TW201313708A

TW201313708A - 用於治療代謝性疾病與相關病症之單醯基甘油脂酶抑制劑

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Publication number: TW201313708A
Application number: TW101135711A
Authority: TW
Inventors: Margery Connelly; Christopher M Flores; Mark J Macielag
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 2011-09-30
Filing date: 2012-09-28
Publication date: 2013-04-01
Also published as: EP2760450A1; JP2014528428A; WO2013049289A1; CA2849782A1; AR088208A1; MX2014003879A; US8987247B2; CN103957916A; KR20140068243A; US20130085129A1

Abstract

所揭示者為用於治療代謝疾病(包括肥胖症及糖尿病)及用於減少重量增加之化合物、組合物以及方法。該化合物由如下式(I)表示：□其中Y與Z定義於本文中。

Description

用於治療代謝性疾病與相關病症之單醯基甘油脂酶抑制劑

所揭示者為用於治療代謝疾病(包括肥胖症及糖尿病)及用於減少重量增加之化合物、組合物以及方法。該化合物由如下式(I)表示：其中Y與Z定義於本文中。

單酸甘油酯脂酶(MGL)是一種該技術領域中習知的標的並且由Wall等人(Virus Res.1997,52,152-167)於1997年首次辨識並指定為HUK5。Dinh等人(Proc.Nat.Acad.Sci.,2002,99,10819-10824)發現大鼠MGL參與2-花生四烯酸甘油酯(2-arachidonoylglycerol，2-AG)之去活化，2-AG係一種內生性大麻單酸甘油酯。其在亦表現大麻受體之大鼠大腦的區域中有高度表現，並且其呈現假設在海馬體中之突觸前定位。腺病毒媒介MGL cDNA轉移進入大鼠皮質神經元而增加MGL表現並減少由N-甲基-D-天門冬胺酸/碳醯膽鹼誘導的2-AG累積。另一方面，MGL抑制劑已經由 Schlossburg等人指出(Nat.Neurosci.,2010,Sep.13(9),1113-9)藉由提高2-AG程度來增強內生性大麻系統的信號傳遞，此2-AG即在中樞神經系統(CNS)與胃腸道中含量最多之內生性大麻。為此原因，MGL抑製劑對於治療疼痛、發炎以及CNS異常有潛在作用。

除了到大腦，MGL也表現在脂肪細胞及腸道內，在脂肪細胞MGL與激素敏感性脂酶(LIPE)一起作用而水解細胞內的三酸甘油酯儲存，在腸道內MGL在很大程度上是負責裂解單酸甘油酯類以形成游離脂肪酸和甘油。Chon等人已經觀察到(FASEB,2008,22,807-12)MGL在腸道中的增加表現造成肥胖表型，最可能是由於嗜食症(飲食過量)。來自MGL基因剔除小鼠(「MGL-ko mice」)的進一步證據(Taschler等人JBC,2011,286(20),17467-77)顯示MGL缺乏造成2-AG及其他的MG物種累積在各種組織中，包括大腦、脂肪以及肝。禁食的MGL-ko小鼠表現出降低的血漿甘油與三酸甘油酯，以及表示脂肪分解受損的肝臟三酸甘油酯程度。與野生型對照組相比，接受高脂肪飲食的MGL-ko小鼠表現出顯著改善的葡萄糖耐受及胰島素敏感度。這些觀察意味著MGL與代謝疾病有關，並且提議MGL抑製劑會對代謝疾病產生有利的影響，該代謝疾病包括肥胖症、嗜食症以及糖尿病。

本發明之一目的為提供MGL抑製劑。本發明之一目的亦為提供一種藉由投與式(I)化合物而治療、改善或預防代謝異常之方法，該代謝異常如肥胖症、嗜食症以及糖尿病。本發明之一目的亦為提供一種藉由投與式(I)化合物而減少一對象之食物消耗及/或重量增加之方法。又，本發明之一目的為提供一種包含式(I)化合物之醫藥組成物，該醫藥組成物可用於治療、改善或預防代謝異常。

本發明係關於一種用於治療、改善或預防代謝疾病之方法，其包含、由以下組成及/或基本上由以下組成：向需要之對象投與治療有效量之一式(I)化合物

或其鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑合物或其醫藥上可接受的鹽類；其中：Y為一選自於由噻吩基、呋喃基、噻唑基、異噻唑基、唑基、吡咯基、異唑基、三唑基及[1,2,3]噻二唑基所組成的群組之雜芳基；其中Y選擇性經一選自於由氟基、氯基、溴基、C_1-4烷基、氰基及三氟甲基所組成的群組之取代基取代；Z為一選自於由吲哚基、吲唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基、1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基、喹唑啉基及苯并咪唑基所組成的群組之雜芳基；其中Z選擇性經一至二個選自於由氯基、氟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基及三氟甲基所組成的群組之取代基獨立地取代；及Z係經一另外的取代基取代，該另外的取代基為(i)苯基或(ii)一選自於由嘧啶基、噻吩基、喹啉基、吡啶基、異唑基、噻唑基、苯并咪唑基、吡咯基、呋喃基、嘧啶基及吡唑基所組成的群組之雜芳基；以及其中Z之該苯基與雜芳基取代基係選擇性經一至二個選自於由C_1-4烷基；C_1-4烷氧基；一至三個氟基或氯基取代基；三氟甲基；三氟甲氧基；氰基；羧基；胺羰基；甲醯基；硝基；溴基；羥基；及C_1-4烷磺醯基所組成的群組之取代基獨立地取代；其附帶條件為式(I)化合物排除其中Y為噻唑-2-基及Z為5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基之化合物。

本發明進一步係關於將本文中定義之式(I)化合物用於製備一用於治療、改善及/或預防代謝疾病的藥物或醫藥組成物之用途，該代謝疾病包括肥胖症、嗜食症及糖尿病，該用途係使用於需要該治療、改善及/或預防代謝疾病之對象。

本發明進一步係關於將本文中定義之式(I)化合物用於製備一用於減少食物消耗及/或重量增加的藥物或醫藥組成物之用途，該用途係使用於需要該減少食物消耗及/或重量增加之對象。

本文中所使用的以下用語意欲具有以下意義：在提及取代基時，用語「獨立地」係指如下情況，即當可能有超過一個取代基時，該取代基彼此可為相同或不同。

用語「烷基」無論是單獨使用或作為一取代基基團的部分使用，係指具有1至8個碳原子的直鏈和支鏈碳鏈。因此，碳原子之指定數目(例如C_1-8)係獨立指在一烷基部分(moiety)的碳原子數目或是一較大含烷基取代基上之烷基部分的碳原子數目。具複數烷基基團之取代基基團例如(C_1-6烷基)₂胺基-，其中該二烷基胺基之C_1-6烷基基團可為相同或不同。

用語「烷氧基」係指一-O-烷基基團，其中用語「烷基」係定義如上。

用語「烯基」與「炔基」係指具有2或更多個碳原子之直鏈與支鏈碳鏈，其中一烯基鏈含有至少一個雙鍵，而一炔基鏈含有至少一個參鍵。

用語「芳基」係指一6至10個碳員之不飽和、芳族單環或雙環。芳環之實例包括苯基與萘基。

用語「雜芳基」係指具有5至10個環員之芳族單環或雙環芳環系統，而且其含有碳原子及1至4個獨立地選自於由N、O及S所組成的群組之雜原子。包括於該用語雜芳基內者為由5或6個環員構成之芳環，其中該環由碳原子所組成並且具有至少一個雜原子環員。合適的雜原子包括氮、氧和硫。於5員環的情況中，該雜芳基環較佳係含有一氮、氧或硫員，此外並含有至多3個額外的氮。在6員環的情況中，該雜芳基環較佳含有1至3個氮原子。對於其中該6員環具有3個氮的情況，至多有2個氮原子相鄰。當雜芳基為雙環時，至少一個環中存在至少一個雜原子。雜芳基基團之實例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基(oxazolyl)、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基(isoxazolyl)、異噻唑基、噁二唑基(oxadiazolyl)、三唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒基(pyridazinyl)、嘧啶基、吡基(pyrazinyl)、吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基(benzoxazolyl)、苯并噻唑基、苯并呋喃基及苯并噻吩基。除非另有說明，該雜芳基係將其側基連接至任何會導致一穩定結構之雜原子或碳原子上。

用語「鹵素」或「鹵基」係指氟、氯、溴及碘。

用語「側氧基」係指基團(=O)。

每當用語「烷基」或「芳基」或其前綴詞根之其中一者出現在一取代基之命名(例如芳烷基、烷胺基)中時，該命名係解讀為包括以上對於「烷基」與「芳基」所給出的這些限制。碳原子之指定數目(例如C₁-C₆)係獨立指在一烷基部分、一芳基部分中之碳原子數目，或在一較大取代基之烷基部分(其中烷基出現作為其前綴詞根)中的碳原子數目。對於烷基與烷氧基取代基，該碳原子之指定數目包括所有涵括於一給出指定範圍中的獨立成員。例如C_1-6烷基會個別包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基與己基以及其次組合(例如C_1-2、C_1-3、C_1-4、C_1-5、C_2-6、C_3-6、C_4-6、C_5-6、C_2-5等)。

一般而言，在整個本發明揭露內容中所使用之標準命名規則下，係由指定側鏈之末端部分先開始描述，之後依序朝連接點描述相鄰官能基。因此，例如，一「C₁-C₆烷羰基」取代基係指一下式基團：

在一立體中心上之用語「R」代表該立體中心為純粹的R-結構，如該技術領域中所定義；同樣地，用語「S」意指該立體中心為純粹的S-結構。如本文中所用者，在一立體中心上之用語「^＊R」或「^＊S」係用以代表該立體中心為純粹但未知的結構。如本文中所用者，用語「RS」係指一存在為R與S組態之混合物的立體中心。同樣地，用語「^＊RS」或「^＊SR」係指一存在為R與S組態之混合物並且相對於分子中之另一立體中心為未知組態的立體中心。

含有一個立體中心且未繪出一立體鍵結標誌的化合物係為2個鏡像異構物之混合物。含有2個立體中心且兩者皆未繪出立體鍵結標誌的化合物係為4個非鏡像異構物之混合物。具有兩個皆標識為「RS」之立體中心且繪出立體鍵結標誌的化合物係為一具有如所繪出之相對立體化學的2組分混合物。具有兩個皆標識為「^＊RS」之立體中心且繪出立體鍵結標誌的化合物係為一具有未知之相對立體化學的2組分混合物。未標識且未繪出立體鍵結標誌的立體中心係為一R與S組態之混合物。對於未標識且繪出立體鍵結標誌之立體中心，其絕對立體化學係如所繪出者。

