、カルバミド、モノおよびジ(C1−6アルキル)アミノカルボニルアミノ、C1−6アルカノイルオキシ、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルフィニル、アミノスルホニル、モノおよびジ(C1−6アルキル)アミノスルホニル、ニトロ、所望により置換されているC1−6アルキルチオ、およびハロゲンから独立して選択され、
何れのアミノ置換基としてのC1−6アルキルも、所望によりヒドロキシ、C1−6アルコキシ、アミノ、モノおよびジ(C1−6アルキル)アミノ、カルボキシ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルアミノカルボニル、またはハロゲン(複数を含む)で置換されており;そして
R1、R2、およびR3は、窒素原子に結合している場合は、水素、所望により置換されているC1−6アルキル、ヒドロキシ、所望により置換されているC1−6アルコキシ、所望により置換されているC1−6アルコキシカルボニル、所望により置換されているC1−6アルキルカルボニル、ホルミル、モノおよびジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、アミノ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、モノおよびジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキルスルホニル、およびC1−6アルキルスルフィニルから独立して選択され、
何れのアミノ置換基としてのC1−6アルキルも、所望によりヒドロキシ、C1−6アルコキシ、アミノ、モノおよびジ(C1−6アルキル)アミノ、カルボキシ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルアミノカルボニル、またはハロゲン(複数を含む)で置換されており、そして
何れのアリール、複素環およびヘテロアリールも、所望により置換されているか;
またはR1およびR2は、それらが結合している炭素原子および/または窒素原子と一体となって、複素環式環、ヘテロ芳香環、芳香環、または炭素環式環を形成し;
Zは、CHまたはNであり;そして
ここで、R5は、C1−6アルキル、所望により置換されているアリールおよび所望により置換されているヘテロアリールから選択され、そして
それぞれのR6は、水素、C1−6アルキル、所望により置換されているアリールおよび所望により置換されているヘテロアリールから独立して選択される]の3,3−ジフェニル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン・タイプの化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびプロドラッグの使用に関する。
何れのアミノ置換基としてのC1−6アルキルも、所望によりヒドロキシ、C1−6アルコキシ、アミノ、モノおよびジ(C1−6アルキル)アミノ、カルボキシ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルアミノカルボニル、またはハロゲン(複数を含む)で置換されており;
好ましくは、R1、R2、およびR3は、水素、所望により置換されているC1−6アルキル、ヒドロキシ、所望により置換されているC1−6アルコキシ、所望により置換されているC1−6アルコキシカルボニル、所望により置換されているC1−6アルキルカルボニル、アミノ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、モノおよびジ(C1−6アルキル)アミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ならびにモノおよびジ(C1−6アルキル)アミノから独立して選択され、
何れのアミノ置換基としてのC1−6アルキルも、所望によりヒドロキシ、C1−6アルコキシ、アミノ、モノおよびジ(C1−6アルキル)アミノ、カルボキシ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルアミノカルボニル、またはハロゲン(複数を含む)で置換されている。
さらに別の態様において、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一体となって、芳香環もしくは炭素環式環を形成している。
上記の態様および変形のさらに望ましい変形において、X1およびX2は、ハロゲン、OR6、OCOR5、N(R6)2、NHCOR5、NHSO2R5、およびNHCON(R6)2から独立して選択され、
ここで、R5は、C1−6アルキル、所望により置換されているアリール、および所望により置換されているヘテロアリールから選択され、そして
それぞれのR6は、水素、C1−6アルキル、所望により置換されているアリール、および所望により置換されているヘテロアリールから独立して選択され;
特に、X1およびX2は、ハロゲン、OR6、およびOCOR5から独立して選択され、
ここで、R5は、C1−6アルキル、所望により置換されているアリール、および所望により置換されているヘテロアリールから選択され、そして
それぞれのR6は、水素、C1−6アルキル、所望により置換されているアリール、および所望により置換されているヘテロアリールから独立して選択される。
R3は、水素、C1−6アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、およびアミノから選択される。
上記で定義した使用に適用可能な化合物の別のサブクラスは、X1およびX2が同一でないという修飾がある以外、本質的に、式Iの化合物について上記で定義した通りである。この主要な態様において、X1およびX2の一方がX1およびX2について上記で定義した通りであり、X1およびX2の他方が炭素−置換基であり、例えば、所望により置換されているC1−6アルキル、所望により置換されているC2−6アルケニル、カルボキシ、所望により置換されているC1−6アルコキシカルボニル、所望により置換されているC1−6アルキルカルボニル、ホルミル、カルバモイル、モノおよびジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、シアノ、アリール、アリールカルボニル、複素環、複素環カルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニルから選択される置換基であり、
何れのアミノ置換基としてのC1−6アルキルも、所望によりヒドロキシ、C1−6アルコキシ、アミノ、モノおよびジ(C1−6アルキル)アミノ、カルボキシ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルアミノカルボニル、またはハロゲン(複数を含む)で置換されており、
何れのアリール、複素環およびヘテロアリールも、所望により置換されている。残りの置換基は、上記で定義した通りである。
R1は、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、トリフルオロメチル、およびC1−6アルコキシから選択され;
R2は、水素、ハロゲン、所望により置換されているアリール、所望により置換されているアリールオキシ、および所望により置換されているヘテロアリールから選択され;
R3は、水素、所望により置換されているC1−6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、および所望により置換されているアリール、所望により置換されているアリールオキシ、所望により置換されているヘテロアリール、アミノ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、ならびにモノおよびジ(C1−6アルキル)アミノスルホニルから選択され;
Zは、CHまたはNであり;そして
X1およびX2の一方は、ハロゲン、OR6、OCOR5、N(R6)2、NHCOR5、NHSO2R5、およびNHCON(R6)2から選択され、
ここで、R5は、C1−6アルキル、所望により置換されているアリール、および所望により置換されているヘテロアリールから選択され、そして
それぞれのR6は、水素、C1−6アルキル、所望により置換されているアリール、および所望により置換されているヘテロアリールから独立して選択され;そして
X1およびX2の他方は、所望により置換されているC1−6アルキル、所望により置換されているC2−6アルケニル、カルボキシ、所望により置換されているC1−6アルコキシカルボニル、所望により置換されているC1−6アルキルカルボニル、ホルミル、カルバモイル、モノおよびジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、シアノ、アリール、アリールカルボニル、複素環、複素環カルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニルから選択され、
何れのアミノ置換基としてのC1−6アルキルも、所望によりヒドロキシ、C1−6アルコキシ、アミノ、モノおよびジ(C1−6アルキル)アミノ、カルボキシ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルアミノカルボニル、またはハロゲン(複数を含む)で置換されており、そして
何れのアリール、複素環およびヘテロアリールも、所望により置換されている]の3,3−ジフェニル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン・タイプの化合物、およびその薬学的に許容される塩およびプロドラッグ(さらに上記で定義した通り)の使用に関する。
本発明のさらにさらなる態様は、哺乳動物において、癌を処置する医薬の製造のための、式(IId):
R1、R2、およびR3は、炭素原子に結合している場合には、水素、所望により置換されているC1−6アルキル、所望により置換されているC2−6アルケニル、ヒドロキシ、所望により置換されているC1−6アルコキシ、所望により置換されているC2−6アルケニルオキシ、カルボキシ、所望により置換されているC1−6アルコキシカルボニル、所望により置換されているC1−6アルキルカルボニル、所望により置換されているC1−6アルキルカルボニルオキシ、ホルミル、アミノ、モノおよびジ(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、モノおよびジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、シアノ、カルバミド、モノおよびジ(C1−6アルキル)アミノカルボニルアミノ、C1−6アルカノイルオキシ、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルフィニル、アミノスルホニル、モノおよびジ(C1−6アルキル)アミノスルホニル、ニトロ、所望により置換されているC1−6アルキルチオ、およびハロゲンから独立して選択され、
何れのアミノ置換基としてのC1−6アルキルも、所望によりヒドロキシ、C1−6アルコキシ、アミノ、モノおよびジ(C1−6アルキル)アミノ、カルボキシ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルアミノカルボニル、またはハロゲン(複数を含む)で置換されており;そして
R1、R2、およびR3は、窒素原子に結合している場合には、水素、所望により置換されているC1−6アルキル、ヒドロキシ、所望により置換されているC1−6アルコキシ、所望により置換されているC1−6アルコキシカルボニル、所望により置換されているC1−6アルキルカルボニル、ホルミル、モノおよびジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、アミノ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、モノおよびジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキルスルホニル、およびC1−6アルキルスルフィニルから独立して選択され;
何れのアミノ置換基としてのC1−6アルキルも、所望によりヒドロキシ、C1−6アルコキシ、アミノ、モノおよびジ(C1−6アルキル)アミノ、カルボキシ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルアミノカルボニル、またはハロゲン(複数を含む)で置換されており、そして
