CZ20023544A3 - Deriváty 2-acylindolu a jejich použití jako protinádorové činidlo - Google Patents
Deriváty 2-acylindolu a jejich použití jako protinádorové činidlo Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20023544A3 CZ20023544A3 CZ20023544A CZ20023544A CZ20023544A3 CZ 20023544 A3 CZ20023544 A3 CZ 20023544A3 CZ 20023544 A CZ20023544 A CZ 20023544A CZ 20023544 A CZ20023544 A CZ 20023544A CZ 20023544 A3 CZ20023544 A3 CZ 20023544A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- group
- straight
- alkyl
- atoms
- Prior art date
Links
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title claims description 7
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 27
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 346
- -1 methylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 210
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 170
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 151
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 105
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 68
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 66
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 62
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 56
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 45
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 35
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 24
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 24
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 23
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 19
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 16
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 16
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 15
- 125000005127 aryl alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 15
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 15
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 13
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 13
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 10
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 9
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical class O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003574 free electron Substances 0.000 claims description 7
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 10-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)methylidene]anthracen-9-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C21 MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- RDIMABZXFVGOQJ-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl(1h-indol-2-yl)methanone Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2NC=1C(=O)C1CCCCC1 RDIMABZXFVGOQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GCNYVOHMSKDZAZ-UHFFFAOYSA-N cyclopropyl(1h-indol-2-yl)methanone Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2NC=1C(=O)C1CC1 GCNYVOHMSKDZAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000006138 lithiation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005914 C6-C14 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 2
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005392 carboxamide group Chemical class NC(=O)* 0.000 claims 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 claims 1
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005432 dialkylcarboxamide group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 55
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 17
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 9
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- KVIUXRJCBBXEGJ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C(OC)=C1 KVIUXRJCBBXEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RZNHSEZOLFEFGB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(Cl)=O RZNHSEZOLFEFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(C(Cl)=O)=CC(OC)=C1OC BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RUQIUASLAXJZIE-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 RUQIUASLAXJZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 8
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 8
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 7
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HOSWFCNOLCXXOZ-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-5-methoxypyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CC2=CC(OC)=CN=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 HOSWFCNOLCXXOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DBGCFODVQKTQKT-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-5-methoxypyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC2=NC(OC)=CC=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 DBGCFODVQKTQKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 5
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 4
- KEPQQULYWDIKEK-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CC2=CC=CN=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KEPQQULYWDIKEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RLGAYEJPGHIHIB-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-2-yl(phenyl)methanone Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2NC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RLGAYEJPGHIHIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 4
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- SBHMGZUQCCZBKQ-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-5-methoxypyrrolo[2,3-c]pyridine Chemical compound C1=2C=NC(OC)=CC=2C=CN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SBHMGZUQCCZBKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 3
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 3
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 3
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 3
- PNHBRYIAJCYNDA-VQCQRNETSA-N (4r)-6-[2-[2-ethyl-4-(4-fluorophenyl)-6-phenylpyridin-3-yl]ethyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C([C@H](O)C1)C(=O)OC1CCC=1C(CC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 PNHBRYIAJCYNDA-VQCQRNETSA-N 0.000 description 2
- VDWLCYCWLIKWBV-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)indole Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 VDWLCYCWLIKWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWRSYTXEQUUTKW-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C(OC)=C1 LWRSYTXEQUUTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 2-Methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC=C1C=O PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQGNCUXDDPRDJH-UHFFFAOYSA-N 3'-GMP Natural products C1C(O)C(O)CC2(C)C(C(O)CC3(C(C(C)(O)C(O)CCC(C)C)CCC33O)C)C3=CC(=O)C21 LQGNCUXDDPRDJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMPDAIZRQDCGFH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1 WMPDAIZRQDCGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 101100400999 Caenorhabditis elegans mel-28 gene Proteins 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- LRJUYAVTHIEHAI-UHFFFAOYSA-N Muristeron A Natural products C1C(O)C(O)CC2(C)C(C(O)CC3(C(C(C)(O)C(O)CCC(C)C)CCC33O)C)C3=CC(=O)C21O LRJUYAVTHIEHAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 2
- 229940125872 compound 4d Drugs 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 2
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000031864 metaphase Effects 0.000 description 2
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 2
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 2
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012192 staining solution Substances 0.000 description 2
- VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;fluoride;trihydrate Chemical compound O.O.O.[F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003744 tubulin modulator Substances 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SWTLMMFXBMJWFN-UHFFFAOYSA-N (3-bromophenyl)-[7-(trifluoromethyl)-1h-indol-2-yl]methanone Chemical compound N1C=2C(C(F)(F)F)=CC=CC=2C=C1C(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 SWTLMMFXBMJWFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OIRVMVXHEQRVKU-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-(4,6-dimethoxy-3-methyl-1h-indol-2-yl)methanone Chemical compound N1C2=CC(OC)=CC(OC)=C2C(C)=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 OIRVMVXHEQRVKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJMCSBBTMVSJS-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-indol-2-yl)ethanone Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)C)=CC2=C1 QXJMCSBBTMVSJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDSVJSWKWSZTML-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-indol-2-yl)propan-1-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)CC)=CC2=C1 MDSVJSWKWSZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCDDXSVXQXRXEO-UHFFFAOYSA-N 1-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-2-(1-methylindol-3-yl)ethanone Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C(=O)CC1=CN(C)C2=CC=CC=C12 BCDDXSVXQXRXEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ABJJWHBJUVWQEX-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-2-yl-(4-methylphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1 ABJJWHBJUVWQEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAZNVVBKELWTBC-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C(OC)=C1OC GAZNVVBKELWTBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001617 2,3-dimethoxy phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- JQNBCSPQVSUBSR-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1OC JQNBCSPQVSUBSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGBRPGMQNVRQCG-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(C)C(C(Cl)=O)=C1 MGBRPGMQNVRQCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRHUZEVERIHEPT-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C(Cl)=O QRHUZEVERIHEPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGKVOPBOHDSWTK-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylindol-2-yl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)CC=2N(C3=CC=CC=C3C=2)C)=C1 WGKVOPBOHDSWTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-aminophenyl)ethyl]aniline Chemical group NC1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1N ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIURWPJESOSAKM-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2C(=CC=CC=2)C(Cl)=O)=C1 BIURWPJESOSAKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUPPUTURPKNIJF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1N IUPPUTURPKNIJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLCMQWBYWOIEGD-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzoyl chloride Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(Cl)=O RLCMQWBYWOIEGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFNAJZAKJGKJCS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC(Cl)=C1C(Cl)=O GFNAJZAKJGKJCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RAAGZOYMEQDCTD-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(Cl)=O RAAGZOYMEQDCTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UENLNPJRTOHQIC-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-nitrobenzoyl chloride Chemical compound CC1=C(C(Cl)=O)C=CC=C1[N+]([O-])=O UENLNPJRTOHQIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPZXFICWCMCQPF-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(Cl)=O GPZXFICWCMCQPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWWHTIHDQBHTHP-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C(Cl)=O BWWHTIHDQBHTHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VTXNOVCTHUBABW-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VTXNOVCTHUBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- VIOBGCWEHLRBEP-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1OC VIOBGCWEHLRBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- FTHPLWDYWAKYCY-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C(Cl)=O)=C1 FTHPLWDYWAKYCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)sulfonylaniline Chemical group NC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- WNLVHGGLFLHBND-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(benzenesulfonyl)indol-2-yl]-4-hydroxy-2-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=C(C#N)C=CC(O)=C1C1=CC2=CC=CC=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 WNLVHGGLFLHBND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIOSIMVXEHIKDB-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=C(N)C=CC=C1C(Cl)=O QIOSIMVXEHIKDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMDIYHSHNBKVJS-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzoyl chloride Chemical compound NC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 RMDIYHSHNBKVJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHIHIKVIWVIIER-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 WHIHIKVIWVIIER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- URDXWTRRYHFFQK-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2-nitrobenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1[N+]([O-])=O URDXWTRRYHFFQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXTNASSYJUXJDV-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 NXTNASSYJUXJDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYFBEZMOXRJIG-UHFFFAOYSA-N 4-(1h-indole-2-carbonyl)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1 OAYFBEZMOXRJIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNBBDCOTCUPJHN-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(benzenesulfonyl)indole-2-carbonyl]benzonitrile Chemical compound C=1C=C(C#N)C=CC=1C(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 DNBBDCOTCUPJHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCQPONUUPNAEGZ-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoyl chloride Chemical compound NC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 JCQPONUUPNAEGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DENKGPBHLYFNGK-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 DENKGPBHLYFNGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- WZWIQYMTQZCSKI-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C(C#N)C=C1 WZWIQYMTQZCSKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USEDMAWWQDFMFY-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 USEDMAWWQDFMFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVTLLLZVYYPGFX-UHFFFAOYSA-N 4-ethylbenzoyl chloride Chemical compound CCC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 AVTLLLZVYYPGFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBQDPNHVFRFCFK-UHFFFAOYSA-N 4-pentoxybenzoyl chloride Chemical compound CCCCCOC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 IBQDPNHVFRFCFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZYPCJXREKMMCJ-UHFFFAOYSA-N 4-propylbenzoyl chloride Chemical compound CCCC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 NZYPCJXREKMMCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGZKGOGODCLQHG-CYBMUJFWSA-N 5-[(2r)-2-hydroxy-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl]-2-methoxyphenol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C[C@@H](O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LGZKGOGODCLQHG-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 1
- HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 5-fluoro-2-[[(1s)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl]amino]-6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N([C@@H](C)C=1N=CC(F)=CC=1)C(C(=CC=1F)C#N)=NC=1NC=1C=C(C)NN=1 HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000036832 Adenocarcinoma of ovary Diseases 0.000 description 1
- AOMZHDJXSYHPKS-DROYEMJCSA-L Amido Black 10B Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)C1=CC2=CC(S([O-])(=O)=O)=C(\N=N\C=3C=CC=CC=3)C(O)=C2C(N)=C1\N=N\C1=CC=C(N(=O)=O)C=C1 AOMZHDJXSYHPKS-DROYEMJCSA-L 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- UPEZCKBFRMILAV-JNEQICEOSA-N Ecdysone Natural products O=C1[C@H]2[C@@](C)([C@@H]3C([C@@]4(O)[C@@](C)([C@H]([C@H]([C@@H](O)CCC(O)(C)C)C)CC4)CC3)=C1)C[C@H](O)[C@H](O)C2 UPEZCKBFRMILAV-JNEQICEOSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical class O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061968 Gastric neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 230000027311 M phase Effects 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- LRJUYAVTHIEHAI-LHBNDURVSA-N Muristerone Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](O)C[C@@]3([C@@H]([C@@](C)(O)[C@H](O)CCC(C)C)CC[C@]33O)C)C3=CC(=O)[C@@]21O LRJUYAVTHIEHAI-LHBNDURVSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 206010061328 Ovarian epithelial cancer Diseases 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 229940122429 Tubulin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- UPEZCKBFRMILAV-UHFFFAOYSA-N alpha-Ecdysone Natural products C1C(O)C(O)CC2(C)C(CCC3(C(C(C(O)CCC(C)(C)O)C)CCC33O)C)C3=CC(=O)C21 UPEZCKBFRMILAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000005334 azaindolyl group Chemical group N1N=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- LGZKGOGODCLQHG-UHFFFAOYSA-N combretastatin Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1CC(O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LGZKGOGODCLQHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000003235 crystal violet staining Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCC1 JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- UPEZCKBFRMILAV-JMZLNJERSA-N ecdysone Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@H](CC[C@@]3([C@@H]([C@@H]([C@H](O)CCC(C)(C)O)C)CC[C@]33O)C)C3=CC(=O)[C@@H]21 UPEZCKBFRMILAV-JMZLNJERSA-N 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- HJHXYSBRTVFEDD-UHFFFAOYSA-N isoquinoline-1-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(C#N)=NC=CC2=C1 HJHXYSBRTVFEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUTDICPUOGGCKH-UHFFFAOYSA-N isoquinoline-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)Cl)=NC=CC2=C1 IUTDICPUOGGCKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAZUGXFPNBZIGC-UHFFFAOYSA-N isoquinoline-4-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)Cl)=CN=CC2=C1 XAZUGXFPNBZIGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRZWJXLDVCHJGO-UHFFFAOYSA-N methyl hydrogen sulfate;10-methyl-5h-phenazine Chemical compound COS(O)(=O)=O.C1=CC=C2N(C)C3=CC=CC=C3NC2=C1 SRZWJXLDVCHJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 210000000479 mitotic spindle apparatus Anatomy 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- NSNPSJGHTQIXDO-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)Cl)=CC=CC2=C1 NSNPSJGHTQIXDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021616 negative regulation of cell division Effects 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 208000013371 ovarian adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000006588 ovary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 239000003375 plant hormone Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSAYJRPASWETSH-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=N1 PSAYJRPASWETSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CN=C1 ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- BCVUXOUXNFPURU-UHFFFAOYSA-M sodium 4-methoxy-2-nitrobenzenesulfonate Chemical compound [Na+].COc1ccc(c(c1)[N+]([O-])=O)S([O-])(=O)=O BCVUXOUXNFPURU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- LPSLGTZFBDZNEK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-methoxyindole-1-carboxylate Chemical compound COC1=CC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C=CC2=C1 LPSLGTZFBDZNEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
2-ACYLINDOLOVÉ DERIVÁTY A JEJICH POUŽITÍ JAKO PROTINÁDOROVÉHO PŘÍPRAVKU
Oblast techniky
Vynález se týká nových indolových a heteroindolových derivátů vzorce I (I) jejich tautomerů, jejich stereoizomerů, jejich směsí a jejich solí, dále způsobů jejich přípravy, a také použití indolových derivátů vzorce I jako protinádorových přípravků.
Předmětem předkládaného vynálezu je poskytnout nové aktivní sloučeniny pro léčbu nádorů u savců.
Dosavadní.stav techniky
Německý patentový spis DE 2 501 468 popisuje 1-alkyl2-pyridylkarbonylovou skupinou substituované indolové sloučeniny, jejich přípravu a jejich použití jako fibrinolytika nebo trombolytika. Protinádorový účinek není ani popsán ani navržen.
V belgickém patentu č. BE 637 355 jsou 2-benzoylovou skupinou substituované indolové sloučeniny jako meziprodukty v Grignardově reakci konvertovány na odpovídající 1-aminoalkyl-l-hydroxyderiváty (fenylindolylalkanolaminy).
Biologický účinek meziproduktů není ani popsán ani navrhován odborníkem v oboru.
V německém patentovém spisu č. DE 2 037 998 je popsán způsob přípravy 2-benzoylindolu, 2-acetylindolu, 2-propionylindolu a 2-p-toluoylindolu, popisována jako relativně použití 2-acylindolů jako skupiny 2-acylindolů, která je nepřístupná. Je odkazováno na v přípravě fenylvýše uvedeného meziproduktů indolylalkanolaminových sedativ podle belgického patentu č. 637 355. Bez dalších uvedených detailů je pouze uvedeno použití 2-acylindolu pro přípravu barviv, alkaloidů, rostlinných hormonů a proteinů. Použití
2-acylindolu jako léčiva není ani popsáno ani navrženo.
V publikaci s názvem Nucleophilic Substitution of C-Hydrogen on the Five-membered Ring of indoles autora John A. Joule v Progress in Heterocyclic Chemistry, 86VK, 7200.611, strany 45-65, je na stránce 50 popsána příprava hydroxy2-indolyl-(2-hydroxymethyl)fenylmethanu, příprava 2-benzoylindolu je popsána na stránce 54 a příprava 2-cyklopropylkarbonylindolu je popsána na stránce 55. Léčebné použití uvedených sloučenin není ani popsáno ani navrženo.
V publikaci autorů David St. C. Black et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1989, s. 425-426 je popisována příprava 2-(p-chlorfenylkarbonyl)-3-methyl-4,6-dimethoxyindolu a jeho použití jako meziproduktu v syntéze indol obsahujících makrocyklů.
Patent Spojených Států č. 3 660 430 autorů Meier E. Freed et al., udělený 2. května 1972, popisuje 3-fenylovou skupinou substituované 2-benzoylindolové sloučeniny, jejich přípravu a jejich použití jako CNS sedativa.
V patentu Spojených Států č. 3 838 167 autora Charles D. Jones, uděleném 24. září, 1974, je popisován způsob přípravy 2-acylindolových sloučenin. Jako příklad 2-benzoylindolu, ·· · ·· ···· ·· ···· • ••fc ·· · ·· ·
který není substituovaný v poloze 3, je uveden 2-(3-brombenzoyl)-7-trifluormethylindol. Co se týká použití jako CNS sedativa, odkazuje se na výše uvedený patent Spojených Států č. 3 660 430.
V publikaci autorů Michael D. Varney et al., J. Med. Chem. 1994, 37, strany 2274-2284, jsou popsány indolové sloučeniny trifluormethylová skupina nebo 2-cyklohexylkarbonylindol jako Biologický
2-benzoyl-(meta-poloha: H, methylová skupina) a meziprodukty pro přípravu inhibitorů proteázy HIV účinek meziproduktů nebyl ani popsán ani navržen.
V publikaci autorů Gordon W. Gribble et al., J. Org. Chem. 1992, 57, 5891-5899 jsou popsány deriváty 2-(2-karboxy)benzoylindolu a 2-(5-karboxypyridin-4-ylindolu, druhý uvedený je methoxyskupinou, benzo[b] karbazolů, substituován v 5 poloze vodíkem nebo jako meziprodukty pro syntézu popřípadě 6H-pyrido-[4,3-b]karbazolů, v daném pořadí. Biologický účinek meziproduktů nebyl ani popsán ani navržen.
V publikaci autorů S. Cenini, Journal of Molecular Catalysis A: Chemical 111, 1996, 37-41, je popsána palladiem nebo rutheniem katalyzovaná syntéza 2-benzoylindolů, které jsou nesubstituované v indolovém kruhu, kde fenylový kruh je substituován v polohách 3, 4 nebo 5 atomem vodíku, atomem halogenu, methylovou skupinou nebo methoxyskupinou. Biologický účinek 2-acylindolů, které byly připraveny, není popsán.
V publikací autorů David St. C. Black a L. C. H. Wong,
J.C.S. Comm. 1980, strana 200, je popsána syntéza 2-acylindolu, který je substituován v indolových polohách 4 až 7 atomem chloru, methylovou skupinou nebo methoxyskupinou. Biologický účinek 2-acylindolů, které byly připraveny, nebyl ani popsán ani navržen.
