TWI313264B - Triamide-substituted heterobicyclic compounds - Google Patents

Triamide-substituted heterobicyclic compounds Download PDF

Info

Publication number
TWI313264B
TWI313264B TW091113664A TW91113664A TWI313264B TW I313264 B TWI313264 B TW I313264B TW 091113664 A TW091113664 A TW 091113664A TW 91113664 A TW91113664 A TW 91113664A TW I313264 B TWI313264 B TW I313264B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
methyl
compound
group
trifluoromethyl
alkyl
Prior art date
Application number
TW091113664A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Bertinato
Alan Elwood Blize
Brian Scott Bronk
Hengmiao Cheng
Hiep Huatan
Jin Li
Clive Philip Mason
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Application granted granted Critical
Publication of TWI313264B publication Critical patent/TWI313264B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/655—Azo (—N=N—), diazo (=N2), azoxy (>N—O—N< or N(=O)—N<), azido (—N3) or diazoamino (—N=N—N<) compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

1313264 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（1 ) 發明領域 本發明係有關經三醯胺取代之雜雙環化合物。這些化 合物是微粒體甘油三酸脂轉移蛋白質（MTP)及/或脫輔基脂 蛋白B(Apo B)分泌的抑制劑和可使用於治療肥胖和相關 疾病。該等化合物也可用於預防及治療動脈硬化和其臨床 後遺症，用於降低血淸脂類及相關疾病的預防及治療。本 發明進一步係有關包含這些化合物之醫藥組成物和使用該 等化合物（單獨或與其他包括降脂劑之藥物組合使用）治療 理肥胖、動脈硬化和相關疾病及/或情況的方法。仍進一 步地，本發明係有關一些可用於製備本發明化合物的方法 和中間產物。 發明的背景 微粒體甘油三酸脂轉移蛋白質催化甘油三酸脂、膽固 醇基酯和磷脂的輸送且預計作爲含Apo B-脂蛋白的組合 中的假定調節劑，有助於形動脈硬化病害的生命分子。詳 而言之，Μ T P的亞細胞（s u b c e 11 u 1 a 1·)(微粒體部份的腔）和 組織分佈（肝和腸）已導致其扮演組合血漿脂蛋白之角色的 推測，因這些是血漿脂蛋白組合的位置。MTP催化膜之 間輸送甘油三酸脂的能力與此推測一致’和提議MTP可 催化甘油三酸脂從其在內質網膜的合成位置輸送至在內質 網腔內的初生脂蛋白粒子。 因此，抑制MTP及/或抑制Apo B分泌的化合物可用 於治療動脈硬化和與其相關之其他情況。該等化合物也可 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ297公釐） .4 - ---------0^----„---、玎----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1313264 A7 B7 五、發明説明（2 ) 使用在其他疾病或情況的治療，其中藉由抑制MTP及 ΑροΒ分泌，血淸膽固醇和甘油三酸脂含量可被減少。該 等情況可包括例如血膽固醇過多、血三酸甘油脂過多、胰 臟炎和肥胖；和與胰臟炎、肥胖和糖尿病有關之血膽固醇 過多、血三酸甘油脂過多、和血內脂過多。對於詳細的討 論，例如參見，Wetterau等人，科學，258，999-1001， (1992)，Wetterau 等人，Biochem. Biophys. Acta.，875， 6 1 0- 6 1 7 ( 1 986)，歐洲專利申請案公開第0 5 84 446 A2，和 0 643 057 A1號，其後者參照某些具有作爲MTP的抑制劑 之利用性的化合物。其他MTP抑制劑之例子可發現於例 如，美國專利第 5,7 1 2,279，5,741，804，5,968,950， 6,066,653，和6,1 2 1,283號；PCT國際專利申請案公開WO 96/40640，W0 97/43257，W0 98/27979，WO 99/33800 和 W〇00/05201 ;和歐洲專利申請案公開EP 584446和EP 643,057 。 發明槪述 本發明係有關式1的化合物： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局K工消費合作社印製
R 或其醫藥上可接受的鹽，其中： 1； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ 297公釐） -5- 1313264 A7 B7 五、發明説明（3 ) R1取代於式1的5或6位置且具有結構 R (R11)〇 10
、X
-L- m爲從0到5之整數； η爲從0到3之整數； Ρ爲從0到3之整數； L爲-C(0)N(R9)-，也就是，L具有結構
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 X 爲 N 或 C(R。； R2，R8，R11，R12，R13和R16各獨立選自鹵基，氰基 ，硝基，疊氮基，胺基，羥基，（G-Ci)烷基’（C2-C6)烷氧 基，甲氧基，（CVCO烷氧基（Ci-C6)烷基，單-，二-或三-鹵 基（C2-C6)烷基，全氟（C2-C〇烷基，三氟甲基，三氟甲基 (CVC5)烷基，單-，二-或三-鹵基（C2-C6)烷氧基，三氟甲基 (ChCs)烷氧基，（Ci-C6)烷硫基，羥基（Ci-Ca)烷基，（C3-C8) 環烷基（CRaRb),-，（C2-C6)烯基，（C2-C6)炔基，（G-CO 烷胺 基-，（C丨-C6)二烷胺基，胺基（C丨-C6)烷基-， -(CRaRb)flNRaR14， -C(〇）NRaR“-， -NR&quot;C(〇）R15 ’ -NR14OR15 ，-CH = NOR15 ' -NR14C(〇）〇R15， -NR14S(〇）.iR15， -C(0)R15 ，-C(S)R,5，-C(〇)R15，-OC(〇)R15，-S〇2NRaR'4，-S(0)]R15 ，或-(CRaRb)qS(〇）』R15 ; 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -6- 1313264 Μ Β7 五、發明説明（4 ) 各Ria Rb獨立爲Η或（cvc6)烷基； IT 爲 Η 或 R11 ; 各q獨立爲從0到6之整數； 各j獨立爲0，1或2 ; R3爲H，鹵基，（C^-Cs)烷基，或單-，二-或三-鹵基 (Ci-C6)烷基； R4 爲 Η，（CVCe)烷基，（C3-C6)環烷基，-C(〇)R15， -C(S)R15-，（CRUCKCVCa 烷基）-，-(CRUtSiCVCe 烷基） ，-(CRaRb)rC(0)R15，-(CRaRb)「R15，-SChR15 或-(CRaRb)q-苯 基，其中苯基部分選擇性經一到五個獨立選擇之R16取代 » 1 各1_獨立爲從2到5之整數； 各t獨立爲從1到6之整數； R5，R6和R9各獨立爲Η，（C!-C6)烷基，（C3-C〇環烷基 ，-C(0)R15，-C(S)R15-，（CRaRb)t〇(CVC6 烷基）-， 烷基），-(CRaRb)rC(0)R15，-(CRaRb)rR15 或 -S〇2R15 ； R7爲苯基，吡啶基，苯基-Z1-或吡啶基-Z1-，其中苯 基或吡啶基部分選擇性經一到五個獨立選擇之R12取代： Z1 爲-S〇2-或-(CRaRb)v-; v獨立爲從1到6之整數； 111°爲苯基，吡啶基，苯基-Z2或吡啶-Z2-，其中苯基 或吡啶基部分選擇性經一到五個獨立選擇之R13取代； Z2 爲-S(0)」-，-0-，-(CRaRb)w-或 —-------^1 裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 _線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -7 - 1313264 A7 B7 五、發明説明（5 ) -(0)k(CRaRb)w(〇）“CRaRb)q-; w獨立爲從1到6之整數； 各k獨立爲0或1 ; (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 各R14獨立爲Η，（C!-C6)烷基，（C3-C8)環烷基，-C(0)R15，-C(S)R15-，（CRUCMCVCe 烷基）-， -(CRUSCC^Cs 烷基），-(CRaRb：KC(0)R15，-(CRaRb)rR15 或-SChR15 ; 各R15獨立爲H，（CVC6)烷基，（C3-C8)環烷基，三氟 甲基，三氟甲基（CrCs)烷基，其中烷基，前述R15基之部 分獨立選擇性經1到3個選自烷基，G-Ce烷氧基， 胺基，羥基，鹵基，氰基，硝基，三氟甲基和三氟甲氧基 之取代基取代； 和其中任上述任何”烷基”，”烯基”或”炔基”部分包括 CH3(甲基）、CH2(亞甲基）或CH(次甲基），其未經鹵素’ SO 或S〇2取代，或連接至N，0或S原子，在該甲基，亞甲 基或次甲基上選擇性具有選自包括鹵基，-〇Ra，-SRa和-NRaRb之取代基。 經濟部智慧財產局8工消費合作社印製 在本發明的一具體實例中，L連接至R1的2位置和 連接到式1之5位置，也就是，式1化合物具有式1 a結 構 (R,
al
本纸張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） -8- T^1 2A ：第 91113664號專利申請案 中文說明書替換良民國94年12月26日修正 6 五、發明説明（6 ) '~— .…-」 在本發明另一具體實例中，L連接至R1的2位置和 連接到式1的5位置，及R1()連接至31位置。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在本發明另一具體實例中，L連接至R1的3位置和 連接到式1的5位置，在本發明另一具體實例中，L連接 至V的3位置和連接到式1的5位置及X爲N。在本發 明另一具體實例中，L連接至t的3位置和連接到式1 的5位置，X爲N及R111連接至R1的2位置。在本發明其 他具體實例中，L至R1之連接選自3，4，5或6位置和L 至式1之連接選自5位置或6位置。 在本發明另一具體實例中，X爲c(m。 在本發明另一具體實例中，X爲C(R°)，m爲0，η爲 0，和Ρ爲0或1。 在本發明另一具體實例中，X爲C(I〇，m爲0，η爲 0，和Ρ爲0或1，和R&quot;爲連接至R1的3位置之苯基-Ζ2-，其中R1。的苯基部分可選擇性經一到五個獨立選擇之 R13取代。 經濟部智慧財產局工消費合作社印製 在本發明另一具體實例中，X爲C(R°)，m爲〇，η爲 0，和Ρ爲0或1，和R1。爲連接至在R1的3位置之苯基 ，其中的苯基部分可選擇性經一到五個獨立選擇之 R13取代。 在本發明另一具體實例中，R7爲苯基-Z1，其中苯基 部分可選擇性經一到五個獨立選擇之R12取代。在本發明 一較佳具體實例中，Z1爲-(CRaRbl··，和在更佳具體實例 中，Z1爲亞甲基，也就是，-CH2-。 本纸張尺度適用中國國家標隼（CMS ) A4規格（210Χ 297公釐） -9 - 1313264 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ___B7五、發明説明（7 ) 在本發明另一具體實例中，R4，R5 , R6和R9各獨立 選自 H，（C!-C6)烷基 ’ -(CRUCHOMCVC% 烷基）或-(CRaRb)rR15。 在本發明另一具體實例中，各R12獨立選自鹵基，羥 基，（C〗-C6)烷基，甲氧基，（C:-C6)烷氧基，（C丨-C6)烷氧基 (Cl-C6)院基，單-，二-或二-鹵基（C2-C6)院基，三氟甲基， 三氟甲基（G-CO烷基，單-，二-或三-鹵基（C2-C6)烷氧基， 三氟甲基（CVC5)烷氧基’（CVCe)烷硫基和羥基（Ci-Ce)烷基 9 在本發明另一具體實例中，各R13獨立選自鹵基，羥 基，胺基，氰基，（CVC6)烷基，（C2-C〇烯基，甲氧基， (C2-C6)烷氧基，（C丨-C6)烷氧基（ChCs)烷基，單-，二-或三-鹵基（C2-C6)烷基，三氟甲基，三氟甲基（Ci-CO烷基，單-，二-或三-鹵基（C2-C6)烷氧基，三氟甲基（c!-c5)烷氧基， (C,-C〇)烷硫基，羥基（c!-c6)烷基，-C(0)0R15 和 -NRHC(0)R15 ;其中爲Η或（Cl_C6)烷基；和其中R15爲 Η或（CVC6)烷基》 在本發明另一具體實例中，R1CI爲連接至R1的3位置 之苯基，其中R1CI的苯基部分選擇性經R13取代。在一較 佳具體實例中，R1C)和R1兩者皆爲苯基，於R1和R111 —起 形成1，1’-聯苯基，其中R1()包括聯苯基的1’-6’位置和 取代於聯苯的4位置。 在本發明另一具體實例中。R4爲Η ’（ C1 - C 6);):完基或-(CRaRb)q〇(CVC6 烷基）。 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 1313264 A7 -------B7_ 五、發明説明（8 ) 在本發明另一具體實例中，在式1中標明爲”犷之碳 在”（s)”組態。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在本發明一較佳具體實例中，R&quot;爲三氟甲基。 在本發明一較佳具體實例中，R1 2 3爲Η，鹵基，或（C,-C6)烷基。 在本發明一更佳具體實例中，R4爲甲基。 在本發明一特佳具體實例中，式1化合物爲（S)-l-乙 基-5-[(4'-三氟甲基-聯苯-2-羰基）-胺基]-1H-吲哚-2-羧酸 {2-[苯甲基（甲基）胺基]-2-氧代-1-苯基乙基}醯胺。 在本發明另一特佳具體實例中，式1化合物爲（S)-N-{2-[苯甲基（甲基）胺基]-2-氧代-1-苯基乙基卜1-甲基- 5-[4'-(三氟甲基）[1，1’_聯苯]-2-羧醯胺基]-1H-吲哚-2-羧醯胺。 在本發明一更佳具體實例中，R1爲氯。 在本發明另一特佳具體實例中，式1化合物選自包括 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -11 - 1 -氯基-5 - [(41 -三氟甲基-聯苯· 2 -羰基）-胺基]-1 Η -卩弓|哚-2-羧酸U-[苯甲基（甲基）胺基]-2 -氧代-ΐ_苯基乙基丨醯胺； 3-氯基-卜甲基-5-[(4’-三氟甲基-聯苯-2-羰基）-胺基]-1Η-吲哚-2-羧酸{2-[苯甲基（甲基）胺基]氧代小苯基乙基} 醯胺； 2 -二氣甲基-聯本-2-殘酸[2-({[(苯甲基_甲基-胺甲醯 基）-苯基-甲基]-甲基-胺基}-甲基）-3 -氯基-丨_甲基_1Η_^ 3 哚-5-基]-醯胺，其替代命名爲：3-氯基_丨_甲基_5·[(4，_三 氟甲基-Μ本-2 -象基）-)]女基]-1 Η -D引□朵-2 -殘酸{ ν - [ 2 -(苯甲基 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 1313264 A7 B7 五、發明説明（9 ) (甲基）胺基）-2-氧代-1-苯基乙基]甲基}醯胺； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3-氯基-1-甲基-5-[甲基- (4’-三氟甲基-聯苯-2-羰基）-胺 基]-1H-吲哚-2-羧酸{2-[苯甲基（甲基）胺基卜2-氧代-卜苯基 乙基}醯胺；和 3 -氯基-1-乙基-5- [(4’-三氟甲基-聯苯-2-羰基）-胺基]-1H-吲哚-2-羧酸{2-[苯甲基（甲基）胺基]-2-氧代-1-苯基乙基} 醯胺。 在本發明另一具體實例中，X爲C(IT)，m爲0，η爲 0，和P爲0或1，和R1()爲連接至3位置苯基-Z2-，其中 R&quot;爲連接至3W立置之苯基-Z2-，其中R1(1的苯基部分選擇 性經一到五個獨立選擇之R13取代和Z2爲0或S。 在本發明另一具體實例中，R7爲苯基-Z1，其中苯基 部分選擇性經一到五個獨立選擇之R&quot;取代和Z1爲0或S 〇 在本發明另一具體實例中，R7爲吡啶基-Z1，其中吡 啶基部分選擇性經一到五個獨立選擇之R12取代。在其一 較佳具體實例中，Z爲-(CH2)-。 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 在本發明另一具體實例中，X爲N及R1C)選擇性經一 到五個獨立選擇之取代。 在本發明另一具體實例中，x爲N和R1 °爲選擇性經 一到五個獨立選擇之R13取代之苯基和’和R 7爲苯基-z 1 ，其中苯基部分選擇性經一到五個獨立選擇之R12取代。 本發明也有關一種式lb之化合物· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -12 - 313264 A7 B7
五、發明説明（1Q
1b； 或其醫藥上可接受的鹽，其中： R1取代於式1 b的5或6位置且具有結構：
R 10 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或當R7爲苯基，吡啶基，苯基-Z1-或吡啶基-Z1，選擇性 經一到五個獨立選擇之R12取代時，R1爲烷基， (C3-C8)環烷基，（C5-C丨。）雙環烷基，-(CRaRb)(0(C〗-C6烷基）. ，-(CRUSCCVa 烷基），-(CRaRb)rC(0)R15，-(CRaRb)rR15 ，-SO:R15，（CVG0)雜環基，（Cs-C!。）雜芳基，芳基或-(CRaRb)q-芳基，其中環烷基，雜環基，雜芳基或芳基部分 選擇性經一到五個獨立選擇之R16取代： m爲從0到5之整數； η爲從0到3之整數； Ρ爲從0到3之整數； L爲-C(0)N(R9)-，如上所述； X1 爲 N(R4)，S 或 0 ;X2 爲 n 或 c(m ; R2，R8，R&quot;，R&quot;，R13和R16各獨立選自鹵基，氰基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -13 - 1313264 Μ _ Β7 五、發明説明（11 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ’硝基，疊氮基’胺基’羥基’（Ci-Ce)烷基’（C2-C6)烷氧 基，甲氧基，（CVCO烷氧基（CVC6)烷基，單-，二-或三-幽 基（C2-C6)烷基，全氟（C2-C4)烷基，三氟甲基，三氟甲基 (c!-c5)烷基，單-，二-或三-鹵基（C2-C6)烷氧基，三氟甲基 (C&gt;-C5)烷氧基’（Ci-Ce)烷硫基，羥基（CVC6)烷基，（C3-C0 環烷基（CRaRb)。-，（C2-C6)烯基，（C2-C&lt;0 炔基’（CVC6)烷胺 基-，（C,-C6)二烷胺基，胺基（G-Ca)烷基-， -(CRaRb)qNRaR14 ' -C(0)NRaR14- - -NR,4C(0)R15 &gt; -NRI4OR15 ! -CH=NOR,5; -NR14C(0)0R,5 1 -NRI4S(0)jR15 ' -C(0)R15 ，-C(S)R15，-C(〇）R15，-〇C(〇）R!5，-S〇2NRaR14，-S(0)』R15 ，或-(CRHS(〇）jR15 ; 各113和Rb獨立爲H或（C1-C6)院基；
Re爲H或R&quot;; 各q獨立爲從〇到6之整數； 各j獨立爲〇，1或2 ; R3爲H，鹵基，（CVCa)烷基，或單-，二-或三-鹵基 (匕-匕）烷基； R4 爲 Η，（CVC6)烷基，（C3-C6)環烷基，-C(0)R15 ’ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -C(S)R15-，（CRUCHC.-Co 烷基）-，-(CRaRb)tS(CVC6 焼基） ，-(CRaRb)rC(0)R15，-(CRaRb)rR15，-SChR15 或-(CRfk 苯 基，其中苯基部分選擇性經一到五個獨立選擇之Rl&lt;；取代 各1.獨立爲從2到5之整數； 各t獨立爲從1到6之整數； -14- 本紙張尺度適用中國國家標準〈CNS ) A4規格（2丨OX297公澄） 1313264
Ai 84 ί2· Μ 现打正 iRU:: B7 五、發明説明〇2 ) R5和R9各獨立爲H，（G-Cd烷基，（C3-C8)環烷基， -QCOR'-CORU-JCRUCKChC% 烷基 ^.-(CRUSiChCe 烷基），-(CRaRb)rC(0)R15，-(CRaRb)rR15 或-S〇2R15 ; R6爲 Η，（G-Ce)烷基，（C3-C〇環烷基，-C(0)R15， -C(S)R15-，（CRUCKCi-Ce 烷基）-，-(CRUSiCVG 烷基） ，-(CRaRb)rC(0)R15，-(CRaRb)rR15 或-SChR15; R7 爲（C^-Ce)烷基，（C2-C6)烯基，（C2-C6)炔基， -(CRaRb)q〇(C!-C6 烷基）-，-(CRaRb)qS(C】-C6 烷基），（C3-C8) 環烷基，-C(0)R15，-C(S)R15-，-(CRaRb；KC(0)R15， -(CRaRb)rC(S)R15，-(CRaRb)rR,5 或-S〇2R15 ; 或R7爲苯基，吡啶基，苯基-Z1-或吡啶基-Z1-，其選 擇性經一到五個獨立選擇之t2取代； Z1 爲-S〇2-或-(CITRb)v-; v獨立爲從1到6之整數； 或R6和R7與他們所連接的氮原子一起包括（C4-C!。）雜 環基，其中雜環基部分爲單環； 其中前述R6和R7基的烷基，環烷基和雜環基部分選 擇性獨立經1到3個獨立選自鹵基，氰基，硝基，三氟甲 基，三氟甲氧基，疊氮基，-0只15，-(：(0)1115，-(：(0)〇1115，-0C(0)R15，-NR14C(0)R15，-C(0)NRaR14 ’ -NRaR15，和-NR14OR15，烷基，C2-C〇烯基和C2-C6炔基之取代基取 代；及 R1(&gt;爲苯基，吡啶基，苯基-Z2或吡啶-Z2-，其中苯基 或吡啶基部分選擇性經一到五個獨立選擇之R13取代； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公楚） i—Bffl flu tui (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -s 4 經濟部智惡財產局員工消費合作社印製 -15- 1313264 A7 ____B7 五、發明説明（彳3 ) Z2 爲-S(〇）r，-0-，-(CRaRb)w-或-(〇）k(CRaRb)w(〇）k(CRaRb)q-; w獨立爲從1到6之整數； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 各k獨立爲0或1 ; 或爲0R17，其中R17爲（C^-Ce)烷基，（Ci-CiO烷氧 基（Ci-Ce)烷基，單-，二-或三-鹵基（c2-C〇烷基，全氟（C: 匕）烷基，三氟甲基（CVCs)烷基，羥基（C!-C6)烷基，（C3-Cs) 環烷基（CRaRb)q-，（C2-C6)烯基，或（C2-C6)炔基； 各R14獨立爲H，（C丨-C6)烷基，（C3-C8)環烷基， -C(0)R15 ’ -C(s)RM-，（CRUCMChCe 烷基）-，· (CRUSiC^-C^ 烷基），-(CRaRb)rC(0)R15，-(CRaRb；KR15 或 -S〇2R15 ; 各R15獨立爲H，（CVC6)烷基，（C3-C8)環烷基，三氟 甲基’三氟甲基（C,-C〇烷基，其中烷基，前述R15基之部 分獨立選擇性經1到3個選自Cl-c6烷基，c】-c6烷氧基， 胺基’羥基，鹵基，氰基，硝基，三氟甲基和三氟甲氧基 之取代基取代； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 和其中任上述任何”烷基”，”烯基”或”炔基”部分包括 CH3(甲基）、CH2(亞甲基）或CH(次甲基），其未經鹵素，S0 或S〇2取代，或連接至N，0或S原子，在該甲基，亞甲 基或次甲基上選擇性具有選自包括齒基，-0Ra，-SRa和-NRaRb之取代基。 在本發明一具體實例中，X2爲c(m。 在本發明另一具體實例中，X2爲C(IT)及L連接至R1 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 1313264 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（14 ) 的2位置和連接到式1 b的5位置。 在本發明另一具體實例中，X2爲c(m及l連接至r1 的2位置和連接到式lb的5位置，R1。爲OR17和R7爲苯 基-Z1，其中苯基部分選擇性經一到五個獨立選擇之R12取 代。在其一較佳具體實例中，Z1爲-(CRaRb)t-。 在本發明另一具體實例中，X2爲C(R°)及L連接至R1 的2位置和連接到式lb的5位置和R1。爲連接至R1之3 位置之苯基-，其中Ru的苯基部分選擇性經一到五個獨立 選擇之R13取代。在發明一較佳具體實例中，式lb中的 R6爲Η或烷基。 在本發明另一具體實例中，在式1 b中標明爲”a”之碳 在”（S)”組態。 在本發明一具體實例中，式lb中之R13爲Η或三氟 甲基。 在本發明一較佳具體實例中，式1 b中之R3爲Η，鹵 基，或（G-C6)烷基。 在本發明另一較佳具體實例中，式lb中之R7爲（C!-C0烷基，（C2-C6)烯基或（C2-C6)炔基。 在本發明一特佳具體實例中，化合物係選自包括： 3-氯基-1-甲基-5- [(4乂三氟甲基-聯苯-2-羰基）-胺基]-1H-吲哚-2-羧酸[2-氧代-1-苯基- 2-(丙-2-炔胺基）乙基]醯胺 } 3-氯基-1-甲基-5-[(4’-三氟甲基-聯苯-2-羰基）-胺基]-1 Η -吲哚-2 -羧酸[2 -(異丙胺基-2 -氧代-1 -苯基乙基]醯胺； 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） --------φ·^.----^---1Τ----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -17 - 1313264 A7 -一~_B2___ 五、發明説明（15 ) 3-氣基-1-甲基_5_[(4，_三氟甲基-聯苯-2_羰基）·胺基]_ 1H-D引晚-2-竣酸[2_氧代苯基_2_(丙胺基）乙基]醯胺； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3-氣基-1-甲基_5_ [甲基-(4，_三氟甲基-聯苯-2_羰基）_胺 基]-lH-呼呀-2-羧酸[2_(乙胺基）-2-氧代-1-苯基乙基]醯胺 » 3-氣基-1-甲基_5_[甲基-(4，_三氟甲基-聯苯-2_羰基）_胺 基]-1H-D引哚-2-羧酸[2-(異丙胺基-2-氧代-1-苯基乙基]醯胺 f 5-[(聯苯-2-羰基）-胺基]-3-氯基-1-甲基-1H-D弓丨哚-2-羧 酸[2-氧代-1-苯基-2-(丙胺基）乙基]醯胺；和 5-[(聯苯-2-羰基）-胺基]-3-氯基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧 酸[2-(異丙胺基-2-氧代-1-苯基乙基]醯胺。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在本發明一具體實例中，在式lb中之R6和R7與他 們所連接的氮原子一起包含（C4-G0)雜環基，其中雜環基 選擇性獨立經1或2個獨立選自從（C^-Cd烷基，（C2-C6)烯 基，和（C2-C6)炔基和三氟甲基取代。在其一較佳具體實例 中，雜環基係選自吡咯啶基，哌啶基，嗎福啉基和硫嗎福 啉基。在其特佳具體實例中，雜環基爲吡咯啶基或嗎福啉 基。 . 本發明也有關式2的化合物·‘
-18 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!〇χ 297公釐） 1313264 A7 五、發明説明（16 ) 或其醫藥上可接受的鹽，其中： R1取代於式1的5或6位置且具有結構：
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 m爲從0到5之整數； η爲從0到3之整數； Ρ爲從0到3之整數； L 爲-C(0)N(R9)-; X 爲 N 或 C(R。； R2，R8’ Ru，R12和R13各獨立選自鹵基，氯基’硝 基，疊氮基，胺基，羥基，（cvc6)烷基，（C2-C6)烷氧基， 甲氧基，（CVC6)烷氧基（CVC6)烷基，單-，二-或三-鹵基 (C2-C&lt;0烷基，全氟（C2-C%)烷基，三氟甲基，三氟甲基（CV C0烷基，單-，二-或三-鹵基（C2-C6)烷氧基，三氟甲基（C卜 c5)烷氧基，（c&gt;-c6)烷硫基，羥基（CVC6)烷基，（(：3-〇8)環 烷基（CRaRb)q-，（C2-C&lt;0 烯基，（C2-C6)炔基，（Ci-CU)烷胺基-，（CVC6)二烷胺基，胺基（G-C6)烷基-，-(CRaRb),NRaR14 ，-C(0)NRaR&quot;-，-NR14C(〇）R15，-NRl4ORi5，-CH=NOR15 ，-NR&quot;C(0)0R15，-NR14S(〇）』R15，-C(〇）R15，-C(S)R,5， -C(0)R15，-〇C(〇）R15，-S〇2NRaR&quot;，-S(〇hR15，或 -(CRaRb),S(〇hR15 ; 各1^和Rb獨立爲H或（Ci-Ce)烷基； IT 爲 H 或 R11 ; (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -19 - 1313264 A7 B7 五、發明説明（17 ) 各q獨立爲從0到6之整數； 各j獨立爲0，1或2; (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R3爲H，鹵基，（C丨-C6)烷基，或單-，二-或三-鹵基 (Ci-Ce)烷基； 各r獨立爲從2到5之整數； 各t獨立爲從1到6之整數； R5和R9各獨立爲H，（CVCe)烷基，（C3-C〇環烷基，-C(0)R15，-C(S)R15-，（CRaRYC^Ci-Cs 烷基）-， -(CRaRYSiC.-Cs 烷基），-(CRaRb)rC(0)R15，-(CRaRb)rR15 或 -S〇2R,5 ； R6爲 H，（C^-Cd烷基，（C3-C8)環烷基，-C(0)R15， -C(S)R15-，（CRUCKCVCa 烷基）-，-(CRUSCC.-Cs 烷基） ，-(CRaRb)rC(0)R15，-(CRaRb)rR15 或-S〇2R15; y爲從0到5之整數； R7 爲（C丨-C〇)烷基，（C2-C6)烯基，（C2-C6)炔基， (CRaRb)q〇(C】-C6 烷基）-，-(CRaRlSiG-C^ 烷基），（C3-Cs)環 烷基，-C(〇)R15，-C(S)R15-，-(CRaRb)rC(0)R15， -(CRaRb)rC(S)R15，-(CRaRb)rR15 或-SChR15 ; 經濟部智慧財產笱員工消費合作社印製 或R7爲苯基，吡啶基，苯基-Z1-或吡啶基-Z1-，其中 苯基或吡啶基部分選擇性經一到五個獨立選擇之取代 ♦ 或R6和R7與他們所連接的氮原子一起包括（CcCu)雜 環基，其中雜環基部分爲單環； 其中前述R6和R7基的烷基，環烷基和雜環基部分選 -20 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1313264 kl B7五、發明説明（18 ) 擇性獨立經1到3個獨立選自鹵基，氰基，硝基，三氟甲 基，三氟甲氧基，疊氮基，-OR15，-C(0)R15， -C(0)0R15-0C(0)R15，-NR14C(0)R15，-C(0)NRaR14 ’ -NRaR1: ，和-NR&quot;0R1S，CVC6烷基，C2-C%烯基，和C2-C6炔基之 取代基取代；和 R1D爲苯基，吡啶基，苯基-Z2-或吡啶-Z2-，其中苯基 或吡啶基部分選擇性經一到五個獨立選擇之R13取代； Z2 爲-S(0)r，-◦-，-(CRaRb)r 或 -(0)k(CRaRb)w(0)k(CRaRb),-； w獨立爲從1到6之整數； 各k獨立爲0或1 ; 或R1Q爲OR17，其中R17爲（CVC6)烷基，（G-C6)烷氧 基（CVCe)烷基，單-，二-或三-鹵基（C2-C6)烷基，全氟（C2-C〇烷基，三氟甲基（C丨-C5)烷基，羥基（Ci-C6)烷基，（C3-Cs) 環烷基（CRaRb)fl-，（C2-C6)烯基，或（C2-C6)炔基； 各R14獨立爲H，（Ci-C&lt;〇烷基，（C3-C8)環烷基， -C(0)R15，-C(S)R15-，（CWhCKCVCs 烷基）-， -(CRUSCCVCs 烷基），-(CRaRb)rC(0)R15，-(CRaRb)rR15 或 -S〇2R15 ; 各R15獨立爲H，（Ci-Co)烷基，（C3-CS)環烷基，三氟 甲基，三氟甲基（C，-C5)烷基，其中烷基，前述R15基之部 分獨立選擇性經1到3個選自匕-匕烷基，匕-匕烷氧基， 胺基，羥基，鹵基，氰基，硝基，三氟甲基和三氟甲氧基 之取代基取代； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -21 - 1313264 A7 — _ B7 ___ 五、發明説明（19 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 和其中任上述任何”烷基”，”烯基”或”炔基’’部分包括 CH3(甲基）、ch2(亞甲基）或CH(次甲基）’其未經鹵素，s〇 或S〇2取代，或連接至N，〇或s原子，在該甲基’亞甲 基或次甲基上選擇性具有選自包括鹵基’ -〇Ra，-SRa和-NRaRb之取代基。 在本發明一具體實例中，式2中的X爲C(Re)。 在本發明另一具體實例中，式2中的L連接至R1的 2位置和連接至式2的5位置。 在本發明另一具體實例中，其中y爲丨或2。 在本發明另一具體實例中，式2中的Rl(1爲連接至在 R1的3位置之苯基，其中的苯基部分選擇性經一到五 個獨立選擇之取代。 在本發明另一具體實例中，式2中的R7爲苯基-Z1， 其中苯基部分選擇性經一到五個獨立選擇之R12取代。在 其較佳具體實例中，Z1爲-(CRaRb)t-。 在本發明另一具體實例中，式2中的R6爲Η或（Ci-Cd 烷基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在本發明另一具體實例中，在式2中標明爲” au之碳 在”（sr組態。 在本發明一較佳具體實例中，式2中之R13爲Η或三 氟甲基。 在本發明一較佳具體實例中，式2中之R3爲η ,鹵 基，或（Ci-C6)烷基。 本發明也有關一種製備式1化合物之方法，其包括在 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210χ297公楚） -22 - [313264五、發明説明（2〇 式A B1化合物： A7 B7
