SK283162B6 - Karboxamid chinolínu ako inhibítor faktora nekrotizujúceho nádor, inhibítor fosfodiesterázy-IV a farmaceutický prostriedok s jeho obsahom - Google Patents

Abstract

Karboxamid chinolínu všeobecného vzorca (I), v ktorom jednotlivé substituenty majú význam uvedený v nárokoch 1, môže byť použitý na liečenie chorobných stavov, napríklad chorobných stavov spojených s proteínmi sprostredkujúcimi bunkovú aktivitu. Používajú sa najmä ako inhibítor faktora nekrotizujúceho nádor a inhibítor fosfodiesterázy IV. Je opísaný aj farmaceutický prostriedok, ktorý ako účinnú látku obsahuje karboxamid chinolínu.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka karboxamidu chinolinu ako inhibítora faktora nekrotizujúceho nádor a inhibítora fosfodiesterázy-IV a farmaceutického prostriedku, ktorý ho obsahuje.

Doterajší stav techniky

EP-A-0498722 opisuje amidy chinolinu ako inhibítory angiotenzínu A₂ a endotelínu.

Fosfodiesteráza (PDE, Phosphodiesterase) a faktor nekrotizujúci nádor (TNF, Tumour Necrosis Factor), ich pôsobenie a terapeutická využiteľnosť ich inhibítorov sú opísané vo WO-A-9636595, WO-A-9636596 a WO-A-96336611, odkazom na nich sa tu začleňuje ich obsah. Tie isté dokumenty opisujú amidy, ktoré sú využiteľné ako fosfodiesterázy (PDE) a inhibítory faktora nekrotizujúceho nádor (TNF).

Podstata vynálezu

Vynález sa týka chinolínových zlúčenín, ktoré môžu byť použité na liečenie chorobných stavov, napríklad chorobných stavov spojených s proteínmi sprostredkujúcimi bunkovú aktivitu, napríklad inhibíciu faktora nekrotizujúceho nádor a/alebo inhibíciu fosfodiesterázy IV. Touto zlúčeninou podľa vynálezu je karboxamid chinolinu všeobecného vzorca (i)

kde X je CO;

R je H alebo halogén;

R¹ je OH, nižšia alkoxyskupina, v ktorej alkyl obsahuje C|._ä atómov uhlíka a ktorá je voliteľne substituovaná jedným alebo viacerými halogénmi;

R², R³ a R⁴ sú rovnaké alebo rôzne a každé predstavujú H, R⁷, OR, COR⁷, C(=NOR⁷)R⁷, CF3, C,.6alkyl-C(=NOH)R⁷, CN, NR⁹R'° alebo CONR¹²R¹³, kde NR^I2R¹³ je C6-heterocyklický kruh, ktorým je 5 až 10-členný monocyklický alebo polycyklický kruhový systém nasýtený alebo čiastočne nasýtený obsahujúci ako heteroatóm jeden alebo dva atómy dusíka voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými R¹⁵;

R⁵ je H;

R⁶ je fenyl, heteroaryl, ktorým je 5 až 10-členný aromatický monocyklický alebo polycyklický uhľovodíkový kruhový systém, C₆-heterocyklický kruh obsahujúci ako heteroatóm jeden alebo dva atómy dusíka, v ktorom heterocyklická časť je výhodne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi R¹⁴;

R⁷ predstavuje R¹¹ voliteľne substituovaný v niektorej polohe jedným alebo viacerými R¹⁶;

R⁸ je C[.₆ alkyl;

R⁹ je H, alkylkarbonyl, alkoxykarbonyl, heteroarylkarbonyl, v ktorých alkyl, alkoxy a heteroaryl majú už uvedený význam;

R^lojeH, Cj.6 alkyl;

R¹¹ je C|.₆ alkyl, cykloalkyl, heteroaryl, C₆-heterocyklický kruh obsahujúci ako heteroatóm jeden alebo dva atómy dusíka, voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými R¹⁵;

R¹² a R¹³ sú zhodné alebo rôzne a každé predstavujú H alebo NR¹²R¹³, kde NR¹²R¹³ je C6-heterocyklický kruh obsahujúci ako heteroatóm jeden alebo dva atómy dusíka, výhodne substituovaný jedným alebo viacerými R¹⁵; R^l4jeCO2R⁸, halogén, -CN;

R¹⁵ je C,.₆ alkyl;

R¹⁶ je OR, NR⁹R'°, CO₂H, CO₂R; alebo ich farmaceutický akceptovateľné soli.

Kombinácia substituentov a/alebo ich obmeny sú možné, pokiaľ sú výsledkom takýchto kombinácií stabilné zlúčeniny.

Vhodné farmaceutický akceptovateľné soli sú farmaceutický akceptovateľné soli zásad a farmaceutický akceptovateľné adičné soli kyselín. Niektoré zo zlúčenín podľa vzorca (i), ktoré obsahujú kyslú skupinu, tvoria soli zásad. Vhodné farmaceutický akceptovateľné soli zásad zahrnujú kovové soli, ako soli alkalických kovov, napríklad sodné soli, alebo soli organických aminov, ako napríklad etyléndiamínu.

Niektoré zo zlúčenín podľa vzorca (i), ktoré obsahujú aminoskupinu, tvoria adičné soli kyselín. Vhodné adičné soli kyselín zahrnujú farmaceutický akceptovateľné anorganické soli, ako napríklad sírany, dusičnany, fosforečnany, boritany, hydrochloridy a hydrobromidy a farmaceutický akceptovateľné adičné soli organických kyselín, ako napríklad octany, vinany, maleinany, citronany, jantarany, benzoany, askorbany, metansulfonany, α-ketoglutaráty, a-glycerofosfáty a gluko-1-fosfáty. Farmaceutický akceptovateľné soli zlúčenín podľa vzorca (i) sa pripravujú použitím konvenčných postupov.

Odborníkovi v odbore je zrejmé, že niektoré zlúčeniny podľa vzorca (i) môžu existovať vo viac ako jednej tautomémej forme. Tento vynález zahrnuje všetky tautoméme formy.

Je zrejmé, že zlúčeniny podľa vynálezu môžu obsahovať jeden alebo viac asymetricky substituovaných atómov.

Prítomnosť jedného alebo viacerých týchto asymetrických centier v zlúčenine podľa vzorca (i) môže podporiť vznik stereoizomérov a preto vynález zahrnuje taktiež také stereoizoméry, vrátane enantiomérov a diastereoizomérov a ich zmesi, vrátane racemických zmesí.

Termín alkyl, používaný tu samostatne alebo ako súčasť inej skupiny, zahrnuje alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcim až 6 atómov. Alkoxy znamená skupinu alkyl-Ο-, v ktorej alkylová skupina je opísaná. Aryloxy znamená skupinu aryl-Ο-, v ktorej arylová skupina je taká, ako je definovaná. Heteroaryloxy znamená skupinu heteroaryl-O- a heterocyklooxy znamená skupinu heterocyklo-O-, v ktorých heteroaryl a heterocykloskupina sú také, ako sú definované. Arylalkyloxy znamená skupinu aryl-alkyl-O-. Alkylamino znamená skupinu alkyl-Ν-, v ktorej alkyl je taký, ako je opísaný, arylamino znamená skupinu aryl-N- a heteroarylamino znamená skupinu heteroaryl-N- (aryl a heteroaryl sú definované). Tioalkyl znamená alkyl-S- skupinu. Cykloalkyl zahrnuje nearomatický cyklický alebo polycyklický kruhový systém s 3 až 10 uhlíkovými atómami. Cyklický alkyl môže voliteľne byť čiastočne nenasýtený. Aryl znamená karbocyklické radikály obsahujúce asi 6 až 10 atómov uhlíka. Arylalkyl znamená skupinu aryl-alkyl-, kde aryl a alkyl sú takými, ako sú tu opísané. Heteroarylalkyl znamená skupinu heteroarylalkyl a heterocykloalkyl znamená skupinu heterocykloalkyl. Alkylkarbonyl znamená skupinu alkyl-CO-, v ktorej alkylová skupina jc taká, ako je opísaná. Arylkarbonyl znamená skupinu aryl-CO-, v ktorej alkylová skupina je taká, ako je opísaná. Heteroarylkarbonyl znamená skupinu heteroaryl-CO-, a heterocyklokarbonyl znamená skupinu heterocyklo-CO-. Arylsulfonyl znamená skupinu aryl-SO₂-, v ktorej je arylová skupina taká, ako je opísané. Heteroarylsulfonyl znamená skupinu -SO₂-, a heterocyklosulfonyl znamená skupinu heterocyklo-SO₂-. Alkoxykarbonyl znamená skupinu alkyloxy-CO-, v ktorej alkoxyskupina je taká, ako je opísané. Alkylsulfonyl znamená skupinu alkyl-SO₂, v ktorej alkylová skupina je taká, aká je opísaná. Karbonylový kyslík znamená skupinu -CO-. Je zrejmé, že karbonylový kyslík nemôže byť substituentom na arylovom alebo heteroarylovom kruhu. Karbocyklický kruh znamená asi 5 až asi 10 členný monocyklický alebo polocyklický kruhový systém, nasýtený alebo čiastočne nenasýtený. Heterocyklický kruh znamená asi 5 až 10 členný monocyklický alebo polycyklický kruhový systém (nasýtený alebo čiastočne nenasýtený), kde jeden alebo viac atómov v kruhovom systéme je prvok iný ako uhlík, zvolený zo skupiny dusík, kyslík alebo síra. Heteroaryl znamená asi 5 až 10 členný aromatický monocyklický alebo polycyklický uhľovodíkový kruhový systém, v ktorom jeden alebo viacej atómov v kruhovom systéme je prvok iný ako uhlík, zvolený zo skupiny dusík, kyslík alebo síra; ak je treba, N-atóm môže byť vo forme N-oxidu. Heterocyklo znamená asi 5 až asi 10 členný nasýtený alebo čiastočne nasýtený monocyklický alebo polocyklický uhľovodíkový kruhový systém, kde jeden alebo viacej atómov v kruhovom systéme je prvok iný ako uhlík, zvolený zo skupiny dusík, kyslík alebo síra. Príklady zahŕňajú morfolín a piperidín. Halogén znamená fluór, chlór, bróm a jód.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú použiteľné na liečenie chorobných stavov sprostredkovaných TNF. “Chorobné stavy sprostredkované TNF” znamenajú hocijaké chorobné stavy, v ktorých má úlohu TNF, buď produkciou samotného TNF, alebo inými cytokinínmi, ktorých uvoľňovanie je zapríčinené TNF, ktorých neobmedzujúcimi príkladmi sú IL-1 alebo IL-6. Chorobný stav, v ktorom napríklad IL-1 je hlavná zložka, ktorej produkcia alebo pôsobenie je exacerbované alebo secernované odozvou na TNF, je potrebné pokladať za chorobný stav sprostredkovaný TNF. Pretože TNF-β (známy taktiež ako lymfotoxín) je blízkym štruktúrnym homológom TNF-α (taktiež známy ako kachektín) a pretože obidva indikujú podobnú biologickú odozvu a viažu sa na tie isté bunkové receptory, zhrňujú sa TNF-α a TNF-β, inhibované zlúčeninami podľa predloženého vynálezu, spoločným názvom „TNF”, pokiaľ nie je uvedené inak.

Vynález sa týka spôsobu sprostredkovania alebo inhibície enzymatickej aktivity alebo katalytickej aktivity PDE IV u cicavcov a inhibície produkcie TNF u cicavcov, ktorý zahrnuje podávanie uvedeným cicavcom účinného množstva zlúčeniny vzorca (i) alebo jej farmaceutický účinnej soli.

Inhibitory PDE IV sú užitočné pri liečení množstva alergických a zápalových chorôb, vrátane astmy, chronickej bronchitídy, chronických chorôb upchávajúcich dýchacie cesty, atopickej dermatitídy, atopického ekzému, žihľavky, alergickej rinitídy, alergickej konjunktivity, vemálnej konjunktivity, zápalu očí, alergickej reakcie v očiach, eozinofilného granulómu, psoriázy, Bechetovej choroby, erytematózy, anafylaktoidnej purpury nefritis, zápalu kĺbov, artritídy, reumatickej artritídy a iných artritických stavov, ako sú reumatické spondylózy a osteoartritídy, septického šoku, sepsie, vredovej kolitídy, Crohnovej choroby, reperfuznych poškodení myokardu a mozgu, chronickej glomerulonefritídy, endotoxického šoku a syndrómu respiračnej úzkosti dospelých. Okrem toho, inhibitory PDE IV sú použiteľné pri liečení úplavice močovej a stavov spojených s cerebrálnym metabolickým útlmom, ako napríklad cerebrálnej se nility, senilnej demencie (Alzheimerovej choroby), zhoršenia pamäti spojenej s Parkinsonovou chorobou, depresie a multiinfarktovej demencie. Inhibitory PDE IV sú užitočné taktiež pri stavoch zlepšovaných aktivitou neuroprotektantov, ako napríklad zástave srdca, mŕtvici a prerušovanom krívaní. Inhibitory PDE IV môžu byť užitočné taktiež pri liečbe, ktorá spomaľuje diskinéziu, ischémiu a Huntigdonovu chorobu. Okrem toho, inhibitory PDE IV sú užitočne ako gastroprotektanty. Zvláštnym uskutočnením liečebnej metódy podľa predloženého vynálezu je liečenie astmy.

Vírusy prichádzajúce do úvahy pri liečení podľa vynálezu sú vírusy produkujúce TNF následkom infekcie, alebo vírusy citlivé na inhibíciu, napríklad spomalením replikácie, priamo alebo nepriamo, pomocou inhibítorov TNF podľa vzorca (i). Tieto vírusy zahrnujú bez toho, aby boli na ne obmedzené, HIV-1, HIV-2, HIV-3, cytomegalovírus (CMV), chrípkový vírus, adenovírus a skupinu vírusov herpes, ktorých neobmedzujúcimi príkladmi sú Herpes zoster a Herpes simplex.

Vynález sa hlavne týka spôsobu liečenia cicavcov, postihovaných ľudským vírusom imunitnej nedostatočnosti (HIV), ktorý zahrnuje podávanie tomuto cicavcovi účinného množstva, inhibujúceho TNF, zlúčeniny podľa vzorca (i), alebo ich farmaceutický akceptovateľnej soli.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť použité taktiež v spojení s veterinárnou liečbou zvierat, iných ako ľudí, pri potrebe inhibície produkcie TNF. Choroby sprostredkované THF na ošetrovanie, terapeutické alebo profylaktické, pri zvieratách zahrnuje chorobné stavy ako napríklad vyššie uvedené, ale najmä vírusové infekcie. Príklady týchto vírusov zahrnujú, bez toho, aby boli na ne obmedzené (FIV, feline immunodeficiency vírus), alebo iné retrovírusové infekcie, ako napríklad konský vírus infekčnej anémie, kozí vírus artritídy, visna vírus, maedi vírus a iné lentivírusy.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú použiteľné taktiež na liečenie parazitov, kvasinkových a plesňových infekcií, kde kvasinky a plesne sú citlivé na reguláciu TNF alebo vyvolávajú produkciu TNF in vivo. Chorobným stavom preferovaným na liečenie podľa vynálezu je plesňová meningitída.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu taktiež potlačovať neurogénny zápal spôsobený zvýšením CAMP v zmyslových neurónoch. Ďalej sú analgetické, antitusické a antihyperalgetické pri zápalových chorobách spojených s podráždením a bolesťou.

Zlúčeniny podľa vzorca (i) sú výhodne vo farmaceutický akceptovateľnej forme. Farmaceutický akceptovateľnou formou sa rozumie, inter alia, farmaceutický akceptovateľná úroveň čistoty bez obvyklých farmaceutických aditív, ako napríklad rozpúšťadiel a nosičov, pričom materiál nie je toxický pri normálnych úpravách dávkovania. Farmaceutický akceptovateľná úroveň čistoty je všeobecne aspoň 50 % bez obyčajných farmaceutických aditív, výhodne 75 %, ešte výhodnejšie 90 % a ešte výhodnejšie 95 %.

Vynález ďalej poskytuje spôsob výroby zlúčenín podľa vzorca (i), v ktorých R, atď., m a n sú definované. Je zrejmé, že funkčné skupiny ako aminoskupiny, hydroxylové alebo karboxylové skupiny prítomné v rôznych opísaných zlúčeninách, ktoré majú byť zachované, môžu byť pred začiatkom reakcie v chránenej forme. V týchto prípadoch tvorí odstránenie chrániacej skupiny konečný krok v konkrétnom reakčnom postupe. Odborníkovi v odbore sú známe vhodné chrániace skupiny na tento účel. Konkrétne podrobnosti pozri Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, TW Greene. Spôsob prípravy zlúčenín podľa vzorca (i), kde R₃ obsahuje OH-skupinu, zahrnuje zbavenie chránenia (napríklad hydrogenolýzou alebo hydrolýzou) zlúčeniny podľa vzorca (i), kde R₃ obsahuje vhodnú OP-skupinu, kde P predstavuje vhodnú chrániacu skupinu (napr. benzyl alebo acetát).

Je zrejmé, že keď sú požadované konkrétne vzorce (i), môžu byť získané obvyklými separačnými technikami, ako napríklad vysoko účinnou kvapalinou chromatografiou, alebo môže byť proces syntézy, tu opísaný, uskutočnený použitím vhodných homochirálnych východiskových materiálov.

Spôsob prípravy zlúčenín podľa vzorca (i), kde X je CO, zahrnuje reakciu vhodnej karboxylovej kyseliny vzorca (ii) s vhodným amínom vzorca (iii)

fli)

6» kde R_ia predstavuje R] ako bol definovaný v súvislostiach so vzorcom (i), alebo skupinu premeniteľnú na R_b a R_2a-Rgä podobne predstavujú R₂-Re alebo skupiny premeniteľnc na IU-R-ó. a následným premenením, ak je požadované, skupín R_la na R_t a/alebo R_2a na R₂, a/alebo R_3a a R₃, a/alebo R_4a na R4, a/alebo R_5ana R₅, a/alebo R^ na Reakcia karboxylovej kyseliny vzorca (ii) s amínom vzorca (iii) sa môže robiť za vhodných podmienok známych odborníkovi v odbore. Karboxylová kyselina sa pred reakciou s amínom vzorca (iii) výhodne prevedie na kyslý chlorid, zmesový anhydrid alebo iný aktivovaný medziprodukt. Reakcia s amínom vzorca (iii) sa výhodne robí v prítomnosti vhodnej zásady, napríklad aminozlúčeniny, ako je trietylamín, výhodne vo vhodnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán. V niektorých prípadoch je treba silnejšej zásady, ako napríklad hydridu sodného a polárneho rozpúšťadla, ako napríklad dimetylformamidu.

Karboxylové kyseliny vzorca (ii) sú buď komerčne dostupné už opísané zlúčeniny, alebo sú pripravené s použitím štandardných postupov známych odborníkovi v odbore. Kyselina vzorca (ii) napríklad môže byť vhodne pripravená z vhodne substituovanej kyseliny aminobenzoovej vzorca (iv) a ketónu (alebo aldehydu) vzorca (v) s použitím Skraupovej reakcie (Z. H. Skraup, Ber. 13, 2086 (1980)). Reakcia sa môže robiť s použitím štandardných podmienok známych odborníkovi v odbore.

on

Kyseliny vzorca (iv) a ketóny (alebo aldehydy) vzorca (v) sú buď komerčne dostupné opísané zlúčeniny, alebo sa pripravujú s použitím štandardných postupov známych odborníkovi v odbore.

Kyseliny vzorca (ii) môžu byť alternatívne pripravené karboxyláciou bromidov vzorca (vi). Takáto karboxylácia sa môže robiť s použitím štandardných podmienok známych odborníkovi v odbore, napríklad na organokovovom katalyzátore (napr. na paládiovom katalyzátore). Bromidy vzorca (vi) môžu byť pripravené nromáciou chinolínov vzorca (vii) za štandardných podmienok známych odborníkovi v odbore, napríklad pomocou brómu v metanole. Chinolíny vzorca (vii) sú buď komerčne dostupné skôr opísané zlúčeniny, alebo sú pripravené s použitím štandardných postupov známych odborníkovi v odbore. Napríklad, chinolí ny vzorca (vii) môžu byť vhodne pripravené Skraupovou reakciou vhodného anilínu vzorca (viii) s ketónom (alebo aldehydom) vzorca (v). Alternatívny spôsob prípravy chinolínov vzorca (vii) je Combesova reakcia (A.Combes, Bull. Soc. Chim. France 49, 89(1888)).

Zlúčenina vzorca (ia) môže byť tiež pripravená reakciou karboxylovej kyseliny vzorca (ii) s amínom vzorca H₂NR_ňa (ix), na získanie zlúčeniny vzorca (ia), v ktorej R_5a je H, a nasledujúcou reakciou s vhodným činidlom vzorca R_JaY (x), pričom R_ia-Rý_a sú definované a Y predstavuje vhodnú dočasnú skupinu, ako napríklad halogén. Reakcia karboxylovej kyseliny vzorca (ii) s amínom vzorca (ix) sa môže robiť za vhodných podmienok, známych odborníkovi v odbore. Karboxylová kyseliny sa výhodne robí pred reakciou s amínom vzorca (ix) na kyslý chlorid, zmesový anhydrid alebo iný aktivovaný polotovar. Reakcia sa výhodne uskutočňuje v prítomnosti vhodnej zásady, napríklad aminu ako je trietylamín, výhodne vo vhodnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán. V niektorých prípadoch môže byť požadovaná silnejšie zásada, napríklad hydrid sodný, a poláme rozpúšťadlo, napríklad dimetylformamid.

Amíny vzorca (iii) a (ix) a činidlá vzorca (x) sú buď komerčne dostupné skôr opísané zlúčeniny, alebo sa pripravujú s použitím štandardných postupov známych odborníkovi v odbore. Reakcia zlúčeniny vzorca (ia), kde R₅ je H, s činidlom vzorca (x) sa môže uskutočňovať za vhodných podmienok známych odborníkovi v odbore. Reakcia sa výhodne robí s použitím vhodnej zásady, ako je hydrid sodný, výhodne vo vhodnom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid. Činidlom (x) môže byť tiež alkylačné činidlo ako je propylbromid, acylačné činidlo ako je bezoylchlorid alebo sulfonančné činidlo ako je metánsulfonylchlorid.

Zlúčenina vzorca (i) môže byť pripravená taktiež medzi konverziou iných zlúčenín vzorca (i). Napríklad zlúčenina, kde R₃ obsahuje alkoxyskupinu, môže byť pripravená vhodnou alkyláciou zlúčeniny, kde R₃ obsahuje hydroxyskupinu.

Zlúčeniny, kde R₂-R4 obsahuje CO-alkyl, CO-aryl, CO-heteroaryl, CO-alkylaryl, CO-alkylheteroaryl, CO-alkylheterocyklickú skupinu, môžu byť pripravené zo zlúčenín, kde R2-R4 obsahuje CN skupinu, adíciou vhodného organokovového činidla (napríklad Grignardovho činidla).

Ako ďalší príklad zlúčeniny, kde R2-R4 obsahujú oxim, môžu byť pripravené zo zlúčenín, v ktorých R₂-R4 obsahujú karboxylovú skupinu. Táto transformácia sa môže robiť s použitím vhodných štandardných podmienok, známych odborníkovi v odbore. Zlúčeniny vzorca (i), kde R2-R4 obsahujú karbonylovú skupinu, môžu byť redukované s použitím štandardných podmienok známych odborníkovi v odbore (napríklad hydridoboritanom sodným vo vhodnom rozpúšťadle) na získanie zlúčenín, kde R₂-R4 obsahuje alkoholovú skupinu. Zlúčeniny, kde R2-R4 je alkyl, môžu byť pripravené redukciou zlúčenín, kde Rj-RJe Co-alkyl, s použitím štandardných podmienok známych odborníkovi v odbore (napríklad hydrátom hydrazínu v prítomnosti vhodnej zásady vo vhodnom rozpúšťadle). Môžu byť uskutočnené ďalšie premeny zlúčenín vzorca (i), v ktorých R2-R4 obsahujú karbonylovú skupinu. Tieto premeny zahrnujú bez toho, aby sa na ne obmedzovali, redukčnú amináciu a alkyláciu. Uvedené premeny sa môžu robiť na konci syntézy na vhodnom polotovare.

Zlúčeniny vzorca (i), v ktorých X je CS, môžu byť pripravené zo zlúčenín vzorca (i), v ktorých X je CO, s použitím vhodných podmienok známych odborníkovi v odbore, napríklad s použitím Lawesonovho činidla.

Zlúčenina vzorca (i) alebo, kde je to vhodné, jej farmaceutický akceptovateľná soľ a/alebo jej farmaceutický akceptovateľný solvát, môže byť podávaná per se, alebo výhodne ako farmaceutická kompozícia taktiež obsahujúca farmaceutický akceptovateľný nosič.

V súlade s tým poskytuje predložený vynález farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu zlúčeninu vzorca (i), alebo kde je to vhodné, ich farmaceutický akceptovateľnú soľ a/alebo jej farmaceutický akceptovateľný solvát, a farmaceutický akceptovateľný nosič.

Aktívna zlúčenina môže byť pripravená na podávanie vhodnou cestou, preferovaná cesta závisí od choroby, pre ktorú je vyžadované liečenie a má výhodne formu jednotkových dávok alebo formu, ktorú si môže ľudský pacient sám aplikovať v jednotlivých dávkach. Kompozícia je výhodne vhodná na orálne, rektálne, topické, parenterálne podávanie alebo prostredníctvom dýchacích ciest. Prípravky môžu byť určené na pomalé uvoľňovanie aktívnej prísady.

Termín parenterálny, ako sa tu používa, zahrnuje podkožné injekcie, intravenózne, intramuskulárne, intrasternálne vstrekovanie alebo infúzne techniky. Okrem liečenia teplokrvných zvierat ako myší, krýs, koní, dobytka, oviec, psov, mačiek atď., sú zlúčeniny podľa vynálezu účinné na liečenie ľudí.

Kompozícia podľa vynálezu môžu byť vo forme tabliet, toboliek, vrecúšok, ampuliek, práškov, granúl, čapíkov, rekonštituovateľných práškov alebo kvapalných prípravkov ako napríklad orálnych alebo sterilných parenterálnych roztokov alebo suspenzií. Sú uvažované taktiež topické prípravky, pokiaľ j c to vhodné.

Na získanie konzistencie podávania je výhodné, keď je kompozícia podľa vynálezu vo forme jednotkovej dávky. Formy predstavujúce jednotkovú dávku na orálne podávanie môžu byť tablety a tobolky a môžu obsahovať obvyklé vehikulum ako sú spojivá, napríklad sirup, živica, želatína, sorbit, tragant alebo polyvinylpyrolidón; plnivá ako napríklad mikrokryštalická celulóza, laktóza, cukor, kukuričný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbit alebo glycín; tabletovacie lubrikanty, napríklad stearát horečnatý; dezintegrátory, napríklad škrob, polyvinylpyrolidón, sodný škrobový glykolát alebo mikrokryštalická celulóza; alebo farmaceutický akceptovateľné zmáčacie činidlá ako napríklad laurylsulfát sodný.

Pevné orálne kompozície môžu byť pripravené konvenčnými spôsobmi miešania, plnenia, tabletovania alebo podobne. Na distribúciu aktívneho činidla v týchto kompozíciách, ktoré majú veľké množstvá plnív, môže byť použitý opakovaný krok miešania.

Takéto operácie sú však v odbore obvyklé. Tablety môžu byť povlečené spôsobmi dobre známymi v normálnej farmaceutickej praxi, hlavne enterickými povlakmi.

Orálne kvapalné prípravky môžu byť vo forme napríklad emulzií, sirupov alebo elixírov, alebo môžu byť prezentované ako suchý prípravok na rekonštitúciu vodou ale bo iným vhodným vehikulom pred použitím. Takéto kvapalné prípravky môžu obsahovať obvykle aditiva ako suspendujúce činidlá, napríklad sorbit, sirup, metylcelulózu, želatínu, hydroxyetylcelulózu, karboxymetylcelulózu, gél stearátu hlinitého, hydrogenované jedlé tuky; emulgačné činidlá, napríklad lecitín, sorbitan, monooleát alebo živica, nevhodné vehikulá (ktoré môžu obsahovať jedlé oleje), napríklad mandľový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejové estery ako napríklad estery glycerínu, propylénglykolu alebo etylalkoholu; konzervačné látky, napríklad metyl alebo propyl p-hydroxybenzoát alebo kyselina sorbová; a ak je to požadované, obvykle parfémovacie alebo farbiace činidlá.

Kompozície môžu taktiež byť upravené na podávanie dýchacími cestami ako šnupavý prášok alebo ako aerosól, alebo roztok do rozprašovača, alebo ako jemný prášok na zavedenie do telových otvorov, samotný alebo v kombinácii s inertným nosičom, napríklad s laktózou. V tomto prípade majú častice aktívnej zlúčeniny vhodný priemer, menší ako 50 pm, napríklad 0,1 až 50 pm, výhodne menši ako 10 pm, napríklad 1 až 10 pm, 1 až 5 pm alebo 2 až 5 pm. Ak je to vhodné, môžu byť zahrnuté antiastmatiká a bronchodilatancie, napríklad sympatomimetické amíny ako napríklad izoprenalín, izoetarín, salbutamol, fenylefrín a efedrín; kortikosteroidy, ako napríklad prednisolon a adrenálna stimulácia, napríklad ACTH.

Na parenterálne podávanie sa pripravujú s použitím zlúčeniny a sterilného vehikulá tekutej jednotkovej dávkovej formy, kde môže byť zlúčenina, v závislosti od použitej koncentrácie, buď suspendovaná, alebo rozpustená. Pri príprave roztokov môže byť zlúčenina rozpustená vo vode na injekcie, filtračné sterilizovaná a plnená do vhodných fľaštičiek alebo ampuliek a utesnená.

Výhodne môžu byť vo vehikule rozpustené pomocné látky, ako napríklad lokálne anestetiká, konzervačné látky a tlmiace činidlá. Na zvýšenie stability môže byť kompozícia zmrazená po naplnení do fľaštičky a voda môže byť odstránená pod vákuom. Parenterálne suspenzie sa pripravujú v podstate tým istým spôsobom, s tou výnimkou, že zlúčenina je vo vehikule suspendovaná, namiesto rozpustenia a sterilizácie nemôže byť urobená filtrácia. Zlúčenina môže byť sterilizovaná jej vystavením etylénoxidu pred suspendovaním v sterilnom vehikule. Výhodne je v kompozícii zahrnuté povrchovo aktívne činidlo alebo zmáčacie činidlo na uľahčenie rovnomernej distribúcie zlúčeniny.

Kompozície môžu obsahovať 0,1 až 99 % hmotn., výhodne 10 až 60 % hmotn. aktívneho materiálu, v závislosti od spôsobu podávania.

Zlúčeniny vzorca (i), alebo ak je to vhodné, ich farmaceutický akceptovateľné soli a/alebo ich farmaceutický akceptovateľné solváty, môžu byť taktiež podávané ako topické prípravky v kombinácii s obvyklými topickými vehikulami.

Topické prípravky môžu byť prezentované ako napríklad masti, krémy alebo vody, impregnované obväzy, gély, gélové tyčinky, spreje a aerosóly, a môžu obsahovať vhodné konvenčné aditiva ako napríklad konzervačné látky rozpúšťadla na podporu penetrácie liečiva a zmäkčovadla v mastných krémoch. Prípravky môžu obsahovať kompatibilné obvyklé nosiče, ako základy krémov alebo mastí a etanol alebo oleylalkohol na vody.

Vhodné prípravky ako krémy, vody, gély, tyčinky, masti, spreje alebo aerosóly, ktorých je možné použiť pre zlúčeniny vzorca (i), alebo ako je to vhodné, pre ich farmaceutický akceptovateľné soli, sú obvykle prípravky známe v odbore, napríklad opísané v štandardných učebniciach ako je Harry's Cosmeticology, vydaná Leonard Hill Books,

Remington's Pharmaceutical Sciences a v britskom a americkom zozname liekov.

Vhodne môže zlúčenina vzorca (i), alebo ak je to vhodné, ich farmaceutický akceptovateľná soľ, obsahovať 0,5 až 20 % hmotn. prípravku, výhodne 1 až 10 hmotn. %, napríklad 2 až 5 hmotn. %.

Dávka zlúčeniny použitej na liečenie podľa vynálezu sa môže obvyklým spôsobom meniť podľa závažnosti choroby, hmotnosti chorého a relatívnej účinnosti zlúčeniny. Napriek tomu ako všeobecné vodidlo pre vhodné jednotkové dávky je možné uviesť 0,1 až 1000 mg, najmä 0,5 až 200, 0,5 až 100 alebo 0,5 až 10 mg, napríklad 0,5, 1, 2, 3, 4 alebo 5 mg; a tieto jednotkové dávky môžu byť podávané častejšie ako jedenkrát denne, napríklad 2, 3, 4, 5 alebo

6-krát denne, výhodne 1 alebo 2-krát denne, takže celková denná dávka pre 70 kg dospelého je v rozmedzí asi 0,001 až 20 mg/kg/deň, hlavne 0,007 až 3, 0,007 až 1,4, 0,007 až 0,14 alebo 0,01 až 0,5 mg/kg/deň, napríklad 0,01, 0,02, 0,04, 0,05, 0,06, 0,08, 0,1 alebo 0,2 mg/kg/deň, a táto terapia môže trvať niekoľko týždňov alebo mesiacov.

Termín „farmaceutický akceptovateľný” tu zahrnuje materiály vhodné tak na humánne, ako na veterinárne použitie.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Vynález ilustrujú nasledujúce príklady.

Medziprodukt 1 8-Metoxychilín-5-karboxylová kyselina

Zmes 3-amino-4-metoxybenzoovej kyseliny (5,0 g), glycerolu (4,16 g) a jódu (135 mg) v koncentrovanej kyseline sírovej (5 ml) bola zahrievaná na 180 °C počas 2 hodín. Reakčná zmes bola vychladená, zriedená vodou (170 ml), upravená na zásaditú reakciu na pH 8/9 pomocou 0,88 ml čpavku a miešaná s aktívnym uhlím (2,0 g). Zmes bola filtrovaná cez Celit a filtrát bol okyslený na pH 4/5 pomocou kyseliny octovej. Zrazenina bola získaná na filtri a bola vysušená v exikátori na získanie požadovaného produktu (4,21 mg) ako hnedastej pevnej látky.

TLC R_f 0,35 (1 % kyseliny octovej, 5 % metanol v etylacetáte).

Medziprodukt 2

8-Mctoxy-2-metylchinolín

Zmes 8-hydroxychinaldínu (5,0 g) a jodidu tetrabutylamonného (1,1 g) v tetrahydrofuráne (90 ml) bola pri izbovej teplote spracovaná hydroxidom sodným (4,5 g) vo vode (45 ml). Do reakčnej zmesi bol pridaný metyljodid (3,7 ml) a reakčná zmes bola miešaná počas noci. THF bol vákuovo odstránený a zostatkový roztok rozdelený medzi etylacetát (100 ml) a vodu (100 ml). Vodná vrstva bola extrahovaná etylacetátom a organické extrakty boli spojené. Organická vrstva bola premytá nasýteným vodným roztokom hydrouhličitanu sodného (100 ml) a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (100 ml). Organická vrstva bola presušená síranom horečnatým, odfiltrovaná a filtrát bol vákuovo odparený na získanie požadovaného produktu ako šedivej pevnej látky (5,85 g).

TLC Rf 0,46 (etylacetát)

Nasledujúce medziprodukty boli pripravené podobným spôsobom.

Medziprodukt 3 8-Metoxychinolín-2-karbonitril

Táto zlúčenina bola izolovaná ako biela pevná látka (325 mg).

TCL R_f 0,27 (50 % etyacetátu v hexáne)

Medziprodukt 4

2- Bromo-8-metoxychinolín

Prečistením okamžitou chromatografíou na silikagéli, s 50 % etylacetátom v hexáne ako elučným činidlom, bola získaná táto zlúčenina (1,45 g) ako bledožltá kryštalická látka.

Medziprodukt 5

3- Etyl-8-metoxychinolín

Čerstvo predestilovaný 2-etylakroleín (1,7 ml) bol pridávaný počas 20 minút do roztoku o-anisidínu (1,5 g) a jódu (20 mg) v 70 % kyseline sírovej (10 ml) za miešania pri 110 ⁰ C. Po 2 hodinách bola reakčná zmes ochladená na 0 °C a upravená na zásaditú reakciu pomocou vodného roztoku hydroxidu sodného (pH 13). Vodná vrstva bola extrahovaná etylacetátom (2 x 100 ml) a extrakty boli spojené. Organická vrstva bola extrahovaná 2M kyselinou chlorovodíkovou (2 x 100 ml) a spojené kyseliny boli upravené na zásaditú reakciu 25 % roztokom hydroxidu sodného. Vodná vrstva bola extrahovaná etylacetátom (2 x 100 ml), extrakty boli spojené, presušené síranom horečnatým, odfiltrované a filtrát bol vákuovo odparený. Zostatok bol prečistený stĺpcovou chromatografíou, s 25-50 % etylacetátom v hexáne ako elučným činidlom na získanie v nadpise uvedenej látky ako hnedastého oleja (0,42 g).

Medziprodukt 6

2-Etyl-8-metoxychinolín n-Butyl1ítium (1 ml, 1,6M v hexáne) bolo pridávané po kvapkách do miešaného roztoku 8-metoxy-2-metylchinolínu (0,25 g) v tetrahydrofuráne (4 ml) pri -60 °C pod inertnou atmosférou. Vzniknutý červený roztok bol miešaný pri -60 °C počas 15 minút a potom zahriaty na -40 °C. Potom bol po kvapkách pridaný metyljodid (0,27 ml) a zmes bola pomaly ohrievaná na izbovú teplotu za stáleho miešania počas 12 hodín. Reakčná zmes bola prudko zriedená soľankou (50 ml) a extrahovaná dichlórmetánom (2 x 50 ml). Organické fázy boli spojené, presušené na sírane horečnatom a predbežne adsorbované na silikagéli. Prečistenie bolo robené stĺpcovou chromatografíou s etylacetátom ako elučným činidlom na účely získania v nadpise uvedenej zlúčeniny ako bledožltej pevnej látky (0,16 g).

TLC R_f0,53 (etylacetát)

Medziprodukt 7

7-Fluoro-8-metoxychinolín

Roztok 3-fluoro-2-metoxyanilínu (0,5 g) v 1,2-dichlórbenzéne (50 ml) bol zahrievaný na 170 °C a spracovaný pomocou p-toluénsulfónovej kyseliny (0,7 g). Bol pridávaný roztok akroleínu (4,0 g) v 1,2-dichlórbenzéne (20 ml) po kvapkách počas 20 minút. Reakčná zmes bola miešaná počas 1 hodiny pri 170 °C, potom bola nechaná vychladnúť. Zmes bola extrahovaná 2N kyselinou chlorovodíkovou (3 x x 200 ml). Spojené extrakty boli presušené na sírane horečnatom, odfiltrované a filtráty boli vákuovo odparené. Zostatok bol prečistený stĺpcovou chromatografíou na silikagéli s 50 % etylacetátom v hexáne ako elučným činidlom na účely získania požadovaného produktu (2,6 g) ako čistého oleja.

TLC Rf 0,21 (50 % etylacetát v hexáne)

Medziprodukt 8 5-Bróm-8-metoxy-2-metylchuinolín

Roztok 8-metoxy-2-metylchinolínu (1,0 g) v metanole (30 ml) bol spracovaný pri izbovej teplote brómom (0,31 ml).

Zmes bola zahrievaná pri 45 °C počas 2 hodín a reakcia bola ukončená prudkým schladením 5 % vodným roztokom metahydrosiričitanu sodného (50 ml). Roztok bol upravený na zásaditú reakciu pomocou 25 % vodného roztoku hydroxidu sodného na pH 13 a produkt bol extrahovaný etylacetátom (2 x 100 ml). Extrakty boli spojené, presušené na sírane horečnatom, dofiltrované a filtrát bol odparený vo vákuu. Zostatok bol odparený vo vákuu na účely získania požadovaného produktu ako šedivej pevnej látky (0.43 g).

TLC R_f 0,57 (etylacetát)

Nasledujúce medziprodukty boli pripravené obdobným spôsobom.

Medziprodukt 9 5-Bróm-3-etyl-8-metoxychinolín

Táto zlúčenina bola izolovaná ako hnedastá pevná látka (0,501 g).

TLC Rf (50 % etylacetát v hexáne)

Medziprodukt 10 5-Bróm-etyl-8-metoxychinolín

Táto zlúčenina bola izolovaná ako hnedá olejovitá pevná látka (3,3 g).

Medziprodukt 11 5-Bróm-8-metoxy-2-(trifluormetyl)-chinolín

Táto zlúčenina (4,15 g) bola získaná ako biela pevná látka.

b. t. 84 - 85 °C

Medziprodukt 12 5-Bróm-7-fluoro-8-metoxychinolín

Bróm (0,48 ml) bol po kvapkách pridávaný do roztoku 7-fluoro-8-metoxychinolínu (1,6 g) v ľadovej kyseline octovej (24 ml). Zmes bola zahrievaná na 40 °C počas 4 hodín a reakcia bola ukončená rýchlym schladením pomocou 5 % vodného roztoku metahydrosiričitanu sodného (100 ml). Roztok bol upravený na zásaditú reakciu pomocou 25 % vodného roztoku hydroxidu sodného na pH 13 a produkt bol extrahovaný etylacetátom (3 x 150 ml). Extrakty boli spojené, presušené na sírane horečnatom, odfiltrované a filtrát bol vákuovo odparený. Zostatok bol prečistený stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pomocou etylacetátu v hexáne ako elučného činidla, na účely získania požadovaného produktu ako bielej pevnej látky (0,50 g).

TLC Rf 0,46 (50 % etylacetát v hexáne)

Medziprodukt 13 5-Bróm-8-metoxychinolín-2-karbonitril

Octan sodný (650 mg) bol pridaný do roztoku medziproduktu 3 (310 mg) v ľadovej kyseline octovej (10 ml). Po kvapkách bol pridaný bróm (0,1 ml) a zmes bola miešaná pri izbovej teplote počas 17 h. Zmes bola prudko zriedená 5 % vodným roztokom metahydrosiričitanu sodného (120 ml), potom bola upravená na zásaditú reakciu pomocou 25 % vodného roztoku hydroxidu sodného na pH 13 a extrahovaná etylacetátom (3 x 60 ml). Extrakty boli spojené, presušené síranom horečnatým, odfiltrované a filtrát bol odparený vo vákuu. Zostatok bol prečistený stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím 33 % etylacetátu v hexáne ako elučného činidla na účely získania požadovaného produktu ako bielej pevnej látky (365 mg).

TLC Rf 0,63 (50 % etylacetát v hexáne)

Medziprodukt 14

Metyl 5-bromo-8-metoxychinolín-2-karboxylát

Prečistenie okamžitou chromatografiou poskytlo túto látku (0,48 g) ako bielu pevnú látku.

TLC R_f 0,67 (etylacetát v hexáne)

Medziprodukt 15 5-Bromo-8-difluorometoxychinolín

Vodný roztok hydroxidu sodného (47 %, 15 ml) a chloridu benzyltrietylamonného (0,25) bol pridaný do suspenzie 5-bromo-8-hydrochinolínu (2,74 g) v dioxáne (150 ml). Intenzívne miešaná zmes bola zahriata na 75 °C a reakčná zmes bola prebublávaná plynným chlórodifluorometánom pomocou difúzéra počas 50 minút. Roztok bol ponechaný na vychladnutie na izbovú teplotu a reakčná zmes bola naliata do vody (250 ml) a extrahovaná etylacetátom (3 x 200 ml). Spojené organické extrakty boli premyté vodou (2m x 150 ml), presušené (síranom horečnatým) a vákuovo odparené. Zostatok bol prečistený stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím 50 % etylacetátu v hexáne ako elučného činidla na účely získania v nadpise uvedenej zlúčeniny (1,64 g) ako žltej pevnej látky.

TLC R_f 0,70 (50 % etylacetát v hexáne)

Medziprodukt 16 5-Bromo-8-difluorometoxychinaldín

Táto zlúčenina bola získaná prečistením vodného roztoku metanolu rekryštalizáciou ako šedivá pevná látka (4,8 g). TLC Rf (50 % etylacetát v hexáne)

Medziprodukt 17

8-Metoxy-2-metylchinolín-5-karboxylová kyselina

Zmes 5-bromo-8-metoxy-2-metylchinolínu (2,0 g) trietylamínu (11 ml), trifenylfosfinu (0,79 g) a chloridu bis(trifenylfosfin)paladnatého (1,56 g) v tetrahydrofúráne (200 ml) a vody (90 ml) bola miešaná v tlakovej reakčnej nádobe, ohriata na 80 °C a miešaná počas 72 hodín. Reakčná zmes sa nechala vychladnúť a tlak bol uvoľnený. Zmes bola odfiltrovaná a organické rozpúšťadlo bolo vákuovo odstránené. Vodný zostatok bol upravený na zásaditú reakciu pomocou IM hydroxidu sodného a premytý etylacetátom (300 ml). Vodný roztok bol okyslený na pH 5 ľadovou kyselinou octovou a extrahovaný etylacetátom (2 x 400 ml). Organické extrakty boli spojené, presušené síranom horečnatým, odfiltrované a filtrát bol vákuovo odparený na účely získania v nadpise uvedeného produktu (1,0 g) ako šedivej pevnej látky.

TLC R_f0,17 (etylacetát)

Nasledujúce medziprodukty boli pripravené obdobným spôsobom.

Medziprodukt 18

3-Etyl-8-metoxychinolín-5-karboxylová kyselina

Táto látka bola získaná z 5-brómo-3-etyl-8-metoxychinolínu a izolovaná ako šedivá pevná látka (0,6 g). TLC Rf 0,7 (10 % metanolu v etylacetáte)

Medziprodukt 19

2-((t-Butylkarbonyl)(metyl)amino)-8-metoxychinolín-5-karboxylová kyselina.

Táto zlúčenina (0,311 g) bola pripravená z 5-bromo-2((t-butyloxykarbonyl)(metyl)amino)-8-metoxychinolínu (1,18 g).

Hmotové spektrum (EI)233 (M-Boc+H)⁺

Nasledujúce medziprodukty boli pripravené obdobným spôsobom, ale okyslením vodnej fázy na pH 4-5 pomocou ľadovej kyseliny octovej, pričom zlúčeniny uvedené v nad

SK 283162 Β6 pisoch boli vyzrážané. Boli získané filtráciou a vysušené vo vákuu.

Medziprodukt 20 8-Difluorometoxychinolín-5-karboxylová kyselina

Táto zlúčenina bola izolovaná ako béžová látka (0,58 g), b. t. 280 °C (rozkl.)

Medziprodukt 21 8-Difluorometoxychinaldín-5-karboxylová kyselina

Táto zlúčenina bola získaná ako béžová pevná látka (2,9 g).

TLC R_f 0,6 (10 % metanol v dichlórmetáne)

Medziprodukt 22

7- Dluoro-8-metoxychinolín-5-karboxylová kyselina

Táto zlúčenina bola izolovaná ako sivastá pevná látka (0,58 g).

TLC Rf 0,1 (etylacetát)

Medziprodukt 23

8- Metoxy-2-(pyrid-3-yl)-chinolín-5-karboxylová kyselina

Táto zlúčenina bola získaná ako béžový prášok (366 mg), b. t. 264 °C (rozkl.)

Nasledujúce medziprodukty boli pripravené podobným spôsobom, ale s použitím dimetylformamidu ako rozpúšťadla namiesto tetrahydrofuránu.

Medziprodukt 24

2-Kyano-8-metoxychinolín-5-karboxylová kyselina

Táto zlúčenina bola izolovaná ako šedivá pevná látka (0,304 g).

TCL R_f0,l (etylacetát)

Medziprodukt 25 8-Metoxy-2-(trifluorometyl)chinolín-5-karboxylová skupina

Táto zlúčenina bola získaná ako biela pevná látka, b. t. 248-249 °C

Medziprodukt 26 2-Etyl-8-metoxychinolín-5-karboxylová kyselina

Zmes 5-bromo-2-etyl-8-metoxychinolínu (3,3 g) hydroxidu sodného (3,1 g , 46 % roztok vo vode), trifenylfosfinu (0,22 g) a chloridu bis(trifenylfosfln)paladnatého (0,14 g) v tetrahydrofúráne (14 ml) a vody bola miešaná v tlakovej reakčnej nádobe a tlakovaná oxidom uhoľnatým na tlak 1104 kPa. Nádoba bola ohrievaná na 105 °C a miešaná počas 24 hodín. Reakčná zmes sa nechala schladiť a tlak bol uvoľnený. Zmes bola odfiltrovaná a nahromadená pevná látka bola premytá tetrahydrofuránom (2x10 ml). Pevná látka bola rozpustená v horúcom metanole (10 ml) a vode (10 ml), roztok bol odfiltrovaný na účely odstránenia zostávajúcich pevných látok. Horúci roztok bol spracovaný ľadovou kyselinou octovou (2 ml) a ochladený ľadom. Výsledná zrazenina bola odfiltrovaná a vysušená na silikagéli vo vákuu na účely získania zlúčeniny uvedenej v nadpise ako bielej pevnej látky (0,44 g).

TLC Rf 0,2 (etylacetát)

Medziprodukt 27 8-Metoxychinolín-5-karbonylchlorid, hydrochlorid

Suspenzia 8-metoxychinolín-5-karboxylovej kyseliny (1,5 g) v dichlórmetáne (12 ml) bola ochladená na 0 °C a spracovaná pomocou oxalylchloridu (1,3 ml) a potom DMF (8 kvapiek). Reakčná zmes sa nechala ohriať na izbovú teplotu a bola miešaná počas noci. Rozpúšťadlo bolo váku ovo odstránené a zostatok bol prevedený do azeotropu s toluénom (2x10 ml) na účely získania požadovaného produktu (1,61 g) ako šedivého prášku.

Nasledujúce kyslé chloridy boli pripravené podobným spôsobom z vhodnej karboxylovej kyseliny.

Medziprodukt 28 8-Metoxy-2-metylchinolín-5-karbonylchlorid, hydrochlorid

Táto zlúčenina bola izolovaná ako sivastá pevná látka (0,5 g).

Medziprodukt 29

3- Etyl-8-metoxychinolín-5-karbonyl chlorid, hydrochlorid

Táto zlúčenina bola izolovaná ako sivastá pevná látka (0,68 g).

Medziprodukt 30

7- Fluoro-8-metoxychinolín-5-karbonylchlorid, hydrochlorid

Táto zlúčenina bola izolovaná ako hnedá pevná látka (0,64 g).

Medziprodukt 31 2-Kyano-8-mctoxychinolín-5-karbonylchlorid, hydrochlorid

Táto zlúčenina bola izolovaná ako hnedá pevná látka (0,32 g).

Medziprodukt 32

8- Difluorometoxychinolín-5-karbonylchlorid, hydrochlorid

Táto zlúčenina bola izolovaná ako béžová pevná látka (853 mg).

Medziprodukt 33 2-Etyl-8-metoxychinolín-5-karbonylchlorid, hydrochlorid

Táto zlúčenina bola izolovaná ako sýto červená olejovitá pevná látka (0,48 g).

Medziprodukt 34 8-Metoxy-2-(3-pyridyl)-chinolín-5-karbonylchlorid, hydrochlorid

Táto zlúčenina bola získaná ako béžová pevná látka (0,39 g).

Medziprodukt 35 8-Metoxy-2-(trifluorometyl)chinolín-5-karbonylchlorid, hydrochlorid

Táto zlúčenina bola získaná ako bledožltá pevná látka.

Medziprodukt 36

4- Amino-3-chloro pyridín

Roztok 4-aminopyridínu (4,0 g v koncentrovanej kyseline chlorovodíkovej (50 ml) bol spracovaný pri 80 - 85 °C vodným roztokom peroxidu vodíka (13,5 % w/v). Roztok bol ochladený na 0 °C. Po 30 minútach bol roztok opatrne spracovaný vodným roztokom hydroxidu sodného (50 % w/v), pričom bola udržiavaná teplota pod 15 °C. Zrazenina bola odfiltrovaná.

TLC Rf 0,36 (etylacetát)

b. t. 65-67 °C

Medziprodukt 37

8-Metoxy-2-(3-pyridyl)chinolín

Práškový hydroxid draselný (675 mg) bol pridaný do miešanej zmesi 2-bromo-8-metoxychinolínu (956 mg), dietyl(3-pyridyl)boranu (590 mg), tetrakis (trifenylfosfin)-pa ládia (250 mg) a jodidu tetra-n-butylamonného (740 mg) v bezvodom tetrahydrofuráne (60 ml). Miešaná zmes bola udržiavaná pod refluxom v inertnej atmosfére počas 1,25 h. Rozpúšťadlo bolo vákuovo odparené a zostatok bol rozdelený medzi dichlórmetán (100 ml) a vodu (80 ml). Vodná fáza bola reextrahovaná dichlórmetánom (2 x 50 ml) a spojené organické fázy boli presušené (síran horečnatý), odfiltrované cez malé lôžka Celitu a vákuovo odparené. Surový produkt bol prečistený okamžitou chromatografiou na silikagéli s použitím etylacetátu ako elučného činidla, na účely získania zlúčeniny uvedenej v nadpise (780 mg) ako číreho oleja.

TLC R^f 0,25 (etylacetát)

Medziprodukt 38

5-Bromo-8-metoxy-2-(3-pyridyl)chinolín

Bróm (200 μΐ) bol po kvapkách pridávaný do miešaného a chladeného (0 až 5 °C) roztoku 8-metoxy-2-(3-pyridyljchinolínu (780 mg) pod dusíkovou atmosférou. Reakčná zmes bola miešaná počas 15 minút a potom prudko zriedená pridaním 5 % vodného roztoku metahydrosiričitanu sodného (7 ml). Reakčná zmes bola vákuovo odparená a zostatok bol rozdelený medzi 0,5N roztok hydroxidu sodného (65 ml) a dichlórmetán (75 ml). Vodná fáza bola reextrahovaná dichlórmetánom (2 x 75 ml) a spojené organické fázy boli presušené (síran horečnatý), odfiltrované a vákuovo odparené. Rozotrením s dietyléterom bola získaná zlúčenina uvedená v nadpise (570 mg) ako svetlohnedá pevná látka.

TLC Rf (etylacetát)

Medziprodukt 39 5-(8-Metoxy-(3,5-dichlorpyridín-4-yl)-aminokarbonylchinolín-2-yl)-2-trimetylstannyl-2H-tetrazol

2-Kyano-8-metoxychinolín-5-(N-(3,5-dichlórpyridín-4-yl))-karboxamid (390 mg) a trimetylcínazid (480 g) v toluéne (20 ml) a tetrahydrofuráne (20 ml) boli zahrievané pod refluxom počas 16 hodín. Reakčná zmes bola ochladená na izbovú teplou a výsledná zrazenina bola odfiltrovaná, premytá toluénom (2x5 ml) a vákuovo vysušená pri 40 °C na účely získania zlúčeniny uvedenej v nadpise ako svetložltej pevnej látky (299 mg).

b. t. 229-231 °C

Medziprodukt 40

Metyl 8-hydroxychinolín-2-karboxylát

8-Hydroxychinolín-2-karboxylová kyselina (2,08 g) a tetrahydrofurán (200 ml) boli spojené a miešané pri chladení ľadom. Potom bol pridaný diazometán (približne 16,6 nmól v roztoku dietyléteru) a všetko bolo miešané počas 1,5 h a pomaly zohriate na izbovú teplotu. Reakčná zmes bola prefukovaná dusíkom, aby sa odstránil prebytočný diazometán a roztok bol vákuovo odparený na účely získania zlúčeniny uvedenej v nadpise (1,6 g).

TLC R_f 0,12 (50 % etylacetát v hexáne)

Medziprodukt 41

Metyl 8-metoxychinolín-2-karboxylát

Metyl 8-hydrochinolín-2-karboxylát (1,6 g), acetón (15 ml), uhličitan draselný (1,3 g) ajódmetán (0,6 ml) boli spojené a miešané pri izbovej teplote počas 48 hodín. Rozpúšťadlá boli vákuovo odstránené a výsledný biely zostatok bol suspendovaný vo vode (25 ml), ktorá bola extrahovaná etylacetátom (3 x 25 ml). Spojené organické vrstvy boli vysušené (síran horečnatý) a rozpúšťadlá boli odstránené vo vákuu na účely získania zlúčeniny uvedenej v nadpise ako bielej pevnej látky (1,72 g).

TLC R^f 0,22 (50 % etylacetát v hexáne)

Medziprodukt 42 5-Bromo-8-metoxychinolín-2-karboxylová kyselina

Metyl 5-bromo-8-metoxychinolín-2-karboxylát (1,54 g), tetrahydrofurán (40 ml), voda (40 ml) a hydroxid lítny monohydrát (0,436 g) boli spojené a miešané pri izbovej teplote počas 1,5 h. Tetrahydrofurán bol odstránený vo vákuu a výsledná vodná zmes bola okyslená kyselinou chlorovodíkovou. Výsledná biela zrazenina bola zhromaždená filtráciou a vákuovo vysušená na účely získania zlúčeniny uvedenej v nadpise (1,33 g) ako bielej pevnej látky. Hmotové spektrum (EI)296&298(M+H)⁺

Medziprodukt 43 5-Bromo-2-t-butyloxykarbonylamino-8-metoxychinolín

5-Bromo-8-metoxychinolín-2-karboxylová kyselina (2 g), t-butanol (25 ml) a trietylamin (1,48 ml) boli spojené pod dusíkovou atmosférou a zahriate na 80 °C. Do roztoku bol pridaný difenylfosforylazid (2,29 ml) a v zahrievaní sa pokračovalo počas 60 h, dokedy bola prítomná biela zrazenina. Reakčná zmes bola odparená vo vákuu na silikagéli a prečistená okamžitou chromatografiou na účely získania zlúčeniny uvedenej v nadpise (1,21 g) ako sivastej pevnej látky.

TLC Rf 0,50 (50 % etylacetátu v hexáne)

Medziprodukt 44 5-Bromo-2((t-butyloxykarbonyl)(metyl)-amino)-8-metoxychinolín

5-Bromo-2-t-butyloxykarbonylammo-8-metoxychinolín (1,21 g) a tetrahydrofurán (20 ml) boli spojené pri izbovej teplote pod dusíkovou atmosférou. Hydrid sodný (60 % disperzia v oleji) (164 mg) bol pridaný do reakčnej zmesi a miešaný počas 2 h až do penenia a objavenia sa žltej farby. Potom bol pridaný jódmetán (0,43 ml) a pokračovalo sa v miešaní počas 2 hodín, a následne bola reakčná zmes zriedená etylacetátom (100 ml), postupne premytá vodou, nasýteným vodným roztokom hydrouhličitanu sodného a soľankou, potom vysušená (síranom horečnatým) a vákuovo odparená na účely získania zlúčeniny uvedenej v nadpise (1,18 g) ako žltej pevnej látky.

TLC Rf 0,60 (50 % etylacetát v hexáne)

Medziprodukt 45

4-Nitrofenyl 2-((t-butyloxykarbonyl)-(metyl)amino-8-metoxychinolín-5-karboxylát

2-((t-Butylkarbonyl)(metyl)amino)-8-metoxychinolín-5-karboxylovej kyseliny (0,311 g), etyldímetylaminopropyl-karbodiimid hydrochlorid (0,269 g), 4-nitrofenol (0,195 g), N,N-dimetylaminopyridín (20 mg) a dichlórometán (20 ml) boli spojené a potom miešané pri izbovej teplote počas 17 h. Reakčná zmes bola vákuovo odparená na silikagéli a prečistená okamžitou chromatografiou na účely získania zlúčeniny uvedenej v nadpise (0,384 g) ako bledej žltej pevnej látky.

TLC Rf 0,50 (50 % etylacetát v hexáne)

Nasledujúce medziprodukty boli pripravené podobným spôsobom s použitím vhodných východiskových materiálov.

Medziprodukt 46

4-Nitrofenyl 8-difluorometoxychinaldín-5-karboxylát

Prečistením stĺpcovou chromatografiou s použitím 50 % etylacetátu v hexáne ako elučného činidla bola získaná zlúčenina uvedená v nadpise ako krémová pevná látka (0,63 g). TLC Rf 0,76 (10 % metanol v dichlórmetáne)

Medziprodukt 47

8-t-Butyldimetylsilyloxychinaldín

8-Hydroxychinaldín (10 g), t-butylmetylsilyl chlorid (10 g) a imidazol (8,6 g) boli rozpustené v N,N-dimetylformamide (150 ml) a miešané pri teplote prostredia počas noci. Ďalej bol pridaný t-butyldimetylsilyl chlorid (4,7 g) a reakčná zmes bola miešaná počas ďalších 30 minút. Reakčná zmes bola zriedená vodou (600 ml) a extrahovaná dichlórmetánom (3 x 300 ml). Spojené organické fázy boli presušené na sírane horečnatom a vákuovo zahustené na účely získania v nadpise uvedenej zlúčeniny ako oranžového oleja(17g).

TLC Rf 0,9 (10 % metanol v etylacetáte)

Medziprodukt 48

5-Bromo-8-t-butyldimetylsilyloxychinaldín

Jedna časť N-brómsukcínimidu (14 g) bola pridaná do miešaného roztoku 8-t-butyldimetylsilyloxychunaldínu (15 g) v chloroforme pri teplote -40 °C pod inertnou atmosférou. Reakčná zmes bola zahriata na izbovú teplotu a potom bola zahrievaná pod refluxom počas 6 h. Ďalší N-brómsukcínimid (6 g) bol pridaný k reakčnej zmesi pri izbovej teplote a v miešaní sa pokračovalo počas 3 dní. Reakčná zmes bola naliata do 5 % vodného roztoku metahydrosiričitanu sodného (300 ml) a extrahovaná chloroformom (3 x 300 ml). Spojené organické fázy boli presušené na sírane horečnatom a vákuovo zahustené na účely získania v nadpise uvedenej zlúčeniny ako oranžového oleja (16,4 g). TLC R_f 0,8 (dichlórmetán)

Medziprodukt 49

-Bróm-8-hydroxychinaldín

Tetrabutylamónium fluorid (54 ml, IM roztok v tetrahydrofuráne) bol po kvapkách pridávaný do miešaného roztoku 5-bróm-8-t-butyldimetyldimetylsilyloxychinaldínu (16,3) v tetrahydrofuráne (500 ml). Po 10 minútach miešania bola reakčná zmes zriedená dichlórmetánom (500 ml) a extrahovaná vodou (3 x 200 ml). Organická fáza bola presušená na sírane horečnatom a vákuovo zahustená. Prečistením rekryštalizáciou z vodného roztoku metanolu bola získaná v názve uvedená zlúčenina ako sivastá pevná látka (7,7 g). TLC R_f0,58 (10 % metanol v dichlórmetáne)

Príklad 1 8-Metoxychinolín-5-(N-(pyridín-4-yl))karboxamid

Suspenzia 8-metoxychinolín-5-karboxylchlorid hydrochloridu (0,5 g) v dichlórmetáne (3 ml) bola pridaná do roztoku 4-aminopyridínu (94 mg) a trietylamínu (140 μΐ) v dichlórmetáne (3 ml) pri 0 °C pod dusíkom. Reakčná zmes bola miešaná pod dusíkom pri izbovej teplote počas 16 hodín a potom zriedená dichlórmetánom. Organicky roztok bol premytý nasýteným roztokom hydrouhličitanu sodného (20 ml), vody (5 ml) a vodná vrstva bola extrahovaná dichlórmetánom (25 ml). Organické extrakty boli spojené, presušené síranom horečnatým, odfiltrované a filtrát bol vákuovo odparený. Zostatok bol prečistený stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s 15 % metanolom v dichlórmetáne ako elučným činidlom na účely získania v nadpise uvedenej zlúčeniny ako sivastej pevnej látky (130 mg). TLC Rf 0,4 (15 % metanol v dichlórmetáne) b. t. 257-258 °C

Nasledujúce príklady boli pripravené z hydrochloridu 8-metoxychinolínu-5-karbonyl chloridu podobným spôsobom ako je opísaný.

Príklad 2 8-Metoxychinolín-5-(N-(tiazol-2-yl))karboxamid

Táto zlúčenina bola získaná ako sivastá pevná látka (80 mg).

TLC R_f 0,32 (10 % metanol v etylacetáte)

b. t. 249-251 °C

Príklad 3

8-Metoxychinoh'n-5-(N-(2-trifluorometoxy-fenyl)karboxamid

Táto zlúčenina bola získaná ako sivastá pevná látka (125 mg).

TLC Rf 0,54 (10 % metanol v etylacetáte)

b. t. 206 - 208 °C

Príklad 4

8-Metoxychinolín-5-(N-2-(piperidín-1 -y l)-fenyl) karboxamid

Táto zlúčenina bola získaná ako sivastá látka (100 mg).

TLC Rf 0,50 (10 % metanol v dichlórmetáne)

b. t. 214-216 °C

Príklad 5

8-Metoxychinolín-5-(N-(2-fluorofenyl)) karboxamid

Táto zlúčenina bola získaná ako sivastá pevná látka (90 mg).

TLC Rf 0,1 (10 %metanol v etylacetáte)

b. t. 190 - 192 °C

Príklad 6

8-Metoxychinolín-5-(N-(2-metylfenyl)) karboxamid

Táto zlúčenina bola získaná ako sivastá pevná látka (630 mg).

TLC R_f 0,46 (10 % metanol v dichlórmetáne)

b. t. 215-216 °C

Príklad 7 8-Metoxychinolín-5-(N-(2,6-dimetylfenyl))-karboxamid

Táto zlúčenina bola získaná ako sivastá pevná látka (550 mg).

TLC Rf 0,43 (10% metanol v dichlórmetáne)

b. t. 273 - 275 °C

Príklad 8

8-Metoxychinolín-5-(N-(2-chlórfenyl))karboxamid

Táto zlúčenina bola získaná ako sivastá pevná látka (490 mg).

TLC Rf 0,47 (5 % metanol v dichlórmetáne)

b. t. 196- 197 °C

Príklad 9 8-Mctoxychinolín-5-(N-(2-metoxyfenyl))karboxamid

Táto zlúčenina bola získaná ako sivastá pevná látka (150 mg).

TLC R_f 0,60 (10 % metanolu v dichlórmetáne)

b. t. 196- 197 °C

Príklad 10

8-Metoxychinolín-5-(N-(2-metoxyfenyl))karboxamid

Táto zlúčenina bola získaná ako sivastá pevná látka (780 mg).

Hmotové spektrum (EI) 309 (M+H)⁺

Príklad 11

8-Metoxychinolín-5-(N-(2-chloro-6-metylfenyl)) karboxamid

Táto zlúčenina bola získaná ako sivastá pevná látka (700 mg).

Hmotové spektrum (EI) 327 (M+H)⁺

Nasledujúci príklad bol pripravený z 8-metoxy-2-metylchinolín-5-karbonylchlorid hydroxidu a 2-chlóranilínu s použitím podobného postupu ako je opísaný.

Príklad 12 8-Metoxy-2-metylchinolín-5-(N-(2-chlorfenyl))karboxamid

Prečistením okamžitou chromatografiou na silikagéli s 50 % etylacetátom v dichlórmetáne ako elučným činidlom bola získaná v nadpise uvedená zlúčenina (50 mg ) ako svetlohnedá pevná látka.

TLC Rf 0,4 (50 % etylacetát v dichlórmetáne)

Príklad 13 8-Metoxychinolín-5-(N-(2,5-dichlórpyridín-3-yl))karboxamid

Roztok 3-amino-2,5-dichlórpyridínu (504 mg) v bezvodom DMF (5 ml) bol opatrne pridaný do suspenzie hydridu sodného (272 mg, 60 % disperzia v oleji) v bezvodom DMF (5 ml) pri izbovej teplote pod dusíkom. Výsledná zmes bola miešaná počas 10 minút a potom po kvapkách spracovaná roztokom hydrochloridu 8-metoxychinolín-5-karbonylchloridu (800 mg) v bezvodom DMF (10 ml). Reakčná zmes bola miešaná počas dvoch hodín pri 50 °C a 18 hodín pri izbovej teplote. Rozpúšťadlo bolo odparené vo vákuu a zostatok bol rozdelený medzi dichlórmetán (50 ml) a nasýtený vodný roztok hydrouhličitanu sodného (50 ml). Vodná vrstva bola extrahovaná dichlórmetánom (30 ml). Organické extrakty boli spojené a premyté nasýteným vodným roztokom chloridu sodného spojené a premyté nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (10 ml), presušené na sírane horečnatom, odfiltrované a filtrát bol vákuovo odparený. Zostatok bol prečistený stĺpcovou chromatografiou na silikagéli 10 % metanolom v etylacetáte na účely získania v nadpise uvedenej zlúčeniny ako sivastej pevnej látky (230 mg).

TLC R_f 0,30 (10 % .etanol v etylacetáte)

b. t. 251 -252 °C

Nasledujúce príklady boli pripravené z hydrochloridu 8-metoxychinolin-5-karbonylchloridu a vhodného amínu podľa podobného postupu ako je opísaný.

Príklad 14 8-Metoxychinolín-5-(N-(pyrimidin-4-yl))karboxamid

Táto zlúčenina bola získaná ako sivastá pevná látka (130 mg).

TLC Rf0,39 % (15 % metanolu v etylacetáte) b. t. 225 - 226 °C

Príklad 15 8-Metoxychinolin-5-(N-(3,5-dichlórpyrimidín-2-yl))karboxamid

Táto zlúčenina bola získaná ako sivastá pevná látka (89 mg).

Príklad 16 8-Metoxychinolín-5-(N-(3,5-dichlórpyrimidín-4-yl))-karboxamid

Táto zlúčenina bola získaná ako sivastá pevná látka (452 mg).

TLC Rf0,45 (10 % metanol v dichlórmetáne) b. t. 258-260 °C

Príklad 17 8-Metoxychinolín-5-(N-(4,6-dichlórpyrimidín-5-yl))-karboxamid

Táto zlúčenina bola získaná ako sivastá pevná látka (264 mg).

TLC Rf0,39 (10 % metanol v etylacetáte) b. t. 249-251 °C

Príklad 18 8-Metoxychinolin-5-(N-(4-chlórpyrimidín-4-yl))-karboxamid

Táto zlúčenina bola získaná ako sivastá pevná látka (40 mg).

TLC R_fO,35 (10 % metanol v dichlórmetáne)

b. t. 232 - 234 °C

Príklad 19

8-Metoxychinolín-5-(N-(2-trifluorometylfenyl))-karboxamid

Táto zlúčenina bola získaná ako sivastá pevná látka (470 mg).

TLC Rf0,50 (10 % metanol v etylacetáte) b. t. 247 - 248 °C

Príklad 20

8-Metoxychinolín-5-(N-(3-bróm-5-metylpyridín-yl))karboxamid

Táto zlúčenina bola získaná ako sivastá pevná látka (250 mg).

TLC Rf 0,15 (3 % metanol v dichlórmetáne)

Príklad 21

8-Metoxychinolín-5-(N-(2-chlórpyridín-3-yl))-karboxamid

Táto zlúčenina bola získaná ako sivastá pevná látka (60 mg). TLC Rf 0,15 (3 % metanol v etylacetáte)

Nasledujúce príklady boli pripravené z hydrochloridu 8-metoxy-2-metylchinolín-5-karbonylchloridu a vhodného amínu s použitím podobného postupu ako je opísaný.

Príklad 22 8-Metoxy-2-metylchinolin-5-(N-(3-chlórpyridín-4-yl))karboxamid

Prečistením okamžitou chromatografiou na silikagéli s použitím 10 % metanolu v etylacetáte ako elučného činidla bola získaná táto zlúčenina (190 mg) ako svetložltá pevná látka.

TLC RfO,35 (1 % metanol v etylacetáte) b. t. 222 - 222,3 °C

Príklad 23

8-Metoxy-2-metylchinolín-5-(N-(5-chlórpyrimidín-4-yl))karboxamid

Prečistením okamžitou chromatografiou na silikagéli s použitím 10 % metanolu v etylacetáte ako elučného činidla bola a rozotrením s éterom bola získaná táto zlúčenina (110 mg) ako svetložltá pevná látka.

TLC R_f 0,38 (10 % metanol v etylacetáte)

b. t. 192- 193,5 °C

Príklad 24

8-Metoxy-2-metylchinolín-5-(N-(3,5-dichlórpyridín-4yl))karboxamid

Táto zlúčenina bola získaná ako sivastá pevná látka (20 mg).

TLC R_f 0,58 (5 % metanol v etylacetáte)

b. t. 273 - 275 °C

Nasledujúce príklady boli pripravené z vhodného chinolinkarbonylchloridu hydrochloridu a 4-amino-3,5-dichlórpyridínu s použitím podobného postupu ako bol opísaný v príklade 13.

Príklad 25

3-Etyl-8-metoxychinolín-5-(N-(3,5-dichlórpyridín-yl))karboxamid

Táto zlúčenina bola získaná ako sivastá pevná látka (50 mg).

TLC Rf 0,34 (5 % metanol v dichlórmetáne)

Príklad 26

7-Fluoro-8-metoxychinolín-5-(N-(3,5-dichlórpyridín-yl))karboxamid

Táto zlúčenina bola získaná ako sivastá pevná látka (210 mg).

TLC R_f 0,48 (etylacetát) Hmotové spektrum (EI) 366 (M+H)’

Príklad 27 2-Kyano-8-metoxychinolín-5-(N-(3,5-dichlórpyridín-4-yl))karboxamid

Táto zlúčenina bola získaná ako sivastá látka (72 mg). TLC R_f 0,48 (etylacetát)

Hmotové spektrum (EI)3 73 (M+H)⁺

Príklad 28 2-Etyl-8-metoxychinolín-5-(N-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)karboxamid

Prečistením stĺpcovou chromatografiou s použitím etylacetátu ako elučného činidla bola získaná táto zlúčenina (0,14 g) ako broskyňová pevná látka.

TLC R_f 0,35 (etylacetát) b. t. 256 - 275,5’°C

Príklad 29 8-Difluormetoxychinolín-5-(N-(3,5-dichlórpyridín-4-yl))karboxamid

Táto zlúčenina bola získaná ako biela pevná látka (503 mg).

TLC R_f 0,25 (50 % etylacetát v hexáne) b. t. 200 - 202 °C

Príklad 30 8-Metoxy-(3-pyridyl)chinolín-5-(N-(3,5-dichlórpyridín-4-yl))karboxamid

Prečistením okamžitou chromatografiou na silikagéli s použitím 10 % metanolu v etylacetáte ako elučného činidla bola získaná táto zlúčenina (175 mg) ako biely prášok. TLC Rf 0,4 (10 % metanol v etylacetáte) b. t. 258 - 259 °C

Príklad 31 8-Metoxy-2-(trifluorometyl)chinolín-5-(N-(3,5-dichlórpyridín-4-yl))karboxamid

Táto zlúčenina bola získaná ako biela pevná látka (0,94 g). TLC R_f 0,24 (50 % etylacetát v hexáne) b. t. 254-255 °C

Príklad 32 8-Hydrochinolín-5-(N-(3,5-dichlórpyridín-4-yl))-karboxamid

Hydrid sodný (1,6 g, 60 % disperzia v oleji) bol premytý dietyléterom pod dusíkom a vysušený vo vákuu. Bol pridaný bezvodý N,N-dimetylformamid (20 ml), na čo bol opatrne pridávaný roztok etántiolu (3 ml) v DMF (3 ml). Roztok 8-metoxychinolín-5-(N-(3,5-dichlórpyridínu-4-yl))karboxamidu (100 mg) v DMF (5 ml) bol pridaný k zmesi a reakčná zmes bola udržiavaná pod refluxom počas 1,5 hodiny. Rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu a zostatok bol rozdelený medzi nasýtený vodný roztok chloridu amónneho (50 ml) a dichlórmetán. Vodná fáza bola extrahovaná dichlórmetánom (75 ml) a organické fázy boli spojené. Organická fáza bola presušená na sírane horečnatom, odfiltrovaná a filtrát bol vákuovo odparený. Zostatok bol rozdelený medzi dichlórmetán (20 ml) a 0,5M vodný roztok hydroxidu sodného. Vodná fáza bola separovaná a okyslená na pH 4/5 ľadovou kyselinou octovou. Zrazenina bola zhromaždená filtráciou a presušená vo vákuu na účely získania v nadpise uvedenej zlúčeniny ako sivastej pevnej látky (20 mg).

Hmotové spektrum (E1)334[M]⁺

Príklad 33

8-Metoxychinolín-5-(N-(3,5-dichlórpyridín-4-yl))karboxamid, dihydrochlorid

Roztok 8-metoxychinolín-5-(N-(3,5-dichlórpyridín-4-yl))karboxamidu (114 mg) v metanole (50 ml) bol spracovaný plynným chlorovodíkom počas 5 minút pri 25 °C. Roztok bol odparený vo vákuu na účely získania v nadpise uvedenej zlúčeniny ako sivastej pevnej látky (138 mg). Elementárna analýza: vypočítané 45,64 % C 3,11 % H 9,98 % N zistené 44,51 % C 3,09 % H 9,67 % N

Príklad 34 8-Metoxychinolín-5-(N-(3,5-dichlórpyridín-4-yl))karboxamid, dihydrobromid

Vychladený metanol (50 ml) bol opatrne spracovaný acetylbromidom (0,25 ml) a zmes bola miešaná pri teplote nižšej ako 5 °C počas 30 minút. Roztok sa ohrial na izbovú teplotu a bol pridaný 8-metoxychinolín-5-(N-(3,5-dichlórpyridín-4-yl))karboxamid (150 mg). Po 30 minútach bol roztok odparený vo vákuu na účely získania v nadpise uvedenej zlúčeniny ako sivastej pevnej látky (148 mg).

Príklad 35

5-(8-Metoxy-5-(N-(3,5-dichlórpyridín-4-yl))-aminokarbonylchinolín-2-yl))-2H-tetrazol dihydrochlorid

Chlorovodík (0,6 ml, IM v dietyléteri) bol pridaný do miešanej suspenzie 5-(8-metoxy-5-(N-(3,5-dichlórpyridínu-4-yl))-aminokarbonylchinolín-2-yl)-2-trimetylstannyl-42H-tetrazolu (150 mg) v tetrahydrofuráne (10 ml) pri izbovej teplote pod inertnou atmosférou, pričom bolo pozorované bezprostredné rozpúšťanie. Reakčná zmes bola miešaná pri izbovej teplote počas 90 minút a výsledná zrazenina bola odfiltrovaná, premytá dietyléterom a vysušená vo vákuu pri 40 °C na účely získania v nadpise uvedenej zlúčeniny ako bielej pevnej látky (92 mg).

b. t. 242 - 244 °C

Hmotové spektrum (EI)416[M]⁺voľná zásada

Príklad 36 5-(8-Metoxy-5-(N-(3,5-dichlórpyridín-4-yl))-aminokarbonylchinolín-2-yl)-2-metyltetrazol a 5-(8-metoxy-5-(N-(3,5-dichlorpyridin-4-yl))-aminokarbonylchinolín-2-yl)-1 -tnetyltetrazol

5-(8-Metoxy-5-(N-(3,5-dichlopyridin-4-yl)-aminokarbonyl-chinolín-2-yl)-2-trimetylstannyl-2H-tetrazol (153 mg) a jódmetán (1,0 ml) boli rozpustené v metanole (2,5 ml) a miešané pod inertnou atmosférou pri izbovej teplote počas 5 dní. Rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu a výsledná pevná látka bola suspendovaná v dietyléteri, odfiltrovaná a premytá dietyléterom (3 x ml). Prečistením stĺpcovou chromatografiou s použitím 5 % metanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla bola získaná v nadpise uvedených zlúčenín v pomere 7 : 1 ako biela pevná látka (55 mg). TLC Rf 0,71 (10 % metanol v dichlórmetáne) b. t. 273-275 °C

Príklad 37 2-Acetyl-8-metoxychinolín-5-(N-(3,5-dichlórpyridín-4-yl))karboxamid

Metylmagnézium bromid (0,6 ml, 3,0M v dietyléteri) bol po kvapkách pridávaný do miešaného roztoku 2-kyano-8-metoxychinolín-5-(N-(3,5-dichlópyridín-4-yl))karboxamidu (300 mg) v tetrahydrofuráne (20 ml) pri izbovej teplote pod inertnou atmosférou. Reakčná zmes bola miešaná pri izbovej teplote počas 1 hodiny, potom bola naliata do soľanky (25 ml) a extrahovaná etylacetátom (4 x 25 ml). Spojené organické fázy boli presušené na sírane horečnatom a vákuovo zahustené. Prečistením stĺpcovou chromatografiou s použitím 5 % metanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla bola získaná v nadpise uvedená zlúčenina ako svetložltá pevná látka (180 mg).

TLC Rf 0,42 (etylacetát)

b. t. 257 - 259

Príklad 38

2-( 1 -Metoxyiminoetyl)-8-metoxychinol ín-5-(N-(3,5-dichlórpyridín-4-yl))karboxamid

2-Acetyl-8-metoxychinolín-5-(N-(3,5-dichlópyridinyl)karboxamid (100 mg), metoxylamín hydrochlorid (75 mg) a pyridín (0,12 ml) v toluéne (50 ml) boli zahrievané pod refluxom za podmienok Dean-Starkovej reakcie počas 3 dní. Ochladená reakčná zmes bola odparená do sucha vo vákuu a pretlačená silikagélovou kolónou s použitím 66 % etylacetátu v hexáne ako elučného činidla na účely získania v nadpise uvedenej zlúčeniny ako bielej pevnej látky (250 mg).

TLC Rf 0,29 (66 % etylacetát v hexáne) b. t. 273 - 275 °C

Príklad 39 2-(l-Hydroxyetyl)-8-metoxychinolín-5-(N-(3,5-dichlórpyridín-4-yl))karboxamid

Hydridoboritan sodný (50 mg) bol pridaný do miešaného roztoku 2-acetyl-8-metoxychinolín-5-(N-(3,5-dichlórpyridín-yl))karboxamidu (180 mg) v metanole (10 ml) pri teplote prostredia. Reakčná zmes bola miešaná počas 90 minút, ochladená vodou (po kvapkách) a metanol bol odstránený vo vákuu. Zostatok bol rozdelený medzi etylacetát (4 x 20 ml) a vodu (10 ml). Spojené organické fázy boli presušené na sírane horečnatom a zahustené vo vákuu. Prečistením stĺpcovou chromatografiou s použitím 4 % metanole v dichlórmetáne ako elučného činidla bola získaná v nadpise uvedená zlúčenina ako oranžová pevná látka (68 mg). TLC Rf 0,28 (10 % metanol v dichlórmetáne) b. t. 252 - 254 °C

Príklad 40 2-((t-Butyloxykarbonyl)-(metyl)amino)-8-metoxychinolín-5-(N-(3,5-dichlórpyrid-4-yl))karboxamid

4-Amino-3,5-dichlórpyridín (138 mg) a dimetylformamid (10 ml) boli spojené pod dusíkovou atmosférou pri izbovej teplote. Bol pridaný hydrid sodný (60 % disperzie v oleji) (51 mg) a bolo pokračované v miešaní počas 3 hodín. Potom bol pridaný 4-nitrofenyl-2-((t-butyloxykarbonyl)(metyl)-amino)-8-metoxychinolín-5-karboxylát (384 mg) ako roztok v dimetylformamide (10 ml) a pokračovalo sa v miešaní počas 16 hodín. Reakčná zmes bola odparená vo vákuu na silikagéli a prečistená okamžitou chromatografiou na účely získania v nadpise uvedenej zlúčeniny (217 mg) ako bielej pevnej látky.

TLC R_f 0,20 (50 % etylacetát v hexáne)

b. t. 184- 186 °C

Nasledujúce príklady boli pripravené podobným spôsobom s použitím vhodných materiálov.

Príklad 41 8-Difluormetoxychinaldín-5-(N-(3,5-dichlórpyridín-4-yl))karboxamid

Prečistením stĺpcovou chromatografiou s použitím 5 % metanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla a rozotre ním s etylacetátom bola získaná táto zlúčenina (0,3 g) ako biely prášok.

TPLC Rf 0,24 (5 % metanol v dichlórmetáne) b. t. 210-212 °C

Príklad 42 2-(N-Metyl)amino-metoxychinolín-5-(N-(3,5-dichlórpyridín-4-yl))karboxamid

2-((t-Butyloxykarbonyl)(metyl)amino)-8-metoxychinolín-5-(N-(3,5-dichlórpyrid-4-yl))karboxamid (195 mg), dichlórmetán (10 ml) a kyselina trifluóroctová (6 ml) boli spojené a miešané pri izbovej teplote počas 5 hodín. Rozpúšťadlá boli vákuovo odstránené a zostatok bol rozdelený medzi dichlórmetán a nasýtený vodný roztok hydrouhličitanu sodného. Extrakcia bola robená dichlórmetánom (3 x x 20 ml), ktorý bol potom odparený vo vákuu na silikagéli a prečistený okamžitou chromatografiou za účelom získania v nadpise uvedenej zlúčeniny (108 mg) ako bielej pevnej látky.

TLC R_f 0,30 (2 % hydroxid amónny v etylacetáte) b. t. 271 -272 °C

Príklad 43 2-((Pyridín-2yl)karbonyl)-8-metoxychinolín-5-(N-(3,5-dichlórpyridín-4-yl))karboxamid n-Butylítium (0,87 ml, 1,6M v hexáne) bolo po kvapkách pridávané k miešanému roztoku 2-brómpyridínu (0,11 ml) v tetrahydrofurán (2 ml) pri -78 °C pod inertnou atmosférou. Po miešaní pri tejto teplote počas 45 minút bol po kvapkách pridaný 2-kyano-8-metoxychinolín-5-(N-(3,5-dichlórpyridín-4-yl))karboxamid (10,2 g) v tetrahydrofuráne (10 ml) a reakčná zmes bola ohriata na izbovú teplotu. Po miešaní pri izbovej teplote počas 1 hodiny bola reakčná zmes zahustená vo vákuu. Zostatok bol rozdelený medzi vodu (42 ml) a dichlórmetán (3 x 45 ml). Spojené organické fázy boli presušené na sírane horečnatom a zahustené vo vákuu. Prečistením okamžitou chromatografiou s použitím 0,5 % trietylamínu a 4,5 % metanolu v dichlórmetáne ako elučnom činidle bola získaná v nadpise uvedená zlúčenina ako svetlooranžová pevná látka (0,54 mg).

TLC R(0,23 (0,5 % trietylamínu a 4,5 % metanolu v dichlórmetáne)

b. t. 185- 187 °C

Testovacie metódy

Testovacie metódy použité na testovanie inhibičnej aktivity zlúčenín vzorca (i) na fosfodiesterázu IV sú štandardné testovacie postupy opísané v Schilling et al, Anál. Biochem. 216, 154 (1994), Thompson a Strada, Adv. Cycl. Nucl. Res. 8, 119 (1979) a Gristwood a Owen, Br. J. Pharmacol. 87, 91P (1986).

Zlúčeniny vzorca (i) mali pri týchto testoch aktivitu na úrovniach zhodujúcich sa s tými, ktoré sú pokladané za použiteľné na liečenie chorobných stavov spojených s fosfodiesterázou IV.

Schopnosť zlúčenín vzorca (i) inhibovať produkciu TNF v ľudských periférnych krvných monocytoch (PMBC, peripheral bloodmononuclear celí) bola meraná nasledovne. PMBC boli pripravené z čerstvo odobratej krvi alebo „Buffy coats” štandardnými postupmi. Bunky boli naočkované na doštičku RPMI1640 + 1 % fetálne lýtkové sérum za prítomnosti alebo neprítomnosti inhibítorov. Bol pridaný LPS (100 ng/ml) a kultúry boli inkubované počas 22 h pri 37 °C v atmosfére 95 % vzduchu/5 % CO₂. Supematanty boli testované na TNFa pomocou ELISA s použitím komerčne dostupných súprav.

Aktivita in vivo v modeli kožnej eozinofílie bola určená s použitím metódy opísanej v Hellewett et al, Br. J. Pharmacol. 111, 811 (1994) a Br. J. Pharmacol. 110, 416 (1993). Aktivita na modeli pľúc bola meraná s použitím postupu opísaného v Kallos a Kallos, Int. Archs. Allergy Appl. Immunol. 73, 77 (1984), a Sanjar et al, Br. J. Pharmacol. 99, 679(1990).

Ďalší model pľúc, ktorý umožňuje meranie skorej a neskorej fázy astmatickej reakcie a taktiež inhibície hyperaktivity dýchacích ciest, je opísaný v Brodley et al, Pulmonary Pharmacol. 7, 311 (1994), J. Immunological Methods 190, 51(1996) a British J. Pharmacol. 116, 2351 (1995). Zlúčeniny podľa vynálezu majú aktivitu na tomto modeli.

Skratky

LPS Lipopolysacharid (endotoxín) ELISA imunosorbentový enzýmový test, Enzýme liked immunosorbent Assay

Claims (26)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Karboxamid chinolínu všeobecného vzorca (i) kde

   X je CO;

   R je H alebo halogén;

   R^r je OH, alkoxyskupina, v ktorej alkyl obsahuje C|.₆ atómov uhlíka a ktorá je voliteľne substituovaná jedným alebo viacerými halogénmi;

   R², R³ a R⁴ sú rovnaké alebo rôzne a každé predstavujú H, R⁷, OR“, COR⁷, C(=NOR⁷)R⁷, CF3, Cwalkyl-C(=NOH)R⁷, CN, NR’R¹⁰ alebo CONR^I2R¹³, kde NR¹²R¹³ je C6-heterocyklický kruh, ktorým je 5 až 10-členný monocyklický alebo polycyklický kruhový systém nasýtený alebo čiastočne nasýtený obsahujúci ako heteroatóm jeden alebo dva atómy dusíka voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými R¹⁵;

   R⁵ je H;

   R⁶ je fenyl, heteroaryl, ktorým je 5 až 10-členný aromatický monocyklický alebo polycyklický uhľovodíkový kruhový systém, C₆-heterocyklický kruh obsahujúci ako heteroatóm jeden alebo dva atómy dusíka, v ktorom heterocyklická časť je výhodne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi R¹⁴;

   R⁷ predstavuje R¹¹ voliteľne substituovaný v niektorej polohe jedným alebo viacerými R¹⁶;

   R^gjeCj.₆ alkyl;

   R⁹ je H, alkylkarbonyl, alkoxykarbonyl, heteroarylkarbonyl, v ktorých alkyl, alkoxy a heteroaryl majú už uvedený význam;

   R¹⁰ je H, C,.₆ alkyl;

   R¹¹ je C|_₆ alkyl, cykloalkyl, heteroaryl, C₆-heterocyklicky kruh obsahujúci ako heteroatóm jeden alebo dva atómy dusíka, voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými R¹⁵;

   R¹² a R¹³ sú zhodné alebo rôzne a každé predstavujú H alebo NR¹²R¹³, kde NR¹²R¹³ je C₆-heterocyklický kruh obsahujúci ako heteroatóm jeden alebo dva atómy dusíka, výhodne substituovaný jedným alebo viacerými R¹⁵;

   R¹⁴ je CO₂R⁸, halogén, -CN;

   R¹⁵ je C,^ alkyl;

   R¹⁶ je OR¹¹, NR’R¹⁰, CO₂H, CO2R¹¹;

   alebo jeho farmaceutický akceptovateľné soli.
2. 2. Karboxamid chinolínu podľa nároku 1, kde R je H alebo halogén.
3. 3. Karboxamid chinolínu podľa nároku 1 alebo 2, kde R¹ je alkoxyskupina, v ktorej alkyl má C_b6 atómov uhlíka a ktorá je voliteľne substituovaná jedným alebo viacerými halogénmi.
4. 4. Karboxamid chinolínu podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, kde R², R³ a R⁴ sú rovnaké alebo rôzne a každé predstavujú H, CF3, COR⁷, C(=NOR⁷)R⁷, CN, R⁷ alebo C,.6 alkyl-C(=NOH)R⁷.
5. 5. Karboxamid chinolínu podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, kde R⁵je H.
6. 6. Karboxamid chinolínu podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, kde R⁶ je fenyl alebo heteroaryl, ktorým je 5 až 10-členný aromatický monocyklický alebo polycyklický uhľovodíkový kruhový systém voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi R¹⁴.
7. 7. Karboxamid chinolínu podľa nároku 1, kde R je H;

   R¹ je voliteľne substituovaná C_be alkoxyskupina;

   R², R³ a R⁴ sú nezávisle od seba R⁷;

   R⁷ je alkoxy, heteroaryloxy, heteroarylalkoxy, heterocykloalkoxy, v ktorých alkyl, heteroaryl, heteroarylalkoxy a heterocykloalkoxy majú už uvedený význam, C|.₆ alkylaminoskupina, C₆-heterocyklický kruh obsahujúci ako heteroatóm jeden alebo dva atómy dusíka, výhodne substituovaný skupinou oxy alebo alkoxy;

   R⁸ je Cj.₆ alkyl; a R¹¹ nie je cykloalkyl.
8. 8. Karboxamid chinolínu podľa nároku 1, ktorým je 8-metoxychinolín-5-[N-(pyridín-4-yl)]karboxamid.
9. 9. Karboxamid chinolínu podľa nároku 1, ktorým je 8-metoxychinolín-5-[N-(tiazol-2-yl)]karboxamid 8-metoxychinolín-5-[N-(2-trifluórmetoxyfenyl)]karboxamid 8-metoxychinolín-5-[N-2-(piperidín-l-yl)fenyl]karboxamid 8-metoxychinolín-5-[N-(2-fluórfenyl)]karboxamid 8-metoxychinolín-5-[N-(2-metylfenyl)]karboxamid 8-metoxychinolín-5-[N-(2,6-dimetylfenyl)]karboxamid 8-metoxychinolín-5-[N-(2-chlórfenyl)]karboxamid 8-metoxychinolín-5-[N-(2-metoxyfenyl)]karboxamid 8-metoxychinolín-5-[N-(4-metoxyfenyl)]karboxamid 8-metoxychinolín-5-[N-(2-chlór-6-metylfenyl)]karboxamid 8-metoxy-2-metylchinolín-5-[N-(2-chlórfenyl)]karboxamid 8-metoxychinolín-5-[N-(2,5-dichlórpyridin-3-yl)]karboxamid 8-metoxychinolín-5-[N-(pyrimidín-4-yl)]karboxamid 8-metoxychinolín-5-[N-3,5-dichlórpyridín-2-yl)]karboxamid 8-metoxychinolín-5-[N-3,5-dichlórpyridín-4-yl)]karboxamid 8-metoxychinolín-5-[N-(4,6-dichlórpyrimidín-5-yl)]karboxamid 8-metoxychinolín-5-[N-(4-chlórpyridín-4-yl)]karboxamid 8-metoxychinolín-5-[N-(2-trifluórmetylfenyl)]karboxamid 8-metoxychinolin-5-[N-(3-bróm-5-metylpyridín-2-yl)]karboxamid 8-metoxychinolín-5-[N-(2-chlórpyridín-3-yl)]karboxamid 8-metoxy-2-metylchinolín-5-[N-(3-chlórpyridín-4-yl)]karboxamid 8-metoxy-2-metylchinolín-5-[N-(5-chlórpyrimidín-4-yl)jkarboxamid 8-metoxy-2-metylchinolín-5-[N-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)]karboxamid

   3-etyl-8-metoxychinolín-5-[N-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)]karboxamid

   7- fluór-8-metoxychinolín-5-[N-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)]karboxamid

   2-kyano-8-metoxychinolín-5-[N-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)]karboxamid

   2-etyl-8-metoxychinolín-5-[N-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)]karboxamid

   8- difluórmetoxychinolín-5-[N-(3,5-dichlórpyridin-4-yl)]karboxamid

   8-metoxy-2-(3-pyridyl)chinolín-5-[N-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)]karboxamid

   8-metoxy-2-(trifluórmetyl)chinolín-5-[N-(3,5-dichlórpyridín-4yl)])karboxamid

   8-hydroxychinolín-5-[N-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)]karboxamid

   8-metoxychinolín-5-[N-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)]karboxamid, dihydrochlorid

   8-metoxychinolín-5-[N-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)]karboxamid, dihydrobromid soľ 5-[8-metoxy-5-[N-(3,5-dichlórpyridín-4yl)]-aminokarbonylchinolín-1 -yl]-2H-tetrazol dihydrochloridu,

   5-[8-metoxy-5-[N-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)]-aminokarbonylchinolín-2-yl]-2-metyltetrazol, 5-[8-metoxy-5-[N-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)]-aminokarbonylchinolín-2-yl]-1 -metyl-tetrazol, 2-acetyl-8-metoxychinolín-5-[N-(3,5-dichlórpyridin-4-yl)]karboxamid, 2-(l-metoxyiminoetyl)-8-metoxychinolín-5-[N-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)]karboxamid, 2-(l-hydroetyl)-8-metoxychinolín-5-[N-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)]karboxamid, 2-[(t-butyloxykarbonyl)-(metyl)amino]-8-metoxychinolín-5-[N-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)]karboxamid, 8-difluórmetoxychinaldín-5-[N-(3,5-dichlórpyridín-4yl)]karboxamid 2-(N-metyl)amino)-8-metoxychinolín-5-[N-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)]karboxamid, 2-[(pyridín-2-yl)karbonyl]-8-metoxychinolín-5-[N-(3,5-dichlórpyridín-4-yl)]karboxamid.
10. 10. Karboxamid chinolinu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov vo forme enantioméru alebo zmesi enantiomérov.
11. 11. Karboxamid chinolinu podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov na použitie na liečenie chorobného stavu zmierňovaného inhibíciou fosfodiesterázy IV alebo inhibíciou faktora nekrotizujúceho nádor.
12. 12. Karboxamid chinolinu podľa nároku 11 na použitie na liečenie chorobného stavu, ktorým je patologický stav spojený s funkciou fosfodiesterázy IV, akumuláciou eozinofilov alebo funkciou eozinoftlov.
13. 13. Karboxamid chinolinu podľa nároku 12 na použitie na liečenie patologického stavu, ktorý zahŕňa astmu, chronickú bronchitídu, chronické deštrukčné choroby dýchacích ciest, atopickú dermatitídu, žihľavku, alergickú rinitídu, alergickú konjunktivitu, vernálnu konjunktivitu, zápal očí, alergickú reakciu v očiach, eozinofilný granulóm, psoriázu, reumatickú artritídu, dnu a iné artritické stavy, vredovú kolitídu, Crohnovu chorobu, syndróm respiračnej úzkosti dospelých, močovú úplavicu, keratózu, atopický ekzcm, atopickú dermatitídu, eerebrálnu senilitu, multiinfarktovú demenciu, senilnú demenciu, zhoršenie pamäti spojenej s Parkinsonovou chorobou, depresiu, zástavu srdca, mŕtvicu a prerušované krívanie.
14. 14. Karboxamid chinolinu podľa nároku 12 na použitie na liečenie patologického stavu, ktorý zahrnuje chronickú bronchitídu, alergickú rinitídu a syndróm respiračnej úzkosti dospelých.
15. 15. Karboxamid chinolinu podľa nároku 11 na použitie na liečenie chorobného stavu, ktorý je zmierňovaný inhibíciou faktora nekrotizujúceho nádor.
16. 16. Karboxamid chinolinu podľa nároku 15 na použitie na liečenie chorobného stavu, ktorým je zápalové ochorenie alebo ochorenie autoimunity.
17. 17. Karboxamid chinolinu podľa nároku 16 na použitie na liečenie chorobného stavu, ktorým je zápal kĺbov, artritída, reumatická artritída, reumatická spondylóza a osteoartritída, sepsa, septický šok, endotoxický šok, gramnegatívna sepsa, syndróm toxického šoku, akútny syndróm respiračnej úzkosti, cerebrálna malária, chronická pulmonálna zápalová choroba, pulmonálna sarkoidóza, astma, choroby rezorpcie kostí, reperfuznych poškodení, reakcia hostiteľa proti implantátu, odmietanie aloimplantátu, malária, myalgia, HIV, AIDS, ARC, kachexia, Crohnova choroba, močová úplavica, pyresis, systematický lupus crythematodes, roztrúsená skleróza, diabetes typu I, melitu, psoriáza, Bechetova choroba, anafýlaktická purpura nefritis, chronická glomerulonefritída, zápalová choroba čriev a leukémia.
18. 18. Karboxamid chinolinu podľa nároku 13 alebo 17 na použitie na liečenie patologického stavu alebo choroby, ktorou je astma.
19. 19. Karboxamid chinolinu podľa nároku 17 na použitie na liečenie chorobného stavu, ktorým je akútny syndróm respiračnej úzkosti, pulmonálna zápalová choroba alebo pulmonálna sarkoidóza.
20. 20. Karboxamid chinolinu podľa nároku 17 na použitie na liečenie chorobného stavu, ktorým je zápal kĺbov.
21. 21. Karboxamid chinolinu podľa nároku 12 alebo 16 na použitie na liečenie chorobného stavu, ktorým je choroba mozgu, ako je mozgová trauma, mŕtvica, Huntingtonova choroba alebo spomaľujúca diskinézia.
22. 22. Karboxamid chinolinu podľa nároku 15 na použitie na liečenie chorobného stavu, ktorým je kvasinková plesňová infekcia.
23. 23. Karboxamid chinolinu podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov na použitie na liečenie ochrany žalúdka.
24. 24. Karboxamid chinolinu podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov na použitie na liečenie neurogénnych zápalových chorôb spojených s podráždením a bolesťou.
25. 25. Karboxamid chinolinu podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov na použitie v kombinácii s iným liečivom, ktorým je bronchodilatátor, steroid alebo xantín, na liečenie astmy.
26. 26. Farmaceutický prostriedok s inhibičným účinkom na fosfodiesterázu a faktor nekrotizujúci nádor, vyznačujúci sa tým, že obsahuje karboxamid chinolinu všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 7 a farmaceutický akceptovateľný nosič alebo vehikulum.