V publikaci autorů David St, C. Black et al., Tetrahedron
Letters, díl 32, č. 12, strany 1587-1590, 1991, je popsána reakce 3-methyl-4,7-dimethoxy-2-benzoylindolu s methyljodidem za vzniku odpovídajících karbinolových sloučenin. Biologický účinek výchozí látky nebyl ani popsán ani navržen.
V publikaci autorů Tetsuji Kametani et al., Yakugakuzasshi, 91 (9), 1033-1036, 1971, je popsán postup pro přípravu sloučeniny 2-benzoyl-5,6-methylendioxyindolu z β-(benzoyl)-4,5methylendioxy-2-nitrostyrolu.
V publikaci autorů Charles D. Jones a Tulio Suarez, J. Org. Chem., díl 37, č. 23, 1972, strany 3622-3623, je popsán způsob přípravy 2-ačylindolu. Biologický účinek sloučeniny, která byla připravena, nebyl ani popsán ani navržen.
V publikaci autorů V. I. Gorgos et al., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii, č. 11, s. 1490-1492 (anglický překlad v UDC 547.756*757.07, s. 1179-1182) je popsán způsob přípravy 2-benzoyliíidolů substituovaných v 5 nebo 7 poloze bromem nebo methoxyskupinou. Biologický účinek sloučenin, které byly připraveny, není popsán. Totéž platí o sovětském patentu č. 696016, kde jsou autoři publikace uvedené výše uvedeni jako vynálezci.
Podstata vynálezu
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že sloučeniny vzorce I
(I) kde > · · · · · • · · ··
RI je atom vodíku, alkylkarbonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně acetylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, monoalkylamínoalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v první alkylové části a obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v druhé alkylové části, dialkylaminoalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v první alkylové části a obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v druhé alkylové části, kde obě alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku spolu mohou tvořit kruh, který volitelně Obsahuje jeden nebo více členů: skupinu NH, N-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom 0 nebo atom S, arylalkylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v arylové části a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části nebo arylalkoxyalkylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v arylové části, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxylové části a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části,
R2 je atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethoxyskupina, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující alkoxyskupina obsahující 1 až alkoxykarbonyloxyskupina obsahující 1 alkyl.karbonyloxyskupina obsahující 1 alkylthioskupina obsahující 1 až alkylsulfinylová skupina obsahující 1 alkylsulfonylová skupina obsahující 1 alkoxyalkylová skupina obsahující 1
| 3 | až | 8 atomů | uhlíku, |
| 6 | atomů | uhlíku, | |
| až | 6 | atomů | uhlíku, |
| až | 6 | atomů | uhlíku, |
| 4 | atomy | uhlíku, | |
| až | 4 | atomy | uhlíku, |
| až | 4 | atomy | uhlíku, |
| až | 6 | atomů | uhlíku |
v alkoxylové části a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové ·· · ·· ···· ·· ···· • · · · ·« · · · · ··« ··· * · · • · ····· · · · · • · · ··· ···· ·· · · · ·· · ·· ·· části, aminoskupina, monoalkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, di-N,N-alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, kde obě alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku spolu mohou tvořit kruh, který volitelně obsahuje jeden nebo více členů: skupinu NH,
N-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom 0 nebo atom S, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, aryloxyskupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v arylové části a obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxyalkylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v arylové části, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylkarbonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylové skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo hydroxylová skupina,
A, B, C, D nezávisle na sobě je atom dusíku (v tomto případě R3, R4, R5 a R6 představují volnou dvojici elektronů u atomu dusíku) nebo je atom uhlíku substituovaný jednou ze skupin R3 až R6,
R3, R4, R5 a R6 nezávisle na sobě jsou, když jsou připojeny k atomu dusíku, volná dvojice elektronů, nebo, když jsou připojeny k atomu uhlíku, atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethylová skupina, alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethoxyskupina, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8
atomů uhlíku, alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně methoxyskupina, alkylendioxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně methylendioxyskupina,
| alkoxykarbonyloxyskupina obsahuj ící | 1 | až 6 | atomů | uhlíku, | |
| alkylkarbonyloxyskupina obsahuj ící | 1 | až 6 | atomů | uhlíku, | |
| alkylthioskupina | obsahující 1 | až | 4 | atomy | uhlíku, |
| alkylsulfinylová | skupina obsahující | 1 | až 4 | atomy | uhlíku, |
| alkylsulfonylová | skupina obsahující | 1 | až 4 | atomy | uhlíku, |
| karboxyskupina, | karboxyalkylester obsahující | 1 až | 6 atomů |
uhlíku v alkylové části, karboxamid, N-alkylkarboxamid obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-dialkylkarboxamid obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxyalkýlová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxylové části a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, aminoskupina, monoalkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-dialkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, kde dvě alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku spolu mohou tvořit kruh, který volitelně obsahuje jeden nebo více členů: skupinu NH, N-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom 0 nebo atom S, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, aryloxyskupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v arylové části a obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxyalkylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v arylové části, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylkarbonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxylová skupina, kde dvě přímo sousedící skupiny mohou být k sobě připojeny,
Y je nesubstituovaná arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů ·· ···· uhlíku nebo arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, která je úplně nebo částečně substituovaná totožnými nebo různými substituenty, výhodně fenylovou skupinou nebo 1naftylovou nebo 2-naftylovou skupinou, nebo je nesubstituovaná heteroarylové skupina obsahující 1 až 13 atomů uhlíku nebo heteroarylové skupina obsahující 1 až 13 atomů uhlíku, která je úplně nebo částečně substituovaná totožnými nebo různými substituenty a má přinejmenším alespoň jeden až čtyři členy z atomu N, skupiny NH, N-alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atomu O a/nebo atomu S jako členy kruhu nebo je nesubstituovaná cykloalkylové skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku nebo cykloalkylové skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, která je úplně nebo částečně substituovaná totožnými nebo různými substituenty, kde totožné nebo různé substituenty jsou vybrány.nezávisle na sobě ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, výhodně atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, kyanoskupina, kyanoalkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným až 6 nebo karboxyskupina, karboxyalkylester obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, karboxamid, N-alkylkarboxamid obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-dialkylkarboxamid až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethylová skupina, alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethoxyskupiha, alkenylové skupina řetězcem obsahující 1 substituovaná jednou atomů uhlíku, která je více hydroxyskupinami, obsahující 1 nitroskupina, ·· ··· · ;-SH), alkylthioskupina s až 6 atomů az až atomů 6 atomů obsahujíc.! 2 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně methoxyskupina, alkylendioxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně methylendioxyskupina, thioskupina přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 uhlíku, alkylsulfinylová skupina obsahující 1 uhlíku, alkylsulfonylové skupina obsahující 1 uhlíku, alkoxyalkylové skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxylové části a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, aminoskupina, monoalkylaminoskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, Ν,Ν-dialkylaminoskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, kde obě alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku spolu mohou tvořit kruh, který může volitelně obsahovat jeden nebo více z: skupina NH, N-alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom 0 a/nebo atom S, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, aryloxyskupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v arylové části a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, arylalkoxyalkylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v arylové části, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxylové části a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkylkarbonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonyloxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonyloxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, monoa Ν,Ν-dialkylkarbonylaminoskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části,
mono- a N,N-dialkoxykarbonylaminoskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbonyl-N-alkylaminoskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, N-alkoxykarbonyl-N-alkylaminoskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, formylaminoskupina, formylová skupina, kde dvě přímo sousedící skupiny mohou být k sobě připojeny,
X je atom kyslíku nebo atom síry, skupina NH neboje geminálně (na stejném atomu C) substituovaná hydroxyskupina a atom vodíku (-CH(OH)-), jejich stereoizomery, jejich tautomery, jejich směsi a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou vhodné pro přípravu léčiv pro léčbu nádorových onemocnění u savců.
Podle zvláštního provedení předkládaného vynálezu je poskytnuto použití alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 charakterizované tím, žě R1 až R6, A, B, C, D, X a Y jsou, jak bylo definováno v nároku 1, s podmínkou, že alespoň jedna ze skupin R3 až R6 je alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně methoxyskupina, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahujíc! 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně methylová skupina, alkylendioxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně skupina, alkoxyskupina s atomů atomy methylendioxyskupina, hydroxylová přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až ( uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více halogenu, výhodně trifluormethoxyskupina, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethylová skupina.
«« φ Φφφφφφ φφ φφφφ φφφφ φφ φφφ φ φφφ φφφ φφφ φφ φφφφφ φφφ φ φφφ φφφ φφφφ φφ φφφ φφ φ Φ· ··
Podle dalšího provedení vynálezu je poskytnuto použití alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 charakterizované tím, že Rl, R2, R3, R5, R6, A, B, C, D, X a Y jsou, jak bylo definováno výše, a že skupina R4 je alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně methoxyskupina, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně methylová skupina, alkylendioxyskupina s .přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (kde druhý atom kyslíku může být volitelně skupina R4 nebo R6), výhodně methylendioxyskupina, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethoxyskupina, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethylová skupina.
Podle dalšího provedení vynálezu je poskytnuto použití alespoň jedné sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I podle nároku 1 charakterizované tím, že Rl, R2, R3, R5, R6, A, B, C, D, X a Y jsou, jak bylo definováno výše, a že skupina R4 je alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně methoxyskupina.
Podle dalšího provedení vynálezu je poskytnuto použití alespoň jedné sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I podle nároku 1 charakterizované tím, že Rl, R2, R3, R5, R6, A, B, C, D, X a Y jsou, jak bylo definováno výše, a že skupina R4 je methoxyskupina.
Podle dalšího provedení vynálezu je poskytnuto použití alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 charakterizované tím, že Rl až R6, A, B, C, D a X jsou, jak bylo definováno výše, a že skupina Y je substituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů »· ···· ·· ···· » · · » · · 4 • fr frfr uhlíku nebo heteroarylová skupina obsahující 1 až 13 atomů uhlíku obsahující alespoň jeden až čtyři členy z atomu N, skupiny NH, atomu 0 a/nebo atomu S jako členy kruhu.
Podle dalšího provedení vynálezu je poskytnuto použití alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 charakterizované tím, že R1 až R6, A, B, C, D a X jsou, jak bylo definováno výše, a že skupina Y je arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku nebo heteroarylová skupina obsahující 1 až 13 atomů uhlíku, která obsahuje alespoň jeden z atomu N, skupiny NH, atomu 0 a/nebo atomu S jako členy kruhu, která je substituovaná alespoň jednou skupinou vybranou ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, aminoskupina, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně methoxyskupina, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně skupina, hydroxyskupina, až 6 atomů uhlíku, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethoxyskupina, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethylová skupina.
Podle dalšího provedení vynálezu je poskytnuto použití alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I charakterizované tím, že R1 až R6, A, B, C, D a X jsou, jak bylo definováno výše, a že skupina Y je l-fenylpvá skupina nesubstituované nebo substituovaná atomem vodíku, skupinou 3,4-dichlor, 2nebo 3-methoxyskupinou, 2,4-dimethoxyskupinou, 3-nitro-3trifluormethylovou skupinou, 2,3,4-trimethoxyskupinou, 3,4,5trimethoxyskupinou.
methylová obsahuj ící alkylkarbonyloxyskupina alkoxykarbonyloxys kupina •fc « fcfc ···· fcfc fcfcfcfc fc··· fcfc ··· · • fcfc ··· ··· fcfc fcfcfcfc· · fc · · fc·· ··· ··♦· • fc ··· fcfc fc fcfc fcfc
Podle dalšího provedení vynálezu je poskytnuto použití sloučeniny obecného vzorce I podle předcházejícího provedení k výrobě léčiva s antimitotickým účinkem u savců.
Podle dalšího provedení vynálezu je poskytnuto použití sloučeniny obecného vzorce I podle předcházejícího provedení k výrobě léčiva pro přímou a/nebo nepřímou inhibici polymerizace tubulinu v savčích buňkách.
Podle dalšího provedení vynálezu je poskytnuto použití sloučeniny obecného vzorce I podle předcházejícího provedení k výrobě léčiva pro perorální, parenterální nebo topické ošetření nádorových onemocnění u savců, obzvláště u lidí.
Podle dalšího aspektu předkládaného vynálezu jsou poskytnuty nové sloučeniny vzorce I
(0 kde
R1 je atom vodíku, alkylkarbonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně acetylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, monoalkylaminoalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v první alkylové části a obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v druhé alkylové části, diaminoalkýlová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v první části a obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, kde dvě alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku spolu mohou tvořit kruh, který volitelně obsahuje jeden nebo více členů: skupinu NH, N-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom O nebo atom S, arylalkylová skupina obsahující 6
4 « 4« ···· 4# 4444
44 44 444 4
444 444 444
4 444 4444
444 44 * 44 44 až 14 atomů uhlíku v arylové části a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové částí nebo arylalkoxyalkylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v arylové části, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxylové části a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části,
| 3 | až | 8 atomů | uhlíku, |
| 6 | atomů | uhlíku, | |
| až | 6 | atomů | uhlíku, |
| až | 6 | atomů | uhlíku, |
| 4 | atomy | uhlíku, | |
| až | 4 | atomy | uhlíku, |
| až | 4 | atomy | uhlíku, |
| až | 4 | atomy | uhlíku |
R2 je atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylové skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethoxyskupina, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující alkoxyskupina obsahující 1 až alkoxykarbonyloxyskupina obsahující 1 alkylkarbonyloxyskupina obsahující 1 alkylthioskupina obsahující 1 až alkylsulfinylová skupina obsahující 1 alkylsulfonylová skupina obsahující 1 alkoxyalkylová skupina obsahující 1 v alkoxylové části a obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, aminoskupina, monoalkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, di-N,N-alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, kde dvě alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku spolu mohou tvořit kruh, který volitelně obsahuje jeden nebo více N-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 nebo atom S, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, aryloxyskupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v arylové části a obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, členů: skupinu NH, atomy uhlíku, atom 0 arylalkoxyalkylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v arylové části, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylkarbonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo hydroxyskupina,
A, B, C a D nezávisle na sobě je atom dusíku (v tomto případě R3, R4, R5 a R6 představují volnou dvojici elektronů u atomu dusíku) nebo je atom uhlíku substituovaný jednou ze skupin R3 až R6,
R3, R4, R5 a R6 nezávisle na sobě jsou, když jsou připojeny k atomu dusíku, volná dvojice elektronů, nebo, když jsou připojeny k atomu uhlíku, atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethylová skupina, alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6. atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethoxyskupina, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylendioxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonyloxyskupina obsahující 1 až 6 alkylkarbonyloxyskupina obsahující 1 až 6 alkylthioskupina obsahující 1 až 4 alkylsulfinylová skupina obsahující 1 až alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až ' karboxyskupina, karboxyalkylester obsahující uhlíku v alkylové části, karboxamid, N-alkylkarboxamid obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, atomů uhlíku, atomů uhlíku, atomy uhlíku, 4 atomy uhlíku, 4 atomy uhlíku, 1 až 6 atomů
| <1* · 9 · ·· | 99 9999 9 9 9 | 99 9 9 | 9999 • • • |
| 9 9 9 | 9 9 9 | 9 9 | 9 9 |
| 99 999 | 99 9 | 90 | • · |
Ν,Ν-dialkylkarboxamid obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkyiové části, alkoxyalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxylové části a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkyiové části, aminoskupina, monoalkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkyiové části, kde dvě alkyiové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku spolu mohou tvořit kruh, který volitelně obsahuje jeden nebo více členů: skupinu NH, N-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom 0 nebo atom S, arylová skupina, aryloxyskupina, arylalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkyiové části, arylalkoxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkyiové části, alkylkarbonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, kde dvě přímo sousedící skupiny mohou být k sobě připojeny,
Y je nesubstituovaná arylová skupina obsahující 10 až 14 atomů uhlíku nebo arylová skupina obsahující 10 až 14 atomů uhlíku, která je úplně nebo částečně substituovaná totožnými nebo různými substituenty, výhodně 1-naftylovou nebo 2-naftylovou skupinou, nebo je nesubstituovaná heteroarylová skupina obsahující 1 až 13 atomů uhlíku nebo heteroarylová skupina obsahující 1 až 13 atomů uhlíku, která je úplně nebo částečně substituovaná totožnými nebo různými substituenty a má přinejmenším alespoň jeden až čtyři členy z atomu N, skupiny NH, N-alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atomu O a/nebo atomu S jako členy kruhu nebo je nesubstituovaná cykloalkylové skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku nebo cykloalkylové skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, která je úplně nebo částečně substituovaná totožnými nebo různými substituenty, kde totožné nebo různé substituenty jsou vybrány nezávisle na sobě ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, • ♦ • 9
9
9 • 99 9999
9 9 9
9 9 9
9 9 9 9
9 9 9
999 99 9
9999 • 9 9
9 9
9 9 9
9 9 9 ·9 výhodně atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, kyanoskupina, kyanoalkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxylová skupina, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jednou nebo více hydroxylovými skupinami, karboxylová skupina, karboxyalkylester obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, karboxamid, N-alkylkarboxamid obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-dialkylkarboxamíd obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, nitroskupina, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethylová skupina, alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethoxyskupina, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkynylové skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylové skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
| výhodně | methoxyskupina, | alkylendioxyskupina | s | přímým | nebo | |
| rozvětveným řetězcem obsahující 1 | až 6 atomů | uhlíku, výhodně | ||||
| methylendioxyskupina, thioskupina | (-SH), alkylthioskupina s | |||||
| přímým | nebo rozvětveným | řetězcem | obsahuj ící | 1 | až 6 | atomů |
| uhlíku, | alkylsulfinylová | skupina | obsahující | 1 | až 6 | atomů |
| uhlíku, | alkylsulfonylová | skupina | obsahuj ící | 1 | až 6 | atomů |
| uhlíku, | alkoxyalkylová skupina obsahující 1 až | 6 | atomů | uhlíku |
v alkoxylové části a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, aminoskupina, monoalkylaminoskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-dialkylaminoskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem
obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, kde obě alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku spolu mohou tvořit kruh, který může volitelně obsahovat jeden nebo více z: skupina NH, N-alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom 0 a/nebo atom S, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, aryloxyskupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v arylové části a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, arylalkoxyalkylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v arylové části, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxylové části a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkylkarbonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až mono- a N,N-dialkylkarbonylaminoskupina rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, mono-N- a Ν,Ν-dialkoxykarbonylaminoskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbonyl-N-alkylaminoskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, N-alkoxykarbonyl-N-alkylaminoskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxylové části a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, formylamínoskupina, formylová skupina, kde dvě přímo sousedící skupiny mohou být k sobě připojeny, atomů uhlíku, s přímým nebo
X je atom kyslíku nebo atom síry, skupina NH nebo je geminálně (na stejném atomu C) substituovaná hydroxyskupina a átom vodíku (-CH(OH)-), jejich stereoizomery, jejich tautomery a jejich farmaceuticky přijatelné soli, kromě racemických sloučenin podle vzorce I, kde R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = vodík, X = kyslík nebo, jestliže R4 = H, geminálně substituovaná hydroxylová skupina a atom vodíku, Y ~ 3-karboxypyridin-4-yl a R4 vodík nebo methoxyskupina a sloučeniny 2-cyklopropylkarbonylindol a
2-cyklohexylkarbonylindol.
Podle dalšího provedení vynálezu jsou poskytnuty sloučeniny vzorce I
(I) kde A, B, C, D, X, Y a Rl až R6 mají význam podle nároku 13, včetně sloučenin podle vzorce I, přičemž Rl = R2 = R3 = R5 = R6 = atom vodíku, X = atom kyslíku nebo, jestliže R4 = H, geminální substituovaná hydroxylová skupina a atom vodíku, Y =
3-karboxypyridin-4-yl a R4 = atom vodíku nebo methoxyskupina, jakož i sloučeniny 2-cyklopropylkarbonylindol a 2-cyklohexylkarbonylindol pro použití jako léčebné přípravky, obzvláště jako protinádorové přípravky.
Podle dalšího provedení vynálezu jsou poskytnuty sloučeniny všeobecného vzorce I, charakterizované tím, že Rl až R6, A, B, C, D, X a Y jsou, jak bylo definováno v nároku 11, s podmínkou, že alespoň jedna ze skupin R3 až R6 je alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně methoxyskupina, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně methylová skupina, alkylendioxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně methylendioxyskupina, hydroxylová skupina, alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethoxyskupina, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6
atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethylová skupina.
Podle dalšího provedení vynálezu jsou poskytnuty sloučeniny všeobecného vzorce I, charakterizované tím, že Rl, R2, R3, R5, R6, A, B, C, D, X a Y jsou, jak bylo definováno výše, a že skupina R4 je alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně methoxyskupina, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně methylová skupina, alkylendioxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (kde druhý atom kyslíku může být volitelně skupina R4 nebo R6), výhodně methylendioxyskupina, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethoxyskupina, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethylová skupina.
Podle dalšího provedení vynálezu jsou poskytnuty sloučeniny všeobecného vzorce I, charakterizované tím, že Rl, R2, R3, R5, R6, A, B, C, D, X a Y jsou, jak bylo definováno výše, a že skupina R4 je alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně methoxyskupina.
Podle dalšího provedení vynálezu jsou poskytnuty sloučeniny všeobecného vzorce I, charakterizované tím, že Rl, R2, R3, R5, R6, A, B, C, D, X a Y jsou, jak bylo definováno výše, a že skupina R4 je methoxyskupina.
Podle dalšího provedpní vynálezu jsou poskytnuty sloučeniny všeobecného vzorce I, charakterizované tím, že Rl až R6, A, S, C, D a X jsou, jak bylo definováno výše, a že skupina Y je substituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku nebo heteroarylová skupina obsahující 1 až 13 atomů uhlíků obsahující alespoň jeden až čtyři členy z atomu N, skupiny NH, atomu O a/nebo atomu S jako členy kruhu.
Podle dalšího provedení vynálezu jsou poskytnuty sloučeniny všeobecného vzorce I, charakterizované tím, že RI až R6, A, B, C, D a X jsou, jak bylo definováno výše, a že skupina Y je arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku nebo heteroarylová skupina obsahující 1 až 13 atomů uhlíku, která obsahuje alespoň jeden z atomu N, skupiny NH, atomu 0 a/nebo atomu S jako členy kruhu, která je substituovaná alespoň jednou skupinou vybranou ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, aminoskupina, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně methoxyskupina, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně methylová skupina, hydroxyskupina, alkylkarbonyloxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonyloxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethoxyskupina, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethylová skupina.
Podle dalšího provedení vynálezu jsou poskytnuty sloučeniny všeobecného vzorce I, charakterizované tím, že RI až R6, A, B, C, D a X jsou, jak bylo definováno výše, a že skupina Y je 1-fenylová skupina nesubstituované nebo substituovaná atomem vodíku, skupinou 3,4-dichlor, 2- nebo
3-methoxyskupinou, 2,4-dimethoxyskupinou, 3-nitro-3-trifluormeťhylovou skupinou, 2,3,4-trimethoxyskupinou, 3,4,5-trimethoxyskupinou.
Podle dalšího aspektu vynálezu jsou poskytnuty sloučeniny vzorce I podle vynálezu k použití jako léčebné přípravky.
Podle dalšího aspektu vynálezu jsou poskytnuty způsoby přípravy sloučenin vzorce I podle vynálezu, charakterizované těmito kroky
a) lithiace příslušných 1-N-chráněných indolových nebo heteroindolových derivátů a konverze s -CO-Y, přičemž znamená vhodnou odstupující skupinu, jako například atom halogenu, nebo H-CO-Y, za zisku příslušných methanonových derivátů, popřípadě příslušných terciárních alkoholů, které mohou být eventuálně oxidovány na methanonové deriváty,
b) eventuálně odštěpení chránící skupiny a
c) eventuálně další konverze reaktivního zbytku podle v oboru známých postupů.
Podle dalšího aspektu vynálezu jsou poskytnuty léčebné přípravky, obsahující nejméně jednu sloučeninu vzorce I podle vynálezu, eventuálně společně s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami a/nebo nosiči.
Podle dalšího aspektu vynálezu jsou poskytnutyprotinádorové přípravky, obsahující účinné množství nejméně jedné sloučeniny vzorce I podle vynálezu, eventuálně společně s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami a/nebo nosiči.
Podle dalšího aspektu vynálezu jsou poskytnuty způsoby přípravy léčebných přípravků podle vynálezu charakterizované tím, že nejméně jedna sloučenina vzorce I podle vynálezu, eventuálně společně s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami a/nebo nosiči, je realizována v obvyklé farmaceutické lékové formě.
Podle dalšího aspektu přípravy protinádorového charakterizované tím, že vynálezu jsou poskytnuty způsoby přípravku podle vynálezu, účinné množství nejméně jedné
sloučeniny vzorce I podle vynálezu, eventuálně společně s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami a/nebo nosiči, je realizováno v obvyklé farmaceutické lékové formě.
Podle dalšího aspektu vynálezu jsou poskytnuty léčebné přípravky podle vynálezu charakterizované tím, že jsou poskytnuty savci v orální, perorální nebo topické formě.
Podle dalšího aspektu vynálezu jsou poskytnuty protinádorové přípravky podle vynálezu charakterizované tím, že jsou poskytnuty savci v orální, perorální nebo topické formě.
Sloučeniny podle vynálezu vzorce I mohou být připraveny způsoby v oboru známými, například následujícími způsoby:
a) Lithiace indolových derivátů a konverze na odpovídající methanony:
a: PDC/CH2Cl2/Pyridíniumtrifluoracetét b; PDC/DMF
b) Odstranění fenylsulfonylové chránící skupiny:
a: NaOH/EtOH —«.......
b:TBAF/THF
methanonu na RI = 5-benzyloxyskupina:
Ammoniumformiát / Pd-C THF Z MeOH 1:1/60 °C
r3-ci z Aceton / K2CO3 Reflux '
Ester kys. R3-COC)Z joctové
Pyridin Z RT
Sloučeniny výše uvedeného vzorce I, ve kterém RI je atom vodíku nebo fenylsulfonylová skupina, jsou použitelné meziprodukty pro přípravu jiných sloučenin vzorce I.
Sloučeniny použité jako výchozí látky, které jsou částečně komerčně dostupné nebo známé z literatury, jsou získány způsoby známými z literatury, kromě toho, jejich příprava je popsána v příkladech. Způsoby známé z literatury jsou popsány například v práci autorů L. A M. Fieser, Organische Chemie, 2. vydání, 197 9, strany 1417 až 1483 a citované v daném textu na stranách 1481-1483, v pracích 'Houben-Weyl-Muller, Methoden der organischen Chemie a v Ullraanns Encyklopadie der technischen Chemie.
Kromě toho výsledné sloučeniny vzorce I mohou být štěpeny na své enantiomery a/nebo diastereoizomery. Tak například výsledné sloučeniny vzorce I, které jsou získány jako
racemáty, mohou být štěpeny na své optické antipody metodami v oboru známými a sloučeniny vzorce I mající alespoň dva asymetricky substituované atomy uhlíku, mohou být štěpeny díky svým fyzikálněchemickým rozdílům metodami v oboru známými, například chromatografii a/nebo frakční krystalizací, na své diastereoizomery, které, jestliže byly získány v racemické formě, mohou pak být štěpeny na enantiomery, jak uvedeno výše.
Separace enantiomerů je výhodně prováděna sloupcovou chromatografii na chirálních fázích nebo rekrystalizaci z opticky účinného rozpouštědla nebo reakcí s opticky účinnou látkou, která tvoří s racemickou sloučeninou soli nebo deriváty, jako jsou například estery nebo amidy.
mohou být organickými
Kromě toho výsledné sloučeniny vzorce I konvertovány na své soli anorganickými nebo kyselinami, konkrétně pro farmaceutické použití na své farmakologicky a fyziologicky přijatelné soli. Kyseliny, které jsou vhodné k tomuto účelu, jsou například chlorovodíková kyselina, bromovodíková kyselina, sírová kyselina, fosforečná kyselina, fumarová kyselina, jantarová kyselina, mléčná kyselina, citrónová kyselina, vinná kyselina nebo maleinová kyselina.
Navíc, jestliže obsahují kyselou skupinu, jako je například karboxylová skupina, sloučeniny vzorce I mohou, jeli žádoucí, být konvertovány na své soli anorganickými nebo organickými bázemi, konkrétně pro farmaceutické použití na své fyziologicky přijatelné soli. Báze, které jsou vhodné k tomuto účelu, jsou například hydroxid sodný, hydroxid draselný, cyklohexylamin, ethanolamin, diethanolamin a triethanolamin.
Jak bylo uvedeno na začátku, nové sloučeniny vzorce I a jejich soli mají použitelné vlastnosti. Sloučeniny vzorce I podle vynálezu mají tedy například použitelné farmakologické vlastnosti. Konkrétně mohou být sloučeniny vzorce I použity • 9 9
9 99 9 9 9 9 ·♦ ····
9 9 99 9 jako protinádorové přípravky a pro chemoterapii pacientů s nádorovými onemocněními. Sloučeniny vzorce I inhibují buněčné dělení (antimitotický účinek) a tedy růst nádoru. Kromě toho sloučeniny podle vynálezu mohou inhibovat nepřímo nebo přímo polymerizaci tubulinu. Inhibice buněčného dělení může být prováděna tím, že se zastaví buněčný cyklus buněk nádoru, což má za následek smrt buněk (apoptózu). Sloučeniny vzorce I jsou kromě toho vhodné k prevenci nebo redukci tvorby a proliferace metastáz v organismu. Navíc mají antiangiogenní potenciál a mohou proto být vhodné pro použití jako protinádorové přípravky pro inhibici nádorové vaskularizace.
Příklady uvedené níže podrobněji objasňují vynález, aniž by jakkoliv omezovaly jeho rozsah.
Příklady provedení vynálezu
Obecný postup pro přípravu 1-fenylsulfonyl-lH2-indolylfenyl-l-methanolu podle vynálezu
V -78 °C bylo přidáno 9,9 ml (15,9 mmol) N-butyllithia po kapkách k 2,23 ml (15,9 mmol) absolutního diisopropylaminu v 15 ml absolutního THF. Směs byla míchána v této teplotě po dobu 10 minut, a pak byla zahřáta na 0 °C a míchána dalších 30 minut. Byl přidáván roztok 14,0 mmol vhodného 1fenylsulfonylindolu (slpžka A) ve 22 ml absolutního THF po dobu 10 minut. Reakční směs byla míchána v 0 °C po dobu 30 minut, a pak byla ochlazena na -78 °C. 15,4 mmol vhodného aldehydu (složka B) bylo rozpuštěno v 15 ml absolutního THF a přidáváno po kapkách. Po zahřátí na teplotu místnosti (přes noc) byla směs nalita do 100 ml 1% HCI. Organická fáze byla oddělena a vodná fáze byla třikrát extrahována přinejmenším 50 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze byly promyty 10% roztokem hydrouhličitanu sodného a vody a usušeny nad sulfátem sodným. Rozpouštědlo bylo odstraněno a surový produkt byl pak purifikován sloupcovou chromatografii nebo rekrystalizován z ethanolu.
Příklad 1
Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol
Složka B: benzaldehyd
5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolylfenyl-l-methanol tt.: 51-52 °C
Příklad 2
Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol
Složka B: 2-methoxybenzaldehyd
5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(2-methoxyfenyl)-1methanol tt.: 75-76 °C
Příklad 3
Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol
Složka B: 3-methoxybenzaldehyd
5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(3-methoxyfenyl)-1methanol tt.: 121-122 °C fc fcfc ·♦ fcfcfcfc • fc fcfcfcfc • fcfc fcfc fc · · • ♦ fc • fcfc · • fc fcfc
Přiklad 4
Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol
Složka B: 4-methoxybenzaldehyd
5-methoxy-l~fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(4-methoxyfenyl)-1methanol tt.: 78-79 °C
Příklad 5
Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol
Složka B: 2,4-dimethoxybenzaldehyd
5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(2,4-dimethoxyfenyl)-1methanol tt.: 119-120 °C
Příklad 6
Složka A: l-fenylsulfonyl-lH-2-indol
Složka B: 3-pyridinylkarbaldehyd l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(3-pyridinyl)-1-methanol tt.: 146 °C (rozklad)
Příklad 7
Složka A: 4-hydroxy(l-fenylsulfonyl-lH-2-lndol)
Složka B: 4-kyanobenzaldehyd
4-hydroxy(l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl)methyl-lbenzenkarbonitril tt.: 150 °C (rozklad)
• · · · · · ·· · ·> ·Φ
Příklad 8
Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol
Složka B: 4-isochinolinylkarbaldehyd
4-isochinolinyl(5-methoxy~l~fenylsulfonyl-lH-2-indolyl)-1methanol tt.: 138-139 °C
Příklad 9
Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol
Složka B: 1-isochinolinylkarbaldehyd
1-isochinolinyl(5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl)-1methanol tt.: 167-168 °C
Obecný postup pro přípravu l-fenylsulfonyl-lH-2-indolylfenyl1-methanonů podle vynálezu
17,8 ml (28,6 mmol) N-butyllithia bylo po kapkách přidáno k 4,01 ml (28,6 mmol) absolutního diisopropylaminu ve 30 ml absolutního THF. Směs byla míchána v této teplotě po dobu 10 minut, a pak byla zahřáta na 0 °C. K roztoku o teplotě 0 °C byl přidán vhodný 1-fenylsulfonylindol (složka A) (26,0 mmol) ve 35 ml absolutního THF po dobu 10 minut. Reakční směs byla míchána v 0 °C po dobu 60 minut, a pak byla ochlazena na -78 °C.
Tato směs byla přidána k roztoku, předem ochlazenému na 78 °C, vhodného karbonylchloridu (složka B) (30 mmol) ve 40 ml absolutního THF. Směs byla míchána v této teplotě po dobu 60 minut, a pak byla nalita do 200 ml 5% roztoku hydrouhličitanu
9· · fcfc fcfcfcfc fcfc fcfcfcfc • · ·· · fc «fcfc « • · · fc · · · fc fc • fc fc·· fcfc · «fc fcfc sodného a extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla usušena nad sulfátem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v etheru a smíchán s petroletherem, dokud nenastala krystalizace. Produkt byl odfiltrován, promyt petroletherem a usušen.
Příklad 10
Složka A: l-fenylsulfonyl-lH-2-indol
Složka B: benzoylchlorid
1-fenylsulfonyl-lH-2-indolylfeny1-1-methanon tt.: 142-143 °C
Příklad 11
Složka A: l-fenylsulfonyl-lH-2-i.ndol
Složka B: 2-methoxybenzoylchlorid l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(2-methoxyfenyl)-1-methanon tt.: 141-143 °C
Příklad 12
Složka A: l-fenylsulfonyl-lH-2-indol
Složka B: 3-methoxybenzoylchloríd l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(3-methoxyfenyl)-1-methanon tt.: 101-103 °C
Příklad 13
Složka A: l-fenylsulfonyl-lH-2-indol
Složka B: 2,4-dimethoxybenzoylchlorid
44 4444
4 · 4 4 • 4 4 4
4 4 4 4
4 4 4 •44 ·· 4 • 44 4
4 ·
·· 44 l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(2,4-dimethoxyfenyl)-1-methanon tt.: 66-68 °C
Příklad 14
Složka A: l-fenylsulfonyl-lH-2-indol
Složka B: 3,4,5-trimethoxybenzoylchlorid l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(3,4,5-trimethoxyfenyl)-1-methanon tt.: 152-153 °C
Příklad 15
Složka A: 3-methyl-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol
Složka B: 2-methoxybenzoylchlorid
3-methyl-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(2-methoxyfenyl)-1methanon tt,: 167-169 °C
Příklad 16
Složka A: 3-methyl-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol
Složka B: 3-methoxybenzoylchlorid
3-methyl-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(3-methoxyfenyl)-1methanon tt.: 113 °C
Příklad 17
Složka A: 3-methyl-l-fenylsulfonyl-lH-2-índol
Složka B: 2,4-dimethoxybenzoylchlorid φ φ
·# ΦΦ·· φ φ φ φ φ φ ♦ · · φ φ φ · · · · • * · · · · · ·· φ φφ ··
3-methyl-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(2,4-dimethoxyfenyl)-1methanon tt.: 155-157 °C
Příklad 18
Složka A: 3-methyl-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol
Složka B: 3,4,5-trimethoxybenzoylchlorid
3-methyl-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(3,4,5-trimethoxyfenyl)1-methanon
Příklad 19
Složka A: 5-methyl-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol
Složka B: 2-methoxybenzoylchlorid
5-methyl-1-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl (2-methoxyfenyl) -1methanon tt.: 157-158 °C
Příklad 20
Složka A: 5-methyl-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol
Složka B: 3-methoxybenzoylchlorid
5-methyl-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(3-methoxyfenyl)-1methanon tt. : .,124-127 °C
Příklad 21
Složka A: 5-methyl-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol
Složka B; 2,4-dimethoxybenzoylchlorid φφ ···· ·· ·*« · • ♦ ·· · « · « · « ··· 9 · · 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 9 99 99
5-methyl-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(2,4-dimethoxyfenyl)-1methanon
Příklad 22
Složka A: 5-methyl-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol
Složka B: 3,4,5-trimethoxybenzoylchlorid
5-methyl-l-fenylsulfonyl-lH-2_indolyl(3,4,5-trimethoxyfenyl)1-methanon
Příklad 23
Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol
Složka B: benzoylchlorid
5-methoxy-l~fenylsulfonyl-lH-2-indolylfenyl-l-methanon tt.: 148 °C
Příklad 24
Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol
Složka B: 2-methoxybenzoylchlorid
5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(2-methoxyfenyl)-1methanon tt.: 179 °C
Příklad 25
Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol
Složka B: 3-methoxybenzoylchlorid
5-methoxy-l~fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(3-methoxyfenyl)-1methanon ·· * ·· ·· * * * · ·· ♦ · · • · * · 9 · • · 9 · · · · • · · · 9 9
999 99 9
999 9 9 tt.: 181 °C
Příklad 26
Složka A: 5-methoxy-l-fen.ylsulfonyl-lH-2-in.clol .
Složka B: 4-methoxybenzoylchlorid
5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(4-methoxyfenyl)-1methanon tt.: 129-130 °C
Příklad 27
Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol
Složka B: 2,4-dimethoxybenzoylchlorid
5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-lndolyl(2,4-dimethoxyfenyl)-1methanon tť.: 62-64 °C
Příklad 27A
Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol
Složka B: 3,4-dimethoxybenzoylchlorid
5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(3,4-dimethoxyfenyl)-1methanon tt.: 75 °C (Rozklad)
Příklad 27B
Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol
Složka B: 3,5-dimethoxybenzoylchlorid
5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(3,5-dimethoxyfenyl)-1-
methanon tt.: 122-123 °C
Příklad 28
Složka A: l-fenylsulfonyl-lH-2-indol
Složka B: 3-pyridinylkarbonylchlorid
1- fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(3-pyridinvyl)-1-methanon tt.: 124-125 °C
Příklad 29
Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol
Složka B: 2-pyridinylkarbonylchlorid
5-methóxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(2-pyridinyl)-1-methanon tt.: 207 °C
Příklad 30
Složka A: 4-(1-fenylsulfonyl)-ΙΗ-2-indol
Složka B: 4-kyanobenzoylchlorid
4-(1-fenylsulfonyl-lH-2-indolylkarbonyl)-1-benzolkarbonitril tt.: 175-177 °C
Příklad 31
Složka A: 2-fluorfenyl(5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol)
Složka B: 2-fluorbenzoylchlorid
2- fluorfenyl(5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl)-1methanon
tt.: 199-205 °C
Příklad 32
Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol
Složka B: 2,6-difluorbenzoylchlorid
2,6-difluorfenyl(5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl)-1methanon tt.: 124 °C
Příklad 33
Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol
Složka B: 2-methylbenzoylchlorid
5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(2-methylfenyl)-1methanon tt.: 149-153 °C
Příklad 34
Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol
Složka B: 3-trifluormethylfenylbenzoylchlorid
5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(3-trifluormethylfenyl)1-methanon tt.: 175-177 °C
Příklad 35
Složka A: 4-fluorfenyl(5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol
Složka B: 4-fluorbenzoylchlorid
4-fluorfenyl(5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl) -137 ·«
• · · · · • ·· · · methanon tt.: 123-128 °C
Příklad 36
Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol
Složka B: 3,4-dichlorbenzoylchlorid
5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(3,4-dichlorfenyl)-1methanon tt.: 141-144 °C
Příklad 37
Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol
Složka B: 4-chlorbenzoylchlorid
5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(4-chlorfenyl)-1methanon tt.: 146-148 °C
Příklad 38
Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol
Složka B: 4-brombenzoylchlorid
5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(4-bromfenyl)-1-methanon tt.: 145-148 °C
Příklad 39
Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol
Složka B: 3,4,5-trimethoxybenzoylchlorid
| ·· | © | ·« ··♦· | ·· | ··«· |
| • · | © · | ♦ · · | 9 © | • |
| 1« © | • | © * · | • ♦ © © | |
| ·· | ··· | ·« · | *· | © · |
5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(3,4,5-trimethoxyfenyl)1-methanon tt.: 140-142 °C
Příklad 40
Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol
Složka B: 4-pentyloxybenzoylchlorid
5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(4-pentyloxyfenyl)-1methanon tt.: 118-120 °C
Příklad 41
Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol
Složka B: 1-naftylkarbonylchlorid
5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(1-naftalenyl)-1methanon tt.: 225-228 °C
Příklad 42
Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol
Složka B: 4-terc-butybenzoylchlorid
4-terc-butylfenyl(5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl-lmethanon) tt.: 161-163 °C
Příklad 43
Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol
| ·· • · | fr • · | ·· frfr·· • » · | •fr ··«« • · fr |
| • ♦ | • | • « · | • · · · |
| ·· | *« · | ·· · | • fr ·· |
Složka B: 2,3-dimethoxybenzoylchlorid
5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(2,3-dimethoxyfenyl)-1methanon tt.: 128 °C
Příklad 44
Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol
Složka B: 2,3, 4-trimethoxybenzo'ylchlorid
5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(2,3,4-trimethoxyfenyl)1-methanon tt.: 57-59 °C
Příklad 45
Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol
Složka B: 4-methylbenzoylchlorid
5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(4-methylfenyl)-1methanon tt.: 126-127 °C
Příklad 46
Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol
Složka B: 4-ethylbenzoylchlorid
5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(4-ethylfenyl)-1methanon tt.: 107-108 °C
9
9
9 ·«
9
9
9
9 9
9
9999 •
9
9999
9 9
9 9
9 9
9 9 9
99
Příklad 47
Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol
Složka B: 4-propylbenzoylchlorid
5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(4-propylfenyl)-1methanon tt.: 112-114 °C
Příklad 48
Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol
Složka B: 2-chlor-6-fluorbenzoylchlorid
5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(2-chlor-6-fluorfenyl)1-methanon tt.: 130 °C
Příklad 49
Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol
Složka B: 2,5-dimethylbenzoylchlorid
5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(2,5-dimethylfenyl)-1methanon tt.: 164 °C
Příklad 50
Složka A: 5-~methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol
Složka B: 2-nitrobenzoylchlorid
5-methoxy-’l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl (2-nitrofenyl) -1methanon tt.: 190-191 °C ·
• ·
Příklad 51
Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol Složka B: 2-aminobenzoylchlorid
5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(2-aminofenyl)-1methanon
Příklad 52
Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol
Složka B: 3-nitrobenzoylchlorid
5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(3-nitrofenyl)-1methanon tt.: 228-230 °C
Příklad 53
Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol
Složka B: 3-aminobenzoylchlorid
5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(3-aminofenyl)-1methanon tt.: 188-189 °C
Příklad 54
Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol
Složka B: 4-nitrobenzoylchlorid
5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(4-nitrofenyl)-1methanon tt.: 161-162 °C • · · · • · ·
Příklad 55
Složka A: 5-methoxy-l~fenylsulfonyl-lH-2-indol
Složka B: 4-aminobenzoylchlorid
5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(4-aminofenyl)1-1methanon
Příklad 56
Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol
Složka B: 3-methoxy-2-nitrobenzoylchlorid
5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(3-methoxy2-nitrofenyl)-1-methanon tt.: 180 °C
Příklad 57
Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-.indol
Složka B: 2-amino-3-methoxybenzoylchlorid
5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(2-amino-3methoxyfenyl)-1-methanon
Příklad 58
Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol
Složka B: 2-methyl-3-nitrobenzoylchlorid
5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(2-methyl-3-nitrofenyl) 1-methanon tt.: 210-211 °C • · • ·
Příklad 59
Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol
Složka B: 3-amino-2-methylbenzoylchlorid
5-methoxy-l~fenylsulfonyl-lH-2-indolyl (3-amino-2-methylfenyl) 1-methanon tt.: 206-207 °C
Příklad 60
Složka A: 5-methoxy-l-f enylsulfonyl-lH-r2-indol
Složka B: cyklopropylkarbonylchlorid
Cyklopropyl(5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl)-1-methanon tt.: 118-120 °C
Příklad 61
Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-índol
Složka B: cyklobutylkarbonylchlorid
Cyklobutyl (5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl)-1-methanon tt.: 146-147 °C
Příklad 62
Složka A: 5-benzyloxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol
Složka B: benzoylchlorid
5-benzyloxy-l-fenylsulfonyl-ΙΗ-2-indolylfenyl-1-methanon tt.: 205-207 °C
Příklad 63
Složka A: 5-benzyloxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol
Složka B: 3-chlorbenzoylchlorid
5-benzyioxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(3-chlorfenyl)-1methanon tt.: 150-152 °C
Příklad 64
Složka A: 5-benzyloxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol
Složka B: 4-chlorbenzoylchlorid
5-benzyloxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(4-chlorfenyl)-1methanon tt.: 63-65 °C
Příklad 65
Složka A: 5-benzyloxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol
Složka B: 4-methoxybenzoylchlorid
5-benzyloxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(4-methoxyfenyl)-1methanon tt.: 70-72 °C
Příklad 66
Složka A: 5-benzyloxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol
Složka B: 3,4,5-trimethoxybenzoylchlorid
5-benzyloxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(3,4,5trimethoxyfenyl)-1-methanon tt.: 150-152 °C • · ·· ··
Příklad 67
Složka A: 5-benzyloxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol
Složka B: 2-methoxybenzoylchloríd
5-benzyloxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl-(2-methoxyfenyl)-1methanon tt.: 115-116 °C
Příklad 68
Složka A: 5-benzyloxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol
Složka B: 3-methoxybenzoylchlorid
5-benzyloxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl-(3-methoxyfenyl)-1methanon tt.: 129-131 °C
Příklad 69
Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol
Složka B: 4-isochinolylkarbonylchlorid
4-isochinolinyl(5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl)-1methanon tt.: 189-190 °C
Příklad 70
Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indol
Složka B: 1-isochinolylkarbonylchlorid
1-isochinolinyl(5-methoxy-1-fenylsulfonyl-lH-2-indoly1)-1methanon tt.: 200 °C • · • · · · ·· ··
Příklad 71
Složka A: 1-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[2,3-b]pyridin
Složka B: 2-methoxybenzoylchlorid
1-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[2,3-b]pyridin-2-yl(2-methoxyfenyl)1-methanon tt.: 124-125 °C
Příklad 72
Složka A: 1-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[2,3-b]pyridin
Složka B: 3-methoxybenzoylchlorid
1-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[2,3-b]pyridin-2-yl(3-methoxyfenyl)1-methanon tt.: 139-140 °C
Příklad 73
Složka A: 1-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[2,3-b]pyridin
Složka B: 3,4,5-trimethoxybenzoylchlorid
1-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[2,3-b]pyridin-2-yl(3,4,5trimethoxyfenyl)-1-methanon tt.: 180-181 °C
Příklad 74
Složka A: 1-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[2,3-b]pyridin
Složka B: 2,4-dimethoxybenzoylchlorid
1-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[2,3-b]pyridin-2-yl(2,4dimethoxyfenyl)-1-methanon tt.: 190-195 °C (rozklad) • · ·· ····
Příklad 75
Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[2,3-b]pyridin Složka B: 2-methoxybenzoylchlorid
5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[2,3b]pyridin-2-yl(2-methoxyfenyl)-1-methanon
Příklad 76
Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[2,3-b]pyridin
Složka B: 3-methoxybenzoylchlorid
5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[2,3-b]pyridin-2-yl(3methoxyfenyl)-1-methanon
Příklad 77
Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[2,3-b]pyridin Složka B: 3,4,5-trimethoxybenzoylchlorid
5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[2,3-b]pyridin-2-yl(3,4,5trimethoxyfenyl)-1-methanon
Příklad 78
Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[2,3-b]pyridin Složka B: 2,4-dimethoxybenzoylchlorid
5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[2,3-b]pyridin-2-yl(2, 4dimethoxyfenyl)-1-methanon
Příklad 79
Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[3,2-b]pyridin
Složka B: benzoylchlorid • · • · · ·
5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[3,2-b]pyridin-2-ylfenyl-l methanon
Příklad 80
Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[3,2-b]pyridin
Složka B: 2-methoxybenzoylchlorid
5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[3,2b]pyridin-2-yl(2-methoxyfenyl)-1-methanon
Příklad 81
Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[2,3-c]pyridin
Složka B: 3-methoxybenzoylchlorid
5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[2,3-c]pyridin-2-yl(3methoxyfenyl)-1-methanon
Příklad 82
Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[2,3-c]pyridin Složka B: 2,4-dimethoxybenzoylchlorid
5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[2,3-c]pyridin-2-yl(2,4dimethoxyfenyl)-1-methanon
Příklad 83
Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[2,3-c]pyridin Složka B: 3, 4,5-trimethoxybenzoylchlorid
5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[2,3-c]pyridin-2-yl(3,4,5trimethoxyfenyl)-1-methanon
• · ·· ·
Příklad 84
Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[2,3-b]pyridin
Složka B: 2-methoxybenzoylchlorid
5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[3,2b]pyridin-2-yl(2-methoxyfenyl-l-methanon tt.: 197-198 °C
Příklad 85
Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[3,2-b]pyridin
Složka B: 3-methoxybenzoylchlorid
5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[3,2-b]pyridin-2-yl(3methoxyfenyl-l-methanon tt.: 147-149 °C
Příklad 86
Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[3,2-b]pyridin
Složka B: 2,4-dimethoxybenzoylchlorid
5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[3,2-b]pyridin-2-yl(2,4dimethoxyfenyl-l-methanon tt.: 132 °C
Příklad 87
Složka A: 5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[3,2-b]pyridin Složka B: 3,4,5-trlmethoxybenzoylchlorid
5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-pyrolo[3,2-b]pyridin-2-yl(3,4,5trimethoxyfenyl-l-methanon tt.: 190-191 °C ·· 4444
• · • · • 4
4
Obecné postupy pro přípravu ΙΗ-2-indolylfenyl-l-methanonů podle vynálezu
Způsob A:
Vhodný N-chráněný derivát methanonu (výchozí složka) v množství 1,8 mmol byl, ve směsi 20 ml 10% hydroxidu sodného a 40 ml ethanolu, zahříván k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 až 15 hodin (kontrola DC) . Roztok byl ochlazen na teplotu místnosti, a pak byl nalit do 100 ml vody a extrahován ethylacetátem. Organická fáze byla usušena nad sulfátem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno. Surový produkt byl rekrystalizován z ethylacetátu.
Způsob B:
Směs vhodného N-chráněného derivátu methanonu (výchozí složka) v množství 1,8 mmol a 0,79 g (2,5 mmol) trihydrát tetrabutylamoniumfluoridu ve 20 ml směsi THF a methanolu 1:1 byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem. Po ukončení reakce (30 minut až 4 hodiny, kontrola DC) byla směs ochlazena a nalita do 100 ml vody. Směs byla extrahována ethylacetátem a organická fáze byla usušena nad sulfátem sodným. Rozpouštědlo bylo koncentrováno pomalu do okamžiku, než produkt začal krystalizovat.
Příklad 88
Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 10
Způsob A nebo B
1H-2-indolylfenyl-1-methanon tt.: 145-147 °C
0« ··«· • ♦ 0 • · · • 0 0 0 · ·
0· 0000 0 0 Φ • 0 0 •00 0 • 0 0 0
00
Příklad 89
Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 11 Způsob A nebo B
ΙΗ-2-indolyl(2-methoxyfenyl)-1-methanon tt.: 129-130 °C
Příklad 90
Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 12 Způsob A nebo B
ΙΗ-2-indolyl(3-methoxyfenyl)-1-methanon tt.: 124-126. °C
Příklad 91
Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 13 Způsob A nebo B lH-2-indolyl(2,4-dimethoxyfenyl)-1-methanon tt.: 134-135 °C
Příklad 92
Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 14 Způsob A nebo B
ΙΗ-2-indolyl(3,4,5-trimethoxyfenyl)-1-methanon tt.: 148-150 °C
Příklad 93
Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 15 ····
• · • · ·· 99
Způsob A nebo B
3-methyl-lH-2-indolyl(2-methoxyfenyl)-1-methanon tt.: 152-153 °C
Příklad 94
Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 16
Způsob A nebo B
3-methyl-lH-2-indolyl(3-methoxyfenyl)-1-methanon tt.: 131 °C
Příklad 95
Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 17
Způsob A nebo B
3-methyl-lH-2-indolyl(2,4-dimethoxyfenyl)-1-methanon tt.: 124-126 °C
Příklad 96
Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 18
Způsob A nebo B
3-methyl-lH-2-indolyl(3,4,5-trimethoxyfenyl)-1-methanon tt.: 138-144 °C
Příklad 97
Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 19
Způsob A nebo B
5-methyl-lH-2-indolyl(2-methoxyfenyl)-1-methanon tt.: 165-167 °C
Příklad 98
Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 20 Způsob A nebo B
5-methyl-lH-2-indolyl(3-methoxyfenyl)-1-methanon tt.: 192-202 °C
Příklad 99
Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 21
Způsob A nebo B
5-methyl-lH-2-indolyl(2,4-dimethoxyfenyl)-1-methanon
Příklad 99A
Výchozí složka: sloučenina podle příkladu XX Způsob A nebo B
5-methoxy-lH-2-indolyl(3,4-dimethoxyfenyl)-1-methanon tt.: 187 °C
Příklad 99B
Výchozí složka: sloučenina podle příkladu YY Způsob A nebo B
5-methoxy-lH-2-indolyl(3,5-dimethoxyfenyl)-1-methanon tt..: 141-142 °C • ·
fc · • fc ··«· fcfcfcfc • · fc fcfc · • fc fcfc
Příklad 100
Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 22
Způsob A nebo B
5-methyl-lH-2-indolyl(3,4,5-trimethoxyfenyl)-1-methanon tt.: 202-203 °C
Příklad 101
Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 23
Způsob A nebo B
5-methoxy-lH-2-indolylfenyl-1-methanon tt.: 162 °C
Příklad 102
Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 24
Způsob A nebo B
5-methoxy-lH-2-indolyl(2-methoxyfenyl)-1-methanon tt.: 127 °C
Příklad 103
Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 25
Způsob A nebo B
5-methoxy-lH-2-indolyl(3-methoxyfenyl)-1-methanon tt.: 147-148 °C
Příklad 104
Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 26 • · »<· • ♦ ·· fr • · · · * 9 • · fr • · · • · · • * · « ·· frfr
Způsob A nebo B
5-methoxy-lH-2-indolyl(4-methoxyfenyl)-1-methanon tt.: 165 °C
Příklad 105
Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 27
Způsob A nebo B
5-methoxy-lH-2-indolyl(2,4-dimethoxyfenyl)-1-methanon tt.: 160-161 °C
Příklad 106
Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 29
Způsob A nebo B
5-methoxy-lH-2-indolyl(2-pyridinyl)-1-methanon tt.: 201 °C
Příklad 107
Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 30 (?) Způsob A nebo B
4-(lH-2-indolylkarbonyl)-1-benzenkarboxylová kyselina tt.: >220 °C
Příklad 108
Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 31
Způsob A nebo B
2-fluorfenyl(5-methoxy-lH-2-indolyl)-1-methanon *0»
0 • 4 • 0 • 4
0>9 • 9 ♦ 0
0 ·
0
0· 0040 * · 4 * 4 ·
0 0 · » 0 0 « «0 40 tt.: 145 °C
Příklad 109
Výchozí složka: sloučenina podle příkladu (?)
Způsob A nebo B
5-methoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl(3-trifluormethylfenyl)1-methanon tt.: 165 °C
Příklad 110
Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 33
Způsob A nebo B
5-methoxy-lH-2-indolyl(2-methylfenyl)-1-methanon tt.: 120 °C
Příklad 111
Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 34
Způsob A nebo B
5-methoxy-lH-2-indolyl(3-trifluormethylfenyl)-1-methanon tt.: 193-195 °C
Příklad 112
Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 35
Způsob A nebo B
4-fluorfenyl(5-methoxy-lH-2-indolyl)-1-methanon tt.: 168 °C
4449 • · 4 • ♦Φ «V • 4
9
4 9
4
449
4
4 4
4
9 4
44
94
Příklad 113
Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 36
Způsob A nebo B
5-methoxy-lH-2-indolyl(3,4-dichlorfenyl)-1-methanon tt.: 190-192 °C
Příklad 114
Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 37
Způsob A nebo B
5-methoxy-lH-2-indolyl(4-chlorfenyl)-1-methanon tt.: 191-193 °C
Příklad 115
Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 38
Způsob A nebo B
5-methoxy-lH-2-indolyl(4-bromfenyl)-1-methanon tt.: 188-190 °C
Příklad 116
Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 39
Způsob A nebo B
5-methoxy-lH-2-indolyl(3,4,5-trimethoxyfenyl)-1-methanon tt.: 210-211 °C
Příklad 117
Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 40
Způsob A nebo B
5-methoxy-lH-2-indolyl(4-pentyloxyfenyl)-1-methanon tt.: 139-141 °C
Příklad 118
Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 41
Způsob A nebo B
5-methoxy-lH-2-indolyl(1-naftalenyl)-1-methanon tt.: 174-175 °C
Příklad 119
Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 42
Způsob A nebo B
4- terc-butylfenyl(5-methoxy-lH-2-indolyl-l-methanon) tt.: 204-207 °C
Příklad 120
Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 43
Způsob A nebo B
5- methoxy-lH-2-indolyl(2,3-dimethoxyfenyl)-1-methanon
Příklad 121
Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 44
Způsob A nebo B
5-methoxy-lH-2-indolyl(2,3,4-trimethoxyfenyl)-1-methanon tt.: 156 °C
Příklad 122
Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 45
Způsob A nebo B
5-methoxy-lH-2-indolyl(4-methylfenyl)-1-methanon tt.: 200 °C
Příklad 123
Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 46
Způsob A nebo B
5-methoxy-lH-2-indolyl(4-ethylfenyl)-1-methanon tt.: 154-155 °C
Příklad 124
Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 47
Způsob A nebo B
5-methoxy-lH-2-indolyl(4-propylfenyl)-1-methanon tt.: 145-146 °C
Příklad 125
Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 48
Způsob A nebo B
5-methoxy-lH-2-indolyl(2-chlor-6-fluorfenyl)-1-methanon tt.: 168-170 °C
Příklad 126
Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 49
4 44 4 • · · 4
444 44 4
Způsob A nebo B
5-methoxy-lH-2-indolyl(2,5-dimethylfenyl)-1-methanon tt.: 152-153 °C
Příklad 127
Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 50 Způsob A nebo B
5-methoxy-lH-2-indolyl(2-nitrofenyl)-1-methanon tt.: 185-187 °C
Příklad 128
Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 51 Způsob A nebo B
5-methoxy-lH-2- indolyl(2-amínofenyl)-1-methanon tt.: 144-145 °C
Příklad 129
Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 52 Způsob A nebo B
5-methoxy-lH-2-indolyl(3-nitrofenyl)-1-methanon tt.: 221-222 °C
Příklad 130
Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 53 Způsob A nebo B
5-methoxy-lH-2-indolyl(3-aminofenyl)-1-methanon
Příklad 131
Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 54
Způsob A nebo B
5-methoxy-lH-2-indolyl(4-nitrofenyl)-1-methanon
Příklad 132
Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 55
Způsob A nebo B
5-methoxy-lH-2-indolyl(4-aminofenyl)-1-methanon
Příklad 133
Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 56
Způsob A nebo B
5-methoxy-lH-2-indolyl(3-methoxy-2-nitrofenyl)-1-methanon tt.: 212 °C (rozklad)
Příklad 134
Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 57
Způsob A nebo B
5-methoxy-lH-2-indolyl(2-amino-3-methoxyfenyl)-1-methanon
Příklad 135
Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 58
Způsob A nebo B
5-methoxy-lH-2-indolyl(2-methyl-3-nitrofenyl)-1-methanon tt.: 199-200 °C * · · · · · · · · · · · · • · · · · · · · · ·· · · · «·· • · · · · «··· ··· ·· · ·· ··
Příklad 136
Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 59 Způsob A nebo B
5-methoxy-lH-2-indolyl(3-amíno-2-methylfenyl)-1-methanon tt.: 163-165 °C
Příklad 137
Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 60
Způsob A nebo B
Cyklopropyl(5-methoxy-lH-2-indolyl)-1-methanon tt.: 205-207 °C
Příklad 138
Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 61
Způsob A nebo B
Cyklobut.yl (5-methoxy-lH-2-indolyl) -1-methanon tt.: 175-179 °C
Příklad 139
Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 62
Způsob A nebo B
5-benzyloxy-1H-2-indoly1fenyl-1-methanon tt.: 187-188 °C
Příklad 140
Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 63
4 ·· 4444 44 ····
9 9 4 4 4 ···· • · · · · «4 4 44 9 9
Způsob A nebo B
5-benzyloxy-lH-2-indolyl(3-chlorfenyl)-1-methanon •tt.: 163-165 °C
Příklad 141
Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 64
Způsob A nebo B
5-benzyloxy-lH-2-indolyl(4-chlorfenyl)-1-methanon tt.: 188-190 °C
Příklad 142
Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 65
Způsob A nebo B
5-benzyloxy-lH-2-indolyl(4-methoxyfenyl)-1-methanon tt.: 155-157 °C
Příklad 143
Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 66
Způsob A nebo B
5-benzyloxy-lH-2-indolyl(3,4,5-trimethoxyfenyl)-1-methanon tt.: 165-167 °C
Příklad 144
Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 67
Způsob A nebo B
5-benzyloxy-lH-2-indolyl-(2-methoxyfenyl)-1-methanon
tt.: 150-151 °C
Příklad 145
Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 68
Způsob A nebo B
5-benzyloxy-lH-2-índolyl-((3-methoxyfenyl)-1-methanon tt.: 153-154 °C
Příklad 146
Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 69
Způsob A nebo B
4-isochinolinyl(5-methoxy-lH-2-indolyl)-1-methanon tt.: 228-230 °C
Příklad 147
Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 70
Způsob A nebo B
1-isochinolinyl(5-methoxy-lH-2-indolyl)-1-methanon tt.: 175 °C
Příklad 148
Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 71
Způsob A nebo B
IH-pyrolo[2,3-b]pyrídin-2-yl(2-methoxyfenyl)-1-methanon tt.: 211-213 °C ·· · ·· ···· ·· · · · · • · ·· · · · · · · • · · ··· ···· ·· · · · ·· * ·* ··
Příklad 149
Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 72 Způsob A nebo B
IH-pyrolo[2,3-b]pyridin-2-yl(3-methoxyfenyl)-1-methanon tt.: 166-168 °C
Příklad 150
Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 73
Způsob A nebo B
IH-pyrolo[2,3-b]pyridin-2-yl(3,4,5-trimethoxyfenyl)-1-methanon tt.: 205-206 °C
Příklad 151
Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 74
Způsob A nebo B
IH-pyrolo[2,3-b]pyridin-2-yl(2,4-dimethoxyfenyl)-1-methanon tt.: 208-210 °C (rozklad)
Příklad 152
Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 75
Způsob A nebo B
5-methoxy-lH-pyrolo[2,3-b]pyridin-2-yl(2-methoxyfenyl) -1methanon
Příklad 153
Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 76 «· · ·« ···· «« ···· « · «« · · « · · · • · ♦ · · 9 · · · · *· ··· ·· · ·· 99
Způsob A nebo B
5-methoxy-lH-pyrolo[2,3-b]pyridin-2-yl(3-methoxyfenyl)-1methanon
Příklad 154
Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 77
Způsob A nebo B
5-methoxy-lH-pyrolo[2,3-b]pyridin-2-yl(3,4,5-trimethoxyfenyl)1-methanon
Příklad 155
Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 78
Způsob A nebo B
5-methoxy-lH-pyrolo[2,3-b]pyridin-2-yl(2,4-dimethoxyfenyl)-1methanon
Příklad 156
Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 79
Způsob A nebo B
5-methoxy-lH-pyrolo[3,2-b]pyridin-2-ylfenyl-1-methanon
Příklad 157
Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 80
Způsob A nebo B
5-methoxy-lH-pyrolo[3,2-b]pyridin-2-yl(2-methoxyfenyl)-1methanon
Příklad 158
Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 81
Způsob A nebo B
5-methoxy-lH-pyrolo[2,3-c]pyridin-2-yl(3-methoxyfenyl)-1methanon
Příklad 159
Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 82
Způsob A nebo B
5-methoxy-lH-pyrolo[2,3-c]pyridin-2-yl(2,4-dimethoxyfenyl)-1methanon
Příklad 160
Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 83
Způsob A nebo B
5-methoxy-lH-pyrolo[2,3-c]pyridin-2-yl(3,4,5-trimethoxyfenyl)1-methanon
Příklad 161
Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 84
Způsob A nebo B
5-methoxy-lH-pyrolo[3,2-b]pyridin-2-yl(2-methoxyfenyl)-1methanon tt.: 190 °C
Příklad 162
Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 85 • ·· ·· ···· • 4 · ·· ···
Způsob A nebo B
5-methoxy-lH-pyrolo[3,2-b]pyridin-2-yl(3-methoxyfenyl)-1methanon tt.: 150 °C
Příklad 163
Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 86
Způsob A nebo B
5-methoxy-lH-pyrolo[3,2-b]pyridin-2-yl(2,4-dimethoxyfenyl)-1methanon tt.: 100 °C (rozklad)
Příklad 164
Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 87
Způsob A nebo B
5-methoxy-lH-pyrolo[3,2-b]pyridin-2-yl(3,4,5-trimethoxyfenyl)1-methanon tt.: 233 °C
Alternativně mohou také být sloučeniny podle vynálezu připraveny reakcí N-chráněných substituovaných indolových derivátů s vhodnou nitrilovou sloučeninou podle příkladného postupu uvedeného níže.
Příklad 147 (připraveno alternativním postupem)
Sloučenina: 1-isochinolinyl(5-methoxy-lH-2-indolyl)-1-methanon
9 ··· 9999
99« 99 4 99 99
K roztoku 5 mmol 1-(terc-butyloxykarbonyl)-5-methoxyindolu v 10 ml suchého THF, ochlazenému na -78 °C, bylo po kapkách přidáno 5,5 mmol N-butyllithia (1,6 M v hexanu, od firmy Aldrich). Po 30 minutách v -78 °C byl pomalu po kapkách přidáván roztok 7,5 mmol 1-kyanoisochinolinu rozpuštěného ve 2 ml THF. Směs byla ponechána zahřát se přes noc pomalu na teplotu místnosti (16 hodin). Tmavohnědý roztok byl smíchán s 50 ml směsí trifluoroctpvé kyseliny:dichlormethan = 4:1, míchán při teplotě místnosti po dobu 90 minut a extrahován 30 ml dichlormethanu, organické fáze byly promyty vodou, saturovaným roztokem uhličitanu draselného a znovu vodou, v množství po 20 ml, a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Výsledný hnědý olej byl suspendován v 10 ml ethanolu a nalit do 300 ml směsi ledu a vody. Zelenohnědý precipitát byl izolován filtrací a purifikován sloupcovou chromatografií v atmosférickém tlaku na silikagelu 60 (mobilní fáze diethylether:hexan=l:1).
Výtěžek: 160 mg (10 %), žluté jehly.
Obecný postup pro přípravu N-oxidů z azaindolů a jejich derivatizace
Příprava N-oxidů:
V 0 °C, 1,00 mmol pyridinového derivátu ve 20 ml dichlormethanu byl smíchán s 2 mmol meta-chlorperbenzoové kyseliny. Směs byla ponechána zahřát se na teplotu místnosti a míchána v této teplotě po dobu 24 hodin. Bylo přidáno 10 ml koncentrovaného roztoku NaHCO3, organická fáze byla oddělena a vodná fáze byla 10-krát extrahována, pokaždé 25 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze byly usušeny nad MgSO4 a rozpouštědlo bylo odstraněno. Zbytek, který zůstal, byl smíchán s malým množstvím diethyletheru, za vzniku produktu
9 4 4 44 ·· ·♦» 4
4
4 44 4 4 4 4 4 4
9 4 49 94 44 9 4
4 4 9 9 9 4 4 4 4
444 44 · 44 44 jako práškového precipitátu (výtěžek: 65 %).
Příklad 164
Výchozí složka: sloučenina podle příkladu 150 lH-pyrolo[2,3-b]pyridin-2-yl(3,4,5-trimethoxyfenyl)-1methanon-N-oxid tt.: 90-92 °C
Reakce N-oxidů s acetanhydridem:
0,5 mmol N-oxidu bylo smícháno s 15 ml acetanhydridu. Byla přidána kapka voda a směs pak byla zahřívána varu pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin. Jakmile všechna výchozí látka byla zreagována podle kontroly DC, rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl nabrán do malého množství dichlormethanu a promyt roztokem NaHCO3. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl smíchán s diethyletherem za vzniku produktu jako práškového precipitátu (60 %).
Příklad 165
Výchozí složka: sloučenina podle příkladu XXX
6-[2-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-1-acetyl-lHpyrolo[2,3b]pyridin]ethanoát tt.: 151-152 °C
Obecný postup pro přípravu N-substituovaných 1H2-indolylfenyl-l-methanonů podle vynálezu
Směs 5,0 mmol vhodných ΙΗ-2-indolylfenyl-l-methanonů • * ···· «· ··· ·· ·
9 99 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 9 99 99 (výchozí látka), 15,0 mmol hydrochloridu vhodného aminoalkylchlorídu a 40,0 mmol uhličitanu draselného v 50 ml absolutního acetonu byla zahřívána varu pod zpětným chladičem po dobu 14 hodin. Po ochlazení byla reakční směs nalita do 250 ml vody a extrahována dichlormethanem. Organická fáze byla usušena nad sulfátem sodným. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl pak purifikován sloupcovou chromatografíí.
Příklad 166
Výchozí látka podle příkladu 101
5-methoxy-l-(2-dimethylaminoethyl)-lH-2-indolylfenyl-lmethanon tt.: 38-40 °C
Příklad 167
Výchozí látka podle příkladu 101
5-methoxy-l-(3-dimethylaminopropyl)-ΙΗ-2-indolylfenyl-lmethanon tt.: 51-52 °C
Příklad 168
Výchozí látka podle příkladu 101
5-methoxy-l-(2-pyrolidinoethyl)-ΙΗ-2-indolylfenyl-l-methanon tt.: 68-71 °C
Příklad 169
Výchozí látka podle příkladu 101
5-methoxy-l-(2-piperidinoethyl)-ΙΗ-2-indolylfenyl-l-methanon ·· · ·» ·*·· ·· ·»0· • · ·· ·· 9 4 4 4
9 4 4 9 9 9 4 4 9 4
4 9 4 4 4 4 4 4 4
444 44 4 44 44 tt.: 55-57 °C
Příklad 170
Výchozí látka podle příkladu 101
5-methoxy-l-(2-morfolinoethyl)-ΙΗ-2-indolylfenyl-l-methanon tt.: 66-68 °C
Příklad 171
Výchozí látka podle příkladu 101
5-methoxy-l-(2-fenylmethyloxyethyl)-ΙΗ-2-indolylfenyl-lmethanon tt.: 95-97 °C
Další příklady jsou:
Příklad 172
3-ethoxy-5-methoxy-lH-2-indolyl(2-nitrofenyl)-1-methanon
Příklad 173
5-methoxy-lH-2-indolyl(2-thienyl)-1-methanon
Příklad 174
5-methoxy-lH-2-indolyl(3-fluorfenyl)-1-methanon
Příklad 175
5-methoxy-lH-2-indolyl(3-trifluormethoxyfenyl)-1-methanon • 44 *···
4444 ♦ · · 4 4 4 4 4 4 ·
444 .♦· 4 44 44
Příklad 176
5-methoxy-lH-2-indolyl(3-difluormethylthiofenyl)-1-methanon
Příklad 177
5-methoxy-lH-2-indolyl(3-hydroxyfenyl)-1-methanon
Příklad 178
5-methoxy-lH-2-indolyl(3-butanoyloxyfenyl)-1-methanon
Výsledky farmakologických testů
In vitro testování ve vybraných nádorových modelech dokázalo farmakologické aktivity uvedené níže
Příklad 1
Protinádorový účinek
Látky D-64131 (př. 101), D-68143 (př. 102), D-68144 (př. 103), D-68150 (př. 116) a D-68172 (př. 105) byly testovány na antiproliferativní aktivitu v testu proliferace v zavedených nádorových .buněčných liniích. V použitém testu byla určována aktivita buněčné dehydrogenázy jako míra buněčné vitality a nepřímo počtu buněk. Použité buněčné linie byly buněčné linie humánního gliomu A-172 (ATCC CRL-1620), U118 (ATCC HTB-15) a U373 (ATCC HTB-17), buněčná linie gliomu laboratorního potkana C6 (ATCC CCL107) a buněčná linie humánního cervikálního karcinomu KB/HeLa (ATCC CCL17). To jsou velmi dobře • · ···· • fc fcfcfcfc
charakterizované zavedené buněčné linie, který byly získán od ATCC a pěstovány.
Výsledky shrnuté v tabulce 1 a obr. 1 ukazují velmi silný protinádorový účinek uvedené látky. Je nutné zdůraznit, že účinek je závislý na koncentraci, což má za následek srovnatelnou maximální inhibici. Bylo možné určit definované aktivity: D-68144 > D-68150 > D-64131 + D-68143 > D-68172 (zvyšování protinádorové účinnosti od D-68172 k D-68144). Toto pořadí aktivity bylo pozorováno ve všech zkoumaných buněčných liniích a je hodnoceno jako indikace definovaného molekulárního mechanismu účinku.
Tabulka 1
Protinádorová účinnost různých derivátů v XTT testu cytotoxicity s gliomovými buněčnými liniemi C6, A-172, U118, U373 a buněčnou linií cervikálního karcinomu HeLa/KB. Je uvedena IC50 z experimentů koncentrace/aktivita v nM. Jestliže experimenty byly prováděny více než jednou, počet nezávislých experimentů je uveden v závorkách.
| Příklad | Látka | C6 | A-172 | U118 | U373 | KB/HeLa |
| 101 | D-64131 | 96,5 (2) | 51 | 24 | 22 | 24 (2) |
| 102 | D-68143 | 98 (2) | 73 | 28 | 29 | 35 (2) |
| 103 | D-68144 | 9,6 (2) | 15 | 8,3 | 5,0 | 6,6 |
| 116 | D-68150 | 77 | 18,5 (2) | 19,4 | 19,7 | 32 |
| 105 | D-68172 | i 80 | 330 (2) | 119 (2) | (2) | 107 (2) |
·· · »· ··♦· 99 9999
9 99 9 9 9 9 9 9
Grafické zobrazení protinádorové aktivity závislé na koncentraci různých derivátů v XTT testu cytoxicity s buněčnou linií cervikálního karcinomu KB/HeLa.
9 9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 9 99 99
Obr. 1
« D-64131 a D-68143 * D-68144 t D-68150 • D-68172
Příklad 2
Analýza buněčného cyklu s použitím buněčného třídění s aktivovanou fluorescencí (FACS)
Látky D-64131 (př. 101), D-68144 (př. 103) a D-68150 (př. 116) byly dále zkoumány buněčným tříděním s aktivovanou fluorescencí (FACS) s použitím buněčné linie humánního glioblastomu U373. Zvolený způsob umožnil detekci účinku látkyspecifického pro buněčný cyklus. Tomu byl určován podíl buněk ve fázích Gl, S, G2 a M buněčného cyklu měřením obsahu DNA. Výsledek této analýzy je shrnut na obr. 2. Je ukázán podíl buněk v metafázi mitotického dělení (M-fáze buněčného cyklu, 2N chromozómů). U všech testovaných látek byla jasně φφ « »♦ «φ«« ·» φφφφ « φ φ · * · « · · φ φφφ φ φ · · φ φ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ «φ φφφ φφ φ φφ φφ detekovatelná zástava buněk v mitóze závislá na koncentraci, což koreluje s antiproliferativním účinkem ukázaným v tabulce 1 a na obr. 1. Látky tedy zastavily růst inhibicí buněčného dělení, které mělo za následek smrt nádorových buněk (apoptózu).
Obr. 2
FACS analýza buněčného cyklu gliomových buněk U373 ošetřených účinnou látkou. Je ukázáno procento buněk majících 2N chromozómů, tj. buňky v metafázi mitotického buněčné dělení, jako funkce koncentrace látky.
FACS analýza buněk U373
© D-681S0 A D-64131 IR D-66144
Srovnání biologické aktivity sloučeniny D-68144 (příklad 103) podle vynálezu se sloučeninami ld/4d podle publikace autorů Medarde et al.
V publikaci autorů M. Medarde et al. 1998, Eur. J. Med. Chem., díl 33, s. 71-77, byly popsány analogy kombretastatinu, které mají protinádorový účinek v testu proliferace s nádorovými buněčnými liniemi P388 (leukémie, myší linie), • fc fcfcfcfc • fc * fcfcfcfc fcfc · ·· fc • fcfc fc·· · · · • fc fcfc fcfc · ··· » • fc · ··· fcfcfcfc • fc fcfcfc fcfc · fcfc fcfc
A549 (plicní karcinom, humánní linie), HT29 (karcinom tračníku, humánní linie) a Mel28 (melanom, humánní linie) . Použit testovací systém byl srovnatelný s testovacím systémem popsaným výše. Uvedené nádorové buňky byly ošetřovány látkami po dobu 72 hodin a počet buněk byl určen přímo (P388) nebo nepřímo prostřednictvím barvení krystalovou violetí (Mel28, A549, HT29). V tomto testu známá sloučenina l-methyl-2-(3,4,5trimethoxyfenyl)karbonylmethylindol (sloučenina 4d) vykázala inhibiční aktivitu IC50 = 0,3 až 0,6 μΜ a známá sloučenina l-methyl-3-(3-hydroxy-4-methoxyfenyl)karbonylmethylindol (sloučenina ld) vykázala inhibiční aktivitu IC50 = 3,6 až
8,9 μΜ. Na rozdíl od toho sloučenina D-68144 podle vynálezu vykázala inhibiční aktivitu v různých gliomových liniích IC50 = 0,005 až 0,015 μΜ. Překvapivě sloučenina D-68144 podle vynálezu je účinnější než sloučenina 4d popsaná v publikaci autorů Medarde et al., s faktorem 40 až 60.
fc 9 fcfcfcfc
Popis použitých metod
XTT test na aktivitu buněčné dehydrogenázy
Adherentně rostoucí nádorové buněčné linie C6, A-172, U118, U373 a HeLa/KB byly pěstovány ve standardních podmínkách v inkubátoru s přívodem plynu ve 37 °C, 5% CO2 a 95% vlhkosti vzduchu. 1. den testu byly buňky odděleny s použitím směsi trypsinu a EDTA a peletovány centrifugací. Buněčný pelet pak byl resuspendován v příslušném kultivačním médiu ve vhodném množství buněk a přenesen na 96 jamkové mikrotitrační destičky. Destičky pak byly pěstovány přes noc v inkubátoru s přívodem plynu. Z testovaných látek byly vytvořeny 10 mM zásobní roztoky v DMSO a v den 2 testu byly naředěny kultivačním médiem na požadované koncentrace. Látky v kultivačním médiu pak byly přidány k buňkám a inkubovány
| ♦ | 49 4 | • • 4 | ·· • | 4 | *94· 4 | 99 • · | • «4 4 9 | |
| • | 9 | • | 4 | • | « | 9 | 9 | 4 |
| • | 4 | 4 | 4 | 4 | • | 4 | 9 | 4 4 |
| 4· | 4·· | 4« | 9 | • 4 | 44 |
v inkubátoru s přívodem plynu po dobu 45 hodin. Buňky, které nebyly ošetřeny testovanou látkou, sloužily jako kontrolní. Pro XTT test byl rozpuštěn XTT (sodná sůl 3’ —[1— (fenylaminokarbonyl)-3,4-tetrazolium]bis(4-methoxy-6-nitro)benzensulfonové kyseliny) v koncentraci 1 mg/ml v RPMI-1640 médiu bez fenolové červeně. Dále byl připraven roztok PMS (N-methyldibenzopyrazinmethylsulfát) v koncentraci 0,383 mg/ml ve fyziologickém roztoku pufrovaném fosfáty (PBS). V den 4 testu 75 μΐ/jamka směsi XTT-PMS bylo pipetováno na destičky s buňkami, které byly nyní inkubovány s testovanými látkami po dobu 45 hodin. XTT roztok byl proto smíchán s PMS roztokem v poměru 50:1 (objem/objem) krátce před použitím. Destičky s buňkami pak byly inkubovány v inkubátoru s přívodem plynu další 3 hodiny a optická denzita (OD490nm) byla určena ve fotometru.
S použitím získané OD49om byla vypočtena inhibice v procentech relativně ke kontrole a vynesena do grafu semilogaritmicky ve formě křivky závislosti koncentrace na aktivitě. IC50 byla vypočtena z křivky závislosti koncentrace na aktivitě regresní analýzou s použitím programu Graphpad.
FACS analýza buněčného cyklu
Gliomové buňky U373 v adherentní subkonfluentní kultuře byly ošetřovány látkou po dobu 24 hodin, a pak byly odděleny a promyty lx s PBS. Celkem 5xl06 buněk/bod měření bylo fixováno v 1 ml 80% methanolu (-20 °C) , udržováno ha ledu po dobu 30 minut a uloženo ve 4 °C. Pro FACS analýzu byly buňky inkubovány v PBS s 0,1% saponinem, 20 pg/ml propidiumjodidu a 1 mg/ml RNAse A ve 37 °C po dobu 30 minut. Buňky byly promyty v pufru PBS/saponin, a pak analyzovány průtokovým cytometrem Calibur (Becton Dickinson).
In vitro testy ve vybraných nádorových modelech prokázaly
| • 0 · • · 00 | ·· • 0 | ···· 0 | ·· 0 0 | 000« • |
| • · · | • · | • | • · | • · |
| «· ·♦· | 00 | • | 00 | ·· |
farmakologické aktivity ukázané níže.
Příklad 3
Aktivita inhibující tubulin a cytotoxická aktivita vybraných sloučenin
V in vitro testu byly vybrané sloučeniny testovány na inhibicí polymerizace v bovinním mozku. V tomto testu byl použit tubulin purifikovaný cykly polymerizace a depolymerizace, polymerizace byla iniciována přidáním GTP a zahříváním. Tabulka 1 ukazuje hodnoty IC50 inhibice polymerizace tubulinu. Vinkristin a kolchicin, jako známé inhibitory tubulin, jsou zahrnuty jako referenční látky. Jako velmi silné inhibitory, které mohou být zdůrazněny, byly například D-70316 a D-81187 mající hodnoty IC50 0,81 a 0,39 μΜ.
Tabulka 1 kromě toho ukazuje cytotoxickou aktivitu a aktivitu inhibující růst sloučenin testovaných s použitím buněčná linie humánního cervikálního karcinomu HeLa/KB. Některé sloučeniny se projevují jako vysoce cytotoxícky účinné sloučeniny. Důraz může být kladen například na D-64131, D68144, D-70316 a D-81187.
Tabulka 1
Inhibice polymerizace tubulinu a cytotoxická aktivita na buněčné linii cervikálního karcinomu HeLa/KB vybraných sloučenin. Cytotoxicita, eventuálně inhibice růstu je pro IC50 uvedena v koncentraci pg/ml nebo nM.
·· ···· ·· • · ·· ·· • · · ·· * ·· ·»·· • · · • · · · ·· »·
| Příklad | Vzorec | Inhibice tubulinu/ IC50 [μΜ] | Cytotoxicita KB/HeLa IC50 [pg/ml] |
| D-65499 (Př. 115) | xo/r | 4.3 (2) | ~0.3 |
| D-65500 (Př. 114) | 'Χ'Χ | 4.98 (2) | -1.0 |
| D-65502 (Př. 170) | 5,58 (2) | -0.5 | |
| D-64131 (Př. 101) | Χ.Χ 0 | 2.2 | 24nM (2) |
| D-68143 (Př. 102) | 2.12 (3) | 35nM (2) | |
| D-68144 (Př. 103) | XofC. | 2.42 (2) | 6.6nM |
| D-68150 (Př. 116) | OMe TrxjČf o | 10(1) | 32nM |
| D-68172 (Př. 105) | Xo/Jr | <10(1) | 107nM(2) |
| D-68213 (Př. 118) | 2.93(2) | -0.1 | |
| Ď-68887 (Př. 122) | Τςγτ | 1.5(2) | -0.3 |
·· ···· ·· ··· ·
| D-68886 (Př. 108) | ťařx< 0 F | 1.03 (2) | ~0.2 |
| D-68001 (Př. 111) | 1.46(2) | -0.01 | |
| D-68906 (Př. 126) | δ. 19 (2) | -0.2 | |
| D-70026 (Př. 113) | 2.49 (2) | -0.1 | |
| D-70038 (Př. 110) | 4.84 (2) | -0.5 | |
| D-70046 (Př. 172) | 2.44 (2) | -2 | |
| D-70047 (Př. 128) | 6.68 (2) | -2 |
····
| D-70048 (Př. 129) | 0 | 0.85 (2) | -0.03 |
| D-70261 (Př. 103) | 3.2(2) | n.b. | |
| D-70288 (Př. 100) | 0.86(2) | ~0,01 | |
| D-70289 (Př. 97) | ’ΌΤγΟ | 3,54(2) | -0.1 |
| D-70316 (Př. 99B) | 0.81 (2) | 18.6nM (2) | |
| D-70438 (Př. 173) | 0 | 2,7(2) | n.b. |
| D-81187 (Př. 130) | 0.99 (2) | 0.089 | |
| D-81187 (Př. 174) | '^ΐΧίγΟ, | 0.39 (2) | 19.7nM (2) |
| D-81194 (Př. 175) | 1.74 (2) | 0.086 |
• · · · · ·
| D-81196 (Př. 176) | 2,05 (2) | 0,134 | |
| D-81755 (Př. 177) | 0.66 (2) | 0.063 | |
| D-81756 (Př. 178) | 0.85 (2) | 0.093 | |
| Vinkristin | 0.09 (3) | 1.5nM(2) | |
| Kolchicin | . chirální | 1.0(2) | 18,7nM(2) |
Příklad 4
Účinek specifický pro buněčný cyklus v RKOp21 modelu
Modelem použitým pro zkoumání účinku specifického pro buněčný cyklus byl buněčný systém RKOp21 (M. Schmidt et al.,
Oncogene, 19(20):2423-9, 2000). RKO je karcinomová linie humánního tračníku, ve které je exprimovaný buněčný cyklický inhibitor p21waf21 indukován ekdysonovým expresním systémem a vede k zástavě buněčného cyklu specificky v G1 a G2. Nespecifické látky inhibují proliferaci nezávisle na tom, zda RKO buňka byla zastavena v G1 nebo G2 nebo nebyla. Na rozdíl od toho, látky specifické pro buněčný cyklus, jako například inhibitory tubulinu, jsou pouze cytotoxické, jestliže buňky nejsou zastaveny a buněčný cyklus postupuje. Tabulka 2 ukazuje cytotoxickou a/nebo růstovou inhibiční aktivitu vybraných sloučenin s expresí p21waf21/bez exprese p21waf21. Všechny testované sloučeniny vykazovaly malou nebo žádnou cytotoxickou aktivitu, když byl indukován p21waf21. To zdůrazňuje zástavu buněčného cyklu v Gl/M již zjištěnou ve FACS analýzách a účinek specifický pro buněčný cyklus testovaných sloučenin.
Tabulka 2
Cytotoxická aktivita vybraných sloučenin v RKO p21waf21 buněčném systému.
| Látka | RKO p21 indukován | hhu pz i inauKovan ICso [nMJ _- ί·—-·;__i |
| D-64131 | n.b. | 15 ω |
| D-68143 | n.b. | 28 (1) |
| 0-68144 · | n.b. | 3.6 (1) |
| 0-68150 | n.b. | 15.8 (1) |
| D-68172 | n.b. | 136(1) |
| 0-70316 | n.b. | 17.95 (2) |
| D-81187 | n.b. | 15.8 (2) |
| Taxol | n.b. | 0.0078 ug/ml |
n.b. IC50 nemohla být určena ····
Příklad 5
Aktivita D-64131 v experimentech s xenotransplantáty (xenografty) humánních nádorů na nahých myších
Pro in vivo experimenty na nahých myších byly použity subkutánně transplantované nádorové fragmenty humánního melanomu MEXF 989 a/nebo rabdomyosarkomu SXF 463. D-64131 byla podávána perorálně v dávkách 100 a 200 mg/kg (vehikulum 10% DMSO v PBS/Tween 80 0,05%) po dobu 2 týdnů (5 podávání za týden, pondělí až pátek). V experimentech s oběma nádory bylo zjištěno, že D-64131 je velmi účinná. V modelu MEXF989 bylo možné získat inhibici růstu 81 % (dávka 200 mg/kg/den) nebo 66 % (dávka 100 mg/kg/den) . V modelu SXF463 bylo zjištěno, že vyšší dávka 200 mg/kg způsobila 83% inhibici růstu relativně ke kontrole. Kromě toho perorální biologické dostupnosti a velmi dobré kompatibilitě, tyto výsledky ukazuji silnou protinádorovou aktivitu ve dvou modelech xenogřaftu humánního nádoru.
Popis použitých metod
Test pQlymerizace bovinního tubulinu
Tubulin použitý v testu byl· izolován z bovinního mozku s použitím cyklů polymerizace a depolymerizace. 85 μΐ směsi obsahující 80 μΐ PEM pufru pH 6,6 (0,lM Pipes, 1 mM EGTA, 1 mM MgSOo pH 6,6) a 5 μΐ 20 mM GTP zásobního roztoku na jamku bylo zpočátku naneseno na filtrační destičku typu MultiScreen (0,22 μΜ hydrofilní membrána Durapore, s nízkou vazbou proteinu, Millipore). Do této směsi bylo pipetováno vhodné ·· ···· ····
množství testované látky, rozpuštěné v 100% DMSO. Pak bylo přidáno 10 μΐ purifikovaného bovinního tubulinu (50 až 60 pg tubulínu na jamku). Filtrační destička byla třepána při teplotě místnosti a ve 4 00 rpm po dobu 20 minut, a pak bylo přidáno 50 μΐ/jamka barvicího roztoku (45% MeOH, 10% octová kyselina, 0,1% naftolová modrá čerň/Sigma) s použitím pipety. Po inkubaci po dobu 2 minut byl barvicí roztok odsát (Eppendorf Event 4160) a jamky byly pak dvakrát promyty s použitím roztoku 90% methanol/2% octová kyselina. Nakonec bylo přidáno 200 μΐ/jamka odbarvovacího roztoku (25mM NaOH, 50% ethanol, 0,05mM EDTA) s použitím pipety. Po 20 minutách inkubace při teplotě místnosti na třepačce (400 rpm) byla měřena absorpce 600 nM fotometrem. Byla vypočtena inhibice v % na základě 100% hodnoty pozitivní kontroly (která neobsahovala žádnou testovací látku), a/nebo hodnota IC50, jestliže byla křivka koncentrace/aktivita vynesena do grafu.
XTT test aktivity buněčné dehydrogenázy
Kromě nádorové buněčné linie HeLa/KB (viz tabulka 1) mohou být pro proliferační experimenty použity buněčné linie C6, A-172, U118, U373, SKOV3 (ATCC HTB 77, humánní adenokarcinom vaječníků), SF268 (NCI 503138, humánní gliom), NCI460 (NCI 503473, humánní nemalobuněčný plicní karcinom), MCF-7 (ATCC HTB22, humánní adenokarcinom prsu) a RKO (humánní adenokarcinom tračníku).
Analýza buněčného cyklu s použitím RKOp21 modelu
Test byl prováděn na 96 jamkových destičkách. Indukovatelnou expresí p21wafl byl růst buněk kompletně zastaven, nicméně buňky nebyly usmrceny. Srovnání aktivity na indukovaných a neindukovaných buňkách umožňuje učinit závěr o
9
1·«9 *· 999 ·
• · 9 ·· 99 mechanismu účinku (specifitě buněčného cyklu) léčiva. Neindukované buňky byly osety v množství buněk, které bylo přibližně čtyřikrát vyšší, než množství neindukovaných buněk protože, ve srovnání s neindukovanými buňkami, neexistuje žádné další dělení během testu (2xl04 buněk/jamka indukovaných, přibližně Ο,βχΙΟ4 buněk/jamka neindukovaných). Kontroly byly neošetřené buňky (+/-indukce). Indukce byla prováděna s použitím 3 μΜ muristeronu A. Den 1 byly buňky naneseny na misky (+/- muristeron A) a inkubovány ve 37 °C po dobu 24 hodin. Den 2 byla přidána testovaná látka (kontrolní DMSO) a inkubace ve 37 °C pokračovala dalších 48 hodin, po kterých byl prováděn standardní XTT test.
Perorální biologická dostupnost D-64131
Zpočátku byla D-64131 vyšetřena in vitro na svou protinádorovou aktivitu s použitím 12 permanentních humánních nádorových buněčných linií. Buněčné linie zahrnovaly intestinální (2), žaludeční (1), plicní (3), prsu (2), melanomové (2), vaječníků (1), ledvinné (1) a děložní (1) nádorové buněčné linie. S použitím testu cytotoxicity založeném na propidiumjodidu, bylo zjištěno, že průměrná hodnota IC50 D-64131 pro všechny vyšetřené buněčné linie byla 0,34 μΜ. Melanomové, intestinální a ledvinové nádorové buňky byly nej citlivěj ší (IC50 = 4 nM) . Co se týče plicních a žaludečních nádorových buněčných linií, hodnota IC50 byla přibližně 4 μΜ. D-64131 fungovala tedy jako účinná sloučenina specifická pro buněčný cyklus interakcí s tubulinem. D-64131 inhibovala polymerizaci tubulinu z telecího mozku s hodnotou IC50 2,2 μΜ. Co se týče nahých myší, maximální tolerovaná dávka v případě intraperitoneální (i.p.) injekce byla 400 mg/kg, když byla podávána týdně. Perorální (p.o.) dávkování bylo prováděno podáváním 100 a 200 mg/kg D-64131, v dávce Qdx5 ··*· ♦ · • · · • 9 * ♦ • · ·· 9 (lx denně 5 po sobě jdoucích dnů) po dobu 2 týdnů. Obě p.o.
Dávky byly velmi dobře tolerovány a nevykazovaly žádné známky toxicity nebo ztrátu tělesné hmotnosti. Druhé uvedené dávkovači schéma bylo použito pro testování aktivity D-64131 v modelu MEXF 989 xenograftu humánního melanomu. Perorální léčba s D-64131 měla za následek 81% inhibici růstu ve srovnání s kontrolou v dávce 200 mg/kg/d a 66% inhibici růstu v dávce 100 mg/kg/d. V modelu SXF 463 xenograftu rabdomyosarkomu byla zjištěna 83% inhibice růstu v dávce 200 mg/kg/d. Zjištěná data dokazují, že indolové sloučeniny podle vynálezu jsou silné cytotoxicky účinné sloučeniny, který působí způsobem specifickým pro buněčný cyklus interferencí s aparátem mitotického vřeténka. Důraz je dále kladen na perorální biologickou dostupnost indolových sloučenin podle vynálezu. Na základě pozorované aktivity a kompatibility inhibitoru tubulinu s nízkou molekulovou hmotností D-64131, který je perorálně biologicky dostupný, je tato sloučenina uvažována pro další studie klinické fáze I a II.
Příklady farmaceutických přípravků indolových sloučenin podle vynálezu a jejich příprava jsou uvedeny níže.
Příklad I
Tableta obsahující 50 mg účinné sloučeniny
| Přípravek: | ||
| (1) Účinná sloučenina | 50, 0 | mg |
| (2) Luktóza | 98,0 | mg |
| (3) Kukuřičný škrob | 50, 0 | mg |
| (4) Polyvínylpyrolidon | 15,0 | mg |
• · (5) Stearát hořečnatý
2,0 mg
Součet:
215,0 mg
Příprava:
(1), (2) a (3) jsou smíchány a granulovány vodným roztokem (4). Usušené granule byly smíchány s (5). Tato směs je tabletována.
Příklad II
Tobolka obsahující 50 mg účinné sloučeniny
Přípravek:
(1) Účinná sloučenina 50,0 mg (2) Kukuřičný škrob, suchý 58,0 mg (3) Laktózový prášek 50,0 mg (4) Stearát hořečnatý 2,0 mg
Součet: 160,0 mg
Příprava:
(1) byla namleta s (3) . Tato mletá látka byla přidána za důkladného míchání ke směsi (2) a (4). Tato prášková směs byla na stroji plnícím tobolky plněna do tvrdých želatinových tobolek velikosti 3.
Claims (26)
1. Použití alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I (0 kde
RI je atom vodíku, alkylkarbonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně acetylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, monoalkylamínoalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v první alkylové části a obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v druhé alkylové části, dialkylaminoalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v první alkylové části a obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v druhé alkylové části, kde obě alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku spolu mohou tvořit kruh, který volitelně obsahuje jeden nebo více členů: skupinu NH, N-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom O nebo atom S, arylalkylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v arylové části... a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části nebo arylalkoxyalkylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v arylové části, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxylové části a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části,
R2. je atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethoxyskupina, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů
v alkoxylové části a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, aminoskupina, monoalkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, di-N,N-alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, kde obě alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku spolu mohou tvořit kruh, který volitelně obsahuje jeden nebo více členů: skupinu NH,
N-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom 0 nebo atom S, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, aryloxyskupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v arylové části a obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxyalkýlová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v arylové části, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylkarbonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo hydroxylová skupina,
A, B, C, D, navzájem nezávisle, je atom dusíku (přičemž R3, R4, R5 a R6 představují volnou dvojici elektronů u atomu dusíku) nebo je atom uhlíku substituovaný jednou ze skupin R3 až R6,
R3, R4, R5 a R6, navzájem nezávisle, jsou, když jsou připojeny • · · · · · · · ·· ·· k atomu dusíku, volná dvojice elektronů, nebo, když jsou připojeny k atomu uhlíku, atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethylová skupina, alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethoxyskupina, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně methoxyskupina, alkylendioxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně methylendioxyskupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, obsahuj ící alkoxykarbonyloxyskupina alkylkarbonyloxyskupina alkylthioskupina obsahující 1 až alkylsulfinylová skupina obsahující 1 alkylsulfonylová skupina obsahující 1
6 atomu atomy uhlíku, uhlíku, az až až
4 atomy uhlíku, 4 atomy uhlíku, karboxyskupina, karboxyalkylester obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové obsahující 1 až části, karboxamid, N-alkylkarboxamid 4 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-dialkylkarboxamid obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxyalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxylové části a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, aminoskupina, monoalkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-dialkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, kde dvě alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku spolu mohou tvořit kruh, který volitelně obsahuje jeden nebo více členů: skupinu NH, N-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů ·· · ·· ···· ·· ···· ···· ·· · · · · uhlíku, atom O nebo atom S, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, aryloxyskupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v arylové části a obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,· arylalkoxyalkylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v arylové části, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylkarbonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxylová skupina, kde dvě přímo sousedící skupiny mohou být k sobě připojeny,
Y je nesubstituované arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku nebo arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, která je úplně nebo částečně substituovaná totožnými nebo různými substituenty, výhodně fenylovou skupinou nebo 1-naftylovou nebo 2-naftylovou skupinou, nebo je nesubstituované heteroarylová skupina obsahující 1 až 13 atomů uhlíku nebo heteroarylová skupina obsahující 1 až 13 atomů uhlíku, která je úplně nebo částečně substituovaná totožnými nebo různými substituenty a má přinejmenším alespoň jeden až čtyři členy z atomu N, skupiny NH, N-alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atomu 0 a/nebo atomu S jako členy kruhu nebo je nesubstituované cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku nebo cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, která je úplně nebo částečně substituovaná totožnými nebo různými substituenty, kde totožné nebo různé substituenty jsou vybrány nezávisle na sobě ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, výhodně atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, kyanoskupina, kyanoalkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jednou nebo více hydroxyskupinami, karboxyskupina, karboxyalkylester obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkyiové části, karboxamid, N-alkylkarboxamid obsahující 1 obsahující 1 nitroskupina, až 6 atomů uhlíku, Ν,Ν-dialkylkarboxamid až 4 atomy uhlíku v každé alkyiové části, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethylová skupina, alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethoxyskupina, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylové skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně methoxyskupina, alkylendioxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně methylendioxyskupina, thioskupina přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující uhlíku, alkylsulfinylová skupina obsahující uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxylové části a obsahující· 1 až 6 atomů uhlíku v alkyiové části, aminoskupina, monoalkylaminoskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N,N-dialkylamínoskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkyiové části, kde obě alkyiové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku spolu mohou tvořit kruh, který může volitelně obsahovat jeden nebo více z: skupina NH, N-alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom 0 a/nebo atom S, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů (-SH), alkylthioskupina s 1 až 6 atomů az až atomů atomů uhlíku, aryloxyskupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v arylové části a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, arylalkoxyalkylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v arylové části, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxylové části a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkylkarbonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonyloxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonyloxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, monoa N,N-dialkylkarbonylaminoskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, mono- a Ν,Ν-dialkoxykarbonylaminoskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbonyl-N-alkylaminoskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, N-alkoxykarbonyl-N-alkylaminoskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, formylamínoskupina, formylová skupina, kde dvě přímo sousedící skupiny mohou být k sobě připojeny,
X je atom kyslíku nebo atom síry, skupina NH nebo je geminálně (na stejném atomu C) substituovaná hydroxyskupina a atom vodíku (-CH(OH)-), jejích stereoizomerů, tautomerů, jejich směsi, a jejích farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu léku pro léčení nádorových onemocnění u savců.
2. Použití alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kdy Rl až R6, A, B, C, D, X a Y jsou, jak bylo definováno v nároku 1, a alespoň jedna ze skupin R3 až R6 je alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně methoxyskupina, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně , methylová skupina, alkylendioxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně methylendioxyskupina, hydroxylová skupina, alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethoxyskupina, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trífluormethylová skupina.
3. Použití alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, kdy Rl, R2, R3, R5, R6, A, B, C, D, X a Y jsou, jak bylo definováno výše, a skupina R4 je alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně methoxyskupina, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně methylová skupina, alkylendioxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (kde druhý atom kyslíku může být volitelně skupina Rl nebo R6), výhodně methylendioxyskupina, hydroxylová skupina, alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethoxyskupina, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethylová skupina.
4. Použití alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kdy Rl, R2, R3, R5, R6, A, B, C, D, X a Y jsou, jak bylo definováno výše, a skupina R4 je alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 »· ··· · až 6 atomů uhlíku, výhodně methoxyskupina.
5. Použití alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kdy Rl, R2, R3, R5, R6, A, B, C, D, X a Y jsou, jak bylo definováno výše, a skupina R4 je methoxyskupina.
6. Použití alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, kdy Rl až R6, A, B, C, D a X jsou, jak bylo definováno výše, a skupina Y je substituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku nebo heteroarylová skupina obsahující 1 až 13 atomů uhlíku, kterážto obsahuje jako členy kruhu alespoň jeden až čtyři členy vybrané z atomu N, skupiny NH, atomu 0 a/nebo atomu S.
methylová obsahující
7. Použití alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, kdy Rl až R6, A, B, C, D a X jsou, jak bylo definováno výše, a skupina Y je arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku nebo heteroarylová skupina obsahující 1 až 13 atomů uhlíku, která obsahuje alespoň jeden z atomu N, skupiny NH, atomu 0 a/nebo atomu S jako členy kruhu, která je substituovaná alespoň jednou skupinou vybranou ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, aminoskupina, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně methoxyskupina, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně skupina, hydroxyskupina,
1 až 6 atomů uhlíku, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je alkylkarbonyloxys kupina alkoxykarbonyloxyskupina
99 ···· substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethoxyskupina, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethylová skupina.
8. Použití alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, kdy Rl až R6, A, B, C, D a X jsou, jak bylo definováno výše, a skupina Y je 1-fenylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná atomem vodíku, skupinou 3,4-dichlor, 2- nebo 3-methoxyskupinou, 2,4-dimethoxyskupinou, 3-nitro-3~trifluormethylovou skupinou, 2,3,4trimethoxyskupinou, 3,4,5-trimethoxyskupinou.
9. Sloučeniny obecného vzorce I kde
Rl je atom vodíku, alkylkarbonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně acetylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, monoalkylaminoalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v první alkylové části a obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v druhé alkylové části, diaminoalkýlová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v první části a obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, kde dvě alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku spolu mohou tvořit kruh, který volitelně obsahuje jeden nebo více členů; skupinu NH, N-alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom O nebo atom S, arylalkylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v arylové části a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části nebo arylalkoxyalkylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v arylové části, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxylové části a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části,
R2 je atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethylové skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethoxyskupina, alkenylové skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylové skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylové skupina obsahujíc) alkoxyskupina obsahující 1 až alkoxykarbonyloxyskupina obsahující 1 alkylkarbonyloxyskupina obsahující 1 alkylthioskupína obsahující 1 až alkylsulfinylová skupina obsahující 1 alkylsulfonylové skupina obsahující 1 alkoxyalkylové skupina obsahující 1 v alkoxylové části a obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, aminoskupina, monoalkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, di~N,N-alkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, kde dvě alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku spolu mohou tvořit kruh, který volitelně obsahuje jěden nebo více N-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 nebo atom S, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, aryloxyskupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v arylové části a obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, členů: skupinu NH, atomy uhlíku, atom 0 • · · · φ 4
100
ΦΦ ···< ► · 4
I Φ Φ arylalkoxyalkylová skupina obsahující β až 14 atomů uhlíku v arylové části, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylkarbonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo hydroxyskupina,
A, B, C a D, navzájem nezávisle, je atom dusíku (přičemž R3, R4, R5 a R6 představují volnou dvojici elektronů u atomu dusíku) nebo je atom uhlíku substituovaný jednou ze skupin R3 až R6,
R3, R4, R5 a R6, navzájem nezávisle, jsou, když jsou připojeny k atomu dusíku, volná dvojice elektronů, nebo, když jsou připojeny k atomu uhlíku, atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethylová skupina, alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethoxyskupina, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aXkylendioxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, az az až
6 atomů 6 atomů atomy uhlíku, uhlíku, uhlíku,
4 atomy uhlíku, 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonyloxyskupina obsahuj ící alkylkarbonyloxyskupina obsahuj ící alkylthioskupina obsahující 1 alkylsulfinylové skupina obsahující 1 až alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až karboxyskupina, karboxyalkylester obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, karboxamid, N-alkylkar.boxamid frfr ···· • fr frfrfrfr • fr ···«· · · · « • · · · · « frfr·· • fr frfr· frfr · frfr frfr
101 obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, Ν,Ν-dialkylkarboxamid obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxyalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxylové části a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové . části, aminoskupina, monoalkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, kde dvě alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku spolu mohou tvořit kruh, který volitelně obsahuje jeden nebo více členů: skupinu NH, N-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, atom O nebo atom S, arylová skupina, aryloxyskupina, arylalkylové skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylkarbonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, kde dvě přímo sousedící skupiny mohou být k sobě připojeny,
Y je nesubstituované arylová skupina obsahující 10 až 14 atomů uhlíku nebo arylová skupina obsahující 10 až 14 atomů uhlíku, která je úplně nebo částečně substituovaná totožnými nebo různými substituenty, výhodně 1-naftylovou nebo 2-naftylovou skupinou, nebo je nesubstituované heteroarylová skupina obsahující 1 až 13 atomů uhlíku nebo heteroarylová skupina obsahující 1 až 13 atomů uhlíku, která je úplně nebo částečně substituovaná totožnými nebo různými substituenty a má přinejmenším alespoň jeden až čtyři členy z atomu N, skupiny NH, N-alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atomu O a/nebo atomu S jakožto členy kruhu, nebo je nesubstituované cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku nebo cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, která je úplně nebo částečně substituovaná totožnými nebo různými substituenty, kde totožné nebo různé substituenty jsou vybrány • fc fcfcfcfc »fc · · · ·
102 • fc fcfc nezávisle na sobě ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, výhodně atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, kyanoskupina, kyanoalkýlová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxylová skupina, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jednou nebo více hydroxylovými skupinami, karboxylová skupina, karboxyalkylester obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, karboxamid, N-alkyíkarboxamid obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, Ν,Ν-dialkylkarboxamid obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, nitroskupina, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethylová skupina, alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethoxyskupina, alkenylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkynylová skupina obsahující 2 až 6 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně methoxyskupina, alkylendioxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně methylendioxyskupina, thioskupina přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až uhlíku, alkylsulfinylová skupina obsahující 1 až uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující uhlíku, alkoxyalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxylové části a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, aminoskupina, monoalkylaminoskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, (-SH), alkylthioskupina s 6 atomů 6 atomů až 6 atomů •4 4 44 ·»·· *4 4444 ·« ·4 44 444 4
103 «4 4 444 4444
44 444 44 4 44 44
Ν,Ν-dialkylaminoskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, kde obě alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku spolu mohou tvořit kruh, který může volitelně obsahovat jeden nebo více z: skupina NH, N-alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom O a/nebo atom S, arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, aryloxyskupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v arylové části a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, arylalkoxyalkylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku v arylové části, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxylové části a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, alkylkarbonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až mono- a N,N-dialkylkarbonylaminoskupina rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, mono-N- a Ν,Ν-dialkoxykarbonylaminoskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, N-alkylkarbonyl-N-alkylaminoskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, N-alkoxykarbonyl-N-alkylaminoskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkoxylové části a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, formylaminoskupina, formylová skupina, kde dvě přímo sousedící skupiny mohou být k sobě připojeny,
6 atomů uhlíku, s přímým nebo
X je atom kyslíku nebo atom síry, skupina NH nebo je geminálně (na stejném atomu C) substituovaná hydroxyskupina a atom vodíku · (-CH(OH)-), jejich stereoizomery, jejich tautomery a jejich farmaceuticky přijatelné soli, kromě racemických sloučenin podle vzorce I, kde R1 - R2 = R3 = R5 = R6 = vodík, X = kyslík nebo, jestliže R4 - H, geminálně substituovaná hydroxylová skupina a atom vodíku, Y = 3-karboxypyridin-4-yl a R4 - vodík nebo
104
methoxyskupina a sloučeniny 2-cyklopropylkarbonylindol a 2-cyklohexylkarbonylindol.
10. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 9, kde Rl až R6, A, B, C, D, X a Y jsou, jak bylo definováno v nároku 9, přičemž platí, že alespoň jedna ze skupin R3 až R6 je alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně methoxyskupina, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně methylová skupina, alkylendioxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně methylendioxyskupina, hydroxylové skupina, alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trífluormethoxyskupina, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethylová skupina.
11. Sloučeniny podle nároku 9 nebo 10, kde Rl, R2, R3, R5, R6, A, B, C, D, X a Y jsou, jak bylo definováno výše, a skupina R4 je alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně methoxyskupina, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně methylová skupina, alkylendioxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku (kde druhý atom kyslíku může být volitelně skupina R4 nebo R6), výhodně methylendioxyskupina, hydroxylové skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethoxyskupina, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je ·· *·9· ·· ·«>·· • 9 · · · 9
105 • •9 999 9999
99 ··· 99 9 99 99 substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethylová skupina.
12. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 9 až 11, kde Rl,
R2, R3, R5, R6, A, B, C, D, X a Y jsou, jak bylo definováno výše, a skupina R4 je alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně methoxyskupina.
13. Sloučeniny podle ktěréhokoliv z nároků 9 až 12, kde Rl,
R2, R3, R, 16, A, B, C, D, X a Y jsou, jak bylo definováno výše, a skupina R4 je methoxyskupina.
14. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 9 až 13, kde Rl až R6, A, B, C, D a X jsou, jak bylo definováno výše, a skupina Y je substituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku nebo heteroarylová skupina obsahující 1 až 13 atomů uhlíku obsahující alespoň jeden až čtyři členy z atomu N, skupiny NH, atomu 0 a/nebo atomu S jako členy kruhu.
16. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 9 až 14, kde Rl až R6, A, B, C, D a X jsou, jak bylo definováno výše, a skupina Y je arylová skupina obsahující 6 až 14 atomů uhlíku nebo heteroarylová skupina obsahující 1 až 13 atomů uhlíku, která obsahuje alespoň jeden z atomu N, skupiny NH, atomu O a/nebo atomu S jako členy kruhu, která je substituovaná alespoň jednou skupinou vybranou ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, aminoskupina, atom halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně methoxyskupina, alkylová skupina s
94 4944
9 4 4
9 4 9
106
44 ···
44 ·
9 9 4 9
99 99 přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, výhodně methylová skupina, hydroxyskupina, alkylkarbonyloxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxykarbonyloxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethoxyskupina, alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je substituovaná jedním nebo více atomy halogenu, výhodně trifluormethylová skupina.
16. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 9 až 15, kde R1 až R6, A, B, C, D a X jsou, jak bylo definováno výše, a skupina Y je 1-fenylová skupina nesubstituovaná nebo substituovaná atomem vodíku, skupinou 3,4-dichlor, 2- nebo 3-methoxyskupinou, 2,4-dimethoxyskupinou, 3-nitro-3-trifluormethylovou skupinou, 2,3,4-trimethoxyskupinou, 3,4,5-trimethoxyskupinou.
17.Sloučeniny obecného vzorce I kde A, B, C, D, X, Y a R1 až R6 jsou, jak bylo definováno v nároku 9, včetně sloučenin podle vzorce I s tím, že R1 = R2 = R3 = R5 = R6 = atom vodíku, X = atom kyslík nebo, jestliže R4 = H, geminální substituovaná hydroxylová skupina a atom vodíku, Y = 3-karboxypyrídin-4-yl a R4 = atom vodíku nebo methoxyskupina, jakož i sloučeniny 2-cyklopropylkarbonylindol a 2-cyklohexylkarbonylindol, φφ Φ·Φ· ·· ···· • · φφφ φ
107 • φ · φφφ φφφφ φφ φφφ φφ · ·Φ Φ· pro použití jako léčivé přípravky, zejména jako protinádorové přípravky.
18. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 10 až 16 pro použití jako léčivé přípravky, zejména jako protinádorové přípravky.
19. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 9 až 16 pro výrobu léku s antimitotickým účinkem u savců.
20. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 9 až 16 pro výrobu léčivého přípravku pro přímou a/nebo nepřímou inhibici polymerizace tubulinu v savčích buňkách.
21.Použití sloučeniny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 9 až 16 pro výrobu léku pro perorální, parenterální nebo topické léčení nádorových onemocnění u savců, zejména u lidí.
22. Způsob výroby sloučenin podle kteréhokoliv z nároků 9 až 16, vyznačující se tím, že obsahuje kroky
a) lithiace příslušných 1-N-chráněných indolových nebo heteroindolových derivátů a konverze s -CO-Y, přičemž znamená vhodnou odstupující skupinu, jako například atom halogenu, nebo H-CO-Y, za zisku příslušných methanonových derivátů, popřípadě příslušných terciárních alkoholů, které mohou být eventuálně oxidovány na methanonové deriváty,
b) eventuálně odštěpení chránící skupiny a
108
c) eventuálně další reakce reaktivního zbytku v oboru známými způsoby.
23. Léčivý přípravek vyznačující se tím, že obsahuje nejméně jednu sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 9 až 16, případně společně s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami a/nebo nosiči.
24. Protinádorový přípravek vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství nejméně, jedné sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 9 až 16, případně společně s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami a/nebo nosiči.
25. Způsob výroby léčivých přípravků podle nároku 23, vyznačující se tím, že nejméně jedna sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 9 až 16, případně společně s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami a/nebo nosiči, je formulována do obvyklé farmaceutické lékové formy.
26. Způsob výroby protinádorových přípravků podle nároku 24, vyznačující se tím, že účinné množství nejméně jedné sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 9 až 16, případně společně s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami a/nebo nosiči, je formulována do obvyklé farmaceutické lékové formy.
27. Léčivý přípravek podle nároku 23, vyznačuj ící se tím, že je podáván savci v orální, perorální nebo topické formě.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2000120852 DE10020852A1 (de) | 2000-04-28 | 2000-04-28 | 2-Acryl-indolderivate und deren Verwendung als Antitumormittel |
| DE2001102629 DE10102629A1 (de) | 2001-01-20 | 2001-01-20 | 2-Acyl-indolderivate und deren Verwendung als Antitumormittel |
| PCT/EP2001/004783 WO2001082909A2 (de) | 2000-04-28 | 2001-04-27 | 2-acyl-indolderivate und deren verwendung als antitumormittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20023544A3 true CZ20023544A3 (cs) | 2004-07-14 |
Family
ID=26005501
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20023544A CZ20023544A3 (cs) | 2000-04-28 | 2001-04-27 | Deriváty 2-acylindolu a jejich použití jako protinádorové činidlo |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20020091124A1 (cs) |
| EP (1) | EP1276720B1 (cs) |
| JP (1) | JP2004501092A (cs) |
| KR (1) | KR20030024661A (cs) |
| CN (1) | CN1286810C (cs) |
| AR (1) | AR029915A1 (cs) |
| AT (1) | ATE348805T1 (cs) |
| AU (1) | AU783459B2 (cs) |
| BG (1) | BG107309A (cs) |
| BR (1) | BR0110414A (cs) |
| CA (1) | CA2407677A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20023544A3 (cs) |
| DE (1) | DE50111690D1 (cs) |
| EE (1) | EE200200607A (cs) |
| GE (1) | GEP20063751B (cs) |
| HK (1) | HK1054549B (cs) |
| HR (1) | HRP20020940A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0300480A3 (cs) |
| IL (1) | IL152477A0 (cs) |
| IS (1) | IS6594A (cs) |
| MX (1) | MXPA02010627A (cs) |
| NO (1) | NO20025150L (cs) |
| NZ (1) | NZ522246A (cs) |
| PL (1) | PL358877A1 (cs) |
| RU (1) | RU2002132253A (cs) |
| SK (1) | SK15432002A3 (cs) |
| WO (1) | WO2001082909A2 (cs) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR0111230A (pt) | 2000-05-31 | 2003-06-10 | Astrazeneca Ab | Composto, e, uso e processo para a preparação do mesmo |
| US7005445B2 (en) | 2001-10-22 | 2006-02-28 | The Research Foundation Of State University Of New York | Protein kinase and phosphatase inhibitors and methods for designing them |
| DE10152306A1 (de) * | 2001-10-26 | 2003-07-24 | Asta Medica Ag | 2-Acylindolderivate mit neuen therapeutisch wertvollen Eigenschaften |
| US7125906B2 (en) | 2002-04-03 | 2006-10-24 | Astrazeneca Ab | Indole derivatives having anti-angiogenetic activity |
| TW200400177A (en) | 2002-06-04 | 2004-01-01 | Wyeth Corp | 1-(Aminoalkyl)-3-sulfonylindole and-indazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands |
| UA78999C2 (en) | 2002-06-04 | 2007-05-10 | Wyeth Corp | 1-(aminoalkyl)-3-sulfonylazaindoles as ligands of 5-hydroxytryptamine-6 |
| SE0300908D0 (sv) * | 2003-03-31 | 2003-03-31 | Astrazeneca Ab | Azaindole derivatives, preparations thereof, uses thereof and compositions containing them |
| CN1902193B (zh) * | 2003-12-04 | 2011-07-13 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 可用作蛋白激酶抑制剂的喹喔啉 |
| MXPA06014471A (es) | 2004-06-09 | 2007-03-21 | Glaxo Group Ltd | Derivados de pirrolopiridina. |
| BRPI0517549A (pt) * | 2004-10-05 | 2008-10-14 | Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa | novas propenonas cìclicas e acìclicas para o tratamento de distúrbios do snc |
| WO2006084338A1 (en) * | 2005-02-14 | 2006-08-17 | Bionomics Limited | Novel tubulin polymerisation inhibitors |
| KR20080087070A (ko) * | 2005-05-20 | 2008-09-30 | 알란토스 파마슈티컬즈 홀딩, 인코포레이티드 | 피리미딘 또는 트리아진 융합된 비시클릭 메탈로프로테아제억제제 |
| US20070155738A1 (en) * | 2005-05-20 | 2007-07-05 | Alantos Pharmaceuticals, Inc. | Heterobicyclic metalloprotease inhibitors |
| US7838542B2 (en) | 2006-06-29 | 2010-11-23 | Kinex Pharmaceuticals, Llc | Bicyclic compositions and methods for modulating a kinase cascade |
| FR2950053B1 (fr) * | 2009-09-11 | 2014-08-01 | Fournier Lab Sa | Utilisation de derives d'indole benzoique comme activateurs de nurr-1, pour le traitement de la maladie de parkinson |
| WO2014033497A1 (en) * | 2012-08-27 | 2014-03-06 | Centre National De La Recherche Scientifique | 5-azaindole compounds with anticancer and antiangiogenic activities |
| WO2014089177A2 (en) | 2012-12-04 | 2014-06-12 | Massachusetts Institute Of Technology | Compounds, conjugates and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines |
| WO2014144715A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Hsp90-targeted cardiac imaging and therapy |
| JP6820854B2 (ja) * | 2015-01-18 | 2021-01-27 | エスアールアイ インターナショナルＳＲＩ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ | Ｍａｐ４ｋ４（ｈｇｋ）インヒビター |
| CN104945376B (zh) * | 2015-07-09 | 2017-03-15 | 安徽理工大学 | 一种3‑芳酰基吲哚化合物的合成方法 |
| US10918627B2 (en) | 2016-05-11 | 2021-02-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Convergent and enantioselective total synthesis of Communesin analogs |
| CN107722013B (zh) * | 2016-08-11 | 2021-01-12 | 中国科学院上海药物研究所 | 去氮嘌呤类化合物及其药物组合物、制备方法和用途 |
| WO2018209239A1 (en) | 2017-05-11 | 2018-11-15 | Massachusetts Institute Of Technology | Potent agelastatin derivatives as modulators for cancer invasion and metastasis |
| US10640508B2 (en) | 2017-10-13 | 2020-05-05 | Massachusetts Institute Of Technology | Diazene directed modular synthesis of compounds with quaternary carbon centers |
| US11535634B2 (en) | 2019-06-05 | 2022-12-27 | Massachusetts Institute Of Technology | Compounds, conjugates, and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines and uses thereof |
| WO2022182415A1 (en) | 2021-02-24 | 2022-09-01 | Massachusetts Institute Of Technology | Himastatin derivatives, and processes of preparation thereof, and uses thereof |
| CN116262721A (zh) * | 2023-01-12 | 2023-06-16 | 浙江师范大学 | 一种二氢吲哚衍生物及吲哚衍生物的制备方法及产品 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3660430A (en) * | 1969-11-04 | 1972-05-02 | American Home Prod | 2-substituted-3-arylindoles |
| US3838167A (en) * | 1972-08-01 | 1974-09-24 | Lilly Co Eli | Process for preparing indoles |
| DK3375A (cs) * | 1974-01-25 | 1975-09-15 | Ciba Geigy Ag | |
| US5436265A (en) * | 1993-11-12 | 1995-07-25 | Merck Frosst Canada, Inc. | 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents |
| EP0938474B1 (en) * | 1996-09-12 | 2005-11-23 | Auckland Uniservices Limited | Cyclopropylindole compounds and their use as prodrugs |
| AP9801302A0 (en) * | 1997-07-23 | 2000-01-23 | Pfizer | Indole compounds as anti-inflammatory/analgesic agents.. |
-
2001
- 2001-04-27 US US09/843,139 patent/US20020091124A1/en not_active Abandoned
- 2001-04-27 HK HK03105237.9A patent/HK1054549B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-04-27 HR HR20020940A patent/HRP20020940A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-04-27 NZ NZ522246A patent/NZ522246A/en unknown
- 2001-04-27 EE EEP200200607A patent/EE200200607A/xx unknown
- 2001-04-27 WO PCT/EP2001/004783 patent/WO2001082909A2/de active IP Right Grant
- 2001-04-27 EP EP01947247A patent/EP1276720B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-27 IL IL15247701A patent/IL152477A0/xx unknown
- 2001-04-27 MX MXPA02010627A patent/MXPA02010627A/es active IP Right Grant
- 2001-04-27 KR KR1020027014523A patent/KR20030024661A/ko not_active Ceased
- 2001-04-27 CN CNB018104762A patent/CN1286810C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-27 JP JP2001579784A patent/JP2004501092A/ja not_active Withdrawn
- 2001-04-27 HU HU0300480A patent/HUP0300480A3/hu unknown
- 2001-04-27 GE GE5060A patent/GEP20063751B/en unknown
- 2001-04-27 PL PL01358877A patent/PL358877A1/xx unknown
- 2001-04-27 BR BR0110414-4A patent/BR0110414A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-04-27 CZ CZ20023544A patent/CZ20023544A3/cs unknown
- 2001-04-27 AT AT01947247T patent/ATE348805T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-04-27 AU AU68984/01A patent/AU783459B2/en not_active Ceased
- 2001-04-27 SK SK1543-2002A patent/SK15432002A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-04-27 RU RU2002132253/04A patent/RU2002132253A/ru not_active Application Discontinuation
- 2001-04-27 DE DE50111690T patent/DE50111690D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-27 CA CA002407677A patent/CA2407677A1/en not_active Abandoned
- 2001-04-27 AR ARP010102016A patent/AR029915A1/es not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-10-24 US US10/279,123 patent/US20030158216A1/en not_active Abandoned
- 2002-10-25 IS IS6594A patent/IS6594A/is unknown
- 2002-10-25 NO NO20025150A patent/NO20025150L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-11-25 BG BG107309A patent/BG107309A/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20023544A3 (cs) | Deriváty 2-acylindolu a jejich použití jako protinádorové činidlo | |
| CN106536480B (zh) | 吡咯烷-2,5-二酮衍生物、药物组合物及用作ido1抑制剂的方法 | |
| KR100774855B1 (ko) | 축합 헤테로아릴 유도체 | |
| US20100144749A1 (en) | Treatment of cancers with acquired resistance to kit inhibitors | |
| CA2782555C (en) | 3-(indolyl)-or 3-(azaindolyl)-4-arylmaleimide derivatives for use in the treatment of colon and gastric adenocarcinoma | |
| WO2016155545A1 (zh) | 含氨磺酰基的1,2,5-噁二唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| JP2017537947A (ja) | 抗生物質増強剤としての複素環化合物 | |
| JP7181565B2 (ja) | Ｙａｐ－ｔｅａｄ結合を阻害する化合物、およびそれを有効成分として含有する癌の予防または治療用医薬組成物 | |
| JP2021121599A (ja) | ヒストンデメチラーゼ阻害剤 | |
| JP2023514280A (ja) | ｓｅｔｄ２阻害剤、および関連する方法と使用（併用療法を含む） | |
| JP2024516429A (ja) | メチオニンアデノシルトランスフェラーゼ阻害剤、その調製方法およびその適用 | |
| EA022776B1 (ru) | Арилсульфонамиды для лечения заболеваний цнс | |
| MXPA05010310A (es) | Bencimidazoles ciclicos. | |
| JP2005516895A (ja) | 腫瘍の治療のための２−アシルインドールの使用 | |
| WO2022198003A1 (en) | Negative allosteric modulators of metabotropic glutamate receptor 2 | |
| JP2005120102A (ja) | 縮合ヘテロアリール誘導体 | |
| US20160214940A1 (en) | Negative allosteric modulators of metabotropic glutamate receptor 2 | |
| WO2017153459A1 (en) | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase | |
| JPWO2021168313A5 (cs) | ||
| WO2016130652A1 (en) | Negative allosteric modulators of metabotropic glutamate receptor 3 | |
| KR20240066906A (ko) | 퀴놀린 아마이드 구조를 갖는 이소인돌리논 유도체 및 이의 용도 | |
| DE10102629A1 (de) | 2-Acyl-indolderivate und deren Verwendung als Antitumormittel | |
| KR100844131B1 (ko) | 로다닌계 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을함유하는 항암제 | |
| DE10020852A1 (de) | 2-Acryl-indolderivate und deren Verwendung als Antitumormittel | |
| CN111978318A (zh) | 咪唑并吡啶类mnk1/mnk2激酶抑制剂及其制备方法和应用 |