EA022776B1 - Арилсульфонамиды для лечения заболеваний цнс - Google Patents

Арилсульфонамиды для лечения заболеваний цнс Download PDF

Info

Publication number
EA022776B1
EA022776B1 EA201390398A EA201390398A EA022776B1 EA 022776 B1 EA022776 B1 EA 022776B1 EA 201390398 A EA201390398 A EA 201390398A EA 201390398 A EA201390398 A EA 201390398A EA 022776 B1 EA022776 B1 EA 022776B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
chloro
indol
dihydro
pyridin
group
Prior art date
Application number
EA201390398A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201390398A1 (ru
Inventor
Марцин Колачковский
Петр Ковальский
Йолянта Яськовская
Моника Марцинковская
Катажина Митка
Адам Буцкий
Анна Весоловская
Мацей Павловский
Original Assignee
Адамед Сп. З О.О.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Адамед Сп. З О.О. filed Critical Адамед Сп. З О.О.
Publication of EA201390398A1 publication Critical patent/EA201390398A1/ru
Publication of EA022776B1 publication Critical patent/EA022776B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/40—Nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical, e.g. isatin semicarbazone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Производные арилсульфонамида формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли. Эти соединения могут быть использованы для лечения и/или профилактики нарушений центральной нервной системы.

Description

Настоящее изобретение относится к новым арилсульфонамидам, имеющим сродство к допаминергическим, серотонинергическим, адренергическим рецепторам, сигма и рецепторам транспортера серотонина, к содержащим их фармацевтическим композициям и к их применению. Эти соединения могут быть использованы для лечения заболеваний центральной нервной системы, таких как шизофрения, биполярное аффективное расстройство, депрессия, тревожные расстройства, нарушения сна или болезнь Альцгеймера.
Уровень техники
Нарушения ЦНС считаются глобальной медицинской проблемой. Число людей, страдающих этими заболеваниями, постоянно растет, особенно в высокоразвитых и интенсивно развивающихся странах. Приблизительно 20% популяции в высокоразвитых обществах страдают нарушениями ЦНС. Кроме того, стоимость лечения таких нарушений представляет почти 35% всех расходов, затраченных на лечение всех заболеваний в семи странах, которые рассматриваются как самые крупные фармацевтические рынки.
Среди всех психиатрических заболеваний наиболее важными являются шизофрения, биполярное расстройство, депрессия, тревожность, нарушения сна и зависимость. Важнейшими неврологическими нарушениями являются болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, эпилепсия и различные болевые нарушения.
Нейролептические лекарственные средства, которые являются основными средствами лечения шизофрении, делятся на два главных класса на основе их склонности вызывать неврологические побочные эффекты после долговременного лечения. Типичные нейролептические препараты, такие как хлорпромазин и галоперидол, вызывают после повторных введений различные экстрапирамидальные побочные эффекты (ЕР§), включая паркинсоноподобные симптомы и позднюю дискинезию. Повторное лечение так называемыми атипичными нейролептическими лекарственными средствами, таким как клозапин, рисперидон, оланзапин, кветиапин, зипрасидон и арипипразол, связано с более низкой частотой неврологических побочных эффектов. Типичные нейролептики уменьшают позитивные симптомы, но не уменьшают негативные симптомы и когнитивные дисфункции. У человека повышаются плазменные уровни пролактина и наблюдается увеличение массы тела, потенциально приводящее к развитию метаболического синдрома. Атипичные нейролептические лекарственные средства эффективно уменьшают позитивные симптомы и также до некоторой степени негативные симптомы и когнитивные нарушения, приводя к менее серьезным ЕР§. Атипичные нейролептические лекарственные средства отличаются по их склонности повышать плазменные уровни пролактина у человека. Типичные нейролептические лекарственные средства блокируют допаминовые рецепторы Ό2 в мезолимбической и нигростриатальной системах. Этот механизм ответственен за нейролептический эффект (сокращение положительных симптомов), а также индукцию ЕР§. Клиническое подтверждение допаминовой гипотезы нейролептического действия лекарственного средства обеспечивается сделанными при помощи РЕТ открытиями высокой заполненности рецепторами допамина Ό2 в стриатуме пациентов, отвечающих на различные нейролептические фармакотерапии. Пациенты с хорошим ответом демонстрируют заполненность рецепторами допамина Ό2 более 65% (Логб апб Рагбе, 2010). Проявление ЕР§ представляется связанным с более высокой заполненностью рецепторами допамина Ό2 (выше 80%). Атипичные нейролептики, также называемые нейролептиками второго поколения, имеют клиническую апробацию для лечения психозов и маний. Каждое лекарственное средство имеет уникальный фармакодинамический и фармакокинетический профиль. Некоторые из атипичных нейролептических лекарственных средств имеют дополнительный антидепрессантный, транквилизирующий или снотворный профиль (5>с11\\аг1/ апб §1аЫ 2011). Атипичные нейролептические лекарственные средства показывают в целом мощное антагонистическое действие в отношении рецептора серотонина 5-НТ2А по сравнению с более слабым антагонизмом в отношении рецептора допамина Ό2. Это фармакодинамическое свойство является основанием атипичности (Ме11/ег 1989).
Антагонизм в отношении рецепторов 5-НТ2А вероятно обеспечивает большую допаминовую активность и нейротрансмиссию в нигростриатальной системе, что позволяет избежать ЕР§. Тот же самый механизм может позволить небольшое облегчение негативных симптомов, и 5-НТ2 антагонизм в тубероинфундибулярном пути может помочь избежать гиперпролактинемии (5>сН\уаг1/ апб §1аЬ1, 2011).
Атипичные нейролептики не ответили на первоначальные ожидания по облегчению негативных симптомов и когнитивных дисфункций при шизофрении. Поэтому в настоящее время исследуется большее число молекулярных мишеней для разработки новых лекарственных средств для лечения шизофрении (Сгау апб Βοϊΐι. 2007; 5>с1й/ор11геша Кекеагсй Рогит, 2007).
Допаминергические рецепторы Ό3 локализованы в лимбической коре, и, таким образом, предпочтительная блокада этих рецепторов обеспечивает локально селективную антидопаминергическую активность. Это приводит к повышенной эффективности в отношении уменьшения положительных симптомов шизофрении, уменьшает блокаду экстрапирамидальной системы и поэтому снижает риск главного побочного эффекта, такого как псевдопаркинсонический синдром. Кроме того, несколько доклинических данных позволяют предположить, что антагонизм в отношении рецептора допамина Ό3 более эффективен в уменьшении негативных симптомов шизофрении и улучшает рабочую память.
- 1 022776
Агонизм или частичный агонизм в отношении рецепторов 5-НТ1А считается возможным механизмом, связанным с активностью некоторых атипичных нейролептиков, таких как арипипразол и зипрасидон. Предполагается, что возбуждение рецепторов 5-НТ1А принимает участие в нейролептическом эффекте в комбинации с блокадой рецептора Ό2, особенно в профиле безопасности лекарственного средства, а также является полезным при агрессивном настрое и когнитивных симптомах при шизофрении (К1Ш Ό., Виббшд а Вейет Апйркусйойс: КесерЮг Тагдей ίοτ 1йс Тгса!тсп! оП Ми1йр1е 8утр!от ЭппсНою оП ЗсН/орНгеша, Мсиго!Ьсгарсийс8, 6(1), 78-85, 2009).
Серотонинергические рецепторы типа 5-НТ6 локализованы исключительно в центральной нервной системе (ЦНС). Как локализация рецепторов 5-НТ6 в лимбической и корковой областях мозга, так и относительно мощное сродство и антагонистическая активность некоторых нейролептиков (клозапин, оланзапин, сертиндол) и антидепрессантов (миансерин, амитриптилин) к рецепторам 5-НТ6 приводят к предположению о потенциальной роли в патофизиологии и лечении нарушений ЦНС. Недавние литературные данные показывают, что блокада рецепторов 5-НТ6 может участвовать в прокогнитивном эффекте вследствие увеличения холинергической трансмиссии, антидепрессантной активности вследствие увеличения норадренергического и допаминергического, а также транквилизирующего эффекта. Очевидно, что рецептор 5-НТ6 представляется очень интересной молекулярной мишенью, и антагонисты этого рецептора могут служить потенциальными лекарственными средствами для лечения нарушений, характеризующихся когнитивными расстройствами, таких как болезнь Альцгеймера, шизофрения, депрессия, тревожность (Ыи К. ί КоЫсйаиб А., 5-НТ6 АтадоНй а§ Ро!спйа1 Тгса!тсп! Пог СодпЩус ЭукПипсйоп, 2009; ^е§о1о№8ка А. ί №кйогик А., ЕПссй оП Нс Ьгшп-рспсйап! апб 8с1ссйус 5-НТ6 гсссрЮг аШадопП §В399885 ш ашта1 тобсК оП апхюй апб бсргеккюп, 2007). Кроме того, было продемонстрировано, что антагонисты рецептора 5-НТ6 являются активными в снижении потребления пищи и массы тела через клинически апробированный механизм, что сочетается с увеличением чувства насыщения. Таким образом, некоторые соединения с антагонистической активностью в отношении рецептора 5-НТ6 в настоящее время проходят клиническую оценку в лечении ожирения (Нса1 Ό. с! а1., 8с1ссОус 5-НТ6 гсссрЮг йдапбк: ртодтекк ш 1йс бсус1ортсп1 оП а поус1 рЬагтасо1одюа1 арргоасй Ю Нс йсаПпст оП оЬскйу апб гс1а1сб тс!аЬоБс бйогбеге, 2008).
Интенсивное исследование, проводимое с 1993 г., показывает, что серотонинергические рецепторы 5-НТ7 могут играть некоторую роль в контроле циркадных ритмов, сна, регуляции температуры, когнитивных процессах, боли и мигрени, а также в нейронной возбудимости. Мощное сродство и антагонистическая активность нескольких нейролептиков и антидепрессантов в отношении рецепторов 5-НТ7 позволяют предположить потенциальную роль этих рецепторов в патофизиологии многих психоневрологических нарушений. Принимая во внимание поведенческие данные, представленные в литературе, было установлено, что селективные антагонисты рецептора 5-НТ7 показывают антидепрессантную и транквилизирующую активность у крыс и мышей (^е§о1о№8ка А. с! а1., ЕПсс1 оП 1кс 5с1ссОус 5-НТ7 гсссрЮг ап1адоп151 8В-269970 ш ашта1 тобсК оП апхюй апб бсртсккюп, 2006). Используя мышиные модели нейролептической активности, Сайс1 с! а1. показали, что селективный антагонист рецептора 5-НТ7 8В-269970 может также вызывать подобные нейролептику эффекты (СаПи К. с! а1., ЕПссй оП 8В-269970, а 5-НТ7 гсссрЮг айадои181, ш тоикс тобсК ргсбюйус оП апйркусйойс-йкс асйуйу, 2008).
Серотонинергические 5-НТ2С и гистаминергические Н1 рецепторы, локализованные в гипоталамусе, играют важную роль в регулировании потребления пищи. Блокада обоих типов этих рецепторов, проведенная с использованием нейролептических лекарственных средств, наиболее близко коррелирует с увеличенным риском увеличения массы тела и диабета. С другой стороны, блокада рецепторов 5-НТ2С, главным образом локализованных в корковых областях и в гиппокампе, стриатуме, септальных ядрах, таламических ядрах и ядрах среднего мозга, может оказать выгодные антидепрессантные и прокогнитивные эффекты. В черной субстанции рецепторы 5-НТ2С солокализованы с ГАМК, что показывает, что они приводят к косвенному контролю допаминергической трансмиссии. Следовательно, блокада рецепторов 5-НТ2С вместе с одним рецептором 5-НТ2А, по всей видимости, потенцирует опосредуемый рецептором Ό2 тонический ингибирующий контроль допаминергической проекции с защитным эффектом против экстрапирамидальных симптомов (К1т Ό., Виббшд а Вейет Апйркусйойс: КсссрЮг Тагдей Пог 1йс Тгса1тсШ оП Ми1йр1с 8утр!от Эппегйюгй оП ЗсЫ/орНгеша, 2009). Блокада гистаминергического рецептора Н1, произведенная нейролептическими препаратами, может участвовать в седативном эффекте, который является клинически выгодным в контроле активаций, сопровождающих острую фазу психоза. По-видимому, одновременное уменьшение сродства новой молекулы к обоим типам этих рецепторов может быть элементом, который защищает против избытка массы тела. Однако полное устранение сродства к этим рецепторам, возможно, не является необходимым из-за определенных выгод блокады рецепторов 5-НТ2С и Н1.
Блокада α1 адренергических рецепторов, несмотря на потенциальные периферические неблагоприятные эффекты, включающие гипотензию, может повлечь некоторую выгоду для центральной нервной системы, включающую уменьшение риска экстрапирамидальных побочных эффектов, вызываемых нейролептиками. Это может быть связано со взаимодействием между норадренергическими и серотонинергическими нейронами (Ногасск I. с! а1., Мссйашкт оП Асйоп оП А1урюа1 Апйркусйойс Этидк апб 1кс №и- 2 022776 тоЫо1оду о£ ЗсЫ/орЪгета, ΟΝδ Эгиде, 20(5), 389-409, 2006).
Блокада α2 адренергических рецепторов потенцирует вызываемое антидепрессантами увеличение внеклеточных моноаминов. Это может означать, что вещества, ингибирующие транспортеры моноаминов и одновременно блокирующие α2 адренергические рецепторы, могут быть мощными и быстродействующими новыми антидепрессантами. Кроме того, α2 антагонисты потенцируют секрецию ацетилхолина во фронтальной коре и могут улучшать когнитивные функции, что может обеспечить дополнительные преимущества как в антидепрессантной терапии, так и в нейролептической терапии (особенно уменьшение негативных симптомов). Блокада α2 адренергических рецепторов может также противодействовать половым дисфункциям, вызванным ингибиторами обратного захвата серотонина (МШаи М., Эиа1- аий Тпр1е-Асйпд Лдейз Гот Ттеайид Соге апй Со-шотЫй Бутр1отв оГ Ма.)ог Эергевчоп: №те1 СопсерК Νον Эгиде, 2009). Антагонисты α2 могут также быть полезными в ослаблении экстрапирамидальных симптомов, вызванных блокадой рецепторов Э2 в стриатуме.
Сигма-рецепторы представляют собой отдельную группу рецепторов ЦНС; однако их физиологическая роль все еще неизвестна. Показано, что некоторые психотомиметические вещества, такие как фенциклидин, метамфетамин, героин или декстрометорфан, являются мощными агонистами сигмарецептора. С другой стороны, классическое нейролептическое лекарственное средство, галоперидол, является мощным антагонистом сигма-рецепторов, что может быть важным для его нейролептического потенциала. Было установлено, что селективные агонисты сигма-рецептора могут оказывать антидепрессантный эффект (СоЬое Е. е( а1., Рйаттасо1оду апй Тйетареийс Ро1еп11а1 оГ Б1дта Кесер(ог Ыдапйе, 2008). Вышеупомянутые открытия обеспечивают доказательство того, что сродство к сигма-рецепторам может вносить свой вклад в полный полезный фармакологический профиль нового психотропного лекарственного средства.
Благодаря важной роли холинергической системы в познавательных процессах, текущее исследование сосредоточено на веществах, которые могут прямо или косвенно потенцировать активности холинергической системы. Они включают вещества, которые являются агонистами выбранных подтипов никотиновых или мускариновых рецепторов и антагонистами рецепторов 5-НТ6. С другой стороны, потенциальные прокогнитивные эффекты, вызванные взаимодействием с вышеупомянутыми рецепторами, могут быть замаскированы холинолитической активностью. Таким образом, интерес представляют вещества, не имеющие антагонистических свойств в отношении холинергических рецепторов. Кроме того, эта стратегия позволяет устранить многие нежелательные периферические автономные эффекты, такие как запоры, ксеростомия или тахикардия (М1ато!о δ., Тгеа(теп(5 Гог 5с1й/орНгеша: а спйса1 ге\ае\у оГ рйаттасо1оду апй тесйатете оГ асйоп оГ апйреусНойс йгиде, 2005). Кроме того, было обнаружено, что М3 мускариновые рецепторы задействованы в контроле секреции инсулина, и их активация стимулирует секрецию инсулина поджелудочной железой. Следовательно, можно ожидать, что блокада рецепторов М3 может быть неблагоприятной в отношении риска развития диабета типа II у пациентов, получающих лечение нейролептиками второго поколения (например, оланзапином, клозапином, кветиапином). Недавнее исследование сосредоточено на веществах, не оказывающих этого нежелательного эффекта ^йуе81те I. ί Ртоие I., Реееатсй оп айуетее йгид еуейе. I. Миесапшс М3 тесер!от Ьшйшд аГйпИу сои1й ртейю! (Не пек оГ апИреусйоНсе !о шйисе !уре 2 й1аЬе1е8, 2005).
Другими серьезными побочными эффектами, вызываемыми нейролептическими лекарственными средствами, например сертиндолом, зипрасидоном, являются аритмии сердца, связанные с отсроченной реполяризацией кардиомиоцитов. Это состояние появляется на электрокардиограммах (ЭКГ) как пролонгированный скорректированный интервал ЦТ (ЦТс), что чаще всего вызывается веществами, которые блокируют НЕКС калиевые каналы. Чтобы предотвратить придание разрабатываемым лекарственным средствам проаритмического потенциала, на очень ранней стадии исследования новые вещества скринируют ш уйго на их потенциал в отношении блокировки НЕКС калиевых каналов, используя электрофизиологические способы (Кесапа(ш М., ЦТ Рго1опдайоп ТНтоидН НЕКС К+ СНаппе1 В1оскайе: Ситтеп! Кпо\\1ейде апй δί^аΐед^е8 Гог (Не Еаг1у Ргейюйоп Эигшд Эгид Эеуе1ортеп(. 2005).
Несмотря на подвижки, которые были сделаны в развитии антидепрессантов, все еще не выполняются клинические потребности как в отношении эффективности, так и в отношении побочных эффектов. Эти потребности простираются от эффективности в лечении резистентных пациентов (приблизительно 30%) с улучшенным началом действия до сокращения побочных эффектов, таких как половая дисфункция, желудочно-кишечные расстройства, седативный эффект, увеличение массы тела. Существует множество подходов к улучшению имеющихся в настоящее время фармакологических средств коррекции нейротрансмиссии биогенных аминов либо комбинированием механизмов, либо, альтернативно, селективной стимуляцией/блокировкой подтипов рецептора, которые могут вызвать улучшенную эффективность или меньшее число побочных эффектов. Одними из них являются комбинированные терапии, которые сохраняют выгоды, связанные с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (δδΚΙδ) (блокаторы транспортера серотонина), но при этом либо улучшают эффективность, либо уменьшают побочные эффекты, добавляя дополнительный механизм, включающий блокаду рецепторов 5НТ2А или 5-НТ2С (МШап М., Эиа1- апй Тпр1е-Ас(шд Лдейд Гог Тгеайпд Соге апй Со-тотЫй δутрΐот8 оГ
- 3 022776
Ма)ог Иергеккюп: Νονοί СопсерК Νον Итидк, №иго1ЬегареиЬс5, 6(1), 53-77, 2009). Антагонисты рецептора 5-НТ2А при индивидуальном введении могут демонстрировать антидепрессантную активность, а также при совместном введении с δδΚΙκ улучшают их антидепрессантные эффекты. Механизм этого взаимодействия может состоять в дополнительном увеличении внеклеточных уровней продуцируемого серотонина, когда δδΚΙκ дают с 5-НТ2А антагонистами. Кроме того, блокада рецепторов 5-НТ2А является частью фармакологического профиля антидепрессантных лекарственных средств, таких как миансерин и миртазапин. Пресинаптические рецепторы 5-НТ1А связаны с риском депрессивного поведения, и их блокада усиливает эффекты δδΚΙκ. Постсинаптические рецепторы 5-НТ1А являются существенными для оказания антидепрессивных эффектов агонистов рецептора 5-НТ1А и возможно δδΚΙκ. Таким образом, частичный агонизм в отношении рецепторов 5-НТ1А является предпочтительной характеристикой новых молекул, тем более что этот механизм наблюдается у апробированного транквилизатора буспирона и антидепрессанта/транквилизатора тандоспирона.
Хотя введение новых психотропных лекарственных средств (среди других нарколептических средств, антидепрессантов, бензодиазепинов, ингибиторов ацетилхолинэстеразы) с 50-х годов XX века было неоспоримым крупным достижением, терапия психоневрологических нарушений все еще является не совсем удовлетворительной как из-за ограниченной эффективности, так и широкого спектра побочных эффектов, вызываемых доступными лекарственными средствами. Эти недостатки являются вызовом для современного медикаментозного лечения и прилагаются непрерывные усилия в поиске новых, более эффективных психотропных лекарственных средств.
Производные арилсульфонамида, потенциально пригодные для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, таких как стенокардия, нарушение мозгового кровообращения и тромбоз, были описаны в публикации европейской заявки на патент ЕР 0330065 А. Раскрытые соединения имели ароматическое кольцо, например фенил, нафтил или пиридил, связанный с кольцом пиперазина.
В публикации международной заявки на патент νθ 98/43956 раскрыты 1,4-двузамещенные циклические амины следующей формулы, в которой циклический амин может быть связан с бициклической системой.
Упомянутые выше производные были описаны как имеющие антагонистическую активность по отношению к серотонинергическим рецепторам и показывающие отсутствие сродства или очень низкое сродство к α-адренергическим рецепторам.
В публикации международной заявки на патент νθ 2004/069794 арилсульфонамидные производные следующей формулы были описаны как агонисты рецептора 5-НТ1А, имеющие очень высокую активность и селективность и низкую или отсутствующую перекрестную реактивность с другими рецепторами.
В публикации европейской заявки на патент ЕР 190472 А раскрыты имеющие нейролептическую активность соединения общей формулы, представленной ниже.
Производные циклических аминов, включая производные, имеющие арилсульфонамидные группы, также были описаны в научных публикациях.
В публикации Ικΐιίζιιιηί К. е! а1. Сйет. РЬатт. Ви11. 43 (12), 2139-2151, 1995, относящейся к исследованию зависимости структура-активность для сукцинимидных производных, было раскрыто соединение
- 4 022776 следующей структуры:
Это соединение было предложено как структурная модификация другого соединения, Ν-[4-[4-(1,2бензоксазол-3 -ил)-1-пиперазинил] бутил]-1,2-цис-циклогександикарбоксимида (пероспирон, 8М-9018), показывающая высокое сродство к рецепторам 5-НТ2 и Ό2. По сообщениям, замена сукцинимида 4метилбензолсульфонамидной группой заканчивалась однако уменьшением сродства к упомянутым выше рецепторам, в особенности к рецептору Ό2.
Аналогично упомянутой выше публикации, статья Νηνηδ Р. с1 а1., Вюогд. Мей. СЬет. 6 (1998), 811823, также относилась к исследованию зависимости структура-активность. Было раскрыто соединение следующей формулы:
Было обнаружено, что замена амидной группы сульфонамидной группой, как в раскрытом соединении, привела к значительному уменьшению сродства к серотонинергическим 5-НТ1А и допаминергическим Ό2 рецепторам.
В публикации РогЬек Ι.Τ. е1 а1., Вюогд. Мей. СЬет. Ьей. 10(2000) 1803-1806 раскрыты производные индолопиперидина, имеющие антагонистическую активность по отношению к рецептору хемокина ССК2В, потенциально полезные для лечения заболеваний воспалительного происхождения, таких как атеросклероз и ревматоидный артрит. Среди протестированных производных был раскрыт ЗД-дихлор-Ν{[4-(1Н-индол-3-ил)пиперидин-1-ил]пентил}бензолсульфонамид следующей формулы:
Однако из вышеупомянутой публикации не следовало, что это соединение могло обладать активностью по отношению к терапевтическим мишеням, связанным с лечением заболеваний центральной нервной системы.
Расширенное сродство ^{4-[4-(1,2-бензоксазол-3-ил)пиперазин-1-ил]бутил}бензолсульфонамида к 5-НТ1А, 5-НТ2А, 5-НТ6, 5-НТ7, α1 и допаминергическим рецепторам Б2 было раскрыто К. Видпо е1 а1. в постере Ехат1пайоп оГ 5-НТ6 гесерЮг αΓΓίηίΐν ίη 1Ье дгоир оГ агукиЬопатМе йепуаЬуек, опубликованном 10 мая 2010 г. в течение седьмой мультидисциплинарной Конференции по исследованию лекарственных средств, 9-12 мая 2010 г., Закопане, Польша.
Цель изобретения
Цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы получить новые соединения, потенциально пригодные для лечения заболеваний центральной нервной системы. Следующая цель изобретения состоит в том, чтобы получить новые соединения, пригодные для лечения заболеваний центральной нервной системы, имеющие более высокую эффективность по сравнению с используемыми в настоящее время лекарственными средствами. Следующая цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы получить новые соединения, пригодные для лечения заболеваний центральной нервной системы, которые могли бы позволить устранить или минимизировать неблагоприятные эффекты, связанные с используемыми в настоящее время терапиями.
Раскрытие изобретения
Настоящее изобретение относится к новым соединениям арилсульфонамида, имеющим структуру, представленную общей формулой (I)
и к их фармацевтически приемлемым солям, в которой
- 5 022776
Е обозначает С;
η означает целое число от 2 до 6 включительно;
А обозначает 9- или 10-членную бициклическую группу, состоящую из бензольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным гетероциклическим кольцом, связанную с Е через один из ее атомов углерода и имеющую следующую формулу (А):
в которой
X обозначает СК5, С(К5)2 ΝΗ или О;
Ζ обозначает СК5, С(К5)2 или Ν;
К5 обозначает атом водорода, атом галогена или С1-С4-алкил;
Υ обозначает ΝΗ, О или 8;
каждый из К1, К2, К3 и К4 независимо обозначает атом водорода или атом галогена; каждый из К6 и К7 независимо обозначает атом водорода, атом галогена или С1-С4-алкил; или К6 и К7 вместе образуют карбонильную группу =0;
----- обозначает простую связь или двойную связь;
т=0 или 1; с|=0 или 1;
причем по меньшей мере один из с| и т=1;
Ό выбран из незамещенного фенила или фенила, замещенного одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из разветвленного Ц-С4-алкила, прямого Ц-С4-алкила в орто- или метаположении относительно сульфонамидной группы, С1-С3-алкилокси, галоген-С1-С3-алкила, галоген-ЦС3-алкилокси, атома галогена, -ΟΝ, -ОН и фенила;
незамещенного нафтила или нафтила, замещенного одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-С4-алкила, С1-С3-алкилокси, галоген-С1-С3-алкила, атома галогена, -ΟΝ, -ОН и фенила;
5-членной ароматической гетероциклической группы, имеющей от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбраных из группы, состоящей из Ν, О и 8, которая является незамещенной или замещенной одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-С4-алкила, С1-С3-алкилокси, галоген-С1-С3-алкила, атома галогена, -СЫ, -ОН и фенила;
бициклической группы, состоящей из кольца, выбранного из бензола и пиридина, конденсированного с 5-членным ароматическим или неароматическим гетероциклическим кольцом, имеющим от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О, 8, причем указанная бициклическая группа является незамещенной или замещенной одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-С4-алкила, С1-С3-алкилокси, галоген-С1-С3-алкила, атома галогена, =0, -СЫ, -ОН и фенила;
бициклической группы, состоящей из кольца, выбранного из бензола и пиридина, конденсированного с 6-членным неароматическим гетероциклическим кольцом, имеющим от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8, причем указанная бициклическая группа является незамещенной или замещенной одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-С4-алкила, С1-С3-алкилокси, галоген-С1-С3-алкила, атома галогена, =0, -СИ, -ОН и фенила.
В одном варианте соединений согласно настоящему изобретению группа А связана с Е через атом углерода бензольного кольца.
В альтернативном варианте соединений согласно настоящему изобретению группа А связана с Е через атом углерода гетероциклического кольца.
Специалисту будет понятно, что соответствующий заместитель К1, К2, К3, К4, К5, К6 или К7 на атоме углерода, через который группа А связана с Е, отсутствует и заменен связью.
Согласно одному из вариантов соединения согласно настоящему изобретению имеют формулу (I), в которой в группе А ----- обозначает двойную связь, с|=0. X обозначает С(К5) и Ζ обозначает Ν. В этих соединениях А соответствует следующей общей формуле (А1), в которой Υ, К1, К2, К3, К4 и К5 имеют те же самые значения, как определено выше, и которая является частным вариантом формулы (А)
- 6 022776
Группа формулы (А1) может быть связана с Е через атом углерода фенильного кольца или через атом углерода 5-членного гетероциклического кольца.
Предпочтительно в указанном варианте (А1) обозначает 1,2-бензотиазол-3-ил или 1,2-бензоксазол3-ил, который может быть замещен атомом галогена.
Следующим вариантом соединений согласно настоящему изобретению являются соединения формулы (I), в которой в группе А -----обозначает двойную связь, с|=0. X обозначает С(К5) и Ζ обозначает
С(К5). В этих соединениях А соответствует следующей общей формуле (А2), в которой Υ, К1, К2, К3, К4 и К5 имеют значения, как определено выше, и которая является частным вариантом формулы (А)
Группа формулы (А2) может быть связана с Е через атом углерода фенильного кольца или через атом углерода 5-членного гетероароматического кольца.
Предпочтительно в указанном варианте (А2) обозначает 1Н-индол-3-ил, 2-(С1-С4-алкил)-1Н-индол3-ил или 1Н-индол-4-ил, который может быть замещен атомом галогена.
Другим вариантом соединений согласно настоящему изобретению являются соединения формулы (I), в которой в группе А ----- обозначает простую связь, и т=0. В этих соединениях А соответствует следующей общей формуле (А3), в которой X, Υ, К1, К2, К3, К4 выше, и которая является частным вариантом формулы (А) имеют значения, как определено
К6 и К7
Группа формулы (А3) может быть связана с Е через атом углерода фенильного кольца или через атом углерода гетероциклического кольца.
Предпочтительно в указанном варианте (А3) обозначает 2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-4-ил, 2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-4-ил, 2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-7-ил, 2-оксо-2,3-дигидро1Н-индол-4-ил, 2,2-диметил-2,3-дигидро-1Н-индол-4-ил, 2,2-диметил-1,3-бензодиоксол-4-ил или 2,2дифтор-1,3-бензодиоксол-4-ил.
Еще один вариант соединений согласно настоящему изобретению представляет собой соединения формулы (I), в которой в группе А -----обозначает простую связь, т=1, с.]=1 и Ζ обозначает СН2. В этих соединениях А соответствует следующей общей формуле (А4), в которой X, Υ, К1, К2, К3, имеют значения, как определено выше, и которая является частным вариантом формулы (А)
К4, К6 и К7
Группа формулы (А4) может быть связана с Е через атом углерода фенильного кольца или через атом углерода 6-членного гетероциклического кольца.
Предпочтительно в указанном варианте (А4) обозначает 1,4-бензодиоксан-5-ил или 3-оксо-3,4дигидро -2Н-1,4-бензоксазин-8-ил.
Другой подгруппой соединений по изобретению являются соединения формулы (I), в которой Ό обозначает фенил. Фенил может быть незамещенным или замещенным, как определено для заместителя Ό выше, например, одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из прямого С1-С4-алкила в положении орто или мета относительно сульфонамидной группы, атома галогена, -СИ, -ОН и фенила.
- 7 022776
Еще одна подгруппа соединений по изобретению представлена соединениями формулы (I), в которой Ό обозначает нафтил. Нафтил может быть связан с атомом серы сульфонамидной группой в положении 1 (α) или 2 (β) нафтильного кольца. Нафтил может быть незамещенным или замещенным, как определено для заместителя Ό выше, например, атомом галогена.
Еще одна группа соединений согласно настоящему изобретению представлена соединениями формулы (I), в которой Ό обозначает 5-членную ароматическую гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8. Предпочтительной ароматической гетероциклической группой является тиенил, т.е. гетероатом представляет собой атом серы. 5Членная ароматическая гетероциклическая группа может быть незамещенной или замещенной, как определено для заместителя Ό выше.
Другая подгруппа соединений согласно настоящему изобретению представлена соединениями формулы (I), в которой Ό обозначает бициклическую группу, состоящую из бензольного кольца, конденсированного с 5-членным ароматическим гетероциклическим кольцом, имеющим от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8. Эта бициклическая группа может быть незамещенной или замещенной, как определено выше для заместителя Ό, например, атомом галогена и/или С1-С4-алкилом. Предпочтительно бициклическая группа выбрана из группы, состоящей из 1бензотиофен-3-ила, 1-бензотиофен-2-ила, 1-бензофуран-2-ила, 1-бензофуран-3-ила, 1Н-бензимидазол-2ила, 1Н-индол-2-ила, 1Н-индол-5-ила, 1Н-индол-6-ила, 1Н-индазол-7-ила, 1Н-индазол-6-ила, 1,2бензоксазол-5-ила, 1,3-бензоксазол-4-ила, 1,3-бензотиазол-4-ила и 1,3-бензотиазол-5-ила.
Следующая подгруппа изобретений согласно настоящему изобретению представлена соединениями формулы (I), в которой Ό обозначает бициклическую группу, состоящую из кольца пиридина, конденсированного с 5-членным гетероциклическим ароматическим кольцом, имеющим от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8. Эта бициклическая группа может быть незамещенной или замещенной, как определено выше для заместителя Ό, например, атомом галогена и/или Ц-С4-алкилом. Предпочтительно бициклическая группа выбрана из группы, состоящей из имидазо[1,2а]пиридин-3-ила и 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ила.
Еще одна подгруппа соединений согласно настоящему изобретению представлена соединениями формулы (I), в которой Ό обозначает бициклическую группу, состоящую из бензольного кольца, конденсированного с 5-членным неароматическим гетероциклическим кольцом, имеющим от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8. Эта бициклическая группа может быть незамещенной или замещенной, как определено выше для заместителя Ό. Предпочтительная бициклическая группа выбрана из группы, состоящей из 2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ила, 2-оксо-2,3-дигидро-1,3бензоксазол-6-ила, 2-оксо-1,3-дигидро-2Н-индол-5-ила и 1,3-бензодиоксол-5-ила.
Еще одна подгруппа соединений согласно настоящему изобретению представлена соединениями формулы (I), в которой Ό обозначает бициклическую группу, состоящую из бензольного кольца, конденсированного с 6-членным неароматическим гетероциклическим кольцом, имеющим от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и 8. Эта бициклическая группа может быть незамещенной или замещенной, как определено выше для заместителя Ό. Предпочтительной бициклической группой является 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил.
Другая подгруппа соединений согласно настоящему изобретению представлена соединениями формулы (I), в которой п=2.
Другая подгруппа соединений согласно настоящему изобретению представлена соединениями формулы (I), в которой п=3.
Другая подгруппа соединений согласно настоящему изобретению представлена соединениями формулы (I), в которой п=4.
Могут быть названы следующие конкретные соединения формулы (I) по изобретению:
34) Ν-{4 -[4 - {5-хлор-1Н-индол-3-ил) - 3,б-дигидропиридин1 (2Н)-ил]бутил}нафталин-1-сульфонамид,
35) Ν-{4-[4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-3,б-дигидропиридин1 (2Н)-ил]бутил}нафталин-2-сульфонамид,
36) 4-φτορ-Ν-{4 - [4 - (5-хлор-1Н-индол-3-ил)-3,6 дигидропиридин-1(2Н)-ил]бутил}бензолсульфонамид,
37) 3-φτορ-Ν-{4 -[4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-3,6дигидропиридин-1(2Н)-ил]бутил}бензолсульфонамид,
- 8 022776
38) 4-хлор-Ν- {4 - [4- (5-хлор-ΙΗ-индол-3-ил) -3,6дигидропиридин-1(2Н)-ил]бутил}бензолсульфонамид
9) 3-хлор-Ν-{4 - [4 -{5-хлор-1Н-индол-3-ил )-3,6дигидропиридин-1(2Н)-ил]бутил]бензолсульфонамид,
0) 3-метил-Ν-{4 - [4 -(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-3,6дигидропиридин-1(2Н)-ил]бутил)бензолсульфонамид,
41) 3-гидрокси-Ν-{4-[4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-3,6дигидропиридин-1(2Н)-ил]бутил}бензолсульфонамид,
42) 4-метокси-Ы-{4- [4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-3,6дигидропиридин-1(2Н)-ил]бутил}бензолсульфонамид
43) Ν-{3- [4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-3,6 -дигидропиридин 1 (2Н)-ил]пропил)нафталин-1-сульфонамид,
44) Ν-{3-]4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидропиридин 1 (2Н)-ил]пропил(нафталин-2-сульфонамид,
45) 4-φτορ-Ν-{3 - [4 -(5-хлор-1Н-индол-3-ил) -3,б дигидропиридин-1(2Н)-ил]пропил]бензолсульфонамид,
46) 3-фтор-Ы-{3-[4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-3,6дигидропиридин-1(2Н)-ил]пропил)бензолсульфонамид,
47) 4-хлор-Ν-{3 - [4- (5-хлор-1Н-индол-3-ил)-3,6дигидропиридин-1(2Н)-ил]пропил]бензолсульфонамид,
48) 3-хлор-Ν-{3-[4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-3,6дигидропиридин-1(2Н)-ил]пропил}бензолсульфонамид,
9) 3-гидрокси-Ν- {3-[4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-3,6дигидропиридин-1(2Н)-ил]пропил(бензолсульфонамид,
50) N-{2-[4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидропиридин 1(2Н)-ил]этил)нафталин-1-сульфонамид,
51) Ν- {2- [4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидропиридин 1(2Н)-ил]этил}нафталин-2-сульфонамид,
52) Ν-{2 -[4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)- 3,6-дигидропиридин 1(2Н)-ил]этил}-4-фторбензолсульфонамид,
53) 3-φτορ-Ν-{2- [4- (5-хлор-1Н-индол-3-ил)-3,6дигидропиридин-1(2Н)-ил]этил}бензолсульфонамид,
54) 4-хлор-Ν- {2 - [4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-3,6дигидропиридин-1(2Н)-ил]этил[бензолсульфонамид,
55) 3-хлор-Ν-{2-[4 -(5-хлор-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)-3,6дигидропиридин-1(2Н)-ил]этил}бензолсульфонамид.
- 9 022776
56) 3-метил-Ν-(2 - [4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-3,6дигидропиридин-1(2Н>-ил]этил}бензолсульфонамид,
57) 3-гидрокси-Ν-{2 -[4-{5-хлор-ΙΗ-индол-3-ил)-3,6дигидропиридин-1(2Н)-ил]этил)бензолсульфонамид,
58) 4-хлор-Ν-{4- [4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-ил)-3,6дигидропиридин-1(2Н)-ил]бутил)бензолсульфонамид,
117) 7-хлор-Ν-{4-[4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-3,6дигидропиридин-1(2Н)-ил]бутил}нафталин-2-сульфонамид,
118) 7-хлор-Ν-{3- [4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-3,6дигидропиридин-1(2Н)-ил]пропил)нафталин-2-сульфонамид,
119) б-хлор-Ν-{4-[4-(5 - хлор-1Н-индол-3-ил)-3,6дигидропиридин-1(2Н)-ил]бутил)нафталин-2-сульфонамид,
120) 6-хлор-Ν-{3 - [4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-3,6дигидропиридин- 1(2Н)-ил]пропил}нафталин-2-сульфонамид,
121) 5-фтор-3-метил-Ν-(4 -[4 -(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-3,6дигидропиридин-1(2Н)-ил]бутил}-1-бензотиофен-2-сульфонамид,
122) 5-фтор- 3-метил-Ν-{3-[4 -(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-3,6дигидропиридин-1(2Н)-ил]пропил}-1-бензотиофен-2-сульфонамид,
123) 5-хлор-Ν-{4- [4-(5-ХЛОр-1Н-индол-3-ИЛ)-3,6дигидропиридин-1(2Н)-ил]бутил}-1-бензотиофен-2-сульфонамид,
124) 5-хлор-Ν-{3-[4-(5-ХЛОр-1Н-индол-3-ИЛ)-3,6дигидропиридин-1(2Н)-ил]пропил}-1-бензотиофен-2-сульфонамид,
125} N-{4-[4-(5-хлор-ΙΗ-индол-3-ил)-3,6-дигидропиридин1(2Н)-ил]бутил}-1Н-индазол-7-сульфонамид,
126) Ν-{з-[4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидропиридин1(2Н)-ил]пропил}-1Н-индазол-7-сульфонамид,
127) 7-хлор-Ν-{4 - [4-(5-хлор-2-метил -1Н-индол-3-ил)-3,6дигидропиридин-1(2Н)-ил]бутил}нафталин-2-сульфонамид,
128) 7-хлор-Ν-{3- [4- (5-хлор-2 -метил-1Н-индол-3-ил)-3,6дигидропиридин-1(2Н)-ил]пропил}нафталин-2-сульфонамид,
9) 6-хлор-Ν-{4- [4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол- 3-ил)-3,6дигидропиридин-1(2Н)-ил]бутил}нафталин-2-сульфонамид,
0) 6-хлор-Ν-{3 - [4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-ил)-3,6дигидропиридин-1(2Н)-ил]пропил]нафталин-2-сульфонамид,
131) 5-фтор-3-метил-Ы-{4-[4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]бутил}-1-бензотиофен-2 - 10 022776 сульфонамид,
132) 5-фтор-3-метил-Ν-{3 -(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-ил)3.6- дигидропиридин-1(2Н)-ил]пропил}-1-бензотиофен-2 сульфонамид,
133) 5-хлор-Ы-{4- [4-(5-хлор-2-метил-ΙΗ-индол-З-ил)-3,6дигидропиридин-1(2Н)-ил]бутил}-1-бензотиофен-2-сульфонамид,
134) 5-хлор-Ы-{3- [4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-ил)-3,6дигидропиридин-1(2Н)-ил]пропил}-1-бензотиофен-2-сульфонамид,
135) N-{4- [4- (5-хлор-2-метил -ΙΗ-индол-З-ил) -3,6дигидропиридин-1(2Н)-ил]бутил}-1Н-индазол-7-сульфонамид,
136) Ν-{3 -[4 -(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-ил)-3,6дигидрспиридин-1(2Н)-ил]пропил}-1Н-индазол-7-сульфонамид,
7) З-хлор-Ν-{4 - [4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-ил)-3,6дигидропиридин-1(2Н)-ил]бутил}бензолсульфонамид,
138) 3-хлор-КГ-{3-[4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-ил)-3,6дигидропиридин-1(2Н)-ил]пропил)бензолсульфонамид,
9) 3-φτορ-Ν-{4- [4 -(5-хлор-2-метил-ΙΗ-индол-З-ил)-3,6дигидропиридин-1(2Н)-ил]бутил}бензолсульфонамид,
140) 3-φτορ-Ν-{3 -(4 -(5-хлор-2-метил-ΙΗ-индол-3-ил)-3,6дигидропиридин-1 <2Н)-ил]пропил}бензолсульфонамид,
141) 4-трет-бутил-Ν-{4-[4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-ил)
3.6- дигидропиридин-1 (2Н)-ил]бутил}бензолсульфонамид,
142) 4-трет-бутил-Ν-{3-[4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-ил)
3.6- дигидропиридин-1(2Н)-ил]пропил}бензолсульфонамид,
427) Ν- [4 -[4 -(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-ил) -3,6-дигидро2Н-пиридин-1-ил]бутил]нафталин-1-сульфонамид,
428) Ν-[4-[4- (5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидро2Н-пиридин-1-ил]бутил]нафталин-2-сульфонамид,
429) Ν-[4-[4-(5-ХЛОр-2-метил-1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)-3,б-дигидро2Н-пиридин-1-ил]бутил]-4-фторбензолсульфонамид
430) Ν-[4-[4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-ил)-3,б-дигидро2Н-пиридин-1-ил]бутил]- 3 -гидроксибензолсульфонамид,
431) N-[4-[4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидро2Н-пиридин-1-ил]бутил]-3-метилбензолсульфонамид,
432) N-[4 - [4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил) -3,6-дигидро-2Нпиридин-1-ил]бутил]нафталин-2-сульфонамид,
- 11 022776
433) 3-φτορ-Ν- [4- [4-(5-фтор-1Н-индол-3-ИЛ)-3,б-Дигидро-2Нпиридин-1-ил]бутил]бензолсульфонамид,
434) Ы-[4-[4-(5-фтор-ΙΗ-индол-3-ил)-3,6-дигидро-2Нпиридин-1-ил]бутил]-3-гидроксибензолсульфонамид,
435) Ν- [4- [4 -(5-фтор-1Н-индол-3-ил)-3,б-дигидро-2Нпиридин-1-ил]бутил]-3-метилбензолсульфонамид,
436) 3-φτορ-Ν-[3 -[4 -(5-фтор-ΙΗ-индол-З-ил) - 3,6-дигидро-2Нпиридин-1-ил]пропил]бензолсульфонамид,
437) Ν- [3- [4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)-3,б-дигидро-2Нпиридин-1-ил]пропил]-3-гидроксибензолсульфонамид,
438) N-[2-[4-(5-фтОр-1Н-индОЛ-3-ИЛ)-3,б-дигидро-2Нпиридин-1-ил]этил]нафталин-2-сульфонамид,
439) 3-φτορ-Ν-[2- [4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидро-2Нпиридин-1-ил]этил]бензолсульфонамид,
440) N-[2-[4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)-3,б-дигидро-2Нпиридин-1-ил]этил]-3-метилбензолсульфонамид,
441) Ν-[3-[4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидро2Н-пиридин-1-ил]пропил]нафталин-1-сульфонамид,
442) Ν-[3-[4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидро2Н-пиридин-1-ил]пропил]нафталин-2-сульфонамид,
443) Ν-[3-[4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-ил)-3,б-дигидро2Н-пиридин-1-ил]пропил]-4-фторбензолсульфонамид,
44) 4-хлор-Ν-[3 - [4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-ил)-3,6дигидро-2Н-пиридин-1-ил]пропил]бензолсульфонамид,
445) Ν-[3- [4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидро2Н-пиридин-1-ил]пропил]-3-гидроксибензолсульфонамид,
446) Ν- [3- [4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидро2Н-пиридин-1-ил]пропил]-3-метилбензолсульфонамид,
447) N-[2-[4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидро2Н-пиридин-1-ил]этил]нафталин-1-сульфонамид,
448) N-[2-[4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидро2Н-пиридин-1-ил]этил]нафталин-2-сульфонамид,
449) N-[2-[4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидро2Н-пиридин-1-ил]этил]-4-фторбензолсульфонамид,
450) N-[2 -[4 - (5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидро2Н-пиридин-1-ил]этил]-3-фторбензолсульфонамид,
451) 4-хлор-Ы-[2-[4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-ил)-3,6дигидро-2Н-пиридин-1-ил]этил]бензолсульфонамид,
452) З-хлор-Ν- [2- [4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-ил)-3,6дигидро-2Н-пиридин-1-ил]этил]бензолсульфонамид,
453) Ν- [2- [4- (5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидро2Н-пиридин-1-ил]этил]-3-гидроксибензолсульфонамид,
454) Ν-[2-[4 -(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-ил )-3,6-дигидро2Н-пиридин-1-ил]этил]-3-метилбензолсульфонамид, и их фармацевтически приемлемые соли.
Производные арилсульфонамида приведенной выше формулы (I) демонстрируют сродство с рецеп- 12 022776 торами, признанными в качестве терапевтических мишеней для лечения нарушений ЦНС, такими как допаминергические, в частности Ό2 и Ό3, серотонинергические, в частности 5-НТ1А, 5-НТ2А, 5-НТ6, 5НТ7, адренергические, в частности α1 и а2С, сигма-рецепторы и рецепторы транспортера серотонина, и не демонстрируют сродства или имеют низкое сродство с биологическими мишенями, связанными с неблагоприятными эффектами, такими как ЬЕКС калиевых каналов, мускариновые рецепторы, гистаминергические рецепторы и серотонинергические 5-НТ2С рецепторы. Вследствие такого широкого фармакологического профиля, соединения по изобретению могут быть использованы в медицине в качестве лекарственных средств для лечения и/или профилактики нарушений центральной нервной системы, таких как шизофрения, шизоаффективные нарушения, шизофрениформные нарушения, бредовые синдромы и другие психотические состояния, связанные и не связанные с приемом психотропных веществ, аффективное расстройство, биполярное расстройство, мания, депрессия, тревожные нарушения различной этиологии, стрессовые реакции, расстройства сознания, кома, алкогольный делирий или делирий другой этиологии, агрессия, психомоторное возбуждение и другие поведенческие расстройства, нарушения сна различной этиологии, абстиненция различной этиологии, зависимость, болевые синдромы различной этиологии, интоксикация психотропными веществами, нарушения мозгового кровообращения различной этиологии, психосоматические нарушения различной этиологии, конверсионные нарушения, диссоциирующие нарушения, нарушения мочеиспускания, аутизм и другие нарушения развития, включая ноктурию, заикание, тики, когнитивные нарушения различных типов, такие как болезнь Альцгеймера, психопатологические симптомы и неврологические нарушения в рамках других заболеваний центральной и периферической нервной системы.
Таким образом, объектом настоящего изобретения являются соединения формулы (I), определенной выше, для применения в качестве лекарственного средства для лечения и/или профилактики нарушений центральной нервной системы, связанных с допаминергической, и/или серотонинергической, и/или норадренергической трансмиссией.
При лечении нарушений центральной нервной системы соединение формулы (I) может вводиться в форме фармацевтической композиции или препарата, ее содержащего.
Таким образом, объектом настоящего изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики нарушений центральной нервной системы, связанных с допаминергической, и/или серотонинергической, и/или норадренергической трансмиссией, содержащая соединение или соединения формулы (I), определенной выше, в качестве активного вещества, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем(ями) и/или эксципиентом(ами).
Объектом изобретения также является применение производных арилсульфонамида приведенной выше формулы (I) для лечения нарушений центральной нервной системы.
Изобретение относится также к способу лечения нарушений центральной нервной системы у млекопитающих, включая человека, включающему введение терапевтически эффективного количества соединения приведенной выше формулы (I) или фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного вещества соединение формулы (I), определенной выше.
Термины, используемые в описании настоящего изобретения, имеют следующие значения.
Если не указано иное, термин С1-С4-алкил относится к насыщенной, прямой или разветвленной углеводородной группе, имеющей указанное число атомов углерода. Частными примерами групп, охваченных этим термином, являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил и втор-бутил.
Термин Ц-Сз-алкилокси относится к -О-Ц-Сз-алкильной группе, в которой Ц-Сз-алкил обозначает насыщенную углеводородную группу, имеющую указанное число атомов углерода, которая имеет прямую или разветвленную цепь. Частными примерами групп, охваченных этим термином, являются метокси, этокси, н-пропокси и изопропокси.
Термин атом галогена относится к заместителю, выбранному из Р, С1, Вг и I.
Термин галоген-С1-С3-алкил относится к насыщенной прямой или разветвленной углеводородной группе, имеющей указанное число атомов углерода, в которой один атом углерода может быть замещен
1-3 атомами галогена, в зависимости от числа атомов углерода, связанных с ним. Атом галогена имеет значение, как определено выше. Особенно предпочтительным примером группы, охваченной этим термином, является трифторметильная группа СР3.
Термин галоген-С1-С3-алкилокси относится к -О-С1-С3-галогеналкильной группе, в которой С3-С3галогеналкил представляет собой насыщенную прямую или разветвленную углеводородную группу, имеющую указанное число атомов углерода, в которой один атом углерода может быть замещен 1-3 атомами галогена, в зависимости от числа атомов углерода, связанных с ним. Атом галогена имеет значение, как определено выше. Особенно предпочтительным примером группы, охваченной этим термином, является трифторметоксигруппа -О-СР3.
Соединения формулы (I) могут быть получены способом, представленным в следующей схеме:
- 13 022776
На первой стадии соединение (1Уа), например, в форме гидрохлорида вводят в реакцию с подходящим 2-(бромалкил)-1Н-изоиндолин-1,3(2Н)-дионом (1УЬ) в растворителе, таком как Ν,Νдиметилформамид или ацетонитрил, в присутствии основания при комнатной температуре или в повышенной температуре с получением соединения формулы (III). Затем имид (III) гидролизуют, используя 40%-ный водный раствор метиламина при комнатной температуре, с получением производного амина (Па). Соединение (Па) вводят в реакцию с подходящим арилсульфонилхлоридом (ПЬ), например, в метиленхлориде в присутствии триэтиламина при комнатной температуре с получением арилсульфонамидного производного (I) по изобретению.
Исходные соединения формул ОМа) и ОМЬ) либо являются известными или коммерчески доступными, либо могут быть получены из коммерчески доступных исходных материалов путем адаптации и использования известных способов, таких как описанный в публикации НаПеП ИЛ. е1 а1., I. Огд. СЬет. 2000, 65, 4984-4993.
Получение некоторых исходных соединений формулы (III) описано подробно в экспериментальной части.
Так как соединения формулы (I) имеют щелочной характер (содержат по меньшей мере одну группу третичного амина), они могут образовывать соли присоединения с кислотой.
Соли с кислотами могут быть фармацевтически приемлемыми, особенно когда они предназначены для использования в качестве активного ингредиента в фармацевтической композиции. Настоящее изобретение относится также к солям соединений формулы (I) с кислотами, отличными от фармацевтически приемлемых, которые могут быть использованы, например, в качестве промежуточных соединений, подходящих для очистки соединений по изобретению. Практически часто желательно выделить сначала соединение из реакционной смеси в форме соли, которая не является фармацевтически приемлемой, для очистки соединения и затем преобразовать эту соль в свободное основание путем обработки щелочным веществом и выделить и в случае необходимости снова преобразовать в соль.
Соли присоединения с кислотой можно образовать с неорганическими (минеральными) или органическими кислотами. В частности, как примеры кислот могут быть названы хлористо-водородная, бромисто-водородная, йодисто-водородная, фосфорная, серная, азотная, угольная, янтарная, малеиновая, муравьиная, уксусная, пропионовая, фумаровая, лимонная, винная, молочная, бензойная, салициловая, глутаминовая, аспарагиновая, п-толуолсульфоновая, бензолсульфоновая, метансульфоновая, этансульфоновая, нафталинсульфоновая, такая как 2-нафталинсульфоновая, памовая, ксинафоевая или гексановая кислоты.
Соль присоединения с кислотой может быть получена простым образом путем реакции соединения формулы (I) с подходящей неорганической или органической кислотой, в случае необходимости в подходящем растворителе, таком как органический растворитель, с образованием соли, которую обычно выделяют, например, кристаллизацией и фильтрацией. Например, соединения в форме свободного основания могут быть преобразованы в соответствующие гидрохлоридные соли реакцией соединения в растворе, например в метаноле, со стехиометрическим количеством соляной кислоты или с раствором соляной кислоты в метаноле, этаноле или простом диэтиловом эфире с последующим выпариванием растворителя(ей).
Термин нарушения центральной нервной системы должен быть понят как включающий нарушения, выбранные из шизофрении, шизоаффективных расстройств, шизофрениформных расстройств, бредовых синдромов и других психотических состояний, связанных и не связанных с приемом психотропных веществ, аффективного расстройства, биполярного расстройства, мании, депрессии, тревожных нарушений различной этиологии, стрессовых реакций напряжения, расстройств сознания, комы, алкогольного делирия или делирия другой этиологии, агрессии, психомоторного возбуждения и других поведенческих расстройств, нарушений сна различной этиологии, синдромов отмены различной этиологии, зависимости, болевых синдромов различной этиологии, интоксикации психотропными веществами, нарушений мозгового кровообращения различной этиологии, психосоматических нарушений различной этиоло- 14 022776 гии, конверсионных нарушений, диссоциирующих нарушений, нарушений мочеиспускания, аутизма и других нарушений развития, включая ноктурию, заикание, тики, когнитивных нарушений различных типов, таких как болезнь Альцгеймера, психопатологических симптомов и неврологических нарушений в рамках других заболеваний центральной и периферической нервной системы.
При лечении упомянутых выше нарушений соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению могут вводиться как химическое соединение, но обычно вводятся в форме фармацевтических композиций, содержащих соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, определенную выше, в качестве активного ингредиента в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем(ями) и/или эксципиентом(ами).
При лечении вышеуказанных нарушений фармацевтические композиции по изобретению могут быть доставлены любым путем введения, предпочтительно пероральным или парентеральным, и имеют форму препарата для использования в медицине в зависимости от намеченного пути введения.
Композиции для перорального введения могут иметь форму твердых или жидких препаратов. Твердые препараты могут быть в форме, например, таблеток или капсул, полученных обычным образом с использованием фармацевтически приемлемых неактивных ингредиентов, таких как связующие вещества (например, предварительно желатинированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, сахароза, карбоксиметилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза или гидрофосфат кальция), лубриканты (например, стеарат магния, тальк или диоксид кремния); дезинтеграторы (например, кросповидон, кукурузный крахмал или гликолят крахмала натрия); смачивающие вещества (например, лаурилсульфат натрия). Таблетки могут быть покрыты с использованием способов, известных в данный области техники, обычными покрытиями, покрытиями для отсроченного/контролируемого высвобождения или энтеросолюбильными покрытиями. Жидкие препараты для перорального введения могут иметь форму, например, растворов, сиропов или суспензий или могут быть получены из сухого продукта, подходящего для восстановления с водой или другим подходящим носителем ех (етроге. Такие жидкие препараты могут быть получены обычными способами с фармацевтически приемлемыми неактивными ингредиентами, такими как суспендирующие агенты (например, сорбитовый сироп, производные целлюлозы или гидрированные пищевые жиры), эмульгаторы (например, лецитин или гуммиарабик), неводные матричные компоненты (например, миндальное масло, сложные эфиры масел, этиловый спирт или фракционированные растительные масла) и консерванты (например, метил- или пропил-п-гидроксибензоаты или сорбиновая кислота). Препараты могут также содержать подходящие буферизующие системы, вкусовые и ароматизирующие агенты, красители и подсластители.
Препараты для перорального введения могут быть составлены согласно способам, известным специалисту, так, чтобы обеспечить контролируемое высвобождение активного соединения.
Парентеральный путь введения включает введение внутримышечными и внутривенными инъекциями и внутривенными непрерывными инфузиями. Композиции для парентерального введения могут быть в стандартной лекарственной форме, например в ампулах или в мультидозных емкостях с добавлением консерванта. Композиции могут быть в форме суспензий, растворов или эмульсий в масляных или водных средах и могут содержать фармацевтически приемлемые эксципиенты, такие как суспендирующие агенты, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Альтернативно, активный ингредиент может быть в форме порошка для восстановления ех (етроге в подходящем носителе, например, стерильной апирогенной воде.
Способ лечения с использованием соединения по изобретению основан на введении пациенту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению, предпочтительно в форме фармацевтической композиции.
Предлагаемая доза соединений по изобретению находится в диапазоне от 1 до приблизительно 1000 мг в сутки в единственной дозе или в раздельных дозах. Для специалиста будет очевидно, что выбор дозы, необходимой для достижения желаемого биологического действия, будет зависеть от нескольких факторов, таких как тип конкретного соединения, показание, путь введения, возраст и состояние пациента, и точная доза в конечном итоге определяется на усмотрение лечащего врача.
Пример 1. Получение исходных материалов общей формулы (III).
Ь1) Общая процедура для исходных соединений (Ша), легко растворимых в Ν,Νдиметилформамиде.
Смесь 5,6 ммоль соединения (Ша) и 5,6 ммоль соединения ^ν^, 12 ммоль Ν,Νдиизопропилэтиламина и 20 мл Ν,Ν-диметилформамида перемешивали при комнатной температуре до
- 15 022776 исчезновения исходных материалов (ТЬС контроль). Обычно реакцию проводили в течение 2,5 дней. Затем к смеси добавляли 100 мл воды и оставляли на 1 ч. Затем к полученной смеси добавляли 20 мл метанола и после нагревания нагревали с обратным холодильником в течение 20 мин. Осажденный продукт выделяли фильтрацией и высушивали до постоянного веса. Структура продукта была подтверждена масс-спектрометрией.
Следующие соединения были получены согласно вышеописанной процедуре:
2-{4-[4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]бутил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (ΙΙΙ-9), М8: 434 [М+Н+]. Выход: 57%;
2-{3-[4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (ΙΙΙ-10), М8: 420 [М+Н+]. Выход: 4 5%;
2-{2-[4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]этил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (ΙΙΙ11), М8: 406 [М+Н+]. Выход: 30%.
2-{4-[4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]бутил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (ΙΙΙ-19), М8: 418 [М+Н+]. Выход: 79%;
2-{3-[4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]пропил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (ΙΙΙ-20), М8: 404 [М+Н+]. Выход: 84%;
2-{2-[4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]этил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (ΙΙΙ-21), М8: 390 [М+Н+]. Выход: 77%.
Ь2) Общая процедура для исходных соединений (Ινα), плохо растворимых в ацетонитриле.
Смесь 13 ммоль соединения (Ινα) и 13 ммоль соединения (Ιν^, 13 ммоль Ν,Νдиизопропилэтиламина, каталитического количества йодида калия и 300 мл смеси Ν,Νдиметилформамида и ацетонитрила 1:1 перемешивали при 70°С в течение 3 дней. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали, используя хроматографию на колонках на силикагеле, используя метиленхлорид:метанол = 9:1 в качестве элюента. Структура продукта была подтверждена масс-спектрометрией.
Согласно вышеописанной процедуре были получены следующие соединения:
2-{4-[4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]бутил}-1Н-изоиндол1,3(2Н)-дион (ΙΙΙ-12), М8: 448 [М+Н+]. Выход: 36%;
2-{ 3-[4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3 -ил)-3,6-дигидропиридин-1 (2Н)-ил]пропил}-1Н-изоиндол1,3(2Н)-дион (ΙΙΙ-22), М8: 404 [М+Н+]. Выход: 40%;
2-{2-[4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]этил}-1Н-изоиндол-1,3(2Н)дион (ΙΙΙ-23), М8: 390 [М+Н+]. Выход: 47%.
Пример 2. Общая процедура для получения исходных материалов общей формулы (Па) гидролизом имида (ΙΙΙ).
1,7 ммоль соединения (ΙΙΙ) суспендировали в 40 мл 40%-го водного раствора метиламина и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем метиламин выпаривали и полученный осадок фильтровали. Осадок промывали водой и высушивали до постоянного веса.
Структура продукта была подтверждена масс-спектрометрией.
Согласно вышеописанной процедуре были получены следующие соединения:
4-[4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]бутан-1-амин (Па-9) из соединения (ΙΙΙ9), М8: 304 [М+Н+]. Выход: 85%;
3- [4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]пропан-1-амин (Па-10) из соединения (ΙΙΙ-10), М8: 290 [М+Н+]. Выход: 66%;
2- [4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]этан-1-амин (Па-11) из соединения (ΙΙΙ11), М8: 276 [М+Н+]. Выход: 65%;
4- [4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]бутан-1-амин (Па-12) из соединения (ΙΙΙ-12), М8: 318 [М+Н+]. Выход: 80%;
4-[4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]бутил-1-амин (Па-19) из соединения (ΙΙΙ-19), М8: 288 [М+Н+]. Выход: 62%;
3- [4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]пропил-1-амин (Па-20) из соединения (ΙΙΙ-20), М8: 274 [М+Н+]. Выход: 60%;
2- [4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]этил-1-амин (Па-21) из соединения (ΙΙΙ21), М8: 260 [М+Н+]. Выход: 67%;
3- [4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]пропил-1-амин (Па-22) из соединения (ΙΙΙ-22), М8: 304 [М+Н+]. Выход: 66%;
- 16 022776
2-[4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]этил-1-амин (11а-23) из соединения (ΙΙΙ-23), М8: 290 [М+Н+]. Выход: 60%.
Пример 3. Общая процедура для получения соединений (I) по изобретению.
Соединения по изобретению были получены согласно следующей схеме.
0,2 ммоль амина (11а) растворяли в 5 мл безводного Ν,Ν-диметилформамида и затем добавляли 4 ммоль Ν,Ν-диизопропилэтиламина. Смесь продували аргоном и затем добавляли 0,24 ммоль подходящего арилсульфонил хлорида (ПЬ). После 30 мин перемешивания при комнатной температуре смесь вливали в приблизительно 20 мл воды со льдом. Смесь экстрагировали этилацетатом или метиленхлоридом. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Сырые сульфонамиды обычно очищали посредством кристаллизации (из метанола), и некоторые из них, используя хроматографию на колонках на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/метанол 20:1 в качестве элюента. Структура полученных соединений была подтверждена данными М8, а чистота - анализом ВЭЖХ. Для выбранных соединений идентификация структуры была дополнительно подтверждена анализом 1Н-ЯМР.
Следуя общей процедуре, описанной выше, и исходя из соответствующего амина соединений (11а) и арилсульфонилхлорида (11Ь), получали следующие соединения.
Соединение 34.
N-{4-[4-(5-хлор-1Η-индол-3-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н) -ил]бутил}нафталин-1-сульфонамид.
Целевое соединение получали, исходя из амина (11а-9) и нафталин-1-сульфонилхлорида. Выход: 42%. М8: 494 [М+Н+].
Соединение 35.
N-{4-[4-(5-хлор-1Η-индол-3-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]бутил}нафталин-2-сульфонамид.
Целевое соединение получали, исходя из амина (11а-9) и нафталин-2-сульфонилхлорида. Выход: 40%. М8: 494 [М+Н+].
Соединение 36.
4-Фтор-Ы-{4-[4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]бутил}бензолсульфонамид.
Целевое соединение получали, исходя из амина (11а-9) и 4-фторбензолсульфонилхлорида. Выход: 42%. М8: 462 [М+Н+].
Соединение 37.
3- Фтор-Ы-{4-[4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]бутил}бензолсульфонамид.
Целевое соединение получали, исходя из амина (11а-9) и 3-фторбензолсульфонилхлорида. Выход:
60%. М8: 462 [М+Н+].
Соединение 38.
4- Хлор-Ы-{4-[4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]бутил}бензолсульфонамид.
Целевое соединение получали, исходя из амина (11а-9) и 4-хлорбензолсульфонилхлорида. Выход:
55%. М8: 478 [М+Н+].
Соединение 39.
3-Хлор-Ы-{4-[4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]бутил}бензолсульфонамид.
Целевое соединение получали, исходя из амина (11а-9) и 3-хлорбензолсульфонилхлорида. Выход: 30%. М8: 478 [М+Н+].
Соединение 40.
3-Метил-Ы-{4-[4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]бутил}бензолсульфонамид.
Целевое соединение получали, исходя из амина (11а-9) и 3-метилбензолсульфонил хлорида. Выход: 55%. М8: 458 [М+Н+].
Соединение 41.
3-Гидрокси-Ы-{4-[4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]бутил}бензолсульфонамид.
Целевое соединение получали, исходя из амина (11а-9) и 3-гидроксибензолсульфонилхлорида. Выход: 20%. М8: 460 [М+Н+].
Соединение 42.
4-Метокси-Ы-{4-[4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]бутил}бензолсульфонамид.
Целевое соединение получали, исходя из амина (11а-9) и 4-метоксибензолсульфонилхлорида. Выход: 52%. М8: 474 [М+Н+].
Соединение 43.
N-{3-[4-(5-хлор-1Η-индол-3-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н) -ил]пропил}нафталин-1-сульфонамид.
- 17 022776
Целевое соединение получали, исходя из амина (11а-10) и нафталин-1-сульфонилхлорида. Выход: 99%. М8: 480 [М+Н+].
Соединение 44.
^{3-[4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]пропил}нафталин-2-сульфонамид. Целевое соединение получали, исходя из амина (11а-10) и нафталин-2-сульфонилхлорида. Выход:
76%. М8: 480 [М+Н+].
Соединение 45.
4-Фтор-Ы-{3-[4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]пропил}бензолсульфонамид. Целевое соединение получали, исходя из амина (11а-10) и 4-фторбензолсульфонилхлорида. Выход:
99%. М8: 448 [М+Н+].
Соединение 46.
3- Фтор-Ы-{3-[4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]пропил}бензолсульфонамид. Целевое соединение получали, исходя из амина (11а-10) и 3-фторбензолсульфонилхлорида. Выход:
98%. М8: 448 [М+Н+].
Соединение 47.
4- Хлор-И-{3-[4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]пропил}бензолсульфонамид. Целевое соединение получали, исходя из амина (11а-10) и 4-хлорбензолсульфонилхлорида. Выход:
72%.
Соединение 48.
3-Хлор-И-{3-[4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]пропил}бензолсульфонамид. Целевое соединение получали, исходя из амина (11а-10) и 3-хлорбензолсульфонилхлорида. Выход:
98%. М8: 464 [М+Н+].
Соединение 49.
-Г идрокси-Ν- {3-[4-(5-хлор-1Н-индол-3 -ил)-3,6-дигидропиридин-1 (2Н)-ил] пропил}бензолсульфонамид.
Целевое соединение получали, исходя из амина (11а-10) и 3-гидроксибензолсульфонилхлорида. Выход: 29%. М8: 446 [М+Н+].
Соединение 50.
^{2-[4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]этил}нафталин-1-сульфонамид. Целевое соединение получали, исходя из амина (11а-11) и нафталин-1-сульфонилхлорида. Выход:
99%. М8: 466 [М+Н+].
Соединение 51.
^{2-[4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]этил}нафталин-2-сульфонамид. Целевое соединение получали, исходя из амина (11а-11) и нафталин-2-сульфонилхлорида. Выход:
99%. М8: 466 [М+Н+].
Соединение 52.
^{2-[4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]этил}-4-фторбензолсульфонамид. Целевое соединение получали, исходя из амина (11а-11) и 4-фторбензолсульфонилхлорида. Выход:
98%. М8: 434 [М+Н+].
Соединение 53.
3- Фтор-^{2-[4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]этил}бензолсульфонамид. Целевое соединение получали, исходя из амина (11а-11) и 3-фторбензолсульфонилхлорида. Выход:
52%. М8: 434 [М+Н+].
Соединение 54.
4- Хлор^-{2-[4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]этил}бензолсульфонамид. Целевое соединение получали, исходя из амина (11а-11) и 4-хлорбензолсульфонилхлорида. Выход:
98%. М8: 450 [М+Н+].
Соединение 55.
3-Хлор^-{2-[4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]этил}бензолсульфонамид. Целевое соединение получали, исходя из амина (11а-11) и 3-хлорбензолсульфонилхлорид. Выход:
89%. М8: 450 [М+Н+].
Соединение 56.
3-Метил-^{2-[4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]этил}бензолсульфонамид. Целевое соединение получали, исходя из амина (11а-11) и 3-метилбензолсульфонилхлорида. Выход:
48%. М8: 430 [М+Н+].
Соединение 57.
3- Гидрокси^-{2-[4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]этил}бензолсульфонамид.
Целевое соединение получали, исходя из амина (11а-11) и 3-гидроксибензолсульфонилхлорида. Выход: 12%. М8: 432 [М+Н+].
Соединение 58.
4- Хлор^-{4-[4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]бутил}бензолсуль- 18 022776 фонамид.
Целевое соединение получали, исходя из амина (Па-12) и 4-хлорбензолсульфонилхлорида. Выход: 10%. М8: 492 [М+Н+].
Соединение 137.
^[4-[4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3 -ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил]бутил] -3 -хлорбензолсульфонамид.
Целевое соединение получали, исходя из амина (Па-12) и 3-хлорбензолсульфонилхлорида. Выход: 95%. М8: 4 92 [М+Н+].
Соединение 138.
^[3-[4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3 -ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил] пропил] -3 -хлорбензолсульфонамид.
Целевое соединение получали, исходя из амина (Па-22) и 3-хлорбензолсульфонилхлорида. Выход: 89%. М8: 478 [М+Н+].
Соединение 139.
^[4-[4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3 -ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил]бутил] -3 -фторбензолсульфонамид.
Целевое соединение получали, исходя из амина (Па-12) и 3-фторбензолсульфонилхлорида. Выход: 86%. М8: 476 [М+Н+].
Соединение 140.
^[3-[4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3 -ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил] пропил] -3 -фторбензолсульфонамид.
Целевое соединение получали, исходя из амина (Па-22) и 3-фторбензолсульфонилхлорида. Выход: 85%. М8: 462 [М+Н+].
Соединение 141.
^[4-[4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]бутил]-4-трет-бутилбензолсульфонамид.
Целевое соединение получали, исходя из амина (Па-12) и 4-трет-бутилбензолсульфонилхлорида. Выход: 67%. М8: 514 [М+Н+].
Соединение 366.
^[4-[4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]бутил]нафталин-1-сульфонамид.
Целевое соединение получали, исходя из амина (Па-12) и нафталин-1-сульфонилхлорида. Выход: 60%. М8: 508 [М+Н+].
Соединение 367.
^[4-[4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]бутил]нафталин-2-сульфонамид.
Целевое соединение получали, исходя из амина (Па-12) и нафталин-2-сульфонилхлорида. Выход: 82%. М8: 508 [М+Н+].
Соединение 368.
^[4-[4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3 -ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил]бутил] -4-фторбензолсульфонамид.
Целевое соединение получали, исходя из амина (Па-12) и 4-фторбензолсульфонилхлорида. Выход: 93%. М8: 376 [М+Н+].
Соединение 369.
^[4-[4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3 -ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил]бутил] -3 -гидроксибензолсульфонамид.
Целевое соединение получали, исходя из амина (Па-12) и 3-гидроксибензолсульфонилхлорида. Выход: 43%. М8: 474 [М+Н+].
Соединение 370.
^[4-[4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3 -ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил]бутил] -3 -метилбензолсульфонамид.
Целевое соединение получали, исходя из амина (Па-12) и 3-метилбензолсульфонилхлорида. Выход: 84%. М8: 472 [М+Н+].
Соединение 432.
^[4-[4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]бутил]нафталин-2-сульфонамид. Целевое соединение получали, исходя из амина (Па-19) и нафталин-2-сульфонилхлорида. Выход:
65%.
Ή-ЯМР (300 МГц, СБС13): 8,40 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 6,98 (т, 1Н, 1=3,4 Гц), 6,02 (с, 1Н), 3,15-3,10 (м, 2Н), 2,98-2,90 (м, 2Н), 2,80-2,72 (м, 4Н), 2,56-2,52 (м, 2Н), 1,65-1,48 (м, 4Н). М8: 478 [М+Н+].
Соединение 433.
3-Фтор-Ы-[4-[4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]бутил]бензолсульфонамид. Целевое соединение получали, исходя из амина (Па-19) и 3-фторбензолсульфонилхлорида. Выход:
- 19 022776
78%. Ή-ЯМР (300 МГц, СИ3ОП): 8,01 (кв., 1Н, 1=4,6 Гц), 7,88 (д, 1Н, 1=3,6 Гц), 7,78-7,62 (м, 2Н), 7,587,48 (м, 2Н), 7,38-7,32 (дт, 1Н, 1=8,9 и 2,5 Гц), 6,04-5,98 (м, 1Н), 3,20-3,18 (м, 2Н), 2,92 (т, 2Н, 1=6,4 Гц), 2,78 (т, 2Н, 1=6,1 Гц), 2,64-2,58 (м, 2Н), 2,46 (т, 2Н, 1=6,9 Гц), 1,62-1,50 (м, 4Н). М8: 446 [М+Н+].
Соединение 434.
М[4-[4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]бутил]-3-гидроксибензолсульфонамид.
Целевое соединение получали, исходя из амина (Па-19) и 3-гидроксибензолсульфонилхлорида. Выход: 67%. М8: 444 [М+Н+].
Соединение 435.
М[4-[4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]бутил]-3-метилбензолсульфонамид.
Целевое соединение получали, исходя из амина (Па-19) и 3-метилбензолсульфонилхлорида. Выход:
76%.
Ή-ЯМР (300 МГц, СИ3ОП): 7,54-7,46 (м, 3Н), 7,30-7,18 (м, 4Н), 6,90 (дт, 1Н, 1=8,9 и 2,5 Гц), 6,045,98 (м, 1Н), 3,38-3,30 (м, 2Н), 2,87 (т, 2Н, 1=5,9 Гц), 2,80-2,60 (м, 4Н), 2,48 (т, 2Н, 1=6,6 Гц), 1,58-1,52 (м, 4Н). М8: 442 [М+Н+].
Соединение 436.
-Фтор-М[3-[4-(5-фтор-1Н-индол-3 -ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил] пропил]бензолсульфонамид.
Целевое соединение получали, исходя из амина (Па-20) и 3-фторбензолсульфонилхлорида. Выход:
70%.
Ή-ЯМР (300 МГц, СИ3ОП): 7,54-7,46 (м, 3Н), 7,30-7,18 (м, 4Н), 6,90 (дт, 1Н, 1=8,9 и 2,5 Гц), 6,045,98 (м, 1Н), 3,38-3,30 (м, 2Н), 2,87 (т, 2Н, 1=5,9 Гц), 2,80-2,60 (м, 4Н), 2,48 (т, 2Н, 1=6,6 Гц), 1,58-1,52 (м, 4Н). М8: 432 [М+Н+].
Соединение 437.
М[3-[4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]пропил]-3-гидроксибензолсульфонамид.
Целевое соединение получали, исходя из амина (Па-20) и 3-гидроксибензолсульфонилхлорида. Выход: 62%. М8: 430 [М+Н+].
Соединение 438.
М[2-[4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]этил]нафталин-2-сульфонамид.
Целевое соединение получали, исходя из амина (Па-21) и нафталин-2-сульфонилхлорида. Выход: 54%. М8: 450 [М+Н+].
Соединение 439.
3- Фтор-М[2-[4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]этил]бензолсульфонамид.
Целевое соединение получали, исходя из амина (Па-21) и 3-фторбензолсульфонилхлорида. Выход:
70%.
Ή-ЯМР (300 МГц, СИС13): 8,17 (с, 1Н), 7,70-7,46 (м, 4Н), 7,32-7,20 (м, 3Н), 7,00-6,94 (м, 1Н), 6,025,98 (м, 1Н), 3,12 (т, 2Н, 1=5,3 Гц), 3,06-3,02 (м, 2Н), 2,62-2,48 (м, 4Н), 1,76-1,62 (м, 2Н). М8: 418 [М+Н+].
Соединение 440.
М[2-[4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]этил]-3-метилбензолсульфонамид.
Целевое соединение получали, исходя из амина (Па-21) и 3-метилбензолсульфонилхлорида. Выход:
83%.
Ή-ЯМР (300 МГц, СИ3ОП): 7,71-7,62 (м, 2Н), 7,48-7,40 (м, 3Н), 7,32-7,28 (м, 2Н), 6,86 (дт, 1Н, 1=8,9 и 2,5 Гц), 6,12-6,10 (м, 1Н), 3,38 (с, 3Н), 3,18-3,14 (м, 2Н), 3,10-3,06 (м, 2Н), 2,72-2,68 (м, 2Н), 2,60-2,54 (м, 2Н), 2,38-2,34 (м, 2Н). М8: 414 [М+Н+].
Соединение 441.
М[3-[4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3 -ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил] пропил]нафталин-1сульфонамид.
Целевое соединение получали, исходя из амина (Па-22) и нафталин-1-сульфонилхлорида. Выход: 74%. М8: 494 [М+Н+].
Соединение 442.
М[3-[4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3 -ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил] пропил]нафталин-2сульфонамид.
Целевое соединение получали, исходя из амина (Па-22) и нафталин-2-сульфонилхлорида. Выход: 67%. М8: 494 [М+Н+].
Соединение 443.
М[3-[4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3 -ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил] пропил] -4-фторбензолсульфонамид.
Целевое соединение получали, исходя из амина (Па-22) и 4-фторбензолсульфонилхлорида. Выход: 50%. М8: 462 [М+Н+].
Соединение 444.
4- Хлор-М[3-[4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]пропил]бензолсульфонамид.
- 20 022776
Целевое соединение получали, исходя из амина (Па-22) и 4-хлорбензолсульфонилхлорида. Выход: 69%. М8: 478 [М+Н+].
Соединение 445.
^[3-[4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3 -ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил] пропил] -3 -гидроксибензолсульфонамид.
Целевое соединение получали, исходя из амина (Па-22) и 3-гидроксибензолсульфонилхлорида. Выход: 40%. М8: 460 [М+Н+].
Соединение 446.
^[3-[4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3 -ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил] пропил] -3 -метилбензолсульфонамид.
Целевое соединение получали, исходя из амина (Па-22) и 3-метилбензолсульфонилхлорида. Выход: 82%. М8: 458 [М+Н+].
Соединение 447.
^[2-[4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3 -ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил]этил] нафталин-1-сульфонамид.
Целевое соединение получали, исходя из амина (Па-23) и нафталин-1-сульфонилхлорида. Выход: 89%. М8: 480 [М+Н+].
Соединение 448.
^[2-[4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3 -ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил]этил] нафталин-2сульфонамид.
Целевое соединение получали, исходя из амина (Па-23) и нафталин-2-сульфонилхлорида. Выход: 61%. М8: 480 [М+Н+].
Соединение 449.
^[2-[4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]этил]-4-фторбензолсульфонамид.
Целевое соединение получали, исходя из амина (Па-23) и 4-фторбензолсульфонилхлорида. Выход: 45%. М8: 448 [М+Н+].
Соединение 450.
^[2-[4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3 -ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил]этил] -3 -фторбензолсульфонамид.
Целевое соединение получали, исходя из амина (Па-23) и 3-фторбензолсульфонилхлорида. Выход: 56%. М8: 448 [М+Н+].
Соединение 451.
4-Хлор-И-[2-[4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]этил]бензолсульфонамид.
Целевое соединение получали, исходя из амина (Па-23) и 4-хлорбензолсульфонилхлорида. Выход: 88%. М8: 464 [М+Н+].
Соединение 452.
3-Хлор-И-[2-[4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]этил]бензолсульфонамид.
Целевое соединение получали, исходя из амина (Па-23) и 3-хлорбензолсульфонилхлорида. Выход: 63%. М8: 464 [М+Н+].
Соединение 453.
^[2-[4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3 -ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил]этил] -3 -гидроксибензолсульфонамид.
Целевое соединение получали, исходя из амина (Па-23) и 3-гидроксибензолсульфонилхлорида. Выход: 46%. М8: 446 [М+Н+].
Соединение 454.
^[2-[4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3 -ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил]этил] -3 -метилбензолсульфонамид.
Целевое соединение получали, исходя из амина (Па-23) и 3-метилбензолсульфонилхлорида. Выход: 51%. М8: 444 [М+Н+].
Тесты ίη νίίΓΟ.
Пример 4. Фармакология ίη νίίτο: тесты связывания.
Сродство соединений согласно настоящему изобретению к допаминергическим, серотонинергическим, адренергическим, мускариновым М3, гистаминергическим Н1, сигма-рецепторам и рецепторам транспортера серотонина проверяли, используя способы, описанные ниже, состоящие в измерении их связывания с этими рецепторами, используя способы радиорецепторов.
Специфическое связывание лиганда с рецепторами определяют как различие между общим связыванием и неспецифическим связыванием, определенным в присутствии избытка немеченного лиганда.
Результаты выражают как процент контрольного специфического связывания ((измеренное специфическое связывание/контрольное специфическое связывание) х 100) и как процент ингибирования кон- 21 022776 трольного специфического связывания (100-((измеренное специфическое связывание/контрольное специфическое связывание^ 100)), полученный в присутствии тестируемых соединений. Специфическое связывание лиганда с рецептором определяют как различие между общим и неспецифическим связыванием, определенным в присутствии избытка немеченного лиганда. Соединения проверяли в концентрации 1 х 10-6 М, и подсчет сцинтилляции осуществляли способом детекции связывания лиганда. Условия и методология (со ссылкой на литературу) тестов ίη νίίΓο приведены в табл. 1, результаты тестов для репрезентативных соединений приведены в табл. 2 (допаминергический рецептор Ό2), в табл. 3 (допаминергический рецептор Ό3), в табл. 4 (серотонинергические рецепторы 5-НТ1А и 5-НТ2А), в табл. 5 (серотонинергические рецепторы 5-НТ6 и 5-НТ7), в табл. 6 (рецептор транспортера серотонина (§ЕКТ)), в табл. 7 (сигма-рецептор σ), в табл. 8 (адренергический α1 рецептор), в табл. 9 (адренергический а2С рецептор), в табл. 10 (гистаминергический Н1 рецептор), в табл. 11 (мускариновый М3 рецептор) и в табл. 12 (серотонинергический 5-НТ2С рецептор).
Таблица 1
Условия и методология тестов ίη νίίτο проверки на связывание
Тест Происхождение Радиолиганд Концентрация ка Неспецифическое Инкубация Ссыл.
сг! (неселективный) Кора головного мозга крысы [3Н] празосин 0,25 нМ 0,09 нМ празосин (0,5 мкМ) 60 мин. 22°С 1
а2С (Ь) Человеческий рекомбинантный (клетки СНО) [3Н]ЕХ 321002 2 нМ 0,95 нМ (-)эпинэфрин (100 мкМ) 60 мин. 22*0 2
Б23 (Ь) Человеческий рекомбинантный (клетки НЕК- 293) [3Н1 метил- спиперон 0,3 НМ 0,15 нМ (+)бутакламол (10 мкМ) 60 МИН. 22°С 3
оз (1ί> Человеческий рекомбинантный (клетки СНО) [3Н] метил- спиперон 0,3 нМ 0,085 нМ (+)бутакламол (10 мкМ) 60 мин. 22°С 4
Н1 (Ъ) Человеческий рекомбинантный (клетки НЕК- 293) [3Н ] пириламин 1 нМ 1 7 нМ пириламин (1 мкМ) 60 мин. 22°С 5
М3 (Ъ) Человеческий рекомбинантный (клетки СНО) РнИ-ОАМР 0,2 нМ 0,5 нМ атропин (1 мкМ) 60 мин. 22°С 6
5-ΗΊΊΑ (Ъ) Человеческий рекомбинантный (клетки НЕК- 293) [3Н] 8 ОН-ПРЙТ 0,3 нМ 0,5 НМ 8-ΟΗ-ϋΡΑΤ (10 мкМ) 60 мин. 22°С 7
5-НТ2А (Ъ) Человеческий рекомбинантный (клетки НЕК- 293) [3Н] кетансерин 0,5 нМ 0,6 нМ кетансерин (1 мкМ) 60 мин. 22°С 8
5-НТ2С (Ь) Человеческий рекомбинантный (клетки НЕК- 293) [3Н] месулергин 1 нМ 0,5 нМ КЗ 102221 (10 мкМ) 120 мин. 37°С 9
5-НТ6 (ή) Человеческий рекомбинантный (клетки СНО) [3Н]Ъ5О 2 нМ 1,8 нМ серотонин (100 мкМ) 120 мин. 37°С 10
5-НТ7 (Ъ) Человеческий рекомбинантный (клетки СНО) [Зн] ьео 4 нМ 2,3 нМ серотонин (10 мкМ) 120 мин. 22°С 11
- 22 022776
σ (неселективный) Кора головного мозга крысы [3Н] ΌΤΟ 8 нМ 2 9 нМ галоперидол (10 мкМ) 120 мин. 22°С 12
ЗЕЕТ (Ь) Человеческий рекомбинантный (клетки СНО) [ 3Н]имипрамин 2 нМ 1, 7 нМ имипрамин (10 мкМ) 60 мин. 22°С 13
Таблица 2
Результаты теста на сродство репрезентативных соединений к допаминергическому рецептору Ό2
Соед. Э2 [%] Соед. Э2 [%] Соед. Ъ2 [%] Соед. Б2 [%] Соед. Б2 [%] Соед. П2 [%] Соед. Ό2 Г%]
43 100
44 100
45 100
46 100
47 100
48 99
49 99
50 97 137 65
51 97 138 40
52 99 139 52
53 99 140 47 1
54 98
55 98
56 100
57 100
58 97
366 54
367 49
368 41
369 67 435 78
370 58 437 57
438 97
439 97
440 44
441 77
442 22
443 22
444 40
445 98
446 44
394 72 447 3
395 61 449 31
34 99 396 68 450 15
35 99 398 73 451 46
36 100 399 79 452 42
37 100 400 83 453 48
38 100 401 84 454 -5
39 101 402 68
40 100 403 85
41 93 404 60
42 74 405 68
- 23 022776
Таблица 3
Результаты теста на сродство репрезентативных соединений к допаминергическому рецептору Ό3
Соед. ОЗ [%] Соед. ОЗ [%] Соед. ОЗ [%] Соед. 03 [%] Соед. 03 [%] Соед. ϋ3 [%] Соед. ϋ3 [%1
45 100 353 97
46 100 354 88
47 101 355 97
48 97 356 96
49 99 137 92
50 95 138 57
51 87 139 92
52 99 140 73
53 99
54 98
55 96
56 99
57 98
58 100 366 81
367 87
368 94
369 97
370 91 431 103
434 98
435 95
436 96
437 100
438 98
439 95
440 92
441 72
442 53
443 71
444 74
445 97
— 446 66
447 -17
34 юо 449 34
35 101 450 39
36 100 451 30
37 101 - 452 14
Зв 100 453 56
39 101 454 58
40 100
41 100
42 101
43 99
44 98
- 24 022776
Результаты теста на сродство репрезентативных соединений к серотонинергическим рецепторам 5-НТ1А и 5-НТ2А
Таблица 4
Соед. 5- ΗΤίΑ 5- НТ2А Соед. 5- НТ!А 5- нт2А Соед. 5- НТха 5- НТ2А Соед. 5- НТ1Ь 5- нт2й Соед. 5- НТха 5- НТ2А
34 100 50
35 99 60
36 97 54
37 99 48
38 98 46
39 100 55
40 99 49
41 77 84
42 90 77
43 99 36
44 94 55 435 83 57
45 98 59 436 85 56
46 98 57 437 24 74
47 98 49 438 97 63
48 98 45 439 99 83
49 99 88 440 76 37
50 99 45 441 54 57
51 97 48 442 14 61
52 99 88 443 59 67
53 100 74 444 51 65
54 94 74 366 34 49 445 93 78
55 98 53 367 49 51 446 73 66
56 99 85 368 -7 64 447 42 19
57 99 89 369 62 79 449 57 76
58 94 51
Таблица 5
Результаты теста на сродство репрезентативных соединений к серотонинергическим рецепторам 5-НТ6 и 5-НТ7
Соед. 5-НТ6 5-НТ7 Соед. 5-НТ6 5-НТ7 Соед. 5-НТ 6 5-НТ7 | Соед. 5-НТ6 5-НТ7 Соед. 5-НТ6 5-НТ7
137 91 33
34 37 87 138 95 52
35 88 88 139 96 56
36 81 90 140 92 81
37 80 89 435 58 64
38 86 90 437 47 83
39 88 93 438 96 92
- 25 022776
40 82 92 439 92 78
41 89 76 440 86 68
42 96 76 441 84 82
43 83 97 442 87 61
44 83 97 443 92 54
45 90 96 444 87 59
46 84 97 445 84 98
47 83 98 446 96 21
48 91 98 447 106 34
49 93 99 449 93 81
50 95 95 450 96 50
51 94 94 451 97 25
52 99 98 367 86 23 452 108 41
53 98 99 368 96 42 453 107 76
54 97 95 369 99 7 454 102 68
55 98 97 370 88 42
56 99 100
57 98 102
58 84 46
Таблица 6
Результаты теста на сродство репрезентативных соединений к рецептору транспортера серотонина (8ЕКТ)
Соед. ЗЕЕТ [%] Соед. ЗЕЕТ [%] Соед. ЗЕЕТ [%3 Соед. ЗЕЕТ 1 ЗЕЕТ [%] Соед. ЗЕЕТ [%]
Соед.
51 100
52 100
53 99
54 99
55 98
56 99
57 100
58 78
435 81
437 105
438 97
439 93
366 8 440 70
367 4 441 1
34 101 368 14 442 4
35 99 369 29 443 -9
- 26 022776
Таблица 7
Результаты теста на сродство репрезентативных соединений к сигма-рецептору σ
Соед. о [%] Соед. σ [%] Соед. о [»] Соед. О [%] Соед. о [%] Соед. σ [%]]
47 53
48 67
49 61
50 61
51 55
52 80
53 79
54 66
55 79
56 78
34 51 57 75
35 42 58 34
36 57
37 66
38 46
38 57
40 68
43 58 438 79
44 45 439 80
45 74 445 67
46 79
Таблица 8
Результаты теста на сродство репрезентативных соединений к адренергическому α1 рецептору
Соед. «1 (%] Соед. αΐ [%] Соед. «1 [%1 Соед, «1 [%] Соед, αΐ [%] Соед. «1 ш
52 57
53 61
54 43
55 46
56 61
57 65
58 76
366 8
367 9 435 48
368 34 437 52
369 50 438 44
34 81 370 38 439 27
35 70 440 14
36 84 441 16
37 82 442 1
38 77 443 41
39 84 389 93 444 26
40 86 445 50
41 87 446 29
42 77 447 1
43 70 449 12
44 54 450 -1
45 84 451 -4
46 78 452 14
47 68 453 23
48 71 454 7
49 84
50 50
51 40
- 27 022776
Таблица 9
Результаты теста на сродство репрезентативных соединений к адренергическому а2С рецептору
Таблица 10
Результаты теста на сродство репрезентативных соединений к гистаминергическому Н1 рецептору
- 28 022776
Таблица 11
Результаты теста на сродство репрезентативных соединений к мускариновому М3 рецептору
Соед. ИЗ [%] Соед. М3 [%] Соед. М3 [%] Соед. М3 [%]
35 4
36 -3
37 11
38 9
39 11
40 10
43 -7
44 11
45 9
46 8
47 3
48 8
49 10
50 10
51 1
52 5
53 8
54 8
55 8
56 3
57 10
58 11
438 15
439 16
445 27
34 9
Таблица 12
Результаты теста на сродство репрезентативных соединений к серотонинергическому 5-НТ2С рецептору
- 29 022776
Пример 5. Фармакология ίη νΐίτο. Клеточные функциональные тесты.
Результаты выражают как процент контрольного специфического ответа агониста ((измеренный специфический ответ/контрольный специфический ответ агониста) х 100) для агонистического эффекта и как процент ингибирования контрольного специфического ответа агониста (100-((измеренный специфический ответ/контрольный специфический ответ агониста)х100)) для антагонистического эффекта, полученного в присутствии тестируемых соединений. Соединения проверяли в концентрации 1 х 10-6 М.
Условия и методология (со ссылкой на литературу) клеточных функциональных тестов приведены в табл. 13, результаты тестов для репрезентативных соединений приведены в табл. 14 (допаминергический рецептор Ό2), в табл. 15 (допаминергический рецептор Ό3), в табл. 16 (серотонинергический 5НТ1А рецептор), в табл. 17 (серотонинергический 5-НТ2А рецептор), в табл. 18 (серотонинергический 5НТ6 рецептор), в табл. 19 (серотонинергический 5-НТ7 рецептор), в табл. 20 (адренергический α1 рецептор), в табл. 21 (адренергический а2С рецептор), в табл. 22 (гистаминергический Н1 рецептор) и в табл. 23 (серотонинергический 5-НТ2С рецептор). В таблицах ад относится к агонизму и айад - к антагонизму).
Таблица 13
Условия и методология испытаний ίη νΐίτο в клеточных функциональных тестах
Тест Происхождение Стимул Инкубация Продукт реакции Способ детекции Ссыл.
М3 (К) (агонистический эффект) человеческий рекомбинантный (Клетки СНО) нет (1 мкМ ацетилхолина для контроля) 22°С внутриклеточный [Са2+] Флуориметрия 14
М3 (Τι) {антагонистичес кий эффект) человеческий рекомбинантный (Клетки СНО) ацетилхолин (10 нМ) 22°С внутриклеточный [Саг+] Флуориметрия 14
5-НТ7 (Ь) (агонистический эффект) человеческий рекомбинантный (Клетки СНО) нет (10 мкМ серотонина для контроля) 45 мин. 37°С цАМФ НТКР 15
5-НТ7 (Ь) (антагонистичес кий эффект) человеческий рекомбинантный (Клетки СНО) серотонин (300 нМ) 4 5 мин. 37°С цАМФ НТКР 15
5-НТ6 (Ь) (агонистический эффект) человеческий рекомбинантный (Клетки СНО) нет (10 мкМ серотонина для контроля) 45 мин. 37°С цАМФ НТКР 16
5-НТб (Ь) (антагонистичес кий эффект) человеческий рекомбинантный (Клетки СНО) серотонин (100 нМ) 45 мин. 37°С цАМФ НТКР 16
- 30 022776
025 (Η) (агонистический эффект) человеческий ре комбинантный (клетки НЕК- 293) нет (3 мкМ допамина для контроля) 28’С импеданс клеточная диэлектрическая Спектроскопия 17
ϋ25 (Η) (антагонистичес хий эффект) человеческий ре комбинан тный (клетки НЕК- 293) допамин (30 нМ) 28°С импеданс клеточная диэлектрическая спектроскопия 17
5-НТ2С (Ь) (агонистическии эффект) человеческий рекомбинантный (клетки НЕК- 293) нет (1 мкМ серотонина для контроля) 30 мин. 37°С ΙΡ1 НТКР 18
5-НТ2С (Ь) (антагонистичес кий эффект) человеческий рекомбинантный (клетки НЕК- 293) серотонин (10 нМ) 30 мин. 37&С ΙΡ1 НТКР 18
Н1 (Ь) (агонистическии эффект) человеческий рекомбинантный (клетки НЕК- 293) нет (10 мкМ гистамина для контроля) 22*С внутриклеточный [Са2+] Флуориме три я 19
Н1 <Ъ) (антагонистичес кий эффект) человеческий рекомбинантный (клетки НЕК- 293) гистамин (300 нМ) 22°С внутриклеточный [Са2*] Флуориме трия 19
αίΑ (Ь) (агонистический эффект) человеческий рекомбинантный (Клетки СНО) нет (30 нМ эпинефрина для контроля) 22°С внутриклеточный [Са2*] Флуориметрия 20
«ΙΑ (Ь) (антагонистичес кий эффект) человеческий ре комбинан т ный (Клетки СНО) эпинефрин (3 нМ) 22«С внутриклеточный [Са2·] Флуориметрия 20
5-НТ2А (Ь) (агонистический эффект) человеческий рекомбинантный (клетки НЕК- 293) нет (100 нМ серотонина для контроля) 30 мин. 37°с ΙΡ1 НТКР 18
5-НТ2А (Н) (антагонистичес кий эффект) человеческий рекомбинантный (клетки НЕК- 293) серотонин (100 нМ) 30 мин. 37°С ΙΡ1 НТК? 18
03 (Ь) {агонистический эффект) человеческий рекомбинантный (Клетки СНО) нет (300 нМ допамина для контроля) 10 мин. 37°С цАМФ НТКР 21
03 (К) (антагонистичес кии эффект) человеческий рекомбинантный (Клетки СНО) допамин (10 нМ) 10 мин, 37°С цАМФ НТКР 21
5-НТ1А (Ь> (агонистический эффект) человеческий рекомбинантный (Клетки СНО) нет (100 нМ 8-ΟΗ-ϋΡΑΤ ДЛЯ контроля) 15 мин. 22’С цАМФ НТКР 22
5-НТ1А (Н) (антагонистичес хий эффект) человеческий рекомбинантный (Клетки СНО) 8-ΟΗ-ϋΡΑΤ (10 нМ) 15 мин. 22ФС цАМФ НТКР 22
«2С (Н) (агонистический эффект) человеческий рекомбинантный (Клетки СНО) нет (1 мкМ эпинефрина для контроля) 10 мин. 37°С цАМФ НТКР 23
а2С (Ь) (антагонистичес кий эффект) человеческий рекомбинантный (Клетки СНО) эпинефрин (100 нМ) 10 мин. 37°С цАМФ НТКР 23
- 31 022776
Результаты клеточных функциональных тестов для допаминергического рецептора Б2 для репрезентативных соединений
Таблица 14
Соед. й2-ад [%] Ώ2- апЪад. [%] Соед. О2-ад [%] Ό2- апЪад. Е%] Соед. 02-ад [%] ϋ2- апЪад. [%] Соед. Ц2-ад Е%] ϋ2- апЪад. [%]
51 10 37
34 21 66 53 5 60
35 27 65 56 42 106
36 28 92 57 10 100
37 21 82
36 31 84
39 30 90
40 36 94
43 20 55
44 16 45
45 20 82
46 23 80
47 26 бб
48 22 53 452 24 53
49 11 100
50 15 26
Таблица 15
Результаты клеточных функциональных тестов для допаминергического рецептора Б3 для репрезентативных соединений
Соед. ПЗ-ад [%] ОЗ-апЪад. [%] Соед. ЭЗ-ад [%] РЗ-апЪад. [%] Соед. йЗ-ад [%] ОЗ-ап-Ьад. [%3
49 -3 71
53 5 48
56 34 45
57 24 41
36 29 53
40 33 59
45 18
46 18 48
48 14 54
Результаты клеточных функциональных тестов для серотонинергического 5-НТ1А рецептора для репрезентативных соединений
Таблица 16
Соед. 5-НТ1А - ад Е%] 5-НТ1А - апЪад. Е%] Соед. 5-НТ1А - ад [%] 5-НТ1А - апЪад. [%] Соед. 5-НТ1А - ад [%] 5-НТ1А - апЪад. [%]
38 94 -33
39 86 -25
40 102 -37
43 87 -27
44 90 -29
45 99 -27
46 92 -20
47 90 -31
48 90 -24
49 82 7
50 98 -34
34 97 -31 51 86 -27
35 102 -37 53 90 -6
36 99 -33 56 92 -6
37 92 -28 57 92 -8 452 30 7
- 32 022776
Таблица 17
Результаты клеточных функциональных тестов для серотонинергического 5-НТ6 рецептора для репрезентативных соединений
Таблица 18
Результаты клеточных функциональных тестов для серотонинергического 5-НТ7 рецептора для репрезентативных соединений
Таблица 19
Результаты клеточных функциональных тестов для адренергического а2С рецептора для репрезентативных соединений
Таблица 20
Результаты клеточных функциональных тестов для гистаминергического Н1 рецептора для репрезентативных соединений
Соед. Н1 -ад [%] Н1 -апЬад. [%] Соед. Н1 -ад [%] Н1 -апЬад. [%]
56 0 68
Пример 6.
Способность блокировать калиевые каналы ЬЕКО определяли, используя электрофизиологический способ и клонированные калиевые каналы ЬЕКО (ген ΚΟΝΉ2, экспрессируемый в клетках СНО) как биологический материал. Эффекты оценивали, используя систему ЮЛУогкхТМ Циайго (МБ8-В).
Процедуры теста ЬЕКО.
Ток ЬЕКО вызывали, используя структуру импульса с фиксированными амплитудами (кондиционирующий предимпульс: -80 мВ в течение 25 мс; тестовый импульс: +40 мВ в течение 80 мс) от потенциала покоя 0 мВ. Ток ЬЕКО измеряли как различие между пиковым током через 1 мс после перехода теста к +40 мВ и стационарным током в конце шага к +40 мВ.
Анализ данных.
Сбор и анализ данных осуществляли, используя программное обеспечение системы ЮЛУогкх Оиа11гоТМ (версия 2,0,2; Мо1еси1аг БеОсех Согрогайоп, Юнион-Сити, Калифорния). Данные корректировали для утечки тока.
Блокировку ЬЕКО вычисляли как % блокировки = ^МТА^ Контроль) х 100%, где I Контроль и ПА
- 33 022776 обозначают ток, вызываемый тестовым импульсом в контроле и в присутствии тестируемого соединения соответственно. Результаты представлены в табл. 21.
Таблица 21
Результаты теста на сродство репрезентативных соединений к калиевым каналам НЕКС
Пример 7. Тест подвздошной кишки морской свинки.
Подвздошную кишку получали от самцов морских свинок с массой тела 300-350 г, которых держали без доступа к пище в течение 24 ч перед экспериментом со свободным доступом к питьевой воде. Терминальную часть подвздошной кишки анализировали и помещали в раствор Кребса (№С1 120 мМ, КС1 5,6 мМ, М§С12 2,2 мМ, СаС12 2,4 мМ, NаНСΟз 19 мМ, глюкоза 10 мМ) и вырезали фрагменты длиной 2 см. Каждый сегмент кишки помещали в камеру на 30 мл, наполненную раствором Кребса с температурой 37°С, рН 7,4, с постоянным насыщением кислородом (О2/СО2, 19:1), фиксировали за нижний конец на стеклянную палочку, а за верхний конец - на датчик усилия сдвига 10-А ΡΌΤ (Вюрас 8у51ст5. СОММАТ, Ый., Турция). Препарату давали стабилизироваться в органной ванне в течение 60 мин при напряжении покоя 0,5 г, промывая каждые 15 мин свежим раствором Кребса. Все реакции регистрировали, используя программное обеспечение Вюрас 8у51сш5 Шс. МР-35 Эа1а АсцшкИюп, Турция.
Сток-растворы тестируемых и референсных соединений получали в концентрации 10-3 М. Приблизительно 1 мг каждого тестируемого соединения взвешивали и растворяли в подходящем объеме диметилсульфоксида, этанола или воды или в их смеси (в зависимости от растворимости). На следующей стадии сток-растворы разбавляли 10х в воде.
В период приведения в равновесие кривую кумулятивная концентрация-ответ конструировали в каждой ткани для соответствующего агониста - карбахола (3х10-9 - 3х10-6 М) или гистамина (10-8 - 10-5 М) способом ван Россума (ссылка 24). Согласно первой кривой агониста ткани инкубировали с одной из концентраций тестируемых соединений в течение 15 мин и получали следующую кривую кумулятивной концентрации для агониста. Только одна концентрация антагониста была проверена в каждой части ткани. Эксперименты повторяли от трех до восьми раз.
После периода приведения в равновесие кривую кумулятивная концентрация-ответ конструировали в каждой ткани для гистамина (10-8 - 10-5 М) способом ван Россума. Согласно первой кривой гистамина ткани инкубировали с одной из концентраций тестируемых соединений в течение 15 мин и получали следующую кривую кумулятивной концентрации для гистамина. Только одна концентрация антагониста была проверена в каждой части ткани. Эксперименты повторяли от трех до семи раз.
Кривые концентрация-ответ анализировали, используя СгарНРай Ргып 4,0 (СгарНРай 8оП\уагс Шс., 8ап Όίο§ο, СА, США). Контрактильные ответы на карбахол (в присутствии или в отсутствие тестируемых соединений) выражали как процент от максимального эффекта карбахола (Етах=100%), достигнутого в кривых концентрация-ответ, полученных перед инкубацией с тестируемыми соединениями. Данные выражают как среднее ± 8ЕМ по меньшей мере четырех отдельных экспериментов. Сродство оценивали с помощью уравнения рКВ=1од (отношение концентрации-1)-1о§ (молярная концентрация антагониста), где отношение концентрации представляет собой отношение эквиэффективных концентраций агониста в отсутствие и в присутствии антагониста.
Таблица 22
Результаты теста подвздошной кишки морской свинки в отношении репрезентативных соединений
** антагонистическая активность по отношению к гистаминергическому рецептору
- 34 022776
Результаты тестов ίη νίίΓΟ, как описано в примерах 4-7, показывают, что соединения по изобретению демонстрируют высокое сродство к рецепторам допамина и серотонина, особенно подтипам Ό2, Ό3, 5-НТ1А, 5-НТ2А, 5-НТ6 и 5-НТ7, адренергическим рецепторам а2С и а1А, а также к сигма-рецепторам и рецепторам транспортера серотонина. Большинство протестированных соединений обладает антагонистическим профилем для всех рецепторов, к которым они имеют сродство, причем некоторые из них показывают частично агонистические свойства в отношении рецепторов Ό2 и/или Ό3, а также полностью или частично агонистическую активность по отношению к 5-НТ1А рецепторам. Это подтверждает их потенциальную пригодность для лечения заболеваний, связанных с нарушениями допаминергической, серотонинергической и норадренергической передачей, например психоза, депрессии, а также тревожных расстройств и т.д. Следует подчеркнуть, что некоторые из соединений обладают параллельным (одновременным) сродством к рецепторам Ό2, 5-НТ6 и 5-НТ7, показывая эффективные антагонистические свойства для всех из них, что особенно отличает их от соединений, используемых в настоящее время для лечения вышеупомянутых заболеваний. Такой фармакологический профиль предполагает возможную эффективность в лечении психоза, а также прекогнитивную и антидепрессантную активность. В то же самое время соединения по изобретению обладают слабым сродством к калиевым каналам йЕКС и мускариновым рецепторам, а также умеренным сродством к рецепторам Н1 и 5-НТ2С, что может потенциально способствовать уменьшению побочных эффектов, таких как аритмия, вегетативные нарушения, увеличение массы тела и метаболические расстройства, которые часто вызываются многими из используемых в настоящее время лекарственных средств для лечения вышеупомянутых заболеваний.
Тесты ίη νίνο.
Пример 8. Тестирование активности на мышах.
Самцов мышей С'Э-1 массой тела 20-22 г, полученных от аккредитованного поставщика животных, находящегося в МеШса1 Со11еде оГ 1аще11ошап ишусгЩу. самцов мышей С57ВБ/61 массой тела 20-21 г и самцов швейцарских мышей-альбиносов массой тела 21-22 г, полученных от коммерческого поставщика (81аш5/е\У5ка; йкодасе, Польша), размещали группой в течение 3-4 дней в клетках из поликарбоната Макго1оп типа 3 (габариты 26,5x15x42 см) в экологически контролируемом экспериментальном помещении (окружающая температура 22-20°С; относительная влажность 50-60%; цикл 12:12 свет:темнота, включение света в 8:00) в группах по 15. Самцов крыс ХУМаг массой тела 205-225 г по получении от аккредитованного поставщика животных, Сйаг1е8 Ктуег (§икГе1й, Германия), размещали группой в течение 6 дней в клетках из поликарбоната Макго1оп типа 3 (габариты 26,5x15x42 см) в экологически контролируемом помещении (окружающая температура 20-22°С; относительная влажность 50-60%; цикл 12:12 свет:темнота, включение света в 8:00) в группах по 4. Стандартная лабораторная пища (Ь8М-В) и фильтрованная вода были в свободном доступе. Стандартная лабораторная пища (δκηίΓΓ М-Ζ) и фильтрованная вода были в свободном доступе. В день перед экспериментами оборудование, производящее белый шум, было включено в течение 30 мин, и мышей или крыс взвешивали с точностью до 1 г. Животных в случайном порядке распределяли по группам лечения. Все эксперименты были выполнены двумя наблюдателями, не знающими, какое лечение используют, между 9:00 и 14:00 на отдельных группах животных. Все животные использовались только один раз и были уничтожены немедленно после эксперимента. Все экспериментальные процедуры были апробированы IV местной Комиссией по биоэтике в Варшаве.
ά-Амфетамин-индуцированная локомоторная гиперактивность.
Локомоторную активность регистрировали с использованием многоканального монитора активности Ор1о М3 (программное обеспечение МиШЭеуКе 8оП\уаге ν.1.3, Со1итЬи8 1п81гитеп18). Мышей индивидуально размещали в пластмассовые клетки (22x12x13 см) в течение периода привыкания 30 мин и затем пересечения каждого канала (способность передвигаться) подсчитывали в течение 1 ч с записью данных каждые 5 мин. Клетки промывали 70%-ным этанолом после каждой мыши. Лекарственные средства вводили 10 мышам на группу лечения. ά-Амфетамин вводили за 30 мин до теста. Соединения вводили за 60 мин до эксперимента.
МК-801-индуцированная локомоторная гиперактивность.
Локомоторную активность регистрирована согласно способу, описанному выше. Вместо Όамфетамина МК-801 вводили за 15 мин до теста.
Тест висения на хвосте на мышах С57ВЬ/6Г
Процедура тестирования была основана на способе 81еги е! а1. (Тйе 1ай кикрепкюп 1е81: а пе\у те!йой Гог 8сгеешп§ апййерге88ап18 ш тке, Р§усйорйагтасо1оду 85, 367-370, 1985). Использовали автоматизированное устройство (Кшйег Баепййс). Мышей подвешивали за хвост с помощью ленты к алюминиевому крюку, связанному с тензометром. Мышей размещали так, чтобы основание их хвоста было на уровне основания крюка. Было обнаружено, что это позиционирование уменьшает склонность мышей забираться на собственный хвост в ходе теста. Тензометр, связанный с программным обеспечением, детектировал любые движения мышей, записывая число раз (событий), когда каждое животное предпринимает попытку бегства (эпизоды борьбы), продолжительность события и среднюю интенсивность каждого события в течение 6-минутной сессии тестирования. Полную продолжительность неподвижности вычисляли как
- 35 022776 время, в которое сила движений мыши была ниже порога предварительной установки. Оптимальный порог определяли, сравнивая сделанные вручную видеозаписи с автоматизированными подсчетами. Следующие параметры настройки использовали во всех экспериментах: порог 0,20 Ньютона, задержка 30 мс. Лекарственные средства вводили 7-8 мышам на группу лечения. Соединение 36 вводили за 60 мин до эксперимента.
Таблица 23
Результаты теста висения на хвосте на мышах С57ВЬ/61
Соединение МЕБ [шд/кд]
36 0,312
Тест с четырьмя планшетами на мышах δχνίκκ.
Тест с четырьмя планшетами (ВЮ8ЕВ, Франция) осуществляли в клетке (25x18x16 см), устланной четырьмя идентичными прямоугольными металлическими планшетами (8x11 см), отделенными друг от друга промежутком 4 мм. Верх клетки был покрыт прозрачным листом Регкрех, который предотвращал поведение избегания. Планшеты были связаны с устройством, которое может генерировать удары током. После периода привыкания в течение 15 с мотивацию животного к исследованию новой среды подавляли ударом электрического тока в лапу (0,8 мА, 0,5 с) каждый раз, когда оно перемещалось с одного планшета на другой, в течение 1-минутной сессии тестирования (Агоп е1 а1., Еуа1иаЬои оГ а гарШ (есНпщие Гог йе!есЬид тшог (гапсциПхегю №игорЬагтасо1о§у 10, 459-469, 1971). Это действие называют наказание за пересечение, и оно сопровождалось интервалом в 3 с, в течение которого животное могло двигаться поперек планшетов, не получая удар. Лекарственные средства вводили 8-10 мышам на группу лечения. Соединение 36 вводили за 60 мин до эксперимента.
Таблица 24
Результаты теста с четырьмя планшетами на мышах
Соединение ΜΕϋ [мг/кг]
36 0,312
Пример 9. Тестирование активности на крысах.
Во всех экспериментах использовались наивные по отношению к лекарственным средствам самцы крыс \Ук1аг (СЬаг1ек Ктует, Би1хГе1й, Германия) с массой тела 250-400 г. Крыс размещали по двое в стандартную пластмассовую клетку и содержали в помещении с постоянными условиями окружающей среды (21-22°С, относительная влажность 60%, цикл свет-темнота 12:12 с включением света в 7:00). Животных поставлял селекционер за две недели до начала поведенческих процедур. За это время животных взвешивали и обрабатывали несколько раз. Водопроводная вода и стандартная лабораторная пища (ЬаЬоГеей Н, ХУРПС Ксута, Польша) были доступны ай ЬЬЬит.
Тестируемые соединения.
Соединение 36 получали в форме суспензии в 1%-ном водном растворе Тгееи 80, тогда как йамфетамин и МК-801 растворяли в дистиллированной воде непосредственно перед введением. Во всех случаях использовали объем инъекции 10 мл/кг (мыши) или 2 мл/кг (крысы), и все соединения вводили внутрибрюшинно (ΐ.ρ)., кроме й-амфетамина, который вводили подкожно (к.с).
Статистический анализ.
Все данные выражали как среднее ± БЕМ. Статистическое значение эффектов оценивали, используя отдельный односторонний дисперсионный анализ (АNОVА) со сравнением между индивидуальными группами с помощью теста Даннетта (когда вводили только одно лекарственное средство) или теста Тикеу, когда использовались два лекарственных средства; р<0,05, р<0,01 и р<0,001 считали статистически значимыми. Значения ЕЭ50 вычисляли, используя программное обеспечение ОгарЬ Рай Рпкт 5.
Апоморфин-индуцированное стереотипное поведение.
Все тесты проводили в звукоизолированном экспериментальном помещении между 9:00 и 15:00. В течение 24 ч до тестирования крыс приучали к стеклянным клеткам для наблюдения (25x25x40 см, ^хНхЬ) с покрытым древесными опилками дном в течение 20 мин. В день тестирования стереотипное поведение наблюдали в течение 20-25 мин после инъекции апоморфина (к.с), как описано Впк1о\у е1 а1. (Ь-745,870, а киЫуре ке1есЬуе йоратше Ό4 гесерЮг аШадошкЕ йоек ио! ехЫЬЬ а иеиго1ерЬс-Ьке ргой1е ίη тойеи! ЬеЬауюта1 1ек1к. ί РЬагтасо1 Ехр ТЬег. 1997;283:1256-63) и Ре1йтаи е1 а1. (М1хей Э2/5-НТ2 айадои1кт йЬГегеиЬаЬу аПсШк арототрШие- аий атрЬеФтше-шйисей к1егео1урей ЬеЬауюг. РЬагтасо1 ВюсЬет ВеЬау. 1997;58:565-72). Крысам вводили апоморфин (0,6 мг/кг) и помещали в клетки для наблюдения. Видеть других крыс в эксперименте было запрещено. Двадцать минут спустя время, затрачиваемое на облизывание/покусывание и обнюхивание, регистрировалось обученным наблюдателем в течение 5 мин (300 с). Крысам предварительно внутрибрюшинно вводили тестируемое лекарственное средство за 60 мин перед началом 5-минутной сессии тестирования (период наблюдения).
Продолжительность стереотипного обнюхивания и облизывания/покусывания анализировали при
- 36 022776 помощи дисперсионного анализа Кги8ка1-^аШ8 (ΑΝΟνΑ). Тест Мапп-^ЬЪпеу и использовали для индивидуального ροδί Нос сравнения. Значения Р менее 0,05 считали значимыми.
МК-801-индуцированное стереотипное поведение.
Все тесты проводили в звукоизолированном экспериментальном помещении между 9:00 и 15:00. В течение 24 ч до тестирования крыс приучали к стеклянным клеткам для наблюдения (25x25x40 см, ^хНхЬ) с покрытым древесными опилками дном в течение 20 мин. В день тестирования стереотипное поведение наблюдали в течение 15 мин после введения МК-801. Крысам вводили МК-801 (0,6 мг/кг, внутрибрюшинно) и помещали в клетки для наблюдения. Видеть других крыс в эксперименте было запрещено. Пятнадцать минут спустя время, затрачиваемое на движение по кругу/помахивание головой, регистрировалось обученным наблюдателем в течение 5 мин (300 с). Крысам предварительно вводили тестируемое лекарственное средство за 60 мин перед началом периода наблюдения.
Продолжительность стереотипного движения по кругу анализировали при помощи дисперсионного анализа 1<п.Ы<а1-\Уа1^ (ΑΝΟνΑ). Тест Мапп-^ЬЪпеу и использовали для индивидуального ροδί Нос сравнения. Значения Р менее 0,05 считали значимыми.
2,5-Диметокси-4-йодамфетамин (ОР1)-индуцированный головной тремор.
Все тесты проводили в звукоизолированном экспериментальном помещении между 9:00 и 15:00, как описано выше для спонтанного головного тремора. ΌΟΙ-индуцированный головной тремор оценивали, как описано МШап е1 а1. (818327 (1-[2-[4-(6-ί1иο^ο-1,2-Ьеηζ^δοxаζο1-3-у1)ρ^ρе^^й-1-у1]еίЬу1]3-ρЬеηу11т1Йа/о1|п-2-опе), а поуе1, ро1епйа1 аηί^ρδусЬοί^с ^р1аушд тагкей аηίадοη^δί ριτ^Γ^δ а! а1рНа(1)- апй а1рЬа(2)-айгепегд1с гесерЮге: II. Рипсйопа1 ргой1е апй а тиШрагатейгс сοтρа^^δοη \уЬЬ Ьа1орепйо1, с1о/арте, апй 11 о!Ьег аηί^ρδусЬοί^с адепК 1. РНагтасок Ехр. ТЬег 2000; 292:54-66). Крысам предварительно внутрибрюшинно вводили тестируемое лекарственное средство за 60 мин до начала сессии тестирования. Пятьдесят пять минут спустя крысам вводили ΌΟ! (2,5 мг/кг, внутрибрюшинно) и помещали в стеклянные клетки для наблюдения (25x25x40 см, ^хНхЬ) с покрытым древесными опилками дном. Пять минут спустя головной тремор был подсчитан в течение 5 мин (300 с) обученным наблюдателем.
Общее число подрагиваний головы (п/5 мин) анализировали посредством дисперсионного анализа 1<п.Ы<а1-\Уа1^ (ΑΝΟνΑ). Тест Мапп-^ЬЪпеу и использовали для индивидуального ροδί Ьос сравнения. Значения Р менее 0,05 считали значимыми, но значения менее 0,1 также фиксировали.
Условная реакция избегания (ΟΑΕ.).
Эффекты тестируемого лекарственного средства на условную реакцию у крыс оценивали, используя тест активной реакции избегания. Прибор состоял из шести идентичных челночных коробок (РΑС830, Со1итЬш ИъЧитепК США). Каждая коробка из нержавеющей стали имела ширину 22,8 см, длину 48,3 см и высоту 27,6 см и была разделена на две камеры равного размера, разделенные сдвижной дверцей и оборудованные верхним аудиогенератором света. Устройство инфракрасного типа использовали для обнаружения перемещений животных. Дно каждой камеры состояло из сетки из проволки из нержавеющей стали для нанесения в подошву лап скремблированного электрического удара (0,5 мА).
Крыс, натренированных избегать удара в подошву лап, размещали в экспериментальные камеры на период привыкания в течение 3 мин, с последующими 50 испытаниями СΑК в соответствии со схемой с 15-секундными переменными интервалами (VI). Каждое испытание состояло из 10 с предупреждающих тонального и светового раздражителя (условный раздражитель) с последующим ударом током в течение 10 с (0,5 мА). Если в течение начальных 10 с испытания животное переходило через сдвижную дверцу, тон и свет прекращались, никакого удара не следовало, и реакцию рассматривали как реакцию избегания. Если животное переходило через сдвижную дверцу после удара в подушечку лапы, реакцию рассматривали как реакцию бегства. Если животное не переходило через сдвижную дверцу, реакцию рассматривали как отсутствующую. Если реакция была в интервале между пробами, ее наказывали ударом 0,5 с (0,5 мА). Процедуры контролировались и число испытаний, в которых крыса избегала удара, убегала от него или не отвечала, подсчитывалось программным обеспечением РΑС8-30 (Со1итЬш). Стабильная демонстрация >80% правильных реакций избегания после 14-18 учебных процедур была критерием для включения в последующие тесты лекарственного средства. В дни теста тестируемое лекарственное средство вводили внутрибрюшинно за 60 мин до начала сессии тестирования. Каждое лекарственное средство проверяли в 3-4 различных дозах в той же самой группе из восьми животных. 7-Дневный период промывки был представлен между последующими тестами. Две процедуры СΑК проводили в течение промывки, чтобы поддержать стабильную условную реакцию. Число испытаний СΑК в течение теста и процедур промывки было уменьшено до 30.
Реакции избегания, бегства и отсутствующая анализировали при помощи одностороннего дисперсионного анализа (ΑΝΟνΑ). Тест №\утап-Кеий использовали для индивидуального ροδί Ьос сравнения.
Процедура пассивного избегания.
Потенциально ослабляющие эффекты тестируемого вещества на функции изучения и памяти у крыс оценивали, используя тест пассивного избегания. Прибор состоял из 6 идентичных челночных коробок, разделенных на освещенные и темные камеры (220x240x270 мм) и оборудованных сетчатым дном (РΑС8-30, Со1итЬш йМгитепК США). Эти две камеры были разделены сдвижной дверцей.
- 37 022776
В тренировочной сессии (сбор данных) животных размещали в освещенную камеру и давали свободно ее исследовать в течение 10 с. Затем сдвижную дверцу открывали и измеряли латентность крысы для перехода в темную камеру. Как только крыса входила в темную камеру, дверцу закрывали. Через три секунды неизбежный удар в подушечку лапы (0,5 мА в течение 3 с) наносили через сетчатое дно с помощью генератора постоянного тока. Все животные входили в темную камеру в пределах 300 с (отсечка) и получили удар в лапу.
Крысам предварительно вводили тестируемое лекарственное средство за 60 мин до начала тренировочной сессии.
Сессию тестирования (экспрессия) осуществляли через 24 ч после тренировочной сессии. Использовалась та же самая процедура (см. выше), но удар в лапу не наносили. Латентность животных для входа в темную камеру измеряли с отсечкой 300 с.
Вес и латентность анализировали при помощи одностороннего дисперсионного анализа (ΑΝΟνΑ). Тест №\утап-Кеи15 использовался для индивидуальных ροδί Ьос сравнений.
Процедура преимпульсного ингибирование (ΡΡΙ).
Прибор ΡΡΙ состоял из восьми пугающих камер (δΚ-ЬАВ, §ап И1едо ЬШгитепК Сан-Диего, Калифорния, США). Каждая камера состояла из цилиндра из плексигласа (диаметр 8,9 см х длина 20 см), опирающегося на рамку из плексигласа, в звукоизолированной вентилируемой оболочке. Помехи и акустические раздражители передавали через громкоговоритель, установленный на 24 см выше животного. Реакции испуга, отражающие движение животных в цилиндре после акустического раздражителя, детектировали пьезоэлектрическим датчиком, установленным ниже рамки. Введение раздражителей и регистрацию реакций контролировало программное обеспечение δΚ-ЬАВ. Сессии тестирования начинались с периода адаптации в течение 5 мин. В течение всей сессии свет в камере был включен, и фоновый белый шум был установлен на 70 децибел. Сессия тестирования включала 3 начальных пугающих раздражителя (интенсивность: 120 децибел, продолжительность: 40 мс), чтобы приучить крысу к экспериментальной процедуре. Начальные стимулы сопровождались 60 испытаниями (6х 10 испытаний), представленными в случайном порядке:
фоновых испытаний (В), которые включали введение ложного раздражителя (интенсивность: 70 децибел, продолжительность: 40 мс), два типа (2х 10) преимпульсных испытаний (РР), которые включали только преимпульсные раздражители (84 децибела или 90 децибел, 20 мс), пульсовых испытаний (Р), которые включали только пульсовой пугающий раздражитель (120 децибел, 40 мс), два типа (2х 10) предпульс- и пульсовых испытаний РР-Р), которые включали преимпульс (84 децибела или 90 децибел, 20 мс) с последующим через 100 мс пульсовым раздражителем на 120 децибел (Р).
Средний интервал между пробами составлял 22,5 с (диапазон: 15-30 с). Этот интервал был рандомизирован программным обеспечением δΚ-ЬАВ. Реакции на испуг измеряли в течение 100 мс после начала последнего раздражителя испытания. Для каждого типа стимуляции пугающие амплитуды усредняли для этих 10 испытаний. Величину ΡΡΙ вычисляли как процент ингибирования пугающей амплитуды в импульсном испытании (взятой за 100%) согласно формуле: [(пугающая амплитуда в испытаниях Р пугающая амплитуда в испытаниях РР-Р)/пугающая амплитуда в испытаниях Р]х 100%. Реакции на испуг на 3 начальных раздражителя были исключены из статистических анализов.
Эффекты тестируемых соединений на ΡΡΙ и на амфетамин-индуцируемые дефициты ΡΡΙ.
Крысам предварительно вводили тестируемое лекарственное средство (60 мин). Каждое соединение проверяли в двух отдельных экспериментах, выполненных в течение двух последовательных дней (эксперименты 1-2) в отдельных группах наивных по отношению к лекарственному средству крыс. За пятнадцать минут до начала сессии ΡΡΙ крысам вводили солевой раствор (эксперимент 1) или амфетамин (эксперимент 2).
В эксперименте 1 каждое референсное соединение ссылки или его носитель вводили в комбинации с физиологическим солевым раствором (0,9% №С1). Цель этого эксперимента состояла в том, чтобы оценить эффекты референсного лекарственного средства на базовые реакции испуга и ΡΡΙ. Результаты эксперимента 1 определяли диапазон доз лекарственного средства, проверенных в эксперименте 2. В эксперименте 2 референсное лекарственное средство или его носитель вводили в комбинации с амфетамином (6 мг/кг, внутрибрюшинно). Цель эксперимента 2 состояла в том, чтобы оценить эффекты лекарственного средства на амфетамин-индуцированные дефициты ΡΡΙ.
Реакции испуга (в произвольных единицах измерения изготовителя) и величины ΡΡΙ (%) анализировали при помощи одностороннего дисперсионного анализа (ΑΝΟνΑ). Тест №\утап-Кеи15 использовался для индивидуальных роЦ Ьос сравнений.
Тест принудительного плавания (тест Порсолта).
Животных индивидуально подвергали двум экспериментальным испытаниям, в течение которых они были вынуждены плавать в цилиндре (40 см высотой, 18 см диаметром), наполненном теплой водой (25°С) до высоты 15 см. Видеокамера была установлена на 50 см выше цилиндра. Первое (привыкание) и
- 38 022776 второе (тестирование) испытание длилось 15 и 5 мин соответственно. Между испытаниями был 24часовой интервал. Полная продолжительность неподвижности была измерена в течение второго испытания обученным наблюдателем, расположенным в отдельном помещении.
Вес и время неподвижности анализировали при помощи одностороннего дисперсионного анализа (ΑΝΟνΑ). Тест №№тап-Кеик использовался для индивидуальных ро51 Ьос сравнений.
Тест приподнятого крестообразного лабиринта на крысах.
Процедура испытания была основана на способе, описанном Ре11о\у и РПе (1986). Прибор с крестообразным лабиринтом (автоматизированное устройство производства Кшйег §аепййс), изготовленное из долговечной высокоплотной непористой черной пластмассы, приподнятое на высоту 50 см, состоял из двух открытых рукавов (50х 10 см) и двух закрытых рукавов (50х 10 см и стенки 30 см высотой), собранных так, чтобы два рукава каждого типа были друг напротив друга. Дно крестообразного лабиринта было сделано из инфракрасного прозрачного материала, что означает отсутствие видимых датчиков. Крестообразный лабиринт помещали в затемненное помещение и центр прибора освещали с помощью 25 Вт электрической лампы, висящей на 100 см выше. Прибор с крестообразным лабиринтом был связан с программным обеспечением для ПК контрольным шасси. Каждую крысу аккуратно помещали в центр крестообразного лабиринта так, что она оказывалась перед одним из закрытых рукавов, немедленно после периода адаптации в течение 5 мин в пластмассовом черном ящике (60х60х35 см). В течение тестируемого периода 5 мин автоматизированная система Мо1ог МопПог 8у51ет записывала число входов в закрытые и открытые рукава, время, проведенное в них, и расстояние (см), покрытое крысой в обоих типах рукавов. После каждого испытания лабиринт вытирали начисто. Все соединения вводили 5-8 крысам на группу лечения. Соединение 36 вводили за 60 мин до эксперимента.
Питьевой конфликтный тест (тест Фогеля) на крысах.
Использовали Ап.меК МопПоппд ЗуИет Шоде1 1ек1 производства Т8Е §у81еш8. Эта система состояла из клетки из поликарбоната (габариты 26,5х15х42 см), была оборудована сетчатым дном, сделанным из брусков из нержавеющей стали, и сосудом для питья, содержащим водопроводную воду. Экспериментальные камеры (две) были связаны с программным обеспечением для ПК контрольным шасси и устройством, которое генерирует удары током. В первый день эксперимента крыс адаптировали к тестируемой камере в течение 10 мин. После периода адаптации животных лишали доступа к воде на 24 ч и затем помещали в тестовую камеру в течение другого периода адаптации 10 мин, в течение которого они имели свободный доступ к сосуду для питья. Затем им разрешали свободно пить в течение 30 мин в их домашней клетке. После другого 24-часового периода депривации крыс снова размещали в тестируемой камере. Запись данных начинали немедленно после первого облизывания и каждые 20 облизываний крыс наказывали ударом током (0,5 мА, длительность 1 с). Импульсы наносили через носик сосуда для питья. Если крыса пила, когда осуществляли импульс, она получала удар. Число облизываний и число ударов, полученных в течение всей 5-минутной экспериментальной сессии, регистрировалось автоматически. Соединение 36 вводили 10 крысам на группу лечения за 60 мин перед экспериментом.
Таблица 25
Результаты тестов на крысах
Соединение МЕО [мг/кг]
Тест 36
Апоморфин-индуцированное стереотипное поведение (фармакологическая модель допаминов язанно го психоза) -
ΜΚ-801-индуцированное стереотипное поведение (фармакологическая модель глутамат- связанного психоза) -
ΌΟΙ-индуцированное подрагивание головы (фармакологическая модель серотонин- связанного психоза) -
Реакция активного избегания (модель позитивных симптомов шизофрении) -
Пассивное избегание (модель расстройства памяти) -
- 39 022776
Соединение МЁО [мг/кг]
Тест зе
Разрыв преимпульсного ингибирования, вызванный введением амфетамина (модель дефицита сенсомоторной синхронизации, участвующего в патомеханизме шизофрении; допаминергический психотомиметик) -
Тест принудительного плавания Порсолта {тест, показывающий потенциальную антидепрессантную активность) 1*
Тест Фогеля на крысах (тест, показывающий потенциальную транквилизирующую активность) 1*
Приподнятый крестообразный лабиринт (тест, показывающий потенциальную транквилизирующую активность) -
* - более низкие дозы не тестировались
Результаты поведенческих тестов, описанных в примере 8, подтверждают потенциальную активность соединений по изобретению в терапии психотических симптомов.
Данные для соединения 36 показывают его широкую антидепрессантную и транквилизирующую активность во всех использованных моделях на мышах и крысах (тест висения на хвосте на мышах и тест принудительного плавания (Порсолт) на крысах, четырехпланшетный тест на мышах и конфликтный питьевой тест (Фогель) на крысах). Это подтверждает его потенциальную эффективность в лечении депрессии и тревожности, а также его потенциальное использование в качестве дополнительной терапии в добавление к используемым в настоящее время нейролептикам в лечении негативных симптомов шизофрении.
Библиография
1. Сгеепдгавз, Р. ап<3 Вгетпег, К. (1979), Еиг. 3.
РЬагтасо!., 55: 323-326.
- 40 022776
2. Ое’/ес1]1ап еЕ а1. (1994), Еиг. С. РЬагтасо!., 252: 43-49
3. Сгапбу еЕ а1 . (1989), Ргос. ЫаЫ. Асад. 5С1. 0.5. А,,
86: 9762-9766.
4. Маскепг1е еЕ а1. (1994), Еиг. О. РЬагтасо!. , 266: 7985.
5. ΞιηίΕ ек а1. (1996), ВгИ. 3. РЬагтасо!. , 117: 10711080.
6. Рега1Еа ек а1. (1987), ЕтЬо. 3., 6: 3923-3929.
7. Ми1Негоп еЕ а1. (1994), Л Вю1. СЬет. , 269: 1295412962.
8. ВопНаие еЕ а1. (1995), ВгИ. С. РЬагтасо1., 115: 622628.
9. 5Еаш еЕ а1. (1994), Еиг. С. РЬагтасо!., 269: 339-348.
10. Мопзта еЕ а1. (1993), Мо1. РЬагтасо!., 43: 320-327.
11. ЗНеп еЕ а1. (1993), С. ΒίοΙ. СЬет., 268: 18200-18204.
12. 5Ьа.гауата ек а1. (1993), Еиг. С. РЬагтасо!., 237: 117126.
13. ТаЕеитл еЕ а1. (1999), Еиг. Л РЬагтасо!., 368: 277283.
14. Зиг, С еЕ а1.(2003) Ргос. ЫаЕ1. Асаб. ЗС1. и.5.А., 100: 13674-13679;
15 . АбЬат еЕ а1 , (1998), Л, РНагтасо1. Ехр. ТЬег., 287:
508-514 ;
16. КоЬеп еЕ а1, (1996), Л. ИеигосЬет., I 56: 47-56;
17. Раупе еЕ а1 . (2002), Л. МеигосНет., 82: 1106-1117;
18 . РогЕег еЕ а1 . (1999), ВггЕ. О. РЬагтасо!., 128: 13-20;
19. М111ег, ' Г.Е еЕ а1.(1999) О. Βϊοτηοΐ. Зсгееп,, 4 : 249-
2 58 ;
20 . У1сепЕ1с еЕ а1. (2002), О. РЬагтасо! . Ехр. ТЬег., 302:
58-65
21. М1аза1е еЕ а1. ¢1998), ΡΗγΒίοΙ. Εβν., 78: 189-225;
22. Ыемтап-ТапсгесН еЕ а1. (2001), ΒγιΕ . б. РЬагтасо1.
132: 518-524;
23. Еедап, ЛИ еЕ а1.(1988) В1осЬет., 85: 6301-6305;
24. Уап Еоззит Л.М. (1963) АгсЬ. 1пЕ. РНагтасобуп., 1963
143, 299-330.

Claims (25)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение общей формулы (I) и его фармацевтически приемлемые соли, в которой Е обозначает С;
    η означает целое число от 2 до 6 включительно;
    А обозначает 9- или 10-членную бициклическую группу, состоящую из бензольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным гетероциклическим кольцом, связанную с Е через один из ее атомов углерода и имеющую следующую формулу (А):
    - 41 022776 в которой X обозначает СК5, С(К5)2, ΝΗ или О;
    Ζ обозначает СК5, С(К5)2 или Ν;
    К5 обозначает атом водорода, атом галогена или С1-С4-алкил;
    Υ обозначает ΝΗ, О или δ;
    каждый из К1, К2, К3 и К4 независимо обозначает атом водорода или атом галогена; каждый из К6 и К7 независимо обозначает атом водорода, атом галогена или С1 -С4-алкил; или К6 и К7 вместе образуют =0;
    обозначает простую связь или двойную связь; т=0 или 1; с|=0 или 1;
    причем по меньшей мере один из с| и т=1;
    Ό выбран из незамещенного фенила или фенила, замещенного одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из разветвленного С1-С4-алкила, прямого С1-С4-алкила в орто- или метаположении относительно сульфонамидной группы, С1-С3-алкилокси, галоген-С1-С3-алкила, галоген-С1С3-алкилокси, атома галогена, -ΟΝ, -ОН и фенила;
    незамещенного нафтила или нафтила, замещенного одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-С4-алкила, С1-С3-алкилокси, галоген-С1-С3-алкила, атома галогена, -СИ, -ОН и фенила;
    5-членной ароматической гетероциклической группы, имеющей от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и δ, которая является незамещенной или замещенной одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-С4-алкила, С1-С3алкилокси, галоген-С1-С3-алкила, атома галогена, -СН -ОН и фенила;
    бициклической группы, состоящей из кольца, выбранного из бензола и пиридина, конденсированного с 5-членным ароматическим или неароматическим гетероциклическим кольцом, имеющим от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О, δ, причем указанная бициклическая группа является незамещенной или замещенной одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-С4-алкила, С1-С3-алкилокси, галоген-С1-С3-алкила, атома галогена, =О, -6Ν, -ОН и фенила;
    бициклической группы, состоящей из кольца, выбранного из бензола и пиридина, конденсированного с 6-членным неароматическим гетероциклическим кольцом, имеющим от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О и δ, причем указанная бициклическая группа является незамещенной или замещенной одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-С4-алкила, С1-С3-алкилокси, галоген-С1-С3-алкила, атома галогена, =0, -СН -ОН и фенила.
  2. 2. Соединение по п.1, в котором А представлен общей формулой (А1) в которой Υ, К1, К2, К3, К4 и К5 имеют значения, определенные в п.1.
  3. 3. Соединение по п.1, в котором А представлен общей формулой (А2) в которой Υ, К1, К2, К3, К4 и К5 имеют значения, определенные в п.1.
  4. 4. Соединение по п.1, в котором А представлен общей формулой (Л3)
    - 42 022776 (АЗ) в которой X, Υ, К1, К2, К3, К4, К6 и К7 имеют значения, определенные в п.1.
  5. 5. Соединение по п.1, в котором А представлен общей формулой (А4)
    Я (А4)
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-5, в котором Ό обозначает незамещенный фенил или фенил, замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из разветвленного С1-С4-алкила; прямого С1-С4-алкила в орто- или мета-положении относительно сульфонамидной группы; 0-С3-алкилокси; галоген-Ц-Сз-алкила; галоген-Ц-Сз-алкилокси; атома галогена; -СЫ; -ОН и фенила.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-5, в котором Ό обозначает незамещенный нафтил или нафтил, замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-С4алкила; 0-С3-алкилокси; галоген-С1-С3-алкила; атома галогена; -СЫ; -ОН и фенила.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-5, в котором Ό обозначает 5-членную ароматическую гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ы, О и 8, в которых Ό незамещен или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-С4-алкила; 0-С3-алкилокси; галоген-С1-С3-алкила; атома галогена; -СЫ; -ОН и фенила.
  9. 9. Соединение по п.8, в котором Ό обозначает тиенил.
  10. 10. Соединение по любому из пп.1-5, в котором Ό обозначает бензольное кольцо, конденсированное с 5-членным ароматическим гетероциклическим кольцом, имеющим от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О, 8, в которых Ό незамещен или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-С4-алкила; С1-С3-алкилокси; галоген0-С3-алкила; атома галогена, -СЫ; -ОН и фенила.
  11. 11. Соединение по п.10, в котором Ό выбран из группы, состоящей из 1-бензотиофен-3-ила, 1бензотиофен-2-ила, 1-бензофуран-2-ила, 1-бензофуран-3-ила, 1Н-бензимидазол-2-ила, 1Н-индол-2-ила, 1Н-индол-5-ила, 1Н-индол-6-ила, 1Н-индазол-7-ила, 1Н-индазол-6-ила, 1,2-бензоксазол-5-ила, 1,3бензоксазол-4-ила, 1,3-бензотиазол-4-ила и 1,3-бензотиазол-5-ила.
  12. 12. Соединение по любому из пп.1-5, в котором Ό обозначает бициклическую группу, состоящую из бензольного кольца, конденсированного с 5-членным неароматическим гетероциклическим кольцом, имеющим от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ν, О, 8, и в которых Ό незамещен или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-С4-алкила; 0-С3-алкилокси; галоген-С1-С3-алкила; атома галогена; =0; -СЫ; -ОН и фенила.
  13. 13. Соединение по п.12, в котором Ό выбран из группы, состоящей из 2,3-дигидро-1-бензофуран-5ила, 2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-6-ила, 2-оксо-1,3-дигидро-2Н-индол-5-ила и 1,3-бензодиоксол-5ила.
  14. 14. Соединение по любому из пп.1-5, в котором Ό обозначает бициклическую группу, состоящую из кольца пиридина, конденсированного с 5-членным ароматическим гетероциклическим кольцом, имеющим от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из Ы, 0, 8, в которых Ό незамещен или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из 0-С4-алкила; С1-С3-алкилокси; галоген-С1-С3-алкила; атома галогена; -СЫ; -ОН и фенила.
  15. 15. Соединение по п.14, в котором Ό выбран из группы, состоящей из имидазо[1,2-а]пиридин-3-ила и 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ила.
  16. 16. Соединение по любому из пп.1-15, в котором η=2.
  17. 17. Соединение по любому из пп.1-15, в котором η=3.
  18. 18. Соединение по любому из пп.1-15, в котором η=4.
  19. 19. Соединение по любому из пп.1-18, в котором А связан с Е через атом углерода бензольного кольца.
  20. 20. Соединение по любому из пп.1-18, в котором А связан с Е через атом углерода гетероцикличе- 43 022776 ского кольца.
  21. 21. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений: М-{4-[4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]бутил}нафталин-1-сульфонамид, Ы-{4-[4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]бутил}нафталин-2-сульфонамид, 4-фтор-Ы-{4-[4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]бутил}бензолсульфонамид,
    3 -фтор-Ы-{4-[4-(5-хлор-1Н-индол-3 -ил)-3,6-дигидропиридин-1 (2Н)-ил]бутил}бензолсульфонамид, 4-хлор-Н-{4-[4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]бутил}бензолсульфонамид, 3-хлор-Н-{4-[4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]бутил}бензолсульфонамид, 3-метил-Ы-{4-[4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]бутил}бензолсульфонамид,
    3- гидрокси-Ы-{4-[4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]бутил}бензолсульфонамид,
    4- метокси-Ы-{4-[4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]бутил}бензолсульфонамид,
    Ы-{3-[4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]пропил}нафталин-1-сульфонамид, Ы-{3-[4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]пропил}нафталин-2-сульфонамид, 4-фтор-Ы-{3-[4-(5-хлор-1Н-индол-3 -ил)-3,6-дигидропиридин-1 (2Н)-ил]пропил}бензолсульфонамид, 3 -фтор-Ы-{3-[4-(5-хлор-1Н-индол-3 -ил)-3,6-дигидропиридин-1 (2Н)-ил]пропил}бензолсульфонамид, 4-хлор-Ы-{3-[4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]пропил}бензолсульфонамид, 3-хлор-Ы-{3-[4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]пропил}бензолсульфонамид, 3-гидрокси-Ν-ί 3-[4-(5-хлор-1Н-индол-3 -ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]пропил}бензолсульфонамид, ^{2-[4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]этил}нафталин-1-сульфонамид, ^{2-[4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]этил}нафталин-2-сульфонамид, ^{2-[4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]этил}-4-фторбензолсульфонамид,
    3- фторШ-{2-[4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]этил}бензолсульфонамид,
    4- хлорШ-{2-[4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]этил}бензолсульфонамид, 3-хлорШ-{2-[4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]этил}бензолсульфонамид, 3-метилШ-{2-[4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]этил}бензолсульфонамид,
    3- гидроксиШ-{2-[4-(5-хлор-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]этил}бензолсульфонамид,
    4- хлорШ-{4-[4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-ил]бутил}бензолсульфонамид, ^[4-[4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3 -ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил]бутил] -3 -хлорбензолсульфонамид, ^[3-[4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3 -ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил] пропил] -3 -хлорбензолсульфонамид, ^[4-[4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3 -ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил]бутил] -3 -фторбензолсульфонамид, ^[3-[4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3 -ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил] пропил] -3 -фторбензолсульфонамид, ^[4-[4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]бутил]-4-трет-бутилбензолсульфонамид, ^[4-[4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]бутил]нафталин-1-сульфонамид, ^[4-[4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]бутил]нафталин-2-сульфонамид, ^[4-[4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]бутил]-4-фторбензолсульфонамид, ^[4-[4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]бутил]-3-гидроксибензолсульфонамид, ^[4-[4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]бутил]-3-метилбензолсульфонамид, ^[4-[4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]бутил]нафталин-2-сульфонамид,
    3-фторШ-[4-[4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]бутил]бензолсульфонамид, ^[4-[4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]бутил]-3-сульфонамид оксибензола, ^[4-[4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]бутил]-3-метилбензолсульфонамид,
    3-фторШ-[3-[4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]пропил]бензолсульфонамид, ^[3-[4-(5-фтор-1Н-индол-3 -ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]пропил] -3 -сульфонамид оксибензола, ^[2-[4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]этил]нафталин-2-сульфонамид,
    3-фторШ-[2-[4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]этил]бензолсульфонамид, ^[2-[4-(5-фтор-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]этил]-3-метилбензолсульфонамид, ^[3-[4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]пропил]нафталин-1-суль- 44 022776 фонамид, ^[3-[4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3 -ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил] пропил]нафталин-2сульфонамид, ^[3-[4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3 -ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил] пропил] -4-фторбензолсульфонамид,
    4-хлор^-[3-[4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]пропил]бензолсульфонамид, ^[3-[4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3 -ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил] пропил] -3 -гидроксибензолсульфонамид, ^[3-[4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3 -ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил] пропил] -3 -метилбензолсульфонамид, ^[2-[4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3 -ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил]этил] нафталин-1-сульфонамид, ^[2-[4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3 -ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил]этил] нафталин-2-сульфонамид, ^[2-[4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]этил]-4-фторбензолсульфонамид, ^[2-[4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3 -ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил]этил] -3 -фторбензолсульфонамид,
    4-хлор-^[2-[4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]этил]бензолсульфонамид,
    3 -хлор-^[2-[4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3 -ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил]этил]бензолсульфонамид, ^[2-[4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3 -ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил]этил] -3 -гидроксибензолсульфонамид, ^[2-[4-(5-хлор-2-метил-1Н-индол-3 -ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил]этил] -3 -метилбензолсульфонамид, и его фармацевтически приемлемые соли.
  22. 22. Применение соединения формулы (Ι), определенного в любом из пп.1-21, в качестве лекарственного средства для лечения и/или профилактики нарушений центральной нервной системы, связанных с допаминергической, и/или серотонинергической, и/или норадренергической трансмиссией.
  23. 23. Фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (Ι), определенное в любом из пп.1-21, в качестве активного ингредиента в комбинации с фармацевтически приемлемым(и) носителем(ями) и/или эксципиентом(ами) для лечения и/или профилактики нарушений центральной нервной системы, связанных с допаминергической, и/или серотонинергической, и/или норадренергической трансмиссией.
  24. 24. Применение соединений формулы (Ι), как определено в любом из пп.1-21, для лечения и/или профилактики нарушений центральной нервной системы, связанных с допаминергической, и/или серотонинергической, и/или норадренергической трансмиссией.
  25. 25. Применение по п.24, в котором нарушение центральной нервной системы выбрано из шизофрении; шизоаффективных расстройств; шизофрениформных расстройств; бредовых синдромов; аффективного расстройства; биполярного расстройства; мании; депрессии; тревожных нарушений различной этиологии; стрессовых реакций напряжения; расстройств сознания; комы; делирия; агрессии; психомоторного возбуждения; нарушений сна различной этиологии; синдромов отмены различной этиологии; зависимости; болевых синдромов различной этиологии; интоксикации психотропными веществами; нарушений мозгового кровообращения различной этиологии; психосоматических нарушений различной этиологии; конверсионных нарушений; диссоциирующих нарушений; нарушений мочеиспускания; аутизма, ноктурии, заикания, тиков; когнитивных нарушений различных типов, включая болезнь Альцгеймера.
EA201390398A 2010-09-17 2011-09-16 Арилсульфонамиды для лечения заболеваний цнс EA022776B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL39243610A PL392436A1 (pl) 2010-09-17 2010-09-17 Pochodne arylosulfonamidów do leczenia chorób odśrodkowego układu nerwowego
PCT/EP2011/066054 WO2012035123A1 (en) 2010-09-17 2011-09-16 Arylosulfonamides for the treatment of cns diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201390398A1 EA201390398A1 (ru) 2013-07-30
EA022776B1 true EA022776B1 (ru) 2016-02-29

Family

ID=44789428

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201390398A EA022776B1 (ru) 2010-09-17 2011-09-16 Арилсульфонамиды для лечения заболеваний цнс

Country Status (15)

Country Link
US (2) US8822517B2 (ru)
EP (1) EP2616440A1 (ru)
JP (1) JP5899218B2 (ru)
KR (1) KR20130143569A (ru)
CN (2) CN104529999A (ru)
AU (1) AU2011303807B2 (ru)
BR (1) BR112013006313A2 (ru)
CA (1) CA2808246A1 (ru)
EA (1) EA022776B1 (ru)
MX (1) MX2013002956A (ru)
NZ (1) NZ607031A (ru)
PL (1) PL392436A1 (ru)
UA (1) UA109793C2 (ru)
WO (1) WO2012035123A1 (ru)
ZA (2) ZA201302390B (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105085436B (zh) 2014-04-19 2019-08-16 广东东阳光药业有限公司 磺酰胺类衍生物及其在药物上的应用
CN106749219A (zh) * 2015-11-20 2017-05-31 江苏恩华药业股份有限公司 一种内酰胺类衍生物及其应用
CN107602446B (zh) * 2016-07-12 2020-04-07 中国科学院上海药物研究所 1,4-双取代-1,2,3,6-四氢吡啶类化合物、其制备方法、药物组合物及其应用
WO2021132311A1 (ja) * 2019-12-24 2021-07-01 大日本住友製薬株式会社 脂肪族酸アミド誘導体
EP4159718A4 (en) * 2020-05-29 2023-10-04 Daegu-Gyeongbuk Medical Innovation Foundation SULFONAMIDE DERIVATIVE AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING SAME AS ACTIVE INGREDIENT FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF MENTAL ILLNESS
KR102447231B1 (ko) * 2020-05-29 2022-09-27 재단법인 대구경북첨단의료산업진흥재단 설폰아미드 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 정신질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5670511A (en) * 1995-01-12 1997-09-23 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Indolepiperidine derivatives
EP0976732A1 (en) * 1997-03-31 2000-02-02 Eisai Co., Ltd. 1,4-substituted cyclic amine derivatives

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2258843B1 (ru) * 1974-01-30 1977-09-09 Roussel Uclaf
EP0185429A1 (en) 1984-12-21 1986-06-25 Duphar International Research B.V New bicyclic heteroaryl piperazines
JP2556722B2 (ja) 1988-02-18 1996-11-20 興和株式会社 新規なスルホンアミド化合物
GB9825413D0 (en) * 1998-11-19 1999-01-13 Lilly Co Eli Pharmaceutical compounds
GB9906624D0 (en) * 1999-03-23 1999-05-19 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
CA2511502A1 (en) * 2002-12-27 2004-07-15 H. Lundbeck A/S 1,2,4-triaminobenzene derivatives,useful for treating disorders of the central nervous system
US7153858B2 (en) 2003-01-31 2006-12-26 Epix Delaware, Inc. Arylpiperazinyl compounds
US7135575B2 (en) * 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
CA2637531A1 (en) * 2006-02-17 2007-08-30 Memory Pharmaceuticals Corporation Compounds having 5-ht6 receptor affinity

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5670511A (en) * 1995-01-12 1997-09-23 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Indolepiperidine derivatives
EP0976732A1 (en) * 1997-03-31 2000-02-02 Eisai Co., Ltd. 1,4-substituted cyclic amine derivatives

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FORBES I.T. ET AL.: "CCR2B receptor antagonists: conversion of a weak HTS hit to a potent lead compound", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, PERGAMON, ELSEVIER SCIENCE, GB, vol. 10, no. 16, 21 August 2000 (2000-08-21), pages 1803-1806, XP004216003, ISSN: 0960-894X, DOI: 10.1016/S0960-894X(00)00347-4 compound 10 *
ISHIZUMI K. ET AL.: "SUCCINIMIDE DERIVATIVES. II.1) SYNTHESIS AND ANTIPSYCHOTIC ACTIVITY OF N- not 4- not 4-(1,2-BENZISOTHIAZOL-3-YL)-l-PIPERAZINYL 3/4 BUTYL 3/4 1,2-CIS-CYCLOHEXANEDICARBOXIMIDE (SM-9018) AND RELATED COMPOUNDS2.3)", CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN, PHARMACEUTICAL SOCIETY OF JAPAN, vol. 12, no. 43, 1 December 1995 (1995-12-01), pages 2139-2151, XP001026361, ISSN: 0009-2363 compound 45 *
LEOPOLDO M. ET AL.: "Structure-affinity relationship study on N-[4-(4-arylpiperazin-1-yl)butyl]arylcarboxamides as potent and selective dopamine D3 receptor ligands", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, US, vol. 45, no. 26, 22 November 2002 (2002-11-22), pages 5727-5735, XP002256410, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/JM020952A the whole document *
LEOPOLDO MARCELLO ET AL.: "Design, synthesis, and binding affinities of potential positron emission tomography (PET) ligands for visualization of brain dopamine D-3 receptors", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, US, vol. 49, no. 1, 1 January 2006 (2006-01-01), pages 358-365, XP002465112, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/JM050734S the whole document *
NAVAS ET AL.: "Analogues of the potential antipsychotic agent 1192U90: amide modifications", BIOORGANIC AND MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 6, 12 January 1998 (1998-01-12), pages 811-823, XP002662901, the whole document *
NORMAN ET AL.: "STRUCTURE-ACTIVITY RELATIONSHIPS OF A SERIES OF SUBSTITUTED BENZAMIDES: POTENT D2/5-HT2 ANTAGONISTS AND 5-HT1A AGONISTS AS NEUROLEPTIC AGENTS", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, US, vol. 39, no. 5, 1 March 1996 (1996-03-01), pages 1172-1178, XP002050407, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/JM950551D the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
ZA201305970B (en) 2014-04-30
CA2808246A1 (en) 2012-03-22
KR20130143569A (ko) 2013-12-31
NZ607031A (en) 2014-06-27
PL392436A1 (pl) 2012-03-26
US8822517B2 (en) 2014-09-02
CN104529999A (zh) 2015-04-22
US20130172365A1 (en) 2013-07-04
WO2012035123A1 (en) 2012-03-22
EA201390398A1 (ru) 2013-07-30
AU2011303807B2 (en) 2014-07-17
US9120767B2 (en) 2015-09-01
BR112013006313A2 (pt) 2016-06-07
AU2011303807A1 (en) 2013-02-28
JP5899218B2 (ja) 2016-04-06
JP2013540738A (ja) 2013-11-07
MX2013002956A (es) 2013-05-09
ZA201302390B (en) 2013-12-23
UA109793C2 (ru) 2015-10-12
US20140336200A1 (en) 2014-11-13
EP2616440A1 (en) 2013-07-24
CN103108864A (zh) 2013-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5652246A (en) Piperidine compounds
US8242163B2 (en) Pyrone-indole derivatives and process for their preparation
EA007008B1 (ru) Триамидзамещённые индолы, бензофураны и бензотиофены в качестве ингибиторов микросомального белка, переносящего триглицериды, (мтр) и/или ингибиторов секреции аполипопротеина в (аро в)
JPH11506472A (ja) ５―ｈｔ１ａおよび／または５―ｈｔ１ｄ受容体の選択的（アンタ）アゴニストとしてのベンジル（イデン）―ラクタム誘導体、その調製法及びその使用法
EA022776B1 (ru) Арилсульфонамиды для лечения заболеваний цнс
KR20140068243A (ko) 대사 질환 및 관련 장애의 치료를 위한 모노아실글리세롤 리파제 억제제
JP2016506939A (ja) 神経学的疾患および状態の処置に有用なスピロ−キナゾリノン誘導体
JP2008508250A (ja) Ｎｒ２ｂ受容体アンタゴニストとしてのキヌレン酸アミド誘導体
EA013875B1 (ru) Аминоарильные сульфонамидные производные как функциональные 5-нтлиганды
IL198821A (en) Compounds 5– (Phiprazinylmethyl) –1– (Arylsulfonyl) –Indol
JP5628937B2 (ja) ５−ｈｔ６受容体リガンドとしてのスルホン化合物
AU2019223036B2 (en) Indole and benzimidazole derivatives as dual 5-HT2a and 5-HT6 receptor antagonists
DK152048B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-substituerede tetrahydropyridinylindolderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf.
KR20140040218A (ko) 중추 신경계 질환의 치료를 위한 인돌아민 유도체
US20110224247A1 (en) Azaisoquinolinone derivatives as nk3 antagonists
WO2011110183A1 (en) Azaisoquinolinone derivatives as nk3 antagonists
MXPA06010630A (en) Novel benzyl(idene)-lactam derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU