EA007008B1 - Триамидзамещённые индолы, бензофураны и бензотиофены в качестве ингибиторов микросомального белка, переносящего триглицериды, (мтр) и/или ингибиторов секреции аполипопротеина в (аро в) - Google Patents

Триамидзамещённые индолы, бензофураны и бензотиофены в качестве ингибиторов микросомального белка, переносящего триглицериды, (мтр) и/или ингибиторов секреции аполипопротеина в (аро в) Download PDF

Info

Publication number
EA007008B1
EA007008B1 EA200301310A EA200301310A EA007008B1 EA 007008 B1 EA007008 B1 EA 007008B1 EA 200301310 A EA200301310 A EA 200301310A EA 200301310 A EA200301310 A EA 200301310A EA 007008 B1 EA007008 B1 EA 007008B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
methyl
independently
phenyl
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
EA200301310A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200301310A1 (ru
Inventor
Питер Бертинато
Алан Элвуд Блайз
Брайан Скотт Бронк
Хенгмиао Ченг
Хип Хуатан
Дзин Ли
Клайв Филип Мейсон
Original Assignee
Пфайзер Продактс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Продактс Инк. filed Critical Пфайзер Продактс Инк.
Publication of EA200301310A1 publication Critical patent/EA200301310A1/ru
Publication of EA007008B1 publication Critical patent/EA007008B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/655—Azo (—N=N—), diazo (=N2), azoxy (>N—O—N< or N(=O)—N<), azido (—N3) or diazoamino (—N=N—N<) compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Данное изобретение относится к триамидным ингибиторам МТР/АроВ формулы 1, где R-Rтакие, как определено в подробном описании, а также к фармацевтическим композициям и их применению, и к способам получения соединений. Соединения по данному изобретению эффективны при лечении ожирения и расстройств липидного обмена.

Description

Область изобретения
Данное изобретение относится к триамид-замещенным гетеробициклическим соединениям. Эти соединения являются ингибиторами микросомального белка, переносящего триглицериды, (МТР) и/или ингибиторами секреции аполипопротеина В (Аро В), и эффективны при лечении ожирения и связанных с ним заболеваний. Эти соединения также эффективны для профилактики и лечения атеросклероза и его клинических последствий, для снижения уровня липидов сыворотки, и для профилактики и лечения связанных с ним заболеваний. Данное изобретение, кроме того, относится к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и к способам лечения ожирения, атеросклероза и родственных заболеваний и/или состояний с помощью указанных соединений, либо как таковых, либо в сочетании с другими лекарственными средствами, включая агенты, снижающие уровень липидов. Кроме того, данное изобретение относится к некоторым способам и к связанным с ними промежуточным соединениям, которые используются для получения соединений по данному изобретению.
Предпосылки изобретения
Микросомальные белки, переносящие триглицериды, катализируют транспорт триглицерида, холестерилового эфира и фосфолипидов, и входят в состав комплекса липопротеинов, содержащих Аро В, биомолекул, которые способствуют образованию атеросклеротических бляшек, в качестве предполагаемого медиатора. Более конкретно, внутриклеточное (просвет микросомальной фракции) и тканевое (печень и кишечник) распределение МТР наводит на мысль о том, что в комплексе липопротеинов плазмы МТР играет роль сайтов сборки липопротеинов плазмы. Способность МТР катализировать транспорт триглицеридов между мембранами согласуется с этим предположением и означает, что МТР может катализировать транспорт триглицеридов от места их синтеза на мембране эндоплазматического ретикулюма к образующимся липопротеиновым частицам в просвете эндоплазматического ретикулюма.
Таким образом, соединения, которые ингибируют МТР и/или же ингибируют секрецию Аро В, эффективны при лечении атеросклероза и других состояний, с ним связанных. Такие соединения также эффективны при лечении других заболеваний или состояний, при которых ингибирование МТР и/или секреции Аро В может снизить уровни холестерина и триглицеридов в сыворотке. Такие состояния могут включать в себя, например, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, панкреатит и ожирение; и гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию и гиперлипидемию, связанные с панкреатитом, ожирением и диабетом. Более подробное описание см., например, в АеИегаи е! а1., 8с1епсе, 258, 999-1001, (1992), АеИегаи е! а1., Вюсйет. Вюрйуз. Ас!а., 875, 610-617 (1986), в публикации европейской патентной заявки N 0584446 А2 и 0643057 А1, последние относятся к некоторым соединениям, которые эффективны в качестве ингибиторов МТР. Другие примеры ингибиторов МТР могут быть найдены, например, в патентах США 5712279, 5741804, 5968950, 6066653 и 6121283; в публикациях международных патентных заявок РСТ АО 96/40640, АО 97/43257, АО 98/27979, АО 99/3-3800 и АО 00/05201; и в публикациях европейских патентных заявок ЕР 584446 и ЕР 643057.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы 1
или к их фармацевтически приемлемым солям, где
К1 является заместителем в 5 или 6 положении формулы 1 и имеет структуру
т равно целому числу от 0 до 5;
п равно целому числу от 0 до 3;
р равно целому числу от 0 до 3;
Б представляет собой -С(О^(К9)-, то есть, Б имеет структуру
К9 (γ-Ц О
Х представляет собой N или С(КС);
К2, К8, К11, К12, К13 и К16, каждый независимо, выбраны из галогена, циано, нитро, азидо, амино, гидрокси, (С1-С6)алкила, (С2-С6)алкокси, метокси, (С1-С6)алкокси (С1-С6)алкила, моно-, ди- или тригалоген (С2-С6)алкила,
- 1 007008 перфтор (С2-С4)алкила, трифторметила, трифторметил (С1-С5)алкила, моно-, ди- или тригалоген(С2-С6)алкокси, трифторметил(С1-С5)алкокси, (С1-С6)алкилтио, гидрокси(С1-С6)алкила, (С3-С8)циклоалкил(СКаКь)ч-, (С2С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, (С1-С6)алкиламино-, (С1-С6)диалкиламино, амино(С1-С6)алкила-, -(СКаКь)чК1КаК14, -С(О^КаК14, ^К14С(О)К15, ΝΚ14ΟΚ15, -СН=КЮК15, -Ж14С(О)ОК15, -\1\':8(( )).!<'. -С(О)К15, -С(8)К15, -С(О)ОК15, -ОС(О)К15, -8( 4, -8(О)3К15 или -(СКаК\8(О)3К15;
каждый Ка и Кь независимо представляет собой Н или (С1-С6)алкил;
Кс представляет собой Н или К11;
каждое р независимо равно целому числу от 0 до 6;
каждое независимо равно 0, 1 или 2;
К3 представляет собой Н, галоген, (С1-С6)алкил, или моно-, ди- или тригалоген(С1-С6)алкил;
К4 представляет собой Н, (С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, -С(О)К15, -С(8)К15, -(СКаКь)1О(С1-С6алкил), (СКаКь)18(С1-С6 алкил), -(СКаКь)гС(О)К15, -(СКаКь)гК15, -8О2К15 или -(СКаКь)ч-фенил, где фенильная группа необязательно замещена от одного до пяти независимо выбранными К16;
каждое г независимо равно целому числу от 2 до 5;
каждое ΐ независимо равно целому числу от 1 до 6;
К5, К6 и К9, каждый, независимо, представляет собой Н, (С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, -С(О)К15, -С(8)К15, -(СКаКь)1О(СгС6 алкил), -(СКаКь)18(СгС6алкил), -(СКаКь)гС(О)К15, -(СКаКь)гК15 или -8О2К15;
К7 представляет собой фенил, пиридил, фенил-Ζ1- или пиридил-Ζ1-, где фенильная или пиридильная группы необязательно замещены от одного до пяти независимо выбранными К12;
Ζ1 представляет собой -8О2- или -(СКаКь)¥-;
ν независимо равно целому числу от 1 до 6;
К10 представляет собой фенил, пиридил, фенил-Ζ2- или пиридил-Ζ2-, где фенильная или пиридильная группы необязательно замещены от одного до пяти независимо выбранными К13;
Ζ2 представляет собой -8(О)_,-, -О-, -(СКаКь)те- или -(О)к(СКаКь)те(О)к(СКаКь)ч-;
\ν независимо равно целому числу от 1 до 6;
каждое к независимо равно 0 или 1;
каждый К14 независимо представляет собой Н, (С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, -С(О)К15, -С(8)К15, -(СКаКь)1О(СгС6 алкил), -(СКаКь)48(С1-С6 алкил), - (СКаКь)гС(О)К15, -(СКаКь)К15 или -8О2К15;
каждый К15 независимо представляет собой Н, (С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, трифторметил, трифторметил (С1-С5)алкил, где алкильные части вышеуказанных групп К15 необязательно независимо замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из С1-С6алкила, С1-С6алкокси, амино, гидрокси, галогена, циано, нитро, трифторметила и трифторметокси;
и где любой вышеуказанный фрагмент «алкил», «алкенил» или «алкинил», содержащий группу СН3 (метил), СН2 (метилен) или СН (метин), которая не замещена галогеном, 8О или 8О2, или присоединена к атому Ν, О или 8, необязательно несет на указанной метильной, метиленовой или метиновой группе заместитель, выбранный из группы, включающей галоген, -ОКа, -8Ка и ^КаКь
В одном из воплощений данного изобретения, Ь присоединен во 2 положении К1 и в 5 положении формулы 1, то есть, соединение формулы 1 имеет структуру формулы 1а
В еще одном воплощении данного изобретения, Ь присоединен во 2 положении К1 и в 5 положении формулы 1, и К10 присоединен в 3' положении.
В еще одном воплощении данного изобретения, Ь присоединен в 3 положении К1 и в 5 положении формулы 1. В другом воплощении данного изобретения, Ь присоединен в 3 положении К1 и в 5 положении формулы 1, и Х представляет собой Ν. Еще в одном воплощении изобретения, Ь присоединен в 3 положении К1 и в 5 положении формулы 1, Х представляет собой Ν, и К10 присоединен во 2 положении К1. В других воплощениях данного изобретения, присоединение Ь к К1 выбрано из 3, 4, 5 или 6 положения, и присоединение Ь к соединению формулы 1 выбрано из 5 положения или 6 положения.
В еще одном воплощении данного изобретения Х представляет собой С(Кс).
В еще одном воплощении данного изобретения Х представляет собой С(Кс), т равно 0, η равно 0 и р равно 0 или 1.
В еще одном воплощении данного изобретения Х представляет собой С(Кс), т равно 0, η равно 0 и р равно 0 или 1, и К10 представляет собой фенил-Ζ2-, присоединенный в 3 положении К1, где группа фенил К10 необязательно замещена от одного до пяти независимо выбранными К13.
- 2 007008
В еще одном воплощении данного изобретения Х представляет собой С(ВС), т равно 0, η равно 0 и р равно 0 или 1, и В10 представляет собой фенил, присоединенный в 3 положении К1, где группа фенил В10 необязательно замещена от одного до пяти независимо выбранными В13.
В еще одном воплощении данного изобретения, В7 представляет собой фенил-Ζ1, где фенильная группа необязательно замещена от одного до пяти независимо выбранными В12. В предпочтительном воплощении данного изобретения Ζ1 представляет собой -(СВаВь)у-, и в более предпочтительном воплощении Ζ1 представляет собой метилен, то есть, -СН2-.
В еще одном воплощении данного изобретения, В4, В5, В6 и В9, каждый, независимо, выбраны из Н, (С1-С6)алкила, -(СВаВь)чО(С1-С6 алкил) или -(СВаВь)гВ15.
В еще одном воплощении данного изобретения, каждый В12 независимо выбран из галогена, гидрокси, (С1С6)алкила, метокси, (С2-С6)алкокси, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкила, моно-, ди- или тригалоген(С2-С6)алкила, трифторметила, трифторметил(С1-С5)алкила, моно-, ди- или тригалоген(С2-С6)алкокси, трифторметил(С1-С5)алкокси, (С1-С6)алкилтио и гидрокси(С1-С6)алкила.
В еще одном воплощении данного изобретения каждый В13 независимо выбран из галогена, гидрокси, амино, циано, (С1-С6)алкила, (С2-С6)алкенила, метокси, (С2-С6)алкокси, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкила, моно-, диили тригалоген(С2-С6)алкила, трифторметила, трифторметил(С1-С5)алкила, моно-, ди- или тригалоген(С2-С6)алкокси, трифторметил(С1-С5)алкокси, (С1-С6)алкилтио, гидрокси(С1-С6)алкила, -С(О)ОВ15 и -ИВ14С(О)В15; где В14 представляет собой Н или (С1-С6)алкил; и где В15 представляет собой Н или (С1-С6)алкил.
В еще одном воплощении данного изобретения В10 представляет собой фенил, присоединенный в 3 положении В1, где фенильная часть В10 необязательно замещена одним В13. В предпочтительном воплощении, В10 и В1 оба представляют собой фенил, так что В1 и В10 вместе образуют 1,1'-бифенильную группу, где В10 включает 1'-6' положения группы бифенила, и В13 является заместителем в 4' положении бифенила.
В еще одном воплощении данного изобретения В4 представляет собой Н, (С1-С6)алкил или -(СВаВь)чО(С1С6алкил).
В еще одном воплощении данного изобретения углерод, обозначенный «а» в формуле 1, имеет «(8)» конфигурацию.
В предпочтительном воплощении данного изобретения В13 представляет собой трифторметил.
В еще одном предпочтительном воплощении данного изобретения В3 представляет собой Н, галоген или (С1-С6)алкил.
В более предпочтительном воплощении данного изобретения В6 представляет собой метил.
В особенно предпочтительном воплощении данного изобретения соединение формулы 1 представляет собой {2-[бензил(метил)амино]-2-оксо-1-фенилэтил}амид (8)-1-этил-5-[(4'-трифторметилбифенил2-карбонил)амино]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.
В еще одном особенно предпочтительном воплощении данного изобретения соединение формулы 1 представляет собой (8)-Ы-{2-[бензил(метил)амино]-2-оксо-1-фенилэтил}-1-метил-5-[4'-(трифторметил)[1,Г-бифенил]-2-карбоксамидо]-1Н-индол-2-карбоксамид.
В еще одном более предпочтительном воплощении данного изобретения В3 представляет собой хлор.
В еще одном особенно предпочтительном воплощении данного изобретения соединение формулы 1 выбрано из группы, состоящей из {2-[бензил(метил)амино]-2-оксо-1-фенилэтил)амида 3-хлор-5-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты;
{2-[бензил(метил)амино]-2-оксо-1 -фенилэтил}амида 3 -хлор-1 -метил-5-[(4'-трифторметилбифенил2-карбонил)амино]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты;
[2-({[(бензилметилкарбамоил)фенилметил]метиламино}метил)-3-хлор-1-метил-1Н-индол-5ил]амида 4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты, которая иначе называется: {N-[2(бензил(метил)амино)-2-оксо-1-фенилэтил]метил}амид 3-хлор-1-метил-5-[(4'-трифторметилбифенил-2карбонил)амино]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты;
{2-[бензил(метил)амино]-2-оксо-1 -фенилэтил}амида 3 -хлор-1 -метил-5-[метил-(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты; и (2-[бензил(метил)амино]-2-оксо-1 -фенилэтил}амида 3 -хлор-1 -этил-5-[(4'-трифторметилбифенил-2карбонил)амино]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.
В еще одном воплощении данного изобретения Х представляет собой С(ВС), т равно 0, η равно 0, и р равно 0 или 1, и В10 представляет собой фенил-Ζ2-, присоединенный в 3'-положении, где фенильная группа В10 необязательно замещена от одного до пяти независимо выбранными В13, и Ζ2 представляет собой О или 8.
В еще одном воплощении данного изобретения В7 представляет собой фенил-Ζ1, где фенильная группа необязательно замещена от одного до пяти независимо выбранными В12, и Ζ1 представляет собой О или 8.
- 3 007008
В еще одном воплощении данного изобретения, К7 представляет собой пиридил-Ζ1, где пиридильная группа необязательно замещена от одного до пяти независимо выбранными К12. В предпочтительном воплощении данного изобретения, Ζ1 представляет собой -(СН2)-.
В еще одном воплощении данного изобретения Х представляет собой Ν, и К10 представляет собой фенил, необязательно замещенный от одного до пяти независимо выбранными К13.
В еще одном воплощении данного изобретения Х представляет собой Ν, и К10 представляет собой фенил, необязательно замещенный от одного до пяти независимо выбранными К13, и К7 представляет собой фенил-Ζ1, где фенильная группа необязательно замещена от одного до пяти независимо выбран12 ными К .
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы 1Ъ
или его фармацевтически приемлемой соли, где:
К1 представляет собой заместитель в 5 или 6 положении формулы 1Ъ и имеет структуру
или когда К7 представляет собой фенил, пиридил, фенил-Ζ1-или пиридил-Ζ1-, необязательно замещенный от одного до пяти независимо выбранными К12, то К1 представляет собой (С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, (С5-С10) бициклоалкил, -(СКаКь)1О(С1-Сбалкил), -(СКаКь)18(С1-Сбалкил), -(СКаКь)гС(О)К15, -(СКаКь)гК15, -8О.-К . (С4С10)гетероциклическую группу, (С5-С10)гетероарил, арил или -(СКаКь)ч-арил, где циклоалкильная, гетероциклическая, гетероарильная или арильная группа необязательно замещена от одного до пяти независимо выбранны ми К16;
т равно целому числу от 0 до 5; η равно целому числу от 0 до 3;
р равно целому числу от 0 до 3;
к представляет собой -С(О^(К9)-, как описано выше;
X1 представляет собой Ν(Ε.4), 8 или О;
X2 представляет собой N или С(КС);
К2, К8, К11, К12, К13 и К16, каждый независимо, выбраны из галогена, циано, нитро, азидо, амино, гидрокси, (С1-С6)алкила, (С2-С6)алкокси, метокси, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкила, моно-, ди-или тригалоген(С2-С6)алкила, перфтор(С2-С4)алкила, трифторметила, трифторметил(С1-С5)алкила, моно-, ди- или тригалоген(С2-С6)алкокси, трифторметил(С1-С5)алкокси, (С1-С6)алкилтио, гидрокси(С1-С6)алкила, (С3-С8)циклоалкил(СКаКь)д-, (С2-С6)алке-
-С(О^КаК14, ^К14С(О)К15, ^К14ОК15, -№=N0^, ^К14С(О)ОК15, ^К148(О);К15, -С(О)К15, -С(8)К15, -С(О)ОК15, -ОС(О)К15, -8( ГХК'К11.. -8(О)3К15 или -(СКаКь)ч8(О)3К15;
каждый Ка и Кь независимо представляет собой Н или (С1-С6)алкил;
КС представляет собой Н или К11;
каждое ц независимо равно целому числу от 0 до 6;
каждое независимо равно 0, 1 или 2;
К3 представляет собой Н, галоген, (С1-С6)алкил, или моно-, ди- или тригалоген(С1-С6)алкил;
К4 представляет собой Н, (С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, -С(О)К15, -С(8)К15, -(СКаКь)1О(С1С6алкил), -(СКаКь)£(С1-С6алкил), -(СКаКь)гС(О)К15, -(СКаКь)гК15, -8О2К15 или -(СКаКь)ч-фенил, где фе16 нильная группа необязательно замещена от одного до пяти независимо выбранными К16; каждое г независимо равно целому числу от 2 до 5;
каждое ΐ независимо равно целому числу от 1 до 6;
К5 и К9, каждый, независимо представляет собой Н, (С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, -С(О)К15,
-С(8)К15, -(СКаКь)1О(С1-С6 алкил), -(СКаКь)18(С1-С6 алкил), -(СКаКь)гС(О)К15, -(СКаКь)гК15 или -8О2К15; с>6 и гс с (с с гюш!5 г'/см?!5 /ГчлЛ сугс с
К6 представляет собой Н, (С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, -С(О)К15, -С(8)К15, -(СКаКь)чО(С1-С6алкил),
-(СКаКь)ч8(С1-С6 алкил), -(СКаКь)КгС(О)К15, -(СКаКь)гК15 или -8О2К15;
7
К7 представляет собой (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, -(СКаКь)чО(С1-С6алкил),
-(СКаКь)А(С1-С6 алкил); (С3-С8)циклоалкил, -С(О)К15, -С(8)К15, -(СКаКь)гС(О)К15, -(СКаКь)гС(8)К15, -(СаКь)гК15 или -8О2К15;
или К7 представляет собой фенил, пиридил, фенил-Ζ1- или пиридил-Ζ1-, необязательно замещенный от одного до пяти независимо выбранными К12;
- 4 007008 или К6 и К7, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (С4-С10)гетероциклическую группу, где гетероциклическая группа является моноциклической; где алкильная, циклоалкильная и гетероциклическая группы вышеуказанных групп К6 и К7, необязательно, независимо замещены от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, трифторметила, трифторметокси, азидо, -ОК15, -С(О)К15, -С(О)ОК15, -ОС(О)К15, -1МК14С(О)К15, -С(О)1МКаК14, -ΝΚαΚ14 и -ΝΚ140Κ15, С1-С6 алкила, С2-С6 алкенила и С2-С6 алкинила; и
К10 представляет собой фенил, пиридил, фенил-Ζ2- или пиридил-Ζ2-, где фенильная или пиридильная группа необязательно замещена от одного до пяти независимо выбранными К13;
Ζ2 представляет собой -8(О)Г, -О-, -(СКаКЬ)„- или -(О)к(СКаКЬ)„(О)к(СКаКЬ)ч-;
ν независимо равно целому числу от 1 до 6;
каждое к независимо равно 0 или 1;
или К10 представляет собой ОК17, где К17 представляет собой (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси (С1-С6)алкил, моно-, ди- или тригалоген (С2-С6)алкил, перфтор(С2-С4)алкил, трифторметил(С1-С5)алкил, гидрокси(С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил(СКаКЬ)ч-, (С2-С6)алкенил, или (С2-С6)алкинил;
каждый К14 независимо представляет собой Н, (С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, -С(О)К15, -С(8)К15, -(СКаКь)1О(С1-С6алкил), -(СЗГК ).8(С'-С. алкил), -(СКаКЬ)гС(О)К15', -(СКаКЬфК15 или -8О2К15;
каждый К15 независимо представляет собой Н, (С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, трифторметил, трифторметил(С1-С5)алкил, где алкильные части вышеуказанных групп К15 необязательно независимо замещены от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из С1-С6алкила, С1-С6алкокси, амино, гидрокси, галогена, циано, нитро, трифторметила и трифторметокси;
и где любой вышеуказанный фрагмент «алкил», «алкенил» или «алкинил», содержащий группу СН3 (метил), СН2 (метилен) или СН (метин), которая не замещена галогеном, 8О или 8О2, или присоединена к атому Ν, О или 8, необязательно несет на указанной метильной, метиленовой или метиновой группе заместитель, выбранный из группы, содержащей галоген, -ОКа, -8Ка и -NКаКЬ.
В еще одном воплощении данного изобретения X2 представляет собой С(КС).
В еще одном воплощении данного изобретения X2 представляет собой С(КС), и Ь присоединен во 2 положении К1 и в 5 положении формулы 1Ь.
В еще одном воплощении данного изобретения X2 представляет собой С(КС), и Ь присоединен во 2 положении К1 и в 5 положении формулы 1Ь, К10 представляет собой ОК17 и К7 представляет собой фенилΖ1, где фенильная группа необязательно замещена от одного до пяти независимо выбранными К12. В предпочтительном воплощении данного изобретения Ζ1 представляет собой -(СКаКЬ)1-.
В еще одном воплощении данного изобретения X2 представляет собой С(КС), и Ь присоединен во 2 положении К1 и в 5 положении формулы 1Ь, и К10 представляет собой фенил, присоединенный в 3 положении К1, где фенильная группа К10 необязательно замещена от одного до пяти независимо выбранными К13. В предпочтительном воплощении данного изобретения К6 в формуле 1Ь представляет собой Н или (С1-С4)алкил.
В еще одном предпочтительном воплощении данного изобретения углерод, обозначенный «а» в формуле 1Ь, имеет абсолютную конфигурацию «(8)».
В еще одном воплощении данного изобретения К13 в формуле 1Ь представляет собой Н или триф торметил.
В еще одном предпочтительном воплощении данного изобретения К3 в формуле 1Ь представляет собой Н, галоген или (С1-С6)алкил.
В еще одном предпочтительном воплощении данного изобретения, К7 в формуле 1Ь представляет собой (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил или (С2-С6)алкинил.
В особенно предпочтительном воплощении данного изобретения, соединение выбрано из группы, состоящей из
-хлор-1-метил-5 -[(4'-трифторметилбифенил-23 -хлор-1-метил-5 -[(4'-трифторметилбифенил-23-хлор-1-метил-5-[(4'-трифторметилбифенил-2[2-оксо-1-фенил-2-(проп-2-иниламино)этил]амида карбонил)амино]- 1Н-индол-2-карбоновой кислоты;
[2-(изопропиламино-2-оксо-1-фенилэтил]амида карбонил)амино]-1Н-индол-2- карбоновой кислоты;
[2-оксо-1-фенил-2-(пропиламино)этил]амида карбонил)амино]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты;
[2-(этиламино)-2-оксо-1-фенилэтил]амида 3-хлор-1-метил-5-[метил-(4'-трифторметилбифенил-2карбонил)амино]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты;
[2-(изопропиламино-2-оксо-1-фенилэтил]амида 3-хлор-1-метил-5-[метил-(4'-трифторметилбифенил2-карбонил)амино]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты;
[2-оксо-1-фенил-2-(пропиламино)этил]амида 5-[(бифенил-2-карбонил)амино]-3-хлор-1-метил-1Ниндол-2-карбоновой кислоты; и [2(изопропиламино-2-оксо-1 -фенилэтил]амида 5-[(бифенил-2-карбонил)амино]-3 -хлор-1-метил-1Ниндол-2-карбоновой кислоты.
В одном из воплощений данного изобретения К6 и К7 в формуле 1Ь, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, вместе образуют (С4-С10)гетероциклическую группу, где гетероцикличе
- 5 007008 ская группа, необязательно, независимо замещена 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из (С1-С6)алкила, (С2-С6)алкенила и (С2-С6)алкинила и трифторметила. В предпочтительном воплощении данного изобретения гетероциклическая группа выбрана из пирролидинила, пиперидинила, морфолино и тиоморфолино. В особенно предпочтительном воплощении данного изобретения, гетероциклическая группа представляет собой пирролидинил или морфолино.
Данное изобретение также относится к способу получения соединения формулы 1, который заклю-
где т равно целому числу от 0 до 5; η равно целому числу от 0 до 3; р равно целому числу от 0 до 3; атом азота амидогруппы вышеуказанного -С7О)\(Ц9)-присоединен в 5 или 6 положении индола; Х представляет собой N или С(КС), где Кс представляет собой Н или К11;
К2, К8, К11, К12, К13 и К16, каждый, независимо, выбраны из галогена, циано, нитро, азидо, амино, гидрокси, (С1-С6)алкила, (С2-С6)алкокси, метокси, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкила, моно-, ди- или тригалоген(С2-С6)алкила, перфтор(С2-С4)алкила, трифторметила, трифторметил(С1-С5)алкила, моно-, ди- или тригалоген(С2-С6)алкокси, трифторметил(С1-С5)алкокси, (С1-С6)алкилтио, гидрокси(С1-С6)алкила, (С3-С8)циклоалкил(СКаКь)ч-, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, (С1-С6)алкиламино-, (С1-С6)диалкиламино, амино(С1-С6)алкила-, -(СКаКь^КаК14, -С(О^КаК14, ^К14С(О)К15, Ν^^^5, ^^ΝΟ^5, ^К14С(О)ОК15, ^К148(ОфК15, -С(О)К15, -С(8)К15, -С(О)ОК15, ОС(О)К15, -8О2^аК14, -8(ОфК15 или -(СКаКь)ч8(ОфК15;
каждый Ка и Кь независимо представляет собой Н или (С1-С6)алкил;
каждое с] независимо равно целому числу от 0 до 6;
каждое независимо равно 0, 1 или 2;
К3 представляет собой Н, галоген, (С1-С6)алкил, или моно-, ди- или тригалоген(С1-С6)алкил;
К4 представляет собой Н, (С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, -С(О)К15, -С(8)К15, -(СКаКь)1О(С1-С6алкил), -(СКаКь)48(С1-С6алкил), -(СКаКь)гС(О)К15, -(СКаКь)гК15, -8О2К15 или -(СКаКь)ч-фенил, где фенильная группа необязательно замещена от одного до пяти независимо выбранными К16;
каждое г независимо равно целому числу от 2 до 5;
каждое ΐ независимо равно целому числу от 1 до 6;
К 5 , К 6 и К9, каждый, независимо представляет собой Н, (С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, -С(О)К15, -С(8)К15, -(СКаКьХО(СгС6алкил), -(СаКь)Д(СгС6алкил), -(СКаКь)гС(О)К15, -(СКаКь)гК15 или -8О2К15;
К7 представляет собой фенил, пиридил, фенил-Ζ1- или пиридил-Ζ1-, где фенильная или пиридильная группа необязательно замещена от одного до пяти независимо выбранными К12;
Ζ1 представляет собой -8О2- или -(СКаКь)ц ν независимо равно целому числу от 1 до 6;
К10 представляет собой фенил, пиридил, фенил-Ζ2- или пиридил-Ζ2-, где фенильная или пиридильная группа необязательно замещена от одного до пяти независимо выбранными К13;
Ζ2 представляет собой -8(О)Г, -О-, -(СКаКь)^- или -(О)к(СКаКь)^(О)к(СКаКь)ч-;
V независимо равно целому числу от 1 до 6;
каждое к независимо равно 0 или 1;
каждый К14 независимо представляет собой Н, (С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, -С(О)К15, -С(8)К15, -(СКаКьфО(СгС6алкил), -(СКаКьХ8(СгС6алкил), -(СКаКь)гС(О)К15, -(СКаКь)Щ15 или -8О2К15;
каждый К15 независимо представляет собой Н, (С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, трифторметил, трифторметил(С1-С5)алкил, где алкильный фрагмент вышеуказанных групп К15, необязательно, независимо замещены от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из С1-С6алкила, С1-С6алкокси, амино, гидрокси, галогена, циано, нитро, трифторметила и трифторметокси;
и где любой вышеуказанный фрагмент «алкил», «алкенил» или «алкинил», содержащий группу СН3 (метил), СН2 (метилен) или СН (метин), которая не замещена галогеном, 8О или 8О2, или присоединена к
- 6 007008 атому Ν, О или 8, необязательно несет на указанной группе метила, метилена или метина заместитель, выбранный из группы, содержащей галоген, -ОЕа, -8Еа и -ΝΚαΕ5;
и Ьс выбран из (ί) карбоновой кислоты или ее соли (ίί) активированной формы карбоновой кислоты или (ίίί) альдегида.
В воплощении карбоновая кислота необязательно активирована ίη-δίΐιι с помощью способов, хорошо известных в данной области. Вышеуказанный здесь способ относится к «способу I». Способ I соответствует и относится к способу получения каждого воплощения, предпочтительного воплощения, более предпочтительного воплощения и особенно предпочтительного воплощения соединения формулы 1, подробное повторение которых для краткости опущено. Способы образования амидных связей хорошо известны в данной области, некоторые примеры этого образования здесь приведены.
В воплощении используемая форма амина С может, необязательно, быть солью любой кислоты, которая сочетается с параметрами способа, и может дополнительно или, необязательно, быть раствором, также с совместимым растворителем или смесью растворителей.
В воплощении используемые формы карбоновой кислоты (или ее соли) АВ 1 и амина С (или его соли), необязательно, включают в себя сольваты и гидраты.
В воплощении способа I, амидная связь между АВ1 и С образуется путем взаимодействия АВ1, С и РуВгоР (около 1 экв) в подходящем неводном растворителе с последующим добавлением диизопропилэтиламина (2-3 экв). В предпочтительном воплощении, подходящий растворитель представляет собой метиленхлорид или ДМФ. В более предпочтительном воплощении способа I, растворителем является метиленхлорид. В еще одном предпочтительном воплощении способ I, кроме того, включает в себя перемешивание или встряхивание полученной смеси при комнатной температуре в течение от около 30 мин до около 24 ч. В еще одном предпочтительном воплощении данного изобретения, способ I, кроме того, включает в себя удаление растворителя и очистку продукта с помощью ТСХ или флэшхроматографии, используя в качестве элюирующего растворителя этилацетат/гексан.
В еще одном воплощении способа I амидная связь между АВ1, где Ьс представляет собой альдегид, предпочтительно С(О)Н, и С образуется по способу (здесь, «альдегидный способ»), который включает в себя (а) взаимодействие альдегида АВ1 с С в присутствии кислоты, предпочтительно, уксусной кислоты, в подходящем растворителе, предпочтительно, метиленхлориде, с последующим (Ь) добавлением NаВ(ОАс)3Н и хлороформа. В предпочтительном воплощении альдегидного способа соединение формулы 1 очищают из органического слоя, предпочтительно с помощью флэш-хроматографии, используя метанол/хлороформ. В дополнительном воплощении альдегидного способа альдегид АВ1 образуется (ί) путем взаимодействия соединения формулы АВ1, где Ьс представляет собой карбоновую кислоту, предпочтительно -СООН, с ^О-диметилгидроксиламин гидрохлоридом и РуВгоР в подходящем растворителе; затем (ίί) путем добавления диизопропилэтиламина и (ίίί) путем обработки полученного Ν,Οдиметилгидроксиамида с помощью ОГВАБ в подходящем растворителе с получением соответствующего альдегида. В предпочтительном воплощении альдегидного способа, подходящим растворителем на стадии (ί) является метиленхлорид. В еще одном предпочтительном воплощении альдегидного способа, подходящим растворителем на стадии (ίίί) является ТГФ.
В предпочтительном воплощении способа I, называемом здесь «способом Ю> из-за применения карбодиимида, амидная связь между АВ 1 и С, где Ьс представляет собой карбоновую кислоту, образуется (а) путем взаимодействия АВ1 с карбодиимидом и катализатором, например, гидратом 1гидроксибензотриазола («НОВ!»), в подходящем безводном растворителе, и (Ь) путем добавления в смесь стадии (а) триэтиламина и С. В более предпочтительном воплощении способа Ю карбодиимидом является БОС, то есть, гидрохлорид 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида, и даже еще более предпочтительно, растворителем является метиленхлорид. В еще одном воплощении, способ Ю более того, включает в себя, по крайней мере, дополнительное добавление триэтиламина. В еще одном воплощении, способ Ю кроме того, включает в себя, по крайней мере, дополнительное добавление триэтиламина, необязательно, с дополнительным добавлением карбодиимида. В еще одном воплощении способа Ю, на стадии (а) используется соль кислоты АВ1. Предпочтительно, солью является соль натрия, то есть Ьс представляет собой -С(О)О-№+, и, более предпочтительно, солью является соль калия, то есть Ьс представляет собой -С(О)О-К+, и, особенно предпочтительно, солью является соль калия, то есть Ьс представляет собой -С(О)О-К+, кристаллизующаяся в виде 2,5 моль гидрата. В другом дополнительном воплощении способа кислотную соль АВ1 сначала обрабатывают водным раствором кислоты, а затем она взаимодействует с другими компонентами стадии (а); в данном воплощении, обработка водным раствором кислоты приводит к выпадению свободной кислоты в виде твердого продукта, который собирают для использования на стадии (а). В предпочтительном воплощении стадии обработки кислотой кислотную соль АВ1 обрабатывают водным раствором кислоты, с уровнем рН, доведенным до значения от около 3 до около 4, при нагревании. В более предпочтительном воплощении перед стадией (а) кислотную соль обрабатывали инертной неорганической кислотой, более предпочтительно, концентрированным водным раствором соляной кислоты, или, в качестве варианта, инертной органической кислотой, предпочтительно безводной, и, наиболее предпочтительно, метансульфоновой кислотой. В еще одном дополнительном воплощении соединение формулы 1 очищали (а) промывкой в насыщенном водном растворе гидрокар
- 7 007008 боната натрия, (Ъ) промывкой в водном растворе кислоты, предпочтительно соляной кислоты, и (с) промывкой водой, с получением очищенного соединения формулы 1 в неводном растворителе. В другом дополнительном воплощении неводный растворитель заменяют путем отгонки амилацетатом, амиловым спиртом, смесью метанола или ацетонитрила с диизопропиловым эфиром или, предпочтительно, смесью пропан-2-ола и трет-бутилметилового эфира, и раствор охлаждают для осаждения твердых форм, например, полиморфов, соединения формулы 1. Предпочтительно в раствор соединения формулы 1 в смесях пропан-2-ола и трет-бутилметилового эфира вносили затравку желаемой твердой формы для облегчения выпадения желаемой твердой формы.
В еще одном воплощении вышеуказанного способа, амидная связь между АВ1 и С образуется (а) путем взаимодействия кислоты 1,1'-карбонилдиимидазола с получением его ацилимидазольного производного, то есть, с получением например, Ьс = -С(О)(1-С3Н3Ы2), и (Ъ) путем взаимодействия имидазолида АВ1 с С, предпочтительно в присутствии подходящего основания. В данном воплощении у (8)фенилглициновых производных наблюдается некоторая рацемизация хирального центра «а», таким образом, если желательно сохранить стереохимию, то применение имидазолидной реакции менее предпочтительно, чем применение других описанных выше воплощений. В предпочтительных способах данного изобретения стереохимия фенилглициновой группы сохраняется.
В предпочтительном воплощении каждого воплощения способа I и способа 1С, В5 представляет собой водород, В6 представляет собой водород, В7 представляет собой бензил, т, η и р все равны 0, и углерод, обозначенный «а» в формуле С, имеет «(8)» конфигурацию. В еще одном предпочтительном воплощении способа I, амидная связь между АВ1 и С образуется так же, как и в примере 45, стадия (д). В предпочтительном воплощении способа 1С, В4 представляет собой метил, В5 представляет собой водород, В6 представляет собой метил, В7 представляет собой бензил, т равно 0 и углерод, обозначенный «а» в формуле С, имеет«(8)» конфигурацию, и амидная связь между АВ1 и С образуется так же, как и в примере 44, стадия (ί).
Дополнительные воплощения методов образования амидных связей по способам настоящего изобретения описаны в примерах, и, понятно, что каждое воплощение, приведенное в качестве примера, как описано ниже, входит в объем способов по настоящему изобретению.
В дополнительном воплощении вышеуказанного способа соединение формулы АВ1 получали способом, который включает в себя образование амидной связи между соединением формулы А
и соединением формулы В1 представляет собой (С1-С6)алкиловый эфир карбогде Ьс представляет собой карбоновую кислоту, и Ье новой кислоты, и В2-В11 такие, как определено выше.
В одном из воплощений, амидная связь между А и В1 образуется способом, включающим (а) взаимодействие А и В1 с подходящим основанием, например ΌΙΕΑ, карбодиимидом, например ЕЭС-НС1, и катализатором, например НОВТ, в органическом растворителе, например, ДМФ, затем (Ъ) отгонку летучих компонентов, (с) распределение между органическим растворителем и разбавленным водным раствором кислоты, (б) замену растворителя на нерастворитель, например на трет-бутилметиловый эфир, диизопропиловый эфир или пропан-1-ол, путем отгонки растворителя, и (е) выделение продукта АВ1-е путем фильтрации.
В еще одном воплощении амидная связь между А и В1 образуется способом, включающим в себя (а) взаимодействие А с хлорирующим агентом, например оксалилхлоридом, или, предпочтительно, тионилхлоридом, в совместимом растворителе, например толуоле, ацетонитриле или 1,2-дихлорэтане, в присутствии катализатора с получением хлорангидрида кислоты, то есть А, где I/ = -С(О)С1, (Ъ) необязательно, удаление избытка реагента путем отгонки, (с) взаимодействие хлорангидрида кислоты с В1 в присутствии подходящего основания, например ΌΙΕΑ, в совместимом растворителе, например ОСЕ, толуоле, ЕЮАс, ацетонитриле и их смеси, затем (б) выделение продукта АВ 1-е, как описано в предыдущем воплощении, или, предпочтительно, путем фильтрации сырого продукта из реакционной смеси и вновь суспендированием сырого продукта в подходящих нерастворителях, предпочтительно в смеси водного пропан-2-ола, затем путем повторной фильтрации.
- 8 007008
Существенным признаком вышеуказанного воплощения является применение катализатора при получении хлорангидрида кислоты, то есть А, где Бс = -С(О)С1, для предотвращения образования соответствующего симметричного ангидрида карбоновой кислоты. Предпочтительными катализаторами являются третичные амиды, например ДМФ и 1)МАС, или пиридины, например пиридин или ΏΜΆΡ, или их смеси. Более предпочтительными катализаторами являются третичные бензамиды, например Ν,Νдиметилбензамид. Даже еще более предпочтительными катализаторами являются Ν-алкиллактамы, например Ν-метилпирролидинон. Катализ с помощью солей железа и тетраалкилмочевины, например тетраметилмочевины, хорошо известен в данной области.
Соединения формулы С
ΙΝΚ К или их стереоизомеры, могут быть получены взаимодействием амина формулы ΗΝΚ6Κ7 с соединением формулы
где Кр представляет собой Н или защитную группу.
В одном из воплощений защитной группой является трет-бутилоксикарбонил («ВОС»). В еще одном воплощении, способ включает в себя взаимодействие С' с катализатором, например, ΗΟΒΐ, и карбодиимидом в подходящем растворителе, и добавление амина ΗΝΚ6Κ7. В предпочтительном воплощении, карбодиимид представляет собой Ν,Ν'-дицикло-гексилкарбодиимид. В еще одном предпочтительном воплощении карбодиимид представляет собой БОС. В еще одном предпочтительном воплощении, подходящим растворителем является дихлорметан. В предпочтительном воплощении смесь С', амина ΗΝΚ6Κ7, ΗΟΒΐ и карбодиимида перемешивают в течение от около 30 мин до 24 ч перед дальнейшей обработкой. В одном из воплощений дальнейшая обработка включает в себя обработку водой с получением соединения формулы С. В предпочтительном воплощении амин ΗΝΚ6Κ7 представляет собой Νметилбензиламин, то есть, К6 представляет собой метил, и К7 представляет собой бензил. В еще одном предпочтительном воплощении Кр представляет собой ВОС и амин является Ν-метилбензиламином, и, в более предпочтительном воплощении данного изобретения полученное соединение формулы С, (третбутил (К8)-2-[бензил(метил)амино]-2-оксо-1-фенилэтилкарбамат), обрабатывали трифторуксусной кислотой и триэтилсиланом в дихлорметане, затем проводили обработку водой с получением (Κ8)-Νбензил-Ы-метил-2-фенилглицинамида. В особенно предпочтительном воплощении Кр представляет собой ВОС, и амин является Ν-метилбензиламином, и, в более предпочтительном воплощении данного изобретения, полученное оптически обогащенное соединение формулы С, (трет-бутил (8)-2[бензил(метил)амино]-2-оксо-1-фенилэтилкарбамат), обрабатывали концентрированной соляной кислотой в пропан-2-оле, а затем из смесей пропан-2-ола и трет-бутилметилового эфира происходило предпочтительное осаждение гидрохлорида моногидрата (8)-Ы-бензил-№метил-2-фенилглицинамида, что приводило к эффективному увеличению степени оптического насыщения.
Соль фенилглицинамида может быть получена, например, путем обработки амида, например, (К8)№бензил-Ы-метил-2-фенилглицинамида, с помощью ди(о-толуол)-Б-винной кислоты в подходящем растворителе, например этилацетате, с получением соли ди(о-толуол)-Б-тартрат, например, (КБ)-Х-бензил№метил-2-фенилглицинамида. Тартратные соли фенилглицинамидов могут распадаться с получением амида, который может быть очищен в виде его гидрохлоридной соли.
В еще одном воплощении, рацемические соединения формулы С можно разделять посредством избирательного осаждения одного из энантиомеров в виде его соли с оптически обогащенной хиральной кислотой из подходящих растворителей, например, метанола и этанола, большое количество таких примеров хорошо известно в данной области. Такие оптически насыщенные хиральные кислоты могут быть природными или синтетическими. Выпавшие соли могут быть гидратами или сольватами.
В предпочтительном воплощении, (К8) -Х-бензил-Х-метил-2-фенилглицинамид обрабатывали ди(отолуол)-Б-винной кислотой в метаноле при 20°С. Выпавшую соль фильтровали и промывали метанолом, затем сушили с получением ди(о-толуол)-Б-тартрата (^)-\-бензид-\-метил-2-фенилглицинамида с 92,7% д.и. (хиральная ВЭЖХ). Этот продукт вновь суспендируют в горячем метаноле, фильтруют, промывают
- 9 007008 и сушат с получением ди(о-толуол)-Ь-тартрата (8)-№бензил-№метил-2-фенилглицинамида с 99% д.и. (37% суммарный выход).
Образовавшиеся диастереомерно обогащенные соли, как указано в вышеописанных воплощениях, могут быть обработаны с получением оптически обогащенных свободных аминов С, например (8)-Νбензил-Ы-метил-2-фенилглицинамида, который может быть успешно очищен путем кристаллизации как есть или путем образования соли с ахиральной кислотой в присутствии подходящих растворителей, например, осаждением гидрохлорида (8)-№бензил-№метил-2-фенилглицинамида из смесей пропан-2-ола и трет-бутилметилового эфира.
В еще одном воплощении рацемическое соединение формулы С может быть разделено посредством избирательного осаждения одного из энантиомеров в виде его соли с оптически обогащенной хиральной кислотой, например, ди(о-толуол)-Ь-тартрата (В8)-№бензил-№метил-2-фенилглицинамида, полученного как описано выше, из подходящего растворителя с получением диастереомерно обогащенных солей, например, ди(о-толуол)-Ь-тартрата (8)-№бензил-№метил-2-фенилглицинамида. Расщепление этих солей дает оптически обогащенные свободные амины формулы С, которые могут быть успешно выделены и использоваться в виде гидрохлоридной соли, например, гидрохлорида (8)-№бензил-№метил-2фенилглицинамида.
В еще одном воплощении, где предпочтительными являются оптически обогащенные соединения С, нежелательный энантиомер соединения С может быть возвращен в способ путем рацемизации. В более предпочтительном воплощении рацемизацию осуществляли на маточных растворах, полученных при разделениях, описанных выше, путем кипячения с обратным холодильником в присутствии каталитического количества карбонильного соединения, например, 2-хлорбензальдегида, что позволяет, таким образом, выделить вторые порции диастереомерно обогащенных солей, содержащих желаемый энантиомер соединения С, например, ди(о-толуол)-Ь-тартрат (8)-№бензил-№метил-2-фенилглицинамида с 92% д.и. с приблизительно 50% выходом раствора исходных этанольных маточных растворов. В еще более предпочтительном воплощении катализируемую рацемизацию проводят при подходящей температуре и концентрации ίη-δίΐιι. в способе разделения в подходящем растворителе, перед выделением первой порции продукта; такое «динамичное разделение» дает выход первой порции продукта значительно выше чем 50%, получаемых при обычных разделениях солей. Динамичное разделение хорошо известно в данной области, но считается не традиционным и сильно зависит от конкретного вещества.
В еще одном воплощении способа получения оптически обогащенного соединения формулы С, гомохиральную аминокислоту, например, (8)-Ь-2-фенилглицин, преобразовывают в соответствующий Νкарбоксиангидрид, например, (8)-4-фенил-1,3-оксазолидин-2,5-дион, используя способы, хорошо известные специалисту в данной области, который затем может взаимодействовать с амином, например Νметилбензиламином. Полученную смесь затем подвергали обработке водой с получением оптически обогащенного аминоамида, например (8)-№бензил-№метил-2-фенилглицинамида, который может быть очищен как есть или в виде подходящей соли.
Данное изобретение также относится к способу получения соединения формулы 1Ь, где Х1 представляет собой 8 или О, который включает в себя: (а) образование амидной связи между соединением формулы В3 и соединением формулы С; и (Ь) образование амидной связи между продуктом со стадии (а) и соединением формулы А, где А, В3 и С такие, как определено выше.
Понятно, что способы получения соединений, описанных здесь, включая соединения формул 1 и 1Ь, их разнообразные воплощения и синтетические предшественники или промежуточные продукты не являются ограничивающими, а являются лишь иллюстративными.
Соединения по данному изобретению эффективны в качестве ингибиторов МТР/АроВ.
Термин «соединение(я) формулы 1», «соединение(я) формулы 1Ь» и тому подобное, включают в себя соединение формулы 1 (или 1Ь), как определено здесь, и все воплощения, предпочтительные воплощения, более предпочтительные воплощения и особенно предпочтительные воплощения таких соединений, включая соединения, указанные или приведенные здесь в качестве примера, каждое из которых является особенно предпочтительным воплощением соединений, определенных формулами. Что касается «соединения по данному изобретению», то под ним понимают любое соединение формулы 1 или формулы 1Ь, как, например, термины, описанные выше. Таким образом, что касается «соединения по данному изобретению» применительно к любому воплощению, предпочтительному воплощению, более предпочтительному воплощению или особенно предпочтительному воплощению композиций, к любому способу и способу по данному изобретению, описанным здесь, а также к воплощению, относящемуся к солям, полиморфам, сольватам, гидратам, пролекарствам и производным, меченным изотопами, соединений по данному изобретению, то оно относится к любому соединению формулы 1 (или 1Ь), как определено выше, то есть, к любому воплощению, предпочтительному воплощению, более предпочтительному воплощению или особенно предпочтительному воплощению соединений, особенно к любому соединению, указанному или приведенному здесь в качестве примера.
Данное изобретение также относится к солям, полиморфам, сольватам и гидратам соединений по данному изобретению, а также к солям, полиморфам, сольватам и гидратам синтетических предшественников каждого соединения по данному изобретению. Данное изобретение относится к полиморфам со
- 10 007008 единения формулы 1, где Р'-Р8 такие, как определено выше, которые имеют структуру рентгеновской дифракции порошка по существу такую же, как показана на любой фигуре 1, 3, 4 и 5. Понятно, что при образовании дифракционной структуры характерен некоторый уровень шума, то есть, пики по интенсивности должны быть дифференцированы от фона в соответствии со способами, известными в данной области. В предпочтительном воплощении, соединение представляет собой (8)-Ы-{2-[бензил(метил)амино]2-оксо-1-фенилэтил}-1-метил-5-[4'-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-карбоксамидо]-1Н-индол-2-карбоксамид и структура рентгеновской дифракции порошка по существу такая же, как показана на фиг. 1. В более предпочтительном воплощении соединение имеет структуру рентгеновской дифракции порошка с пиками в значениях 2-тета по существу сходными со значениями 2-тета, по крайней мере десяти пиков наивысшей интенсивности структуры рентгеновской дифракции порошка, показанной на фиг. 1.
В одном из воплощений соединение по данному изобретению является полиморфом соединения формулы 1, имеющего параметры дифференциальной сканирующей калориметрии (Э8С) по существу такие же, как показано на фиг. 2. В предпочтительном воплощении, соединение представляет собой (8)Ы-{2-[бензил(метил)амино]-2-оксо-1-фенилэтил)-1-метил-5-[4'-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2карбоксамидо]-1Н-индол-2-карбоксамид. В более предпочтительном воплощении соединение имеет температуру максимума теплопоглощения, пик температуры и характерные признаки, по существу такие же, как показаны на фиг. 2.
Термин «фармацевтически приемлемая(ые) соль(и)», как используется здесь, если не указано иного, обозначает соли кислотных или основных групп, которые могут присутствовать у соединений по данному изобретению. Например, фармацевтически приемлемые соли включают в себя натриевые, кальциевые и калиевые соли группы карбоновой кислоты и гидрохлоридные соли аминогрупп. Другими фармацевтически приемлемыми солями аминогрупп являются соли гидробромид, сульфат, гидросульфат, фосфат, гидрофосфат, дигидросульфат, ацетат, сукцинат, цитрат, тартрат, лактат, манделат, метансульфонат (мезилат) и п-толуолсульфонат (тозилат). Получение таких солей описано ниже.
Соединения по данному изобретению, которые по своей природе являются основными, способны образовывать широкое разнообразие солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Кислотами, которые могут использоваться для получения фармацевтически приемлемых солей добавления кислот таких основных соединений по данному изобретению, являются кислоты, образующие нетоксические соли добавления кислот, то есть, соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие как соли гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, изоникотинат, ацетат, лактат, салицилат, цитрат, кислый цитрат, тартрат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкаронат, сахарат, формиат, бензоат, глутамат, метансульфонат, этансульфонат, бензосульфонат, п-толуолсульфонат и памоат (то есть, 1,1'метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)).
Соединения по данному изобретению, которые по своей природе являются кислотными, способны образовывать основные соли с различными фармакологически приемлемыми катионами. Примеры таких солей включают в себя соли щелочных и щелочно-земельных металлов и, особенно, соли натрия и калия.
Данное изобретение также относится к способам лечения пролиферативных заболеваний или заболеваний, связанных с анормальным клеточным ростом, путем введения пролекарств соединений по данному изобретению, и к фармацевтическим композициям, их содержащим. Соединения по данному изобретению, содержащие свободные амино, амидо, гидрокси или карбоксильные группы, могут быть преобразованы в пролекарства. Пролекарства включают в себя соединения, где аминокислотный остаток или полипептидная цепь двух или нескольких (например, двух, трех или четырех) аминокислотных остатков ковалентно присоединена через амидную или сложно-эфирную связь к свободной амино, гидроксигруппе или группе карбоновой кислоты соединений по данному изобретению. Аминокислотные остатки включают в себя, но ими не ограничиваются, 20 природных аминокислот, которые обычно обозначаются тремя буквенными символами, и также включают в себя 4-гидроксипролин, гидроксилизин, демозин, изодемозин, 3-метилгистидин, норвалин, бета-аланин, гама-аминомасляную кислоту, цитруллин гомоцистеин, гомосерин, орнитин и метионинсульфон. Дополнительные виды пролекарств также входят в состав данного изобретения. Например, свободные карбоксильные группы могут быть преобразованы в соответствующие производные, такие как амиды или алкиловые эфиры. Свободные гидроксигруппы могут быть преобразованы в соответствующие производные, используя группы, включая, но ими не ограничиваясь, гемисукцинаты, сложные фосфатные эфиры, диметиламиноацетаты и фосфорилоксиметилоксикарбонилы, как описано в Абтапссб Эгид Όθΐίνθτγ Рсу1С\у5. 1996, 19, 115. Карбаматные пролекарства гидрокси и аминогрупп также включают в себя, в виде карбонатных пролекарств, сульфонатные эфиры и сульфатные эфиры гидроксигрупп. Преобразование гидроксигрупп в соответствующие производные, такие как (ацилокси)метиловые и (ацилокси)этиловые эфиры, где ацильная группа может быть алкильным эфиром, необязательно, замещенным группами, включая, но ими не ограничиваясь, функциональные группы простого эфира, амина и карбоновой кислоты, или где ацильная группа является аминосложным эфиром, как описано выше, также входит в состав данного изобретения. Пролекарства этого типа описаны в й. Меб. Сйет. 1996, 39, 10. Свободные амины также могут быть преобразованы в соответствующие производные, такие как амиды, сульфонамиды или фосфонамиды. Все эти пролекарствен
- 11 007008 ные группы могут включать в себя группы, включая, но ими не ограничиваясь, функциональные группы простого эфира, амина и карбоновой кислоты.
При определенной комбинированной терапии с другими агентами, снижающими уровень липидов, такими как агенты, описанные ниже, например, ингибиторы НМС СоА редуктазы, ингибиторы НМС СоА синтетазы, ингибиторы АСАТ, ингибиторы скваленсинтетазы и тому подобное, соединение по данному изобретению может, кроме того, представлять собой пролекарство, которое включает в себя соединение формулы 1 в гидролизируемой связи с другим противоопухолевыми агентом. В частности, для этих целей подходят, например, диэфирные связи, то есть, пролекарство находится в виде А1-С(О)О-Ь1О(О)С-А2, где А1 и А2 представляют собой два агента, Ь1 представляет собой мостиковую группу, такую как метилен или другая (С1-С6)алкиленовая группа (как таковая или, кроме того, содержащая группу фенила или бензила). Оба агента могут быть соединением по данному изобретению, или один может быть другим агентом, эффективным для лечения, например, ожирения, как здесь описано. См., например, патент США 4342772 - пенициллины, связанные диэфирными связями с ингибиторами β-лактамазы. Таким образом, соединение по данному изобретению, содержащее доступную группу карбоновой кислоты, обеспечивает лишь один удобный способ получения сочетания пролекарств по данному изобретению, который входит в состав данного изобретения. Обычно кислые условия желудочно-кишечного тракта или ферменты, локализованные в клетках желудочно-кишечного тракта, вызывают гидролиз пролекарства, высвобождая оба агента.
Некоторые соединения по данному изобретению имеют асимметричные центры и, следовательно, существуют в различных энантиомерных формах. Все оптические изомеры и стереоизомеры соединений по данному изобретению, и их смеси, находятся в рамках данного изобретения. Что касается соединений по данному изобретению, то данное изобретение включает в себя применение рацематов, одной или нескольких энантиомерных форм, одной или нескольких диастереомерных форм, или их смесей. Некоторые соединения по данному изобретению могут также существовать в виде таутомеров, включая, например, кето-енольные таутомеры. Данное изобретение относится к применению всех таких таутомеров и их смесей.
Более того, некоторые соединения могут обладать полиморфизмом. Понятно, что в состав настоящего изобретению входят всевозможные рацемические, оптически-активные, полиморфные и стереоизомерные формы или их смеси, чья форма или формы обладает(ют) свойствами, полезными при лечении состояний, указанных выше, в данной области хорошо известно, как получать оптически-активные формы (например, путем разделения рацемической формы способами кристаллизации, путем синтеза из оптически-активных исходных продуктов, путем хирального синтеза или путем хроматографического разделения, используя хиральную стационарную фазу) и как определить эффективность для лечения вышеуказанных состояний, используя стандартные тесты, описанные ниже.
Объектом настоящего изобретения также являются меченные изотопами соединения по данному изобретению, идентичные соединениям, представленным формулой 1 и формулой 1Ь, но у которых фактически один или несколько атомов заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличающееся от встречающейся в природе атомной массы или массового числа. Примеры изотопов, которые могут быть введены в соединения по данному изобретению, включают в себя изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как 2Н, 3Н, 13С, 14С, 15Ν, 17О, 18О, 31Р, 32Р, 358, 18Р и 36С1, соответственно. Соединения по данному изобретению и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений, которые содержат вышеуказанные изотопы и/или другие изотопы других атомов, находятся в рамках данного изобретения. Некоторые соединения по настоящему изобретению, меченные изотопами, например соединения, в которые введены радиоактивные изотопы, такие как 3Н и 14С, эффективны в лекарственных средствах и/или анализах тканевого распределения вещества. Изотопы, меченные тритием, то есть, 3Н, и углеродом-14, то есть, 14С, являются особенно предпочтительными из-за простоты их получения и обнаружения. Более того, замещение тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, то есть, 2Н, могут дать определенную терапевтическую выгоду из-за большей метаболической стабильности, например, увеличение периода полураспада ίη νίνο или снижение требуемых доз и, следовательно, при некоторых обстоятельствах могут быть предпочтительными. Соединения по данному изобретению, меченные изотопами, как правило, могут быть получены способами, представленными на схемах и/или описанными в примерах ниже, заменяя реагент, немеченый изотопом, на легко доступный реагент, меченный изотопом.
Нижеследующие определения выбранных функциональных групп и их примеры используются на протяжении всего настоящего описания и сопровождаемой формулы изобретения, и предлагаются для иллюстрации, а не ограничения.
Термин «алкил» обозначает как прямую, так и разветвленную цепь насыщенных углеводородных групп. Некоторыми примерами алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и гексил.
Термин «циклоалкил» обозначает как прямую, так и разветвленную цепь насыщенных углеводородных групп, содержащих по крайней мере одну кольцевую или циклическую структуру, и, если не указано иначе, являются моноциклическими. Некоторые примеры циклоалкильных групп включают в себя
- 12 007008 циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Некоторые примеры циклоалкенильных групп включают в себя циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил и циклогептенил.
Термин «бициклоалкил» обозначает как прямую, так и разветвленную цепь насыщенных углеводородных групп, необязательно содержащих одну или несколько двойных или тройных связей, включающих в себя по крайней мере две кольцевые или циклические структуры, где циклические структуры могут содержать один или несколько общих атомов углерода, то есть, к ним относятся бициклические группы, связанные мостиковой связью и спиро-бициклические группы. Бициклоалкильные группы предпочтительно содержат от 5 до 12 членов, более предпочтительно, от 6 до 10 членов. Предпочтительно, каждое кольцо бициклоалкильной группы содержит от 3 до 6 членов. Примером бициклоалкильной группы является спиро[4.5]децил. В данной заявке термин «связанный мостиковой связью», относящийся к любой бициклической группе, означает, что два кольца совместно используют по крайней мере два общих атома; совместные атомы хорошо известны в данной области как «вершина мостика». Спиробициклические группы, наоборот, являются бициклическими группами, в которых два кольца совместно используют только один атом вершины мостика. Некоторыми другими примерами бициклоалкильных групп являются норборнил, норборненил, бицикло[3.1.0]гексил. Бициклоалкильные группы могут иметь любую возможную конформацию, например, цис, транс, эндо, экзо, относительно их связи с другими группами или относительно их заместителей.
Термин «алкенил» обозначает как прямую, так и разветвленную цепь ненасыщенной углеводородной группы, содержащей по крайней мере два углерода. Некоторыми примерами алкенильных групп являются этенил, пропенил и изобутенил.