何れのアリール、複素環およびヘテロアリールも、所望により置換されているか;
またはR1およびR2は、それらが結合している炭素原子および/または窒素原子と一体となって、複素環式環、ヘテロ芳香環、芳香環、または炭素環式環を形成し;
ZはCHまたはNであり;そして
X1およびX2の一方は、ハロゲン、OR6、OCOR5、N(R6)2、NHCOR5、NHSO2R5、およびNHCON(R6)2から選択され、
ここで、R5は、C1−6アルキル、所望により置換されているアリールおよび所望により置換されているヘテロアリールから選択され、そして
それぞれのR6は、水素、C1−6アルキル、所望により置換されているアリール、および所望により置換されているヘテロアリールから独立して選択され;そして
X1およびX2の他方は、所望により置換されているC1−6アルキル、所望により置換されているC2−6アルケニル、カルボキシ、所望により置換されているC1−6アルコキシカルボニル、所望により置換されているC1−6アルキルカルボニル、ホルミル、カルバモイル、モノおよびジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、シアノ、アリール、アリールカルボニル、複素環、複素環カルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニルから選択され、
何れのアミノ置換基としてのC1−6アルキルも、所望によりヒドロキシ、C1−6アルコキシ、アミノ、モノおよびジ(C1−6アルキル)アミノ、カルボキシ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルアミノカルボニル、またはハロゲン(複数を含む)で置換されており、そして
何れのアリール、複素環およびヘテロアリールも、所望により置換されている]の3,3−ジフェニル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン・タイプの化合物、およびその薬学的に許容される塩およびプロドラッグの使用に関する。
本発明のさらなる態様は、癌に罹患しているもしくは罹患し得る哺乳動物を処置する方法であって、該方法が、該哺乳動物に、治療有効量の上記で定義した化合物を投与することを含む方法に関する。投与量、投与などに関する条件は、さらに下記で定義した通りであり得る。
本発明者らは、一般式(I)の多くの化合物が、MDA-231 細胞の増殖を阻害するのに必要な濃度より低濃度で、MDA-468 細胞の増殖の阻害を示すことを見出した。この発見を説明することが可能なメカニズムは、MDA-231 細胞と比較して、MDA-468 細胞で、一般式(I)の化合物によって蛋白質合成が選択的に阻害されるというものである。我々の現在の仮説は、一般式(I)の化合物が、蛋白質合成の制御に関するmTOR経路活性および/または他の生化学的経路を選択的に阻害することによって、蛋白質合成を阻害するというものである。
ここで概略した特定の医学的使用は別として、本明細書中で定義した化合物の多くが、一般的に、医学的使用に適用可能であると考えられる。
概説部分に記載されているように、一般式(I)の幾つかの化合物は、文献に記載されており、(異なる)生物学的効果が、これらの化合物の幾つかについて以前に記載されている。
3,3−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン;
3,3−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−7−メチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン;
3,3−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン;
3,3−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−5,7−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン;
5−ブロモ−3,3−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン;
5−クロロ−3,3−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン;
3,3−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−5−メトキシ−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン;
3,3−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−5−メチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン;
6−クロロ−3,3−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−7−メチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン;
酢酸 4−[3−(4−アセトキシ−フェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]−フェニル エステル;および
酢酸 4−[3−(4−アセトキシ−フェニル)−5−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]−フェニル エステル;
から選択されるものではない化合物に関する。
該化合物は、一般的に、実施例に記載したようにして合成され得る。
式(I)の化合物(およびより特定的な式(II)の化合物)は、望ましい投与経路に適するように、医薬組成物において適切に製剤化される。
本化合物の投与経路は、治療有効濃度に対応する血中濃度もしくは組織内濃度をもたらす、何れかの適切な経路であり得る。従って、例えば、下記の投与経路に適用可能である:経口経路、非経腸経路、皮膚経路、鼻腔経路、直腸経路、膣経路、および眼経路(これらに制限されない)。投与経路は、対象の特定の化合物によって変わり;特に投与経路の選択は、患者の年齢および体重ならびに本化合物の物理化学的性質、さらに特定の疾患もしくは状態およびそれらの重症度によって変わることは、当業者に明らかであろう。
本化合物は、好ましくは、“医学的使用のための化合物”で定義した化合物の1つである。
本発明による医薬組成物は、実質的に投与されてすぐに、または何れかの前もって定められた時間に、または投与後ある期間に亘って、活性な化合物を放出するよう製剤化され得る。後者のタイプの組成物は、一般的に、制御放出製剤として知られている。
1つの態様において、医薬組成物は、単位投与形である。このような態様において、単位投与形はそれぞれ、典型的に、0.1〜500mg、例えば0.1〜200mg、例えば0.1〜100mgの化合物を含む。
より一般的には、本化合物は、好ましくは、約0.1〜250mg/kg体重/日、例えば約0.5〜100mg/kg体重/日の量で投与される。
本発明の興味深い態様において、一般式(I)の化合物もしくは一般式(II)の化合物は、1個以上の他の化学治療薬と組み合わせて治療に用いられる。このような化学治療薬の例は、ダウノルビシン、ドセタキセル、プレドニゾン、デキサメタゾン、デカドロン(decadron)、アルトレタミン(altretamine)、アミフォスチン(amifostine)、アミノグルテチミド、ダクチノマイシン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、ビカルタミド、ブレオマイシン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロランブシル、クロロデオキシアデノシン、シスプラチン、シトシン アラビノシド、ダカルバジン、ドキソルビシン、エピルビシン、エストラムスチン、ジエチルスチルベストロール、フルダラビン、フルタミド、5−フルオロウラシル、ゲムシタビン、ゴセレリン、イダルビシン、イリノテカン、レバミソール、ロムスチン、メクロレタミン、アルケラン(alkeran)、メルカプトプリン、タキソール(例えばパクリタキセル)から選択されるものである。特に、さらなる化学治療薬は、タキサン類、例えばタキソール、パクリタキセルおよびドセタキセルから選択される。
本明細書中で定義した医薬組成物に関して、このような組成物は、さらに、1個以上の他の化学治療薬を含んでもよい。
細胞株 MDA-MB-231、MDA-MB-435S、MDA-MB-453、MDA-MB-468、SKBr-3、BT-474、BT-549、MCF-7、MCF10A、T-47D、ZR75-1、HCC-1954、DU-145、PC-3、LnCaP、および Colo205 は、ATCCから入手した。PC-3/Mは、NCIから得られた。テルフェナジンは、Sigma-Aldrich から得られた。ペニシリン−ストレプトマイシン、およびゲンタマイシンは、Invitrogen から購入された。アラマーブルー試薬は BioSource から得られた。
化学合成のための出発物質、試薬、および溶媒は、異なる指定をしない限り、商業的供給源から得られた。オキシフェンイサチン(市販品A)および7−メチル−オキシフェンイサチン(市販品B)はまた、商業的供給源から得られた。
中間体として用いられたイサチン誘導体は、プロトコルAまたはプロトコルBの何れかによって得られる。
δH (400 MHz, DMSO-d6) 12.3 (1 H, s), 9.8 (1 H, s), 7.7 (1 H, s), 7.42 (1 H, d, J= 7.8), 7.36 (1 H, d, J= 7.6), 7.3 (1 H, m), 2.25 (3 H, s).
δH (400 MHz, DMSO-d6) 11.3 (1 H, s), 7.4 (1 H, d, J=8.0), 7.2 (1 H, d, J=8.1), 2.25 (3 H, s).
LCMS (BDS-Hypersil C18, 50 mm×2.1 mm, 5μ, 2.5分) m/z 195 [MH]+ @ 保持時間 0.90分, 100% (UV, 215 nm).
LCMS (BDS-Hypersil C18, 50 mm×2.1 mm, 5μ, 2.5分) m/z 295 [MH]+ + H2O付加物 @ 保持時間 1.07分, 96% (UV, 215nm).
6−クロロ−7−メチル−5−ニトロ−1H−インドール−2,3−ジオン(4)
LCMS m/z 118.79 [フラグメント]+ @ RT 1.14分, 95%
得られたイサチン誘導体は、本発明の最終化合物を合成するために用いられた。典型的には、イサチン誘導体は、氷酢酸および硫酸の混合物中、窒素下で、ベンゼン誘導体と共に100℃に加熱した。あるいは、イサチン誘導体を、室温で、トリフルオロメタンスルホン酸中、窒素下で、ベンゼン誘導体と反応させた(Klumpp et al. J. Org. Chem. (1998), 63, 4481-84 参照のこと)。最終化合物のチオアミド誘導体(Q=Sおよびn=1)は、対応するアミド(Q=Oおよびn=1)を、Organic Synthesis Coll. Vol. VII, p372 に記載されている Lawesson試薬と反応させることによって得られた。
(a)
LCMS m/z 348.19 [M+H]+ @ RT 1.09分, 100%.
δH (400 MHz, メタノール−d4) 6.92 (4 H, d, J=8.80 Hz), 6.79 - 6.82 (1 H, m), 6.69 - 6.73 (1 H, m), 6.61 (5 H, m), 3.62 (3 H, s).
LCMS (λ 215 nm, BDS-Hypersil C18, 50 mm×2.1 mm, 5μ, 2.5分) m/z 366.3 [(Cl35) M+H]+ @ RT 1.3分, 100%.
δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.9 (1 H, s), 9.5 (2 H, s), 7.1 ( 1 H, d, J=9.8), 7.05 ( 1 H, d, J=9.6), 6.95 (4 H, d, J=10.2), 6.7 (4 H, d, J=10.2), 2.35 (3 H, s).