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 m爲從0到5之整數；η爲從0到3之整數；p爲從0 到3之整數； 上述-C(〇)N(R9)-醯胺基氮原子鍵結至吲哚之5或6位 置； X爲N或CUT)，其IT爲Η或Rn ; R2，R8，R11，R12，R13和R16各獨立選自鹵基，氰基 ，硝基，疊氮基，胺基，羥基，（Ci-Cd烷基，（C2-C&lt;〇烷氧 基，甲氧基，（CkCs)烷氧基（CVCo)烷基，單-，二-或三-鹵 基（C2-C6)烷基，全氟（C2-C〇烷基，三氟甲基，三氟甲基 (C1-C5)院基，單-，二-或二-鹵基（C2-C6)院氧基’二氣甲基 (CVCO烷氧基，（G-C6)烷硫基，羥基（(：！-(：&lt;〇烷基’（C3-Cs) 環烷基（CRH-，（C2-C6)烯基，（C2-C6)炔基’（CVC6)烷胺 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -23- 1313264 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（21 ) 基-，（G-CO二烷胺基，胺基（CVC6)烷基-， -(CRaRb)aNRaR14 &gt; -C(0)NRaR14- - -NR14C(0)R15 ' -NR,4OR' ，-CH=NOR15， -NR14C(0)0R15， -NR^SiO^R15， -C(0)R1: ，-C(S)R15，-C(0)0R15，-0C(0)R15 ’ -S〇2NRaR14， -S(0)」R15，或-(CRaRb),S(0：hR15 ; 各RID Rb獨立爲H或（CVC6)烷基； 各q獨立爲從0到6之整數；各j獨立爲從0，1或2 » R3爲H，鹵基，（Ci-Ci)烷基，或單-，二-或三-鹵基 (Ci-Cd烷基； R4爲 H，（G-Cd烷基，（C3-C6)環烷基，-C(0)R15， -C(S)R15-，（CRUOiCVCs 烷基）-，-(CRUSiCt-Ca 烷基） ，-(CRHC(O)R15，-(CRaRb)rR15，-S〇2R15 或-(CRaRb)「苯 基，其中苯基部分選擇性經一到五個獨立選擇之R16取代 ， 各r獨立爲從2到5之整數；各t獨立爲從1到6之 整數； R5，R6和R9各獨立爲H，（CVCO烷基，（C3-C8)環烷基 ，-C(0)R!5，-C(S)R15-，（CRUCHCVC。烷基）-， -(CRUSiCVC% 烷基），-(CRaRb)rC(〇）R15，-(CRaRb)rR15 或 -S〇2R15 ； R7爲苯基，吡啶基，苯基- Z1-或吡啶基- Z1-，其中苯 基或吡啶基部分選擇性經一到五個獨立選擇之R12取代： Z1 爲-SCh-或-(CRaRb)v-; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -24 - 1313264 A7 B7 五、發明説明（22 ) v獨立爲從1到6之整數； R1Q爲苯基，吡啶基，苯基-Z2或吡啶-Z2-，其中苯基 或叶t啶基部分選擇性經一到五個獨立選擇之；取代； Z2 爲-s(0)j-，-0·，-(CRaRb)w-或-(〇）KCRaRb)w(〇）k(CRaRb)q-; w獨立爲從1到6之整數； 各k獨立爲0或1 ; 各R14獨立爲Η，（Ci-Ce)烷基，（C3-C〇環烷基， -C(0)R15，_C(S)Ri、，（CRaRb)t〇(Cl_C6 烷基）_， -(CWLSiChC% 烷基），-(CRUaC^R15，-(CRaRb)·^15 或 -SOaR15 ； 各R15獨立爲Η，（匕-Ca)烷基，（C3-C8)環烷基，三氟 甲基，三氟甲基（G-Cs)烷基，其中烷基，前述R15基之部 分獨立選擇性經1到3個選自匕-匕烷基，C!-C6烷氧基， 胺基，羥基，鹵基，氰基，硝基，三氟甲基和三氟甲氧基 之取代基取代； 和其中任上述任何”烷基”，”烯基”或”炔基”部分包括 CH3(甲基）、CH2(亞甲基）或CH(次甲基），其未經鹵素，SO 或S〇2取代，或連接至N，0或S原子，在該甲基，亞甲 基或次甲基上選擇性具有選自包括鹵基，-0V , _SRa和 -NRaRb之取代基； 和L/選自⑴羧酸或其鹽，（U)羧酸的活化形式或（iii) 醛。 在一具體實例中，羧酸可使用該技藝己知的方法選擇 本紙張尺度適用中國國家捸準（CNS ) Α4規格（2】〇χ 297公釐） (讀先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 装. 訂 經濟部智慧財產局Μ工消費合作社印製 -25- 1313264 A7 ___________B7 ___ 五、發明説明（23 ) 性就地活化。上述方法在本文中稱爲”方法γ。方法I可 應用在，及提供，一種製備式I化合物的各具體實例，較 佳具體實例，更佳具體實例和特佳具體實例，爲了簡化而 避免其詳細說明的重複。形成II胺鍵聯的方法在該技藝爲 已知的，其一·些例子提供在本文中。 在一具體實例中，胺C的使用形式可選擇性爲與後 來方法選項相容之任何酸的鹽，和可額外或選擇性爲在相 似可相容溶劑或溶劑的混合物中之溶液。 在一具體實例中，羧酸（或其鹽）AB1和胺C(或其鹽） 的使用形式選擇性包括溶劑合物和水合物。 在方法I的一個具體實例中，AB1和Q之間的醯胺 鍵聯藉由合倂AB1，C和PyBroP(約1當量）在適當非水溶 劑中，接著加入二異丙基乙胺（2-3當量）而形成。在一較 佳具體實例中，適當的溶劑爲二氯甲烷或DMF。在方法I 的更佳具體實例中，溶劑爲二氯甲烷。在另一較佳具體實 例中’方法I進一步包括在室溫下攪拌或攪動所得混合物 約30分鐘到約24小時。在其另一較佳具體實例中，方法 I更進一步包括溶劑的除去和藉由使用乙酸乙酯/己烷作爲 溶離溶劑的TLC或急驟色層分析法純化產物。 在方法I之另一具體實例中，AB 1，其中1/爲醛，較 佳C(0)H ’和C之間的醯胺鍵聯藉由一種方法（此處，”醛 方法形成，該方法包括（a)在酸（較佳乙酸）存在下於適當 溶劑（較佳二氯甲烷）中反應AB1醛與C，（b)接著加入 NaB(OAc)3H和氯仿而形成。在醛方法之較佳具體實例中 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 經濟部智慧財產局貞工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)六4規格（210X 297^釐） -26- 1313264 A7 _ B7 五、發明説明（24 ) ’式1的化合物較佳藉由使用甲醇/氯仿之急驟色層分析 法從有機層純化。在醛方法的進一步具體實例中，A B 1醛 藉由⑴式AB1的化合物，其中1/爲羧酸（較佳-COOH)， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 與N，〇-二甲基羥胺鹽酸鹽和PyBroP合倂在適當溶劑中； 接著（ii)加入二異丙基乙胺和（iii)以在適當溶劑中的 DIBAL·處理所得N，〇-二甲基羥醯胺，以產生相當的醛而 形成。在醛方法的一較佳具體實例中，步驟（i)中的適當 溶劑爲二氯甲烷。在另一醛方法的較佳具體實例中，步驟 (iii)中的適當溶劑爲THF。 經濟部智慧財產局g(工消費合作社印製 在方法I的一較佳具體實例中，本文稱爲使用碳化二 醯胺之”方法1C”，在AB1和C之間的醯胺鍵聯，其中L/ 爲羧酸，藉由（a)合倂AB1與碳化二醯亞胺和催化劑，例 如，1-羥基苯並三唑水合物（“HOBt”），在適當非水性溶劑 中，和（b)將三乙胺和C加至步驟（a)的混合物中而形成。 在方法1C的更佳具體實例中，碳化二醯亞胺爲EDC，也 就是’ 1-[3-(二甲胺基）丙基]-3-乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽 ，和甚至更佳，溶劑爲二氯甲烷《在另一具體實例中，方 法1C進一步包括至少第二次加入三乙胺。在另一具體實 例中’方法1C進一步包括至少第二次加入三乙胺，選擇 性進一步加入碳化二醯亞胺。在方法1C另一具體實例中 ’酸AB 1的鹽使用於步驟（a)中。較佳，鹽爲鈉鹽，也就 是’ 1/爲-C(0)〇_Na +和更佳，鹽爲鉀鹽，也就是，L。爲 -C(0)0_K +和特佳，鹽爲鉀鹽，也就是，l。爲-C(0)0_K+， 結晶成2.5莫耳水合物。仍在其進一步具體實例中，酸鹽 -27 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)M規格（21〇&gt;&lt; 297公襲） 1313264 A7 B7 五、發明説明（25 ) A B 1以酸水溶液處理，在步驟⑷中組合的另一個成分之 前；在這個具體實例中，以酸水溶液處理產生自由酸固體 之沈澱，其收集使用於步驟（a)中。在酸處理步驟的較佳 具體實例中，酸鹽AB 1以酸水溶液調節到PH從約3到約 4 ’並加熱。在更佳具體實例中，酸鹽以惰性礦物酸，最 佳濃鹽酸水溶液處理，或者，惰性有機酸，較佳無水和最 較佳甲烷磺酸處理，在步驟（a)之前。在另一具體實例中 ’式1的化合物藉由（a)在飽和碳酸氫鈉水溶液中洗滌， (b)在酸水溶液（較佳鹽酸）中洗滌，和（c)以水洗滌純化， 提供在非水性溶劑中的純化之式1化合物。在仍另一具體 實例中’非水性溶劑以乙酸戊酯，戊醇，甲醇或乙腈與異 乙醚的混合物，或較佳丙-2-醇和三級-丁基甲基醚的混合 物取代，藉由蒸餾，和冷卻溶液以便沈澱固體形式，例如 ，式1化合物之多晶形。較佳，式1化合物在丙-2-醇和 三級-丁基甲基醚的混合物中的溶液以所要固體形式種晶 以幫助沈澱所要的固體形式。 在上述方法之另一具體實例中，A B 1和C之間的醯胺 鍵聯藉由（a)酸1，Γ-羰基二咪唑產生其醯基咪唑啶的反應 ’也就是’產生例如Le= -C(0)(1-C3H3N2)，和（b)反應ΑΒ1 之咪唑啶與C，較佳在適當鹼存在下而形成。在這個具體 實例中，已觀察到在（S)-苯基甘胺酸衍生物的掌性中心”a” 的一些外消旋作用，因此，其中立體化學的保存是令人想 要的，咪唑啶反應的使用比上述其他具體實例描爲差。本 發明的較佳方法保留苯基甘胺酸基的立體化學。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -28 1313264 A7 B7 五、發明説明（26 ) 在方法I和方法1C的具體實例的各較佳具體貫例中 ’ R5爲氫，R6爲氫，N爲苯甲基，m，η和p全部爲0， 和式c中標明爲”a”的碳在組態（S)。在方法I的另一較佳 具體實例中，如實例45步驟（g)形成ab 1和C之間的醯胺 鍵聯。在方法1C的一較佳具體實例中，R4爲甲基，R5爲 氫，R6爲甲基，：R7爲苯甲基，m爲〇和式C中標明爲”a” 的碳在組態（S)和如實例44步驟（f)形成AB 1和C之間醯 胺鍵聯。 形成本發明方法的醯胺鍵聯之方法的額外具體實例描 述在該等實例中，而應了解舉例明於下之各具體實例意欲 包含在本發明方法的範圍中。 在上述方法之進一步具體實例中，式AB1的化合物 藉由一種方法製備，該方法包括形成式A的化合物： R10
和式B 1化合物之間的醯胺鍵聯： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（cns )M規格（2丨0x297公釐） -29- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1313264 A7 B7五、發明説明（27 ) 述所定義。 在一具體實例中’在A和B1之間的醯胺鍵聯藉由一 種方法形成，該方法包括（a)合倂A和B 1與適當鹼（例如 DIEA)，碳化二醯亞胺（例如，EDC.HC1)和催化劑（例如 HOBT)在有機溶劑中（例如DMF)，接著⑻蒸餾揮發性成分 ，（0分溶在有機溶劑和稀酸水溶液之間’（d)以非溶劑（例 如三級-丁基甲基醚，異乙醚或丙-1 -醇）蒸餾取代溶劑，和 (e)藉由過濾單離產物ABI-e。 在另一具體實例中，在A和B1之間的醯胺鍵聯係藉 由一種方法形成，該方法包括（a)A與氯化劑（例如乙二醯 氯或較佳亞硫醯氯）合倂在可相容溶劑（例如甲苯，乙腈， 或1,2-二氯乙烷）中，在催化劑存在下以製備醯基氯，也 就是A，其中L°= -C(0)C1，（b)選擇性藉由蒸餾可除去過 量試劑，（c)醯基氯與B1在適當鹼（例如DIEA)存在下合倂 於可相容溶劑（例如DCE，甲苯，EtOAc，乙腈，和其混合 物）中，接著（d)如前述具體實例所述單離產物ABl-e，或 較佳從反應混合物過濾粗產物，和在再過濾之前將粗產物 再成漿於適當非溶劑（較佳在水性丙-2-醇的混合物）中。 上述具體實例的較佳特徵爲醯基氯的製備中使用催化 作用，也就是A，其中1/= -C(〇)C1，以避免對應之對稱 羧酸酐的形成。較佳催化劑爲三級醯胺，例如D M F和 DMAC或吡啶類，例如吡啶或DMΑΡ或其混合物。更佳的 催化劑爲三級苯甲醯胺類，例如N，N-二甲基苯甲醯胺。 甚至更佳的催化劑爲N -烷基內醯胺，例如N -甲基吡咯啶 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -30- 1313264 A7 B7 五、發明説明（28 ) 酮。藉由鐵鹽和藉由四烷基脲類（例如四甲基脲）之觸媒作 用在該技藝爲已知。 本發明也有關式AB1的化合物，
-Lc (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) AB1 經濟部智慧財產局K工消費合作社印製 (ChCO烷基；m，η，和P全部爲〇，R1IJ爲選擇性經一到 五個R13基取代之苯基和L°爲羧酸或其鹽。在一較佳具體 實例中，1/爲COOH。在另一較佳具體實例中，L°爲羧酸 的鹽，較佳爲羧酸的鈉鹽，也就是，-C(0)CTNa +和更佳 1/爲羧酸的鉀鹽，也就是，-C(0)0_K +和特佳L。爲竣酸的 鉀鹽，也就是，-C(0)0_K+，結晶成2_5莫耳水合物β在式 ΑΒ1化合物的一較佳具體實例中，R3爲Η或鹵基，“爲 甲基，乙基或丙基；m，η和ρ皆爲0，和R1。爲選擇性經 一或二個R13基取代之苯基。在其更佳具體實例中，^爲 Η和R4爲甲基。在其另一更佳具體實例中，…爲η，R4 爲甲基和R1()爲選擇性經一到五個R13基取代之苯基。在 一特佳具體實例中，R3爲Η，R4爲甲基及R1。爲經一·個三 氟甲基取代之苯基。在其一特佳具體實例中，三氟甲基在 R1(1和其所連接的苯基之間所形成之聯苯基的4,位置。 本發明也有關一種式ABl-e的化合物，其中r2_r11如 上述化合物A B 1所定義，和1/爲竣酸醋。在〜具體實例 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -31 - 1313264 A7 -—___ B7_ 五、發明説明（29 ) 中，酯爲烷基酯，較佳（Cl_c〇烷基酯或其上取代之烷基變 化。在較佳具體貫例中，Le爲羧酸乙基酯，也就是， -C(0)0CH2CH3。在另一較佳具體實例中，卩爲甲基羧酸醋 ，也就是，-c(o)och3。 本發明也有關一種製備式€化合物之方法，
或其AZ·體異構物，其包括反應式hnr6r7的胺與下式化合 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
C： 經濟部智慧財產局P貝工消費合作社印製 其中1^爲H或保護基。 在一具體實例中，保護基爲三級-丁氧羰基（“B0C”）。 在另一具體實例中，該方法包括c，與催化劑（例如HOBt) 和碳化二醯亞胺合倂在適當溶劑中，和加入胺HNR6R7。 在一較佳具體實例中，碳化二醯亞胺爲Ν,Ν，-二環己基碳 化二醯亞胺。在另外一較佳具體實例中，碳化二醯亞胺爲 EDC °在另外〜較佳具體實例中，適當的溶劑爲二氯甲烷 。在一較佳具體實例中，c，，胺HNR6R7，HOBt和碳化 本紙張尺度賴中關轉準（CNS ) A4規格（21G&gt;&lt;297公慶） -32- 1313264 A7 B7 經濟部智慧財產局Μ工消費合作社印製 五、發明説明（30 ) 二醯亞胺之混合物在進一步處理之前攪拌約30分鐘到24 小時。在一具體實例中，進一步處理包括水性處理以提供 式C的化合物。在一較佳具體實例中，胺HNR6R7爲N-甲 基苯甲胺，也就是，R6爲甲基和R7爲苯甲基。在另一較 佳具體實例中，rp爲BOC和胺爲N-甲基苯甲胺，和其在 更佳具體實例中，所得式C化合物，（RS)-2-[苯甲基（甲基） 胺基]-2-氧代-1-苯基胺基甲酸（三級-丁基）酯以三氟乙酸和 三乙基矽烷在二氯甲烷中處理，接著水性處理以產生 (RS)-N-苯甲基-N-甲基-2-苯基甘胺醯胺。在特佳具體實例 中，Rp爲BOC和胺爲N-甲基苯甲胺，和在其更佳具體實 例中，所得之式C的富含光學化合物，（S)-2-[苯甲基（甲 基）胺基]-2-氧代-1-苯基乙基胺基甲酸（三級-丁基）酯，與 在丙-2-醇中之濃鹽酸處理，接著（S)-N-苯甲基-N-甲基-2-苯基甘胺醯胺鹽酸鹽單水合物從丙-2-醇和三級-丁基甲基 醚的混合物之有利沈澱作用，產生有效增加的光學富含之 程度。 苯基甘胺醯胺的鹽可藉由，例如以二（〇-甲苯醯基）-L-酒石酸，在適當溶劑例如乙酸乙酯中，處理醯胺，例如， (R，S)-N-苯甲基-N-甲基-2-苯基甘胺醯胺，以提供二（〇-苯 甲醯基）-L-酒石酸鹽），例如（RS)-N-苯甲基-N-甲基-2-苯基 甘胺醯胺而製備。苯基甘胺醯胺的酒石酸鹽可斷裂以提供 醯胺，其可純化呈其鹽酸鹽。 在另一具體實例中，式C的消旋酸化合物可經從適 當溶劑（例如甲醇和乙醇）選擇沈澱呈其與光學富含之掌性 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -33- 1313264 經濟部智慈財4局員工消費合作社印製 A7 ---- -B7__ 五、發明説明（31 ) 酸（其之許多例子在該技藝中爲已知的）的鹽之對映異構物 之—而解析。該等光學富含之掌性酸可爲天然發生或合成 物質。該等沈澱之鹽可爲水合物或溶劑合物。 在一較佳具體實例中，（RS)-N-苯甲基-N-甲基-2-苯基 甘胺醯胺於20°C以在甲醇中之二（〇-苯甲醯基）-L-酒石酸 處理。過濾沈澱的鹽以甲醇洗滌，然後乾燥以提供具有 92·7% d.e的（S)-N-苯甲基-N-甲基-2-苯基甘胺醯胺二（0_苯 甲酸基）-L-酒石酸鹽（掌性HPLC)。此物質再成漿於熱甲烷 中’過濾，洗滌及乾燥以提供具有99% d.e的（S)-N-苯甲 基-N-甲基-2-苯基甘胺醯胺二（〇-苯甲醯基）-L-酒石酸鹽 (3 7 %總產率）。 該等如前具體實例所述之非對映異構富含的鹽可斷裂 以提供光學富含之自由胺C，例如（S)-N-苯甲基-N-甲基-2-苯基甘胺醯胺，其可藉由原樣之結晶有利地純化或藉由 在適當溶劑存在下與非掌性酸形成鹽，例如從丙-2-醇和 三級-丁基甲基醚的混合物沈澱（S)-N-苯甲基-N-甲基-2-苯 基甘胺醯胺鹽酸鹽。 在另一具體實例中，式C之消旋化合物可經由其與 富含光學的掌性酸之鹽，例如如上所述製備之（RS)-N-苯 甲基-N-甲基-2-苯基甘胺醯胺二（〇-苯甲醯基）-L-酒石酸鹽 ，從適當溶劑之選擇性再結晶作用解析，以提供非對映異 構富含之鹽，例如（S)-N-苯甲基-N-甲基-2-苯基甘胺醯胺 二（〇-苯甲醯基）-L-酒石酸鹽。這些鹽的斷裂遞送光學富含 之式C的自由胺’其可以鹽酸鹽例如（S)-N-苯甲基-N-甲 --------Φ'Μ----Γ--tT----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（2丨OX297公釐〉 -34 - 1313264 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _____ B7_五、發明説明（32 ) 基-2-苯基甘胺醯胺，有利地單離和使用。 在另一具體實例中，其光學富含之化合物C較佳， 不要之化合物C的對映異構物可藉由外消旋作用回收。 在一較佳具體實例中，外消旋作用藉由在催化量的羰基化 合物（例如2-氯苯甲醛）存在下回流應用至得自上述解析之 母液，因此允許包含所要的化合物C之對映異構物的非 對映異構富含的鹽第二次收獲物之單離析，例如具有92% d.e的（S)-N-苯甲基-N-甲基-2-苯基甘胺醯胺二（〇-苯甲醯基 )-L -酒石酸鹽，溶質在最初乙醇母液中的約50 %之產率。 在另一較佳具體實例中，催化外消旋作用在動態解析 期間在適當溶劑中於適當溫度和濃度下就地完成，在產物 的第一次收獲物的單離之前；此”動態解析”允許第一次收 獲產物的產率顯著大於50%藉由傳統鹽解析度所得者。動 態解析在該技藝爲已知，但被認爲是絕對不是微不足道的 和高度反應物依賴。 在製備式C之光學富含的化合物之另一較佳具體實 例中，均掌性（homochiral)胺基酸，例如（S)-L-2-苯基甘胺 酸，使用該技藝中已知的方法轉化成對應N-羧酸酐，例 如（S)-4-苯基-1,3-噁唑啶基-2,5-二酮，其然後可合倂一種 胺，例如N-甲基苯甲胺。所得混合物然後進行水性處理 ，提供光學富含的胺基醯胺，例如（S)-N-苯甲基-N-甲基-2-苯基甘胺醯胺，其可純化成原樣或適當的鹽。 本發明也有關一種製備式2化合物之方法，其包括： (a)在式A的化合物和式B2的化合物之間形成醯胺鍵聯： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事 項再填_ 裝-- :寫本貢) 、?τ -费 -35 - 1313264 A7 B7 五 、發明説明（33 )
B2 和（b)在步驟（a)的產物和式C化合物之間形成醯胺鍵聯. 其中R2，R3，R9 , L°，y和A及C如上述所定義。 本發明也有關一種製備式2化合物之方法 &gt; 其包括 (a)在式AB2的化合物，
和式C化合物之間形成醯胺鍵聯；其中R2，；^， 和y如上述所定義。 本發明也有關一種製備式lb化合物之方法， 為其中χ1 爲S或0，其包括：（a)在式ΑΒ3的化合物： R9 , R' --------裝----：---訂----- {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j 經濟部智慧財產局P'工消費合作社印製
-l_c AB3 和式C化合物之間形成醯胺鍵聯，其中X1爲 或0 (b) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） -36- 1313264 A7 B7 五、發明説明（34 ) 在步驟（a)的產物和式c化合物之間形成醯胺鍵聯；其中 式A化合物及式C化合物如上述所定義。 本發明也有關一種製備式lb化合物之方法，其中X1 爲S或0 ’其包括：（a)在式B3的化合物和式c化合物之 間形成醯胺鍵聯；及（b)在步驟（a)的產物和式a化合物之 間形成醯胺鍵聯，其中A，B 3及C化合物如上述所定義 〇 應了解揭示在文中之製備化合物的方法，包括式1， 1 b和2的化合物’他們不同的具體實例和合成先質或中 間產物不是限制而僅用以說明。 本發明的化合物可作爲ΜΤΡ/ΑροΒ抑制劑使用。 術語”式1化合物”，”式1 b化合物”，”式2化合物”等 等包括如本文所定義之式1 (或1 b或2，分別地）的化合物 和該等化合物之所有具體實例，較佳具體實例，更佳具體 實例，和特佳具體實例，包括本文中所命名或舉例的化合 物，其各特佳爲該等由式子定義的化合物的具體實例。稱 爲”本發明之化合物”表示包含如該等上述術語定義之任何 式1 ’式lb或式2的化合物。因此，稱爲”本發明之化合 物”係有關本文所描述之本發明的組成物，過程及方法之 任何具體實例，較佳具體實例，更佳具體實例或特佳具體 實例，以及有關本發明化合物之鹽、多晶形、溶劑合物， 水合物，前藥和同位素標籤的化合物，尤其是在本文中命 名或舉證的化合物之具體實例。 本發明也有關本發明化合物之鹽'多晶形、溶劑合物 本紙乐尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -37- 1313264 A7 B7 經漓部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（35 ) 和水合物’以及本發明化合物各合成先質的鹽、多晶形、 溶劑合物和水合物。本發明係有關式1化合物的多晶形， 其中R'R8如上述所定義，具有顯示與圖1，3 , 4，和5 中任何一個實質上相同之式X-射線粉末繞射圖式。應了 解—些程度之雜訊是固有產生於繞射圖式中，也就是，根 據該技藝已知的方法從背景區別峰強度。在較佳具體實例 中’化合物爲（S)-N-{2-[苯甲基（甲基）胺基]-2-氧代-1-苯基 乙基M -甲基-5-[4，-(三氟甲基）[1，1，-聯苯]-2-羧醯胺基]-1H-吲哚-2-羧醯胺和X射線粉末繞射圖式實質上與圖1所 顯示者相同。在一更佳具體實例中，化合物具有2_ 5値 與圖1中所示X射線粉末繞射圖式中至少十個最高強度 之峰的2- Θ値相同之X射線粉末繞射圖式。 在一具體實例中，本發明的化合物爲一種具有實質上 與圖2所示者相同之差式掃描量熱法（DSC)輪廓之式1化 合物的多晶形。在較佳具體實例中，化合物爲（S) - N -丨2 -[ 苯甲基（甲基）胺基]-2-氧代-1-苯基乙基}-1-甲基-5-[4’-(三 氟甲基）[1，1’-聯苯]-2-羧醯胺基]-1-吲哚-羧醯胺。在更佳 具體實例中，化合物呈現實質上與圖2所示者同之熱吸收 開始溫度，峰値溫度和特性形狀。 術語”醫藥上可接受的鹽（類）”，如使用在本文中，除 非另有指示，否則包括可存在於本發明化合物中的酸性或 鹼性基的鹽。例如，醫藥上可接受的鹽包括羧酸基的鈉， 鈣和鉀鹽及胺基的鹽酸鹽。胺基之其他醫藥上可接受的鹽 爲溴化氫，硫酸鹽，硫酸氫鹽，磷酸鹽，磷酸氫鹽，磷酸 裝 ^ 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -38- 1313264 A7 I-^__ _B7 __ 五、發明説明（36 ) 一氫鹽’乙酸鹽，琥珀酸鹽，檸檬酸鹽，酒石酸鹽，乳酸 鹽’扁桃酸鹽，甲烷磺酸鹽（甲磺酸鹽）和P-甲苯磺酸鹽（ 甲苯磺酸鹽）。該等鹽的製備描述於下文。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本性爲鹼性的本發明化合物能夠與各種無機和有機酸 形成廣泛的鹽。用來製備該等本發明鹼化合物之醫藥上可 接受的酸加成鹽的酸爲該等形成非毒性酸加成鹽者，也就 是’包含藥學上可接受的陰離子之鹽，例如鹽酸鹽，溴化 氫’碘化氫，硝酸鹽，硫酸鹽，硫酸氫鹽，磷酸鹽，酸式 磷酸鹽，異尼可酸鹽，乙酸鹽，乳酸鹽，檸檬酸鹽，酸式 棒檬酸鹽，酒石酸鹽，泛酸鹽，酒石酸氫鹽，抗壞血酸鹽 ’丁二酸鹽，順丁烯二酸鹽，龍膽酸鹽，反丁烯二酸鹽， 葡萄糖酸鹽，glucaronate，糖酸鹽，甲酸鹽，谷胺酸鹽， 苯甲酸鹽，甲烷磺酸鹽，乙烷磺酸鹽，苯磺酸鹽，p-甲苯 磺酸鹽和pamoate(亦即1，1、亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸 鹽））。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本性爲酸性的本發明化合物能夠與各種醫藥上可接受 的陽離子形成鹼鹽。該等鹽例子包括鹼金屬或鹼土金屬鹽 和特別是鈉和鉀鹽。本發明也包括醫藥組成物，其包括本 發明化合物的前藥，和治療增生疾病法或不正的細胞生長 的方，其經由投藥本發明化合物的前藥。具有自由胺基、 醯胺基、羥基或羧酸基之本發明化合物可被轉化成前藥。 前藥包括其中胺基酸殘基，或二個或以上（例如，二，三 或四個）之胺基酸殘基之多肽鏈經由醯胺或酯鍵共價連接 至本發明化合物的自由胺基、羥基或羧酸基之化合物。胺 -39- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇乂29?公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1313264 A7 _____B7_ 五、發明説明（37 ) 基酸殘基包括但不限制於一般以三個字母標明之20個天 然發生之胺基酸且也包括4-羥基脯胺酸，羥基賴胺酸， demosine，isodemosine，3-甲基組織胺酸，正纈胺酸，石-丙胺酸，r -胺基丁酸，瓜茅醇高半胱胺酸，高絲胺酸， ornithine和甲硫胺酸碾。也包含額外類型的前藥。例如， 自由羧基可衍生爲醯胺或烷基酯。自由羥基可使用包括但 不限制於半丁二酸酯類，磷酸酯類，二甲胺基乙酸酯類， 和磷酿氧基甲氧基幾基類（phosphoryloxymethyloxy)衍生， 如槪述於高等藥物遞送檢討，1996，19，11 5。也包括羥 基和胺基的胺基甲酸酯前藥，如羥基的碳酸酯前藥，磺酸 酯和硫酸酯。也包含羥基的衍生作用如（醯氧基）甲基醚和 (醯氧基）乙基醚，其中醯基可爲烷基酯，選擇性經包括但 不限制於醚，胺和羧酸官能性質之基取代，或其中醯基爲 如上述之胺基酸酯。這個類型的前藥描述在].Med. Chem 1996，39，10。自由胺類也可衍生成醯胺類，磺醯胺類或 磷醯胺類。所有的這些前藥部分可合倂包括但不限制於醚 、胺和羧酸官能性質之基。 在某些與其他降脂劑的組合治療中，例如該等描述在 下文者，例如，HMG CoA還原酶抑制劑，HMG CoA合成 酶抑制劑，AC AT抑制劑，鯊烯合成酶抑制劑等，本發明 的化合物可進一步包括一種前藥，其包括一種可水解鍵聯 至另一抗癌劑式的式1化合物。二-酯鍵聯，例如，特別 可使用這個目的，也就是，前藥於A1-0(0)0-1^-0(0)0-A2 之形式，其中A1和A2爲二個藥劑，L1爲是連接體例如亞 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家楳準（CNS〉A4規格（210X297公釐） -40- !313264 經濟部智慧財產局W工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（38 ) 甲基或其他（Ci-Cd伸烷基（單獨或進一步包含苯基或苯甲 基）。二個藥劑皆可爲本發明的化合物，或一個可爲如本 文所述之用於治療（例如肥胖）的另一藥劑。參見，例如， 美國專利第4,342,772號-在二-酯鍵聯中具有冷-內醯酶抑 制劑的青徽素。因此，本發明之具有可利用的羧酸基之化 合物恰提供一種製備本發明化合物的組合前藥之方便方法 ，其包含在本發明中。典型地，胃腸道的酸性條件下，或 定域在其細胞中的酵素造成前藥的水解，釋放兩個藥劑。 本發明的某些化合物具有不對稱中心且因此存在不同 的對映異構物形式。本發明的化合物所有光學異構物和立 體異構物，和其混合物，被認爲是在本發明範圍內。有關 本發明的化合物，本發明包括其外消旋物，一種或以上的 對映異構物形式，一種或以上之非對映異構形式或其混合 物的使用。一些本發明的化合物也可存在互變異構物’包 括，例如，酮基-烯醇互變異構物。本發明係有關所有該 等互變異構物和其混合物的用途。 此外，一些化合物可呈現多晶形。應了解本發明包含 任何和所有的消旋；光學活性，多晶形和立體異構形式， 或其混合物，其形成具有可使用於治療上示情況之性質， 該技藝已知該如何製備光學活性形式（例如’藉由再結晶 技術的消旋形式之解析’藉由從光學活性的起始物質之合 成，藉由掌性合成，或藉由使用掌性穩定相之色層分析分 離）和知道該如何以後文所述之標準測試測定治療本文所 示的情況的功效。 --------„ 、tT (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標車（cns ) a4規格（21 〇χ 297公瘦） -41 - 1313264 經濟部智慧財產局员工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（39 ) 本發明也有關同位素標記之本發明化合物，其與式1 、式1 b和式2所列者相同但事實上其中一個或以上的原 子被具有原子質量或質量數不同於自然中通常發現之原子 質量或質量數的原子取代。可合倂至本發明化合物的同位 素之例子包括氫，碳，氮，氧，磷，氟和氯的同位素，分 別例如 2h，3H , ，&quot;C，I5N，17〇，，8〇，3,p，32p , 35S， 18F和36C1。包含上述同位素及/或其他原子的其他同位素 之本發明化合物和該化合物之藥學上可接受的鹽在本發明 範圍內。本發明某些同位素標記之化合物，例如該等其中 倂入例如3H和14c的輻射同位素者，可使用於，藥物及/ 或受質組織分佈化驗。氚化，也就是，3H，和碳-14，也 就是，14c，同位素由於他們的製備和檢測性之容易而爲 特佳。此外，被較重同位素例如氘取代，也就是，2H，可 提供產生較大新陳代謝的穩定性之某些治療優點，例如在 活體內半生期增加或減少劑量需求和因此，在某些環境中 爲較佳。本發明的同位素標記之化合物通常可藉由進行揭 示於下之流程及/或具體例中之步驟，藉由以容易可得之 同位素標記之試劑取代非同位素標記之試劑而製得。 下列選擇性官能基定義和其實例子使用於本說明書整 篇和後附申請專利範圍中及以例證方式提供’且不被限制 〇 術語”烷基”表示直鏈和支鏈飽和烴基。一些烷基的例 子爲甲基，乙基，丙基’異丙基’丁基’異丁基’三級' 丁基，戊基和己基。 I 裝 ^ 訂 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） -42 - 1313264 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7 五、發明説明（40 ) 術語”環烷基”表示包括至少一個環或環結構之直鏈和 支鏈飽和烴基，和除非另有指定否則爲單環。一些環烷基 的例子包括環丙基，環丁基，環戊基和環己基。一些環烯 基的例子包括丙烯基，環丁烯基，環戊烯基，環己烯基和 環庚烯基。 術語”雙環烷基”表示包括至少二個環或環結構之直鏈 和支鏈飽和烴基，選擇性包含一個或以的雙鍵或三鍵，該 環結構可包含一個或以上之通常碳原子，也就是，包含橋 雙環和螺-雙環基。雙環烷基較佳包含從5到1 2個成員， 更佳，從6到1 0個成員。較佳’雙環烷基的各環包含從 3到6個成員。雙環烷基的一個實例爲螺[4 · 5 ]癸基。在本 申請案中，術語”橋聯”當引用於任何雙環基時表示共用至 少二個通常原子；共用原子在該技藝已知爲”橋頭”原子。 對照上，螺雙環的基爲二個環只共用單—橋頭原子的雙環 基。一些雙環烷基的其他例子爲原冰片基，原冰片烯基， 雙環[3. 1.0]己基。雙環烷基可爲任何他們鍵聯相對於其他 基或相對於他們的取代基之可利用的構形’例如’順式’ 反式，內向，外向。 術語”烯基”表示包含至少二個碳之直鏈和支鏈不飽和 烴基。烯基的一些例子爲乙烯基’丙烯基和異丁儲基。 術語，’炔基”表示包含至少一個在二個碳原子之間的三 鍵之直鏈和支鏈烴基。炔基的一些例子爲乙炔基和丙炔基 ，例如，丙炔-1 -基和丙炔-2 -基和丙炔-3 -基。 術語’，烷氧基”表示經由氧原子連接之直鏈或支鏈烴基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -43- 1313264 A7 B7 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（41 ) 。烷氧基的一些例子爲甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧 基’ 丁氧基，異丁氧基，戊氧基，己氧基和庚氧基。 術語”醯基”表經由示羰基連接之直鏈或支鏈烴部分。 醯基的一些例子爲乙醯基，丙醯基，丁醯和異丁醯基。 術語”鹵素”或”鹵基”除非另有指定否則表示氟基，氯 基，溴基，和碘基。 術語’’鹵烷基”，如使用本文中，除非另有指示否則表 示在一個或以上的碳原子上經一個或以上之鹵基取代的院 基。較佳，鹵烷基包含1到3個鹵基，例如包含二氯甲基 之烴，或單鹵基取代之烴。 術語”全氟”，當與指定之烴基連用時，表示包括其中 其個別氫原子被氟原子取代之取代基，較佳，其中其所有 個別的氫原子因而被氟取代。全氟基的一些例子爲三氟甲 基（全氟（甲基），五氟乙基（全氟乙基）和七氟丙基（全氟丙基） 〇 術語”烷氧羰基”表示經由羰基連接的烷氧基。烷氧羰 基的一些例子爲甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，異丙氧 羰基和丁氧羰基。 術語”院硫基”表示經由硫原子連接的院基。院硫基的 一些例子爲甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，丁硫基 ，異丁硫基，戊硫基和己硫基。 術語”烷胺基”表示經由氮原子連接的烷基’其中氮未 經取代，也就是，該基爲烷基-N H -。烷胺基的一些例子爲 甲胺基，乙胺基，丙胺基，異丙胺基’丁胺基和異丁胺基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇 X 297公釐） -44 - 1313264 A7 B7 五 、發明説明（42 術語”二烷胺基”表示烷胺基，其中氮原子經二個獨立 的院基Ra和Rb取代，也就是，_N( W)。二烷胺基的— 些例子爲二甲胺基，二乙胺基，二丙胺基和二-異丙胺基 以及N-甲基-N，-乙胺基，N-乙基-N，-丙胺基和N-丙基-N、 異丙胺基 。 醯氧基的一些例子包括乙醯氧基，丙醯氧基，丁醯氧 基’和也包括合倂該等環取代基的基例如苯甲醯氧基。 術語”鹵烷氧基”，如使用在本文中，除非另有指示否 則表示-0-鹵烷基，其中”鹵烷基”如上述所定義。鹵烷氧 基的一個例子爲三氟甲氧基。 術語”芳基”，如使用在本文中，除非另有指示否則表 示藉由移除一個氫衍生自芳烴類之有機基，例如苯基或蔡 基。芳基最佳爲苯基。應了解萘基可藉由任何位置鍵結， 也就是，萘-1-基，萘-2-基，萘-3-基，萘-4-基。 術語M雜環基”和”雜環”，如使用在本文中，除非另有 指示否則表示包含一個或以上各選自0，S和N之雜原子 的非芳族（飽和或不飽和）單環和多環基，其中雜環基的各 環具有從3到8個原子。較佳，本發明的雜環爲單環或雙 環。 單環雜環基包括只有4個原子之環；較佳，單環雜環 基包含從4到8個成員，和更佳，從4到6個成員，和最 佳，5或6個成員。 4-員雜環基的例子爲丫 丁啶基（得自從丫丁啶），5__p 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I I —装 IJ t— I I f請先聞讀背面之注意事¾再填寫本頁〕 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -45- 1313264 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（43 ) 雜環基的例子爲咪唑啶基及6-員雜環基的例子爲哌啶基 。單環雜環基之其他例子爲吡咯啶基，四氫呋喃基，四氫 噻吩基，四氫哌喃基，四氫噻喃基，嗎福啉基，硫嗎福啉 基’噻噁烷基，哌畊基，1，2,3,6-四氫吡啶基，吡咯啉基 ，2H-哌喃基，4H-嘁喃基，1,4-二噁烷基，1,3-二氧戊環 基’ 1，4-二噻烷基，吡唑啉基，吡唑啶基，二氫哌喃基， 二氫噻吩基，二氫呋喃基和咪唑啶基。單環雜環基的其他 例子包括氮雜環庚烷和氮雜環辛烷。較佳單環雜環爲丫丁 啶基’吡咯啶基，哌啶基和嗎福啉基。單環雜環基在本文 中可稱爲”雜單環基”。 雙環雜環基在本文中可稱爲”雜雙環”或”雜雙環基”， 兩者使用在本文中表示包含二個環之雜環基且包含稠合環 雙環，橋聯雙環和螺雙環基。雜雙環基較佳包含從5到 1 2個成員，更佳從6到1 0個成員。較佳，雜雙環基的各 環包含從3到6個成員。雜雙環基的一個例子爲1，4-二氧 雜螺[4.5]癸基。雜雙環基的一些其他例子包括氮雜雙環己 基，例如，3-氮雜雙環[3.1·0]己基，氮雜雙環庚基，例如 ’ 2-氮雜雙環[2.2.丨]庚基和氮雜雙環辛基。 術語”雜芳基”如使用在本文中表示包括從5到1 2個 原子和包含一個或以上各選自〇，S和N之雜原子的芳族 雜基’其中雜方基各環包含從3到8個原子。本發明的 雜芳基除非另有指示可包含一個環或一個環以上，也就是 他們可爲單環或多環，例如雙環，只要至少一個環在多 環基爲芳族。較佳，本發明的雜芳基爲單環或雙環。較佳 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） --------0·^----r--、訂----- (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) -46 - 1313264 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（44 ) ’雜芳基各環包含一或二個雜原子。單環雜芳基較佳包含 從5到8個成員，更佳，5或6個成員。較佳，包含二個 雜原子之單環雜芳基包含二個氮原子，一個氮原子和—個 氧原子，或一個氮原子和一個硫原子。單環雜芳基的—些 例子爲吼D定基，咪哩基，嚼淀基，呢哩基，三哩基，吼口井 基，四唑基’呋喃基’噻吩基（以下稱爲”噻吩基”），異噁 唑基，噻唑基，噁唑基，異噻唑基，吡略基，噁二唑基， 噻二唑基和呋咱啶基（也就是，2,5-二氮雜-呋喃基）。在單 環雜芳基之中較佳爲噻吩基，呋喃基和吡啶基。更佳單環 雜芳基爲噻吩-2-基’呋喃-2-基，吡啶-2-基，吡啶-3-基， 也就是，分別經2-或3-碳連接。特佳的單環雜芳基爲吡 啶基。使用於本申請案的術語”吼啶基”，除非另有指定否 則表示2-吡啶基’ 3-吡啶基或4-吡啶基，也就是，經由 任何可利用碳原子連接之吡啶基。 多環雜芳基較佳爲雙環；雙環雜芳基較佳包含9或 1 0個成員。雜芳基的一些例子爲喹啉基，異喹啉基，吲 哚基，3 Η -吲哚基，吲哚啉基，苯並咪唑基，苯並呋喃基 ’哮啉基，吲唑基，吲唑啉基，呔畊基，嗒基，三啡基， 異吲哚基，嘌呤基，苯並呋咱基。苯並硫苯基，苯並噻哩 基’苯並異噻唑基，苯並惡唑基，蝶啶基，苯並噻二α井， 苯並噻哄’ 2Η-1 -苯並哌喃基，晛基，苯並噁唑基，喹唑 啉基’喹喔啉基，暸啶基，和呋喃並吡啶基。 前述雜環和雜芳基可爲C-連接，或連接，其中該 等是可能的。例如，吡咯基可爲吡咯-1-基（Ν-連接）或吡 (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 訂 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -47- 1313264 A7 !____B7 五、發明説明（45 ) 咯-3-基（C-連接）。本發明的雜環基也包括經—個或以上的 氧代部分取代之環系。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本貢) 術語”治療” ’如使用在本文中，除非另有指示否則表 示反轉’減輕’抑制使用該等術語的疾病或情況，或一種 或以上的該等疾病或情況的症狀之進展，或預防。術語„ 治療”，如使用在本文中，除非另有指示否則係指治療行 爲，如上述剛定義之”治療”。 本發明更進一步係有關一種醫藥組成物，其包括式1 的化合物和醫藥上可接受的載體。醫藥組成物可爲例如適 合於口服投藥的形式如錠劑、膠囊、藥九、粉末、緩釋調 配物、溶液、懸浮液’用於非經腸注射如滅菌溶液、懸浮 液或乳液，用於局部投藥如軟膏或乳膏或用於直腸投藥如 栓劑。醫藥組成物可爲適合於精確劑量的單一投藥的單位 劑形。醫藥組成物將包括習知醫藥載體或賦形劑和一種作 爲活性成分的根據本發明之化合物。除此之外，其可包括 其他醫學或製藥試劑，載體，輔助劑等。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 適當的醫藥載體包括惰性稀釋劑或塡充劑，水和各種 有機溶劑。該等醫藥組成物，如果需要，可包含額外組分 例如調味劑，黏合劑，賦形劑和相似物。因此對於口服投 藥，錠劑包含各種賦形劑（例如檸檬酸）可與各種崩散劑（ 例如澱粉，藻酸和某些複合矽酸鹽）和與黏合劑（例如蔗糖 ，明膠和金合歡膠）一起使用。此外，潤滑劑例如硬脂酸 鎂，月挂基硫酸鈉和滑石時常使用於製錠目的。相似類型 之固體組成物也可使用於軟和硬塡充膠囊。因此，較佳材 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -48 - 1313264 A7 I_______B7 五、發明説明（46 ) 料包括乳糖或乳糖和高分子量聚乙烯二醇類。當口服投藥 需要水性懸浮液或酏劑時，其中活性化合物可與各種甜味 劑或調味劑’著色物質或染料和，如果需要，乳化劑或懸 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 浮劑，與稀釋劑例如水，乙醇，丙二醇，甘油，或其組合 物合倂。 實例非經腸投樂形式包括活性化合物在滅菌水溶液的 溶液或懸浮液，例如，丙二醇水溶液或葡荀糖溶液。該等 劑形可合適地緩衝’如果需要。本發明的水性組成物可包 括其他醫藥上可接受的溶質，包括添加劑和其他治療劑， 如適當的話。適當的添加劑爲該等在該技藝已知的，包括 (但不限制於）抗氧化劑，抗菌劑，界面活性劑，蝥合劑， 糖’和防腐劑。本發明的水性組成物可注射投藥，其可爲 肌肉內，靜脈內或較佳皮下。可使用從約0.5 // g/公斤/天 到約10 // g/公斤/天，較佳從約1 /z g/公斤/天到5 /z g/公斤 /天的之劑量。 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 製備各種具有特定量的活性化合物之醫藥組成物的方 法爲己知，或對於熟習該技藝者將爲顯而易知的。例如， 參見 Remington :藥房實務，Liopincott Williams 和 Wilkins，巴爾的摩MD， 第20版2000。 本發明的化合物可單獨投藥但通常將以與該技藝已知 的且根據所欲之投藥路徑和標準藥劑實務選擇的適當醫藥 賦形劑（等），稀釋劑（等）或載體之摻和物投藥。如果適當 也可加入”輔助”劑，其包括防腐劑，抗氧化劑，矯味劑或 著色劑。本發明的化合物可調配以提供立即-，延遲-，修 -49- 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1313264 經濟部智葸財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（47 ) 正-，持續-，脈衝-或控制-釋放，視投藥之特定路徑和釋 放分佈的特異性，與治療需要相稱之量而定。 本發明的化合物可以例如但不限制於下列的路徑投藥 :口服（包括經頰，舌下及其他）以該技藝（參考）已知用於 於獸醫和醫藥應用之形式。在本例中的”口服”係指口服的 投模態，其中該等形式明確地提供至的動物，用於口服消 耗也就是，日常飲食，飮料，直接放入口腔內，或提供用 於自由選擇消耗。在本發明中，術語”動物”包括具有體內 平衡（homeostatic)機制之動物界的溫血動物及包括哺乳動 物和鳥類，較佳寵物和家畜，及人。寵物的一些例子爲犬 科動物（例如狗），貓科動物（例如貓）和馬；家畜的一些例 子爲豬，母牛，羊等等。較佳，動物爲哺乳動物。更佳， 哺乳動物爲寵物或家畜。 典型口服固體形式可包括錠劑，粉劑，多粒子製劑（ 顆粒），膠囊，咀嚼錠，糖衣錠，薄膜，片劑等。典型口 服液體（包括半-固體和膠體）形式可包括溶液，酏劑，凝 膠，噴劑，液體塡充之咀嚼錠’及其他。也可使用其他的 口服形式，其中活性劑懸浮在液體或半固體的載體相中， 例如懸浮液。 用於本發明化合物的較佳口服固體、液體和懸浮液形 式爲該等在供給動物時賦予彈性’其中投藥方法是輕易的 ，且劑量可正確和彈性地控制保持在治療所需。該等形式 的例子包括錠劑製劑，溶液（和其如本文所述之相似形式） 和懸浮液。在這些例子中’劑量可容易地控制於口服投藥 ( CNS ) A4^ ( '~~ n 裝 „ 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1313264 A7 B7 五、發明説明（48 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 。特別是對於溶液和懸浮液，適當計量系統（也就是，校 準注射器等等）的利用提供控制劑量之高彈性以幫助投藥 至不同大小之動物種類或不同動物種類或族類，並改變劑 量需求。另外，調味劑/可口性劑及/或組織增強劑在該形 式中的利用可促進動物的接受和順從，當慢性劑量至動物 時，動物的接受和承諾可特別地有利。 本發明的化合物也可經由非經腸路徑投藥。術語非經 腸在本文中係指所有不是經由口腔的藥物投藥之路徑。較 佳對於本發明的化合物，非經腸路徑可包括局部和經皮， 直腸，陰道，經鼻，吸入和可注射（也就是，需要經由針 和非針方法滲透皮膚障礙的投藥模態，包括植入物和儲器） 。用於這些投藥路徑的調配物可在習知方法中依照標準醫 藥和獸醫實務製備，其之說明例描述在本文中。 特佳本發明化合物的組成物包括口服固體形式，其例 子提供於下，較佳爲錠劑，粉劑或粒劑，其典型僅包含活 性劑（等）或較佳與佐藥/賦形劑組合。 經濟部智慧財產局g(工消費合作杜印製 在本發明一具體實例中，醫藥組成物包括本發明之化 合物，本文也稱爲”活性”，於典型地少於調配物之50%( 以重量計）和較佳少於10%，更佳約2.5量％之量和醫藥上 可接受載體。在一較佳具體實例中，調配物之大部分包含 塡充劑，稀釋劑，消毒劑，潤滑劑和選擇性調味劑。這些 賦形劑的成分在該技藝爲已知。在本發明一具體實例中， 較佳的塡充劑/稀釋劑包括二種或以上之下列成分的摻合 物：阿維噻爾（avicel)，甘露醇，乳糖（所有的類型），澱粉 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1313264 A7 __________B7 五、發明説明（49 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ’和憐酸二鈣。在組成物之一較佳具體實例中，塡充劑/ 稀釋劑摻和物典型地包含少於調配物的98%和較佳少於 9 5 % ’例如9 3.5 %。在一較佳具體實例中，崩散劑包括 Ac-di-sol，Expl〇tabTM，澱粉和月桂基硫酸鈉（SLS)-也已知 作爲濕潤劑。在一更佳具體實例中，塡充劑/稀釋劑之量 通常包含少於調配物的10%(以重量計）和較佳少於5% ; 在一特佳具體實例中，該量爲約3 %。在一特佳具體實例 中’潤滑劑爲硬脂酸鎂。在其較特佳具體實例中，硬脂酸 鎂存在量爲少於調配物的約5 %和較佳少於約3 %，更佳約 1 %。較佳地潤滑劑包括少於調配物的60%，較佳少於40% ’及最佳從約1 0至2 0 %。本發明化合物的錠劑調配物之 特佳具體實例顯示於表10中。 本發明的組成物包括錠劑。在一較佳具體實例中，錠 劑藉由一種選自直接壓縮或濕式，乾式製粒或熔化製粒， 溶化凍結法和擠製之方法製造。在另一具體實例中，本發 明組成物之錠劑核心可爲單或多層和可以該技藝術已知的 適當上塗劑塗佈。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本發明化合物之口服液態形式較佳爲溶液，其中活性 化合物被完全溶解。在一具體實例中，溶液包括活性和適 合於口服投藥之醫藥上先例溶劑。在一較佳具體實例中， 溶劑爲該等本發明化合物在其中呈示良好溶解度者。在一 更佳具體實例中，溶液包括一種選自聚乙二醇，聚丙二醇 ，食用油類和甘油基-和甘油脂-基系統之溶劑。在一較佳 具體實例中’甘油基-和甘油脂-基系統包括選自C a p t e X -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1313264 A7 _____B7 五、發明説明（50 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 355 EP，Crodamol GTC/C，或 Labrafac CC，Triacetin， Capmul CMC，Migyols (812，829，840)，Labrafil M 1 944CS，Peceol和Maisine 35-1之試劑。該等試劑的精 確成分和商業來源顯示在表1 1中。這些溶劑通常組成大 部分之調配物，也就是大於50%(以重量計）和較佳大於 80%，例如95%和更佳大於99%。在一較佳具體實例中， 溶液括包括佐藥和添加劑。在其較佳具體實例中，添加劑 或佐藥爲味覺遮蔽劑，可口性和調味劑，抗氧化劑，安定 劑，組織和黏度修正劑和溶解劑》 進一步具體實例爲一種製備本發明化合物之較佳口服 液體形式之方法（參見醫藥組成物段），其中該等個各較佳 成分選擇性以有利溶解之速率的方式在一溫度下以機械或 超音波攪動合倂。 經濟部智慧財產^g (工消費合作社印製 本發明化合物抑制或減少Apo B分泌，像藉由MTP 的抑制作用，雖然其可能涉及其他的機制。該等化合物用 於治療任何其中ΑροΒ，血淸膽固醇，及/或甘油三酸脂含 量提高之疾病狀態或情況。因此，本發明的組成物可用於 治療包括動脈硬化、胰臟炎、肥胖、血膽固醇過多、血三 酸甘油脂過多、血內脂過多和糖尿病的情況。因此，本發 明提供一種醫藥組成物，其包括治療有效量之本發明化合 物，包括其立體異構物。醫藥上可接受的鹽和溶劑合物， 與醫藥上可接受的載體或稀釋劑組合。 本發明也有關一種抑制或減少需要其之動物內的Apo B分泌之方法，其包括投藥抑制或減少Apo B分泌之量的 -53- 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1313264 經滴部智慧財產局2貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（51 ) 本發明化合物或其立體異構物，醫藥上可接受的鹽或溶劑 合物。本發明進一步提供一種治療選自脂肪沈滯性動脈硬 化、胰臟炎、肥胖、血膽固醇過多、血三酸甘油脂過多、 血內脂過多和糖尿病之情況的方法，其包括將治療效量的 式1(或lb或2)化合物或其立體異構物，醫藥上可接受的 鹽或溶劑合物投藥至需要該治療之動物。上述情況的較佳 亞族爲動脈硬化、肥胖，血膽固醇過多、血三酸甘油脂過 多、血內脂過多和糖尿病。 一方面，本發明係有關糖尿病之治療，包括損害葡萄 糖暸受性、抗胰島素性；胰島素依賴型糖尿病（類型I)的 和非胰島素依賴型糖尿病（NIDDM或類型II)。也包括在糖 尿病的治療者爲糖尿病的倂發症，例如神經病、腎病、視 網膜病或白內障。 糖尿病可藉由將治療有效量的本發明化合物投藥至具 有糖尿病（類型I或類型II)、抗胰島素、損害葡萄糖嘹受 性或任何糖尿病倂發症例如神經病、腎病、視網膜病或白 內障的動物內治療。也意欲藉由將本發明化合物與其他治 療糖尿病的藥劑一起投藥治療糖尿病。較佳，糖尿病爲類 型II糖尿病。更佳，動物爲貓科動物；甚至更佳，貓科 動物爲貓。 因此，本發明進一步係有關治療動需該治療之動物體 內類型II糖尿病之方法，該治療包括治療有效量的式1 化合物或其立體異構物、醫藥上可接受的鹽或溶劑合物投 藥至該動物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2〗0X297公釐） ----------^^裝----„---訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -54- 1313264 A7 B7 經濟部智慧財產局Μ工消費合作社印製 五、發明説明（52 ) 本發明也提供一種治療動需該治療之動物體內類型π 糖尿病之方法，該治療包括治療有效量的式1化合物或其 Ji·體異構物、醫藥上可接受的鹽或溶劑合物和一種或以上 能夠治療動物類型II糖尿病的額外藥劑投藥至該動物。 可用來治療糖尿病的代表性藥劑包括胰島素和胰島素 類似物（例如 L y s P1· 〇胰島素）；G L P -1 (7 - 3 7) (insulinotropin )和 GLP-l(7-3 6)-NH2 ;磺醯基脲類和類似 物··氯磺丙脲，優降糖（glibenclamide)，甲苯磺丁脲 (tolbutamide)，托拉磺脲（to丨azamide)，醋磺己脲 (a c e t 〇 h e X a m i d e)，G1 y p i z i d e ®，格列美脲（g 1 i m e p i r i d e)，瑞 帕格尼（repaglinide)，美格立替尼（meglitinide);雙胍：二 甲雙胍（metformin)，苯乙雙胍（phenformin)，丁雙胍 (buf or min) ; α 2-拮抗劑和咪唑啉類：咪達格唑 (midaglizole)，伊沙立朵（isaglidole)，地立朵（deriglidole) ，伊達諾斯（i d a 2 ο X a η)，依伐羅斯（e f a ι· ο X a η)，氟帕羅斯 (flu par ox a η);其他的胰島素促分泌素：立呢力定 (linogliride)，Α-4166;格列酮類（glitazones)’ 西立他唑 (c i g 1 i t a ζ ο n e)，吡格列酮（P i 〇 g 丨 i t a ζ ο n e) ’ 恩格列酮 (e n g 1 i t a z ο n e)，曲利太宗（t r o g 1 i t a z ο n e) ’ 達 他口坐 (dai.giitazone)，BRL49653 ;脂肪酸氧化抑制劑：氯莫西 (clomoxii.) ’依托莫西（etomoxir) : α '葡萄糖抑制劑：阿 卡波糖（acarbose) ’米格列醇（miglitol) ’依米格立他 (emigliUte)，窩立伯斯（voglibose)，MDL-25,637，卡米立 伯斯（camiglibose)’ MDL-73,945’ /?-促動劑 ’ BRL35135 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4规格（’ 210X297公釐） _ 55 _ 衣 ^ 訂 n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1313264 經濟部智慧財產局Η工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（53 ) ’ BRL 37344，Ro 16-8714，ICI D7114，CL 316,243 ;磷酸 二酯酶抑制劑：L- 3 8 6,39 8 ;降脂劑：苯氟雷司（benfluorex) :抗肥胖劑：氟苯丙胺和奧列斯特（orlistat);釩酸鹽 (v a n a d a t e)和釩複合物（例如N a g 1 i v a η®)和過氧化釩複合物 :澱粉不溶素拮抗劑：胰高血糖激素捨抗劑；葡糖異生作 用抑制劑；生長激素釋放因子抑制劑（somatostatin)類似物 ;抗分解脂肪劑：尼可酸，阿西莫司（acipimox)，WAG 994 ;和醣原磷酸化酶抑制劑，例如該等揭示於WO 96/393 85和W0 96/39384者。也意欲與本發明化合物組合 爲普拉立替（p 1· a m 1 i n t i d e)乙酸鹽（S y m 1 i 11τ M)和那特立得 (n a t e g 1 i li i d e)。藥劑之任何組合可如上所述投藥。 本發明也有關一種治療哺乳動物肥胖之方法，其包括 將有效量的腸-MTP-選擇性化合物投藥到需要該治療之動 物，其中化合物抑制腸脂肪吸收的ED25低於化合物降低 血淸甘油三酸脂的ED25至少5-倍。在一具體實例中，抑 制腸脂肪吸收的ed25低於化合物降低血淸甘油三酸脂的 ED25至少10-倍。 在另一具體實例中，化合物顯示抑制腸脂肪吸收的 ED25低於化合物降低血淸甘油三酸脂的ED25至少50-倍。 在另一具體實例中，腸-MTP-選擇性化合物爲式1， 1 b或2的化合物，或式丨，1 b或2的化合物之具體實例 ，較佳具體實例，更佳具體實例，或特佳式具體實例。 在本發明中，術語”選擇性”係指式化合物在第一化驗 中的較大效果，與相同化合物在第二化驗中的效果比較。 --------^ ：iT (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -56- 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 1313264 A7 _______B7 五、發明説明（54 ) 在上述本發明的具體實例中，第一化驗爲化合物抑制 腸脂肪吸收之能力及第二化驗爲化合物降低血淸甘油三酸 脂的能力。在一較佳具體實例中，化合物抑制腸脂肪吸收 的能力係藉由在腸脂肪吸收化驗中化合物的ed25測量， 所以化合物的較大效果產生ED25的較低絕對（數字）値之觀 察。在另外一較佳具體實例中，化合物降低血清甘油三酸 脂的能力藉由血淸甘油三酸脂化驗中化合物中的ED25測 量。再次，化合物在血淸甘油三酸脂降低化驗中所，化合 物的較大效果產生ED25的較低絕對（數字）値之觀察。每個 化驗的說明實例提供在下文中，但應了解本發明包含任何 能夠測量化合物抑制腸脂肪吸收的效力，或能夠測量化合 物降低血淸甘油三酸脂的效力之化驗。 在特佳具體實例中，腸-MTP-選擇性化合物爲式lb的 化合物，其中X1爲N(R4)或0，X2爲C(H); m，η和p全 爲0 ; R3爲Η或Cl ; R4爲CH3 ; R5和R9皆爲Η時；R10爲 在4’-位置經CF3取代之苯基（具碳數Γ-6’），或R111爲（C!-C6)烷氧基；R6爲Η或甲基和R7是（CVC0烷基或苯甲基， 其中苯甲基選擇性經（Cl_C6)烷基或（Cl_C6)烷氧基取代。 本發明的化合物可與其他藥劑聯合使用，包括其他的 降脂劑。該等藥劑包括，例如，膽固醇生物合成抑制劑和 膽固醇吸收抑制劑，尤其是HMG-CoA還原酶抑制劑和 HMG-CoA合成酶抑制劑；HMG-C〇A還原酶基因表現抑制 劑；CETP抑制劑；膽汁酸螯合劑；Hbrates;膽固醇吸收 抑制劑；AC AT抑制劑，鯊烯合成酶抑制劑，離子交換樹 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!OX：297公釐） -57- 1313264 A7 _B7 五、發明説明（55 ) 脂，抗氧化劑和尼克酸。在組合治療中，本發明化合物和 另一個藥物治療可以習知方法投藥到動物（例如人）。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明提供一種治療在需要其治療之動物的（1)經由 MTP抑制作用減少飮食脂肪的吸收而產生，（2)經由MTP 抑制作用降低甘油三酸脂而產生或（3)經由MTP抑制作用 減少自由脂肪酸的吸收而產生之動脈硬化；胰臟炎次生之 血三酸甘油脂過多；高血糖的方法，其包含將治療有效量 的式1，1 b或2的化合物投藥到動物。 經濟部智慧財產苟員工消費合作社印製 本發明也提供一種醫藥組成物，其包括：a)治療有效 量的第一個化合物，其中該第一個化合物爲申請專利範圍 第1項的化合物或其立體異構物物，醫藥上可接受的鹽或 水合物；b)治療性有效量之第二個化合物，其中說第二個 化合物選自膽固醇吸收抑制劑，CETP抑制劑，HMG-CoA 還原酶抑制劑，HMG-CoA合成酶抑制劑，HMG-CoA還原 酶基因表現抑制劑，尼克酸，抗氧化劑，AC AT抑制劑或 鯊烯合成酶抑制劑被選擇；及c)醫藥上可接受的載體或 稀釋劑。在本發明一較佳具體實例中，該第二個化合物選 自從洛伐他汀（lovastatin)，辛伐他汀（simvastatin)，普伐 他汀（pravastatin)，氟伐他汀（fluvastatin)，阿托伐他汀 (atorvastatin) ’或利伐他汀（rivastatin)。在本發明的一更 佳具體實例中，該第二個化合物爲阿托伐他汀。 特殊膽固醇吸收抑制劑和膽固醇生物合成抑制劑詳細 描述在下文中。額外膽固醇吸收抑制劑爲熟習該技藝者已 知的且描述於，例如，PCT W0 94/00480。
----—J 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】0X297公釐） -58- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1313264 A7 _____B7 五、發明説明（56 ) 可使用任何的HMG-CoA還原酶抑制劑作爲本發明組 合治療觀點中的第二個化合物。術語HMG-CoA還原酶抑 制劑係指一種抑制藉由HMG-CoA還原酶催化的羥甲基戊 二醯基-輔酶A生物轉移成火落酸的化合物。該等抑制作 用可由熟習該技藝者依照標準化驗容易地測定（例如，酵 素學的方法，1981 : 7 1 : 455-509和在其中引用之參考）。 各種這些化合物描述和參考於下文中。美國專利第 4，2 3 1，9 3 8號（因此合併其揭示以供參考）揭示某些在屬於麴 霉酸屬之微生物培養後單離的化合物，例如洛伐他汀 (lovastatin)。也，美國專利第4,444,784號（因此合倂其揭 示以供參考）揭示上述化合物之合成衍生物，例如辛伐他 汀（simvastatin)。此外’美國專利第4,739,073號（因此合 併其揭示以供參考）揭示某些取代之吲哚類，例如氟伐他 汀（fluvastatin)。進一步地’美國專利第4,346,227號（因 此合倂其揭示以供參考）揭示ML-236B衍生物，例如普伐 他汀（pravastatin)。除此之外，EP 49 1，226教示某些吡啶 基一經基庚燦酸，例如利伐他汀（rivas tat in)。也，美國專 利第4,64 7,576號（因此合倂其揭示以供參考）揭示某些6-[2-(取代-喵咯-1 -基）烷基]-哌喃-2-酮例如阿托伐他汀 (atorvastatin)。其他的HMG-CoA還原酶抑制劑爲熟習該 技藝者已知的。 可使用任何的HMG-CoA合成酶抑制劑作爲本發明組 合治療觀點中的第二個化合物。術語HMG-CoA合成酶抑 制劑係指一種抑制藉由酵素HMG-CoA合成酶催化的從乙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α·4規格（210&gt;&lt; 297公釐） -衣 „ —訂 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -59- 1313264 A7 ___B7 五、發明説明（S7 ) 醯基-輔酶A和乙醯乙醯基-輔酶a生物合成羥甲基戊二醯 S A的化合物。該等抑制作用可由熟習該技藝者依 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 照標準化驗容易地測定（例如，酵素學的方法，丨975 ; 3 5 :1 55- 1 60和在其中引用之參考）。各種這些化合物描述和 參考於下文中。美國專利第5，1 20,729號（因此合倂其揭示 以供參考）揭示某些貝它-內醯胺衍生物。美國專利第 5，064,856號（因此合倂其揭示以供參考）揭示某些藉由培養 微生物MF5 253製備的螺-內酯衍生物。美國專利第 4,847,27 1號（因此合倂其揭示以供參考）掲示某些氧雜環丁 烷化合物例如11-(3羥甲基-4-氧代-2-氧雜環丁基）-3,5,7-三甲基-2,4-十一烷二烯酸衍生物。其他的11^[〇-(：〇八合成 抑制劑爲熟習該技藝者已知的。 可使用任何減少HMG-CoA還原酶基因表現的化合物 作爲本發明組合治療觀點中的第二個化合物。該等藥劑可 爲阻斷DNA轉錄的HMG-CoA還原酶轉錄抑制劑或阻斷 mRNA編碼HMG-CoA還原酶轉譯成蛋白質之轉譯抑制劑 〇 經濟部智惩財產局員工消費合作社印製 該等抑制劑可直接影響轉錄或轉譯，或可生物轉化成 在膽固醇生物合成級聯中以一種或以上酵素之上述屬性， 或可導致具有上述活性的異戊二烯新陳代謝產物之累積的 化合物。該等調節可由熟習該技藝者依照標準化驗容易地 測定（例如，酵素學的方法，1 985 ; 110 : 9-19)。幾個該等 化合物描述和參考於下文中，然而HMG-CoA還原酶基因 表現之其他抑制劑爲熟習該技藝者己知的’美國專利第 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇χ 297公釐） -60- 1313264 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（58 ) 5,041，432號（其揭示合倂於本文中以供參考）揭示15-取代 之羊毛脂醇衍生物。其他抑制HMG-CoA還原酶的生物合 成之氧化 sterois 由 E.I. Mercer 討論（Prog. Up. Res.，1993 ；32 : 357-416) ° 可使用任何具有作爲CETP抑制劑之活性的化合物作 爲本發明組合治療觀點中的第二個化合物。術語CETP抑 制劑係指該等抑制各種膽固醇基酯轉移蛋白質（CETP)調節 之膽固醇基酯和甘油三酸脂從高密度脂蛋白（HDL)輸送到 低密度脂蛋白（LDL)和非常低的密度脂蛋白（VLDL)之化合 物。各種這些化合物描述和參考於下文中，然而其他 CETP抑制劑爲熟習該技藝者己知的，美國專利第 5,5 12,54 8號（其掲示合倂於本文中以供參考）揭示某些具有 作爲CETP抑制劑之活性的多肽衍生物，而某些CETP-抑 制的玫瑰酮內醋（r 〇 s e η ο η ο 1 a c t ◦ n e)衍生物和膽固醇基酯的 含磷酸鹽類似物分別揭示於Antibiot，1996 ; 49(8): 815-816，和 Bioorg. Med. Chem. Lett ; 1996 ; 6 : 1951-1 954。 任何的AC AT抑制劑可作爲本發明組合治療觀點中的 第二個化合物。 術語AC AT抑制劑係指該等藉由酵素醯基Co A :膽固 醇醯基轉移酶抑制飮食膽固醇的細胞內酯化作用之化合物 。該等抑制作用可由熟習該技藝者依照標準化驗容易地測 定，例如Heider等人描述在脂類硏究期刊，1983 ; 24 ·· 1 1 2 7的方法。各種該等化合物描述和參考於下文中，然 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（21〇κ29?公釐） --------0^----τ--1T----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -61 - 1313264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（59 ) 而其他的AC AT抑制劑爲熟習該技藝者己知的。 美國專利第5,5 1 0,379號（合倂其揭示以供參考）揭示 某些羧磺酸鹽類，而W0 96/26948和W0 96/10559兩者揭 示具有AC AT抑制活性之脲素衍生物。 可使用任何何作爲鯊烯合成酶抑制劑活性之化合物作 爲本發明組合治療觀點中的第二個化合物。術語鯊烯合成 酶抑制劑係指抑制二分子的焦磷酸法呢酯 (farnesylpyrophosphate)形成黨嫌的縮合作用（一種被酵素 鯊烯合成酶催化的反應）之化合物。該等抑制作用可由熟 習該技藝者依照標準化驗容易地測定（酵素學的方法， 1 9 69 ; 1 5 : 393-454 和酵素學的方法 1 985 ; 1 1 0 : 359-373 和在其中引用之參考）。鯊烯合成酶抑制劑的槪述已經被 描述（Cun·. Op. Ther.專利（199 3)861-4)。歐洲准專申請案 公開號567 026 A1揭示某些作爲鯊烯合成酶抑制劑的 4,1-苯並氧氮雜箪衍生物和揭示他們於治療血膽固醇過多 和作爲殺菌劑的用途。歐洲准專申請案公開號0 645 378 A 1揭示某些作爲鯊烯合成酶抑制劑的七-或八-員雜環和 他們於治療血膽固醇過多和作爲殺菌劑的用途。歐洲准專 申請案公開號0 645 377 A1揭示某些作爲可用於療血膽 固醇過多或冠狀硬化的鯊烯合成酶抑制劑之苯並氧氮雜罩 衍生物。歐洲准專申請案公開號〇 61 1 749 A1揭示某些可 用治療動脈硬化的經取代之胺基酸衍生物。歐洲准專申請 案公開號0 705 607 A2揭示某些可作爲抗高三酸甘油脂血 劑使用之稠合七-或八-員雜環化合物。PCT公開W0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（21 〇 X 297公釐） -62- 1313264 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7五、發明説明（60 ) 96/09827揭示包括某些包括苯並氧氮雜罩衍生物和苯並硫 氮雜罩衍生物的膽固醇吸收抑制劑和膽固醇生物合成抑制 劑之組合。歐洲准專申請案公開號07 1725A1揭示一種製 備某些光學活性化合物（其包括苯並氧氮雜罩衍生物，具 有血漿膽固醇和甘油三酸脂降低活性）之方法。 本發明也提供一種治療動物肥胖的方法，其包括將與 另一抗肥胖劑組合的本發明化合物投藥至該肥胖動物。 其他抗肥胖劑較佳選自包括/3卜腎上腺素激導性受體 促動劑，縮膽囊肽-A(CCK-A)促動劑，單元胺再攝取抑制 劑（例如西布曲明（s i b u t r a m i n e))，擬交感神經劑，5 -經色 胺激導（s e r o t ο n i n e ι· g i c)劑（例如氟苯丙胺或右芬贏拉明 (dexfenfluramine))，多巴胺促動劑（例如溴隱亭 (b r 〇 m 〇 c r i p t i n e))，促黑激素受體促動劑或模擬劑（m i m e t i c) ，促黑激素受體類似物，大麻劑（cannabin〇id)受體拮抗劑 ，黑色素集中激素拮抗劑；立普亭，立普亭類似物，立普 亭受體促動劑，葛拉寧（galanin)拮抗劑，脂酶抑制劑（例 如奧列斯特（orlistat))，波貝西（bombesin)促動劑，神經肽 Y拮抗劑例如NPY-1或NPY-5，甲狀腺模擬劑，脫氫異雄 固醇（d e h y d r 〇 e p i a n d r 〇 s t e 1· ο n e)或其類似物’糖皮質激素受 體促動劑或拮抗劑，阿立新（orexin)受體拮抗劑，優羅可 替（urocortin)結合之蛋白質拮抗劑，似胰高血糖激素肽-1 -受體促動劑及纖毛神經營養因子例如Axokin，或人類 agouti釋放之蛋白質拮抗劑。其他抗肥胖劑也爲熟習該技 藝者已知，或鑑於本揭示是顯而易知的。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -63 - 經濟部智逄財產局員工消費合作社印製 1313264 A7 _____ B7 ^_ 五、發明説明（61 ) 特佳抗肥胖劑包含該等選自包括西布曲明 (ibutiamine) ’ 氟本丙胺’右旋芬氟拉明（dexfenfiuramine) ’漠隱爭（bromocriptine)，芬特明（phentermine)，麻黃鹼 ，立普亭，苯基丙醇胺假麻黃鹼，{4_[2_(2_[6_胺基吡啶_ 3-基]-2-(R)，羥乙胺基）乙氧基]苯基）乙酸，{4-[2(2_[6·胺 基11比啶-3-基]-2-(R)-羥乙胺基）乙氧基]苯基}苯甲酸，{4_ [2-(2-[6-胺基吡啶-3-基]-2-(R)-羥乙胺基）乙氧基]苯基}丙 酸’和{4-[2-(2-[6-胺基吡啶-3-基]-2-(R)-羥乙胺基）乙氧基] 苯氧基}乙酸的化合物。 在一較佳具體實例中，額外抗肥胖劑爲其他 MTP/apoB抑制劑，其選自包栝（i)BMS- 197636，也已知爲 9-[4-[4-(2,3-二氫-1-氧代-1H-吲哚-2-基）-1-哌啶基]丁基]-N-丙基-9H-苐-9-羧醯胺；（ii)BMS-200150，也已知爲2-Π-(3,3-二苯基丙基）-4-哌啶基]-2,3-二氫-1H-吲哚-1-酮；和 (iii)BMS 201038，也已知爲9-[4-(4-[2-(4-三氟甲基苯基） 苯甲醯胺基]六哌啶-1-基）丁基]-N-2,2,2-三氟乙基）-9H-荛-9-羧醯胺；和（i)，（ii)和（iii)之醫藥上可接受的鹽。在另 一具體實例中，抗肥胖劑選自揭示於歐洲專利申請案公開 第〇 584 446 A2和0 643 057 A1號中所揭示的藥劑，後者 揭示某些下式的化合物 --------裝----„—訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
