CZ365198A3 - Karboxyamidy chinolinu jako inhibitory TNF a inhibitory PDS-IV - Google Patents

Karboxyamidy chinolinu jako inhibitory TNF a inhibitory PDS-IV Download PDF

Info

Publication number
CZ365198A3
CZ365198A3 CZ983651A CZ365198A CZ365198A3 CZ 365198 A3 CZ365198 A3 CZ 365198A3 CZ 983651 A CZ983651 A CZ 983651A CZ 365198 A CZ365198 A CZ 365198A CZ 365198 A3 CZ365198 A3 CZ 365198A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carboxamide
methoxyquinoline
alkyl
dichloropyridin
compound
Prior art date
Application number
CZ983651A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ296163B6 (cs
Inventor
Hazel Joan Dyke
John Gary Montana
Christopher Lowe
Hannah Jayne Kendall
Verity Margaret Sabin
Original Assignee
Darwin Discovery Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9610506.9A external-priority patent/GB9610506D0/en
Priority claimed from GBGB9623234.3A external-priority patent/GB9623234D0/en
Priority claimed from GBGB9626883.4A external-priority patent/GB9626883D0/en
Priority claimed from GBGB9708072.5A external-priority patent/GB9708072D0/en
Application filed by Darwin Discovery Limited filed Critical Darwin Discovery Limited
Publication of CZ365198A3 publication Critical patent/CZ365198A3/cs
Publication of CZ296163B6 publication Critical patent/CZ296163B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

(57) Anotace:
Sloučenina obecného vzorce 1, kde je CO nebo CS; R je H, halogen nebo alkyl; Ri představuje OH, alkoxyskupinu volitelně substituovanou jedním nebo více halogeny, nebo thioalkyl; R2, R3 a R4 jsou tytéž nebo různé a představují H, R7, ORn, COR7 C/=NOR7/R7, alkylC/NOR7/R7, halogen, CF3, alkylC/=NOH/R7, C/=NOH/R7, CN, CO2H, CO2R11, CONH2, CONHR7, CON/R7/2, NR9R10 nebo CONR12R13, kde NR12R13 je heterocyklický kruh volitelně substituovaný jedním nebo více R15; Rs představuje H7 arylalkyl, heteroalkyl, heterocykloalkyl, S/O/mRn nebo alkyl volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými z hydroxy, alkoxy, CO2R8, SO2NR12R13, CONR12R13, CN, kyrbonylový kyslík, NR9R10, CORn a S/O/nRn; Re představuje aryl, heteroaryl, heterocyklickou skupinu, alkylaryl, heteroarylalkyl nebo heterocykloalkyl; v Rs a/nebo Re je arylová/heteroarylová/heterocyklická skupina volitelně substituována jedním nebo více substituenty alkyl-Ru nebo R14. Těchto sloučenin může být použito například pro léčení chorobných stavů spojených s proteiny zprostředkujícími buněčnou aktivitu, například inhibici faktoru odumírání tumoru a/nebo inhibicí fosfodiesterázy IV.
• ··· · · • · · • ♦ · • · · · ·· ·· • · · · • · · · ·· · ··· ti/ ím -sí inhibitory TNF ko
Karboxyamidy chinolinu ja a inhibitory PDS-IV
Oblast techniky
Vynález se týká nových chinol jejich použití jako léčiv.
Dosavadní stav techniky
EP-A-Q498722 popisuje amidy chinolinu jako inhibitory ang.i otenzinu &2 a endotelinu.
Fosfodiesteráza (PDE, Phosphodiesterase) a faktor odumírání tumoru (TNF, Tumour Necrosis Factor), jejich e o působení, a terapjútická využitelnost jejich inhibitorů jsou popsány ve WO-A-9636595, WO-A·9636596 a WO- A·· 9636611, odkazem na něž se zde začleňuje jejich obsah. Tytéž dokumenty popisují amidy, které jsou využitelné jako PDE a TNF inhibitory.
Podstata vynálezu
Vynález je založen na objevu nových sloučenin, kterých může být použito pro léčení chorobných stavů, například chorobných stavů spojených s proteiny zprostředkujícími buněčnou aktivitu, například inhibici faktoru odumírání tumoru a/nebo inhibici fosfodiesterázy IV. Nové sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny vzorce (i) inů, jejich přípravy a • · · • · · ··· ··· • · • · · ·
kde X je CO nebo CS;
R je H, halogen nebo alkyl;
R-j představuje OH, alkoxyskupinu volitelně substituovanou jedním nebo více halogeny, nebo thioalkyl;
R2, R3 a R4 jsou tytéž nebo různé a představuj í II, R7, OR-j-j, COR7, C(=NOR7)R7, alkyl-C{=NOR7)R7, halogen, Ct’3, alkyl - C (-NOII) R?, C (=NOH)R7, CN, CO2II, CC^R·^, CONI12 , CONHR?, CON(R7)2, NRgR-,θ nebo CONR12R13, kde NR12R-1 3 je heterocyklický kruh (jako například morfoliu nebo piperidin) , volitelně substituovaný jedním nebo více R3t3;
R5 představuje 11, arylalkyl, heteroalkyl, heterocykloalkyl, nebo alkyl volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými ze skupin hydroxy, alkoxy, CO2Rg, SO2NR12R13' 2R13' karbonylový kyslík, NRgR10, COR.j-j a S (O)nR-j ·] ;
Rg představuje aryl, heteroaryl, heterocyklickoxi skupinu, alkylaryl, heteroarylalkyl nebo heterocykloalkyl;
Arylová/heteroarylová/heterocyklícká skupina v Rg a/nebo Rg je volitelně substituována jedním nebo více substituenty alkyl-R14 nebo R ,R7 představuje R·^ volitelně substituovaný v některé poloze jedním nebo více Rjg;
Rg představuje II, alkyl, cykloalkyl, arylalkyl, heteroalkyl nebo heterocykloalkyl;
Rg představuje H, aryl, heteroaryl, heterocyklřekou skupinu, cykloalkyl, alkyl, ary]alkyl, heteroalkyl, heterocykloalkyl, alkylkarbonyl, alkoxykarbony] , arylsulfonyl, heteroarylsulfdny1, heťerocyklosulfonyl, arylkarbónyl, heteroarylkarbonyl, heterocyk1okarbonyl nebo alkyl sulf onyl ;
R10 představuje H, aryl, heteroaryl, heterocyklickou skupinu, alkyl, cykloalkyl, arylalkyl, hetěroarylalkyl nebo heterocykloalkyl;
Rll představuje? alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklickou skupinu, arylalkyl, heteroarylalkyl nebo heterocykloalkyl;
R-| 2 a 1^2.3 Ísou shodné nebo různé a představují H nebo Rfl' :ie’3° představuje výše definovaný heterocyklický kruh ;
R;i4 představuje alkyl (volitelně substituovaný jedním nebo více halogeny), cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklickou skupinu, hydroxyskupinu, a1koxyskupinu (volitelně substituovanou jedním nebo více halogeny), thioalkyl, aryloxy-, heteroaryloxy , heterocyklooxy-, arylalkoxy-, heteroarylalkoxy-, heterocykloalkyloxyskupinu,
CO2Rg, CONR12R13' SO2NR12R13' halogen, -CN, NR^R-jq, COR-j-^, 3(0)nR·^, nebo (je-li to vhodné) karbonylový kyslík;
R15 představuje alkyl, arylalkyl nebo heteroarylalkyl;
R16 představuje alkyl, OH, QR-j·, , NR^R^q, CN, CO2H, CC^Rq2> CONRi2R23 nebo COR^q;
m představuje 1-2; a n představuje 0-2;
a jejich farmaceuticky akceptovatelné soli.
Kombinace substituentů a/nebo jejich obměny jsou možné, pokud jsou výsledkem takovýchto kombinací stabilní • ·
sloučeniny.
Popis vynálezu
Vhodné farmaceuticky akceptovatelně soli jsou farmaceuticky akceptovatelné soli zásad a farmaceuticky akceptovatelné adični soli kyselin. Některé ze sloučenin podle vzorce (i), které obsahují kyselou skupinu, tvoři soli zásad. Vhodné farmaceuticky akceptovatelné soli zásad zahrnují kovové sli, jako soli alkalických kovů, například sodné soli, nebo soli organických aminů, jeko například etylendiaminu.
Některé ze sloučenin podle vzorce (i), které obsahují aminoskupinu, tvoří adični soli kyselin. Vhodné adični soli kyselin zahrnují farmaceuticky akceptovatelné anorganické soli jako například sírany, dusičnany, fosforečnany, boritany, hydrochlor.i.dy a hydrobromidy, a farmaceuticky akceptovatelné adični soli organických kyselin, jako například octany, vínany, malejnany, citronany, jantarany, benzoany, askorbany, metansulfonany, a-ketoglutaráty, ce-glycerof osfáty a gluk.o-1 fosfáty. Farmaceuticky akceptovatelné soli sloučenin podle vzorce (i.) se připravují za použití koénvenčních postupů.
Odborníkovi v oboru je zřejmé, že některé sloučeniny podle vzorce (i) mohou existovat ve více než jedné tautomerní formě. Tento vynález zahrnuje všechny tautomerní formy.
Je zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat jeden nebo více asymetricky substituovaných atomů.
·· · ·
Přítomnost jednoho nebo více těchto asymetrických center ve sloučenině podle vzorce (i) může dát vznik stereoizomerům, a proto vynález zahrnuje také takovéto stereo:zosery, včetně enantiomerů, a diaStereoizomery a jejich směsi, včetně racemických směsí.
Termín alkyl, užívaný zde samostatně nebo jako součást jiné skupiny, zahrnuje alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 6 atomů. Alkoxy znamená skupinu alkyl-0-, ve které alkylová skupina je popsána Výše. Aryloxy znamená skupinu aryl-O-, ve které arylová skupina je taková, jak je definována níže. Heteroaryloxy znamená skupinu heteroaryl- O- a heterocyklooxy znamená skupinu heterocyklo-Ο-, ve kterých heteroaryl a heterocykloskupina jsou takové, jak jsou definovány níže. Arylalkyloxy znamená skupinu aryl-alkyl-O-. Alky]amino znamená skupinu alkyl-N-, ve které alkyl je takový, jak je popsán výše, ary]amino znamená skupinu aryl-N- a heteroarylami.no znamená skupinu heteroaryl-N- (aryl a heteroaryl jsou definovány níže). Thioalkyl znamená alkyl-S- skupinu. Cykloalkyl zahrnuje nearomatický cyklický nebo po.l ycyklický kruhový systém se 3 až 10 uhlíkovými atomy. Cyklický alkyl může volitelně být částečně nenasycený. Aryl znamená karbocyklické radikály obsahující asi 6 až 10 atomů uhlíku. Arylalkyl znamená skupinu aryl-alkyl-, kde aryl a alkyl jsou takové, jak zde skupinu skupinu j sou popsaný.
he teroaryl-alkyl heterocyklo-alkyl
Heteroarylalkyl znamená a heterocykloalkyl znamená Alkylkarbony1 znamená skupinu alkyl-CO-, ve které alkylová skupina je taková, jak je výše popsána. Arylkarbonyl znamená skupinu aryl-CO-, ve které alkylová skupina je taková, jak je výše popsána. Heteroarylkarbonyl znamená skupinu heteroaryl-CO-, a heterocyklokarbonyi znamená skupinu heterocyklo-CO-. Arylsulfonyl znamená • · • · skupinu aryl-SO2~, ve které je arylová je popsáno výše. heteroaryl-S02-, a heterooyklo-S02-. alkyloxy-CO-, ve skupina taková, jak znamená skupinu heterocyklosulfonyl znamená skupinu A.Lkoxykarbony.1 znamená skupinu které alkoxyskupina je taková, jak je popsáno výše. Alkylsulfonyl znamená skupinu alkyl-SQ2-, ve které alkylová skupina je taková, jak je popsána výše. Karbonylový kyslík znamená skupinu CO- . Je zřejmé, že karbonylový kyslík nemůže být substituentem na aryloyém nebo heteroarylovém kruhu. Kařbocyklický kruh znamená asi 5 až asi 10 členný monocyklický nebo polycyklický kruhový systém, nasycený nebo částečně nenasycený. Heterocyklický kruh znamená asi 5 až asi 10 členný monocyklický nebo polycyklický kruhový systém (nasycený nebo částečně nenasycený), kde jeden nebo více atomů v kruhovém systému je prvek jiný než uhlík, zvolený ze skupiny dusík, kyslík nebo síra. Heteroaryl znamená asi 5 až asi 10 členný aromatický monocyklický nebo polycyklický uhlovodíkový kruhový systém, ve kterém jeden nebo více atomů v kruhovém systému je prvek jiný než uhlík,, zvolený ze skupiny dusík, kyslík nebo síra; je-li třeba, N-atom může být ve formě N oxidu. Heterooyklo znamená asi 5 až asi 10 členný nasycený nebo částečně nasycený monocyklický nebo polycyklický uhlovodíkový kruhový systém, kde jeden nebo více atomů v kruhovém systému je prvek jiný než uhlík, zvolený ze skupiny dusík, kyslík nebo síra. Příklady zahrnují morfolin a piperidin.. Halogen znamená fluor, chlor, brom a jod.
Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné pro léčení chorobných stavů zprostředkovaných TNF. Chorobné stavy zprostředkované TNF znamená jakékoliv chorobné stavy, ve kterých hraje roli TNF, buď produkcí samotného TNF, nebo jinými cytokiny, jejichž uvolňování je zapříčiněno TNF, jejichž neomezujícími příklady jsou IL-1 nebo IL-6. Chorobný stav, ve kterém například IL-1 je je hlavní složka, jejíž produkce nebo působení je exacerbováno nebo secernováno odezvou na TNF, je tedy třeba pokládat za chorobný stav zprostředkovaný TNF. Jelikož TNF-β (známý také jako lymfotoxin) je blízkým strukturním homologem TNF-cx (také známý jako kachektin), a protože oba indukují obdobnou bilogickou odezvu a váží se na tytéž buněčné receptory, .Shrnují se TNF-α a TNF-β, inhibóvané sloučeninami podle předloženého vynálezu, společným názvem TNF, pokud není uvedeno j inak.
Vynález se týká způsobu zprostředkování nebo inhibice enzymatické aktivity nebo katalytické aktivity PDE IV u savců a inhibice produkce TNF u savců, který zahrnuje podávání uvedeným savcům účinného množství sloučeniny podle vzorce (i) nebo její farmaceuticky účinné soli.
Inhibitory PDE IV jsou užitečné při léčení řady alergických a zánětlivých nemocí, včetně: astmatu, chronické bronchitidy, chronických nemocí ucpávajících dýchací cesty, atopické dermatltidy, atopického ekzému, kopřivky, alergické rinitidy, alergické konjunktivity, vernální konjunktivity, zánětu očí, alergické reakce v očích, eozinófilního granulomů, psoriázy, Bechetovy nemoci, eryťematózy, anafylaktoidní. purpury nefritis, zánětu kloubů, artritidy, revmatické artritidy a jiných artritických stavů jako revmatické spondylózy a osteoartritidy, septického šoku, sepse, vředové kolitidy, Crohnovy nemoci, reperfúzních poškození myokardu a mozku, chronické glomerulonefritidy, endotoxického šoku a syndromu respirační úzkosti dospělých. Kromě toho, inhibitory PDE IV jsou použitelné při léčení úplavice močově, a stavů spojených s cerebrálním ·· ·· » · · « » · · <
·· · ··<
metabolickým útlumem, jako například cerebrální senility, senilní demence (Alzheimerovy nemoci), zhoršení pamětí spojeného s Parkinsonovou nemocí, deprese a multiinfarktové demence. Inhibitory PDE IV jsou užitečné také při stavech zlepšovaných aktivitou neuroprotektantů, jako například srdeční zástavě, mrtvici a přerušovaném kulhání. Inhibitory PDE IV mohou být užitečné také při léčení zpomalující diskineze., ischemie a Huntjngdonovy nemoci. Kromě toho, inhibitory PDE IV jsou užitečné jako gastroprotektanty. Zvláštním provedením léčebné metody podle předloženého Vynálezu je léčení astmatu.