除非另有說明，在一分子中之特定位置上之任何取代基或變數的定義，係意欲為獨立於其在該分子其他位置上之定義。應理解的是，式(I)化合物上之取代基與取代方式可由在該項技術中具有通常知識者來選用，以提供化學穩定之化合物，且該化合物可用該項技術中之習知技術或本文中所提出方法輕易合成。

如本文中所使用的術語「對象」，意指一已成為治療、觀察或實驗對象的動物，較佳為哺乳動物，更佳為人類。

本文中所使用的術語「治療有效量」係指為研究者、獸醫師、醫生或其他的臨床師尋求的，能在一組織系統、動物或人類中引出生物或醫學反應之活性化合物或藥劑的量，該反應包括減輕欲治療的疾病或異常之症狀。

用語「組成物」旨在涵蓋一包含治療有效量之特定成份之一產品，以及任何直接或間接得自該特定量之特定成份的組合之產品。

如本文所用，除非另有說明，用語「治療(treating或treatment)」、「改善」及其相似詞語包括對於一對象或病患(較佳的為哺乳動物，更佳的為人類)的管理及照護，以達到防治疾病、病況或異常的目的，以及包括投與本發明之化合物以預防症狀或併發症的發作、減輕症狀或併發症或消除疾病、病況、症候群或異常。

如本文中所用者，除非另有指明，用語「預防(preventing或prevention)」包括(a)一或多種症狀之頻率減少；(b)一或多種症狀之嚴重性降低；(c)延緩或避免另外的症狀發生；及/或(d)延緩或避免疾病、異常、症候群或病況的發生。

熟諳此藝者將可理解，其中，本發明係關於預防方法，需要該預防方法的對象(即有預防需要之對象)應包括任何對象(較佳的為哺乳動物，更佳的為人類)，其經歷或呈現至少一種欲預防之異常、疾病、症候群或病況的症狀。此外，有該項需求的對象可能另外為一對象(較佳的為哺乳動物，更佳的為人類)，其未顯示出任何待預防之異常、疾病、症候群或病況的症狀，但已被醫生、臨床醫生或其他醫療專家認為有發展該異常、疾病、症候群或病況的風險。例如：由於該對象的病史包括但不限於家族病史、易罹病的素質、並存(共病)的異常或病況、遺傳檢定及類似者，該對象可能被認為處於發生異常、疾病、症候群或病況的風險(並因此需要預防或預防性治療)。

用語「MGL抑制劑」意欲涵括一與MGL交互作用以實質降低或消除其催化活性之化合物，藉以增加其受質的濃度。

用語「受MGL調節」係用以指稱受MGL酵素調節所影響之病況，該病況包括受MGL酵素抑制所影響之病況例如代謝疾病，包括肥胖症與糖尿病。

如本文中所用者，除非另有指明，用語「影響」或「受影響」(當指稱受MGL抑制所影響之疾病、症候群、病況或異常時)暗指一或多種症狀或是該疾病、症候群、病況或異常之表現的頻率及/或嚴重性降低；及/或暗指預防一或多種症狀或是該疾病、症候群、病況或異常之表現發生或者是該疾病、病況、症候群或異常發生。

式(I)化合物可用於藉由抑制MGL而治療、改善及/或預防代謝疾病或導致該疾病的異常之方法中。此類方法包含、由下列組成與主要由下列組成：向需要此類治療、改善及/或預防之對象(包括動物、哺乳動物及人類)投與一治療有效量之一式(I)化合物或其一溶劑合物或其醫藥上可接受的鹽類。更尤其是，該式(I)化合物對於治療、改善及/或預防代謝疾病如肥胖症、嗜食症以及糖尿病係為有用的，其包含向一需要該式(I)化合物之對象投與一治療有效量之式(I)化合物，該式(I)化合物如本文中所定義。再者，該式(I)化合物對於減少一對象之重量增加係為有用的，其包含向該對象投與一治療有效量之式(I)化合物，該式(I)化合物如本文中所定義。

代謝異常、症候群、疾病或病況之實例包括但不限於糖尿病、嗜食症、過重、肥胖症、肥胖症相關的胰島素抗性、動脈粥狀硬化以及其相關的症狀或併發症。它們也包括此類病況如IDDM(胰島素依賴型糖尿病)、NIDDM(非胰島素依賴型糖尿病)、IGT(葡萄糖耐受異常)、IFG(空腹血糖異常)、症候群X(即代謝症候群)、高血糖、血糖程度昇高以及胰島素抗性。「糖尿病前病況」或「糖尿病前狀態」包括IGT與IFG。

用語「肥胖症」係指其中有過量體脂肪之病況。肥胖症之操作性定義常以身體質量指數(BMI)為基礎，BMI係計算為每平方公尺的高度中之體重(kg/m²)。「肥胖的對象」是一個在其他方面健康但具有身體質量指數(BMI)大於或等於30 kg/m2的對象，或是具有BMI大於或等於27 kg/m²的至少一共病的對象。「處於肥胖症危險之對象」是一個在其他方面健康但具有BMI為25 kg/m²至小於30 kg/m²的對象，或是具有BMI為25 kg/m²至小於27 kg/m²的至少一共病的對象。

與肥胖症有關聯的危險提高在亞洲人口中發生於較低的BMI(Barba等人The Lancet,2004,363,157-162)。在亞洲國家中，現有的數據並未指明對於所有人口中超重或肥胖的個人之明確BMI截止點。在日本，「肥胖症」係指具有至少一肥胖症引發的或肥胖症相關的共病之對象具有BMI大於或等於25 kg/m²的病況，該病況需要減重或可藉由減重來改善。作為另一個亞太島國(如印尼與新加坡)人口中的實例，「處於肥胖症危險之對象」是指具有BMI大於23 kg/m²至小於25 kg/m²的對象。

如本文中所用者，除非另有指明，用語「肥胖症」意為涵蓋以上全部的肥胖症定義。

肥胖症引發的或肥胖症相關的共病包括但不限於糖尿病、葡萄糖耐受異常、胰島素抗性症候群、異常血脂症、高血壓、高尿酸血症(hyperuricacidemia)、痛風、冠狀動脈疾病、心肌梗塞、心絞痛、睡眠呼吸中止症候群、匹克維克(Pickwickian)症候群、脂肪肝；腦梗塞、腦血栓、暫時性腦缺血、骨科疾病、變形性關節炎、腰痛、月經不調以及不孕症。特別是共病包括：高血壓、高血脂症、異常血脂症、葡萄糖不耐症、心血管疾病、睡眠呼吸中止、糖尿病以及其他肥胖症相關的病況。

治療肥胖症及肥胖症相關的異常、疾病、症候群以及病況係指投與至少一本發明之化合物以降低或維持肥胖對象之體重。

在一個實施例中，本發明係關於一種用於治療、改善或預防代謝異常、疾病、症候群及病況之方法；其包含、由以下組成及/或基本上由以下組成：向需要之對象投與治療有效量之一式(I)化合物 (I)

或其鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑合物或其醫藥上可接受的鹽類；其中：a)Y為一選自於由噻吩基、呋喃基、噻唑基、異噻唑基、唑基、吡咯基、異唑基及[1,2,3]噻二唑基所組成的群組之雜芳基；其中Y選擇性經一選自於由氟基、氯基、溴基、C_1-4烷基及三氟甲基所組成的群組之取代基取代；b)Y為一選自於由噻吩基、呋喃基、噻唑基、異噻唑基、唑基、吡咯基及異唑基所組成的群組之雜芳基；其中Y選擇性經一選自於由氟基、氯基、溴基、及三氟甲基所組成的群組之取代基取代；c)Z為一選自於由吲哚基、吲唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基、1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基、喹唑啉基及苯并咪唑基所組成的群組之雜芳基；其中Z選擇性經一至二個選自於由氯基、氟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基及三氟甲基所組成的群組之取代基獨立地取代；及Z係經一另外的取代基取代，該另外的取代基為(i)苯基或(ii)一選自於由噻吩基、喹啉基、吡啶基、異唑基、苯并咪唑基、呋喃基、嘧啶基及吡唑基所組成的群組之雜芳基；以及其中Z之該苯基與雜芳基取代基係選擇性經一至二個選自於由C_1-4烷基；C_1-4烷氧基；一至三個氟基或氯基取代基；三氟甲基；三氟甲氧基；氰基；羧基；胺羰基；甲醯基；硝基；溴基；羥基；及C_1-4烷磺醯基所組成的群組之取代基獨立地取代；d)Z為一選自於由吲唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基、1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、喹唑啉基及苯并咪唑基所組成的群組之雜芳基；其中Z選擇性經一至二個選自於由氯基、氟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基及三氟甲基所組成的群組之取代基獨立地取代；及Z係經一另外的取代基取代，該另外的取代基為(i)苯基或 (ii)一選自於由嘧啶基、噻吩基、喹啉基、吡啶基、嘧啶基及吡唑基所組成的群組之雜芳基；以及其中Z之該苯基與雜芳基取代基係選擇性經一至二個選自於由C_1-4烷基；C_1-4烷氧基；一至三個氟基或氯基取代基；三氟甲基；三氟甲氧基；氰基；羧基；胺羰基；甲醯基；硝基；溴基；羥基；及C_1-4烷磺醯基所組成的群組之取代基獨立地取代；以及上述a)至d)之組合；其附帶條件為式(I)化合物排除其中Y為噻唑-2-基及Z為5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基之化合物。

在一個實施例中，本發明係關於一種用於治療、改善或預防代謝異常、疾病、症候群及病況之方法；其包含、由以下組成及/或基本上由以下組成：向需要之對象投與治療有效量之一式(I)化合物

或其鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑合物或其醫藥上可接受的鹽類；其中：Y為一選自於由噻吩基、呋喃基、噻唑基、異噻唑基、唑基、吡咯基、異唑基及[1,2,3]噻二唑基所組成的群組之雜芳基；其中Y選擇性經一選自於由氟基、氯基、溴基、C_1-4烷基及三氟甲基所組成的群組之取代基取代；Z為一選自於由吲哚基、吲唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基、1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基、喹唑啉基及苯并咪唑基所組成的群組之雜芳基；其中Z選擇性經一至二個選自於由氯基、氟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基及三氟甲基所組成的群組之取代基獨立地取代；及Z係經一另外的取代基取代，該另外的取代基為(i)苯基或(ii)一選自於由噻吩基、喹啉基、吡啶基、異唑基、苯并咪唑基、呋喃基、嘧啶基及吡唑基所組成的群組之雜芳基；以及其中Z之該苯基與雜芳基取代基係選擇性經一至二個選自於由C_1-4烷基；C_1-4烷氧基；一至三個氟基或氯基取代基；三氟甲基；三氟甲氧基；氰基；羧基；胺羰基；甲醯基；硝基；溴基；羥基；及C_1-4烷磺醯基所組成的群組之取代基獨立地取代；其附帶條件為式(I)化合物排除其中Y為噻唑-2-基及Z為5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基之化合物。

或其鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑合物或其醫藥上可接受的鹽類；其中：Y為一選自於由噻吩基、呋喃基、噻唑基、異噻唑基、唑基、吡咯基及異唑基所組成的群組之雜芳基；其中Y選擇性經一選自於由氟基、氯基、溴基、及三氟甲基所組成的群組之取代基取代； Z為一選自於由吲唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基、1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、喹唑啉基及苯并咪唑基所組成的群組之雜芳基；其中Z選擇性經一至二個選自於由氯基、氟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基及三氟甲基所組成的群組之取代基獨立地取代；及Z係經一另外的取代基取代，該另外的取代基為(i)苯基或(ii)一選自於由嘧啶基、噻吩基、喹啉基、吡啶基、嘧啶基及吡唑基所組成的群組之雜芳基；以及其中Z之該苯基與雜芳基取代基係選擇性經一至二個選自於由C_1-4烷基；C_1-4烷氧基；一至三個氟基或氯基取代基；三氟甲基；三氟甲氧基；氰基；羧基；胺羰基；甲醯基；硝基；溴基；羥基；及C_1-4烷磺醯基所組成的群組之取代基獨立地取代；其附帶條件為式(I)化合物排除其中Y為噻唑-2-基及Z為5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基之化合物。

本發明之一個實施例係關於一種用於治療、改善或預防代謝異常、疾病、症候群及病況(包括肥胖症與糖尿病)之方法；其包含、由以下組成及/或基本上由以下組成：向需要之對象投與治療有效量之1-(1-{[3-氯基-6-(三氟甲基)-1-苯并硫噻吩-2-基]羰基}吖丁啶-3-基)-4-(1,3-噻唑-4-基羰基)哌(化合物1)；或其一溶劑合物或藥學上可接受之鹽類。

在一個實施例中，本發明係關於一種用於減少一對象之食物消耗及/或重量增加之方法，其包含、由以下組成及/或基本上由以下組成：向需要之對象投與治療有效量之一式(I)化合物

或其鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑合物或其醫藥上可接受的鹽類；其中： a)Y為一選自於由噻吩基、呋喃基、噻唑基、異噻唑基、唑基、吡咯基、異唑基及[1,2,3]噻二唑基所組成的群組之雜芳基；其中Y選擇性經一選自於由氟基、氯基、溴基、C_1-4烷基及三氟甲基所組成的群組之取代基取代；b)Y為一選自於由噻吩基、呋喃基、噻唑基、異噻唑基、唑基、吡咯基及異唑基所組成的群組之雜芳基；其中Y選擇性經一選自於由氟基、氯基、溴基、及三氟甲基所組成的群組之取代基取代；c)Z為一選自於由吲哚基、吲唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基、1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基、喹唑啉基及苯并咪唑基所組成的群組之雜芳基；其中Z選擇性經一至二個選自於由氯基、氟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基及三氟甲基所組成的群組之取代基獨立地取代；及Z係經一另外的取代基取代，該另外的取代基為(i)苯基或 (ii)一選自於由噻吩基、喹啉基、吡啶基、異唑基、苯并咪唑基、呋喃基、嘧啶基及吡唑基所組成的群組之雜芳基；以及其中Z之該苯基與雜芳基取代基係選擇性經一至二個選自於由C_1-4烷基；C_1-4烷氧基；一至三個氟基或氯基取代基；三氟甲基；三氟甲氧基；氰基；羧基；胺羰基；甲醯基；硝基；溴基；羥基；及C_1-4烷磺醯基所組成的群組之取代基獨立地取代；d)Z為一選自於由吲唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基、1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、喹唑啉基及苯并咪唑基所組成的群組之雜芳基；其中Z選擇性經一至二個選自於由氯基、氟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基及三氟甲基所組成的群組之取代基獨立地取代；及Z係經一另外的取代基取代，該另外的取代基為(i)苯基或(ii)一選自於由嘧啶基、噻吩基、喹啉基、吡啶基、嘧啶基及吡唑基所組成的群組之雜芳基；以及其中Z之該苯基與雜芳基取代基係選擇性經一至二個選自於由C_1-4烷基；C_1-4烷氧基；一至三個氟基或氯基取代基；三氟甲基；三氟甲氧基；氰基；羧基；胺羰基；甲醯基；硝基；溴基；羥基；及C_1-4烷磺醯基所組成的群組之取代基獨立地取代；以及上述a)至d)之組合；其附帶條件為式(I)化合物排除其中Y為噻唑-2-基及Z為5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基之化合物。

或其鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑合物或其醫藥上可接受的鹽類；其中：Y為一選自於由噻吩基、呋喃基、噻唑基、異噻唑基、唑基、吡咯基及異唑基所組成的群組之雜芳基；其中Y選擇性經一選自於由氟基、氯基、溴基、及三氟甲基所組成的群組之取代基取代；Z為一選自於由吲唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基、1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-基、1H- 吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、喹唑啉基及苯并咪唑基所組成的群組之雜芳基；其中Z選擇性經一至二個選自於由氯基、氟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基及三氟甲基所組成的群組之取代基獨立地取代；及Z係經一另外的取代基取代，該另外的取代基為(i)苯基或(ii)一選自於由嘧啶基、噻吩基、喹啉基、吡啶基、嘧啶基及吡唑基所組成的群組之雜芳基；以及其中Z之該苯基與雜芳基取代基係選擇性經一至二個選自於由C_1-4烷基；C_1-4烷氧基；一至三個氟基或氯基取代基；三氟甲基；三氟甲氧基；氰基；羧基；胺羰基；甲醯基；硝基；溴基；羥基；及C_1-4烷磺醯基所組成的群組之取代基獨立地取代；其附帶條件為式(I)化合物排除其中Y為噻唑-2-基及Z為5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基之化合物。

在一個實施例中，本發明係關於一種用於減少一對象之食物消耗及/或重量增加之方法，其包含、由以下組成及/或基本上由以下組成：向需要之對象投與治療有效量之或其一溶劑合物或藥學上可接受之鹽類。

關於在醫藥中之使用，式(I)化合物之鹽類係指無毒性之「醫藥上可接受鹽類」。然而其他鹽類亦可用於製備式(I)化合物或其醫藥上可接受鹽類。式(I)化合物之合適的醫藥上可接受鹽類包括酸加成鹽類(acid addition salt)，例如其可藉由將該化合物之一溶液與一醫藥上可接受酸之溶液混合而形成，該酸諸如氫氯酸、硫酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。再者，若式(I)化合物帶有酸性部分，則其合適的醫藥上可接受鹽類可包括鹼金屬鹽類，如鈉或鉀鹽；鹼土金屬鹽類，如鈣或鎂鹽；及與合適的有機配位基形成的鹽類，如四級銨鹽。因此，代表性之醫藥上可接受鹽包含醋酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、伸乙二胺四乙酸鈣(calcium edetate)、樟腦磺酸鹽(camsylate)、碳酸鹽、氯化物、棒酸鹽(clavulanate)、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、伸乙二胺四乙酸鹽(edetate)、乙二磺酸鹽(edisylate)、丙酸酯十二烷硫酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽(esylate)、反丁烯二酸鹽、葡萄庚酸鹽(gluceptate)、葡萄糖酸鹽(gluconate)、麩胺酸鹽、對羥乙醯胺基苯砷酸鹽(glycollylarsanilate)、己基間苯二酚鹽(hexylresorcinate)、海巴明鹽(hydrabamine)、氫溴酸鹽、氫氯酸鹽、羥基萘甲酸鹽(hydroxynaphthoate)、碘化物、2-羥乙磺酸(isothionate)、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、苦杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、溴甲烷、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、焦黏酸鹽、萘磺酸鹽(napsylate)、硝酸鹽、N-甲基還原葡糖胺(N-methylglucamine)銨鹽、油酸鹽、巴摩酸鹽(pamoate(embonate))、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖酸鹽、柳酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、次醋酸鹽、琥珀酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽(teoclate)、甲苯磺酸鹽、三乙碘化物(triethiodide)與戊酸鹽。

可用於製備醫藥上可接受鹽類之代表性酸類與鹼類中，酸類包括乙酸、2,2-二氯乙酸、乙醯化的胺基酸類、己二酸、藻酸、抗壞血酸、L-門冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、(+)-樟腦酸(camphoric cid)、樟腦磺酸(camphosulfonic cid)、(+)-(1S)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、羥桂皮酸、檸檬酸、環磺酸、十二碳基硫酸、1,2-乙二磺酸、乙磺酸、2-羥基-乙磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡糖醛酸(D-glucuronic cid)、L-麩胺酸(L-glutmic cid)、α-氧代-戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、氫氯酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、順丁烯二酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羥基-2-萘酸、菸鹼酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、巴摩酸(pamoic cid)、磷酸、L-焦麩胺酸、柳酸、4-胺基-柳酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、丹寧酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對-甲苯磺酸及十一碳烯酸；以及鹼類包括氨、L-精胺酸、本沙明(benethamine)、苯札辛(benzathine)、氫氧化鈣、膽鹼、二甲胺基乙醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙胺基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-還原葡糖胺、海巴明(hydrabamine)、1H-咪唑、L-離胺酸、氫氧化鎂、4-(2-羥乙基)-【口+末】啉(4-(2-hydroxyethyl)-morpholine)、哌(piperazine)、氫氧化鉀、1-(2-羥乙基)吡咯啶、氫氧化鈉、三乙醇胺、胺丁三醇與氫氧化鋅。

本發明實施例包括式(I)化合物的前驅藥物。通常而言，此類前驅藥物為該化合物的功能性衍生物，其可於體內迅速轉換為所需之化合物。因此，在本發明的治療或預防實施例方法中，用語「投與」涵括以該特定揭露的化合物，或是以一可能未被具體揭露，但在投與病患後可在體內轉換成該特定化合物的化合物，來治療或預防各種所述的疾病、病況、症候群與失調。選擇及製備適宜前驅藥物衍生物之習知程序已描述於如“Design of Prodrugs”,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985。

式(I)化合物之某些結晶形式可存在為多形體，而擬將此類形式涵括於本發明中。此外，某些化合物可與水或一般有機溶劑形成溶劑合物(與水即水合物)，而亦意欲將此類溶劑合物涵括於本發明之範疇中。熟習技藝人士會理解本文中所用之化合物用語，係意指包括式(I)之溶劑合化合物。

在任何製備本發明之各式實施例之式(I)化合物的製程中，對於任何相關分子的敏感或反應性的基團加以保護可能為必要及/或有利的。此可以藉由現有的保護基團來達成，諸如該等描述於Protective Groups in Organic Chemistry,Second Edition,J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973；T.W.Greene & P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,1991；以及T.W.Greene & P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,Third Edition,John Wiley & Sons,1999中者。該保護基團可在一便利的後續階段中利用該項技術習知的方法來去除。

即使本發明的式(I)化合物及實施例(包括其醫藥上可接受的鹽類及醫藥上可接受的溶劑合物)可以被單獨投與，一般會根據擬投與途徑及標準製藥或動物醫藥常規，將它們與一醫藥上可接受的載體、一醫藥上可接受的賦形劑及/或一醫藥上可接受的稀釋劑混合投與。因此，本發明的特定實施例係關於醫藥及動物醫藥組成物，其包含式(I)化合物及至少一醫藥上可接受的載體、醫藥上可接受的賦形劑及/或醫藥上可接受的稀釋劑。

以實例說明之，在本發明實施例的醫藥組成物中，式(I)化合物可與任何合適的黏合劑、潤滑劑、懸浮劑、塗佈劑、溶解化劑及上述物質之組合相混合。

含有本發明化合物的固體口服劑型，像是片劑或膠囊，可視適用情形一次投與至少一種劑型。也可將該化合物以緩釋配方投與。

可能用來投與本發明化合物的其他口服劑型包括酏劑(elixir)、溶液、糖漿及懸浮液；各選擇性地含有調味劑及著色劑。

或者，式(I)化合物可藉由吸入(氣管或鼻腔)，或是以栓劑或子宮托(pessary)的形式投與，或者以乳液、溶液、乳膏、軟膏或塵粉的形式局部投與。例如，其可被併入一乳膏中，其包含、由以下組成及/或基本上由以下組成：聚乙二醇水性乳液或液體石蠟。他們也可被併入(以乳膏重量計，濃度為約1%至約10%)一軟膏中，其包含、由以下組成及/或基本上由以下組成：白蠟或白軟石蠟基質，連同任何可能需要的安定劑和防腐劑。一替代之投與手段包括使用皮膚或經皮貼劑經皮投與。

本發明的醫藥組成物(以及單獨的式(I)化合物)也可經由腸胃外注射，例如海綿體注射、靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、皮內注射或脊髓內注射。在這種情況中，該組成物亦會包括至少一種適合的載體、適合的賦形劑及適合的稀釋劑中之其一。

對於不經腸注射投與，本發明的醫藥組成物最好是以無菌水溶液的形式來使用，其可能含有其他物質，例如足夠的鹽類和單醣，以使該溶液與血液為等張的。

對於口腔或舌下投與，本發明的醫藥組成物可以片劑或錠劑的形式投與，其可用一現有方式製成。

以進一步的實例說明之，含有式(I)化合物作為活性成分的醫藥組成物可根據現有製藥合成技術，藉由將一式(I)化合物與一醫藥上可接受的載體、一醫藥上可接受的稀釋劑及/或一醫藥上可接受的賦形劑混合而製備。該載體、賦形劑與稀釋劑可有廣泛各式不同形式，取決於所欲的投與途徑(例如口服、不經腸等等)。因此針對液體口服製劑，如懸浮液、糖漿、酏劑與溶液，適合的載體、賦形劑與稀釋劑包括水、乙二醇、油、醇、調味劑、防腐劑、穩定劑、著色劑與類似者；針對固體口服製劑，如粉劑、膠囊與錠劑，適合的載體、賦形劑與稀釋劑包括澱粉、糖、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑與類似者。固體口服製劑亦可選擇性地以物質如糖塗佈或是以腸溶衣塗佈，以調節吸收和崩解的主要位置。對於不經腸投與，該載體、賦形劑及稀釋劑通常會包括無菌水；並且可加入其他成分以增加組成物的溶解度及保存性。可注射懸浮液或溶液也可利用含水載體以及適當的添加劑製備，像是溶解化劑及防腐劑。

在一個平均(70 kg)人類的每天約1至約4次療程中，一治療有效量之一式(I)化合物或其醫藥組成物包括活性成分的劑量範圍如下：約0.1 mg至約3000 mg，或其中任何的特定數量或範圍，特別是約1 mg至約1000 mg，或其中任何的特定數量或範圍，更特別是約10 mg至約500 mg，或其中任何的特定數量或範圍；雖然對於熟習該項技術者而言，顯然式(I)化合物的治療有效量將會隨著待治療的疾病、症候群、病況及異常的變化而改變。

關於口服投與，一醫藥組成物較佳係以片劑形式提供，該片劑形式含有約0.01、約10、約50、約100、約150、約200、約250及約500毫克的一式(I)化合物。

有利的是，可以用每日單一劑量投與式(I)化合物，或可將每日總劑量分成每日兩次、三次或四次的劑量投與。

可輕易測定式(I)化合物投與的最佳劑量，並會根據使用的特定化合物、投與模式、製劑強度及疾病、症狀、病況或異常的進展而改變。除此之外，與正接受治療之特定對象相關的因素包括對象性別、年齡、體重、飲食和投與時間，這些因素將使得劑量需要調整以達到適當的治療程度與所欲的治療效果。因此，上述劑量為平均情況下的例示性說明。當然，個別情況下需要較高或低劑量範圍皆為可行的，此也包含於本發明之範疇中。

當有式(I)化合物使用需求的對象需要時，可用任何上述組合物及劑量療程，或藉由該技術領域中所建立的那些組合物和劑量療程，來投與式(I)化合物。

作為MGL抑制劑，該式(I)化合物可用於治療與預防在一對象中之疾病、症候群、病況或異常的用途中，該對象包括動物、哺乳動物與人類，其中該疾病、症候群、病況或異常係受該MGL酵素調節的影響。該方法包含、由下列組成與/或主要由下列組成：向需要該治療或預防之對象(包括動物、哺乳動物及人類)投與一治療有效量的式(I)化合物。特別是，式(I)化合物可用於預防或治療代謝疾病，包括肥胖症及糖尿病。再者，式(I)化合物可用於減少食物消耗及/或重量增加。

一般合成方法

本發明的代表性化合物可依照下述之一般合成方式來合成，並且以後續的流程與實例來說明。由於該流程係為一說明範例，不應將本發明解讀為受該流程中所述之化學反應與條件限制。用於該流程與實例中之各式起始材料係為市售可得或者可藉由熟習該項技術者熟知的方法來製備。各項變數係如本文中所定義者。

本說明書中所使用之縮寫，特別是使用於流程與實例中者，係如下所示：

流程A說明一用於合成式(I)化合物之途徑，其中Y與Z係如本文中所定義。

流程A

一式A1化合物其中PG為一現有之胺基保護基如Boc、Fmoc、Cbz與類似者，係為市售可得或可藉由科學文獻中所述之習知方法而製備。一式A1化合物，在非親核性鹼如吡啶存在下，可以三氟乙酸酐處理，以產出式A2化合物。使用現有方法去除保護基(PG)而產出式A3化合物。可將式A3化合物於受阻胺鹼如DIPEA存在下以式A4化合物處理以產出式A5化合物。以氯甲酸1-氯乙酯處理式A5化合物，之後甲醇解以產出式A6的對應胺。式A6化合物可在適合的耦合劑如HATU、DCC、EDC、HBTU、PyBrOP以及類似者存在下與式A7之羧酸耦合，其中Q為羥基；選擇性地在鹼如DIPEA存在下，以產出式A8之醯胺。類似地，一式A7(其中Q為氯)之酸氯化物可用於引起一式A6化合物之醯化。在此類情況中，可將非親核性鹼如吡啶加入以產出一式A8之醯胺。去除式A8化合物的三氟乙醯基團可藉由碳酸鉀或TEA在醇溶劑(如甲醇)的存在下之作用來完成，以產出式A9化合物。可分別以式A10的羧酸或酸氯化物來醯化式A9化合物，其中Q為羥基或氯化物。當使用式A10化合物(其中Q為OH)時，適合的耦合條件包括一耦合劑，如HATU、DCC、EDC、HBTU、PyBrOP及類似者；以及一鹼如DIPEA，以產出式(I)化合物。當醯化是藉由添加對應的酸氯化物來實現時，添加非親核性鹼如吡啶產出式(I)化合物。

流程B說明一用於合成式(I)化合物之替代性途徑，其中Y與Z係如本文中所定義。

流程B

式A1化合物可使用先前於流程A中所述之方法與試劑以一式A10化合物醯化，以產出一式B1化合物。在習知去除保護基團PG之後，可立即在受阻胺鹼(如DIPEA)存在下使用流程A中所述方法以式A4化合物處理式B2化合物，以產出式B3化合物。以氯甲酸1-氯乙酯處理式B3化合物，之後甲醇解以產出式B4的對應胺。使用流程A中所述方法以式A7化合物進行之醯化反應產出對應的式(I)化合物。

流程C說明一用於合成式(I)-A化合物之替代性途徑，其中Y與Z係如本文中所定義。

流程C

可在癸硼烷或還原劑(如三乙醯氧基硼氫化鈉)存在下以式C1的酮處理式B2化合物，以產出式C2化合物。使用習知的試劑與方法去除Boc胺基保護基團產出式B4化合物。如本文中所述與式A7化合物耦合提供式(I)化合物。

流程D說明一用於合成式(I)化合物之途徑，其中Y與Z係如本文中所定義。

流程D

可以式A4化合物處理式A1化合物，以產出式D1化合物。在習知去除保護基團PG之後，式D2化合物可立即在耦合劑(如HATU、DCC、EDC、HBTU、PyBrOP及類似者)存在下與式A10化合物(其中Q為OH)耦合；選擇性地在鹼(如DIPEA)存在下以產出式B3化合物。當醯化是藉由添加對應的酸氯化物來實現時，添加非親核性鹼如吡啶產出式B3化合物。如本文中所述去除二苯甲基基團，之後以式A7化合物進行醯化，產出式(I)化合物。

於該技術領域中具有通常知識者將理解，可以改變流程A、B、C及D的合成順序使得使用式A7化合物的醯化作用在移除二苯甲基基團之前，之後進行使用式A10化合物的醯化作用，因而顛倒導入基團Y與Z之順序。

流程E說明合成式(I)-E化合物之途徑，其中Y如本文中所定義，Z為雜芳基基團，且經選擇性經取代的苯基或雜芳基基團取代，如本文中所定義。

流程E

可使用現有的方法將式C1化合物去保護以產出對應的式E1之游離胺。在耦合劑如HATU、DCC、EDC、HBTU、PyBrOP及類似者存在下與式E2之羧酸耦合(其中Ar_E為一雜芳基，且該Ar_E係經一個溴基、氯基或碘基取代基取代)；選擇性地在鹼(如DIPEA)存在下，以產出式E3化合物。式E3之酮可在癸硼烷、三乙醯氧基硼氫化鈉及類與者存在下與式A1化合物進行還原胺化，以產出式E4化合物。在習知去除胺基保護基團PG之後，可立即如本文中所述以式A10化合物醯化式E5之游離胺，以產出式E6化合物。可使用精通該項技藝之人士所習知的各種耦合反應(例如Suzuki、Stille及Hiyama反應)中之一種，在適當的催化劑存在下以及在鹼如碳酸銫、碳酸氫鈉、氟化鉀或類似者存在下，以適當之經取代的Ar_E1-硼酸或酯(E7)或適當之經取代的三烷錫試劑、三烷矽烷或類似者(其中Ar_E1選擇性經取代的苯基或雜芳基，如本文中所定義)處理式E6之經取代的Ar_E取代基，以產出式(I)-E化合物。

實例1

A. 1-(4-氟苯基)-吲哚-5-羧酸甲酯，1c。將吲哚-5-羧酸甲酯1a(0.5 g,2.85 mmol)、1-溴基-4-氟基-苯1b(2 mL,18.21 mmol)、CuI(0.544 g,2.85 mmol)及K₂CO₃(0.591 g,4.28 mmol)之混合物在微波反應器中在220℃加熱2.5小時。將反應混合物以CH₂Cl₂稀釋並過濾。將溶液濃縮並將殘餘物藉由快速管柱層析法(矽膠，15% EtOAc/庚烷)純化以產出化合物1c(0.58 g)。

B. 1-(4-氟苯基)-吲哚-5-羧酸，1d。將1-(4-氟苯基)-吲哚-5-羧酸甲酯1c(0.58 g,2.15 mmol)與LiOH．H₂O(0.36 g,8.6 mmol)在THF(15 mL)與H₂O(10 mL)中之混合物在室溫攪拌5天。將10% HCl水溶液加入至反應混合物中以調整至pH 3-4。將所得混合物以EtOAc萃取(2x)。將有機溶液以NaCl水溶液洗滌、以Na₂SO₄乾燥並濃縮，以產出化合物1d(0.5 g)。

實例2

A. 4-(2,2,2-三氟-乙醯基)-哌-1-羧酸三級丁酯，2c。將化合物2b(10.5 mL,75.54 mmol)滴入哌-1-羧酸三級丁酯(2a,10 g,53.69 mmol)與吡啶(8.7 mL,107.57 mmol)在CH₂Cl₂(100 mL)之溶液中，在0℃進行。將混合物在0℃攪拌2小時。將2N HCl(60 mL)加入該混合物中。將有機層於MgSO₄乾燥、過濾而後濃縮。將粗化合物2c用於下一個反應中而未經進一步純化。MS m/z(MH⁺-Boc)183.1,(MH⁺-C₄H₉)227.1；¹H NMR(300 MHz,CDCl₃)：δ 3.45-3.7(m,8H),1.5(s,9H)。

B. 2,2,2-三氟-1-哌-1-基-乙酮，2d。於化合物2c(15.15 g,53.69 mmol)在CH₂Cl₂(60 mL)中之溶液中在室溫加入三氟乙酸(TFA)(18 mL)。將混合物在室溫攪拌18小時。將溶劑以蒸發移除。將乙醚(100 mL)加入至殘餘物。將產生的白色固體藉由過濾收集、以醚洗滌並在真空中乾燥。將粗化合物2d用於下一個反應中而未經進一步純化。MS m/z(M+H⁺)183.1。

C. 1-[4-(1-二苯甲基-吖丁啶-3-基)-哌-1-基]-2,2,2-三氟-乙酮，2f。於化合物2d(6 g,32.94 mmol)與化合物2e(12.5 g,39.38 mmol)在CH₃CN(60 mL)中之溶液中在室溫加入DIPEA(12 mL,68.89 mmol)。將混合物迴流2小時。藉由蒸發去除溶劑並將殘餘物於CH₂Cl₂與NaHCO₃水溶液洗滌。將有機層以NaHCO₃水溶液洗滌(2x)，然後以1N HCl萃取(2x)。將水層冷卻然後以1N NaOH調整pH直到鹼性(pH 10)。以CH₂Cl₂萃取該混合物(2x)。將有機層以MgSO₄乾燥、過濾及濃縮。將粗化合物2f藉由逆相層析法純化。MS m/z(M+H⁺)404.2。

D. 1-(4-吖丁啶-3-基-哌-1-基)-2,2,2-三氟-乙酮，2g。於化合物2f(2.11 g,5.23 mmol)在CH₂Cl₂(60 mL)中之溶液中在0℃、N₂下加入氯甲酸1-氯乙酯(2.0 mL,18.35 mmol)。將混合物在0℃攪拌90分鐘然後加入MeOH(4 mL)。將混合物迴流1小時。在冷卻之後立即將Et₂O(50 mL)加入混合物中。藉由過濾收集產生的固體並乾燥之。將粗化合物2g用於下一個反應中而未經進一步純化。MS m/z(M+H⁺)238.1。

E. 2,2,2-三氟-1-(4-(1-(1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-5-羰基)吖丁啶-3-基)哌-1-基)乙酮，2h。將2g(240 mg,0.77 mmol)、1d(178 mg,0.70 mmol)、Et₃N(0.58 mL,4.2 mmol)及HATU(294 mg,0.77 mmol)在CH₂Cl₂(7 mL)中之混合物在室溫攪拌16小時。以乙醚稀釋反應混合物、以NaHCO₃水溶液與NaCl水溶液洗滌、以Na₂SO₄乾燥以及濃縮。藉由快速管柱層析法(矽膠，3% MeOH/CH₂Cl₂)純化以產出化合物2h(290 mg)。

F.(1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-5-基)(3-(哌-1-基)吖丁啶-1-基)甲酮，2i。將2h(290 mg,0.61 mmol)在Et₃N(1 mL)與MeOH(9 mL)之混合物中的溶液攪拌4天並濃縮，以產出2i，將2i用於下一個步驟中而未經進一步純化。

G. 1-(4-氟苯基)-5-({3-[4-(1,3-噻唑-2-基羰基)哌-1-基]吖丁啶-1-基}羰基)-1H-吲哚，化合物1。將2i(76 mg,0.20 mmol)、2j(34 mg,0.26 mmol)、Et₃N(0.08 mL,0.6 mmol)及HATU(99 mg,0.26 mmol)在CH₂Cl₂(3 mL)中之混合物在室溫攪拌16小時。以乙醚稀釋反應混合物、以NaHCO₃水溶液與NaCl水溶液洗滌、以Na₂SO₄乾燥並濃縮。藉由快速管柱層析法(矽膠，3% MeOH/CH₂Cl₂)純化以提供化合物1。¹H NMR(400 MHz,CD₃OD)：δ 8.00(d,J=1.2 Hz,1H),7.88(d,J=3 Hz,1H),7.55(m,2H),7.46(m,3H),7.34(d,J=3 Hz,1H),7.27-7.21(m,2H),6.74(d,J=3 Hz,1H),4.52(bs,1H),4.43-4.20(m,4H),4.14(m,1H),3.95-3.80(m,2H),3.25(m,1H),2.60-2.40(m,4H)。MS m/z(M+H⁺)490。

實例3

A.於裝備有機械攪拌器、N₂入口及熱偶的12升4頸燒瓶中加入1-二苯甲基吖丁啶-3-基甲磺酸酯(3a)(250.0 g,0.79 mol)、乙腈(3.75升)及哌(678.4 g,7.9 mol)。在80℃攪拌反應混合物19小時並冷卻至室溫。在減壓下將反應混合物濃縮至一半體積並過濾。以乙腈(2升)洗滌白色固體並將濾液濃縮至1升的體積。將濾液轉移至含有CH₂Cl₂(2升)的12升分離燒瓶中並以水(1升)洗滌。以CH₂Cl₂(1升)反萃水層並以水(1升)洗滌合併的有機層二次。將該有機層以(MgSO₄)乾燥、過濾、以CH₂Cl₂(500 mL)洗滌及濃縮至乾燥，以產出235 g(97%)的化合物3b。¹H NMR(氯仿-d)δ：7.40(d, J=7.3 Hz,4H),7.22-7.33(m,4H),7.19(d,J=7.1 Hz,2H),4.40(s,1H),3.39(t,J=6.5 Hz,2H),2.93-3.06(m,4H),2.82-2.92(m,2H),2.41-2.59(m,1H),2.34(br.s.,3H),2.00(s,2H)。

B.於裝備有機械攪拌器、N₂入口及熱偶的22升4頸燒瓶中加入1-(1-二苯甲基吖丁啶-3-基)哌(3b)(260 g,0.85 mol)、化合物2j(94.7 g,0.65 mol)、CH₂Cl₂(5.2升)、HOBT(23.3 g,0.17 mol)、Et₃N(0.36升，2.53 mol)以及EDC.HCl(327.5 g,1.7 mol)。將反應混合物攪拌48小時。將反應混合物倒入含有CH₂Cl₂(4升)與飽和NaHCO₃(2升)的22升萃取器中。將各層分離並以飽和NaHCO₃(2升)與鹽水(2升)洗滌有機層。將有機層以(Na₂SO₄)乾燥、過濾、蒸發至乾燥，並以層析法純化粗殘餘物(5 Kg Biotage SiO₂管柱，15管柱體積，4% MeOH/CH₂Cl₂)，以產出317 g(90%)的化合物3 c。¹H NMR(氯仿-d)δ：7.85(d,J=2.7 Hz,1H),7.50(d,J=2.7 Hz,1H),7.34-7.46(m,5H),7.23-7.32(m,2H),7.14-7.22(m,2H),5.27(s,1H),4.42(s,3H),3.81(br.s.,2H),3.41(t,J=6.4 Hz,2H),2.96-3.06(m,1H),2.89-2.95(m,2H),2.37(d,J=3.9 Hz,4H)。

C.於裝備有機械攪拌器、N₂入口及熱偶的12升4頸燒瓶中加入(4-(1-二苯甲基吖丁啶-3-基)哌-1-基)(噻唑-2-基)甲酮(3c)(317 g,0.73 mol)與CH₂Cl₂(3.07升)。以水/冰浴將反應混合物冷卻至10℃。將氯甲酸1-氯乙酯在5分鐘期間緩慢加入同時將溫度保持在10℃，將溶液溫熱至20℃並攪拌2小時。在2分鐘期間加入MeOH(0.45升)，將混合物溫熱至35℃、在35℃攪拌2小時，然後冷卻至室溫12小時。快速地加入醚(0.5升)並將所得之漿液攪拌10分鐘。藉由過濾收集白色固體並以醚(0.1升)洗滌白色固體。在真空中於40℃乾燥白色固體以產出粗化合物3d(211 g)。

將粗固體3d(211 g)轉移至具有機械攪拌器、N₂入口及熱偶的5升圓底燒瓶中並加入EtOH(0.45升)，以及將該漿液加熱至55℃進行0.5小時。將該漿液冷卻至室溫並攪拌1小時。將該濃稠漿液過濾並以EtOH(0.15升)洗滌。在真空中於45℃乾燥白色固體以產出化合物3d(189 g,79%)。¹H NMR(MeOD)δ：7.98(d,J=3.2 Hz,1H),7.89(d,J=3.2 Hz,1H),4.64-4.79(m,2H),4.29-4.47(m,4H),3.33-3.47(m,3H),3.31(dt,5H)。

D.於裝備有機械攪拌器、N₂入口及熱偶的3升4頸燒瓶中加入化合物1a(124 g,0.71 mol)、甲苯(0.99升)、4-氟基-碘苯(cpd 3e,314.27 g,1.42 mol)、消旋反-N,N’-二甲基環己烷-1,2-二胺(cpd 3f,30.2 g,0.21 mol)、碘化銅(13.48 g,0.078 mol)以及磷酸鉀三元-N-水合物(330.54 g,1.56 mol)。加熱該混合物至85℃進行12小時。第二次加入4-氟-碘苯(47.14 g,0.21 mol)進料並將混合物加熱至85℃進行4小時。將反應混合物通過矽藻土墊過濾並以CH₂Cl₂(2升)洗滌。將溶劑蒸發並藉由管柱層析法(2.5 Kg Biotage SiO₂管柱，15管柱體積，10% EtOAc/庚烷)純化殘餘物以產出110 g(58%)的化合物1c。¹H NMR(氯仿-d)δ：8.45(d,J=1.5 Hz,1H),7.92(dd,J=8.8,1.5 Hz,1H),7.41-7.50(m,3H),7.34(d,J=3.2 Hz,1H),7.17-7.29(m,1H),6.77(d,J=3.4 Hz,1H),3.94(s,3H)。

E.於裝備有機械攪拌器、N₂入口、冷凝器及熱偶的3升4頸燒瓶中加入化合物1c(58.0 g,0.215 mol)、THF(0.58升)、去離子水(0.58升)以及氫氧化鋰(20.63 g,0.86 mol)。加熱反應混合物至55℃進行18小時。將反應冷卻至室溫並以1 M HCl(~0.8升)調整pH至~3。在調整pH的過程中形成白色沉澱物。過濾濃稠的白色漿液並以去離子水(0.3升)洗滌。在真空中於45℃乾燥白色固體以產出化合物1d(53.5 g,97%)。¹H NMR(氯仿-d)δ：8.54(s,1H),7.99(d,J=8.6 Hz,1H),7.48(d,J=8.8 Hz,3H),7.36(d,J=2.9 Hz,1H),7.23-7.32(m,2H),6.81(d,1H)。

F.於裝備有機械攪拌器、N₂入口、冷凝器及熱偶的5升4頸燒瓶中加入化合物1d(105.0 g,0.41 mol)、CH₂Cl₂(1.58升)、Et₃N(0.344升，2.47 mol)、(4-(吖丁啶-3-基)哌-1-基)(噻唑-2-基)甲酮二鹽酸鹽(cpd 3d,133.8 g,0.41 mol)以及HATU(156.4 g,0.41 mol)。在室溫攪拌反應72小時。將反應溶液轉移至含有CH₂Cl₂(4 升)與飽和NaHCO₃(2升)的22升萃取器。以鹽水(2升)洗滌有機層、以(NaSO₄)乾燥、過濾及蒸發至乾燥。藉由管柱層析法(5 Kg Biotage SiO₂管柱，3管柱體積CH₂Cl₂，10管柱體積3% MeOH/CH₂Cl₂)純化殘餘物以產出189 g(94%)的化合物1為其游離鹼。¹H NMR(MeOD)δ：7.99(s,1H),7.93(d,J=3.4 Hz,1H),7.81(d,J=3.2 Hz,1H),7.44-7.62(m,5H),7.23-7.39(m,2H),6.77(d,J=3.4 Hz,1H),4.43-4.53(m,1H),4.39(br.s.,1H),4.17-4.34(m,2H),4.06(dd,J=10.0,4.9 Hz,1H),3.80(br.s.,1H),3.28-3.38(m,2H),3.18-3.28(m,1H),2.50(br.s.,4H)。

於裝備有機械攪拌器、N₂入口、冷凝器及熱偶的5升4頸燒瓶中加入粗化合物1游離鹼(147.6 g,0.301 mol)與二氯甲烷(0.738升)。在5分鐘期間內加入1.0 M HCl(0.301升)。在1小時之後，於5分鐘期間內加入Et₂O(1.476升)。將白色漿液過濾、以Et₂O(0.1升)洗滌、並在真空中於45℃乾燥以產出化合物1(139 g,88%)為其鹽酸鹽。

於裝備有機械攪拌器、N₂入口、冷凝器及熱偶的5升4頸燒瓶中加入化合物1之鹽酸鹽(139 g,0.264 mol)及MeOH與EtOH(1.112升)的1：1混合物。在70℃攪拌漿液3小時並使漿液冷卻至室溫。將燒瓶放置於冰浴中2小時，並在中級的燒結玻璃漏斗中過濾白色漿液以及以1：1的EtOH與MeOH(100 mL)溶液洗滌白色漿液。將濾餅放置於真空烘箱中在50℃放置2天。收集材料以產出127 g(91.3%)純化的化合物1。¹H NMR(DMSO-d₆)δ：12.57-12.97(m,1H),8.11(d,J=3.2 Hz,1H),8.06(d,J=3.2 Hz,1H),8.01(s,1H),7.76(d,J=3.2 Hz,1H),7.61-7.70(m,2H),7.50-7.57(m,2H),7.45(t,J=8.7 Hz,2H),6.82(d,J=3.2 Hz,1H),5.63(br.s.,1H),4.38-4.87(m,4H),4.05-4.37(m,3H),3.51-3.95(m,4H),2.93-3.28(m,2H)；元素分析C₂₆H₂₄F₁N₅O₂S.1.06HCl．0.04H₂O^.0.45C₂H₆O₁理論：%C=59.07；%H=5.11；%N=13.14；%F=3.47；%S=5.86；% Cl=6.48實測：%C=58.87；%H=4.77；%N=12.80；%F=3.77；%S=5.92；% Cl=6.53實測的% H₂O=<0.1%灰分=<0.1.

生物實例體外方法實例1 MGL酵素活性檢定

所有以速率為基礎的檢定都是在黑色的384-孔聚丙烯聚合酶鏈式反應(PCR)微量盤(Abgene)中以30 μL的總體積進行，將基質丁酸4-甲基繖形基酯(4 MU-B；Sigma)與經純化突變型MGL(mut-MGLL 11-313 L179S L186S)或經純化野生型MGL(wt-MGLL 6H-11-313)其中之一分別稀釋至20 mM PIPES緩衝液(pH=7.0)，該緩衝液含有150 mM NaCl與0.001% Tween 20。使用液體處理分注器將式(I)化合物預分注(50 nL)至微量盤，之後加入4 MU-B(25 μL的1.2X溶液加入至最終濃度為10 μM)，接著加入酵素(5 μL的6X溶液至最終濃度為5 nM)以起始反應。最終化合物濃度在17至0.0003 μM範圍中。分別以335 nm與440 nm的激發與發射波長及10 nm的帶寬(Safire²,Tecan)在37℃監測由於4 MU-B斷裂造成的螢光變化5分鐘。

式(I)化合物之IC₅₀值係使用試算表，即微軟的Excel®由適配方程式而決定，該適配方程式係適配於作為抑制劑濃度函數之分數活性(fractional activity)的濃度-反應曲線。

實例2 2-AG累積檢定

為測量因MGL抑制所造成之2-AG累積，使用Polytron均質機(Brinkmann,PT300)將一克之大鼠腦部均質化於10 mL的20 mM HEPES緩衝液(pH=7.4) 中，其含有125 mM NaCl、1 mM EDTA、5 mM KCl與20 mM葡萄糖。將式(I)化合物(10 μM)與大鼠腦部均質物(50 mg)一起預培養。在37℃下培養15分鐘後，將CaCl₂(最終濃度=10 mM)加入而後在37℃下培養15分鐘，總體積為5 mL。將反應以6 mL有機溶劑萃取溶液(2：1氯仿/甲醇)中止。將有機相中之累積2-AG以HPLC/MS方法依據下列方程式測量：媒劑百分比=(在化合物存在下之2-AG累積/在媒劑中2-AG累積)×100

實例3 MGL ThermoFluor^®檢定-突變型

該ThermoFluor(TF)檢定係為一種以384孔微量盤為基礎之結合檢定，其測量蛋白質^1,2之熱穩定性。該實驗之進行係使用ThermoFluor儀器，其可向嬌生製藥研發公司(Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development,LLC)購得。用於所有實驗中之TF染料為1,8-ANS(Invitrogen：A-47)。用於MGL研究之最終TF檢定條件為0.07 mg/ml的突變型 MGL、100 μM ANS、200 mM NaCl、在50 mM PIPES(pH=7.0)中之0.001% Tween-20。

篩選化合物孔盤含有單一濃度之100% DMSO化合物溶液。對於後續的濃度-反應研究，將化合物排列於預分配的盤中(Greiner Bio-one：781280)，其中橫越一序列內的11列以100% DMSO連續地稀釋化合物。第12列與24列係用於作為DMSO基準並且不含有化合物。對於單一與多個化合物的濃度-反應實驗兩者，皆使用蜂鳥液體處置器自動地將化合物等分試樣(46 nL)直接預分配於384-孔的黑色微量盤(Abgene：TF-0384/k)。在分配化合物之後，加入蛋白質與染料溶液，以實現最終的檢定體積3 μL，使用1 μL的矽油(Fluka,type DC 200：85411)覆蓋檢定溶液，以防止蒸發。

在所有實驗中，以自動機將設有條碼之檢定盤裝載於熱穩控制之PCR型熱塊上，而後以1℃/min之升溫率將其從40加熱至90℃。藉由UV光(Hamamatsu LC6)連續照射以測量螢光，該UV光係經由光纖提供並透過帶通濾波器(380至400 nm；>6 OD臨界值)濾光。整個384孔盤之螢光發射係藉由使用CCD照相機(Sensys,Roper Scientific)測量光強度而偵測，其係經濾光以偵測500±25 nm，得到所有384孔之同時與獨立讀值。具有20秒曝光時間之單一影像係在各個溫度下收集，並且將檢定盤之給定區域中的像素強度總和對溫度之變化加以記錄並適配至標準方程式以產生T_m ¹。

1. Pantoliano,M.W.,Petrella,E.C.,Kwasnoski,J.D.,Lobanov,V.S.,Myslik,J.,Graf,E.,Carver,T.,Asel,E.,Springer,B.A.,Lane,P.,and Salemme,F.R.(2001)J Biomol Screen 6,429-40.

2. Matulis,D.,Kranz,J.K.,Salemme,F.R.,and Todd,M.J.(2005)Biochemistry 44,5258-66.

體內方法

基因與環境因素在肥胖症的發生上扮演重要的角色，而且飲食是造成此疾病的主要環境因素之一。人類研究已經顯示：增加的脂肪攝取與體重增加有關，而該體重增加會造成肥胖症及其他相關的代謝疾病。餵食高脂肪飲食的囓齒動物模型因而是用於研究肥胖症的有用工具，因為其將立即增加重量。(Buettner R.等人Obesity(Silver Spring),2007,15,798-808；van Heek,M.et al.J Clin Invest,1997,99,385-390)。此外，餵食高脂肪飲食的囓齒動物模型是研究葡萄糖耐受異常及早期的第2型糖尿病之有用模型(Soerhede-Winzell,M.,Diabetes,Dec 2004,53(3), S215-S219)。此模型已被用於研究病態生理學與糖尿病的新治療發展，包括DPP-IV抑制與PPAR致效作用，此二者皆與囓齒動物及人類的胰島素分泌改善有關。

實例4 在食物匱乏之後對大鼠的食物攝取之影響

在大鼠，食物匱乏或限制為用以誘導食物攝取增加之標準方法。換句話說，對大鼠剝奪食物並且之後提供其食物可預期產生過度飲食(亦可指稱為反彈嗜食)。為了研究式(I)化合物對於餵食行為的影響，在食物匱乏之後處理大鼠。

除非另有指明，讓成年、雄性的SD(Sprague-Dawley)大鼠單獨飼養於12小時的明/暗循環中並隨意接收食物與水。在測試至少1週前讓大鼠適應居住環境。在處理前一天，將每隻大鼠轉移至新的、沒有睡臥用墊草且有金屬線網格地板的牢籠中，並移除所有的食物。在處理之前讓大鼠禁食18小時。將大鼠分成二群(N=6/group)並口服接受30 mg/kg的式(I)化合物或媒劑。在給藥時，所有的大鼠都接收預測量的標準囓齒動物食品。在30分鐘之後，將食物重新秤重以測定消耗量。

在食物匱乏之後食物攝取的研究之結果顯示於下表4中，其表現出經媒液處理的大鼠在食物匱乏之後食用的食物比以式(I)化合物處理的大鼠更多。

實例5 5天重複給藥與大鼠重量監測

將8週齡CD族系(SD)IGS(查爾斯河實驗室國際公司(Charles River Laboratories International,Inc.,MA))的雄性和雌性大鼠進行單獨飼養，並保持在12小時的明/暗循環中。以標準飲食(囓齒動物飲食5001，PMI營養國際，美國印第安納州)隨意餵食大鼠。連續5天以0、15及50 mg/kg/天用金屬灌胃針口服投與雄性和雌性大鼠(每組5隻)式(I)化合物。給藥前並且在第1天和第4天將大鼠秤重。每天在給藥前、給藥後2小時記錄臨床觀察。在第4天將大鼠禁食整夜，並在第5天以70/30%的二氧化碳/氧混合物麻醉之後從眼窩後的靜脈竇收集血液。將血液收集於含有EDTA三鉀的管中，用於全血細胞計數和無添加劑的血清生化測定。藉由CO₂吸入使大鼠安樂死，並檢查胸腔和腹腔且測定肝臟的重量。

5天重複給藥式(I)化合物與重量監測的觀察結果顯示於下表5中，其在50 mg/kg的雄性與雌性中表現出劑量依賴的平均體重降低。在血液學和化學參數的微小變化在預期的生物變異內。化合物相關的血清膽固醇程度升高可在15 mg/kg的一種或兩種性別中看到，且沒有解剖病理相關性。屍體剖驗腹腔檢查顯示在5隻投與15 mg/kg的雄性中有2隻、在5隻投與50 mg/kg的雄性中有1隻及在5隻投與50 mg/kg的雌性中有3隻在胃腺體區域的紅色針尖變色。

實例6 5天重複給藥與狗重量監測

將15月齡的雄性與雌性比格獵犬個別飼養並保持在12小時的明/暗循環中。給予狗300 g/天的Advanced Protocol^TM非認證的高密度犬飲食5L18(pMfID Nutrition International)。除了在毒性動力學取血液樣品的日子(其中在該4小時時間點之後提供食物)之外，在給藥之後0.5至2小時提供食物。從第3天開始補充罐頭食品。對雄性與雌性犬(每劑量各1隻)使用胃管經由灌餵口服投與0、5、15及45 mg/kg/天的式(I)化合物，連續5天每天一次(在第0天開始)。在屍體剖驗之前在第1天和第5天將狗秤重。3天在給藥前之後每天測定食物消耗。在第0天和第4天在0(給藥前)、4及24小時測量體溫。每天在給藥前與給藥後2小時記錄臨床觀察。在收集血液之前將狗禁食整夜。在第8天給藥前以及在第4天給藥之前從頸靜脈收集所有狗的血液。將血液收集於含有EDTA三鉀的管中，用於全血細胞計數和無添加劑的血清生化測定。在屍體剖驗時檢查胸腔和腹腔。

在所有以式(I)化合物處理的組別中，在大部分的日子觀察到體重降低、極少或無食物消耗、無及/或減少的排泄物，以及偶爾發生的嘔吐，顯示於下表6中。此外，觀察到體溫降低(在第0天給藥後4小時)。在所有投與15與45 mg/kg的狗中也觀察到髒污的泌尿生殖器區域。在臨床病理參數中沒有化合物相關的變化，在總屍體剖驗時也沒有任何值得注意的變化。

雖然上述說明書教示本發明的理論並提供實例以作說明之用，但應理解本發明之實際運用涵括所有通常之變化、改變及/或修改，上述皆落入於下列申請專利範圍及其均等物之範疇中。

Claims

一種用於治療、改善或預防代謝疾病之方法，其包含向需要之對象投與治療有效量之一式(I)化合物或其鏡像異構物、非鏡像異構物或其醫藥上可接受的鹽類；其中：Y為一選自於由噻吩基、呋喃基、噻唑基、異噻唑基、唑基、吡咯基、異唑基、三唑基及[1,2,3]噻二唑基所組成的群組之雜芳基；其中Y選擇性經一選自於由氟基、氯基、溴基、C_1-4烷基、氰基及三氟甲基所組成的群組之取代基取代；Z為一選自於由吲哚基、吲唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基、1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基、喹唑啉基及苯并咪唑基所組成的群組之雜芳基；其中Z選擇性經一至二個選自於由氯基、氟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基及三氟甲基所組成的群組之取代基獨立地取代；及Z係經一另外的取代基取代，該另外的取代基為(i)苯基或(ii)一選自於由嘧啶基、噻吩基、喹啉基、吡啶基、異唑基、噻唑基、苯并咪唑基、吡咯基、呋喃基、嘧啶基及吡唑基所組成的群組之雜芳基；以及其中Z之該苯基與雜芳基取代基係選擇性經一至二個選自於由C_1-4烷基；C_1-4烷氧基；一至三個氟基或氯基取代基；三氟甲基；三氟甲氧基；氰基；羧基；胺羰基；甲醯基；硝基；溴基；羥基；及C_1-4烷磺醯基所組成的群組之取代基獨立地取代；其附帶條件為式(I)化合物排除其中Y為噻唑-2-基及Z為5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基之化合物。
如申請專利範圍第1項之方法，其中該代謝疾病為肥胖症。
如申請專利範圍第1項之方法，其中該代謝疾病為糖尿病。
一種將申請專利範圍第1項之化合物用於製備用於治療需要治療肥胖症或糖尿病之對象之藥物或醫藥組成物的用途。
一種用於治療、改善或預防代謝疾病之方法；其包含向需要該方法之對象投與一治療有效量之一式(I)化合物或其鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑合物或其醫藥上可接受的鹽類；其中：Y為一選自於由噻吩基、呋喃基、噻唑基、異噻唑基、唑基、吡咯基及異唑基所組成的群組之雜芳基；其中Y選擇性經一選自於由氟基、氯基、溴基、及三氟甲基所組成的群組之取代基取代；Z為一選自於由吲唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基、1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、喹唑啉基及苯并咪唑基所組成的群組之雜芳基；其中Z選擇性經一至二個選自於由氯基、氟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基及三氟甲基所組成的群組之取代基獨立地取代；及Z係經一另外的取代基取代，該另外的取代基為(i)苯基或 (ii)一選自於由嘧啶基、噻吩基、喹啉基、吡啶基、嘧啶基及吡唑基所組成的群組之雜芳基；以及其中Z之該苯基與雜芳基取代基係選擇性經一至二個選自於由C_1-4烷基；C_1-4烷氧基；一至三個氟基或氯基取代基；三氟甲基；三氟甲氧基；氰基；羧基；胺羰基；甲醯基；硝基；溴基；羥基；及C_1-4烷磺醯基所組成的群組之取代基獨立地取代；其附帶條件為式(I)化合物排除其中Y為噻唑-2-基及Z為5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基之化合物。
如申請專利範圍第5項之方法，其中該代謝疾病為肥胖症。
如申請專利範圍第5項之方法，其中該代謝疾病為糖尿病。
一種將申請專利範圍第5項之化合物用於製備用於治療需要治療肥胖症或糖尿病之對象之藥物或醫藥組成物的用途。
一種用於治療、改善或預防代謝疾病之方法，包含向需要之對象投與治療有效量之或其醫藥上可接受的鹽類。
如申請專利範圍第9項之方法，其中該代謝疾病為肥胖症。
如申請專利範圍第9項之方法，其中該代謝疾病為糖尿病。
一種將申請專利範圍第9項之化合物1用於製備用於治療需要治療代謝疾病之對象之藥物或醫藥組成物的用途。
一種用於治療、改善或預防代謝疾病之方法；包含向需要之對象投與一醫藥組成物，該醫藥組成物包含醫藥上可接受載體及治療有效量之式(I)化合物 (I)或其鏡像異構物、非鏡像異構物或其醫藥上可接受的鹽類；其中：Y為一選自於由噻吩基、呋喃基、噻唑基、異噻唑基、唑基、吡咯基、異唑基、三唑基及[1,2,3]噻二唑基所組成的群組之雜芳基；其中Y選擇性經一選自於由氟基、氯基、溴基、C_1-4烷基、氰基及三氟甲基所組成的群組之取代基取代；Z為一選自於由吲哚基、吲唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基、1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基、喹唑啉基及苯并咪唑基所組成的群組之雜芳基；其中Z選擇性經一至二個選自於由氯基、氟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基及三氟甲基所組成的群組之取代基獨立地取代；及Z係經一另外的取代基取代，該另外的取代基為(i)苯基或(ii)一選自於由嘧啶基、噻吩基、喹啉基、吡啶基、異唑基、噻唑基、苯并咪唑基、吡咯基、呋喃基、嘧啶基及吡唑基所組成的群組之雜芳基；以及其中Z之該苯基與雜芳基取代基係選擇性經一至二個選自於由C_1-4烷基；C_1-4烷氧基；一至三個氟基或氯基取代基；三氟甲基；三氟甲氧基；氰基；羧基；胺羰基；甲醯基；硝基；溴基；羥基；及C_1-4烷磺醯基所組成的群組之取代基獨立地取代；其附帶條件為式(I)化合物排除其中Y為噻唑-2-基及Z為5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基之化合物。
如申請專利範圍第13項之方法，其中該代謝疾病為肥胖症。
如申請專利範圍第13項之方法，其中該代謝疾病為糖尿病。
一種用於治療、改善或預防代謝疾病之方法；包含向需要該方法之對象投與醫藥組成物，該醫藥組成物包含醫藥上可接受載體及治療有效量之式(I)化合物或其鏡像異構物、非鏡像異構物或其醫藥上可接受的鹽類；其中：Y為一選自於由噻吩基、呋喃基、噻唑基、異噻唑基、唑基、吡咯基及異唑基所組成的群組之雜芳基；其中Y選擇性經一選自於由氟基、氯基、溴基、及三氟甲基所組成的群組之取代基取代；Z為一選自於由吲唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基、1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、喹唑啉基及苯并咪唑基所組成的群組之雜芳基；其中Z選擇性經一至二個選自於由氯基、氟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基及三氟甲基所組成的群組之取代基獨立地取代；及Z係經一另外的取代基取代，該另外的取代基為(i)苯基或(ii)一選自於由嘧啶基、噻吩基、喹啉基、吡啶基、嘧啶基及吡唑基所組成的群組之雜芳基；以及其中Z之該苯基與雜芳基取代基係選擇性經一至二個選自於由C_1-4烷基；C_1-4烷氧基；一至三個氟基或氯基取代基；三氟甲基；三氟甲氧基；氰基；羧基；胺羰基；甲醯基；硝基；溴基；羥基；及C_1-4烷磺醯基所組成的群組之取代基獨立地取代；其附帶條件為式(I)化合物排除其中Y為噻唑-2-基及Z為5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基之化合物。
如申請專利範圍第16項之方法，其中該代謝疾病為肥胖症。
如申請專利範圍第16項之方法，其中該代謝疾病為糖尿病。
一種用於治療、改善或預防代謝疾病之方法，包含向需要之對象投與醫藥組成物，該醫藥組成物包含醫藥上可接受載體及治療有效量之或其醫藥上可接受的鹽類。
如申請專利範圍第19項之方法，其中該代謝疾病為肥胖症。
如申請專利範圍第19項之方法，其中該代謝疾病為糖尿病。
一種用於減少需要之對象之食物消耗的方法，該方法包含向該對象投與治療有效量之式(I)化合物或其鏡像異構物、非鏡像異構物或其醫藥上可接受的鹽類；其中：Y為一選自於由噻吩基、呋喃基、噻唑基、異噻唑基、唑基、吡咯基、異唑基、三唑基及[1,2,3]噻二唑基所組成的群組之雜芳基；其中Y選擇性經一選自於由氟基、氯基、溴基、C_1-4烷基、氰基及三氟甲基所組成的群組之取代基取代；Z為一選自於由吲哚基、吲唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基、1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基、喹唑啉基及苯并咪唑基所組成的群組之雜芳基；其中Z選擇性經一至二個選自於由氯基、氟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基及三氟甲基所組成的群組之取代基獨立地取代；及Z係經一另外的取代基取代，該另外的取代基為(i)苯基或(ii)一選自於由嘧啶基、噻吩基、喹啉基、吡啶基、異唑基、噻唑基、苯并咪唑基、吡咯基、呋喃基、嘧啶基及吡唑基所組成的群組之雜芳基；以及其中Z之該苯基與雜芳基取代基係選擇性經一至二個選自於由C_1-4烷基；C_1-4烷氧基；一至三個氟基或氯基取代基；三氟甲基；三氟甲氧基；氰基；羧基；胺羰基；甲醯基；硝基；溴基；羥基；及C_1-4烷磺醯基所組成的群組之取代基獨立地取代；其附帶條件為式(I)化合物排除其中Y為噻唑-2-基及Z為5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基之化合物。
一種將如申請專利範圍第22項之化合物用於製備用於減少需要之對象重量增加的藥物或醫藥組成物的用途。
一種用於減少一對象的食物消耗之方法，包含向需要之對象投與治療有效量之式(I)化合物或其鏡像異構物、非鏡像異構物、溶劑合物或其醫藥上可接受的鹽類；其中：Y為一選自於由噻吩基、呋喃基、噻唑基、異噻唑基、唑基、吡咯基及異唑基所組成的群組之雜芳基；其中Y選擇性經一選自於由氟基、氯基、溴基、及三氟甲基所組成的群組之取代基取代；Z為一選自於由吲唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基、1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、喹唑啉基及苯并咪唑基所組成的群組之雜芳基；其中Z選擇性經一至二個選自於由氯基、氟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基及三氟甲基所組成的群組之取代基獨立地取代；及Z係經一另外的取代基取代，該另外的取代基為(i)苯基或(ii)一選自於由嘧啶基、噻吩基、喹啉基、吡啶基、嘧啶基及吡唑基所組成的群組之雜芳基；以及其中Z之該苯基與雜芳基取代基係選擇性經一至二個選自於由C_1-4烷基；C_1-4烷氧基；一至三個氟基或氯基取代基；三氟甲基；三氟甲氧基；氰基；羧基；胺羰基；甲醯基；硝基；溴基；羥基；及C_1-4烷磺醯基所組成的群組之取代基獨立地取代；其附帶條件為式(I)化合物排除其中Y為噻唑-2-基及Z為5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基之化合物。
一種將如申請專利範圍第24項之一化合物用於製備一用於減少需要之對象重量增加的藥物或醫藥組成物的用途。
一種用於減少一對象食物消耗之方法，包含向需要之對象投與治療有效量之或其醫藥上可接受的鹽類。
一種將申請專利範圍第26項之化合物1用於製備用於減少需要之對象重量增加的藥物或醫藥組成物的用途。
一種用於減少一對象的食物消耗之方法，包含向需要之對象投與醫藥組成物，該醫藥組成物包含醫藥上可接受載體及治療有效量之式(I)化合物或其鏡像異構物、非鏡像異構物或其醫藥上可接受的鹽類；其中：Y為一選自於由噻吩基、呋喃基、噻唑基、異噻唑基、唑基、吡咯基、異唑基、三唑基及[1,2,3]噻二唑基所組成的群組之雜芳基；其中Y選擇性經一選自於由氟基、氯基、溴基、C_1-4烷基、氰基及三氟甲基所組成的群組之取代基取代；Z為一選自於由吲哚基、吲唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基、1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基、喹唑啉基及苯并咪唑基所組成的群組之雜芳基；其中Z選擇性經一至二個選自於由氯基、氟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基及三氟甲基所組成的群組之取代基獨立地取代；及Z係經一另外的取代基取代，該另外的取代基為(i)苯基或(ii)一選自於由嘧啶基、噻吩基、喹啉基、吡啶基、異唑基、噻唑基、苯并咪唑基、吡咯基、呋喃基、嘧啶基及吡唑基所組成的群組之雜芳基；以及其中Z之該苯基與雜芳基取代基係選擇性經一至二個選自於由C_1-4烷基；C_1-4烷氧基；一至三個氟基或氯基取代基；三氟甲基；三氟甲氧基；氰基；羧基；胺羰基；甲醯基；硝基；溴基；羥基；及C_1-4烷磺醯基所組成的群組之取代基獨立地取代；其附帶條件為式(I)化合物排除其中Y為噻唑-2-基及Z為5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基之化合物。
一種用於減少一對象的食物消耗之方法，包含向需要之對象投與醫藥組成物，該醫藥組成物包含醫藥上可接受載體及治療有效量之式(I)化合物或其鏡像異構物、非鏡像異構物或其醫藥上可接受的鹽類；其中：Y為一選自於由噻吩基、呋喃基、噻唑基、異噻唑基、唑基、吡咯基及異唑基所組成的群組之雜芳基；其中Y選擇性經一選自於由氟基、氯基、溴基、及三氟甲基所組成的群組之取代基取代；Z為一選自於由吲唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基、1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、喹唑啉基及苯并咪唑基所組成的群組之雜芳基；其中Z選擇性經一至二個選自於由氯基、氟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基及三氟甲基所組成的群組之取代基獨立地取代；及Z係經一另外的取代基取代，該另外的取代基為(i)苯基或(ii)一選自於由嘧啶基、噻吩基、喹啉基、吡啶基、嘧啶基及吡唑基所組成的群組之雜芳基；以及其中Z之該苯基與雜芳基取代基係選擇性經一至二個選自於由C_1-4烷基；C_1-4烷氧基；一至三個氟基或氯基取代基；三氟甲基；三氟甲氧基；氰基；羧基；胺羰基；甲醯基；硝基；溴基；羥基；及C_1-4烷磺醯基所組成的群組之取代基獨立地取代；其附帶條件為式(I)化合物排除其中Y為噻唑-2-基及Z為5-(2-氟吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基之化合物。
一種減少一對象的食物消耗之方法，包含向需要之對象投與醫藥組成物，該醫藥組成物包含醫藥上可接受載體及治療有效量之或其醫藥上可接受的鹽類。