ra' 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS)Λ4規格（210x 297公麓） -64 - 1313264 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（62 ) 其具有作爲MTP的抑制劑之利用性，其中列在式〇b丨之 取代基如EP0 643 057 A1所定義。在另一具體實例中， 抗肥胖劑係選自歐洲專利申請案公開第1 099 439 A2號揭 示的藥劑’其揭示某些下式的化合物
其中式0b2中的L如EP 1 099 439 A2所定義。 該等揭示於1 0 9 9 4 3 9 A 2的較佳化合物爲選自包括 4’-三氟甲基-聯苯-2-羧酸- (2 -丁基-1,2,3,4 -四氫異喹啉- 6-基）-醯胺和4’-三氟甲基-聯苯-2-羧酸-(2-(2-乙醯胺基乙基 )-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基）-醯胺的化合物。 製備上述藥劑的方法是公然可利用的；例如，芬特明 (phentermine)可如美國專利第2,408,345號所揭示製備； 西布曲明（sibutr a mine)可如美國專利第4,929,629號製備； 奧列斯特（orlistat)可如美國專利第4,598,089號製備；氟 苯丙胺和右芬戴拉明（d e X f e n f 1 u r a m i n e)可如美國專利第 3,1 9 8,8 34號所述製備；溴隱亭（bι·omocripti ne)可如美國專 利第3,752,814和3,7 5 2,8 88所述製備；和該等上列的經取 代之胺基吡啶可如PCT國際公開號W0 96/3567 1所述製 備；該等公開之揭示合倂在本文中以供參考。 熟習該技藝者應了解本發明的某些化合物可包含不對
In n·— —^n nn flfan m m^K TJ —^nf —BUB m —HI— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -65 - 1313264 A7 B7 經濟部智慈財產咼員工消費合作社印製 五、發明説明（63 ) 稱取代之碳原子且因此可存在於，及/或單離於，光學活 性和消旋形式。此外，一些化合物可呈現多晶形。應了解 本發明包含任何和所有的消旋’光學活性，多晶形和立體 異構形式，或其混合物，該等形式或形式等具有可用於治 療上文所示的情況之性質’在該技藝已知該如何製備光學 活性形式（例如，藉由再結晶技術的消旋形式之解析，藉 由從光學活性始物質合成，藉由掌性合成，或藉由使用掌 性穩定相之色層分析分離）和該如何藉由該等下述標準測 試 '測定治療本文所示情況之功效。 本發明可藉由參考詳細說明和說明實例更完全地了解 ，其意欲例證本發明之非限制具體實例。術語”式1化合 物”，”式2化合物”如使用在本文中，例如，，，包括一種式 1化合物之醫藥組成物”除化合物他們的總稱說明之外 包含化合物的所有具體實例，較佳具體實例，更佳具體實 例和特佳具體實例，以及描述在下文之各實例。 圖式簡要說明 圖1顯示實例4 4所述標題化合物的較佳形式a之樣 品的X射線粉末繞射圖式。製備樣品的詳細條件提供於 實例44中。圖式在Siemens D5000上獲得，Cu陽極，可 變狹縫，範圍2-55，步長：0.02 ;室溫。 圖2顯示實例44所述標題化合物的較佳形式a藉由 差式掃描量熱法之熱分析結果。峰爲144.068°C ;峰高， 3.800 1 mW ;峰面積 1 08.368 mJ ; 5 Η 37,485 J/g :開始 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝' 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX 297公釐） -66 - 1313264 A7 --—-------B7___ 五、發明説明（64 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 33 · 5 24 C °分析在氮氣流下進行；於40 t固定1分鐘之 後’以20°C/分鐘速率從40.0(TC加熱到200.0(TC。樣品大 小爲2.8 9 1毫克。 ® 3顯示實例44所述標題化合物的較佳形式B之樣 &amp;的X射線粉末繞射圖式。製備樣品的詳細條件提供於 貫例44中。圖式在siemens D5000上獲得，Cu陽極，可 變狹縫，範圍2-55，步長：0.02 ;室溫。 圖4顯示實例44所述標題化合物的較佳形式G之樣 品的X射線粉末繞射圖式。製備樣品的詳細條件提供於 貫例44中。圖式在siemens D5000上獲得，Cu陽極，可 變狹縫，範圍2-55，步長：0.02 ;室溫。 圖5顯示實例44所述標題化合物的較佳形式F之樣 品的X射線粉末繞射圖式。製備樣品的詳細條件提供於 實例44中。圖式在Siemens D5000上獲得，Cu陽極，可 變狹縫，範圍2-55，步長·’ 〇.〇2 ;室溫。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 圖6顯示實例44步驟（d)替代C製備之中間化合物卜 甲基-5-[4’-(三氟甲基）[丨，广聯苯]-2-羧醯胺基]-1H-吲哚- 2-羧酸鉀鹽2.6水合物之樣品的X射線粉末繞射圖式。製備 樣品的詳細條件提供於實例44中。圖式在Siemens D5000 上獲得，Cu陽極’可變狹縫’範圍2-55’步長：0.02; 室溫。 發明之詳細說0月 下列實例舉例說明本發明的組成物和方法。應了解本 尺度適用中國M規格(210X297公6~^ 1313264 A7 B7 五、發明说明（65 ) 發明不限制於下列提供之實例的特定詳節中。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在下列討論中，因此採用某些一般化學和步驟縮寫和 字頭語，—其包括：Me (甲基）；Et(乙基）；EtOAc(乙酸乙酯） ;Bn(苯甲基）；THF(四氫呋喃）；DMF(二甲基甲醯胺）； BOC(三級-丁氧羰基，保護基）；DMAP(1，1’·二甲胺基吡 啶），Ms(甲烷磺醯基，甲磺醯基）；DIEA(二異丙基乙胺） ;TFA(三氟乙酸）；DIBAL(氫化二異丁基鋁）；pyBrop(溴· 參-¾咯啶基-鱗六氟磷酸鹽）；DEAD(二乙基偶氮基二羧酸 酯）；Ac(乙醯基）；eq.(當量）；RP(逆相）；HPLC(高效液態 色層分析法）；T L C (薄層色層分析法）。除非另有指定，否 則下列描述中的”水”表示是去離子化（也已知爲”去磺質化”) 的水或較高純度之水’例如’去離子化-蒸餾或去離子化-多重-蒸餾之水。較佳所有的材料至少爲USP等級。 式1，2和3的化合物最方便藉由使用類似於該化學 技藝中已知用於製備相似化合物的步驟合成。 經濟部智慧財產局g(工消費合作社印製 製造如上述詳細定義之式1，2和3的化合物的實例 方法提供進一步特徵且以下列步驟舉例說明，其中一般基 之意義如先前所定義，除非另有限定。製備如本文所述之 本發明化合物的方法之例子以下列流程1 _ 3和說明提供。 在下列流程中，除非另有指示否則取代基Rl_Rh，&lt;= ’ L，X ’ Z1和Z2如上述所定義。 式1，2和3的化合物通常藉由顯示在下表1中的基 團A ’ B和C之間形成醯胺鍵聯而製備，其中在式1的化 合物中’ B爲B1;在式2的化合物中，b爲B2;和在式3 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -58- 1313264 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（66 ) 的化合物中’ B爲B3 ;其中1/爲羧酸或其活化形式，如 下進一步描述和醯胺鍵聯分別在A之L。基和胺基-NHR9 之間和B之基和C的胺·NHR5之間形成，熟習該技藝 者應了解有許多形成醯胺鍵聯的已知方法，且醯胺鍵聯被 首先形成通常不是重要的。亦即，熟習該技藝者應了解基 A ’ B和C爲售市售或可使用該技藝已知的材料和方法， 以及藉由本文所述之方法和步驟容易地製備。例如，包含 基A之化合物（其中X爲c(R。）及R1()爲苯基）爲市售，例 如’ 2-聯苯羧酸，4’-(甲基）-2-聯苯羧酸和4’-(三氟申基）-2-聯苯羧酸。此外，很多的吡啶基-苯基（X爲N及R1Q爲 苯基）和聯吡啶基（X爲N及R&quot;爲吡啶基）化合物也可容易 地獲得。基B的化合物從市售類吲哚類（Bl，B2)，苯並[b] 呋喃（B3)或苯並[b]噻吩（B3)，以及藉由該等本文中所述之 方法和步驟容易地形成。基C的化合物從市售苯基甘胺 酸製備，其中胺甲醯基部分c(o)nr6r7係在苯基甘胺的羧 酸基和胺NR0R7之間形成。形成這些基和在他們之間的醯 胺鍵聯的各實例步驟詳細提供於下文。該等流程接著提供 使用上討論之合成先質形成式1，2和3化合物的各種方 法之實例。 本紙張尺度適用中國國家搮準（CNS ) A4規格（2丨OX29?公釐） -69- I------—裝----„---訂-----^&gt;線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1313264 A7 B7 五、發明説明（67
I-------0-批衣-------1T----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -70- 1313264 A7 B7 五、發明説明（68 流程1
-Lc
(R)n
nr6r7 、ίί a c (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -71 - 1313264 A7 B7 五、發明説明（69 2程流
X
C ~ +
β ~
B1 e -
-e J— B A (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
R ly
(R
c -
AB
R 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -72 - 1313264 A7 B7 五、發明説明（7〇 ) 流程3
水解
--------,¾衣----Γ--1T-----^w. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
lb 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -73- 1313264 A7
(請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) Μ ί呈1說明一種製備式1化合物的方法，其包括反應 式ΑΒΙ的化合物，與式c的胺，或，藉由反應式Α的化 合物與式B1C的胺，其中L。爲羧酸，較佳，活化羧酸。 *旨亥Z：情形中’式1的化合物藉由形成醯胺鍵聯而製備。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式A和AB 1化合物之活化羧酸可藉由習知方法容易 地形成，例如’其中-L°爲-COOH，藉由反應自由酸與碳 化二酿亞胺，例如，1_(3_二甲胺基丙基）_3_乙基碳化二醯 亞胺鹽酸鹽（“EDC”）或1，1，-羰基二咪唑（“GDI”）。EDC，如 果使用，可有利地被聚合物—鍵結，如美國專利第 5，416,193號所掲示。較佳，醯胺鍵聯反應在適當鹼存在 下進行。適合使用於偶合反應中的鹼之例子爲聚合物鍵結 之胺’例如聚合物鍵結之嗎琳基-聚苯乙烯。較佳，反應 在醇例如C ! - C4醇（例如甲醇、乙醇，丙醇、異丙醇、正丁 醇或三級-丁醇）存在下進行。或者，羧酸可藉由例如催化 量的DMF存在下以在二氯甲烷中的乙二醯氯處理轉化成 其對應醯基氯而被活化》化合物A，C，A B 1和B 1 C和其 合成先質和中間產物各藉由使用形成醯胺鍵聯的已知方法 容易地製備，和也藉由在本文中所揭示的方法製備。 從其中1/爲羧酸的化合物AB1在AB1和C之間形成 醯胺鍵聯之方法的另一例子爲藉由AB1，C和PyBroP(約 1當量）合倂於二氯甲烷中，接著加入二異丙基乙胺（2-3 當量）和在室溫下攪拌約30分鐘到24小時。溶劑可被蒸 發和藉由使用乙酸乙酯/己烷作爲溶離溶劑的TLC或急驟 色層分析法純化產物。 -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 〇 X 297公釐） 1313264 A7 _B7_ 五、發明説明（72 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在AB 1和C之間形成醯胺鍵聯之方法的另一例子， 其中爲羧酸，爲酸（AB1)與N，〇-二甲基羥胺鹽酸鹽和 PyBroP先合倂於二氯甲烷中，接著加入二異丙基乙胺及 攪拌幾個小時。所得之酸的N, 0 -二甲基羥醯胺藉由急驟 色層分析法純化及然後以在THF中的DIBAL處理產生對 應的醛（也就是，L/爲C(O)H)。AB1醛然後與C和乙酸懸 浮於二氯甲烷中，和在攪拌約3 0分鐘之後，加入 NaB(OAc)3H及氯仿和例如藉由使用甲醇/氯仿之急驟色層 分析法從有機層純化式1化合物。 說明於在流程1之方法，包括反應式A的化合物與 式B 1C的胺在利用基團A的圖書館中是有利的，也就是 ，如在流程1中之苯基或吡啶基羧酸，或其他羧酸。在此 例子中，藉由在二氯甲烷中，較佳在室溫下反應A或其 他酸與包括B1C，EDC和DMAP的混合物，接著加入 N，N-二甲基乙二胺，和然後純化式1化合物，可在式B1C 的化合物和A基或其他的羧酸之間形成反應式1，式1 b 或式2化合物。 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 流程2舉例說明製備式AB 1化合物的方法。在流程2 中，式A化合物與式B1之5-胺基-或6-胺基吲哚反應， 其中1/爲羧酸酯，以形成化合物A B 1 - e，接著水解1/以 形成化合物A B ’具有羧酸基1/ ’其如上所述可直接地或 以活化酸形式使用於流程1的方法中。基L6可有利地爲 -C〇〇Rd，其中Rd；S(Ci-C6)烷基或其上經取代之變化；較 佳Rd爲甲基或乙基’更佳乙基。其中-1/例如爲，-C0C1 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -75- 1313264 A7 B7 經濟部智慈財產局§(工消費合作社印製 五、發明説明（73 ) ’也就是’醯基氯，A和B1之間的反應可在二氯甲烷和 口比陡中進行或，在一較佳具體實例中，如實例44所描述 ° ΑΒΐ-e可藉由任何習知方法水解（或其它的去保護作用） 以形成AB 1，例如，藉由將UOH水溶加到化合物在THF 和甲醇中的溶液內，或，在一較佳具體實例中，如實例 44所插述，其中化合物AB1具有有利的過濾性質，例如 其中L。爲-COOH和酸化係在高溫下實施，和較佳其中L° 爲-COCTK +結晶爲2.5莫耳水合物。 製造式1化合物（其中R1。爲式-OR17)之方法的另一具 體實例顯示在流程3中。在這個方法中，醯胺鍵聯在 A'Bl和C之間形成，其中A’類似於基R1，除了 R1。爲例 如以例如乙醯基水楊醯氯的化合物舉列說明之乙醯基或硫 基酯之外。在這個方法中，式Α’Β 1的化合物類似於流程 2所示方法形，藉由將約一當量A ’加至包括約1當量Β1 ( 酯形式，也就是在2-位置具有”!/”）和二異丙基乙胺（2當 量）在二氯甲烷中的混合物內，接著水解A’Bl的酯基1/ 以產生羧酸基L。及A’之乙醯基的水解（較佳爲相同步驟的 一部份）以形成醇。醇/酸A'Bl然後如上所述在PyBroP存 在下與C反應，產生羥基-取代之化合物A'BIC，其羥基 然後可藉由與醇R17〇H的反應轉化成〇R17。 式A化合物爲已知的，且可商業上容易地獲得或從 市售經至少一個羧酸基取代或具有至少一個對衍生到羧酸 基敏感的取代基之聯苯，聯吡啶或苯基-¾啶基化合物製 備。適當基A的例子和製備他們的方法可發現於例如美 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -76- 1313264 Α7 Β7 五、發明説明（74 ) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 國專利第6,121，283號，其全文以引用方式合倂在本文中 以供參考。式A之一特佳基爲4，-(三氟基）_2_聯苯羧酸， 其爲巾售；其他A基爲市售或藉由該技藝已知的方法從 市售類似物容易地製備。 式B1的化合物從已知的或市售吲哚類，例如，5_硝 基或6-硝基吲哚-2-羧酸酯（“吲哚酯”）製備。爲了製備基 B1(其中R4爲院基或院氧院基），在適當溶劑（例如dmF)中 之吲哚酯可以約一當量之氫化鈉處理，接著加入稍爲莫耳 過量之碘烷或烷氧基碘烷，例如碘甲烷，碘甲基甲基醚， 碘乙烷，2-碘丙烷等等，接著以酸例HC1停止反應及適當 單離以產生烷基或烷氧烷基吲哚酯。或者烷化劑可爲磺酸 烷基酯，例如甲苯磺酸甲基酯，和鹼可爲無機鹽，例如碳 酸鉀，和可藉由適當單離提供產物，如實例44所述。然 而在另一具體實例中，基B1(其中R4爲烷基或烷氧烷基和 R4)，可藉由將市售5-硝基或 6-硝基吲哚-2-羧酸暴露 於與調整至化學計量之類似條件下製備。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 獨立地，或在吲哚酯之烷基化作用之後，化合物B 1 ( 其中R3爲鹵素，也就是氯基、溴基或碘基），可藉由在適 當溶劑（例如THF)中以N-鹵丁二醯亞胺處理接著中和和單 離。 在鹵化作用及/或烷基化作用（或烷氧烷基化作用）之 後，所得吲哚酯（例如R3爲Η或鹵基及R4獨立爲Η，烷基 或烷氧烷基）之任何5-硝基或6-硝基則可被還原’例如以 肼水合物及雷氏鎳在適當溶中（例如甲醇）處理以產生5-胺 -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 1313264 A7 B7 五、發明説明（75 ) 基或6-胺基吲哚酯。或者，硝基可在鈀基催化劑（例如鈀/ 碳）上催化氫化。或者，硝基可在鈀基催化劑催化氫化。 或者’硝基可使用鈀基催化劑和非氣態氫源（例如，胺與 甲酸的鹽例如甲酸銨）進行催化轉移氫化作用，接著適當 的單離，如實例44所描述。5-胺基或6-胺基吲哚酯B 1可 以其與強酸（例如鹽酸）之鹽有地單離。5-胺基或6-胺基吲 哚酯可保留在溶液中以直接使用於下列合成步驟中。 5-胺基或6-胺基吲哚酯然後可如流程2與式A化合 物反應以形化合物A B 1 - e ’其中R9爲氫。A B1 - e的醯胺氮 ’可選擇性院基化，例如，使用自由基甲基化來產生R9 =甲基’較佳在羧酸酯水解成對應式B1化合物的2-竣酸 或活化酸形式之前，使用如流程1。 式B2的化合物可從已知或市售吲哚類例如5_硝基或 6-硝基-嘲哚-1-羧酸容易地製備。然後式2化合物藉由使 用上述用以鍵聯B1到A(或A’）和C之方法在A，B2和C 之間形成醯胺鍵聯而容易地製備。 式B3的化合物也可從已知或市售吲哚類例如5_硝基 或6 -硝基-本並咲喃-2 -竣酸谷易地製備。酸先醋化，然後 硝基還原成胺基，二者皆使用如本文中所述之習知方法， 及然後形成式1 b化合物之A ’ B 2和C之間的醯胺鍵聯使 用本文中用以鍵聯B1到A (或A ’）和C之方法容易地形成 〇 式C化合物係藉由類似於上述的方法容易地製備， 藉由在苯基-胺甘酸胺基酸類似物，例如， 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（2丨0'乂297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝-
-1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -78- 1313264 A7 B7 五、發明説明（76 )
和式HNR6R7之間形成醯胺鍵聯，其中^爲11或保護基， 例如三級-丁氧羰基（“BOC”）。製備式C化合物的各種方法 之具體實例已描述於上，及說明實例提供於下文。 製備式C化合物之方法的一個例子，其中例如r7爲 苯甲基及R6爲甲基’包括市售（S)-N-三級-丁氧羰基-2-苯 基甘胺酸，1-羥基苯並三唑水合物和N，N，-二環己基碳化 二醯亞胺合倂於二氯甲烷中，和在混合之後，慢慢地加入 且攪拌在二氯甲烷中N-甲基苯甲胺，全部於〇-5。(：。所得 漿液溫熱到室溫過夜，過濾和以二氯甲烷洗滌固體。合倂 的濾液較佳以弱鹼水溶液和然後以弱酸水溶液進一步洗備 ’和最後以水洗滌，提供苯基甘胺酸醯胺的二氯甲烷溶液 ，其中苯基甘胺酸醯胺基（參見表1，C的NHR5)爲被三級 丁氧羰基-保護。在純化之後，苯基甘胺酸醯胺被去保護 ，例如，藉由加入濃鹽酸，和藉由加入三級-丁基甲基醚 及種晶沈澱產物之單水合物結晶形式，接者以三級-丁基 甲基醚洗滌及乾燥以產生具有光學純度高於其N-保護之 先質的產物C。產物C的較佳固體形式以表12中所示的 XRD(X射線繞射）數據定性，如下述。 表12顯示爲描述在實例44步驟（e)之中間產物化合 物（S)-N-苯甲基-N-甲基-2-苯基甘胺酸醯胺鹽酸鹽單水合 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） -79- 1313264 A7 B7 五、發明説明（77 ) 物的模擬X射線粉末繞射圖式之2- Θ値。該等數據使用 單一結晶X射線繞射獲得的主要數據模擬。 2- 0角和相對強度係使用Cerius2之”繞射-結晶”模組[ 校訂號99.0 1 02] [4.2版Mat Sci.]從單一結晶結構計算。 適當的模擬參數爲： 波長=1.541 78A 偏光因子=0.5 晶粒大小=50(k500x500 A 洛倫兹（L 〇 r e n t z i a η)峰形 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 -80 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 1313264 B7 五、發明説明（78 ) 表 12 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2- 0 角（/° ) 強度（/%) 2- 0 角（/° ) 強度（/%) 5.673 100.00 25.654 9.48 11.359 8.38 25.699 2.71 12.848 23.61 25.767 5.84 13.354 8.19 25.862 2.18 13.930 8.67 26.425 2.02 14.091 3.57 26.665 3.22 15.374 3.21 29.894 2.36 15.750 3.88 27.054 4.25 16.668 16.53 27.556 7.66 17.501 5.36 27.983 2.97 17.691 6.87 28.071 7.04 17.790 5.31 28.547 5.53 18.073 2.47 28.763 3.60 18.886 2.17 28.771 3.31 19.361 42.54 29.351 10.87 19.363 26.18 29.578 5.76 19.575 3.55 29.983 8.44 19.633 2.40 30.830 8.48 19.922 3.34 31.115 9.03 20.103 15.17 31.746 4.06 20.216 2.38 31.807 3.79 21.352 5.08 32.401 2.28 21.417 6.47 32.540 3.47 22.022 5.00 33.326 2.08 22.750 14.75 33.802 2.28 22.817 6.19 36.240 3.98 22.832 2.63 37.491 2.71 23.948 6.50 38.312 2.03 23.954 5.24 38.360 4.67 24.322 2.66 39.406 2.45 24.399 3.20 39.752 3.11 24.471 5.84 40.5]0 2.81 24.681 2.98 43.483 2.17 24.761 21.22 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -81 - 1313264 A7 ____ B7 五、發明説明（79 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在另一製備式C化合物（其中R6爲甲基和R7爲苯甲 基）之方法的例子中，（RS)-N-三級-丁氧羰基-2-苯基甘胺 酸（市售或使用在該技藝中已知的方法從（r S) - 2 -苯基甘胺 酸製備）與1-羥基苯並三唑水合物，市售N -甲基苯甲胺和 N-[3-(二甲胺基）丙基-ν’-乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽合倂在 二氯甲烷中和所得混合物攪拌約24小時。所得混合物進 行類似於上述的水性處理，提供（（Rs) - 2-[苯甲基（甲基）胺 基]-2-氧代-卜苯基乙基胺基甲酸三級-丁基酯，其可以三 氟乙酸和三乙基矽烷在二氯甲烷中處理，接著水性處理以 產生（RS)-N-苯甲基-Ν-甲基-2-苯基甘胺醯胺。 苯基甘胺酸醯胺的鹽可藉由例如以在適當溶劑中之二 (〇-苯甲醯基）-L-酒石酸鹽處理醯胺，例如（（RS)-N-苯甲基-N-甲基-2-苯基甘胺醯胺），以提供二（〇-苯甲醢基）-L-酒石 酸鹽）而製得a苯基甘胺酸醯胺的酒石酸鹽可斷裂以提供 醯胺，其可純化爲其鹽酸鹽。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在另一製備式C化合物之方法的例子中，使用在該 技藝中已知的方法將市售（RS)-DL-2-苯基甘胺酸轉換成 (RS)-4-苯基-1，3-噁唑啶基-2,5-二酮，其類似於上述例子 ，然後與市售N-甲基苯甲胺合倂。所得混合物然後進行 水性處理，提供苯基甘胺醯胺，其可如上所純化成其鹽酸 鹽 0 在另一具體實例中，式C的外消旋化合物可經由其 與光學富含之掌性酸的鹽之其中一個對映異構物’其之許 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0&gt;&lt; 297公釐） -82- 1313264 A7 ____B7____ 五、發明説明（80 ) 多例子在該技藝爲已知，從適當溶劑（例如甲醇和乙醇）的 選擇性沈澱作用解析。該等光學富含的掌性酸可爲天然發 生或合成物質。沈澱之鹽可爲水合物或溶劑合物。這些鹽 的斷裂遞送式C的光學富含之自由胺，其可原樣純化或 爲使用適當溶劑之適當鹽》 在一較佳具體實例中，（RS)-N-苯甲基-N-甲基-2-苯基 甘胺醯胺（10.0克）於20°C與在甲醇（167毫升）中的二（〇-苯 甲醯基）-L-酒石酸（15.2克）處理。過濾沈澱鹽及以甲醇洗 滌，然後乾燥以提供具有92.7% d.e的（S)-N-苯甲基-N-甲 基-2-苯基甘胺醯胺二（〇-苯甲醯基）-L-酒石酸鹽（11.73克， 46.6%)(掌性HPLC)。此物質（1.00克）再成漿於熱甲醇（8.8 毫升）中以在過濾，洗滌和乾燥之後提供具有99% d.e的 (S)-N-苯甲基-N-甲基-2-苯基甘胺醯胺二（〇-苯甲醯基）-L-酒石酸鹽（0,79克，79%回收）。該等如上所述形成之酒石 酸鹽也可斷裂以提供式C的自由胺，也就是（S)-N-苯甲 基-N-甲基-2-苯基甘胺醯胺，其可藉由在適當溶劑存在下 與非掌性酸形成鹽而有利地純化，例如如所述從丙-2-醇 和三級-丁基甲基醚的混合物沈澱（S)-N-苯甲基-N-甲基- 2-苯基甘胺醯胺鹽酸鹽。 在另一具體實例中，式C的外消旋化合物可經由其 與光學富含之掌性酸的鹽例如如上所述製備之（RS)-N-苯 甲基-N-甲基-2-苯基甘胺醯胺二（〇-苯甲醯基）-L-酒石酸鹽 從適當溶劑中的選擇性再結晶作用解析，以提供非對映異 構富含之鹽，例如（S)-N-苯甲基-N-甲基-2·苯基甘胺醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210ΧΜ7公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -83- 1313264 A7 -___Β7 __ 五、發明説明（81 ) —(〇-苯甲醯基）-L-酒石酸鹽。這些鹽的斷裂遞送式C的光 學虽含之自由胺，其可以鹽酸鹽有利地單離及使用，例如 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 如上所述之（S)，N_苯甲基甲基-2-苯基甘胺醯胺鹽酸鹽 〇 在另一具體實例中，其中光學富含之化合物C爲較 佳’化合物C的不要對映異構物可藉由外消旋作用回收 °在一更佳具體實例中，外消旋作用施用至得自從前具體 實例所述的解析之母液，藉由（a)選擇性改變溶劑的性質 和（b)在催化量的羰基化合物（例如2-氯苯甲醛）存在下回 流，因此允許包含所要的化合物C的對映異構物之富含 非對映異構鹽，例如具有92% d.e的（S)-N-苯甲基-N-甲 基-2-苯基甘胺醯胺二（〇-苯甲醯基）-L-酒石酸鹽，之第二 收獲物的單離，在約50%產率之溶質在最初乙醇母液中。 在一甚至更佳的具體實例中，催化外消旋作用係在解 析期間於適當溶劑、適當溫度和濃度就地進行’在單離產 物的第一農作物之前：此”動態解析”允許第一收獲產物的 產率顯著大於5 0 %之由習知鹽解析可得者。動態解析在該 技藝爲已知，但適合的條件通常爲高反應物依賴性。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在另一製備光學富含之化合物的方法中，使用該技藝 中已知的方法將市售均掌性（h 〇 m 0 c丨1丨r a丨）（S)- L 2 ·苯基甘胺 酸轉化成（S)-4-苯基-1,3-噁唑啶-2,5-二酮’其然後可與市 售N-甲基苯甲胺合倂。所得混合物然後進行水性處理’ 提供苯基甘胺醯胺’例如43% e.e的（S)-N-苯甲基-N-有 甲基-2-苯基甘胺醯胺’ 49%產率，其可如所述純化成其鹽 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS)A4規格（2i〇x 297公釐） _84- 1313264 rmt2. η A 7 ' B7 五、發明説明（82 ) 酸鹽，或二（〇 -苯甲醯基）-L -酒石酸鹽。 生物化驗 apo B分泌/MTP抑制劑的選擇性藉由下列流程測定。 脂肪吸收之抑制 使用重18-20克的健康雌性CF1鼠（查爾斯河）作爲測 試標目。該等鼠10組關在標準籠內，和在測試之前一星 期允許先適應新環境。在測試之前老鼠在分開步驟室斷食 過夜。各治療組典型地由5隻老鼠所組成。 測試化合物較佳以於玻璃安瓿中之粉末提供。以口月艮 管餵法投藥之劑量溶液（0.10毫升/25克體重）由Miglyol 812(20%)，Cremaphor(5%)，水（75%)的乳液所組成。首先 適當體積的Miglyol加至測試化合物中，和安瓿旋渦約1 分鐘。然後，加入適當體積的Cremaphor，和安飯再次如 先前地旋渦。然後加入適當體積的水，和藉由旋渦和簡短 超音波處理形成乳液。
Hamster流質食物（Bioserve F0793)(劑量體積0.5毫升 /25克體重）係藉由將2.5克流質食物粉末（每10毫升所需） ，10毫升水和5微居里（111丨(：]'〇(：111^5)甘油-311-三油酸酯 (Amersham TRA 191)加到實驗室摻合器中而製備。混合物 然後以高速混合約1分鐘。流質食物儲存在4°C直到使用 〇 稱重樣品管（Falcon 15毫升聚丙烯錐形）。然後每管力口 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公楚） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、v5 d 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -85- 1313264 A7 _______B7 五、發明説明（83 ) 入三毫升的2.5N KOH。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 斷食過夜之後，每隻老鼠立刻以測試化合物接著流質 食物計量（參見上述體積）。每個化驗中包含正（已知的有 效MTP抑制劑）和負控制組（媒液）。每3〇隻老鼠假劑量一 個閃爍安親以便測定最初劑量（b 〇 1 u s)的活性。 在劑量二個小時後，該等老鼠以吸入二氧化碳安樂死 ’打開腹腔，及移走小腸和放置在錐形KOH管中。然後 坪重每管。 包含腸之管然後在75°C水浴中放置1.5-2小時。在 皂化之後，該等管旋渦和2 0 0 // 1 -皂化物放置在2 0毫升液 態閃爍安瓿中。樣品係藉由加入200 /z 1之30%(w/w)過氧 化氫脫色（30分鐘）。每個樣品以加入200// 1之3N HC1中 和。加入十毫升的Ready Safe®(Beckman)液態閃爍液體及 樣品在Beckman Coulter LS 6500閃爍系統上計數。如下 進行計算： -皂化物（saponate)的重量=管的重量（K0H+腸）—空 管重量 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -皂化物部份 =0.22/皂化物重量（皂化物的密度= 1.1克/毫升；因此部分之重量等於0.22克） -整個腸之總DPM =樣品的DPM /皂化物部份 -最初劑量（bolus)的DPM藉由平均從假劑量之閃爍 安瓿的計數計算。 -從腸回收之劑量（b ο 1 u s)的部分（回收百分比）份==總 DPM/之劑量（bolus)計數。 -86- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS 規格（公釐） 1313264 A7 B7 五、發明説明（84 ) -得自各測試組的百分比回收==得自每隻老鼠的百分 比回收之平均。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 結果的解釋： 爲了比較測試化合物的功效，計算腸脂肪吸收之 E D2 5。媒液控制組的（平均）百分比甘油三酸脂回收（未吸收 和殘餘在腸中百分比）調節至等於〇 %，及化合物控制組 的（平均）百分比回收調節至等於100%。相同的計算應用 至測試化合物所得的百分比回收値及獲得調節之百分比回 收（測試樣品的回收％ -媒液控制組的回收％ /(正控制組的 回收％ -媒液控制組的回收％))。然後藉由作圖化合物濃 度對調節之百分比回收的曲線圖計算ED25。 血淸三酸甘油脂降低 使用重18-20克的健康雌性CF1鼠（查爾斯河）作爲測 試標目。該等鼠10組關在標準籠內，和在測試之前一星 期允許先適應新環境。在測試之前老鼠在分開步驟室斷食 過夜。各治療組典型地由10隻老鼠所組成。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 測試化合物較佳以於玻璃安瓿中之粉末提供。以口服 管餵法投藥之劑量溶液（0.10毫升/25克體重）由Miglyol 812(40%)，Cremaphor(10%)，水（50%)的乳液所組成。首先 適當體積的Miglyol加至測試化合物中，和安瓿旋渦約1 分鐘。然後，加入適當體積的Cremaplior，和安瓿再次如 先前地旋渦。然後加入適當體積的水和藉由旋渦和簡短超 -87- 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ 297公釐） 1313264 A7 B7 五、發明説明（85 ) 音波處理形成乳液。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 斷食過夜之後，每隻老鼠以測試化合物劑量（參見上 述體積）。在劑量1小時後該等老鼠以吸入二氧化碳安樂 死及收集血液用於甘油三酸脂定量。 血淸甘油三酸脂値在具有Softmax Pro軟體之Spectra Max 250盤讀取計上使用比色終點化驗（Wako甘油三酸脂 E套組# 43 2-4021)定量。所有的樣品進行二次。 爲了比較甘油三酸脂値，計算控制組百分比之變化。 測試化合物組的平均甘油三酸脂値除以媒液組的平均甘油 三酸脂値乘以1 00和然後從1 00%減去。然後藉由作圖化 合物濃度對控制組百分比改變的曲線圖計算ED25。 甘油三酸脂降低的EDu之相對値和抑制腸脂肪吸收 的ED25用以作爲比較測試化合物的選擇性之方法。 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 除非另有指示否則提及於下列製備和實例中之HPLC ，所使用之一般條件如下：所使用之管柱爲Phenomenex LunaTM C-8管柱（3.0x250毫米），和管柱使用90% A10%B 到100% B梯度溶離45分鐘，其中溶劑A爲在水中的0.1 %甲酸和溶劑B爲乙腈。管柱在Agilent 1100 MSD系統 上進行。 實例 實例1 (S)-l-乙基-5-[(4’-三氟甲基-聯苯-2-羰基）-胺基]-1H-吲哚-2-羧酸丨2-[苯甲基（甲基）胺基]-2-氧代-卜苯基乙基丨醯胺： -88- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 25&gt;7公釐） 1313264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（86 )