Термин «алкинил» обозначает как прямую, так и разветвленную цепь углеводородных групп, содержащую, по крайней мере, одну тройную связь между двумя атомами углерода. Некоторые примеры алкинильных групп включают в себя этинил и пропинил, например, пропин-1-ил и пропин-2-ил и пропин-3-ил.
Термин «алкокси» обозначает как прямую, так и разветвленную цепь углеводородной группы, присоединенную через атом кислорода. Некоторые примеры алкоксигрупп включают в себя метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, пентокси, гексокси и гептокси.
Термин «ацил» обозначает как прямую, так и разветвленную цепь углеводородной группы, присоединенную через карбонильную группу. Некоторые примеры ацильных групп включают в себя ацетил, пропионил, бутирил и изобутирил.
Термин «галоген» обозначает группы фтора, хлора, брома и йода, если не указано иного.
Термин «галогеналкил», как используется здесь, если не указано иного, обозначает алкильную группу, замещенную одной или несколькими галогеновыми группами, на одном или нескольких атомах углерода. Предпочтительно, галогеналкил содержит от 1 до 3 галогеновых групп, например, углеводород, содержащий группу дихлорметил, или моногалогензамещенный углеводород.
Термин «перфтор», когда он связан с определенной углеводородной группой, включает в себя заместитель, в котором отдельные атомы водорода замещены атомами фтора, предпочтительно, где все отдельные атомы водорода замещены атомами фтора. Некоторые примеры перфторных групп включают в себя трифторметил (перфторметил), пентафторэтил (перфторэтил) и гептафторпропил (перфторпропил).
Термин «алкоксикарбонил» обозначает алкоксигруппу, присоединенную через карбонильную группу. Некоторые примеры алкоксикарбонильных групп включают в себя метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил и бутоксикарбонил.
Термин «алкилтио» обозначает алкильную группу, присоединенную через атом серы. Некоторые примеры алкилтиогрупп включают в себя метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, изобутилтио, пентилтио и гексилтио.
Термин «алкиламино» обозначает алкильную группу, присоединенную через атом азота, где азот является незамещенным, то есть группа представляет собой алкил-ΝΗ-. Некоторые примеры алкиламиногрупп включают в себя метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино и изобутиламино.
Термин «диалкиламино» обозначает алкиламиногруппу, где атом азота замещен двумя независимыми алкильными группами Ка и Кь, то есть, -^КаКь). Некоторые примеры диалкиламиногрупп включают в себя диметиламино, диэтиламино, дипропиламино и диизопропиламино, а также №метил-№этиламино, №этил-№-пропиламино и №пропил-№-изопропиламино.
Некоторые примеры ацилоксигрупп включают в себя ацетилоксил, пропионилокси, бутирилокси и также включают в себя такие радикалы, к которым относится циклический заместитель, такой как бензоилокси.
Термин «галогеналкокси», как используется здесь, если не указано иного, обозначает -Огалогеналкильную группу, где «галогеналкил» такой, как определено выше. Примером галогеналкоксигруппы является трифторметокси.
Термин «арил», как используется здесь, если не указано иного, обозначает органический радикал, полученный из ароматического углеводорода удалением одного водорода, такой как фенил или нафтил.
- 13 007008
Арил наиболее предпочтительно является фенилом. Понятно, что нафтильная группа может быть присоединена в любом положении, то есть, нафт-1-ил, нафт-2-ил, нафт-3-ил, нафт-4-ил.
Термин «гетероциклическая группа», как используется здесь, если не указано иного, обозначает неароматические (насыщенные или ненасыщенные) моноциклические и мультициклические группы, содержащие один или несколько гетероатомов, каждый, выбран из О, 8 и Ν, где каждое кольцо гетероциклической группы содержит от 3 до 8 атомов. Предпочтительно гетероциклические группы по данному изобретению являются моноциклическими или бициклическими.
Моноциклические гетероциклические группы включают в себя кольца, содержащие только 4 атома; предпочтительно, моноциклические гетероциклические группы содержат от 4 до 8 членов, и более предпочтительно, от 4 до 6 членов, и наиболее предпочтительно, 5 или 6 членов. Примером 4-х членной гетероциклической группы является азетидинил (полученный из азетидина), например, 5-и членная гетероциклическая группа представляет собой имидазолидинил, и примером 6-и членной гетероциклической группы является пиперидинил. Другими примерами моноциклических гетероциклических групп являются пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, морфолино, тиоморфолино, тиоксанил, пиперазинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, пирролинил, 2Нпиранил, 4Н-пиранил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксоланил, 1,4-дитианил, пиразолинил, пиразолидинил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил и имидазолинил. Другие примеры моноциклических гетероциклических групп включают в себя азациклогептан и азациклооктан. Предпочтительными моноциклическйми гетероциклическими группами являются азетидинил, пирролидинил, пиперидинил и морфолино. Моноциклические гетероциклические группы могут относится здесь к «гетеромоноциклическим группам».
Бициклические гетероциклические группы могут относиться здесь к «гетеробициклическим группам», которые, как используется здесь, обозначают гетероциклические группы, содержащие два кольца и включают в себя бициклические группы с конденсированным кольцом, бициклические группы, связанные мостиком, и спиробициклические группы. Гетеробициклические группы предпочтительно содержат от 5 до 12 членов, более предпочтительно от 6 до 10 членов.
Предпочтительно, каждое кольцо гетеробициклической группы содержит от 3 до 6 членов. Примером гетеробициклической группы является 1,4-диоксаспиро[4.5]децил. Некоторые другие примеры гетеробициклических групп включают в себя азабициклогексил, например, 3-азабицикло[3.1.0]гексил, азабициклогептил, например, 2-азабицикло [2.2.1] гептил и азабициклооктил.
Термин «гетероарил», как используется здесь, обозначает ароматические гетероциклические группы, содержащие от 5 до 12 атомов, включающих в себя один или несколько гетероатомов, каждый, выбран из О, 8 и Ν, где каждое кольцо гетероарильной группы содержит от 3 до 8 атомов. Гетероарильные группы по данному изобретению, если не указано иначе, могут содержать одно кольцо или более одного кольца, то есть они могут быть моноциклическими или мультициклическими, например бициклическими, при условии, что по крайней мере одно кольцо в мультициклической группе является ароматическим. Предпочтительно гетероарильные группы по данному изобретению являются моноциклическими или бициклическими. Предпочтительно, каждое кольцо гетероарильной группы содержит один или два гетероатома. Моноциклические гетероарильные группы, предпочтительно, содержат от 5 до 8 членов, более предпочтительно, 5 или 6 членов. Предпочтительно, моноциклические гетероарильные группы, содержащие два гетероатома, включают в себя два атома азота, атом азота и атом кислорода, или атом азота и атом серы. Некоторыми примерами моноциклических гетероарильных групп являются пиридинил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиофенил (указанный здесь как «тиенил»), изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, оксадиазолил, тиадиазолил и фуразанил (то есть, 2,5-диазафуранил). Предпочтительными среди моноциклических гетероарильных групп являются тиенил, фурил и пиридинил. Более предпочтительно, моноциклическими гетероарильными группами являются тиен-2-ил, фур-2-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, то есть, присоединенные ко 2-ому или 3-ему углероду, соответственно. Особенно предпочтительной моноциклической гетероарильной группой является пиридил. Термин «пиридил», как используется в данной заявке, если не указано иначе, обозначает 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил, то есть, пиридил, присоединенный к любому доступному атому углерода.
Мультициклические гетероарильные группы предпочтительно являются бициклическими; бициклические гетероарильные группы предпочтительно содержат 9 или 10 членов. Некоторые примеры гетероарильных групп представляют собой хинолинил, изохинолинил, индолил, 3Н-индолил, индолинил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, пуринил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензоксазолил, птеридинил, бензотиадиазин, бензотиазинил, 2Н-1-бензопиранил, хроматинил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил.
Вышеуказанные гетероциклические и гетероарильные группы могут быть присоединены с помощью атомов С и N когда это возможно. Например, пирролил может быть пиррол-1-илом Щприсоединенный) или пиррол-3-илом (С-присоединенный). Гетероциклические группы по данному изо- 14 007008 бретению также включают в себя кольцевые системы, замещенные одной или несколькими оксогруппами.
Термин «лечение», как используется здесь, если не указано иначе, обозначает реверсию, облегчение протекания, ингибирование развития или профилактику заболевания или состояния, к которому относится данный термин, или одного или нескольких симптомов такого заболевания или состояния. Термин «подвергать лечению», как используется здесь, если не указано иначе, относится к воздействию лечения, где «лечение» определено непосредственно выше.
Данное изобретение, кроме того, относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы 1 и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтическая композиция может, например, быть в форме, подходящей для перорального введения, как например, таблетка, капсула, пилюля, порошок, композиции с длительным высвобождением, раствор, суспензия; для парентеральной инъекции, как, например, стерильный раствор, суспензия или эмульсия; для местного введения, как, например, мазь или крем, или для ректального введения, как, например, суппозиторий. Фармацевтическая композиция может находится в стандартных лекарственных формах, подходящих для однократного введения точно определенной дозы. Фармацевтическая композиция может включать в себя обычный фармацевтический носитель или эксципиент и в качестве активного ингредиента соединение по данному изобретению. Кроме того, она может включают в себя другие лекарственные или фармацевтические агенты, носители, адъюванты и тому подобное.
Подходящие фармацевтические носители включают в себя инертные разбавители или наполнители, воду и различные органические растворители. Фармацевтические композиции могут, если желательно, содержать дополнительные ингредиенты, такие как ароматизаторы, связующие агенты, эксципиенты и тому подобное. Таким образом, для перорального введения могут использоваться таблетки, содержащие различные эксципиенты, такие как лимонная кислота, вместе с различными дезинтеграторами, такими как крахмал, альгиновая кислота, определенные силикатные комплексы, и со связующими агентами, такими как сахароза, желатин и гуммиарабик. Дополнительно, также при таблетировании могут использоваться смазочные агенты, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Также могут использоваться твердые композиции аналогичного типа в мягких и твердых желатиновых капсулах. Предпочтительные вещества, следовательно, включают в себя лактозу или молочный сахар и высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Когда для перорального применения желательны водные суспензии или эликсиры, активное вещество в них может находиться в сочетании с различными подслатителями или ароматизаторами, красящими веществами или красителями, и, если желательно, эмульгирующими агентами или суспендирующими агентами, вместе с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин или их сочетания.
Примеры форм для парентерального введения включают в себя растворы или суспензии активных соединений в стерильных водных растворах, например, водном растворе пропиленгликоля или растворах декстрозы. Такие лекарственные формы могут быть подходящим образом забуферены, если желательно. Водные композиции по настоящему изобретению могут включать в себя другие фармацевтически приемлемые растворенные вещества, включая добавки и другие терапевтические агенты, соответственно. Подходящими добавками являются добавки, хорошо известные в данной области, включая, но ими не ограничиваясь, антиоксиданты, антибактериальные агенты, поверхностно-активные вещества, хелатирующие агенты, сахара и консерванты. Водные растворы композиций по данному изобретению могут вводиться путем инъекции, которая может быть внутримышечной, внутривенной или, предпочтительно, подкожной. Может использоваться доза от около 0,5 мкг/кг/день до около 10 мкг/кг/день, предпочтительно, от около 1 мкг/кг/день до 5 мкг/кг/день.
Способы получения различных фармацевтических композиций с конкретным количеством активного вещества хорошо известны, или понятны специалисту в данной области. Например, см. Ветшд1оп: ТНе РгасЕсе о£ РНагтасу, Ырршсой ^1Шат8 апб \νίΙ1<ίη8, ВаШтоге ΜΌ 204Ь еб. 2000.
Соединения по данному изобретению могут вводиться самостоятельно, но обычно могут вводиться в смеси с подходящим(и) фармацевтическим(и) эксципиентом(ами), разбавителем(ями) или носителем, известным в данной области и выбранным соответственно планируемому пути введения и стандартной фармацевтической практике. Если целесообразно, то также могут быть добавлены «вспомогательные» агенты, которые включают в себя консерванты, антиоксиданты, ароматизаторы или красители. В зависимости от конкретного пути введения и специфики параметров высвобождения, которые соответствуют терапевтическим нуждам, на основе соединения по данному изобретению может получена композиция с незамедлительным, отсроченным, модифицированным, длительным, импульсным или контролируемым высвобождением.
Соединения по данному изобретению могут вводиться следующим путем, например, но ими не ограничиваясь: перроральным (включая буккальный, подъязычный и так далее) в формах, хорошо известных в данной области (ссылка) для применения в ветеринарии и фармацевтике. «Пероральный» в данном случае относится к пероральному способу введения, где формы, явно предусмотренные для перорального потребления животными, то есть, жидкость, подмешиваемая в пищу, питье, непосредственно помещают в полость рта, или предназначены для свободного потребления. В данном изобретении, термин
- 15 007008 «животное» включает в себя теплокровное животное фауны, обладающее механизмом гомеостаза, и включает в себя млекопитающих и птиц, предпочтительно, домашних животных и крупный рогатый скот, и человека. Некоторыми примерами домашних животных являются представители семейства псовых, например собаки, семейства кошачьих, например коты, и лошади; некоторыми примерами крупного рогатого скота являются свиньи, коровы, овцы и тому подобное. Предпочтительно животное является млекопитающим. Более предпочтительно млекопитающее является домашним животным или представителем крупнорогатого скота.
К характерным твердым формам для перорального введения могут относиться таблетки, порошки, препараты в форме мультичастиц (гранулы), капсулы, жевательные резинки, лепешки, пленки, пластыри и тому подобное. К обычным жидким формам для перорального введения (включая полутвердые и коллоидные формы) могут относиться растворы, эликсиры, гели, спреи, жевательные резинки, наполненные жидкостью, и тому подобное. Также могут использоваться другие пероральные формы, в которых активный ингредиент суспендирован в жидкой или полужидкой фазе носителя, например суспензии.
Предпочтительными твердыми, жидкими формами и суспензиями соединения по данному изобретению для перорального применения являются формы, которые дают возможность широкого диапазона дозировки для животных, в связи с чем упрощается способ введения и доза может точно и легко контролироваться в соответствии с терапевтическими нуждами. Примеры таких форм включают в себя таблетированные формы, растворы (и сходные с ними формы, как описано здесь) и суспензии. В этих примерах доза может легко контролироваться для перорального введения. В частности, применение соответствующих систем измерения растворов и суспензий (то есть, калиброванных шприцов и тому подобное) дают возможность осуществления контроля за дозами для облегчения введения различных доз животным различных размеров или животным различных видов или птицам, когда это требуется. Кроме того, использование в вышеуказанных формах ароматизаторов/вкусовых агентов и/или веществ, улучающих структуру, может улучшать вкус и приемлемость для животного, что может быть особенно полезно при постоянном введении животным.
Соединения по данному изобретению могут также вводиться парентеральными путями. Термин парентеральный в данном контексте относится ко всем путям лекарственного введения, которые осуществляют не через полость рта. Предпочтительно для соединений по данному изобретению, парентеральные пути могут включать в себя местный и чрескожный, ректальный, вагинальный, назальный путь, проведение ингаляций и инъекций (то есть, пути введения, которые требуют проникновения через кожный барьер с помощью иглы и безыгольными способами, включая имплантаты и резервуары). Получение композиций для этих путей введения может осуществляться обычным способом в соответствии со стандартными способами фармацевтической и ветеринарной практики, иллюстративные примеры которых описаны здесь.
Особенно предпочтительными композициями соединений по данному изобретению, относящимися к твердым формам для перорального применения, примеры которых приведены ниже, являются предпочтительно, таблетки, порошки или гранулы, которые обычно содержат только активный(ые) ингредиент(ы) или, предпочтительно, в сочетании с адъювантами/эксципиентами.
В одном из воплощений данного изобретения фармацевтическая композиция включает в себя соединение данного изобретения, здесь называемое также «активное», в количестве обычно менее 50% (по массе) композиции и, предпочтительно менее 10%, более предпочтительно около 2,5% по массе, и фармацевтически приемлемый носитель. В предпочтительном воплощении большую часть композиции составляют наполнители, разбавители, дезинтеграторы, смачивающие агенты и, необязательно, ароматизаторы. Композиция этих эксципиентов хорошо известна в данной области. В одном из воплощений данного изобретения предпочтительные наполнители/разбавители включают в себя смесь двух или нескольких нижеследующих компонентов: авицел, маннитол, лактоза (все типы), крахмал и ди-кальций фосфат. В предпочтительных воплощениях этих композиций смеси наполнителя/разбавителя обычно включают в себя менее 98% (по массе) композиции и предпочтительно менее 95%, например 93,5%. В предпочтительном воплощении дезинтергаторы включают в себя Лс-б1-8о1, Ехр1о1аЬ™, крахмал и лаурилсульфат натрия (8Ь8), которые также известны как увлажняющие агенты. В более предпочтительном воплощении количество смеси наполнителя/разбавителя обычно включает в себя менее 10% (по массе) композиции и предпочтительно менее 5%; в особенно предпочтительном воплощении количество составляет около 3%. В особенно предпочтительном воплощении смазывающим веществом является стеарат магния. В предпочтительных воплощениях данного изобретения стеарат магния присутствует в количестве менее около 5% композиции и предпочтительно менее около 3%, более предпочтительно около 1%. Предпочтительно смазывающие агенты составляют менее 60% композиции, предпочтительно менее 40%, и более предпочтительно от около 10 до около 20%. Особенно предпочтительные воплощения составов таблеток для соединений по данному изобретению показаны на табл. 10.
Композиции по данному изобретению включают в себя таблетки. В предпочтительном воплощении таблетки получают способом, выбранным из непосредственного прессования или влажной, сухой грануляции или грануляции плавлением, способа плавления-затвердевания и экструзии. В еще одном вопло
- 16 007008 щении ядра таблеток композиций по данному изобретению могут быть моно- или мультислойными и могут быть покрыты подходящими покрытиями, известными в данной области.
Жидкими формами соединений по данному изобретению для перорального применения предпочтительно являются растворы, в которых активный ингредиент полностью растворен. В одном из воплощений раствор включает в себя активное вещество и вышеуказанные фармацевтические растворители, подходящие для перорального введения. В предпочтительном воплощении растворителем является растворитель, в котором соединения по данному изобретению имеют хорошую растворимость. В более предпочтительном воплощении, раствор включает в себя растворитель, выбранный из полиэтиленгликоля, полипропиленгликоля, съедобных масел и систем, основанных на глицериле или глицериде. В более предпочтительных воплощениях системы, основанные на глицериле и глицериде, включают в себя агенты, выбранные из Сар!ех 355 ЕР, Сгобато1 СТС/С или ЬаЬгаГас СС, триацетин, Сарти1 СМС, Μίμίνοίδ (812, 829, 840), ЬаЬгаГП М1944С8, Ресео1 и МаШпе 35-1. Точная композиция этих агентов и коммерческие источники указаны в табл. 11. Эти растворители обычно составляли большую часть композиции, то есть, более 50% (по массе) и предпочтительно более 80%, например 95% и более предпочтительно более 99%. В предпочтительных воплощениях раствор, кроме того, включает в себя адъювант или добавки. В предпочтительном воплощении данного изобретения добавка или адъювант является агентом, маскирующим вкус, агентом, придающим приятный привкус, ароматизатором, антиоксидантом, стабилизатором, модификатором структуры, модификатором вязкости или солюбилизатор.
Кроме того, это воплощение представляет собой способ получения предпочтительной пероральной жидкой формы соединений по данному изобретению (см., раздел, касающийся фармацевтической композиции), где отдельные предпочтительные компоненты объединяют, необязательно, механическим или ультразвуковым перемешиванием в предпочтительной температурной области, таким способом, что дает преимущества в скорости растворения.
Возможно, соединения по настоящему изобретению ингибируют или снижают секрецию Аро В путем ингибирования МТР, хотя, возможно, вовлечены и другие механизмы. Соединения эффективны при лечении любых болезненных состояний или заболеваний, при которых увеличиваются уровни Аро В, холестерина сыворотки и/или триглицеридов. Таким образом, композиции по данному изобретению эффективны при лечения состояний, включая атеросклероз, панкреатит, ожирение, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, гиперлипидемию и диабет.
Соответственно, данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения по данному изобретению, включая его стереоизомеры, фармацевтически приемлемые соли и сольваты, в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования или уменьшения секреции Аро В у животных, при необходимости такого ингибирования или уменьшения, который заключается во введении ингибирующего или уменьшающего секрецию Аро В количества соединения по данному изобретению или его стереоизомера, фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Данное изобретение, кроме того, относится к способу лечения состояний, выбранных из атеросклероза, панкреатита, ожирения, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, гиперлипидемии и диабета, который заключается во введении животному, при необходимости такого лечения, терапевтически эффективного количества соединения формулы 1 (или 1Ь, или 2) или его стереоизомера, фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Предпочтительная подгруппа состояний, описанных здесь выше, включает в себя атеросклероз, ожирение, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, гиперлипидемию и диабет.
В одном из аспектов настоящее изобретение касается лечения диабета, включая нарушенную толерантность к глюкозе, резистентность к инсулину, инсулинозависимый сахарный диабет (тип I) и инсулинонезависимый сахарный диабет (ΝΓΟΌΜ или тип II). Также к лечению диабета различных типов относятся осложнения диабета, такие как невропатия, нефропатия, ретинопатия или катаракта.
Лечение диабета различных типов можно проводить введением животному, больному диабетом (тип I или тип II), имеющему резистентность к инсулину, нарушенную толерантность к глюкозе или любые осложнения диабета, такие как невропатия, нефропатия, ретинопатия или катаракта, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению. Также рассматривается лечение диабета различных типов путем введения соединения по данному изобретению вместе с другими агентами, использующимися для лечения диабета. Предпочтительно диабетом является диабет типа II. Более предпочтительно, животное является представителем семейства кошачьих; еще более предпочтительно представителем семейства кошачьих является кошка.
Соответственно, данное изобретение, кроме того, относится к способу лечения диабета типа II у животных, при необходимости такого лечения, который заключается во введении животному терапевтически эффективного количества соединения формулы 1 или его стереоизомера, фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
Данное изобретение также относится к способу лечения диабета типа II у животных, при необходимости такого лечения, который заключается во введении животному терапевтически эффективного количества соединения формулы 1 или его стереоизомера, фармацевтически приемлемой соли или сольвата
- 17 007008 в сочетании с одним или несколькими дополнительными агентами, эффективными для лечения диабета типа II у животных.
Характерными агентам, которые могут использоваться для лечения диабет, включают в себя инсулин и аналоги инсулина (например, инсулин ЬукРго); СЬР-1 (7-37) (инсулинотропин) и СЬР-1 (7-36)ΝΗ2; сульфонилмочевину и аналоги: хлорпропамид, глибенкламид, толбутамид, толазамид, ацетогексамид, С1ур|/|бе®. глимепирид, репаглинид, меглитинид; бигуаниды: метформин, фенформин, буформин; а2-антагонисты и имидазолины: мидаглизол, изаглидол, дериглидол, идазоксан, эфароксан, флупароксан; другие средства, усиливающие секрецию инсулина: линоглирид, А-4166; глитазоны: циглитазон, пиоглитазон, энглитазон, троглитазон, дарглитазон, ВКЬ49653; ингибиторы окисления жирных кислот: кломоксир, этомоксир; ингибиторы α-глюкозидазы: акарбоза, миглитол, эмиглитат, воглибоза, МЭЬ25637, камиглибоза, МПЬ-73945; β-агонисты: ВКЬ 35135, ВКЬ 37344, Ко 16-8714, 1С1 Ό7114, СЬ 316243; ингибиторы фосфодиэстеразы: Ь-386398; агенты, снижающие концентрацию липидов: бенфлуорекс;
средства против ожирения: фенфлурамин и орлистат; комплексы ванадата и ванадия (например, №дНуап®) и комплексы пероксованадия; антагонисты амилина; антагонисты глюкагона;
ингибиторы глюконеогенеза; аналоги соматостатина;
антилиполитические агенты: никотиновая кислота, аципимокс, ААС 994; и ингибиторы гликогенфосфорилазы, такие как описаны в АО 96/39385 и АО 96/39384. Прамлинтид ацетат (8ут1т™) и натеглинид также рассматриваются в сочетании с соединениями по данному изобретению. Любые сочетания агентов могут вводиться как описано выше.
Данное изобретение также относится к способу лечения ожирения у млекопитающих, который заключается во введении животному, при необходимости такого лечения, эффективного количества соединения, селективного в отношении кишечного МТР, где ΕΌ25 соединения, ингибирующего кишечное всасывание жира, по крайней мере, в 5 раз меньше, чем ΕΌ25 соединения, снижающего уровень триглицеридов сыворотки. В одном из воплощений, ΕΌ25 соединения, ингибирующего внутрикишечное всасывание жира, по крайней мере, в 10 раз меньше, чем ΕΌ25 соединения, снижающего уровень триглицеридов сыворотки. В еще одном воплощении, ΕΌ25 соединения, ингибирующего кишечное всасывание жира, по крайней мере, в 50 раз меньше, чем ΕΌ25 соединения, снижающего уровень триглицеридов сыворотки.
В еще одном воплощении, соединение, селективное в отношении кишечного МТР, является соединением формулы 1 или 1Ь в одном воплощении, предпочтительном воплощении, более предпочтительном воплощении или особенно предпочтительном воплощении соединением формулы 1 или 1Ь.
В данном изобретении термин «селективность» относится к более сильному эффекту соединения в первом исследовании, по сравнению с эффектом того же соединения во втором исследовании. В вышеуказанном воплощении данного изобретения первым исследованием является исследование способности соединения ингибировать всасывание жира в кишечнике, и вторым исследованием является исследование способности соединения снижать уровень триглицеридов сыворотки. В предпочтительном воплощении способность соединения ингибировать всасывание жира в кишечнике определяли по ΕΌ25 соединения в анализе всасываемости жира в кишечнике, таким образом, что наибольший эффект соединения получали при наблюдении самого низкого абсолютного (числового) значения ΕΌ25. В еще одном предпочтительном воплощении способность соединения снижать уровень триглицеридов сыворотки определяли по ΕΌ25 соединения в исследовании триглицеридов сыворотки. И опять, наибольший эффект соединения в анализе снижения уровня триглицеридов сыворотки получили при наблюдении самого низкого абсолютного (числового) значения ΕΌ25. Иллюстративный пример каждого исследования приведен здесь ниже, но понятно, что в состав данного изобретения входит любое исследование, способное определить эффективность соединения ингибировать всасывание жира в кишечнике или способное определить эффективность соединения снижать уровень триглицеридов сыворотки.
В особенно предпочтительном воплощении соединением, селективным в отношении кишечного МТР, является соединение формулы 1Ь, где X1 представляет собой Ν(Η4) или О, X2 представляет собой С(Н); т, п и р все равны 0; К3 представляет собой Н или С1; К4 представляет собой СН3; К5 и К9 оба представляют собой Н; К10 представляет собой фенил (с нумерацией углеродов 1'-6'), замещенный в 4' положении СЕз, или К10 представляет собой (С1-С6)алкокси; К6 представляет собой Н или метил, и К7 представляет собой (С1-С6)алкил или бензил, где бензил необязательно замещен (С1-С6)алкилом или (С1-С6)алкокси.
Соединения по данному изобретению могут использоваться в связи с другими фармацевтическими агентами, включая другие агенты, снижающие уровень липидов. Такие агенты включают в себя, например, ингибиторы биосинтеза холестерина и ингибиторы всасывания холестерина, особенно ингибиторы НМС-СоА редуктазы и ингибиторы НМС-СоА синтеазы; ингибиторы экспрессии гена НМС-СоА редуктазы; ингибиторы СЕТР; вещества, усиливающие экскрецию желчных кислот; фибраты; ингибиторы всасывания холестерина; ингибиторы АСАТ, ингибиторы скваленсинтетазы, ионно-обменные полимеры, антиоксиданты и ниацин. При комбинированном лечении соединения по настоящему изобретению и другие лекарственные средства могут вводиться животным (например, человеку) обычными способами.
Данное изобретение относится к способу лечения атеросклероза; панкреатита, как следствие гипертриглицеридемии; гипергликемии (1), вызывая снижение всасывания жира пищи посредством ингибиро
- 18 007008 вания МТР, (2) снижением уровней триглицеридов посредством ингибирования МТР или (3) снижением всасывания сводных жирных кислот посредством ингибирования МТР; у животных при необходимости такого лечения, который заключается во введении животному терапевтически эффективного количества соединения формулы 1, 1Ь или 2.
Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей: а) терапевтически эффективное количество первого соединения, где указанное первое соединение является соединением по п.1 или его стереоизомером, фармацевтически приемлемой солью или гидратом; Ь) терапевтически эффективное количество второго соединения, где указанное второе соединение выбрано из ингибитора всасывания холестерина, ингибитора СЕТР, ингибитора НМС-СоА редуктазы, НМС-СоА синтазы, ингибитора экспрессии гена НМС-СоА редуктазы, ниацина, антиоксиданта, ингибитора АСАТ или ингибитора скваленсинтетазы; и с) фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. В предпочтительном воплощении данного изобретения, указанное второе соединение выбрано из ловастатина, симвастатина, правастатина, флувастатина, аторвастатина или ривастатина. В более предпочтительном воплощении данного изобретения, указанное второе соединение является аторвастатином.
Конкретные ингибиторы всасывания холестерина и ингибиторы биосинтеза холестерина подробно описаны ниже. Дополнительные ингибиторы всасывания холестерина известны специалисту в данной области и описаны, например, в РСТ АО 94/00480.
В аспекте комбинированной терапии по настоящему изобретению в качестве второго соединения может использоваться любой ингибитор НМС-СоА редуктазы. Термин ингибитор НМС-СоА редуктазы относится к соединению, который ингибирует биотрансформацию гидроксиметилглутарил-коэнзима А до мевалоновой кислоты, катализируемую ферментом НМС-СоА редуктазой. Такое ингибирование может быть легко определено любым специалистом в данной области в соответствии со стандартными способами (например, Мебюбк о£ Епхуто1оду. 1981; 71: 455-509 и ссылки, приведенные здесь). Множество этих соединений описано и приведено здесь в качестве ссылки ниже. В патенте США 4231938 (описание которого приведено здесь в качестве ссылки) описаны определенные соединения, выделенные после культивирования микроорганизма, относящегося к роду АкрегдШик, такие как ловастатин. Также в патенте США 4444784 (описание которого приведено здесь в качестве ссылки) описаны синтетические производные вышеуказанных соединений, такие как симвастатин. Дополнительно, в патенте США 4739073 (описание которого приведено здесь в качестве ссылки) описаны определенные замещенные индолы, такие как флувастатин. Более того, в патенте США 4346227 (описание которого приведено здесь в качестве ссылки) описаны производные МЕ-236В, такие как правастатин. Кроме того, в европейском патенте 491226 описаны определенные пиридилдигидроксигептановые кислоты, такие как ривастатин. Также в патенте США 4647576 (описание которого приведено здесь в качестве ссылки) описаны определенные 6- [2-(замещенные-пиррол-1-ил)алкил]пиран-2-оны, такие как аторвастатин. Другие ингибиторы НМС-СоА редуктазы хорошо известны специалисту в данной области.
