EA010369B1

EA010369B1 - Замещенные хинолиновые соединения

Info

Publication number: EA010369B1
Application number: EA200601239A
Authority: EA
Inventors: Питер Бертинато; Мишель Андре Кутюрье; Эрнест Сеиичи Хаманака; Маркус Дуглас Эвинг; Ральф Пелтон мл. Робинсон; Дерек Лоренс Тикнер
Original assignee: Пфайзер Продактс Инк.
Priority date: 2004-02-04
Filing date: 2005-01-24
Publication date: 2008-08-29
Also published as: JP2007520543A; SV2007002007A; US20060223851A1; US20070093525A1; US7393958B2; GEP20084360B; US20050234099A1; CA2555133A1; AP2006003685A0; EP1716137A1; TW200533354A; KR100799802B1; KR20060127123A; TWI306454B; AU2005214159A1; PE20050773A1; IL208963A0; MA28347A1; US7368573B2; BRPI0507462A

Abstract

Данное изобретение относится к ингибиторам секреции МТР/Аро-В формулы (I), где R-R, X, m и n являются такими, как определено в описании изобретения, а также к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и к способам применения этих соединений и композиций. Соединения по изобретению полезны в лечении ожирения и ассоциированных заболеваний, состояний или расстройств.

Description

Область изобретения

Данное изобретение относится к замещенным хинолиновым соединениям и их применению. Настоящие соединения являются ингибиторами секреции микросомального белка переноса триглицеридов (МТР) и/или аполипопротеина В (Аро В) и полезны, например, для контроля массы и для лечения ожирения и ассоциированных заболеваний. Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и к способам лечения ожирения, атеросклероза и родственных заболеваний и/или состояний указанными соединениями, применяемыми либо сами по себе, либо в комбинации с другими фармацевтическими агентами, в том числе агентами, снижающими уровень липидов. Данное изобретение также относится к определенным химическим способам и промежуточным соединениям, используемым в получении соединений по настоящему изобретению.

Предшествующий уровень техники

Ожирение представляет собой серьезную проблему здравоохранения по причине его возрастающей распространенности и связанных с ним рисков для здоровья. Более того, ожирение может влиять на качество жизни личности вследствие ограниченной подвижности и сниженной физической выносливости, а также вследствие социальной, академической и трудовой дискриминации.

Ожирение и избыточную массу обычно определяют по индексу массы тела (ΒΜΙ), который соотносится с суммарным жиром организма и служит мерой риска некоторых заболеваний. ΒΜΙ вычисляют делением массы в килограммах на рост в квадратных метрах (кг/м²). Избыточную массу обычно определяют, когда ΒΜΙ составляет 25-29,9 кг/м², и ожирение обычно определяют, когда ΒΜΙ составляет 30 кг/м² или выше.

Последние исследования показали, что ожирение и ассоциированные с ним риски для здоровья не ограничены взрослыми, но также в поразительной степени поражают детей и подростков. Факторы риска заболевания сердца, такие как высокий уровень холестерина и высокое давление крови, все чаще встречаются у детей и подростков с избыточной массой по сравнению с субъектами такого же возраста с нормальной массой. Также диабет типа 2, прежде считавшийся заболеванием взрослых, разительно возрос у детей и подростков.

Риски для здоровья, ассоциированные с избыточной массой или ожирением, включают гипертен зию, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, панкреатит, гиперлипидемию, дислипидемию, диабет типа 2 (инсулинонезависимый), резистентность к инсулину, нетолерантность к глюкозе, гиперинсулинемию, коронарную болезнь сердца, стенокардию, застойную сердечную недостаточность, инсульт, желчные камни, холецистит, холелитиаз, подагру, остеоартрит, обструктивное апноэ во сне и респираторные проблемы, заболевание желчного пузыря, колит, некоторые формы рака (например, рака эндометрия, молочной железы, простаты и ободочной кишки) и психологические расстройства (такие, как депрессия, расстройства приема пищи, искаженное восприятие собственного тела и низкая самооценка).

Известно, что ингибиторы секреции микросомального белка переноса триглицеридов (МТР) и/или Аро В полезны в снижении потребления пищи у млекопитающих (публикация заявки на европейский патент № 1099438 А2) и для лечения ожирения и ассоциированных заболеваний (см., например, патенты США №№ 5919795, 6369075, 6121282, 5712279, 5968950, 6066653 и 6492365; публикации международных патентных заявок №№ АО 96/40640, АО 97/43257, АО 98/27979, АО 00/05201, АО 02/28835 и АО 03/002533; публикации европейского патента/заявок №№ 0584446 В1, 0643057 А1 и 1099701 А1; АсИсгаи е1 а1., 8с1еисе, 258, 999-1001, (1992) и АсИсгаи е1 а1., БОсНет. Βίορίινδ. Ае1а., 875, 610-617 (1986)).

Хотя исследования не прекращаются, все еще существует необходимость в более эффективном и безопасном терапевтическом лечении ожирения и в снижении или предупреждении прибавки массы.

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)

(I) где В¹ представляет собой группу формулы К.¹'¹ или К.^1Ь

или

- 1 010369

и присоединен по положению 2 или 3 хинолиновой группы формулы (I);

т означает целое число от 0 до 2;

η означает целое число от 0 до 4;

р означает целое число от 0 до 5;

с.| означает целое число от 0 до 3;

г означает связь или целое число от 1 до 3;

X представляет собой -Н- или -С(К^а)-, где К³ представляет собой Н или К⁹;

X^I представляет собой -Ν- или -С(К^Ь)-, где К^ь представляет собой Н или К⁷;

каждый из К², К⁷, К⁸ и К⁹ независимо выбран из группы, состоящей из галогено, -ОН, -СН (С1-С4) алкила, (С1-С4)алкокси-, алкоксиалкила-, имеющего от 2 до 4 атомов углерода, галогенозамещенного (С1-С4) алкила-, галогенозамещенного (С1-С4)алкокси-, (С1-С4)алкилтио-, гидрокси(С1-С4)алкила-, бензилокси-, (С2-С4)алкенила, (С2-С4)алкинила, -С(О)Н(К^С)(К ). -Н(К^П)С(О)К¹², -Н(К )СО;Н'². -Н(К^п)8(О)8К¹², -С(О)К¹², -СО2К¹², -ОС(О)К¹², -8О;Н(К^с)(К) и -8(О). К;

каждый К^с независимо представляет собой Н или (С₁-С₄)алкил;

означает целое число 1 или 2;

ν означает целое число от 0 до 2;

К³ и К⁴, каждый, представляют собой Н или, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонильную группу;

каждый из К⁵ и К¹⁰ независимо выбран из группы, состоящей из Н, (С1-С4)алкила, галогенозамещенного (С1-С4)алкила, (С3-С7)циклоалкила, -С(О)К¹², алкоксиалкила-, имеющего от 2 до 4 атомов углерода, алкилтиоалкила-, имеющего от 2 до 4 атомов углерода, и -8О2К¹²;

К⁶ представляет собой (С₁-С₁₀)алкил, возможно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, -ОН и -СН, или

К⁶ представляет собой пиридил, фенил или фенил(С₁-С₆)алкил-, причем пиридильная и фенильная группа и фенильная группировка фенилалкильной группы возможно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из (С₁-С₄)алкила, галогенозамещенного (С₁-С₄)алкила, (С₁-С₄) алкокси-, галогенозамещенного (С₁-С₄)алкокси-, галогено, -ОН и -СН, или

К⁶ представляет собой (С2-С10)алкенил, (С2-С10)алкинил, -СН2Н(К^с)(К¹³), -С(О)Н(К¹⁴)(К¹⁵), -СО2К²⁰или -СН₂-^-У, где представляет собой -О- или -8-; и

Υ выбран из группы, состоящей из Н, (С₁-С₈)алкила, (С₃-С₇)циклоалкила, (С₃-С₇)циклоалкил(С₁-С₆) алкила-, фенила и фенил(С₁-С₆)алкила-, где (С₁-С₈)алкильная группа возможно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, оксо, -ОН, -СН, -СЕ₃, -ОСЕ₃, -ОК¹², -С(О)К¹², -С(О)ОК¹², -ОС(О)К¹², -Н(К¹¹)С(О)К¹² и -С(О)Н(К^с)(К¹¹); (С3-С7)циклоалкильная группа и циклоалкильная группировка циклоалкилалкильной группы возможно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, оксо, (С1-С6)алкила, -ОН, -СН, -СЕ3, -ОСЕ3, -С(О)ОК¹² и -ОК¹²; и фенильная группа и фенильная группировка фенилалкильной группы возможно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, (С1-С6)алкила, -ОН, -СН, -СЕ₃, -ОСЕ₃, -С(О)ОК¹² и -ОК¹²;

каждый К¹¹ независимо выбран из группы, состоящей из Н, (С₁-С₄)алкила, галогенозамещенного (С₁-С₄) алкила, (С₃-С₇)циклоалкила, (С₁-С₃)алкокси(С₂-С₄)алкила-, имеющего от 3 до 5 атомов углерода, и (С₁-С₃) алкилтио(С2-С4)алкила-, имеющего от 3 до 5 атомов углерода;

каждый К¹² независимо представляет собой (С₁-С₄)алкил или (С₃-С₇)циклоалкил, где (С₁-С₄)алкил возможно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из (С₁-С₄)алкокси-, галогено, -ОН, -СН, -СЕ₃ и -ОСЕ₃;

К¹³ выбран из группы, состоящей из (С3-С6)алкила, фенилметила-, -С(О)К¹⁶ и -8(О)2К¹⁶;

К¹⁴ выбран из группы, состоящей из Н, (С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С3-С7)циклоалкил(С1-С6) алкила-, фенила и фенил(С1-С6)алкила-, где (С1-С6)алкильная группа возможно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, оксо, -ОН, -СН, -СЕ3, -ОСЕ3, -ОК¹², -С(О)К¹², -СО2К¹², -ОС(О)К¹², -Н(К¹¹)С(О)К¹² и -С(О)Н(К^с)(К¹¹); (С3-С7)циклоалкильная группа и циклоалкильная группировка циклоалкилалкильной группы возможно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, оксо, (С1-С6)алкила, -ОН, -СН, -СЕ3, -ОСЕ3 и -ОК¹²; и фенильная группа и фенильная группировка фенилалкильной группы возможно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, (С1-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкокси-, -ОН, -СН, -СЕ₃, -ОСЕ₃и -ОК¹²;

- 2 010369

К¹⁵ выбран из группы, состоящей из Н, (С1-С8)алкила, (С2-Сб)алкенила, (С2-Сб)алкинила, (С3-С7)циклоалкила, (С3-С7)циклоалкил(С1-С6)алкила, фенила, фенил(С1-С6)алкила-, пиридила, пиридил(С1-С6)алкила-, -С(О)К¹² и -8О2К¹², где (С1-С8)алкильная группа возможно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, оксо, -ОН, -СЫ, -СЕ3, -ОСЕ3, -ОК¹², -С(О)К¹², -С(О)ОН, -С(О)ОСН2СбН5, -С(О)ОСН2С(О)Ы(К^С)(К¹¹), -С(О)ОК¹², -ОС(О)К¹², -Ы(К¹¹)С(О)К¹² и -С(О)Ы(К^С)(К¹¹); и фенильная группа и фенильная группировка фенилалкильной группы возможно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси-, -ОН, -СЫ, -СЕз, -ОСЕз, -ОК¹², -С(О)ОН, -С(О)ОСН;С.Н. и -С(О)ОК¹², или

К представляет собой -(СН₂)₄Ы(К )(К ), где ΐ означает целое число от 2 до 4 и К и К , взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 6 кольцевых атомов, причем кольца, содержащие 5 или 6 кольцевых атомов, возможно замещены оксо и возможно включают в себя дополнительную гетероатомную группировку, выбранную из группы, состоящей из -О-, -8- и -Ы(К¹⁹)-; или

К¹⁴ и К¹⁵, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 6 кольцевых атомов, причем кольца, содержащие 5 или 6 кольцевых атомов, возможно замещены оксо и возможно включают в себя дополнительную гетероатомную группировку, выбранную из группы, состоящей из -О-, -8- и -Ы(К¹⁹)-;

К¹⁹ представляет собой Н, (С₁-С₆)алкил или галогенозамещенный (С₁-С₆)алкил;

К¹⁶ представляет собой (С₁-С₆)алкил, фенил или фенил(С₁-С₄)алкил-, где (С₁-С₆)алкильная группа возможно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, -СЫ, (С1-С4)алкокси- и (С1-С4)алкилтио, и фенильная группа и фенильная группировка фенилалкильной группы возможно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, (С₁-С₄)алкила и (С₁-С₄)алкокси-; и

К²⁰ выбран из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С3-С7)циклоалкил(С1-С6) алкила-, фенила и фенил(С1-С6)алкила-, где (С1-С6)алкильная группа возможно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, оксо, -ОН, -СЫ, -СЕ3, -ОСЕ3, -ОК¹², -С(О)К¹², -СО2К¹², -ОС(О)К¹², -Ы(К¹¹)С(О)К¹² и -С(О)Ы(К^С)(К¹¹); (С3-С7)циклоалкильная группа и циклоалкильная группировка циклоалкилалкильной группы возможно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, оксо, (С1-С6)алкила, -ОН, -СЫ, -СЕ3, -ОСЕ3 и -ОК¹²; и фенильная группа и фенильная группировка фенилалкильной группы возможно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, (С1-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкокси-, -ОН, -СЫ, -СЕ₃, -ОСЕ₃и -ОК¹²;

его фармацевтически приемлемой соли или пролекарству указанного соединения или указанной соли.

Предпочтительно X представляет собой -С(К^а)-, а X¹ представляет собой -Ы- или -С(К^Ь)-, более предпочтительно X представляет собой -С(К^а)-, а X¹ представляет собой -С(К^Ь)-. В других аспектах данного изобретения оба, X и X¹, представляют собой -Ы- или X представляет собой -Ы-, а X¹ представляет собой -С(К^Ь)-. К^а, К^ь и К^С независимо представляют собой предпочтительно Н.

В использованной здесь системе нумерации для идентификации местоположения заместителей на ароматических кольцах, содержащих кольцевые атомы X и/или X¹, если сделана ссылка на структурную формулу, изображающую такое(ие) ароматическое(ие) кольцо(а), как содержащее(ие) кольцевой атом X или X¹, старшинство дается кольцевым атомам X и X¹, и они, соответственно, каждый имеют номер 1, как показано в формулах К^1а1 и К^1Ы. Однако система нумерации, использованная при наименовании конкретных соединений по данному изобретению, в которых такое(ие) ароматическое(ие) кольцо(а) представляет собой/представляют собой фенил (то есть X представляет собой -С(К^а)- и/или X¹ представляет собой -С(К^Ь)-), является общепринятой системой нумерации для фенильных колец для кольца, в котором X представляет собой -С(К^а)- или X¹ представляет собой -С(К^Ь)-.

В К¹ группировка -С(О)Ы(К¹⁰)- находится предпочтительно в орто-положении (то есть в соседнем положении) по отношению к К⁸-несущей фенильной группе или (С4-С7)циклоалкильной группе в К¹ и, когда X представляет собой -Ы-, предпочтительно присоединена по положению 2 или 3 пиридинового кольца К¹. В этом воплощении К⁸-несущая фенильная группа или (С4-С₇)циклоалкильная группа предпочтительно присоединена по положению 2 или 3 пиридильного кольца, не занятому группировкой -С(О)Ы(К¹⁰)-. В предпочтительном воплощении, если X представляет собой -Ы-, К⁸-несущая фенильная группа или (С₄-С₇)циклоалкильная группа занимает положение 2, а -С(О)Ы(К¹⁰)- занимает положение 3 пиридинового кольца, как показано ниже в формуле (К^1а1) и формуле (К^1Ы):

(К¹*¹)

- 3 010369

(В^1Ь1)

Группа В¹ предпочтительно присоединена по положению 2 хинолиновой группы в формуле (I), то есть в орто-положении относительно атома N хинолиновой группы, как показано в формулах (ΙΑ) и (ΙΒ) ниже:

где X, X¹, г, В³, В⁴, В⁵, В⁶, В⁷, В⁸, В¹⁰ и η являются такими, как определено выше и ниже, обычно и предпочтительно.

Целое число г предпочтительно равно 1 или 2.

Каждый В² в формуле (I) независимо предпочтительно выбран из группы, состоящей из Р, С1, -СН₃и -СР₃, более предпочтительно из С1, -СН₃ и -СР₃. Целое число т предпочтительно равно 0 или 1, более предпочтительно 0.

Предпочтительно каждый В⁷ независимо выбран из группы, состоящей из галогено, -ОН, -ΟΝ, (С1-С4) алкила, (С1-С4)алкокси-, алкоксиалкила-, имеющего от 2 до 4 атомов углерода, галогенозамещенного (С1-С4) алкила- и галогенозамещенного (С1-С4)алкокси-. Более предпочтительно В⁷ выбран из группы, состоящей из Р, С1, Вг, (С1-С₄)алкила, (С₁-С₄)алкокси-, фторзамещенного (С₁-С₄)алкила- (например, -СР₃, -СНР₂, -С₂Р₅) и фторзамещенного (С₁-С₄)алкокси- (например, -ОСР₃). Еще более предпочтительно В⁷ выбран из группы, состоящей из С1, (С₁-С₄)алкила, (С₁-С₄)алкокси- и -СР₃. Наиболее предпочтительно В⁷ выбран из группы, состоящей из С1, -СН3, -ОСН3 и -СР3. Целое число η предпочтительно равно 0 или 1, более предпочтительно 0. Когда η означает 1, В⁷ предпочтительно присоединен по положению 5 или 6 кольца в формуле (I).

Каждый В⁸ независимо предпочтительно выбран из группы, состоящей из галогено, -ОН, (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкокси-, алкоксиалкила-, имеющего от 2 до 4 атомов углерода, галогенозамещенного (С1-С4) алкила-, галогенозамещенного (С1-С4)алкокси-, бензилокси, (С2-С4)алкенила и -8(О)УВ¹², более предпочтительно из группы, состоящей из Р, С1, Вг, (С1-С₄)алкила, (С₁-С₄)алкокси-, фторзамещенного (С₁-С₄)алкила- и фторзамещенного (С1-С4)алкокси-. Еще более предпочтительно В⁸ выбран из группы, состоящей из С1, (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкокси- и -СР3. Еще более предпочтительно В⁸ выбран из группы, состоящей из (С1-С₄)алкила, (С₁-С₄)алкокси- и -СР₃. Наиболее предпочтительно В⁸ представляет собой -СН(СН3)2, -С(СН3)3 или -СР3. Еще в одном предпочтительном воплощении В⁸ выбран из группы, состоящей из (С1-С₄) алкила (в частности, алкила с разветвленной цепью, такого как -СН(СН₃)₂ или -С(СН₃)₃), (С₁-С₄)алкокси-, -СР₃, бензилокси-, (С₂-С₄)алкенила- (например, -С(СН₃)=СН₂) и -8(О)_УВ¹² (например, -8(О)_У(С₁С₄)алкила, такого как -8СН₃ или -8(О)₂СН₃)). Целое число р предпочтительно равно 1 или 2, более предпочтительно 1. Когда р равно 1, В⁸ предпочтительно присоединен по положению 4 фенильной группы. Целое число ν предпочтительно равно 0 или 2, более предпочтительно 0.

Каждый В⁹ независимо предпочтительно выбран из группы, состоящей из Р, С1, -СН3 и -СР3, более предпочтительно из С1, -СН3 и -СР3. Наиболее предпочтительно В⁹ представляет собой -СН3. Целое чис

- 4 010369 ло с.| представляет собой предпочтительно 0 или 1, более предпочтительно 0.

К⁵ и К¹⁰ независимо предпочтительно представляют собой Н, (С₁-С₄)алкил или галогенозамещенный (С₁-С₄)алкил, более предпочтительно Н, -СН₃ или -СР₃, наиболее предпочтительно Н или -СН₃.

Каждый К¹¹ независимо предпочтительно выбран из группы, состоящей из Н, (С₁ -С₄)алкила и фторзамещенного (С₁-С₄)алкила-.

Каждый К¹² независимо предпочтительно представляет собой (С₁-С₄)алкил, возможно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из (С₁-С₄)алкокси- и галогено (например, Р или С1). В одном аспекте данного изобретения (С₁-С₄)алкильная группа К¹² является незамещенной.

К⁶ предпочтительно представляет собой (С1-С10)алкил, пиридил, фенил, фенил(С1-С6)алкил-, -СН2ν-Υ, -СН2Ы(В^С)(К¹³), -С(О)Ы(К¹⁴)(К¹⁵) или -СО2К²⁰, причем (С₁-С₁₀)алкильная, пиридильная или фенильная группа или группировка возможно замещена.

Более предпочтительно К⁶ представляет собой возможно замещенный (С1-С10)алкил, возможно замещенный пиридил, -СНг-ν-Υ, -С(О)Ы(К¹⁴)(К¹⁵) или -СО2К²⁰.

Еще более предпочтительно К⁶ представляет собой возможно замещенный (С₁-С₁₀)алкил, возможно замещенный пиридил или -С(О)Ы(К¹⁴)(К¹⁵).

Еще более предпочтительно К⁶ представляет собой возможно замещенный (С₁-С₁₀)алкил или -С(О)Ы(К¹⁴)(К¹⁵).

Наиболее предпочтительно К⁶ представляет собой -С(О)Ы(К¹⁴)(К¹⁵).

Многие соединения по изобретению имеют 1 или более хиральных атомов углерода. Например, в соединениях формулы (I) атом углерода, к которому присоединен К⁶, в большинстве настоящих соединений является асимметрическим. Описание здесь конкретных соединений как К или 8 соединений означает, что атом углерода, к которому присоединен К⁶, имеет указанную конфигурацию, то есть К или 8, которая определена в соответствии с правилами последовательности, первоначально описанными в Сайп К.8., 1пдо1й С. апй Рге1од V., Апдете. Сйет. Ιηΐ. Ей., 5, 385 (1966).

В воплощении изобретения, где К⁶ представляет собой возможно замещенный (С₁-С₁₀)алкил, этот алкил представляет собой предпочтительно (С₁ -С₃)алкил. Предпочтительно этот алкил является незамещенным или замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Р и -ОН. Предпочтительно заместители К³ и К⁴ в этом воплощении вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонильную группу. Другие заместители и параметры в этом воплощении (К⁶представляет собой возможно замещенный (С1-С10)алкил) являются такими, как определено в этой заявке выше, обычно и предпочтительно.

Предпочтительные соединения этого воплощения изобретения, где К⁶ представляет собой возможно замещенный (С₁-С₁₀)алкил и X и X¹, оба представляют собой -СН-, включают соединения примеров 98, 100, 101 и 105.

Репрезентативные соединения по этому воплощению изобретения (К⁶ представляет собой возможно замещенный (С₁-С₁₀)алкил) включают следующие соединения, где X представляет собой -Ν-, а X¹ представляет собой -СН-:

(К)-2-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой кислоты (1-птолилэтил)амид, (К)-2-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой кислоты [1-(3метоксифенил)этил]амид, (К)-2-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой кислоты (1фенилпропил)амид и

2-{ [2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой кислоты (1-фенилгексил)амид.

Репрезентативные соединения этого воплощения изобретения (К⁶ представляет собой возможно замещенный (С₁-С₁₀)алкил) включают следующие соединения, где X и X¹, оба представляют собой -Ν-:

(К)-2-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой кислоты [1-(5метилпиридин-2-ил)этил]амид, (К)-2-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой кислоты [1-(4метоксипиридин-2-ил)этил]амид, (К)-2-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой кислоты (1пиридин-2-ил-пропил)амид и

2-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой кислоты (1-пиридин-2-ил-гексил)амид.

Репрезентативные соединения этого воплощения изобретения (К⁶ представляет собой возможно замещенный (С₁-С₁₀)алкил) включают следующие соединения, где X представляет собой -СН-, а X¹ представляет собой -Ν-:

(К)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты [1-(5-метилпиридин-2 -ил) этил] амид, (К)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты [1-(4-метоксипиридин-2 -ил) этил] амид,

- 5 010369 (В)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты (1-пиридин-2ил-пропил)амид и

2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты (1-пиридин-2-илгексил)амид.

В воплощении, где В⁶ представляет собой пиридил, фенил или фенил(С₁-С₆)алкил-, где пиридильная или фенильная группа или группировка возможно замещена, заместители предпочтительно выбраны из (С₁-С₄)алкила, галогенозамещенного (С₁-С₄)алкила- (например, С1- или Р-замещенного алкила-, такого как -СН₂СН₂С1, -СР₃ или -СНР₂), (С₁-С₄)алкокси- (например, -ОСН₃, -ОС₂Н₅ или -ОСН(СН₃)₂), галогено (например, Р или С1) и СН, более предпочтительно из (С₁-С₄)алкила, Р-замещенного (С₁-С₄)алкила-, (С₁-С₄) алкокси-, Р и С1 и наиболее предпочтительно из (С₁-С₄)алкила, -СР₃, -ОСН₃, Р и С1. В⁶ в этом воплощении предпочтительно представляет собой фенил или пиридил, в частности 2-пиридил. Предпочтительно заместители В³ и В⁴ в этом воплощении вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонильную группу. Другие заместители и параметры для этого воплощения являются такими, как определено в этой заявке выше, обычно и предпочтительно.

Предпочтительные соединения этого воплощения изобретения (В⁶ представляет собой пиридил, фенил или фенил(С₁-С₆)алкил-, и X и X¹, оба представляют собой -СН-) включают соединения примеров 108, 111 и 112.

Репрезентативные соединения этого воплощения изобретения (В⁶ представляет собой пиридил, фенил или фенил(С1-С6)алкил-, где пиридил или каждый фенил возможно замещен) включают следующие соединения, где X представляет собой -Ν-, а X¹ представляет собой -СН-:

(8)-2-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой кислоты (фенилпиридин-2-ил-метил)амид, (8)-2-{[2-(4-изопропилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой кислоты (фенилпиридин-2-ил-метил)амид и (8)-2-{[2-(4-трет-бутилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой кислоты (фенилпиридин-2-ил-метил)амид.

В других воплощениях изобретения В⁶ представляет собой (С₂-С1₀)алкенил или (С₂-С1₀)алкинил, предпочтительно (С2-С8)алкенил или (С2-С3)алкинил, более предпочтительно (С2-С6)алкенил или (С2-С6)алкинил, наиболее предпочтительно (С2-С4)алкенил (например, аллил) или (С2-С4)алкинил (например, пропаргил).

В воплощении, где В⁶ представляет собой -СН₂-^-У, предпочтительно представляет собой -О-, Υ предпочтительно выбран из группы, состоящей из Н, (С1-С₆)алкила, (С₃-С₇)циклоалкил(С1-С₄)алкила-, фенила и фенил(С1-С₄)алкила-, более предпочтительно из Н, (С1-С₆)алкила, фенила и фенил(С₁-С₄)алкила-, наиболее предпочтительно из Н, (С1-С₆)алкила, фенила и фенилметила-.

(С1-С₆) Алкильная группа Υ является незамещенной или замещенной, предпочтительно 1-3 заместителями. В предпочтительном воплощении заместители независимо выбраны из группы, состоящей из Р, С1, -С(О)В¹², -С(О)ОВ¹² и -С(О)^В^С)(В^П).

Циклоалкильная группировка циклоалкилалкильной группы Υ является незамещенной или замещенной предпочтительно 1-3 заместителями. В предпочтительном воплощении заместители независимо выбраны из группы, состоящей из Р, С1, оксо и (С₁-С₄)алкила.

Фенильная группа и фенильная группировка фенилалкильной группы Υ является незамещенной или замещенной предпочтительно 1-3 заместителями. В предпочтительном воплощении заместители независимо выбраны из группы, состоящей из Р, С1, (С₁-С₄)алкила, -ОН, -СР₃, -ОСР₃, -С(О)ОВ¹² и -ОВ¹², более предпочтительно из Р, С1, (С₁-С₄)алкила и -СР₃.

В этом воплощении (В⁶ представляет собой -СНг-^-Υ) предпочтительно В³ и В⁴, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонильную группу. Другие заместители и параметры являются такими, как определено в этой заявке выше, обычно и предпочтительно.

Предпочтительные соединения этого воплощения изобретения (В⁶ представляет собой -СНг-^-Υ), где X и X¹, оба представляют собой -СН-, включают соединения примеров 69-71.

Репрезентативные соединения этого воплощения изобретения (В⁶ представляет собой -СЩ-^-Υ) включают следующие соединения, где X представляет собой -Ν-, а X¹ представляет собой -СН-:

(8)-2-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой кислоты (2-метокси-1-фенилэтил)амид, (8)-2-{ [2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой кислоты (2этокси-1-фенилэтил)амид и (8)-2-{ [2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой кислоты (2-бутокси-1-фенилэтил)амид.

Репрезентативные соединения этого воплощения изобретения (В⁶ представляет собой -СНг-^-Υ) включают следующие соединения, где X и X¹, оба представляют собой -Ν-:

(8)-2-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой кислоты (2-метокси-1-пиридин-2-ил-этил)амид, (8)-2-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой кислоты (2этокси-1-пиридин-2-ил-этил)амид и (8)-2-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой кислоты (2-бу

- 6 010369 токси-1 -пиридин-2-ил-этил)амид.

Репрезентативные соединения этого воплощения изобретения (К⁶ представляет собой -СН₂-А-У) включают следующие соединения, где X представляет собой -СН-, а X¹ представляет собой -Ν-:

(8)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты (2-метокси-1пиридин-2-ил-этил)амид, (8)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты (2-этокси-1-пиридин-2-ил-этил)амид и (8)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты (2-бутокси-1пиридин-2-ил-этил)амид.

В воплощении, где К⁶ представляет собой -0Η2Ν(Κ°)(Β¹³), К¹³ предпочтительно выбран из группы, состоящей из фенилметила-, -С(О)К¹⁶ и -8(О)2К¹⁶. Более предпочтительно К¹³ представляет собой -С(О)К¹⁶или -8(О)2К¹⁶, наиболее предпочтительно -С(О)К¹⁶. К¹⁶ предпочтительно представляет собой (С1-С₆)алкил, фенил или фенил(С₁-С₄)алкил-, более предпочтительно (С₁-С₆)алкил или фенил.

(С₁-С₆) Алкильная группа К¹⁶ является незамещенной или замещенной предпочтительно 1-3 заместителями. В предпочтительном воплощении заместители независимо выбраны из группы, состоящей из Р, С1 и (С₁-С₄)алкокси-.

Фенильная группа и фенильная группировка фенилалкильной группы К¹⁶ являются незамещенными или замещенными предпочтительно 1-3 заместителями. В предпочтительном воплощении заместители независимо выбраны из группы, состоящей из Р, С1, (С₁-С₄)алкила и (С₁-С₄)алкокси-, более предпочтительно из С1, -СН₃ и -ОСН₃. В этом воплощении предпочтительно К³ и К⁴, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонильную группу. Другие заместители и параметры являются такими, как определено в этой заявке выше, обычно и предпочтительно.

Предпочтительные соединения этого воплощения изобретения (К⁶ представляет собой -СН^К^/К¹³)), где X и X¹, оба представляют собой -СН-, включают соединения примеров 79, 80 и 82-84.

Репрезентативные соединения этого воплощения изобретения (К⁶ представляет собой -СН^(К^с)(К¹³)) включают следующие соединения, где X представляет собой -Ν-, а X¹ представляет собой -СН-:

(8)-2-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой кислоты (2ацетиламино-1 -фенилэтил)амид, (8)-2-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой кислоты (1-фенил-2-пропиониламиноэтил)амид, (8)-2-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой кислоты (2-бутириламино-1-фенилэтил)амид, (8)-2-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой кислоты (2пентаноиламино-1-фенилэтил)амид и (8)-2-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой кислоты (2бензоиламино-1-фенилэтил)амид.

Репрезентативные соединения этого воплощения изобретения (К⁶ представляет собой -СН^(К^с)(К¹³)) включают следующие соединения, где X и X¹, оба представляют собой -Ν-:

(8)-2-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой кислоты (2ацетиламино-1-пиридин-2-ил-этил)амид, (8)-2-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой кислоты (2пропиониламино-1-пиридин-2-ил-этил)амид, (8)-2-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой кислоты (2-бутириламино-1-пиридин-2-ил-этил)амид, (8)-2-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой кислоты (2пентаноиламино-1-пиридин-2-ил-этил)амид и (8)-2-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой кислоты (2бензоиламино-1-пиридин-2-ил-этил)амид.

Репрезентативные соединения этого воплощения изобретения (К⁶ представляет собой -СН₂Ы(К^с)(К¹³)) включают следующие соединения, где X представляет собой -СН-, а X¹ представляет собой -Ν-:

(8)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты (2-ацетиламино1-пиридин-2-ил-этил)амид, (8)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты (2-пропиониламино-1-пиридин-2-ил-этил)амид, (8)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты (2-бутириламино1-пиридин-2-ил-этил)амид, (8)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты (2-пентаноиламино-1-пиридин-2-ил-этил)амид и (8)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты (2-бензоиламино1-пиридин-2-ил-этил)амид.

Воплощение, где К⁶ представляет собой -С(О)^К¹⁴)(К¹⁵), является предпочтительным воплощением данного изобретения.

- 7 010369

В¹⁴ предпочтительно выбран из группы, состоящей из Н, (С₁-С₆)алкила, (С₃-С₆)циклоалкила, (С₃-С₆) циклоалкил(С1-С₄)алкила-, фенила и фенил(С₁-С₄)алкила-, более предпочтительно из Н и (С₁-С₄)алкила, в частности -СН₃ или -С₂Н₅.

(С₁-С₆) Алкильная группа В¹⁴ является возможно замещенной предпочтительно 1-3 заместителями. В предпочтительном воплощении заместители независимо выбраны из группы, состоящей из Р, С1, -ОН, -ОСР3 и -ОВ¹², более предпочтительно из Р, С1, -ОН и -ОСР3. Наиболее предпочтительно возможный заместитель представляет собой Р.

Циклоалкильная группа и циклоалкильная группировка циклоалкилалкильной группы В¹⁴ возможно замещены предпочтительно 1-3 заместителями. В предпочтительном воплощении заместители независимо выбраны из группы, состоящей из Р, С1, оксо, (С₁-С₄)алкила, -ОН, -СР₃, -ОСР₃ и -ОВ¹², более предпочтительно из Р, С1, оксо и (С1-С4)алкила.

Фенильная группа и фенильная группировка фенилалкильной группы В¹⁴ возможно замещены предпочтительно 1-3 заместителями. В предпочтительном воплощении заместители независимо выбраны из группы, состоящей из Р, С1, (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкокси, -ОН, -СР3, -ОСР3 и -ОВ¹², более предпочтительно из Р, С1, (С1-С₄)алкила и (С₁-С₄)алкокси-, наиболее предпочтительно из С1, -СН₃ и -ОСН₃.

В¹⁵ предпочтительно выбран из группы, состоящей из Н или возможно замещенного (С1-С8)алкила (в частности, н-пентила), (С3-С7)циклоалкила, (С3-С7)циклоалкил(С1-С6)алкила-, фенила, фенил(С1-С6)алкила-, пиридила, пиридил(С1-С6)алкила-, -С(О)В¹², -8О2В¹² и -(СН2)1Ы(В¹⁷)(В¹⁸), более предпочтительно из Н, (С1-С₈)алкила, (С₃-С₆)циклоалкила, (С₃-С₆)циклоалкил(С₁-С₆)алкила-, фенила, фенил(С₁-С₆)алкила-, пиридила и пиридил(С₁-С₆)алкила-. Еще более предпочтительно В¹⁵ выбран из группы, состоящей из Н, (С1-С8)алкила, (С3-С6)циклоалкила, (С3-С6)циклоалкил(С1-С6)алкила-, фенил(С1-С6)алкила-, пиридила и пиридил(С1-С6)алкила-. Еще более предпочтительно В¹⁵ выбран из группы, состоящей из Н, (С1-С₈)алкила, (С₃-С₆)циклоалкила, (С₃-С₆)циклоалкил(С₁-С₄)алкила-, фенил(С₁-С₄)алкила- и пиридил(С₁-С₄)алкила(например, пиридилметила, такого как 2-пиридилметил). Наиболее предпочтительно В¹⁵ представляет собой Н, возможно замещенный фенил(С₁-С₄)алкил- (например, возможно замещенный бензил) или возможно замещенный (С₁-С₈)алкил.

(С₁-С₈)Алкильная группа В¹⁵ предпочтительно является незамещенной или может быть замещенной предпочтительно 1-3 заместителями. Замещенный алкил В¹⁵ включает, например, такие группы, как -(С1-С8) алкилСО2Н и различные сложные эфиры (например, -(СН2)2СО2СН3). В предпочтительном воплощении заместители независимо выбраны из группы, состоящей из Р, С1, оксо, -С(О)ОН, -С(О)ОСН2С6Н5, -С(О)ОСН2С(О)Ы(В^С)(В¹¹), -С(О)ОВ¹², -ОН, -ОСР3 и -ОВ¹², более предпочтительно из Р, С1, оксо, -ОН и -ОСР3, наиболее предпочтительно из Р, оксо, -ОН и -ОСР3.

Фенильная группа и фенильная группировка фенилалкильной группы В¹⁵ являются незамещенными или замещенными предпочтительно 1-3 заместителями. В предпочтительном воплощении заместители независимо выбраны из группы, состоящей из Р, С1, (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкокси-, -ОН, -СЫ, -СР3, -ОСР3, -С(О)ОН, -С(О)ОСН2С6Н5 и -С(О)ОВ¹², более предпочтительно из Р, С1, (С1-С₄)алкила, (С₁-С₄)алкокси-, -ОН, -СР₃, -ОСР₃, -С(О)ОСН₂С₆Н₅ и -С(О)ОВ¹². В предпочтительном воплощении фенилалкильная группа В¹⁵ представляет собой незамещенный бензил или фторзамещенный бензил, в частности 4-Р-бензил.

Когда В¹⁵ представляет собой -(СН2)1Ы(В¹⁷)(В¹⁸), а В¹⁷ и В¹⁸, взятые вместе с атом азота, к которому они присоединены, образуют возможно замещенное гетероциклическое кольцо, содержащее 5 или 6 кольцевых атомов и возможно включающее в себя дополнительную гетероатомную группировку, дополнительная гетероатомная группировка предпочтительно представляет собой -О- или -Ы(В¹⁹)-, где В¹⁹предпочтительно представляет собой (С1-С₄)алкил или Р-замещенный (С₁-С₄)алкил- (например, -СР₃ или -СНР₂), более предпочтительно (С₁-С₄)алкил.

Альтернативно, в другом предпочтительном воплощении В¹⁴ и В¹⁵, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, содержащего от 3 до 6 кольцевых атомов (предпочтительно 5 или 6), причем кольца, содержащие 5 или 6 кольцевых атомов, возможно замещены оксо и возможно включают в себя дополнительную гетероатомную группировку. Предпочтительно дополнительная гетероатомная группировка представляет собой -О- или -Ы(В¹⁹)-, где В¹⁹ предпочтительно представляет собой (С₁-С₄)алкил или Р-замещенный (С₁-С₄)алкил- (например, -СР₃ или -СНР₂), более предпочтительно (С₁-С₄)алкил. Дополнительная гетероатомная группировка более предпочтительно представляет собой -О-.

В этом воплощении, где В⁶ представляет собой -С(О)Ы(В¹⁴)(В¹⁵), В³ и В⁴ предпочтительно вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонильную группу. Другие заместители и параметры являются такими, как определено в этой заявке выше, обычно и предпочтительно.

Предпочтительные соединения этого воплощения изобретения (В⁶ представляет собой -С(О)Ы(В¹⁴)(В¹⁵)), где X и X¹, оба представляют собой -СН-, включают соединения примеров 1-7, 9-12, 16-21, 25, 26, 30-32, 34, 35, 47-55 и 58-64, а также следующие соединения:

(8)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты [(4-гидроксипентилкарбамоил)фенилметил]амид и (8)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты [(4-оксопентилкарбамоил)фенилметил]амид.

- 8 010369

Особо предпочтительным соединением по этому воплощению является (8)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты (пентилкарбамоилфенилметил)амид.

Репрезентативные соединения этого воплощения изобретения, где Я⁶ представляет собой -С(О)Ы(Я¹⁴)(Я¹⁵), включают следующие соединения, где X представляет собой -Ν-, а X¹ представляет собой -СН-:

(8)-2-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой кислоты (карбамоилфенилметил)амид, (8)-2-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой кислоты (метилкарбамоилфенилметил)амид, (8)-2-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой кислоты [фенил-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)метил]амид, (8)-2-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой кислоты [(этилметилкарбамоил) фенилметил] амид, (8)-2-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой кислоты [(этилметилкарбамоил) фенилметил] амид, (8)-2-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой кислоты (диэтилкарбамоилфенилметил)амид, (8)-№(6-{[(диэтилкарбамоилфенилметил)амино]метил}хинолин-2-ил)-2-(4-трифторметилфенил)никотинамид, (8)-№(6-{[(диэтилкарбамоилфенилметил)метиламино]метил}хинолин-2-ил)-2-(4-трифторметилфенил)никотинамид, (8)-2-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой кислоты (пропилкарбамоилфенилметил)амид, (8)-2-{метил-[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой кислоты (пропилкарбамоилфенилметил)амид, (8)-2-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой кислоты [(метилпропилкарбамоил)фенилметил]амид, (8)-2-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой кислоты [(этилпропилкарбамоил)фенилметил]амид, (8)-2-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой кислоты (изопропилкарбамоилфенилметил)амид, (8)-2-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой кислоты [(этилизопропилкарбамоил)фенилметил]амид, (8)-2-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой тилкарбамоилфенилметил)амид, (8)-2-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой тилметилкарбамоил)фенилметил]амид, (8)-2-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой тилметилкарбамоил)фенилметил]амид, (8)-№[6-({[(бутилметилкарбамоил)фенилметил]метиламино}метил)хинолин-2-ил]-2-(4-трифторметилфенил)никотинамид, (8)-2-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой бутилкарбамоилфенилметил)амид, (8)-2-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой тилкарбамоилфенилметил)амид, (8)-2-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой тилкарбамоилфенилметил)амид, (8)-2-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой тилкарбамоилфенилметил)амид, (8)-2-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой тилпентилкарбамоил)фенилметил]амид, (8)-№(6-{[(пентилкарбамоилфенилметил)амино]метил}хинолин-2-ил)-2-(4-трифторметилфенил)ни кислоты кислоты кислоты (бу[(бу[(букислоты кислоты кислоты кислоты кислоты (изо(пен(пен(пен[(мекотинамид, (8)-№(6-{[метил(пентилкарбамоилфенилметил)амино]метил}хинолин-2-ил)-2-(4-трифторметилфенил)никотинамид, (8)-2-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой кислоты [(метилпентилкарбамоил)фенилметил]амид, (8)-2-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой кислоты [(5гидроксипентилкарбамоил)фенилметил]амид, (8)-2-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой кислоты (гексилкарбамоилфенилметил)амид,

2-{метил-[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой кислоты (цик- 9 010369 лопропилкарбамоилфенилметил)амид, (8)-2-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой кислоты (бензилкарбамоилфенилметил)амид, (8)-2-{метил-[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой кислоты (бензилкарбамоилфенилметил)амид, (8)-2-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой кислоты [(бензилметилкарбамоил) фенилметил] амид, (8)-2-{метил-[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой кислоты [(бензилметилкарбамоил)фенилметил]амид, (8)-Ы-[6-({[(бензилметилкарбамоил)фенилметил]амино}метил)хинолин-2-ил]-2-(4-трифторметилфенил)никотинамид, (8)-2-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой кислоты [фенил(2-пиридин-2-ил-этилкарбамоил)метил]амид, (8)-2-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой кислоты [фенил(2-пиридин-4-ил-этилкарбамоил)метил]амид, (8)-2-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой кислоты (2-оксо-1 -фенил-2-пирролидин-1 -ил-этил)амид, (8)-2-{метил-[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой кислоты (2-оксо-1-фенил-2-пирролидин-1-ил-этил)амид, (8)-2-{метил-[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой кислоты (2-оксо-1-фенил-2-пиперидин-1-ил-этил)амид, (8)-2-{метил-[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой кислоты (2-морфолин-4-ил-2-оксо-1-фенилэтил)амид, (8)-2-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой кислоты [(4гидроксипентилкарбамоил)фенилметил] амид и (8)-2-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой кислоты [(4оксопентилкарбамоил)фенилметил]амид.

Репрезентативные соединения этого воплощения изобретения, где Я⁶ представляет собой -С(О)Ы(К¹⁴)(К¹⁵), включают следующие соединения, где X и X¹, оба представляют собой -Ν-:

2-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой кислоты (карбамоилпиридин-2-ил-метил)амид, (8)-2-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой кислоты (метилкарбамоилпиридин-2-ил-метил)амид, (8)-2-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой кислоты [фенил(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)метил]амид, (8)-2-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой кислоты [(этилметилкарбамоил)пиридин-2-ил-метил]амид, (8)-2-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой кислоты [(этилметилкарбамоил)пиридин-2-ил-метил]амид, (8)-2-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой кислоты (диэтилкарбамоилпиридин-2-ил-метил)амид, (8)-№(6-{[(диэтилкарбамоилпиридин-2-ил-метил)амино]метил}хинолин-2-ил)-2-(4-трифторметилфенил)никотинамид, (8)-№(6-{[(диэтилкарбамоилпиридин-2-ил-метил)метиламино]метил}хинолин-2-ил)-2-(4-трифторметилфенил)никотинамид, (8)-2-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой пилкарбамоилпиридин-2-ил-метил)амид, (8)-2-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой пилкарбамоилпиридин-2-ил-метил)амид, (8)-2-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой тилпропилкарбамоил)пиридин-2-ил-метил]амид, (8)-2-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой кислоты [(этилпропилкарбамоил)пиридин-2-ил-метил]амид, (8)-2-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой кислоты (изопропилкарбамоилпиридин-2-ил-метил)амид, (8)-2-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой кислоты [(этилизопропилкарбамоил)пиридин-2-ил-метил]амид, (8)-2-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой тилкарбамоилпиридин-2-ил-метил)амид, (8)-2-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой тилметилкарбамоил)пиридин-2-ил-метил]амид, (8)-2-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой кислоты кислоты кислоты (про(про[(мекислоты кислоты кислоты (бу[(бу[(бу- 10 010369 кислоты кислоты кислоты кислоты кислоты (изо(пен(пен(пен[(мекислоты кислоты кислоты [(ме[(5(гектилметилкарбамоил)пиридин-2-ил-метил]амид, (8)-Ы-[6-({[(бутилметилкарбамоил)пиридин-2-ил-метил]метиламино}метил)хинолин-2-ил]-2-(4-трифторметилфенил)никотинамид, (8)-2-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой бутилкарбамоилпиридин-2-ил-метил)амид, (8)-2-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой тилкарбамоилпиридин-2-ил-метил)амид, (8)-2-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой тилкарбамоилпиридин-2-ил-метил)амид, (8)-2-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой тилкарбамоилпиридин-2-ил-метил)амид, (8)-2-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой тилпентилкарбамоил)пиридин-2-ил-метил]амид, (8)-Ы-(6-{[(пентилкарбамоилпиридин-2-ил-метил)амино]метил}хинолин-2-ил)-2-(4-трифторметилфенил)никотинамид, (8)-Ы-(6-{[метил(пентилкарбамоилпиридин-2-ил-метил)амино]метил}хинолин-2-ил)-2-(4-трифторметилфенил)никотинамид, (8)-2-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой тилпентилкарбамоил)пиридин-2-ил-метил]амид, (8)-2-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой гидроксипентилкарбамоил)пиридин-2-ил-метил]амид, (8)-2-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой силкарбамоилпиридин-2-ил-метил)амид, (8)-2-{метил-[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой кислоты (циклопропилкарбамоилпиридин-2-ил-метил)амид, (8)-2-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой кислоты (бензилкарбамоилпиридин-2-ил-метил)амид, (8)-2-{метил-[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой кислоты (бензилкарбамоилпиридин-2-ил-метил)амид, (8)-2-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой кислоты [(бензилметилкарбамоил)пиридин-2-ил-метил]амид, (8)-2-{метил-[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой кислоты [(бензилметилкарбамоил)пиридин-2-ил-метил]амид, (8)-Ы-[6-({[(бензилметилкарбамоил)пиридин-2-ил-метил]амино}метил)хинолин-2-ил]-2-(4-трифторметилфенил)никотинамид, (8)-2-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой кислоты [пиридин-2-ил-(2-пиридин-2-ил-этилкарбамоил)метил]амид, (8)-2-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой кислоты [пиридин-2-ил-(2-пиридин-4-ил-этилкарбамоил)метил]амид, (8)-2-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой кислоты (2-оксо-1 -пиридин-2-ил-2-пирролидин-1-ил-этил)амид, (8)-2-{метил-[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой кислоты (2-оксо-1-пиридин-2-ил-2-пирролидин-1 -ил-этил)амид, (8)-2-{метил-[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой кислоты (2-оксо-2-пиперидин-1-ил-1-пиридин-2-ил-этил)амид, (8)-2-{метил-[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой кислоты (2-морфолин-4-ил-2-оксо-1-пиридин-2-ил-этил)амид, (8)-2-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой кислоты [(4гидроксипентилкарбамоил)пиридин-2-ил-метил]амид и (8)-2-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбоновой кислоты [(4оксопентилкарбамоил)пиридин-2-ил-метил]амид.

Репрезентативные соединения этого воплощения изобретения, где Я⁶ представляет собой -Ο(Θ)Ν(Κ¹⁴)(Κ¹⁵), включают следующие соединения, где X представляет собой -СН-, а X¹ представляет собой -Ν-: (8)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты (карбамоилпиридин-2-ил-метил)амид, (8)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой моилпиридин-2-ил-метил)амид, (8)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой трифторэтилкарбамоил)метил]амид, (8)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой карбамоил)пиридин-2-ил-метил]амид, (8)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой

кислоты	(метилкарба-
кислоты	[фенил-(2,2,2-
кислоты	[(этилметил-
кислоты	[(этилметил-

- 11 010369 кислоты (пропилкарбакислоты (пропилкарбакислоты [(метилпропилкислоты [(этилпропилкарбамоил)пиридин-2-ил-метил] амид, (8)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты (диэтилкарбамоилпиридин-2-ил-метил)амид, (8)-4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты (6-{ [(диэтилкарбамоилпиридин-2-ил-метил)амино] метил } хинолин-2-ил)амид, (8)-4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты (6-{ [(диэтилкарбамоилпиридин-2-ил-метил)метиламино]метил}хинолин-2-ил)амид, (8)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой моилпиридин-2-ил-метил)амид, (8)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой моилпиридин-2-ил-метил)амид, (8)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой карбамоил)пиридин-2-ил-метил]амид, (8)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой карбамоил)пиридин-2-ил-метил]амид, (8)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты (изопропилкарбамоилпиридин-2-ил-метил)амид, (8)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты [(этилизопропилкарбамоил)пиридин-2-ил-метил]амид, (8)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты (бутилкарбамоилпиридин-2-ил-метил)амид, (8)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты [(бутилметилкарбамоил)пиридин-2-ил-метил]амид, (8)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты [(бутилметилкарбамоил)пиридин-2-ил-метил]амид, (8)-4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты [6-({[(бутилметилкарбамоил)пиридин-2-ил-метил]метиламино}метил)хинолин-2-ил]амид, (8)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой бамоилпиридин-2-ил-метил)амид, (8)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой моилпиридин-2-ил-метил)амид, (8)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой моилпиридин-2-ил-метил)амид, (8)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой моилпиридин-2-ил-метил)амид, (8)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой карбамоил)пиридин-2-ил-метил] амид, (8)-4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты (6-{ [(пентилкарбамоилпиридин-2-ил-метил)амино] метил } хинолин-2-ил)амид, (8)-4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты (6-{ [метил(пентилкарбамоилпиридин-2-ил-метил)амино]метил}хинолин-2-ил)амид, (8)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты [(метилпентилкарбамоил)пиридин-2-ил-метил] амид, (8)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой пентилкарбамоил)пиридин-2-ил-метил]амид, (8)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой моилпиридин-2-ил-метил)амид, (8)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой карбамоилпиридин-2-ил-метил)амид, (8)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой моилпиридин-2-ил-метил)амид, (8)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой моилпиридин-2-ил-метил)амид, (8)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой карбамоил)пиридин-2-ил-метил]амид, (8)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой карбамоил)пиридин-2-ил-метил]амид, (8)-4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты [6-({[(бензилметилкарбамоил)пиридин-2-ил-метил] амино }метил)хинолин-2-ил] амид, (8)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты [пиридин-2-ил(2-пиридин-2-ил-этилкарбамоил)метил]амид, (8)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты [пиридин-2-илкислоты кислоты кислоты кислоты (изобутилкар(пентилкарба(пентилкарба(пентилкарбакислоты [(метилпентилкислоты [(5-гидроксикислоты (гексилкарбакислоты (циклопропилкислоты (бензилкарбакислоты (бензилкарбакислоты [(бензилметилкислоты [(бензилметил- 12 010369 (2-пиридин-4-ил-этилкарбамоил)метил]амид, (8)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты (2-оксо-1-пиридин-2-ил-2-пирролидин-1-ил-этил)амид, (8)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты (2-оксо-1-пиридин-2-ил-2-пирролидин-1 -ил-этил)амид, (8)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты (2-оксо-2-пиперидин-1 -ил-1 -пиридин-2-ил-этил)амид, (8)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты (2-морфолин-4ил-2-оксо-1 -пиридин-2-ил-этиламид, (8)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты [(4-гидроксипентилкарбамоил)пиридин-2-ил-метил]амид и (8)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты [(4-оксопентилкарбамоил)пиридин-2-ил-метил]амид.

Воплощение, где В⁶ представляет собой -СО₂В²⁰, также является предпочтительным воплощением данного изобретения.

В²⁰ предпочтительно выбран из группы, состоящей из (С1-С₆)алкила, (С₅-С₇)циклоалкила, (С₅-С₇) циклоалкил(С1-С₄)алкила-, фенила и фенил(С1-С₄)алкила-, более предпочтительно из (С1-С₆)алкила.

(С1-С₆) Алкильная группа В²⁰ является незамещенной или замещенной предпочтительно 1-3 заместителями. В предпочтительном воплощении заместители независимо выбраны из группы, состоящей из галогено, оксо, -ОН, -ОСР3, -ОВ¹², -С(О)В¹², -СО2В¹², -ОС(О)В¹², -Ы(В¹¹)С(О)В¹² и -С(О)Ы(В^С)(В¹¹), более предпочтительно из галогено, ОН, -С(О)В¹², -СО2В¹² и -ОС(О)В¹², наиболее предпочтительно из Р, С1, -ОН и -С(О)В¹².

Циклоалкильная группа и циклоалкильная группировка циклоалкилалкильной группы В²⁰ являются незамещенными или замещенными предпочтительно 1-3 заместителями. В предпочтительном воплощении заместители независимо выбраны из группы, состоящей из галогено, оксо, (С1-С4)алкила, -ОН, -СР3, -ОСР3 и -ОВ¹², более предпочтительно из галогено (например, Р или С1), оксо, (С1-С₄)алкила и -СР₃.

Фенильная группа и фенильная группировка фенилалкильной группы В²⁰ являются незамещенными или замещенными предпочтительно 1-3 заместителями. В предпочтительном воплощении заместители независимо выбраны из группы, состоящей из галогено, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси-, -ОН, -СР3, -ОСР3 и -ОВ¹², более предпочтительно из галогено (например, Р или С1), (С1-С₆)алкила, (С₁-С₄)алкокси и -СР₃.

В³ и В⁴ в этом воплощении предпочтительно вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонильную группу. Другие заместители и параметры являются такими, как определено в данной заявке выше, обычно и предпочтительно.

Репрезентативными соединениями этого воплощения изобретения (В⁶ представляет собой -СО₂В²⁰), где X и X¹, оба представляют собой -СН-, являются соединение примера 113 и соответствующие этиловый, н-пропиловый, изопропиловый, н-бутиловый, изобутиловый, втор-бутиловый, трет-бутиловый, нпентиловый, изопентиловый, неопентиловый, трет-пентиловый, н-гексиловый, изогексиловый, неогексиловый и трет-гексиловый эфиры, особенно метиловый, этиловый, н-пропиловый, изопропиловый, н-бутиловый, трет-бутиловый, н-пентиловый и н-гексиловый эфиры.

Репрезентативные соединения этого воплощения изобретения, где В⁶ представляет собой -СО₂В²⁰, включают следующие соединения, где X представляет собой -Ν-, а X¹ представляет собой -СН-:

метиловый эфир (8)-фенил-[(2-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6-карбонил)амино]уксусной кислоты и соответствующие этиловый, н-пропиловый, изопропиловый, н-бутиловый, изобутиловый, втор-бутиловый, трет-бутиловый, н-пентиловый, изопентиловый, неопентиловый, трет-пентиловый, н-гексиловый, изогексиловый, неогексиловый и трет-гексиловый эфиры, особенно метиловый, этиловый, н-пропиловый, изопропиловый, н-бутиловый, трет-бутиловый, н-пентиловый и н-гексиловый эфиры.

Репрезентативные соединения этого воплощения изобретения, где В⁶ представляет собой -СО₂В²⁰, включают следующие соединения, где X и X¹, оба представляют собой -Ν-:

метиловый эфир (8)-пиридин-2-ил-[(2-{[2-(4-трифторметилфенил)пиридин-3-карбонил]амино}хинолин-6карбонил)амино]уксусной кислоты и соответствующие этиловый, н-пропиловый, изопропиловый, н-бутиловый, изобутиловый, втор-бутиловый, трет-бутиловый, н-пентиловый, изопентиловый, неопентиловый, третпентиловый, н-гексиловый, изогексиловый, неогексиловый и трет-гексиловый эфиры, особенно метиловый, этиловый, н-пропиловый, изопропиловый, н-бутиловый, трет-бутиловый, н-пентиловый и н-гексиловый эфиры.

Репрезентативные соединения этого воплощения изобретения, где В⁶ представляет собой -СО₂В²⁰, включают следующие соединения, где X представляет собой -СН-, а X¹ представляет собой -Ν-:

метиловый эфир (8)-пиридин-2-ил-({2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбонил}амино)уксусной кислоты и соответствующие этиловый, н-пропиловый, изопропиловый, н-бутиловый, изобутиловый, втор-бутиловый, трет-бутиловый, н-пентиловый, изопентиловый, неопентиловый, трет-пентиловый, н-гексиловый, изогексиловый, неогексиловый и трет-гексиловый эфиры, особенно метиловый, этиловый, н-пропиловый, изопропиловый, н-бутиловый, трет-бутиловый, н-пентиловый и н-гексиловый эфиры.

Дополнительные предпочтительные соединения по изобретению включают соединения примеров 39, 40, 42-46, 114, 115, 117, 119-122, 124-126, 128, 130-144, 146-150, 152, 155, 157, 160-169, 171-174, 176, 177, 189-196,198-200, 202-208, 210, 211 и 213-215.

- 13 010369

Предпочтительное воплощение этого изобретения относится к соединениям формулы (1А-1)

меститель К⁸ предпочтительно находится в положении С-4 фенильного кольца.

Другое предпочтительное воплощение этого изобретения относится к соединениям формулы (1А-1а) (1А-1а) где К⁵, К¹⁰, К¹⁴ и К¹⁵ являются такими, как определено выше, обычно и предпочтительно.

В этих воплощениях атом углерода, к которому присоединен -С(О)Ы(К¹⁴)(К¹⁵), предпочтительно имеет (^-конфигурацию. К/8-Смеси, например рацемические смеси, также предпочтительны.

Еще одно предпочтительное воплощение этого изобретения относится к соединениям формулы (1А-1Ь) (1А-1Ь) где К⁵, К¹⁰ и К²⁰ являются такими, как определено выше, обычно и предпочтительно.

Еще одно предпочтительное воплощение этого изобретения относится к соединениям формулы (1А-1с)

(1А-1с) где (С1-С1₀)алкил возможно замещен, а К³ и К¹⁰ являются такими, как определено выше, обычно и предпочтительно. В этих воплощениях атом углерода, к которому присоединен -(С1-С10)алкил, предпочтительно имеет (К)-конфигурацию. К/8-смеси, например рацемическая смеси, также предпочтительны.

Соединения, соответствующие соединениям формул (1А-1а), (1А-1Ь) и (1А-1с), в которых заместитель К⁸ представляет собой (С1-С₄)алкил (например, -С(СН₃)₃) вместо -СЕ₃, также являются предпочтительными воплощениями.

Изобретение также относится к полиморфным формам соединений по изобретению, в частности к полиморфам (8)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты (пентилкарбамоилфенилметил)амида, который представляет собой (8)-изомер соединения формулы (1А-1а), где К⁵, К¹⁰ и К¹⁴ представляют собой Н, а К¹⁵ представляет собой -(СН₂)₄СН₃. Более конкретно, настоящее изобретение предусматривает кристаллические формы А и В (8)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты (пентилкарбамоилфенилметил)амида, имеющие картины дифракции рентгеновских лучей на порошке, по существу, такие же, как показано на фиг. 1 и 2, соответственно. Понятно, что некоторый уровень шума естественен при формировании дифракционной картины, то есть пики интенсивности должны быть дифференцированы от фона способами, хорошо известными в данной области. В предпочтительном воплощении картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для формы А, по существу, такой же, как показано на фиг. 1. В более предпочтительном воплощении форма А имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с пиками при значениях

- 14 010369

2-тета, по существу, таких же, как значения 2-тета для по меньшей мере десяти пиков самой высокой интенсивности в картине дифракции рентгеновских лучей на порошке, показанной на фиг. 1.

Другой аспект данного изобретения относится к соединениям формул (Ό), (Е) и (Ό-Ο), которые представляют собой промежуточные соединения, используемые в получении соединений формулы (I).

Формула (И-С₁) представляет собой предпочтительный вариант формулы (Ό-Ο). В⁵, В⁶, В⁷, Х¹ и η обычно и предпочтительно являются такими, как определено выше. В предпочтительном воплощении В⁶представляет собой (С1-С8)алкил, 2-пиридил или -С(О)Ы(В¹⁴)(В¹⁵), где В¹⁴ представляет собой Н, -СН3 или -С₂Н₅, а В¹⁵ представляет собой (С₁-С₈)алкил, бензил или фторированный бензил, например 4-фторбензил.

Группировка -ОВ²¹ в (Е) представляет собой -ОН или любую уходящую группу, замещаемую группой -ОН в стандартных условиях гидролиза, катализируемого кислотой или основанием. В²¹ также может быть катионом, например катионом щелочного металла, например К⁺. Типично, В²¹ представляет собой Н, алкильную группу, предпочтительно из 1-4 атомов углерода (например, -СН3, -СН(СН3)2, -(СН2)2СН3 или -С(СН3)3), фенил, фенилалкильную группу с 1-4 атомами углерода в алкиле, например бензил, или катион. Предпочтительно В²¹ представляет собой Н, (С1-С₄)алкил, бензил или катион. В², В⁸, В⁹, В¹⁰, X, т, р, и с.| обычно и предпочтительно являются такими, как определено выше.

Формула (Е-1) представляет собой предпочтительный вариант формулы (Е), и формула (Е-1') представляет собой предпочтительный вариант формулы (Е-1). В предпочтительном воплощении В¹⁰ в (Е), (Е1), (Е-1') представляет собой Н или -СН3, более предпочтительно Н. Еще в одном предпочтительном воплощении В⁸ представляет собой -СЕ3 или (С₁-С₄)алкил. Другие представляющие интерес промежуточные соединения по настоящему изобретению включают соединения, которые являются такими же, как и соединения формул (Е), (Е-1) и (Е-1'), за исключением того, что они имеют (С4-С7)циклоалкильную группу вместо В⁸-несущей фенильной группы.

- 15 010369 к³

(р-1')

Данное изобретение также относится к солям, сольватам и гидратам соединений по изобретению, а также к пролекарствам этих соединений.

Еще в одном воплощении изобретения предложена фармацевтическая композиция, которая содержит соединение формулы (Ι). В дополнительном воплощении эта композиция также содержит по меньшей мере один дополнительный фармацевтический агент, который предпочтительно представляет собой антигипертензивный агент, противовоспалительный агент, агент, снижающий уровень липидов, агент, снижающий уровень холестерина, противодиабетический агент или агент против ожирения.

Также предложен способ лечения ожирения у животного, нуждающегося в таком лечении, включающий введение этому животному терапевтически эффективного количества соединения формулы (Ι), его фармацевтически приемлемой соли или сольвата или гидрата указанного соединения или указанной соли. В дополнительном воплощении этот способ также включает введение указанного соединения формулы (Ι), его фармацевтически приемлемой соли или сольвата или гидрата указанного соединения или указанной соли в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным фармацевтическим агентом, предпочтительно другим агентом против ожирения.

Также предложен способ лечения ожирения у животного, нуждающегося в таком лечении, включающий введение этому животному терапевтически эффективного количества интестинально-селективного ингибитора МТР, представляющего собой соединение формулы (I). Предпочтительно ΕΌ₂₅ соединения формулы (Ι) при ингибировании интестинального всасывания жира по меньшей мере в 5 раз ниже, чем ΕΌ₂₅ этого соединения при снижении уровня триглицеридов сыворотки. Более предпочтительно ΕΌ₂₅при ингибировании интестинального всасывания жира по меньшей мере в 10 ниже, чем ΕΌ₂₅ этого соединения при снижении уровня триглицеридов в сыворотке крови. Еще более предпочтительно соединение проявляет такой ΕΌ₂₅ для ингибирования интестинального всасывания жира, который по меньшей мере в 50 раз ниже, чем ΕΌ₂₅ этого соединения для снижения уровня триглицеридов в сыворотке крови.

Используемый здесь термин селективность или селективный относится к большему эффекту соединения в первом анализе по сравнению с эффектом того же соединения во втором анализе. В настоящем изобретении первый анализ представляет собой анализ способности соединения ингибировать интестинальное всасывание жира, а второй анализ представляет собой анализ способности соединения снижать уровень триглицеридов в сыворотке крови. В предпочтительном воплощении способность соединения ингибировать интестинальное всасывание жира определяют по ΕΌ₂₅ соединения в анализе интестинального всасывания жира из условия, что, чем больше эффект соединения, тем меньшее абсолютное (числовое) значение ΕΌ₂₅ наблюдается. В другом предпочтительном воплощении способность соединения снижать уровень триглицеридов в сыворотке крови определяют по ΕΌ₂₅ этого соединения в анализе уровня триглицеридов в сыворотке крови. И снова, что чем больше эффект соединения, тем меньшее абсолютное (числовое) значение ΕΌ₂₅ наблюдается. Иллюстративный пример каждого анализа приведен здесь ниже, но надо понимать, что любой анализ, способный измерять эффективность соединения в ингибировании интестинального всасывания жира или способный измерять эффективность соединения в снижении уровня триглицеридов в сыворотке крови, охвачен настоящим изобретением.

В предпочтительном воплощении соединением, представляющим собой интестинально-селективный ингибитор МТР, является соединение формулы (1А-1а), где К⁵, В¹⁰, В¹⁴ и В¹⁵ обычно и предпочтительно являются такими, как определено выше, и атом углерода, к которому присоединен -С6Н5, имеет (8)-конфигурацию. Более предпочтительно соединением, представляющим собой интестинально-селективный ингибитор МТР, является (8)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты (пентилкарбамоилфенилметил)амид.

Также предложен способ контроля массы у животного, включающий введение животному контролирующего массу количества соединения формулы (Ι), его фармацевтически приемлемой соли или сольвата или гидрата указанного соединения или указанной соли. Соединение формулы (Ι) можно использовать одно или в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным фармацевтическим агентом, предпочтительно агентом против ожирения.

Согласно настоящему изобретению предложен также способ снижения потребления пищи у животного, включающий введение животному снижающего потребление пищи количества соединения формулы (Ι), его фармацевтически приемлемой соли или сольвата или гидрата указанного соединения или указанной соли. Соединение формулы (Ι) можно использовать одно или в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным фармацевтическим агентом, предпочтительно агентом против ожирения.

- 16 010369

Также предложен способ вызывания снижения всасывания жира у животного, включающий введение животному снижающего абсорбцию жира количества соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли или сольвата или гидрата указанного соединения или указанной соли. Соединение формулы (I) можно использовать одно или в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным фармацевтическим агентом, предпочтительно агентом против ожирения.

Также предложен способ лечения атеросклероза, панкреатита, вторичного по отношению к гипертриглицеридемии или гипергликемии, (1) вызыванием снижения всасывания пищевого жира ингибированием МТР, (2) снижением уровня триглицеридов ингибированием МТР или (3) снижением всасывания свободных жирных кислот ингибированием МТР у животного, нуждающегося в таком лечении, включающий введение животному терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли или сольвата или гидрата указанного соединения или указанной соли. Соединение формулы (I) можно использовать одно или в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным фармацевтическим агентом, предпочтительно агентом, который полезен в лечении атеросклероза, панкреатита, вторичного по отношению к гипертриглицеридемии или гипергликемии.

Также предложен способ лечения диабета, в том числе ухудшенной толерантности к глюкозе, резистентности к инсулину, инсулинозависимого сахарного диабета (типа I) и инсулиннезависимого сахарного диабета (ΝΣΟΌΜ или диабет типа II), включающий введение животному терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли или сольвата или гидрата указанного соединения или указанной соли. Соединение формулы (I) можно использовать одно или в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным фармацевтическим агентом, предпочтительно таким, который является полезным в лечении диабета. В предпочтительном воплощении диабет представляет собой диабет типа II. В другом предпочтительном воплощении животным является человек. В еще одном предпочтительном воплощении животным является животное из семейства кошачьих, предпочтительно кошка.

В следующем аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическому набору для использования потребителем в лечении или предупреждении ожирения, атеросклероза, панкреатита, вторичного по отношению к гипертриглицеридемии или гипергликемии. Этот набор включает в себя (а) подходящую лекарственную форму, содержащую соединение формулы (I), и (б) инструкции с описанием способа использования этой лекарственной формы для лечения или предупреждения ожирения, атеросклероза, панкреатита, вторичного по отношению к гипертриглицеридемии или гипергликемии.

Другое воплощение настоящего изобретения относится к фармацевтическому набору, содержащему (а) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I), (б) вторую фармацевтическую композицию, содержащую второе соединение, полезное для лечения или предупреждения ожирения, атеросклероза, панкреатита, вторичного по отношению к гипертриглицеридемии или гипергликемии, и (в) контейнер для содержания первой и второй композиций.

Определения

Используемый здесь термин алкил относится к углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепью общей формулы С_пН_2п+1. Например, термин (С₁-С₆)алкил относится к одновалентной насыщенной алифатической группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода (например, метилу, этилу, н-пропилу, изопропилу, н-бутилу, изобутилу, втор-бутилу, третбутилу, н-пентилу, 1-метилбутилу, 2-метилбутилу, 3-метилбутилу, неопентилу, 3,3-диметилпропилу, гексилу, 2-метилпентилу и т.п.). Аналогичным образом, алкильная часть любой группы, например группы алкокси, ацил, алкиламино, диалкиламино или алкилтио, имеет то же значение, как и выше.

Галогенозамещенный алкил относится к алкильной группе, замещенной одним или более атомами галогена (например, -СН₂С1, -СНР₂, -СР₃, -С₂Р₅ и т.п.). Аналогично, фторзамещенный алкил означает алкильную группу, замещенную 1 или более чем 1 атомом фтора.

Термин ацил относится к карбонильной группе, замещенной алкилом, частично насыщенным или полностью насыщенным циклоалкилом, частично насыщенным или полностью насыщенным гетероциклом, арилом и гетероарилом. Например, ацил включает такие группы, как (С₁-С₆)алканоил, (С₃-С₆)циклоалкилкарбонил, гетероциклокарбонил, ароил (например, бензоил) и гетероароил.

Термин замещенный, используемый здесь для модификации группы или группировки, означает, если не указано иное, что группа или группировка замещена 1 или более заместителями, которые обычно используют в медицинской химии для такой группы или группировки.

Термин галогено означает Р, С1, Вг или I. Предпочтительно галогено представляет собой Р, С1 или Вг, более предпочтительно Р или С1.

Термин сольват относится к молекулярному комплексу соединения, представленного формулой (I) (включая его пролекарства и фармацевтически приемлемые соли) с 1 или более молекулами растворителя. Такими молекулами растворителя являются молекулы, традиционно используемые в фармацевтике, которые, как известно, безвредны для реципиента, например вода, этанол и т.п. Термин гидрат относится к комплексу, где молекулой растворителя является вода.

Фраза фармацевтически приемлемый указывает на то, что вещество или композиция должно(а) быть совместимым(ой) химически и/или токсикологически с другими ингредиентами, составляющими препарат, и/или с млекопитающим, которого им (ею) лечат.

- 17 010369

Термин защитная группа или РС относится к заместителю, который обычно используют для блокирования или защиты конкретной функциональной группы во время взаимодействия других функциональных групп на этом соединении. Например, аминозащитная группа представляет собой заместитель, присоединенный к аминогруппе, который блокирует или защищает функциональную аминогруппу в соединении. Подходящие защитные группы для аминогруппы включают ацетил, трифторацетил, трет-бутоксикарбонил (ВОС), бензилоксикарбонил (СВ/) и 9-фторенилметиленоксикарбонил (Етос). Аналогичным образом, гидроксизащитная группа относится к заместителю гидроксигруппы, который блокирует или защищает функциональную группу гидрокси. Подходящие защитные группы включают ацетил и силил. Карбоксизащитная группа относится к заместителю, который блокирует или защищает функциональную группу карбокси, такому как сложноэфирная группа. Общеизвестные карбоксизащитные группы включают -СН₂СН₂8О₂Рй, цианоэтил, 2-(триметилсилил)этил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, 2-(п-толуолсульфонил)этил, 2-(п-нитрофенилсульфенил)этил, 2-(дифенилфосфино)этил, нитроэтил и т.п. Общее описание защитных групп и их применения см. в Т.У. Сгеепе, РгсЛесНхе Сгоирк ίη Огдашс 8уп111ем5. ίοΐιη УПеу & 8опк, Ыете Уогк, 1991.

Фраза терапевтически эффективное количество означает количество соединения по настоящему изобретению, которое (1) лечит или предупреждает конкретное заболевание, состояние или расстройство, (2) ослабляет, облегчает или устраняет один или более чем один симптом конкретного заболевания, состояния или расстройства или (3) предупреждает или препятствует началу одного или более чем одного симптома конкретного заболевания, состояния или расстройства, описанного здесь.

Термин животное подразумевает людей, а также всех остальных теплокровных членов царства животных, обладающих гомеостатическим механизмом, в том числе млекопитающих (например, домашних животных, животных зоопарков и животных, являющихся источником пищи) и птиц. Некоторыми примерами домашних животных являются животные семейства псовых (например, собаки), животные семейства кошачьих (например, кошки) и лошади. Некоторыми примерами животных, являющихся источником пищи, являются свиньи, коровы, овцы, домашняя птица и т.п. Предпочтительно животным является млекопитающее. Предпочтительно млекопитающим является человек, домашнее животное или животное, являющееся источником пищи. Наиболее предпочтительно, животным является человек.

Термины лечение, лечить или терапия охватывают как превентивное, то есть профилактическое, так и паллиативное лечение.

Термин соединения по настоящему изобретению (если конкретно не указано иное) обычно и предпочтительно относится к соединениям формул (I), включая соединения формул (ΙΑ), (ΙΑ-1), (1А-1а), (ΙΑ-1Β) и (1А-1с), как определено выше, их пролекарствам, фармацевтически приемлемым солям этих соединений и/или пролекарств и гидратам или сольватам этих соединений, солей и/или пролекарств, а также ко всем стереоизомерам, таутомерам и меченных изотопами соединениям.

Краткое описание графических материалов

Фиг. 1 демонстрирует картину дифракции рентгеновских лучей образца кристаллической формы А соединения, указанного в заголовке примера 1. Образец готовили так, как описано в примере 1в.

Фиг. 2 демонстрирует картину дифракции рентгеновских лучей образца кристаллической формы В соединения, указанного в заголовке примера 1. Образец готовили так, как описано в примере 1г.

Картины дифракции рентгеновских лучей на порошке снимали на порошковом рентгеновском дифрактометре Вгикег Ό5000. Ό5000 оснащен медным излучателем и детектором твердого состояния 8о1ех. В Ό5000 использована геометрия тета/2 тета. Щелевой системой для получения линейного источника была одна щель 1,0 мм перед образцом и две щели после образца (1,0 и 0,6 мм). Образцы сканировали с 3,0 до 40,0° 2 тета. Шаг был 0,04°, и каждый шаг снимали в течение 1 с.

Подробное описание изобретения

В следующем ниже обсуждении использованы некоторые общепринятые химические аббревиатуры и акронимы, которые включают ИНР (аддукт мочевина-пероксид водорода), РуВгоР (бром-триспирролидинофосфония гексафторфосфат), ВОС (трет-бутоксикарбонил), ЕЮАс (этилацетат), ΝαΗ (гидрид натрия), №-1ВН(ОАс)₃ (триацетоксиборгидрид натрия), НОВТ (1-гидроксибензтриазол), ЕОС (1-этил3-(диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид) и ТНЕ (тетрагидрофуран).

Настоящие соединения можно представить как состоящие из центрального хинолинового ядра и лево- и правосторонних дополнительных частей, индивидуальные компоненты которых представлены ниже соединениями Е, Ό и С, соответственно:

Получение соединений по настоящему изобретению можно осуществлять объединением Е и Ό, затем добавлением С к Е-Ό. Альтернативно, Ό и С могут быть объединены с образованием Ό-С, которое

- 18 010369 затем объединяют с Е.

Приведенная ниже схема 1а иллюстрирует один способ получения соединений формулы (I), где -С(К³)(К⁴) представляет собой -С(О)- и К¹ представляет собой К^1а. Соответствующие соединения, где К¹представляет собой К^1Ь, могут быть получены аналогичным образом включением соединения (Е) в приведенную ниже схему после К^1Ь вместо К¹, как описано ниже.

Схема 1а

А В О’ с

с

Функциональную карбоксильную группу в хинолинкарбоновой кислоте (А) защищают, используя стандартные методики защиты карбоновой кислоты, общеизвестные в данной области, например путем образования соответствующего сложного эфира с получением соединения (В). Например, бензиловый эфир (К²¹ представляет собой бензил в (В)) может быть получен обработкой раствора соединения (А) в ЕЮАс при комнатной температуре 1,1'-карбонилдиимидазолом до образования активированного имидазолидинового производного (А) и затем добавлением в реакционную смесь бензилового спирта.

Окисление соединения (В) до соответствующего Ν-оксида, соединения (С), может быть проведено по методикам, общеизвестным в данной области. Например, трет-бутиловый эфир (В) при обработке перокситрифторуксусной кислотой, образованной из трифторуксусного ангидрида и ИНР, дает соответствующее трет-бутилэфирное производное (С). Аналогичным образом, добавление бензилового эфира (В) к смеси ИНР и фталевого ангидрида в метиленхлориде в инертной атмосфере при комнатной температуре дает соответствующий бензиловый эфир (С).

Ν-Оксид (С) обрабатывают сульфонилхлоридом, предпочтительно п-толуолсульфонилхлоридом, до образования соответствующего сульфонатного производного и реакционную смесь затем обрабатывают источником аммиака, например водным гидроксидом аммония или аммиаком в метаноле, с получением 2-аминохинолинового соединения (Ό). Альтернативно, аммиак может образовываться ίη δίΐιι в органическом растворителе из соли аммония и соответствующего основания. Например, если К²¹ представляет собой бензил, реакционную смесь соединение (С)-сульфонилхлорид очень медленно в инертной атмосфере добавляют к суспензии хлорида аммония в метиленхлориде и триэтиламине при соответствующем охлаждении для контроля экзотермии и поддержания температуры в пределах примерно 25-30°С с получением соединения (Ό), где К²¹ представляет собой бензил.

Группа Ь в соединении (Е) представляет собой -ОН или уходящую группу (ЬС), такую как атом хлора или Ν-имидазольная группа. Активированная карбоновая кислота (Е), в которой Ь представляет собой ЬС, легко может быть получена из соответствующей карбоновой кислоты с использованием веществ и способов, которые хорошо известны в данной области. Например, соединение (Е), представляющее собой хлорангидрид кислоты, где X представляет собой -С(К^а)- и К⁸ представляет собой воз

- 19 010369 можный заместитель на фениле, может быть получено из соответствующей карбоновой кислоты путем обработки, например, оксалилхлоридом или сульфонилхлоридом. Соответствующее соединение (Е), где Ь представляет собой Ν-имидазольную группу, может быть получено путем взаимодействия соответствующей свободной кислоты (Е) с 1,1'-карбонилдиимидазолом. Карбоновые кислоты (Е), где X представляет собой -С(К^а), имеются в продаже (например, 2-бифенилкарбоновая кислота, 4'-метил-2-бифенилкарбоновая кислота и 4'-трифторметил-2-бифенилкарбоновая кислота), известны в литературе (например, европейский патент № ЕР 0059983), или их легко может получить специалист в данной области, используя вещества и способы, которые хорошо известны в данной области. Например, общий синтез кислот (Е), где X представляет собой -С(К^а)-, включает проведение сочетания Сузуки между арилбороновой кислотой (например, 4-изопропилфенилбороновой кислотой) и сложным эфиром галогенированной бензойной кислоты (например, этил-2-йодбензоатом) с последующим гидролизом сложноэфирной функциональной группы. Условия сочетания Сузуки включают нагревание бороновой кислоты и сложного эфира галогенированной бензойной кислоты в присутствии основания (например, карбоната цезия, 2 экв.) и катализатора на основе переходного металла (например, тетракистрифенилфосфинпалладия(0), 1 мол.%) в растворителе, таком как 1,2-диметоксиэтан.

Также кислоты, соответствующие кислотам соединения (Е), за исключением того, что К⁸-несущая фенильная группа заменена (С₄-С₇)циклоалкильной группой, например 2-циклогексилбензойная кислота и 2-циклопентилбензойная кислота, могут быть получены, как описано Кпосйе1 е! а1. (Те!гайейгоп 2000, 56, 4197), то есть путем сочетания этил-2-йодбензоата с соответствующим йодидом циклоалкилцинка в присутствии никелевого катализатора (№(асас)₂) до образования этилового эфира 2-циклоалкилбензойной кислоты, который затем может быть превращен в соответствующую кислоту стандартным гидролизом (например, водным ЫОН/МеОН/ТНР).

Амидное соединение (Р), где К¹⁰ представляет собой Н, получают сочетанием карбоновой кислоты (Е) с аминосоединением (Ό). Сочетание может быть осуществлено с использованием целого ряда методов образования амидной связи и реагентов, хорошо обоснованных в химической литературе. Предпочтительная методика включает объединение кислоты (Е) с аминосоединением (Ό) в присутствии избытка 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и избытка 4-диметиламинопиридина, растворенных в метиленхлориде. Другой предпочтительный способ сочетания кислоты (Е) с аминосоединением (Ό) включает взаимодействие (Ό) с хлорангидридом (Е). Это взаимодействие проводят в присутствии основания (например, пиридина) с использованием растворителя, такого как метиленхлорид. Способы и реагенты (например, оксалилхлорид) для получения хлорангидрида, производного от Е, хорошо известны специалистам в данной области.

Альтернативно, стадия сочетания и стадия, на которой активированную карбоновую кислоту (Е) (Ь представляет собой ЬС) получают из кислоты (Е) (Ь представляет собой -ОН), в некоторых случаях могут быть проведены в одной емкости. Например, добавление амина (Ό), где К²¹ представляет собой бензил, в виде твердого вещества к продуктовой смеси, образовавшейся при взаимодействии свободной кислоты (Е) с 1,1'-карбонилдиимидазолом в ТНР, и нагревание этой реакционной смеси при температуре дефлегмации дают соединение (Р), где К¹⁰ представляет собой Н и К²¹ представляет собой бензил.

Сложноэфирная защитная группа в соединении (Р) может быть удалена с получением карбоновой кислоты (Р-а) или ее соли омылением. Например, обработка смеси соединения (Р), где К²¹ представляет собой бензил, в 2-пропаноле водным раствором гидроксида калия и нагревание реакционной смеси при температуре дефлегмации дают калиевую соль соединения (Р-а), где К¹⁰ представляет собой Н. Снять защиту с бензилового эфира соединения (Р) можно также гидрированием общепринятыми способами гидрирования. Альтернативно, в примере, где защитная группа представляет собой трет-бутиловый сложный эфир, его можно гидролизовать сильной кислотой, такой как трифторуксусная кислота или раствор соляной кислоты.

Соединения формулы (Р) или (Р-а), где К¹⁰ представляет собой алкил, могут быть получены алкилированием соединения (Р) или (Р-а) в стандартных условиях. Например, соединение (Р-а), где К¹⁰ представляет собой метил, может быть получено обработкой раствора (Р-а) (К¹⁰ представляет собой Н) в толуоле диметилсульфатом в присутствии карбоната калия, гидроксида калия и сульфата тетрабутиламмония, как описано в разделе Примеры для получения промежуточного соединения 2-[метил-(4'трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновая кислота.

Сочетание промежуточных соединений (Р-а) и (С) в конечное соединение (ΙΑ-2) может быть проведено с использованием общепринятых способов амидирования, хорошо известных в данной области, таких как, например, способы, раскрытые в публикации международной патентной заявки XVО 03/002533. В одном способе основание, такое как диизопропилэтиламин, добавляют на холоде к раствору соединений (Р-а), (С), НОВТ и агента сочетания, такого как ЕЭС, в органическом растворителе, таком как метиленхлорид, с получением конечного продукта, представляющего собой амид (ΙΑ-2). Альтернативно, калиевая соль соединения (Р-а) может быть превращена в смешанный ангидрид, например, обработкой соли калия в ЕЮАс и ТЕА на холоде раствором изопропилхлорформиата в толуоле с последующим нагреванием реакционной смеси до комнатной температуры при стоянии. К этой реакционной смеси добавляют раствор соединения (С) в ЕЮАс на холоде (например, примерно -20°С) с получением соединения (ΙΑ-2). После обработки может быть предпочтительным кристаллизовать продукт из реакционной смеси (после вытеснения

- 20 010369 растворителя в этанол азеотропной перегонкой ЕЮАс и толуола с этанолом) в присутствии аминного основания, такого как водный гидроксид аммония, для удаления всего остаточного исходного соединения (Р-а).

Соответственно замещенное промежуточное соединение (С), в котором атом углерода, к которому присоединен К⁶, является хиральным или рацемическим, может быть получено по стандартным методикам, хорошо известными в данной области (см., например, АО 03/002533 выше и патент США № 6369075).

Соединение (С), где К⁶ представляет собой -С(О)^К¹⁴)(К¹⁵), η означает 0, К⁵ представляет собой Н или -СН³ и X¹ представляет собой -СН- (соединение (С-1)), может быть удобно получено из имеющихся в продаже ВОС-фенилглицинов путем обработки соединением НN(К¹⁴)(К¹⁵) и агентом сочетания, таким как РуВгоР, в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, с последующим удалением защитной группы ВОС, как показано в приведенном ниже уравнении, для превращения (Н) в (С-1). Другие заместители К⁵ могут быть введены восстановительным аминированием путем обработки (С-1) соответствующим альдегидом или кетоном и восстановителем, таким как NаВН(ОАс)з.

Соединение (С), где К⁶ представляет собой -СО2К²⁰, может быть получено этерификацией соответствующим образом замещенного (Н) соединением К²⁰ОН и удалением защитной группы ВОС.

Соединение (С), где К⁶ представляет собой -СН₂-А-У, может быть получено, как показано в приведенных ниже уравнениях для соединений, в которых А представляет собой -О-, η означает 0, К⁵ представляет собой Н и X¹ представляет собой -СН- (соединение (С-2)). Соединение (1), которое имеется в продаже, обрабатывают трифенилметилхлоридом в присутствии триэтиламина в органическом растворителе, таком как дихлорметан, с получением аминзащищенного соединения (1-1), которое затем обрабатывают Υ-галогенидом в присутствии основания (например, №1Н) в органическом растворителе (например, ТНР) с получением, после удаления трифенилметильной группы обработкой кислотой (например, 4М НС1/диоксан), соединения (С-2).

Соединение (С), где К⁶ представляет собой -СН^К^Ш¹³), может быть получено, как показано ниже в уравнении для соединения, в котором η означает О, К⁵ представляет собой Н и Х¹ представляет собой -СН- (соединение (С-4)). Соединение (1-2Ь) может быть получено из соединения (Н) способом, аналогичным способу, описанному выше для получения соединения (С-1) из (Н). Соединение (1-2Ь) восстанавливают путем обработки, например, алюмогидридом лития в ТНР с получением, после удаления защитной группы ВОС, амина (С-4).

р-2Ь) (СМ)

Альтернативный способ получения некоторых соединений формулы (I), где К⁶ представляет собой -СН₂Ы(К^с)(К¹³), осуществляют через азидное промежуточное соединение (С-3), которое может быть получено так, как показано в приведенных ниже уравнениях. Раствор соединения (1-2) и триэтиламина в метиленхлориде обрабатывают метансульфонилхлоридом на холоде с получением соответствующего метансульфонатного эфира (1-2а), который при обработке азидом натрия в диметилсульфоксиде дает азид (С-3).

- 21 010369

Соединение (С-3) может быть подвергнуто сочетанию с соответственно замещенным производным хинолин-6-карбоновой кислоты (Е-а) с получением соответствующего амидного аддукта, в котором К⁶ представляет собой -СН2Ы3. Обработка трифенилфосфином, затем гидроксидом натрия (1н. раствор) дает соответствующее -СН2ЫН2 соединение, которое может быть подходящим образом дериватизировано с получением соединения формулы (I), где К⁶ представляет собой -СН2Ы(К^С)(К¹³) (см., например, примеры 5 и 6 ниже).

Схема 1Ь ниже иллюстрирует альтернативный способ получения соединений формулы (I), где -С(К³)(К⁴) представляет собой -С(О)- и К¹ представляет собой К^1а. Как указано выше, соответствующие соединения, где К¹ представляет собой К^1Ь, могут быть аналогичным образом получены введением соединения (Е) в приведенную ниже схему после К^1Ь вместо К^1а.

Схема 1Ь

Е

1А-2

Кислота соединения (Ό) (К²¹ представляет собой Н) или соль этой кислоты (например, К²¹ представляет собой катион, такой как К⁺) может быть подвергнута сочетанию с соединением (С) в условиях, аналогичных условиям, описанным выше для сочетания соединения (Е-а) с (С) на схеме 1а, с получением соединения (Ό-С). Аналогичным образом, соединение (Ό-С) можно затем подвергнуть сочетанию с соединением (Е) (Ь представляет собой -ОН или ЬС) в условиях амидирования, аналогичных описанным выше для сочетания соединения (Ό) с (Е) на схеме 1а, с получением продукта (ΙΑ-2).

Соединения формулы (I), где К³ и К⁴, каждый представляет собой Н, могут быть получены, как показано на приведенной ниже схеме II.

Схема II

- 22 010369

Сложноэфирную функциональную группу в соединении (Р) восстанавливают, например, гидридом диизобутилалюминия в органическом растворителе, таком как ТНР, с получением соответствующего спирта (Н), который окисляют, например, перйодинаном Десса-Мартина в СН₂С1₂, с получением соответствующего альдегида (К). Альдегид (К) объединяют с промежуточным соединением (С) в присутствии восстановителя, такого как триацетоксиборгидрид натрия, с получением соединения формулы (Ι), где В³и В⁴, каждый представляет собой Н, соединения (ΙΑ-3) на схеме II.

Для выделения соединений по настоящему изобретению, а также различных промежуточных соединений, имеющих к ним отношение, можно использовать общепринятые способы и/или методики разделения и очистки, известные специалисту в данной области. Такие методики должны быть хорошо известны специалисту в данной области и могут включать в себя, например, все типы хроматографии (жидкостная хроматография высокого давления (ЖХВД), колоночная хроматография с использованием общепринятых адсорбентов, таких как силикагель, и тонкослойная хроматография), перекристаллизацию и дифференциальные (то есть жидкость-жидкость) методы экстракции.

Соединения и промежуточные соединения по изобретению, которые являются основными по своей природе, способны образовывать широкое разнообразие солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Соли могут образовываться ίη δίΐιι во время конечного выделения и очистки соединения или отдельным взаимодействием этого соединения с подходящей органической или неорганической кислотой и выделением образованной таким образом соли.

Репрезентативные фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты соединений по настоящему изобретению включают соли гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, гидрофосфат, изоникотинат, ацетат, лактат, салицилат, цитрат, гидроцитрат, тартрат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентисинат, фумарат, глюконат, глюкуронат, сахарат, формиат, бензоат, глутамат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, памоат, пальмитат, малонат, стеарат, лаурат, малат, борат, гексафторфосфат, нафтилат, глюкогептонат, лактобионат и лаурилсульфонат и т. п. Предпочтительной солью соединений является гидрохлорид.

Некоторые из соединений и промежуточных соединений по изобретению являются кислотными по своей природе и способны образовывать соли с основаниями. Эти соли могут включать соли с катионами щелочных и щелочно-земельных металлов, таких как натрий, литий, калий, кальция, магний и т.п., а также с аммониевыми, четвертичными аммониевыми катионами и катионами 1°-, 2°- или 3°-аминов, в том числе, но без ограничения, аммониевыми, тетраметиламмониевыми и тетраэтиламмониевыми катионами и катионами, производными от метиламина, этиламина, диметиламина, триметиламина, триэтиламина и т.п. (см., например, Еегде е( а1., 1 РНагт. 8ск, 66, 1-19 (1977)). Натриевые и калиевые соли предпочтительны.

Настоящее изобретение также охватывает пролекарства соединений формулы (Ι). Используемый здесь термин пролекарство означает соединение, которое превращается ίη νίνο в соединение формулы (Ι) или фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата этого соединения. Превращение может происходить по различным механизмам, например гидролиз в крови. Обсуждение применения пролекарств приведено в Т. ШдисЫ апб А. 81е11а. Рто-бтидз аз Nονе1 Ое1б'егу 8уз1етз, Уо1. 14 о£ (Не А.С.8. 8утроз1ит Зепез; в Β^ο^еνе^з^Ые Сатегз ίη Эгид Эе^ди еб. Ббгсагб Β. ВосНе, Атепсап Рйагтасеи1юа1 Аззошабоп апб Регдатоп Ргезз, 1987; в Αбνаηсеб Эгид ОеП'сегу Веν^е\ν5. 1996, 19, 115; и в I. Μеб. СНет. 1996, 39, 10.

Например, если соединение по настоящему изобретению содержит карбоксильную функциональную группу, пролекарство может представлять собой сложный эфир, образованный в результате замещения атома водорода кислотной группы такой группой, как (С1-С₈)алкил, (С₂-С1₂)алканоилоксиметил, 1(алканоилокси)этил, имеющий от 4 до 9 атомов углерода, 1-метил-1-(алканоилокси)этил, имеющий от 5 до 10 атомов углерода, алкоксикарбонилоксиметил, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, 1-(алкоксикарбонилокси)этил, имеющий от 4 до 7 атомов углерода, 1-метил-1-(алкоксикарбонилокси)этил, имеющий от 5 до 8 атомов углерода, Ы-(алкоксикарбонил)аминометил, имеющий от 3 до 9 атомов углерода, 1-(Ν(алкоксикарбонил)амино)этил, имеющий от 4 до 10 атомов углерода, 3-фталидил, 4-кротонолактонил, гамма-бутиролактон-4-ил, ди-^№(С1-С₂)алкиламино(С₂-С₃)алкил (такой, как β-диметиламиноэтил), карбамоил(С1-С₂)алкил, Х№ди(С1-С₂)алкилкарбамоил(С1-С₂)алкил и пиперидино-, пирролидино- или морфолино(С2-С3)алкил.

Аналогичным образом, если соединение по настоящему изобретению содержит спиртовую функциональную группу, пролекарство может быть образовано путем замещения атома водорода спиртовой группы такой группой, как (С1-С₆)алканоилоксиметил, 1-((С1-С₆)алканоилокси)этил, 1-метил-1-((С1-С₆) алканоилокси)этил, (С1-С₆)алкоксикарбонилоксиметил, №(С1-С₆)алкоксикарбониламинометил, сукциноил, (С1-С₆)алканоил, а-амино(С1-С₄)алканоил, арилацил и α-аминоацил или α-аминоацил-а-аминоацил, где каждая α-аминоацильная группа независимо выбрана из природных Ь-аминокислот, Р(О)(ОН)₂, Р(О)(О(С1-С₆)алкил)₂ или гликозила (радикала, образующегося в результате удаления гидроксильной группы гемиацетальной формы углевода).

Если соединение по настоящему изобретению содержит аминную функциональную группу, пролекарство может быть образовано замещением атома водорода в аминной группе такой группой, как В-кар

- 23 010369 бонил-, ВО-карбонил-, ΝΚΚ'-карбонил-, где В и В', каждый независимо, представляют собой (С₁-С₁₀)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, бензил или В-карбонил представляет собой природный α-аминоацил или природный α-аминоацилприродный α-аминоацил, -С(ОН)С(О)ОΥ', где Υ' представляет собой Н, (С₁-С₆)алкил или бензил, Ε^Υ^Υμ где Υ₀ представляет собой (С₁-С₄)алкил и Υ₁ представляет собой (С₁-С₆)алкил, карбокси(С₁-С₆)алкил, амино(С₁-С₄)алкил или моно-Ν- или ди-№№(С%С,)алкиламиноалкил. Ε(Υ₂)Υ₃, где Υ₂ представляет собой Н или метил и Υ₃ представляет собой моно-Ν- или ди-Ы^ДЦ-СДалкиламино, морфолино, пиперидин-1-ил или пирролидин-1-ил.

Многие соединения по настоящему изобретению содержат один или более асимметрические или хиральные центры, и поэтому такие соединения существуют в разных стереоизомерных формах (например, энантиомеры и диастереоизомеры). Подразумевается, что все стереоизомерные формы промежуточных соединений и соединений по настоящему изобретению, а также их смеси, в том числе рацемические смеси, которые обладают свойствами, полезными в лечении обсужденных здесь состояний, или представляют собой промежуточные соединения, полезные в получении соединений, имеющих такие свойства, составляют часть настоящего изобретения. Кроме того, настоящее изобретение охватывает все геометрические изомеры и атропизомеры. Например, если промежуточное соединение или соединение по настоящему изобретению содержит двойную связь или конденсированное кольцо, то как цис-, так и транс-формы, а также смеси входят в объем изобретения.

Диастереомерные смеси могут быть разделены на их индивидуальные диастереоизомеры на основе их физико-химических различий способами, хорошо известными специалистам в данной области, такими как хроматография и/или фракционная кристаллизация. Энантиомеры могут быть разделены с использованием хиральной колонки ЖХВД. Их можно также разделить путем превращения энантиомерной смеси в диастереомерную смесь взаимодействием с подходящим оптически активным соединением (например, хиральным вспомогательным веществом, таким как хиральный спирт или хлорангидрид Мошера), разделением диастереоизомеров и превращением (например, гидролизом) индивидуальных диастереоизомеров в соответствующие чистые энантиомеры.

Соединения по настоящему изобретению могут существовать в несольватированных, так же, как и в сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и тому подобные, и как сольватированные, так и несольватированные формы входят в объем изобретения.

Многие соединения по настоящему изобретению и промежуточные соединения для их получения проявляют таутомерию и поэтому в определенный условиях могут существовать в разных таутомерных формах. Все такие формы (например, все кетоенольные и иминенаминные формы) входят в объем изобретения. Изображение любой конкретной таутомерной формы в любых структурных формулах здесь не предназначено для ограничения этой формой, а является репрезентативным для всей таутомерной совокупности.

Настоящее изобретение также охватывает меченные изотопами соединения, которые идентичны соединениям формулы (I) или промежуточным соединениям для них, но за исключением того, что один или более атомы заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличающуюся(ееся) от атомной массы или массового числа, обычно обнаруживаемых в природе. Примеры изотопов, которые можно инкорпорировать в промежуточные соединения или соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, йода и хлора, такие как ²Н, ³Н, ¹¹ С, ¹³С, ¹⁴С. ¹³Ν, ¹⁵Ν, ¹⁵О, ¹⁷О, ¹⁸О, ³¹Р, ³²Р, ³⁵8, ¹⁸Р, ¹²³1, ¹²⁵1 и ³⁶С1, соответственно.

Меченные изотопами соединения по настоящему изобретению, как правило, могут быть получены, если следовать процедурам, аналогичным тем, которые описаны здесь на схемах и/или в примерах, путем замены немеченого реагента меченым реагентом.

Соединения по настоящему изобретению ингибируют секрецию МТР/Аро В и поэтому полезны в лечении или предупреждении любых заболеваний или состояний, при которых повышены уровни Аро В, холестерина и/или триглицеридов сыворотки. Такие заболевания или состояния включают ожирение, атеросклероз, панкреатит, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, гиперлипидемию и диабет. Настоящее изобретение также полезно в лечении или терапии состояний избыточной массы без ожирения и нормальной массы, если желательно контролировать или управлять массой для предупреждения развития ожирения или избыточной массы или просто поддерживать оптимальную, здоровую массу. Кроме того, соединения по настоящему изобретению полезны в лечении или предупреждении заболеваний и состояний, которые представляют собой клинические последствия заболеваний или состояний, упомянутых выше. Дополнительно, настоящие соединения полезны в лечении или предупреждении любого состояния, при котором желательно снизить потребление пищи.

Таким образом, настоящее изобретение предусматривает способы лечения или предупреждения таких заболеваний или состояний у животного, включающие введение животному соединения формулы (I), предпочтительно его терапевтически эффективного количества. Предпочтительную подгруппу заболеваний или состояний, описанных здесь выше, составляют атеросклероз, ожирение, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гиперлипидемия и диабет, а также избыточная масса без ожирения.

Настоящие соединения, как правило, будут вводить в форме фармацевтической композиции. Соот

- 24 010369 ветственно, согласно настоящему изобретению также предложены фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) в смеси с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, а также способы лечения или предупреждения заболеваний или состояний, которые модулируются ингибиторами секреция МТР или Аро В у животного, включающие введение животному такой фармацевтической композиции.

Соединения формулы (I) и композиции, содержащие их, также полезны в изготовлении лекарства для терапевтических применений, описанных здесь.

Соединения по настоящему изобретению можно вводить пациенту в дозировках в пределах от примерно 0,1 до примерно 3000 мг в сутки. Дозировка для человека составляет от примерно 1 до примерно 1000 мг в сутки, предпочтительно от примерно 1 до примерно 500 мг в сутки, более предпочтительно от примерно 1 до примерно 250 мг в сутки, наиболее предпочтительно от примерно 1 до примерно 100 мг в сутки, обычно от примерно 1 до примерно 50 мг в сутки. Конкретная дозировка и пределы дозировки, которые можно использовать, зависят от множества факторов, в том числе от возраста и массы пациента, способа введения, тяжести состояния или заболевания, которое лечат, и фармакологической активности соединения, которое вводят. Определение пределов дозировки и оптимальных дозировок для конкретного пациента находится в пределах компетенции специалиста в данной области.

Соединения по данному изобретению можно использовать в комбинации с другими фармацевтическими агентами для лечения описанных здесь заболеваний или состояний. Поэтому способы лечения, включающие введение соединений по настоящему изобретению в комбинации с другими фармацевтическими агентами, также предусмотрены настоящим изобретением.

Подходящие фармацевтические агенты, которые можно использовать в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, включают другие агенты против ожирения, такие как антагонисты каннабиноида-1 (СВ-1) (например, римонабант), ингибиторы дегидрогеназы-1 11 β-гидроксистероидов (11βΗ8Ό типа 1), агонисты пептида ΥΥ (ΡΥΥ) и ΡΥΥ (такие, как ΡΥΥ_3-36 или его аналоги или производные), агонисты МСК-4, агонисты холецистокинина-А (ССК-А), ингибиторы обратного захвата моноаминов (такие, как сибутрамин), симпатомиметики, агонисты в₃-адренергических рецепторов, агонисты рецепторов дофамина (такие, как бромкриптин), аналоги рецепторов меланоцитстимулирующего гормона, агонисты 5НТ2с-рецептора, антагонисты меланинконцентрирующего гормона, лептин (ОВ-белок), аналоги лептина, агонисты рецепторов лептина, антагонисты галанина, ингибиторы липазы (такие, как тетрагидролипстатин, то есть орлистат), аноректические агенты (такие, как агонист бомбезина), антагонисты рецепторов нейропептида-Υ (например, антагонисты рецептора Υ5 НΡΥ), тиромиметики, дегидроэпиандростерон или его аналог, агонисты или антагонисты рецепторов глюкокортикоидов, антагонисты рецепторов орексина, агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1, цилиарные нейротрофические факторы (такие, как Ахокше™, доступные от Кедепегоп Ркагтасеибсак, 1пс., Тапу1оетп, НТ и Ргос1ег & СатЫе Сотрапу, Сшаппаб, ОН), ингибиторы человеческого агути-родственного белка (АСКР), антагонисты рецепторов грелина, антагонисты или обратные агонисты рецептора-3 гистамина, агонисты рецепторов нейромедина и и т.п.

Соединения по данному изобретению можно также использовать вместе с другими фармацевтическими агентами (например, агентами, снижающими уровень ЬПЬ-холестерина (холестерина липопротеинов низкой плотности), агентами, снижающими уровень триглицеридов) для лечения описанных здесь заболеваний/состояний. Например, соединения по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с ингибитором редуктазы НМС-СоА (гидроксиметилглутарил-кофермент А), ингибитором синтазы НМС-СоА, ингибитором экспрессии гена редуктазы НМС-СоА, ингибитором сквален-синтетазы, ингибитором сквален-эпоксидазы, ингибитором сквален-циклазы, комбинированным ингибитором сквален-эпоксидазы/циклазы, ингибитором синтеза холестерина, ингибитором всасывания холестерина, таким как 2еба™ (эзетимиб), ингибитором СЕТР (белок переноса эфиров холестерина), модулятором рецепторов РРАК (рецептор активатора пролифератора пероксисом) или другим агентом, снижающим уровень холестерина, таким как фибрат, ионообменная смола, антиоксидант, ингибитор АСАТ (ацилКоА-холестеринацилтрансфераза) или секвестрант желчных кислот. Другие фармацевтические агенты, полезные в практике комбинационного аспекта изобретения, включают ингибиторы обратного захвата желчных кислот, ингибиторы идеального транспортера желчных кислот, ингибиторы АСС (ацетил-КоАкарбоксилаза), антигипертензивные агенты (такие, как Ногаакс®), диуретики, препараты экстракта чеснока, секвестранты желчных кислот, антибиотики, противодиабетические и противовоспалительные агенты, такие как аспирин или предпочтительно противовоспалительный агент, который ингибирует циклооксигеназу-2 (СОХ-2) в большей степени, чем он ингибирует циклооксигеназу-1 (СОХ-1), такой как целекоксиб (патент США № 5466823), валдекоксиб (патент США № 533272), парекоксиб (патент США № 5932598), деракоксиб (СА8 КН 169590-41-4), рофекоксиб (СА8 КН 162011-90-7), эторикоксиб (СА8 КН 202409-334) или лумиракоксиб (СА8 КН 220991-20-8).

Предпочтительные антигипертензивные агенты, полезные в настоящем изобретении, включают блокаторы кальциевых каналов, такие как СагЛ/еш, Аба1а1®, Са1ап®, Сагбепе®, Соνе^а®, Обасог®, ПупаСис®, Ргосагб1а ХЬ®, 8и1аг®, Т1а/ас®, Уаксог®, Уеге1ап®, Порбп®, Н1то1ор®, Ногаакс® и Р1епбб®;

- 25 010369 ангиотензинконвертирующего фермента (АСЕ), такие как Ассиргй®, АЙасе®, Сайорп1®, йсИспШг. Мау1к®, Мопорп1®, Ρηηίνίΐ®, Ишуакс®, Уако1ес® и 2ейп1®.

Предпочтительные ингибиторы редуктазы НМС-СоА включают ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин или ривастатин, более предпочтительно аторвастатин, в частности гемикальциевую соль аторвастатина.

Соединения по настоящему изобретению можно также вводить в комбинации с веществами природного происхождения, которые действуют, снижая уровни холестерина плазмы. Эти вещества природного происхождения обычно называют нутрацевтиками, и они включают, например, экстракт чеснока, экстракты растения НооЛа и ниацин.

Диабет (особенно типа II), резистентность к инсулину, нарушение толерантности к глюкозе или подобные и любые диабетические осложнения, такие как невропатия, нефропатия, ретинопатия или катаракта, можно лечить введением терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) в комбинации с одним или более другими агентами, которые полезны в лечении диабета. Такие агенты включают активаторы ΡΡΑΚγ, инсулин, ингибиторы гликогенфосфорилазы, ингибиторы глюкозидазы, ингибиторы амилазы, ингибиторы ΌΡΡ-ΐν, ингибиторы альдозоредуктазы (АЯ1) (например, зополрестат), ингибиторы сорбитдегидрогеназы (8ΌΙ), бигуаниды (например, метформин, фенформин или буформин), секретагоги инсулина (например, сульфонилмочевины и глиниды), глитазоны, неглитазоновые агонисты ΡΡΑΚΡ, ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (ΡΌΕ5), ингибиторы киназы-3 синтазы гликогена (С8К-3), антагонисты глюкагона, ингибиторы £-1, 6-ВРаза (Ме1аЬаШ/8апкуо), глюкагоноподобный белок-1 (С^Ρ-1)/аналоги (АС 2993, также известный как экзендин-4), миметики инсулина (натуральные продукты Мегск), ингибиторы ΡΚΟ-β (протеинкиназы-β) и разрушители АСЕ.

Дозировка дополнительного фармацевтического агента обычно зависит от целого ряда факторов, в том числе от здоровья субъекта, которого лечат, желаемой степени лечения, природы и вида сопутствующего лечения, если оно есть, и частоты лечения и природы желаемого эффекта. В общем, пределы дозировки дополнительного фармацевтического агента составляют от примерно 0,001 до примерно 100 мг на килограмм массы тела индивида в сутки, предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 10 мг на килограмм массы тела индивида в сутки. Однако некоторая вариабельность общего диапазона дозировки также может быть нужна в зависимости от возраста и массы субъекта, которого лечат, назначенного пути введения, конкретного водимого агента против ожирения и т. п. Определение пределов дозировки и оптимальных дозировок для конкретного пациента находится в компетенции специалиста в данной области, имеющего пользу от данного описания.

В соответствии со способами лечения по изобретению соединение по настоящему изобретению или комбинацию соединения по настоящему изобретению и по меньшей мере одного дополнительного фармацевтического агента (называемую здесь как комбинация) вводят субъекту, который нуждается в таком лечении, предпочтительно в форме фармацевтической композиции. В комбинационном аспекте изобретения соединение по настоящему изобретению и по меньшей мере один другой фармацевтический агент (например, другой агент против ожирения) можно вводить либо отдельно, либо в фармацевтической композиции, содержащей их оба. Как правило, предпочтительным является пероральное введение.

Когда вводят комбинацию соединения по настоящему изобретению и по меньшей мере одного другого фармацевтического агента вместе, такое введение может быть последовательным по времени или одновременным. Одновременное введение комбинаций лекарственных средств, как правило, предпочтительно. Для последовательного введения соединение по настоящему изобретению и дополнительный фармацевтический агент можно вводить в любом порядке. Как правило, предпочтительным является пероральное введение. Особенно предпочтительным является пероральное и одновременное введение. Когда соединение по настоящему изобретению и дополнительный фармацевтический агент вводят последовательно, каждый может быть введен одним и тем же способом или разными способами.

В соответствии со способами по изобретению соединение по настоящему изобретению или комбинацию предпочтительно вводят в форме фармацевтической композиции. Соответственно, соединение по настоящему изобретению или комбинацию можно вводить пациенту отдельно или вместе в любой общепринятой пероральной, ректальной, чрескожной, парентеральной (например, внутривенной, внутримышечной или подкожной), внутрижелудочковой, интравагинальной, внутрибрюшинной, местной (например, порошок, мазь, крем, спрей или лосьон), буккальной или интраназальной лекарственной форме (например, спрей, капли или ингалируемый препарат).

Соединения по изобретению или комбинации можно вводить по отдельности, но обычно их будут вводить в смеси с одним или более подходящими фармацевтическими эксципиентами, адъювантами, разбавителями или носителями, известными в данной области и выбранными с учетом предназначенного пути введения и стандартной фармацевтической практики. Соединение по изобретению или комбинация может быть введено(а) в состав лекарственных форм для немедленного, отсроченного, модифицированного, длительного, импульсного или регулируемого высвобождения в зависимости от желаемого пути введения и конкретного профиля высвобождения, соответствующего терапевтическим нуждам.

Фармацевтическая композиция содержит соединение по изобретению или комбинацию в количест

- 26 010369 ве обычно в пределах от примерно 1 до примерно 75, 80, 85, 90 или даже 95 мас.% композиции, обычно в пределах от примерно 1, 2 или 3 до примерно 50, 60 или 70%, чаще в пределах от примерно 1, 2 или 3 до менее чем 50%, например примерно 25, 30 или 35%.

Способы приготовления различных фармацевтических композиций с конкретным количеством активного соединения известны специалистам в данной области. Примеры см. в ВеттдЮп: Ргасйсе оГ Рйагтасу, Ырршсой ^бйатк аиб ВаШтоге МО, 20^4Ь еб., 2000.

Композиции, подходящие для парентеральной инъекции, обычно включают фармацевтически приемлемые стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии и стерильные порошки для разведения в стерильные инъецируемые растворы или дисперсии. Примеры подходящих водных и неводных носителей или разбавителей (в том числе растворителей и носителей) включают воду, этанол, полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и т.п.), их подходящие смеси, триглицериды, в том числе растительные масла, такие как оливковое масло, и инъецируемые органические сложные эфиры, такие как этилолеаты. Предпочтительным носителем является сложный эфир каприловой/каприновой кислоты с глицерином или пропиленгликолем марки М1д1уо1 ® (например, М1д1уо1 ® 812, М1д1уо1® 829, М1д1уо1® 840), доступный от Сопбеа УШа Со., СгаиГогб, N1. Должная текучесть может поддерживаться, например, за счет оболочки, такой как лецитин, за счет поддерживания требуемого размера частиц в случае дисперсий и за счет использования поверхностно-активных веществ.

Эти композиции для парентеральной инъекции могут также содержать эксципиенты, такие как консервирующие, смачивающие, эмульгирующие и диспергирующие агенты.

Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, жевательные резинки, лепешки, пилюли, порошки и препараты, представляющие собой множество частиц (гранулы). В таких твердых лекарственных формах соединение по настоящему изобретению или комбинация смешано(а) с по меньшей мере одним инертным эксципиентом, разбавителем или носителем. Подходящие эксципиенты, разбавители или носители включают такие вещества, как цитрат натрия или дикальцийфосфат и/или (а) один или более чем один наполнитель или сухой разбавитель (например, микрокристаллическую целлюлозу (продается как Лу1се1™ от РМС Согр.), крахмалы, лактозу, сахарозу, маннит, кремниевую кислоту, ксилит, сорбит, декстрозу, гидрофосфат кальция, декстрин, альфа-циклодекстрин, бета-циклодекстрин, полиэтиленгликоль, среднецепочечные жирные кислоты, оксид титана, оксид магния, оксид алюминия и т.п.); (б) один или более чем один связывающий агент (например, карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, желатин, аравийскую камедь, этилцеллюлозу, поливиниловый спирт, пуллулан, предварительно желатинизированный крахмал, агар, трагакант, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахарозу, гуммиарабик и т.п.); (в) один или более чем один увлажнитель (например, глицерин и т. п.); (г) один или более чем один разрыхлитель (например, агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновую кислоту, некоторые комплексные силикаты, карбонат натрия, лаурилсульфат натрия, крахмальный гликолят натрия (продается как Ехр1о1ай™ от Еб\гагб Мепбе11 Со.), поперечно-сшитый поливинилпирролидон, кроскармеллозу в натриевой форме А-типа (продается как Лс-б1-8о1™), полиакрилин в калиевой форме (ионообменная смола) и т.п.); (д) один или более чем один замедлитель растворения (например, парафин и т.п.); (е) один или более чем один ускоритель всасывания (например, четверичные аммониевые соединения и т.п.); (ж) один или более чем один смачивающий агент (например, цетиловый спирт, моностеарат глицерина и т.п.); (з) один или более чем один адсорбент (например, каолин, бентонит и т.п.); и/или (и) один или более чем один смазывающий агент (например, тальк, стеарат кальция, стеарат магния, стеариновую кислоту, полиоксилстеарат, цетанол, тальк, гидрогенированное касторовое масло, сложные эфиры сахарозы и жирных кислот, диметилполисилоксан, микрокристаллический воск, желтый пчелиный воск, белый пчелиный воск, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и т.п.). В случае капсул и таблеток лекарственные формы могут также содержать буферные агенты.

Твердые композиции подобного типа можно также использовать в качестве наполнителей в мягких или твердых заполненных желатиновых капсулах с использованием таких эксципиентов, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярных полиэтиленгликолей и т.п.

Твердые лекарственные формы, такие как таблетки, драже, капсулы и гранулы, могут быть изготовлены с покрытиями или оболочками, такими как энтеросолюбильные оболочки и другие, хорошо известные в данной области. Они могут также содержать заглушающие агенты и могут также быть такого состава, что они высвобождают соединение по настоящему изобретению и/или дополнительный фармацевтический агент замедленным образом. Примерами составов для заливки, которые можно использовать, являются полимерные вещества и воски. Лекарственное средство может также быть в микроинкапсулированной форме, если это подходит, с одним или более чем одним указанным выше эксципиентом.

Для таблеток активный агент должен обычно составлять менее 50 мас.% препарата, например менее примерно 10%, например 5 или 2,5 мас.%. Преобладающую часть препарата составляют наполнители, разбавители, разрыхлители, смазывающие агенты и корригенты. Состав этих эксципиентов хорошо известен в данной области. Часто наполнители/разбавители содержат смеси двух или более следующих компонентов: микрокристаллическая целлюлоза, маннит, лактоза (все типы), крахмал и дикальцийфосфат.

- 27 010369

Смеси наполнителя/разбавителя в типичных случаях составляют менее 98% препарата и предпочтительно менее 95%, например 93,5%. Предпочтительные разрыхляющие агенты включают Лс-άί-δθΐ™, Ехр1о!аЬ™, крахмал и лаурилсульфат натрия. Разрыхляющий агент, если он присутствует, обычно должен составлять менее 10 или менее 5% препарата, например примерно 3%. Предпочтительным смазывающим агентом является стеарат магния. Смазывающий агент, если он присутствует, обычно должен составлять менее 5 или менее 3% препарата, например примерно 1%.

Таблетки могут быть изготовлены стандартными способами таблетирования, например прямым прессованием или влажной, сухой грануляцией или грануляцией из расплава, процессом застывания расплава и экструзией. Ядра таблеток могут быть одно- или многослойными и могут быть покрыты подходящими оболочками, известными в данной области.

Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к соединению по настоящему изобретению или комбинации, жидкая лекарственная форма может содержать инертные разбавители, обычно применяемые в данной области, такие как вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как, например, этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (например, хлопковое масло, арахисовое масло, кукурузное масло, оливковое масло, касторовое масло, кунжутное масло и т.п.), М1д1уо1® (поставляется ί'ΌΝΌΕΛ νίδΐη Со., СгапГогй, N1), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот и сорбитана или смеси этих веществ и т.п.

Помимо таких инертных разбавителей композиция может также включать в себя эксципиенты, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подслащающие, корригирующие и ароматизирующие агенты.

Пероральные жидкие формы соединений по изобретению или комбинаций включают растворы, где активное соединение растворено полностью. Примеры растворителей включают все фармацевтически прецедентные растворители, подходящие для перорального введения, в частности растворители, в которых соединения по изобретению имеют хорошую растворимость, например полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, пищевые масла и системы на основе глицерилов и глицеридов. Системы на основе глицерилов и глицеридов могут включать, например, продукты следующих торговых марок (и соответствующие непатентованные продукты): Сар!ех™ 355ЕР (глицерилтрикаприлат/капрат от ЛЬйес, Со1итЬи8 ОН), Сгойато1™ ОТС/С (среднецепочечный триглицерид от Сгойа, Со\\'1ск На11, ИК) или ЬаЬгаГас™ СС (среднецепочечные триглицериды от ОайеГокке), Сар!ех™ 500Р (глицерилтриацетат, то есть триацетин, от ЛЬйес), Сарти1™ МСМ (среднецепочечные моно- и диглицериды от ЛЬйес), М1§уо1™ 812 (каприловый/каприновый триглицерид от Сопйеа, СгапГогй N1), М1§уо1™ 829 (каприловый/каприновый/янтарный триглицерид от Сопйеа), М1§уо1™ 840 (дикаприлат/дикапрат пропиленгликоля от Сопйеа), ЬаЬгаГй™ М1944С8 (глицериды олеоилмакрогола-6 от ОайеГокке), Ресео1™ (глицерилмоноолеат от ОайеГокке) и Машпе™ 35-1 (глицерилмоноолеат от ОайеГокке). Особый интерес представляют среднецепочечные (примерно С₈-С₁₀) триглицеридные масла. Эти растворители часто составляют преобладающую часть композиции, то есть больше примерно 50%, обычно больше примерно 80%, например примерно 95 или 99%. Адъюванты и добавки также могут быть включены в состав с растворителями, в основном, в качестве агентов, маскирующих вкус, агентов, придающих аппетитность и привлекательный вкус, антиоксидантов, стабилизаторов, модификаторов текстуры и вязкости и солюбилизаторов.

Суспензии, в дополнение к соединению по настоящему изобретению или комбинации, могут дополнительно содержать носители, такие как суспендирующие агенты, например этоксилированные изостеариловые спирты, сложные эфиры полиоксиэтилена, сорбита и сорбитана, микрокристаллическую целлюлозу, мета-гидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант или смеси этих веществ и т. п.

Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно включают суппозитории, которые могут быть получены смешиванием соединения по настоящему изобретению или комбинации с подходящими нераздражающими эксципиентами или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или суппозиторный воск, которые являются твердыми при обычной комнатной температуре, но жидкими при температуре тела и поэтому тают в прямой кишке или вагинальной полости, высвобождая таким образом активный(е) компонент(ы).

Лекарственные формы для местного введения соединений по настоящему изобретению или комбинаций включают мази, кремы, лосьоны, порошки и спреи. Эти лекарственные средства смешаны с фармацевтически приемлемым эксципиентом, разбавителем или носителем и любыми консервантами, буферами или пропеллентами, которые могут потребоваться.

Многие из соединений по настоящему изобретению плохо растворимы в воде, например имеют растворимость в воде менее примерно 1 мкг/мл. Поэтому жидкие композиции в солюбилизирующих неводных растворителях, таких как среднецепочечные триглицеридные масла, рассмотренные выше, являются предпочтительной лекарственной формой для этих соединений.

Твердые аморфные дисперсии, в том числе дисперсии, образованные распылительной сушкой, так

- 28 010369 же представляют собой предпочтительную лекарственную форму для плохорастворимых соединений по изобретению. Под твердой аморфной дисперсией подразумевается твердое вещество, в котором по меньшей мере часть плохорастворимого соединения находится в аморфной форме и диспергирована в водорастворимом полимере. Под аморфным имеется в виду плохорастворимое соединение, которое не является кристаллическим. Кристаллический означает, что соединение проявляет дальний порядок в трех измерениях по меньшей мере 100 повторяющихся единиц в каждом измерении. Таким образом, термин аморфный охватывает не только вещество, которое, по существу, не имеет порядка, но и вещество, которое может иметь некоторую небольшую степень порядка, но этот порядок имеется менее чем в трех измерениях и/или имеется только на коротких расстояниях. Аморфное вещество может быть охарактеризовано методами, известными в данной области, такими как дифракция рентгеновских лучей в порошке (РХВЭ), кристаллография, ЯМР в твердом состоянии или термические методы, такие как дифференциальная сканирующая калориметрия (Э5>С).

Предпочтительно по меньшей мере основная часть (то есть по меньшей мере примерно 60 мас.%) плохорастворимого соединения в твердой аморфной дисперсии является аморфной. Соединение может существовать в твердой аморфной дисперсии в относительно чистых аморфных доменах или областях в виде твердого раствора соединения, гомогенно распределенного по всему полимеру, или в любой комбинации этих состояний или тех состояний, которые являются промежуточными между ними. Предпочтительно твердая аморфная дисперсия является, по существу, гомогенной, так что аморфное соединение диспергировано по полимеру как можно более гомогенно. Используемый здесь термин по существу, гомогенный означает, что фракция соединения, которая присутствует в относительно чистых аморфных доменах или областях в твердой аморфной дисперсии, относительно мала, порядка менее 20 мас.% и предпочтительно менее 10 мас.% от суммарного количества лекарственного средства.

Водорастворимые полимеры, подходящие для применения в твердых аморфных дисперсиях, должны быть инертными в том смысле, что они не взаимодействуют химически нежелательным образом с плохорастворимым соединением, являются фармацевтически приемлемыми и имеют, по меньшей мере, некоторую растворимость в водном растворе при физиологически релевантных рН (например, 1-8). Полимер может быть нейтральным или ионизируемым и должен иметь растворимость в воде по меньшей мере 0,1 мг/мл в по меньшей мере части диапазона рН от 1 до 8.

Водорастворимые полимеры, подходящие для применения с настоящим изобретением, могут быть целлюлозными и нецеллюлозными. Эти полимеры могут быть нейтральными или ионизируемыми в водном растворе. Из них предпочтительными являются ионизируемые и целлюлозные полимеры, причем более предпочтительными являются ионизируемые целлюлозные полимеры.

Примеры водорастворимых полимеров включают ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМСА8), гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМСР), карбоксиметилэтилцеллюлозу (СМЕС), ацетатфталат целлюлозы (САР), ацетаттримеллитат целлюлозы (САТ), поливинилпирролидон (РУР), гидроксипропилцеллюлозу (НРС), метилцеллюлозу (МС), блок-сополимеры окиси этилена и окиси пропилена (РЕО/РРО, известные также как полоксамеры) и их смеси. Особенно предпочтительные полимеры включают НРМСА8, НРМС, НРМСР, СМЕС, САР, САТ, РУР, полоксамеры и их смеси. Наиболее предпочтителен НРМСА8. См. публикацию заявки на европейский патент № 0901786 А2, содержание которой включено в данное описание ссылкой.

Твердые аморфные дисперсии могут быть получены любым способом образования твердых аморфных дисперсий, который приводит к тому, что по меньшей мере основная часть (по меньшей мере 60%) плохорастворимого соединения находится в аморфном состоянии. Такие способы включают механические, термические способы и способы из растворителя. Примеры механических способов включают измельчение и экструзию; способы из расплава, в том числе способы высокотемпературного плавления, модифицированного растворителем плавления и застывания расплава; и способы из растворителя, включающие осаждение в нерастворителе, распылительное покрытие и распылительную сушку. См., например, следующие патенты США, соответствующие описания которых включены в данное описание изобретения посредством ссылки: №№ 5456923 и 5939099, в которых описано образование дисперсий способами экструзии, №№ 5340591 и 4673564, в которых описано образование дисперсий способами измельчения, и №№ 5707646 и 4894235, в которых описано образование дисперсий способами, основанными на застывании расплава. В предпочтительном способе твердую аморфную дисперсию образуют распылительной сушкой, как описано в публикации заявки на европейский патент № 0901786 А2. В этом способе соединение и полимер растворяют в растворителе, таком как ацетон или метанол, и растворитель затем быстро удаляют из раствора распылительной сушкой с образованием твердой аморфной дисперсии. Твердые аморфные дисперсии могут быть получены так, чтобы они содержали примерно до 99 мас.% соединения, например 1, 5, 10, 25, 50, 75, 95 или 98 мас.%, как желательно.

Твердую дисперсию можно использовать в качестве лекарственной формы саму по себе, или она может служить в качестве продукта для использования в производстве (тапи1ас1игтд-и8е-ргобис1, МИР) в изготовлении других лекарственных форм, таких как капсулы, таблетки, растворы или суспензии. Примером водной суспензии является водная суспензия полученной распылительной сушкой дисперсии соединение/НРМСА8-НР 1:1 (мас./мас.), содержащая 2,5 мг/мл соединения в 2% полисорбате-80. Твер

- 29 010369 дые дисперсии для использования в таблетке или капсуле обычно смешивают с другими эксципиентами или адъювантами, типичными в таких лекарственных формах. Например, примерный наполнитель для капсул содержит полученную распылительной сушкой дисперсию соединение/НРМСА8-МЕ 2:1 (мас./мас.) (60%), лактозу (легкотекучую) (15%), микрокристаллическую целлюлозу (например, Ау1се1®102) (15,8%), крахмал в натриевой форме (7%), лаурилсульфат натрия (2%) и стеарат магния (1%).

Доступны полимеры НРМСА8 низких, средних и высших сортов, такие как Ас.|оа1* -ЬЕ, Адоа1* -МЕ и Ас.|оа1*-НЕ, соответственно, от 8Ып-Е18и СЕеш1са1 Со., Ыб., Токуо, 1арап. Высшие сорта МЕ и НЕ обычно предпочтительны.

Ниже описаны примеры препаратов, дозировок и т.д., полезных для животных-не людей. Введение соединений по настоящему изобретению и комбинаций соединений по настоящему изобретению с агентами против ожирения можно осуществлять перорально или не перорально.

Соединение по настоящему изобретению или комбинацию соединения по настоящему изобретению с другим агентом против ожирения вводят в таком количестве, чтобы обеспечить получение эффективной дозы. Как правило, суточная доза, которую вводят перорально животному, находится между примерно 0,01 и примерно 1,000 мг/кг массы тела, например между примерно 0,01 и примерно 300 мг/кг, или между примерно 0,01 и примерно 100 мг/кг, или между примерно 0,01 и примерно 50 мг/кг массы тела, или между примерно 0,01 и примерно 25 мг/кг, или примерно 0,01 и примерно 10 мг/кг, или примерно 0,01 и примерно 5 мг/кг.

Для удобства соединение по настоящему изобретению (или комбинация) может быть внесено в питьевую воду, чтобы доставлять терапевтическую дозировку соединения с ежедневной потреблением воды. Соединение можно дозировать непосредственно в питьевую воду, предпочтительно в форме жидкого, водорастворимого концентрата (такого, как водный раствор водорастворимой соли).

Для удобства соединение по настоящему изобретению (или комбинацию) можно также добавлять прямо в корм как таковое или в форме кормовой добавки для животного, также называемой премиксом или концентратом. Для включения агента в корм обычно используют премикс или концентрат соединения в эксципиенте, разбавителе или носителе. Подходящими эксципиентами, разбавителями или носителями являются жидкость или твердое вещество, как желательно, например вода, различные виды муки, такие как люцерновая мука, соевая мука, концентрат хлопкового масла, концентрат льняного масла, мука из кукурузных кочерыжек и кукурузная мука, мука из мелассы, мочевина, костная мука и минеральные смеси, которые обычно используют в кормах для домашней птицы. Особенно эффективным эксципиентом, разбавителем или носителем является сам корм для соответствующего животного, а именно небольшая часть такого корма. Носитель способствует равномерному распределению соединения в готовом корме, к которому примешивают премикс. Предпочтительно соединение тщательно смешивают с премиксом и затем с кормом. При этом соединение можно диспергировать или растворить в подходящем масляном носителе, таком как соевое масло, кукурузное масло, хлопковое масло и т.п., или в летучем органическом растворителе и затем смешать с носителем. Понятно, что доли соединения в концентрате могут варьироваться в широких пределах, поскольку количество соединения в готовом корме может быть доведено до желаемого уровня смешиванием соответствующей доли премикса с кормом.

Производитель корма может смешивать сильнодействующие концентраты с белковым носителем, таким как концентрат соевого масла и другие концентраты, которые описаны выше, с получением концентрированных добавок, подходящих для прямого кормления животных. В таких случаях животным позволяют съедать обычный рацион. Альтернативно, такие концентрированные добавки можно добавлять прямо в корм, чтобы производить сбалансированный питательный готовый корм, содержащий терапевтически эффективный уровень соединения по настоящему изобретению. Смеси тщательно перемешивают стандартными способами, например в двухкорпусном смесителе, для обеспечения гомогенности.

Если добавку используют в качестве подливки для корма, это также способствует обеспечению равномерного распределения соединения через верх приправленного корма.

Питьевую воду и корм, эффективные для увеличения отложения постного мяса и для улучшения соотношения постного мяса и жира, обычно готовят смешиванием соединения по настоящему изобретению с достаточным количеством корма для животных для получения от примерно 10^-3 до примерно 500 м.д. соединения в корме или воде.

Предпочтительный содержащий лекарственное средство корм для свиней, крупного рогатого скота, овец и коз обычно содержит от примерно 1 до примерно 400 г соединения по настоящему изобретению (или комбинации) на тонну корма, причем оптимальное количество для этих животных обычно составляет от примерно 50 до примерно 300 г на тонну корма.

Предпочтительные корма для домашней птицы и домашних животных обычно содержат от примерно 1 до примерно 400 г и предпочтительно от примерно 10 до примерно 400 г соединения по настоящему изобретению (или комбинации) на тонну корма.

Для парентерального введения животным соединения по настоящему изобретению (или комбинация) могут быть приготовлены в форме пасты или гранулы и введены в виде имплантата, обычно под кожу головы или уха животного, у которого добиваются увеличения отложения постного мяса и улуч

- 30 010369 шения соотношения постного мяса и жира.

Препараты, представляющие собой пасту, могут быть изготовлены диспергированием лекарственного средства в фармацевтически приемлемом масле, таком как арахисовое масло, кунжутное масло, кукурузное масло или подобное.

Гранулы, содержащие эффективное количество соединения по настоящему изобретению, фармацевтической композиции или комбинации, могут быть изготовлены смешиванием соединения по настоящему изобретению или комбинации с разбавителем, таким как карбовоск, карнаубский воск и т.п., и для улучшения процесса гранулирования может быть добавлено смазывающее вещество, такое как стеарат магния или кальция.

Разумеется, для достижения желаемого уровня дозы, который должен обеспечить желаемое увеличение отложения постного мяса и улучшение соотношение постного мяса и жира, животному можно вводить больше чем 1 гранулу. Более того, имплантаты также можно устанавливать периодически в течение периода лечения животного для того, чтобы поддерживать должный уровень лекарственного средства в организме животного.

Настоящее изобретение имеет несколько выгодных ветеринарных отличий. Для владельца домашнего животного или ветеринара, который желает увеличить постность и/или убрать нежелательный жир у домашних животных, настоящее изобретение предусматривает способ, посредством которого это можно осуществить. Для тех, кто разводит домашнюю птицу, коров и свиней, использование способа по настоящему изобретению дает более постных животных, которые диктуют более высокие продажные цены в мясной промышленности.

Воплощения настоящего изобретения иллюстрируются приведенными ниже примерами. Понятно, однако, что воплощения данного изобретения не ограничены конкретными деталями этих примеров, поскольку специалисту в данной области должны быть известны или очевидны в свете данного описания их другие варианты.

Примеры

Если не указано иное, исходные вещества обычно доступны из коммерческих источников, таких как Л1бпс11 Сйет1са1к Со. (Мйтаикее, XVI). Ьапсак1ег 8уп1йек1к, Ею. (^тбйат, ЫН), Асгок Огдашск (Еа1г1а^п, Ы1), МауЬпбде Сйет1са1 Сотрапу, Иб. (Соги^аИ, Епд1апб), Тудег 8с1еп!гйс (Ргтсе1оп, Ы1) и Актйепеса Рйагтасеибсак (Ьопбоп, Епд1апб), или они могут быть получены способами, известными специалистам в данной области, из легкодоступных веществ.

Общие экспериментальные методики

ЯМР-спектры снимали на Уапап Ьпбу™ 400 или 500 (доступен от Уапап йс., Ра1о А1!о, СА) при комнатной температуре при 400 и 500 МГц ¹Н, соответственно. Химические сдвиги выражены в миллионных долях (δ) относительно остаточного растворителя в качестве внутреннего стандарта. Формы пиков обозначены следующим образом: к, синглет; б, дублет; ΐ, триплет; ср квартет; т, мультиплет; Ьг к, широкий синглет; ν Ьг к, очень широкий синглет; Ьг т, широкий мультиплет; 2к, два синглета. В некоторых случаях приведены только репрезентативные ¹ Н ЯМР пики.

Масс-спектры записывали прямоточным анализом в режимах сканирования с химической ионизацией при атмосферном давлении (АРО) с регистрацией положительных и отрицательных ионов. Для проведения этих экспериментов использовали масс-спектрометр ΖΜΌ модели Vаΐе^κ АРО/М8, оснащенный жидкостной системой Сйкоп 215.

Масс-спектрометрический анализ (М8) также получали при градиентной ОФ-ЖХВД (жидкостная хроматография высокого давления с обращенной фазой) для хроматографического разделения. Идентификацию молекулярной массы записывали в режимах сканирования с электрораспылительной ионизацией (Е8Ц с регистрацией положительных и отрицательных ионов. Для проведения этих экспериментов использовали масс-спектрометр ΖΜΌ или БС'Х модели Vаΐе^κ/Μ^с^отаκκ Е8I/Μ8, оснащенный жидкостной системой Сйкоп 215 и НР 1100 ΌΑΌ.

Если указаны интенсивности хлор- или бромсодержащих ионов, то наблюдалось ожидаемое соот35 37 79 81 ношение интенсивностей (приблизительно 3:1 для С1/ С1-содержащих ионов и 1:1 для Вг/ Вг-содержащих ионов), и приведен только ион низшей массы. Масс-спектрометрические пики приведены для всех примеров.

Оптические вращения определяли на поляриметре РегкшЕ1тег™ 241 (доступен от Регк1пЕ1тег Шс., Vе11еκ1еу, ΜΑ) с использованием натриевой Ό-линии (λ=589 нм) при указанной температуре и записывали нижеследующим образом: [а]_в ^1етр, концентрация (с=г/100 мл) и растворитель.

Колоночную хроматографию осуществляли либо с силикагелем Вакег™ (40 мкм; 1.Т. Вакег, РЫШркЬшд, Ы1), либо с силикагелем 50 (ЕМ 8с1епсек™, С1ЬЬк1о^п, Ы1) в стеклянных колонках или в колонках Вю1аде™ Д8С, Шс., 8^1^^ СТ) при низком давлении азота. Радиальную хроматографию осуществляли с использованием Сйгота1о1гоп™ (Наткоп Кекеагсй).

В следующем ниже обсуждении использованы некоторые общепринятые сокращения и акронимы, которые включают: ч (час(ы)), РуВгоР (бром-трис-пирролидинофосфония гексафторфосфат), ВОС (третбутоксикарбонил), ЭМ8О (диметилсульфоксид), ЕЮАс (этилацетат), НОВТ (1-гидроксибензтриазол),

- 31 010369

ЕБС (1-этил-3-(диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид), ЬАН (алюмогидрид лития), перйодинан Десса-Мартина (1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3(1Н)-он), Б1ВЛЬ (гидрид диизобутилалюминия) и ТНЕ (тетрагидрофуран).

Получение ключевых промежуточных соединений

Получение промежуточного соединения трет-бутиловый эфир хинолин-6-карбоновой кислоты.

А-1 В-1

К раствору 2-трет-бутил-1,3-диизопропилизомочевины, полученной способом, описанным в Ма1Ыа8, Б.1., 8уп111е818. 1979, 561 (115 г, 575 мМ, 5 экв.), в СН₂С1₂ (200 мл) при 0°С добавляли А-1 одной порцией (19,9 г, 115 мМ, 1 экв.). Ледяную баню удаляли, и смеси давали нагреться до комнатной температуры, и перемешивали ее при этой температуре в течение ночи (16 ч). Смесь охлаждали до 0°С и осадок, который образовался, удаляли фильтрованием. Фильтрат промывали 10% водной лимонной кислотой и водным NаНСОз, сушили над Мд8О₄, фильтровали и концентрировали с получением В-1 в виде масла. Масло очищали фильтрованием через слой силикагеля, элюируя 20% этилацетатом в гексанах.

Ή ЯМР (400 МГц, СБ₃ОБ) δ=8,94 (йй, 1=4,1, 1,7 Гц, 1Н), 8,60 (й, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,50 (й, 1=8,3 Гц), 8,71 (й, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,25 (йй, 1=9,1, 2,1 Гц, 1Н), 8,06 (й, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,61 (йй, 1=4,1, 8,3 Гц, 1Н), 1,64 (8, 9Н). М8 231 (т+1).

Получение промежуточного соединения трет-бутиловый эфир 1-оксихинолин-6-карбоновой кислоты.

К раствору трет-бутилового эфира хинолин-6-карбоновой кислоты (В-1, 22,0 г, 95,65 мМ, 1 экв.) и комплекса мочевина-Н₂О₂ (18,0 г, 191,3 мМ, 2 экв.) в ТНЕ при 0°С добавляли трифторуксусный ангидрид (27,1 мл, 191,3 мМ, 2 экв.) по каплям в течение 20 мин. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Эту реакционную смесь гасили 1М тиосульфатом натрия (100 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли раствор 0,5н. НС1 (200 мл) и экстрагировали смесь 3 раза СН₂С1₂. Объединенные СН₂С1₂-фракции промывали водным бикарбонатом и водой, сушили (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали с получением твердого вещества. Это твердое вещество суспендировали в 90 мл раствора ЕЮАс/гексаны (1:2) и перемешивали в течение 15 мин. Продукт С-1 собирали фильтрованием и маточную жидкость концентрировали. Эту процедуру с маточной жидкостью повторяли дважды, уменьшая объем растворителя наполовину каждый раз. Суммарный выход 23,61 г. Продукт использовали без дополнительной очистки.

Ή ЯМР (400 МГц, СБС1₃): δ 8,79 (й, 1=9,1 Гц), 8,65 (т, 2Н), 8,27 (йй, 1=9,1, 2,1 Гц, 1Н), 7,89 (й, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,41 (йй, 1=8,3, 5,8 Гц), 1,62 (8, 9Н).

Получение промежуточного соединения трет-бутиловый эфир 2-аминохинолин-6-карбоновой кислоты.

К раствору трет-бутилового эфира 1-оксихинолин-6-карбоновой кислоты (С-1, 12,3 г, 50 мМ, 1 экв.) в хлороформе (120 мл) добавляли п-толуолсульфонилхлорид (12,4 г, 65 мМ, 1,3 экв.). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем охлаждали до 0°С. Добавляли водный 10% NН₄ОН (120 мл) одной порцией, и перемешивали смесь при 0°С в течение 10 мин, и затем давали ей нагреться до комнатной температуры и перемешивали 3,5 ч. Смесь вливали в делительную воронку и слои разделяли. Водную фракцию экстрагировали дважды хлороформом. Объединенные хлороформные фракции промывали водой, сушили (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали с получением твердого вещества. Это твердое вещество суспендировали в этилацетате (40 мл) и продукт собирали фильтрованием с получением 8,5 г соединения Б-1. Маточную жидкость концентрировали наполовину и собирали дополнительную порцию 2,25 г продукта. Суммарный выход 10,75 г.

Ή ЯМР (400 МГц, СБС1₃): δ 8,30 (й, 1,67 Гц, 1Н), 8,19 (йй, 1=8,7, 1,67 Гц, 1Н), 7,94 (й, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,58 (й, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,75 (й, 1=8,7 Гц, 1Н), 1,62 (8, 9Н). М8 245 (М+1).

- 32 010369

Получение промежуточного соединения бензиловый эфир хинолин-6-карбоновой кислоты.

(В-2)

К раствору хинолин-6-карбоновой кислоты (2,0 г, 11,6 ммоль) в ЕЮАс (30 мл) добавляли карбонилдиимидазол (2,15 г, 13,3 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, и за это время все твердые вещества растворялись. Добавляли бензиловый спирт (1,4 мл) и перемешивали эту реакционную смесь в течение ночи. Смесь затем экстрагировали последовательно водной 1н. НС1 (25 мл), водным NаНСО₃ и рассолом. Выпаривание растворителя дало твердое вещество, которое растирали с холодной смесью 1:1 ЕЮАс/гексан с получением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого вещества (1,9 г, 62%).

¹Н ЯМР (выбранные сигналы, СП₃ОП): δ 9,00 (бб, 1Н), 8,61 (б, 1Н), 8,34 (б, 1Н), 8,29 (бб, 1Н), 8,25 (б, 1Н), 5,43 (8, 2Н).

Получение промежуточного соединения бензиловый эфир 1-оксихинолин-6-карбоновой кислоты.

о о

I О’

В-2 С-2

К раствору бензилового эфира хинолин-6-карбоновой кислоты (5 г, 18,9 ммоль) и комплекса мочевина-Н2О2 (3,0 г, 32 ммоль) в СН2С12 (75 мл) добавляли фталевый ангидрид (4 г, 26,7 ммоль). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Эту реакционную смесь гасили 1М тиосульфатом натрия (25 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли раствор 0,5н. НС1 (50 мл). Органический слой отделяли и промывали водным NаНСО₃ и рассолом. Объединенные водные слои экстрагировали при использовании ЕЮАс. Объединенные органические слои концентрировали с получением твердого вещества, которое растирали с холодной смесью ЕЮАс/гексан 1:1 с получением соединения, указанного в заголовке, (4,8 г, 91%).

¹Н ЯМР (выбранные сигналы, СПС1₃): δ 8,79 (б, 1Н), 8,63 (б, 1Н), 8,58 (б, 1Н), 8,35 (бб, 1Н), 7,82 (б, 1Н), 5,43 (8, 2Н).

Получение промежуточного соединения бензиловый эфир 2-аминохинолин-6-карбоновой кислоты.

О О

О'

К раствору бензилового эфира 1-оксихинолин-6-карбоновой кислоты (10 г, 35,8 ммоль) в СН2С12 (4 мл) добавляли п-толуолсульфонилхлорид (10 г, 53,6 ммоль). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. В отдельную вторую колбу триэтиламин (25 мл, 178 ммоль) добавляли к суспензии ΝΉ₄Ο (9,7 г, 178 ммоль) в СН₂С1₂. Эту смесь перемешивали в течение 30 мин и затем добавляли медленно к первой реакционной смеси. Перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем эту реакционную смесь охлаждали до 5°С. Твердое вещество собирали фильтрованием. Его суспендировали водой (100 мл) при комнатной температуре. Соединение, указанное в заголовке (4,8 г, 48%), собирали фильтрованием, промывая холодным метанолом.

¹Н ЯМР (ИМ8О-б₆): δ 8,32 (б, 1Н), 8,03 (б, 1Н), 7,96 (бб, 1Н), 7,47-7,32 (серия из т, 6Н), 6,86 (8, 2Н), 6,78 (б, 1Н), 5,34 (8, 2Н).

Получение промежуточного соединения трет-бутиловый эфир 2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты.

СР,

О-1 Е-!а1

К раствору трет-бутилового эфира 2-аминохинолин-6-карбоновой кислоты (0-1, 4,68 г, 19,15 мМ, 1,02 экв.) и пиридина (4,65 мл, 57,45 мМ, 3 экв.) в СН₂С1₂ (150 мл) добавляли по каплям раствор хлоран

- 33 010369 гидрида (5,0 г, 18,78 мМ, 1,0 экв.) в СН₂С1₂ (40 мл). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, переносили в делительную воронку и промывали 1н. НС1 и водой. СН₂С1₂-фракцию сушили (Νη₂8Θ₄), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с использованием смеси 4:1 гексаны/этилацетат.

Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 8,51 (б, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,46 (б, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,24 (б, 1=9 Гц, 1Н), 8,18 (б, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,71 (б, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,66-7,40 (т, 8Н), 1,61 (к, 9Н). М8 493 (М+1).

Получение промежуточного соединения 2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин6-карбоновая кислота.

Промежуточное соединение трет-бутиловый эфир 2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино] хинолин-6-карбоновой кислоты (Р-1а1, 9,0 г) растворяли в 50 мл 4н. НС1 в диоксане и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрировали с получением соединения Р-1а2. Соединение использовали без дополнительной очистки.

Ή ЯМР (400 МГц, б₆-ЭМ8О): δ 11,49 (к, 1Н), 8,56 (б, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,52 (б, 1=9,1 Гц, 1Н), 8,14 (бб, 1Н, 1=9,1, 1,9 Гц, 1Н), 7,81 (б, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,74-7,48 (т, 9Н). М8 493 (М+1).

Получение промежуточного соединения 2-[метил-(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновая кислота.

Е-1а2 Е-1Ь2

К раствору 2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты (Р-1а2, 200 мг, 0,46 мМ) в толуоле (3,0 мл) добавляли Βυ₄ΝΠ8Ο₄ (15,6 мг, 0,046 мМ), и свежеперемолотый порошок К₂СО₃ (127 мг, 0,92 мМ), и КОН (128 мг, 2,28 мМ). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Эту смесь нагревали до 70°С и добавляли по каплям (СН₃)₂8О₄ (95 мкл, 1,01 мМ). Смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Анализ ЬС/М8 (жидкостная хроматография/массспектрометрия) выявил, что остаток представляет собой смесь кислоты Р-1Ь2 и соответствующего метилового эфира. После охлаждения до комнатной температуры эту смесь концентрировали, остаток переносили в 5 мл смеси ТНР/метанол/Н₂О (3:1:1) и полученную смесь перемешивали до полного расходования метилового эфира (2 ч). Смесь разбавляли в Н₂О (5 мл) и рН доводили до 2,0 1н. НС1. Смесь экстрагировали 3 раза ЕЮАс. Объединенные фракции ЕЮАс сушили (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали с получением Р-1Ь2 (180 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

Получение промежуточного соединения этиловый эфир 4'-трет-бутилбифенил-2-карбоновой кислоты.

Тетракистрифенилфосфинпалладий(0) (1,0 г) добавляли к смеси этил-2-йодбензоата (32,3 г, 117 ммоль), 4-трет-бутилбороновой кислоты (25 г, 140,4 ммоль), карбоната цезия (91,22 г, 280 ммоль) в диметоксиэтане (300 мл). Эту реакционная смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение примерно 90 ч, затем охлаждали и переносили в воду. Смесь экстрагировали 3 раза диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Мд8О₄ и концентрировали с получением неочищенного соединения, указанного в заголовке, в виде коричневого масла (33 г). Его использовали прямо в следующей стадии без очистки.

Ή ЯМР (выбранные сигналы, СЭС1₃): 8,18 (б, 1Н), 7,80 (бб, 1Н), 7,55 (б, 1Н), 7,50 (б, 1Н), 7,41 (б, 2Н), 7,26 (б, 2Н), 4,08 (д, 2Н), 1,36 (к, 9Н), 0,94 (ΐ, 3Н).

- 34 010369

Неочищенный этиловый эфир 4'-трет-бутилбифенил-2-карбоновой кислоты (33 г, примерно 117 ммоль) переносили в смесь ТНР (100 мл), метанола (50 мл) и воды (40 мл). Добавляли моногидрат гидроксида лития (7,36 г, 176 ммоль) и давали этой реакционной смеси перемешиваться при комнатной температуре в течение 3 дней. Смесь экстрагировали три раза диэтиловым эфиром. Водную фазу затем подкисляли водной 6н. НС1 и экстрагировали 3 раза ЕЮАс. Объединенные ЕЮАс-слои сушили над Мд§О₄, фильтровали и концентрировали. Твердый остаток растирали с гексаном с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (18,7 г, 63%).

¹Н ЯМР (выбранные сигналы, ЭМЗО-бД: 7,66 (бб, 1Н), 7,53 (т, 1Н), 7,41 (б, 2Н), 7,25 (б, 2Н), 1,29 (8, 9Н).

Получение промежуточного соединения бензиловый эфир 2-[(4'-трет-бутилбифенил-2-карбонил) амино]хинолин-6-карбоновой кислоты.

К раствору бензилового эфира 2-аминохинолин-6-карбоновой кислоты (25 г, 100 ммоль) и 4'-третбутилбифенил-2-карбоновой кислоты (19,5 г, 70 ммоль) в СН₂С1₂ (500 мл) добавляли 4-диметиламинопиридин (9,77 г, 80 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (19,2 г, 100 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч и затем разбавляли насыщенным водным раствором NаНСОз. Водную фазу отделяли и экстрагировали СН₂С1₂. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Мд§О₄ и концентрировали. Соединение, указанное в заголовке (28,6 г, 79%), выделяли колоночной хроматографией, элюируя градиентом от 5 до 30% ЕЮАс в гексане.

Получение промежуточного соединения 2-[(4'-трет-бутилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6карбоновая кислота.

Моногидрат гидроксида лития (3,5 г, 83,4 ммоль) добавляли к раствору бензилового эфира 2-[(4'-трет-бутилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты (28,6 г, 55,6 ммоль), растворенного в метаноле (220 мл), ТНР (110 мл) и воде (83 мл). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрировали под вакуумом. Остаток переносили в воду и подкисляли водной 6М НС1. Соединение, указанное в заголовке (20,0 г, 85%), собирали фильтрованием, промывая Е1₂О, и высушивали.

Следующие промежуточные соединения были получены из бензилового эфира 2-аминохинолин-6карбоновой кислоты аналогично получению промежуточного соединения бензиловый эфир 2-[(4'-третбутилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты:

2-[(4'-метилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты бензиловый эфир (путем сочетания с 4'-метилбифенил-2-карбоновой кислотой),

2-[(4'-этилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты бензиловый эфир (путем сочетания с 4'-этилбифенил-2-карбоновой кислотой),

2-[(4'-пропилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты бензиловый эфир (путем сочетания с 4'-пропилбифенил-2-карбоновой кислотой),

2-[(4'-изопропилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты бензиловый эфир (путем сочетания с 4'-изопропилбифенил-2-карбоновой кислотой),

- 35 010369

2-[(4'-метоксибифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты бензиловый эфир (путем сочетания с 4'-метоксибифенил-2-карбоновой кислотой),

2-[(4'-этоксибифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты бензиловый эфир (путем сочетания с 4'-этоксибифенил-2-карбоновой кислотой),

2-[(4'-изопропоксибифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты бензиловый эфир (путем сочетания с 4'-изопропоксибифенил-2-карбоновой кислотой),

2-[(4'-трет-бутоксибифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты бензиловый эфир (путем сочетания с 4'-трет-бутоксибифенил-2-карбоновой кислотой),

2-[(4'-метилтиобифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты бензиловый эфир (путем сочетания с 4'-метилтиобифенил-2-карбоновой кислотой),

2-[(6,4'-диметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты бензиловый эфир (путем сочетания с 6, 4'-диметилбифенил-2-карбоновой кислотой),

2-[(4'-изопропил-6-метилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты бензиловый эфир (путем сочетания с 4'-изопропил-6-метилбифенил-2-карбоновой кислотой),

2-[(4'-трет-бутил-6-метилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты бензиловый эфир (путем сочетания с 4'-трет-бутил-6-метилбифенил-2-карбоновой кислотой),

2-[(6-метил-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты бензиловый эфир (путем сочетания с 6-метил-4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислотой),

2-[(6,4'-диметоксибифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты бензиловый эфир (путем сочетания с 6,4'-диметоксибифенил-2-карбоновой кислотой),

2-[(6-метокси-4'-метилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты бензиловый эфир (путем сочетания с 6-метокси-4'-метилбифенил-2-карбоновой кислотой),

2-[(4'-трет-бутил-6-метоксибифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты бензиловый эфир (путем сочетания с 4'-трет-бутил-6-метоксибифенил-2-карбоновой кислотой).

Следующие промежуточные соединения были получены из соответствующих бензиловых эфиров аналогично получению промежуточного соединения 2-[(4'-трет-бутилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновая кислота:

2-[(4'-метилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновая кислота, 2-[(4'-этилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновая кислота, 2-[(4'-пропилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновая кислота, 2-[(4'-изопропилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновая кислота, 2-[(4'-метоксибифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновая кислота, 2-[(4'-этоксибифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновая кислота, 2-[(4'-изопропоксибифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновая кислота, 2-[(4'-трет-бутоксибифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновая кислота, 2-[(4'-метилтиобифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновая кислота, 2-[(6,4'-диметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновая кислота, 2-[(4'-изопропил-6-метилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновая кислота, 2-[(4'-трет-бутил-6-метилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновая кислота, 2-[(6-метил-4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновая кислота, 2-[(6,4'-диметоксибифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновая кислота, 2-[(6-метокси-4'-метилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновая кислота, 2-[(4'-трет-бутил-6-метоксибифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновая кислота.

Пример 1. (8)-2-[(4'-Трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты (пентилкарбамоилфенилметил)амид.

(а) Получение промежуточного соединения (8)-2-амино-№пентил-2-фенилацетамида гидрохлорид.

РуВгОР (2,2 г, 4,78 мМ) и Ν-Вос-фенилглицин (Н, 1,2 г, 4,78 мМ) переносили в СН₂С1₂ (25 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли Ν-амиламин и обрабатывали полученную смесь диизопропилэтиламином (2,5 мл, 14,3 мМ). Смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали ее при этой температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляли ЕЮАс и промывали 1н. НС1, водой и рассолом. Органическую фракцию сушили (№₂8О₄), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью ЕЮАс/гексаны 1:1, с получением 1,19 г (8)-2-амино-№пентил-2-фенилацетамида гидрохлорида.

Вышеуказанный продукт переносили в 5 объемов 4н. НС1 в диоксане и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Раствор концентрировали до пены и сушили под высоким вакуумом в течение ночи.

'Н ЯМР (400 МГц, СО₃ОО): δ 7,48 (т, 5Н), 4,88 (к, 1Н), 3,25 (т, 1Н), 3,15 (т, 1Н), 1,45 (т, 2Н), 1,24

- 36 010369 (т, 2Н), 1,17 (т, 2Н), 0,38 (!, 1=7,1 Гц, 3Н).

(б) Получение (8)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты (пентилкарбамоилфенилметил)амида.

маг

2-[(4'-Трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновую кислоту (Р-1а2, 1,2 г, 2,53 мМ), ЕЭС (0,79 г, 6,34 мМ), НОВТ (0,86 г, 6,34 мМ) и (8)-2-амино-№пентил-2-фенилацетамида гидрохлорид (0,78 г, 3,05 мМ,) объединяли и растворяли в ТНР (12,5 мл). Эту смесь обрабатывали диизопропилэтиламином (2,20 мл, 13 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь разбавляли СН₂С1₂ и промывали водой. СН₂С1₂-фракцию сушили (№₂8О₄), фильтровали и концентрировали. Продукт очищали флэш-хроматографией, элюируя 30% ацетоном в гексанах, с получением 1,36 г (пентилкарбамоилфенилметил)амида (8)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты в виде аморфного твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 8,24 (й, 1=1,4 Гц, 1Н), 8,21 (й, 1=9,1 Гц, 1Н), 8,03 (йй, 1=8,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,87 (й, 1=6,4 Гц, 1Н), 7,80 (й, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,71 (й, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,65-7,33 (перекрывающийся т, 12Н), 5,77 (!, 1=5,7 Гц, 1Н), 5,63 (й, 1=6,5 Гц, 1Н), 3,25 (й!, 1=7,1, 5,7 Гц, 2Н), 1,44 (т, 2Н), 1,25 (т, 2Н), 1,17 (т, 2Н), 0,83 (!, 1=7,2 Гц, 3Н). Е8М8 639 (т+1).

(в) Получение кристаллической формы А (пентилкарбамоилфенилметил)амида (8)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты.

(Пентилкарбамоилфенилметил)амид (8)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин6-карбоновой кислоты (100 мг), полученный, как описано в примере 1(б), растворяли при нагревании в смеси этанол/вода 7:1 (20 мл). Смеси давали возможность охладиться до комнатной температуры и перемешивали ее при этой температура в течение 48 ч. Твердое вещество собирали фильтрованием. Выход 86 мг.

Анализ формы А микроскопией при плавлении выявил событие расплавления при начальной температуре 179°С.

(г) Получение кристаллической формы В (пентилкарбамоилфенилметил)амида (8)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты.

(Пентилкарбамоилфенилметил)амид (8)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6карбоновой кислоты (100 мг), полученный, как описано в примере 1(б), растворяли при нагревании в смеси этилацетата и гексанов 1:1 (10 мл). Смеси давали возможность охладиться до комнатной температуры и перемешивали ее при этой температуре в течение 48 ч. Твердое вещество собирали фильтрованием. Выход 78 мг.

Анализ формы В микроскопией при плавлении выявил событие расплавления при начальной температуре 187°С.

Альтернативное получение (пентилкарбамоилфенилметил)амида (8)-2-[(4'-трифторметилбифенил2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты.

(а) Получение промежуточного соединения бензиловый эфир 1-оксихинолин-6-карбоновой кислоты.

1,1'-Карбонилдиимидазол (51,56 г, 0,318 моль) добавляли к суспензии 6-хинолинкарбоновой кислоты (50 г, 0,289 моль) в 2-метилтетрагидрофуране (500 мл). Затем нагревали реакционную смесь до температуры от 40 до 45°С и выдерживали ее при этой температуре от 2 до 6 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до температуры от 20 до 25°С и добавляли бензиловый спирт (34,39 г, 0,318 моль). Затем реакционную смесь перемешивали в течение 10-18 ч при температуре от 20 до 25°С, затем промывали последовательно 2н. НС1 (300 мл), водным раствором NаНСО₃ (300 мл) и водным раствором №1С1 (350 мл). Для этого реакционного раствора был задан выход полученного продукта, представляющего собой бензиловый эфир (В-2), 95% (72,23 г, 0,274 моль). Затем 2-метилтетрагидрофуран вытесняли под вакуумом 1,2-дихлорэтаном до конечного объема реакционной смеси 725 мл. К этой реакционной смеси затем добавляли 2-метилтетрагидрофуран (1100 мл), фталевый ангидрид (105,76 г, 0,714 моль) и комплекс мочевина-пероксид водорода (44,16 г, 0,469 моль). Полученную суспензию затем перемешивали в течение 2436 ч при температуре от 20 до 25°С. К реакционной смеси затем добавляли водный тиосульфат натрия (900 мл) и 2-метилтетрагидрофуран (360 мл) и все вместе затем перемешивали в течение 1 ч при темпе

- 37 010369 ратуре от 20 до 25°С. Добавляли водный раствор 2н. НС1, реакционную смесь перемешивали и разделяли органический и водный слой. Органический слой затем промывали 2 раза водным раствором NаНСОз (1,825 мл, 725 мл) и 1 раз водным раствором №1С1 (365 мл). Органический слой продукта затем концентрировали в вакууме и реакционные растворители заменяли этилацетатом до конечного объема 260 мл. К полученной реакционной суспензии добавляли гексаны (450 мл), охлаждали эту реакционную смесь до температуры от 0 до 5°С и перемешивали от 3 до 8 ч. Продукт (С-2) собирали фильтрованием (73,15 г, выход 95%).

Промежуточное соединение (В-2): ¹Н ЯМР (выбранные сигналы, ЭМ8О-б₆) δ=9,00 (бб, 1Н), 8,73 (б, 1Н), 8,60 (б, 1Н), 8,23 (бб, 1Н), 8,11 (б, 1Н), 5,41 (8, 2Н).

Продукт (С-2): ¹Н ЯМР (выбранные сигналы, ПМ8О-б₆): δ 8,79 (8, 1Н), 8,69 (б, 1Н), 8,61 (б, 1Н), 8,25 (б, 1Н), 8,16 (б, 1Н), 5,42 (8, 2Н).

(б) Получение промежуточного соединения бензиловый эфир 2-аминохинолин-6-карбоновой кислоты.

О' (С-2) (0-2)

К раствору бензилового эфира 1-оксихинолин-6-карбоновой кислоты (114,29 г, 0,409 моль) в 1,2-дихлорэтане (1,368 мл) добавляли п-толуолсульфонилхлорид (109,24 г, 0,573 моль). Эту реакционную смесь перемешивали от 1 до 4 ч при температуре от 20 до 25°С. В отдельный реактор добавляли триэтиламин (135,04 г, 1,334 моль) к суспензии хлорида аммония (65,63 г, 1,227 моль) в 1,2-дихлорэтане (342 мл). Суспензию хлорида аммония затем охлаждали до температуры от -5 до -10°С. Затем в течение 3-4 ч добавляли раствор п-толуолсульфонилхлорида к суспензии хлорида аммония, которую поддерживали при температуре от -10 до -5°С. Эту реакционную смесь перемешивали от 8 до 16 ч при температуре от -10 до -5°С и фильтрованием получали продукт. Продукт затем суспендировали в воде (1,150 мл) в течение 8-16 ч при температуре от 20 до 25°С и выделяли фильтрованием (62,33 г, выход 55%).

¹Н ЯМР (ОМ8О-б₆): δ 8,32 (б, 1Н), 8,03 (б, 1Н), 7,97 (бб, 1Н), 7,48-7,32 (серия т, 6Н), 6,87 (8, 2Н), 6,78 (б, 1Н), 5,34 (8, 2Н).

(в) Получение промежуточного соединения калиевая соль 2-аминохинолин-6-карбоновой кислоты.

(О-2)

Смесь бензилового эфира 2-аминохинолин-6-карбоновой кислоты (15,63 г, 0,0562 моль), 2-пропанола (235 мл), воды (15,6 мл) и гидроксида калия (6,3 г, 0,112 моль) нагревали до температуры дефлегмации, от 80 до 85°С, в течение 2-4 ч. Эту реакционную смесь затем охлаждали до температуры от 20 до 25°С, концентрировали в вакууме (объем 160 мл) и гранулировали при температуре от 20 до 25°С в течение 8-16 ч. Продукт выделяли фильтрованием (12,08 г, 0,0554 моль, выход 95%).

¹Н ЯМР (выбранные сигналы, IX)): δ 7,86 (б, 1Н), 7,75 (бб, 1Н), 7,66 (б, 1Н), 7,20 (б, 1Н), 6,50 (б, 1Н).

(г) Получение промежуточного соединения (пентилкарбамоилфенилметил)амид 2-аминохинолин-6карбоновой кислоты.

Остаточную воду в калиевой соли 2-аминохинолин-6-карбоновой кислоты (5,0 г, 0,0221 моль) вытесняли тетрагидрофураном (4х 100 мл) путем концентрирования под вакуумом (конечный объем реакционной среды 105 мл). К тетрагидрофурановому раствору добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (5,33 г, 0,0195 моль) и перемешивали эту реакционную суспензию от 15 до 60 мин при температуре от 20 до 25°С. В нее добавляли (З^-амино-М-пентил^-фенилацетамидбензолсульфоновую кислоту (7,39 г, 0,0195 моль) и (§)-2-амино-N-пентил-2-фенилацетамцд (0,97 г, 0,0044 моль) и перемешивали эту реакционную смесь от 12 до 24 ч при температуре от 20 до 25°С. Тетрагидрофуран вытесняли этилацетатом (3х100 мл) путем концентрирования под вакуумом. После окончательного концентрирования до образования масла добавляли достаточное количество этилацетата для получения раствора (конечный объем реакционной смеси 260 мл). К этилацетатному раствору добавляли водный бикарбонат натрия (250 мл) и активированный уголь (5,0 г, Эагсо С-60) и все вместе перемешивали от 2 до 3 ч при температуре от 20 до 25°С. Смесь фильтровали для удаления активированного угля и водный и

- 38 010369 органический слои фильтрата разделяли. Органический слой промывали дважды водой (2x100 мл). Остаточную воду в растворе продукта вытесняли при атмосферном давлении этилацетатом и продукт выделяли в виде этилацетатного раствора с выходом 90% (6,86 г, 0,0176 моль).

¹Н ЯМР (выбранные сигналы, ОМ8О-б₆): δ 8,65 (б, 1Н), 8,24 (бб, 1Н), 7,93 (б, 1Н), 7,49 (1, 1Н), 7,39 (1, 1Н), 7,34-7,23 (серия т, 5Н).

(д) Получение (пентилкарбамоилфенилметил)амида (8)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил) амино]хинолин-6-карбоновой кислоты.

Смесь 4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты (7,03 г, 0,0264 моль), этилацетата (70 мл) и 1,1'-карбонилдиимидазола (4,28 г, 0,0264 моль) нагревали до температуры от 75 до 80°С в течение 3-6 ч, затем охлаждали до температуры от 20 до 25°С и добавляли к этилацетатному раствору производного 2аминохинолина, полученного на стадии (г) выше. Эту реакционную смесь нагревали до температуры от 75 до 80°С в течение 115-135 ч. Добавляли этилацетат (70 мл) и все вместе промывали 3 раза водой (3x210 мл). Остаточную воду в реакционной смеси вытесняли при атмосферном давлении этилацетатом, затем этилацетат вытесняли 2В этанолом (конечный объем реакционной среды 100 мл). К этой реакционной суспензии добавляли воду (10,5 мл) и перемешивали смесь при температуре от 20 до 25°С в течение 4-16 ч. Продукт выделяли фильтрованием (6,18 г, выход 55%).

¹Н ЯМР (выбранные сигналы, ОМ8О-б₆): δ 11,32 (8, 1Н), 8,95 (б, 1Н), 8,54 (б, 1Н), 8,41 (б, 1Н), 8,28 (1, 1Н), 8,18-8,11 (серия т, 2Н), 7,77-7,25 (серия т, 13Н). Дифракция рентгеновских лучей на порошке и дифференциальная сканирующая калориметрия показали, что продукт представляет собой кристаллическую форму А.

Соединения, приведенные в табл. 1(а), были получены по методикам, аналогичным методикам, описанным выше для синтеза соединения примера 1, с использованием соответственно замещенных исходных веществ/промежуточных соединений, которые имеются в продаже, получены способами, аналогичными способам, описанным выше для других промежуточных соединений, или получены методами, известными специалисту в данной области.

Таблица 1(а)

Пример №	Название соединения	жхвд Время удержания (или выбранные сигналы ЯМР)	Е8М8 (т+1)	Вычисленная молекулярная масса
2	(8)-2-[(4'-трифторметил-бифенил-2карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты (карбамоил-фенил-метил)амид	2,70	569	568
3	(8)-2-((4¹-трифторметил-бифенил-2карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты (метилкарбамоил-фенилметил)амид	2,77	583	582
4	2-[(4'-трифторметил-бифенил-2карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты [фенил-(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)метил]амид	2,85	651	650
5	(8)-2-[(4'-трифторметил-бифенил-2карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты [(этил-метил-карбамоил)фенилметил]амид	2,52	611	610
6	(8)-2-[(4'-трифторметил-бифенил-2карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты (диэтилкарбамоил-фенилметил)амид	2,52	625	624

- 39 010369

7	(8)-2-[(4'-трифторметил-бифенил-2карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты (фенил-пропилкарбамоилметил)амид	2,48	611	610
8	(3)-2-[(4'-трифторметил-бифенил-2кароонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты (дипропилкарбамоил-фенилметил)амид	3,00	653	652
9	(8)-2-[(4'-трифторметил-бифенил-2карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты (изопропилкарбамоил-фенилметил)амид	2,58	611	610
10	8)-2-[(4'-трифторметил-бифенил-2карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты [(этил-изопропилкарбамоил)фенил-метил]амид			638
11	2-[(4'-трифторметил-бифенил-2карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты (бутилкарбамоил-фенилметил)амид			624
12	(8)-2-[(4'-трифторметил-бифенил-2карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты [(бутил-метилкарбамоил)фенил-метил]амид	3,05	639	638
13	2-[(4'-трифторметил-бифенил-2карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты [(бутил-этил-карбамоил)фенилметил]амид			652
14	2-[(4’-трифторметил-бифенил-2карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты [(бутил-этил-карбамоил)фенилметил]амид			652
15	(8)-2-[(4'-трифторметил-бифенил-2карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты (изобутилкарбамоил-фенилметил)амид	2,87	625	624
16	2-[(4'-трифторметил-бифенил-2карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты (пентилкарбамоил-фенилметил)амид	2,85	639	638
17	(8)-2-[метил-(4’-трифторметил-бифенил- 2-карбонил)амино]хинолин-6карбоновой кислоты (пентилкарбамоилфенил-метил)амид			652
18	(8)-2-[метил-(4’-трифторметил-бифенил- 2-карбонил)амино]хинолин-6карбоновой кислоты [(метил-пентилкарбамоил)фенил-метил]амид			666
19	(8)-2-[(4'-трифторметил-бифенил-2карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты [(метил-пентилкарбамоил)фенил-метил]амид	3,0	653	652
20	(8)-2-[(4'-трифторметил-бифенил-2карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты [(5-гидроксипентилкарбамоил)фенил’метил]амид	2,60	655	654
21	(8 )-2-((4¹ -трифторметил-бифенил-2карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты (гексилкарбамоил-фенилметил)амид			653
22	(8)-2-[(4'-трифторметил-бифенил-2карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты [(циклогексил-метилкарбамоил)фенил-метил]амид	3,3	666	665

- 40 010369

23	(8)-2-((4'-трифторметил-бифенил-2карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты [(циклогексил-этилкарбамоил)фенил-метил]амид	3,43	680	679
24	(8)-2-[(4'-трифторметил-бифенил-2карбонил)амино]:шнолин-6-карбоновой кислоты [(циклогексил-метилкарбамоил)фенил-метил]амид	3,23	665	664
25	(5)-2-[(4'-трифторметил-бифенил-2карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты (бензилкарбамоил-фенилметил)амид	2,78	659	658
26	(8)-2-[(4'-трифторметил-бифенил-2карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты [(бензил-метилкарбамоил)фенил-метал]амид	3,22	673	672
27	2-[(4'-трифторметил-бифенил-2карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты {[3-(2-оксо-пирролидин-1 ил)пропилкарбамоил]-фенил-метил}амид	2,97	693	692
28	(5)-2-[(4'-трифторметил-бифеяил-2карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты (фенил-(пиридин-4илкарбамоил)метил]амид	2,68	646	645
29	(3)-2-((4'-трифторметил-бифенил-2карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты (фенил-(пиридин-3илкарбамоил)метил]амид	2,86	646	645
30	(8)'2-[(4'-трифторметил-бифениЛ’2· карбо нил )амино]хинолин-6-карбоновой кислоты [фенил-(2-пиридин-2-илэтилкарбамоил)метил]амид	2,97	673	674
31	(8)-2-((4¹-трифторметил-бифенил-2карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты [фенил-(2-пиридин-4-илэтилкарбамоил)метил]амид	3,05	673	674
32	(8)-2-((4'-трифторметил-бифенил-2карбонил)амино]хинолин-б-карбоновой кислоты (2-оксо-1 -фенил-2-пирролидин1-ил-этил)амид	2,86	624	625
33	(3)-2-[(4'-трифторметил-бифенил-2карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты (2-оксо-1 -фенил-2-пиперидин-1 ил-этил)амид	3,17	638	637
34	(8)-2-(метил-(4'-трифторметил-бифенил2-карбонил)амино]хинолин-6карбоновой кислоты (2-оксо-1-фенил-2 пиперидин-1 -ил-этил)амид			650
35	(5)-2-[(4^,-т^пи'⁺'_То^г‘метил-би^,+'енил-2карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты (2-морфолин-4-ил-2-оксо-1 фенил-этил)амид	2 90	640	639
36	(8)-2-[метил-(4'-трифторметил-бифенил- : 2-карбонил)амино]хинолин-6карбоновой кислоты [2-(4-этил- . пиперазин-1-ил)-2-оксо-1-фенил- ί этил] амид		679
37	(8)-2-[метил-(4'-трифторметил-бифенил- 2-карбонил)амино]хинолин-6- карбоновой кислоты [2-оксо-1-фенил-2 (4-пропил-пиперазин-1 -ил)этил]амид			693
38	(5)-(2-Фенил-2-({2-((4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6карбонил}амино)ацетиламино]уксусной кислоты метиловый эфир	5.72 (ф 1 Н); 4.04 (ш, 2 Н); 3.72 (5,3 Н)	641	640,6

- 41 010369

39	(5)-{Метил-[фенил-({2-[(4'трифторметил-бифенил-2карбонил)амино]хинолйН-6карбонил}амино)ацетил]амино}уксусной кислоты метиловый эфир	6.12 (6, 0.8 Н); 5.86 (ά. 0.2 Н); 3.72 (з, 2.4 И); 3.54 (з, 0.6 Н); 3.03 (з, 0.6 Н); 2.56 (2.4 Н)	655	654,6
40	(5)-3-(2-Фенил-2-( {2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)аминс]хинолин-6карбонил}амино)ацетиламино]пропионовой кислоты метиловый эфир	5.57 (ά, 1Н); 3,60 (5, ЗН)	655	654,6
41	(5)-4-( [2-Фенил-2-( {2-[(4’-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6карбонил)амино)ацетиламино]метил}бензойной кислоты метиловый эфир	5.69(6, 1Н>; 4.53 (1, 2Н); 3.89 (з, ЗН)	717	716,7
42	(5)-4-({Метил-[фенил-({2-[(4'- трифторметил-бифенил-2карбонил)амино]хинолин-6карбонил}амино)-ацетил]амино}метил)бензойной кислоты бензиловый эфир	6.07 (ά, 1Н); 5.32 (5, 2Н); 2.90 (5, 0.9 Н); 2.85 (2.1Н)	807	806,8
43	(5)-4-({Метил-[фенил-({2-[(4’трифторметил-бифенил-2карбонил)амино]хинолин-6карбонил)амино)-ацетнл]амино}метил)бензойной кислоты метиловый эфир	6.08 (т, 1Н); 3.90 (8, ЗН); 2.94 (з, 0.9 Н); 2.89 (2.1 Н)	731	730,7
44	(5)-4-[2-Фенил-2-((2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6карбонил}-амино)аиетиламино]масляной кислоты бензиловый эфир	5.54(4, 1Н); 5.06· (5, 2Н)	745	744,8
45	(5)-4-[2-Фенил-2-( (2-((4 -трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6карбонил)-амино)· ацетиламино]масляной кислоты метиловый эфир		669	668,7
46	(5)-2-[(4'-Трифторметил-бифенил-2карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты {[(4-фторбензил)метилкарбамоил]фени лметил} амид	ЯМР: 6.13 (4, 0.3 Н);6.07 (4, 0.7 Н); 2.90 (5, 0.9 Н); 2.85 (5,2,1 Н)	691	690,7

Соединения, приведенные в табл. (1б), были получены по методикам, аналогичным методикам, описанным выше для синтеза соединения примера 1, за исключением того, что в качестве исходного вещества соединение (Р-1Ь2) использовали вместо соединения (Р-1а2).

Таблица 1(б)

Пример №	Название соединения	Е8М8 (М+1)	Вычисленная молекулярная масса	Ή ЯМР
47	(5)-2-[метил-(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты [(бутил-метил-карбамоил)фенилметил]амид	654	653	(500 МГц, СОС1₃) δ = 8.18 (з, 1Н), 8.05 (ΐ, .1 = 6.7 Гц, 1Н), 7.995 (44,1 = 8.8, 1.8 Нх, 1Н), 7.76-7.72 (т, 2Н), 7.75-7.28 (т, 11Н), 7.1 (т, 1Н), 6.95 (Ьг 1Н), 6.07 и 6.04 ротамеры (1:1)(6.07 (4,1 = 6.7 Гц), 6.04(4,1 = 7.0 Гц), 1Н], 3.40 (5, ЗН),3.3 (т, 1Н), 3.01 и 2.94 ротамеры (2 5, ЗН), 2.92 и 2.85 ротамеры (2 8, ЗН), 1.541.46 (т, 2Н), 1.33-1.24 (т, 2Н), 0.96-0.81 (т, ЗН)

- 42 010369

48 ί 1 1 ί	(8)-2-[метил-(4’-трифторметиЛ’ 5ифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты (бензилкарбамоил-фенилметил)амид	674	673	(500 МГц, СОС1₃) δ = 8.1 (з, 1Н), 7.85-7.75 (т, 2Н), 7.56 (т, 2Н), 7.45-6.65 (т, 18 Н), 5.835 и 5.570 ротамеры(лримерно 4:1) [основной 5.835(4,3 = 6.7 Гц), минорный 5.57 (4, ί = 6.9 Гц), 4.36 (т, 2Н), 3.31 (з, ЗН)
49	(8)-2-[метил-(4'-трифторметилбифенил-2карбонил)амино]хинолин’6карбоновой кислоты [(этилпропил-карбамоил)фенилметил]амид	653	652	(500 МГц, СОС1₃) δ = 8.32 (з, 1Н). 8.05 (т, 2Н), 7.60-7.25 (т, 11Н), 7.10 (т, 1Н), 6.9 (Ьг 5, 1Н), 6.09 (ά, 1 = 7.0 Гц, 1Н), 3.40 (з. ЗН), 3.35 (т, 2Н), 3.23 (т,2Н), 1.81 (т, 2Н),0.91 (£, Ί = 7.2 Гц, ЗН), 0.82 (1, Л = 7.3 Гц, ЗН)
50	(5)-2-[метил-(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]кинолин-6-карбоновой кислоты '(метил-пропилкарбамоил)фенил-метил]амид	639	63«	(500 МГц, СОС1₃) 5 = 8.09 (5, 1Н), 7.98-7.89 (т, 2Н), 7.70- 7.60 (т, 2Н), 7.5-7.0 (т, 13Н), 6.00 и 5.95 ротамеры (1:1,4), минорный 6.00 (4, .1 = 7.7 Гц), основной 5.95 (4,1 = 7.0 Гц), 1Н], 3.43 (т, 1Н), 3.33 (з, ЗН), 3.25 (т, 1Н), 2.93 и 2.84 ротамеры (2в, ЗН), 1.5 (т, 2Н), 0.8 (т, ЗН)
51	(8)-2-[метил-(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты [(этил-метил-карбамоил)фенилметил]амид	625	624	(500 МГц, СОС1₅) δ = 8.08(5, 1Н), 7.96-7.90 (т, 2Н), 7.76- 7.66 (т, 2Н), 7.48-7.20 (т, 11Н), 7.05 (4, 3 = 7.0 Гц, 1Н), 6.89 (Ьг з, 1Н), 6.00 и 5.96 ротамеры (примерно 1:1,3) [минорный 6.00 (4,1 = 7.3 Гц), основной 5.96 (4, .1 = 7.0 Гц), 1Н], 3.42 и 3.21 ротамеры (2 т, 2Н), 3.32 (з, ЗН), 2.93 и 2.83 ротамеры (2з, ЗН), 1.18 и 0.87 ротамеры ([основной 1,18 91, 3 = 7.3 Гц), минорный 0.87 (1, 3 = 6.0 Гц), ЗН]
52	(8)-2-[метил-(4'-трифторметил- бифенил-2-карбонил)амиио]хинолин-6-карбоновой кислоты (циклопропилкарбамоил-фенилметил)амид	624	623	(500 МГц, СОСУ 5 = 8.20 ($, 1Н), 7.85 (т, 1Н), 7.80 (т, 1Н), 7.75,7.60 (т, 2Н), 7.5- 7.25 (т, ЮН), 7.06 (т, 1Н), 6.9 (Ьг з, 1Н), 6.42 (з, 1Н), 5.68 (4, 3 = 6,7 Гц, 1Н), 3.32 (5, ЗН), 2.64 (т, 1Н), 0 69 (т, 2Н), 0.38 (т, 2Н)

- 43 010369

53 1 ί	(8)-2-[метил-(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты (изобутилкарбамоил-фенилметил )амид	639	638	(500 МГц, С0С1з) ротамеры (4:1) некоторые сигналы сдвоены δ = 8.15 (з, 1Н), 7.92 (άά, 1 = 7.0, 1.9 Гц, 1Н), 7.85 (ά, 1 = 6.5 Гц, 1Н), 7.70 (ά, 1 = 8.3 Гц, 1г1ц 7.65 (ά, 1 = 6.5 Г ц, 1Н), 7.49-7.19 (т, ИН), 7.04 (т, Ш). 8.86 (т, 1Н), 6.13 и 5.88 ротамеры [основной 6.13 (т), 5.88 (т), 1Н)], 5.69 и 5.45 ротамеры [основной 5.69 (ά, 1 = 6.5 Гц), минорный 5.45 (ά, 1 = 6.5 Гц), 1Н], 3.32 (з, ЗН), 3.07 (т, 1Н), 2.95 (т, 1Н), 0.74 (ά, 1 = 2.3 Гц, ЗН), 0.715 (ά, 1 = 2.3 Гц, ЗН),0.66 (т, ΙΗ) \|
54	(8)-2-[метил-(4’-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]кинолин-6-карбоновой кислоты (феяил-пропилкарбамоилметил)амид	626	625	(500 МГц, СИСЬ) δ = 8.10(3, 1Н), 7.92 (άά, 8.8, 1.8 Гц, 1Н), \| 7.83 (ά, 1 = 6.5 Гц, 1Н), 7.70- 1 7.63 (т, 2Н), 7.49-7.25 (т, ЮН), 7.04 (т, 1Н), 6.9 (т, 1Н), 6.19-5.92 ротамеры (5:1) основной 6.19 (т), минорный (5.92 (т), 1Н], 5.68-5.44 ротамеры [основной 5.65 (ά, 1 = 6.5 Гц), минорный (5.44 (ά, 1 = 7.3 Гц), 1Н], 3.32 'з, ЗН), 3.15 (т, 2Н). 1.37 (т, 2Н), 0.74 (т, ЗН)
55	(8)-2-[метил-(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты (2-морфолин-4-ил-2-оксо-1фенил-этил)амид	653	652	(500 МГц, СИзОО) δ = 8.30 (з, 1Н), 8.03 (ά, 1 = 8.8 Гц, 1Н), 7.95 (т, 1Н), 7.70 (ά, 1 = 7,5 Гц, 1Н), 7.54-7.37 (т, ИН), 7.20 (Ьз з, 1Н), 7.05 (Ьгз, 1Н), 6.79 (Ьг 5, 1Н), 6.14(3, 1Н), 3.74-3.70 (т, 2Н), 3.63-3.55 (п, 4Н), 3.40 (з, ЗН), 3.32 (т, 4Н), 3.15 (т,1Н)
56	(8)-2-[метил-(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты (2-оксо-1 -фенил-2-пирро лидин-1 ил-этил)амид	637	636	(500 МГц, СИзОИ) δ =8.91 (ά, 1 = 5.0 Гц, 1Н), 8.31 (з, ЗН), 8.04 (άά, 8.8, 2.0 Гц, 1Н), 7.96 (ά, 1 = 8.6 Гц, 1Н), 7.70 (ά, 1 = 7.5 Гц, 1Н), 7.54-7.36 (т, 12Н), 7.20 (Ъг з, 1Н),7.05 (Ьгз, 1Н), 5.93 (т, 1Н), 3.78 (т, 1Н),3.60 (т, 1Н),3.44 (т, 1Н), 3.40 (₅, ЗН), 3.20 (т, 1Н), 2.05-1.80 (т, 4Н)
57	(8)-2-[метил-(4’-трифторметил- бифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты (циклогексил-метилкарбамоил)фенил-метил]амид	680	679	(500 МГц, СОСЬ), δ = 8.10 (з, 1Н), 7.92 (ά, 1 = 8.0 Гц, 1Н), 7.825 (ά, 1 = 5 Гц, 1Н), 7.7 (Ьг 5 , 1Н), 7.63 (ά, 1 = 8.0 Гц, 1Н), 7.47-7.24 (т, ИН), 7.05 (Ьгз, 1Н), 6.90 (Ьгз, 1Н), 6.02 (1,1 = 6.0 Гц, 1Н), 5.65 (ά, 1 = 6.3 Гц, 1Н), 3,32 (₅,ЗН), 3.04 (т,2Н), 1.77 (т, 1Н), 1.58-1.48 (т, 4Н), 1.38-1,30 (т,2Н), 1.08- 0.98 (т, 2Н), 0.78-0.70 (т, 2Н)

- 44 010369

58	(8)-2-[метил-(4'-трифторметил-	688	687	(500 МГц, СОС];) ротамеры
	5ифенил-2-карбонил)амино]-			(2:1) некоторый сигналы
	кинолин-6-карбоновой кислоты			двойные δ = 8.09 (5, 1Н), 7.93
	[(бензил-метил-карбамоил)- .			(т, 2Н), 7.69 (Ьг 5,1Н), 7.65
	фенил-метил]амид			(ά, I = 0,1 = 7.5 Гц, 1Н), 7.49λ 19 (т, 14Н), 7.11 (т, 2Н), 7.03 (Ъг 1Н), 6.90 (т, 1Н), 6.08 и 6.02 ротамеры [минорный 6.07(6,1 = 7.6 Гц), основной 6.03 (6, 3 = 8.0 Гц), 1Н], 4.60 и 4.40 ротамеры [основной 4.6(т), минорный 4.40 (т), 2Н], 3.32 (з, ЗН), 2.88 и 2.80 ротамеры [минорный 2.88 (з), основной 2.80 (з), ЗН]

Пример 59. Получение (6-{[(диэтилкарбамоилфенилметил)амино]метил}хинолин-2-ил)амида (8)-4'трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты.

(а) Получение промежуточного соединения (6-формилхинолин-2-ил)амид 4'-трифторметилбифенил2-карбоновой кислоты.

К раствору эфира (Е-1а3, 1,04 г, 2,74 мМ) в ТНЕ (10 мл) при 0°С добавляли по каплям раствор Б1ВАЬ (1,0М в ТНЕ, 8 мл). Смеси давали возможность медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивали ее при этой температуре в течение 12 ч. Эту реакционную смесь гасили водным NаНСОз и экстрагировали смесь 3 раза ЕЮАс. Объединенные ЕЮАс фракции промывали рассолом и сушили Ща₂8О₄). Смесь фильтровали и концентрировали с получением соответствующего спирта в виде белого твердого вещества (0,93 г). Спирт использовали без дополнительной очистки.

Спиртовый продукт (0,772 г, 1,83 мМ) из вышеуказанного взаимодействия растворяли в СН₂С1₂ и перйодинане Десса-Мартина (0,67 г, 1,83 мМ). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь гасили водным 1н. №₂8₂О₃ (10 мл) и водным NаНСОз (10 мл) и полученную гетерогенную смесь энергично перемешивали в течение 15 мин. Смесь вливали в делительную воронку и СН2С12 фракцию удаляли. Водную фракцию экстрагировали СН2С12. Объединенные СН2С12 фракции сушили (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали с получением 0,6 г соответствующего альдегида К. Этот продукт использовали в следующий стадии без дополнительной очистки.

Ή ЯМР (500 МГц, СБС1₃) δ=10,18 (8, 1Н), 8,51 (й, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,32 (й, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,29 (й, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,13 (йй, 1=8,8, 2,1 Гц, 1Н), 7,83-7,47 (перекрывающийся т, 9Н).

(б) Получение (6-{[(диэтилкарбамоилфенилметил)амино]метил}хинолин-2-ил)амида (8)-4'трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты.

(К)

К раствору (6-формилхинолин-2-ил)амида 4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты (К, 118 мг, 0,28 мМ) в дихлорэтане (2,5 мл) добавляли гидрохлорид амина С-16 (0,42 мМ, 1,5 экв.), а затем триэтиламин (58 мкл, 0,42 мМ). Добавляли триацетоксиборгидрид натрия и эту смесь перемешивали при 50°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь наносили прямо на небольшую силикаге

- 45 010369 левую колонку. Продукт элюировали 75% ЕЮАс в гексанах.

ЖХВД время удержания 1,74 мин; Е8М8 (М+1), 611; вычисленная молекулярная масса 610.

Соединения, приведенные в табл. 2, были получены из соответствующих исходных веществ по методикам, аналогичным методике синтеза соединения примера 59.

Таблица 2

Пример №	Название соединения	ЖХВД Время удержания	Е8М8 (т+1)	Вычисленная молекулярная масса
60	(8)-4'-трифторметил-бифенил-2карбоновой кислоты [6-({[(бензилметил-карбамоил)*фенилметил] амино} метил)хинолин-2ил]амид	2,60	659	658
61	(8)-4'-трифторметил-бифенил-2карбоновой кислоты [6-({[(бутилметил-карбамоил)-фенилметил]амино}метил)хинолин-2ил]амид	2,62	625	624
62	(8)-4'-трифторметил-бифенил-2карбоновой кислоты [6-({[(метилпентил-карбамоил)-фенилметил]амино}метил)хинолин-2и л] амид	2,73	640	639
63	(8)-4'-трифторметил-бифениЛ’2карбоновой кислоты (6{[(пентилкарбамоил-фенил-метил)· амино]метил}хинолин-2-ил)амид	2,73	626	625

Пример 64. Получение (6-{[(диэтилкарбамоилфенилметил)метиламино]метил}хинолин-2-ил)амида (8)-4'-трифторметилбифенил-2-карбоновой кислоты.

К раствору амина (01 мМ) в СНС1₃ (2 мл) добавляли муравьиную кислоту (0,15 мМ) и водный формальдегид (0,3 мМ) и эту смесь нагревали до 60°С в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли этилацетатом и промывали водным NаНСОз и рассолом, сушили (М§8О₄), фильтровали и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке.

ЖХВД время удержания 2,46 мин; Е8М8 (т+1) 625; вычисленная молекулярная масса 624.

Соединения, приведенные в табл. 3, были получены из соответствующих исходных веществ по методикам, аналогичным методике синтеза соединения примера 55.

Таблица 3

Пример №	Название соединения	ЖХВД Время удержания	Е8М8 (т+1)	Вычисленная молекулярная масса
65	(8)-4'-трифт0рметил-бифенил-2карбоновой кислоты [6-({[(бугилметил-карбамоил)-фенилметил]метиламино} метил)хинолин2-ил]амид	2,62	639	638
66	4'-трифторметиЛ'бифенил-2карбоновой кислоты (6-({[(бензилметил-карбамоил)-фенилметил]метиламино} метил )хинолин2-ил]амид	2,79	673	672
67	(8)-4'-трифторметил-бифенил-2карбоновой кислоты [6-({метил[(метил-пентил-карбамоил)-фенил· метил]амино] метил )хинолин-2ил]амид	2,67	653	653
68	(8)-4’-трифторметил-бифенил-2карбоновой кислоты (6-{[метил(пентил-карбамоил-фенилметил)амино]метил}-хинолин-2ил)амид	2,80 .	639	638

- 46 010369

Пример 69. Получение (2-этокси-1-фенилэтил)амида (8)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил) амино]хинолин-6-карбоновой кислоты.

(а) Получение промежуточного соединения (8)-фенил-2-(тритиламино)этанол.

К смеси (8)-(+)фенилглицинола (1, 1,0 г, 7,3 мМ) и трифенилметилхлорида (2,03 г, 7,29 мМ) в дихлорметане (25 мл) добавляли триэтиламин (0,74 г, 7,29 мМ). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (75 мл) и промывали водой и рассолом. Этилацетатную фракцию сушили (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали. Твердое вещество использовали без дополнительной очистки.

Ή ЯМР (500 МГц, СЭСЕ) 5=7,53-7,51 (т, 5Н), 7,28-7,15 (т, 15Н), 3,81 (8, 1Н), 3,23 (т, 1Н), 2,80 (т, 1Н).

(б) Получение промежуточного соединения (8)-2-этокси-1-фенилэтиламина гидрохлорид.

(8)-Фенил-2-(тритиламино)этанол (1-1, 0,1 г, 0,26 мМ) растворяли в ТНГ (3 мл). Добавляли гидрид натрия (25 мг, 1,05 мМ) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли этилбромид (0,52 мМ) и нагревали смесь до 50°С в течение 4 ч. Реакционную смесь гасили водой и смесь разбавляли этилацетатом. Этилацетатную фракцию сушили (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель), элюируя смесью Е1ОЛс/гексаны.

Продукт вышеуказанного взаимодействия обрабатывали смесью 4М НС1/диоксан (2 мл). После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре смесь концентрировали и сушили под высо ким вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке.

(в) Получение (2-этокси-1-фенилэтил)амида (8)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты.

Это соединение было получено способом, аналогичным способу, описанному в примере 1(б). ЖХВД время удержания 2,21 мин; Е8М8 (т+1) 584; вычисленная молекулярная масса 583. Соединения, приведенные в табл. 4, были получены из соответствующих исходных веществ по методикам, аналогичным методике, описанной в примере (1б).

Таблица 4

Пример №	Название соединения	ЖХВД Время удержания	Е8М8 (т+1)	Вычисленная молекулярная масса
70	(8)-2-[(4'-трифторметил-бифенил- 2-карбонил)амино]хинолин-6карбоновой кислоты (2-метокси-1фенил-этил)амид	2,10	571	570
71	(8)-2-[(4’-трифторметил-бифенил2-карбонил)амино]хинолин-6карбоновой кислоты (2-бутокси-1 фенил-этил)амид	2,58	612	611
72	(8)-2-[(4'-трифторметил-бифенил- 2-карбонил)амино]хинолин-6-	2,35	646	645

- 47 010369

	карбоновой кислоты (2бензилокси-1 -фенил-этил)амид
73	(8)-2-[(4'-трифторметил-бифенил2-карбонил)амино]хинолин-6карбоновой кислоты [ 1 -фенил-2(4-трифторметил·· бензилокси)этил]амид	2,41	714	715
74	(8)-2-[(4'-трифторметил-бифенил2-карбонил)амино]хинолин-6карбоновой кислоты [2-(2-хлорбеязилокси)-1 -фенил-этил]амид	2,41	680	679
75	(8)-2-[(4'-трифторметил-бифенил2-карбонил)амино]хинолин-6карбоновой кислоты [2-(2-метилбензилокси)-1 -фенил-этил]амид	2,38	660	659
76	(5)-2-[(4'-трифторметил-бифенил2-карбонил)амино)хинолин-6карбоновой кислоты [2-(3-хлорбензилокси)-! -фенил-этил]амид	3,45	680	681 ;
77	(8)-2-[(4'-трифторметил-бифенил2-карбонил)амино]хинолин-6карбоновой кислоты [2-(3-метилбензилокси)-1 -фенил-этил]амид	2,40	660	659 ί
78	2-[(4'-трифторметил-бифенил-2карбонил)амино]хинолин-6карбоновой кислоты [ 1-фенил-2(3-трифторметил- . фенокси)этил]амид	2,46	700	699

Пример 79. Получение (1-фенил-2-пропиониламиноэтил)амида. (8)-2-[(4'-Трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты.

(а) Получение промежуточного соединения 2-трет-бутоксикарбониламино-2-фенилэтиловый эфир (З)-метансульфоновой кислоты.

Промежуточное соединение (1-2а) было получено в соответствии с методикой, описанной в Сшзерре АМ 61агбша е! а1., I. Μеб. СНет. 1999, 42, 1053-1065.

(б) Получение промежуточного соединения (З)-2-азидо-1-фенилэтиламина гидрохлорид.

2.4М НС1/диоксаны (З)-Метансульфоновой кислоты 2-трет-бутоксикарбониламино-2-фенилэтиловый эфир (1-2а, 1,1 г, 3,48 мМ) растворяли в Э^ЛЗО (25 мл) и обрабатывали азидом натрия (0,45 г, 7,0 мМ). Эту смесь нагревали до 50°С в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь вливали в холодную воду (75 мл). Твердое вещество собирали фильтрованием и сушили под высоким вакуумом в течение 24 ч. Это

- 48 010369 твердое вещество перемешивали в смеси 4н. НС1/диоксан в течение 30 мин и затем концентрировали. Твердое вещество использовали без дополнительной очистки.

(в) Получение промежуточного соединения (2-азидо-1-фенилэтил)амид. (8)-2-[(4'-Трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты.

(Р-1а2) (М)

2-[(4'-Трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновую кислоту (Р-1а2, 0,78 г, 1,79 мМ), (8)-2-азидо-1-фенилэтиламина гидрохлорид (0,36 г, 1,79 мМ), ЕЭС (0,41 г, 2,15 мМ) и НОВТ (10 мг, 0,075 мМ) растворяли в СН₂С1₂ (15 мл) и обрабатывали триэтиламином (0,75 мл, 5,4 мМ). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем растворяли в ЕЮАс (75 мл) и промывали 0,5н. НС1 (20 мл), водным NаНСОз (20 мл) и рассолом. ЕЮАс фракцию сушили (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали.

Е8М8 (т+1) 581; вычисленная молекулярная масса 580.

(г) Получение промежуточного соединения (8)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты (2-амино-1-фенилэтил)амид.

(Μ) (Ν) (8)-2-[(4'-Трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты (2-азидо-1-фенилэтил)амид (М, 0,722 мг, 1,22 мМ) растворяли в диоксане (10 мл). Добавляли трифенилфосфин (0,35 г, 1,34 мМ) и перемешивали смесь при 50°С в течение 4 ч. Нагрев прекращали и смесь обрабатывали водным раствором МЮН (1н., 5 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь обрабатывали 1н. НС1 (10 мл) и перемешивали в течение 12 ч. Осадок собирали фильтрованием и промывали эфиром. Твердое вещество сушили под высоким вакуумом с получением (8)-2-[(4'трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты (2-амино-1-фенилэтил)амида.

Е8М8 (т+1) 555; вычисленная молекулярная масса 554.

(д) Получение (1-фенил-2-пропиониламиноэтил)амида (8)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты.

(Ν) (8)-2-[(4'-Трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты (2-амино-1-фенилэтил)амид (Ν, 30 мг, 0,05 мМ), пропионовую кислоту (0,075 мМ), ЕЭС (14 мг, 0,075 мМ), НОВТ (11 мг, 0,075 мМ) и триэтиламин (0,03 мл, 0,21 мМ) переносили в СН2С12 (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Эту смесь концентрировали и остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель), элюируя смесью ЕЮАс/гексаны.

ЖХВД время удержания 2,87 мин; Е8М8 (т+1) 611; вычисленная молекулярная масса 610.

Соединения, приведенные в табл. 5, были получены из соответствующих исходных веществ по методикам, аналогичным методике синтеза соединения примера 79.

- 49 010369

Таблица 5

Пример №	Название соединения	жхвд Время удержания	Е8М8 (т+1)	Вычисленная молекулярная масса
80 1 1 1 1	(8)-2-[(4'-трифторметил-бифенил-2карбонил)амино]хинолин-6карбоновой кислоты (2ацетиламино-1 -фенил-этил)амид	2,70	597	596
81	(8)-2-[(4'-трифторметил-бифенил-2карбонил)амино]хинолин-6карбоновой кислоты (1-фенил-2пропиониламино-этил)амид	2,87	611	610
82	($)-2-[(4’-трифторметил-бифенил-2карбонил)амино]хинолин-6карбоновой кислоты (2бутириламино-1 -фенил-этил)амид	2,92	626	624
83	(8)’2-[(4'-трифторметил-бифенил-2карбонил)амнио]хинолин-6карбоновой кислоты (2пентаноиламино-1 -фени л-этил)амид	3,03	639	638
84	(8)-2-[(4’-трифторметил-бифенил-2карбонил)амино]хинолин-6карбоновой кислоты (2бензои ламино-1-фенил-этил)амид	3,10	659	3,1
85	(8)-2-[(4'-трифторметил-бифенил-2карбонил)амино]хинолин-6карбоновой кислоты (2метшку о.чиламино-1 -фенил- этил)амид	2,91	634	633 ί
86	(8)-2-[(4'-трифторметил-бифенил-2карбонил)амино]хинолин-6карбоновой кислоты [1-фенил-2(толуол-4сульфониламино)этил]амид	3,17	710	709
87	(8)-2-[(4'-трифторметил-бифенил-2карбонил)амино]хинолин-бкарбоновой кислоты [1-фенил-2(пропан-1- сульфониламино)этил]амид	3,08	662	661
88	(5)-2-[(4'-трифторметил-бифенил-2~ карбонил )амино]хинолин-6карбоновой кислоты (2бензосульфониламино-1 -фенилэтил)амид	3,17	696	695
89	(5)-2-[(4'’Трифторметил-бифенил-2карбонил)амино]хинолин-6карбоновой кислоты [2-(бутан-1сульфони ламино)-1 -фенил· этил] амид	3,17	676	675
90	(8)-2-[(4'-трифторметил-бифенил-2карбонил)амино]хинолин-6карбоновой кислоты (2этансульфониламино-1 -фенилэтил)амид	2,99	648	647

- 50 010369

Пример 91. Получение (8)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты (2-бензиламино-1 -фенилэтил)амида.

(Ν) (8)-2-[(4'-Трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты (2-амино-1-фенилэтил)амид (Ν, 30 мг, 0,05 мМ) растворяли в 1,2-дихлорэтане. Добавляли бензальдегид (0,15 мМ) и затем триацетоксиборгидрид натрия (110 мг, 0,51 мМ). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Раствор концентрировали и остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель), элюируя смесью ЕЮАс/гексаны.

ЖХВД время удержания 2,75 мин; Е8М8 645; вычисленная молекулярная масса 644.

Соединения, приведенные в табл. 6, были получены из соответствующих исходных веществ по методикам, аналогичным методике синтеза соединения примера 91.

Таблица 6

Пример №	Название соединения	ЖХВД Время удержания	Е8М8 (м+1)	Вычисленная молекулярная масса
92	(8)-2-[(4'-трифторметил-бифенил2-карбонил)амино]хинолин-6карбоновой кислоты (2дипропиламино-1 -фенилэтил)амид	2,77	639	638
93	(5)-2-[(4'-трифторметил-бифенил2-карбонил)амино]хинолин-6карбоновой кислоты (2дибутиламино-1 -фени л-этил)амид	2,96	667	666

Пример 94. Получение (8)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты [2-(бензилметиламино)-1-фенилэтил]амида.

(а) Получение промежуточного соединения (8)-^-бензил-^-метил-1-фенилэтан-1,2-диамин.

(8)-[(Бензилметилкарбамоил)фенилметил]карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир (Ι-2Μ) может быть получен, как описано в примере 44(д) из публикации международной патентной заявки УО 03/002533.

К раствору (8)-[(бензилметилкарбамоил)фенилметил]карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (1-2Ы, 1,0 мМ) в ТНЕ порциями добавляли ЬАН (0,15 г, 4 мМ). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь медленно вливали в водный раствор №ЮН (0,5н., 50 мл). Полученную смесь экстрагировали 3 раза этилацетатом (25 мл). Объединенные этилацетатные фракции промывали рассолом, сушили (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали. Продукт обрабатывали 4М НС1 в диоксане (4 мл). После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре смесь концентрировали и остаток сушили под высоким вакуумом в течение 16 ч. Полученное твердое вещество использовали без дополнительной очистки.

- 51 010369 (б) Получение [2-(бензилметиламино)-1-фенилэтил]амида (З)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты.

2НС1 (6-1а)

Соединение, указанное в заголовке, было получено способом, аналогичным способу, описанному в примере 1(б).

ЖХВД время удержания 2,65 мин; Е8М8 (т+1) 660; вычисленная молекулярная масса 659.

Соединения, приведенные в табл. 7, были получены из соответствующих исходных веществ по методикам, аналогичным методике, описанной в примере (1б).

Таблица 7

Пример №	Название соединения	ЖХВД время удержания	Е8М5 (т+1)	Вычисленная молекулярная масса
95	(8)-2-[(4'-Трифторметил-бифенил-2карбонил)амино]хинолин-6карбоновой кислоты [2-(этил-пропиламино)-1 -фени л-этил]амид	2,56	625	624
96	(8)-2-[(4'-Трифторметил-бифенил-2карбонил)амино]хинолин-6карбоновой кислоты [2-(бутилэтиламино)-1 -фенил-этил]амид	2,52	639	638
97	(8)-2-[(4’-Трифторметил-бифенил-2карбонил)амино]хинолин-6карбоновой кислоты [2-(метилпентил-амино)-1 -фенил-этил]амид	2,71	639	638

Пример 98. Получение (В)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты (1-п-толилэтил)амида.

Это соединение было получено способом, аналогичным способу, описанному в примере (1б). ЖХВД время удержания 3,23 мин; Е8М8 (т+1) 554; вычисленная молекулярная масса 553. Соединения, приведенные в табл. 8(а) и 8(б), были получены из соответствующих исходных веществ по методикам, аналогичным методике, описанной в примере (1б).

- 52 010369

Таблица 8(а)

Пример	Название соединения	жхвд время удержания	Е8М8 (т+1)	Вычисленная молекулярная масса
99	(К.)-2-[(4'-трифторметил-бифенил-2карбонил)амино]хинолин-6карбоновой кислоты [1-(4-метоксифенил)этил]амид	3,10	570	569
100	(К)-2-[(4'-трифторметил-бифенил-2карбонил)амино] хиноли н-6карбоновой кислоты [1-(3-метоксифенил)этил]амид	3,09	570	569
101	(К)-2-[(4’-трифторметил-бифенил-2карбонил)амино]хинолин-6карбоновой кислоты (1-фенилпропил)амид	2,78	554	553
102	2-[(4’-трифторметил-бифенил-2карбонил)амино]хинолин-6карбоновой кислоты [ 1 -(4трифторметил-фенил)пропил]амид	2,40	622	621
103	2-[(4'-трифторметил-бифенил-2карбонил)амино]хинолин-6карбоновой кислоты [ 1 -(3трифторметил-фенил)пролил]амид	2,33	622	621
104	2-[(4'-трифторметил-бифенил-2карбонил)амино]хинолин-6карбоновой кислоты [1-(4-хлор- . фенил )пентил]амид	3,47	616	615
105	2- [(4'-трифторметил-бифенил-2карбонил)амино]хинолин-6карбоновой кислоты (1-фенилгексил)амид	3.23 .	596	595
106	2-[(4’-трифторметнл«'ифенил· 2карбонил)амино]хинолин-6карбоновой кислоты (1-фенилдецил)амид	3,53	652	651
107	2-[(4'-Изопропилбифенил-2карбонил)амино]хинолин-6’ карбоновой кислоты (1-фенилпропил)амид			527

- 53 010369

Таблица 8(б)

Пример №	Название соединения	Е8М8 (т+1)	Ή ямр
108	(5)-2-[(4'-трифтормстил-бифенил-2карбонил)амино]хинолин-6карбояовой кислоты (фенилпиридин-2-ил-метил)амид	603	’н ЯМР (400 МГц, СП₃С1): 5 6,35 (4, 1Н), 7,05-7,65 (с, 15Н), 7,97 (т, 1Н), 8,02 (сГ 1Н), 8,18 (4, 1Н), 8,29 (4,1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,58 (4, 1Н), 8,69 (4,1Н).
109	2-[(4'-трифторметил-бифенил-2карбонил)амино]хинолин-6карбоновой кислоты (1-пиридин-2ил-пропил)амид	556	'Н ЯМР (400 МГц, СО₃С1): δ 0,88 (1, ЗН), 2,00 (τη, 2Н), 5,25 (т, 1Н), 7,2-7,7 (с, ЮН), 7,80 (4, 1Н), 8,02 (т, 2Н), 8,22 (4, 1Н), 8,28 (4, 1Н); 8,43 (с, 1Н), 8,58 (4, 1Н), 8,71 (5, 1Н).
110	2-[(4'-трифторметил-бифенил-2карбонил)амино]хинолин-6карбоновой кислоты (1-пиридин-2’ ил-этил)амид	541	'НЯМР (400 МГц, СБ₃С1): δ 1,58 (4, ЗН), 5,38 (с, 1Н), 7,2-7,7 (с, ЮН), 7,94 (4,2Н), 8,02 (т, )Н), 8,21 (4, 1Н), 8,28 (4, 1Н), 8,4 (с, 1Н), 8,56 (4, 1Н), 8,72 (с, 1Н).
111	(5)-2-[(4'“Изопропилбифенил-2карбонил)амино]хинолин-6карбоновой кислоты (фенилпиридин-2-ил-метил)амид	578	'НЯМР (400 МГц, СО₃С1): δ 1,16 (4, 6Н), 2,84 (т, 1Н), 6,36 (4, 1Н), 7,2-7,47 (с, 11Н), 7,53 (т, 1Н), 7,66 (т, 2Н), 7,79 (т, 1Н), 8,06 (т, 1Н), 8,15 (5, 1Н), 8,22 (4, 1Н), 8,31 (4, 1Н), 8,48 (4, 1Н), 8,63 (4, 2Н).
112	,8:-2“[(4'-?прет-бутилбифенил-2’ карбонил)амино]хинолин-6карбоновой кислоты (фенилпиридин-2-ил-метил)амид	592	*Н ЯМР МГц, СО₃С1): 5 1,23 (4, 9Н), 2,84 (т, 1Н), 6,36 (4,1Н), 7,2-7,47 (с, 11Н), 7,53 (т, 1Н), 7,66 (т, 2Н), 7,79 (т, 1Н), 8,06 (т, 1Н), 8,15 (з, 1Н), 8,22 (4, 1Н), 8,31 (4, 1Н), 8,48 (4, ΙΗ), 8,63 (4, 2Н).

Пример 113. (8)-Фенил-({2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбонил} амино )уксусной кислоты метиловый эфир.

ΕϋΟ, НОВТ, 'Ργ₂ΕΙΝ, СН₂С1₂

Это соединение было получено способом, аналогичным способу, описанному в примере (1б). Промежуточное соединение метиловый эфир фенилглицина имеется в продаже.

ЖХВД время удержания 2,86 мин; Е8М8 (т+1) 584; вычисленная молекулярная масса 583.

Пример 114. (8)-2-[(4'-трет-Бутилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты {[(4фторбензил)метилкарбамоил]фенилметил}амид.

а) Получение промежуточного соединения №(4-фторбензил)формамид.

νη₂ νηοηο

Раствор 4-фторбензиламина (20 г, 160 ммоль) в этилформиате нагревали при температуре дефлегмации в течение 4 ч. После охлаждения растворитель выпаривали с получением желтого твердого вещества. Растирание с холодным ЕЮАс дало соединение, указанное в заголовке, в виде белого твердого вещества (17,46 г, 71%).

Ή ЯМР (СБС1₃): δ 8,24 (8, 1Н), 7,25 (т, 2Н), 7,00 (т, 2Н), 5,91 (Ьг 8, 1Н), 4,42 (й, 2Н).

б) Получение промежуточного соединения (4-фторбензил)метиламин.

Раствор №(4-фторбензил)формамида (17,46 г, 114 моль) в ТНР (100 мл) охлаждали на ледяной бане (0°С). Затем осторожно порциями при перемешивании добавляли алюмогидрид лития (7,2 г, 190 ммоль). Охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение

- 54 010369 примерно 64 ч. Реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром и снова охлаждали на ледяной бане. Затем ее гасили осторожным добавлением водного 1н. раствора №1ОН по каплям и затем насыщенного водного раствора №₂8О₄. Полученную смесь фильтровали, промывая собранные твердые вещества диэтиловым эфиром. Фильтрат концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде прозрачного масла (15,2 г, 96%).

¹Н ЯМР (СБС1₃): δ 7,28 (т, 2Н), 7,02 (ΐ, 2Н), 3,73 (8, 2Н), 2,46 (8, 3Н).

в) Получение промежуточного соединения (8)-{[(4-фторбензил)метилкарбамоил]фенилметил}карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир.

о

Раствор Ν-Вос-Ь-фенилглицина (Н, 17,2 г, 68,5 ммоль) и (4-фторбензил)метиламина (10,47 г, 75,3 ммоль) в СН₂С1₂ (550 мл) охлаждали до 0°С. Затем добавляли последовательно диизопропилэтиламин (35,8 мл, 205 ммоль) и РуВгОР (38,3 г, 82,1 ммоль). Охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали и соединение, указанное в заголовке (24,5 г, 96%), выделяли хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом от 40 до 60% этилацетата в гексане.

¹Н ЯМР (выбранные сигналы, СПС1₃): δ 6,02 (б, 0,3Н), 5,56 (б, 0,7Н), 2,83 (8, 0,9Н), 2,78 (8, 2,1Н), 1,40 (8, 6,3Н), 1,39 (8, 2,7Н).

г) Получение промежуточного соединения (8)-2-амино-№(4-фторбензил)-№метил-2-фенилацетамида гидрохлорид.

о О

Раствор НС1 в диоксане (4М, 100 мл) охлаждали на ледяной бане и добавляли к (8)-{[(4-фторбензил)метилкарбамоил]фенилметил}карбаминовой кислоты трет-бутиловому эфиру (9,49 г, 25,5 ммоль). Эту реакционную смесь затем перемешивали в течение 5 ч, давая возможность температуре подняться до комнатной температуры в течение этого периода. Летучие вещества, в том числе НС1 и растворитель, выпаривали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (7,9 г, 100%).

¹Н ЯМР (выбранные сигналы, СПС1₃): δ 8,94 (Ьг 8, 3Н), 5,94 (Ьг 8, 0,3Н), 5,82 (Ьг 8, 0,7Н), 2,66 (8, 0,9Н), 2,64 (8, 2,1Н).

д) Получение {[(4-фторбензил)метилкарбамоил]фенилметил}амида (8)-2-[(4'-трет-бутилбифенил-2карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты.

К раствору 2-[(4'-трет-бутилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты (11,0 г, 26 ммоль) и (8)-2-амино-№(4-фторбензил)-№метил-2-фенилацетамида гидрохлорида (12,04 г, 39 ммоль) в СН₂С1₂(50 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (5,4 мл, 39 ммоль) и Ν,Ν-диметиламинопропилэтилкарбодиимида гидрохлорид (7,48 г, 39 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Летучие вещества, в том числе растворитель, выпаривали под вакуумом. Указанное в заголовке соединение, белое аморфное твердое вещество (14,4 г, 82%), выделяли хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом от 40 до 60% этилацетата в гексане.

¹Н ЯМР (выбранные сигналы, СПС1₃): δ 6,15 (б, 0,3Н), 6,09 (б, 0,7Н), 2,91 (8, 0,9Н), 2,86 (8, 2,1Н), 1,23 (8, 9Н). М8 т/ζ 679 (М+1).

Соединения, приведенные в табл. 9(а), были получены по методикам, аналогичным методикам, описанным выше для синтеза соединения примера 114, с использованием соответственно замещенных исходных веществ/промежуточных соединений, которые имеются в продаже, получены способами, аналогичными описанным выше для других промежуточных соединений, или получены по методикам, известным специалисту в данной области.

- 55 010369

Таблица 9(а)

Пример №	Название соединения	Выбранные сигналы ‘н ЯМР (СВС1₃)	Е8М8 (т+1)
115	(Я)-2-[(4’-Бензилоксибифенил-2карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты (1 -феннл-этил)амид	5,01 (з, 2Н); 5.4 (т, 1 Н); 1.65(4, ЗН)	578
116	(5)-2-[(4’-Бензилоксибифенил-2- карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты (фенил-пиридин-2-илметил)амид	5.0 (5,2 Н)	641
117	(5)-2-[(4'-Бензилоксибифенил-2- карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты (изопропил-карбамоил-фенилметил)амид	5.01 (5,2 Н), 4.13 (ш, 1 Н); 1.18 ЗН), 1.07(4, ЗН)	649
118	(5)-3-[2-({2-[(4’-Бензилоксибифенил-2карбонил)амино]хинолин-бкарбонил)амино)-2-фенилацетиламино]пропионовой кислоты бензиловый эфир	5.06 (з, 2 Н), 5.00 (т, 2 Н); 3.55 (т, 1 Н); 3.50 (т, 1 Н); 2.57 (т, 2 Н)	769
119	(7?)-2-[(4'-Изопропилбифенил-2карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты (1-фенил-этил)амид	2.84 (т, I Н); 1.62(4,3 Н); 1.14(4, 6 Н)	514
120	(5)-2-[(4'-Изопропилбифенил-2карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты (фенил-ПйридиН“2-илметил )амид	2.84 (т, 1Н); 1.16(4,6 Н)	577
121	(6)-2-((4'-Изопропилбифенил-2карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты (карбамоил-фенил-метил)амид		543
122	(<$)-2-[(4'-Изопропилбифенил-2- карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой ’ -.к·, лоты (изопропил-карбамоил-фенилметил)амид	5.03 (5,2 Н); 2.83 (т, 1 Н); 1.13 (4, 6 Н)	705
123	(5)-2-[(4'-Изопропилбифенил-2карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты (трети-бутил-карбамоил-фенилметил)амид	5.51 (4, 1 Н); 2.84 (т, 1 Н); 1.31 (5,9Н); 1.15 (МН)	599
124	(5)-2-((4 -Изопропилбифенил-2карбояил)амино]хинолин-б-карбоновой кислоты [(бензилметилкарбамоил)фенилметил]амид	6.13(4,0.3 Н); 6.09 (4, 0.7 Н); 2.89 (з, 0.9 Н); 2.85 (з, 2.1 Н); 1.13 (4, 6Н)	647
125	(8)-2-((4'-Изопропилбифенил-2- карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты {[(4-фтор-бензил)метилкарбамоил]фенилметил}амид	6.15(4, 0.3 Н); 6.10 (4, 0.7 Н); 2.93 (з, 0.9 Н); 2.88(3, 2.1 Н); 1.18(4, 6Н
126	3-(2-( {2-[(4'-Изопропилбифенил-2карбонил)амино]хинолин-6карбонил} амино)-2-фенилацетиламино] пропионовая кислоты бензиловый эфир	5.55 (4, 1Н); 5.04 (з, 2Н);1.13 (4, 6 Н)	705
127	(5)-2-[(4'-Метилбифенил-2карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты (фенилпиридин-2-илметил)амид	6.36(4, 1 Н); 2.31 (з, ЗН) '	549
128	(5)-2-[(4'-Метилбифенил-2карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты {[(4-фторбензил)метилкарбамоил] фенилметил} амид	6.13(4,0.3 И); 6.08 (4, 0.7 Н); 2.90 (з, 0.9 Н); 2.86 (з, 2.1 Н); 2.30 (з, ЗН)	637

- 56 010369

129	(8)-2-[(4'-Метилбифенил-2карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты [(4-фторбензилкарбамоил)фенилметил]амид	6.00 (ά, 1 Н); 4.24 (т, 2Н); 2.24 (5, 3 Н)	623
130	(5)-2-[(4'-Метилбифенил-2карбонил)амино]хинолин-6-кзрбоговой кислоты [(метилпиридин-2-илметилкарбамоил)фенилметил]амид	6.12 (ά, 1 Н); 2.24 (8, ЗН); 2.98 (5, 2.1 Н,. 2.94 (5, 0.9 Н)	620
131	(5)-2-[(4'-Изопропилбифенил-2карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты [(4-фторбензилкарбамоил)фенилметил]амид	5.65 (ά, 1 Н); 4.42 (з, Н); 2.85 (т, 1 Н); 1.15 (ά, 6 Н)	651
132	(У)-2-[(4’-Изопропилбифенил-2карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты [(метилпиридин-2-илметилкарбамоил)фенил-метил]амид	6.12 (т, 1 Н); 3.00 (5,3 Н); 2.83 (т, 1 Н); 1.14 (ά, 6 Н)	648
133	(5)-2-[(4'-Изопропилбифенил-2карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты {фенил-[(пиридин-2-ил- метил)карбамоил]метил}амид	5.96 (6, 1 Н); 4.32 (т, 2Н); 2.72 (т, 1 Н); 1.03 (т, 6 Н)	634
134	(5)-2-[(4'-трет-Бутилбифенил-2карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты {[(4-фторбензил)метилкарбамоил]фенилметил} амид	6.15(6,0.3 Н); 6.09 (6, 0.7 Н); 2.91 (з, 0.9 Н); 2.86 (5,2.1 Н); 1.23 (5, 9Н)	679
135	(5)-2-[(4’-т/?ет-Бутилбифенил-2- · карбонил )амино]хинолин-6-карбоновой кислоты [(4-фтор-бензилкарбамоил)фенилметил]амид	5.65 (6, 1 Н); 4.43 (т, 2Н); 1.23 (5, 9 Н)	665
136	(5)-2-[(4'-тре?п-Бутилбифенил-2карбонил )амино]хинолин-6-карбоновой кислоты [(метилпиридин-2-илметилкарбамоил)фенилметил]амид	6.11 (т, 1 Н); 3.01(0.9 Н); 2.99 (2.1 Н); 1.21 (5, 9 Н)	662
137	(5)-2-[(4'-?лре?п-Бутилбифенил-2' карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты {фенил-[(пиридин-2-илметил)карбамоил] метил}амид	5.93 (6,1 Н); 4.36 (т, 2Н); 1.12 (5, 9 Н)	648
138	(Д)-2-[(4’-п?рет-Бутилбифенил-2карбоиил)амино1хинолин-6-карбоновой кислоты (1-фенил-этил)амид	6.40 (6, 1Н);5.38(т, 1Н); 1.64 (б, 11;, 1.23 (з, 9Н)	528
139	(5)-2-[(4’-тре/л-Бутилбифенил-2карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты (фенил-пиридин-2-илметил)амид	6.35 (ά, 1 Н); 1.23 (з, 9 Н)	591
140	(5)-2-[(4'-Этилбифенил-2карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты {[(4-фторбензил)метилкарбамоил]фенилметил}амид	6.13(6,0.3 Н); 6.08 (6, 0.7 Н); 2.88 (з, 0.9 Н); 2.85(3,2.1 Н); 2.58 (ч, 2 Н); 1.14(1, ЗН)	651
141	(5)-2-[(4'-Этилбифенил-2карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты [(4-фторбензилкарбамоил)фенилметил]амид	5.74 (6, 1 Н); 4.39 (6, 2Н); 2.58(ς, 2 Н); 1-14 (ОН)	637
142	(5)-2-[(4'-Этилбифенил-2’ карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты [(метилпиридин-2-илметилкарбамоил)фенилметил]амид	6.11 (т, 1 Н); 3.03 (з, 0.9 Н); 3.00 (з,2.1 Н); 2.59 (ч, 2 Н); 1.15(1, ЗН)	634
143	(5)-2-[(4’-Этилбифенил-2карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты {фенил[(пиридин-2-илметилкарбамоил]метил}амид ·	5.76 (6, 1 Н); 4.63 (6, 1Н);4.47 (Ц, 1 Н); 2.58 (Ч, 2 Н); 1.14(1, ЗН)	620
144	(5)-2-[(4’-Этилбифенил-2карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты (фенилпиридин-2-ил-метил)амид	6.35 (6, 1 Н); 2.60 (ч, 2Н); 1.15 (ΐ, 3 Н)	563
145	2-[(4'-Этилбифенил-2- . карбонил )амино]хинолин-6*карбоновой кислоты бензгидриламид	6.48 (6, 1 Н); 2.60 (ч> 2Н); 1.15 (ί, ЗН)	562

- 57 010369

146	(5)-2-[(4'-Пропилбифенил-2карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты {[(4-фторбензил)метилкарбамоил]фенилметил}амид	6.13 (ύ, 0.3 Н); 6.08 (4, 0.7 Н); 2.90 (5,0.9 Н); 2.85(5, 2.1Н); 2.52 (1, 2Н); 1.52 (т, 2 Н); 0.76 (ΐ,3Η)	665
147	(5)-2-[(4'-Пропилбифенил-2- карбонил )амино]хинолин-6-карбоновой кислоты [(4-фторбензилкарбамоил)фенил-метил]амид	5.92 (ά, I И,, 4.3С (т, 2Н); 2.50 (1, 2 Н); 1.52 (т, 2 Н); 0.77 (1, 3 Н)	651
148	(5)-2-[(4'-Пропилбифенил-2карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты [(метилпиридин-2-ил- метилкарбамоил)фенилметил]амид	6.12 (т, 1 Н); 3.03 (5, 0.9 Н);3.00 (5,2.1 Н); 2.53 (1, 2 Н); 1.53 (т, 2Н); 0.76 (I, 3 Н)	648
149	(5)-2-[(4’-Пропилбифенил-2карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой г.тплтп/’Аат.гт.тппгт')	6.36 (ά, 1 Н); 2.54 (1, 2Н); 1.53 (т,2Н);0.78 /» 3 ЪП И)	577
150	(0’)-2-[(4^,-Метоксибифенил-2карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты {[(4-фторбензил)метилкарбамоил]фенилметил}амид	6.14(4, 0.3 Н); 6.08 (4, 0.7 Н); 3.74 (δ, 3 Н); 2.90 (5,0.9 Н); 2.86(5, 2.1 Н)	653

151	(5^г)-2-[(4'-Метоксибифенил-2карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты [(4-фторбензил- карбамоил)фенилметил]амид	5.70 (4, 1 Н);4.41 (4, 2Н); 3.74 (е, 3 Н)	639
152	(8)-2-[(4'-Метоксибифенил-2карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты [(метилпиридин-2-илметилкарбамоил)фенилметил]амид	6.12 (т, 1 Н); 3.75 (з, ЗН); 3.03 (5, 0.9 Н); 3.00 (5,2.1 Н)	636
153	(5)-2-[(4'-Метоксибифенил-2- карбонил )амино]хинолин-6-карбоновой кислоты (фенилпиридин-2-ил-метил)амид	6.35 (4, 1 Н); 3.75 (5, ЗН)	565
154	(8)-2-[(4'-Бензилоксибифенил-2карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты [(4-фтор-бензилкарбамоил)фенилметил] амид	5.67(4, 1 Н); 5.00 (δ, 2Н);4.43 (т,2Н)	715
155	(5)-2-[(4’-Этоксибифенил-2карбонил)аминс1>ттюлин-6-кар0слс зой кислоты {[(4-фторбензил)метилкарбамоил]фенилметил}амид	6.14(4,0.3 Н); 6.08 (4, 0.7 Н); 3.83 (т,2Н); 2.81 (5,2.1 Н); 2.72 (0.9 Н); 1.22 (1, 3 Н)	667
156	5)-2-[(4'-Этоксибифенил-2карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты [(4-фторбензилкарбамоил)фенилметил]амид	5.65 (4, I Н); 4.44 (т, 2Н); 3.98 (ч, 2 Н); 1.34 (ΐ, 3 Н)	653
157	(5)-2-[(4'-Этоксибифенил-2карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты [(метилпиридин-2-илм сти л кзрб зм оил) ф с ни л мсти л ] зми д	6.12 (т, 1 Н); 3.93 (т, 2Н); 2.99 (5,2.1 Н); 2.97 (5, 0.9 Н); 1.29 (1, зщ	650
158	(5)-2-[(4’-Этоксибифенил-2карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты (фенилпиридин-2-ил-метил)амид	6.36 (4, 1 Н); 3.94 (_Ч, 2Н); 1.32 (ΐ,3 Н)	579
159	2-[(4'-Этоксибифенил-2карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты бензгидриламид	6.49 (4, 1 Н); 3.97 (ц, 2Н); 1.34 (1,ЗН)	578
160	(5)-2-[(4'-Изопропоксибифенил-2карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты {[(4-фтор-бензил)метилкарбамоил]фенилметил} амид	6.14(4,0.3); 6.08 (0.7 Н); 4.48 (т, 1 Н); 2.83 (5, 2.1 Н); 2.77 (δ, 0.9 Н); 1.23 (4, 6 Н)	681
161	(8)-2-[(4'-Изопропоксибифенил-2карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты [(4-фтор-бензилкарбамоил)фенилметил]амид	5.84 (4, 1 Н); 4.47 (т, 1Н); 4.35 (т, 2 Н); 1.24 (4, 6 Н)	667

- 58 010369

162	(5)-2-[(4'-Изопропоксибифенил-2карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты [(метилпиридин-2-илметилкарбамоил)фенилметил]амид	6.13 (т, 1 Н); 4.40 (т, 1Н)	664
163	(5)-2-[(4'-Изопропоксибифенил-2карбонил)а:..1то]хинолинб-ка!!0оновой кислоты {[метил(4-трифторметилбензил)карбамоил]фенилметил)амид	6.12 (т, 1 Н); 4.48 (т, 1Н);2.94 (я, 0.9 Н); 2.91 (з, 2.1 Н); 1.22 (б, 6Н)	731
164	(8)-2-[(4'-Изопропоксибифенил-2карбонил)амино]хияолин-6-карбоновой кислоты [фенил(4-трифторметилбензилкарбамоил)метил]амид	5.84 (б, 1 Н); 1.23 (б, 6Н)	717
165	(5)-2-((4'-Изопропоксибифенил-2карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты {[(5-хлорпиридин-2-илметил)метилкарбамоил]фенилметил} амид	6.09 (т, 1 Н);4.71 (т, 2 Н); 4.48 (т, 1 Н); 3.01 (5, 0.9 Н); 3.00 (5,2.1 Н); 1.24 (т,6Н)	699
Ινν	Э Г//1' 9 -«ΜνΗ^ιινΛνηνηψνηίΒΐ-ί,- карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты {[(5-хлор-пиридин-2-илметил)карбамоил]фенилметил}амид	5 75 (б 1 Η)· 1 23 (б 6Н)	685
167	(5)-2-[(4'-Изопропоксибифенил-2карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты ([метил(5-трифторметилпиридин-2-ил-метил)карбамоил]фенилметил}амид	6.13(6,0.7 Н); 6.06 (0.3 Н); 4.46 (т, 1 Н);3.04 (з, 3 Н); 1.22 (б,6Н)	732
168	(5)-2-[(4'-Изопропоксибифенил-2карбо нил )амино]хинолин’6-карбоновой кислоты {фенил[(5-трифторметилпиридин-2-иЛ’Метил)карбамоил]метил}амид	5.77 (ά, I Н); 4.72 (66, 1Н); 4.60 (бб, 1 Н); 4.48 (т, 1 Н); 1.23 (б, 6 Н)	718
169	(5)-2-[(4'-Изопропоксибифенил-2карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты (фенилпиридин-2-ил-метил)амид	6.35 (6, 1 Н); 4.45 (т, 1Н); 1.23(6, 6 Н)	593
170	2-[(4'-Изопропоксибифенил-2карбониламино]хинолин-6-карбоновой кислоты бензгидриламид	6.50 (б, 1 Н); 4.49 (т, 1Н); 1.23 (б,6Н)	592
171	(5)-2-[(4'-л?релг-Бутоксибифенил-2карбонил)аминохинолин-6-карбоновой кислоты {[(ч -фтор-бензил )метилкарбамоил]фенилметил}амид	6.13(6, 0.3 Н); 6.09 (б, 0.7 Н); 2.90 (з, 0.9 И); 2.86 (8,2.1 Н); 1.13(5, 9Н)	695
172	('5)-2-((4^,-трет-Бутоксибифенил-2карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты [(4-фтор-бензилкарбамоил)фенилметил]амид	5.88 (6, 1 Н); 4.36 (т, 2Н); 1.14 (5, 9 Н)	681
173	(5)-2-[(4’-?прет-Бутоксибифенил-2карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты [(метилпиридин-2-илметилкарбамоил)фенилметил]амид	6.11(6, 1 Н); 3.04 (5, 0.9 Н); 2.99 (5,2.1 Н); 1.11 (з, 9 Н)	678
174	(5)-2-[(4'-»грет-Бутокси-бифенил-2карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты (фенилпиридин-2-ил-метил)амид	6.37(6, 1 Н); 1.14(5, 9Н)	607
175	2-[(4'-?ире?п-Бутоксибифенил-2карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты бензгидриламид	6.50 (6, 1 Н); 1.15(3, 9Н)	606
176	(5)-2-[(4'-Метилсульфанилбифенил-2карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты {[(4-фтор-бензил)метилкарбамоил]фенилметил} амид	6.14(6, 0.3 Н); 6.09 (6, 0.7 Н); 2.91 (з,0.9Н); 2.86(5,2.1 Н);2.41 (₅, ЗН)	669
177	(15')-2-[(4’-трет-Бутилбифенил-2карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты (метилкарбамоилфенилметил)амид	5.58 (6, 1 Н); 2.86 (6, ЗН); 1.23 (5,9Н)	571
178	(Я)-2-(2-Циклопентилбензоиламино)хинолин-6-карбоновой кислоты (1-фенилэтил)амид	6.41 (6, 1 Н); 5.35 (т, 1Н); 3.41 (т, 1 Н); 1.61 (6, 3 Н)	464

- 59 010369

метокси-бифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты Г(4(5)-2-[(6-Метокси-4 -метилбифенил-2кароонил)амино]хинолин-6-карбоновои кислоты {[(4-фторбензил)метилкарбамоил I фенилметил} амид (д)-2-1(6-Метил-4 -трифторметил-бифенил2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты [(метилпиридин-2-илметилкарбамоил)фенилметил]амид кинолин-6-карбоновои кислоты (фенилпиридин-2-ил-метил)амид (8)-2-1(4 -трет-Бутил-6-метоксибифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6карбоновой кислоты (оенилпиридин-2-илметил)амид (5)-2-[(4-«ре/и-Бутил-6-метоксибифенил2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты {Т(4-фторбензил1метилкарбамоил1фенилметил}амил (8)-2-((4¹-гирет-Бутил-б-метоксибифенил2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты [(метилпиридин-2-илметилкарбамоил)фенилметил]амид (5)-2-((4 -/иреш-Бутил-б-метоксибифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6карбоновои кислоты {фенил-[(пиридин-2ил-метил)карбамоил]метил}амид

179	(5)-2-(2-Циклопентилбензоиламино)хинолин-6-карбоновой кислоты (карбамоилфенилметил)амид	(СЭзОО) 8.43 (т, 2 Н); 5.71(5,1 Н); 3.38 (т, 1Н);	493
180	(5)-2-(2-Циклопентилбензоиламино)хинолин-6-карбоновой кислоты (изопрспг.лкарбамоилфенилметил)амид	5.65 (ά, 1 Н); 5.59 (д, 1 Н); 4.00 (т, 1 Н); 3.38 (т, 1 Н); 1.07 (ф 3 Н); 0.98 (ά, 3 Н)	535
181	(й)-2-(2-Циклогексилбензоиламино)хинолин-6-карбоновой кислоты (1-фенилэтил)амид	6.48 (ф 1 Н); 5.40 (т, 1Н); 3.04 (т, 1 Н); 1.65 (Ф 3 Н)	478
182	(5)-2-(2-Циклогексилбензоиламино)хинолин-6-карбоновой кислоты (карбамоилфенилметил)амид	5.75 (ф 1 Н); 3.01 (т, 1Н)	507
183	(8)-2-(2-Циклогексилбензоиламино)хинолин-6-карбоновой кислоты (изопропилкарбамоилфенилметил)амид	5.61 (ф 1 Н);4.15(т, 1Н); 3.07 (т, 1 Н); 1.20 (ф 3 Н); 1.09 (фЗН)	549
184 [_	(5)-2-(2-Циклогексилбензоиламино)хинолин-6-карбоновой кислоты (третбутилкарбамоилфенилметил)амид	5.69 (ф 1 Н); 3.07 (т, 1Н); 1.31 (з, 9 Н)	563
185	(8)-2-(2-Циклогексилбензоиламино)хинолин-6-карбоновой кислоты [(этилметилкарбамоил)фенилметил]амид	6.10 (ф 0.5 Н); 6.06 (ф 0.5 Н); 3.06 (т, 1 Н); 3.01(8,1.5 Н); 2.93 (з, 1.5 Н); 1.15 (1,1.5 Н); 0.97 (1, 1.5)	549
186	(5)-2-(2-Циклогексилбензо ил амино)хинолин-6-карбоновой кислоты [(бензилметилкарбамоил)фенилметил]амид	6.18 (ф 0.3 .Н); 6.14 (ф 0.7 Н); 3.07 (πΐ, 1 Н); 2.95 (8, 0.9 Н); 2.89 (з, 2.1 Н)	611
187	3-(2-{[2-(2-Циклогексилбензоиламино)хинолин-6-карбонил]амино}-2фенилацетиламино)пропионовой кислоты бензиловый эфир	5.56 (ф 1 Н); 5.05 (з, 2Н); 3.55 (т, 2 Н); 3.04 (т, 1 Н); 2.56 (т, 2 Н)	669

(5)-2-(2-Циклогексилбензоиламино)- 60 010369

[5)-2-[(4’-трет-Бутил-6-метилбифе нил-2карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты {((4-фторбензил)метилкарбамоил]фенилметил}амид (8)-2-((4¹-Изопропил-6-метилбифенил-2| кароонил)амино1хинолин-6-кар·: с-новой кислоты {[(4-фторбензил)метилкарбамоил]фенилметил}амид (8)-2-Г(6.4'- Диметилбифенил-2 · карбо нил )амино| хинолин -6- карбоновой кислоты {[(4-фторбензил)метилкарбамоил|фенилметил}амид (К)-2- (4 -трет-Бутил-6-метилбифенил-2карбонил )амино|хинолин-6-карбоновои кислоты (1-фенилпропил)амид (К)-2-Г(4^,-тре/п-Бутил-6-метилбифенил-2карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты (1-фенил-этил)амид (8)-2-1(4 -/дрел1-ьутил-6-метилбифенил-2карбонил)амино]хинолин-6-карооновой кислоты [(4-фторбензилкарбамоил)фенилметил]амид (8)-2-((6,4'-Диметилбифенил-2карбонил)амино|хинолин-6-карбоновой кислоты {фенил-((пиридин-2-илметил)карбамоил]метил} амид (8)-2-((6,4'-Дим етилбифенил-2карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты [(4-фторбензилкарбамоил)фенилметил]амид (5)-2-[(6-Метил-4 -трифторметилбифенил-2-карбонил)амино1хинолин-6карбоновои кислоты (фенилпиридин-2-илметил)амид (К)-2-[(6-Метил-4 -трифторметилоифенил-2-кароони.л;аминО|Хинолин-6· карбоновой кислоты (1-фенил-этил)амид (5)-2-[(6-Метил-4-трифторметилоифенил-2-карбонил )амино]хинолин-6карбоновой кислоты {[(4-фторбензил)метилкарбамоил]фенилметил} амид (К)-2-[(4 -/прет-Бутил-6-метилбифенил-2' кароонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты (фенилпиридин-2-ил-метил)амид (К)-2-((4-Изопропил-6-метилбифенил-2кароонил)амино]хинолин-6-карбоновои кислоты (фенилпиридин-2-ил-метил)амид

Рг-02378810:(К)-2-[(6,4Диметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карооновои кислоты (фенилпиридин-2-ил-метил)амид (8) 2-((4 -трет-Ьутил-б-метилбифенил-2карбонил)амино]хинолин-6-карбоновои кислоты [(метилпиридин-2-илметилкарбамоил)фенилметил]амид (8)-2-((4 -Изопропил-б-метилбифенил-2карбонил )амино]хинолин-6-карбоновой кислоты ((метилпиридин-2-илметилкарбамоил)фенилметил]амид (5)-2-[(6.4’-Диметилбифенил-2карбонил)амино!хинолин-6-карбоновой кислоты 1(метилпиридин-2-илметилкарбамоил)фенилметил1амид

- 61 010369

213	(8)-2-[{4'-Изопропил-6-метилбифенил-2карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты [(4-фторбензилкарбамоил)феиилметил]амид	5.71 (ά, 1 Н); 4.41 (4> 2Н); 2.20(5, ЗН), 1.11 (ά, 6 Н)
214	(§)-2-[(4'-Изопропил-6-метилбифенил-2карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты{фенил-[(пиридин-2-ил-метил)карбамоил] метил} амид	5.77 (4,1 Н); 4.65 (44, 1Н); 4.50 (<1с1,1 Н); 2.21 (з.ЗН), 1.16 (5, 6Н)	648
215	($)-2-((4 '-/лрещ-Бутил-б-метилбифенил-2карбонил)амино]хинолин-б-карбоновой кислоты{фенил-[(пиридин-2-ил-метил)карбамоил] метил} амид	5.78 (6, 1 Н); 4.66 М<,1. 1Н); 4.50 (44,1 Н);2.21 (5,ЗН), 1.17(3, 9Н)	662

Препараты твердой аморфной дисперсии

Примеры дисперсий МРИ

Пример 1 препарата.

Для образования высушенной распылением твердой аморфной дисперсии, содержащей 25 мас.% соединения примера 1 (соединение 1) и 75 мас.% НРМСА8-НС (ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, АрОАТ-НС, поставляется 8Ып Е!ки, Токио, Япония), использовали следующий способ. Сначала готовили раствор для распыления, содержащий 1,25 мас.% соединения 1, 3,75 мас.% НРМСА8-НС и 95 мас.% ацетона. Для этого соединение 1 и ацетон объединяли в емкости и смешивали в течение примерно 2 ч, обеспечивая растворение соединения. Затем НРМСА8-НС добавляли прямо в смесь и эту смесь перемешивали еще 2 ч. Эту смесь затем пропускали через фильтр с размером ячейки 200 мкм, получая таким образом раствор для распыления. Этот раствор для распыления закачивали с использованием насоса высокого давления в распылительную сушилку (переносная распылительная сушилка Ыпо типа ХР с камерой подачи жидкости (Р8И-1)), оснащенную соплом высокого давления (сопло и корпус распылительных систем высокого давления) (8К 72-16). Р8Э-1 была снабжена 9-дюймовой камерной насадкой. Эту камерную насадку присоединяли к распылительной сушилке для увеличения вертикального размера сушилки. Распылительная сушилка также была снабжена круглой диффузорной пластиной из нержавеющей стали 316 с 1/16-дюймовыми высверленными отверстиями, имеющими живое сечение 1%. Это небольшое живое сечение управляло потоком высушивающего газа, чтобы минимизировать рециркуляцию продукта в распылительной сушилке. Во время работы сопло находилось вровень с диффузорной пластиной. Раствор для распыления доставлялся к соплу при примерно 190 г/мин под давлением 140 фунт/кв.дюйм (966 кПа). За насосом следовал демпфер пульсаций для минимизации пульсаций у сопла. Высушивающий газ (например, азот) доставлялся к диффузорной пластине со скоростью потока 1800 г/мин и при температуре на входе 105°С. Испарившийся растворитель и влажный высушивающий газ покидали распылительную сушилку при температуре 45°С. Высушенную распылением твердую аморфную дисперсию, образованную этим способом, собирали в циклоне и затем дополнительно сушили с использованием одноходовой конвекционной лотковой сушилки Грюнберга (СгиепЬегд), работающей при 40°С, в течение 4 ч. Свойства этой дисперсии после вторичной сушки были следующие.

Таблица 1

Препарат

Объемные свойства (после вторичной сушки)	Значение
Насыпной удельный объем (смб'г)	4,9
Удельный объем после уплотнения (см³/г)	2,9
Соотношение Хоснера (Наизпег)	1,7
Средний диаметр частиц (мкм)	35
О ю, Изо, Ом (мкм)	12,31,62
Разброс (Ο9ο-ϋ\|θ)/θ5θ	1,6
Остаточный ацетон (перед вторичной сушкой)	2,1%
* 10 об.% частиц имеют диаметр меньше, чем ϋю; 50 об.% частиц имеют диаметр меньше, чем Е)₅о; и 90 об.% частиц имеют диаметр меньше, чем

Пример 2 препарата.

Твердая аморфная дисперсия 25 мас.% соединения примера 1 (соединение 1) и 75 мас.% НРМСА8-НС была получена также с использованием распылительной сушилки мини. Раствор для распыления получали растворением 25 мг соединения 1 и 75 мг НРМСА8 в 20 г ацетона. Распылительная

- 62 010369 мини-сушилка имела распылитель в верхней насадке вертикально ориентированной трубки из нержавеющей стали, имеющей диаметр 11 см. Распылитель представлял собой двухфазную форсунку (8ргаушд ЗуЦепъ Со., жидкостная насадка 1650 и воздушная насадка 64), где распыляющим газом был азот, который подавался в форсунку при 70°С и со скоростью потока 15 г/мин, а раствор, предназначенный для распылительной сушки, подавался в форсунку при комнатной температуре и со скоростью потока 1,3 мл/мин с использованием шприцевого насоса. К нижнему концу трубки была прикреплена фильтровальная бумага с поддерживающим ситом для сбора твердого высушенного распылением материала и обеспечения выхода азота и испарившегося растворителя.

Пример 3 препарата.

Для образования высушенной распылением твердой аморфной дисперсии, содержащей 25 мас.% соединения примера 135 (соединение 135) и 75 мас.% НРМСА8-НС. использовали следующий способ. Сначала готовили раствор для распыления, содержащий 9,89 г соединения 135, 29,67 г НРМСА8-НС и 525,58 г ацетона. Раствор для распыления добавляли в емкость и подвергали компрессии с использованием сжатого азота для обеспечения прохождения раствора через пневматический вихревой распылитель (пневматическая форсунка 8сЬ11ск #2), расположенный в камере для распылительной сушки.

Камера для распылительной сушки состояла из трех секций: верхней секции, прямостенной секции и конической секции. Верхняя секция имела диаметр 10,875 дюймов (27,6 см) и имела вход для высушивающего газа и вход для раствора для распыления. Верхняя секция также содержала верхнюю перфорированную пластину и нижнюю перфорированную пластину для диспергирования высушивающего газа в камере для распылительной сушки. Верхняя перфорированная пластина перекрывала диаметр верхней секции и образовывала верхнюю камеру в верхней секции камеры для распылительной сушки. Верхняя перфорированная пластина имела отверстия диаметром 0,0625 дюйма (0,16 см), равномерно расположенные на расстоянии 0,5 дюйма (1,27 см) друг от друга. Нижняя перфорированная пластина перекрывала диаметр верхней секции камеры для распылительной сушки и образовывала нижнюю камеру верхней секции камеры для распылительной сушки. Нижняя перфорированная пластина имела отверстия диаметром 0,0625 дюйма (0,16 см), равномерно расположенные на расстоянии 0,25 дюйма (0,64 см) друг от друга. Высушивающий газ поступал в верхнюю камеру в верхней секции через вход для высушивающего газа и затем проходил через отверстия в верхней перфорированной пластине. Затем высушивающий газ поступал в нижнюю камеру и проходил через отверстия в нижней перфорированной пластине. Затем высушивающий газ поступал в прямостенную секцию камеры для распылительной сушки.

Раствор для распыления подавали в камеру для распылительной сушки через вход для раствора для распыления. Пневматический вихревой распылитель был установлен вровень с дном нижней перфорированной пластины. Раствор для распыления затем распыляли в прямостенную секцию камеры для распылительной сушки. Прямостенная секция имела диаметр 10,5 дюймов (26,7 см) и длину 31,75 дюймов (80,6 см). Скорость потока высушивающего газа и раствора для распыления была выбрана так, что распыляемый раствор был достаточно сухим к моменту достижения стенок прямостенной секции, чтобы не прилипать к стенкам.

Образованные таким образом твердые частицы собирались в конической секции камеры для распылительной сушки. Коническая секция имела угол 58°. Диаметр конической секции в верхней части был 10,5 дюймов (26,7 см), а расстояние от верха конической секции до дна было 8,625 дюймов (21,9 см). У дна конической секции был выходной порт диаметром 1 дюйм (2,54 см).

Высушенные распылением частицы, испарившийся растворитель и высушивающий газ удаляли из камеры для распылительной сушки через выходной порт и направляли в циклонный сепаратор, где собирали высушенные распылением частицы. Испарившийся растворитель и высушивающий газ затем направляли на фильтр для удаления оставшихся частиц, затем выпускали.

Для образования высушенной распылением дисперсии раствор для распыления доставляли в форсунку при давлении примерно 140 фунт/кв.дюйм (966 кПа) и со скоростью потока примерно 37 г/мин. Высушивающий газ (азот) поступал в камеру для распылительной сушки со скоростью потока примерно 425 г/мин и при температуре на входе примерно 111°С. Испарившийся растворитель и высушивающий газ выходили из распылительной сушилки при температуре 45°С. Полученная твердая аморфная дисперсия собиралась в циклоне.

Пример 4 препарата.

Твердая аморфная дисперсия 25 мас.% соединения примера 135 (соединение 135) и 75 мас.% НРМСА8-НС также была получена с использованием распылительной сушилки мини способами, описанными для дисперсии препарата примера 2, за исключением следующего. Раствор для распыления готовили растворением 20 мг соединения 135 и 60 мг НРМСА8 в 8 г ацетона. Распыляющим газом был азот, доставляемый в форсунку при 70°С и скорости потока примерно 8 г/мин, а раствор, предназначенный для распылительной сушки, доставляли в форсунку при комнатной температуре и скорости потока 0,65 мл/мин с использованием шприцевого насоса. К нижнему концу трубки были прикреплены фильтровальная бумага и поддерживающее сито для сбора высушенного распылением твердого материала и обеспечения выхода азота и испарившегося растворителя.

- 63 010369

Пример 5 препарата.

Высушенная распылением твердая аморфная дисперсия, содержащая 25 мас.% соединения примера 114 (соединение 114) и 75 мас.% НРМСА8-НС, была получена способом, описанным в примере 3, за исключениями следующего. Готовили раствор для распыления, содержащий 10,897 г соединения 114, 32,7 г НРМСА8 и 579,26 г ацетона. Раствор для распыления добавляли в емкость и подвергали компрессии, используя сжатый азот, чтобы обеспечить прохождение раствора через пневматический вихревой распылитель (пневматическая форсунка 8сЬ11ск #2), расположенный в камере для распылительной сушки, как описано выше для примера 3 препарата.

Для образования высушенного распылением аморфного твердого вещества раствор для распыления доставляли в форсунку при давлении примерно 150 фунт/кв.дюйм (1035 кПа) и со скоростью потока примерно 38 г/мин. Высушивающий газ (азот) поступал в камеру для распылительной сушки со скоростью потока примерно 425 г/мин и при температуре на входе примерно 115°С. Испарившийся растворитель и сушащий газ покидали распылительную сушилку при температуре 45°С. Полученная твердая аморфная дисперсия собиралась в циклоне.

Пример 6 препарата.

Твердая аморфная дисперсия, состоящая из 25 мас.% соединения примера 114 (соединение 114) и 75 мас.% НРМСА8-НС, была также получена с использованием распылительной сушилки мини способом, описанным для примера 2, за исключением следующего. Раствор для распыления готовили растворением 20 мг соединения 114 и 60 мг НРМСА8 в 8 г ацетона. Распыляющим газом был азот, доставляемый в форсунку при 70°С и со скоростью потока примерно 8 г/мин, а раствор для распылительной сушки доставляли в форсунку при комнатной температуре и со скоростью потока 0,65 мл/мин с использованием шприцевого насоса. К нижнему концу трубки были прикреплены фильтровальная бумага и поддерживающее сито для сбора высушенного распылением твердого вещества и обеспечения выхода азота и испарившегося растворителя.

Биологические анализы

Применимость соединений по настоящему изобретению в качестве фармацевтически активных агентов в лечении метаболических заболеваний (таких, как конкретно указано в данном описании изобретения) у животных, в частности млекопитающих (например, людей), продемонстрирована активностью соединений по настоящему изобретению в стандартных анализах и анализах ίη νίΐτο и ίη νίνο, описанных ниже. Такие анализы также предусматривают способ, которым значения активности соединений по настоящему изобретению можно сравнивать со значениями активности других, известных соединений. Результаты этих сравнений полезны для определения уровней дозировки. Все соединения, перечисленные выше в разделе Примеры, были протестированы либо в анализе ингибирования секреции Аро-В, либо в анализе ингибирования МТР (собачьего), описанных ниже, и было установлено, что значения 1С₅₀ для этих соединения составляют менее 200 нм в условиях этих анализов.

Потребление пищи

В качестве тестируемых субъектов используют здоровых молодых взрослых (возраст 1-3 года) самцов и самок гончих собак (Мат8Йа11 Рагт8, Νοιίΐι Ко8е, Νο\ν Уогк, ΝΥ 14516) массой 13-19 кг в начале периода лечения.

Тестируемое соединение дают в виде порошка. Дозировочный раствор, вводимый пероральным вливанием через зонд, дают, используя раствор М1д1уо1®/кремафор/вода 20/5/75 в качестве тестируемого носителя. М1д1уо1® доступен от Совбез У181а Со., СгавГогб. ΝΙ Дозировочный раствор готовят с активностью от 0,5 до 2 мг/мл, так что 0,5 мл на кг массы тела доставляется при дозировках от 0,25 до 1 мг/кг. После семидневного периода привыкания проводят оценочное исследование длительностью от 4 до 7 дней.

Исследование включает три группы животных по 2 самца и 2 самки собак каждая. Каждая группа из четырех животных случайным образом назначена на получение 0,25, 0,5 или 1 мг/кг тестируемого соединения. В дни от 0 до 3 или 6 каждая собака получает дозировочный раствор, который вводят в каждый день дозирования в момент времени 0 в виде одной дозы через питающую трубку. После этого следует промывка водой (10 мл) для обеспечения полной доставки дозировочного раствора. Каждому тестируемому животному дают неограниченный доступ к воде и сухому корму 1АМ8 М^η^-Сйиηк8® (Тке 1ат8 Сотра^, Р.О. Вох 14597, ОпуЩн, ОН) каждый день во время исследования и приблизительно от 0,5 до 1 ч после введения дозы.

Снижение потребления пищи количественно определяют взвешиванием индивидуальных пищевых мисок каждый день до кормления и в конце каждого 24-часового периода потребления пищи во время периода привыкания и снова во время периода лечения. Разница между массой полной миски до кормления и массой миски и количества пищи, оставшейся в конце 24-часового периода потребления, представляет собой снижение потребления пищи, которое считается результатом действия тестируемого соединения.

Ингибирование секреции Аро В

Способность соединений по настоящему изобретению ингибировать секрецию Аро В может быть определена с использованием следующего основанного на клетках анализа, который измеряет секрецию Аро В в клетках НерС2.

- 64 010369

Клетки НерС2 (АТСС, НВ-8065, Мапа88а8, VΑ) выращивают в среде Игла, модифицированной по Дульбекко, плюс 10% фетальная бычья сыворотка (Сго\\111 тейшт; С1Ьсо, Сгапй Ыапй, ΝΥ) в 96-луночных культуральных планшетах в увлажненной атмосфере, содержащей 5% диоксида углерода, до приблизительно 70% конфлюэнтности. Тестируемые соединения растворяют в концентрации 10 мМ в диметилсульфоксиде (ИМ8О). Из этого исходного раствора готовят исходные дозовые концентрации в 70% ЕЮН и затем делают серийные разведения в 70% ЕЮН с ИМ8О в концентрации, эквивалентной исходному разведению. Разведения тестируемых соединений готовят в 100-кратной желательной конечной концентрации и добавляют в трех параллелях в отдельные лунки 96-луночного культурального планшета, содержащие клетки НерС2. 40 ч спустя ростовую среду собирают и анализируют на Аро В специфичным твердофазным иммуноферментным анализом (ЕЬ18А). Ингибиторы идентифицируют как соединения, которые снижают секрецию Аро В в среду. Анализ ЕЬ18А на Аро В осуществляют следующим образом. Поликлональные антитела против Аро В человека (Сйетюоп, Тетеси1а, СА) разбавляют 1:1000 в карбонат-бикарбонатном буфере (Р1егсе, Коск&гй, 1Ь) и добавляют по 100 мкл в каждую лунку 96-луночного планшета (ИИИС МахщогЬ, Косйейег. ΝΥ). После 5 ч инкубации при комнатной температуре раствор антител удаляют и лунки промывают 4 раза забуференным фосфатом физиологическим раствором (РВ8)/0,05% Ттеееп® 20 (Ттеееп® 20 доступен от Саутап Сйетюа1 Со., Апп АгЬог, М1). Неспецифичные сайты на пластике блокируют инкубацией лунок в течение 1-1,5 ч в растворе 0,5% (мас./об.) бычьего сывороточного альбумина (В8А), 0,1% Т\уееп 20 в РВ8. Сто микролитров (100 мкл) разведения 1:20 ростовой среды от клеток НерС2 (приготовлено в 0,004% Ттеееп® 20/1% В8А в РВ8) добавляют в каждую лунку и инкубируют в течение 3 ч при комнатной температуре. Лунки подвергают отсасыванию и промывают 4 раза (0,05% Ттеееп® 20 в РВ8), после чего добавляют 100 мкл разведения 1/1000 (примерно 5 мкг/мл) вторичных антител - мышиных против Аро В человека (Сйетюоп, Тетеси1а, СА). После 2 ч инкубации при комнатной температуре этот раствор отсасывают и лунки промывают 4 раза, как указано выше. Затем в каждую лунку добавляют 100 мкл разведения 1:10000 (в РВ8/1% В8А/0,1% Ттеееп® 20) конъюгированных с пероксидазой чистых по аффинной хроматографии козьих антител против мышиных 1дС (Н+Ь) (1аск§оп 1ттипоКе8еагсй ЬаЬогаЮпек, Ваг НагЬог, МТ)) и инкубируют в течение 1 ч при комнатной температуре. После отсасывания лунки промывают 4 раза, как указано выше, и в каждую лунку добавляют 50 мкл реагента 1-й стадии ЕЬ18А, ультра ТМВ (тетраметилбензидин) (Р1егсе, КоскТогй, 1Ь), и инкубируют в течение 5 мин. Эту реакцию останавливают добавлением 50 мкл 2М Н₂8О₄ и поглощение каждой лунки считывают при 450 нм. Процент ингибирования вычисляют, используя поглощение из супернатантов, обработанных носителем, минус поглощение из среды одной в качестве суммарной или 100%-ной величины. Процент кнгибирования при каждой концентрации тестируемого соединения вводят в компьютерную программу СгарйРай Ргщт и определяют величины 1С₅₀.

Ингибирование МТР (собак)

Этот анализ определяет способность соединения ингибировать перенос триглицеридов, катализируемый МТР собак. Этот анализ основан на измерении скорости переноса ¹⁴С из донорных липосом в акцепторные липосомы (которые мечены ³Н).

(А) Выделение микросом печени собаки.

Микросомы собаки сначала изолируют из печени собаки оттаиванием замороженной печени на льду и промыванием несколько раз 0,25М сахарозой. 50% гомогенат печени (мас./об.) делают в 0,25М сахарозе. Этот гомогенат разбавляют 0,25М сахарозой 1:1 и центрифугируют при 10000 д при 4°С в течение 20 мин. Супернатант сохраняют. Остаток после центрифугирования ресуспендируют в минимальном объеме 0,25М сахарозы и снова центрифугируют при 10000 д в течение 20 мин при 4°С. Супернатанты объединяют и центрифугируют при 105000 д в течение 75 мин при 4°С. Супернатант отбрасывают, а полученный микросомальный остаток сохраняют. Микросомальный остаток ресуспендируют в минимальном объеме 0,25М сахарозы и разводят до 3 мл на грамм массы печени в 0,15М Трис-НС1, рН 8,0. Полученную суспензию разделяют по 12 пробиркам и центрифугируют при 105000 д в течение 75 мин. Полученный микросомальный остаток хранят при -80°С до того, как он потребуется.

МТР изолируют оттаиванием пробирки с микросомальным остатком и суспендированием в 12 мл/пробирка холодного 50 мМ Трис-НС1, 50 мМ КС1, 2 мМ МдС1₂, рН 7,4, и медленным добавлением 1,2 мл 0,54%-ного раствора дезоксихолата, рН 7,4. После 30-минутной инкубации на льду при мягком перемешивании этот раствор центрифугируют при 105000 д в течение 75 мин при 4°С. Супернатант, содержащий растворимый МТР, диализируют в течение 2-3 дней с 5 сменами буфера для анализа (15,0 мМ ТрисНС1, 40 мМ №С1, 1 мМ ЭДТА, 0,02% NаNз, рН 7,4).

(Б) Реагенты для анализа активности МТР.

Донорные липосомы получают добавлением 447 мкМ яичного фосфатидилхолина (68 мкл/20 мл), 83 мкМ кардиолипина бычьего сердца (169 мкл/20 мл) и 0,91 мкМ [¹⁴С]триолеина (110 Ки/моль) (20 мкл/ 20 мл). Липиды находятся в хлороформе, и их сначала сушат под азотом, а затем гидратируют в буфере для анализа до нужного объема. Для получения липосом липиды обрабатывают ультразвуком в течение примерно 7 мин. Липиды центрифугируют при 105000 д в течение 2 ч и липосомы собирают удалением верхних примерно 80% супернатанта в отдельную пробирку.

- 65 010369

Акцепторные липосомы получают добавлением 1,33 мМ яичного фосфатидилхолина (404 мкл/40 мл), 2,6 мкМ триолеина (100 мкл/40 мл) и 0,5 нМ яичного [³Н]-фосфатидилхолина (50 Ки/моль) (10 мкл/40 мл). Липиды находятся в хлороформе, и их сначала сушат под азотом, а затем гидратируют в буфере для анализа до нужного объема. Для получения липосом липиды обрабатывают ультразвуком в течение примерно 20 мин. Липиды центрифугируют при 105000 д в течение 2 ч и собирают удалением верхних примерно 80% супернатанта в отдельную пробирку.

(В) Анализ ингибирования переноса липидов белком МТР ίη νίίΐΌ.

Соответствующим образом разведенные пробы лекарственного средства или контроля в 100 мкл буфера для анализа, содержащего 5% В8А, добавляют в реакционные пробирки, содержащие буфер для анализа, 50 мкл донорных липосом, 100 мкл акцепторных липосом и частично очищенный МТР печени. Пробирки вращают на вортексе и инкубируют на шейкере для пробирок в течение 1 ч при 37°С, чтобы происходила реакция переноса липидов. Донорные липосомы осаждают добавлением 300 мкл 50% (мас./об.) суспензии ОЕАЕ-целлюлозы в буфере для анализа в каждую пробирку. Пробирки центрифугируют при примерно 1000 об./мин для осаждения смолы. 400 мкл супернатанта переносят в сцинтилляционную виалу с сцинтилляционной жидкостью и определяют число импульсов в минуту как для [³Н], так и для [¹⁴С]. Перенос триолеина вычисляют сравнением количеств [¹⁴С] и [³Н], оставшихся в супернатанте, с [¹⁴С] и [³Н] в исходных донорных и акцепторных липосомах, соответственно.

% переноса триолена=([¹⁴С]супернатант/[¹⁴С]донор)х([³Н]акцептор/[³Н]супернатант)х 100

Значения 1С₅₀ получают с использованием стандартных методов и вычислений кинетики первого порядка.

Ингибирование абсорбции жира

В качестве тестируемых субъектов используют здоровых самок мышей СЕ1 (Сйаг1е§ Ктеег) массой при доставке 18-20 г. Мышей содержат в группах по 10 в стандартных клетках и дают им акклиматизироваться в течение 1 недели до тестирования. Перед тестированием мыши голодают в течение ночи в отдельной процедурной комнате. Каждая экспериментальная группа обычно состоит из 5 мышей.

Тестируемые соединения предпочтительно готовят в виде порошка в стеклянной виале. Дозировочный раствор (0,10 мл/25 г массы тела), вводимый пероральным зондом, состоит из эмульсии М1д1уо1® 812 (20%), Сгетарйог® (5%) и воды (75%). Сначала к тестируемому соединению добавляют соответствующий объем М1д1уо1® (доступен от Сопбеа ν/Ιη Со., СгапГогб. N1) и вращают виалу на вортексе приблизительно 1 мин. Затем добавляют надлежащий объем Сгетарйог и виалу снова вращают на вортексе, как указано выше. Добавляют соответствующий объем воды и получают эмульсию вращением на вортексе и краткосрочной обработкой ультразвуком.

Жидкий корм для хомяков (Вю^егуе Е0739) (объем дозы 0,5 мл/25 г массы тела) готовят добавлением в лабораторный смеситель (для каждых нужных 10 мл) 2,5 г порошка для жидкого корма, 10 мл воды и 5 мкКи глицерин-³Н-триолеата (Атегайат ТКА191). Затем смесь перемешивают при высокой скорости приблизительно 1 мин. Жидкий корм хранят при 4°С, пока он не потребуется. Пробирки для проб взвешивают (Еа1соп, полипропиленовые конические на 15 мл). В каждую пробирку добавляют по 3 мл 2,5н. КОН.

После голодания в течение ночи каждой мыши вводят (объемы смотри выше) тестируемое соединение и затем сразу жидкий корм. В каждый анализ включают группы положительного (известный сильнодействующий ингибитор МТР) и отрицательного (носитель) контроля. Одну сцинтилляционную виалу дают в качестве ложного эксперимента каждой 30 мыши для определения активности исходного болюса.

На сроке 2 ч после введения дозы мышей подвергают эвтаназии ингаляцией диоксида углерода, брюшную полость вскрывают и тонкий кишечник удаляют и помещают в коническую пробирку с КОН. Каждую пробирку затем взвешивают. Затем пробирки, содержащие кишечник, помещают в водяную баню при 75°С на 1,5-2 ч. После омыления пробирки вращают на вортексе и 200 мкл омыленного материала помещают в виалу на 20 мл для жидкостной сцинтилляции. Пробы обесцвечивают (в течение 30 мин) добавлением 200 мкл 30% (мас./мас.) пероксида водорода. Каждую пробу нейтрализуют добавлением 200 мкл 3н. НС1. Добавляют 10 мл сцинтилляционной жидкости Кеабу 8аГе® (Весктап) и считывают пробы на сцинтилляционной системе Весктап СоиНег Ь8 6500.

Вычисления выполняют следующим образом:

масса омыленного материала=масса пробирки (КОН+кишечник)-масса пустой пробирки;

фракция омыленного материала=0,22/масса омыленного материала (плотность омыленного материала=1,1 г/мл; таким образом, масса аликвоты равна 0,22 г);

суммарные импульсы в минуту для всего кишечника=импульсы в минуту пробы/фракция омыленного материала.

Импульсы в минуту для исходного болюса вычисляют усреднением результатов счета для сцинтилляционных виал при введении дозы в ложном эксперименте.

Фракция болюса, извлеченная из кишечника (процент извлечения)=суммарное число импульсов в минуту/результата счета для болюса.

Процент извлечения для каждый тестированной группы=среднее от процента извлечения у каждой мыши.

Интерпретация результатов.

- 66 010369

Для сравнения эффективности тестированных соединений вычисляют ΕΌ₂₅ для интестинального всасывания жира. (Средний) процент извлечения триглицеридов (процент не всосавшихся и оставшихся в кишечнике) в контрольной группе с введением носителя считают равным 0% и (средний) процент излечения в контрольной группе с введением соединения считают равным 100%. Такие же вычисления применяют для значений процента извлечения, полученных для тестированных соединений, и получают выверенные проценты извлечения (% извлечения для тестированной пробы-% извлечения для контрольной группы с введением носителя/(% извлечения для группы положительного контроля-% извлечения для контрольной группы с введением носителя)). Затем вычисляют ΕΌ₂₅ построением графика зависимости концентрации соединения от выверенного процента извлечения.

Снижение триглицеридов сыворотки крови

В качестве тестируемых субъектов используют здоровых самок мышей СР1 (Сбабек Я1уег) массой при доставке 18-20 г. Мышей содержат в группах по 10 в стандартных клетках и перед тестированием дают им акклиматизироваться в течение 1 недели. Перед тестированием мыши голодают в течение ночи в отдельной процедурной комнате. Каждая экспериментальная группа обычно состоит из 10 мышей.

Тестируемые соединения предпочтительно готовят в виде порошка в стеклянной виале. Дозировочный раствор (0,10 мл/25 г массы тела), вводимый пероральным зондом, состоит из эмульсии Мф1уо1® 812 (20%), Сгетарбог® (5%) и воды (75%). Сначала к тестируемому соединению добавляют соответствующий объем Мф1уо1® (доступен от Сопбеа νικία Со., СгапГогб. N1) и вращают виалу на вортексе приблизительно 1 мин. Затем добавляют соответствующий объем Сгетарбог и снова вращают виалу на вортексе, как ранее. Добавляют соответствующий объем воды и получают эмульсию вращением на вортексе и краткосрочной обработкой ультразвуком.

После голодания в течение ночи каждой мыши вводят (объемы смотри выше) тестируемое соединение. На сроке 1 ч после введения мышей подвергают эвтаназии ингаляций диоксида углерода и кровь собирают для количественного определения триглицеридов.

Значения уровней триглицеридов в сыворотке крови определяют количественно с использованием колориметрического анализа конечной точки (набор \Уако Тгф1усепбе Е #432-4021) на планшет-ридере Мах 250 с использованием программного обеспечения Бойтах Рго. Все пробы анализируют в двух параллелях.

Для сравнения значений уровней триглицеридов вычисляют процент изменения от контроля. Среднее значение уровня триглицеридов для группы с тестируемым соединением делят на среднее значение уровня триглицеридов для группы с носителем, умножают на 100 и затем вычитают из 100%. Затем вычисляют значение ΕΌ₂₅ построением графика зависимости концентрации соединения от процента изменения от контроля.

Относительные значения ΕΌ₂₅ для снижения уровня триглицеридов и ΕΌ₂₅ для ингибирования интестинального всасывания жира используют в качестве средства сравнения селективности тестированных соединений.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы (I) (I) где Я¹ представляет собой группу формулы Я^1а или Я^1Ь или

67 010369 и присоединен по положению 2 или 3 хинолиновой группы формулы (I);

т означает целое число от 0 до 2;

п означает целое число от 0 до 4;

р означает целое число от 0 до 5;

с.| означает целое число от 0 до 3;

г означает связь или целое число от 1 до 3;

X представляет собой -Ν- или -С(Я^а)-, где Я^а представляет собой Н или Я⁹;

X^I представляет собой -Ν- или -С(Я^Ь)-, где Я^Ь представляет собой Н или Я⁷;

каждый из Я², Я⁷, Я⁸ и Я⁹ независимо выбран из группы, состоящей из галогено, -ОН, -СН, (С1С4)алкила, (С1-С4)алкокси-, алкоксиалкила-, имеющего от 2 до 4 атомов углерода, галогенозамещенного (С1-С4)алкила-, галогенозамещенного (С1-С4)алкокси-, (С1-С4)алкилтио-, гидрокси(С1-С4)алкила-, бензилокси-, (С2-С4)алкенила, (С2-С4)алкинила, -С(О)^Я^с)(Я^п), -№(Я^П)С(О)Я¹², -М(Я^П)СО2Я¹²,

-Ν^^π)8(Ο)κΚ¹², -С(О)Я¹², -СО2Я¹², -ОС(О)Я¹², -8О-\(Я^с)(Я) и -8(О)уЯ¹²;

каждый Я^с независимо представляет собой Н или (С₁-С₄)алкил;

к означает целое число 1 или 2;

ν означает целое число от 0 до 2;

Я³ и Я⁴, каждый, представляют собой Н или, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонильную группу;

каждый из Я⁵ и Я¹⁰ независимо выбран из группы, состоящей из Н, (С1-С4)алкила, галогенозамещенного (С1-С4)алкила, (С3-С7)циклоалкила, -С(О)Я¹², алкоксиалкила-, имеющего от 2 до 4 атомов углерода, алкилтиоалкила-, имеющего от 2 до 4 атомов углерода, и -8О2Я¹²;

Я⁶ представляет собой (С₁-С₁₀)алкил, возможно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, -ОН и -СН, или

Я⁶ представляет собой пиридил, фенил или фенил(С₁-С₆)алкил-, причем пиридильная и фенильная группа и фенильная группировка фенилалкильной группы возможно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из (С₁-С₄)алкила, галогенозамещенного (С₁-С₄)алкила, (С₁С₄)алкокси-, галогенозамещенного (С₁-С₄)алкокси-, галогено, -ОН и -ΟΝ, или

Я⁶ представляет собой (С2-С10)алкенил, (С2-С10)алкинил, -€Ή2Ν(Κ^Ο)(Κ¹³), -С(О^(Я¹⁴)(Я¹⁵), -СО2Я²⁰или -СН₂-^-У, где представляет собой -О- или -8-; и

Υ выбран из группы, состоящей из Н, (С₁-С₈)алкила, (С₃-С₇)циклоалкила, (С₃-С₇)циклоалкил(С₁С₆)алкила-, фенила и фенил(С₁-С₆)алкила-, где (С₁-С₈)алкильная группа возможно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, оксо, -ОН, -ΟΝ, -СЕ₃, -ОСЕ₃, -ОЯ¹², -С(О)Я¹², -С(О)ОЯ¹², -оС(О)Я¹², -Ы(Я^п)С(О)Я¹² и -С(О)^Я^с)(Я^п); (С3-С7)циклоалкильная группа и циклоалкильная группировка циклоалкилалкильной группы возможно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, оксо, (С1-С6)алкила, -ОН, -6Ν, -СЕ3, -ОСЕ3, -С(О)ОЯ¹² и -ОЯ¹²; и фенильная группа и фенильная группировка фенилалкильной группы возможно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, (С1-С₆)алкила, -ОН, -ϋΝ, -СРз, -ОСЕ₃, -С(О)ОЯ¹² и -ОЯ¹²;

каждый Я¹¹ независимо выбран из группы, состоящей из Н, (С₁-С₄)алкила, галогенозамещенного (С₁-С₄)алкила, (С₃-С₇)циклоалкила, (С₁-С₃)алкокси(С₂-С₄)алкила-, имеющего от 3 до 5 атомов углерода, и (С₁-С₃)алкилтио(С₂-С₄)алкила-, имеющего от 3 до 5 атомов углерода;

каждый Я¹² независимо представляет собой (С1-С4)алкил или (С3-С7)циклоалкил, где (С1-С4)алкил возможно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из (С1-С4)алкокси-, галогено, -ОН, -СИ, -СР₃ и -ОСР₃;

Я¹³ выбран из группы, состоящей из (С3-С6)алкила, фенилметила-, -С(О)Я¹⁶ и -8(О)2Я¹⁶;

Я¹⁴ выбран из группы, состоящей из Н, (С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С3-С7)циклоалкил(С1С6)алкила-, фенила и фенил(С1-С6)алкила-, где (С1-С6)алкильная группа возможно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, оксо, -ОН, -СЛ, -СР3, -ОСР3, -ОЯ¹², -С(О)Я¹², -СО2Я¹², -ОС(О)Я¹², -Ы(Я^П)С(О)Я¹² и -ЩО^Я^Я¹¹); (С3-С7)циклоалкильная группа и циклоалкильная группировка циклоалкилалкильной группы возможно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, оксо, (С1-С6)алкила, -ОН, -СЫ, -СР3, -ОСР3 и -ОЯ¹²; и фенильная группа и фенильная группировка фенилалкильной группы возможно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, (С1-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкокси-, -ОН,

- 68 010369

-СН, -СЕ₃, -ОСЕ₃ и -ОК¹²;

К¹⁵ выбран из группы, состоящей из Н, (С1-С8)алкила, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, (С3С7)циклоалкила, (С3-С7)циклоалкил(С1-С6)алкила, фенила, фенил(С1-С6)алкила-, пиридила, пиридил(С1С6)алкила-, -С(О)К¹² и -8О2К¹², где (С₁-С₈)алкильная группа возможно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, оксо, -ОН, -СН, -СЕ₃, -ОСЕ₃, -ОК¹², -С(О)К¹², -С(О)ОН, -С(О)ОСН2С6Н5, -С(О)ОСН2С(О)Н(К^с)(К¹¹), -С(О)ОК¹², -ОС(О)К¹², -Н(К¹¹)С(О)К¹² и

-С(О)Н(К^с)(К¹¹); и фенильная группа и фенильная группировка фенилалкильной группы возможно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, (С₁-С₆)алкила, (С₁С6)алкокси-, -ОН, -СН, -СЕ3, -ОСЕ3, -ОК¹², -С(О)ОН, -ОДОСНСвН и -С(О)ОК¹², или

К представляет собой -(СН₂)Н(К )(К ), где 1 означает целое число от 2 до 4 и К и К , взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 6 кольцевых атомов, причем кольца, содержащие 5 или 6 кольцевых атомов, возможно замещены оксо и возможно включают в себя дополнительную гетероатомную группировку, выбранную из группы, состоящей из -О-, -8- и -Н(К¹⁹)-; или

К¹⁴ и К¹⁵, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 6 кольцевых атомов, причем кольца, содержащие 5 или 6 кольцевых атомов, возможно замещены оксо и возможно включают в себя дополнительную гетероатомную группировку, выбранную из группы, состоящей из -О-, -8- и -Н(К¹⁹)-;

К¹⁶ представляет собой (С₁-С₆)алкил, фенил или фенил(С₁-С₄)алкил-, где (С₁-С₆)алкильная группа возможно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, -СН, (С1-С4)алкокси- и (С1-С4)алкилтио, и фенильная группа и фенильная группировка фенилалкильной группы возможно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, (С₁-С₄)алкила и (С₁-С₄)алкокси-; и

К²⁰ выбран из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С3-С7)циклоалкил(С1С6)алкила-, фенила и фенил(С1-С6)алкила-, где (С1-С6)алкильная группа возможно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, оксо, -ОН, -СН, -СЕ3, -ОСЕ3, -ОК¹², -С(О)К¹², -СО2К¹², -ОС(О)К¹², -Н(К¹¹)С(О)К¹² и -С(О)Н(К^с)(К¹¹); (С3-С7)циклоалкильная группа и циклоалкильная группировка циклоалкилалкильной группы возможно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, оксо, (С1-С6)алкила, -ОН, -СН, -СЕ3, -ОСЕ3 и -ОК¹²; и фенильная группа и фенильная группировка фенилалкильной группы возможно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, (С1-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкокси-, -ОН, -СН, -СЕ₃, -ОСЕ₃ и -ОК¹²;

его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство указанного соединения или указанной соли.

2. Соединение формулы (I) где К¹ представляет собой группу формулы и присоединен по положению 2 или 3 хинолиновой группы формулы (I);

т означает целое число от 0 до 2;

п означает целое число от 0 до 4;

р означает целое число от 1 до 5;

с.| означает целое число от 0 до 3;

X представляет собой -Н- или С(К^а)-, где К^а представляет собой Н или К⁹;

X^I представляет собой -Н- или -С(К^Ь)-, где К^ь представляет собой Н или К⁷;

каждый из К², К⁷, К⁸ и К⁹ независимо выбран из группы, состоящей из галогено, -ОН, -СН, (С₁С₄)алкила, (С₁-С₄)алкокси-, алкоксиалкила-, имеющего от 2 до 4 атомов углерода, галогенозамещенного (С₁-С₄)алкила-, галогенозамещенного (С₁-С₄)алкокси-, (С₁-С₄)алкилтио-, гидрокси(С₁-С₄)алкила-, (С₂

- 69 010369

С4)алкенила, (С2-С4)алкинила, -С(ОМВ^с)(В^п), -^В^П)С(О)В¹², -^В^^В¹², -4(11)8(0)..11/ -С(О)В¹², -СО2В¹², -ОС(О)В¹² и -80_;\(11^с)(11);

каждый В^с независимо представляет собой Н или (С₁-С₄)алкил;

8 означает целое число 1 или 2;

ν означает целое число от 0 до 2;

В³ и В⁴, каждый, представляют собой Н или, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонильную группу;

В⁵ и В¹⁰, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из Н, (С1-С4)алкила, галогенозамещенного (С1-С4)алкила, (С3-С7)циклоалкила, -С(О)В¹², алкоксиалкила-, имеющего от 2 до 4 атомов углерода, алкилтиоалкила-, имеющего от 2 до 4 атомов углерода, и -8О2В¹²;

В⁶ представляет собой (С1-С1₀)алкил, возможно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, -ОН и -ΟΝ, или

В⁶ представляет собой пиридил, фенил или фенил(С1-С₆)алкил-, причем пиридильная и фенильная группа и фенильная группировка фенилалкильной группы возможно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из (С1-С₄)алкила, галогенозамещенного (С1-С₄)алкила, (С1С₄)алкокси-, галогенозамещенного (С₁-С₄)алкокси-, галогено, -ОН и ΌΝ, или

В⁶ представляет собой (С2-С10)алкенил, (С2-С10)алкинил, -СН^В^/В¹³), -С(О^(В¹⁴)(В¹⁵), -СО2В²⁰или -СН₂-^-У, где представляет собой -О- или -8-; и

Υ выбран из группы, состоящей из Н, (С₁-С₈)алкила, (С₃-С₇)циклоалкила, (С₃-С₇)циклоалкил(С₁С₆)алкила-, фенила и фенил(С₁-С₆)алкила-, где (С₁-С₈)алкильная группа возможно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, оксо, -ОН, ΌΝ, -СР₃, -ОСР₃, -ОВ¹², -С(О)В¹², -С(О)ОВ¹², -оС(О)В¹², -МЕЙСОВ¹² и -С(О)^В^с)(В^п); (С3-С7)циклоалкильная группа и циклоалкильная группировка циклоалкилалкильной группы возможно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, оксо, (С1-С6)алкила, -ОН, ΌΝ, -СР3, -ОСР3, -С(О)ОВ¹² и -ОВ¹²; и фенильная группа и фенильная группировка фенилалкильной группы возможно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, (С1-С₆)алкила, -ОН, -СЦ -СР₃, -ОСР₃, -С(О)ОВ¹² и -ОВ¹²;

каждый В¹¹ независимо выбран из группы, состоящей из Н, (С₁-С₄)алкила, галогенозамещенного (С₁-С₄)алкила, (С₃-С₇)циклоалкила, (С₁-С₃)алкокси(С₂-С₄)алкила-, имеющего от 3 до 5 атомов углерода, и (С₁-С₃)алкилтио(С₂-С₄)алкила-, имеющего от 3 до 5 атомов углерода;

каждый В¹² независимо представляет собой (С1-С4)алкил или (С3-С7)циклоалкил, где (С1-С4)алкил возможно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из (С1-С4)алкокси-, галогено, -ОН, -СИ -СР₃ и -ОСР₃;

В¹³ выбран из группы, состоящей из (С3-С6)алкила, фенилметила-, -С(О)В¹⁶ и -8(О)2В¹⁶;

В¹⁴ выбран из группы, состоящей из Н, (С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С3-С7)циклоалкил(С1С6)алкила-, фенила и фенил(С1-С6)алкила-, где (С1-С6)алкильная группа возможно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, оксо, -ОН, ΌΝ, -СР3, -ОСР3, -ОВ¹², -С(О)В¹², -СО2В¹², -ОС(О)В¹², -Ν^Ο^Ο^¹² и -^0^^)^¹^ (С3-С7)циклоалкильная группа и циклоалкильная группировка циклоалкилалкильной группы возможно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, оксо, (С1-С6)алкила, -ОН, ΌΝ, -СР3, -ОСР3 и -ОВ¹²; и фенильная группа и фенильная группировка фенилалкильной группы возможно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, (С1-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкокси-, -ОН, -СЯ -СР₃, -ОСР₃ и -ОВ¹²;

В¹⁵ выбран из группы, состоящей из Н, (С1-С8)алкила, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, (С3С7)циклоалкила, (С3-С7)циклоалкил(С1-С6)алкила, фенила, фенил(С1-С6)алкила-, пиридила, пиридил(С1С6)алкила-, -С(О)В¹² и -8О2В¹², где (С1-С8)алкильная группа возможно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, оксо, -ОН, ΌΝ, -СР3, -ОСР3, -ОВ¹², -С(О)В¹², -С(О)ОВ¹², -ОС(О)В¹², -Ν^Ο^Ο^¹² и -^0^^)^¹^ и фенильная группа и фенильная группировка фенилалкильной группы возможно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, (С1-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкокси-, -ОН, -СИ -СР₃, -ОСР₃ и -ОВ¹², или

В представляет собой -(СНД^В )(В ), где 1 означает целое число от 2 до 4 и В и В , взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 6 кольцевых атомов, причем кольца, содержащие 5 или 6 кольцевых атомов, возможно замещены оксо и возможно включают в себя дополнительную гетероатомную группировку, выбранную из группы, состоящей из -О-, -8- и или

В¹⁴ и В¹⁵, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 6 кольцевых атомов, причем кольца, содержащие 5 или 6 кольцевых атомов, возможно замещены оксо и возможно включают в себя дополнительную гетероатомную группировку, выбранную из группы, состоящей из -О-, -8- и -Ν(Κ.¹⁹')-;

В¹⁹ представляет собой Н, (С₁-С₆)алкил или галогенозамещенный (С₁-С₆)алкил;

В¹⁶ представляет собой (С₁-С₆)алкил, фенил или фенил(С₁-С₄)алкил-, где (С₁-С₆)алкильная группа возможно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, -СИ

- 70 010369 (С1-С4)алкокси- и (С1-С4)алкилтио, и фенильная группа и фенильная группировка фенилалкильной группы возможно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, (С1-С₄)алкила и (С1-С₄)алкокси-; и

Я²⁰ выбран из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С3-С7)циклоалкил(С1С6)алкила-, фенила и фенил(С1-С6)алкила-, где (С1-С6)алкильная группа возможно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, оксо, -ОН, -ΟΝ, -СР3, -ОСР3, -ОЯ¹², -С(О)Я¹², -СО2Я¹², -ОС(О)Я¹², -№(Я^п)С(О)Я¹² и -С(О)^Я^с)(Я^п); (С3-С7)циклоалкильная группа и циклоалкильная группировка циклоалкилалкильной группы возможно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, оксо, (С1-С6)алкила, -ОН, -ΟΝ, -СР3, -ОСР3 и -ОЯ¹²; и фенильная группа и фенильная группировка фенилалкильной группы возможно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, (С1-С6)алкила, (С1-С₆)алкокси-, -ОН, -ΟΝ, -СРз, -ОСР₃ и -ОЯ¹²;

его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство указанного соединения или указанной со ли.

3. Соединение по п.1, где

X представляет собой -С(Я^а)-, а X¹ представляет собой -С(Я^Ь)-;

Я¹ присоединен по положению 2 хинолиновой группы;

каждый из Я^а и Я^Ь представляет собой Н;

группировка -С(О)^Я¹⁰)- в Я¹ присоединена по положению 2 или 3 радикала Я¹ и Я⁸-несущая фенильная группа или (С₄-С₇)циклоалкильная группа присоединена по положению 2 или 3 радикала Я¹, не занятому группировкой -С(О)^Я¹⁰)-;

или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по любому из пп.1-3, где каждый Я¹¹ независимо выбран из группы, состоящей из Н, (С1-С₄)алкила и фторзамещенного (С1С4)алкила-; и каждый Я¹² независимо представляет собой (С1-С₄)алкил, возможно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из (С₁-С₄)алкокси- и галогено;

или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по любому из пп.1, 3 и 4, где р означает 1 или 2;

т означает 0 или 1;

с.| означает 0 или 1 и п означает 0 или 1;

группировка -С(О)^Я¹⁰)- в Я¹ присоединена по положению 3 радикала Я¹ и Я⁸-несущая фенильная группа или (С4-С7)циклоалкильная группа присоединена по положению 2 радикала Я¹; и если т означает 1, то Я² выбран из группы, состоящей из Р, С1, -СН₃ и -СР₃;

если с.| означает 1, то Я⁹ выбран из группы, состоящей из Р, С1, -СН₃ и -СР₃;

если п означает 1, то Я⁷ выбран из группы, состоящей из галогено, -ОН, -ΟΝ, (С1-С₄)алкила, (ОС₄)алкокси-, алкоксиалкила-, имеющего от 2 до 4 атомов углерода, галогенозамещенного (С1-С₄)алкилаи галогенозамещенного (С1-С₄)алкокси-;

Я⁸ выбран из группы, состоящей из галогено, -ОН, (С1-С₄)алкила, (С1-С₄)алкокси-, алкоксиалкила-, имеющего от 2 до 4 атомов углерода, галогенозамещенного (С1-С₄)алкила-, галогенозамещенного (С1С₄)алкокси-, бензилокси-, (С₂-С₄)алкенила и -8(О)_УЯ¹²;

Я⁵ и Я¹⁰ независимо выбраны из группы, состоящей из Н, (С1-С₄)алкила и галогенозамещенного (С1С4)алкила-; и

Я⁶ представляет собой (С1-С1₀)алкил, возможно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, -ОН и -С^ или

Я⁶ представляет собой пиридил, фенил или фенил(С1-С₆)алкил-, причем фенильная группа и фенильная группировка фенилалкильной группы возможно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из (С1-С₄)алкила, галогенозамещенного (С1-С₄)алкила-, (С1-С₄)алкокси-, галогено, -ОН и -СН или

Я⁶ представляет собой -СН2-^-У, -СН^(Я^с)(Я¹³), -С(О)НЯ¹⁴)(Я¹⁵) или -СО2Я²⁰, где Я¹³ представляет собой фенилметил-, -С(О)Я¹⁶ или -§(О)₂Я¹⁶;

или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение по любому из пп.1-5, где р означает 1 или 2;

т означает 0 или 1;

с.| означает 0 или 1 и п означает 0 или 1;

Я¹ представляет собой Я^1а, группировка -С(О)НЯ¹⁰)- в Я¹ присоединена по положению 3 радикала Я¹ и Я⁸-несущая фенильная группа присоединена по положению 2 радикала Я¹; и если т означает 1, то Я² выбран из группы, состоящей из Р, С1, -СН3 и -СР3;

- 71 010369 если б означает 1, то К⁹ выбран из группы, состоящей из Р, С1, -СН₃ и -СР₃;

если η означает 1, то К⁷ выбран из группы, состоящей из галогено, -ОН, -ΟΝ, (С1-С₄)алкила, (С₁С₄)алкокси-, алкоксиалкила-, имеющего от 2 до 4 атомов углерода, галогенозамещенного (С₁-С₄)алкилаи галогенозамещенного (С1-С₄)алкокси-;

К⁸ выбран из группы, состоящей из галогено, -ОН, (С1-С₄)алкила, (С1-С₄)алкокси-, алкоксиалкила-, имеющего от 2 до 4 атомов углерода, галогенозамещенного (С1-С₄)алкила-, галогенозамещенного (С₁С4)алкокси-;

К⁵ и К¹⁰ независимо выбраны из группы, состоящей из Н, (С1-С₄)алкила и галогенозамещенного (С₁С4)алкила-; и

К⁶ представляет собой (С1-С1₀)алкил, возможно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, -ОН и -СИ, или

К⁶ представляет собой пиридил, фенил или фенил(С₁-С₆)алкил-, причем фенильная группа и фенильная группировка фенилалкильной группы возможно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из (С₁-С₄)алкила, галогенозамещенного (С₁-С₄)алкила-, (С₁-С₄)алкокси-, галогено, -ОН и -СК, или

К⁶ представляет собой -СН^А-Υ, -СН^СК^К¹³), -С(О)N(К¹⁴)(К¹⁵) или -СО2К²⁰, где К¹³ представляет собой фенилметил-, -С(О)К¹⁶ или -§(О)2К¹⁶;

или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Соединение по любому из пп.1-6, где η означает 0 или 1, и если η означает 1, то К⁷ выбран из группы, состоящей из Р, С1, Вг, (С₁С₄)алкила, (С₁-С₄)алкокси-, фторзамещенного (С₁-С₄)алкила- и фторзамещенного (С₁-С₄)алкокси-; и

К⁸ выбран из группы, состоящей из Р, С1, Вг, (С₁-С₄)алкила, (С₁-С₄)алкокси-, фторзамещенного (С₁С₄)алкила- и фторзамещенного (С₁-С₄)алкокси-;

или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Соединение по любому из пп.1-7 формулы (1А) (ΙΑ) где К⁵ и К¹⁰ независимо представляют собой Н или -СН₃;

η означает 0 или 1, и если η означает 1, то К⁷ выбран из группы, состоящей из С1, (С1-С4)алкила, (С1С4)алкокси- и -СР3;

К⁸ выбран из группы, состоящей из (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкокси- и -СР3, и присоединен по положению 4 фенильного кольца в формуле (1А);

или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение по любому из пп.1-8, где

К⁶ представляет собой (С₁-С₈)алкил, возможно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено и -ОН; и

К³ и К⁴, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонильную группу;

η означает 0 или 1, и если η означает 1, то К⁷ выбран из группы, состоящей из С1, -СР₃, -СН₃ и -ОСН₃, и присоединен по положению 5 или 6 X¹-несущего кольца в формуле (1А); и

К⁸ выбран из группы, состоящей из (С₁-С₄)алкила, (С₁-С₄)алкокси- и -СР₃;

или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединение по любому из пп.1-9, где

К⁶ представляет собой (С₁-С₈)алкил и η означает 0;

или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Соединение по любому из пп.1-8, где

К⁶ представляет собой пиридил, фенил или фенил(С₁-С₆)алкил-, причем фенильная группа и фенильная группировка фенилалкильной группы замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из (С₁-С₄)алкила, галогенозамещенного (С₁-С₄)алкила-, (С₁-С₄)алкокси- и галогено;

и К³ и К⁴, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонильную группу;

η означает 0 и

- 72 010369

В⁸ выбран из группы, состоящей из (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкокси- и -СР3;

или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Соединение по любому из пп.1-8 и 11, где

В⁶ представляет собой пиридил;

или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Соединение по любому из пп.1-9, где

В⁶ представляет собой -СН2Ы(В^С)(В¹³), -СН2-\У-У или -СО₂В²⁰;

В¹³ представляет собой -С(О)В¹⁶;

В³ и В⁴, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонильную группу;

п означает 0;

В⁸ представляет собой -СР3 или (С1-С4)алкил и присоединен по положению 4 фенильного кольца;

В¹⁶ представляет собой (С1-С6)алкил;

представляет собой О;

Υ выбран из группы, состоящей из Н, (С₁-С₆)алкила, фенила и фенилметила-, где фенильная группа и фенильная группировка фенилметильной группы Υ возможно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Р, С1, (С1-С4)алкила и -СР3; и

В²⁰ представляет собой (С₁-С₆)алкил, возможно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Р, С1, -ОН и -С(О)В¹²;

или его фармацевтически приемлемая соль.

14. Соединение по любому из пп.1-8, где

В⁶ представляет собой -С(О)Ы(В¹⁴)(В¹⁵) и

или его фармацевтически приемлемая соль.

15. Соединение по любому из пп.1-8 и 14, где п означает 0;

В¹⁴ выбран из группы, состоящей из Н, (С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С3-С7)циклоалкил(С1С6)алкила-, фенила и фенил(С1-С6)алкила-, где (С1-С6)алкильная группа В¹⁴ возможно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Р, С1, -ОН, -ОСР3 и -ОВ¹²; (С3С7)циклоалкильная группа и циклоалкильная группировка циклоалкилалкильной группы В¹⁴ возможно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Р, С1, оксо, (С1С4)алкила, -ОН, -СР3, -ОСР3 и -ОВ¹²; и фенильная группа и фенильная группировка фенилалкильной группы В¹⁴ возможно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Р, С1, (С₁-С₄)алкила, (С₁-С₄)алкокси-, -ОН, -СР₃, -ОСР₃ и -ОВ¹²;

В¹⁵ выбран из группы, состоящей из Н, (С1-С8)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С3-С7)циклоалкил(С1С6)алкила-, фенила, фенил(С1-С6)алкила-, пиридила, пиридил(С1-С6)алкила-, -С(О)В¹² и -8О2В¹², где (С1С8)алкильная группа В¹⁵ возможно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Р, С1, оксо, -ОН, -ОСР3, -С(О)ОН, -С(О)ОСН2С..Н,. -С(О)ОСН₂С(О)\(В^С)(В ). -С(О)ОВ¹² и -ОВ¹²; и фенильная группа и фенильная группировка фенилалкильной группы В¹⁵ возможно замещены 13 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Р, С1, (С₁-С₄)алкила, (С₁-С₄)алкокси-, -ОН, -СЫ, -СР3, -ОСР3, -С(О)ОН, -С(О)ОСН2С6Н₃ и -С(О)ОВ¹²; или

В представляет собой -(СН₂)₁Ы(В )(В ), где 1 означает целое число от 2 до 4, и В и В , взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 6 кольцевых атомов, причем кольца, содержащие 5 или 6 кольцевых атомов, возможно замещены оксо и возможно включают в себя дополнительную гетероатомную группировку, выбранную из группы, состоящей из -О-, -8- и -Ы(В¹⁹)-; или

В¹⁴ и В¹⁵, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 6 кольцевых атомов, причем кольца, содержащие 5 или 6 кольцевых атомов, возможно замещены оксо и возможно включают в себя дополнительную гетероатомную группировку, выбранную из группы, состоящей из -О-, -8- и -Ы(В¹⁹)-; и

В¹⁹ представляет собой Н, (С₁-С₆)алкил или галогенозамещенный (С₁-С₆)алкил-;

или его фармацевтически приемлемая соль.

16. Соединение по любому из пп.1-8, 14 и 15, где п означает 0;

В⁸ выбран из группы, состоящей из (С₁-С₄)алкила, (С₁-С₄)алкокси- и -СР₃;

В¹⁴ представляет собой Н или (С1-С4)алкил, возможно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Р и С1;

В¹⁵ выбран из группы, состоящей из Н, (С₁-С₈)алкила, (С₃-С₆)циклоалкила, (С₃-С₆)циклоалкил(С₁С₆)алкила-, фенила, фенил(С₁-С₆)алкила-, пиридила и пиридил(С₁-С₆)алкила-, где (С₁-С₈)алкильная группа возможно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Р, С1, оксо, -ОН, -ОСР₃, -С(О)ОН, -С(О)ОСН₂С₆Н₅ и -С(О)ОВ¹², и фенильная группа и фенильная группировка фени

- 73 010369 лалкильной группы возможно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Е, С1, (С1-С₄)алкила, (С₁-С₄)алкокси-, -ОН, -ΟΝ, -СГ₃, -ОСЕ₃, -С(О)ОН, -С(О)ОСН₂С₆Н₅ и -С(О)ОЯ¹²; или

К¹⁴ и К¹⁵, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 6 кольцевых атомов, причем кольца, содержащие 5 или 6 кольцевых атомов, возможно включают в себя дополнительную гетероатомную группировку, выбранную из группы, состоящей из -0-, -8- и -Ν(Κ¹⁹)-, где Я¹⁹ представляет собой (С1-С₄)алкил или Е-замещенный (С]С₄)алкил-;

или его фармацевтически приемлемая соль.

17. Соединение по любому из пи. 1-8 и 14-16, где

Я¹⁴ представляет собой Н или (С1-С₄)алкил, возможно замещенный 1-3 атомами Е;

Я¹⁵ выбран из группы, состоящей из Н, (С1-С8)алкила, (С3-С6)циклоалкила, (С3-С6)циклоалкил(С1С6)алкила-, фенил(С1-С6)алкила-, пиридила и пиридил(С1-С6)алкила-, где (С1-С8)алкильная группа Я¹⁵возможно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Е, оксо, -ОН, -ОСЕ3, -С(О)ОСН₂С₆Н₅ и -С(О)ОЯ¹², и фенильная группировка фенилалкильной группы Я¹⁵ возможно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Е, С1, (С1-С₄)алкила, (С]С₄)алкокси-, -ОН, -СГ₃, -ОСЕ₃, -С(О)ОСН₂С₆Н₅ и -С(О)ОЯ¹²;

или его фармацевтически приемлемая соль.

18. Соединение по любому из пи. 1-8 и 14-17, где

Я¹⁴ представляет собой Н или (С1-С₄)алкил;

Я¹⁵ выбран из группы, состоящей из Н, (С1-С8)алкила, (С3-С6)циклоалкила, (С3-С6)циклоалкил(С1С4)алкила-, фенил(С1-С4)алкила- и пиридил(С1-С4)алкила-, где (С1-С8)алкильная группа Я¹⁵ возможно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Е, оксо, -ОН и -С(О)ОЯ¹², и фенильная группировка фенилалкильной группы Я¹⁵ возможно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Е, С1, (С1-С4)алкила, (С1-С₄)алкокси-, -ОН, -СЕ₃, -ОСЕ₃, -С(О)ОСН₂С₆Н₃ и -С(О)ОЯ¹²;

или его фармацевтически приемлемая соль.

19. Соединение формулы (1А-1аа) где Я⁸ выбран из группы, состоящей из -СЕ3, (С1-С4)алкила, (С1-С4)алкокси, бензилокси, (С2-С4)алкенила и -8(О)УЯ¹², где ν означает 0 или 2 и Я¹² представляет собой (С1-С4)алкил;

Я⁵ и Я¹⁰ независимо представляют собой Н или -СН₃;

Я¹⁴ представляет собой Н, -СН₃ или -С₂Н₅; и

Я¹⁵ представляет собой Н, (С1-С8)алкил, бензил или 4-Е-бензил-, где (С1-С8)алкильная группа Я¹⁵возможно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Е и -С(О)ОЯ¹², где Я¹² представляет собой (С1-С4)алкил;

или его фармацевтически приемлемая соль.

20. Соединение по и. 19 формулы (1А-1а) (1А-1а) где Я¹⁵ представляет собой Н или (С1-С₆)алкил;

или его фармацевтически приемлемая соль.

21. Соединение по и. 19, которое представляет собой (8)-2-[(4'-изопропоксибифенил-2карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты {[(4-фторбензил)метилкарбамоил]фенилметил}амид или его фармацевтически приемлемую соль.

22. Соединение по п.21, которое представляет собой (8)-2-[(4'-изопропоксибифенил-2

-74010369 карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты {[(4-фторбензил)метилкарбамоил]фенилметил}амид.

23. Соединение формулы или его фармацевтически приемлемая соль.

24. Соединение (8)-2-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты (пентилкарбамоилфенилметил)амид или его фармацевтически приемлемая соль.

25. Соединение формулы или его фармацевтически приемлемая соль.

26. Соединение (8)-2-[(4'-трет-бутилбифенил-2-карбонил)амино]хинолин-6-карбоновой кислоты {[(4-фторбензил)метилкарбамоил]фенилметил}амид или его фармацевтически приемлемая соль.

27. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-26 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый эксципиент, разбавитель или носитель.

28. Композиция по п.27, дополнительно содержащая по меньшей мере один дополнительный фармацевтический агент, где указанный дополнительный фармацевтический агент представляет собой антигипертензивный агент, противовоспалительный агент, агент, снижающий уровень липидов, агент, снижающий уровень холестерина, противодиабетический агент или агент против ожирения.

29. Применение соединения по любому из пп.1-26 или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения ожирения у животного.

30. Применение соединения формулы или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения ожирения у животного.

32. Применение соединения по п.22 для изготовления лекарственного средства для лечения ожирения у животного.

33. Соединение формулы (Е-1)

- 75 010369 (р-ΐ) где К², К⁸, К⁹, К¹⁰,

X, т, р и с.| являются такими, как определено в п.1; и

-ОК²¹ представляет собой уходящую группу, замещаемую в условиях катализируемого кислотой или основанием гидролиза группой -ОН, или -ОК²¹ представляет собой -ОН;

или соль этого соединения, где где К⁵, К⁶, К⁷, X¹ и п являются такими, как определено в п.1.

34. Соединение по п.32 формулы (Е-1') к⁸ (Е-Г) где К⁸ представляет собой -СЕ3 или (С1-С4)алкил; и

К²¹ представляет собой Н, (С1-С4)алкил или бензил, или

К²¹ представляет собой Н;

или соль этого соединения, где

К²¹ представляет собой Н;

или формулы (Э-С₁) α>-<3ι) где К⁶ представляет собой (С₁-С₈)алкил, 2-пиридил или -С(О)Ы(К^М)(К¹⁵), где К¹⁴ представляет собой Н, -СН3 или -(С2Н5) и К¹⁵ представляет собой (С1-С8)алкил, бензил или 4-фторбензил.

- 76 010369

Фиг. 1

Фиг. 2

4^) Евразийская патентная организация, ЕАПВ