MX2014003879A

MX2014003879A - Inhibidores de monoacilglicerol lipasa para el tratamiento de enfermedades metabolicas y trastornos relacionados.

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Publication number: MX2014003879A
Application number: MX2014003879A
Authority: MX
Inventors: Christopher M Flores; Mark J Macielag; Margery Connelly
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 2011-09-30
Filing date: 2012-09-27
Publication date: 2014-09-01
Also published as: EP2760450A1; TW201313708A; JP2014528428A; WO2013049289A1; CA2849782A1; AR088208A1; US8987247B2; CN103957916A; KR20140068243A; US20130085129A1

Abstract

Se describen compuestos, composiciones y métodos para trtar enfermedades metabólicas, incluyendo obesidad y diabetes, para reducir el aumento de peso; tales compuestos están representados por la Formula (I) como sigue: En donde Y y Z se definen en la presente descripción.

Description

INHIBIDORES DE MONOACILGLICEROL LIPASA PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES METABÓLICAS Y TRASTORNOS RELACIONADOS REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama la prioridad de la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos núm. 61/541 ,394, presentada el 30 de septiembre de 201 1 , que se incorpora a la presente descripción en su totalidad como referencia.

DECLARACIÓN SOBRE INVESTIGACIÓN O DESARROLLO PATROCINADO FEDERALMENTE La investigación y el desarrollo de la invención descrita más abajo no fueron patrocinados federalmente.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El monoglicérido lipasa (MGL) es un objetivo conocido en la materia e identificado por primera vez por Wall et al. (Virus Res. 1997, 52, 152-167) en 1997 y denominado HUK5. Dinh et al. (Proc. Nat. Acad. Se/'., 2002, 99, 10819-10824) observaron que en la rata el MGL participa en la inactivación de 2-araquidonolilglicerol (2-AG), un monoglicérido cannabinoide endógeno. Se expresa altamente en regiones del cerebro de la rata que también expresan receptores cannabinoides y parece asumir una localización presináptica en el hipocampo. La transferencia del ADNc de MGL mediada por adenovirus a las neuronas corticales de la rata aumentó la expresión de MGL y atenuó la acumulación de 2-AG inducida por N-metil-D-aspartato/carbacol. Por otra parte, Schlossburg et al (Nat. Neurosci., 2010, Sep. 13(9), 1 1 13-9) demostraron que los inhibidores de MGL mejoraban la señalización del sistema endocannabinoide al aumentar el nivel de 2-AG, el endocannabinoide más abundante en el sistema nervioso central (SNC) y en el tracto gastrointestinal. Por este motivo, los inhibidores de MGL son potencialmente útiles para el tratamiento del dolor, la inflamación y los trastornos del SNC.

Además del cerebro, el MGL se expresa en los adipocitos, en donde funciona junto con la lipasa sensible a hormonas (LIPE) para hidrolizar las reservas de triglicéridos intracelulares y en el intestino, en donde es responsable, en gran parte, de la escisión de los monoacilgliceroles para formar ácidos grasos libres y glicerol. Chon, ef al. (FASEB, 2008, 22, 807-12) observaron que el incremento de la expresión de MGL en el intestino causa un fenotipo obeso, debido muy probablemente a hiperfagia (comer en exceso). Adicionalmente, la evidencia obtenida en ratones que no expresan MGL ("ratones ko para MGL") (Taschler, et al. JBC, 2011 , 286(20), 17467-77) demostró que la deficiencia de MGL produce la acumulación de 2-AG y otras especies de MG en varios tejidos, incluidos el cerebro, el tejido adiposo y el hígado. Los ratones ko para MGL exhibieron niveles de glicerol y triacilglicerol plasmático en ayunas reducidos, además de niveles hepáticos de triacilglicerol que indican un deterioro de la lipólisis. Los ratones ko para MGL, que recibían una dieta con alto contenido de grasas, mostraron una tolerancia a la glucosa y sensibilidad a la insulina significativamente mejor comparada con los controles de tipo silvestre. Estas observaciones implican al MGL en las enfermedades metabólicas y sugieren que los inhibidores de MGL tendrán efectos benéficos sobre los trastornos metabólicos, incluida la obesidad, la hiperfagia y la diabetes.

Una finalidad de la presente invención es proporcionar inhibidores de MGL. Además, es una finalidad de la invención proporcionar un método para tratar, mejorar o prevenir los trastornos metabólicos, como la obesidad, la hiperfagia y la diabetes, mediante la administración de una fórmula compuesta (I). Además, es una finalidad de la invención proporcionar un método para reducir el consumo de alimentos y/o el aumento de peso de un sujeto, mediante la administración de un compuesto de la Fórmula (I). Y, es una finalidad de la invención proporcionar una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula (I), útil para tratar, mejorar y prevenir trastornos metabólicos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a un método para tratar, mejorar o prevenir enfermedades metabólicas; el método comprende, consiste en y/o consiste esencialmente en administrar, a un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de la Fórmula (I) (I) o un enantiómero, diastereómero, solvato o sal aceptable farmacéuticamente de éste; en donde: Y es un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en tienilo, furanilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, isoxazolilo, triazolilo y [1 ,2,3]tiadiazolilo; en donde Y se sustituye, opcionalmente, por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, alquilo de Ci-4, ciano y trifluorometilo; Z es un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en indolilo, indazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ilo, 1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-ilo, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, 1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-ilo, furo[2,3-b]piridin-2-ilo, quinazolinilo y benzimidazolilo; en donde Z se sustituye, opcionalmente, independientemente, con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en cloro, flúor, alquilo de C- , alquiloxi de CM y trifluorometilo; y Z se sustituye con un sustituyente adicional que es (i) fenilo o (ii) un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en pirimidinilo, tienilo, quinolinilo, piridinilo, isoxazolilo, tiazolilo, benzimidazolilo, pirrolilo, furanilo, pirimidinilo y pirazolilo; y en donde esos sustituyentes de fenilo y heteroarilo de Z se sustituyen, opcionalmente, independientemente, con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo de Ci-4; alcoxi de C1-4; uno a tres sustituyentes de flúor o cloro; trifluorometilo; trifluorometoxi; ciano; carboxi; aminocarbonilo; formilo; nitro; bromo; hidroxi; y alquilsulfonilo de C-i-?', con la salvedad de que un compuesto de la Fórmula (I) es diferente de un compuesto en donde Y es tiazol-2-ilo y Z es 5-(2-fluoropiridin-3-ilo)-1 H-benzimidazol-2-ilo.

La presente invención está orientada, adicionalmente, al uso de un compuesto de la Fórmula (I) como se define en la presente descripción para la preparación de un medicamento o composición farmacéutica para el tratamiento, el mejoramiento y / o la prevención de enfermedades metabólicas, que incluyen obesidad, hiperfagia y diabetes, en un sujeto que lo necesite.

La presente invención está orientada, además, al uso de un compuesto de la Fórmula (I), como se define en la presente descripción, para la preparación de un medicamento o una composición farmacéutica para reducir el consumo de alimentos y/o el aumento de peso en un sujeto que lo necesite.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se emplean en la presente descripción, los términos siguientes tienen las siguientes definiciones: Con referencia a los sustituyentes, el término "independientemente" se refiere a la situación en la que, si es posible usar más de un sustituyente, dichos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes entre si.

El término "alquilo" usado solo o como parte de un grupo de sustituyentes, se refiere a cadenas de carbono rectas y ramificadas que tienen de 1 a 8 átomos de carbono. Por lo tanto, los números de átomos de carbono designados (por ejemplo, C1-8) se refieren independientemente al número de átomos de carbono en una porción alquilo o a la porción alquilo de un sustituyente más grande que contiene alquilo. En los grupos sustituyentes con varios grupos alquilo, tales como (alquilo de Ci^amino, los grupos de alquilo de C-i-6 de dialquilamino pueden ser los mismos o diferentes.

El término "alcoxi" se refiere a un grupo -O-alquilo, en donde el término "alquilo" es tal como se definió anteriormente.

Los términos "alquenilo" y "alquinilo" se refieren a cadenas de carbono rectas y ramificadas con 2 o más átomos de carbono, en donde una cadena de alquenilo tiene al menos un enlace doble en y una cadena de alquinilo tiene al menos un enlace triple.

El término "arilo" se refiere a un anillo monocíclico o bicíclico aromático, insaturado de 6 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos de anillos arilo incluyen fenilo y naftalenilo.

El término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo aromático monocíclico o aromático bicíclico que tiene de 5 a 10 miembros en el anillo y que contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S. Se incluyen dentro del término heteroarilo los anillos aromáticos de 5 o 6 miembros, en donde el anillo consiste en átomos de carbono y tiene al menos un miembro heteroátomo. Los heteroátomos adecuados incluyen nitrógeno, oxígeno y azufre. En el caso de anillos de 5 miembros, el anillo heteroarilo contiene, preferentemente, un miembro de nitrógeno, oxígeno o azufre y, además, hasta 3 átomos de nitrógeno adicionales. En el caso de anillos de 6 miembros, el anillo heteroarilo contiene, preferentemente, de 1 a 3 átomos de nitrógeno. Para el caso en el que el anillo de 6 miembros tiene tres átomos de nitrógeno, como máximo 2 átomos de nitrógeno son adyacentes. Cuando el heteroarilo es bicíclico, al menos un heteroátomo está presente en al menos un anillo. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, indazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzofuranilo y benzotienilo. A menos que se indique lo contrario, el heteroarilo se une a su grupo pendiente en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable.

El término "halógeno" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.

El término "oxo" se refiere al grupo (=0).

En donde quiera que aparezcan los términos "alquilo" o "arilo" o cualquiera de sus raíces prefijo en un nombre de un sustituyente (por ejemplo, ariloalquilo, alquilamino) se debe interpretar que el nombre incluye las limitaciones indicadas anteriormente para "alquilo" y "arilo". Los números designados de los átomos de carbono (por ejemplo, C- -Ce) se refieren, independientemente, al número de átomos de carbono en una porción alquilo, una porción arilo, o en la porción alquilo de un sustituyente mayor en el cual el alquilo aparece como su raíz prefijo. Para los sustituyentes alquilo y alcoxi, el número de átomos de carbono designado incluye todos los miembros independientes incluidos dentro de un intervalo determinado especificado. Por ejemplo, alquilo de d-6 incluiría metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo, individualmente, además de subcombinaciones de estos (por ejemplo, C-i-2, C1-3, Ci-4> C1-5, C2-6, C3-6, C4-6. C5-6, C2-5, etc.).

Generalmente, bajo las reglas de la nomenclatura estándar usada en esta descripción, la porción terminal de la cadena lateral designada se describe primero, seguida por la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión. De esta manera, por ejemplo, un sustituyente "alquilcarbonilo de Ci-C6" se refiere a un grupo de la fórmula: El término "R" en un estereocentro designa que el estereocentro es puramente la configuración R según se define en la técnica; además, el término "S" significa que el estereocentro es puramente la configuración S. Como se usa en la presente descripción, los términos "*R" o "*S" en un estereocentro se usan para designar que el estereocentro es de configuración pura pero desconocida. Como se usa en la presente descripción, el término "RS" se refiere a un estereocentro que existe como una mezcla de configuraciones R y S. Además, los términos "*RS" o "*SR" se refieren a un estereocentro que existe como una mezcla de las configuraciones R- y S y es de una configuración desconocida en relación a otro estereocentro dentro de la molécula.

Los compuestos que contienen un estereocentro que se extrae sin una designación de unión estéreo son una mezcla de 2 enantiómeros. Los compuestos que contienen 2 estereocentros extraídos ambos sin designaciones de unión son una mezcla de 4 diastereómeros. Los compuestos con 2 estereocentros marcados ambos como "RS" y extraídos con designaciones de unión estéreo son mezcla de 2 componentes con estereoquímica relativa mientras se extrae. Los compuestos con 2 estereocentros marcados ambos como "*RS" y extraídos con designaciones de unión estéreo son mezcla de 2 componentes con estereoquímica relativa desconocida. Los estereocentros no marcados extraídos sin designaciones de unión estéreo son una mezcla de las configuraciones R y S. Para los estereocentros no marcados extraídos con designaciones de unión estéreo, la estereoquímica absoluta es como se muestra.

A menos que se indique de otra manera, se considera que la definición de cualquier sustituyente o variable en una localización particular en una molécula, es independíente de sus definiciones en otra parte de esa molécula. Se entiende que un experto en la materia puede seleccionar los sustituyentes y los patrones de sustitución en los compuestos de la Fórmula (I) para proveer compuestos que sean químicamente estables y que puedan ser sintetizados fácilmente mediante las técnicas conocidas, así como también mediante los métodos que se exponen en la presente descripción.

El término "sujeto", como se usa en la presente descripción, se refiere a un animal, preferentemente, un mamífero, con la mayor preferencia, un humano, que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimento.

El término "cantidad efectiva terapéuticamente", como se usa en la presente descripción, significa que la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un sistema de tejidos, animal o humano que es buscado por el investigador, veterinario, médico u otro clínico, que incluye aliviar los síntomas de la enfermedad o trastorno que se trata.

El término "composición" abarca un producto que comprende los ingredientes específicos en las cantidades terapéuticamente efectivas, así como también cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.

Los términos "tratar", "tratamiento", "mejorar" y similares, como se usan en la presente descripción, a menos que se indique de otra manera, incluyen la administración y cuidado de un sujeto o paciente (preferentemente, mamífero, con mayor preferencia, humano) con el propósito de combatir una enfermedad, afección o trastorno, e incluye la administración de un compuesto de la presente invención para prevenir la aparición de los síntomas o complicaciones, aliviar los síntomas o complicaciones, o eliminar la enfermedad, afección o trastorno.

Los términos "prevenir" y "prevención" como se usan en la presente descripción y a menos que se indique de otra manera, incluyen (a) reducción de la frecuencia de uno o más síntomas; (b) reducción en la severidad de uno o más síntomas; (c) retraso o la evitación del desarrollo de síntomas adicionales; y/o (d) demora o evitación del desarrollo de la enfermedad, trastorno, síndrome o afección.