LCMS (BDS-Hypersil C18, 50 mm×2.1 mm, 5μ, 2.5分) m/z より多い成分 362.12 [MH]+ そしてより少ない成分 403.17 [MH+MeCN]+ @ 保持時間 2.18分, 100% (UV, 215 nm).
δH (400 MHz, DMSO-d6) 2.24 (6 H, s) 2.28 (3 H, s) 7.00 - 7.03 (5 H, m) 7.05 - 7.12 (5 H, m) 10.96 (1 H, s).
プロトコルDを参照のこと。
LCMS m/z 411.1 [(Cl35) M+H]+ @ RT 1.26分, 93%.
δH (400 MHz, DMSO-d6) 7.48 (1 H, s), 6.96 - 6.96 (4 H, m), 6.66 - 6.59 (4 H, m), 2.35 (3 H, s).
メタノール(2ml)中の5(0.1g, 0.24mmol)の溶液に、Pd/C(10%(w/w), 0.03g)を加えた。黒色の混合物を、水素下、室温で16時間撹拌した。触媒を濾過によって除去し、溶媒を減圧下で除去し、0.084g(0.22mmol, 92%)の5−アミノ−6−クロロ−3,3−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−7−メチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(6)を得た。
LCMS m/z 381.16 [(Cl35) M+H]+ @ RT 0.94分, 84%.
δH (400 MHz, DMSO-d6) 11.7 (1 H, s), 8.1 (1 H, s), 2.3 (3 H, s).
プロトコルDを参照のこと。
LCMS m/z 402.12 [M+H]+ @ RT 1.27分, 96%.
δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.78 (1 H, s), 9.43 (2 H, s), 7.23 (1 H, d, J=8.56), 7.17 (1 H, s), 6.99 (1 H, d, J=8.56), 6.93 (4 H, d, J=8.80), 6.66 (4 H, d, J=8.56).
LCMS m/z 346.19 [M+H]+ @ RT 1.24分, 92%.
δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.39 (1 H, s), 9.25 (2 H, s), 6.8 (4 H, d, J=8.6), 6.70 (1 H, s), 6.68 (1 H, s), 6.52 (4 H, d, J=8.6), 2.09 (6 H, s).
LCMS m/z 362.13 [M+H]+ @ RT 1.06分, 90%.
δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.11 (1 H, s), 9.43 (2 H, s), 7.71 (1 H, dd, J=8.1, 1.2), 7.38 (1 H, dd, J=7.3, 0.7), 7.08 (1 H, t, J=7.8), 6.92 (4 H, d, J=8.8), 6.67 (4 H, d, J=8.8).
LCMS m/z 352.11 [(Cl35) M+H]+ @ RT 1.21分, 100%.
δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.72 (1 H, s), 9.42 (2 H, s), 7.25 (1 H, dd, J=8.2, 2.1), 7.18 (1 H, d, J=2.2), 6.89-6.95 (5 H, m), 6.68 (4 H, d, J=8.6).
LCMS m/z 336.16 [M+H]+ @ RT 1.14分, 90%.
δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.61 (1 H, s), 9.41 (2 H, s), 7.00-7.10 (2 H, m), 6.93 (4 H, d, J=8.6), 6.89 (1 H, dd, J=8.4, 4.5), 6.67 (4 H, d, J=8.8).
LCMS m/z 362.86 [M+H]+ @ RT 1.25分, 93%.
δH (400 MHz, DMSO-d6) 11.31 (1 H, s), 9.48 (2 H, s), 8.19 (1 H, dd, J=8.7, 2.3), 7.90 (1 H, d, J=2.2), 7.12 (1 H, d, J=8.8), 6.94 (4 H, d, J= 8.8), 6.70 (4 H, d, J=8.8).
LCMS m/z 365.92 [(Cl35) M+H]+ @ RT 1.36分, 91%.
δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.77 (1 H, s), 9.41 (2 H, s), 7.10 (1 H, d, J=1.5), 6.98 (1 H, d, J=1.9), 6.91 (4 H, d, J=8.6), 6.67 (4 H, d, J=8.6), 2.22 (3 H, s).
LCMS m/z 331.97 [M+H]+ @ RT 1.37分, 91%.
δH (400 MHz, DMSO-d6) 10.42 (1 H, s), 9.33 (2 H, s), 6.90-6.97 (2 H, m), 6.88 (4 H, d, J=8.6), 6.75 (1 H, d, J=7.8), 6.62 (4 H, d, J=8.8), 2.17 (3 H, s).
LCMS m/z 396.05 [(Br79) M+H]+ @ RT 1.14分, 94%.
δH (400 MHz, MeOD) 7.28 (1 H, dd, J =8.3, 2.0), 7.14 (1 H, d, J =2.0), 6.88-6.92 (4 H, m), 6.81 (1 H, d, J=8.3), 6.60-6.64 (4 H, m).
LCMS m/z 444.01 [M+H]+ @ RT 1.70分, 100%.
δH (250 MHz, MeOD) 6.72 - 6.85 (5 H, m) 6.99 - 7.08 (5 H, m) 7.15 - 7.21 (1 H, m) 7.28 (1 H, t, J=7.23 Hz) 7.41 - 7.52 (2 H, m) 7.60 (1H, dd, J=8.23, 1.65 Hz).
LCMS m/z 333.13 [M+H]+ @ RT 1.29分, 90%.
δH (250 MHz, メタノール−D4) 6.71 (4 H, d, J=8.60 Hz) 6.98 - 7.05 (4 H, m) 7.12 (1 H, d, J=8.23 Hz) 7.20 (1 H, d, J=1.83 Hz) 7.26 -7.33 (1 H, m).
LCMS m/z 347.14 [M+H]+ @ RT 1.28分, 100%.
δH (400 MHz, メタノール−D4) 7.02 (4 H, d, J=8.8 Hz), 6.68 (4 H, d, J=8.8 Hz), 6.42 - 6.52 (2 H, m), 2.21 (3 H, s).
LCMS m/z 410.04 [M+H]+ @ RT 1.39分, 94%.
δH (400 MHz, メタノール−D4) 7.22 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.00 (4 H, d, J=8.8 Hz), 6.85 (1 H, d, J=7.8 Hz), 6.69 (4 H, d, J=8.8 Hz), 2.35 (3H, s).
LCMS m/z 336.11 [M+H]+ @ RT 1.15分, 97%.
δH (400 MHz, メタノール−D4) 6.85 - 6.97 (7 H, m), 6.60 (4 H, d, J=8.8 Hz).
LCMS m/z 348.13 [M+H]+ @ RT 1.14分, 94%.
δH (400 MHz, メタノール−D4) 6.95 - 7.06 (5 H, m), 6.89 (1 H, d, J=8.3 Hz), 6.75 (1 H, d, J=7.8 Hz), 6.68 (4 H, d, J=8.8 Hz), 3.89 (3 H, s).
LCMS m/z 386.04 [M+H]+ @ RT 1.35分, 97%.
δH (400 MHz, メタノール−D4) 7.29 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.06 (4 H, d, J=8.8 Hz), 6.97 (1 H, d, J=8.8 Hz), 6.71 (4 H, d, J=8.8 Hz).
LCMS m/z 380.11 [M+H]+ @ RT 1.49分, 100%.
δH (400 MHz, メタノール−D4) 7.12 (1 H, d, J=7.8 Hz), 6.85 - 7.02 (5 H, m), 6.60 - 6.72 (4 H, m), 3.57 (3 H, s), 2.69 (3 H, s).
δH (400 MHz, メタノール−D4) 7.15 - 7.30 (4 H, m), 6.97 - 7.13 (6 H, m), 2.34 (3 H, s).
ジメチルホルムアミドに溶解した10(1当量)に、SOCl2(3当量)を0℃で加えた。混合物を1時間撹拌し、蒸発させ、過剰のSOCl2を除去した。モルホリン(3当量)を加え、反応混合物を室温で3時間放置した。溶媒を真空で除去し、該26をシリカのパットに通じて濾過し、ジクロロメタン−MeOHを溶出液として用いることによって精製した。
LCMS m/z 431.04 [M+H]+ @ RT 1.13分, 90%.
δH (400 MHz, メタノール−D4) 7.19 - 7.29 (2 H, m), 7.11 (1 H, m), 6.97 - 7.05 (4 H, m), 6.64 - 6.75 (4 H, m), 3.69 (8 H, brs).
LCMS (BDS-Hypersil C18, 50 mm×2.1 mm, 5μ, 2.5分) m/z 319.28 [MH]+ @ RT 0.76分, 100% (UV, 215 nm).
δH (400 MHz, CD3OD) 6.63 (4H, d, J 8.6 Hz), 6.93 (4H, d, J 8.8 Hz), 6.95 (1H, d, J 5.4 Hz), 8.10 (1H, s), 8.24 (1H, d, J 5.4Hz).
プロトコルEを参照のこと。
フェノール(1.0g, 10.84mmol)を、粗製の3,3−ジブロモ−1,3−ジヒドロ−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン(0.15g,0.51mmol, Parrick et al. Tet. Lett. (1984), 25, 3099に従って製造)に加え、混合物を100℃で10分間加熱し、室温まで放冷し、過剰のフェノールをフラッシュクロマトグラフィーによって除去した。シリカに吸着させた生成物を、メタノールで洗浄し、減圧下で濃縮することによって単離した。炭酸ナトリウム溶液を用いてpHを約6に調節し、粗生成物を減圧下で蒸発させることによって単離した。分取HPLCによって精製し、表題化合物(29)を得た(3mg, 2%)。
LCMS m/z 358.35 [M+H]+ @ RT 1.26分, 89%.