В аспекте комбинированной терапии по настоящему изобретению в качестве второго соединения может использоваться любой ингибитор НМС-СоА синтазы. Термин ингибитор НМС-СоА синтазы относится к соединению, которое ингибирует биосинтез гидроксиметилглутарилкоэнзима А из ацетилкоэнзима А и ацетоацетил-коэнзима А, катализируемый ферментом НМС-СоА синтазой. Такое ингибирование может быть легко определено любым специалистом в данной области в соответствии со стандартными способами (например, МеИобк о£ Епхуто1оду, 1975; 35: 155-160 и МеЛобк о£ Епхуто1оду, 1985; 110: 19-26 и ссылки, приведенные здесь). Множество этих соединений описано и приведено здесь в качестве ссылки ниже. В патенте США 5120729 (описание которого приведено здесь в качестве ссылки) описаны определенные бета-лактамные производные. В патенте США 5064856 (описание которого приведено здесь в качестве ссылки) описаны определенные производные спиро-лактона, полученные культивированием микроорганизма МР5253. В патенте США 4847271 (описание которого приведено здесь в качестве ссылки) описаны определенные соединения оксетана, такие как производные 11-(3гидроксиметил-4-оксо-2-оксетаил)-3,5,7-триметил-2,4-ундекадиеновой кислоты. Другие ингибиторы НМС-СоА синтазы хорошо известны специалисту в данной области.
В аспекте комбинированной терапии по настоящему изобретению в качестве второго соединения может использоваться любое соединение, снижающее экспрессию гена НМС-СоА редуктазы. Этими агентами могут быть ингибиторы транскрипции НМС-СоА редуктазы, которые блокируют транскрипцию ДНК, или ингибиторы трансляции, которые предотвращают трансляцию мРНК, кодирующую НМССоА редуктазу в белок.
Такие ингибиторы могут либо непосредственно действовать на транскрипцию или трансляцию, либо могут быть биотрансформированы в соединения, которые обладают вышеуказанными свойствами, с помощью одного или нескольких ферментов в биосинтетическом каскаде холестерина, либо могут приводить к накоплению изопренового метаболита, который обладает вышеуказанной активностью. Такая регуляция может быть легко определена специалистом в данной области в соответствии со стандартными способами (МеИобк о£ Епхуто1оду, 1985; 110: 9-19). Несколько таких соединений описаны и приведены в качестве ссылки ниже, тем не менее другие ингибиторы экспрессии гена НМС-СоА редуктазы хорошо известны специалисту в данной области. В патенте США 5041432 (описание которого приведено
- 19 007008 здесь в качестве ссылки) описаны определенные производные 15-замещенного ланостерола. Другие окисленные стеролы, которые подавляют биосинтез НМС-СоА редуктазы, описаны Е. I. Мегсег (Ргод. Ир. Кез., 1993; 32: 357-416).
В аспекте комбинированной терапии по настоящему изобретению в качестве второго соединения может служить любое соединение, обладающее активностью ингибитора СЕТР. Термин ингибитор СЕТР относится к соединениям, которые ингибируют белок переноса холестерилового эфира (СЕТР), опосредующий транспорт различных холестериловых эфиров и триглицеридов от липопротеинов высокой плотности (НИЬ) до липопротеинов низкой плотности (ЬВЬ) и липопротеинов очень низкой плотности (УЕОЬ). Множество этих соединений описано и приведено здесь ниже в качестве ссылки, тем не менее другие ингибиторы СЕТР хорошо известны специалисту в данной области. В патенте США 5512548 (описание которого приведено здесь в качестве ссылки) описаны определенные производные полипептидов, обладающие активностью ингибиторов СЕТР, в то время как определенные ингибиторы СЕТР, производные розенонлактона и фосфат-содержащие аналоги холестерилового эфира описаны в 1. ΛηΙίόίοΙ.. 1996 ; 49 (8): 815-816, и Вюогд. Меб. Сйет. Ьей; 1996; 6: 1951-1954, соответственно.
В аспекте комбинированной терапии по настоящему изобретению в качестве второго соединения может служить любой ингибитор АСАТ. Термин ингибитор АСАТ относится к соединениям, которые ингибируют внутриклеточную этерификацию пищевого холестерина с помощью фермента ацил СоА:холестеринацилтрансферазы. Такое ингибирование может быть легко определено любым специалистом в данной области в соответствии со стандартными способами, такими как способ Не1бег е1 а1., описанный в 1оита1 о£ Ыр1б Кезеагсй., 1983; 24: 1127. Множество этих соединений описано и приведено здесь ниже в качестве ссылки, тем не менее другие ингибиторы АСАТ хорошо известны специалисту в данной области.
В патенте США 5510379 (описание которого приведено здесь в качестве ссылки) описаны определенные карбоксисульфонаты, тогда как в \νϋ 96/26948 и в \νϋ 96/10559 описаны производные мочевины, обладающие ингибиторной активностью в отношении АСАТ.
В аспекте комбинированной терапии по настоящему изобретению в качестве второго соединения служит любое соединение, обладающее ингибиторной активностью в отношении скваленсинтетазы. Термин ингибитор скваленсинтетазы относится к соединениям, которые ингибируют конденсацию двух молекул фарнезилпирофосфатазы до образования сквалена, взаимодействие которых катализируется ферментом скваленсинтетазой. Такое ингибирование может быть легко определено любым специалистом в данной области в соответствии со стандартным способом (МеЛобз о£ Епхуто1оду 1969; 15: 393454 и МеЛобз о£ Епхуто1оду 1985; 110: 359-373 и ссылки, приведенные здесь). Ингибиторы скваленсинтетазы были описаны (Сигг. Ор. Тйег. Ра1еп1з (1993) 861-4). В публикации европейской патентной заявки 0567026А1 описаны определенные производные 4,1-бензоксазепина в качестве ингибиторов скваленсинтетазы, и их использование для лечения гиперхолестеринемии, и в качестве фунгицидов. В публикации европейской патентной заявки 0645378А1 описаны определенные семи- или восьмичленные гетероциклы в качестве ингибиторов скваленсинтетазы и их использование при лечении и профилактики гиперхолестеринемии и грибковых инфекций. В публикации европейской патентной заявки 0645377А1 описаны определенные производные бензоксазепина в качестве ингибиторов скваленсинтетазы, эффективные для лечения гиперхолестеринемии или склероза коронарных артерий. В публикации европейской патентной заявки 0611749А1 описаны определенные замещенные аминокислотные производные, эффективные для лечения артериосклероза. В публикации европейской патентной заявки 0705607А2 описаны определенные конденсированные семи- или восьмичленные гетероциклические соединения, эффективные в качестве антигипертриглицеридемических агентов. В публикации РСТ \νθ96/09827 описаны определенные сочетания ингибиторов всасывания холестерина и ингибиторов биосинтеза холестерина, включая производные бензоксазепина и производные бензотиазепина. В публикации европейской патентной заявки 0071725А1 описан способ получения определенных оптически-активных соединений, включая производные бензоксазепина, обладающие активностью в отношении снижения уровней холестерина и триглицероидов плазмы.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения ожирения животных, который заключается во введении животному, страдающему ожирением, соединения по данному изобретению в сочетании с другим агентом против ожирения.
Другие агенты против ожирения предпочтительно выбраны из группы, состоящей из агониста β3адренергического рецептора, агониста холецистокинина-А (ССК-А), ингибитора обратного захвата моноаминов (такой как, сибутрамин), агента симпатомимического агента, серотонинергического агента (такой как фенфурамин или дексфенфлурамин), агониста допамина (такой как бромкриптин), агониста или миметика рецептора меланоцит-стимулирующего гормона, аналога рецептора меланоцитситмулирующего гормона, антагониста каннабиноидных рецепторов, антагониста меланинконцентрирующего гормона, лептина, аналога лептина, агониста рецептора лептина, антагониста галанина, ингибитора липазы (такой как, орлистат), агониста бомбезина, антагониста нейропептида-Υ, такого как ΝΡΥ-1 или ΝΡΥ-5, тиромиметического агента, дегидроэпиандростерона или его аналога, агониста
- 20 007008 или антагониста глюкокортикоидного рецептора, антагониста рецептора орексина, антагониста урокортин-свызывающего белка, агониста рецептора глюкагоноподобного пептида-1 и цилиарного нейротрофического фактора, такого как аксокин, или антагониста человеческого агутисвязанного белка (АОРР). Другие агенты против ожирения также известны специалисту в данной области или могут быть очевидны в свете данного описания.
Особенно предпочтительные агенты против ожирения включают в себя соединения, выбранные из группы, состоящей из сибутрамина, фенфлурамина, дексфенфлурамина, бромкриптина, фентермина, эфедрина, лептина, фенилпропаноламина псевдоэфедрина, {4-[2-(2-[6-аминопиридин-3-ил]-2(Р)гидроксиэтиламино)этокси]фенил}уксусной кислоты, {4-[2-(2-[6-аминопиридин-3-ил]-2(Р)гидроксиэтиламино)этокси]фенил}бензойной кислоты, {4-[2-(2-[6-аминопиридин-3-ил]-2(Р)гидроксиэтиламино)этокси]фенил}пропионовой кислоты и {4-[2-(2-[6-аминопиридин-3-ил]-2(Р)гидроксиэтиламино)этокси]фенокси}уксусной кислоты.
В предпочтительных воплощениях, дополнительным агентом против ожирения является другой ингибитор МТР/ароВ, выбранный из группы, состоящей из (ί) ВМ8-197636, также известного как 9-[4-[4(2,3-дигидро-1-оксо-1Н-изоиндол-2-ил)-1-пиперидинил]бутил]-Х-пропил-9Н-флуорен-9-карбоксамид; ΐί) ВМ8-200150, также известного как 2-[1-(3,3-дифенилпропил)-4-пиперидинил]-2,3-дигидро-1Н-изоиндол1-он; и (ίίί) ВМ8 201038, также известного как 9-[4-(4-[2-(4-трифторметилфенил)бензоиламино]пиперидин-1-ил)бутил]-Х-2,2,2-трифторэтил)-9Н-флуорен-9-карбоксамид; и фармацевтически приемлемых солей (ί), (ίί) и (ίίί). В еще одном воплощении, агент против ожирения выбран из агентов, описанных в публикации европейской патентной заявки 0584446А2 и 0643057А1, в последних описаны определенные соединения формул
которые используются в качестве ингибиторов МТР, где заместители, перечисленные в формуле ОЫ, такие, как определено в европейском патенте 0643057А1. В еще одном воплощении, агент против ожирения выбран из агентов, описанных в публикации европейской патентной заявки 1099439А2, в которой описаны определенные соединения формулы
где Б в формуле ОЬ2 такой, как описано в ЕР 1099439А2.
Предпочтительными соединениями, описанными в 1099439А2, являются соединения, выбранные из группы, содержащей 4'-трифторметилбифенил-2-карбоновую кислоту-(2-бутил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)амид и 4'-трифторметилбифенил-2-карбоновую кислоту-(2-(2-ацетиламиноэтил)1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)амид.
Способы получения вышеуказанных агентов доступны из публикаций; например, фентермин может быть получен, как описано в патенте США 2408345; сибутрамин может быть получен, как описано в патенте США 4929629; орлистат может быть получен, как описано в патенте США 4598089; фенфлурамин и дексфенфлурамин могут быть получены, как описано в патенте США 3198834; бромкриптин может быть получен, как описано в патенте США 3752814 и 3752888; и замещенные аминопиридины, перечисленные выше, могут быть получены, как описано в международной публикации РСТ ШО 96/35671; описание каждой из этих публикаций приведено здесь в качестве ссылки.
Специалисту в данной области понятно, что определенные соединения по настоящему изобретению могут иметь асимметрически-замещенный атом углерода и, поэтому, могут существовать и/или быть выделены в оптически-активной или рацемической формах. Более того, некоторые соединения могут обладать полиморфизмом. Понятно, что в состав настоящего изобретения включены всевозможные рацемические, оптически-активные, полиморфные и стереоизомерные формы или их смеси, каждая из которых обладает свойствами, эффективными для лечения состояний, указанных здесь выше, в данной области хорошо известно как получить оптически-активные формы (например, разделением рацемической формы способами перекристаллизации, синтезом из оптически-активных исходных продуктов, хираль
- 21 007008 ным синтезом или хроматографическим разделением, используя хиральную стационарную фазу) и как определить эффективность лечения состояний, указанных здесь, с помощью стандартных тестов, описанных здесь ниже.
Настоящее изобретение может быть более понятно с помощью ссылки к подробному описанию и иллюстративным примерам, которые приведены в качестве примеров и не ограничивают воплощения данного изобретения. Термин «соединение формулы 1», как используется здесь, например «фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы 1...» включает в себя дополнительно к их общему описанию соединения, все воплощения, предпочтительные воплощения, более предпочтительные воплощения и особенно предпочтительные воплощения соединений, а также, каждый, пример, описанный ниже.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 показана диаграмма порошковой рентгенограммы примера предпочтительной формы А соединения, указанного в заголовке, описанного в примере 44. Подробные условия получения образца описаны в примере 44. Диаграмму получали на 81етеп§ Ό5000, Си анод, варьируемая щель, область 2-55, размер шага: 0,02; комнатная температура.
На фиг. 2 показаны результаты термического анализа предпочтительной формы А соединения указанного в заголовке, описанного в примере 44 с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии. Пик равен 144,068°С; высота пика равна 3,8001 мВ; область пика равна 108,368 мДж; дельта Н равно 37,485 Дж/г; начало соответствует 133,524°С. Анализ проводили в потоке газообразного азота; после выдержки при 40°С в течение 1 мин, нагревания от 40,00 до 200,00°С со скоростью 20°С/мин. Размер образца составлял 2,891 мг.
На фиг. 3 показана диаграмма порошковой рентгенограммы образца предпочтительной формы В соединения, указанного в заголовке, описанного в примере 44. Подробные условия получения образца описаны в примере 44. Диаграмму получали на 81етеп§
Ό5000, Си анод варьируемая щель, область 2-55, размер шага:
0,02; комнатная температура.
На фиг. 4 показана диаграмма порошковой рентгенограммы образца предпочтительной формы 6 соединения, указанного в заголовке, описанного в примере 44. Подробные условия получения образца описаны в примере 44. Диаграмму получали на 81етеп§ Ό5000, Си анод, варьируемая щель, область 2-55, размер шага: 0,02; комнатная температура.
На фиг. 5 показана диаграмма порошковой рентгенограммы образца предпочтительной формы Р соединения, указанного в заголовке, описанного в примере 44. Подробные условия получения образца описаны в примере 44. Диаграмму получали на 81етеп§ Ό5000, Си анод, варьируемая щель, область 2-55, размер шага: 0,02; комнатная температура.
На фиг. 6 показана диаграмма порошковой рентгенограммы образца промежуточного соединения 2,6 гидрата калиевой соли 1-метил-5-[4'-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-карбоксамидо]-1Н-индол-2карбоновой кислоты, полученной в примере 44 стадия (б), как альтернатива С. Подробные условия получения образца описаны в примере 44. Диаграмму получали на 81етеп§ Ό5000, Си анод, варьируемая щель, область 2-55, размер шага: 0,02; комнатная температура.
Подробное описание изобретения
Следующие примеры иллюстрируют композиции и способы по настоящему изобретению. Понятно, что настоящее изобретение не ограничено конкретными деталями приведенных ниже примеров.
В следующем далее описании, вместо определенных обычных химических сокращений и сокращений, используемых при описании способов, и их акронимов, использовались сокращения и акронимы, включающие в себя: Ме (метил); Еб (этил); ЕбОЛс (этилацетат); Вп (бензил); ТГФ (тетрагидрофуран); ДМФ (диметилформамид); ВОС (трет-бутилоксикарбонил, защитная группа); ΌΜΆΡ (1,1'диметиламинопиридин), М§ (метансульфонил, мезил); ΌΙΕΆ (диизопропилэтиламин); ТФУ (трифторуксусная кислота); ΌΙΒΆΕ (диизобутилалюминий гидрид); РуВгоР (гексафторфосфат бром-триспирролидинофосфония); ΌΕΆΌ (диэтил азодикарбоксилат); Ас (ацетил); экв. (эквивалент); ОФ (обращенная фаза); ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография); ТСХ (тонкослойная хроматография). Если не указано иначе, под «водой» в следующих описаниях подразумевается вода, которая является деионизированной (также известная как «деминерализованная») или высокоочищенная, например, деионизированная-дистиллированная или деионизированная-многократно-дистиллированная вода. Предпочтительно, все вещества соответствуют, по крайней мере, стандарту И8Р (фармакопея США).
Соединения формулы 1, и 3 более удобно получать, используя способы, аналогичные способам, известным в областях химии для получения подобных соединений. Типичные способы производства соединений формулы 1 и 3, как подробно описано здесь выше, предусмотрены в качестве дополнительных признаков данного изобретения и проиллюстрированы нижеследующими способами, в которых значения типичных радикалов определены выше, если не указано иначе. Примеры способов получения соединений по настоящему изобретению, как здесь описано, показаны на схемах 1-3 ниже и в следующем описании. В нижеследующих схемах, если не указано иначе, заместители К1 -К15, К3 - Кс, Ь, X, Ζ1 и Ζ2 такие, как описано выше.
- 22 007008
Соединения формул 1, 2 и 3 обычно получают путем образования амидных связей между группами А, В и С, показанных в табл. 1 ниже, где в соединениях формулы 1, В представляет собой В1; в соединениях формулы 2, В представляет собой В2; и в соединениях формулы 3, В представляет собой В3; где Ьс представляет собой карбоновую кислоту или ее активированную форму, как описано ниже, и амидные связи образованы между группой Ьс А и аминогруппой -ΝΗΚ9, и между группой Ьс В и амин-ΝΗΚ5 С, соответственно. Специалистам в данной области необходимо принять во внимания существование множества хорошо известных способов образования амидных связей, и что обычно не важно какая амидная связь образуется первой. Также, специалистам в данной области необходимо принять во внимания, что группы А, В и С либо коммерчески доступны, либо могут быть легко получены, используя вещества и способы, которые хорошо используя вещества и способы, которые хорошо известны в данной области, а также способы и процедуры, описанные здесь. Например, соединения, содержащие группу А, где Х представляет собой С(Кс), и К10 представляет собой фенил, являются коммерчески доступными, например, 2-бифенилкарбоновая кислота, 4'-(метил)-2-бифенилкарбоновая кислота и 4'-(трифторметил)-2бифенилкарбоновая кислота. Более того, многочисленные соединения пиридил-фенила (X представляет собой Ν, и К10 представляет собой фенил) и бипиридила (X представляет собой Ν, и К10 представляет собой пиридил) также легко доступны. Соединения группы В легко образуются из коммерчески доступных индолов (Β1, Β2), бензо [Ь] фуранов (В3) или бензо[Ь]тиофенов (Β3), а также с помощью способов и процедур, описанных здесь. Соединения группы С легко получить из коммерчески доступных фенилглицинов, где карбамоильная группа С(О)ЫЙ6К7 образуется между группой карбоновой кислоты фенилглицина и амином ΝΚ6Κ7. Типичные процедуры образования каждой из этих групп и амидных связей между ними подробно рассмотрены ниже. На представленных ниже схемах, приведены примеры различных способов образования соединений формул 1 и 3, используя синтетические предшественники, описанные выше.
- 23 007008
Схема 1
Схема 2
- 24 007008
Схема 3
На схеме 1 проиллюстрирован способ получения соединения формулы 1, который включает в себя взаимодействие соединения формулы АВ1 с амином формулы С, или взаимодействие соединения формулы А с амином формулы В1 С, где Ьс представляет собой карбоновую кислоту, предпочтительно, активированную карбоновую кислоту. В обоих случаях, соединение формулы 1 получают образованием амидной связи.
Активированные карбоновые кислоты соединения формулы А и АВ 1 легко образуются с помощью обычных способов, например, когда -Ьс представляет собой -СООН, то путем взаимодействия свободной кислоты с карбодиимидом, например, с гидрохлоридом 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида («ΕϋΟ») или с 1,1'-карбонилдиимидазолом («ΟΌΣ»). Если используется ΕϋΟ, то он преимущественно может быть полимер-связанным, как описано в патенте США 5416193. Реакцию амидного связывания, предпочтительно, проводят в присутствии подходящего основания. Например, подходящим основанием для использования в реакции связывания является полимер-связанный амин, такой как полимерсвязанный морфолино-полистирол. Предпочтительно, реакцию проводят в присутствии спирта, например, С1-С4 спирта, такого как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, н-бутанол или трет-бутанол. Альтернативно, карбоновая кислота может быть активирована путем преобразования ее соответствующего кислого хлорида, например, обработкой оксалилхлоридом в метиленхлориде в присутствии каталитического количества ДМФ. Соединения А, С, АВ1 и В1С, и, каждый, их синтетический предшественник и промежуточный продукт легко получают, используя хорошо известные способы образования амидных связей, и также способами, описанными здесь.
Другим примером способа образования амидной связи между АВ1 и С из соединения АВ1, где Ес представляет собой карбоновую кислоту, является взаимодействие АВ1, С, и РуВгоР (около 1 экв.) в метиленхлориде с последующим добавлением диизопропилэтиламина (2-3 экв.) и перемешиванием при
- 25 007008 комнатной температуре от около 30 мин до 24 ч. Растворитель может быть упарен и продукт очищен с помощью ТСХ или флэш-хроматографии, используя этилацетат/гексан в качестве элюирующего растворителя.
Кроме того, другим примером способа образования амидной связи между АВ 1 и С, где Ьс представляет собой карбоновую кислоту, является во-первых объединение кислоты (АВ1) с гидрохлоридной солью Ν,Ο-диметилгидроксиламина и РуВгоР в метиленхлориде с последующим добавлением диизопропилэтиламина и перемешиванием в течение нескольких часов. Полученный Ν,Ο-диметилгидроксиамид кислоты очищают с помощью флэш-хроматографии и затем обрабатывают ОГВАЬ в ТГФ до получения соответствующего альдегида (то есть, Ьс представляет собой С(О)Н). Затем альдегид АВ1 суспендируют в метиленхлориде с С и уксусной кислотой, и после перемешивания в течение около 30 мин добавляют №1В(ОАс)3,Н и хлороформ, и соединение формулы 1 очищают из органического слоя, например, с помощью флэш-хроматографии, используя метанол/хлороформ.
Способ, проиллюстрированный на схеме 1, включающий взаимодействие соединения формулы А с амином формулы В1 С, является выгодным при использовании серии групп А, то есть, фенила или пиридила карбоновых кислот, как показано на схеме 1, или других карбоновых кислот. В данном случае соединение формулы 1 или формулы 1Ь могут быть образованы между соединением формулы В1 С и группой А, или другой карбоновой кислотой, путем взаимодействия А или другой кислоты со смесью, содержащей В1С, ЕЭС и ΌΜΑΡ в метиленхлориде, предпочтительно при комнатной температуре с последующим добавлением Ν,Ν-диметилэтилендиамина, и с последующей очисткой соединения формулы 1.
На схеме 2 проиллюстрирован способ получения соединений формулы АВ1. На схеме 2 соединение формулы А взаимодействует с 5-амино- или 6-аминоиндолом формулы В1, где Ье представляет собой сложный эфир карбоновой кислоты, с образованием соединения АВ 1-е и последующим гидролизом Ье с образованием соединения АВ, несущего группу карбоновой кислоты Ьс, которая, как описано выше, может использоваться в способе схемы 1 непосредственно или в форме активированной кислоты. Группа Ье преимущественно может быть -СООВ'1, где В4 представляет собой (С1-С6)алкильную группу или ее замещенный аналог; предпочтительно, В' представляет собой метил или этил, более предпочтительно, этил. Когда -Ьс представляет собой, например, -СОС1, то есть, кислый хлорид, тогда реакцию между А и В1 можно проводить в метиленхлориде и пиридине или, в предпочтительном воплощении, как описано в примере 44. АВ1-е может подвергаться гидролизу (или, по другому, снятию защиты) с образованием АВ1 любым обычным способом, например, путем добавления водного ЫОН к раствору соединения в ТГФ и метаноле, или, в предпочтительном воплощении, как описано в примере 44, где соединение АВ1 обладает выгодными свойствами фильтрации, например, когда Ьс представляет собой -СООН и подкисление проводят при повышенной температуре, и, предпочтительно, когда Ьс представляет собой -СОО-К+, кристаллизующуюся в виде 2,5 моль гидрата.
Кроме того, другое воплощение способа получения соединения формулы 1, где В10 представляет собой формулы -ОВ17, показано на схеме 3. В данном способе амидная связь образуется между А'В1 и С, где А' представляет собой аналог группы В1, за исключением того, что В10 представляет собой, например, ацетил или тиоэфир, примером которого является соединение, такое как ацетилсаликоилхлорид. В данном способе соединение формулы А'В1 образуется аналогично способу, показанному на схеме 2, путем добавления к смеси, содержащей около 1 эквивалента В1 (форма сложного эфира, то есть, имеющая «Ье» во 2-положение) и диизопропилэтиламин (2 экв.) в метиленхлориде, около одного эквивалента А', с последующим гидролизом сложной эфирной группы Ье соединения А'В 1 с получением группы карбоновой кислоты Ьс и (предпочтительно как часть той же стадии) гидролизом ацетильной группы А' с образованием спирта. Затем спирт/кислота А'В1 взаимодействует с С, как описано выше, в присутствии РуВгоР с получением гидрокси-замещенного соединения А'В1С, гидроксильная группа которого может затем быть преобразована в ОВ17 путем взаимодействия со спиртом В17ОН.
Соединения формулы А хорошо известны, и коммерчески легко доступны или их получают из коммерчески доступного бифенила, бипиридила или соединений фенил-пиридила, замещенных по крайней мере одной группой карбоновой кислоты или содержащей по крайней мере один заместитель, способный к преобразованию в группу карбоновой кислоты. Примеры подходящей группы А и способов их получения могут быть найдены, например, в патенте США 6121283, который приведен здесь в качестве ссылки в своем полном объеме. Особенно предпочтительной группой формулы А является 4'(трифторметил)-2-бифенилкарбоновая кислота, которая является коммерчески доступной; другие группы А являются коммерчески доступными или могут быть легко получены из коммерчески доступных аналогов с помощью способов, хорошо известных в данной области.
Соединения формулы В1 могут быть легко получены из хорошо известных или коммерчески доступных индолов, например этилового эфира 5-нитро или 6-нитроиндол-2-карбоновой кислоты («индольный эфир»). Для получения группы В1, где В4 представляет собой алкил или алкоксиалкил, индольный эфир в подходящем растворителе, например ДМФ, может быть обработан приблизительно одним эквивалентом гидрида натрия с последующим добавлением небольшого молярного избытка йодида алкила или йодида алкоксиалкила, например йодид метила, метилового эфира йодметила, йодида этила, 2йодпропан и тому подобное, с последующим гашением кислотой, например НС1, и соответствующим
- 26 007008 выделением с получением индольного эфира алкила или алкоксиалкила. Альтернативно алкилирующим агентом может быть алкилсульфонатный эфир, например, метилтозилат, и основанием может быть неорганическая соль, например, карбонат калия, и продукт, получаемый после соответствующего выделения, такой, как описано в примере 44. В еще одном воплощении, группа В1, где В4 представляет собой алкил или алкоксиалкил, и Ьс = К4, может быть получена путем воздействия коммерчески доступной 5-нитро или 6-нитроиндол-2-карбоновой кислоты в аналогичных условиях с установленной стехиометрией.
Независимо или после алкилирования индольного эфира, соединение В1, где В3 представляет собой галоген, то есть, хлор, бром или йод, может быть получено путем обработки индольного эфира с помощью Ν-галогенсукцинамида в подходящем растворителе, например ТГФ, с последующей нейтрализацией и выделением.
После галогенирования и/или алкилирования (или алкоксиалкилирования) 5-нитро или 6нитрогруппа любого полученного индольного эфира (то есть, В3 представляет собой Н или галоген, и В4 независимо представляет собой Н, алкил или алкоксиалкил) может быть затем восстановлена, например, с помощью гидразингидрата и никеля Ренея в подходящем растворителе, например, метаноле, с получением 5-амино- или 6-аминоиндольного эфира. В качестве варианта, нитрогруппа может быть каталитически гидрирована с катализатором на основе палладия, например, палладий на угле. Альтернативно, нитрогруппа быть каталитически гидрирована с катализатором на основе палладия. Альтернативно, нит рогруппа может подвергаться каталитическому гидрированию с переносом, используя катализаторы на основе палладия и источники не газообразного водорода, например соль амина с муравьиной кислотой, такая как формиат аммония, с последующим соответствующим выделением, таким, как описано в примере 44. 5-Амино- или 6-аминоиндольные эфиры В1 могут быть выделены преимущественно как их соли с сильными кислотами, например соляной кислотой. Альтернативно, 5-амино или 6-аминоиндольные эфиры могут сохраняться в растворе для использования непосредственно в следующей стадии синтеза.
Затем 5-амино- или 6-аминоиндольный эфир может взаимодействовать с соединением формулы А, как показано на схеме 2, с образованием соединения АВ 1-е, где В9 представляет собой водород. Азот амидной группы АВ1-е, необязательно алкилированный, например, метилированием свободного радикала, используется для получения В9 = метил предпочтительно перед гидролизом сложного эфира карбоновой кислоты до соответствующей 2-карбоновой кислоты или активированной кислотной формы соединения формулы В1, как используется здесь на схеме 1.
Соединения формулы В3 также легко получить из хорошо известных или коммерчески доступных индолов, например 5-нитро или 6-нитробензофуран-2-карбоновой кислоты. Сначала кислоту этерифицируют, и затем нитрогруппу восстанавливают до амина, в обоих случаях используя обычные способы, описанные здесь, и амидные связи между А, В3 и С легко образуются с образованием соединения формулы 1Ъ, используя способы, описанные здесь, для связывания В1 и А (или А') и С.
Соединения формулы С легко получают способами, аналогичными способам, описанным выше, путем образования амидной связи между аналогом фенил-глицин аминокислоты, например
и амином формулы НNВбВ7, где Вр представляет собой Н или защитную группу, такую как третбутилоксикарбонил («ВОС»). Различные воплощения способов получения соединения формулы С были описаны выше, а иллюстративные примеры приведены ниже.
Один из примеров способа получения соединения формулы С, где, например, В7 представляет собой бензил, и В5 представляет собой метил, включает в себя взаимодействие коммерчески доступного (8)-№трет-бутоксикарбонил-2-фенилглицина, гидрата 1-гидроксибензотриазола и Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимида в дихлорметане, и, после перемешивания, медленное добавление при перемешивании Νметилбензиламина в дихлорметане, проводя все при 0-5°С. Полученную взвесь оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение ночи, затем фильтруют и твердые продукты промывают дихлорметаном. Объединенный фильтрат предпочтительно подвергают дополнительной промывке водным раствором слабого основания и затем водным раствором слабой кислоты, и, наконец, промывают водой с получением раствора дихлорметана амида фенилглициновой кислоты, где фенилглициновая аминогруппа (см. табл. 1, NНВ5 соединения С) является защищенной трет-бутоксикарбонилом. После очищения фенилглицин амид защищают, например, путем добавления концентрированной соляной кислоты, и продукт в форме кристаллического моногидрата осаждают добавлением трет-бутилметилового эфира и затравки, затем проводят промывку трет-бутилметиловым эфиром и сушку с получением продукта С с большей оптической чистотой по сравнению с его Ν-защищенным предшественником. Предпочтительная твердая форма продукта С, охарактеризованная с помощью данных ХВО (рентгеновская дифракция), показана на табл. 12, как описано ниже.
- 27 007008
На табл. 12 показаны значения 2-тета имитированной структуры рентгеновской дифракции порошка промежуточного соединения моногидрата гидрохлорида (8)-Х-бензил-Х-метил-2-фенилглицинамида, описанного в примере 44, стадия (е). Данные были сымитированы, используя первичные данные, полученные с помощью монокристаллической рентгеновской дифракции.
Ложные отраженные сигналы 2-тета и относительную интенсивность рассчитывали, исходя из монокристаллической структуры, используя модуль дифракция-кристалл [исправлено по. 99.0102] Сепи§2 [версия 4.2 Ма1. 8ст]. Соответствующими моделирующими параметрами являлись:
Длина волны = 1,54178 А
Поляризующий фактор = 0.5
Размер кристалла = 500 х 500 х 500 А
Форма лоренцевых пиков
Таблица 12
2-тета угол (/’) интенсивное!! (/%) 2-тета угол (/**) рггенсмвностъ (/%)
5.673 100.00 25.654 9.48
11.359 8.38 25.699 2.71
12.848 23.61 25.767 5.84
13.354 8.19 25.862 2.18
13.930 8.67 26.425 2.02
14.091 3.57 26.665 3.22
15.374 3.21 26.894 2.36
15.750 3.88 27.054 4.25
16.668 16.53 27.556 7.66
17.501 5.36 27.983 2.97
17.691 6.87 28.071 7.04
17.790 5.31 28.547 5.53
18.073 2.47 28.763 3.60
18.886 2.17 28.771 3.31
19.361 42.54 29.351 10.87
19.363 26.18 29.578 5.76
19.575 3.55 29.983 8.44
19.633 2.40 30.830 8.48
19.922 3.34 31.115 9.03
20.103 15.17 31.746 4.06
20.216 2.38 31.807 3.79
21.352 5.08 32.401 2.28
21.417 6.47 32.540 3.47
22.022 5.00 33.326 2.08
22.750 14.75 33.802 2.28 ,
22.817 6.19 36.240 3.98
22.832 2.63 37.491 2.71
23.948 6.50 38.312 2.03
23.954 5.24 38.360 4.67
24.322 2.66 39.406 2.45
24.399 3.20 39.752 3.11
24.471 5.84 40.510 2.81
24.681 2.98 43.483 2.17
24.761 21.22
В еще одном примере способа получения соединения формулы С, где К6 представляет собой метил и К7 представляет собой бензил, (К8)-№трет-бутоксикарбонил-2-фенилглицин, коммерчески доступный или полученный из (К8)-2-фенилглицина с помощью способов, хорошо известных в данной области, объединяли с гидратом 1-гидроксибензотриазола, коммерчески доступным Ν-метилбензиламином и гидрохлоридом №[3-(диметиламино)пропил-№-этилкарбодиимидом в дихлорметане, и полученную смесь перемешивали в течение около 24 ч. Полученную смесь подвергали водной обработке, аналогично опи
- 28 007008 санной выше, с получением (трет-бутил (К8)-2-[бензил(метил)амино]-2-оксо-1-фенилэтилкарбамата, который может быть обработан трифторуксусной кислотой и триэтилсиланом в дихлорметане, с последующей водной обработкой с получением (К8)-№бензил-№метил-2-фенилглицинамида.
Соль фенилглицинамида может быть получена, например, путем обработки амида, например, ((К8)№бензил-№метил-2-фенилглицинамида), с помощью ди(о-толуол)-Ь-винной кислоты в подходящем растворителе с получением соли ди(о-толуол)-Ь-тартрат). Тартратные соли фенилглицинамидов могут распадаться с получением амида, который может быть очищен в виде его гидрохлоридной соли.
В еще одном воплощении способа получения соединения формулы С, коммерчески доступный (К8)-ЭЬ-2-фенилглицин преобразовывали в (К8)-4-фенил-1,3-оксазолидин-2,5-дион, используя способы, хорошо известные в данной области, аналогичные способам вышеприведенных примеров, затем объединяли с коммерчески доступным Ν-метилбензиламином. Полученную смесь затем подвергали водной обработке, получая фенилглицинамид, который может быть очищен в виде гидрохлоридной соли, как описано.
В еще одном воплощении рацемические соединения формулы С могут быть разделены с помощью селективного осаждения одного энантиомера этой соли с оптически насыщенной хиральной кислотой, примеры чего хорошо известны в данной области, из подходящих растворителей, например, метанола и этанола. Такие оптически насыщенные хиральные кислоты могут быть природными или синтетическими. Осажденные соли могут быть гидратами или сольватами. Разложение этих солей дает оптически насыщенные свободные амины формулы С, которые могут быть очищены как таковые или в виде подходящих солей, используя подходящие растворители.
В предпочтительном воплощении, (К8)-№бензил-№метил-2-фенилглицинамид (10,0 г) обрабатывали ди(о-толуол)-Ь-винной кислотой (15,2 г) в метаноле (167 мл) при 20°С. Выпавшую соль фильтровали и промывали метанолом, затем сушили с получением ди(о-толуол)-Ь-тартрата (8)-№бензил-№метил2-фенилглицинамида (11,73 г, 46,6%) с 92,7% д.и. (хиральная ВЭЖХ). Это вещество (1,00 г) вновь суспендировали в горячем метаноле (8, 8 моль) с получением ди(о-толуол)-Ь-тартрата (8)-№бензил-№ метил-2-фенилглицинамида с 99% д.и. (0,79 г, 79% регененирования) после фильтрации, промывки и сушки. Тартратные соли, образованные, как описано, могут распадаться с получением свободного амина формулы С, то есть (8)-№бензил-№метил-2-фенилглицинамида, который может быть успешно очищен путем образования соли с нехиральной кислотой в присутствии соответствующих растворителей, например, осаждением гидрохлорида (8)-№бензил-№метил-2-фенилглицинамида из смесей пропан-2-ола и трет-бутилметилового эфира, как описано.
В еще одном воплощении рацемическое соединением формулы С может быть разделено посредством избирательной перекристаллизации, из подходящего растворителя, из его соли с оптически насыщенной хиральной кислой, например, ди(о-толуол)-Ь-тартрата (К8)-№бензил-№метил-2фенилглицинамида, полученной как описано выше, с получением диастереомерно обогащенных солей, например, ди(о-толуол)-Ь-тартрата (8)-№бензил-№метил-2-фенилглицинамида. Разложение этих солей дает оптически насыщенные свободные амины формулы С, которые могут быть успешно выделены и использованы в виде гидрохлорида, например, гидрохлорида (8)-№бензил-№метил-2фенилглицинамида, как описано.
В еще одном воплощении, когда оптически насыщенные соединения С являются предпочтительными, нежелательный энантиомер соединения С может быть возвращен в способ путем рацемизации. В более предпочтительном воплощении, рацемизацию применяли на маточных растворах, полученных при разделениях, описанных в предыдущих воплощениях, путем (а) необязательно, изменения природы растворителя и путем (ь) кипячения с обратным холодильником в присутствии каталитического количества карбонильного соединения, например, 2-хлорбензальдегида, что позволяет, таким образом выделить вторые порции диастереомерно обогащенных солей, содержащих желаемый энантиомер соединения С, например, ди(о-толуол)-Ь-тартрат (8)-№бензил-№метил-2-фенилглицинамида с 92% д.и. с приблизительно 50% выходом раствора исходных этанольных маточных растворов. В еще более предпочтительном воплощении, катализируемую рацемизацию проводят при подходящей температуре и концентрации ίικύιι, в способе разделения в подходящем растворителе, перед выделением первой порции продукта; такое «динамичное разделение» дает выход первой порции продукта значительно выше чем 50%, получаемых при обычных разделениях солей. Динамичное разделение хорошо известно в данной области, но считается не традиционным и сильно зависит от конкретного вещества.
В еще одном воплощении способа получения оптически обогащенного соединения формулы С, коммерчески доступный гомохиральный (8)-Ь-2-фенилглицин преобразовывают в соответствующий (8)4-фенил-1,3-оксазолидин-2,5-дион, используя способы, хорошо известные специалисту в данной области, который затем может взаимодействовать с коммерчески доступным Ν-метилбензиламином. Полученную смесь затем подвергали обработке водой с получением оптически обогащенного фенилглицинамида, например, (8)-№бензил-№метил-2-фенилглицинамида с 43% э.и. и 49% выходе, который может быть очищен в виде своей гидрохлоридной соли, как описано или ди(о-толуол)-Ь-тартрата.
- 29 007008
Биологические исследования
Селективность ингибиторов МТР/секреции аро В определяли с помощью нижеследуемых протоколов.
Ингибирование всасывания жира
В качестве тестируемых субъектов использовали здоровых самок мышей СР1 (СНаг1с5 К1уег) весом 18-20 г в момент поступления. Мышей размещали группами по 10 в стандартные клетки и давали одну неделю до тестирования на акклиматизацию. Перед исследованием мышей помещали в отдельную процедурную комнату и кормили в течение ночи. Каждая обрабатываемая группа обычно состояла из 5 мышей.
Исследуемое соединение предпочтительно находилось в виде порошка в стеклянной пузырьке. Дозируемый раствор (0,10 мл/25 г веса тела), содержащий эмульсию миглиола 812 (20%), хремафора (5%), воды (75%), вводили пероральным путем через зонд. Соответствующий объем миглиола сначала добавляли к исследуемому соединению и проводили интенсивное перемешивание пузырька в течение приблизительно 1 мин. Затем добавляли соответствующий объем кремафора и пузырек снова интенсивно перемешивали, как указано выше. Затем добавляли соответствующий объем воды и эмульсию получали при интенсивном перемешивании и краткой ультразвуковой обработке.
Жидкость для кормления хомяка, (Вюзегуе Р0739) (объем дозы 0,5 мл/25 г масса тела) получали путем добавления в лабораторный смеситель (на каждые необходимые 10 мл) 2,5 г порошка для жидкости для кормления, 10 мл воды и 5 микрокюри глицерин-3Н-триолеата (АтегзРат ТКА191). Затем смесь перемешивали на высокой скорости в течение приблизительно 1 мин. Жидкость для кормления хранили при 4°С перед использованием.
Пробирки для образцов взвешивали (Ра1СОп, 15 мл, конусообразный, полипропилен). Затем в каждую пробирку добавляли три миллилитра 2,5 н. КОН.
После ночи, проведенной без пищи, каждой мыши вводили дозу (объемы смотри выше) исследуемого соединения и сразу давали жидкую пищу. В каждом исследовании были положительные (известный эффективный ингибитор МТР) и отрицательные контрольные группы (носитель). Один сцинциляционный пузырек ориентировочно разделяли на 30 мышей для определения активности начального болюса.
Через два часа после введения дозы соединения к мышам применяли эвтаназию путем ингаляции диоксида углерода, брюшную полость раскрывали и брали маленький кусочек кишки и помещали в коническую пробирку КОН. Каждую пробирку затем взвешивали.
Пробирки с кусочком кишки затем помещали на 75°С водяную баню в течение 1,5-2 ч. После обработки ультразвуком пробирки интенсивно перемешивали и в 20 мл пробирки для жидкой сцинциляции помещали 200 мкл сапоната. Образцы обесцвечивали (в течение 30 мин), добавляя 200 мкл 30% (об/об) перекиси водорода. Каждый образец нейтрализовали добавлением 200 мкл 3 н. НС1. Добавляли десять мл Кеабу 8аРе® (ВеСктап) жидкости для проведения жидкой сцинциляции и образцы подсчитывали на сцинициляционной системе ВеСктап Сои11ег Ь8 6500.
Расчет проводили следующим образом:
- масса сапоната = масса пробирки (КОН + кусочек кишки) - масса пустой пробирки
- фракция сапоната = 0,22/ масса сапоната (плотность сапоната =1,1 г/мл; следовательно масса аликвоты равна 0,22 г)
- общий ΌΡΜ для полного кишечника = ΌΡΜ образца/фракция сапоната
- начальный болюс ΌΡΜ рассчитывали путем усреднения значений из ориентировочной дозы сцинциляционных пузырьков.
- фракция болюса, восстановленная из кишки (процент получения) = общий ΌΡΜ/значение болюса.
- процент восстановленной фракции болюса каждой исследуемой группы = средний процент восстановленной фракции болюса каждой мыши.
Объяснение результатов:
Для сравнения с эффективностью исследуемого соединения, был подсчитан ΕΌ25 для кишечного всасывания жира.
(Средний) процент восстановленных триглицеридов (процент невсосавшихся и оставшихся в кишечнике) контрольной группы, которой вводили носитель, задавали как 0%, и (средний) процент восстановленных триглицеридов контрольной группы, которой вводили соединение, задавали как 100%. Аналогичный расчет применяли для получения значений процента восстановленного объема, полученного при введении исследуемого соединения, и получали установленный процент восстановленного объема (% восстановленного объема при введении исследуемого образца - % восстановленный объем контрольной группы, которой вводили носитель/(% восстановленного объема положительной контрольной группы -% восстановленного объема контрольной группы, которой вводили носитель)). Затем рассчитывали ΕΌ25 путем построения графика концентрации соединения относительно установленный процент восстановленного объема.
- 30 007008
Снижение уровня триглицеридов сыворотки
В качестве тестируемых субъектов использовали здоровых самок мышей СЕ1 (Сйат1е8 Ккет) весом 18-20 г в момент поступления. Мышей размещали группами по 10 в стандартные клетки и давали одну неделю до тестирования на акклиматизацию. Перед исследованием мышей помещали в отдельную процедурную комнату и кормили в течение ночи. Каждая обрабатываемая группа обычно состояла из 5 мышей.
Исследуемое соединение предпочтительно находилось в виде порошка в стеклянном пузырьке. Дозируемый раствор (0,250 мл/25 г веса тела), содержащий эмульсию миглиола 812 (40%), хремафора (10%), воды (50%), вводили пероральным путем через зонд. Соответствующий объем миглиола сначала добавляли к исследуемому соединению и проводили интенсивное перемешивание пузырька в течение приблизительно 1 мин. Затем добавляли соответствующий объем кремафора и пузырек снова интенсивно перемешивали, как указано выше. Затем добавляли соответствующий объем воды и эмульсию получали при интенсивном перемешивании и краткой ультразвуковой обработке.
После ночи, проведенной без пищи, каждой мыши вводили дозу (объемы см. выше) исследуемого соединения, с незамедлительным приемом жидкости для кормления. Через 1 ч после введения дозы соединения к мышам применяли эвтаназию путем ингаляции диоксида углерода и собирали кровь для количественного анализа триглицеридов.
Значения триглицеридов сыворотки количественно оценивали, используя критические точки калориметрического анализа (\Уако Тгщ1усепбе Е кй # пит 432-4021) на спектрофотометре для прочтения планшетов 8рес!та Мах 250 с программным обеспечением 8ойтах Рго. Все образцы были дуплицированы.
Для сравнения значений триглицеридов рассчитывали процентное отклонение от контроля. Среднее значение триглицеридов исследуемого соединения делили на среднее значение триглицеридов группы, которой вводили носитель, умножали на 100 и затем отнимали от 100%. Затем подсчитывали значение ЕИ25 путем построения графика концентрации соединения относительно процентного отклонения от контроля.
Относительные значения ЕИ25 при снижении уровня триглицеридов и ЕИ25 при ингибировании кишечного всасывания жира использовали в виде средних значений для сравнения селективности исследуемого соединения.
Когда при получении и в примерах ниже использовалась ВЭЖХ, то обычно, если не указано иначе, использовались следующие условия: используемой колонкой была колонка Рйепотепех Йипа™ С-8 (3,0 х 250 мм), и колонку элюировали, используя градиент 90% А 10% В- 100% В в течение 45 мин, где растворителем А была 0,1% муравьиная кислота и растворителем В был ацетонитрил. Колонку прогоняли на системе Лдйеп! 1100 М8И.
Примеры
Пример 1. {2-[бензил(метил)амино]-2-оксо-1-фенилэтил}амид (8)-1-этил-5-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты:
(a) Этиловый эфир 1-этил-5-нитро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.
Этиловый эфир 5-нитро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (5 г, 21,3 моль) растворяли в ДМФ (50 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°С. К вышеуказанному раствору порциями добавляли гидрид натрия (1,02, 25,5 ммоль, 60% в минеральном масле) в течение 10 мин. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К вышеуказанному раствору добавляли этилйодид (6,5 г, 42 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. К реакционной смеси добавляли этанол (30 мл) и смесь выливали в холодную воду (800 мл). Сырой продукт собирали фильтрацией и непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (5 г).
(b) Этиловый эфир 5-амино-1-этил-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.
Этиловый эфир 1-этил-5-нитро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (5 г, 19,1 ммоль) стадии (а) растворяли в ЕЮН/н-РгОН (100 мл, 1/1). К вышеуказанному раствору добавляли гидроксид палладия (1,14 г) и формиат аммония (3,92 г, 62,2 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и катализатор отфильтровывали через целит. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт растворяли в дихлорметане (300 мл) и промывали NаНСОз (150 мл х 2). Органический слой собирали, сушили (№ь8О4) и упаривали. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии до получения желаемого продукта (4 г, 90%).
- 31 007008 (с) Этиловый эфир 1-этил-5-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.
4'-Трифторметилбифенил-2-карбоновую кислоту (5,04 г, 18,95 ммоль) и этиловый эфир 1-этил-5нитро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (4,00 г, 17,23 ммоль) растворяли в БСМ (100 мл). К вышеуказанной смеси добавляли ΌΙΕΆ (8 г, 61,8 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. К вышеуказанному раствору одной порцией добавляли РуВгоР (9,63 г, 20,67 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 3 ч. Осадок отфильтровывали и промывали холодным БСМ с получением указанного в заголовке соединения (4,5 г, 54,4%).
(б) 1-Этил-5-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]-1Н-индол-2-карбоновая кислота.
К МеОН/Н2О (110 мл, 10/1) добавляли этиловый эфир 1-этил-5-[(4'-трифторметилбифенил-2карбонил)амино]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (4,5 г, 9,37 ммоль). К вышеуказанной смеси добавляли моногидрат гидроксида лития (1,5 г, 35,7 ммоль). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и осадок растворяли в Η2Ο (500 мл). Раствор подкисляли с помощью 6 н. НС1 до рН 2. Твердый продукт собирали фильтрацией и сушили в вакууме (4,0 г, 94,5%).
(е) трет-Бутиловый эфир (8)-(бензилкарбамоилфенилметил)карбаминовой кислоты (8)-трет-бутоксикарбониламинофенилуксусную кислоту (1,00 г, 4 ммоль) растворяли в БСМ (15 мл). К вышеуказанной смеси добавляли бензиламин (0,428 г, 4 ммоль) и ΌΙΕΆ (0,65 г, 5 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение нескольких минут. К вышеуказанному раствору одной порцией добавляли РуВгоР (2,10 г, 4,5 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли БСМ (150 мл) и промывали NаНСО3 (50 мл х 2, насыщенный). Органический слой собирали и сушили (Να28Ο4), и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии с получением желаемого продукта (0,85 г, 62%).
(ί) Гидрохлорид (8)-2-амино-№бензил-2-фенилацетамида трет-Бутиловый эфир (8)-(бензилкарбамоилфенилметил)карбаминовой кислоты (0,85 г, 2,50 ммоль) растворяли в ΗΟ/диоксане (10 мл, 4,0М). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением желаемого продукта с количественным выходом.
(д) [2-(Бензиламино)-2-оксо-1-фенилэтил]амид (8)-1-этил-5-[(4'-трифторметилбифенил-2карбонил)амино]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты
1-Этил-5-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]-1Н-индол-2-карбоновую кислоту (0,05 г, 0,11 ммоль) и гидрохлорид (8)-2-амино-Ы-бензил-2-фенилацетамид (0,031 г, 0,11 ммоль) объединяли в БСМ (3 мл) и к вышеуказанной смеси добавляли ΌΙΕΆ (1,1 мл). К вышеуказанной смеси добавляли одной порцией РуВгоР (0,077 г, 0,17 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи. Затем сырую смесь очищали с помощью ВЭЖХ до получения желаемого продукта (52,7 мг). Время удержания ВЭЖХ равно 16,892 мин; мол. мас. (вычислено) 674,7; Μ8 (найдено) 675,2.
Примеры 2-24 получали аналогично вышеуказанному примеру. В каждом примере 2-24, группа А, содержащая (4'-трифторметил)-бифенил-2-карбонил, присоединена к 5-аминогруппе В1.
В примерах 6, 11 и 16 К6 и К7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, включают в себя указанную гетероциклическую группу. Бензилирование азота индола в примере 14 выполняли по аналогии с примером 1, стадия (а). Все необходимые амины ΗΝΚ6Κ7 являются коммерчески доступными или могут быть легко получены, используя способы, хорошо известные в данной области.
Таблица 2
- 32 007008
Пр. В4 В6 в7 Мол.масса (вычисл.) М5 (найдено) ВЭЖХ (мин)
2 Метил Н 4-Метоксибензил 690,729 691,2 15,98
3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Пропил Пропил Пропил Пропил Н Этил Этил Этил Этил Н Метил Н Метил Этил Н Метил Метил Πι Н Бензил Бутил Бутил Чорфолин-4-ил Этил Изопропилметил Бензил Пропил ирролидин-1-ил Пропил 702,783 654,739 668,766 668,722 612,658 640,712 688,756 640,712 638,696 598,63 703.2 655.2 669.2 669.2 613.2 641.2 689.2 641.2 639.2 599.2 20,797 18,478 21,237 16,102 15,158 17,318 19,712 18,505 16,558 13,357
13 н н Циклопропилметил 610,642 611,2 13,741
14 Бензил н Изопропилметил 702,783 703,2 19,25
15 Пропил н Бензил 688,756 689,2 24,897
16 Н Пирролидин-1-ил 610,642 611,2 13,337
17 Н Метил Пиридин-3-илме тил 661,69 662,2 5, 671
18 Метил Метил Пиридин-3-илме тил 675,717 676,2 7,099
19 Бензил Метил Пиридин-3-илме тил 751,816 752,2 16,229
20 Этил Н 3-метил-бензил 688,756 689,2 18,511
21 Бензил Н 3-метил-бензил 750,828 751,2 20,242
22 Бензил Н 2-фенил-проп-2-ил 764,855 765,2 21,217
23 Бензил Н 4-метил-бензил 750,828 751,2 20,209
24 Метил н 4-фтор-бензил 678,693 679,2 16,585
Пример 25. (2-Метиламино-2-оксо-1-фенилэтил)амид 1-метил-5-[(6-метил-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]-1Н-индол-2-карбоновая кислоты.
р
(a) Метиловый эфир 6-метил-4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты получали в соответствии со способами, хорошо известными в данной области (см., например, А000/05201).
(b) 6-Метил-4'-трифторметилбифенил-2-карбоновая кислота.
Метиловый эфир 6-метил-4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты (3,5 г, 11,90 ммоль) растворяли в МеОН/Н2О (60 мл, 5/1). К вышеуказанному раствору добавляли гидроксид моногидрата лития (0,75 г, 17,8 ммоль). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении и осадок растворяли в Н2О (150 мл). Раствор подкисляли с помощью НС1 (6 н.) до рН, равным около 2. Твердый продукт собирали фильтрацией и сушили в вакууме (2,5 г, 75%). М8: 280,2. Н1ЯМР (ΌΜ8Θ-66): δ 2,01 (с, 3Н), 7,40 (м, 3Н), 7,49 (д, 1Н, 1=7,3 Гц), 7,65 (д, 1Н, 1=7,3 Гц), 7,75 (д, 2Н, 8,3 Гц).
(c) Этиловый эфир 1-метил-5-[(6-метил-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]-1Н-индол-2карбоновой кислоты получали аналогично примеру 1, стадия (с).
(б) 1-Метил-5-[(6-метил-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]-1Н-индол-2-карбоновую кислоту получали аналогично примеру 1, стадия (б).
(е) (2-Метиламино-2-оксо-1-фенилэтил)амид 1 -метил-5-[(6-метил-4'-трифторметилбифенил-2карбонил)амино]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты получали аналогично примеру 1, стадия (д).
Соединения в табл. 3 получали аналогично примеру 25. В примерах 28 и 29, К6 и К7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, включает в себя указанную в таблице гетероциклическую группу.
- 33 007008
Таблица 3
Пр. К4 К6 К7 Мол. масса (вычислено) М3 ВЭЖХ (мин)
26 Метил Метил Бензил 688,756 689,9 19,563
27 Метил Н Циклопропилметил 638,696 639,8 16,245
28 Метил Морфолин-1-ил 654,695 655,7 14,74
29 Метил Пирролидин-1-ил 638,696 639,4 16,269
30 Метил н Пропил 626,685 627,8 15,959
31 Метил Метил Пиридин-3-илме тил 689,744 690,7 7,821
32 Метил Н 4-метокси-бензил 704,756 705,9 16,961
33 Метил Н Метиловый эфир 4карбоновой кислоты 732,766 733, 9 16,564
34 Метил Н Пропен-З-ил 624,6689 625,8 15,356
35 Метил Н Метил 598,63 599,3 13,269
Пример 36. {2-[Бензил(метил)амино]-2-оксо-1-фенилэтил}амид 1-метил-5-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил] амино }-1Н-индол-2-карбоновой кислоты
Р
(a) Метиловый эфир 2-(4-трифторметилфенил)никотиновой кислоты получали в соответствии с литературным источником (АО00/05201).
(b) 2-(4-Трифторметилфенил)никотиновую кислоту получали аналогично получению 6-метил-4'трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты, как описано в примере 25.
(c) Этиловый эфир 1-метил-5-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}-1Н-индол-2карбоновой кислоты получали аналогично примеру 1, стадия (с).
(ά) 1-Метил-5-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}-1Н-индол-2-карбоновую кислоту получали аналогично примеру 1, стадия (ά).
(е) {2-[Бензил(метил)амино]-2-оксо-1-фенилэтил}амид 1-метил-5-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}-1Н-индол-2-карбоновой кислоты получали аналогично примеру 1, стадия (д).
Соединения в табл. 4 получали аналогично примеру 36. В примерах 40 и 41 К6 и К7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, включают в себя указанную в таблице гетероциклическую группу.
Таблица 4
Пр. К4 К6 К7 Мол. масса (вычислено) М3 ВЭЖХ (мин)
37 Метил Этил Этил
38 Метил Н Циклопропилметил 625,65 626,8 11,50
39 Метил Н Бензил 661,69 662,8 12,95
- 34 007008
40 Метил Морфолин-4-ил 641,65 642,5 9,72
41 Метил Пирролидин-1-ил 625,65 626,5 11,44
42 Метил Метил Пиридин-3-ил 676,70 677,5 3,72
43 Метил Н Метиловый эфир 4карбоновой кислоты 719,73 720,8 12,10
Пример 44.
В случае, когда ВЭЖХ относится к стадиям (с), (б), (е), и (ί) данного примера ниже, если не указано иного, использовались следующие условия: используемой колонкой была колонка 1опек Оепек1к С-18 300 4μ (150 мм, часть № РМ15960Е), и колонку элюировали, используя градиент 95% А 5% В - 10% А 90%. В в течение 12 мин, где растворителем А являлась 0,1% трифторуксусная кислота в воде, и растворителем В являлась 0,1% трифторуксусная кислота в ацетонитриле, со скоростью потока, равной 1,5 мл/мин. Колонку прогоняли на системе Не^1ей Раскагб 1100.
(3)-Х-{2-[бензил(метил)амино]-2-оксо-1-фенилэтил}-1-метил-5-[4'-(трифторметил)[1,Г-бифенил]-2карбоксамидо]-1 Н-индол-2-карбоксамид (a) Этил 1-метил-5-нитро-1Н-индол-2-карбоксилат получали путем метилирования этил 5-нитро1Н-индол-2-карбоксилата, используя способы, хорошо известные в данной области (см., например, Е. Р. V. Зсггуеп е! а1., 1.С.8., Р.Т. 1, (1979) стр.53-59). Например, метилирование может быть выполнено, используя любое совместимое сочетание электрофильных метилирующих агентов, то есть, НзС-ЬО, где ЬО является удаляемой группой, и основания, например, используя диметилсульфат, метилйодид (пример 45, стадия(а)) или метилтозилат, с основаниями, такими как гидрид натрия, трет-бутоксид калия или карбонат калия. Предпочтительно метилтозилат и карбонат калия использовали следующим образом.
К кипящей смеси с обратным холодильником коммерчески доступного этил 5-нитро-1Н-индол-2карбоксилата (420 г) и карбоната калия (272,6 г) в ацетонитриле (3360 мл) добавляли раствор метил птолуолсульфоната (367,3 г) в ацетонитриле (630 мл) и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Затем смесь охлаждали до 20°С в течение 3 ч, и добавляли воду (4200 мл) в течение 3 ч. Продукт гранулировали, фильтровали, промывали смесью 50/50 деминерализованной воды и ацетонитрила (630 мл), деминерализованной водой (420 мл) и затем этанолом (420 мл), и сушили, с получением продукта этил 1-метил-5-нитро-1Н-индол-2-карбоксилата (436,1 г, 96%).
(b) Этил 5-амино-1-метил-1Н-индол-2-карбоксилат.
Вариант А. К смеси этил 1-метил-5-нитро-1Н-индол-2-карбоксилата (420 г) стадии (а) или коммерчески приобретенного, и 10% палладия на угле (50% по массе) (42 г), в качестве катализатора, в этаноле (4200 мл) добавляли раствор формиата аммония (541,5 г) в деминерализованной воде (840 мл) при температуре в пределах 25-35°С в течение 3 ч. Смесь перемешивали в течение 18 ч при 20°С и затем фильтровали, твердые продукты промывали этанолом (2100 мл). Объединенный фильтрат и промывки концентрировали до 840 мл в вакууме при около 20°С. Полученную суспензию гранулировали при 5°С, фильтровали, промывали охлажденным этанолом (420 мл) и сушили с получением продукта этил 5-амино-1метил-1Н-индол-2-карбоксилата (316,5 г, 86%).
Предпочтительный вариант В. Смесь этил 1-метил-5-нитро-1Н-индол-2-карбоксилата (150,0 г) стадии (а) или коммерчески приобретенного, и 10% палладия на угле (50% по массе) (15,0 г), в качестве катализатора, в этилацетате (1800 мл) гидрировали под давлением 3 бар при 30°С в течение 8 ч. Затем смесь фильтровали, и твердые продукты промывали этилацетатом (300 мл). Объединенный фильтрат и промывки по частям азеотропно сушили при кипячении с обратным холодильником и затем концентрировали до 800 мл с получением раствора продукта этил 5-амино-1-метил-1Н-индол-2-карбоксилата в этилацетате.
Кислые соли этил 5-амино-1-метил-1Н-индол-2-карбоксилата также легко доступны способами, хорошо известными в данной области. Например, соль гидрохлорида легко получали обработкой этилацетатного раствора амина соляной кислотой в пропан-2-оле.
(c) Этил 1-метил-5-[4'-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-карбоксамидо]-1Н-индол-2-карбоксилат
Вариант А. 4'-(Трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-карбоновую кислоту (133 г), коммерчески доступную, тионил хлорид (89 г) и каталитическое количество Ν,Ν-диметилбензамида (2,3 г) объединяли в толуоле (665 мл) при 55-60°С в течение 2 ч и смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч. Избыток реагента удаляли путем атмосферной совместной перегонки с толуолом (600 мл дистиллят удаляемый), получая раствор хлорида 4'-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-карбонила, который объединяли с этил 5-амино-1метил-1Н-индол-2-карбоксилатом (109 г) из предыдущей стадии, этилацетатом (4660 мл) и Ν,Νдиизопропилэтиламин (131 мл) при 18-29°С. Полученную взвесь охлаждали, фильтровали и сырые твердые продукты промывали пропан-2-олом (330 мл). Сырой продукт дважды вновь суспендировали в смеси 70/30 деминерализованной воды и пропан-2-ола (2 х 1500 мл) и твердые продуты фильтровали, промывали пропан-2-олом (400 мл) и сушили с получением указанного в заголовке соединения, этил 1метил-5-[4'-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-карбоксамидо]-1Н-индол-2-карбоксилата (167 г, 71,8%).
- 35 007008
Предпочтительный вариант В. В раствор тионил хлорида (100,4 г) и Ν-метилпирролидона (3,7 г) в толуоле (750 мл), при кипячении с обратным холодильником добавляли раствор коммерчески доступной 4'-(трифторметил)[1,1'бифенил]-2-карбоновой кислоты (150,0 г) в толуоле (975 мл) и ацетонитрила (1275 мл). Полученную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 18 ч, затем ацетонитрил и избыток тионилхлорида дистиллировали, снижая объем до 900 мл. Потом добавляли дополнительное количество толуола (2250 мл), затем проводили повторное концентрирование с получением раствора промежуточного кислого хлорида (4'-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-карбонилхлорид) (900 мл). Затем данный раствор разбавляли этилацетатом (2620 мл) и добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (109,5 г). Затем двумя порциями добавляли этилацетатный раствор этил 5-амино-1-метил-1Н-индол-2карбоксилата (1,07 моль эквиваленты) стадии (Ь), (объем раствора 800 мл) при 20-25°С, вводя затравку продукта (этил 1 -метил-5-[4'-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-карбоксамидо]-1Н-индол-2-карбоксилат) между порциями. Сырой продукт гранулировали в течение ночи, затем выделяли фильтрацией и промывали пропан-2-олом (450 мл). Сырой продукт дважды вновь суспендировали в смеси 75/25 дименирализованной воды и пропан-2-ола (2 х 180 мл), и твердые продуты фильтровали, промывали пропан-2-олом (450 мл) и сушили с получением продукта, (этил 1-метил-5-[4'-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2карбоксамидо]-1Н-индол-2-карбоксилат) (196 г, 74,5%). Мол. мас. (вычислено) 466,46, М8: 467,1 (МН+). !Н ЯМР (ОМ8О-б6): δ 1,31 (т, 3Н, й=7,2 Гц), 3,97 (с, 3Н), 4,30 (кв, 2Н, й=7,2 Гц), 7,12 (с, 1Н), 7,34 (д, 1Н), 7,46-7,74 (комплекс, 9Н), 7,93 (с, 1Н), 10,22 (с, 1Н);
время удержания ВЭЖХ равно 11,10 мин.
(б) Вариант А. Гидрат соли натрия 1-метил-5-[4'-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-карбоксамидо]1 Н-индол-2-карбоновой кислоты.
Этил 1-метил-5-[4'-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-карбоксамидо]-1Н-индол-2-карбоксилат (46,7 г) предыдущей стадии и водный гидроксид натрия (8,0 г в 140 мл) объединяли при кипячении с обратным холодильником в этаноле (280 мл) в течение 1 ч. Раствор охлаждали, гранулировали в течение ночи и полученную суспензию фильтровали. Твердые продукты промывали смесью этанол/вода и сушили с получением указанного в заголовке соединения, гидрата соли натрия 1-метил-5-[4'-(трифторметил)[1,1'бифенил]-2-карбоксамидо]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (36,3 г, 79% как есть). Безводная мол. мас. исходной кислоты (вычислено) 438,41. М8: 439,2 (МН+), 437,0 (М-). 1Н ЯМР (ЭМ8О-б6): δ 4,00 (с, 3Н), 6,55 (с, 1Н), 7,12-7,75 (комплекс, 11Н), 10,04 (с, 1Н); время удержания ВЭЖХ равно 9,30 мин.
Вариант В. Полугидрат 1-метил-5-[4'-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-карбоксамидо]-1Н-индол-2карбоновой кислоты.
Гидрат соли натрия 1-метил-5-[4'-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-карбоксамидо]-1Н-индол-2карбоновой кислоты (0,62 г) предыдущего варианта и водный раствор соляной кислоты (2 молярный) объединяли при кипячении с обратным холодильником в этаноле (13 мл) и воде (1,3 мл). Смесь охлаждали, гранулировали в течение ночи, охлаждали на льду, и полученную суспензию фильтровали. Твердые продукты сушили с получением указанного в заголовке соединения, гидрата 1-метил-5-[4'(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-карбоксамидо]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (0,5 г, 83%, содержащего 2% воды по массе). Безводная мол. масс. (вычислено) 438,41. М8: 439,35 (МН+), 437,20 (М-). 1Н ЯМР (ЭМ8О-б6): δ 3,97 (с, 3Н), 7,13 (с, 1Н), 7,30-7,75 (комплекс, 10Н), 7,92 (с, 1Н), 10,21 (с, 1Н).; время удержания ВЭЖХ равно 9,29 мин.
Предпочтительный вариант С. 2,6 Гидрат соли калия 1-метил-5-[4'-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2карбоксамидо]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.
К суспензии этил 1-метил-5-[4'-(трифторметил) [1,1'-бифенил]-2-карбоксамидо]1Н-индол-2карбоксилата (300 г) предыдущей стадии в пропан-2-оле (4500 мл) добавляли раствор гидроксида калия (54,1 г) в воде (600 мл) при 60°С в течение 15 мин, и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение часа. В раствор вводили затравку продукта (соль калия 1-метил-5-[4'(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-карбоксамидо]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты) и смесь гранулировали при 60-70°С в течение двух часов. Смесь медленно охлаждали до 0-5°С, и продукт, соль калия, собирали фильтрацией, промывали охлажденной смесью 90/10 пропан-2-ола и деминирализованной воды (510 мл общий объем). Твердые продукты сушили, с получением 2,6 гидрата соли калия 1-метил-5-[4'(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-карбоксамидо]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (287,4 г, 85% с коррекцией для 9,1% по массе содержания воды). Безводная мол. масса исходной кислоты (вычислено) 438,41. М8: 439,3 (МН+), 437,3 (М-). Ή ЯМР (ОМ8О-б6): δ 3,99 (с, 3Н), 6,53 (с, 1Н), 7,12-7,76 (комплекс, 11Н), 10,05 (ушир.), время удержания ВЭЖХ равно 9,30 мин. Предпочтительной формой твердого продукта является форма, описанная с помощью диаграммы рХРЭ (порошковая рентгенограмма), показанной на фиг. 7.
(е) Моногидрат гидрохлорида (8)-№бензил-№метил-2-фенилглицинамида (8)-№трет-бутоксикарбонил-2-фенилглицин (250 г) и гидрат 1-гидроксибензотриазола (136,2 г) и Ν,Ν'-дициклогексилкарбодимид (205,1 г) объединяли в дихлорметане (3000 мл) при 0-5°С и смесь перемешивали в течение 15 мин. Медленно добавляли раствор Ν-метилбензиламина (128,1 мл) в дихлорметане (835 мл), поддерживая температуру 0-5°С. Полученную взвесь оставляли нагреваться до комнатной
- 36 007008 температуры в течение ночи, затем фильтровали, промывали побочные твердые продукты дихлорметаном (500 мл). Объединенный фильтрат дважды промывали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия (2 х 1500 мл), дважды промывали 50% насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (2 х 1500 мл), один раз промывали 2,5% водным раствором лимонной кислоты (1500 мл) и один раз промывали деминерализованной водой (1500 мл) с получением дихлорметанового раствора трет-бутил (8)-2[бензил(метил)амино]-2-оксо-1-фенилэтилкарбамата. Анализ хиральной ВЭЖХ показал, что в данной стадии присутствует 2% несоответствующего энантиомера (трет-бутил (В)-2-[бензил(метил)амино]-2оксо-1-фенилэтилкарбамат).
Растворитель заменяли пропан-2-олом (2400 мл) перегонкой при 20-25°С, и раствор охлаждали до 0-5°С и поддерживали при этой температуре в способе добавления концентрированной соляной кислоты (1000 мл). Полученный раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи, затем перегонкой с дополнительным пропан-2-олом (8000 мл) удаляли избыток реактивных побочных продуктов и воду с получением концентрированного раствора продукта при 50-60°С. Продукт осаждали путем добавления трет-бутилметилового эфира (1875 мл), поддерживая температуру при 50-60°С и добавляя затравку. Полученную взвесь охлаждали до 20°С, и твердые продуты фильтровали, промывали третбутилметиловым эфиром (500 мл) и сушили с получением продукта моногидрида гидрохлорида (8)-Νбензил-Ы-метил-2-фенилглицинамида (190,8 г, 62% с коррекцией содержания воды 6,35% по массе). Анализ с помощью хиральной СЕ показал, что в данной стадии присутствует 0,2% несоответствующего энантиомера моногидрата гидрохлорида ((В)-Ы-бензил-Ы-метил-2-фенилглицинамид). Безводная мол. мас. исходного амина (вычислено) 254,33. Μ8: 255,4 (МН). 1Н ЯМР (ЭМ8О-б6): основной/второстепенный ротомеры δ 3,298 (с, 3Н), 4,46/4,55 (т = 2 х дд, 2Н), 5,55/5,57 (2 х с, 1Н), 6,93-7,57 (комплекс, 10Н), 8,70 (с ушир., 3Н), время удержания ВЭЖХ равно 5,87 мин.
Предпочтительная твердая форма продукта охарактеризована с помощью диаграммы ХВО (рентгеновская дифракция), показанной на фиг. 6.
(ί) (§)-Ы-{2-[Бензил(метил)амино]-2-оксо-1-фенилэтил}-1-метил-5-[4'-(трифторметил)[1,1'бифенил]-2-карбоксамидо]-1 Н-индол-2-карбоксамид
Натриевая соль 1 -метил-5-[4'-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-карбоксамидо]-1Н-индол-2карбоновой кислоты (16,0 г), стадия (б) вариант А, метансульфоновая кислота (2,24 мл), гидрат 1гидроксибензотриазола (5,32 г) и гидрохлорид №[3-(диметиламино)пропил-Ы'-этилкарбодимида (8,66 г) объединяли в дихлорметане (384 мл) при 0-5°С, и смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли триэтиламин (4,78 мл), затем медленно добавляли взвесь гидрохлорида (8)-Ы-бензил-Ы-метил-2фенилглицинамида (11,1 г) стадии (е) в дихлорметане (48 мл), поддерживая температуру 0-5°С. Полученную взвесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Потом добавляли триэтиламин (2,4 мл) при 0°С. Через приблизительно 2 ч смесь дважды промывали насыщенным водный раствором гидрокарбоната натрия (2 х 200 мл), один раз промывали водным раствором 0,5 М соляной кислоты (200 мл) и один раз промывали деминерализованной водой (200 мл), доводя уровень рН до 6 с помощью водного раствора гидрокарбоната натрия, с получением дихлорметанового раствора (8)-Ν-{2[бензил(метил)амино]-2-оксо-1-фенилэтил}-1-метил-5-[4'-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-карбоксамидо]-1Н-индол-2-карбоксамида.
Используя раствор дихлорметана, указанного в заголовке соединения, растворитель заменяли на пропан-2-ол (32 мл) путем перегонки, теплый раствор разбавляли трет-бутилметиловым эфиром (170 мл), охлаждали и вводили затравку. Продукт первых трех выходов собирали (77%). Их объединяли с маточными растворами в дихлорметане (75 мл) с получением раствора. Растворитель вновь заменяли на пропан-2-ол (32 мл) путем перегонки, теплый раствор разбавляли трет-бутилметиловым эфиром (160 мл), охлаждали до комнатной температуры, концентрировали до половины объема, и гранулировали в течение ночи. Полученную взвесь фильтровали и осадок промывали смесью 1:1 пропан-2-ола и третбутилметилового эфира, и сушили в вакууме с получением продукта (8)-Ы-{2-[бензил(метил)амино]-2оксо-1-фенилэтил}-1-метил-5-[4'(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-карбоксамидо]-1Н-индол-2-карбоксамида в форме А (16,3 г, 69,5%). М8: 675,1 (МН). 1Н ЯМР (ЭМ8О-б6): основной/второстепенный ротомеры δ 2,89/2,78 (с, 3Н), 3,94/3,90 (с, 3Н), 4,57 (м = 2 х дд, 2Н), 6,07/6,13 (д, 1Н, 1=7,4/7,4 Гц), 7,11-7,76 (комплекс, 21 Н), 7,86 (с, 1Н), 8,79/8,84 (д, 1Н, 1=7,4/7,7 Гц), 10,20 (с, 1Н). Мол. масса (вычислено) 674,73; М8 675,2. Время удержания ВЭЖХ равно 17,948 мин, используя вышеуказанные стандартные условия.
Пример 1.
Предпочтительная твердая форма продукта, форма А, охарактеризована с помощью диаграммы рХВЭ (порошковая рентгенограмма), показанной на фиг. 1, и кривой Э8С (дифференциальная сканирующая калориметрия), показанной на фиг. 2.
Альтернативно и предпочтительно, указанное в заголовке соединение получали следующим образом: А раствор метансульфоновой кислоты (34,0 г) в дихлорметане (85 мл) добавляли к смеси соли гидрат калия 1-метил-5-[4'-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-карбоксамидо]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (170 г), стадия (б) вариант С, и гидрат 1-гидроксибензотриазола (54,6 г) в дихлорметане (3400 мл) при
- 37 007008
0°С. Затем добавляли гидрохлорид №[3-(диметиламино)пропил-№-этилкарбодимида (88,4 г) в дихлорметане (680 мл) в течение 30 мин и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем добавляли триэтиламин (53,9 г) в дихлорметане (170 мл) в течение 10 мин, затем раствор гидрата гидрохлорида (8)-№бензил-№метил-2-фенилглицинамида (120,6 г), стадия (е), в дихлорметане (680 мл), и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, потом оставляли нагреваться до 20°С в течение 16 ч. Смесь дважды промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (2 х 2040 мл), один раз промывали 0,25М водным раствором соляной кислоты (2040 мл) и один раз промывали деминерализованной водой (2040 мл). Полученный продукт раствор концентрировали до 595 мл при пониженном давлении, и концентрат объединяли с кислой ионообменной смолой (240 г) в пропан-2-оле (595 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем фильтровали, твердые продукты промывали смесью 50/50 пропан-2-ола и дихлорметана (170 мл) и концентрировали до объема, равного 595 мл. Раствор разбавляли пропан-2-олом (510 мл) и затем вновь концентрировали до объема, равного 595 мл, затем разбавляли трет-бутилметиловым эфиром (1700 мл). Полученный раствор охлаждали до 20°С и вводили затравку, и смесь перемешивали в течение 18 ч перед концентрированием до объема, равного 920 мл при пониженном давлении. После дальнейшего гранулирования при 20°С в течение дополнительных 48 ч взвесь фильтровали и промывали холодным пропан-2-олом (340 мл). Твердые продукты сушили с получением продукта (8)-№{2-[бензил(метил)амино]-2-оксо-1-фенилэтил}-1-метил-5-[4'-(трифторметил)[1,1'бифенил]-2-карбоксамидо]-1Н-индол-2-карбоксамида в форме А (192 г, 80%). Время удержания ВЭЖХ равно 11,50 мин, используя определенные условия для данного примера (указаны выше).
Альтернативную твердую форму В указанного в заголовке соединения получали следующим образом: указанное в заголовке соединение (150,7 г), полученное любым описанным способом, растворяли в ацетонитриле (350 мл) и фильтровали. Затем добавляли указанное в заголовке соединение (30,8 г) в качестве затравки, и полученную смесь разбавляли диизопропиловым эфиром (3300 мл) и гранулировали при 20-25°С в течение 48 ч. Твердые продукты фильтровали, промывали диизопропиловым эфиром и сушили с получением продукта в форме В (163,5 г, 90%). Форма В охарактеризована диаграммой рХКЭ (порошковая рентгенограмма), показанной на фиг. 3.
Альтернативную твердую форму С указанного в заголовке соединения получали следующим образом: указанное в заголовке соединение (13,5 г), полученное любым описанным способом, растворяли в этаноле (100 мл) при повышенной температуре и полученный раствор оставляли охлаждаться и гранулироваться при 20-25°С в течение 48 ч. Затем дополнительно добавляли этанол (150 мл) и полученную смесь гранулировали при 20-25°С в течение дополнительных 48 ч. Порцию данной смеси фильтровали, и твердые продукты промывали этанолом, затем разделяли на две порции. Одну порцию твердого продукта сушили при температуре и давлении окружающей среды с получением продукта в форме С (1,1 г). Форма С охарактеризована диаграммой рХКЭ (порошковая рентгенограмма), показанной на фиг. 4.
Альтернативную твердую форму Е, указанного в заголовке соединения, получали следующим образом: указанное в заголовке соединение (13,5 г), полученное любым описанным способом, растворяли в этаноле (100 мл) при повышенной температуре и полученный раствор оставляли охлаждаться и гранулироваться при 20-25°С в течение 48 ч. Затем дополнительно добавляли этанол (150 мл) и полученную смесь гранулировали при 20-25°С в течение дополнительных 48 ч. Порцию данной смеси фильтровали и твердые продуты промывали этанолом, затем разделяли на две порции. Одну порцию твердого продукта сушили в вакууме при 50°С с получением продукта в форме Е (1,2 г). Форма Е охарактеризована диаграммой рХКЭ (порошковая рентгенограмма), показанной на фиг. 5.
Альтернативную твердую форму Е, указанного в заголовке соединения, можно получить следующим образом: указанное в заголовке соединение в форме С (1,214 г), полученное любым описанным способом, сушили в вакууме при 50 °С с получением продукта в форме Е (1,195 г). Форма Е охарактеризована диаграммой рХКЭ (порошковая рентгенограмма), показанной на фиг. 5.
Пример 45.
Соединения формулы 1, где К3 представляет собой галоген, предпочтительно хлор, получали следующим способом:
(a) Этиловый эфир Ш-метил-5-нитроиндол-2-карбоновой кислоты.
К раствору этилового эфира 5-нитроиндол-2-карбоновой кислоты (30,45 г, 130 ммоль) в ДМФ (200 мл) добавляли 60% №1Н (6,4 г, 160 ммоль) несколькими порциями, и смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем к ней медленно добавляли метилйодид (15,56 мл, 250 ммоль) и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили 0,5 н. раствором НС1 (400 мл) и экстрагировали раствором 2:1 ΕΐОАс/бензола (600 мл). Органический слой промывали водой (500 мл), насыщенным солевым раствором (500 мл), сушили над Мд8О4 и затем концентрировали в вакууме с получением 26,7 г, указанного в заголовке соединения.
(b) Этиловый эфир 3-хлор-Ш-метил-5-нитроиндол-2-карбоновой кислоты.
Продукт стадии (а) (24,8 г, 100 ммоль) растворяли в ТГФ (500 мл), затем добавляли Νхлорсукцинамид (20 г, 150 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 60 ч. Реакционный раствор концентрировали в вакууме и осадок помещали в ΕΐОАс (750 мл). Органический слой промывали 0,5 н. раствором №1ОН (4 х 750 мл), насыщенным соле
- 38 007008 вым раствором (750 мл), сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме с получением сырого продукта, который очищали перекристаллизацией из этанола с получением 13 г указанного в заголовке соединения.
(с) Этиловый эфир 3-хлор-Ш-метил-5-амино-индол-2-карбоновой кислоты.
К кипящей с обратным холодильником смеси гидразингидрата (10,8 мл, 222 ммоль) и N1 Ренея (6 г) в МеОН (200 мл) медленно добавляли продукт стадии (Ь) (12,6 г) и кипячение с обратным холодильником продолжали в течение 6 ч. После охлаждения до комнатной температуры, N1 Ренея удаляли фильтрацией через целит и растворитель удаляли в вакууме с получением сырого продукта. Осадок растворяли в толуоле (100 мл) и концентрировали в вакууме. Осадок вновь растворяли в толуоле (100 мл) и концентрировали в вакууме, осадок суспендировали в диэтиловом эфире и продукт собирали фильтрацией с получением 11,3 г указанного в заголовке соединения.
(б) Этиловый эфир 3-хлор-1-метил-5-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]-1Н-индол-2карбоновой кислоты
4'-Трифторметил-2-бифенилкарбоновую кислоту преобразовывали в соответствующий хлорангидрид обработкой оксалилхлоридом в метиленхлориде в присутствии каталитического количества ДМФ. К раствору хлорангидрида (10,8 г, 38 ммоль) и пиридина (3,27 мл, 40 ммоль) в метиленхлориде (200 мл) добавляли продукт стадии (с) (10,1 г, 40 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционный раствор разбавляли до 600 мл СН2С12, промывали 0,1 н. раствором НС1 (2 х 500 мл) и насыщенным солевым раствором (500 мл), и затем сушили (Мд8О4). Растворитель упаривали в вакууме с получением сырого продукта, который очищали перекристаллизацией из ЕбОЛс/изооктана с получением 13,8 г указанного в заголовке соединения.
(е) 3-Хлор-1-метил-5-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]-1Н-индол-2-карбоновая кислота
Продукт стадии (б) может быть гидролизован следующим образом: соединение (5,51 г) растворяли в ТГФ (120 мл) и метаноле (40 мл). При перемешивании добавляли ЫОН (1,32 г) в воде (40 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем к реакционной смеси добавляли 1 н. раствор НС1 (60 мл), и водный слой экстрагировали ЕбОЛс (250 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (200 мл) и сушили (Мд8О4). Растворитель упаривали в вакууме с получением сырого продукта, который очищали перекристаллизацией из 1:1 ЕбОЛс/эфира с получением 4,4 г указанного в заголовке соединения.
(Г) 3-Хлор-1-метил-5-[метил-(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]-1Н-индол-2-карбоновая кислота
В качестве варианта стадии (е) продукт стадии (б), в которой К9 представляет собой водород, необязательно может быть алкилирован с помощью способов, хорошо известных в данной области. Например, для получения соединения, в котором К9 = метил, продукт стадии (а) обрабатывали Ме28О4 в присутствии КОН, К2СО3 и Βи4NН8О4 в подходящем растворителе, таком как толуол, при нагревании до 70°С при перемешивании в течение около 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь разбавляли 1 н раствором НС1 и перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли ЕбОЛс (100 мл), и органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Мд8О4) и растворитель удаляли в вакууме с получением продукта, где К9 представляет собой метил, с соответствующей очисткой, например, перекристаллизацией из 1:2 ЕбОЛс/изооктана.
Затем полученный индольный эфир может быть гидролизован как на стадии (е), например, следующим образом: соединение растворяли в 3:1 ТГФ:метаноле, добавляли ЫОН в воде при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем к реакционной смеси добавляли 1 н. раствор НС1, и водный слой экстрагировали ЕбОЛс (около 2 объемов). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили (Мд8О4). Растворитель упаривали в вакууме с получением сырого продукта, который может быть очищен перекристаллизацией из 1:1 ЕбОЛс/эфира с получением индола карбоновой кислоты формулы АВ 1.
Продукты стадий (е) и (ί), то есть, соединения формулы АВ1, могут быть амидом, присоединенными к соединениям формулы С с помощью способов, хорошо известных в данной области, например способом, описанным ниже на стадии (д).
(д) [2-(Изопропиламино)-2-оксо-1-фенилэтил]амид 3 -хлор-1-метил-5-[(4'-трифторметилбифенил-2карбонил)амино]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты
Продукт стадии (е) (292,5 мг, 0,619 ммоль), гидрохлорид (8)-№изопропил-2-фенилглицинамида (182,1 мг, 0,797 ммоль), РуВгоР (415,8 мг, 0,865 ммоль) суспендировали в безводном СН2С12 (6 мл) с последующим добавлением О1ЕЛ (0,36 мл, 2,07 ммоль).
Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя 30:70 гексанЫОЛс с получением 345,5 мг указанного в заголовке соединения.
Примеры 46-65 получали аналогично примеру 45 выше, и примеры 65Ь-Г получали аналогично примеру 65а ниже.
- 39 007008
Таблица 5 фо Ν \ 1« ' β_7 Я’ С1 Νπν
Пр. К4 К5 й6 К7 К9 й13 Мол, масса. (вычислено) М5 (найдено) ВЭЛОС (мин)
46 Метил Н Метил Бензил Н Трифторметил 709,17 709,2 20,185
47 Метил Н Н Пропин-3 - ил Н Трифторметил 643,07 643,2 15,244
48 Метил Н Н Изопропил Н Трифторметил 647,10 647,2 16,567
49 Метил Н Метил Пирид-3- ил Н Трифторметил 710,16 710,2 8,513
50 Метил Н Н Пропил Н Трифторметил 647,10 647,2 16.67
51 Метил Н Этил Бензил Н Трифторметил 723,20 723,2 21,392
52 Метил Н Метил З-Хлорбензил Н Трифторметил 743,61 744,2 20,578
53 Метил Н Метил Бензил Метил Трифторметил 723,20 723,2 21,202
54 Метил Н Н Этил Метил Трифторметил 647,10 647,2 15,615
55 Метил Н Н Изопропил Метил Трифторметил 661,1 661,2 17,161
56 Метил Н Метил Пирид-3- ил Метил Трифторметил 724,18 724,2 9,154
57 Н Н Метил Бензил Н Трифтор- метил 695,14 695,2 19,131
58 Этил Н Метил Бензил Н Трифтор- 723,20 723,2 21,172
- 40 007008
метил
59 Этил Н н 4- метокси- бензил Н Трифторметил 739,20 739,2 18,345
60 Метил Метил Метил Бензил Н Трифторметил 709,22 709,2 8,966
61 Метоксиметил Н Метил Бензил Н Трифторметил 739,20 739,2 19,677
62 Метил Н Н Пропил Н н 579,10 579,2 14,388
63 Метил Н Н Изопропил Н н 579,10 579, 2 14,327
64 Метил Н Метил Пирид-2- ил Н н 642,16 642,2 11,303
65 Метил Н Метил Пирид-3- ил Н н 642,16 642,2 6, 322
65Ь Метил н Метил Этил Н . Трифторметил 633,12 633,2 4,318
65с Метил н Н 4-метил- бензил Н Трифторметил 695,19 695,2 11,147
65ά Метил н Н Пропил Н Трифторметил 633,12 633,2 6, 923
65е Метил н Этил Этил Н Трифторметил 647,15 647,2 5,071
65£ Метил н Н Метил Н Трифторметил 605,06 605,2 5,433
Пример 65а. [2-(Этиламино)-2-оксо-1-фенилэтил]амид 3-хлор-1-метил-5-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты
(a) 3-Хлор-1-метил-5-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (3,41 г, 6,6 ммоль), гидрохлорид УО-диметилгидроксиламина (0,938 г, 9,4 ммоль), РуВгоР (4,50 г, 9,4 ммоль) суспендировали в СН2С12 (60 мл) с последующим добавлением диизопропилэтиламина, и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение нескольких часов. Реакционный раствор концентрировали до ~25 мл, и затем сразу наносили на флэш-хроматографию, используя 30:70 ЕЮАс/гексан с получением 2,86 г указанного в заголовке соединения.
(b) (3-Хлор-2-формил-1-метил-1Н-индол-5-ил)амид 4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кисло ты:
К раствору продукта стадии (а) (1,56 г, 3,02 ммоль) в ТГФ (25 мл) при -78°С добавляли ΌΙΒΑΓ в ТГФ (1,0М, 12 мл), и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавляли ΝίΐΙΙ8Ο| (0,25М, 86 мл) и ЕЮАс (115 мл) и водный слой экстрагировали ЕЮАс (2 х 100 мл). Объединенные органические слои сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме до около 30 мл объема. Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя 1:1 ЕЮАс/гексан с получением 0,706 г указанного в заголовке соединения.
(С) [2-(Этиламино)-2-оксо-1-фенилэтил]амид 3-хлор-1-метил-5-[(4'-трифторметилбифенил-2карбонил)амино]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты
Продукт стадии (Ь) (407,5 мг, 0,892 ммоль), гидрохлорид (8)-№этил-2-фенилглицинамида (316,3 мг, 1,47 ммоль) и уксусную кислоту (10 капель) суспендировали в СН2С12 (25 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Затем добавляли №В(ОАс)3Н (2,1 экв.), и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 5,5 ч. Потом добавляли насыщенный ΝηΙ 1СО3 (8 мл) и СНС13 (12 мл), и органический слой промывали водой (6 мл), и затем концентрировали в вакууме. Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя 30:70 гексан:ЕЮАс с получением 441,4 мг указанного в заголовке соединения.
- 41 007008
Примеры 66-85.
Использование соединения формулы В1С, замещенное бифенильными группами А, где амид, присоединен с образованием соединений, показанных в табл. 6, в соответствии со следующим способом.
Исходный раствор, содержащий соединение В1С (20,4 мг, 0,0478 ммоль), Е1)С (19,6 мг, 0,102 ммоль) и ΏΜΑΡ (2,47 мг, 0,020 ммоль) в СН2С12 (0,8 мл) добавляли в 1,8 мл реакционную пробирку, содержащую кислоту (1,2 экв.), и полученную смесь взбалтывали при комнатной температуре в течение ночи. Затем к реакционной смеси добавляли 0,5 мл Ν,Ν-диметилэтилендиамина, и затем реакционную смесь взбалтывали в течение 18 ч. Продукт очищали хроматографии на силикагеле, используя СН2С12/ЕЮАс. Выход продукта составил от около 70 до около 95%.
Таблица 6.
Пример Н13 Другой Н13 (если присутствует) Мол. масса.
66 3'-фтор 5'-фтор 642,712
67 2'-фтор 4'-фтор 642,712
68 3'-трифторметил 5'-трифторметил 742,728
69 4'-хлор - 641,176
70 3'-метил - 620,758
71 3'-карбоновая кислота - 650,741
72 3'-хлор 4'-фтор 659,166
73 4'-метокси .· - 652,822
74 3'-амино - 621,746
75 3'-метокси - 636,757
76 3'-карбоксиметил - 648,768
77 3'карбамоилметил - 663,783
78 4'-этенил - 632,769
79 2'-метокси 4'-метокси 666,7841
80 4'-гидроксиметил - 636,757
81 2'-метокси 5' -хлор 671,202
82 4'-циано - 631,741
83 4-трет-бутил - 662,839
84 3'-метокси 41-метокси 666,7841
85 3'-фтор 4'-фтор 642,712
Пример 86. {2-[Бензил(метил)амино]-2-оксо-1-фенилэтил}амид (8)-5-(2-бутоксибензоиламино)-1метил-1 Н-индол-2-карбоновой кислоты (а) Этиловый эфир 5-(2-ацетоксибензоиламино)-1-метил-1Н-индол-2-карбоновой кислоты
К раствору этилового эфира 5-амино-1-метилиндол-2-карбоновой кислоты (12,86 г, 58,92 мМ) и диизопропилэтиламина (20,5 мл, 117,84 мМ) в СН2С12 при 0°С добавляли раствор хлорангидрида ацетилсалициловой кислоты в СН2С12 в течение 30 мин. После завершения добавления ледяную баню удаляли и смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, и перемешивали при этой температуре в течение 2 ч. Смесь помещали в разделительную воронку, и раствор промывали 1н. НС1 (150 мл) и водным ΝπΙ 1СО3. Органическую фракцию сушили над Мд8О4 и фильтровали. Растворитель удаляли при пони женном давлении с получением указанного в заголовке соединения.
(Ь) 5-(2-Гидроксибензоиламино)- 1-метил-1 Н-индол-2-карбоновая кислота
Продукт стадии (а) (2,0 г, 5,26 мМ) растворяли в ТГФ (30 мл), метаноле (10 мл) и воде (10 мл). Смесь обрабатывали гидроксидом лития (882 мг, 21,04 мМ) и смесь перемешивали при комнатной тем- 42 007008 пературе в течение 3 ч. Смесь концентрировали до 15 мл и уровень рН доводили с помощью 1 н. раствора НС1 до значения, равного около 3,0. Смесь экстрагировали 3 раза этилацетатом (25 мл). Фракции этилацетата объединяли, сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.
(с) {2-[Бензил(метил)амино]-2-оксо-1-фенилэтил}амид (8)-5-(2-гидроксибензоиламино)-1-метил1Н-индол-2-карбоновой кислоты
Продукт стадии (Ь) (1,36 г, 4,38 мМ), РуВгоР (2,45 г, 5,26 мМ) и (8)-№бензил-№метил-2фенилглицинамид (1,91 г, 6,57 мМ) помещали в 50-и мл-овую круглодонную колбу. Добавляли ДМФ (20 мл) и смесь охлаждали до 0°С и обрабатывали диизопропилэтиламином (3 мл, 17,52 мМ). После завершения добавления ледяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (120 мл) и смесь промывали 1 н НС1 (20 мл), водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл). Этилацетат сушили М§8О4, фильтровали и концентрировали. Осадок очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 5% диэтиловым эфиром в СН2С12.
(б) {2-[Бензил(метил)амино]-2-оксо-1-фенилэтил}амид (8)-5-(2-бутоксибензоиламино)-1-метил-1Ниндол-2-карбоновой кислоты
К раствору продукта стадии (с) (120 мг, 0,22 мМ), трифенилфосфина (68 мг, 0,26 мМ) и спирта (0,29 мМ) в ТГФ (2 мл) при 0°С добавляли СЕЛО (41 мкл, 0,26 мМ). Ледяную баню удаляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь концентрировали до около 200 мкл и наносили на пластину препаративной ТСХ (силикагель 60 Г254, 1,0 мм, 20 см х 20 см). Пластину элюировали 5% диэтиловым эфиром в СН2С12. Полоску, соответствующую продукту, соскребали с пластины. Продукт промывали от силикагеля с помощью этилацета. Этилацетат концентрировали с получением указанного в заголовке продукта. Мол. мас. (вычислено), 602,74; М8, 603; ВЭЖХ 19,7 мин.
Примеры 87-98, показанные в табл. 7, получали аналогично примеру 86.
Таблица 7
Пример К17 Мол.масса (вычислено) М3 (найдено) ВЭЖХ (мин)
87 2-Пропил 588,71 589 18,0
88 4 -Трифторметилбутил 656,71 657 18,0
89 2-Метилпропил 602,74 603 19,7
90 2-Метилбутил 616,77 617 21,1
91 2-Этилбутил 630,79 631 22,3
92 Алил 586, 7 587 17,1
93 Циклопентил 614,75 615 20,0
94 Метилциклогексил 642,8 643 22,7
95 Метилциклопропил 600,72 601 18,5
96 2-Феноксиэтил 666,78 667 18,8
97 2-Этоксиэтил 618,74 619 16, 7
98 Н 546,63 547 15, 3
- 43 007008
Пример 99. [2-Оксо-1-фенил-2-(пропиламино)этил]амид 5-[(4'-тифторметилбифенил-2карбонил)амино] бензофуран-2-карбоновой кислоты
(a) Метиловый эфир 5-нитробензофуран-2-карбоновой кислоты.
5-Нитробензофуран-2-карбоновую кислоту (10 г) растворяли в метаноле (200 мл) и хлороформе (100 мл) и смесь охлаждали до 0°С. При перемешивании барбатировали газом НС1 до насыщения раствора. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, и образовывался белый твердый продукт. Осадок собирали фильтрованием с получением 9,5 г указанного в заголовке соединения.
(b) Метиловый эфир 5-аминобензофуран-2-карбоновой кислоты.
Продукт стадии (а) (6,9 г) растворяли в ТГФ (200 мл) с последующим добавлением 10% Рй/С (1 г) и полученную реакционную смесь гидрировали при давлении 50 пси в атмосфере водорода в течение 2 ч. Катализатор удаляли фильтрацией через целит и растворитель удаляли в вакууме с получением 5,9 г указанного в заголовке соединения.
(c) Метиловый эфир 5-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензофуран-2-карбоновой кислоты
4'-Трифторметил-2-бифенилкарбоновую кислоту (9,14 г) растворяли в СН2С12 с последующим добавлением оксалилхлорида (4,49 мл). При перемешивании добавляли ДМФ (0,5 мл) и перемешивание продолжали в течение 1 ч. Растворитель и избыток оксалилхлорида удаляли в вакууме, и осадок растворяли в СН2С12 с последующим добавлением продукта из стадии (Ь) (5,8 г) и пиридина (7,36 мл). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и осадок растворяли в ЕЮАс (500 мл), промывали насыщенным раствором №НСО3 (2 х 50 мл), водой (50 мл), 1 н. раствором НС1 (2 х 50 мл) и солевым раствором (50 мл). После сушки над Мд8О4 растворитель удаляли в вакууме с получением сырого продукта, который очищали путем вторичной кристаллизации из ЕЮАс/гексана с получением 8,4 г указанного в заголовке соединения.
(й) 5-[(4'-Трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]-бензофуран-2-карбоновая кислота
Продукт стадии (с) (8,1 г) растворяли в ТГФ (100 мл) и метаноле (100 мл). При перемешивании добавляли ПОН (2 г) в воде (100 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем реакционный раствор концентрировали в вакууме, подкисляли добавлением 1 н раствора НС1. Продукт экстрагировали эфиром (2 х 300 мл) и собранные органические слои промывали солевым раствором (2 х 50 мл) и затем сушили над Мд8О4. Затем органический слой концентрировали в вакууме с получением сырого продукта, который очищали путем вторичной кристаллизации из эфир/гексан с получением 7,1 г указанного в заголовке соединения.
(е) [2-Оксо-1-фенил-2-(пропиламино)этил]амид 5-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]бензофуран-2-карбоновой кислоты
Продукт стадии (й) (100 мг, 0,235 ммоль), гидрохлорид (8)-№пропил-2-фенилглицинамида (1 экв.) и РуВгор (1,1 экв.) растворяли в СН2С12 (2 мл) с последующим добавлением диизопропилэтиламина (3 экв.), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем растворитель упаривали и продукт очищали препаративной ТСХ, используя в качестве элюирующего растворителя 2:1 ЕЮАс/гексан, и выход продукта составлял 79 мг.
Примеры 100-112 получали аналогично примеру 99. В примерах 102, 103 и 108, К6 и К7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют указанную в таблице гетероциклическую группу.
Таблица 8
- 44 007008
Пр. -----В*----- к' Мол.масса (вычислено) (са1с) М3 (найдено) ВЭЖХ (мин)
100 н Циклопропилметил 611,626 612,2 15,311
101 н Циклопропил 597,599 598,2 13,539
102 Пиперидин-1-ил 625,653 626,2 17,696
103 Морфолин-4-ил 627,626 628,2 13,755
104 Н Циклопентил 625,653 626,2 16,677
105 Н З-Фтор-бензил 665,65 666,2 16,705
106 Н 2-метилбут-1-ил 627,6689 628,2 17,825
107 Метил Метил 585,588 586,2 14,26
108 Азетидинил 597,599 598,2 13,51
109 Н 4-Метоксибензил 677,686 678,2 16,075
110 н 3,4-Дифторбензил 683,6409 684,2 16,955
111 н 2,З-Дифторбензил 683,6409 684,2 16,961
112 н 2-Фтор-4- трифторметилбензил 733,6489 733,2 18,899
Фармацевтические композиции
Твердые формы для перорального введения соединений по данному изобретению, примеры которых приведены выше, представляет собой предпочтительно таблетки, порошки или гранулы, которые обычно содержат только активный(е) агент(ы) или, предпочтительно, активный(е) агент(ы) в сочетании с адъювантами/наполнителями для усиления технологических свойств активного вещества.
В случае таблеток, содержание активного агента обычно составляет менее 50% (по массе) композиции и, предпочтительно, менее 10%, например 2,5% по массе. Большую часть композиции составляют наполнители, разбавители, дезинтегрирующие агенты, смазывающие агенты и, необязательно, ароматизаторы. Композиции этих наполнителей хорошо известны в данной области. В соответствии с данным изобретением предпочтительные наполнители/разбавители включают в себя смесь двух или нескольких следующих компонентов: авицел, маннитол, лактоза (все виды), крахмал, и дифосфат кальция. Смесь наполнителя/разбавителя обычно составляет менее 98% от композиции и предпочтительно менее 95%, например 93,5%. Предпочтительные дезинтегрирующие вещества включают Ас-άΐ-δθΐ, Ехр1о1аь™, крахмал и лаурилсульфат натрия (8Б8), который также известен как смачивающий агент. Если эти агенты присутствуют, то их процентное содержание составляет менее 10% композиции и предпочтительно менее 5%, например 3%. Предпочтительным смазывающим агентом является стеарат магния. Когда этот агент присутствует, то его процентное содержание составляет менее 5% композиции и предпочтительно менее 3%, например 1%. Когда эти агенты присутствуют, то их процентное содержание составляет менее 60% композиции, предпочтительно менее 40%, например 10-20%. Описанные более подробные примеры композиций для получения таблеток из соединений по данному изобретению показаны в табл. 10.
Примеры, показанные в табл. 10, могут быть получены с помощью обычных способов изготовления таблеток, например непосредственным прессованием или влажной, сухой грануляцией или грануляцией плавлением, способом плавления-затвердевания и экструзией. Ядра таблеток могут быть моно- или мультислойными и могут быть покрыты подходящими покрытиями, известными в данной области.
Таблица 10 Примеры композиций для получения таблеток из соединений формулы 1,
2,5% для всех композиций ниже
Наполнители /разбавители Дезинтегрирующий/ смачивающий агент Ароматизаторы Смазывающий агент
Авицел/Маннитол 1:2(93,5%) Ασ-ϋί-5ο1 3% Стеарат магния 1%
- 45 007008
Маннитол/Бср 2:1 (93,5%) Ασ-ϋί-3ο1 3% Стеарат магния 1%
Авицел/Оср 2:1 (93,5%) Ас-01-3о1 3% Стеарат магния 1%
Авицел/ГазЕ По ЬасЕозе 1:2(93,5%) Ασ-ϋί-3ο1 3% Стеарат магния 1%
Авицел/Маннитол 1:2 (73,5%) Ас-01-3о1 3% Пивные дрожжи 20% Стеарат магния 1%
Маннитол/Оср 2:1 (73,5%) Αο-ϋί-3ο1 3% Пивные дрожжи 20% Стеарат магния 1%
Авицел/Маннитол 1:2(92,5%) Αο-ϋϊ-3ο1 3% + 31з 1% Стеарат магния 1%
Авицел/Маннитол 1:2(72,5%) Ас-01-3о1 3% + 31з 1% Пивные дрожжи 20% Стеарат магния 1%
Авицел:Маннитол 1:2 (92,5%) Ехр1оБаЬ 4% Стеарат магния 1%
Авицел/Маннитол 1:2(93,5%) Ас-Οι-Зо1 3% Стеарил фурамат натрия 1%
Авицел/Оср 2:1 (62,5) Ас-01-3о1 3% 31з = 1% Дрожжевой экстракт 10% Пивные дрожжи 20% Стеарат магния 1%
Жидкими формами соединений по данному изобретению для перорального применения предпочтительно являются растворы, в которых активный ингредиент полностью растворен. Примеры растворителей включают в себя все вышеуказанные фармацевтические растворители, подходящие для перорального введения и, предпочтительно, такие растворители, в. которых соединения по данному изобретению имеют хорошую растворимость, то есть полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, съедобные масла и системы, основанные на глицериле или глицериде. Более предпочтительно, системы, основанные на глицериле и глицериде включают в себя агенты (или сходные с ними химикаты), например: Сарΐеx 355 ЕР, Сгобашо1 ОТС/С или БаЬгаГас СС, триацетин, Сарти1 СМС, М1§1уо1з (812, 829, 840), БаЬгаШ М1944С8, Ресео1 и Машпе 35-1. Точная композиция этих агентов и коммерческие источники указаны в табл. 11. Эти растворители обычно составляли большую часть композиции, то есть, более 50% (по массе) и предпочтительно более 80%, например 95% и более предпочтительно более 99%. Добавки или адъюванты могут также быть включены в растворители, главным образом, как агенты, маскирующие вкус, агенты, придающие приятный привкус, и ароматизаторы, антиоксиданты, стабилизаторы, модификаторы структуры, модификаторы вязкости или солюбилизаторы.
- 46 007008
Таблица 11. Торговая марка, химическая композиция и коммерческий источник некоторых систем, основанных на глицериле и глицериде
Торговая марка Химическая композиция Коммерческий источник
ТггасеРгп триацетат глицерила АЫРес
Сарти1 СМС каприлат/капрат глицерила АЫРес
Μίςίγοί 812 капрат/сукцинат триглицерида Сопдеа
Μίςίγοί 829 априлат/капрат/сукцинат триглицерида Сопдеа
Μίςίγοί 840 дикарпилат/дикапрат пропиленгликоля Сопдеа
ЬаЬгаШ М1944С5 Олеилмакрогол-6глицериды СаРРеРоззе
Магзгпе 35-1 монолиноат глицерила СаРРеРоззе
Ресео1 моноолеат глицерила СаРРеРоззе
СарРех 355 ЕР триглицерид средней цепи АЫРес
Сгодато1 ОТС/С триглицерид средней цепи Сгода
ЬаЬгаРас СС триглицерид средней цепи СаРРеРоззе
Предпочтительный пероральный раствор из активных соединений по данному изобретению включает в себя до 1% по массе активного компонента, растворенного в триглицериде средней длины Рйагш. Еиг. или подобных растворителях (см. табл. 11).
Более предпочтительный раствор содержит активное соединение (8)-Ы-{2-[бензил(метил)амино]-2оксо-1 -фенилэтил }-1-метил-5-[4'-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-карбоксамидо]-1 Н-индол-2-карбоксамид, по данному изобретению, см. пример 44, в концентрации до 0,6 мг на мл в триглицериде средней длины Рйагш. Еиг.
Особенно предпочтительный раствор содержит активное соединение (8)-Ν-(2[бензил(метил)амино]-2-оксо-1-фенилэтил}-1-метил-5-[4'-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-карбоксамидо]-1Н-индол-2-карбоксамид, по данному изобретению, см. пример 44, в концентрации до 0,6 мг на мл в Сар1ех 355 ЕР, Сгобашо1 ОТС/С или ЬаЪгаГас СС.
Самый предпочтительный раствор содержит активное соединение (8)-№-{2-[бензил(метил)амино]2-оксо-1-фенилэтил}-1-метил-5-[4'-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-карбоксамидо]-1Н-индол-2-карбоксамид, по данному изобретению, см. пример 44, в концентрации 0,5 мг на мл в Сар1ех 355 ЕР или Сгобашо1 ОТС/С.
Вышеуказанные предпочтительные растворы могут быть получены способом, включающим объединение компонентов с помощью механического или ультразвукового взбалтывания при температуре, при которой проведение способа дает преимущества в скорости растворения.
Более предпочтительный способ включает объединение компонентов с помощью механического взбалтывания при температуре до 70°С, с последующей фильтрацией до получения чистого раствора.
Особенно предпочтительный способ включает добавление активного компонента (8)-Ν-{2[бензил(метил)амино]-2-оксо-1-фенилэтил}-1-метил-5-[4'-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-карбоксамидо]-1Н-индол-2-карбоксамида, по данному изобретению, смотри пример 44, при механическом взбалтывании, к Сар1ех 355 ЕР, Сгобашо1 ОТС/С или ЬаЪгаГас СС, которые предварительно нагревали до температуры 70°С, с последующим охлаждением и фильтрацией для получения чистого раствора.
Наиболее предпочтительный способ включает добавление активного компонента (8)-Ν-{2[бензил(метил)амино]-2-оксо-1-фенилэтил}-1-метил-5-[4'-(трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-карбоксамидо]-1Н-индол-2-карбоксамида, по данному изобретению, смотри пример 44, при механическом взбалтывании, к Сар1ех 355 ЕР, Сгобашо1 ОТС/С, которые предварительно нагревали до температуры 50-70°С, с последующим охлаждением и фильтрацией для получения чистого раствора.
Область изобретения не ограничивается конкретными описанными воплощениями, которые являются единичными иллюстрациями отдельных аспектов изобретения, и в область изобретения включены
- 47 007008 функционально равноценные способы и компоненты. Действительно, различные варианты изобретения, в дополнении к вышеуказанным и описанным здесь, будут понятны специалисту в данной области из вышеуказанного описания и сопутствующих примеров. Такие варианты включены в область дополнительных пунктов формулы изобретения.
Все приведенные здесь ссылки включены в качестве ссылки в своем полном объеме для всех целей.

Claims (15)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы 1Ь или его фармацевтически приемлемая соль, где
    К1 представляет собой заместитель в 5 или 6 положении формулы 1Ь и имеет структуру или, когда К7 представляет собой фенил, пиридил, фенил-/1-или пиридил-Ζ1-, необязательно замещенные от одного до пяти, независимо, выбранными К12, то К1 представляет собой (С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, (С5Сю)бициклоалкил, -(СКаКЬ)1О(С1-С6 алкил), -(СКаКЬ)18(С1-С6 алкил), -(СКаКЬ)гС(О)К15, -(СКаКЬ)гК15, -8О2К15, (С4С10)гетероциклильную группу, (С5-С10)гетероарил, арил или -(СКаКЬ)ч-арил, где циклоалкильная, гетероциклильная, гетероарильная или арильная группы необязательно замещены от одного до пяти, независимо, выбранК16 т равен целому числу от 0 до 5;
    η равен целому числу от 0 до 3;
    р равен целому числу от 0 до 3;
    Б представляет собой -С(О)Н(К9)-;
    X1 представляет собой Ν(Κ4), 8 или О;
    X2 представляет собой N или С(Кс);
    К2, К8, К11, К12, К13 и К16, каждый независимо, выбраны из галогена, циано, нитро, азидо, амино, гидрокси, (С1-С6)алкила, (С2-С6)алкокси, метокси, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкила, моно-, ди- или тригалоген(С2-С6)алкила, перфтор(С2-С4)алкила, трифторметила, трифторметил(С1-С5)алкила, моно-, ди- или тригалоген (С2-С6)алкокси, трифторметил (С1-С5)алкокси, (С1-С6)алкилтио, гидрокси(С1-С6)алкила, (С3-С8)циклоалкил(СКаКЬ)ч-, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, (С1-С6)алкиламино-, (С1-С6)диалкиламино, амино(С1-С6)алкила-, -(СКаКЬ^КаК14, -С(О^КаК14, -ΝΚ14^θ)κ15, -ΝΚ14ΟΚ15, -СН ΝΌΚ ', ^К14С(О)ОК15, -ΝΚ148(Ο^Κ15, -С(О)К15, -С(8)К15, -С(О)ОК15, -ОС(О)К15, -8Ο2ΝΚβΚ14, -8(О)]К15 или -(СКаКЬ)ч8(О)]К15;
    каждый Ка и КЬ, независимо, представляет собой Н или (С1-С6)алкил;
    Кс представляет собой Н или К11;
    каждый с], независимо, равен целому числу от 0 до 6;
    каждый ), независимо, равен 0, 1 или 2;
    К3 представляет собой Н, галоген, (С1-С6)алкил, или моно-, ди- или тригалоген(С1-С6)алкил;
    К4 представляет собой Н, (С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, -С(О)К15, -С(8)К15, -(СКаКЬ)1О(С1-С6алкил), -(СКаКЬХ8(С1-С6алкил), -(СКаКЬ)гС(О)К15, -(СКаКЬ)гК15, -8О2К15 или -(СКаКЬ)ч-фенил, где фенильная группа необязательно замещена от одного до пяти, независимо, выбранными К16;
    каждый г, независимо, равен целому числу от 2 до 5;
    каждый ΐ, независимо, равен целому числу от 1 до 6;
    К5 и К9, каждый независимо, представляют собой Н, (С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, -С(О)К15, -С(8)К15, -(СКаКЬ)1О(С1-С6 алкил), -(СКаКЬ)18(С1-С6 алкил), -(СКаКЬ)гС(О)К15, -(СКаКЬ)гК15 или -8О2К15;
    К6 представляет собой Н, (С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, -С(О)К15, -С(8)К15, -(СКаКЬ)чО(С1С6алкил), -(СКаКЬ)ч8(С1-С6алкил), -(СКаКЬ)гС(О)К15, -(СКаКЬ)гК15 или -8О2К15;
    К7 представляет собой (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, -(СКаКЬ)чО(С1-С6алкил), -(СКаКЬ)ч8(С1-С6алкил); (С3-С8)циклоалкил, -С(О)К15, -С(8)К15, -(СКаКЬ)гС(О)К15, -(СКаКЬ)гС(8)К15, -(СКаКЬ)гК15 или -8О2К15;
    или К7 представляет собой фенил, пиридил, фенил-Ζ1- или пиридил-Ζ1-, необязательно замещенные от одного до пяти, независимо, выбранными К12;
    Ζ1 представляет собой -8О2- или -(СКаКЬ)у-;
    ν, независимо, равно целому числу от 1 до 6;
    - 48 007008 или К6 и К7, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, вместе образуют (С4С10)гетероциклильную группу, где гетероциклильная группа является моноциклической;
    где алкильная, циклоалкильная и гетероциклильная группы вышеуказанных групп К6 и К7, необязательно, независимо, замещены от 1 до 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, трифторметила, трифторметокси, азидо, -ОК15, -С(О)К15, -С(О)ОК15, -ОС(О)К15, ^К14С(О)К15, -С(О)ЯКаК14, -ЯКК14 и -ЯК^ОК15, С1-С6 алкила, С2-С6 алкенила и С2-С6 алкинила; и
    К10 представляет собой фенил, пиридил, фенил-Ζ2- или пиридил-Ζ2-, где фенильная или перидильная группы необязательно замещены от одного до пяти, независимо выбранными К13;
    Ζ2 представляет собой -8(О)^-, -О-, -(СКаКь)те,- или -(О)к(СКаКь)ДО)к(СКаКь)д-;
    ν, независимо, равен целому числу от 1 до 6;
    каждый к, независимо, равен 0 или 1;
    или К10 представляет собой ОК17, где К17 представляет собой (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси(С1С6)алкил, моно-, ди- или тригалоген(С2-С6)алкил, перфтор(С2-С4)алкил, трифторметил(С1-С5)алкил, гидрокси(С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил(СКаКь)д-, (С2-С6)алкенил, или (С2-С6)алкинил;
    каждый К14, независимо, представляет собой Н, (С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, -С(О)К15, -С(8)К15, -(СКаКь\О(С1-С6 алкил), (СКаКь\8(С1-С6 алкил), -(СКаКь)гС(О)К15, -(СКаКь\К15 или -8О2К15;
    каждый К15, независимо, представляет собой Н, (С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, трифторметил, трифторметил(С1-С5)алкил, где алкильные части вышеуказанных групп К15, необязательно, независимо, замещены от 1 до 3 заместителями, независимо, выбранными из С1-С6алкила, С1-С6алкокси, амино, гидрокси, галогена, циано, нитро, трифторметила и трифторметокси;
    и где любой вышеуказанный фрагмент «алкил», «алкенил» или «алкинил», содержащий группу СН3 (метил), СН2 (метилен) или СН (метин), которая не замещена галогеном, 8О или 8О2 или присоединена к атому Ν, О или 8, необязательно несет на указанной группе метила, метилена или метина заместитель, выбранный из группы, включающей галоген, -ОК3, -8Ка и -ΝΗ3^.
  2. 2. Соединение по п.1, имеющее формулу 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где
    К1 замещен в 5 или 6 положении формулы 1 и имеет структуру т равен целому числу от 0 до 5;
    η равен целому числу от 0 до 3;
    р равен целому числу от 0 до 3;
    Г представляет собой -С(О^(К9)-;
    Х представляет собой Ν или С(КС);
    К2, К8, К11, К12, К13 и К16, каждый независимо, выбраны из галогена, циано, нитро, азидо, амино, гидрокси, (С1-С6)алкила, (С2-С6)алкокси, метокси, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкила, моно-, ди- или тригалоген (С2С6)алкила, перфтор(С2-С4)алкила, трифторметила, трифторметил(С1-С5)алкила, моно-, ди- или тригалоген(С2С6)алкокси, трифторметил(С1-С5)алкокси, (С1-С6)алкилтио, гидрокси(С1-С6)алкила, (С3-С8)циклоалкил (СКаКь)д-, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, (С1-С6)алкиламино-, (С1-С6)диалкиламино, амино(С1-С6)алкила-, -(СК^^^К14, -ЦО)^^14, т14С(О)К15, т14ОК15, -СН=NΟК15, -т14С(О)ОК15, -ΝΑ1^)^15, С(О)К15, -С(8)К15, -С(О)ОК15, -ОС(О)К15, ^О^^К14, -8(О)]К15 или (СКаКь)д8(О)]К15;
    каждый из Ка и Кь, независимо, представляет собой Н или (С1-С6)алкил;
    КС представляет собой Н или К11;
    каждый с], независимо, равен целому числу от 0 до 6;
    каждый |, независимо, равен 0, 1 или 2;
    К3 представляет собой Н, галоген, (С1-С6)алкил, или моно-, ди- или тригалоген (С1-С6)алкил;
    К4 представляет собой Н, (С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, С(О)К15, -С(8)К15, -(СКаКь\О(С1С6алкил), - (СКаКь\8(С1-С6 алкил), -(СКаКь)гС(О)К15, -(СКаКь)гК15, -8О2К15 или -(СКаКь)д-фенил, где фенильная группа необязательно замещена от одного до пяти, независимо выбранными К16;
    каждый г, независимо, равен целому числу от 2 до 5;
    каждый ΐ, независимо, равен целому числу от 1 до 6;
    - 49 007008
    В5, В6 и В9, каждый независимо, представляет собой Н, (С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, -С(О)В15, -С(8)В15, -(СВаВЬ)4О(С1-С6 алкил), -(СВаВЬ)8(С1 -С6алкил), -(СВаВЬ)гС(О)В15, -(СВаВЬ)гВ15 или 8О2В15;
    В7 представляет собой фенил, пиридил, фенил-Ζ1- или пиридил-Ζ1-, где фенильная или перидильная группы необязательно замещены от одного до пяти, независимо, выбранными В12;
    Ζ1 представляет собой -8О2- или -(СВаВЬ)у-;
    ν, независимо, равен целому числу от 1 до 6;
    В10 представляет собой фенил, пиридил, фенил-Ζ2- или пиридил-Ζ2-, где фенильная или перидильная группы необязательно замещены от одного до пяти, независимо, выбранными В13;
    Ζ2 представляет собой -8(О)Г, -О-, -(СВаВЬ)„- или -(О)к-(СВаВЬ)„(О)к(СВаВЬ)ч-;
    те, независимо, равен целому числу от 1 до 6;
    каждый к, независимо, равен 0 или 1;
    каждый В14, независимо, представляет собой Н, (С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, -С(О)В15, -С(8)В15, - (СВаВЬ)4О(С1-С6алкил), (СВаВЬ)18(С1-С6алкил), -(СВаВЬ)гС(О)В15, -(СВаВЬ)1В15 или -8О2В15;
    каждый В15, независимо, представляет собой Н, (С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, трифторметил, трифторметил(С1-С5)алкил, где алкильная часть вышеуказанных групп В15, необязательно, независимо, замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из С1-С6алкила, С1-С6алкокси, амино, гидрокси, галоген, циано, нитро, трифторметила и трифторметокси;
    и где любой вышеуказанный фрагмент «алкил», «алкенил» или «алкинил», содержащий группу СН3 (метил), СН2 (метилен) или СН (метин), которая не замещена галогеном, 8О или 8О2 или присоединена к атому Ν, О или 8, необязательно несет на указанной группе метила, метилена или метина заместитель, выбранный из группы, содержащей галоген, -ОВа, -8Ва и -ΝΕ.^.
  3. 3. Соединение по п. 2, где Ь присоединен во 2 положении В1 и в 5 положении формулы 1, где Х представляет собой С(Вс) и где т равен 0, η равен 0 и р равен 0 или 1.
  4. 4. Соединение по п.3, где В10 представляет собой фенил, присоединенный в 3 положении В1, где фенильная группа В10 необязательно замещена от одного до пяти, независимо, выбранными В13.
  5. 5. Соединение по п.4, где В7 представляет собой фенил-Ζ1, где фенильная группа необязательно замещена от одного до пяти, независимо, выбранными В12, где Ζ1 представляет собой -(СВаВЬф-.
  6. 6. Соединение по п.5, где В4, В5, В6 и В9, каждый независимо, выбраны из Н, (С1-С6)алкила, -(СВаВЬ)чО(С1-С6 алкил) или -(СВаВЬ)гВ15;
    где каждый В12, независимо, выбран из галогена, гидрокси, (С1-С6)алкила, метокси, (С2-С6)алкокси, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкила, моно-, ди- или тригалоген(С2-С6)алкила, трифторметила, трифторметил(С1С5)алкила, моно-, ди- или тригалоген(С2-С6)алкокси, трифторметил(С1-С5)алкокси, (С1-С6)алкилтио и гидрокси(С1-С6)алкила; и где каждый В13, независимо, выбран из галогена, гидрокси, амино, циано, (С1-С6)алкила, (С2С6)алкенила, метокси, (С2-С6)алкокси, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкила, моно-, ди- или тригалоген(С2С6)алкила, трифторметила, трифторметил(С1-С5)алкила, моно-, ди- или тригалоген(С2-С6)алкокси, трифторметил(С1-С5)алкокси, (С1-С6)алкилтио, гидрокси(С1-С6)алкила, -С(О)ОВ15 и NВ14С(Ο)В15; где В14 представляет собой Н или (С1-С6)алкил; и где В15 представляет собой Н или (С1-С6)алкил.
  7. 7. Соединение по п.6, где В10 представляет собой фенил, присоединенный в 3 положении В1, где фенильная группа В10 необязательно замещена одним В13.
  8. 8. Соединение по п.7, где Ζ1 представляет собой -СН2- и где В4 представляет собой Н, (С1-С6)алкил или -(СВаВЬ)чО(С1-С6 алкил).
  9. 9. Соединение по п.8, где углерод, обозначенный «а» в формуле 1, имеет «(8)» конфигурацию; где В3 представляет собой Н, галоген или (С1-С6)алкил и где В6 представляет собой метил.
  10. 10. (8)-№{2-[Бензил(метил)амино]-2-оксо-1-фенилэтил}-1-метил-5-[4'-трифторметил)[1,1'-бифенил]-2-карбоксамидо]-1Н-индол-2-карбоксамид.
  11. 11. Соединение, выбранное из группы, включающей: (2-метиламино-2-оксо-1-фенилэтил)амида карбонил)амино]-1Н-индол-2-карбоновую кислоту;
    [2-оксо-1-фенил-2-(проп-2-иниламино)этил]амида карбонил)амино]-1Н-индол-2-карбоновую кислоту;
    [2-(изопропиламино-2-оксо-1-фенилэтил]амида карбонил)амино]-1Н-индол-2-карбоновую кислоту;
    [2-оксо-1-фенил-2-(пропиламино)этил]амида карбонил)амино]-1Н-индол-2-карбоновую кислоту;
    [2-(этиламино)-2-оксо-1-фенилэтил]амида 3-хлор-1-метил-5-[метил-(4'-трифторметилбифенил-2карбонил)амино]-1Н-индол-2-карбоновую кислоту;
    [2-(изопропиламино-2-оксо-1 -фенилэтил]амида 3-хлор-1 -метил-5-[метил-(4'-трифторметилбифенил2-карбонил)амино]-1Н-индол-2-карбоновую кислоту;
    [2-оксо-1 -фенил-2-(пропиламино)этил]амида 5-[(бифенил-2-карбонил)амино]-3-хлор-1-метил-1Ниндол-2-карбоновую кислоту;
    1-метил-5-[(6-метил-4'-трифторметилбифенил-23-хлор-1-метил-5-[(4'-трифторметилбифенил-23-хлор-1-метил-5-[(4'-трифторметилбифенил-23-хлор-1-метил-5-[(4'-трифторметилбифенил-2- 50 007008 [2-(изопропиламино-2-оксо-1-фенилэтил]амид 5-[(бифенил-2-карбонил)амино]-3-хлор-1-метил-1Ниндол-2-карбоновую кислоту и изопропиловый эфир 4-({метил-[({1-метил-5-[ (4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]-1Ниндол-2-карбонил)амино)фенилацетил] амино } метил)бензойную кислоту.
  12. 12. Фармацевтическая композиция, которая включает в себя терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-10 или его стереоизомера, фармацевтически приемлемой соли или гидрата в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
  13. 13. Способ лечения ожирения у животных, при необходимости в таком лечении, который заключается во введении животному терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.110.
  14. 14. Способ получения соединения формулы 1, который включает в себя образование амидной связи где т равен целому числу от 0 до 5; η равен целому числу от 0 до 3; р равен целому числу от 0 до 3; атом азота амидогруппы вышеуказанного -С(О^(К9)- присоединен в 5 или 6 положении индола; Х представляет собой N или С(Кс), где Кс представляет собой Н или К11;
    2 8 11 12 13 16
    К, К, К, К, К и К, каждый, независимо, выбраны из галогена, циано, нитро, азидо, амино, гидрокси, (С1-С6)алкила, (С2-С6)алкокси, метокси, (С1-С6)алкокси (С1-С6)алкила, моно-, ди- или тригалоген(С2-С6)алкила, перфтор(С2-С4)алкила, трифторметила, трифторметил(С1-С5)алкила, моно-, ди- или тригалоген(С2-С6)алкокси, трифторметил(С1-С5)алкокси, (С1-С6)алкилтио, гидрокси(С1-С6)алкила, (С3-С8)циклоалкил(СКаКЬ)ч-, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, (С1-С6)алкиламино-, (С1-С6)диалкиламино, амино(С1-С6)алкила-, -(СКаКЬ)дЫКаК14, -ΟΝΕ.^14, -ИК14С(О)К15, КК14ОК15, -СН=№К15, -КК14С(О)ОК15, -№148(О)3К15, -С(О)К15, -С(8)К15, -С(О)ОК15, ОС(О)К15, ^ΝΕ^14, -8(О)3К15 или -(СКаКЬ\8(О)3К15;
    каждый из Ка и КЬ, независимо, представляет собой Н или (С1-С6)алкил;
    каждый ц, независимо, равен целому числу от 0 до 6; каждый _|, независимо, равен 0, 1 или 2;
    К3 представляет собой Н, галоген, (С1-С6)алкил или моно-, ди- или тригалоген(С1-С6)алкил;
    К4 представляет собой Н, (С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, -С(О)К15, -С(8)К15, -(СКаКЬХО(Сг С6алкил), -(СКаКЬ>8(СгС6 алкил), -(СКаКЬ)гС(О)К15, -(СКаКЬ)гК15, -8О2К15 или -(СКаКЬ\-фенил, где фенильная группа необязательно замещена от одного до пяти, независимо, выбранными К16;
    каждый г, независимо, равен целому числу от 2 до 5; каждый ΐ, независимо, равен целому числу от 1 до 6;
    К5, К6 и К9, каждый независимо, представляют собой Н, (С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, -С(О)К15, -С(8)К15, - (СКаКЬ>О(СгС6 алкил), -(СКаКЬ>8(СгС6 алкил), -(СКаКЬ)гС(О)К15, -(СКаКЬ)гК15 или -8О2К15;
    К7 представляет собой фенил, пиридил, фенил-Ζ1- или пиридил-Ζ1-, где фенильная или перидильная группы необязательно замещены от одного до пяти, независимо, выбранными К12;
    Ζ1 представляет собой -8О2- или -(СКаКЬ\;
    ν, независимо, равен целому числу от 1 до 6;
    К10 представляет собой фенил, пиридил, фенил-Ζ2- или пиридил-Ζ2-, где фенильная или перидильная группы необязательно замещены от одного до пяти, независимо, выбранными К13;
    Ζ2 представляет собой -8(О)Г, -О-, -(СКаКЬ)те- или -(О)к(СКаКЬ)те(О)к(сКаКЬ)ч-;
    ν, независимо, равен целому числу от 1 до 6;
    каждый к, независимо, равен 0 или 1;
    каждый К14, независимо, представляет собой Н, (С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, -С(О)К15, -С(8)К15, -(СКаКЬХО(СгС6 алкил), -(СКаКЬХ8(СгС6 алкил), -(СКаКЬ)гС(О)К15, -(СКаКЬ^К15 или -8О2К15;
    каждый К15, независимо, представляет собой Н, (С1-С6)алкил, (С3-С8)циклоалкил, трифторметил, трифторметил(С1-С5)алкил, где алкильные части вышеуказанных групп К15, необязательно, независимо,
    - 51 007008 замещены от 1 до 3 заместителями, независимо, выбранными из С1-С6алкила, С1-С6алкокси, амино, гидрокси, галогена, циано, нитро, трифторметила и трифторметокси;
    и где любой вышеуказанный фрагмент «алкил», «алкенил» или «алкинил», содержащий группу СН3 (метил), СН2 (метилен) или СН (метин), которая не замещена галогеном, 8О или 8О2 или присоединена к атому Ν, О или 8, необязательно несет на указанной группе метила, метилена или метина заместитель, выбранный из группы, содержащей галоген, -ОКа, -8Ка и -ΝΚαΚ^ и Ьс выбран из (1) карбоновой кислоты или ее соли (и) активированной формы карбоновой кислоты или (ΐΐΐ) альдегида.
  15. 15. Способ по п.14, где группу 1/ получают гидролизом соединения формулы АВ 1-е получают способом, включающим образование амидной связи между где соединение формулы АВ 1-е соединением формулы А и соединением формулы В1 где Ьс представляет собой карбоновую кислоту и Ее представляет собой (С1-С6)алкиловый эфир карбоновую кислоту.
EA200301310A 2001-06-28 2002-05-24 Триамидзамещённые индолы, бензофураны и бензотиофены в качестве ингибиторов микросомального белка, переносящего триглицериды, (мтр) и/или ингибиторов секреции аполипопротеина в (аро в) EA007008B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30164401P 2001-06-28 2001-06-28
PCT/IB2002/001876 WO2003002533A1 (en) 2001-06-28 2002-05-24 Triamide-substituted indoles, benzofuranes and benzothiophenes as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein (mtp) and/or apolipoprotein b (apo b) secretion

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200301310A1 EA200301310A1 (ru) 2004-06-24
EA007008B1 true EA007008B1 (ru) 2006-06-30

Family

ID=23164253

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200301310A EA007008B1 (ru) 2001-06-28 2002-05-24 Триамидзамещённые индолы, бензофураны и бензотиофены в качестве ингибиторов микросомального белка, переносящего триглицериды, (мтр) и/или ингибиторов секреции аполипопротеина в (аро в)

Country Status (47)

Country Link
US (5) US6720351B2 (ru)
EP (1) EP1404653B1 (ru)
JP (1) JP4139325B2 (ru)
KR (2) KR100575919B1 (ru)
CN (2) CN1522246B (ru)
AP (1) AP1649A (ru)
AR (1) AR036158A1 (ru)
AT (1) ATE405548T1 (ru)
AU (1) AU2002307839B2 (ru)
BG (1) BG108487A (ru)
BR (1) BR0210616A (ru)
CA (1) CA2451474C (ru)
CR (1) CR7151A (ru)
CY (1) CY1108407T1 (ru)
CZ (1) CZ20033558A3 (ru)
DE (1) DE60228447D1 (ru)
DK (1) DK1404653T3 (ru)
EA (1) EA007008B1 (ru)
EC (1) ECSP034925A (ru)
EE (1) EE05452B1 (ru)
ES (1) ES2307799T3 (ru)
GE (2) GEP20053720B (ru)
GT (1) GT200200136A (ru)
HK (2) HK1096665A1 (ru)
HR (1) HRP20031051B1 (ru)
HU (1) HU229551B1 (ru)
IL (1) IL158516A0 (ru)
IS (1) IS2603B (ru)
MA (1) MA27045A1 (ru)
MX (1) MXPA03011707A (ru)
MY (1) MY129328A (ru)
NO (1) NO326700B1 (ru)
NZ (1) NZ528752A (ru)
OA (1) OA12626A (ru)
PA (1) PA8549301A1 (ru)
PE (1) PE20030135A1 (ru)
PL (1) PL367680A1 (ru)
PT (1) PT1404653E (ru)
RS (1) RS50712B (ru)
SI (1) SI1404653T1 (ru)
SK (1) SK287806B6 (ru)
TN (1) TNSN03146A1 (ru)
TW (2) TWI313264B (ru)
UA (1) UA75660C2 (ru)
UY (1) UY27360A1 (ru)
WO (1) WO2003002533A1 (ru)
ZA (1) ZA200307818B (ru)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60144284D1 (de) 2000-11-01 2011-05-05 Millennium Pharm Inc Stickstoffhaltige heterozyklische verbindungen und verfahren zu deren herstellung
TNSN03146A1 (fr) * 2001-06-28 2005-12-23 Pfizer Prod Inc Indoles, benzofurannes et benzothiophenes a substituant triamide, utiles comme inhibiteurs de secretion de la proteine de transfert des triglycerides microsomaux et/ou de l'apolipo-proteine b (apo b).
WO2003057175A2 (en) * 2002-01-02 2003-07-17 Visen Medical, Inc. Amine functionalized superparamagnetic nanoparticles for the synthesis of bioconjugates and uses therefor
CA2515368A1 (en) * 2003-02-13 2004-08-26 Luciano Rossetti Regulation of food intake and glucose production by modulation of long-chain fatty acyl-coa levels in the hypothalamus
EP1631269A4 (en) * 2003-05-20 2007-09-12 Erimos Pharmaceutical Llp METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE ADMINISTRATION OF CATECHOLIC BUTANAS FOR THE TREATMENT OF OBESITY
EP1636592B1 (en) 2003-06-19 2012-12-19 Merck Serono SA Use of prion conversion modulating agents
EP1696887A1 (en) * 2003-11-14 2006-09-06 Pfizer Products Inc. Solid amorphous dispersions of an mtp inhibitor for treatment of obesity
CA2555133A1 (en) 2004-02-04 2005-09-01 Pfizer Products Inc. Substituted quinoline compounds
US7932268B2 (en) 2004-03-05 2011-04-26 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods for treating disorders or diseases associated with hyperlipidemia and hypercholesterolemia while minimizing side effects
FR2873694B1 (fr) * 2004-07-27 2006-12-08 Merck Sante Soc Par Actions Si Nouveaux aza-indoles inhibiteurs de la mtp et apob
WO2006041922A2 (en) * 2004-10-08 2006-04-20 Dara Biosciences, Inc. Agents and methods for administration to the central nervous system
PA8660701A1 (es) 2005-02-04 2006-09-22 Pfizer Prod Inc Agonistas de pyy y sus usos
US20070026079A1 (en) * 2005-02-14 2007-02-01 Louis Herlands Intranasal administration of modulators of hypothalamic ATP-sensitive potassium channels
EP1890767A2 (en) * 2005-05-27 2008-02-27 Pfizer Products Inc. Combination of a cannabinoid-1- receptor-antagonist and a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor for treating obesity or mainataining weight loss
US7417066B2 (en) 2005-06-08 2008-08-26 Schering Ag Inhibitors of soluble adenylate cyclase
DE102005027274A1 (de) * 2005-06-08 2006-12-14 Schering Ag Inhibitoren der löslichen Adenylatzyklase
JP2009503050A (ja) * 2005-08-04 2009-01-29 ファイザー・リミテッド ピペリジノイル−ピロリジンおよびピペリジノイル−ピペリジン化合物
JP2009511635A (ja) * 2005-10-18 2009-03-19 エージェリオン ファーマシューティカルズ 哺乳動物における高脂血症に関連する障害を治療するための方法
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US20090111778A1 (en) * 2005-11-18 2009-04-30 Richard Apodaca 2-Keto-Oxazoles as Modulators of Fatty Acid Amide Hydrolase
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US9913917B2 (en) 2005-12-22 2018-03-13 Visen Medical, Inc. Biocompatible fluorescent metal oxide nanoparticles
US8383660B2 (en) 2006-03-10 2013-02-26 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
DK2674428T3 (en) * 2006-04-07 2016-04-18 Vertex Pharma Modulators of ATP binding cassette transporters
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
AU2007320906A1 (en) 2006-11-13 2008-05-22 Pfizer Products Inc. Diaryl, dipyridinyl and aryl-pyridinyl derivatives and uses thereof
ES2382009T3 (es) 2006-12-01 2012-06-04 Bristol-Myers Squibb Company Derivados de N-((3-bencil)-2,2-(bis-fenil-)-propan-1-amina como inhibidores de CETP para el tratamiento de aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares
WO2008079398A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Aegerion Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating obesity with a combination comprising a mtp inhibitor and a cholesterol absorption inhibitor
ES2670852T3 (es) 2007-02-09 2018-06-01 Visen Medical, Inc. Colorantes con policiclo y uso de los mismos
WO2008100423A1 (en) * 2007-02-09 2008-08-21 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Gut microsomal triglyceride transport protein inhibitors
EP2155643B1 (en) 2007-06-08 2016-08-10 MannKind Corporation Ire-1a inhibitors
WO2009014674A1 (en) * 2007-07-23 2009-01-29 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclylamides as gut microsomal triglyceride transport protein inhibitors
US20100286200A1 (en) * 2008-01-16 2010-11-11 Janssen Pharmaceutica Nv Combination of metformin and an mtp inhibitor
US20090197947A1 (en) * 2008-02-01 2009-08-06 The Research Foundation Of State University Of New York Medicaments and methods for lowering plasma lipid levels and screening drugs
JP5711151B2 (ja) * 2010-01-06 2015-04-30 武田薬品工業株式会社 インドール誘導体
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
RU2569678C2 (ru) 2010-04-22 2015-11-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ получения циклоалкилкарбоксамидо-индольных соединений
EP2665708A4 (en) * 2011-01-20 2014-07-09 Univ Colorado Regents MODULATORS OF THE TLR3 / DSRNA COMPLEX AND APPLICATIONS THEREOF
CN102108070B (zh) * 2011-01-26 2013-05-22 上海优贝德生物医药有限公司 5-氨基苯并呋喃-2-甲酸酯及其中间体的制备方法
EP2872122A1 (en) 2012-07-16 2015-05-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (r)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
EP2963013A4 (en) 2013-02-27 2016-09-14 Shionogi & Co INDOLE AND AZAINDOLE DERIVATIVES HAVING AMPK ACTIVATION ACTIVITY EACH
WO2015121877A2 (en) * 2014-02-17 2015-08-20 Hetero Research Foundation Polymorphs of lomitapide and its salts
CN103880797B (zh) * 2014-03-26 2015-12-02 沈阳大学 苯并呋喃类化合物及其医药用途
PL3424534T3 (pl) 2014-04-15 2021-11-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Kompozycje farmaceutyczne do leczenia chorób, w których pośredniczy mukowiscydozowy przezbłonowy regulator przewodnictwa
CN112279808B (zh) 2014-10-06 2024-03-08 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜转导调节因子调节剂
WO2017173274A1 (en) 2016-03-31 2017-10-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
PE20191147A1 (es) 2016-09-30 2019-09-02 Vertex Pharma Modulador de regulador de conductancia de transmembrana de fibrosis quistica, composiciones farmaceuticas, metodos de tratamiento y proceso para producir el modulador
SG10201913606VA (en) 2016-12-09 2020-02-27 Vertex Pharma Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
CA3066084A1 (en) 2017-06-08 2018-12-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
WO2019018395A1 (en) 2017-07-17 2019-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated METHODS OF TREATING CYSTIC FIBROSIS
ES2912657T3 (es) 2017-08-02 2022-05-26 Vertex Pharma Procesos para preparar compuestos de pirrolidina
US10654829B2 (en) 2017-10-19 2020-05-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms and compositions of CFTR modulators
MX2020005753A (es) 2017-12-08 2020-08-20 Vertex Pharma Procesos para producir moduladores de regulador de conductancia transmembranal de fibrosis quistica.
TWI810243B (zh) 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
WO2019200246A1 (en) 2018-04-13 2019-10-17 Alexander Russell Abela Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
CN112608271A (zh) * 2020-11-26 2021-04-06 安润医药科技（苏州）有限公司 酰胺衍生物及其在制备ep4受体拮抗剂中的应用

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4022900A (en) 1970-09-09 1977-05-10 Marion Laboratories, Inc. Compositions containing 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines used as hypotensive agents
US4397855A (en) 1981-06-26 1983-08-09 Warner-Lambert Company 4-(Substituted)-α, α-dimethyl-1-piperazine pentanoic acids and derivatives as anti-arteriosclerotic agents and method
US4647576A (en) * 1984-09-24 1987-03-03 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5416009A (en) 1991-01-23 1995-05-16 The United States Of America Nucleotide molecule encoding a specific Onchocerca volvulus antigen for the immunodiagnosis of onchocerciasis
CA2091102C (en) 1992-03-06 2009-05-26 John R. Ii Wetterau Microsomal triglyceride transfer protein
US5595872A (en) 1992-03-06 1997-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein
GB9225141D0 (en) 1992-12-01 1993-01-20 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
US5739135A (en) 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
FR2723739B1 (fr) * 1994-08-19 1997-02-14 Sanofi Sa Derives de glycinamide, procedes pour leur preparation et medicaments les contenant.
WO1996040640A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Pfizer Inc. BIPHENYL-2-CARBOXYLIC ACID-TETRAHYDRO-ISOQUINOLIN-6-YL AMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS INHIBITORS OF MICROSOMAL TRIGLYCERIDE TRANSFER PROTEIN AND/OR APOLIPOPROTEIN B (Apo B) SECRETION
MX9709914A (es) 1995-06-07 1998-03-31 Pfizer Derivados de acido bifenil-2-carboxilico-tetrahidro-isoquinolin-6-ilo, su preparacion y el uso de los mismos.
ES2191706T3 (es) 1995-06-07 2003-09-16 Pfizer Derivados de tetrahidro-isoquinolinil-6-il amida del acido bifenil-2-carboxilico, su preparacion y su uso como inhibidores de la proteina de transferencia de trigliceridos microsomal y/o secrecion de apolipoproteina b (apo b).
JP2000505360A (ja) 1996-02-02 2000-05-09 ブリギッテ メリット 塑性的な材料から成るストランドを加工するための装置
US5827875A (en) 1996-05-10 1998-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
EP0944602A1 (en) 1996-11-27 1999-09-29 Pfizer Inc. Apo b-secretion/mtp inhibitory amides
WO1998027979A1 (en) 1996-12-20 1998-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US6066653A (en) 1997-01-17 2000-05-23 Bristol-Myers Squibb Co. Method of treating acid lipase deficiency diseases with an MTP inhibitor and cholesterol lowering drugs
US5968950A (en) 1997-06-23 1999-10-19 Pfizer Inc Apo B-secretion/MTP inhibitor hydrochloride salt
TW460478B (en) * 1997-08-15 2001-10-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Phenethylamine derivatives
JP2959765B2 (ja) 1997-12-12 1999-10-06 日本たばこ産業株式会社 ３−ピペリジル−４−オキソキナゾリン誘導体及びそれを含有してなる医薬組成物
DE69829879T2 (de) 1997-12-24 2006-03-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Indolderivate als faktor xa inhibitoren
EP1080724A4 (en) 1998-05-22 2004-06-23 Nippon Shinyaku Co Ltd COMPOSITIONS FOR REDUCING MTP ACTIVITY
CA2319495A1 (en) 1998-06-08 1999-12-16 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein
CO5090829A1 (es) * 1998-07-21 2001-10-30 Novartis Ag Compuestos organicos de la formula i, utiles como inhibido res de la proteina de transferencia de triglicerido microso mal y de la secrecion de la apolipoproteina b.
US6197798B1 (en) 1998-07-21 2001-03-06 Novartis Ag Amino-benzocycloalkane derivatives
CA2375920A1 (en) * 1999-06-14 2000-12-21 Eli Lilly And Company Compounds
DE19933926A1 (de) 1999-07-20 2001-01-25 Boehringer Ingelheim Pharma Biphenylderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19945594A1 (de) * 1999-09-23 2001-03-29 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte Piperazinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CA2325358C (en) * 1999-11-10 2005-08-02 Pfizer Products Inc. 7-¬(4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonyl)amino|-quinoline-3-carboxylic acid amides, and methods of inhibiting the secretion of apolipoprotein b
DE19963234A1 (de) 1999-12-27 2002-01-24 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte Piperazinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19963235A1 (de) * 1999-12-27 2001-07-05 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte Piperazinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
ES2240420T3 (es) 2000-01-18 2005-10-16 Novartis Ag Carboxamidas utiles como inhibidores de la proteina de transferencia de trigliceridos microsomicos y de la secrecion de apolipoproteina b.
WO2001077077A1 (en) 2000-04-10 2001-10-18 Novartis Ag Substituted (hetero)aryl carboxamide derivatives as microsomal triglyceride transfer protein (mtp) and apolipoprotein b (apo b) secretion
GB0013378D0 (en) 2000-06-01 2000-07-26 Glaxo Group Ltd Use of therapeutic benzamide derivatives
GB0013383D0 (en) 2000-06-01 2000-07-26 Glaxo Group Ltd Therapeutic benzamide derivatives
GB0013346D0 (en) 2000-06-01 2000-07-26 Glaxo Group Ltd Therapeutic benzamide derivatives
US20020032238A1 (en) 2000-07-08 2002-03-14 Henning Priepke Biphenylcarboxylic acid amides, the preparation thereof and the use thereof as medicaments
DE10033337A1 (de) 2000-07-08 2002-01-17 Boehringer Ingelheim Pharma Biphenylcarbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
FR2816940A1 (fr) 2000-11-23 2002-05-24 Lipha Derives de 4-(biphenylcarbonylamino)-piperidine, compositions les contenant et leur utilisation
GB0109287D0 (en) 2001-04-12 2001-05-30 Glaxo Group Ltd Therapeutic benzamide derivatives
TNSN03146A1 (fr) * 2001-06-28 2005-12-23 Pfizer Prod Inc Indoles, benzofurannes et benzothiophenes a substituant triamide, utiles comme inhibiteurs de secretion de la proteine de transfert des triglycerides microsomaux et/ou de l'apolipo-proteine b (apo b).
CN1630629B (zh) 2002-02-28 2010-05-05 日本烟草产业株式会社 酯化合物及其医药用途

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0400348A3 (en) 2011-07-28
RS50712B (sr) 2010-06-30
DK1404653T3 (da) 2008-10-06
JP2004537541A (ja) 2004-12-16
HK1064369A1 (en) 2005-01-28
ES2307799T3 (es) 2008-12-01
KR100575944B1 (ko) 2006-05-02
CR7151A (es) 2004-02-23
US20050288335A1 (en) 2005-12-29
PA8549301A1 (es) 2003-02-14
AP2002002567A0 (en) 2002-06-30
DE60228447D1 (de) 2008-10-02
HRP20031051A2 (en) 2005-08-31
ZA200307818B (en) 2004-10-07
GT200200136A (es) 2003-05-15
WO2003002533A1 (en) 2003-01-09
HRP20031051B1 (en) 2012-01-31
MA27045A1 (fr) 2004-12-20
BG108487A (bg) 2005-04-30
TWI313264B (en) 2009-08-11
US7482368B2 (en) 2009-01-27
PL367680A1 (en) 2005-03-07
IL158516A0 (en) 2004-05-12
EE200400040A (et) 2004-06-15
GEP20063720B (en) 2006-01-10
AP1649A (en) 2006-08-07
CN1880304A (zh) 2006-12-20
KR100575919B1 (ko) 2006-05-02
NO20035607D0 (no) 2003-12-16
EP1404653B1 (en) 2008-08-20
CN1880304B (zh) 2010-11-24
ECSP034925A (es) 2004-02-26
CZ20033558A3 (cs) 2004-04-14
HU229551B1 (hu) 2014-01-28
EE05452B1 (et) 2011-08-15
CY1108407T1 (el) 2014-02-12
US6949572B2 (en) 2005-09-27
PT1404653E (pt) 2008-09-23
HK1096665A1 (en) 2007-06-08
MXPA03011707A (es) 2004-03-19
ATE405548T1 (de) 2008-09-15
GEP20053720B (en) 2006-01-10
KR20040013006A (ko) 2004-02-11
US6979692B2 (en) 2005-12-27
JP4139325B2 (ja) 2008-08-27
CA2451474A1 (en) 2003-01-09
TNSN03146A1 (fr) 2005-12-23
PE20030135A1 (es) 2003-03-03
UY27360A1 (es) 2003-01-31
MY129328A (en) 2007-03-30
US20060194772A1 (en) 2006-08-31
EA200301310A1 (ru) 2004-06-24
BR0210616A (pt) 2004-09-28
US7348355B2 (en) 2008-03-25
EP1404653A1 (en) 2004-04-07
CN1522246B (zh) 2010-04-21
SK16102003A3 (sk) 2004-08-03
US20030187053A1 (en) 2003-10-02
HUP0400348A2 (hu) 2004-12-28
UA75660C2 (en) 2006-05-15
AU2002307839B2 (en) 2006-03-16
SI1404653T1 (sl) 2008-12-31
SK287806B6 (sk) 2011-10-04
US20040087625A1 (en) 2004-05-06
KR20060006107A (ko) 2006-01-18
CN1522246A (zh) 2004-08-18
OA12626A (en) 2006-06-13
US6720351B2 (en) 2004-04-13
TW200628447A (en) 2006-08-16
IS6988A (is) 2003-10-09
RS100403A (en) 2007-02-05
AR036158A1 (es) 2004-08-18
US20050080108A1 (en) 2005-04-14
IS2603B (is) 2010-04-15
NO326700B1 (no) 2009-02-02
NZ528752A (en) 2006-06-30
CA2451474C (en) 2009-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA007008B1 (ru) Триамидзамещённые индолы, бензофураны и бензотиофены в качестве ингибиторов микросомального белка, переносящего триглицериды, (мтр) и/или ингибиторов секреции аполипопротеина в (аро в)
AU2002307839A1 (en) Triamide-substituted indoles, benzofuranes and benzothiophenes as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein (MTP) and/or apolipoprotein B (Apo B) secretion
EA015689B1 (ru) Производные 2-арилиндола в качестве ингибиторов npges-1
EA013875B1 (ru) Аминоарильные сульфонамидные производные как функциональные 5-нтлиганды
JP2010515674A (ja) ５−（ヘテロシクリル）アルキル−ｎ−（アリールスルホニル）インドール化合物および５−ｈｔ６リガンドとしてのそれらの使用
EA022776B1 (ru) Арилсульфонамиды для лечения заболеваний цнс
JP5628937B2 (ja) ５−ｈｔ６受容体リガンドとしてのスルホン化合物
AU2009232836A1 (en) Indolinone compound
US20130338116A1 (en) Compounds and methods for the treatment of pain and other diseases
JP2010502763A (ja) アミノアルコールの硝酸エステル
ES2866324T3 (es) Derivados de 1-(1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden5-il)-urea y compuestos similares como activadores del canal KCNQ2-5 para el tratamiento de la disuria
JP6197971B1 (ja) Ｋｃｎｑ２〜５チャネル関連疾患の予防および／または治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU