CZ20023544A3

CZ20023544A3 - Deriváty 2-acylindolu a jejich použití jako protinádorové činidlo

Info

Publication number: CZ20023544A3
Application number: CZ20023544A
Authority: CZ
Inventors: Thomas Beckers; Silke Bassner; Thomas Klenner; Siavosh Mahboobi; Herwig Pongratz; Markus Frieser; Harald Hufsky; Jörg Hockemeyer; Heinz-Herbert Fiebig; Angelika Burger; Frank-D. BÖHMER
Original assignee: Baxter Healthcare Sa
Priority date: 2000-04-28
Filing date: 2001-04-27
Publication date: 2004-07-14
Also published as: HUP0300480A2; AR029915A1; US20030158216A1; EP1276720A2; HUP0300480A3; AU783459B2; AU6898401A; EE200200607A; US20020091124A1; WO2001082909A3; NZ522246A; DE50111690D1; RU2002132253A; IL152477A0; SK15432002A3; HRP20020940A2; CA2407677A1; KR20030024661A; BR0110414A; PL358877A1

Description

2-ACYLINDOLOVÉ DERIVÁTY A JEJICH POUŽITÍ JAKO PROTINÁDOROVÉHO PŘÍPRAVKU

Oblast techniky

Vynález se týká nových indolových a heteroindolových derivátů vzorce I (I) jejich tautomerů, jejich stereoizomerů, jejich směsí a jejich solí, dále způsobů jejich přípravy, a také použití indolových derivátů vzorce I jako protinádorových přípravků.

Předmětem předkládaného vynálezu je poskytnout nové aktivní sloučeniny pro léčbu nádorů u savců.

Dosavadní.stav techniky

Německý patentový spis DE 2 501 468 popisuje 1-alkyl2-pyridylkarbonylovou skupinou substituované indolové sloučeniny, jejich přípravu a jejich použití jako fibrinolytika nebo trombolytika. Protinádorový účinek není ani popsán ani navržen.

V belgickém patentu č. BE 637 355 jsou 2-benzoylovou skupinou substituované indolové sloučeniny jako meziprodukty v Grignardově reakci konvertovány na odpovídající 1-aminoalkyl-l-hydroxyderiváty (fenylindolylalkanolaminy).

Biologický účinek meziproduktů není ani popsán ani navrhován odborníkem v oboru.

V německém patentovém spisu č. DE 2 037 998 je popsán způsob přípravy 2-benzoylindolu, 2-acetylindolu, 2-propionylindolu a 2-p-toluoylindolu, popisována jako relativně použití 2-acylindolů jako skupiny 2-acylindolů, která je nepřístupná. Je odkazováno na v přípravě fenylvýše uvedeného meziproduktů indolylalkanolaminových sedativ podle belgického patentu č. 637 355. Bez dalších uvedených detailů je pouze uvedeno použití 2-acylindolu pro přípravu barviv, alkaloidů, rostlinných hormonů a proteinů. Použití

2-acylindolu jako léčiva není ani popsáno ani navrženo.

V publikaci s názvem Nucleophilic Substitution of C-Hydrogen on the Five-membered Ring of indoles autora John A. Joule v Progress in Heterocyclic Chemistry, 86VK, 7200.611, strany 45-65, je na stránce 50 popsána příprava hydroxy2-indolyl-(2-hydroxymethyl)fenylmethanu, příprava 2-benzoylindolu je popsána na stránce 54 a příprava 2-cyklopropylkarbonylindolu je popsána na stránce 55. Léčebné použití uvedených sloučenin není ani popsáno ani navrženo.

V publikaci autorů David St. C. Black et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1989, s. 425-426 je popisována příprava 2-(p-chlorfenylkarbonyl)-3-methyl-4,6-dimethoxyindolu a jeho použití jako meziproduktu v syntéze indol obsahujících makrocyklů.

Patent Spojených Států č. 3 660 430 autorů Meier E. Freed et al., udělený 2. května 1972, popisuje 3-fenylovou skupinou substituované 2-benzoylindolové sloučeniny, jejich přípravu a jejich použití jako CNS sedativa.

V patentu Spojených Států č. 3 838 167 autora Charles D. Jones, uděleném 24. září, 1974, je popisován způsob přípravy 2-acylindolových sloučenin. Jako příklad 2-benzoylindolu, ·· · ·· ···· ·· ···· • ••fc ·· · ·· ·

který není substituovaný v poloze 3, je uveden 2-(3-brombenzoyl)-7-trifluormethylindol. Co se týká použití jako CNS sedativa, odkazuje se na výše uvedený patent Spojených Států č. 3 660 430.

V publikaci autorů Michael D. Varney et al., J. Med. Chem. 1994, 37, strany 2274-2284, jsou popsány indolové sloučeniny trifluormethylová skupina nebo 2-cyklohexylkarbonylindol jako Biologický

2-benzoyl-(meta-poloha: H, methylová skupina) a meziprodukty pro přípravu inhibitorů proteázy HIV účinek meziproduktů nebyl ani popsán ani navržen.

V publikaci autorů Gordon W. Gribble et al., J. Org. Chem. 1992, 57, 5891-5899 jsou popsány deriváty 2-(2-karboxy)benzoylindolu a 2-(5-karboxypyridin-4-ylindolu, druhý uvedený je methoxyskupinou, benzo[b] karbazolů, substituován v 5 poloze vodíkem nebo jako meziprodukty pro syntézu popřípadě 6H-pyrido-[4,3-b]karbazolů, v daném pořadí. Biologický účinek meziproduktů nebyl ani popsán ani navržen.

V publikaci autorů S. Cenini, Journal of Molecular Catalysis A: Chemical 111, 1996, 37-41, je popsána palladiem nebo rutheniem katalyzovaná syntéza 2-benzoylindolů, které jsou nesubstituované v indolovém kruhu, kde fenylový kruh je substituován v polohách 3, 4 nebo 5 atomem vodíku, atomem halogenu, methylovou skupinou nebo methoxyskupinou. Biologický účinek 2-acylindolů, které byly připraveny, není popsán.

V publikací autorů David St. C. Black a L. C. H. Wong,

J.C.S. Comm. 1980, strana 200, je popsána syntéza 2-acylindolu, který je substituován v indolových polohách 4 až 7 atomem chloru, methylovou skupinou nebo methoxyskupinou. Biologický účinek 2-acylindolů, které byly připraveny, nebyl ani popsán ani navržen.

V publikaci autorů David St, C. Black et al., Tetrahedron

Letters, díl 32, č. 12, strany 1587-1590, 1991, je popsána reakce 3-methyl-4,7-dimethoxy-2-benzoylindolu s methyljodidem za vzniku odpovídajících karbinolových sloučenin. Biologický účinek výchozí látky nebyl ani popsán ani navržen.

V publikaci autorů Tetsuji Kametani et al., Yakugakuzasshi, 91 (9), 1033-1036, 1971, je popsán postup pro přípravu sloučeniny 2-benzoyl-5,6-methylendioxyindolu z β-(benzoyl)-4,5methylendioxy-2-nitrostyrolu.

V publikaci autorů Charles D. Jones a Tulio Suarez, J. Org. Chem., díl 37, č. 23, 1972, strany 3622-3623, je popsán způsob přípravy 2-ačylindolu. Biologický účinek sloučeniny, která byla připravena, nebyl ani popsán ani navržen.

V publikaci autorů V. I. Gorgos et al., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii, č. 11, s. 1490-1492 (anglický překlad v UDC 547.756*757.07, s. 1179-1182) je popsán způsob přípravy 2-benzoyliíidolů substituovaných v 5 nebo 7 poloze bromem nebo methoxyskupinou. Biologický účinek sloučenin, které byly připraveny, není popsán. Totéž platí o sovětském patentu č. 696016, kde jsou autoři publikace uvedené výše uvedeni jako vynálezci.

Podstata vynálezu

Nyní bylo překvapivě zjištěno, že sloučeniny vzorce I

(I) kde > · · · · · • · · ··

RI je atom vodíku, alkylkarbonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně acetylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, monoalkylamínoalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v první alkylové části a obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v druhé alkylové části, dialkylaminoalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v první alkylové části a obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v druhé alkylové části, kde obě alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku spolu mohou tvořit kruh, který volitelně Obsahuje jeden nebo více členů: skupinu NH, N-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom 0 nebo atom S, arylalkylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v arylové části a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části nebo arylalkoxyalkylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v arylové části, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxylové části a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části,

R2 je atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethoxyskupina, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující alkoxyskupina obsahující 1 až alkoxykarbonyloxyskupina obsahující 1 alkyl.karbonyloxyskupina obsahující 1 alkylthioskupina obsahující 1 až alkylsulfinylová skupina obsahující 1 alkylsulfonylová skupina obsahující 1 alkoxyalkylová skupina obsahující 1

3	až	8 atomů	uhlíku,
6		atomů	uhlíku,
až	6	atomů	uhlíku,
až	6	atomů	uhlíku,
4		atomy	uhlíku,
až	4	atomy	uhlíku,
až	4	atomy	uhlíku,
až	6	atomů	uhlíku

v alkoxylové části a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové ·· · ·· ···· ·· ···· • · · · ·« · · · · ··« ··· * · · • · ····· · · · · • · · ··· ···· ·· · · · ·· · ·· ·· části, aminoskupina, monoalkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, di-N,N-alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, kde obě alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku spolu mohou tvořit kruh, který volitelně obsahuje jeden nebo více členů: skupinu NH,

N-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom 0 nebo atom S, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, aryloxyskupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v arylové části a obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxyalkylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v arylové části, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylkarbonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylové skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo hydroxylová skupina,

A, B, C, D nezávisle na sobě je atom dusíku (v tomto případě R3, R4, R5 a R6 představují volnou dvojici elektronů u atomu dusíku) nebo je atom uhlíku substituovaný jednou ze skupin R3 až R6,

R3, R4, R5 a R6 nezávisle na sobě jsou, když jsou připojeny k atomu dusíku, volná dvojice elektronů, nebo, když jsou připojeny k atomu uhlíku, atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethylová skupina, alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethoxyskupina, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8

atomů uhlíku, alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně methoxyskupina, alkylendioxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně methylendioxyskupina,

alkoxykarbonyloxyskupina obsahuj ící	1	až 6	atomů	uhlíku,
alkylkarbonyloxyskupina obsahuj ící	1	až 6	atomů	uhlíku,
alkylthioskupina	obsahující 1	až	4	atomy	uhlíku,
alkylsulfinylová	skupina obsahující	1	až 4	atomy	uhlíku,
alkylsulfonylová	skupina obsahující	1	až 4	atomy	uhlíku,
karboxyskupina,	karboxyalkylester obsahující	1 až	6 atomů

uhlíku v alkylové části, karboxamid, N-alkylkarboxamid obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-dialkylkarboxamid obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxyalkýlová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxylové části a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, aminoskupina, monoalkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-dialkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, kde dvě alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku spolu mohou tvořit kruh, který volitelně obsahuje jeden nebo více členů: skupinu NH, N-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom 0 nebo atom S, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, aryloxyskupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v arylové části a obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxyalkylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v arylové části, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylkarbonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxylová skupina, kde dvě přímo sousedící skupiny mohou být k sobě připojeny,

Y je nesubstituovaná arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů ·· ···· uhlíku nebo arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, která je úplně nebo částečně substituovaná totožnými nebo různými substituenty, výhodně fenylovou skupinou nebo 1naftylovou nebo 2-naftylovou skupinou, nebo je nesubstituovaná heteroarylové skupina obsahující 1 až 13 atomů uhlíku nebo heteroarylové skupina obsahující 1 až 13 atomů uhlíku, která je úplně nebo částečně substituovaná totožnými nebo různými substituenty a má přinejmenším alespoň jeden až čtyři členy z atomu N, skupiny NH, N-alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atomu O a/nebo atomu S jako členy kruhu nebo je nesubstituovaná cykloalkylové skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku nebo cykloalkylové skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, která je úplně nebo částečně substituovaná totožnými nebo různými substituenty, kde totožné nebo různé substituenty jsou vybrány.nezávisle na sobě ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, výhodně atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, kyanoskupina, kyanoalkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným až 6 nebo karboxyskupina, karboxyalkylester obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, karboxamid, N-alkylkarboxamid obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-dialkylkarboxamid až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethylová skupina, alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethoxyskupiha, alkenylové skupina řetězcem obsahující 1 substituovaná jednou atomů uhlíku, která je více hydroxyskupinami, obsahující 1 nitroskupina, ·· ··· · ;-SH), alkylthioskupina s až 6 atomů az až atomů 6 atomů obsahujíc.! 2 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně methoxyskupina, alkylendioxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně methylendioxyskupina, thioskupina přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 uhlíku, alkylsulfinylová skupina obsahující 1 uhlíku, alkylsulfonylové skupina obsahující 1 uhlíku, alkoxyalkylové skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxylové části a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, aminoskupina, monoalkylaminoskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, Ν,Ν-dialkylaminoskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, kde obě alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku spolu mohou tvořit kruh, který může volitelně obsahovat jeden nebo více z: skupina NH, N-alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom 0 a/nebo atom S, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, aryloxyskupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v arylové části a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, arylalkoxyalkylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v arylové části, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxylové části a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkylkarbonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonyloxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonyloxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, monoa Ν,Ν-dialkylkarbonylaminoskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části,

mono- a N,N-dialkoxykarbonylaminoskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbonyl-N-alkylaminoskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, N-alkoxykarbonyl-N-alkylaminoskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, formylaminoskupina, formylová skupina, kde dvě přímo sousedící skupiny mohou být k sobě připojeny,

X je atom kyslíku nebo atom síry, skupina NH neboje geminálně (na stejném atomu C) substituovaná hydroxyskupina a atom vodíku (-CH(OH)-), jejich stereoizomery, jejich tautomery, jejich směsi a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou vhodné pro přípravu léčiv pro léčbu nádorových onemocnění u savců.

Podle zvláštního provedení předkládaného vynálezu je poskytnuto použití alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 charakterizované tím, žě R1 až R6, A, B, C, D, X a Y jsou, jak bylo definováno v nároku 1, s podmínkou, že alespoň jedna ze skupin R3 až R6 je alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně methoxyskupina, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahujíc! 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně methylová skupina, alkylendioxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně skupina, alkoxyskupina s atomů atomy methylendioxyskupina, hydroxylová přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až ( uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více halogenu, výhodně trifluormethoxyskupina, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethylová skupina.

«« φ Φφφφφφ φφ φφφφ φφφφ φφ φφφ φ φφφ φφφ φφφ φφ φφφφφ φφφ φ φφφ φφφ φφφφ φφ φφφ φφ φ Φ· ··

Podle dalšího provedení vynálezu je poskytnuto použití alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 charakterizované tím, že Rl, R2, R3, R5, R6, A, B, C, D, X a Y jsou, jak bylo definováno výše, a že skupina R4 je alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně methoxyskupina, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně methylová skupina, alkylendioxyskupina s .přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (kde druhý atom kyslíku může být volitelně skupina R4 nebo R6), výhodně methylendioxyskupina, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethoxyskupina, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethylová skupina.

Podle dalšího provedení vynálezu je poskytnuto použití alespoň jedné sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I podle nároku 1 charakterizované tím, že Rl, R2, R3, R5, R6, A, B, C, D, X a Y jsou, jak bylo definováno výše, a že skupina R4 je alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně methoxyskupina.

Podle dalšího provedení vynálezu je poskytnuto použití alespoň jedné sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I podle nároku 1 charakterizované tím, že Rl, R2, R3, R5, R6, A, B, C, D, X a Y jsou, jak bylo definováno výše, a že skupina R4 je methoxyskupina.

Podle dalšího provedení vynálezu je poskytnuto použití alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 charakterizované tím, že Rl až R6, A, B, C, D a X jsou, jak bylo definováno výše, a že skupina Y je substituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů »· ···· ·· ···· » · · » · · 4 • fr frfr uhlíku nebo heteroarylová skupina obsahující 1 až 13 atomů uhlíku obsahující alespoň jeden až čtyři členy z atomu N, skupiny NH, atomu 0 a/nebo atomu S jako členy kruhu.

Podle dalšího provedení vynálezu je poskytnuto použití alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 charakterizované tím, že R1 až R6, A, B, C, D a X jsou, jak bylo definováno výše, a že skupina Y je arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku nebo heteroarylová skupina obsahující 1 až 13 atomů uhlíku, která obsahuje alespoň jeden z atomu N, skupiny NH, atomu 0 a/nebo atomu S jako členy kruhu, která je substituovaná alespoň jednou skupinou vybranou ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, aminoskupina, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně methoxyskupina, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně skupina, hydroxyskupina, až 6 atomů uhlíku, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethoxyskupina, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethylová skupina.

Podle dalšího provedení vynálezu je poskytnuto použití alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I charakterizované tím, že R1 až R6, A, B, C, D a X jsou, jak bylo definováno výše, a že skupina Y je l-fenylpvá skupina nesubstituované nebo substituovaná atomem vodíku, skupinou 3,4-dichlor, 2nebo 3-methoxyskupinou, 2,4-dimethoxyskupinou, 3-nitro-3trifluormethylovou skupinou, 2,3,4-trimethoxyskupinou, 3,4,5trimethoxyskupinou.

methylová obsahuj ící alkylkarbonyloxyskupina alkoxykarbonyloxys kupina •fc « fcfc ···· fcfc fcfcfcfc fc··· fcfc ··· · • fcfc ··· ··· fcfc fcfcfcfc· · fc · · fc·· ··· ··♦· • fc ··· fcfc fc fcfc fcfc

Podle dalšího provedení vynálezu je poskytnuto použití sloučeniny obecného vzorce I podle předcházejícího provedení k výrobě léčiva s antimitotickým účinkem u savců.

Podle dalšího provedení vynálezu je poskytnuto použití sloučeniny obecného vzorce I podle předcházejícího provedení k výrobě léčiva pro přímou a/nebo nepřímou inhibici polymerizace tubulinu v savčích buňkách.

Podle dalšího provedení vynálezu je poskytnuto použití sloučeniny obecného vzorce I podle předcházejícího provedení k výrobě léčiva pro perorální, parenterální nebo topické ošetření nádorových onemocnění u savců, obzvláště u lidí.

Podle dalšího aspektu předkládaného vynálezu jsou poskytnuty nové sloučeniny vzorce I

(0 kde

R1 je atom vodíku, alkylkarbonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně acetylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, monoalkylaminoalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v první alkylové části a obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v druhé alkylové části, diaminoalkýlová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v první části a obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, kde dvě alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku spolu mohou tvořit kruh, který volitelně obsahuje jeden nebo více členů: skupinu NH, N-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom O nebo atom S, arylalkylová skupina obsahující 6

4 « 4« ···· 4# 4444

44 44 444 4

444 444 444

4 444 4444

444 44 * 44 44 až 14 atomů uhlíku v arylové části a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové částí nebo arylalkoxyalkylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v arylové části, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxylové části a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části,

3	až	8 atomů	uhlíku,
6		atomů	uhlíku,
až	6	atomů	uhlíku,
až	6	atomů	uhlíku,
4		atomy	uhlíku,
až	4	atomy	uhlíku,
až	4	atomy	uhlíku,
až	4	atomy	uhlíku

R2 je atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylové skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethoxyskupina, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující alkoxyskupina obsahující 1 až alkoxykarbonyloxyskupina obsahující 1 alkylkarbonyloxyskupina obsahující 1 alkylthioskupina obsahující 1 až alkylsulfinylová skupina obsahující 1 alkylsulfonylová skupina obsahující 1 alkoxyalkylová skupina obsahující 1 v alkoxylové části a obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, aminoskupina, monoalkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, di-N,N-alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, kde dvě alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku spolu mohou tvořit kruh, který volitelně obsahuje jeden nebo více N-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 nebo atom S, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, aryloxyskupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v arylové části a obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, členů: skupinu NH, atomy uhlíku, atom 0 arylalkoxyalkylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v arylové části, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylkarbonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo hydroxyskupina,

A, B, C a D nezávisle na sobě je atom dusíku (v tomto případě R3, R4, R5 a R6 představují volnou dvojici elektronů u atomu dusíku) nebo je atom uhlíku substituovaný jednou ze skupin R3 až R6,

R3, R4, R5 a R6 nezávisle na sobě jsou, když jsou připojeny k atomu dusíku, volná dvojice elektronů, nebo, když jsou připojeny k atomu uhlíku, atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethylová skupina, alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6. atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethoxyskupina, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylendioxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonyloxyskupina obsahující 1 až 6 alkylkarbonyloxyskupina obsahující 1 až 6 alkylthioskupina obsahující 1 až 4 alkylsulfinylová skupina obsahující 1 až alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až ' karboxyskupina, karboxyalkylester obsahující uhlíku v alkylové části, karboxamid, N-alkylkarboxamid obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, atomů uhlíku, atomů uhlíku, atomy uhlíku, 4 atomy uhlíku, 4 atomy uhlíku, 1 až 6 atomů

<1* · 9 · ··	99 9999 9 9 9	99 9 9	9999 • • •
9 9 9	9 9 9	9 9	9 9
99 999	99 9	90	• ·

Ν,Ν-dialkylkarboxamid obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkyiové části, alkoxyalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxylové části a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkyiové části, aminoskupina, monoalkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkyiové části, kde dvě alkyiové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku spolu mohou tvořit kruh, který volitelně obsahuje jeden nebo více členů: skupinu NH, N-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom 0 nebo atom S, arylová skupina, aryloxyskupina, arylalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkyiové části, arylalkoxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkyiové části, alkylkarbonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, kde dvě přímo sousedící skupiny mohou být k sobě připojeny,

Y je nesubstituovaná arylová skupina obsahující 10 až 14 atomů uhlíku nebo arylová skupina obsahující 10 až 14 atomů uhlíku, která je úplně nebo částečně substituovaná totožnými nebo různými substituenty, výhodně 1-naftylovou nebo 2-naftylovou skupinou, nebo je nesubstituovaná heteroarylová skupina obsahující 1 až 13 atomů uhlíku nebo heteroarylová skupina obsahující 1 až 13 atomů uhlíku, která je úplně nebo částečně substituovaná totožnými nebo různými substituenty a má přinejmenším alespoň jeden až čtyři členy z atomu N, skupiny NH, N-alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atomu O a/nebo atomu S jako členy kruhu nebo je nesubstituovaná cykloalkylové skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku nebo cykloalkylové skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, která je úplně nebo částečně substituovaná totožnými nebo různými substituenty, kde totožné nebo různé substituenty jsou vybrány nezávisle na sobě ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, • ♦ • 9

9

9 • 99 9999

9 9 9

9 9 9 9

9 9 9

999 99 9

9999 • 9 9

9 9

9 9 9

9 9 9 ·9 výhodně atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, kyanoskupina, kyanoalkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxylová skupina, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jednou nebo více hydroxylovými skupinami, karboxylová skupina, karboxyalkylester obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, karboxamid, N-alkylkarboxamid obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-dialkylkarboxamíd obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, nitroskupina, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethylová skupina, alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethoxyskupina, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkynylové skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylové skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

výhodně	methoxyskupina,	alkylendioxyskupina	s	přímým	nebo
rozvětveným řetězcem obsahující 1	až 6 atomů	uhlíku, výhodně
methylendioxyskupina, thioskupina	(-SH), alkylthioskupina s
přímým	nebo rozvětveným	řetězcem	obsahuj ící	1	až 6	atomů
uhlíku,	alkylsulfinylová	skupina	obsahující	1	až 6	atomů
uhlíku,	alkylsulfonylová	skupina	obsahuj ící	1	až 6	atomů
uhlíku,	alkoxyalkylová skupina obsahující 1 až	6	atomů	uhlíku

v alkoxylové části a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, aminoskupina, monoalkylaminoskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-dialkylaminoskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem

obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, kde obě alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku spolu mohou tvořit kruh, který může volitelně obsahovat jeden nebo více z: skupina NH, N-alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom 0 a/nebo atom S, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, aryloxyskupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v arylové části a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, arylalkoxyalkylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v arylové části, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxylové části a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkylkarbonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až mono- a N,N-dialkylkarbonylaminoskupina rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, mono-N- a Ν,Ν-dialkoxykarbonylaminoskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbonyl-N-alkylaminoskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, N-alkoxykarbonyl-N-alkylaminoskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxylové části a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, formylamínoskupina, formylová skupina, kde dvě přímo sousedící skupiny mohou být k sobě připojeny, atomů uhlíku, s přímým nebo

X je atom kyslíku nebo atom síry, skupina NH nebo je geminálně (na stejném atomu C) substituovaná hydroxyskupina a átom vodíku (-CH(OH)-), jejich stereoizomery, jejich tautomery a jejich farmaceuticky přijatelné soli, kromě racemických sloučenin podle vzorce I, kde R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = vodík, X = kyslík nebo, jestliže R4 = H, geminálně substituovaná hydroxylová skupina a atom vodíku, Y ~ 3-karboxypyridin-4-yl a R4 vodík nebo methoxyskupina a sloučeniny 2-cyklopropylkarbonylindol a

2-cyklohexylkarbonylindol.

Podle dalšího provedení vynálezu jsou poskytnuty sloučeniny vzorce I

(I) kde A, B, C, D, X, Y a Rl až R6 mají význam podle nároku 13, včetně sloučenin podle vzorce I, přičemž Rl = R2 = R3 = R5 = R6 = atom vodíku, X = atom kyslíku nebo, jestliže R4 = H, geminální substituovaná hydroxylová skupina a atom vodíku, Y =

3-karboxypyridin-4-yl a R4 = atom vodíku nebo methoxyskupina, jakož i sloučeniny 2-cyklopropylkarbonylindol a 2-cyklohexylkarbonylindol pro použití jako léčebné přípravky, obzvláště jako protinádorové přípravky.

Podle dalšího provedení vynálezu jsou poskytnuty sloučeniny všeobecného vzorce I, charakterizované tím, že Rl až R6, A, B, C, D, X a Y jsou, jak bylo definováno v nároku 11, s podmínkou, že alespoň jedna ze skupin R3 až R6 je alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně methoxyskupina, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně methylová skupina, alkylendioxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně methylendioxyskupina, hydroxylová skupina, alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethoxyskupina, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6

atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethylová skupina.

Podle dalšího provedení vynálezu jsou poskytnuty sloučeniny všeobecného vzorce I, charakterizované tím, že Rl, R2, R3, R5, R6, A, B, C, D, X a Y jsou, jak bylo definováno výše, a že skupina R4 je alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně methoxyskupina, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně methylová skupina, alkylendioxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (kde druhý atom kyslíku může být volitelně skupina R4 nebo R6), výhodně methylendioxyskupina, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethoxyskupina, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethylová skupina.

Podle dalšího provedení vynálezu jsou poskytnuty sloučeniny všeobecného vzorce I, charakterizované tím, že Rl, R2, R3, R5, R6, A, B, C, D, X a Y jsou, jak bylo definováno výše, a že skupina R4 je alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně methoxyskupina.

Podle dalšího provedení vynálezu jsou poskytnuty sloučeniny všeobecného vzorce I, charakterizované tím, že Rl, R2, R3, R5, R6, A, B, C, D, X a Y jsou, jak bylo definováno výše, a že skupina R4 je methoxyskupina.

Podle dalšího provedpní vynálezu jsou poskytnuty sloučeniny všeobecného vzorce I, charakterizované tím, že Rl až R6, A, S, C, D a X jsou, jak bylo definováno výše, a že skupina Y je substituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku nebo heteroarylová skupina obsahující 1 až 13 atomů uhlíků obsahující alespoň jeden až čtyři členy z atomu N, skupiny NH, atomu O a/nebo atomu S jako členy kruhu.

Podle dalšího provedení vynálezu jsou poskytnuty sloučeniny všeobecného vzorce I, charakterizované tím, že RI až R6, A, B, C, D a X jsou, jak bylo definováno výše, a že skupina Y je arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku nebo heteroarylová skupina obsahující 1 až 13 atomů uhlíku, která obsahuje alespoň jeden z atomu N, skupiny NH, atomu 0 a/nebo atomu S jako členy kruhu, která je substituovaná alespoň jednou skupinou vybranou ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, aminoskupina, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně methoxyskupina, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně methylová skupina, hydroxyskupina, alkylkarbonyloxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonyloxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethoxyskupina, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethylová skupina.

Podle dalšího provedení vynálezu jsou poskytnuty sloučeniny všeobecného vzorce I, charakterizované tím, že RI až R6, A, B, C, D a X jsou, jak bylo definováno výše, a že skupina Y je 1-fenylová skupina nesubstituované nebo substituovaná atomem vodíku, skupinou 3,4-dichlor, 2- nebo

3-methoxyskupinou, 2,4-dimethoxyskupinou, 3-nitro-3-trifluormeťhylovou skupinou, 2,3,4-trimethoxyskupinou, 3,4,5-trimethoxyskupinou.

Podle dalšího aspektu vynálezu jsou poskytnuty sloučeniny vzorce I podle vynálezu k použití jako léčebné přípravky.

Podle dalšího aspektu vynálezu jsou poskytnuty způsoby přípravy sloučenin vzorce I podle vynálezu, charakterizované těmito kroky

a) lithiace příslušných 1-N-chráněných indolových nebo heteroindolových derivátů a konverze s -CO-Y, přičemž znamená vhodnou odstupující skupinu, jako například atom halogenu, nebo H-CO-Y, za zisku příslušných methanonových derivátů, popřípadě příslušných terciárních alkoholů, které mohou být eventuálně oxidovány na methanonové deriváty,

b) eventuálně odštěpení chránící skupiny a

c) eventuálně další konverze reaktivního zbytku podle v oboru známých postupů.

Podle dalšího aspektu vynálezu jsou poskytnuty léčebné přípravky, obsahující nejméně jednu sloučeninu vzorce I podle vynálezu, eventuálně společně s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami a/nebo nosiči.

Podle dalšího aspektu vynálezu jsou poskytnutyprotinádorové přípravky, obsahující účinné množství nejméně jedné sloučeniny vzorce I podle vynálezu, eventuálně společně s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami a/nebo nosiči.

Podle dalšího aspektu vynálezu jsou poskytnuty způsoby přípravy léčebných přípravků podle vynálezu charakterizované tím, že nejméně jedna sloučenina vzorce I podle vynálezu, eventuálně společně s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami a/nebo nosiči, je realizována v obvyklé farmaceutické lékové formě.

Podle dalšího aspektu přípravy protinádorového charakterizované tím, že vynálezu jsou poskytnuty způsoby přípravku podle vynálezu, účinné množství nejméně jedné

sloučeniny vzorce I podle vynálezu, eventuálně společně s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami a/nebo nosiči, je realizováno v obvyklé farmaceutické lékové formě.

Podle dalšího aspektu vynálezu jsou poskytnuty léčebné přípravky podle vynálezu charakterizované tím, že jsou poskytnuty savci v orální, perorální nebo topické formě.

Podle dalšího aspektu vynálezu jsou poskytnuty protinádorové přípravky podle vynálezu charakterizované tím, že jsou poskytnuty savci v orální, perorální nebo topické formě.

Sloučeniny podle vynálezu vzorce I mohou být připraveny způsoby v oboru známými, například následujícími způsoby:

a) Lithiace indolových derivátů a konverze na odpovídající methanony:

a: PDC/CH₂Cl2/Pyridíniumtrifluoracetét b; PDC/DMF

b) Odstranění fenylsulfonylové chránící skupiny:

a: NaOH/EtOH —«.......

b:TBAF/THF

methanonu na RI = 5-benzyloxyskupina:

Ammoniumformiát / Pd-C THF Z MeOH 1:1/60 °C

r³-ci z Aceton / K₂CO₃Reflux '

Ester kys. R³-COC)Z joctové

Pyridin Z RT

Sloučeniny výše uvedeného vzorce I, ve kterém RI je atom vodíku nebo fenylsulfonylová skupina, jsou použitelné meziprodukty pro přípravu jiných sloučenin vzorce I.

Sloučeniny použité jako výchozí látky, které jsou částečně komerčně dostupné nebo známé z literatury, jsou získány způsoby známými z literatury, kromě toho, jejich příprava je popsána v příkladech. Způsoby známé z literatury jsou popsány například v práci autorů L. A M. Fieser, Organische Chemie, 2. vydání, 197 9, strany 1417 až 1483 a citované v daném textu na stranách 1481-1483, v pracích 'Houben-Weyl-Muller, Methoden der organischen Chemie a v Ullraanns Encyklopadie der technischen Chemie.

Kromě toho výsledné sloučeniny vzorce I mohou být štěpeny na své enantiomery a/nebo diastereoizomery. Tak například výsledné sloučeniny vzorce I, které jsou získány jako

racemáty, mohou být štěpeny na své optické antipody metodami v oboru známými a sloučeniny vzorce I mající alespoň dva asymetricky substituované atomy uhlíku, mohou být štěpeny díky svým fyzikálněchemickým rozdílům metodami v oboru známými, například chromatografii a/nebo frakční krystalizací, na své diastereoizomery, které, jestliže byly získány v racemické formě, mohou pak být štěpeny na enantiomery, jak uvedeno výše.

Separace enantiomerů je výhodně prováděna sloupcovou chromatografii na chirálních fázích nebo rekrystalizaci z opticky účinného rozpouštědla nebo reakcí s opticky účinnou látkou, která tvoří s racemickou sloučeninou soli nebo deriváty, jako jsou například estery nebo amidy.

mohou být organickými

Kromě toho výsledné sloučeniny vzorce I konvertovány na své soli anorganickými nebo kyselinami, konkrétně pro farmaceutické použití na své farmakologicky a fyziologicky přijatelné soli. Kyseliny, které jsou vhodné k tomuto účelu, jsou například chlorovodíková kyselina, bromovodíková kyselina, sírová kyselina, fosforečná kyselina, fumarová kyselina, jantarová kyselina, mléčná kyselina, citrónová kyselina, vinná kyselina nebo maleinová kyselina.

Navíc, jestliže obsahují kyselou skupinu, jako je například karboxylová skupina, sloučeniny vzorce I mohou, jeli žádoucí, být konvertovány na své soli anorganickými nebo organickými bázemi, konkrétně pro farmaceutické použití na své fyziologicky přijatelné soli. Báze, které jsou vhodné k tomuto účelu, jsou například hydroxid sodný, hydroxid draselný, cyklohexylamin, ethanolamin, diethanolamin a triethanolamin.

Jak bylo uvedeno na začátku, nové sloučeniny vzorce I a jejich soli mají použitelné vlastnosti. Sloučeniny vzorce I podle vynálezu mají tedy například použitelné farmakologické vlastnosti. Konkrétně mohou být sloučeniny vzorce I použity • 9 9

9 99 9 9 9 9 ·♦ ····

9 9 99 9 jako protinádorové přípravky a pro chemoterapii pacientů s nádorovými onemocněními. Sloučeniny vzorce I inhibují buněčné dělení (antimitotický účinek) a tedy růst nádoru. Kromě toho sloučeniny podle vynálezu mohou inhibovat nepřímo nebo přímo polymerizaci tubulinu. Inhibice buněčného dělení může být prováděna tím, že se zastaví buněčný cyklus buněk nádoru, což má za následek smrt buněk (apoptózu). Sloučeniny vzorce I jsou kromě toho vhodné k prevenci nebo redukci tvorby a proliferace metastáz v organismu. Navíc mají antiangiogenní potenciál a mohou proto být vhodné pro použití jako protinádorové přípravky pro inhibici nádorové vaskularizace.

Příklady uvedené níže podrobněji objasňují vynález, aniž by jakkoliv omezovaly jeho rozsah.

Příklady provedení vynálezu

Obecný postup pro přípravu 1-fenylsulfonyl-lH2-indolylfenyl-l-methanolu podle vynálezu

V -78 °C bylo přidáno 9,9 ml (15,9 mmol) N-butyllithia po kapkách k 2,23 ml (15,9 mmol) absolutního diisopropylaminu v 15 ml absolutního THF. Směs byla míchána v této teplotě po dobu 10 minut, a pak byla zahřáta na 0 °C a míchána dalších 30 minut. Byl přidáván roztok 14,0 mmol vhodného 1fenylsulfonylindolu (slpžka A) ve 22 ml absolutního THF po dobu 10 minut. Reakční směs byla míchána v 0 °C po dobu 30 minut, a pak byla ochlazena na -78 °C. 15,4 mmol vhodného aldehydu (složka B) bylo rozpuštěno v 15 ml absolutního THF a přidáváno po kapkách. Po zahřátí na teplotu místnosti (přes noc) byla směs nalita do 100 ml 1% HCI. Organická fáze byla oddělena a vodná fáze byla třikrát extrahována přinejmenším 50 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze byly promyty 10% roztokem hydrouhličitanu sodného a vody a usušeny nad sulfátem sodným. Rozpouštědlo bylo odstraněno a surový produkt byl pak purifikován sloupcovou chromatografii nebo rekrystalizován z ethanolu.

Příklad 1

Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Složka B: benzaldehyd

5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolylfenyl-l-methanol tt.: 51-52 °C

Příklad 2

Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Složka B: 2-methoxybenzaldehyd

5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(2-methoxyfenyl)-1methanol tt.: 75-76 °C

Příklad 3

Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Složka B: 3-methoxybenzaldehyd

5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(3-methoxyfenyl)-1methanol tt.: 121-122 °C fc fcfc ·♦ fcfcfcfc • fc fcfcfcfc • fcfc fcfc fc · · • ♦ fc • fcfc · • fc fcfc

Přiklad 4

Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Složka B: 4-methoxybenzaldehyd

5-methoxy-l~fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(4-methoxyfenyl)-1methanol tt.: 78-79 °C

Příklad 5

Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Složka B: 2,4-dimethoxybenzaldehyd

5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(2,4-dimethoxyfenyl)-1methanol tt.: 119-120 °C

Příklad 6

Složka A: l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Složka B: 3-pyridinylkarbaldehyd l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(3-pyridinyl)-1-methanol tt.: 146 °C (rozklad)

Příklad 7

Složka A: 4-hydroxy(l-fenylsulfonyl-lH-2-lndol)

Složka B: 4-kyanobenzaldehyd

4-hydroxy(l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl)methyl-lbenzenkarbonitril tt.: 150 °C (rozklad)

• · · · · · ·· · ·> ·Φ

Příklad 8

Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Složka B: 4-isochinolinylkarbaldehyd

4-isochinolinyl(5-methoxy~l~fenylsulfonyl-lH-2-indolyl)-1methanol tt.: 138-139 °C

Příklad 9

Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Složka B: 1-isochinolinylkarbaldehyd

1-isochinolinyl(5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl)-1methanol tt.: 167-168 °C

Obecný postup pro přípravu l-fenylsulfonyl-lH-2-indolylfenyl1-methanonů podle vynálezu

17,8 ml (28,6 mmol) N-butyllithia bylo po kapkách přidáno k 4,01 ml (28,6 mmol) absolutního diisopropylaminu ve 30 ml absolutního THF. Směs byla míchána v této teplotě po dobu 10 minut, a pak byla zahřáta na 0 °C. K roztoku o teplotě 0 °C byl přidán vhodný 1-fenylsulfonylindol (složka A) (26,0 mmol) ve 35 ml absolutního THF po dobu 10 minut. Reakční směs byla míchána v 0 °C po dobu 60 minut, a pak byla ochlazena na -78 °C.

Tato směs byla přidána k roztoku, předem ochlazenému na 78 °C, vhodného karbonylchloridu (složka B) (30 mmol) ve 40 ml absolutního THF. Směs byla míchána v této teplotě po dobu 60 minut, a pak byla nalita do 200 ml 5% roztoku hydrouhličitanu

9· · fcfc fcfcfcfc fcfc fcfcfcfc • · ·· · fc «fcfc « • · · fc · · · fc fc • fc fc·· fcfc · «fc fcfc sodného a extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla usušena nad sulfátem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v etheru a smíchán s petroletherem, dokud nenastala krystalizace. Produkt byl odfiltrován, promyt petroletherem a usušen.

Příklad 10

Složka A: l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Složka B: benzoylchlorid

1-fenylsulfonyl-lH-2-indolylfeny1-1-methanon tt.: 142-143 °C

Příklad 11

Složka A: l-fenylsulfonyl-lH-2-i.ndol

Složka B: 2-methoxybenzoylchlorid l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(2-methoxyfenyl)-1-methanon tt.: 141-143 °C

Příklad 12

Složka A: l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Složka B: 3-methoxybenzoylchloríd l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(3-methoxyfenyl)-1-methanon tt.: 101-103 °C

Příklad 13

Složka A: l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Složka B: 2,4-dimethoxybenzoylchlorid

44 4444

4 · 4 4 • 4 4 4

4 4 4 4

4 4 4 •44 ·· 4 • 44 4

4 ·

·· 44 l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(2,4-dimethoxyfenyl)-1-methanon tt.: 66-68 °C

Příklad 14

Složka A: l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Složka B: 3,4,5-trimethoxybenzoylchlorid l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(3,4,5-trimethoxyfenyl)-1-methanon tt.: 152-153 °C

Příklad 15

Složka A: 3-methyl-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Složka B: 2-methoxybenzoylchlorid

3-methyl-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(2-methoxyfenyl)-1methanon tt,: 167-169 °C

Příklad 16

Složka A: 3-methyl-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Složka B: 3-methoxybenzoylchlorid

3-methyl-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(3-methoxyfenyl)-1methanon tt.: 113 °C

Příklad 17

Složka A: 3-methyl-l-fenylsulfonyl-lH-2-índol

Složka B: 2,4-dimethoxybenzoylchlorid φ φ

·# ΦΦ·· φ φ φ φ φ φ ♦ · · φ φ φ · · · · • * · · · · · ·· φ φφ ··

3-methyl-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(2,4-dimethoxyfenyl)-1methanon tt.: 155-157 °C

Příklad 18

Složka A: 3-methyl-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Složka B: 3,4,5-trimethoxybenzoylchlorid

3-methyl-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(3,4,5-trimethoxyfenyl)1-methanon

Příklad 19

Složka A: 5-methyl-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Složka B: 2-methoxybenzoylchlorid

5-methyl-1-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl (2-methoxyfenyl) -1methanon tt.: 157-158 °C

Příklad 20

Složka A: 5-methyl-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Složka B: 3-methoxybenzoylchlorid

5-methyl-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(3-methoxyfenyl)-1methanon tt. : .,124-127 °C

Příklad 21

Složka A: 5-methyl-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Složka B; 2,4-dimethoxybenzoylchlorid φφ ···· ·· ·*« · • ♦ ·· · « · « · « ··· 9 · · 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

999 99 9 99 99

5-methyl-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(2,4-dimethoxyfenyl)-1methanon

Příklad 22

Složka A: 5-methyl-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Složka B: 3,4,5-trimethoxybenzoylchlorid

5-methyl-l-fenylsulfonyl-lH-2_indolyl(3,4,5-trimethoxyfenyl)1-methanon

Příklad 23

Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Složka B: benzoylchlorid

5-methoxy-l~fenylsulfonyl-lH-2-indolylfenyl-l-methanon tt.: 148 °C

Příklad 24

Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Složka B: 2-methoxybenzoylchlorid

5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(2-methoxyfenyl)-1methanon tt.: 179 °C

Příklad 25

Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Složka B: 3-methoxybenzoylchlorid

5-methoxy-l~fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(3-methoxyfenyl)-1methanon ·· * ·· ·· * * * · ·· ♦ · · • · * · 9 · • · 9 · · · · • · · · 9 9

999 99 9

999 9 9 tt.: 181 °C

Příklad 26

Složka A: 5-methoxy-l-fen.ylsulfonyl-lH-2-in.clol .

Složka B: 4-methoxybenzoylchlorid

5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(4-methoxyfenyl)-1methanon tt.: 129-130 °C

Příklad 27

Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Složka B: 2,4-dimethoxybenzoylchlorid

5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-lndolyl(2,4-dimethoxyfenyl)-1methanon tť.: 62-64 °C

Příklad 27A

Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Složka B: 3,4-dimethoxybenzoylchlorid

5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(3,4-dimethoxyfenyl)-1methanon tt.: 75 °C (Rozklad)

Příklad 27B

Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Složka B: 3,5-dimethoxybenzoylchlorid

5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(3,5-dimethoxyfenyl)-1-

methanon tt.: 122-123 °C

Příklad 28

Složka A: l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Složka B: 3-pyridinylkarbonylchlorid

1- fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(3-pyridinvyl)-1-methanon tt.: 124-125 °C

Příklad 29

Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Složka B: 2-pyridinylkarbonylchlorid

5-methóxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(2-pyridinyl)-1-methanon tt.: 207 °C

Příklad 30

Složka A: 4-(1-fenylsulfonyl)-ΙΗ-2-indol

Složka B: 4-kyanobenzoylchlorid

4-(1-fenylsulfonyl-lH-2-indolylkarbonyl)-1-benzolkarbonitril tt.: 175-177 °C

Příklad 31

Složka A: 2-fluorfenyl(5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol)

Složka B: 2-fluorbenzoylchlorid

2- fluorfenyl(5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl)-1methanon

tt.: 199-205 °C

Příklad 32

Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Složka B: 2,6-difluorbenzoylchlorid

2,6-difluorfenyl(5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl)-1methanon tt.: 124 °C

Příklad 33

Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Složka B: 2-methylbenzoylchlorid

5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(2-methylfenyl)-1methanon tt.: 149-153 °C

Příklad 34

Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Složka B: 3-trifluormethylfenylbenzoylchlorid

5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(3-trifluormethylfenyl)1-methanon tt.: 175-177 °C

Příklad 35

Složka A: 4-fluorfenyl(5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Složka B: 4-fluorbenzoylchlorid

4-fluorfenyl(5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl) -137 ·«

• · · · · • ·· · · methanon tt.: 123-128 °C

Příklad 36

Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Složka B: 3,4-dichlorbenzoylchlorid

5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(3,4-dichlorfenyl)-1methanon tt.: 141-144 °C

Příklad 37

Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Složka B: 4-chlorbenzoylchlorid

5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(4-chlorfenyl)-1methanon tt.: 146-148 °C

Příklad 38

Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Složka B: 4-brombenzoylchlorid

5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(4-bromfenyl)-1-methanon tt.: 145-148 °C

Příklad 39

Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Složka B: 3,4,5-trimethoxybenzoylchlorid

··	©	·« ··♦·	··	··«·
• ·	© ·	♦ · ·	9 ©	•
1« ©	•	© * ·	• ♦ © ©
··	···	·« ·	*·	© ·

5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(3,4,5-trimethoxyfenyl)1-methanon tt.: 140-142 °C

Příklad 40

Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Složka B: 4-pentyloxybenzoylchlorid

5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(4-pentyloxyfenyl)-1methanon tt.: 118-120 °C

Příklad 41

Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Složka B: 1-naftylkarbonylchlorid

5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(1-naftalenyl)-1methanon tt.: 225-228 °C

Příklad 42

Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Složka B: 4-terc-butybenzoylchlorid

4-terc-butylfenyl(5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl-lmethanon) tt.: 161-163 °C

Příklad 43

Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

·· • ·	fr • ·	·· frfr·· • » ·	•fr ··«« • · fr
• ♦	•	• « ·	• · · ·
··	*« ·	·· ·	• fr ··

Složka B: 2,3-dimethoxybenzoylchlorid

5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(2,3-dimethoxyfenyl)-1methanon tt.: 128 °C

Příklad 44

Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Složka B: 2,3, 4-trimethoxybenzo'ylchlorid

5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(2,3,4-trimethoxyfenyl)1-methanon tt.: 57-59 °C

Příklad 45

Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Složka B: 4-methylbenzoylchlorid

5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(4-methylfenyl)-1methanon tt.: 126-127 °C

Příklad 46

Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Složka B: 4-ethylbenzoylchlorid

5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(4-ethylfenyl)-1methanon tt.: 107-108 °C

9

9 ·«

9

9 9

9

9999 •

9

9999

9 9

9 9 9

99

Příklad 47

Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Složka B: 4-propylbenzoylchlorid

5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(4-propylfenyl)-1methanon tt.: 112-114 °C

Příklad 48

Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Složka B: 2-chlor-6-fluorbenzoylchlorid

5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(2-chlor-6-fluorfenyl)1-methanon tt.: 130 °C

Příklad 49

Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Složka B: 2,5-dimethylbenzoylchlorid

5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(2,5-dimethylfenyl)-1methanon tt.: 164 °C

Příklad 50

Složka A: 5-~methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Složka B: 2-nitrobenzoylchlorid

5-methoxy-’l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl (2-nitrofenyl) -1methanon tt.: 190-191 °C ·

• ·

Příklad 51

Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol Složka B: 2-aminobenzoylchlorid

5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(2-aminofenyl)-1methanon

Příklad 52

Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Složka B: 3-nitrobenzoylchlorid

5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(3-nitrofenyl)-1methanon tt.: 228-230 °C

Příklad 53

Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Složka B: 3-aminobenzoylchlorid

5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(3-aminofenyl)-1methanon tt.: 188-189 °C

Příklad 54

Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Složka B: 4-nitrobenzoylchlorid

5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(4-nitrofenyl)-1methanon tt.: 161-162 °C • · · · • · ·

Příklad 55

Složka A: 5-methoxy-l~fenylsulfonyl-lH-2-indol

Složka B: 4-aminobenzoylchlorid

5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(4-aminofenyl)1-1methanon

Příklad 56

Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Složka B: 3-methoxy-2-nitrobenzoylchlorid

5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(3-methoxy2-nitrofenyl)-1-methanon tt.: 180 °C

Příklad 57

Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-.indol

Složka B: 2-amino-3-methoxybenzoylchlorid

5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(2-amino-3methoxyfenyl)-1-methanon

Příklad 58

Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Složka B: 2-methyl-3-nitrobenzoylchlorid

5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(2-methyl-3-nitrofenyl) 1-methanon tt.: 210-211 °C • · • ·

Příklad 59

Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Složka B: 3-amino-2-methylbenzoylchlorid

5-methoxy-l~fenylsulfonyl-lH-2-indolyl (3-amino-2-methylfenyl) 1-methanon tt.: 206-207 °C

Příklad 60

Složka A: 5-methoxy-l-f enylsulfonyl-lH-r2-indol

Složka B: cyklopropylkarbonylchlorid

Cyklopropyl(5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl)-1-methanon tt.: 118-120 °C

Příklad 61

Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-índol

Složka B: cyklobutylkarbonylchlorid

Cyklobutyl (5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl)-1-methanon tt.: 146-147 °C

Příklad 62

Složka A: 5-benzyloxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Složka B: benzoylchlorid

5-benzyloxy-l-fenylsulfonyl-ΙΗ-2-indolylfenyl-1-methanon tt.: 205-207 °C

Příklad 63

Složka A: 5-benzyloxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Složka B: 3-chlorbenzoylchlorid

5-benzyioxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(3-chlorfenyl)-1methanon tt.: 150-152 °C

Příklad 64

Složka A: 5-benzyloxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Složka B: 4-chlorbenzoylchlorid

5-benzyloxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(4-chlorfenyl)-1methanon tt.: 63-65 °C

Příklad 65

Složka A: 5-benzyloxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Složka B: 4-methoxybenzoylchlorid

5-benzyloxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(4-methoxyfenyl)-1methanon tt.: 70-72 °C

Příklad 66

Složka A: 5-benzyloxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Složka B: 3,4,5-trimethoxybenzoylchlorid

5-benzyloxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(3,4,5trimethoxyfenyl)-1-methanon tt.: 150-152 °C • · ·· ··

Příklad 67

Složka A: 5-benzyloxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Složka B: 2-methoxybenzoylchloríd

5-benzyloxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl-(2-methoxyfenyl)-1methanon tt.: 115-116 °C

Příklad 68

Složka A: 5-benzyloxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Složka B: 3-methoxybenzoylchlorid

5-benzyloxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl-(3-methoxyfenyl)-1methanon tt.: 129-131 °C

Příklad 69

Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Složka B: 4-isochinolylkarbonylchlorid

4-isochinolinyl(5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl)-1methanon tt.: 189-190 °C

Příklad 70

Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol

Složka B: 1-isochinolylkarbonylchlorid

1-isochinolinyl(5-methoxy-1-fenylsulfonyl-lH-2-indoly1)-1methanon tt.: 200 °C • · • · · · ·· ··

Příklad 71

Složka A: 1-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[2,3-b]pyridin

Složka B: 2-methoxybenzoylchlorid

1-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[2,3-b]pyridin-2-yl(2-methoxyfenyl)1-methanon tt.: 124-125 °C

Příklad 72

Složka A: 1-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[2,3-b]pyridin

Složka B: 3-methoxybenzoylchlorid

1-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[2,3-b]pyridin-2-yl(3-methoxyfenyl)1-methanon tt.: 139-140 °C

Příklad 73

Složka A: 1-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[2,3-b]pyridin

Složka B: 3,4,5-trimethoxybenzoylchlorid

1-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[2,3-b]pyridin-2-yl(3,4,5trimethoxyfenyl)-1-methanon tt.: 180-181 °C

Příklad 74

Složka A: 1-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[2,3-b]pyridin

Složka B: 2,4-dimethoxybenzoylchlorid

1-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[2,3-b]pyridin-2-yl(2,4dimethoxyfenyl)-1-methanon tt.: 190-195 °C (rozklad) • · ·· ····

Příklad 75

Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[2,3-b]pyridin Složka B: 2-methoxybenzoylchlorid

5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[2,3b]pyridin-2-yl(2-methoxyfenyl)-1-methanon

Příklad 76

Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[2,3-b]pyridin

Složka B: 3-methoxybenzoylchlorid

5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[2,3-b]pyridin-2-yl(3methoxyfenyl)-1-methanon

Příklad 77

Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[2,3-b]pyridin Složka B: 3,4,5-trimethoxybenzoylchlorid

5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[2,3-b]pyridin-2-yl(3,4,5trimethoxyfenyl)-1-methanon

Příklad 78

Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[2,3-b]pyridin Složka B: 2,4-dimethoxybenzoylchlorid

5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[2,3-b]pyridin-2-yl(2, 4dimethoxyfenyl)-1-methanon

Příklad 79

Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[3,2-b]pyridin

Složka B: benzoylchlorid • · • · · ·

5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[3,2-b]pyridin-2-ylfenyl-l methanon

Příklad 80

Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[3,2-b]pyridin

Složka B: 2-methoxybenzoylchlorid

5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[3,2b]pyridin-2-yl(2-methoxyfenyl)-1-methanon

Příklad 81

Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[2,3-c]pyridin

Složka B: 3-methoxybenzoylchlorid

5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[2,3-c]pyridin-2-yl(3methoxyfenyl)-1-methanon

Příklad 82

Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[2,3-c]pyridin Složka B: 2,4-dimethoxybenzoylchlorid

5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[2,3-c]pyridin-2-yl(2,4dimethoxyfenyl)-1-methanon

Příklad 83

Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[2,3-c]pyridin Složka B: 3, 4,5-trimethoxybenzoylchlorid

5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[2,3-c]pyridin-2-yl(3,4,5trimethoxyfenyl)-1-methanon

• · ·· ·

Příklad 84

Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[2,3-b]pyridin

Složka B: 2-methoxybenzoylchlorid

5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[3,2b]pyridin-2-yl(2-methoxyfenyl-l-methanon tt.: 197-198 °C

Příklad 85

Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[3,2-b]pyridin

Složka B: 3-methoxybenzoylchlorid

5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[3,2-b]pyridin-2-yl(3methoxyfenyl-l-methanon tt.: 147-149 °C

Příklad 86

Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[3,2-b]pyridin

Složka B: 2,4-dimethoxybenzoylchlorid

5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[3,2-b]pyridin-2-yl(2,4dimethoxyfenyl-l-methanon tt.: 132 °C

Příklad 87

Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[3,2-b]pyridin Složka B: 3,4,5-trlmethoxybenzoylchlorid

5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[3,2-b]pyridin-2-yl(3,4,5trimethoxyfenyl-l-methanon tt.: 190-191 °C ·· 4444

• · • · • 4

4

Obecné postupy pro přípravu ΙΗ-2-indolylfenyl-l-methanonů podle vynálezu

Způsob A:

Vhodný N-chráněný derivát methanonu (výchozí složka) v množství 1,8 mmol byl, ve směsi 20 ml 10% hydroxidu sodného a 40 ml ethanolu, zahříván k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 až 15 hodin (kontrola DC) . Roztok byl ochlazen na teplotu místnosti, a pak byl nalit do 100 ml vody a extrahován ethylacetátem. Organická fáze byla usušena nad sulfátem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno. Surový produkt byl rekrystalizován z ethylacetátu.

Způsob B:

Směs vhodného N-chráněného derivátu methanonu (výchozí složka) v množství 1,8 mmol a 0,79 g (2,5 mmol) trihydrát tetrabutylamoniumfluoridu ve 20 ml směsi THF a methanolu 1:1 byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem. Po ukončení reakce (30 minut až 4 hodiny, kontrola DC) byla směs ochlazena a nalita do 100 ml vody. Směs byla extrahována ethylacetátem a organická fáze byla usušena nad sulfátem sodným. Rozpouštědlo bylo koncentrováno pomalu do okamžiku, než produkt začal krystalizovat.

Příklad 88

Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 10

Způsob A nebo B

1H-2-indolylfenyl-1-methanon tt.: 145-147 °C

0« ··«· • ♦ 0 • · · • 0 0 0 · ·

0· 0000 0 0 Φ • 0 0 •00 0 • 0 0 0

00

Příklad 89

Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 11 Způsob A nebo B

ΙΗ-2-indolyl(2-methoxyfenyl)-1-methanon tt.: 129-130 °C

Příklad 90

Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 12 Způsob A nebo B

ΙΗ-2-indolyl(3-methoxyfenyl)-1-methanon tt.: 124-126. °C

Příklad 91

Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 13 Způsob A nebo B lH-2-indolyl(2,4-dimethoxyfenyl)-1-methanon tt.: 134-135 °C

Příklad 92

Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 14 Způsob A nebo B

ΙΗ-2-indolyl(3,4,5-trimethoxyfenyl)-1-methanon tt.: 148-150 °C

Příklad 93

Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 15 ····

• · • · ·· 99

Způsob A nebo B

3-methyl-lH-2-indolyl(2-methoxyfenyl)-1-methanon tt.: 152-153 °C

Příklad 94

Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 16

Způsob A nebo B

3-methyl-lH-2-indolyl(3-methoxyfenyl)-1-methanon tt.: 131 °C

Příklad 95

Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 17

Způsob A nebo B

3-methyl-lH-2-indolyl(2,4-dimethoxyfenyl)-1-methanon tt.: 124-126 °C

Příklad 96

Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 18

Způsob A nebo B

3-methyl-lH-2-indolyl(3,4,5-trimethoxyfenyl)-1-methanon tt.: 138-144 °C

Příklad 97

Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 19

Způsob A nebo B

5-methyl-lH-2-indolyl(2-methoxyfenyl)-1-methanon tt.: 165-167 °C

Příklad 98

Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 20 Způsob A nebo B

5-methyl-lH-2-indolyl(3-methoxyfenyl)-1-methanon tt.: 192-202 °C

Příklad 99

Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 21

Způsob A nebo B

5-methyl-lH-2-indolyl(2,4-dimethoxyfenyl)-1-methanon

Příklad 99A

Výchozí složka: sloučenina podle příkladu XX Způsob A nebo B

5-methoxy-lH-2-indolyl(3,4-dimethoxyfenyl)-1-methanon tt.: 187 °C

Příklad 99B

Výchozí složka: sloučenina podle příkladu YY Způsob A nebo B

5-methoxy-lH-2-indolyl(3,5-dimethoxyfenyl)-1-methanon tt..: 141-142 °C • ·

fc · • fc ··«· fcfcfcfc • · fc fcfc · • fc fcfc

Příklad 100

Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 22

Způsob A nebo B

5-methyl-lH-2-indolyl(3,4,5-trimethoxyfenyl)-1-methanon tt.: 202-203 °C

Příklad 101

Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 23

Způsob A nebo B

5-methoxy-lH-2-indolylfenyl-1-methanon tt.: 162 °C

Příklad 102

Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 24

Způsob A nebo B

5-methoxy-lH-2-indolyl(2-methoxyfenyl)-1-methanon tt.: 127 °C

Příklad 103

Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 25

Způsob A nebo B

5-methoxy-lH-2-indolyl(3-methoxyfenyl)-1-methanon tt.: 147-148 °C

Příklad 104

Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 26 • · »<· • ♦ ·· fr • · · · * 9 • · fr • · · • · · • * · « ·· frfr

Způsob A nebo B

5-methoxy-lH-2-indolyl(4-methoxyfenyl)-1-methanon tt.: 165 °C

Příklad 105

Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 27

Způsob A nebo B

5-methoxy-lH-2-indolyl(2,4-dimethoxyfenyl)-1-methanon tt.: 160-161 °C

Příklad 106

Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 29

Způsob A nebo B

5-methoxy-lH-2-indolyl(2-pyridinyl)-1-methanon tt.: 201 °C

Příklad 107

Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 30 (?) Způsob A nebo B

4-(lH-2-indolylkarbonyl)-1-benzenkarboxylová kyselina tt.: >220 °C

Příklad 108

Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 31

Způsob A nebo B

2-fluorfenyl(5-methoxy-lH-2-indolyl)-1-methanon *0»

0 • 4 • 0 • 4

0>9 • 9 ♦ 0

0 ·

0

0· 0040 * · 4 * 4 ·

0 0 · » 0 0 « «0 40 tt.: 145 °C

Příklad 109

Výchozí složka: sloučenina podle příkladu (?)

Způsob A nebo B

5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(3-trifluormethylfenyl)1-methanon tt.: 165 °C

Příklad 110

Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 33

Způsob A nebo B

5-methoxy-lH-2-indolyl(2-methylfenyl)-1-methanon tt.: 120 °C

Příklad 111

Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 34

Způsob A nebo B

5-methoxy-lH-2-indolyl(3-trifluormethylfenyl)-1-methanon tt.: 193-195 °C

Příklad 112

Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 35

Způsob A nebo B

4-fluorfenyl(5-methoxy-lH-2-indolyl)-1-methanon tt.: 168 °C

4449 • · 4 • ♦Φ «V • 4

9

4 9

4

449

4

4 4

4

9 4

44

94

Příklad 113

Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 36

Způsob A nebo B

5-methoxy-lH-2-indolyl(3,4-dichlorfenyl)-1-methanon tt.: 190-192 °C

Příklad 114

Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 37

Způsob A nebo B

5-methoxy-lH-2-indolyl(4-chlorfenyl)-1-methanon tt.: 191-193 °C

Příklad 115

Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 38

Způsob A nebo B

5-methoxy-lH-2-indolyl(4-bromfenyl)-1-methanon tt.: 188-190 °C

Příklad 116

Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 39

Způsob A nebo B

5-methoxy-lH-2-indolyl(3,4,5-trimethoxyfenyl)-1-methanon tt.: 210-211 °C

Příklad 117

Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 40

Způsob A nebo B

5-methoxy-lH-2-indolyl(4-pentyloxyfenyl)-1-methanon tt.: 139-141 °C

Příklad 118

Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 41

Způsob A nebo B

5-methoxy-lH-2-indolyl(1-naftalenyl)-1-methanon tt.: 174-175 °C

Příklad 119

Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 42

Způsob A nebo B

4- terc-butylfenyl(5-methoxy-lH-2-indolyl-l-methanon) tt.: 204-207 °C

Příklad 120

Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 43

Způsob A nebo B

5- methoxy-lH-2-indolyl(2,3-dimethoxyfenyl)-1-methanon

Příklad 121

Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 44

Způsob A nebo B

5-methoxy-lH-2-indolyl(2,3,4-trimethoxyfenyl)-1-methanon tt.: 156 °C

Příklad 122

Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 45

Způsob A nebo B

5-methoxy-lH-2-indolyl(4-methylfenyl)-1-methanon tt.: 200 °C

Příklad 123

Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 46

Způsob A nebo B

5-methoxy-lH-2-indolyl(4-ethylfenyl)-1-methanon tt.: 154-155 °C

Příklad 124

Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 47

Způsob A nebo B

5-methoxy-lH-2-indolyl(4-propylfenyl)-1-methanon tt.: 145-146 °C

Příklad 125

Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 48

Způsob A nebo B

5-methoxy-lH-2-indolyl(2-chlor-6-fluorfenyl)-1-methanon tt.: 168-170 °C

Příklad 126

Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 49

4 44 4 • · · 4

444 44 4

Způsob A nebo B

5-methoxy-lH-2-indolyl(2,5-dimethylfenyl)-1-methanon tt.: 152-153 °C

Příklad 127

Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 50 Způsob A nebo B

5-methoxy-lH-2-indolyl(2-nitrofenyl)-1-methanon tt.: 185-187 °C

Příklad 128

Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 51 Způsob A nebo B

5-methoxy-lH-2- indolyl(2-amínofenyl)-1-methanon tt.: 144-145 °C

Příklad 129

Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 52 Způsob A nebo B

5-methoxy-lH-2-indolyl(3-nitrofenyl)-1-methanon tt.: 221-222 °C

Příklad 130

Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 53 Způsob A nebo B

5-methoxy-lH-2-indolyl(3-aminofenyl)-1-methanon

Příklad 131

Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 54

Způsob A nebo B

5-methoxy-lH-2-indolyl(4-nitrofenyl)-1-methanon

Příklad 132

Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 55

Způsob A nebo B

5-methoxy-lH-2-indolyl(4-aminofenyl)-1-methanon

Příklad 133

Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 56

Způsob A nebo B

5-methoxy-lH-2-indolyl(3-methoxy-2-nitrofenyl)-1-methanon tt.: 212 °C (rozklad)

Příklad 134

Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 57

Způsob A nebo B

5-methoxy-lH-2-indolyl(2-amino-3-methoxyfenyl)-1-methanon

Příklad 135

Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 58

Způsob A nebo B

5-methoxy-lH-2-indolyl(2-methyl-3-nitrofenyl)-1-methanon tt.: 199-200 °C * · · · · · · · · · · · · • · · · · · · · · ·· · · · «·· • · · · · «··· ··· ·· · ·· ··

Příklad 136

Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 59 Způsob A nebo B

5-methoxy-lH-2-indolyl(3-amíno-2-methylfenyl)-1-methanon tt.: 163-165 °C

Příklad 137

Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 60

Způsob A nebo B

Cyklopropyl(5-methoxy-lH-2-indolyl)-1-methanon tt.: 205-207 °C

Příklad 138

Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 61

Způsob A nebo B

Cyklobut.yl (5-methoxy-lH-2-indolyl) -1-methanon tt.: 175-179 °C

Příklad 139

Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 62

Způsob A nebo B

5-benzyloxy-1H-2-indoly1fenyl-1-methanon tt.: 187-188 °C

Příklad 140

Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 63

4 ·· 4444 44 ····

9 9 4 4 4 ···· • · · · · «4 4 44 9 9

Způsob A nebo B

5-benzyloxy-lH-2-indolyl(3-chlorfenyl)-1-methanon •tt.: 163-165 °C

Příklad 141

Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 64

Způsob A nebo B

5-benzyloxy-lH-2-indolyl(4-chlorfenyl)-1-methanon tt.: 188-190 °C

Příklad 142

Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 65

Způsob A nebo B

5-benzyloxy-lH-2-indolyl(4-methoxyfenyl)-1-methanon tt.: 155-157 °C

Příklad 143

Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 66

Způsob A nebo B

5-benzyloxy-lH-2-indolyl(3,4,5-trimethoxyfenyl)-1-methanon tt.: 165-167 °C

Příklad 144

Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 67

Způsob A nebo B

5-benzyloxy-lH-2-indolyl-(2-methoxyfenyl)-1-methanon

tt.: 150-151 °C

Příklad 145

Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 68

Způsob A nebo B

5-benzyloxy-lH-2-índolyl-((3-methoxyfenyl)-1-methanon tt.: 153-154 °C

Příklad 146

Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 69

Způsob A nebo B

4-isochinolinyl(5-methoxy-lH-2-indolyl)-1-methanon tt.: 228-230 °C

Příklad 147

Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 70

Způsob A nebo B

1-isochinolinyl(5-methoxy-lH-2-indolyl)-1-methanon tt.: 175 °C

Příklad 148

Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 71

Způsob A nebo B

IH-pyrolo[2,3-b]pyrídin-2-yl(2-methoxyfenyl)-1-methanon tt.: 211-213 °C ·· · ·· ···· ·· · · · · • · ·· · · · · · · • · · ··· ···· ·· · · · ·· * ·* ··

Příklad 149

Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 72 Způsob A nebo B

IH-pyrolo[2,3-b]pyridin-2-yl(3-methoxyfenyl)-1-methanon tt.: 166-168 °C

Příklad 150

Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 73

Způsob A nebo B

IH-pyrolo[2,3-b]pyridin-2-yl(3,4,5-trimethoxyfenyl)-1-methanon tt.: 205-206 °C

Příklad 151

Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 74

Způsob A nebo B

IH-pyrolo[2,3-b]pyridin-2-yl(2,4-dimethoxyfenyl)-1-methanon tt.: 208-210 °C (rozklad)

Příklad 152

Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 75

Způsob A nebo B

5-methoxy-lH-pyrolo[2,3-b]pyridin-2-yl(2-methoxyfenyl) -1methanon

Příklad 153

Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 76 «· · ·« ···· «« ···· « · «« · · « · · · • · ♦ · · 9 · · · · *· ··· ·· · ·· 99

Způsob A nebo B

5-methoxy-lH-pyrolo[2,3-b]pyridin-2-yl(3-methoxyfenyl)-1methanon

Příklad 154

Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 77

Způsob A nebo B

5-methoxy-lH-pyrolo[2,3-b]pyridin-2-yl(3,4,5-trimethoxyfenyl)1-methanon

Příklad 155

Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 78

Způsob A nebo B

5-methoxy-lH-pyrolo[2,3-b]pyridin-2-yl(2,4-dimethoxyfenyl)-1methanon

Příklad 156

Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 79

Způsob A nebo B

5-methoxy-lH-pyrolo[3,2-b]pyridin-2-ylfenyl-1-methanon

Příklad 157

Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 80

Způsob A nebo B

5-methoxy-lH-pyrolo[3,2-b]pyridin-2-yl(2-methoxyfenyl)-1methanon

Příklad 158

Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 81

Způsob A nebo B

5-methoxy-lH-pyrolo[2,3-c]pyridin-2-yl(3-methoxyfenyl)-1methanon

Příklad 159

Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 82

Způsob A nebo B

5-methoxy-lH-pyrolo[2,3-c]pyridin-2-yl(2,4-dimethoxyfenyl)-1methanon

Příklad 160

Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 83

Způsob A nebo B

5-methoxy-lH-pyrolo[2,3-c]pyridin-2-yl(3,4,5-trimethoxyfenyl)1-methanon

Příklad 161

Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 84

Způsob A nebo B

5-methoxy-lH-pyrolo[3,2-b]pyridin-2-yl(2-methoxyfenyl)-1methanon tt.: 190 °C

Příklad 162

Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 85 • ·· ·· ···· • 4 · ·· ···

Způsob A nebo B

5-methoxy-lH-pyrolo[3,2-b]pyridin-2-yl(3-methoxyfenyl)-1methanon tt.: 150 °C

Příklad 163

Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 86

Způsob A nebo B

5-methoxy-lH-pyrolo[3,2-b]pyridin-2-yl(2,4-dimethoxyfenyl)-1methanon tt.: 100 °C (rozklad)

Příklad 164

Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 87

Způsob A nebo B

5-methoxy-lH-pyrolo[3,2-b]pyridin-2-yl(3,4,5-trimethoxyfenyl)1-methanon tt.: 233 °C

Alternativně mohou také být sloučeniny podle vynálezu připraveny reakcí N-chráněných substituovaných indolových derivátů s vhodnou nitrilovou sloučeninou podle příkladného postupu uvedeného níže.

Příklad 147 (připraveno alternativním postupem)

Sloučenina: 1-isochinolinyl(5-methoxy-lH-2-indolyl)-1-methanon

9 ··· 9999

99« 99 4 99 99

K roztoku 5 mmol 1-(terc-butyloxykarbonyl)-5-methoxyindolu v 10 ml suchého THF, ochlazenému na -78 °C, bylo po kapkách přidáno 5,5 mmol N-butyllithia (1,6 M v hexanu, od firmy Aldrich). Po 30 minutách v -78 °C byl pomalu po kapkách přidáván roztok 7,5 mmol 1-kyanoisochinolinu rozpuštěného ve 2 ml THF. Směs byla ponechána zahřát se přes noc pomalu na teplotu místnosti (16 hodin). Tmavohnědý roztok byl smíchán s 50 ml směsí trifluoroctpvé kyseliny:dichlormethan = 4:1, míchán při teplotě místnosti po dobu 90 minut a extrahován 30 ml dichlormethanu, organické fáze byly promyty vodou, saturovaným roztokem uhličitanu draselného a znovu vodou, v množství po 20 ml, a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Výsledný hnědý olej byl suspendován v 10 ml ethanolu a nalit do 300 ml směsi ledu a vody. Zelenohnědý precipitát byl izolován filtrací a purifikován sloupcovou chromatografií v atmosférickém tlaku na silikagelu 60 (mobilní fáze diethylether:hexan=l:1).

Výtěžek: 160 mg (10 %), žluté jehly.

Obecný postup pro přípravu N-oxidů z azaindolů a jejich derivatizace

Příprava N-oxidů:

V 0 °C, 1,00 mmol pyridinového derivátu ve 20 ml dichlormethanu byl smíchán s 2 mmol meta-chlorperbenzoové kyseliny. Směs byla ponechána zahřát se na teplotu místnosti a míchána v této teplotě po dobu 24 hodin. Bylo přidáno 10 ml koncentrovaného roztoku NaHCO3, organická fáze byla oddělena a vodná fáze byla 10-krát extrahována, pokaždé 25 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze byly usušeny nad MgSO₄ a rozpouštědlo bylo odstraněno. Zbytek, který zůstal, byl smíchán s malým množstvím diethyletheru, za vzniku produktu

9 4 4 44 ·· ·♦» 4

4

4 44 4 4 4 4 4 4

9 4 49 94 44 9 4

4 4 9 9 9 4 4 4 4

444 44 · 44 44 jako práškového precipitátu (výtěžek: 65 %).

Příklad 164

Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 150 lH-pyrolo[2,3-b]pyridin-2-yl(3,4,5-trimethoxyfenyl)-1methanon-N-oxid tt.: 90-92 °C

Reakce N-oxidů s acetanhydridem:

0,5 mmol N-oxidu bylo smícháno s 15 ml acetanhydridu. Byla přidána kapka voda a směs pak byla zahřívána varu pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin. Jakmile všechna výchozí látka byla zreagována podle kontroly DC, rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl nabrán do malého množství dichlormethanu a promyt roztokem NaHCO₃. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl smíchán s diethyletherem za vzniku produktu jako práškového precipitátu (60 %).

Příklad 165

Výchozí složka: sloučenina podle příkladu XXX

6-[2-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-1-acetyl-lHpyrolo[2,3b]pyridin]ethanoát tt.: 151-152 °C

Obecný postup pro přípravu N-substituovaných 1H2-indolylfenyl-l-methanonů podle vynálezu

Směs 5,0 mmol vhodných ΙΗ-2-indolylfenyl-l-methanonů • * ···· «· ··· ·· ·

9 99 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

999 99 9 99 99 (výchozí látka), 15,0 mmol hydrochloridu vhodného aminoalkylchlorídu a 40,0 mmol uhličitanu draselného v 50 ml absolutního acetonu byla zahřívána varu pod zpětným chladičem po dobu 14 hodin. Po ochlazení byla reakční směs nalita do 250 ml vody a extrahována dichlormethanem. Organická fáze byla usušena nad sulfátem sodným. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl pak purifikován sloupcovou chromatografíí.

Příklad 166

Výchozí látka podle příkladu 101

5-methoxy-l-(2-dimethylaminoethyl)-lH-2-indolylfenyl-lmethanon tt.: 38-40 °C

Příklad 167

Výchozí látka podle příkladu 101

5-methoxy-l-(3-dimethylaminopropyl)-ΙΗ-2-indolylfenyl-lmethanon tt.: 51-52 °C

Příklad 168

Výchozí látka podle příkladu 101

5-methoxy-l-(2-pyrolidinoethyl)-ΙΗ-2-indolylfenyl-l-methanon tt.: 68-71 °C

Příklad 169

Výchozí látka podle příkladu 101

5-methoxy-l-(2-piperidinoethyl)-ΙΗ-2-indolylfenyl-l-methanon ·· · ·» ·*·· ·· ·»0· • · ·· ·· 9 4 4 4

9 4 4 9 9 9 4 4 9 4

4 9 4 4 4 4 4 4 4

444 44 4 44 44 tt.: 55-57 °C

Příklad 170

Výchozí látka podle příkladu 101

5-methoxy-l-(2-morfolinoethyl)-ΙΗ-2-indolylfenyl-l-methanon tt.: 66-68 °C

Příklad 171

Výchozí látka podle příkladu 101

5-methoxy-l-(2-fenylmethyloxyethyl)-ΙΗ-2-indolylfenyl-lmethanon tt.: 95-97 °C

Další příklady jsou:

Příklad 172

3-ethoxy-5-methoxy-lH-2-indolyl(2-nitrofenyl)-1-methanon

Příklad 173

5-methoxy-lH-2-indolyl(2-thienyl)-1-methanon

Příklad 174

5-methoxy-lH-2-indolyl(3-fluorfenyl)-1-methanon

Příklad 175

5-methoxy-lH-2-indolyl(3-trifluormethoxyfenyl)-1-methanon • 44 *···

4444 ♦ · · 4 4 4 4 4 4 ·

444 .♦· 4 44 44

Příklad 176

5-methoxy-lH-2-indolyl(3-difluormethylthiofenyl)-1-methanon

Příklad 177

5-methoxy-lH-2-indolyl(3-hydroxyfenyl)-1-methanon

Příklad 178

5-methoxy-lH-2-indolyl(3-butanoyloxyfenyl)-1-methanon

Výsledky farmakologických testů

In vitro testování ve vybraných nádorových modelech dokázalo farmakologické aktivity uvedené níže

Příklad 1

Protinádorový účinek

Látky D-64131 (př. 101), D-68143 (př. 102), D-68144 (př. 103), D-68150 (př. 116) a D-68172 (př. 105) byly testovány na antiproliferativní aktivitu v testu proliferace v zavedených nádorových .buněčných liniích. V použitém testu byla určována aktivita buněčné dehydrogenázy jako míra buněčné vitality a nepřímo počtu buněk. Použité buněčné linie byly buněčné linie humánního gliomu A-172 (ATCC CRL-1620), U118 (ATCC HTB-15) a U373 (ATCC HTB-17), buněčná linie gliomu laboratorního potkana C6 (ATCC CCL107) a buněčná linie humánního cervikálního karcinomu KB/HeLa (ATCC CCL17). To jsou velmi dobře • · ···· • fc fcfcfcfc

charakterizované zavedené buněčné linie, který byly získán od ATCC a pěstovány.

Výsledky shrnuté v tabulce 1 a obr. 1 ukazují velmi silný protinádorový účinek uvedené látky. Je nutné zdůraznit, že účinek je závislý na koncentraci, což má za následek srovnatelnou maximální inhibici. Bylo možné určit definované aktivity: D-68144 > D-68150 > D-64131 + D-68143 > D-68172 (zvyšování protinádorové účinnosti od D-68172 k D-68144). Toto pořadí aktivity bylo pozorováno ve všech zkoumaných buněčných liniích a je hodnoceno jako indikace definovaného molekulárního mechanismu účinku.

Tabulka 1

Protinádorová účinnost různých derivátů v XTT testu cytotoxicity s gliomovými buněčnými liniemi C6, A-172, U118, U373 a buněčnou linií cervikálního karcinomu HeLa/KB. Je uvedena IC50 z experimentů koncentrace/aktivita v nM. Jestliže experimenty byly prováděny více než jednou, počet nezávislých experimentů je uveden v závorkách.

Příklad	Látka	C6	A-172	U118	U373	KB/HeLa
101	D-64131	96,5 (2)	51	24	22	24 (2)
102	D-68143	98 (2)	73	28	29	35 (2)
103	D-68144	9,6 (2)	15	8,3	5,0	6,6
116	D-68150	77	18,5 (2)	19,4	19,7	32
105	D-68172	i 80	330 (2)	119 (2)	(2)	107 (2)

·· · »· ··♦· 99 9999

9 99 9 9 9 9 9 9

Grafické zobrazení protinádorové aktivity závislé na koncentraci různých derivátů v XTT testu cytoxicity s buněčnou linií cervikálního karcinomu KB/HeLa.

9 9 9 9 9 9 9 9 9

999 99 9 99 99

Obr. 1

« D-64131 a D-68143 * D-68144 t D-68150 • D-68172

Příklad 2

Analýza buněčného cyklu s použitím buněčného třídění s aktivovanou fluorescencí (FACS)

Látky D-64131 (př. 101), D-68144 (př. 103) a D-68150 (př. 116) byly dále zkoumány buněčným tříděním s aktivovanou fluorescencí (FACS) s použitím buněčné linie humánního glioblastomu U373. Zvolený způsob umožnil detekci účinku látkyspecifického pro buněčný cyklus. Tomu byl určován podíl buněk ve fázích Gl, S, G2 a M buněčného cyklu měřením obsahu DNA. Výsledek této analýzy je shrnut na obr. 2. Je ukázán podíl buněk v metafázi mitotického dělení (M-fáze buněčného cyklu, 2N chromozómů). U všech testovaných látek byla jasně φφ « »♦ «φ«« ·» φφφφ « φ φ · * · « · · φ φφφ φ φ · · φ φ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ «φ φφφ φφ φ φφ φφ detekovatelná zástava buněk v mitóze závislá na koncentraci, což koreluje s antiproliferativním účinkem ukázaným v tabulce 1 a na obr. 1. Látky tedy zastavily růst inhibicí buněčného dělení, které mělo za následek smrt nádorových buněk (apoptózu).

Obr. 2

FACS analýza buněčného cyklu gliomových buněk U373 ošetřených účinnou látkou. Je ukázáno procento buněk majících 2N chromozómů, tj. buňky v metafázi mitotického buněčné dělení, jako funkce koncentrace látky.

FACS analýza buněk U373

Srovnání biologické aktivity sloučeniny D-68144 (příklad 103) podle vynálezu se sloučeninami ld/4d podle publikace autorů Medarde et al.

V publikaci autorů M. Medarde et al. 1998, Eur. J. Med. Chem., díl 33, s. 71-77, byly popsány analogy kombretastatinu, které mají protinádorový účinek v testu proliferace s nádorovými buněčnými liniemi P388 (leukémie, myší linie), • fc fcfcfcfc • fc * fcfcfcfc fcfc · ·· fc • fcfc fc·· · · · • fc fcfc fcfc · ··· » • fc · ··· fcfcfcfc • fc fcfcfc fcfc · fcfc fcfc

A549 (plicní karcinom, humánní linie), HT29 (karcinom tračníku, humánní linie) a Mel28 (melanom, humánní linie) . Použit testovací systém byl srovnatelný s testovacím systémem popsaným výše. Uvedené nádorové buňky byly ošetřovány látkami po dobu 72 hodin a počet buněk byl určen přímo (P388) nebo nepřímo prostřednictvím barvení krystalovou violetí (Mel28, A549, HT29). V tomto testu známá sloučenina l-methyl-2-(3,4,5trimethoxyfenyl)karbonylmethylindol (sloučenina 4d) vykázala inhibiční aktivitu IC50 = 0,3 až 0,6 μΜ a známá sloučenina l-methyl-3-(3-hydroxy-4-methoxyfenyl)karbonylmethylindol (sloučenina ld) vykázala inhibiční aktivitu IC50 = 3,6 až

8,9 μΜ. Na rozdíl od toho sloučenina D-68144 podle vynálezu vykázala inhibiční aktivitu v různých gliomových liniích IC50 = 0,005 až 0,015 μΜ. Překvapivě sloučenina D-68144 podle vynálezu je účinnější než sloučenina 4d popsaná v publikaci autorů Medarde et al., s faktorem 40 až 60.

fc 9 fcfcfcfc

Popis použitých metod

XTT test na aktivitu buněčné dehydrogenázy

Adherentně rostoucí nádorové buněčné linie C6, A-172, U118, U373 a HeLa/KB byly pěstovány ve standardních podmínkách v inkubátoru s přívodem plynu ve 37 °C, 5% CO2 a 95% vlhkosti vzduchu. 1. den testu byly buňky odděleny s použitím směsi trypsinu a EDTA a peletovány centrifugací. Buněčný pelet pak byl resuspendován v příslušném kultivačním médiu ve vhodném množství buněk a přenesen na 96 jamkové mikrotitrační destičky. Destičky pak byly pěstovány přes noc v inkubátoru s přívodem plynu. Z testovaných látek byly vytvořeny 10 mM zásobní roztoky v DMSO a v den 2 testu byly naředěny kultivačním médiem na požadované koncentrace. Látky v kultivačním médiu pak byly přidány k buňkám a inkubovány

♦	49 4	• • 4	·· •	4	*94· 4	99 • ·	• «4 4 9
•	9	•	4	•	«	9	9	4
•	4	4	4	4	•	4	9	4 4
	4·	4··	4«		9	• 4	44

v inkubátoru s přívodem plynu po dobu 45 hodin. Buňky, které nebyly ošetřeny testovanou látkou, sloužily jako kontrolní. Pro XTT test byl rozpuštěn XTT (sodná sůl 3’ —[1— (fenylaminokarbonyl)-3,4-tetrazolium]bis(4-methoxy-6-nitro)benzensulfonové kyseliny) v koncentraci 1 mg/ml v RPMI-1640 médiu bez fenolové červeně. Dále byl připraven roztok PMS (N-methyldibenzopyrazinmethylsulfát) v koncentraci 0,383 mg/ml ve fyziologickém roztoku pufrovaném fosfáty (PBS). V den 4 testu 75 μΐ/jamka směsi XTT-PMS bylo pipetováno na destičky s buňkami, které byly nyní inkubovány s testovanými látkami po dobu 45 hodin. XTT roztok byl proto smíchán s PMS roztokem v poměru 50:1 (objem/objem) krátce před použitím. Destičky s buňkami pak byly inkubovány v inkubátoru s přívodem plynu další 3 hodiny a optická denzita (OD4_90nm) byla určena ve fotometru.

S použitím získané OD4₉o_m byla vypočtena inhibice v procentech relativně ke kontrole a vynesena do grafu semilogaritmicky ve formě křivky závislosti koncentrace na aktivitě. IC50 byla vypočtena z křivky závislosti koncentrace na aktivitě regresní analýzou s použitím programu Graphpad.

FACS analýza buněčného cyklu

Gliomové buňky U373 v adherentní subkonfluentní kultuře byly ošetřovány látkou po dobu 24 hodin, a pak byly odděleny a promyty lx s PBS. Celkem 5xl0⁶ buněk/bod měření bylo fixováno v 1 ml 80% methanolu (-20 °C) , udržováno ha ledu po dobu 30 minut a uloženo ve 4 °C. Pro FACS analýzu byly buňky inkubovány v PBS s 0,1% saponinem, 20 pg/ml propidiumjodidu a 1 mg/ml RNAse A ve 37 °C po dobu 30 minut. Buňky byly promyty v pufru PBS/saponin, a pak analyzovány průtokovým cytometrem Calibur (Becton Dickinson).

In vitro testy ve vybraných nádorových modelech prokázaly

• 0 · • · 00	·· • 0	···· 0	·· 0 0	000« •
• · ·	• ·	•	• ·	• ·
«· ·♦·	00	•	00	··

farmakologické aktivity ukázané níže.

Příklad 3

Aktivita inhibující tubulin a cytotoxická aktivita vybraných sloučenin

V in vitro testu byly vybrané sloučeniny testovány na inhibicí polymerizace v bovinním mozku. V tomto testu byl použit tubulin purifikovaný cykly polymerizace a depolymerizace, polymerizace byla iniciována přidáním GTP a zahříváním. Tabulka 1 ukazuje hodnoty IC50 inhibice polymerizace tubulinu. Vinkristin a kolchicin, jako známé inhibitory tubulin, jsou zahrnuty jako referenční látky. Jako velmi silné inhibitory, které mohou být zdůrazněny, byly například D-70316 a D-81187 mající hodnoty IC50 0,81 a 0,39 μΜ.

Tabulka 1 kromě toho ukazuje cytotoxickou aktivitu a aktivitu inhibující růst sloučenin testovaných s použitím buněčná linie humánního cervikálního karcinomu HeLa/KB. Některé sloučeniny se projevují jako vysoce cytotoxícky účinné sloučeniny. Důraz může být kladen například na D-64131, D68144, D-70316 a D-81187.

Tabulka 1

Inhibice polymerizace tubulinu a cytotoxická aktivita na buněčné linii cervikálního karcinomu HeLa/KB vybraných sloučenin. Cytotoxicita, eventuálně inhibice růstu je pro IC₅₀uvedena v koncentraci pg/ml nebo nM.

·· ···· ·· • · ·· ·· • · · ·· * ·· ·»·· • · · • · · · ·· »·

Příklad	Vzorec	Inhibice tubulinu/ IC50 [μΜ]	Cytotoxicita KB/HeLa IC50 [pg/ml]
D-65499 (Př. 115)	xo/r	4.3 (2)	~0.3
D-65500 (Př. 114)	'Χ'Χ	4.98 (2)	-1.0
D-65502 (Př. 170)		5,58 (2)	-0.5
D-64131 (Př. 101)	Χ.Χ 0	2.2	24nM (2)
D-68143 (Př. 102)		2.12 (3)	35nM (2)
D-68144 (Př. 103)	Xo_fC.	2.42 (2)	6.6nM
D-68150 (Př. 116)	OMe TrxjČf o	10(1)	32nM
D-68172 (Př. 105)	Xo/Jr	<10(1)	107nM(2)
D-68213 (Př. 118)		2.93(2)	-0.1
Ď-68887 (Př. 122)	Τςγτ	1.5(2)	-0.3

·· ···· ·· ··· ·

D-68886 (Př. 108)	_ťařx< 0 F	1.03 (2)	~0.2
D-68001 (Př. 111)		1.46(2)	-0.01
D-68906 (Př. 126)		δ. 19 (2)	-0.2
D-70026 (Př. 113)		2.49 (2)	-0.1
D-70038 (Př. 110)		4.84 (2)	-0.5
D-70046 (Př. 172)		2.44 (2)	-2
D-70047 (Př. 128)		6.68 (2)	-2

····

D-70048 (Př. 129)	0	0.85 (2)	-0.03
D-70261 (Př. 103)		3.2(2)	n.b.
D-70288 (Př. 100)		0.86(2)	~0,01
D-70289 (Př. 97)	’ΌΤγΟ	3,54(2)	-0.1
D-70316 (Př. 99B)		0.81 (2)	18.6nM (2)
D-70438 (Př. 173)	0	2,7(2)	n.b.
D-81187 (Př. 130)		0.99 (2)	0.089
D-81187 (Př. 174)	'^ΐΧίγΟ,	0.39 (2)	19.7nM (2)
D-81194 (Př. 175)		1.74 (2)	0.086

• · · · · ·

D-81196 (Př. 176)		2,05 (2)	0,134
D-81755 (Př. 177)		0.66 (2)	0.063
D-81756 (Př. 178)		0.85 (2)	0.093
Vinkristin		0.09 (3)	1.5nM(2)
Kolchicin	. chirální	1.0(2)	18,7nM(2)

Příklad 4

Účinek specifický pro buněčný cyklus v RKOp21 modelu

Modelem použitým pro zkoumání účinku specifického pro buněčný cyklus byl buněčný systém RKOp21 (M. Schmidt et al.,

Oncogene, 19(20):2423-9, 2000). RKO je karcinomová linie humánního tračníku, ve které je exprimovaný buněčný cyklický inhibitor p21^waf21 indukován ekdysonovým expresním systémem a vede k zástavě buněčného cyklu specificky v G1 a G2. Nespecifické látky inhibují proliferaci nezávisle na tom, zda RKO buňka byla zastavena v G1 nebo G2 nebo nebyla. Na rozdíl od toho, látky specifické pro buněčný cyklus, jako například inhibitory tubulinu, jsou pouze cytotoxické, jestliže buňky nejsou zastaveny a buněčný cyklus postupuje. Tabulka 2 ukazuje cytotoxickou a/nebo růstovou inhibiční aktivitu vybraných sloučenin s expresí p21^waf21/bez exprese p21^waf21. Všechny testované sloučeniny vykazovaly malou nebo žádnou cytotoxickou aktivitu, když byl indukován p21^waf21. To zdůrazňuje zástavu buněčného cyklu v Gl/M již zjištěnou ve FACS analýzách a účinek specifický pro buněčný cyklus testovaných sloučenin.

Tabulka 2

Cytotoxická aktivita vybraných sloučenin v RKO p21^waf21 buněčném systému.

Látka	RKO p21 indukován	hhu pz i inauKovan ICso [nMJ _- ί·—-·;__i
D-64131	n.b.	15 ω
D-68143	n.b.	28 (1)
0-68144 ·	n.b.	3.6 (1)
0-68150	n.b.	15.8 (1)
D-68172	n.b.	136(1)
0-70316	n.b.	17.95 (2)
D-81187	n.b.	15.8 (2)
Taxol	n.b.	0.0078 ug/ml

n.b. IC50 nemohla být určena ····

Příklad 5

Aktivita D-64131 v experimentech s xenotransplantáty (xenografty) humánních nádorů na nahých myších

Pro in vivo experimenty na nahých myších byly použity subkutánně transplantované nádorové fragmenty humánního melanomu MEXF 989 a/nebo rabdomyosarkomu SXF 463. D-64131 byla podávána perorálně v dávkách 100 a 200 mg/kg (vehikulum 10% DMSO v PBS/Tween 80 0,05%) po dobu 2 týdnů (5 podávání za týden, pondělí až pátek). V experimentech s oběma nádory bylo zjištěno, že D-64131 je velmi účinná. V modelu MEXF989 bylo možné získat inhibici růstu 81 % (dávka 200 mg/kg/den) nebo 66 % (dávka 100 mg/kg/den) . V modelu SXF463 bylo zjištěno, že vyšší dávka 200 mg/kg způsobila 83% inhibici růstu relativně ke kontrole. Kromě toho perorální biologické dostupnosti a velmi dobré kompatibilitě, tyto výsledky ukazuji silnou protinádorovou aktivitu ve dvou modelech xenogřaftu humánního nádoru.

Popis použitých metod

Test pQlymerizace bovinního tubulinu

Tubulin použitý v testu byl· izolován z bovinního mozku s použitím cyklů polymerizace a depolymerizace. 85 μΐ směsi obsahující 80 μΐ PEM pufru pH 6,6 (0,lM Pipes, 1 mM EGTA, 1 mM MgSOo pH 6,6) a 5 μΐ 20 mM GTP zásobního roztoku na jamku bylo zpočátku naneseno na filtrační destičku typu MultiScreen (0,22 μΜ hydrofilní membrána Durapore, s nízkou vazbou proteinu, Millipore). Do této směsi bylo pipetováno vhodné ·· ···· ····

množství testované látky, rozpuštěné v 100% DMSO. Pak bylo přidáno 10 μΐ purifikovaného bovinního tubulinu (50 až 60 pg tubulínu na jamku). Filtrační destička byla třepána při teplotě místnosti a ve 4 00 rpm po dobu 20 minut, a pak bylo přidáno 50 μΐ/jamka barvicího roztoku (45% MeOH, 10% octová kyselina, 0,1% naftolová modrá čerň/Sigma) s použitím pipety. Po inkubaci po dobu 2 minut byl barvicí roztok odsát (Eppendorf Event 4160) a jamky byly pak dvakrát promyty s použitím roztoku 90% methanol/2% octová kyselina. Nakonec bylo přidáno 200 μΐ/jamka odbarvovacího roztoku (25mM NaOH, 50% ethanol, 0,05mM EDTA) s použitím pipety. Po 20 minutách inkubace při teplotě místnosti na třepačce (400 rpm) byla měřena absorpce 600 nM fotometrem. Byla vypočtena inhibice v % na základě 100% hodnoty pozitivní kontroly (která neobsahovala žádnou testovací látku), a/nebo hodnota IC₅₀, jestliže byla křivka koncentrace/aktivita vynesena do grafu.

XTT test aktivity buněčné dehydrogenázy

Kromě nádorové buněčné linie HeLa/KB (viz tabulka 1) mohou být pro proliferační experimenty použity buněčné linie C6, A-172, U118, U373, SKOV3 (ATCC HTB 77, humánní adenokarcinom vaječníků), SF268 (NCI 503138, humánní gliom), NCI460 (NCI 503473, humánní nemalobuněčný plicní karcinom), MCF-7 (ATCC HTB22, humánní adenokarcinom prsu) a RKO (humánní adenokarcinom tračníku).

Analýza buněčného cyklu s použitím RKOp21 modelu

Test byl prováděn na 96 jamkových destičkách. Indukovatelnou expresí p21^wafl byl růst buněk kompletně zastaven, nicméně buňky nebyly usmrceny. Srovnání aktivity na indukovaných a neindukovaných buňkách umožňuje učinit závěr o

9

1·«9 *· 999 ·

• · 9 ·· 99 mechanismu účinku (specifitě buněčného cyklu) léčiva. Neindukované buňky byly osety v množství buněk, které bylo přibližně čtyřikrát vyšší, než množství neindukovaných buněk protože, ve srovnání s neindukovanými buňkami, neexistuje žádné další dělení během testu (2xl0⁴ buněk/jamka indukovaných, přibližně Ο,βχΙΟ⁴ buněk/jamka neindukovaných). Kontroly byly neošetřené buňky (+/-indukce). Indukce byla prováděna s použitím 3 μΜ muristeronu A. Den 1 byly buňky naneseny na misky (+/- muristeron A) a inkubovány ve 37 °C po dobu 24 hodin. Den 2 byla přidána testovaná látka (kontrolní DMSO) a inkubace ve 37 °C pokračovala dalších 48 hodin, po kterých byl prováděn standardní XTT test.

Perorální biologická dostupnost D-64131

Zpočátku byla D-64131 vyšetřena in vitro na svou protinádorovou aktivitu s použitím 12 permanentních humánních nádorových buněčných linií. Buněčné linie zahrnovaly intestinální (2), žaludeční (1), plicní (3), prsu (2), melanomové (2), vaječníků (1), ledvinné (1) a děložní (1) nádorové buněčné linie. S použitím testu cytotoxicity založeném na propidiumjodidu, bylo zjištěno, že průměrná hodnota IC50 D-64131 pro všechny vyšetřené buněčné linie byla 0,34 μΜ. Melanomové, intestinální a ledvinové nádorové buňky byly nej citlivěj ší (IC50 = 4 nM) . Co se týče plicních a žaludečních nádorových buněčných linií, hodnota IC₅₀ byla přibližně 4 μΜ. D-64131 fungovala tedy jako účinná sloučenina specifická pro buněčný cyklus interakcí s tubulinem. D-64131 inhibovala polymerizaci tubulinu z telecího mozku s hodnotou IC50 2,2 μΜ. Co se týče nahých myší, maximální tolerovaná dávka v případě intraperitoneální (i.p.) injekce byla 400 mg/kg, když byla podávána týdně. Perorální (p.o.) dávkování bylo prováděno podáváním 100 a 200 mg/kg D-64131, v dávce Qdx5 ··*· ♦ · • · · • 9 * ♦ • · ·· 9 (lx denně 5 po sobě jdoucích dnů) po dobu 2 týdnů. Obě p.o.

Dávky byly velmi dobře tolerovány a nevykazovaly žádné známky toxicity nebo ztrátu tělesné hmotnosti. Druhé uvedené dávkovači schéma bylo použito pro testování aktivity D-64131 v modelu MEXF 989 xenograftu humánního melanomu. Perorální léčba s D-64131 měla za následek 81% inhibici růstu ve srovnání s kontrolou v dávce 200 mg/kg/d a 66% inhibici růstu v dávce 100 mg/kg/d. V modelu SXF 463 xenograftu rabdomyosarkomu byla zjištěna 83% inhibice růstu v dávce 200 mg/kg/d. Zjištěná data dokazují, že indolové sloučeniny podle vynálezu jsou silné cytotoxicky účinné sloučeniny, který působí způsobem specifickým pro buněčný cyklus interferencí s aparátem mitotického vřeténka. Důraz je dále kladen na perorální biologickou dostupnost indolových sloučenin podle vynálezu. Na základě pozorované aktivity a kompatibility inhibitoru tubulinu s nízkou molekulovou hmotností D-64131, který je perorálně biologicky dostupný, je tato sloučenina uvažována pro další studie klinické fáze I a II.

Příklady farmaceutických přípravků indolových sloučenin podle vynálezu a jejich příprava jsou uvedeny níže.

Příklad I

Tableta obsahující 50 mg účinné sloučeniny

Přípravek:
(1) Účinná sloučenina	50, 0	mg
(2) Luktóza	98,0	mg
(3) Kukuřičný škrob	50, 0	mg
(4) Polyvínylpyrolidon	15,0	mg

• · (5) Stearát hořečnatý

2,0 mg

Součet:

215,0 mg

Příprava:

(1), (2) a (3) jsou smíchány a granulovány vodným roztokem (4). Usušené granule byly smíchány s (5). Tato směs je tabletována.

Příklad II

Tobolka obsahující 50 mg účinné sloučeniny

Přípravek:

(1) Účinná sloučenina 50,0 mg (2) Kukuřičný škrob, suchý 58,0 mg (3) Laktózový prášek 50,0 mg (4) Stearát hořečnatý 2,0 mg

Součet: 160,0 mg

Příprava:

(1) byla namleta s (3) . Tato mletá látka byla přidána za důkladného míchání ke směsi (2) a (4). Tato prášková směs byla na stroji plnícím tobolky plněna do tvrdých želatinových tobolek velikosti 3.

Claims

1. Použití alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I (0 kde

RI je atom vodíku, alkylkarbonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně acetylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, monoalkylamínoalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v první alkylové části a obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v druhé alkylové části, dialkylaminoalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v první alkylové části a obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v druhé alkylové části, kde obě alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku spolu mohou tvořit kruh, který volitelně obsahuje jeden nebo více členů: skupinu NH, N-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom O nebo atom S, arylalkylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v arylové části... a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části nebo arylalkoxyalkylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v arylové části, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxylové části a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části,

R2. je atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethoxyskupina, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů

uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aikoxykarbonyloxys kupina obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonyloxyskupina obsahuj ící 1 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkýlová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku

v alkoxylové části a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, aminoskupina, monoalkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, di-N,N-alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, kde obě alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku spolu mohou tvořit kruh, který volitelně obsahuje jeden nebo více členů: skupinu NH,

N-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom 0 nebo atom S, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, aryloxyskupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v arylové části a obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxyalkýlová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v arylové části, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylkarbonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo hydroxylová skupina,

A, B, C, D, navzájem nezávisle, je atom dusíku (přičemž R3, R4, R5 a R6 představují volnou dvojici elektronů u atomu dusíku) nebo je atom uhlíku substituovaný jednou ze skupin R3 až R6,

R3, R4, R5 a R6, navzájem nezávisle, jsou, když jsou připojeny • · · · · · · · ·· ·· k atomu dusíku, volná dvojice elektronů, nebo, když jsou připojeny k atomu uhlíku, atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethylová skupina, alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethoxyskupina, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně methoxyskupina, alkylendioxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně methylendioxyskupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, obsahuj ící alkoxykarbonyloxyskupina alkylkarbonyloxyskupina alkylthioskupina obsahující 1 až alkylsulfinylová skupina obsahující 1 alkylsulfonylová skupina obsahující 1

6 atomu atomy uhlíku, uhlíku, az až až

4 atomy uhlíku, 4 atomy uhlíku, karboxyskupina, karboxyalkylester obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové obsahující 1 až části, karboxamid, N-alkylkarboxamid 4 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-dialkylkarboxamid obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxyalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxylové části a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, aminoskupina, monoalkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-dialkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, kde dvě alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku spolu mohou tvořit kruh, který volitelně obsahuje jeden nebo více členů: skupinu NH, N-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů ·· · ·· ···· ·· ···· ···· ·· · · · · uhlíku, atom O nebo atom S, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, aryloxyskupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v arylové části a obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,· arylalkoxyalkylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v arylové části, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylkarbonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxylová skupina, kde dvě přímo sousedící skupiny mohou být k sobě připojeny,

Y je nesubstituované arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku nebo arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, která je úplně nebo částečně substituovaná totožnými nebo různými substituenty, výhodně fenylovou skupinou nebo 1-naftylovou nebo 2-naftylovou skupinou, nebo je nesubstituované heteroarylová skupina obsahující 1 až 13 atomů uhlíku nebo heteroarylová skupina obsahující 1 až 13 atomů uhlíku, která je úplně nebo částečně substituovaná totožnými nebo různými substituenty a má přinejmenším alespoň jeden až čtyři členy z atomu N, skupiny NH, N-alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atomu 0 a/nebo atomu S jako členy kruhu nebo je nesubstituované cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku nebo cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, která je úplně nebo částečně substituovaná totožnými nebo různými substituenty, kde totožné nebo různé substituenty jsou vybrány nezávisle na sobě ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, výhodně atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, kyanoskupina, kyanoalkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jednou nebo více hydroxyskupinami, karboxyskupina, karboxyalkylester obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkyiové části, karboxamid, N-alkylkarboxamid obsahující 1 obsahující 1 nitroskupina, až 6 atomů uhlíku, Ν,Ν-dialkylkarboxamid až 4 atomy uhlíku v každé alkyiové části, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethylová skupina, alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethoxyskupina, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylové skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně methoxyskupina, alkylendioxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně methylendioxyskupina, thioskupina přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující uhlíku, alkylsulfinylová skupina obsahující uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxylové části a obsahující· 1 až 6 atomů uhlíku v alkyiové části, aminoskupina, monoalkylaminoskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-dialkylamínoskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkyiové části, kde obě alkyiové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku spolu mohou tvořit kruh, který může volitelně obsahovat jeden nebo více z: skupina NH, N-alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom 0 a/nebo atom S, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů (-SH), alkylthioskupina s 1 až 6 atomů az až atomů atomů uhlíku, aryloxyskupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v arylové části a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, arylalkoxyalkylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v arylové části, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxylové části a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkylkarbonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonyloxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonyloxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, monoa N,N-dialkylkarbonylaminoskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, mono- a Ν,Ν-dialkoxykarbonylaminoskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbonyl-N-alkylaminoskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, N-alkoxykarbonyl-N-alkylaminoskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, formylamínoskupina, formylová skupina, kde dvě přímo sousedící skupiny mohou být k sobě připojeny,

X je atom kyslíku nebo atom síry, skupina NH nebo je geminálně (na stejném atomu C) substituovaná hydroxyskupina a atom vodíku (-CH(OH)-), jejích stereoizomerů, tautomerů, jejich směsi, a jejích farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léku pro léčení nádorových onemocnění u savců.

2. Použití alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kdy Rl až R6, A, B, C, D, X a Y jsou, jak bylo definováno v nároku 1, a alespoň jedna ze skupin R3 až R6 je alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně methoxyskupina, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně , methylová skupina, alkylendioxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně methylendioxyskupina, hydroxylová skupina, alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethoxyskupina, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trífluormethylová skupina.

3. Použití alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, kdy Rl, R2, R3, R5, R6, A, B, C, D, X a Y jsou, jak bylo definováno výše, a skupina R4 je alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně methoxyskupina, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně methylová skupina, alkylendioxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (kde druhý atom kyslíku může být volitelně skupina Rl nebo R6), výhodně methylendioxyskupina, hydroxylová skupina, alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethoxyskupina, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethylová skupina.

4. Použití alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kdy Rl, R2, R3, R5, R6, A, B, C, D, X a Y jsou, jak bylo definováno výše, a skupina R4 je alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 »· ··· · až 6 atomů uhlíku, výhodně methoxyskupina.

5. Použití alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kdy Rl, R2, R3, R5, R6, A, B, C, D, X a Y jsou, jak bylo definováno výše, a skupina R4 je methoxyskupina.

6. Použití alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, kdy Rl až R6, A, B, C, D a X jsou, jak bylo definováno výše, a skupina Y je substituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku nebo heteroarylová skupina obsahující 1 až 13 atomů uhlíku, kterážto obsahuje jako členy kruhu alespoň jeden až čtyři členy vybrané z atomu N, skupiny NH, atomu 0 a/nebo atomu S.

methylová obsahující

7. Použití alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, kdy Rl až R6, A, B, C, D a X jsou, jak bylo definováno výše, a skupina Y je arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku nebo heteroarylová skupina obsahující 1 až 13 atomů uhlíku, která obsahuje alespoň jeden z atomu N, skupiny NH, atomu 0 a/nebo atomu S jako členy kruhu, která je substituovaná alespoň jednou skupinou vybranou ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, aminoskupina, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně methoxyskupina, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně skupina, hydroxyskupina,

1 až 6 atomů uhlíku, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je alkylkarbonyloxys kupina alkoxykarbonyloxyskupina

99 ···· substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethoxyskupina, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethylová skupina.

8. Použití alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, kdy Rl až R6, A, B, C, D a X jsou, jak bylo definováno výše, a skupina Y je 1-fenylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná atomem vodíku, skupinou 3,4-dichlor, 2- nebo 3-methoxyskupinou, 2,4-dimethoxyskupinou, 3-nitro-3~trifluormethylovou skupinou, 2,3,4trimethoxyskupinou, 3,4,5-trimethoxyskupinou.

9. Sloučeniny obecného vzorce I kde

Rl je atom vodíku, alkylkarbonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně acetylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, monoalkylaminoalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v první alkylové části a obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v druhé alkylové části, diaminoalkýlová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v první části a obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, kde dvě alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku spolu mohou tvořit kruh, který volitelně obsahuje jeden nebo více členů; skupinu NH, N-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom O nebo atom S, arylalkylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v arylové části a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části nebo arylalkoxyalkylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v arylové části, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxylové části a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části,

R2 je atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethylové skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethoxyskupina, alkenylové skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylové skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylové skupina obsahujíc) alkoxyskupina obsahující 1 až alkoxykarbonyloxyskupina obsahující 1 alkylkarbonyloxyskupina obsahující 1 alkylthioskupína obsahující 1 až alkylsulfinylová skupina obsahující 1 alkylsulfonylové skupina obsahující 1 alkoxyalkylové skupina obsahující 1 v alkoxylové části a obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, aminoskupina, monoalkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, di~N,N-alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, kde dvě alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku spolu mohou tvořit kruh, který volitelně obsahuje jěden nebo více N-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 nebo atom S, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, aryloxyskupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v arylové části a obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, členů: skupinu NH, atomy uhlíku, atom 0 • · · · φ 4

100

ΦΦ ···< ► · 4

I Φ Φ arylalkoxyalkylová skupina obsahující β až 14 atomů uhlíku v arylové části, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylkarbonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo hydroxyskupina,

A, B, C a D, navzájem nezávisle, je atom dusíku (přičemž R3, R4, R5 a R6 představují volnou dvojici elektronů u atomu dusíku) nebo je atom uhlíku substituovaný jednou ze skupin R3 až R6,

R3, R4, R5 a R6, navzájem nezávisle, jsou, když jsou připojeny k atomu dusíku, volná dvojice elektronů, nebo, když jsou připojeny k atomu uhlíku, atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethylová skupina, alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethoxyskupina, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aXkylendioxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, az az až

6 atomů 6 atomů atomy uhlíku, uhlíku, uhlíku,

4 atomy uhlíku, 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonyloxyskupina obsahuj ící alkylkarbonyloxyskupina obsahuj ící alkylthioskupina obsahující 1 alkylsulfinylové skupina obsahující 1 až alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až karboxyskupina, karboxyalkylester obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, karboxamid, N-alkylkar.boxamid frfr ···· • fr frfrfrfr • fr ···«· · · · « • · · · · « frfr·· • fr frfr· frfr · frfr frfr

101 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarboxamid obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxyalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxylové části a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové . části, aminoskupina, monoalkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, kde dvě alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku spolu mohou tvořit kruh, který volitelně obsahuje jeden nebo více členů: skupinu NH, N-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom O nebo atom S, arylová skupina, aryloxyskupina, arylalkylové skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylkarbonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, kde dvě přímo sousedící skupiny mohou být k sobě připojeny,

Y je nesubstituované arylová skupina obsahující 10 až 14 atomů uhlíku nebo arylová skupina obsahující 10 až 14 atomů uhlíku, která je úplně nebo částečně substituovaná totožnými nebo různými substituenty, výhodně 1-naftylovou nebo 2-naftylovou skupinou, nebo je nesubstituované heteroarylová skupina obsahující 1 až 13 atomů uhlíku nebo heteroarylová skupina obsahující 1 až 13 atomů uhlíku, která je úplně nebo částečně substituovaná totožnými nebo různými substituenty a má přinejmenším alespoň jeden až čtyři členy z atomu N, skupiny NH, N-alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atomu O a/nebo atomu S jakožto členy kruhu, nebo je nesubstituované cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku nebo cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, která je úplně nebo částečně substituovaná totožnými nebo různými substituenty, kde totožné nebo různé substituenty jsou vybrány • fc fcfcfcfc »fc · · · ·

102 • fc fcfc nezávisle na sobě ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, výhodně atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, kyanoskupina, kyanoalkýlová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxylová skupina, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jednou nebo více hydroxylovými skupinami, karboxylová skupina, karboxyalkylester obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, karboxamid, N-alkyíkarboxamid obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, Ν,Ν-dialkylkarboxamid obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, nitroskupina, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethylová skupina, alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethoxyskupina, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně methoxyskupina, alkylendioxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně methylendioxyskupina, thioskupina přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až uhlíku, alkylsulfinylová skupina obsahující 1 až uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxylové části a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, aminoskupina, monoalkylaminoskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, (-SH), alkylthioskupina s 6 atomů 6 atomů až 6 atomů •4 4 44 ·»·· *4 4444 ·« ·4 44 444 4

103 «4 4 444 4444

44 444 44 4 44 44

Ν,Ν-dialkylaminoskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, kde obě alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku spolu mohou tvořit kruh, který může volitelně obsahovat jeden nebo více z: skupina NH, N-alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom O a/nebo atom S, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, aryloxyskupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v arylové části a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, arylalkoxyalkylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v arylové části, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxylové části a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkylkarbonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až mono- a N,N-dialkylkarbonylaminoskupina rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, mono-N- a Ν,Ν-dialkoxykarbonylaminoskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbonyl-N-alkylaminoskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, N-alkoxykarbonyl-N-alkylaminoskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxylové části a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, formylaminoskupina, formylová skupina, kde dvě přímo sousedící skupiny mohou být k sobě připojeny,

6 atomů uhlíku, s přímým nebo

X je atom kyslíku nebo atom síry, skupina NH nebo je geminálně (na stejném atomu C) substituovaná hydroxyskupina a atom vodíku · (-CH(OH)-), jejich stereoizomery, jejich tautomery a jejich farmaceuticky přijatelné soli, kromě racemických sloučenin podle vzorce I, kde R1 - R2 = R3 = R5 = R6 = vodík, X = kyslík nebo, jestliže R4 - H, geminálně substituovaná hydroxylová skupina a atom vodíku, Y = 3-karboxypyridin-4-yl a R4 - vodík nebo

104

0 0 0 00 00*0 00 0400 0 4 4 0 • 0 0 0 0 0 • 4 0 0 0 0 0 4 0 4 0 4 0 0 0 0 4 4 00 0 0 00 0 0 0 00

methoxyskupina a sloučeniny 2-cyklopropylkarbonylindol a 2-cyklohexylkarbonylindol.

10. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 9, kde Rl až R6, A, B, C, D, X a Y jsou, jak bylo definováno v nároku 9, přičemž platí, že alespoň jedna ze skupin R3 až R6 je alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně methoxyskupina, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně methylová skupina, alkylendioxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně methylendioxyskupina, hydroxylové skupina, alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trífluormethoxyskupina, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethylová skupina.

11. Sloučeniny podle nároku 9 nebo 10, kde Rl, R2, R3, R5, R6, A, B, C, D, X a Y jsou, jak bylo definováno výše, a skupina R4 je alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně methoxyskupina, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně methylová skupina, alkylendioxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (kde druhý atom kyslíku může být volitelně skupina R4 nebo R6), výhodně methylendioxyskupina, hydroxylové skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethoxyskupina, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je ·· *·9· ·· ·«>·· • 9 · · · 9

105 • •9 999 9999

99 ··· 99 9 99 99 substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethylová skupina.

12. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 9 až 11, kde Rl,

R2, R3, R5, R6, A, B, C, D, X a Y jsou, jak bylo definováno výše, a skupina R4 je alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně methoxyskupina.

13. Sloučeniny podle ktěréhokoliv z nároků 9 až 12, kde Rl,

R2, R3, R, 16, A, B, C, D, X a Y jsou, jak bylo definováno výše, a skupina R4 je methoxyskupina.

14. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 9 až 13, kde Rl až R6, A, B, C, D a X jsou, jak bylo definováno výše, a skupina Y je substituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku nebo heteroarylová skupina obsahující 1 až 13 atomů uhlíku obsahující alespoň jeden až čtyři členy z atomu N, skupiny NH, atomu 0 a/nebo atomu S jako členy kruhu.

16. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 9 až 14, kde Rl až R6, A, B, C, D a X jsou, jak bylo definováno výše, a skupina Y je arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku nebo heteroarylová skupina obsahující 1 až 13 atomů uhlíku, která obsahuje alespoň jeden z atomu N, skupiny NH, atomu O a/nebo atomu S jako členy kruhu, která je substituovaná alespoň jednou skupinou vybranou ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, aminoskupina, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně methoxyskupina, alkylová skupina s

94 4944

9 4 4

9 4 9

106

44 ···

44 ·

9 9 4 9

99 99 přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně methylová skupina, hydroxyskupina, alkylkarbonyloxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonyloxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethoxyskupina, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethylová skupina.

16. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 9 až 15, kde R1 až R6, A, B, C, D a X jsou, jak bylo definováno výše, a skupina Y je 1-fenylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná atomem vodíku, skupinou 3,4-dichlor, 2- nebo 3-methoxyskupinou, 2,4-dimethoxyskupinou, 3-nitro-3-trifluormethylovou skupinou, 2,3,4-trimethoxyskupinou, 3,4,5-trimethoxyskupinou.

17.Sloučeniny obecného vzorce I kde A, B, C, D, X, Y a R1 až R6 jsou, jak bylo definováno v nároku 9, včetně sloučenin podle vzorce I s tím, že R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = atom vodíku, X = atom kyslík nebo, jestliže R4 = H, geminální substituovaná hydroxylová skupina a atom vodíku, Y = 3-karboxypyrídin-4-yl a R4 = atom vodíku nebo methoxyskupina, jakož i sloučeniny 2-cyklopropylkarbonylindol a 2-cyklohexylkarbonylindol, φφ Φ·Φ· ·· ···· • · φφφ φ

107 • φ · φφφ φφφφ φφ φφφ φφ · ·Φ Φ· pro použití jako léčivé přípravky, zejména jako protinádorové přípravky.

18. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 10 až 16 pro použití jako léčivé přípravky, zejména jako protinádorové přípravky.

19. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 9 až 16 pro výrobu léku s antimitotickým účinkem u savců.

20. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 9 až 16 pro výrobu léčivého přípravku pro přímou a/nebo nepřímou inhibici polymerizace tubulinu v savčích buňkách.

21.Použití sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 9 až 16 pro výrobu léku pro perorální, parenterální nebo topické léčení nádorových onemocnění u savců, zejména u lidí.

22. Způsob výroby sloučenin podle kteréhokoliv z nároků 9 až 16, vyznačující se tím, že obsahuje kroky

b) eventuálně odštěpení chránící skupiny a

108

c) eventuálně další reakce reaktivního zbytku v oboru známými způsoby.

23. Léčivý přípravek vyznačující se tím, že obsahuje nejméně jednu sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 9 až 16, případně společně s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami a/nebo nosiči.

24. Protinádorový přípravek vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství nejméně, jedné sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 9 až 16, případně společně s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami a/nebo nosiči.

25. Způsob výroby léčivých přípravků podle nároku 23, vyznačující se tím, že nejméně jedna sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 9 až 16, případně společně s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami a/nebo nosiči, je formulována do obvyklé farmaceutické lékové formy.

26. Způsob výroby protinádorových přípravků podle nároku 24, vyznačující se tím, že účinné množství nejméně jedné sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 9 až 16, případně společně s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami a/nebo nosiči, je formulována do obvyklé farmaceutické lékové formy.

27. Léčivý přípravek podle nároku 23, vyznačuj ící se tím, že je podáván savci v orální, perorální nebo topické formě.