KR20080040022A

KR20080040022A - 아자비시클로 헥산 유도체의 용도

Info

Publication number: KR20080040022A
Application number: KR1020087006993A
Authority: KR
Inventors: 디터 함프레흐트; 크리스티안 하이드브레더; 세르지오 멜로또; 파브리지오 미첼리; 타다타카 야마다
Original assignee: 글락소 그룹 리미티드
Priority date: 2005-08-22
Filing date: 2006-08-21
Publication date: 2008-05-07
Also published as: NO20081314L; DE602006020589D1; EP1917013B1; ZA200801352B; IL189435A0; MX2008002564A; JP5166267B2; EA016084B1; BRPI0614929A2; CA2620090A1; ATE500826T1; MA29774B1; CN101291669B; US20090036461A1; EA200800655A1; US20120196910A1; WO2007022980A1; AU2006284077B2; CN101291669A; EP1917013A1

Abstract

본 발명은 신체형 장애, 예컨대 신체 변형 장애 또는 건강염려증, 신경성 과식증, 신경성 거식증, 폭식증, 성도착증 및 비-성도착적 성적 중독, 시덴함 무도병, 사경, 자폐증, 튜렛 증후군을 비롯한 운동 장애, 및 조루증의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 새로운 용도를 제공한다.

<화학식 I>

식 중,

G는 페닐, 피리딜, 벤조티아졸릴, 인다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

p는 정수 0 내지 5이고;

R₁은 할로겐, 히드록실, 시아노, C₁ _- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, 할로C_1-4알콕시, C₁ _- ₄알카노일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; R₅ 기와 상응하고;

R₂는 수소 또는 C₁ _- ₄알킬이고;

R₃은 C₁ _- ₄알킬이고;

R₄는 수소, 또는 페닐기, 헤테로시클릴기, 5- 또는 6-원 헤테로방향족기, 또는 8- 내지 11-원 비시클릭기이고, 이들 중 임의의 기는 할로겐, 시아노, C₁ _- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, C₁ _- ₄알카노일로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되고;

R₅는 이속사졸릴, -CH₂-N-피롤릴, 1,1-디옥시도-2-이소티아졸리디닐, 티에닐, 티아졸릴, 피리딜, 2-피롤리디노닐로 이루어진 군으로부터 선택된 잔기이고, 상기 기는 할로겐, 시아노, C₁ _- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, C₁ _- ₄알카노일로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고;

R₁이 염소이고, p가 1인 경우, 상기 R₁은 분자의 나머지에 대한 연결 결합에 대해 오르토 위치에 존재하지 않고;

R₁이 R₅와 상응하는 경우, p는 1이다.

아자비시클로 유도체, 신체형 장애, 조루증, 폭식증, D3 길항제

Description

아자비시클로 헥산 유도체의 용도 {USE OF AZABICYCLO HEXANE DERIVATIVES}

본 발명은, 신체형 장애, 예컨대 신체 변형 장애 또는 건강염려증, 신경성 과식증, 신경성 거식증, 폭식증, 성도착증 및 비-성도착적 성적 중독, 시덴함 무도병 (Sydenham's chorea), 사경 (torticollis), 자폐증, 튜렛 증후군 (Tourette's syndrome)을 비롯한 운동 장애, 및 조루증의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서, 국제 특허 출원 WO 2005/08032에 개시된 화학식 I의 D3 길항제의 새로운 용도를 제공한다.

DSM-IV에는 강박행위의 두가지 징후 (indicia)가 설명되어 있다. 첫째는, 개인은 반복적인 행동 또는 정신적인 활동을 하며, 이에 개인은 강박에 반응하여 또는 엄격하게 적용되어야 하는 규칙에 따라 행동해야 한다는 충동을 느낀다. 반복적인 행동에는 손씻기, 정돈하기 및 확인하기가 있고, 한편 정신적인 활동에는 기도하기, 숫자 세기 및 속으로 단어 반복하기가 있다. 둘째는, 상기 행동 또는 정신적인 활동은 어떤 두려운 일 또는 상황을 방지하는 것을 목적으로 하나, 상기 행동 또는 정신적인 활동은 그들이 방지하거나 중화하려고 하는 것과 현실적인 방식과 연결되지 않거나, 또는 명백하게 과도하게 지나치다.

OCD에 대한 DSM-IV 기준을 충족시키는 개체는 예일-브라운 강박 스케일 (Y- BOCS)을 사용하여 점수화할 수 있다. Y-BOCS는 0 내지 40의 범위에서 점수화된다. 일반적으로, 0 내지 7은 준임상적 증후군, 8 내지 15는 경증상, 16 내지 23은 중등도 증상, 24 내지 31은 중증상, 그리고 32 내지 40은 극심한 중증상으로 고려된다.

광범위한 정신장애 및 신경정신장애들은 OCD와 관련되어 있는 것으로 보이고, 강박성 (OC) 스펙트럼 장애로 지칭되는 일군의 관련 장애를 형성한다. 강박성 스펙트럼 장애로는 신체 변형 장애 및 건강염려증을 비롯한 신체형 장애, 신경성 과식증, 신경성 거식증, 폭식증, 성도착증 및 비-성도착적 성적 중독, 시덴함 무도병, 사경, 자폐증, 및 튜렛 증후군을 비롯한 운동 장애가 있다.

신체형 장애로는 신체 변형 장애 (BDD) 및 건강염려증이 있다. 신체 변형 장애 (BDD)는 외모의 가상적인 경미한 결함 (imagined slight defect)에 대한 집착으로서, 이는 기능하는데 상당한 고통 또는 장애를 유발한다. BDD를 앓고 있는 개체는 반복 강요적 사고를 갖고, 종종 시간-소비적, 반복적 및 때때로 의식적 행동을 수행한다는 점에서 OCD 강박과 유사한 집착을 갖는다. 건강염려증은 개인의 신체적 신호 또는 징후의 오해에 기초한 심각한 질환을 갖고 있다는 생각 또는 가질거라는 두려움에 대한 집착이다. 건강염려증적 집착은 종종 강요적 및 지속적으로 경험되고, 개체가 종종 반복 확인 행동을 나타낸다는 점에서 OCD 강박과 유사하다.

DSM-IV에서는 신경성 거식증을 최소 정상 체중을 유지하는 것에 대한 거부; 체중 증가, 또는 체중미달임에도 비만이 되고 있다는 것에 대한 강한 두려움; 신체 형태 또는 크기에 대한 인지의 유의적 장애; 그리고 여성의 무월경으로 정의한다. DSM-IV에서는, 신경성 과식증을 폭식증의 재발성 에피소드 이후의 체중 증가를 막 으려고 하는 부적합한 보상 행동으로 정의한다. BED는 부적합한 보상 행동의 규칙적 발생이 없는 폭식증의 재발성 에피소드의 특징을 갖는다. 신경성 거식증, 신경성 과식증 및 BED 간에 어느정도 겹치는 부분이 있다. 그러나, 세 장애 모두는 음식물 및 체중에 대한 핵심적인 집착을 특징으로 한다. 상기 장애들을 앓고 있는 개체는 종종 특정 의식을 수행하고, 음식물 및 체중에의 비정상적 집착을 갖는다.

성도착증 및 비-성도착적 성적 중독 (NPSA)을 앓고 있는 개체는 행위를 행하기 전에 유사하게 증가되는 긴장감 또는 흥분감을 경험하고, 이어서 행위시에는 즐거움, 만족감 또는 안도감을 경험한다.

튜렛 증후군은 18세 전에 시작되는 운동 틱 (tic) 및 하나 이상의 성대 틱의 특징을 갖는 만성 신경정신장애이다. DSM-IV에서는 틱을 급성, 신속성, 재발성, 비율동성, 정형화된 운동 또는 발성으로 정의한다. 튜렛 증후군 환자는 시간의 길이를 변화시켜 틱을 억제할 수 있으나, 결국 그들은 견디지 못하고, 틱을 수행한다. 튜렛 증후군 환자는 OCD 강박과 유사한 강박을 나타내고, 예를 들어 그들은 "이정도면 되었다"고 느낄 때까지 틱을 수행할 필요가 있다고 종종 느낀다.

자폐증은 사회적 상호작용, 말하기 및 의사소통의 어려움, 및 강박성 코어의 특징이 있다. 자폐증성 개체는 종종 강박적 반복 행동을 나타낸다.

따라서, 상기 정의된 신체형 장애를 앓고 있는 환자의 치료를 위한 치료제에 대한 요구가 있다.

본 발명은 신체형 장애, 예컨대 신체 변형 장애 또는 건강염려증, 신경성 과식증, 신경성 거식증, 폭식증, 성도착증 및 비-성도착적 성적 중독, 시덴함 무도병, 사경, 자폐증, 튜렛 증후군을 비롯한 운동 장애, 및 조루증의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 D3 길항제의 새로운 용도를 제공한다.

또한, 본 발명은 신체형 장애, 예컨대 신체 변형 장애 또는 건강염려증, 신경성 과식증, 신경성 거식증, 폭식증, 성도착증 및 비-성도착적 성적 중독, 시덴함 무도병, 사경, 자폐증, 튜렛 증후군을 비롯한 운동 장애, 및 조루증의 치료에 사용하기 위한 D3 길항제를 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은 신체형 장애, 예컨대 신체 변형 장애 또는 건강염려증, 신경성 과식증, 신경성 거식증, 폭식증, 성도착증 및 비-성도착적 성적 중독, 시덴함 무도병, 사경, 자폐증, 튜렛 증후군을 비롯한 운동 장애, 또는 조루증의 치료가 필요한 포유동물에게 유효량의 D3 길항제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애의 치료 방법을 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은 신체형 장애, 예컨대 신체 변형 장애 또는 건강염려증, 신경성 과식증, 신경성 거식증, 폭식증, 성도착증 및 비-성도착적 성적 중독, 시덴함 무도병, 사경, 자폐증, 튜렛 증후군을 비롯한 운동 장애, 및 조루증의 치료가 필요한 포유동물에게 유효량의 D3 길항제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애의 치료 방법을 제공한다.

"치료"는 해당 증상(들)에 대해 적절한 경우 예방을 포함한다.

한 실시양태에서, 본 발명은, 포유동물에서의 신체형 장애, 예컨대 신체 변형 장애 또는 건강염려증, 신경성 과식증, 신경성 거식증, 폭식증, 성도착증 및 비-성도착적 성적 중독, 시덴함 무도병, 사경, 자폐증, 튜렛 증후군을 비롯한 운동 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서; 그리고 조루증의 치료에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 새로운 용도를 제공한다.

식 중,

p는 정수 0 내지 5이고;

R₁은 할로겐, 히드록시, 시아노, C₁ _- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, 할로C_1-4알콕시, C₁ _- ₄알카노일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R₅ 기와 상응하고;

R₂는 수소 또는 C₁ _- ₄알킬이고;

R₃은 C₁ _- ₄알킬이고;

R₁이 염소이고 p가 1인 경우, 상기 R₁은 분자의 나머지에 대한 연결 결합에 대해 오르토 위치에 존재하지 않고;

R₁이 R₅와 상응하는 경우, p는 1이다.

이에 따라, 또다른 추가의 측면에서, 본 발명은 상기 정의된 신체형 장애 또 는 조루증의 치료가 필요한 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 유효량의 본원에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 정의된 신체형 장애 또는 조루증의 치료 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 신체형 장애, 예컨대 신체 변형 장애 또는 건강염려증, 신경성 과식증, 신경성 거식증, 폭식증, 성도착증 및 비-성도착적 성적 중독, 시덴함 무도병, 사경, 자폐증, 튜렛 증후군을 비롯한 운동 장애, 및 조루증의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.

한 실시양태에서, 신체형 장애는 폭식증이다.

융합된 시클로프로판의 존재 때문에, 화학식 I의 화합물은 치환체의 "시스" 배치를 갖는다고 판단된다 (비시클릭 고리계에 결합된 두 개의 기 모두 상기 비시클릭 고리계의 동일한 면 상에 있음).

다른 실시양태에서, 본 발명은, 포유동물에서의 신체형 장애, 예컨대 신체 변형 장애 또는 건강염려증, 신경성 과식증, 신경성 거식증, 폭식증, 성도착증 및 비-성도착적 성적 중독, 시덴함 무도병, 사경, 자폐증, 튜렛 증후군을 비롯한 운동 장애, 및 조루증의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의, "시스" 배치를 갖는 화학식 I의 화합물과 상응하는 화학식 I'의 화합물 및 그의 염의 새로운 용도를 제공하고, 결합을 굵게 강조하여 나타내었다.

<화학식 I'>

식 중, G, p, R₁, R₂, R₃, R₄ 및 R₅는 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.

이에 따라, 또다른 추가의 측면에서, 본 발명은 상기 정의된 신체형 장애; 및 조루증의 치료가 필요한 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 유효량의 본원에 정의된 화학식 I'의 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 정의된 신체형 장애; 및 조루증의 치료 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 신체형 장애 및 조루증의 치료에 사용하기 위한 화학식 I'의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.

한 실시양태에서, 신체형 장애는 폭식증이다.

추가의 실시양태에서, 본 발명은, 포유동물에서의 신체형 장애, 예컨대 신체 변형 장애 또는 건강염려증, 신경성 과식증, 신경성 거식증, 폭식증, 성도착증 및 비-성도착적 성적 중독, 시덴함 무도병, 사경, 자폐증, 튜렛 증후군을 비롯한 운동 장애, 및 조루증의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의, 배열 (1S,5R) (또는 G가 2-피리딜인 경우 (1R,5R))이 풍부화된, 화학식 I'의 화합물의 입체화학적 이성질체와 상응하는 화학식 IA의 화합물의 새로운 용도를 제공한다.

<화학식 IA>

식 중, G, p, R₁, R₂, R₃, R₄ 및 R₅는 상기 화학식 I'의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.

이에 따라, 또다른 추가의 측면에서, 본 발명은 상기 정의된 신체형 장애 및 조루증의 치료가 필요한 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 유효량의 본원에 정의된 화학식 IA의 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 정의된 신체형 장애 및 조루증의 치료 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 정의된 신체형 장애 및 조루증의 치료에 사용하기 위한 화학식 IA의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.

한 실시양태에서, 신체형 장애는 폭식증이다.

본 발명의 문맥 내에서, 화학식 IA의 배열 (1S,5R) 또는 (1R,5R)이 풍부화된 입체화학적 이성질체는 한 실시양태에서 90％ e.e. 이상에 상응한다고 의도된다. 다른 실시양태에서, 이성질체는 95％ e.e. 이상에 상응한다. 다른 실시양태에서, 이성질체는 99％ e.e. 이상에 상응한다.

다른 실시양태에서, 본 발명은, 포유동물에서의 신체형 장애, 예컨대 신체 변형 장애 또는 건강염려증, 신경성 과식증, 신경성 거식증, 폭식증, 성도착증 및 비-성도착적 성적 중독, 시덴함 무도병, 사경, 자폐증, 튜렛 증후군을 비롯한 운동 장애, 및 조루증의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의, 하기의 배열 (1R,5S)가 풍부화된 입체화학적 이성질체 또는 그의 염의 새로운 용도를 제공한다:

5-[5-({3-[(1R,5S)-1-(4-메톡시페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일]프로필}티오)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸퀴놀린, 거울상이성질체 2;

5-[5-({3-[(1R,5S)-1-(4-브로모페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일]프로필}티오)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸퀴놀린, 거울상이성질체 1;

5-[5-({3-[(1R,5S)-1-(4-tert-부틸페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일]프로필}티오)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸퀴놀린, 거울상이성질 체 1;

(1R,5S)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산, 거울상이성질체 2;

(1R,5S)-1-(3-클로로페닐)-5-메틸-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산, 거울상이성질체 2;

1-[5-[(1R,5S)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}-프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-2-(메틸옥시)페닐]-1-프로파논, 거울상이성질체 2;

2-메틸-5-[(1R,5S)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-1,3-벤조티아졸, 거울상이성질체 2.

이에 따라, 또다른 추가의 측면에서, 본 발명은 상기 정의된 신체형 장애 및 조루증의 치료가 필요한 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 유효량의 상기 인용된 목록으로부터의 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 신체형 장애 및 조루증의 치료 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 정의된 신체형 장애 및 조루증의 치료에 사용하기 위한 상기 인용된 목록으로부터의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.

한 실시양태에서, 신체형 장애는 폭식증이다.

용어 "5- 또는 6-원 헤테로방향족기"는 O, N 및 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자, 예를 들어 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기를 나타낸다. 기가 2 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 경우, 1개는 O, N 및 S로부터 선택되고, 나머지 헤테로원자들은 N일 수 있다. 5 및 6-원 헤테로방향족기의 예로는 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아디아졸릴, 피리딜, 트리아졸릴, 트리아지닐, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐이 있다.

용어 "C₁ _- ₄알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 모든 이성질체 형태의 알킬기를 나타내고, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이 있다. 용어 "n-C₁ _- ₄알킬"은 분지화되지 않은 상기 정의된 알킬을 나타낸다.

용어 "C₁ _- ₄알콕시"는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알콕시기 (또는 "알킬옥시기")를 나타내고, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시가 있다.

용어 "할로겐" 및 그의 약어 "할로"는 불소 (F), 염소 (Cl), 브롬 (Br) 또는 요오드 (I)를 나타낸다. 용어 "할로"가 다른 기 앞에 사용되는 경우, 그것은 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자로 치환된다는 것을 나타낸다. 예를 들어, "할로C_1- ₄알킬"은, 예컨대 트리플루오로메틸, 브로모에틸, 트리플루오로프로필과 같은 기, 및 상기 정의된 C₁ _- ₄알킬로부터 유래된 여타 기를 나타내고; 용어 "할로C_1- ₄알콕시"는, 예컨대 트리플루오로메톡시, 브로모에톡시, 트리플루오로프로폭시와 같은 기, 및 상기 정의된 C₁ _- ₄알콕시로부터 유래된 여타 기를 나타낸다.

용어 "8- 내지 11-원 비시클릭기"는, 1, 2, 3 또는 4 또는 5개의 탄소 원자가 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자에 의해 임의로 대체되는, 총 8, 9, 10 또는 11개의 탄소 원자를 함유하는 비시클릭 고리계를 나타낸다. 상기 용어는 두 고리 모두 방향족인 비시클릭계, 및 고리 중 하나가 부분적으로 또는 완전히 포화된 비시클릭 고리계를 포함한다. 두 고리 모두 방향족인 8- 내지 11-원 비시클릭기의 예로는 인데닐, 나프틸 및 아줄레닐이 있다. 두 고리 모두 방향족인 1, 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로원자를 갖는 8- 내지 11-원 비시클릭기의 예로는 6H-티에노[2,3-b]피롤릴, 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸릴, 이미다조[5,1-b][1,3]티아졸릴, [1,3]티아졸로[3,2-b][1,2,4]트리아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 예를 들어 벤즈이미다졸-2-일, 벤족사졸릴, 예를 들어 벤족사졸-2-일, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 나프트리디닐, 퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐 및 이소퀴놀릴이 있다. 고리 중 하나가 부분적으로 또는 완전히 포화된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로원자를 갖는 8- 내지 11-원 비시클릭기의 예로는 디히드로벤조푸라닐, 인다닐, 테트라히드로나프틸, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀릴, 벤족사지닐 및 벤조아제피닐이 있다.

용어 "헤테로시클릴"은, 부분적으로 또는 완전히 포화된, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 탄소 원자가 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자에 의해 대체되는, 5 또는 6-원 모노시클릭 또는 8 내지 11-원 비시클릭기를 나타낸다. 완전히 포화된 5 또는 6-원 모노시클릭 고리인 "헤테로시클릴"의 예로는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 테트라히드로푸라닐, 디옥솔라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로티에닐, 디옥사닐, 테트라히드로-2H-피라닐 및 디티아닐이 있다. 부분적으로 포화된 5 또는 6-원 모노시클릭 고리인 "헤테로시클릴" 기의 예로는 옥사졸리닐, 이속사졸리닐, 이미다졸리닐, 피라졸리닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리딜 및 3,6-디히드로-2H-피라닐이 있다. 완전히 포화된 8 내지 11-원 비시클릭 고리인 "헤테로시클릴" 기의 예로는 데카히드로퀴놀리닐, 옥타히드로-2H-1,4-벤족사지닐 및 옥타히드로-1H-시클로펜타-[b]피리디닐이 있다. 부분적으로 포화된 8 내지 11-원 비시클릭 고리인 "헤테로시클릴" 기의 예로는 2,3-디히드로-1H-인돌릴, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐 및 2,3,4,5-테트라히드로-1H-3-벤즈아 제피닐이 있다.

이들 중 임의의 기들은 임의의 적합한 위치에서 분자의 나머지에 부착될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "염"은 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 제조된 본 발명에 따른 화합물의 임의의 염, 4급 암모늄 염 및 내부적으로 형성된 염을 나타낸다. 생리학상 허용되는 염은 모 화합물에 비해 보다 우수한 수용해도 때문에 의학적 용도에 특히 적합하다. 상기 염들은 명백하게 생리학상 허용되는 음이온 또는 양이온을 가져야 한다. 본 발명의 화합물의 적합하게 생리학상 허용되는 염으로는 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산과 형성된 산 부가염, 및 유기산, 예컨대 타르타르산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산, 벤조산, 포름산, 프로피온산, 글리콜산, 글루콘산, 말레산, 숙신산, 캄포르황산, 이소티온산, 점액산, 겐티스산, 이소니코틴산, 사카르산, 글루쿠론산, 푸로산, 글루탐산, 아스코르브산, 안트라닐산, 살리실산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산 (embonic acid) (파모산), 메탄술폰산, 에탄술폰산, 판토텐산, 스테아르산, 술피닐산, 알긴산, 갈락투론산 및 아릴술폰산, 예를 들어 벤젠술폰산 및 p-톨루엔술폰산과 형성된 산 부가염; 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 및 유기 염기, 예컨대 N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루마인 (N-메틸글루카민), 리신 및 프로카인과 형성된 염기 부가염; 및 내부적으로 형성된 염이 있다. 생리학상 허용되지 않는 음이온 또는 양이온을 갖는 염들은, 생리학상 허용되는 염의 제조를 위한 유 용한 중간체로서, 그리고/또는 비-치료적 상황, 예를 들어 시험관내 상황에 사용하기 위해 본 발명의 범주 내에 있다.

한 실시양태에서, R₁은 할로겐, 시아노, 아세틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시이다.

한 실시양태에서, R₂는 수소이다. 다른 실시양태에서, R₂는 C₁ _- ₄알킬 (예를 들어, 메틸)이다.

한 실시양태에서, R₅는 이속사졸릴, 2-피롤리디노닐, 1,1-디옥시도-2-이소티아졸리디닐로부터 선택된 기이고, 이는 할로겐, 시아노, C₁ _- ₂알킬 (예를 들어, 메틸), 할로C₁ _- ₄알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸), C_1-2알콕시 (예를 들어, 메톡시), C₁ _- ₃알카노일 (예를 들어, 아세틸)로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.

R₁은 브로모, 플루오로, 트리플루오로메톡시, 시아노, 히드록시, 클로로, 메톡시, tert-부틸, 트리플루오로메틸이 적합하다.

R₅는 이속사졸릴, 2-피롤리디노닐, -CH₂-N-피롤릴, 1,1-디옥시도-2-이소티아졸리디닐, 2-티에닐, 2-피리딜, 2-티아졸릴이 적합하다.

한 실시양태에서, p는 1 또는 2이다.

다른 실시양태에서, p는 0이다.

한 실시양태에서, R₄는 임의로 치환된 페닐 (예를 들어, 페닐, 4-트리플루오로메틸-페닐, 3,4-디플루오로페닐), 임의로 치환된 비시클릭기, 예컨대 퀴놀리닐 (예를 들어, 2-메틸퀴놀린, 8-플루오로-2-메틸퀴놀린), 임의로 치환된 피라닐 (예를 들어, 4-테트라히드로-2H-피라닐), 임의로 치환된 피리디닐 (예를 들어, 3-메틸-2-피리디닐, 2-메틸-3-피리디닐, 3-피리디닐, 2-메틸-6-트리플루오로메틸-3-피리디닐), 임의로 치환된 피라졸릴 (예를 들어, 5-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일, 1-메틸-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-일, 1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일), 임의로 치환된 피리미딜 (예를 들어, 5-피리미디닐), 임의로 치환된 피리다지닐 (예를 들어, 4-피리다지닐), 임의로 치환된 피라지닐 (예를 들어, 5-메틸-2-피라지닐), 임의로 치환된 푸라닐 (예를 들어, 3-메틸-2-푸라닐, 2,5-디메틸-3-푸라닐), 임의로 치환된 티에닐 (예를 들어, 5-클로로-2-티에닐), 임의로 치환된 옥사졸릴 (예를 들어, 4-메틸-1,3-옥사졸-5-일, 2-메틸-5-트리플루오로메틸-1,3-옥사졸-4-일), 임의로 치환된 이속사졸릴 (예를 들어, 3-메틸-5-이속사졸릴), 임의로 치환된 티아졸릴 (예를 들어, 2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일), 임의로 치환된 트리아졸릴 (예를 들어, 1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)일 수 있다.

한 실시양태에서, R₃은 메틸이다.

한 실시양태에서, 본 발명은, 포유동물에서의 신체형 장애, 예컨대 신체 변형 장애 또는 건강염려증, 신경성 과식증, 신경성 거식증, 폭식증, 성도착증 및 비-성도착적 성적 중독, 시덴함 무도병, 사경, 자폐증, 튜렛 증후군을 비롯한 운동 장애, 및 조루증의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의, 화학식 IB의 화합물 또는 그의 염의 새로운 용도를 제공한다.

<화학식 IB>

식 중, R₁, p, R₃ 및 R₄는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.

이에 따라, 또다른 추가의 측면에서, 본 발명은 상기 정의된 신체형 장애 및 조루증의 치료가 필요한 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 유효량의 본원에 정의된 화학식 IB의 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 정의된 신체형 장애 및 조루증의 치료 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 정의된 신체형 장애 및 조루증의 치료에 사용하기 위한 화학식 IB의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.

화학식 IB에서, 한 실시양태에서, R₃은 메틸이다. R₄는 페닐, 헤테로시클릴, 5- 또는 6-원 헤테로방향족기 또는 9- 내지 11-원 비시클릭기일 수 있고, 이들 중 임의의 기는 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 니트로, C₁ _- ₄알킬, 플루오로C_1- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, 플루오로C₁ _- ₄알콕시, C₁ _- ₄알카노일로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되고; R₁이 염소이고, p가 1인 경우, 상기 R₁은 분자의 나머지에 대한 연결 결합에 대해 오르토 위치에 존재하지 않는다.

R₄의 예로는 임의로 치환된 페닐 (예를 들어, 페닐, 4-트리플루오로메틸-페닐, 3,4-디플루오로페닐), 임의로 치환된 비시클릭기, 예컨대 퀴놀리닐 (예를 들어, 2-메틸퀴놀린, 8-플루오로-2-메틸퀴놀린), 임의로 치환된 피라닐 (예를 들어, 4-테트라히드로-2H-피라닐), 임의로 치환된 피리디닐 (예를 들어, 3-메틸-2-피리디닐, 2-메틸-3-피리디닐, 3-피리디닐, 2-메틸-6-트리플루오로메틸-3-피리디닐), 임의로 치환된 피라졸릴 (예를 들어, 5-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일, 1-메틸-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-일, 1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일), 임의로 치환된 피리미딜 (예를 들어, 5-피리미디닐), 임의로 치환된 피리다지닐 (예를 들어, 4-피리다지닐), 임의로 치환된 피라지닐 (예를 들어, 5-메틸-2-피라지닐), 임의로 치환된 푸라닐 (예를 들어, 3-메틸-2-푸라닐, 2,5-디메틸-3-푸라닐), 임의로 치환된 티에닐 (예를 들어, 5-클로로-2-티에닐), 임의로 치환된 옥사졸릴 (예를 들어, 4-메틸-1,3-옥사졸-5-일, 2-메틸-5-트리플루오로메틸-1,3-옥사졸-4-일), 임의로 치환된 이속사졸릴 (예를 들어, 3-메틸-5-이속사졸릴), 임의로 치환된 티아졸릴 (예를 들어, 2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일), 임의로 치환된 트리아졸릴 (예를 들어, 1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이 있다.

다른 실시양태에서, 본 발명은, 포유동물에서의 신체형 장애, 예컨대 신체 변형 장애 또는 건강염려증, 신경성 과식증, 신경성 거식증, 폭식증, 성도착증 및 비-성도착적 성적 중독, 시덴함 무도병, 사경, 자폐증, 튜렛 증후군을 비롯한 운동 장애, 및 조루증의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의, 화학식 IC의 화합물 또는 그의 염의 새로운 용도를 제공한다.

<화학식 IC>

이에 따라, 또다른 추가의 측면에서, 본 발명은 상기 정의된 신체형 장애 및 조루증의 치료가 필요한 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 유효량의 본원에 정의된 화학식 IC의 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 정의된 신체형 장애 및 조루증의 치료 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 정의된 신체형 장애 및 조루증의 치료에 사용하기 위한 화학식 IC의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.

화학식 IC에서, 한 실시양태에서, R₃은 메틸이다. R₄는 페닐, 헤테로시클릴, 5- 또는 6-원 헤테로방향족기 또는 9- 내지 11-원 비시클릭기일 수 있고, 이들 중 임의의 기는 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 니트로, C₁ _- ₄알킬, 플루오로C_1- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, 플루오로C₁ _- ₄알콕시, C₁ _-4알카노일로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되고; R₁이 염소이고, p가 1인 경우, 상기 R₁은 분자의 나머지에 대한 연결 결합에 대해 오르토 위치에 존재하지 않는다. R₄의 예로는 화합물 IB에 대해 상기 기재된 것들이 있다.

다른 실시양태에서, 본 발명은, 포유동물에서의 신체형 장애, 예컨대 신체 변형 장애 또는 건강염려증, 신경성 과식증, 신경성 거식증, 폭식증, 성도착증 및 비-성도착적 성적 중독, 시덴함 무도병, 사경, 자폐증, 튜렛 증후군을 비롯한 운동 장애, 및 조루증의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의, 화학식 ID의 화합물 또는 그의 염의 새로운 용도를 제공한다.

<화학식 ID>

이에 따라, 또다른 추가의 측면에서, 본 발명은 상기 정의된 신체형 장애 및 조루증의 치료가 필요한 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 유효량의 본원에 정의된 화학식 ID의 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 정의된 신체형 장애 및 조루증의 치료 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 정의된 신체형 장애 및 조루증의 치료에 사용하기 위한 화학식 ID의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.

화학식 ID에서, 한 실시양태에서, R₃은 메틸이다. R₄는 페닐, 헤테로시클릴, 5- 또는 6-원 헤테로방향족기 또는 9- 내지 11-원 비시클릭기일 수 있고, 이들 중 임의의 기는 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 니트로, C₁ _- ₄알킬, 플루오로C_1- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, 플루오로C₁ _- ₄알콕시, C₁ _- ₄알카노일로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되고; R₁이 염소이고, p가 1인 경우, 상기 R₁은 분자의 나머지에 대한 연결 결합에 대해 오르토 위치에 존재하지 않는다. R₄의 예로는 화합물 IB에 대해 상기 정의된 것들이 있다.

다른 실시양태에서, 본 발명은, 포유동물에서의 신체형 장애, 예컨대 신체 변형 장애 또는 건강염려증, 신경성 과식증, 신경성 거식증, 폭식증, 성도착증 및 비-성도착적 성적 중독, 시덴함 무도병, 사경, 자폐증, 튜렛 증후군을 비롯한 운동 장애, 및 조루증의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의, 화학식 IE의 화합물 또는 그의 염의 새로운 용도를 제공한다.

<화학식 IE>

식 중, G는 2-피리딜 또는 3-피리딜이고, R₁, p, R₃ 및 R₄는 화학식 I에 정의된 바와 같다.

이에 따라, 또다른 추가의 측면에서, 본 발명은 상기 정의된 신체형 장애 및 조루증의 치료가 필요한 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 유효량의 본원에 정의된 화학식 IE의 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 정의된 신체형 장애 및 조루증의 치료 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 신체형 장애 및 조루증의 치료에 사용하기 위한 화학식 IE의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.

화학식 IE에서, 하기 예시된 바와 같이, 한 실시양태에서 G는 2-피리딜 (화합물 IE₁)과 상응하고, 다른 실시양태에서 G는 3-피리딜 (화합물 IE₂)이다.

<화학식 IE₁>

<화학식 IE₂>

화학식 IE, IE₁ 및 IE₂에서, 한 실시양태에서, R₃은 메틸이다. R₄는 페닐, 헤테로시클릴, 5- 또는 6-원 헤테로방향족기 또는 9- 내지 11-원 비시클릭기일 수 있고, 이들 중 임의의 기는 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 니트로, C_1-4알킬, 플루오로C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, 플루오로C₁ _- ₄알콕시, C₁ _- ₄알카노일로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되고; R₁이 염소이고, p가 1인 경우, 상기 R₁은 분자의 나머지에 대한 연결 결합에 대해 오르토 위치에 존재하지 않 는다.

R₄의 예로는 화합물 IB에 대해 상기 정의된 것들이 있다.

다른 실시양태에서, 본 발명은, 포유동물에서의 신체형 장애, 예컨대 신체 변형 장애 또는 건강염려증, 신경성 과식증, 신경성 거식증, 폭식증, 성도착증 및 비-성도착적 성적 중독, 시덴함 무도병, 사경, 자폐증, 튜렛 증후군을 비롯한 운동 장애, 및 조루증의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의, 화학식 IF의 화합물 또는 그의 염의 새로운 용도를 제공한다.

<화학식 IF>

이에 따라, 또다른 추가의 측면에서, 본 발명은 상기 정의된 신체형 장애 및 조루증의 치료가 필요한 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 유효량의 본원에 정의된 화학식 IF의 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 정의된 신체형 장애 및 조루증의 치료 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 정의된 신체형 장애 및 조루증의 치료에 사용하기 위한 화학식 IF의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.

화학식 IF에서, 한 실시양태에서, R₃은 메틸이다. R₄는 페닐, 헤테로시클 릴, 5- 또는 6-원 헤테로방향족기 또는 9- 내지 11-원 비시클릭기일 수 있고, 이들 중 임의의 기는 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 니트로, C₁ _- ₄알킬, 플루오로C_1- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, 플루오로C₁ _- ₄알콕시, C₁ _- ₄알카노일로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 선택되고; R₁이 염소이고, p가 1인 경우, 상기 R₁은 분자의 나머지에 대한 연결 결합에 대해 오르토 위치에 존재하지 않는다.

R₄의 예로는 화합물 IB에 대해 상기 정의된 것들이 있다.

추가의 실시양태에서, 본 발명은, 각각 배열 (1S,5R)이 풍부화된 상기 정의된 화학식 IB, IC, ID 및 IF의 화합물의 입체화학적 이성질체와 상응하는, 화학식 IB', IC', ID' 및 IF'의 화합물의 새로운 용도를 제공한다.

화학식 IE'의 화합물은 2-피리딘 고리의 존재에 따라 배열 (1R,5R) 또는 (1R,5S)가 풍부화된 상기 정의된 화학식 IE의 화합물의 입체화학적 이성질체와 상응한다.

한 실시양태에서, 본 발명은, 포유동물에서의 신체형 장애, 예컨대 신체 변형 장애 또는 건강염려증, 신경성 과식증, 신경성 거식증, 폭식증, 성도착증 및 비-성도착적 성적 중독, 시덴함 무도병, 사경, 자폐증, 튜렛 증후군을 비롯한 운동 장애, 및 조루증의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의, 화학식 IB'의 (1S,5R) 배열이 풍부화된 입체화학적 이성질체 또는 그의 염의 새로운 용도를 제공한다.

<화학식 IB'>

이에 따라, 또다른 추가의 측면에서, 본 발명은 신체형 장애 및 조루증의 치료가 필요한 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 유효량의 본원에 정의된 화학식 IB'의 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 신체형 장애 및 조루증의 치료 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 신체형 장애 및 조루증의 치료에 사용하기 위한 화학식 IB'의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.

화학식 IB'에서, 한 실시양태에서, R₃은 메틸이다. R₄는 페닐, 헤테로시클릴, 5- 또는 6-원 헤테로방향족기 또는 9- 내지 11-원 비시클릭기일 수 있고, 이들 중 임의의 기는 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 니트로, C₁ _- ₄알킬, 플루오로C_1- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, 플루오로C₁ _- ₄알콕시, C₁ _- ₄알카노일로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되고; R₁이 염소이고, p가 1인 경우, 상기 R₁은 분자의 나머지에 대한 연결 결합에 대해 오르토 위치에 존재하지 않는다.

R₄의 예로는 임의로 치환된 페닐 (예를 들어, 페닐, 4-트리플루오로메틸-페닐, 3,4-디플루오로페닐), 임의로 치환된 비시클릭기, 예컨대 퀴놀리닐 (예를 들 어, 2-메틸퀴놀린, 8-플루오로-2-메틸퀴놀린), 임의로 치환된 피라닐 (예를 들어, 4-테트라히드로-2H-피라닐), 임의로 치환된 피리디닐 (예를 들어, 3-메틸-2-피리디닐, 2-메틸-3-피리디닐, 3-피리디닐, 2-메틸-6-트리플루오로메틸-3-피리디닐), 임의로 치환된 피라졸릴 (예를 들어, 5-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일, 1-메틸-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-4-일, 1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일), 임의로 치환된 피리미딜 (예를 들어, 5-피리미디닐), 임의로 치환된 피리다지닐 (예를 들어, 4-피리다지닐), 임의로 치환된 피라지닐 (예를 들어, 5-메틸-2-피라지닐), 임의로 치환된 푸라닐 (예를 들어, 3-메틸-2-푸라닐, 2,5-디메틸-3-푸라닐), 임의로 치환된 티에닐 (예를 들어, 5-클로로-2-티에닐), 임의로 치환된 옥사졸릴 (예를 들어, 4-메틸-1,3-옥사졸-5-일, 2-메틸-5-트리플루오로메틸-1,3-옥사졸-4-일), 임의로 치환된 이속사졸릴 (예를 들어, 3-메틸-5-이속사졸릴), 임의로 치환된 티아졸릴 (예를 들어, 2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일), 임의로 치환된 트리아졸릴 (예를 들어, 1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이 있다.

다른 실시양태에서, 본 발명은, 포유동물에서의 신체형 장애, 예컨대 신체 변형 장애 또는 건강염려증, 신경성 과식증, 신경성 거식증, 폭식증, 성도착증 및 비-성도착적 성적 중독, 시덴함 무도병, 사경, 자폐증, 튜렛 증후군을 비롯한 운동 장애, 및 조루증의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의, 화학식 IC'의 (1S,5R) 배열이 풍부화된 입체화학적 이성질체 또는 그의 염의 새로운 용도를 제공한다.

<화학식 IC'>

이에 따라, 또다른 추가의 측면에서, 본 발명은 상기 정의된 신체형 장애 및 조루증의 치료가 필요한 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 유효량의 본원에 정의된 화학식 IC'의 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 정의된 신체형 장애 및 조루증의 치료 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 정의된 신체형 장애 및 조루증의 치료에 사용하기 위한 화학식 IC'의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.

화학식 IC'에서, 한 실시양태에서, R₃은 메틸이다. R₄는 페닐, 헤테로시클릴, 5- 또는 6-원 헤테로방향족기 또는 9- 내지 11-원 비시클릭기일 수 있고, 이들 중 임의의 기는 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 니트로, C₁ _- ₄알킬, 플루오로C_1- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, 플루오로C₁ _- ₄알콕시, C₁ _- ₄알카노일로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되고; R₁이 염소이고, p가 1인 경우, 상기 R₁은 분자의 나머지에 대한 연결 결합에 대해 오르토 위치에 존재하지 않는다. R₄의 예로는 화합물 IB'에 대해 상기 정의된 것들이 있다.

다른 실시양태에서, 본 발명은, 포유동물에서의 신체형 장애, 예컨대 신체 변형 장애 또는 건강염려증, 신경성 과식증, 신경성 거식증, 폭식증, 성도착증 및 비-성도착적 성적 중독, 시덴함 무도병, 사경, 자폐증, 튜렛 증후군을 비롯한 운동 장애, 및 조루증의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의, 화학식 ID'의 (1S,5R) 배열이 풍부화된 입체화학적 이성질체 또는 그의 염의 새로운 용도를 제공한다.

<화학식 ID'>

이에 따라, 또다른 추가의 측면에서, 본 발명은 상기 정의된 신체형 장애 및 조루증의 치료가 필요한 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 유효량의 본원에 정의된 화학식 ID'의 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 정의된 신체형 장애 및 조루증의 치료 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 정의된 신체형 장애 및 조루증의 치료에 사용하기 위한 화학식 ID'의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.

화학식 ID'에서, 한 실시양태에서, R₃은 메틸이다. R₄는 페닐, 헤테로시클릴, 5- 또는 6-원 헤테로방향족기 또는 9- 내지 11-원 비시클릭기일 수 있고, 이들 중 임의의 기는 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 니트로, C₁ _- ₄알킬, 플루오로C_1- ₄알 킬, C_l _- ₄알콕시, 플루오로C₁ _- ₄알콕시, C₁ _- ₄알카노일로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되고; R₁이 염소이고, p가 1인 경우, 상기 R₁은 분자의 나머지에 대한 연결 결합에 대해 오르토 위치에 존재하지 않는다. R₄의 예로는 화합물 IB'에 대해 상기 정의된 것들이 있다.

다른 실시양태에서, 본 발명은, 포유동물에서의 신체형 장애, 예컨대 신체 변형 장애 또는 건강염려증, 신경성 과식증, 신경성 거식증, 폭식증, 성도착증 및 비-성도착적 성적 중독, 시덴함 무도병, 사경, 자폐증, 튜렛 증후군을 비롯한 운동 장애, 및 조루증의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의, 화학식 IE'의 (1S,5R) 배열 또는 (1R,5R) 배열이 풍부화된 입체화학적 이성질체 또는 그의 염의 새로운 용도를 제공한다.

<화학식 IE'>

식 중, G는 2-피리딜 또는 3-피리딜이고, R₁, p, R₃ 및 R₄는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.

이에 따라, 또다른 추가의 측면에서, 본 발명은 상기 정의된 신체형 장애 및 조루증의 치료가 필요한 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 유효량의 본원에 정의된 화학식 IE'의 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 정의된 신체형 장애 및 조루증의 치료 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 정의된 신체형 장애 및 조루증의 치료에 사용하기 위한 화학식 IE'의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.

화학식 IE'에서, 하기 예시된 바와 같이, 한 실시양태에서 G는 2-피리딜 (화합물 IE₁')과 상응하고, 다른 실시양태에서 G는 3-피리딜 (화합물 IE₂')과 상응한다.

<화학식 IE₁'>

<화학식 IE₂'>

이후에, 배열은 상기 언급된 바와 같이 피리딘 고리의 유형에 따라 달라질 것이다.

화학식 IE', IE₁' 및 IE₂'에서, 한 실시양태에서, R₃은 메틸이다. R₄는 페닐, 헤테로시클릴, 5- 또는 6-원 헤테로방향족기 또는 9- 내지 11-원 비시클릭기일 수 있고, 이들 중 임의의 기는 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 니트로, C₁ _- ₄알킬, 플루오로C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, 플루오로C₁ _- ₄알콕시, C₁ _- ₄알카노일로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되고; R₁이 염소이고, p가 1인 경우, 상기 R₁은 분자의 나머지에 대한 연결 결합에 대해 오르토 위치에 존재하지 않는다. R₄의 예로는 화합물 IB'에 대해 상기 정의된 것들이 있다.

다른 실시양태에서, 본 발명은, 포유동물에서의 신체형 장애, 예컨대 신체 변형 장애 또는 건강염려증, 신경성 과식증, 신경성 거식증, 폭식증, 성도착증 및 비-성도착적 성적 중독, 시덴함 무도병, 사경, 자폐증, 튜렛 증후군을 비롯한 운동 장애, 및 조루증의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의, 화학식 IF'의 (1S,5R) 배열이 풍부화된 입체화학적 이성질체 또는 그의 염의 새로운 용도를 제공한다.

<화학식 IF'>

이에 따라, 또다른 추가의 측면에서, 본 발명은 상기 정의된 신체형 장애 및 조루증의 치료가 필요한 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 유효량의 본원에 정의된 화학식 IF'의 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 정의된 신체형 장애 및 조루증의 치료 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 정의된 신체형 장애 및 조루증의 치료에 사용하기 위 한 화학식 IF'의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.

화학식 IF'에서, 한 실시양태에서, R₃은 메틸이다. R₄는 페닐, 헤테로시클릴, 5- 또는 6-원 헤테로방향족기 또는 9- 내지 11-원 비시클릭기일 수 있고, 이들 중 임의의 기는 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, 니트로, C₁ _- ₄알킬, 플루오로C_1- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, 플루오로C₁ _- ₄알콕시, C₁ _- ₄알카노일로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되고; R₁이 염소이고, p가 1인 경우, 상기 R₁은 분자의 나머지에 대한 연결 결합에 대해 오르토 위치에 존재하지 않는다. R₄의 예로는 화합물 IB'에 대해 상기 정의된 것들이 있다.

본 발명의 특정 화합물은 1 미만 또는 1 이상 당량 산과의 산 부가염으로서 사용될 수 있다. 본 발명은 모든 가능한 화학량론적인 및 비-화학량론적인 형태의 사용을 본 발명의 범주 내에 포함한다.

염들은 통상적인 방법을 사용하여 화학식 I의 화합물의 여타 염들로부터 또한 제조될 수 있다.

투여시에, 본 발명에 사용된 제제는 제약상 허용되는 양 및 제약상 허용되는 조성물로 적용된다. 상기 제제는 일반적으로 염, 완충제, 보존제, 상용성 담체, 및 임의로 여타 치료 성분을 함유할 수 있다.

본 발명에서, 화학식 I의 화합물은 안전한 유효량으로 투여된다. 유효량이란, 치료되는 특정 증상의 개시를 지연시키거나, 증상의 진행을 억제하거나, 증상 의 개시 또는 진행을 모두 억제하거나, 또는 증상을 진단하는데 필요한 양을 의미한다. 일반적으로, 강박성 스펙트럼 장애를 치료하기 위한 유효량은 동일계에서 특정 강박성 스펙트럼 장애의 포유동물 징후를 억제하는데 필요한 양일 것이다. 대상체에게 투여되는 경우, 유효량은 물론 치료되는 특정 증상; 증상의 중증도; 연령, 물리적 조건, 크기 및 중량을 비롯한 개별 환자 파라미터; 동시 치료; 치료의 빈도; 및 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 상기 인자들은 당업자에게 잘 알려져 있고, 단지 일반적인 실험으로 수행될 수 있다. 일반적으로, 최소 용량, 즉 징후의 적절한 경감을 제공하는 가장 낮은 안전한 투여량을 사용하는 것이 바람직하다.

투여량은 원하는 약물 수준을, 국소적으로 또는 전신적으로 달성하기 위해 적절하게 조정될 수 있다.

다양한 투여 경로가 이용가능하다. 선택된 특정 방식은 물론 선택된 특정 약물, 치료되는 질환 상태(들)의 중증도, 및 치료 효능을 위해 요구되는 투여량에 따라 달라질 것이다. 일반적으로 말하는 본 발명의 방법은 의학적으로 허용되는 임의의 투여 방식을 사용하여, 임상적으로 허용되지 않는 역효과를 유발하지 않고 유효 수준의 활성 화합물을 제공하는 임의의 방식을 의미하며 실시될 수 있다. 상기 투여 방식으로는 경구, 직장내, 설하, 국소, 비내, 경피 또는 비경구 경로가 있다. 용어 "비경구"로는 피하, 정맥내, 근육내 또는 주입이 있다. 정맥내 경로가 바람직하다.

조성물은 단위 투여형으로 편리하게 존재할 수 있고, 제약학 분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 조성물은 화합물을 액체 담 체, 미세 분할된 고체 담체, 또는 이들 모두와 균일하게 및 균질하게 회합하게 하고, 이후에, 필요한 경우 생성물을 성형함으로써 제조된다.

경구 투여에 적합한 조성물은 개별 유닛, 예컨대 캡슐제, 카세제 (cachet), 정제, 또는 로젠지제 (lozenge) (각각은 사전결정된 양의 활성 화합물을 함유함)로서 존재할 수 있다. 여타 조성물로는 수성 액체 또는 비수성 액체 중 현탁액, 예컨대 시럽, 엘릭시르 또는 에멀션이 있다. 여타 전달 시스템으로는 시간-방출, 지연 방출 또는 지속 방출 전달 시스템이 있을 수 있다. 상기 시스템들은 대상체 및 의사에게 편의를 증가시키면서 본 발명의 활성 화합물의 반복 투여를 피할 수 있다. 수많은 유형의 방출 전달 시스템이 이용가능하고, 당업자에게 공지되어 있다.

한 실시양태에서, 본 발명은, 포유동물에서의 신체형 장애, 예컨대 신체 변형 장애 또는 건강염려증, 신경성 과식증, 신경성 거식증, 폭식증, 성도착증 및 비-성도착적 성적 중독, 시덴함 무도병, 사경, 자폐증, 튜렛 증후군을 비롯한 운동 장애, 및 조루증의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 및 그의 염의 새로운 용도를 제공한다:

5-[5-({3-[(1R,5S/1S,5R)-1-(4-메톡시페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일]프로필}티오)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸퀴놀린;

5-[5-({3-[(1S,5R)-1-(4-메톡시페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일]프로필}티오)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸퀴놀린, 거울상이성질체 1;

5-[5-({3-[(1R,5S/1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일]프로필}티오)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸퀴놀린;

5-[5-({3-[(1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일]프로필}티오)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸퀴놀린, 거울상이성질체 2;

2-메틸-5-[4-메틸-5-({3-[(1R,5S/1S,5R)-1-페닐-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일]프로필}티오)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]퀴놀린;

2-메틸-5-[4-메틸-5-({3-[(1S,5R)-1-페닐-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일]프로필}티오)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]퀴놀린, 거울상이성질체 2;

5-[5-({3-[(1R,5S/1S,5R)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일]프로필}티오)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸퀴놀린;

5-[5-({3-[(1S,5R)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일]프로필}티오)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸퀴놀린, 거울상이성질 체 1;

5-[5-({3-[(1R,5S/1S,5R)-1-(4-tert-부틸페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일]프로필}티오)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸퀴놀린;

5-[5-({3-[(1S,5R)-1-(4-tert-부틸페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일]프로필}티오)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸퀴놀린, 거울상이성질 체 2;

4-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(2-메틸퀴놀린-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]벤조니트릴;

4-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(2-메틸퀴놀린-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]페놀;

(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-페닐-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;

(1R,5S/1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;

(1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산, 거울상이성 질체 1;

(1R,5S/1S,5R)-1-(4-tert-부틸페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;

(1R,5S/1S,5R)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;

(1S,5R)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산, 거울상이성질체 2;

(1R,5S/1S,5R)-1-(4-메톡시페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;

(1S,5R)-1-(4-메톡시페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산, 거울상이성 질체 2;

(1R,5S/1S,5R)-1-[4-(5-메틸-3-이속사졸릴)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;

(1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;

(1R,5S/1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;

(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;

(1R,5S/1S,5R)-1-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;

1-[5-[(1S,5R/1R,5S)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-2-(메틸옥시)페닐]에타논;

1-[5-[(1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-2-(메틸옥시)페닐]에타논, 거울상이성질체 1;

(1S,5R/1R,5S)-1-(4-클로로페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;

(1S,5R)-1-(4-클로로페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산, 거울상이성 질체 1;

(1S,5R/1R,5S)-1-(4-플루오로페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;

(1S,5R)-1-(4-플루오로페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산, 거울상이성 질체 1;

(1S,5R/1R,5S)-1-(3-클로로페닐)-5-메틸-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;

(1S,5R)-1-(3-클로로페닐)-5-메틸-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산, 거울 상이성질체 1;

(1S,5R/1R,5S)-1-(3-플루오로페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;

(1S,5R)-1-(3-플루오로페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산, 거울상이성질체 1;

(1S,5R/1R,5S)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[3-(메틸옥시)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;

(1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[3-(메틸옥시)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산, 거울상이 성질체 1;

(1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;

(1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-[3-({4-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}티오)프로필]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;

(1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;

(1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[5-(3,4-디플루오로페닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;

5-[5-({3-[(1S,5R/1R,5S)-1-(4-클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일]프로필}티오)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸퀴놀린;

5-[5-({3-[(1S,5R/1R,5S)-1-(4-클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일]프로필}티오)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸퀴놀린, 거울상이성 질체 1;

(1S,5R/1R,5S)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-{4-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;

(1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-{4-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}-3-아자비시클로[3.1.0]헥산, 거울상이성질체 1;

(1S,5R/1R,5S)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;

(1S,5R/1R,5S)-3-(3-{[4-메틸-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-{4-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;

(1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-{4-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}-3-아자비시클로[3.1.0]헥산, 거울상이성질체 2;

(1R,5S/1S,5R)-1-(3-브로모페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;

(1S,5R)-3-(1-메틸-3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;

(1S,5R)-3-(1-메틸-3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산, 부분입체이성질체 1;

(1S,5R)-3-(1-메틸-3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산, 부분입체이성질체 2;

(1R,5S/1S,5R)-1-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;

(1S,5R)-1-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸 -1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산, 거울상이성질체 2;

1-[4-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-2-(메틸옥시)페닐]에타논;

1-[4-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-2-(메틸옥시)페닐]-1-프로파논;

(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;

(1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;

(1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(2-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;

(1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-피리다지닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;

(1S,5R)-3-(3-{[5-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;

(1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(5-피리미디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로 필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;

(1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(3-메틸-2-푸라닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;

(1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(6-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;

(1S,5R)-3-(3-{[5-(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;

(1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(5-메틸-2-피라지닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;

(1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;

2-메틸-6-{4-메틸-5-[(3-{(1S,5R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일}프로필)티오]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}퀴놀린;

8-플루오로-2-메틸-5-{4-메틸-5-[(3-{(1S,5R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일}프로필)티오]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}퀴놀린;

2-메틸-5-{4-메틸-5-[(3-{(1S,5R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일}프로필)티오]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}퀴놀린;

(1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(2-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;

(1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-피리 다지닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;

(1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(5-피리미디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;

(1S,5R)-3-(3-{[5-(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;

(1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(5-메틸-2-피라지닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;

(1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[3-({4-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}티오)프로필]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;

1-{4-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(2-메틸-5-퀴놀리닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]페닐}-2-피롤리디논;

5-{5-[(3-{(1R,5S/1S,5R)-1-[4-(1,1-디옥시도-2-이소티아졸리디닐)페닐]-3-아자비사이클[3.1.0]헥스-3-일}프로필)티오]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-2-메틸퀴놀린;

(1S,5R)-1-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-메틸-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 거울상이성질체 1;

1-(2-(메틸옥시)-5-{(1R,5S/1S,5R)-3-[3-({4-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸) 페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}티오)프로필]-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일}페닐)에타논;

1-[5-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[5-(3,4-디플루오로페닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-2-(메틸옥시)페닐]에타논;

1-{2-(메틸옥시)-5-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]페닐}에타논;

1-[5-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(2-메틸-5-퀴놀리닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-2-(메틸옥시]페닐]에타논;

1-{2-(메틸옥시)-5-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]페닐}에타논;

1-(2-히드록시-5-{(1R,5S/1S,5R)-3-[3-({4-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}티오)프로필]-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일}페닐)에타논;

1-{5-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[5-(3,4-디플루오로페닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-2-히드록시페닐}에타논;

1-{2-히드록시-5-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]페닐}에타논;

1-{2-히드록시-5-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(2-메틸-5-퀴놀리닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]페닐}에타논;

1-[5-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-2-(메틸옥시)페닐]-1-프로파논;

1-[5-[(1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-2-(메틸옥시)페닐]-1-프로파논, 거울상이성질체 1;

2-메틸-5-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-1,3-벤조티아졸;

2-메틸-5-[(1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-1,3-벤조티아졸, 거울상이성질체 1;

2-메틸-6-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-1,3-벤조티아졸;

1-메틸-5-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-1H-인다졸;

1-메틸-5-[(1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트 리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-1H-인다졸, 거울 상이성질체 1;

(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;

(1R,5S/1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(2-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;

(1R,5S/1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-피리다지닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;

(1R,5S/1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[5-(5-클로로-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;

(1R,5S/1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;

(1R,5S/1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[5-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;

(1R,5S/1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(5-피리미디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;

(1R,5S/1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-[3-({4-메틸-5-[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}티오)프로필]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;

(1R,5S/1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(3-메틸-2-푸라닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;

(1R,5S/1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(3-메틸-5-이속사졸릴)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;

(1R,5S/1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(6-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;

(1R,5S/1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;

(1R,5S/1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(5-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;

(1R,5S/1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-[3-({4-메틸-5-[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1,3-옥사졸-4-일]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}티오)프로필]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;

(1R,5S/1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(3-메틸-2-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;

(1R,5S/1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[5-(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;

(1R,5S/1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[5-(2,5-디메틸-3-푸라닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;

(1R,5S/1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[5-(5-클로로-2-티에닐)-4-메틸-4H- 1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;

(1R,5S/1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[4-에틸-5-(3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;

(1R,5S/1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-[3-({4-메틸-5-[2-메틸-6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}티오)프로필]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;

5-[5-({3-[(1R,5S/1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일]프로필}티오)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-티에노[2,3-c]피라졸;

3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-(1R,5R/1S,5S)-1-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;

3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-(1R,5R)-1-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산, 거울상이성질체 2;

3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-(1R,5R/1S,5S)-1-[6-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;

(1R,5S/1S,5R)-1-[3-플루오로-4-(1H-피롤-1-일메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[ 3.1.0]헥산;

(1S,5R/1R,5S)-3-(3-{[4-메틸-5-(5-메틸-2-피라지닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;

(1S,5R/1R,5S)-3-(3-{[4-메틸-5-(6-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;

(1S,5R/1R,5S)-3-(3-{[4-메틸-5-(2-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;

(1S,5R/1R,5S)-3-{3-[(4-메틸-5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]프로필}-1-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;

(1S,5R/1R,5S)-3-(3-{[5-(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;

(1S,5R/1R,5S)-3-[3-({4-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}티오)프로필]-1-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;

(1S,5R/1R,5S)-2-메틸-5-[3-(3-{[4-메틸-5-(5-메틸-2-피라지닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-1,3-벤조티아졸;

(1S,5R/1R,5S)-2-메틸-5-[3-(3-{[4-메틸-5-(6-메틸-3-피리디닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-1,3-벤조티아졸;

(1S,5R/1R,5S)-2-메틸-5-(3-{3-[(4-메틸-5-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]프로필}-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일)-1,3-벤조티아졸;

(1S,5R/1R,5S)-5-[3-(3-{[5-(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-2-메틸-1,3-벤조티아졸;

(1S,5R/1R,5S)-2-메틸-5-{3-[3-({4-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}티오)프로필]-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일}-1,3-벤조티아졸;

(1R,5S/1S,5R)-1-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-아자비시클로[3.1.0]헥산;

(1S,5R)-1-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-아자비시클로[3.1.0]헥산, 거울상이성질체 1;

(1R,5S/1S,5R)-1-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-아자비시클로[3.1.0]헥산;

(1S,5R)-1-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸 -1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-아자비시클로[3.1.0]헥산, 거울상이성질체 2;

(1R,5S/1S,5R)-1-[4-(메틸옥시)-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-아자비시클로[3.1.0]헥산;

(1R,5S/1S,5R)-1-[4-(4-클로로-2-플루오로페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-아자비시클로[3.1.0]헥산;

(1R,5S/1S,5R)-1-[3-(2-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-{3-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;

(1R,5S/1S,5R)-1-(2-클로로-4-메틸페닐)-3-(2-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;

(1R,5S/1S,5R)-1-[3-클로로-4-(메틸옥시)페닐]-3-(2-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;

(1R,5S/1S,5R)-1-[4-(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;

(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-{4-[6-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]페닐}-3-아자비시클 로[3.1.0]헥산;

(1R,5S/1S,5R)-1-[3-(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;

(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[3-(5-메틸-2-티에닐)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;

(1R,5S/1S,5R)-1-[4-(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;

(1S,5R)-3-(3-{[5-(2,4-디메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산.

이에 따라, 또다른 추가의 측면에서, 본 발명은 상기 정의된 신체형 장애 및 조루증의 치료가 필요한 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 유효량의 상기 화합물 목록으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 정의된 신체형 장애 및 조루증의 치료 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 정의된 신체형 장애 및 조루증의 치료에 사용하기 위한 상기 인용된 화합물 목록으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.