(a) 卜乙基-5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯。 5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯（5克，21.3莫耳）溶解 在DMF(50毫升）中。反應混合物冷卻到〇t：。氫化鈉（1.02 ，25.5毫莫耳，在礦物油中的60% )經1〇分鐘逐部分加 入上述溶液中及反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。碘乙 烷（6.5克，42毫莫耳）加至上述溶液中及反應混合物攪拌 過夜。乙醇（30毫升）加至反應混合物中及混合物倒入冷水 (800毫升）內。藉由過濾收集粗產物（5克）和沒有進一步的 純化作用而直接使用於下一個步驟中。 (b) 5-胺基-1-乙基-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯。 步驟（a)的1-乙基-5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯（5克 ，19.1毫莫耳）溶解在EtOH/正- PrOH(100毫升，1/1)中。 氫氧化鈀（1.14克）和甲酸銨（3.92克，62.2毫莫耳）加至上 述溶液中。混合物加熱到回流2小時。反應混合物冷卻到 室溫及經由矽藻土過濾催化劑。在減壓下除去溶劑。粗產 物溶解在二氯甲烷（300毫升）中和以NaHC〇3(150毫升x2) 洗滌。收集有機層，乾燥（Na2S〇d和蒸發。粗產物藉由色 層分析法純化以供給所需要的產物（4克’ 90%) ° 裝 J —訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） _ gg _ 1313264 Α7 Β7 五 、發明説明（87 (c) 1-乙基-5-[(4’-三氟甲基-聯苯-2-幾基）-胺基]-1H-吲嗯. 2-羧酸乙基酯。 4’-三氟甲基-聯苯-2-羧酸（5.04克，18.95毫莫耳）和 乙基-5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯（4.00克，17.23毫莫 耳）溶解在DCM(100毫升）中。DIEA(8克，61.8毫莫耳）加 至上述混合物中混合物在室溫下攪拌5分鐘。PyBroP (9· 63克，20.67毫莫耳）以一整部分加至上述溶液中。反 應混合物攪拌另3個小時。過濾沈澱和以冷DCM洗糠而 提供標題化合物（4.5克，5 4.4 %)。 !11--. —^n - - —^i n n^i I I. I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (d) 1-乙基-5-[(4’-三氟甲基-聯苯-2-羰基）-胺基]-1H-吲哚-2-羧酸。 1-乙基-5-[(4’-三氟甲基-聯苯-2-羰基）-胺基]-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯（4.5克，9.37毫莫耳）加至MeOH/H2〇(110毫 升’ 10/1)中。氫氧化鋰單水合物（1.5克，35.7毫莫耳）力口 至上述混合物中。所得混合物加熱到回流過夜。在減壓下 除去溶劑及殘餘物溶解在H2〇(500毫升）中。以6N HC1將 溶液酸化到pH2。以過濾收集固體和在真空下乾燥（4.0克 ，9 4.5%)。 (e) (S)-(苯甲基胺甲醯基-苯基-甲基）_胺基甲酸三級-丁基 酯。 (S)-三級-丁氧簾胺基-苯基-乙酸（1.00克，4毫莫耳） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 訂 I 费 -90- 1313264 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（88 ) 溶解在DCM(15毫升）中。苯甲胺（0.428克，4毫莫耳）和 DIEA(0.65克’ 5毫莫耳）加至上述混合物中。所得混合物 在室溫下攪拌幾分鐘。PyBroP(2.10克，4.5毫莫耳）以一 整部分加至上述溶液中及反應混合物攪拌過夜。反應混合 物以DCM(150毫升）稀釋和以NaHCCh(50毫升x2，飽和） 洗滌。收集有機層及乾燥（Na2S CM且在減壓下除去溶劑。 粗產物藉由色層分析法純化以提供所要的產物（0.85克， 62%)。 (0 (S)-2-胺基-N-苯甲基-2-苯基·乙醯胺鹽酸鹽。 (S)-(苯甲基胺甲醯基-苯基-甲基）-胺基甲酸三級-丁基 酯（0.85克，2.50毫莫耳）溶解在HC1/二噁烷（10毫升， 4.0M)中。混合物在室溫下攪拌過夜。在減壓下除去揮發 性物質以提供定量產率的所要產物。 (g) (S)-l-乙基-5-[(4’-三氟甲基-聯苯-2-羰基）-胺基]-1H-吲 哚-2-羧酸[2-(苯甲胺基）-2-氧代-卜苯基乙基]醯胺 1-乙基-5-[(4、三氟甲基-聯苯-2-羰基）-胺基]-1H-吲哚-2-羧酸（0.05克，0.11毫莫耳）和（S)-2-胺基-N-苯甲基-2-苯基-乙醯胺鹽酸鹽（0.031克，0.11毫莫耳）合倂在DCM (3 毫升）中，及DIEAU.1毫升）加至上述混合物中。PyBroP (0.077克，0.17毫莫耳）以一整部分加至上述混合物中。 將所得混合物攪拌過夜。粗混合物然後以HPLC純化以提 供所要之產物（52.7毫克）。HPLC滯留時間16.892分鐘； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -91 - 1313264 A7 B7 五、發明説明（89 ) 分子量（計算値）674.7 ; MS(實測値）675.2。 實例2-24係類似於上述實例製備。在各實例2-24中 ’ A基包括鍵聯至B1之5-胺基的（4’-三氟甲基）-聯苯-2- 羰基。 在實例6，11和1 6中，R6和R7和他們所連接的氮原 子一起包括所列的雜環基。實例14中吲哚氮之苯甲基化 類似於實例1驟（a)完成。所有必需的胺HNR6R7都爲市售 的或使用該技藝已知的方法容易地製備。 --------裝----„ 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家榡準 (。叫八4規格（210乂 297公釐） 92 - 1313264 A7 B7 五、發明説明（90 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表 2 l!^J Η Η H Nr6r? 實 例 R4 R6 R7 分子量（ 計算値） MS (實測 値） HPLC (min) 2 甲基 Η 4-甲氧基-苯甲 基 690.729 69.12 15.98 3 丙基 甲基 苯甲基 702.783 703.2 20.797 4 丙基 Η 丁基 654.739 655.2 18.478 5 丙基 甲基 丁基 668.766 669.2 21.237 6 丙基 福嗎啡-4 -基 668.722 669.2 16.102 7 Η 乙基 乙基 612.658 613.2 15.158 8 乙基 Η 異丙基甲基 640.712 641.2 17.318 9 乙基 甲基 苯甲基 688.756 689.2 19.712 10 乙基 甲基 丙基 640.712 641.2 18.505 11 乙基 吡咯啶-1 -基 638.696 639.2 16.558 12 Η Η 丙基 598.63 599.2 13.357 13 Η Η 環丙基甲基 610.642 611.2 13.741 14 苯甲基 Η 異丙基甲基 702.783 703.2 19.25 15 丙基 Η 苯甲基 688.756 689.2 24.897 16 Η 吡咯啶-1 -基 610.642 611.2 13.337 17 Η 甲基 吡啶-3 -基甲基 661.69 662.2 5.671 18 甲基 甲基 吡啶-3 -基甲基 675.717 676.2 7.099 19 苯甲基 甲基 吡啶-3 -基甲基 751.816 752.2 16.229 20 乙基 Η 3-甲基•苯甲基 688.756 689.2 18.511 21 苯甲基 Η 3-甲基-苯甲基 750.828 75 1.2 20.242 22 苯甲基 Η 2-苯基-丙-2-基 764.855 765.2 21.217 23 苯甲基 Η 4-甲基-苯甲基 750.828 75 1.2 20.209 24 甲基 Η 4-氟基-苯甲基 678.693 679.2 16.585 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210&gt;&lt; 297公釐） -93 - 1313264 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（引） 實例25 卜甲基- 5-[(6-甲基—4、三氟甲基-聯苯_2_羰基）_胺基]_1Η-吲 哚-2-羧酸（2-甲胺基_2_氧代-卜苯基乙基）醯胺：
(a) 6-甲基-4’-三氟甲基-聯苯-2-羧酸甲基酯係根據該 技藝已知的方法（例如參見W〇00/05201)製備。 (b) 6-甲基-4’-三氟甲基-聯苯-2-羧酸 6-甲基-4’-三氟甲基-聯苯-2-羧酸甲基酯（3.5克， 11.90毫莫耳）溶解在Me〇H/H2〇(60毫升，5/1)中。氫氧化 鋰單水合物（0.75克，17.8毫莫耳）加至上述溶液中。所得 混合物加熱至回流過夜。在減壓下除去溶劑及殘餘物溶解 在H2〇(150毫升）中。以HCU6N)將溶液酸化至約2之pH 。藉由過收集固體及在真空下乾燥（2.5克，75%)。P.58(2) (c) 卜甲基- 5-[(6 -甲基- 4’-三氟甲基-聯苯-2-羰基）-胺 基]-1Η-吲哚-2-羧酸乙酯係類似於實例1步驟（c)製備。 (d) 1-甲基- 5-Κ6-甲基-4'-三氟甲基-聯苯-2-羰基）-胺 基]-1Η-吲哚-2-羧酸係類似於實例1步驟（d)製備。 (e) 1-甲基-5-[(6-甲基-4’-三氟甲基-聯苯-2-羰基）-胺 基]-1H-吲哚-2-羧酸（2 -甲胺基-2-氧代-卜苯基乙基）醯胺係 類似於實例1步驟（g)製備。 表3中之化合物係類似於實例25製備。在實例28中 ---------^-裝----：---訂----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -94 - 1313264 A7 B7 五、發明説明（92 ) ，：R6和R7和他們所連接的氮原子一起包括所列的雜環基 表 3 1^1 Η Η H NR6R7 實例 R4 R6 R7 分子量 (計算値） MS (實測 値） HPLC (min) 26 甲基 甲基 苯甲基 688.756 689.9 19.563 27 甲基 Η 環丙基甲基 638.696 639.8 16.245 28 甲基 福嗎咐-1 -基 654.695 655.7 14.74 29 甲基 吡咯啶-1 -基 638.696 639.4 16.269 30 甲基 Η 丙基 626.685 627.8 15.959 31 甲基 甲基 吡啶-3 -基甲基 689.744 690.7 7.821 32 甲基 Η 4-甲氧基-苯甲基 704.756 705.9 16.961 33 甲基 Η 4-羧酸甲酯 732.766 73 3.9 16.564 34 甲基 Η 丙烯-3 -基 624.6689 625.8 15.356 35 甲基 Η 甲基 598.63 599.3 13.269 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慈財產笱員工消費合作社印製 實例36 : 1-甲基- 5-{[2-(4-三氟甲基-苯基）-吡啶-3-羰基]-胺基}-1Η-吲哚-2-羧酸{2-[苯甲基（甲基）胺基]-2-氧代-1-苯基乙基}醯
本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -95- 1313264 A7 ___ B7 五、發明説明（93 ) (a) 2-(4 -三氟甲基-苯基）-尼克酸甲酯係依照文獻 (W〇〇〇/〇52〇1)製備。 (b) 2-(4-三氟甲基-苯基）-尼克酸係如實例25所描述 類似於6-甲基-4’-三氟甲基-聯苯-2-羧酸製備。 (c) 1-甲基- 5-U2-(4-三氟甲基·苯基）-吡啶-3-羰基]-胺 基}-1Η-吲哚-2-羧酸乙基酯係類似於實例1步驟（c)製備。 (d) 1-甲基-5-{ [2-(4-三氟甲基-苯基）-吡啶-3-羰基]-胺 基丨-1H-吲哚-2-羧酸係類似於實例1步驟（d)製備。 (e) 1—甲基-5-{[2-(4-三氟甲基-苯基）-吡啶-3-羰基]-胺 基}-1Η-吲哚-2-羧酸丨2-(苯甲基（甲基）胺基]-2-氧代-1-苯基 乙基}醯胺係類似於實例1步驟（g)製備。 表4中的化合物類似於實例36製備。在實例40和 4 1中，R6和R7和他們所連接之氮原子一起包括所列出的 雜環基。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -96- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210x297公釐） 1313264 五、 發明説明（94 ΑΊ B7 ΜΓ 37 一 ---- 38 --- K Ru R7- 分子量 (計算値） MS (實測 値） HPLC (min) 圼基 乙基 1 基 甲基 Η 環丙基甲基 625.65 626.8 11.50 39 — ,_ 甲基 Η 苯甲基 661.69 662.8 12.95 40 --—.一 41 _ _ 甲基 嗎福啉-4 -某 641.65 642.5 9.72 甲基 嗎福啉-1 ·基 625.65 626.5 11.44 42 甲i 甲基 吡啶-3 -基 676.70 677.5 3.72 43 甲基 Η 4,羧酸甲基酯 719.73 720.8 12.10 經濟部智葸財產局員工消費合作杜印製 實例44 除非另有指示，否則在下面這個實例之步驟（c) ’（d) ’（e) ’和（f)中所提及之HPLC，所使用之條件如下：所使 用的管柱爲Jones Genrsis C-18 300 4 jcz管柱（150毫米，零 件號碼FM15960E)及管柱使用95%A5%B到10%A90%B的 梯度溶離12分鐘，其中溶劑A爲在水中0.1 %三氟乙酸及 溶劑B爲在乙腈中的0· 1 %三氟乙酸，使用1.5毫升/分鐘 的流動速度。管柱在Hewlett Packard 1100系統上進行。 (S)-N-{2-[苯甲基（甲基）胺基]-2-氧代-1-苯基乙基}_卜甲基 5-[4，-(三氟甲基）Π，1’-聯苯]-2-羧醯胺基]-lH-n弓丨哚-2-羧醯 胺 ^^裝 „ 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!〇X 297公釐） -97 - 1313264 Μ Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（95 ) (a) 1 -甲基-5 -硝基-1Η -吲哚-2 -羧酸乙基酯係使用該技 藝中已知的方法（參見，例如，E.F.V Scriven等人，J.C.S. ’ Ρ.Τ·1，（ 1 979) p.53-59)以5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯 的甲基化作用製備。例如，甲基化作用可使用任何親電性 甲基化劑的可相容組合，也就是，H3c-LG，其中LG爲離 去基，和鹼，例如，使用二甲基硫酸酯，碘甲烷（實例4 5 ’步驟（a))或甲苯磺酸甲基酯，與鹼例如氫化鈉，三級-丁 醇鉀或碳酸鉀達成。較佳，如下使用甲苯磺酸甲基酯和碳 酸鉀： 市售5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯（420克）和碳酸鉀 (272.6克）在乙腈（3360毫升）中的回流混合物中加入P-甲 苯磺酸甲基酯（367.3克）在乙腈（630毫升）中的溶液，及所 得混合物回流1 8小時。混合物然後冷卻到20°C經3個小 時和加經3小時加水（4200毫升）。將產物製粒，過濾’以 軟水和乙腈（630毫升）的50/50混合物，軟水（420毫升）和 然後以乙醇（420毫升）洗滌，和乾燥，產生產物1-甲基-5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯（436.1克，96%)。 (b) 5-胺基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯。 替代A。在25-35 °C之間經3小時將甲酸銨（541.5克） 在磺質化水（840毫升）中的溶液加至1-甲基-5-硝基-ΙΗ-α弓丨 哚-2-羧酸乙基酯（420克）’得自步驟（a)或商業來源’和 10%鈀/碳催化劑（50% ’濕）（42克）在乙醇（4200毫升）中的 混合物內。混合物於20°c攪拌1 8小時，然後過濾’以乙 „ 、tT. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4规格（210x 297公釐） -98 - 1313264 A7 B7 五、發明説明（96 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 醇（2 1 〇 〇鼋升）洗滌該等固體。合倂的濾液和洗液在約2 〇 °C真空下濃縮至840毫升。所得漿液於5它製粒，過濾， 以冷卻乙醇（4 2 0毫升）洗滌，和乾燥而產生產物5 -胺基-：1 -甲基-1Η -吲哚-2 -翔酸乙基酯（3 1 6.5克，8 6 %)。 較佳替代Β。1-甲基-5-硝基-1Η-吲哚-2-羧酸乙基酯 U50.0克）’得自步驟（a)或商業來源，和1〇%鈀/碳催化劑 (50% ’濕）（15.0克）在乙酸乙酯（ 1 800毫升）中的混合物於3 巴、30°C下氫化8小時。然後過濾混合物和以乙酸乙酯 (3 00毫升）洗滌該等固體。合倂的濾液和洗液在回流下部 份共沸乾燥，然後濃縮到800毫升而產生產物5-胺基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯在乙酸乙酯中的溶液》 5-胺基-卜甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯的酸鹽也經由 該技藝已知的方法容易地獲得。例如，鹽酸鹽藉由以在 丙-2-醇中之鹽酸處理胺的乙基乙酸酯溶液而易容地製備 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (c)卜甲基-5-[4’-(三氟甲基）Π,Ι1-聯苯基]-2-羧醯胺基]-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯 替代Α。4'-(三氟甲基）[1，1’-聯苯]-2-羧酸（133克）， 市售，亞硫醯氯（89克）和催化量的N，N-二甲基苯甲醯胺 (2.3克）在5 5-60°C下合倂於甲苯（665毫升）經2小時及混 合物於80t加熱1小時。藉由與甲苯之大氣壓共蒸餾除 去過量試劑（除去600毫升餾出液），提供V-(三氟甲基 )[1，1’-聯苯]-2-羰基氯之溶液，其在18-29°C下與得自先前 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨Ox 297公釐） -99 - 1313264 A7 B7__ 五、發明説明（97 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟的5-胺基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯（109克），乙 酸乙酯（4660毫升）和N，N-二異丙基乙胺（131毫升）合倂。 冷卻所得漿液，過濾和粗產物固體以丙-2-醇（330毫升）洗 滌。粗產物再成漿於軟水和丙-2-醇的70/30混合物 (2x 1 500毫升）兩次，和過濾固體，以丙-2-醇（400毫升）洗 滌和乾燥，產生標題化合物，1-甲基-5-[4’-(三氟甲基 )[1，Γ-聯苯基]-2-羧醯胺基]-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯（167克 ’ 7 1 · 8 %) 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 較佳替代Β。市售4'-(三氟甲基）[1,Γ-聯苯]-2-羧酸 (150.0克）在甲苯（975毫升）和乙腈（1275毫升）的溶液加至 在回流下之亞硫醯氯（100.4克）和Ν-甲基吡咯啶酮（3.7克) 在甲苯（750毫升）中的溶液。所得混合物在回流下加熱1 8 個小時，然後乙腈和過量亞硫醯氯蒸餾到減少體積至900 毫升。加入額外甲苯（2254毫升），再濃縮以提供中間產物 醯基氯(三氟甲基）[1，广聯苯]-2-醯基氯的溶液（900毫 升）。這個溶液然後以乙酸乙酯（2620毫升）稀釋和加入 Ν，Ν-二異丙基乙胺（109.5克）。然後在20-25 °C以二部分加 入5-胺基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯（1.07莫耳當量） ’得自步驟（b)，的乙酸乙酯溶液（溶液體積800毫升），二 部分之間以產物（1-甲基-5-[4'-(三氟甲基）[1,1’-聯苯基乙 基]-2-羧醯胺基]-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯）種晶。粗產物製 粒過夜然後藉由過濾單離和以丙-2-醇（450毫升）洗滌。粗 產物以軟水和丙-2-醇（2x180毫升）的75/25混合物再成漿 兩次’和過濾固體，以丙-2-醇（450毫升）洗滌和乾燥，產 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -100 - 經濟部智慧財產局g(工消費合作社印製 1313264 A7 ,— ________Β7 五、發明説明（册） 生產物（卜甲基_5-[4，-(三氟甲基）[ΐ，ι，_聯苯基乙基]-2-羧醯 胺基]-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯）（196克，74.5%)。分子量（ 計算値）466.46’^^:467.1(^0 + )。？_62(1);册1^(：滯留時 間11.10分鐘。 (d)替代A。1-甲基-5-[4’-(三氟甲基）[1，1，-聯苯]-2-羧醯胺 基]-1H，|哚-2-羧酸鈉鹽水合物 得自先前步驟的卜甲基-5-[4’-(三氟甲基）[1，Γ-聯苯基 ]-2-羧醯胺基]-1Η-吲哚-2-羧酸乙基酯（46.7克）和氫氧化鈉 水液（8.0克在140毫升中）合倂於回流乙醇（280毫升）中1 小時。冷卻溶液，製粒過夜和過濾所得漿液。 產物固體以乙醇-水混合物洗滌和乾燥，產生標題化 合物1-甲基-5-[4’-(三氟甲基）[1，厂-聯苯]-2-羧醯胺基]-111-吲哚-2 -羧酸鈉鹽水合物（3 6.3克，7 9 %原樣）。 母酸之無水分子量（計算値）438.41，MS : 439.2(ΜΗ + ) ，437·0(Μ.)。’H NMR(DMSO-cU) : 5 4.00(s，3H)，6.55(s ，111)，7.12-7.75(複雜，1111)，10.04(8，111);：[1?1^(：滯留 時間9.30分鐘。 替代B。1-甲基-5-[4’-(三氟甲基）[1,1’-聯苯]-2-羧醯 胺基]-1Η-吲哚-2-羧酸半水合物^ 得自先前步驟的卜甲基-5 - [ 4 ’ -(三氟甲基）[1，1 ’ -聯苯基 ]-2-羧醯胺基]-1Η-吲哚-2-羧酸鈉鹽水合物（0.62克），和鹽 酸水溶液（2莫耳）合倂於回流乙醇（13毫升）和水（1.3毫升） 中。冷卻混合物，製粒過夜，在冷卻於冰中和過濾所得漿 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS M4規格（210X297公釐） -101 - 1313264 A7 __________ B7 五、發明説明（&quot;） 液。乾燥固體產物，產生標題化合物，1-甲基- 5- [4，-(三氟 甲基）[1，1，-聯苯]-2-羧醯胺基]-1H-吲哚-2-羧酸水合物（0.5 克’ 83%，包含2重量％水）。無水分子量（計算値）438.41 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，MS : 439·35(ΜΗ + )，437.20(M )。4 NMR(DMSO-cU) : δ 3·97 (s，3Η)，7.13(s，1Η))，7.30-7.75(複雜，10Η)， 7-92(s，1H))，10.21(s，1H)); HPLC 滯留時間 9.29 分鐘。 較佳替代C。1-甲基-5-[4’-(三氟甲基）[1,1’-聯苯]-2-羧醯胺基]-1H-吲哚-2-羧酸鉀鹽2.6水合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 氫氧化鉀（54.1克）在水（600毫升）中的溶液於60°C經 15分鐘加到得自先前步驟的1-甲基-5-[(-(三氟甲基 )[1，1、聯苯基乙基]-2-羧醯胺基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯（300 克）在丙-2 -醇（4 5 0 0毫升）中的懸浮液內和所得混合物加熱 到回流經一個小時。溶液以產物（1-甲基-5-[4’-(三氣甲基 )[1,Γ-聯苯]-2-羧醯胺基]-1H-吲哚-2-羧酸鉀鹽）種晶和混 合物在60-70°C製粒二小時。混合物慢慢冷卻到0-5°C和 藉由過濾收集的產物鉀鹽，以丙-2-醇和軟水之冷卻90/10 混合物（5 10毫升總體積）洗滌。乾燥產物固體，產生1-甲 基-5-[4’-(三氟甲基）[1，1’_聯苯]-2-羧醯胺基]-1H-吲哚-2-羧 酸鉀鹽2.6水合物（287.4克，85%，包含9.1重量％水）。 母酸之無水分子量438.4 1(計算値），MS : 439.3(MH + )， 437.3(M-)。NMR(DMS〇-ck) : 5 3.99 (s，3H)，6.53(s， 1即），7.12-7.76(複雜，11}1)，10.05(寬），抑1^滯留時間 9.3 0分鐘。產物的較佳固體形式以顯示在圖7的P X R D ('粉 末X射線繞射）圖式定性。 -102 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1313264 A7 ___B7 _五、發明説明（100) (e) (S)-N-苯甲基-N-甲基-2-苯基甘胺醯胺鹽酸鹽單水合物 (S)-N-三級-丁氧羰基-2-苯基甘胺酸（250克）和1-羥基 苯並三唑水合物（136.2克）和N，N，-二環己基碳化二醯亞胺 (205.1克）合倂在二氯甲烷（3000毫升）中和混合物於〇-5°C 攪拌1 5分鐘。慢慢加入N-甲基苯甲胺（1 28.1毫升）在二氯 甲烷（835毫升）中的溶液，維持0-5°C。在過濾之前使所得 漿液溫熱到室溫過夜，以二氯甲烷（500毫升）洗滌產物固 體。合倂之濾液以飽和碳酸氫鈉水溶液（2x1 5 00毫升）洗滌 兩次，以50%飽和碳酸氫鈉水溶液（2x1 500毫升）洗滌兩次 ，以2.5%檸檬酸水溶液（ 1 500毫升）洗滌一次和以軟水 (1500毫升）洗滌一次，提供（S)-2-[苯甲基（甲基）胺基]-2-氧代-1-苯基乙基胺基甲酸三級-丁基酯的二氯甲烷溶液。 以掌性HPLC分析顯示2%錯誤的對映異構物（（R)-2-[苯 甲基（甲基）胺基]-2-氧代-1-苯基乙基胺基甲酸三級-丁基酯） 存在於這個階段。 經由在20-25°C蒸餾以丙-2-醇（2400毫升）取代溶劑及 在濃鹽酸（ 1000毫升）加入期間溶液冷卻且維持在〇-5°C ° 所得溶液溫熱到室溫過夜，過量試劑副產物和水以與額外 丙-2-醇（8000毫升）的共蒸餾除去，提供在50-60°C之產物 的濃縮溶液。產物以維持在50-60°C加入三級-丁基丁基甲 基醚（1 875毫升）和種晶沈澱。所得漿液冷卻到20°C及過 濾固體，以三級-丁基甲基醚（500毫升）洗滌和乾燥’產生 產物（S)-N-苯甲基-N-甲基-2-苯基甘胺醯胺鹽酸鹽單水合 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸柒尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -103- 1313264 A7 __B7_ 五、發明説明（101) 物（190.8克，62%， 6.35重量％的校正水含量）。藉由掌 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 性CE之分析顯示0.2%錯誤的對映異構物（（R)-N-苯甲基-N-甲基-2-苯基甘胺醯胺鹽酸鹽單水合物）存在於這個階段 。母胺之無水分子量（計算値）254.33，MS : 25 5·4(ΜΗ + )。 4 NMR(DMSO-d6):主要/次要旋轉異構物5 3.298(s，3Η) ，4.46/4.55(m=2xdd，2H)，5.55/5.57(2xs，1H))，6.93- 7.57(複雜，10«：)，8.70(8寬，3幻，：^1^滞留時間5.87 分鐘。 產物的較佳固體形式以顯示在圖6的pXRD(粉末X 射線繞射）圖式定性。 (f) (S)-N-〖2-[苯甲基（甲基）胺基]-2-氧代-1-苯基乙基}-1-甲 基-5-[4’-(三氟甲基）[1，Γ-聯苯]-2-羧醯胺基]-1H-D弓丨哚-2-羧 醯胺 1-甲基-5-[4’-[(三氟甲基聯苯]-2-羧醯胺基]-1Η-吲哚-2-羧酸鈉鹽（16.0克），得自步驟（d)替代A，甲烷磺 酸（2.24毫升），1-羥基苯並三唑水合物（5.32克）和N-[3-( 二甲胺基）丙基-Ν'乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽（8.66克）於〇- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 °C合倂在二氯甲烷（384毫升）中及攪拌混合物1小時。加 入三乙胺（4.78毫升毫升）接著慢慢地加入（S)-N-苯甲基-N-甲基-2-苯基甘胺醯胺鹽酸鹽（1 n g)(得自步驟（e))在二氯 甲烷（48毫升）之漿液，維持在〇_5t。所得漿液溫熱到室 溫過夜。於0°C加入進一步之三乙胺（2.4毫升）。約2小時 之後’混合物以碳酸氫鈉飽和水溶液（2x200毫升）洗滌兩 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -104- 1313264 A7 B7 經濟部智慧財產局貞工消費合作社印製 五、發明説明（1〇2 ) 次’以0.5M鹽酸水溶液（200毫升）洗滌一次和以碳酸氫鈉 水溶液調節至pH = 6的軟水（200毫升）洗滌一次’提供 (S)-N-U-[苯甲基（甲基）胺基]-2-氧代-1-苯基乙基卜卜甲基― 5-[4’-(三氟甲基）[ΐ，Γ-聯苯]-2-羧醯胺基]-1Η-口弓丨哚-2-羧醯 胺之二氯甲烷溶液。 使用標題化合物的二氯甲烷溶液，溶劑經由蒸餾以 丙-2 -醇（3 2毫升）取代，溫熱溶液以三級-丁基甲基醚（1 7 0 毫升）稀釋，冷卻和種晶。在最初三次收獲物中收集產物 (77%)。這些與其母液合倂於二氯甲烷（75毫升）中以提供 溶液。溶劑再次經由蒸餾以丙-2-醇（32毫升）取代，溫熱 溶液以三級-丁基甲基醚（160毫升）稀釋，冷卻到室溫，濃 縮到一半體積，和製粒過夜。過濾所得漿液和以丙-2-醇 和三級-丁基甲基醚的1 : 1混合物洗滌濾餅和在真空中 乾燥，產生於形式A之產物（S)-N-{2-[苯甲基（甲基）胺基]-2-氧代-1-苯基乙基}-1-甲基-5-[4’-(三氟甲基）[1,1-聯苯]-2-羧醯胺基]-1H-吲哚-2-羧醯胺（16.3克，69.5%)。MS : 67 5.1(MH + )。iHNMIUDMSO-dd:主要 / 次要旋轉異構物 &lt;5 2.89/2.7 8(s，3H)，3.94/3.90(s，3H)，4.57(m = 2xdd，2H) ，6.07/6.1 3(d，1 Η)，J = 7·4/7 ·4Ηζ)，7.11-7.76(複雜，21 Η)，7.86(s，1H)，8.79/8.84(d，1H)，J= 7.4/7.7 Hz)， 10.20(s，1H)。分子量（計算値）674.73; MS 675.2。使用前 實例1所列之標準條件的HPLC滯留時間1 7.948分鐘。 產物的較佳固體形式，形式A，以在圖1所示的 p X R D (粉末X射線繞射）圖式和圖2所示的D S C (差式掃描 -------------1--、玎----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -105- 1313264 A7 --------- - B7 五、發明説明（103) 量熱法）痕量定性。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智楚財凌局a(工消費合作社印製 或者和較佳，如下製備標題化合物：於〇。〇甲烷磺酸 (34.0克）在二氯甲烷（85毫升）中的溶液加至甲基_5·[4，_( 二氣甲基）[1，Γ-聯苯]-2-羧醯胺基]_1Η-吲哚-2-羧酸鉀鹽水 合物（170克）’得自步驟（d)替代c，和1-羥基苯並三唑水 合物（54.6克）在二氯甲烷（3400毫升）中的混合物內。然後 經過30分鐘加入在二氯甲烷（680毫升）中的N-[3-(二甲胺 基）丙基-N-乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽（88.4克）和所得混合 物於0 °C攪拌1小時。然後經1 〇分鐘加入在二氯甲烷（17 〇 毫升）中之三乙胺（53.9克），接著（s)-N-苯甲基-N-甲基-2-苯基甘胺醯胺鹽酸鹽水合物（1 20.6克），得自步驟（e)，在 二氯甲烷（680毫升）中的溶液和所得混合物於〇°C攪拌30 分鐘，溫熱到20°C經1 6小時。混合物以碳酸氫鈉飽和水 溶液（2x2040毫升）洗滌兩次，以0.25M鹽酸水溶液（2040 毫升）洗滌一次和以軟水（2040毫升）洗滌一次。所產物溶 液在減壓下濃縮至5 95毫升和濃縮液與酸性離子-交換樹 脂（240克）合倂於丙-2-醇（ 5 9 5毫升）中。混合物在過濾之 前攪拌2小時，以丙-2-醇和二氯甲烷（170毫升）的50/50 混合物洗滌固體和濃縮到595毫升的體積。溶液以丙-2-醇（5 10毫升）稀釋，然後再濃縮到595毫升體積，以三級-丁基甲基醚（Π00毫升）稀釋。所得溶液冷卻到20°C並且 種晶，及攪拌混合物1 8小時，在減壓下濃縮至920毫升 的體積。在20°C進一步製粒額外48小時之後，過濾漿液 及以冷丙-2-醇（340毫升）洗滌。乾燥產物固體，產生於形 -106- 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1313264 A7 ___ B7_ 五、發明説明（104) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式A之產物（S)-N-{2-[苯甲基（甲基）胺基]-2-氧代-1-苯基乙 基}-1-甲基-5-[4’-(三氟甲基）[1，1’-聯苯]-2-羧醯胺基]-1|^-吲哚-2-羧醯胺（192克，80%)。使用這個實例的特定條件（ 上示）之HPLC滯留時間11.50分鐘。 如下製備標題化合物的替代固體形式B :標題化合物 (150.7克），藉由任何一種所述之方法製備，溶解在乙腈 (350毫升）中及過濾。然後加入進一步標題化合物（30.8克） 作爲晶種及所得混合物以異乙醚（3300毫升）稀釋和在20-25 °C製粒48小時。過濾固體，以異乙醚洗滌和乾燥以產 生形式B的產物（163.5克，90%)。形式B，以圖3中顯示 的圖式pXRD(粉末X射線繞射）定性。 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 如下製備標題化合物的替代固體形式G :標題化合物 (1 3.5克），藉由任何一種所述之方法製備，在高溫下溶解 於乙醇（100毫升）中和冷卻所得溶液且在20-25°C製粒48 小時。然後加入進一步的乙醇（150毫升）及所得混合物在 20-2 5°C製粒另48小時。過濾這個混合物之一部份及固體 以乙醇洗滌，分成二個部分。一部分固體在室溫和室壓下 燥乾產生形式G的產物（1.1克）。形式G，以圖4顯示的 pXRD (粉末X射線繞射）圖式定性。 如下製備標題化合物的替代固體形式F :標題化合物 (1 3.5克），藉由任何一種所述之方法製備，在高溫下溶解 於乙醇（1〇〇毫升）中和冷卻所得溶液且在20-25°C製粒48 小時。然後加入進一步的乙醇（1 50毫升）及所得混合物在 20- 25 °C製粒另4 8小時。過濾這個混合物之—部份及固體 -107- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1313264 A7 B7 五、發明説明（1〇5) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 以乙醇洗滌，分成二個部分。一部分固體在真空50°c下 燥乾以產生形式F產物的（1. 1克）。形式F，以圖5顯示 的pXRD(粉末X射線繞射）圖式定性。 也如下製備標題化合物的替代固體形式F :形式G的 標題化合物（1.2 14克），藉由任何一種所述之方法製備， 在真空50°C下乾燥以產生形式F的產物（1.195克）。形式 F，以圖5顯示的pXRD (粉末X射線繞射）圖式定性。 實例45 在下列方法中製備式1的化合物，其中R3爲鹵素， 較佳氯： (a) 1N-甲基-5-硝基吲哚-2-羧酸乙基酯。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將60% NaH(6.4克，160毫莫耳）以幾部分加至5-硝基 吲哚-2-羧酸乙基酯（30.45克，130毫莫耳）在DMF(200毫 升）中的溶液內，及混合物在室溫氮氣下攪拌30分鐘。碘 甲烷（15.56毫升，250毫莫耳）然後慢慢加至其中，和繼續 攪拌2小時。反應混合物以0.5N HC1溶液（400毫升）停止 反應和以2 : 1 EtOAc/苯溶液萃取（600毫升）。有機層以水 (500毫升），鹽水（500毫升）洗滌，經過MgSCh乾燥，然後 在真空中濃縮以產生26.7克的標題化合物。 (b) 3-氯基-1N-甲基-5-硝基吲哚-2-羧酸乙基酯。 步驟（a)的產物（24.8克，丨〇〇毫莫耳）溶解在THF(500 -108- 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) M規格（210X297公釐） 1313264 A7 B7 五、發明説明（106) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 毫升），接著加入N-氯丁二醯亞胺（20克，150毫莫耳）， 和反應混合物在室溫氮氣下攪拌60小時。在真空中濃縮 反應溶液及殘餘物溶解在EtOAc(7 5 0毫升）中。有機層以 0.5^化011溶液（4\750毫升），鹽水（7 50毫升）洗滌，乾燥 (MgSCK)和在真空中濃縮以提供粗產物，其藉由乙醇再結 晶純化以產生1 3克標題化合物。 (c) 3-氯基-1N-甲基-5-胺基-α弓丨哚-2-羧酸乙基酯 肼水合物（10.8毫升，222毫莫耳）和雷內Ni(6克）在 MeOH(200毫升）中的回流混合物中慢慢地加入步驟（b)的 產物（12.6克），和繼續回流6小時。冷卻到室溫之後，藉 由矽藻土過濾除去雷內Ni及在真空下除去溶劑以產生粗 產物。殘餘物溶解在甲苯（1 00毫升）中，和在真空中濃縮 。殘餘物再次溶解在甲苯（1〇〇毫升）中，和在真空中濃縮 ，殘餘物懸浮在二乙醚中及藉由過濾收集產物以提供11.3 克之標題化合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (d) 3-氯基-1-甲基-5-[(4’-三氟甲基-聯苯-2-羰基）-胺基]-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯 4’-三氟甲基-2-聯苯羧酸在催化量的DMF存在下以在 二氯甲烷中乙二醯氯處理而轉化成對應醯基氯。醯基氯 (1〇·8克’ 38毫莫耳）和吡啶（3.27毫升，40毫莫耳）在二氯 甲烷（200毫升）中的溶液內加入步驟（c)的產物（1〇·1克，40 毫莫耳）及反應混合物在室溫下攪拌1小時。反應溶液以 -109- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐） 1313264 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（107) CH2C12稀釋到600毫升，以0.1NHC1溶液（2x500毫升）和 鹽水（500毫升）洗滌，然後乾燥（MgSOd。在真空中蒸發溶 劑產生以粗產物，其藉由從EtOAc/異辛烷之再結晶作用 純化提供1 3.8克的標題化合物。 (e) 3-氯基-1-甲基-5-[(4’-三氟甲基-聯苯-2-羰基）-胺基]-1 Η -吲哚-2 -羧酸 如下水解步驟（d)的產物：化合物（5.51克）溶解在 THF(120毫升）和甲醇（40毫升）中。在攪拌條件下加入在 水（40毫升）中的LiOH( 1.32克）。反應混合物在室溫下攪 拌過夜。然後將IN HC1溶液（60毫升）加至反應混合物中 及水層以EtOAc(250毫升）萃取。有機層以鹽水（200毫升） 洗滌，和乾燥（MgSCU)。在真空中蒸發溶劑以產生粗產物 ，其藉由從i : 1 EtO Ac/乙醚的再結晶作用純化以提供4.4 克的標題化合物。 (f) 3-氯基-1-甲基-5-[甲基-(41-三氟甲基-聯苯-2-羰基）-胺 基]-1H-吲哚-2-羧酸 作爲步驟（e)的替代，步驟（d)的產物，其中R9爲氫， 選擇性藉由該技藝已知的方法烷基化。例如，製備其中 R9 =：甲基之化合物，步驟（d)的產物以Me2SCK處理，在適 當溶齊ί (例如甲苯）中的K0H，K2C〇3和BiuNHSCK存在下， 並加熱到70°C同時攪拌約30分鐘。冷卻到室溫之後，反 應混合物以IN HC1稀釋和攪拌10分鐘。然後加入 本紙張尺度適用中國國家標準（CN’S ) A4規格（210X 297公釐） I-------裝----„---訂----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -110 - 1313264 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（108)
EtOAc(100毫升），和以鹽水洗滌有機層，乾燥（MgSOd， 和在真空中除去溶劑以產生產物其中R9爲甲基，並適當 純化作用例如，藉由1 : 2 EtOAc/異辛烷的再結晶作用。 如步驟（e)水解所得吲哚酯，例如如下：化合物溶解 在3 : 1 THF :甲醇中，在攪拌條件下加入在水中的LiOH 和反應混合物在室溫下攪拌過夜。然後將1 N HC1溶液加 至反應混合物中及以EtO Ac(約2體積）萃取水層。以鹽水 洗滌有機層，和乾燥（MgSCU)。在真空下蒸發溶劑以產生 粗產物，其可從1 : 1 EtO Ac/乙醚再結晶純化以提供式 A B 1的吲哚羧酸。 步驟（e)和⑴的產物，也就是，式A B 1化合物，可爲 藉由該技藝已知的方法鍵聯至式C化合物的醯胺，其實 例描述在步驟（g)。 (2)3-氯基-1-甲基-5-[(4’-三氟甲基-聯苯_2-羰基）-胺基]-1H-吲哚-2-羧酸 得自步驟（6)的產物（292.5毫克，〇.619毫莫耳），（幻_ N-異丙基-2-苯基甘胺醯胺鹽酸鹽（182.1毫克，0.797毫莫 耳），PyBroP(415.8毫克，0.865毫莫耳）懸浮在無水 CH2C12(6毫升），接著力口入DIEA(0.36毫升 2.07毫莫耳） 。反應混合物在室溫下攪拌3.5小時。產物藉由使用3〇 : 70己烷：EtOA之急驟色層分析法純化以提供345.5毫克 的標題化合物。 實例46-65類似於上述實例45製備及實例65b-f類似 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ---------0—^-------ir----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -111 - 1313264 A7
7 B 五、發明説明（109) 於下述實例65a製備。 表 5
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 R4 R5 R6 R7 R9 R13 分子量 (計算 値） MS (發現 値） HPLC (min) 46 甲基 Η 甲基 苯甲基 Η 三氟甲基 709.17 709.2 20.185 47 甲基 Η Η 丙炔-3-基 Η 三氟甲基 643.07 643.2 15.244 48 甲基 Η Η 異丙基 Η 三氟甲基 647.10 647.2 16.567 49 甲基 Η 甲基 吡陡-3-基 Η 三氟甲基 710.16 710.2 8.513 50 甲基 Η Η 丙基 Η 三氟甲基 647.10 647.2 16.67 51 甲基 Η 乙基 苯甲基 Η 三氟甲基 723.20 723.2 21.392 52 甲基 Η 甲基 3-氯-苯甲基 Η 三氟甲基 743.61 744.2 20.578 53 甲基 Η 甲基 苯甲基 甲基 三氟甲基 723.20 723.2 21.202 54 甲基 Η Η 乙基 甲基 三氟甲基 647.10 647.2 15.615 55 甲基 Η Η 異丙基 甲基 三氟甲基 661.1 661.2 17.161 56 甲基 Η 甲基 毗啶-3-基 甲基 三氟甲基 724.18 724.2 9.154 57 Η Η 甲基 苯甲基 Η 三氟甲基 695.14 695.2 19.131 58 乙基 Η 甲基 苯甲基 Η 三氟甲基 723.20 723.2 21.172 59 乙基 Η Η 4-甲氧基-苯甲 基 Η 三氟甲基 739.20 739.2 18.345 60 甲基 甲基 甲基 苯甲基 Η 三氟甲基 709.22 709.2 8.966 61 甲氧基-甲基 Η 甲基 苯甲基 Η 三氟甲基 739.20 739.2 19.677 62 甲基 Η Η 丙基 Η Η 579.10 579.2 14.388 63 甲基 Η Η 異丙基 Η Η 579.10 579.2 14.327 64 甲基 Η 甲基 吡啶-2-基 Η Η 642.16 642.2 11.303 65 甲基 Η 甲基 吡啶-3-基 Η Η 642.16 642.2 6.322 65b 甲基 Η 甲基 乙基 Η 三氟甲基 633.12 633.2 4.318 65c 甲基 Η Η 4-甲基-苯甲基 Η 三氟甲基 695.19 695.2 11.147 65 d 甲基 Η Η 丙基 Η 三氟甲基 633.12 633.2 6.923 65e 甲基 Η 乙基 乙基 Η 三氟甲基 647.15 647.2 5.071 65f 甲基 Η Η 甲基 Η 三氟甲基 605.06 605.2 5.433 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -112 - 1313264 kl __B7_ 五、發明説明（110 ) 實例65a : 3 -氯基-1-甲基-5- [(4’-三氟甲基-聯苯-2-幾基）-胺基]-1H -吲 哚-2-羧酸[2-(乙胺基）-2-氧代-1-苯基乙基]醯胺
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (a) 3-氯基-1-甲基-5-[(4’-三氟甲基-聯苯-2-羰基）_胺 基]-11吲哚-2-羧酸（3.41克，6_6毫莫耳），义0-二甲基羥 胺鹽酸鹽（0.938克，9_4毫莫耳），PyBroP(4.50克，9.4毫 莫耳）懸浮在CH2C12(60毫升）中，接著加入二異丙基乙胺 ，和所得反應混合物在室溫下攪拌幾個小時。將反應溶液 濃縮到〜25毫升，然後直接施用至使用30 : 70之EtOAc/ 己烷的急驟色層分析法以產生2.8 6克得到標題化合物。 (b) 4^三氟甲基-聯苯-2-羧酸（3-氯基-2-甲醯基-1-甲基-1H-吲哚-5-基）-醯胺： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於- 7 8°C將在THFU.0M，12毫升）中的DIBAL加至得 自步驟U)的產物（1.56克，3.02毫莫耳）在THF(25毫升）中 的溶液，反應混合物於-78t攪拌6小時。反應混合物以 NaHSCM〇.25M，86毫升）和Et〇Ac(115毫升）稀釋，和水層 以EtOAc(2)(100毫升）萃取。乾燥（MgSOd合倂之有機層和 在真空中濃縮到約3 0毫升體積。產物藉由使用1 : 1 EtOAc/己烷的急驟色層分析法純化以提供0.706克的標題 -113- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1313264 A7 __B7 _ 五、發明説明（111 ) 化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (c) 3-氯基-1-甲基-5-[(4’-三氟甲基-聯苯-2-羰基）-胺基]-1H-吲哚-2-羧酸[2-(乙胺基）-2-氧代-卜苯基乙基]醯胺 得自步驟（b)的產物（407.5毫克，0.892毫莫耳），ΟΝ-乙基-2-苯基甘胺醯胺鹽酸鹽 （316.3 毫克， 1.47 毫莫耳 ） 和乙酸（10滴）懸浮在CH2Ch(25毫升）中，及反應混合物在 室溫下攪拌20分鐘。然後加入NaB(OAc)3H(2.1當量）和反 應混合物於50°C攪拌5.5小時。然後加入飽和NaHC〇3(8 毫升）和CHCh(12毫升）及有機層以水（6毫升）洗滌，然後 在真空中濃縮。產物藉由使用30 : 70己烷：EtOAc之急 驟色層分析法純化以提供44 1.4毫克的標題化合物。 實例66-85 依照下列方法使用式B 1 C的化合物，取代之聯苯” A” 基爲連接的醯胺以形成在表6顯示的化合物： 包含B1C的化合物（20.4毫克，0.0478毫莫耳）， EDC(19.6 毫克，0.102 毫莫耳），和 DMAP(2.47 毫克， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0.020毫莫耳）在CH2CM0.8毫升）中的儲備溶液加至1.8毫 升包含酸（1.2當量）之反應安瓿中及所得混合物在室溫振 盪過夜。反應混合物中然後加入0.5毫升的N，N-二甲基乙 二胺和反應混合物然後振盪1 8小時。產物藉由使用 CH.2Cl2/EtOAc之矽凝膠色層分析法純化。產率在約70%到 約9 5 %之範圍。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公f ) -114- 1313264 五、發明説明（112) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表 6 备冲§0〇 實例 R13 其他R13(若存在） 分子量 66 3’-氟基 5’-氟基 642.712 67 2'-氟基 4'-氟基 642.712 68 31-三氟甲基 5、三氟甲基 742.728 69 4’-氯基 - 641.176 70 3’-甲基 ~ 620.758 71 3'-羧酸 - 650.741 72 3'-氯基 4'-氟基 659.166 73 4’-甲氧基 - 652.822 7 4 3'-胺基 - 621.746 75 3'-甲氧基 - 636.757 76 3’-羧甲基 - 648.768 77 3’-胺甲醯基甲基 - 663.783 78 4’-乙烯基 - 632.769 79 2’-甲氧基 4’-甲氧基 666.7841 80 41-羥甲基 - 636.757 81 2'-甲氧基 5'-氟基 67 1.202 82 4'-氰基 - 631.741 83 4-三級-丁基 - 662.839 84 3'-甲氧基 甲氧基 666.7841 85 3^氟基 41 -氣基 642.712 實例86 (S)-5-(2-丁氧基-苯甲醯胺基）-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸{2-[ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 -115- 1313264 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（113) 苯甲基（甲基）胺基]-2-氧代-1-苯基乙基卜醯胺 (a) 5-(2-乙醯氧基-苯甲醯胺基）-卜甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙 基酯 於0°C經30分鐘乙醯基水楊醯基氯在CH2Ch中的溶 液加入5-胺基-1-甲基-吲哚-2-羧酸乙基酯（12.86克， 58.92〇^)和二異丙基乙胺（20.5毫升，117.84〇^)在（：112〇：12 中的溶液。加入完全之後移除冷卻浴和混合物溫熱到g ^ 和在該溫度下攪拌2小時。將混合物轉移至分離漏斗及g 液以IN HC1(150毫升）和NaHCO;水溶液洗滌。有機部份 經過MgSCh乾燥和過濾。在減壓下除去溶劑以提供標題 化合物。 (b) 5-(2-羥基-苯甲醯胺基）-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸 得自步驟（a)的產物（2.0克，5.26mM)溶解在THF(30 毫升），甲醇（10毫升），和水U〇毫升）中。混合物以氫氧 化鋰（882毫克，21.04mM)處理及混合物在室溫下攪拌3 小時。混合物濃縮至15毫升且pH以IN HC1調節到約 3.0。混合物以乙酸乙酯（25毫升）萃取3次。合倂乙酸乙 酯部份，經過MgSO乾燥。過濾和濃縮以提供標題化合 物。 (c) (S)-5-(2-羥基-苯甲醯胺基）-1-甲基-1H-D弓丨哚-2-羧酸{2-[ 苯甲基（甲基）胺基]-2-氧代-1-苯基乙基卜醯胺 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） I —^^-裝 Ί 訂 H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -116- 1313264 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7 五、發明説明（114 ) 得自步驟（b)的產物（1.36 克，4.38mM)，PyBrOP(2.45 克，5.26mM)和（S)-N-苯甲基-N-甲基-2-苯基甘胺醯胺（1.91 克，6.57mM)放置在50毫升圓底燒瓶中。加入DMF(20毫 升），及混合物冷卻到〇°C和以二異丙基乙胺（3毫升， 17.52mM)處理。加入完全之後移除冷卻浴和反應混合物在 室溫下攪拌1 6小時。混合物以乙酸乙酯（1 20毫升）稀釋及 混合物與IN HC1(20毫升），水（20毫升）和鹽水（20毫升） 洗滌。乙酸乙酯以MgS〇4乾燥，過濾和濃縮。殘餘物藉 由在矽凝膠上使用在CHzCh中5%二乙醚溶離的急驟柱式 色層分析法純化。 (d) (S)-5-(2-丁氧基-苯甲醯胺基）-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸 { 2-(苯甲基（甲基）胺基]-2-氧代-1-苯基乙基）-醯胺 得自步驟（c)的產物（120毫克，0.22mM)，三苯基膦 (68毫克，0.26mM)和醇（0.29mM)在THF(2毫升）中的溶液 內於0°C加入DEAD(41uL，0.26mM)。移除冷卻浴及混合 物在室溫下攪拌1 6小時。混合物濃縮到約200uL和施加 到製備級TLC片（矽凝膠60 F254，1.0毫米，20公分x20 公分）。該片以在CH2C12中的5%二乙基醚溶離。對應於產 物的帶刮離該片。以乙酸乙酯從矽凝膠洗出產物。濃縮乙 酸乙酯以提供標題產物。分子量（計算値），602.74 ; MS， 603 ; HPLC，19.7 分鐘。 表7中所示的實例87-98係類似於實例86製備。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------0-¾衣----r--1T----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1313264 A7
7 B 五、發明説明（115) 表 7
實例 R17 分子量 (計算値） MS HPLC (min) 87 2-丙基 588.71 589 18.0 88 4-三氟甲基-丁基 656.71 657 18.0 89 2-甲基丙基 602.74 603 19.7 90 2-甲基丁基 616.77 617 21.1 91 2-乙基丁基 630.79 631 22.3 92 丙烯基 586.7 587 17.1 93 環戊基 614.75 615 20.0 94 甲基環己基 642.8 643 22.7 95 甲基環丙基 600.72 601 18.5 96 2-苯氧基乙基 666.78 667 18.8 97 2-乙氧基乙基 618.74 619 16.7 98 Η 546.63 547 15.3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 實例99 5-[(4’-三氟甲基-聯苯-2-羰基）-胺基]-苯並呋喃-2-羧酸[2-氧代-1-苯基-2-(丙胺基）乙基]醯胺
(a) 5 -硝基苯並呋喃-2 -羧酸甲酯。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -118 - 1313264 A7 B7 五、發明説明（116 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 5-硝基苯並呋喃-2·羧酸（10克）溶解在甲醇（200毫升） 和氯仿（1 00毫升）中’和冷卻混合物到〇°C。在攪拌條件 下吹入HC1氣體直到溶液飽和。反應混合物在室溫下攪 拌過夜及白色固體形成。藉由過濾收集沈澱以提供9.5克 標題化合物。 (b) 5 -胺基苯並呋喃-2 -羧酸甲酯。 ί辱自步驟⑷的產物（6.9克）溶解在THF(2〇0毫升）中， 接著加入10% Pd/C(l克），和所反應混合物在50psi氫下 氫化2小時。藉由矽藻土過濾除去催化劑及在真空中除去 溶劑以提供5.9克的標題化合物。 (c) 5-[W-三氟甲基-聯苯-2-羰基）-胺基]-苯並呋喃-2-羧酸 甲基酯 經濟部智慧財產局员工消費合作社印製 4'-三氟甲基-2-聯苯羧酸（9.14克）溶解在（：112(：12中， 接著加入乙二醯氯（4.49毫升）。在攪拌條件下加入 DMF(0.5毫升）且繼續攪拌1小時。在真空中除去溶劑和 過量乙二醯氯及殘餘物在溶解CH2C12中，接著加入得自 步驟（b)之產物（5.8克）和吡啶（7.36毫升）。反應溶液在室 溫下攪拌過夜。在真空中濃縮反應混合物及殘餘物溶解在 EtOAc(500毫升）中，以飽和NaHCCh溶液（2x50毫升），水 (50毫升），IN HC1溶液（2x50毫升），和鹽水（50毫升）洗 滌。經過MgS〇4乾燥之後，在真空中除去溶劑以產生粗 產物，其在從E10 Ac/己烷再結晶純化以提供8.4克的標題 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -119- 經濟部智慧財產局Μ工消費合作社印製 1313264 A7 ___ B7__五、發明説明（117) 化合物。 (d) 5-[(4’-三氟甲基-聯苯-2-羰基）.-胺基]-苯並呋喃-2-羧酸 得自步驟（c)的產物（8.1克）溶解在THF(1 00毫升）和甲 醇（1 00毫升）中。在攪拌條件下加入在水（1 〇〇毫升）中的 Li〇H(2克）。反應混合物在室温下攪拌30分鐘。反應溶 液然後在真空中濃縮，藉由加入1N HC1溶液酸化。產物 以乙醚（2x300毫升）萃取，和合倂之有機層以鹽水（2x50毫 升）洗滌然後經過MgSCh乾燥。有機層然後在真空中濃縮 以產生粗產物，其在從乙醚/己烷再結晶純化以提供7.1 克的標題化合物。 (e) 5-[(4’-三氟甲基-聯苯-2-羰基）-胺基]-苯並呋喃-2-羧酸 [2-氧代-1-苯基- 2-(丙胺基）乙基]醯胺 得自步驟（d)的產物（100毫克，0.235毫莫耳），（S)-N-丙基-2-苯基甘胺醯胺鹽酸鹽（1當量）和pyBi.op(l. 1當量） 溶解在CH 2 Cl2(2毫升）中，接著加入二異丙基乙胺（3當量） ，和反應混合物在室溫攪拌2個小時。然後蒸發溶劑及產 物由使用2 : 1 EtOAc/己烷作爲溶離劑製備級_TLC純化及 產率爲79毫克。 實例100-112類似於實例99製備。在實例1〇2，1〇3 和1 08中，R6和R7和他們所連接之氮原子一起形成所列 出的雜環基。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 琴 、言 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -120- 1313264 A7
7 B 五、發明説明（118 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表 8 H nr6r7 實例 R6 R7 分子量 (計算値） MS (發現値） 「HPLC (min) 100 H 環丙基甲基 611.626 612.2 15.311 101 H 環丙基 597.599 598.2 13.539 102 哌啶-1 -基 625.653 626.2 17.696 103 嗎福啉-4 -基 627.626 628.2 13.755 104 Η 環戊基 625.653 626.2 16.677 105 Η 3-氟基-苯甲基 665.65 666.2 16.705 106 Η 2-甲基-丁 -1-基 627.6689 628.2 17.825 107 甲基 甲基 585.588 586.2 14.26 108 吖丁啶基 597.599 59 8.2 13.51 109 Η 4-甲氧基-苯甲基 677.686 67 8.2 16.075 110 Η 3,4-二氟基-苯甲基 683.6409 684.2 16.955 111 Η 2,3-二氟基-苯甲基 683.6409 684.2 16.961 112 Η 2-氟基-4-三氟甲基- 苯甲基 733.6489 7 3 3.2 18.899 下表9提供本發明之額外化合物的實例，根據上述方 法製備，特別是如實例66- 85所述。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -121 - 1313264 A7 B7 五、發明説明（119) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表 9 實例 R1 分子量 (計算値） MS (發現値) HPLC (min) 113 異丙基甲基 524.668 525.2 14.958 114 2-甲氧基-苯基 560.658 561.2 15.07 115 2-甲氧-5-氯基苯基 579.104 579.2 16.683 116 1-羥基-環丙-卜基 552.679 5 5 3.2 13.013 117 2-甲基-4-氯-苯基 579.104 579.2 16.651 118 (原冰片-2-基）-甲基 562.718 5 63.2 17.288 119 環丁基 508.625 509.2 11.734 120 苯氧基-乙基-甲基 588.712 5 89.2 17.118 121 5 -溴基-呋喃-2 -基 599.489 600.2 14.651 122 1-苯基-環戊-1-基 598.751 5 9 9.2 18.913 123 蔡_ 1 -基 580.692 581.2 15.995 124 3 -氯基-噻吩-2 -基 571.102 57 1.2 15.847 125 全氟乙基 572.539 573.2 16.771 126 2-(吼咯-1-基）-苯基 595.707 596.2 15.497 127 異喹啉-1 -基 581.68 5 82.2 16.432 醫藥組成物 本發明化合物之口服固體形式，其實例已提於上供， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -122 - 1313264 經&quot;部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（12〇 ) 較佳爲錠劑，粉劑或粒劑，其典型僅包含活性劑（等）或較 佳與提高具有之活性特性的佐藥/賦形劑組合。 對於錠劑，活性劑典型地少於50%(以重量計）和較佳 少於10%，例如2.5重量％。調配物之大部分包含塡充劑 ，稀釋劑，崩散劑，潤滑劑和選擇性調味劑。這些賦形劑 的成分在該技藝爲已知。根據本發明，較佳的塡充劑/稀 釋劑包括二種或以上之下列成分的摻合物：阿維噻爾 (avicel)，甘露醇，乳糖（所有的類型），澱粉，和磷酸二縛 。塡充劑/稀釋劑摻和物典型地包含少於調配物的9 8 %和 較佳少於9 5 %，例如9 3 · 5 %。較佳崩散劑包括a c - d i - s ο 1， E x p 1 〇 t a b τ M，滅粉和月桂基硫酸鈉（§ l S)-也已知作爲濕潤 劑。當存在該等試劑時通常包含少於調配物的1〇%和較佳 少於5 % ’例如3 %。較佳的潤滑劑爲硬脂酸鎂。當存在這 個試時通常包含調配物的5%和較佳少於3%，例如丨％。 當存在這些試劑時包含少於調配物的6〇%，較佳少於4〇% ，例如10-20%。本發明化合物的錠劑調配物更詳細的例 子顯示於表10中。 表10中所示的實例可藉由標準製錠方法（例如，直接 壓縮或濕式，乾式製粒或熔化凍結法和擠製）製造。該等 淀劑核心可爲單或多層和可以該技藝術已知的適當上塗劑 塗佈。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) /U規格（2i〇x297公釐） —-------裝----„—訂------ (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) -123- 1313264 A7
7 B 五、發明説明（121 ) 表 10. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式1化合物之錠劑調配物的實例，全部下列調 配物之2.5 % 塡充劑/稀釋劑 崩散劑/濕潤劑 調味劑 潤滑劑 阿維噻爾/甘露醇 1:2(93.5%) Ac-Di-Sol 3% - 硬脂酸鎂 1% 甘露醇/Dcp 1:2(93.5%) Ac-Di-Sol 3% - 硬脂酸鎂 1% 阿維噻爾/Dcp 2:1(93.5%) Ac-Di-Sol 3% - 硬脂酸鎂 1% 阿維噻爾/快速Flo乳 糖 2:2(93.5%) Ac-Di-Sol 3% 硬脂酸鎂 1% 阿維噻爾/甘露醇 1:2(73.5%) Ac-Di-Sol 3% 啤酒酵母 20% 硬脂酸鎂 1% 甘露醇/Dcp 2:1(73.5%) Ac-Di-Sol 3% 啤酒酵母 20% 硬脂酸鎂 1% 阿維噻爾/甘露醇 1:2(92.5%) Ac-Di-Sol 3% 硬脂酸鎂 1% 阿維噻爾/甘露醇 1:2(72.5%) Ac-Di-Sol 3% +Sisl% 啤酒酵母 20% 硬脂酸鎂 1% 阿維噻爾/甘露醇 1:2(92.5%) Ezplotab 4% - 硬脂酸鎂 1% 阿維噻爾/甘露醇 1:2(93.5%) Ac-Di-Sol 3% - 硬脂酸鎂 1% 阿維噻爾/Dcp 2:1(62.5) Ac-Di-Sol 3% Sis=l% 酵母萃取物 10% 啤酒酵母 20% 硬脂酸鎂 1% 本發明化合物之口服液態形式較佳爲溶液，其中活性 化合物被完全溶解。溶劑的例子包括所有適合於口服投藥 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -124- 1313264 A7 B7 五、發明説明（122) 之醫藥上先例溶劑和較佳爲該等本發明化合物在其中呈示 良好溶解度者，也就是’聚乙二醇，聚丙二醇，食用油類 和甘油基-和甘油脂-基系統。甘油基-和甘油脂-基系統較 佳可包括下列試劑（和其相似化學品），例如：Captex 355 EP，Crodamol GTC/C，或 Labrafac CC，Triacetin，Capmul CMC，Migyols (812，829，840)，Labrafil M1 944CS， Pec eol和Mai sine 3 5-1。該等試劑的精確成分和商業來源 顯示在表11中。這些溶劑也就是通常組成大部分之調配 物，大於50%和較佳大於80%，例如95%和更佳大於99% 。佐藥和添加劑也可包括在溶劑中主要作爲味覺遮蔽劑， 可口性和調味劑，抗氧化劑，安定劑，組織和黏度修正劑 和溶解劑。 --------9^.----„---1T------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -125 - 1313264 A7
7 B 五、發明説明（123) 表 11 一些甘油基和ΐ 1由脂基系統的商標，化學成分和商業來源 商標 化學成分 商業來源 Triacetin 三乙酸甘油基酯 Abitec Capmul CMC 辛酸/癸酸甘油基酯 Abitec Migyol 812 三酸甘油酯癸酸酯/ 丁二酸酯 Condea Migyol 829 三酸甘油酯aprylate/癸酸酯/丁二酸酯 Condea Migyol 840 乙二醇二辛酸/二癸酸酯 Condea Labrafil M1944CS 油醯基聚乙二醇-6-甘油酯 Gattefosse Maisine 35-1 Monolinoate甘油基醋 Gattefosse Peceol 單油酸甘油基酯 Gattefosse Captex 355 EP 中鏈三酸甘油酯 Abitec Crodamol GTC/C 中鏈三酸甘油酯 Croda Labrafac CC 中鏈三酸甘油酯 Gattefosse (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明活性化合物之較佳口服溶液包含高至1重量％ 之活性組分溶解在中鏈三酸甘油酯油類Pharm. Eui·.或相 似溶劑（參見表Π )。 更佳溶液包含本發明之活性化合物（S)-N-{2-[苯甲基（ 甲基）胺基]-2-氧代-1-苯基乙基卜1-甲基-5-[4^(三氟甲基 )[1，1’-聯苯]-2-羧醯胺基]-1H-间哚-2-羧醯胺，參見實例44 ，於高至0.6毫克/毫升在中鏈三酸甘油酯油類Pharm. Eur 中〇 特佳溶液包含本發明之活性化合物（S)-N-{2-[苯甲基（ 本纸張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -126 - 1313264 A7 B7 五、發明説明（124 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲基）胺基]-2-氧代-卜苯基乙基}-1-甲基-5-[4’-(三氟甲基 )[1，Γ-聯苯]-2-羧醯胺基]-1Η-吲哚-2-羧醯胺，參見實例44 ’於高至 0.6 毫克 / 毫升在 Captex 355 ΕΡ，Crodamol GTC/C，或 Labrafac CC 中。 其至更佳溶液包含本發明之活性化合物（S)-N-{ 2-[苯 甲基（甲基）胺基]-2-氧代-1-苯基乙基}-1-甲基-5-[4’-(三氟 甲基）[1，1’-聯苯]-2-羧醯胺基]-1H-吲哚-2-羧醯胺，參見實 例44，於高至0.5毫克/毫升在Captex 355 EP或Crodamol GTC/C φ 〇 上述較佳溶液可於一種包括於有利溶解之速率的方式 中在一溫度下以機械或超音波攪動之方法合倂該等成分。 更佳方法包括在高至7(TC之溫度下以機械攪動合倂 該等成分，接著過濾以確保溶液澄淸。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 特佳方法包含將本發明之活性化合物（S)-N-丨2-[苯甲 基（甲基）胺基]-2-氧代-1-苯基乙基}-1-甲基-5-[4’-(三氟甲 基）[1，Γ-聯苯]-2-羧醯胺基]-1H-吲哚-2-羧醯胺，參見實例 44 ’加至預先加熱至最高70°C度之Captex 3 5 5 ΕΡ， Crodamol GTC/C或Labrafac CC中，同時機械攪動，接著 過濾以確保溶液澄淸。 甚至更佳方法包含將本發明之活性化合物（S)-N-{2-[ 苯甲基（甲基）胺基]-2-氧代-1-苯基乙基卜1-甲基- 5-[4’-(三 氟甲基）[1，1'-聯苯]-2-羧醯胺基]-1H-吲哚-2-羧醯胺，參見 實例44，加至預先加熱至50°C -70°C度之Captex 3 5 5 EP， Crodamol GTC/C中，同時機械攪動，接著過濾以確保溶 本纸張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（2]〇X 297公釐） -127- 1313264 Α7 _Β7 五、發明説明（125 ) 液澄淸。 本發明不意欲限制在所述特定具體實例的範圍中，具 體實例意欲作爲本發明個別觀點的單一說明，且功能上相 等的方法和成分在本發明範圍內。的確，除了該等本文所 顯示及描述者之外，本發明的各種修正對於習該技藝者從 前述和下列實例是顯而易知的。該等修正意欲落在後附甲 請專利範圍的範圍內。 在本文中所引用的全部參考文獻合倂其全文以供參考 C請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中 (CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -128-

Claims (1)

1313264
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍1 »一~ 附件2A 第9 1 1 1 3664號專利申請案 中文申請專利範圍替換本 民國95年8月1 8:日修正 1. —種化合物’其爲N-{ 2-[苯甲基（甲基）胺基]_2-氧 代_卜苯基乙基}-1-甲基_5_[4，_(三氟甲基）[1，1’_聯苯]_2-羧 醯胺基]-1H-吲哚-2·羧醯胺或其立體異構物，或該化合物 或立體異構物之醫藥上可接受的鹽。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲（s ) -N-{2-[苯甲基（甲基）胺基]-2-氧代-1-苯基乙基}-ΐ·甲基_5-[4，-(三氟甲基）[1，1 聯苯]-2-羧醯胺基]-1Η·吲哚-2-羧醯 胺。 3. —種用於治療肥胖之醫藥組成物，其包括治療有效 量的如申請專利範圍第1或2項的化合物，或其立體異構 物或醫藥上可接受的鹽倂用醫藥上可接受的載體或稀釋劑 〇 4 · 一種如申請專利範圍第1或2項之化合物的用途 ，係用於製造一種用於治療肥胖之醫藥。 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（21〇Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂·
TW091113664A 2001-06-28 2002-06-21 Triamide-substituted heterobicyclic compounds TWI313264B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30164401P 2001-06-28 2001-06-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TWI313264B true TWI313264B (en) 2009-08-11

Family

ID=23164253

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW091113664A TWI313264B (en) 2001-06-28 2002-06-21 Triamide-substituted heterobicyclic compounds
TW094146513A TW200628447A (en) 2001-06-28 2002-06-21 Triamide-substituted heterobicyclic compounds

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW094146513A TW200628447A (en) 2001-06-28 2002-06-21 Triamide-substituted heterobicyclic compounds

Country Status (47)

Country Link
US (5) US6720351B2 (zh)
EP (1) EP1404653B1 (zh)
JP (1) JP4139325B2 (zh)
KR (2) KR100575919B1 (zh)
CN (2) CN1522246B (zh)
AP (1) AP1649A (zh)
AR (1) AR036158A1 (zh)
AT (1) ATE405548T1 (zh)
AU (1) AU2002307839B2 (zh)
BG (1) BG108487A (zh)
BR (1) BR0210616A (zh)
CA (1) CA2451474C (zh)
CR (1) CR7151A (zh)
CY (1) CY1108407T1 (zh)
CZ (1) CZ20033558A3 (zh)
DE (1) DE60228447D1 (zh)
DK (1) DK1404653T3 (zh)
EA (1) EA007008B1 (zh)
EC (1) ECSP034925A (zh)
EE (1) EE05452B1 (zh)
ES (1) ES2307799T3 (zh)
GE (2) GEP20053720B (zh)
GT (1) GT200200136A (zh)
HK (2) HK1096665A1 (zh)
HR (1) HRP20031051B1 (zh)
HU (1) HU229551B1 (zh)
IL (1) IL158516A0 (zh)
IS (1) IS2603B (zh)
MA (1) MA27045A1 (zh)
MX (1) MXPA03011707A (zh)
MY (1) MY129328A (zh)
NO (1) NO326700B1 (zh)
NZ (1) NZ528752A (zh)
OA (1) OA12626A (zh)
PA (1) PA8549301A1 (zh)
PE (1) PE20030135A1 (zh)
PL (1) PL367680A1 (zh)
PT (1) PT1404653E (zh)
RS (1) RS50712B (zh)
SI (1) SI1404653T1 (zh)
SK (1) SK287806B6 (zh)
TN (1) TNSN03146A1 (zh)
TW (2) TWI313264B (zh)
UA (1) UA75660C2 (zh)
UY (1) UY27360A1 (zh)
WO (1) WO2003002533A1 (zh)
ZA (1) ZA200307818B (zh)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60144284D1 (de) 2000-11-01 2011-05-05 Millennium Pharm Inc Stickstoffhaltige heterozyklische verbindungen und verfahren zu deren herstellung
TNSN03146A1 (fr) * 2001-06-28 2005-12-23 Pfizer Prod Inc Indoles, benzofurannes et benzothiophenes a substituant triamide, utiles comme inhibiteurs de secretion de la proteine de transfert des triglycerides microsomaux et/ou de l'apolipo-proteine b (apo b).
WO2003057175A2 (en) * 2002-01-02 2003-07-17 Visen Medical, Inc. Amine functionalized superparamagnetic nanoparticles for the synthesis of bioconjugates and uses therefor
CA2515368A1 (en) * 2003-02-13 2004-08-26 Luciano Rossetti Regulation of food intake and glucose production by modulation of long-chain fatty acyl-coa levels in the hypothalamus
EP1631269A4 (en) * 2003-05-20 2007-09-12 Erimos Pharmaceutical Llp METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE ADMINISTRATION OF CATECHOLIC BUTANAS FOR THE TREATMENT OF OBESITY
EP1636592B1 (en) 2003-06-19 2012-12-19 Merck Serono SA Use of prion conversion modulating agents
EP1696887A1 (en) * 2003-11-14 2006-09-06 Pfizer Products Inc. Solid amorphous dispersions of an mtp inhibitor for treatment of obesity
CA2555133A1 (en) 2004-02-04 2005-09-01 Pfizer Products Inc. Substituted quinoline compounds
US7932268B2 (en) 2004-03-05 2011-04-26 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods for treating disorders or diseases associated with hyperlipidemia and hypercholesterolemia while minimizing side effects
FR2873694B1 (fr) * 2004-07-27 2006-12-08 Merck Sante Soc Par Actions Si Nouveaux aza-indoles inhibiteurs de la mtp et apob
WO2006041922A2 (en) * 2004-10-08 2006-04-20 Dara Biosciences, Inc. Agents and methods for administration to the central nervous system
PA8660701A1 (es) 2005-02-04 2006-09-22 Pfizer Prod Inc Agonistas de pyy y sus usos
US20070026079A1 (en) * 2005-02-14 2007-02-01 Louis Herlands Intranasal administration of modulators of hypothalamic ATP-sensitive potassium channels
EP1890767A2 (en) * 2005-05-27 2008-02-27 Pfizer Products Inc. Combination of a cannabinoid-1- receptor-antagonist and a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor for treating obesity or mainataining weight loss
US7417066B2 (en) 2005-06-08 2008-08-26 Schering Ag Inhibitors of soluble adenylate cyclase
DE102005027274A1 (de) * 2005-06-08 2006-12-14 Schering Ag Inhibitoren der löslichen Adenylatzyklase
JP2009503050A (ja) * 2005-08-04 2009-01-29 ファイザー・リミテッド ピペリジノイル−ピロリジンおよびピペリジノイル−ピペリジン化合物
JP2009511635A (ja) * 2005-10-18 2009-03-19 エージェリオン ファーマシューティカルズ 哺乳動物における高脂血症に関連する障害を治療するための方法
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US20090111778A1 (en) * 2005-11-18 2009-04-30 Richard Apodaca 2-Keto-Oxazoles as Modulators of Fatty Acid Amide Hydrolase
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US9913917B2 (en) 2005-12-22 2018-03-13 Visen Medical, Inc. Biocompatible fluorescent metal oxide nanoparticles
US8383660B2 (en) 2006-03-10 2013-02-26 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
DK2674428T3 (en) * 2006-04-07 2016-04-18 Vertex Pharma Modulators of ATP binding cassette transporters
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
AU2007320906A1 (en) 2006-11-13 2008-05-22 Pfizer Products Inc. Diaryl, dipyridinyl and aryl-pyridinyl derivatives and uses thereof
ES2382009T3 (es) 2006-12-01 2012-06-04 Bristol-Myers Squibb Company Derivados de N-((3-bencil)-2,2-(bis-fenil-)-propan-1-amina como inhibidores de CETP para el tratamiento de aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares
WO2008079398A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Aegerion Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating obesity with a combination comprising a mtp inhibitor and a cholesterol absorption inhibitor
ES2670852T3 (es) 2007-02-09 2018-06-01 Visen Medical, Inc. Colorantes con policiclo y uso de los mismos
WO2008100423A1 (en) * 2007-02-09 2008-08-21 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Gut microsomal triglyceride transport protein inhibitors
EP2155643B1 (en) 2007-06-08 2016-08-10 MannKind Corporation Ire-1a inhibitors
WO2009014674A1 (en) * 2007-07-23 2009-01-29 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclylamides as gut microsomal triglyceride transport protein inhibitors
US20100286200A1 (en) * 2008-01-16 2010-11-11 Janssen Pharmaceutica Nv Combination of metformin and an mtp inhibitor
US20090197947A1 (en) * 2008-02-01 2009-08-06 The Research Foundation Of State University Of New York Medicaments and methods for lowering plasma lipid levels and screening drugs
JP5711151B2 (ja) * 2010-01-06 2015-04-30 武田薬品工業株式会社 インドール誘導体
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
RU2569678C2 (ru) 2010-04-22 2015-11-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ получения циклоалкилкарбоксамидо-индольных соединений
EP2665708A4 (en) * 2011-01-20 2014-07-09 Univ Colorado Regents MODULATORS OF THE TLR3 / DSRNA COMPLEX AND APPLICATIONS THEREOF
CN102108070B (zh) * 2011-01-26 2013-05-22 上海优贝德生物医药有限公司 5-氨基苯并呋喃-2-甲酸酯及其中间体的制备方法
EP2872122A1 (en) 2012-07-16 2015-05-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (r)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
EP2963013A4 (en) 2013-02-27 2016-09-14 Shionogi & Co INDOLE AND AZAINDOLE DERIVATIVES HAVING AMPK ACTIVATION ACTIVITY EACH
WO2015121877A2 (en) * 2014-02-17 2015-08-20 Hetero Research Foundation Polymorphs of lomitapide and its salts
CN103880797B (zh) * 2014-03-26 2015-12-02 沈阳大学 苯并呋喃类化合物及其医药用途
PL3424534T3 (pl) 2014-04-15 2021-11-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Kompozycje farmaceutyczne do leczenia chorób, w których pośredniczy mukowiscydozowy przezbłonowy regulator przewodnictwa
CN112279808B (zh) 2014-10-06 2024-03-08 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜转导调节因子调节剂
WO2017173274A1 (en) 2016-03-31 2017-10-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
PE20191147A1 (es) 2016-09-30 2019-09-02 Vertex Pharma Modulador de regulador de conductancia de transmembrana de fibrosis quistica, composiciones farmaceuticas, metodos de tratamiento y proceso para producir el modulador
SG10201913606VA (en) 2016-12-09 2020-02-27 Vertex Pharma Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
CA3066084A1 (en) 2017-06-08 2018-12-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
WO2019018395A1 (en) 2017-07-17 2019-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated METHODS OF TREATING CYSTIC FIBROSIS
ES2912657T3 (es) 2017-08-02 2022-05-26 Vertex Pharma Procesos para preparar compuestos de pirrolidina
US10654829B2 (en) 2017-10-19 2020-05-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms and compositions of CFTR modulators
MX2020005753A (es) 2017-12-08 2020-08-20 Vertex Pharma Procesos para producir moduladores de regulador de conductancia transmembranal de fibrosis quistica.
TWI810243B (zh) 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
WO2019200246A1 (en) 2018-04-13 2019-10-17 Alexander Russell Abela Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
CN112608271A (zh) * 2020-11-26 2021-04-06 安润医药科技（苏州）有限公司 酰胺衍生物及其在制备ep4受体拮抗剂中的应用

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4022900A (en) 1970-09-09 1977-05-10 Marion Laboratories, Inc. Compositions containing 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines used as hypotensive agents
US4397855A (en) 1981-06-26 1983-08-09 Warner-Lambert Company 4-(Substituted)-α, α-dimethyl-1-piperazine pentanoic acids and derivatives as anti-arteriosclerotic agents and method
US4647576A (en) * 1984-09-24 1987-03-03 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5416009A (en) 1991-01-23 1995-05-16 The United States Of America Nucleotide molecule encoding a specific Onchocerca volvulus antigen for the immunodiagnosis of onchocerciasis
CA2091102C (en) 1992-03-06 2009-05-26 John R. Ii Wetterau Microsomal triglyceride transfer protein
US5595872A (en) 1992-03-06 1997-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein
GB9225141D0 (en) 1992-12-01 1993-01-20 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
US5739135A (en) 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
FR2723739B1 (fr) * 1994-08-19 1997-02-14 Sanofi Sa Derives de glycinamide, procedes pour leur preparation et medicaments les contenant.
WO1996040640A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Pfizer Inc. BIPHENYL-2-CARBOXYLIC ACID-TETRAHYDRO-ISOQUINOLIN-6-YL AMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS INHIBITORS OF MICROSOMAL TRIGLYCERIDE TRANSFER PROTEIN AND/OR APOLIPOPROTEIN B (Apo B) SECRETION
MX9709914A (es) 1995-06-07 1998-03-31 Pfizer Derivados de acido bifenil-2-carboxilico-tetrahidro-isoquinolin-6-ilo, su preparacion y el uso de los mismos.
ES2191706T3 (es) 1995-06-07 2003-09-16 Pfizer Derivados de tetrahidro-isoquinolinil-6-il amida del acido bifenil-2-carboxilico, su preparacion y su uso como inhibidores de la proteina de transferencia de trigliceridos microsomal y/o secrecion de apolipoproteina b (apo b).
JP2000505360A (ja) 1996-02-02 2000-05-09 ブリギッテ メリット 塑性的な材料から成るストランドを加工するための装置
US5827875A (en) 1996-05-10 1998-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
EP0944602A1 (en) 1996-11-27 1999-09-29 Pfizer Inc. Apo b-secretion/mtp inhibitory amides
WO1998027979A1 (en) 1996-12-20 1998-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US6066653A (en) 1997-01-17 2000-05-23 Bristol-Myers Squibb Co. Method of treating acid lipase deficiency diseases with an MTP inhibitor and cholesterol lowering drugs
US5968950A (en) 1997-06-23 1999-10-19 Pfizer Inc Apo B-secretion/MTP inhibitor hydrochloride salt
TW460478B (en) * 1997-08-15 2001-10-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Phenethylamine derivatives
JP2959765B2 (ja) 1997-12-12 1999-10-06 日本たばこ産業株式会社 ３−ピペリジル−４−オキソキナゾリン誘導体及びそれを含有してなる医薬組成物
DE69829879T2 (de) 1997-12-24 2006-03-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Indolderivate als faktor xa inhibitoren
EP1080724A4 (en) 1998-05-22 2004-06-23 Nippon Shinyaku Co Ltd COMPOSITIONS FOR REDUCING MTP ACTIVITY
CA2319495A1 (en) 1998-06-08 1999-12-16 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein
CO5090829A1 (es) * 1998-07-21 2001-10-30 Novartis Ag Compuestos organicos de la formula i, utiles como inhibido res de la proteina de transferencia de triglicerido microso mal y de la secrecion de la apolipoproteina b.
US6197798B1 (en) 1998-07-21 2001-03-06 Novartis Ag Amino-benzocycloalkane derivatives
CA2375920A1 (en) * 1999-06-14 2000-12-21 Eli Lilly And Company Compounds
DE19933926A1 (de) 1999-07-20 2001-01-25 Boehringer Ingelheim Pharma Biphenylderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19945594A1 (de) * 1999-09-23 2001-03-29 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte Piperazinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CA2325358C (en) * 1999-11-10 2005-08-02 Pfizer Products Inc. 7-¬(4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonyl)amino|-quinoline-3-carboxylic acid amides, and methods of inhibiting the secretion of apolipoprotein b
DE19963234A1 (de) 1999-12-27 2002-01-24 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte Piperazinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19963235A1 (de) * 1999-12-27 2001-07-05 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte Piperazinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
ES2240420T3 (es) 2000-01-18 2005-10-16 Novartis Ag Carboxamidas utiles como inhibidores de la proteina de transferencia de trigliceridos microsomicos y de la secrecion de apolipoproteina b.
WO2001077077A1 (en) 2000-04-10 2001-10-18 Novartis Ag Substituted (hetero)aryl carboxamide derivatives as microsomal triglyceride transfer protein (mtp) and apolipoprotein b (apo b) secretion
GB0013378D0 (en) 2000-06-01 2000-07-26 Glaxo Group Ltd Use of therapeutic benzamide derivatives
GB0013383D0 (en) 2000-06-01 2000-07-26 Glaxo Group Ltd Therapeutic benzamide derivatives
GB0013346D0 (en) 2000-06-01 2000-07-26 Glaxo Group Ltd Therapeutic benzamide derivatives
US20020032238A1 (en) 2000-07-08 2002-03-14 Henning Priepke Biphenylcarboxylic acid amides, the preparation thereof and the use thereof as medicaments
DE10033337A1 (de) 2000-07-08 2002-01-17 Boehringer Ingelheim Pharma Biphenylcarbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
FR2816940A1 (fr) 2000-11-23 2002-05-24 Lipha Derives de 4-(biphenylcarbonylamino)-piperidine, compositions les contenant et leur utilisation
GB0109287D0 (en) 2001-04-12 2001-05-30 Glaxo Group Ltd Therapeutic benzamide derivatives
TNSN03146A1 (fr) * 2001-06-28 2005-12-23 Pfizer Prod Inc Indoles, benzofurannes et benzothiophenes a substituant triamide, utiles comme inhibiteurs de secretion de la proteine de transfert des triglycerides microsomaux et/ou de l'apolipo-proteine b (apo b).
CN1630629B (zh) 2002-02-28 2010-05-05 日本烟草产业株式会社 酯化合物及其医药用途

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0400348A3 (en) 2011-07-28
RS50712B (sr) 2010-06-30
DK1404653T3 (da) 2008-10-06
JP2004537541A (ja) 2004-12-16
HK1064369A1 (en) 2005-01-28
ES2307799T3 (es) 2008-12-01
KR100575944B1 (ko) 2006-05-02
CR7151A (es) 2004-02-23
US20050288335A1 (en) 2005-12-29
PA8549301A1 (es) 2003-02-14
AP2002002567A0 (en) 2002-06-30
DE60228447D1 (de) 2008-10-02
HRP20031051A2 (en) 2005-08-31
ZA200307818B (en) 2004-10-07
GT200200136A (es) 2003-05-15
WO2003002533A1 (en) 2003-01-09
HRP20031051B1 (en) 2012-01-31
MA27045A1 (fr) 2004-12-20
BG108487A (bg) 2005-04-30
US7482368B2 (en) 2009-01-27
PL367680A1 (en) 2005-03-07
IL158516A0 (en) 2004-05-12
EE200400040A (et) 2004-06-15
GEP20063720B (en) 2006-01-10
AP1649A (en) 2006-08-07
CN1880304A (zh) 2006-12-20
KR100575919B1 (ko) 2006-05-02
NO20035607D0 (no) 2003-12-16
EP1404653B1 (en) 2008-08-20
CN1880304B (zh) 2010-11-24
ECSP034925A (es) 2004-02-26
CZ20033558A3 (cs) 2004-04-14
HU229551B1 (hu) 2014-01-28
EE05452B1 (et) 2011-08-15
CY1108407T1 (el) 2014-02-12
US6949572B2 (en) 2005-09-27
PT1404653E (pt) 2008-09-23
HK1096665A1 (en) 2007-06-08
MXPA03011707A (es) 2004-03-19
ATE405548T1 (de) 2008-09-15
GEP20053720B (en) 2006-01-10
KR20040013006A (ko) 2004-02-11
US6979692B2 (en) 2005-12-27
EA007008B1 (ru) 2006-06-30
JP4139325B2 (ja) 2008-08-27
CA2451474A1 (en) 2003-01-09
TNSN03146A1 (fr) 2005-12-23
PE20030135A1 (es) 2003-03-03
UY27360A1 (es) 2003-01-31
MY129328A (en) 2007-03-30
US20060194772A1 (en) 2006-08-31
EA200301310A1 (ru) 2004-06-24
BR0210616A (pt) 2004-09-28
US7348355B2 (en) 2008-03-25
EP1404653A1 (en) 2004-04-07
CN1522246B (zh) 2010-04-21
SK16102003A3 (sk) 2004-08-03
US20030187053A1 (en) 2003-10-02
HUP0400348A2 (hu) 2004-12-28
UA75660C2 (en) 2006-05-15
AU2002307839B2 (en) 2006-03-16
SI1404653T1 (sl) 2008-12-31
SK287806B6 (sk) 2011-10-04
US20040087625A1 (en) 2004-05-06
KR20060006107A (ko) 2006-01-18
CN1522246A (zh) 2004-08-18
OA12626A (en) 2006-06-13
US6720351B2 (en) 2004-04-13
TW200628447A (en) 2006-08-16
IS6988A (is) 2003-10-09
RS100403A (en) 2007-02-05
AR036158A1 (es) 2004-08-18
US20050080108A1 (en) 2005-04-14
IS2603B (is) 2010-04-15
NO326700B1 (no) 2009-02-02
NZ528752A (en) 2006-06-30
CA2451474C (en) 2009-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI313264B (en) Triamide-substituted heterobicyclic compounds
TWI359148B (zh)
AU2002307839A1 (en) Triamide-substituted indoles, benzofuranes and benzothiophenes as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein (MTP) and/or apolipoprotein B (Apo B) secretion
JP3643107B2 (ja) （ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−ｎ−［１−［１−（２−テトラヒドロフリルカルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］ベンズアミド、その製造方法、それを含有する医薬組成物及び該化合物の中間体
WO2014017087A1 (ja) ピラゾロピリジン誘導体、またはその薬理学的に許容される塩
BR112012007828B1 (pt) compostos inibidores da xantina oxidase, processo para preparar os compostos, e, composição farmacêutica para a inibição da xantina oxidase
TW201043603A (en) Substituted phenylureas and phenylamides as vanilloid receptor ligands
JP2008501628A (ja) インドール誘導体およびがんの治療用途
WO2014017093A1 (ja) ベンゼン環縮合含窒素５員複素環式化合物、またはその薬理学的に許容される塩
AU2009232836A1 (en) Indolinone compound
TWI298999B (en) Acylated 6,7,8,9-tetrahydro-5h-benzocycloheptenyl amines and their use as pharmaceutical
JP2005170933A (ja) （ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−ｎ−［１−［１−（２−テトラヒドロフリルカルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］ベンズアミドからなる医薬

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees