NO326700B1 - Triamid-substituerte indoler, benzofuraner og benzotiofener, anvendelse og fremstilling derav, samt farmasøytisk preparat - Google Patents

Triamid-substituerte indoler, benzofuraner og benzotiofener, anvendelse og fremstilling derav, samt farmasøytisk preparat Download PDF

Info

Publication number
NO326700B1
NO326700B1 NO20035607A NO20035607A NO326700B1 NO 326700 B1 NO326700 B1 NO 326700B1 NO 20035607 A NO20035607 A NO 20035607A NO 20035607 A NO20035607 A NO 20035607A NO 326700 B1 NO326700 B1 NO 326700B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
independently
trifluoromethyl
methyl
compound
Prior art date
Application number
NO20035607A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20035607D0 (no
Inventor
Peter Bertinato
Hengmiao Cheng
Jin Li
Brian Scott Bronk
Alan Elwood Blize
Hiep Huatan
Clive Philip Mason
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of NO20035607D0 publication Critical patent/NO20035607D0/no
Publication of NO326700B1 publication Critical patent/NO326700B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/655—Azo (—N=N—), diazo (=N2), azoxy (>N—O—N< or N(=O)—N<), azido (—N3) or diazoamino (—N=N—N<) compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører triamid-substituerte indoler, benzofuraner og benzotiofener, anvendelse og fremstilling derav, samt farmasøytisk preparat.
O ppfinnelsens område
Foreliggende oppfinnelse angår følgelig triamid-substituerte heterobicykliske forbindelser. Disse forbindelsene er inhibitorer av mikrosomalt triglycerid-transportprotein (MTP) og/eller apolipoprotein B(Apo B)-sekresjon og er anvendelige ved behandling av fedme og beslektede sykdommer. De nevnte forbindelser kan anvendes enten alene eller i kombinasjon med andre medikamenter som omfatter lipidsenkende midler.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Mikrosomalt triglycerid-transportprotein katalyserer transporten av triglycerid, kolesterylester og fosfolipider, og er antatt å være implisert som mediator i samlingen av Apo B-holdige lipoproteiner, biomolekyler som bidrar til dannelsen av aterosklerotiske lesjoner. Den subcellulære distribuering (lumen av mikrosom-delen) og vevsdistribueringen (lever og tarm) av MTP, har spesielt ført til at det spekuleres på om det spiller en rolle ved samlingen av plasma-lipoproteiner, siden disse er setene for samling av plasma-lipoproteiner. Den evne MTP har til å katalysere transporten av triglycerid mellom membraner, er i overensstemmelse med denne teorien og indikerer at MTP kan katalysere transporten av triglycerid fra dens syntese-sete i den endoplasmatiske retikulum-membran til nascerende lipoprotein-partikler i lumen av det endoplasmatiske retikulum.
Forbindelser som hemmer MTP og/eller på annen måte hemmer Apo B-sekresjon
er følgelig anvendelige ved behandling av aterosklerose og andre beslektede tilstander.
Slike forbindelser er også anvendelige ved behandling av andre sykdommer eller tilstander, hvor serumkolesterol- og triglycerid-nivåer kan reduseres ved å hemme MTP og/eller Apo B-sekresjon. Slike tilstander kan for eksempel omfatte hyperkolesterolemi, hypertriglyceridemi, pankreatitt og fedme; og hyperkolesterolemi, hypertriglyceridemi og hyperlipidemi forbundet med pankreatitt, fedme og diabetes.
For detaljert omtale, se for eksempel Wetterau et al., Science, 258,999-1001,
(1992), Wetterau et al., Biochem. Biophys. Acta., 875,610-617 (1986), de publiserte europeiske patentsøknader nr. 0 584 446 A2 og 0 643 057 Al, hvor den sistnevnte viser til visse forbindelser som er anvendelige som inhibitorer av MTP. Andre eksempler på MTP-inhibitorer kan finnes i f.eks. US-patent nr. 5.712.279, 5.741.804, 5.968.950, 6.066.653 og 6.121.283; de publiserte internasjonale PCT-patentsøknader WO 96/40640, WO 97/43257, WO 98/27979, WO 99/33800 og WO 00/05201; og de publiserte europeiske patentsøknader EP 584446 og EP 643057.
O ppsummering av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser med formelen i:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor:
R<1> er substituert i 5- eller 6-stilling i formel 1 og har strukturen: merO; n er 0; p er 0 eller 1; Ler-C(0)N(R<9>)-; XerNellerC(R<c>); R<2>, R<8>, R1 \ R<12>, R<1>3 og R1<6> er alle valgt uavhengige av hverandre fra halogen, cyano, nitro, azido, amino, hydroksy, (Ci-C6)alkyl, (C2-C6)alkoksy, metoksy, (Ci-C6)alkoksy(Ci-C6)alkyl, mono-, di- eller tri-halogen(C2-C6)alkyl, perfluor-(C2-C4)alkyl, trifluormetyl, trifluormetyl(Ci-C5)alkyl, mono-, di- eller tri-halogen-(C2-C6)alkoksy, trifluormetyl(Ci-C5)alkoksy, (d-C6)alkyltio, hydroksy(Ci-C6)alkyl, (C3-C8)cykloalkyl(CR<a>R<b>)q-, (C2-C6)alkenyl, (C2-C6)alkynyl, (Ci-C6)alkylamino-, (Ci-C6)dialkylamino, amino(Ci-C6)alkyl, -(CRaR<b>)qNR<a>R<14>, -C(0)NR<a>R<14>, -NR,<4>C(0)R15, NR140R<1S>, -CH=NOR<15>, -NR<14>C(0)OR<15>, -NR14S(0)jR<15>, -C(0)R<15>, -C(S)R<15>, -C(0)OR<15>, -OC(0)R<15>, -S02NR<a>R<14>, -S(0)jR<15> eller -(CR<a>R<b>)qS(0)j<R15; > hver Ra og R<b> er uavhengig H eller (Ci-C6)alkyl; R<c> er Heller R"; hver q er uavhengig et helt tall fra 0 til 6; hver j er uavhengig 0,1 eller 2; R<3> er H, halogen, (Ci-C6)alkyl eller mono-, di- eller tri-halogen(Ci-C6)alkyl; R<4>erHeller(C,-C6)alkyl; hver r er uavhengig et helt tall fra 2 til 5; hver t er uavhengig et helt tall fra 1 til 6; R<5>, R<6> og R<9> er alle uavhengig H eller (Ci-C6)alkyl; R<7> er fenyl, pyridyl, fenyl-Z<1-> eller pyridyl-Z<1->, hvor fenyl- eller pyridylgruppen eventuelt er substituert med én til fem uavhengig valgte R<12> ; Z<1> er -S02- eller -(CR<a>R<b>)v-; v er uavhengig et helt tall fra 1 til 6; R<10> er fenyl, pyridyl, fenyl-Z<2-> eller pyridyl-Z<2->, hvor fenyl- eller pyridylgruppen eventuelt er substituert med én til fem uavhengig valgte R<13>; Z<2> er -S(0)j-, -O-, -(CR<a>R<b>)w- eller -(0)k(CR<a>R<b>)w(0)k(CR<a>R<b>)q-; w er uavhengig et helt tall fra 1 til 6; hver k er uavhengig 0 eller 1; hver R<14> er uavhengig H, (d-C6)alkyl, (C3-C8)cykloalkyl, -C(0)R15, -C(S)R<15>, -(CR<a>R<b>)tO(Ci-C6alkyl), -(CR<a>R<b>),S(Ci-C6 alkyl), -(CR<a>R<b>)rC(0)R<15>, -(CR<a>R<b>),R<15> eller -S02R<15>;
hver R<15> er uavhengig H, (Ci-C6)alkyl, (C3-C8)cykloalkyl, trifluormetyl, trifluormetyl(Ci-C5)alkyl, hvor alkylgruppene i de foregående R<15->grupper er uavhengige og eventuelt substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra Ci-C6alkyl, (Ci-C6)alkoksy, amino, hydroksy, halogen, cyano, nitro, trifluormetyl og trifluormetoksy.
Ved én utførelsesform av oppfinnelsen er R<10> er fenyl bundet til 3-stillingen i R<1>, hvor fenylgruppen i R<10> eventuelt er substituert med én til fem uavhengig valgte R<13.>
I en annen utførelsesform av oppfinnelsen er R<7> er fenyl-Z<1>, hvor fenylgruppen eventuelt er substituert med én til fem uavhengig valgte R<12>, hvor Z<1> er -CH2-.
I en annen utførelsesform av oppfinnelsen er R<4>, R<5>, R<6> og R<9> er valgt uavhengig av hverandre fra H, (C,-C6)alkyl, -(CR<a>R<b>)qO(Ci-C6 alkyl) eller -(CR<a>R<b>)rR<15>;
hvor hver R<12> er uavhengig valgt fra halogen, hydroksy, (Ci-C6)alkyl, metoksy, (C2-C6)alkoksy, (Ci-C6)alkoksy-(Ci-C6)alkyl, mono-, di- eller tri- halogen(C2-C6)alkyl,
trifluormetyl, trifluormetyl-(Ci-C5)alkyl, mono-, di- eller tri-halogen(C2-C6)alkoksy, trifluormetyl(Ci-C5)alkoksy, (Ci-C6)alkyltio og hydroksy(Ci-C6)alkyl; og
hvor hver R<13> er uavhengig valgt fra halogen, hydroksy, amino, cyano, (Ci-C6)alkyl, (C2-C6)alkenyl, metoksy, (C2-C6)alkoksy, (Ci-C6)alkoksy(Ci-C6)alkyl,
mono-, di- eller tri-halogen(C2-C6)alkyl, trifluormetyl, trifluormetyl(Ci-C5)alkyl, mono-, di- eller tri-halogen(C2-C6)alkoksy, trifluormetyl(Ci-C5)alkoksy, (Ci-C6)alkyltio, hydroksy(Ci-C6)alkyl, -C(0)OR1<5> og NR<14>C(0)R<15>; hvor R<14> er H eller (Ci-C6)alkyl; og hvor R<15> er H eller (Ci-C6)alkyl.
Ved ytterligere en utførelsesform av oppfinnelsen er R<10> fenyl bundet til 3-stillingen i R<1>, hvor fenylgruppen i R<10> eventuelt er substituert med én R<13.>
I en annen utførelsesform av oppfinnelsen er forbindelsen kjennetegnet ved at karbonatomet som er betegnet "a" i formel 1, er i "(S)" -konfigurasjon; hvor R<3> er H, halogen eller (Ci-C6)alkyl og hvor R<6> er metyl.
I en spesielt foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er forbindelsen (S)-N-{2-[benzyl(metyl)amino]-2-okso-l-fenyletyl}-l-metyl-5-[4'-(trifluormetyl)[l,r-bifenyl]-2-karboksamido]-1 H-indol-2-karboksamid.
I en annen, spesielt foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er forbindelsen 4-({metyl-[({l-metyl-5-[(4,-trifluormetyl-bifenyl-2-karbonyl)-amino]-lH-indol-2-karbonyl}-amino)-fenyl-acetyl]-amino}-metyl)-benzosyre-isopropylester.
I en annen foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er R<3> i formel 2_ lik H, halogen eller (Ci-C6)alkyl.
Oppfinnelsen angår også en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen i, som omfatter å danne en amidbinding mellom en forbindelse med formelen AB1: og en forbindelse med formelen C :
hvor
m er 0; n er 0; p er 0 eller 1;
amidonitrogenatomet i -C(0)N(R<9>)- ovenfor er bundet til 5- eller 6-stilling i indolen;
X er N eller C(R<C>), hvor R<c> er H eller R<11>;
R2, R8, R11, R<12>, R<13> og R<16> er valgt uavhengige av hverandre fra halogen, cyano, nitro, azido, amino, hydroksy, (Ci-C6)alkyl, (C2-C6)alkoksy, metoksy, (Ci-C6)alkoksy-(Ci-C6)alkyl, mono-, di- eller tri-halogen(C2-C6)alkyl, perfluor(C2-C4)alkyl, trifluormetyl, trifluormetyl(Ci-C5)alkyl, mono-, di- eller tri-halogen(C2-C6)alkoksy, trifluormetyl-(Ci-Cs)alkoksy, (Ci-C6)alkyltio, hydroksy(Ci-C6)alkyl, (C3-C8)cykloalkyl(CR<a>R<b>)q-, (C2-C6)alkenyl, (C2-C6)alkynyl, (Ci-C6)alkylamino-, (Ci-C6)dialkylamino, amino(C,-C6)alkyl-, -(CR<a>R<b>)qNR<a>R<14>, -C(0)NR<a>R<14>, -NR14C(0)R<15>, NR<14>OR<15>, -CH=NOR<15>, -N<R14>C(0)OR<15>, -NR14S(0)jR<15>, -C(0)R<15>, -C(S)R<15>, -C(0)OR15, - OC(0)R<15>, -S02<N>R<a>R<14>, -S(0)jR<15> eller-(CR<a>R<b>)qS(0)jR<15>;
hver R<a>og R<b> er uavhengige av hverandre H eller (Ci-C6)alkyl;
R<c> er Heller R<11>;
hver q er uavhengig et helt tall fra 0 til 6; hver j er uavhengig 0,1 eller 2;
R<3> er H, halogen, (Ci-Ce)alkyl eller mono-, di- eller tri-halogen(Ci-C6)alkyl;
R<4>erHeller(Ci-C6)alkyl;
hver r er uavhengig et helt tall fra 2 til 5; hver t er uavhengig et helt tall fra 1 til 6;
R<5>, R6 og R<9> er uavhengige av hverandre H eller (Ci-C6)alkyl;
R<7> er fenyl, pyridyl, fenyl-Z<1-> eller pyridyl-Z<1->, hvor fenyl- eller pyridylgruppen eventuelt er substituert med én til fem uavhengig valgte R 19 ;
Z<1> er -S02- eller -(CR<a>R<b>)v;
v er uavhengig et helt tall fra 1 til 6;
R<10> er fenyl, pyridyl, fenyl-Z<2>- eller pyridyl-Z<2->, hvor fenyl- eller pyridylgruppen eventuelt er substituert med én til fem uavhengig valgte R<13>;
Z<2> er -S(0)j-, -O-, -(CR<a>R<b>)w- eller -(0)k-(CR<a>R<b>)w(0)k(CR<a>R<b>)q-;
w er uavhengig et helt tall fra 1 til 6;
hver k er uavhengig 0 eller 1;
hver R<14> er uavhengig H, (Ci-C6)alkyl, (C3-C8)cykloalkyl, -C(0)R15, -C(S)R<15>, -(CRaRb),0(CrC6 alkyl), -(CRaRb)tS(C,-C6 alkyl), -(CR<a>R<b>)rC(0)R<15>, -(CR<a>R<b>),R<ls> eller -S02R<15>;
hver R<15> er uavhengig H, (Ci-C6)alkyl, (C3-Cg)cykloalkyl, trifluormetyl, trifluormetyl(Ci-C5)alkyl, hvor alkylgruppene i de foregående R<15->grupper eventuelt er uavhengig substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra (Ci-C6)alkyl,
ti
(Ci-C6)alkoksy, amino, hydroksy, halogen, cyano, nitro, trifluormetyl og trifluormetoksy;
og L° er valgt fra (i) en karboksylsyre eller et salt derav, (ii) en aktivert form av karboksylsyren eller (iii) et aldehyd.
I en utførelsesform blir gruppen L<c> fremstilt ved hydrolyse av en forbindelse med formelen AB l- e:
hvor forbindelsen med formel ABl- e blir fremstilt ved en fremgangsmåte som omfatter å danne en amidbinding mellom en forbindelse med formelen A : og en forbindelse med formelen Bl :
hvor L<c>er en karboksylsyre og Lc er en karboksylsyre(Ci-C6)alkylester.
Ytterligere utførelsesformer av metoder for å danne amidbindingene i fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse, er beskrevet i eksemplene.
Amidbindingen mellom A og Bi blir dannet ved en fremgangsmåte som omfatter (a) å kombinere A og Bl med en egnet base, f.eks. DIEA, et karbodiimid, f.eks. EDC.HC1 og en katalysator, f.eks. HOBT, i et organisk løsningsmiddel, f.eks. DMF, fulgt av (b) avdestillering av flyktige komponenter, (c) fordeling mellom organisk løsningsmiddel og fortynnet vandig syre, (d) erstatning av løsningsmidlet med et ikke-løsningsmiddel, f.eks. terf-butylmetyleter, diisopropyleter eller propan-1-ol, ved destillering, og (e) isolering av produktet ABl- e ved filtrering.
Amidbindingen mellom A og Bl kan bli dannet ved en fremgangsmåte som omfatter (a) å kombinere A med et kloreringsmiddel, f.eks. oksalylklorid eller fortrinnsvis tionylklorid, i et forenlig løsningsmiddel, f.eks. toluen, acetonitril eller 1,2-dikloretan, i nærvær av en katalysator, for å fremstille syrekloridet, dvs. A hvor L<c> = -C(0)C1, (b) eventuelt fjerning av overskudd av reagens ved destillering, (c) å kombinere syrekloridet med Bl i nærvær av en egnet base, f.eks. DIEA, i forenlige løsningsmidler, f.eks. DCE, toluen, EtOAc, acetonitril og blandinger derav, fulgt av (d) isolering av produkt ABl- e som beskrevet i foregående utførelsesform, eller fortrinnsvis ved filtrering av råproduktet fra reaksjonsblandingen og oppslemming av råproduktet i egnede ikke-løsningsmidler, fortrinnsvis i blandinger av vandig propan-2-ol, før ny filtrering.
Et foretrukket trekk ved den ovennevnte utførelsesform, er anvendelse av katalyse ved fremstilling av syrekloridet, dvs. A hvor L<c> = -C(0)C1, for å forhindre dannelsen av det tilsvarende symmetriske karboksylsyreanhydrid. Foretrukne katalysatorer er tertiære amider, f.eks. DMF og DMAC, eller pyridiner, f.eks. pyridin eller DMAP eller blandinger derav. Mer foretrukne katalysatorer er tertiærbenzamider, f.eks. N,N-dimetylbenzamid. Enda mer foretrukne katalysatorer er N-alkyl-laktamer, f.eks. N-metylpyrrolidinon. Katalyse med jernsalter og med tetraalkylurea-forbindelser, f.eks. tetrametylurea, er kjent på området.
I en utførelsesform er beskyttelsesgruppen ter/-butyloksykarbonyl ("BOC"). I en annen utførelsesform omfatter fremgangsmåten å kombinere C med en katalysator, f.eks. HOBt, og et karbodiimid i et egnet løsningsmiddel, og å tilsette aminet HNR f. R n. I en foretrukket utførelsesform er karbodiimidet N,N'-dicykloheksylkarbodiimid. I en annen foretrukket utførelsesform er karbodiimidet EDC. I en annen foretrukket utførelsesform er det egnede løsningsmiddel diklormetan. I en foretrukket utførelsesform blir blandingen av C, aminet HNR<6>R<7>, HOBt og karbodiimid omrørt i ca. 30 minutter til 24 timer før videre bearbeiding. I en utførelsesform omfatter den videre bearbeiding en vandig opparbeiding, hvilket gir forbindelsen med formel C. I en foretrukket utførelsesform er aminet HNR (\ R7 lik N-metylbenzylamin, dvs. R<6> er metyl og R<7> er benzyl. I en annen foretrukket utførelsesform er RP lik BOC og aminet er N-metylbenzylamin, og i en mer foretrukket utførelsesform derav behandles den resulterende forbindelsen med formel C, (terf-butyl (RS)-2-[benzyl(metyl)amino]-2-okso-l-fenyletylkarbamat) med trifluoreddiksyre og trietylsilan i diklormetan, fulgt av vandig opparbeiding, hvilket gir (RS)-N-benzyl-N-metyl-2-fenylglycinamid. I en spesielt foretrukket utførelsesform er RP lik BOC og aminet er N-metylbenzylamin, og i en mer foretrukket utførelsesform derav blir den resulterende optisk anrikede forbindelse med formel C, (ferr-butyl-(S)-2-[benzyl(metyl)amino]-2-okso-1-fenyletylkarbamat) behandlet med konsentrert saltsyre i propan-2-ol, fulgt av fordelaktig utfelling av (S)-N-benzyl-N-metyl-2-fenylglycinamid-hydroklorid-monohydrat fra blandinger av propan-2-ol og /erf-butylmetyleter, hvilket resulterer i en effektiv økning i grad av optisk anrikning.
Et salt av fenylglycinamidet kan fremstilles f.eks. ved behandling av amidet, f.eks.
(RS)-N-benzyl-N-metyl-2-fenylglycinamid, med di-(o-toluoyl)-L-vinsyre i et egnet løsningsmiddel, f.eks. etylacetat, hvilket gir di-(o-toluoyl)-L-tartrat)-saltet, f.eks. (RS)-N-benzyl-N-metyl-2-fenylglycinamid. Tartratsalter av fenylglycinamidene kan være spaltet, hvilket gir amidet som kan renses i form av dets hydrokloridsalt.
I en annen utførelsesform kan racemiske forbindelser med formelen C, spaltes via selektiv utfelling av én av enatiomerene i form av dens salt med en optisk anriket kiral syre, hvorav mange eksempler er kjent på området, fra egnede løsningsmidler, f.eks. metanol og etanol. Slike optisk anrikede, kirale syrer kan være naturlig forekommende eller syntetiske. De utfelte saltene kan være hydrater eller solvater.
(RS)-N-benzyl-N-metyl-2-fenylglycinamid blir behandlet med di-(o-toluoyl)-L-vinsyre i metanol ved 20°C. Det utfelte saltet blir filtrert og vasket med metanol, deretter tørket, hvilket gir (S)-N-benzyl-N-metyl-2-fenylglycinamid di-(otoluoyl)-L-tartrat med 92,7% d.e. (diastereomer-overskudd) (kiral HPLC). Dette materialet blir oppslemmet i varm metanol, filtrert, vasket og tørket hvilket gir (S)-N-benzyl-N-metyl-2-fenylglycin-amid-di-(o-toluoyl)-L-tartrat med 99% d.e. (37% totalt utbytte).
De diastereomer-anrikede salter som er fremstilt som beskrevet i de tidligere utførelsesformer, kan være spaltet, hvilket gir optisk anrikede frie aminer Cj f.eks. (S)-N-benzyl-N-metyl-2-fenylglycinamid, som med fordel kan renses ved omkrystallisering som det er, eller ved fremstilling av et salt med en akiral syre i nærvær av egnede løsnings-midler, f.eks. utfelling av (S)-N-benzyl-N-metyl-2-fenylglycinamid-hydroklorid fra blandinger av propan-2-ol og ferf-butylmetyleter.
I en annen utførelsesform kan en racemisk forbindelse med formelen C spaltes via selektiv omkrystallisering av dens salt med en optisk anriket kiral syre, f.eks. (RS)-N-benzyl-N-metyl-2-fenylglycinamid-di-(o-toluoyl)-L-tartrat fremstilt som beskrevet ovenfor, fra et egnet løsningsmiddel, hvilket gir diastereomer-anrikede salter, f.eks. (S)-N-benzyl-N-metyl-2-fenylglycinamid-di-(o-toluoyl)-L-tartrat. Spalting av disse saltene gir optisk anrikede, frie aminer med formelen C, som med fordel kan isoleres og anvendes i form av hydrokloirdsaltet, f.eks. (S)-N-benzyl-N-metyl-2-fenylglycinamid-hydroklorid.
I en annen utførelsesform, hvor optisk anrikede forbindelser C er foretrukket, kan den uønskede enantiomeren av forbindelsen C gjenvinnes ved racemisering. I en mer foretrukket utførelsesform, utføres racemiseringen i moderluter fra spaltningene som er beskrevet ovenfor, ved tilbakeløpsbehandling i nærvær av en katalytisk mengde av en karbonylforbindelse, f.eks. 2-klorbenzaldehyd, og derved er det mulig å isolere et andre utbytte av diastereomer-anrikede salter som inneholder den ønskede enatiomer av forbindelse C, f.eks. (S)-N-benzyl-N-metyl-2-fenylglycinamid-di-(o-toluoyl)-L-tartrat med 92% d.e. i omtrent 50% utbytte av oppløst stoff i de opprinnelige etanoliske moderluter. I en ytterligere foretrukket utførelsesform blir den katalyserte racemiseringen utført ved egnet temperatur og konsentrasjon in situ ved spaltning i et egnet løsningsmiddel, før isolering av de første utbytter av produkt; denne "dynamiske spaltningen" muliggjør et første utbytte av produkt som er betydelig større enn de 50% som er mulig ved tradisjonell saltspaltning. Dynamisk spaltning er kjent på området, men er betraktet som langt fra trivielt og som meget substratavhengig.