추가의 실시양태에서, 본 발명은, 포유동물에서의 신체형 장애, 예컨대 신체 변형 장애 또는 건강염려증, 신경성 과식증, 신경성 거식증, 폭식증, 성도착증 및 비-성도착적 성적 중독, 시덴함 무도병, 사경, 자폐증, 튜렛 증후군을 비롯한 운동 장애, 및 조루증의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 및 그의 염의 새로운 용도를 제공한다:

(1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-{4-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}-3-아자비시클로[3.1.0]헥산, 거울상이성질체 1;

(1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-피리다지닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산;

이에 따라, 또다른 추가의 측면에서, 본 발명은 신체형 장애, 예컨대 신체 변형 장애 또는 건강염려증, 신경성 과식증, 신경성 거식증, 폭식증, 성도착증 및 비-성도착적 성적 중독, 시덴함 무도병, 사경, 자폐증, 튜렛 증후군을 비롯한 운동 장애, 및 조루증의 치료가 필요한 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 유효량의 상기 화합물 목록으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 및 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 신체형 장애 및 조루증의 치료 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 신체형 장애, 예컨대 신체 변형 장애 또는 건강염려증, 신경성 과식증, 신경성 거식증, 폭식증, 성도착증 및 비-성도착적 성적 중독, 시덴함 무도병, 사경, 자폐증, 튜렛 증후군을 비롯한 운동 장애, 및 조루증의 치료에 사용하기 위한, 상기 화합물 목록으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 및 그의 염을 제공한다.

추가의 측면에서, 신체형 장애는 폭식증이다.

본원의 특정 화합물에 대한 언급은 그 화합물의 염, 용매화물 및 전구약물 또한 이용될 수 있다는 것을 의미하도록 해석되어야 한다.

본 발명은 하기 비제한적인 실시예에 의해 추가로 예시된다. 제조예 1 내지 5는 문헌 [J.Med.Chem. 1981, 24, 481-490]에 기재된 합성 경로와 유사하게 수행하였다.

모든 온도는 ℃를 나타낸다. 적외선 스펙트럼은 FT-IR 기기 상에서 측정하였다. 아세토니트릴 중에 용해된 샘플을 양극 전기 분무 (ES+) 이온화 모드에서 작동된 질량 스펙트럼에 직접 주입함으로써 화합물을 분석하였다. 양성자 자기 공명 (¹H-NMR) 스펙트럼은 400 MHz에서 기록하였고, 화학적 이동은 내부 표준물질로 사용된 Me₄Si로부터 ppm 다운필드 (d)로 기록하였고, 단일피크 (s), 넓은 단일피크 (bs), 2중피크 (d), 2중피크의 2중피크 (dd), 3중피크 (t), 4중피크 (q) 또는 다중피크 (m)로 지정하였다.

실험적 진동 선회 이색성 (VCD) 스펙트럼은 2000 내지 800 cm^-1 진동수 범위에서 작동하는 키랄알티엠 (ChiarllRTM) VCD 분광계를 사용하여 측정하였다. 스펙트럼은 실온 (23℃)에서 바륨 플루오라이드 창을 갖고, 경로 길이가 100 ㎛인 밀봉된 투과 셀을 사용하여 측정하였다 (스캔 시간은 이성질체 당 60 내지 120분임). 샘플 용액은 듀테로-클로로포름 (CDCl₃) 100 ㎕ 중에 각 거울상이성질체 10 mg을 용해시킴으로써 통상적으로 제조하였다. 처음부터 (ab initio) 지정을 위해, VCD 및 편광되지 않은 IR 스펙트럼을 가우시안 (Gaussian) 98 소프트웨어 패키지.1을 사용하여 계산하였다.

광학 회전은 589 nm에서 작동하는 (퍼킨 엘머 (Perkin Elmer) 모델 241) 편광계 (나트륨 공급원)를 사용하여 측정하였다. 23℃에서 온도조절된 1 dm 마이크로셀을 사용하여 측정하였다. 농도는 통상적으로 10 mg/ml (c= 0.01)이었다. 처음부터 OR 지정을 위해, 달톤 양자 화학 (Dalton Quantum Chemistry) 프로그램을 사용하였다.

컬럼 크로마토그래피는 실리카 겔 (머크 아게 다름슈타트 (Merck AG Darmstaadt; 독일))을 통해 수행하였다. 다음의 약어들을 문맥에서 사용하였다: NBS = N-브로모숙신이미드, 비트라이드 (Vitride) = "Red-Al (등록상표)", HOBt = 1-히드록시벤조트리아졸, EtOAc = 에틸 아세테이트, Et₂O = 디에틸 에테르, DMF = N,N'-디메틸포름아미드, MeOH = 메탄올, TFA = 트리플루오로아세트산, 테트라히드로푸란 = 테트라히드로푸란, IPA = 이소프로판올, TEA = 트리에틸아민, DCC = 1,3-디시클로헥실카르보디이미드, SCX = 강 양이온 교환제, Tlc는 실리카 플레이트 상 박층 크로마토그래피를 나타내고, "건조된"은 무수 황산나트륨으로 건조시킨 용액을 나타내고, r.t. (RT)는 실온을 나타냄, Rt = 체류 시간, DMSO = 디메틸 술폭시드.

제조예 1: 메틸 브로모(4-메톡시페닐)아세테이트

CCl₄ (0.2 l) 중 메틸 4-메톡시페닐아세테이트 (20 g, 0.11 mol) 및 NBS (0.11 mol)의 혼합물에 48％ HBr 3 방울을 첨가하고, 이 혼합물을 8시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각된 용액을 실리카 겔 패드를 통해 여과시키고, 여액을 진공에서 증발시켜 연황색 오일로서의 표제 화합물 29 g을 얻었고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.

제조예 2: 디메틸 1-(4- 메톡시페닐 )-1,2- 시클로프로판디카르복실레이트

무수 Et₂O (0.3 l) 중 NaH (4.4 g, 미네랄 오일 중 60％)의 교반된 슬러리에, 0℃에서 30분에 걸쳐 메탄올 (10.3 mL)을 첨가한 후에, 메틸 아크릴레이트 (19.8 mL) 중 제조예 1에서 얻어진 브로모 에스테르인 메틸 브로모(4-메톡시페닐)아세테이트 (29 g)의 용액 (예를 들어, 에틸 페닐아세테이트 유도체로부터 출발하여 에탄올 및 에틸 아크릴레이트를 각각 사용함) 및 메탄올 (3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반한 후에, 반응하지 않은 NaH를 메탄올 3 mL로 분해하였다. 물을 첨가하고 (75 mL), 유기상을 분리시키고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시켰다. 휘발성 물질을 진공에서 증발시켜 오일로서의 표제 화합물 31.5 g을 얻었고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.

제조예 3: 1-(4- 메톡시페닐 )-1,2- 시클로프로판디카르복실산

1:1 EtOH:H₂O (240 mL) 중 제조예 2에서 얻어진 디에스테르 (31.5 g) 및 KOH (13.5 g)의 혼합물을 6시간 동안 환류 온도에서 가열한 후에, 원래 부피의 반으로 농축시켰다. 수용액을 Et₂O로 추출하고, 얼음 중에 냉각시킨 후에, 12 N HCl 25 mL로 산성으로 만들었다. 백색 결정질 생성물을 여과에 의해 수집하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물 12.8 g을 얻었다 (메틸 브로모(4-메톡시페닐)아세테이트로부터 의 전체 수율: 50％).

제조예 4: (1R,5S/1S,5R)-1-[4-( 메톡시 ) 페닐 ]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산 -2,4-디온

m-크실렌 300 mL 중 제조예 3에서 얻어진 2산 12.8 g 및 우레아 6.5 g의 혼합물을 8시간 동안 환류 온도에서 가열한 후에, 진공에서 농축 건조시켰다. 조질의 물질을 컬럼 크로마토그래피 (AcOEt:시클로헥산=1 (?):10에서 4:6까지)로 정제하여 표제 화합물 5.5 g을 얻었다 (수율= 46％).

MS (m/z): 218.1 [MH]⁺.

제조예 5: (1R,5S/1S,5R)-1-[4-( 메톡시 ) 페닐 ]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산

톨루엔 170 mL 중 제조예 4에서 얻어진 이미드 5.5 g의 교반된 슬러리에 비트라이드 (톨루엔 중 3.4 M) 45 mL를 N₂ 하에 서서히 첨가하였다. 이 용액을 2시간 동안 환류 온도에서 교반하였다. 냉각된 용액에 수성 NaOH (10 M, 40 mL)를 조심스럽게 첨가하고, 유기층을 두 분량의 물로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시켰다. 이 용액을 여과시키고, 여액을 진공에서 증발시켜 표제 화합물 4.8 g을 얻었다 (수율= 100％).

제조예 6: (1 R,5S /1S,5R)-1-(4- 브로모페닐 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산

0℃에서 N₂ 하에 교반된 1 M BH₃-테트라히드로푸란 20 mL에, 무수 테트라히드로푸란 2O mL 중 (1R,5S/1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 (제조예 4와 유사하게 제조됨) 1.32 g (5 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 15분 동안 교반한 후에, 증기조에서 1시간 동안 가온하였다. 이후에, 용액을 얼음조 중에서 냉각시키고, 6 M HCl 2.5 mL를 조심스럽게 첨가하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류 물질을 5 M NaOH 12.5 mL와 합하고, 혼합물을 에테르로 추출하였다. 에테르 추출물을 물로 2회 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시켜 표제 화합물 1.19 g을 얻었다 (수율= 100％).

제조예 7: (1R,5S/1S,5R)-4-[3-( 트리플루오로아세틸 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -1-일] 벤조니트릴

트리플루오로아세트산 무수물 (0.21 mL)을 0℃에서 디클로로메탄 (15 mL) 중 4-[3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]벤조니트릴 (280 mg, 제조예 5에 기재된 방법과 유사하게 제조됨) 및 트리에틸아민 (0.25 mL)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐 실온으로 가온되게 한 후에, 포화 NaHCO₃로 세척하고, 유기층을 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물 269 mg을 얻었다.

MS (m/z): 281.2 [MH]⁺.

제조예 8: (1R,5S/1S,5R)-4-[3-( 트리플루오로아세틸 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -1-일] 벤즈알데히드

4-[3-(트리플루오로아세틸)-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]벤조니트릴 (283 mg), Ni-Al 합금 (450 mg), 포름산 (3.9 mL) 및 물 (1.1 mL)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과시켰다. 여액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 NaHCO₃로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 증발시켜 황색 오일로서의 표제 화합물 195 mg을 얻었다.

MS (m/z): 284.2 [MH]⁺.

제조예 9: (1R,5S/1S,5R)-4-( 트리플루오로아세틸 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -1-일] 벤즈알데히드 옥심

피리딘 5 mL 중 4-[3-(트리플루오로아세틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]벤즈알데히드 (195 mg)의 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (57.5 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조질의 물질을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 유기상을 10％ 수성 Na₂CO₃ 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 증발시켜 황색 오일로서의 표제 화합물 225 mg을 얻었다.

MS (m/z): 299.2 [MH]⁺.

제조예 10: (1R,5S/1S,5R)-4-[3-( 트리플루오로아세틸 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -1-일]-N- 히드록시벤젠카르복시미도일 클로라이드

디메틸포름아미드 3.5 mL 중 4-[3-(트리플루오로아세틸)-(3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]벤즈알데히드 옥심 (0.69 mmol)의 용액에, 0℃에서 N-클로로숙신이미드 (97 mg)를 나누어 첨가하였다. 40℃에서 1.5시간 동안 교반한 후에, 용매를 증발시켰다. 조질의 생성물을 디에틸 에테르/디클로로메탄 (4/1) 중에 용해시키고, 유기상을 물로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 갈색 오 일로서의 표제 화합물 243 mg을 얻었다.

제조예 11: (1R,5S/1S,5R)-1-[4-(5- 메틸 -3- 이속사졸릴 ) 페닐 ]-3-( 트리플루오로아세틸 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산

클로로포름 6 mL 중 4-[3-(트리플루오로아세틸)3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일)-N-히드록시벤젠카르복시미도일 클로라이드 (0.69 mmol)의 용액에, 트리에틸아민 (0.24 mL) 및 2-클로로 프로펜 (0.29 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용액을 물로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 휘발성 물질을 진공에서 증발시켰다. 조질의 물질을 컬럼 크로마토그래피 (AcOEt:시클로헥산=1:10에서 4:6까지)로 정제하여 표제 화합물 180 mg을 얻었다.

MS (m/z): 337.2 [MH]⁺.

제조예 12: (1R,5S/1S,5R)-1-[4-(5- 메틸 -3- 이속사졸릴 ) 페닐 ]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산

메탄올 (5 mL) 및 물 (5 mL) 중 1-[4-(5-메틸-3-이속사졸릴)페닐]-3-(트리플루오로아세틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (0.54 mmol) 및 K₂CO₃ (296 mg)의 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 생성물을 디클 로로메탄/이소프로판올 1/1로 처리하고, 여과시켰다. 여액을 Na₂SO₄로 건조시키고, 휘발성 물질을 진공에서 증발시켜 표제 화합물 105 mg을 얻었다 (수율= 81％).

MS (m/z): 241.2 [MH]⁺.

제조예 13: 5-{5-[(3- 클로로프로필 ) 티오 ]-4- 메틸 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일}-2- 메틸퀴놀린

1-브로모-3-클로로프로판 (2.0 mL)을 함유하는 에탄올 (60 mL) 중 4-메틸-5-(2-메틸-5-퀴놀리닐)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온 (3.6 g, WO 200240471에 기재된 방법과 유사하게 제조됨)에 수소화나트륨 (0.60 g, 석유 중 60％)을 조심스럽게 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 45분 동안 환류 온도에서 가열하였다. 휘발성 물질을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc-아세톤 구배)시켰다. 이에 따라 얻어진 물질이 석유 에테르 (40 내지 60, 50 mL)를 첨가함으로써 뜨거운 EtOAc (20 mL)로부터 침전되었고, 냉각시키고, 여과에 의해 수집하여 무색 결정으로서의 표제 화합물을 얻었다 (2.1 g).

제조예 14: 3-[(3- 클로로프로필 ) 티오 ]-4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸

에틸-2-클로로아세토아세테이트 (1 중량; 1 당량, 1000 g)를 포름아미드 (0.68 부피; 약 2.8 당량)로 숙성시키고, 생성된 용액을 120℃로 가열하였다. 5시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 질소 하에 밤새 숙성되게 하였다. 혼합물을 NaOH (3 M, 6 부피, 적당한 발열 반응)로 처리하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (6 부피)를 첨가하고, 상들이 분리되게 하였다. 유기층을 버리고, 진한 (32％) 수성 HCl로 pH 2로 산성화시켰다 (약 2.0 부피). 침전물이 형성되기 시작하였다. 현탁액을 AcOEt (8 부피)로 처리하고, 대부분의 침전물이 용해될 때까지 강력하게 교반하였다. 수성상을 AcOEt로 2회 (각 6 부피) 추가로 추출하고, 합한 유기층을 적은 부피로 증류시켰다 (다시 현탁액이 적은 부피에서 관측됨). 새로운 AcOEt (8 부피)를 첨가하고, 혼합물을 증발 건조시켰다. 수집한 고체를 감압하에 40℃에서 밤새 오븐에 놓아두어 4-메틸-1,3-옥사졸-5-카르복실산 (498 g, 64.5％)을 얻었다.

이 물질 (498 g, 1 중량)을 질소 하에 무수 테트라히드로푸란 (5 부피) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. DCC (1.62 중량, 1 당량)를 나누어 첨가한 후에, HOBt (1.07 중량, 1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25±2℃로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 이후에, 4-메틸-3-티오세미카르바지드 (0.83 중량, 1 당량)를 첨가하고, 혼합물을 25±2℃에서 2시간 동안 추가로 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 케이크를 새로운 테트라히드로푸란 (1 부피)로 세척하고, 몇 시간 동안 필터 상에서 건조시켰다. 케이크를 1 M 수성 NaOH (13 부피) 중에 현탁시키고, 30분 동안 70℃로 가열하였다. 이 시간 후에, 혼합물을 25±2℃로 냉각시키고, 고체를 여 과에 의해 제거하였다. 케이크를 1 M 수성 NaOH (10 부피)로 세척하였다. 합한 모액을 0℃로 냉각시키고, HCl (수성, 16％; HCl을 첨가시에 +10℃ 아래로 온도가 유지되도록 유의함)로 약 pH 5로 산성화시켰다. 현탁화된 생성물을 물 (2×3 부피)로 세척하면서 여과에 의해 단리시켰다. 케이크를 고진공에서 40℃에서 18시간 동안 건조시켜 4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온 (그의 호변이성질체 형태 각각; 290 g, 37％)을 얻었다.

NaOEt (EtOH 중 21％ 용액, 2.08 부피, 1.1 당량)를 질소 대기하에 EtOH (20 부피)에 첨가하였다. 4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온 (그의 호변이성질체 형태 각각; 290 g, 1 중량)을 한번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 맑은 용액이 얻어질 때까지 25±2℃에서 교반하였다. 이후에, 1-브로모-3-클로로프로판 (0.54 부피, 1.1 당량)을 첨가하고, 용액을 40℃에서 24시간 동안 교반한 후에, 25℃로 냉각시켰다. 여과시킨 후에, 물 (20 부피)을 첨가하고, 에탄올성 상을 진공 증류 (내부 온도 약 40℃)에 의해 제거하였다. 혼합물을 EtOAc (41 부피)로 추출하였다. 수성층을 제거하고, 유기상을 증발 건조시켰다. 디클로로메탄 (4 부피)을 첨가하였다. 유기 용액을 EtOAc (200 부피)로 용리시키는 짧은 실리카 겔 컬럼 (실리카 18 중량)을 통해 정제하여 고체 발포체로서의 표제 화합물을 얻었다 (267.64 g, 66％).

제조예 15: 3-[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-1H-피롤-2,5- 디온

염산 (37％, 285 mL) 및 물 (190 mL)의 혼합물을 강력하게 교반하면서 실온에서 4-(트리플루오로메틸)아닐린 (15O g, 116 mL)에 첨가하고, 형성된 침전물을 추가의 30분 동안 교반되게 하였다. 온도를 0℃로 낮추고, 물 180 mL 중 아질산나트륨 (70.6 g)을 교반된 현탁액에 적가하였다. 디아조화의 완료시, 맑은 황색 용액이 얻어졌다. 아세톤 (1.1 l) 중 말레이미드 (180 g)를 0℃에서 적가한 후에, 용액의 pH를 아세트산나트륨을 첨가함으로써 3 내지 3.5로 조정하였다. 염화구리 (II) (18.8 g)를 강력하게 교반된 혼합물에 첨가하였다. 몇 분 후에, 기체가 발생하기 시작하였다 (눈에 띄는 발포). 반응 혼합물을 0℃에서 1시간, 그리고 실온에서 밤새 교반되게 하였다.

아세톤을 진공에서 제거하고, 잔류물을 여과시키고, 진공에서 밤새 건조시켜 담갈색 고체로서의 표제 화합물 (155 g)을 얻었다 (수율= 63％).

MS (m/z): 242.2 [MH]⁺.

제조예 16: (1R,5S/1S,5R)-1-[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3- 아자비시클로 [3.1.0]- 헥산 -2,4- 디온

분쇄된 수산화나트륨 (40 g)을 DMSO (무수, 2 l) 중 트리메틸술폭소늄 요오다이드 (219 g)의 교반된 용액에 소량씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반되게 하였다.

이후에, DMSO (무수, 0.5 l) 중에 용해된 3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-2,5-디온 (제조예 15, 120 g)을 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반되게 하였다. 이후에, 온도를 0℃로 낮추고, NH₄Cl (포화 수용액, 2 l)을 서서히 첨가한 후에, Et₂O (1 l)를 첨가하였다. 두 상들을 분리시킨 후에, 수성층을 Et₂O (3×1 l)로 반복해서 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (2×1 l)로 세척한 후에, Na₂SO₄로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 담갈색 고체를 얻었고, 이를 디클로로 메탄 1 l 및 시클로헥산 1 l 중에 현탁시켰다. 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반되게 한 후에, 여과시켜 백색 고체로서의 표제 화합물 (116 g)을 얻었다 (수율= 71％).

MS (m/z): 256.1 [MH]⁺.

제조예 17: (1R,5S/1S,5R)-1-[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3- 아자비시클로 [3.1.0]- 헥산

보란 (테트라히드로푸란 중 1 M, 1.4 l)을 N₂ 하에 5 l 반응기에 충전하고, 0℃로 냉각시켰다. 이후에, 테트라히드로푸란 (무수, 1 l) 중에 용해된 (1R,5S/1S,5R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 (제조예 16, 101 g)을 강력하게 교반하면서 적가하였고, 이로써 온도가 5℃ 아래로 일정하게 유지되었고, 기체 방출을 모니터링하였다. 적가의 완료시, 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반되게 한 후에, 실온에서 밤새 교반되게 하였다.

이후에, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메탄올 (200 mL), 이후에 염산 (6 M 용액, 0.8 l)을 조심스럽게 첨가하여 기체 방출을 모니터링하였다. 이후에, 테트라히드로푸란을 진공에서 제거하고, 잔류물을 0℃로 냉각시키고, 수산화나트륨 (5 M 용액)을 pH 9 내지 10에 도달될 때까지 첨가하였다. 수성층을 Et₂O (3×1 l)로 추출하였다. 용매를 진공에서 제거시켜 무색 오일로서의 표제 화합물 (140 g)을 얻었다.

MS (m/z): 228.1 [MH]⁺.

제조예 18: (1S,5R)-1-[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산

(S)-(+)-만델산 (94 g)을 테트라히드로푸란 1.4 l 중 (1R,5S/1S,5R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (제조예 17, 140 g)의 교반된 용액에 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 백색 침전물이 형성될 때까지 교반하였다. 이후에, 혼합물을 환류 온도로 가온하고, 45분 동안 교반한 후에, 실온으로 서서히 냉각시켰다. 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공에서 건조시켰다. 이 물질을 테트라히드로푸란 (10 부피)으로부터 4회 재결정화시켜 백색 고체 32.5 g을 얻었다. 이후에, 이 물질을 수산화나트륨 (1 M 용액, 400 mL) 및 Et₂O (400 mL) 중에 현탁시키고, 용해가 완료될 때까지 실온에서 교반되게 하였다. 두 상들을 분리시킨 후에, 수성층을 다시 Et₂O (3×250 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 수산화나트륨 (1 M 용액, 3×200 mL)으로 세척한 후에, Na₂SO₄로 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시켜 백색 고체로서의 표제 화합물 (19 g)을 얻었다 (수율= 37％).

광학 이성질체의 절대 배열을 비교 VCD (진동 선회 이색성) 및 OR (광학 회전) 분석을 사용하여 지정하였다.

표제 화합물의 배열을, 그의 실험적 VCD 스펙트럼 및 관측된 특정 회전을 기준 물질로서의 (1S,5R)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (제조예 48 참조)에 대해 관측된 데이터와 비교함으로써 지정하였다. 표제 화합물의 절대 배열의 지정은 (1S,5R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산, (S)-(+)-만델산 염의 결정으로부터 얻어진 단일 결정 X-선 구조에 의해 확인하였다. (S)-(+)-만델산의 공지된 배열 및 변칙 분산 효과에 기반한 분석 모두에서 표제 화합물의 지정이 (1S,5R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산임을 확인하였다.

분석 크로마토그래피

컬럼: 키랄셀 (Chiralcel) OD 10 ㎛, 250×4.6 mm

이동상: A: n-헥산; B: 이소프로판올 + 0.1％ 이소프로필 아민

구배: 등용매 2％ B

유속: 1 mL/분

UV 파장 범위: 200 내지 400 nm

분석 시간 25분

체류 시간 (분) ％ a/a

16.5 0.4 (1R,5S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산

21.7 99.6 표제 화합물

특정 광학 회전: [α]D = -10° (CDCl3, T = 20℃, c

0.004 g/0.8 mL).

제조예 19: 3-{(1S,5R)-1-[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -3-일}-1- 부탄올

테트라히드로푸란 (1.1 mL) 중 (1S,5R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (제조예 18, 100 mg)의 현탁액에, 4-히드록시-2-부타논 (0.66 mmol), 아세트산 (0.66 mmol) 및 NaBH(OAc)₃ (0.88 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. NaOH (1 M)를 첨가한 후에, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 유기층을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시켰다. 이 용액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 130 mg을 얻었고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.

MS (m/z): 300 [MH]⁺.

제조예 20: (1S,5R)-3-(3- 클로로 -1- 메틸프로필 )-1-[4-( 트리플루오로메틸 )페닐]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산

클로로포름 (4 mL) 중 3-{(1S,5R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시 클로[3.1.0]헥스-3-일}-1-부탄올 (제조예 19, 130 mg)의 용액에 티오닐 클로라이드 (0.87 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. NaOH (1 M)를 첨가한 후에, 디클로로메탄을 첨가하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시켰다. 용액을 진공에서 농축시키고, 조질의 생성물을 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:시클로헥산 = 5:95)로 정제하여 표제 화합물 106 mg을 얻었다.

MS (m/z): 318 [MH]⁺.

제조예 21: 1-{5-[(1S,5R/1R,5S)-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -1-일)-2-( 메틸옥시 ) 페닐 } 에타논

표제 화합물을 제조예 34에 기재된 바와 같이 1-[4-(메틸옥시)페닐]-3-(트리플루오로아세틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (94 mg)로부터 32 mg 수득량으로 제조하였다.

MS (m/z): 232 [MH]⁺. HPLC: 조건 1, Rt= 3.393분.

제조예 22: (1S,5R/1R,5S)-1-(4- 클로로페닐 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산

표제 화합물을 제조예 1, 2, 3, 4, 6에 기재된 방법에 따라 시판중인 메틸 4-클로로페닐아세테이트 (1 g, 5.5 mmol)로부터 230 mg 수득량으로 제조하였다.

MS (m/z): 194 [MH]⁺.

제조예 23: (1S,5R/1R,5S)-1-(4- 플루오로페닐 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산

표제 화합물을 제조예 1, 2, 3, 4, 6에 기재된 방법에 따라 시판중인 메틸 4-플루오로페닐아세테이트 (1 g, 6 mmol)로부터 160 mg 수득량으로 제조하였다.

MS (m/z): 178 [MH]⁺.

제조예 24: (1S,5R/1R,5S)-1-(3- 클로로페닐 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산

표제 화합물을 제조예 1, 2, 3, 4, 5에 기재된 방법에 따라 시판중인 메틸 3-클로로페닐아세테이트 (5 g, 27 mmol)로부터 1.25 g 수득량으로 제조하였다.

MS (m/z): 194 [MH]⁺. HPLC: 조건 1, Rt= 3.469분.

제조예 25: (1S,5R/1R,5S)-1-(3- 플루오로페닐 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산

표제 화합물을 제조예 1, 2, 3, 4, 5에 기재된 방법에 따라 시판중인 메틸 3-플루오로페닐아세테이트 (5 g, 29.7 mmol)로부터 1.97 g 수득량으로 제조하였다.

MS (m/z): 178 [MH]⁺.

제조예 26: (1S,5R/1R,5S)-1-[3-( 메틸옥시 ) 페닐 ]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산

표제 화합물을 제조예 1, 2, 3, 4, 5에 기재된 방법에 따라 시판중인 메틸 3-메톡시페닐아세테이트 (5 g, 27.7 mmol)로부터 1.2 g 수득량으로 제조하였다.

MS (m/z): 190 [MH]⁺. HPLC: 조건 1, Rt= 3.219분.

제조예 27: (1S,5R/1R,5S)-1-[2- 메틸 -4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산

표제 화합물을 제조예 15, 16, 17에 기재된 방법에 따라 시판중인 2-메틸-4-(트리플루오로메틸)아닐린 (1 g, 5.7 mmol)로부터 71 mg 수득량으로 제조하였다.

MS (m/z): 242 [MH]⁺.

제조예 28: 메틸 브로모{4-[( 트리플루오로메틸 ) 옥시 ] 페닐 }아세테이트

탄소 테트라클로라이드 중 4-트리플루오로메톡시페닐아세트산 (5 g, 23 mmol)의 용액에, 옥살릴 클로라이드 (25 mmol) 및 DMF 두 방울을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 용액을 교반한 후에, NBS (25 mmol) 및 48％ HBr 몇 방 울을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 가열 환류시켰다. 용액을 냉각되도록 하고, MeOH (5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 실리카 겔 패드를 통해 여과시킨 후에, 여액을 진공에서 증발시켜 황색 발포체로서의 표제 화합물 7.2 g을 얻었고, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.

MS (m/z): 314 [MH]⁺.

제조예 29: (1S,5R/1R,5S)-1-{4-[( 트리플루오로메틸 ) 옥시 ] 페닐 }-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산

표제 화합물을 제조예 2, 3, 4, 5에 기재된 방법에 따라 메틸 3-트리플루오로메톡시페닐아세테이트 (제조예 M, 23 mmol)로부터 1.2 g 수득량으로 제조하였다.

MS (m/z): 244 [MH]⁺. HPLC: 조건 1, Rt= 3.942분.

제조예 30: (1S,5R/1R,5S)-1-[3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산

표제 화합물을 제조예 28, 2, 3, 4, 5에 기재된 방법에 따라 시판중인 3-트리플루오로메틸페닐아세트산 (5 g, 24.5 mmol)으로부터 1.5 g 수득량으로 제조하였다.

MS (m/z): 228 [MH]⁺. HPLC: 조건 1, Rt= 3.665분.

제조예 31: (1R,5S/1S,5R)-1-(3- 브로모페닐 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산

표제 화합물을 제조예 28, 2, 3, 4, 6에 기재된 방법에 따라 시판중인 3-브로모페닐아세트산 (5 g, 23.2 mmol)으로부터 1.6 g 수득량으로 제조하였다.

MS (m/z): 239 [MH]⁺. HPLC: 조건 1, Rt= 3.528분.

제조예 32: (1S,5R)-1-(4- 브로모페닐 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산

(S)(+)-아세틸 만델산 (3.22 g)을 IPA 80 mL 중 (1R,5S/1S,5R)-1-[4-브로모페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (제조예 6, 3.96 g)의 용액에 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 백색 침전물이 형성될 때까지 교반하였다. 이후에, 혼합물을 환류 온도까지 가온하고, 45분 동안 교반한 후에, 실온으로 서서히 냉각되게 하였다. 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공에서 건조시켰다. 이 물질을 IPA (10 부피)로부터 4회 재결정화시켜 백색 고체 2.3 g을 얻었다.