δH (400 MHz, DMSO-D6) 10.62 (1 H, s), 9.35 (2 H, s), 6.90 - 6.95 (4 H, m), 6.82 - 6.90 (2 H, m), 6.62 - 6.68 (4 H, m), 2.75 - 2.87 (4 H, m), 1.98 - 2.08 (2 H, m).
LCMS m/z 398.22 [M+H]+ @ RT 1.22分, 100%.
LCMS m/z 520.27 [M+H]+ @ RT 1.30分, 96%.
δH (400 MHz, DMSO-D6) 11.00 (1 H, s), 9.78 (2 H, s), 6.85 - 7.37 (10 H, m), 2.97 (6 H, s), 2.28 (3 H, s).
LCMS m/z 345.97 [M+H]+ @ RT 1.30分, 100%.
LCMS m/z 443.82 [M+H]+ @ RT 1.37分, 100%.
LCMS m/z 351.56 [M+H]+ @ RT 1.33分, 100%.
δH (400 MHz, メタノール−D4) 7.23 (1 H, dd, J=8.3, 1.0 Hz), 7.05 - 7.11 (1 H, m), 6.96 - 7.04 (5 H, m), 6.70 (4 H, d, J=8.8 Hz).
LCMS m/z 387.98 [M+H]+ @ RT 1.35分, 94%.
δH (400 MHz, メタノール−D4) 7.49 (1 H, d, J=8.3 Hz), 7.38 (1 H, d, J=7.3 Hz), 7.17 (1 H, t, J=7.6 Hz), 7.00 (4 H, d, J=8.8 Hz), 6.71 (4 H, d, J=8.8 Hz).
LCMS m/z 450.10 [M+H]+ @ RT 1.63分, 94%.
LCMS m/z 348.22 [M+H]+ @ RT 1.14分, 98%.
δH (400 MHz, メタノール−D4) 6.95 - 7.05 (5 H, m), 6.63 - 6.74 (4 H, m), 6.53 - 6.61 (2 H, m), 3.77 (3 H, s).
LCMS m/z 353.95 [M+H]+ @ RT 1.25分, 100%.
δH (400 MHz, メタノール−D4) 7.00 (4 H, d, J=8.8 Hz), 6.93 (1 H, td, J=9.8, 2.0 Hz), 6.81 (1 H, dd, J=8.1, 2.2 Hz), 6.72 (4 H, d, J=8.8 Hz).
LCMS m/z 349.98 [M+H]+ @ RT 1.28分, 100%.
δH (400 MHz, メタノール−D4) 7.00 (4 H, d, J=8.8 Hz), 6.93 (1 H, dd, J=8.3, 5.4 Hz), 6.61 - 6.76 (5 H, m), 2.21 (3 H, d, J=1.0 Hz).
LCMS m/z 362.00 [M+H]+ @ RT 1.35分, 100%.
δH (400 MHz, メタノール−D4) 7.00 (4 H, d, J=8.8 Hz), 6.89 (1 H, d, J=8.3 Hz), 6.67 (4 H, d, J=8.8 Hz), 6.59 (1 H, d, J=8.3 Hz), 3.80 (3H, s), 2.14 (3 H, s).
LCMS m/z 353.96 [M+H]+ @ RT 1.35分, 96%.
δH (400 MHz, メタノール−D4) 7.00 (4 H, d, J=8.8 Hz), 6.82 - 6.96 (2 H, m), 6.70 (4 H, d, J=8.8 Hz).
LCMS m/z 369.95 [M+H]+ @ RT 1.30分, 100%.
δH (400 MHz, メタノール−D4) 7.10 (1 H, dd, J=8.1, 6.6 Hz), 7.00 (4 H, d, J=8.8 Hz), 6.95 (1 H, d, J=8.8 Hz), 6.70 (4 H, d, J=8.8 Hz).
化合物33(0.35g, 0.79mmol)を、無水DMF(5ml)中のシアン化亜鉛(0.14g, 1.18mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.09g, 10%)で処理した。反応混合物を、窒素通気によって15分間脱気した。次に反応物を100℃で窒素下で終夜加熱した。室温まで冷却後、反応物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。得られた濁った懸濁液を濾過し、ろ液をトルエンおよび酢酸エチル(1:1)の混合物に溶解させ、水性NaHCO3(飽和)(2×)で、水(2×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、有機層を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗製の物質の再処理を、上記の量と条件でさらに2回行った。該化合物を、始めにフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(DCM:MeOH, 濃度勾配溶出 95:5から9:1)によって、次に分取HPLCによって精製し、望ましい化合物(43)を、白色の固体として得た(0.014g, 5%)。
LCMS m/z 343.07 [M+H]+ @ RT 1.15分, 97%.
δH (400 MHz, メタノール−D4) 7.51 (1 H, dd, J=7.8, 1.0 Hz), 7.41 (1 H, dd, J=7.8, 1.0 Hz), 7.13 (1 H, t, J=7.8 Hz), 6.99 (4 H, d, J=8.8Hz), 6.71 (4 H, d, J=8.8 Hz).
LCMS m/z 350.29 [M+H]+ @ RT 1.20分, 95%.
δH (400 MHz, メタノール−D4) 7.00 (4 H, d, J=8.8 Hz), 6.82 (1 H, dd, J=10.5, 2.2 Hz), 6.62 - 6.75 (5 H, m), 2.30 (3 H, s).
LCMS m/z 362.25 [M+H]+ @ RT 1.16分, 91%.
δH (400 MHz, メタノール−D4) 7.01 (4 H, d, J=8.8 Hz), 6.69 (4 H, d, J=8.8 Hz), 6.64 (1 H, d, J=2.5 Hz), 6.53 (1 H, d, J=2.5 Hz), 3.68 (3 H, s), 2.28 (3 H, s).
LCMS m/z 319.27 [M+H]+ @ RT 0.97分, 100%.
δH (400 MHz, メタノール−D4) 8.10 (1 H, dd, J=4.9, 1.5 Hz), 7.55 (1 H, dd, J=7.3, 1.5 Hz), 6.93 - 7.11 (5 H, m), 6.71 (4 H, d, J=8.8 Hz).
LCMS m/z 336.27 [M+H]+ @ RT 1.17分, 100%.
δH (400 MHz, メタノール−D4) 7.04 - 7.18 (1 H, m), 7.00 (4 H, d, J=8.80 Hz), 6.62 - 6.79 (6 H, m).
LCMS m/z 375.27 [M+H]+ @ RT 1.08分, 100%.
δH (400 MHz, メタノール−D4) 7.25 - 7.33 (1 H, m), 7.14 - 7.19 (1 H, m), 7.12 (1 H, dd, J=7.3, 1.0 Hz), 7.08 (4 H, d, J=8.8 Hz), 6.95 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.69 (4 H, d, J=8.8 Hz), 2.17 (3 H, s).
LCMS m/z 462.28 [M+H]+ @ RT 1.41分, 97%.
LCMS m/z 448.32 [M+H]+ @ RT 1.13分, 95%.
δH (400 MHz, メタノール−D4) 7.01 (4 H, d, J=9.0 Hz), 6.86 (1 H, d, J=8.2 Hz), 6.67 (4 H, d, J=8.8 Hz), 6.56 (1 H, d, J=8.4 Hz), 3.97 (2H, t, J=5.1 Hz), 2.36 (2 H, t, J=6.4 Hz), 2.15 (3 H, s), 1.72 - 1.91 (4 H, m).
LCMS m/z 332.27 [M+H]+ @ RT 1.90分, 100%.
δH (400 MHz, メタノール−D4) 6.92 - 7.08 (5 H, m), 6.85 (1 H, d, J=8.3 Hz), 6.80 (1 H, s), 6.68 (4 H, d, J=8.8 Hz), 2.33 (3 H, s).
LCMS m/z 366.22 [M+H]+ @ RT 1.93分, 100%.
δH (400 MHz, メタノール−D4) 7.00 (4 H, d, J=8.8 Hz), 6.96 (2 H, s), 6.69 (4 H, d, J=8.8 Hz), 2.36 (3 H, s).
LCMS m/z 348.26 [M+H]+ @ RT 1.55分, 100%.
LCMS m/z 346.30 [M+H]+ @ RT 1.85分, 100%.
δH (400 MHz, メタノール−D4) 7.00 (4 H, d, J=9.0 Hz), 6.84 (2 H, s), 6.67 (4 H, d, J=9.0 Hz), 2.27 (3 H, s), 2.22 (3 H, s).