Una persona con experiencia en la materia reconocerá que, en donde la presente invención se dirige a métodos de prevención, un sujeto que necesite de esta (es decir, un sujeto que necesite prevención) incluye cualquier sujeto o paciente (preferentemente un mamífero, con mayor preferencia, un humano) que ha experimentado o mostrado al menos un síntoma del trastorno, enfermedad, síndrome o afección a prevenir. Además, un sujeto que necesite de estos puede ser, además, un sujeto (preferentemente, un mamífero, con mayor preferencia, un humano) que no ha mostrado ningún síntoma del trastorno, la enfermedad, el síndrome o la afección a prevenir, pero que el médico, clínico o algún otro profesional médico ha considerado que está en riesgo de desarrollar el trastorno, la enfermedad, el síndrome o la afección. Por ejemplo, el sujeto puede considerarse en riesgo de desarrollar un trastorno, enfermedad, síndrome o afección (y, por lo tanto, tener necesidad de tratamiento de prevención o preventivo) como consecuencia del historial médico del sujeto, e incluye, pero no se limita a, el historial familiar, predisposición, trastornos o afecciones coexistentes (comórbidos), exámenes genéticos, y similares.

El término "inhibidor de MGL" pretende abarcar un compuesto que interactúa con MGL para reducir sustancialmente o eliminar su actividad catalítica, y aumentar de este modo las concentraciones de su(s) sustrato(s).

El término "modulado por MGL" se emplea en referencia a la 'condición de ser afectado por la modulación de la enzima MGL que incluye la condición de ser afectado por la inhibición de la enzima MGL, como, por ejemplo, las enfermedades metabólicas que incluyen obesidad y diabetes.

Los términos "afecta" o "afectado/a" (cuando se refiere a una enfermedad, síndrome, afección o trastorno que es afectado por la inhibición de MGL) como se emplea en la presente descripción, a menos que se indique de otra manera, implica una reducción de la frecuencia y/o severidad de uno o más síntomas o manifestaciones de dicha enfermedad, síndrome, afección o trastorno; y/o implica la prevención del desarrollo de uno o más síntomas o manifestaciones de dicha enfermedad, síndrome, afección o trastorno o el desarrollo de la enfermedad, afección, síndrome o trastorno.

Los compuestos de la Fórmula (I) son útiles en métodos para tratar, mejorar y/o prevenir enfermedades metabólicas o un trastorno que cause tales enfermedades por inhibición del MGL. Tales métodos comprenden, consisten en y/o consisten esencialmente en administrar a un sujeto, que incluye un animal, un mamífero y un humano que necesite tal tratamiento, mejoramiento y/o prevención, una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de la Fórmula (I) o un solvato o sal de este farmacéuticamente aceptable. Más particularmente, un compuesto de la Fórmula (I) es útil para tratar, mejorar y/o prevenir enfermedades metabólicas, tales como obesidad, hiperfagia y diabetes, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de la Fórmula (I), como se define en la presente descripción. Además, un compuesto de la Fórmula (I) es útil para reducir el aumento de peso de un sujeto, que comprende administrar al sujeto de una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de la Fórmula (I), como se definió en la presente descripción.

Los ejemplos de trastorno metabólico, síndrome, enfermedades o afecciones incluyen, pero no se limitan a, diabetes, hiperfagia, sobrepeso, obesidad, resistencia a la insulina asociada con obesidad, aterosclerosis y síntomas asociados o complicaciones de estos. Estos incluyen, además, afecciones tales como IDDM (diabetes mellitus dependiente de insulina), NIDDM (diabetes mellitus no dependiente de insulina), IGT (intolerancia a la glucosa), IFG (intolerancia a la glucosa en ayunas), síndrome X (por ejemplo, síndrome metabólico), hiperglucemia, nivel elevado de glucosa en sangre y resistencia a la insulina. "Afección prediabética" o "estado prediabético" incluye IGT e IFG.

El término "obesidad" se refiere a una afección en la cual existe un exceso de grasa corporal. La definición operativa de obesidad se basa, con frecuencia, en el índice de masa corporal (IMC), que se calcula como el peso corporal por la altura en metros cuadrados (kg/m2). Un "sujeto obeso" es un sujeto sano con un índice de masa corporal (IMC) mayor que o igual a 30 kg/m2 o un sujeto que tiene al menos una comorbilidad con un IMC mayor que o igual a 27 kg/m2. Un "sujeto en riesgo de obesidad" es un sujeto sano con un IMC de 25 kg/m2 a menor que 30 kg/m2 o un sujeto que tiene al menos una comorbilidad con un IMC de 25 kg/m2 a menor que 27 kg/m2.

El aumento de los riesgos asociados con la obesidad ocurren con un IMC menor en poblaciones asiáticas (Barba, ef al. The Lancet, 2004, 363, 157-162). En los países asiáticos, los datos disponibles no indican un punto límite claro del IMC para todas las poblaciones para los individuos con sobrepeso u obesidad. En Japón, "obesidad" se refiere a una afección en la cual un sujeto con al menos una comorbilidad inducida por la obesidad o relacionada con la obesidad, que requiere una reducción del peso o que mejoraría con una reducción del peso, tiene un IMC mayor que o igual a 25 kg/m2. Como otro ejemplo, en las poblaciones de Asia e islas del Pacífico como Indonesia y Singapur, un "sujeto en riesgo de obesidad" es un sujeto con un IMC mayor que 23 kg/m2 a menor que 25 kg/m2.

El término "obesidad" como se usa en la presente descripción, a menos que se indique de otra manera, abarca todas las definiciones anteriores de obesidad.

Las comorbilidades inducidas por la obesidad o relacionadas con la obesidad incluyen, pero no se limitan a, diabetes, intolerancia a la glucosa, síndrome de resistencia a la insulina, dislipidemia, hipertensión, hiperuricemia, gota, enfermedad de las arterias coronarias, infarto de miocardio, angina de pecho, síndrome de apnea del sueño, síndrome de Pickwick, hígado graso; infarto cerebral, trombosis cerebral, ataque isquémico transitorio, trastornos ortopédicos, artritis deformante, lumbodinia, emmenipatía e infertilidad. Particularmente, las comorbilidades incluyen: hipertensión, hiperlipidemia, dislipidemia, intolerancia a la glucosa, enfermedad cardiovascular, apnea del sueño, diabetes mellitus y otras afecciones relacionadas con la obesidad.

El tratamiento de la obesidad o de los trastornos, enfermedades, síndromes o afecciones relacionados con la obesidad se refieren a la administración de al menos un compuesto de la presente invención para la reducción o el mantenimiento del peso corporal de un sujeto obeso.

En una modalidad, la presente invención se dirige a un método para tratar, mejorar o prevenir los trastornos, enfermedades, síndromes y afecciones metabólicos; el método comprende, consiste en y/o consiste esencialmente en administrar, a un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de la Fórmula (I) o un enantiomero, diastereomero, solvato o sal aceptable farmacéuticamente de este; en donde: a) Y es un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en tienilo, furanilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, isoxazolilo y [1 ,2,3]tiadiazolilo; en donde Y se sustituye, opcionalmente, con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, alquilo de Ci-4 y trifluorometilo; b) Y es un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en tienilo, furanilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirrolilo e isoxazolilo; en donde Y se sustituye, opcionalmente, con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo y trifluorometilo; c) Z es un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en indolilo, indazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ilo, 1 H-t¡eno[2,3-c]pirazol-5-ilo, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, 1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-ilo, furo[2,3-b]piridin-2-ilo, quinazolinilo y benzimidazolilo; en donde Z es, opcionalmente, independientemente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en cloro, flúor, alquilo de Ci-4, alcoxi de C-i_4 y trifluorometilo; y Z se sustituye con un sustituyente adicional que es (i) fenilo o (ii) un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en tienilo, quinolinilo, pirimidinilo, isoxazolilo, benzimidazolilo, pirimidinilo y pirazolilo; y en donde esos sustituyentes de fenilo y heteroarilo de Z se sustituyen, opcionalmente, independientemente, con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo de Ci-4; alcoxi de d-4; uno a tres sustituyentes de flúor o cloro; trifluorometilo; trifluorometoxi; ciano; carboxi; aminocarbonilo; formilo; nitro; bromo; hidroxi; y alquilsulfonilo de Ci_ 4; d) Z es un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en indazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ilo, 1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-ilo, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, quinazolinilo y benzimidazolilo; en donde Z es, opcionalmente, independientemente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en cloro, flúor, alquilo de Ci-4, alcoxi de Ci- y trifluorometilo; y Z se sustituye con un sustituyente adicional que es (i) fenilo o (ii) un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en pirimidinilo, tienilo, quinolinilo, piridinilo, pirimidinilo y pirazolilo; y en donde esos sustituyentes de fenilo y heteroarilo de Z se sustituyen, opcionalmente, independientemente, con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo de Ci- ; alcoxi de C1- ; uno a tres sustituyentes de flúor o cloro; trifluorometilo; trifluorometoxi; ciano; carboxi; aminocarbonilo; formilo; nitro; bromo; hidroxi; y alquilsulfonilo de C-i. 4¡ y combinaciones de a) a d) anterior; con la salvedad de que un compuesto de la Fórmula (I) es diferente de un compuesto en donde Y es tiazol-2-ilo y Z es 5-(2-fluoropiridin-3-ilo)-1 H-benzimidazol-2-ilo.

En una modalidad, la presente invención se dirige a un método para tratar, mejorar o prevenir los trastornos, enfermedades, síndromes y afecciones metabólicos; el método comprende, consiste en y/o consiste esencialmente en administrar, a un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de la Fórmula (I) (") 0 un enantiómero, diastereómero, solvato o sal aceptable farmacéuticamente de este; en donde: Y es un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en tienilo, furanilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, isoxazolilo y [1 ,2,3]tiadiazolilo; en donde Y se sustituye, opcionalmente, por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, alquilo de Ci-4 y trifluorometilo; Z es un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en indolilo, indazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ilo, 1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-ilo, 1 H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-ilo, 1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-ilo, furo[2,3-b]piridin-2-ilo, quinazolinilo y benzimidazolilo; en donde Z es, opcionalmente, independientemente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en cloro, flúor, alquilo de Ci- , alcoxi de C-u y trifluorometilo; y Z se sustituye con un sustituyente adicional que es (i) fenilo o (ii) un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en tienilo, quinolinilo, pirimidinilo, isoxazolilo, benzimidazolilo, pirimidinilo y pirazolilo; y en donde esos sustituyentes de fenilo y heteroarilo de Z se sustituyen, opcionalmente, independientemente, con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo de C-|.4; alcoxi de Ci-4; uno a tres sustituyentes de flúor o cloro; trifluorometilo; trifluorometoxi; ciano; carboxi; aminocarbonilo; formilo; nitro; bromo; hidroxi; y alquilsulfonilo de C-4; con la salvedad de que un compuesto de la Fórmula (I) es diferente de un compuesto en donde Y es tiazol-2-ilo y Z es 5-(2-fluoropiridin-3-ilo)- H-benzimidazol-2-ilo.

En una modalidad, la presente invención se dirige a un método para tratar, mejorar o prevenir los trastornos, enfermedades, síndromes y afecciones metabólicos; el método comprende, consiste en y/o consiste esencialmente en administrar, a un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de la Fórmula (I) (I) o un enantiomero, diastereómero, solvato o sal aceptable farmacéuticamente de éste; en donde: Y es un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en tienilo, furanilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirrolilo e isoxazolilo; en donde Y se sustituye, opcionalmente, por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo y trifluorometilo; Z es un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en indazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 1 H- pirrolo[3,2-b]piridin-5-ilo, 1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-ilo, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- ilo, quinazolinilo y benzimidazolilo; en donde Z es, opcionalmente, independientemente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en cloro, flúor, alquilo de C-M, alcoxi de C1 -4 y trifluorometilo; y Z se sustituye con un sustituyente adicional que es (i) fenilo o (ii) un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en pirimidinilo, tienilo, quinolinilo, piridinilo, pirimidinilo y pirazolilo; y en donde esos sustituyentes de fenilo y heteroarilo de Z se sustituyen, opcionalmente, independientemente, con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo de C -4; alcoxi de Ci-4; uno a tres sustituyentes de flúor o cloro; trifluorometilo; trifluorometoxi; ciano; carboxi; aminocarbonilo; formilo; nitro; bromo; hidroxi; y alquilsulfonilo de Ci. 4; con la salvedad de que un compuesto de la Fórmula (I) es diferente de un compuesto en donde Y es tiazol-2-ilo y Z es 5-(2-fluoropiridin-3-ilo)-1 H-benzimidazol-2-ilo.

Una modalidad de la presente invención se dirige a un método para tratar, mejorar o prevenir trastornos, enfermedades, síndromes y afecciones metabólicas, que incluyen obesidad y diabetes; el método comprende, consiste en, y/ consiste esencialmente en administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva terapéuticamente de 1 -(1 -{[3-cloro-6-(trifluorometil)-1 -benzotiofen-2-ilo]carbonil}azetidin-3-ilo)-4-(1 ,3-tiazol-4-ilcarbonilo)piperazina (Compuesto 1); Compuesto 1 o un solvato o sal aceptable farmacéuticamente de éste.

En una modalidad, la presente invención se dirige a un método para reducir el consumo de alimentos y/o el aumento de peso de un sujeto; el método comprende, consiste en, y/o consiste esencialmente en administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de la Fórmula (I) (I) o un enantiómero, diastereómero, solvato o sal aceptable farmacéuticamente de éstos; en donde: a) Y es un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en tienilo, furanilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, isoxazolilo y [1 ,2,3]tiadiazolilo; en donde Y se sustituye, opcionalmente, por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, alquilo de C- y trifluorometilo; b) Y es un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en tienilo, furanilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirrolilo e isoxazolilo; en donde Y se sustituye, opcionalmente, con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo y trifluorometilo; c) Z es un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en indolilo, indazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ilo, 1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-ilo, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, 1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-ilo, furo[2,3-b]piridin-2-ilo, quinazolinilo y benzimidazolilo; en donde Z es, opcionalmente, independientemente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en cloro, flúor, alquilo de Ci-4, alcoxi de Ci-4 y trifluorometilo; y Z se sustituye con un sustituyente adicional que es (i) fenilo o (ii) un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en tienilo, quinolinilo, pirimidinilo, isoxazolilo, benzimidazolilo, pirimidinilo y pirazolilo; y en donde esos sustituyentes de fenilo y heteroarilo de Z se sustituyen, opcionalmente, independientemente, con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo de Ci-4; alcoxi de Ci-4; uno a tres sustituyentes de flúor o cloro; trifluorometilo; trifluorometoxi; ciano; carboxi; aminocarbonilo; formilo; nitro; bromo; hidroxi; y alquilsulfonilo de C-i. 4; d) Z es un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en indazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ilo, 1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-ilo, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, quinazolinilo y benzimidazolilo; en donde Z es, opcionalmente, independientemente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en cloro, flúor, alquilo de Ci-4, alcoxi de Ci- y trifluorometilo; y Z se sustituye con un sustituyente adicional que es (i) fenilo o (ii) un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en pirimidinilo, tienilo, quinolinilo, piridinilo, pirimidinilo y pirazolilo; y en donde esos sustituyentes de fenilo y heteroarilo de Z se sustituyen, opcionalmente, independientemente, con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo de C-i-4; alcoxi de Ci-4; uno a tres sustituyentes de flúor o cloro; trifluorometilo; trifluorometoxi; ciano; carboxi; aminocarbonilo; formilo; nitro; bromo; hidroxi; y alquilsulfonilo de C-i. 4, y combinaciones de a) a d) anterior; con la salvedad de que un compuesto de la Fórmula (I) es diferente de un compuesto en donde Y es tiazol-2-ilo y Z es 5-(2-fluoropiridin-3-ilo)-1 H-benzimidazol-2-ilo.

En una modalidad, la presente invención se dirige a un método para reducir el consumo de alimentos y/o el aumento de peso de un sujeto; el método comprende, consiste en, y/o consiste esencialmente en administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de la Fórmula (I) 0 un enantiomero, diastereómero, solvato o sal aceptable farmacéuticamente de éste; en donde: Y es un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en tienilo, furanilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, isoxazolilo y [1 ,2,3]tiadiazolilo; en donde Y se sustituye, opcionalmente, con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, alquilo de Ci- y trifluorometilo; Z es un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en indolilo, indazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ilo, 1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-ilo, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, 1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-ilo, furo[2,3-b]piridin-2-ilo, quinazolinilo y benzimidazolilo; en donde Z es, opcionalmente, independientemente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en cloro, flúor, alquilo de C-M, alcoxi de Ci-4 y trifluorometilo; y Z se sustituye con un sustituyente adicional que es (i) fenilo o (ii) un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en tienilo, quinolinilo, pirimidinilo, isoxazolilo, benzimidazolilo, pirimidinilo y pirazolilo; y en donde esos sustituyentes de fenilo y heteroarilo de Z se sustituyen, opcionalmente, independientemente, con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo de Ci-4; alcoxi de Ci-4; uno a tres sustituyentes de flúor o cloro; trifluorometilo; trifluorometoxi; ciano; carboxi; aminocarbonilo; formilo; nitro; bromo; hidroxi; y alquilsulfonilo de C-|. 4; con la salvedad de que un compuesto de la Fórmula (I) es diferente de un compuesto en donde Y es tiazol-2-ilo y Z es 5-(2-fluoropiridin-3-ilo)-1 H-benzimidazol-2-ilo.

En una modalidad, la presente invención se dirige a un método para reducir el consumo de alimentos y/o el aumento de peso de un sujeto; el método comprende, consiste en, y/o consiste esencialmente en administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de la Fórmula (I) (I) o un enantiomero, diastereómero, solvato o sal aceptable farmacéuticamente de éste; en donde: Y es un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en tienilo, furanilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirrolilo e isoxazolilo; en donde Y se sustituye, opcionalmente, por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo y trifluorometilo; Z es un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en indazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ilo, 1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-ilo, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, quinazolinilo y benzimidazolilo; en donde Z es, opcionalmente, independientemente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en cloro, flúor, alquilo de C- , alcoxi de y trifluorometilo; y Z se sustituye con un sustituyente adicional que es (i) fenilo o (ii) un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en pirimidinilo, tienilo, quinolinilo, piridinilo, pirimidinilo y pirazolilo; y en donde esos sustituyentes de fenilo y heteroarilo de Z se sustituyen, opcionalmente, independientemente, con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo de Ci-4; alcoxi de Ci-4; uno a tres sustituyentes de flúor o cloro; trifluorometilo; trifluorometoxi; ciano; carboxi; aminocarbonilo; formilo; nitro; bromo; hidroxi; y alquilsulfonilo de C-i. A con la salvedad de que un compuesto de la Fórmula (I) es diferente de un compuesto en donde Y es tiazol-2-ilo y Z es 5-(2-fluoropiridin-3-ilo)-1 H-benzimidazol-2-ilo.

En una modalidad, la presente invención se dirige a un método para reducir el consumo de alimentos y/o el aumento de peso de un sujeto; el método comprende, consiste en, y/o consiste esencialmente en administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva terapéuticamente de o un solvato o sal aceptable farmacéuticamente de éste.

Para usarse en medicina, las sales de un compuesto de la Fórmula (I) se refieren a "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. Sin embargo, otras sales pueden ser útiles en la preparación de los compuestos de la Fórmula (I) o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de la Fórmula (I) adecuadas incluyen sales con adición de ácido que pueden, por ejemplo, formarse por mezcla de una solución del compuesto con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable como el ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Además, en donde un compuesto de la Fórmula (I) porta una porción ácida, sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de esta pueden incluir sales de metal alcalino, tales como las sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos, tales como las sales de calcio o magnesio; y las sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, tales como las sales de amonio cuaternario. Así las sales aceptables farmacéuticamente representativas incluyen acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, cansilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicollilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amonio N-metilglucamina, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietiodida y valerato.

Los ácidos y bases representativos que pueden usarse en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos que incluyen ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, aminoácidos adiados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido (+)-canfórico, ácido canforsulfónico, ácido (+)-(1S)-canfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1 ,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxi-etanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido D-glucónico, ácido D-glucurónico, ácido L-glutámico, ácido a-???-glutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido (+)-L-láctico, ácido (±)-DL-láctico, ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido (-)-L-málico, ácido malónico, ácido (±)-DL-mandélico, ácido metanosulfónico, ácido naftalen-2-sulfónico, ácido naftalen-1 ,5-disulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, acido nítrico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutámico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tánico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluenosulfónico y ácido undecilénico; y bases que incluyen amoníaco, L-arginina, benetamina, benzatina hidróxido cálcico, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, 2-(dietilamino)-etanol, etanolamina, etilendiamina, N-metil-glucamina, hidrabamina, 1 H-imidazol, L-lisina, hidróxido magnésico, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, piperazina, hidróxido potásico, 1 -(2-hidroxietil)-pirrolidina, hidróxido sódico, trietanolamina, trometamina e hidróxido de zinc.

Las modalidades de la presente invención incluyen profármacos de un compuesto de la Fórmula (I). Generalmente, tales profármacos serán derivados funcionales de los compuestos que son fácilmente convertibles in vivo en el compuesto necesario. Así, en las modalidades de los métodos de tratamiento o prevención de la presente invención, el término "administrar" abarca el tratamiento o prevención de las diferentes enfermedades, afecciones, síndromes y trastornos divulgados, con el compuesto específicamente descrito o con un compuesto que puede no ser específicamente descrito, pero que se convierte en el compuesto especificado in vivo después de la administración a un paciente. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de los derivados de profármacos adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", Ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Algunas de las formas cristalinas de n compuesto de la Fórmula (I) pueden existir como polimorfos y, como tales, deben ser incluidos en la presente invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o disolventes orgánicos comunes, y tales solvatos también se consideran incluidos dentro del alcance de esta invención. El técnico con experiencia entenderá que el término compuesto, como se usa en la presente descripción, incluye compuestos solvatados de la Fórmula (I).

Durante cualquiera de los procedimientos de preparación de un compuesto de la Fórmula (I) de varias modalidades de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas involucradas. Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, Second Edition, J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991 ; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons, 1999. Los grupos protectores pueden eliminarse en una etapa posterior adecuada con el uso de métodos conocidos en la materia.

Aún cuando un compuesto de la Fórmula (I) y las modalidades de la presente invención (incluso sus sales farmacéuticamente aceptables y solvatos farmacéuticamente aceptables) se pueden administrar solos, estos se administrarán, generalmente, en mezcla con un portador farmacéuticamente aceptable, un excipiente farmacéuticamente aceptable, y/o un diluyente farmacéuticamente aceptable seleccionado en correspondencia con la ruta de administración pretendida y la práctica farmacéutica o veterinaria estándar. Así, las modalidades particulares de la presente invención se refieren a composiciones farmacéuticas y veterinarias que comprenden un compuesto de la Fórmula (I) y al menos un portador farmacéuticamente aceptable, un excipiente farmacéuticamente aceptable y/o un diluyente farmacéuticamente aceptable.

Como ejemplo, en las composiciones farmacéuticas de las modalidades de la presente invención, un compuesto de la Fórmula (I) se pueden mezclar con cualquier aglutinante(s), lubricante(s), agente(s) de suspensión, agente(s) de recubrimiento, agente(s) solubilizante adecuado(s), y combinaciones de éstos.

Las formas sólidas de dosificación oral, tales como tabletas o cápsulas, que contienen los compuestos de la presente invención se pueden administrar en al menos una forma de dosificación a la vez, según el caso. Además, es posible administrar los compuestos en formulaciones de liberación sostenida.

Las formas orales adicionales en las cuales los compuestos de la presente invención se pueden administrar incluyen elixires, soluciones, jarabes, y suspensiones; cada una puede contener, opcionalmente, agentes aromatizantes y agentes colorantes.

Alternativamente, un compuesto de la fórmula (I) se puede administrar mediante inhalación (intratraqueal o intranasal) o en forma de un supositorio o pesario, o puede ser de aplicación tópica en forma de una loción, solución, crema, pomada o polvos de talco. Por ejemplo, se puede incorporar en una crema que comprende, consiste en y/o consiste esencialmente en una emulsión acuosa de polietilenglicol o parafina líquida. Además, se pueden incorporar, a una concentración de entre aproximadamente 1 % y aproximadamente 10 % por peso de la crema, en un ungüento que comprende, consiste en y/o consiste esencialmente en una cera blanca o base de parafina blanda blanca, junto con cualquiera de los estabilizadores y conservantes que sean necesarios. Una forma alternativa de administración incluye la administración transdérmica mediante el uso de un parche transdérmico o de piel.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención (como también un compuesto de la Fórmula (I) solo) se pueden inyectar, además, por vía parenteral, por ejemplo por vía intracavernosa, intramuscular, subcutánea, intradérmica o intratecal. En este caso, las composiciones también incluirán al menos uno de un portador adecuado, un excipiente adecuado, y un disolvente adecuado.

Para la administración por vía parenteral, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se usan mejor en forma de una solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo, suficiente sales y monosacáridos para hacer la solución isotónica con la sangre.

Para la administración bucal o sublingual, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar en forma de tabletas o pastillas, las cuales pueden ser formuladas de una manera convencional.

Como ejemplo adicional, las composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de la Fórmula (I) como el ingrediente activo pueden prepararse mediante la mezcla de un compuesto de la Fórmula (I) con un portador farmacéuticamente aceptable, un diluyente farmacéuticamente aceptable, y/o un excipiente farmacéuticamente aceptable, de acuerdo a las técnicas convencionales de preparación de compuestos farmacéuticos. El portador, excipiente, y diluyente pueden tomar una amplia variedad de formas en dependencia de la ruta de administración deseada (por ejemplo, oral, parenteral, etc.). Por ende, para preparaciones orales líquidas, tales como suspensiones, elixires y soluciones, los portadores, excipientes y diluyentes adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservantes, estabilizantes, agentes colorantes y similares; para las preparaciones orales sólidas tales como polvos, cápsulas y tabletas, los portadores, diluyentes y excipientes adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes de desintegración, y similares. Las preparaciones orales sólidas se pueden recubrir, además, opcionalmente, con sustancias, tales como, azúcares, o recubrirse entéricamente con el fin de modular el sitio principal de absorción y desintegración. Para la administración por vía parenteral, el portador, excipiente y disolvente incluirá, usualmente, agua estéril, y se pueden añadir otros ingredientes para incrementar la solubilidad y la preservación de la composición. Las suspensiones o soluciones inyectables también se pueden preparar por medio del uso de portadores acuosos junto con los aditivos apropiados, como solubilizadores y conservantes.

Una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de la Fórmula (I) o una composición farmacéutica de este incluye un intervalo de dosis de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 3000 mg, o cualquier cantidad particular o intervalo de estos, particularmente, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg, o más particularmente de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 500 mg, o cualquier cantidad particular o intervalo de este, de ingrediente activo en un régimen de aproximadamente de 1 a aproximadamente 4 veces al día para un humano promedio (70 kg); aunque es evidente para un experto en la materia que la cantidad efectiva terapéuticamente para un compuesto de la Fórmula (I) variará al igual que las enfermedades, síndromes, afecciones, y trastornos que son tratados.

Para la administración oral, una composición farmacéutica se proporciona, preferentemente, en forma de tabletas que contienen aproximadamente 0.01 , aproximadamente 10, aproximadamente 50, aproximadamente 100, aproximadamente 150, aproximadamente 200, aproximadamente 250 y aproximadamente 500 miligramos de un compuesto de la Fórmula (I).

Ventajosamente, un compuesto de la Fórmula (I) puede administrarse en una única dosis diaria, o la dosis total diaria puede administrarse en dosis divididas de dos, tres y cuatro veces por día.

Las dosificaciones óptimas de un compuesto de la Fórmula (I) a ser administrado se pueden determinar fácilmente y variarán con el compuesto particular usado, el modo de administración, la potencia de la preparación y el avance de la enfermedad, síndrome, afección o trastorno. Además, los factores asociados con el sujeto particular que se va a tratar, que incluyen: género, edad, peso, dieta y tiempo de administración, resultará en la necesidad de ajusfar la dosis para alcanzar un nivel terapéutico adecuado y el efecto terapéutico deseado. Por lo tanto, las dosificaciones mencionadas anteriormente son ilustrativas del caso promedio. Podrían existir, por supuesto, casos individuales en donde se ameritan intervalos de dosificaciones mayores o menores, y estos se encuentran dentro del alcance de la presente invención.

Un compuesto de la Fórmula (I) puede administrarse en cualquiera de las composiciones y regímenes de dosificación anteriores o por medio de las composiciones y regímenes de dosificación establecidos en la técnica toda vez que sea necesario usar un compuesto de la Fórmula (I) para un sujeto que lo necesite.

Como un inhibidor de MGL, un compuesto de la Fórmula (I) es útil en los métodos para tratar y prevenir una enfermedad, síndrome, trastorno o afección en un sujeto, que incluye un animal, un mamífero y un humano en donde la modulación de la enzima MGL afecta la enfermedad, síndrome, trastorno o afección. Tales métodos comprenden, consisten en y/o consisten esencialmente en administrar a un sujeto, que incluye un animal, un mamífero y un humano que necesita tal tratamiento o prevención de una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de la Fórmula (I). Particularmente, un compuesto de la Fórmula (I) es útil para prevenir o tratar enfermedades metabólicas, que incluyen obesidad y diabetes. Además, un compuesto de la fórmula (I) es útil para reducir el consumo de alimentos y/o el aumento de peso.

Métodos sintéticos generales Los compuestos representativos de la presente invención se pueden sintetizar de acuerdo con los métodos de síntesis generales que se describen más adelante y que se ilustran en los esquemas que siguen. Debido a que los esquemas son una ilustración, la invención no debe interpretarse como limitada por las reacciones químicas y las condiciones que se describen en los esquemas. Las diferentes materias primas que se usan en los esquemas y ejemplos se encuentran en el comercio o se pueden preparar por métodos que están dentro del conocimiento de las personas con experiencia en la materia. Las variables son como se definen en la presente descripción.

Las abreviaciones usadas en la presente especificación, particularmente en los esquemas y los ejemplos, son de la siguiente manera: aq. acuoso CAN nitrato cérico amónico DCC ?/,?/'-diciclohexilo-carbodiimida DCE 1 ,2-dicloroetano DCM diclorometano DIAD diisopropilo azodicarboxilato DIPEA diisopropil-etil amina DMF /V,/V-dimetilformamida D SO dimetilsulfóxido DPPA difenilfosforil azida EDC /V-(3-dimetilaminopropil)-/V-etilcarbodiimida clorhidrato ESI ionización por electroaspersión EtOAc acetato de etilo EtOH etanol HATU 0-(1 H-7-azabenzotriazol-1 -il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato HBTU 0-(1 H-benzotr¡azol-1 -¡l)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluron¡o hexafluorofosfato HEK riñon embrionario humano HOBt hidroxibenzotriazol HPLC cromatografía de líquidos de alto rendimiento mCPBA ácido meta-cloroperoxibenzoico MeCN acetonitrilo MeOH metanol MeOTf triflato de metilo MHz megahertz min minutos MS espectrometría de masa NBS W-bromosuccinimida RMN resonancia magnética nuclear PyBrOP bromo-tris-pirrolidinofosfonio hexafluorofosfato RP fase reversa Rt tiempo de retención TEA Et3 trietilamina TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TLC cromatografía de capa fina TMS tetrametilsilano El esquema A ilustra una ruta para los compuestos de síntesis de la Fórmula (I), en donde Y y Z son como se define en la presente descripción.

ESQUEMA A Un compuesto de la fórmula A1 , en donde PG es un grupo de protección amino convencional tal como Boc, Fmoc, Cbz, y similares, se encuentra en el mercado puede prepararse por los métodos conocidos que se describen en la literatura científica. Un compuesto de la fórmula A1 , en presencia de una base no nucleofilica tal como, piridina, se puede tratar con anhídrido trifluoroacético para proporcionar un compuesto de la fórmula A2. La eliminación del grupo de protección (PG) mediante métodos convencionales proporciona un compuesto de la fórmula A3. Un compuesto de la fórmula A3 puede ser tratado con un compuesto de la fórmula A4 en presencia de una base amina impedida tal como, DIPEA, para proporcionar un compuesto de la fórmula A5. El tratamiento de un compuesto de la fórmula A5 con 1 -cloroetil cloroformato seguido de la metanólisis proporciona la amina correspondiente de la fórmula A6. Un compuesto de la fórmula A6 puede acoplarse con un ácido carboxílico de la fórmula A7, en donde Q es hidroxi, en presencia de un agente de acoplamiento apropiado como HATU, DCC, EDC, HBTU, PyBrOP y similares; opcionalmente en presencia de una base como DIPEA, para proporcionar una amida de la fórmula A8. Igualmente un cloruro ácido de la fórmula A7, en donde Q es cloro puede usarse para efectuar la acilación de un compuesto de la fórmula A6. En tal caso puede añadirse una base no-nucleofílica como piridina para proporcionar una amida de la fórmula A8. La eliminación del grupo trifluoroacetilo de un compuesto de la fórmula A8 puede lograrse por la acción de un carbonato de potasio o TEA en presencia de un solvente alcohólico tal como metanol, para proporcionar un compuesto de la fórmula A9. Un compuesto de la fórmula A9 se puede acilar con un ácido carboxílico o cloruro ácido de la fórmula A10, en donde Q es hidroxi o cloruro, respectivamente. Las condiciones de acoplamiento apropiadas cuando se usa un compuesto de la fórmula A10 (en donde Q es OH) incluyen un agente de acoplamiento como HATU, DCC, EDC, HBTU, PyBrOP y similares; y una base como DIPEA, para proporcionar un compuesto de la fórmula (I). Cuando la acilación es afectada por la adición del cloruro ácido correspondiente, la adición de una base no nucleofílica como piridina proporciona un compuesto de la fórmula (I).

El esquema B ¡lustra una ruta alternativa para la síntesis de compuestos de la Fórmula (I), en donde Y e Z son como se define en la presente descripción.

ESQUEMA B 2 Un compuesto de la fórmula A1 se puede acilar con un compuesto de la fórmula A10 mediante métodos y reactivos que se describieron anteriormente en el Esquema A para proporcionar un compuesto de la fórmula B1. Ante la eliminación convencional del grupo de protección PG, un compuesto de la fórmula B2 se puede tratar con un compuesto de la fórmula A4 en presencia de una base amina impedida como DIPEA, mediante el uso de métodos que se describen en el Esquema A para proporcionar un compuesto de la fórmula B3. El tratamiento de un compuesto de la fórmula B3 con 1- cloroetil cloroformato seguido por metanólisis proporciona la amina correspondiente de la fórmula B4. Una reacción de acilación con un compuesto de la fórmula A7 mediante el uso de los métodos que se describen en el 5 Esquema A proporcionan el compuesto correspondiente de la fórmula (I).

El Esquema C ilustra una ruta alternativa para los compuestos de síntesis de la Fórmula (l)-A, en donde Y y Z son como se definen en la presente descripción. 10 ESQUEMA C I b Un compuesto de la fórmula B2 puede tratarse con una cetona de la fórmula C1 en presencia de decaborano o un agente reductor como triacetoxiborohidruro de sodio, para proporcionar un compuesto de la fórmula 20 C2. La eliminación del grupo de protección Boc-amino, mediante el uso de reactivos y métodos convencionales, proporciona un compuesto de la fórmula B4. El acoplamiento con un compuesto de la fórmula A7 como se describe en la presente descripción proporciona un compuesto de la fórmula (I).

El Esquema D ilustra una ruta para los compuestos de síntesis de la Fórmula (I), en donde Y y Z son como se define en la presente descripción.

ESQUEMA D Un compuesto de la fórmula A1 puede ser tratado con un compuesto de la fórmula A4 para proporcionar un compuesto de la fórmula D1. Ante la eliminación convencional del grupo de protección PG, un compuesto de la fórmula D2 puede acoplarse con un compuesto de la fórmula A10 (en donde Q es OH) en presencia de un agente de acoplamiento como HATU, DCC, EDC, HBTU, PyBrOP y similares; opcionalmente en presencia de una base como DIPEA, para proporcionar un compuesto de la fórmula B3. Cuando la acilación es afectada por la adición del cloruro ácido correspondiente, la adición de una base no nucleofílica como piridina proporciona un compuesto de la fórmula B3. Eliminación del grupo bencidrilo como se describe en la presente descripción, seguido por acilación con un compuesto de la fórmula A7 proporciona un compuesto de la fórmula (I).

Una persona con experiencia en la técnica reconocerá que las secuencias sintéticas de los Esquemas A, B, C y D puede alterarse de modo que la acilación con un compuesto de la fórmula A7 precede la eliminación del grupo bencidrilo, que después es seguido por la acilación con un compuesto de la fórmula A10 y revierte de este modo el orden para la introducción de los grupos Y y Z.

El Esquema E ilustra una vía para los compuestos de síntesis de la Fórmula (l)-E, en donde Y es como se define en la presente descripción y Z es un grupo heteroarilo, sustituido por un grupo fenilo o heteroarilo sustituido opcionalmente, tal como se define en la presente descripción.

ESQUEMA E HO B— Ar Fórmula (l)-E Un compuesto de la fórmula C1 se puede desproteger mediante el uso de métodos convencionales para proporcionar la amina libre correspondiente de la fórmula E1. El acoplamiento con ácido carboxílico de la fórmula E2, (en donde Are es un grupo heteroarilo, y dicho ArE se sustituye con un sustituyente de bromo, cloro o yodo), en presencia de un agente de acoplamiento como HATU, DCC, EDC, HBTU, PyBrOP y similares; opcionalmente en presencia de una base como DIPEA, proporciona un compuesto de la fórmula E3. Una cetona de la fórmula E3 se puede someter a una aminación reductora con un compuesto de la fórmula A1 en presencia de decaborano, triacetoxiborohidruro de sodio y similares, para proporcionar un compuesto de la fórmula E4. Ante la eliminación convencional del grupo de protección PG amino, el amino libre de la fórmula E5 se puede acilar con un compuesto de la fórmula A10 como se describe en la presente descripción para proporcionar un compuesto de la fórmula E6. El sustituyente ArE sustituido de la fórmula E6 se puede tratar con un ArEr ácido bórico o éster apropiadamente sustituido (E7) o un reactivo triaquiltin, trialquilsilano y similares apropiadamente sustituido (en donde ArEi es un fenilo o heteroarilo sustituido opcionalmente como se define en la presente descripción), mediante el uso de diferentes reacciones de acoplamiento (por ejemplo, reacciones de Suzuki, Stille y Hiyama) que son muy conocidas para aquellos experimentados en la materia; en presencia de un catalizador adecuado; y en presencia de una base como carbonato de cesio, bicarbonato de sodio, fluoruro de potasio y similares; para proporcionar un compuesto de la fórmula (l)-E.

EJEMPLO 1 A. Metil 1 -(4-fluorofenil)-indol-5-carboxilato, 1 c. Se calentó una mezcla de metil indol-5-carboxilato 1a (0.5 g, 2.85 mmol), 1-bromo-4-fluoro- benceno 1 b (2 mi, 18.21 mmol), Cul (0.544 g, 2.85 mmol) y K2C03 (0.591 g, 4.28 mmol) en un reactor de microondas a 220 °C durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 y se filtró. La solución se concentró y el residuo se purificó por cromatografía de columna rápida (gel de sílice, 15 % EtOAc/heptano) para proporcionar el compuesto 1 c (0.58 g).

B. 1-(4-fluorofenil)-indol-5-ácido carboxílico, 1d. Se agitó una mezcla de metil 1-(4-fluorofenil)-indol-5-carboxilato 1c (0.58 g, 2.15 mmol) y L¡OH.H20 (0.36 g, 8.6 mmol) en THF (15 mi) y H20 (10 mi) a temperatura ambiente durante 5 días. Se añadió una solución acuosa al 10 % HCI a la mezcla de reacción para ajustar el pH a 3 - 4. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2x). La solución orgánica se lavó con NaCI acuoso, secado en Na2S04 y concentrado para proporcionar el compuesto 1d (0.5 g).

EJEMPLO 2 A. 4-(2,2,2-trifluoro-acetil)-piperazina-1-tert-butil éster de ácido carboxílico, 2c. A una solución de piperazina-1 -ácido carboxílico tert-butil éster (2a, 10 g, 53.69 mmol) y piridina (8.7 mi, 107.57 mmol) en CH2CI2 (100 mi) se añadió gota a gota al compuesto 2b (10.5 mi, 75.54 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C por 2 h. Se añadió a la mezcla 2 N HCI (60 mi). La capa orgánica se secó con MgS04, se filtró y después se concentró. El compuesto crudo 2c se empleó en la siguiente reacción sin purificación adicional. MS m/z (MH+-Boc) 183.1 , (MH+-C4Hg) 227.1 ; 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 3.45-3.7 (m, 8H), 1.5 (s, 9H).

B. 2,2,2-trifluoro-1-piperazin-1-il-etanona, 2d. A una solución del compuesto 2c (15.15 g, 53.69 mmol) en CH2CI2 (60 mi) se añadió ácido trifluoroacético (TFA) (18 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 18 h. El solvente se eliminó por evaporación. Se añadió éter (100 mi) al residuo. El sólido blanco resultante se recolectó por filtración, se lavó con éter y se secó al vacío. El compuesto crudo 2d se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. MS m/z (M+H+) 183.1.

C. 1-[4-(1-bencidril-azetidin-3-il)-piperazin-1-il]-2,2,2-trifluoro-etanona, 2f. A una solución del compuesto 2d (6 g, 32.94 mmol) y el compuesto 2e (12.5 g, 39.38 mmol) en CH3CN (60 mi) se añadió DI PEA (12 mi, 68.89 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó bajo reflujo por 2 horas. El solvente se eliminó por evaporación y el residuo se dividió entre CH2CI2 y NaHC03 acuoso. La capa orgánica se lavó con NaHC03 (2x) acuoso, después se extrajo con 1 N HCI (2x). La capa acuosa se enfrió y posteriormente se ajustó el pH con 1 N NaOH hasta el básico (pH 10). La mezcla se extrajo con CH2CI2 (2x). La capa orgánica se secó con MgS04, se filtró y se concentró. El compuesto 2f se purificó por cromatografía de fase inversa. MS m/z ( +H+) 404.2.

D. 1 -(4-azetidin-3-¡l-piperazin-1-il)-2,2,2-trifluoro-etanona, 2g. A una solución del compuesto 2f (2.1 1 g, 5.23 mmol) en CH2CI2 (60 mi) se añadió 1 -cloroetil cloroformato (2.0 mi, 18.35 mmol) a 0 °C con N2. La mezcla se agitó a 0 °C por 90 min y posteriormente se añadió MeOH (4 mi). La mezcla se calentó bajo reflujo por 1 hora. Después de enfriarse, se añadió Et2O (50 mi) a la mezcla. El sólido resultante se recolectó por filtración y se secó. El compuesto crudo 2g se empleó en la siguiente reacción sin purificación adicional. MS m/z (M+H+) 238.1 .

E. 2,2,2-trifluoro-1 -(4-(1 -(1 -(4-fluorofenil)-1 H-indol-5-carbonil)azetidin-3-il)piperazin-1-il)etanona, 2h. Se agitó una mezcla de 2g (240 mg, 0.77 mmol), 1d (178 mg, 0.70 mmol), Et3N (0.58 mi, 4.2 mmol), y HATU (294 mg, 0.77 mmol) en CH2CI2 (7 mi) a temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con etil éter, se lavó con NaHC03 acuoso, se secó con Na2SO4 y se concentró. La purificación por cromatografía de columna rápida (gel de sílice, 3 % MeOH/CH2CI2) dio 2h (290 mg).

F. (1 -(4-fluorofenil)-1 H-indol-5-il)(3-(piperazin-1 -il)azetidin-1 -il)metanona, 2i. Se agitó una solución de 2h (290 mg, 0.61 mmol) en una mezcla de Et3N (1 mi) y MeOH (9 mi) durante 4 días y se concentró para proporcionar 2i que se usó en el paso siguiente sin purificación adicional.

G. 1 -(4-fluorofenil)-5-({3-[4-(1 ,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- il]azetidin-1-il}carbonil)-1 H-indol, comp 1 . Se agitó una mezcla de 2i (76 mg, 0.20 mmol), 2j (34 mg, 0.26 mmol), Et3N (0.08 ml, 0.6 mmol) y HATU (99 mg, 0.26 mmol) en CH2CI2 (3 ml) a temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con etil éter, se lavó con NaHC03 acuoso, se secó con Na2S04 y se concentró. La purificación por cromatografía de columna rápida (gel de sílice, 3 % MeOH/CH2CI2) proporcionó el comp. 1. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 8.00 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 3 Hz, 1 H), 7.55 (m, 2H), 7.46 (m, 3H), 7.34 (d, J = 3 Hz, 1 H), 7.27-7.21 (m, 2H), 6.74 (d, J = 3 Hz, 1 H), 4.52 (bs, 1 H), 4.43^1.20 (m, 4H), 4.14 (m, 1 H), 3.95-3.80 (m, 2H), 3.25 (m, 1 H), 2.60-2.40 (m, 4H). MS m/z (M+H+) 490.

EJEMPLO 3 Cpd 1 A. A un matraz de 4 cuellos y 12 I de capacidad equipado con agitador magnético, entrada de N2 y termopar se añadió 1 -bencidrilazetidin-3-il metanesulfonato (3a) (250.0 g, 0.79 mol), acetonitrilo (3.75 1) y piperazina (678.4 g, 7.9 mol). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C por 19 horas y se enfrió a temperatura ambiente. Se concentró una mezcla de reacción a la mitad del volumen bajo presión reducida y se filtró. El sólido blanco se lavó con acetonitrilo (2 I) y el filtrado se concentró a un volumen de 1 I. El filtrado se transfirió a un matraz de separación de 12 I que contenía CH2CI2 (2 I) y se lavó con agua (1 I). La capa acuosa se reextrajo con CH2CI2 (1 I) y posteriormente las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con agua (1 I). La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró, se lavó con CH2CI2 (500 mi) y se concentró hasta el secado para proporcionar 235 g (97 %) del compuesto 3b. 1H RMN (cloroformo-d) d: 7.40 (d, J = 7.3 Hz, 4H), 7.22 - 7.33 (m, 4H), 7.19 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.40 (s, 1 H), 3.39 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.93 - 3.06 (m, 4H), 2.82 - 2.92 (m, 2H), 2.41 - 2.59 (m, 1 H), 2.34 (br. s., 3H), 2.00 (s, 2H).

B. A un matraz de 4 cuellos y 22 I de capacidad equipado con un agitador mecánico, entrada de N2 y termopar se añadió 1-(1-bencidrilazetidin-3-il)piperazina (3b) (260 g, 0.85 mol), compuesto 2j (94.7 g, 0.65 mol), CH2CI2 (5.2 L), HOBT (23.3 g, 0.17 mol), Et3N (0.36 I, 2.53 mol) y EDC HCI (327.5 g, 1.7 mol). La mezcla de reacción se agitó por 48 horas. La mezcla de reacción se volcó en un extractor de 22 I que contenía CH2CI2 (4 I) y NaHC03 (2 I) saturado. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con NaHC03 (2 I) saturado y salmuera (2 I). La capa orgánica se secó (Na2SO ), se filtró, se evaporó hasta el secado y el residuo crudo se purificó por cromatografía (columna de Si02 Biotage de 5 Kg, 15 volúmenes de columna, 4 % MeOH/CH2d2) para proporcionar 317 g (90 %) del compuesto 3c. 1H RMN (cloroformo-d) d: 7.85 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.34 - 7.46 (m, 5H), 7.23 - 7.32 (m, 2H), 7.14 - 7.22 (m, 2H), 5.27 (s, 1 H), 4.42 (s, 3H), 3.81 (br. s., 2H), 3.41 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.96 - 3.06 (m, 1 H), 2.89 - 2.95 (m, 2H), 2.37 (d, J = 3.9 Hz, 4H).

C. A un matraz de 4 cuellos de 12 I de capacidad equipado con agitador magnético, entrada de N2 y termopar se añadió (4-(1 -bencidrilazetidin-3-il)piperazin-1-il)(tiazol-2-il)metanona (3c) (317 g, 0.73 mol) y CH2CI2 (3.07 I). La mezcla de reacción se enfrió a 10 °C en un baño de agua-hielo. 1 -El cloroetil cloroformato se añadió lentamente por 5 minutos mientras se mantenía la temperatura a 10 °C. La solución se calentó a 20 °C y se agitó por 2 h. Posteriormente se añadió MeOH (0.45 I) por 2 min, se calentó la mezcla a 35 °C, se agitó por 2 h a 35 °C y posteriormente se enfrió a temperatura ambiente por 12 h. Se añadió éter (0.5 I) rápidamente y la suspensión resultante se agitó por 10 min. El sólido blanco se recolectó por filtración y se lavó con éter (0.1 I). El sólido blanco se secó al vacío a 40 °C para proporcionar el compuesto crudo 3d (21 1 g).

El sólido crudo 3d (21 1 g) se transfirió a un matraz de fondo redondo de 5 I de capacidad con agitador mecánico, entrada de N2 y termopar y se añadió EtOH (0.45 I) y se calentó la suspensión a 55 °C por 0.5 h. La suspensión se enfrió a temperatura ambiente y se agitó por 1 h. La suspensión espesa se filtró y se lavó con EtOH (0.15 I). El sólido blanco se secó al vacío a 45 °C para proporcionar el compuesto 3d (189 g, 79 %). 1 H RMN (MeOD) d: 7.98 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 4.64 - 4.79 (m, 2H), 4.29 - 4.47 (m, 4H), 3.33 - 3.47 (m, 3H), 3.31 (dt, 5H).

D. A un matraz de 4 cuellos de 3 I de capacidad equipado con agitador magnético, entrada de N2 y termopar se añadió el compuesto 1a (124 g, 0.71 mol), tolueno (0.99 I), 4-fluoro-yodobenceno (comp. 3e, 314.27 g, 1.42 mol), racémico trans-N,N'-dimetilciclohexano-1 ,2-diamina (comp. 3f, 30.2 g, 0.21 mol), yoduro de cobre (13.48 g, 0.078 mol) y fosfato de potasio tribásico-N-hidratado (330.54 g, 1.56 mol). La mezcla se calentó hasta 85 °C por 12 h. Se añadió una segunda carga de 4-fluoro-yodobenceno (47.14 g, 0.21 mol) y la mezcla se calentó a 85 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeas y se lavó con CH2CI2 (2 I). El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (columna Biotage Si02 de 2.5 Kg, 15 volúmenes de columna, 10 % EtOAc/heptano) para proporcionar 110 g (58 %) del compuesto 1c. 1H RMN (cloroformo-d) d: 8.45 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.92 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 1 H), 7.41 - 7.50 (m, 3H), 7.34 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.17 - 7.29 (m, 1 H), 6.77 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 3.94 (s, 3H).

E. A un matraz de 4 cuellos de 3 I de capacidad equipado con agitador mecánico, entrada de N2, condensador y termopar se añadió el compuesto c (58.0 g, 0.215 mol), THF (0.58 I), agua desionizada (0.58 I) e hidróxido de litio (20.63 g, 0.86 mol). La mezcla de reacción se calentó a 55 °C por 18 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se ajustó el pH a ~3 con 1 M HCI (~0.8 I). Durante el ajuste del pH se formó un precipitado blanco. La suspensión blanca espesa se filtró y se lavó con agua desionizada (0.3 1). El sólido blanco se secó al vacío a 45 °C para proporcionar el compuesto 1d (53.5 g, 97 %). H RMN (cloroformo-d) d: 8.54 (s, 1 H), 7.99 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 7.36 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.23 - 7.32 (m, 2H), 6.81 (d, 1 H).

F. A un matraz de 4 cuellos de 5 I de capacidad equipado con agitador magnético, entrada de N2, condensador y termopar se añadió el compuesto 1d (105.0 g, 0.41 mol), CH2CI2 (1.58 1), Et3N (0.344 1, 2.47 mol), diclorhidrato de (4-(azetidin-3-il)piperazin-1-il)(tiazol-2-il)metanona (comp 3d, 133.8 g, 0.41 mol) y HATU (156.4 g, 0.41 mol). La reacción se agitó por 72 h a temperatura ambiente. La solución de reacción se transfirió a un extractor de 22 I que contenía CH2CI2 (41) y sat NaHC03 (2 I). La capa orgánica se lavó en salmuera (2 I), se secó (NaS04), se filtró y se evaporó hasta la sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (columna Biotage Si02 de 5 Kg, 3 volúmenes de columna CH2CI2, 10 volúmenes de columna 3 % MeOH/CH2CI2) para proporcionar 189 g (94 %) del compuesto 1 como su base libre. 1H RMN (MeOD) d: 7.99 (s, 1 H), 7.93 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.44 - 7.62 (m, 5H), 7.23 - 7.39 (m, 2H), 6.77 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 4.43 - 4.53 (m, 1 H), 4.39 (br. s., 1 H), 4.17 -4.34 (m, 2H), 4.06 (dd, J = 10.0, 4.9 Hz, 1 H), 3.80 (br. s., 1 H), 3.28 - 3.38 (m, 2H), 3.18 - 3.28 (m, 1 H), 2.50 (br. s., 4H).

A un matraz de 4 cuellos y 5 I de capacidad equipado con agitador mecánico, entrada de N2, condensador y termopar se añadió la base libre del compuesto 1 (147.6 g, 0.301 mol) y diclorometano (0.738 I). Se añadió 1.0 M HCI (0.301 I) por 5 min. Después de 1 h, se añadió Et20 (1.476 I) por 5 min. La suspensión blanca se filtró, se lavó con Et2O (0.1 I) y se secó al vacío a 45 °C para proporcionar el compuesto 1 (139 g, 88 %) como su sal clorhidrato.

A un matraz de 4 cuellos de 5 I de capacidad equipado con agitador mecánico, entrada de N2, condensador y termopar se añadió la sal clorhidrato del compuesto 1 (139 g, 0.264 mol) y una mezcla 1 :1 de MeOH y EtOH (1.1 12 I). La suspensión se agitó a 70 °C durante 3 h y se dejó enfriar a temperatura ambiente. El matraz se colocó en un baño de hielo por 2 h y la suspensión blanca se filtró en un embudo de vidrio sinterizado medio y se lavó con una solución 1 : 1 de EtOH y MeOH (100 mi). La mezcla se colocó en un horno de vacío a 50 °C por 2 días. El material se recolectó para proporcionar 127 g (91 .3 %) del compuesto 1 purificado. 1H RMN (DMSO-d6) d: 12.57 - 12.97 (m, 1 H), 8.1 1 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.76 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.61 - 7.70 (m, 2H), 7.50 - 7.57 (m, 2H), 7.45 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 5.63 (br. s., 1 H), 4.38 -4.87 (m, 4H), 4.05 - 4.37 (m, 3H), 3.51 - 3.95 (m, 4H), 2.93 - 3.28 (m, 2H); Análisis elemental C26H24F1N5O2S 1.06HCI 0.04H2O 0.45C2H6O1 Teoría: %C= 59.07; %H= 5.1 1 ; %N= 13.14; %F= 3.47; %S= 5.86; % Cl= 6.48 Se encontró: %C= 58.87; %H= 4.77; %N= 12.80; %F= 3.77; %S= 5.92; % Cl= 6.53 % H2O encontrado= < 0.1 % ceniza= < 0.1.

EJEMPLOS BIOLÓGICOS Métodos in vitro Ejemplo 1 Ensayo de actividad enzimática de MGL Todos los ensayos basados en el índice se realizaron en microplacas (Abgene) de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) negras de 384 pocilios en un volumen total de 30 µ?. Se diluyó separadamente sustrato 4-metilumbeliferil butirato (4MU-B; Sigma) y MGL mutante purificado (mut-MGLL 11 -313 L179S L186S) o MGL purificado tipo silvestre (wt-MGLL 6H-11-313) en solución reguladora PIPES de 20 mM (pH = 7.0), que contenía 150 mM de NaCI y 0.001 % de Tween 20. Los compuestos de la Fórmula (I) se dispensaron previamente (50 ni) en la microplaca mediante el uso de un dispensador de manejo de líquidos antes de añadir 4MU-B (25 µ? de solución 1.2X a una concentración final de 10 µ?) seguida de la enzima (5 µ? de una solución 6X a una concentración final de 5 nM) para iniciar la reacción. Las concentraciones del compuesto final oscilaron entre 17 y 0.0003 µ?. Se monitoreó el cambio de fluorescencia debido a la escisión de 4MU-B con longitudes de onda de excitación y emisión de 335 y 440 nm, respectivamente, y un ancho de banda de 10 nm (Safire2, Tecan) a 37 °C por 5 min.

Se determinaron los valores de IC50 para los compuestos de la Fórmula (I) mediante el uso de una hoja de cálculo, por ejemplo, Excel® de Microsoft, de un ajuste de la ecuación al gráfico de concentración-respuesta de la actividad fraccionada en función de la concentración inhibitoria.

TABLA 1. DATOS BIOLÓGICOS Ejemplo 2 Ensayo de acumulación de 2-AG Para medir la acumulación de 2-AG debido a la inhibición de MGL, se homogeneizó un g de cerebro de rata mediante un homogeneizador Polytron (Brinkmann, PT300) en 10 mi de solución reguladora de 20 mM de HEPES (pH = 7.4), que contenia 125 mM de NaCI, 1 mM de EDTA, 5 mM de KCI y 20 mM de glucosa. Los compuestos de la Fórmula (I) (10 µ?) se incubaron previamente con homogeneizado de cerebro de rata (50 mg). Después de un tiempo de incubación de 15 min a 37 °C, se añadió CaCI2 (concentración final = 10 mM) y posteriormente se incubó por 15 min a 37 °C en un volumen total de 5 mi. Las reacciones se detuvieron con 6 mi de solución de extracción de solvente orgánico de 2:1 cloroformo/metanol. El 2-AG acumulado en la fase orgánica se midió por un método de HPLC/MS, de acuerdo a la siguiente ecuación: porcentaje del vehículo = (acumulación de 2-AG en presencia del compuesto/acumulación de 2-AG en el vehículo) x 100.

TABLA 2. DATOS BIOLÓGICOS Ejemplo 3 Ensayo ThermoFluor® con MGL - mutante El ensayo ThermoFluor (TF) es un ensayo de unión en base a una microplaca de 384 pocilios que mide la estabilidad térmica de las proteínas1 2. Los experimentos se llevaron a cabo mediante el uso de instrumentos ThermoFluor que comercializa Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, LLC. El tinte TF empleado en todos los experimentos fue 1 ,8-ANS (Invitrogen: A-47). Las condiciones finales del ensayo de TF para los estudios de MGL fueron 0.07 mg/ml de MGL mutante, 100 µ? ANS, 200 mM NaCI, 0.001 % Tween-20 en 50 mM PIPES (pH = 7.0).

Las placas del compuesto de cribado contenían 100 % de soluciones del compuesto DMSO en una única concentración. Para realizar el seguimiento de los estudios de concentración-respuesta, los compuestos se colocaron en una placa dispensada previamente (Greiner Bio-one: 781280), en donde los compuestos se diluyeron en serie en 100 % de DMSO en las 11 columnas de una serie. Se usaron las columnas 12 y 24 como referencia de DMSO y no contenían compuestos. Para los experimentos de concentración-respuesta del compuesto simples y múltiples, las alícuotas del compuesto (46 ni) se dispensaron previamente robóticamente directamente en las microplacas negras de 384 pocilios (Abgene: TF-0384/k) mediante un manipulador de líquidos Hummingbird. Posteriormente a la dispensación del compuesto, se añadieron las soluciones del tinte y la proteína para obtener el volumen final del ensayo de 3 µ?. Las soluciones del ensayo se superpusieron con 1 µ? de aceite de silicona (Fluka, tipo DC 200: 85411) para impedir la evaporación.

Las microplacas con códigos de barras se cargaron robóticamente en un bloque térmico de tipo PCR controlado termostáticamente y posteriormente calentado de 40 a 90 °C a una tasa de rampa de 1 °C/min para todos los experimentos. Se midió la fluorescencia por iluminación continua con luz UV (Hamamatsu LC6), proporcionada mediante fibras ópticas y filtrada a través de un filtro paso banda (380-400 nm; > 6 OD de corte). La emisión de fluorescencia de la placa completa de 384 pocilios se detectó mediante la medición de la intensidad lumínica mediante una cámara CCD (Sensys, Roper Scientific) filtrada para detectar 500 ± 25 nm y que dio como resultado lecturas simultáneas e independientes de todos los 384 pocilios. Se registró una sola imagen con 20 s de tiempo de exposición a cada temperatura y la suma de la intensidad en píxeles en un área determinada de la placa de ensayo comparada con la temperatura y el ajuste a las ecuaciones estándar para producir el Tm 1. Pantoliano, M. W., Petrella, E. C, Kwasnoski, J. D., Lobanov, V.

S., Myslik, J., Graf, E., Carver, T., Asel, E., Springer, B. A., Lañe, P. y Salemme, F. R. (2001) J Biomol Screen 6, 429-40. 2. atulis, D., Kranz, J. K., Salemme, F. R. y Todd, M. J. (2005) Biochemistry 44, 5258-66.

TABLA 3. DATOS BIOLÓGICOS Métodos in vivo Los factores genéticos y ambientales tienen un papel en el desarrollo de la obesidad y la dieta es uno de los principales factores ambientales que contribuye a esta enfermedad. Los estudios en humanos demostraron que el aumento de la ingestión de grasas está asociado con el aumento de peso corporal que conduce a la obesidad y otras enfermedades metabólicas relacionadas. Los modelos en roedores alimentados con dietas con alto contenido de grasa son, por lo tanto, herramientas útiles para estudiar la obesidad, debido a que aumentan de peso rápidamente. (Buettner R. y otros, Obesity (Silver Spring), 2007, 15, 798-808; van Heek, M. et al. J Clin Invest, 1997, 99, 385-390). Además, el modelo en roedores alimentados con una dieta con alto contenido de grasa es un modelo útil para estudiar el deterioro de la tolerancia a la glucosa y la diabetes tipo 2 temprana (Soerhede-Winzell, M., Diabetes, Dic 2004, 53(3), S215-S219). Este modelo se usó para estudios sobre la fisiopatología y el desarrollo de nuevos tratamientos para la diabetes, que incluyen la inhibición de DPP-4 y el agonismo de PPAR, ambos asociados con un mejoramiento de la secreción de insulina en roedores y seres humanos.

Ejemplo 4 Efecto sobre la ingestión de alimentos después de la privación de alimentos en ratas En ratas, la privación o restricción de alimento es un método estándar para inducir un aumento de la ingestión de alimento. En otras palabras, al privar a las ratas de alimento y posteriormente presentarles el alimento se produce, de manera predecible, una sobrealimentación (también llamada hiperfagia de rebote). Para estudiar el efecto de los compuestos de la Fórmula (I) sobre la conducta de alimentación, se trató a las ratas después de la privación de alimento.

Se colocó en jaulas individuales a ratas Sprague-Dawley en un ciclo de luz/oscuridad de 12 h y recibieron alimento y agua libremente, excepto cuando se indicó de otra manera. Se permitió que las ratas se aclimataran a la sala de alojamiento durante por lo menos 1 semana antes de realizar la prueba. Un día antes del tratamiento, se transfirió cada rata a una jaula nueva que no tenia lecho y tenía un piso de rejilla de alambre y se retiró todo el alimento. Se mantuvo a las ratas en ayunas por 18 h antes del tratamiento. Se dividió a las ratas en dos grupos (N=6/grupo) y recibieron 30 mg/kg de un compuesto de la Fórmula (I) por vía oral o un vehículo. Con la dosis, todas las ratas recibieron una cantidad medida previamente del alimento estándar para roedores. Después de 30 min, el alimento volvió a pesarse para determinar la cantidad consumida.

Los resultados del estudio de ingesta de alimento después de la privación de alimento se muestran en la tabla 4 siguiente y revelan que las ratas tratadas con el vehículo comieron más alimento después de la privación de alimento que las ratas tratadas con un compuesto de la Fórmula (I).

TABLA 4. DATOS BIOLÓGICOS Ejemplo 5 Dosis repetida durante 4 días con monitoreo del peso en ratas Se alojó individualmente y se mantuvo en un ciclo de luz/oscuridad de 12 h a ratas machos y hembras, cepa CD(SD)IGS (Charles River Laboratories International, Inc., MA) de 8 semanas de edad. Las ratas fueron alimentadas libremente con una dieta estándar (dieta para roedores 5001 , PMI Nutrition International, Indiana). Se administró por vía oral un compuesto de la Fórmula (I) mediante una sonda con aguja de metal a las ratas machos y hembras (5 por grupo) por 5 días consecutivos, en una dosis de 0, 15 y 50 mg/kg/día. La ratas se pesaron antes de la dosis y los días 1 y 4. Las observaciones clínicas se registraron antes de la dosificación, a las 2 horas después de la dosis cada día. Las ratas permanecieron en ayunas durante la noche del día 4 y el día 5 se extrajeron muestras de sangre del seno retroorbital después de administrar anestesia con una mezcla 70/30 % de dióxido de carbono y oxígeno. La sangre se recolectó en tubos que contenían EDTA tripotásico para el perfil hematológico y ningún aditivo para las determinaciones de química sérica Se realizó eutanasia a las ratas mediante inhalación de CO2 y se examinaron las cavidades torácica y abdominal y se determinó el peso del hígado.

Los resultados de la investigación de dosis repetida durante 5 días de un compuesto de la Fórmula (I) con monitoreo del peso se muestran en la Tabla 5, a continuación, y revelaron una disminución de los pesos corporales medios dependientes de la dosis en machos y hembras que recibieron 50 mg/kg. Los cambios mínimos en los parámetros bioquímicos y hematológicos estuvieron dentro de la variación biológica esperada. Se observaron niveles séricos de colesterol relacionados con el compuesto en uno o ambos sexos con > 15 mg/kg, sin correlación de patología anatómica. El examen de la cavidad abdominal en la necropsia reveló una decoloración con pequeñas manchas rojas en el área glandular del estómago en 2 de 5 machos que recibieron 15 mg/kg, 1 de 5 machos y 3 de 5 hembras que recibieron 50 mg/kg.

TABLA 5. DATOS BIOLÓGICOS *p>0.05 Ejemplo 6 Dosis repetida durante 5 días con monitoreo del peso en perros Se colocó en jaulas a perros beagle machos y hembras, de 15 meses de edad y se mantuvieron en un ciclo de luz /oscuridad de 12 horas. Los perros recibieron 300 g/día de dieta canina de alta densidad no certificada Advanced Protocol™ 5L18 (pMfID Nutrition International). Se proporcionó el alimento 0.5 a 2 horas después de la dosis, excepto los días de extracción de muestras de sangre toxicocinéticas cuando el alimento se proporcionó después de 4 horas. Se complementó con alimento envasado a partir del día 3. Un compuesto de la Fórmula (I) se administró por vía oral por medio de sonda en el estómago una vez por día (inicialmente el día 0) a perros machos y hembras (1 de cada uno por dosis) por 5 días consecutivos con dosis de 0, 5, 15 y 45 mg/kg/día. Se pesó a los perros el día 1 y el día 5 antes de la necropsia. Se determinó el consumo de alimento 3 días después de la dosis y, después, diariamente. Se midió la temperatura corporal a las 0 (previa a la dosis), 4 y 24 hora los días 0 y 4. Se registraron las observaciones clínicas antes de la dosis y 2 horas después de la dosis diariamente. Los perros ayunaron toda la noche antes de la extracción de sangre. Se extrajeron muestras de sangre previas a la dosis el día 8 a todos los perros y antes de la dosificación el día 4 de la vena yugular. Se recolectó la sangre extraída en tubos que contenían EDTA tripotasio para hematología y ningún aditivo para determinaciones de química sérica. En la necropsia, se examinaron las cavidades torácica y abdominal.

En todos los grupos tratados con un compuesto de la Fórmula (I), se observó disminución del peso corporal, poco o ningún consumo de alimento, heces ausentes o reducidas la mayoría de los días y émesis esporádica y se muestran en la Tabla 6, a continuación. Adicionalmente, se observó una disminución de la temperatura corporal (4 horas posteriores a la dosis el día 0). También se observaron manchas en el área urogenital en todos los perros a los que se les administraron 15 y 45 mg/kg. No se observaron cambios relacionados con el compuesto en los parámetros de patología clínica, ni se observaron cambios en la necropsia macroscópica.

TABLA 6. DATOS BIOLÓGICOS a El consumo de alimento seco estimado para los días 1 a 3 fue de 0 % para todos los perros en todos los días (excepto para los machos que recibieron dosis altas que comieron 25 % el día 3). El consumo de alimento del día 3 de alimento envasado complementario fue de 0 % para los perros que recibieron 5 mg/kg y 100 % para los perros que recibieron 15 y 45 mg/kg.

- No hubo observaciones significativas Si bien la especificación anterior enseña los principios de la presente invención con ejemplos proporcionados con el objetivo de ilustrar, se comprenderá que la práctica de la invención incluye todas las variaciones, adaptaciones y/o modificaciones usuales que estén dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1 .- El uso de un compuesto de la Fórmula (I) (I) o un enantiómero, diastereómero o sal farmacéuticamente aceptable de éste; en donde: Y es un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en tienilo, furanilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, isoxazolilo, triazolilo y [1 ,2,3]tiadiazolilo; en donde Y se sustituye, opcionalmente, con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, alquilo de C- , ciano y trifluorometilo; Z es un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en indolilo, indazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ilo, 1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-ilo, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, 1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-ilo, furo[2,3-b]piridin-2-ilo, quinazolinilo y benzimidazolilo; en donde Z se sustituye, opcionalmente, independientemente, con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en cloro, flúor, alquilo de Ci-4, alcoxi de C1- y trifluorometilo; y Z se sustituye con un sustituyente adicional que es (i) fenilo o (ii) un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en pirimidinilo, tienilo, quinolinilo, piridinilo, isoxazolilo, tiazolilo, benzimidazolilo, pirrolilo, furanilo, pirimidinilo y pirazolilo; y en donde dichos sustituyentes de fenilo y heteroarilo de Z se sustituyen, opcionalmente, independientemente, con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo de C-i. 4; alcoxi de C -4; uno a tres sustituyentes de flúor o cloro; trifluorometilo; trifluorometoxi; ciano; carboxi; aminocarbonilo; formilo; nitro; bromo; hidroxi; y alquilsulfonilo de C- ; con la salvedad de que un compuesto de la Fórmula (I) es diferente de un compuesto en donde Y es tiazol-2-ilo y Z es 5-(2-fluoropiridin-3-ilo)-1 H-benzimidazol-2-ilo, para preparar un medicamento para tratar, mejorar o prevenir una enfermedad metabólica. 2 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde la enfermedad metabólica es la obesidad. 3. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde la enfermedad metabólica es diabetes. 4. - El uso de un compuesto de la Fórmula (I) (I) o un enantiómero, diastereómero, solvato o sal aceptable farmacéuticamente de éste; en donde: Y es un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en tienilo, furanilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirrolilo e isoxazolilo; en donde Y se sustituye, opcionalmente, con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo y trifluorometilo; Z es un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en indazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ilo, 1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-ilo, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡lo, quinazolinilo y benzimidazolilo; en donde Z se sustituye, opcionalmente, independientemente, con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en cloro, flúor, alquilo de Ci-4, alcoxi de Ci-4 y trifluorometilo; y Z se sustituye con un sustituyente adicional que es (i) fenilo o (ii) un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en pirimidinilo, tienilo, quinolinilo, piridinilo, pirimidinilo y pirazolilo; y en donde dichos sustituyentes de fenilo y heteroarilo de Z se sustituyen, opcionalmente, independientemente, con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo de Ci^; alcoxi de C- ; uno a tres sustituyentes de flúor o cloro; trifluorometilo; trifluorometoxi; ciano; carboxi; aminocarbonilo; formilo; nitro; bromo; hidroxi; y alquilsulfonilo de C-^; con la salvedad de que un compuesto de la Fórmula (I) es diferente de un compuesto en donde Y es tiazol-2-ilo y Z es 5-(2-fluoropiridin-3-ilo)-1 H-benzimidazol-2-ilo, para preparar un medicamento para tratar, mejorar o prevenir una enfermedad metabólica. 5 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 4, en donde la enfermedad metabólica es la obesidad. 6. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 4, en donde la enfermedad metabólica es diabetes. 7. - El uso de o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, para preparar un medicamento para tratar, mejorar o prevenir una enfermedad metabólica. 8.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 7, en donde la enfermedad metabólica es la obesidad. 9 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 7, en donde la enfermedad metabólica es diabetes. 10.- El uso de una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) (I) o un enantiomero, diastereomero o sal farmacéuticamente aceptable de éste; en donde: Y es un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en tienilo, furanilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, isoxazolilo, triazolilo y [1 ,2,3]tiadiazolilo; en donde Y se sustituye, opcionalmente, con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, alquilo de Ci-4, ciano y trifluorometilo; Z es un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en indolilo, indazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ilo, 1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-ilo, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, 1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-ilo, furo[2,3-b]piridin-2-ilo, quinazolinilo y benzimidazolilo; en donde Z se sustituye, opcionalmente, independientemente, con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en cloro, flúor, alquilo de C1-4, alcoxi de C-i-4 y trifluorometilo; y Z se sustituye con un sustituyente adicional que es (i) fenilo o (ii) un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en pirimidinilo, tienilo, quinolinilo, piridinilo, isoxazolilo, tiazolilo, benzimidazolilo, pirrolilo, furanilo, pirimidinilo y pirazolilo; y en donde dichos sustituyentes de fenilo y heteroarilo de Z se sustituyen, opcionalmente, independientemente, con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo de Ci_ 4; alcoxi de C- ; uno a tres sustituyentes de flúor o cloro; trifluorometilo; trifluorometoxi; ciano; carboxi; aminocarbonilo; formilo; nitro; bromo; hidroxi; y alquilsulfonilo de C -4; con la salvedad de que un compuesto de la Fórmula (I) es diferente de un compuesto en donde Y es tiazol-2-ilo y Z es 5-(2-fluoropiridin-3-ilo)-1 H-benzimidazol-2-ilo, para preparar un medicamento para tratar, mejorar o prevenir una enfermedad metabólica. 1 1 .- El uso como el que se reclama en la reivindicación 10, en donde la enfermedad metabólica es obesidad. 12.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 10, en donde la enfermedad metabólica es la diabetes. 13.- El uso de una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o un enantiómero, diastereómero o sal farmacéuticamente aceptable de éste; en donde: Y es un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en tienilo, furanilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirrolilo e isoxazolilo; en donde Y se sustituye, opcionalmente, con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo y trifluorometilo; Z es un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en indazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ilo, 1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-ilo, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, quinazolinilo y benzimidazolilo; en donde Z se sustituye, opcionalmente, independientemente, con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en cloro, flúor, alquilo de C-i-4, alcoxi de Ci-4 y trifluorometilo; y Z se sustituye con un sustituyente adicional que es (i) fenilo o (ii) un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en pirimidinilo, tienilo, quinolinilo, piridinilo, pirimidinilo y pirazolilo; y en donde dichos sustituyentes de fenilo y heteroarilo de Z se sustituyen, opcionalmente, independientemente, con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo de Ci-4; alcoxi de Ci-4; uno a tres sustituyentes de flúor o cloro; trifluorometilo; trifluorometoxi; ciano; carboxi; aminocarbonilo; formilo; nitro; bromo; hidroxi; y alquilsulfonilo de C^; con la salvedad de que un compuesto de la Fórmula (I) es diferente de un compuesto en donde Y es tiazol-2-ilo y Z es 5-(2-fluoropiridin-3-ilo)-1 H-benzimidazol-2-ilo, para preparar un medicamento para tratar, mejorar o prevenir una enfermedad metabólica. 14. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 13, en donde la enfermedad metabólica es la obesidad. 15. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 13, en donde la enfermedad metabólica es diabetes. 16. - El uso de una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, para preparar un medicamento para tratar, mejorar o prevenir una enfermedad metabólica. 17.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 16, en donde la enfermedad metabólica es la obesidad. 18. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 16, en donde la enfermedad metabólica es diabetes. 19. - El uso de un compuesto de la Fórmula (I) (I) o un enantiómero, diastereómero o sal farmacéuticamente aceptable de éste; en donde: Y es un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en tienilo, furanilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, isoxazolilo, triazolilo y [1 ,2,3]tiadiazolilo; en donde Y se sustituye, opcionalmente, con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, alquilo de Ci-4, ciano y trifluorometilo; Z es un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en indolilo, indazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ilo, 1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-ilo, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, 1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-ilo, furo[2,3-b]piridin-2-ilo, quinazolinilo y benzimidazolilo; en donde Z es, opcionalmente, independientemente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en cloro, flúor, alquilo de Ci-4, alcoxi de Ci-4 y trifluorometilo; y Z se sustituye con un sustituyente adicional que es (i) fenilo o (ii) un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en pirimidinilo, tienilo, quinolinilo, piridinilo, isoxazolilo, tiazolilo, benzimidazolilo, pirrolilo, furanilo, pirimidinilo y pirazolilo; y en donde dichos sustituyentes de fenilo y heteroarilo de Z se sustituyen, opcionalmente, independientemente, con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo de d. ¡ alcoxi de C- ; uno a tres sustituyentes de flúor o cloro; trifluorometilo; trifluorometoxi; ciano; carboxi; aminocarbonilo; formilo; nitro; bromo; hidroxi; y alquilsulfonilo de C- ; con la salvedad de que un compuesto de la Fórmula (I) es diferente de un compuesto en donde Y es tiazol-2-ilo y Z es 5-(2-fluoropiridin-3-ilo)-1 H-benzimidazol-2-ilo, para preparar un medicamento para reducir el consumo de alimento de un sujeto. 20. - El uso de un compuesto como se define en la reivindicación 19, para la preparación de un medicamento para reducir el aumento de peso en un sujeto. 21 . - El uso de un compuesto de la Fórmula (I) (I) o un enantiomero, diastereomero, solvato o sal aceptable farmacéuticamente de éste; en donde: Y es un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en tienilo, furanilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirrolilo e isoxazolilo; en donde Y se sustituye, opcionalmente, con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo y trifluorometilo; Z es un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en indazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ilo, 1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-ilo, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, quinazolinilo y benzimidazolilo; en donde Z se sustituye, opcionalmente, independientemente, con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en cloro, flúor, alquilo de Ci-4, alcoxi de C1-4 y trifluorometilo; y Z se sustituye con un sustituyente adicional que es (i) fenilo o (ii) un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en pirimidinilo, tienilo, quinolinilo, piridinilo, pirimidinilo y pirazolilo; y en donde dichos sustituyentes de fenilo y heteroarilo de Z se sustituyen, opcionalmente, independientemente, con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo de Ci-4; alcoxi de Ci-4; uno a tres sustituyentes de flúor o cloro; trifluorometilo; trifluorometoxi; ciano; carboxi; aminocarbonilo; formilo; nitro; bromo; hidroxi; y alquilsulfonilo de C-^; con la salvedad de que un compuesto de la Fórmula (I) es diferente de un compuesto en donde Y es tiazol-2-ilo y Z es 5-(2-fluoropiridin-3-ilo)-1 H-benzim¡dazol-2-ilo, para preparar un medicamento para reducir el consumo de alimento de un sujeto. 22.- El uso de un compuesto como se define en la reivindicación 21 , para la preparación de un medicamento para reducir el aumento de peso en un sujeto. 23.- El uso de Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, para preparar un medicamento para reducir el consumo de alimento de un sujeto. 24.- El uso del Compuesto 1 como se define en la reivindicación 23, para la preparación de un medicamento para reducir el aumento de peso en un sujeto. 25.- El uso de una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) (I) o un enantiómero, diastereómero o sal farmacéuticamente aceptable de éste; en donde: Y es un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en tienilo, furanilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, ¡soxazolilo, triazolilo y [1 ,2,3]tiadiazolilo; caractenzado porque Y se sustituye, opcionalmente, con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, alquilo de Ci-4, ciano y trifluorometilo; Z es un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en indolilo, indazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ilo, 1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-ilo, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, 1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-ilo, furo[2,3-b]piridin-2-ilo, quinazolinilo y benzimidazolilo; en donde Z se sustituye, opcionalmente, independientemente, con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en cloro, flúor, alquilo de C1-4, alcoxi de C-i-4 y trifluorometilo; y Z se sustituye con un sustituyente adicional que es (i) fenilo o (¡i) un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en pirimidinilo, tienilo, quinolinilo, piridinilo, isoxazolilo, tiazolilo, benzimidazolilo, pirrolilo, furanilo, pirimidinilo y pirazolilo; y en donde dichos sustituyentes de fenilo y heteroarilo de Z se sustituyen, opcionalmente, independientemente, con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo de Ci_ 4; alcoxi de Ci-4; uno a tres sustituyentes de flúor o cloro; trifluorometilo; trifluorometoxi; ciano; carboxi; aminocarbonilo; formilo; nitro; bromo; hidroxi; y alquilsulfonilo de Ci-4; con la salvedad de que un compuesto de la Fórmula (I) es diferente de un compuesto en donde Y es tiazol-2-ilo y Z es 5-(2-fluoropiridin-3-ilo)-1 H-benzimidazol-2-ilo, para preparar un medicamento para reducir el consumo de alimento de un sujeto. 26.- El uso de una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) (0 o un enantiómero, diastereómero o sal farmacéuticamente aceptable de ésta; en donde: Y es un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en tienilo, furanilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirrolilo e isoxazolilo; en donde Y se sustituye, opcionalmente, con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo y trifluorometilo; Z es un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en indazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ilo, 1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-ilo, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, quinazolinilo y benzimidazolilo; en donde Z es, opcionalmente, independientemente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en cloro, flúor, alquilo de C-i-4, alcoxi de Ci-4 y trifluorometilo; y Z se sustituye con un sustituyente adicional que es (i) fenilo o (ii) un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en pirimidinilo, tienilo, quinolinilo, piridinilo, pirimidinilo y pirazolilo; y en donde dichos sustituyentes de fenilo y heteroarilo de Z se sustituyen, opcionalmente, independientemente, con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo de Ci-4; alcoxi de Ci-4; uno a tres sustituyentes de flúor o cloro; trifluorometilo; trifluorometoxi; ciano; carboxi; aminocarbonilo; formilo; nitro; bromo; hidroxi; y alquilsulfonilo de C-M; con la salvedad de que un compuesto de la Fórmula (I) es diferente de un compuesto en donde Y es tiazol-2-ilo y Z es 5-(2-fluoropirid¡n-3-ilo)-1 H-benzim¡dazol-2-ilo, para preparar un medicamento para reducir el consumo de alimento de un sujeto. 27.- El uso de una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de (Compuesto 1 ) o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, para preparar un medicamento para reducir el consumo de alimento de un sujeto. 28.- Un compuesto de la Fórmula (I) (í) o un enantiomero, diaestereomero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde: Y es un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en tienilo, furanilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, isoxazolilo, triazolilo, y [1 ,2,3]tiadiazolilo; en donde Y es opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, alquilo de Ci-4, ciano, y trifluorometilo; Z es un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en indolilo, indazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 1 H-pirrolo[3,2- b]piridin-5-il, 1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-il, 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il, 1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il, furo[2,3-b]piridin-2-il, quinazolinilo, y benzimidazolilo; en donde Z es opcionalmente sustituido independientemente con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en cloro, flúor, alquilo de Ci-4, alcoxi de Ci-4, y trifluorometilo; y Z es sustituido con un sustituyente adicional que es (i) fenilo o (ii) un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en pirimidinilo, tienilo, quinolinilo, piridinilo, isoxazolilo, tiazolilo, benzimidazolilo, pirrolilo, furanilo, pirimidinilo, y pirazolilo; y en donde dichos sustituyentes de fenilo y heteroarilo de Z se sustituyen, opcionalmente, independientemente, con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo de Ci- ; alcoxi de Ci-4; uno a tres sustituyentes de flúor o cloro; trifluorometilo; trifluorometoxi; ciano; carboxi; aminocarbonilo; formilo; nitro; bromo; hidroxi; y alquilsulfonilo de Ci- ; con la salvedad de que un compuesto de la Fórmula (I) es diferente de un compuesto en donde Y es tiazol-2-ilo y Z es 5-(2-fluoropiridin-3-ilo)-1 H-benzimidazol-2-ilo, para usarse para tratar, mejorar o prevenir una enfermedad metabólica. 29. - El compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 28, en donde la enfermedad metabólica es obesidad. 30. - El compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 28, en donde la enfermedad metabólica es diabetes. 31. - Un compuesto de la Fórmula (I) (i) o un enantiómero, diaestereómero, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde: Y es un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en tienilo, furanilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, e isoxazolilo; en donde Y es opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, y trifluorometilo; Z es un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en indazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il, 1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-il, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il, quinazolinil, y benzimidazolil; en donde Z se sustituye, opcionalmente, independientemente, con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en cloro, flúor, alquilo de Ci- , alcoxi de Ci-4 y trifluorometilo; y Z se sustituye con un sustituyente adicional que es (i) fenilo o (ii) un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en pirimidinilo, tienilo, quinolinilo, piridinilo, pirimidinilo y pirazolilo; y en donde dichos sustituyentes de fenilo y heteroarilo de Z se sustituyen, opcionalmente, independientemente, con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo de C1-4; alcoxi de Ci_4; uno a tres sustituyentes de flúor o cloro; trifluorometilo; trifluorometoxi; ciano; carboxi; aminocarbonilo; formilo; nitro; bromo; hidroxi; y alquilsulfonilo de Ci-4; con la salvedad de que un compuesto de la Fórmula (I) es diferente de un compuesto en donde Y es tiazol-2-ilo y Z es 5-(2-fluorop¡ridin-3-ilo)-1 H-benz¡midazol-2-ilo, para usarse para tratar, mejorar o prevenir una enfermedad metabólica. 32.- El compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 31 , en donde la enfermedad metabólica es obesidad. 33.- El compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 31 , en donde la enfermedad metabólica es diabetes. 34.- Un Compuesto 1 de estructura: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse para tratar, mejorar o prevenir una enfermedad metabólica. 35. - El compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 34, en donde la enfermedad metabólica es obesidad. 36. - El compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 34, en donde la enfermedad metabólica es diabetes. 37. - Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (I) (I) o un enantiómero, diaestereómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde: Y es un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en tienilo, furanilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, isoxazolilo, triazolilo y [1 ,2,3]tiadiazolilo; en donde Y se sustituye, opcionalmente, con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, alquilo de Ci-4, ciano y trifluorometilo; Z es un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en indolilo, indazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ilo, 1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-ilo, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, 1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-ilo, furo[2,3-b]piridin-2-ilo, quinazolinilo y benzimidazolilo; en donde Z se sustituye, opcionalmente, independientemente, con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en cloro, flúor, alquilo de Ci-4, alcoxi de Ci- y trifluorometilo; y Z se sustituye con un sustituyente adicional que es (i) fenilo o (ii) un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en pirimidinilo, tienilo, quinolinilo, piridinilo, isoxazolilo, tiazolilo, benzimidazolilo, pirrolilo, furanilo, pirimidinilo y pirazolilo; y en donde dichos sustituyentes de fenilo y heteroarilo de Z se sustituyen, opcionalmente, independientemente, con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo de Ci- ; uno a tres sustituyentes de flúor o cloro; trifluorometilo; trifluorometoxi; ciano; carboxi; aminocarbonilo; formilo; nitro; bromo; hidroxi; y alquilsulfonilo de Ci-4; con la salvedad de que un compuesto de la Fórmula (I) es diferente de un compuesto en donde Y es tiazol-2-ilo y Z es 5-(2-fluoropiridin-3-ilo)-1H- benzimidazol-2-ilo, para usarse para tratar, mejorar o prevenir una enfermedad metabólica. 38. - La composición farmacéutica para usarse de conformidad con la reivindicación 37, en donde la enfermedad metabólica es obesidad. 39. - La composición farmacéutica para usarse de conformidad con la reivindicación 37, en donde la enfermedad metabólica es diabetes. 40. - Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (I) o un enantiómero, diaestereómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde: Y es un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en tienilo, furanilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirrolilo e isoxazolilo; en donde Y se sustituye, opcionalmente, con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, y trifluorometilo; Z es un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en indazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ilo, 1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-ilo, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, quinazolinilo y benzimidazolilo; en donde Z se sustituye, opcionalmente, independientemente, con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en cloro, flúor, alquilo de C-i-4, alcoxi de C-i-4 y trifluorometilo; y Z se sustituye con un sustituyente adicional que es (i) fenilo o (ii) un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en pirimidinilo, tienilo, quinolinilo, piridinilo, pirimidinilo y pirazolilo; y en donde dichos sustituyentes de fenilo y heteroarilo de Z se sustituyen, opcionalmente, independientemente, con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo de Ci-4; alcoxi de Ci-4; uno a tres sustituyentes de flúor o cloro; trifluorometilo; trifluorometoxi; ciano; carboxi; aminocarbonilo; formilo; nitro; bromo; hidroxi; y alquilsulfonilo de Ci-4; con la salvedad de que un compuesto de la Fórmula (I) es diferente de un compuesto en donde Y es tiazol-2-ilo y Z es 5-(2-fluoropiridin-3-ilo)-1 H-benzimidazol-2-ilo, para usarse para tratar, mejorar o prevenir una enfermedad metabólica. 41. - La composición farmacéutica para usarse de conformidad con la reivindicación 40, en donde la enfermedad metabólica es obesidad. 42. - La composición farmacéutica para usarse de conformidad con la reivindicación 40, en donde la enfermedad metabólica es diabetes. 43.- Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva del Compuesto 1 : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse para tratar, mejorar o prevenir una enfermedad metabólica. 44. - La composición farmacéutica para usarse de conformidad con la reivindicación 43, en donde la enfermedad metabólica es obesidad. 45. - La composición farmacéutica para usarse de conformidad con la reivindicación 43, en donde la enfermedad metabólica es diabetes. 46 - Un compuesto de la Fórmula (I) (i) o un enantiómero, diaestereómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde: Y es un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en tienilo, furanilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, isoxazolilo, triazolilo, y [1 ,2,3]tiadiazolilo; en donde Y se sustituye, opcionalmente, con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, alquilo de Ci-4, ciano y trifluorometilo; Z es un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en indolilo, indazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ilo, 1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-ilo, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, 1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il, furo[2,3-b]piridin-2-il, quinazolinilo y benzimidazolilo; en donde Z se sustituye, opcionalmente, independientemente, con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en cloro, flúor, alquilo de C -4, alcoxi de Ci- y trifluorometilo; y Z se sustituye con un sustituyente adicional que es (i) fenilo o (ii) un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en pirimidinilo, tienilo, quinolinilo, piridinilo, isoxazolilo, tiazolilo, benzimidazolilo, pirrolilo, furanilo, pirimidinilo y pirazolilo; y en donde dichos sustituyentes de fenilo y heteroarilo de Z se sustituyen, opcionalmente, independientemente, con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo de C1-4; alcoxi de Ci-4; uno a tres sustituyentes de flúor o cloro; trifluorometilo; trifluorometoxi; ciano; carboxi; aminocarbonilo; formilo; nitro; bromo; hidroxi; y alquilsulfonilo de Ci^; con la salvedad de que un compuesto de la Fórmula (I) es diferente de un compuesto en donde Y es tiazol-2-ilo y Z es 5-(2-fluoropiridin-3-ilo)-1 H-benzimidazol-2-ilo, para usarse para reducir el consumo de alimento de un sujeto. 47.- Un compuesto como se define en la reivindicación 46, para usarse para reducir el aumento de peso en un sujeto. Un compuesto de la Fórmula (I) (i) o un enantiómero, diaestereómero, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde: Y es un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en tienilo, furanilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirrolilo e isoxazolilo; en donde Y se sustituye, opcionalmente, con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, y trifluorometilo; Z es un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en indazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ilo, 1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-ilo, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡lo, quinazolinilo y benzimidazolilo; en donde Z se sustituye, opcionalmente, independientemente, con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en cloro, flúor, alquilo de Ci-4, alcoxi de C-i-4 y trifluorometilo; y Z se sustituye con un sustituyente adicional que es (i) fenilo o (ii) un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en pirimidinilo, tienilo, quinolinilo, piridinilo, pirimidinilo y pirazolilo; y en donde dichos sustituyentes de fenilo y heteroarilo de Z se sustituyen, opcionalmente, independientemente, con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo de C - ; alcoxi de C1-4; uno a tres sustituyentes de flúor o cloro; trifluorometilo; trifluorometoxi; ciano; carboxi; aminocarbonilo; formilo; nitro; bromo; hidroxi; y alquilsulfonllo de Ci-4; con la salvedad de que un compuesto de la Fórmula (I) es diferente de un compuesto en donde Y es tiazol-2-ilo y Z es 5-(2-fluoropiridin-3-ilo)-1 H-benzimidazol-2-ilo, para usarse para reducir el consumo de alimento de un sujeto. 49.- El compuesto como se define en la reivindicación 48, para usarse para reducir el aumento de peso en un sujeto. 50.- Un Compuesto 1 : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse para reducir el consumo de alimento de un sujeto. 51.- El Compuesto 1 como se define en la reivindicación 50, para usarse para reducir el aumento de peso en un sujeto. 52.- Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (I) (i) o un enantiómero, diaestereómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde: Y es un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en tienilo, furanilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, isoxazolilo, triazolilo, y [1 ,2,3]tiadiazolilo; en donde Y se sustituye, opcionalmente, con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, alquilo de Ci-4, ciano y trifluorometilo; Z es un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en indolilo, indazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ilo, 1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-ilo, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilo, 1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il, furo[2,3-b]pirid¡n-2-il, quinazolinilo y benzimidazolilo; en donde Z se sustituye, opcionalmente, independientemente, con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en cloro, flúor, alquilo de Ci- , alcoxi de Ci-4 y trifluorometilo; y Z se sustituye con un sustituyente adicional que es (i) fenilo o (ii) un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en pirimidinilo, tienilo, quinolinilo, piridinilo, isoxazolilo, tiazolilo, benzimidazolilo, pirrolilo, furanilo, pirimidinilo y pirazolilo; y en donde dichos sustituyentes de fenilo y heteroarilo de Z se sustituyen, opcionalmente, independientemente, con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo de Ci-4; uno a tres sustituyentes de flúor o cloro; trifluorometilo; trifluorometoxi; ciano; carboxi; aminocarbonilo; formilo; nitro; bromo; hidroxi; y alquilsulfonilo de Ci-4; con la salvedad de que un compuesto de la Fórmula (I) es diferente de un compuesto en donde Y es tiazol-2-ilo y Z es 5-(2-fluoropiridin-3-ilo)-1 H-benzimidazol-2-ilo, para usarse para reducir el consumo de alimento de un sujeto. 53.- Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (I) o un enantiómero, diaestereómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde: Y es un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en tienilo, furanilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirrolilo e isoxazolilo; en donde Y se sustituye, opcionalmente, con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, y trifluorometilo; Z es un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en indazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, 1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ilo, 1 H-tieno[2,3-c]pirazol-5-ilo, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡lo, quinazolinilo y benzimidazolilo; en donde Z se sustituye, opcionalmente, independientemente, con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en cloro, flúor, alquilo de Ci-4, alcoxi de Ci-4 y trifluorometilo; y Z se sustituye con un sustituyente adicional que es (i) fenilo o (ii) un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en pirimidinilo, tienilo, quinolinilo, piridinilo, pirimidinilo y pirazolilo; y en donde dichos sustituyentes de fenilo y heteroarilo de Z se sustituyen, opcionalmente, independientemente, con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo de Ci-4; uno a tres sustituyentes de flúor o cloro; trifluorometilo; trifluorometoxi; ciano; carboxi; aminocarbonilo; formilo; nitro; bromo; hidroxi; y alquilsulfonilo de C1-4; con la salvedad de que un compuesto de la Fórmula (I) es diferente de un compuesto en donde Y es tiazol-2-ilo y Z es 5-(2-fluoropiridin-3-ilo)-1 H-benzimidazol-2-ilo, para usarse para reducir el consumo de alimento de un sujeto. 54.- Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva del Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse para reducir el consumo de alimento de un sujeto.