이후에, 이 물질을 수산화나트륨 (1 M 수용액, 400 mL) 및 Et₂O (400 mL) 중에 현탁시키고, 실온에서 용해가 완료될 때까지 교반되게 하였다. 두 상들을 분리 시킨 후에, 수성층을 Et₂O (3×250 mL)로 다시 추출하였다. 합한 유기층을 수산화나트륨 (1 M 용액, 3×200 mL)으로 세척한 후에, Na₂SO₄로 건조시켰다. 진공에서 용매를 증발시켜 백색 고체로서의 표제 화합물 (1.24 g)을 얻었다.

광학 이성질체의 절대 배열을 제조예 18에 대해 기재된 바와 같이 지정하였다.

표제 화합물의 절대 배열의 지정은 (1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산, (S)-(+)-O-아세틸 만델산 염의 결정으로부터 얻어진 단일 결정 X-선 구조에 의해 확인하였다. (S)(+)-아세틸 만델산의 공지된 배열 및 변칙 분산 효과에 기반한 분석 모두에서 표제 화합물의 지정이 (1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산임을 확인하였다.

MS (m/z): 239 [MH]⁺.

분석 크로마토그래피

컬럼: 키랄셀 OD 5 ㎛, 250×4.6 mm

이동상: A: n-헥산; B: 이소프로판올 + 0.1％ 이소프로필 아민

구배: 등용매 2％ B

유속: 1 mL/분

UV 파장 범위: 200 내지 400 nm

분석 시간: 25분

체류 시간: 22.3분, 순도 > 99％ a/a

특정 광학 회전: [α]_D = -86° (CDCl₃, T = 20℃, c = 0.0053 g/0.8 mL).

제조예 33: (1R,5S/1S,5R)-1-[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산

표제 화합물을 제조예 1, 2, 3, 4 및 5에 기재된 방법에 따라 시판중인 메틸 [2-(트리플루오로메틸)페닐]아세테이트 (944 mg)로부터 53 mg 수득량으로 제조하였다.

MS (m/z): 228 [MH]⁺.

제조예 34: 1-[4-[(1R,5S/1S,5R)-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -1-일]-2-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 에타논

0℃에서 1,2-디클로로에탄 (무수, 9 mL) 중 AlCl₃ (2 당량)의 혼합물에 아세틸 클로라이드 (1.05 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 1,2-디클로로에탄 (무수, 9 mL) 중 1-[3-(메틸옥시)페닐]-3-(트리플루오로아세틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (1.1 g, 1-[3-(메틸옥시)페닐]-3-아자비시클 로[3.1.0]헥산으로부터 제조예 7에 기재된 방법과 유사하게 얻어짐)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. HCl (1 M, 4 mL)을 첨가한 후에, 물 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화된 수성 NaHCO₃으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시켰다. 용액을 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 크로마토그래피 (시클로헥산:EtOAc 6:4)로 정제하여 무색 액체의 보호된 아민 593 mg을 얻었다. 보호된 아민 143 mg을 MeOH:H₂O (3 mL:3 mL) 중에 용해시키고, K₂CO₃ (4 당량)을 50℃에서 2.5시간 동안 혼합물을 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 포화된 수성 NaHCO₃으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시켰다. 용액을 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켜 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (88 mg).

MS (m/z): 232 [MH]⁺.

HPLC : 조건 1

분석

컬럼: 슈펠코실 (Supelcosil) ABZ+플러스 33×4.6 mm, 3 ㎛

이동상: A: H₂O + 0.1％ HCOOH, B: CH₃CN

구배: 1분 동안 0％ (B), 5분 내로 0％ (B)에서 95％ (B)까지, 2분 동안 95％ (B)

유속: 1 mL/분

UV 파장: 285 nm, 띠 폭 130 nm

질량 범위: 100 내지 1000 amu

이온화: ES+

R_t: 2.971분

제조예 35: 1-[4-[(1R,5S/1S,5R)-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -1-일)-2-( 메틸옥시 ) 페닐 ]-1-프로파논

표제 화합물을 아세틸 클로라이드 대신에 프로피오닐 클로라이드를 사용하여, 제조예 34에 대해 기재된 바와 같이 1-[3-(메틸옥시)페닐]-3-(트리플루오로아세틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (1.07 g)으로부터 705 mg로 얻어진 보호된 아민 147 mg으로부터 106 mg 수득량으로 제조하였다.

MS (m/z): 246 [MH]⁺.

HPLC : 조건 1

R_t 3.249분

제조예 36: 1(1R,5S/1S,5R)-[2- 플루오로 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산

표제 화합물을 제조예 37 및 6에 대해 기재된 절차에 따라 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)아닐린 (1.09 g)으로부터 112 mg 수득량으로 제조하였다.

제조예 37: 1(1R,5S/1S,5R)-[2- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산 -2,4- 디온

0℃에서 CH₃CN (35 mL) 중 말레이미드 (1.7 당량), 무수 CuCl₂ (1.2 당량) 및 tert-부틸 니트라이트 (1.5 당량)의 슬러리에, CH₃CN (6.5 mL) 중 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)아닐린 (16.3 g)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, HCl (10％, 수성, 196 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 포화된 수성 NaCl로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시켰다. 용액을 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. NMR 분석에 의해, 조질의 혼합물은 아릴화된 말레이미드 수소 클로라이드 부가생성물 (성분 A) 및 반응하지 않은 말레이미드 (성분 B)의 1:4 혼합물이었다.

상기 조질의 생성물의 DMSO (140 mL) 용액을 무수 DMSO (412 mL) 중 트리메 틸술폭소늄 요오다이드 (성분 A에 대해 2 당량 + 성분 B에 대해 2 당량)의 사전-형성된 용액 (여기에 NaH (성분 A에 대해 3 당량 + 성분 B에 대해 2 당량)를 나누어 첨가하였음)에 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, AcOH (2 당량)를 첨가한 후에, 물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 Et₂O로 추출한 후에, EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 포화된 수성 NaCl로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시켰다. 용액을 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 얻어진 조질의 생성물을 물로 분쇄한 후에, 시클로헥산으로 분쇄하여 담갈색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (5.98 g).

제조예 38: (1R,5S/1S,5R)-1-[2- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3-아자비시클로[ 3.1.0]헥산

무수 테트라히드로푸란 (56 mL) 중 (1R,5S/1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로-[3.1.0]헥산-2,4-디온 (2.6 g)의 용액에 테트라히드로푸란 (1 M, 4 당량) 중 BH₃을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 24시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, MeOH를 기체 방출이 중지될 때까지 첨가하였다. 용매를 진공에서 제거하고, MeOH를 첨가하고 (200 mL), p-톨루엔술폰산 (3 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 65℃에서 6시간 동안 교반하고, 반응 혼합 물을 실온으로 냉각시키고, K₂CO₃ 포화 용액 (1.7 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 포화된 수성 NaCl로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시켰다. 용액을 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켜 무색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다 (2.1 g).

제조예 39: (1S,5R)-1-[2- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산

(1R)-(-)-10-캄포르술폰산 (4.19 g)을 CH₃CN (44 mL) 중 (1R,5S/1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (4.4 g)의 교반된 용액에 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20분 동안 백색 침전물이 형성될 때까지 교반하였다. 이후에, 혼합물을 환류 온도까지 가온하고, 45분 동안 교반한 후에, 실온으로 서서히 냉각되게 하였다. 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공에서 건조시켰다. 이 물질을 CH₃CN (고체 1 g 당 25 mL)으로부터 2회 재결정화시켜 백색 고체 1.57 g을 얻었다.

이후에, 상기 물질을 수산화나트륨 (1 M 용액, 1.1 당량) 및 디클로로메탄 (100 mL) 중에 현탁시키고, 용해가 완료될 때까지 실온에서 교반되게 하였다. 두 상들을 분리시킨 후에, 수성층을 디클로로메탄으로 다시 추출하였다. 합한 유기층을 수산화나트륨으로 세척한 후에, Na₂SO₄로 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시켜 무색 액체로서의 표제 화합물 (874 mg)을 얻었다.

분석 크로마토그래피

컬럼: 키랄셀 OD 10 ㎛, 250×4.6 mm

이동상: A: n-헥산; B: 이소프로판올 + 0.1％ 이소프로필 아민

구배: 등용매 2％ B

유속: 0.8 mL/분

UV 파장 범위: 200 내지 400 nm

분석 체류 시간 (분) ％ a/a

17.18 >99.5 (1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산

제조예 40: (1S,5R)-3-(3- 클로로프로필 )-1-[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3-아 자비시클로[3.1.0]헥 산

무수 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 (1S,5R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (1.00 g)의 용액에, 디이소프로필에틸아민 (2.4 mL) 및 1-브로모-3-클로로프로판 (3.7 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 3시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 이를 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석시키고, 물 (20 mL) 중 NH₄Cl의 포화 용액으로 2회, 그리고 물 (20 mL) 중 NaHCO₃의 포화 용액으로 1회 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 시클로헥산/EtOAc 7:3으로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다 (1.26 g).

제조예 41: (1S,5R)-3-(3- 클로로프로필 )-1-[2- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산

무수 테트라히드로푸란 (3 mL) 중 (1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (300 mg)의 용액에, 디이소프로필에틸아민 (0.65 mL) 및 1-브로모-3-클로로프로판 (1.01 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 실온에서 냉각시킨 후에, 이를 에틸 아세테이트 (15 mL)로 희석시키고, 물 (10 mL) 중 NH₄Cl 포화 용액으로 2회, 그리고 물 (10 mL) 중 NaHCO₃ 포화 용액으로 1회 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 시클로헥산/EtOAc 6:4로 용리시키는 크로마토그래피 (실리카 겔)로 정제하여 황색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다 (345 mg).

제조예 42: (1R,5S/1S,5R)-1-[3- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3-아자비시클로[ 3.1.0]헥산

표제 화합물을 제조예 37 및 6에 대해 기재된 절차에 따라 3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)아닐린 (2 g)으로부터 338 mg 수득량으로 제조하였다.

제조예 43: (1R,5S/1S,5R)-1-[4-( 메틸옥시 ) 페닐 ]-3-( 트리플루오로아세틸 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산

표제 화합물을 제조예 7에 기재된 방법과 유사하게 (1R,5S/1S,5R)-1-[4-(메톡시)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (1.25 g)으로부터 무색 오일로서 1.80 g 수득량 (95％)으로 제조하였다.

MS (m/z): 286 [MH]⁺.

제조예 44: 1-{2-( 메틸옥시 )-5-[(1R,5S/1S,5R)-3-( 트리플루오로아세틸 )-3-아 자비시클로[3.1.0]헥 스-1-일] 페닐 } 에타논 및 1-{2-히드록시-5-[(1R,5S/1S,5R)-3-(트리플루오로아세틸)-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -1-일] 페닐 }에타논

0℃에서 무수 1,2-디클로로에탄 (16 mL) 중 AlCl₃ (12.6 mmol)의 현탁액에 아세틸 클로라이드 (6.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 이 온도에서 15분 동안 교반하였다. 이후에, 1,2-디클로로에탄 (16 mL) 중 (1R,5S/1S,5R)-1-[4-(메틸옥시)페닐]-3-(트리플루오로아세틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (1.81 g, 6.3 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안, 그리고 실온에서 밤새 교반되게 하였다. 이후에, 1 M 수성 HCl을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 5％ NaHCO₃ 및 물로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 두 생성물들을 플래시 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 95/5에서 80/20까지)로 분리시켜 1-{2-(메틸옥시)-5-[(1R,5S/1S,5R)-3-(트리플루오로아세틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]페닐}에타논 965 mg (48％) 및 1-{2-히드록시-5-[(1R,5S/1S,5R)-3-(트리플루오로아세틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]페닐}에타논 266 mg (18％) (황색 오일)을 얻었다.

MS (m/z): 328 [MH]⁺, 1-{2-(메틸옥시)-5-[(1R,5S/1S,5R)-3-(트리플루오로아세틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]페닐}에타논; 312 [M-H]^-, 1-{2-히드록시-5- [(1R,5S/1S,5R)-3-(트리플루오로아세틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]페닐}에타논.

제조예 45: 1-[5-[(1R,5S/1S,5R)-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -1-일]-2-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 에타논

표제 화합물을 제조예 12에 기재된 방법과 유사하게 1-{2-(메틸옥시)-5-[(1R,5S/1S,5R)-3-(트리플루오로아세틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]페닐}에타논 (965 mg)으로부터 무색 오일로서 624 mg 수득량 (91％)으로 제조하였다.

MS (m/z): 232 [MH]⁺.

제조예 46: 1-{5-[(1R,5S/1S,5R)-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -1-일]-2- 히드록시페닐 } 에타논

표제 화합물을 제조예 12에 기재된 방법과 유사하게 1-{2-히드록시-5-[(1R,5S/1S,5R)-3-(트리플루오로아세틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]페닐}에타논 (266 mg)으로부터 무색 오일로서 151 mg 수득량 (82％)으로 제조하였다.

MS (m/z): 216 [M-H]^-.

제조예 47: (1S,5R/1R,5S)-1-(4- 브로모페닐 )-3-(3- 클로로프로필 )-3- 아자비시 클로[3.1.0]헥산

무수 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 라세미체 (1S,5R/1R,5S)-1-(4-브로모페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (0.12 g)의 용액에, 디이소프로필에틸아민 (0.22 mL) 및 1-브로모-3-클로로프로판 (0.062 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 3시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 용매를 진공에서 제거하고, 생성된 조질의 오일을 디클로로메탄 (10 mL) 중에 용해시켰다. 이후에, 이 용액을 물 (5 mL) 중 NH₄Cl의 포화 용액으로 2회 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 시클로헥산에서 시클로헥산/EtOAc 7:3까지의 구배 용리액을 사용하여 2 g 실리카 카트리지 (베리언 (Varian))를 통해 샘플을 통과시켜 정제하여, 무색 오일로서의 표제 화합물을 얻었다 (0.10 g).

제조예 48: (1R,5S/1S,5R)-1-(3,4- 디클로로페닐 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산

조질의 표제 화합물을 제조예 1, 2, 3, 4, 6에 기재된 방법에 따라 시판중인 메틸 3,4-디클로로페닐아세테이트 (1 g, 4.57 mmol)로부터 0.36 g 수득량으로 제조 하였다.

표제 화합물을 정제용 크로마토그래피 (키랄 컬럼 키랄셀 AD 10 ㎛, 250×21 mm, 용출액 A: n-헥산; B: 이소프로판올 + 0.1％ 이소프로필 아민, 구배 등용매 2％ B, 유속 7 mL/분, 200 내지 400 nm에서의 UV 검출를 사용함)에 의해 분리시켜 분리된 거울상이성질체를 얻었다. 기재된 체류 시간은 분석용 HPLC (키랄 컬럼 키랄셀 AD 5 ㎛, 250×4.6 mm, 용출액 A: n-헥산; B: 이소프로판올 + 0.1％ 이소프로필 아민, 구배 등용매 2％ B, 유속 1.2 mL/분, 200 내지 400 nm에서의 UV 검출를 사용함)를 사용하여 얻었다.

거울상이성질체 1인 (1R,5S)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산을 라세미체 (60 mg)로부터 백색 고체로서 20 mg 수득량으로 회수하였다. Rt= 41분.

거울상이성질체 2인 (1S,5R)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산을 라세미체 (60 mg)로부터 백색 고체로서 28 mg 수득량으로 회수하였다. Rt= 43.4분.

(1S,5R)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산의 절대 배열은 처음부터 VCD를 사용하고, 처음부터 OR 분석을 사용하여 지정하였다.

(1S,5R)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산의 특정 광학 회전: [α]_D= -67.9° (CDCl₃, T = 20℃, c

0.01 g/mL).

제조예 49: 1-( 페닐메틸 )-3-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)-2,5- 디히드로 -1H-피롤

디이소피노캄페일보란을 문헌 [J. Org. Chem. 1984, 49, 945-947]에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 2-[(1Z)-3-클로로-1-(클로로메틸)-1-프로펜-1-일]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (이전에 문헌 [Tetrahedron Lett. 1993, 34, 4827-4828]에 기재됨)을 1,4-디클로로-2-부틴을 사용하여 문헌 [Tetrahedron Lett. 1989, 30, 2929]에 기재된 일반적인 절차에 따라 제조하였다. 이에 따라 얻어진 물질을 문헌 [Synlett 2002, 5, 829-831]에 기재된 절차에 따라 추가로 전환시켰다. 상기 후자의 절차는 (증류시키는게 아니라) 아세토니트릴 중 조질의 반응 생성물의 용액을 시클로헥산으로 추출하여, 시클로헥산 상 물질로부터 휘발성 물질을 증발시킨 후에 표제 화합물 (벤질아민의 몰 중 약 10％ 함유)을 수득함으로써 표제 화합물을 단리시킨다는 점에서 변형되었다.

제조예 50: 2-[1-( 페닐메틸 )-2,5- 디히드로 -1H-피롤-3-일]-5-( 트리플루오로메틸 )피리딘

무수 테트라히드로푸란 (45 mL) 중 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (4.42 mmol)의 용액에, 1-(페닐메틸)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란- 2-일)-2,5-디히드로-1H-피롤 (3.4 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.196 mmol) 및 염화세슘 (13,2 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (25 mL)과 수산화나트륨 (15 mL, 1 M) 사이에 분배시켰다. 유기상을 감압하에 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (AcOEt:시클로헥산 = 1:10에서 4:6까지)로 정제하여 표제 화합물 0.33 g을 얻었다 (수율= 24％).

제조예 51 : 2-[1-( 페닐메틸 )-2,5- 디히드로 -1H-피롤-3-일]-6-( 트리플루오로메틸 )피리딘

2-[1-(페닐메틸)-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘을 오일로서 0.56 g (수율= 42％)으로 제조예 50에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다.

제조예 52: 3-( 페닐메틸 )-1-[5-( 트리플루오로메틸 )-2- 피리디닐 ]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산

수소화나트륨 (83 mg) 및 트리메틸술폭소늄 요오다이드 (0.46 g)의 슬러리에 DMSO (무수, 3 mL)를 적가하였다 (기체 방출). 생성된 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반되게 하였다. DMSO (무수, 6 mL) 중 2-[1-(페닐메틸)-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일]-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (330 mg)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 1시간 후에, 염화암모늄 포화 용액 (4 mL)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄 (2×10 mL)으로 추출하였다. 유기상으로부터의 휘발성 물질을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 SCX 컬럼 상에 충전하고, MeOH로 용리시킨 후에, MeOH/NH₃ 0.25 M로 용리시켰다. 메탄올/암모니아 분획물을 감압하에 농축시켜 표제 화합물 0.31 g을 얻었다 (수율= 89％).

제조예 53: 3-( 페닐메틸 )-1-[6-( 트리플루오로메틸 )-2- 피리디닐 ]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산

3-(페닐메틸)-1-[6-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산을 오일로서 제조예 52에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다 (0.46 g, 79％).

제조예 54: 1-[5-( 트리플루오로메틸 )-2- 피리디닐 ]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산

3-(페닐메틸)-1-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산을 에탄올 (15 mL) 중에 용해시키고, 염산 (3 M, 0.76 mL)을 첨가한 후에, 불활성 대기 중에 Pd/C 10％ w/w (120 mg)을 첨가하였다. 수소 대기 (1 atm) 하에 20시간 후에, 혼합물을 여과시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 중탄산나트륨 포화 용액을 첨가하고 (10 mL), 혼합물을 디에틸 에테르 (2×10 mL)로 추출하고, 휘발성 물질을 증발시킨 후에 표제 화합물을 얻었다 (0.14 g, 81％).

제조예 55: 2- 플루오로 -4-[1-( 페닐메틸 )-2,5- 디히드로 -1H-피롤-3-일] 벤조니트릴

표제 화합물을 제조예 50에 기재된 방법과 유사하게 제조하여 오일로서 0.44 g (수율= 31％)을 얻었다.

제조예 56: 2- 플루오로 -4-[3-( 페닐메틸 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -1-일] 벤조니트릴

표제 화합물을 제조예 52에 기재된 방법과 유사하게 제조하여 오일로서 0.39 g (수율= 84％)을 얻었다.

제조예 57: 1-[3- 플루오로 -4-(1H-피롤-1- 일메틸 ) 페닐 ]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산

메탄올/테트라히드로푸란 (무수, 1/1, 5 mL) 중 {[4-(3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일)-2-플루오로페닐]메틸}아민 디히드로클로라이드의 용액 (2-플루오로-4-[3-(페닐메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]벤조니트릴 1.1 mmol로부터 출발하여 제조예 54에 기재된 방법과 유사하게 제조되었고, 추가의 정제 없이 사용함)에, 메탄올/테트라히드로푸란 (무수, 1/1, 5 mL) 중 2,5-비스(메틸옥시)테트라히드로푸란 (2.53 mmol), H₂SO₄ (4.4 mmol)의 용액을 실온에서 5분에 걸쳐 적가하였다. 실 온에서 밤새 방치한 후에, NaHCO₃ 포화 용액을 서서히 첨가하고, 디클로로메탄 2×15 mL으로 추출한 후에, 정제용 HPLC로 정제하여 오일로서의 표제 화합물 14 mg을 얻었다 (수율= 5％).

제조예 58: (1R,5S/1S,5R)-3-(3- 클로로프로필 )-1-[6-( 트리플루오로메틸 )-3-피 리디 닐]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산

표제 화합물을 제조예 40에 기재된 방법과 유사하게 (1R,5S/1S,5R)-1-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (584 mg)으로부터 무색의 오일로서 522 mg 수득량 (84％)으로 제조하였다.

제조예 59: 5-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3- 클로로프로필 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -1-일]-2- 메틸 -1,3- 벤조티아졸

표제 화합물을 제조예 40에 기재된 방법과 유사하게 5-[(1R,5S/1S,5R)-3-아 자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-메틸-1,3-벤조티아졸 (374 mg)로부터 무색 오일로서 480 mg 수득량 (84％)으로 제조하였다.

제조예 60: 1(1R,5S/1S,5R)-[3- 플루오로 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산 -2,4- 디온

0℃에서 CH₃CN (5 mL) 중 말레이미드 (1.8 당량), 무수 CuCl₂ (1.2 당량) 및 tert-부틸 니트라이트 (1.5 당량)의 슬러리에, CH₃CN (4 mL) 중 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)아닐린 (2.2 g)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, HCl (수성 6 M, 30 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 Na₂SO₄로 건조시켰다. 용액을 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 여과시킨 것을 물로 분쇄하고, 진공에서 건조시켰다.

상기 조질의 생성물의 DMSO (10 mL) 용액을 무수 DMSO (20 mL) 중 트리메틸술폭소늄 요오다이드 (2 당량)의 사전-형성된 용액 (여기에 NaH (15 당량)을 나누어 첨가하였었음)에 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 물을 첨가한 후에, NH₄Cl 포화 용액을 첨가하였다 (pH 6.5 까지). 반응 혼합물을 Et₂O로 추출하 고, 합한 유기층을 포화된 수성 NaCl로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시켰다. 용액을 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 얻어진 조질의 생성물을 시클로헥산으로 분쇄하여 담녹색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (1.02 g).

제조예 61: (1R,5S/1S,5R)-1-[3- 플루오로 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3-아자비시클로[ 3.1.0]헥산

표제 화합물을 제조예 38에 대해 기재된 절차에 따라 (1R,5S/1S,5R)-1-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2,4-디온으로부터 650 mg 수득량으로 제조하였다.

제조예 62: (1R,5S/1S,5R)-1-[2- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3-아자비시클로[ 3.1.0]헥산

표제 화합물을 제조예 60 및 38에 대해 기재된 절차에 따라 2-플루오로-3-(트리플루오로메틸) 아닐린 (3 g)으로부터 947 mg 수득량으로 제조하였다.

제조예 63: (1R,5S/1S,5R)-1-[4-( 메틸옥시 )-5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3-아 자비시클로[3.1.0]헥 산

표제 화합물을 제조예 60 및 38에 대해 기재된 절차에 따라 4-(메틸옥시)-5-(트리플루오로메틸) 아닐린 (2.2 g)으로부터 430 mg 수득량으로 제조하였다.

제조예 64: (1R,5S/1S,5R)-1-(4- 클로로 -2- 플루오로페닐 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산

표제 화합물을 제조예 60 및 38에 대해 기재된 절차에 따라 4-클로로-2-플루오로 아닐린 (1.87 g)으로부터 360 mg 수득량으로 제조하였다.

제조예 65: (1R,5S/1S,5R)-1-{3-[( 트리플루오로메틸 ) 옥시 ] 페닐 }-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산

표제 화합물을 제조예 60 및 38에 대해 기재된 절차에 따라 3-트리플루오로메틸옥시 아닐린 (2.65 g)으로부터 600 mg 수득량으로 제조하였다.

제조예 66: (1R,5S/1S,5R)-1-(2- 플루오로 -4- 메틸페닐 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산

표제 화합물을 제조예 60 및 38에 대해 기재된 절차에 따라 2-플루오로-4-메틸 아닐린 (2.18 g)으로부터 148 mg 수득량으로 제조하였다.

제조예 67: (1R,5S/1S,5R)-1-[3- 클로로 -4-( 메틸옥시 ) 페닐 ]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산

표제 화합물을 제조예 60 및 38에 대해 기재된 절차에 따라 2-클로로-4-메틸 아닐린 (2.36 g)으로부터 60 mg 수득량으로 제조하였다.

제조예 68: (1R,5S/1S,5R)-1,1-디메틸에틸 1-(4- 브로모페닐 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산 -3- 카르복실레이트

실온에서 디클로로메탄 (20 mL) 중 (1R,5S/1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (제조예 6, 1.3 g)의 교반된 용액에, 트리에틸아민 (0.99 mL) 및 비스(1,1-디메틸에틸) 디카르보네이트를 첨가하였다. 6시간에 걸쳐 교반을 계속한 후에, 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 조질의 생성물을 디에틸 에테르 및 물로 처리하였다. 유기상을 염화암모늄 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켜 조질의 생성물을 얻었고, 이를 실리카 겔 (시클로헥산/EtOAc 9/1) 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (1.68 g, 91％).

MS (m/z): 282.1 [MH-C₄H₈]⁺, 1Br.

제조예 69: (1R,5S/1S,5R)-1,1-디메틸에틸 1-[4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2-디 옥사 보롤란-2-일) 페닐 ]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산 -3- 카르복실레이트

실온에서 DMF (30 mL) 중 (1R,5S/1S,5R)-1,1-디메틸에틸 1-(4-브로모페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (2 g)의 교반된 용액에, 비스(피나콜레이트)디보론 (2.25 g), 아세트산칼륨 (1.75 g) 및 PdCl₂(dppf) (0.15 g)을 이어서 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 1.5시간 동안 가열하고, 물에 붓고, 디에틸 에테르로 2회 추출하고, 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 진공하에 증발시키고, 조질의 생성물을 실리카 겔 (시클로헥산/ETOAC 9/1) 상의 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (2.1 g, 92％).

MS (m/z): 330.3 [MH-C₄H₈]⁺, 1Br.

제조예 70: (1R,5S/1S,5R)-1,1-디메틸에틸 1-(3- 브로모페닐 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산 -3- 카르복실레이트

표제 화합물을 (1R,5S/1S,5R)-1-(3-브로모페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (7.4 g)으로부터 출발하여 제조예 68에 대해 기재된 방법과 유사하게 백색 고체로서 94％ 수율로 제조하였다.

MS (m/z): 282.1 [MH-C₄H₈]⁺, 1Br.

제조예 71: (1R,5S/1S,5R)-1,1-디메틸에틸 1-[3-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2-디 옥사 보롤란-2-일) 페닐 ]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산 -3- 카르복실레이트

표제 화합물을 (1R,5S/1S,5R)-1,1-디메틸에틸 1-(3-브로모페닐)-3-아자비시 클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (2.5 g)로부터 출발하여 제조예 69에 대해 기재된 방법과 유사하게 백색 고체로서 84％ 수율로 제조하였다.

MS (m/z): 330.3 [MH-C₄H₈]⁺, 1Br.

제조예 72: (1R,5S/1S,5R)-1-[4-(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일) 페닐 ]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산

질소 대기하에 실온에서 테트라히드로푸란 (12 mL) 중 (1R,5S/1S,5R)-1,1-디메틸에틸 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (0.3 g)의 교반된 용액에, 5-브로모-2,4-디메틸-1,3-티아졸 (0.22 g), 세슘 플루오라이드 (0.47 g) 및 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(O) (0.06 g)을 이어서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 조질의 생성물을 디에틸 에테르 및 염화암모늄 포화 수용액으로 처리하고, 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카 겔 (시클로헥산/EtOAc 8/1) 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 이후에, 정제된 생성물을 CH₂Cl₂ (10 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산을 첨가하였다 (4 mL). 2시간 후에, 반응 혼합물을 고체 탄산나트륨으로 처리하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물로 처리하고, CH₂Cl₂로 추출하고, 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 얻었다 (0.1 g, 34％).

MS (m/z): 271.2 [MH]⁺.

제조예 73: (1R,5S/1S,5R)-1-{4-[6-( 트리플루오로메틸 )-2- 피리디닐 ] 페닐 }-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산

표제 화합물을 제조예 72에 대해 기재된 방법과 유사하게 (2-브로모-6-(트리플루오로메틸)피리딘을 사용함) 60％ 수율로 제조하였다.

MS (m/z): 305.3 [MH]⁺.

제조예 74: (1R,5S/1S,5R)-1-[4-(3,5-디메틸-4- 이속사졸릴 ) 페닐 ]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산

질소 대기하에 실온에서 톨루엔 (5 mL) 및 에틸 알콜 (2 mL) 중 (1R,5S/1S,5R)-1,1-디메틸에틸 1-(4-브로모페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (0.37 g)의 교반된 용액에, (3,5-디메틸-4-이속사졸릴)보론산 (0.25 g), 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(0) (0.03 g) 및 탄산칼륨 포화 용액 (2 mL)을 이어서 첨가하였다. 반응 혼합물을 88℃에서 2시간 동안 가열하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 조질의 생성물을 디에틸 에테르 및 물로 처리하고, 유기상 을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시키고, 에테르로 2회 추출하였다. 용매를 증발시키고, 조질의 생성물을 실리카 겔 (시클로헥산/EtOAc 8/1) 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 이후에, 회수한 생성물을 CH₂Cl₂ (10 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산을 첨가하였다 (4 mL). 3시간 후에, 반응 혼합물을 고체 탄산나트륨으로 처리하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물로 처리하고, CH₂Cl₂로 추출하고, 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 얻었다 (0.12 g, 45％).

MS (m/z): 255.2 [MH]⁺.

제조예 75: (1R,5S/1S,5R)-1-[3-(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일) 페닐 ]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산

표제 화합물을 (1R,5S/1S,5R)-1,1-디메틸에틸 1-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 중간체 4를 사용하여 제조예 72에 대해 기재된 방법과 유사하게 50％ 수율로 제조하였다.

MS (m/z): 271.3 [MH]⁺.

제조예 76: (1R,5S/1S,5R)-1-[3-(5- 메틸 -2- 티에닐 ) 페닐 ]-3- 아자비시클 로[3.1.0]헥산

표제 화합물을 (1R,5S/1S,5R)-1,1-디메틸에틸 1-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 중간체 4를 사용하여 제조예 72에 대해 기재된 방법과 유사하게 55％ 수율로 제조하였다.

MS (m/z): 256.2 [MH]⁺.

제조예 77: 5-(2,4-디메틸-1,3- 옥사졸 -5-일)-4- 메틸 -2,4- 디히드로 -3H-1,2,4-트리아졸-3- 티온

2,4-디메틸-1,3-옥사졸-5-카르복실산 (0.8 g), N-메틸히드라진카르복사미드 (0.6 g), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.09 g), HOBt (0.038 g) 및 트리에틸아민 (0.86 ml)을 질소하에 실온에서 무수 DMF (15 ml) 중에 용해시켰다. 혼합물을 밤새 교반한 후에, DMF를 진공하에 제거하였다. NaOH (0.75 M, 10 ml)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, HCl (수성, 37％)로 약 pH 5로 산성화시켰다. 현탁된 생성물을 여과에 의해 단리시키고, 물 (2×3 ml)로 세척하였다. 케이크를 진공하에 실온에서 밤새 건조시켜 2,4-디메틸-1,3-옥사졸-5-카르복실산과의 3:2 혼합물인 고체 발포체로서의 표제 화합물을 얻었다 (0.68 g, 57％ 수율).

제조예 78: 3-[(3- 클로로프로필 ) 티오 ]-5-(2,4-디메틸-1,3- 옥사졸 -5-일)-4-메틸-4H-1,2,4- 트리아졸

제조예 77로부터의 생성물 혼합물을 EtOH (10 ml) 중에 현탁시켰다. NaOEt (EtOH 중 21％ 용액, 1.14 ml)를 첨가한 후에, 1-브로모-3-클로로프로판 (0.41 ml)을 첨가하고, 용액을 90℃에서 45분 동안 교반한 후에, 25℃로 냉각시켰다. 아세트산 (0.1 당량)을 첨가한 후에, 용매를 진공하에 제거하였다. 고체를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (시클로헥산/EtOAc로 용리시킴)로 정제하여 고체 발포체로서의 표제 화합물을 얻었다 (0.44 g, 54％ 수율).

실시예 1: 5-[5-({3-[(1R,5S/1S,5R)-1-(4- 메톡시페닐 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -3-일]프로필} 티오 )-4- 메틸 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일]-2- 메틸퀴놀린 히드로클로라이드

DMF (무수, 0.4 mL) 중 (1R,5S/1S,5R)-1-[4-(메톡시)페닐]-3-아자비시클 로[3.1.0]헥산 (제조예 5, 42 mg), 5-{5-[(3-클로로프로필)티오]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-2-메틸퀴놀린 (0.26 mmol), Na₂CO₃ (0.44 mmol) 및 NaI (0.22 mmol)의 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 제거한 후에, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 유기층을 포화된 수성 NaHCO₃으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시켰다. 이 용액을 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 조질의 물질을 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄에서 디클로로메탄 중 10％ MeOH까지)로 정제하여 유리 염기의 표제 화합물 65 mg을 얻었다. 디클로로메탄 (0.2 mL) 중 상기 물질의 용액에 HCl (Et₂O 중 1 M) 0.14 mmol을 첨가하고, 용매를 진공하에 증발시키고, 이에 따라 얻어진 물질을 Et₂O로 분쇄하여 백색의 약간 흡습성 고체로서의 표제 화합물 69 mg을 얻었다 (59％ 수율).

[상기 절차는 1-치환된 3-아자비시클로[3.1.0]헥산과 3-치환된 5-[(3-클로로프로필)티오]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸의 여타 조합에 유사하게 적용될 수 있다. 등몰량의 K₂CO₃가 Na₂CO₃를 대체하기 위해 사용될 수 있다.]

실시예 1을 반정제용 초임계 유체 크로마토그래피 (길슨 (Gilson)) (키랄 컬럼 키랄팩 (Chiralpak) AD-H, 25×2.1 cm, 20％ (에탄올 + 0.1％ 이소프로판올)을 함유하는 CO₂ 용출액, 유속 25 mL/분, P 194 bar, T 35℃, 220 nm에서의 UV 검출, 루프 1 mL을 사용함)에 의해 분리시켜 분리된 거울상이성질체를 얻었다. 기재된 체류 시간은 분석용 초임계 유체 크로마토그래피 (길슨) (키랄 컬럼 키랄팩 AD-H, 25×0.46 cm, 20％ (에탄올 + 0.1％ 이소프로판올)을 함유하는 CO₂ 용출액, 유속 2.5 mL/분, P 194 bar, T 35℃, 220 nm에서의 UV 검출를 사용함)를 사용하여 얻었다.

거울상이성질체 1을 라세미체 (60 mg)로부터 백색 고체로서 15 mg 수득량 (수율= 27％)으로 회수하였다. Rt= 39.2분.

거울상이성질체 2를 라세미체 (60 mg)로부터 백색 고체로서 17 mg 수득량 (수율= 30％)으로 회수하였다. Rt= 43.4분.

거울상이성질체 1은 거울상이성질체 2보다 1 로그-단위 초과만큼 높은 fpKi (D3)를 나타내었다.

실시예 2: 5-[5-({3-[(1R,5S/1S,5R)-1-(4- 브로모페닐 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -3-일]프로필} 티오 )-4- 메틸 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일]-2- 메틸퀴놀린 히드로클로라이드

표제 화합물을 (1R,5S/1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (40 mg)으로부터 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 백색의 약간 흡습성 고체로서 39 mg 수득량 (수율= 40％)으로 제조하였다.

실시예 2를 반정제용 초임계 유체 크로마토그래피 (길슨) (키랄 컬럼 키랄셀 OJ-H, 25×2.1 cm, 12％ (에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민)을 함유하는 CO₂ 용출액, 유속 2.5 mL/분, P 196 bar, T 36℃, 220 nm에서의 UV 검출, 루프 1 mL를 사용함)에 의해 분리시켜 분리된 거울상이성질체를 얻었다. 기재된 체류 시간은 분석용 초임계 유체 크로마토그래피 (길슨) (키랄 컬럼 키랄셀 OJ-H, 25×0.46 cm, 10％ (에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민)을 함유하는 CO₂ 용출액, 유속 2.5 mL/분, P 196 bar, T 35℃, 220 nm에서의 UV 검출를 사용함)를 사용하여 얻었다.

거울상이성질체 1을 라세미체 (39 mg)로부터 백색 고체, 히드로클로라이드 염으로서 7 mg 수득량으로 회수하였다. Rt.= 56.8분. UV에 의해 순도 > 99％ a/a.

거울상이성질체 2를 라세미체 (39 mg)로부터 백색 고체, 히드로클로라이드 염으로서 7 mg 수득량으로 회수하였다. Rt.= 62.5분. UV에 의해 순도 > 99％ a/a.

거울상이성질체 1의 절대 배열은 상응하는 유리 염기의 비교 VCD 및 비교 OR 분석을 사용하여 5-[5-({3-[(1R,5S)-1-(4-브로모페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일]프로필}티오)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸퀴놀린인 것으로 지정하였다. (1S,5R)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (제조예 48 참 조)을 기준 물질로 사용하였다.

거울상이성질체 2의 절대 배열은 거울상이성질체 1에 대해 기재된 바와 같이 5-[5-({3-[(1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일]프로필}티오)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸퀴놀린인 것으로 지정하였다.

거울상이성질체 1: 상응하는 유리 염기의 특정 광학 회전: [α]_D = +47° (CHCl₃, T = 20℃, c = 0.066 g/mL).

거울상이성질체 2: 상응하는 유리 염기의 특정 광학 회전: [α]_D = -42° (CHCl₃, T = 20℃, c = 0.065 g/mL).

거울상이성질체 2는 거울상이성질체 1보다 1 로그-단위 초과만큼 더 높은 fpKi (D3)를 나타내었다.

실시예 3: 2- 메틸 -5-[4- 메틸 -5-({3-[(1R,5S/1S,5R)-1- 페닐 -3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -3-일]프로필} 티오 )-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일]퀴놀린 히드로클로라이드

표제 화합물을 (1R,5S/1S,5R)-1-페닐-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (40 mg)으로부터 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 백색의 약간 흡습성 고체로서 74 mg 수득량 (수율= 59％)으로 제조하였다.

실시예 3을 반정제용 HPLC (키랄 컬럼 키랄셀 OD 10 ㎛, 250×20 mm, 용출액 A: n-헥산; B: 이소프로판올, 구배 등용매 35％ B, 유속 7 mL/분, 200 내지 400 nm에서의 UV 검출, CD 230 nm를 사용함)에 의해 분리시켜 분리된 거울상이성질체를 얻었다. 기재된 체류 시간은 분석용 HPLC (키랄 컬럼 키랄셀 OD 5 ㎛, 250×4.6 mm, 용출액 A: n-헥산; B: 이소프로판올, 구배 등용매 25％ B, 유속 1 mL/분, 200 내지 400 nm에서의 UV 검출를 사용함)를 사용하여 얻었다.

거울상이성질체 1을 라세미체 (60 mg)로부터 백색 고체로서 15 mg 수득량 (수율= 27％)으로 회수하였다. Rt.= 39.2분.

거울상이성질체 2를 라세미체 (60 mg)로부터 백색 고체로서 17 mg 수득량 (수율= 30％)으로 회수하였다. Rt.= 43.4분.

거울상이성질체 2는 거울상이성질체 1보다 1 로그-단위 초과만큼 높은 fpKi (D3)를 나타내었다.

실시예 4: 5-[5-({3-[(1R,5S/1S,5R)-1-(3,4- 디클로로페닐 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -3-일]프로필} 티오 )-4- 메틸 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일]-2- 메틸퀴놀 린 히드로클로라이드

표제 화합물을 (1R,5S/1S,5R)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0] 헥산 (50 mg)으로부터 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 백색의 약간 흡습성 고체로서 65 mg 수득량 (수율= 52％)으로 제조하였다.

실시예 4를 실시예 1에 기재된 바와 같이 반정제용 초임계 유체 크로마토그래피 (길슨)에 의해 분리시켜 분리된 거울상이성질체를 얻었다.

거울상이성질체 1을 라세미체 (56 mg)로부터 백색 고체로서 19 mg 수득량 (수율= 36％)으로 회수하였다. Rt.= 26.9분.

거울상이성질체 1의 절대 배열은 상응하는 유리 염기의 비교 VCD 및 비교 OR 분석을 사용하여 5-[5-({3-[(1S,5R)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일]프로필}티오)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸퀴놀린인 것으로 지정하였다. (1S,5R)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (제조예 48 참조)을 기준 물질로 사용하였다.

거울상이성질체 2의 절대 배열은 거울상이성질체 1에 대해 기재된 바와 같이 5-[5-({3-[(1R,5S)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일]프로필}티오)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸퀴놀린인 것으로 지정하였다.

거울상이성질체 1: 상응하는 유리 염기의 특정 광학 회전: [α]_D = -38.4° (CDCl₃, T = 20℃, c = 0.010 g/mL).

거울상이성질체 2를 라세미체 (56 mg)로부터 백색 고체로서 14 mg 수득량 (수율= 26％)으로 회수하였다. Rt.= 31.4분.

거울상이성질체 2: 상응하는 유리 염기의 특정 광학 회전: [α]_D = +34.4° (CDCl₃, T = 20℃, c = 0.010 g/mL).

거울상이성질체 1은 거울상이성질체 2보다 0.6 로그-단위 초과 만큼 더 높은 fpKi (D3)를 나타내었다.

실시예 5: 5-[5-({3-[(1R,5S/1S,5R)-1-(4- tert - 부틸페닐 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -3-일]프로필} 티오 )-4- 메틸 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일]-2- 메틸퀴놀 린 히드로클로라이드

표제 화합물을 (1R,5S/1S,5R)-1-(4-tert-부틸페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (29 mg)으로부터 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 백색의 약간 흡습성 고체로서 38 mg 수득량 (수율= 51％)로 제조하였다.

실시예 5를 실시예 1에 기재된 바와 같이 반정제용 초임계 유체 크로마토그래피 (길슨)에 의하여 분리시키되, 압력을 194 bar 대신에 200 bar를 적용하여 분리된 거울상이성질체를 얻었다.

거울상이성질체 1을 라세미체 (23 mg)로부터 백새 고체로서 6.5 mg 수득량 (수율= 30％)으로 회수하였다. Rt.= 7.0분.

거울상이성질체 2를 라세미체 (23 mg)로부터 백색 고체로서 5 mg 수득량 (수율= 23％)으로 화수하였다. Rt.= 7.8분.

거울상이성질체 2는 거울상이성질체 1보다 0.9 로그-단위 초과만큼 더 높은 fpKi (D3)를 나타내었다.

실시예 6: 4-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(2-메틸퀴놀린-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]벤조니트릴 히드로클로라이드

표제 화합물을 (1R,5S/1S,5R)-1-(4-시아노페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (25 mg)으로부터 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 백색의 약간 흡습성 고체로서 19 mg 수득량 (수율= 27％)으로 제조하였다.

실시예 7: 4-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4- 메틸 -5-(2- 메틸퀴놀린 -5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일] 티오 }프로필)-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -1-일]페놀 히드로클로라이드

표제 화합물을 (1R,5S/1S,5R)-1-(4-히드록시페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (38 mg)으로부터 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 백색의 약간 흡습성 고체로서 10 mg 수득량 (수율= 11％)으로 제조하였다.

실시예 8: (1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일] 티오 }프로필)-1- 페닐 -3- 아자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드

표제 화합물을 (1R,5S/1S,5R)-1-페닐-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (40 mg)으로부터 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 백색의 약간 흡습성 고체로서 75 mg 수득량 (수율= 70％)으로 제조하였다.

실시예 9: (1R,5S/1S,5R)-1-(4- 브로모페닐 )-3-(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 티오 }프로필)-3- 아자비시클로 [3.1.0] 헥산 히드 로클로라이드

표제 화합물을 (1R,5S/1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (40 mg)으로부터 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 백색의 약간 흡습성 고체로서 24 mg 수득량 (수율= 28％)으로 제조하였다.

실시예 9를 반정제용 초임계 유체 크로마토그래피 (길슨) (키랄 컬럼 키랄셀 AS-H, 25×2.1 cm, 11％ (에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민)을 함유하는 CO₂ 용출액, 유속 22 mL/분, P 192 bar, T 36℃, 220 nm에서의 UV 검출, 루프 2 mL를 사용함)에 의해 분리시켜 분리된 거울상이성질체를 얻었다. 기재된 체류 시간은 분석용 초임계 유체 크로마토그래피 (길슨) (키랄 컬럼 키랄팩 AS-H, 25×0.46 cm, 10％ (에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민)을 함유하는 CO₂ 용출액, 유속 2.5 mL/분, P 199 bar, T 35℃, 220 nm에서의 UV 검출를 사용함)를 사용하여 얻었다.

거울상이성질체 1을 라세미체 (138 mg)로부터 백색 고체, 히드로클로라이드 염으로서 59 mg 수득량으로 회수하였다. Rt.= 22.2분. UV에 의해 순도 >99％ a/a.

거울상이성질체 2를 라세미체 (138 mg)로부터 백색 고체, 히드로클로라이드 염으로서 50 mg 수득량으로 회수하였다. Rt.= 30.8분. UV에 의해 순도 >99％ a/a.

거울상이성질체 1의 절대 배열은 상응하는 유리 염기의 비교 VCD 및 비교 OR 분석을 사용하여 (1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산인 것으로 지정하였다. (1R,5S)-1-(4-브로모페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (제조예 32와 비교)을 기준 물질로 사용하였다.

거울상이성질체 2의 절대 배열은 거울상이성질체 1에 대해 기재된 바와 같이 (1R,5S)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산인 것으로 지정하였다.

거울상이성질체 1: 상응하는 유리 염기의 특정 광학 회전: [α]D = -51° (CHCl₃, T = 20℃, c = 0.00913 g/mL).

거울상이성질체 2: 상응하는 유리 염기의 특정 광학 회전: [α]D = +27° (CHCl₃, T = 20℃, c = 0.0113 g/mL).

거울상이성질체 1은 거울상이성질체 2보다 1 로그-단위 초과만큼 더 높은 fpKi (D3)를 나타내었다.

실시예 10: (1R,5S/1S,5R)-1-(4- tert - 부틸페닐 )-3-(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 티오 }프로필)-3- 아자비시클로 [3.1. 0]헥산 히드로클로라이드

표제 화합물을 (1R,5S/1S,5R)-1-(4-tert-부틸페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (40 mg)으로부터 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 백색의 약간 흡습성 고체로서 52 mg 수득량 (수율= 57％)으로 제조하였다.

실시예 11 : (1R,5S/1S,5R)-1-(3,4- 디클로로페닐 )-3-(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 티오 }프로필)-3- 아자비시클로 [3. 1.0]헥산 히드로클로라이드

표제 화합물을 (1R,5S/1S,5R)-1-(3,4-디클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (50 mg)으로부터 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 백색의 약간 흡습성 고체로서 35 mg 수득량 (수율= 32％)으로 제조하였다.

실시예 11을 반정제용 초임계 유체 크로마토그래피 (길슨) (키랄 컬럼 키랄팩 AS-H, 25×2.1 cm, 8％ (에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민)을 함유하는 CO₂ 용출액, 유속 22 mL/분, P 194 bar, T 36℃, 220 nm에서의 UV 검출, 루프 1 mL를 사용 함)에 의해 분리시켜 분리된 거울상이성질체를 얻었다. 기재된 체류 시간은 분석용 초임계 유체 크로마토그래피 (길슨) (키랄 컬럼 키랄팩 AS-H, 25×0.46 cm, 8％ (에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민)을 함유하는 CO₂ 용출액, 유속 2.5 mL/분, P 190 bar, T 35℃, 220 nm에서의 UV 검출를 사용함)을 사용하여 얻었다.

거울상이성질체 1을 라세미체 (29 mg)로부터 백색 고체, 히드로클로라이드 염으로서 12.5 mg 수득량으로 회수하였다. Rt.= 38.0분. UV에 의해 순도 98.6％.

거울상이성질체 2를 라세미체 (29 mg)로부터 백색 고체, 히드로클로라이드 염으로 12.5 mg 수득량으로 회수하였다. Rt.= 40.8분. UV에 의해 순도 98.6％.

거울상이성질체 1은 거울상이성질체 2보다 0.5 로그-단위 초과만큼 더 높은 fpKi (D3)를 나타내었다.

실시예 12: (1R,5S/1S,5R)-1-(4- 메톡시페닐 )-3-(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 티오 }프로필)-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드

표제 화합물을 (1R,5S/1S,5R)-1-(4-메톡시페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (40 mg)으로부터 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 백색의 약간 흡습성 고체로서 38 mg 수득량 (수율= 39％)으로 제조하였다.

실시예 12를 반정제용 초임계 유체 크로마토그래피 (길슨) (키랄 컬럼 키랄팩 AS-H, 25×2.1 cm, 9％ (에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민)을 함유하는 CO₂ 용출액, 유속 22 mL/분, P 192 bar, T 36℃, 220 nm에서의 UV 검출, 루프 1 mL을 사용함)에 의해 분리시켜 분리된 거울상이성질체를 얻었다. 기재된 체류 시간은 분석용 초임계 유체 크로마토그래피 (길슨) (키랄 컬럼 키랄팩 AS-H, 25×0.46 cm, 8％ (에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민)을 함유하는 CO₂ 용출액, 유속 2.5 mL/분, P 190 bar, T 35℃, 220 nm에서의 UV 검출를 사용함)를 사용하여 얻었다.

거울상이성질체 1을 라세미체 (30 mg)로부터 백색 고체, 히드로클로라이드 염으로서 5 mg 수득량으로 회수하였다. Rt.= 28.7분. UV에 의해 순도 >99％ a/a.

거울상이성질체 2를 라세미체 (30 mg)로부터 백색 고체, 히드로클로라이드 염으로서 12.5 mg 수득량으로 회수하였다. Rt.= 36.4분. UV에 의해 순도 >99％ a/a.

실시예 13: (1R,5S/1S,5R)-1-[4-(5- 메틸 -3- 이속사졸릴 ) 페닐 ]-3-(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 티오 }프로필)-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드

표제 화합물을 (1R,5S/1S,5R)-1-[4-(5-메틸-3-이속사졸릴)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (55 mg)으로부터 백색의 약간 흡습성 고체로서 30 mg 수득량 (수율= 25％)으로 제조하였다.

실시예 14: (1S,5R)-3-(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일] 티오 }프로필)-1-[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산

DMF (무수, 100 mL) 중 (1S,5R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (제조예 18, 10.4 g), 3-[(3-클로로프로필)티오]-4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸 (제조예 14, 15.0 g), K₂CO₃ (7.5 g) 및 NaI (8.23 g)의 혼합물을 60℃에서 15시간 동안 가열하였다. 이후에, 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, Et₂O (250 mL) 및 물 (200 mL)로 희석시켰다. 두 상들을 분리시킨 후에, 수성층을 Et₂O (2×200 mL)로 다시 추출하였다. 합한 유기층을 물 (2× 150 mL)로 세척한 후에, Na₂SO₄로 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시킨 후에, 조질의 생성물을 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄에서 디클로로메탄 중 10％ MeOH까지)로 정제하여 황색 고체 16.5 g을 얻었다. 이에 따라 얻어진 물질을 Et₂O로 분쇄하여 백색 고체로서의 표제 화합물 13 g을 얻었다 (수율= 61％).

표제 화합물의 배열의 지정은 다음 두 증거, 즉 (1S,5R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (공지된 배열의, 제조예 14 참조)으로부터 제조되었다는 사실, 및 (1S,5R)-1-[4-(트리플루오로메틸)-페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산에 대해 얻어진 분광 데이터와의 비교에 기초하며, 표제 화합물의 VCD 스펙트럼에서의 띠는 (1S,5R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산의 스펙트럼에서의 상응하는 띠와 일치하고, 추가적으로 광학 회전 표지 (sign)가 두 화합물 모두에 대해 동일하였다.

실시예 15: (1S,5R)-3-(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일] 티오 }프로필)-1-[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드

염산 (Et₂O 중 1 M 용액, 19.4 mL)을 N₂ 하에 Et₂O (무수, 135 mL) 중 (1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (실시예 14, 9 g)의 용액에 적가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반되게 하였다. 이후에, 고체를 여과시키고, Et₂O로 세척하고, 진공에서 밤새 건조시켜 회백색 고체로서의 표제 화합물 8.9 g을 얻었다 (수율= 92％).

실시예 16: (1R,5S/1S,5R)-1-[2- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3-(3-{[4-메틸-5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 티오 }프로필)-3- 아자비시클로 [3.1.0]- 헥산 히드로클로라이드

DMF (무수, 6 mL) 중 (1R,5S/1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로-[3.1.0]헥산 (제조예 38, 700 mg, 2.8 mmol), 3-[(3-클로로프로필)티오]-4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸 (제조예 14, 3.4 mmol), Na₂CO₃ (3.4 mmol) 및 NaI (3.4 mmol)의 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 제거한 후에, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 유기층을 포화된 수성 NaHCO₃으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시켰다. 이 용액을 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 조질의 물질을 플래시 크로마토그 래피 (디클로로메탄에서 디클로로메탄 중 10％ MeOH까지)로 정제하여 유리 염기의 표제 화합물 503 mg을 얻었다.

표제 화합물을 실시예 15에 대해 기재된 방법에 따라 백색 고체로서 얻었다.

실시예 16을 반정제용 HPLC (키랄 컬럼 키랄팩 AD 10 ㎛, 250×21 mm, 용출액 A: n-헥산; B: 이소프로판올 + 0.1％ 이소프로필 아민, 구배 등용매 9％ B, 유속 7 mL/분, 200 내지 400 nm에서의 UV 검출를 사용함)에 의해 분리시켜 분리된 거울상이성질체를 얻었다. 기재된 체류 시간은 분석용 HPLC (키랄 컬럼 키랄팩 AD-H 5 ㎛, 250×4.6 mm, 용출액 A: n-헥산; B: 이소프로판올, 구배 등용매 15％ B, 유속 0.8 mL/분, 200 내지 400 nm에서의 UV 검출를 사용함)를 사용하여 얻었다.

거울상이성질체 1을 백색 고체로서 회수하였다. Rt.= 15.4분.

거울상이성질체 2를 백색 고체로서 회수하였다. Rt.= 16.3분.

실시예 17: (1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일] 티오 }프로필)-1-[3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드

(1R,3S/1S,5R)-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산을 제조예 15, 16 및 17에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다. 상기 물질로부터 실시예 14 및 15에 대해 기재된 방법에 따라 백색의 약간 흡습성 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

실시예 17을 반정제용 초임계 유체 크로마토그래피 (길슨) (키랄 컬럼 키랄팩 AD-H, 25×0.46 cm, 10％ (에탄올 + 0.1％ 이소프로판올)을 함유하는 CO₂ 용출액, 유속 2.5 mL/분, P 180 bar, T 35℃, 220 nm에서의 UV 검출, 루프 1 mL를 사용함)에 의해 분리시켜 분리된 거울상이성질체를 얻었다. 기재된 체류 시간은 분석용 초임계 유체 크로마토그래피 (길슨) (키랄 컬럼 키랄팩 AD-H, 25×0.46 cm, 10％ (에탄올 + 0.1％ 이소프로판올)을 함유하는 CO₂ 용출액, 유속 22 mL/분, P 190 bar, T 36℃, 220 nm에서의 UV 검출를 사용함)를 사용하여 얻었다.

거울상이성질체 1을 백색 고체로서 회수하였다. Rt.= 17.6분.

거울상이성질체 2를 백색 고체로서 회수하였다. Rt.= 18.4분.

실시예 18: (1R,5S/1S,5R)-1-[4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3-(3-{[4-메틸-5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 티오 }프로필)-3-아 자비시클 로[3.1.0]- 헥산 히드로클로라이드

(1R,5S/1S,5R)-1-[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산을 제조예 15, 16 및 17에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다. 상기 물질로부터 실시예 14 및 15에 대해 기재된 방법에 따라 백색의 약간 흡습성 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

실시예 19: 1-[5-[(1S,5R/1R,5S)-3-(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 티오 }프로필)-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -1-일]-2-(메 틸옥시 ) 페닐 ] 에타논 히드로클로라이드

표제 화합물을 (1R,5S/1S,5R)-1-[5-(3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일)-2-(메틸옥시)페닐]에타논 (32 mg)으로부터 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 백색의 약간 흡습성 고체로서 25 mg의 수득량으로 제조하였다.

실시예 19를 반정제용 초임계 유체 크로마토그래피 (길슨) (키랄 컬럼 키랄팩 AS-H, 25×2.1 cm, 15％ (에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민)을 함유하는 CO₂ 용출액, 유속 22 mL/분, P 196 bar, T 36℃, 220 nm에서의 UV 검출, 루프 1 mL를 사용함)에 의해 분리시켜 분리된 거울상이성질체를 얻었다. 기재된 체류 시간은 분석용 초임계 유체 크로마토그래피 (길슨) (키랄 컬럼 키랄팩 AS-H, 25×0.46 cm, 15％ (에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민)을 함유하는 CO₂ 용출액, 유속 2.5 mL/분, P 190 bar, T 35℃, 220 nm에서의 UV 검출를 사용하여 얻었다.

거울상이성질체 1을 라세미체 (40 mg)로부터 백색 고체, 히드로클로라이드 염으로서 14 mg 수득량으로 회수하였다. Rt.= 12.5분. UV에 의해 순도 >99％ a/a.

거울상이성질체 2를 라세미체 (40 mg)로부터 백색 고체, 히드로클로라이드 염으로서 16 mg 수득량으로 회수하였다. Rt.= 16.8분. UV에 의해 순도 >99％ a/a.

실시예 20: (1S,5R/1R,5S)-1-(4- 클로로페닐 )-3-(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 티오 }프로필)-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산 히 드로클로라이드

표제 화합물을 (1R,5S/1S,5R)-1-(4-클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (58 mg)으로부터 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 백색의 약간 흡습성 고체로서 99 mg 수득량으로 제조하였다.

실시예 20을 반정제용 초임계 유체 크로마토그래피 (길슨) (키랄 컬럼 키랄팩 AS-H, 25×2.1 cm, 15％ (에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민)을 함유하는 CO₂ 용출액, 유속 22 mL/분, P 192 bar, T 36℃, 220 nm에서의 UV 검출, 루프 1 mL를 사용함)에 의해 분리시켜 분리된 거울상이성질체를 얻었다. 기재된 체류 시간은 분석용 초임계 유체 크로마토그래피 (길슨) (키랄 컬럼 키랄팩 AS-H, 25×0.46 cm, 15％ (에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민)을 함유하는 CO₂ 용출액, 유속 2.5 mL/분, P 190 bar, T 35℃, 220 nm에서의 UV 검출를 사용함)를 사용하여 얻었다.

거울상이성질체 1을 라세미체 (40 mg)로부터 백색 고체, 히드로클로라이드 염으로서 17 mg 수득량으로 회수하였다. Rt.= 7.8분. UV에 의해 순도 >99％ a/a.

거울상이성질체 2를 라세미체 (40 mg)로부터 백색 고체, 히드로클로라이드 염으로서 17 mg 수득량으로 회수하였다. Rt.= 9.7분. UV에 의해 순도 >99％ a/a.

거울상이성질체 1의 절대 배열은 상응하는 유리 염기의 비교 VCD 및 비교 OR 분석을 사용하여 (1S,5R)-1-(4-클로로페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산인 것으로 지정하였다. 5-[5-({3-[(1R,5S)-1-(4-브로모페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일]프로필}티오)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸퀴놀린 (실시예 2와 비교)을 기준 물질로 사용하였다.

거울상이성질체 2의 절대 배열은 거울상이성질체 1에 대해 기재된 바와 같이 (1R,5S)-1-(4-클로로페닐)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산인 것으로 지정하였다.

거울상이성질체 1: 상응하는 유리 염기의 특정 광학 회전: [α]D = -25° (CHCl₃, T = 20℃, c = 0.0066 g/mL).

거울상이성질체 2: 상응하는 유리 염기의 특정 광학 회전: [α]D = +29° (CHCl₃, T = 20℃, c = 0.0068 g/mL).

실시예 21: (1S,5R/1R,5S)-1-(4- 플루오로페닐 )-3-(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 티오 }프로필)-3- 아자비시클로 [3.1.0] 헥산 히드로클로라이드

표제 화합물을 (1R,5S/1S,5R)-1-(4-플루오로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (49 mg)으로부터 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 백색의 약간 흡습성 고체로서 78 mg 수득량으로 제조하였다.

실시예 21을 반정제용 초임계 유체 크로마토그래피 (길슨) (키랄 컬럼 키랄팩 AS-H, 25×2.1 cm, 7％ (에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민)을 함유하는 CO₂ 용출액, 유속 22 mL/분, P 196 bar, T 36℃, 220 nm에서의 UV 검출, 루프 1 mL를 사용함)에 의해 분리시켜 분리된 거울상이성질체를 얻었다. 기재된 체류 시간은 분석용 초임계 유체 크로마토그래피 (길슨) (키랄 컬럼 키랄팩 AS-H, 25×0.46 cm, 6％ (에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민)을 함유하는 CO₂ 용출액, 유속 2.5 mL/분, P 190 bar, T 35℃, 220 nm에서의 UV 검출를 사용함)를 사용하여 얻었다.

거울상이성질체 1을 라세미체 (40 mg)로부터 백색 고체, 히드로클로라이드 염으로서 14 mg 수득량으로 회수하였다. Rt.= 26.2분. UV에 의해 순도 >99％ a/a.

거울상이성질체 2를 라세미체 (40 mg)로부터 백색 고체, 히드로클로라이드 염으로서 16 mg 수득량으로 회수하였다. Rt.= 32.4분. UV에 의해 순도 >99％ a/a.

실시예 22: (1S,5R/1R,5S)-1-(3- 클로로페닐 )-5- 메틸 -3-(3-{[4- 메틸 -5-(4-메틸-1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 티오 }프로필)-3- 아자비시클로 [3.1. 0]헥산 히드로클로라이드

표제 화합물을 (1R,5S/1S,5R)-1-(3-클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (116 mg)으로부터 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 백색의 약간 흡습성 고체로서 184 mg 수득량으로 제조하였다.

실시예 22를 반정제용 초임계 유체 크로마토그래피 (길슨) (키랄 컬럼 키랄팩 AD-H, 25×0.46 cm, 15％ (에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민)을 함유하는 CO₂ 용출액, 유속 22 mL/분, P 192 bar, T 36℃, 220 nm에서의 UV 검출, 루프 1 mL를 사용함)에 의해 분리시켜 분리된 거울상이성질체를 얻었다. 기재된 체류 시간은 분석용 초임계 유체 크로마토그래피 (버거 (Berger)) (키랄 컬럼 키랄팩 AD-H, 25×0.46 cm, 15％ (에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민)을 함유하는 CO₂ 용출액, 유속 2.5 mL/분, P 180 bar, T 35℃, 220 nm에서의 UV 검출를 사용함)를 사용하여 얻었다.

거울상이성질체 1을 라세미체 (40 mg)로부터 백색 고체, 히드로클로라이드 염으로서 18 mg 수득량으로 회수하였다. Rt.= 29.6분. UV에 의해 순도 100％ a/a.

거울상이성질체 2를 라세미체 (40 mg)로부터 백색 고체, 히드로클로라이드 염으로서 16 mg 수득량으로 회수하였다. Rt.= 32.0분. UV에 의해 순도 100％ a/a.

거울상이성질체 1은 거울상이성질체 2보다 1 로그-단위만큼 더 높은 fpKi (D3)를 나타내었다.

실시예 23: (1S,5R/1R,5S)-1-(3- 플루오로페닐 )-3-(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 티오 }프로필)-3- 아자비시클로 [3.1.0]헥산 히드로클로라이드

표제 화합물을 (1R,5S/1S,5R)-1-(3-플루오로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (116 mg)으로부터 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 백색의 약간 흡습성 고체로서 150 mg 수득량으로 제조하였다.

실시예 23을 반정제용 초임계 유체 크로마토그래피 (길슨) (키랄 컬럼 키랄 팩 AS-H, 25×2.1 cm, 7％ (에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민)을 함유하는 CO₂ 용출액, 유속 22 mL/분, P 192 bar, T 36℃, 220 nm에서의 UV 검출, 루프 1 mL를 사용함)에 의해 분리시켜 분리된 거울상이성질체를 얻었다. 기재된 체류 시간은 분석용 초임계 유체 크로마토그래피 (길슨) (키랄 컬럼 키랄팩 AS-H, 25×0.46 cm, 6％ (에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민)을 함유하는 CO₂ 용출액, 유속 2.5 mL/분, P 190 bar, T 35℃, 220 nm에서의 UV 검출를 사용함)를 사용하여 얻었다.

거울상이성질체 1을 라세미체 (40 mg)로부터 백색 고체, 히드로클로라이드 염으로서 12 mg 수득량으로 회수하였다. Rt.= 24.6분. UV에 의해 순도 >99％ a/a.

거울상이성질체 2를 라세미체 (40 mg)로부터 백색 고체, 히드로클로라이드 염으로서 14.5 mg 수득량으로 회수하였다. Rt.= 26.0분. UV에 의해 순도 >99％ a/a.

실시예 24: (1S,5R/1R,5S)-3-(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일] 티오 }프로필)-1-[3-( 메틸옥시 ) 페닐 ]-3- 아자비시클로 [3. 1.0]헥산 히드로클로라이드

표제 화합물을 (1R,5S/1S,5R)-1-(3-메톡시페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (116 mg)으로부터 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 백색의 약간 흡습성 고체로서 140 mg 수득량으로 제조하였다.

실시예 24를 반정제용 초임계 유체 크로마토그래피 (길슨) (키랄 컬럼 키랄셀 OJ-H, 25×2.1 cm, 13％ (2-프로판올 + 0.1％ 이소프로필아민)을 함유하는 CO₂ 용출액, 유속 22 mL/분, P 200 bar, T 36℃, 220 nm에서의 UV 검출를 사용함)에 의해 분리시켜 분리된 거울상이성질체를 얻었다. 기재된 체류 시간은 분석용 초임계 유체 크로마토그래피 (버거) (키랄 컬럼 키랄셀 OJ-H, 25×0.46 cm, 13％ (2-프로판올 + 0.1％ 이소프로필아민)을 함유하는 CO₂ 용출액, 유속 2.5 mL/분, P 180 bar, T 35℃, 220 nm에서의 UV 검출를 사용함)을 사용하여 얻었다.

거울상이성질체 1을 라세미체 (40 mg)로부터 백색 고체, 히드로클로라이드 염으로서 13.5 mg 수득량으로 회수하였다. Rt.= 24.2분. UV에 의해 순도 >99％ a/a.

거울상이성질체 2를 라세미체 (40 mg)로부터 백색 고체, 히드로클로라이드 염으로서 13.5 mg 수득량으로 회수하였다. Rt.= 26.8분. UV에 의해 순도 >99％ a/a.

실시예 25: (1S,5R)-1-(4- 브로모페닐 )-3-(3-{[4- 메틸 -5-( 테트라히드로 -2H-피란-4-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 티오 }프로필)-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드

표제 화합물을 (1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (제조예 32, 30 mg)으로부터 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 백색의 약간 흡습성 고체로서 33 mg 수득량으로 제조하였다.

실시예 26: (1S,5R)-1-(4- 브로모페닐 )-3-[3-({4- 메틸 -5-[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일} 티오 )프로필]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드

표제 화합물을 (1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (제조예 32, 30 mg)으로부터 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 백색의 약간 흡습성 고체로서 36 mg 수득량으로 제조하였다.

실시예 27: (1S,5R)-1-(4- 브로모페닐 )-3-(3-{[4- 메틸 -5-(3- 피리디닐 )-4H-1,2,4-트리아졸-3-일] 티오 }프로필)-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드

표제 화합물을 (1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (제조예 32, 30 mg)으로부터 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 백색의 약간 흡습성 고체로서 49 mg 수득량으로 제조하였다.

실시예 28: (1S,5R)-1-(4- 브로모페닐 )-3-(3-{[5-(3,4- 디플루오로페닐 )-4-메틸-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 티오 }프로필)-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드

표제 화합물을 (1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (제조예 32, 30 mg)으로부터 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 백색의 약간 흡습성 고체로서 26 mg 수득량으로 제조하였다.

실시예 29: 6-[5-({3-[(1S,5R/1R,5S)-1-(4- 클로로페닐 )-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -3-일]프로필} 티오 )-4- 메틸 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일]-2- 메틸퀴놀린 히드로클로라이드

표제 화합물을 (1R,5S/1S,5R)-1-(4-클로로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (87 mg)으로부터 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 백색의 약간 흡습성 고체로서 110 mg 수득량으로 제조하였다.

실시예 29를 반정제용 초임계 유체 크로마토그래피 (길슨) (키랄 컬럼 키랄팩 AD-H, 25×0.46 cm, 25％ (에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민)을 함유하는 CO₂ 용출액, 유속 22 mL/분, P 199 bar, T 36℃, 220 nm에서의 UV 검출를 사용함)에 의해 분리시켜 분리된 거울상이성질체를 얻었다. 기재된 체류 시간은 분석용 초임계 유체 크로마토그래피 (버거) (키랄 컬럼 키랄팩 AD-H, 25×0.46 cm, 25％ (에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민)을 함유하는 CO₂ 용출액, 유속 2.5 mL/분, P 180 bar, T 35℃, 220 nm에서의 UV 검출를 사용함)를 사용하여 얻었다.

거울상이성질체 1를 라세미체 (40 mg)로부터 백색 고체, 히드로클로라이드 염으로서 13.5 mg 수득량으로 회수하였다. Rt.= 24.3분. UV에 의해 순도 87.6％ a/a.

거울상이성질체 2를 라세미체 (40 mg)로부터 백색 고체, 히드로클로라이드 염으로서 5 mg 수득량으로 회수하였다. Rt.= 26.5분. UV에 의해 순도 100％ a/a.

실시예 30: (1S,5R/1R,5S)-3-(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일] 티오 }프로필)-1-{4-[( 트리플루오로메틸 ) 옥시 ] 페닐 }-3-아자비시클로[ 3.1.0]헥산 히드로클로라이드

표제 화합물을 (1R,5S/1S,5R)-1-{4-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (205 mg)으로부터 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 백색의 약간 흡습성 고체로서 246 mg 수득량으로 제조하였다.

실시예 30을 반정제용 HPLC (키랄 컬럼 키랄팩 AS-H, 25×2 cm, 용출액 A: n-헥산; B: 이소프로판올, 구배 등용매 15％ B v/v, 유속 7 mL/분, 220 nm에서의 UV 검출를 사용함)에 의해 분리시켜 분리된 거울상이성질체를 얻었다. 기재된 체류 시간은 키랄 컬럼 키랄셀 OD, 25×0.46 cm, 용출액 A: n-헥산; B: 이소프로판올, 구배 등용매 10％ B v/v, 유속 1 mL/분, 220 nm에서의 UV 검출를 사용하여 얻었다.

거울상이성질체 1을 라세미체 (40 mg)로부터 백색 고체, 히드로클로라이드 염으로서 15 mg 수득량으로 회수하였다. Rt.= 28.3분. UV에 의해 순도 >99％ a/a.

거울상이성질체 2를 라세미체 (40 mg)로부터 백색 고체, 히드로클로라이드 염으로서 16 mg 수득량으로 회수하였다. Rt.= 50.6분. UV에 의해 순도 >99％ a/a.

실시예 31: (1S,5R/1R,5S)-3-(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일] 티오 }프로필)-1-[2- 메틸 -4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3-아자비시클로[ 3.1.0]헥산 히드로클로라이드

표제 화합물을 (1R,5S/1S,5R)-1-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (71.5 mg)으로부터 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 백색의 약간 흡습성 고체로서 46 mg 수득량으로 제조하였다.

실시예 32: 사용하지 않음

실시예 33: (1S,5R/1R,5S)-3-(3-{[4- 메틸 -5-( 테트라히드로 -2H-피란-4-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 티오 }프로필)-1-{4-[( 트리플루오로메틸 ) 옥시 ] 페닐 }-3-아 자 비시클로[3.1.0]헥 산 히드로클로라이드

표제 화합물을 (1R,5S/1S,5R)-1-{4-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (100 mg)으로부터 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 백색의 약간 흡습성 고체로서 72 mg 수득량으로 제조하였다.

실시예 33을 반정제용 초임계 유체 크로마토그래피 (길슨) (키랄 컬럼 키랄팩 AS-H, 25×2.1 cm, 8％ (2-프로판올 + 0.1％ 이소프로필아민)을 함유하는 CO₂ 용출액, 유속 22 mL/분, P 200 bar, T 36℃, 220 nm에서의 UV 검출를 사용함)에 의해 분리시켜 분리된 거울상이성질체를 얻었다. 기재된 체류 시간은 분석용 초임계 유체 크로마토그래피 (버거) (키랄 컬럼 키랄팩 AS-H, 25×0.46 cm, 8％ (2-프로판올 + 0.1％ 이소프로필아민)을 함유하는 CO₂ 용출액, 유속 2.5 mL/분, P 180 bar, T 35℃, 220 nm에서의 UV 검출를 사용함)를 사용하여 얻었다.

거울상이성질체 1을 라세미체 (65 mg)로부터 백색 고체, 히드로클로라이드 염으로서 15 mg 수득량으로 회수하였다. Rt.= 23.2분. UV에 의해 순도 100％ a/a.

거울상이성질체 2를 라세미체 (65 mg)로부터 백색 고체, 히드로클로라이드 염으로서 12 mg 수득량으로 회수하였다. Rt.= 24.6분. UV에 의해 순도 100％ a/a.

실시예 34: (1R,5S/1S,5R)-1-(3- 브로모페닐 )-3-(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 티오 }프로필)-3- 아자비시클로 [3.1.0] 헥산 히드로클로라이드

표제 화합물을 (1R,5S/1S,5R)-1-(3-브로모페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (140 mg)로부터 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게, 그리고 정제용 HPLC (컬럼 X Terra MS C18 5 ㎛, 100×19 mm, 용출액 A: H₂O+0.1％ TFA; B: CH₃CN + 0.1％ TFA, 구배 1분 동안 10％ (B), 12분 내에 10％ (B)에서 35％ (B)까지, 유속 17 mL/분, 200 내지 400 nm에서의 UV 검출를 사용함)로 정제하여, 백색의 약간 흡습성 고체로 23 mg 수득량으로 제조하였다. 기재된 체류 시간은 컬럼 X Terra MS C18 5 ㎛, 50×4.6 mm, 용출액 A: H₂O + 0.1％ TFA; B: CH₃CN + 0.1％ TFA, 구배 등용매 25％ B v/v, 유속 1 mL/분, 200 내지 400 nm에서의 UV 검출를 사용하여 얻었다. Rt.= 6.26분. UV에 의해 순도 96.4％ a/a.

실시예 35: (1S,5R)-3-(1- 메틸 -3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일] 티오 }프로필)-1-[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드

DMF (무수, 1.6 mL) 중 (1S,5R)-3-(3-클로로-1-메틸프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 헥산 (제조예 20, 105 mg), 4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온 (0.43 mmol), TEA (0.46 mmol) 및 NaI (0.43 mmol)의 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 제거한 후에, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 유기층을 H₂O로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시켰다. 이 용액을 진공에서 농축시키고, 시클로헥산으로 처리하고, 여과시켜 유리 염기의 표제 화합물 125 mg을 얻었다. 디클로로메탄 (0.2 mL) 중 상기 물질의 용액에 0.34 mmol의 HCl (Et₂O 중 1 M)을 첨가하고, 용매를 진공하에 증발시키고, 이에 따라 얻어진 물질을 Et₂O로 분쇄하여 백색의 약간 흡습성 고체로서의 표제 화합물 105 mg을 얻었다.

MS(m/z): 478 [MH]⁺.

실시예 35를 반정제용 HPLC (키랄 컬럼 키랄팩 AD, 25×2 cm, 용출액 A: n- 헥산; B: 에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민, 구배 등용매 15％ B v/v, 유속 7 mL/분, UV 파장 범위 220 내지 400 nm를 사용함)에 의해 분리시켜 분리된 부분입체이성질체를 얻었다. 기재된 체류 시간은 키랄 컬럼 키랄팩 AD-H, 25×0.46 cm, 용출액 A: n-헥산; B: 에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민, 구배 등용매 17％ B v/v, 유속 1 mL/분, UV 파장 범위 200 내지 400 nm를 사용하여 얻었다.

부분입체이성질체 1을 부분입체이성질체 혼합물 (105 mg)로부터 백색 고체, 히드로클로라이드 염으로서 30 mg 수득량으로 회수하였다. Rt.= 17.9분. UV에 의해 순도 99.4％.

부분입체이성질체 2를 부분입체이성질체 혼합물 (105 mg)로부터 백색 고체, 히드로클로라이드 염으로서 46 mg 수득량으로 회수하였다. Rt.= 21.2분. UV에 의해 순도 >99％.

실시예 36: (1R,5S/1S,5R)-1-[2- 플루오로 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3-(3-{[4-메틸-5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 티오 }프로필)-3-아 자비시클로[3.1.0]헥 산 히드로클로라이드

표제 화합물을 (1R,5S/1S,5R)-1-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (109 mg)으로부터 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 백색의 약간 흡습성 고체로서 144 mg 수율로 제조하였다.

실시예 36을 반정제용 HPLC (키랄 컬럼 키랄팩 AS-H, 25×2 cm, 용출액 A: n-헥산; B: 이소프로판올 + 0.1％ 이소프로필아민, 구배 등용매 10％ B v/v, 유속 7 mL/분, 220 nm에서의 UV 검출를 사용함)에 의해 분리시켜 분리된 거울상이성질체를 얻었다. 기재된 체류 시간은 분석용 초임계 유체 크로마토그래피 (버거) (키랄 컬럼 키랄팩 AD-H, 25×0.46 cm, 7％ (에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민)을 함유하는 CO₂ 용출액, 유속 2.5 mL/분, P 180 bar, T 35℃, 220 nm에서의 UV 검출를 사용함)을 사용하여 얻었다.

거울상이성질체 1을 라세미체 (138 mg)로부터 백색 고체, 히드로클로라이드 염으로서 48 mg 수득량으로 회수하였다. Rt.= 21.2분. UV에 의해 순도 100％ a/a.

거울상이성질체 2를 라세미체 (138 mg)로부터 백색 고체, 히드로클로라이드 염으로서 46 mg 수득량으로 회수하였다. Rt.= 22.7분. UV에 의해 순도 99％ a/a.

실시예 37: 1-[4-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 티오 }프로필)-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -1-일]-2-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 에타논 히드로클로라이드

표제 화합물을 1-[4-[(1S,5R/1R,5S)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-2-(메틸옥시)페닐]에타논 (87 mg)으로부터 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 백색의 약간 흡습성 고체로서 70 mg 수득량으로 제조하였다.

실시예 38: 1-[4-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 티오 }프로필)-3- 아자비시클로 [3.1.0]헥스-1-일]-2-(메 틸옥시 ) 페닐 ]-1-프로파논 히드로클로라이드

표제 화합물을 1-[(1S,5R/1R,5S)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일)-2-(메틸옥시)페닐]-1-프로파논 (106 mg)으로부터 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 백색 의 약간 흡습성 고체로서 75 mg 수득량으로 제조하였다.

실시예 39: (1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일] 티오 }프로필)-1-[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드

표제 화합물을 (1R,5S/1S,5R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (53 mg)으로부터 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 백색의 약간 흡습성 고체로서 7 mg 수득량으로 제조하였다.

실시예 40: (1S,5R)-1-[2- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3-(3-{[4-메틸-5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 티오 }프로필)-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드

유리 염기의 표제 화합물을 (1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산으로부터 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 제조 하였다. 무수 DMF 중 (1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (제조예 39, 727 mg, 2.97mmol), 3-[(3-클로로프로필)티오]-4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸 (제조예 14, 3.6 mmol), K₂CO₃ (3.6 mmol) 및 NaI (2.97 mmol)의 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 제거한 후에, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 유기층을 포화된 수성 NaHCO₃으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시켰다. 이 용액을 여과시키고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 조질의 물질을 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄에서 디클로로메탄 중 10％ MeOH까지)로 정제하여 유리 염기의 표제 화합물 940 mg을 얻었다.

상기 유리 염기 (886 mg)를 실시예 1에 기재된 방법에 따라 히드로클로라이드 염 (847 mg)으로 전환시켰다. 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

분석용 키랄 HPLC로 생성물이 실시예 16의 거울상이성질체 2와 동일함을 확인하였다.

NMR 및 MS 데이터는 실시예 16에 대해 기재된 것과 상응하였다.

표제 화합물의 절대 배열은 상응하는 유리 염기의 비교 VCD 및 비교 OR 분석을 사용하여 (1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산인 것을 확인하였다. (1S,5R)-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비 시클로[3.1.0]헥산 (실시예 14 참조)을 기준 물질로 사용하였다.

상응하는 유리 염기의 특정 광학 회전: [α]D = -42° (CDCl₃, T = 25℃, c

0.005 g/0.8 mL).

실시예 41 내지 52:

무수 아세토니트릴 (2 mL) 중 각 3-티오-5-아릴-1,2,4-트리아졸 (제조예 13에 기재된 방법과 유사하게 제조됨, 0.131 mmol)의 용액에, 폴리스티렌 상 2-tert-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸-퍼히드로-1,3,2-디아자-포스포린 (90 mg, 2.2 mmol/g)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 진탕시켰다. (1S,5R)-3-(3-클로로프로필)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (40 mg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 진탕시켰다. 냉각시킨 후에, 수지를 여과에 의해 제거하고, 메탄올 (2 mL)로 세척한 후에, 용매를 감압하에 제거하였다. 하기 조건들을 사용한 워터스 엑스테라 (Waters XTerra) Prep MS C18 10 ㎛, 30×150 mm 컬럼을 사용한 질량 지정 HPLC를 사용하여 정제를 수행하였다:

이후에, 용매를 감압하에 제거하여 포르메이트 염으로서의 각 화합물을 얻었다. 잔류물들을 메탄올 (1 mL)로 추출하고, SCX SPE 카트리지 (1 g) 상에 로딩하고, 메탄올 (3 mL)로 세척하고, 메탄올 중 2 M 암모니아 용액 (3 mL)으로 용리시킨 후에, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물들을 디클로로메탄 (1 mL)으로 추출하고, 디에틸에테르 중 1.0 M HCl 용액을 첨가한 후에 (0.131 mmol), 용매를 감압하에 제거하여 히드로클로라이드 염으로서의 표 1에 요약된 생성 화합물을 얻었다.

분석용 크로마토그래피 조건:

컬럼: 엑스테라 MS C18 5 mm, 50×4.6 mm

이동상: A: NH₄HCO₃ 용액 10 mM, pH 10; B: CH₃CN

구배: 1분 동안 10％ (B), 12분 내에 10％ (B)에서 95％ (B)까지, 3분 동안 95％ (B)

유속: 1 mL/분

UV 파장 범위: 210 내지 350 nm

질량 범위: 100 내지 900 amu

이온화: ES+

실시예 53 내지 58:

무수 아세토니트릴 (2 mL) 중 각 3-티오-5-아릴-1,2,4-트리아졸 (0.124 mmol)의 용액에, 폴리스티렌 상 2-tert-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸-퍼히드로-1,3,2-디아자-포스포린 (85 mg, 2.2 mmol/g)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 진탕시킨 후에, (1S,5R)-3-(3-클로로프로필)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (40 mg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃에서 밤새 진탕시켰다. 냉각시킨 후에, 수지를 여과에 의해 제거하고, 메탄올 (2 mL)로 세척한 후에, 용매를 감압하에 제거하였다. 질량 지정 HPLC를 사용하여 정제를 수행하였다:

정제용 크로마토그래피 조건 (6개의 화합물 중 6개의 정제용 HPLC)

컬럼: 엑스테라 MS C18 5 mm, 100×19 mm

이동상: A: NH₄HCO₃ 용액 10 mM, pH 10; B: CH₃CN

구배: 1분 동안 30％ (B), 9분 내에 30％ (B)에서 95％ (B)까지, 3분 동안 95％ (B)

유속: 17 mL/분

UV 파장 범위: 210 내지 350 nm

질량 범위: 100 내지 900 amu

이온화: ES+

이후에, 용매를 감압하에 제거하여 유리 염기로서의 화합물을 얻었다. 잔류물들을 디클로로메탄 (2 mL)으로 추출하고, 디에틸에테르 중 1.0 M HCl 용액을 첨가한 후에 (0.124 mmol), 용매를 감압하에 제거하여 히드로클로라이드 염으로서의 표 2에 요약된 생성 화합물을 얻었다.

분석용 크로마토그래피 조건

컬럼: 엑스테라 MS C18 5 mm, 50×4.6 mm

이동상: A: NH₄HCO₃ 용액 10 mM, pH 10; B: CH₃CN

유속: 1 mL/분

UV 파장 범위: 210 내지 350 nm

질량 범위: 100 내지 900 amu

이온화: ES+

실시예 59: 1-{4-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4- 메틸 -5-(2- 메틸 -5- 퀴놀리닐 )-4H-1,2,4-트리아졸-3-일] 티오 }프로필)-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -1-일] 페닐 }-2-피 롤리디 논 히드로클로라이드

슈렌크 (Schlenk) 튜브에 5-[5-({3-[(1R,5S/1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일]프로필}티오)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸퀴놀린 (실시예 2 참조; 0.15 g), 2-피롤리디논 (32 mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) (6 mg), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (10 mg), 탄산세슘 (130 mg) 및 1,4-디옥산 (2 mL)을 충전하였다. 슈렌크 튜브를 테플론 스크류뚜껑으로 밀봉하고, 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 디클로로메탄 (10 mL)으로 희석시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄에서 디클로로메탄 중 10％ MeOH까지)로 정제하여 유리 염기의 표제 화합물 60 mg을 얻었다. 디클로로메탄 (0.4 mL) 중 상기 물질의 용액에 HCl (0.11 mL, Et₂O 중 1 M)을 첨가하고, 용매를 진공에서 증발시키고, 이에 따라 얻어진 물질을 Et₂O로 분쇄하여 백색 고체로서의 표제 화합물 64 mg을 얻었다.

실시예 60: 5-{5-[(3-{(1R,5S/1S,5R)-1-[4-(1,1- 디옥시도 -2- 이소티아졸리디닐 ) 페닐 ]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -3-일}프로필) 티오 ]-4- 메틸 -4H-1,2,4-트 리아졸 -3-일}-2-메틸퀴놀린 히드로클로라이드

슈렌크 튜브에 5-[5-({3-[(1R,5S/1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일]프로필}티오)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸퀴놀린 (실시예 2 참조; 0.15 g), 이소티아졸리딘 1,1-디옥시드 (46 mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(O) (6 mg), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (10 mg), 탄산세슘 (130 mg) 및 1,4-디옥산 (2 mL)을 충전하였다. 슈렌크 튜브를 테플론 스크류뚜껑으로 밀봉하고, 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 디클로로메탄 (10 mL)으로 희석시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄에서 디클로로메탄 중 10％ MeOH까지)로 정제하여 유리 염기의 표제 화합물 50 mg을 얻었다. 디클로로메탄 (0.3 mL) 중 상기 물질의 용액에 HCl (0.087 mL, Et₂O 중 1 M)을 첨가하고, 용매를 진공에서 증발시키고, 이에 따라 얻어진 물질을 Et₂O로 분쇄하여 백색 고체로서의 표제 화합물 52 mg을 얻었다.

실시예 61: (1R,5S/1S,5R)-1-[3- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-5-메틸-3-(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 티오 }프로필)-3-아 자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드

표제 화합물을 (1R,5S/1S,5R)-1-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (338 mg)으로부터 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 백색의 약간 흡습성 고체로서 247 mg 수득량으로 제조하였다.

실시예 61을 반정제용 초임계 유체 크로마토그래피 (길슨) (키랄 컬럼 키랄팩 AD-H, 25×2.1 cm, 12％ (에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민)을 함유하는 CO₂ 용출액, 유속 22 mL/분, P 194 bar, T 36℃, 220 nm에서의 UV 검출를 사용함)에 의해 분리시켜 분리된 거울상이성질체를 얻었다. 기재된 체류 시간을 분석용 초임계 유체 크로마토그래피 (버거) (키랄 컬럼 키랄팩 AD-H, 25×0.46 cm, 10％ (에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민)을 함유하는 CO₂ 용출액, 유속 2.5 mL/분, P 180 bar, T 35℃, 220 nm에서의 UV 검출를 사용함)를 사용하여 얻었다.

거울상이성질체 1을 라세미체 (100 mg)로부터 백색 고체, 히드로클로라이드 염으로서 42 mg 수득량으로 회수하였다. Rt.= 27.1분. UV에 의해 순도 100％ a/a.

거울상이성질체 2를 라세미체 (100 mg)로부터 백색 고체, 히드로클로라이드 염으로서 34 mg 수득량으로 회수하였다. Rt.= 31.0분. UV에 의해 순도 100％ a/a.

거울상이성질체 1은 거울상이성질체 2보다 2 로그-단위 초과만큼 더 높은 fpKi (D3)를 나타내었다.

실시예 62: 1-(2-( 메틸옥시 )-5-{(1R,5S/1S,5R)-3-[3-({4- 메틸 -5-[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일} 티오 )프로필]-3- 아자비시클로 [3.1. 0]헥스 -1-일} 페닐 ) 에타논 히드로클로라이드

표제 화합물을 1-[5-[(1R,5S/1S,5R)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-2-(메틸옥시)페닐]에타논 (35 mg) 및 3-[(3-클로로프로필)티오]-4-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸 (60 mg, 제조예 13에 기재된 방법과 유사하게 제조됨)로부터 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 백색 고체로서 51 mg 수득량 (수율= 60％)으로 제조하였다.

실시예 63: 1-[5-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[5-(3,4- 디플루오로페닐 )-4- 메틸 -4H-1,2,4-트리아졸-3-일] 티오 }프로필)-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -1-일]-2-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 에타논 히드로클로라이드

표제 화합물을 1-[5-[(1R,5S/1S,5R)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-2-(메틸옥시)페닐]에타논 (35 mg) 및 3-[(3-클로로프로필)티오]-5-(3,4-디플루오로페닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸 (54 mg, 제조예 13에 기재된 방법과 유사하게 제조됨)로부터 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 백색 고체로서 40 mg 수득량 (수율= 50％)으로 제조하였다.

실시예 64: 1-{2-( 메틸옥시 )-5-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4- 메틸 -5-(3- 피리디닐 )-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 티오 }프로필)-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -1-일]페닐} 에타논 히드로클로라이드

표제 화합물을 1-[5-[(1R,5S/1S,5R)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-2-(메틸옥시)페닐]에타논 (35 mg) 및 3-{5-[(3-클로로프로필)티오]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}피리딘 (48 mg, 제조예 13에 기재된 방법과 유사하게 제조됨)으로부터 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 황색 고체로서 32 mg 수득량 (수율= 42％)으로 제조하였다.

실시예 65: 1-[5-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4- 메틸 -5-(2- 메틸 -5- 퀴놀리닐 )-4H-1,2,4-트리아졸-3-일] 티오 }프로필)-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -1-일]-2-(메 틸옥시 ) 페닐 ] 에타논 히드로클로라이드

표제 화합물을 1-[5-[(1R,5S/1S,5R)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-2-(메틸옥시)페닐]에타논 (35 mg) 및 5-{5-[(3-클로로프로필)티오]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-2-메틸퀴놀린 (60 mg)으로부터 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 황색 고체로서 50 mg 수득량 (수율= 60％)으로 제조하였다.

실시예 66: 1-{2-( 메틸옥시 )-5-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4- 메틸 -5-( 테트라히드로 -2H-피란-4-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 티오 }프로필)-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -1-일] 페닐 } 에타논 히드로클로라이드

표제 화합물을 1-[5-[(1R,5S/1S,5R)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-2-(메틸옥시)페닐]에타논 (35 mg) 및 3-[(3-클로로프로필)티오]-4-메틸-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-4H-1,2,4-트리아졸 (50 mg, 제조예 13에 기재된 방법과 유사하게 제조됨)로부터 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 백색 고체로서 24 mg 수득량 (수율= 32％)으로 제조하였다.

실시예 67: 1-(2-히드록시-5-{(1R,5S/1S,5R)-3-[3-({4- 메틸 -5-[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일} 티오 )프로필]-3- 아자비시클로 [3.1.0]헥스-1-일} 페닐 ) 에타논 히드로클로라이드

표제 화합물을 1-{5-[(1R,5S/1S,5R)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-2-히드록시페닐}에타논 (43 mg) 및 3-[(3-클로로프로필)티오]-4-메틸-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4H-1,2,4-트리아졸 (80 mg, 제조예 13에 기재된 방법과 유사하게 제조됨)로부터 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 백색 고체로서 35 mg 수득량 (수율= 33％)으로 제조하였다.

실시예 68: 1-{5-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[5-(3,4- 디플루오로페닐 )-4- 메틸 -4H-1,2,4-트리아졸-3-일] 티오 }프로필)-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -1-일]-2- 히드 록시페닐} 에타논 히드로클로라이드

표제 화합물을 1-{5-[(1R,5S/1S,5R)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-2-히드록시페닐}에타논 (40 mg) 및 3-[(3-클로로프로필)티오]-5-(3,4-디플루오로페닐)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸 (67 mg, 제조예 13에 기재된 방법과 유사하게 제조됨)로부터 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 백색 고체로서 27 mg 수득량 (수율= 29％)으로 제조하였다.

실시예 69: 1-{2-히드록시-5-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 티오 }프로필)-3- 아자비시클로 [3.1.0] 헥스 -1-일] 페닐 } 에타논 히드로클로라이드

표제 화합물을 1-{5-[(1R,5S/1S,5R)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-2-히드록시페닐}에타논 (38 mg) 및 3-[(3-클로로프로필)티오]-4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸 (57 mg)로부터 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 백색 고체로서 36 mg 수득량 (수율= 43％)으로 제조하였다.

실시예 70: 1-{2-히드록시-5-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4- 메틸 -5-(2- 메틸 -5-퀴놀리닐)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 티오 }프로필)-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -1-일]페닐} 에타논 히드로클로라이드

표제 화합물을 1-{5-[(1R,5S/1S,5R)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-2-히드록시페닐}에타논 (30 mg) 및 5-{5-[(3-클로로프로필)티오]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-2-메틸퀴놀린 (55 mg)으로부터 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 황색 고체로서 24 mg 수득량 (수율= 32％)으로 제조하였다.

실시예 71: 1-[5-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 티오 }프로필)-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -1-일]-2-( 메틸옥시 ) 페닐 ]-1-프로파논 히드로클로라이드

표제 화합물을 1-[5-[(1R,5S)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-2-(메틸옥시)페닐]-1-프로파논 (52 mg, 제조예 43 내지 45에 기재된 방법과 유사하게 제조됨) 및 3-[(3-클로로프로필)티오]-4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸 (69 mg)로부터 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 백색 고체로서 51 mg 수득량 (수율= 47％)으로 제조하였다.

표제 화합물을 반정제용 HPLC (키랄 컬럼 키랄팩 AS-H 5 ㎛, 250×21 mm, 용출액 A: n-헥산; B: 에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민, 구배 등용매 40％ B, 유속 7 mL/분, 200 내지 400 nm에서의 UV 검출를 사용함)에 의해 분리시켜 분리된 거울상이성질체를 얻었다. 기재된 체류 시간은 분석용 HPLC (키랄 컬럼 키랄팩 AS-H 5 ㎛, 250×4.6 mm, 용출액 A: n-헥산; B: 에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민, 구배 등용매 40％ B, 유속 0.8 mL/분, 200 내지 400 nm에서의 UV 검출를 사용함)을 사용하여 얻었다.

거울상이성질체 1을 라세미체 (66 mg)로부터 백색 고체로서 10 mg 수득량 (수율= 30％)으로 회수하였다. Rt.= 17.2분.

거울상이성질체 2를 라세미체 (66 mg)로부터 백색 고체로서 10 mg 수득량 (수율= 30％)으로 회수하였다. Rt.= 19.1분.

실시예 72: 2- 메틸 -5-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 티오 }프로필)-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -1-일]-1,3- 벤조티아졸 히드로클로라이드

5-[(1R,5S)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-2-메틸-1,3-벤조티아졸을 2-메틸-1,3-벤조티아졸-5-아민 디히드로클로라이드로부터 제조예 15, 16 및 17에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다. 이 물질로부터 실시예 14 및 15에 대해 기재된 방법에 따라 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

표제 화합물을 반정제용 HPLC (키랄 컬럼 키랄팩 AS-H 5 ㎛, 250×21 mm, 용출액 A: n-헥산; B: 에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민, 구배 등용매 13％ B, 유속 7 mL/분, 200 내지 400 nm에서의 UV 검출를 사용함)에 의해 분리시켜 분리된 거울상이성질체를 얻었다. 기재된 체류 시간은 분석용 HPLC (키랄 컬럼 키랄팩 AS-H 5 ㎛, 250×4.6 mm, 용출액 A: n-헥산; B: 에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민, 구배 등용매 13％ B, 유속 1 mL/분, 200 내지 400 nm에서의 UV 검출를 사용함)을 사용하여 얻었다.

거울상이성질체 1을 라세미체 (55 mg)로부터 백색 고체로서 17 mg 수득량 (수율= 62％)으로 회수하였다. Rt.= 17.1분.

거울상이성질체 2를 라세미체 (55 mg)로부터 백색 고체로서 18 mg 수득량 (수율= 65％)으로 회수하였다. Rt.= 19.3분.

실시예 73: 2- 메틸 -6-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 티오 }프로필)-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -1-일]-1,3- 벤조티아졸 히드로클로라이드

6-[(1R,5S/1S,5R)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-2-메틸-1,3-벤조티아졸을 2-메틸-1,3-벤조티아졸-6-아민으로부터 제조예 15, 16 및 5에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다. 이 물질로부터 실시예 14 및 15에 대해 기재된 방법에 따라 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

실시예 74: 1- 메틸 -5-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 티오 }프로필)-3- 아자비시클로[3.1.0]헥스 -1-일]-1H- 인다졸 히드로클로라이드

5-[(1R,5S/1S,5R)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-1-메틸-1H-인다졸을 1-메틸-1H-인다졸-5-아민으로부터 제조예 15, 16 및 5에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다. 이 물질로부터 실시예 14 및 15에 대해 기재된 방법에 따라 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

표제 화합물을 반정제용 SFC (길슨) (키랄 컬럼 키랄팩 AS-H, 250×21 mm, 조절제: 에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민 12％, 유속 22 mL/분, P 200 bar, T 36℃, 220 nm에서의 UV 검출를 사용함)에 의해 분리시켜 분리된 거울상이성질체를 얻었다. 기재된 체류 시간은 분석용 SFC (버거) (키랄 컬럼 키랄팩 AS-H 5 ㎛, 250×46 mm, 조절제: 에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민 12％, 유속 2.5 mL/분, P 180 bar, T 35℃, 220 nm에서의 UV 검출를 사용함)을 사용하여 얻었다.

거울상이성질체 1을 라세미체 (80 mg)로부터 백색 고체로서 25 mg 수득량 (수율= 62％)으로 회수하였다. Rt.= 19.5분.

거울상이성질체 2를 라세미체 (80 mg)로부터 백색 고체로서 28 mg 수득량 (수율= 70％)으로 회수하였다. Rt.= 22.8분.

실시예 75: (1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일] 티오 }프로필)-1-[6-( 트리플루오로메틸 )-3- 피리디닐 ]-3-아자비시클로[ 3.1.0]헥산 히드로클로라이드

(1R,5S/1S,5R)-1-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산을 6-(트리플루오로메틸)-3-피리딘아민으로부터 제조예 37 및 5에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다. 이 물질로부터 실시예 14 및 15에 대해 기재된 방법에 따라 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

실시예 76 내지 94:

무수 아세토니트릴 (2 mL) 중 각 3-티오-5-아릴-1,2,4-트리아졸 (제조예 13에 기재된 방법과 유사하게 제조됨, 0.063 mmol)의 용액에, 폴리스티렌 상 2-tert-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸-퍼히드로-1,3,2-디아자-포스포린 (43 mg, 2.2 mmol/g)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 진탕시킨 후에, (1R,5S/1S,5R)-1-(4-브로모페닐)-3-(3-클로로프로필)-3-아자비사이클-[3.1.0]헥산 (20 mg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 70℃에서 3.5시간 동안 진탕시켰다. 냉각시킨 후에, 수지를 여과에 의해 제거하고, 디클로로메탄 (2 mL) 및 메탄올 (2 mL)로 세척하고, 수집한 액상을 감압하에 증발시켰다. 두 이성질체가 S-및 N-알킬화에 의해 형성되었고, 주 이성질체는 원하는 S-알킬화된 것이었다. 상기 이성질체들을 하기 조건들을 사용한 워터스 엑스테라 Prep MS C18 10 ㎛, 30×150 mm 컬럼을 사용한 질량 지정 HPLC를 사용하여 분리시켰다:

이후에, 용매를 감압하에 제거시켜 포르메이트 염으로서의 표제 화합물을 얻었다.

실시예 93 및 94의 경우에서, 이성질체들을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의해 분리시켰다. S-알킬화된 이성질체들을 무수 디에틸 에테르 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 1.2 당량의 HCl (디에틸 에테르 중 1.0 M 용액으로서)을 서서히 첨가하였다. 생성된 침전물을 경사분리시키고, 펜탄으로 세척하고, 여과시키고, 히드로클로라이드 염으로서 생성물을 수득하였다.

분석 조건:

실시예 76 내지 90:

컬럼 엑스-테라 MS C18 5 ㎛, 50×4.6 mm

이동상 A: H₂0 + 0.1％ TFA; B: CH₃CN + 0.1％ TFA

구배 1분 동안 10％ (B); 12분 내에 10％ (B)에서 90％ (B)까지; 3분 동안 90％ (B)

유속 1 mL/분

UV 파장 범위 200 내지 400 nm

질량 범위 100 내지 900 amu

이온화 ES+

실시예 91:

컬럼 엑스-테라 MS C18 5 ㎛, 50×4.6 mm

이동상 A: H₂0 + 0.2％ HCOOH; B: CH₃CN + 0.2％ HCOOH

구배 1분 동안 10％ (B); 12분 내에 10％ (B)에서 95％ (B)까지; 3분 동안 95％ (B)

유속 1 mL/분

UV 파장 범위 210 내지 400 nm

질량 범위 100 내지 900 amu

이온화 ES+

실시예 93:

분석용 컬럼 졸백스 (ZORBAX) SB C18, 50 mm, 4.6 mm i.d.; 1.8 ㎛

이동상 Amm.Acet., 5 mM / 아세토니트릴 + 0.1％ 포름산

구배 97/3 > 36/64 v/v (3.5분 내) > 0/100 v/v (3.5분 내)

유속 2 mL/분

검출 DAD, 210 내지 350 nm

MS ES+

체류 시간 2.42분

[M+H]+ 484/486 (1Br 패턴)

분석 (Assay) 98.17％ a/a (DAD에 의해)

실시예 94:

분석용 컬럼 졸백스 SB C18, 50 mm, 4.6 mm i.d.; 1.8 ㎛

이동상 Amm.Acet., 5 mM / 아세토니트릴 + 0.1％ 포름산

구배 97/3 > 36/64 v/v (3.5분 내) > 0/100 v/v (3.5분 내)

유속 2 mL/분

검출 DAD, 210 내지 350 nm

MS ES+

체류 시간 3.02분

[M+H]+ 552/554 (1Br 패턴)

분석 99.51％ a/a (DAD에 의해)

실시예 96: 3-(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 티오 }프로필)-(1R,5R/1S,5S)-1-[5-( 트리플루오로메틸 )-2- 피리디닐 ]-3-아자비시클로[3.1. 0]헥산 히드로클로라이드

표제 화합물을 1-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산으로부터 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 백색의 약간 흡습성 고체 (70 mg, 45％)로서 제조하였다.

실시예 96을 반정제용 HPLC (키랄 컬럼 키랄팩 AD-H 5 ㎛, 250×4.6 mm, 용출액 A: n-헥산; B: 에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민, 구배 등용매 30％ B v/v, 유속 6 mL/분, 270 nm에서의 UV 검출를 사용함)에 의해 분리시켜 분리된 거울상이성질체를 얻었다. 기재된 체류 시간은 키랄 컬럼 키랄팩 AD-H 5 ㎛, 250×4.6 mm, 용출액 A: n-헥산; B: 에탄올, 구배 등용매 30％ B v/v, 유속 0.8 mL/분, 200 내지 400 nm에서의 UV 검출를 사용하여 얻었다.

거울상이성질체 1을 라세미체 (70 mg)로부터 백색 고체, 히드로클로라이드 염으로서 18 mg 수득량으로 회수하였다. Rt.= 19.09분. UV에 의해 순도 100％ a/a.

거울상이성질체 2를 라세미체 (70 mg)로부터 백색 고체, 히드로클로라이드 염으로서 18 mg 수득량으로 회수하였다. Rt.= 21.6분. UV에 의해 순도 99％ a/a.

실시예 97: 3-(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 티오 }프로필)-(1R,5R/1S,5S)-1-[6-( 트리플루오로메틸 )-2- 피리디닐 ]-3-아자비시클로[ 3.1.0]헥산 디히드로클로라이드

3-(페닐메틸)-1-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (0.19 mmol)을 1,2-디클로로에탄 (1 mL) 중에 용해시키고, 1-클로로에틸 클로리도카르보네이트를 첨가하였다 (0.21 mmol). 두 번의 마이크로웨이브 사이클 (120℃에서 5분 및 140℃에서 10분) 후에, 용매를 감압에서 제거하였다. 메탄올 (2 mL)을 첨가하고, 용액을 추가의 마이크로웨이브 사이클 (10분, 120℃)에 적용시켰다. 용매를 감압에서 제거하여 중간체 47 mg을 얻었고, 이를 추가의 정제 없이 사용하고, 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 처리하여 백색의 약간 흡습성 고체로서의 표제 화합물 (5 mg, 5％)을 얻었다.

실시예 98: (1R,5S/1S,5R)-1-[3- 플루오로 -4-(1H-피롤-1- 일메틸 ) 페닐 ]-3-(3-{[4-메틸-5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 티오 }프로필)-3-아 자비시클로[3.1.0]헥 산 히드로클로라이드

표제 화합물을 1-[3-플루오로-4-(1H-피롤-1-일메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (제조예 57)으로부터 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 백색의 약간 흡습성 고체 (5.4 mg, 수율= 19％)로서 제조하였다.

실시예 99 내지 104:

실시예 99 내지 104를 (1R,5S/1S,5R)-3-(3-클로로프로필)-1-[6-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (40 mg)으로부터 실시예 53 내지 58에 대해 기재된 방법과 유사하게 백색의 약간 흡습성 고체로서 제조하였다.

실시예 105 내지 109:

실시예 105 내지 109를 5-[(1R,5S/1S,5R)-3-(3-클로로프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]-2-메틸-1,3-벤조티아졸 (40 mg)로부터 실시예 53 내지 58에 기재된 방법과 유사하게 백색의 약간 흡습성 고체로서 제조하였다.

실시예 110: (1R,5S/1S,5R)-1-[3- 플루오로 -5-(트리플루오로 메틸 ) 페닐 ]-3-(3-{[4-메틸-5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 티오 }프로필)- 아자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드

표제 화합물을 (1R,5S/1S,5R)-1-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (400 mg)으로부터 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 백색의 약간 흡습성 고체 (수율= 46％)로서 383 mg 수득량으로 제조하였다.

(1R,5S/1S,5R)-1-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-아자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드를 반정제용 초임계 유체 크로마토그래피 (길슨) (키랄 컬럼 키랄셀 AD-H, 25×2.1 cm, 9％ (에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민)을 함유하는 CO₂ 용출액, 유속 22 mL/분, P 192 bar, T 36℃, 220 nm에서의 UV 검출, 루프 2 mL를 사용함)에 의해 분리시켜 분리된 거울상이성질체를 얻었다. 기재된 체류 시간은 분석용 초임계 유체 크로마토그래피 (길슨) (키랄 컬럼 키랄팩 AD-H, 25×0.46 cm, 10％ (에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민)을 함유하는 CO₂ 용출액, 유속 2.5 mL/분, P 180 bar, T 35℃, 220 nm에서의 UV 검출를 사용함)을 사용하여 얻었다.

거울상이성질체 1을 라세미체 (100 mg)로부터 백색 고체, 히드로클로라이드 염으로서 19.4 mg 수득량으로 회수하였다. Rt.= 12.6분. UV에 의해 순도 >99％ a/a.

거울상이성질체 2를 라세미체 (100 mg)로부터 백색 고체, 히드로클로라이드 염으로서 18.3 mg 수득량으로 회수하였다. Rt.= 14.7분. UV에 의해 순도 >99％ a/a.

실시예 110: (1R,5S/1S,5R)-1-[3- 플루오로 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3-(3-{[4-메틸-5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 티오 }프로필)-아 자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드

표제 화합물을 (1R,5S/1S,5R)-1-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (400 mg)으로부터 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 백색의 약간 흡습성 고체로서 383 mg 수득량 (수율= 46％)으로 제조하였다.

(1R,5S/1S,5R)-1-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-아자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드를 반정제용 초임계 유체 크로마토그래피 (길슨) (키랄 컬럼 키랄셀 AD-H, 25×2.1 cm, 9％ (에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민)을 함유하는 CO₂ 용출액, 유속 22 mL/분, P 192 bar, T 36℃, 220 nm에서의 UV 검출, 루프 2 mL를 사용함)에 의해 분리시켜 분리된 거울상이성질체를 얻었다. 기재된 체류 시간은 분석용 초임계 유체 크로마토그래피 (길슨) (키랄 컬럼 키랄팩 AD-H, 25×0.46 cm, 10％ (에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민)을 함유하는 CO₂ 용출액, 유속 2.5 mL/분, P 180 bar, T 35℃, 220 nm에서의 UV 검출를 사용함)를 사용하여 얻었다.

실시예 111: (1R,5S/1S,5R)-1-[2- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3-(3-{[4-메틸-5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 티오 }프로필)- 아자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드

표제 화합물을 (1R,5S/1S,5R)-1-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (400 mg)으로부터 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 백색의 약간 흡습성 고체로서 349 mg 수득량 (수율= 45％)으로 제조하였다.

(1R,5S/1S,5R)-1-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-아자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드를 반정제용 초임계 유체 크로마토그래피 (길슨) (키랄 컬럼 키랄팩 AD-H, 250×4.6 mm, 용출액 n-헥산/에탄올 88/12 (등용매), 유속 1 mL/분, P 200-400 bar, T 36℃, 200 내지 400 nm에서의 UV 검출, 루프 2 mL를 사용함)에 의해 분리시켜 분리된 거울상이성질체를 얻었다. 기재된 체류 시간은 분석용 초임계 유체 크로마토그래피 (길슨) (키랄 컬럼 키랄팩 AD-H, 250×4.6 mm, 용출액 n-헥산/에탄올 88/12 (등용매), 유속 1 mL/분, P 200-400 bar, T 36℃, 200 내지 400 nm에서의 UV 검출를 사용함)를 사용하여 얻었다.

거울상이성질체 1을 라세미체 (98 mg)로부터 백색 고체, 히드로클로라이드 염으로서 37 mg 수득량으로 회수하였다. Rt.= 20.4분. UV에 의해 순도 98.5％ a/a.

거울상이성질체 2를 라세미체 (98 mg)로부터 백색 고체, 히드로클로라이드 염으로서 35 mg 수득량으로 회수하였다. Rt.= 23.0분. UV에 의해 순도 99.5％ a/a.

실시예 112: (1R,5S/1S,5R)-1-[4-( 메틸옥시 )-5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3-(3-{[4-메틸-5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 티오 }프로필)- 아자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드

표제 화합물을 (1R,5S/1S,5R)-1-[4-(메틸옥시)-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (430 mg)으로부터 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 백색의 약간 흡습성 고체로서 658 mg 수득량 (수율= 76％)으로 제조하였다.

(1R,5S/1S,5R)-1-[4-(메틸옥시)-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-아자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드를 반정제용 초임계 유체 크로마토그래피 (길슨) (키랄 컬럼 키랄팩 AD-H, 250×4.6 mm, 용출액 n-헥산/에탄올 + 0.1％ 이소프로필아민 70/30 (등용매), 유속 6 mL/분, 270 nm에서의 UV 검출, 루프 2 mL를 사용함)에 의해 분리시켜 분리된 거울상이성질체를 얻었다. 기재된 체류 시간은 분석용 초임계 유체 크로마토그래피 (길슨) (키랄 컬럼 키랄팩 AD-H, 250×4.6 mm, 용출액 n-헥산/에탄올 70/30 (등용매), 유속 0.8 mL/분, 200 내지 400 nm에서의 UV 검출를 사용함)를 사용하여 얻었다.

거울상이성질체 1을 라세미체 (100 mg)로부터 백색 고체, 히드로클로라이드 염으로서 18.3 mg 수득량으로 회수하였다. Rt.= 15.5분. UV에 의해 순도 > 99％ a/a.

거울상이성질체 2를 라세미체 (100 mg)로부터 백색 고체, 히드로클로라이드 염으로서 22.2 mg 수득량으로 회수하였다. Rt.= 17.5분. UV에 의해 순도 > 99％ a/a.

거울상이성질체 2는 거울상이성질체 1보다 2 로그-단위 초과만큼 더 높은 fpKi (D3)를 나타내었다.

실시예 113: (1R,5S/1S,5R)-1-[4-(4- 클로로 -2- 플루오로페닐 ]-3-(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 티오 }프로필)- 아자비시클로 [3.1.0] 헥산 히드로클로라이드

표제 화합물을 (1R,5S/1S,5R)-1-[4-클로로-2-플루오로페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (130 mg)으로부터 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 백색의 약간 흡습성 고체로서 112 mg 수득량으로 제조하였다.

실시예 114: (1R,5S/1S,5R)-1-[3-(2-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 티오 }프로필)-1-{3-[( 트리플루오로메틸 ) 옥시 ] 페닐 }-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드

표제 화합물을 1-{3-[(트리플루오로메틸)옥시]페닐}-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (150 mg)으로부터 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 백색의 약간 흡습성 고체로서 160 mg 수득량으로 제조하였다.

실시예 115: (1R,5S/1S,5R)-1-(2- 플루오로 -4- 메틸페닐 )-3-(3-{[4- 메틸 -5-(4-메틸-1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 티오 }프로필)-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드

표제 화합물을 1-(2-플루오로-4-메틸페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (148 mg)으로부터 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 백색의 약간 흡습성 고체로서 60 mg 수득량으로 제조하였다.

실시예 116: (1R,5S/1S,5R)-1-[3- 클로로 -4-( 메틸옥시 ) 페닐 ]-3-(2-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 티오 }프로필)-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드

표제 화합물을 1-[3-클로로-4-(메틸옥시)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (60 mg)으로부터 실시예 1에 기재된 방법과 유사하게 백색의 약간 흡습성 고체로서 56 mg 수득량으로 제조하였다.

실시예 117: (1R,5S/1S,5R)-1-[4-(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일) 페닐 ]-3-(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 티오 }프로필)-3-아 자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드

무수 DMF (0.6 mL) 중 (1R,5S/1S,5R)-1-[4-(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산 (70 mg), 3-[(3-클로로프로필)티오]-4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸 (85 mg), 탄산칼륨 (43 mg), Na₂CO₃ 및 요오드화나트륨 (45 mg)의 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거한 후에, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 유기상을 포화된 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질의 물질을 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄에서 디클로로메탄 중 10％ MeOH까지)로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기 65 mg을 얻었다. 디클로로메탄 (1 mL) 중 상기 물질의 용액에 HCl (Et₂O 중 1 M, 0.13 mL)을 첨가하고, 용매를 진공하에 증발시키고, 이에 따라 얻어진 물질을 Et₂O로 분쇄하여 백색 고체로서의 표제 화합물 69 mg (50％ 수율)을 얻었다.

실시예 118: (1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 티오 }프로필)-1-{4-[6-( 트리플루오로메틸 )-2- 피리디닐 ]페닐}-3-아 자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드

표제 화합물을 실시예 117에 기재된 방법과 유사하게 ((1R,5S/1S,5R)-1-{4-[6-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]페닐}-3-아자비시클로[3.1.0]헥산을 사용함) 백색 고체로서 55％ 수율로 제조하였다.

실시예 119: (1R,5S/1S,5R)-1-[3-(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일) 페닐 ]-3-(3-{[4-메틸-5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 티오 }프로필)-3-아 자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드

표제 화합물을 실시예 117에 기재된 방법과 유사하게 ((1R,5S/1S,5R)-1-[3-(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]-헥산을 사용함) 백색 고체로서 53％ 수율로 제조하였다.

실시예 120: (1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일] 티오 }프로필)-1-[3-(5- 메틸 -2- 티에닐 ) 페닐 ]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드

표제 화합물을 실시예 117에 기재된 방법과 유사하게 ((1R,5S/1S,5R)-1-[3-(5-메틸-2-티에닐)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산을 사용함) 백색 고체로서 51％ 수율로 제조하였다.

실시예 121: (1R,5S/1S,5R)-1-[4-(3,5-디메틸-4- 이속사졸릴 ) 페닐 ]-3-(3-{[4-메틸-5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 티오 }프로필)-3-아자비시클로[ 3.1.0]헥산

표제 화합물을 실시예 117에 기재된 방법과 유사하게 ((1R,5S/1S,5R)-1-[4-(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산을 사용함) 백색 고체로서 55％ 수율로 제조하였다.

MS (m/z): 491.2 [MH]⁺.

실시예 122: (1S,5R)-3-(3-{[5-(2,4-디메틸-1,3- 옥사졸 -5-일)-4- 메틸 -4H-1,2,4-트리아졸-3-일] 티오 }프로필)-1-[2- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3-아 자비시클 로[3.1.0]- 헥산 히드로클로라이드

무수 아세토니트릴 (3 ml) 중 (1S,5R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (제조예 18, 60 mg), 3-[(3-클로로프로필)티오]-5-(2,4-디메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸 (제조예 78, 78 mg), 폴리스티렌 상 2-tert-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸-퍼히드로-1,3,2-디아자-포스포린 (2.2 mmol/g, 140 mg) 및 촉매량의 NaI의 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 가열한 후에, 55℃에서 밤새 가열하였다. 수지를 여과에 의해 제거하고, 아세토니트릴 (2×3 ml)로 세척하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류한 고체를 무수 DMF (0.5 ml) 중에 용해시키고, 3-[(3-클로로프로필)티오]-5-(2,4-디메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸 (제조예 78, 60 mg)을 첨가한 후에, 탄산칼륨 (118 mg)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 60℃에서 밤새 가열하였다. 실온에서 중탄산나트륨 포화 용액을 첨가하고 (4 ml), 현탁액을 DCM (2×6 ml)으로 추출하였다. 생성된 용액을 SCX 컬럼 상에 충전하고, MeOH, 이후에 MeOH/NH₃ 0.25 M로 용리시켰다. 생성된 물질을 정제용 HPLC로 정제한 후에, 실시예 15에 대해 기재된 방법에 따라 히드로클로라이드 염으로 전환시켜 백색의 약간 흡습성 고체로서의 표제 화합물을 얻었다 (37 mg, 27％ 수율).

실시예 123: (1S,5R)-3-(3-{[5-(2,4-디메틸-1,3- 옥사졸 -5-일)-4- 메틸 -4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 티오 }프로필)-1-[2- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3- 아자비시클로 [3.1.0]- 헥산 히드로클로라이드

HPLC 방법

HPLC 분석 (짧은 수행):

컬럼 유형 페노메넥스 (Phenomenex) LUNA

컬럼 길이 [cm] 5

내부 직경 [cm] 0.2

입자 크기 [㎛] 3.0

이동상 A: 0.05％ v/v 물 중 TFA / B: 0.05％ v/v 아세토니트릴 중 TFA

단계 1: 시간-보류A-보류B 시간 0분 100％A

단계 2: 시간-보류A-보류B 시간 8분 5％A

단계 3: 시간-보류A-보류B 시간 8.01분 100％A

유속 [mL/분] 1

컬럼 온도 [℃] 40

오토샘플러 온도 [℃] AMB

검출기 유형 UV

파장 [nm] 220

주입 부피 [㎕] 1

수행 시간 8분.

HPLC 키랄 1

컬럼 유형 키랄셀 OD-H

컬럼 길이 [cm] 25

내부 직경 [cm] 4.6

입자 크기 [㎛] 5

이동상 헵탄/IPA 85/15％ v/v

유속 [mL/분] 1

컬럼 온도 [℃] 30

오토샘플러 온도 [℃] AMB

검출기 유형 UV

파장 [nm] 220

주입 부피 [㎕] 10

희석 계수 5

HPLC 분석 (긴 수행):

컬럼 유형 LUNA 3μ 페닐-헥실

컬럼 길이 [cm] 15

내부 직경 [cm] 0.46

입자 크기 [㎛] 3.0

단계 1: 시간-보류A-보류B 시간 0분 95％A - 5％B

단계 2: 시간-보류A-보류B 시간 30분 5％A - 95％B

단계 3: 시간-보류A-보류B 시간 30.01분 95％A - 5％B

유속 [mL/분] 1

컬럼 온도 [℃] 40

오토샘플러 온도 [℃] AMB

검출기 유형 UV

파장 [nm] 220

주입 부피 [㎕] 10

수행 시간 30분.

HPLC 키랄 2

컬럼 유형 키랄팩 AD

컬럼 길이 [cm] 25

내부 직경 [cm] 4.6

입자 크기 [㎛] 10

이동상 헵탄/IPA 85/15％ v/v

유속 [mL/분] 0.8

컬럼 온도 [℃] 25

오토샘플러 온도 [℃] AMB

검출기 유형 UV

파장 [nm] 270

주입 부피 [㎕] 10

희석 계수 10

제조예 123(1): 3-[(3- 클로로프로필 ) 티오 ]-4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸

제조예 123(1A): 4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5- 카르복실산

에틸-2-클로로아세토아세테이트 (28.6 g, 24.0 mL)를 DMF (28.6 mL) 중에 용해시키고, 포름아미드 (19.5 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 질소 하에 21시간 동안 120℃ (내부 온도)까지 가열하였다. 혼합물을 20℃로 냉각되도록 하고, tert-부틸 메틸 에테르 (172 mL)로 희석시키고, 물 (115 mL)로 세척하였다. 수성상을 tert-부틸 메틸 에테르 115 mL로 다시 추출하고, 합한 유기층을 물 (86 mL)로 2회 세척하고, 3 N NaOH (86 mL)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 유기층을 버리고, 수성층을 진한 HCl (37％ 용액) 20 mL로 10분에 걸쳐 pH 2로 산성화시켰다. 침전물이 용액으로부터 생성되기 시작하였다. 현탁액을 20℃에서 2시간 동안 교반하고, 여과시키고, 케이크를 차가운 물 (약 1O℃) 14.3 mL로 세척하였다. 수집한 고체를 40℃에서 16시간 동안 고진공하에 건조시켰다. 표제 화합물을 이론상 수율 35.3％ (7.81 g)로 얻었다.

제조예 123(1B): 4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-2,4- 디히드로 -3H-1,2,4-트리아졸-3- 티온

4-메틸-1,3-옥사졸-5-카르복실산 (제조예 1A의 방법에 따라 제조됨, 12.9 g)을 DMF (60 mL) 중에 용해시키고, 4-메틸-3-티오세미카르바지드 (11.61 g)로 처리하였다. 이후에, 디이소프로필에틸아민 (DIPEA) (31.O mL)을 20℃에서 첨가하였다. 얼음조 하에 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (90 mL) 중 T3P 50％ w/w를, 온도를 15℃ 아래로 유지하면서 20분에 걸쳐 적가하였다. 이후에, 생성된 혼합물을 20℃에서 6시간 동안 교반하였다.

혼합물을 4 M NaOH (120.0 mL)로 희석시켰다. 생성된 2상의 혼합물을 분리되도록 하고, 상부 유기층을 버렸다. 수성층 (pH= 8)을 추가의 4 M NaOH (60 mL)로 pH 11로 조정한 후에, 7O℃ (내부 온도)로 30분 동안 가열하였다. 밤새 냉각시킨 후에, 37％ HCl을 pH 5에 도달될 때까지 서서히 첨가하였다. 현탁액을 8시간 동안 교반한 후에, 고체를 여과시키고, 물 (60 mL)로 세척하고, 이를 40℃에서 밤새 진공 오븐에서 건조시켰다. 표제 화합물을 53％ 이론상 수율로 얻었다 (10.48 g).

3-[(3- 클로로프로필 ) 티오 ]-4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4-트리아졸

4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온 (제조예 2A의 방법에 따라 제조됨, 380 g)을 메탄올 (1140 mL) 및 아세톤 (2660 mL)의 혼합물에 첨가한 후에, K₂CO₃ (380 g) 및 1-브로모-3-클로로프로판 (251 mL)을 첨가하였다. 현탁액을 20±2℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매의 부피를 감소시킨 후에, 에틸 아세테이트 (4800 mL)를 첨가하고, 유기층을 물로 2회 (각 2400 mL) 세척하였다. 유기층을 약 330O mL로 증류시키고, 에틸 아세테이트 (3800 mL)로 희석시키고, 전과 같은 수준으로 다시 증류시켰다. 30분 동안 교반된 혼합물을 냉각할 때, 약간의 침전물이 이미 관측되었다. 헵탄 (3800 mL)을 30분의 기간에 걸쳐 서서히 첨가하였더니, 더 많은 생성물이 미세하고 무거운 고체로서 석출되었다. 현탁액을 20±2℃에서 추가의 4시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트/헵탄 (1:2) 혼합물 1140 mL로 세척하였다. 고체를 감압하에 40℃의 오븐에서 밤새 건조시켜 59.3％ 이론상 수율의 3-[(3-클로로프로필)티오]-4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸을 얻었다 (314 g).

제조예 123(2): 3-[2- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-1H-피롤-2,5-디온

말레이미드 (48.6 g)를 N₂ 하에 아세토니트릴 (300 mL) 중에 현탁시키고, tert-부틸 니트라이트 (38 mL)를 첨가한 후에, 염화구리 (II) (45 g)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 순수한 4-아미노-2-플루오로트리플루오로벤젠 (5O g, 35.2 mL)을 약 45분 내로 적가하였다. 아닐린 첨가 동안 내부 온도를 10℃ 아래로 유지하였고, 기체 발생이 관측되었다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간, 이후에 20℃에서 밤새 교반되게 하였다. 이후에, 10％ HCl (300 mL)을 첨가하였다. 얻어진 2상 혼합물을 AcOEt (300 mL)로 추출하였다. 유기층을 물 (30O mL, 6부피)로 세척한 후에, 10％ NaCl (300 mL)로 세척하였다. 용매를 증발 건조시킨 후에, 잔류물을 IPA (200 mL) 중에 용해시키고, 재증류하여 건조시켰다. 이후에, IPA (100 mL, 2 부피) 및 2,6-루티딘 (17.5 mL)을 첨가하고, 현탁액을 20분 동안 환류시켜 맑은 암색 용액을 얻었다. 20℃로 냉각시킨 후에, 현탁액을 밤새 교반하고, 이후에 고체를 필터 상에서 물 (200 mL)로 세척하여 여과시켰다. 진공하에 50℃에서 건조시킨 후에, 베이지색 고체로서의 생성물을 30.6％ 이론상 수율 (22.13 g)로 얻었다.

제조예 123(3): 1(1R,5S/1S,5R)-[2- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3아 자비시클로 [3.1.0]헥산-2,4- 디온

제조예 123(3A): 1(1R,5S/1S,5R)-[2- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3 아자비시클로[3.1.0]헥산 -2,4- 디온

수산화칼륨 (258.1 g)을 N₂ 하에 디메틸술폭시드 (4470 mL) 중 트리메틸술폭소늄 요오다이드 (1013 g)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 (또는 맑은 용액이 관측될 때까지) 교반되게 하였다. 디메틸술폭시드 (1490 mL) 중에 용해된 3-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-2,5-디온 (제조예 2의 방법에 따라 제조됨, 596.0 g)을, 내부 온도를 20℃ 아래로 유지하면서 30분 내에 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반되게 하였다.

이후에, 혼합물을 tert-부틸 메틸 에테르 (6000 mL)로 희석시키고, 2 N HCl (4800 mL)을 실온에서 서서히 첨가하였다. 두 상들을 분리시킨 후에, 수성층을 tert-부틸 메틸 에테르 (3000 mL)로 다시 추출하고, 수집된 유기층을 물 (3000 mL)로 2회 세척한 후에, 10％ NaCl (3000 mL)로 세척하였다. 유기층을 1800 mL로 농 축시킨 후에, 테트라히드로푸란 4800 mL를 첨가하고, 용액을 다시 1800 mL로 농축시켰다. 생성된 1(1R,5S/1S,5R)-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2,4-디온의 테트라히드로푸란 용액을 다음 단계에 그대로 사용하였다.

염산의 (1S,5R)-1-[2- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3- 아자비시클로[3.1.0]헥산 염

N₂ 하에 NaBH₄ (351 g), 이어서 테트라히드로푸란 (3600 mL)을 충전시키고, 이후에 전 단계에서 제조된 테트라히드로푸란 중 1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산의 용액을 1시간 내에 적가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반되게 하였다. 이후에, BF₃-THF 복합체 (1440 mL)를 내부 온도를 약 25℃로 유지하면서, 1시간 30분 내에 적가하고, 생성된 현탁액을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다.

혼합물을 0℃로 냉각시키고, 기체 방출을 모니터링하면서 메탄올 (2400 mL)을 2.5시간 내에 조심스럽게 첨가하였다. 이후에, 현탁액을 30분 동안 가열 환류시키고, 대기압에서 2400 mL로 증류시켰다. 생성된 현탁액을 tert-부틸 메틸 에테르 (6000 mL) 및 2 N HCl (3600 mL)로 희석시킨 후에, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 수성상을 배출시키고, 유기상을 2 N NaOH (2400 mL)로 2회 세척한 후에, 10％ NaCl 용액 (3000 mL)으로 세척하였다.

유기상을 1800 mL로 증류시킨 후에, tert-부틸 메틸 에테르 3000 mL로 희석 시키고, 1800 mL로 다시 증류시켰다. tert-부틸 메틸 에테르 3000 mL를 첨가한 후에 이소프로판올 중 5 내지 6 N HCl 780 mL를 첨가하였고, 침전이 바로 관측되었다.

현탁액을 밤새 숙성시킨 후에, 고체를 tert-부틸 메틸 에테르 (1200 mL)로 세척하면서 여과시켰다. 40℃에서 16시간 동안 건조시킨 후에, 백색 고체로서의 1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드 염 (369.1 g)을 57 mol％ 이론상 수율로 얻었다.

제조예 123(4): [(1R,4S)-7,7-디메틸-2- 옥소비시클로[2.2.1]헵트 -1-일]-메탄술폰산의 (1S,5R)-1-[2- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3- 아자비시클로 -[3.1.0]헥산 염

제조예 3으로부터 얻어진 1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 히드로클로라이드 염 (369.0 g)을 tert-부틸 메틸 에테르 (2950 ml) 중에 현탁시키고, 1 N NaOH (1850 ml)로 처리하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하여 용해가 완료되었고, 이후에 분리되도록 하였다. 유기층을 물 (1850 ml)로 2회 세척한 후에, 10％ w/w NaCl 용액 1850 ml로 세척하였다. 유기층을 1110 ml로 농축시키고, 추가의 tert-부틸 메틸 에테르 (1850 ml)로 희석시키고, 1110 mL로 증류시켰다. 용액을 아세토니트릴 (1850 ml)로 희석시키고, 1110 mL로 다시 증류시켰다. 생성된 용액을 2960 ml로 희석시키고, (-)-(R)-캄포르술폰산을 첨가하였다 (171.63 g). 출발 물질의 w/w 분석에 기반한 교정을 도입하여 정확한 양의 (-)-(R)-캄포르술폰산을 결정하였다.

용해의 완료가 관측되고, 이어서 30분 후에 침전이 관측되었다. 슬러리를 N₂ 하에 20℃에서 22시간 동안 숙성시킨 후에, 여과시키고, 케이크를 추가의 아세토니트릴 (740 ml)로 세척하였다. 수집된 고체를 감압하에 18시간 동안 40℃의 오븐에 두었다. 35.8％ mol 이론상 수율로 표제 화합물 223.5 g을 얻었다.

HPLC 분석 (짧은 수행): > 99％ a/a

HPLC 키랄 1: 거울상이성질체 과잉률 (e.e.) > 80％

(1S,5R)-1-[2- 플루오로 -4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-3-(3-{[4- 메틸 -5-(4-메틸-1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 티오 }프로필)-3- 아자비시클로 [3.1. 0]헥산 타르트레이트

[(1R,4S)-7,7-디메틸-2-옥소비시클로[2.2.1]헵트-1-일]메탄술폰산 (310 g)의 (1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 염 (상기 제조예 123(4)에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조됨)을 tert-부틸메틸 에테르 (3.1 L) 중에 현탁시키고, 1 N NaOH (1.55 L)으로 처리하였다. 상을 분리시 킨 후에, 유기층을 물 (각 1.55 L)로 2회 세척한 후에, 약 620 mL로 증발시켰다. 새로운 tert-부틸메틸에테르 (620 mL)를 첨가하고, 용액을 620 mL로 다시 증발시켰다. DMF (0.93 L)를 첨가한 후에, 용액을 약 0.93 L로 증발시켰다. K₂CO₃ 325 메쉬 (143 g), KI (171 g) 및 3-[(3-클로로프로필)티오]-4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸 (283 g) (제조예 123(1)과 유사하게 제조됨)을 실온에서 첨가하였다. 이후에, 얻어진 현탁액을 62 내지 63℃에서 5시간 동안 가온하고, 이후에 20℃로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트 (1.55 L)로 희석시킨 후에, 물 (1.55 L)을 첨가하고, 상들을 분리되게 하였다. 유기층을 물 (각 775 mL)로 2회 세척하고, 추가의 에틸 아세테이트 (0.31 L)로 희석시키고, 620 mL로 농축시키고, 추가의 에틸 아세테이트 (620 mL)로 희석시키고, 다시 증발시켜 건조하였다. 그렇게 얻어진 황색 왁스상 고체 일부 (총 330 g에 비해 315 g)를 아세톤 (2.30 L) 중에 용해시키고, L-타르타르산 (93.3 g)을 20℃에서 첨가하였다. 20분 후에, 물 (74 mL)을 첨가하여 산을 완전히 용해시켰다. 백색 고체가 바로 첨전되었다. 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반한 후에, 여과시키고, 케이크를 아세톤/물 2/1 혼합물 (0.9 L)로 세척하였다. 40℃에서 20시간 동안 진공하에 건조시킨 후에, 표제 화합물을 회백색 고체 (347 g) 및 97.8％ a/a 통상적 순도 (HPLC (짧은 수행)에 의해)로 얻었다.

실시예 124: 수컷 래트에서의 성적 욕구 및 완료적 행동 ( consummatory behaviour)에 대한 (1S,5R)-1-[2- 플루오로 -4-( 트리플루오로 - 메틸 ) 페닐 ]-3-(3-{[4- 메틸 -5-(4-메틸-1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일] 티오 }프로필)-3- 아자비시클 로[ 3.1.0]헥산 히드로클로라이드의 급성 투여의 효과

배경: 자연적 보상에 대한 효과를 평가하고, 이러한 방법을 임상적으로 활성인 절대 표준과 비교하여 잠재적으로 구별하기 위하여, 성욕 및 완료적 행동에 대한 표제 화합물 (0.03, 0.3 및 3 mg/kg i.p.; - 1시간, 실시예 40과 유사한 방법으로 제조됨)의 효과를 급성 투여 후의 래트에서 평가하였다. 표제 화합물의 효과는 수컷 (수령시 약 30O g) 및 암컷 (수령시 25O g) 위스타 (Wistar) 래트에서 라틴 스퀘어 (Latin square) 실험 설계에 따라 평가하였다.

방법 - 성적 경험이 있는 수컷 래트를 표제 화합물로 처리하고, 1시간 후에 성적 자극 동기 부여 시험 (10분)을 수행하였고, 여기서 수용적 암컷 및 능동적 수컷 자극에 수컷 래트를 홀로 노출시켰다 (문헌 [Agmo A., Journal of Comparative Psychology. 117(1), Mar 2003, 3-14]). 다음 파라미터들을 점수화하였다: (1) 자극 구역 (자극 우리와 근접)에서 보낸 시간; (2) 상기 구역에 방문한 횟수, 및 (3) 선호도 점수 (성적 자극 구역에서 보낸 시간 / (성적 자극 구역에서의 시간 + 사회적 자극 구역에서의 시간)). 자극 동기 부여 시험 직후에, 각 대상체를 수용적 암컷의 존재하에 관측 우리로 옮긴 후에, 그의 성교 행동을 첫번째 사정 후 간격의 마지막까지 기록하였다. 관측 우리에서, 다음의 행동 파라미터들을 기록하였다: (1) 마운트 (mount) 잠재기 (암컷을 소개한 후부터 골반 밀어넣기를 수반한 첫번째 마운트 까지의 시간); (2) 삽입 잠재기 (암컷을 소개한 후부터 질 통과를 수반한 첫번째 마운트까지의 시간); (3) 사정 잠재기 (첫번째 삽입에서부터 사정까지의 시간); (4) 사정 후 간격 (사정에서부터 다음 삽입까지의 시간); (5) 마운트 횟수 및 (6) 삽입 횟수.

결과 - 데이터는 평균 ± s.e.m.으로 나타내었다.

<표 1>

<표 2>

결론 - 표제 화합물은 성적 및 사회적 자극에 노출시에 수컷 래트의 성욕에 영향을 미치지 않았다. 흥미롭게도, 마운트 횟수, 사정 잠재기 및 사정 후 간격에서의 상당한 증가로 반영된 바와 같이, 표제 화합물의 특정 효과는 사정 패턴 상에서 관측되었다.

실시예 125: 스트레스-유발 음식물 섭취에 대한 (1S,5R)-1-[2- 플루오로 -4-(트 리플루오로메 틸) 페닐 ]-3-(3-{[4- 메틸 -5-(4- 메틸 -1,3- 옥사졸 -5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일] 티오 }프로필)-3- 아자비시클로 -[3.1.0] 헥산 타르트레이트의 효과

폭식증에 대한 동물 모델

식이는 스트레스의 반응에서 과식의 가장 강력한 예측자이다. 이러한 특정 경우에서, 폭식증 또는 폭식/비워냄 행동은 인간 질환 (각각 신경성 과식증 또는 거식증)의 핵심 특징으로 이해된다. 두가지 중요한 인자인, 매우 맛좋은 (HP) 음식물 (지방 및 당의 밀도가 높음)에 대한 음식물 제한 및 접근의 이력, 및 환경 스트레스와의 상호작용이 폭식증의 발생을 조절하는 것으로 보인다. 상기 전제에 기반하여, 임상전 모델을 폭식증에 대한 시험 화합물의 잠재적 치료 효과를 조사하기 위해 개발할 수 있다. 사용될 수 있는 한 모델은 문헌 [Hagan et al (Hagan, M. M. et al., Physiol and Beh 77 (2002): 45-54)]에 기재되어 있다.

예컨대, 하기와 같은 약간의 변형이 상기 모델에 적용될 수 있다. 예를 들어:

ㆍ FS 전달용 기기: 패시브 어보이던스 (Passive Avoidance) (제미니 어보이던스 시스템 (Gemini Avoidance System), 코번 인스트루먼트 (Coubourn Instrument); 샌 디에고)를 금속 바 바닥을 갖는 4 폐쇄 통로 (콜번 인스트루먼트 하비테스트 시스템 (Coulbourn Instruments Habitest System; 펜실베니아주 알렌타운 (Allentown))) 대신에 사용할 수 있다.

ㆍ 재급식 (refeeding): 6일 대신에 4일

ㆍ HP 음식물: 오레오 (등록상표) 비스킷 대신에 바이오찌 (Baiocchi, 등록상표; 바릴라 (Barilla))

ㆍ 동물에 약리학적 처치를 수행하는 것에 대해, 문헌 [Placidi et al., Int J Eat Disord 2004 36 (3) 328-41] 참조

문헌 [Hagan et al]에 의한 모델, 및 상기 변형을 도입하는 것을 기반으로, 폭식증에 대한 모델을 다음과 같이 세팅할 수 있다. 암컷 스프레이그 다울리 래트 (생후 7주)는 21±1℃에서 12시간/12시간 명/암 주기 (암 상: 18:00에서 06:00까지) 하에 모든 실험 기간 내내 홀로 사육될 수 있다. 시작 전에, 래트를 7일 동안 상기 조건에서 길들일 수 있다. 이후에, 래트를 두 개의 군으로 분할할 수 있다 (16 마리/군). 한 군에게는 24일의 실험 동안 음식물을 자유롭게 (ad lib) 섭취시키고 (비-제한 군: NR), 나머지 군 (제한 군: R)에게는 4일 동안은 제한 식이 (나머지 대조군이 먹는 음식물 섭취량의 66％)를 주고, 다음 4일 동안은 임의로 먹일 수 있다. 상기 주기를 3회 반복할 수 있다. 재급식 마지막 날 이후에, 각 군을 둘로 다시 세분하였다. 8마리의 NR 군 및 8마리의 R 군에게 스트레스 자극 (15초 간격으로 분리된 0.6 mA의 네 발 충격 (FS))을 줄 수 있고, 한편 나머지 두개의 하위 군에게는, FS는 동일한 시간 동안 전달되지만, FS를 주지는 않는 (충격 없음: NS) 동일한 우리에 남겨둘 수 있다. 4개의 군은 S/NR, NS/NR, S/R 및 NS/R이다. 충격 장치에서의 시간 직후에, 래트에 약리학적 처치 (시험 화합물 또는 비히클의 투여)를 수행할 수 있고, 이후에 동물 집락으로 돌려보냈다. 사전 측정된 양의 펠렛 또는 HP 음식물 (바이오찌 (등록상표))을 각 우리에 넣고, 음식물 섭취를 4시간 후에 측정할 수 있었다. 음식물 섭취는 kcal로 나타낼 수 있다.

여타 관련 임상전 모델은, 예를 들어 문헌 [Hudson A. L., Man J., Willems R., Nutt D. J. and Ashton D., at the 28th Annual Meeting Canadian College of Neuropsychopharmacology, July 2-5, 2005, St John's, Newfoundland, Canada]에 기재되어 있다.

이론적 근거 - 실시예 123과 유사한 방법으로 제조된 표제 화합물의 효과를 상기 논의된 동물 모델에서 시험하였다. 본 연구의 목적은 인간에서의 폭식증과 유사한 식이 (제한: R) 및 스트레스 (충격) 조건을 3 주기 수용시킨 동물에서 본 발명의 화합물의 효과를 평가하는 것이다.

방법 - 암컷 스프레이그 다울리 래트 (생후 7주)를 21±1℃에서 12시간/12시간 명/암 주기 (암 상: 18:00에서 06:00까지) 하에 전체 실험 기간 내내 홀로 사육하였다. 래트에 4일 동안 제한 식이 (대조군에 대한 음식물 섭취량의 66％)를 섭취시키고, 다음 4일 동안 자유롭게 먹였다. 상기 주기를 3회 반복하였다. 추가적으로, 다른 두 군을 자유롭게 먹이고 (비-제한: NR), 충격을 주었다 (NR/S). 재급식 마지막 날 후에, 동물에게 스트레스 자극 (15초 간격으로 분리된 0.6 mA의 발 충격 (FS) 4회)을 주고, 충격 직후에 비히클 또는 표제 화합물 (0.03, 0.3 또는 3 mg/kg i.p.)을 섭취시켰다. 이들은 S/R (충격/제한) 래트였다. S/NR 래트에 충격, 및 비히클 또는 표제 화합물 (실시예 123과 유사한 방법으로 제조됨; 3 mg/kg i.p.)을 S/R 군과 동일한 방식으로 주었다. 충격 장치에서 보낸 시간 직후에, 래트를 동물 집락으로 돌려보냈다. 사전 측정된 양의 사료 (펠렛) 또는 HP 음식물 (바이오찌 (등록상표))을 각 우리에 넣고, 음식물 섭취량을 4시간 후에 측정하였다.

결과 -

첫 4 군의 분석 (S/R): 총 음식물 섭취에 대한 표제 화합물의 유의한 효과가 있었다 (1-원 ANOVA (F(1,36)= 7.75; p= 0.008); 가장 높은 용량인 3 mg/kg은 총 음식물 섭취를 유의하게 감소시켰다.

HP에 대한 표제 화합물의 유의한 효과가 있었다 (ANOVA (F(1,36)= 11.6, p= 0.002); 3 mg/kg의 최대 용량은 HP 섭취를 유의하게 감소시켰다 (듀넷츠 (Dunnett's): p < 0.01). 사료에 대한 표제 화합물의 유의한 효과가 있었다 (F(1,36)= 4.29, p= 0.04); 3 mg/kg의 최대 용량은 사료 섭취를 유의하게 감소시켰다 (듀넷츠, p < 0.05).

화합물은 대조군을 기준으로 비-스트레스 동물에 있어서 어떠한 억제 효과도 나타내지 않았다.

결론 - 표제 화합물은 스트레스-유발 과식에 대해 상당한 억제 효과를 제공하였다. 비-스트레스 동물에서는 어떠한 유의한 효과도 관측되지 않았다.

본 명세서에 인용된 특허 및 특허 출원 (이에 제한되는 것은 아님)을 비롯한 모든 문헌은 각 개별 문헌이 마치 완전히 설명된 것처럼 본원에 참고문헌으로 포함된다고 명시되는 것과 같이 본원에 참고문헌으로 포함된다.

상기 명세서 및 특허청구범위가 일부를 구성하는 상기 출원은 임의의 후속적인 출원에 관한 우선권에 대한 근간으로서 사용될 수 있다. 이러한 후속적인 훌원의 특허청구범위는 본원에 기재된 임의의 특징 또는 특징들의 조합에 관한 것일 수 있다. 이들은 생성물, 조성물, 방법 또는 용도 청구 범위의 형태를 취할 수 있으며, 예시로서 및 제한 없이 하기 특허청구범위를 포함할 수 있다.

Claims

신체형 장애, 예컨대 신체 변형 장애 또는 건강염려증, 신경성 과식증, 신경성 거식증, 폭식증, 성도착증 및 비-성도착적 성적 중독, 시덴함 무도병 (Sydenham's chorea), 사경 (torticollis), 자폐증, 튜렛 증후군 (Tourette's syndrome)을 비롯한 운동 장애, 및 조루증의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도.

<화학식 I>

식 중,

G는 페닐, 피리딜, 벤조티아졸릴, 인다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

p는 정수 0 내지 5이고;

R₁은 할로겐, 히드록실, 시아노, C₁ _- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, 할로C_1-4알콕시, C₁ _- ₄알카노일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; R₅ 기와 상응하고;

R₂는 수소 또는 C₁ _- ₄알킬이고;

R₃은 C₁ _- ₄알킬이고;

R₄는 수소, 또는 페닐기, 헤테로시클릴기, 5- 또는 6-원 헤테로방향족기, 또는 8- 내지 11-원 비시클릭기이고, 이들 중 임의의 기는 할로겐, 시아노, C₁ _- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, C₁ _- ₄알카노일로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되고;

R₅는 이속사졸릴, -CH₂-N-피롤릴, 1,1-디옥시도-2-이소티아졸리디닐, 티에닐, 티아졸릴, 피리딜, 2-피롤리디노닐로 이루어진 군으로부터 선택된 잔기이고, 상기 기는 할로겐, 시아노, C₁ _- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, C₁ _- ₄알카노일로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고;

R₁이 염소이고, p가 1인 경우, 상기 R₁은 분자의 나머지에 대한 연결 결합에 대해 오르토 위치에 존재하지 않고;

R₁이 R₅와 상응하는 경우, p는 1이다.
제1항에 있어서, 폭식증의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도.
제1항에 있어서, 조루증의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도.
제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 (1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 용도.
제2항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 (1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 용도.
제3항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 (1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 용도.
신체형 장애, 예컨대 신체 변형 장애 또는 건강염려증, 신경성 과식증, 신경성 거식증, 폭식증, 성도착증 및 비-성도착적 성적 중독, 시덴함 무도병, 사경, 자폐증, 튜렛 증후군을 비롯한 운동 장애, 및 조루증의 치료가 필요한 포유동물에게 유효량의 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물 (예를 들어, 인간)에서의 상기 장애를 치료하는 방법.
폭식증의 치료가 필요한 포유동물에게 유효량의 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물 (예를 들어, 인간)에서의 폭식증을 치료하는 방법.
조루증의 치료가 필요한 포유동물에게 유효량의 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물 (예를 들어, 인간)에서의 조루증을 치료하는 방법.
제7항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 (1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인, 신체형 장애, 예컨대 신체 변형 장애 또는 건강염려증, 신경성 과식증, 신경성 거식증, 폭식증, 성도착증 및 비-성도착적 성적 중독, 시덴함 무도병, 사경, 자폐증, 튜렛 증후군을 비롯한 운동 장애, 및 조루증을 치료하는 방법.
제8항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 (1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일] 티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인, 폭식증을 치료하는 방법.
제9항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 (1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인, 조루증을 치료하는 방법.
신체형 장애, 예컨대 신체 변형 장애 또는 건강염려증, 신경성 과식증, 신경성 거식증, 폭식증, 성도착증 및 비-성도착적 성적 중독, 시덴함 무도병, 사경, 자폐증, 튜렛 증후군을 비롯한 운동 장애, 및 조루증의 치료에 사용하기 위한 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
폭식증의 치료에 사용하기 위한 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
조루증의 치료에 사용하기 위한 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허영되는 염 또는 용매화물.
신체형 장애, 예컨대 신체 변형 장애 또는 건강염려증, 신경성 과식증, 신경 성 거식증, 폭식증, 성도착증 및 비-성도착적 성적 중독, 시덴함 무도병, 사경, 자폐증, 튜렛 증후군을 비롯한 운동 장애, 및 조루증의 치료에 사용하기 위한 (1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
폭식증의 치료에 사용하기 위한 (1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
조루증의 치료에 사용하기 위한 (1S,5R)-1-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-(3-{[4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오}프로필)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.