乾燥テトラヒドロフラン中のイサチンの溶液に、撹拌しながら、窒素下、−78℃で、3当量のグリニャール試薬もしくは3当量の新しく製造した有機リチウム試薬の溶液を加えた。30分後、ドライアイス浴を除き、反応物を4から14時間をかけて室温まで昇温した。次に反応混合物に水を加え、過剰のグリニャール試薬をクエンチし、1N HClでpH 1−2まで酸性にし、EtOAc(2×)で抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を黄色がかった粘性の油状物として得た。これを、シリカ(ヘプタン/EtOAcの濃度勾配で溶出, 95−5から1−1)で精製し、タイプ1の化合物の望ましいラセミ混合物を固体として得るか、またはさらに精製することなく次に段階に用いた。
下記の化合物は全て、異なる指定をしない限り、プロトコルFに従って製造された。
最終生成物(59):LCMS (λ 215 nm, BDS-Hypersil C18, 50 mm×2.1 mm, 5μ, 2.5分 method ref: MET/CR/0720) m/z 364 [M+H]+ @ 保持時間 1.64分, 100%. 全収率:87% (2段階).
δH (400 MHz, メタノール−d4) 2.28 (3 H, s), 2.33 (3 H, s), 6.69 (2 H, d, J=8.8 Hz), 6.86-7.16 (8 H, m).
中間体:LCMS (λ 215 nm, BDS-Hypersil C18, 50 mm×2.1 mm, 5μ, 2.8分 method ref: MET/CR/0720) m/z 286[M+H-H2O]+ @ 保持時間 1.92分, 100%.
最終生成物(60): LCMS (λ 215 nm, BDS-Hypersil C18, 50 mm×2.1 mm, 5μ, 2.5分 method ref: MET/CR/0720) m/z 380 [M+H]+ @ 保持時間 1.57分, 100%. 全収率:60% (2段階).
δH (400 MHz, メタノール−d4) 2.34 (3 H, s), 3.75 (3 H, s), 6.69 (2 H, d, J=8.8 Hz), 6.83 (2 H, d, J=9.3 Hz), 6.91-7.02 (3 H, m), 7.04-7.14 (3 H, m).
中間体:LCMS (λ 215 nm, BDS-Hypersil C18, 50 mm×2.1 mm, 5μ, 2.8分 method ref: MET/CR/0720) m/z 258[M+H-H2O]+ @ 保持時間 1.96分, 96%.
最終生成物:LCMS (λ 215 nm, BDS-Hypersil C18, 50 mm×2.1 mm, 5μ, 2.8分 method ref: MET/CR/0720) m/z 352 [M+H]+ @ 保持時間 2.06分, 98%. 全収率:57% (2段階).
δH (250 MHz, CDCl3) 2.31 (3 H, s), 4.76 (1 H, s), 6.60-6.97 (4 H, m), 7.03-7.15 (6 H, m), 7.55 (1 H, s).
中間体:LCMS (λ 215 nm, BDS-Hypersil C18, 50 mm×2.1 mm, 5μ, 2.8分 method ref: MET/CR/0720) m/z 274[M+H-H2O]+ @ 保持時間 1.81分, 97%.
最終生成物(58):LCMS (λ 215 nm, BDS-Hypersil C18, 50 mm×2.1 mm, 5μ, 2.8分 method ref: MET/CR/0720) m/z 368[M+H]+ @ 保持時間 1.99分, 94%. 全収率:14% (全工程).
中間体:LCMS (λ 215 nm, BDS-Hypersil C18, 50 mm×2.1 mm, 5μ, 2.8分 method ref: MET/CR/0720) m/z 362[M+H-H2O]+ @ 保持時間 2.16分, 88%.
δH (400 MHz, メタノール−d4) 2.32 (3 H, s), 5.05 (2 H, s), 6.93 (2 H, d, J=8.8 Hz), 6.96-7.02 (1 H, m), 7.03-7.13 (1 H, m), 7.20-7.46 (7 H, m).
最終生成物:LCMS (λ 215 nm, BDS-Hypersil C18, 50 mm×2.1 mm, 5μ, 2.5分 method ref: MET/CR/0720) m/z 456[MH]+ @ 保持時間 1.59分, 100%. 全収率:11% (2工程).
δH (400 MHz, メタノール−d4) 2.31 (3 H, s), 3.83 (2 H, d, J=2.5 Hz), 6.60 - 6.72 (3 H, m), 6.77 - 6.89 (3 H, m), 6.91 - 7.21 (9 H, m).
中間体:LCMS (λ 215 nm, BDS-Hypersil C18, 50 mm×2.1 mm, 5μ, 2.8分 method ref: MET/CR/0720) m/z 350[M+H-H2O]+ @ 保持時間 2.07分, 94%.
δH (400 MHz, メタノール−d4), 5.06 (2 H, s), 6.82 - 7.01 (4 H, m), 7.24-7.31 (3 H, m), 7.34 (2 H, t, J=7.3 Hz), 7.38-7.45 (2 H, m).
最終生成物:LCMS (λ 215nm, BDS-Hypersil C18, 50 mm×2.1 mm, 5μ, 2.8分 method ref: MET/CR/0720) m/z 444[M+H-H2O]+ @ 保持時間 2.03分, 88%. 全収率:24% (2工程).
3−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−7−メチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
LCMS (λ 215 nm, BDS-Hypersil C18, 50 mm×2.1 mm, 5μ, 2.5分 method ref: MET/CR/0720) m/z 238[M+H-H2O]+ @ 保持時間 1.26分, 100%
LCMS (λ 215 nm, BDS-Hypersil C18, 50 mm×2.1 mm, 5μ, 2.5分 method ref: MET/CR/0720) m/z 260[M+H-H2O]+ @ 保持時間 1.29分, 100%.
ヒトの癌細胞の増殖の阻害は、新規化合物の抗癌剤としての可能性を予測するために広く用いられている。典型的には、腫瘍試料由来のヒトの癌細胞株を単層培地に維持し、持続時間を変化させて試験化合物を加える。抗癌としての可能性を有する試験化合物は、増殖を抑制させると予測され、それによって坦体だけで処理してコントロール細胞培地と比較して細胞数が減少すると予測される。細胞の数は、細胞の計数、代謝速度の決定(例えばテトラゾリウム塩、例えば臭化3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウム、またはアルマーブルー)の代謝抑制を用いる)、DNA含量の定量(DNA結合色素、例えば BODIPY-FL-14-dUTP)、またはDNAへのヌクレオチド取り込み(例えば放射性ラベルされたチミジンもしくはブロモ−デオキシウリジンの取り込み)の測定によってモニターされ得る。
化合物の効果は、MDA-468 および MDA-231 ヒト乳癌細胞の増殖で評価された。細胞は、成長培地:10% ウシ胎児血清および1% pen/strepを含む RPMI 1640 で維持された。90% コンフルエント時に、細胞を週2回、1:4もしくは1:8に分けた。細胞増殖アッセイにおいて、細胞を、成長培地中8000細胞/ウェルで、96 well black Packard Viewplates に植え付けた。1日後、成長培地を、試験化合物もしくはビークルを含む成長培地で置き換え、さらに2日間培地中で細胞を維持した。次に成長培地を除き、1% pen/strepを含むRPMI培地中の150μlのアルマーブルーで置き換えた。120分の37℃でのインキュベーション後、蛍光強度をプレートリーダーを用いて測定した。
MDA-468 および MDA-231 ヒト乳癌細胞の増殖を50%阻害するのに必要な一般式(I)の化合物の濃度(μM)(IC50)を図1に示す。図1に示された結果は、MDA-231 ヒト乳癌細胞の増殖を阻害するのに必要な濃度より低い濃度で、一般式(I)の化合物が MDA-468 ヒト乳癌細胞の増殖を阻害することができることを示している。
一般式(I)の化合物が蛋白質合成に対して効果を有するかを調べるためのこれらの試験の目的は、蛋白質への14C−ロイシン取り込みもしくは組み込みとして検定される。これは、“Leucine Uptake [14C] Cytostar-T assay, Amersham Biosciences”(CFA773)で記載されている通りである。
6時間後に測定した結果を図2に示す。
化合物3の阻害効果は、したがって、MDA-MB-468 に非常に特異的である。
コントロール化合物であるアニソマイシンおよびシクロヘキシミド(示さず)は、全ての時間点で、両方の細胞株における14C−ロイシン組み込みを完全に阻害する(化合物3とは対照的に。上記参照)。
一般式(I)の化合物の作用メカニズムを調べるために、ウェスタン・ブロット試験を行い、蛋白質合成の制御に関連している経路の活性化状態を調べた(図4および5参照のこと)。
MDA-MB-468 細胞(MDA-468 とも言う)、または MDA-MB-231(MDA-231 とも言う)を培地に培養し、6ウェル細胞培養プレート中に400,000細胞/ウェルで植えた。16〜24時間後、成長培地を化合物を含む成長培地に替えた。
ウェスタン・ブロット分析は、一般式(I)の化合物、例えば化合物3(レーン2および3)が、MDA-468 細胞において、24時間のインキュベーション後に、p70S6KおよびS6 リボソーム蛋白質のリン酸化を阻害することを示す(図4)。同様の効果が、mTOR阻害剤、ラパマイシン(レーン5)、およびPI3キナーゼ阻害剤 LY294002 (レーン6)で観測される。Ser473でのAKTリン酸化は、化合物もしくはラパマイシンによって阻害されないが、一方 LY294002 は、Ser473 でのAKTリン酸化を阻害する。さらに、化合物3は、全ておよび thr37/46 ホスホ特異的抗4E−BP1抗体の両方を用いて示されるように4E−BP1におけるゲル移動度を誘発し、4E−BP1のリン酸化状態における変化を示す。これにより、4E−BP1の Ser65 のリン酸化に対する化合物3の阻害効果を確認する。同様の効果をmTOR阻害剤、ラパマイシン、およびPI3キナーゼ阻害剤 LY294002 で観察する。さらに、細胞周期制御蛋白質 サイクリン D3の発現は、化合物3、ラパマイシンおよび LY294002 によって減少する。これらのデータは、TOR(mTOR)キナーゼの哺乳動物のホモログは、MDA-468 細胞において、成長条件下で活性であり、mTOR標的蛋白質、例えばp70S6キナーゼ(p70S6K)および4EBP1のリン酸化、ならびにS6リボソーム蛋白質、真核生物翻訳開始因子eIF4およびサイクリン D3を介した 蛋白質合成および細胞増殖の下方制御をもたらすことを示唆している。一般式(I)の化合物、例えば化合物3、ならびにラパマイシンおよび LY294002 は、MDA-468 細胞においてこの経路を阻害し、蛋白質合成および細胞増殖を減少させると予測され得る。
本試験の目的は、一般式(I)の化合物、例えば化合物3が、異種移植片動物モデルにおいて、癌細胞の成長を阻害するかどうかを評価することであった。
25〜45gの重量のオスのヌード NMRU nu/nu マウスは、その両方の脇腹に、皮下インプラントによって、PRXF PC3M 腫瘍をインプラントされる。化合物3(50および100mg)を、毎日、経口(PO)経路によって、適当なビークル(2% DMSO:5% Tween 80:93% 生理食塩水)中で、単独で、またはパクリタキセル(paclitaxol)の最善の投与(10mg/kg;静脈内;週1回投与)と組み合わせて投与する。腫瘍体積を、週1回もしくは2回で17日間測定する。
化合物3は、単剤治療として与えられた場合に、腫瘍細胞成長の速度を減少させる(図6参照)。さらに、パクリタキセル(paclitaxol)との組み合わせでさらなる抗成長効果が示される。
方法
細胞培養:MCF10A を除く全ての細胞株は、10% ウシ胎児血清(FBS)、100U/ml ペニシリン、および100μg/ml ストレプトマイシンを含むRPMI培地中で維持する。MCF10A は、シングルコート(BPE、ヒドロコルチゾン、hEGF、インシュリン、ゲンタマイシン/アンホテリシン−B)(Clonetics/Cambrex Bio Science)を添加し、乳腺上皮培養培地(MEGM)中で維持する。全ての細胞株を、37℃で、5% CO2、および95% 湿度でインキュベートする。
生存している細胞の数を、ミトコンドリア活性を測定するアルマーブルー・アッセイを用いて見積もる。培地を傾斜し、フェノール−レッドを含まず、100U/ml ペニシリン、および100μg/ml ストレプトマイシン、および10% アルマーブルーを含む150μl/ウェル RPMI培地で置き換える。プレートを、インキュベーター中で、37℃で、5% CO2、および95% 湿度で、2時間置く。次に、プレートをテーブルに動かし、プレートを重ねることなく室温まで放冷する。アルマーブルーのシグナルを、蛍光プレートリーダーで、590nm 放出フィルターおよび530nm 励起フィルターを用いて測定する。
アッセイプレートのZ'値を:
Z'=1-3*(STDEV(S0)+STDEV(Smax))/(S0-Smax)
によって計算する。平均的にZ'〜0.8であり、常に0.6より高い。
Y=Bottom + (Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
を用いて行う。
全ての細胞株は、1%血清もしくは10%血清の何れかを含む媒体中で、細胞増殖について行い、両方についてトリプリケートで評価する。アッセイ中における%活性(PCTACT)、すなわち成長の%阻害を、“方法”で記載した通りに計算する。
1) 化合物3に感受性の細胞株。細胞増殖IC50値は、1% FBS中においてアッセイした場合、0.6nMから30nMの範囲であり、10% FBS中においてアッセイした場合、15から80nMの範囲である。これらは、高血清濃度(10% FBS)および低血清濃度(1% FBS)の両方で成長させた乳癌細胞株 T47-D、MCF-7、MDA-MB-453、MDA-MB-468、BT-474、SKBr-3、BT-549、および HCC-1954 を含む。
2) 3μM以上のIC50値を有する化合物3に感受性でない細胞株。これらは、高血清濃度(10% FBS)および低血清濃度(1% FBS)で成長させた MDA-MB-231、MDA-MB-435S および ZR75-1 を含む。形質転換されていない乳癌表皮細胞株 MCF10A もまた、化合物3に対して感受性でない。
これらの結果は、表2および図7〜11にまとめられている。
この試験の目的は、一般式(I)の化合物、例えば化合物3および41が、異種移植片動物モデルにおいて、MDA-MB-468 乳癌細胞(ホルモン非感受性ヒト乳癌細胞)由来の腫瘍の成長を阻害するかを評価することであった。
体重25〜45gのヌード balb/c マウスに、MDA-MB-468 腫瘍を、皮下移植によって、両方の脇腹に移植する。化合物3および41は、1日1回を15日間、経口(PO)経路(50および100mg)によって、適切なビークル(2% DMSO:5% Tween 80:93% 生理食塩水)に混和して投与するか、または週1回を4週間、静脈内(IV)経路(25および50mg/kg)によって、適切なビークル(2% DMSO:5% Tween 80:93% 生理食塩水)に混和して投与する。腫瘍の体積を週1回もしくは2回測定する。
化合物3は、POもしくはIV経路の何れかによる単剤治療として投与される場合に、投与量依存的に、MDA-MB-468 腫瘍細胞成長の速度を抑制する(図15参照)。さらに、投与量の多い化合物3を用いた際には腫瘍退縮を示す。化合物3の静脈内投与は、経口投与より有効であった(図15)。化合物41は、試験した全ての投与量でより顕著な腫瘍退縮を誘発し、化合物3より有効である(図16)。さらに、化合物41は、経口投与および静脈内投与で、同程度有効であった(図16)。化合物41はまた、これらの試験においてパクリタキセルより有効であるった(図16)。
この試験の目的は、一般式(I)の化合物、例えば化合物41が、異種移植片動物モデルにおいて、MCF-7 乳癌細胞(ホルモン応答ヒト乳癌細胞)由来の腫瘍の成長を阻害するかを評価することであった。
体重25〜45gのヌード balb/c マウスに、MCF-7 腫瘍を、皮下移植によって、両方の脇腹に移植する。化合物3および41を、1日1回を15日間、経口(PO)経路(20および100mg)によって、適切なビークル(2% DMSO:5% Tween 80:93% 生理食塩水)と混和して投与するか、または週1回を4週間、静脈内(IV)経路(10および50mg/kg)によって、適切なビークル(2% DMSO:5% Tween 80:93% 生理食塩水)と混和して投与する。腫瘍体積を週1回もしくは2回測定する。
化合物41は、POもしくはIV経路の何れかによる単剤治療として投与される場合に、MCF7 腫瘍の大きさを退縮させる(図17参照)。さらに、試験された全ての投与量で腫瘍退縮を示す。化合物41の効果は、このモデルで、パクリタキセルより大である(図17)。化合物41は、経口投与および静脈内投与で同程度有効であった。
この試験の目的は、一般式(I)の化合物、例えば化合物3が、細胞死の一形態であるアポトーシスのマーカーとしてのカスパーゼ活性に影響を与えるかを評価することであった。化合物3の短時間、中間時間および長時間の効果を、化合物添加後4時間、6時間、および22時間で測定することによって評価する。
ヒト乳癌細胞株を、8000細胞/ウェルで 96-well black Packard Viewplates に植え付け、10% ウシ胎児血清(FBS)、100U/ml ペニシリン、および100μg/ml ストレプトマイシンを含むRPMI培地中で、37℃、5% CO2の加湿インキュベーター中で、終夜維持する。次に、化合物、例えば化合物3をウェルに加え、製造者の手引き書に従ってカスパーゼ活性をカスパーゼ活性キット(Fluorogenic “Apo-ONE(登録商標) Homogeneous Caspase-3/7 Assay” kit, #G7791; Promega) を用いて、それぞれの時間点で測定する。蛍光強度(485/535nm)を EnVision platereader を用いて測定する。試薬のバックグラウンド値(8個のウェル全ての平均値)を実験ウェル値から差引く。
化合物3の抗増殖効果に感受性であるヒト乳癌細胞株において、化合物3の添加後6時間、カスパーゼ活性が活性化される(図18)が、MDA-468 細胞では活性化が示されない。カスパーゼ活性の活性化は、化合物3の抗増殖効果に感受性でない乳癌細胞株では観察されない。
Claims (33)
- 哺乳動物において、癌を処置する医薬の製造のための、式(I):
V1、V2、V3、およびV4は、炭素原子、非4級窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から独立して選択され、かつV4は、さらに、結合から選択されてもよく、その結果、−V1−V2−V3−V4−は、V1が結合している原子およびV4が結合している原子と一体となって、芳香環もしくはヘテロ芳香環を形成し;
R1、R2、R3、およびR4は、炭素原子に結合している場合は、水素、所望により置換されているC1−6アルキル、所望により置換されているC2−6アルケニル、ヒドロキシ、所望により置換されているC1−6アルコキシ、所望により置換されているC2−6アルケニルオキシ、カルボキシ、所望により置換されているC1−6アルコキシカルボニル、所望により置換されているC1−6アルキルカルボニル、所望により置換されているC1−6アルキルカルボニルオキシ、ホルミル、アミノ、モノおよびジ(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、モノおよびジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、シアノ、カルバミド、モノおよびジ(C1−6アルキル)アミノカルボニルアミノ、C1−6アルカノイルオキシ、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルフィニル、アミノスルホニル、モノおよびジ(C1−6アルキル)アミノスルホニル、ニトロ、所望により置換されているC1−6アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、アリールアミノ、複素環、複素環オキシ、複素環アミノ、複素環カルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールカルボニル、およびハロゲンから独立して選択され、
何れのアミノ置換基としてのC1−6アルキルも、所望によりヒドロキシ、C1−6アルコキシ、アミノ、モノおよびジ(C1−6アルキル)アミノ、カルボキシ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルアミノカルボニル、またはハロゲン(複数を含む)で置換されており、そして
何れのアリール、複素環、およびヘテロアリールも、所望により置換されており;
R1、R2、R3、およびR4は、窒素原子に結合している場合は、水素、所望により置換されているC1−6アルキル、ヒドロキシ、所望により置換されているC1−6アルコキシ、所望により置換されているC1−6アルコキシカルボニル、所望により置換されているC1−6アルキルカルボニル、ホルミル、モノおよびジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、アミノ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、モノおよびジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルフィニル、アリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、アリールアミノ、複素環、複素環オキシ、複素環カルボニル、複素環アミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールカルボニル、およびヘテロアリールアミノから独立して選択され、
何れのアミノ置換基としてのC1−6アルキルも、所望によりヒドロキシ、C1−6アルコキシ、アミノ、モノおよびジ(C1−6アルキル)アミノ、カルボキシ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルアミノカルボニル、またはハロゲン(複数を含む)で置換されており、そして
何れのアリール、複素環、およびヘテロアリールも、所望により置換されているか;
またはR1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一体となって、環、例えば芳香環、炭素環式環、複素環式環、またはヘテロ芳香環、特に芳香環、複素環式環、もしくはヘテロ芳香環を形成し;
X1およびX2は、ハロゲン、ヒドロキシ、所望により置換されているC1−6アルコキシ、所望により置換されているC1−6アルキルカルボニルオキシ、アミノ、モノおよびジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、モノおよびジ(C1−6アルキル)アミノカルボニルアミノ、C1−6アルカノイルオキシ、メルカプト、所望により置換されているC1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルホニル、モノおよびジ(C1−6アルキル)アミノスルホニル、アリールオキシ、アリールアミノ、複素環オキシ、複素環アミノ、ヘテロアリールオキシ、およびヘテロアリールアミノから独立して選択され、
何れのアミノもしくは硫黄置換基としてのC1−6アルキルも、所望によりヒドロキシ、C1−6アルコキシ、アミノ、モノおよびジ(C1−6アルキル)アミノ、カルボキシ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルアミノカルボニル、またはハロゲン(複数を含む)で置換されており、そして
何れのアリール、複素環、およびヘテロアリールも、所望により置換されており;
>Y(=Q)nは、>C=O、>C=S、>S=O、および>S(=O)2から選択され;そして
RNは、水素、所望により置換されているC1−6アルキル、ヒドロキシ、所望により置換されているC1−6アルコキシ、所望により置換されているC1−6アルコキシカルボニル、所望により置換されているC1−6アルキルカルボニル、ホルミル、モノおよびジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、アミノ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、モノおよびジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキルスルホニル、およびC1−6アルキルスルフィニルからなる群から選択され、
アミノ置換基としての何れのC1−6アルキルも、所望によりヒドロキシ、C1−6アルコキシ、アミノ、モノおよびジ(C1−6アルキル)アミノ、カルボキシ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルアミノカルボニル、またはハロゲン(複数を含む)で置換されている]の化合物;ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグの使用。 - R1、R2、R3およびR4が、全て水素ではない、請求項1に記載の使用。
- 環がベンゼン環およびピリジン環から選択され、後者である場合その窒素原子がV3である、請求項1から2の何れか1項に記載の使用。
- V1が炭素原子であって、R1が、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、トリフルオロメチルおよびC1−6アルコキシから選択される、請求項1から3の何れか1項に記載の使用。
- V2が炭素原子であって、R2が、水素、ハロゲン、所望により置換されているアリール、所望により置換されているアリールオキシ、および所望により置換されているヘテロアリールから選択される、請求項1から4の何れか1項に記載の使用。
- V3が炭素原子であって、R3が、水素、所望により置換されているC1−6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、所望により置換されているアリール、所望により置換されているアリールオキシ、所望により置換されているヘテロアリール、アミノ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、およびモノおよびジ(C1−6アルキル)アミノスルホニルから選択される、請求項1から5の何れか1項に記載の使用。
- V4が炭素原子であって、R4が水素である、請求項1から6の何れか1項に記載の使用。
- X1およびX2が、ヒドロキシ、OAc、NH2、NMe2、NHAc、NHSO2Me、およびNHCONMe2から独立して選択される、請求項1から7の何れか1項に記載の使用。
- X1およびX2が同一である、請求項1から8の何れか1項に記載の使用。
- Yが、炭素原子であり、そしてQが酸素原子である、すなわち>Y(=Q)nが、>C=Oであり、そしてRNが、水素、C1−6アルキル、アミノ、およびC1−6アルキルカルボニルアミノから選択される、請求項1から9の何れか1項に記載の使用。
- V1、V2、V3、V4が、全て炭素原子であり、>Y(=Q)nが、>C=Oであり、そしてRNが水素である、請求項1から10の何れか1項に記載の使用。
- R4が水素である、請求項1から11の何れか1項に記載の使用。
- R3およびR4が、共に水素である、請求項12に記載の使用。
- R1がC1−4アルキルであり、そしてR2がハロゲンである、請求項11〜13の何れか1項に記載の使用。
- R1およびR2が、それらが結合している炭素原子と一体となって、芳香環もしくは炭素環式環を形成する、請求項11〜13の何れか1項に記載の使用。
- X1およびX2が、それぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、アミノ、およびジメチルアミノから独立して選択される、請求項11〜15の何れか1項に記載の使用。
- R1、R2、およびR4が、全て水素である、請求項12に記載の使用。
- R3が、水素、ハロゲン、ニトロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、およびジメチルアミノカルボニルから選択される、請求項11および17の何れか1項に記載の使用。
- X1およびX2が、それぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、アミノ、およびジメチルアミノから独立して選択される、請求項17〜18の何れか1項に記載の使用。
- R2、R3、およびR4が、全て水素である、請求項12に記載の使用。
- R1が、フルオロ、クロロ、ブロモ、C1−4アルキル、トリフルオロメチル、C1−4アルコキシ、およびジメチルアミノカルボニルから選択される、請求項11および20の何れか1項に記載の使用。
- X1およびX2が、それぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、アミノ、およびジメチルアミノから独立して選択される、請求項20〜21の何れか1項に記載の使用。
- R1が、ハロゲン、C1−4アルキル、トリフルオロメチル、C1−4アルコキシ、およびジメチルアミノカルボニルから選択され、R2が、水素およびハロゲンから選択され、そしてR3が、水素、ハロゲン、C1−4アルキル、およびアミノから選択され、R2およびR3がともに水素ではない、請求項11および12の何れか1項に記載の使用。
- 哺乳動物において、癌を処置する医薬の製造のための、式(IIa):
R1は、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、トリフルオロメチル、およびC1−6アルコキシから選択され;
R2は、水素、ハロゲン、所望により置換されているアリール、所望により置換されているアリールオキシ、および所望により置換されているヘテロアリールから選択され;
R3は、水素、所望により置換されているC1−6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、および所望により置換されているアリール、所望により置換されているアリールオキシ、所望により置換されているヘテロアリール、アミノ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、およびモノおよびジ(C1−6アルキル)アミノスルホニルから選択され;
Zは、CHまたはNであり;そして
X1およびX2は、ハロゲン、OR6、OCOR5、N(R6)2、NHCOR5、NHSO2R5、およびNHCON(R6)2から独立して選択され;
ここで、R5は、C1−6アルキル、所望により置換されているアリール、および所望により置換されているヘテロアリールから選択され;そして
R6は、それぞれ独立して、水素、C1−6アルキル、所望により置換されているアリール、および所望により置換されているヘテロアリールから選択される]の3,3−ジフェニル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン・タイプの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグの使用。 - 哺乳動物において、癌を処置する医薬の製造のための、式(IIb):
R1、R2、およびR3は、炭素原子に結合している場合、水素、所望により置換されているC1−6アルキル、所望により置換されているC2−6アルケニル、ヒドロキシ、所望により置換されているC1−6アルコキシ、所望により置換されているC2−6アルケニルオキシ、カルボキシ、所望により置換されているC1−6アルコキシカルボニル、所望により置換されているC1−6アルキルカルボニル、所望により置換されているC1−6アルキルカルボニルオキシ、ホルミル、アミノ、モノおよびジ(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、モノおよびジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、シアノ、カルバミド、モノおよびジ(C1−6アルキル)アミノカルボニルアミノ、C1−6アルカノイルオキシ、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルフィニル、アミノスルホニル、モノおよびジ(C1−6アルキル)アミノスルホニル、ニトロ、所望により置換されているC1−6アルキルチオ、およびハロゲンから独立して選択され、
アミノ置換基としての何れのC1−6アルキルも、所望によりヒドロキシ、C1−6アルコキシ、アミノ、モノおよびジ(C1−6アルキル)アミノ、カルボキシ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルアミノカルボニル、またはハロゲン(複数を含む)で置換されており;そして
R1、R2、およびR3は、窒素原子に結合している場合、水素、所望により置換されているC1−6アルキル、ヒドロキシ、所望により置換されているC1−6アルコキシ、所望により置換されているC1−6アルコキシカルボニル、所望により置換されているC1−6アルキルカルボニル、ホルミル、モノおよびジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、アミノ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、モノおよびジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキルスルホニル、およびC1−6アルキルスルフィニルから独立して選択され、
アミノ置換基としての何れのC1−6アルキルも、所望によりヒドロキシ、C1−6アルコキシ、アミノ、モノおよびジ(C1−6アルキル)アミノ、カルボキシ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルアミノカルボニル、またはハロゲン(複数を含む)で置換されており、そして
何れのアリール、複素環およびヘテロアリールも、所望により置換されているか;
またはR1およびR2は、それらが結合している炭素原子および/または窒素原子と一体となって、複素環式環、ヘテロ芳香環、芳香環、または炭素環式環を形成し;
Zは、CHまたはNであり;そして
X1およびX2は、ハロゲン、OR6、OCOR5、N(R6)2、NHCOR5、NHSO2R5、およびNHCON(R6)2から独立して選択され、
ここで、R5は、C1−6アルキル、所望により置換されているアリール、および所望により置換されているヘテロアリールから選択され、そして
それぞれのR6は、水素、C1−6アルキル、所望により置換されているアリール、および所望により置換されているヘテロアリールから独立して選択される]の3,3−ジフェニル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン・タイプの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグの使用。 - 哺乳動物において、癌を処置する医薬の製造のための、式(IIc):
R1は、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、トリフルオロメチル、およびC1−6アルコキシから選択され;
R2は、水素、ハロゲン、所望により置換されているアリール、所望により置換されているアリールオキシ、および所望により置換されているヘテロアリールから選択され;
R3は、水素、所望により置換されているC1−6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、および所望により置換されているアリール、所望により置換されているアリールオキシ、所望により置換されているヘテロアリール、アミノ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、およびモノおよびジ(C1−6アルキル)アミノスルホニルから選択され;
Zは、CHまたはNであり;そして
