EA016015B1

EA016015B1 - 4-(гетероциклил)алкил-n-(арилсульфонил)индолсоединения и их применение в качестве 5-нтлигандов

Info

Publication number: EA016015B1
Application number: EA200970554A
Authority: EA
Inventors: Нироджи Венката Сатья Рамакришна; Рама Састри Камбхампати; Амол Динкар Дешпанде; Венкатесварлу Джасти
Original assignee: Сувен Лайф Сайенсиз Лимитед
Priority date: 2007-01-08
Filing date: 2007-07-26
Publication date: 2012-01-30
Also published as: NO341958B1; WO2008084491A1; EP2121602B1; BRPI0718736A2; EA200970554A1; DK2121602T3; MX2009006757A; ES2533902T3; KR101176894B1; EP2121602A1; NZ578281A; CN101563321A; US20100041669A1; JP2010515673A; IL199300A; KR20090096513A; HK1135986A1; ZA200904200B; CA2672190A1; AU2007343062A1

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым 4-(гетероциклил)алкил-N-(арилсульфонил)индолсоединениям формулы (I), их производным, стереоизомерам, фармацевтически приемлемым солям и содержащим их фармацевтически приемлемым композициям. Настоящее изобретение также относится к способу получения упомянутых выше новых соединений, их производных, стереоизомеров, фармацевтически приемлемых солей и к содержащим их фармацевтически приемлемым композициям. Такие соединения применимы при лечении различных расстройств, которые связаны с 5-НТрецепторными функциями. Конкретно, соединения данного изобретения также применимы при лечении различных расстройств CNS, гематологических расстройств, расстройств пищевого поведения, заболеваний, связанных с болью, респираторных заболеваний, урогенитальных расстройств, сердечно-сосудистых заболеваний и рака.

Description

Настоящее изобретение относится к новым 4-(гетероциклил)алкил-Ы-(арилсульфонил)индолсоединениям формулы (I), их производным, стереоизомерам, фармацевтически приемлемым солям и содержащим их фармацевтически приемлемым композициям.

Данное изобретение также относится к способу получения вышеуказанных новых соединений, их производных, стереоизомеров, фармацевтически приемлемых солей и содержащих их фармацевтически приемлемых композиций.

Такие соединения применимы при лечении различных расстройств, которые связаны с 5-НТ₆ рецепторными функциями. Конкретно, соединения данного изобретения также применимы при лечении различных расстройств ΟΝ8, гематологических расстройств, расстройств пищевого поведения, заболеваний, связанных с болью, респираторных заболеваний, урогенитальных расстройств, сердечно-сосудистых заболеваний и рака.

Уровень техники и предшествующий уровень техники изобретения

Полагают, что различные расстройства центральной нервной системы, такие как тревога, депрессия, двигательные расстройства и т.д., связаны с нарушением нейротрансмиттера 5-гидрокситриптамина (5-НТ) или серотонина. Серотонин локализован в центральной и периферической нервных системах и, как известно, воздействует на многие типы заболеваний, включающих, среди других, психические расстройства, двигательную активность, расстройство пищевого поведения, половую активность и нейроэндокринное регулирование. 5-НТ рецепторные подтипы регулируют различные действия серотонина. Известное 5-НТ рецепторное семейство включает подтипы семейства 5-НТ! (например, 5-НТ_1А), семейства 5-НТ₂ (например, 5-НТ_2А), 5-НТ₃, 5-НТ₄, 5-НТ₅, 5-НТ₆ и 5-НТ₇.

Подтип рецептора 5-НТ₆ был впервые клонирован из ткани крысы в 1993 (Мопкта, Р.1.; 811сп. Υ.; \Уагб. К.Р.; НашЫш, Н.М., Мо1еси1аг Рйагтасо1оду, 1993, 43, 320-327) и затем из ткани человека (Койеп, К.; Ме!са1й, М.А.; Кйап, Ν.; Огиск, Т.; НиеЬпег, К.; 81Ь1еу, Ό.Κ., 1оигпа1 о! №игосйет1к!гу, 1996, 66, 47-56). Рецептор представляет собой рецептор, сопряженный с О-белком (ОРСК), положительно связанный с аденилатциклазой (Киа!, М.; ТгайРой, Е.; Аггапд, Ι-М.; ТагбгуеРЬасотЬе, Ь.; Οίη/, Ь.; Ьеигк, К.; Зсйтай/, Ι-К.; ВюсйетюЧ Вюрйукюа1 Кекеагсй Соттишса!юпк, 1993, 193, 268-276). Рецептор обнаруживается почти исключительно в участках центральной нервной системы (ΟΝ8) как у крыс, так и у людей.

Ιη к би исследования гибридизации 5-НТ₆ рецептора в головном мозге крысы с использованием мРНК показывают главную локализацию в участках 5-НТ проекции, включающих полосатое тело, пис1еик асситЬепк, обонятельный туберкул и структуру гиппокампа (^агб, К.Р.; НатЬйп, М.\У.; Еасйотас/, 1.Е.; Нойтап, В.1.; 81Ь1еу, Ό.Κ.; Оогка, О.М., №игокс1епсе, 1995, 64, 1105-1111). Самые высокие уровни 5НТ₆ рецепторных мРНК наблюдали в обонятельном туберкуле, полосатом теле, пис1еик асситЬепк, зубчатых извилинах, а также и в участках СА!, СА₂ и СА₃ гиппокампа. Более низкие уровни 5-НТ₆ рецепторной мРНК наблюдали в гранулярном слое мозжечка, некоторых диэнцефалических ядрах, миндалевидном теле и в коре головного мозга. Методом назерн-блоттинга обнаружено, что 5-НТ6 рецепторная мРНК, по-видимому, исключительно присутствует в головном мозге с небольшим признаком присутствия в периферических тканях.

Высокое сродство ряда антипсихотических агентов к 5-НТ₆ рецептору, локализация его мРНК в полосатом теле, обонятельном туберкуле и пис1еик асситЬепк позволяют предпологать, что некоторые из клинических действий таких соединений могут быть опосредованы через названный рецептор. Его способность связываться с широким рядом терапевтических соединений, применяемых в психиатрии, связанная с вызывающим интерес распределением в головном мозге, стимулирует значительный интерес к новым соединениям, которые способны взаимодействовать с указанным рецептором (ссылка: 81е1дй!, А.1. е! а1. (1997) 5-НТ₆ апб 5-НТ₇ гесер!огк: то1еси1аг Ью1оду, йипсйопа1 согге1а!ек апб рокк1Ь1е !йегареийс шбюайопк, Эгад №\тк Регкрес!. 10, 214-224). Прилагаются значительные усилия для понимания возможной роли 5-НТ6 рецепторов в психиатрии, нарушении познавательной функции, двигательной функции и контроля, памяти, настроения и тому подобное. Соединения, которые демонстрируют связывающее сродство к 5-НТ6 рецептору, настоятельно ищут как помощь в изучении 5-НТ6 рецептора, так и как возможные терапевтические агенты для лечения расстройств центральной нервной системы, например, смотри КеауШ С. апб Кодегк О.С., Сиггеп! Оршюп ш 1пуекйдайопа1 Огидк, 2001, 2(1): 104-109, Рйагта Ргекк Ыб.

Мопкта Р.1. е! а1. (1003) апб Койеп К. е! а1. (2001) показали, что некоторые трициклические антиде- 1 016015 прессантные соединения, такие как амитриптилин, и нетипичные антидепрессантные соединения, такие как миансерин, обладают высоким сродством к 5-НТ₆ рецептору. Такие полученные данные привели к гипотезе, что 5-НТ₆ рецептор вовлекается в патогенез и/или лечение аффективных расстройств. Поведение модели грызуна, связанное с тревогой, дает в результате противоречивые результаты относительно роли 5-НТ₆ рецептора при тревоге. Обработка 5-НТ₆ рецепторными антагонистами увеличивает порог пароксизма у крысы в максимальном электрошоковом тесте [8!еап, Т. с1 а1. (1999) Апбсопуц1кап! ргорет11С8 οί 1Пе кс1ес(1уе 5-НТ₆ тесер1ог агИадошй 8В-271046 ίη 1Пе та! шах1ша1 с1ес!гокбоск кс1/иге б1гек1ю1б 1ек1, Вг. 1. Рбагтасо1. 27, 131Р; Виобебде, С. е1 а1. (2000) СбагасВп/абоп 8В-271046: а робеп!, кс1есбуе апб ога11у асбуе 5-НТ₆) гесерЮг ап!адошк!, Вг. 1. Рбаттасо1. 130, 1606-1612]. Даже если показано, что 5-НТ₆рецепторы могут регулировать порог пароксизма, действие не является как явно выраженным, так и действием известных противосудорожных лекарственных средств.

Понимание авторами роли 5-НТ₆ рецепторных лигандов наиболее продвинуто в двух терапевтических показаниях, в которых этот рецептор, вероятно, играет главную роль: расстройства функции обучаемости и памяти и аномальное пищевое поведение. Точная роль 5-НТ₆ рецептора еще устанавливается в других ί.'Ν8 показаниях, таких как тревога; хотя недавно один 5-НТ₆ агонист достиг фазы I клинических испытаний, точная роль рецептора все еще устанавливается и находится в центре значительного исследования. Имеется много потенциальных терапевтических применений для 5-НТ₆ рецепторных лигандов на людях, основанных на непосредственных действиях и на свидетельствах из доступных научных исследований. Такие исследования включают локализацию рацептора, сродство лигандов с известной активностью ίη у1уо и различные исследования на животных, проводимые до сих пор. Предпочтительно проводят поиск антагонистических соединений 5-НТ₆ рецепторов как терапевтических агентов.

Одно потенциальное терапевтическое применение модуляторов 5-НТ₆ рецепторных функций состоит в усилении познавательной способности и памяти при таких заболеваниях человека, как болезнь Альцгеймера. Высокие уровни рецептора, обнаруженные в таких структурах, как передний мозг, включая саиба1а/рШатсп (хвостатое тело/скорлупа чечевидного ядра), гиппокамп, пис1еик асситЬепк и кору головного мозга, позволяют предположить роль рецептора в функции памяти и познавательной способности, поскольку известно, что данные участки играют жизненную роль в функции памяти (Оетатб, С.; Майтск, М.Р.; Ьебеуге, К.; МщнеЕ М.С.; Уетде, Ό.; ЬапРцтеу, В.; Иоисе!, Е.; Натоп, М.; Мекбка^у Ε.Ι., 8., Вгаш Векеатсб, 1997, 746, 207-219). Способность известных 5-НТ₆ рецепторных лигандов усиливать холинергическую трансмиссию также позволяет предполагать потенциальное применение в отношении познавательной способности (Вепбеу, 1.С.; Воигккоп, А.; Воекк, Е.О.; Копе, Е.С.; Магкбеп, С.А.; РеН1, Ν.; 81е1д1й, А.1., Впбкб 1оитпа1 об Рбаттасо1оду, 1999, 126 (7), 1537-1542).

Исследования обнаружили, что известный 5-НТ6 селективный антагонист значительно повышает уровни глутамата и аспартата во фронтальном участке коры головного мозга без повышения уровней норадреналина, допамина или 5-НТ. Такое селективное увеличение некоторых нейрохимических средств, отмеченное во время функции памяти и познавательной способности, убедительно позволяет предполагать роль 5-НТ₆ лигандов в познавательной функции (Иатекоп, Ь.А.; Nдиусη, Н.О.; Ь1, Р. Впбкб 1оитпа1 об Рбаттасо1оду, 2000, 130 (1), 23-26). Исследования на животных функции памяти и обучаемости с известным селективным 5-НТ₆ антагонистом имеют некоторые положительные действия (Водегк, И.С.; Набсбет, Р.И.; Надап, 1.1. 8осю1у об №игокс1епсе, АЬкйасбк, 2000, 26, 680).

Близкое потенциальное терапевтическое применение 5-НТ₆ лигандов представляет собой лечение расстройств с дефицитом внимания (АОИ, также известных как расстройство с гиперактивностью и дефицитом внимания или АИНО) у детей, а также и взрослых. Так как 5-НТ₆ антагонисты, по-видимому, увеличивают активность допаминового пути, имеющего отношение к эфферентной связи черного вещества с полосатым телом, и АЭНИ связано с аномалиями в хвостатом ядре (Егпк!, М.; 2ате!кш, А.1.; Ма!осб1к, 1.Н.; 1опк, Р.А.; Собеп, В.М., 1оитпа1 об №игокс1епсе, 1998, 18(15), 5901-5907), 5-НТ₆ антагонисты могут ослаблять симптомы расстройств с дефицитом внимания.

В настоящее время доступно немного полностью селективных агонистов. Агонист ^уебб XV А Υ181187 в настоящее время находится в фазе I испытаний для нацеливания на тревогу [Со1е, И.С. е! а1. (2005). Ищсоуету об робеп!, кс1есбуе апб ога11у асбуе 5-НТ₆ гесерЮг адошк!, VАΥ-181187. 230¹¹' АС8 №16. Мее!. (Аид 28-8ер! 1, ’№акЫпд!оп ИС), АЬкбтас! МЕИ1 17].

В международной патентной публикации νθ 03/066056 А1 описано, что антагонизм 5-НТ₆ рецептора может промотировать нейрональный рост внутри центральной нервной системы млекопитающего. В другой патентной публикации νθ 03/065046 А2 описан новый вариант человеческого 5-НТ₆ рецептора и сделано предположение, что 5-НТ6 рецептор связан с многочисленными другими расстройствами.

В ранних исследованиях, изучавших сродство различных С№ лигандов с известным терапевтическим применением или сильным структурным сходством с известными лекарственными средствами, сделано предположение о роли 5-НТ6 лигандов в лечении шизофрении и депрессии. Например, клозапин (эффективное клиническое антипсихотическое средство) обладает высоким сродством к 5-НТ₆ рецепторному подтипу. Кроме того, некоторые клинические антидепрессанты обладают высоким сродством к рецепторам, а также и действием как антагонисты такого сайта (Втапсбек, Т.А.; В1аскЬигп, Т.Р., Аппиа1 Всу1с^к ш Рбагтасо1оду апб Тох1со1оду, 2000, 40, 319-334).

- 2 016015

Далее, недавние исследования ίη νίνο на крысах показали, что 5-НТ₆ модуляторы можно применять при лечении двигательных расстройств, включающих эпилепсию (8!еап, Т.; Воибебде, С.; Ир!оп, Ν., Вп!1кб 1оитпа1 οί Рбагтасо1оду, 1999, 127 Ргос. 8ирр1етеп1-131Р; апб Вои!1еде, С.; Вгот1бде, 8.М.; Мокк, 8.Р.; Расе. С.\.; Н1гк!, \.; №\νιη;·ιη. Н.; РПеу. 6.; Садег. Т.; 81еап, Т.; Ир!оп, Ν.; С1агке, 8.Е.; Вго\\'п. А.М., Вгй1кб 1оитпа1 ок Рбагтасо1оду, 2000, 30(7), 1606-1612).

Взятые вместе вышеупомянутые исследования убедительно позволяют предположить, что названные соединения, которые представляют собой 5-НТ₆ рецепторные модуляторы, т.е. лиганды, можно применять для терапевтических показаний, включающих лечение заболеваний, связанных с недостаточностью памяти, познавательной способности и обучаемости, таких как болезнь Альцгеймера и расстройства с недостатком внимания; лечение таких расстройств личности, как шизофрения; лечение расстройства поведения, например тревоги, депрессии и обсессивно-компульсивных расстройств; лечение таких расстройств движения или моторной функции, как болезнь Паркинсона и эпилепсия; лечение заболеваний, связанных с нейродегенерацией, таких как инсульт или травма головы; или абстиненция в результате лекарственной аддикции, включающей аддикцию к никотину, алкоголю и злоупотребление другими веществами.

Полагают также, что такие соединения применимы при лечении некоторых желудочно-кишечных (С1) расстройств, таких как функциональное кишечное расстройство, смотри, например, Во!б, В.Ь.; е! а1., 1оитпа1 ок Рбагтасо1оду апб Ехрейтеп!а1 Тбегареибск, 1994, 268, радек 1403-1412; 81Ь1еу, Ό.Β.; е! а1., Мо1еси1аг Рбагтасо1оду, 1993, 43, 320-327, 81е1дб!, А.1.; е! а1., №иго1тапкт1ккюп, 1995, 11, 1-5 и 81е1дб!, А.1.; е! а1., 8ето!ошп ГО Рекеагсб А1ей, 1997, 2(3), 115-118.

Кроме того, описано действие 5-НТ₆ антагониста и 5-НТ₆ антисмысловых олигонуклеотидов для уменьшения потребления пищи у крыс, таким образом, возможно, для лечения ожирения, смотри, например, Веп!еу, ЕС.; Воигккоп, А.; Воекк, Е.С.; Копе, Е.С.; Магкбеп, С.А.; Реб!, Ν.; 81е1дб!, А.Е, Вибкб 1оитпа1 ок Рбагтасо1оду, 1999, 126(7), 1537-1542); \оо1еу е! а1., №иторбаттасо1оду, 2001, 41: 210-129 и \\'О 02/098878.

Недавний обзор Но1епх. 1отд апб е!.а1., Эгид И1ксоуегу Тобау, 11, 7/8, Арп1 2006, Мебюша1 сбетщбу кба!ед1ек !о 5-НТ₆ гесер!ог бдапбк ак ро!епба1 содпй1уе епбапсегк апб ап!1оЬек11у адеп!к демонстрирует сложную дискуссию об эволюции 5-НТ6 лигандов. Суммированы фармакологические инструментальные средства и предклинические кандидаты, применяемые при оценке 5-НТ6 рецептора при таких заболеваниях, как шизофрения, других связанных с допамином расстройств и депрессии, и для профиля нейрохимических средств и электрофизиологических действий либо блокирования, либо активации 5-НТ6 рецепторов. Кроме того, их применяют для характеристики 5-НТ6 рецептора и для исследования его распределения.

Известные до сих пор клинические кандидаты образуют части структур типа индола и являются полностью структурно аналогичными эндогенному лиганду 5-НТ, например соединения, описанные С1еппоп, Р.А. е! а1. 2-8аЬкб!и!еб бур1атшек: адеп!к νίίΠ ке1есбубу ког 5-НТ₆ кето!ошп гесер!огк, 1. Меб. Сбет. 43, 1011-1018, 2000; Тка1, Υ. е! а1. №-(Веп7епеки1копу1)!тур!атшек ак ηονе1 5-НТ₆ ап!адошк!к, Вюогд. Меб. Сбет. Ьей. 10, 2295-2299, 2000; Иетсбукбуп Ь. е! а1., АЬХ-1161: рбагтасо1одюа1 рторегйек ок а ро!еп! апб ке1есбуе 5-НТ₆ гесер!ог ап!адошк!, 31 к! Аппи. Мее!. 8ос. Шеигокск (Μν 10-15), АЬкбас! 266.6, 2001; 81акк1, А. е! а1. Ртератабоп ок 1-(агу1ки1копу1)-3-(!ебаЬубгоруйбту1)шбо1ек ак 5-НТ₆ гесер!ог шЫЬйотк, \О 200063203, 2000; Мабккоп, С. е! а1., Nονе1, ро!еп! апб ке1есйуе 2-а1ку1-3-(1,2,3,6-!ебабубгоруйбш-4у1)-1Н-1пбо1е ак 5-НТ₆ гесер!ог адошк!к, ХУ1И11 1п!етпабопа1 8ушрокшш оп Мебкша1 Сбет1к!гу, 2002; Ма!!ккоп, С. е! а1., 2-А1ку1-3-(1,2,3,6-!ебабудторуйбш-4-у1)-1Н-шбо1ек ак ηονе1 5-НТ₆ гесер!ог адошк!к, Вюогд. Меб. Сбет. Ье!!. 15, 4230-4234, 2005.

Структурные функциональные зависимости описаны в разделе об индолоподобных структурах (и на стадии рецепторного моделирования, в которой Ри11адиг1а е! а1. утверждают о различных связывающих сайтах для агонистов и антагонистов [Ри11адиг1а, М.Р. е! а1. (2004) Рокк1Ь1е бйкегепсек ш тобек ок адошк! апб ап1адошк! Ьшбшд а! битап 5-НТ₆ гесер!огк. Вюотд. Меб. Сбет. Ьеб. 14, 4569-4573]. Большинство антагонистов, которые описаны, являются частью классов моноциклических, бициклических и трициклических арилпиперазинов [Вгот1бде, 8.М. е! а1. (1999) 5-С111ого-Х-(4-1пебюху-3-р|рега/б1-1у1ρбеηу1)-3-шеίЬу1-2-Ьеηζοίб^ορбеηки1кοηат^бе (8В-271046): А ро!еп!, ке1есбуе апб ога11у ЬюауабаЫе 5НТ₆ гесер!ог ап1адошк!. 1. Меб. Сбет. 42, 202-205; Вгот1бде, 8.М. е! а1. (2001) Рбепу1 ЬепхепекЫГопапббек аге ηονе1 апб ке1есйуе 5-НТ₆ ап!адошк!к: 1бепбДсабоп ок Х-(2.5-б|Ьго1по-3-Пиогор11епу1)-4-1пе11юху-3р1рега7Ш-1-у1Ьеп7епеки1копат1бе (8В-357134). Вюотд. Меб. Сбет. Ьеб. 11, 55-58; Нбк!, \ГО. е! а1. (2003) Сбагас!епкабоп ок 8В-399885, а ро!еп! апб ке1есйуе 5-НТ₆-гесер!ог ап!адошк!. 33^гб Аппи. Мее!. 8ос. Шеигокс1. Шоу. 8-12, №\ν Ог1еапк), АЬк!гас! 576.7; 81аб1ег. Н. е! а1. (1999) 5-НТ6 ап!адошк!к: а ηονе1 арргоасб ког !бе кутр!отабс беа!теп! ок АПбетег'к б1кеаке. 37'¹' ГОРАС Сопд. Вет1ш, АЬкбас! ММ-7; Вопбаик, Ό.\. е! а1. (2002) Ро-4368554, а Ыдб абтпйу, ке1ес!туе, ΟΝ8 репебабпд 5-НТ6 гесер!ог ап!адошк!. 32'¹' Аппи. Мее!. 8ос. Шеигокс!.. АЬкбас! 884.5.; Веагб, С.С. е! а1. (2002) Ртератабоп ок пей шбо1е бепуайуек \\61ι 5-НТ₆ гесер!ог аккшйу. \О ра!еп! 2002098857].

Ро 63-0563: Ро!еп! апб ке1ес!1уе ап!адошк!к а! битап апб га! 5-НТ₆ гесер!огк. Вг. 1. Рбагтасо1. 124, (556-562). Кандидат антагониста фазы II от С1ахо8тйбК1ше, 8В-742457 для терапевтического показания

- 3 016015 когнитивной дисфункции, связанной с болезнью Альцгеймера [Айтеб, М. с1 а1. (2003) Νονοί сотроиибк. νθ ра1еп1 2003080580], и соединение ЬШу ЬУ-483518 [ЕШа, 8.А. е1 а1. (2002) Ргерагайои оГ ЬепхепеыбГошс ас1б 1пбо1-5-у1 ейега а§ агИадопМх оГ 1йе 5-НТ₆ гесерЮг. νθ 20020608710]. Для 8В-271046 прервано проведение клинической разработки фазы I первого 5-НТ₆ рецепторного антагониста (вероятно из-за низкой пенетрации через гематоэнцефалический барьер). Помимо этого, селективный 5-НТ₆ рецепторный антагонист 8В-271046 является неактивным в тестах на животных, касающихся либо положительных, либо отрицательных симптомов шизофрении |Рои/е1. В. е1 а1. (2002) ЕГГесЦ оГ 5-НТ₆ гесерЮг ап1адотб, 8Р-271046, ш ашта1 тобеЕ Гог ксйщорйгеша. Рйагтасо1. Вюсйет. Вейау. 71, 635-643].

Международные патентные публикации νθ 2004/055026 А1, νθ 2004/048331 А1, νθ 2004/048330 А1 и νθ 2004/048328 А2 (все относятся к 8исеп ЫГе 8с1епсе5 Ытйеб) описывают аналогичный предшествующий уровень техники. Далее νθ 98/27081, νθ 99/02502, νθ 99/37623, νθ 99/42465 и νθ 01/32646 (все относятся к О1ахо 8тййК1ше Веесйат РЬС) описывают ряды арилсульфонамидных и сульфоксидных соединений в качестве 5-НТ₆ рецепторных антагонистов и утверждают применимость при лечении различных ΟΝ8 расстройств. Несмотря на то что обнаружено несколько 5-НТ₆ модуляторов, сохраняется необходимость соединений, которые применимы для модулирования 5-НТ₆. Неожиданно обнаружено, что 4-(гетероциклил)алкил-№-(арилсульфонил)индолсоединения формулы (I) демонстрируют очень высокое 5-НТ6 рецепторное сродство. Таким образом, задача данного изобретения - получение соединений, которые применимы в качестве терапевтических агентов при лечении ряда расстройств центральной нервной системы или расстройств, подвергающихся влиянию 5-НТ6 рецептора.

Описание изобретения

Настоящее изобретение относится к новым 4-(гетероциклил)алкил-№(арилсульфонил)индолсоединениям общей формулы (I), их производным, стереоизомерам, фармацевтически приемлемым солям и содержащим их фармацевтически приемлемым композициям

где Аг представляет собой фенил, нафтил, моноциклические или бициклические кольца, которые могут быть замещены одним или несколькими независимыми заместителями, выбранными из В₁;

Βι представляет собой один или несколько заместителей, выбранных из водорода, гидрокси, галогена, (С1-С3)алкила, галоген (С1-С3)алкила, (С1-С3)алкокси, галоген(С1-С3)алкокси, цикло(С3-С6)алкила или цикло(С3-С6)алкокси;

В₂ представляет собой водород, галоген, (С1-С₃)алкил, галоген(С1-С₃)алкил, (С1-С₃)алкокси или галоген(С1-С3)алкокси;

В₃ представляет собой водород, галоген, (С1-С₃)алкил или галоген(С1-С₃)алкил, (С1-С₃)алкокси или галоген(С1 -С₃)алкокси;

В представляет собой атом водорода, (С1-С₃)алкильную или галоген(С1-С₃)алкильную группу;

В-ι и В₅ представляют собой водород, галоген, (С1-С₃)алкил, галоген(С1-С₃)алкил, (С1-С₃)алкокси или галоген(С1-С₃)алкокси.

Настоящее изобретение относится к применению терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) для получения лекарственного средства для лечения или предупреждения расстройства, включающего селективное сродство в отношении 5-НТ₆ рецептора.

Конкретно, соединения данного изобретения также применимы при лечении различных расстройств ΟΝ8, гематологических расстройств, расстройств пищевого поведения, заболеваний, связанных с болью, респираторных заболеваний, урогенитальных расстройств, сердечно-сосудистых заболеваний и рака.

В другом аспекте изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (I) или его индивидуальных стереоизомеров, рацемической или нерацемической смеси стереоизомеров или фармацевтически приемлемых солей или сольватов в смеси по меньшей мере с одним подходящим носителем.

В другом аспекте изобретение относится к композициям, включающим и способы применения соединений формулы (I).

Еще в одном аспекте изобретение относится к применению терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), к получению лекарственного средства для лечения или предупреждения расстройства, включающего эффективное сродство в отношении 5-НТ₆ рецептора.

В одном аспекте изобретение дополнительно относится к способу получения соединений формулы (I).

- 4 016015

Нижеследующее представляет собой отдельный список соединений, относящихся к общей формуле (I):

1-бензолсульфонил-4-(4-метилпиперазин-1 -илметил)-1Н-индол;

1(4-бромбензолсульфонил)-4-(4-метилпиперазин-1 -илметил)-1Н-индол;

1-(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол;

1-[4-(1-метилэтил)бензолсульфонил]-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол;

1-(4-метилбензолсульфонил)-4-(4-метилпиперазин-1 -илметил)-1Н-индол;

1-(2-бромбензолсульфонил)-4-(4-метилпиперазин-1 -илметил)-1Н-индол;

1-(4-фторбензолсульфонил)-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол;

1-(4-метоксибензолсульфонил)-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол;

1-(3 -фторбензолсульфонил)-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол;

1-(2,4-дифторбензолсульфонил)-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол;

1-(2,5-дихлор-3 -тиофенсульфонил)-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол;

1-(5-бром-2-метоксибензолсульфонил)-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол;

1-(2-хлорбензолсульфонил)-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол;

1-(2,6-дифторбензолсульфонил)-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол;

1-(2,6-дихлорбензолсульфонил)-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол;

1-(3 -хлор-2-метилбензолсульфонил)-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол;

1-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол;

1-бензолсульфонил-3 -бром-4-(4-метилпиперазин-1 -илметил)-1Н-индол;

3-бром-1 -(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)-4-(4-метилпиперазин-1 -илметил)-1Н-индол;

3-бром-1-[4-(1 -метилэтил)бензолсульфонил]-4-(4-метилпиперазин-1 -илметил)-1Н-индол;

3-бром-1 -(4-метилбензолсульфонил)-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол;

3-бром-1 -(4-фторбензолсульфонил)-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол;

3-бром-1 -(4-метоксибензолсульфонил)-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол;

3-бром-1 -(3-хлорбензолсульфонил)-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол;

3-бром-1 -(1-нафтилсульфонил)-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол;

3-бром-1 -(5-хлор-2-метокси-4-метилбензолсульфонил)-4-(4-метилпиперазин-1 -илметил)-1Н-индол;

3-хлор-1 -бензолсульфонил-4-(4-метилпиперазин-1 -илметил)-1Н-индол;

3-хлор-1-[4-( 1 -метилэтил)бензолсульфонил]-4-(4-метилпиперазин-1 -илметил)-1Н-индол;

3-хлор-1 -(4-метилбензолсульфонил)-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол;

3-хлор-1-(2-бромбензолсульфонил)-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол;

3-хлор-1 -(4-фторбензолсульфонил)-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол;

3-хлор-1 -(4-метоксибензолсульфонил)-4-(4-метилпиперазин-1 -илметил)-1Н-индол;

3-хлор-1 -(3-хлорбензолсульфонил)-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол;

3-хлор-1 -(1-нафтилсульфонил)-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол;

3- хлор-1 -(5-хлор-2-метокси-4-метилбензолсульфонил)-4-(4-метилпиперазин-1 -илметил)-1Н-индол;

1-(2-бромбензолсульфонил)-4-(пиперазин-1 -илметил)-1Н-индол дигидрохлорид;

1-бензолсульфонил-4-(пиперазин-1 -илметил)-1Н-индол дигидрохлорид;

1-(4-метилбензолсульфонил)-4-(пиперазин-1-илметил)-1Н-индол дигидрохлорид;

1-нафтилсульфонил-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол;

1-(2,4-дихлорбензолсульфонил)-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол;

1-(3 -хлорбензолсульфонил)-4-(4-метилпиперазин-1 -илметил)-1Н-индол;

1-бензолсульфонил-5-гидрокси-3 -метил-4-(4-метилпиперазин-1 -илметил)-1Н-индол;

1-(4-хлорбензолсульфонил)-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-6-гидрокси-1Н-индол;

1-(4-гидроксибензолсульфонил)-5-метил-4-(4-метилпиперазин-1 -илметил)-1Н-индол;

1-(4-хлорбензолсульфонил)-6-метокси-4-(4-метилпиперазин-1 -илметил)-1Н-индол;

6-хлор-1 -(4-хлорбензолсульфонил)-4-(3,4-диметилпиперазин-1 -илметил)-3-метил-1Н-индол;

6-хлор-1 -(4-гидроксибензолсульфонил)-3-метил-4-(4-метилпиперазин-1 -илметил)-1Н-индол;

4- (3,4-диметилпиперазин-1-илметил)-1-(4-метоксибензолсульфонил)-1Н-индол;

1-(4-фторбензолсульфонил)-4-(3 -метокси-4-метилпиперазин-1 -илметил)-1Н-индол;

4-(3 -хлор-4-метилпиперазин-1-илметил)-1 -(4-метилбензолсульфонил)-1Н-индол;

4-(4-метил-3-трифторметилпиперазин-1-илметил)-1-(4-метилбензолсульфонил)-1Н-индол;

1-бензолсульфонил-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-2-трифторметил-1Н-индол;

его стереоизомер и соль.

Подробное описание изобретения

Если не упомянуто иначе, следующие термины, применяемые в описании и формуле изобретения, имеют значения, приведенные ниже по тексту.

Галоген означает фтор, хлор, бром или иод.

(С1-С₃)алкил означает имеющие нормальную или разветвленную цепь алкильные радикалы, содержащие от 1 до 3 углеродных атомов, и включает метил, этил, н-пропил и изопропил.

(С1-С3)алкокси означает имеющие нормальную или разветвленную цепь алкильные радикалы, со

- 5 016015 держащие от 1 до 3 углеродных атомов, и включает метокси, этокси, пропилокси и изопропилокси.

Галоген(С1-Сз)алкил означает имеющие нормальную или разветвленную цепь алкильные радикалы, содержащие от 1 до 3 углеродных атомов, и включает фторметил, дифторметил, трифторметил, трифторэтил, фторэтил, дифторэтил и тому подобное.

Галоген (С₁ -С₃)алкокси означает имеющие нормальную или разветвленную цепь алкильные радикалы, содержащие от 1 до 3 углеродных атомов, и включает фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, трифторэтокси, фторэтокси, дифторэтокси и тому подобное.

Цикло(С₃-Сб)алкил означает циклические и циклоалкильные радикалы с алкилом разветвленного строения, содержащие от 3 до 6 углеродных атомов, и включает циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

Цикло(С3-С6)алкокси означает циклические или циклоалкильные радикалы с алкилом разветвленного строения, содержащие от 3 до 6 углеродных атомов, и включает циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси или циклогексилокси.

Подразумевают, что моноциклическая или бициклическая кольцевая система означает как гетероарильные, так и гетероциклические кольца.

Гетероарил означает 5-6-членное моноциклическое ароматическое кольцо или конденсированные 8-10-членные бициклические ароматические кольца, содержащие 1-3 гетероатома, выбранные из кислорода, азота и серы. Подходящие примеры моноциклических ароматических колец включают тиенил, фурил, пирролил, триазолил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, оксадиазолил, изотиазолил, изоксазолил, тиадиазолил, пиразолил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил и пиридил. Подходящие примеры конденсированных ароматических колец включают бензоконденсированные ароматические кольца, такие как хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, циннолинил, нафтиридинил, индолил, изоиндолил, индазолил, пирролопиридинил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил и тому подобное. Гетероарильные группы, как описано выше, могут быть связаны с остальной частью молекулы через углеродный атом или, когда присутствует, через подходящий атом азота, исключая те случаи, когда выше упомянуто иное.

Гетероциклическое кольцо означает 5-7-членное неароматическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранные из кислорода, азота и серы. Такие кольца могут быть частично ненасыщенными. Подходящие примеры гетероциклических колец включают пиперидинил, тетрагидропиридинил, пирролидинил, морфолинил, азепанил, диазепанил и пиперазинил. 5-7-членное гетероциклическое кольцо, как описано выше по тексту, может быть связано с остальной частью молекулы через углеродный атом или подходящий атом азота.

Термин шизофрения означает шизофрению, форму шизофрении, расстройство, шизоаффективное расстройство и психотическое расстройство, где термин психотическое относится к бреду, заметным галлюцинациям, бессвязной речи или дезорганизованному или кататоническому поведению. Смотри Όίадпокбс апб §1а118бса1 Мапиа1 οί Меп1а1 Экогбсг. ГоПП ебйюп, Атепсап РкусЫабтс ΛδδοοίαΙίοη. ^акЫпдΐοη, Э.С.

Фраза фармацевтически приемлемый обозначает, что вещество или композиция должна быть совместима химически и/или токсикологически с другими ингредиентами, включающими препарат, и/или с млекопитающим, подвергаемым лечению таким средством.

Терапевтически эффективное количество означает количество соединения настоящего изобретения, которое: (ί) лечит или предупреждает конкретное заболевание, патологическое состояние или расстройство, (ίί) уменьшает, ослабляет или устраняет один или несколько симптомов конкретного заболевания, патологического состояния или расстройства, (ίίί) предупреждает или замедляет наступление одного или нескольких симптомов описанного здесь конкретного заболевания, патологического состояния или расстройства.

Термины обработка, лечить или лечение заключают в себе все значения, такие как предупреждающее, профилактическое и паллиативное.

Термин стереоизомеры представляет собой общий термин для всех изомеров индивидуальных молекул, которые отличаются только с ориентацией их атомов в пространстве. Термин включает изомеры зеркального отображения (энантиомеры), геометрические (цис-транс) изомеры и изомеры соединений более чем с одним хиральным центром, которые не являются зеркальными отображениями один другого (диастереомеры).

Некоторые соединения формулы (I) способны существовать в стереоизомерных формах (т.е. диастереомеры и энантиомеры), и изобретение распространяется на каждую из этих стереоизомерных форм и на их смеси, включающие рацематы. Различные стереоизомерные формы можно отделять одну от другой обычными способами или любой взятый изомер можно получить стереоспецифическим или асимметрическим синтезом. Изобретение также распространяется на любые таутомерные формы и их смеси.

Стереоизомеры, как правило, обычно получают в виде рацематов, которые можно разделить на оптически активные изомеры, по существу, известным способом. В случае соединений общей формулы (I), имеющих асимметрический атом углерода, настоящее изобретение относится к Ό-форме, Ь-форме и Ό,

- 6 016015

Ь-смесям и в случае ряда асимметрических атомов углерода - к диастереомерным формам, и изобретение распространяется на каждую из этих стереоизомерных форм и на их смеси, включающие рацематы. Названные соединения общей формулы (I), которые имеют асимметрический атом углерода и, как правило, получаемые в виде рацематов можно отделить одно от другого обычными методами, или любой данный изомер можно получать стереоспецифическим или асимметрическим синтезом. Однако возможно также использование оптически активного соединения вначале, причем соответственно оптически активное или диастереомерное соединение затем получали в качестве конечного соединения.

Стереоизомеры соединений общей формулы (I) можно получать одним или несколькими путями, представленными ниже по тексту.

ί. Можно применять один или несколько реагентов в оптически активной форме.

ίί. В способе восстановления можно использовать оптически чистый катализатор или хиральные лиганды вместе с металлическим катализатором. В способе восстановления можно использовать металлические катализаторы. Металлическим катализатором может быть родий, рутений, индий и тому подобное. Хиральными лигандами предпочтительно могут быть хиральные фосфины (Ргтар1е8 о£ Лкуттс1пс 5уШ11е515.1. Ε.Β;·ι16\νίπ Εά., ТеИаНебгоп вепек, 14, 311-316).

ϊϊΐ. Смеси стереоизомеров можно разделить такими общепринятыми способами, как образование диастереомерных солей с хиральными кислотами или хиральными аминами, или с хиральными аминоспиртами, хиральными аминокислотами. Полученную в результате смесь диастереомеров затем можно разделить такими способами, как фракционная кристаллизация, хроматография и тому подобное, которые следуют за дополнительной стадией выделения оптически активного продукта гидролизом производного (1асс.|иеуе е! а1., Епапботегк, Васета1е8 апб Ке8о1и1юп, \УПеу 1п1ег8с1епсе, 1981).

ίν. Смеси стереоизомеров можно разделить такими общепринятыми способами, как микробное разделение, разделение диастереомерных солей, образованных с хиральными кислотами или хиральными основаниями.

Хиральными кислотами, которые можно использовать, могут быть винная кислота, миндальная кислота, молочная кислота, камфорсульфоновая кислота, аминокислоты и тому подобное. Хиральными основаниями, которые можно использовать, могут быть хинные алкалоиды, бруцин или такая аминокислота основного характера, как лизин, аргинин и тому подобное. В случае соединений общей формулы (I), включающих геометрические изомеры, настоящее изобретение относится ко всем таким геометрическим изомерам.

Подходящие фармацевтически приемлемые соли будут очевидны для специалиста в области техники и включают те, которые описаны в 1. РНагт. §сг, 1977, 66, 1-19, такие как аддитивные соли с кислотой, образованные с неорганическими кислотами, например хлористо-водородной, бромистоводородной, серной, азотной или фосфорной кислотой; и органическими кислотами, например янтарной, малеиновой, уксусной, фумаровой, лимонной, винной, бензойной, п-толуолсульфоновой, метансульфоновой или нафталинсульфоновой кислотами. Настоящее изобретение включает в свой объем все возможные стехиометрические и нестехиометрические формы.

Фармацевтически приемлемые соли, представляющие собой часть данного изобретения, можно получать обработкой соединения формулы (I) 1-6 экв. такого основания, как гидрид натрия, метоксид натрия, этоксид натрия, гидроксид натрия, трет-бутоксид калия, гидроксид кальция, ацетат кальция, хлорид кальция, гидроксид магния, хлорид магния и тому подобное. Можно применять такие растворители, как вода, ацетон, простой эфир, ТГФ, метанол, этанол, трет-бутанол, диоксан, изопропанол, простой изопропиловый эфир или их смеси.

Помимо фармацевтически приемлемых солей в изобретение включены другие соли. Соли могут служить в качестве промежуточных продуктов при очистке соединений, при получении других солей или для идентификации и характеристики соединений или промежуточных продуктов.

Соединения формулы (I) можно получать в кристаллической или некристаллической форме, если в кристаллической, то соли могут быть необязательно сольватированными, например в виде гидрата. Данное изобретение включает в свой объем стехиометрические сольваты (например, гидраты), а также соединения, содержащие переменные количества растворителя (например, воды).

Настоящее изобретение также предлагает способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, который включает следующий путь, где ключевой промежуточный продукт синтезировали различными способами, известными в литературе.

- 7 016015

Промежуточный продукт дополнительно обрабатывали следующим образом:

Способ данного изобретения включает контактирование соединения следующей формулы (а):

где все заместители представляют собой такие, как описано ранее, с арилсульфонилсоединением формулы Аг8О₂С1, где Аг представляет собой как определено для соединений формулы (I), в присутствии инертного растворителя и соответствующего основания при подходящей температуре, с получением соединения формулы (I), которое, если требуется, можно затем функционализировать. В предыдущей патентной заявке авторов \УО 2004/048330 А1 представлено больше подробностей о реакционных условиях и реагентах, применяемых в вышеупомянутых взаимных превращениях соединений формулы (I).

Взаимодействие производного индола с арилсульфонилхлоридами (Аг8О₂С1) может происходить в присутствии инертного органического растворителя, который включает ароматические углеводороды, такие как толуол, о-, м-, п-ксилол; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ и хлорбензол; простые эфиры, такие как простой диэтиловый эфир, простой дифениловый эфир, простой диизопропиловый эфир, простой трет-бутилметиловый эфир, диоксан, анизол и тетрагидрофуран; нитрилы, такие как ацетонитрил и пропионитрил; спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, нбутанол, трет-бутанол, и также ДМФА (Ν,Ν-диметилформамид), ДМСО (Ν,Ν-диметилсульфоксид), и воду. Перечень предпочтительных растворителей включает ДМСО, ДМФА, ацетонитрил и ТГФ. Можно применять их смеси в различных отношениях. Подходящие основания представляют собой обычно такие неорганические соединения, как гидроксиды щелочных металлов и гидроксиды щелочно-земельных металлов, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и гидроксид кальция; оксиды щелочных металлов и оксиды щелочно-земельных металлов, такие как оксид лития, оксид натрия, оксид магния и оксид кальция; гидриды щелочных металлов и гидриды щелочно-земельных металлов, такие как гидрид лития, гидрид натрия, гидрид калия и гидрид кальция; амиды щелочных металлов и амиды щелочно-земельных металлов, такие как амид лития, амид натрия, амид калия и амид кальция; карбонаты щелочных металлов и карбонаты щелочно-земельных металлов, такие как карбонат лития и карбонат кальция; а также гидрокарбонаты щелочных металлов и гидрокарбонаты щелочно-земельных металлов, такие как гидрокарбонат натрия; органометаллические соединения, в особенности алкилсоединения щелочных металлов, такие как метиллитий, бутиллитий, фениллитий; алкилмагнийгалогениды, такие как метилмагнийхлорид, алкоксиды щелочных металлов и алкоксиды щелочно-земельных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, этоксид калия, трет-бутоксид калия и диметоксимагний, сверх того, органические основания, например триэтиламин, триизопропиламин и Ν-метилпиперидин, пиридин. Особенно предпочтительны гидроксид натрия, метоксид натрия, этоксид натрия, гидроксид калия, карбонат калия и триэтиламин. Соответственно реакцию можно осуществлять в присутствии межфазного

- 8 016015 катализатора, такого как тетра-н-бутиламмонийгидросульфат и тому подобное. Инертную атмосферу можно поддерживать с применением инертных газов, таких как Ν₂, Аг или Не, длительность реакции можно поддерживать в интервале от 1 до 24 ч, предпочтительно от 2 до 6 ч. Если требуется, полученное в результате соединение сохраняют в виде его соли.

Соединения, полученные вышеназванным способом получения настоящего изобретения, можно превратить в другое соединение данного изобретения дополнительными химическими модификациями хорошо известной реакции, такой как окисление, восстановление, защита, удаление защиты, реакция перегруппировки, галогенирование, гидроксилирование, алкилирование, алкилтиолирование, деметилирование, О-алкилирование, О-ацилирование, Ν-алкилирование, Ν-алкенилирование, Ν-ацилирование, Νцианирование, Ν-сульфонилирование, реакция сочетания с применением переходных металлов и тому подобное.

Если необходимо, можно проводить любую одну или более чем одну из следующих стадий:

ί) превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I);

ίί) удаление любых защитных групп или ίίί) образование его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства.

Способ (ί) можно осуществлять с применением общепринятых методов взаимного превращения, таких как эпимеризация, окисление, восстановление, алкилирование, нуклеофильное или электрофильное ароматическое замещение, и гидролиз сложного эфира или образование амидной связи.

В способе (ίί) примеры защитных групп и средства для их удаления можно найти в публикации Τ/Ψ. Отееие РЮТесбуе Отоирк ίη Огдашс ЗупФекк (1. \УПеу аиб §ои® 1991). Подходящие аминные защитные группы включают сульфонил (например, тозил), ацил (например, ацетил, 2',2',2'трихлорэтоксикарбонил, бензилоксикарбонил или трет-бутоксикарбонил) и арилалкил (например, бензил), которые можно удалять гидролизом (например, с применением такой кислоты, как хлористоводородная или трифторуксусная кислота) или путем восстановления (например, гидрогенолизом бензильной группы или восстановительным удалением 2',2',2'-трихлорэтоксикарбонильной группы с применением цинка в уксусной кислоте) как целесообразно. Другие подходящие аминные защитные группы включают трифторацетил, который можно удалять катализированным основанием гидролизом, или связанную смолой в твердую фазу бензильную группу, такую как связанную смолой Меррифилд 2,6диметоксибензильную группу, (линкер Эллмана), которую можно удалять гидролизом, катализированным кислотой, например трифторуксусной кислотой.

В способе (ίίί) можно осуществлять галогенирование, гидроксилирование, алкилирование и/или фармацевтически приемлемые соли можно получать как общепринято реакцией взаимодействия с подходящей кислотой или кислотным производным, как подробно описано ранее.

Для того чтобы применять соединения формулы (I) в терапии, их обычно должны приготавливать в фармацевтической композиции в соответствии со стандартной фармацевтической практикой.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения можно приготавливать общепринятым способом с применением одного или нескольких фармацевтически приемлемых носителей. Таким образом, активные соединения изобретения можно приготавливать для перорального, трансбуккального, интраназального, парентерального (например, внутривенного, внутримышечного или подкожного) или для ректального введения или формировать подходящим образом для введения путем ингаляции или инсуффляции.

Для перорального введения фармацевтические композиции могут находиться в форме, например, таблеток или капсул, приготовленных общепринятыми средствами с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, такими как связывающие агенты (например, преджелатинированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или фосфат кальция); смазывающие агенты (например, стеарат магния, тальк или оксид кремния); дезинтегрирующие агенты (например, картофельный крахмал или гликолят натрийкрахмала); или увлажняющие агенты (например, лаурилсульфат натрия). Таблетки могут быть покрыты способами, хорошо известными в области техники. Жидкие препараты для перорального введения могут находиться в форме, например, растворов, сиропов или суспензий, или они могут быть представлены в виде сухого продукта для получения состава с водой или другим подходящим растворителем перед применением. Такие жидкие препараты можно получать общепринятыми способами с фармацевтически приемлемыми добавками, такими как суспендирующие агенты (например, сироп сорбита, метилцеллюлоза или гидрированные пищевые жиры); эмульгирующие агенты (например, лецитин или аравийская камедь); неводные растворители (например, миндальное масло, маслянистые сложные эфиры или этиловый спирт) и консерванты (например, метил или пропил-п-гидроксибензоаты либо сорбиновая кислота).

Для трансбуккального введения композицию можно получать в форме таблеток или пастилок, приготовленных общепринятым способом.

Активные соединения изобретения можно приготавливать для парентерального введения путем инъекции, включающим применение общепринятых методов катетеризации или инфузии. Препараты для инъекции могут быть представлены в унифицированной лекарственной форме, например в ампулах или

- 9 016015 в контейнерах с множеством доз, с добавленным консервантом. Композиции можно получать в таких формах, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных растворителях и могут содержать такие агенты для приготовления, как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. В альтернативном случае активный ингредиент может быть в форме порошка для реконструирования перед применением с подходящим растворителем, например стерильной апирогенной водой.

Активные соединения изобретения можно также приготавливать в ректальных композициях, таких как суппозитории или удерживаемые клизмы, например, содержащие общепринятые для суппозитория основы, такие как масло какао или другие глицериды.

Для интраназального введения или введения путем ингаляции активные соединения изобретения удобно доставлять в форме аэрозольного спрея из контейнера под давлением или распылителя, или из капсулы с применением ингалятора или инсуффлятора. В случае аэрозоля под давлением подходящий пропеллент, например дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторэтан, диоксид углерода или другой подходящий газ, и единицу дозирования можно установить применением клапана для доставки отмеряемого количества. Лекарственное средство для контейнера под давлением или распылителя может содержать раствор или суспензию активного соединения, в то время как для капсулы он предпочтительно должен быть в форме порошка. Капсулы или картриджи (сделанные, например, из желатина) для применения в ингаляторе или инсуффляторе можно приготавливать с содержанием порошковой смеси соединения изобретения и подходящей порошковой основы, такой как лактоза или крахмал.

Аэрозольные препараты для лечения патологических состояний, упомянутых выше по тексту (например, мигрени) у среднего взрослого человека предпочтительно приспособлены так, что каждая отмеряемая доза или пуфф аэрозоля содержит от 20 до 1000 мкг соединения изобретения. Суммарная суточная доза с аэрозолем будет находиться в интервале от 100 мкг до 10 мг. Вводить можно несколько раз в день, например 2, 3, 4 или 8 раз, подавая, например, 1, 2 или 3 дозы каждый раз.

Для получения лекарственного средства можно применять эффективное количество соединения общей формулы (I) или его производных, как определено выше по тексту, вместе с общепринятыми фармацевтическими вспомогательными агентами, носителями и добавками.

Такая терапия включает множество вариантов: например, введение двух совместимых соединений одновременно в одной форме дозы или введение каждого соединения индивидуально в отдельной дозе; или, если требуется, с одинаковыми временными интервалами или раздельно для того, чтобы максимизировать полезное действие или минимизировать возможные побочные действия лекарственных средств, согласно известным принципам фармакологии.

Доза активных соединений может различаться в зависимости от таких факторов, как путь введения, возраст и масса пациента, природа и тяжесть заболевания, подвергаемого лечению, и подобных факторов. Поэтому любая ссылка здесь на фармакологически эффективное количество соединений общей формулы (I) относится к вышеупомянутым факторам. Предполагаемая доза активных соединений данного изобретения либо для перорального, парентерального, назального, либо трансбуккального введения среднему взрослому человеку для лечения патологических состояний, названных выше по тексту, составляет от 0,1 до 200 мг активного ингредиента на единицу дозы, которую можно вводить, например, от 1 до 4 раз в день.

Для иллюстративных целей представленная здесь схема реакции предусматривает возможные пути синтеза соединений настоящего изобретения, а также и ключевые промежуточные продукты. Более подробное описание отдельных стадий реакции смотри в разделе Примеры. Специалисту в области техники будет очевидно, что для синтеза соединений изобретения можно применять другие пути синтеза. Хотя специфические исходные вещества и реагенты изображены на схемах и обсуждаются ниже по тексту, другие исходные вещества и реагенты можно легко заменить для обеспечения ряда производных и/или реакционных условий. Помимо этого, многие из соединений, полученных способами, описанными ниже по тексту, можно дополнительно модифицировать в аспекте данного описания с применением общепринятой химии, хорошо известной специалисту в области техники.

Имеющиеся в коммерции реагенты применяли без дополнительной очистки. Комнатная температура относится к 25-30°С. ИК-спектры получали с применением КВг и в твердом состоянии. Если не указано иное, все масс-спектры выполняли с применением условий Ε8Ι. ¹Н ЯМР спектры регистрировали при 400 МГц на приборе Вгикег. В качестве растворителя применяли дейтерированный хлороформ (99,8% Ό). В качестве внутреннего ссылочного стандарта применяли ТМС. Величины химических сдвигов выражали в величинах частей на миллион (δ). Применяли следующие аббревиатуры для многообразия сигналов ЯМР: с означает синглет, ушир. с означает уширенный синглет, д означает дублет, т означает триплет, кв означает квартет, кви означает квинтет, г означает гептет, дд означает двойной дуплет, дт означает двойной триплет, тт означает триплет триплетов, м означает мультиплет. Термин хроматография относится к колоночной хроматографии, выполняемой с применением силикагеля 60-120 меш и осуществляемой в условиях под давлением азота (флэш-хроматография).

Новые соединения настоящего изобретения получали способами согласно следующих схем и примеров с применением подходящих веществ и дополнительно проиллюстрировали следующими конкретными примерами. Наиболее предпочтительные соединения изобретения представляют собой любое или

- 10 016015 все соединения, конкретно предложенные в этих примерах. Однако названные соединения не должны быть истолкованы как образующие единственный тип, который рассматривается как изобретение, и любая комбинация соединений или их частей сама может образовывать тип соединений. Следующие примеры дополнительно иллюстрируют подробности получения соединений настоящего изобретения. Специалисты в области техники будут легко понимать, что известные варианты условий и способ следующих препаративных методов можно применить для получения таких соединений.

Пример 1. Получение (4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола.

Стадия (ί). Получение (2-метил-3-нитрофенил)-(4-метилпиперазин-1-ил)метанона.

2-Метил-3-нитробензойную кислоту (5,525 ммоль, 1,0 г) помещали в 25-мл двухгорлую круглодонную колбу, соединенную с холодильником, снабженным защитной трубкой. К этому добавляли тионилхлорид (6,07 ммоль, 0,735 г) и 1,2-дихлорэтан (5 мл) и раствор кипятили с обратным холодильником в течение периода 3 ч. Данную реакционную смесь добавляли в другую 100-мл колбу, содержащую раствор Ν-метилпиперазина (16,57 ммоль, 1,66 г) в 10 мл 1,2-дихлорэтана, поддерживая температуру ниже 5°С. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч при 25°С. После завершения реакции реакционную смесь выливали в 50 мл воды. Собирали слой 1,2-дихлорэтана, промывали водой (2x10 мл), насыщенным раствором соли (10 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением густой сиропообразной массы. Полученную густую сиропообразную массу соединения применяли на следующей стадии реакции без очистки.

Стадия (ίί). Получение (4-метилпиперазин-1-ил)-[3-нитро-2-(2-пирролидин-1-ил-винил)фенил]метанона.

(2-Метил-3-нитрофенил)-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон (3,8022 ммоль, 1,0 г) (полученный на стадии (ί)) помещали в 25-мл двухгорлую круглодонную колбу, соединенную с холодильником, в атмосфере азота. К этому добавляли 3 мл Ν,Ν-диметилформамида, диметилацеталь Ν,Ν-диметилформамида (5,7033 ммоль) и пирролидин (5,7033 ммоль) и кипятили с обратным холодильником в течение перода 6 ч. После завершения реакции реакционную смесь выливали на 20 г ледяной воды, подщелачивали 20% раствором ΝαΟΗ (до рН 10) и смесь экстрагировали этилацетатом (2x30 мл). Объединенные этилацетатные экстракты затем промывали водой (2x30 мл), насыщенным раствором соли 30 мл и сушили над безводным сульфатом натрия. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением густой сиропообразной массы. Такую густую сиропообразную массу соединения применяли на следующей стадии реакции без очистки.

Стадия (ίίί). Получение (1Н-индол-4-ил)-(4-метилпиперазин-1-ил)метанона.

(4-Метилпиперазин-1-ил)-[3-нитро-2-(2-пирролидин-1-илвинил)фенил]метанон (2,907 ммоль, 1,0 г) (полученный на стадии (ίί)) помещали в 25-мл двухгорлую круглодонную колбу, соединенную с холодильником, в атмосфере азота. К этому добавляли ТГФ (7 мл), с последующим никелем Ренея (Ка-Νί) (0,1 г, 10% мас./мас.). К вышеупомянутой реакционной смеси добавляли гидразингидрат (14,54 ммоль, 0,73 г) таким образом, чтобы начиналось кипячение реакционной смеси с обратным холодильником. Затем реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. После завершения реакции Ка-Νί удаляли фильтрованием, ТГФ и метанол отгоняли и концентрат разбавляли водой (20 мл), подщелачивали 20% раствором гидроксида натрия до рН 10 и смесь экстрагировали этилацетатом (2x30 мл). Затем объединенные этилацетатные экстракты промывали водой (2x30 мл), насыщенным раствором соли 30 мл и сушили над безводным сульфатом натрия. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением густой сиропообразной массы. Такую густую сиропообразную массу соединения очищали на колонке с силикагелем этилацетатом и триэтиламином (от 0,2 до 1,0%) в качестве элюентов.

Стадия (ίν). Получение (4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола.

Литийалюминийгидрид (ЬАН) (2,4 691 ммоль, 0,0938 г) помещали в 25-мл двухгорлую круглодонную колбу, соединенную с холодильником, в атмосфере азота. К этому добавляли (1Н-индол-4-ил)-(4метилпиперазин-1-ил)метанон (2,0576 ммоль, 0,5 г) (полученный на стадии (ίίί)), растворенный в 5 мл ТГФ, и кипятили массу с обратным холодильником в течение периода 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до 25°С и гасили медленным добавлением охлажденной на льду воды для разложения избытка ЬАН. Полученный в результате осадок гидроксида алюминия удаляли фильтрованием над 11у-По\т. От этой эмульсии отгоняли ТГФ и концентрат разбавляли водой (20 мл), подщелачивали 20% раствором гидроксида натрия до рН 10 и смесь экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Затем объединенные этилацетатные экстракты промывали водой (2x20 мл), насыщенным раствором соли, 20 мл, и сушили над безводным сульфатом натрия. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением густой сиропообразной массы. Неочищенное соединение очищали на силикагелевой колонке этилацетатом и триэтиламином (от 0,2 до 1,0%) в качестве элюентов.

Пример 2. Получение 1-бензолсульфонил-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола.

(4-Метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол (0,8733 ммоль, 0,2 г) [полученный по примеру 1] растворяли в 2 мл Ν,Ν-диметилформамида. Затем вышеупомянутый раствор медленно добавляли в 25-мл колбу, содержащую суспензию гидрида натрия (1,31 ммоль, 31,4 мг) в 1 мл ДМФА, в атмосфере азота, в тоже время поддерживая температуру ниже 10°С. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч

- 11 016015 при 25°С. К такому хорошо перемешиваемому раствору медленно добавляли бензолсульфонилхлорид (1,31 ммоль, 0,2312 г), в то же время поддерживая температуру ниже 10°С. Затем реакционную смесь перемешивали в течение периода 2 ч. После завершения реакции реакционную смесь при перемешивании выливали на 20 г смесь льда с водой и полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные этилацетатные экстракты затем промывали водой (20 мл), насыщенным раствором соли (20 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением густой сиропообразной массы. Соединение очищали на силикагелевой колонке этилацетатом и триэтиламином (от 0,2 до 1,0%) в качестве элюентов.

ИК спектры (см^-1): 1676, 1447, 1292, 1164, 1371.

Масса (т/ζ): 370 (М+Н)⁺.

Ή-ЯМР (ч./млн): 2,26 (3Н, с), 2,42 (8Н, ушир. с), 3,68 (2Н, с), 6,90-6,91 (1Н, д), 7,16-7,18 (1Н, д), 7,22-7,26 (1Н, м), 7,42-7,46 (2Н, м), 7,51-7,53 (1Н, м), 7,55-7,56 (1Н, д), 7,88-7,90 (3Н, м).

Пример 3.

Следующие соединения изобретения (2-42) получали следующим способом, как описано в примере

2, с некоторыми некритическими изменениями

2	1-(4-бромбензолсульфонил)-4(4-метилпиперазин-1-илметил)1Н-индол	ИК спектры (см^-1): 1774, 1163, 74 5; Масса (т/ζ) ;448, 450 (М+Н), ^-ЯМР (ч/млн): 2,26 (ЗН, с), 2,43 (8Н, ушир. с), 3,68 (2Н, с), 6,926,93 (1Н, д), 7,18-7,20 (1Н, л), 7,23-7,27 (1Н, т), 7,51-7,52 (1Н, д), 7, 56-7,58 (2Н, м), 7,72-7,74 (2Н, м), 7,84-7,87 (1Н, д).
3	1-(2-бром-4~ метоксибензолсульфонил)-4-(4ме тилли л еразин-1-илметил)-1Ниндол	ИК ^ΘΚτρωΊΉΖ¹)': 1583, 1480,1372^ 1273; Масса (ш/ζ): 478, 480 (М+Н)⁺; ЧЬЯМР (ч/млн): 2,26 (ЗН, с), 2,43 (8Н, ушир. с), 3,69 (2Н, с), 3,89 (ЗН, с), 6,86-6,88 (1Н, д) , 6,91-6,92 (1Н, д), 7,17-7,19 (1И, д), 7,24-7,28 (1Н, т), 7,52-7,53 (1Н, Д), 7,82-7,37 (2Н, м), 8,04-8,04 (1Н, д).

- 12 016015

4	1-[4-(1-метилэтил) бензолсульфонил]-4-(4метилпиперазин-1-илметил)-ΙΗиндол	ИК спектры (см¹) : 1583, 1480, 1372, 1278; Масса (т/г): 412 (М+Н)*; ^-ЯМР (ч/млн) : 1,18-1,20 (6Н, д) , 2,26 (ЗН, с), 2,43 (8Н, уц/ир. с), 2,88-2,91 (1Н, м) , 3,69 (2Н, с}, 6,89-6,90 (1Н, д), 7,16-7,18 (1Н, д), 7,23-7,29 (ЗН, м), 7,56-7,56 (1Н, л), 7,79-7,82 (2Н, м) , 7,89-7,91 (1Н, д) ,
5	1-(4-метилбензолсульфонил}-4(4-метилпиперазин-1-илметил)ΙΗ-индол	ИК спектры 1583, 1480, 1372; Масса (га/г) : 384 (М+Н) *; ’н-ЯМР (ч/млн) г 2,28 (ЗН, с), 2,41 (ЗН, с}, 2,45 (8Н, ушир. с), 3,70 (2Н, с), 6,90-6,91 (1Н, д), 7,17-7,19 (1Н, д), 7,24-7,28 (ЗН, м) , 7,57-7,58 (1Н, д), 7,78-7,80 (2Н, м), 7,89-7,91 (1Н, д).
6	1-(2-брсмбензолсульфонил)-4(4-метилпилеразин-1-илметил)1Н-индол	ИК спектры (см^-1): 1373, 1184, 758; Масса (т/ζ): 448, 450 (М+Н)’; 'н-ЯМР (ч/млн): 2,28 (ЗН, с), 2,45 (8Н, ушир. с), 3,73 (2Н, с), 6,916,92 (1Н, д), 7,16-7,17 (2Н, м) , 7,40-7,66 (4Н, м) , 7,76-7,77 (1Н, Л), 8,11-8,13 (1Н, М).
7	1-(4-фторбензолсульфонил}-4(4-”метилпилеразин-1-илметил) ΙΗ-индол	ИК спектры (см'¹) : 1588, 1371, 1188; Масса (т/ζ): 388 (М+Н)⁺; ¹Н-ЯМР (ч/млн): 2,26 (ЗН, с}, 2,43 (8Н, ушир. с), 3,68 (2Н, с), 6,916,92 (1Н, д), 7,0-7,13 (2Н, τ}, 7,17- 7,19 (1Н, д), 7,23-7,26 (1Н, τ}, 7,52-7,53 (1Н, д) , 7,86-7,92 (ЗН, м) .
8	1-(4-метоксибензолсульфонил)- 4-(4-метилпиперазин-1илметил)-1Н—индол	ИК спектры (см‘^г): 1595, 1367, 1264, 1160; Масса (πι/ζ}: 400 (М+Н)*; ’Н-ЯМР (ч/млн): 2,26 (ЗН, с}, 2,43 (8Н, ушир. с), 3,68 (2Н, с), 3,79 (ЗН, с}, 6,87-6,89 (ЗН, м), 7,15-7,17 (1Н, д}, 7,22-7,26 (ΙΗ, τ), 7,54-7,55 (1Н, Д}, 7,82-7,84 (2Н, Μ), 7,86-7,88 (1Н, д) .
9	1-(3-фторбензолсульфонил)-4(4-метиллиперазин-1-илметил)1Н-ИНДОЛ	ПК спектры (см’¹) : 1594, 1376, 1132; Масса (пч/г}; 388 (М+Н)*; ^ХН-ЯМ₽ (ч/млн): 2,30 (ЗН, с), 2,49 (8Н, ушир. с), 3,70 (2Н, с), 6,936,94 (1Н, д), 7,18-7,29 (ЗН, м) , 7,43-7,44 (1Н, м), 7,53-7,54 (1Н, д}, 7,56-7,59 (ΙΗ, Μ) , 7,67-7,69 (1Н, м) , 7,86-7,89 (1Н, д},
10	1-(2,4- дифторбензолсульфонил)-4-(4метилпиперазин-1-шшетил) -ΙΗиндол	ИК спектры (см¹): 1332, 1134 ; Масса (т/ζ): 406 (М+Н)’; ^гН-ЯМР (ч/млн): 2,34 (ЗН, С), 2,54 (8Н, ушир. с}, 3,72 (2Н, с), 6,816,88 (1Н, м), 6,91-6,91 (1Н, д) , 6, 99-7,05 (1Н, м), 7,17-7,25 (2Н, м), 7,61-7,64 (1Н, м), 7,70-7,73 (1Н, д), 8,08-8,15 (1Н, м).

- 13 016015

11	1- (2,5-дихлор-З·* тиофенсульфонил)-4- {4 метилпиперазин-1-илметил)-1Ниндол	ИК спектры” (сы¹) ; 1333, ИЗО, 765, 664 ! Масса (т/ζ): 444, 446 (М+Н)⁴; ‘Η-ЯМР (Ч/МЛН): 2,30 [ЗН, с), 2,51 (8Н, ушир. с), 3,73 (2Н, с), ¢,946,94 (1Н, д), 7,12 (1Н, с), 7,22-7,29 (2н, м>, 7,58-7,59 (1Н, д), 7,78-7,80 (1Н, а).
12	1-(5-бром-2- метоксибензолсульфокил)-4-(4метилпиперазин-1-илметил)-1Ниндол	ИК спектры' (см^л) : 1480, 1371, 1280, 1138, 1010, 559, 528; Масса (т/ζ) 5 478, 480 (М+Н)*; ^гН-ЯМР (ч/млн): 2,17 (ЗН, с), 2,53 (8Н, ушир, с), 3,68 (ЗН, с), 3,72 (2Н, с), 6,75-6,77 (1Н, д), 6,84-6,85 (1Н, д), 7,15-7,23 (2Н, м) , 7,58-7,61 (2Н, м), 7,66-7,68 (1Н, д), 8,22’8,23 (1Н, д).
13	1-(2-хлорбензолсульфонил)-4- (4-метилпилеразин-1-илметил)- ΊΗ-индол	ИК спектры (см'^х): 1373, 1281, 1184; Масса (т/ζ.) : 404,5 (М+Н)⁴; ^ХН-ЯМР (ч/млн): 2,26 (ЗН, с), 2,56 (ЗН, ушир. с), 3,74 (2Н, с), 6,896,89 (1Н, д), 7,16-7,17 (2Н, м) , 7,43-7,58 (4Н, м), 7,73-7,74 (1И, д), 8,18-8,20 (1Н, м).
14	1-(2,6- дифторбензолсульфонил)-4-(4метилпиперазин-1-илыетил)-1Ниндол	МК спектры (слГ¹) : 1389, 1189, 1007; Масса (ш/ζ): 406 (М+Н)⁴; ^-ЯМР (ч/млн): 2,29 (ЗН, с), 2,49 (ЗН, ушир. с), 3,72 (2Н, с), 6,916,92 (1Н, д), 6,95-7,00 (2Н, м), 7,19-7,26 (2Н, м) , 7,47-7,52 (1Н, м), 7,63-7,64 {1Н, ы), 7,81-7,83 (1Н, д).
15	1-{2_Г6дихлорбензолсульфонил}-4-(4метилпиперазин-1-илметил)-1Ниндол	ИК спектры (см’) : 1380, 1184, 1134, 822; Масса (т/ζ); 438, 440 (М+Н); ¹Н-ЯМР (ч/млн): 2,32 (ЗН, с), 2,61 (8Н, ушир. с), 3,73 (2Н, с), 6,906,91 (1Н, д), 7,17-7,19 (2Н, м), 7,40-7,45 (2Н, м) , 7,53-7,55 (1Н, м), 7,69-7,70 (1Н, д), 8,12-8,14 (1Н, д).
16	1-{З-хлор-2метилбензолсульфонил)-4-(4метилпиперазин-1-илметил)-1Ниндол	ИК-спектры (см’¹) ί 1454, 1365, 1287, 1178, 1084; Масса (т/ζ); 418, 420 (М+Н)⁴; ^-ЯМР (ч/млн): 2,31 (ЗН, с), 2,52 (ЗН, ушир. С), 2,60 (ЗН, с), 3,74 (2Н, с), 6,95-6,96 (1Н, д), 7,16-7,26 (ЗН, м), 7,56-7, 57 (2Н, м) , 7,62-7,63 (1Н, д), 7,65-7,67 Ϊ1Η, д).
17	1-(2-хлор-4фторбенэолсульфонил)-4-(4метилпиперазин-1-илметил)-1Ниндол	ΖΚ спектры (см¹): 1586, 1458, 1392, 1293, 1184; Масса (т/ζ): 422, 424 (М+Н)*; ^ХН-ЯМ₽ (ч/млн): 2,31 (ЗН, с), 2,51 (8Н, ушир. с), 3,73 (2Н, с), 6,906,91 ан, д), 7,12-7,13 (4Н, м) , 7,53-7,55 НН, М), 7,70-7,71 (1Н, д), 8,23-3,27 (1Я, м),
18	1“бензолсульфонил-3-бром-4- {4-метилпипера зин-1-илметил)1Н’ИНДОЛ	ИК спектры (см^-1): 1373, 1185, 1092, 773, 594; Масса (т/ζ): 448, 450 (М+Н)⁺; ^ΣΗ-ΗΜΡ (ч/илн): 2,26 (ЗН, с), 2,61 (8Н, ушир. с), 3,95 (2Н, с), 7,237,27 (2Н, м), 7,45-7,49 (2Н, м), 7,55-7,57 [1Н, ы), 7,64 (1Н, с), 7,89-7,94 (ЗН, м).

- 14 016015

19	З-бром-1- \2-бром-4метоксибензолсульфонил)-4-(4ыетилпиперазин-1-илметил)-ΙΗиндол	ИК спектры (СМ^-1): 1593, 1372, 1169, 1093, 773, 576; Мааса (т/ζ): 556, 558, 560 (М+Н)*; ^-ЯМР (ч/млн): 2,26 (ЗН, с), 2,54 (8Н, ушир. с), 3,91 (ЗН, с), 3,96 (2Н, с), 6,88-6,90 (1Н, д), 7,23-7,31 (2Н, м), 7,61 (1Н, с), 7,82-7,84 (1Н, м), 7,89-7,92 (1Н, м) , 8,06-8,06 (1Н, слабый д).
20	З-бром-1-[4-(1- метилэтил)бензолсульфонил]-4(4-метиллиперазин-1-илметил)1Н-индол	ИК спектры (см^-1) : 1372, 1182, 1089, 775, 586; Масса (т/ζ): 490, 492 (Н+Н)‘; 'Н-ЯМР (ч/млн): 1,19-1,21 (6Н, д), 2,26 (ЗН, с), 2,53 (8Н, ушир, с), 2,89-2,93 (1Н, м), 3,95 (2Н, с), 7,21-7,31 (4Н, м), 7,64 (1Н, с), 7,80-7,62 (2Н, м), 7,94-7,96 (1Н, д) .
21	З-бром-1- (4метилбензолсульфонил)-4-(4метилпиперазин-1-илметил)-ΐΗиндол	ИК спектры (см'¹): 1373, 1177, 1092, 773, 575; Масса (т/ζ): 462, 464 (М+Н)\ ^-ЯМР (ч/млн); 2,26 (ЗН, с), 2,36 (ЗН, с), 2,51 (8Н, ушир. с), 3,95 (2Н, С), 7,27-7,28 (4Н, м), 7,63 (1Н, с), 7,76-7,78 (2Н, м) , 7,91-7,93 (1Н, м) .
22	З-бром-1-(4фторбеизолсульфснил)-4-(4метилпиперазин-1-илметил)-1Ниндол	ИК спектры (см'¹) : 1590, 1377, 1183, 1092, 773, 575; Масса (т/ζ): 466, 468 (М+Н)⁺; ^ХН-ЯМР (ч/млн); 2,26 (ЗН, с), 2,61 (8Н, ушир. с), 3,95 (2Н, с), 7,127,16 (2Н, т), 7,23-7,30 (2Н, М), 7,62 (1Н, с), 7,90-7,93 (ЗН, м).
23	З-бром-1-(4- метоксибензолсульфонил)-4-{4метилпиперазин-1-илметил)-ΙΗиндол	ИК спектры (см'¹): 15Θ0, 1380, 127$, 1178, 1097, 593; Масса (т/ζ): 478, 480 (М+Н)*; ^-ЯМР (Ч/млн): 2,26 (ЗН, с), 2,43 (8Н, ушир. с) 3,81 (ЗН, с), 3,95 (2Н, с), 6,89-6,92 (2Н, м), 7,21-7,28 (2Н, м), 7,63 (1Н, с), 7,82-7,84 (2Н, м), 7,90-7,93 (1Н, м).
24	З-бром-1-(3- хлорбензолсульфонил)-4-(4метилпиперазин-1-илметил)-ΙΗиндол	ИК спектры (см^) : 14 58, 1376, 1183, 774, 681, 588; Масса (т/г): 482, 484, 486 (М+Н)*; ¹н-ямр (ч/млн): 2,26 (ЗН, с), 2,61 (8Н, ушир. с), 3,96 (2Н, с), 7,267,30 (2Н, м), 7,39-7,43 (1Н, т), 7,53 (1Н, м), 7,61 (1Н, с), 7,76-7,76 (1Н, м) _г 7,87-7,88 (1Н, слабый т), 7,907,92 (1Н, м).
25	З-брсм-1-(1-нафтилсульфонил)- 4-(4-метилпиперазин-1илметил)-ΙΗ-индол	ИК спектры (см¹) : 1372, 1284, 113бГ 1010, 767, 594; масса (т/ζ): 498, 500 (М+Н)*; ^ГН-ЯМР (ч/млн): 2,26 (ЗН, с), 2,52 (8Н, ушир. с), 3,93 (2Н, с), 7,197,20 (2Н, м) , 7,53-7,59 (2Н, м), 7,69-7,74 (2Н, м) , 7,84 (1Н, с), 7,90 (1Н, д), 8,08-8,10 [1Н, д), 8,21-8,23 (1Н, м), 8, 65-8,68 (1Н, д) ,

- 15 016015

26	З-бром-1-(5-хлор-2-метокси-4метилбензолсульфонил)-4-(4метилпиперазин-1-илметид)-ΙΗиндол	Ж спектры (см'¹) : 1595, 1478, 1383, 1179, 1092; Масса (т/ζ): 526, 528, 530 (М+Н)*; ¹Н-ЯМР (ч/млн): 2,27 (ЗН, с), 2,36 (ЗН, с), 2,61 (8Н, ушир. с), 3,69 (ЗН, С), 3,96 (2Н, с), 6,73 (1Н, с), 7,20-7,24 (2Н, м) , 7,68-7,72 (2Н, и), 8,07 (1Н, с).
27	3-хлор-1-бензолсульфонил-4(4-метилпиперазин-1-илметил)1Н-индол	МК спектры (см^-1) ; 2963, 1450, 1381, 1220; Масса (т/ζ): 404, 406 (М+Н)*; ^-ЯМР (ч/млн): 2,26 (ЗН, с), 2,52 (ЗН, ушир. с), 3,92 (2Н, с), 7,227,30 (2Н, м), 7,45-7,49 (2Н, м), 7,55-7,59 (2Н, м) , 7,88-7,93 (ЗН, м) .
28	З-хлор-1-[4-(1-метилэтил) бензолсульфонил]-4-(4метилпиперазин-1-илметил)-ΙΗиндол	МК спектры (см^-1) : 1457, 1374, 1179, 1091 Масса (т/ζ): 446, 448 (М+Н)*; ^ХН-ЯМР (ч/млн): 1,19-1,21 (6Н, д), 2,28 (ЗН, с), 2,61 (8Н, ушир. с), 2,87-2,93 (1Н, м), 3,93 (2Н, с), 7,21-7,23 (1Н, д], 7,26-7,31 (ЗН, м) , 7,56 (1Н, с), 7,79-7,82 (2Н, и), 7,93-7,95 (1Н, дд).
30	З-хлор-1-(2-бром бензолсудьфонил)-4-(4метилпиперазин-1-илметил)-ΙΗиндол	ИК спектры (см^-1) : 1374, 1185, 748, 580; Масса (т/ζ}: 482, 484, 486 (М+Н)*; ^ХН-ЯМР (ч/млн); 2,27 (ЗН, с}, 2,55 (8Н, ушир. с), 3,97 (2Н, С), 7,117,24 (2Н, М), 7,43-7,43 (1Н, м), 7,51-7,51 (1Н, м), 7,55-7,57 (ΊΗ, м), 7,68-7,70 (1Н, м), 7,77 (1Н, с), 8,17-8,19 (1Н, м).
31	З-хлор-1-(4-фтор бензолсульфонил)-4-(4метиллиперазин-1-илметил)-1Ниндол	ИК спектры (см'¹) : 3133, 2935, 1587, 1491, 1369; Масса (т/ζ): 422, 424 (М+Н)*; ¹Н-ЯМР (ч/млн): 2,29 (ЗН, с), 2,54 (8Н, ушир, с), 3,93 (2Н, с), 7,117,17 (2Н, м), 7,23-7,31 (2Н, м), 7,54 (1Н, С), 7,89-7,94 (ЗН, м).
32	З-хлор-1-(4-метокси бензолсульфонил)-4-(4метилпипераэин-1-илметил)-ΙΗиндол	ИК спектры (см^-1) : 2932, 1596, 1269, 1166; Масса (т/ζ): 434, 436 (М+Н)*; ¹Н-ЯМР (ч/млн): 2,26 (ЗН, с), 2,53 (8Н, ушир. с), 3,81 (ЗН, с), 3,93 (2Н, с), 6,88-6,92 (2Н, м) , 7,21-7,29 (2Н, м), 7,55 (1Н, с), 7,81-7,84 (2Н, М), 7,89-7,91 (1Н, д).
33	З-хлор-1-(3— хлорбензолсульфонил)-4-(4метилпиперазин-1-илметил)-ΙΗиндол	ИК спектры (см^-1) : 1379, 1183, 752, 674; Масса (т/ζ): 438 (М+Н)*; ^ХН-ЯМР (ч/млн): 2,27 (ЗН, с), 2,54 (8Н, ушир. с), 3,93 (2Н, с), 7,277,33 (2Н, м), 7,39-7,43 (1Н, т), 7,53-7,54 (2Н, м) , 7,75-7,77 (1Н, м), 7,87-7,38 (1Н, слабый т), 7,89-7,91 (1Н, д).

- 16 016015

34	З'хлор-1-(1*нафтилсульфонил)4-(4-метилпиперазин-1илметил)-ΐΗ-индол	ИК спектры (см'¹) : 1373, 1295, 1136, 1078; Масса (т/ζ): 454, 456 (М+Н)⁺; ^-ЯМР (ч/млн); 2,25 (ЗН, с), 2,51 (8Н, ушир. с), 3,92 (2Н, с), 7,197,21 (2Н, м) , 7,52-7,58 (2Н, м), 7,68-7,73 (2Н, м) , 7,76 (1Н, с), 7,89 (1Н, д), 8,07-8,09 (1Н, д) , 8,20-8,22 {1Н, дд), 8,65-8,68 (1Н, д).
35	З-хлор-1-(5-хлор-2-метокси-4метилбензолсульфонил)-4-(4метилпиперазин-1-илметил)-1Ниндол	ИК спектры (см’¹) ; 1595, 1477, 1378, 1179; Масса (т/ζ): 482, 484 (М+Н)*; ’н-ЯМР (ч/млн): 2,34 (ЗН, с), 2,37 (ЗН, с)_г 2,60 (8Н, ушир. с), 3,70 (ЗН, с}, 3,97 (2Н, с), 6,74 (1Н, с), 7,19-7,25 (2Н, м), 7,61 (1Н, С), 7,68-7,71 (1Н, м), 8,07 (1Н, с).
36	1-(2-бромбензолсульфонил)-4(пиперазин-1-илметил)-1Ниндолдигидрохлорид	ИК спектры (см'¹) : 1371, 1141, 7 58; Масса (т/ζ}: 434,2, 436,2 (М+Н)\ ^гН-ЯМ₽ [ч/млн): 3,46 (8Н, ушир. с), 4,57 (2Н, с), 7,11 (1Н, д), 7,35-7,37 (1Н, м), 7,45-7,46 (1Н, м) , 7,55-7,57 <1Н, дт), 7,62-7,65 (1Н, т), 7,76-7,8 (2Н, м) , 7,99-8,00 (1Н, д), 8,33-8,35 (1Н, дд).
37	1-бензолсульфонил-4- (пиперазин-1-илметил)-1Ниндолдигидрохлорид	ИК спектры (см’¹): 1365, 1186, 731; Масса (т/ζ): 356,2 (М+Н)*; ¹Н-ЯМ₽ (ч/млн): 3,21 (8Н, ушир. с), 4,32 (2Н, с), 6, 89-6,90 (1Н, д, «1=3,5 Гц), 7,25-7,27 (1Н, д), 7,32-7,34 (1Н, т), 7,38-7,42 (2Н, м) , 7,51-7,54 (1Н, Т), 7,74-7,75 (1Н, Д, 1=3,55 Гц), 7,83-7,85 (2Н, д, 1=7,88 Гц), 7, 96-7, 98 (1Н, д, 1=8,18 Гц).
38	1-(4-метилбензолсульфонил)-4(пиперазин-1-илметил)-1Ниндолдигидрохлорид	ИК спектры (см’¹) : 1363, 1165, 578; Масса (т/ζ): 370,2 (М+Н); ¹Н-ЯМР (ч/млн): 2,11 (ЗН, с), 3,23 (8Н, ушир. с), 4,31 (2Н, с), 6,82 (1Н, д, 1=3,59 Гц), 7,12-7,14 (2Н, д, <1=8,13), 7,197,28 (2Н, м) , 7,63-7,67 (ЗН, ы), 7,88-7,90 (1Н, д, 1=8,16).
39	1-нафтилсульфонил-4-(4ме тилпилера зин-1-илме тил) -1Ниндол	ИК спектры (см'¹): 1361, 1171, 1129, 765; Масса (ш/ζ): 420,5 (М+Н)*; ¹Н-ЯМР (ч/млн): 2,27 (ЗН, с), 2,45 (8Н, ушир. с}, 3,68 (2Н, с), 6,926,93 (1Н, д, <1=3,1 Гн), 7,15-7,17 (2Н, м), 7,50-7,56 (2Н, м), 7,62-7,72 (2Н, м) , 7,78-7,79 (1Н, д, <1=3,76), 7,88-7,91 (1Н, д) 8,04-8,06 (1Н, д, <1=8,28), 8,14-8,16 (1Н, дд, <1=7,48), 8,69-8,71 (1Н, д, 1=8,72 Гц).
40	1-(2,4- дихлорбензолсульфонил)-4-{4ме тилпиперазин-1-илметил)-1Ниндол	ИК спектры (см'¹) : 1380, 1184, 1134, 822; Масса (т/ζ): 438,4, 440,4, 442,4 (М+Н)*; 'Н-ЯМР (ч/млн): 2,32 (ЗН, с), 2,452,55 (8Н, ушир. с), 3,73 (2Н, с), ¢,90-6,91 (1Н, д, 1=3,84), 7,17-7,19 (2Н, Μ), 7,40-7,45 (2Н, м), 7,54-7,55 (1Н, м), 7,69-7,70 (1Н, д, 0=3,76 Гц), 8,12-8,14 (1Н, д, 1=8,48).

41	1-(3-хлорбензолсульфонил)-4(4-метиллиперазин-1-илметил)1Н-индол	ИК спектры (см^-1): 1377, 1184, 1134, 759; Масса (т/ζ): 404 (М+Н)*; ^ТН-ЯМР (ч/млн): 2,30 (ЗН, с), 2,48 (8Н, ушир. с), 3,69 (2Н, с), 6,936,94 (1Н, д, 1=3,92), 7,18-7,20 (1Н, Д, 1=7,08), 7,25-7,29 (1Н, м), 7,367,4 ИН, т, 1=7,96), 7,49-7,52 (1Н, И), 7,53-7,54 (1Н, д, 1=3,68), 7,757,78 (1Н, м), 7,85-7,88 (2Н, М).
42	1-бензолсульфонил-5-гидрокси- З-метил-4-(4-метилпиперазин1-илметил)-1Н-индол	Масса (т/ζ): 400,2 (М+Н)*; ’Н-ЯМР (ч/млн): 2,29 (ЗН, с), 2,31 (ЗН, с), 2,40-2,70 (8Н, ушир. с), 4,04 (2Н, с), 6,80-6,82 (1Н, д, <1=8,92), 7,22 (1Н, с), 7,40-7,44 (2Н, м), 7,49-7,51 (1Н, м), 7,78-7,80 (1Н, д, <1=8,92), 7,82-7,84 (2Н, м) .

Пример 4.

Следующие соединения изобретения (43-52) могут быть получены специалистом в области техники следующим способом, описанным в примере 2.

- 17 016015

43	1-(4-Хлорбензолсульфонил)-4-(4-метилпиперазин-1илметил)-6-гидрокси-1Н-индол;
44	1-(4-Гидроксибензолсульфонил)-5-метил-4-(4метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол;
45	1- (4-Хлорбензолсульфонил) -б-метокси-4- (4метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол;
46	6-Хлор-1- (4-хлорбензолсульфонил) -4-(3,4диметилпиперазин-1-илметил)-3-метил-1Н-индол;
47	б-Хлор-1-{4-гидроксибенэолсульфонил)-З-метил-4-(4метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол;
48	4-(3,4-Диметилпиперазин-1-илметил)-1-(4метоксибенэолсульфонил)-1Н-индол;
49	1- (4-Фтсрбензолсульфонил) -4- (3-метокси-4метиллиперазин-1-илметил)-1Н-индол;
50	4-(З-Хлор-4-метилпилеразин-1-илметил)-1-(4метилбензолсульфонил)-1Н-индол;
51	4-(4-Метил-3-трифторметилпиперазин-1-илметил)-1-(4метилбензолсульфонил)-1Н-индол;
52	1-Бензолсульфонил-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-2трифторметил-1Н-индол;

Пример 5. Измерение потребления пищи (поведенческая модель).

Использовали самцов крыс \У1йаг (120-140 г), полученных из Ν.Σ.Ν. (Ыабопа1 [п5(11и(е о£ №1гйюи, НубегаЬаб, 61610). Затем хроническое действие соединений общей формулы (I) на потребление пищи у хорошо откормленных крыс определяли следующим способом.

Крыс помещали в клетки с отдельными помещениями на 28 дней. Во время этого периода крысам вводили дозу либо перорально, либо интраперитонеально, с композицией, включающей соединение формулы (I), либо с соответствующей композицией (растворителя) без упомянутого соединения (контрольная группа), один раз в день. Крыс обеспечивали кормом и водой аб ИЬйит.

На 0, 1, 7, 14, 21 и 28 день крыс оставляли с предварительно взвешенным количеством корма. Потребление пищи и прирост массы измеряли на общепринятом основании. Способ (измерения) потребления корма описан в литературе (Какк е! а1., Еигореап 1оигпа1 о£ РЬагтасо1о§у, 414, 2001, 215-224 и ТигпЬа11 е! а1., П1аЬе!е8, νо1. 51, Лидий, 2002, и некоторые внутренние модификации). Соответствующие части описаний включены здесь в качестве ссылки, и они образуют часть описания изобретения.

Некоторые репрезентативные соединения продемонстрировали статистически значимое уменьшение потребления пищи при введении вышеупомянутым способом в дозе либо 10, либо 30 мг/кг, либо в обеих дозах.

Пример 6. Таблетка, включающая соединение формулы

Соединение согласно примеру 2	5 мг
Лактоза	60 мг
Кристаллическая целлюлоза	25 мг
К 90 Повидон	5 мг
Преджелатинированный крахмал	3 мг
Коллоидный диоксид кремния	1 мг
Стеарат магния	1 мг
Суммарная масса таблетки	100 мг

Ингредиенты объединяли и гранулировали с применением такого растворителя, как метанол. Затем состав сушили и изготавливали в виде таблеток (содержащих приблизительно 20 мг активного соединения) с помощью соответствующего устройства для изготовления таблеток.

Пример 7. Композиция для перорального введения

Ингредиент	% масс/масс
Активный ингредиент	20,0%
Лактоза	19,5%
Стеарат магния	0,5%

Ингредиенты смешивали и распределяли в капсулы, содержащие приблизительно 100 мг каждая; одна капсула будет приблизительно равна суммарной суточной дозе.

- 18 016015

Пример 8. Жидкий пероральный препарат

Ингредиент	Количество
Активное соединение	1,0 г
Фумаровая кислота	0,5 г
Хлористый натрий	2,0 г
Метилпарабен	0,15 г
Пропилпарабен	0, 05 г
Гранулированный сахар	25,5 г
Сорбит (70% раствор)	12,85 г
Виигум К (Вандербильт Со)	I, 0 г
Корригент	0,035 г
Окрашивающее средство	0,5 г
Дистиллированная вода	Сколько требуется до 100 мл

Ингредиенты смешивали с образованием суспензии для перорального введения.

Пример 9. Парентеральный препарат _________

Ингредиент	% масс/масс
Активный ингредиент	0,25 г
Хлористый натрий	Сколько требуется для получения изотоничности
Вода для инъекции	100 мл

Активный ингредиент растворяли в части воды для инъекции. Затем добавляли при перемешивании достаточное количество хлористого натрия для получения изотонического раствора. Раствор дополняли до массы оставшейся частью воды для инъекции, фильтровали через мембранный фильтр 0,2 мкм и упа ковывали в стерильных условиях.

Пример 10. Препарат суппозитория

Ингредиенты	% масс/масс
Активный ингредиент	1,0%
Полиэтиленгликоль 1000	74,5%
Полиэтиленгликоль 4000	24,5%

Ингредиенты сплавляли вместе и перемешивали на паровой бане и выливали в формы, содержащие 2,5 г суммарной массы.

Пример 11. Местнодействующий препарат

Ингредиенты	Граммы
Активное соединение	0,2-2 г
Спан 60	2 г
Твин 60	2 г
Минеральное масло	5 г
Петролатум	10 г
Метилпарабен	0,15 г
Пропилпарабен	0,05 г
ВИА (бутилированный гидроксианизол	0,01 г
Вода	100 мл

Все ингредиенты, кроме воды, объединяли и нагревали приблизительно до 60°С при перемешивании. Затем добавляли достаточное количество воды приблизительно при 60°С при энергичном перемешивании для эмульгирования ингредиентов и затем добавляли воду, сколько требуется, приблизительно 100 г.

Пример 12. Модель задачи распознавания объекта.

Свойства усиления познавательной способности соединений данного изобретения оценивали с применением модели познавательной способности животного: модель задачи распознавания объекта.

В качестве экспериментальных животных использовали самцов крыс \УМаг (230-280 г), полученных от Ν.Ι.Ν. (Ναΐίοηαΐ ΙηκΙίΙυΙο οί ΝπΐΓίΐίοη, НубегаЬаб, Ιηάία). В каждую клетку помещали четырех животных. Животных держали на 20% пищевой депривации за один день до тестирования, давали воду аб 11Ь11иш на протяжении эксперимента и содержали при 12-часовом цикле свет/темнота. Крыс также поселяли в индивидуальные места на 1 ч в отсутствие каких-либо объектов.

Одна группа из 12 крыс получала растворитель (1 мл/кг) перорально и другой набор животных по

- 19 016015 лучал соединение формулы (I) либо перорально, либо интраперитонеально за 1 ч до ознакомления (Т1) и выбора испытания (Т2).

Эксперимент выполняли в камере открытое поле 50x50x50 см, изготовленной из акрила. В фазе ознакомления (Т1) крыс помещали отдельно в открытое поле на 3 мин, в котором находились в двух смежных углах, 10 см от стенок, два идентичных объекта (пластиковые бутылки, высота 12,5 см ж диаметр 5,5 см), покрытых только желтой маскирующей лентой (а1 и а2). Через 24 ч испытание (Т1) на долговременный тест памяти нескольких крыс помещали в туже самую арену, в какую их помещали в испытании Т1. Фаза выбора (Т2) предоставляла возможность крысам обследовать открытое поле в течение 3 мин в присутствии одного знакомого объекта (а3) и одного нового объекта (Ь) (стеклянная бутылка янтарного цвета, высотой 12 см и диаметром 5 см). Знакомые объекты представлены похожими текстурами, цветом и размерами. Во время испытания Т1 и Т2 исследование каждого объекта (обозначенного как обнюхивание, облизывание, жевание или движение вибриссами, в то же время наведение носа к объекту на расстояние менее чем 1 см) записывали раздельно секундомером с остановкой. Сидение на объекте не принимали во внимание как испытательную активность, однако это наблюдали редко.

Т1 представляет собой суммарное время, затраченное на исследование знакомых объектов (а1+а2),

Т2 представляет собой суммарное время, затраченное на исследование знакомого объекта и нового объекта (а3+Ь).

Тест распознавания объекта проводили, как описано Еппасеиг, А., Ие1асоиг, 1.. 1988, А пе\у опе-1г1а1 1ез( £ог пеигоЬ1о1од1са1 з1иб1ез о£ тетогу ίη га!з - Ве11ах^гюга1 ба!а, ВеНах. Вгаш Вез., 31, 47-59.

Некоторые репрезентативные соединения демонстрировали положительные действия, указывающие на увеличение распознавания нового объекта νίζ; увеличенное время исследования в отношении нового объекта и более высокий индекс различения.

Пример 13. Индукция жевания/зевоты/потягивания В антагонистами 5-НТ₆.

Использовали самцов крыс \У1з1аг массой 200-250 г. Крысам вводили инъекции растворителя и помещали в отдельные прозрачные камеры на 1 ч каждый день в течение 2 дней перед днем тестирования для привыкания их к камерам наблюдения и процедуре тестирования. В день тестирования крыс помещали в камеры наблюдения немедленно после введения лекарственного средства и непрерывно наблюдали за поведением, зевотой, потягиванием и жеванием, от 60 до 90 мин после инъекций лекарственного средства или растворителя. За 60 мин до введения лекарственного средства всем животным вводили интраперитонеально фитостигмин, 0,1 мг/кг. Среднее число зеваний, потягиваний и праздных жевательных движений регистрировали в течение 30-минутного периода наблюдения.

Ссылки: (А) Κίη§ М.У., 81е1д111 А.Е, \Уоо11еу М.Ь., апб с! а1., №игорйагтасо1о§у, 2004, 47, 195-204. (В) Веп1еу ЕС., Воигзоп А., Воезз Е.6., Еопе К.С.Е., Магзбеп С.А., РеШ Ν., 8Βίβ1ιΙ А.Е, Впбзй 1оита1 о£ Рйагтасо1о§у, 1999, 126 (7), 1537-1542).

Пример 14. Испытание - водный лабиринт.

Устройство водного лабиринта состоит из круглого бассейна (диаметром 1,8 м, высотой 0,6 м), сконструированного в черном Регзрех (системы Т8Е, Германия), наполненного водой (24±2°С), и расположенной внизу широкоугольной видеокамеры для прослеживания животного. 10-см² платформу регзрех, лежащую на 1 см ниже поверхности воды, помещали в центре одного из четырех квадрантов отображения, который оставался постоянным для всех крыс. Черный Регзрех, применяемый в конструкции бассейна и платформы, не предоставлял ориентиры внутри бассейна для управления поведением бегства. В противоположность этому комната выработки навыков предоставляла несколько значительных визуальных ориентиров вне бассейна, чтобы помочь формированию пространственной карты, необходимой для обучаемости избеганию. Применяли автоматизированную систему слежения, |У|беото1 2 (5.51), системы Т8Е, Германия]. Эта программа анализирует видиоизображения, получаемые через цифровую камеру и пульт обнаружения изображения, которые определяли длину пути, скорость плавания и некоторое количество вхождений и продолжительность времени, затраченного на плавание в каждом квадранте водного бассейна.

Ссылка: (А)Уатаба Ν., НаНопа А., НауазЫ Т., №з1нка\уа Т., Еикиба Н., с! а1., РНагтасо1оду, Вюсйет. Апб Вейахюиг, 2004, 78, 787-791, (В) Ьшбег М.И., Нобдез И.В., Нодап ЕВ., Согза ЕА., е1 а1., ТНе 1оита1 о£ РНагтасо1о§у апб Е.хрептеп1а1 ТНегареибсз, 2003, 307 (2), 682-691.

Пример 15. Устройство пассивного избегания.

У животных вырабатывали навык в однократном испытании, скачкообразно, парадигма пассивного уклонения свет-темнота. Устройство для выработки навыка состоит из камеры длиной 300 мм, шириной 260 мм и высотой 270 мм, сконструированной по общепринятым чертежам. Передняя сторона и верх были прозрачными, обеспечивающими возможность экспериментатору наблюдать поведение животного внутри устройства. Камера разделена на два отделения, разделенных центральной задвижкой, которая снабжена отверстием 50 мм ширины и 75 мм высоты, установленным близко к передней стороне камеры. Меньшее из отделений имело размер 9 мм в ширину, и содержало источник освещения низкой мощности (6 Вт). Большее отделение имело размер 210 мм в ширину и было неосвещенным. Пол такого темного отделения состоял из решетки из 16 горизонтальных неокрашенных стальных прутьев, которые были

- 20 016015 диаметром 5 мм и с зазором на расстоянии 12,5 мм. Генератор тока, подававший 0,75 мА на решетку пола, который скремблировали (пропускали) один раз каждые 0,5 с через 16 полосок. Вычисляли интервал сопротивления 40-60 мкОм для контрольной группы крыс и соответственно калибровали устройство. Электронная схема, детектирующая сопротивляемость животного, обеспечивала точность доставки тока автоматическим изменением напряжения с изменением сопротивляемости.

Экспериментальная методика.

Эксперимент выполняли, как описано ранее (Рох е1 а1., 1995). Использовали взрослых самцов крыс ХУЮаг. Животных приносили в лабораторию за 1 ч до эксперимента. На день выработки навыков животных помещали мордой к задней стороне освещенного отделения устройства. Таймер включали, как только животное полностью поворачивалось мордой к передней стенке камеры. Время ожидания для вхождения в темную камеру регистрировали (обычно <20 с) и после завершения вхождения в темное отделение к животному неизбежно применяли шок на лапы 0,75 мА в течение 3 с. Затем возвращали в клетки их местопребывания. Между каждыми сеансами выработки навыков у животных оба отделения камеры очищали для удаления любых путающих обоняние сигналов. Повтор такого ингибирующего стимула вычисляли через 24, 72 ч и на 7 день после выработки навыка возвращением животного в освещенную камеру и регистрированием их времени ожидания для вхождения в темную камеру, применяли критерий времени 300 с.

Ссылки: (А) Са11а1ап Р.М., ПсН СР., Во\\'е Ν.Β., ТеЫт А., АЬ§1. 776.19.2004, ЗоаеК Гог пеигокаепсе, 2004, (Β) Рох Ο.Β., Соппе11 А.^.И., Мигрйу К.Р, Ведап С.М., 1оита1 оГ №игосйет181ту, 1995, 65, 6, 27962799.

Пример 16. Анализ на связывание в отношении 5-НТ₆ рецептора человека.

Материалы и способы.

Источник рецептора: человеческий рекомбинант, экспрессированный в клетки НЕК293.

Радиолиганд: [³Н]Ь8П (60-80 кюри/ммоль).

Конечная концентрация лиганда - [1,5 нМ].

Неспецифический детерминант: метиотепинмезилат - [0,1 мкМ].

Ссылочное соединение: метиотепинмезилат.

Положительный контроль: метиотепинмезилат.

Условия инкубирования.

Реакции осуществляли в 50 мкМ ТВ18-НС1 (рН 7,4), содержащем 10 мкМ МдС1₂, 0,5 мМ ЭДТА в течение 60 мин при 37°С. Реакцию завершали быстрой вакуумной фильтрацией на стекловолокнистых фильтрах. Определяли радиоактивность, улавливаемую на фильтрах, и сравнивали с контрольными значениями для того, чтобы установить какие-либо взаимодействия тестируемых соединений с клонированным серотонин 5-НТ₆ связывающим сайтом.

«Г

- 21 016015

я· Пр.	Κι	Кг	йз	Кг	ЙК	К_г..	Данные радиолигандного связывания у 5“ НТй В. (чол,)
							Κί (нМ)
1	н	н	СН₃	н	Н	н	6,51
2	н	н	СНз	н	н	Вг	23, 40
3	н	н	СНз	Вг	н	ОСНз	8,58
4	я	н	СНз	н	н	Изопропил	11,10
5	н	н	СН₃	н	я	СНз	7, 92
6	н	н	СН₃	Вг	я	Я	1,43
7	н	н	СНз	н	н	г	9, 89
8	н	н	СНз	н	и	ОСНз	29,10
18	н	Вг	СНз	я	и	Я	30,20
20	н	Вг	СНз	я	н	Изопропил	278
22	н	Вг	СН₃	н	н	Г	122,0
24	н	Вг	СН₃	я	С1	Я	75,30
25	н	Вг	С Из	Фенил	н	97, 60
27	н	С1	СН,	Н	н	н	53, 60
28	н	С1	СНз	н	н	Изопропил	99,70
29	н	С1	СН₃	н	я	СНз	222, 0
30	н	С1	СНз	Вг	и	Н	90,70
33	н	С1	СНз	Н	С1	Н	27,10
34	н	С1	СНз	Фенил	н	165,00
36	и	н	н	Вг	н	н	0, 94
37	я	я	н	я	н	н	7,84
38	н	н	н	н	н	СНз	10,7
39	н	н	СН₃	Фенил	Я	4,82
41	н	н	сн_э	н	С1	я	13,10

Литературная ссылка: Монета РЧЛг., с1 а1.. Мо1еси1аг С1ошид апб Ехргекыои оГ Νονοί 8ето1оши Кесер!от \νί11ι Н1дй ΛΓΠπίΙν Гог Тпсусйс Ркусйоборю. Эгидх. Мо1. РНагтасо1. (43): 320-327 (1993).

Пример 17. 5-НТ₆ функциональный анализ циклического АМР.

Антагонистическое свойство соединений у человеческих 5-НТ₆ рецепторов определяли тестированием их действия на аккумуляцию сАМР в стабильно трансфектированных клетках НЕК293. Связывание агониста с человеческим 5-НТ₆ рецептором будет приводить к увеличению активности аденилциклазы. Соединение. которое является агонистом. будет демонстрировать увеличение продуцирования сАМР и соединение. которое является антагонистом. будет блокировать агонистическое действие.

Человеческие 5-НТ₆ рецепторы клонировали и стабильно экспрессировали в клетки НЕК293. Такие клетки культивировали в 6 луночных планшетах в среде ЭМЕМ/Е12 с 10% фетальной коровьей сывороткой (ЕС8) и 500 мкг/мл С418 и инкубировали при 37°С в инкубаторе с СО₂. Клеткам предоставляли возможность роста приблизительно до 70% конфлюентности перед началом эксперимента. На день эксперимента культуральные среды удаляли и клетки промывали однократно средой без сыворотки (8ЕМ). Добавляли 2 мл сред 8ЕМ+1ВМХ и инкубировали при 37°С в течение 10 мин. Среды удаляли и к соответствующим лункам добавляли свежие среды 8ЕМ+1ВМХ. содержащие различные соединения и 1 мкМ серотонина (в качестве антагониста). и инкубировали в течение 30 мин. После инкубирования среды удаляли и клетки промывали однократно 1 мл РВ8 (буферированного фосфатом физиологического раствора соли). Каждую лунку обрабатывали 1 мл холодного 95% этанола и 5 мкМ ЭДТА (2:1) при 4°С в течение 1 ч. Затем клетки соскабливали и переносили в пробирки Эппендорфа. Пробирки центрифугировали в течение 5 мин при 4°С и супернатанты сохраняли при 4°С до проведения анализа.

Содержание сАМР определяли Е1А (ферментативным иммуноанализом) с применением набора Атегайат Вю1гак сАМР Е1А (Атегайат ΚΡΝ 225). Применяли метод такой. как описан для набора. Вкратце. сАМР определяли путем конкуренции между немеченого сАМР и фиксируемым количеством меченного пероксидазой сАМР за связывающие сайты на антителе против сАМР. Антитело иммобилизовали на полистирольных микротитрационных лунках. предварительно покрытых вторым антителом. Реакцию начинали добавлением 50 мкл меченного пероксидазой сАМР к образцу (100 мкл). предварительно инкубированному с антисывороткой (100 мл). в течение 2 ч при 4°С. После 1 ч инкубирования при 4°С несвязанный лиганд отделяли методом простого промывания. Затем добавляли ферментный субстрат. триметилбензидин (1). и инкубировали при комнатной температуре в течение 60 мин. Реакцию останавливали добавлением 100 мл 1.0 М серной кислоты и полученную в результате окраску считывали спектрофотометром на микротитрационном планшете при 450 нм в пределах 30 мин.

В функциональном аденилилциклазном анализе обнаружено. что некоторое количество соединения данного изобретения представляет собой конкурирующий антагонист с хорошей селективностью по сравнению с рядом других рецепторов. включающих другие серотониновые рецепторы. такие как 5-НТ_1Аи 5-НТ₇.

Пример 18. Фармакокинетическое исследование на грызунах.

В качестве экспериментального животного применяли самцов крыс \УМаг (230-280 г). полученных от Ν.Ι.Ν (№1юиа1 1и81йи1е оГ МПиНои. НубетаЬаб. Тибга).

- 22 016015

От трех до пяти животных помещали в каждую клетку. Животных содержали на 20% пищевой депривации за 1 день до эксперимента, давали воду аб НЬбит на всем протяжении эксперимента и содержали при 12-часовом цикле свет/темнота. Одна группа крыс получала соединение Νί'Έ (3-30 мг/кг) перорально, а другая группа животных получала такое же соединение внутривенно.

В каждой временной точке кровь собирали через яремную вену. Плазму сохраняли замороженной при -20°С до анализа. Концентрации соединения Νί'Έ в плазме определяли с применением метода ЖХМС/МС.

Схема временных точек: перед дозированием 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 и 24 ч после дозирования (п=3). В плазме количественно определяли соединения ΝΈΕ сертифицированным методом ЖХМС/МС с применением методики экстракции в твердой фазе. Соединения ΝΈΕ определяли количественно в калибровочном интервале 2-2000 нг/мл в плазме и гомогенизате головного мозга. Исследуемые образцы анализировали с применением в серии калибровочных образцов и удовлетворяющие требованиям контрольные образцы распределяли по всей серии.

Фармакокинетические параметры Смаке, Тмакс, АИС! (площадь под частью кривой концентрациявремя от нуля до времени ΐ), ЛИС1п£, период полувыведения, объем распределения, клиренс, среднее время удерживания и тем самым пероральную биопригодность вычисляли посредством неделимой на части модели с применением программы νίηΝοηΙίη версия 4.1.

Пример 19. Исследование пенетрации в головной мозг на грызунах.

В качестве экспериментального животного применяли самцов крыс νίδΐατ (230-280 г), полученных от Ν.Ι.Ν (Ναΐίοηαΐ ΙηκΙίΙυΙο ο£ Νπΐήΐίοη, НубегаЬаб, 1пб1а).

От трех до пяти животных помещали в каждую клетку. Животных содержали на 20% пищевой депривации за 1 день до эксперимента, давали воду аб НЬбит на всем протяжении эксперимента и содержали при 12-часовом цикле свет/темнота. Каждая группа животных получала соединение NСΕ (3-30 мг/кг) перорально или интраперитонеально.

В каждой временной точке кровь собирали через яремную вену. Животных приносили в жертву, чтобы собрать ткань головного мозга и гомогенизировать. Плазму и головной мозг сохраняли замороженным при -20°С до анализа. Концентрации соединения NСΕ в плазме и головном мозге определяли с применением метода ЖХ-МС/МС.

Схема временных точек: перед дозированием 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 и 24 ч после дозирования (п=3). Соединения NСΕ определяли количественно в плазме и гомогенизате головного мозга сертифицированным методом ЖХ-МС/МС с применением методики экстракции твердой фазы. Соединения NСΕ определяли количественно в калиброванном интервале 2-2000 нг/мл в плазме и гомогенизате головного мозга. Исследуемые образцы анализировали с применением в серии калибровочных образцов и удовлетворяющие требованиям образцы распределяли по всей серии.

Фармакокинетические параметры Смаке, Тмакс, ЛИС!, ЛиС1п£, период полувыведения, объем распределения, клиренс, среднее время удерживания и тем самым СЬ/Ср, отношение NСΕ в головном мозге, в зависимости от плазмы, вычисляли посредством неделимой на части модели с применением компьютерной программы νίηΝοηΙίη, версия 4.1.

Пример 20. Микродиализное исследование головного мозга для возможного модулирования нейротрансмиттеров на грызунах.

В качестве экспериментальных животных применяли самцов крыс νίίΈΐΓ (230-280 г), полученных от Ν.Ι.Ν (Νηΐίοηηΐ 1п81би1е ο£ Νπΐήΐίοη, НубегаЬаб, 1пб1а).

Групповое распределение. Группа 1: растворитель (вода; 5 мл/кг; через рот), группа 2: ^Е (3 мг/кг; через рот), группа 3: NСΕ (10 мг/кг; через рот).

Хирургическая процедура: крыс анестезировали хлоралгидратом и помещали в стереотаксическую рамку. Управляемую канюлю (СМА/12) помещали у АР: -5,2 мм, МЬ: +5,0 мм относительно от брегмы и ОУ: -3,8 мм от поверхности головного мозга согласно атласа Ρηχίηοδ и νηίδοη (1986). Пока животное еще было анестезировано, вставляли зонд микродиализа (СМА/12, 4 мм, РС) с помощью управляемой канюли и закрепляли в участке. После хирургического вмешательства поддерживали период восстановления 48-72 ч перед тем, как животное подвергали исследованию.

За день до исследования животных переносили в домашние клетки для акклиматизации и имплантируемый зонд в течение ночи подвергали перфузии с модифицированным раствором Рингера, включающим 1,3 мкМ СаС1₂ (81дта), 1,0 мкМ МдС1₂ (81дта), 3,0 мкМ КС1 (81дта), 147,0 мкМ №1С1 (81дта), 1,0 мкМ №ьНРО₄-7Н₂О и 0,2 мкМ NаН₂РΟ₄·2Н₂Ο и 0,3 мкМ неостигминбромида (81дта) (рН до 7,2), со скоростью 0,2 мкл/мин, устанавливаемой микроинфузионным насосом (ΡίοοΡΙιΐδ. Нагуагб). На день эксперимента скорость перфузии изменяли до 1,2 мкл/мин и предоставляли возможность стабилизации в течение 3 ч. После периода стабилизации перед дозированием собирали четыре основы с интервалами 20 мин. Образцы диализата собирали в стеклянные пробирки с использованием охлаждаемого коллектора фракций СМА/170.

Растворитель или NСΕ (3 или 10 мг/кг) вводили путем зондового питания после того, как собирали четыре фракции. Перфузат собирали вплоть до 6 ч после введения.

Концентрации ацетилхолина в образцах диализата измеряли методом ЖХ-МС/МС (ΑΡΙ 4000, ΜΌ8

- 23 016015

8СГЕХ). Ацетилхолин в диализатах количественно определяли в калибровочном интервале от 0,250 до 8,004 нг/мг.

В завершение экспериментов микродиализа животных приносили в жертву, их головной мозг удаляли и сохраняли в 10% растворе формалина. Каждый головной мозг подвергали сплайсингу, 50 мк, на криостате (Ьеюа), окрашивали и исследовали микроскопически для подтверждения местоположения зонда. Данные из животных с неправильным местоположением зонда отбрасывали.

Данные микродиализа выражали как изменения в процентах (среднее ± 8.Е.М. (среднее квадратичное отклонение)) базовой линии, определяемые как среднее абсолютное значение (в ГМ/10 мкл) четырех образцов перед введением лекарственного средства.

Действия обработок NСЕ (3 или 10 мг/кг) и растворителем статистически оценивали однократным путем АNΟVА вслед за множественными сравнительными тестами ЭиппеЦ. Во всех статистических измерениях величину р<0,05 полагали как значимую. Данные статистически оценивали с помощью программы Огарй Раб Ргып.

Claims

1. Соединение формулы (I) где Аг представляет собой фенил, который может быть замещен одним или несколькими независимыми заместителями, выбранными из В!;

В₁ представляет собой один или несколько независимых заместителей, выбранных из водорода, гидрокси, галогена, (С1-С₃)алкила, галоген(С1-С₃)алкила, (С1-С₃)алкокси, галоген(С1-С₃)алкокси, цикло (С3-С6)алкила или цикло(С3-С6)алкокси;

В₂ представляет собой водород, галоген, (С₁-С₃)алкил, галоген(С₁-С₃)алкил, (С₁-С₃)алкокси или галоген(С₁-С₃)алкокси;

В₃ представляет собой водород, галоген, (С₁-С₃)алкил или галоген(С₁-С₃)алкил, (С₁-С₃)алкокси или галоген(С₁ -С₃)алкокси;

В представляет собой атом галогена, (С₁-С₃)алкильную или галоген(С₁-С₃)алкильную группу;

В₄ и В₅ представляют собой водород, галоген, (С₁-С₃)алкил, галоген(С₁-С₃)алкил, (С₁-С₃)алкокси или галоген(С₁-С₃)алкокси.

2. Соединение по п.1, где Аг представляет собой фенил.

3. Соединение по п.1, где В₁ представляет собой водород, галоген, (С₁-С₃)алкил, галоген(С₁С₃)алкил, (С₁-С₃)алкокси, галоген(С₁-С₃)алкокси, цикло(С₃-С₆)алкил или цикло(С₃-С₆)алкокси.

4. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где В₂ представляет собой водород, галоген, (С₁-С₃)алкил, галоген(С₁-С₃)алкил, (С₁-С₃)алкокси или галоген(С₁-С₃)алкокси.

5. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где В₃ представляет собой водород, галоген, (С₁-С₃)алкил или галоген(С₁-С₃)алкил, (С₁-С₃)алкокси или галоген(С₁-С₃)алкокси.

6. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где как В₄, так и В₅ представляют собой водород.

7. Соединение по п.1, выбираемое из группы, включающей 1-бензолсульфонил-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол; 1-(4-бромбензолсульфонил)-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол;

1-(2-бром-4-метоксибензолсульфонил)-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол; 1-[4-(1-метилэтил)бензолсульфонил]-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол; 1-(4-метилбензолсульфонил)-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол;

1-(2-бромбензолсульфонил)-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол;

1-(4-фторбензолсульфонил)-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол; 1-(4-метоксибензолсульфонил)-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол;

1-(5-бром-2-метоксибензолсульфонил)-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол; 1-(2-хлорбензолсульфонил)-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол;

- 24 016015

3-бром-1-[4-( 1 -метилэтил)бензолсульфонил]-4-(4-метилпиперазин-1 -илметил)-1Н-индол;

3-бром-1 -(3 -хлорбензолсульфонил)-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол;

3-бром-1-(1 -нафтилсульфонил)-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол;

3-хлор-1 -(2-бромбензолсульфонил)-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индол;

3-хлор-1 -(5-хлор-2-метокси-4-метилбензолсульфонил)-4-(4-метилпиперазин-1 -илметил)-1Н-индол;

1-(4-метилбензолсульфонил-4-(пиперазин-1 -илметил)-1Н-индол дигидрохлорид; 1-нафтилсульфонил-4-(4-метилпиперазин-1 -илметил)-1Н-индол;

1-(2,4-дихлорбензолсульфонил)-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1Н-индола;

его стереоизомер и соль.

8. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, включающий контактирование соединения формулы (а) с арилсульфонилсоединением формулы Аг8О₂С1 с использованием подходящего инертного растворителя, выбранного из группы, включающей ДМСО, ДМФА, ацетонитрил, ТГФ, простой диэтиловый эфир и/или простой дифениловый эфир, и основания при температуре от 0 до 25°С, с получением соединения формулы (I), где все заместители такие, как определено в п.1.

9. Способ по п.8, где указанные основания выбирают из гидридов щелочных металлов и гидридов щелочно-земельных металлов.

10. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, реципиент или сольват вместе с терапевтически эффективным количеством соединения по п.1, его стереоизомеров, фармацевтически приемлемых солей и любой подходящей комбинацией указанных выше соединений.

11. Фармацевтическая композиция по п.10, которая находится в форме таблетки, капсулы, порошка, пастилок, суппозиториев, сиропа, раствора, суспензии или инъецируемой форме, где упомянутую форму вводят в одной дозе или в многократных унифицированных дозах.

12. Применение соединения по любому из пп.1-7 для получения лекарственного средства для лечения и предупреждения заболеваний, связанных с 5-НТ₆ рецептором.