•Viry přicházející v úvahu při léčení podle vynálezu jsou viry produkující TNF následkem infekce, nebo viry citlivé na inhibici, například zpomalomním replikace, přímo nebo nepřímo, pomocí inhibitorů TNF podle vzorce (i). Tyto viry zahrnují, aniž by byly na ně omezeny, HIV-1, HIV-2, HIV-3, cytomegalovirus (CMV), chřipkový virus, adenovirus a .skupinu virů herpes, jejichž neomezujícími příklady jsou Herpes zoster a Herpes simplex.
Vynález se zejména týká způsobu léčení savců, postihovaných lidským virem imunitní nedostatečnosti (HIV), který zahrnuje podávání tomuto savci účinného množství, inhibujícího TNF, sloučeniny podle vzorce (i), nebo její farmaceuticky akceptovatelné soli.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být použity také ve spojení s veterinárním léčením zvířat, jiných než lidí, při potřebě inhibice produkce TNF. Nemoci zprostředkované TNF pro profylaktické, u zvířat například uvedené výše, ošetřování, terapeutické nebo zahrnuje chorobné stavy jako avšak zejména virové infekce.
• ·4«· ··
4 4 4 4
4 4 4 • 4 4 4 4
4 4 4 4
444 44 44
44 » · 4 4 » 4 4 4
444 444
Příklady těchto virů zahrnují, aniž by na ně kočičí virus imunitní nedostatečnosti immunodeficiency virus), nebo jiné retrovirové infekce, jako například koňský virus infekční aném.ie, kozí virus artritidy, visna virus, maedi virus a jiné lentiviry.
Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné také pro léčení parazitů, kvasinkových a pianových infekcí, kde kvasinky a plísně jsou citlivé na regulaci TNF nebo vyvolávají produkci TNF in vivo. Chorobný stav preferovaný pro léčení podle vynálezu je plísňová meningitida.
Sloučeniny podle vynálezu mohou také potlačovat neurogenní zánět způsobený zvýšením CAMP ve smyslových neuronech. Jsou dále analgetické, antitusické a anti -hyperalgetické při zánět divých nemocech spojených s podrážděním a bolestí.
Sloučeniny podle vzorce (i) jsou s výhodou ve farmaceuticky akceptovatelné formě. Farmaceuticky akceptovatelnou formou se rozumí, futer alia, farmaceuticky akceptovatelná úroveň čistoty bez obvyklých farmaceutických aditiv jako například rozpouštědel a nosičů, přičemž materiál není toxický při normálních úrpvních dávkování. Farmaceuticky akceptovatelná úroveň čistoty je obecně alespoň 50 % bez obvyklých farmaceutických aditiv, s výhodou 75 %, ještě výhodněji 90 % a ještě výhodněji 95 %.
Vynález dále poskytuje způsob výroby sloučenin podle vzorce (i), ve kterých R-j atd., m a n jsou definovány výše. Je zřejmé, že funkční skupiny jako aminoskupiny, hydroxylová nebo karboxylové skupiny přítomné v různých sloučeninách popsaných níže, které mají být zachovány, mohou být před byly omezeny FIV, feline φφφφ • · · začátkem reakce v chráněné formě. V těchto případech tvoří odstranění chránící skupiny konečný krok v konkrétnem reakčním postupu. Odborníkovi v oboru jsou známy vhodné chránící skupiny pro tento účel. Konkrétní podrobnosti viz ProLective Groups in Organic Synthe.sis, Wiley Interscience, TW Greene. Způsob přípravy sloučenin podle vzorce (i), kde R3 obsahuje OH·skupinu, zahrnuje zbavení chránění (například hydrogeno.lýzou nebo hydrolýzou) sloučeniny podle vzorce (i) , kde obsahuje vhodnou OP skupinu, kde P představuje vhodnou chránící skupinu (např. benzyl nebo aeetát).
Je zřejmé, že když jsou požadovány konkrétní stereoizomery vzorce (i), mohou být získány obvyklými separačnímí technikami, jako například vysokoúěinnou kapalinovou chromatografiií, nebo může být proces syntézy, zde popsaný, proveden za použití vhodných horaochirálních výchozích materiálů.
Způsob přípravy sloučenin podle vzorce (i), kde X je CO, zahrnuje reakci vhodné karboxylové kyseliny vzorce (ii) s vhodným aminem vzorce {i :i i )
kde K.ja představuje R-j jak vzorcem (i), nebo skupinu obdobně představuji R2“R6 byl definován ve souvislosti se převedltelnou na R^ , a ^2aR6a nebo skupiny převeditelné na
·· ·· • · ♦ · • · · · • ·· · ··· • · ·· ··
R2~R6; a následným převedením, je-li požadováno, skupin Rla na a/nebo R2a na R2 a/nebo R3- na R^ a/nebo R4a na R4 a/nebo R5a ná R^ a/nebo Rga na Rg . Reakce karboxylové kyseliny vzorce (ii) s aminem vzorce (iii) se může provádět za vhodných podmínek známých odborníkovi v oboru. Karboxylové kyselina se před reakcí s aminem vzorce (iii) s výhodou převede na kyselý chlorid, směsný anhydrid nebo jiný aktivovaný meziprodukt. Reakce s aminem vzorce (iii) se s výhodou provádí v přítomnosti vhodné zásady, například aminosloučeniny, jako je trietylamin, s výhodou ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormetan. V některých případech je třeba silnější zásady, jako například hydridu sodného, a polárního rozpouštědla, jako například dimetylformamidu.
Karboxylové kyseliny vzorce (ii) jsou bud7 komerčně dostupné dříve popsané sloučeniny, nebo jsou připraveny za použití standardních postupů známých odborníkovi v oboru.
Kyselina vzorce (ii) například může být vhodně připravena z vhodně substituované kyseliny aminobenzoové vzorce (iv) a ketonu (nebo aldehydu) vzorce (v) za použití Skraupovy reakce (Z.H.Skraup, Ber. 13, 2086 (1980)). Reakce se může provádět za odborníkovi v oboru standardních podmínek známých
(») • · · · • · 0 » ·0 0
000 000
Kyseliny vzorce (i. v) a ketony (nebo aldehydy) vzorce (v) jsou bud' komerčně dostupné, výše popsané sloučeniny, nebo se připravují za použití standardních postupů známých odborníkovi v oboru.
Kyseliny vzorce (ii) mohou alternativně být připraveny karboxylací bromidů vzorce (vi). Takováto karboxylace se může provádět za použití standardních podmínek známých odborníkovi v oboru, například na organokovovém katalyzátoru (např. na paladiovém katalyzároru). Bromidy vzorce (vi) mohou být připraveny bromací chinolinů vzorce (vii) za standardních podmínek známých odborníkovi v oboru, například pomocí bromu v metanolu. Chinoliny vzorce (vii) jsou buď komerčně dostupné, dříve popsané sloučeniny, nebo jsou připraveny za použití standardních postupů známých odborníkovi v oberu. Například, chinoliny vzorce (vii) mohou být vhodně připraveny Skraupovou reakcí vhodného anilínu vzorce (viii) s ketonem (nebo aldehydem) vzorce (v). Alternativní způsob přípravy chinolinů vzorce (vii) je Combesova reakce (A.Combes, Bull. Soc. Chim. France 49, 89(1888)).
R
Br ···· • · * ·
• · · · • ·· ·
Sloučenina vzorce (ia) může být rovněž připravena reakcí karboxylové kyseliny vzorce (ii) s aminem vzorce H2NRga (ix), pro získání sloučeniny vzorce (ia), ve které R5a 3e H' a následující reakcí s vhodným činidlem vzorce R5aY ' přičemž Ria_I^6a ísou definovány výše a Y představuje vhodnou dočasnou skupinu, jako například halogen. Reakce karboxylové kyseliny vzorce (ii) s aminem vzorce (ix) se může provádět za vhodných podmínek, známých odborníkovi v oboru. Karboxylová kyseliny se s výhodou převádí před reakci s aminem vzorce (ix) na kyselý chlorid, smíšený anhydrid nebo jiný aktivovaný polotovar. Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti vhodné zásady, například aminu jako je triety.l amin, s výhodou ve vhodném rozpouštědle jako je dlchlormetan. V některých případech může být požadována silnější zásada, například hydrid sodný, a polární rozpouštědlo, například ditnetylformamiá.
Aminy vzorce (.iii) a (ix) a činidla vzorce (x) jsou bud' komerčně dostupné, dříve popsané sloučeniny, nebo se připravují za použití standardních postupů známých odborníkovi v obořu. Reakce sloučeniny vzorce (ia), kde je H, s činidlem vzorce (x) se může provádět za vhodných podmínek známých odborníkovi v oboru. Reakce se s výhodou provádí za použití vhodné zásady, jako je hydrid sodný, s výhodou ve vhodném rozpouštědle, jako je dimetylformamid. Činidlem (x) může být také alkylaění činidlo jako je propylbromid, acylační činidlo jako je benzoy]chlorid, nebo sulfonačni činidlo jako je metansulfonylchlorid.
Sloučenina vzorce (i) může být připravena také mezikonverzí jiných sloučenin vzorce (i). Například sloučenina, kde R3 obsahuje alkoxyskupinu, může být připravena vhodnou alkylací sloučeniny, kde R3 obsahuje
• 9 »· 99 ··· 99» hydroxyskupinu.
CO-alkylheterocyklickou skupinu, mohou být připraveny ze sloučenin, kde R2-R4 obsahuje GN skupinu, adicí vhodného organokovového činidla (například Grignardova činidla).
Jako další příklad, sloučeniny, kde R^-H/. obsahují oxim, mohou být připraveny ze sloučenin, ve kterých R2-R4 obsahuji karbony]ovou skupinu. Tato transformace se může provádět za použití vhodných standardních podmínek, známých odborníkovi v oboru. Sloučeninv vzorce (i), kde R2-R4 obsahuj í. karbonylovou skupinu, mohou být redukovány za použití standardních podmínek známých odborníkovi v oboru (například hydridoboritanem sodným ve vhodném rozpouštědlem) pro získání sloučenin, kde R2~R4 obsahuje alkoholovou skupinu. Sloučeniny, kde . R2~R4 je alkyl, mohou být připraveny redukcí sloučenin, kde R2-R4 je CO-alkyl, za použití standardních podmínek známých odborníkovi v oboru (například hydrátem hydrazinu v přítomnosti vhodné zásady ve vhodném rozpouštědle). Mohou být prováděny další přeměny sloučenin vzorce (i), ve kterých R2-R4 obsahují karbonylovou skupinu. Tyto přeměny zahrnují, aniž by se na ně. omezovaly, redukční aminací a alkylaci. Výše uvedené přeměny se mohou provádět na konci syntézy nebo na vhodném polotovaru.
Sloučeniny vzorce (i), ve kterých X je CS, mohou být připraveny ze sloučenin vzorce (i), ve kterých X je CO, za použití vhodných podmínek známých odborníkovi v oboru, například za použití Lawesonova činidla.
Sloučenina vzorce (i) nebo, kde je to vhodné, její farmaceuticky akceptovatelná sůl a/nebo její farmaceuticky akceptovatelný solvát, může být podávána per se, nebo s výhodou jako farmaceutická kompozice také obsahující farmaceuticky akceptovatelný nosič.
V souladu s tím poslytuje předložený vynález farmaceutickou kompozici obsahující sloučeninu vzorce (i) nebo, kde je to vhodné, její farmaceuticky akceptovatelnou sůl a/nebo její farmaceuticky akceptovatelný solvát, a fermaceuticky akceptovatelný nosič.
Aktivní sloučenina může být připravena pro podávání vhodnou cestou, preferovaná cesta závisí na nemoci, pro kterou je požadováno léčení., a má s výhodou formu jednotkových dávek, nebo formu, kterou si může lidský pacient sám podávat v jednotlivých dávkách. Kompozice je s výhodou vhodná pro orální, rektální, topické, parenterálni podávání, nebo prostřednictvím dýchacích cest. Přípravky mohou být určeny pro pomalé uvolňování aktivní přísady.
Termín parenterální, jak se zde používá, zahrnuje podkožní injekce, intravenozní, intramuskulární, intrasternální vstřikování, nebo infúzní techniky. Kromě léčení teplokrevných zvířat jeko myší, krys, koní, dobytka, ovcí, psů, koček atd., jsou sloučeniny podle vynálezu účinné při léčení lidí.
Kompozice podle vynálezu mohou být ve formě tablet, tobolek, sáčků, ampulek, prášku, granulí, pokroutek, čípků, rekonstituovatelných prášků, nebo kapalných přípravků jako například orálních nebo sterilních parenterálních roztoků nebo suspenzí. Jsou uvažovány také topické přípravky, pokud to vhodné.
Pro získáni konzistence podávání je výhodné, když je kompozice podle vynálezu ve formě jednotkové dávky. Formy představující jednotkovou dávku pro orální podávání mohou být tablety a tobolky a mohou obsahovat obvyklé vehikulum jako jsou pojivá, například sirup, klovat. ,i.nu, želatinu, sorbit, tragant nebo polyvinylpyrolidon,- plniva jako například mikrokrystalická celulóza, laktóza, cukr, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbit nebo glycin; tabletovací lubrikanty, například stearát hořečnatý; dezintegrátory, například škrob, polyvinylpyrolidon, sodný škrobový glykolát, nebo mikrokrystalická celulóza; nebo farmaceuticky akceptovatelná smáčecí činidla jako například 1aury1su1fát sodný.
Pevné orální kompozice mohou být připraveny konvenčními způsoby míchání, plnění, tabletování nebo podobně. Pro distribuci aktivního činidla v těchto kompozicích, které mají velká množství plniv, může být použito opakovaného kroku míchání.
Takovéto operace jsou ovšem v oboru obvyklé. Tablety mohou být povlečeny způsoby dobře známými v normální farmaceutické praxi, zejména enterickými povlaky.
Orální kapalné přípravky mohou být ve formě například emulzí, sirupů nebo elixírů, nebo mohou být prezentovány jako suchý přípravek pro rekonstituci vodou nebo jiným vhodným vehikulem před použitím. Takovéto kapalné přípravky mohou obsahovat obvyklá aditiva jako suspendující činidla, například sorbit, sirup, metylcelulóza, želatina, hydroxyetylcelulóza, karboxymetylcelulóza, gel stearátu hlinitého, hydrogenované jedlé tuky; emulgační činidla, • · ·· například lecitin, sorbitan, monooleát, nebo klovatina, nevodná vehikula, (která mohou obsahovat jedlé oleje), například mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejové estery jako například estery glycerinu, propylenglykolu, nebo etylalkoholu; konzervační látky, například metyl nebo propyl p-hydroxybenzoát nebo kyselina sorbová; a je-li požadováno, obvyklá parfémovací nebo barvící činidla.
Kompozice mohou také být upraveny pro podávání dýchacími cestami jako šňupací prášek nebo jako aerosol nebo roztok pro rozprašovač, nebo jako jemný prášek pro zavádění do tělních otvorů, samotný nebo v kombinaci s inertním nosičem, například s laktózou. V tomto případě mají částice aktivní sloučeniny vhodně průměr menší než 50 gm, například 0,1 až 50 /zm, s výhodou menší než než 10 μη;, například 1 až 10 gm, 1 až 5 /zm nebo 2 až 5 /zm. Je-li to vhodné, mohou být zahrnuta antiastmatika a bronchodi1atancia, například sympatomimetické aminy jako například isoprenalin, isoetharin, salbutamol, phenylephrin a efedrin; kortikosteroidy jako například prednisolon a adrenální stimulancia, například ACTH.
Pro parenterální podávání se připravuji za použití sloučeniny a sterilního vehikula tekutě jednotkově dávkové formy, kde může sloučenina být, v závislosti na použité koncentraci, buď suspendována nebo rozpuštěna. Při přípravě roztoků může být sloučenina rozpuštěna ve vodě pro injekce, fitračně sterilizována a plněna do vhodných lahviček nebo ampulí a utěsněním.
S výhodou mohou být ve vehikulu rozpuštěny pomocné látky, jako například lokální anestetika, konzervační látky ··*·
• · • · · ·· a tlumicí činidla. Pro zvýšení stability může být kompozice zmrazená po naplnění do lahvičky a voda může být odstraněna pod vakuem. Parenterální suspenze se připravuji v podstatě týmž způsobem, s tou výjimkou, že sloučenina je ve vehikulu suspendována, místo rozpuštění, a sterilizace nemůže být provedena filtrací. Sloučenina může být sterilizována jejím vystavením etylénoxidu před suspendováním ve sterilním vehikulu. S výhodou je v kompozici zahrnuto povrchově aktivní činidlo nebo smáčecí činidlo, pro usnadnění stejnoměrné distribuce sloučeniny.
Kompozice mohou obsahovat 0,1 až 99 % hmot., s výhodou 10 až 60 % hmot., aktivního materiálu, v závislosti na způsobu podávání.
Sloučeniny vzorce (i), nebo je-li to vhodné, jejich farmaceuticky akceptovatelné soli a/nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné solváty, mohou být také podávány jako topické přípravky v kombinaci s obvyklými topickými vehikuly.
Topické přípravky mohou být prezentovány jako například masti, krémy nebo vody, impregnované obvazy, gely, gelové tyčinky, spreje a aerosoly, a mohou obsahovat vhodná konvenční aditiva jako například konzervační látky, rozpouštědla pro podporu penetrace léčiva, a změkčovadla v mastích a krémech. Přípravky mohou obsahovat kompatibilní obvyklé nosiče, jako základy krémů nebo mastí, a etíanol nebo oleylalkohol pro vody.
Vhodné přípravky jako krémy, vody, gely, tyčinky, masti, spreje nebo aerosoly, kterých lze použít pro sloučeniny vzorce (i), nebo je-li to vhodné, pro jejich • · · · ·· · ·· ·· • · ·· · * · · · · · · · · • · 0 · · ·· · · ·· • · · · · • 0 ··· · * ·· farmaceuticky akceptovatelné soli, jsou obvyklé přípravky známé v oboru, například popsané ve standardních učebnicích jako je Harrys Cosmeticology, vydaná Leonard Hill Eooks, Remington's Pharmaceutical Sciences, a v britském a americkém lékopise.
Vhodně může sloučenina vzorce (i), nebo je-li to vhodné, její farmaceuticky akceptovatelná sůl, obsahovat 0,5 až 20 % hmot. přípravku, s výhodou 1 až 10 %, například 2 až 5 %.
Dávka sloučeniny použité pro léčení podle vynálezu se může obvyklým způsobem měnit podle závažnosti choroby, hmotnosti nemocného, a relativní účinností sloučeniny. Nicméně jako obecné vodítko pro vhodné jednotkové dávky lze uvést 0,1 až 1000 mg, zejména 0,5 až 200, 0,5 až 100 nebo 0,5 až 10 mg, například 0,5, 1, 2, 3, 4 nebo 5 mg; a tyto jednotkové dávky mohou být podávány častěji než jednou denně, například 2, 3,4,5 nebo 6 krát denně, s výhodou 1 nebo 2 krát denně, takže celková denní dávka pro 70kg dospělého jev rozmezí asi 0,1. až 1000 mg, to znamená v rozmezí asi 0,001 až 20 mg/kg/den, zejména 0,007 až 3, 0,007 až 1,4, 0,007 až 0,14 nebo 0,01 až 0,3 mg/kg/den, například 0,01, 0,02, 0,04, 0,05, 0,06, 0,08, 0,1 nebo 0,2 mg/kg/den, a tato terapie může trvat několik týdnů nebo měsíců.
Termín farmaceuticky akceptovatelný zde zahrnuje materiály, vhodné jak pro humánní, tak pro veterinární použití.
Příklady provedení vynálezu • ·
Vynález ilustrují následující příklady.
Meziprodukt 1
-me toxycb.ilin - 5 - karboxylové kyselina
Směs 3- atn.ino-4 metoxybenzoové kyseliny (5,0 g) , glycerolu (4,16 g), a jodu (135 mg) v koncentrované kyselině sírové (5 ml) byla Reakční směs byla zahřívána na 180 C po dobu 2 hodin, ponechána zchladnout, zředěna vodou (170 ml), upravena na zásaditou reakci na pH 8/9 pomocí 0,88 čpavku a míchána s aktivním uhlím (2,0 g). Směs byla filtrována přes Celit a filtrát byl pomocí kyseliny octové. Sraženina byla a byla vysušena v exsikátoru pro získání produktu (4,2lmgj jako zahnědlé pevné látky.
7LCR.;: 0,35 (1% kyseliny octová, 5%metanol v etyla.cetátuj okyselen na pH 4/5 získána na filtru požadovaného
Meziprodukt 2 8-metoxy-2-metylchinolin
Směs 8-hydroxychinaldinu (5,0 gj a jodidu tetrabutylamonného (1,1 g) v tetráhydrofuranu (90 ml) byla za pokojové teploty zpracována hydroxidem sodným (4,5 gj ve vodě (45 ml). Do reakční směsi byl přidán metyljodid (3,7 ml) a reakční směs byla míchána přes noc. THF byl vakuově odstraněn a zbylý roztok byl rozdělen mezi etylaceťát (100 ml) a vodu (100 ml). Vodná vrstva byla extrahována etylacetátem a organické extrakty byly spojeny. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem hydrouhličitanu sodného (100 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (100 ml). Organická vrstva byla přesušena síranem horečnatým, přefiltrována a filtrát byl vakuově odpařen pro získání požadovaného produktu jako našedlé pevné látky (5,85 gj .
TLC Rf 0,46 (etylacetátj ·· ·· • · · · • φ · φ φφ φφ
Následující meziprodukty byly připraveny obdobným způsobem.
Meziprodukt 3 8-metoxychinolin-2-karbonitrii
Tato sloučenina byla izolována jako bílá pevná látka (325 mg).
Tl.iC Rj.· 0,27 (50 % etylacetátu v hexanu)
Meziprodukt 4 2-bromo-8-metoxychinolin
Přečištěním mžikovou chromatografií na silikagelu, s 50% etylacetátem v hexanu jako elučním činidlem, byla získána tato sloučenina (1,45 g) jako bledě žlutá krystalická látka.
TLC 0,55 (50% etylacetát v hexanu)
Meziprodukt 5 3-etyl-8-metoxychinolin
Čerstvě předestilovaný 2-etylakrolein (1,7 ml) byl přidáván, po dobu 20 minut, k roztoku o anisidinu (1,5 g) a jodu (20 mg) v 70% kyselině sírové (10 ml) za míchání při 110 °C. Po 2 hodinách byla reakční směs ochlazena na 0 °C a upravena na zásaditou reakci pomocí vodného roztoku hydroxidu sodného (pH 13). Vodná vrstva byla extrahována etylacetátem (2 x 100 ml), a extrakty byly spojeny. Organická vrstva byla extrahována 2M kyselinou chlorovodíkovou (2 x 100 ml), a spojené kyselé extrakty byly upraveny na zásaditou reakci znovu 25% roztokem hydroxidu sodného. Vodná vrstva byla extrahována etylacetátem (2 x 100 ml), extrakty byly spojeny, přesušeny síranem
• 9 9 ·
4
4 horečnatým, přefiltrovány a filtrát byl vakuově odpařen. Zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografií, s 25-50% etylacetátem v hexanu jako elučním činidlem, pro získání v nadp.ie.se uvedené látky jako zahnědlého oleje (0,42 g) .
TLC Rj; 0,17 (50% etylacetát v hexanu)
Meziprodukt 6 2-etyl-8-metoxychinolin.
n-butyllithium (1 tni, 1,6M v hexanu) bylo přidáváno po do míchaného roztoku 8-metoxy-2-metyldhinolinu (0,25 g) v tet. rahydrof uranu (4 ml) při -60 °C pod inertní atmosférou. Vzniklý červený roztok byl míchán při 60 °C po dobu 15 minut, a poté ohřát na -40 °C. Potom byl po kapkách pomalu ohřívána na po dobu 12 hodin, solankou (50 ml) zředěna (2 x 50 ml). Organické fáze přidán metyljodid (0,27 ml) a směs byla pokojovou teplotu za stálého míchání Reakční směs byla prudce a extrahována dichlormetancm byly spojeny, přesušeny na síranu hořečnatém, a předběžně adsorbovány na silikagelu. Přečištění bylo provedeno sloupcovou chromatografií s etylacetátem jako elučním činidlem pro získání v nedpise uvedené sloučeniny jako bledě žluté pevné látky (0,16 g).
TLC Rj 0,53 (etylacetát)
Meziprodukt 7
-fluoro-8-metoxychinolin
Roztok 3 -fluoro-2-metoxyani1inu (5,0 g) v 1,2-dichlorbenzenu (50 ml) byl zahříván na 170 °C a zpracován pomocí p-toluensulfonové kyseliny (0,7 g). Byl přidáván roztok akroleinu (4,0 g) v 1,2-dichlorbenzenu (20 ml) po kapkách po dobu 20 minut. Reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny při 170 °C, načež byla ponechána zchladnout. Směs byla extrahována 2N kyseliny chlorovodíkové ·· β ··· (3 χ 200 ml). Spojené extrakty byly přesušeny na síranu horečnatém, přefiltrovány a filtráty byly vakuově odpařeny odpařeny. Zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografϊí na silikagelu s 50% etylacetátem v hexanu jako elučním činidlem pro získání požadovaného produktu (2,6 g) jako čistého oleje.
TLC R^ 0,21 (50% etylacetát v hexanu)
Meziprodukt 8 5-brom-8-metoxy-2-metylchinolin
Roztok 8-metoxy-2-metylchinolinu (1,0 g) v metanolu (30 ml) byl zpracován při pokojově teplotě bromem (0,31 ml). Směs byla zahřívána při 45 °C po dobu 2 hodin a reakce byla ukončena prudkým zchlazením 5% vodným roztokem metahydrosiřičitanu sodného (50 ml). Roztok byl upraven na zásaditou reakci pomocí 25% vodného roztoku hydroxidu sodného na pH 13, a produkt byl extrahován etylacetátem (2 x 100 ml). Extrakty byly spojeny, přesušeny na síranu horečnatém, přefiltrovány a filtrát byl odpařen ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v etylacetátu a protlačen si1ikagelovým ložem. Roztok byl odpařen ve vakuu pro získání požadovaného produktu jako našedlé pevné látky (0,43 g).
TLC R-j; 0,57 (etylacetát)
Následující meziprodukty byly připraveny obdobným způsobem.
Meziprodukt 9 5-brom-3-etyl-8-metoxyehinolin
Tato sloučenina byla izolována jako zahnědlá pevná látka (0,501 g).
TLC Rf 0,125 (50% etylacetát v hexanu) ··♦·
·4
4 4 4
4 4 4
444 444
4
Meziprodukt 10 5-brom-2-etyl-8-metoxychinolin
Tato sloučenina byla izolována jako hnědá olejovitá pevná látka (3,3 g).
TLC R^ 0,125 (50% etylacetát v hexanu)
Meziprodukt 11 5-brom-8-metoxy-2-(trifluorometyl)chinolin
Tato sloučenina (4,15 g) byla získána jako bílá pevná látka.
b.t. 84-85 °C
Meziprodukt 12 5-brom-7-fluoro-8-metoxychinolin
Brom (0,48 ml) byl po kapkách přidáván do roztoku 7-fluoro-8-metoxychinolin (1,6 g) v ledové kyselině octové (24 ml). Směs byla zahřívána na 40 °C po dobu 4 hodin a reakce byla ukončena rychlým zchlazením pomoci 5% vodného roztoku metahydrosiřičitanu sodného (100 ml). Roztok byl upraven na zásaditou reakci pomocí 25% vodného roztoku hydroxidu sodného na pil 13, a produkt byl extrahován etylacetátem (3 x 150 ml). Extrakty byly spojeny, přesušeny na síranu hořečnatém, přefiltrovány, a filtrát byl vakuově odpařen. Zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografii na silikagelu, za pomoci etylacetátu v hexanu jako elučního činidla, pro získání požadovaného produktu jako bílé pevné látky (0,50 g) .
TLC Rj 0,46 (50% etylacetát v hexanu)
Meziprodukt 13 5-broxn-8-metoxychinolin-2-karbonitril
99 ► · · · > «9 9 •9« 999
9·
Octan sodný (690 mg) byl přidán do roztoku meziproduktu 3 (310 mg) v ledové kyselině octové (10 ml).
Po kapkách byl přidán bróm (0,1 ml), a směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 17 h. Byla prudce zředěna 5% vodným roztokem metahydrosiřičítánu sodného (20 ml), poté byla upravena na zásaditou reakci pomocí 25% vodného roztoku hydroxidu sodného na pH .13, a extrahována etylacetátem (3 x 60 ml). Extrakty byly spojeny, přesušeny síranem hořeěnatým, přefiltrovány a filtrát byl odpařen ve vakuu. Zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 33% etylacetátu v hexanu jako elučního činidla pro získání požadovaného produktu jako bílé pevné látky (365 mg).
TLC Rf 0,63 (50% etylacetát v hexanu)
Meziprodukt 14 Metyl 5-bromo-8-metoxychinolin-2karboxylát
Přečištění mžikovou chromatografií poskytlo tuto látku (0,48 g) jako bílou pevnou látku.
TLC Rý 0,37 (etylacetát v hexanu)
Meziprodukt 15 5-bromo-8-difluorometoxychinolin
Vodný roztok hydroxidu sodného (47%, 15 ml) a chloridu benzyltrietylamonného (0,25 g) byl přidán do suspenze 5-bromo-8-hydrochinolinu (2,74 g) v dioxanu (150 ml). Intenzivně míchaná směs byla zahřáta na 75 °C a reakční směs byla probublávána plynným chlorodifluorometanem pomocí difuzéru podobu 50 minut. Roztok byl ponechán zchladnout na pokojovou teplotu a reakční směs byla nalita do vody (250 ml) a extrahována etylacetátem (3 x 200 ml). Spojené organické extraky byly promyty vodou (2mx 150 ml), přesušen • ·· · • · • ♦ ···
(síranem hořečnatým) a vakuově odpařeny. Zbytek byl přečištěn sloupcovou ehromatografií na silikagelu zá použití 50% etylacetátu v hexanu jako eiučního činidla pro získání v nadpise uvedené sloučeniny (1,64 g) jako žluté pevné látky.
TLC R£ 0,70 (50% etylacetát v hexanu)
Meziprodukt 16 5-bromo-8-difluorometoxychinaldin
Tato sloučenina byla získána přečištěním vodného roztoku metanolu rekrystalizaoí jako našedlá pevná látka (4,8 g).
TLC Rj 0,86 (50% etylacetát v hexanu)
Meziprodukt 17 8-metoxy-2-metylchinolin-5-karboxylová kyselina
Směs 5-bromo-8-metoxy-2-metylchinolinu (2,0 g), trietylaminu (11 ml), trifenylfosfinu (0,79 g) a chloridu bis(trifenylfosfin)paladnatého (1,56 g) v tetrahydrofuranu (200 ml) a vody (90 ml) byla míchána v tlakové reakční nádobě natlakované oxidem uhelnatým na tlak 160 psi. Nádoba byla ohřátá na 80 °C a míchána po dobu 72 hodin. Reakkční směs byla ponechána zchladnout a tlak byl uvolněn. Směs byla přefiltrována a organické rozpouštědlo bylo vakuově odstraněno. Vodný zbytek byl upraven na zásaditou reakci pomocí 1M hydroxidu sodného a promyt etylacetátem (300 ml). Vodný roztok byl okyselen na pH 5 ledovou kyselinou octovou a extrahován etylacetátem (2 x 400 ml). Organické extrakty byly spojeny, přesušeny síranem hořečnatým, přefiltrovány, a filtrát byl vakuově odpařen pro získání v nadpise uvedeného produktu (1,0 g) jako našedlé pevné látky.
TLC Rf 0,17 (etylacetát) ····
*·
99 • · · 9 • 9 9 9 « ··· ·♦· • 9
99 99
Následující meziprodukty byly připraveny obdobným způsobem:
Meziprodukt 18 3-etyl-8-metoxychinolin-5-karboxylová kyselina
Tato látka byla získána z 5-bromo-3-etyl-8-metoxychinolinu a izolována jako našedlá pevná látka (0,6 g).
TLC 0, 7 (10% metanolu v etylacetátu)
Meziprodukt 19 2-((t-butylkarbonyl)(metyl)amino)-8metoxychinolin-5-karboxylová kyselina
Tato sloučenina (0,311 g) byla připravena z 5-bromo2((t-butyloxykarbonyl)(metyl)amino)-8-metoxychinolinu (1,18 g).
Hmo t ové spe k t r um (EI) 2 3 3 (M·Boc +H) +
Následující meziprodukty byly připraveny obdobným způsobem, avšak okyselením vodné fáze na pH 4-5 pomocí ledové kyseliny octové, přičemž sloučeniny uvedené v nadpisech byly vysráženy. Byly získány filtrací a vysušeny ve ve vakuu.
Meziprodukt 20 8-difluorometoxychinolin-5-karboxylová kyselina
Tato sloučenina byla izolována jako béžová pevná látka (0,58 g).
b.t. 280 °C (rozkl.)
ΦΦΦΦ φφ φφ • φ φ φ φ φ φ · • φφφ φφφ φ φ φ φφ φφ
Meziprodukt 21
8-difluorometoxychinaldin-5-karboxyloxá kyselina
Tato sloučenina byla získána jako béžová pevná látka (2,9 g).
TLC Rf 0,6 (10% metanol v diehlormetanu)
Meziprodukt 22 7-fluoro-8-metoxychinolin-5-karboxylová kyselina
Tato sloučenina byla izolována jako našedlá pevná látka (0,58 g).
TLC Rf 0,1 (etylaeetát)
Meziprodukt 23 8-metoxy-2-(pyrid-3-yl)-chinolin-5karboxylová kyseliny
Tato sloučenina byla získána jako béžový prášek (366 mg).
b.t. 264 °C (rozkl.)
Následující meziprodukty byly připraveny obdobným způsobem, ale za použití dimetylformamidu jako rozpouštědla triísto tetrahydrofuranu:
Meziprodukt 24 2-kýano-8-metoxychinolin-5-karboxylová kyselina
Tato sloučenina byla izolována jako našedlá pevná látka (0,304 g).
TLC Rf 0,1 (etylacetát).
• · · · ··· ·· ·· ·· > · · · ► · · · ··· ···
Meziprodukt 25 8-metoxy-2-(trifluorometyl)chinolin-5karboxylová kyselina
Tato sloučenina byla získána jako bílá pevná látka. b.t.248-249 °C
Meziprodukt 26
2-etyl -8-metoxychinolin-5-karboxylová kyselina
Směs 5-brome·· 2-ety'l-8-met oxychino 1 i nu (3,3 g) , hydroxidu sodného (3,1 g, 46% roztok ve vodě), trifenylfospinu (0,22 g), a chloridu bis(trifenylfosfin) paladnatého (0,14 g) v tetrahydrofuranu (14 ml) a vody byla míchána v tlakové reakční nádobě a natlakována oxidem uhelnatým na tlak 160 psi. Nádoba byla ohřívána na 105 °C a míchána po dobu 24 hodin. Reakční směs byla ponechána zchladnout a tlak byl uvolněn. Směs byla zfiltrována a nashromážděná pevná látka byla promyta tetrahydrofuranem (2 x 10 ml). Pevná látka byla rozpuštěna v horkém metanolu (10 ml) a vodě (1.0 ml) , roztok byl přefiltrován pro odstranění zbývajících pevných látek. Horký roztok byl zpracován ledovou kyselinou octovou (2 ml) a ochlazen ledem. Výsledná sraženina byla odfiltrována a vysušena na silikagelu za vakua pro získání sloučeniny uvedené v nadpise jako bílé pevné látky (0,44 g).
TLC Rp 0,2 (etylacetát)
Meziprodukt 27 8-metoxychinolin-5-karbonylchlorid, hydrochlorid
Suspenze 8-metoxychinolin-5-karboxylové kyseliny (1,5 g) v dichlormetanu (12 ml) byla zchlazena na 0 °C a zpracována pomocí oxaiylchloriduu (1,3 ml) a potí DMF ···· ·» · ·· ·· • · ·» · · · · • · · · · · · • · · · ··· ··· • » « · · ·· «·· ·· ·· (8 kapek). Reakční směs byla ponechána zahřát na pokojovou teplotu a míchána přes noc. Rozpouštědlo bylo vakuově odstraněno a zbytek byl převeden do azeotropu s toluenem (2 x 10 ml) pro získání požadovaného produktu (1,61 g) jako našedlého prášku.
Následující kyselé chloridy byly připraveny obdobným způsobem z vhodné karboxylové kyseliny.
Meziprodukt 28 8-metoxy-2-metylchinolin-5-karbonyl chlorid, hydrochlorid
Tato sloučenina byla izolována jako našedlá pevná látka (0,5 g).
Meziprodukt 29 3-etyl-8-metoxychinolin-5-karbonyl chlorid, hydrochlorid
Tato sloučenina byla izolována jako našedlá pevná látka (0,68 g).
Meziprodukt 30 7-fluoro-8-metoxychinolin-5-karbonyl chlorid, hydrochlorid
Tato sloučenina byla izolována jako hnědá pevná látka (0,64 g).
Meziprodukt 31 2-kyano-8-metoxychinolin-5-karbonyl chlorid, hydrochlorid
Tato sloučenina byla izolována jako hnědá pevná látka (0,32 g).
Meziprodukt 32
I » fcfc· ·· fcfc • fcfc · » · · · ··· fcfcfc fc fc • fc
8-difluorometoxychinolin-5-karbony1 chlorid, hydrochlorid
Tato sloučenina byla izolována jako béžová pevná látka (853 mg).
Meziprodukt 33 2“etyl-8-metoxychinolin-5-kařbonyl chlorid, hydrochlorid
Tato sloučenina byla izolována jako sytě červená olejovitá pevná látka (0,48 g).
Meziprodukt 34 8-metoxy-2 - (3-pyridyl)-chinolin-5-karbony1 chlorid, hydrochlorid
Tato sloučenina byla získána jako béžová pevná látka <0,39 g).
Meziprodukt 35 8-metoxy-2-(trifluorometyl)ehinolin-5karbonyl chlorid, hydrochlorid
Tato sloučenina byla získána jako bledě žlutá pevná látka,
Meziprodukt 36 4-amino-3-chloro pyridin
Roztok 4-aminopyridinu (4,0 g v koncentrované kyselině chlorovodíkové (50 ml) byl zpracován při 80-85 °C vodným roztokem proxidu vodíku (13,5 % w/v). Roztok byl ochlazen na 0 °C. Po 30 minutách byl roztok opatrně zpracován vodným roztokem hydroxidu sodného (50 % w/v), přičemž byla udržována teplota pod 15 °C. Sraženina byla odfiltrována.
·*·· • « • · • ·· ·· • · • · • · ·« ·» • · · · • · · · • ··· ··· • · • «· ·*
TLC Rf 0,36 (etylacetát) b.t. 65-67 °C
Meziprodukt 37 8-metoxy-2-(3-pyridyl)chinolin
Práškový hydroxid draselný (675 mg) byl přidán do míchané směsi 2 broino - 8 · metoxy chinolinu (956 mg) , dietyl(3-pyridyl.)boranu (590 mg), tetrakis(trifenylťosfin)-paladia (250 mg) a jodidu tetra-n buty.[amonného (740 mg) v bezvodém tetrahydrofuranu (60 ml). Míchaná směs byla udržována pod refluxem v inertní atmosféře po dobu 1,25 h. Rozpouštědlo bylo vakuově odpařeno a zbytek byl rozdělen mezi di ch.l ormetan (100 ml) a vodu (80 ml) . Vodná fáze byla reextrahována diohlormetanem (2 x 50 ml) a spojené organické fáze byly přesušeny (síran hořečnatý), přefiltrovány přes malé lože Cel:itu a vakuově odpařeny. Surový prdukt byl přečištěn mžikovou chromatografií na silikagelu, za použití etylacetátu jako elučního činidla, pro získáni sloučeniny uvedené v nadpise (780 mg) jako čirého oleje.
TLC R^ 0,25 (etylacetát)
Meziprodukt 38 5-bromo-8-metoxy-2-(3-pyridyl)chinolin
Brom (200 μΐ) byl po kapkách přidáván do míchaného a chlazeného (0-5 °C) roztoku 8 metoxy 2-(3-pyridyl)chinolinu (780 mg) v metanolu (30 ml) pod dusíkovou atmosférou. Reakční směs byla míchána po dobu 15 minut a pak prudce zředěna přidáním 5% vodného roztoku metahydrosiřičitanu sodného (7 ml). Reakční směs byla vakuově odpařena, a zbytek byl rozdělen mezi 0,5N roztok hydroxidu sodného (65 ml) a dichlormetan (75 ml). Vodná fáze byla reextrahována dichlormetanem (2 x 75 ml), a spojené organické fáze byly přesušeny (síran hořečnatý), přefiltrovány a vakuově • · odpařeny. Rozetřením s dietyleterem byla získána sloučenina uvedená v nadpise (570 mg) jako bledě hnědá pevná látka.
TLC Rf (etylacetát)
Meziprodukt 39 5-(8-metoxy-5-(N-(3,5-dichlorpyridin-4-yl)-aminokarbonylchinolin-2-y1)-2 -trimetylstanný1-2H-tetrazol
- kyano - 8 -metoxychino1 in - 5 - (N (3,5 · dichl orpy r id :i n 4 -yl) ) karboxamid (390 mg) a tr.imetylc.in azid (480 g) v toluenu (20 ml) a tetrahydrofuranu (20 ml) byly zahřívány pod refluxem po dobu 16 hodin. Reakční směs byla zchlazena na pokojovou teplotu a výsledná sraženina byla odfiltrována, promyta toluenem (2 x 5 ml) a vykuově vysušena při 40 °C pro získání sloučeniny uvedené v nadpise jako bledě žluté pevné látky (299 mg) .
b.t. 229-231 °C
Meziprodukt 40 Metyl 8-hydroxychinolin-2-karboxylát
8-hydroxychinolin· 2· karboxylová kyselina (2,08 gj a tetrahydrofuran (200 ml) byly spojeny a míchány při chlazení ledem. Pak byl přidán diazometan (přibližně 16,6 mmol v roztoku v dietyleteru) a vše bylo mícháno po dobu 1,5 h, a pomalu zahřáto na pokojovou teplotu. Reakční směs byla profukována dusíkem pro odstranění přebytečného diazometanu a roztok byl vakuově odpařen pro získání sloučeniny uvedené v nadpise (1,6 g).
TLC Rf 0,12 (50% etylacetát v hexanu)
Meziprodukt 41 Metyl 8-metoxychinolin-2-karboxylát
Metyl 8-hydrochinolin 2·karboxylát (1,6 g) , aceton • · • · · · (15 ml), uhličitan draselný (1,3 g) a jodmetan (0,6 ml) byly spojeny a míchány při pokojové teplotě po dobu 48 hodin. Rozpouštědla byla vakuově odstraněna a výsledný bílý zbytek byl suspendován ve vodě (25 ml), která byla extrahována etylacetátem (3 x 25 ml). Spojené organické vrstvy byly vysušeny (síran hořečnatý) a rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu pro získáni sloučeniny uvedené v nadpise jako bílé pevné látky (1,72 g).
TLC Rf 0,22 (50% etylacetát v hexanu) .
Meziprodukt 42 5-bromo-8-metoxychinolin-2-karboxylová kyselina
Metyl 5-bromo-· 8-metoxychinolin-2 karboxylát (1, 54 g) , tetrahydrofuran (40 ml), voda (40 ml) a hydroxid lithný monohydrát (0,436 g) byly spojeny a míchány při pokojové teplotě po dobu 1,5 h. Tetrahydrofuran byl odstraněn ve vakuu a výsledná vodná směs byla okyselena kyselinou chlorovodíkovou. Výsledná bílá sraženina byla shromážděna filtrací a vysušena vakuově pro získáni sloučeniny uvedené v nadpise (1,33 g) jako bílé pevné látky.
Hmotové spektrum (El) 296&29B (M-iH)'*
Meziprodukt 43 5-bromo-2-t-butyloxykarbonylamino-8-metoxychinolin
5-bromo-8-metoxychinolin-2-karboxy.l ová kyselina (2 g) , t-butanol (25 ml) a trietylamin (1,48 ml) byly spojeny pod dusíkovou atmosférou a zahřátý na 80 °C. K roztoku byl přidán difeny]fosforylazid (2,29 ml) a v zahřívání bylo pokračováno po dobu 60 h, po kteréžto době byla přítomna bílá sraženina. Reakční směs byla odpařena ve vakuu na silikagelu a přečištěna mžikovou chromatografii pro získání • · · · sloučeniny uvedené v nadpise (1,21 g) jako našedlé pevné látky.
TLC Rf 0,50 (50 % etylacetátu v hexanu)
Meziprodukt 44 5-bromo-2((t-butyloxykarbonyl)(metyl)amino)-8-metoxychinolin
5-bromo-2 -1-butyloxykarbonylamino-8-metoxychinolin (1,21 g) a tetrahydrofuran (20 ml) byly spojeny za pokojové teploty pod dusíkovou atmosférou. Hydrid sodný (60% disperze v oleji)(164 mg) byl přidán do reakční směsi a míchán po dobu 2 h až do vzniku pěnění a objevení žluté barvy. Poté byl přidán jodmetan (0,43 ml) a bylo pokračováno v mícháni po dobu 2 h, po kteréžto době byla reakční směs zředěna etylacetátem (100 ml), postupně promyta vodou, nasyceným vodným roztokem hydrouhličitanu sodného a solankou, poté vysušena (síranem hořečnatým) a vakuově odpařena pro získání sloučeniny uvedené v nadpise (1,18 g) jako žluté pevné látky.
TLC Rj.· 0,60 (50% etylacetát v hexanu)
Meziprodukt 45 4-nitrofenyl 2-((t-butyloxykarbonyl)(me tyl)amino-8-metoxychino1in-5-karboxy1át
2-((t-butylkarbonyl)(metyl)amino)-8-metoxychinolin-5-karboxylové kyseliny (0,311 g), etyldimetylaminopropylkrbodiimid hydrochlorid (0,269 g) , 4-nitrófenol (0,195 g), N, N-d.i metylam.inopyr.idin (20 mg) a dichlormetan (20 ml) byly spojeny a poté míchány při pokojově teplotě po dobu 17 h. Reakční směs byla vakuově odpařena na silikagelu a přečištěna mžikovou chromatografií pro získání sloučeniny uvedené v nadpise (0,384 g) jako bledě žluté pevné látky.
TLC Rf 0,50 (50% etylacetát v hexanu).
···· ·· ··
I 9 9 4 » · · 4 • · · · * 4 «
• 9 99
Následující meziprodukty byly připraveny obdobným způsobem za použití vhodných výchozích materiálů.
Meziprodukt 46 4-nitrofenyl 8-difluorometoxychinaldin-5-karboxylát
Přečištěním sloupcovou chromatografii za použití 50% etylacetátu v hexanu jako elučňího činidla byla získána sloučenina uvedená v nadpise jako krémová pevná látka (0,63 g).
TLC Rf 0,76 (10% metanol v dichlořmetanu)
Meziprodukt 47 8-t-butyldimetylsilyloxyehinaldin
8-hydroxychinaldin (10 g), t-butylmetylsily] chlorid (10 g) a imidazol (8,6 g) byly rozpuštěny v N,N-dimetylfortnamidu (150 ml) a míchány při teplotě okolí přes noc. Dále byl přidán t-butyIdimetylsilyl chlorid (4,7 g) a reakční směs byla míchána po dobu dalších 30 minut. Reakční směs byla zředěna vodou (600 ml) a extrahována dichlormetanem (3 x 300 ml). Spojené organické fáze byly přesušeny na síranu horečnatém a vakuově zahuštěny pro získání sloučeniny uvedené v nadpise jako oranžového Oleje (17 g).
TLC Rf 0,9 (10% metanol v etylacetátu)
Meziprodukt 48 5-bromo-8-t-butyldimetylsilyloxychinaldin
Jedna část N-bromsukcinimidu (14 g) byla přidána do míchaného roztoku 8-t-butyldimetylsilyloxychunaldinu (15 gj v chloroformu při -40 °C pod inertní atmosférou. Reakční směs byla zahřáta na pokojovou teplotu a pak byla zahřívána pod refluxem po dobu 6 h. Další N-bromsukcinimíd (6 g) byl přidán k reakční směsi při pokojově teplotě a v míchání bylo pokračováno po dobu 3 dnů. Reakční směs byla nalita do 5% vodného roztoku metahydrosiřičitanu sodného {300 ml) a extrahována chloroformem (3 x 300 ml). Spojené organické fáze byly přesušeny na síranu hořecnatém a vakuově zahuštěny pro získání sloučeniny uvedené v nadpise jako oranžového oleje (16,4 g).
TLC Rf 0,8 (dichlormétan)
Meziprodukt 49 5-brom-8-hydroxychinaldin
Tetrabutyiamon.ium fluorid (54 ml, IM roztok v tetrahydrofuranu) byl po kapkách přidáván do míchaného roztoku 5-brom-8 -1-butyldimetyldimetylsilyloxychinaldinu (16,3 g) v tetrahydrofuranu (500 ml). Po 10 minutách míchání byla reakční směs zředěna dichlormetanem (5.00 ml) extrahována vodou (3 x 200 ml). Organická fáze byla přesušena na síranu hořecnatém a vakuově zahuštěna. Přečištěním rekrystalizací z vodného roztoku metanolu byla získána sloučenina uvedená v názvu jako našedlá pevná látka (7,7 g) .
TLC Rj-. 0,58 (10% metanol v dichlormetanu)
Příklad 1 8-metoxychinolin-5-(N-(pyridin-4-yl))karboxamid
Suspenze 8-metoxychinolin-5 -karbony1 chlorid hydro· chloridu (0,5 g) v dichlormetanu (3 ml) byla přidána do roztoku 4-aminopyridinu (94 mg) a trietylaminu (140 μ;) v dichlormetanu (3 ml) při 0 °C pod dusíkem. Reakční směs byla míchána pod dusíkem při pokojové teplotě po dobu 16 hodin a
8
9 9 • · » 9 » ·
999 poté zředěna diehlormetanem. Organický roztok byl promyt nasyceným roztokem hydřouhličitanu sodného (20 ml), vody (5 ml) a vodná vrstva byla extrahována diehlormetanem (25 ml). Organické extrakty byly spojeny přesušeny síranem hóřečnatým, přefiltrovány a filtrát byl vakuově odpařen. Zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu s 15% metanolem v dichlormetanu jako elučním činidlem pro získání sloučeniny uvedené v nadpise jako našedlé pevné látky (130 mg).
TLC Rf 0,4 (15% metanol v dichlormetanu)
b.t. 257-258 °G
Následující příklady byly připraveny z hydrochlorídu 8 metoxychinolinu-5-karbonyl chloridu za použití postupu obdobného způsobu výše popsanému.
Příklad 2 8-metoxychinolin-5-(N-(thiazol-2-yl))karboxamid
Tato sloučenina byla získána jako našedlá pevná látka (80 mg).
TLC Rf 0,32 (10% metanol v etylacetátu)
b.t.249-251 °C
Příklad 3 8-metoxychinolin-5-(N-(2-trifluorometoxyfenyl))karboxamid
Tato sloučenina byla získána jako našedlá pevná látka (125 mg).
TLC Rf 0,54 (10% metanol v etylacetátu)
b.t.206-208 °C
Příklad 4 8-metoxychinolin-5-(N-2-(piperidin-l-yl)39
• · · · • · · · · · · • · fenyl)karboxamid
Tato sloučenina byla získána jako našedlá pevná látka (100 mg).
TLC Rf 0,50 (10% metanol v dichlormetanu)
b.t.214-216 °C
Příklad 5 8-metoxyGlíinolin*-5- (N- (2-fluorofenyl))karboxamid
Tato sloučenina byla získána jako našedlá pevná látka (90 mg).
TLC Rf 0,41 (10% metanol v etylacetátuj
b.t.190-192 °C
Příklad 6 8-metoxychinolin-5-(N-(2-metylfenyl))karboxamid
Tato sloučenina byla získána jako našedlá pevná látka (630 mg).
TLC Rf 0,46 (10% metanol v dichlormetanu)
b.t.215-216 °C
Příklad 7 8-metoxychinolin-5-(N-(2,6-dimetylfenyl))karboxamid
Tato sloučenina byla získána jako našedlá pevná látka (550 mg).
TLC Rf 0,43 (10% metanol v dichlormetanu)
b.t.273-275 °C
Příklad 8 8-metoxychinolin-5-(N-(2-chlorfenyl))karboxamid
Tato sloučenina byla získána jako našedlá pevná látka (490 mg) .
• ·♦ · ·· ·· · · • · · • · · · · · • · • · · ·
TLC Rf 0,47 (5% metanol v dichl ormet.anu)
b.t.196-197 °C
Příklad 9 8-metoxychinolin-5-(N-(2-metoxyfenyl))karboxamid
Táto sloučenina byla získána jako našedlá pevná látka (150 mg).
TLC Rf 0,60 (10% metanolu v dichlormetanu)
b.t.196-197 °C
Příklad 10 8-metoxychinolin-5-(N-(4-metoxyfenyl))karboxamid
Tato sloučenina byla získána jako našedlá pevná látka (780 mg).
Hmotové spektrum (El) 309 (M+I1)+
Příklad 11 8-metoxychinolín-5-(N-(2-chloro-6-metylfenyl))karboxamid
Tato sloučenina byla získána jako našedlá pevná látka (700 mg) .
Hmotové spektrum (El) 327 (M+H)'
Následující příklad byl připraven z 8-metoxy-2 •metylchinolin-5-karbony1 chlorid hydroohloridu a
2-chloranilinu za použití postupu obdobného výše popsanému.
Příklad 12 8-metoxy-2-metylchinolin-5-(N-(2-chlorfenyl))karboxamid
Přečištěním mžikovou chromatografií na silikagelu s 50% etylacetátem v dichlormetanu jako elučním činidlem byla
• 444 získána sloučenina uvedená v nadpise (50 mg) jako bledě hnědá pevná látka.
TLC Rý 0,4 (50% etylacetát v dichlormetanu)
b.t.225-226 °C
Příklad 13 8-metoxychinolin-5-(N-(2,5-dichlorpyridin-3 -yl))karboxamid
Roztok 3 amino-2,5 -dichlorpyridinu (504 mg) v bezvodém DMF (5 ml) byl opatrně přidán do suspenze hydridu sodného (272 mg, 60% disperze v oleji) v bezvodém DMF (5 ml) při pokojové teplotě pod dusíkem. Výsledná směs byla míchána po dobu 10 minut a poté po kapkách zpracována roztokem hydrochloridu 8 metoxychino] .in-5 -karbonyl chloridu (800 mg) v bezvodém DMF (10 ml). Reakční směs byla míchána po dobu dvou hodin při 50 °C a 18 hodin při pokojové teplotě. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl rozdělen mezi dichlormetan (50 ml) a nasycený vodný roztok hydrouhličitanu sodného (50 ml). Vodná vrstva byla extrahována d.ichlormetaném (3 0 ml) . Organické extrakty byly spojeny a promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (10 ml), přesušeny na síranu hořečnatém, přefiltrovány, a filtrát byl vakuově odpařen. Zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu 10% metanolem v etylacetátu pro získání sloučeniny uvedené v nadpise jako našedlé pevné látky (230 mg).
TLC Rj 0,39 (10% metanol v etylacetátu)
b.t.251-252 °C
Následující příklady byly připraveny z hydrochloridu 8-metoxychinolin-5-karbonyl chloridu a vhodného aminu za použití postupu obdobného postupu výše popsanému.
9999 »9 99 > 9 9 « ► 9· 1 • · · 9 9« • <
9·
Příklad 14 8-metoxychinolin-5-(N-(pyrimidin-4-yl))karboxamid
Tato sloučenina byla získána jako našedlá pevná látka (130 mg).
TLC Rj 0,39 (15% metanolu v etylacelátu)
b.t.225-226 °C
Příklad 15 8-metoxychinolin-5-(N-(3,5-diehlorpyridin-2-yl))karboxamid
Tato sloučenina byla získána jako našedlá pevná látka (89 mg).
Příklad 16 8-metoxychinolin-5-(N-(3,5-dichlorpyridin-4-yl))karboxamid
Tato sloučenina byla získána jako našedlá pevná látka (452 mg).
TLC R^ 0,45 (10% metanol v dichlormetanu)
b.t.258-260 °C
Příklad 17 8-metoxychinolin-5-(N-(4,6-dichlorpyrimidin-5-yl))karboxamid
Tato sloučenina byla získána jako našedlá pevná látka (264 mg).
TLC Rf 0,39 (10% metanol v etzlacetátu)
b.t.249-251 °C
Příklad 18 8-metoxychinolin-5-(N-(4-chlorpyridin-4-yl))karboxamid • fcfc· • fc fcfc • · · • · · • fcfc fcfcfc • · • fc fcfc
Tato sloučenina byla získána jako našedlá pevná látka (40 mg) .
TLC Rf 0,35 (10% metanol v dichlormetanu)
b.t.232-234 °C
Příklad 19 8-metoxychinolin-5-(N-(2-trifluorometylfenyl))kařboxamid
Tato sloučenina byla získána jako našedlá pevná látka (4 70 mg) .
TLC R^ 0,50 (15% metanol v et.y.lacetátu)
b.t.247-248 °C
Příklad 20 8-metoxychinolin-5-(N-(3-brom-5-metylpyridin-yl))-kařboxamid
Tato sloučenina byla získána jako našedlá pevná látka (250 mg).
TLC Rf 0,15 (3% metanol v dichlormetanu)
Příklad 21 8-metoxychinolin-5-(N-(2-chlorpyridin-3-yl))kařboxamid
Tato sloučenina byla získána jako našedlá pevná látka (60 mg).
TLC Rf 0,15 (3% metanol v etylacetátu)
Následuj ící příklady byly připraveny z hydrochloridu 8-metoxy-2-metylchinolin-5-karbonyl chloridu a vhodného aminu za požití postupu obdobného postupu výše popsanému.
···· ♦ 9 ··
9 · » 9 9 9 •99 ·99
Příklad 22 8-metoxy-2-metylchinolin-5-(Ν-(3-chlorpyridin-4-yl))karboxamid
Přečištěním mžikovou chromatografií na silikagelu za použití 10% metanolu v etylacetátu jako elučního činidla byla získána tato sloučenina (190 mg) jako bledě žlutá pevná látka.
TLC Rf 0,35 (10% metanol v etylacetátu)
b.t.222-222,3 °C
Příklad 23 8-metoxy-2-metylchinolin-5-(N-(5-chlorpyrimidin-4-yl))karboxamid
Přečištěním mžikovou chromatografií na silikagelu za použití 10% metanolu v etylacetátu jako elučního činidla a rozetřením s eterém byla získána tato sloučenina (110 mg) jako bledě žlutá pevná látka.
TLC Rf 0,38 (10% metanol v etylacetátu)
b.t.192-193,5 °C
Příklad 24 8-metoxy-2-metylchinolin-5-(N-(3,5-dichlorpyridin-4-yl))karboxamid
Tato sloučenina byla získána jako našedlá pevná látka (20 mg).
TLC Rj. 0,58 (5% metanol v etylacetátu)
b.t.273-275 °C
Následující příklady byly připraveny z vhodného chinolinkarbonylchloridu hydrochloridu a 4-amino-3,5 -dichlorpyridinu za použití postupu obdobného postupu popsanému v příkladu 13.
*··· • · • · • · · • · · • ··
Příklad 25 3-etyl-8-metoxych.inolin-5-(Ň-(3,5-dichlorpyridin-4-yl))karboxamid
Tato sloučenina byla získána jako našedlá pevná látka (50 mg).
TLC Rj·: 0,34 (5% metanol v dichlormetanu)
Hmotové spektrum (El)376(M+H)+
Příklad 26 7-fluoro-8-metoxychinolin-5-(N-(3,5dióhlorpyridin-4-yl))karboxamid
Tato sloučenina byla získána jako našedlá pevná látka (210 mg).
TLC Rj: 0,4 8 (etylacetát)
Hmotové spektrum (El)366(M+H)+
Příklad 27 2-kyano-8-metoxychinolin-5-(N-(3,5-dichlorpyridin-4-yl))karboxamid
Tato sloučenina byla získána jako našedlá pevná látka (72 mg).
TLC Rf 0,48 (etylacetát)
Hmotové spektrum (El)373(M+H)+
Příklad 28 2-etyl-8-metoxychinolin-5-(N-(3,5-dichlorpyridin-4-yl))karboxamid
Přečištěním sloupcovou chromatografií za použití etylacetátu jako elučního činidla byla získána tato sloučenina (0,14 g) jako broskvová pevná látka.
TLC Rf 0,35 (etylacetát)
b.t.256-257,5 °C »··· • · • · ···
Příklad 29
8-difluormetoxychinolin-5-(N-(3,5-dichlorpyridin-4-yl))karboxamid
Tato sloučenina byla získána jako (530 mg).
bílá pevná látka
TLC Rf 0,25 b.t .200-202 (50% etylacetát v hexanu) °C
Příklad 30
8-metoxy-2-(3-pyridyl)chinolin-5-(N-(3,5-dichlorpyridin-4-yl))karboxamid
Přečištěním mžikovou ehromatografií na silikagelu za použití 10% metanolu v etylacetátu jako eiučního činidla byla získána tato sloučenina (175 mg) jako bílý prášek.
TLC Rj- 0,4 (10% metanol v etylacetátu)
b.t.258-259 °C
Přiklad 31 8-metoxy-2-(trifluormetyl)chinolin-5-(N-(3,5dichlorpyridin-4-yl))karboxamid
Tato sloučenina byla získána jako bílá pevná látka (0,94 g) .
TLC Rf 0,24 (50% etylacetát v hexanu)
b.t.254-255 °C
Příklad 32
8-hydrochinolin-5-(N-(3,5-dichlorpyridin-4-yl))karboxamid
Hydrid sodný (1,6 g, 60% disperze v oleji) byl promyt dietyleterem pod dusíkem a vysušen ve vakuu. Byl přidán bezvodý N,N-dimetylformamid (20 ml), načež byl opatrně »··· • · · • · · · · · ·
44· ·· ♦*
9 9 · • · · · ·· · 9 4· ·
• 4 ·· přidáván roztok etanthiolu (3 ml) v DMF (3 ml). Roztok 8-metoxychinolin-5-(N-(3,5-dichlorpyridinu-4-yl))karboxamidu (100 mg) v DMF (5 ml) byl přidán ke směsi a reakční směs byla udržována pod refluxem po dobu 1,5 hodiny. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl rozdělen mezi nasycený vodný roztok chloridu amonného (50 ml) a dichl ořme taxi. Vodná fáze byla extrahována dichlormetanem (75 ml) a organické fáze byly spojeny. Organická fáze byla přesušena na síranu hořečnatém, přefiltrována a filtrát byl vakuově odpařen. Zbytek byl rozdělen mezi dichlormetan (20 ml) a 0,SM vodný roztok hydroxidu sodného. Vodná fáze byla separována a okyselena na pH 4/5 ledovou kyselinou Octovou. Sraženina byla shromážděna filtrací a přesušena ve vakuu pro získání sloučeniny uvedené v nadpise jako našedlé pevné látky (20 mg).
Hmontové spektrum (El)334 [M]4
Příklad 33 8-metoxychinolin-5-(N-(3,5-dichlorpyridin-4-yl))karboxamid, dihydrochlorid
Roztok 8-metoxychinolin- 5-(N-(3,5-dichlorpyridin-4-yl))karboxamidu (114 mg) v metanolu (50 ml) byl zpracován plynným chlorovodíkem po dobu 5 minut při 25 °C. Roztok byl odpařen ve vakuu pro získání sloučeniny uvedené v nadpise jako nešedlé pevné látky (138 mg).
Elementární vypočteno zjištěno analýza: 45,64 % C 44,51 % C
3,11 % H 3,09 % H
9,98 % N 9,67 % N
Příklad 34
8-metoxychinolin-5-(N-(3,5-dichlorpyridin-4-yl))karboxamid, dihydrobromid
Vychlazený metanol (50 ml) byl opatrně zpracován ···· • · · • · · « · · · • · · »e ·· ·· ·· • · · 9 • · · ·
Λ ·· · ··· • · • ·· ·· acetylbromidem (0,25 ml), a směs byla míchána při méně než 5 °C po dobu 30 minut. Roztok byl ponechán ohřát na pokojovou teplotu a byl přidán 8-metoxychinolin-5-(N (3,5-dichlorpyridin-4-yl))karboxamid (105 mg). Po 30 minutách byl roztok odpařen ve vakuu pro získání sloučeniny uvedené v nadpise jako nesedlé pevné látky (148 mg).
Příklad 35 5--(8-metoxy-5-(N-(3,5-diehlorpyridin-4-yl))aminokarbonylchinolin-2-yl)-2H-tetrazol dihydrochlorid
Chlorovodík (0,6 ml, 1M v dietyleteru) byl přidán do míchané suspenze 5-(8-metoxy·5·(N-(3,5-dichlorpyridinu-4-yl))-aminokarbonylchinolin-2-yl)-2-trimetylstannyl-2H•tetrazolu (150 mg) v tetrahydrofuranu (10 ml) při pokojové teplotě pod inertní atmosférou, přičemž bylo pozorováno bezprostřední rozpuštění. Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 90 minut a výsledná sraženina byla odfiltrována, promyta dietyleterem a vysušena ve vakuu při 40 °C pro získání sloučeniny uvedené v nadpise jako bílé pevné látky (92 mg).
b.t. 242-244 °C
Hmotové spektrum (El) 416 [M+H] + volná zásada
Příklad 36 5-(8-metoxy-5-(N-(3/5-dichlorpyridin-4-yl))aminokarbonylchinolin-2-yl)-2-metyltetrazol a 5-(8-metoxy-5- (N-(3,5-dichlorpyridin-4-yl))aminokarbonylchinolin-2-yl)-1-metyltetrazol
5-(8-metoxy-5-(N-(3,5~dichlorpyridin-4-yl) aminokarbonylchinolin-2-yl) -2- trimetylstar.nyl · 2H~ tetrazol (153 mg) a jodmetan (1,0 ml) byly rozpuštěny v metanolu (2,5 ml) a míchány pod inertní atmosférou při pokojové ·«···
9 • · • ·· • · • » • a • · • a • 9 9
9 9 ··· •
999 teplotě po dobu 5 dnů. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a výsledná pevná látka byla suspendována v dietyleteru, zfiltrována a promyta dietyleterem (3 x 100 ml). Přečištěním sloupcovou chromatografií za použití 5% metanolu v dichlormetanu jako'elučního činidla byla získána směs sloučenin uvedených v nadpise v poměru 7 : 1 jako bílá pevná látka (55 mg).
TLC Rf 0,71 (10% metanol v dichloretanu)
b.t.273-275 °C
Příklad 37 2-acetyl-8-metoxychinolin-5-(N-(3,5diehlorpyridin- 4 - y 1) )karboxamid
Metyl magnézium bromid (0,6 ml, 3 ,ΌΜ v dietyleteru) byl po kapkách přidáván do míchaného roztoku 2-kyano-8 metoxychinol.in- 5- (N- (3,5·dichlorpyridin-4-yl) ) karboxamidu (300 mg) v tetrahydrofuranu (20 ml) při pokojové teplotě pod inertní atmosférou. Reakční směs byla míchána při pokojově teplotě po dobu 1 hodiny, poté byla nalita do solanky (25 ml) extrahována etylacetátem (4 x 25 ml). Spojené organické fáze byly přesušeny na síranu horečnatém a vakuově zahuštěny. Přečištěním sloupcovou chromatografií za použití 5% metanolu v dichlormetanu jako elučního činidla byla získána sloučenina uvedená v nadpise jako bledě žlutá pevná látka (180 mg).
TLC Rf 0,42 (etylacetát)
b.t.257-259 °C
Příklad 38 2-(1-metoxyiminoetyl)-8-metoxychinolin-5-(N-(3,5-dichlorpyridin-4-yl))karboxamid
2-acetyl-8-metoxychinolin-5-(N-(3,5-dichlorpyridin-yl))karboxamid (100 mg), metoxylamin hydrochlorid (75 mg) a pyridin (0,12 ml) v toluenu (50 ml) byly zahřívány pod refluxem za podmínek Dean-Stárkovy reakce po dobu 3 dnů. Ochlazená reakční směs byla odpařena do suchá ve vakuu a protlačena silikagelovou kolonou za použití 66% etylacetátu v hexanu jako elučňího činidla pro získání sloučeniny uvedené v nadpise jako bílé pevní látky (250 mg).
TLC Rf 0,29 (66% ety'1 acetát v hexanu)
b.t.273-275 °C
Příklad 3 9 2 -(1-hydroxyetyl)-8-metoxychinolin-5-(N-(3,5dichlorpyridin-4-yl))karboxamid
Hydridoboritan sodný (50 mg) byl přidán do míchaného roztoku 2-acetyl-8-metoxychinolin-5-(N-(3,5-dichlorpyridin-yl)karboxamidu (180 mg) v metanolu (10 ml) při teplotě okolí. Reakční směs' byla míchána po dobu 90 minut, zchlazena vodou (po kapkách) a metanol byl odstraněn ve vakuu. Zbytek byl rozdělen mezi et-ylacetát (4 x 20 ml) a vodu (10 ml). Spojené organické síranů horečnatém a zahuštěny fáze byly ve vakuu přesušeny na Přečištěním sloupcovou chromatografii za použití 4% metanolu v dichlormetanu jako elučňího činidla byla získána sloučenina uvedená v nadpise jako oranžová pevná látka (68 mg) .
TLC Rf 0,28 (10% metanol v dichlormetanu)
b. t .252-254 °C
Příklad 40
2-((t-butyloxykarbonyl)-(metyl)amino)-8-metoxychinolin-5-(N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl))karboxamid
4-amino-3,5-diohlorpyridin (138 mg) a dimetylformamid (10 ml) byly spojeny pod dusíkovou atmosférou při pokojové teplotě. Byl přidán hydrid sodný (60% disperze v β · • ·
oleji)(51 mg) a bylo pokračováno v míchání po dobu 3 h. Pak byl přidán 4-nitrofenyl-2-((t-butyloxykarbonyl)(metyl)amino) - 8-metoxychinol in-5-karboxylát. (384 mg) jako roztok v dimetylformamidu (10 ml) a v míchání bylo pokračováno po dobu 16 h. Reakční směs byla odpařena ve vakuu na silikagelu a přečištěna mžikovou chromatografií pro získání sloučeniny uvedené v nadpise (217 mg) jako bílé pevné látky.
TLC Rf 0,20 (50% etylacetát v hexanu)
b.t.184-186 °C
Následující příklady byly připraveny obdobným způsobem za použití vhodných výchozích materiálů.
Příklad 41 8-difluormetoxychinaldin-5-(N-(3,5-dichlórpyridin-4-yl))karboxamid
Přečištěním sloupcovou chromatografií za použití 5% metanolu v dichlořmetanu jako elučního činidla a rozetřením s etylacetátem byla získána tato sloučenina (0,3 g) jako bílý prášek.
TLC Rf 0,24 (5% metanol v dichlormetanu)
b.t.210-212 °C
Příklad 42 2-(N-metyl)amino-8-metoxychinolin-5-(N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl))karboxamid
2-((t-butyloxykarbonyl)(metyl)amino)-8-metoxy chinolin-5-(N-(3,5-dichlorpyrid-4-yl))karboxamid (195 mg), dichlormetan (10 ml) a kyseliny trifluoroctová (6 ml) byly spojeny a míchány při pokojové teplotě po dobu 5 hodin. Rozpouštědla byla vakuově odstraněna a zbytek byl rozdělen mezi dichlormetan a nasycený vodný roztok hydrouhličitanu
sodného. Extrakce byla provedena diehlormetanem (3 x 20 ml), který pak byl odpařen ve vakuu na silikagelu a přečištěn mžikovou chromatografi£ pro získání sloučeniny uvedené v nadpise (108 mg) jako bílé pevné látky.
TLC 0,30 (2% hydroxid amonný v etylacetátu)
b.t.271-272 °C
Příklad 43 2-((pyridin-2yl)karbonyl)-8-metoxychinolin-5-(N-(3,5-dichlorpyridin-4-yl))karboxamid n-butyllithium (0,87 ml, 1,6M v hexanu) bylo po kapkách přidáváno k míchanému roztoku 2-brompyridinu (0,11 ml) v tetrahydrofuranu (2 ml) při -78 °C pod inertní atmosférou. Po míchání při této teplotě po dobu 45 minut byl po kapkách přidán 2-kyano-8·metoxychinolin 5· (N· (3,5 -dichlorpyridin-4-yl))karboxamid (0,2 g) v tetrahydrofuranu (10 ml) a reakční směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu. Po míchání při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny byla reakční směs zahuštěna ve vakuu. Zbytek byl rozdělen mezi vodu (45 ml) a dichlormetan (3 x 45 ml). Spojené organické fáze byly přesušeny na síranu hořečnatém a zahuštěny ve vakuu. Přečištěn sloupcovou chromatografií za použití 0,5 % trietylaminu a 4,5 % metanolu v dichlormetanu jako elučního činidla byla získána sloučenina uvedená v nadpise jako bledě oranžová pevná látka (0,54 mg).
TLC R£ 0,23 (0,5 % trietylaminu a 4,5 % metanolu v dichlormetanu) b.t. 185-187 °C
Testovací metody
Testovací metody použité pro testování inhibiční.
aktivity sloučenin vzorce (i) na fosfodiesterázu IV jsou standardní testovací postupy popsané v Schilling et al, Anal. Biochem. 216, 154 (1994), Thompson a Strada, Adv. Cycl. Nucl. Res. 8., 119 (1979) a Gristwood a Owen, Br. J. Pharmacol. 87, 91P (1986) .
Sloučeniny vzorce (i) vykazovaly při těchto testech aktivitu na úrovních shodujících se s těmi, které jsou pokládány za použitelné pro léčení chorobných stavů spojených s fosfodiesterázou IV.
Schopnost sloučenin vzorce (i) inhibovat produkci TNF v lidských periferních krevních monocytech (PMBC, peripheral blood mononuclear cell) byla měřena následovně. PMBC byly připraveny z čerstvě odebrané krve nebo Buffy coats standardními postupy. Buňky byly naočkovány na destičku RPMI1640 + 1% fetální lýtkové sérum v přítomnosti nebo v nepřítomnosti inhibitorů. Byl přidán LPS (100 ng/ml) a kultury bylyinkubovány po dobu 22 h při 37 °C v atmosféře 95 % vzduchu/5 % CO2. Supernatanty byly testovány na TNFo? pomocí ELISA za použití komerčně dostupných souprav.
Aktivita In vivo v modelu kožní eozinofilie byla určena za použití metody popsané v Hellewell et al, Br. J. Pharmaool. 111, 811 (1994) a Br. J. Pharmacol. 110, 416 (1993). Aktivita na modelu plic byla měřena za použití postupu popsaného v Kallos a Kalil os, Int. Archs. Allergy Appl. Immunol. 73 , 77 (1984), a Sanjar et al, Br. J.
Pharmacol. 99, 679 (1990).
Další model plic, který umožňuje měření časné a pozdní fáze astmatické reakce a také inhibice hyperaktivity dýchacích cest, je popsán v Broadley et al, Pulmonary • · · ·
Pharmacol. 7, 311 (1994), J. Immunological Methods 190, 51 (1996) a British J. Pharmacol. 116, 2351 (1995). Sloučeniny podle vynálezu vykazují aktivitu na tomto modelu.
Zkratky
LPS Lipopolysacharid (endotoxin)
EL JSA imunosorbentový enzymový test, Enzyme linked immunosorbertt Assay

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ • · · ·
    NÁROKY
    Sloučenina Obecného vzorce ýiý kde X je C0 nebo CS;
    R je H, halogen nebo alkyl;
    R, představuje
    OH, mu volitelně substituovanou jedním nebo více halogeny, nebo thioalkyl;
    R.
    R3 a
    4 jsou tytéž nebo různé a představují H,
    OR,
    COR7, C(-NOR7)R7, alkyl-C(=-NOR7)R7, halogen, CF3
    7' '11' ^'7 alkyl- C(=NOH) R?, conhr7, con(r7)z_ heteřocyklický kruh, více R15;
    R5 představuje H, heterocykloalkyl, S (O) R1:l substituovaný jedním nebo z hydroxy, alkoxy, CO^Rg, karbonylový kyslík, NRgR-^θ, COR-j 3 a S (O) nR] 3 ;
    C(=NOH)R7, CN, CO2II, C00R11( CONH
    NRgRio nebo volitelně
  2. 2Λ11' ^χ,η2, kde NRj2Ri3 3® substituovaný jedním nebo arylalkyl, heteroalkyl, nebo alkyl volitelně více substituenty zvolenými so2nr12r13 ,
    CONR12R13, CN,
    Rz představuje aryl, heteroaryl, heterocyklickou skupinu, alkylaryl, heteroarylalkyl nebo heterocykloalkyl;
    Rc a/nebo
    Rz je arylová/heteroarylová/ heterocyklická skupina volitelně substituována jedním nebo ···· • ♦ · · • · · · • · · · · · • · ·· ·· více substituenty alkyl-R-^ nebo R-^ ;
    R7 představuje volitelně substituovaný v některé poloze jedním nebo více Rjg;
    Rg představuje H, alkyl, cykloalky, arylalkyl, heteroalkyl nebo heterocykloalky1;
    Rg představuje II, ary], heteroaryl, heterocyklickou skupinu, cykloalkyl, alkyl, ary.l alkyl, heteroalkyl, heterocykloalkyl, alkylkarbonyl, alkoxykarbony], arylsulfonyl, heteroary] sulí.onyl, heterocyklosulfonyl, arylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, heterocyklokarbonyi nebo alkylsulfonyl;
    R10 představuje H, aryl, heteroaryl, heterocyklickou skupinu, alkyl, cykloalkyl, arylalkyl, heteroary .laiky], nebo heterocykloalkyl;
    Rn představuje alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklickou skupinu, arylalkyl, heteroary]alkyl nebo heterocykloalkyl ,R-j 2 a ^23 Ísou shodné nebo různé a představují H nebo Rii' ne^° NR12R13představuje výše definovaný heterocyklický kruh ;
    R14 představuje alkyl (volitelně substituovaný jedním nebo více halogeny), cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklickou skupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, thioalkyl, aryloxy-, heteroary]oxy-, heterocyklooxy-, arylalkyloxy·, heteroarylalkoxy-, heterocykloalkyloxyskupinu, C02 Rg, <-'°RRi2R13' ^2^2 2 R]3, halogen, -CN, •NRgRj g, COR-j 2 / S (O)nR22/ nebo karbonylový kyslík;
    R25 představuje alkyl, arylalkyl nebo heteroarylalkyl;
    R16 představuje alkyl, OH, OŘ22' NR9R1O' CN' CO2H, CO2Rllř CONR12R12 nebo GOR^p· m celé číslo až 2; a n představuje 0-2;
    nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl.
    2. Sloučenina podle nároku 1, vyznačující se tím, že R je H nebo halogen.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že R-j je alkoxyskupina, volitelně substituovaná jedním nebo více halogeny.
  4. 4. Sloučenina podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že R2, R3 a R4 jsou tytéž nebo různé a představují H, CFg, COR7, C(-NOR7)R7, C(=NOH)R7, CN, R7, alkyl-C (=NOH) R7 nebo alkyl C (=NOR7) R.? .
  5. 5. Sloučenina podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že Rg je H nebo alkyl.
  6. 6. Sloučenina podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že Rg je aryl nebo heteroaryl, kde arylová a heteroarylová část mohou být volitelně substituovány jedním nebo více substituenty alkyl-R14 nebo R14 ·
  7. 7. Sloučenina podle nároku 1, vyznačující se tím, že
    R je H;
    R~l je volitelně substituovaná alkoxyskupina;
    R2' R3 a R4 Ísou nezávisle na sobě H, R? nebo alkyl-R7;
    R7 je H, OH, alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, heterocyklooxy, arylalkoxy, heteroarylalkoxy, heterocykloalkoxy, a] kýlami no, CFg nebo R.^;
    R8 je H, alkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl nebo ·· ·· ·
    - 58 heterocykloalky1;
    R9 není cykloalkyl;
    Ri<:> není cyk 1 oa 1 ky 1 ;
    Rii není cykloalkyl; a
    Rí.zi. není alkyl, substituovaná a-lkoxyskupina, thioalkyl nebo cy k 1 oa 1 ky 3..
  8. 8» Sloučenina podle nároku 1, vyznačující se tím, že je 8-metoxychinolin-5-(N-(pyridin~4-yT 33kařboxamid.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 1, vyznačující se tím, že je některou ze sloučenin
    8-met o x y c h i η o 1 i η -5- (N- ( ťh i a z o 1 -2-y 1)3 kar bo x ami d
    8-metoxychinolin—5-(N-(2-ťrifluorometoxyfenyl3 3kařboxamid 8-metoxychinol in-5- ( N~2-- (p i per idin-l-y13 feny 3. 3 kařboxamid 8-metoxychinolin—5-(N-(2“fluorofeny1)3 kařboxamid 8-metoxychinolin-5- (N- (2—mety 1 feny 1) 3 kařboxamid
    8-metoxychinolin—5~<N~<2,6~dimetylfenyl 3 3karboxamid
    8-metoxychinolin-5-(N-< 2-chlorfeny13)kařboxamid
    8-metoxychinolin-5-< N-(2-metoxyfeny13)kařboxamid
    8-metoxychinolin-5-(N-(4-metoxyfeny13 3 kařboxamid
    8-metoxy-2-metylchinolin-5-(N-(2-chlorfeny13)kařboxamid 8-metoxychinolin-5-(N-(2,5-dichIorpyridin-3-y1))kařboxamid 8-metoxychinol in-5- (IM- ( py rimidin-4-y 13 3 kařboxamid
    8—metoxychinolin-5-(N—(3,5-dichlorpyridin-2-y1)3 kařboxamid 8-metoxychinolin-5-(N-(3,5-dichlorpyridin-4-y13 3kařboxamid 8-metoxychinolin-5-(N~(4,ó-dichlarpyrimidin-5-y13)kařboxamid
    8-metoxychinolin—5-(N— (4—chlorpyridin-4-y13)kařboxamid 8—metoxychino1in-5-(N—(2-trif1uormety1feny l)3 kařboxamid 8-metoxychinolin-5-(N-(3-brom-5-mety1pyridin-2-y1)3kařboxamid • · · · ·» • · · · · • · ♦ · • · · · · • · ♦ · · ·>♦ ·· ·· ·· ·· • · · · • · · · ·· · ··· • · • · · ·
    -- 59 8-metoxy-2-metylchinolin—5-(N— < 3—chlorpyridin—4-y1 ) ) kar box amid
    8-metoxy-2-metylchinolin-5-(N-(5-chlorpyrimidin~4-y1))karboxamid •8-metoxy-2-metylchinolin-5-<N-<3,5-dichlorpyridin-4-y1 / )-· karboxamid
    7- fluoro-8-metoxychino1in-5-<N—í3,5—dichlorpyridin-4-y1)/karboxamid
    2-kyano-8-metoxychino1in~5-(N-(3,5-dichlorpyridin-4-y1))karboxamid
    2-e-ty 1 -8-me toxy chino 1 in-5- (N- < 3,5-dichlorpyridin-4-yl / > karboxamid
    8- di f1uorometoxychino1in-5-(N-(3 , 5-dichi orpy rid in-4-y1) > —karboxamid
    8-metoxy-2-<3-pyridy1)chinolin-5-(N-(3,5-dichlorpyridin-4-y1))karboxamid
    S-metoxy-2-(trif1uoromety 1/chinolin~5-<N—(3,5-dichlorpy ridin~'4~y 1 ))karboxamid
    8-hydroxychi.no 1 in-5- < N- (3, 5-dichlorpy ridin-4-y 1 ) / karboxamid 8-metoxychinolin-5-<N-(3,5-dichlorpyridin-4-y1)/karboxamid, dihydrochlorid
    8-metoxychinolin-5-(N-<3,5-dichlorpyridin-4-y1)/karboxamid, d i hy d robromid súl 5-<8-metoxy-5-(N-(3,5-dichlorpyridin—4-y1//-aminakarbonylchinolin-2-y1/-2H-tetrazol dihydrochloridu 5-<8-metoxy-5-<N-(3,S-tíichlorpyridin-4-y1)/-aminokarbony 1chinolin-2-y1)-2-mety1tetrazol
    5- < 8-metoxy-5- (N- (3,5-dichlorpy ridin-4-y 1 / / -aminokarbony 1 .chinolin-2-yl/~1-mety1-tetrazol
    2-acety1-8-metoxychinolin-5-(N-(3,5-dichlorpyridin-4-y1))— karboxamid
    2-(1-metoxyiminoety1/-8-metoxychino1in-5-(N~<3,5-dichlorpyridin-4-y1))karboxamid • 4 44
    4 4 4 4
    4 · ♦ *
    444 444
    4 4
    4 4 44
    - όθ 2- (1-hydroxyety 1 ) -8-metoxychinolin-5--(N- (3,5-dichlorpy ridin~4--yl ) ) karboxamid
    2- ( ( t--buty 1 oxy karbany 1)-(mety 1) amino)~8-metoxychinolin—5~(Ν~(3,5-dichlorpyrid-4~y1) ) karboxamid
    8-dif luorchinaldin-5- (N- (3,5-dichlorpy ridin-4-y 1) ) karboxamid 2- (N-mety 1 ) amino) -8-mětoxýchinol in-5- (N-- (3,5-dichiorpyr id-4—yl))karboxamid
    2-((pyridin-2-y1)karbonyl)-Θ-metoxychinolin-5-(N-(3,5-dichlorpyridin-4.....yl) )karboxamid
  10. 10. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků ve formě enantiomeru nebo směsi enantiúmerů.
  11. 11. Farmaceutická kompozice pro terapeutické použití obsahující sloučeninu podle některého z předcházejících nároků a farmaceuticky akceptovatelný nosič nebo excipiens.
  12. 12. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 10 pro výrobu léčiva pro použití k léčení chorobného stavu zmírňovaného inhibici fosfodiesterázy IV nebo faktoru odumíráni tumoru (TNF).
    Použití podle nároku 12, vyznačené tím, že chorobným stavem je patologický stav spojený f os fod i es teráz y eozinofilů.
    f un k c í funkcí
    IV, akumulací eozinofilů nebo
    14. Použití podle nároku 13, vyznačené tím, že patologické podmínky jsou zvoleny z astmatu, chronické bronchitidy, chronických destruktivních nemocí dýchacích cest, atopické dermatitidy, kopřivky, alergické rinitidy, alergické konjunktivity, vernální konjunktivity, zánětu očí, alergické reakce v očích, eozinofilního granulomu, psoriázy, • φ ·· · ·· φφ • φ φ · φ φ φ · φφφ φφφ revmatické artritidy, dny a jiných artritických stavů, vředové kolitidy, úzkosti dospělých.
    Crohnovy úplavice nemoci, močové, ekzému, atopičké dermatitidy, syndromu respirační keratózy, atopického cerebrální senility, multiinfarktové demence, senilní demence, zhoršení paměti spojeného s Parkineonovou nemocí, deprese, srdeční zástavy, mrtvice a přerušovaného kulhání.
    15. Použití patologické podmínky podle nároku jsou zvolen?/
  13. 13, vyznačené tím, že ; chronické brorichitidy, alergické rinitidy a syndromu respirační úzkosti dospělých.
    16. Použití podle nároku 12, vyznačené tím, chorobný stav je zrnírňovatelný inhibici TNF.
    že
    17. Použití chorobný stav je autoimunity« podle nároku vyznačené tím, Že lánětlivé onemocnění nebo onemocnění
    18. Použití chorobný stav je zvolen revmatické artritidy, a osteoartritidy, sepse, podle nároku 17 vyznačené tím, ze zánětu kloubů, artritidy, revmatické septického šoku, šoku, gramnegativní sepse, syndromu toxického šoku, akutního syndromu respirační úzkosti, cerebrální malárie, chronické pulmonální zánětlivé nemoci, pulmonální sarkoídózy, astmatu, chorob resorpce kostí, reperfúzních poškození, hojení vs. hostilní reakce, odmítání aloimplantátu, malárie, myalgie, HIV, AIDS, ARC, kachexie, Krohnovy nemoci, úplavice močové, pyresis, systematického lupus erythematodes, roztroušené I, melitu, psoriázy, Bechetovy purpury nefritis, chronické spandylózy endo to xi c k é ho sklerózy nemoci, diabetes typu anafylaktické glomerulonefritidy, zánětlivé nemoci střev a leukémie.
    ···· ·· ··· ·· ·· « · · * * · · · • 9 9 999
    9 9
    99 99
    19. Použití podle nároku vyznačující se tím, že patologickým astma.
  14. 14 nebo nároku 18, stavem nebo nemoc í je
    20. Použití podle nároku 18, vyznačující se tím, že chorobným stavem je akutní syndrom respirační úzkosti, pulmonální zánětlivá nemoc nebo pulmonální sarkoidóza.
    21. Použití podle nároku 18, vyznačující se tím, že chorobným stavem je zánět kloubů.
    22. Použiti podle nároku 13 nebo 17, vyznačující se tím, že chorobným stavem je choroba mozku, jako mozkové trauma, mrtvice, Huntingtonova nemoc nebo zpomalující disk ineze.
    23. Použití podle nároku 16, vyznačující se tím, že chorobným stavem je kvasinkovOá nebo plísňová infekce.
    24. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 10 pro výrobu léčiva pro ochranu žaludku.
    25» Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 10 pro výrobu léčiva pro použití jako analgetika, antitusika nebo anti-hyperalgetika pči léčení neurogenních zánětlivých nemocích spojených s podrážděním a bolestí.
    26. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 10 pro společné podávání s jiným léčivem jako jsou bronchdilatancia, steroidy nebo xantin, pro léčení astmatu.
CZ0365198A 1996-05-20 1997-05-20 Karboxyamidy chinolinu jako inhibitory TNF a inhibitory PDE-IV CZ296163B6 (cs)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9610506.9A GB9610506D0 (en) 1996-05-20 1996-05-20 Novel compounds
GBGB9623234.3A GB9623234D0 (en) 1996-11-07 1996-11-07 Novel compounds
GBGB9626883.4A GB9626883D0 (en) 1996-12-24 1996-12-24 Compounds
GBGB9708072.5A GB9708072D0 (en) 1997-04-22 1997-04-22 Compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ365198A3 true CZ365198A3 (cs) 1999-03-17
CZ296163B6 CZ296163B6 (cs) 2006-01-11

Family

ID=27451451

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0365198A CZ296163B6 (cs) 1996-05-20 1997-05-20 Karboxyamidy chinolinu jako inhibitory TNF a inhibitory PDE-IV

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5804588A (cs)
EP (1) EP0952832B1 (cs)
JP (1) JP2000510865A (cs)
KR (1) KR20000065219A (cs)
CN (1) CN1148189C (cs)
AT (1) ATE406163T1 (cs)
AU (1) AU722472B2 (cs)
BR (1) BR9709015A (cs)
CA (1) CA2252531A1 (cs)
CZ (1) CZ296163B6 (cs)
DE (1) DE69738949D1 (cs)
IL (1) IL126557A (cs)
NO (1) NO312099B1 (cs)
NZ (1) NZ332341A (cs)
PL (1) PL329922A1 (cs)
RU (1) RU2170730C2 (cs)
SK (1) SK283162B6 (cs)
TR (1) TR199802385T2 (cs)
WO (1) WO1997044036A1 (cs)

Families Citing this family (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6008230A (en) * 1995-10-16 1999-12-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoline compounds as H+ -ATPases
GB9712761D0 (en) * 1997-06-17 1997-08-20 Chiroscience Ltd Quinolines and their therapeutic use
US6262070B1 (en) 1998-11-04 2001-07-17 Darwin Discovery Ltd. Heterocyclic compounds and their therapeutic use
GB9824160D0 (en) * 1998-11-04 1998-12-30 Darwin Discovery Ltd Heterocyclic compounds and their therapeutic use
TR200201317T2 (tr) * 1999-08-21 2002-11-21 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Sinerjistik kombinasyon.
WO2001032658A1 (fr) * 1999-11-02 2001-05-10 Ajinomoto Co., Inc. Compose de polyazanaphtalene et utilisation medicinale dudit compose
JP4603646B2 (ja) * 1999-11-15 2010-12-22 富士フイルムファインケミカルズ株式会社 新規なジピリジル誘導体
US7217722B2 (en) * 2000-02-01 2007-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same
GB0003256D0 (en) 2000-02-11 2000-04-05 Darwin Discovery Ltd Heterocyclic compounds and their therapeutic use
US6521618B2 (en) 2000-03-28 2003-02-18 Wyeth 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors
DE10035928A1 (de) * 2000-07-21 2002-03-07 Asta Medica Ag Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1310488A4 (en) * 2000-08-09 2005-08-10 Mitsubishi Pharma Corp CONDENSED BICYCLIC AMIDE COMPOUNDS AND MEDICAL USES THEREOF
US6953774B2 (en) 2000-08-11 2005-10-11 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Methods of inducing ovulation
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
JP2002300373A (ja) * 2001-03-30 2002-10-11 Minolta Co Ltd 画像処理方法、画像処理装置、記録媒体及びプログラム
CN1537018A (zh) * 2001-05-23 2004-10-13 田边制药株式会社 一种用于软骨疾病再生治疗的组合物
CN1520313A (zh) 2001-05-23 2004-08-11 ������ҩ��ʽ���� 一种加速骨折愈合的组合物
US7501516B2 (en) 2001-07-16 2009-03-10 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives and their use as tyrosine kinase inhibitors
RU2004107485A (ru) * 2001-08-15 2005-03-27 Е.И.Дюпон де Немур энд Компани (US) Орто-гетероциклические замещенные ариламиды для борьбы с беспозвоночными вредителями
EP1908463B1 (en) 2001-12-14 2011-09-28 Merck Serono SA Methods of inducing ovulation using a non-polypeptide camp level modulator
MY140561A (en) 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
SE0200920D0 (sv) * 2002-03-25 2002-03-25 Astrazeneca Ab Novel compounds
ES2195785B1 (es) * 2002-05-16 2005-03-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
AU2002950217A0 (en) 2002-07-16 2002-09-12 Prana Biotechnology Limited 8- Hydroxy Quinoline Derivatives
ES2211344B1 (es) * 2002-12-26 2005-10-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
TWI324150B (en) * 2003-02-28 2010-05-01 Novartis Ag Process for preparing 5-[(r)-2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-(1h)-quinolin-2-one salt
US7153824B2 (en) 2003-04-01 2006-12-26 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Inhibitors of phosphodiesterases in infertility
PE20100399A1 (es) * 2003-04-02 2010-06-01 Novartis Ag Procedimiento para preparar oxi-(1h)-quinolin-2-onas 5-(alfa-haloacetil)-8-sustituidas
US20070010497A1 (en) * 2003-05-29 2007-01-11 Nigel Boughton-Smith Pharmaceutical composition comprising a p2x7 antagonist and sulfasalazine
JP2007501270A (ja) * 2003-05-29 2007-01-25 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストおよび腫瘍壊死因子αを含む医薬組成物
US20070281931A1 (en) * 2003-05-29 2007-12-06 Nigel Boughton-Smith Pharmaceutical Composition Containing a P2x7 Receptor Antagonist and Methotrexate
GB0312609D0 (en) * 2003-06-02 2003-07-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0302139D0 (sv) * 2003-07-28 2003-07-28 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0302192D0 (sv) * 2003-08-08 2003-08-08 Astrazeneca Ab Novel compounds
MXPA06002917A (es) * 2003-09-15 2006-05-31 Schering Corp Sintesis de quinolina 5-carboxamidas utiles para la preparacion de inhibidores de fosfodiesterasa iv.
SE0302488D0 (sv) * 2003-09-18 2003-09-18 Astrazeneca Ab New combination
EP1692111A2 (en) 2003-12-12 2006-08-23 Wyeth, A Corporation of the State of Delaware Quinolines useful in treating cardiovascular disease
JP4771468B2 (ja) * 2003-12-26 2011-09-14 正敏 萩原 Ｓｒ蛋白質のリン酸化制御方法、および、ｓｒ蛋白質の活性制御剤を有効成分とする抗ウイルス剤
AP2006003685A0 (en) * 2004-02-04 2006-08-31 Pfizer Prod Inc Substituted quinoline compounds
US20070191404A1 (en) * 2004-04-01 2007-08-16 Pierre Bartsch Pharmaceutical compositions of pyrimidine-2,4,6-triones
EP1758883B1 (en) * 2004-05-18 2011-11-02 Schering Corporation Substituted 2-quinolyl-oxazoles useful as PDE4 inhibitors
ES2251866B1 (es) * 2004-06-18 2007-06-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
ES2251867B1 (es) * 2004-06-21 2007-06-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
GB0413960D0 (en) * 2004-06-22 2004-07-28 Novartis Ag Organic compounds
US8354427B2 (en) * 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
BRPI0511321B8 (pt) 2004-06-24 2021-05-25 Vertex Pharma moduladores de transportadores de cassete de ligação de atp, composição farmacêutica e seus usos
SA05260265A (ar) * 2004-08-30 2005-12-03 استرازينيكا ايه بي مركبات جديدة
RU2397978C2 (ru) * 2004-10-12 2010-08-27 Актелион Фармасьютиклз Лтд 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевина в виде кристаллического сульфата
CA2584318A1 (en) * 2004-10-19 2006-05-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Quinoline derivatives
SE0402925D0 (sv) * 2004-11-30 2004-11-30 Astrazeneca Ab Novel Compounds
US8686002B2 (en) 2005-08-21 2014-04-01 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Heterocyclic compounds and their use as binding partners for 5-HT5 receptors
WO2007025177A2 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP2258357A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
CA2625153A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
JP2009513672A (ja) 2005-10-31 2009-04-02 ブレインセルス，インコーポレイティド 神経発生のｇａｂａ受容体媒介調節
AU2006331614A1 (en) * 2005-12-24 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinolin- 4 - one derivatives as modulators of ABC transporters
RS60205B1 (sr) 2005-12-28 2020-06-30 Vertex Pharma Farmaceutske kompozicije amorfnog oblika n-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida
KR100821649B1 (ko) * 2006-01-24 2008-04-11 서울시립대학교 산학협력단 클리오퀴놀을 유효성분으로 포함하는 ＨＩＦ-1α 활성제
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
EP2382975A3 (en) 2006-05-09 2012-02-29 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US7919505B2 (en) * 2006-07-11 2011-04-05 Schering Corporation Xinafoate salt of a substituted 5-oxazol-2-yl-quinoline compound
WO2008026687A1 (fr) 2006-09-01 2008-03-06 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivé de pyrazolopyridine carboxamide et inhibiteur de phosphodiestérase (pde) comprenant le dérivé
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
CL2007003874A1 (es) * 2007-01-03 2008-05-16 Boehringer Ingelheim Int Compuestos derivados de benzamida; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar enfermedades cardiovasculares, hipertension, aterosclerosis, reestenosis, ictus, insuficiencia cardiaca, lesion isquemica, hipertensio
ES2306595B1 (es) * 2007-02-09 2009-09-11 Laboratorios Almirall S.A. Sal de napadisilato de 5-(2-((6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil)amino)-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1h)-ona como agonista del receptor adrenergico beta2.
ES2320954B1 (es) * 2007-03-02 2010-03-16 Laboratorio Almirall S.A. Nuevo procedimiento de preparacion de 3-metil-4-fenilisoxazolo (3,4-d)iridazin-7(6h)-ona.
KR20090122396A (ko) * 2007-03-22 2009-11-27 아스트라제네카 아베 염증성 질환 치료용 퀴놀린 유도체
US9321730B2 (en) 2007-08-21 2016-04-26 The Hong Kong Polytechnic University Method of making and administering quinoline derivatives as anti-cancer agents
US9493419B2 (en) 2007-08-21 2016-11-15 The Hong Kong Polytechnic University Quinoline derivatives as anti-cancer agents
PE20091036A1 (es) 2007-11-30 2009-08-15 Astrazeneca Ab Derivado de quinolina como antagonista del receptor p2x7
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
PL2408750T3 (pl) 2009-03-20 2016-02-29 Vertex Pharma Sposób otrzymywania modulatorów błonowego regulatora przewodnictwa swoistego dla mukowiscydozy
JP2011042643A (ja) * 2009-07-24 2011-03-03 Bayer Cropscience Ag 殺虫性カルボキサミド類
EP2569285A1 (en) 2010-05-10 2013-03-20 Gilead Sciences, Inc. Bifunctional quinoline derivatives
WO2011143106A1 (en) 2010-05-10 2011-11-17 Gilead Sciences, Inc. Bi - functional pyrazolopyridine compounds
US20140275224A1 (en) * 2010-11-05 2014-09-18 Regents Of The University Of Minnesota Cytosine deaminase modulators for enhancement of dna transfection
US8802700B2 (en) 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
US20150119399A1 (en) 2012-01-10 2015-04-30 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
WO2013130669A1 (en) 2012-02-27 2013-09-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administration thereof
CN103254291B (zh) * 2013-05-30 2014-06-25 常州亚当生物技术有限公司 肿瘤坏死因子-α多肽抑制剂及其应用
CN103285373A (zh) * 2013-05-30 2013-09-11 苏州普罗达生物科技有限公司 肿瘤坏死因子-α多肽抑制剂制备及其应用
MX364657B (es) * 2013-10-14 2019-05-03 Eisai R&D Man Co Ltd Compuestos de quinolina selectivamente sustituida.
EP3204358B1 (en) 2014-10-07 2018-09-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
RU2624906C2 (ru) * 2015-12-22 2017-07-10 федеральное государственное бюджетное учреждение "Федеральный научно-исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи" Министерства здравоохранения Российской Федерации Производные 2-хинальдинкарбоновой кислоты и их противогриппозная активность
CN111050558B (zh) 2017-09-13 2022-05-27 先正达参股股份有限公司 杀微生物的喹啉(硫代)羧酰胺衍生物
CN107812006A (zh) * 2017-11-13 2018-03-20 全椒先奇医药科技有限公司 一种治疗急性肾衰药物组合物及其应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2517229A1 (de) * 1975-04-18 1976-10-28 Boehringer Mannheim Gmbh Phenylalkylcarbonsaeure-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4147694A (en) * 1977-02-07 1979-04-03 Riker Laboratories, Inc. 8-(1H-Tetrazol-5-yl-carbamoyl)quinoline compounds
US4186201A (en) * 1977-02-07 1980-01-29 Riker Laboratories, Inc. Methods of using 8(tetrazol-5-ylcarbamoyl)isoquinoline compounds
BR8606663A (pt) * 1985-05-07 1987-08-11 Alkaloida Vegyeszeti Gyar Derivados de triazolil-quinolina
ATE156120T1 (de) * 1991-02-07 1997-08-15 Roussel Uclaf Bizyklische stickstoffverbindungen, ihre herstellung, erhaltene zwischenprodukte, ihre verwendung als arzneimittel und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
US5455252A (en) * 1993-03-31 1995-10-03 Syntex (U.S.A.) Inc. Optionally substituted 6,8-quinolines
SE9302490D0 (sv) * 1993-07-26 1993-07-26 Kabi Pharmacia Ab New use of old drugs

Also Published As

Publication number Publication date
WO1997044036A1 (en) 1997-11-27
NO312099B1 (no) 2002-03-18
BR9709015A (pt) 1999-08-03
EP0952832A1 (en) 1999-11-03
DE69738949D1 (de) 2008-10-09
JP2000510865A (ja) 2000-08-22
NO985376L (no) 1998-11-19
CA2252531A1 (en) 1997-11-27
RU2170730C2 (ru) 2001-07-20
NO985376D0 (no) 1998-11-19
ATE406163T1 (de) 2008-09-15
US5804588A (en) 1998-09-08
PL329922A1 (en) 1999-04-26
NZ332341A (en) 2000-05-26
AU2905897A (en) 1997-12-09
TR199802385T2 (xx) 1999-04-21
CN1219131A (zh) 1999-06-09
KR20000065219A (ko) 2000-11-06
CN1148189C (zh) 2004-05-05
IL126557A0 (en) 1999-08-17
IL126557A (en) 2002-09-12
SK160598A3 (en) 1999-12-10
SK283162B6 (sk) 2003-03-04
EP0952832B1 (en) 2008-08-27
CZ296163B6 (cs) 2006-01-11
AU722472B2 (en) 2000-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ365198A3 (cs) Karboxyamidy chinolinu jako inhibitory TNF a inhibitory PDS-IV
US10807982B2 (en) Bromodomain inhibitors
US6069151A (en) Quinolines and their therapeutic use
RU2162467C2 (ru) Карбоксамиды бензофурана и их фармацевтическая композиция
AU696390B2 (en) Quinolones and their therapeutic use
JP6014149B2 (ja) ヤヌスキナーゼ阻害剤としての非環式シアノエチルピラゾール
EP0946541B1 (en) Quinolines and their therapeutic use
CZ158098A3 (cs) Chinolin-4-karboxamidové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a použití jako antagonistů receptorů neurokininu 3(NK-3) a 2(NK-2)
SK283534B6 (sk) Bicyklické arylkarboxamidy a farmaceutický prostriedok s ich obsahom
JP2007505951A (ja) Ｃｃｒ−５アンタゴニストとしてのキノリルアミド誘導体類
ES2204171T3 (es) Derivados de furopiridina y su utilizacion terapeutica.
AU735574B2 (en) N-oxides of heterocyclic compounds with TNF and PDE-IV inhibiting activity
US6066657A (en) Benzofuran-4-carboxamides and their therapeutic use
US6262070B1 (en) Heterocyclic compounds and their therapeutic use
MXPA98009740A (en) Quinoline carboxamides as fnt inhibitors and as fde inhibitors
HK1061854A1 (zh) 螺三環衍生物及其作為磷酸二酯酶-7抑製劑的應用
HK1061854B (en) Spirotricyclic derivatives and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20070520