X1およびX2の一方は、ハロゲン、OR6、OCOR5、N(R6)2、NHCOR5、NHSO2R5、およびNHCON(R6)2から選択され、
ここで、R5は、C1−6アルキル、所望により置換されているアリール、および所望により置換されているヘテロアリールから選択され、そして
それぞれのR6は、水素、C1−6アルキル、所望により置換されているアリール、および所望により置換されているヘテロアリールから独立して選択され;そして
X1およびX2のもう一方は、所望により置換されているC1−6アルキル、所望により置換されているC2−6アルケニル、カルボキシ、所望により置換されているC1−6アルコキシカルボニル、所望により置換されているC1−6アルキルカルボニル、ホルミル、カルバモイル、モノおよびジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、シアノ、アリール、アリールカルボニル、複素環、複素環カルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニルから選択され、
アミノ置換基としての何れのC1−6アルキルも、所望によりヒドロキシ、C1−6アルコキシ、アミノ、モノおよびジ(C1−6アルキル)アミノ、カルボキシ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルアミノカルボニル、またはハロゲン(複数を含む)で置換されており、そして
何れのアリール、複素環、およびヘテロアリールも、所望により置換されている]の3,3−ジフェニル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン・タイプの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグ(さらに上記で定義した)の使用。 - 哺乳動物において、癌を処置する医薬の製造のための、式(IId):
R1、R2、およびR3は、炭素原子に結合している場合、水素、所望により置換されているC1−6アルキル、所望により置換されているC2−6アルケニル、ヒドロキシ、所望により置換されているC1−6アルコキシ、所望により置換されているC2−6アルケニルオキシ、カルボキシ、所望により置換されているC1−6アルコキシカルボニル、所望により置換されているC1−6アルキルカルボニル、所望により置換されているC1−6アルキルカルボニルオキシ、ホルミル、アミノ、モノおよびジ(C1−6アルキル)アミノ、カルバモイル、モノおよびジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルスルホニルアミノ、シアノ、カルバミド、モノおよびジ(C1−6アルキル)アミノカルボニルアミノ、C1−6アルカノイルオキシ、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルフィニル、アミノスルホニル、モノおよびジ(C1−6アルキル)アミノスルホニル、ニトロ、所望により置換されているC1−6アルキルチオ、およびハロゲンから独立して選択され、
アミノ置換基としての何れのC1−6アルキルも、所望によりヒドロキシ、C1−6アルコキシ、アミノ、モノおよびジ(C1−6アルキル)アミノ、カルボキシ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルアミノカルボニル、またはハロゲン(複数を含む)で置換されており;そして
R1、R2、およびR3は、窒素原子に結合している場合、水素、所望により置換されているC1−6アルキル、ヒドロキシ、所望により置換されているC1−6アルコキシ、所望により置換されているC1−6アルコキシカルボニル、所望により置換されているC1−6アルキルカルボニル、ホルミル、モノおよびジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、アミノ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、モノおよびジ(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルキルスルホニル、およびC1−6アルキルスルフィニルから独立して選択され;
アミノ置換基としての何れのC1−6アルキルも、所望によりヒドロキシ、C1−6アルコキシ、アミノ、モノおよびジ(C1−6アルキル)アミノ、カルボキシ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルアミノカルボニル、またはハロゲン(複数を含む)で置換されており、そして
何れのアリール、複素環、およびヘテロアリールも、所望により置換されているか;
またはR1およびR2は、それらが結合している炭素原子および/または窒素原子と一体となって、複素環式環、ヘテロ芳香環、芳香環、または炭素環式環を形成し;
Zは、CHまたはNであり;そして
X1およびX2の一方は、ハロゲン、OR6、OCOR5、N(R6)2、NHCOR5、NHSO2R5、およびNHCON(R6)2から選択され、
ここで、R5は、C1−6アルキル、所望により置換されているアリール、および所望により置換されているヘテロアリールから選択され、そして
それぞれのR6は、独立して、水素、C1−6アルキル、所望により置換されているアリール、および所望により置換されているヘテロアリールから選択され;そして
X1およびX2の他方は、所望により置換されているC1−6アルキル、所望により置換されているC2−6アルケニル、カルボキシ、所望により置換されているC1−6アルコキシカルボニル、所望により置換されているC1−6アルキルカルボニル、ホルミル、カルバモイル、モノおよびジ(C1−6アルキル)アミノカルボニル、シアノ、アリール、アリールカルボニル、複素環、複素環カルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニルから選択され、
アミノ置換基としての何れのC1−6アルキルも、所望によりヒドロキシ、C1−6アルコキシ、アミノ、モノおよびジ(C1−6アルキル)アミノ、カルボキシ、C1−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルアミノカルボニル、またはハロゲン(複数を含む)で置換されており、そして
何れのアリール、複素環およびヘテロアリールも所望により置換されている]の3,3−ジフェニル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン・タイプの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグの使用。 - 該化合物が、本明細書中に挙げた品目1から225から選択される、請求項1から27の何れか1項に記載の使用。
- 該医薬が、1個以上の他の化学療法剤をさらに含む、請求項1から28の何れか1項に記載の使用。
- 医薬として使用するための、請求項1〜28の何れか1項に記載の化合物(ただし、3,3−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンおよび酢酸 4−[3−(4−アセトキシ−フェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]−フェニル エステルを除く。)。
- 請求項1〜23の何れか1項で定義した、一般式(I):
3,3−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン;
3,3−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−7−メチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン;
3,3−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン;
3,3−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−5,7−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン;
5−ブロモ−3,3−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン;
5−クロロ−3,3−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン;
3,3−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−5−メトキシ−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン;
3,3−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−5−メチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン;
6−クロロ−3,3−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−7−メチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン;
酢酸 4−[3−(4−アセトキシ−フェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]−フェニル エステル;および
酢酸 4−[3−(4−アセトキシ−フェニル)−5−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]−フェニル エステルを除く。)。 - 請求項24〜28の何れか1項に定義した、式(II):
3,3−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン;
3,3−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−7−メチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン;
3,3−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−4,5−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン;
3,3−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−5,7−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン;
5−ブロモ−3,3−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン;
5−クロロ−3,3−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン;
3,3−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−5−メトキシ−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン;
3,3−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−5−メチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン;
6−クロロ−3,3−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−7−メチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン;
酢酸 4−[3−(4−アセトキシ−フェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]−フェニル エステル;および
酢酸 4−[3−(4−アセトキシ−フェニル)−5−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イル]−フェニル エステルを除く。)。 - 請求項1〜28の何れか1項に定義した化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
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