UA75660C2 - Triamide-substituted indoles, benzofuranes and benzothiophenes as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein (mtp) and/or apolipoprotein b (apo b) secretion - Google Patents

Triamide-substituted indoles, benzofuranes and benzothiophenes as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein (mtp) and/or apolipoprotein b (apo b) secretion Download PDF

Info

Publication number
UA75660C2
UA75660C2 UA20031212657A UA20031212657A UA75660C2 UA 75660 C2 UA75660 C2 UA 75660C2 UA 20031212657 A UA20031212657 A UA 20031212657A UA 20031212657 A UA20031212657 A UA 20031212657A UA 75660 C2 UA75660 C2 UA 75660C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
independently
methyl
phenyl
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
UA20031212657A
Other languages
English (en)
Inventor
Alan Elwood Blize
Brian Scott Bronk
Clive Philip Mason
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of UA75660C2 publication Critical patent/UA75660C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/655—Azo (—N=N—), diazo (=N2), azoxy (>N—O—N< or N(=O)—N<), azido (—N3) or diazoamino (—N=N—N<) compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

Опис винаходу
Цей винахід стосується триамід-заміщених гетроциклічних сполук. Ці сполуки є інгібіторами мікросомального 2 протеїну, що переносить тригліцерид (МТР), і/або секретування аполіпротеїну В (Аро В) і є корисними для лікування ожиріння і залежних захворювань. Ці сполуки також є корисними для попередження і лікування атеросклерозу і їх клінічних наслідків, для зниження рівнів ліпідів в сироватці і для попередження і лікування залежних захворювань. Винахід, крім того, стосується фармацевтичних композицій, що містять ці сполуки і способів лікування ожиріння, атеросклерозу і залежних захворювань і/або станів з використанням 70 згаданих сполук, або окремо. Або в комбінації з іншими медикаментами, включаючи агенти, що знижують рівні ліпідів. Крім того, винахід стосується деяких способів і проміжних сполук, які є корисними для одержання сполук даного винаходу.
Мікросомальний протеїн, що переносить тригліцерид, каталізує транспорт тригліцериду, холестрилового естеру і фосфоліпідів і втягнуті як припускають як гіпотетичний медіатор в агрегат Аро В-вмісних 12 ліпопротеїнів, біомолекул, які приймають участь в утворенні атеросклеротичних ушкоджень. Особливо, клітинне (люмен мікросомальної фракції) і розподілення в тканинах (печінка і кишечник) МТР може приводити до припущень, що він відіграє роль в агрегатах ліпопротеїнів плазми, як такі є сайтами агрегатів ліпопротеїну плазми. Здатність МТР каталізувати транспорт тригліцериду між мембранами узгоджується з цим припущенням, і означає, що МТР може каталізувати транспорт тригліцериду від його міць синтезу в мембрані ендоплазматичного ретикулуму до ліпопротеїнових часточок що виникають з межах люмену ендопазматичного ретикулуму.
Відповідно, сполуки, які інгібують МТР і/або інгібують секретування Аро В є корисними при лікуванні атеросклерозу і інших станів залежних від цього. Такі сполуки також є корисними при лікуванні інших захворювань або станів, в яких, шляхом інгібування МТР і/або секретування Аро В, можуть бути знижені рівні с холестерину і тригліцериду. Такі стани можуть включати, наприклад, гіперхолестеринемію, (3 гіпертригліцеридинемію, панкреатит і ожиріння; і гіперхолестеринемію, іпертригліцеридинемію і гіперліпідемію обумовлені панкреатитом, ожиріння і діабет, для детального обговорення, дивіться, наприклад, (МУеКегац еї аі., Зсіепсе, 258, 999-1001, (1992), МУецега еї аїЇ., Віоспет. Віорпувз. Асіа., 875, 610-617 (1986), опубліковані заявки на європейський патент Мо0584446 А? і 0643057 А1, останній з яких стосується деяких о сполук, які є інгібіторами МТР. Інші приклади МТР інгібіторів можна знайти, наприклад, в патентах 05 Ге) 5,712,279, 5,741,804, 5,968,950, 6,066,653 і 6,121,283; міжнародних опублікованих заявках РСТ УМО 96/40640, МО 97/43257, МО 98/27979, УМО 99/33800 і МО 00/05201; і опублікованих заявках на європейський патент ЕР 584446 ке, і ЕР 643,057). ю
Представлений винахід стосується сполук формули 1: і - л / тп шщ с М й -
Із» І 1 ' в: о е й тю й ! о оооомав!
Ф в б 50 о або її фармацевтично прийнятної солі, де:
В" є замісником в 5 або 6 положенні формули 1 і має структуру: до
Ф)
По) 2 Х е 1 З І- : 7 (Кк І; 4 6 в т є цілим числом від 0 до 5; 65 п є цілим числом від 0 до З; р є цілим числом від 0 до З;
Ї є- «ЧОЖ(ВЗ)-, тобто, І має структуру: в? ер ГІ й: і 70 о
Х є М або С(КУ); 2, 8 в", в, ВЗ Я кожен, незалежно, вибирають з галогену, ціано, нітро, азидо, аміно, гідрокси, 75. (С.-Ср)алкілу, (Со-Св)алкокси, метокси, (С4-Св)алкокси(С.4-Св)алкілу, моно-, ди- або три-галоген(Со-Св)алкілу, перфтор(Со-С)алкілу, трифторметилу, трифторметил(С.-Св)алкілу, моно-, ди- або три-галоген(Со-Св)алкокси, трифторметил(С.-СБ)алкокси, (С4-Св)алкілтіо, гідрокси(С.-Св)алкілу, (Сз-Св)циклоалкіл(СВУВ У), (С.-Ср)алкенілу, (Со-Св)алкінілу, (С.-Св)алкіламіно, (С.--Св)діалкіламіно, аміно(С.--Св)алкілу, «спаве) Мав, 20 -боуомвав'я, -Мв с(оО)в875, -МА МОВ", -сН-МОВ", -МА ИС(ФООВ 5, -мА (ОА, -ФЩО5, -С(8)В 5, -СК(ФООВ 5, -оОС(ОВ5, -ВО2МвеВ Я, -(Оув"» або «скеве) (ОА 8; кожен КЗ і Е? є, незалежно, Н або (С.-Се)алкіл;
В: є Н або В"; кожен 4 є, незалежно, цілим числом від 0 до 6; Га 25 кожен | є, незалежно, 0,1 або 2;
ВЗ є Н, галогеном, (С4-Св)алкілом, або моно-, ди- або три-галоген(С.і-Се)алкілом; о
В є ОН, (Сі-Св)алкілом, (Сз-Св)циклоалкілом, -С(0О)Б7?, 0 -С(5)5, 0 (СКеВРуО(С.-Свалкіл), -(сВевеуВ(С.-Свалкіл), «СТВ С(ОВ Я, «се е)ВЯ, -В02А "З або «СВ2В)у-феніл, де фенільний замісник є, необов'язково, заміщеним від одного до п'яти разів замісниками, що незалежно вибирають з Вб; о 30 кожен г є, незалежно, цілим числом від 2 до 5; (Те) кожен ії є, незалежно, цілим числом від 1 до 6;
ВУ кб її в кожен є, незалежно, Н, (С.і-Св)алкілом, (Сз-Св)циклоалкілом, -С(О)В79, -С(8)А 5, ї-о -«свевуО(С1-Свалкіл), «Се В(С1-Свалкіл), «СВУ С(ОВ 5, «СВУ ВЗ або -5058 9; ІФ) 35 В є фенілом, піридилом, феніл-77- або піридил-7 -, де фенільний або піридильний замісники є, ї- необов'язково, заміщеним від одного до п'яти разів замісниками, що незалежно вибирають з в'г; 7 є -805- або «СВеВу,;
М є, незалежно, цілим числом від 1 до 6; «
ВО є фенілом, піридилом, феніл-77- або піридил-72-, де фенільний або піридильний замісники є, 40 необов'язково, заміщеним від одного до п'яти разів замісниками, що незалежно вибирають з я; о) с 77 є -5(0);, -О-, (свв -, або «ох ОС; з» м є, незалежно, цілим числом від 1 до 6; кожен К є, незалежно, 0 або 1; кожен БК" 0оє, незалежно, Н, (Сі-Св)алкілом, (С5-Св)циклоалкілом, -С(О)К75, 00 -С(8)А 5, -1 -«свевуО(С1-Свалкіл), «Се В(С1-Свалкіл), «СВУ С(ОВ 5, («СВУ З або -БОоВ 5; кожен д'о є, незалежно, Н, (С4-Св)алкілом, (С3-Св)циклоалкілом, трифторметилом, і-й трифторметил(С.-С)алкілом, де алкільні замісники згаданих вище ВК" груп є, незалежно, необов'язково,
Ге) заміщеними 1-3 замісниками, що незалежно вибирають з С.--Свалкілу, С--Свалкокси, аміно, гідрокси, галогену, б 50 Цціано, нітро, трифторметилу і трифторметокси; і де будь-який із згаданих вище "алкільних", "алкенільних" або "алкінільних" замісників, що містить СН з 62 (метил), СН» (метилен) або СН (метин) групу, яка не є заміщеними галогеном, ЗО або 505, або приєднаною до атому М, О або 5, необов'язково, несе на згаданій метильній, метиленовій або метиновій групі замісник, що вибирають з групи, яка містить галоген, -ОВ2, -582 і -МВУВ, 99 У втіленні винаходу, Її є приєднаним до 2 положення В Її до 5 положення формули 1, тобто, сполука
ГФ) формули 1 має структуру формули Та: ко бо б5 вк: 4 ї ; що, (8, о
М й м'а се) іа; й 275 М і во? (87) І Ї, о Кк Мк р з х ви 6
В іншому втіленні винаходу, Її є приєднаним до 2 положення В ї до 5 положення формули 1, і К 10 є приєднаним до 3' положення.
В іншому втіленні винаходу, Її є приєднаним до З положення БК і до 5 положення формули 1. В іншому втіленні винаходу, І. є приєднаним до З положення К і до 5 положення формули 1 і Х є М. В ще одному іншому втіленні винаходу, І є приєднаним до З положення В їі до 5 положення формули 1,ХєМі 2 є приєднаним до 2 положення В". В інших втіленнях винаходу, положення приєднання | до К 1 вибирають з 3, 4, 5 або б і приєднання ГІ. до сполуки формули 1 вибирають з 5 положення або 6 положення.
В іншому втіленні винаходу, Х є С(К2). с
В іншому втіленні винаходу, Х є С(К-У), теє, пед, і р є 0 або 1.
В іншому втіленні винаходу, Х є С(КУ), тєб, пе, і р є 0 або 1, і КО є феніл-7?-приєднаним до З положення о
В", де фенільний замісник КО є, необов'язково, заміщеним від одного до п'яти разів замісниками, що незалежно вибирають з К 73,
В іншому втіленні винаходу, Х є С(КУ), тє0,пеб,ірєбабої,ї ВО є фенілом приєднаним до З положення о
В", де фенільний замісник ВО є необов'язково, заміщеним від одного до п'яти разів замісниками, що незалежно (се) вибирають з ВЗ, со
В іншому втіленні винаходу, В є феніл-7", де фенільний замісник є, необов'язково, заміщеним від одного до п'яти разів замісниками, що незалежно вибирають з К 7. В переважному втіленні винаходу, 7 є «СВУ -, о | в більш переважному втіленні, 7 є метиленом, тобто, -Сно-. ч-
В іншому втіленні винаходу, КК", КО, К9 ї КО кожен, незалежно, вибирають з Н, (С.--Св)алкілу, -(сВевь) О(С.-Свалкіл) або «Се ВУ,
В іншому втіленні винаходу, кожен 272, незалежно, вибирають з галогену, гідрокси, (С--Св)алкілу, метокси, « (Со-Св)алкокси, (С.4-Св)алкокси(С.і-Св)алкілу, моно-, ди- або три-галоген(Со-Св)алкілу, трифторметилу, трифторметил(С.--Св)алкілу, моно-, ди- або три-галоген(Со-Св)алкокси, трифторметил(С.і-Св)алкокси, З с (С4-Св)алкілтіо і гідрокси(С.-Св)алкілу. :з» В іншому втіленні винаходу, кожен "З, незалежно, вибирають з галогену, гідрокси, аміно, ціано, (С.-Сб)алкілу, (Со-Св)алкенілу, метокси, (Со-Св)алкокси, (С4-Св)алкокси(Сі-Св)алкілу, моно-, ди- або 415 три-галоген(Со-Св)алкілу, трифторметил, трифторметил(С.-Св)алкілу, моно-, ди- або -І три-галоген(Со-Св)алкокси, трифторметил(С.і-Св)алкокси, (С4-Св)алкілтіо, гідрокси(С.--Св)алкіл, -С(О)ОВ "З ії -МВ МС(ОВ 5; де КУ є Н або (С.-Св)алкілом; і де К "З є Н або (С.-Св)алкілом. о В іншому втіленні винаходу, КО є фенілом приєднаним до З положення ВК", де фенільний замісник КО є, (о) необов'язково, заміщеним одним КЗ. У переважному втіленні, КЗ і 2" обидва є фенілами, такщо Кі 70 разом б 50 утворюють 1,1-біфенільну групу, де КО складає 1-6! положення біфенільної групи і Б З є заміщеним в 4! положенні біфенілу. с В іншому втіленні винаходу, В є Н, (С.-Св)алкілом або «стев)0О(С1-Свалкіл).
В іншому втіленні винаходу, вуглець позначений "а" у формулі 1 має "(5)" конфігурацію.
В переважному втіленні винаходу, КЗ є трифторметилом.
В іншому переважному втіленні винаходу, КЗ є Н, галогеном або (С.-Св)алкілом. (Ф) В більш переважному втіленні винаходу, КЗ є метилом. ка в особливо переважному втіленні винаходу, сполука формули 1 є (5)-1-етил-5-(4-трифторметилбіфеніл-2-карбоніл)аміно|-1Н-індол-2-карбонової кислоти 60 12-К(бензил(метил)аміно|-2-оксо-1-фенілетиліамідом. в іншому особливо переважному втіленні винаходу, сполука формули 1 є (5)-М-2-І(бензил(метил)аміно)|-2-оксо-1-фенілетил)-1-метил-5-І4-(трифторметил)|1,1"-біфеніл|-2-карбоксамідо!|-1
Н-індол-2-карбоксамідом.
В іншому більш переважному втіленні винаходу КЗ є хлором. 65 В іншому особливо переважному втіленні винаходу, сполуку формули 1 вибирають з групи, яка містить:
З-хлор-5-К4-трифторметилбіфеніл-2-карбоніл)аміно|-1Н-індол-2-карбонової кислоти
12-(бензил(метил)аміно|-2-оксо-1-фенілетил)аміду;
З-хлор-1-метил-5-(4-трифторметилбіфеніл-2-карбоніл)аміно|-1Н-індол-2-карбонової кислоти 12-(бензил(метил)аміно|-2-оксо-1-фенілетил)аміду; 4-трифторметилбіфеніл-2-карбонової кислоти (2-ЯКбензилметилкарбамоїл)фенілметил|метиламіно)метил)-3-хлор-1-метил-1Н-індол-5-іл|-аміду, який має альтернативну назву: З-хлор-1-метил-5-(4-трифторметилбіфеніл-2-карбоніл)аміно|-1Н-індол-2-карбонової кислоти /М-(2-(бензил(метил)аміно)-2-оксо-1-фенілетил|метилі)амід;
З-хлор-1-метил-5-|метил-(4-трифторметилбіфеніл-2-карбоніл)аміно|-1Н-індол-2-карбонової кислоти 70 12-(бензил(метил)аміно|-2-оксо-1-фенілетил)амід; і
З-хлор-1-етил-5-(4-трифторметилбіфеніл-2-карбоніл)аміно|-1Н-індол-2-карбонової кислоти 12-(бензил(метил)аміно|-2-оксо-1-фенілетил3)амід.
В іншому втіленні винаходу, Х є С(КУ), тє0,пеб,ірєб абої1, і ВО є феніл-72-приєднаним до 3-положення, де фенільний замісник 279 є, необов'язково, заміщеним від одного до п'яти разів замісниками, що незалежно 75 вибирають з В "З і 77 із О або 5.
В іншому втіленні винаходу, В є феніл-7", де фенільний замісник є, необов'язково, заміщеним від одного до п'яти разів замісниками, що незалежно вибирають з В. 7 і 7" із О або 8.
В іншому втіленні винаходу, В є піридил-7", де піридильний замісник є, необов'язково, заміщеним від одного До п'яти разів замісниками, що незалежно вибирають з К 17. У його переважному втіленні, 7" є ««СНа)-.
В іншому втіленні винаходу, Х є М |і 2 є фенілом, необов'язково, заміщеним від одного до п'яти разів замісниками, що незалежно вибирають з КЗ.
В іншому втіленні винаходу, Х є М |і 2 є фенілом, необов'язково, заміщеним від одного до п'яти разів замісниками, що незалежно вибирають з ВЗ ів є феніл-7", де фенільний замісник є, необов'язково, с заміщеним від одного до п'яти разів замісниками, що незалежно вибирають з вх, г)
Представлений винахід також стосується сполуки формули 16: 2 в їй
Й («я Ф (Се) хо 15; 1 р! ї-
Й с ствтахио
Кк К МА Кк - с Кк :з» або її фармацевтично прийнятної солі, де:
В" є замісником в 5 або 6 положенні формули 15 і має структуру: й вх 1
Ф ге :
З .
ФО (87) (-- , 99 або коли В є фенілом, піридилом, феніл-7 - або піридил-7 -, необов'язково, заміщеним від одного до п'яти
ГФ) разів замісниками, що вибирають з К"2, В є (С.-Св)алкілом, (Сз-Св)циклоалкілом, (Св-С.0)біциклоалкілом, 7 -«свевуОо(С-Свалкіл), --свев)(С.-Свалкіл), (свевУ)С(ОВ», --свев В, -5028 75, (С,-С.у)гетероциклілом, (Св-Со)гетероарилом, арилом або -свеве) -арилом, де циклоалкіл, гетероцикліл, бо Гетероарил або арил є, необов'язково, заміщеним від одного до п'яти разів замісниками, що незалежно вибирають з В 9; т є цілим числом від 0 до 5; п є цілим числом від 0 до З; р є цілим числом від 0 до З; 65 Ї є - ЧОМ(ВУ)-, як описано вище;
Х' є ЩЕ), 5 або О;
Х? є Мабо С(ВУ); в, 8 в", в, в їв кожен, незалежно, вибирають з галогену, ціано, нітро, азидо, аміно, гідрокси, (С.-С)алкілу, (Со-Св)алкокси, метокси, (С4-Св)алкокси(Сі-Св)алкілу, моно-, ди- або три-галоген(Со-Св)алкілу, перфтор(Со-С/)алкілу, трифторметилу, трифторметил(С.-Св)алкілу, моно-, ди- або три-галоген(Со-Св)алкокси, трифторметил(С.-СБ)алкокси, (С4-Св)алкілтіо, гідрокси(С.-Св)алкілу, (Сз-Св)циклоалкіл(СВУВ У), (С.-Ср)алкенілу, (Со-Св)алкінілу, (С--Св)алкіламіно, (С.--Св)діалкіламіно, аміно(С.-Св)алкіл-, «спаве) Мав, -оумвев'я, -МеВ'ис(0)В75, -МА ОВ", -СН-МОВ"5, «МА ИС(ООВ 7, -мА (ОА, -ФЩ(ОВ5, -с(8)А, /70. (ОВ, оС(О)В"», -ВОоМВе В, -(0)/ В? або (СВУ) В(О)А У; кожен ВЗ і Е? є, незалежно, Н або (С4-Св)алкілом;
ВЕ: є Н або В 7"; кожен 4 є, незалежно, цілим числом від 0 до 6; кожен | є, незалежно, 0,1 або 2;
ВЗ є Н, галогеном, (С--Св)алкілом, або моно-, ди- або три-галоген(С4-Св)алкілом;
В є ОН, (Сі-Св)алкілом, (Са-Св)циклоалкілом, -С(0О)К7?, -сС(8)85, 0 «(СВУ О(С.-Свалкіл), -«сев")у8(С.1-Свалкіл), (СВ) С(ОВ Я, (СВУ) В я, -8028 "У або «СВ )у-фенілом, де фенільний замісник є, необов'язково, заміщеним від одного до п'яти разів замісниками, що незалежно вибирають з В; кожен г є, незалежно, цілим числом від 2 до 5; кожен ії є, незалежно, цілим числом від 1 до 6;
ВУ її в? кожен є, незалежно, НН, (С.і-Св)алкілом, (Сз-Св)циклоалкілом, -С(О)В5, 0 -С(8)В, -«свевуО(С.-Свалкіл), «СВ 2) 8(С.-Свалкіл), «Свв С(ОВ, «(«СВ2ЕУ) ВЗ або -Б0ОоВ 5;
Вб є ОН, (Сі-Се)алкілом, (Сз-Св)циклоалкілом, -С(0)К"?, -С(5)КУ, «сте Р)О(Сі-Свалкіл), с -свеве)5(С.-Свалкіл), -«свавк У С(ОВ 5, «Са З або -50о8 75; о у є цілим числом від 0 до 5;
В є (С4-Св)алкілом, (Со-Св)алкенілом, (Со-Св)алкінілом, -«СсТевВе)О(С1-Свалкіл), -(СстТевВе)5(С.-Свалкіл); (С.3-Св)циклоалкілом, -Фв(ФВ 5, -сС(8)8 5, «свв СОВИ, «сВев У) С(5)В 5, «СВУ В 5 або -8028 75; 7 : : п. : 1 ' : : ' о зо або КК" є фенілом, піридилом, феніл-7'- або піридил-7'-, необов'язково, заміщеним від одного до п'яти разів замісниками, що вибирають з В 72; |се) або К9 ї БК" узяті разом з атом азоту, до якого вони приєднані утворюють (С у-Сіо)гетероцикліл, де Ге гетероцикліл є моноциклічним; де алкільний, циклоалкільний і гетероциклільний замісники згаданих вище К5 ії Б/ груп є, необов'язково, о заміщеними, незалежно, 1-3 замісниками, що незалежно вибирають з галогену, ціано, нітро, трифторметилу, |мш трифторметокси, азидо, -ОВК», -С(О0)875, -С(0О875, -осС(ОВ», -МА'ЯС(ОВ5-, -С(О)МвеВ"я, -МВаВ, і -МВ МОВ, С.-Свалкілу, Со-Свалкенілу і Со-Свалкінілу; і
ВО є фенілом, піридилом, феніл-77- або піридил-7"-, де фенільний або піридильний замісники є, « ю необов'язково, заміщеним від одного до п'яти разів замісниками, що вибирають з я; - с 77 є -Щ(0)р-, -0., чсвеву- або ОСТ МОЖ м є, незалежно, цілим числом від 1 до 6; :з» кожен К є, незалежно, 0 або 1; або В'б є ОВ де К'"/ є (С.і-Се)алкілом, (С--Св)алкокси(С.-Св)алкілом, моно-, ди- або три-галоген(С.-С)алкілом, перфтор(Со-Сл)алкілом, трифторметил(С.--Св)алкілом, гідрокси(С.-Св)алкілом, - (Сз-Св)циклоалкіл(СКУВ Р) у, (Со-Св)алкенілом або (Со-Св)алкінілом; сл кожен БК" 0оє, незалежно, Н, (Сі-Св)алкілом, (С5-Св)циклоалкілом, -С(О)К75, 00 -С(8)А 5, -«свевуО(С1-Свалкіл), «Се В(С1-Свалкіл), «СВУ С(ОВ 5, («СВУ З або -БОоВ 5;
Ме, кожен д'о є, незалежно, Н, (С4-Св)алкілом, (С3-Св)циклоалкілом, трифторметилом,
Ге») 20 трифторметил(С.-С)алкілом, де алкільні замісники згаданих вище ВК" груп є, незалежно, необов'язково, о заміщеними 1-3 замісниками, що незалежно вибирають з С.--Свалкілу, С--Свалкокси, аміно, гідрокси, галогену, ціано, нітро, трифторметилу і трифторметокси; і де будь-який із згаданих вище "алкільних", "алкенільних" або "алкінільних" замісників, що містить СН з (метил), СН» (метилен) або СН (метин) групу, яка не є заміщеними галогеном, ЗО або 505, або приєднаною до атому М, О або 5, необов'язково, несе на згаданій метильній, метиленовій або метиновій групі замісник, що (Ф; вибирають з групи, яка містить галоген, -ОВ2, -582 і -МВУВ, ка У втіленні винаходу, Х? є С(ВУ).
В іншому втіленні винаходу, Х2 є С(В2) і І є приєднаним до 2 положення В і до 5 положення формули 165. 60 В іншому втіленні винаходу, Х2 є С(КУ) і Ї є приєднаним до 2 положення БК і до 5 положення формули 165, КО 6 ОВ В є феніл-7", де фенільний замісник є, необов'язково, заміщеним від одного до п'яти разів замісниками, що вибирають з В 77, У його переважному втіленні, 7 є «СВ -.
В іншому втіленні винаходу, Х? є С(КЗУ) і І є приєднаним до 2 положення В" і до 5 положення формули Б, ве Ї Ко є фенілом приєднаним до З положення К 1, де фенільний замісник 279 є необов'язково, заміщеним від одного до п'яти разів замісниками, що вибирають з ВК 3, В переважному втіленні винаходу, КО у формулі 1Б є Н або (С.4-СД)алкілом.
В іншому переважному втіленні винаходу, вуглець позначений "а" у формулі 16 має (5) конфігурацію.
В іншому втіленні винаходу, КЗ у формулі 15 є Н або трифторметилом.
В іншому переважному втіленні винаходу, КЗ у формулі 15 є Н, галогеном або (С--Св)алкілом
В іншому переважному втіленні винаходу, К'/ у формулі 15 є (С.-Св)алкілом, (Со-Св)алкенілом або (С.-С)алкінілом.
В особливо переважному втіленні винаходу, сполуку вибирають з групи, яка містить:
З-Хлор-1-метил-5-К4-трифторметилбіфеніл-2-карбоніл)аміно|-1Н-індол-2-карбонової кислоти (2-оксо-1 70. -феніл-2-(проп-2-ініламіно)етиліамід;
З-Хлор-1-метил-5-(4-трифторметилбіфеніл-2-карбоніл)аміно|-1Н-індол-2-карбонової кислоти (2-(ізопропіламіно-2-оксо-1-фенілетиліамід;
З-Хлор-1-метил-5-(4-трифторметилбіфеніл-2-карбоніл)аміно|-1Н-індол-2-карбонової кислоти (2-оксо-1-феніл-2-(пропіламіно)етилі|амід;
З-Хлор-1-метил-5-Іметил-(4-трифторметилбіфеніл-2-карбоніл)аміно|-1Н-індол-2-карбонової кислоти (2-(етиламіно)-2-оксо-1-фенілетилі|амід;
З-Хлор-1-метил-5-Іметил-(4-трифторметилбіфеніл-2-карбоніл)аміно|-1Н-індол-2-карбонової кислоти (2-(ізопропіламіно-2-оксо-1-фенілетіл|амід; 5-КБіфеніл-2-карбоніл)аміно|-3-хлор-1-метил-1Н-індол-2-карбонової кислоти |2-оксо-1-феніл-2-(пропіламіно)етиліамід; і 5-КБіфеніл-2-карбоніл)аміно|-3-хлор-1-метил-1Н-індол-2-карбонової кислоти (2-(ізопропіламіно-2-оксо-1-фенілетиліамід.
У втіленні винаходу, КЗ ії К" у формулі 16 узяті разом з атомом азоту доя кого вони приєднані утворюють (С,-Со)гетероцикліл, де гетероцикліл є, необов'язково, заміщеним, незалежно, 1 або 2 замісниками, що с незалежно вибирають з (С1-Св)алкілу, (Со-Св)алкенілу, (Со-Св)алкінілу і трифторметилу. У його переважному (3 втіленні, гетероцикліл вибирають з піролідинілу, піперидинілу, морфоліно і тіоморфоліно. В його особливо переважному втіленні, гетероцикліл є піролідинілом або морфоліно.
Представлений винахід також стосується сполук формули 2: о (ве - |в їй п у Кк 8 се
М М (Кв ви д! І | у о 2 ; м. рещ ру, з о сМ'як « 24 ші с "з або їх фармацевтично прийнятної солі, де:
В" є замісником в 5 або 6 положенні формули 2 і має структуру: 10 - Кк (5! ач х .
Ф в" З р- з
ФО" ( | 4 й чн т є цілим числом від 0 до 5; п є цілим числом від 0 до З; о р є цілим числом від 0 до З;
Ї є-С«ОМ(ВЗ-; о Х є М або С(ВУ); 2, 8, в", вл Її ВЗ кожен, незалежно, вибирають з галогену, ціано, нітро, азидо, аміно, гідрокси, 60 (С.-С)алкілу, (Со-Св)алкокси, метокси, (С4-Св)алкокси(Сі-Св)алкілу, моно-, ди- або три-галоген(Со-Св)алкілу, перфтор(Со-С)алкілу, трифторметилу, трифторметил(С.-Св)алкілу, моно-, ди- або три-галоген(Со-Св)алкокси, трифторметил(С.-СБ)алкокси, (С4-Св)алкілтіо, гідрокси(С.-Св)алкілу, (Сз-Св)циклоалкіл(СВУВ У), (С.-Со)алкенілу, (Со-Св)алкінілу, (С4-Св)алкіламіно, (С.4-Св)діалкіламіно, аміно(С-4-Св)алкілу, «(свеве)Ммвав я, 65 -С(0)МВеВ"Я, -Мв с(0В7?, -МА ОВ" «сн-МОов"б, «МА с(ООв5, «МА (ОВ, -с(0)875, -с(8)А, -с(Ф)ов я, -ос(ОВ"», -ВОоМвев", -8(0У8 Р або «Се )8(0)В 5;
кожен ВЗ і Е? є, незалежно, Н або (С4-Св)алкілом;
В: є Н або В"; кожен 4 є, незалежно, цілим числом від 0 до 6; кожен | є, незалежно, 0, 1 або 2;
ВЗ є Н, галогеном, (С4-Св)алкілом або моно-, ди- або три-галоген(С.4-Св)алкілом; кожен г є, незалежно, цілим числом від 2 до 5; кожен ії є, незалежно, цілим числом від 1 до 6; 5 її в? кожен є, незалежно, Н, (С.-Св)алкілом, (Сз-Св)циклоалкілом, -С(О)В'5, -С(5)К У, -(СВ2ВУ) О(С.-Свалкіл), «СВ (С.-Свалкіл), «СВУ С(ОВ Я, «СВУ В З або -80оВ 5;
Вб є ОН, (Сі-Св)алкілом, (Сз-Св)циклоалкілом, -С(0О)К'З, -с(8)К8, 0 «(СсВеВь)О(С.-Свалкіл), -свеве)5(С.-Свалкіл), -«свавк У С(ОВ 5, «Са З або -50о8 75; у є цілим числом від 0 до 5;
В є (С4-Св)алкілом, (Со-Сев)алкенілом, (Со-Се)алкінілом, -«стев»)цО(С.-Свалкіл), -стеве)8(С-Свалкіл); (С.3-Св)циклоалкілом, -Ф(ФВ 5, -С(8)8 75, «сВев У) СОВИ, (сСВгвУ)С(5)В 5, (СВУ)? або -8028 75; або В є фенілом, піридилом, феніл-77- або піридил-7 -, необов'язково, заміщеним від одного до п'яти разів замісниками, що незалежно вибирають з В 72; або Кб ї К" узяті разом з атомом азоту до якого вони приєднані утворюючи (С /4-Сіо)гетероцикліл, де гетероцикліл є моноциклічним; де алкільний, циклоалкільний і гетероциклільний замісники згаданих вище МК і В" груп є, необов'язково, заміщені, незалежно, 1-3 замісниками, що незалежно вибирають з галогену, ціано, нітро, трифторметилу, трифторметокси, азидо, -ОК"», -С(0)875, -С(0О"5, -оОС(ОВ'», -МВ'Ис(0875- , -С(О)МКаВ", -МеВ, і сч дв МА "ОК", С.-Свалкілу, Со-Свалкенілу і Со-Свалкінілу; і 29 є фенілом, піридилом, феніл-77- або піридил-72-, де феніл або піридил є, необов'язково, заміщеними о від одного до п'яти разів замісниками, що незалежно вибирають з ее 77 є -8(0)), -О-, (СВК) або (ОЦСВВР (ОС; м є, незалежно, цілим числом від 1 до 6; | «в) кожен К є, незалежно, 0 або 1; «со або В'б є ОК", де К"/ є (С.і-Свб)алкілом, (С.4-Св)алкокси(С.-Св)алкілом, моно-, ди- або три-галоген(С.-С)алкілом, перфтор(Со-Сл)алкіломом, трифторметил(С--Св)алкілом, гідрокси(С.-Св)алкілом, ісе) (Сз-Св)циклоалкіл(СКУВ Р) у, (Со-Св)алкенілом або (Со-Св)алкінілом; юю кожен Б'є, незалежно, Н, (Сі-Св)алкілом, (Сз-Св)циклоалкілом, -С(0О)В'5, 00 -с(83)В 5, м -«свевуо(С.-Свалкіл), «СВ 2) (С 4-Свалкіл), «СВУ С(ОВ 5, (СВУВУ)УВ З або -Б0»8 75; кожен в'я є, незалежно, Н, (С4-Св)алкілом, (С3-Св)циклоалкілом, трифторметилом, трифторметил(С.-С)алкілом, де алкільні замісники згаданих вище ВК" груп є, незалежно, необов'язково, « заміщеними 1-3 замісниками, що незалежно вибирають з С.--Свалкілу, С--Свалкокси, аміно, гідрокси, галогену, ціано, нітро, трифторметилу і трифторметокси; т с і де будь-який із згаданих вище "алкільних", "алкенільних" або "алкінільних" замісників, що містить СН з ч» (метил), СН» (метилен) або СН (метин) групу, яка не є заміщеними галогеном, 5О або ЗО», або приєднаною до " атому М, О або 5, необов'язково, несе на згаданій метильній, метиленовій або метиновій групі замісник, що вибирають з групи, яка містить галоген, -ОБ2, -582 і -МЕУЕе,
У втіленні винаходу, Х у формулі 2 є С(КЗУ). їх В іншому втіленні винаходу, І. у формулі 2 є приєднаним до 2 положення В і до 5 положення формули 2. 1 В іншому втіленні винаходу, у є 1 або 2. б В іншому втіленні винаходу, КО у формулі 2 є фенілом приєднаним до З положення БК", де фенільний замісник КО є, необов'язково, заміщеним від одного до п'яти разів замісниками, що незалежно вибирають з ей б В іншому втіленні винаходу, Б" у формулі 2 є феніл-7", де фенільний замісник є, необов'язково, заміщеним «2 від одного до п'яти разів замісниками, що незалежно вибирають з В 2, У його переважному втіленні, 7 є -(СВев
В іншому втіленні винаходу, КЗ у формулі 2 є Н або (С.-С.далкілом. 29 В іншому втіленні винаходу, вуглець позначений "а" у формулі 2 має (5) конфігурацію.
ГФ) В переважному втіленні винаходу, К "З у формулі 2 є трифторметилом.
Ге В іншому переважному втіленні винаходу, ЕЗ у формулі 2 є Н, галогеном або (С4-Св)алкілом.
Винахід також стосується способу одержання сполуки формули 1, який включає утворення амідного зв'язку во між сполукою формули АВ1: б5
2 4 10 КК) Кк "/ й о
ТЕХ я 114д..13 І- дв; (ф) 6 М / " 10 р 4 нт І З в? 15 ; . і сполукою формули С: 20 ( )т с; і с зв о ьо а (о)
Я мдв (ав) «со е пе. | | Ге) т є цілим числом від 0 до 5; п є цілим числом від 0 до З; ІС о) р є цілим числом від 0 до З; м атом азоту аміду -«С(О)М(ВЗ)- вище є приєднаним до 5 або 6 положення індолу;
Х є М або С(ВК2), де ВЕ є Н або В"; 2, 8 в", в, ВЗ Я кожен, незалежно, вибирають з галогену, ціано, нітро, азидо, аміно, гідрокси, « (С.-С)алкілу, (Со-Св)алкокси, метокси, (С4-Св)алкокси(Сі-Св)алкілу, моно-, ди- або три-галоген(Со-Св)алкілу, перфтор(Со-С/)алкілу, трифторметилу, трифторметил(С.-Св)алкілу, моно-, ди- або три-галоген(Со-Св)алкокси, - с трифторметил(Сі-Св5)алкокси, (С4-Св)алкілтіо, гідрокси(С.-Св)алкілу, (Сз-Св)циклоалкіл(СВУВ У)», » (С.-Со)алкенілу, (Со-Св)алкінілу, (С4-Св)алкіламіно, (С.4-Св)діалкіламіно, аміно(С.4-Св)алкілу, «свеве)МваВ -Фв(о)мвев", «Ме С(0)8, «МА"ОвВ"В, -СНАМОв"я, -МА'"с(0)0в", «МА 8(0)8, (ОВ, «(ВА У, 415 -СКФОв 5, -оОсС(ОВ», -ВОоМвеВ, -(О)В"? або «скеве) (ОА; -І кожен КЗ і Е? є, незалежно, Н або (С.-Св)алкілом; кожен 4 є, незалежно, цілим числом від 0 до 6; 1 кожен | є, незалежно, 0,1 або 2;
Ге») ВЗ є Н, галогеном, (С-4-Св)алкілом або моно-, ди- або три-галоген(С4-Се)алкілом; бу 0 В є ОН, (Сі-Св)алкілом, (Са-Св)циклоалкілом, -С(0О)К7?, -сС(8)85, 0 «(СВУ О(С.-Свалкіл), -(сВеВеуВ(С.-Свалкіл), «СТВ СОВИ, «се е) В», -ВОА З або «СВ2вВе)у-фенілом, де фенільний замісник с є, необов'язково, заміщеним від одного до п'яти разів замісниками, що незалежно вибирають з В; кожен г є, незалежно, цілим числом від 2 до 5; кожен ії є, незалежно, цілим числом від 1 до 6;
ВУ, кб ії ВО кожен є, незалежно, Н, (С.і-Св)алкілом, (Сз-Св)циклоалкілом, -С(О)В5, -С(8)В У,
ГФ) -«свевуО(С.-Свалкіл), «СВ 2) 8(С.-Свалкіл), «Свв С(ОВ, «(«СВ2ЕУ) ВЗ або -Б0ОоВ 5;
ГІ В' є фенілом, піридилом, феніл-77- або піридил-7 -, де феніл або піридил є, необов'язково, заміщеним від одного до п'яти разів замісниками, що незалежно вибирають з В; во 7 є-805- або «СВК, -;
М є, незалежно, цілим числом від 1 до 6;
ВО є фенілом, піридилом, феніл-77- або піридил-7"-, де феніл або піридил є, необов'язково, заміщеним від одного до п'яти разів замісниками, що незалежно вибирають з ВЗ; 22 є-8(0)7, -О-, «СТВ, або «ОЖ(СТВУ ОЖ(СВУВ-; бо м є, незалежно, цілим числом від 1 до 6;
кожен К є, незалежно, 0 або 1; кожен К"" є, незалежно, Н, (С.4-Св)алкілом, (Сз-Св)циклоалкілом, -С(О)В 79, -С(5)В 5, (СКВЕРУ О(С.-Свалкіл), (СВУ (С.-Свалкіл), «СВ С(ОВ Я, «СВ2В2УВ З або -8028 75; кожен д'о є, незалежно, Н, (С4-Св)алкілом, (С3-Св)циклоалкілом, трифторметилом, трифторметил(С.-С)алкілом, де алкільні замісники згаданих вище ВК" груп є, незалежно, необов'язково, заміщеними 1-3 замісниками, що незалежно вибирають з С.--Свалкілу, С--Свалкокси, аміно, гідрокси, галогену, ціано, нітро, трифторметилу і трифторметокси; і де будь-який із згаданих вище "алкільних", "алкенільних" або "алкінільних" замісників, що містить СН з (метил), СН» (метилен) або СН (метин) групу, яка не є заміщеними галогеном, ЗО або 505, або приєднаною до атому М, О або 5, необов'язково, несе на згаданій метильній, метиленовій або метиновій групі замісник, що вибирають з групи, яка містить галоген, -ОВ2, -582 і -МВУВ; і 19 вибирають з (ї) карбонової кислоти або її солі, (ї) активованої форми карбонової кислоти або (її) альдегіду.
У втіленні, карбонову кислоту, необов'язково, активують іп зйшШ, використовуючи способи добре відомі з літератури. Згаданий вище процес позначається тут як "Процес І" Процес | є прийнятним для, і забезпечує, спосіб одержання кожного з втілень, переважних втілень, більш переважних втілень і особливо переважних втілень сполуки формули 1, а детального повторення якого не приводиться для краткості. Способи одержання амідних зв'язків добре відомі з літератури, деякі приклади яких представлені тут.
У втіленні, використовувана форма аміну С може, необов'язково, бути у формі солі з будь-якою кислотою, що є сумісною з наступними варінтами процесу, і може, крім того, або, необов'язково, бути розчинена у сумісному розчиннику або суміші розчинників.
У втіленні, використовувані форми карбонової кислоти (або її сіль) АВІ і аміну С (або її сіль), сч необов'язково, включають сольвати і гідрати.
У втіленні Процесу І, амідний зв'язок між АВІ1 і С утворюють об'єднанням АВТ. С і РУВгоР (приблизно Тек) в (о) придатному неводному розчиннику, з наступним додаванням діїзопропілетиламіну (2-Зек). У переважному втіленні, переважним розчинником є метиленхлорид або ДМФА. В більш переважному втіленні Процесу І, розчинником є метиленхлорид. В іншому переважному втіленні, Процес | також включає перемішування або о збовтування одержаної суміші при кімнатній температурі протягом часу від приблизно 30 хвилин І| приблизно 24 години. В іншому його переважному втіленні, Процес | також включає видалення розчинника і очищення |се) продукту за допомогою ТШХ або флеш хроматографії використовуючи етилацетат/гексан як розчинник «со елюювання.
В іншому втіленні Процесу І, амідний зв'язок між АВ, де І 7 є альдегідом, переважно С(О)Н, і С утворюють за о
Зв Допомогою способу (тут "альдегідний процес") який включає (а) взаємодію АВІ альдегіду з С в присутності ї- кислоти, переважно оцтової кислоти, в придатному розчиннику, переважно метиленхлориді, далі (б) додавання
Ммав(ОАс)зН і хлороформу. В переважному втіленні альдегідного процесу, сполуку формули 1 очищають від органічного шару, переважно за допомогою флеш хроматографія використовуючи метанол/хлороформ. В наступному втіленні альдегідного процесу, АВТ альдегід одержують за допомогою (ії) об'єднання сполуки « формули АВІ, де 192 є карбоновою кислотою, переважно -СООН, з гідрохлордною сіллю ей) с М,О-диметилгідроксиламіну і РУВтоР в придатному розчиннику; з наступним (ії) додаванням діізопропілетиламіне ц і (ії) обробки одержаного М,О-диметилгідроксиаміду ОРІВАЇ. в придатному розчиннику, з утворенням відповідного "» альдегіду. У переважному втіленні альдегідного процесу, переважним розчинником на стадії (і) є метиленхлорид.
В іншому переважному втіленні альдегідного процесу, переважним розчинником на стадії (ії) є ТГФ.
У переважному втіленні Процесу І, далі згадується як "Процес 1С", для якого використовується карбодіїмід, -| амідний зв'язок між АВІ і С, де ЇЇ 97 є карбоновою кислотою, одержують шляхом (а) об'єднання АВІ з сл карбодіїмідом і каталізатором, наприклад, гідрат 1-гідроксибензотриазолу ("НОВЕ), в придатному неводному розчиннику, і (б) додавання триетиламіну і С до суміші стадії (а). В більш переважному втіленні Процесу 1С,
Ге) карбодімідом є ЕС, тобто, 1-ІЗ--диметиламіно)пропіл|-3-етилкарбодііміду гідрохлорид, і навіть більш б 50 переважно, розчинником є метиленхлорид. В іншому втіленні, Процес 1С також включає, принаймні, друге додавання триетиламіну. В іншому втіленні, Процес 1С також включає, принаймні, друге додавання 62 триетиламіну, необов'язкво, з наступним додаванням карбодіїміду. В іншому втіленні Процесу 1С, сіль кислоти
АВІ використовують на стадії (а). Переважно, сіллю є найтрієва сіль, тобто, 9 є -С(0)О' Ма", і більш переважно, сіллю є калієва сіль, тобто, І 9 є -С(О)О'К", і особливо переважно, сіллю є калієва сіль, тобто, 12 є -ФЩ(ФОО'К", що кристалізується як 2,5 мольний гідрат. В ще одному його наступному втілені, сіль кислоти АВ1
ГФ) спочатку обробляють водною кислотою серед об'єднанням з іншими компонентами на стадії (а); в цьому кю втіленні, обробка водною кислотою призводить до осадження вільної кислоти як твердої речовини, яку збирають для використання на стадії (а). У переважному втіленні стадії обробки кислотою, сіль кислоти АВ1 обробляють водною кислотою доводячи рН до від приблизно З до приблизно 4, при нагріванні. В більш переважному втіленні, 60 сіль кислоти обробляють інертною мінеральною кислотою, більш переважно концентрованою водною хлорводневою кислотою, або, альтернативно, інертною органічною кислотою, переважно безводною і більш переважно метансульфоновою кислотою, до стадії (а). В ще одному наступному втіленні, сполуку формули 1 очищають за допомогою (а) промивання насиченим водним гідрокарбонатом натрію, (б) промивання водною кислотою, переважно, хлорводневою кислоти, і (в) промивання водою, для одержання очищеної сполуки бо формули 1 в неводному розчиннику. В ще одному наступному втіленні, неводним розчинником є заміщення аміл ацетатом, аміловим спиртом, сумішшю метанолу або ацетонітрилу з діззопропіловим етером, або переважно сумішшю пропан-2-олу і трет-бутилметилового етеру, за допомогою дистилювання, і розчин охолоджують для осадження твердої речовини, наприклад, поліморфів, сполуки формули 1. Переважно, розчин сполуки формули 1 в сумішах пропан-2-олу і трет-бутилметилового етеру затравлюють бажаною твердою формою для полегшення осадження бажаної твердої форми.
В іншому втіленні згаданого вище процесу, амідний зв'язок між АВІ і С одержують шляхом (а) реакції кислоти з 1,1-карбонілдіїмідазолом для утворення її ацилімідазоліду, тобто, одержуючи наприклад, Ї 9 - -ФЩ(03Х(1-С3НаМ»), і (6) реакції імідазоліду АВІ з С, переважно в присутності придатної основи. В цьому 70 Втіленні, спостерігається деяка рацемізація хірального центру "а" в (5)-фенілгліцинових похідних, таким чином, коли бажане збереження стереохімії, застосування імідазолідної реакції є менш переважним, ніж інші втілення описані вище. Переважні процеси винаходу зберігають стереохімію фенілгліцинової групи.
У переважному втіленні кожного з втілень Процесу І і Процесу ІС, ВЕ? є воднем, КЗ є воднем, К' є бензилом, т, п і р всі є 0, і вуглець позначений "а" у формулі С має (5) конфігурацію. В іншому переважному втіленні 75 Процесу І, амідний зв'язок між АВ1 і С утворюється як показано в Прикладі 45, стадія (є).
У переважному втіленні Процесу 1С, В є метилом, В? є воднем, Б' є метилом, В' є бензилом, т є 0 і вуглець позначений "а" у формулі С має (5) конфігурацію і амідний зв'язок між АВ1 і утворюється як показано в
Прикладі 44, стадія (е).
Додаткові втілення способів утворення амідних зв'язків процесів цього винаходу описані в Прикладах, і зрозуміло, що кожне з втілень ілюструється як описано нижче і призначене для включення в межі процесів цього винаходу.
В наступному втіленні згаданих вище процесів, сполуку формули АВ1 одержують за допомогою способу, який включає утворення амідного зв'язку між сполукою формули А: с в"? о я В'Х їй (А і. А Ф р сл, со
ІС) і сполукою формули В1: і - 2 4 т в т / «
М ші с в 1.
І» НМ ру В; 9 - Кк 5 до
Ме ! ! . ! де 19 є карбоновою кислотою і 12 є (С.-Св)алкіловим естером карбонової кислоти, і Б2-К/! є такими як (2) визначено вище. о У втіленні, амідний зв'язок між А і В1 утворюють за допомогою способу, що включає (а) об'єднання А і В1 з придатною основою, наприклад ОІЕА, карбодіїмід, наприклад, ЕОС.НСЇІ, і каталізатором, наприклад НОВТ, в органічному розчиннику, наприклад ДМФА, з наступною (б) відгонкою легких компонентів, (г) розділенням між органічним розчинником і розведеною водною кислотою, (д) заміщення шляхом дистиляції розчинника на нерозчинник, наприклад, трет-бутилметиловий етер, дііззопропіловий етер або пропан-1-ол, і (д) виділення (Ф. продукту АВ1-е шляхом фільтрування. ко В іншому втіленні, амідний зв'язок між А і В1 одержують за допомогою способу, що включає (а) об'єднання А з хлоруючим агентом, наприклад, оксалілхлоридом або переважно тіонілхлоридом, у сумісному розчиннику, бо наприклад, толуол, ацетонітрил або 1,2-дихлоретан, в присутності каталізатора для одержання хлориду кислоти, тобто, А, де І 2-С(ОСІ, (б) необов'язкове, видалення надлишку реагенту перегонкою, (в) об'єднання хлориду кислоти з В1 в присутності придатної основи, наприклад, ОІЕА, в сумісних розчинниках, наприклад, ОСЕ, толуол,
ЕОАс, ацетонітрил і їх суміші, з наступним (г) виділенням продукту АВ1-е як описано в попередньому втіленні, або переважно шляхом фільтрування неочищеного продукту з реакційної суміші, і ресуспендування б5 Неочищеного продукту в придатних нерозчинниках, переважно в сумішах водного пропан-2-олу, перед фільтруванням.
Переважна риса згаданого вище втілення полягає у використанні каталізу при одержанні хлориду кислоти, тобто, А, де І 9-С(0)СІ, для запобігання утворення відповідних симетрично карбоксильованого ангідриду.
Переважними каталізаторами є третинні аміди, наприклад, ДМФА і ОМАС, або піридини, наприклад, піридин або
ОМАР або їх суміші. Більш переважними каталізаторами є третарилбензаміди, наприклад, М,М-диметилбензамід.
Навіть більш переважними каталізаторами є М-алкіллактами, наприклад, М-метилпіролідинони. Каталізаторами будуть солі заліза і тетраалкілсечовини, наприклад, тетраметилсечовина, що добре відомі з літератури.
Винахід також стосується сполуки формули АВ1 їх КЕ ї ВУ й / в о М - (с АВ1; й й М (7) -еВ і в 5 9 з ч- биих к і де КЗ є Н, галогеном або (С4-Св)алкілом, Вл і 29 кожен є, незалежно, Н або (Сі-Св)алкілом; т, п, і р всі є сч 0, Ко є фенілом, необов'язково, заміщеним від одного до п'яти разів ВК З групами і 12 є карбоновою кислотою або її сіллю. У переважному втіленні, Ї7 є СООН. В іншому переважному втіленні, 19 є сіллю карбонової і) кислоти, переважно ІЗ є натрієвою сіллю карбонової кислоти, тобто, -СООМа", більш переважно ІС є калієвою сіллю карбонової кислоти, тобто, -СОО'К", і особливо переважно ІЗ є калієвою сіллю карбонової кислоти, тобто, -СОО К", що кристалізується як 2,5 мольний гідрат. У переважному втіленні сполука формули АВІ, ВЗ є
НН або галогеном, В" є метилом, етилом або пропілом; т, пі р всіє 0, і ВО є фенілом, необов'язково, заміщеним «я однією або двома КЗ групами. В більш переважному втіленні, КЗ є Н і БК? є метилом. В іншому більш : : в3 4 ро : ' : : 13 ісе) переважному втіленні, КУ є Н, К" є метилом і К"" є фенілом, необов'язково, заміщеним однією К'" групою. В особливо переважному втіленні, ВЗ є Н, В" є метилом і КО є фенілом заміщеним однією трифторметильною КО зв Групою. В особливо переважному втіленні, трифторметильна група знаходиться в 4" положенні біфенільної групи чн утвореної ВЗ і фенілом до якого вона приєднана.
Винахід також стосується сполуки формули АВ1-е, де К2-К"! є такими як визначено вище для сполуки АВІ, і
Ге є естером карбонової кислоти. У втіленні, естер є алкіловим естером, переважно (С4і-Св) алкіловим естером « або його алкілзаміщеною варіацією. У переважному втіленні, І 2 є етиловим естером карбонової кислоти, тобто, 40. -С(ФОСН.СН». В іншому переважному втіленні, І Є є метиловим естером карбонової кислоти, тобто, -(О)ОСН». З с Винахід також стосується способу одержання сполуки формули С а . и? 8 т (Кк т 1 (о) с ' --
ФО в о с КМ а зв ЧК ко або її стереоізомеру, який включає взаємодію аміну формули НМАЗУВ " з сполукою формули 60 б5 й І. (Кк
Є
70 в мате гій де К" є Н або захисною групою.
У втіленні, захисною групою є трет-бутилоксикарбоніл ("ВОС")М В іншому втіленні, процес проводять об'єднуючи С" з каталізатором, наприклад НОВІ, і карбодімідом в придатному розчиннику, і додаючи амін
НМКОВ7, У переважному втіленні, карбодіїмідом є М,М'-дициклогексилкарбодіїмід. В іншому переважному втіленні, карбодіімідом є ЕОС. В іншому переважному втіленні, переважним розчинником є дихлорметан. У переважному втіленні, суміш С, аміну НМЕОВ 7, НОВІ і карбодіїміду перемішують приблизно від 30 хвилин до 24 годин перед наступною обробкою. У втіленні, наступна обробка включає обробку водою, що дає сполуку формули С. У переважному втіленні, аміном НМЕЗВ' є М-метилбензиламін, тобто, КУ є метиломі ВК! є с бензилом. В іншому переважному втіленні, КР є ВОС і амін є М-метилбензиламіном, і в більш переважному (5) втіленні, одержану сполуку формули С, (трет-бутил (К5)-2-Ібензил(метил)аміно)|-2-оксо-1-фенілетилкарбамат), обробляли трифтороцтовою кислотою і триетилсиланом в дихлорметані, з наступною обробкою водою, що забезпечує (К5)-М-бензил-М-метил-2-фенілгліцинамід. В особливо переважному втіленні, КР є ВОС і амін є
М-метилбензиламіном, і в більш переважному втіленні, одержану оптично збагачену сполуку формули С, Ф (трет-бутил (5)-2-Ібензил(метил)аміно)|-2-оксо-1-фенілетилкарбамат), обробляють концентрованою со хлорводневою кислотою в пропан-2-олі, з наступним осадженням о моногідрату гідрохлориду (5)-М-бензил-М-метил-2-фенілгліцинаміду з сумішей пропан-2-олу і трет-бутил метилового етеру, що призводить до збільшення ступеня оптичної чистоти. ю
Сіль фенілгліцинаміду можна одержати, наприклад, шляхом обробки аміду, наприклад, (258)-М-бензил-М-метил-2-фенілгліцинаміду, ди(о-толуоїл)-і-винною кислотою в придатному розчиннику, /ї- наприклад етилацетаті, з одержанням ди(о-толуоіїл)-І -тартратної солі, наприклад, (к5)-М-бензил-М-метил-2-фенілгліцинаміду. Тартратні солі фенілгліцинамідів можна зруйнувати одержавши амід, який можна очистити як гідрохлоридну сіль. «
В іншому втіленні, рацемічні сполуки формули С можна розділити за допомогою селективного осадження одного з енантіомерів у вигляді його солі з оптичнозбагаченою хіральною кислотою, багато прикладів якої т с відомі з літератури, з придатних розчинників, наприклад, метанол і етанол. Такі оптично збагачені хіральні "» кислоти можуть бути природніми або синтетичними. Осаджені солі можуть бути гідратами або сольватами. " У переважному втіленні, (К5)-М-бензил-М-метил-2-фенілгліцинамід обробляють ди(о-толуоіл)-І -винною кислотою в метанолі при 2020. Осаджену сіль фільтрують і промивають метанолом, тоді висушують одержуючи (5)-М-бензил-М-метил-2-фенілгліцинаміду ди(о-толуоіл)-І-тартрат з 92,795 д.е. (хіральна ВЕРХ). Цей матеріал - ресуспендують в гарячому о метанолі, фільтрують, промивають і висушують одержуючи с (5)-М-бензил-М-метил-2-фенілгліцинаміду ди(о-толуоіїл)-І -тартрат з 9995 а.е. (37905 загальний вихід).
Діастереомернозбагачені солі одержані як описано в попередніх втіленнях можна розкласти на
Ме, оптичнозбагачені вільні аміни С, наприклад, (5)-М-бензил-М-метил-2-фенілгліцинамід, який можна переважно
Ге» 20 очистити за допомогою кристалізації як є або шляхом одержання солі з нехіральною кислотою в присутності придатних розчинників, наприклад, осадження гідрохлориду (5)-М-бензил-М-метил-2-фенілгліцинаміду з сумішей о пропан-2-олу і трет-бутилметилового етеру.
В іншому втіленні, рацемічну сполуку формули С можна розділити використовуючи селективну перекристалізацію її солі з оптичнозбагаченою хіральною кислотою, наприклад, 59 (К8)-М-бензил-М-метил-2-фенілгліцинаміду ди(о-толуоїл)-І -тартрат, одержану як описано вище, з придатного
Ф! розчинника, Кк! одержанням діастереомернозбагачених солей, наприклад, (5)-М-бензил-М-метил-2-фенілгліцинаміду ди(о-толуоїл)-І-тартрату. Розкладання цих солей вивільнює де оптичнозбагачені вільні аміни формули С, які можуть бути переважно виділені і використані як гідрохлоридна сіль, наприклад (5)-М-бензил-М-метил-2-фенілгліцинаміду гідрохлорид. 6о В іншому втіленні, коли оптичнозбагачені сполуки С є переважними, небажаний енантіомер сполуки С можна використати повторно шляхом рацемізації. В більш переважному втіленні, в рацемізації використовують маткові розчини з розділень описаних, які кип'ятять із зворотнім холодильником в присутності каталітичної кількості карбонільної сполуки, наприклад, 2-хлорбензальдегід, що дозволяє виділити другу порцію діастреомерно збагачених солей, що містять бажану енатіомерну сполуку с, наприклад бо (5)-М-бензил-М-метил-2-сренілгліцинаміду ди(о-толуоїл)-І-тартрат з 9295 а.е. в приблизно 5095 вмістом розчиненої речовини в початкових етанольних маткових розчинах. В наступному більш переважному втіленні, каталізовану рацемізацію проводять при придатні температурі і концентрації іп зйи під час розділення в придатному розчиннику, перед виділенням першої порції продукту; це "динамічне розділення" дає першу порцію продукту, що є значно більшою за 5095 що забезпечуються традиційним розділенням солі. Динамічне розділення відоме з літератури, але розглядається як далеке від тривіального і високосубстратно залежне.
В ще одному іншому втіленні способу одержання оптичнозбагаченої сполуки формули С, гомохіральну амінокислоту, наприклад, (5)-І-2-фенілгліцин, перетворюють у відповідний М-карбоксиангідрид, наприклад (5)-4-феніл-1,3-оксазолідин-2,5-діон, використовуючи способи відомі з літератури, який може бути об'єднаний з 70 аміном, наприклад, М-метилбензиламін. Одержану суміш потім піддають обробці водою, одержуючи оптичнозбагачений аміноамід, наприклад, (5)-М-бензил-М-метил-2-фенілгліцинамід, який може бути розділений як є або як придатна сіль.
Винахід також стосується способу одержання сполуки формули 2, який включає: (а) утворення амідного зв'язку між сполукою формули А і сполукою формули 82: 15 тк п У
М с . 20 | і. Во ' в Кк с 25 (8) і (б) утворення амідного зв'язку між продуктом стадії (а) і сполукою формули С; де 2, З, ЕР, Іс, у ід С є такими як визначено вище.
Винахід також стосується способу одержання сполуки формули 2, який включає утворення амідного зв'язку ав 30 Між сполукою формули АВ2 (Се)
ВУ Ф п у ів) 35 м. с
М дв2;
З в? їх 41 М - 11 І
От в? г» вх і сполукою формули С; де ВК, КЗ, КУ, 70, В" і у є такими як визначено вище. Винахід також стосується і способу одержання сполуки формули 16, де Х є 5 або О, який включає: 4! (а) утворення амідного зв'язку між сполукою формули АВЗ:
Ф 2 ще КУ о 1 " о х 5 ф-и вва; о з ко 17 й М (вп Ї а із 60 ча их й і сполукою формули С, де Х' є 5 або 00, і 6Е (б) утворення амідного зв'язку між продуктом стадії (а) і сполукою формули С, де сполука формули А і сполука формули С є такими як визначено вище.
Винахід також стосується способу одержання сполуки формули 15, де Х " є 5 або О, який включає: (а) утворення амідного зв'язку між сполукою формули ВЗ і сполукою формули С; і (б) утворення амідного зв'язку між продуктом стадії (а) і сполукою формули А, де А, ВЗ і С є такими як визначено вище.
Зрозуміло, що способи одержання описані тут, що включають сполуки формули 1, 15 і 2, їх різні втілення і синтетичні попередники або проміжні сполуки не обмежуються тільки показаними.
Сполуки цього винаходу є корисними як інгібітори МТР/АровВ.
Терміни "сполука(и) формули 1", "сполука(и) формули 16р", "сполука(и) формули 2", і т.ї. включають сполуку формули 1 (або 165 або 2, відповідно) як тут визначено і всі втілення, переважні втілення, більш переважні 70 втілення і особливо переважні втілення таких сполук, включаючи сполуки названі або приведені тут, кожна з яких є особливо переважним втіленням сполук визначених формул. Посилання на "сполука винаходу" означає охоплення будь-яких сполук формули 1, формули 15 або формули 2 як ці терміни визначено вище. Відповідно, посилання на "сполука винаходу" у поєднанні з будь-яким з втілень, переважними втіленнями, більш переважними втіленнями або особливо переважними втіленнями композицій, процесів і способів винаходу 75 описаних тут, також як і втілень, що відносяться до солей, поліморфів, сольватів, гідратів, проліків і ізотопічномічених похідних сполук винаходу, стосується будь-якої з сполук формули 1 (або 16 або 2, відповідно) як визначено вище, тобто, будь-яких втілень, переважних втілень, більш переважних втілень або особливо переважних втілень сполук, особливо сполук названих або приведених тут.
Цей винахід також стосується солей, поліморфів, сольватів і гідратів сполук винаходу, також як і солей, поліморфів, сольватів і гідратів синтетичних попередників кожної з сполук винаходу. Винахід стосується поліморфів сполуки формули 1, де К!-К8 є такими як визначено вище, що мають рентгенограми на порошку по суті такі ж самі, що і показані на будь-якій з Фіг.1, 3, 4, і 5. Зрозуміло, що деяка ступінь шуму характерна при генеруванні дифракційної картини, тобто, інтенсивності піків відрізняються від вихідних згідно з способами відомими з літератури. У переважному втіленні, сполука є с (5)-М-2-І(бензил(метил)аміно)|-2-оксо-1-фенілетил)-1-метил-5-І4-(трифторметил)|1,1"-біфеніл|-2-карбоксамідо!|-1 о
Н-індол-2-карбоксамідом і рентгенограма на порошку є, по суті, такою як показано на Фіг.1. В більш переважному втіленні, сполука має рентгенограму на порошку, що має піки значень 2-тета, по суті, такі ж самі, що і значення 2-тета, принаймні, десяти піків з найвищою інтенсивністю на рентгенограмі на порошку показній на Фіг.1. (ав)
У втіленні, сполука винаходу є поліморфом сполуки формули 1, що має криву диференціальної скануючої калориметрії (ДСК), по суті, такий же самий, що і показаний на Фіг.2. У переважному втіленні, сполука є ї-о (5)-М-2-І(бензил(метил)аміно)|-2-оксо-1-фенілетил)-1-метил-5-І4-(трифторметил)|1,1"-біфеніл|-2-карбоксамідо!|-1 (Се)
Н-індол-2-карбоксамідом. В більш переважному втіленні, сполука має температуру поглинання тепла, пікову температуру і характеристичний вигляд, по суті, такий же самий, що і показаний на Фіг.2. й
Термін "фармацевтично прийнятна сіль(солі)", як тут використовується, якщо не вказане інше, включає солі ї- кислотних або основних груп, що можуть бути присутні в сполуках винаходу. Наприклад, фармацевтично прийнятними солями є натрієві, кальцієві і калієві солі карбоксильних груп і гідрохлоридна сіль аміногруп.
Іншими фармацевтично прийянятними солями аміногруп є гідробромідна, сульфатна, гідрофульфатна, « фосфатна, гідрофосфатна, дигідрофосфатна, ацетатна, сукцинатні, цитратна, тартратна, лактатна, анделатна, метансульфонатна (мезилатна) і п-толуолсульфонатна (тозилатна) солі. Одержання таких солей описано нижче. - с Сполуки винаходу, що є основними, здатні утворювати широкий перелік солей з різними неорганічними і а органічними кислотами. Кислотами, що можуть бути використані для одержання фармацевтично прийнятних ,» кислотно-адитивних солей таких основних сполук винаходу є такі, що утворюють нетоксичні кислотно-адитивні солі, тобто, солі, що містять фармакологічно прийнятні аніони, такі як гідрохлоридні, гідробромідні, гідройодидні, нітратні, сульфатні, бісульфатні, фосфатні, гідрофосфатні, ізонікотинатні, ацетатні, лактатні, -і саліцилатні, цитратні, гідроцитратні, тартратні, пантотенатні, бітартратні, аскорбатні, сукцинатні, малеатні, сл гентизинатні, фумаратні, глюконатні, глюкаронатні, сахаратні, форміатні, бензоатні, глутаматні, мтансульфонатні, етансульфонатні, бензол сульфонатні, п-толуолсульфонатні і памоатні (тобто, (о) 1,1"-метилен-біс-(2-гідрокси-З3-нафтоатні)) солі. б 50 Сполуки винаходу, що є кислими за природою, здатні утворювати основні солі з різними фармакологічно прийнятними катіонами. Прикладами таких солей є солі лужних і лужноземельних металів і, зокрема, натрієві і 62 калієві солі. Цей винахід також стосується фармацетичних композицій, що містять, і способів лікування проліфератвних захворювань або ненормального росту клітин, що полягає у введенні, пролікарських засобів сполук винаходу. Сполуки винаходу, що мають вільні аміно, амідо, гідрокси або карбоксильні групи, можуть бути перетворені у їх проліки. Проліками є сполуки, в яких амінокислотний залишок або поліпептидний ланцюг з двох або більшої кількості (наприклад, двох, трьох або чотирьох) амінокислотних залишків є ковалетноприєднаним о через амідний або естерний зв'язок до вільної аміно, гідрокси або карбоксильної групи сполуки винаходу. іме) Амінокислотними залишками є, але не обмежується, 20 природними амінокислотами, що зазвичай позначають трьома літерами і також включають 4-гідроксипролін, гідроксилізин, демозин, ізодемозин, З-метилгістидин, 60 норвалін, бета-аланін, гама-аміномасляна кислота, цитрулін, гомоцистеїн, гомосерин, оорнітин і метіонінсульфон. Додаткові типи пролікарських форм також включені. Наприклад, вільні карбоксильні групи можуть бути перетворені у аміди або алкілові естери. Вільні гідроксигрупи можуть бути перетворені використовуючи групи, що включають, але не обмежуються, гемісукцинатами, фосфатними естерами, диметиламіноацетатами і фосфорилоксиметилоксикарбонілами, як показано в (Адмапседй Огид Оеїїмегу Кеміемув, 65 1996, 19, 115). Також включені карбаматні проліки гідрокси і аміногруп, також як і карбонатні проліки, сульфонатні естери і сульфатні естери гідроксигруп. Модифікування гідроксигруп як (ацилокси)метилового і
(ацилокси)етилового етеру, де ацильна група може бути алкіловим естером, необов'язково, заміщеним групами, що включають, але не обмежуються, етер, амін і карбоксильну групу, або де ацильна група є амінокислотним естером як описано вище, також включене. Проліки цього типу описані в У. Мед. Спет. 1996, 39, 10). Вільні аміни можуть бути модифіковані як аміди, сульфонаміди або фосфонаміди. Всі ці пролікарські замісники можуть включати групи, якими є, але не обмежується, етерні, аміно і карбоксильні групи.
В деяких комбінаційних терапіях з іншими агентами що знижують рівні ліпідів, такі як ті, що були описані тут нижче, наприклад, інгібітори НМО СоА редуктази, інгібітори НМО СоА синтетази, інгібітори АСАТ, інгібітори сквален синтази, і ті, сполука винаходу може, крім того, включати пролікарську форму, яка включає сполуку 7/0 формули 1, що поєднана зв'язком, що гідролізує, з іншим антираковим агентом. Ди-естерні зв'язки, наприклад, особливо корисні для цих цілей, тобто, пролікарська форма існує у формі А -С(Ф00-І1-0(0)С-А?, дед'ї А? є двома агентами, І" є лінкером, таким як метилен або інша (С4-Св) алкіленова група (сама по собі або містить фенільну або бензильну групу). Два агенти можуть обидва бути сполукою винаходу, або одна з них може бути іншим агентом корисним для лікування, наприклад, ожиріння, як тут описано. Дивіться, наприклад, патент ОБМО 75 4,342,772 - пеніциліни в ди-естерній зв'язці з інгібіторами р-лактамази. Відповідно, сполука винаходу, що має доступну карбоксильну групу забезпечує тільки один підходящий засіб утворення складних пролікарських засобів сполуки винаходу, і який охоплюється цим винаходом. Зазвичай, кислотне середовище гастроінтестинального тракту або дія ферментів в клітинах призводить до гідролізу пролікарського засобу, що вивільнює обидва агенти.
Деякі сполуки винаходу мають асиметричні центри і тому існують в різних діастереомерних формах. Всі 20 оптичні ізомери і стереоїзомери сполук винаходу і їх суміші підпадають під границі цього винаходу. Що стосується сполуки винаходу, цей винахід включає використання рацемату, однієї або більшої кількості енантіомерних форм, однієї або більшої кількості діастереомерних форм або їх сумішей. Деякі сполуки винаходу можуть існувати як таутомери, включаючи, наприклад, кето-енольні таутомери. Цей винахід стосується використання всіх таких таутомерів і їх сумішей. Ге 25 Крім того, деякі сполуки можуть проявляти поліморфізм. Зрозуміло, що представлений винахід охоплює о будь-які і всі рацемічні, оптично-активні, поліморфні і стереоізомерні форми або їх суміші, де форма або форми мають властивості корисні при лікуванні станів приведених тут далі, добре відомим з літератури як одержати оптично-активні форми (наприклад, шляхом розділення рацемічної форми за допомогою перекристалізації, шляхом синтезу з оптично-активних вихідних матеріалів, за допомогою хірального синтезуабо (2 30 шляхом хроматографічного розділення використовуючи хиральну нерухому фазу) і як визначити ефективність с лікування станів приведених тут за допомогою стандартних методик описаних тут далі.
Предметом винаходу також є мічені ізотопами сполуки винаходу, які є ідентичними згаданим сполукам (Се) формули 1, формули 16 і формули 2, але в яких один або більша кількість атомів заміщена атомом, що має ою атомну масу або масове число, що відрізняється від атомної маси або атомного числа, що зазвичай 35 зустрічається в природі. Прикладами ізотопів, які можна включити в сполуки винаходу є водень, вуглець, азот, - кисень, фосфор, сірка, фтор і хлор, такі як 2Н, ЗН, 3С, С, 715М, 7180, 170, р, 32р, 355, 18Е | З6С|, відповідно.
Сполуки винаходу і фармацевтично прийнятні солі згаданих сполук, які містять вищезгадані ізотопи і/або інші ізотопи інших атомів включені в межі цього винаходу. Деякі мічені ізотопами сполуки представленого винаходу, « наприклад такі в які включені радіоактивні ізотопи, такі як ЗН ї мс, корисні при дослідженнях лікарських З препаратів і/або в якості субстратів для дослідження розподілення в тканинах. Тритійовані, тобто, ЗН, ї с вуглець-14, тобто, "С, ізотопи є особливо переважними, що обумовлено легкістю їх одержання і детектування. :з» Крім того, заміщення важчими ізотопами, такими як дейтерій, тобто, 2Н, може мати деякі терапевтичні переваги, що обумовлюється більшою метаболітичною стабільністю, наприклад, підвищується період напіврозкладу іп мімо або зменшується доза, що потребується і, тому, в деяких випадках це може бути більш вигідніше. Мічені -І ізотопами сполуки Формули | цього винаходу і можна одержати використовуючи методики описані на Схемах і/або в Прикладах нижче, шляхом заміни неміченого ізотопом реагенту на мічений ізотопом реагент. 1 Далі приведені визначення і приклади функціональних груп, що використовуються в даному описі і пунктах б формули і приведені з ціллю ілюстрації, а не обмеження.
Термін "алкіл" означає нерозгалужені і розгалужені насичені вуглеводневі групи. Прикладами алкілів є (22) метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, трет-бутил, пентил і гексил. о Термін "циклоалкіл" означає нерозгалужені і розгалужені насичені вуглеводневі групи, що містять, принаймні, одне кільце або циклічну структуру і, якщо не вказано інше, є моноциклічними. Прикладами циклоалкілів є циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил. Прикладами циклоалкенілів є циклопропеніл, циклобутеніл, циклопентеніл, циклогексеніл і циклогептеніл.
Термін "біциклоалкіл" означає нерозгалужені і розгалужені насичені вуглеводневі групи, що необов'язково (Ф. містять один або більшу кількість подвійних або потрійних зв'язків, що утворюють, принаймні, два кільця або ко циклічні структури, де циклічні структури можуть містити один або більшу кількість спільних атомів вуглецю, тобто, охоплюються місточкові біциклічні і спіро-циклічні групи. Біциклоалкільні групи переважно містять від во 5 до 12 членів, більш переважно, від 6 до 10 членів. Переважно, кожне кільце біциклоалкільної групи містить від З до 6 членів. Прикладом біциклоалкільної групи є спіро(4.5децил. В цьому описі, термін "місточковий" коли стосується будь-якої біциклічної груп означає, що два кільця мають, принаймні, два спільні атоми; спільні атоми відомі як "місточкові" атоми. Спіробіциклічні групи, на противагу, є біциклічними групами, в яких кільця містять тільки один місточковий атом. Інші приклади біциклоалкільних груп є норборніл, в5 норборненіл, біцикло|3.1.О)гексил. Біциклоалкільні групи можуть бути в будь-якій можливій конформації, наприклад, цис, транс, ендо, екзо стосовно приєднання до них інших груп або стосовно їх замісників.
Термін "алкеніл" означає нерозгалужені і розгалужені ненасичений вуглеводневі групи, що містять, принаймні, два атоми вуглецю. Прикладами алкенільних груп є етеніл, пропеніл і ізобутеніл.
Термін "алкініл" означає нерозгалужені і розгалужені вуглеводневі групи, що містять, принаймні, один потрійний зв'язок між двома атомами вуглецю. Прикладами алкінільних груп є етиніл і пропініл, наприклад, пропін-1-іл і пропін-2-іл і пропін-З-іл.
Термін "алкокси" означає нерозгалужену або розгалужену вуглеводневу групу, приєднану через атом кисню.
Прикладами алкоксигруп є метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси, пентокси, гексокси і гептокси. 70 Термін "ацил" означає або нерозгалужений, або розгалужений вуглеводневий замісник приєднаний через карбонільну групу. Прикладами ацильних груп є ацетил, пропіоніл, бутирил і ізобутирил.
Терміни "галоген" або "гало" означає фтор, хлор, бром і йод, якщо не вказане інше.
Термін "галоалкіл", як тут використовується, якщо не вказане інше, означає алкільну групу заміщену одним або більшою кількістю атомів галогену, по одному або більшій кількості атомів вуглецю. Переважно, галоалкіл містить від 1 до З галогенів, такий як дихлорметил груп, або моногалогензаміщені вуглеводні.
Термін "перфтор", коли використовується у сполученні з окремою вуглеводневою групою, призначений для включення замісника, в якому окремі атоми водню заміщені атомами фтору, переважно, в якому всі окремі атоми водню заміщені атомами фтору. Прикладами перфторгруп є трифторметил (перфторметил), пентафторетил (перфторетил) і гептафторпропіл (перфторпропіл).
Термін "алкоксикарбоніл" означає алкоксигрупу приєднану через карбонільну групу. Прикладами алкоксикарбонільних груп є метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл. |і бутоксикарбоніл.
Термін "алкілтіо" означає алкільну групу приєднану через атом сірки. Прикладами алкілтіо груп є метилтіо, етилтіо, пропілтіо, ізопропілтіо, бутилтіо, ізобутилтіо, пентилтіо і гексилтіо. сч
Термін "алкіламіно" означає алкільну групу приєднану через атом азоту, в якій атом азоту є незаміщеним, тобто, група є алкіл-МН-. Прикладами алкіламіногруп є метиламіно, етиламіно, пропіламіно, ізопропіламіно, і) бутиламіно і ізобутиламіно.
Термін "діалкіламіно" означає алкіламіногрупу, в якій атом азоту з заміщеним двома незалежними алкільнимигрупами КУ і ЕР, тобто, -Ж(вег з). Прикладами діалкіламіногруп є диметиламіне діетиламіно, ав! діпропіламіно і діізопропіламіно, також як М-метил-М'-етиламіно, М-етил-М'-пропіламіно і
М-пропіл-М'-ізопропіламіно. о
Прикладами ацилоксигруп є ацетилокси, пропіонілокси, бутирилокси, і також включені такі радикали, які (Те) включають циклічні замісники, такі як бензоїлокси.
Термін "галоалкокси", як тут використовується, якщо не вказане інше, означає -О-галоалкільну групу, в о якій "галоалкіл" є таким як визначено вище. Прикладом галоалкоксигрупи є трифторметокси. -
Термін "арил", як тут використовується, якщо не вказане інше, означає органічний радикал похідне від ароматичного вуглеводневого радикалу з видаленим одним атомом водню, такий як феніл або нафтил. Арилом найбільш переважно є феніл. Зрозуміло, що нафтильна група може бути приєднана через будь-яке положення, « тобто, нафт-1-ил, нафт-2-ил, нафт-3-ил, нафт-4-ил.
Терміни "гетероцикліл" і "гетероциклік як тут використовується, якщо не вказане інше, означає - с неароматичні (насичені або ненасичені) моноциклічні і мультициклічні групи, що містять один або більшу ц кількість гетероатомів, які вибирають з О, 5 і М, де кожне кільце гетероциклічної групи має від З до 8 "» атомів. Переважно, гетероциклічні групи цього винаходу є моноциклічними або біциклічними.
Моноциклічними гетероциклічними групами є кільця, що мають тільки 4 атоми; переважно, моноциклічні гетероциклічні групи містять від 4 до 8 членів, і більш переважно, від 4 до 6 членів, і найбільш переважно, 5 -І або 6 членів. Прикладом 4-членної гетероциклічної групи є азетидиніл (похідне від азетидину), прикладом 5--ленної гетероциклічної групи є імідазолідиніл, і прикладом б-ч-ленної гетероциклічної групи є піперидиніл. і-й Іншими прикладами моноциклічниї гетероциклічних груп є піролідиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротієніл,
Ге») тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, морфоліно, тіоморфоліно, тіоксаніл, піперазиніл, 1,2,3,6-тетрагідропіридиніл, піролініл, 2Н-піраніл, 4Н-піраніл, 1,4-діоксаніл, 1,3-діоксоланіл, 1,4-дітіаніл,
Фо піразолініл, піразолідиніл, дигідропіраніл, дигідротієніл, дигідрофураніл і імідазолініл. Іншими прикладами о моноциклічних гетероциклічних груп є азациклогептан і азациклооктан. Переважними моноциклічними гетероциклічними групами є азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл і морфоліно. Моноциклічні гетероциклічні групи можуть згадуватись тут як "гетеромоноциклічні".
Біциклільні гетероциклічні групи можуть згадуватись тут як "гетеробіциклічні" або "гетеробіциклільні", обидві з яких як тут використовується означають гетероциклічні групи, що містять два кільця і охоплюють
Ф, конденсовані біциклічні, місточкові біциклічні і спіро-біциклічні групи. Гетеробіциклічні групи переважно ко містять від 5 до 12 членів, більш переважно, від б до 10 членів. Переважно, кожне кільце гетеробіциклічної групи містить від З до б членів. Прикладом гетеробіциклічної групи є 1,4-діоксаспіро(4.5)децил. Іншими бо прикладами гетеробіциклічних груп є азабіциклогексил, наприклад, 3-азабіцикло|3.1.О)гексил, азабіциклогептил, наприклад, 2-азабіцикло|2.2.1)гептил і азабіциклооктил.
Термін "гетероарил", як тут використовується, означає ароматичні гетероциклічні групи, що містять від 5 до 12 атомів і містять один або більшу кількість гетероатомів і кожен вибирають з О, 5 і М, де кожне кільце гетероарильної групи містить від З до 8 атомів. Гетероарильні групи цього винаходу, якщо не вказане інше, 65 Можуть містити одне кільце або більше ніж одне кільце, тобто, вони можуть бути моноциклічними або поліциклічними, наприклад, біїциклічними, при умові, що, принаймні, одне кільце в поліциклічній групі є ароматичним. Переважно, гетероарильні групи цього винаходу є моноциклічними або біциклічними. Переважно, кожне кільце гетероарильної групи містить один або два гетероатоми. Моноциклічні гетероарильні групи переважно містять від 5 до 8 членів, більш переважно, 5 або 6 членів. Переважно, моноциклічні гетероарильні
Групи містять два гетероатоми, якими є два атоми азоту, атом азоту і атом кисню, або атом азоту і атом сірки.
Прикладами моноциклічних гетероарильних груп є піридиніл, імідазоліл, піримідиніл, піразоліл, триазоліл, піразиніл, тетразоліл, фурил, тіофеніл (стосується згаданого далі як "тієніл"), ізоксазоліл, тіазоліл, оксазоліл, ізотіазоліл, піроліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл і фуразаніл (тобто, 2,5-діаза-фураніл).
Переважними серед моноциклічних гетероарильних груп є тієніл, фурил і піридиніл. Більш переважними 7/0 Моноциклічними гетероарильними групами є тієн-2-іл, фур-2-ил, піридин-2-іл, піридин-З-іл, тобто, приєднаний через 2- або 3З-вуглець, відповідно. Особливо переважною моноциклічною гетероарильною групою є піридил.
Термін "піридил" як використовується в цьому описі, якщо не вказано інше, означає 2-піридил, З-піридил або 4-піридил, тобто, піридил приєднаний через будь-який доступний атом вуглецю.
Поліциклічні гетероарильні групи є переважно біциклічними; біциклічні гетероарильні групи переважно містять 9 або 10 членів. Прикладами гетероарильних груп є хінолініл, ізохінолініл, індоліл, ЗН-індоліл, індолініл, бензімідазоліл, бензофураніл, циннолініл, індазоліл, індолізиніл, фталазиніл, піридазиніл, триазиніл, ізоіндоліл, пуриніл, бензофуразаніл, бензотіофеніл, бензотіазоліл, бензоізотіазоліл, бензоксазоліл, птеридиніл, бензотіадіазин, бензотіазиніл, 2Н-1-бензопіраніл, хроманіл, бензоксазоліл, хіназолініл, хіноксалініл, нафтіридиніл і фуропіридиніл.
Згадані вище гетероциклічні і гетероарильні групи можуть бути С-приєднаними або М-приєднаними, коли це можливо. Наприклад, піроліл може бути пірол-1-ілом (М-приєднаними) або пірол-З-їлом (С-приєднаними).
Гетероциклічні групи цього винаходу також включають циклічні системи заміщені одним або більшою кількістю оксозамісників.
Термін "лікування", як тут використовується, якщо не вказане інше, означає обернення, полегшення, сч г інгібування розвитку або попередження розладу або стану, до якого такий термін використовується, або одного або більшої кількості симптомів такого розладу або стану. Термін "терапія", як тут використовується, якщо не і) вказане інше, стосується акту лікування, де термін "лікування" є тільки що визначеним вище.
Крім того, винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить сполуку формули 1 і фармацевтично прийнятний носій. Фамацевтична композиція може, наприклад, бути у формі придатній для перорального о зо прийому, такій як таблетка, капсула, пілюля, порошок, рецептур з тривалим вивільненням, розчин, суспензія, для парентерального введення, такій як стерильний розчин, суспензія або емульсія, для місцевого введення, ікс, такій як мазь або крем або для ректального введення, такі як супозиторій. Фармацевтична композиція може бути «о в одиничних дозованих формах придатних для одиничного введення точних доз. Фармацевтична композиція буде включати загальновідомий фармацевтичний носій або ексціпієнт і сполуку згідно з винаходом, таку як о активний інгредієнт. На додаток, вона може включати інші медичні або фармацевтичні агенти, носії, ад'юванти і ї- т.і.
Придатними фармацевтичними носіями є інертні розріджувачи або наповнювачі, вода і різні органічні розчинники. Фармацевтичні композиції можуть, при бажанні, містити додаткові іннгредієнти, такі як ароматизатори, зв'язувальні агенти, ексціпієнти і їм подібне. Таким чином, для перорального введення, « таблетки містять різні ексціпієнти, такі як лимонна кислота, що може бути використана з різними з с дезінтеграторами, такими як крохмаль, алгінова кислота і деякі складні силікати і з зв'язувальними агентами,
Й такими як цукроза, желатин і акація. Крім того, для цілей таблетування часто є корисними змащувальні агенти, и?» такі як стеарат магнію, лаурилсульфат натрію і тальк. Тверді композиції подібного типу також можуть бути використані в м'яких і твердих наповнених желатинових капсулах. Переважними матеріалами, внаслідок цього, є лактоза або молочний цукор і восокомолекулярні поліетиленгліколі. Коли для перорального введення бажані -І водні суспензії або еліксири, активна сполука може бути об'єднана з різними підсолоджувачами або ароматизаторами, барвниками і, при бажанні, емульсифікаторами або суспендувальними агентами, разом з о розріджувачами, такими як вода, етанол, пропіленгліколь, гліцерин або їх комбінації.
Ге» Прикладами форм для парентерального введення є розчини або суспензії активної сполуки в стерильних 5р Водних розчинах, наприклад, водному пропіленгліколі або розчинах декстрози. Такі дозовані форми можуть бути
Ме, при бажанні придатно забуферені. Водні композиції представленого винаходу можуть містити інші о фармацевтично прийнятні розчинні речовини включаючи добавки і інші терапевтичні агенти, як прийнятно.
Прийнятні добавки добре відомі в цій галузі і включають, але не обмежуються, антиоксиданти, антибактеріальні агенти, поверхнево-активні речовини, комплексоутворювачи, цукри і консерванти. Водні композиції винаходу в Можуть вводитись за допомогою ін'єкції, яка може бути вннутрішньом'язовою, внутрішньовенною або переважно підшкірною. Може бути використана доза від приблизно 0,5мкг/кг/день до приблизно 1Омкг/кг/день, переважно (Ф) від приблизно 1мкг/кг/день до 5мкг/кг/день. ка Способи одержання різних фармацевтичних композицій з певними кількостями активної сполуки відомі або будуть очевидні спеціалісту в цій галузі Для прикладу, дивіться (Кетіпдіоп: Те Ргасіїсе ої РНагтасу, во Мрріпсой УМіПатвг апа Умїкіпз, ВаКбільш мМа., 2010 ей. 20001.
Сполуки винаходу можуть вводитись окремо, але зазвичай вводяться в суміші з різними придатними фармацевтичними ексціпієнтами(ом), розріджувачами(ом) або носієм відомим в цій галузі і вибраним для того щоб забезпечити шлях введення і стандартну фармацевтичну практику. Якщо прийнятно можу бути додані "допоміжні" агенти, якими є консерванти, антиоксиданти, ароматизатори або барвники. Сполука винаходу може 65 бути сформована для забезпечення негайного-, затриманого-, модифікованого-, тривалого-, пульсуючого- або контрольованого-вивільнення в залежності від специфіки шляху введення і специфічності профілю вивільнення,
що відповідає терапевтичним потребам.
Сполуки винаходу можуть вводитись, наприклад, але не обмежуються, наступним шляхом: орально (включаючи букально, сублінгвально і т.і.) у формах, що є добре відомими в цій галузі (стос.) ветеринарного і фармацевтичного використань. "Орально" в цьому відношенні стосується орального шляху введення, в якому форми є експлуатаційно пристосованими для орального споживання тваринами, тобто, у їжу, у рідину для пиття, розташовуватись безпосередньо в оральній порожнині або пропонується для вільного вибору споживання. В цьому винаході, термін "тварина" стосується теплокровної тварини тваринного світу, що мають гомеостатичний механізм і включає ссавців і птахів, переважно, свійських тварин і великої рогатої худоби, і людей. 7/0 Прикладами свійських тварин є родини собачих, наприклад, собаки, кошачих, наприклад, кішки і коні; прикладами великої рогатої худоби є свині, корови, вівці і їм подібне. Переважно, твариною є ссавець. Більш переважно, твариною є свійська тварина або велика рогата худоба.
Типовими оральними твердими формами є таблетки, порошки, мультичастинкові рецептури (гранули), капсули, гумки, лезенги, плівки, пластирі і т. Типовими оральними рідкими (включаючи напівтверді і 7/5 Колоїдні) формами можуть бути розчини, еліксири, гелі, спреї, гумки наповнені рідиною і т.ї. Можуть бути використані інші оральні форми, в яких активний агент суспендований у рідині або напівтвердому носії, наприклад, суспензії.
Переважними оральними твердими, рідкими і суспензійними формами для сполук винаходу є такі, що забезпечують гнучкість дозування тваринам, де спосіб введення є простим і доза може бути точно і гнучко проконтрольована для одержання необхідної терапії. Прикладами таких форм є таблетки, розчини (і подібні їх форми, як тут описано) і суспензії. В цих прикладах, доза може бут легко проконтрольована для перорального введення. Особливо для розчинів і суспензій, корисні прийнятні дозувальні системи (тобто, калібровані шприці і ті). о забезпечують високу гнучкість у контролюванні дози для полегшення введення тваринам різних розмірів або різним видам тварин або порід, з варіюванням необхідної дози. Крім того, корисність сч ов ароматизаторів/апетитних агентів і/або текстуруючих агетів в згаданих формах може промотувати прийняття і відповідності, які можуть бути особливо переважними, коли вводять хронологічно тваринам. і)
Сполуки винаходу також можуть бути введені парентеральним шляхом. Термін парентеральний в цьому контексті стосується всіх шляхів введення лікарського засобу, що не є введенням через ротову порожнину.
Переважно для сполук винаходу, парентальні шляхи можуть включати місцевий і трансдермальний, ректальний, (су зо вагінальний, назальний, інгаляцією і за допомогою ін'єкцій (тобто, методи введення, що потребують проникнення через шкіру за допомогою голки і без використання голки, включаючи імплантати і резервуари). Рецептури для ікс, цих шляхів введення можуть бути одержані за допомогою гагальновідомих методик у відповідності з «о стандартною фармацевтичною і ветеринарною практикою, і ілюстративні приклади яких тут описані.
Особливо переважними композиціями сполук винаходу є оральні тверді форми, приклади яких приведені о
Зв НИЖЧе, і є переважно таблетки, порошки або гранули. Які зазвичай містять тільки активний агент(и) або ї- переважно в комбінації з адювантами/ексціпієнтами.
У втіленні винаходу, фармацевтична композиція винаходу містить сполуку винаходу, тут далі згадується як "ативний початок" в кількості зазвичай менше ніж 5095 (вагових) рецептури і переважно менше ніж 1095, більш переважно, приблизно 2,596 вагових, і фармацевтично прийнятний носій. У переважному втіленні, значну « частину рецептури складають наповнювачі, розріджувачі, дезінтегратори, змащувальні агенти і необов'язково, з с ароматизатори. Композиція з цих інгредієнтів добре відома в цій галузі. У втіленні винаходу, переважно наповнювачі/розріджувачі складають суміш з двох або більшої кількості наступних компонентів: авіцель, маніт, ;» лактоза (всі типи), крохмаль і дикальцій фосфат. В переважних втіленнях композицій, суміш наповнювач/розріджувач зазвичай складають менше ніж 98905 (вагових) рецептури і переважно менше ніж 9590,
Наприклад 93,5906. У переважному втіленні, дезінтегратором є Ас-аїі-з0ї, Ехріоїартм, крохмаль і лаурилсульфат -і натрію (ЛСН) - також відомий як змочувальний агент. В більш переважному втіленні, кількість суміші наповнювач/розріджувач зазвичай становить менше ніж 1095 (вагових) композиції і переважно менше ніж 590; в і-й особливо переважному втіленні, кількість дорівнює приблизно 395. В особливо переважному втіленні, б змащувальним агентом є стеарат магнію. В переважних втіленнях, стеарат магнію присутній в кількості менше 5ор ніж приблизно 595 рецептури і переважно менше ніж приблизно 395, більш переважно, приблизно 15905.
Фо Переважно, змащувальні агенти складають менше ніж 60956 рецептури, переважно менше ніж 4095, і найбільш о переважно, від приблизно 1095 до приблизно 2095. Особливо переважні втілення рецептур для сполук винаходу показані в Таблиці 10.
Композиції винаходу є таблетками. У переважному втіленні, таблетки виготовляють за допомогою процесу, 5Б що вибирають з безпосереднього пресування або вологого гранулювання, сухого гранулювання або гранулювання розплаву, отвердіння розплаву і екструзії. В іншому втіленні, ядра таблетки композицій винаходу іФ) можуть бути моно або багатошаровими і можуть бути покриті прийнятними покриттями відомими в цій галузі. ко Оральні рідкі форми сполук винаходу переважно є розчинами, в яких активна сполука є повністю розчиненою. У втіленні, розчин містить активний агент і фармацевтично прийнятні розчинники придатні для бо перорального введення. У переважному втіленні, розчинником є сполука, в якій сполуки винаходу мають добру розчинність. В більш переважному втіленні, розчин містить розчинник, що вибирають з поліетиленгліколю, поліпропіленгліколю, їстівних олій і систем на основі гліцерилу і гліцериду. В більш переважних втіленнях, системи на основі гліцерилу і гліцериду містять агенти, що вибирають з Саріех 355 ЕР, Стодатої СТС/С або
І абгатас СС, триацетин, Сарти! СМС, Мідуоів (812, 829, 840), І аргай! М1944С5, Ресеої! і Маїзіпе 35-1. Точна 65 Композиція з цих агентів і комерційні джерела показані в Таблиці 11. Ці розчинники зазвичай складають основну частину рецептури, тобто, більше ніж 5095 (вагових) і переважно більше ніж 8095, наприклад 9595 і більш переважно більше ніж 9995. В переважних втіленнях, розчин також включає ад'юванти або добавки. У переважному втіленні, добавки або ад'юванти є агентами, що маскують смак, агентами, що покращують апетит, ароматизаторами, антиоксидантами, стабілізаторами, мекстурними модифікаторами, модифікаторами в'язкості або солюбілізаторами.
Наступним втіленням є спосіб одержання переважної оральної рідкої форми сполук винаходу (дивіться розділ Фармацевтичні композиції), де індивідуальні переважні компоненти, необов'язково, об'єднані за допомогою механічного перемішування або ультрасонікування в переважному температурному інтервалі, таким чином, що є сприятливим для швидкості розчинення. 70 Сполуки даного винаходу інгібують або зменшують секретування Аро В, імовірно шляхом інгібування МТР, хоча можуть бути можливо, що включені інші механізми. Сполуки є корисними при лікуванні будь-яких хворобливих станів або проявлень, при яких підвищені рівні Аро В, холестеролу в сироватці і/або тригліцериду.
Таким чином, композиції цього винаходу є корисними для лікування станів, які включають атеросклероз, панкреатит, ожиріння, гіперхолестеринемію, гіпертригліцеридемію, гіперліпідемію і діабет. Відповідно, цей /5 винахід забезпечує фармацевтичні композиції, що містять терапевтично ефективну кількість сполуки винаходу, включаючи їх стереоіїзомери, фармацевтично прийнятні солі і сольвати, в комбінації з фармацевтично прийнятний носієм або розріджувачем.
Даній винахід також стосується способу інгібування або зменшення секретування Аро В у тварин, що цього потребують, який включає введення кількості сполуки винаходу або її стереоізомеру, фармацевтично прийнятної солі або сольвату, що інгібує або зменшує секретування Аро В. Винахід також забезпечує спосіб лікування стану. Що вибирають з атеросклерозу, панкреатиту, ожиріння, гіперхолестеринемії, гіпертригліцеридемії, гіперліпідемії і діабету, який включає введення тварині, що потребує такого лікування терапевтично ефективної кількості сполуки формули 1 (або 16 або 2) або її стереоізомеру, фармацевтично прийнятної солі або сольвату.
Переважною підгрупою станів описаних тут вище є атеросклероз, ожиріння, гіперхолестеринемія, сч ов ГПіпертригліцеридемія, гіперліпідемія і діабет.
В одному з аспектів, представлений винахід стосується лікування діабету, включаючи погіршення (8) толерантності до глюкози, резистентності до інсуліну, інсулінзалежного цукрового діабету (Тип І) і неінсулінзалежного цукрувого діабету (НІЗЦД або Тип ІІ). Також включене в лікування діабету діабетичні ускладнення, такі як нейропатія, нефропатія, ретинопатія або катаракта. о зо Діабет можна лікувати шляхом введення тварині, що діабет (Тип І або Тип Ії), резистентність до інсуліну, погіршення толерантності до глюкози або будь-яке діабетичне ускладнення, таке як нейропатія, нефропатія, ікс, ретинопатія або катаракта, терапевтично ефективної кількості сполуки представленого винаходу. Також Ге розглядається можливість, що діабет лікується введенням сполуки винаходу разом з іншими агентами, що можуть бути використані для лікування діабету. Переважно, діабетом є діабет Типу ІІ. Більш переважно, о з5 твариною є тварина з родини кошачих; навіть більш переважно, твариною з родини кошачих є кішка. ча
Відповідно, цей винахід також стосується способу лікуванні діабету Типу ІІ у тварин, що потребують такого лікування, який включає введення тварині терапевтично ефективної кількості сполуки формули 1 або її стереоізомеру, фармацевтично прийнятної солі або сольвату.
Винахід також забезпечує спосіб лікування діабету Типу ІІ у тварини. Що потребує такого лікування, який «
Включає введення тварині терапевтично ефективної кількості сполуки формули 1 або її стереоізомеру, з с фармацевтично прийнятної солі або сольвату, в комбінації з одним або більшою кількістю додаткових агентів здатних лікувати діабет Типу ІІ у тварини. ;» Прикладами агентів, що можуть бути використані для лікування діабету є інсулін і аналоги інсуліну (наприклад ГувзРго інсулін); СІ Р-1 (7-37) (інсулінотропін) і СІ Р-1 (7-36)-МН»; сульфонілсечовини і аналоги: хлорпропамід, глібенкламід, толбутамід, толазамід, ацетогексамід, Гліпізидб, глімепірид, репаглінід, -І меглітінід; бігуаніди: метформін, фенформін, буформін; о2-антагоністи і імідазоліни: мідаглізол, ізаглідол, деріглідол, ідазоксан, ефараксан, флупароксан; інші агенти, що стимулюють секретування інсуліну: ліноглірид, о А-4166; глітазони: цигітазон, піоглітазон, енглітазон, троглітазон, дарглітазон, ВКІ49653; інгібітори б окислення жирних кислот: кломоксир, етомоксир; інгібітори о-глюкозидази: акарбоза, міглітол, еміглітат, воглібоз, МОЇ -25,637, каміглібоз, МОЇ -73,945; р-агоністи: ВКІ. 35135, ВК 37344, Ко 16-8714, ІСІ 07114, СІ.
Ф 316,243; інгібітори фосфодіетерази: І-386,398; агенти, що знижують рівні ліпідів: бенфлуорекс; агенти для 62 лікуванні ожиріння: фенфлурамін і орлістат; ванадат і комплекси ванадію (наприклад Нагліванб) і комплекси пероксиванадію; антагоністи аміліну; антагоністи глюкагону; інгібітори глюконеогенезу; аналоги сомастатину; антиліполітичні агенти: нікотинова кислота, аципімокс, МУАС 994; і інгібітори глікоген фосфорилази, такі як ті, що описані в УМО 96/39385 і УМО 96/39384. Також розглядаються в комбінації з сполуками винаходу прамлінтид о ацетату (Симлінтм) і натеглінід. Будь-які комбінації агентів можуть бути введені як описано вище.
Винахід також стосується способу лікування ожиріння у ссавця, який влючає введення тварині, що потребує іме) такого лікування, ефективної кількості інтестинально-МТР-селективної сполуки, де ЕЮО о5 сполуки для інгібування інтестинальної абсорбції жирів є, принаймні, в 5-разів нижчим ніж ЕО 25 сполуки призначеної для бо зниження рівнів тригліцеридів в сироватці. У втіленні, ЕО 25 інгібування інтестинальної абсорбції жирів є, принаймні, в 10-разів нижчим ніж ЕОо5в сполуки призначеної для зниження рівнів тригліцеридів в сироватці. В іншому втіленні, сполука проявляє ЕО 25 для інгібування інтестинальної абсорбції жирів, яке є, принаймні, в 50-разів нижчим ніж ЕЮОо5 сполуки призначеної для зниження рівнів тригліцеридів в сироватці.
В іншому втіленні, інтестинально-МТР-селективна сполука є сполукою формули 1, 15 або 2, або втілення, 65 переважного втілення, більш переважного втілення, або особливо переважного втілення сполуки формули 1, 16 або 2.
В цьому винаході, термін "селективно" стосується діє сполуки в першому дослідженні, порівняно з дією тієї ж самої сполуки в другому дослідженні. В згаданому вище втіленні винаходу, перше дослідження призначене для визначення здатності сполуки ігібувати інтестинальну абсорбцію жирів і друге дослідження полягає у визначенні здатності сполук знижувати рівні тригліцеридів в сироватці. У переважному втіленні, здатність сполук інгібувати інтестинальну абсорбцію жирів вимірюють як ЕО о5 сполуки в дослідженні інтестинальної абсорбції жирів, так що більша дія сполуки призводить до спостерігаємого зниження абсолютного (чисельного) значення ЕО 5. В іншому переважному втіленні, здатність сполук знижувати рівні тригліцеридів в сироватці вимірюють як ЕОов сполуки в дослідженні тригліцеридів в сироватці. Знову, більша дія сполуки в дослідженні 7/0 Зниження рівнів тригліцериду в сироватці призводить до спостерігаємого зниження абсолютного (чисельного) значення ЕЮО»зв. Ілюстративні приклади кожного з досліджень приведені тут далі, але повинно бути зрозуміло, що будь-яке дослідження придатне для вимірювання ефективності сполуки у інгібуванні інтестинальної абсорбції жирів або придатне для вимірювання ефективності сполуки у зниженні рівнів тригліцеридів в сироватці, є включеним в представлений винахід.
В особливо переважному втіленні, інтестинально-МТР-селективною сполукою є сполука формули 16, в якій Х1 є ЩЕ) або О, Х? є С(Н); т, пі р всі є 0; ВЗ є Н або СІ; В" є СН; В і В? обидва є Н; КО є фенілом (з вуглецями пронумерованими 1'-6) заміщеним в 4"-положенні СЕз, або Б "9 є (С.1-Св)алкокси; КЕ? є Н або метилом і В є (С4-Св)алкілом або бензилом, де бензил є, необов'язково, заміщеним (С -Св)алкілом або (С4-Се)алкокси.
Сполуки цього винаходу можуть бути використані у сполученні з іншими фармацевтичними агентами, включаючи інші агенти, що знижують рівні ліпідів. Такими агентами є, наприклад, інгібітори біосинтезу холестерину і інгібітори абсорбції холестерину, особливо інгібітори НМО-СоА редуктази і інгібітори НМО-СоА синтази; інгібітори гену експресії НМО-СоА редуктази; інгібітори СЕТР; сквистранти жовчної кислоти; фібрати; інгібітори абсорбції холестерину; інгібітори АСАТ, інгібітори скваленсинтетази, іонобмінні смоли, антиоксиданти і ніацин. В комбінаційній терапії, сполуки даного винаходу і інші лікарські засоби можуть бути СМ введенні тваринам (наприклад людям) використовуючи загальновідомі методики. о
Цей винахід забезпечує спосіб лікування атеросклерозу; панкреатиту внаслідок гіпертригліцеридемії; гіпергілкемії (1) шляхом спричинення зменшення абсорбції спожитих жирів через інгібування МТР, (2) шляхом зменшення тригліцеридів через інгібування МТР або (3) шляхом зменшення абсорбції вільних жирних кислот через інгібування МТР; у тварини, що цього потребує, який включає введення тварині терапевтично ефектиної о кількості сполуки формули 1, 15 або 2. «со
Винахід також стосується фармацевтичної композиції, що містить: а) терапевтично ефективну кількість першої сполуки, де згаданою першою сполукою є сполука пункту 1 або її стереоїзомер, фармацевтично Є прийнятна сіль або гідрат; б) терапевтично ефективну кількість другої сполуки, де другу сполуку вибирають з ю інгібітору абсорбції холестерину, інгібітору СЕТР, інгібітору НМО-СоА редуктази, інгібітору НМО-СОА синтази, Інгібітору експресії гену НМО-СоА редуктази, ніацину, антиоксиданту, інгіб тору АСАТ або інгібітору /ї- скваленсинтетази; і в) фармацевтично прийнятний носій або розріджувач. В переважному втіленні винаходу, згадану другу сполуку вибирають з ловастатину, симвастатину, правастатину, флувастатину, аторвастатину або ривастатину. В більш переважному втіленні винаходу, згаданою другою сполукою є аторвастатин. «
Специфічні інгібітори абсорбції холестерину і інгібітори біосинтезу холестерину описані більш детально далі. Додаткові інгібітори абсорбції холестерину відомі спеціалістам в цій галузі і описані, наприклад, в РСТ З с мо 94/00480. "» Будь-які інгібітори НМО-СоА редуктази можуть бути використані як друга сполука в комбінаційній терапії " даного винаходу. Термін інгібітор НМО-СоА редуктази стосується сполуки, яка інгібує біотрансформацію гідроксиметилглутарил-коензиму А у мевалонову кислоту, що каталізується ферментом НМО-СоА редуктазою.
Таке інгібування легко визначить спеціаліст в цій галузі використовуючи стандартні дослідження Інаприклад, і Меїйподз ої Епгутоїіоду, 1981; 71: 455-509 і посилання приведені тут). Різноманітність цих сполук описана і с приведена тут далі. Патент 05 4,231,938 (опис якого включений сюди як посилання) описує деякі сполуки виділені після культивування мікроорганізмів, що належать до виду Азрегоіи5, такі як ловастатин. Також, (2) патент 05 4,444,784 (опис якого включений сюди як посилання) описує синтетичні похідні згаданої вище сполуки,
Ф 50 такі як симвастатин. Крім того, патент 05 4,739,073 (опис якого включений сюди як посилання) описує деякі заміщені індоли, такі як флувастатин. Крім того, патент ОЗ 4,346,227 (опис якого включений сюди як посилання) (зе) описує похідні МІ-236В, такі як правастатин. На додаток, ЕР 491,226 приводить деякі піридилдигідроксигептенові кислоти, такі як ривастатин. Також, патент 05 4,647,576 (опис якого включений сюди як посилання) описує деякі 6-(2-(заміщені-пірол-1-іл)іалкіл|Іпіран-2-они, такі як аторвастатин. Інші інгібітори
НМО-СоА редуктази будуть добре відомі спеціалісту в цій галузі.
ГФ! Будь-які інгібітори НМО-СоА синтази можуть бути використані як друга сполука в комбінаційній терапії даного винаходу. Термін інгібітор НМО-СоА синтази стосується сполуки, яка інгібує біосинтез о гідроксиметилглутарил-коензиму А з ацетил-коензим А і ацетоацетил-коензиму А, що каталізується ферментом
НМО-СоА синтазою. Таке інгібування легко визначить спеціаліст в цій галузі використовуючи стандартні 60 дослідження наприклад, Меїйоазв ої Епгутоіоду, 1975; 35: 155-160 і Меййодз ої Епгутоіоду, 1985; 110: 19-26 і посилання приведені тут). Різноманітність цих сполук описана і приведена тут далі. Патент ОБ 5,120,729 (опис якого включений сюди як посилання) описує деякі похідні бета-лактаму. Патент 05 5,064,856 (опис якого включений сюди як посилання) описує деякі похідні спіро-лактону одержані культивуванням мікроорганізму
МЕ5253. Патент 05 4,847,271 (опис якого включений сюди як посилання) описує деякі оксетани, такі як похідні бо 11-(З-гідроксиметил-4-оксо-2-окстаїл)-3,5,7-триметил-2,4-ундекадієнової кислоти. Інші інгібітори НМО-СоА синтази будуть добре відомі спеціалістам в цій галузі.
Будь-яка сполука, що зменшує експресію гену НМО-СоА редуктази може бути використана як друга сполука в комбінаційній терапії цього винаходу. Ці агенти можуть бути інгібіторами транскрипції НМО-СОА редуктази, що блокує транскрипцію ДНК або інгібітори трансляції, що попереджають трансляцію мРНК, що кодує протеїн
НМО-СоА редуктазу.
Такі інгібітори, що можуть впливати або на транскрипцію або трансляцію безпосередньо, або можуть біотрансформуватись у сполуки, що мають одну з приведених вище абревіатур за допомогою одного або більшої кількості ферментів в каскаді біосинтезу холестерину або можуть приводити до акумулювання ізопренового метаболіту, що має згадані вище активності. Таке регулювння легко визначить спеціаліст в цій /о Галузі використовуючи стандартні методики |Меїпод5 ої Епгутоїоду, 1985; 110: 9-19). Деякі з таких сполук описані і згадаються тут нижче, однак інші інгібітори експресії гену НМО-СоА редуктази добре відомі спеціалістам в цій галузі, патент 05 5,041,432 (опис якого включений сюди як посилання) описує деякі похідні 15-заміщені ланостеролу. Інші окислені стероли, що супресують біосинтез НМО-СоА редуктази описані |(Е. І.
Мегсег (Ргод. Ор. Кезв., 1993;32:357-416)|.
Будь-яка сполука, що має активність інгібітору СЕТР може бути корисна як друга сполука у комбінаційній терапії даного винаходу. Термін інгібітор СЕТР стосується сполуки, яка інгібує протеїн, що переносить холестериновий естер (СЕТР), що медіює транспорт різних холестерилових естерів і тригліцеридів з ліпопротеїну високої густини (НОЇ) до ліпопротеїну низької густини (01) і ліпопротеїну дуже низької густини (МОУ). Різноманіття цих сполук описано і згадується тут нижче, однак інші інгібітори СЕТР добре відомі 2о спеціалістам в цій галузі, патент ОБ 5,512,548 (опис якого включений сюди як посилання) описує деякі поліпептидні похідні, що мають активність інгібіторів СЕТР, в той час як деякі, наприклад, похідні розенонолактону і фосфат-вмісні аналоги холестерилового естеру описані в |У. Апіібіої.,, 1996; 49(8): 815-816, і Вісогд. Мед. Спет. І ей; 1996; 6: 1951-1954), відповідно, проявляють активність інгібіторів СЕТР.
Будь-який інгібітор АСАТ може бути корисним як друга сполука в комбінаційній терапії цього винаходу. с ов Термін інгібітор АСАТ стосується сполуки, яка інгібує внутрішньоклітинну естерифікацію холестерину одержаного з їжею під дією фементу ацил СоА:холетерин ацилтрансферази. Таке інгібування може легко визначити і) спеціаліст в даній галузі використовуючи стандартні дослідження, такі як метод Неїдег еї аЇ. описаний в
МЮоигпа! ої Ііріі Кезеагсй., 1983; 24: 1127). Різноманіття цих сполук описано і згадується тут далі. Однак інші інгібітори АСАТ будуть добре відомі спеціалісту в цій галузі. Патент О5 5,510,379 (опис якого включений о
Зо бюди як посилання) описує деякі карбоксисульфонати, в той час як МО 96/26948 і МО 96/10559 описують похідні сечовини, що мають активність інгібіторів АСАТ. ісе)
Будь-яка сполука, що має активність інгібітору скваленсинтетази може бути використання як друга сполука в «о комбінаційній терапії даного винаходу. Термін інгібітор скваленсинтетази стосується сполуки, що інгібує конденсування двох молекул фарнезилпірофосфату з утворенням сквалену, реакції, що каталізується о ферментом скваленсинтетазою. Таке інгібування легко визначить спеціаліст в цій галузі використовуючи ї- стандартні дослідження |Меїйподз ої Епгутоіоду 1969; 15: 393-454 і Меїйодз ої Епгутоіоду 1985; 110: 359-373 і посилання приведені далі|. Опис інгібіторів скваленсинтетази був зроблений |Сигтт. Ор. ТНег. Раїепів (1993) 861-4). Заявка на європейський патент Мо0567026 А1 описує деякі похідні 4,1-бензоксазепіну, що є інгібіторами скваленсинтетази і їх використання при лікуванні гіперхолестеринемії і як фунгіцидів. Заявка на європейський « патент Мо06б45378 АТ описує деякі семи- або восьми-членні гетероцикли як інгібітори скваленсинтетази і їх шщ с використання при лікуванні і попередженні гіперхолестеринемії і фунгіцидних інфекцій. Заявка на європейський патент Мо0645377 А1 описує деякі похідні бензоксазепіну як інгібітори скваленсинтетази корисні при лікуванні ;» гіперхолестеринемії або коронарого склерозу. Заявка на європейський патент Мо0611749 Аї описує деякі заміщені амінокислотні похідні корисні для лікування артеріосклерозу. Заявка на європейський патент Мо0705607
Аг описує деякі конденсовані семи- або восьми-ч-ленні гетероциклічні сполуки корисні як -І антигіпертригліцеридемічні агенти. РСТ публікація М/О96/09827 описує деякі комбінації інгібіторів абсорбції холестеролу і інгібіторів біосинтезу холестерину, що включають похідні бензоксазепіну і похідні о бензотіазепіну. Заявка на європейський патент Мо0071725 А1 описує спосіб одержання деяких оптичноактивних
Ге» сполук, включаючи похідні бензоксазепіне, що мають активність, яка полягає у зниженні рівню холестерину і тригліцериду в плазмі.
Ме, Представлений винахід також забезпечує спосіб лікування ожиріння у тварини, які включає введення тварині, о що страждає від ожиріння, сполуки цього винаходу в комбінації з іншим агентом для лікування ожиріння.
Іншими агентами проти ожиріння є переважно сполуки, що вибирають з групи, яка містить агоністи р.-адренергічного рецептору, агоніст холецистокініну-А (ССК-А), інгібітор повторного поглинання Ммоноаміну (такий як сібутрамін), сіпматоміметичний агент, серотонінергічний агент (такий як фенфлурамін або дексфенфлурамін), агоніст допаміну (такий як бромкриптин), агоніст або міметик меланоцит-стимулюючого і) гормону, аналог меланоцит-стимулюючого гормону, антагоніст канабіноїдного рецептору, антагоніст меланін іме) концентруючого гормону, лептин, аналог лептину, агоніст рецептору лептину, антагоніст галаніну, інгібітор ліпази (такий як орлістат), агоніст бомбезину, антагоніст нейропептиду-У, такий як МРУ-1 або МРУ-5, бо тіроміметичний агент, дегідроепі(андростерон або його аналог, агоніст або антагоніст глюкокортикоїдного рецептору, антагоніст рецептору орексину, антагоніст урокортинзв'язуючого протеїну, агоніст рецептору глюкагонподібного пептиду-1 і циліарний нейротрофічний фактор, такий як Аксокін, або антагоніст агутізалежнго протеїну людини (АСКР). Інші агенти для лікування ожиріння також відомі або будуть очевидні в світлі цього опису, спеціалісту в цій галузі. 65 Особливо переважними агентами для лікування ожиріння є сполуки, що вибирають з групи, яка містить сібутрамін, фенфлурамін, дексфенфлурамін, бромкриптин, фентермін, ефедрин, лептин, фенілпропаноламін,
псевдоефелрин, т14-(2-(2-(б-амінопіридин-3-ілІ|-2(К)-гідроксиетиламіно)етокси|феніліюцтову кислоту, т4-(2-(2-І(б-амінопіридин-3-іл|-2(К)-гідроксиетиламіно)етокси|феніл)бензойну кислоту, 14-(2-(2-(б-амінопіридин-3-ілІ|-2(К)-гідроксиетиламіно)етокси|феніл)пропіонову кислоту і 14-(2-(2-(б-амінопіридин-3-ілІ|-2(К)-гідроксиетиламіно)етокси|ренокси)оцтову кислоту.
В переважному втіленні, додатковим агентом проти ожиріння є інший інгібітор МТР/ароВ, що вибирають з групи, яка містить (ї) вМ5-197636, також відомий як 9-І4-І4-(2,3-дигідро-1-оксо-1Н-ізоіндол-2-іл)-1-піперидиніл|бутил|-М-пропіл-9УН-флуорен-9-карбоксамід; (ії)
ВМ5-200150, також відомий як 2-(/1-(3,3-дифенілпропіл)-4-піперидиніл/)|-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-1-он; іш (ії) 70 вм 201038, також відомий як 9-І4-(4-(2-(4--рифторметилфеніл)бензоїламіно|піперидин-1-іл)бутил/|-М-2,2,2-трифторетил)-9Н-флуорен-9-карбок самід; і фармацевтично прийнятні солі (і), (ії) і (ії). В іншому втіленні, агент проти ожиріння вибирають з агентів описаних в Європейських заявках на патент Мо0584446 А2 і 0643057 А1, остання з яких описує деякі сполуки формули 1
В
1 4 Кк
ЕЕ А - в Х 4 де Ов1 см
Ге о) 7 ай кі о 7 со
Кк Ф які мають здатність інгібувати МТР, де замісники приведені у формулі ОБ1 є визначеними в ЕР 0643057 А1. В М іншому втіленні, агент проти ожиріння вибирають з агентів описаних в Європейській заявці на патент Мо1099439 м
А2, який описує деякі сполуки формули се. « ші с .
Б й ов2 ( й -І ій Й (22) б 50 ме, де ЇЙ у формулі ОБ2 є визначеним в ЕР 1099439 А2.
Переважними сполуками описаними в 1099439 А? є сполуки, що вибирають з групи, яка містить 4-трифторметил-біфеніл-2-карбонової кислоти (2-бутил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)амід і 59 4-трифторметилбіфеніл-2-карбонової кислоти (2-(2-ацетиламіноетил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)амід.
Ф! Способи одержання згаданих вище агентів є опублікованими; наприклад, фентермін можна одержати як описано в патенті ОЗ 2,408,345; сібутрамін можна одержати як описано в патенті 05 4,929,629; орлистат можна де одержати як описано в патенті ОБ 4,598,089; фенфлурамін і дексфенфлурамін можна одержати як описано в патенті 5 3,198,834; бромкриптин можна одержати як описано в патентах 5 3,752,814 і 3,752,888; і заміщені 60 амінопіридини згадані вище можна одержати як описано в міжнародній заявці РСТ Мо УУО 96/35671; опис кожної з цих публікацій включений сюди як посилання.
Спеціалісту в цій галузі буде зрозуміло, що деякі сполуки даного винаходу можуть містити асиметричозаміщений атом вуглецю і відповідно можуть існувати в і/або бути виділені в оптичноактивній і рацемічних формах. Крім того, деякі сполуки можуть проявляти полімофізм. Зрозуміло що представлений бо винахід охоплює будь-які і всі рацемічні, оптичноактивні, поліморфічні і стереоіїзомерні форми або їх суміші,
де форма і форми мають властивості корисні при лікуванні станів згаданих тут вище, і в цій галузі добре відомо, як одержати оптичноактивні форми (наприклад, шляхом розділення рацемічної форми з використанням перекристалізації, використовуючи синтез з оптичноктивних вихідних матеріалів, за допомогою хірального синтезу або за допомогою хроматографічного розділення використовуючи хіральну нерухому фазу) і як визначити ефективність лікування станів приведених тут за допомогою стандартних тестів описаних тут далі.
Представлений винахід може бути зрозумілий більш повно з посиланням на детальний опис і ілюстративні приклади, які як зрозуміло не слід розглядати як такі що обмежують втілення винаходу. Термін "сполука формули 1", "сполука формули 2," як тут використовується, наприклад, "фармацевтична композиція містить 7/0 бполуку формули 1..7 включає на додаток їх генеричних описів сполуки, всі втілення, переважні втілення, більш переважні втілення і особливо переважні втілення сполук, також як і кожен з Прикладів описаних тут.
Фіг.1 показує ренттенограму на порошку зразка переважної Форми А вказаної в заголовку Прикладу 44 сполуки. Детальні умови одержання зразка приведені в Прикладі 44. Діаграму знімали на бБіетепз Ю5000, Си анод, змінювані щілини, інтервал 2-55, розмір кроку: 0,02; кімнатна температура.
Фіг.2 показує результати термального аналізу переважної Форми А вказаної в заголовку Прикладу 44 сполуки за допомогою диференціальної скануючої калориметрії. Пік знаходиться при 144,068 оС; висота піку, З,8001мВ; площина піку 108,368мДж; АН 37,485Дж/г; Пік 133,5242С. Аналіз проводили в потоці азоту; після витримування при 402С протягом 1 хвилини, нагрівали від 40,002С до 200,002С із швидкістю 202С/хвилину. Розмір зразка був 2,891мг.
Фіг.З показує ренттенограму на порошку зразка переважної Форми В вказаної в заголовку Прикладу 44 сполуки. Детальні умови одержання зразка приведені в Прикладі 44. Діаграму знімали на бБіетепз Ю5000, Си анод, змінювані щілини, інтервал 2-55, розмір кроку: 0,02; кімнатна температура.
Фіг.4 показує рентгенограму на порошку зразка переважної Форми С вказаної в заголовку Прикладу 44 сполуки. Детальні умови одержання зразка приведені в Прикладі 44. Діаграму знімали на бБіетепз Ю5000, Си Ге анод, змінювані щілини, інтервал 2-55, розмір кроку: 0,02; кімнатна температура. о
Фіг.5 показує ренттгенограму на порошку зразка переважної Форми Е вказаної в заголовку Прикладу 44 сполуки. Детальні умови одержання зразка приведені в Прикладі 44. Діаграму знімали на бБіетепз Ю5000, Си анод, змінювані щілини, інтервал 2-55, розмір кроку: 0,02; кімнатна температура.
Фігб показує рентгенограму на порошку зразка проміжної сполуки 2,6 огідрату калієвої солі «3 1-метил-5-(4-(трифторметил)|1,1"-біфеніл|-2-карбоксамідо|-1Н-індол-2-карбонової кислоти, одержаної в
Прикладі 44 стадія (4) альтернативи С. Детальні умови одержання зразка приведені в Прикладі 44. Діаграму ї-о знімали на Зіетепз ОЮ5000, Си анод, змінювані щілини, інтервал 2-55, розмір кроку: 0,02; кімнатна температура. (Се)
Наступні приклади розкривають композиції і способи представленого винаходу. Зрозуміло, що представлений винахід не обмежується специфічними деталями Прикладів приведеними нижче. й
В обговореннях які ідуть далі, використовуються деякі загальні хімічні і процедурні абревіатури і ї- акроніми, які включають: Ме (метил); Ек (етил); ЕІЮАс (етилацетат); Вп (бензил); ТГФ (тетрагідрофуран); ДМФА (диметилформамід); ВОС (трет-бутилоксикарбоніл, захисна груп) ОМАР (1,1-диметиламінопіридин), Ме (метансульфоніл, мезил); СІЕА (дізопропілетиламін); ТЕА (трифтороцтова кислота); рІВАГ. « (дізобутилалюмінійгідрид); РУВтоР (Бром-тріс-піролідинофосфонію гексафторфосфат); РЕАО (Діетилазодикарбоксилат); Ас (ацетил); ек. (еквівалент); ОФ (обернена фаза); ВЕРХ (високоефективна рідинна - с хроматографія); ТШХ (тонкошарова хроматографія). Якщо не вказано інше, "вода" в наступному описі означає а воду, яка є деійонізованою (також відома як "демінералізована") або високочиста, наприклад, "» деіонізовано-дистильована або деіонізовано-мультидистильована вода. Переважно всі матеріали були, принаймні, ОБР класу.
Сполуки формули 1, 2 і З є найбільш легко синтезованими використовуючи методики аналогічні тим, що -і відомі в хімічній галузі для одержання подібних сполук. Приклади способів одержання сполук формули 1, 2 і 3, с як визначено детально тут вище, забезпечують наступні ознаки винаходу і ілюструються наступними методиками, в яких значення генеричних радикалів є такими як визначено раніше, якщо не вказано інше.
Ге) Приклади способів одержання сполук представленого винаходу, як описано тут, підтверджуються Схемами 1-3, ду 250 нижче, і описом, що іде далі. В наступних Схемах, якщо не вказане інше, замісники К7-К75, К8-Б9,1,Х,21172 є такими як визначено вище. с Сполуки формул 1, 2 і З зазвичай одержують шляхом утворення амідних зв'язків між групами А, В і С, що показані в Таблиці 1 нижче, де в сполуках формули 1, В є В1; в сполуках формули 2, В є В2; і в сполуках формули 3, В є ВЗ; де І 7 є карбоновою кислотою або її активованою формою, як описано тут нижче, і амідні 29 зв'язки утворюють між І 9 групою А і аміногрупою -МНЕ?, і між 9 групи В і аміно -МНЕ? С, відповідно.
ГФ) Спеціалісту в цій галузі повинно бути зрозуміло, що відомо багато способів утворення амідних зв'язків і що не важливо, який з амідних зв'язків утворюється спочатку. Також, спеціалісту в цій галузі буде зрозуміло, що о групи А, В ї С є або комерційно доступними, або можуть бути легко одержані використовуючи матеріали і способи добре відомі в цій галузі, також як способи і процедури описані тут. Наприклад, сполуки, що містять бо групу А, де Х є С(ВУ) ії Е'9О є фенілом, є комерційно доступними, наприклад, 2-біфенілкарбонова кислота, 4-(метил)-2-біренілкарбонова кислота і «4-(трифторметил)-2-біренілкарбонова кислота. Крім того, ряд піридилфенілів (Х є М і КЕ"? є фенілом) і біпіридилів (Х є М і КО є піридилом) сполуки також легко одержати.
Сполуки з групи В легко одержати з комерційно доступних індолів (ВІ, В2), бензо|рБ|фуранів (83) або ве бензо|бІгіофенів (83), також як і за допомогою способів і процедур описаних тут. Сполуки з групи С легко одержати з комерційно доступних фенілгліцинів, де карбамоїльний замісник С(О)МАУВ" утворюється з карбоксильної групи фенілгліцину і аміну МЕУЕ". Приклади процедур одержання кожної з таких груп і амідних зв'язків між ними описуються більш детально нижче. Схеми, які ідуть далі забезпечують приклади різних способів утворення сполук формул 1, 2 і З використовуючи синтетичні попередники, що обговорювались вище. 70 шини и шли ; о ие р - і І що ! шо б ши ші шЇ ж : їв вніс га не 12 п ие ІТ Й :
Ї ше в С НИ Я вч НИ Я Ж вв ! й ій :
МК «й й ре шк з , , 145 а я че Кі бл ши о м. ші с з -І 1 (22) б 50 (42)
Ф) іме) 60 б5 й ях Ї рах ні у. РИ т щі що ве - В | ке, ю зв | ї М
І ух й с, | свя М. , ій й й - я : м ном
С " -І (о) бу 62 (Ф. ко 60 б5 схема? "ов нжон й с
КЯ де кх к с (р Е І -- -иоооввів ж, 2-й вк ; ; й с в. ча сій 4 ' о 7 Щ Кк Й За ее, в Ф
В ни ів) | в. 7 шо « г: т і н- бу 20 62 (Ф) ко 60 б5 схема З. х р Від в с жов ; | Я Я 5 ВА. т й ЇЇ ж Ж ке. кий ай (се) а : й є « ! байт : - с з й З ій Ба ма ВОМ ші бу | Я о -он нії : І
Ф! пе. йе . ре М А а. Ще. ік п са, й. в й шо сне ня я. 65 Схема 1 розкриває спосіб одержання сполуки формули 1, який полягає у взаємодії сполуки формули АВ, з аміном формули С, або, взаємодії сполуки формули А з аміном формули В1С, де І є карбоновою кислотою,
переважно, активованою карбоновою кислотою. В обох випадках, сполуку формули 1 одержують через утворення амідного зв'язку.
Активовані карбонові кислоти сполуки формули А і АВІ легко одержати за допомогою загальновідомих способів, наприклад, де -І7 є -СООН, взаємодією вільної кислоти з карбодіїмідом, наприклад, гідрохлоридом 1-"3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіміду (ЕОС") або 1,1"-карбонілдіімідазолом ("СОІУ. ЕОС, якщо використовується, може переважно бути закріпленим на полімері, як описано в патенті О5 5,416,193. Переважно, реакцію утворення амідного зв'язку проводять в присутності придатної основи. Прикладом придатної основи для використання в реакції конденсації є оамін зв'язаний з полімером, такий як полімерзв'язаний 70 морфоліно-полістирол. Переважно, реакцію проводять в присутності спирту, наприклад, С.4-С4 спирту, такого як метанол, етанол, пропанол, ізопропанол, н-бутанол або т-бутанол. альтернативно, карбонову кислоту можна активувати шляхом переведення її у відповідний хлорид кислоти, наприклад, шляхом обробки оксалілхлоридом в метиленхлориді в присутності каталітичної кількості ДМФА. Сполуки А, С, АВІ і ВІС і їх синтетичні прекурсори і проміжні сполуки легко одержати використовуючи добре відомі методики утворення амідних зв'язків 7/5 атакож і способи описані тут.
Інший приклад способу утворення амідного зв'язку між АВ і С, з сполук АВ, де І С є карбоновою кислотою, є об'єднання АВ, С і РУВгоР (приблизно Тек) в метиленхлориді, з наступним додаванням діїзопропілетиламіну (2-Зек) і перемішування при кімнатній температурі протягом від приблизно 30 хвилин до 24 години. Розчинник може бути випарений і продукт очищений за допомогою ТШХ або флеш хроматографії використовуючи етилацетат/гексан як розчинник елюювання.
Ще один інший приклад способу утворення амідного зв'язку між АВІ і С, де | 7 є карбоновою кислотою, полягає у об'єднанні кислоти (АВІ) з гідрохлорид М,О-диметилгідроксиламіну і РуВгоР в метиленхлориді з наступним додаванням діїзопропілетиламіну і перемішування протягом декількох годин. Одержаний
М,О-диметилгідроксиамід кислоти очищають за допомогою флеш хроматографія і потім обробляють ОІВАЇ. в с
ТГФ одержуючи відповідний альдегід (тобто, І Є є С(О)Н). АВ1 альдегід потім суспендують в метиленхлориді з С г) і оцтовою кислотою, і після перемішування протягом приблизно 30 хвилин, додають Мав(ОАс) зН і хлороформ і сполуку формули 1 виділяють з органічного шару, наприклад, за допомогою флеш хроматографії використовуючи метанол/хлороформ.
Спосіб показаний на Схемі 1, що включає взаємодію сполуки формули А з аміном формули В1С. переважно о використовує ряд А груп, тобто, феніл або піридилкарбонові кислоти, як на Схемі 1, або інші карбонові Ге кислоти. В цьому випадку, сполука формули 1, формули 15 або формули 2 можна одержати з сполуки формули
ВС ії групи А або іншої карбонової кислоти, взаємодією А або іншої кислоти з сумішшю, що містить В1С, ЕОС і ісе)
ОМАР в метиленхлориді, переважно при кімнатній температурі, з наступним додаванням ю
М,М-диметилетилендіаміну, і подальшого очищення сполуки формули 1.
Зо Схема 2 розкриває спосіб одержання сполуки формули АВ1. На Схемі 2, сполука формули А взаємодіє з ї- 5-аміно- або б-аміноїндолом формули ВІ, де І? є естером карбонової кислоти з утворенням сполуки АВ1-е. з наступним гідролізом І з утворенням сполуки АВ, що несе карбоксильну групу І 7, яка, як описано вище, може бути використана на Схемі 1 безпосередньо або у формі активованої кислоти. Група 7 може переважно бути « -СООВУ, де ВУ є (С.-Св) алкільної групою або її заміщеною варіацією; переважно КУ є метилом або етилом, з с більш переважно етилом. Коли 19 є наприклад, -СОСІ, тобто, хлоридом кислоти, реакцію між А і В1 можна ц провести в метиленхлориді і піридині або, у переважному втіленні, як описано в Прикладі 44. АВ1-е можна "» гідролізувати (або іншими словами зняти захист) з утворенням АВ1 за допомогою будь-якого з загальновідомих способів, наприклад, шляхом додавання водного ГІОН до розчину сполуки в ТГФ і метанолі, або, у переважному втіленні, як описано в Прикладі 44, де сполука АВІ1 може бути відфільтрована, наприклад, де І 7 є -СООН, і - підкислення переважно проводять при підвищеній температурі, і переважно, де ІЙ 7 є -СОО'К", кристалізацією с як 2,5 мольного гідрату.
В ще одному іншому втіленні процес одержання сполуки формули 1, де В 79 є формулою -ОВ/", показаний б на Схемі 3. В цьому процесі, амідний зв'язок утворюється між А'В1 і С, де А" є аналогом групи В", за винятком, (22) 50 коли ВО є, наприклад, ацетилом або тіоестером, як показано за допомогою сполуки, такої як о ацетилсаліцилоїлхлорид. В цьому процесі, сполука формули А"В1 одержується аналогічно процесу показаному на Схемі 2, шляхом додавання до суміші, що містить приблизно 1 еквівалент В1 (естерна форма, тобто, що має "Ге" в 2-положенні) і діїізопропілетиламін (2ек) в метиленхлориді, приблизно один еквівалент А", з наступним дв Підролізом естерної групи Ге А'В1 з утворенням карбоксильної групи І У і (переважно як частина тіє ж самої стадії) гідролізом ацетильної групи А" з утворенням спирту. Спирт/кислота А"В1 потім реагує з С, як описано
Ф) вище, в присутності РУВгоР з утворенням гідрокси-заміщеної сполуки А"В1С, де гідроксильна група може бути
Го) потім перетворена у ОВ" шляхом реакції з спиртом В '"ОН.
Сполуки формули А добре відомі і легко одержуються з комерційних джерел або одержуються з комерційно бо доступних біфенільних, біпіридильних або феніл-піридильних сполук заміщених, принаймні, карбоксильної групою або, що має, принаймні, один замісник, що може бути модифікований до карбонової кислоти. Приклади придатних А груп і способів їх одержання можна знайти, наприклад, в патенті О5 6,121,283, який включений сюди як посилання у всій своїй повноті Особливо переважною групою формули А є 4-(«трифторметил)-2-біфенілкарбонова кислота, яка є комерційно доступною; інші А групи є комерційно 65 доступними або легко одержати з комерційно доступних аналогів за допомогою засобів, що добре відомі з літератури.
Сполуки формули В! легко одержати з добре відомих або комерційно доступних індолів, наприклад, етилового естеру 5-нітро або б-нітро-індол-2-карбонової кислоти ("індолестер"). Для одержання групи ВІ де В 7 є алкілом або алкоксиалкілом, індолестер в придатному розчиннику, наприклад, ДМФА, можна обробити приблизно одним еквівалентом гідриду натрію, з наступним додаванням незначного надлишку алкіл йодиду або алкоксиалкілиодиду, наприклад, метилиодиду, йодметилметилового етеру, етилиодиду, 2-йодпропану і т..., з наступним гасінням кислотою, наприклад, НСІ, і прижатного виділення з одержанням алкіл або алкоксиалкіліндолестеру. Альтернативно, алкілуючим агентом може бути алкіл сульфонат, наприклад, метил тозилат, і основа може бути неорганічною сіллю, наприклад, карбонатом калію і продукт піддають прийнятному 70 Виділенню, такому як описано в Прикладі 44. В ще одному іншому втіленні, групу ВІ, де В є алкілом або алкоксиалкілом і 19-27, можна одержати шляхом витримування комерційно доступної бБ-нітро або б-нітро-індол-2-карбонової кислоти за аналогічних умов з встановленою стехіометрією.
Незалежно, або після алкілування індолестеру, сполуку ВІ, де К З є галогеном, тобто, хлором, бромом або йодом, можна одержати шляхом обробки індолестеру М-галогенсукцинімідом в придатному розчиннику, 75 наприклад, ТГФ, з наступною нейтралізацією і виділенням.
Після галогенування і/або алкілування (або алкоксиалкілування) 5-нітро або б-нітро групу будь-якого одержаного з індолестерів (тобто, КЗ є Н або галогеном і 7 є, незалежно, Н, алкілом або алкоксиалкілом) можна відновити, наприклад, гідратом гідразину і нікелем Ренея в придатному розчиннику, наприклад, метанолі з утворенням 5-аміно- або б-аміно-індолестеру. Альтернативно, нітрогрупу можна піддати каталітичному гідруванню над каталізаторами на основі паладію, наприклад, паладію на вугіллі. Альтернативно, нітрогрупу можна каталітично прогідрувати над паладієвим каталізатором. Альтернативно, нітрогрупу можна піддати каталітичному гідруванню з переносом використовуючи каталізатори на основі паладію і джерела негазоподібного водню, наприклад, сіль аміну з мурашиною кислотою, таку як форміат амонію, з наступним прийнятним виділенням, таким що описано в Прикладі 44. 5-аміно- або б-аміно-індолестери ВІ можна переважно -- ЄМ виділити у вигляді їх солей з сильними кислотами, наприклад, хлорводневою кислотою. Альтернативно 5-аміно г) або 6б-аміно-індолестери можна залишити у розчині для безповереднього використання на наступній стадії. 5-аміно- або б-аміно-індолестер потім може реагувати з сполукою формули А як на Схемі 2 з утворенням сполуки АВ1-е, де КО є воднем. Азот аміду АВ1-е, є необов'язково алкілованим, наприклад, використовували вільнорадикальне метилування для одержання ЮК -метил, переважно, перед гідролізом естеру карбонової о 3о кислоти у відповідну 2-карбонову кислоту або активовану кислоту сполуки формули ВІ, що використовується на «(о
Схемі 1.
Сполуки формули В2 легко одержати з добре відомих або комерційно доступних індолів, наприклад, 5-нітро ї-о або б-нітро-індол-1-оцтової кислоти. Сполуки формули 2 потім легко одержуються шляхом утворення амідних юю зв'язків між А, В2 і С використовуючи способи описані вище для зв'язування ВІ з А (або А) і С
Сполуки формули ВЗ легко одержати з добре відомих або комерційно доступних індолів, наприклад, 5-нітро - або б-нітро-бензофуран-2-карбонової кислоти. Кислоту спочатку естерифікують, і потім нітрогрупу відновлюють до аміну, обидві з реакцій є загальновідомими к тут було описано, і амідні зв'язки між А, ВЗ і С для одержання сполуки формули 16 легко одержати використовуючи процеси описані тут для зв'язування ВІ з А « дю (або А) і С. -о
Сполуки формули С легко одержати за способами аналогічними тим що описані вище, за допомогою с утворення амідного зв'язку між фенілгліциновим аналогом амінокислоти, наприклад, ;» й | ді с п с й
Е
(22) Кк с о М 2 і о і аміном формули НМЕСК 7, де ВР є Н або захисною групою, такою як трет-бутилоксикарбоніл ("ВОС"). Різні іме) втілення процесів одержання сполуки формули С були описані вище. А ілюстративні приклади приведені далі.
Один з прикладів способу одержання сполуки формули С, де, наприклад, В є бензилом і 9 є метилом, 60 включає об'єднання комерційно доступного (5)-М-трет-бутоксикарбоніл-2-фенілгліцину, гідрату 1-гідроксибензотриазолу і М,М'-дициклогексилкарбодіміду в дихлорметані, і після змішування, повільне додавання при перемішуванні М-метилбензиламіну в дихлорметан, і все це при 0-59С. Одержану суспензію залишають нагріватись до кімнатної температури протягом ночі після чого фільтрують і тверді речовини промивають дихлорметаном. Об'єднаний фільтрат переважно піддають наступному промиванню водним бо розчином слабої основи і потім водним розчином слабої кислоти і в кінці кінців промивають водою одержуючи дихлорметановий розчин фенілгліцинамід, де аміногрупа фенілгліцину (дивіться Таблицю 1, МНЕ З С) є т-бутоксикарбонілзахищений. Після очищення, фенілгліцинамід піддають зняттю захисту, наприклад, шляхом додавання концентрованої хлорводневої кислоти, і висаджують моногідрат кристалічної форми продукту шляхом додавання трет-бутилметилового етеру і затравки, з наступним промиванням трет-бутилметиловим етером і висушуванням одержаного продукту С з високою оптично чистотою ніж його М-захищений прекурсор. Переважна тверда форма продукту С характеризується даними ДРП (рентгенограмою), що показані в Таблиці 12, як описано нижче.
В Таблиці 12 приведені значення 2-тета для штучної рентгенограми проміжної сполуки моногідрату 70 гідрохлориду (5)-М-бензил-М-метил-2-фенілгліцинаміду описаного в Прикладі 44 стадії (д). Дані були виведені використовуючи дані одержані для рентгенівської дифракції окремого кристалу.
Кути 2-тета і відносні інтенсивності розраховували з структури окремого кристалу використовуючи модуль "Дифракція-Кристал" Іревезійний Мо99,01021 Сегіивз2 |версія 4.2 Маї. Зсі.). Параметри зйомки були наступними:
Довжина хвилі - 1,54178А
Фактор поляризації - 0,5
Розмір кристалу - Х00х500х500А
Лоренцова форма піку 2 сч о
Фо зо о
Ф ю зв М « з що - х» 47 с
Ф й
Ф о мив м (Ф. В іншому прикладі способу одержання сполуки формули С, де БК 9 є метилом і К' є бензилом, ко (к5)-М-трет-бутоксикарбоніл-2-фенілгліцин, комерційно доступний або такий що одержується з (к5)-2-фенілгліцину, використовуючи спосіб добре відомий в цій галузі, об'єднують з гідратом во 1-гідроксибензотриазолу, комерційно доступним М-метилбензиламіном і гідрохлорид
І-ІЗ--(диметиламіно)пропіл-М'-етилкарбодіміду в дихлорметані і одержану суміш перемішують протягом приблизно 24 години. Одержану суміш піддають обробці водою аналогічно до того як описано вище, одержуючи трет-бутил. (К5)-2-Ібензил(метил)аміно)|-2-оксо-1-фенілетилкарбамат, який можна обробити трифтороцтовою кислотою і о триетилсиланом в дихлорметані з наступною обробкою водою з одержанням 65 (к5)-М-бензил-М-метил-2-фенілгліцинаміду.
Сіль фенілгліцинаміду можна одержати, наприклад, шляхом обробки аміду, наприклад,
(К5)-М-бензил-М-метил-2-фенілгліцинамід), ди(о-толуоїл)--винною кислотою в придатному розчиннику з утворенням ди(о-толуоіїл)-І -тартратної) солі. Тартратні солі фенілгліцинамідів можна розкласти одержавши амід, який може бути очищений як його гідрохлоридна сіль.
В ще одному іншому втіленні способу одержання сполуки формули С, комерційно доступний (К5)-0І -2-фенілгліцин перетворюють у (К5)-4-феніл-1,3-оксазолідин-2,5-діон використовуючи способи добре відомі в цій галузі, які є аналогічними описаним вище прикладам, потім об'єднують з комерційно доступним
М-метилбензиламіном. Одержану суміш потім піддають обробці водою одержуючи фенілгліцинамід, який можна очистити як його гідрохлоридну сіль, як описано вище. 70 В іншому втіленні, рацемічну сполуку формули С можна олзділити за допомогою селективного осадження одного з енантіомерів у вигляді його солі з оптично збагаченою хіральною кислотою, де багато таких прикладів відомо з літератури, з придатних розчинників, наприклад, метанолу і етанолу. Такі оптично збагачені хіральні кислоти можуть бути або природніми, або синтетичними. Осаджені солі можуть бути гідратами або сольватами.
Руйнування цих солей вивільнює вільні аміни формули С, які можуть бути очищені як є або як придатні солі 7/5 Використовуючи придатні розчинники.
У переважному втіленні, (К5)-М-бензил-М-метил-2-фенілгліцинамід (10,0г) обробляли ди(о-толуоіїл)-І| -винною кислотою (15,2г) в метанолі (167мл) при 2020. Сіль, що випала у осад, фільтрували і промивали метанолом, потім сушили одержуючи (5)-М-бензил-М-метил-2-фенілгліцинаміду ди(о-толуоїл)-І -тартрат (11,73г, 46,6905) з 92,796 ае. (хоральна ВЕРХ). Цей матеріал (1,00г) ресуспендували в гарячому метанолі (8,8мл) одержуючи 20. (5)-М-бензил-М-метил-2-фенілгліцинаміду ди(о-толуоїл)-|І-тартрат з 9995 а.е. (0,79, 7990 вихід) після фільтрування, промивання і висушування. Тартратні солі одержані способом описаним вище можна розкласти одержавши вільний амін формули С, тобто (5)-М-бензил-М-метил-2-фенілгліцинамід, який може бути очищений за допомогою утворення солі з нехіральною кислотою в присутності прийнятних розчинників, наприклад, осадження гідрохлориду (5)-М-бензил-М-метил-2-фенілгліцинаміду з сумішей пропан-2-ол і трет-бутилметиловий с етер, як описано.
В іншому втіленні, рацемічну сполуку формули С можна розділити за допомогою селективної о перекристалізації з придатного розчинника, якщо її сіль з оптично збагаченою хіральною кислотою, наприклад (к5)-М-бензил-М-метил-2-фенілгліцинаміду ди(о-толуоїл)-| -тартрат, одержаною як описано вище, дає діастереомерно збагачену сіль, наприклад (5)-М-бензил-М-метил-2-фенілгліцинаміду ди(о-толуоіл)-І-тартрат. «з
Розкладання цих солей вивільнює оптичнозбагачені вільні аміни формули С, які можна переважно виділити і використати у вигляді гідрохлоридної солі, наприклад, гідрохлорид (5)-М-бензил-М-метил-2-фенілгліцинаміду, як о описано. Ге)
В іншому втіленні, коли оптично збагачені сполуки С є переважними, небажаний енантіомер сполуки С можна рециклізувати за допомогою рацемізації. В більш переважному втіленні, для рацемізації використовують маткові о
Зз5 розчини з розідленб описаних в попередніх втіленнях, шляхом (а) необов'язково, заміни природи розчинника і ї- (б) кип'ятіння в присутності каталітичної кількості карбонільної сполуки, наприклад 2-хлорбензальдегіду, таким чином виділяючи другу порцію діастереомерно збагачених солей, що містять бажаний енантіомер сполуки
С, наприклад, (5)-М-бензил-М-метил-2-фенілгліцинаміду ди(о-толуоіл)-І-тартрат з 9295 а.е. з приблизно 5090 виходом з розчинених речовин в початкових етанольних маткових розчинах. В навіть більш переважному « втіленні, рацемізацію, що каналізується, проводять при придатній температурі і концентрації іп зйи під час шщ с розділення в придатному розчиннику, перед виділенням першої порції продукту; це "динамічне розділення" й дозволяє одержати першу порцію, що є значно більшою за 5095, що одержується з використанням традиційних «» способів розділення солей. Динамічне розділення добре відоме в цій галузі, але придатні умови є зазвичай високосубстрато залежними.
В ще одному іншому втіленні способу одержання оптично збагаченої сполуки формули С, комерційно -і доступний гомохіральний / (5)-І -2-фенілгліцин перетворюють у / (5)-4-феніл-1,3-оксазолідин-2,5-дион використовуючи способи добре відомі в цій галузі, який можуть бути об'єднаний з комерційно доступним о М-метилбензиламіном. Одержану суміш потім піддають обробці водою, одержуючи фенілгліцинамід, наприклад,
Ге»! (5)-М-бензил-М-метил-2-фенілгліцинамід, з 4395 е.е. з виходом 4995, який можна очистити як його гідро хлорид, 5р як описано, або ди(о-толуоіл)-І -тартратну сіль. іа Біологічні дослідження о Селективність декретування аро В/інгібування МТР визначали наступним чином.
Інгібування абсорбції жирів
В тестах використовували здорових самиць мишей СЕ1 (Спагіез Кімег) вагою 18-20 грам. Мишей розбивали
На групи по 10 тварин в стандартні клітки і залишали для акліматизації на один тиждень до тестування. Мишей годували протягом ночі в окремій процедурній кімнаті перед тестуванням. Кожна група містила по 5 мишей. іФ) Тестовану сполуку переважно одержували як порошок в скляній колбі. Розчин для введення (0,1Омл/25г ваги ко тіла) вводили за допомогою орального зонду і він містив емульцію Мідіус! 812 (2095), Стетарног (590), вода (7595). Спочатку до тестованої сполуки додавали прийнятний об'єм Мідіус! і колбу затрушували протягом бо приблизно 1 хвилини. Потім, додавали прийнятний об'єм Стетарног і колбу знову струшували як перед цим.
Додавали прийнятний об'єм води і емульсію, що утворилась, після струшування і недовго сонікували.
Рідку дієту для хом'ячка (Віозегме ГО739) (об'єм дози О,5мл/25г ваги тіла) одержували шляхом додавання (для кожних 1Омл необхідно) 2,5 грам порошку рідкої дієти, їОмл води і бмікрокюрі гліцерин-ЗН-триолеату (Атегепат ТКА191) до лабораторного блендеру. Суміш знову перемішували із високою швидкістю протягом 65 приблизно 1 хвилини. Рідку дієту зберігали при 42С до використання.
Звичайну пробірку зважували (РаЇсоп 15мл поліпропіленова конічна). Додавали три мілілітри 2,5М КОН до кожної пробірки.
Після годування протягом ночі, кожній миші вводили (дивіться приведений вище об'єм) тестовану сполуку негайно після рідкої їжі. В кожне дослідження включали позитивну (відомий інгібітор активності МТР) і негативну контрольні групи (розчинник). Однією сцинтиляційною пробіркою симулювали дозу для кожної з 30 мишей для визначення активності початкового болюсу.
Через дві години після введення дози мишей умертвляли шляхом інгаляції діоксиду вуглецю, брюшину розкривали і тонку кишку видаляли і поміщали в конічну пробірку з КОН. Кожну пробірку потім зважували.
Пробірки, що містили кишки потім поміщали у 759С водяну баню на 1,5-2 години. Після омилення, пробірки 7/0 струшували і 200мкл сапонату поміщали в 20Омл рідини сцинтиляційної пробірки. Зразки знебарвлювали (протягом 30 хвилин) шляхом додавання 200мкл 3095 (ваг/ваг пероксиду водню. Кожний зразок нейтралізували додаючи 200мкл ЗМ НСЇ. Додавали десять мілілітрів рідкої сцинтиляційної рідини Кеаду ЗаїеО (ВесКтагп) і зразки аналізували на сцинтиляційній системі Весктап Сошег І 5 6500.
Розрахунки проводили наступним чином:
Вага сапонату - вага пробірки (КОН ккишки)-вага пустої пробірки
Фракція сапонату - 0,22/вага сапонату (густина сапонату - 1,1г/мл; тому вага аліквоти є еквівалентною 0,22г)
Загальна ОРМ повної кишки - ОРМ зразка/фракція сапонату
Початковий болюс ЮОРМ розраховували шляхом усереднення кількостей з сцинтиляційними пробірками симулювання дози.
Фракцію болюсу виділяли з кишки (відсоток відновлення) - загальна кількість ОРМ/болюс.
Відсоток виділення для кожної групи, що тестується - усереднювали відсоток виділення для кожної миші.
Інтерпретація результатів:
Для порівняння ефективності сполук, що тестуються, розраховували ЕО 25 для інтестинальної абсорбції жирів. (Середній) відсоток виділення тригліцериду (відсоток не адсорбованого і що залишився в кишці) с Контрольної групи з розчинником коригували до 0905, і (середній) відсоток виділення сполуки контрольної групи коригували до 100595. Ті ж самі розрахунки використовували для відсотку відновлення значення, що одержується о для тестованої сполуки і одержували підкоригований відсоток виділення (95 виділення тестованого зразка-9о виділення контрольна група з розчинником/(/9о виділення позитивна контрольна група-7о виділення контрольної групи з розчинником)). Потім розраховували ЕЮоб5 шляхом будування графіку концентрації сполуки до Га») Коригованого відсотку виділення.
Зниження рівня тригліцерідів у сироватці о
Здорових самок мишей СЕ1 (Спагпез Кімег), що важать 18-20 грамів, використовували як тесові об'єкти. Ге)
Мишей розподіляли на 10 груп, яких поміщали у стандартні клітки та акліматизовували протягом одного тижня перед дослідженням. Мишей витримували на голодній дієті протягом ночі перед окремою процедурою перед о
Зз5 тестуванням. Кожна група обробки типово складалася з 10 мишей. че
Тестову сполуку бажано забезпечували як порошок у скляній пробірці. Дозувальний розчин (0,250мл/25г ваги тіла) що вводили перорально, складався з емульсії Мігліолу 812 (40), Кремафору (1095), води (5095).
Прийнятний об'єм Мігліолу спочатку додавали до тестової сполуки, та вміст пробірки перемішували протягом приблизно 1 хвилини. Потім додавали прийнятний об'єм Кремафору, та вміст пробірки знову перемішували, як « описано раніше. Потім додавали прийнятний об'єм води та формували емульсію шляхом перемішування та шщ с піддавали дії ультразвуку протягом нетривалого періоду часу. й Після періоду голодування протягом ночі кожній миші вводили дозу (див. об'єми, наведені вище) тестової «» сполуки. Через 1 годину після введення дози кожну мишу забивали шляхом інгаляції двоокисом вуглецю та збирали кров для кількісного визначення тригліцеридів.
Значення рівня сироваткових тригліцеридів кількісно оцінювали при використанні аналізу кінцевої точки -і (уУуако Тгідіїсегіде Е набір 5432-4021) на зчитувачи для планшетів Зресіга Мах з програмним забезпеченням
Зойтах Рго. Усі зразки тестували у двох повторностях. іні Для порівняння значень тригліцеридів, розраховували відсоток зміни порівняно з контролем. Середнє
Ге») значення тригліцериду тесстованої сполуки віднімають від середнього значення тригліцериду групи розчинника, 5р помножають на 100 і потім віднімають від 10095. Потім розраховують значення ЕОо5 шляхом будування графіку б концентрація сполуки до відсоток зміни контролю. о Відносне значення ЕО о5 зниження тригліцериду і ЕО 25 інгібування інтестинальної абсорбції жирів використовували як засіб для порівняння селективності сполук, що тестуються.
Коли ВЕРХ використовується в приготуваннях і прикладах нижче, зазвичай використовуються наступні умови, якщо не вказане інше: використовувалась колонка Рпепотепех І пат тм С-8 (3, 0х250мм), і колонку елюювали використовуючи градієнт 9095 А 1095 В до 10095 В протягом 45 хвилин, де розчинник А був 0,190 о мурашиної кислотою у воді і розчинник В був ацетонітрилом. Колонку промивали на системі Адіїепі 1100М50. ко Приклади
Приклад 1 60 (5)-1-Етил-5-(4-трифторметилбіфеніл-2-карбоніл)аміно|-1Н-індол-2-карбонової кислоти 12-(бензил(метил)аміно|-2-оксо-1-фенілетил3)амід: б5
Е та» дю й а (а) 1-ЕЄтил-5-нітро-1Н-індол-2-карбонової кислоти етиловий естер. 5-Нітро-1Н-індол-2-карбонової кислоти етиловий естер (5г, 21,3моль) розчиняли в ДМФА (5Омл). Реакційну суміш охолоджували до 02С. До згаданого вище розчину порціями протягом 10 хвилин додавали гідрид натрію (1,02, 25,5ммоль, 6095 і мінеральному маслі). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом. ЗО хвилин. До згаданого вище розчину додавали етилиодид (6б,5г, 42ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом ночі. До реакційної суміші додавали етанол (ЗОмл) і суміш виливали у холодну воду (8О00мл).
Неочищений продукт збирали фільтруванням і використовували безпосередньо на наступній стадії без подальшого очищення (5Гг). с (б) 5-Аміно-1-етил-1Н-індол-2-карбонової кислоти етиловий естер. 1-Етил-5-нітро-1Н-індол-2-карбонової кислоти етиловий естер (5г, 19, ммоль) стадії (а) розчиняли в о
ЕЮН/Н-РГОН (100мл, 1/1). До згаданого вище розчину додавали гідроксид паладію (1,14г) і форміат амонію (3,р92г, 62,2ммоль). Суміш кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і каталізатор відфільтровували через Целіт. Розчинник видаляли при Га») пониженому тиску. Неочищений продукт розчиняли в дихлорметані (З0Омл) і промивали Мансо з (150мл х 2).
Органічний шар збирали, сушили (Ма»25О)) і випарювали. Неочищений продукт очищали за допомогою іш хроматографія одержуючи бажаний продукт (4г, 90960). (Се) (в) 1-Етил-5-КА-трифторметилбіфеніл-2-карбоніл)аміно|-1Н-індол-2-карбонової кислоти етил естер. 4-Трифторметилбіфеніл-2-карбонову кислоту (5,04г, 18,95ммоль) і 1-етил-5-нітро-1Н-індол-2-карбонової юю
Кислоти етиловий естер (4,00г, 17,2З3ммоль) розчиняли в ОСМ (10Омл). До згаданої вище суміші додавали ОІЕА (ра (вг, 61,в8ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 хвилин, до згаданого вище розчину однією порцією додавали РуВгоР (9,63г, 20,67ммоль). Реакційну суміш перемішували ще 3 години. Осад відфільтровували і промивали холодним ОСМ одержуючи вказану в заголовку сполуку (4,5г, 54,490). « (г) 1-Етил-5-К4-трифторметилбіфеніл-2-карбоніл)аміно|-1Н-індол-2-карбонова кислота. 1-Етил-5-(4-трифторметилбіфеніл-2-карбоніл)аміно|-1Н-індол-2-карбонової кислоти етиловий сестер (4,5Г, й с 9,37ммоль) додавали до Меон/НьО(11Омл, 10/1). До згаданох суміші додавали моногідрат гідроксиду літію ц (1,5г, 35,/ммоль). Одержану суміш кип'ятили із зворотнім холодильником протягом ночі. Розчинник видаляли при "» пониженому тиску і залишок розчиняли в НО (500мл). Розчин підкислювали 6М НОЇ до рН 2. Тверду речовину збирали фільтруванням і сушили у вакуумі (4,Ог, 94,5905). (д) (5)-(Бензилкарбамоїлфенілметил)карбамінової кислоти трет-бутиловий естер. -І (5)-трет-Бутоксикарбоніламінофенілоцтову кислоту (1,00г, Аммоль) розчиняли в ОСМ (15мл). До згаданої вище суміші додавали бензиламін (0,428г, 4Аммоль) і ОІЕА (0,65г, 5Бммоль). Одержану суміш перемішували при
Мн кімнатній температурі протягом декількох хвилин. До згаданого вище розчину однією порцією додавали РуВгоР
Ге) (2,10г, 4,5ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом ночі. Реакційну суміш розводили ОСМ (15Омл) і промивали МансСоО» (50мл х 2, нас). Органічний шар збирали і сушили (Ма»зО)) і розчинник видаляли при
Ф пониженому тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою хроматографія одержуючи бажаний продукт (42) (0,85г, 6296). (е) (3)-2-Аміно-М-бензил-2-феніл-ацетаміду гідрохлорид. (5)-(Бензилкарбамоїлфенілметил)карбамінової кислоти трет-бутиловий естер (0,85г, 2,50ммоль) розчиняли в НеСі/діоксан (1Омл, 4,0М). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Леткі речовини видаляли при пониженому тиску одержуючи бажаний продукт з кількісним виходом. о (є) (5)-1-Етил-5-(4-трифторметилбіфеніл-2-карбоніл)аміно|-1Н-індол-2-карбонової кислоти іме) (2-(бензиламіно)-2-оксо-1-фенілетил|амід 1-Етил-5-(4-трифторметилбіфеніл-2-карбоніл)аміно|-1Н-індол-2-карбонову кислоту (0,05г, 0,11ммоль) і 6о /(5)-2-Аміно-М-бензил-2-фенілацетаміду гідрохлорид (0,031г, 0,11ммоль) об'єднували в ОСМ (Змл) і до згаданої вище суміші додавали ОІБА (1,1мл). До згаданої вище суміші однією порцією додавали РуВгоР (0,077г, 0,17ммоль). Одержану суміш перемішували протягом ночі. Неочищену суміш очищали за допомогою ВЕРХ одержуючи бажаний продукт (52,7мг). ВЕРХ час утримання 16,892хв; моль. Ваг. (розр.) 674,7; МС (знайдено) 675,2. 6Е Приклади 2-24 одержували аналогічно приведеному вище прикладу. В кожному з Прикладів 2-24, група А містить (4-трифторметил)-біфеніл-2-карбоніл приєднаний до 5-аміногрупи В1.
В Прикладах 6, 11 і 16, 9 ї БЕ'/ разом з атомом азоту до якого вони приєднані утворюють вказану гетероциклічну групу. Бензилювання азоту індолу в Прикладі 14 проводили аналогічно Прикладу 1, стадія (а).
Всі необхідні аміни НМАЕУВ" одержували з комерційних джерел або легко одержати використовуючи способи добре відомі в цій галузі. 7 є і
М рес. ма о но наче 1 н нн опвилад о вбо | ябо/000в' 00 | Молобає (рою Мо 0 вЕРХОВ) сч 5 проля 0000 Морролняи 000000вбви?0вва2 0 виг о в но вюполмеми 000 бюл» 05и? 0 тв вв меме 0000 Бен 000 бввивв бе» ви о зо Ф
Ф ю зв т « й - ш ї» 15 Приклад 25 їх 1-Метил-5-((б-метил-4-трифторметилбіфеніл-2-карбоніл)аміно|-1Н-індол-2-карбонової (9) кислоти(2-метиламіно-2-оксо-1-фенілетил)амід:
Ф Е
Фо Гі щі 4 (42)
І обов
Ф) 60 о (а) 6-Метил-4"-трифторметилбіфеніл-2-карбонової кислоти метиловий естер одержували згідно з методиками добре відомими з літератури (дивіться, наприклад, МО 00/05201). (6) 6-Метил-4-трифторметилбіфеніл-2-карбонова кислота. бо 6-Метил-4-трифторметилбіфеніл-2-карбонової кислоти метиловий естер (3,5г, 11,90ммоль) розчиняли в
Меон/н.оо (бомл, 5/1). до згаданого вище розчину додавали моногідрат гідроксиду літію (0,75г, 17,8Мммоль).
Одержану суміш кип'ятили із зворотнім холодильником протягом ночі. Розчинник видаляли при пониженому тиску ії залишок розчиняли в НО (150мл). Розчин підкислювали НОСІ (ЄМ) до рН приблизно 2. Тверду речовину збирали фільтруванням і сушили у вакуумі (2,5г, 75965). МС: 280,2. "Н ЯМР (ДМСО-д»в): 5 2,01 (с, ЗН), 7,40 (м,
ЗН), 7,49 (д, 1Н, 9У-7,3Гц), 7,65 (д, 1Н, У-7,3ГЦ), 7,75 (д, 2Н, 8,3Гц). (в). 1-Метил-5-((б-метил-4"-трифторметилбіфеніл-2-карбоніл)аміно|-1Н-індол-2-карбонової кислоти етиловий естер одержували аналогічно Прикладу 1, стадія (в). (г) 1-Метил-5-(б-метил-4-трифторметилбіфеніл-2-карбоніл)аміно|-1Н-індол-2-карбонову кислоту одержували аналогічно Прикладу 1, стадія (г). 70 (д) 1-Метил-5-(б-метил-4-трифторметилбіфеніл-2-карбоніл)аміно|-1Н-індол-2-карбонової кислоти (2-метиламіно-2-оксо-1-фенілетил)амід одержували аналогічно Прикладу 1, стадія (є).
Сполуки з Таблиці З одержували аналогічно Прикладу 25. В Прикладах 28 і 29, ВЗ і К" разом з атомом азоту до якого вони приєднані утворюють вказану гетероциклічну групу. іде. - | | сей й б а пек в | я 10000050 моя виесою| мо |верх ов), о з
Ф
Ф ю зв м « ші с Приклад 36 1-Метил-5-12-(4-трифторметил-феніл)-піридин-3-карбоніл|-аміно)-1Н-індол-2-карбонової кислоти ; т 12-(бензил(метил)аміно|-2-оксо-1-фенілетил)амід
Е
- Е 1
Ф б 50 о М о
Ф! (а) 2-«4-Трифторметил-феніл)нікотинової кислоти метиловий естер одержували аналогічно літературі (МО 00/05201). о (6) 2-(4-Трифторметил-феніл)нікотинову кислоту одержували аналогічно 6-Метил-4-трифторметилбіфеніл-2-карбоновій кислоті як описано в Прикладі 25. 60 (в). 1-Метил-5-(2-(4-трифторметилфеніл)піридин-3-карбонілІіаміно)-1Н-індол-2-карбонової кислоти етиловий естер одержували аналогічно Прикладу 1, стадія (в). (г) 1-Метил-5-12-(4-трифторметил-феніл)-піридин-3-карбонілІаміно)-1Н-індол-2-карбонову кислоту одержували аналогічно Прикладу 1, стадія (г). (д) 1-Метил-5-12-(4-трифторметил-феніл)-піридин-3-карбонілІаміно)-1Н-індол-2-карбонової кислоти бо /12-(бензил(метил)аміно|-2-оксо-1-фенілетил)іамід одержували аналогічно Прикладу 1, стадія (є).
Сполуки з Таблиці 4 одержували аналогічно Прикладу 36. В Прикладах 40 і 41, 29 ї В" разом з атомом азоту до якого вони приєднані утворюють вказану гетероциклічну групу. се, о ф як но а
М І
'
Га й ом прилад вбояб /0000я7000000|Молобетасрою) Мо веРХОВ) комет 01100011 сч о
Приклад 44
Коли ВЕРХ використовується на стадіях (в), (г), (д) і (е) цього прикладу нижче, якщо не вказано інше, о зо використовувані умови були наступними: використовувалсь колонка Щопез (Сепезів С-18 300 44 (150мм,
МОЕМ15960Е), і колонку елюювали використовуючи градієнт 9595 А 595 В до 1095 А 9095 В протягом 12 хвилин, де ке, розчинник А був 0,175 трифторсоцтовою кислотою у воді і розчинник В був 0,195 трифтороцтовую кислотою в. (Од ацетонітрилі, з швидкістю потоку 1,5мл/хв. Колонку використовували в системі Немлек РасКага 1100. (5)-М-2-І(бензил(метил)аміно)|-2-оксо-1-фенілетил)-1-метил-5-І4-(трифторметил)|1,1'-біфеніл|-2-карбоксамід о 9|-1Н-індол-2-карбоксамід ч- (а) Етил о /1-метил-5-нітро-1Н-індол-2-карбоксилат одержували шляхом ометилування /етил
Б-нітро-1Н-індол-2-карбоксилату використовуючи методики добре відомі з літератури (дивіться, наприклад,
Е.М. Зесгімеп еї аї., 9У.0.5., Р.Т.1, (1979) р,53-59). Наприклад, метилування можна провести використовуючи будь-які сумісні комбінації електрофільних метилуючих агентів, тобто, НазС-І 0, де І Об є групою, що відходить, і « основу, наприклад, використовуючи диметилсульфат, метилиодид (Приклад 45, стадія (а)) або метилтозилат, з шщ с основами, такими як гідрид натрію, Ї-бутоксид калію або карбонат калію. Переважно, метилтозилат і карбонат . калію використовують наступним чином: а До суміші, що кипить, комерційноодержаного етил 5-нітро-1Н-індол-2-карбоксилату (420г) і карбонату калію (272,6г) в ацетонітрилі (33бО0мл) додавали розчин метил п-толуолсульфонату (367,3г) в ацетонітрилі (6ЗОмл), і одержану суміш кип'ятили протягом 18 годин. Суміш охолоджували до 20 С протягом З годин і протягом З -І годин додавали воду (4200мл). Продукт гранулювали, фільтрували, промивали 50/50 сумішшю демінералізованої води і ацетонітрилу (бЗОмл), демінералізованою водою (42Омл) і потім етанолом (420мл), і і-й сушили, одержуючи етил 1-метил-5-нітро-1Н-індол-2-карбоксилат (436,1г, 96905).
Ге»! (б) Єтил 5-аміно-1-метил-1Н-індол-2-карбоксилат.
Альтернатива А. До суміші етил 1-метил-5-нітро-1Н-індол-2-карбоксилату (420г), з стадії (а) або б комерційних джерел і 1095 паладію на вугіллі (5095 ваг) (42г) в етанолі (4200мл) додавали розчин форміату о амонію (541,5г) в демінералізованій воді (84Омл) при 25-35 протягом З годин. Суміш перемішували протягом 18 годин при 202С і потім фільтрували, промивали тверду речовину етанолом (2100Омл). Об'єднані фільтрати і промивання крнцентрували до 840Омл у вакуумі приблизно при 202С. Одержану суспензію гранулювали при 52С, фільтрували, промивали холодним етанолом (420мл) і сушили одержуючи етил о 5-аміно-1-метил-1Н-індол-2-карбоксилат (316,5г, 8690).
Переважна альтернатива В. Суміш етил 1-метил-5-нітро-1Н-індол-2-карбоксилату (150,0г), з стадії (а) або іме) комерційних джерел, і 1095 паладію на вугіллі (5095 ваг) (15,0г) в етилацетаті (1800Омл) гідрували при З бар при 302 протягом 8 годин. Суміш фільтрували і тверді речовини промивали етилацетатом (З0Омл). Об'єднаний 60 фільтрат і промивання частково азеотропічно сушили при кип'ятінні із зворотнім холодильником і потім концентрували до 800мл одержуючи розчин етил 5-аміно-1-метил-1Н-індол-2-карбоксилату в етилацетаті.
Солі з кислотами етил 5-аміно-1-метил-1Н-індол-2-карбоксилату також легко одержати використовуючи способи добре відомі з літератури. Наприклад, гідрохлоридну сіль легко одержати шляхом обробки розчину етилацетату аміну з хлорводневою кислотою в пропан-2-олі. б5 (в) Етил 1-метил-5-І4-(трифторметил)|1,1"-біфеніл|-2-карбоксамідо|-1Н-індол-2-карбоксилат
Альтернатива А. 4-(Трифторметил)|1,1-біфеніл|-2-карбонову кислоту (133г), комерційно доступний,
тіонілхлорид (89Гг) і каталітичну кількість М,М-диметилбензаміду (2,3г) об'єднували в толуолі (б6ббмл) при 55-602С на 2 години і суміш нагрівали при 809 протягом 1 години. Надлишок реагенту видаляли за допомогою атмосферної перегонки з толуолом (видаляли бООмл дистиляту), одержуючи розчин 0 4-(трифторметил)|1,1"-біфеніл|-2-карбонілхлориду, який об'єднували з етил 5-аміно-1-метил-1Н-індол-2-карбоксилатом (109г) з попередньої стадії етилацетатом (46б0мл) Ф(4
М,М-діїзопропілетиламіном (131мл) при 18-29С. Одержану суспензію охолоджували, фільтрували і неочищений твердий продукт промивали пропан-2-олом (33Омл). Неочищений продукт двічі ресуспендували в 70/30 суміші демінералізована вода і пропан-2-ол (2х1500мл), і тверду речовину фільтрували, промивали пропан-2-олом 70 (40Омл) і сушили, одержуючи вказану в заголовку сполуку, етил 1-метил-5-І4-(трифторметил)|1,1-біфеніл|-2-карбоксамідо|-1Н-індол-2-карбоксилат (167г, 71,890).
Переважна альтернатива В. Розчин комерційно доступної 4(трифторметил)|1,1"-біфеніл|-2-карбонової кислоти (150,0г) в толуолі (975мл) і ацетонітрилі (1275мл) додавали до розчину тіонілхлориду (100,4г) і
М-метилпіролідону (3,7г) в толуолі (/50Омл) при кип'ятінні. Одержану суміш кип'ятили із зворотнім 75 холодильником протягом 18Гг, потім ацетонітрил і надлишок тіонілхлориду відганяли зменшуючи об'єм до 900мл.
Додвали ще толуол (2250мл) і потім повторно концентрували одержуючи розчин проміжного хлориду кислоти (4-«трифторметил)|1,1-біфеніл|-2-карбонілхлорид) (90Омл). Цей розчин розводили з етилацетатом (2620Омл) і додавали М,М-діізопропілетиламін (109,5г). Етилацетатний розчин етил 5-аміно-1-метил-1Н-індол-2-карбоксилату (1,07моль еквівалентів), з стадії (б), (об'єм розчину 800мл) додавали двома порціями при 20-252С, затравляючи продуктом (етил 1-метил-5-І4-(трифторметил)|(1,1-біфеніл)|-2-карбоксамідо|-1Н-індол-2-карбоксилат) між додаваннями порцій. Неочищений продукт гранулювали протягом ночі потім виділяли фільтруванням і промивали пропан-2-олом (450мл). Неочищений продукт двічі ресуспендували в 75/25 суміші демінералізованої вода і пропан-2-олу (2х18Омл), і тверду речовину фільтрували, промивали пропан-2-олом (450мл) і сушили, одержуючи продукт (етил 1-метил-5-І4-(трифторметил)|1,1"-біфеніл|-2-карбоксамідо|-1Н-індол-2-карбоксилат) ЄМ (196г, 74,596). моль ваг. (розр) 466,46, МС: 467,1 (МН"). "Н ЯМР (ДМСО-айв): 5 1,31 (т, ЗН, 9У-7,2Гц), 3,97 (с, ге)
ЗН), 4,30 (к, 2Н, 9-7,2ГЦ), 7,12 (с, 1Н), 7,34 (д, 1Н), 7,46-7,74 (комплекс, 9Н), 7,93 (с, 1Н), 10,22 (с, 1Н).; ВЕРХ час утримання 11,10 хвилин. (у Альтернатива А. Гідрат натрієвої солі 1-Метил-5-І(4-(трифторметил)|1,1-біфеніл|-2-карбоксамідо|-1Н-індол-2-карбонової кислоти. о
Етил 1-метил-5-І4-(трифторметил)|1,1-біфеніл|-2-карбоксамідо|-1Н-індол-2-карбоксилат (46,7) з є попередньої стадії і водний гідроксид натрію (8,0г в 14Омл) об'єднували в етанолі (280мл) і кип'ятили протягом 1 години. Нозчин охолоджували, гранулювали протягом ночі і одержану суспенззю фільтрували. іш
Твердий продукт промивали сумішшю етанол-вода і сушили, одержуючи вказану в заголовку сполуку, гідрат натрієвої солі 1-Метил-5-І4-(трифторметил)|1,1-біфеніл|-2-карбоксамідо|-1Н-індол-2-карбонової кислоти (36,3г, 7995 як є). Молекулярна вага безводної кислоти (розр) 438,41, МС: 439,2 (МН 7), 437,0 (МУ. "Н ЯМР ге (ДМСО-а в): 5 4,00 (с, ЗН), 6,55 (с, 1Н), 7,12-7,75 (комплекс, 11Н), 10,04 (с, 1Н); ВЕРХ час утримання 9,30 хвилин.
Альтернатива В. Гемігідрат 1-Метил-5-І4-(трифторметил)|1,1"-біфеніл|-2-карбоксамідо|-1Н-індол-2-карбонової кислоти. « 20 Гідрат натрієвої солі /1-метил-5-І(4-«трифторметил)|1,1-біфеніл|-2-карбоксамідо|-1Н-індол-2-карбонової -о кислоти (0,62г) з попередньої альтернативи і водневу хлорводневу кислоту (2 молярна) об'єднували в етанолі с (1Змл) і воді (1,3мл) і кип'ятили. Суміш охолоджували, гранулювали протягом ночі, охолоджували льодом і :з» одержану суспензію фільтрували. Твердий продукт сушили, одержуючи вказану в заголовку сполуку, гідрат 1-метил-5-І4-(трифторметил)|1,1-біфеніл|-2-карбоксамідо|-1Н-індол-2-карбонової кислоти (0,5г, 8395, що містив 2ваг.96 води). Молекулярна вага безводної (розр) 438,41, МС: 439,35 (МН 7), 437,20 (МУ). "Н ЯМР -І (ДМСО-йв): 63,97 (с, ЗН), 7,13 (с, 1Н), 7,30-7,75 (комплекс, 10Н), 7,92 (с, 1Н), 10,21 (с1Н).; ВЕРХ час утримання 9,29 хвилин. о Переважна альтернатива с. 2,6 гідрат калієвої солі б 1-Метил-5-І4-(трифторметил)|1,1"-біфеніл|-2-карбоксамідо|-1Н-індол-2-карбонової кислоти.
Розчин гідроксиду калію (54,1г) у воді (ббОмл) додавали протягом 15 хвилин до суспензії етил
Ме -метил-5-(4-(трифторметил)|(1,1-біфеніл)|-2-карбоксамідо|-1Н-індол-2-карбоксилату (З00Гг), з попередньої о стадії, в пропан-2-олі (4500мл) при 6б0еС і одержану суміш кип'ятили із зворотнім холодильником протягом години. Розчин затравлювали 1-калієвою сіллю метил-5-(4-(трифторметил)|1,1-біфеніл|-2-карбоксамідо|-1Н-індол-2-карбонової кислоти і суміш гранулювали вв при 60-709С проятгом двох годин. Суміш повільно охолоджували до 0-5 С і калієву сіль збирали фільтруванням, промивали охолодженою 90/10 сумішшю пропан-2-олу і демінералізованої води (загальний
Ф, об'єм 51Омл). Твердий продукт сушили одержуючи 2,6 гідрат калієвої солі ко 1-Метил-5-І4-(трифторметил)|1,1-біфеніл|-2-карбоксамідо|-1Н-індол-2-карбонової кислоти (287 4г, 8590 підкориговано для води вміст якої 9,195 вагових). Молекулярна вага безводної кислоти (розр) 438,41, МС: 439,3 6о (МН), 437,3 (М). "НН ЯМР (ДМСО-4дв): 5 3,99 (с, ЗН), 6,53 (с, 1Н), 7,12-7,76 (комплекс, 11Н), 10,05 (широкий), ВЕРХ час утримання 9,30 хвилин. Переважну тверду форму продукту характеризували за допомогою
ПДРП (порошкові дифракції рентгенівських променів), що показана на Фіг.7. (д) Моногідрат Гідрохлориду (5)-М-бензил-М-метил-2-фенілгліцинаміду (5)-М-трет-бутоксикарбоніл-2-фенілгліцин (250г) і гідрат 1-гідроксибензотриазолу (136,2г) і 65 М,М'-дициклогексилкарбодіїмід (205,1г) об'єднували в дихлорметані (ЗО0Омл) при 0-52С і суміш перемішували протягом 15 хвилин. Повільно додавали розчин М-метилбензиламіну (128,1мл) в дихлорметані (835мл)
пітримуючи температуру 0-50. Одержану суспензію залишали нагріватись до кімнатної температури протягом ночі, після чого фільтрували і промивали твердий продукт дихлорметаном (500мл). Об'єднані фільтрат двічі промивали насиченим водним гідрокарбонатом натрію (2х1500мл), двічі промивали 5095 насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію (2х1500мл), один раз промивали 2,596 водним розчином лимонної кислоти (1500мл) і один раз промивали демінералізованою водою (1500мл), одержуючи дихлорметановий розчин трет-бутил (5)-2-І(бензил(метил)аміно|-2-оксо-1-фенілетилкарбамату. Аналізували за допомогою хіральної ВЕРХ, що показала присутність після проведення цієї стадії 2906 небажаного енантіомеру (трет-бутил (К)-2-(бензил(метил)аміно|-2-оксо-1-фенілетилкарбамат).
Розчинник заміняли на пропан-2-ол (2400мл) шляхом перегонки при 20-252С і розчин охолоджували до 0-526 і підтримували цю температуру при додаванні концентрованої хлорводневої кислоти (1000мл). Одержаний розчин залишали нагріватись до кімнатної температури протягом ночі до утворення надлишку біпродукту і воду видаляли перегонкою з додатковою кількістю пропан-2-олу (8000мл), одержуючи концентрований розчин продукту при 50-60. Продукт осаджували додаючи трет-бутилметиловий етер (1875мл) підтримуючи температуру 50-60 і вносили затравку. Одержану суспензію охолоджували до 2092С і тверду речовину фільтрували, промивали трет-бутилметиловим етером (50О0мл) і сушили, одержуючи продукт моногідрат гідрохлориду (5)-М-бензил-М-метил-2-фенілгліцинаміду (190,8г, 6295 підкориговано для води вміст якої 6,3590 вагових). Аналіх за допомогою хіральної СЕ показав присутність 0,296 небажаного енантіомеру на цій стадії (моногідрат гідрохлориду (5)-М-бензил-М-метил-2-фенілгліцинаміду). Молекулярна вага безводного аміну (розр) 254,33, МС: 255,4 (МН). ІН ЯМ (ДМСО-дв): основний/неосновний ротомери 5 3,298 (с, ЗН), 4,46/4,55 (т-2хдд, 2Н), 5,55/5,57 (2хс, 1Н), 6,93-7,57(комплекс, 10ОН), 8,70 (с широкий, ЗН), ВЕРХ час утримання 5,87 хвилин.
Переважну тверду форму продукту характеризували за допомогою даних ДРП (рентгенограма) показаних на
Фіг.6. (в) ! ! ер ! то (5)-М-2-І(бензил(метил)аміно)|-2-оксо-1-фенілетил)-1-метил-5-І4-(трифторметил)|1,1"-біфеніл|-2-карбоксамідо!|-1 Ге)
Н-індол-2-карбоксамід
Натрієву сіль (трифторметил)|1,1'-біфеніл|-2-карбоксамідо|-1Н-індол-2-карбонової кислоти (16,0г), з стадії (г) альтернативи А, метансульфонову кислоту (2,24мл), гідрат 1-гідроксибензотриазолу (5,32г) і гідрохлорид М-ІЗ--диметиламіно)пропіл-М-етилкарбодіїміду (8,6бг) об'єднували в дихлорметані (Зв4мл) при о 0-520; і суміш перемішували протягом 1 години. Додавали триетиламін (4,78мл) після чого повільно додавали (Се) суспензію гідрохлориду (5)-М-бензил-М-метил-2-фенілгліцинаміду (11,1г), з стадії (д), в дихлорметані (48мл) «со підтримуючи температуру 0-52. Одержану суспензію залишали нагріватись до кімнатної температури протягом ночі. Додвали ще порцію триетиламіну (2,4мл) при 02С. Через приблизно 2 години, суміш двічі промивали Щео,
Зв насиченим водним гідрокарбонатом натрію (2х200мл), один раз промивали 0,5М водним розчином хлорводневої М кислоти (200мл) і один раз промивали демінералізованою водою (200мл) доводячи рН до 6 водним розчином гідрокарбонату натрію, одержуючи дихлорметановий розчин (5)-М-2-І(бензил(метил)аміно)|-2-оксо-1-фенілетил)-1-метил-5-І4-(трифторметил)|1,1"-біфеніл|-2-карбоксамідо!|-1
Н-індол-2-карбоксаміду. «
Використовували дихлорметановий розчин вказаної в заголовку сполуки, розчинник заміняли на пропан-2-ол ШЕ) с (3З2мл) шляхом перегонки, нагрітий розчин розводили трет-бутилметиловим етером (17Омл), охолоджували і ц вносили затравку. Продукт збирали трьома порціями (7790). їх об'єднували з їх маточними розчинами в "» дихлорметані (Убмл) одержуючи розчин. Розчинник знову заміняли на пропан-2-ол (З32мл) за допомогою перегонки, нагрітий розчин розводили трет-бутилметиловим етером (1б0О0мл), охолоджували до кімнатної температури, концентровали до половину об'єма і гранулювали протягом ночі. Одержану суспензію фільтрували -І і залишок промивали 1:11 сумішшю пропан-2-олу і трет-бутилметилового етеру і сушили у вакуумі, одержуючи (5)-М-2-І(бензил(метил)аміно)|-2-оксо-1-фенілетил)-1-метил-5-І4-(трифторметил)|1,1"-біфеніл|-2-карбоксамідо!|-1 і-й Н-індол-2-карбоксамід у Формі А (16,3г, 69,595). МС: 675,1 (МН"). "Н ЯМР (ДМСО-д5): основний/неосновний (22) ротомери 5 2,89/2,78 (с, ЗН), 3,94/3,90 (с, ЗН), 4,57 (т-2хдд, 2Н), 6,07/6,13 (д, 1Н, 9У-7,А/7,4Гц), 7,11-7,76
Фу 50 (комплекс, 21Н), 7,86 (с, 1Н), 8,79/8,84 (д, 1Н, 9-7,4/7,7Гц), 10,20 (с, 1Н). Молекулярна вага (розр) 674,73;
МС 675,2. ВЕРХ час утримання 17,948 хвилин використовуючи стандартні умови приведені вище в Прикладі 1. 62 Переважну тверду форму продукту, Форма А, характеризували за допомогою діаграми пДРП (порошкова дифрактограма), що показана на Фіг.1 і ДСК (диференціальна скануюча калориметрія), крива якої показана на
Фіг.2.
Альтернативно і переважно, вказану в заголовку сполуку одержували наступним чином: Розчин о метансульфонової кислоти (34,0г) в дихлорметані (8бмл) додавали до суміші гідрату калієвої солі 1-метил-5-І4-(трифторметил)|(1,1-біфеніл)|-2-карбоксамідо|-1Н-індол-2-карбонової кислоти (170г), з стадії (г) їмо) альтернатива С, і гідрату 1-гідроксибензотриазолу (54,6г) в дихлорметані (340Омл) при 02С. Потім протягом 30 хвилин додавали гідрохлорид М-ІЗ-«диметиламіно)пропіл-М-етилкарбодіїміду (88,4г) в дихлорметані (б8Омл) і 60 одержану суміш перемішували при 09С протягом 1 години. Потім протягом 10 хвилин додавали триетиламін (53,9г) в дихлорметані (17Омл) і потім розчин гідрату гідрохлориду (5)-М-бензил-М-метил-2-фенілгліцинаміду (120,6г), з стадії (д), в дихлорметані (б8Омл) і одержану суміш перемішували при 09 протягом 30 хвилин після чого залишали нагріватись до 209С протягом 16 години. Суміш двічі промивали насиченим водним гідрокарбонатом натрію (2х2040мл), один раз промивали 0,25М водним розчином хлорводневої кислоти бо (2040мл) і один раз промивали демінералізованою водою (2040мл). Одержаний розчин продукту концентровали до 595мл при пониженому тиску і концентрат об'єднували з кислотної іонобмінною смолою (240г) в пропан-2-олі (595 л). Суміш перемішували проятгом 2 годин після чого фільтрували, промивали тверду речовину 50/50 сумішшю пропан-2-олу і дихлорметану (170мл) і концентрували до об'єму 59бмл. Розчин розводили пропан-2-олом (510мл) і потім повторно кконцентрували до об'єму 59Б5мл після чого розводили трет-бутилметиловим етером (1700мл). Одержаний розчин охолоджували до 202С і вносили затравку і суміш перемішували протягом 18 години після чого концентрували до об'єму 920мл при пониженому тиску. Після гранулювання при 202 протягом ще 48 годин суспензію фільтрували і промивали холодним пропан-2-олом (З34Омл). Твердий продукт сушили, одержуючи 70... (8)-М-2-І(бензил(метил)аміно|-2-оксо-1-фенілетил)-1-метил-5-І4-(трифторметил)|1,1'-біфеніл|-2-карбоксамідо!|-1
Н-індол-2-карбоксамід у Формі А (192г, 8095). ВЕРХ час утримання 11,50 хвилин використовуючи умови специфічні для цього прикладу (приведені вище).
Альтернативну тверду Форму В вказаної в заголовку сполуки одержували наступним чином: Вказану в заголовку сполуку (150,7г), одержували за допомогою будь-якого з описаних способів, розчиняли в ацетонітрилв 75 (З5Омл) і фільтрували, вказану в заголовку сполуку (30,8г) додавали як затравку і одержану суміш розводили діїізопропіловим етером (3З0Омл) і гранулювали при 20-25 протягом 48 години. Тверду речовину фільтрували, промивали дізопропіловим етером і сушили одержуючи продукт у Формі В (163,5г, 9095). Форму В характеризували за допомогою пДРП (порошкова рентгенограма), крива якої показана на Фіг.3.
Альтернативно тверду Форму С вказаної в заголовку сполуки одержували наступним чином: Вказану в заголовку сполуку (13,5г), одержували за допомогою будь-якого з описаних способів, розчиняли в етанолі (100мл) при підвищеній температурі і одержаний розчин залишали охолоджуватись і гранулювали при 20-2590 протягом 48 години. Потім додавали етанол (150мл) і одержану суміш гранулювали при 20-252С протягом ще 48 годин. Частину цієї суміші фільтрували і тверду речовину промивали етанолом після чого розділяли на дві частини. Одну частину твердої речовини сушили при кімнатній температурі і тиску одержуючи продукту Формі б Се 25. (1/1 г). Форму о характеризували за допомогою пДРП (порошкова рентгенограма), крива якої показана на Фіг.4. о
Альтернативну тверду Форму Е вказаної в заголовку сполуки одержували наступним чином: Вказану в заголовку сполуку (13,5г), одержували за допомогою будь-якого з описаних способів, розчиняли в етанолі (100мл) при підвищеній температурі і одержаний розчин залишали охолоджуватись і гранулювали при 20-2590 протягом 48 години. Частину цієї суміші фільтрували і тверду речовину промивали етанолом після чого о розділяли на дві частини. Одну частину твердої речовини сушили у вакуумі при 502С. одержуючи продукт у со
Формі Е (1,2г). Форму Е характеризували за допомогою пДРП (порошкова рентгенограма), крива якої показана на с
Фіг.5.
Альтернативну тверду Форму Р вказаної в заголовку сполуки також можна одержати наступним чином: МУ
Вказану в заголовку сполуку у Формі о (1,214г), одержували за допомогою будь-якого з описаних способів, 3о сушили у вакуумі при 502С одержуючи продукт у Формі Е (1,195г). Форму Е характеризували за допомогою пДдаРП - (порошкова рентгенограма), крива якої показана на Фіг.5.
Приклад 45
Сполуки формули 1, де КЗ є галогеном, переважно хлором, одержували наступним чином: « (а) 1М-метил-5-нітроіндол-2-карбонової кислоти етиловий естер. -о 70 До розчину 5-нітроіндол-2-карбонової кислоти етилового естеру (30,45г, 130ммоль) в ДМФА (200мл) с декількома порціями додавали 6095 Ман (6,4г, 160ммоль) і суміш перемішували у атмосфері азоту при кімнатній :з» температурі протягом 30 хвилин. До цього розчину повільно додавали метилиодид (15,5бмл, 25О0ммоль) і перемішування продовжували протягом 2 годин. Реакційну суміш гасили 0,5М НСІ розчином (40Омл) і екстрагували 2:1 розчином ЕІАс/бензол (б0Омл). Органічний шар промивали водою (500мл), насиченим водним -1 395 розчином хлориду натрію (500мл), сушили над МозО, і потім концентрували у вакуумі одержуючи 26,7г вказаної в заголовку сполуки. (9) (6) 3-Хлор-1М-метил-5-нітроіндол-2-карбонової кислоти етиловий естер. б» Продукт стадії (а) (24,8г, 1О0ммоль) розчиняли в ТГФ (50Омл) і потім додавали М-хлорсукцинімід (20ОГг, 15О0ммоль), і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі у атмосфері азоту протягом 60 годин. (о) 50 Реакційний розчин концентрували у вакуумі і залишок переносили у ЕЮАс (75Омл). Органічний шар промивали о 0,5М Маон розчином (4х750мл), насиченим водним розчином хлориду натрію (75Омл), сушили (МаозО),) і концентрували у вакуумі одержуючи неочищений продукт, який очищали за допомогою перекристалізації з етанолу одержуючи 13г вказаної в заголовку сполуки. (в) 3-Хлор-1М-метил-5-аміно-індол-2-карбонової кислоти етиловий естер.
До одержаної суміші гідрату гідразину (10,8мл, 222ммоль) і Мі Ренея (бг) в Меон (200мл) повільно додавали
ГФ) продукт стадії (б) (12,6г), і кип'ятили протягом б години. Після охолодження до кімнатної температури, Мі з Ренея видаляли фільтруванням через Целіт і розчинник видаляли у вакуумі одержуючи неочищений продукт.
Залишок розчиняли в толуолі (10Омл) і концентрували у вакуумі. Залишок знову розчиняли в толуолі (100Омл), і до Хонцентрували у вакуумі, залишок суспендували в діетиловому етері і продукт збирали фільтруванням одержуючи 11,3Зг вказаної в заголовку сполуки. (г). З-Хлор-1-метил-5-К4-трифторметилбіфеніл-2-карбоніл)аміно|-1Н-індол-2-карбонової кислоти етиловий естер 4-Трифторметил-2-біфенілкарбонову кислоту перетворювали у відповідний хлорид кислоти обробляючи б оксалілхлоридом в метиленхлориді в присутності каталітичної кількості ДМФА. До розчину хлориду кислоту (10,8г, Звммоль) і піридину (3,27мл, 40ммоль) в метиленхлориді (200мл) додавали продукт стадії (в) (10,1г,
4Оммоль), і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційний розчин розводили до ббОмл СНоСі», промивали 0,1М розчином НОСІ (2х500мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (500мл), і потім сушили (Мо950,4). Розчинник випарювали у вакуумі одержуючи неочищений продукт, який очищали за допомогою перекристалізації з ЕЮАс/ізооктан одержуючи 13,8г вказаної в заголовку сполуки. (д) 3-Хлор-1-метил-5-(4-трифторметилбіфеніл-2-карбоніл)аміно|-1Н-індол-2-карбонова кислота
Продукт стадії (г) можна гідролізувати наступним чином: сполуку (5,51г) розчиняли в ТГФ (12Омл) і метанолі (40мл). При перемішуванні додавали ГІОН (1,32г) і воду (40мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. До реакційної суміші додавали 1М розчин НСІ (бОмл) і водний шар 7/0 екстрагували Е(ОАс (250мл). Органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (200мл) і сушили (М950,). Розчинник випарювали у вакуумі одержуючи неочищений продукт, який очищали за допомогою перекристалізації з 1:11 ЕФАс/етер одержуючи 4,4г вказаної в заголовку сполуки. (е) 3-Хлор-1-метил-5-|метил-(4-трифторметилбіфеніл-2-карбоніл)аміно|-1Н-індол-2-карбонова кислота
Як альтернатива стадії (д), продукт стадії (г), в якій В є воднем, необов'язково, може бути алкілований за 75 способом добре відомим в цій галузі. Наприклад, для одержання сполуки, в якій К Земетил, продукт стадії (г) обробляли Ме25О, в присутності КОН, К»СО»з і ВииМНЗО,) в придатному розчиннику, такому як толуол, при нагріванні до 702С і перемішуванні протягом приблизно 30 хвилин. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш розводили 1М НОЇ і перемішували протягом 10хв і потім додавали Е(Ас (10Омл), і органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили (МазО,) і розчинник видаляли у вакуумі одержуючи продукт, в якому КЕ? є метилом, з наступним очищенням, наприклад, за допомогою перекристалізації 3з 1:2 ЕОоАс/ізооктан.
Одержаний індоловий естер можна потім гідролізувати як на стадії (д), наприклад, наступним чином: сполуку розчиняли в 3:11 ТГФ:метанол, потім при перемішуванні додавали ГІОН у вода і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. До реакційної суміші додавали 1М розчин НСІ, і водний шар с екстрагували Е(ЮАс (приблизно 2 об'єми). Органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду Ге) натрію і сушили (Ма95О)). Розчинник випарювали у вакуумі одержуючи неочищений продукт, який можна очистити за допомогою перекристалізації з 1:11 ЕЮАс/етер одержавши індолкарбонову кислоту формули АВ1.
Продукти стадій (д) і (є), тобто, сполуки формули АВІ1. можуть бути сконденсовані через амідний зв'язок з сполукою формули С за допомогою способів, які добре відомі в цій галузі, приклад яких описаний нижче на о стадії (є) «со (є) З-Хлор-1-метил-5-К4-трифторметилбіфеніл-2-карбоніл)аміно|-1Н-індол-2-карбонової кислоти (2-(ізопропіламіно)-2-оксо-1-фенілетил|амід ікс,
Продукт з стадії (д) (292,5мг, 0,619ммоль), гідрохлоридну сіль (5)-М-ізопропіл-2-фенілгліцинаміду ку (182,1мг, 0,797ммоль), РуВгоР (415,8мг, 0,8665ммоль) суспендували в безводному СНоСіІ» (бмл), з наступним
Зо додаванням ОІЕА (0,3бмл, 2,07ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 3,5г. -
Продукт очищали за допомогою флеш хроматографія використовуючи 30:70 гексан:Е(ЮАс одержуючи 345,5мМг вказаної в заголовку сполуки.
Приклади 46-65 одержували аналогічно Прикладу 45 вище, і Приклади 65Б-ї одержували аналогічно «
Прикладу бба нижче. ю р ду З с й В Ж Ї : 4 гр,
Ф М в Ше ШУ дя о 50 пт св й ра ій й шо «БИ ж її 7 й Е Е . з:
Птиладі Вб ве/ вве в Мол. Вага (розв) мо (знайдено) ВЕРХ фев) о ю бо й 56 Метил н Метил Пірид-3-ил Метил |Трифторметил 724,18 724,2 9,154 -А3-
во | Мем Мел Мети Бенми | НО Трифторметни обл 0000920 8955 о 5
Приклад б5а
З-Хлор-1-метил-5-(4-трифторметилбіфеніл-2-карбоніл)аміно|-1Н-індол-2-карбонової кислоти (2-«(етиламіно)-2-оксо-1-фенілетилі|амід
СР.
С
(А о з я м (о) й
М ни Ме х-сн, (се)
Іо) (а) 3-Хлор-1-метил-5-(4-трифторметилбіфеніл-2-карбоніл)аміно|-1Н-індол-2-карбонову кислоту /(3,41г, б,бммоль), гідрохлоридну сіль М,О-диметилгідроксиламіну (0,938г, 94ммоль) і РуВгоР (4,50г, 94ммоль) - суспендували в СНоСІ» (бОмл), з наступним додаванням діїзопропілетиламіну і одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом декількох годин. Реакційний розчин концентрували до приблизно 25мл і потім безпосередньо використовували для флеш хроматографії використовуючи 30:70 «
ЕЮОАс/гексан одержуючи 2,86г вказаної в заголовку сполуки. 70 (6) 4-Трифторметилбіфеніл-2-карбонової кислоти (З-хлор-2-форміл-1-метил-1Н-індол-5-іл)амід: 8 с До розчину продукту з стадії (а) (1,56г, З3,02ммоль) в ТГФ (25мл) при -782С. додавали СІВАЇ в ТГФ (1,0М, з 12мл) і реакційну суміш перемішували при -782С протягом бг. Реакційну суміш розводили Мманзо , (0,25М, 8бмл) і ЕЮАс (115мл) і водний шар екстрагували ЕЮАс (2х100мл). Об'єднані органічні шари сушили (Мо5О)) і
Концентрували у вакуумі до об'єму приблизно ЗОмл. Продукт очищали за допомогою флеш хроматографія -1 використовуючи 1:11 Е(ОАдАс/гексан одержуючи 0,706г вказаної в заголовку сполуки. (в) З-Хлор-1-метил-5-К4-трифторметилбіфеніл-2-карбоніл)аміно|-1Н-індол-2-карбонової кислоти о (2-(«етиламіно)-2-оксо-1-фенілетил|амід о Продукт з стадії (б) (407,5мг, 0,892ммоль), гідрохлоридну сіль (5)-М-етил-2-фенілгліцинаміду (316,Змг, 1,47ммоль) і оцтову кислоту (10 крапель) суспендували в СНьСі» (25мл) і реакційну суміш перемішували при (о) кімнатній температурі протягом 20хв і додавали Мав(ОАс)»зН (2,1ек) і реакційну суміш перемішували при 5090 о протягом 5,5г. Потім додавали насичений розчин Мансо з (вмл) і СНСІз (12мл) і органічний шар промивали водою (бмл) і потім концентрували у вакуумі. Продукт очищали за допомогою флеш хроматографія використовуючи 30:70 гексан:'ЄЮАс одержуючи 441,4мг вказаної в заголовку сполуки.
Приклади 66-85
Використовуючи сполуку формули ВІ1С, заміщені біфенільні "А" групи приконденсовували за допомогою (Ф) амідного зв'язку з утворенням сполуки, що показана в Таблиці 6 згідно з наступною методикою: ко Готовий розчин, що містить сполуку В1С (20,4мг, 0,0478ммоль), ЕОС (19,бмг, 0,102ммоль) і ОМАР (2,47мг, 0,020ммоль) в СНоСІ» (0,8мл) додавали до 1,8мл реакційної колби, що містить кислоту (1,2ек), і одержану во суміш збовтували при кімнатній температурі протягом ночі. До реакційної суміші додавали 0,бмл
М,М-диметилетилендіаміну і реакційну суміш збовтували протягом 18г. Продукт очищали за допомогою хроматографії на силікагелі використовуючи СНоСІО/ЕЮЮАс. Вихід в інтервалі від приблизно 70956 до приблизно 9590.
Таблиця 6 б5 -дА-
я й ле З Ї й ке: й Я я л їй юкх ще гій а . дій і й
Ів не нин: ши них НИ НС кс 1111700 влвифюдети 100000 Блвжуюрмеми 10 ло» нин пн я СК: вет 10300000 0170 вжювоюдююют 11111111 бю ши шишши нишшшшнишиишис ш я вою вим сч ни нших о 100 вою 11111111 вв 100 вербамодмему 11111111 вв вв
Ф зо 1000 дюмм 01000001 Ф яю що пн ши: ше ни НС: ю щі -
Приклад 86 (5)-5-(2-Бутокси-бензоїламіно)-1-метил-1Н-індол-2-карбонової кислоти « 12-(бензил(метил)аміно|-2-оксо-1-фенілетил)амід (а) 5-(2-Ацетоксибензоїламіно)-1-метил-1Н-індол-2-карбонової кислоти етиловий естер З с До розчину /5-аміно-1-метил-індол-2-карбонової кислоти етилового естеру (12,86бг, 58,92мММ) і "» діізопропілетиламіну (20,5мл, 117,84мММ) в СНьоСІ» при 02 додавали розчин ацетилсаліцилоїлхлориду в СНьЬСІ» " протягом 30 хвилин. Після завершення додавання охолоджувальну баню видаляли і суміш залишали нагріватись до кімнатної температури і перемішували при цій температурі протягом 2 годин. Суміш переносили у воронку для розділення і розчин промивали 1М НОСІ (150мл) і водним Мансо з. Органічну фракцію сушили над
Ше Мао, і фільтрували. Розчинник видаляли при пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку сполуку. с (6) 5-(2-Гідрокси-бензоїламіно)-1-метил-1Н-індол-2-карбонова кислота
Продукт стадії (а) (2,0г, 5,26мММ) розчиняли в ТГФ (ЗОмл), метанолі (1Омл) і воді (1ІОмл). Суміш обробляли
Фо гідроксидом літію (882мг, 21,04мМ) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Суміш б 20 концентрували до 15мл і рН доводили до приблизно 3,0 використовуючи 1М НС. Суміш екстрагували З рази етилацетатом (25мл). Етилацетатні фракції об'єднували, сушили над М950,, фільтрували і концентрували с одержуючи вказану в заголовку сполуку. (в) (5)-5-(2-Гідрокси-бензоїламіно)-1-метил-1Н-індол-2-карбонової кислоти 12-(бензил(метил)аміно|-2-оксо-1-фенілетиліамід 29 Продукт стадії (6) (1,36бг, 4,38мМ), РуУВгОР (2,45г, 5,26мМ) і (5)-М-бензил-М-метил-2-фенілгліцинамід (ФІ (1,91г, 6,57ММ) поміщали в 5Омл круглодонну колбу. Додавали ДМФА (20мл) і суміш охолоджували до 09С і обробляли діізопропілетиламіном (Змл, 17,52мМ). Після завершення додавання охолоджувальну баню видаляли по і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16г. Суміш розводили етилацетатом (120мл) і суміш промивали 1М НСІЇ (20мл), водою (2О0мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (2Омл). 60 Етилацетат сушили Ма5О,, фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш хроматографії на силікагелі використовуючи в якості елюенту 595 діетиловий етер в СНоСі». (г) (5)-5-(2-Бутокси-бензоїламіно)-1-метил-1Н-індол-2-карбонової кислоти 12-(бензил(метил)аміно|-2-оксо-1-фенілетиліамід
До розчину продукту стадії (в) (120мг, 0,22мМ), трифенілфосфіну (б8мг, 0,2бмМ), і спирту (029мММ) в ТГФ бо (2мл) при 09С додавали ОЕАО (41мкл, 0,26мММ). Охолоджувальну баню видаляли і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 години. Суміш концентрували до приблизно 200мкл і використовували в препаративній ТШХ на платівці (силікагель 60 Е254, 1,0мм, 20смх20Осм). Платівку елюювали 595 діетиловим етером в СНоСІ. Полосу відповідного продукту зскрібали з платівки. Продукт вимивали з силікагелю етилацетатом. Етилацетат концентрували одержуючи вказаний в загаловку продукт. Мол. вага (розр), 602,74;
МС, 603; ВЕРХ, 19,7 хвилин.
Приклади 87-98 показані в Таблиці 7 одержували аналогічно Приклад 86.
Й Ше І й
КУДИ " Що де Я. і
Я. а ЩЕ, чі ий 7 я - я ней ож . т; ВЕ ! ! - "и дай дж
Шия -яйй й и. : т сч о 11 вмер 10 вм 10106310 100 зму вв01 вм
Фо зо о
Ф
1111 ню 1 вв 11 в1в ю з5 8117 1ввв0001в010в3 Як
Приклад 99 5-К-Трифторметилбіфеніл-2-карбоніл)аміно|-бсензофуран-2-карбонової кислоти « (2-оксо-1-феніл-2-(пропіламіно)етил|амід - с сс ч й ЧЕ и » - й а І -І а: пгт. т поле - я. я к Я їх ? х АЙ не бу й В ти г. Я є. Е
Ф а
ФО й чо; / (Ф, (а) З-нітробензофуран-2-карбонової кислоти метиловий естер. ка 5-Нітробензофуран-2-карбонову кислоту (10г) розчиняли в метанолі (200мл) і хлороформі (10Омл) і суміш охолоджували до 02С. При перемішуванні барботують НСЇІ до насичення розчину. Реакційну суміш перемішували бо при кімнатній температурі протягом ночі і утворювався білий осад. Осад збирали фільтруванням одержуючи 9,5г вказаної в заголовку сполуки. (б) 5-амінобензофуран-2-карбонової кислоти метиловий естер.
Продукт з стадії (а) (6,9г) розчиняли в ТГФ (200мл) і потім додавали 1095 Ра/С (1г) і одержану реакційну суміш гідрували при тиску водню 5Опсі протягом 2 годин. Каталізатор видаляли фільтруванням через Целіт і 65 розчинник видаляли у вакуумі одержуючи 5,9г вказаної в заголовку сполуки. (в) 5-К4-Трифторметилбіфеніл-2-карбоніл)аміно|-бсензофуран-2-карбонової кислоти метиловий естер
4-Трифторметил-2-біфенілкарбонову кислоту (9,14г) розчиняли в СН Сі» і потім додавали оксалілхлорид (4,і449мл). При перемішуванні додавали ДМФА (0,5мл) і перемішування продовжували проятгом 1 години.
Розчинник і надлишок оксалілхлориду видаляли у вакуумі і залишок розчиняли в СН Сі», додавали продукт з стадії (б) (5,8г) і піридин (7,3бмл). Реакційний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі.
Реакційну суміш концентрували у вакуумі і залишок розчиняли в Е(Ас (500мл), промивали насиченим розчином
Мансо» (2х5Омл), водою (50мл), 1М розчином НСІ (2х50мл) і насиченим водним розчином хлориду натрію (5Омл). Після висушування над Мо5О /, розчинник видаляли у вакуумі одержуючи неочищений продукт, який очищали за допомогою перекристалізації з Е(ОАс/гексан одержуючи 8,4г вказаної в заголовку сполуки. 70 (у) 5-КУ-Трифторметилбіфеніл-2-карбоніл)аміно|бензофуран-2-карбонової кислоти Продукт з стадії (в) (8,17) розчиняли в ТГФ (100мл) і метанолі (10Омл). При перемішуванні додавали ГІОН (2г) у воді (100мл).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Реакційний розчин концентрували у вакуумі, підкислювали додаючи 1М розчин НС. Продукт екстрагували етером (2хЗООмл) і об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (2х5Омл) і потім сушили над МозО,. Органічний 75 шар потім концентрували у вакуумі одержуючи неочищений продукт, який очищали за допомогою перекристалізації з етер/гексан одержуючи 7,1г вказаної в заголовку сполуки. (д) 5-К-Трифторметилбіфеніл-2-карбоніл)аміно|-бсензофуран-2-карбонової кислоти (2-оксо-1-феніл-2-(пропіламіно)етил|амід
Продукт з стадії (г) (100мг, 0,235ммоль), гідрохлоридну сіль (5)-М-пропіл-2-фенілгліцинаміду (Тек.) і РуВгор (1,1ек) розчиняли в СН 2Сі» (2мл) і потім додавали діїзопропілетиламін (Зек.), реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Розчинник випарювали і продукт очищали за допомогою преп-ТШХ використовуючи 2:1 ЕЮдАс/гексан як елюент, і одержували 7Омг.
Приклади 100-112 одержували аналогічно Прикладу 99. В Прикладах 102, 103 і 108, 29 ї ВК" разом з атомом азоту до якого вони приєднані утворюють приведену гетероциклічну групу. с щі (Се) й о Іс)
Й г
М і -
МАСА ф й . теже| я 10000070 моя вав бою мо снайдеюо | веРх ву 2 с су ' 2 в. сл
Ф
Фу о 29 Таблиця 9 показує Приклади додаткових сполук винаходу, що одержані згідно з способами описаними вище, (ФІ зокрема, як описано для Прикладів 66-85. де Таблиця 9 60 б5 с с еВ їй г -й о Не. н і-й щі "Ще Я фр ад. ЩЕ ря інв г
Що о М. 7 й но - КА ІЙ -- Н ів сч о «в)
Фармацевтичні композиції «со
Твердими пероральними формами сполук винаходу, приклади яких приведені вище, є переважно таблетки, порошки або гранули, які зазвичай містять тільки активний агентіи) або переважно в комбінації (Се) ад'ювантами/екціпієнтами для покращення характеристик перероблюваності активної речовини. ю
Для таблеток, активний агент складає менше ніж 50905 (вагових) рецептури і переважно менше ніж 10965, наприклад, 2,595 вагових. Значну частину рецептури складають наповнювачи, розріджувачи, дезінтегратори, /їч- змащувальні агенти і необов'язково, ароматизатори. Композиція з цих інгредієнтів добре відома в цій галузі. У втіленні винаходу, переважно наповнювачі/розріджувачи складають суміш з двох або більшої кількості наступних компонентів: авіцель, маніт, лактоза (всі типи), крохмаль і дикальцій фосфат. В переважних втіленнях « композицій, суміш наповнювач/розріджувач зазвичай складають менше ніж 9895 (вагових) рецептури і переважно менше ніж 95965, наприклад 93,5906. У переважному втіленні, дезінтегратором є Ас-ді-зої, Ехріоїартм, крохмаль і - с лаурилсульфат натрію (ЛСН) - також відомий як змочувальний агент. В більш переважному втіленні, кількість "» суміші наповнювач/розріджувач зазвичай становить менше ніж 1095 (вагових) композиції і переважно менше ніж " 596; в особливо переважному втіленні, кількість дорівнює приблизно 395. В особливо переважному втіленні, змащувальним агентом є стеарат магнію. В переважних втіленнях, стеарат магнію присутній в кількості менше ніж приблизно 595 рецептури і переважно менше ніж приблизно 395, більш переважно, приблизно 190. - Переважно, змащувальні агенти складають менше ніж 60956 рецептури, переважно менше ніж 4095, і найбільш г переважно, від приблизно 1095 до приблизно 2095. Особливо переважні втілення рецептур для сполук винаходу показані в Таблиці 10. (22) Приклади показні в Таблиці 10 можна виготовити за допомогою стандартних способів, наприклад, б 20 безпосереднім пресуванням або вологим гранулюванням, сухим гранулюванням або гранулюванням з розплавленням, способом затвердіння розплаву і екструзією. Ядра таблеток можуть бути моно або с багатошаровими і можуть бути покриті прийнятним шаром покриття відомим в цій галузі. зв о двщельмант таюзен 00олебваую 00000110 Стжертманютю
МО 000 Ммануреротозвю 00000 логвазю 11100011 Стжертманют
Авіцельср лез) 00 дерев3ю 77777171 Стваратманюєь 60 Рвцельтеві Ро аю зав летів 3, 11111100 Стеаратманють дзіельмант 1ававж 00лебівоауютятя 00010000 Отаратманють б5 Авіцель:Маніт 1:2(92,590) Ехріоїаь 495 Стеарат магнію 1965 деіелемент таваєю 00 дервазю 21111010 |бтерарикфумарат натвію 156
Оральні рідкі форми сполук винаходу переважно є розчинами, в яких активна сполука є повністю 9 розчиненою. У втіленні, розчин містить активний агент і фармацевтично прийнятні розчинники придатні для перорального введення. У переважному втіленні, розчинником є сполука, в якій сполуки винаходу мають добру розчинність. В більш переважному втіленні, розчин містить розчинник, що вибирають з поліетиленгліколю, поліпропіленгліколю, їстівних олій і систем на основі гліцерилу і гліцериду. В більш переважних втіленнях, системи на основі гліцерилу і гліцериду містять агенти, що вибирають з Саріех 355 ЕР, Стодатої СТС/С або то І абгатас СС, триацетин, Сарти! СМС, Мідуоів (812, 829, 840), І аргай! М1944С5, Ресеої! і Маїзіпе 35-1. Точна композиція з цих агентів і комерційні джерела показані в Таблиці 11. Ці розчинники зазвичай складають основну частину рецептури, тобто, більше ніж 5095 (вагових) і переважно більше ніж 8095, наприклад 9595 і більш переважно більше ніж 9995. Добавки або ад'юванти також можуть бути включені з розчинниками, як агенти, що /5 Маскують смак, агентами, що покращують апетит, ароматизаторами, антиоксидантами, стабілізаторами, мекстуїйними модифікаторами, модифікаторами в'язкості або солюбілізаторами. 2 см 25 о о зо ї-о - - . . й й (Се)
Переважний оральний розчин активної сполуки винаходу містить до 195 вагових активного інгредієнту розчиненого середньоланцюговій тригліцеридній олії Ріагт. Еишг. або подібних розчинниках (див. Таблицю 11). ІФ) 35 Більш переважний розчин містить активну сполуку, м (5)-М-2-І(бензил(метил)аміно)|-2-оксо-1-фенілетил)-1-метил-5-І4-(трифторметил)|1,1"-біфеніл|-2-карбоксамідо!|-1
Н-індол-2-карбоксамід, винаходу дивіться Приклад 44, в концентрації до 0О,бмг на мл в середньоланцюговій тригліцеридній олії Рпагт. Еипг.
Особливо переважний розчин містить активну сполуку, « (5)-М-2-І(бензил(метил)аміно)|-2-оксо-1-фенілетил)-1-метил-5-І4-(трифторметил)|1,1"-біфеніл|-2-карбоксамідо!|-1 -в
Н-індол-2-карбоксамід, винаходу дивіться Приклад 44, в концентрації до 0,бмг на мл в Саріех 355 ЕР, Стодатої с СТС/С або І аргагас СО. ; з Навіть більш переважний розчин містить активну сполуку, (5)-М-2-І(бензил(метил)аміно)|-2-оксо-1-фенілетил)-1-метил-5-І4-(трифторметил)|1,1"-біфеніл|-2-карбоксамідо!|-1
Н-індол-2-карбоксамід, винаходу дивіться Приклад 44, в концентрації до О,5мг на мл в Саріех 355 ЕР або -1 що Стдатої СТС/С.
Переважні розчини згадані вище можуть бути одержані за способом, що включає об'єднання компонентів за 1 допомогою механічного або ультразвукового перемішування при температурі, за таких умов, що спостерігається бу швидке розчинення.
Більш переважний спосіб включає об'єднання компонентів при механічному перемішуванні при температурі (о) до 702С з наступним фільтруванням для гарантування чистого розчину. о Особливо переважний спосіб включає додавання активного інгредієнту, (5)-М-2-І(бензил(метил)аміно)|-2-оксо-1-фенілетил)-1-метил-5-І4-«(трифторметил)|1(1"-біфеніл|-2-карбоксамідо!-1
Н-індол-2-карбоксамід, винаходу дивіться Приклад 44, при механічному перемішуванні до Саріех 355 ЕР,
Стодатої! СТС/С або І абгаїас СС, що був попередньо нагрітий до температури 702С, з наступним охолодженням і фільтруванням для гарантування чистого розчину. (Ф; Навіть більш переважний спосіб включає додавання активного інгредієнту, ка (5)-М-2-І(бензил(метил)аміно)|-2-оксо-1-фенілетил)-1-метил-5-І4-(трифторметил)|1,1"-біфеніл|-2-карбоксамідо!|-1
Н-індол-2-карбоксаміду, винаходу дивіться Приклад 44, при механічному перемішуванні до Саріех 355 ЕР, 60 Стодато! ЗТС/С, що був попередньо нагрітий до температури 5090-7022, з наступним охолодженням і фільтруванням для гарантування чистого розчину.
Винахід не обмежується границями описаних специфічних втілень, які призначені для ілюстрації окремих аспектів винаходу і функціонально еквівалентних способів і компонентів з межах винаходу. Насправді, різні модифікації винаходу, на додаток до тих що показні і описані тут будуть очевидні спеціалісту в цій галузі з б5 представленого вище опису і прикладів. Такі модифікації очевидні і підпадають під межі пунктів формули винаходу.
Всі посилання приведені тут включені сюди як посилання у всій своїй повноті для всіх цілей.

Claims (1)

  1. Формула винаходу
    1. Сполука формули 16: В з Пі 70 т, до щм'а Г ез їй МеВ т5 або її фармацевтично прийнятна сіль, де: В" є замісником в 5 або 6 положенні формули 15 і має структуру:
    10 . й тем (р А або коли В є фенілом, піридилом, феніл-77- або піридил-7 -, необов'язково, заміщеним від одного до п'яти разів замісниками, що вибирають з К"2, В є (С.-Св)алкілом, (Сз-Св)циклоалкілом, (Св-С.0)біциклоалкілом, -єсвевуО(С.-Свалкіл), -«скевг)(С.-Свалкіл), (свевУ)С(ОВ , -скевУ В, -3058?, с (С,-С.у)гетероциклілом, (Св-Со)гетероарилом, арилом або -свеве) -арилом, де циклоалкіл, гетероцикліл, Ге) гетероарил або арил є, необов'язково, заміщеним від одного до п'яти разів замісниками, що незалежно вибирають з В 9; т є цілим числом від 0 до 5; зо пе цілим числом від О до З; р є цілим числом від 0 до З; (се) Ї є-(ОМ(ЕЗ)-; «со Х' є ЩЕ), 5 або О; Х2 є М або С(ВЗУ); юю 2, 8 в", в, З кб кожен, незалежно, вибирають з галогену, ціано, нітро, азидо, аміно, гідрокси, /їче
    (С.-Ср)алкілу, (Со-Св)алкокси, метокси, (С.4-Св)алкоксі(Сі-Св)алкілу, моно-, ди- або три-галоген(Со-Св)алкілу, перфтор(Со-С/)алкілу, трифторметилу, трифторметил(С.--Св)алкілу, моно-, ди- або тригалоген(Со-Сев)алкокси, трифторметил(С.-СБ)алкокси, (С4-Св)алкілтіо, гідроксі(С.--Св)алкілу, (Сз-Св)циклоалкіл(СВУВ У), «
    (С.-Ср)алкенілу, (Со-Св)алкінілу, (С--Св)алкіламіно, (С.--Св)діалкіламіно, аміно(С.-Св)алкіл-, «спаве) Мав, З с 70 -боуомвав'я, -Мв с(оО)в875, -МА МОВ", -сН-МОВ", -МА ИС(ФООВ 5, -мА (ОА, -ФЩО5, -С(8)В 5, . -СК(ФООВ 5, -оОС(ОВ5, -ВО2МвеВ Я, -(Оув"» або (свеве) (0); "» кожен КЗ і Е? є, незалежно, Н або (С.-Св)алкілом; В: є Н або В"; кожен 4 є, незалежно, цілим числом від 0 до 6; -| кожен | є, незалежно, 0, 1 або 2; сл ВЗ є Н, галогеном, (С4-Св)алкілом, або моно-, ди- або тригалоген(С.4-Св)алкілом; В є ОН, (С.і-Св)алкілом, (Сз-Св)циклоалкілом, -С(О)К7?, -С(8)К?, 0 «(Се О(С.-Свалкіл), б -(свевеуВ-(С1-Свалкіл), «СТВ С(ОВЯ, (СсВаве) В, -8028 "5 або «СТеРе)у-фенілом, де фенільний замісник Ге) 50 є, необов'язково, заміщеним від одного до п'яти разів замісниками, що незалежно вибирають з Вб; о кожен г є, незалежно, цілим числом від 2 до 5; кожен ії є, незалежно, цілим числом від 1 до 6; 5 її в? кожен є, незалежно, Н, (С.-Св)алкілом, (Сз-Св)циклоалкілом, -С(О)В'5, -С(5)К У, -«свевуО(С1-Свалкіл), «Се В(С1-Свалкіл), «СВУ С(ОВ 5, «СВУ ВЗ або -5058 9; Вб є ОН, (Сі-Св)алкілом, (Сз-Св)циклоалкілом, -С(0О)К'З, -с(8)К8, 0 «(СсВеВь)О(С.-Свалкіл), о -(свевь)8(С1-Свалкіл), «СВК С(ОВ Я, («СсВеВ У) В? або -80оВ 5; ю В є (С4-Св)алкілом, (Со-Сев)алкенілом, (Со-Се)алкінілом, -«стев»)цО(С.-Свалкіл), -стеве)8(С-Свалкіл);
    (С.3-Св)циклоалкілом, -«С(О)"?, -С(8)В 5, «СВ с(ОВ У, «(сВав)с(В)в я, «СВ В? або -ВОоВ 5; бо або В' є фенілом, піридилом, феніл-7- або піридил-7 -, необов'язково, заміщеним від одного до п'яти разів замісниками, що вибирають з В 2; 71 є -505- або «СВУ; м є, незалежно, цілим числом від 1 до 6; 65 або 9 ї Кк" узяті разом з атом азоту, до якого вони приєднані, утворюють (С у4-С-о)гетероцикліл, де гетероцикліл є моноциклічним; -БО0-
    де алкільний, циклоалкільний і гетероциклільний замісники згаданих вище МК і В" груп є, необов'язково, заміщеними, незалежно, 1-3 замісниками, що незалежно вибирають з галогену, ціано, нітро, трифторметилу, трифторметокси, азидо, -ОК"», -С(0)875, -С(0О"5, -оОС(ОВ», -МВ Мс(0875- , -С(О)МКав"я, -МКеВ "Я і -МА МО, С.-Свалкілу, Со-Свалкенілу і Со-Свалкінілу; і ВО є фенілом, піридилом, феніл-77- або піридил-72-, де фенільний або піридильний замісники є, необов'язково, заміщеними від одного до п'яти разів замісниками, що вибирають з я; 77 є-8(0у)-, -О-, «СВУ у- або «ОС ОЖСВеВд-; м є, незалежно, цілим числом від 1 до 6; то кожен К є, незалежно, 0 або 1; або Б'9 є ОК", де К"/ є (С.-Се)алкілом, (С.і-Св)алкоксі(С--Св)алкілом, моно-, ди- або тригалоген(С.-С )алкілом, перфтор(Со-С/)алкілом, трифторметил(С.-Св)алкілом, гідроксі(С--Св)алкілом, (Сз-Св)циклоалкіл(СКУВ Р) у, (Со-Св)алкенілом або (Со-Св)алкінілом; кожен Б'Є 00оє, незалежно, Н, (С.-Св)алкілом, (Сз-Св)циклоалкілом, -С(0О)В?, 00 -С(8)В У, -«свевуО(С.-Свалкіл), «СВ У) 8(С.4-Свалкіл), («СВУ С(ОВ Я, «(«СВаВУУВ? або -8028 9; кожен д'о є, незалежно, Н, (С4-Св)алкілом, (С3-Св)циклоалкілом, трифторметилом, трифторметил(С.-С)алкілом, де алкільні замісники згаданих вище ВК" груп є, незалежно, необов'язково, заміщеними 1-3 замісниками, що незалежно вибирають з С.--Свалкілу, С--Свалкокси, аміно, гідрокси, галогену, ціано, нітро, трифторметилу і трифторметокси; і де будь-який із згаданих вище "алкільних", "алкенільних" або "алкінільних" замісників, що містить СН з (метил), СН» (метилен) або СН (метин) групу, яка не є заміщеними галогеном, ЗО або 505, або приєднаною до атома М, О або 5, необов'язково, несе на згаданій метильній, метиленовій або метиновій групі замісник, що Я З 3; арь с вибирають з групи, яка містить галоген, -ОКУ, -5К і -МКУРУ.
    2. Сполука згідно з пунктом 1, що має формулу 1: (о) В з І Ди «ВИ Фо ма ше Ф вз ве МЕеЕ" юю або її фармацевтично прийнятна сіль, де: м В" є замісником в 5 або 6 положенні формули 1 і має структуру: ро , : зм Фр й я « - с т є цілим числом від 0 до 5; . п є цілим числом від 0 до З; и? р є цілим числом від 0 до З; Ї є-(ОМ(ЕЗ)-; Х є М або СКУ); -і в, 8 в", в, в їв кожен, незалежно, вибирають з галогену, ціано, нітро, азидо, аміно, гідрокси, с (С.-Со)алкілу, (Со-Св)алкокси, метокси, (С.4-Св)алкоксі(С4-Св)алкілу, моно-, ди- або тригалоген(Со-Св)алкілу, перфтор(Со-С/)алкілу, трифторметилу, трифторметил(С.--Св)алкілу, моно-, ди- або тригалоген(Со-Сев)алкокси, б трифторметил(С.-СБ)алкокси, (С4-Св)алкілтіо, гідрокси(С.-Св)алкілу, (Сз-Св)циклоалкіл(СВУВ У), (о) 20 (С.-Ср)алкенілу, (Со-Св)алкінілу, (С.-Св)алкіламіно, (С.--Св)діалкіламіно, аміно(С.--Св)алкілу, «спаве) Мав, о -боуомвав'я, -Мв с(оО)в875, -МА МОВ", -сН-МОВ", -МА ИС(ФООВ 5, -мА (ОА, -ФЩО5, -С(8)В 5, -с(о)ов "я, -ОоС(ОВ», -ВОоМваВ", -(0)8 З або «Се (0)В 5; кожен ВЗ і Е? є, незалежно, Н або (С.4-Св)алкіл; В: є Н або В"; Ге! кожен 4 є, незалежно, цілим числом від 0 до 6; кожен | є, незалежно, 0, 1 або 2; о ВЗ є Н, галогеном, (С4-Св)алкілом, або моно-, ди- або тригалоген(С.4-Св)алкілом; В є ОН, (Сі-Се)далкілом, (Сз-Св)циклоалкілом, -С(0О)87?, 0 -сС(8)8?, 00 (СВеВРУО(С.-Свалкіл), 60 «се 8(С.1-Свалкіл), (СВ) С(ОВ Я, (СВУ) В», -8028 "У або «Се )у-феніл, де фенільний замісник є, необов'язково, заміщеним від одного до п'яти разів замісниками, що незалежно вибирають з Вб; кожен г є, незалежно, цілим числом від 2 до 5; кожен ії є, незалежно, цілим числом від 1 до 6; бе ВУ кб її в кожен є, незалежно, Н, (С.і-Св)алкілом, (Сз-Св)циклоалкілом, -С(О)В79, -С(8)А 5, -«СВеврО(С1-Свалкіл), СВУ) (С 1-Свалкіл), «СВ УС(ОВ З, «СВУ? або -5028 9;
    В є фенілом, піридилом, феніл-7- або піридил-7 -, де фенільний або піридильний замісники є, необов'язково, заміщеним від одного до п'яти разів замісниками, що незалежно вибирають з в'г; 71 є -505- або «СВУ; м є, незалежно, цілим числом від 1 до 6; ВО є фенілом, піридилом, феніл-77- або піридил-72-, де фенільний або піридильний замісники є, необов'язково, заміщеними від одного до п'яти разів замісниками, що незалежно вибирають з я; 77 є -8(0))-, -О-, (СВВРУ,- або «О)ДСВеВР (ОС); м є, незалежно, цілим числом від 1 до 6; то кожен К є, незалежно, 0 або 1; кожен БК"? є, незалежно, Н, (С4-Св)алкілом, (Сз-Св)циклоалкілом, -С(О)ВК 5, -С(83)А?, «СВУ О(СІ Св алкіл), «Са У) 5(С. Св алкіл), «СВ С(ОВ З, «СВУ: або -8028 5; кожен д'о є, незалежно, Н, (С4-Св)алкілом, (С3-Св)циклоалкілом, трифторметилом, 75 трифторметил(С.-С,)алкілом, де алкільні замісники згаданих вище В" груп є, незалежно, необов'язково, заміщеними 1-3 замісниками, що незалежно вибирають з С.--Свалкілу, С--Свалкокси, аміно, гідрокси, галогену, ціано, нітро, трифторметилу і трифторметокси; і де будь-який із згаданих вище "алкільних", "алкенільних" або "алкінільних" замісників, що містить СН з (метил), СН» (метилен) або СН (метин) групу, яка не є заміщеними галогеном, ЗО або 505, або приєднаною до 20 атома М, О або 5, необов'язково, несе на згаданій метильній, метиленовій або метиновій групі замісник, що вибирають з групи, яка містить галоген, -ОВ2, -582 і -МВУВ,
    3. Сполука згідно з пунктом 2, в якій І. є приєднаним до 2 положення ВЕ ї до 5 положення формули 1, в якій Хе Сс(КУіЇдетєб,пеб,ір є 0 або 1.
    4. С І 4 ій Во і 1 і дом 25 - Сполука згідно з пунктом 4, в якій є фенілом приєднаним до З положення КК, де фенільний замісник К 19 є, необов'язково, заміщеним від одного до п'яти разів замісниками, що незалежно вибирають з В 73. і)
    5. Сполука згідно з пунктом 4, в якій В'є феніл-7/", де фенільний замісник є, необов'язково, заміщеним від одного до п'яти разів замісниками, що незалежно вибирають з В", де 7! є «СВУ -.
    б. Сполука згідно з пунктом 5, в якій Б", Б?, 25 | 9 кожен, незалежно, вибирають з Н, (Сі-Св)алкілу, 30 (став) О(С.4-Свалкіл) або «СВУ, «со де кожен БК? незалежно вибирають з галогену, гідрокси, (С.-Св)алкілу, метокси, (Со-Св)алкокси,
    (С.-С)алкоксі(С.-Св)алкілу, моно-, ди- або тригалоген(Со-Св)алкілу, трифторметилу, ї-оі трифторметил(С.і-Св)алкілу, моно-, ди- або тригалоген(Со-Св)алкокси, трифторметил(С.-Св)алкокси, ІФ) 35 (С4-Св)алкілтіо і гідроксі(С.4-Св)алкілу, м де кожен КЗ незалежно вибирають з галогену, гідрокси, аміно, ціано, (С--Сев)алкілу, (Со-Св)алкенілу, метокси, (Со-Св)алкокси, (С4-Св)алкоксі(С.-Св)алкілу, моно-, ди- або тригалоген(Со-Св)алкілу, трифторметилу, трифторметил(С.--Св)алкілу, моно-, ди- або тригалоген(Со-Св)алкокси, трифторметил(С.4-Св)алкокси, (С4-Св)алкілтіо, гідроксі(С.4-Св)алкілу, -С(О)ОВ 5 ї -МВ "С(О)В 5; « 40 де КЕ" є Н або (С.-Св)алкілом; і - с де КЗ є Н або (С.-Св)алкілом. "» 7. Сполука згідно з пунктом б, в якій К 10 є фенілом, приєднаним до З положення К 1, де фенільний " замісник К 10 є, необов'язково, заміщеним одним ВЗ.
    8. Сполука згідно з пунктом 7, в якій 7 є -СН»,- і в якій В" є Н, (С4-Св)алкілом або -«стеве)цО(С.-Свалкіл). -1 9. Сполука згідно з пунктом 8, в якій вуглець позначений "а" у формулі 1 має "(5)" конфігурацію, в якій ВЗ є Н, галогеном або (С.-Св)алкілом, і в якій 25 є метилом. о 10. Сполука згідно Кк! пунктом 9, яка є б (5)-М-2-І(бензил(метил)аміно)|-2-оксо-1-фенілетил)-1-метил-5-І4-(трифторметил)|1,1"-біфеніл|-2-карбоксамідо!|-1 Н-індол-2-карбоксамід. Ме 11. Сполука згідно з пунктом 1, яку вибирають з групи, що містить: о 1-метил-5-((б-метил-4-трифторметилбіфеніл-2-карбоніл)аміно|-1Н-індол-2-карбонової кислоти|2-метиламіно-2-оксо-1-фенілетиліамід; З-хлор-1-метил-5-К4-трифторметилбіфеніл-2-карбоніл)аміно|-1Н-індол-2-карбонової 5Б кислоти|2-оксо-1-феніл-2-(проп-2-ініламіно)етилі|амід; З-хлор-1-метил-5-К4-трифторметилбіфеніл-2-карбоніл)аміно|-1Н-індол-2-карбонової (Ф) кислоти|2-(ізопропіламіно-2-оксо-1-фенілетиліамід; ка З-хлор-1-метил-5-К4-трифторметилбіфеніл-2-карбоніл)аміно|-1Н-індол-2-карбонової кислоти|2-оксо-1-феніл-2-(пропіламіно)етиліамід; 60 З-хлор-1-метил-5-Іметил-(4-трифторметилбіфеніл-2-карбоніл)аміно|-1Н-індол-2-карбонової кислоти|2-(етиламіно)-2-оксо-1-фенілетиліамід; З-хлор-1-метил-5-Іметил-(4-трифторметилбіфеніл-2-карбоніл)аміно|-1Н-індол-2-карбонової кислоти|2-(ізопропіламіно)-2-оксо-1 -фенілетіл|амід; 5-Кбіфеніл-2-карбоніл)аміно|-3-хлор-1-метил-1Н-індол-2-карбонової 65 кислоти|2-оксо-1-феніл-2-(пропіламіно)етиліамід; 5-Кбіфеніл-2-карбоніл)аміно|-3-хлор-1-метил-1Н-індол-2-карбонової кислоти|2-(ізопропіламіно-2-оксо-1-фенілетиліамід; і 4-((метил-ІЇ(1-метил-5-(4-трифторметилбіфеніл-2-карбоніл)аміно|-1Н-індол-2-карбоніл)аміно)фенілацетил|ам іно)метил)бензойної кислоти ізопропіловий естер.
    12. Фармацевтична композиція, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки згідно з будь-яким з пунктів 1-10 або її стереоіїзомер, фармацевтично прийнятну сіль або гідрат у поєднанні з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем.
    13. Спосіб лікування ожиріння у тварини, що потребує такого лікування, який полягає у введенні тварині терапевтично ефективної кількості сполуки згідно з будь-яким з пунктів 1-10. 70 14. Спосіб одержання сполуки формули 1, в якому піддають взаємодії сполуку формули АВ1 дедву тІЖХх ІЧ є | й а ез із сполукою формули С, з утворенням амідного зв'язку між ними ва | (по ще ше я В Н Г сч МСЕ де о т є цілим числом від 0 до 5; п є цілим числом від 0 до З; р є цілим числом від 0 до З; (ав) атом азоту аміду -С(О)М(КУ)- вище є приєднаним до 5 або 6 положення індолу; «со Х є М або С(ВК2), де ВЕ є Н або В"; 2, 8 в", в, ВЗ Я кожен, незалежно, вибирають з галогену, ціано, нітро, азидо, аміно, гідрокси, о
    (С.-Со)алкілу, (Со-Св)алкокси, метокси, (С.4-Св)алкоксі(С4-Св)алкілу, моно-, ди- або тригалоген(Со-Св)алкілу, ю перфтор(Со-С/)алкілу, трифторметилу, трифторметил(С.--Св)алкілу, моно-, ди- або тригалоген(Со-Сев)алкокси, м трифторметил(С.-СБ)алкокси, (С4-Св)алкілтіо, гідроксі(С.4-Св)алкілу, (Сз-Св)циклоалкіл(СВУВ У) у,
    (С.-Ср)алкенілу, (Со-Св)алкінілу, (С.-Св)алкіламіно, (С.--Св)діалкіламіно, аміно(С.--Св)алкілу, «спаве) Мав, -оумвев'я, -МеВ'ис(0)В75, -МА ОВ", -СН-МОВ"5, «МА ИС(ООВ 7, -мА (ОА, -ФЩ(ОВ5, -с(8)А, « -СК(ФООВ 5, -оОС(ОВ5, -ВО2МвеВ Я, -(Оув"» або «скеве) (ОА 8; кожен КЗ і Е? є, незалежно, Н або (С.-Св)алкілом; о) с кожен 4 є, незалежно, цілим числом від 0 до 6; "» кожен | є, незалежно, 0, 1 або 2; " ВЗ є Н, галогеном, (С4-Св)алкілом або моно-, ди- або тригалоген(С.--Срв)алкілом; 15 В є ОН, (С.і-Св)алкілом, (Сз-Св)циклоалкілом, -С(О)К7?, -С(8)К?, 0 «(Се О(С.-Свалкіл), - -(сВеВеуВ(С.-Свалкіл), «СТВ СОВИ, «се е) В», -ВОА З або «СВ2вВе)у-фенілом, де фенільний замісник є, необов'язково, заміщеним від одного до п'яти разів замісниками, що незалежно вибирають з В; 1 кожен г є, незалежно, цілим числом від 2 до 5; Ге» кожен ії є, незалежно, цілим числом від 1 до 6; в) ВУ, кб ії ВО кожен є, незалежно, Н, (С.і-Св)алкілом, (Сз-Св)циклоалкілом, -С(О)В5, -С(8)В У, -«свевуО(С1-Свалкіл), «Се В(С1-Свалкіл), «СВУ С(ОВ 5, «СВУ ВЗ або -5058 9; с2 В' є фенілом, піридилом, феніл-77- або піридил-7 -, де феніл або піридил є, необов'язково, заміщеним від одного до п'яти разів замісниками, що незалежно вибирають з В; 71 є -505- або «СВУ; 29 м є, незалежно, цілим числом від 1 до 6; ГФ) ВО є фенілом, піридилом, феніл-77- або піридил-7"-, де феніл або піридил є, необов'язково, заміщеним від ГІ одного до п'яти разів замісниками, що незалежно вибирають з ее 77 є -Щ(0)р-, -0., -свее у або «ох (ОЖ(СВеВ)у; во м є, незалежно, цілим числом від 1 до 6; кожен К є, незалежно, 0 або 1; кожен В" є, незалежно, Н, (С4-Сев)алкілом, (Са-Св)циклоалкілом, -С(О)К 75, -С(8)8 75, (СВУ) О(С.-Свалкіл), (сВев?уВ(С1-Свалкіл), «Се С(ОВ», «СВеВУВ З або -028 5; кожен д'о є, незалежно, Н, (С4-Св)алкілом, (С3-Св)циклоалкілом, трифторметилом, бо трифторметил(С.-С)алкілом, де алкільні замісники згаданих вище ВК" груп є, незалежно, необов'язково,
    заміщеними 1-3 замісниками, що незалежно вибирають з С.--Свалкілу, С--Свалкокси, аміно, гідрокси, галогену, ціано, нітро, трифторметилу і трифторметокси; і де будь-який із згаданих вище "алкільних", "алкенільних" або "алкінільних" замісників, що містить СН з (метил), СН» (метилен) або СН (метин) групу, яка не є заміщеними галогеном, ЗО або 505, або приєднаною до атома М, О або 5, необов'язково, несе на згаданій метильній, метиленовій або метиновій групі замісник, що вибирають з групи, яка містить галоген, -ОВ2, -582 і -МВУВ; і 12 вибирають з (ї) карбонової кислоти або її солі, (і) активованої форми карбонової кислоти або (ії) альдегіду.
    15. Спосіб згідно з пунктом 14, де групу І 7 одержують шляхом гідролізу сполуки формули АВ1-е: во АВ1-е, о (ве) ИЙ (ви НЕ |. ІІ е Р щі ї й І" - вз де сполуку формули АВ1-е одержують взаємодію формули А: Вш А г З ве Іс г щи 5 і сполукою формули В1, з утворенням амідного зв'язку між ними ї . (2, иЙ В1; се М (о) й ва І о де І У є карбоновою кислотою і | 2 є (С4-Св)аліловим естером карбонової кислоти. «со (Се) ІС) і - ші с ;» -І 1 (22) б 50 (42) Ф) іме) 60 б5 -Б4-
UA20031212657A 2001-06-28 2002-05-24 Triamide-substituted indoles, benzofuranes and benzothiophenes as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein (mtp) and/or apolipoprotein b (apo b) secretion UA75660C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30164401P 2001-06-28 2001-06-28
PCT/IB2002/001876 WO2003002533A1 (en) 2001-06-28 2002-05-24 Triamide-substituted indoles, benzofuranes and benzothiophenes as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein (mtp) and/or apolipoprotein b (apo b) secretion

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA75660C2 true UA75660C2 (en) 2006-05-15

Family

ID=23164253

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA20031212657A UA75660C2 (en) 2001-06-28 2002-05-24 Triamide-substituted indoles, benzofuranes and benzothiophenes as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein (mtp) and/or apolipoprotein b (apo b) secretion

Country Status (47)

Country Link
US (5) US6720351B2 (uk)
EP (1) EP1404653B1 (uk)
JP (1) JP4139325B2 (uk)
KR (2) KR100575919B1 (uk)
CN (2) CN1522246B (uk)
AP (1) AP1649A (uk)
AR (1) AR036158A1 (uk)
AT (1) ATE405548T1 (uk)
AU (1) AU2002307839B2 (uk)
BG (1) BG108487A (uk)
BR (1) BR0210616A (uk)
CA (1) CA2451474C (uk)
CR (1) CR7151A (uk)
CY (1) CY1108407T1 (uk)
CZ (1) CZ20033558A3 (uk)
DE (1) DE60228447D1 (uk)
DK (1) DK1404653T3 (uk)
EA (1) EA007008B1 (uk)
EC (1) ECSP034925A (uk)
EE (1) EE05452B1 (uk)
ES (1) ES2307799T3 (uk)
GE (2) GEP20053720B (uk)
GT (1) GT200200136A (uk)
HK (2) HK1096665A1 (uk)
HR (1) HRP20031051B1 (uk)
HU (1) HU229551B1 (uk)
IL (1) IL158516A0 (uk)
IS (1) IS2603B (uk)
MA (1) MA27045A1 (uk)
MX (1) MXPA03011707A (uk)
MY (1) MY129328A (uk)
NO (1) NO326700B1 (uk)
NZ (1) NZ528752A (uk)
OA (1) OA12626A (uk)
PA (1) PA8549301A1 (uk)
PE (1) PE20030135A1 (uk)
PL (1) PL367680A1 (uk)
PT (1) PT1404653E (uk)
RS (1) RS50712B (uk)
SI (1) SI1404653T1 (uk)
SK (1) SK287806B6 (uk)
TN (1) TNSN03146A1 (uk)
TW (2) TWI313264B (uk)
UA (1) UA75660C2 (uk)
UY (1) UY27360A1 (uk)
WO (1) WO2003002533A1 (uk)
ZA (1) ZA200307818B (uk)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60144284D1 (de) 2000-11-01 2011-05-05 Millennium Pharm Inc Stickstoffhaltige heterozyklische verbindungen und verfahren zu deren herstellung
TNSN03146A1 (fr) * 2001-06-28 2005-12-23 Pfizer Prod Inc Indoles, benzofurannes et benzothiophenes a substituant triamide, utiles comme inhibiteurs de secretion de la proteine de transfert des triglycerides microsomaux et/ou de l'apolipo-proteine b (apo b).
WO2003057175A2 (en) * 2002-01-02 2003-07-17 Visen Medical, Inc. Amine functionalized superparamagnetic nanoparticles for the synthesis of bioconjugates and uses therefor
CA2515368A1 (en) * 2003-02-13 2004-08-26 Luciano Rossetti Regulation of food intake and glucose production by modulation of long-chain fatty acyl-coa levels in the hypothalamus
EP1631269A4 (en) * 2003-05-20 2007-09-12 Erimos Pharmaceutical Llp METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE ADMINISTRATION OF CATECHOLIC BUTANAS FOR THE TREATMENT OF OBESITY
EP1636592B1 (en) 2003-06-19 2012-12-19 Merck Serono SA Use of prion conversion modulating agents
EP1696887A1 (en) * 2003-11-14 2006-09-06 Pfizer Products Inc. Solid amorphous dispersions of an mtp inhibitor for treatment of obesity
CA2555133A1 (en) 2004-02-04 2005-09-01 Pfizer Products Inc. Substituted quinoline compounds
US7932268B2 (en) 2004-03-05 2011-04-26 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods for treating disorders or diseases associated with hyperlipidemia and hypercholesterolemia while minimizing side effects
FR2873694B1 (fr) * 2004-07-27 2006-12-08 Merck Sante Soc Par Actions Si Nouveaux aza-indoles inhibiteurs de la mtp et apob
WO2006041922A2 (en) * 2004-10-08 2006-04-20 Dara Biosciences, Inc. Agents and methods for administration to the central nervous system
PA8660701A1 (es) 2005-02-04 2006-09-22 Pfizer Prod Inc Agonistas de pyy y sus usos
US20070026079A1 (en) * 2005-02-14 2007-02-01 Louis Herlands Intranasal administration of modulators of hypothalamic ATP-sensitive potassium channels
EP1890767A2 (en) * 2005-05-27 2008-02-27 Pfizer Products Inc. Combination of a cannabinoid-1- receptor-antagonist and a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor for treating obesity or mainataining weight loss
US7417066B2 (en) 2005-06-08 2008-08-26 Schering Ag Inhibitors of soluble adenylate cyclase
DE102005027274A1 (de) * 2005-06-08 2006-12-14 Schering Ag Inhibitoren der löslichen Adenylatzyklase
JP2009503050A (ja) * 2005-08-04 2009-01-29 ファイザー・リミテッド ピペリジノイル−ピロリジンおよびピペリジノイル−ピペリジン化合物
JP2009511635A (ja) * 2005-10-18 2009-03-19 エージェリオン ファーマシューティカルズ 哺乳動物における高脂血症に関連する障害を治療するための方法
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US20090111778A1 (en) * 2005-11-18 2009-04-30 Richard Apodaca 2-Keto-Oxazoles as Modulators of Fatty Acid Amide Hydrolase
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US9913917B2 (en) 2005-12-22 2018-03-13 Visen Medical, Inc. Biocompatible fluorescent metal oxide nanoparticles
US8383660B2 (en) 2006-03-10 2013-02-26 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
DK2674428T3 (en) * 2006-04-07 2016-04-18 Vertex Pharma Modulators of ATP binding cassette transporters
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
AU2007320906A1 (en) 2006-11-13 2008-05-22 Pfizer Products Inc. Diaryl, dipyridinyl and aryl-pyridinyl derivatives and uses thereof
ES2382009T3 (es) 2006-12-01 2012-06-04 Bristol-Myers Squibb Company Derivados de N-((3-bencil)-2,2-(bis-fenil-)-propan-1-amina como inhibidores de CETP para el tratamiento de aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares
WO2008079398A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Aegerion Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating obesity with a combination comprising a mtp inhibitor and a cholesterol absorption inhibitor
ES2670852T3 (es) 2007-02-09 2018-06-01 Visen Medical, Inc. Colorantes con policiclo y uso de los mismos
WO2008100423A1 (en) * 2007-02-09 2008-08-21 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Gut microsomal triglyceride transport protein inhibitors
EP2155643B1 (en) 2007-06-08 2016-08-10 MannKind Corporation Ire-1a inhibitors
WO2009014674A1 (en) * 2007-07-23 2009-01-29 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclylamides as gut microsomal triglyceride transport protein inhibitors
US20100286200A1 (en) * 2008-01-16 2010-11-11 Janssen Pharmaceutica Nv Combination of metformin and an mtp inhibitor
US20090197947A1 (en) * 2008-02-01 2009-08-06 The Research Foundation Of State University Of New York Medicaments and methods for lowering plasma lipid levels and screening drugs
JP5711151B2 (ja) * 2010-01-06 2015-04-30 武田薬品工業株式会社 インドール誘導体
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
RU2569678C2 (ru) 2010-04-22 2015-11-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ получения циклоалкилкарбоксамидо-индольных соединений
EP2665708A4 (en) * 2011-01-20 2014-07-09 Univ Colorado Regents MODULATORS OF THE TLR3 / DSRNA COMPLEX AND APPLICATIONS THEREOF
CN102108070B (zh) * 2011-01-26 2013-05-22 上海优贝德生物医药有限公司 5-氨基苯并呋喃-2-甲酸酯及其中间体的制备方法
EP2872122A1 (en) 2012-07-16 2015-05-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (r)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
EP2963013A4 (en) 2013-02-27 2016-09-14 Shionogi & Co INDOLE AND AZAINDOLE DERIVATIVES HAVING AMPK ACTIVATION ACTIVITY EACH
WO2015121877A2 (en) * 2014-02-17 2015-08-20 Hetero Research Foundation Polymorphs of lomitapide and its salts
CN103880797B (zh) * 2014-03-26 2015-12-02 沈阳大学 苯并呋喃类化合物及其医药用途
PL3424534T3 (pl) 2014-04-15 2021-11-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Kompozycje farmaceutyczne do leczenia chorób, w których pośredniczy mukowiscydozowy przezbłonowy regulator przewodnictwa
CN112279808B (zh) 2014-10-06 2024-03-08 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜转导调节因子调节剂
WO2017173274A1 (en) 2016-03-31 2017-10-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
PE20191147A1 (es) 2016-09-30 2019-09-02 Vertex Pharma Modulador de regulador de conductancia de transmembrana de fibrosis quistica, composiciones farmaceuticas, metodos de tratamiento y proceso para producir el modulador
SG10201913606VA (en) 2016-12-09 2020-02-27 Vertex Pharma Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
CA3066084A1 (en) 2017-06-08 2018-12-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
WO2019018395A1 (en) 2017-07-17 2019-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated METHODS OF TREATING CYSTIC FIBROSIS
ES2912657T3 (es) 2017-08-02 2022-05-26 Vertex Pharma Procesos para preparar compuestos de pirrolidina
US10654829B2 (en) 2017-10-19 2020-05-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms and compositions of CFTR modulators
MX2020005753A (es) 2017-12-08 2020-08-20 Vertex Pharma Procesos para producir moduladores de regulador de conductancia transmembranal de fibrosis quistica.
TWI810243B (zh) 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
WO2019200246A1 (en) 2018-04-13 2019-10-17 Alexander Russell Abela Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
CN112608271A (zh) * 2020-11-26 2021-04-06 安润医药科技（苏州）有限公司 酰胺衍生物及其在制备ep4受体拮抗剂中的应用

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4022900A (en) 1970-09-09 1977-05-10 Marion Laboratories, Inc. Compositions containing 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines used as hypotensive agents
US4397855A (en) 1981-06-26 1983-08-09 Warner-Lambert Company 4-(Substituted)-α, α-dimethyl-1-piperazine pentanoic acids and derivatives as anti-arteriosclerotic agents and method
US4647576A (en) * 1984-09-24 1987-03-03 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5416009A (en) 1991-01-23 1995-05-16 The United States Of America Nucleotide molecule encoding a specific Onchocerca volvulus antigen for the immunodiagnosis of onchocerciasis
CA2091102C (en) 1992-03-06 2009-05-26 John R. Ii Wetterau Microsomal triglyceride transfer protein
US5595872A (en) 1992-03-06 1997-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein
GB9225141D0 (en) 1992-12-01 1993-01-20 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
US5739135A (en) 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
FR2723739B1 (fr) * 1994-08-19 1997-02-14 Sanofi Sa Derives de glycinamide, procedes pour leur preparation et medicaments les contenant.
WO1996040640A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Pfizer Inc. BIPHENYL-2-CARBOXYLIC ACID-TETRAHYDRO-ISOQUINOLIN-6-YL AMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS INHIBITORS OF MICROSOMAL TRIGLYCERIDE TRANSFER PROTEIN AND/OR APOLIPOPROTEIN B (Apo B) SECRETION
MX9709914A (es) 1995-06-07 1998-03-31 Pfizer Derivados de acido bifenil-2-carboxilico-tetrahidro-isoquinolin-6-ilo, su preparacion y el uso de los mismos.
ES2191706T3 (es) 1995-06-07 2003-09-16 Pfizer Derivados de tetrahidro-isoquinolinil-6-il amida del acido bifenil-2-carboxilico, su preparacion y su uso como inhibidores de la proteina de transferencia de trigliceridos microsomal y/o secrecion de apolipoproteina b (apo b).
JP2000505360A (ja) 1996-02-02 2000-05-09 ブリギッテ メリット 塑性的な材料から成るストランドを加工するための装置
US5827875A (en) 1996-05-10 1998-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
EP0944602A1 (en) 1996-11-27 1999-09-29 Pfizer Inc. Apo b-secretion/mtp inhibitory amides
WO1998027979A1 (en) 1996-12-20 1998-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US6066653A (en) 1997-01-17 2000-05-23 Bristol-Myers Squibb Co. Method of treating acid lipase deficiency diseases with an MTP inhibitor and cholesterol lowering drugs
US5968950A (en) 1997-06-23 1999-10-19 Pfizer Inc Apo B-secretion/MTP inhibitor hydrochloride salt
TW460478B (en) * 1997-08-15 2001-10-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Phenethylamine derivatives
JP2959765B2 (ja) 1997-12-12 1999-10-06 日本たばこ産業株式会社 ３−ピペリジル−４−オキソキナゾリン誘導体及びそれを含有してなる医薬組成物
DE69829879T2 (de) 1997-12-24 2006-03-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Indolderivate als faktor xa inhibitoren
EP1080724A4 (en) 1998-05-22 2004-06-23 Nippon Shinyaku Co Ltd COMPOSITIONS FOR REDUCING MTP ACTIVITY
CA2319495A1 (en) 1998-06-08 1999-12-16 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein
CO5090829A1 (es) * 1998-07-21 2001-10-30 Novartis Ag Compuestos organicos de la formula i, utiles como inhibido res de la proteina de transferencia de triglicerido microso mal y de la secrecion de la apolipoproteina b.
US6197798B1 (en) 1998-07-21 2001-03-06 Novartis Ag Amino-benzocycloalkane derivatives
CA2375920A1 (en) * 1999-06-14 2000-12-21 Eli Lilly And Company Compounds
DE19933926A1 (de) 1999-07-20 2001-01-25 Boehringer Ingelheim Pharma Biphenylderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19945594A1 (de) * 1999-09-23 2001-03-29 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte Piperazinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CA2325358C (en) * 1999-11-10 2005-08-02 Pfizer Products Inc. 7-¬(4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonyl)amino|-quinoline-3-carboxylic acid amides, and methods of inhibiting the secretion of apolipoprotein b
DE19963234A1 (de) 1999-12-27 2002-01-24 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte Piperazinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19963235A1 (de) * 1999-12-27 2001-07-05 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte Piperazinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
ES2240420T3 (es) 2000-01-18 2005-10-16 Novartis Ag Carboxamidas utiles como inhibidores de la proteina de transferencia de trigliceridos microsomicos y de la secrecion de apolipoproteina b.
WO2001077077A1 (en) 2000-04-10 2001-10-18 Novartis Ag Substituted (hetero)aryl carboxamide derivatives as microsomal triglyceride transfer protein (mtp) and apolipoprotein b (apo b) secretion
GB0013378D0 (en) 2000-06-01 2000-07-26 Glaxo Group Ltd Use of therapeutic benzamide derivatives
GB0013383D0 (en) 2000-06-01 2000-07-26 Glaxo Group Ltd Therapeutic benzamide derivatives
GB0013346D0 (en) 2000-06-01 2000-07-26 Glaxo Group Ltd Therapeutic benzamide derivatives
US20020032238A1 (en) 2000-07-08 2002-03-14 Henning Priepke Biphenylcarboxylic acid amides, the preparation thereof and the use thereof as medicaments
DE10033337A1 (de) 2000-07-08 2002-01-17 Boehringer Ingelheim Pharma Biphenylcarbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
FR2816940A1 (fr) 2000-11-23 2002-05-24 Lipha Derives de 4-(biphenylcarbonylamino)-piperidine, compositions les contenant et leur utilisation
GB0109287D0 (en) 2001-04-12 2001-05-30 Glaxo Group Ltd Therapeutic benzamide derivatives
TNSN03146A1 (fr) * 2001-06-28 2005-12-23 Pfizer Prod Inc Indoles, benzofurannes et benzothiophenes a substituant triamide, utiles comme inhibiteurs de secretion de la proteine de transfert des triglycerides microsomaux et/ou de l'apolipo-proteine b (apo b).
CN1630629B (zh) 2002-02-28 2010-05-05 日本烟草产业株式会社 酯化合物及其医药用途

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0400348A3 (en) 2011-07-28
RS50712B (sr) 2010-06-30
DK1404653T3 (da) 2008-10-06
JP2004537541A (ja) 2004-12-16
HK1064369A1 (en) 2005-01-28
ES2307799T3 (es) 2008-12-01
KR100575944B1 (ko) 2006-05-02
CR7151A (es) 2004-02-23
US20050288335A1 (en) 2005-12-29
PA8549301A1 (es) 2003-02-14
AP2002002567A0 (en) 2002-06-30
DE60228447D1 (de) 2008-10-02
HRP20031051A2 (en) 2005-08-31
ZA200307818B (en) 2004-10-07
GT200200136A (es) 2003-05-15
WO2003002533A1 (en) 2003-01-09
HRP20031051B1 (en) 2012-01-31
MA27045A1 (fr) 2004-12-20
BG108487A (bg) 2005-04-30
TWI313264B (en) 2009-08-11
US7482368B2 (en) 2009-01-27
PL367680A1 (en) 2005-03-07
IL158516A0 (en) 2004-05-12
EE200400040A (et) 2004-06-15
GEP20063720B (en) 2006-01-10
AP1649A (en) 2006-08-07
CN1880304A (zh) 2006-12-20
KR100575919B1 (ko) 2006-05-02
NO20035607D0 (no) 2003-12-16
EP1404653B1 (en) 2008-08-20
CN1880304B (zh) 2010-11-24
ECSP034925A (es) 2004-02-26
CZ20033558A3 (cs) 2004-04-14
HU229551B1 (hu) 2014-01-28
EE05452B1 (et) 2011-08-15
CY1108407T1 (el) 2014-02-12
US6949572B2 (en) 2005-09-27
PT1404653E (pt) 2008-09-23
HK1096665A1 (en) 2007-06-08
MXPA03011707A (es) 2004-03-19
ATE405548T1 (de) 2008-09-15
GEP20053720B (en) 2006-01-10
KR20040013006A (ko) 2004-02-11
US6979692B2 (en) 2005-12-27
EA007008B1 (ru) 2006-06-30
JP4139325B2 (ja) 2008-08-27
CA2451474A1 (en) 2003-01-09
TNSN03146A1 (fr) 2005-12-23
PE20030135A1 (es) 2003-03-03
UY27360A1 (es) 2003-01-31
MY129328A (en) 2007-03-30
US20060194772A1 (en) 2006-08-31
EA200301310A1 (ru) 2004-06-24
BR0210616A (pt) 2004-09-28
US7348355B2 (en) 2008-03-25
EP1404653A1 (en) 2004-04-07
CN1522246B (zh) 2010-04-21
SK16102003A3 (sk) 2004-08-03
US20030187053A1 (en) 2003-10-02
HUP0400348A2 (hu) 2004-12-28
AU2002307839B2 (en) 2006-03-16
SI1404653T1 (sl) 2008-12-31
SK287806B6 (sk) 2011-10-04
US20040087625A1 (en) 2004-05-06
KR20060006107A (ko) 2006-01-18
CN1522246A (zh) 2004-08-18
OA12626A (en) 2006-06-13
US6720351B2 (en) 2004-04-13
TW200628447A (en) 2006-08-16
IS6988A (is) 2003-10-09
RS100403A (en) 2007-02-05
AR036158A1 (es) 2004-08-18
US20050080108A1 (en) 2005-04-14
IS2603B (is) 2010-04-15
NO326700B1 (no) 2009-02-02
NZ528752A (en) 2006-06-30
CA2451474C (en) 2009-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA75660C2 (en) Triamide-substituted indoles, benzofuranes and benzothiophenes as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein (mtp) and/or apolipoprotein b (apo b) secretion
EP3816153B1 (en) Heterocyclic compound and use thereof
AU2002307839A1 (en) Triamide-substituted indoles, benzofuranes and benzothiophenes as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein (MTP) and/or apolipoprotein B (Apo B) secretion
CN108290887A (zh) 用于治疗睡眠相关的呼吸病症的作为task-1和task-2通道阻断剂的2-苯基-3-(哌嗪子基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物
EP3895707B1 (en) Heterocyclic compound
CN106243088B (zh) 取代的哌嗪化合物及其使用方法和用途
UA72611C2 (uk) Похідні заміщеного піролопіридинону, корисні як інгібітори фосфодіестерази
CN107556244A (zh) 并环化合物、其药物组合物及应用
JP7016471B2 (ja) ムスカリン性アセチルコリンレセプターｍ４のポジティブアロステリック調節因子
JP2020506878A (ja) Ｔｒｅｋ（ｔｗｉｋ関連ｋチャネル）チャネルのアクチベータ
TW201625533A (zh) Ｋｃｎｑ ２至５通道活化劑
JP2021505581A (ja) ムスカリン性アセチルコリンレセプターｍ４のポジティブアロステリック調節因子
IL298275A (en) 3-((1h-pyrazol-4-yl)methyl)-6&#39;-(phenyl)-2h-(2,1&#39;-bipyridine)-2-one derivatives and related compounds as gpr139 antagonists for use in a method of treating, for example, depression
CN111566102A (zh) 作为激活素受体样激酶抑制剂的取代的吡咯并吡啶
WO2024027845A1 (zh) 双四氢呋喃类化合物作为α-突触核蛋白聚集体形成抑制剂的用途、包含其的药物组合物
WO2021113808A1 (en) Cftr-modulating arylamides
WO2023158725A1 (en) Adenosine ligands for the treatment of neurological disorders