KR20030024661A - 2-아실 인돌 유도체 및 항종양제로서의 이의 용도 - Google Patents

2-아실 인돌 유도체 및 항종양제로서의 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 신규한 인돌 및 헤테로인돌 유도체, 이의 호변이성체, 이의 입체이성체, 이의 혼합물 및 이의 염, 이의 제조방법, 및 항종양제로서 화학식 I의 인돌 유도체의 용도에 관한 것이다.
화학식 I

Description

2-아실 인돌 유도체 및 항종양제로서의 이의 용도{2-Acyl indol derivatives and their use as anti-tumor agents}
본 발명은 화학식 I의 신규한 인돌 및 헤테로인돌 유도체, 이의 호변이성체, 이의 입체이성체, 이의 혼합물 및 이의 염, 이의 제조방법, 및 항종양제로서의 화학식 I의 인돌 유도체의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 포유동물의 종양을 치료하는 신규한 활성 화합물을 제공하는 것이다.
독일 특허(공개 명세서) 제DE 2 501 468호는 1-알킬-2-피리딜카보닐 치환된 인돌 화합물, 이의 제조방법, 및 섬유소용해제 및 트롬빈용해제로서 이의 용도를 기술하고 있다. 항종양 작용은 기술되거나 제시되지 않았다.
벨기에 특허 제BE 637355호에서는 그리나드 반응 중간체로서 2-벤조일 치환된 인돌 화합물을 상응하는 1-아미노알킬-1-하이드록시 유도체(페닐인돌릴아칼올아민)로 전환시킨다. 중간체의 생물학적 작용은 당분야의 숙련가에게 기술되거나 제시되지 않았다.
독일 특허 제DE 2 037 998호는 "비교적 수득하기 어려운" 것으로 공지되어 있는 2-아실인돌 부류로서 2-벤조일-, 2-아세틸, 2-프로피오닐 및 2-p-톨루오일인돌의 제조방법을 기술하고 있다. 본 문헌은 상기한 벨기에 특허 제637 355호에 따라 페닐인돌릴알칸올아민 진정제 제조시 중간체로서 2-아실인돌을 사용한다. 부연 설명없이 염료, 알칼로이드, 식물 호르몬 및 단백질을 제조하는데는 2-아실인돌을 사용하는 것은 거의 언급하지 않았다. 약제로서 2-아실인돌의 용도는 기술되거나 제시되지 않았다.
"인돌 5원 환상의 C-수소의 친핵성 치환"이란 표제의 문헌[참조: "Nucleophilic Substitution of C-Hydrogen on the Five-membered Ring of Indoles" by John A. Joule in Progress in Heterocyclic Chemistry, 86VK, 7200. 6-11, pages 45-65]에는 하이드록시-2-인돌릴-(2-하이드록시메틸)페닐메탄의 제조방법, 2-벤조일인돌의 제조방법 및 2-사이클로프로필카보닐인돌의 제조방법이 50, 54 및 55쪽에 기술되어 있다. 상기한 화합물의 의학적 용도는 기술되거나 제시되지 않았다.
데이비드 세인트 씨 블랙 등의 문헌[참조: David St. C. Black et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1989, pp 425-426]에는 2-(p-클로로페닐카보닐)-3-메틸-4,6-디메톡시인돌의 제조방법 및 인돌 함유 거대환 합성 중간체로서의 이의 용도가 기술되어 있다.
1997년 5월 2일에 특허사정된 메이어 이 프리드 등(Meier E. Freed et al.)의 미국 특허 제3,660,430호에는 3-페닐 치환된 2-벤조일인돌 화합물, 이의 제조방법 및 CNS 진정제로서의 이의 용도가 기술되어 있다.
1974년 9월 24일에 특허사정된 챨스 디 존슨(Charles D. Jones)의 미국 특허 제3,838,167호에는 2-아실인돌 화합물의 제조방법이 기술되어 있다. 3-위치에서 치환되지 않은 2-벤조일인돌의 예로는 2-(3-브로모벤조일)-7-트리플루오로메틸인돌만이 제시되어 있다. CNS 진정제로서의 용도에 관해서는 상기한 미국 특허 제3,660,430호를 참조한다.
마이클 디 바네이 등의 문헌[참조: Michael D. Varney et al., J. Med. Chem. 1994, 37, pages 2274-2284]에는 HIV 프로테아제 억제제 제조의 종간체로서 2-벤조일-(메타 위치: H, 트리플루오로메틸 또는 메틸) 및 2-사이클로헥실카보닐 인돌 화합물이 기술되어 있다. 중간체의 생물학적 작용은 기술되거나 제시되지 않았다.
고든 더블류 그리블 등의 문헌[참조: Gordon W. Gribble et al., J. Org. Chem. 1992, 57, 5891-5899]에는 벤조[b]카바졸 및 6H-피리도[4,3-b]카바졸 합성 중간체로서 2-(2-카복시)벤조일 및 2-(5-카복시피리딘)-4-일 인돌 유도체(5-위치에서 산소 또는 메틸로 치환)가 각각 기술되어 있다. 중간체의 생물학적 작용은 기술되거나 제시되지 않았다.
에스 세니니의 문헌[참조: S. Cenini, Journal of Molecular Catalysis A, Chemical 111 (1996) 37-41]에는 페닐 환의 3, 4 또는 5위치가 수소, 할로겐, 메틸또는 메톡시로 치환되고 인돌 환은 비치환된 2-벤조일인돌의 팔리듐- 또는 류테늄-촉매 합성이 기술되어 있다. 제조된 2-아실인돌의 생물학적 작용은 기술되지 않았다.
데이비스 세인트 씨 블랙 및 엘 씨 에이치 웅의 문헌[참조: David St. C. Black and L.C.H. Wong, J.C.S. Comm. 1980, page 200]에는 인돌의 4 내지 7위치가 염소, 메틸 또는 메톡시로 치환된 2-아실인돌의 합성이 기술되어 있다. 제조된 2-아실인돌의 생물학적 작용은 기술되거나 제시되지 않았다.
데이비드 세인트 씨 블랙 등의 문헌[참조: David St. C. Black et al., Tetrahedron Letters, Vol. 32, No. 12, pages 1587-1590, 1991]에는 3-메틸-4,7-디메톡시-2-벤조일인돌과 메틸 요오다이드를 반응시켜 상응하는 카비놀 화합물을 형성시키는 방법이 기술되어 있다. 출발 물질의 생물학적 작용은 기술되거나 제시되지 않았다.
데쓰지 가메타니 등의 문헌[참조: Tetsuji Kametani et al., Yakugakuzasshi, 91 (9) 1033-1036 (1971)]에는 β-(벤조일)-4,5-메틸렌디옥시-2-니트로스티렌으로부터 화합물 2-벤조일-5,6-메틸렌디옥시인돌을 제조하는 방법이 기술되어 있다.
챨스 디 존슨즈 및 툴리오 수아레즈의 문헌[참조: Charles D. Jones and Tulio Suarez, J. Org. Chem., Vol. 37, No. 23, 1972, pages 3622-3623]에는 2-아실인돌의 제조방법이 기술되어 있다. 제조된 화합물의 생물학적 작용은 기술되거나 제시되지 않았다.
브이 아이 고르고스 등의 문헌[참조: V.I. Gorgos et al., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii, No. 11, pp. 1490-1492 (UDC 547.756'757.07의 영어 번역문 pp.1179-1182)]에는 5- 또는 7-위치가 브롬 또는 메톡시로 치환된 2-벤조일인돌의 제조방법이 기술되어 있다. 제조된 화합물의 생물학적 작용은 기술되지 않았다. 이는 상기한 문헌의 저자가 발명자로서 기재된 소련 특허 제696016호에도 동일하게 적용된다.
놀랍게도 본 발명에 이르러, 하기 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성체, 이의 호변이성체, 이의 혼합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 사용하여, 포유동물의 종양증을 치료하는 약제를 제조할 수 있음을 밝혀내었다.
화학식 I
상기식에서,
R1은 수소, (C1-C6)-알킬카보닐, 바람직하게는 아세틸, (C1-C6)-알킬, 모노-(C1-C6)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬, 디-(C1-C6)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬(여기서, 2개의 (C1-C6)-알킬 라디칼은 함께, 하나 이상의 NH, N-(C1-C6)-알킬, O 또는 S 구성원을 임의로 포함하는 환을 형성할 수 있다), (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬 또는 (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알콕시-(C1-C6)-알킬이고,
R2는 수소 원자, 할로겐, 시아노, 니트로, (C1-C6)-알킬, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 (C1-C6)-알킬, 바람직하게는 트리플루오로메틸, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 (C1-C6)-알콕시, 바람직하게는 트리플루오로메톡시, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C8)-사이클로알킬, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알콕시카보닐옥시, (C1-C6)-알킬카보닐옥시, (C1-C4)-알킬티오, (C1-C4)-알킬설피닐, (C1-C4)-알킬설포닐, (C1-C6)-알콕시-(C1-C6)-알킬, 아미노, 모노-(C1-C6)-알킬아미노, 디-N,N-(C1-C6)-알킬아미노(여기서, 2개의 (C1-C6)-알킬 라디칼은 함께, 하나 이상의 NH, N-(C1-C6)-알킬, O 또는 S를 임의로 포함하는 환을 형성할 수 있다), (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴옥시, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬카보닐, (C1-C6)-알콕시카보닐 또는 하이드록실이고,
A, B, C 및 D는 서로 독립적으로 질소 원자(여기서, R3, R4, R5및 R6은 질소 원자에서 자유 전자쌍을 나타낸다) 또는 라디칼 R3-R6중의 하나로 치환된 탄소 원자이고,
R3, R4, R5및 R6은 서로 독립적으로, 질소에 결합하는 경우에는 자유 전자쌍이거나, 탄소에 결합하는 경우에는 탄소, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬, 바람직하게는 트리플루오로메틸, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알콕시, 바람직하게는 트리플루오로메톡시, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C8)-사이클로알킬, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알콕시, 바람직하게는 메톡시, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬렌디옥시, 바람직하게는 메틸렌디옥시, (C1-C6)-알콕시카보닐옥시, (C1-C6)-알킬카보닐옥시, (C1-C4)-알킬티오, (C1-C4)-알킬설피닐, (C1-C4)-알킬설포닐, 카복실, (C1-C6)-알킬 카복실레이트, 카복스아미드, N-(C1-C4)-알킬 카복스아미드, N,N-디-(C1-C4)-알킬 카복스아미드, (C1-C6)-알콕시-(C1-C6)-알킬, 아미노, 모노-(C1-C6)-알킬아미노, N,N-디-(C1-C6)-알킬아미노(여기서, 2개의 C1-C6-알킬 라디칼은 함께, 하나 이상의 NH, N-(C1-C6)-알킬, O 또는 S를 임의로 포함하는 환을 형성할 수 있다), (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴옥시, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬카보닐, (C1-C6)-알킬카보닐옥시, (C1-C6)-알콕시카보닐 또는 하이드록실이고, 여기서 2개의 직접적으로 인접한 라디칼은 서로 결합할 수 있고,
Y는 비치환된 (C6-C14)-아릴 또는 동일하거나 상이한 치환체로 전체적으로 또는 부분적으로 치환된 (C6-C14)-아릴, 바람직하게는 페닐 또는 1- 또는 2-나프틸이거나, 비치환된 (C1-C13)-헤테로아릴 또는 동일하거나 상이한 치환체로 전체적으로 또는 부분적으로 치환되고, 각각의 경우에 환 구성원으로서 적어도 1개 내지 4개의 N, NH, N-(C1-C6)-알킬, O 및/또는 S를 포함하는 (C1-C13)-헤테로아릴이거나, 비치환된 (C3-C8)-사이클로알킬 또는 동일하거나 상이한 치환체로 전체적으로 또는 부분적으로 치환된 (C3-C8)-사이클로알킬[여기서, 동일하거나 상이한 치환체는 서로 독립적으로 할로겐, 바람직하게는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드; 시아노; 직쇄 또는 측쇄 시아노-(C1-C6)-알킬; 하이드록실; 하나 이상의 하이드록실 그룹으로 치환된 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬; 카복실; (C1-C6)-알킬 카복실레이트; 카복스아미드; N-(C1-C6)-알킬 카복스아미드, N,N-디-(C1-C4)-알킬 카복스아미드, 니트로, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬, 바람직하게는 트리플루오로메틸, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알콕시, 바람직하게는 트리플루오로메톡시, 직쇄 또는 측쇄 (C2-C6)-알케닐, 직쇄 또는 측쇄 (C2-C6)-알키닐, (C3-C8)-사이클로알킬, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알콕시, 바람직하게는 메톡시, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬렌디옥시, 바람직하게는 메틸렌디옥시, 티오(-SH), 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알킬설피닐, (C1-C6)-알킬설포닐, (C1-C6)-알콕시-(C1-C6)-알킬, 아미노, 직쇄 또는 측쇄 모노-(C1-C6)-알킬아미노, 직쇄 또는 측쇄 N,N-디-(C1-C6)-알킬아미노(여기서, 2개의 (C1-C6)-알킬 라디칼은 함께, 하나 이상의 NH, N-(C1-C6)-알킬, O 및/또는 S를 임의로 포함하는 환을 형성할 수 있다), (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴옥시, (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬, (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알콕시-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬카보닐, (C1-C6)-알킬카보닐옥시, (C1-C6)-알콕시카보닐, (C1-C6)-알콕시카보닐옥시, 직쇄 또는 측쇄 모노- 및 N,N-디-(C1-C6)-알킬카보닐아미노, 직쇄 또는 측쇄 모노- 및 N,N-디-(C1-C6)-알콕시카보닐아미노, 직쇄 또는 측쇄 N-(C1-C6)-알킬카보닐-N-(C1-C6)-알킬아미노, 직쇄 또는 측쇄 N-(C1-C6)-알콕시카보닐-N-(C1-C6)-알킬아미노, 포르밀아미노 및 포르밀로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]이고, 여기서, 2개의 직접적으로 인접한 라디칼은 서로 결합할 수 있고,
X는 산소 원자, 황 원자 또는 NH이거나, 중복(동일한 C 원자에서) 치환된 하이드록실 및 수소(-CH(OH)-)이다.
본 발명의 특정 양태는, R1-R6, A, B, C, D, X 및 Y가 특허청구범위의 제1항에서 정의한 바와 같고, 단 라디칼 R3-R6중의 하나 이상이 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알콕시, 바람직하게는 메톡시; 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬, 바람직하게는 메틸;직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬렌디옥시, 바람직하게는 메틸렌디옥시, 하이드록실; 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알콕시, 바람직하게는 트리플루오로메톡시; 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬, 바람직하게는 트리플루오로메틸임을 특징으로 하는, 특허청구범위의 제1항에 따르는 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 양태는, R1, R2, R3, R5, R6, A, B, C, D, X 및 Y가 위에서 정의한 바와 같고, 라디칼 R4가 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알콕시, 바람직하게는 메톡시; 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬, 바람직하게는 메틸; 제2 산소 원자가 임의로 라디칼 R4또는 R6일 수 있는 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬렌디옥시, 바람직하게는 메틸렌디옥시, 하이드록실; 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알콕시, 바람직하게는 트리플루오로메톡시; 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬, 바람직하게는 트리플루오로메틸임을 특징으로 하는, 특허청구범위의 제1항에 따르는 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 양태는, R1, R2, R3, R5, R6, A, B, C, D, X 및 Y가 위에서 정의한 바와 같고, 라디칼 R4가 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알콕시, 바람직하게는 메톡시임을 특징으로 하는 상기한 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 양태는, R1, R2, R3, R5, R6, A, B, C, D, X 및 Y가 위에서 정의한 바와 같고, 라디칼 R4가 메톡시임을 특징으로 하는, 상기한 양태 중의 어느 하나에 따르는 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 양태는, R1-R6, A, B, C, D 및 X가 위에서 정의한 바와 같고, 라디칼 Y가 치환되거나 비치환된 (C6-C14)-아릴이거나, 환 구성원으로서 적어도 1개 내지 4개의 N, NH, O 및/또는 S를 포함하는 (C1-C13)-헤테로아릴임을 특징으로 하는, 상기한 양태 중의 어느 하나에 따르는 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 양태는, R1-R6, A, B, C, D 및 X가 위에서 정의한 바와 같고, 라디칼 Y가 (C6-C14)-아릴이거나, 환 구성원으로서 하나 이상의 N, NH, O 및/또는 S를 포함하고, 수소, 아미노, 할로겐, 니트로, 시아노, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알콕시, 바람직하게는 메톡시; 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬, 바람직하게는 메틸; 하이드록실; (C1-C6)-알킬카보닐옥시, (C1-C6)-알콕시카보닐옥시, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알콕시, 바람직하게는 트리플루오로메톡시 및 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬, 바람직하게는 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 치환되거나 비치환된 (C1-C13)-헤테로아릴임을 특징으로 하는, 상기한 양태 중의 어느 하나에 따르는 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 양태는, R1-R6, A, B, C, D 및 X가 위에서 정의한 바와 같고, 라디칼 Y가 비치환되거나, 수소, 3,4-디클로로, 2- 또는 3-메톡시, 2,4-디메톡시, 3-니트로, 3-트리플루오로메틸, 2,3,4-트리메톡시 또는 3,4,5-트리메톡시로 치환된 1-페닐 라디칼임을 특징으로 하는, 상기한 양태 중의 어느 하나에 따르는 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 양태는 포유동물에서 항유사분열 작용을 갖는 약제를 제조하기 위한, 상기한 양태 중의 어느 하나에 따르는 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 양태는 포유동물 세포에서 튜불린 중합화를 직접 및/또는 간접적으로 억제하는 약제를 제조하기 위한, 상기한 양태 중의 어느 하나에 따르는 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 양태는 포유동물, 바람직하게는 사람에서 종양 질환을 경구, 비경구 또는 국소적으로 치료하는 약제를 제조하기 위한, 상기한 양태 중의 어느 하나에 따르는 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 하기 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성체,이의 호변이성체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 제공된다.
화학식 I
상기식에서,
R1은 수소, (C1-C6)-알킬카보닐, 바람직하게는 아세틸, (C1-C6)-알킬, 모노-(C1-C6)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬, 디-(C1-C6)-아미노-(C1-C4)-알킬(여기서, 2개의 (C1-C4)-알킬 라디칼은 함께, 하나 이상의 NH, N-(C1-C)-알킬, O 또는 S 구성원을 임의로 포함하는 환을 형성할 수 있다), (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬 또는 (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알콕시-(C1-C6)-알킬이고,
R2는 수소 원자, 할로겐, 시아노, 니트로, (C1-C6)-알킬, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 (C1-C6)-알킬, 바람직하게는 트리플루오로메틸, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 (C1-C6)-알콕시, 바람직하게는 트리플루오로메톡시, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C8)-사이클로알킬, (C1-C)-알콕시, (C1-C)-알콕시카보닐옥시, (C1-C)-알킬카보닐옥시, (C1-C)-알킬티오, (C1-C4)-알킬설피닐, (C1-C4)-알킬설포닐,(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 아미노, 모노-(C1-C)-알킬아미노, 디-(C1-C)-알킬아미노(여기서, 2개의 (C1-C4)-알킬 라디칼은 함께, 하나 이상의 NH, N-(C1-C4)-알킬, O 또는 S를 임의로 포함하는 환을 형성할 수 있다), (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴옥시, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬카보닐, (C1-C6)-알콕시카보닐 또는 하이드록실이고,
A, B, C 및 D는 서로 독립적으로 질소 원자(여기서, R3, R4, R5및 R6은 질소 원자에서 자유 전자쌍을 나타낸다) 또는 라디칼 R3-R6중의 하나로 치환된 탄소 원자이고,
R3, R4, R5및 R6은 서로 독립적으로, 질소에 결합하는 경우에는 자유 전자쌍이거나, 탄소에 결합하는 경우에는 탄소, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬, 바람직하게는 트리플루오로메틸, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알콕시, 바람직하게는 트리플루오로메톡시, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C8)-사이클로알킬, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알콕시, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬렌디옥시, (C1-C6)-알콕시카보닐옥시, (C1-C6)-알킬카보닐옥시, (C1-C)-알킬티오, (C1-C4)-알킬설피닐, (C1-C4)-알킬설포닐, 카복실, (C1-C6)-알킬 카복실레이트, 카복스아미드, N-(C1-C4)-알킬 카복스아미드, N,N-디-(C1-C4)-알킬 카복스아미드, (C1-C6)-알콕시-(C1-C6)-알킬, 아미노, 모노-(C1-C6)-알킬아미노, 디-(C1-C6)-알킬아미노(여기서, 2개의 C1-C4-알킬 라디칼은 함께, 하나 이상의 NH, N-(C1-C4)-알킬, O 또는 S를 임의로 포함하는 환을 형성할 수 있다), 아릴, 아릴옥시, 아릴-(C1-C4)-알킬, 아릴-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬카보닐, (C1-C6)-알콕시카보닐 또는 하이드록실이고, 여기서, 2개의 직접적으로 인접한 라디칼은 서로 결합할 수 있고,
Y는 비치환된 (C10-C14)-아릴 또는 동일하거나 상이한 치환체로 전체적으로 또는 부분적으로 치환된 (C10-C14)-아릴, 바람직하게는 1- 또는 2-나프틸이거나, 비치환된 (C1-C13)-헤테로아릴 또는 동일하거나 상이한 치환체로 전체적으로 또는 부분적으로 치환되고, 각각의 경우에 환 구성원으로서 적어도 1개 내지 4개의 N, NH, N-(C1-C6)-알킬, O 및/또는 S를 포함하는 (C1-C13)-헤테로아릴이거나, 비치환된 (C3-C8)-사이클로알킬 또는 동일하거나 상이한 치환체로 전체적으로 또는 부분적으로 치환된 (C3-C8)-사이클로알킬[여기서, 동일하거나 상이한 치환체는 서로 독립적으로 할로겐, 바람직하게는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드; 시아노; 직쇄 또는 측쇄 시아노-(C1-C6)-알킬; 하이드록실; 하나 이상의 하이드록실 그룹으로 치환된 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬; 카복실; (C1-C6)-알킬 카복실레이트; 카복스아미드; N-(C1-C6)-알킬 카복스아미드, N,N-디-(C1-C4)-알킬 카복스아미드, 니트로, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬, 바람직하게는 트리플루오로메틸, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알콕시, 바람직하게는 트리플루오로메톡시, 직쇄 또는 측쇄 (C2-C6)-알케닐, 직쇄 또는 측쇄 (C2-C6)-알키닐, (C3-C8)-사이클로알킬, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알콕시, 바람직하게는 메톡시, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬렌디옥시, 바람직하게는 메틸렌디옥시, 티오(-SH), 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알킬설피닐, (C1-C6)-알킬설포닐, (C1-C6)-알콕시-(C1-C6)-알킬, 아미노, 직쇄 또는 측쇄 모노-(C1-C6)-알킬아미노, 직쇄 또는 측쇄 N,N-디-(C1-C6)-알킬아미노(여기서, 2개의 (C1-C6)-알킬 라디칼은 함께, 하나 이상의 NH, N-(C1-C6)-알킬, O 및/또는 S를 임의로 포함하는 환을 형성할 수 있다), (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴옥시, (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬, (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알콕시-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬카보닐, (C1-C6)-알킬카보닐옥시, (C1-C6)-알콕시카보닐, (C1-C6)-알콕시카보닐옥시, 직쇄 또는 측쇄 모노- 및 N,N-디-(C1-C6)-알킬카보닐아미노, 직쇄 또는 측쇄 모노-N- 및 N,N-디-(C1-C6)-알콕시카보닐아미노, 직쇄 또는 측쇄 N-(C1-C6)-알킬카보닐-N-(C1-C6)-알킬아미노, 직쇄 또는 측쇄 N-(C1-C6)-알콕시카보닐-N-(C1-C6)-알킬아미노, 포르밀아미노 및 포르밀로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]이고, 여기서, 2개의 직접적으로 인접한 라디칼은 서로 결합할 수 있고,
X는 산소 원자, 황 원자 또는 NH이거나, 중복(동일한 C 원자에서) 치환된 하이드록실 및 수소(-CH(OH)-)이고,
단, R1, R2, R3, R5및 R6이 수소이고, X가 산소이거나, R4가 H인 경우에는 중복 치환된 하이드록시 및 수소이고, Y가 3-카복시피리딘-4-일이고, R4가 수소 또는 메톡시인 화학식 I의 라세미 화합물, 화합물 2-사이클로프로필카보닐인돌 및 2-사이클로헥실카보닐인돌은 제외한다.
본 발명의 추가 양태는, 약제, 특히 항종양제로서 사용하기 위한, R1, R2, R3, R5및 R6이 수소이고, X가 산소이거나, R4가 H인 경우에는 중복 치환된 하이드록시 및 수소이고, Y가 3-카복시피리딘-4-일이며, R4가 수소 또는 메톡시인 화학식 I의 화합물, 화합물 2-사이클로프로필카보닐인돌 및 2-사이클로헥실카보닐인돌을 포함하는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
화학식 I
상기식에서,
A, B, C, D, X, Y 및 R1-R6은 특허청구범위의 제13항에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 추가 양태는, R1-R6, A, B, C, D, X 및 Y가 특허청구범위의 제11항에서 정의한 바와 같고, 단 라디칼 R3-R6중의 하나 이상이 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알콕시, 바람직하게는 메톡시; 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬, 바람직하게는 메틸; 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬렌디옥시, 바람직하게는 메틸렌디옥시, 하이드록실; 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알콕시, 바람직하게는 트리플루오로메톡시; 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬, 바람직하게는 트리플루오로메틸임을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 추가 양태는, R1, R2, R3, R5, R6, A, B, C, D, X 및 Y가 위에서 정의한 바와 같고, 라디칼 R4가 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알콕시, 바람직하게는 메톡시; 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬, 바람직하게는 메틸; 제2 산소 원자가 임의로 라디칼 R4또는 R6일 수 있는 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬렌디옥시, 바람직하게는 메틸렌디옥시, 하이드록실; 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알콕시, 바람직하게는 트리플루오로메톡시; 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬, 바람직하게는 트리플루오로메틸임을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 추가 양태는, R1, R2, R3, R5, R6, A, B, C, D, X 및 Y가 위에서 정의한 바와 같고, 라디칼 R4가 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알콕시, 바람직하게는 메톡시임을 특징으로 하는 상기한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 추가 양태는, R1, R2, R3, R5, R6, A, B, C, D, X 및 Y가 위에서 정의한 바와 같고, 라디칼 R4가 메톡시임을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 추가 양태는, R1-R6, A, B, C, D 및 X가 위에서 정의한 바와 같고, 라디칼 Y가 치환되거나 비치환된 (C6-C14)-아릴이거나, 환 구성원으로서 적어도 1개 내지 4개의 N, NH, O 및/또는 S를 포함하는 (C1-C13)-헤테로아릴임을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 추가 양태는, R1-R6, A, B, C, D 및 X가 위에서 정의한 바와 같고, 라디칼 Y가 (C6-C14)-아릴이거나, 환 구성원으로서 하나 이상의 N, NH, O 및/또는 S를 포함하고, 수소, 아미노, 할로겐, 니트로, 시아노, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알콕시, 바람직하게는 메톡시; 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬, 바람직하게는 메틸; 하이드록실; (C1-C6)-알킬카보닐옥시, (C1-C6)-알콕시카보닐옥시, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알콕시, 바람직하게는 트리플루오로메톡시 및 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬, 바람직하게는 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 치환되거나 비치환된 (C1-C13)-헤테로아릴임을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 추가 양태는, R1-R6, A, B, C, D 및 X가 위에서 정의한 바와 같고, 라디칼 Y가 비치환되거나, 수소, 3,4-디클로로, 2- 또는 3-메톡시, 2,4-디메톡시, 3-니트로, 3-트리플루오로메틸, 2,3,4-트리메톡시 또는 3,4,5-트리메톡시로 치환된 1-페닐 라디칼임을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 추가 양태는 약제로서 사용하기 위한 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 추가 양태는,
본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물의 제조방법에 있어서,
a) 상응하는 1-N-보호 인돌 또는 헤테로인돌 유도체를 리튬화시키고, Z-CO-Y(여기서, Z는 적합한 이탈 그룹, 예를 들어 할로겐이다) 또는 H-CO-Y와 반응시켜, 상응하는 메타논 유도체 또는, 필요한 경우에, 메타논 유도체로 산화시킬 수 있는상응하는 3급 알콜을 수득하는 단계;
b) 필요한 경우에, 보호 그룹을 제거하는 단계 및
c) 필요한 경우에, 반응성 라디칼을 공지된 방법 자체에 의해 추가로 반응시키는 단계를 특징으로 하는 제조방법을 제공한다.
본 발명의 추가 양태는, 본 발명에 따르는 하나 이상의 화학식 I의 화합물을, 필요한 경우에, 통상의 약제학적 보조제 및/또는 부형제와 함께 포함하는 약제를 제공한다.
본 발명의 추가 양태는, 본 발명에 따르는 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 유효량을, 필요한 경우에, 통상의 약제학적 보조제 및/또는 부형제와 함께 포함하는 항종양제를 제공한다.
본 발명의 추가 양태는, 본 발명에 따르는 하나 이상의 화학식 I의 화합물을, 필요한 경우에, 통상의 약제학적 보조제 및/또는 부형제와 함께 통상의 약제학적 제공 형태로 전환시킴을 특징으로 하는, 본 발명에 따르는 약제의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 추가 양태는, 본 발명에 따르는 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 유효량을, 필요한 경우에, 통상의 약제학적 보조제 및/또는 부형제와 함께 통상의 약제학적 제공 형태로 전환시킴을 특징으로 하는, 본 발명에 따르는 항종양제의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 추가 양태는 포유동물에게 경구, 비경구 또는 국소적으로 투여할 수 있음을 특징으로 하는, 본 발명에 따르는 약제를 제공한다.
본 발명의 추가 양태는 포유동물에게 경구, 비경구 또는 국소적으로 투여할 수 있음을 특징으로 하는, 본 발명에 따르는 항종양제를 제공한다.
본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 하기와 같이 자체가 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
a) 인돌 유도체의 리튬화 및 상응하는 메타논으로의 전환:
b) 페닐설포닐 보호 그룹의 제거:
c) R1이 5-벤질옥시인 메타논으로의 추가 반응:
R1이 수소 또는 페닐설포닐 라디칼인 상기한 화학식 I의 화합물은, 화학식 I의 다른 화합물을 제조하는데 유용한 중간체이다.
몇몇은 시판되거나 문헌에 공지되어 있는 출발 물질로서 사용되는 화합물은 문헌에 공지된 방법에 따라 수득할 수 있으며, 또한 이의 제조방법은 실시예에 기술하였다. 예를 들어 하기 문헌에 제조방법이 공지되어 있다[참조: L. and M. Fieser, Organische Chemie(Organic Chemistry), 2nd edition, 1979, pages 1417 to 1483, pages 1481 to 1483; Houben-Weyl-Muller, Methoden der organischen Chemie(Methods of Organic Chemistry); Ullmanns Encyklopadie der technischen Chemie(Ullmann's Encyclopedia of Technical Chemistry)].
또한, 수득한 화학식 I의 화합물은 이의 에난티오머 및/또는 부분입체이성체로 분리할 수 있다. 따라서, 예를 들어 라세미체로서 수득된 화학식 I의 화합물은 자체가 공지된 방법에 따라 이의 광학 대장체로 분리할 수 있으며, 둘 이상의 비대칭 치환 탄소 원자가 있는 화학식 I의 화합물은 자체가 공지된 방법, 예를 들어 물리-화학적 차이에 따라 크로마토그래피 및/또는 분별결정법에 의해 이의 부분입체이성체로 분리하고, 만일 라세미체 형태로 수득되는 경우에는 상기한 방법에 따라 에난티오머로 분리할 수 있다.
에난티오머는, 바람직하게는 키랄상 칼럼 크로마토그래피, 광학 활성 용매로부터의 재결정 또는 라세미 혼합물과 광학 활성 물질과의 반응에 의해 염 또는 유도체, 예를 들어, 에스테르 또는 아미드를 형성시킴으로써 분리한다.
또한, 수득한 화학식 I의 화합물은 무기산 또는 유기산을 이용하여 이의 염, 특히 약제용의 경우에는 약리학적 및 생리학적으로 허용되는 염으로 전환시킬 수 있다. 본 목적에 적합한 산에는, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 푸마르산, 석신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 또는 말레산이 있다.
추가로, 화합물이 산성 그룹, 예를 들어, 카복실 그룹을 포함하는 경우, 화학식 I의 화합물은, 필요한 경우에, 무기 염기 또는 유기 염기를 사용하여, 이의 염, 특히 약제용의 경우에는 생리학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시킬 수 있다. 본 목적에 적합한 염기에는, 예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨, 사이클로헥실아민, 에탄올아민, 디에탄올아민 및 트리에탄올아민이 있다.
처음에 언급한 바와 같이, 화학식 I의 신규한 화합물 및 이의 염은 유용성을 갖는다. 따라서, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 유용한 약리학적 특성을 갖는다. 특히, 화학식 I의 화합물은 종양 환자의 화학 치료에 항종양제로서 사용할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 세포 분열을 억제(항유사분열 작용)하여 종양 성장을 억제한다. 또한 본 발명의 화합물은 튜불린 중합화를 직접 또는 간접적으로 억제할 수 있다. 세포 분열 억제는 종양 세포의 세포 주기를 정지시켜 세포를 사멸(아폽프토시스)시킴으로써 달성될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 신체에서 전이물의 형성 및 증식을 예방하거나 감소시키는데 적합하다. 추가로, 본 화합물은 항혈관형성능을 갖고 있어 종양 혈관신생을 억제함으로써 항종양제로서 적합할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 제한하지 않으면서 이를 추가로 설명할 것이다.
본 발명에 따르는 1-페닐설포닐-1H-2-인돌릴페닐-1-메탄올의 일반적 제조 방법
-78℃에서, n-부틸리튬 9.9ml(15.9mmol)를 순수한 THF 15ml 중의 무수 디이소프로필아민 2.23ml(15.9mmol)에 적가한다. 당해 온도에서 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 0℃로 가온하고, 추가로 30분 동안 교반한다. 무수 THF 22ml 중의 적합한 1-페닐설포닐인돌(성분 A: 14.0mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 첨가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, -78℃로 냉각시킨다. 적합한 알데히드(성분 B: 15.4mmol)를 무수 THF 15ml에 용해시킨 다음, 적가한다. 실온에서 가온한 다음(밤새), 혼합물을 1% HCl 100ml에 유입한다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 각각 에틸 아세테이트 50ml로 3회 추출한다. 합한 유기 상을 10% 중탄산나트륨 용액 및 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 감압하에 용매를 제거하고, 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 정제하거나, 에탄올로부터 재결정화시킨다.
실시예 1:
성분 A: 5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌
성분 B: 벤즈알데히드
5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌릴페닐-1-메탄올
융점: 51-52℃
실시예 2:
성분 A: 5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌
성분 B: 2-메톡시-벤즈알데히드
5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌릴(2-메톡시페닐)-1-메탄올
융점: 75-76℃
실시예 3:
성분 A: 5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌
성분 B: 3-메톡시-벤즈알데히드
5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌릴(3-메톡시페닐)-1-메탄올
융점: 121-122℃
실시예 4:
성분 A: 5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌
성분 B: 4-메톡시-벤즈알데히드
5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌릴(4-메톡시페닐)-1-메탄올
융점: 78-79℃
실시예 5:
성분 A: 5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌
성분 B: 2,4-디메톡시-벤즈알데히드
5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌릴(2,4-디메톡시페닐)-1-메탄올
융점: 119-120℃
실시예 6:
성분 A: 1-페닐설포닐-1H-2-인돌
성분 B: 3-피리디닐-카브알데히드
1-페닐설포닐-1H-2-인돌릴(3-피리디닐)-1-메탄올
융점: 146℃(분해)
실시예 7:
성분 A: 4-하이드록시(1-페닐설포닐-1H-2-인돌)
성분 B: 4-시아노벤즈알데히드
4-하이드록시(1-페닐설포닐-1H-2-인돌릴)메틸-1-벤젠카보니트릴
융점: 150℃(분해)
실시예 8:
성분 A: 5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌
성분 B: 4-이소퀴놀리닐-카브알데히드
4-이소퀴놀리닐(5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌릴)-1-메탄올
융점: 138-139℃
실시예 9:
성분 A: 5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌
성분 B: 1-이소퀴놀리닐카브알데히드
1-이소퀴놀리닐(5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌릴)-1-메탄올
융점: 167-168℃
본 발명에 따르는 1-페닐설포닐-1H-2-인돌릴페닐-1-메타논을 제조하는 일반적 방법
n-부틸리튬 17.8ml(28.6mmol)를 무수 THF 30ml 중의 무수 디이소프로필아민 4.01ml(28.6mmol)에 적가한다. 혼합물을 현재 온도에서 10분 동안 교반한 다음, 0℃로 가온한다. 무수 THF 35ml 중의 적합한 1-페닐설포닐인돌(성분 A)(26.0mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 첨가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 60분 동안 교반한 다음,-78℃로 냉각시킨다.
당해 혼합물을 무수 THF 40ml 중의 적합한 카보닐 클로라이드(성분 B)(30mmol)의 -78℃로 예비냉각된 용액에 첨가한다. 혼합물을 현재 온도에서 60분 동안 교반한 다음, 5% 중탄산나트륨 용액 200ml에 유입하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거한다. 잔사를 에테르에 용해시키고, 결정화가 시작될 때까지 석유 에테르와 혼합한다. 생성물을 여과하고, 석유 에테르로 세척하고, 건조시킨다.
실시예 10:
성분 A: 1-페닐설포닐-1H-2-인돌
성분 B: 벤조일 클로라이드
1-페닐설포닐-1H-2-인돌릴페닐-1-메타논
융점: 142-143℃
실시예 11:
성분 A: 1-페닐설포닐-1H-2-인돌
성분 B: 2-메톡시-벤조일 클로라이드
1-페닐설포닐-1H-2-인돌릴(2-메톡시페닐)-1-메타논
융점: 141-143℃
실시예 12:
성분 A: 1-페닐설포닐-1H-2-인돌
성분 B: 3-메톡시-벤조일 클로라이드
1-페닐설포닐-1H-2-인돌릴(3-메톡시페닐)-1-메타논
융점: 101-103℃
실시예 13:
성분 A: 1-페닐설포닐-1H-2-인돌
성분 B: 2,4-디메톡시-벤조일 클로라이드
1-페닐설포닐-1H-2-인돌릴(2,4-디메톡시페닐)-1-메타논
융점: 66-68℃
실시예 14:
성분 A: 1-페닐설포닐-1H-2-인돌
성분 B: 3,4,5-트리메톡시-벤조일 클로라이드
1-페닐설포닐-1H-2-인돌릴(3,4,5-트리메톡시페닐)-1-메타논
융점: 152-153℃
실시예 15:
성분 A: 3-메틸-1-페닐설포닐-1H-2-인돌
성분 B: 2-메톡시-벤조일 클로라이드
3-메틸-1-페닐설포닐-1H-2-인돌릴(2-메톡시페닐)-1-메타논
융점: 167-169℃
실시예 16:
성분 A: 3-메틸-1-페닐설포닐-1H-2-인돌
성분 B: 3-메톡시-벤조일 클로라이드
3-메틸-1-페닐설포닐-1H-2-인돌릴(3-메톡시페닐)-1-메타논
융점: 113℃
실시예 17:
성분 A: 3-메틸-1-페닐설포닐-1H-2-인돌
성분 B: 2,4-디메톡시-벤조일 클로라이드
3-메틸-1-페닐설포닐-1H-2-인돌릴(2,4-디메톡시페닐)-1-메타논
융점: 155-157℃
실시예 18:
성분 A: 3-메틸-1-페닐설포닐-1H-2-인돌
성분 B: 3,4,5-트리메톡시-벤조일 클로라이드
3-메틸-1-페닐설포닐-1H-2-인돌릴(3,4,5-트리메톡시페닐)-1-메타논
실시예 19:
성분 A: 5-메틸-1-페닐설포닐-1H-2-인돌
성분 B: 2-메톡시-벤조일 클로라이드
5-메틸-1-페닐설포닐-1H-2-인돌릴(2-메톡시페닐)-1-메타논
융점: 157-158℃
실시예 20:
성분 A: 5-메틸-1-페닐설포닐-1H-2-인돌
성분 B: 3-메톡시-벤조일 클로라이드
5-메틸-1-페닐설포닐-1H-2-인돌릴(3-메톡시페닐)-1-메타논
융점: 124-127℃
실시예 21:
성분 A: 5-메틸-1-페닐설포닐-1H-2-인돌
성분 B: 2,4-디메톡시-벤조일 클로라이드
5-메틸-1-페닐설포닐-1H-2-인돌릴(2,4-디메톡시페닐)-1-메타논
실시예 22:
성분 A: 5-메틸-1-페닐설포닐-1H-2-인돌
성분 B: 3,4,5-트리메톡시-벤조일 클로라이드
5-메틸-1-페닐설포닐-1H-2-인돌릴(3,4,5-트리메톡시페닐)-1-메타논
실시예 23:
성분 A: 5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌
성분 B: 벤조일 클로라이드
5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌릴페닐-1-메타논
융점: 148℃
실시예 24:
성분 A: 5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌
성분 B: 2-메톡시-벤조일 클로라이드
5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌릴(2-메톡시페닐)-1-메타논
융점: 179℃
실시예 25:
성분 A: 5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌
성분 B: 3-메톡시-벤조일 클로라이드
5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌릴(3-메톡시페닐)-1-메타논
융점: 181℃
실시예 26:
성분 A: 5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌
성분 B: 4-메톡시-벤조일 클로라이드
5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌릴(4-메톡시페닐)-1-메타논
융점: 129-130℃
실시예 27:
성분 A: 5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌
성분 B: 2,4-디메톡시-벤조일 클로라이드
5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌릴(2,4-디메톡시페닐)-1-메타논
융점: 62-64℃
실시예 27A:
성분 A: 5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌
성분 B: 3,4-디메톡시벤조일 클로라이드
5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌릴(3,4-디메톡시페닐)-1-메타논
융점: 75℃(분해)
실시예 27B:
성분 A: 5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌
성분 B: 3,5-디메톡시벤조일 클로라이드
5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌릴(3,5-디메톡시페닐)-1-메타논
융점: 122-123℃
실시예 28:
성분 A: 1-페닐설포닐-1H-2-인돌
성분 B: 3-피리디닐-카보닐 클로라이드
1-페닐설포닐-1H-2-인돌릴(3-피리디닐)-1-메타논
융점: 124-125℃
실시예 29:
성분 A: 5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌
성분 B: 2-피리디닐-카보닐 클로라이드
5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌릴(2-피리디닐)-1-메타논
융점: 207℃
실시예 30:
성분 A: 4-(1-페닐설포닐-1H-2-인돌)
성분 B: 4-시아노-벤조일 클로라이드
4-(1-페닐설포닐-1H-2-인돌릴카보닐)-1-벤졸-카보니트릴
융점: 175-177℃
실시예 31:
성분 A: 2-플루오로페닐(5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌)
성분 B: 2-플루오로-벤조일 클로라이드
2-플루오로페닐(5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌릴)-1-메타논
융점: 199-205℃
실시예 32:
성분 A: 5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌
성분 B: 2,6-디플루오로-벤조일 클로라이드
2,6-디플루오로페닐(5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌릴)-1-메타논
융점: 124℃
실시예 33:
성분 A: 5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌
성분 B: 2-메틸-벤조일 클로라이드
5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌릴(2-메틸페닐)-1-메타논
융점: 149-153℃
실시예 34:
성분 A: 5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌
성분 B: 3-트리플루오로메틸페닐-벤조일 클로라이드
5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌릴(3-트리플루오로메틸페닐)-1-메타논
융점: 175-177℃
실시예 35:
성분 A: 4-플루오로페닐(5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌
성분 B: 4-플루오로-벤조일 클로라이드
4-플루오로페닐(5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌릴)-1-메탄올
융점: 123-128℃
실시예 36:
성분 A: 5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌
성분 B: 3,4-디클로로-벤조일 클로라이드
5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌릴(3,4-디클로로페닐)-1-메타논
융점: 141-144℃
실시예 37:
성분 A: 5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌
성분 B: 4-클로로-벤조일 클로라이드
5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌릴(4-클로로페닐)-1-메타논
융점: 146-148℃
실시예 38:
성분 A: 5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌
성분 B: 4-브로모-벤조일 클로라이드
5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌릴(4-브로모페닐)-1-메타논
융점: 145-148℃
실시예 39:
성분 A: 5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌
성분 B: 3,4,5-트리메톡시-벤조일 클로라이드
5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌릴(3,4,5-트리메톡시페닐)-1-메타논
융점: 140-142℃
실시예 40:
성분 A: 5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌
성분 B: 4-펜틸옥시-벤조일 클로라이드
5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌릴(4-펜틸옥시페닐)-1-메타논
융점: 118-120℃
실시예 41:
성분 A: 5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌
성분 B: 1-나프틸-카보닐 클로라이드
5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌릴(1-나프탈레닐)-1-메타논
융점: 225-228℃
실시예 42:
성분 A: 5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌
성분 B: 4-3급-부티-벤조일 클로라이드
5-3급-부틸페닐(5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌릴-1-메타논)
융점: 161-163℃
실시예 43:
성분 A: 5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌
성분 B: 2,3-디메톡시-벤조일 클로라이드
5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌릴(2,3-디메톡시페닐)-1-메타논
융점: 128℃
실시예 44:
성분 A: 5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌
성분 B: 2,3,4-트리메톡시-벤조일 클로라이드
5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌릴(2,3,4-트리메톡시페닐)-1-메타논
융점: 57-59℃
실시예 45:
성분 A: 5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌
성분 B: 4-메틸-벤조일 클로라이드
5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌릴(4-메틸페닐)-1-메타논
융점: 126-127℃
실시예 46:
성분 A: 5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌
성분 B: 4-에틸-벤조일 클로라이드
5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌릴(4-에틸페닐)-1-메타논
융점: 107-108℃
실시예 47:
성분 A: 5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌
성분 B: 4-프로필-벤조일 클로라이드
5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌릴(4-프로필페닐)-1-메타논
융점: 112-114℃
실시예 48:
성분 A: 5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌
성분 B: 2-클로로-6-플루오로-벤조일 클로라이드
5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌릴(2-클로로-6-플루오로페닐)-1-메타논
융점: 130℃
실시예 49:
성분 A: 5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌
성분 B: 2,5-디메틸-벤조일 클로라이드
5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌릴(2,5-디메틸페닐)-1-메타논
융점: 164℃
실시예 50:
성분 A: 5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌
성분 B: 2-니트로-벤조일 클로라이드
5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌릴(2-니트로페닐)-1-메타논
융점: 190-191℃
실시예 51:
성분 A: 5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌
성분 B: 2-아미노-벤조일 클로라이드
5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌릴(2-아미노페닐)-1-메타논
실시예 52:
성분 A: 5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌
성분 B: 3-니트로-벤조일 클로라이드
5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌릴(3-니트로페닐)-1-메타논
융점: 228-230℃
실시예 53:
성분 A: 5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌
성분 B: 3-아미노-벤조일 클로라이드
5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌릴(3-아미노페닐)-1-메타논
융점: 188-189℃
실시예 54:
성분 A: 5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌
성분 B: 4-니트로-벤조일 클로라이드
5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌릴(4-니트로페닐)-1-메타논
융점: 161-162℃
실시예 55:
성분 A: 5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌
성분 B: 4-아미노-벤조일 클로라이드
5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌릴(4-아미노페닐)-1-메타논
실시예 56:
성분 A: 5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌
성분 B: 3-메톡시-2-니트로-벤조일 클로라이드
5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌릴(3-메톡시-2-니트로페닐)-1-메타논
융점: 180℃
실시예 57:
성분 A: 5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌
성분 B: 2-아미노-3-메톡시-벤조일 클로라이드
5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌릴(2-아미노-3-메톡시페닐)-1-메타논
실시예 58:
성분 A: 5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌
성분 B: 2-아미노-3-니트로-벤조일 클로라이드
5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌릴(2-메틸-3-니트로페닐)-1-메타논
융점: 210-211℃
실시예 59:
성분 A: 5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌
성분 B: 3-아미노-2-메틸-벤조일 클로라이드
5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌릴(3-아미노-2-메틸페닐)-1-메타논
융점: 206-207℃
실시예 60:
성분 A: 5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌
성분 B: 사이클로프로필카보닐 클로라이드
사이클로프로필(5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌릴)-1-메타논
융점: 118-120℃
실시예 61:
성분 A: 5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌
성분 B: 사이클로부틸카보닐 클로라이드
사이클로부틸(5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌릴)-1-메타논
융점: 146-147℃
실시예 62:
성분 A: 5-벤질옥시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌
성분 B: 벤조일 클로라이드
5-벤질옥시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌릴페닐-1-메타논
융점: 205-207℃
실시예 63:
성분 A: 5-벤질옥시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌
성분 B: 3-클로로-벤조일 클로라이드
5-벤질옥시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌릴(3-클로로페닐)-1-메타논
융점: 150-152℃
실시예 64:
성분 A: 5-벤질옥시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌
성분 B: 4-클로로-벤조일 클로라이드
5-벤질옥시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌릴(4-클로로페닐)-1-메타논
융점: 63-65℃
실시예 65:
성분 A: 5-벤질옥시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌
성분 B: 4-메톡시-벤조일 클로라이드
5-벤질옥시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌릴(4-메톡시페닐)-1-메타논
융점: 70-72℃
실시예 66:
성분 A: 5-벤질옥시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌
성분 B: 3,4,5-트리메톡시-벤조일 클로라이드
5-벤질옥시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌릴(3,4,5-트리메톡시페닐)-1-메타논
융점: 150-152℃
실시예 67:
성분 A: 5-벤질옥시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌
성분 B: 2-메톡시-벤조일 클로라이드
5-벤질옥시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌릴(2-메톡시페닐)-1-메타논
융점: 115-116℃
실시예 68:
성분 A: 5-벤질옥시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌
성분 B: 3-메톡시-벤조일 클로라이드
5-벤질옥시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌릴(3-메톡시페닐)-1-메타논
융점: 129-131℃
실시예 69:
성분 A: 5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌
성분 B: 4-이소퀴놀릴-카보닐 클로라이드
4-이소퀴놀릴(5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌릴)-1-메타논
융점: 189-190℃
실시예 70:
성분 A: 5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌
성분 B: 1-이소퀴놀릴-카보닐 클로라이드
4-이소퀴놀릴(5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌릴)-1-메타논
융점: 200℃
실시예 71:
성분 A: 1-페닐설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
성분 B: 2-메톡시-벤조일 클로라이드
1-페닐설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일(2-메톡시페닐)-1-메타논
융점: 124-125℃
실시예 72:
성분 A: 1-페닐설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
성분 B: 3-메톡시-벤조일 클로라이드
1-페닐설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일(3-메톡시페닐)-1-메타논
융점: 139-140℃
실시예 73:
성분 A: 1-페닐설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
성분 B: 3,4,5-트리메톡시-벤조일 클로라이드
1-페닐설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일(3,4,5-트리메톡시페닐)-1-메타논
융점: 180-181℃
실시예 74:
성분 A: 1-페닐설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
성분 B: 2.4-디메톡시-벤조일 클로라이드
1-페닐설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일(2,4-디메톡시페닐)-1-메타논
융점: 190-195℃(분해)
실시예 75:
성분 A: 5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
성분 B: 2-메톡시-벤조일 클로라이드
5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일(2-메톡시페닐)-1-메타논
실시예 76:
성분 A: 5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
성분 B: 3-메톡시-벤조일 클로라이드
5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일(3-메톡시페닐)-1-메타논
실시예 77:
성분 A: 5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
성분 B: 3,4,5-트리메톡시-벤조일 클로라이드
5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일(3,4,5-트리메톡시페닐)-1-메타논
실시예 78:
성분 A: 5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
성분 B: 2,4-디메톡시-벤조일 클로라이드
5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일(2,4-디메톡시페닐)-1-메타논
실시예 79:
성분 A: 5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘
성분 B: 벤조일 클로라이드
5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일페닐-1-메타논
실시예 80:
성분 A: 5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘
성분 B: 2-메톡시-벤조일 클로라이드
5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일(2-메톡시페닐)-1-메타논
실시예 81:
성분 A: 5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
성분 B: 3-메톡시-벤조일 클로라이드
5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일(3-메톡시페닐)-1-메타논
실시예 82:
성분 A: 5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
성분 B: 2,4-디메톡시-벤조일 클로라이드
5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일(2,4-디메톡시페닐)-1-메타논
실시예 83:
성분 A: 5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘
성분 B: 3,4,5-트리메톡시-벤조일 클로라이드
5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일(3,4,5-트리메톡시페닐)-1-메타논
실시예 84:
성분 A: 5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
성분 B: 2-메톡시-벤조일 클로라이드
5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일(2-메톡시페닐)-1-메타논
융점: 197-198℃
실시예 85:
성분 A: 5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘
성분 B: 3-메톡시-벤조일 클로라이드
5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일(3-메톡시페닐)-1-메타논
융점: 147-149℃
실시예 86:
성분 A: 5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘
성분 B: 2,4-디메톡시-벤조일 클로라이드
5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일(2,4-디메톡시페닐)-1-메타논
융점: 132℃
실시예 87:
성분 A: 5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘
성분 B: 3,4,5-트리메톡시-벤조일 클로라이드
5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일(3,4,5-트리메톡시페닐)-1-메타논
융점: 190-191℃
본 발명에 따르는 1H-2-인돌릴페닐-1-메타논을 제조하는 일반적 방법
방법 A: 적합한 N-보호된 메타논 유도체(출발 물질)(1.8mmol)를 10% 수산화나트륨(20ml) 및 에탄올(40ml)의 혼합물 중에서 2 내지 15시간 동안 환류 가열한다(TLC). 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 물 100ml에 유입하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 제거한다. 조 생성물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화시킨다.
방법 B: 1:1 THF/메탄올 20ml 중의 적합한 N-보호된 메타논 유도체(출발 물질)(1.8mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 트리하이드레이트 0.79g(2.5mmol)의 혼합물을 환류 가열한다. 반응을 중지시킨 후(30분 내지 4시간, TLC), 혼합물을 냉각시키고, 물 100ml에 유입한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 생성물이 결정화되기 시작할 때까지 용매를 서서히 농축시킨다.
실시예 88:
출발 성분: 실시예 10에 따르는 화합물
방법 A 또는 B
1H-2-인돌릴-1-메타논
융점: 145-147℃
실시예 89:
출발 성분: 실시예 11에 따르는 화합물
방법 A 또는 B
1H-2-인돌릴(2-메톡시페닐)-1-메타논
융점: 129-130℃
실시예 90:
출발 성분: 실시예 12에 따르는 화합물
방법 A 또는 B
1H-2-인돌릴(3-메톡시페닐)-1-메타논
융점: 124-126℃
실시예 91:
출발 성분: 실시예 13에 따르는 화합물
방법 A 또는 B
1H-2-인돌릴(2,4-디메톡시페닐)-1-메타논
융점: 134-135℃
실시예 92:
출발 성분: 실시예 14에 따르는 화합물
방법 A 또는 B
1H-2-인돌릴(3,4,5-트리메톡시페닐)-1-메타논
융점: 148-150℃
실시예 93:
출발 성분: 실시예 15에 따르는 화합물
방법 A 또는 B
3-메틸-1H-2-인돌릴(2-메톡시페닐)-1-메타논
융점: 152-153℃
실시예 94:
출발 성분: 실시예 16에 따르는 화합물
방법 A 또는 B
3-메틸-1H-2-인돌릴(3-메톡시페닐)-1-메타논
융점: 131℃
실시예 95:
출발 성분: 실시예 17에 따르는 화합물
방법 A 또는 B
3-메틸-1H-2-인돌릴(2,4-디메톡시페닐)-1-메타논
융점: 124-126℃
실시예 96:
출발 성분: 실시예 18에 따르는 화합물
방법 A 또는 B
3-메틸-1H-2-인돌릴(3,4,5-트리메톡시페닐)-1-메타논
융점: 138-144℃
실시예 97:
출발 성분: 실시예 19에 따르는 화합물
방법 A 또는 B
5-메틸-1H-2-인돌릴(2-메톡시페닐)-1-메타논
융점: 165-167℃
실시예 98:
출발 성분: 실시예 20에 따르는 화합물
방법 A 또는 B
5-메틸-1H-2-인돌릴(3-메톡시페닐)-1-메타논
융점: 192-202℃
실시예 99:
출발 성분: 실시예 21에 따르는 화합물
방법 A 또는 B
5-메틸-1H-2-인돌릴(2,4-디메톡시페닐)-1-메타논
실시예 99A:
출발 성분: 실시예 XX에 따르는 화합물
방법 A 또는 B
5-메틸-1H-2-인돌릴(3,4-디메톡시페닐)-1-메타논
융점: 187℃
실시예 99B:
출발 성분: 실시예 YY에 따르는 화합물
방법 A 또는 B
5-메틸-1H-2-인돌릴(3,5-디메톡시페닐)-1-메타논
융점: 141-142℃
실시예 100:
출발 성분: 실시예 22에 따르는 화합물
방법 A 또는 B
5-메틸-1H-2-인돌릴(3,4,5-트리메톡시페닐)-1-메타논
융점: 202-203℃
실시예 101:
출발 성분: 실시예 23에 따르는 화합물
방법 A 또는 B
5-메톡시-1H-2-인돌릴페닐)-1-메타논
융점: 162℃
실시예 102:
출발 성분: 실시예 24에 따르는 화합물
방법 A 또는 B
5-메톡시-1H-2-인돌릴(2-메톡시페닐)-1-메타논
융점: 127℃
실시예 103:
출발 성분: 실시예 25에 따르는 화합물
방법 A 또는 B
5-메톡시-1H-2-인돌릴(3-메톡시페닐)-1-메타논
융점: 147-148℃
실시예 104:
출발 성분: 실시예 26에 따르는 화합물
방법 A 또는 B
5-메톡시-1H-2-인돌릴(4-메톡시페닐)-1-메타논
융점: 165℃
실시예 105:
출발 성분: 실시예 27에 따르는 화합물
방법 A 또는 B
5-메톡시-1H-2-인돌릴(2,4-디메톡시페닐)-1-메타논
융점: 160-161℃
실시예 106:
출발 성분: 실시예 29에 따르는 화합물
방법 A 또는 B
5-메톡시-1H-2-인돌릴(2-피리디닐)-1-메타논
융점: 124-126℃
실시예 107:
출발 성분: 실시예 30에 따르는 화합물
방법 A 또는 B
4-(1H-2-인돌릴카보닐)-1-벤젠카복실산
융점: > 220℃
실시예 108:
출발 성분: 실시예 31에 따르는 화합물
방법 A 또는 B
2-플루오로페닐(5-메톡시-1H-2-인돌릴)-1-메타논
융점: 145℃
실시예 109:
출발 성분: 실시예 32에 따르는 화합물
방법 A 또는 B
5-메톡시-1-페닐설포닐-1H-2-인돌릴(3-트리플루오로메틸페닐)-1-메타논
융점: 165℃
실시예 110:
출발 성분: 실시예 33에 따르는 화합물
방법 A 또는 B
5-메톡시-1H-2-인돌릴(2-메틸페닐)-1-메타논
융점: 120℃
실시예 111:
출발 성분: 실시예 34에 따르는 화합물
방법 A 또는 B
5-메톡시-1H-2-인돌릴(3-트리플루오로메틸페닐)-1-메타논
융점: 193-195℃
실시예 112:
출발 성분: 실시예 35에 따르는 화합물
방법 A 또는 B
4-플루오로페닐(5-메톡시-1H-2-인돌릴)-1-메타논
융점: 168℃
실시예 113:
출발 성분: 실시예 36에 따르는 화합물
방법 A 또는 B
5-메톡시-1H-2-인돌릴(3,4-디클로로페닐)-1-메타논
융점: 190-192℃
실시예 114:
출발 성분: 실시예 37에 따르는 화합물
방법 A 또는 B
5-메톡시-1H-2-인돌릴(4-클로로페닐)-1-메타논
융점: 191-193℃
실시예 115:
출발 성분: 실시예 38에 따르는 화합물
방법 A 또는 B
5-메톡시-1H-2-인돌릴(4-브로모페닐)-1-메타논
융점: 188-190℃
실시예 116:
출발 성분: 실시예 39에 따르는 화합물
방법 A 또는 B
5-메톡시-1H-2-인돌릴(3,4,5-트리메톡시페닐)-1-메타논
융점: 210-211℃
실시예 117:
출발 성분: 실시예 40에 따르는 화합물
방법 A 또는 B
5-메톡시-1H-2-인돌릴(4-펜틸옥시페닐)-1-메타논
융점: 139-141℃
실시예 118:
출발 성분: 실시예 41에 따르는 화합물
방법 A 또는 B
5-메톡시-1H-2-인돌릴(1-나프탈레닐)-1-메타논
융점: 174-175℃
실시예 119:
출발 성분: 실시예 42에 따르는 화합물
방법 A 또는 B
4-3급-부틸페닐(5-메톡시-1H-2-인돌릴-1-메타논)
융점: 204-207℃
실시예 120:
출발 성분: 실시예 43에 따르는 화합물
방법 A 또는 B
5-메톡시-1H-2-인돌릴(2,3-디메톡시페닐)-1-메타논
실시예 121:
출발 성분: 실시예 44에 따르는 화합물
방법 A 또는 B
5-메톡시-1H-2-인돌릴(2,3,4-트리메톡시페닐)-1-메타논
융점: 156℃
실시예 122:
출발 성분: 실시예 45에 따르는 화합물
방법 A 또는 B
5-메톡시-1H-2-인돌릴(4-메틸페닐)-1-메타논
융점: 200℃
실시예 123:
출발 성분: 실시예 46에 따르는 화합물
방법 A 또는 B
5-메톡시-1H-2-인돌릴(4-에틸페닐)-1-메타논
융점: 154-155℃
실시예 124:
출발 성분: 실시예 47에 따르는 화합물
방법 A 또는 B
5-메톡시-1H-2-인돌릴(4-프로필페닐)-1-메타논
융점: 145-146℃
실시예 125:
출발 성분: 실시예 48에 따르는 화합물
방법 A 또는 B
5-메톡시-1H-2-인돌릴(4-클로로-6-플루오로페닐)-1-메타논
융점: 168-170℃
실시예 126:
출발 성분: 실시예 49에 따르는 화합물
방법 A 또는 B
5-메톡시-1H-2-인돌릴(2,5-디메틸페닐)-1-메타논
융점: 152-153℃
실시예 127:
출발 성분: 실시예 50에 따르는 화합물
방법 A 또는 B
5-메톡시-1H-2-인돌릴(2-니트로페닐)-1-메타논
융점: 185-187℃
실시예 128:
출발 성분: 실시예 51에 따르는 화합물
방법 A 또는 B
5-메톡시-1H-2-인돌릴(2-아미노페닐)-1-메타논
융점: 144-145℃
실시예 129:
출발 성분: 실시예 52에 따르는 화합물
방법 A 또는 B
5-메톡시-1H-2-인돌릴(3-니트로페닐)-1-메타논
융점: 221-222℃
실시예 130:
출발 성분: 실시예 53에 따르는 화합물
방법 A 또는 B
5-메톡시-1H-2-인돌릴(3-아미노페닐)-1-메타논
실시예 131:
출발 성분: 실시예 54에 따르는 화합물
방법 A 또는 B
5-메톡시-1H-2-인돌릴(4-니트로페닐)-1-메타논
실시예 132:
출발 성분: 실시예 55에 따르는 화합물
방법 A 또는 B
5-메톡시-1H-2-인돌릴(4-아미노페닐)-1-메타논
실시예 133:
출발 성분: 실시예 56에 따르는 화합물
방법 A 또는 B
5-메톡시-1H-2-인돌릴(3-메톡시-2-니트로페닐)-1-메타논
융점: 212℃(분해)
실시예 134:
출발 성분: 실시예 57에 따르는 화합물
방법 A 또는 B
5-메톡시-1H-2-인돌릴(2-아미노-3-메톡시페닐)-1-메타논
실시예 135:
출발 성분: 실시예 58에 따르는 화합물
방법 A 또는 B
5-메톡시-1H-2-인돌릴(2-메틸-3-니트로페닐)-1-메타논
융점: 199-200℃
실시예 136:
출발 성분: 실시예 59에 따르는 화합물
방법 A 또는 B
5-메톡시-1H-2-인돌릴(3-아미노-2-메틸페닐)-1-메타논
융점: 163-165℃
실시예 137:
출발 성분: 실시예 60에 따르는 화합물
방법 A 또는 B
사이클로프로필(5-메톡시-1H-2-인돌릴)-1-메타논
융점: 205-207℃
실시예 138:
출발 성분: 실시예 61에 따르는 화합물
방법 A 또는 B
사이클로부틸(5-메톡시-1H-2-인돌릴)-1-메타논
융점: 175-179℃
실시예 139:
출발 성분: 실시예 62에 따르는 화합물
방법 A 또는 B
5-벤질옥시-1H-2-인돌릴페닐-1-메타논
융점: 187-188℃
실시예 140:
출발 성분: 실시예 63에 따르는 화합물
방법 A 또는 B
5-벤질옥시-1H-2-인돌릴(3-클로로페닐)-1-메타논
융점: 163-165℃
실시예 141:
출발 성분: 실시예 64에 따르는 화합물
방법 A 또는 B
5-벤질옥시-1H-2-인돌릴(4-클로로페닐)-1-메타논
융점: 188-190℃
실시예 142:
출발 성분: 실시예 65에 따르는 화합물
방법 A 또는 B
5-벤질옥시-1H-2-인돌릴(4-메톡시페닐)-1-메타논
융점: 155-157℃
실시예 143:
출발 성분: 실시예 66에 따르는 화합물
방법 A 또는 B
5-벤질옥시-1H-2-인돌릴(3,4,5-트리메톡시페닐)-1-메타논
융점: 165-167℃
실시예 144:
출발 성분: 실시예 67에 따르는 화합물
방법 A 또는 B
5-벤질옥시-1H-2-인돌릴(2-메톡시페닐)-1-메타논
융점: 150-151℃
실시예 145:
출발 성분: 실시예 68에 따르는 화합물
방법 A 또는 B
5-벤질옥시-1H-2-인돌릴(3-메톡시페닐)-1-메타논
융점: 153-154℃
실시예 146:
출발 성분: 실시예 69에 따르는 화합물
방법 A 또는 B
4-이소퀴놀리닐(5-메톡시-1H-2-인돌릴)-1-메타논
융점: 228-230℃
실시예 147:
출발 성분: 실시예 70에 따르는 화합물
방법 A 또는 B
1-이소퀴놀리닐(5-메톡시-1H-2-인돌릴)-1-메타논
융점: 175℃
실시예 148:
출발 성분: 실시예 71에 따르는 화합물
방법 A 또는 B
1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일(2-메톡시페닐)-1-메타논
융점: 211-213℃
실시예 149:
출발 성분: 실시예 72에 따르는 화합물
방법 A 또는 B
1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일(2-메톡시페닐)-1-메타논
융점: 166-168℃
실시예 150:
출발 성분: 실시예 73에 따르는 화합물
방법 A 또는 B
1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일(3,4,5-트리메톡시페닐)-1-메타논
융점: 205-206℃
실시예 151:
출발 성분: 실시예 74에 따르는 화합물
방법 A 또는 B
1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일(2,4-디메톡시페닐)-1-메타논
융점: 208-210℃(분해)
실시예 152:
출발 성분: 실시예 75에 따르는 화합물
방법 A 또는 B
5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일(2-메톡시페닐)-1-메타논
실시예 153:
출발 성분: 실시예 76에 따르는 화합물
방법 A 또는 B
5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일(3-메톡시페닐)-1-메타논
실시예 154:
출발 성분: 실시예 77에 따르는 화합물
방법 A 또는 B
5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일(3,4,5-트리메톡시페닐)-1-메타논
실시예 155:
출발 성분: 실시예 78에 따르는 화합물
방법 A 또는 B
5-메톡시-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일(2,4-디메톡시페닐)-1-메타논
실시예 156:
출발 성분: 실시예 79에 따르는 화합물
방법 A 또는 B
5-메톡시-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일페닐-1-메타논
실시예 157:
출발 성분: 실시예 80에 따르는 화합물
방법 A 또는 B
5-메톡시-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일(2-메톡시페닐)-1-메타논
실시예 158:
출발 성분: 실시예 81에 따르는 화합물
방법 A 또는 B
5-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일(3-메톡시페닐)-1-메타논
실시예 159:
출발 성분: 실시예 82에 따르는 화합물
방법 A 또는 B
5-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일(2,4-디메톡시페닐)-1-메타논
실시예 160:
출발 성분: 실시예 83에 따르는 화합물
방법 A 또는 B
5-메톡시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일(3,4,5-트리메톡시페닐)-1-메타논
실시예 161:
출발 성분: 실시예 84에 따르는 화합물
방법 A 또는 B
5-메톡시-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일(2-메톡시페닐)-1-메타논
융점: 190℃
실시예 162:
출발 성분: 실시예 85에 따르는 화합물
방법 A 또는 B
5-메톡시-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일(3-메톡시페닐)-1-메타논
융점: 150℃
실시예 163:
출발 성분: 실시예 86에 따르는 화합물
방법 A 또는 B
5-메톡시-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일(2,4-디메톡시페닐)-1-메타논
융점: 100℃(분해)
실시예 164:
출발 성분: 실시예 87에 따르는 화합물
방법 A 또는 B
5-메톡시-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일(3,4,5-트리메톡시페닐)-1-메타논
융점: 233℃
또는, 본 발명에 따르는 화합물을 또한 하기의 예시적인 방법에 따라 N-보호된 치환된 인돌 유도체를 적합한 니트릴 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수도 있다.
실시예 147(대체 방법에 의해 제조):
화합물: 1-이소퀴놀리닐(5-메톡시-1H-2-인돌릴)-1-메타논
n-부틸리튬(5.5mmol, 헥산 중의 1.6M, 구입원: Aldrich)을 무수 THF 10ml 중의 1-(3급-부틸옥시카보닐)-5-메톡시인돌(5mmol)의 -78℃로 냉각된 용액에 적가한다. -78℃에서 30분 후에, THF 2ml에 용해된 1-시아노이소퀴놀린(7.5mmol)의 용액을 서서히 적가한다. 혼합물을 실온으로 밤새(16시간 동안) 서서히 가온한다. 암갈색 용액을 트리플루오로아세트산:디클로로메탄=4:1의 혼합물 50ml와 혼합하고, 실온에서 90분 동안 교반하고, 디클로로메탄 30ml로 추출하고, 유기 상을 물, 포화 탄산칼륨 용액 및 다시 물(각각 20ml)로 세척하고, 용매를 감압하에 제거한다. 생성된 갈색 오일을 에탄올 10ml에 현탁시키고, 빙수 300ml에 유입한다. 녹갈색 침전물을 여과에 의해 분리하고, 대기압하에 실리카 겔 60(이동 상 - 디에틸 에테르:헥산 = 1:1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다.
수율: 침상의 황색 화합물 160mg(10%)
아자인돌의 N-옥사이드를 제조하는 일반적 방법 및 이들의 유도체화
N-옥사이드의 제조:
0℃에서, 디클로로메탄 20ml 중의 피리딘 유도체 1.00mmol을 메타클로로퍼벤조산 2mmol과 혼합한다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 당해 온도에서 24시간 동안 교반한다. 농축 NaHCO3용액 10ml를 첨가하고, 유기 상을 분리하고, 수성 상을 각각 디클로로메탄 25ml로 10회 추출한다. 합한 유기 상을 MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 제거한다. 잔류하는 잔사를 소량의 디에틸 에테르와 혼합하여, 생성물을 분말상 침전물(수율: 65%)로서 수득한다.
실시예 164:
출발 물질: 실시예 150에 따르는 화합물
1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일(3,4,5-트리메톡시페닐)-1-메타논 N-옥사이드
융점: 90-92℃
N-옥사이드와 아세트산 무수물과의 반응:
N-옥사이드 0.05mml을 아세트산 무수물 15ml와 혼합한다. 물방울을 첨가한 다음, 혼합물을 12시간 동안 환류시킨다. TLC에 따라 출발 물질이 모두 반응하면, 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 소량의 디클로로메탄에 용해시키고, NaHCO3용액으로 세척한다.
용매를 제거하고, 잔사를 디에틸 에테르와 혼합하여, 분말상 침전물(60%)로서 수득한다.
실시예 165:
출발 물질: 실시예 XXX에 따르는 화합물
6-[2-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-1-아세틸-1H-피롤로[2,3b]피리딘]에타노에이트
융점: 151-152℃
본 발명에 따르는 N-치환된 1H-2-인돌릴페닐-1-메타논을 제조하는 일반적 방법
무수 아세톤 50ml 중의 적합한 1H-2-인돌릴페닐-1-메탄올(출발 물질)(5.0mol), 적합한 아미노알킬 클로라이드의 하이드로클로라이드(150mmol) 및 탄산칼륨 40.0mmol의 혼합물을 14시간 동안 환류 가열한다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물 250ml에 유입하고, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 제거한 다음, 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다.
실시예 166:
실시예 101에 따르는 출발 물질
5-메톡시-1-(2-디메틸아미노에틸)-1H-2-인돌릴페놀-1-메타논
융점: 38-40℃
실시예 167:
실시예 101에 따르는 출발 물질
5-메톡시-1-(3-디메틸아미노프로필)-1H-2-인돌릴페닐-1-메타논
융점: 51-52℃
실시예 168:
실시예 101에 따르는 출발 물질
5-메톡시-1-(2-피롤리디노에틸)-1H-2-인돌릴페닐-1-메타논
융점: 68-71℃
실시예 169:
실시예 101에 따르는 출발 물질
5-메톡시-1-(2-피페리디노에틸)-1H-2-인돌릴페닐-1-메타논
융점: 55-57℃
실시예 170:
실시예 101에 따르는 출발 물질
5-메톡시-1-(2-모르폴리노에틸)-1H-2-인돌릴페닐-1-메타논
융점: 66-68℃
실시예 171:
실시예 101에 따르는 출발 물질
5-메톡시-1-(2-페닐메틸옥시에틸)-1H-2-인돌릴페닐-1-메타논
융점: 95-97℃
추가의 실시예는 다음과 같다:
실시예 172:
3-에톡시-5-메톡시-1H-2-인돌릴(2-니트로페닐)-1-메타논
실시예 173:
5-메톡시-1H-2-인돌릴(2-티에닐)-1-메타논
실시예 174:
5-메톡시-1H-2-인돌릴(3-플루오로페닐)-1-메타논
실시예 175:
5-메톡시-1H-2-인돌릴(3-트리플루오로메톡시페닐)-1-메타논
실시예 176:
5-메톡시-1H-2-인돌릴(3-디플루오로메틸티오페닐)-1-메타논
실시예 177:
5-메톡시-1H-2-인돌릴(3-하이드록시페닐)-1-메타논
실시예 178:
5-메톡시-1H-2-인돌릴(3-부타노일옥시페닐)-1-메타논
약리 시험 결과
선택된 종양 모델의 시험관내 시험은 하기의 약리 활성을 나타낸다.
실시예 1: 항종양 작용
설정된 종양 세포주에서의 증식 시험에서는 물질 D-64131(실시예 101), D-68143(실시예 102), D-68144(실시예 103), D-68150(실시예 116) 및 D-68172(실시예 105)으로 항증식성 활성에 대해 시험한다. 사용된 시험에서, 세포 생존율 및 간접적으로는 세포수의 척도로서 세포내 데하이드로게나제 활성을 측정한다. 사용된세포주는 사람의 신경교종 세포주 A-172(ATCC CRL-1620), U118(ATCC HTB-15) 및 U373(ATCC HTB-17), 랫트 신경교종 세포주 C6(ATCC CCL107) 및 사람 자궁경부암 세포주 KB/HeLa(ATCC CCL17)이다. 이들은 매우 특징적이고 잘 확립된 세포주로 ATCC로부터 입수하여 배양한다.
표 1 및 도 1에 요약한 결과는 상기한 물질들의 매우 강력한 항종양 작용을 나타낸다. 이 작용은 농도에 의존적으로 필적할만한 최대 억제치를 나타낸다는 점이 중요하다. 다음과 같이 정해진 활성을 측정할 수가 있었다: D-68144 > D-68150 ≥ D-64131 + 68143 > D-68172(D-68172로부터 D-68144의 순서로 항종양능이 증가한다). 이러한 활성 순서는 조사한 모든 세포주에서 관찰되었고, 제한된 분자적 작용기전의 지표로서 평가할 수 있다.
신경교종 세포주 C6, A-172, U118, U373 및 자궁경부암 세포주 HeLa/KB를 사용한 XTT 세포독성 시험에서의 다양한 유도체의 항종양능(명시된 것은 농도/활성 실험으로부터의 IC50(nM)이다. 실험을 1회 이상 실시한 경우, 독립적인 실험 수는 괄호안에 제시한다)
실시예 코드 번호 C6 A-172 U118 U373 KB/HeLa
101 D-64131 96.5(2) 51 24 22 24(2)
102 D-68143 98(2) 73 28 29 35(2)
103 D-68144 9.6(2) 15 8.3 5.0 6.6
104 D-68150 77 18.5(2) 19.4 19.7 32
105 D-68172 180 330(2) 119(2) 75(2) 107(2)
도 1
KB/HeLa 자궁경부암 세포주를 사용한 XTT 세포독성 시험에서의 상이한 유도체의 농도-의존적 항종양 활성의 그래프
실시예 2: 형광 활성화된 세포 분류를 이용한 세포 주기 분석
사람 교모세포종 세포주 U373을 사용하여, 형광 활성화된 세포 분류(FACS)에 의해 물질 D-64131(실시예 101), D-68144(실시예 103) 및 D-68150(실시예 116)을 추가 조사한다. 선택된 방법은 물질의 세포 주기 특이적 작용의 검출을 가능하게 한다. 이를 위해, DNA 함량을 측정하여 세포 주기의 G1기, S기, G2기 및 M기의 세포 특성을 확인한다. 이 분석의 결과는 도 2에 요약하였다. 명시한 것은 유사분열의 중기의 세포 비율이다(세포 주기의 중기: 2N 염색체). 시험한 모든 물질의 경우, 표 1 및 도 1에서 나타낸 항증식 작용과 관계된 유사분열에서 농도 의존적인 세포 정지를 명백히 검출할 수 있다. 따라서, 상기한 물질은 세포 분열 억제하여 결과적으로는 종양 세포를 괴사시켜(아폽프토시스), 성장을 정지시킨다.
도 2
물질 처리된 U373 신경교종 세포의 FACS에 의한 세포 주기 분석(명시된 것은 물질 농도의 함수로서 2N 염색체를 갖는 세포, 즉 세포 유사분열 중기에 있는 세포의 %이다)
본 발명에 따르는 화합물 D-68144(실시예 103)의 화합물과 메다르데(Medarde) 등의 문헌에 따르는 화합물 1d/4d와의 생물학적 활성 비교
메다르데 등의 문헌[참조: M, Medarde et al. 1998, Eur. J. Med. Chem. Vol. 33, pp. 71-77]은 종양 세포주 P388(백혈병, 쥐), A549(폐암, 사람), HT 29(결장암, 사람) 및 Me128(흑색종, 사람)을 사용한 증식 검정에서 항종양 작용을 갖는 콤브레타스타틴 유사체를 기술하고 있다. 사용한 시험계는 상기한 시험계와 비교할만한다. 상기한 종양 세포를 물질들과 함께 72시간 동안 처리하고 세포수를 직접 측정하거나(P388), 크리스탈 바이올렛(Crystal Violet)으로 염색시켜 간접적으로 측정한다(Me128, A549 및 HT29). 본 시험에서, 공지된 화합물 1-메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)카보닐메틸인돌(화합물 4d)는 IC500.3 내지 0.6μM에서 억제 활성을 나타내고, 공지된 화합물 1-메틸-3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)카보닐메틸인돌(화합물 1d)는 IC503.6 내지 8.9μM에서 억제 활성을 나타내었다. 대조적으로, 본 발명에 따르는 화합물 D-68144는 다양한 신경교종 세포주에서 IC500.005 내지 0.015μM에서 억제 활성을 나타내었다. 놀랍게도 본 발명에 따르는 화합물 D-68144는 40 내지 60 인자만큼 메다르데 등의 문헌에 기술된 화합물 4d보다 활성이 높다.
사용된 방법의 설명
세포내 데하이드로게나제 활성용 XTT 시험
부착 성장 종양 세포주 C6, A-172, U118, U373 및 HeLa/KB는 37℃, 5% CO2및 95% 대기 습도에서 기체를 주입하면서 항온처리기내에서 표준 조건하에 배양한다. 시험 1일째, 트립신/EDTA를 사용하여 세포를 탈착하고, 원심분리하여 펠렛화한다. 세포 펠렛은 적절한 세포수로 각각의 배양 배지에 재현탁시킨 다음, 96웰 미세역가 플레이트에 전이시킨다. 그런 다음, 플레이트는 기체를 주입하면서 항온처리기에서 밤새 배양한다. 시험 물질은 DMSO 중의 10mM 원액으로 제조하고, 시험 2일째 목적하는 농도로 배양 배지에 희석시킨다. 배양 배지 중의 물질을 세포에 가한 다음, 45시간 동안 기체를 주입하면서 항온처리기에서 항온처리한다. 시험 물질로 처리하지 않은 세포를 대조로서 사용한다. XTT 검정의 경우, XTT(나트륨 3'-[1-(페닐아미노카보닐)-3,4-테트라졸륨]-비스(4-메톡시-6-니트로)벤젠설폰산) 1mg/ml를 페놀 레드 비함유 RPMI-1640 배지에 용해시킨다. 또한, 인산 완충 염수(PBS) 중의 PMS(N-메틸디벤조피라진 메틸 설페이트) 용액 0.383mg/ml를 제조한다. 시험 4일째, XTT-PMS 혼합물 75㎕/웰을 세포 플레이트에 피펫팅하고, 시험 물질과 함께 45시간 동안 항온처리한다. 이를 위해, 사용하기 직전에 XTT 용액과 PMS 용액을 50:1(v/v)의 비율로 혼합한다. 세포 플레이트는 기체를 주입하면서 항온처리기에서 3시간 동안 항온처리하고, 광도계에서 광학 밀도(OD490㎚)를 측정한다.
수득한 OD490㎚을 사용하여 대조에 대한 억제율을 계산하고, 농도-활성 곡선의 형태로 세미로그로 도시한다. IC50은 프로그램 그래프패드(Graphpad)를 사용하여 회귀분석에 의해 농도-활성 곡선으로부터 계산한다.
FACS에 의한 세포 주기 분석
부착 서브컨플루언트 배양물 중의 U373 신경교종 세포를 24시간 동안 본 물질로 처리한 다음, 탈착시켜 PBS로 1회 세척한다. 총 5×106개 세포/데이타수를 80% 메탄올 1ml로 고정시키고(-20℃), 얼음에서 30분 동안 유지하고, 4℃에서 보관한다. FACS 분석의 경우, 세포를 0.1% 사포닌, 요오드화프로피듐 20㎍/ml 및 RNAase A 1mg/ml가 포함된 PBS 중에서 37℃에서 30분 동안 항온처리한다. 세포를 PBS/사포닌 완충액으로 세척한 다음, 칼리버(Calibur) 세포 유동계수기(Becton Dickinson)로 분석한다.
선택된 종양 모델에서의 시험관내 시험은 하기의 약리학적 활성을 나타낸다.
실시예 3: 선택된 화합물의 튜불린 억제 및 세포독성 활성
선택된 화합물로 소 뇌의 중합화 억제에 대한 시험관내 시험을 실시한다. 본 시험에서는 중합화 및 탈중합화 주기에 의해 정제된 튜불린을 사용하고 GTP 첨가 및 가열에 의해 중합시킨다. 튜불린 중합화 억제의 IC50수치는 표 2에 나타내었다. 공지된 튜불린 억제제인 빈크리스틴 및 콜치신을 참조 물질로서 포함시킨다. 상기한 바와 같이 높은 효능의 억제제는, 예를 들어 D-70316 및 D-81187인데, IC50 수치는 0.81 및 0.39μM이다.
표 2는 사람 자궁경부암 세포주 HeLa/KB를 사용한 시험한 화합물의 세포독성 또는 성장 억제 활성을 추가로 나타낸 것이다. 여기서 몇몇 화합물은 높은 세포독성 활성이 있는 것으로 밝혀졌다. D-64131, D-68144, D-70316 및 D-81187을 예로 들 수 있다.
실시예 4: RKOp21 모델에서의 세포 주기 특이적 작용
세포 주기 특이적 작용을 조사하기 위한 모델로서 RKOp21 세포계[참조 문헌: M. Schmidt et al. Omcogene 19(20):2423-9, 2000를 사용한다. RKO는, 엑디슨(Ecdyson) 발현계에 의해 유도된 세포 주기 억제제 p21waf1이 발현되어 G1기 및 G2기에서 특이적으로 세포 주기를 정지시키는 사람 결장암 세포주이다. 비특이적으로 작용하는 물질은 RKO 세포가 G1기 및 G2에서 정지되는지에 관계없이 독립적으로 증식을 억제한다. 이와 대조적으로, 튜불린 억제제와 같은 세포 주기 특이적 물질은, 세포가 정지하지 않고 세포 주기가 진행되는 경우에서 세포독성이다. 표 3은 p21waf1의 발현/미발현시 선택된 화합물의 세포독성 및 성장 억제 활성을 나타낸 것이다. p21waf1이 유도되는 경우, 시험한 모든 화합물은 낮은 세포 독성을 나타내었다. 이는 FACS 분석에서 이미 확인된 바와 같이, 세포 주기가 G2/M에서 정지되어 조사한 화합물의 작용이 세포 주기 특이적임을 강조한다.
RKO p21Waf1세포계내에서의 선택된 화합물의 세포독성 활성
물질 유도된 RKO p21 유도된 RKO p21IC50[nM]
D-64131 n.c 15 (1)
D-68143 n.c 28 (1)
D-68144 n.c 3.6 (1)
D-68150 n.c 16.8 (1)
D-68172 n.c 136 (1)
D-70316 n.c 17.95 (2)
D-81187 n.c 16.8 (2)
탁솔 n.c 0.0078㎍/ml
n.c.: IC50을 계산할 수 없음
실시예 5: 사람 종양의 누드 마우스 이종이식 시험에서의 D-64131의 활성
누드 마우스에서의 생체내 실험을 위해 사람 흑색종 MEXF 989 또는 횡문근육종 SXF 463의 피하 이식 종양 단편을 사용한다. 2주 동안(한주간 5회 투여: 월요일부터 금요일까지) 100 및 200mg/kg의 용량으로 D-64131을 경구 투여한다(비히클: PBS/Tween 80 0.05% 중의 10% DMSO). 두가지 종양을 사용한 실험에서, D-64131의 활성이 높은 것으로 밝혀졌다. MEXF989 모델에서, 81%(200mg/kg/일) 또는 66%(100mg/kg/일)의 성장 억제율을 수득할 수 있었다. SXF 모델에서, 200mg/kg 이상의 용량은 대조에 비해 83%의 성장 억제 효과를 나타내었다. 이러한 결과는, 경구 생체이용율 및 매우 우수한 허용성 외에도, 두가지 사람 종양 이종이식 모델에서 항종양 활성 효능이 있음을 나타낸다.
사용된 방법의 설명
소 튜불린 중합화 검정
검정에 사용된 튜불린은 중합화 및 탈중합화 주기에 의해 소 뇌로부터 분리한 것이다. pH 6.6의 PEM 완충액 80㎕(0.1M 피페스, 1mM EDTA, 1mM MgSO4 pH 6.6) 및 20mM GTP 5㎕를 포함하는 혼합물 85㎕은 멀티스크린형 필터 플레이트(0.22μM 친수성 저 단백질 결합 듀라포어(Durapore) 막; Millipore)에 웰당 충전시킨다. 100% DMSO에 용해시킨 시험 물질의 적절한 양을 피펫으로 가한다. 그런 다음, 정제된 소 튜불린 10㎕를 가한다(웰당 튜불린 50 내지 60㎍). 실온에서 필터 플레이트를 20분 동안 400rpm으로 진탕시키고, 염색액(45% MeOH, 10% 아세트산, 0.1% 나프톨 블루 블랙(Naphthol Blue Black)/Sigma) 50㎕/웰을 피펫으로 가한다. 2분 동안 항온처리한 다음, 염색액을 흡입하고(Eppendorf Event 4160) 90% 메탄올/2% 아세트산 용액을 사용하여 2회 세척한다. 탈색 용액(25mM NaOH, 50% 에탄올, 0.05mM EDTA) 200㎕/웰을 피펫으로 가한다. 진탕기(400rpm)내에서 실온에서 20분 동안 항온처리한 다음, 광도계에서 샘플의 600㎚ 흡광도를 측정한다. 계산한 것은, 양성 대조구(시험 물질 비함유)의 100% 수치를 기본으로 하는 억제율이거나, 농도 활성 곡선의 경우 IC50수치이다.
세포내 데하이드로게나제 활성에 대한 XTT 시험
종양 세포주 HeLa/KB(표 1 참조) 외에도, 증식 실험에 세포주 C6, A-172, U118, U373, SKOV3(ATCC HTB 77, 사람 난소 선암종), SF268(NCI 503138, 사람 신경교종), NCI460(NCI 503473, 사람 비-소세포 폐암), MCF-7(ATCC HTB22, 사람 유방 선암종) 및 RKO(사람 결장 선암)을 사용할 수 있다.
RKOp21 모델을 사용한 세포 주기 분석
본 검정은 96웰 플레이트에서 실시한다. p21waf1의 유도성 발현을 이용하여 세포의 성장을 완전히 정지시키지만 세포를 괴사시키지는 않는다. 유도된 세포 및 유도되지 않은 세포에 대한 효과를 비교하기 위해, 치료제의 작용 기전(세포 주기 특이성)에 관한 결론을 도출할 수 있다. 유도된 세포는 유도되지 않은 세포와 달리 검정 동안에 추가 세포 분열이 없었기 때문에 세포수는 약 4배 이상 높게 나타났다(유도된 경우 2×104세포/웰, 유도되지 않은 경우 약 0.6×104세포/웰). 대조는 비처리된 세포이다(+/- 유도). 유도는 3μM의 뮤리스테론 A를 사용하여 실시한다. 1일째, 세포를 플레이팅하고(+/- 뮤리스테론 A) 37℃에서 48시간 동안 항온처리한다. 2일째, 시험 물질을 가하고(대조 DMSO) 37℃에서 48시간 더 항온처리한 다음, 표준 XTT 검정을 실시한다.
D-64131의 경구 생체이용율
먼저 12 영구 사람 종양 세포주를 사용하여 D-64131의 항종양 활성을 시험관내에서 조사한다. 세포주에는 장(2), 위(1), 폐(3), 유방(2), 흑색종(2), 난소(1), 신장(1) 및 자궁(1) 세포주가 포함된다. 요오드화프로피듐계 세포독성검정을 사용하여 조사한 모든 세포주에서 D-64131의 평균 IC50은 0.34μM이었다. 흑색종, 장 및 신장 종양 세포가 가장 민감하였다(IC50=4nM). 조사한 폐 및 위 종양 세포주의 IC50은 약 4μM이었다. 여기서, D-64131은 튜불린과의 상호작용을 통해 세포 주기 특이적 활성 화합물로서 작용하였다. D-64131은 2.2μM의 IC50에서 송아지 뇌 튜불린의 중합화를 억제하였다. 누드 마우스에서 복강내(i.p.) 주사용으로 최대 허용량은 1주 동안 400mg/kg이었다. 경구(p.o.) 투여의 경우, 100 내지 200mg/kg의 D-64131을 2주 동안 "Qdx5" 용량(5일 연속으로 1일 1회)으로 투여하였다. 경구 용량 모두는 매우 잘 허용되었고, 체중 손실 또는 다른 독성 지표가 발견되지 않았다. 사람 흑색종 이종이식 모델 MEXF 989에서는 D-64131의 활성을 시험하는데 마지막 용량 프로토콜을 사용하였다. D-64131의 경구 처리는 대조에 비해 200mg/kg/일에서 81% 성장 억제율, 100mg/kg/일에서 66%의 성장 억제율을 나타내었다. 횡문근육종 이종이식 모델 SXF 463에서는 200mg/kg/일에서 성장이 83% 억제되었다. 이 결과는 본 발명에 따르는 화합물이, 유사분열 방추체를 차단함으로써 세포 주기 특이적 방식으로 작용하는 효능있는 세포독성 활성 화합물임을 확인시킨다. 또한, 본 발명에 따르는 인돌 화합물의 경구 생체이용성을 강조한다.
경구 생체이용성 저분자량 튜불린 억제제인 D-64131에 대한 활성 및 적합성을 기본으로 하여, 본 화합물은 추가의 I기 및 II기 임상 시험에 대한 후보가 된다.
본 발명에 따르는 인돌 화합물의 약제학적 제제 및 제조방법의 예는 다음과같다.
실시예 I
활성 화합물 50mg을 포함하는 정제
조성:
(1) 활성 화합물 50.0mg
(2) 락토스 98.0mg
(3) 옥수수 전분 50.0mg
(4) 폴리비닐피롤리돈 15.0mg
(5) 마그네슘 스테아레이트 2.0mg
총합 215.0mg
제조방법:
(1), (2) 및 (3)을 혼합하고 (4) 수용액을 사용하여 과립화한다. 건조시킨 과립을 (5)와 혼합한다. 혼합물을 정제화한다.
실시예 II
활성 화합물 50mg을 포함하는 캡슐제
조성:
(1) 활성 화합물 50.0mg
(2) 옥수수 전분(무수) 58.0mg
(3) 락토스 분말 50.0mg
(4) 마그네슘 스테아레이트 2.0mg
총합 160.0mg
제조방법:
(1)을 (3)과 함께 분쇄한다. (2)와 (4)의 혼합물을 격렬히 혼합하면서 분쇄한 물질을 가한다. 캡슐 충전기상에서 분말 혼합물을 크기 3의 경질 젤라틴 캡슐내로 충전한다.

Claims (28)

  1. 포유동물의 종양증 치료제를 제조하기 위한, 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성체, 이의 호변이성체, 이의 혼합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
    화학식 I
    상기식에서,
    R1은 수소, (C1-C6)-알킬카보닐, 바람직하게는 아세틸, (C1-C6)-알킬, 모노-(C1-C6)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬, 디-(C1-C6)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬(여기서, 2개의 (C1-C6)-알킬 라디칼은 함께, 하나 이상의 NH, N-(C1-C6)-알킬, O 또는 S 구성원을 임의로 포함하는 환을 형성할 수 있다), (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬 또는 (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알콕시-(C1-C6)-알킬이고,
    R2는 수소 원자, 할로겐, 시아노, 니트로, (C1-C6)-알킬, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 (C1-C6)-알킬, 바람직하게는 트리플루오로메틸, 하나 이상의 할로겐원자로 치환된 (C1-C6)-알콕시, 바람직하게는 트리플루오로메톡시, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C8)-사이클로알킬, (C1-C6)-알콕시, (C1-C6)-알콕시카보닐옥시, (C1-C6)-알킬카보닐옥시, (C1-C4)-알킬티오, (C1-C4)-알킬설피닐, (C1-C4)-알킬설포닐, (C1-C6)-알콕시-(C1-C6)-알킬, 아미노, 모노-(C1-C6)-알킬아미노, 디-N,N-(C1-C6)-알킬아미노(여기서, 2개의 (C1-C6)-알킬 라디칼은 함께, 하나 이상의 NH, N-(C1-C6)-알킬, O 또는 S를 임의로 포함하는 환을 형성할 수 있다), (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴옥시, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬카보닐, (C1-C6)-알콕시카보닐 또는 하이드록실이고,
    A, B, C 및 D는 서로 독립적으로 질소 원자(여기서, R3, R4, R5및 R6은 질소 원자에서 자유 전자쌍을 나타낸다) 또는 라디칼 R3-R6중의 하나로 치환된 탄소 원자이고,
    R3, R4, R5및 R6은 서로 독립적으로, 질소에 결합하는 경우에는 자유 전자쌍이거나, 탄소에 결합하는 경우에는 탄소, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬, 바람직하게는 트리플루오로메틸, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알콕시, 바람직하게는 트리플루오로메톡시, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C8)-사이클로알킬, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알콕시, 바람직하게는 메톡시, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬렌디옥시, 바람직하게는 메틸렌디옥시, (C1-C6)-알콕시카보닐옥시, (C1-C6)-알킬카보닐옥시, (C1-C4)-알킬티오, (C1-C4)-알킬설피닐, (C1-C4)-알킬설포닐, 카복실, (C1-C6)-알킬 카복실레이트, 카복스아미드, N-(C1-C4)-알킬 카복스아미드, N,N-디-(C1-C4)-알킬 카복스아미드, (C1-C6)-알콕시-(C1-C6)-알킬, 아미노, 모노-(C1-C6)-알킬아미노, N,N-디-(C1-C6)-알킬아미노(여기서, 2개의 C1-C6-알킬 라디칼은 함께, 하나 이상의 NH, N-(C1-C6)-알킬, O 또는 S를 임의로 포함하는 환을 형성할 수 있다), (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴옥시, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬카보닐, (C1-C6)-알킬카보닐옥시, (C1-C6)-알콕시카보닐 또는 하이드록실이고, 여기서 2개의 직접적으로 인접한 라디칼은 서로 결합할 수 있고,
    Y는 비치환된 (C6-C14)-아릴 또는 동일하거나 상이한 치환체로 전체적으로 또는 부분적으로 치환된 (C6-C14)-아릴, 바람직하게는 페닐 또는 1- 또는 2-나프틸이거나, 비치환된 (C1-C13)-헤테로아릴 또는 동일하거나 상이한 치환체로 전체적으로 또는 부분적으로 치환되고, 각각의 경우에 환 구성원으로서 적어도 1개 내지 4개의 N, NH, N-(C1-C6)-알킬, O 및/또는 S를 포함하는 (C1-C13)-헤테로아릴이거나, 비치환된 (C3-C8)-사이클로알킬 또는 동일하거나 상이한 치환체로 전체적으로 또는 부분적으로 치환된 (C3-C8)-사이클로알킬[여기서, 동일하거나 상이한 치환체는 서로 독립적으로 할로겐, 바람직하게는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드; 시아노; 직쇄 또는 측쇄 시아노-(C1-C6)-알킬; 하이드록실; 하나 이상의 하이드록실 그룹으로 치환된 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬; 카복실; (C1-C6)-알킬 카복실레이트; 카복스아미드; N-(C1-C6)-알킬 카복스아미드, N,N-디-(C1-C4)-알킬 카복스아미드, 니트로, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬, 바람직하게는 트리플루오로메틸, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알콕시, 바람직하게는 트리플루오로메톡시, 직쇄 또는 측쇄 (C2-C6)-알케닐, 직쇄 또는 측쇄 (C2-C6)-알키닐, (C3-C8)-사이클로알킬, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알콕시, 바람직하게는 메톡시, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬렌디옥시, 바람직하게는 메틸렌디옥시, 티오(-SH), 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알킬설피닐, (C1-C6)-알킬설포닐, (C1-C6)-알콕시-(C1-C6)-알킬, 아미노, 직쇄 또는 측쇄 모노-(C1-C6)-알킬아미노, 직쇄 또는 측쇄 N,N-디-(C1-C6)-알킬아미노(여기서, 2개의 (C1-C6)-알킬 라디칼은 함께, 하나 이상의 NH, N-(C1-C6)-알킬, O 및/또는 S를 임의로 포함하는 환을 형성할 수 있다), (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴옥시,(C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬, (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알콕시-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬카보닐, (C1-C6)-알킬카보닐옥시, (C1-C6)-알콕시카보닐, (C1-C6)-알콕시카보닐옥시, 직쇄 또는 측쇄 모노- 및 N,N-디-(C1-C6)-알킬카보닐아미노, 직쇄 또는 측쇄 모노- 및 N,N-디-(C1-C6)-알콕시카보닐아미노, 직쇄 또는 측쇄 N-(C1-C6)-알킬카보닐-N-(C1-C6)-알킬아미노, 직쇄 또는 측쇄 N-(C1-C6)-알콕시카보닐-N-(C1-C6)-알킬아미노, 포르밀아미노 및 포르밀로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]이고, 여기서, 2개의 직접적으로 인접한 라디칼은 서로 결합할 수 있고,
    X는 산소 원자, 황 원자 또는 NH이거나, 중복(동일한 C 원자에서) 치환된 하이드록실 및 수소(-CH(OH)-)이다.
  2. 제1항에 있어서, R1-R6, A, B, C, D, X 및 Y가 제1항에서 정의한 바와 같고, 단 라디칼 R3-R6중의 하나 이상이 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알콕시, 바람직하게는 메톡시; 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬, 바람직하게는 메틸; 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬렌디옥시, 바람직하게는 메틸렌디옥시, 하이드록실; 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알콕시, 바람직하게는 트리플루오로메톡시; 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬, 바람직하게는 트리플루오로메틸임을 특징으로 하는 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 용도.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1, R2, R3, R5, R6, A, B, C, D, X 및 Y가 제1항에서 정의한 바와 같고, 라디칼 R4가 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알콕시, 바람직하게는 메톡시; 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬, 바람직하게는 메틸; 제2 산소 원자가 임의로 라디칼 R4또는 R6일 수 있는 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬렌디옥시, 바람직하게는 메틸렌디옥시, 하이드록실; 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알콕시, 바람직하게는 트리플루오로메톡시; 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬, 바람직하게는 트리플루오로메틸임을 특징으로 하는 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 용도.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R1, R2, R3, R5, R6, A, B, C, D, X 및 Y가 제1항에서 정의한 바와 같고, 라디칼 R4가 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알콕시, 바람직하게는 메톡시임을 특징으로 하는 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 용도.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R1, R2, R3, R5, R6, A, B, C,D, X 및 Y가 제1항에서 정의한 바와 같고, 라디칼 R4가 메톡시임을 특징으로 하는 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 용도.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, R1-R6, A, B, C, D 및 X가 제1항에서 정의한 바와 같고, 라디칼 Y가 치환되거나 비치환된 (C6-C14)-아릴이거나, 환 구성원으로서 적어도 1개 내지 4개의 N, NH, O 및/또는 S를 포함하는 (C1-C13)-헤테로아릴임을 특징으로 하는 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 용도.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, R1-R6, A, B, C, D 및 X가 제1항에서 정의한 바와 같고, 라디칼 Y가 (C6-C14)-아릴이거나, 환 구성원으로서 하나 이상의 N, NH, O 및/또는 S를 포함하고, 수소, 아미노, 할로겐, 니트로, 시아노, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알콕시, 바람직하게는 메톡시; 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬, 바람직하게는 메틸; 하이드록실; (C1-C6)-알킬카보닐옥시, (C1-C6)-알콕시카보닐옥시, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알콕시, 바람직하게는 트리플루오로메톡시 및 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬, 바람직하게는 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 치환되거나 비치환된 (C1-C13)-헤테로아릴임을 특징으로 하는 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 용도.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, R1-R6, A, B, C, D 및 X가 제1항에서 정의한 바와 같고, 라디칼 Y가 비치환되거나, 수소, 3,4-디클로로, 2- 또는 3-메톡시, 2,4-디메톡시, 3-니트로, 3-트리플루오로메틸, 2,3,4-트리메톡시 또는 3,4,5-트리메톡시로 치환된 1-페닐 라디칼임을 특징으로 하는 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 용도.
  9. 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성체, 이의 호변이성체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    상기식에서,
    R1은 수소, (C1-C6)-알킬카보닐, 바람직하게는 아세틸, (C1-C6)-알킬, 모노-(C1-C6)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬, 디-(C1-C6)-아미노-(C1-C4)-알킬(여기서, 2개의(C1-C4)-알킬 라디칼은 함께, 하나 이상의 NH, N-(C1-C)-알킬, O 또는 S 구성원을 임의로 포함하는 환을 형성할 수 있다), (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬 또는 (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알콕시-(C1-C6)-알킬이고,
    R2는 수소 원자, 할로겐, 시아노, 니트로, (C1-C6)-알킬, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 (C1-C6)-알킬, 바람직하게는 트리플루오로메틸, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 (C1-C6)-알콕시, 바람직하게는 트리플루오로메톡시, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C8)-사이클로알킬, (C1-C)-알콕시, (C1-C)-알콕시카보닐옥시, (C1-C)-알킬카보닐옥시, (C1-C)-알킬티오, (C1-C4)-알킬설피닐, (C1-C4)-알킬설포닐, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 아미노, 모노-(C1-C)-알킬아미노, 디-(C1-C)-알킬아미노(여기서, 2개의 (C1-C4)-알킬 라디칼은 함께, 하나 이상의 NH, N-(C1-C4)-알킬, O 또는 S를 임의로 포함하는 환을 형성할 수 있다), (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴옥시, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알킬, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬카보닐, (C1-C6)-알콕시카보닐 또는 하이드록실이고,
    A, B, C 및 D는 서로 독립적으로 질소 원자(여기서, R3, R4, R5및 R6은 질소 원자에서 자유 전자쌍을 나타낸다) 또는 라디칼 R3-R6중의 하나로 치환된 탄소 원자이고,
    R3, R4, R5및 R6은 서로 독립적으로, 질소에 결합하는 경우에는 자유 전자쌍이거나, 탄소에 결합하는 경우에는 탄소, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬, 바람직하게는 트리플루오로메틸, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알콕시, 바람직하게는 트리플루오로메톡시, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C8)-사이클로알킬, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알콕시, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬렌디옥시, (C1-C6)-알콕시카보닐옥시, (C1-C6)-알킬카보닐옥시, (C1-C)-알킬티오, (C1-C4)-알킬설피닐, (C1-C4)-알킬설포닐, 카복실, (C1-C6)-알킬 카복실레이트, 카복스아미드, N-(C1-C4)-알킬 카복스아미드, N,N-디-(C1-C4)-알킬 카복스아미드, (C1-C6)-알콕시-(C1-C6)-알킬, 아미노, 모노-(C1-C6)-알킬아미노, 디-(C1-C6)-알킬아미노(여기서, 2개의 C1-C4-알킬 라디칼은 함께, 하나 이상의 NH, N-(C1-C4)-알킬, O 또는 S를 임의로 포함하는 환을 형성할 수 있다), 아릴, 아릴옥시, 아릴-(C1-C4)-알킬, 아릴-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬카보닐, (C1-C6)-알콕시카보닐 또는 하이드록실이고, 여기서, 2개의 직접적으로 인접한 라디칼은 서로 결합할 수 있고,
    Y는 비치환된 (C10-C14)-아릴 또는 동일하거나 상이한 치환체로 전체적으로 또는 부분적으로 치환된 (C10-C14)-아릴, 바람직하게는 1- 또는 2-나프틸이거나, 비치환된 (C1-C13)-헤테로아릴 또는 동일하거나 상이한 치환체로 전체적으로 또는 부분적으로 치환되고, 각각의 경우에 환 구성원으로서 적어도 1개 내지 4개의 N, NH, N-(C1-C6)-알킬, O 및/또는 S를 포함하는 (C1-C13)-헤테로아릴이거나, 비치환된 (C3-C8)-사이클로알킬 또는 동일하거나 상이한 치환체로 전체적으로 또는 부분적으로 치환된 (C3-C8)-사이클로알킬[여기서, 동일하거나 상이한 치환체는 서로 독립적으로 할로겐, 바람직하게는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드; 시아노; 직쇄 또는 측쇄 시아노-(C1-C6)-알킬; 하이드록실; 하나 이상의 하이드록실 그룹으로 치환된 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬; 카복실; (C1-C6)-알킬 카복실레이트; 카복스아미드; N-(C1-C6)-알킬 카복스아미드, N,N-디-(C1-C4)-알킬 카복스아미드, 니트로, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬, 바람직하게는 트리플루오로메틸, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알콕시, 바람직하게는 트리플루오로메톡시, 직쇄 또는 측쇄 (C2-C6)-알케닐, 직쇄 또는 측쇄 (C2-C6)-알키닐, (C3-C8)-사이클로알킬, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알콕시, 바람직하게는 메톡시, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬렌디옥시, 바람직하게는 메틸렌디옥시, 티오(-SH), 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알킬설피닐, (C1-C6)-알킬설포닐, (C1-C6)-알콕시-(C1-C6)-알킬, 아미노, 직쇄 또는 측쇄 모노-(C1-C6)-알킬아미노, 직쇄 또는 측쇄 N,N-디-(C1-C6)-알킬아미노(여기서, 2개의 (C1-C6)-알킬 라디칼은 함께, 하나 이상의 NH, N-(C1-C6)-알킬, O 및/또는 S를 임의로 포함하는 환을 형성할 수 있다), (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴옥시, (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬, (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알콕시-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬카보닐, (C1-C6)-알킬카보닐옥시, (C1-C6)-알콕시카보닐, (C1-C6)-알콕시카보닐옥시, 직쇄 또는 측쇄 모노- 및 N,N-디-(C1-C6)-알킬카보닐아미노, 직쇄 또는 측쇄 모노-N- 및 N,N-디-(C1-C6)-알콕시카보닐아미노, 직쇄 또는 측쇄 N-(C1-C6)-알킬카보닐-N-(C1-C6)-알킬아미노, 직쇄 또는 측쇄 N-(C1-C6)-알콕시카보닐-N-(C1-C6)-알킬아미노, 포르밀아미노 및 포르밀로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]이고, 여기서, 2개의 직접적으로 인접한 라디칼은 서로 결합할 수 있고,
    X는 산소 원자, 황 원자 또는 NH이거나, 중복(동일한 C 원자에서) 치환된 하이드록실 및 수소(-CH(OH)-)이고,
    단, R1, R2, R3, R5및 R6이 수소이고, X가 산소이거나, R4가 H인 경우에는 중복 치환된 하이드록시 및 수소이고, Y가 3-카복시피리딘-4-일이고, R4가 수소 또는메톡시인 화학식 I의 라세미 화합물, 화합물 2-사이클로프로필카보닐인돌 및 2-사이클로헥실카보닐인돌은 제외한다.
  10. 제9항에 있어서, R1-R6, A, B, C, D, X 및 Y가 제9항에서 정의한 바와 같고, 단 라디칼 R3-R6중의 하나 이상이 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알콕시, 바람직하게는 메톡시; 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬, 바람직하게는 메틸; 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬렌디옥시, 바람직하게는 메틸렌디옥시, 하이드록실; 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알콕시, 바람직하게는 트리플루오로메톡시; 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬, 바람직하게는 트리플루오로메틸임을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, R1, R2, R3, R5, R6, A, B, C, D, X 및 Y가 제9항에서 정의한 바와 같고, 라디칼 R4가 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알콕시, 바람직하게는 메톡시; 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬, 바람직하게는 메틸; 제2 산소 원자가 임의로 라디칼 R4또는 R6일 수 있는 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬렌디옥시, 바람직하게는 메틸렌디옥시, 하이드록실; 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알콕시, 바람직하게는 트리플루오로메톡시; 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬, 바람직하게는 트리플루오로메틸임을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  12. 제9항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, R1, R2, R3, R5, R6, A, B, C, D, X 및 Y가 제9항에서 정의한 바와 같고, 라디칼 R4가 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알콕시, 바람직하게는 메톡시임을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  13. 제9항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, R1, R2, R3, R5, R6, A, B, C, D, X 및 Y가 제9항에서 정의한 바와 같고, 라디칼 R4가 메톡시임을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  14. 제9항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, R1-R6, A, B, C, D 및 X가 제9항에서 정의한 바와 같고, 라디칼 Y가 치환되거나 비치환된 (C6-C14)-아릴이거나, 환 구성원으로서 적어도 1개 내지 4개의 N, NH, O 및/또는 S를 포함하는 (C1-C13)-헤테로아릴임을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  15. 제9항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, R1-R6, A, B, C, D 및 X가 제9항에서 정의한 바와 같고, 라디칼 Y가 (C6-C14)-아릴이거나, 환 구성원으로서 하나 이상의 N, NH, O 및/또는 S를 포함하고, 수소, 아미노, 할로겐, 니트로, 시아노, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알콕시, 바람직하게는 메톡시; 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬, 바람직하게는 메틸; 하이드록실; (C1-C6)-알킬카보닐옥시, (C1-C6)-알콕시카보닐옥시, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알콕시, 바람직하게는 트리플루오로메톡시 및 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬, 바람직하게는 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 치환되거나 비치환된 (C1-C13)-헤테로아릴임을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  16. 제9항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, R1-R6, A, B, C, D 및 X가 제9항에서 정의한 바와 같고, 라디칼 Y가 비치환되거나, 수소, 3,4-디클로로, 2- 또는 3-메톡시, 2,4-디메톡시, 3-니트로, 3-트리플루오로메틸, 2,3,4-트리메톡시 또는 3,4,5-트리메톡시로 치환된 1-페닐 라디칼임을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  17. 약제, 특히 항종양제로서 사용하기 위한, R1, R2, R3, R5및 R6이 수소이고, X가 산소이거나, R4가 H인 경우에는 중복 치환된 하이드록시 및 수소이고, Y가 3-카복시피리딘-4-일이며, R4가 수소 또는 메톡시인 화학식 I의 화합물, 화합물 2-사이클로프로필카보닐인돌 및 2-사이클로헥실카보닐인돌을 포함하는 화학식 I의 화합물.
    화학식 I
    상기식에서,
    A, B, C, D, X, Y 및 R1-R6은 제9항에서 정의한 바와 같다.
  18. 약제, 특히 항종양제로서 사용하기 위한, 제10항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물.
  19. 포유동물에서 항유사분열 작용을 갖는 약제를 제조하기 위한, 제9항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물의 용도.
  20. 포유동물 세포에서 튜불린 중합화를 직접 및/또는 간접적으로 억제하는 약제를 제조하기 위한, 제9항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물의 용도.
  21. 포유동물, 특히 사람의 종양 질환을 경구, 비경구 또는 국소적으로 치료하는 약제를 제조하기 위한, 제9항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물의 용도.
  22. 제9항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물의 제조방법에 있어서,
    a) 상응하는 1-N-보호된 인돌 또는 헤테로인돌 유도체를 리튬화시키고, Z-CO-Y(여기서, Z는 적합한 이탈 그룹, 예를 들어 할로겐이다) 또는 H-CO-Y와 반응시켜, 상응하는 메타논 유도체 또는, 필요한 경우에, 메타논 유도체로 산화시킬 수 있는 상응하는 3급 알콜을 수득하는 단계;
    b) 필요한 경우에, 보호 그룹을 제거하는 단계 및
    c) 필요한 경우에, 반응성 라디칼을 공지된 방법 자체에 의해 추가로 반응시키는 단계를 특징으로 하는 제조방법.
  23. 제9항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화학식 I의 화합물을, 필요한 경우에, 통상의 약제학적 보조제 및/또는 부형제와 함께 포함하는 약제.
  24. 제9항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 유효량을, 필요한 경우에, 통상의 약제학적 보조제 및/또는 부형제와 함께 포함하는 항종양제.
  25. 제9항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화학식 I의 화합물을, 필요한 경우에, 통상의 약제학적 보조제 및/또는 부형제와 함께 통상의 약제학적 제공 형태로 전환시킴을 특징으로 하는, 제23항에 따르는 약제의 제조방법.
  26. 제24항에 있어서, 제9항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 유효량을, 필요한 경우에, 통상의 약제학적 보조제 및/또는 부형제와 함께 통상의 약제학적 제공 형태로 전환시킴을 특징으로 하는, 제24항에 따르는 항종양제의 제조방법.
  27. 제23항에 있어서, 포유동물에게 경구, 비경구 또는 국소적으로 투여할 수 있음을 특징으로 하는 약제.
  28. 제24항에 있어서, 포유동물에게 경구, 비경구 또는 국소적으로 투여할 수 있음을 특징으로 하는 항종양제.
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