KR100575944B1 - 미소체 트리글리세라이드 전달 단백질(ｍｔｐ) 및/또는아포지방단백질 ｂ(ａｐｏ ｂ)분비의 억제제로서의트리아미드-치환된 인돌, 벤조푸란 및 벤조티오펜 - Google Patents

미소체 트리글리세라이드 전달 단백질(ｍｔｐ) 및/또는아포지방단백질 ｂ(ａｐｏ ｂ)분비의 억제제로서의트리아미드-치환된 인돌, 벤조푸란 및 벤조티오펜 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 트리아미드 MTP/아포 B 억제제, 이를 포함하는 약학 조성물, 이의 용도 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 비만 및 지질 장애의 치료에 유용하다.
화학식 1
Figure 112005076424899-pat00001
상기 식에서,
R1 내지 R8, m 및 n은 명세서에서 정의한 바와 동일하다.

Description

미소체 트리글리세라이드 전달 단백질(ＭＴＰ) 및/또는 아포지방단백질 Ｂ(ＡＰＯ Ｂ)분비의 억제제로서의 트리아미드-치환된 인돌, 벤조푸란 및 벤조티오펜{TRIAMIDE-SUBSTITUTED INDOLES, BENZOFURANES AND BENZOTHIOPHENES AS INHIBITORS OF MICROSOMAL TRIGLYCERIDE TRANSFER PROTEIN(MTP) AND/OR APOLIPOPROTEIN B(APO B) SECRETION}
도 1은 실시예 44에서 기술되는 표제 화합물의 바람직한 A형 샘플의 X-선 분말 회절 경향을 나타낸 것이다. 샘플의 상세한 제조 조건은 실시예 44에 기술된다. 경향은 시에멘스(Siemens) D5000, Cu 애노드, 다양한 슬릿, 2 내지 55 범위, 크기: 0.02, 주변 온도에서 수득되었다.
도 2는 실시예 44에서 기술되는 표제 화합물의 바람직한 A형을 시차주사열량계로 열분석한 결과를 나타낸 것이다. 피크 144.068℃이었고, 피크 높이 3.8001mW, 피크 면적 108.368mJ, 델타 H 37.485j/g; 개시 133.524℃이었다. 분석은 질소 기체 유동하에서 수행되었다: 40℃에서 1분 동안 유지한 후, 40.00℃에서 200.00℃까지 분당 20℃의 속도로 가열하였다. 샘플 크기는 2.891mg이었다.
도 3은 실시예 44에서 기술되는 표제 화합물의 바람직한 B형 샘플의 X-선 분말 회절 경향을 나타낸 것이다. 샘플의 상세한 제조 조건은 실시예 44에서 기술된 다. 경향은 시에멘스 D5000, Cu 애노드, 다양한 슬릿, 2 내지 55 범위, 크기: 0.02, 주변 온도에서 수득되었다.
도 4는 실시예 44에서 기술되는 표제 화합물의 바람직한 G형 샘플의 X-선 회절 분말 경향을 나타낸 것이다. 샘플의 상세한 제조 조건은 실시예 44에서 기술된다. 경향은 시에멘스 D5000, Cu 애노드, 다양한 슬릿, 2 내지 55 범위, 크기: 0.02, 주변 온도에서 수득되었다.
도 5는 실시예 44에서 기술되는 표제 화합물의 바람직한 F형 샘플의 X-선 회절 분말 경향을 나타낸 것이다. 샘플의 상세한 제조 조건은 실시예 44에서 기술된다. 경향은 시에멘스 D5000, Cu 애노드, 다양한 슬릿, 2 내지 55 범위, 크기: 0.02, 주변 온도에서 수득되었다.
도 6은 실시예 44의 단계(d)의 방법 C에서 제조된, 중간체 화합물 1-메틸-5-[4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-카복스아미도]-1H-인돌-2-카복실산 칼륨 염 2.6 수화물의 샘플의 X-선 분말 회절 경향을 나타낸 것이다. 샘플의 상세한 제조 조건은 실시예 44에서 기술된다. 경향은 시에멘스 D5000, Cu 애노드, 다양한 슬릿, 2 내지 55 범위, 크기: 0.02, 주변 온도에서 수득되었다.
미소체 트리글리세라이드 전달 단백질은 트리글리세라이드, 콜레스테릴 에 스테르, 및 인지질의 전달을 촉매화하고, 동맥경화성 장애의 형성에 기여하는 생분자, 아포 B-함유 지방단백질의 조립에서 추정 매개체로서 관여되어 왔다. 특히, MTP의 세포 내(미소체 부분의 내강) 및 조직(간 및 장)에서의 분포는, 이들이 혈장 지방단백질 조립 부위이기 때문에, MTP가 혈장 지방단백질의 조립에 일정한 역할을 한다는 추측에 이르게 하였다. 막 사이에서의 트리글리세라이드 전달을 촉매화하는 MTP의 능력은 이러한 추측과 일치하고, MTP가 소포체막에서의 트리글리세라이드 합성 부위로부터 소포체 내강내의 신생 지방단백질 입자로의 트리글리세라이드 전달을 촉매화시킬 수 있다는 것을 시사한다.
따라서, MTP를 억제하고/하거나 그렇지 않으면 아포 B 분비를 억제하는 화합물은 동맥경화 및 다른 관련 질환의 치료에 유용하다. 이러한 화합물은 MTP 및/또는 아포 B 분비를 억제함으로써 혈청 콜레스테롤 및 트리글리세라이드 수준을 감소시킬 수 있어서 다른 질병 또는 질환의 치료에 또한 유용하다. 이러한 질환은 예를 들면, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세라이드혈증, 췌장염 및 비만; 및 췌장염, 비만 및 당뇨병과 결합된 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세라이드혈증 및 과지질혈증을 포함할 수 있다. 상세한 논의를 위해, 예를 들면, 웨터라우(Wetterau) 등의 문헌[Science, 258, 999-1001(1992), Biochem. Biophys. Acta., 875, 610-617(1986)], 유럽특허출원 공개공보 제 0 584 446 A2 호, 및 MTP의 억제제로서 유용한 특정 화합물을 개시하는 유럽특허출원 공개공보 제 0 643 057 A1 호를 참고한다. MTP 억제제의 다른 예들은, 예를 들어 미국특허 제 5,712,279 호, 제 5,741,804 호, 제 5,968,950 호, 제 6,066,653 호 및 제 6,121,283 호; 국제특허 공개공보 제 WO 96/40640 호, 제 WO 97/43257 호, 제 WO 98/27979 호, 제 WO 99/33800 호 및 제 WO 00/05201 호; 및 유럽특허 제 584446 호 및 제 643,057 호에서 찾을 수 있다.
본 발명은 트리아미드-치환된 헤테로비사이클릭 화합물에 관한 것이다. 이들 화합물은 미소체 트리글리세라이드 전달 단백질(microsomal triglyceride transfer protein: MTP) 및/또는 아포지방단백질 B(아포 B) 분비의 억제제이고, 비만 및 관련 질병의 치료에 유용하다. 또한, 이들 화합물은 아테롬성 동맥경화증 및 그의 임상 후유증의 예방 및 치료, 혈청 지질의 저하 및 관련 질병의 예방 및 치료에 유용하다. 또한, 본 발명은 이러한 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 비만, 아테롬성 동맥경화증, 및 관련 질병 및/또는 질환을 상기 화합물 단독으로 또는 지질 감소제를 비롯한 다른 약제와의 혼합물을 사용하여 치료하는 방법에 관한 것이다. 추가로 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조에 유용한, 관련 중간체 및 특정 방법에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112005076424899-pat00002
상기 식에서,
R1은 상기 화학식 1의 5 또는 6 위치에서 치환되고, 하기 화학식의 구조를 갖고:
Figure 112005076424899-pat00003
[상기 식에서,
R10은 페닐, 피리딜, 페닐-Z2- 또는 피리딜-Z2-(여기서, 페닐 또는 피리딜 잔기는 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R13으로 치환되거나 치환되지 않고; Z2는 -S(O)j-, -O-, -(CRaRb)w- 또는 -(O)k(CRaRb)w(O)k(CRaRb)q-이다)이고;
R11은 서로 독립적으로 할로, 시아노, 니트로, 아지도, 아미노, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알콕시, 메톡시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 모노-, 디- 또는 트리-할로(C2-C6)알킬, 퍼플루오로(C2-C4)알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸(C1-C5)알킬, 모노-, 디-, 트리-할로(C2-C6)알콕시, 트리플루오로메틸(C1-C5)알콕시, (C1-C6)알 킬티오, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬(CRaRb)q-, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬아미노-, (C1-C6)디알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬-, -(CRaRb)qNRaR14, -C(O)NRaR14, -NR14C(O)R15, -NR14OR15, -CH=NOR15, -NR14C(O)OR15, -NR14S(O)jR15, -C(O)R15, -C(S)R15, -C(O)OR15, -OC(O)R15, -SO2NRaR14, -S(O)jR15 또는 -(CRaRb)qS(O)jR15이고;
L은 -C(O)N(R9)-, 즉
Figure 112005076424899-pat00004
(여기서, R9는 서로 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, -C(O)R15, -C(S)R15, -(CRaRb)tO(C1-C6 알킬), -(CRaRb)tS(C1-C6 알킬), -(CRaRb)rC(O)R15, -(CRaRb)rR15 또는 -SO2R15이다)의 구조를 나타내고;
X는 N 또는 C(Rc)이고;
p는 0 내지 3의 정수이고;
이 때, 상기 R13은 상기 R11에 대해 정의한 바와 동일하고;
상기 R14는 서로 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, -C(O)R15, -C(S)R15, -(CRaRb)tO(C1-C6 알킬), -(CRaRb)tS(C1-C6 알킬), -(CRaRb)rC(O)R15, -(CRaRb)tR15 또는 -SO2R15이고;
상기 R15는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸(C1-C5)알킬(여기서, 알킬 잔기는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아미노, 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이고;
상기 Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
상기 Rc는 H 또는 상기 R11에 대해 정의한 바와 동일하고;
상기 j는 서로 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
상기 k는 서로 독립적으로 0 또는 1이고;
상기 q는 서로 독립적으로 0 내지 6의 정수이고;
상기 r은 서로 독립적으로 2 내지 5의 정수이고;
상기 t는 서로 독립적으로 1 내지 6의 정수이고;
상기 w는 독립적으로 1 내지 6의 정수이다]
R2 및 R8은 각각 상기 R11에 대해 정의한 바와 동일하고;
R3은 H, 할로, (C1-C6)알킬, 또는 모노-, 디- 또는 트리-할로(C1-C6)알킬이고;
R4는 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, -C(O)R15, -C(S)R15, -(CRaRb)tO(C1-C6 알킬), -(CRaRb)tS(C1-C6 알킬), -(CRaRb)rC(O)R15, -(CRaRb)rR15, -SO2R15 또는 -(CRaRb)q-페닐(여기서, 페닐 잔기는 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R16(여기서, R16은 상기 R11에 대해 정의한 바와 동일하다)으로 치환되거나 치환되지 않는다)이고;
R5 및 R6은 각각 상기 R9에 대해 정의한 바와 동일하고;
R7은 페닐, 피리딜, 페닐-Z1- 또는 피리딜-Z1-(여기서, 페닐 또는 피리딜 잔기는 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R12(여기서, R12은 상기 R11에 대해 정의한 바와 동일하다)로 치환되거나 치환되지 않고; Z1은 -SO2- 또는 -(CRaRb)v-(여기서, v는 독립적으로 1 내지 6의 정수이다)이고;
m은 0 내지 5의 정수이고;
n은 0 내지 3의 정수이고;
이 때, 할로겐, SO 또는 SO2로 치환되지 않거나, 또는 N, O 또는 S 원자에 연결되지 않은 CH3(메틸), CH2(메틸렌) 또는 CH(메틴) 기를 포함하는 "알킬", "알케닐" 또는 "알키닐" 잔기는 메틸, 메틸렌 또는 메틴 기 상에 할로, -ORa, -SRa 및 -NRaRb로 이 루어진 군으로부터 선택된 치환기를 포함하거나 포함하지 않는다.
본 발명의 실시양태에서, L은 R1의 2 위치 및 화학식 1의 5 위치에 연결된다 (즉, 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 1a의 구조를 갖는다):
Figure 112005076424899-pat00005
본 발명의 또다른 실시양태에서는, L이 R1의 2 위치 및 화학식 1의 5 위치에 연결 R10은 3' 위치에 연결된다.
본 발명의 또다른 실시양태에서는, L이 R1의 3 위치 및 화학식 1의 5 위치에 연결된다. 본 발명의 또다른 실시양태에서는, L이 R1의 3 위치 및 화학식 1의 5 위치에 연결되고, X는 N이다. 본 발명의 또다른 실시양태에서는, L이 R1의 3 위치 및 화학식 1의 5 위치에 연결되고, X는 N이고, R10은 R1의 2 위치에 연결된다. 본 발명의 또다른 실시양태에서는, L이 R1의 3, 4, 5 또는 6 위치에 연결되고, 화학식 1의 화합물의 5 위치 또는 6 위치에 연결된다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, X는 C(Rc)이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, X는 C(Rc)이고, m은 0이고, n은 0이고, p는 0 또는 1이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, X는 C(Rc)이고, m은 0이고, n은 0이고, p는 0 또는 1이고, R10은 R1의 3 위치에 연결된 페닐-Z2-(여기서, R10의 페닐 잔기는 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R13으로 치환되거나 치환되지 않는다)이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, X는 C(Rc)이고, m은 0이고, n은 0이고, p는 0 또는 1이고, R10은 R1의 3 위치에 연결된 페닐(여기서, R10의 페닐 잔기는 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R13으로 치환되거나 치환되지 않는다)이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, R7은 페닐-Z1(여기서, 페닐 잔기는 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R12로 치환되거나 치환되지 않는다)이다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, Z1은 -(CRaRb)v-이고, 보다 바람직한 실시양태에서는, Z1이 메틸렌(즉, -CH2-)이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, R4, R5, R6 및 R9는 서로 독립적으로 H, (C1- C6)알킬, -(CRaRb)qO(C1-C6 알킬) 또는 -(CRaRb)rR15이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, R12는 서로 독립적으로 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, 메톡시, (C2-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 모노-, 디- 또는 트리-할로(C2-C6)알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸(C1-C5)알킬, 모노-, 디- 또는 트리-할로(C2-C6)알콕시, 트리플루오로메틸(C1-C5)알콕시, (C1-C6)알킬티오 및 하이드록시(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, R13는 서로 독립적으로 할로, 하이드록시, 아미노, 시아노, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 메톡시, (C2-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 모노-, 디- 또는 트리-할로(C2-C6)알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸(C1-C5)알킬, 모노-, 디- 또는 트리-할로(C2-C6)알콕시, 트리플루오로메틸(C1-C5)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 하이드록시(C1-C6)알킬, -C(O)OR15 및 -NR14C(O)R15(여기서, R14는 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R15는 H 또는 (C1-C6)알킬이다)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, R10은 R1의 3 위치에 연결된 페닐(여기서, R10의 페닐 잔기는 하나의 R13으로 치환되거나 치환되지 않는다)이다. 바람직한 실시양태에서, R10 및 R1은 모두 페닐이고, 따라서 R1 및 R10은 함께 1,1'-비페닐 기를 형성한다(여기서, 비페닐 기의 1'-6' 위치가 R10이고, R13은 비페닐의 4' 위치에서 치환된다)).
본 발명의 또다른 실시양태에서, R4는 H, (C1-C6)알킬 또는 -(CRaRb)qO(C1-C6 알킬)이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 화학식 1의 "a"로 표시된 탄소는 "(S)" 배열이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, R13은 트리플루오로메틸이다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시양태에서, R3은 H, 할로 또는 (C1-C6)알킬이다.
본 발명의 보다 바람직한 실시양태에서, R6은 메틸이다.
본 발명의 특히 바람직한 실시양태에서, 화학식 1의 화합물은 (S)-1-에틸-5-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐)-아미노]-1H-인돌-2-카복실산 {2-[벤질(메틸)아미노]-2-옥소-1-페닐에틸}아미드이다.
본 발명의 특히 바람직한 또다른 실시양태에서, 화학식 1의 화합물은 (S)-N-{2-[벤질(메틸)아미노]-2-옥소-1-페닐에틸}-1-메틸-5-[4'-(트리플루오로메틸)[1,1' -비페닐]-2-카복스아미도]-1H-인돌-2-카복스아미드이다.
본 발명의 보다 바람직한 또다른 실시양태에서, R3은 클로로이다.
본 발명의 특히 바람직한 또다른 실시양태에서, 화학식 1의 화합물은,
3-클로로-5-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐)-아미노]-1H-인돌-2-카복실산 {2-[벤질(메틸)아미노]-2-옥소-1-페닐에틸}아미드;
3-클로로-1-메틸-5-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐)-아미노]-1H-인돌-2-카복실산 {2-[벤질(메틸)아미노]-2-옥소-1-페닐에틸}아미드;
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산 [2-({[(벤질-메틸-카바모일)-페닐-메틸]-메틸-아미노}-메틸)-3-클로로-1-메틸-1H-인돌-5-일]-아미드(다르게는, 3-클로로-1-메틸-5-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐)-아미노]-1H-인돌-2-카복실산 {N-[2-(벤질(메틸)아미노)-2-옥소-1-페닐에틸]메틸}아미드로 지칭됨);
3-클로로-1-메틸-5-[메틸-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐)-아미노]-1H-인돌-2-카복실산 {2-[벤질(메틸)아미노]-2-옥소-1-페닐에틸}아미드; 및
3-클로로-1-에틸-5-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐)-아미노]-1H-인돌-2-카복실산 {2-[벤질(메틸)아미노]-2-옥소-1-페닐에틸}아미드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, X는 C(Rc)이고, m은 0이고, n은 0이고, p는 0 또는 1이고, R10은 3'-위치에 연결된 페닐-Z2(여기서, R10의 페닐 잔기는 독립적으 로 선택된 1 내지 5개의 R13으로 치환되거나 치환되지 않고, Z2는 O 또는 S이다)이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, R7은 페닐-Z1(여기서, 페닐 잔기는 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R12로 치환되거나 치환되지 않고, Z1은 O 또는 S이다)이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, R7은 피리딜-Z1(여기서, 피리딜 잔기는 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R12로 치환되거나 치환되지 않는다)이다. 바람직한 실시양태에서, Z1은 -(CH2)-이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, X는 N이고, R10은 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R13으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, X는 N이고, R10은 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R13으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고, R7은 페닐-Z1(여기서, 페닐 잔기는 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R12로 치환되거나 치환되지 않는다)이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1b의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112005076424899-pat00006
상기 식에서,
R1은 화학식 1b의 5 또는 6 위치에서 치환되고, 하기 화학식의 구조를 나타내거나;
Figure 112005076424899-pat00007
[상기 식에서,
R10은 페닐, 피리딜, 페닐-Z2- 또는 피리딜-Z2-(여기서, 페닐 또는 피리딜 잔기는 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R13으로 치환되거나 치환되지 않고, Z2는 -S(O)j-, -O-, -(CRaRb)w- 또는 -(O)k(CRaRb)w(O)k(CRaRb)q-이다)이거나; 또는 R10은 OR17(여기서, R17은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 모노-, 디- 또는 트리-할로(C2-C6)알킬, 퍼플루오로(C2-C4)알킬, 트리플루오로메틸(C1-C5)알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬(CRaRb)q-, (C2-C6)알케닐 또는 (C2-C6)알키닐이다)이고;
R11은 서로 독립적으로 할로, 시아노, 니트로, 아지도, 아미노, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알콕시, 메톡시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 모노-, 디- 또는 트리-할로(C2-C6)알킬, 퍼플루오로(C2-C4)알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸(C1-C5)알킬, 모노-, 디-, 트리-할로(C2-C6)알콕시, 트리플루오로메틸(C1-C5)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬(CRaRb)q-, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬아미노-, (C1-C6)디알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬-, -(CRaRb)qNRaR14, -C(O)NRaR14, -NR14C(O)R15, -NR14OR15, -CH=NOR15, -NR14C(O)OR15, -NR14S(O)jR15, -C(O)R15, -C(S)R15, -C(O)OR15, -OC(O)R15, -SO2NRaR14, -S(O)jR15 또는 -(CRaRb)qS(O)jR15이고;
L은 -C(O)N(R9)-(여기서, R9는 서로 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, -C(O)R15, -C(S)R15, -(CRaRb)tO(C1-C6 알킬), -(CRaRb)tS(C1-C6 알킬), -(CRaRb)rC(O)R15, -(CRaRb)rR15 또는 -SO2R15이다)이고;
X2는 N 또는 C(Rc)이고;
p는 0 내지 3의 정수이고;
이 때, 상기 R13은 상기 R11에 대해 정의한 바와 동일하고;
상기 R14는 서로 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, -C(O)R15, -C(S)R15, -(CRaRb)tO(C1-C6 알킬), -(CRaRb)tS(C1-C6 알킬), -(CRaRb)rC(O)R15, -(CRaRb)tR15 또는 -SO2R15이고;
상기 R15는 서로 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸(C1-C5)알킬(여기서, 알킬 잔기는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아미노, 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이고;
상기 Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
상기 Rc는 H 또는 상기 R11에 대해 정의한 바와 동일하고;
상기 j는 서로 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
상기 k는 서로 독립적으로 0 또는 1이고;
상기 q는 서로 독립적으로 0 내지 6의 정수이고;
상기 r은 서로 독립적으로 2 내지 5의 정수이고;
상기 t는 서로 독립적으로 1 내지 6의 정수이고;
상기 w는 독립적으로 1 내지 6의 정수이다]
R7이 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R12(여기서, R12는 상기 R11에 대해 정의한 바와 동일하다)로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 피리딜, 페닐-Z1- 또는 피리딜-Z1인 경우, R1은 (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C5-C10)비사이클로알킬, -(CRaRb)tO(C1-C6 알킬), -(CRaRb)tS(C1-C6 알킬), -(CRaRb)rC(O)R15, -(CRaRb)rR15, -SO2R15, (C4-C10)헤테로사이클릴, (C5-C10)헤테로아릴, 아릴 또는 -(CRaRb)q-아릴(여기서, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 아릴 잔기는 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R16(여기서, R16은 상기 R11에 대해 정의한 바와 동일하다)으로 치환되거나 치환되지 않는다)이고;
R2 및 R8은 각각 상기 R11에 대해 정의한 바와 동일하고;
R3은 H, 할로, (C1-C6)알킬, 또는 모노-, 디- 또는 트리-할로(C1-C6)알킬이고;
R5는 서로 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, -C(O)R15, -C(S)R15, -(CRaRb)tO(C1-C6 알킬), -(CRaRb)tS(C1-C6 알킬), -(CRaRb)rC(O)R15, -(CRaRb)rR15 또는 -SO2R15이고;
R6은 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, -C(O)R15, -C(S)R15, -(CRaRb)qO(C1-C6 알킬), -(CRaRb)qS(C1-C6 알킬), -(CRaRb)rC(O)R15, -(CRaRb)rR15 또는 -SO2R15이고;
R7은 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, -(CRaRb)qO(C1-C6 알킬), -(CRaRb)qS(C1-C6 알킬), (C3-C8)사이클로알킬, -C(O)R15, -C(S)R15, -(CRaRb)rC(O)R15, -(CRaRb)rC(S)R15, -(CRaRb)rR15 또는 -SO2R15이거나; 또는 R7은 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R12로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 피리딜, 페닐-Z1- 또는 피리딜-Z1이거나; 또는 R6 및 R7이 이들이 부착된 질소 원자와 함께 (C4-C10)헤테로사이클릴(여기서, 헤테로사이클릴 잔기는 모노사이클릴이다)을 형성하고; 상기 R6 및 R7의 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로알킬 잔기는 독립적으로 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -OC(O)R15, -NR14C(O)R15, -C(O)NRaR14, -NRaR14, -NR14OR15, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키 닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고;
X1은 N(R4)(여기서, R4는 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, -C(O)R15, -C(S)R15, -(CRaRb)tO(C1-C6 알킬), -(CRaRb)tS(C1-C6 알킬), -(CRaRb)rC(O)R15, -(CRaRb)rR15, -SO2R15 또는 -(CRaRb)q-페닐(여기서, 페닐 잔기는 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R16으로 치환되거나 치환되지 않는다), S 또는 O이고;
m은 0 내지 5의 정수이고;
n은 0 내지 3의 정수이고;
이 때, 할로겐, SO 또는 SO2로 치환되지 않거나, 또는 N, O 또는 S 원자에 연결되지 않은 CH3(메틸), CH2(메틸렌) 또는 CH(메틴) 기를 포함하는 "알킬", "알케닐" 또는 "알키닐" 잔기는 메틸, 메틸렌 또는 메틴 기 상에 할로, -ORa, -SRa 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 포함하거나 포함하지 않는다.
본 발명의 실시양태에서, X2는 C(Rc)이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, X2는 C(Rc)이고 L은 R1의 2 위치 및 화학식 1b의 5 위치에 연결된다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, X2는 C(Rc)이고 L은 R1의 2 위치 및 화학식 1b의 5 위치에 연결되고, R10은 OR17이고, R7은 페닐-Z1(여기서, 페닐 잔기는 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R12로 치환되거나 치환되지 않는다)이다. 바람직한 실시양태에서, Z1은 -(CRaRb)t-이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, X2는 C(Rc)이고 L은 R1의 2 위치 및 화학식 1b의 5 위치에 연결되고, R10은 R1의 3 위치에 연결된 페닐(여기서, 페닐 잔기는 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R13로 치환되거나 치환되지 않는다)이다. 바람직한 실시양태에서, 화학식 1b의 R6은 H 또는 (C1-C4)알킬이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 화학식 1b의 "a"로 표시된 탄소는 "(S)" 배열이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 1b의 R13은 H 또는 트리플루오로메틸이다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시양태에서, 화학식 1b의 R7은 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 또는 (C2-C6)알키닐이다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시양태에서, 화학식 1b의 R3은 H, 할로 또는 (C1-C6)알킬이다.
본 발명의 특히 바람직한 실시양태에서, 화합물은,
3-클로로-1-메틸-5-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐)-아미노]-1H-인돌-2-카복실산 [2-옥소-1-페닐-2-(프로프-2-이닐아미노)에틸]아미드;
3-클로로-1-메틸-5-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐-아미노]-1H-인돌-2-카복실산 [2-(이소프로필아미노-2-옥소-1-페닐에틸]아미드;
3-클로로-1-메틸-5-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐)-아미노]-1H-인돌-2-카복실산 [2-옥소-1-페닐-2-(프로필아미노)에틸]아미드;
3-클로로-1-메틸-5-[메틸-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐)-아미노]-1H-인돌-2-카복실산 [2-(에틸아미노)-2-옥소-1-페닐에틸]아미드;
3-(클로로-1-메틸-5-[메틸-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐)-아미노]-1H-인돌-2-카복실산 [2-(이소프로필아미노-2-옥소-1-페닐에틸]아미드;
5-[(비페닐-2-카보닐)-아미노]-3-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산 [2-옥소-1-페닐-2-(프로필아미노)에틸]아미드; 및
5-[(비페닐-2-카보닐)-아미노]-3-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산 [2-(이소프로필아미노-2-옥소-1-페닐에틸]아미드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 실시양태에서, 화학식 1b의 R6 및 R7은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 (C4-C10)헤테로사이클릴을 형성하고, 이 헤테로사이클릴은 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부 터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다. 바람직한 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리노 및 티오모르폴리노로부터 선택된다. 특히 바람직한 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 피롤리디닐 또는 모르폴리노이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 2의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112005076424899-pat00008
상기 식에서,
R1은 화학식 1의 5 또는 6 위치에서 치환되고, 하기 화학식의 구조를 나타내고:
Figure 112005076424899-pat00009
[상기 식에서,
R10은 페닐, 피리딜, 페닐-Z2- 또는 피리딜-Z2-(여기서, 페닐 또는 피리딜 잔기는 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R13으로 치환되거나 치환되지 않고, Z2는 -S(O)j-, -O-, -(CRaRb)w- 또는 -(O)k(CRaRb)w(O)k(CRaRb)q-이다)이거나; 또는 R10은 OR17(여기서, R17은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 모노-, 디- 또는 트리-할로(C2-C6)알킬, 퍼플루오로(C2-C4)알킬, 트리플루오로메틸(C1-C5)알콕시, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬(CRaRb)q-, (C2-C6)알케닐 또는 (C2-C6)알키닐이다)이고;
R11은 서로 독립적으로 할로, 시아노, 니트로, 아지도, 아미노, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알콕시, 메톡시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 모노-, 디- 또는 트리-할로(C2-C6)알킬, 퍼플루오로(C2-C4)알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오르메틸(C1-C5) 알킬, 모노-, 디-, 또는 트리-할로(C2-C6)알콕시, 트리플루오로메틸(C1-C5)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬(CRaRb)q-, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬아미노-, (C1-C6)디알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬-, -(CRaRb)qNRaR14, -C(O)NRaR14, -NR14C(O)R15, -NR14OR15, -CH=NOR15, -NR14C(O)OR15, -NR14S(O)jR15, -C(O)R15, -C(S)R15, -C(O)OR15, -OC(O)R15, -SO2NRaR14, -S(O)jR15 또는 -(CRaRb)qS(O)jR15이고;
L은 -C(O)N(R9)-(여기서, R9는 서로 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알 킬, -C(O)R15, -C(S)R15, -(CRaRb)tO(C1-C6 알킬), -(CRaRb)tS(C1-C6 알킬), -(CRaRb)rC(O)R15, -(CRaRb)rR15 또는 -SO2R15이다)이고;
X는 N 또는 C(Rc)이고;
p는 0 내지 3의 정수이고;
이 때, 상기 R13은 상기 R11에 대해 정의한 바와 동일하고;
상기 R14는 서로 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, -C(O)R15, -C(S)R15, -(CRaRb)tO(C1-C6 알킬), -(CRaRb)tS(C1-C6 알킬), -(CRaRb)rC(O)R15, -(CRaRb)tR15 또는 -SO2R15이고;
상기 R15는 서로 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸(C1-C5)알킬(여기서, 알킬 잔기는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아미노, 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이고;
상기 Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
상기 Rc는 H 또는 R11이고;
상기 j는 서로 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
상기 k는 서로 독립적으로 0 또는 1이고;
상기 q는 서로 독립적으로 0 내지 6의 정수이고;
상기 r은 서로 독립적으로 2 내지 5의 정수이고;
상기 t는 서로 독립적으로 1 내지 6의 정수이고;
상기 w는 독립적으로 1 내지 6의 정수이다]
R2 및 R8은 각각 상기 R11에 대해 정의한 바와 동일하고;
R5는 상기 R9에 대해 정의한 바와 동일하고;
R6은 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, -C(O)R15, -C(S)R15, -(CRaRb)qO(C1-C6 알킬), -(CRaRb)qS(C1-C6 알킬), -(CRaRb)rC(O)R15, -(CRaRb)rR15 또는 -SO2R15이고;
R7은 (C1-C6)알킬, (C3-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, -(CRaRb)qO(C1-C6 알킬), -(CRaRb)qS(C1-C6 알킬), (C3-C8)사이클로알킬, -C(O)R15, -C(S)R15, -(CRaRb)rC(O)R15, -(CRaRb)rC(S)R15, -(CRaRb)rR15 또는 -SO2R15이거나; 또는 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R12(여기서, R12는 상기 R11에 대해 정의한 바와 동일하다)로 치환되거나 치환되 지 않은 페닐, 피리딜, 페닐-Z1- 또는 피리딜-Z1-이거나; 또는 R6 및 R7이 이들이 연결된 질소원자와 함께 (C4-C10)헤테로사이클릴(여기서, 헤테로사이클릴 잔기는 모노사이클릭이다)을 형성할 수 있고; 이 때 전술한 R6 및 R7 기의 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 잔기는 독립적으로 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -OC(O)R15, -NR14C(O)R15, -C(O)NRaR14, -NRaR14 및 -NR14OR15, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고;
m은 0 내지 5의 정수이고;
n은 0 내지 3의 정수이고;
R3는 H, 할로, (C1-C6) 알킬, 또는 모노-, 디-, 또는 트리-할로 (C1-C6) 알킬이고;
y는 0 내지 5의 정수이고;
이 때, 할로겐, SO 또는 SO2로 치환되지 않거나, 또는 N, O 또는 S 원자에 연결되지 않은 CH3(메틸), CH2(메틸렌) 또는 CH(메틴) 기를 포함하는 "알킬", "알케닐" 또는 "알키닐" 잔기는 메틸, 메틸렌 또는 메틴 기 상에 할로, -ORa, -SRa 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 포함하거나 포함하지 않는다.
본 발명의 실시양태에서, 화학식 2의 X는 화학식 1c(Rc)이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 화학식 2의 L은 R1의 2 위치 및 화학식 2의 5 위치에 연결된다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, y는 1 또는 2이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 화학식 2의 R10은 R1의 3 위치에 연결된 페닐(여기서, R10의 페닐 잔기는 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R13으로 치환되거나 치환되지 않는다)이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 화학식 2의 R7은 페닐-Z1(여기서, 페닐 잔기는 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R12로 치환되거나 치환되지 않는다)이다. 바람직한 실시양태에서, Z1은 -(CRaRb)t-이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 화학식 2의 R6은 H 또는 (C1-C4)알킬이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 화학식 2의 "a"로 표시된 탄소는 (S) 배열을 나타낸다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 2의 R13은 트리플루오로메틸이다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시양태에서, 화학식 2의 R3은 H, 할로 또는 (C1-C6)알킬이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1ab의 화합물과 하기 화학식 1c의 화합물 사이에 아미드 연결기를 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 1의 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
Figure 112005076424899-pat00010
Figure 112005076424899-pat00011
상기 식에서,
R2는 서로 독립적으로 할로, 시아노, 니트로, 아지도, 아미노, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알콕시, 메톡시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 모노-, 디- 또는 트리-할로(C2-C6)알킬, 퍼플루오로(C2-C4)알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸(C1-C5)알킬, 모노-, 디-, 또는 트리-할로(C2-C6)알콕시, 트리플루오로메틸(C1-C5)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬(CRaRb)q-, (C2-C6)알케 닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬아미노-, (C1-C6)디알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬-, -(CRaRb)qNRaR14, -C(O)NRaR14, -NR14C(O)R15, -NR14OR15, -CH=NOR15, -NR14C(O)OR15, -NR14S(O)jR15, -C(O)R15, -C(S)R15, -C(O)OR15, -OC(O)R15, -SO2NRaR14, -S(O)jR15 또는 -(CRaRb)qS(O)jR15이고;
R3은 H, 할로, (C1-C6)알킬, 또는 모노-, 디- 또는 트리-할로(C1-C6)알킬이고;
R4는 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, -C(O)R15, -C(S)R15, -(CRaRb)tO(C1-C6 알킬), -(CRaRb)tS(C1-C6 알킬), -(CRaRb)rC(O)R15, -(CRaRb)rR15, -SO2R15 또는 -(CRaRb)q-페닐(여기서, 페닐 잔기는 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R16(여기서, R16은 상기 R2에 대해 정의한 바와 동일하다)으로 치환되거나 치환되지 않는다)이고;
R5, R6 및 R9는 서로 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, -C(O)R15, -C(S)R15, -(CRaRb)tO(C1-C6 알킬), -(CRaRb)tS(C1-C6 알킬), -(CRaRb)rC(O)R15, -(CRaRb)rR15 또는 -SO2R15이고;
R7은 페닐, 피리딜, 페닐-Z1- 또는 피리딜-Z1-(여기서, 페닐 또는 피리딜 잔기는 독 립적으로 선택된 1 내지 5개의 R12(여기서, R12는 상기 R2에 대해 정의한 바와 동일하다)로 치환되거나 치환되지 않고, Z1은 -SO2- 또는 -(CRaRb)v-(여기서, v는 독립적으로 1 내지 6의 정수이다)이다)이고;
R8 및 R11은 각각 상기 R2에 대해 정의한 바와 동일하고;
R10은 페닐, 피리딜, 페닐-Z2- 또는 피리딜-Z2-(여기서, 페닐 또는 피리딜 잔기는 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R13(여기서, R13는 상기 R2에 대해 정의한 바와 동일하다)으로 치환되거나 치환되지 않고, Z2는 -S(O)j-, -O-, -(CRaRb)w- 또는 -(O)k(CRaRb)w(O)k(CRaRb)q-이다)이고;
Lc는 (i) 카복실산 또는 이의 염, (ii) 카복실산의 활성화된 형태 및 (iii) 알데히드로부터 선택되고;
X는 N 또는 C(Rc)이고;
m은 0 내지 5의 정수이고;
n은 0 내지 3의 정수이고;
p는 0 내지 3의 정수이고;
-C(O)N(R9)-의 아미도 질소 원자는 인돌의 5 또는 6 위치에 결합되고;
이 때, R14는 서로 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, -C(O)R15, -C(S)R15, -(CRaRb)tO(C1-C6 알킬), -(CRaRb)tS(C1-C6 알킬), -(CRaRb)rC(O)R15, -(CRaRb)tR15 또는 -SO2R15이고;
상기 R15는 서로 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸(C1-C5)알킬(여기서, 알킬 잔기는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아미노, 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이고;
상기 Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
상기 Rc는 H 또는 상기 R2에 대해 정의한 바와 동일하고;
상기 j는 서로 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
상기 k는 서로 독립적으로 0 또는 1이고;
상기 q는 서로 독립적으로 0 내지 6의 정수이고;
상기 r은 서로 독립적으로 2 내지 5의 정수이고;
상기 t는 서로 독립적으로 1 내지 6의 정수이고;
상기 w는 독립적으로 1 내지 6의 정수이고;
할로겐, SO 또는 SO2로 치환되지 않거나, 또는 N, O 또는 S 원자에 연결되지 않은 CH3(메틸), CH2(메틸렌) 또는 CH(메틴) 기를 포함하는 "알킬", "알케닐" 또는 "알키닐" 잔기는 메틸, 메틸렌 또는 메틴 기 상에 할로, -ORa, -SRa 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 포함하거나 포함하지 않는다.
실시양태에서, 카복실산을 임의적으로 당해 분야에 익히 공지된 방법을 통해 동일반응계에서 활성화시킨다. 이 방법은 "방법 I"이라 지칭한다. 방법 Id,f 화학식 1의 화합물의 각각의 실시양태, 바람직한 실시양태, 보다 바람직한 실시양태 및 특히 바람직한 실시양태(편의를 위해 상세한 내용의 반복은 생략한다)의 제조방법에 적용한다. 아미드 연결기의 형성방법은 당해 분야에 익히 공지되어 있으며, 일부 예가 본원에 기술된다.
실시양태에서, 상기 화학식 1c의 아민은 임의적으로 후속 공정과 상용가능한 임의의 산과의 염의 형태로 사용될 수 있으며, 추가적으로 또는 임의적으로는 유사한 혼화성 용매 또는 용매 혼합물 중의 용액의 형태로서 사용될 수 있다.
실시양태에서, 상기 화학식 1ab의 카복실산(또는 이의 염) 및 상기 화학식 1c의 아민(또는 이의 염)은 임의적으로 용매화물 및 수화물을 포함하는 형태로서 사용된다.
방법 I의 실시양태에서는, 적당한 비수성 용매에서 화학식 1ab의 화합물, 화학식 1c의 화합물 및 PyBroP(약 1당량)을 혼합한 후, 디이소프로필에틸아민(2 내지 3당량)을 첨가하여 상기 화학식 1ab의 화합물과 화학식 1c의 화합물 사이의 아미드 연결기를 형성한다. 바람직한 실시양태에서, 적당한 용매는 메틸렌 클로라이드 또는 DMF이다. 방법 I의 보다 바람직한 실시양태에서, 용매는 메틸렌 클로라이드이다. 또다른 바람직한 실시양태에서, 방법 I은 생성된 혼합물을 약 30분 내지 약 24시간의 주기 동안 실온에서 교반 또는 혼합하는 단계를 추가로 포함한다. 방법 I의 또다른 바람직한 실시양태는, 용매를 제거하고 TLC, 및 에틸 아세테이트/헥산을 용출액으로서 사용한 플래쉬 크로마토그래피를 통해 생성물을 정제하는 단계를 추가로 포함한다.
방법 I의 또다른 실시양태에서는, (a) 화학식 1ab의 알데하이드를 적당한 용매(바람직하게는, 메틸렌 클로라이드)에서 산(바람직하게는, 아세트산)의 존재하에 화학식 1c의 화합물과 반응시킨 후, (b) NaB(OAc)3H 및 클로로포름을 첨가하는 단계를 포함하는 방법(본원에서는 "알데히드 방법"이라 지칭된다)을 통해 화학식 1ab의 화합물(여기서, Lc는 알데히드, 바람직하게는 C(O)H이다) 및 화학식 1c의 화합물 사이의 아미드 연결기를 형성한다. 이러한 알데히드 방법의 바람직한 실시양태에서, 유기층으로부터, 바람직하게는 메탄올/클로로포름을 사용한 플래쉬 크로마토그래피를 통해 화학식 1의 화합물을 정제한다. 알데히드 방법의 추가의 실시양태에서, (i) 화학식 1ab의 화합물(여기서, Lc는 카복실산, 바람직하게는 -COOH이다)을 적당한 용매에서 N,O-디메틸 하이드록실아민 하이드로클로라이드 염 및 PyBroP와 혼합한 후, (ii) 디이소프로필에틸아민을 첨가하고, (iii) 생성된 N,O-디메틸 하이드록시아미드를 적당한 용매에서 DIBAL로 처리하여 상응하는 알데히드를 수득함으로써 화학식 1ab의 알데히드를 형성한다. 알데히드 방법의 바람직한 실시양태에서, 단계(i)의 적당한 용매는 메틸렌 클로라이드이다. 알데히드 방법의 또다른 바람직한 실시양태에서, 단계(iii)의 적당한 용매는 THF이다.
방법 I의 바람직한 실시양태(본원에서 카보디이미드의 용도를 위한 "방법 IC"로서 지칭된다)에서는, (a) 화학식 1ab의 화합물을 적당한 비수성 용매에서 카보디이미드 및 촉매, 예를 들어 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물("HOBt")를 혼합하고, (b) 단계(a)의 혼합물에 트리에틸아민 및 화학식 1c의 화합물을 첨가함으로써 화학식 1ab의 화합물과 화학식 1c의 화합물(여기서, Lc는 카복실산이다) 사이에 아미드 연결기를 형성한다. 방법 IC의 보다 바람직한 실시양태에서, 카보디이미드는 EDC, 즉 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드이고, 보다 바람직하게는 상기 용매는 메틸렌 클로라이드이다. 또다른 실시양태에서, 방법 IC는 트리에틸아민을 2회 이상 첨가한다. 또다른 실시양태에서는, 방법 IC는 트리에틸아민을 2회 이상 첨가하고, 임의적으로 카보디이미드를 추가로 첨가한다. 방법 IC의 또다른 실시양태에서는, 단계(a)에서 화학식 1ab의 산의 염을 사용한다. 바람직하게는, 염은 나트륨 염(즉, Lc는 -C(O)O-Na+이다), 보다 바람직하게는 칼륨 염(즉, Lc는 -C(O)O-K+이다), 특히 바람직하게는 2.5몰 수화물로서 결정화되는 칼륨 염(즉, Lc는 -C(O)O-K+이다)이다. 추가의 실시양태에서, 화학식 1ab의 산 염을 단계(a)의 다른 성분과 혼합하기 전에 먼저 수성 산으로 처리한다; 이 실 시양태에서, 수성 산으로 처리하여 유리 산을 고체로서 침전시키고, 이를 단계(a)에 사용하기 위해 수거한다. 산 처리 단계의 바람직한 실시양태에서, 화학식 1ab의 산 염을 가열하에 수성 산으로 처리하여 pH를 약 3 내지 약 4로 조정한다. 보다 바람직한 실시양태에서, 산 염을 단계(a) 이전에 불활성 광물성 산, 가장 바람직하게는 농축 염산 수용액, 또는 다르게는 불활성 유기산(바람직하게는, 무수 형태, 가장 바람직하게는 메탄설폰산)으로 처리한다. 추가의 실시양태에서는, (a) 나트륨 하이드로젠 카보네이트 포화 수용액으로 세척하고, (b) 수성 산, 바람직하게는 염산으로 세척하고, (c) 물로 세척함으로써 화학식 1의 화합물을 정제하여 비수성 용매중의 화학식 1의 정제된 화합물을 제공한다. 추가의 실시양태에서는, 비수성 용매를 증류를 통해 아밀 아세테이트, 아밀 알콜, 메탄올 또는 아세토니트릴과 디이소프로필 에테르의 혼합물, 또는 바람직하게는 프로판-2-올과 t-부틸 메틸 에테르의 혼합물로 대체하고, 화학식 1의 화합물의 고체 형태, 예를 들어 다형체를 침전시키기 위해 상기 용액을 냉각시킨다. 바람직하게는, 프로판-2-올 및 t-부틸 메틸 에테르의 혼합물 중의 화학식 1의 화합물의 용액을 목적하는 고체 형태로 씨딩하여 목적하는 고체 형태의 침전을 촉진시킨다.
전술한 방법의 또다른 실시양태에서는, (a) 상기 산과 1,1'-카보닐디이미다졸과 반응시켜 이의 아실 이미다졸리드(예를 들어, Lc= -C(O)(1-C3H3N2))를 수득하고, (b) 화학식 1ab의 이미다졸리드를 바람직하게는 적당한 염기의 존재하에서 화학식 1c의 화합물과 반응시킴으로써 화학식 1ab의 화합물과 화학식 1c의 화합물 사 이의 아미드 연결기를 형성한다. 이 실시양태에서는, (S)-페닐글리신 유도체의 키랄 중심 "a"의 일부 라세미화가 관찰되므로 입체화학구조의 보존이 바람직하여 이미다졸리드 반응의 사용은 전술한 다른 실시양태에서보다 덜 바람직하다. 본 발명의 바람직한 방법은 페닐글리신 기의 입체화학 구조를 보존한다.
방법 I 및 방법 IC의 각각의 실시양태중 바람직한 실시양태에서, R5는 수소이고, R6은 수소이고, R7은 벤질이고, m, n 및 p는 모두 0이고, 화학식 1c의 "a"로 표시된 탄소는 (S) 배열을 나타낸다. 방법 I의 또다른 바람직한 실시양태에서, 화학식 1ab의 화합물과 화학식 1c의 화합물 사이의 아미드 연결기를 하기 실시예 44의 단계(g)에서와 같이 형성한다.
방법 IC의 바람직한 실시양태에서, R4는 메틸이고, R5는 수소이고, R6은 메틸이고, R7은 벤질이고, m은 0이고, 화학식 1c의 "a"로 표시된 탄소는 (S) 배열을 나타내고, 화학식 1ab의 화합물과 화학식 1c의 화합물 사이의 연결기는 실시예 44의 단계(f)에서 형성된다.
본 발명의 방법의 아미드 연결기 형성방법에 대한 추가의 실시양태를 하기 실시예에서 기술하고, 하기 예시된 각각의 실시양태는 본 발명의 방법의 범주내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
상기 방법의 추가의 실시양태에서는, 하기 화학식 2a의 화합물과 하기 화학식 2b의 화합물 사이에 아미드 연결기를 형성하는 단계를 포함하는 방법을 통해 화 학식 1ab의 화합물을 제조한다:
Figure 112005076424899-pat00012
Figure 112005076424899-pat00013
상기 식에서,
Lc는 카복실산이고;
Le는 카복실산 (C1-C6)알킬 에스테르이고;
R2 내지 R11은 전술한 바와 동일하다.
실시양태에서는, (a) 화학식 2a의 화합물을 유기 용매(예를 들어, DMF)에서 적당한 염기(예를 들어, DIEA), 카보디이미드(예를 들어, EDC.HCl) 및 촉매(예를 들어, HOBt)를 사용하여 화학식 2b의 화합물과 혼합한 후, (b) 휘발성 성분을 증류시키고, (c) 유기 용매 및 희석된 수성 산을 층분리시키고, (d) 증류를 통해 상기 용매를 비용매, 예를 들어 t-부틸 메틸 에테르, 디이소프로필 에테르 또는 프로판-1-올로 대체하고, (e) 이를 여과하여 화학식 1ab-e의 생성물을 단리하는 단계를 포 함하는 방법을 통해 화학식 2a의 화합물과 화학식 2b의 화합물 사이의 아미드 연결기를 형성한다.
또다른 실시양태에서는, (a) 화학식 2a의 화합물을 혼화성 용매, 예를 들어 톨루엔, 아세토니트릴 또는 1,2-디클로로에탄에서 촉매의 존재하에 염소화제(예를 들어, 옥살릴 클로라이드 또는 바람직하게는 티오닐 클로라이드)와 혼합하여 화학식 2a의 산 클로라이드(즉, Lc= -C(O)Cl)를 제조하고, (b) 임의적으로 증류를 통해 과량의 시약을 제거하고, (c) 상기 산 클로라이드를 혼화성 용매(예를 들어, DCE, 톨루엔, EtOAc, 아세토니트릴 및 이들의 혼합물)에서 적당한 염기(예를 들어, DIEA)의 존재하에 화학식 1b의 화합물과 혼합한 후, (d) 화학식 1ab-e의 생성물을, 전술한 실시양태에서 기술한 바와 같이, 또는 바람직하게는 반응 혼합물로부터 조질 생성물을 여과시키고 적당한 비용매, 바람직하게는 수성 프로판-2-올의 혼합물 중의 조질 생성물을 여과시키기 전 재슬러리화시킨 후, 재여과하여 단리하는 단계를 포함하는 방법을 통해 화학식 2a의 화합물과 화학식 2b의 화합물 사이의 아미드 연결기를 형성한다.
전술한 실시양태의 바람직한 특징은 화학식 2a의 산 클로라이드(즉, Lc= -C(O)Cl)를 제조할 때 촉매를 사용하여 상응하는 대칭 카복실산 무수물의 형성을 방지한다는 점이다. 바람직한 촉매는 3급 아미드(예를 들어, DMF 및 DMAC) 또는 피리딘(예를 들어, 피리딘 또는 DMAP) 또는 이들의 혼합물이다. 보다 바람직한 촉매는 t-벤즈아미드(예를 들어, N,N-디메틸벤즈아미드)이다. 보다 바람직한 촉매는 N-알킬 락탐, 예를 들어 N-메틸피롤리디논이다. 철 염 및 테트라알킬우레아(예를 들어, 테트라메틸우레아)에 의한 촉매반응은 당해 분야에 공지되어 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1ab의 화합물에 관한 것이다:
화학식 1ab
Figure 112005076424899-pat00014
상기 식에서,
R3은 H, 할로 또는 (C1-C6)알킬이고;
R4 및 R9는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
m, n 및 p는 모두 0이고;
R10은 1 내지 5개의 R13 기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고;
Lc는 카복실산 또는 이의 염이다.
바람직한 실시양태에서, Lc는 COOH이다. 또다른 바람직한 실시양태에서, Lc는 카복실산의 염, 바람직하게는 카복실산의 나트륨 염(즉, -COO-Na+), 보다 바람직하게는 카복실산의 칼륨 염(즉, -COO-K+), 특히 바람직하게는 2.5몰 수화물로서 결정화하는 카복실산의 칼륨 염(즉, -COO-K+)이다. 화학식 1ab의 화합물의 바람직한 실시양태에서, R3은 H 또는 할로이고, R4는 메틸, 에틸 또는 프로필이고, m, n 및 p는 모두 0이고, R10은 1 또는 2개의 R13 기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다. 보다 바람직한 실시양태에서, R3은 H이고, R4는 메틸이다. 보다 바람직한 또다른 실시양태에서, R3은 H이고, R4는 메틸이고, R10은 1개의 트리플루오로메틸 기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다. 특히 바람직한 실시양태에서, R3은 H이고, R4는 메틸이고, R10은 하나의 트리플루오로메틸 기로 치환된 페닐이다. 특히 바람직한 실시양태에서, 트리플루오로메틸 기는 R10과 이에 연결된 페닐 사이에 형성된 비페닐 기의 4' 위치에 있다.
또한, 본 발명은 화학식 1ab-e의 화합물(여기서, R2 내지 R11은 상기 화학식 1ab의 화합물에 대해 정의한 바와 동일하고; Le는 카복실산 에스테르이다)에 관한 것이다. 실시양태에서, 에스테르는 알킬 에스테르, 바람직하게는 (C1-C6)알킬 에스테르 또는 치환된 알킬 변형물이다. 바람직한 실시양태에서, Le는 에틸 카복실산 에스테르, 즉 -C(O)OCH2CH3이다. 또다른 바람직한 실시양태에서, Le는 메틸 카복실 산 에스테르, 즉 -C(O)OCH3이다.
또한, 본 발명은, 화학식 HNR6R7의 아민을 하기 화학식 2c의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1c의 화합물 또는 이의 구조이성질체의 제조방법에 관한 것이다:
화학식 1c
Figure 112005076424899-pat00015
Figure 112005076424899-pat00016
상기 식에서,
Rp는 H 또는 보호기이다.
실시양태에서, 보호기는 t-부틸옥시카보닐("BOC")이다. 또다른 실시양태에서, 방법은 화학식 2c의 화합물을 적당한 용매에서 촉매(예를 들어, HOBt) 및 카보디이미드와 혼합하고 아민 HNR6R7을 첨가하는 단계를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 카보디이미드는 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드이다. 또다른 바람직한 실시양태에서, 카보디이미드는 EDC이다. 또다른 바람직한 실시양태에서, 적당한 용 매는 디클로로메탄이다. 바람직한 실시양태에서는, 화학식 2c의 화합물, 아민 HNR6R7, HOBt 및 카보디이미드의 혼합물을 추가의 공정을 수행하기 전에 약 30분 내지 24시간 동안 교반한다. 실시양태에서, 추가의 공정은 화학식 1c의 화합물을 제공하기 위한 수성 후처리를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 아민 HNR6R7은 N-메틸벤질아민(여기서, R6은 메틸이고, R7은 벤질이다)이다. 또다른 바람직한 실시양태에서, Rp는 BOC이고, 아민은 N-메틸벤질아민이고, 보다 바람직한 실시양태에서는, 화학식 1c의 생성된 화합물(t-부틸 (RS)-2-[벤질(메틸)아미노]-2-옥소-1-페닐에틸카바메이트)을 디클로로메탄에서 트리플루오로아세트산 및 트리에틸실란으로 처리한 후, 수성 후처리하여 (RS)-N-벤질-N-메틸-2-페닐글리신아미드를 수득한다. 특히 바람직한 실시양태에서, Rp는 BOC이고, 아민은 N-메틸벤질아민이고, 보다 바람직한 실시양태에서는 생성된 화학식 1c의 광학적으로 풍부한 화합물(t-부틸 (S)-2-[벤질(메틸)아미노]-2-옥소-1-페닐에틸카바메이트)를 프로판-2-올에서 농축 염산으로 처리한 후, 프로판-2-올 및 t-부틸 메틸 에테르의 혼합물로부터 (S)-N-벤질-N-메틸-2-페닐글리신아미드 하이드로클로라이드 모노수화물을 유리하게 침전시켜 광학 풍부성의 정도를 증가시켰다.
페닐글리신 아미드의 염은, 예를 들어 아미드(예를 들어, (RS)-N-벤질-N-메틸-2-페닐글리신아미드)를 적당한 용매(예를 들어, 에틸 아세테이트)에서 디(o-톨루오일)-L-타타르산으로 처리하여 디(o-톨루오일)-L-타트레이트 염(예를 들어, (RS)-N-벤질-N-메틸-2-페닐글리신아미드를 제공함으로써 제조하였다. 페닐글리신 아미드의 타트레이트 염을 분리하여 아미드를 수득할 수 있고, 이를 하이드로클로라이드 염의 형태로서 정제할 수 있다.
또다른 실시양태에서는, 화학식 1c의 라세미 화합물을, 거울상 이성질체중 하나를 당해 분야에 많은 예가 공지되어 있는 광학적으로 풍부한 키랄 산과의 염의 형태로서 적당한 용매(예를 들어, 메탄올 및 에탄올)로부터 선택적 침전시킴으로써 분할시킬 수 있다. 이러한 광학적으로 풍부한 키랄 산은 천연적으로 존재하거나 합성될 수 있다. 침전된 염은 수화물 또는 용매화물일 수 있다.
바람직한 실시양태에서는, (RS)-N-벤질-N-메틸-2-페닐글리신아미드를 20℃의 메탄올 중에서 디(o-톨루오일)-L-타타르산으로 처리한다. 침전된 염을 여과시키고 메탄올로 세척한 후, 건조시켜 92.7% d.e(키랄 HPLC)를 나타내는 (S)-N-벤질-N-메틸-2-페닐글리신아미드 디(o-톨루오일)-L-타트레이트를 수득한다. 이 물질을 고온 메탄올 중에 재슬러리화시키고 여과시키고 세척하고 건조시켜 99% d.e를 나타내는 (S)-N-벤질-N-메틸-2-페닐글리신아미드 디(o-톨루오일)-L-타트레이트를 수득한다(총 수율 37%).
전술한 실시양태에 기술한 바와 같이 형성된 부분입체적으로 풍부한 염을 분리시켜 광학적으로 풍부한 유리 아민(화학식 1c)(예를 들어, (S)-N-벤질-N-메틸-2-페닐글리신아미드)을 수득할 수 있으며, 유리하게는 이를 그대로 재결정하거나, 또는 적당한 용매의 존재하에 비키랄 산과의 염을 형성(예를 들어, 프로판-2-올 및 t-부틸 메틸 에테르의 혼합물로부터 (S)-N-벤질-N-메틸-2-페닐글리신아미드 하이드 로클로라이드의 침전)함으로써 정제할 수 있다.
또다른 실시양태에서는, 광학적으로 풍부한 키랄 산(예를 들어, 전술한 바와 같이 제조된 (RS)-N-벤질-N-메틸-2-페닐글리신아미드 디(o-톨루오일)-L-타트레이트)와의 염을 적당한 용매로부터 선택적 재결정화시켜 부분입체적으로 풍부한 염(예를 들어, (S)-N-벤질-N-메틸-2-페닐글리신아미드 디(o-톨루오일)-L-타트레이트)를 수득하여 화학식 1c의 라세미 화합물을 제조한다. 이들 염을 분리하여 광학적으로 풍부한 화학식 1c의 유리 아민을 생성하고, 이를 하이드로클로라이드 염(예를 들어, (S)-N-벤질-N-메틸-2-페닐글리신아미드 하이드로클로라이드로서 유리하게 단리하여 사용할 수 있다.
광학적으로 풍부한 화학식 1c의 화합물이 바람직한 또다른 실시양태에서는, 화학식 1c의 원치않는 거울상 이성질체를 라세미화시켜 재순환시킬 수 있다. 보다 바람직한 실시양태에서는, 전술한 분할로부터의 모액을 촉매량의 카보닐 화합물(예를 들어, 2-클로로벤즈알데히드)의 존재하에 환류시킨 후, 92% d.e를 나타내는 화학식 1c의 목적하는 거울상 이성질체(예를 들어, (S)-N-벤질-N-메틸-2-페닐글리신아미드 디(o-톨루오일)-L-타트레이트)를 수율로 함유하는 부분입체 이성질체적으로 풍부한 염의 제 2 초기 에탄올성 모액의 용질의 약 50%의 수율로 단리한다. 보다 바람직한 실시양태에서는, 제 1 생성물을 분리하기 전 적당한 용매에서 분할 도중 동일 반응계에서 촉매화된 라세미화를 적당한 온도 및 농도에서 수행한다; 이러한 "동적 분할"을 통해 제 1 생성물의 수율은 종래기술의 염 분할에서 수득되는 50%보다 훨씬 크다. 동적 분할은 당해 분야에 공지되어 있으나, 높은 기판 의존성을 갖 지 않는 것으로 여겨진다.
광학적으로 풍부한 화학식 1c의 화합물의 제조방법에 대한 또다른 실시양태에서는, 호모키랄 아미노산(예를 들어, (S)-L-2-페닐글리신)을 당해 분야에 익히 공지된 방법을 사용하여 상응하는 N-카복시 무수물(예를 들어, (S)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-2,5-디온)로 전환시킨 후, 아민(예를 들어, N-메틸벤질아민)과 혼합할 수 있다. 이어서, 생성된 혼합물을 수성 후처리하여 광학적으로 풍부한 아미노아미드(예를 들어, (S)-N-벤질-N-메틸-2-페닐글리신아미드)를 수득하고, 이를 그대로 또는 적당한 염으로서 정제할 수 있다.
또한, 본 발명은, (a) 상기 화학식 2a의 화합물과 하기 화학식 3b의 화합물 사이의 아미드 연결기를 형성하는 단계, 및 (b) 상기 단계(a)의 생성물과 상기 화학식 1c의 화합물 사이에 아미드 연결기를 형성하는 단계를 포함하는, 상기 화학식 2의 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
Figure 112005076424899-pat00017
상기 식에서,
R2, R3, R9, Lc 및 y는 전술한 바와 동일하다.
또한, 본 발명은, 하기 화학식 2ab의 화합물과 상기 화학식 1c의 화합물 사이에 아미드 연결기를 형성하는 단계를 포함하는, 상기 화학식 2의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112005076424899-pat00018
상기 식에서,
R2, R3, R9, R10, R11 및 y는 전술한 바와 동일하다.
또한, 본 발명은, (a) 하기 화학식 3ab의 화합물과 상기 화학식 1c의 화합물 사이에 아미드 연결기를 형성하는 단계, 및 (b) 상기 단계(a)의 생성물과 상기 화학식 1c의 화합물 사이에 아미드 연결기를 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 1b의 화합물(여기서, X1은 S 또는 O이다)의 제조방법에 관한 것이다:
Figure 112005076424899-pat00019
상기 식에서, X1은 S 또는 O이다.
또한, 본 발명은, (a) 상기 화학식 B3의 화합물과 상기 화학식 1c의 화합물 사이에 아미드 연결기를 형성하는 단계; 및 (b) 상기 단계(a)의 생성물과 상기 화 학식 2a의 화합물 사이에 아미드 연결기를 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 1b의 화합물(여기서, X1은 S 또는 O이다)의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 1, 화학식 1b 및 화학식 2의 화합물, 이들의 변형된 실시양태 및 합성 전구체 또는 중간체를 포함하는 본원에 개시된 화합물의 제조방법은 제한이 아닌 예시의 목적으로서 개시되었음을 이해하여야 한다.
본 발명의 화합물은 MTP/아포 B 억제제로서 유용하다.
"화학식 1의 화합물", "화학식 1b의 화합물" 및 "화학식 2의 화합물" 등의 용어는 본원에서 정의된 화학식 1(또는 화학식 1b 또는 화학식 2)의 화합물, 및 본원에서 명명 및 예시된 화합물을 포함한 이의 모든 실시양태, 바람직한 실시양태, 보다 바람직한 실시양태 및 특히 바람직한 실시양태를 포함하고, 각각 화학식에 의해 정의된 화합물의 특히 바람직한 실시양태이다. "본 발명의 화합물"은 전술한 바와 같이 정의된 용어 화학식 1, 화학식 1b 또는 화학식 2의 모든 화합물을 포함한다. 따라서, 본원에 기술된 본 발명의 조성물, 공정 및 방법의 임의의 실시양태, 바람직한 실시양태, 보다 바람직한 실시양태 또는 특히 바람직한 실시양태, 및 본 발명의 화합물의 염, 중합체, 용매화물, 수화물, 선구약제 및 동위원소-라벨링된 유도체와 관련된 실시양태중 임의의 것에 관련된 "본 발명의 화합물"은 전술한 화학식 1(또는 화학식 1b 또는 화학식 2)의 임의의 화합물, 즉 상기 화합물, 특히 본원에서 명명 또는 예시된 화합물의 임의의 실시양태, 바람직한 실시양태, 보다 바람직한 실시양태 또는 특히 바람직한 실시양태를 지칭한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 염, 다형체, 용매화물 및 수화물 뿐만 아니라 본 발명의 화합물 각각의 합성 전구체의 염, 다형체, 용매화물 및 수화물에 관한 것이다. 본 발명은 도 1, 도 3, 도 4 및 도 5중 임의의 것에서 도시된 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 경향을 갖는 화학식 1의 화합물(여기서, R1 내지 R8은 전술한 바와 동일하다)의 다형체에 관한 것이다. 회절 경향의 발생에서 일정 수준의 노이즈는 부여되어 있는 것으로 이해되어야 한다. 즉, 강도의 피크는 당해 분야에 익히 공지된 방법에 따라 배경으로부터 식별된다. 바람직한 실시양태에서, 화합물은 (S)-N-{2-[벤질(메틸)아미노]-2-옥소-1-페닐에틸}-1-메틸-5-[4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-카복스아미도]-1H-인돌-2-카복스아미드이고, X-선 분말 회절 경향은 도 1에 도시된 것과 실질적으로 동일하다. 보다 바람직한 실시양태에서, 상기 화합물은 도 1에 도시된 X-선 분말 회절 경향에서 최고 강도의 피크중 10개 이상에서 2θ 값과 실질적으로 동일한 2θ에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절 경향을 나타낸다.
실시양태에서, 본 발명의 화합물은 도 2에 도시한 것과 실질적으로 동일한 시차 주사열량계(DSC) 프로필을 갖는 화학식 1의 화합물의 다형체이다. 바람직한 실시양태에서, 화합물은 (S)-N-{2-[벤질(메틸)아미노]-2-옥소-1-페닐에틸}-1-메틸-5-[4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-카복스아미도]-1H-인돌-2-카복스아미드이다. 보다 바람직한 실시양태에서, 화합물은 도 2에 도시된 것과 실질적으로 동일한 열 흡수 개시온도, 피크 온도 및 특징적 모양을 나타낸다.
본원에 사용된 "약학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는 달리 표시되지 않는한, 본 발명의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 염은 카복실산 기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨 염, 및 아미노 기의 하이드로클로라이드 염을 포함한다. 아미노 기의 다른 약학적으로 허용가능한 염은 하이드로브로마이드, 설페이트, 하이드로젠 설페이트, 포스페이트, 하이드로젠 포스페이트, 디하이드로젠 포스페이트, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄설포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔설포네이트(토실레이트) 염을 포함한다. 이들 염의 제조는 하기에 기술한다.
염기성인 본 발명의 화합물은 다양한 무기 및 유기산과의 다양한 염을 형성할 수 있다. 본 발명의 이러한 염기성 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 제조하는데 사용될 수 있는 산은 무독성 산 부가염, 즉 약물학적으로 허용가능한 음이온을 함유하는 염, 예를 들어 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 니트레이트, 설페이트, 비스설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타트레이트, 판토테네이트, 비타트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말리에이트, 젠티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)) 염을 형성하는 산이다.
산성인 본 발명의 화합물은 약물학적으로 허용가능한 다양한 양이온과 함께 염기성 염을 형성할 수 있다. 이들 염의 예는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 특히 나트륨 및 칼륨 염을 포함한다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 선구약제를 함유하는 약학 조성물, 및 본 발명의 화합물의 선구약제를 투여함으로써 분열 질환 또는 비정상 세포성장을 치료하는 방법을 포함한다. 유리 아미노, 아미도, 하이드록시 또는 카복실 기를 포함하는 본 발명의 화합물은 선구약제로 전환될 수 있다. 선구약제는 아미노산 잔기, 또는 2개 이상(예를 들어, 2개, 3개 또는 4개)의 아미노산 잔기의 폴리펩티드 쇄가 아미드 또는 에스테르 결합을 통해 본 발명의 화합물의 유리 아미노, 하이드록시 또는 카복실산 기에 공유결합된 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기는 20개의 천연발생 아미노산(통상적으로 3개의 대문자로 표시된다)을 포함하나 이들로써 제한되지 않으며, 4-하이드록시프롤린, 하이드록실리신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 설폰을 포함한다. 또한, 선구약제의 추가의 유형을 포함한다. 예를 들어, 유리 카복실 기는 아미드 또는 알킬 에스테르로서 유도될 수 있다. 유리 하이드록실 기는 헤미숙시네이트, 포스페이트 에스테르, 디메틸아미노아세테이트 및 포스포릴록시메틸옥시카보닐을 포함하나 이들로써 제한되지 않는 기를 사용하여 유도될 수 있으며, 이는 문헌[Advanced Drug Delivery Review, 1996, 19, 115]에 개시되어 있다. 또한, 카보네이트 선구약제와 같이, 하이드록시 및 아미노 기의 카바메이트 선구약제, 예를 들어 하이드록시 기의 설포네이트 에스테르 및 설페이트 에스테르를 포함한다. ( 아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에테르(여기서, 아실 기는 에테르, 아민 및 카복실산 작용기를 포함하나 이들로써 제한되지 않는 기로 치환되거나 치환되지 않은 알킬 에스테르이거나, 또는 전술한 바와 같은 아미노산 에스테르이다)와 같은 하이드록시 기의 유도체 또한 포함한다. 이러한 유형의 선구약제는 문헌[J. Med . Chem. 1996, 38, 10]에 기술되어 있다. 또한, 유리 아민은 아미드, 설폰아미드 또는 포스폰아미드로서 유도될 수 있다. 이러한 모든 선구약제 잔기에는 에테르, 아미드 및 카복실산 작용기를 포함하나 이들로써 제한되지 않는 기가 혼입될 수 있다.
예를 들어, HMG CoA 리덕타아제 억제제, HMG CoA 신세타아제 억제제, ACAT 억제제 및 스쿠알렌 신세타아제 억제제 등과 같이 하기에 기술되는 다른 지질 저하제를 사용한 특정 조합 치료에서, 본 발명의 화합물은 또다른 항암제로의 가수분해성 연결기에 화학식 1의 화합물을 포함하는 선구약제를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 디-에스테르 연결기가 이러한 목적에 유용하다. 즉, 선구약제는 A1-C(O)O-L1-O(O)C-A2형(여기서, A1 및 A2는 2개의 시약이고, L1은 메틸렌 또는 다른 (C1-C6)알킬렌 기(단독이거나 페닐 또는 벤질 기를 추가로 포함한다)와 같은 연결기이다)이다. 상기 2개의 시약은 둘다 본 발명의 화합물이거나, 하나는 예를 들어 본원에 기술된 비만을 치료하는데 유용한 또다른 시약일 수 있다. 미국특허 제 4,342,722 호(제목: β-락타메이즈 억제제와의 디-에스테르 연결기의 페니실린)를 참조한다. 따라서, 유용한 카복실산 기를 갖는 본 발명의 화합물은 본 발명에 포 함되는, 본 발명의 화합물의 조합된 선구약제를 제조하는 하나의 유용한 수단을 제공한다. 전형적으로, 위장관의 산성 조건, 또는 이의 세포내에 편재화된 효소로 인해 상기 선구약제가 가수분해되어 두 물질 모두 배출된다.
본 발명의 특정 화합물은 비대칭 중심을 가지므로, 상이한 거울상 이성질체 형태로서 존재한다. 본 발명의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 구조이성질체, 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 간주된다. 본 발명의 화합물과 관련하여, 본 발명은 라세미체, 하나 이상의 거울상 이성질체 형태, 하나 이상의 부분입체 이성질체 형태, 또는 이들의 혼합물의 용도를 포함한다. 또한, 본 발명의 일부 화합물은, 예를 들어 케토-엔올 호변체를 포함하는 호변체로서 존재할 수도 있다. 본 발명은 이러한 모든 호변체 및 이들의 혼합물에 관한 것이다.
또한, 일부 화합물은 다형을 나타낼 수 있다. 본 발명은 전술한 질환의 치료에 유용한 특성을 갖는 라세미체, 광학-활성 다형체 및 입체이성질체, 또는 이들의 혼합물중 임의의 것 및 모든 것을 포함하며, 광학 활성 형태를 제조하는 방법(예를 들어, 재결정 기법을 통한 라세미 형태의 분할, 광학 활성 출발물질로부터의 합성, 키랄 합성, 또는 키랄 정지상을 사용한 크로마토그래피 분리에 의해) 및 하기에 기술되는 표준 시험에 의해 전술한 질환의 치료에 대한 효능을 결정하는 방법이 당해 분야에 익히 공지되어 있다.
또한, 본 발명은, 화학식 1, 화학식 1b 및 화학식 2에서 기술된 것과 동일하지만 하나 이상의 원자가 원자질량 또는 질량수가 천연에서 일반적으로 발견되는 것과 상이한 원자에 의해 대체된, 본 발명의 동위원소-라벨링된 화합물에 관한 것 이다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들어 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl을 들 수 있다. 전술한 동위원소 및/또는 기타 원소의 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 범주내에 포함된다. 특정 동위원소-라벨링된 본 발명의 화합물, 예를 들어 3H 및 14C와 같은 방사선 동위원소가 혼입된 것들은 약제 및/또는 기판 조직 분포 분석에 유용하다. 3H 및 14C 동위원소는 제조의 용이성 및 검출능으로 인해 특히 바람직하다. 또한, 중수소, 즉 2H와 같은 보다 무거운 동위원소로의 치환은 특정한 치료학적 이점을 제공하여 보다 큰 대사 안정성, 즉 생체내 반감기를 증가시키거나 요구되는 투약량을 감소시킴으로써 일부 상황에 바람직할 수 있다. 일반적으로, 하기 반응식 및/또는 실시예에서 개시된 과정을 수행함으로써 동위원소-라벨링되지 않은 시약을 용이하게 입수가능한 동위원소-라벨링된 시약으로 대체함으로써 본 발명의 동위원소-라벨링된 화합물을 제조할 수 있다.
본원 및 첨부된 청구항에서는 하기 선택된 작용기의 정의 및 이들의 실시예가 사용되며, 이는 제한이 아닌 예시의 목적으로서 제공된다.
"알킬"이라는 용어는 포화된 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 라디칼을 포함한다. 알킬 기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실을 들 수 있다.
"사이클로알킬"이라는 용어는 하나 이상의 고리 또는 사이클릭 구조를 포함하는 포화된 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 기를 의미하며, 달리 언급되지 않는한 모노사이클릭이다. 사이클로알킬 기의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 들 수 있다. 사이클로알케닐 기의 예로는 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐 및 사이클로헵테닐을 들 수 있다.
"비사이클로알킬"이란 용어는 하나 이상의 공통 탄소를 함유할 수 있는, 둘 이상의 고리 또는 사이클릭 구조를 포함하는 것(즉 가교된 비사이클릭 및 스피로-비사이클릭 기를 포함한다)으로, 임의적으로 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 포화된 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 기를 의미한다. 비사이클로알킬 기는 바람직하게는 5 내지 12개, 보다 바람직하게는 6 내지 10개의 원소를 함유한다. 바람직하게는, 비사이클로알킬 기의 각각의 고리는 3 내지 6개의 원소를 함유한다. 비사이클로알킬 기의 예로는 스피로[4,5]데실이다. 본원에서, 임의의 비사이클릭 기의 "가교된"이란 용어는 2개의 고리가 2개 이상의 공통 원소를 공유(이러한 공유된 원소는 당해 분야에서 "브릿지헤드" 원소로서 공지되어 있음)하고 있음을 의미한다. 반면, 스피로 비사이클릭 기는 2개의 고리가 단일 브릿지헤드 원소만을 공유하는 비사이클릭 기이다. 비사이클로알킬 기의 다른 예로는 노보닐, 노보네닐 및 비사이클로[3.1.0]헥실을 들 수 있다. 비사이클로알킬 기는 다른 기로의 연결기 또는 치환기에 대하여 임의의 배열, 예를 들어 시스, 트랜스, 엔도 또는 엑소일 수 있다.
"알케닐"이란 용어는 2개 이상의 탄소를 포함하는 불포화된 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 기를 의미한다. 알케닐 기의 예로는 에테닐, 프로페닐 및 이소부테닐을 들 수 있다.
"알키닐"이란 용어는 2개의 탄소 원자 사이에 하나 이상의 삼중 결합을 포함하는 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 기를 의미한다. 알키닐 그룹의 예로는 에티닐 및 프로피닐, 예를 들어 프로핀-1-일 및 프로핀-2-일 및 프로핀-3-일을 들 수 있다.
"알콕시"란 용어는 산소 원자에 부착된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알콕시 기의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 펜톡시, 헥속시 및 헵톡시를 들 수 있다.
"아실"이란 용어는 카보닐기에 부착된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 의미한다. 아실 기의 예로는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 및 이소부티릴을 들 수 있다.
"할로겐" 또는 "할로"란 용어는 달리 언급되지 않는한 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도 기를 의미한다.
본원에서 사용된 "할로알킬"이란 용어는 달리 언급되지 않는한 하나 이상의 탄소 원자가 하나 이상의 할로 기로 치환된 알킬 기를 의미한다. 바람직하게는, 할로알킬은 1 내지 3개의 할로 기를 포함하며, 예로는 디클로로메틸 기를 포함하는 탄화수소, 또는 단일할로치환된 탄화수소를 들 수 있다.
특정 탄화수소 기와 관련하여 사용되는 "퍼플루오로"란 용어는 개별적인 수소 원자가 불소 원자로 치환된 치환기, 바람직하게는 모든 개별적인 수소 원자가 불소로 치환된 치환기를 의미한다. 퍼플루오로 기의 예로는 트리플루오로메틸(퍼플루오로메틸), 펜타플루오로에틸(퍼플루오로에틸) 및 헵타플루오로프로필(퍼플루오로프로필)을 들 수 있다.
"알콕시카보닐"이란 용어는 카보닐 기를 통해 연결된 알콕시 기를 의미한다. 알콕시카보닐 기의 예로는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐 및 부톡시카보닐을 들 수 있다.
"알킬티오"란 용어는 황 원자를 통해 연결된 알킬 기를 의미한다. 알킬티오 기의 예로는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, 펜틸티오 및 헥실티오를 들 수 있다.
"알킬아미노"란 용어는 치환되지 않은 질소 원자를 통해 연결된 알킬 기를 의미한다(알킬-NH-). 알킬아미노 기의 예로는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노 및 이소부틸아미노를 들 수 있다.
"디알킬아미노"란 용어는 질소 원자가 2개의 독립적인 알킬 기(Ra 및 Rb)로 치환된 알킬아미노 기를 의미한다(-N(RaRb)). 디알킬아미노 기의 예로는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노 및 디-이소프로필아미노 뿐만 아니라 N-메틸-N'-에틸아미노, N-에틸-N'-프로필아미노 및 N-프로필-N'-이소프로필아미노를 들 수 있다.
아실옥시 기의 예로는 아세틸옥시, 프로피오닐옥시 및 부티릴옥시를 들 수 있으며, 벤조일옥시와 같이 사이클릭 치환기를 포함한 라디칼 또한 포함된다.
본원에서 사용된 "할로알콕시"란 용어는 달리 언급되지 않는한 -O-할로알킬 기(여기서, "할로알킬"은 전술한 바와 동일하다)을 의미한다. 할로알킬 기의 예로는 트리플루오로메톡시를 들 수 있다.
본원에서 사용된 "아릴"이란 용어는 달리 언급되지 않는한 하나의 수소를 제거함으로써 방향족 탄화수소로부터 유도되는 유기 라디칼을 의미하며, 예로는 페닐 또는 나프틸을 들 수 있다. 가장 바람직하게는 페닐이다. 나프틸 기는 임의의 위치에서 결합될 수 있다. 즉, 나프트-1-일, 나프트-2-일, 나프트-3-일 또는 나프트-4-일일 수 있다.
본원에서 사용된 "헤테로사이클릴" 및 "헤테로사이클릭"이란 용어는 달리 언급되지 않는한 O, S 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비-방향족(포화 또는 불포화) 모노사이클릭 및 멀티사이클릭 기를 의미하는 것으로서, 헤테로사이클릭 기의 고리는 각각 3 내지 8개의 원자를 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 헤테로사이클릭 기는 모노사이클릭 또는 비사이클릭이다.
모노사이클릭 헤테로사이클릭 기는 4개의 원자만을 갖는 고리를 포함한다; 바람직하게는 모노사이클릭 헤테로사이클릭 기는 4 내지 8개, 보다 바람직하게는 4 내지 6개, 가장 바람직하게는 5 또는 6개의 원소를 포함한다. 4-원 헤테로사이클릭 기의 예로는 아제티디닐(아제티딘으로부터 유도된다)을 들 수 있고, 5-원 헤테로사이클릭 기의 예로는 이미다졸리디닐을 들 수 있으며, 6-원 헤테로사이클릭 기 의 예로는 피페리디닐을 들 수 있다. 모노사이클릭 헤테로사이클릭 기의 다른 예로는 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 모르폴리노, 티오포르폴리노, 티옥사닐, 피페라지닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 피롤리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,4-디티아닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 디하이드로피라닐, 디하이드로티에닐, 디하이드로푸라닐 및 이미다졸리닐을 들 수 있다. 모노사이클릭 헤테로사이클릭 기의 다른 예로는 아자사이클로헵탄 및 아자사이클로옥탄을 들 수 있다. 바람직한 모노사이클릭 헤테로사이클릭 기는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 모르폴리노이다. 모노사이클릭 헤테로사이클릭 기는 본원에서 "헤테로모노사이클릴"로서 지칭될 수 있다.
비사이클릭 헤테로사이클릭 기는 본원에서 "헤테로비사이클릭" 또는 "헤테로비사이클릴"로서 지칭될 수 있으며, 모두 2개의 고리를 포함한 헤테로사이클릭 기를 의미하고 축합-고리 비사이클릭, 가교된 비사이클릭 및 스피로-비사이클릭 기를 포함한다. 헤테로비사이클릭 기는 바람직하게는 5 내지 12개, 보다 바람직하게는 6 내지 10개의 원소를 포함한다. 바람직하게는, 헤테로사이클릭 기의 고리는 각각 3 내지 6개의 원소를 포함한다. 헤테로비사이클릭 기의 예로는 1,4-디옥사스피로[4.5]데실을 들 수 있다. 헤테로비사이클릭 기의 다른 예로는 아자비사이클로헥실, 예를 들어 3-아자비사이클로[3.1.0]헥실, 아자비사이클로헵틸, 예를 들어 2-아자비사이클로[2.2.1]헵틸 및 아자비사이클로옥틸을 들 수 있다.
본원에서 사용된 "헤테로아릴"이란 용어는 5 내지 12개의 원자를 포함하고, O, S 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 방향족 헤테로사이클릭 기를 의미하는 것으로서, 헤테로아릴 기의 고리는 각각 3 내지 8개의 원자를 포함한다. 본 발명의 헤테로아릴 기는 달리 언급되지 않는한 하나의 고리 또는 하나 이상의 고리를 포함할 수 있으며(즉, 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭, 예를 들어 비사이클릭), 이 때 멀리사이클릭 기의 하나 이상의 고리는 방향족이어야 한다. 바람직하게는, 본 발명의 헤테로아릴 기는 모노사이클릭 또는 비사이클릭이다. 바람직하게는, 헤테로아릴 기의 고리는 각각 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함한다. 모노사이클릭 헤테로아릴 기는 바람직하게는 5 내지 8개, 보다 바람직하게는 5 내지 6개의 원소를 포함한다. 바람직하게는, 2개의 헤테로원자를 갖는 모노사이클릭 헤테로아릴 기는 2개의 질소 원자, 질소 원자와 산소 원자, 또는 질소 원자와 황 원자를 포함한다. 모노사이클릭 헤테로아릴 기의 예로는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티오페닐(이후부터 "티에닐"로 지칭된다), 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴 및 푸라자닐(즉, 2,5-디아자-푸라닐)을 들 수 있다. 바람직한 모노사이클릭 헤테로아릴 기는 티에닐, 푸릴 및 피리디닐이다. 보다 바람직한 모노사이클릭 헤테로아릴 기는 티엔-2-일, 푸르-2-일, 피리딘-2-일 및 피리딘-3-일(즉, 각각 2- 또는 3- 탄소에 연결된다)이다. 특히 바람직한 모노사이클릭 헤테로아릴 기는 피리딜이다. 본원에서 사용된 "피리딜"이란 용어는 달리 언급하지 않는한 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜(즉, 임의의 가능한 탄소 원자에 연결된 피리딜)을 의미한다.
멀티사이클릭 헤테로아릴 기는 바람직하게는 비사이클릭이다; 비사이클릭 헤테로아릴 기는 바람직하게는 9 또는 10개의 원소를 포함한다. 헤테로아릴 기의 예로는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 푸리닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 프테리디닐, 벤조티아디아진, 벤조티아지닐, 2H-1-벤조피라닐, 크로마닐, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 및 푸로피리디닐을 들 수 있다.
전술한 헤테로사이클릭 및 헤테로아릴 기는 가능한 경우 C-연결되거나 N-연결될 수 있다. 예를 들어, 피롤릴은 피롤-1-일(N-연결됨) 또는 피롤-3-일(C-연결됨)일 수 있다. 또한, 본 발명의 헤테로사이클릭 기는 하나 이상의 옥소 잔기로 치환된 고리 시스템을 포함한다.
본원에서 사용된 "치료함"이란 용어는 달리 언급되지 않는한 치료할 질병 또는 조건, 또는 이의 하나 이상의 증상의 진행을 역행, 완화, 억제 또는 예방함을 의미한다. 본원에서 사용된 "치료"란 용어는 달리 언급되지 않는한 치료함(전술한 "치료함"의 정의에 따라)의 작용을 지칭한다.
또한, 본 발명은 화학식 1의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 이 약학 조성물은, 예를 들어 경구 투여를 위한 정제, 캡슐, 환약, 분말, 점진적 감소 제제, 용액, 현탁액; 비경구 투여를 위한 멸균 용액, 현탁액 또는 유화액; 국부 투여를 위한 연고 또는 크림; 또는 직장 투여 를 위한 좌약의 형태일 수 있다. 상기 약학 조성물은 정밀 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 투여 형태일 수 있다. 상기 약학 조성물은 통상적인 약학 담체 또는 부형제, 및 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물을 포함한다. 또한, 기타 의학적 또는 약학적 시약, 담체 및 보조제 등을 포함할 수 있다.
적합한 약학적으로 허용가능한 담체는 불활성 희석제 또는 충진제, 물 및 다양한 유기 용매를 포함한다. 약학 조성물은, 경우에 따라, 향료, 결합제, 부형제 등과 같은 추가의 성분들을 함유한다. 따라서, 경구 투여의 경우, 시트르산과 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제를 다양한 분해제, 예를 들면 전분, 알긴산 및 특정한 복합 실리케이트와 함께, 그리고 결합제, 예를 들면 슈크로즈, 겔라틴 및 아카시아와 함께 사용할 수 있다. 또한, 윤활제, 예를 들면 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석이 종종 정제화 목적에 유용하다. 유사한 유형의 고형 조성물을 또한 연질 및 경질 충진된 겔라틴 캡슐에 사용할 수 있다. 따라서 바람직한 물질은 락토즈 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 또는 엘릭시르가 경구 투여에 바람직한 경우, 내부의 활성 화합물은 희석제, 예를 들면 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 또는 이의 조합과 함께, 다양한 감미제 또는 향료, 착색 물질 또는 염료, 및 경우에 따라 유화제 또는 현탁제와 조합될 수 있다.
예시적인 비경구 투여 형태는 멸균 수성 용액, 예를 들면 수성 프로필렌 글리콜 또는 덱스트로즈 용액중의 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 포함한다. 이런 투여 형태는 경우에 따라 적합하게 완충될 수 있다. 본 발명의 수성 조성물은 경우에 따라 첨가제 및 다른 치료 약제를 포함하는 다른 약학적으로 허용가능한 용질을 포함할 수 있다. 적합한 첨가제는 당해 분야에 익히 공지되어 있는 것들이며, 산화방지제, 항박테리아제, 계면활성제, 킬레이팅제, 당 및 방부제를 포함하지만, 이로 한정되지 않는다. 본 발명의 수성 조성물은 주사에 의해 투여될 수 있고, 이는 근육내, 정맥내 또는 바람직하게는 피하일 수 있다. 약 0.5㎍/Kg/일 내지 약 10㎍/Kg/일, 바람직하게는 약 1㎍/Kg/일 내지 5㎍/Kg/일의 투여량을 사용할 수 있다.
특정한 양의 활성 화합물을 갖는 다양한 약학 조성물의 제조 방법은 당해 분야의 숙련된 자들에 공지되어 있거나 명확할 것이다. 예를 들면 문헌[Remington: The Practice of Pharmacy, Lippincott Williams and Wilkins, Baltimore MD, 20판, 2000]을 참고할 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수도 있지만, 일반적으로는 당분야에 공지되어 있고, 의도되는 투여 경로 및 표준 약학 관습에 대해 선택된 적합한 약학 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 혼합되어 투여될 수 있다. 적절한 "보조"제를 첨가할 수 있는 경우, 이는 방부제, 산화방지제, 향료 또는 착색제를 포함한다. 본 발명의 화합물은 치료 용도에 적합한 특정한 투여 경로와 방출 프로필의 특이성에 따라 즉시-, 지연-, 변형-, 서방성-, 펄스- 또는 제어 방출을 제공하도록 배합될 수 있다.
본 발명의 화합물은 수의학 및 약학 용도를 위해 당해 분야에 익히 공지된 형태인 경구(협측, 설하 등을 포함한다) 경로를 포함하지만, 이로 한정되지는 않는 경로로 투여될 수 있다. 이 경우, "경구"는 형태가 명확하게 구강으로 섭취되기 위해 동물에 제공되는, 즉, 식사로서, 마시는 액체로서, 구강에 직접 집어넣거나, 자유롭게 선택하는 섭취를 위해 제공되는, 구강 투여 모드를 의미한다. 본 발명에서 "동물"이란 용어는 생체 항상성 기작을 갖고 있는 동물 왕국의 온혈 동물을 포함하고, 포유동물과 조류, 바람직하게는 애완동물과 가축, 및 사람을 포함한다. 애완동물의 일부 예로는 개과(예를 들면 개), 고양이과(예를 들면 고양이)와 말이고, 가축의 일부 예는 돼지, 소 및 양 등을 들 수 있다. 바람직하게는 동물은 포유동물이다. 보다 바람직하게는 포유동물은 애완 동물 또는 가축이다.
전형적인 경구 고형물 형태는 정제, 분말, 다중-미립자 제제(과립), 캡슐, 껌, 로젠지, 필름 및 패치 등을 포함할 수 있다. 전형적인 경구 액체(반액체 및 콜로이드 포함) 형태는 용액, 엘릭시르, 겔, 스프레이, 액체 충진된 껌 등을 포함한다. 활성 약물이 액체 또는 반-고체 담체 상, 예를 들면 현탁액에 현탁되어 있는 다른 경구 형태 또한 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물을 위한 바람직한 경구 고형, 액체 및 현탁 형태는 동물에 투여할 때 가변성을 부여하는 것들이고, 이때 투여 방법은 용이하고, 투여는 치료의 필요에 따라 정확하고, 유연하게 제어될 수 있다. 이런 형태의 예에는 정제 제제, 용액(및 본원에 개시된 바와 같은 이의 유사 형태) 및 현탁액이 포함된다. 이들 예에서, 투여량은 경구 투여를 위해 용이하게 조절될 수 있다. 특히 용액 및 현탁액의 경우, 적절한 계량 시스템(즉, 눈금이 있는 주사기 등)을 이용하면 투여 요구조건이 다양한 서로 다른 크기의 동물 종 또는 서로 다른 동물 종 또는 품종에 용이하게 투여할 수 있도록 투여 제어에 높은 가변성이 제공된다. 또한, 상기 형태중에 향료/가미제, 및/또는 촉감 개선제를 사용하면 동물의 수용성 및 순응성을 개선시킬 수 있고, 이는 동물에게 장기 투여하는 경우 특히 유리할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 비경구 경로를 통해 투여될 수 있다. 본원에서 용어 비경구는 구강을 통한 것이 아닌 모든 약물 투여 경로를 의미한다. 바람직하게는, 혁신적인 화합물의 경우, 비경구 경로에는 국소, 경피, 직장, 질, 비강, 흡입 및 주사 경로(즉, 이식편과 저장소(reservoir)를 포함하는, 바늘을 통하거나 바늘이 없는 방법을 통해 피부 차단벽의 투과를 요구하는 투여 모드)가 포함된다. 이들 투여 경로를 위한 제제는 표준 약학 및 수의학 관행에 따라 통상적인 방식으로 제조되며, 이의 예시적인 예는 본원에 개시되어 있다.
본 발명의 화합물의 특히 바람직한 조성물은 경구 투여 형태를 포함하고, 하기에 제공되어 있는 이의 예는 바람직하게는 정제, 분말 또는 과립이고, 이는 전형적으로 단지 활성 약물만을 포함하거나, 바람직하게는 아주방트/부형제와 조합되어 있는 활성 약물을 포함한다.
본 발명의 실시양태에서, 약학 조성물은 제제의 50%(중량기준) 미만, 바람직하게는 10% 미만, 보다 바람직하게는 2.5중량% 미만의 양의 본 발명의 화합물(본원에서 또한 "활성"으로 언급된다), 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 제제의 주요 부분은 충진제, 희석제, 분해제, 윤활제, 및 선택적으로 향료를 포함한다. 이들 부형제의 조성은 당해 분야에 익히 공지되어 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, 바람직한 충진제/희석제는 둘 이상의 하기 성분 의 혼합물을 포함한다: 아비셀, 만니톨, 락토즈(모든 유형), 전분 및 이칼슘 포스페이트. 조성물의 바람직한 실시양태에서, 충진제/희석제 혼합물은 전형적으로 제제의 98%(중량 기준) 미만, 바람직하게는 95% 미만, 예를 들면 93.5%를 구성한다. 바람직한 실시양태에서, 분해제는 Ac-di-sol, 엑스플로탑(Explotab)(상표명) 전분 및 나트륨 라우릴 설페이트(SLS)(이는 또한 습윤제로서 공지되어 있다)를 포함한다. 보다 바람직한 실시양태에서, 충진제/희석제 혼합물의 양은 통상적으로 조성물의 10%(중량 기준) 미만, 바람직하게는 5% 미만을 구성하고, 특히 바람직한 실시양태에서는, 약 3%의 양이다. 특히 바람직한 실시양태에서, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다. 이의 바람직한 실시양태에서, 마그네슘 스테아레이트는 제제의 약 5% 미만, 바람직하게는 약 3% 미만, 보다 바람직하게는 약 1% 미만의 양으로 존재한다. 바람직하게는, 윤활제는 제제의 60% 미만, 바람직하게는 40% 미만, 가장 바람직하게는 약 10 내지 약 20%를 구성한다. 본 발명의 화합물을 위한 정제 제제의 특히 바람직한 실시양태가 표 10에 나타나 있다.
본 발명의 조성물은 정제를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 정제는 직접 압축, 또는 습윤, 건조 또는 용융 과립화, 용융 응결 과정 및 압출에서 선택되는 공정에 의해 제조된다. 다른 실시양태에서는, 본 발명의 조성물의 정제 코어는 단층 또는 다층일 수 있고, 당해 분야에 공지된 적절한 오버코트로 피복될 수 있다.
본 발명의 화합물의 경구 액체 형태는 바람직하게는 용액이고, 여기서 활성 화합물이 완전히 용해된다. 한 실시양태에서, 용액은 활성 화합물 및 경구 투여에 적합한 약학적으로 공지된 용매를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 용매는 본 발명의 화합물이 우수한 용해성을 보이는 것이다. 보다 바람직한 실시양태에서, 용액은 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 식용 오일 및 글리세릴- 및 글리세라이드-계 시스템에서 선택되는 용매를 포함한다. 보다 바람직한 실시양태에서는, 글리세릴- 및 글리세라이드-계 시스템은 캅텍스(Captex) 355EP, 크로다몰(Crodamol) GTC/C 또는 라브라팩(Labrafac) CC, 트리아세틴, 캅물(Capmul) CMC, 미글리올(Miglyol)(812, 829, 840), 라브라필 M1944CS, 피세올(Peceol) 및 마이신(Maisine) 35-1에서 선택된 약물을 포함한다. 이들 약물 및 시판되는 공급원의 정확한 조성은 표 11에 나타나 있다. 이들 용매는 일반적으로 제제의 주요 부분을 구성한다. 즉, 50%(중량) 이상, 바람직하게는 80% 이상, 예를 들면 95% 이상, 보다 바람직하게는 99%이상이다. 바람직한 실시양태에서, 용액은 또한 아주방트 또는 첨가제를 추가로 포함한다. 이의 바람직한 실시양태에서, 첨가제 또는 아주방트는 맛-차폐제, 가미제, 향료, 산화방지제, 안정화제, 촉감 변형제, 점도 변형제 또는 용해제이다.
추가의 실시양태는 본 발명의 화합물의 바람직한 경구 액체 형태를 제조하는 공정이며(약학 조성물 단락 참조), 여기서, 개별적으로 바람직한 성분은 용해 속도에 유리한 방식으로 바람직한 온도 범위에서 선택적으로 기계적 또는 초음파 교반을 이용하여 혼합된다.
본 발명의 화합물은 다른 기작이 관여할 수도 있지만 아마도 MTP의 억제에 의해 아포 B 분비를 억제하거나 감소시킨다. 화합물은 아포 B, 혈청 콜레스테롤 및/또는 트리글리세라이드 수준이 상승되는 질병 상태 또는 조건중 임의의 것을 치 료하는데 유용하다. 따라서, 본 발명의 조성물은 죽상경화증, 췌장염, 비만, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세라이드혈증, 고지혈증 및 당뇨병의 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 혼합되어 있는, 치료효과량의 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 포함한다.
또한, 본 발명은 아포 B 분비 억제 또는 감소량의 본 발명의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 치료가 필요한 동물에 투여함을 포함하는, 상기 동물의 아포 B 분비 억제 또는 감소방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 치료효과량의 화학식 1(또는 1b 또는 2)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 치료가 필요한 동물에 투여함을 포함하는, 상기 동물의 죽상경화증, 췌장염, 비만, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세라이드혈증, 고지혈증 및 당뇨병으로부터 선택된 질환의 치료방법을 추가로 제공한다. 상기 개시된 질병의 바람직한 하위그룹은 죽상경화증, 비만, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세라이드혈증, 고지혈증 및 당뇨병이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 손상된 글루코즈 내성, 인슐린 내성, 인슐린 의존성 당뇨병(제I형) 및 비-인슐린 의존성 당뇨병(NIDDM, non-insulin dependent diabetes mellitus, 또는 제 II형)을 포함하는 당뇨병의 치료에 관한 것이다. 또한 당뇨병의 치료에는 당뇨 합병증, 예를 들면 신경병증, 신장병증, 망막병증 또는 백내장이 포함된다.
당뇨병은 당뇨병(제I형 또는 제II형), 인슐린 내성, 손상된 글루코즈 내성, 또는 임의의 당뇨 합병증, 예를 들면 신경병증, 신장병증, 망막병증 또는 결막염이 있는 동물에게 치료 효과량의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 치료될 수 있다. 또한 당뇨병을 치료하는데 사용될 수 있는 다른 약물과 함께 본 발명의 화합물을 투여함으로써 당뇨병을 치료할 수 있는 것으로 예상된다. 바람직하게는 당뇨병은 제II형 당뇨병이다. 보다 바람직하게, 동물은 고양이과이고, 보다 더 바람직하게 고양이과 동물은 고양이이다.
따라서, 본 발명은 또한 치료 효과량의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 치료가 필요한 동물에게 투여함을 포함하는, 상기 동물의 제II형 당뇨병의 치료방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 치료 효과량의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을, 동물의 제II형 당뇨병을 치료할 수 있는 하나 이상의 추가의 약물과 함께 치료가 필요한 동물에게 투여함을 포함하는, 상기 동물의 제II형 당뇨병의 치료방법에 관한 것이다.
당뇨병을 치료하는데 사용할 수 있는 대표적인 약물은 인슐린 및 인슐린 유사체(예를 들면 리스프로(LysPro) 인슐린); GLP-1(7-37)(인슐리노트로핀) 및 GLP-1(7-36)-NH2; 설포닐우레아 및 유사체: 클로로프로프아미드, 길벤클라미드, 톨부타미드, 톨라자미드, 아세토헥사미드, 글리피지드(등록상표, Glypizide), 글림피리드, 레파글리니드, 메글리티니드; 비구아니드: 메트포르민, 펜포르민, 부포르민; α2-길항물질 및 이미다졸린: 미다글리졸, 이사글리돌, 데리글리돌, 이다족산, 에 파록산, 플루파록산; 다른 인슐린 분비유사체: 리노글리리드, A-4166; 글리타존: 시글리타존, 피오글리타존, 엔글리타존, 트로글리타존, 다르글리타존, BRL49653; 지방산 산화 억제제: 글로목시르, 에토목시르; α-글루코시다제 억제제: 아카보즈, 미글리톨, 에미글리테이트, 보길보즈, MDL-25,637, 카미글리보즈, MDL-73,945; β-작용물질: BRL 35135, BRL 37344, Ro 16-8714, ICI D7114, CL 316,243; 포스포디에스테라제 억제제: L-386,398; 지질 저하제: 벤플루오렉스; 비만 치료제: 펜플루라민 및 오를리스타트; 바나데이트 및 바나듐 착체(예를 들면 나글리반(등록상표, Naglivan) 및 퍼옥소바나듐 착체; 아밀린 길항물질; 글루카곤 길항물질; 글루코즈신생합성반응 억제제; 소마토스타틴 유사체; 항지질가수분해제: 니코틴산, 아시피목스, WAG 994; 및 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 예를 들면 제 WO 96/39385 호 및 제 WO 96/39384 호에 개시된 것들. 또한, 본 발명의 화합물과 조합된 프람린티드 아세테이트(심린(Symlin, 상표명)) 및 네트글리니드가 예상된다. 이들 약물의 임의의 조합을 상기 개시된 바와 같이 투여할 수 있다.
본 발명은 또한, 내장-MTP-선택적 화합물의 효과량을 치료가 필요한 동물에게 투여함을 포함하는 포유동물의 비만 치료 방법에 관한 것이며, 여기서, 내장 지방 흡수의 억제를 위한 화합물의 ED25는 혈청 트리글리세라이드를 감소시키기 위한 화합물의 ED25보다 5배 이상 낮다. 한 실시양태에서, 내장 지방 흡수의 억제에 대한 ED25는 혈청 트리글리세라이드를 감소시키기 위한 화합물의 ED25보다 10배 이상 낮다. 다른 실시양태에서는 화합물이 혈청 트리글리세라이드를 감소시키기 위한 화합물의 ED25보다 50배 이상 낮은 내장 지방 흡수의 억제에 대한 ED25를 나타낸다.
다른 실시양태에서, 내장-MTP-선택적 화합물은 화학식 1, 화학식 1b 또는 화학식 2의 화합물이거나, 화학식 1, 화학식 1b 또는 화학식 2의 화합물의 구체적인 실시양태, 바람직한 실시양태, 보다 바람직한 실시양태 또는 특히 바람직한 실시양태이다.
본 발명에서, "선택성"이란 용어는 제 2 분석법에서 화합물의 효과에 비해 제 1 분석법에서 동일한 화합물의 효과가 더 크다는 것을 의미한다. 본 발명의 상기 실시양태에서, 제 1 분석법은 내장 지방 흡수를 억제하는 화합물의 능력에 대한 것이고, 제 2 분석법은 혈청 트리글리세라이드를 감소시키는 화합물의 능력에 대한 것이다. 바람직한 실시양태에서, 내장 지방 흡수를 억제하는 화합물의 능력은 내장 지방 흡수 분석법에서 화합물의 ED25에 의해 측정되며, 화합물의 효과가 더 크면 ED25의 절대(수치)값이 더 낮아지는 것이 관찰된다. 또다른 바람직한 실시양태에서는, 혈청 트리글리세라이드를 감소시키는 화합물의 능력이 혈청 트리글리세라이드 분석법에서 화합물의 ED25에 의해 측정된다. 또다시, 혈청 트리글리세라이드 감소 분석법에서의 화합물의 더 큰 효과로 인해 ED25에 대한 절대(수치) 값이 더 낮아지는 것이 관찰된다. 각각의 분석법의 예시적인 예는 하기에 제공되지만, 내장 지방 흡수를 억제하는 화합물의 효과를 측정할 수 있거나, 혈청 트리글리세라이드를 감소시키는 화합물의 효과를 측정할 수 있는 임의의 분석법이 본 발명에 포함된다.
특히 바람직한 실시양태에서는, 내장-MTP-선택적 화합물은 화학식 1b의 화합물(여기서 X1은 N(R4) 또는 O이고; X2는 C(H)이고; m, n 및 p는 모두 0이고; R3는 H 또는 Cl이고; R4는 CH3이고; R5 및 R9는 모두 H이고; R10은 4' 위치가 CF3로 치환된 페닐(탄소가 1'-6'으로 번호매겨져 있다)이거나, R10은 (C1-C6)알콕시이고; R6은 H 또는 메틸이고; R7은 (C1-C6)알킬 또는 벤질이고, 여기서 벤질은 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시로 치환되거나 치환되지 않는다)이다.
본 발명의 화합물은 다른 지질 저하제를 포함하는 다른 약학 제제와 함께 사용될 수 있다. 이런 약물은 예를 들면 콜레스테롤 생합성 억제제 및 콜레스테롤 흡수 억제제, 특히 HMG-CoA 리덕타아제 억제제 및 HMG-CoA 신타아제 억제제; HMG-CoA 리덕타아제 유전자 발현 억제제; CETP 억제제; 담즙산 포획제; 피브레이트; 콜레스테롤 흡수 억제제; ACAT 억제제, 스쿠알렌 신세타아제 억제제, 이온-교환 수지, 산화방지제 및 니아신을 포함한다. 조합 치료 처리에서, 본 발명의 화합물 및 다른 약물 치료는 통상적인 방법에 의해 동물(예를 들어, 인간)에게 투여될 수 있다.
본 발명은 치료효과량의 화학식 1, 화학식 1b 또는 화학식 2의 화합물을, 죽상경화증; 고트리글리세라이드혈증에 파생적인 췌장염; (1) MTP 억제를 통한 식이 지방의 흡수 감소, (2) MTP 억제를 통한 트리글리세라이드의 감소, 또는 (3) MTP 억제를 통한 유리 지방산의 흡수 감소에 기인한 고혈당증의 치료가 필요한 동물에게 투여함을 포함하는, 상기 동물의 치료방법을 제공한다.
본 발명은 또한 (a) 치료 효과량의 제 1 화합물(여기서 제 1 화합물은 제 1 항의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물이다); (b) 치료효과량의 제 2 화합물(여기서, 상기 제 2 화합물은 콜레스테롤 흡수 억제제, CETP 억제제, HMG-CoA 리덕타아제 억제제, HMG-CoA 신타아제 억제제, HMG-CoA 리덕타아제 유전자 발현의 억제제, 니아신, 산화방지제, ACAT 억제제 또는 스쿠알렌 신세타아제 억제제이다); 및 (c) 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 상기 제 2 화합물은 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아트로바스타틴 또는 리바스타틴으로부터 선택된다. 본 발명의 보다 바람직한 실시양태에서, 상기 제 2 화합물은 아트로바스타틴이다.
특정한 콜레스테롤 흡수 억제제 및 콜레스테롤 생합성 억제제는 하기에 상세하게 개시되어 있다. 추가의 콜레스테롤 흡수 억제제는 당해 분야의 숙련자들에게 공지되어 있고, 예를 들면 국제특허 공개공보 제 WO 94/00480 호에 개시되어 있다.
임의의 HMG-CoA 리덕타아제 억제제는 본 발명의 조합 치료 양태에서 제 2 화합물로서 이용될 수 있다. "HMG-CoA 리덕타아제 억제제"란 용어는 효소 HMG-CoA 리덕타아제에 의해 촉매되는 하이드록시메틸글루타릴-조효소 A의 메발론산으로의 생물학적 전환을 억제하는 화합물을 의미한다. 이러한 억제는 표준 분석법에 따라 당해 분야의 숙련자들에게 용이하게 측정된다(예를 들어, 문헌[Methods of Enzymology, 1981; 71: 455-509] 및 본원에 언급된 인용문헌 참조). 다양한 이들 화합물은 하기에 개시되어 있고 언급되어 있다. 미국특허 제 4,231,938 호(본원의 참조문헌으로서 인용됨)는 아스퍼길루스 속에 속하는 미생물을 배양한 후 단리되는 특정한 화합물, 예를 들면 로바스타틴을 개시하고 있다. 또한, 미국특허 제 4,444,784 호(이의 개시는 본원에 참고로 혼입되어 있다)는 전술된 화합물의 합성 유도체, 예를 들면 심바스타틴을 개시한다. 또한, 미국특허 제 4,739,073 호(본원의 참조문헌으로서 인용됨)는 특정한 치환된 인돌, 예를 들면 플루바스타틴을 개시하고 있다. 또한, 미국특허 제 4,346,227 호(본원의 참조문헌으로서 인용됨)는 ML-236B 유도체, 예를 들면 프라바스타틴을 개시하고 있다. 또한, 제 EP 491,226 호는 특정한 피리딜디하이드록시헵텐산, 예를 들면 리바스타틴을 개시하고 있다. 또한 미국특허 제 4,647,576 호(본원의 참조문헌으로서 인용됨)는 특정한 6-[2-(치환된-피롤-1-일)알킬]-피란-2-온, 예를 들면 아토르바스타틴을 개시하고 있다. 다른 HMG-CoA 리덕타아제 억제제는 당해 분야의 숙련자들에게 공지된다.
임의의 HMG-CoA 신타아제 억제제는 본 발명의 조합 치료 양태에서 제 2 화합물로서 유용할 수 있다. "HMG-CoA 신타아제 억제제"란 용어는 효소 HMG-CoA 신타아제에 의해 촉매화되는, 아세틸-조효소 A 및 아세토아세틸-조효소 A로부터 하이드록시메틸글루타릴-조효소 A의 생합성을 억제하는 화합물을 의미한다. 이런 억제는 표준 분석법에 따라 당해 분야의 숙련자들에 의해 용이하게 결정될 수 있다(예를 들면 문헌[Methods of Enzymology, 1975; 35: 155-160] 및 [Methods of Enzymology, 1985; 110: 19-26] 및 본원의 참조문헌). 다양한 이들 화합물은 개시 되어 있고, 하기 언급되어 있다. 미국특허 제 5,120,729 호(본원의 참조문헌으로서 인용됨)는 특정한 베타-락탐 유도체를 개시하고 있다. 미국특허 제 5,064,856 호(본원의 참조문헌으로서 인용됨)는 미생물 MF5253을 배양함으로써 제조된 특정한 스피로-락톤 유도체를 개시한다. 미국특허 제 4,847,271 호(본원의 참조문헌으로서 인용됨)는 특정한 옥세탄 화합물, 예를 들면 11-(3-하이드록시메틸-4-옥소-2-옥세타일)-3,5,7-트리메틸-2,4-운데카디엔산 유도체를 개시한다. 다른 HMG-CoA 신타아제 억제제는 당해 분야의 숙련자들에게 공지되어 있다.
HMG-CoA 리덕타아제 유전자 발현을 감소시키는 임의의 화합물은 본 발명의 조합 치료 양태에서 제 2 화합물로서 사용될 수 있다. 이들 약물은 HMG-CoA 리덕타아제를 코딩하는 mRNA가 단백질로 번역되는 것을 방해하는 번역 억제제 또는 DNA의 전사를 방해하는 HMG-CoA 리덕타아제 전사 억제제일 수 있다.
이런 억제제는 전사나 번역에 직접적인 영향을 미칠 수 있거나, 콜레스테롤 생합성 캐스케이드에서 하나 이상의 효소에 의해 전술된 속성을 갖는 화합물로 생물학적으로 전환될 수 있거나, 또는 전술된 활성을 갖는 이소프렌 대사물질의 축적을 이끌어낼 수 있다. 이런 조절은 표준 분석법에 따라 당분야의 숙련자들에 의해 용이하게 측정된다(문헌[Methods of Enzymology, 1985; 110:9-19]). 여러 개의 이런 화합물은 하기 개시되고 언급되지만, HMG-CoA 리덕타아제 유전자 발현의 다른 억제제는 당분야의 숙련자들에게 공지되어 있고, 미국특허 제 5,041,432 호(본원의 참조문헌으로서 인용됨)는 특정한 15-치환된 라노스테롤 유도체를 개시하고 있다. HMG-CoA 리덕타아제의 생합성을 억제하는 다른 산소화된 스테로이드는 머서(E.I. Mercer)의 문헌[Prog. Up. Res., 1993; 32:357-416]에 개시되어 있다.
CETP 억제제로서 활성을 갖는 임의의 화합물은 본 발명의 조합 치료 양태에서 제 2 화합물로서 작용할 수 있다. 용어 CETP 억제제는 다양한 콜레스테릴 에스테르 및 트리글리세라이드를 고밀도 지단백질(HDL)로부터 저밀도 지단백질(LDL) 및 초저밀도 지단백질(VLDL)로 이동시키는 콜레스테릴 에스테르 이동 단백질(CEPT) 매개 이동을 억제하는 화합물을 의미한다. 다양한 이들 화합물이 개시되어 있고, 하기 언급되어 있으며, 다른 CETP 억제제는 또한 당해 분야의 숙련자들에게 공지되어 있고, 미국특허 제 5,512,548 호(본원의 참조문헌으로서 인용됨)는 CETP 억제제로서 활성을 갖는 특정한 폴리펩티드 유도체를 개시하고 있고, 특정한 CETP-억제성 로제노놀락톤 유도체 및 콜레스테릴 에스테르의 포스페이트 함유 유사체는 각각 문헌[J. Antibiot., 1996; 49(8): 815-816] 및 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett; 1996; 6:1951-1954]에 개시되어 있다.
임의의 ACAT 억제제는 본 발명의 조합 치료 양태에서 제 2 화합물로서 작용할 수 있다. "ACAT 억제제"란 용어는 효소 아실 CoA:콜레스테롤 아실트란스퍼라제에 의해 식이 콜레스테롤이 세포내 에스테르화되는 것을 억제시키는 화합물을 의미한다. 이런 억제는 표준 분석법, 예를 들면 하이더(Heider) 등의 문헌[Journal of Lipid Research., 1983., 24: 1127]에 개시된 방법에 따라 당분야에서 숙련자들에 의해 용이하게 측정될 수 있다. 다양한 이들 화합물은 하기에 개시되어 있고 언급되어 있지만, 다른 ACAT 억제제도 당해 분야의 숙련자들에게 공지되어 있다.
미국특허 제 5,510,379 호(본원의 참조문헌으로서 인용됨)는 특정한 카복시 설포네이트를 개시하고, 제 WO 96/26948 호 및 제 WO 96/10559 호 모두 ACAT 억제 활성을 갖는 우레아 유도체를 개시하고 있다.
스쿠알렌 신세타아제 억제제로서의 활성을 갖는 임의의 화합물은 본 발명의 조합 치료 양태에서 제 2 화합물로서 작용할 수 있다. "스쿠알렌 신세타아제 억제제"란 용어는 효소 스쿠알렌 신세타아제에 의해 촉매되는 반응인, 2개의 파르네실피로포스페이트 분자가 축합하여 스쿠알렌을 형성하는 것을 억제하는 화합물을 의미한다. 이런 억제는 표준 방법에 따라 당해 분야의 숙련자들에 의해 용이하게 측정된다(문헌[Methods of Enzymology 1969; 15: 393-454] 및 문헌[Methods of Enzymology 1985; 110: 359-373] 및 본원의 참조문헌). 스쿠알렌 신세타아제 억제제에 대한 요약은 축적되어 있다(문헌[Curr. Op. Ther. Patents(1993) 861-4]). 유럽특허원 공보 제 0 567 026 A1 호는 스쿠알렌 신세타아제 억제제로서 특정한 4,1-벤족사제핀 유도체 및 고콜레스테롤혈증의 치료에서의 이의 용도 및 살진균제로서의 이의 용도를 개시하고 있다. 유럽특허 공개공보 제 0 645 378 A1 호는 스쿠알렌 신세타아제 억제제로서 특정한 7원 또는 8원 헤테로사이클 및 고콜레스테롤혈증 및 진균 감염의 치료 및 예방에서의 이들의 용도에 대해 개시하고 있다. 유럽특허 공개공보 제 0 645 377 A1 호는 고콜레스테롤혈증 또는 관상 경화증의 치료에 유용한 스쿠알렌 신세타아제 억제제로서 특정한 벤족사제핀 유도체를 개시하고 있다. 유럽특허 공개공보 제 0 611 749 A1 호는 특정한 치환된 아미노산 유도체가 죽상경화증의 치료에 유용함을 개시하고 있다. 유럽특허 공개공보 제 0 705 607 A2 호는 고트리글리세라이드혈증 치료제로서 유용한 7원 또는 8원 헤테로사이클릭 화합물을 개시하고 있다. PCT 공개공보 제 WO 96/09827 호는 벤족사제핀 유도체 및 벤조티아제핀 유도체를 포함하는 콜레스테롤 흡수 억제제 및 콜레스테롤 생합성 억제제의 특정한 조합을 개시한다. 유럽특허 공개공보 제 0 071 725 A1 호는 혈장 콜레스테롤 및 트리글리세라이드 강하 활성을 갖는 벤족사제핀 유도체를 포함하는 특정한 광학-활성 화합물의 제조 방법을 개시한다.
또한, 본 발명은 다른 비만 치료제와 조합된 본 발명의 화합물을 비만한 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물의 비만 치료방법을 제공한다.
다른 비만 치료제는, 바람직하게는 β3-아드레날린 수용체 작동제, 콜레시스토키닌-A(CCK-A) 작동제, 모노아민 재흡수 억제제(예를 들면 시부트라민), 교감신경흥분제, 세로토닌성 약물(예를 들면, 펜플루라민 또는 덱스펜플루라민), 도파민 작동제(예를 들면 브로모크립틴), 멜라닌세포 자극 호르몬 수용체 작동제 또는 유사체, 멜라닌세포 자극 호르몬 수용체 유사체, 카나비노이드 수용체 길항제, 멜라닌 농축 호르몬 길항제, 렙틴, 렙틴 유사체, 렙틴 수용체 작동제, 갈라닌 길항제, 리파제 억제제(예를 들면 오를리스타트), 봄베신 작동제, 뉴로펩타이드-Y 작동제, 예를 들면 NPY-1 또는 NPY-5, 갑상선유사 시약, 데하이드로에피안드로스테론 또는 이의 유사체, 글루코코티코이드 수용체 작동제 또는 길항제, 오렉신 수용체 길항제, 유로코틴 결합 단백질 길항제, 글루카곤형 펩티드-1 수용체 작동제, 및 섬모 향신경성 인자, 예를 들면 액소킨(Axokine) 또는 인간 아고우티-연관된 단백질(agouti-related protein, AGRP) 길항제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 비만 치료제 또한 당분야의 숙련자들에게 공지되어 있거나, 본 명세서에 비추어 명확해진다.
특히 바람직한 비만 치료제는 시부트라민, 펜플루라민, 덱스펜플루라민, 브로모크립틴, 펜터민, 에페드린, 렙틴, 페닐프로판올아민 슈도에페드린, {4-[2-(2-[6-아미노피리딘-3-일]-2(R)-하이드록시에틸아미노)에톡시]페닐}아세트산, {4-[2-(2-[6-아미노피리딘-3-일]-2(R)-하이드록시에틸아미노)에톡시]페닐}벤조산, {4-[2-(2-[6-아미노피리딘-3-일]-2(R)-하이드록시에틸아미노)에톡시]페닐}프로피온산 및 {4-[2-(2-[6-아미노피리딘-3-일]-2(R)-하이드록시에틸아미노)에톡시]페녹시}아세트산으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 포함한다.
바람직한 실시양태에서는, 추가의 비만 치료제가 (i) BMS-197636(또한 9-[4-[4-(2,3-디하이드로-1-옥소-1H-이소인돌-2-일)-1-피페리디닐]부틸]-N-프로필-9H-플루오렌-9-카복스아미드로 알려져있다); (ii) BMS-200150(또한, 2-[1-(3,3-디페닐프로필)-4-피페리디닐]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-온) 및 (iii) BMS 201038(또한, 9-[4-(4-[2-(4-트리플루오로메틸페닐)벤조일아미노]피페리딘-1-일)부틸]-N-2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-플루오렌-9-카복스아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 다른 MTP/아포 B 억제제; 및 (i), (ii) 및 (iii)의 약학적으로 허용가능한 염이다. 다른 실시양태에서는, 비만 치료제는 유럽특허 공개공보 제 0 584 446 A2 호 및 제 0 643 057 A1 호에 개시되어 있는 약물로부터 선택되고, 후자는 하기 화학식 Ob1의 특정한 화합물을 개시하고 있고, 이는 MTP의 억제제로서의 유용성을 갖고 있고, 여기서, 화학식 1ob에서 열거된 치환기들은 유럽특허 제 0 643 057 A1 호에 정 의된 바와 동일하다:
Figure 112005076424899-pat00020
다른 실시양태에서는, 비만 치료제가 화학식 2ob의 특정한 화합물을 개시하고 있는 유럽특허 공개공보 제 1 099 439 A2 호에서 개시된 약물로부터 선택된다:
Figure 112005076424899-pat00021
상기 식에서,
L은 유럽특허 제 1 099 439 A2 호에 개시되어 있다.
제 1 099 439 A2 호에 개시된 바람직한 화합물은 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산-(2-부틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드 및 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산-(2-(2-아세틸아미노에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다.
상기 약물을 제조하는 방법은 공개적으로 이용가능하다. 예를 들면 펜터민은 미국특허 제 2,408,345 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있고; 시부트라민은 미국특허 제 4,929,629 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있고; 오를리스타트는 미국특허 제 4,598,089 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있고; 펜플루라민 및 덱스펜플루라민은 미국특허 제 3,198,834 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있고; 브로모크립틴은 미국특허 제 3,752,814 호 및 제 3,752,888 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있고; 상기 열거된 바와 같이 치환된 아미노 피리딘은 PCT 국제 공개공보 제 WO 96/35671 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있고, 이들 공개공보는 본원의 참조문헌으로서 인용되어 있다.
본 발명의 특정 화합물은 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유할 수 있고, 따라서, 광학 활성 및 라세미 형태로 존재 및/또는 단리될 수 있음이 당해 분야의 숙련자들에게는 명확할 것이다. 또한, 일부 화합물은 다형으로 존재할 수 있다. 본 발명은 임의 및 모든 라세미체, 광학-활성, 다형체 및 입체이성질체 형태, 또는 이의 혼합물을 포함하고, 이 형태 또는 형태들은 본원에 언급된 질병의 치료에 유용한 성질을 갖고 있고, 광학 활성 형태를 제조하는 방법(예를 들면 재결정화 기법, 광학-활성 출발 물질로부터의 합성, 키랄 합성 또는 키랄 정지상을 이용한 크로마토그래피 분리에 의한 라세미 형태의 분리에 의해) 및 이후에 개시된 표준 시험에 의해 본원에서 언급된 질병의 치료에 대한 효율을 측정하는 방법은 익히 공지되어 있다.
본 발명은 본 발명의 비제한적인 실시양태를 예시하고자 하는, 상세한 설명 및 예시적인 실시예에 의해 보다 완전하게 이해될 것이다. 본원에서 사용되는 "화학식 1의 화합물", "화학식 2의 화합물", 예를 들면 "화학식 1의 화합물을 포함하 는 약학 조성물"이란 용어는 화합물의 일반적인 설명에 추가하여, 화합물의 모든 실시양태, 바람직한 실시양태, 보다 바람직한 실시양태, 특히 바람직한 실시양태, 또한 하기 개시된 각 실시예의 화합물을 포함한다.
본 발명의 상세한 설명
하기 실시예는 본 발명의 조성물 및 방법을 예시한다. 본 발명은 하기 실시예의 특정 내용으로 제한되지 않음을 이해하여야 한다.
이후부터, 하기의 통상적인 화학물질 및 절차상 약어, 및 이의 두문자어가 사용되었다: Me(메틸); Et(에틸); EtOAc(에틸 아세테이트); Bn(벤질); THF(테트라하이드로푸란); DMF(디메틸포름아미드); BOC(t-부틸옥시카보닐, 보호기); DMAP(1,1'-디메틸아미노피리딘); Ms(메탄설포닐, 메실); DIEA(디이소프로필에틸아민); TFA(트리플루오로아세트산); DIBAL(디이소부틸알루미늄 하이드라이드); PyBroP(브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트); DEAD(디에틸 아조디카복실레이트); Ac(아세틸); eq.(당량); RP(역상); HPLC(고성능 액체 크로마토그래피); TLC(박층 크로마토그래피). 달리 언급되지 않는한, 하기 설명에서 "물"은 탈이온화수("탈광물화수"로도 알려져 있음) 또는 고순도의 물, 예를 들어 탈이온화된-증류수 또는 탈이온화된-다중 증류수를 의미한다.
화학식 1, 화학식 2 및 화학식 3의 화합물은, 유사한 화합물을 제조하는데 당해 분야에 공지된 것과 유사한 방법을 통해 가장 용이하게 합성된다. 앞서 상세히 정의된 화학식 1, 화학식 2 및 화학식 3의 화합물의 예시적인 제조방법은 본 발명의 추가의 특징으로서 제공되며, 일반 라디칼의 의미가 달리 언급되지 않는한 전 술한 바와 같은 하기 방법에 의해 설명된다. 본원에 기술된 본 발명의 화합물의 제조방법의 예는 하기 반응식 1 내지 반응식 3, 및 그의 설명이다. 하기 반응식에서, 달리 언급되지 않는한 치환기 R1 내지 R15, Ra 내지 Rc, L, X, Z1 및 Z2는 전술한 바와 동일하다.
화학식 1, 화학식 2 및 화학식 3의 화합물은 일반적으로 하기 표 1에 도시한 화학식 2a, 화학식 B 및 화학식 1c의 기 사이에 아미드 연결기를 형성함으로써 제조된다. 화학식 1의 화합물에서, B는 2b이고; 화학식 2의 화합물에서는, B가 B2이며; 화학식 3의 화합물에서는 B가 B3이고; Lc는 추가로 후술하는 바와 같이 카복실산 또는 이의 활성화된 형태이고; 아미드 연결기는 각각 A의 Lc 기와 아미노 기(-NHR9) 사이, 및 B의 Lc 기와 C의 아민(-NHR5) 사이에 형성된다. 당해 분야의 숙련자들은 아미드 연결기를 형성하기 위한 익히 공지된 방법이 있으며, 일반적으로 어느 아미드 연결기가 먼저 형성되는지는 중요하지 않음을 명백히 인식할 것이다. 또한, 당해 분야의 숙련자들은 화학식 2a, 화학식 2b 및 화학식 1c의 기가 시판중이거나 당해 분야에 익히 공지된 재료 및 방법을 사용하여 본 발명의 방법에 의해 용이하게 제조될 수 있음을 인식할 것이다. 예를 들어, 화학식 2a의 기(여기서, X는 C(Rc)이고, R10은 페닐이다)를 포함하는 화합물, 예를 들어 2-비페닐카복실산, 4'-(메틸)-2-비페닐카복실산 및 4'-(트리플루오로메틸)-2-비페닐카복실산은 시판중 이다. 또한, 다수의 피리딜-페닐(여기서, X는 N이고, R10은 페닐이다) 및 비피리딜(여기서, X는 N이고, R10은 피리딜이다) 화합물 또한 용이하게 수득된다. 화학식 2b의 화합물은 시판중인 인돌(화학식 1b 및 화학식 3b), 벤조[b]푸란(화학식 B3) 또는 벤조[b]티오펜(화학식 B3)으로부터, 본원에 기술된 방법 및 과정에 의해 용이하게 형성된다. 화학식 1c의 화합물은 시판중인 페닐 글리신으로부터 용이하게 제조되며, 여기서 카바모일 잔기(C(O)NR6R7)는 페닐글리신의 카복실산 기와 아민(NR6R7) 사이에 형성된다. 이들 기, 및 이들 사이의 아미드 연결기를 형성하는 방법의 예를 하기에 기술한다. 하기 반응식은 전술한 합성전구체를 사용하여 화학식 1, 화학식 2 및 화학식 3의 화합물을 형성하는 다양한 방법의 예를 제공한다.
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Figure 112005076424899-pat00023
Figure 112005076424899-pat00024
Figure 112005076424899-pat00025
반응식 1은 화학식 1ab의 화합물을 화학식 1c의 아민과 반응시키거나, 화학식 2a의 화합물을 화학식 1bc(여기서, Lc는 카복실산, 바람직하게는 활성화된 카복실산이다)의 아민과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 1의 화합물의 제조방법을 설명한다. 두 경우 모두, 아미드 연결기를 형성함으로써 화학식 1의 화합물을 제 조한다.
화학식 2a 및 화학식 1ab의 화합물의 활성화된 카복실산은 통상적인 수단에 의해, 예를 들어 Lc가 -COOH인 경우 유리산과 카보디이미드, 예를 들어 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드("EDC") 또는 1,1'-카보닐디이미다졸("CDI")와 반응시킴으로써 용이하게 형성된다. EDC는 사용하는 경우 미국특허 제 5,416,193 호에 개시된 바와 같이 중합체-결합된 것일 수 있다. 바람직하게는, 아미드 연결 반응은 적당한 염기의 존재하에서 수행된다. 커플링 반응용 적당한 염기의 예로는 중합체 결합된 아민, 에를 들어 중합체 결합된 모르폴리노-폴리스티렌을 들 수 있다. 바람직하게는, 반응은 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 또는 t-부탄올과 같은 C1-C4 알콜의 존재하에 수행된다. 다르게는, 예를 들어 촉매량의 DMF의 존재하에 메틸렌 클로라이드에서 카복실산을 옥살릴 클로라이드로 처리함으로써 상응하는 산 클로라이드로 전환하여 활성화시킬 수 있다. 화학식 2a, 화학식 1c, 화학식 1ab 및 화학식 2ab의 화합물, 및 이들의 합성 전구체 및 중간체는 각각 아미드 연결기 형성을 위해 익히 공지된 방법, 및 본원에 개시된 방법에 의해 용이하게 제조된다.
화학식 1ab의 화합물(여기서, Lc는 카복실산이다)로부터 화학식 1ab의 화합물과 화학식 1c의 화합물 사이에 아미드 연결기를 형성하기 위한 방법의 또다른 예는, 화학식 1ab, 화학식 1c의 화합물과 PyBroP(약 1당량)를 메틸렌 클로라이드에서 혼합하고 디이소프로필에틸아민(2 내지 3당량)을 첨가하고 실온에서 약 30분 내지 24시간 동안 교반하는 것이다. 용매를 증발시킬 수 있고, TLC 또는 용출용매로서 에틸 아세테이트/헥산을 사용한 플래쉬 크로마토그래피를 통해 생성물을 정제할 수 있다.
화학식 1ab의 화합물과 화학식 1c의 화합물(여기서, Lc는 카복실산이다) 사이에 아미드 연결기를 형성하기 위한 방법의 또다른 예는 화학식 1ab의 화합물을 메틸렌 클로라이드 중의 N,O-디메틸 하이드록실아민 하이드로클로라이드 염 및 PyBroP와 혼합하고 디이소프로필에틸아민을 첨가하고 수시간 동안 교반하는 것이다. 생성된 산의 N,O-디메틸 하이드록시아미드를 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 후, THF 중의 DIBAL로 처리하여 상응하는 알데히드(즉, Lc는 C(O)H이다)를 수득한다. 이어서, 화학식 1ab의 알데히드를 화학식 1c의 화합물 및 아세트산과 함께 메틸렌 클로라이드에서 현탁시키고, 약 30분 동안 교반한 후, NaB(OAc)3H 및 클로로포름을 첨가하고, 예를 들어 메탄올/클로로포름을 사용한 플래쉬 크로마토그래피를 수행하여 유기층으로부터 화학식 1의 화합물을 정제한다.
화학식 2a의 화합물을 화학식 2b의 아민과 반응시키는 단계를 포함하는, 반응식 1에 설명된 방법은 다양한 화학식 2a의 기(즉, 반응식 1에서와 같이 페닐 또는 피리딜 카복실산, 또는 다른 카복실산)를 사용할 수 있다는 이점이 있다. 이러한 경우, 화학식 2a의 화합물 또는 다른 산을 메틸렌 클로라이드에서, 바람직하게는 실온에서 화학식 2b의 화합물, EDC 및 DMAP와 반응시킨 후, N,N-디메틸에틸렌디아민을 첨가하고 화학식 1의 화합물을 정제함으로써, 화학식 2b의 화합물과 화학식 2a의 기 또는 카복실산 사이에 화학식 1, 화학식 1b 또는 화학식 2의 화합물을 형성할 수 있다.
반응식 2는 화학식 1ab의 화합물의 제조방법을 설명한다. 반응식 2에서는, 화학식 2a의 화합물을 화학식 2b(여기서, Le는 카복실산 에스테르이다)의 5-아미노 또는 6-아미노-인돌과 반응시켜 화학식 1ab-e의 화합물을 형성한 후, Le의 가수분해를 수행하여 카복실산 기 Lc를 포함하는 화학식 2ab의 화합물을 형성하고, 이를 전술한 바와 같이 반응식 1의 방법에 직접 또는 활성화된 산의 형태로서 사용할 수 있다. Le 기는 유리하게는 -COORd(여기서, Rd는 (C1-C6)알킬 기 또는 치환된 (C1-C6)알킬 기; 바람직하게는 메틸 또는 에틸, 보다 바람직하게는 에틸이다)일 수 있다. -Lc가 예를 들어 -COCl, 즉 산 클로라이드인 경우, 화학식 2a의 화합물과 화학식 2b의 화합물 사이의 반응을 메틸렌 클로라이드 및 피리딘에서 수행하거나, 바람직한 실시양태에서는 실시예 44에 기술한 것과 같이 수행한다. 화학식 1ab-e의 화합물을 임의의 통상적인 수단을 통해, 예를 들어 THF 및 메탄올 중의 화합물의 용액에 수성 LiOH를 첨가하거나, 또는 바람직한 실시양태에서는 실시예 44(여기서, 화학식 1ab의 화합물은 유리한 여과 특성을 나타낸다. 예를 들어 Lc는 -COOH이고 승온에서 산성화가 수행되고, 바람직하게는 Lc는 -COO-K+로서 2.5몰 수화물로서 결정화된다)에 기술한 바와 같이 가수분해하여(또는 달리 보호하여) 화학식 1ab의 화합물을 형 성한다.
화학식 1의 화합물(여기서, R10은 화학식 -OR17이다)의 제조의 또다른 실시양태를 반응식 3에서 설명한다. 이 방법에서는, 화학식 A'B1의 화합물(여기서, 화학식 2a'의 화합물은 R10이, 예를 들어 아세틸살리코일클로라이드와 같은 화합물에 의해 예시된 아세틸 또는 티오에스테르인 것을 제외한 R1 기의 유사체이다)과 화학식 1c의 화합물 사이에 아미드 연결기를 형성한다. 이 방법에서는, 메틸렌 클로라이드 중의 화학식 2b의 화합물(에스테르 형태, 즉 2-위치에 Le를 갖는다) 약 1당량 및 디이소프로필에틸아민(2당량)의 혼합물에 화학식 A'의 화합물 약 1당량을 첨가한 후, 화학식 A'B1의 에스테르 기(Le)의 가수분해를 수행하여 카복실산 기 Lc를 형성하고, (바람직하게는 동일 단계의 일부로서) 화학식 A'의 아세틸 기의 가수분해를 수행하여 알콜을 형성함으로써, 상기 반응식 2에서 설명한 방법과 유사하게 화학식 A'B1의 화합물을 형성한다. 이어서, 화학식 A'B1의 알콜/산을 PyBroP의 존재하에 전술한 바와 같이 반응식 C와 반응시켜 하이드록시-치환된 화학식 A'B1C의 화합물을 형성한 후, 알콜 R17OH와 반응시켜 하이드록실 기를 OR17로 전환시킬 수 있다.
화학식 2a의 화합물은 익히 공지되어 있으며, 시판중인 화합물을 구매하거나, 하나 이상의 카복실산 기로 치환되거나 카복실산 기로 유도될 수 있는 하나 이상의 치환기를 갖는 시판중인 비페닐, 비피리딜 또는 페닐-피리딜 화합물로부터 제 조한다. 적당한 화학식 2a의 기, 및 이의 제조방법은, 예를 들어 미국특허 제 6,121,283 호(본원의 참조문헌으로서 인용됨)에서 찾아볼 수 있다. 특히 바람직한 화학식 2a의 기는 4'-(트리플루오로메틸)-2-비페닐카복실산(이는 시판중이다)이고; 다른 A 기는 시판중이거나 당해 분야에 익히 공지된 수단을 통해 시판중인 유사체로부터 용이하게 제조된다.
화학식 2b의 화합물은 익히 공지되어 있거나 시판중인 인돌, 예를 들어 5-니트로 또는 6-니트로-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르("인돌 에스테르")로부터 용이하게 제조된다. 화학식 2b의 기(여기서, R4는 알킬 또는 알콕시알킬이다)를 제조하기 위해서, 적당한 용매, 예를 들어 DMF 중에서 인돌 에스테르를 나트륨 하이드라이드 약 1당량으로 처리한 후, 알킬 요오다이드 또는 알콕시알킬 요오다이드(예를 들어, 메틸 요오다이드, 요오도메틸 메틸 에테르, 에틸 요오다이드, 2-요오도프로판 등)를 과량의 몰량으로 첨가하고, 산(예를 들어, HCl)으로 켄칭시키고 적당히 단리하여 알킬 또는 알콕시알킬 인돌 에스테르를 수득한다. 다르게는, 알킬화제가 알킬 설포네이트 에스테르(예를 들어, 메틸 토실레이트)일 수 있고, 염기는 무기 염(예를 들어, 칼륨 카보네이트), 및 실시예 44에서 기술된 바와 같이 적절히 단리되어 제공된 생성물일 수 있다. 또다른 실시양태에서, B1 기(여기서, R4는 알킬 또는 알콕시알킬이고, Lc는 R4이다)는 시판중인 5-니트로 또는 6-니트로-인돌-2-카복실산을 화학량이 조정된 유사한 조건에 노출시킴으로써 제조할 수 있다.
인돌 에스테르의 알킬화와는 별도로 또는 이후에, 인돌 에스테르를 적당한 용매(예를 들어, THF)에서 N-할로숙신이미드로 처리한 후, 중화 및 단리시킴으로써 화학식 2b의 화합물(여기서, R3은 할로겐, 즉 클로로, 브로모 또는 요오도이다)을 제조할 수 있다.
할로겐화 및/또는 알킬화(또는 알콕시알킬화) 이후, 생성된 임의의 인돌 에스테르(즉, R3은 H 또는 할로이고, R4는 독립적으로 H, 알킬 또는 알콕시알킬이다)를 적당한 용매(예를 들어, 메탄올)에서, 예를 들어 하이드라진 수화물 및 라니 니켈로 환원시켜 5-아미노- 또는 6-아미노 인돌 에스테르를 수득할 수 있다. 다르게는, 니트로 기를 팔라듐계 촉매, 예를 들어 탄소상 팔라듐을 사용하여 촉매적으로 수소화시킬 수 있다. 다르게는, 니트로 기를 팔라듐계 촉매로 수소화시킬 수 있다. 다르게는, 팔라듐계 촉매 및 기체가 아닌 수소 공급원, 예를 들어 아민과 포름산의 염(예를 들어, 암모늄 포메이트)을 사용한 니트로 기의 촉매 전달 수소화를 수행한 후, 실시예 44에 기술한 바와 같이 적절히 단리할 수 있다. 화학식 2b의 5-아미노- 또는 6-아미노-인돌 에스테르는 강산(예를 들어, 염산)과의 염으로서 단리될 수 있다. 다르게는, 5-아미노 또는 6-아미노-인돌 에스테르를 후속 합성 단계에 직접 사용하기 위해 용액중에 보존할 수 있다.
5-아미노- 또는 6-아미노 인돌 에스테르를 반응식 2의 화학식 2a의 화합물과 반응시켜 화학식 1ab-e(여기서, R9는 수소이다)의 화합물을 형성할 수 있다. 바람직하게는 상기 반응식 1에 사용된 화학식 2b의 화합물을 카복실산 또는 활성화된 산의 형태로 가수분해하기 전, 화학식 1ab-e의 아미드 질소를 유리 라디칼 메틸화 시켜, 예를 들어 에스테르의 상응하는 2-카복실산 또는 임의적으로 알킬화시켜 R9가 메틸이 되게 한다.
화학식 3b의 화합물은 익히 공지되거나 시판중인 인돌, 예를 들어 5-니트로 또는 6-니트로-인돌-1-아세트산으로부터 용이하게 제조된다. 이어서, 화학식 2b을 화학식 2a(또는 A') 및 화학식 1c의 화합물에 연결시키는데 기술된 방법을 사용하여 화학식 2a, 화학식 2b 및 화학식 1c 사이의 아미드 연결기를 형성함으로써 화학식 2의 화합물을 용이하게 제조한다.
또한, 화학식 B3의 화합물은 익히 공지되거나 시판중인 인돌, 예를 들어 5-니트로 또는 6-니트로-벤조푸란-2-카복실산으로부터 용이하게 제조된다. 먼저, 산을 에스테르화시킨 후, 니트로 기를 아민으로 환원시키고(모두 본원에 기술된 통상적인 수단을 사용한다), 화학식 2b의 화합물을 화학식 2a(또는 A')의 화합물에 연결시키는데 본원에 기술된 방법을 사용하여 화학식 2a, 화학식 B3 및 화학식 1c 사이의 아미드 연결기를 용이하게 형성함으로써 화학식 1b의 화합물을 형성한다.
화학식 1c의 화합물은 페닐-글리신 아미노산 유사체, 예를 들어 하기 화학식 1c'의 화합물과 화학식 HNR6R7(여기서, Rp는 H 또는 보호기, 예를 들어 t-부틸옥시카보닐("BOC")이다)의 아민 사이의 아미드 연결기를 형성함으로써 전술한 바와 유사한 방법을 통해 용이하게 제조된다. 화학식 1c의 화합물의 제조방법에 다양한 실시양태가 전술되었으며, 예를 하기에 설명한다.
화학식 2c
Figure 112005076424899-pat00026
화학식 1c(여기서, R7은 벤질이고, R6은 메틸이다)의 화합물의 제조방법의 한 예는, 0 내지 5℃의 디클로로메탄에서 시판중인 (S)-N-t-부톡시카보닐-2-페닐글리신, 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물 및 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드를 혼합하고, 혼합 후 디클로로메탄 중의 N-메틸벤질아민을 교반하면서 서서히 첨가하는 것이다. 생성된 슬러리를 밤새 실온으로 승온시킨 후, 여과시키고 디클로로메탄으로 고체를 세척한다. 혼합된 여과액을 바람직하게는 약염기 수용액 및 약산 수용액으로 추가로 세척한 후, 마지막으로 물로 세척하여 페닐글리신 산 아미드의 디클로로메탄 용액(여기서, 페닐글리신 아미노 기(표 1에서 화학식 1c의 NHR5)는 t-부톡시카보닐-보호된다)을 수득한다. 정제 후, 예를 들어 농축 염산, 및 t-부틸 메틸 에테르를 첨가하여 씨딩한 후, t-부틸 메틸 에테르로 세척하고 건조시켜 N-보호된 전구체보다 높은 광학 순도로 화학식 1c의 화합물을 수득함으로써 페닐글리신 아미드를 탈보호시킨다. 화학식 1c의 바람직한 고체 형태는 하기 표 12에서 도시된 XRD X-선 회절 결과에 의해 특성화된다.
표 12는 실시예 44의 단계(e)에 기술된 중간체 화합물 (S)-N-벤질-N-메틸-2-페닐글리신아미드 하이드로클로라이드 모노수화물의 모의 X-선 분말 회절 경향에 대한 2θ값을 나타낸다. 이 결과는 단일 결정 X-선 회절에 의해 수득된 주요 결과에 의해 모의된 것이다.
상기 단일 결정 구조로부터 시리우스(Cerius)2(버전 4.2 Mat. Sci.]의 "회절-결정" 모듈을 사용하여 2θ각도 및 상대 강도를 계산하였다. 관련 모의 파라메터는 다음과 같다:
파장 = 1.54178Å
편광 인자 = 0.5
결정 크기 = 500 ×500 ×500Å
로렌츠 피크 모양
Figure 112005076424899-pat00027
화학식 1c의 화합물(여기서, R6은 메틸이고, R7은 벤질이다)의 제조방법의 또다른 예에서는, 시판중이거나 (RS)-2-페닐글리신으로부터 당해 분야에 익히 공지된 방법을 통해 제조된 (RS)-N-t-부톡시카보닐-2-페닐글리신을 디클로로메탄 중의 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물, 시판중인 N-메틸벤질아민 및 N-[3-(디메틸아미노)프로필-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드와 혼합하고, 생성된 혼합물을 24시간 동안 교반한다. 생성된 혼합물에 대해 전술한 바와 유사하게 수성 후처리를 수행하여 (t-부틸 (RS)-2-[벤질(메틸)아미노]-2-옥소-1-페닐에틸카바메이트를 수득하고, 이를 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산 및 트리에틸실란으로 처리한 후, 수성 후처리를 수행하여 (RS)-N-벤질-N-메틸-2-페닐글리신아미드를 수득한다.
페닐글리신 아미드의 염은, 예를 들어 아미드(예를 들어, (RS)-N-벤질-N-메틸-2-페닐글리신아미드)를 적당한 용매 중의 디(o-톨루오일)-L-타타르산으로 처리하여 디(o-톨루오일)-L-타트레이트 염을 수득함으로써 제조한다. 페닐글리신 아미드의 타트레이트 염을 분리하여 아미드를 수득할 수 있으며, 이를 하이드로클로라이드 염으로서 정제할 수 있다.
화학식 1c의 화합물의 제조방법의 또다른 실시양태에서는, 시판중인 (RS)-DL-2-페닐글리신을 (RS)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-2,5-디온으로 전환하고, 전술한 실시예와 유사한 당해 분야에 익히 공지된 방법을 통해 시판중인 N-메틸벤질아민과 혼합한다. 이어서, 생성된 혼합물에 대해 수성 후처리를 수행하여 페닐글리신아미드를 수득하고, 이를 전술한 바와 같이 하이드로클로라이드 염으로서 정제할 수 있다.
또다른 실시양태에서는, 화학식 1c의 라세미 화합물을, 적당한 용매(예를 들어, 메탄올 및 에탄올)에서 당해 분야에 많은 예가 공지된 광학적으로 풍부한 키랄 산과의 염으로서 거울상 이성질체중 하나를 선택적으로 침전시킴으로써 분할시킬 수 있다. 상기 광학적으로 풍부한 키랄 산은 천연 존재하거나 합성될 수 있다. 침전된 염은 수화물 또는 용매화물일 수 있다. 이들 염을 분리하여 화학식 1c의 광학적으로 풍부한 유리 아민을 수득하고, 이를 그대로 또는 적당한 용매를 사용하여 적당한 염으로서 정제할 수 있다.
바람직한 실시양태에서, (RS)-N-벤질-N-메틸-2-페니글리신아미드(10.0g)을 20℃의 메탄올(167㎖)에서 디(o-톨루오일)-L-타타르산(15.2g)으로 처리하였다. 침전된 염을 여과시키고 메탄올로 세척한 후, 건조시켜 92.7% d.e(키랄 HPLC)를 갖는 (S)-N-벤질-N-메틸-2-페닐글리신아미드 디(o-톨루오일)-L-타트레이트(11.73g, 46.6%)를 수득하였다. 이 물질(1.00g)을 고온 메탄올(8.8㎖)에 재슬러리화시켜 여과, 세척 및 건조 후, 99% d.e를 나타내는 (S)-N-벤질-N-메틸-2-페닐글리신아미드 디(o-톨루오일)-L-타트레이트(0.79g, 79% 회수)를 수득하였다. 전술한 바와 같이 형성된 타트레이트 염을 분리하여 화학식 1c의 유리 아민(즉, (S)-N-벤질-N-메틸-2-페닐글리신아미드)을 수득할 수 있고, 유리하게는 적절한 용매의 존재하에 이의 비키랄산과의 염을 형성하여, 예를 들어 전술한 바와 같이 프로판-2-올 및 t-부틸 메틸 에테르로부터 (S)-N-벤질-N-메틸-2-페닐글리신아미드 하이드로클로라이드를 형성함으로써 정제할 수 있다.
또다른 실시양태에서는, 화학식 1c의 라세미 화합물을 적당한 용매로부터 광학적으로 풍부한 키랄 산, 예를 들어 전술한 바와 같이 제조된 (RS)-N-벤질-N-메틸-2-페닐글리신아미드 디(o-톨루오일)-L-타트레이트와의 염으로서 선택적으로 재결정화하여 부분입체이성질체적으로 풍부한 염, 예를 들어 (S)-N-벤질-N-메틸-2-페닐글리신아미드 디(o-톨루오일)-L-타트레이트를 수득할 수 있다. 이들 염을 분리하여 화학식 1c의 광학적으로 풍부한 유리 아민을 수득하고, 이를 유리하게는 하이드로클로라이드 염, 예를 들어 전술한 바와 같은 (S)-N-벤질-N-메틸-2-페닐글리신아미드 하이드로클로라이드로서 단리하여 사용할 수 있다.
또다른 실시양태에서는, 화학식 1c의 광학적으로 풍부한 화합물이 바람직한 경우, 화학식 1c의 화합물의 원치않는 거울상 이성질체를 라세미화시켜 재순환시킬 수 있다. 보다 바람직한 실시양태에서는, (a) 임의적으로 용매의 성질을 변경시키고 (b) 촉매량의 카보닐 화합물(예를 들어, 2-클로로벤즈알데히드)의 존재하에 환류시켜 전술한 실시양태에서 기술된 분할로부터의 모액을 라세미화시킴으로써, 화학식 1c의 목적하는 거울상 이성질체를 함유하는 부분입체 이성질체적으로 풍부한 염, 예를 들어 초기 에탄올성 모액중에 약 50%의 용질의 수율로서 92% d.e를 나타내는 (S)-N-벤질-N-메틸-2-페닐글리신아미드 디(o-톨루오일)-L-타트레이트의 제 2 생성물을 분리한다. 보다 바람직한 실시양태에서는, 적당한 용매에서 분할시키는 동안 생성물의 제 1 생성물을 분리하기 전, 동일반응계에서 적당한 온도 및 농도로 촉매화된 라세미화를 수행한다; 이러한 "동적 분할"은 통상적인 염 분할로 수득되는 50%보다 훨씬 큰 수율의 제 1 생성물을 수득한다. 동적 분할은 당해 분야에 공지되어 있으나, 적당한 조건은 기판 의존성이 매우 크다.
화학식 1c의 광학적으로 풍부한 화합물의 제조방법의 또다른 실시양태에서는, 시판중인 호모키랄 (S)-L-2-페닐글리신을 당해 분야에 익히 공지된 방법을 사용하여 (S)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-2,5-디온으로 전환시킨 후, 시판중인 N-메틸벤질아민과 혼합할 수 있다. 이어서, 생성된 혼합물에 대해 수성 후처리를 수행하여 43% e.e를 나타내는 페닐글리신아미드, 예를 들어 (S)-N-벤질-N-메틸-2-페닐글리신아미드를 49%의 수율로 수득하고, 이를 전술한 바와 같은 하이드로클로라이드 염 또는 디(o-톨루오일)-L-타트레이트 염으로서 정제될 수 있다.
생물학적 분석법
아포 B 분비/MTP 억제제의 선택성은 다음의 프로토콜에 따라 측정되었다.
지방 흡수의 억제
도착시 체중 18 내지 20g의 건강한 암컷 CF1 마우스(찰스 리버(Charlse River))를 시험 대상으로 이용한다. 마우스를 표준 우리에 10마리씩 수용하고, 시험전에 1주동안 적응되게 한다. 시험 전에 마우스를 개별적인 처리 실에서 하룻밤동안 굶긴다. 각각의 처리군은 전형적으로 5마리로 구성된다.
시험 화합물은 바람직하게는 유리 바이얼중의 분말로서 제공된다. 구강 가비지(gavage)에 의해 투여되는 투여 용액(체중 25g당 0.10ml)은 미글리올 812(20%), 크레마포르(5%), 물(75%)의 유화액으로 구성되어 있다. 먼저 적절한 부피의 미글리올을 시험 화합물에 첨가하고, 바이얼을 약 1분동안 와동시킨다. 그런 다음, 적절한 부피의 크레마포르를 첨가하고, 바이얼을 다시 이전과 같이 와동시킨다. 그런 다음, 적절한 부피의 물을 첨가하고, 와동과 간단한 초음파처리에 의해 유화액을 형성한다.
(필요한 10ml마다) 2.5g의 액체 사료 분말, 10ml의 물 및 5마이크로큐리의 글리세롤-3H-트리올레이트(아머샴(Amersham) TRA191)를 실험실용 블렌더에 첨가하여 햄스터 액체 먹이(바이오서브(Bioserve) F0739)(투여 부피: 체중 25g당 0.5ml)를 제조한다. 그런 다음, 혼합물을 고속으로 약 1 분간 블렌딩한다. 액체 사료를 사용할 때까지 4℃에서 저장한다.
샘플 튜브의 무게를 잰다(팔콘(Falcon)의 15ml들이 폴리프로필렌 원추형). 그럼 다음 3ml의 2.5N KOH를 각각의 튜브에 첨가한다.
하룻밤 동안 굶긴 후, 각각의 마우스에게 액체 식사 직후에 시험 화합물을 투여한다(상기 부피 참고). 양성 대조군(공지된 강력한 MTP 억제제) 및 음성 대조군(비히클)을 각각의 분석에 포함시킨다. 초기 덩어리의 활성을 측정하기 위해서 하나의 신틸레이션 바이얼을 마우스 30마리마다 가장(sham) 투여한다.
투여한지 2시간 후에 이산화탄소를 흡인시켜 마우스를 안락사시키고, 복강을 열고, 소장을 제거하여, KOH 원추형 튜브에 넣었다. 그런 다음, 각각의 튜브를 칭량한다.
내장이 들어있는 튜브를 75℃의 수욕에 1.5 내지 2시간동안 둔다. 비누처리한 후, 튜브를 와동시키고, 200㎕의 사포네이트를 20ml의 액체 신틸레이션 바이얼에 넣었다. 200㎕의 30%(w/w)의 과산화수소를 첨가함으로써 시료를 (30분동안) 탈색시킨다. 200㎕의 3N HCl을 첨가함으로써 각각의 시료를 중화시킨다. 10ml의 레디 세이프(등록상표, Ready Safe) 액체 신틸레이션 유체를 첨가하고, 시료를 베크만 쿨터(Beckman Coulter) LS 6500 신틸레이션 시스템에서 계수한다.
다음과 같이 계산한다:
- 사포네이트의 무게 = 튜브의 무게(KOH + 내장) - 빈 튜브의 무게
- 사포네이트 분획 = 0.22/사포네이트의 무게(사포네이트의 밀도 = 1.1g/ml; 따라서 분획의 중량은 0.22g이다)
- 전체 내장에 대한 총 DPM = 시료의 DPM/사포네이트 분획
- 초기 덩어리의 DPM은 가장 투여된 신틸레이션 바이얼로부터의 계산치를 평균하여 계산한다.
- 내장으로부터 회수한 덩어리의 분획(회수율) = 총 DPM/덩어리의 계산치
- 각각의 시험 군으로부터의 회수율 = 각각의 마우스로부터의 회수율의 평균
결과의 해석:
시험 화합물의 효율을 비교하기 위하여, 내장 지방 흡수에 대한 ED25를 계산한다. 비히클 대조군의 (평균) 트리글리세라이드 회수율(흡수되지 않고 내장에 남아있는 %)을 0%가 되게 조절하고, 화합물 대조군의 (평균) 회수율이 100%가 되게 조절하였다. 시험 화합물에 대해 수득된 회수율 값에 대해서도 동일한 식으로 계산하여 조절된 회수율을 수득한다(시험 시료의 회수율 - 비히클 대조군의 회수율/(양성 대조군의 회수율-비히클 대조군의 회수율)). 그런 다음, 화합물 농도 대 조절된 회수율의 그래프를 그려서 ED25를 계산한다.
혈청 트리글리세라이드 강하
도착시 체중 18 내지 20g의 건강한 암컷 CF1 마우스(찰스 리버)를 시험 대상으로 이용한다. 마우스를 표준 우리에 10마리씩 수용하고, 시험전에 1주동안 적응되게 한다. 시험하기 전에 마우스를 개별적인 처리 실에서 하룻밤동안 굶긴다. 각각의 처리군은 전형적으로 10마리로 구성된다.
시험 화합물은 바람직하게는 유리 바이얼중의 분말로서 제공된다. 구강 가비지에 의해 투여되는 투여 용액(체중 25g당 0.250ml)은 미글리올 812(40%), 크레마포르(10%), 물(50%)의 유화액으로 구성되어 있다. 먼저 적절한 부피의 미글리올을 시험 화합물에 첨가하고, 바이얼을 약 1분동안 와동시킨다. 그런 다음, 적절한 부피의 크레마포르를 첨가하고, 바이얼을 다시 이전과 같이 와동시킨다. 그런 다음, 적절한 부피의 물을 첨가하고, 와동과 간단한 초음파처리에 의해 유화액을 형성한다.
하룻밤동안 굶긴 후, 각각의 마우스에게 시험 화합물(상기 부피 참고)를 투여한다. 투여한지 1시간 후에 이산화탄소를 흡입시켜 마우스를 안락사시키고, 트리글리세라이드 정량측정을 위해 혈액을 수집한다.
소프트맥스 프로(Softmax Pro) 소프트웨어가 있는 스펙트라 맥스(Spectra Max) 250 플레이트 판독기 상에서 열량계 종말점 분석법을 이용하여 혈청 트리글리세라이드 값을 정량한다. 모든 시료를 이중으로 검사한다.
트리글리세라이드 값을 비교하기 위해서, 대조군으로부터의 변화율을 계산한다. 시험 화합물 군의 평균 트리글리세라이드 값을 비히클 군의 평균 트리글리세라이드 값으로 나누고, 100을 곱한 후, 100%에서 뺀다. 그런 다음, 화합물의 농도 대 대조군으로부터의 변화율의 그래프를 그려서 ED25값을 계산한다.
트리글리세라이드 강하에 대한 ED25의 상대값 및 내장 지방 흡수의 억제에 대한 ED25를 시험 화합물의 선택성을 비교하기 위한 수단으로 사용한다.
HPLC가 하기 제조예 및 실시예에서 언급되는 경우, 달리 지시되지 않으면 사용되는 일반적인 조건은 다음과 같다: 사용되는 컬럼은 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna, 상표명) C-8 컬럼(3.0x250mm)이고, 컬럼을 90%의 A 및 10%의 B에서 100%의 B의 구배로 45분동안 용출시키고, 여기서 용매 A는 물중의 0.1% 포름산이고, 용매 B는 아세토니트릴이다. 컬럼을 아길렌트(Agilent) 1100 MSD 시스템에서 조작한다.
실시예
실시예 1
(S)-1-에틸-5-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐)-아미노]-1H-인돌-2-카복실산{2-[벤질(메틸)아미노]-2-옥소-1-페닐에틸}아미드:
Figure 112005076424899-pat00028
(a) 1-에틸-5-니트로-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르
5-니트로-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르(5g, 21.3mol)을 DMF(50㎖)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 나트륨 하이드라이드(1.02, 25.5mmol, 광유중 60%)를 10분 동안 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 용액에 에틸 요오다이드(6.5g, 42mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 에탄올(30㎖)를 반응 혼합물에 첨가하고 이를 냉수(800㎖)에 부었다. 이를 여과하여 조질 생성물을 수거하고 추가의 정제과정 업이 후속 단계에 직접 사용하였다(5g).
(b) 5-아미노-1-에틸-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르
상기 단계(a)의 1-에틸-5-니트로-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르(5g, 19.1mmol)를 EtOH/n-PrOH(100㎖, 1/1)에 용해시켰다. 이 용액에 팔라듐 하이드록사이드(1.14g) 및 암모늄 포메이트(3.92g, 62.2mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 촉매를 셀라이트를 통해 여과시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 조질 생성물을 디크롤로메탄(300㎖)에 용해시키고 NaHCO3(150㎖ ×2)로 세척하였다. 유기층을 수거하고 건조시키고(Na2SO4) 증발시켰다. 이 조질 생성물을 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적하는 생성물(4g, 90%)를 수득하였다.
(c) 1-에틸-5-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐)-아미노]-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르
4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산(5.04g, 18.95mmol) 및 1-에틸-5-니트로-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르(4.00g, 17.23mmol)를 DCM(100㎖)에 용해시켰다. 이 혼합물에 DIEA(8g, 61.8mmol)를 첨가하고 실온에서 5분 동안 교반하였다. 이 용액에 PyBroP(9.63g, 20.67mmol)를 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 추가로 교반하였다. 침전물을 여과시키고 냉각시킨 DCM으로 세척하여 표제 화합물(4.5g, 54.4%)을 수득하였다.
(d) 1-에틸-5-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐)-아미노]-1H-인돌-2-카복실산
1-에틸-5-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐)-아미노]-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르(4.5g, 9.37mmol)을 MeOH/H2O(110㎖, 10/1)에 첨가하였다. 이 혼합물에 리튬 하이드록사이드 모노수화물(1.5g, 35.7mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 환류하에 가열하였다. 용액을 감압하에 제거하고 잔류물을 H2O(500㎖)에 용해시켰다. 6N HCl을 사용하여 용액을 pH 2로 산성화시켰다. 여과를 통해 고체를 수거하고 감압하에 건조시켰다(4.0g, 94.5%).
(e) (S)-(벤질카바모일-페닐-메틸)-카밤산 t-부틸 에스테르
(S)-t-부톡시카보닐아미노-페닐-아세트산(1.00g, 4mmol)을 DCM(15㎖)에 용해시켰다. 이 혼합물에 벤질아민(0.428g, 4mmol) 및 DIEA(0.65g, 5mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수분 동안 실온에서 교반하였다. 이 용액에 PyBroP(2.10g, 4.5mmol)를 나누어 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(150㎖)으로 희석시키고 포화 NaHCO3(50㎖×2)으로 세척하였다. 유기층을 수거하고 건조시킨 후(Na2SO4), 용매를 감압하에 제거하였다. 크로마토그래피로 조질 생성물을 정제하여 목적하는 생성물(0.85g, 62%)을 수득하였다.
(f) (S)-2-아미노-N-벤질-2-페닐-아세트아미드 하이드로클로라이드
(S)-(벤질카바모일-페닐-메틸)-카밤산 t-부틸 에스테르(0.85g, 2.50mmol)을 HCl/디옥산(10㎖, 4.0M)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하여 목적하는 생성물을 정량적인 수율로 수득하였다.
(g) (S)-1-에틸-5-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐)-아미노]-1H-인돌-2-카복실산 [2-(벤질아미노)-2-옥소-1-페닐에틸] 아미드
1-에틸-5-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐)아미노]-1H-인돌-2-카복실산(0.05g, 0.11mmol) 및 (S)-2-아미노-N-벤질-2-페닐-아세트아미드 하이드로클로라이드(0.031g, 0.11mmol)을 DCM(3㎖)에서 혼합하고, 이 혼합물에 DIEA(1.1㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물에 PyBroP(0.077g, 0.17mmol)를 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 조질 혼합물을 HPLC로 정제하여 목적하는 생성물(52.7mg)을 수득하였다. HPLC 지연 시간: 16.892분; 분자량(계산치): 674.7; MS(실험치) 675.2
실시예 2 내지 24를 전술한 실시예와 유사하게 제조하였다. 실시예 2 내지 24에서는 각각 A 기가 화학식 2b의 5-아미노 기에 연결된 (4'-트리플루오로메틸)-비페닐-2-카보닐을 포함한다.
실시예 6, 11 및 16에서는, R6 및 R7이 이들에 연결된 질소원자와 함께 하기 열거된 헤테로사이클릴 기를 형성한다. 실시예 14에서는 인돌 질소의 벤질화를 실시예 1의 단계(a)와 유사하게 수행하였다. 목적하는 아민 HNR6R7은 시판중이거나 당해 분야에 익히 공지된 방법을 통해 용이하게 제조된다.
Figure 112005076424899-pat00029
실시예 25
1-메틸-5-[(6-메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐)-아미노]-1H-인돌-2-카복실산(2-메틸아미노-2-옥소-1-페닐에틸)아미드:
Figure 112005076424899-pat00030
(a) 6-메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산 메틸 에스테르를 당해 분야에 익히 공지된 방법(예를 들어, 국제특허 공개공보 제 WO 00/05201 호 참조)에 따라 제조하였다.
(b) 6-메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산
6-메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산 메틸 에스테르(3.5g, 11.90mmol)을 MeOH/H2O(60㎖, 5/1)에 용해시켰다. 이 용액에 리튬 하이드록사이드 모노수화물(0.75g, 17.8mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 환류하에 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 H2O(150㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 HCl(6N)을 사용하여 pH 약 2로 산성화시켰다. 여과를 통해 고체를 수거하고 감압하에 건조시켰다(2.5g, 75%). MS: 280.2.
Figure 112005076424899-pat00031
(c) 1-메틸-5-[(6-메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐)-아미노]-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르를 상기 실시예 1의 단계(c)와 유사하게 제조하였다.
(d) 1-메틸-5-[(6-메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐)-아미노]-1H-인돌-2-카복실산을 상기 실시예 1의 단계(d)와 유사하게 제조하였다.
(e) 1-메틸-5-[(6-메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐)-아미노]-1H-인돌-2-카복실산 (2-메틸아미노-2-옥소-1-페닐에틸)아미드를 상기 실시예 1의 단계(g)와 유사하게 제조하였다.
하기 표 3의 화합물을 실시예 25와 유사하게 제조하였다. 실시예 28 및 실시예 29에서는, R6 및 R7이 이들이 연결된 질소 원자와 함께 하기 열거된 헤테로사이클릴 기를 형성한다.
Figure 112005076424899-pat00032
실시예 36
1-메틸-5-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카보닐]-아미노}-1H-인돌-2-카복실산 {2-[벤질(메틸)아미노]-2-옥소-1-페닐에틸}아미드
Figure 112005076424899-pat00033
(a) 2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-니코틴산 메틸 에스테르를 국제특허 공개공보 제 WO 00/05202 호에 따라 제조하였다.
(b) 2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-니코틴산을 실시예 25에서 기술된 6-메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산과 유사하게 제조하였다.
(c) 1-메틸-5-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카보닐-아미노}-1H-인돌-2-카복실산을 상기 실시예 1의 단계(c)와 유사하게 제조하였다.
(d) 1-메틸-5-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카보닐]-아미노]-1H-인돌-2-카복실산을 상기 실시예 1의 단계(d)와 유사하게 제조하였다.
(e) 1-메틸-5-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카보닐]-아미노}-1H-인돌-2-카복실산 {2-[벤질(메틸)아미노]-2-옥소-1-페닐에틸}아미드를 상기 실시예 1의 단계(g)와 유사하게 제조하였다.
하기 표 4의 화합물을 실시예 36과 유사하게 제조하였다. 실시예 40 및 실시예 41에서는, R6 및 R7이 이들이 연결된 질소 원자와 함께 하기 열거된 헤테로사이클릴 기를 형성한다.
Figure 112005076424899-pat00034
실시예 44
하기 실시예의 단계(c), (d), (e) 및 (f)에서 HPLC의 사용 조건은 달리 언급되지 않는한 다음과 같다: 사용된 컬럼은 존스 제네시스(Jones Genesis C-18 300 4μ 컬럼(150mm, 부품 번호 FM15960E)이고, 이 컬럼을 95% A:5% B에서 10% A:90% B의 기울기(용매 A는 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산이고 용매 B는 아세토니트릴 중의 0.1% 트리플루오로아세트산이다)로 12분 동안 분당 1.5㎖의 속도로 용출시킨다. 이 컬럼을 휴렛 패커드 1100 시스템에서 수행하였다.
(S)-N-{2-[벤질(메틸)아미노]-2-옥소-1-페닐에틸}-1-메틸-5-[4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-카복스아미도]-1H-인돌-2-카복스아미드
(a) 당해 분야에 공지된 방법(예를 들어, 문헌[E.F.V. Scriven et al., J.C.S., P.T.1, (1979) p.53-59] 참조)을 사용하여 에틸 5-니트로-1H-인돌-2-카복실레이트의 메틸화를 수행하여 에틸 1-메틸-5-니트로-1H-인돌-2-카복실레이트를 제조하였다. 예를 들어, 메틸화는 친전자체 메틸화제, 예를 들어 디메틸설페이트, 메틸 요오다이드(실시예 45의 단계(a)) 또는 메틸 토실레이트를 사용하고, H3C-LG(여기서, LG는 이탈기이다) 및 염기와 나트륨 하이드라이드, 칼륨 t-부톡사이드 또는 칼륨 카보네이트와 같은 염기를 임의 상용 혼합시켜 수행할 수 있다. 바람직하게는, 메틸 토실레이트 및 칼륨 카보네이트가 다음과 같이 사용된다:
아세토니트릴(3360㎖) 중의 시판중인 에틸-5-니트로-1H-인돌-2-카복실레이트(420g) 및 칼륨 카보네이트(272.6g)을 아세토니트릴(630㎖) 중의 메틸 p-톨루엔설포네이트(367.3g)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 18시간 동안 환류하에 가열하였다. 이어서, 혼합물을 3시간 동안 20℃로 냉각시키고 3시간 동안 물(4200㎖)을 첨가하였다. 생성물을 과립화시키고 여과시키고 탈광물화수 및 아세토니트릴의 50/50 혼합물(630㎖), 및 탈광물화수(420㎖)로 세척한 후, 에탄올로 세척하고 건조시켜 에틸-1-메틸-5-니트로-1H-인돌-2-카복실레이트(436.1g, 96%)를 수득하였다.
(b) 에틸-5-아미노-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트
방법 A: 상기 단계(a) 또는 시판중인 공급원으로부터 수득된 에틸-1-메틸-5-니트로-1H-인돌-2-카복실레이트(420g), 및 에탄올(4200㎖) 중의 탄소상 10% 팔라듐 촉매(습윤도 50%)(42g)의 혼합물에 탈광물화수(840㎖) 중의 암모늄 포메이트(541.5g)의 용액을 3시간 동안 25 내지 35℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 18시간 동안 교반한 후, 여과시키고 에탄올(2100㎖)로 고체를 세척하였다. 혼합된 여과액 및 세척액을 약 20℃에서 감압하에 840㎖로 농축시켰다. 생성된 슬러리를 5℃에서 과립화시키고 여과시키고 냉각 에탄올(420㎖)로 세척하고 건조시켜 생성물 5-아미노-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(316.5g, 86%)를 수득하였다.
바람직한 방법 B: 상기 단계(a) 또는 시판중인 공급원으로부터 수득된 에틸-1-메틸-5-니트로-1H-인돌-2-카복실레이트(150.0g), 및 에틸 아세테이트(1800㎖) 중의 탄소상 10% 팔라듐(습윤도 50%)의 혼합물을 30℃ 및 3bar에서 8시간 동안 수소화시켰다. 이어서, 이 혼합물을 여과시키고 에틸 아세테이트(300㎖)로 고체를 세척하였다. 혼합된 여과액 및 세척액을 부분적으로 환류하에 공비시킨 후, 800㎖로 농축시켜 에틸 아세테이트 중의 생성물 에틸 5-아미노-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트의 용액을 수득하였다.
또한, 에틸 5-아미노-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트의 산성 염은 당해 분야에 익히 공지된 방법에 의해 용이하게 수득된다. 예를 들어, 상기 하이드로클로라이드 염은 아민의 에틸아세테이트 용액을 프로판-2-올 중의 염산으로 처리함으로써 용이하게 제조된다.
(c) 에틸 1-메틸-5-[4'-트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-카복스아미도]-1H-인돌-2-카복실레이트
방법 A: 시판중인 4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-카복실산(133g), 티오닐 클로라이드(89g) 및 촉매량의 N,N-디메틸벤즈아미드(2.3g)을 55 내지 60℃의 톨루엔(665㎖)에서 2시간 동안 혼합하고, 이 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 톨루엔(600㎖ 증류액이 제거됨)을 사용한 대기압 공-증류를 통해 과량의 시약을 제거하여 4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-카보닐 클로라이드의 용액을 수득하였고, 이를 18 내지 29℃에서 전 단계에서 수득한 에틸 5-아미노-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(109g), 에틸 아세테이트(4660㎖) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(131㎖)과 혼합하였다. 생성된 슬러리를 냉각시키고 여과시키고 조질 생성물인 고체를 프로판-2-올(330㎖)로 세척하였다. 조질 생성물을 탈광물화수 및 프로판-2-올의 70/30 혼합물(1500㎖×2)로 2회 재슬러리화시키고, 고체를 여과시키고 프로판-2-올(400㎖)로 세척하고 건조시켜 표제 화합물, 에틸 1-메틸-5-[4'-트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-카복스아미도]-1H-인돌-2-카복실레이트(167g, 71.8%)를 수득하였다.
바람직한 방법 B: 톨루엔(975㎖) 및 아세토니트릴(1275㎖) 중의 시판중인 4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-카복실산(150.0g)의 용액을 톨루엔(750㎖) 중의 티오닐 클로라이드(100.4g) 및 N-메틸피롤리돈(3.7g)의 용액에 환류하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류하에 18시간 동안 가열한 후, 아세토니트릴 및 과량의 티오닐 클로라이드를 증류시켜 체적을 900㎖로 감소시켰다. 이어서, 재농축시키기 전에 추가의 톨루엔(2550㎖)을 첨가하여 중간체 산 클로라이드(4'-(트리플루오로메틸[1,1'-비페닐]-2-카보닐 클로라이드)(900㎖)를 수득하였다. 이어서, 이 용액을 에틸 아세테이트(2620㎖)로 희석시키고 N,N-디이소프로필에틸아민(109.5g)을 첨가하였다. 상기 단계(b)로부터 수득된 에틸 5-아미노-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(1.07mol 당량)의 에틸 아세테이트 용액(용액 체적 800㎖)을 20 내지 25℃에서 2번에 나누어 첨가하였으며, 중간에 생성물(에틸 1-메틸-5-[4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-카복스아미도]-1H-인돌-2-카복실레이트로 씨딩하였다. 조질 생성물을 밤새 과립화시킨 후, 여과를 통해 단리하고 프로판-2-올(450㎖)로 세척하였다. 조질 생성물을 탈광물화수 및 프로판-2-올의 75/25 혼합물(180㎖×2)로 2회 재슬러리화시킨 후, 고체를 여과시키고 프로판-2-올(450㎖)로 세척하여 생성물(에틸 1-메틸-5-[4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-카복스아미도]-1H-인돌-2-카복실레이트)(196g, 74.5%). 분자량(계산치) 466.46, MS: 467.1(MH+).
Figure 112005076424899-pat00035
; HPLC 보유시간 11.10분.
(d) 방법 A
1-메틸-5-[4'-(트리플루오로메틸)[1.1'-비페닐]-2-카복스아미도]-1H-인돌-2-캅고실산 나트륨 염 수화물
상기 단계로부터 수득된 에틸 1-메틸-5-[4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-카복스아미도]-1H-인돌-2-카복실레이트(46.7g) 및 나트륨 하이드록사이드 수용액(140㎖ 중의 8.0g)을 환류하에 에탄올(280㎖) 중에서 1시간 동안 혼합하였다. 이 용액을 냉각시키고, 밤새 과립화시킨 다음, 생성된 슬러리를 여과시켰다. 고체 생성물을 에탄올-물 혼합물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물, 1-메틸-5-[4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-카복스아미도]-1H-인돌-2-카복실산 나트륨 염 수화물(36.3g, 79% 수율). 산의 무수 몰 중량(계산치) 438.41,
Figure 112005076424899-pat00036
; HPLC 보유시간 9.30분.
방법 B
1-메틸-5-[4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-카복스아미도]-1H-인돌-2-카복실산 헤미수화물.
전술한 방법에서 수득한 1-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-카복스아미도]-1H-인돌-2-카복실산 나트륨 염 수화물(0.62g) 및 수성 염산(2몰)을 호나류하의 에탄올(13㎖) 및 물(1.3㎖)에서 혼합하였다. 혼합물을 냉각시키고 밤새 과립화시키고, 얼음으로 냉각시킨 후, 생성된 슬러리를 여과시켰다. 생성물인 고체를 건조시켜 상기 표제 화합물, 1-메틸-5-[4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-카복스아미도]-1H-인돌-2-카복실산 수화물(0.5g, 83%, 물 2중량% 함유)를 수득하였다. 무수 몰 중량(계산치) 438.41,
Figure 112005076424899-pat00037
; HPLC 보유시간 9.29분.
바람직한 방법 C
1-메틸-5-[4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-카복스아미도]-1H-인돌-2-카복실산 칼륨 염 2.6 수화물
물(600㎖) 중의 칼륨 하이드록사이드(54.1g)의 용액을, 60℃에서 프로판-2-올(4500㎖) 중의 전술한 단계에서 수득된 에틸 1-메틸-5-[4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-카복스아미도]-1H-인돌-2-카복실레이트(300g)의 현탁액에 15분에 걸쳐 첨가하고 생성된 혼합물을 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 이 용액을 생성물 (1-메틸-5-[4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-카복스아미도]-1H-인돌-2-카복실산 칼륨 염)으로 씨딩하고 혼합물을 2시간 동안 60 내지 70℃에서 과립화하였다. 이 혼합물을 0 내지 5℃로 서서히 냉각시키고 여과를 통해 생성물 칼륨 염을 수거하고 프로판-2-올 및 탈광물화수의 90/10 혼합물(총 부피 510㎖)로 세척하였다. 생성물인 고체를 건조시켜 1-메틸-5-[4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-카복스아미도]-1H-인돌-2-카복실산 칼륨 염 2.6수화물(287.4g, 9.1중량%의 물 함량으로 보정된 85%) 산의 무수 몰 중량(계산치) 438.41,
Figure 112005076424899-pat00038
; HPLC 보유시간 9.30분. 생성물의 바람직한 고체 형태는 도 7에 도시한 pXRD(분말 X-선 회절) 경향에 의해 특성화된다.
(e) (S)-N-벤질-N-메틸-2-페닐글리신아미드 하이드로클로라이드 모노수화물
(S)-N-t-부톡시카보닐-2-페닐글리신(250g), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(136.2g) 및 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(205.1g)을 0 내지 5℃에서 디클로로메탄(3000㎖)에서 혼합시키고, 이 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 디클로로메탄(835㎖) 중의 N-메틸벤질아민(128.1㎖)의 용액을 서서히 첨가하면서, 0 내지 5℃로 유지하였다. 생성된 슬러리를 실온으로 승온시킨 후, 여과시키고 부산물 고체를 디클로로메탄(500㎖)으로 세척하였다. 혼합된 여과액을 나트륨 수소 카보네이트 포화 수용액(2×1500㎖)으로 2회 세척하고, 50% 나트륨 수소 카보네이트 수용액(2×1500㎖)으로 2회 세척하고, 2.5% 시트르산 수용액(1500㎖)으로 1회 세척하고, 탈광물화수(1500㎖)로 1회 세척하여 t-부틸 (S)-2-[벤질(메틸)아미노]-2-옥소-1-페닐에틸카바메이트의 디클로로메탄 용액을 수득하였다. 키랄 HPLC 분석을 통해 이 단계에서는 원치않는 거울상 이성질체(t-부틸 (R)-2-[벤질(메틸)아미노]-2-옥소-1-페닐에틸카바메이트)가 2% 존재함을 알 수 있었다.
20 내지 25℃에서 증류시켜 용매를 프로판-2-올(2400㎖)로 대체하고, 이 용액을 냉각시키고 농축 염산(1000㎖)을 첨가하는 동안 0 내지 5℃로 유지시켰다. 생성된 용액을 실온으로 밤새 승온시킨 후, 50 내지 60℃에서 추가의 프로판-2-올(8000㎖)로 공동-증류시켜 과량의 부산물 및 물을 제거함으로써, 생성물의 농축 용액을 수득하였다. t-부틸 메틸 에테르(1875㎖)를 첨가하고 50 내지 60℃로 유지시키며 씨딩함으로써 생성물을 침전시켰다. 생성된 슬러리를 20℃로 냉각시키고, 고체를 여과시키고, t-부틸 메틸 에테르(500㎖)로 세척하고 건조시켜 생성물 (S)-N-벤질-N-메틸-2-페닐글리신아미드 하이드로클로라이드 모노수화물(190.8g, 6.35중량%의 물 함량으로 보정된 62%)를 수득하였다. 키랄 CE 분석을 통해, 이 단계에서는 0.2%의 원치않는 거울상 이성질체((R)-벤질-N-메틸-2-페닐글리신아미드 하이드로클로라이드 모노수화물))가 존재함을 알 수 있었다. 아민의 무수 몰 중량(계산치) 254.33,
Figure 112005076424899-pat00039
; HPLC 보유시간 5.87분.
생성물의 바람직한 고체 형태는 도 6에 도시한 XRD(X-선 회절) 결과에 의해 특성화된다.
(f) (S)-N-{2-[벤질(메틸)아미노]-2-옥소-1-페닐에틸}-1-메틸-5-[4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-카복스아미도]-1H-인돌-2-카복스아미드
방법 A의 단계(d)에서 수득된 1-메틸-5-[4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-카복스아미도]-1H-인돌-2-카복실산 나트륨 염(16.0g), 메탄설폰산(2.24㎖), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(5.32g) 및 N-[3-(디메틸아미노)프로필-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(8.66g)을 0 내지 5℃에서 디클로로메탄(384㎖) 중에서 혼합하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 트리에틸아민(4.78㎖)을 첨가하고, 디클로로메탄(48㎖) 중의 상기 단계(e)에서 수득된 (S)-N-벤질-N-메틸-2-페닐글리신아미드 하이드로클로라이드(11.1g)의 용액을 서서히 첨가하고 0 내지 5℃로 유지시켰다. 생성된 슬러리를 밤새 실온으로 승온시켰다. 추가의 트리에틸아민(2.4㎖)을 0℃에서 첨가하였다. 약 2시간 후, 혼합물을 나트륨 수소 카보네이트의 포화 수용액(2×200㎖)으로 2회 세척하고, 0.5M 염산 수용액(200㎖)으로 1회 세척하고, 나트륨 수소 카보네이트 수용액으로 pH 6으로 조정된 탈광물화수(200㎖)로 1회 세척하여, (S)-N-{2-[벤질(메틸)아미노]-2-옥소-1-페닐에틸}-1-메틸-5-[4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-카복스아미도]-1H-인돌-2-카복스아미드의 디클로로메탄 용액을 수득하였다.
상기 표제 화합물의 디클로로메탄 용액을 사용하여, 증류를 통해 상기 용매를 프로판-2-올(32㎖)로 대체하고, 승온된 용액을 t-부틸 메틸 에테르(170㎖)로 희석시킨 후, 냉각시키고 씨딩하였다. 제 3 초기 생성물을 수거하였다(77%). 이를 디클로로메탄(75㎖)에서 모액과 혼합하여 용액을 생성하였다. 용매를 증류룰 통해 프로판-2-올(32㎖)로 재교체하고, 승온된 이 용액을 t-부틸 메틸 에테르(160㎖)로 희석시키고 실온으로 냉각시키고 1/2의 부피로 농축시킨 후, 밤새 과립화시켰다. 생성된 슬러리를 여과시키고 케이크를 프로판-2-올 및 t-부틸 메틸 에테르의 1:1 혼합물로 세척하고 진공하에 건조시켜 A형의 (S)-N-{2-벤질(메틸)아미노]-2-옥소-1-페닐에틸}-1-메틸-5-[4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-카복스아미도]-1H-인돌-2-카복스아미드(16.3g, 69.5%)를 수득하였다.
Figure 112005076424899-pat00040
. 몰 중량(계산치) 674.73; MS 675.2. 실시예 1 이전에 사용된 표준 조건에서의 HPLC 보유시간 17.948분.
생성물(A형)의 바람직한 고체는 도 1에 도시한 pXRD(분말 X-선 회절)의 경향, 및 도 2에 도시한 DSC(시차주사열량계)에 의해 특성화된다.
다르게 또한 바람직하게는, 상기 표제 화합물을 다음과 같이 제조한다: 디클로로메탄(85㎖) 중의 메탄설폰산(34.0g)의 용액을, 0℃에서 상기 방법 C의 단계(d)로부터 수득한 1-메틸-5-[4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-카복스아미도]-1H-인돌-2-카복실산 칼륨 염 수화물(170g), 및 디클로로메탄(3400㎖) 중의 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(54.6g)의 혼합물에 첨가하였다. 디클로로메탄(680㎖) 중의 N-[3-(디메틸아미노)프로필-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(88.4g)을 30분 동안 첨가하고 생성된 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 디클로로메탄(170㎖) 중의 트리에틸아민(53.9g)을 10분 동안 첨가한 후, 디클로로메탄(680㎖) 중의 상기 단계(e)에서 수득된 (S)-N-벤질-N-메틸-2-페닐글리신아미드 하이드로클로라이드 수화물(120.6g)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 20℃에서 16시간 동안 승온시켰다. 혼합물을 나트륨 수소 카보네이트 포화 수용액(2×2040㎖)으로 2회 세척하고, 0.25M 염산 수용액(2040㎖)으로 1회 세척하고, 탈광물화수(2040㎖)로 1회 세척하였다. 생성된 생성물 용액을 감압하에 595㎖로 농축시키고, 이 농축물을 프로판-2-올(595㎖) 중의 산성 이온-교환 수지(240g)와 혼합하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 여과시키고, 프로판-2-올 및 디클로로메탄(170㎖)의 50/50 혼합물로 세척한 후, 부피를 595㎖로 농축시켰다. 이 용액을 프로판-2-올(510㎖)로 희석시키고 595㎖로 재농축시킨 다음, t-부틸 메틸 에테르(1700㎖)로 희석시켰다. 생성된 용액을 20℃로 냉각시키고 씨딩하고 혼합물을 18시간 동안 교반한 후, 감압하에 부피를 920㎖로 농축시켰다. 20℃에서 48시간 동안 추가적으로 과립화시킨 후, 슬러리를 여과시키고 냉각 프로판-2-올(340㎖)로 세척하였다. 생성물인 고체를 건조시켜 A형의 생성물(S)-N-{2-[벤질(메틸)아미노]-2-옥소-1-페닐에틸}-1-메틸-5-[4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-카복스아미도]-1H-인돌-2-카복스아미드(192g, 80%)를 수득하였다. 전술한 바와 같은 상기 실시예에 대한 특정 조건을 사용한 HPLC 보유시간은 11.50분이었다.
표제 화합물의 다른 고체 B형은 다음과 같이 제조한다: 전술한 방법중 하나에 의해 제조된 표제 화합물(150.7g)을 아세토니트릴(350㎖)에 용해시키고 여과시켰다. 이어서, 추가의 표제 화합물(30.8g)을 씨드로서 첨가하고 생성된 혼합물을 디이소프로필 에테르(3300㎖)로 희석시키고 20 내지 25℃에서 48시간 동안 과립화시켰다. 고체를 여과시키고 디이소프로필 에테르로 세척하고 건조시켜 B형 생성물을 수득하였다. B형은 도 3에서 도시한 pXRD(분말 X-선 회절) 경향에 의해 특성화된다.
표제 화합물의 다른 고체 G형은 다음과 같이 제조한다: 전술한 방법중 하나에 의해 제조된 표제 화합물(13.5g)을 승온에서 에탄올(100㎖)에 용해시키고 생성된 용액을 냉각시킨 후, 25℃에서 48시간 동안 과립화시켰다. 이어서, 추가의 에탄올(150㎖)을 첨가하고 생성된 혼합물을 20 내지 25℃에서 48시간 동안 과립화시켰다. 이 혼합물의 일부를 여과시키고 에탄올로 고체를 세척한 후, 두 부분으로 단리하였다. 고체의 한 부분을 주변 온도에서 건조시키고 가압하여 G형 생성물(1.1g)을 수득하였다. G형은 도 4에서 도시한 pXRD(분말 X-선 회절) 경향에 의해 특성화된다.
표제 화합물의 다른 고체 F형을 다음과 같이 제조한다: 전술한 방법중 하나에 의해 제조된 표제 화합물(13.5g)을 승온에서 에탄올(100㎖)에 용해시키고 생성된 용액을 냉각시키고 20 내지 25℃에서 48시간 동안 과립화시켰다. 이어서, 추가의 에탄올(150㎖)을 첨가하고 생성된 혼합물을 20 내지 25℃에서 48시간 동안 과립화시켰다. 이 혼합물의 일부를 여과시키고 에탄올로 고체를 세척한 후, 두 부분으로 단리하였다. 고체의 한 부분을 50℃에서 감압하에 건조시켜 F형 생성물(1.2g)을 수득하였다. F형은 도 5에서 도시한 pXRD(분말 X-선 회절) 경향에 의해 특성화된다.
또한, 표제 화합물의 다른 고체 F형을 다음과 같이 제조한다: 전술한 방법중 하나에 의해 제조된 G형 표제 화합물을 50℃에서 진공 건조시켜 F형 생성물(1.195g)을 수득하였다. F형은 도 5에서 도시한 pXRD(분말 X-선 회절) 경향에 의해 특성화된다.
실시예 45
화학식 1의 화합물(여기서, R3은 할로겐, 바람직하게는 클로로이다)을 다음의 방식으로 제조하였다:
(a) 1N-메틸-5-니트로인돌-2-카복실산 에틸 에스테르
DMF(200㎖) 중의 5-니트로인돌-2-카복실산 에틸 에스테르(30.45g, 130mmol)의 용액에 60% NaH(6.4g, 160mmol)을 수회에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 실온에서 질소하에 30분 동안 교반하였다. 이어서, 여기에 메틸 요오다이드(15.56㎖, 250mmol)를 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 0.5N HCl 용액(400㎖)을 사용하여 반응 혼합물을 켄칭하고 EtOAc/벤젠(2:1) 용액(600㎖)으로 추출하였다. 유기층을 물(500㎖) 및 브라인(500㎖)으로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후, 진공에서 농축시켜 상기 표제 화합물 26.7g을 수득하였다.
(b) 3-클로로-1N-메틸-5-니트로인돌-2-카복실산 에틸 에스테르
상기 단계(a)의 생성물(24.8g, 100mmol)을 THF(500㎖)에 용해시킨 후, N-클로로숙신이미드(20g, 150mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소하에 실온에서 60시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 진공에서 농축시키고 잔류물을 EtOAc(750㎖)에 첨가하였다. 유기층을 0.5N NaOH 용액(4×750㎖), 브라인(750㎖)으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 진공하에 농축시켜 조질 생성물을 수득하였고, 이를 에탄올을 사용한 재결정을 통해 정제하여 상기 표제 화합물 13g을 수득하였다.
(c) 3-클로로-1N-메틸-5-아미노-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르
MeOH(200㎖) 중의 하이드라진 수화물(10.8㎖, 222mmol) 및 라니 Ni(6g)의 환류 혼합물에 상기 단계(b)의 생성물(12.6g)을 서서히 첨가하고, 6시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 셀라이트를 통해 여과시켜 라니 Ni을 제거하고, 진공하에 용매를 제거하여 조질 생성물을 수득하였다. 잔류물을 톨루엔(100㎖)에 용해시키고 진공하에 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르에 현탁시키고 여과시켜 상기 표제 화합물 11.3g을 수득하였다.
(d) 3-클로로-1-메틸-5-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐)-아미노]-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르
4'-트리플루오로메틸-2-비페닐카복실산을 촉매량의 DMF의 존재하에 메틸렌 클로라이드 중의 옥살릴 클로라이드로 처리하여 상응하는 산 클로라이드로 전환시켰다. 메틸렌 클로라이드(200㎖) 중의 산 클로라이드(10.8g, 38mmol) 및 피리딘(3.27㎖, 40mmol)에 상기 단계(c)의 생성물(10.1g, 40mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 CH2Cl2 600㎖로 희석시키고 0.1N HCl 용액(2×500㎖) 및 브라인(500㎖)로 세척한 후, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 진공하에 증발시켜 조질 생성물을 수득하였고, 이를 EtOAc/이소옥탄을 사용한 재결정을 통해 정제하여 상기 표제 화합물 13.8g을 수득하였다.
(e) 3-클로로-1-메틸-5-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐)-아미노]-1H-인돌-2-카복실산
상기 단계(d)의 생성물을 다음과 같이 가수분해하였다: 화합물(5.51g)을 THF(120㎖) 및 메탄올(40㎖)에 용해시켰다. 교반 조건하에서 물(40㎖)중의 LiOH(1.32g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 1N HCl 용액(60㎖)을 첨가하고, 수층을 EtOAc(250㎖)로 추출하였다. 유기층을 브라인(200㎖)으로 세척하고 건조시켰다(MgSO4). 용매를 진공하에 증발시켜 조질 생성물을 수득하였고, 이를 1:1의 EtOAc/에테르를 사용한 재결정을 통해 정제하여 상기 표제 화합물 4.4g을 수득하였다.
(f) 3-클로로-1-메틸-5-[메틸-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐)-아미노]-1H-인돌-2-카복실산
상기 단계(e)의 다른 방법으로서, 상기 단계(d)의 생성물(여기서, R9는 수소이다)을 임의적으로 당해 분야에 익히 공지된 공정들을 통해 알킬화시켰다. 예를 들어, R9가 메틸인 화합물을 제조하기 위해, 상기 단계(d)의 생성물을, 톨루엔과 같은 적당한 용매중의 KOH, K2CO3 및 Bu4NHSO4의 존재하에 Me2SO4로 처리하고, 70℃로 가열하고 약 30분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 1N HCl로 희석시키고 10분 동안 교반하였다. 이어서, EtOAc(100㎖)를 첨가하고, 유기층을 브라인으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 용매를 진공하에 제거하여 생성물(여기서, R9는 메틸이다)을 수득하였으며, 이를 1:2의 EtOAc/이소옥탄으로 재결정하여 적절히 정제하였다.
이어서, 생성된 인돌 에스테르를, 예를 들어 다음과 같이 상기 단계(e)에서와 같이 가수분해시킬 수 있다: 화합물을 3:1의 THF:메탄올에 용해시키고 물 중의 LiOH를 교반하며 첨가하고 반응 생성물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 생성물에 1N HCl 용액을 첨가하고, 수층을 EtOAc(약 2배의 부피)로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척하고 건조시켰다(MgSO4). 용매를 진공하에 증발시켜 조질 생성물을 수득하였고, 이를 1:1의 EtOAc/에테르를 사용한 재결정을 통해 정제함으로써 화학식 1ab의 인돌 카복실산을 수득하였다.
상기 단계(d) 및 단계(f)의 생성물, 즉 화학식 1ab의 화합물은 당해 분야에 익히 공지된 방법을 통해 화학식 1c의 화합물에 연결된 아미드일 수 있으며, 예를 하기 단계(g)에 기술한다.
(g) 3-클로로-1-메틸-5-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐)-아미노]-1H-인돌-2-카복실산 [2-(이소프로필아미노)-2-옥소-1-페닐에틸]아미드
상기 단계(e)의 생성물(292.5mg, 0.619mmol), (S)-N-이소프로필-2-페닐글리신아미드 하이드로클로라이드 염(182.1mg, 0.797mmol) 및 PyBroP(415.8mg, 0.865mmol)를 무수 CH2Cl2(6㎖)에 현탁시킨 후, DIEA(0.36㎖, 2.07mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 생성물에 대하여, 헥산:EtOAc의 30:70 혼합물을 사용한 플래쉬 크로마토그래피를 수행하여 상기 표제 화합물 345.5mg을 수득하였다.
실시예 46 내지 실시예 65는 전술한 실시예 45와 유사하게 제조되었으며, 실시예 65b 내지 실시예 65f는 하기 실시예 65a와 유사하게 제조하였다.
Figure 112005076424899-pat00041
실시예 65a
3-클로로-1-메틸-5-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐)-아미노]-1H-인돌-2-카복실산 [2-(에틸아미노)-2-옥소-1-페닐에틸]아미드
Figure 112005076424899-pat00042
(a) 3-클로로-1-메틸-5-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐)-아미노]-1H-인돌-2-카복실산(3.41g, 6.6mmol), N,O-디메틸 하이드록실아민 하이드로클로라이드 염(0.938g, 9.4mmol) 및 PyBroP(4.50g, 9.4mmol)를 CH2Cl2(60㎖)에 현탁시킨 다음, 디이소프로필에틸 아민을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 수시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 약 25㎖로 농축시킨 다음, 30:70의 EtOAc/헥산을 사용한 플래쉬 크로마토그래피를 직접 수행하여 상기 표제 화합물 2.86g을 수득하였다.
(b) 4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카복실산 (3-클로로-2-포밀-1-메틸-1H-인돌-5-일)-아미드:
-78℃에서 THF(25㎖) 중의 상기 단계(a)의 생성물(1.56g, 3.02mmol)의 용액에 THF 중의 DIBAL(1.0M, 12㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHSO4(0.25M, 86㎖) 및 EtOAc(115㎖)로 희석시키고 수층을 EtOAc(2×100㎖)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 건조시키고(MgSO4) 부피를 30㎖로 진공하에 농축시켰다. 생성물을 1:1의 EtOAc/헥산을 사용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물 0.706g을 수득하였다.
(c) 3-클로로-1-메틸-5-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐)-아미노]-1H-인돌-2-카복실산 [2-(에틸아미노)-2-옥소-1-페닐에틸]아미드
상기 단계(b)의 생성물(407.5mg, 0.892mmol), (S)-N-에틸-2-페닐글리신아미드 하이드로클로라이드 염(316.3mg, 1.47mmol) 및 아세트산(10방울)을 CH2Cl2(25㎖)에 혀탁시키고, 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, NaB(OAc)3H(2.1당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 5.5시간 동안 교반하였다. 이어서, NaHCO3 포화용액(8㎖) 및 CHCl3(12㎖)을 첨가하고, 유기층을 물(6㎖)로 세척한 후, 진공하에서 농축시켰다. 생성물을 30:70의 헥산:EtOAc을 사용한 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 상기 표제 화합물 441.4mg을 수득하였다.
실시예 66 내지 실시예 85
하기 방법에 따라, 화학식 2b의 화합물을 사용하여 치환된 비페닐 "A" 기를 아미드 연결시켜 하기 표 6에 도시된 화합물을 형성하였다:
CH2Cl2(0.8㎖) 중의 화학식 2b의 화합물(20.4mg, 0.0478mmol), EDC(19.6mg, 0.102mmol) 및 DMAP(2.47mg, 0.020mmol)를 함유하는 저장 용액을, 산(1.2당량)을 함유하는 1.8㎖ 반응 바이알에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 흔들었다. 반응 혼합물에 N,N-디메틸에틸렌디아민 0.5㎖를 첨가한 후, 반응 혼합물을 18시간 동안 흔들었다. 생성물을, CH2Cl2/EtOAc를 사용한 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 수율은 약 70 내지 약 95%이었다.
Figure 112005076424899-pat00043
실시예 86
(S)-5-(2-부톡시-벤조일아미노)-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산 {2-[벤질(메틸)아미노]-2-옥소-1-페닐에틸}-아미드
CH2Cl2 중의 5-아미노-1-메틸-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르(12.86g, 58.92mM) 및 디이소프로필에틸아민(20.5㎖, 117.84mM)의 용액에 CH2Cl2 중의 아세틸 살리실로일 클로라이드 용액을 30분 동안 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 냉각 배쓰를 제거하고 실온으로 승온시킨 후, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 분별 깔때기에 옮기고, 이 용액을 1N HCl(150㎖) 및 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기 분율을 MgSO4로 건조시키고 여과시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 상기 표제 화합물을 수득하였다.
(b) 5-(2-하이드록시-벤조일아미노)-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산
상기 단계(a)의 생성물(2.0g, 5.26mM)을 THF(30㎖), 메탄올(10㎖) 및 물(10㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 리튬 하이드록사이드(882mg, 21.04mM)로 처리하고 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 15㎖로 농축시키고 1N HCl을 사용하여 pH를 약 3.0으로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(25㎖)로 3회 추출하였다. 에틸 아세테이트 분율을 혼합하고 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 농축시켜 상기 표제 화합물을 수득하였다.
(c) (S)-5-(2-하이드록시-벤조일아미노)-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산 {2-[벤질(메틸)아미노]-2-옥소-1-페닐에틸}-아미드
상기 단계(b)의 생성물(1.36g, 4.38mM), PyBroP(2.45g, 5.26mM) 및 (S)-N-벤질-N-메틸-2-페닐글리신아미드(1.91g, 6.57mM)을 50㎖ 용적의 둥근바닥 플라스크에 옮겼다. DMF(20㎖)를 첨가하고 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 디이소프로필 에틸아민(3㎖, 17.52mM)으로 처리하였다. 첨가가 완료되면, 냉각 배쓰를 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(120㎖)로 희석시키고 혼합물을 1N HCl(20㎖), 물(20㎖) 및 브라인(20㎖)으로 세척하였다. 에틸 아세테이트를 MgSO4로 건조시키고 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을, CH2Cl2 중의 5% 디에틸 에테르를 사용하여 용리시킨 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
(d) (S)-5-(2-부톡시-벤조일아미노)-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산 {2-[벤질(메틸)아미노]-2-옥소-1-페닐에틸}-아미드
0℃에서 THF(2㎖) 중의 상기 단계(c)의 생성물(120mg, 0.22mM), 트리페닐포스핀(68mg, 0.26mM) 및 알콜(0.29mM)의 용액에 DEAD(41㎕, 0.26mM)를 첨가하였다. 냉각 배쓰를 제거하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 약 200㎕로 농축시키고 프렙 TLC판(실리카겔 60 F254, 1.0mm, 20cm×20cm)에 도포하였다. 판을 CH2Cl2 중의 5% 디에틸 에테르로 희석시켰다. 생성물에 해당하는 대역을 긁어내었다. 생성물을 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔로부터 세척하였다. 이 에틸 아세테이트를 농축시켜 상기 표제 화합물을 수득하였다. 몰 중량(계산치) 602.74, MS 603; HPLC 19.7분.
표 7의 실시예 87 내지 실시예 98은 상기 실시예 86과 유사하게 제조하였다.
Figure 112005076424899-pat00044
실시예 99
5-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐)-아미노]-벤조푸란-2-카복실산 [2-옥소-1-페닐-2-(프로필아미노)에틸]아미드
Figure 112005076424899-pat00045
(a) 5-니트로벤조푸란-2-카복실산 메틸 에스테르
5-니트로벤조푸란-2-카복실산(10g)을 메탄올(200㎖) 및 클로로포름(100㎖)에 용해시키고, 이 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 교반 조건하에서 용액이 포화될 때까지 HCl 기체를 버블링시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 백색 고체가 형성되었다. 여과를 통해 침전물을 수거하여 상기 표제 화합물 9.5g을 수득하였다.
(b) 5-아미노벤조푸란-2-카복실산 메틸 에스테르
상기 단계(a)의 생성물(6.9g)을 THF(200㎖)에 용해시킨 다음, 10% Pd/C(1g)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 수소 50psi 하에서 2시간 동안 수소화시켰다. 셀라이트를 통해 여과시켜 촉매를 제거하고 용매를 진공하에 제거하여 상기 표제 화합물 5.9g을 수득하였다.
(c) 5-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐)-아미노]-벤조푸란-2-카복실산 메틸 에스테르
4'-트리플루오로메틸-2-비페닐카복실산(9.14g)을 CH2Cl2에 용해시키고 옥살릴 클로라이드(4.49㎖)를 첨가하였다. 교반 조건하에 DMF(0.5㎖)를 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 용매 및 과량의 옥살릴 클로라이드를 진공하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2에 용해시킨 다음, 상기 단계(b)의 생성물(5.8g) 및 피리딘(7.36㎖)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc(500㎖)에 용해시키고, NaHCO3 포화 용액(2×50㎖), 물(50㎖), 1N HCl 용액(2×50㎖) 및 브라인(50㎖)으로 세척하였다. MgSO4로 건조시킨 후, 용매를 진공하에 제거하여 조질 생성물을 수득하였고, 이를 EtOAc/헥산을 사용한 재결정을 통해 정제하여 상기 표제 화합물 8.4g을 수득하였다.
(d) 5-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐)-아미노]-벤조푸란-2-카복실산
상기 단계(c)의 생성물(8.1g)을 THF(100㎖) 및 메탄올(100㎖)에 용해시켰다. 교반 조건하에 물(100㎖) 중의 LiOH(2g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 진공하에 농축시키고, 1N HCl 용액을 첨가하여 산성화시켰다. 생성물을 에테르(2×300㎖)로 추출하고 혼합된 유기층을 브라인(2×50㎖)으로 세척한 후, MgSO4로 건조시켰다. 이어서, 유기층을 진공하에 농축시켜 조질 생성물을 수득하였고, 이를 에테르/헥산을 사용한 재결정을 통해 정제하여 상기 표제 화합물 7.1g을 수득하였다.
(e) 5-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐)-아미노]-벤조푸란-2-카복실산 [2-옥소-1-페닐-2-(프로필아미노)에틸]아미드
상기 단계(d)의 생성물(100mg, 0.235mmol), (S)-N-프로필-2-페닐글리신아미드 하이드로클로라이드 염(1당량) 및 PyBroP(1.1당량)을 CH2Cl2(2㎖)에 용해시킨 다음, 디이소프로필에틸아민(3당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 증발시키고 용출 용매로서 2:1의 EtOAc/헥산을 사용한 프렙-TLC를 통해 정제하였으며, 79mg이 수득되었다.
실시예 100 내지 실시예 112를 상기 실시예 99와 유사하게 제조하였다. 실시예 102, 실시예 103 및 실시예 108에서, R6 및 R7은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 하기 헤테로사이클릴 기를 형성한다.
Figure 112005076424899-pat00046
하기 표 9는 전술한 방법, 특히 실시예 66 내지 실시예 85에서 기술된 방법에 따라 제조된 본 발명의 추가의 화합물의 예를 제공한다.
Figure 112005076424899-pat00047
약학 조성물
상기 예가 기술된 본 발명의 화합물의 경구 고체 형태는 바람직하게는 정제, 분말 또는 과립이며, 활성의 작용특성을 향상시키기 위해 전형적으로는 활성제를 함유하거나 바람직하게는 보조제/부형제와 혼합된다.
정제의 경우, 활성제는 전형적으로 제제의 50%(중량 기준) 미만, 바람직하게는 10% 미만, 예를 들어 2.5% 미만이다. 제제의 주요 부분은 충진제, 희석제, 분해제, 윤활제 및 임의적으로 향료를 포함한다. 상기 부형제의 조성물은 당해 분야에 익히 공지되어 있다. 본 발명에 따라, 바람직한 충진제/희석제는 하기 성분중 둘 이상의 혼합물을 포함한다: 아비셀, 만니톨, 락토스(모든 유형), 전분 및 디-칼슘 포스페이트. 상기 충전재/희석제 혼합물은 전형적으로 제제중에 98% 미만, 바람직하게는 95% 미만, 예를 들어 93.5%의 양으로 포함된다. 바람직한 분해제는 Ac-디-솔, 엑스플로탑(등록상표), 전분 및 나트륨 라우릴 설페이트(SLS)(습윤제로도 공지되어 있음)를 포함한다. 상기 물질은 존재하는 경우 일반적으로 제제의 10% 미만, 바람직하게는 5% 미만, 예를 들어 3%의 양으로 포함된다. 바람직한 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다. 이 물질은 존재하는 경우 일반적으로 제제의 5% 미만, 바람직하게는 3% 미만, 예를 들어 1%의 양으로 포함된다. 이들 물질은 존재하는 경우 제제의 60% 미만, 바람직하게는 40% 미만, 예를 들어 10 내지 20%의 양으로 포함된다. 본 발명의 화합물에 대한 정제 제제의 보다 상세한 예를 하기 표 10에 나타낸다.
하기 표 10에 기술된 예는 표준 정제화 공정, 예를 들어 직접 압착 또는 습식, 건식 또는 용융 과립화, 용융 응결 공정 및 압출을 통해 제조할 수 있다. 정제 코어는 단층 또는 다층일 수 있고, 당해 분야에 공지된 적절한 오버코트로 피복될 수 있다.
Figure 112005076424899-pat00048
본 발명의 화합물의 경구 액체 형태는 바람직하게는 활성 화합물이 완전히 용해되는 용액이다. 용매의 예는 경구투여에 적당한 약학적으로 선례가 있는 모든 용매를 포함하며, 본 발명의 화합물이 양호한 용해도를 나타내는 용매, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 식용유 및 글리세릴- 및 글리세라이드계 시스템이 바람직하다. 글리세릴- 및 글리세라이드계 시스템은 바람직하게는 하기 시약(및 이와 유사한 화학물질)을 포함할 수 있다: 예를 들어, 캅텍스 355 EP, 크로다몰 GTC/C 또는 라브라팩 CC, 트리아세틴, 캅물 CMC, 미글리올(812, 829, 840), 랍브라필 M1944CS, 피세올 및 마이신 35-1. 이들 시약 및 시판중인 공급원의 정확한 조성을 하기 표 11에 나타낸다. 일반적으로, 제제의 주요 부분, 즉 50% 초과, 바람직하게는 80% 초과, 예를 들어 95%, 보다 바람직하게는 99% 초과가 상기 용매로 구성된다. 또한, 보조제 및 첨가제가 주로 풍미 마스크, 기호성 및 향료, 산화방지제, 안정화제, 씹힘 및 점성 개질제 및 용해제로서 용매와 함께 포함될 수 도 있다.
Figure 112005076424899-pat00049
본 발명의 바람직한 경구 용액은 중쇄 트리글리세라이드 오일(Pharm. Eur.) 또는 유사 용매(표 11 참조)에 용해된 활성 성분을 1중량% 미만 함유한다.
보다 바람직한 용액은 중쇄 트리글리세라이드 오일(Pharm. Eur.) 1㎖당 0.6mg 이하의 농도로 본 발명의 (S)-N-{2-[벤질(메틸)아미노]-2-옥소-1-페닐에틸}-1-메틸-5-[4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-카복스아미도]-1H-인돌-2-카복스아미드(실시예 44 참조)를 포함한다.
특히 바람직한 용액은 캅텍스 355 EP, 크로다몰 GTC/C 또는 라브라팩 CC 1㎖당 0.6mg 이하의 농도로 본 발명의 활성 화합물 (S)-N-{2-[벤질(메틸)아미노]-2-옥소-1-페닐에틸}-1-메틸-5-[4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-카복스아미도]-1H-인돌-2-카복스아미드(실시예 44 참조)를 포함한다.
보다 바람직한 용액은 캅텍스 355 EP 또는 크로다몰 GTC/C 1㎖당 0.5mg 이하의 농도로 본 발명의 활성 화합물 (S)-N-{2-[벤질(메틸)아미노]-2-옥소-1-페닐에틸}-1-메틸-5-[4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-카복스아미도]-1H-인돌-2-카복스아미드(실시예 44 참조)를 포함한다.
전술한 바람직한 용액은 상기 성분들을 용해 속도에 유리한 온도에서 기계적 교반 또는 초음파 교반하여 혼합하는 공정으로 제조될 수 있다.
보다 바람직한 공정에서는, 상기 성분들을 70℃ 이하의 온도에서 기계적 교반하여 혼합한 후, 용액을 투명하게 하기 위해 여과시킨다.
특히 바람직한 공정에서는, 본 발명의 (S)-N-{2-[벤질(메틸)아미노]-2-옥소-1-페닐에틸}-1-메틸-5-[4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-카복스아미도]-1H-인돌-2-카복스아미드(실시예 44 참조)를 기계적 교반하여 70℃ 이하의 온도로 예비가열한 캅텍스 355 EP, 크로다몰 GTC/C 또는 라브라팩 CC에 첨가한 후, 냉각시키고 용액을 투명하게 하기 위해 여과시킨다.
보다 바람직한 공정에서는, 본 발명의 (S)-N-{2-[벤질(메틸)아미노]-2-옥소-1-페닐에틸}-1-메틸-5-[4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-2-카복스아미도]-1H-인돌-2-카복스아미드(실시예 44 참조)를 기계적 교반하여 50 내지 70℃의 온도로 예비가열한 캅텍스 355 EP 또는 크로다몰 GTC/C에 첨가한 후, 냉각시키고 용액을 투명하게 하기 위해 여과시킨다.
본 발명은 본 발명의 개별적 실시양태로서 설명되기 위함인 전술한 특정 실시양태의 범주로써 제한되지 않으며, 본 발명의 범주에는 기능적으로 동등한 방법 및 성분이 포함된다. 실제로, 당해 분야의 숙련자들은 전술한 설명 및 실시예로부터 본원에 기술 및 개시한 바 외에도, 본 발명의 다양한 개질이 명백함을 인지할 것이다. 이러한 개질은 하기 첨부된 청구범위의 범주에 포함된다.
본원에 언급된 모든 문헌은 본원의 참조문헌으로서 인용된다.
본 발명의 화합물은 다른 기작이 관여할 수도 있지만 아마도 MTP의 억제에 의해 아포 B 분비를 억제하거나 감소시킨다. 화합물은 아포 B, 혈청 콜레스테롤 및/또는 트리글리세라이드 수준이 상승되는 질병 상태 또는 조건중 임의의 것을 치료하는데 유용하다. 따라서, 본 발명의 조성물은 죽상경화증, 췌장염, 비만, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세라이드혈증, 고지혈증 및 당뇨병의 치료에 유용하다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 1
    Figure 112005076424899-pat00050
    상기 식에서,
    R1은 상기 화학식 1의 5 또는 6 위치에서 치환되고, 하기 화학식의 구조를 갖고:
    Figure 112005076424899-pat00051
    [상기 식에서,
    R10은 R1의 3 위치에 연결된 페닐(여기서, R10의 페닐 잔기는 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R13으로 치환되거나 치환되지 않는다)이고;
    R11은 서로 독립적으로 할로, 시아노, 니트로, 아지도, 아미노, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알콕시, 메톡시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 모노-, 디- 또는 트리-할로(C2-C6)알킬, 퍼플루오로(C2-C4)알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸(C1-C5)알 킬, 모노-, 디-, 트리-할로(C2-C6)알콕시, 트리플루오로메틸(C1-C5)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬(CRaRb)q-, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬아미노-, (C1-C6)디알킬아미노, 아미노(C1-C6)알킬-, -(CRaRb)qNRaR14, -C(O)NRaR14, -NR14C(O)R15, -NR14OR15, -CH=NOR15, -NR14C(O)OR15, -NR14S(O)jR15, -C(O)R15, -C(S)R15, -C(O)OR15, -OC(O)R15, -SO2NRaR14, -S(O)jR15 또는 -(CRaRb)qS(O)jR15이고;
    L은 R1의 2 위치 및 화학식 1의 5 위치에 연결된 -C(O)N(R9)-(여기서, R9는 서로 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, -C(O)R15, -C(S)R15, -(CRaRb)tO(C1-C6 알킬), -(CRaRb)tS(C1-C6 알킬), -(CRaRb)rC(O)R15, -(CRaRb)rR15 또는 -SO2R15이다)이고;
    X는 C(Rc)이고;
    p는 0 또는 1이고;
    이 때, 상기 R13은 상기 R11에 대해 정의한 바와 동일하고;
    상기 R14는 서로 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, -C(O)R15, -C(S)R15, -(CRaRb)tO(C1-C6 알킬), -(CRaRb)tS(C1-C6 알킬), -(CRaRb)rC(O)R15, -(CRaRb)tR15 또는 -SO2R15이고;
    상기 R15는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸(C1-C5)알킬(여기서, 알킬 잔기는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아미노, 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다)이고;
    상기 Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
    상기 Rc는 H 또는 상기 R11에 대해 정의한 바와 동일하고;
    m은 0이고;
    n은 0이고;
    상기 j는 서로 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    상기 q는 서로 독립적으로 0 내지 6의 정수이고;
    상기 r은 서로 독립적으로 2 내지 5의 정수이고;
    상기 t는 서로 독립적으로 1 내지 6의 정수이다]
    R2 및 R8은 각각 상기 R11에 대해 정의한 바와 동일하고;
    R3은 H, 할로, (C1-C6)알킬, 또는 모노-, 디- 또는 트리-할로(C1-C6)알킬이고;
    R4는 H, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, -C(O)R15, -C(S)R15, -(CRaRb)tO(C1-C6 알킬), -(CRaRb)tS(C1-C6 알킬), -(CRaRb)rC(O)R15, -(CRaRb)rR15, -SO2R15 또는 -(CRaRb)q-페닐(여기서, 페닐 잔기는 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R16(여기서, R16은 상기 R11에 대해 정의한 바와 동일하다)으로 치환되거나 치환되지 않는다)이고;
    R5 및 R6은 각각 상기 R9에 대해 정의한 바와 동일하고;
    R7은 페닐, 피리딜, 페닐-Z1- 또는 피리딜-Z1-(여기서, 페닐 또는 피리딜 잔기는 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R12(여기서, R12은 상기 R11에 대해 정의한 바와 동일하다)로 치환되거나 치환되지 않고; Z1은 -SO2- 또는 -(CRaRb)v-(여기서, v는 독립적으로 1 내지 6의 정수이다)이고;
    이 때, 할로겐, SO 또는 SO2로 치환되지 않거나, 또는 N, O 또는 S 원자에 연결되지 않은 CH3(메틸), CH2(메틸렌) 또는 CH(메틴) 기를 포함하는 "알킬", "알케닐" 또는 "알키닐" 잔기는 상기 메틸, 메틸렌 또는 메틴 기 상에 할로, -ORa, -SRa 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 포함하거나 포함하지 않는다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R7이 페닐-Z1(여기서, 페닐 잔기는 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 R12로 치환되거나 치환되지 않고, Z1은 -(CRaRb)v-이다)인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R4, R5, R6 및 R9가 서로 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, -(CRaRb)tO(C1-C6 알킬) 및 -(CRaRb)rR15로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R12가 서로 독립적으로 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, 메톡시, (C2-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 모노-, 디- 또는 트리-할로(C2-C6)알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸(C1-C5)알킬, 모노-, 디- 또는 트리-할로(C2-C6)알콕시, 트리플루오로메틸(C1-C5)알콕시, (C1-C6)알킬티오 및 하이드록시(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R13이 서로 독립적으로 할로, 하이드록시, 아미노, 시아노, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케 닐, 메톡시, (C2-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, 모노-, 디- 또는 트리-할로(C2-C6)알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸(C1-C5)알킬, 모노-, 디- 또는 트리-할로(C2-C6)알콕시, 트리플루오로메틸(C1-C5)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 하이드록시(C1-C6)알킬, -C(O)OR15 및 -NR14C(O)R15(여기서, R14는 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R15는 H 또는 (C1-C6)알킬이다)로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R10이 R1의 3 위치에 연결된 페닐(여기서, R10의 페닐 잔기는 하나의 R13으로 치환되거나 치환되지 않는다)인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 4 항에 있어서,
    Z1이 -CH2-이고; R4가 H, (C1-C6)알킬 또는 -(CRaRb)tO(C1-C6 알킬)인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 5 항에 있어서,
    화학식 1의 "a"로 표시된 탄소가 (S) 배열을 나타내고; R3이 H, 할로 또는 (C1-C6)알킬이고; R6이 메틸인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제 1 항에 있어서,
    1-메틸-5-[(6-메틸-4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐)-아미노]-1H-인돌-2-카복실산 (2-메틸아미노-2-옥소-1-페닐에틸)아미드;
    3-클로로-1-메틸-5-[(4'-(트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐)-아미노]-1H-인돌-2-카복실산 [2-옥소-1-페닐-2-(프로프-2-이닐아미노)에틸]아미드;
    3-클로로-1-메틸-5-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐)-아미노]-1H-인돌-2-카복실산 [2-이소프로필아미노-2-옥소-1-페닐에틸]아미드;
    3-클로로-1-메틸-5-[(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐)-아미노]-1H-인돌-2-카복실산 [2-옥소-1-페닐-2-(프로필아미노)에틸]아미드;
    3-클로로-1-메틸-5-[메틸-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐)-아미노]-1H-인돌-2-카복실산 [2-(에틸아미노)-2-옥소-1-페닐에틸]아미드;
    3-클로로-1-메틸-5-[메틸-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐)-아미노]-1H-인돌-2-카복실산 [2-이소프로필아미노-2-옥소-1-페닐에틸]아미드;
    5-[(비페닐-2-카보닐)-아미노]-3-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산 [2-옥소-1-페닐-2-(프로필아미노)에틸]아미드;
    5-[(비페닐-2-카보닐)-아미노]-3-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산 [2-이소프로필 아미노-2-옥소-1-페닐에틸]아미드; 및
    4-({메틸-[({1-메틸-5-[(4'트리플루오로메틸-비페닐-2-카보닐)-아미노]-1H-인돌-2-카보닐}-아미노)-페닐-아세틸]-아미노}-메틸)-벤조산 이소프로필 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
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