I en annen utførelsesform av en fremgangsmåte for fremstilling av en optisk anriket forbindelse med formel C, blir en homokiral aminosyre, f.eks. (S)-L-2-fenylglycin, omdannet til det tilsvarende N-karboksyanhydrid, f.eks. (S)-4-fenyl-l,3-oksazolidin-2,5-dion, ved bruk av metoder som er velkjente på området, som deretter kan kombineres med et amin, f.eks. N-metylbenzylamin. Den resulterende blanding blir deretter underkastet vandig opparbeiding, hvilket gir det optisk anrikede aminoamid, f.eks. (S)-N-benzyl-N-metyl-2-fenylglycinamid, som kan renses som det er eller som et egnet salt.
Betegnelsene "forbindelse(r) med formel i", "forbindelse(r) med formel lb", "forbindelse(r) med formel 2" osv., omfatter en forbindelse med formelen l (eller henholdsvis lb eller 2) som definert her, og alle utførelsesformer, foretrukne utførelsesformer, mer foretrukne utførelsesformer og spesielt foretrukne utførelsesformer av slike forbindelser, som omfatter forbindelsene som er navngitt eller eksemplifisert her, hvor hver er en spesielt foretrukket utførelsesform av forbindelsene som er definert i formlene. Henvisning til "en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse" er ment å omfatte enhver forbindelse med formel 1, formel lb eller formel 2, slik de betegnelsene er definert ovenfor. Henvisning til "en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse" i forbindelse med hvilke som helst utførelsesformer, foretrukne utførelsesformer, mer foretrukne utførelsesformer eller spesielt foretrukne utførelsesformer av preparatene, fremgangsmåtene og metodene ifølge foreliggende oppfinnelse som er beskrevet her, så vel som utførelsesformer som angår salter, polymorfer, solvater, hydrater, prodrugs og isotop-merkede-derivater av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, skal følgelig vise til enhver forbindelse med formel l_(eller henholdsvis lb eller 2) som definert ovenfor, dvs. viser til hvilke som helst utførelsesformer, foretrukne utførelsesformer, mer foretrukne utførelsesformer eller spesielt foretrukne utførelsesformer av forbindelsene, spesielt forbindelsene som er navngitt eller eksemplifisert her.
Foreliggende oppfinnelse angår også saltene, polymorfene, solvatene og hydratene av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, så vel som saltene, polymorfene, solvatene og hydratene av de syntetiske forløpere for hver av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Oppfinnelsen angår polymorfer av forbindelsen med formel 1, hvor R 1 -R ft er som definert ovenfor, som har et pulver-røntgendiffraksjonsmønster som er hovedsakelig det samme som det som er vist i hvilken som helst av Figurene 1, 3,4 og 5. Det er underforstått at noe støy er uunngåelig ved dannelsen av et diffraksjonsmønster, dvs. at toppenes intensitet må adskilles fra bakgrunnen i henhold til metoder som er velkjente på området. I en foretrukket utførelsesform er forbindelsen (S)-N-{2-[benzyl-(metyl)amino]-2-okso-1 -fenyletyl} -1 -metyl-5-[4'-(trifluormetyl)[ 1,1 '-bifenyl]-2-karboksamido]-lH-indol-2-karboksamid, og pulver-røntgendiffraksjonsmønsteret er hovedsakelig det samme som det som er vist i Figur 1.1 en mer foretrukket utførelsesform har forbindelsen et pulver-røntgendiffraksjonsmønster som har topper ved 2-theta-verdier som er hovedsakelig de samme 2-theta-verdier for minst ti av toppene med høyest intensitet i pulver-røntgendiffraksjonsmønsteret som er vist i Figur 1.
I en utførelsesform er forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse en polymorf av forbindelsen med formel l, som har en differensiell scanningskalorimetri(DSC)-profil som er hovedsakelig den samme som den som er vist i Figur 2.1 en foretrukket utførelsesform er forbindelsen (S)-N-{2-[benzyl(metyl)amino]-2-okso-1 -fenyletyl)-l-metyl-5- [4-(trifluormetyl)-[l,r-bifenyl]-2-karboksamido]-lH-indol-2-karboksamid. I en mer foretrukket utførelsesform oppviser forbindelsen en initiell varmeabsorpsjonstemperatur, topptemperatur og karakteristisk form som er hovedsakelig den samme som den som er vist i Figur 2.
Om ikke annet er angitt, omfatter betegnelsene "farmasøytisk akseptabelt salt" og "farmasøytisk akseptable salter"slik de er brukt her, salter av sure eller basiske grupper som kan være til stede i forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. For eksempel omfatter farmasøytisk akseptable salter natrium-, kalsium- og kaliumsalter av karboksylsyregrupper og hydrokloridsalter av aminogrupper. Andre farmasøytisk akseptable salter av aminogrupper er hydrobromid-, sulfat-, hydrogensulfat-, fosfat-, hydrogenfosfat-, dihydrogenfosfat-, acetat-, succinat-, citrat-, tartrat-, laktat-, mandelat-, metansulfonat- (mesylat-) og p-toluensulfonat- (tosylat-)salter. Fremstilling av slike salter er beskrevet nedenfor.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som er basiske av natur, kan danne en rekke salter med forskjellige uorganiske og organiske syrer. Syrene som kan anvendes for å fremstille farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av slik basiske forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, er de som danner ikke-toksiske syreaddisjonssalter, dvs. salter som inneholder farmakologisk akseptable anioner, så som hydroklorid-, hydrobromid-, hydrojodid-, nitrat-, sulfat-, bisulfat-, fosfat-, sure fosfat-, isonikotinat-, acetat-, laktat-, salisylat-, citrat-, sure citrat-, tartrat-, pantotenat-, bitartrat-, askorbat-, succinat-, maleat-, gentisinat-, fumarat-, glukonat-, glucaronat-, sakkarat, formiat-, benzoat-, glutamat-, metansulfonat-, etansulfonat-, benzensulfonat-, p-toluensulfonat- og pamoat- (dvs. l,r-metylen-bis-(2-hydroksy-3-naftoat))-salter.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som er sure av natur, kan danne basesalter med forskjellige farmakologisk akseptable kationer. Eksempler på slike salter omfatter alkalimetall- eller jordalkalimetallsaltene og spesielt natrium- og kaliumsaltene. Foreliggende oppfinnelse omfatter også farmasøytisk preparat som omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge hvilke som helst av kravene 1-7, eller en stereoisomer, et farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat derav, i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel. Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av forbindelsen ifølge hvilket som helst av kravene 1-7, for fremstilling av et farmasøytisk produkt for behandling av fedme hos et dyr som trenger slik behandling. Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse som har frie amino-, amido-, hydroksy- eller karboksylsyregrupper kan omdannes til prodrugs. Prodrugs omfatter forbindelser hvor en aminosyrerest eller en polypeptidkjede av to eller flere (f.eks. to, tre eller fire) aminosyre-rester, er kovalent bundet via en amid- eller esterbinding til en fri amino-, hydroksy- eller karboksylsyregruppe i forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse. Aminosyrerestene omfatter, men er ikke begrenset til, de 20 naturlig forekommende aminosyrer son vanligvis betegnes med tre bokstavs-symboler og omfatter også 4-hydroksyprolin, hydroksylysin, demosin, isodemosin, 3-metylhistidin, norvalin, beta-alanin, gamma-aminosmørsyre, citrullin-homocystein, homoserin, ornihin og metionin-sulfon. Andre typer av prodrugs omfattes også. For eksempel kan frie karboksylgrupper være derivatisert som amider eller alkylestere.
Frie hydroksylgrupper kan derivatiseres ved bruk av grupper som omfatter, men ikke er begrenset til, hemisuccinater, fosfatestere, dimetylaminoacetater og fosforyloksymetyloksykarbonyer, som beskrevet i Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19,115. Karbamat-prodrugs av hydroksy- og aminogrupper er også inkludert, og det er også karbonat-prodrugs, sulfonatestere og sulfatestere av hydroksygrupper. Derivatisering av hydroksygrupper som (acyloksy)metyl- og (acyloksy)etyletere hvor acylgruppen kan være en alkylester, eventuelt substituert med grupper som omfatter, men ikke er begrenset til, eter-, amin- og karboksylsyre-funksjoner, eller hvor acylgruppen er en aminosyreester som beskrevet ovenfor, omfattes også. Prodrugs av denne typen er beskrevet i J. Med. Chem. 1996, 39,10. Frie aminer kan også derivatiseres som amider, sulfonamider eller fosfonamider. Alle disse prodrugs-gruppene kan inkludere grupper som omfatter, men ikke er begrenset til, eter-, amin- og karboksylsyre-funksjoner.
Visse forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse har asymmetriske sentere og eksisterer derfor i forskjellige enantiomer-former. Alle optiske isomerer og stereoisomerer av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse og blandinger derav, er betraktet som innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse. Når det gjelder forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, omfatter foreliggende oppfinnelse anvendelsen av et racemat, én eller flere enantiomere former, én eller flere diastereomere former eller blandinger derav. Noen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også eksistere som tautomerer, som omfatter f.eks. keto-enol-tautomerer.
Videre kan noen forbindelser fremvise polymorfisme. Det er underforstått at foreliggende oppfinnelse omfatter hvilke som helst og alle racemiske, optisk aktive, polymorfe og stereoisomere former eller blandinger derav, hvor formen eller formene har egenskaper som er anvendelige ved behandling av de ovennevnte tilstander, det er velkjent på området hvordan man fremstiller optisk aktive former (for eksempel ved spaltning av den racemiske formen ved omkrystalliseringsmetoder, ved syntese fra optisk aktive utgangsmaterialer, ved kiral syntese eller ved kromatografi-separering ved bruk av en kiral stasjonær fase) og hvordan man bestemmer virkningen av behandling av tilstandene som er oppgitt her, ved bruk av standardtestene som er beskrevet nedenfor.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan også være isotop-merkede, idet de er identiske med de angitt ovenfor, bortsett fra at ett eller flere atomer erstattes av et atom som har en atommasse eller et massetall som er forskjellig fra de atommasser eller massetall som vanligvis finnes i naturen. Eksempler på isotoper som kan innføres i forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, omfatter isotoper av hydrogen, karbon, 2 3 13 14 15 17 18 nitrogen, oksygen, fosfor, fluor og klor, så som henholdsvis ZH, <J>H, ,JC, "C, "N, "O, ,<o>0, 31P, 32P, 3<5>S, <18>F og <36>C1. Visse isotop-merkede forbindelser, for eksempel de hvor radioaktive isotoper som 3H og <14>C er innført, er anvendelige i forsøk med medikament-og/eller substrat- vevsdistribusjon.Tritierte isotper, dvs. 3H, og karbon-14-isotoper, dvs. <14>C, er spesielt foretrukne fordi de lett kan fremstilles og detekteres. Videre kan substitusjon med tyngre isotoper så som deuterium, dvs. <2>H, gi visse terapeutiske fordeler som er et resultat av større metabolsk stabilitet, for eksempel øket in vivo halveringstid eller behov for lavere doser, bg kan derfor være foretrukket i noen tilfeller. Isotop-merkede forbindelser kan generelt fremstilles ved å utføre metodene som er beskrevet i skjemaene og/eller i eksemplene nedenfor, ved å erstatte et reagens som ikke er isotop-merket med et lett tilgjengelig isotop-merket reagens.
De følgende utvalgte definisjoner av funksjonelle grupper og eksempler på disse, blir anvendt gjennom hele foreliggende beskrivelse og i de vedlagte krav, og fremlegges som en forklaring.
Betegnelsen "alkyl" betyr både lineære og forgrenede, mettede hydrokarbongrupper. Noen eksempler på alkylgrupper er metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, /erf-butyl, pentyl og heksyl.
Betegnelsen "cykloalkyl" betyr både lineære og forgrenede, mettede hydrokarbongrupper som omfatter minst én ring eller cyklisk struktur og, om ikke spesifisert på annen måte, er monocyklisk. Noen eksempler på cykloalkylgrupper omfatter cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl og cykloheksyl. Noen eksempler på cykloalkenylgrupper omfatter cyklopropenyl, cyklobutenyl, cyklopentenyl, cykloheksenyl og cykloheptenyl.
Betegnelsen "bicykloalkyl" betyr både lineære og forgrenede, mettede hydrokarbongrupper, som eventuelt inneholder én eller flere dobbel- eller trippelbindinger, som omfatter minst to ringer eller cykliske strukturer, hvor de cykliske strukturer kan inneholde ett eller flere vanlige karbonatomer, dvs. omfatter brokoblede bicykliske og spiro-bicykliske grupper. Bicykloalkylgrupper inneholder fortrinnsvis fra 5 til 12 ledd, mer foretrukket fra 6 til 10 ledd. Hver ring i en bicykloalkylgruppe inneholder fortrinnsvis fra 3 til 6 ledd. Et eksempel på en bicykloalkylgruppe er spiro[4,5]decyl. Når det i denne søknaden med betegnelsen "brokoblet" vises til hvilken som helst bicyklisk gruppe, betyr det at de to ringene har minst ett vanlig atom felles; de felles atomene er kjent på området som "brohode"-atomer. I motsetning til dette er spiro-bicykliske grupper bicykliske grupper hvor to ringer har bare ett enkelt felles brohode-atom. Noen andre eksempler på bicykloalkylgrupper er norbomyl, norbornenyl, bicyklo[3.1.0]heksyl. Bicykloalkylgrupper kan være i hvilken som helst mulig konformasjon, f.eks. cis, trans, endo, exo, med hensyn til deres binding til andre grupper eller med hensyn til deres substituenter.
Betegnelsen "alkenyl" betyr både lineære og forgrenede, umettede hydrokarbongrupper som inneholder minst to karbonatomer. Noen eksempler på alkenylgrupper er etenyl, propenyl og isobutenyl.
Betegnelsen "alkynyl" betyr både lineære og forgrenede hydrokarbongrupper som inneholder minst én trippelbinding mellom to karbonatomer. Noen eksempler på alknylgrupper er etynyl og propynyl, f.eks. propyn-l-yl og propyn-2-yl og propyn-3-yl.
Betegnelsen "alkoksy" betyr en lineær eller forgrenet hydrokarbongruppe bundet via et oksygenatom. Noen eksempler på alkoksygrupper er metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, pentoksy, heksoksy og heptoksy.
Betegnelsen "acyl" betyr enten en lineær eller forgrenet hydrokarbongruppe bundet via en karbonylgruppe. Noen eksempler på acylgrupper er acetyl, propionyl, butyryl og isobutyryl.
Om ikke spesifisert på annen måte, betyr betegnelsen "halogen" fluor-, klor-, brom-ogjodgrupper.
Betegnelsen "halogenalkyl" betyr en alkylgruppe substituert med én eller flere halogengrupper på ett eller flere karbonatomer. Halogenalkyl omfatter fortrinnsvis 1 til 3 halogengrupper, så som et hydrokarbon som omfatter en diklormetylgruppe eller et monohalogensubstituert hydrokarbon.
Betegnelsen "perfluor", når den bentyttes sammen med en spesifisert hydrokarbongruppe, skal omfatte en substituent hvor de forskjellige hydrogenatomer derav er substituert med fluoratomer, fortrinnsvis hvor alle de forskjellige hydrogenatomer derav er substituert med fluor. Noen eksempler på perfluorgrupper er trifluormetyl (perfluormetyl), pentafluoretyl (perfluoretyl) og heptafluorpropyl (perfluorpropyl).
Betegnelsen "alkoksykarbonyl" betyr en alkoksygruppe bundet via en karbonylgruppe. Noen eksempler på alkoksykarbonylgrupper er metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl og butoksykarbonyl.
Betegnelsen "alkyltio" betyr en alkylgruppe bundet via et svovelatom. Noen eksempler på alkyltiogrupper er metyltio, etyltio, propyltio, isopropyltio, butyltio, isobutyltio, pentyltio og heksyltio.
Betegnelsen "alkylamino" betyr en alkylgruppe bundet via et nitrogenatom, hvor nitrogenet er usubstituert, dvs. gruppen er alkyl-NH-. Noen eksempler på alkylaminogrupper er metylamino, etylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino og isobutylamino.
Betegnelsen "dialkylamino" betyr en alkylaminogruppe hvor nitrogenatomet er substituert med to uavhengige alkylgrupper Ra og R<b>, dvs. -N(R<a>R<b>). Noen eksempler på dialkylaminogrupper er dimetylamino, dietylamino, dipropylamino og di-isopropylamino, så vel som N-metyl-N-etylamino, N-etyl-N-propylamino og N-propyl-N-isopropylamino.
Noen eksempler på acyloksygrupper omfatter acetyloksy, propionyloksy, butyryloksy, og omfatter også slike rester som omfatter en cyklisk substituent så som benzoyloksy.
Betegnelsen"halogenalkoksy" betyr en -O-halogenalkylgruppe hvor "halogenalkyl" er definert som ovenfor om ikke annet er angitt. Et eksempel på en halogenalkoksygruppe er trifluormetoksy.
Betegnelsene "heterocyklyl" og "heterocyklisk" betyr om ikke annet er angitt, ikke-aromatiske (mettede eller umettede) monocykliske og multicykliske grupper som inneholder ett eller flere heteroatomer, hvert valgt fra O, S og N. Heterocykliske grupper er fortrinnsvis monocykliske eller bicykliske.
Et eksempel på en 4-leddet heterocyklisk gruppe er azetidinyl (avledet fra azetidin), et eksempel på en 5-leddet heterocyklisk gruppe er imidazolidinyl og et eksempel på en 6-leddet heterocyklisk gruppe er piperidinyl. Andre eksempler på monocykliske heterocykliske grupper er pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, morfolino, tiomorfolino, tioksanyl, piperazinyl, 1,2,3,6-tetrahydropyridinyl, pyrrolinyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, 1,4-dioksanyl, 1,3-dioksolanyl, 1,4-ditianyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, dihydropyranyl, dihydrotienyl, dihydrofuranyl og imidazolinyl. Andre eksempler på monocykliske heterocykliske grupper omfatter azacykloheptan og azacyklooktan. Foretrukne monocykliske heterocykliske grupper er azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl og morfolino. Monocykliske heterocykliske grupper kan her refereres til som "heteromonocyklyl". Bicykliske heterocykliske grupper kan her refereres til som "heterobicykliske" eller "heterobicyklyl", hvor begge slik de er brukt her, betyr heterocykliske grupper som inneholder to ringer og omfatter ringkondenserte, bicykliske, brokoblede, bicykliske og spiro-bicykliske grupper.
Hver ring i en heterobicyklisk gruppe inneholder fortrinnsvis fra 3 til 6 ledd. Et eksempel på en heterobicyklisk gruppe er l,4-dioksaspiro[4,5]decyl. Noen andre eksempler på heterobicykliske grupper omfatter azabicykloheksyl, f.eks. 3-azabicyklo[3.1.0]heksyl, azabicykloheptyl, f.eks. 2-azabicyklo[2.2.1]heptyl og azabicyklooktyl.
Betegnelsen "heteroaryl" betyr aromatiske heterocykliske grupper som inneholder ett eller flere heteroatomer hvor hvert er valgt fra O, S og N, hvor hver ring i heteroarylgruppen inneholder fra 3 til 8 atomer. Heteroarylgrupper ifølge foreliggende oppfinnelse kan, om ikke annet er angitt, inneholde én ring eller mer enn én ring, dvs. de kan være monocykliske eller multicykliske, for eksempel bicyklisk, så lenge minst én ring i en multicyklisk gruppe er aromatisk. Heteroarylgrupper ifølge foreliggende oppfinnelse er fortrinnsvis monocykliske eller bicykliske. Hver ring i en heteroarylgruppe inneholder fortrinnsvis ett eller to heteroatomer. De monocykliske heteroarylgrupper som inneholder to heteratomer inneholder fortrinnsvis to nitrogenatomer, et nitrogenatom og et oksygenatom, eller et nitrogenatom og et svovelatom. Noen eksempler på monocykliske heteroarylgrupper er pyridinyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrazinyl, tetrazolyl, furyl, tiofenyl (referert til nedenfor som "tienyl"), isoksazolyl, tiazolyl, oksazolyl, isotiazolyl, pyrrolyl, oksadiazolyl, tiadiazolyl og furazanyl (dvs. 2,5-diaza-furanyl). Foretrukket blant de monocykliske heteroarylgrupper er tienyl, furyl og pyridinyl. Mer foretrukne monocykliske heteroarylgrupper er tien-2-yl, fur-2-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, dvs. bundet via henholdsvis 2- eller 3-karbonatomet. En spesielt foretrukket monocyklisk heteroarylgruppe er pyridyl. Betegnelsen "pyridyl" slik den er brukt i denne søknaden, betyr om ikke på annen måte spesifisert, 2-pyridyl, 3-pyridyl eller 4-pyridyl, dvs. pyridyl bundet via hvilket som helst tilgjengelig karbonatom.
Multicykliske heteroarylgrupper er fortrinnsvis bicykliske; bicykliske heteroarylgrupper inneholder fortrinnsvis 9 eller 10 ledd. Noen eksempler på heteroarylgrupper er kinolinyl, isokinolinyl, indolyl, 3H-indolyl, indolinyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, cinnolinyl, indazolyl, indolizinyl, ftalazinyl, pyridazinyl, triazinyl, isoindolyl, purinyl, benzofurazanyl, benzotiofenyl, benzotiazolyl, benzisotiazolyl, benzoksazolyl, pteridinyl, benzotiadiazin, benzotiazinyl, 2H-l-benzopyranyl, kromanyl, benzoksazolyl, kinazolinyl, kinoksalinyl, naftyridinyl og furopyridinyl.
De foregående heterocykliske grupper og heteroarylgrupper kan være C-bundet eller N-bundet hvor det er mulig. Pyrrolyl kan for eksempel være pyrrol-l-yl (N-bundet) eller pyrrol-3-yl (C-bundet). De heterocykliske gruppene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter også ringsystemer som er substituert med én eller flere oksogrupper.
Betegnelsen "behandle", slik den er brukt her, betyr om ikke annet er angitt, reversere, lindre, hemme utviklingen av eller forhindre lidelsen eller tilstanden som betegnelsen viser til, eller én eller flere symptomer på en slik lidelse eller tilstand. Betegnelsen "behandling", slik den er brukt her, angir om ikke annet er oppgitt, handlingen å behandle, hvor "behandle" er definert ovenfor.
Oppfinnelsen angår som angitt ovenfor et farmasøytisk preparat. Det farmasøytiske preparatet kan for eksempel være i en form som er egnet for oral administrering, så som
tablett, kapsel, pille, pulver, preparater med forsinket frigivning, løsning, suspensjon, steril løsning for parenteral injeksjon, suspensjon eller emulsjon, salve eller krem for topisk administrering eller suppositorium for rektal administrering. Det farmasøytiske preparatet kan foreligge som enhetsdoseformer egnet for separat administrering av nøyaktige doser. Det farmasøytiske preparatet omfatter en konvensjonell farmasøytisk bærer eller tilsetningsmiddel og en forbindelse ifølge oppfinnelsen som en aktiv bestanddel. I tillegg kan det omfatte andre medisinske eller farmasøytiske midler, bærere, adjuvanser osv.
Egnede farmasøytiske bærere omfatter inerte fortynningsmidler eller fyllmidler, vann og forskjellige organiske løsningsmidler. De farmasøytiske preparater kan, om ønskelig, inneholde ytterligere bestanddeler så som smaksstoffer, bindemidler, tilsetningsmidler og lignende. For oral administrering kan følgelig tabletter som inneholder forskjellige tilsetningsmidler, så som sitronsyre, anvendes sammen med forskjellige desintegreringsmidler så som stivelse, alginsyre og visse sammensatte silikater, og med bindemidler så som sukrose, gelatin og akasiegummi. I tillegg er ofte glattemidler så som magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talkum, anvendelige for tabletteringsformål. Faste preparater av en lignende type kan også anvendes i myke og harde, fylte gelatinkapsler. Foretrukne materialer for dette omfatter laktose eller melkesukker og høymolekylære polyetylenglykoler. Når vandige suspensjoner eller miksturer er ønskelig for oral administrering, kan den aktive forbindelse kombineres med forskjellige søtningsstoffer eller smaksgivende midler, eller fargestoffer og, om ønskelig, emulgeringsmidler eller oppslemmingssmidler, sammen med fortynningsmidler så som vann, etanol, propylenglykol, glycerin eller kombinasjoner derav.
Eksempler på parenterale administreringsformer omfatter løsninger eller suspensjoner av aktive forbindelser i sterile vandige løsninger, for eksempel vandige propylenglykol- eller dekstrose-løsninger. Slike doseformer kan om ønskelig være hensiktsmessig bufret. Vandige preparater kan omfatte andre farmasøytisk akseptable oppløste stoffer som omfatter additiver og andre terapeutiske midler etter hva som er hensiktsmnessig. Egnede additiver er de som er velkjente på området og som omfatter, men ikke er begrenset til, antioksydanter, antibakterielle midler, overflateaktive midler, chelateringsmidler, sukkere og konserveringsmidler. Vandige preparater kan administreres ved injeksjon, som kan være intramuskulær, intravenøs eller fortrinnsvis subkutan. Det kan anvendes en dose fra ca. 0,5 ug/kg/dag til ca. 10 ug/kg/dag, fortrinnsvis fra ca. 1 ug/kg/dag til 5 ug/kg/dag.
Metoder for fremstilling av forskjellige farmasøytiske preparater med en spesifikk mengde aktiv forbindelse, er kjent eller er opplagt for den fagkyndige. For eksempler se Remin<g>ton: The Practice of Pharmacv. Lippincott Williams og Wilkins. Baltimore MD. 20. ute.. 2000.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres alene, men vil vanligvis administreres i en blanding med egnet farmasøytisk tilsetningsmiddel/midler, fortynningsmiddel/midler eller bærer som er kjent på området og valgt med hensyn til den tilsiktede administreringsmåte og standard farmasøytisk praksis. Om det er hensiktsmessig kan det også tilsettes "hjelpe-"midler, som omfatter konserveringsmidler, antioksydanter, smaksstoffer eller fargestoffer. Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres for å gi umiddelbar, forsinket, modifisert, forlenget, pulsert eller kontrollert frigivning, avhengig av den spesifikke administreringsmåte og den spesifiserte frigivningsprofil, og som er i samsvar med terapeutiske behov.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres på, for eksempel, men ikke begrenset til, de følgende måter: oralt (som omfatter bukkalt, sublingualt osv.) i de former som er velkjente innen området veterinær og farmasøytisk anvendelse. "Oral" i dette tilfellet angir oral administreringsmetode hvor formene gis eksplisitt til dyrene for oralt konsum, dvs. i foret, i drikke, plasseres rett i munnhulen eller tilbys for valgfritt konsum. I foreliggende oppfinnelse omfatter betegnelsen "dyr" et varmblodig dyr fra dyreriket som har en homeostatisk mekanisme og omfatter pattedyr og fugler, fortrinnsvis kjæledyr og husdyr og mennesker. Noen eksempler på kjæledyr er hundedyr, f.eks. hunder, kattedyr, f.eks. katter, og hester; noen eksempler på husdyr er griser, kuer, sauer og lignende. Dyret er fortrinnsvis et pattedyr. Det er mer foretrukket at pattedyret er et kjæledyr eller et husdyr.
Typiske orale, faste former kan omfatte tabletter, pulvere, flerpartikkel-preparater (granuler), kapsler, tyggepreparater, sugetabletter, filmer, plastere osv. Typiske orale flytende (som omfatter halvfaste og kolloidale) former kan omfatte løsninger, miksturer, geler, spraypreparater, væskefylte tyggepreparater osv. Andre orale former hvor det aktive midlet blir oppslemmet i en flytende eller halvfast bærerfase, for eksempel suspensjoner, kan også anvendes.
De foretrukne orale faste, flytende eller oppslemmede (suspensjon) former av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, er de som gir fleksibel dosering til dyrene, hvor administreringsmåten er enkel og dosen kan kontrolleres nøyaktig og fleksibelt i overensstemmelse med det terapien krever. Eksempler på slike former omfatter tablettpreparater, løsninger (og lignende former derav som beskrevet her) og suspensjoner. I disse eksemplene kan dosen lett kontrolleres for oral administrering. Spesielt når det gjelder løsninger og suspensjoner, gir bruken av passende målesystemer (dvs. kalibrerte sprøyter osv.) høy fleksibilitet ved kontroll av dosen, hvilket letter administreringen til dyrearter av forskjellig størrelse eller til forskjellige dyrearter eller -sorter med varierende dosebehov. I tillegg kan bruken av smaksstoffer/smaksregulerende midler og/eller konsistens-forbedrere i de nevnte former, fremme dyrets godtakelse og compliance, noe som kan være spesielt fordelaktig ved kronisk dosering til dyr.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også administreres parenteralt.
I denne sammenhengen angir betegnelsen parenteral alle administreringsmåter for et medikament som ikke er via munnhulen. Når det gjelder forbindelsene ifølge oppfinnelsen, kan parenteral fortrinnsvis omfatte topisk og transdermal, rektal, vaginal, nasal, inhalasjon og injeksjon (dvs. administreringsmåter som krever penetrering av hudbarrieren via metoder med og uten nål, som omfatter implantater og reservoarer). Preparater for disse administreringsmetodene kan fremstilles på konvensjonell måte i henhold til standard farmasøytisk og veterinær praksis, hvor illustrative eksempler er beskrevet her.
Spesielt foretrukne preparater av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, omfatter orale faste former, hvor eksempler er gitt nedenfor, og er fortrinnsvis tabletter, pulvere eller granuler som typisk inneholder bare det/de aktive midlet/midlene eller fortrinnsvis i kombinasjon med adjuvanser/tilsetningsmidler.
I en utførelsesform av oppfinnelsen omfatter det farmasøytiske preparatet en forbindelse ifølge oppfinnelsen, her også referert til som "den aktive forbindelse", i en mengde som typisk er mindre enn 50% (etter vekt) av preparatet og fortrinnsvis mindre enn 10%, mer foretrukket ca. 2,5 vekt%, og en farmasøytisk akseptabel bærer. I en foretrukket utførelsesform omfatter hoveddelen av preparatet fyllmidler, fortynningsmidler, desintegreringsmidler, glattemidler og eventuelt smaksstoffer. Sammensetningen av disse tilsetningsmidlene er velkjent på området. I en utførelsesform av oppfinnelsen omfatter de foretrukne fyllmidler/fortynningsmidler blandinger av to eller flere av de følgende komponenter: avicel, mannitol, laktose (alle typer), stivelse og di-kalsiumfosfat. I foretrukne utførelsesformer av preparatene omfatter fyllmiddel/fortynningsmiddel-blandingene typisk mindre enn 98% (etter vekt) av preparatet og fortrinnsvis mindre enn 95%, for eksempel 93.5%. I en foretrukket utførelsesform omfatter desintegreringsmidlene Ac-di-sol, Explotab™, stivelse og natriumlaurylsulfat (SLS) - også kjent som fuktemiddel. I en mer foretrukket utførelsesform omfatter vanligvis mengden av fyllmiddel/fortynningsmiddel-blanding mindre enn 10% (etter vekt) av preparatet og fortrinnsvis mindre enn 5%; i en spesielt foretrukket utførelsesform er mengden ca. 3%. I en spesielt foretrukket utførelsesform er glattemidlet magnesiumstearat. I foretrukne utførelsesformer derav foreligger magnesiumstearatet i en mengde som er mindre enn ca. 5% av preparatet og fortrinnsvis mindre enn ca. 3%, mer foretrukket ca. 1%. Glattemidler omfatter fortrinnsvis mindre enn 60% av preparatet, fortrinnsvis mindre enn 40% og mest foretrukket fra ca. 10% til ca. 20%. Spesielt foretrukne utførelsesformer av tablettpreparater av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, er vist i Tabell 10.
Preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter tabletter. I en foretrukket utførelsesform fremstilles tabletter ved en fremgangsmåte valgt fra direkte komprimering eller våt-, tørr- eller smelte-granulering, smelte/stivne-prosess og ekstrudering. I en annen utførelsesform kan tablettkjerner i preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse, foreligge i mono- eller multi-lag, og kan overtrekkes med passende overtrekk som er kjent på området.
Orale flytende former av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, er fortrinnsvis løsninger, hvor den aktive forbindelse er fullstendig oppløst. I en utførelsesform omfatter løsningen den aktive forbindelse og et farmasøytisk kjent løsningsmiddel som er egnet for oral administrering. I en foretrukket utførelsesform er løsningsmidlet ett hvor forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har god oppløselighet. I en mer foretrukket utførelsesform omfatter løsningen et løsningsmiddel valgt fra polyetylenglykol, polypropylenglykol, spiselige oljer og glyceryl- og glycerid-baserte systemer. I mer foretrukne utførelsesformer omfatter glyceryl- og glycerid-baserte systemer midler valgt fra Captex 355 EP, Crodamol GTC/C eller Labrafac CC, triacetin, Capmul CMC, Migyoler (812, 829, 840), Labrafil M1944CS, Peceol og Maisine 35-1. Den nøyaktige sammensetning av disse midlene, samt kommersielle kilder er vist i Tabell 11. Disse løsningsmidlene utgjør vanligvis hoveddelen av preparatet, dvs. mer enn 50% (etter vekt) og fortrinnsvis mer enn 80%, for eksempel 95%, og mer foretrukket mer enn 99%. I foretrukne utførelsesformer omfatter løsningen videre et adjuvans eller additiver. I en foretrukket utførelsesform derav er additivet eller adjuvanset et smakmaskerende middel, smaksregulerende middel, smaksstoff, antioksydant, stabilisator, konsistensmodifikator, viskositetsmodifikator eller et solubiliseringsmiddel.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse hemmer eller reduserer Apo B-sekresjon, sannsynlig ved hemming av MTP, selv om det er mulig at andre mekanismer er involvert. Forbindelsene kan være anvendelige ved behandling av enhver sykdomstilstand eller tilstand hvor Apo B-, serumkolesterol- og/eller triglyceird-nivåer er forhøyet, dvs. for behandling av aterosklerose, pankreatitt, fedme, hyperkolesterolemi, hypertriglyceridemi, hyperlipidemi og diabetes.
Diabetes kan behandles ved å at det til et dyr som har diabetes (Type I eller Type II), insulinresistens, svekket glukosetoleranse eller hvilken som helst av diabetes-komplikasjon så som nevropati, nefropati, retinopati eller katarakter, administreres en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse. Det er også forutsatt at diabetes behandles ved å administrere en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, sammen med andre midler som kan anvendes for å behandle diabetes. Diabetestypen er fortrinnsvis Type II diabetes. Mer foretrukket er dyret et kattedyr; enda mer foretrukket er kattedyret en katt.
Representative midler som kan anvendes for å behandle diabetes, omfatter insulin og insulinanaloger (f.eks. LysPro-insulin); GLP-1 (7-37) (insulinotropin) og GLP-1 (7-36) -NH2 ; sulfonylurea-forbindelser og analoger: klorpropamid, glibenclamid, tolbutamid, tolazamid, acetoheksamid, Glypizide®, glimepirid, repaglinid, meglitinid; biguanider: metformin, fenformin, buformin; a2-antagonister og imidazoliner: midaglizol, isaglidol, deriglidol, idazoksan, efaroksan, fluparoksan; andre insulinsekresjonsfremmere: linoglirid, A-4166; glitazoner : ciglitazon, pioglitazon, englitazon, troglitazon, darglitazon, BRL49653; fettsyreoksydasjons-inhibitorer: clomoxir, etomoxir; a-glukosidase-inhibitorer: akarbose, miglitol, emiglitat, voglibose, MDL-25, 637, camiglibose, MDL-73,945 ; P-agonister: BRL 35135, BRL 37344, Ro 16-8714, ICI D7114, CL 316,243 ; fosfodiesterase-inhibitorer: L-386,398 ; lipidsenkende midler: benfluorex ; antifedme-midler: fenfluramin og orlistat; vanadat- og vanadium-komplekser (f.eks. Naglivan) og peroksovanadium-komplekser; amylin-antagonister; glukagon-antagonister; glukoneogenese-inhibitorer; somatostatin-analoger; antilipolytiske midler: nikotinsyre, acipimox, WAG 994; og glykogenfosforylase-inhibitorer, som de som er beskrevet i WO 96/39385 og WO 96/39384. Også pramlintid-acetat (Symlin™) og nateglinid omfattes i kombinasjon med forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse. Hvilken som helst kombinasjon av midler kan administreres som beskrevet ovenfor.
Behandling av fedme hos et pattedyr omfatter å administrere til et dyr med behov for slik behandling, en effektiv mengde av en tarm-MTP-selektiv forbindelse, hvor ED25 for forbindelsen med hensyn til hemming av fettabsorpsjon fra tarmen, er minst 5 ganger lavere enn ED25 for forbindelsen med hensyn til senking av triglycerider i serum. I en utførelsesform er ED25 med hensyn til hemming av
fettabsorpsjon fra tarmen, minst 10 ganger lavere enn ED25 for forbindelsen med hensyn til senking av triglycerider i serum.
I en annen utførelsesform oppviser forbindelsen en ED25 med hensyn til hemming av intestinal fettabsorpsjon fra tarmen, som er minst 50 ganger lavere enn ED25 for forbindelsen med hensyn til senking av triglycerider i serum.
I en annen utførelsesform er den tarm-MTP-selektive forbindelse en forbindelse med formelen l, lb eller 2, eller en utførelsesform, foretrukket utførelsesform, mer foretrukket utførelsesform eller spesielt foretrukket utførelsesform av en forbindelse med formelen 1, lb eller 2.
I foreliggende oppfinnelse angir betegnelsen "selektivitet" en større effekt av en forbindelse i et første forsøk, sammenlignet med effekten av samme forbindelse i et andre forsøk. I den ovennevnte utførelsesform av oppfinnelsen gjelder første forsøk den evne forbindelsen har til å hemme fettabsorpsjon fra tarmen, og det andre forsøk gjelder den evne forbindelsen har til å senke triglycerider i serum. I en foretrukket utførelsesform blir den evne forbindelsen har til å hemme fettabsorpsjon fra tarmen, målt som ED25 for forbindelsen i et forsøk med fettabsorpsjon fra tarmen, slik at en større effekt av forbindelsen resulterer i at det observeres en lavere absolutt (numerisk) verdi for ED25.1 en annen foretrukket utførelsesform blir den evne forbindelsen har til å senke triglycerider i serum, målt som ED25 for forbindelsen i et forsøk med triglycerid i serum. Igjen resulterer en større effekt av en forbindelse i forsøket med senking av triglycerid i serum, til at det observeres en lavere absolutt (numerisk) verdi for ED25. Et illustrativt eksempel på hvert forsøk er oppgitt nedenfor, men det er underforstått at ethvert forsøk som er i stand til å måle hvor effektivt en forbindelse hemmer fettabsorpsjon fra tarmen, eller som er i stand til å måle hvor effektivt en forbindelse senker triglycerider i serum, omfattes av foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes sammen med andre farmasøytiske midler, som omfatter andre lipidsenkende midler. Slike midler omfatter for eksempel kolesterolbiosyntese-inhibitorer og kolesterolabsorpsjons-inhibitorer, spesielt HMG-CoA-reduktase-inhibitorer og HMG-CoA-syntase-inhibitorer; HMG-CoA-reduktase-genekspresj ons-inhibitorer; CETP-inhibitorer; gallesyrekompleks-dannere; fibrater; kolesterolabsorpsj ons-inhibitorer; ACAT-inhibitorer, squalen-syntetase-inhibitorer, ionebytteharpikser, antioksidanter og niacin. I kombinasjonsterapi-behandling kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse og de andre medikamentterapier administreres til dyr (f.eks. mennesker) ved konvensjonelle metoder.
Ved behandling av fedme hos et dyr kan en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse administreres i kombinasjon med et annet antifedme-middel.
De andre antifedme-midlene er for eksempel valgt fra gruppen som består av en py adrenerg reseptor-agonist, en cholecystokinin-A(CCK-A)-agonist, en monoamin-reopptaks-inhibitor (så som sibutramin), et sympatomimetisk middel, et serotonergt middel (så som fenfluramin eller dexfenfluramin), en dopamin-agonist (så som bromokriptin), en melanocyttstimulerende hormon-reseptor-agonist eller -etterligner, en melanocyttstimulerende hormonreseptor-analog, en cannabinoidreseptor-antagonist, en melanin-konsentrerende hormon-antagonist, leptin, en leptin-analog, en leptinreseptor-agonist, en galanin-antagonist, en lipase-inhibitor (så som orlistat), en bombesin-agonist, en neuropeptid-Y-antagonist så som NPY-1 eller NPY-5, et tyromimetisk middel, dehydroepiandrosteron eller en analog derav, en glukokortikoidreseptor-agonist eller - antagonist, en orexinreseptor-antagonist, en urocortinbindingsprotein-antagonist, en glukagonlignende peptid-1-reseptor-agonist og en ciliær neurotropisk faktor så som Axokin eller en human, agouti-relatert protein(AGRP)-antagonist.
Det vil forstås av fagfolk på området at visse forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan inneholde et asymmetrisk substituert karbonatom, og følgelig kan eksistere som og/eller isoleres som, optisk aktive og racemiske former. Videre fremviser noen forbindelser polymorfisme. Det er underforstått at foreliggende oppfinnelse omfatter hvilke som helst og alle racemiske, optisk aktive, polymorfe og stereoisomere former eller blandinger derav, hvor formen(e) har egenskaper som er anvendelige ved behandling av tilstandene som er oppgitt ovenfor, det er velkjent hvordan man fremstiller optisk aktive former (for eksempel ved spaltning av den racemiske formen ved omkrystalliseringsmetoder, ved syntese fra optisk aktive utgangsmaterialer, ved kiral syntese eller ved kromatografi-separering ved bruk av en kiral stasjonær fase) og hvordan man bestemmer effektiviteten ved behandling av tilstandene som er oppgitt her, ved hjelp av standardtester som er beskrevet nedenfor.
For at foreliggende oppfinnelse skal forstås fullt ut, henvises det til den detaljerte beskrivelse og de illustrative eksempler. Betegnelsene "forbindelse med formel I", "forbindelse med formel 2", slik de er brukt her, f.eks. "et farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse med formelen omfatter i tillegg til den generiske beskrivelse av forbindelsen, alle utførelsesformer, foretrukne utførelsesformer, mer foretrukne utførelsesformer og spesielt foretrukne utførelsesformer av forbindelsene, så vel som alle eksemplene som er beskrevet nedenfor.
Kort beskrivelse av tegningene
Figur 1 viser pulver-røntgendiffraksjonsmønsteret for en prøve av den foretrukne Form A av tittelforbindelsen som er beskrevet i Eksempel 44. Detaljerte betingelser for fremstilling av prøven er gitt i Eksempel 44. Mønsteret ble oppnådd på en Siemens D500Q, Cu-anode, variabel spalte, område 2-55, trinnstørrelse: 0,02 ; omgivelsestemperatur. Figur 2 viser resultatene for termisk analyse av foretrukket Form A av tittelforbindelsen som er beskrevet i Eksempel 44, ved differensiell scanningskalorimetri. Toppen er 144,068°C ; topphøyde, 3,8001 mW; toppareal 108,368 mJ; Delta H 37,485 J/g; begynnelse 133.524°C. Analysen ble utført under en strøm av nitrogengass; etter at temperaturen var holdt ved 40°C i 1 minutt, oppvarming fra 40.00°C til 200.00°C i en hastighet på 20°C/minutt. Prøvestørrelsen var 2,891 mg. Figur 3 viser pulver-røntgendifrfaksjonsmønsteret for en prøve av den foretrukne Form B av tittelforbindelsen som er beskrevet i Eksempel 44. Detaljerte betingelser for fremstilling av prøven er gitt i Eksempel 44. Mønsteret ble oppnådd på en Siemens D5000, Cu-anode, variabel spalte, område 2-55, trinnstørrelse: 0,02 ; omgivelsestemperatur. Figur 4 viser pulver-røntgendifrfaksjonsmønsteret for en prøve av den foretrukne Form G av tittelforbindelsen som er beskrevet i Eksempel 44. Detaljerte betingelser for fremstilling av prøven er gitt i Eksempel 44. Mønsteret ble oppnådd på en Siemens D5000, Cu-anode, variabel spalte, område 2-55, trinnstørrelse: 0,02 ; omgivelsestemperatur. Figur 5 viser pulver-røntgendifrfaksjonsmønsteret for en prøve av den foretrukne Form F av tittelforbindelsen som er beskrevet i Eksempel 44. Detaljerte betingelser for fremstilling av prøven er gitt i Eksempel 44. Mønsteret ble oppnådd på en Siemens D5000, Cu-anode, variabel spalte, område 2-55, trinnstørrelse: 0,02 ; omgivelsestemperatur. Figur 6 viser pulver-røntgendifrfaksjonsmønsteret for en prøve av mellomproduk-forbindelsen l-metyl-5-[4'-(trifluormetyl)[l,r-bifenyl]-2-karboksamido]-lH-indol-2-
karboksylsyre-kaliumsalt-2,6-hydrat, fremstilt i Eksempel 44, trinn (d), alternativt C. Detaljerte betingelser for fremstilling av prøven er gitt i Eksempel 44. Mønsteret ble oppnådd på en Siemens D5000, Cu-anode, variabel spalte, område 2-55, trinnstørrelse: 0,02; omgivelsestemperatur.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
De følgende eksempler illustrerer preparatene og fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse. Det er underforstått at foreliggende oppfinnelse ikke er begrenset til de spesifikke detaljer i eksemplene som er gitt nedenfor.
I omtalen som følger er det brukt visse vanlige kjemiske og prosedyremessige forkortelser og akronymer for dette, som omfatter : Me (metyl); Et (etyl); EtOAc (etylacetat); Bn (benzyl); THF (tetrahydrofuran); DMF (dimetylformamid);
BOC (terf-butyloksykarbonyl, en beskyttelsesgruppe); DMAP (l,r-dimetylaminopyridin), Ms (metansulfonyl, mesyl); DIEA (diisopropyletylamin); TFA (trifluoreddiksyre); DIBAL (diisobutylaluminiumhydrid); PyBroP (Brom-tris-pyrrolidino-fosfonium-heksafluorfosfat); DEAD (Dietyl-azodikarboksylat); Ac (acetyl); ekv. (ekvivalent); RP (revers fase); HPLC (høyeffekts-vaeskekromatografi); TLC (tynnskiktskromatografi). Om det ikke er spesifisert på annen måte, betyr "vann" i den følgende beskrivelse, vann som er avionisert (også kjent som "avmineralisert") eller med høyere renhet, f.eks. avionisert-destillert eller vann som er avionisert og destillert flere ganger. Alle materialer er fortrinnsvis minst av USP-kvalitet.
Det er mest hensiktsmessig å syntetisere forbindelsene med formel \, 2 og 3 ved bruk av prosedyrer som er analoge med de som innen kjemien er kjent for fremstilling av lignende forbindelser. Eksempler på fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel l, 2 og 3 som definert i detalj ovenfor, er fremlagt som ytterligere trekk ved foreliggende oppfinnelse og er illustrert ved de følgende prosedyrer hvor betydningene av de generiske rester, såfremt de ikke er betegnet på annen måte, er som tidligere definert. Eksempler på metoder for fremstilling av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse slik den er beskrevet her, er gitt i Skjemaene 1-3 nedenfor og i beskrivelsen som følger. I de følgende Skjemaer er, om ikke annet er angitt, substituentene R^R<15>, Ra<->R<c>, L, X, Z'og Z<2 >som definert ovenfor. Forbindelsene med formlene l, 2 og 3 blir generelt fremstilt ved dannelse av amidbindinger mellom gruppene A, B og C vist i Tabell 1 nedenfor, hvor B er Bl i forbindelser med formel i; B er B2 i forbindelser med formel 2; og B er B3 i forbindelser med formel 3; hvor L<c> er en karboksylsyre eller en aktivert form derav som beskrevet nedenfor, og amidbindingene blir dannet henholdsvis mellom L<c->gruppen i A_og aminogruppen -NHR<9> og mellom L<c->gruppen i Bog aminet -NHR<5> i C. Fagfolk på området er klar over at det finnes mange velkjente metoder for å danne amidbindinger og at det vanligvis ikke er viktig hvilken amidbinding som blir dannet først. Det vil også forstås av fagfolk på området at gruppene A, B og C enten er kommersielt tilgjengelige eller enkelt kan fremstilles ved bruk av materialer og metoder som er velkjent på området, så vel som ved hjelp av metodene og prosedyrene som er beskrevet her. For eksempel er forbindelser som omfatter gruppen A, hvor X er C(RC) og R<10> er <f>enyl, kommersielt tilgjengelig, f.eks. 2-bifenylkarboksylsyre, 4'-(metyl)-2-bifenylkarboksylsyre og 4,-(trifluormetyl)-2-bifenylkarboksylsyre. I tillegg kan også en rekke pyridyl-fenyl (X er N og R<10> er <f>enyl) og bipyridyl (X er N og R10 er pyridyl) -forbindelser fremstilles enkelt. Forbindelser fra gruppe B fremstilles enkelt fra kommersielt tilgjengelige indoler (Bl, B2), benzo[b]furaner (B3) eller benzo[bjtiofener (B3), så vel som ved metodene og prosedyrene som er beskrevet her. Forbindelser fra gruppe C fremstilles enkelt fra kommersielt tilgjengelige fenylglyciner, hvor karbamoylgruppen C(0)NR6R7 blir dannet mellom karboksylsyregruppen i fenylglycinet og aminet NR<6>R<7>. Eksempler på prosedyrer for dannelse av hver av disse gruppene og amidbindingene mellom dem, er oppgitt i detalj nedenfor. De følgende skjemaer gir eksempler på forskjellige metoder for fremstilling av forbindelsene med formlene l, 2 og 3, ved bruk av de syntetiske forløperne som er beskrevet ovenfor.
Skjema 1 illustrerer en metode for fremstilling av en forbindelse med formel l, som omfatter omsetning av en forbindelse med formelen AB1, med et amin med formelen C, eller ved omsetning av en forbindelse med formelen A med et amin med formelen B1C, hvor L<c> er en karboksylsyre, fortrinnsvis en aktivert karboksylsyre; I begge tilfeller blir en forbindelse med formelen i fremstilt ved dannelse av en amidbinding.
Aktiverte karboksylsyrer av forbindelsen med formel A og AB1 dannes enkelt ved konvensjonelle metoder, for eksempel når -L° er -COOH, ved omsetning av den frie syren med et karbodiimid, f.eks. l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid ("EDC") eller 1,1-karbonyldiimidazol ("CDI"). EDC, hvis det benyttes, kan med fordel være polymerbundet som beskrevet i US-patent nr. 5,416,193. Amidbindingsreaksjonen blir fortrinnsvis utført i nærvær av en egnet base. Et eksempel på en egnet base for anvendelse i koblingsreaksjonen er et polymerbundet amin, så som polymerbundet morfolino-polystyren. Reaksjonen blir fortrinnsvis utført i nærvær av en alkohol, f.eks. en Ci-C4-alkohol så som metanol, etanol, propanol, isopropanol, n-butanol eller t-butanol. Alternativt kan karboksylsyren aktiveres ved omdanning til dens tilsvarende syreklorid ved f.eks. behandling med oksalylklorid i metylenklorid, i nærvær av en katalytisk mengde DMF. Forbindelsene A, C, AB1 og B1C og deres syntetiske forløpere og mellomprodukter, fremstilles enkelt ved bruk av velkjente metoder for å danne amidbindinger og også ved metodene som er beskrevet her.
Et annet eksempel på en metode for å danne amidbindingen mellom AB1 og C, fra forbindelsen AB1 hvor Lc er en karboksylsyre, er å kombinere AB1, C og PyBroP (omtrent 1 ekv) i metylenklorid, fulgt av tilsetning av diisopropyletylamin (2-3 ekv) og omrøring ved romtemperatur fra ca. 30 minutter til 24 timer. Løsningsmidlet kan avdampes og produktet renses ved TLC eller flash-kromatografi ved bruk av etylacetat/ heksan som elueringsmiddel.
Ytterligere et eksempel på en metode for å danne amidbindingen mellom AB1 og C, hvor Lc er en karboksylsyre, er å først kombinere syren (AB1) med N,0-dimetyl-hydroksylamin-hydrokloridsalt og PyBroP i metylenklorid, fulgt av tilsetning av diisopropyletylamin og omrøring i mange timer. Det resulterende N,0-dimetyl-hydroksyamid av syren, blir renset med flash-kromatografi og deretter behandlet med DIBAL i THF, hvilket gir det tilsvarende aldehyd (dvs. V er C(O)H). AB 1-aldehydet blir deretter oppslemmet i metylenklorid med C og eddiksyre, og etter omrøring i ca. 30 minutter blir NaB(OAc)3H og kloroform tilsatt, og forbindelsen med formel 1 blir renset fra det organiske laget, f.eks. ved flash-kromatografi ved bruk av metanol/kloroform.
Metoden som er illustrert i Skjema 1 og som omfatter omsetning av en forbindelse med formelen A med et amin med formelen B1C. er fordelaktig ved at det benyttes en serie A-grupper, dvs. fenyl- eller pyridyl-karboksylsyrer som i Skjema 1, eller andre karboksylsyrer. I dette tilfellet kan en forbindelse med formel \, formel lb eller formel 2j dannes mellom en forbindelse med formelen B1C og en A-gruppe eller en annen karboksylsyre, ved omsetning av A eller den andre syren med en blanding som omfatter BIC, EDC og DMAP i metylenklorid, fortrinnsvis ved romtemperatur, fulgt av tilsetning
av N,N-dimetyletylendiamin og påfølgende rensning av forbindelsen med formel L
Skjema 2 illustrerer en metode for fremstilling av forbindelser med formel AB1.1 Skjema 2 blir en forbindelse med formelen A omsatt med en 5-amino- eller 6-amino-indol med formel B_i, hvor Le er en karboksylsyreester, for å danne forbindelsen ABl- e. fulgt av hydrolyse av Le for å danne forbindelsen AB som bærer en karboksylsyregruppe L<c>, som kan anvendes ved metoden ifølge Skjema 1 beskrevet ovenfor, direkte eller i form av en aktivert syre. Gruppen Le kan med fordel være -COOR<d>, hvor Rd er en (Ci-C6)alkylgruppe eller en substituert variant av dette; Rd er fortrinnsvis metyl eller etyl, mer foretrukket etyl. Når -L<c> er f.eks. -COC1, dvs. et syreklorid, kan reaksjonen mellom A og Bl utføres i metylenklorid og pyridin, eller i en foretrukket utførelsesform; som beskrevet i Eksempel 44. ABl- e kan hydrolyseres (eller på annen måte avbeskyttes) for å danne AB1 ved hvilke som helst konvensjonelle metoder, f.eks. ved tilsetning av vandig LiOH til en løsning av forbindelsen i THF og metanol, eller i en foretrukket utførelsesform; som beskrevet i Eksempel 44, hvor forbindelsen AB1 har fordelaktige filtreringsegenskaper, for eksempel hvor L<c> er -COOH og surgj øring blir utført ved forhøyet temperatur, og fortrinnsvis hvor Lc er -COO"K<+> som utkrystalliseres i form av et 2,5 mol-hydrat.
Enda en utførelsesform av en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen 1, hvor R<10> har formelen -OR<17>, er vist i Skjema 3.1 denne fremgangsmåten blir en amidbinding dannet mellom A' B1 og C, hvor A er analog med gruppen R<1>, bortsett fra at R<10> for eksempel er acetyl eller en tioester, for eksempel en forbindelse som acetylsalicoylklorid. I denne fremgangsmåten blir en forbindelse med formelen A' B1
dannet analogt med fremgangsmåten vist i Skjema 2, ved å sette omtrent én ekvivalent A'
til en blanding som omfatter ca. 1 ekvivalent Bl (esterform, dvs. som har "L<e>" i 2-stilling)
og diisopropyletylamin (2 ekv) i metylenklorid, fulgt av hydrolyse av estergruppen Le i A' B1 for å produsere en karboksylsyregruppe L° og (fortrinnsvis som en del av samme trinn) hydrolyse av acetylgruppen i A for å danne en alkohol. Alkoholen/syren A' B1 blir deretter omsatt med C som beskrevet ovenfor, i nærvær av PyBroP, for å danne en
hydroksy-substituert forbindelse A' B1C. hvis hydroksylgruppe deretter kan omdannes til OR<17> ved omsetning med en alkohol R<17>OH.
Forbindelser med formel A er velkjente og oppnås enkelt kommersielt eller fremstilles fra kommersielt tilgjengelige bifenyl-, bipyridyl- eller fenylpyridyl-forbindelser som er substituert med minst en karboksylsyregruppe eller som har minst én substituent som er det er mulig å derivatisere til en karboksylsyregruppe. Eksempler på egnede grupper A og metoder for fremstilling av dem, kan finnes i for eksempel US-patent nr. 6,121,283, som i sin helhet inntas her som referanse. En spesielt foretrukket gruppe med formel A er 4l<->(trifluormetyl)-2-bifenylkarboksylsyre, som er kommersielt tilgjengelig; andre A-grupper er kommersielt tilgjengelige eller kan enkelt fremstilles fra kommersielt tilgjengelige analoger på måter som er velkjente på området.
Forbindelser med formel Bl blir enkelt fremstilt fra velkjente eller kommersielt tilgjengelige indoler, f.eks. 5-nitro- eller 6-nitro-indol-2-karboksylsyre-etylester ("indolesteren"). For å fremstille en gruppe Bl hvor R<4> er alkyl eller alkoksyalkyl, kan indolesteren behandles i et egnet løsningsmiddel, f.eks. DMF, med omtrent én ekvivalent natriumhydrid, fulgt av tilsetning av et lite molart overskudd av alkyljodid eller alkoksyalkyljodid, f.eks. metyljodid, jodmetylmetyleter, etyljodid, 2-jodpropan osv., fulgt av behandling med syre, f.eks. HC1, og passende isolering, hvilket gir alkyl- eller alkoksyalkyl-indolesteren. Alternativt kan alkyleringsmidlet være en alkylsulfonatester, f.eks. metyltosylat, og basen kan være et uorganisk salt, f.eks. kaliumkarbonat, og produktet oppnås ved passende isolering, så som beskrevet i Eksempel 44.1 ytterligere en utførelsesform kan en gruppe Bl, hvor R<4> er akyl eller alkoksyalkyl og L<c> = R<4>, fremstilles ved å eksponere kommersielt tilgjengelig 5-nitro- eller 6-nitro-indol-2-karboksylsyre for analoge betingelser med tilpasset støkiometri.
Uavhengig, eller etter alkylering av indolesteren, kan en forbindelse Bl hvor R er halogen, dvs. klor, brom eller jod, fremstilles ved å behandle indolesteren med et N-halogensuccinimid i et egnet løsningsmiddel, f.eks. THF, fulgt av nøytralisering og isolering.
Etter halogenering og/eller alkylering (eller alkoksyalkylering) kan deretter 5-nitro-eller 6-nitrogruppen reduseres med hvilken som helst av de resulterende indolestere (dvs. R<3> er H eller halogen, og R<4> er uavhengig H, alkyl eller alkoksyalkyl), f.eks. med hydrazinhydrat og Raney-nikkel i et egnet løsningsmiddel, f.eks. metanol, hvilket gir 5-amino- eller 6-amino-indolesteren. Alternativt kan nitrogruppen hydrogeneres katalytisk over palladium-baserte katalysatorer, f.eks. palladium på karbon. Alternativt kan nitrogruppen hydrogeneres katalytisk over palladium-baserte katalysatorer. Alternativt kan nitrogruppen underkastes katalytisk overførings-hydrogenering ved bruk av palladium-baserte katalysatorer og en hydrogenkilde som ikke er gass, f.eks. et salt av et amin med maursyre så som ammoniumformat, fulgt av passende isolering, så som beskrevet i Eksempel 44. 5-amino- eller 6-amino-indolesterne Bl kan med fordel isoleres i form av deres salter med sterke syrer, f.eks. saltsyre. Alternativt kan 5-amino eller 6-amino-indolesterne holdes i løsning for bruk direkte i de følgende syntesetrinn.
5-amino- eller 6-amino-indolesteren kan deretter omsettes med en forbindelse med formelen A som i Skjema 2, for å danne forbindelsen ABl- e. hvor R<9> er hydrogen. Amidnitrogenet i ABl- e. er eventuelt alkylert, f.eks. blir fri radikal-metylering anvendt for å danne R<9> = metyl, fortrinnsvis før hydrolyse av karboksylsyreesteren til den tilsvarende 2-karboksylsyre eller aktiverte syreform av forbindelsen med formel Bl^ anvendt som i Skjema 1.
Forbindelser med formel B2 blir enkelt fremstilt fra velkjente eller kommersielt tilgjengelige indoler, f.eks. 5-nitro- eller 6-nitro-indol-l-eddiksyre. Forbindelser med formel 2 blir deretter enkelt fremstilt ved å danne amidbindinger mellom AB2 og C ved bruk av fremgangsmåtene som er beskrevet ovenfor for å koble Bl til A (eller A) og C.
Forbindelser med formel B3 blir også enkelt fremstilt fra velkjente eller
kommersielt tilgjengelige indoler, f.eks. 5-nitro- eller 6-nitro-benzofuran-2-karboksylsyre. Syren forestres først og deretter blir nitrogruppen redusert til et amin, begge deler ved bruk av konvensjonelle metoder som beskrevet her, og amidbindingene mellom A, B3 og C for å danne en forbindelse med formelen 1, blir enkelt fremstilt ved bruk av fremgangsmåtene beskrevet her for å koble Bl til A (eller A|) og C.
Forbindelser med formel C blir enkelt fremstilt ved metoder som er analoge med de som er beskrevet ovenfor, ved å danne en amidbinding mellom en fenylglycin-aminosyre-analog, f.eks.
og et amin med formelen HNR<6>R<7>, hvor R<p> er H eller en beskyttelsesgruppe, så som tert-butyloksykarbonyl ("BOC"). Forskjellige utførelsesformer av fremgangsmåter for fremstilling av en forbindelse med formelen C er beskrevet ovenfor, og illustrative eksempler er gitt nedenfor.
Ett eksempel på en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen C, hvor f.eks. R<7> er benzyl og R<5> er metyl, omfatter å kombinere kommersielt tilgjengelig (S)-N-terNbutoksykarbonyl-2-fenylglycin, 1-hydroksybenzotriazol-hydrat og N,N'-dicykloheksylkarbodimid i diklormetan, og etter blanding og under omrøring langsomt tilsette N-metylbenzylamin i diklormetan, alt ved 0-5 °C. Den resulterende oppslemming oppvarmes til romtemperatur natten over, før den filtreres og fast stoff vaskes med diklormetan. De samlede filtrater underkastes fortrinnsvis ytterligere vaskinger med vandig svak base og deretter med vandig svak syre, og vaskes til slutt med vann, hvilket gir en diklormetan-løsning av et fenylglycin-syreamid, hvor fenylglycin-aminogruppen (Se Tabell 1, NHR<5> i C) er t-butoksykarbonyl-beskyttet. Etter rensning avbeskyttes fenylglycin-amidet, f.eks. ved tilsetning av konsentrert saltsyre, og den krystallinske monohydrat-formen av produktet utfelles ved tilsetning av tørf-butylmetyleter og poding, fulgt av vasking med te/*-butylmetyleter og tørking, hvilket gir produktet C med høyere optisk renhet enn dens N-beskyttede forløper. Den foretrukne faste form av produktet C er karakterisert ved de XRD(røntgendifrfaksjon)-data som er vist i Tabell 12 oppgitt nedenfor.
Tabell 12 viser 2-theta-verdier for et simulert pulver-røntgendiffraksjonsmønster for mellomproduktforbindelsen (S)-N-benzyl-N-metyl-2-fenylglycinamid-hydroklorid-monohydrat som er beskrevet i Eksempel 44, trinn (e). Tallmaterialet ble simulert ved bruk av primære data oppnådd ved enkel krystall-røntgendiffraksjon.
2-theta-vinkler og relative intensiteter ble beregnet utifrå den enkle krystallstrukturen ved bruk av "diffraksjon-krystaH"-modulen [revisjon nr. 99,0102] for Cerius2 [versjon 4,2 Mat. Sei.].
Passende simuleringsparametre var:
Bølgelengde = 1,54178 Å
Polariseirngsfaktor = 0,5
Krystallstørrelse = 500 x 500 x 500 Å
Toppform; Lorentz
I et annet eksempel på en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen C, hvor R<6> er metyl og R<7> er benzyl, blir (RS)-N-terf-butoksykarbonyl-2-fenylglycin, kommersielt tilgjengelig eller fremstilt fra (RS)-2-fenylglycin ved bruk av metoder som er velkjente på området, kombinert med 1-hydroksybenzotriazol-hydrat, kommersielt tilgjengelig N-metylbenzylamin og N-[3-(dimetylamino)propyl-N'-etylkarbodimid-hydroklorid i diklormetan, og den resulterende blanding blir omrørt i ca. 24 timer. Den resulterende blanding blir underkastet en vandig opparbeiding som ligner den som er beskrevet ovenfor, hvilket gir (ferr-butyl(RS)-2-[benzyl(metyl)amino]-2-okso-1-fenyletylkarbamat, som kan behandles med trifluoreddiksyre og trietylsilan i diklormetan, fulgt av vandig opparbeiding, hvilket gir (RS)-N-benzyl-N-metyl-2-fenylglycinamid.
Et salt av fenylglycin-amidet kan fremstilles, f.eks. ved behandling av amidet, f.eks.
((RS)-N-benzyl-N-metyl-2-fenylglycinamid), med di-(o-toluoyl)-L-vinsyre i et egnet løsningsmiddel, hvilket gir di-(o-toluoyl)-L-tartrat)-saltet. Tartrat-salter av fenylglycin-amider kan spaltes, hvilket gir amidet som kan renses i form av dets hydrokloridsalt.
I ytterligere en utførelsesform av en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen C, blir kommersielt tilgjengelig (RS)-DL-2-fenylglycin omdannet til (RS)-4-fenyl-l,3-oksazolidin-2,5-dion ved bruk av metoder som er velkjente på området, som deretter, analogt med eksemplene ovenfor, blir kombinert med kommersielt tilgjengelig N-metylbenzylamin. Den resulterende blanding blir deretter underkastet en vandig opparbeiding, hvilket gir fenylglycinamidet som kan renses i form av dets hydrokloridsalt som beskrevet.
I en annen utførelsesform kan racemiske forbindelser med formelen C spaltes via selektiv utfelling av én av enantiomerene i form av dens salt, med en optisk anriket kiral syre, mange eksempler på slike er kjent på området, fra egnede løsningsmidler, f.eks. metanol og etanol. Slike optisk anrikede kirale syrer kan være naturlig forekommende eller syntetiske. De utfelte salter kan være hydrater eller solvater. Spalting av disse saltene gir optisk anrikede frie aminer med formelen C, som kan renses som de er eller i form av egnede salter, ved bruk av egnede løsningsmidler.
I en foretrukket utførelsesform ble (RS)-N-benzyl-N-metyl-2-fenylglycinamid (10.0 g) behandlet med di-(o-toluoyl)-L-vinsyre (15.2 g) i metanol (167 ml) ved 20°C. Det utfelte saltet ble filtrert og vasket med metanol, deretter tørket, hvilket ga (S)-N-benzyl-N-metyl-2-fenylglycinamid-di-(o-toluoyl)-L-tartrat (11.73 g, 46,6%) med 92,7% d.e. (kiral HPLC). Dette materialet (1.00 g) ble oppslemmet i varm metanol (8.8 mol), hvilket ga (S)-N-benzyl-N-metyl-2-fenylglycinamid-di-(o-toluoyl)-L-tartrat med 99% d.e. (0.79 g, 79% gjenvinning) etter filtrering, vasking og tørking. Tartrat-saltene som fremstilles som beskrevet, kan spaltes for å gi det frie aminet med formel C, dvs. (S)-N-benzyl-N-metyl-2-fenylglycinamid, som med fordel kan renses ved å danne et salt med en akiral syre i nærvær av passende løsningsmidler, f.eks. utfelling av (S)-N-benzyl-N-metyl-2-fenylglycinamidhydroklorid fra blandinger av propan-2-ol og tør/-butyl-metyleter som beskrevet.
I en annen utførelsesform kan en racemisk forbindelse med formelen C , spaltes via selektiv omkrystallisering fra et egnet løsningsmiddel, i form av dens salt med en optisk anriket kiral syre, f.eks. (RS)-N-ben2yl-N-metyl-2-fenylglycinamid-di-(o-toluoyl)-L-tartrat fremstilt som beskrevet ovenfor, hvilket gir diastereomer-anrikede salter, f.eks. (S)-N-benzyl-N-metyl-2-fenylglycinamid-di-(o-toluoyl)-L-tartrat. Spalting av disse saltene gir optisk anrikede frie aminer med formelen C, som med fordel kan isoleres og anvendes i form av hydrokloirdsaltet, f.eks. (S)-N-benzyl-N-metyl-2-fenylglycinamidhydroklorid som beskrevet.
I en annen utførelsesform, hvor optisk anrikede forbindelser C er foretrukket, kan den uønskede enantiomeren av forbindelsen C gjenvinnes ved racemisering. I en mer foretrukket utførelsesform utføres racemiseringen i moderluter fra spaltningene som er beskrevet i de foregående utførelsesformer, ved (a) eventuelt å endre typen løsningsmiddel og (b) tilbakeløpsbehandling i nærvær av en katalytisk mengde av en karbonylforbindelse, f.eks. 2-klorbenzaldehyd, og derved muliggjøres isolering av et andre utbytte av diastereomer-anrikede salter som inneholder den ønskede enantiomer av forbindelse C, f.eks. (S)-N-benzyl-N-metyl-2-fenylglycinamid-di-(o-toluoyl)-L-tartrat med 92% d.e. i omtrent 50% utbytte av oppløst stoff i den opprinnelige etanoliske moderlut. I en enda mer foretrukket utførelsesform blir den katalyserte racemisering utført ved egnet temperatur og konsentrasjon in situ under spaltning i et egnet løsningsmiddel, før isolering av første utbytte av produkt; denne "dynamiske spaltningen" muliggjør et første utbytte av produkt som er betydelig større enn de 50% som er tilgjengelig ved tradisjonelle salt-spaltninger. Dynamisk spaltning er kjent på området, men egnede betingelser er generelt meget substrat-avhengige.
I ytterligere en utførelsesform av en fremgangsmåte for fremstilling av en optisk anriket forbindelse med formel C, blir kommersielt tilgjengelig homokiral (S)-L-2-fenylglycin omdannet til (S)-4-fenyl-l,3-oksazolidin-2,5-dion ved bruk av metoder som er velkjente på området, som deretter kan kombineres med kommersielt tilgjengelig N-metylbenzylamin. Den resulterende blanding blir deretter underkastet en vandig opparbeiding, hvilket gir fenylglycinamidet, f.eks. (S)-N-benzyl-N-metyl-2-fenylglycinamid i 43% e.e.(enantiomer-overskudd) i 49% utbytte, som kan renses i form av dets hydrokloridsalt som beskrevet, eller di-(o-toluoyl)-L-tartrat-salt.
Biologiske forsøk
Selektiviteten for apo B-sekresjon/MTP-inhibitorer ble bestemt i henhold til de følgende protokoller.
Hemming av fettabsorpsjon
Friske CFl-hunnmus (Charles River) som veier 18-20 gram ved ankomst blir benyttet som testkasus. Musene anbringes i standardbur i grupper på 10 og får akklimatiseres i én uke før testing. Musene faster natten over i et separat prosedyrerom før testing. Det er typisk at hver behandlingsgruppe består av 5 mus.
Testforbindelsen gis fortrinnsvis som et pulver i en glassflaske. Doseringsløsningen (0.10 ml/25 g kroppsvekt) administreres ved oral sondeforing og består av en emulsjon av Miglyol 812 (20%), Cremaphor (5%), vann (75%). Et passende volum av Miglyol settes først til testforbindelsen, og flasken virvles i omtrent 1 minutt. Deretter blir et passende volum Cremaphor tilsatt, og flasken virvles igjen som tidligere. Et passende volum vann blir deretter tilsatt, og emulsjonen dannes ved virvling og kort sonikering.
Flytende hamsterfor (Bioserve F0739) (dosevolum 0.5 ml/25 g kroppsvekt) blir fremstilt ved å ha (for hver 10 ml som er nødvendig) 2,5 gram pulver for flytende for, 10 ml vann og 5 mikrocurie glycerol-<3>H-trioleat (Amersham TRA191) i en laboratorie-blander. Blandingen blir deretter blandet ved høy hastighet i omtrent 1 minutt. Det flytende foret blir lagret ved 4°C inntil bruk.
Prøverør blir veiet (Falcon, 15 ml polypropylen, koniske). Tre milliliter 2,5N KOH blir deretter satt til hvert rør.
Etter faste natten over blir hver mus dosert (se ovennevnte volumer) med testforbindelse, umiddelbart fulgt av flytende for. Positive (en kjent potent MTP-inhibitor) og negative kontrollgrupper (vehikkel) omfattes av hvert forsøk. En scintillasjonsflaske blir blinddosert ("sham dosed") for hver 30. mus for å bestemme aktiviteten til den opprinnelige bolus.
To timer etter dosering blir musene avlivet ved karbondioksyd-inhalering, bukhulen blir åpnet og tynntarmen blir fjernet og plassert i det koniske røret med KOH. Hvert rør blir deretter veiet.
Rør som inneholder tarm blir deretter plassert i et 75 °C vannbad i 1,5-2 timer. Etter forsåpning blir rørene virvlet og 200 ul saponat blir plassert i en 20 ml væskescintillasjons-flaske. Prøvene blir avfarget (i 30 minutter) ved tilsetning av 200 ul 30% (vekt/vekt) hydrogenperoksyd. Hver prøve blir nøytralisert ved tilsetning av 200 ul 3N HC1. Ti milliliter Ready Safe ® (Beckman) væskescintillasjons-væske blir tilsatt, og prøvene blir tellet på et scintillasjonssystem av typen Beckman Coulter LS 6500.
Beregningene blir utført som følger:
- vekt av saponat/forsåpet stoff = vekt av rør (KOH + tarm) - vekt av tomt rør
- saponatfraksjon = 0.22/ saponatvekt (tetthet av saponatet =1,1 g/ml; derfor er vekten til prøven lik 0,22 g)
- total DPM for hele tarmen = DPM for prøve/saponatfraksjonen
- den opprinnelige bolus-DPM blir beregnet utifrå gjennomsnittet av tellingene fra de blinddoserte ("sham dosed") scintillasjonsflaskene. - fraksjonen av bolus gjenvunnet fra tarmen (prosent gjenvinning) = total DPM/ bolus-telling. - prosent gjenvinning fra hver testgruppe = gjennomsnittet av prosent gjenvinning fra hver mus.
Tolkning av resultatene:
For å sammenligne effektiviteten av testforbindelser, blir ED25 for fettabsorpsjon fra tarmen beregnet. Prosent (gjennomsnittlig) triglycerid-gjenvinning (prosent uabsorbert og gjenværende i tarmen) for vehikkel-kontrollgruppen blir justert til 0%, og prosent (gjennomsnittlig) gjenvinning av forbindelse-kontrollgruppen blir justert til 100%. De samme beregninger benyttes for prosent gjenvinningsverdier som blir oppnådd for testforbindelser, og en justert prosentgjenvinning blir oppnådd (% gjenvinning for testeprøven - % gjenvinning for vehikkel-kontrollgruppen / (% gjenvinning for positiv kontrollgruppe - % gjenvinning for vehikkel-kontrollgruppe)). ED25 blir deretter beregnet ved å plotte en kurve for forbindelse-konsentrasjon vs. justert prosent-gjenvinning.
Senking av triglycerid i serum
Friske CFl-hunnmus (Charles River) som veier 18-20 gram ved ankomst blir benyttet som testkasus. Musene anbringes i standardbur i grupper på 10 og får akklimatiseres i én uke før testing. Musene faster natten over i et separat prosedyrerom før testing. Det er typisk at hver behandlingsgruppe består av 10 mus.
Testforbindelsen gis fortrinnsvis som et pulver i en glassflaske. Doseringsløsningen (0.250 ml/25 g kroppsvekt) administreres ved oral sondeforing og består av en emulsjon av Miglyol 812 (40%), Cremaphor (10%), vann (50%). Et passende volum Miglyol blir først satt til testforbindelsen og flasken blir virvlet i omtrent 1 minutt. Deretter blir et passende volum Cremaphor tilsatt og flasken virvles igjen som tidligere. Et passende volum vann blir deretter tilsatt og emulsjonen dannes ved virvling og kort sonikering.
Etter faste natten over blir hver mus dosert (se ovennevnte volumer) med testforbindelse. 1 time etter dosering blir musen avlivet ved karbondioksyd-inhalering og blod blir oppsamlet for triglycerid-kvantifisering.
Serum-triglycerid-verdier blir kvantifisert ved bruk av et kolorimetrisk sluttpunkts-forsøk (Wako Triglyceride E sett # 432-4021) på en Spectra Max 250 plateleser med Softmax Pro programvare. Alle prøver blir kjørt i duplikat.
For sammenligning av triglyceird-verdier blir prosentendring for kontroll beregnet. Den gjennomsnittlige triglycerid-verdi for testforbindelse-gruppen blir dividert med den gjennomsnittlige triglycerid-verdi for vehikkel-gruppen, multipliseres med 100 og blir deretter subtrahert fra 100%. ED25-verdien blir deretter beregnet ved å plotte en kurve for forbindelse-konsentrasjon versus prosentendring for kontroll.
De relative verdier for ED25 for triglyceird-senking og ED25 for hemming av fettabsorpsjon fra tarmen, blir anvendt som et verktøy for å sammenligne testforbindelsenes selektivitet.
Når det blir vist til HPLC i fremstillingene og eksemplene nedenfor, blir generelle betingelser benyttet, og er om ikke annet er angitt, som følgerh: kolonnen som ble benyttet var en Fenomenex Luna™ C-8-kolonne (3,0 x 250 mm), og kolonnen ble eluert ved bruk av en gradient på 90% A 10% B til 100% B i løpet av 45 minutter, hvor løsningsmiddel A var 0.1% maursyre i vann og løsningsmiddel B var acetonitril. Kolonnen ble kjørt i et Agilent 1100 MSD-system.
Eksempler
Eksempel 1
(S)-1 -etyl-5-[(4'-trifluormetyl-bifenyl-2-karbonyl)-amino]-1 H-indol-2-karboksylsyre {2-[benzyl(metyl)amino] -2-okso-1 -fenyletyl} amid:
(a) 1 -etyl-5 -nitro-1 H-indol-2-karboksylsyre-etylester. 5-nitro-lH-indol-2-karboksylsyre-etylester (5 g, 21,3 mol) ble oppløst i DMF (50 ml). Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C. Natriumhydrid (1.02,25.5 mmol, 60% i mineralolje) ble satt porsjonsvis til løsningen ovenfor i løpet av 10 minutter. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Etyljodid (6,5 g, 42 mmol) ble satt til løsningen ovenfor, og reaksjonsblandingen ble omrørt natten over. Etanol (30 ml) ble satt til reaksjonsblandingen og blandingen ble hellet i kaldt vann (800 ml). Råproduktet ble oppsamlet ved filtrering og anvendt direkte i neste trinn uten ytterligere rensning (5 g). (b) 5-amino-1 -etyl-1 H-indol-2-karboksylsyre-etylester. l-etyl-5-nitro-lH-indol-2-karboksylsyre-etylesteren (5 g, 19.1 mmol) fra trinn (a) ble oppløst i EtOH/n-PrOH (100 ml, 1/1). Palladiumhydroksyd (1,14 g) og ammoniumformiat (3,92 g, 62,2 mmol) ble satt til løsningen ovenfor. Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og katalysatoren ble frafiltrert gjennom Celite. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Råproduktet ble oppløst i diklormetan (300 ml) og vasket med NaHCC>3 (150 ml x 2). Det organiske laget ble oppsamlet, tørket (Na2SC>4) og inndampet. Råproduktet ble renset med kromatografi, hvilket ga det ønskede produkt (4 g, 90%). (c) 1 -etyl-S-^-trifluormetyl-bifenyl^-karbonyO-amino]-1 H-indol-2-karboksylsyre-etylester. 4'-trifluormetyl-bifenyl-2-karboksylsyre (5.04 g, 18.95 mmol) og l-etyl-5-nitro-lH-indol-2-karboksylsyre-etylester (4.00 g, 17.23 mmol), ble oppløst i DCM (100 ml). DIEA (8 g, 61.8 mmol) ble satt til blandingen ovenfor, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 minutter. PyBroP (9,63 g, 20.67 mmol) ble satt til løsningen ovenfor i én porsjon. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 3 timer. Fellingen ble frafiltrert og vasket med kald DCM, hvilket ga tittelforbindelsen (4,5 g, 54,4%). (d) 1 -etyl-5-[(4,-trifluormetyl-bifenyl-2-karbonyl)-amino]-1 H-indol-2-karboksylsyre. l-etyl-5-[(4l<->trifluormetyl-bifenyl-2-karbonyl)-amino]-lH-indol-2-karboksylsyre-etylester (4,5 g, 9.37 mmol) ble satt til MeOH/H20 (110 ml, 10/1). Litiumhydroksyd-monohydrat (1,5 g, 35.7 mmol) ble satt til blandingen ovenfor. Den resulterende blanding ble oppvarmet ved tilbakeløp natten over. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble oppløst i H20 (500 ml). Løsningen ble surgjort med 6N HC1 til pH 2. Det faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering og tørket under vakuum (4.0 g, 94,5%). (e) (S)-(benzylkarbamoyl-fenyl-metyl)-karbaminsyre-/err-butylester. (S)-te^butoksykarbonylamino-fenyl-eddiksyre (1.00 g, 4 mmol) ble oppløst i DCM (15 ml). Benzylamin (0,428 g, 4 mmol) og DIEA (0,65 g, 5 mmol) ble satt til blandingen ovenfor. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i noen få minutter. PyBroP (2,10 g, 4,5 mmol) ble satt til løsningen ovenfor i én porsjon og reaksjonsblandingen ble omrørt natten over. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med DCM (150 ml) og vasket med NaHC03 (50 ml x 2, mettet). Det organiske laget ble oppsamlet og tørket (Na2SC<4) og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Råproduktet ble renset med kromatografi, hvilket ga det ønskede produkt (0,85 g, 62%). (f) (S)-2-amino-N-benzyl-2-fenyl-acetamidhydroklorid. (S)-(benzylkarbamoyl-fenyl-metyl)-karbaminsyre-rer/-butylester (0,85 g, 2.50 mmol) ble oppløst i HCl/dioksan (10 ml, 4.0M). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. De flyktige stoffene ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga det ønskede produkt i kvantitativt utbytte. (g) (S)-1 -et<y>l-5-[(<4,>-trifluormetyl-bifenyl-2-karbonyl)-amino]-1 H-indol-2-karboksylsyre-[2-(benzylamino)-2-okso-1 -fenyletyl]amid l-etyl-5-[(4'-trifluormetyl-bifenyl-2-karbo (0,05 g, 0.11 mmol) og (S)-2-amino-N-benzyl-2-fenyl-acetamidhydroklorid (0,031 g, 0.11 mmol), ble samlet i DCM (3 ml) og DIEA (1,1 ml) ble satt til blandingen ovenfor. PyBroP (0,077 g, 0,17 mmol) ble satt til blandingen ovenfor i én porsjon. Den resulterende blanding ble omrørt natten over. Den urensede blandingen ble deretter renset med HPLC, hvilket ga det ønskede produkt (52,7 mg). HPLC-retensjonstid 16,892 min.; Mol.vekt.
(beregnet) 674,7 ; MS (funnet) 675,2.
Eksemplene 2-24 ble fremstilt på samme måte som eksempelet ovenfor. I hvert av eksemplene 2-24, omfatter A-gruppen (4'-trifluormetyl)-bifenyl-2-karbonyl koblet til en 5-aminogruppe i Bl.
I eksemplene 6,11 og 16, omfatter R<6> og R<7> sammen med nitrogenatomet de er bundet til, den opplistede heterocyklyl-gruppe. Benzyleringen av indol-nitrogenet i Eksempel 14 ble utført på samme måte som i Eksempel 1, trinn (a). Alle de nødvendige aminer HNR6R7 er kommersielt tilgjengelig eller fremstilles enkelt ved bruk av metoder som er velkjente på området.
Eksempel 25 l-metyl-5-[(6-metyl-4'-trilfuormetyl-bifenyl-2-karbonyl)-amino]-lH-indol-2- . karboksylsyre-(2-metylamino-2-okso-1 -fenyletyl)amid: (a) 6-metyl-4'-trilfuormetyl-bifenyl-2-karboksylsyre-metylester ble fremstilt i henhold til metoder som er velkjente på området (se f.eks. WO00/05201). (b) 6-metyl-4'-trifluormetyl-bifenyl-2-karboksylsyre. 6-metyl-4,-trifluormetyl-bifenyl-2-karboksylsyre-metylester (3,5 g, 11.90 mmol) ble oppløst i MeOH/H20 (60 ml, 5/1). Litiumhydroksyd-monohydrat (0,75 g, 17,8 mmol) ble satt til løsningen ovenfor. Den resulterende blanding ble oppvarmet ved tilbakeløp natten over. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet ble oppløst i H20 (150 ml). Løsningen ble surgjort med HC1 (6N) til en pH på ca. 2. Det faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering og tørket under vakuum (2,5 g, 75%). MS: 280,2. <*>H-NMR (DMSO-d6): 6 2,01 (s, 3H), 7,40 (m, 3H), 7,49 (d, 1 H, J=7,3 Hz), 7,65 (d, 1 H, J=7,3 Hz), 7,75 (d, 2H, 8,3 Hz). (c) 1 -metyl-5 - [(6-metyl-4,-trifluormetyl-bifenyl-2-karbonyl)-amino] -1 H-indol-2-karboksylsyre-etylester ble fremstilt på samme måte som i Eksempel 1, trinn (c). (d) 1 -metyl-5-[(6-metyl-4'-trifluormetyl-bifenyl-2-karbonyl)-amino]-1 H-indol-2-karboksylsyre ble fremstilt på samme måte som i eksempel 1, trinn (d). (e) l-metyl-5-[(6-metyl-4'-trifluormetyl-bifenyl-2-karbonyl)-amino]-lH-indol-2-karboksylsyre-(2-metylamino-2-okso-l-fenyletyl)amid ble fremstilt på samme måte som i eksempel 1, trinn (g).
Forbindelsene i Tabell 3 ble fremstilt på samme måte som i eksempel 25.1 eksemplene 28 og 29, omfatter R<6> og R<7> sammen med nitrogenatomet de er bundet til, den opplistede heterocyklylgruppe.
Eksempel 36: l-metyl-5-{[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-pyridm^ karboksylsyre- {2- [benzyl(metyl)amino] -2-okso-1 -fenyletyl} amid (a) 2-(4-trifluormetyl-fenyl)-nikotinsyre-metylester ble fremstilt i henhold til litteraturen (WO00/05201). (b) 2-(4-trifluormetyl-fenyl)-nikotinsyre ble fremstilt på samme måte som 6-metyl-4-'trifluormetyl-bifenyl-2-karboksylsyre som beskrevet i Eksempel 25. (c) 1 -metyl-5- {[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-pyridin-3-karbonyl]-amino} -1 H-indol-2-karboksylsyre-etylester ble fremstilt på samme måte som i eksempel 1, trinn (c). (d) 1 -metyl-5- {[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-pyridin-3 -karbonyl]amino} -1 H-indol-2-karboksylsyre ble fremstilt på samme måte som i eksempel 1, trinn (d). (e) 1 -metyl-5- {[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-pyridin-3-karbonyl]-amino} -1 H-indol-2-karboksylsyre-{2-[benzyl(metyl)amino]-2-okso-l-fenyletyl}amid ble fremstilt på samme måte som i Eksempel 1, trinn (g).
Forbindelsene i Tabell 4 ble fremstilt på samme måte som i eksempel 36.1 eksemplene 40 og 41 omfatter R<6> og R<7> sammen med nitrogenatomet de er bundet til, den opplistede heterocyklylgruppe.
Eksempel 44
Når det er vist til HPLC i trinnene (c), (d), (e) og (f) i dette eksemplet nedenfor, anvendes om ikke annet er angitt, følgende betingelser: kolonnen som ble benyttet var en kolonne av typen Jones Genesis C-18 300 4\ i (150 mm, del nr. FM15960E), og kolonnen ble eluert ved bruk av en gradient på 95% A 5% B til 10% A 90% B i løpet av 12 minutter, hvor løsningsmiddel A var 0.1 % trifluoreddiksyre i vann og løsningsmiddel B var 0.1 % trifluoreddiksyre i acetonitril, med en strømningshastighet på 1,5 ml/min. Kolonnen ble kjørt på et Hewlett Packard 1100-system.
(S)-N- {2- [benzyl(metyl)amino] -2-okso-1 -fenyletyl} -1 -metyl-5 -[4'-(trifluormetyl)[ 1,1 '-bifenyl] -2-karboksamido] -1 H-indol-2-karboksamid
(a) Etyl-1-metyl-5-nitro-lH-indol-2-karboksylat ble fremstilt ved metylering av etyl-5-nitro-lH-indol-2-karboksylat ved bruk av metoder som er velkjente på området (se feks. E.F.V. Scriven et al., J.C.S., P.T.l, (1979) s. 53-59). Metylering kan for eksempel utføres ved bruk av hvilken som helst forenlig kombinasjon av elektrofilt metyleringsmiddel, dvs. H3C-LG, hvor LG er en utgående gruppe, og en base, f.eks. ved bruk av dimetylsulfat, metyljodid (Eksempel 45, trinn (a)) eller metyltosylat, med baser så som natriumhydrid, kalium-t-butoksyd eller kaliumkarbonat. Metyltosylat og kaliumkarbonat blir fortrinnsvis anvendt som følger: Til en tilbakeløpskokende blanding av kommersielt tilgjengelig etyl-5-nitro-lH-indol-2-karboksylat (420 g) og kaliumkarbonat (272.6 g) i acetonitril (3360 ml), ble det tilsatt en løsning av metyl-p-toluensulfonat (367,3 g) i acetonitril (630 ml), og den resulterende blanding ble tilbakeløpskokt i 18 timer. Blandingen ble deretter avkjølt til 20°C i løpet av 3 timer, og vann (4200 ml) ble tilsatt i løpet av en 3 timers-periode. Produktet ble granulert, filtrert, vasket med en 50/50-blanding av avmineralisert vann og acetonitril (630 ml), avmineralisert vann (420 ml) og deretter med etanol (420 ml) og tørket, hvilket ga produktet etyl-l-metyl-5-nitro-lH-indol-2-karboksylat (436.1 g, 96%).
(b) Etyl-5-amino-1 -metyl-1 H-indol-2-karboksylat.
Alternativ A. En blanding av etyl-l-metyl-5-nitro-lH-indol-2-karboksylat (420 g), fra trinn (a) eller kommersielle kilder, og 10% palladium på karbon-katalysator (50% våt)
(42 g) i etanol (4200 ml), ble tilsatt en løsning av ammoniumformiat (541,5 g) i avmineralisert vann (840 ml) ved mellom 25-35°C i løpet av 3 timer. Blandingen ble omrørt i 18 timer ved 20°C og deretter filtrert, og de faste stoffene ble vasket med etanol (2100 ml). Det samlede filtrat og vaskevolum ble konsentrert til 840 ml under vakuum ved
ca. 20"C. Den resulterende oppslemming ble granulert ved 5°C, filtrert, vasket med avkjølt etanol (420 ml) og tørket, hvilket ga produktet etyl-5-amino-1 -metyl-1 H-indol-2-karboksylat (316.5 g, 86%).
Foretrukket alternativ B. En blanding av etyl-l-metyl-5-nitro-lH-indol-2-karboksylat (150.0 g) fra trinn (a) eller kommersielle kilder, og 10% palladium på karbon-katalysator (50% våt) (15.0 g) i etylacetat (1800 ml), ble hydrogenen ved 3 bar ved 30°C i 8 timer. Blandingen ble deretter filtrert og de faste stoffene ble vasket med etylacetat (300 ml). Det samlede filtrat og vaskevolum ble delvis azeotrop-tørket ved tilbakeløp og deretter konsentrert til 800 ml, hvilket ga en løsning av produktet etyl-5-amino-l-metyl-lH-indol-2-karboksylat i etylacetat.
Syresaltene av etyl-5-amino-l-metyl-lH-indol-2-karboksylat kan også enkelt tilveiebringes ved metoder som er velkjente på området. Hydrokloirdsaltet blir for eksempel enkelt fremstilt ved behandling av en etylacetatøsning av aminet med saltsyre i propan-2-ol.
(c) Etyl-1 -metyl-5-[4Htrifluormetyl)[ 1,1 '-bifenyl]-2-karboksamido]-1 H-indol-2-karboksylat
Alternativ A. 4'-(trifluormetyl)[l,r-bifenyl]-2-karboksylsyre (133 g), kommersielt tilgjengelig, tionylklorid (89 g) og en katalytisk mengde N,N-dimetylbenzamid (2,3 g,) ble kombinert i toluen (665 ml) ved 55-60°C i løpet av 2 timer, og blandingen ble oppvarmet ved 80°C i 1 time. Overskudd av reagens ble fjernet ved atmosfærisk ko-destillering med toluen (600 ml destillat fjernet), hvilket ga en løsning av 4'-(trilfuormetyl)[l,r-bifenyl]-2-karbonylklorid, som ble kombinert med etyl-5-amino-l-metyl-lH-indol-2-karboksylat (109 g) fra foregående trinn, etylacetat (4660 ml) og N,N-diisopropyletylamin (131 ml) ved 18-29°C. Den resulterende oppslemming ble avkjølt og filtrert, og det faste råproduktet ble vasket med propan-2-ol (330 ml). Råproduktet ble oppslemmet to ganger i en 70/30-blanding av avmineralisert vann og propan-2-ol (2 x 1500 ml), og de faste stoffene ble filtrert, vasket med propan-2-ol (400 ml) og tørket, hvilket ga tittelforbindelsen, etyl-1-metyl-5-4'-(trifluormetyl) [1,1 '-bifenyl]-2-karboksamido] -1 H-indol-2-karboksylat (167 g, 71,8%).
Foretrukket alternativ B. En løsning av kommersielt tilgjengelig 4'-(trifluormetyl)[l,r-bifenyl]-2-karboksylsyre (150.0 g) i toluen (975 mol) og acetonitril (1275 ml), ble satt til en løsning av tionylklorid (100.4 g) og N-metylpyrrolidon (3.7 g) i toluen (750 ml) ved tilbakeløp. Den resulterende blanding ble oppvarmet ved tilbakeløp i 18 timer, deretter ble acetonitrilet og overskudd av tionylklorid avdestillert, hvorved volumet ble redusert til 900 ml. Ytterligere toluen (2250 ml) ble deretter tilsatt før ny konsentrering, hvilket ga en løsning av mellomprodukt-syrekloridet (4'-(trifluormetyl)-[l,l'-bifenyl]-2-karbonylklorid) (900 ml). Denne løsningen ble deretter fortynnet med etylacetat (2620 ml), og N,N-diisopropyletylamin (109.5 g) ble tilsatt. En etylacetat-løsning av etyl-5-amino-l-metyl-lH-indol-2-karboksylat (1.07 molekvivalenter) fra trinn (b) (løsningsvolum 800 ml) ble deretter tilsatt i to porsjoner ved 20-25°C, ved poding med produktet (etyl-l-metyl-5-[4'-(trifluormetyl)[l,r-bifenyl]-2-karboksamido]-lH-indol-2-karboksylat) mellom porsjonene. Råproduktet ble granulert natten over, deretter isolert ved filtrering og vasket med propan-2-ol (450 ml). Råproduktet ble oppslemmet to ganger i en 75/25-blanding av avmineralisert vann og propan-2-ol (2 x 180 ml), og de faste stoffene ble frafiltrert, vasket med propan-2-ol (450 ml) og tørket, hvilket ga produktet (etyl-1-metyl-5-[4Hrfifluormetyl)[l,l'-bifenyl]-2-k^^ g, 74,5%). Mol.ekt (beregnet) 466,46, MS: 467,1 (MH+). 'H-NMR (DMSO-d6): 8 1,31 (t, 3H, J=7,2 Hz), 3,97 (s, 3H), 4,30 (q, 2H, J=7,2 Hz), 7,12 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,46-7,74 (kompleks, 9H), 7,93 (s, 1 H), 10,22 (s, 1H); HPLC-retensjonstid 11,10 minutter. (d) Alternativ A. l-metyl-5-[4,-(trifluormetyl)[l,l'-bifenyl]-2-karboksamido]-lH-indol-2-karboksylsyre-natriumsalt-hydrat.
Etyl-1 -metyl-5-[4Hrfifluormetyl)[ 1,1 *-bifenyl]-2-karboksamido]-1 H-indol-2-karboksylat (46.7 g) fra foregående trinn og vandig natriumhydroksyd (8.0 g i 140 ml), ble kombinert i tilbakeløpskokende etanol (280 ml) i 1 time. Løsningen ble avkjølt, granulert natten over og den resulterende oppslemming ble filtrert. Fast produkt ble vasket med en etanol-vann-blanding og tørket, hvilket ga tittelforbindelsen, l-metyl-5-[4'-(trifluormetyl)
[l,r-bifenyl]-2-karboksamido]-lH-indol-2-karboksylsyre-natriumsalt-hydrat (36.3 g, 79% som det forelå). Vannfri molvekt av opprinnelig syre (beregnet) 438.41, MS: 439,2 (MH<4>), 437,0 (M-). 'H-NMR (DMSO-d6): 8 4,00 (s, 3H), 6,55 (s, 1H), 7,12-7,75 (kompleks, 11H), 10,04 (s,lH);
HPLC retensjonstid 9,30 minutter.
Alternativ B. l-metyl-5-[4'-(tirfluormetyl)[l,l'-bifenyl]-2-karboksamido]-lH-indol-2-karboksylsyre-hemihydrat.
l-metyl-5-[4,-(trifluormetyl)[l,r-bifenyl]-2-karboksamido]-lH-indol-2-karboksylsyre-natriumsalt-hydrat (0,62 g), fra forrige alternativ og vandig saltsyre (2 molar), ble kombinert i tilbakeløpskokende etanol (13 ml) og vann (1,3 ml). Blandingen
ble avkjølt, granulert natten over, avkjølt i is og den resulterende oppslemming ble filtrert. Fast produkt ble tørket, hvilket ga tittelforbindelsen, l-metyl-5-[4'-(tirfluormetyl)[l,r-bifenyl]-2- karboksamido]-lH-indol-2-karboksylsyre-hydrat (0.5 g, 83%, som inneholdt 2 vekt% vann).
Vannfri molvekt (beregnet) 438,41, MS: 439,35 (MH<+>), 437,20 (M"). 'H-NMR (DMSO-d6): 8 3,97 (s, 3H), 7,13 (s, 1H), 7,30-7,75 (kompleks, 10H), 7,92 (s, 1H), 10,21 (s, 1H);
HPLC; retensjonstid 9,29 minutter.
Foretrukket alternativ C. l-metyl-S-[4Htriflu(mnetyl)[l,r-bifenyl]-2-karboksamido]-lH-indol-2-karboksylsyre-kaliumsalt-2,6-hydrat.
En løsning av kaliumhydroksyd (54.1 g) i vann (600 ml), ble i løpet av 15 minutter satt til en suspensjon av etyl-l-metyl-5-[4'-(trifluormetyl)[l,r-bifenyl]-2-karboksamido]-lH-indol-2-karboksylat (300 g) fra forrige trinn i propan-2-ol (4500 ml) ved 60°C, og den resulterende blanding ble oppvarmet ved tilbakeløp i en time. Løsningen ble podet med produkt (l-metyl-5-[4'-(tirfluormetyl)[l,r-bifenyl]-2-karboksamido]-lH-indol-2-karboksylsyre-kaliumsalt), og blandingen ble granulert ved 60-70°C i to timer. Blandingen ble langsomt avkjølt til 0-5 °C, og kaliumsalt-produktet ble oppsamlet ved filtrering og vasket med en avkjølt 90/10-blanding av propan-2-ol og avmineralisert vann (510 ml totalvolum). Fast produkt ble tørket, hvilket ga l-metyl-5-[4'-(trifluormetyl)[l,r-bifenyl]-2-karboksamido]-lH-indol-2-karboksylsyre-kaliumsalt-2,6-hydrat (287.4 g, 85% korrigert for et vanninnhold på 9.1 vekt%). Vannfri molvekt for opprinnelig syre (beregnet) 438,41, MS: 439,3 (MK<1>), 437,3 (M.). 'H-NMR (DMSO-de): 8 3,99 (s, 3H), 6,53 (s, 1H), 7,12-7,76 (kompleks, 11H), 10,05 (bred).
HPLC: retensjonstid 9,30 minutter. Den foretrukne faste form av produktet er karakterisert ved pXRD(pulver-røntgendiffraksjon)-mønsteret som er vist i Figur 7.
(e) (S)-N-benzyl-N-metyl-2-fenylglycinamidhydroklorid-monohydrat
(S)-N-ter^butoksykarbonyl-2-fenylglycin (250 g) og 1-hydroksybenzotriazol-hydrat (136.2 g) og N, N'-dicykloheksylkarbodimid (205.1 g), ble kombinert i diklormetan (3000 ml) ved 0-5°C og blandingen ble omrørt i 15 minutter. En løsning av N-metylbenzylamin (128,1 ml) i diklormetan (835 ml) ble langsomt tilsatt mens temperaturen ble holdt ved 0-5°C. Den resulterende oppslemming fikk oppvarmes til romtemperatur natten over før den ble filtrert, faste biprodukter ble vasket med diklormetan (500 ml). Det samlede filtrat ble vasket to ganger med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonat (2 x
1500 ml), to ganger med 50% mettet, vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning (2 x 1500 ml), én gang med 2,5% vandig sitronsyreløsning (1500 ml) og én gang med avmineralisert vann (1500 ml), hvilket ga en diklormetan-løsning av tørf-butyl (S)-2-[benzyl(metyl)amino]-2-okso-l-fenyletylkarbamat. Analyse med kiral HPLC viste at 2% av feil enantiomer (rerr-butyl-(R)-2-[benzyl(metyl)amino]-2-okso-l-fenyletylkarbamat) forelå på dette stadiet.
Løsningsmidlet ble erstattet med propan-2-ol (2400 ml) via destillering ved 20-25°C, og løsningen ble avkjølt til og holdt ved 0-5°C under tilsetning av konsentrert saltsyre (1000 ml). Den resulterende løsning fikk oppvarmes til romtemperatur natten over, før overskudd av reagens-biprodukter og vann ble fjernet ved ko-destillering med ytterligere propan-2-ol (8000 ml), hvilket ga en konsentrert løsning av produkt ved 50-60°C. Produktet ble utfelt ved tilsetning av terf-butylmetyleter (1875 ml) ved poding, mens temperaturen ble holdt ved 50-60°C. Den resulterende oppslemming ble avkjølt til 20°C, og fast stoff ble frafiltrert, vasket med terf-butylmetyleter (500 ml) og tørket, hvilket ga produkt (S)-N-benzyl-N-metyl-2-fenylglycinamidhydroklorid-monohydrat (190.8 g, 62% korrigert for et vanninnhold på 6,35 vekt%). Analyse med kiral CE viste at 0,2% av feil enantiomer ((R)-N-benzyl-N-metyl-2-fenylglycinamidhydroklorid monohydrat) forelå på dette stadiet. Vannfri molvekt av opprinnelig amin (beregnet) 254,33, MS: 255,4 (MH^.
'H-NMR (DMSO-d6): hoved/bi-rotomerer 8 3,298 (s, 3H), 4,46/4,55 (m = 2 x dd, 2H), 5,55/5,57 (2 x s, 1 H), 6,93-7,57 (kompleks, 10H), 8,70 (s bred, 3H).
HPLC: retensjonstid 5,87 minutter.
Den foretrukne faste form av produktet er karakterisert ved de XRD(røntgendifrfaksjon)-data som er vist i Figur 6. (f) (S)-N-{2-[benzyl(metyl)amino]-2-okso-l-fenyletyl}-l-metyl-5-[4'-(trifluormetyl) [1,1 -bifenyl] -2-karboksamido] -1 H-indol-2-karboksamid. 1 -metyl-5-[4Hfrilfuormetyl)[ 1,1 '-bifenyl]-2-karboksamido]-1 H-indol-2-karboksylsyre-natriumsalt (16.0 g) fra trinn (d), alternativ A, metansulfonsyre (2,24 ml), 1-hydroksybenzotriazol-hydrat (5.32 g) og N-[3-(dimetylamino)propyl-N'-etylkarbodimid-hydroklorid (8,66 g), ble kombinert i diklormetan (384 ml) ved 0-5°C og blandingen ble omrørt i 1 time. Trietylarnin (4.78 ml ml) ble tilsatt, fulgt av langsom tilsetning av en oppslemming av (S)-N-benzyl-N-metyl-2-fenylglycinamidhydroklorid (11.1 g) fra trinn (e) i diklormetan (48 ml), mens temperaturen ble holdt ved 0-5°C. Den resulterende oppslemming fikk oppvarmes til romtemperatur natten over. Ytterligere trietylarnin (2,4 ml) ble tilsatt ved 0°C. Etter omtrent 2 timer ble blandingen vasket to ganger med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonat (2 x 200 ml), én gang med 0,5M vandig saltsyreløsning (200 ml) og én gang med avmineralisert vann (200 ml), pH ble justert til 6 med vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning, hvilket ga en diklormetan-løsning av (S)-N-{2-P3enzyl(metyl)amino]-2-okso-l-fenyletyl}-l-metyl-5-[4'-(trifluormetyl)[l,l'-bifenyl]-2-karboksamido]-1 H-indol-2-karboksamid.
Ved bruk av diklormetan-løsningen av tittelforbindelsen, ble løsningsmidlet erstattet med propan-2-ol (32 ml) via destillering, den varme løsningen ble fortynnet med ter/-butylmetyleter (170 ml), avkjølt og podet. Produktet ble oppsamlet i tre innledende utbytter (77%). Disse ble kombinert med sin moderlut i diklormetan (75 ml), hvilket ga en løsning. Løsningsmidlet ble igjen erstattet med propan-2-ol (32 ml) via destillering, den varme løsningen ble fortynnet med tørf-butylmetyleter (160 ml), avkjølt til romtemperatur, konsentrert til halve volumet og granulert natten over. Den resulterende oppslemming ble filtrert og filterkaken ble vasket med en 1:1-blanding av propan-2-ol og tørf-butylmetyleter og tørket under vakuum, hvilket ga produktet (S)-N-{2-[benzyl(metyl)amino]-2-okso-l-fenyletyl} -1 -metyl-5-[4'-(trifluormetyl)[ 1,1 '-bifenylj-2-karboksamido]-1 H-indol-2-karboksamid i Form A (16,3 g, 69,5 %). MS: 675,1 (MH+).<1>H-NMR (DMSO-d6): hoved/bi-rotomerer 8 2,89/2,78 (s, 3H), 3,94/3,90 (s, 3H), 4,57 (m = 2 x dd, 2H), 6,07/6,13 (d, 1H, J=7,4/7,4 Hz), 7,11-7,76 (kompleks, 21 H), 7,86 (s, 1 H), 8,79/8,84 (d, 1H, J=7,4/7,7 Hz), 10,20 (s, 1H). Molvekt (beregnet) 674,73 ; MS 675,2.
HPLC: retensjonstid 17,948 minutter ved bruk av standardbetingelsene som er oppgitt før Eksempel 1.
Den foretrukne faste form av produktet, Form A, er karakterisert ved pXRD(pulver-røntgendiffraksjon)-mønsteret som er vist i Figur 1 og DSC-(differensiell skanningskalorimetri)-sporet som er vist i Figur 2.
Alternativt og fortrinnsvis blir tittelforbindelsen fremstilt som følger: En løsning av metansulfonsyre (34.0 g) i diklormetan (85 ml) ble satt til en blanding av 1-metyl-5-[4'-(trifluormetyl) [1,1 -bifenyl] -2-karboksamido] -1 H-indol-2-karboksylsyre-kaliumsalt-hydrat (170 g) fra trinn (d), alternativ C, og 1-hydroksybenzotriazol-hydrat (54,6 g) i diklormetan (3400 ml) ved 0"C. N-[3-(dimetylamino)propyl-N'-etylkarbodimid-hydroklorid (88.4 g) i diklormetan (680 ml) ble deretter tilsatt i løpet av 30 minutter, og den resulterende blanding ble omrørt ved 0°C i 1 time. Trietylarnin (53,9 g) i diklormetan (170 ml) ble deretter tilsatt i løpet av 10 minutter, fulgt av en løsning av (S)-N-benzyl-N-metyl-2-fenylglycinamidhydrokloird-hydrat (120,6 g) fra trinn (e), i diklormetan (680 ml), og den resulterende blanding ble omrørt ved 0°C i 30 minutter før den fikk oppvarmes til 20°C i 16 timer. Blandingen ble vasket to ganger med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonat (2 x 2040 ml), én gang med 0,25M vandig saltsyreløsning (2040 ml) og én gang med avmineralisert vann (2040 ml). Den resulterende produktløsning ble konsentrert til 595 ml under redusert trykk, og konsentratet ble kombinert med en sur ionebytter-harpiks (240 g) i propan-2-ol (595 ml). Blandingen ble omrørt i 2 timer før filtering, fast stoff ble vasket med en 50/50-blanding av propan-2-ol og diklormetan (170 ml) og konsentrert til et volum på 595 ml. Løsningen ble fortynnet med propan-2-ol (510 ml) og deretter på nytt konsentrert til et volum på 595 ml før fortynning med terf-butylmetyleter (1700 ml). Den resulterende løsning ble avkjølt til 20°C og podet, og blandingen ble omrørt i 18 timer før den ble konsentrert til et volum på 920 ml under redusert trykk. Etter videre granulering ved 20°C i ytterligere 48 timer, ble oppslemmingen filtrert og vasket med kald propan-2-ol (340 ml). Fast produkt ble tørket, hvilket ga produktet (S)-N-{2-[benzyl(metyl)amino]-2-okso-1 -fenyletyl} -1 -metyl-5-[4'-(trifluormetyl) [1,1 '-bifenyl] -2-karboksamido] -1 H-indol-2-karboksamid i Form A (192 g, 80%). HPLC-retensjonstid 11,50 minutter ved bruk av betingelsene som er spesifikke for dette eksemplet (oppgitt ovenfor).
Alternativ fast Form B av tittelforbindelsen blir fremstilt som følger: Tittelforbindelsen (150.7 g), fremstilt ved hvilken som helst av de beskrevne metoder, ble oppløst i acetonitril (350 ml) og filtrert. Ytterligere tittelforbindelse (30,8 g) ble deretter tilsatt som poding, og den resulterende blanding ble fortynnet med diisopropyleter (3300 ml) og granulert ved 20-25°C i 48 timer. Fast stoff ble filtrert, vasket med diisopropyleter og tørket, hvilket ga produktet som Form B (163.5 g, 90%). Form B er karakterisert ved pXRD(pulver-røntgendiffraksjon)-mønsteret som er vist i Figur 3.
Alternativ fast Form B av tittelforbindelsen blir fremstilt som følger : Tittelforbindelsen (13.5 g), fremstilt ved hvilken som helst av de beskrevne metoder, ble oppløst i etanol (100 ml) ved forhøyet temperatur og den resulterende løsning fikk avkjøles og ble granulert ved 20-25°C i 48 timer. Ytterligere etanol (150 ml) ble deretter tilsatt, og den resulterende blanding ble granulert ved 20-25°C i ytterligere 48 timer. En porsjon av denne blandingen ble filtrert, og fast stoff ble vasket med etanol før det ble delt i to porsjoner. En porsjon av fast stoff ble tørket ved omgivelsestemperatur og -trykk, hvilket ga produktet som Form G (1.1 g). Form G er karakterisert ved pXRD(pulver-røntgen diffraksjon)mønsteret som er vist i Figur 4.
Alternativ fast Form F av tittelforbindelsen blir fremstilt som følger : Tittelforbindelsen (13.5 g), fremstilt ved hvilken som helst av de beskrevne metoder, ble oppløst i etanol (100 ml) ved forhøyet temperatur, og den resulterende løsning fikk avkjøles og ble granulert ved 20-25°C i 48 timer. Ytterligere etanol (150 ml) ble deretter tilsatt og den resulterende blanding ble granulert ved 20-25°C i ytterligere 48 timer. En porsjon av denne blandingen ble filtrert, og fast stoff ble vasket med etanol før det ble delt i to porsjoner. En porsjon av fast stoff ble tørket under vakuum ved 50°C, hvilket ga produktet som Form F (1.2 g). Form F er karakterisert ved pXRD(pulver-røntgen-diffraksjon)mønsteret som er vist i Figur 5.
Alternativ fast Form F av tittelforbindelsen kan også fremstilles som følger : Tittelforbindelsen i Form G (1.214 g), fremstilt ved hvilken som helst av de beskrevne metoder, ble tørket under vakuum ved 50°C, hvilket ga produktet som Form F (1.195 g). Form F er karakterisert ved pXRD(pulver-røntgendiffraksjon)mønsteret som er vist i Figur 5.
Eksempel 45
Forbindelser med formel 1 hvor R<3> er halogen, fortrinnsvis klor, ble fremstilt på følgende måte:
(a) lN-metyl-5-nitroindol-2-karboksylsyre-etylester.
En løsning av 5-nitroindol-2-karboksylsyre-etylester (30,45 g, 130 mmol) i DMF (200 ml) ble tilsatt 60% NaH (6,4 g, 160 mmol) i mange porsjoner, og blandingen ble omrørt under nitrogen ved romtemperatur i 30 minutter. Til dette ble det deretter langsomt tilsatt metyljodid (15,56 ml, 250 mmol) og omrøringen ble fortsatt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med 0,5 N HCl-løsning (400 ml) og ekstrahert med 2:1 EtOAc/benzen-løsning (600 ml). Det organiske laget ble vasket med vann (500 ml), mettet, vandig natriumklorid-løsning (500 ml), ble tørket over MgS04 og deretter konsentrert under vakuum, hvilket ga 26,7 g av tittelforbindelsen.
(b) 3-klor-1 -N-metyl-5-nitroindol-2-karboksylsyre-etylester.
Produktet fra trinn (a) (24,8 g, 100 mmol) ble oppløst i THF (500 ml), fulgt av tilsetning av N-klorsuccinimid (20 g, 150 mmol), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 60 timer. Reaksjonsløsningen ble konsentrert under vakuum og residuet ble tatt opp i EtOAc (750 ml). Det organiske laget ble vasket med 0,5 N NaOH-løsning (4 x 750 ml), mettet, vandig natriumkloird-løsning (750 ml), ble tørket
(MgSCU) og konsentrert under vakuum, hvilket ga råproduktet som ble renset ved omkrystallisering fra etanol, hvilket ga 13 g av tittelforbindelsen.
(c) 3-klor-lN-metyl-5-amino-indol-2-karboksylsyre-etylester.
Til en tilbakeløpskokende blanding av hydrazinhydrat (10,8 ml, 222 mmol) og Raney-Ni (6 g) i MeOH (200 ml,) ble produktet fra trinn (b) (12,6 g) langsomt tilsatt, og tilbakeløpskokingen ble fortsatt i 6 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble Raney-Ni fjernet ved filtrering gjennom Celite, og løsningsmidlet ble fjernet under vakuum, hvilket ga råproduktet. Residuet ble oppløst i toluen (100 ml) og konsentrert under vakuum. Residuet ble igjen oppløst i toluen (100 ml) og konsentrert under vakuum, residuet ble oppslemmet i dietyleter og produktet ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 11,3 g av tittelforbindelsen. (d) 3-klor-l-metyl-5-[(4'-trifluormetyl-bifenyl-2-karbonyl)-amino]-lH-indol-2-karboksylsyre-etylester.
4'-trifluormetyl-2-bifenylkarboksylsyre ble omdannet til det tilsvarende syreklorid ved behandling med oksalylklorid i metylenklorid, i nærvær av en katalytisk mengde DMF. En løsning av syrekloridet (10,8 g, 38 mmol) og pyridin (3,27 ml, 40 mmol) i metylenklorid (200 ml), ble tilsatt produktet fra trinn (c) (10,1 g, 40 mmol), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsløsningen ble fortynnet til 600 ml med CH2C12, vasket med 0,1 N HCl-løsning (2 x 500 ml) og mettet, vandig natriumklorid-løsning (500 ml) og deretter tørket (MgSC^). Løsningsmidlet ble avdampet under vakuum, hvilket ga råproduktet som ble renset ved omkrystallisering fra EtOAc/isooktan, hvilket ga 13,8 g av tittelforbindelsen.
(e) 3 -klor-1 -metyl-5- [(4'-trifluormetyl-bifenyl-2-karbonyl)-amino] -1 H-indol-2-karboksylsyre
Produktet fra trinn (d) kan hydrolyseres som følger: forbindelsen (5,51 g) ble oppløst i THF (120 ml) og metanol (40 ml). Under omrøring ble LiOH (1,32 g) i vann (40 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt 1 N HC1 løsning (60 ml), og det vandige laget ble ekstrahert med EtOAc (250 ml). Det organiske laget ble vasket med mettet, vandig natriumklorid-løsning (200 ml) og tørket (MgS04). Løsningsmidlet ble avdampet under vakuum, hvilket ga råproduktet som ble renset ved omkrystallisering fra 1:1 EtOAc/eter, hvilket ga 4,4 g av tittelforbindelsen.
(f) 3-klor-1 -metyl-5-[metyl-(4'-trifluormetyl-bifenyl-2-karbonyl)-amino]-1 H-indol-2-karboksylsyre
Som et alternativ til trinn (e) kan produktet fra trinn (d), hvor R<9> er hydrogen, eventuelt alkyleres ved fremgangsmåter som er velkjente på området. For å fremstille en forbindelse hvor R<9> = metyl, blir for eksempel produktet fra trinn (d) behandlet med Me2SC<4 i nærvær av KOH, K2CO3 og BU4NHSO4 i et egnet løsningsmiddel så som toluen, under omrøring og oppvarmning til 70°C i ca. 30 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur blir reaksjonsblandingen fortynnet med 1 N HC1 og omrørt i 10 min. EtOAc (100 ml) blir deretter tilsatt og det organiske laget blir vasket med mettet, vandig natriumklorid-løsning, tørket (MgS04), og løsningsmiddel blir fjernet under vakuum, hvilket, etter passende rensing, f.eks. ved omkrystallisering fra 1:2 EtOAc/isooktan,
gir produktet hvor R<9> er metyl.
Den resulterende indol-ester kan deretter hydrolyseres som i trinn (e), f.eks. som følger: forbindelsen blir oppløst i 3:1 THF: metanol, LiOH i vann blir tilsatt under omrøring og reaksjonsblandingen blir omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen blir deretter tilsatt 1 N HCl-løsning, og det vandige laget blir ekstrahert med EtOAc (omtrent 2 volum). Det organiske laget blir vasket med mettet, vandig natriumklorid-løsning og tørket (MgS04). Løsningsmidlet blir avdampet under vakuum, hvilket gir råproduktet som kan renses ved omkrystallisering fra 1:1 EtOAc/eter, hvilket gir en indol-karboksylsyre med formel AB1.
Produktene fra trinn (e) og (f), dvs. forbindelser med formel AB1. kan være amid-bundet til forbindelser med formel C ved hjelp av metoder som er velkjente på området, et eksempel på dette er beskrevet nedenfor i trinn (g)
(g) 3 -klor-1 -metyl-5- [(4l-trifluormetyl-bifenyl-2-karbonyl)-amino] -1 H-indol-2-karboksylsyre[2-(isopropylamino)-2-okso-l-fenyletyl]amid
Produktet fra trinn (e) (292,5 mg, 0,619 mmol), (S)-N-isopropyl-2-fenylglycin-amidhydrokloridsalt (182,1 mg, 0,797 mmol), PyBroP (415,8 mg, 0,865 mmol), ble oppslemmet i vannfri CH2CI2 (6 ml), fulgt av tilsetning av DIEA (0,36 ml, 2,07 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3,5 timer. Produktet ble renset med flash-kromatografi ved bruk av 30:70 heksan: EtOAc, hvilket ga 345,5 mg av tittelforbindelsen.
Eksemplene 46-65 ble fremstilt på samme måte som i eksempel 45 ovenfor, og Eksemplene 65b-f ble fremstilt på samme måte som i eksempel 65a nedenfor.
Eksempel 65a: 3 -klor-1 -metyl-5- [(4l-trifluormetyl-bifenyl-2-karbonyl)-amino] -1 H-indol-2-karboksylsyre[2-(etylamino)-2-okso-1 -fenyletyl]amid
(a) 3 -klor-1 -metyl-5- [(4,-trifluormetyl-bifenyl-2-karbonyl)-amino] -1 H-indol-2-karboksylsyre (3,41 g, 6,6 mmol), N,0-dimetyl-hydroksylamin-hydrokloridsalt (0,938 g, 9,4 mmol) PyBroP (4,50 g, 9,4 mmol), ble oppslemmet i CH2C12 (60 ml), fulgt av tilsetning av diisopropyletylamin, og den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt ved romtemperatur i mange timer. Reaksjonsløsningen ble konsentrert til ~25 ml og deretter
overført direkte til flash-kromatografi ved bruk av 30:70 EtOAc/heksan, hvilket ga 2,86 g av tittelforbindelsen. (b) 4'-trifluormetyl-bifenyl-2-karboksylsyre(3 -klor-2-formyl-1 -metyl-1 H-indol-5-yi)-amid: En løsning av produktet fra trinn (a) (1,56 g, 3,02 mmol) i THF (25 ml) ved -78°C, ble tilsatt DIBAL i THF (1,0 M, 12 ml), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78°C i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med NaHSCU (0,25 M, 86 ml) og EtOAc (115 ml), og det vandige laget ble ekstrahert med EtOAc (2 x 100 ml). De samlede organiske lag ble tørket (MgS04) og konsentrert under vakuum til et volum på ca. 30 ml. Produktet ble renset med flash-kromatografi ved bruk av 1:1 EtOAc/heksan, hvilket ga 0,706 g av tittelforbindelsen.
(c) 3-klor-l-metyl-5-[(4l-trifluormetyl-bifenyl-2-karbonyl)-amino]TlH-indol-2-karboksylsyre[2-(etylamino)-2-okso-l-fenyletyl]amid
Produktet fra trinn (b) (407,5 mg, 0,892 mmol), (S)-N-etyl-2-fenylglycin-amidhydrokloridsalt (316,3 mg, 1,47 mmol) og eddiksyre (10 dråper), ble oppslemmet i CH2CI2 (25 ml), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 min. NaB(OAc)3H (2,1 ekv) ble deretter tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 50°C i 5,5 timer. Mettet NaHC03 (8 ml) og CHC13 (12 ml) ble deretter tilsatt, og det organiske laget ble vasket med vann (6 ml) og deretter konsentrert under vakuum. Produktet ble renset med flash-kromatografi ved bruk av 30:70 heksan: EtOAc, hvilket ga 441,4 mg av tittelforbindelsen.
Eksemplene 66- 85
Ved bruk av en forbindelse med formelen B1C, ble substituerte bifenyl-"A"-grupper amid-bundet for å danne forbindelsene som er vist i Tabell 6, i henhold til de følgende metode:
En stamløsning som inneholdt forbindelse B1C (20,4 mg, 0,0478 mmol), EDC (19,6 mg, 0,102 mmol) og DMAP (2,47 mg, 0,020 mmol) i CH2C12 (0,8 ml), ble satt til en 1,8 ml reaksjonsflaske som inneholdt syren (1,2 ekv,) og den resulterende blanding ble ristet ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt 0,5 ml N,N-dimetyletylendiamin, og reaksjonsblandingen ble deretter ristet i 18 timer. Produktet ble renset med silikagel-kromatografi ved bruk av C^Cfe/EtOAc. Utbyttene var i området fra ca. 70% til ca. 95%.
Eksempel 86. (S)-5-(2-butoksy-benzoylamino)-l-metyl-lH-indol-2-karboksylsyre {2-[benzyl(metyl)amino] -2-okso-1 -fenyletyl} -amid
(a) 5-(2-acetoksy-benzoylamino)-1 -metyl-1 H-indol-2-karboksylsyre-etylester
En løsning av 5-amino-l-metyl-indol-2-karboksylsyre-etylester (12,86 g, 58,92 mM) og diisopropyletylamin (20,5 ml, 117,84 mM) i CH2CI2 ved 0°C ble tilsatt en løsning av acetyl-salicyloylklorid i CH2CI2 i løpet av 30 minutter. Etter at tilsetningen var fullført ble kjølebadet fjernet, og blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt ved denne temperaturen i 2 timer. Blandingen ble overført til en skilletrakt, og løsningen ble vasket med IN HC1 (150 ml) og vandig NaHC03. Den organiske fraksjonen ble tørket over MgSC<4 og filtrert. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga tittelforbindelsen.
(b) 5 -(2-hydroksy-benzoylamino)-1 -metyl-1 H-indol-2-karboksylsyre
Produktet fra trinn (a) (2,0 g, 5,26 mM) ble oppløst i THF (30 ml), metanol (10 ml) og vann (10 ml). Blandingen ble behandlet med litiumhydroksyd (882 mg, 21,04 mM), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen ble konsentrert til 15 ml og pH ble regulert til ca. 3,0 med 1 N HC1. Blandingen ble ekstrahert 3 ganger med etylacetat (25 ml). Etylacetat-fraksjonene ble samlet, tørket over MgSC>4, filtrert og konsentrert, hvilket ga tittelforbindelsen.
(c) (S)-5-(2-hydroksy-benzoylamino)-1 -metyl-1 H-indol-2-karboksylsyre {2 [benzyl(metyl)amino] -2-okso-1 -fenyletyl} -amid
Produktet fra trinn (b) (1,36 g, 4,38 mM), PyBrOP (2,45 g, 5,26 mM) og (S)-N-benzyl-N-metyl-2-fenylglycinamid (1,91 g, 6,57 mM) ble hatt i en 50 ml rundbunnet kolbe. DMF (20 ml) ble tilsatt, og blandingen ble avkjølt til 0°C og behandlet med diisopropyletylamin (3 ml, 17,52 mM). Etter at tilsetningen var fullført ble kjølebadet fjernet, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble fortynnet med etylacetat (120 ml), og blandingen ble vasket med 1 N HC1 (20 ml), vann (20 ml) og mettet, vandig natriumklorid-løsning (20 ml). Etylacetatet ble tørket med MgS04, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset med flashkolonne-kromatografi på silikagel med eluering med 5% dietyleter i CH2CI2.
(d) (S)-5-(2-butoksy-benzoylamino)-1 -metyl-1 H-indol-2-karboksylsyre {2-[benzyl(metyl)amino]-2-okso-l-fenyletyl}-amid
En løsning av produktet fra trinn (c) (120 mg, 0,22 mM), trifenylfosfin (68 mg, 0,26 mM) og en alkohol (0,29 mM) i THF (2 ml) ved 0°C, ble tilsatt DEAD (41 ul, 0,26 mM). Kjølebadet ble fjernet og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble konsentrert til omtrent 200 ul og påført en preparativ TLC-plate (silikagel 60 F254,1.0 mm, 20 cm x 20 cm). Platen ble eluert med 5% dietyleter i CH2C12. Bandet som tilsvarte produktet ble skrapet av platen. Produktet ble vasket ut av silikagelen med etylacetat. Etylacetatet ble konsentrert, hvilket ga tittelproduktet. Molvekt (beregnet), 602,74 ; MS, 603; HPLC, 19,7 minutter.
Eksemplene 87-98 som er vist i Tabell 7, ble fremstilt på samme måte som i eksempel 86.
Eksempel 99 5-[(4'-trifluormetyl-bifenyl-2-karbonyl)-amino]-benzofuran-2-karto fenyl-2-(propylamino)etyl]amid (a) 5-nitrobenzofuran-2-karboksylsyre-metylester.
5-nitrobenzofuran-2-karboksylsyre (10 g) ble oppløst i metanol (200 ml) og kloroform (100 ml), og blandingen ble avkjølt til 0°C. Løsningen ble gjennomboblet med HCl-gass inntil den var mettet. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over, og hvitt, fast stoff ble dannet. Fellingen ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 9,5 g av tittelforbindelsen.
(b) 5-aminobenzofuran-2-karboksylsyre-metylester.
Produktet fra trinn (a) (6,9 g) ble oppløst i THF (200 ml), fulgt av tilsetning av 10% Pd/C (1 g), og den resulterende reaksjonsblanding ble hydrogenert under 50 psi hydrogen i 2 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom celite, og løsningsmidlet ble fjernet under vakuum, hvilket ga 5,9 g av tittelforbindelsen.
(c) 5-[(4'-tirfluormetyl-bifenyl-2-karbonyl)-aniino]-benzofuran-2-karboksylsyre-metylester
4'-trifluormetyl-2-bifenylkarboksylsyre (9,14 g) ble oppløst i CH2CI2, fulgt av tilsetning av oksalylklorid (4,49 ml). DMF (0,5 ml) ble tilsatt under omrøring og omrøringen ble fortsatt i 1 time. Løsningsmidlet og overskudd av oksalylklorid ble fjernet under vakuum, og residuet ble oppløst i CH2CI2, fulgt av tilsetning av produkt fra trinn (b)
(5,8 g) og pyridin (7,36 ml). Reaksjonsløsningen ble omrørt ved romtemperatur natten
over. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum, og residuet ble oppløst i EtOAc (500 ml), vasket med mettet NaHC03-løsning (2 x 50 ml), vann (50 ml), 1 N HCl-løsning (2 x 50 ml) og mettet, vandig natriumklorid-løsning (50 ml). Etter tørking over MgS04 ble løsningsmidlet fjernet under vakuum, hvilket ga råproduktet som ble renset ved omkrystallisering fra EtOAc/heksan, hvilket ga 8,4 g av tittelforbindelsen.
(d) 5-[(4'-rfifluormetyl-bifenyl-2-karbonyl)-am^
Produktet fra trinn (c) (8,1 g) ble oppløst i THF (100 ml) og metanol (100 ml). Under omrøring ble LiOH (2 g) i vann (100 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsløsningen ble deretter konsentrert under vakuum, surgjort ved tilsetning av 1 N HCl-løsning. Produktet ble ekstrahert med eter (2 x 300 ml), og de samlede organiske lag ble vasket med mettet, vandig natriumklorid-løsning (2 x 50 ml) og deretter tørket over MgSCU. Det organiske laget ble deretter konsentrert under vakuum, hvilket ga råproduktet som ble renset ved omkrystallisering fra eter/heksan, hvilket ga 7,1 g av tittelforbindelsen.
(e) 5-[(<4>'-rfifluormetyl-bifenyl-2-karbonyl)-amino]-benzoruran-2-karboksylsyre [2-okso-1 -fenyl-2-(propylamino)etyl]amid
Produktet fra trinn (d) (100 mg, 0,235 mmol), (S)-N-propyl-2-fenylglycin-amidhydrokloridsalt (1 ekv.) og PyBrop (1,1 ekv.), ble oppløst i CH2CI2 (2 ml), fulgt av tilsetning av diisopropyletylamin (3 ekv.), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i omtrent 2 timer. Løsningsmidlet ble deretter inndampet og produktet ble renset med preparativ TLC ved bruk av 2:1 EtOAc/heksan som eluerings-løsningsmiddel, og utbyttet var 79 mg.
Eksemplene 100-112 ble fremstilt på samme måte som i eksempel 99.1 eksemplene 102,103 og 108 danner R<6> og R7 sammen med nitrogenatomet de er bundet til, den opplistede heterocyklylgruppe.
Tabell 9 nedenfor gir eksempler på ytterligere forbindelser som er fremstilt i henhold til metodene som er beskrevet ovenfor, spesielt som beskrevet for eksemplene 66-85.
Farmasøytiske preparater
Orale, faste former av forbindelser ifølge oppfinnelsen, hvor eksempler er gitt ovenfor, er fortrinnsvis tabletter, pulvere eller granuler som typisk inneholder bare det/de aktive midlet/midlene eller fortrinnsvis i kombinasjon med adjuvanser/tilsetningsmidler for å forbedre bearbeidingsegenskapene til den aktive forbindelse.
For tabletter utgjør det aktive midlet typisk mindre enn 50% (vekt) av preparatet og fortrinnsvis mindre enn 10%, for eksempel 2.5 vekt%. Hoveddelen av preparatet omfatter fyllmidler, fortynningsmidler, desintegreringsmidler, glattemidler og eventuelt smaksstoffer. Sammensetning av disse tilsetningsmidlene er velkjent på området. Ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter de foretrukne fyllmidler/fortynningsmidler blandinger av to eller flere av de følgende komponenter: avicel, mannitol, laktose (alle typer), stivelse og di-kalsiumfosfat. Fyllmiddel/fortynningsmiddel-blandinger omfatter typisk mindre enn 98% av preparatet og fortrinnsvis mindre enn 95%, for eksempel 93,5%. De foretrukne desintegreringsmidler omfatter Ac-di-sol, Explotab™, stivelse og natriumlaurylsulfat (SLS) - også kjent som fuktemiddel. Når disse midlene er til stede, omfatter de vanligvis mindre enn 10% av preparatet og fortrinnsvis mindre enn 5%, for eksempel 3%. Det foretrukne glattemiddel er magnesiumstearat. Når dette midlet er til stede, omfatter det vanligvis mindre enn 5% av preparatet og fortrinnsvis mindre enn 3%, for eksempel 1%. Når disse midlene er til stede, omfatter de mindre enn 60% av preparatet, fortrinnsvis mindre enn 40%, for eksempel 10-20%. Mer detaljerte eksempler på tablettpreparater av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, er vist i Tabell 10.
Eksemplene som er vist i Tabell 10 kan fremstilles ved standard
tabletteringsprosesser, for eksempel direkte komprimering eller våt-, tørr- eller smelte-
granulering, en smelte-stivne-prosess og ekstrusjon. Tablettkjernen kan foreligge i mono-
i
eller multi-lag og kan overtrekkes med passende overtrekk som er kjent på området.
Orale, flytende former av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er fortrinnsvis løsninger, hvor den aktive forbindelse er fullstendig oppløst. Eksempler på løsningsmidler omfatter alle kjente farmasøytiske løsningsmidler som er egnet for oral administrering, og fortrinnsvis de som forbindelsene ifølge oppfinnelsen er godt oppløselige i, dvs. polyetylenglykol, polypropylenglykol, spiselige oljer og glyceryl- og glycerid-baserte systemer. Glyceryl- og glycerid-baserte systemer kan fortrinnsvis omfatte de følgende midler (og lignende kjemikalier derav), for eksempel: Captex 355 EP, Crodamol GTC/C eller Labrafac CC, triacetin, Capmul CMC, Migyoler (812, 829, 840), Labrafil M1944CS, Peceol og Maisin 35-1. Den nøyaktige sammensetning av disse midlene og kommersielle kilder er vist i Tabell 11. Disse løsningsmidlene utgjør vanligvis hoveddelen av preparatet, dvs. mer enn 50% og fortrinnsvis mer enn 80%, for eksempel 95% og mer foretrukket mer enn 99%. Adjuvanser og additiver kan også være inkludert i løsningsmidlene, hovedsakelig som smakmaskerende midler, smaksregulerende midler og smaksstoffer, antioksidanter, stabiliseringsmidler, konsistens- og viskositets-modifisatorer og solubiliseringsmidler.
En foretrukket oral løsning av aktive forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse inneholder opptil 1 vekt% av aktiv bestanddel oppløst i middels-kjedete triglyceridoljer Pharm. Eur. eller lignende løsningsmidler (se tabell 11).
En mer foretrukket løsning inneholder aktiv forbindelse (S)-N-{2- [benzyl(metyl)-amino] -2-okso-1 -fenyletyl} -1 -metyl-5 - [41- (trifluormetyl)[ 1,1 '-bifenyl]-2-karboksamido] - lH-indol- 2-karboksamid, ifølge foreliggende oppfinnelse se Eksempel 44, i en konsentrasjon opptil 0,6 mg pr. ml i en middel-kjedet triglyceridolje Pharm. Eur.
En spesielt foretrukket løsning inneholder aktive forbindelse(r)-N-(2- [benzyl-(metyl)amino]-2-okso-l-fenyletyl}-l-metyl-5-[4'-(trifluormetyl)[l,r-bifenyl]-2-karboksamido]-lH-indol-2-karboksamid ifølge foreliggende oppfinnelse, se Eksempel 44, i en konsentrasjon på opptil 0,6 mg pr. ml i Captex 355 EP, Crodamol GTC/C eller Labrafac CC.
En enda mer foretrukket løsning inneholder aktiv forbindelse (S)-N-2-[benzyl(metyl)amino] -2-okso-1 -fenyletyl} -1 -metyl-5 -[4'-(trifluormetyl)[ 1,1 '-bifenyl]-2-karboksamido]-lH-indol-2-karboksamid ifølge foreliggende oppfinnelse, se Eksempel 44, i en konsentrasjon på 0,5 mg pr. ml i Captex 355 EP eller Crodamol GTC/C.
De foretrukne løsninger ovenfor kan fremstilles ved en fremgangsmåte som omfatter å kombinere komponentene under mekanisk eller ultrasonisk omrøring/risting ved en temperatur og på en måte som er fordelaktig med hensyn til oppløsningshastigheten.
En mer foretrukket fremgangsmåte omfatter å kombinere komponentene under mekanisk røring ved en temperatur på opptil 70°C, fulgt av filtrering for å sikre en klar løsning.
En spesielt foretrukket fremgangsmåte omfatter å sette den aktive bestanddel (S)-N-{2-[benzyl(metyl)amino]-2-okso-l-fenyletyl}-l-metyl-5-[4'-(trifluormetyl)[l,l,-bifenyl]-2-karboksamido]-lH-indol-2-karboksamid ifølge foreliggende oppfinnelse, se Eksempel 44, under mekanisk omrøring, til Captex 355 EP, Crodamol GTC/C eller Labrafac CC, som på forhånd er oppvarmet til en temperatur på opptil 70°C, fulgt av avkjøling og filtrering for å sikre en klar løsning.
En enda mer foretrukket fremgangsmåte omfatter å sette den aktive bestanddel (S)-N- {2- [benzyl(metyl)amino]-2-okso-1 -fenyletyl} -1 -metyl-5-[4'-(trifluormetyl)[1,1-bifenyl]-2- karboksamido]-lH-indol-2-karboksamid ifølge foreliggende oppfinnelse, se Eksempel 44, under mekanisk omrøring, til Captex 355 EP, Crodamol GTC/C, som på forhånd er oppvarmet til en temperatur på 50 C-70°C, fulgt av avkjøling og filtrering for å sikre en klar løsning.

Claims (12)

1. Forbindelse som har formelen \ : eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor: R<1> er substituert i 5- eller 6-stilling i formel 1 og har strukturen: mer 0; nerO; p er 0 eller 1; L er -C(0)N(R<9>)-; XerNellerC(R<c>); R<2>, R8, R11, R1<2>, R<13> og R<16> er alle valgt uavhengige av hverandre fra halogen, cyano, nitro, azido, amino, hydroksy, (Ci-C6)alkyl, (C2-C6)alkoksy, metoksy, (Ci-C6)alkoksy(Ci-C6)alkyl, mono-, di- eller tri-halogen(C2-C6)alkyl, perfluor-(C2-C4)alkyl, trifluormetyl, trifluormetyl(Ci-Cj)alkyl, mono-, di- eller tri-halogen-(C2-C6)alkoksy, trifluormetyl(Ci-C5)alkoksy, (Ci-C6)alkyltio, hydroksy(Ci-C6)alkyl, (C3-C8)cykloalkyl(CR<a>R<b>)q-, (C2-C6)alkenyl, (C2-C6)alkynyl, (Ci-C6)alkylamino-, (C,-C6)dialkylamino, amino(C,-C6)alkyl, -(CR<a>R<b>)qNR<a>R<14>, -C(0)NR<a>R<14>, -NR<14>C(0)R<15>, NR<14>OR<15>, -CH=NOR<15>, -NR<14>C(0)OR<15>, -NR14S(0)jR<15>, -C(0)R<15>, -C(S)R<15>, -C(0)OR<15>, -OC(0)R<15>, -S02NR<a>R<14>, -S(0)jR<15> eller -(CR<a>R<b>)qS(0)jR<15>; hver Ra og R<b> er uavhengig H eller (Ci-C6)alkyl; R<c> er Heller R<11>; hver q er uavhengig et helt tall fra 0 til 6; hver j er uavhengig 0,1 eller 2; R<3> er H, halogen, (Ci-C6)alkyl eller mono-, di- eller tri-halogen(Ci-C6)alkyl; R<4>erHeller(Q-C6)alkyl; hver r er uavhengig et helt tall fra 2 til 5; hver t er uavhengig et helt tall fra 1 til 6; R<5>, R<6> og R<9> er alle uavhengig H eller (d-C6)alkyl; R<7> er fenyl, pyridyl, fenyl-Z<1-> eller pyridyl-Z<1->, hvor fenyl- eller pyridylgruppen eventuelt er substituert med én til fem uavhengig valgte R<12> ; Z<1> er -SOV eller -(CR<a>R<b>)v-; v er uavhengig et helt tall fra 1 til 6; R<10> er fenyl, pyridyl, fenyl-Z<2-> eller pyridyl-Z<2->, hvor fenyl- eller pyridylgruppen eventuelt er substituert med én til fem uavhengig valgte R ; Z<2> er -S(0)j-, -O-, -(CR<a>R<b>)w- eller -(0)k(CR<a>R<b>)w(0)k(CR<a>R<b>)q-; w er uavhengig et helt tall fra 1 til 6; hver k er uavhengig 0 eller 1; hver R<14> er uavhengig H, (d-C6)alkyl, (C3-Cg)cykloalkyl, -C(0)R1S, -C(S)R<15>, -(CRaRb),0(Ci-C6 alkyl), -(CR<a>R<b>)tS(Ci-C6 alkyl), -(CR<a>R<b>)rC(0)R<15>, -(CR<a>R<b>),R15 eller -S02R<15>; hver R<15> er uavhengig H, (Ci-C6)alkyl, (C3-C8)cykloalkyl, trifluormetyl, trifluormetyl(Ci-C5)alkyl, hvor alkylgruppene i de foregående R<15->grupper er uavhengige og eventuelt substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra Ci-C6alkyl, (Ci-C6)alkoksy, amino, hydroksy, halogen, cyano, nitro, trifluormetyl og trifluormetoksy.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R<10> er fenyl bundet til 3-stillingen i R<1>, hvor fenylgruppen i R10 eventuelt er substituert med én til fem uavhengig valgte R<13.>
3. Forbindelse ifølge krav 2, hvor R<7> er fenyl-Z<1>, hvor fenylgruppen eventuelt er substituert med én til fem uavhengig valgte R<12>, hvor Z<1> er -CH2-.
4. Forbindelse ifølge krav 3, hvor R<4>, R<5>, R<6> og R<9> er valgt uavhengig av hverandre fra H, (Ci-C6)alkyl, -(CR<a>R<b>)qO(Ci-C6 alkyl) eller -(CR<a>R<b>)rR<15>; hvor hver R<12> er uavhengig valgt fra halogen, hydroksy, (Ci-Ce)alkyl, metoksy, (C2-C6)alkoksy, (Ci-C6)alkoksy-(Ci-C6)alkyl, mono-, di- eller tri- halogen(C2-C6)alkyl, trifluormetyl, trifluormetyl-(Ci-C5)alkyl, mono-, di- eller tri-halogen(C2-C6)alkoksy, trifluormetyl(Ci-C5)alkoksy, (Ci-C6)alkyltio og hydroksy(Ci-C6)alkyl; og hvor hver R 11 er uavhengig valgt fra halogen, hydroksy, amino, cyano, (Ci-C6)alkyl, (C2-C6)alkenyl, metoksy, (C2-C6)alkoksy, (Ci-C6)alkoksy(Ci-C6)alkyl, mono-, di- eller tri-halogen(C2-C6)alkyl, trifluormetyl, trifluormetyl(Ci-C5)alkyl, mono-, di- eller tri-halogen(C2-C6)alkoksy, trifluormetyl(Ci-Cs)alkoksy, (Ci-C6)alkyltio, hydroksy(Ci-C6)alkyl, -C(0)OR<15> og NR<14>C(0)R<15>; hvor R<14> er H eller (Ci-C6)alkyl; og hvor R<15> er H eller (Ci-C6)alkyl.
5. Forbindelse ifølge krav 4, hvor R<10> er fenyl bundet til 3-stillingen i R<1>, hvor fenylgruppen i R10 eventuelt er substituert med én R<13.>
6. Forbindelse ifølge krav 5, hvor karbonatomet som er betegnet "a" i formel l, er i "(S)" -konfigurasjon; hvor R<3> er H, halogen eller (Ci-C6)alkyl og hvor R<6> er metyl.
7. Forbindelse, som er (S)-N-{2-[benzyl(metyl)amino]-2-okso-l-fenyletyl}-l-metyl-5-[4,-(trifluormetyl)[l,r-bifenyl]-2-karboksamido]-lH-indol-2-karboksamid.
8. Forbindelse ifølge krav 2, som er 4-({metyl-[({l-metyl-5-[(4'-trifluormetyl-bifenyl-2-karbonyl)-amino]-l H-indol-2-karbonyl} -amino)-fenyl-acetyl] -amino} -metyl)-benzosyre-isopropylester.
9. Farmasøytisk preparat som omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge hvilke som helst av kravene 1-7, eller en stereoisomer, et farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat derav, i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel.
10. Anvendelse av forbindelsen ifølge hvilket som helst av kravene 1-7, for fremstilling av et farmasøytisk produkt for behandling av fedme hos et dyr som trenger slik behandling.
11. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen 1, som omfatter å danne en amidbinding mellom en forbindelse med formelen AB1: og en forbindelse med formelen C : hvor m er 0; n er 0; p er 0 eller 1; amidonitrogenatomet i -C(0)N(R<9>)- ovenfor er bundet til 5- eller 6-stilling i indolen; X er N eller C(R<C>), hvor R<c> er H eller R<11>; R<2>, R8, R11, R1<2>, R<13> og R<16> er valgt uavhengige av hverandre fra halogen, cyano, nitro, azido, amino, hydroksy, (Ci-Cé)alkyl, (C2-Ce)alkoksy, metoksy, (Ci-C6)alkoksy-(Ci-C6)alkyl, mono-, di- eller tri-halogen(C2-C6)alkyl, perfluor(C2-C4)alkyl, trifluormetyl, trifluormetyl(Ci-C5)alkyl, mono-, di- eller tri-halogen(C2-C6)alkoksy, trifluormetyl-(Ci-C5)alkoksy, (Ci-C6)alkyltio, hydroksy(Ci-C6)alkyl, (C3-C8)cykloalkyl(CR<a>R<b>)q-, (C2-Ce)alkenyl, (C2-C6)alkynyl, (Ci-C6)alkylamino-, (Ci-C6)dialkylamino, amino(C,-C6)alkyl-, -(CR<a>R<b>)qNRaR<14>, -C(0)NR<a>R<14>, -NR14C(0)R<15>, NR<14>OR<15>, -CH=NOR<15>, -NR14C(0)OR<15>, -NR,<4>S(0)jR<15>, -C(0)R<15>, -C(S)R<15>, -C(0)OR15, - OC(0)R<15>, -S02NR<a>R<14>, -S(0)jR<15> eller-(CR<a>R<b>)qS(0)jR<15>; hver R<a>og R<b> er uavhengige av hverandre H eller (Ci-C6)alkyl; R<c> er Heller R<11>; hver q er uavhengig et helt tall fra 0 til 6; hver j er uavhengig 0,1 eller 2; R<3> er H, halogen, (Ci-C6)alkyl eller mono-, di- eller tri-halogen(Ci-C6)alkyl; R<4>erHeller(Ci-C6)alkyl; hver r er uavhengig et helt tall fra 2 til 5; hver t er uavhengig et helt tall fra 1 til 6; R<5>, R<6> og R<9> er uavhengige av hverandre H eller (Ci-C6)alkyl; 7 11 R er fenyl, pyridyl, fenyl-Z - eller pyridyl-Z -, hvor fenyl- eller pyridylgruppen eventuelt er substituert med én til fem uavhengig valgte R<12>; Z'er-SC-2- eller-(CR<a>R<b>)v; v er uavhengig et helt tall fra 1 til 6; R in er fenyl, pyridyl, fenyl-Z 7 - eller pyridyl-Z 7-, hvor fenyl- eller pyridylgruppen eventuelt er substituert med én til fem uavhengig valgte R 1 ^ ; Z<2> er -S(0)j-, -O-, -(CR<a>R<b>)w- eller -(0)k-(CR<a>R<b>)w(0)k(CR<a>R<b>)q-; w er uavhengig et helt tall fra 1 til 6; hver k er uavhengig 0 eller 1; hver R<14> er uavhengig H, (C,-C6)alkyl, (C3-C8)cykloalkyl, -C(0)R15, -C(S)R<15>, -(CRaRb)tO(C,-C6 alkyl), -(CRaRb)tS(Ci-C6 alkyl), -(CR<a>R<b>)rC(0)R<15>, -(CR<a>R<b>),R<15> eller -S02R<15>; hver R<15> er uavhengig H, (Ci-C6)alkyl, (C3-Cg)cykloalkyl, trifluormetyl, trifluormetyl(Ci-C5)alkyl, hvor alkylgruppene i de foregående R<15->grupper eventuelt er uavhengig substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra (Ci-C6)alkyl, (C|-C6)alkoksy, amino, hydroksy, halogen, cyano, nitro, trifluormetyl og trifluormetoksy; og L<c> er valgt fra (i) en karboksylsyre eller et salt derav, (ii) en aktivert form av karboksylsyren eller (iii) et aldehyd.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 11, hvor gruppen L<c> blir fremstilt ved hydrolyse av en forbindelse med formelen ABl- e: hvor forbindelsen med formel ABl- e blir fremstilt ved en fremgangsmåte som omfatter å danne en amidbinding mellom en forbindelse med formelen A : og en forbindelse med formelen Bl : hvor L<c> er en karboksylsyre og Le er en karboksylsyre(Ci-C6)alkylester.
NO20035607A 2001-06-28 2003-12-16 Triamid-substituerte indoler, benzofuraner og benzotiofener, anvendelse og fremstilling derav, samt farmasøytisk preparat NO326700B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30164401P 2001-06-28 2001-06-28
PCT/IB2002/001876 WO2003002533A1 (en) 2001-06-28 2002-05-24 Triamide-substituted indoles, benzofuranes and benzothiophenes as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein (mtp) and/or apolipoprotein b (apo b) secretion

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20035607D0 NO20035607D0 (no) 2003-12-16
NO326700B1 true NO326700B1 (no) 2009-02-02

Family

ID=23164253

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20035607A NO326700B1 (no) 2001-06-28 2003-12-16 Triamid-substituerte indoler, benzofuraner og benzotiofener, anvendelse og fremstilling derav, samt farmasøytisk preparat

Country Status (47)

Country Link
US (5) US6720351B2 (no)
EP (1) EP1404653B1 (no)
JP (1) JP4139325B2 (no)
KR (2) KR100575919B1 (no)
CN (2) CN1522246B (no)
AP (1) AP1649A (no)
AR (1) AR036158A1 (no)
AT (1) ATE405548T1 (no)
AU (1) AU2002307839B2 (no)
BG (1) BG108487A (no)
BR (1) BR0210616A (no)
CA (1) CA2451474C (no)
CR (1) CR7151A (no)
CY (1) CY1108407T1 (no)
CZ (1) CZ20033558A3 (no)
DE (1) DE60228447D1 (no)
DK (1) DK1404653T3 (no)
EA (1) EA007008B1 (no)
EC (1) ECSP034925A (no)
EE (1) EE05452B1 (no)
ES (1) ES2307799T3 (no)
GE (2) GEP20053720B (no)
GT (1) GT200200136A (no)
HK (2) HK1096665A1 (no)
HR (1) HRP20031051B1 (no)
HU (1) HU229551B1 (no)
IL (1) IL158516A0 (no)
IS (1) IS2603B (no)
MA (1) MA27045A1 (no)
MX (1) MXPA03011707A (no)
MY (1) MY129328A (no)
NO (1) NO326700B1 (no)
NZ (1) NZ528752A (no)
OA (1) OA12626A (no)
PA (1) PA8549301A1 (no)
PE (1) PE20030135A1 (no)
PL (1) PL367680A1 (no)
PT (1) PT1404653E (no)
RS (1) RS50712B (no)
SI (1) SI1404653T1 (no)
SK (1) SK287806B6 (no)
TN (1) TNSN03146A1 (no)
TW (2) TWI313264B (no)
UA (1) UA75660C2 (no)
UY (1) UY27360A1 (no)
WO (1) WO2003002533A1 (no)
ZA (1) ZA200307818B (no)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60144284D1 (de) 2000-11-01 2011-05-05 Millennium Pharm Inc Stickstoffhaltige heterozyklische verbindungen und verfahren zu deren herstellung
TNSN03146A1 (fr) * 2001-06-28 2005-12-23 Pfizer Prod Inc Indoles, benzofurannes et benzothiophenes a substituant triamide, utiles comme inhibiteurs de secretion de la proteine de transfert des triglycerides microsomaux et/ou de l'apolipo-proteine b (apo b).
WO2003057175A2 (en) * 2002-01-02 2003-07-17 Visen Medical, Inc. Amine functionalized superparamagnetic nanoparticles for the synthesis of bioconjugates and uses therefor
CA2515368A1 (en) * 2003-02-13 2004-08-26 Luciano Rossetti Regulation of food intake and glucose production by modulation of long-chain fatty acyl-coa levels in the hypothalamus
EP1631269A4 (en) * 2003-05-20 2007-09-12 Erimos Pharmaceutical Llp METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE ADMINISTRATION OF CATECHOLIC BUTANAS FOR THE TREATMENT OF OBESITY
EP1636592B1 (en) 2003-06-19 2012-12-19 Merck Serono SA Use of prion conversion modulating agents
EP1696887A1 (en) * 2003-11-14 2006-09-06 Pfizer Products Inc. Solid amorphous dispersions of an mtp inhibitor for treatment of obesity
CA2555133A1 (en) 2004-02-04 2005-09-01 Pfizer Products Inc. Substituted quinoline compounds
US7932268B2 (en) 2004-03-05 2011-04-26 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods for treating disorders or diseases associated with hyperlipidemia and hypercholesterolemia while minimizing side effects
FR2873694B1 (fr) * 2004-07-27 2006-12-08 Merck Sante Soc Par Actions Si Nouveaux aza-indoles inhibiteurs de la mtp et apob
WO2006041922A2 (en) * 2004-10-08 2006-04-20 Dara Biosciences, Inc. Agents and methods for administration to the central nervous system
PA8660701A1 (es) 2005-02-04 2006-09-22 Pfizer Prod Inc Agonistas de pyy y sus usos
US20070026079A1 (en) * 2005-02-14 2007-02-01 Louis Herlands Intranasal administration of modulators of hypothalamic ATP-sensitive potassium channels
EP1890767A2 (en) * 2005-05-27 2008-02-27 Pfizer Products Inc. Combination of a cannabinoid-1- receptor-antagonist and a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor for treating obesity or mainataining weight loss
US7417066B2 (en) 2005-06-08 2008-08-26 Schering Ag Inhibitors of soluble adenylate cyclase
DE102005027274A1 (de) * 2005-06-08 2006-12-14 Schering Ag Inhibitoren der löslichen Adenylatzyklase
JP2009503050A (ja) * 2005-08-04 2009-01-29 ファイザー・リミテッド ピペリジノイル−ピロリジンおよびピペリジノイル−ピペリジン化合物
JP2009511635A (ja) * 2005-10-18 2009-03-19 エージェリオン ファーマシューティカルズ 哺乳動物における高脂血症に関連する障害を治療するための方法
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US20090111778A1 (en) * 2005-11-18 2009-04-30 Richard Apodaca 2-Keto-Oxazoles as Modulators of Fatty Acid Amide Hydrolase
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US9913917B2 (en) 2005-12-22 2018-03-13 Visen Medical, Inc. Biocompatible fluorescent metal oxide nanoparticles
US8383660B2 (en) 2006-03-10 2013-02-26 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
DK2674428T3 (en) * 2006-04-07 2016-04-18 Vertex Pharma Modulators of ATP binding cassette transporters
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
AU2007320906A1 (en) 2006-11-13 2008-05-22 Pfizer Products Inc. Diaryl, dipyridinyl and aryl-pyridinyl derivatives and uses thereof
ES2382009T3 (es) 2006-12-01 2012-06-04 Bristol-Myers Squibb Company Derivados de N-((3-bencil)-2,2-(bis-fenil-)-propan-1-amina como inhibidores de CETP para el tratamiento de aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares
WO2008079398A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Aegerion Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating obesity with a combination comprising a mtp inhibitor and a cholesterol absorption inhibitor
ES2670852T3 (es) 2007-02-09 2018-06-01 Visen Medical, Inc. Colorantes con policiclo y uso de los mismos
WO2008100423A1 (en) * 2007-02-09 2008-08-21 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Gut microsomal triglyceride transport protein inhibitors
EP2155643B1 (en) 2007-06-08 2016-08-10 MannKind Corporation Ire-1a inhibitors
WO2009014674A1 (en) * 2007-07-23 2009-01-29 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclylamides as gut microsomal triglyceride transport protein inhibitors
US20100286200A1 (en) * 2008-01-16 2010-11-11 Janssen Pharmaceutica Nv Combination of metformin and an mtp inhibitor
US20090197947A1 (en) * 2008-02-01 2009-08-06 The Research Foundation Of State University Of New York Medicaments and methods for lowering plasma lipid levels and screening drugs
JP5711151B2 (ja) * 2010-01-06 2015-04-30 武田薬品工業株式会社 インドール誘導体
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
RU2569678C2 (ru) 2010-04-22 2015-11-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ получения циклоалкилкарбоксамидо-индольных соединений
EP2665708A4 (en) * 2011-01-20 2014-07-09 Univ Colorado Regents MODULATORS OF THE TLR3 / DSRNA COMPLEX AND APPLICATIONS THEREOF
CN102108070B (zh) * 2011-01-26 2013-05-22 上海优贝德生物医药有限公司 5-氨基苯并呋喃-2-甲酸酯及其中间体的制备方法
EP2872122A1 (en) 2012-07-16 2015-05-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (r)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
EP2963013A4 (en) 2013-02-27 2016-09-14 Shionogi & Co INDOLE AND AZAINDOLE DERIVATIVES HAVING AMPK ACTIVATION ACTIVITY EACH
WO2015121877A2 (en) * 2014-02-17 2015-08-20 Hetero Research Foundation Polymorphs of lomitapide and its salts
CN103880797B (zh) * 2014-03-26 2015-12-02 沈阳大学 苯并呋喃类化合物及其医药用途
PL3424534T3 (pl) 2014-04-15 2021-11-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Kompozycje farmaceutyczne do leczenia chorób, w których pośredniczy mukowiscydozowy przezbłonowy regulator przewodnictwa
CN112279808B (zh) 2014-10-06 2024-03-08 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜转导调节因子调节剂
WO2017173274A1 (en) 2016-03-31 2017-10-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
PE20191147A1 (es) 2016-09-30 2019-09-02 Vertex Pharma Modulador de regulador de conductancia de transmembrana de fibrosis quistica, composiciones farmaceuticas, metodos de tratamiento y proceso para producir el modulador
SG10201913606VA (en) 2016-12-09 2020-02-27 Vertex Pharma Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
CA3066084A1 (en) 2017-06-08 2018-12-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
WO2019018395A1 (en) 2017-07-17 2019-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated METHODS OF TREATING CYSTIC FIBROSIS
ES2912657T3 (es) 2017-08-02 2022-05-26 Vertex Pharma Procesos para preparar compuestos de pirrolidina
US10654829B2 (en) 2017-10-19 2020-05-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms and compositions of CFTR modulators
MX2020005753A (es) 2017-12-08 2020-08-20 Vertex Pharma Procesos para producir moduladores de regulador de conductancia transmembranal de fibrosis quistica.
TWI810243B (zh) 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
WO2019200246A1 (en) 2018-04-13 2019-10-17 Alexander Russell Abela Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
CN112608271A (zh) * 2020-11-26 2021-04-06 安润医药科技（苏州）有限公司 酰胺衍生物及其在制备ep4受体拮抗剂中的应用

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4022900A (en) 1970-09-09 1977-05-10 Marion Laboratories, Inc. Compositions containing 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines used as hypotensive agents
US4397855A (en) 1981-06-26 1983-08-09 Warner-Lambert Company 4-(Substituted)-α, α-dimethyl-1-piperazine pentanoic acids and derivatives as anti-arteriosclerotic agents and method
US4647576A (en) * 1984-09-24 1987-03-03 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5416009A (en) 1991-01-23 1995-05-16 The United States Of America Nucleotide molecule encoding a specific Onchocerca volvulus antigen for the immunodiagnosis of onchocerciasis
CA2091102C (en) 1992-03-06 2009-05-26 John R. Ii Wetterau Microsomal triglyceride transfer protein
US5595872A (en) 1992-03-06 1997-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein
GB9225141D0 (en) 1992-12-01 1993-01-20 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
US5739135A (en) 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
FR2723739B1 (fr) * 1994-08-19 1997-02-14 Sanofi Sa Derives de glycinamide, procedes pour leur preparation et medicaments les contenant.
WO1996040640A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Pfizer Inc. BIPHENYL-2-CARBOXYLIC ACID-TETRAHYDRO-ISOQUINOLIN-6-YL AMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS INHIBITORS OF MICROSOMAL TRIGLYCERIDE TRANSFER PROTEIN AND/OR APOLIPOPROTEIN B (Apo B) SECRETION
MX9709914A (es) 1995-06-07 1998-03-31 Pfizer Derivados de acido bifenil-2-carboxilico-tetrahidro-isoquinolin-6-ilo, su preparacion y el uso de los mismos.
ES2191706T3 (es) 1995-06-07 2003-09-16 Pfizer Derivados de tetrahidro-isoquinolinil-6-il amida del acido bifenil-2-carboxilico, su preparacion y su uso como inhibidores de la proteina de transferencia de trigliceridos microsomal y/o secrecion de apolipoproteina b (apo b).
JP2000505360A (ja) 1996-02-02 2000-05-09 ブリギッテ メリット 塑性的な材料から成るストランドを加工するための装置
US5827875A (en) 1996-05-10 1998-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
EP0944602A1 (en) 1996-11-27 1999-09-29 Pfizer Inc. Apo b-secretion/mtp inhibitory amides
WO1998027979A1 (en) 1996-12-20 1998-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US6066653A (en) 1997-01-17 2000-05-23 Bristol-Myers Squibb Co. Method of treating acid lipase deficiency diseases with an MTP inhibitor and cholesterol lowering drugs
US5968950A (en) 1997-06-23 1999-10-19 Pfizer Inc Apo B-secretion/MTP inhibitor hydrochloride salt
TW460478B (en) * 1997-08-15 2001-10-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Phenethylamine derivatives
JP2959765B2 (ja) 1997-12-12 1999-10-06 日本たばこ産業株式会社 ３−ピペリジル−４−オキソキナゾリン誘導体及びそれを含有してなる医薬組成物
DE69829879T2 (de) 1997-12-24 2006-03-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Indolderivate als faktor xa inhibitoren
EP1080724A4 (en) 1998-05-22 2004-06-23 Nippon Shinyaku Co Ltd COMPOSITIONS FOR REDUCING MTP ACTIVITY
CA2319495A1 (en) 1998-06-08 1999-12-16 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein
CO5090829A1 (es) * 1998-07-21 2001-10-30 Novartis Ag Compuestos organicos de la formula i, utiles como inhibido res de la proteina de transferencia de triglicerido microso mal y de la secrecion de la apolipoproteina b.
US6197798B1 (en) 1998-07-21 2001-03-06 Novartis Ag Amino-benzocycloalkane derivatives
CA2375920A1 (en) * 1999-06-14 2000-12-21 Eli Lilly And Company Compounds
DE19933926A1 (de) 1999-07-20 2001-01-25 Boehringer Ingelheim Pharma Biphenylderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19945594A1 (de) * 1999-09-23 2001-03-29 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte Piperazinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CA2325358C (en) * 1999-11-10 2005-08-02 Pfizer Products Inc. 7-¬(4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonyl)amino|-quinoline-3-carboxylic acid amides, and methods of inhibiting the secretion of apolipoprotein b
DE19963234A1 (de) 1999-12-27 2002-01-24 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte Piperazinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19963235A1 (de) * 1999-12-27 2001-07-05 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte Piperazinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
ES2240420T3 (es) 2000-01-18 2005-10-16 Novartis Ag Carboxamidas utiles como inhibidores de la proteina de transferencia de trigliceridos microsomicos y de la secrecion de apolipoproteina b.
WO2001077077A1 (en) 2000-04-10 2001-10-18 Novartis Ag Substituted (hetero)aryl carboxamide derivatives as microsomal triglyceride transfer protein (mtp) and apolipoprotein b (apo b) secretion
GB0013378D0 (en) 2000-06-01 2000-07-26 Glaxo Group Ltd Use of therapeutic benzamide derivatives
GB0013383D0 (en) 2000-06-01 2000-07-26 Glaxo Group Ltd Therapeutic benzamide derivatives
GB0013346D0 (en) 2000-06-01 2000-07-26 Glaxo Group Ltd Therapeutic benzamide derivatives
US20020032238A1 (en) 2000-07-08 2002-03-14 Henning Priepke Biphenylcarboxylic acid amides, the preparation thereof and the use thereof as medicaments
DE10033337A1 (de) 2000-07-08 2002-01-17 Boehringer Ingelheim Pharma Biphenylcarbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
FR2816940A1 (fr) 2000-11-23 2002-05-24 Lipha Derives de 4-(biphenylcarbonylamino)-piperidine, compositions les contenant et leur utilisation
GB0109287D0 (en) 2001-04-12 2001-05-30 Glaxo Group Ltd Therapeutic benzamide derivatives
TNSN03146A1 (fr) * 2001-06-28 2005-12-23 Pfizer Prod Inc Indoles, benzofurannes et benzothiophenes a substituant triamide, utiles comme inhibiteurs de secretion de la proteine de transfert des triglycerides microsomaux et/ou de l'apolipo-proteine b (apo b).
CN1630629B (zh) 2002-02-28 2010-05-05 日本烟草产业株式会社 酯化合物及其医药用途

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0400348A3 (en) 2011-07-28
RS50712B (sr) 2010-06-30
DK1404653T3 (da) 2008-10-06
JP2004537541A (ja) 2004-12-16
HK1064369A1 (en) 2005-01-28
ES2307799T3 (es) 2008-12-01
KR100575944B1 (ko) 2006-05-02
CR7151A (es) 2004-02-23
US20050288335A1 (en) 2005-12-29
PA8549301A1 (es) 2003-02-14
AP2002002567A0 (en) 2002-06-30
DE60228447D1 (de) 2008-10-02
HRP20031051A2 (en) 2005-08-31
ZA200307818B (en) 2004-10-07
GT200200136A (es) 2003-05-15
WO2003002533A1 (en) 2003-01-09
HRP20031051B1 (en) 2012-01-31
MA27045A1 (fr) 2004-12-20
BG108487A (bg) 2005-04-30
TWI313264B (en) 2009-08-11
US7482368B2 (en) 2009-01-27
PL367680A1 (en) 2005-03-07
IL158516A0 (en) 2004-05-12
EE200400040A (et) 2004-06-15
GEP20063720B (en) 2006-01-10
AP1649A (en) 2006-08-07
CN1880304A (zh) 2006-12-20
KR100575919B1 (ko) 2006-05-02
NO20035607D0 (no) 2003-12-16
EP1404653B1 (en) 2008-08-20
CN1880304B (zh) 2010-11-24
ECSP034925A (es) 2004-02-26
CZ20033558A3 (cs) 2004-04-14
HU229551B1 (hu) 2014-01-28
EE05452B1 (et) 2011-08-15
CY1108407T1 (el) 2014-02-12
US6949572B2 (en) 2005-09-27
PT1404653E (pt) 2008-09-23
HK1096665A1 (en) 2007-06-08
MXPA03011707A (es) 2004-03-19
ATE405548T1 (de) 2008-09-15
GEP20053720B (en) 2006-01-10
KR20040013006A (ko) 2004-02-11
US6979692B2 (en) 2005-12-27
EA007008B1 (ru) 2006-06-30
JP4139325B2 (ja) 2008-08-27
CA2451474A1 (en) 2003-01-09
TNSN03146A1 (fr) 2005-12-23
PE20030135A1 (es) 2003-03-03
UY27360A1 (es) 2003-01-31
MY129328A (en) 2007-03-30
US20060194772A1 (en) 2006-08-31
EA200301310A1 (ru) 2004-06-24
BR0210616A (pt) 2004-09-28
US7348355B2 (en) 2008-03-25
EP1404653A1 (en) 2004-04-07
CN1522246B (zh) 2010-04-21
SK16102003A3 (sk) 2004-08-03
US20030187053A1 (en) 2003-10-02
HUP0400348A2 (hu) 2004-12-28
UA75660C2 (en) 2006-05-15
AU2002307839B2 (en) 2006-03-16
SI1404653T1 (sl) 2008-12-31
SK287806B6 (sk) 2011-10-04
US20040087625A1 (en) 2004-05-06
KR20060006107A (ko) 2006-01-18
CN1522246A (zh) 2004-08-18
OA12626A (en) 2006-06-13
US6720351B2 (en) 2004-04-13
TW200628447A (en) 2006-08-16
IS6988A (is) 2003-10-09
RS100403A (en) 2007-02-05
AR036158A1 (es) 2004-08-18
US20050080108A1 (en) 2005-04-14
IS2603B (is) 2010-04-15
NZ528752A (en) 2006-06-30
CA2451474C (en) 2009-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO326700B1 (no) Triamid-substituerte indoler, benzofuraner og benzotiofener, anvendelse og fremstilling derav, samt farmasøytisk preparat
AU2002307839A1 (en) Triamide-substituted indoles, benzofuranes and benzothiophenes as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein (MTP) and/or apolipoprotein B (Apo B) secretion
DE60211199T2 (de) 3-substituierte oxindol-beta-3-agonisten
CA2718727A1 (en) Heterocyclic compound
EP1421078A1 (en) Beta-3 adrenergic agonists
JP2005501856A5 (no)
WO2020122092A1 (ja) 複素環化合物
KR101103023B1 (ko) ５­（헤테로시클릴）알킬­ｎ­（아릴술포닐）인돌 화합물 및 ５­ｈｔ６ 리간드로서 이들의 용도
US20140336200A1 (en) Arylosulfonamides for the treatment of cns diseases
AU2009232836A1 (en) Indolinone compound
KR101176894B1 (ko) ４?（헤테로시클릴）알킬?ｎ?（아릴술포닐） 인돌 화합물 및 이들의 ５?ｈｔ６ 리간드로서 용도
JP2023513017A (ja) カンナバノイド受容体部分アゴニストとしてのインダゾール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees