JP5552430B2 - 疼痛の治療用としてのｐ２ｘ３受容体アンタゴニスト - Google Patents

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Description

本発明は一般にＰ２Ｘ３受容体のモジュレーター、例えばアンタゴニストとして作用する化合物、その組成物及び治療薬としての使用に関する。
プリンは細胞外プリン受容体を介して作用し、種々の生理的及び病理的役割を果たすと考えられている（Ｂｕｒｎｓｔｏｃｋ（１９９３）Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．２８：１９５−２０６参照）。プリン受容体（Ｐ２）は代謝型ヌクレオチド受容体と細胞外ヌクレオチドのイオンチャネル型受容体に大別されている。代謝型ヌクレオチド受容体（通称Ｐ２Ｙ又はＰ２Ｙ（ｎ）と呼ばれ、ここで「ｎ」はサブタイプを示す下付き文字の整数である）は異なる基本的膜貫通シグナル伝達手段に基づくという意味でイオンチャネル型受容体（通称Ｐ２Ｘ又はＰ２Ｘｎ）と相違し、Ｐ２Ｙ受容体はＧ蛋白質共役系を介して作用するが、Ｐ２Ｘ受容体はリガンド依存性イオンチャネルである。
少なくとも７種類のＰ２Ｘ受容体とこれらをコードするｃＤＮＡ配列が今日までに同定されている。Ｐ２Ｘ１ ｃＤＮＡはラット輸精管の平滑筋からクローニングされ（Ｖａｌｅｒａ ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ｎａｔｕｒｅ ３７１：５１６−５１９）、Ｐ２Ｘ２ ｃＤＮＡはＰＣ１２細胞からクローニングされた（Ｂｒａｋｅ ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ｎａｔｕｒｅ ３７１：５１９−５２３）。Ｐ２Ｘ１及びＰ２Ｘ２とのその配列類似性により、他の５種類のＰ２Ｘ受容体がｃＤＮＡライブラリーで確認されており、即ちＰ２Ｘ３（Ｌｅｗｉｓ ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｎａｔｕｒｅ ３７７：４３２−４３５，Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｎａｔｕｒｅ ３７７：４２８−４３１）、Ｐ２Ｘ４（Ｂｕｅｌｌ ｅｔ ａｌ．（１９９６）ＥＭＢＯ Ｊ．１５：５５−６２，Ｓｅｇｕｅｌａ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１６：４４８−４５５，Ｂｏ ｅｔ ａｌ．（１９９５）ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．３７５：１２９−１３３，Ｓｏｔｏ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９３：３６８４−３６８８，Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２２０：１９６−２０２）、Ｐ２Ｘ５（Ｃｏｌｌｏ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１６：２４９５−２５０７，Ｇａｒｃｉａ−Ｇｕｚｍａｎ ｅｔ ａｌ．（１９９６）ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．３８８：１２３−１２７）、Ｐ２Ｘ６（Ｃｏｌｌｏ ｅｔ ａｌ．（１９９６），前出，Ｓｏｔｏ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２２３：４５６−４６０）、Ｐ２Ｘ７（Ｓｕｒｐｒｅｎａｎｔ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７２：７３５−７３８）が確認されている。ラットＰ２Ｘ受容体のアミノ酸配列の比較については、Ｂｕｅｌｌ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．８：２２２１−２２２８参照。
プリン受容体、特にＰ２Ｘ受容体はホモマルチマーカチオン透過性イオンチャネルとして機能し、場合によっては２種類の異なるＰ２Ｘ受容体サブタイプから構成されるヘテロマーチャネルとして機能することが知られている（Ｌｅｗｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３７７：４３２−４３５（１９９５）；Ｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１８：７１５２−７１５９（１９９８）；Ｔｏｒｒｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５４：９８９−９９３（１９９８））。Ｐ２Ｘ２サブユニットとＰ２Ｘ３サブユニットは単独で発現されるときには機能的チャネルを形成し、同時に発現されるときにも天然感覚チャネルに認められる電流に類似する性質をもつ機能的ヘテロマルチマーチャネルを形成することができる。Ｐ２Ｘ２とＰ２Ｘ３の少なくとも１対のＰ２Ｘ受容体サブタイプはラット下神経節ニューロンでヘテロマーチャネルとして機能し、顕著な薬理学的及び電気生理学的性質を示す（Ｌｅｗｉｓ ｅｔ ａｌ．，前出（１９９５））。
天然Ｐ２Ｘ受容体はＡＴＰにより活性化されると、急速活性化非選択的カチオンチャネルを形成することが知られている。Ｐ２Ｘ受容体により形成されるチャネルは一般にＣａ２＋透過率（Ｐ（Ｃａ）／Ｐ（Ｎａ））が高い。個々の受容体について説明すると、Ｐ２Ｘ３プリン受容体は小カチオンに選択的に透過性のリガンド依存性カチオンチャネルである。Ｐ２Ｘ受容体の公知リガンドとしては、天然ヌクレオチド（例えばＡＴＰ、ＵＴＰ、ＵＤＰ）と合成ヌクレオチド（２−メチルチオＡＴＰ）が挙げられる。ＡＴＰは細胞内エネルギー供与体としてのその機能に加え、現在では中枢及び末梢神経系の両者で重要なニューロトランスミッター又はコトランスミッターとして認められている（Ｒａｌｅｖｉｃ，Ｖ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，５０：４１３−４９２（１９９８））。ＡＴＰは刺激を受けると、神経繊維を含む種々の細胞型から放出され、プリン受容体（Ｐ２受容体）を含む特定の膜受容体の活性化により多くの組織に種々の作用を生じる（Ｂｕｒｎｓｔｏｃｋ，Ｇ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，２４：５０９−５８１（１９７２）；Ｂｕｒｎｓｔｏｃｋ，Ｇ．，Ｃｅｌｌ Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆｏｒ Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ｈｏｒｍｏｎｅｓ：Ａ Ｍｕｌｔｉｄｉｓｃｉｐｌｉｎａｒｙ Ａｐｐｒｏａｃｈ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｒ．Ｗ．Ｓｔｒａｕｂ ａｎｄ Ｌ．Ｂｏｌｉｄ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｒａｖｅｎ，１９７８，ｐ．１０７−１１８参照）。Ｐ２Ｘプリン受容体に関しては、ＡＴＰはＰ２Ｘ３ホモマー受容体とＰ２Ｘ２／Ｐ２Ｘ３ヘテロマー受容体を活性化することができ、脊髄後角と感覚神経節からの一次求心性神経で興奮性ニューロトランスミッターとして機能することがデータから示唆されている。インビトロでは、所定の感覚ニューロンで認められる性質をもつＡＴＰ依存性電流を発生するためにＰ２Ｘ２受容体サブユニットとＰ２Ｘ３受容体サブユニットの同時発現が必要である。Ｌｅｗｉｓ，ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｎａｔｕｒｅ ３７７：４３２−４３５参照。
ＡＴＰに加え、程度は劣るがアデノシンも感覚神経終末を刺激することができ、その結果、強い疼痛と感覚神経放電の顕著な増加を生じる。入手可能なデータによると、損傷細胞から放出されたＡＴＰは感覚神経の侵害受容神経終末で発現されるＰ２Ｘ３ホモマー受容体又はＰ２Ｘ２／Ｐ２Ｘ３ヘテロマー受容体を活性化することにより疼痛を誘発することができる。これはヒト水疱モデルで皮膚内投与したＡＴＰによる疼痛誘発の報告；歯髄の侵害受容ニューロンにおけるＰ２Ｘ３含有受容体の同定；及びＰ２Ｘアンタゴニストが動物モデルで鎮痛作用があるという報告に一致する。今日までの処、研究データによると、脊髄の後根神経節神経終末と脳のニューロンでＰ２Ｘプリン受容体がＡＴＰにより活性化される結果として疼痛感覚を生じるメカニズムは侵害受容シグナル伝達に関与する主要なニューロトランスミッターであるグルタミン酸の放出の刺激に起因すると思われる。
最近では、Ｐ２Ｘ３受容体遺伝子破壊の結果として有害な化学的刺激に対する感受性が低下し、疼痛が軽減することも立証されている。体外から投与したＡＴＰ及びＰ２Ｘ含有受容体アゴニストの侵害受容作用も実験動物で立証されている。Ｂｌａｎｄ−Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｄｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２２：３６６−３７１（１９９７）；Ｈａｍｉｌｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｍａｃｏｌ．１２６：３２６−３３２（１９９９）参照。齧歯類でＰ２受容体アゴニストを髄腔内（ｉ．ｔ．）投与すると、急性及び持続性有害刺激に対する感受性を増加できたことから明らかなように、Ｐ２Ｘ活性化と脊髄Ｐ２Ｘ含有受容体の刺激の末梢侵害受容作用も侵害受容の一因である。Ｄｒｉｅｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．６６６：１８２−１８８（１９９４）；Ｔｓｕｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２７：４４９−４Ｓ６（１９９９）；Ｔｓｕｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２８：１４９７−１５０４（１９９９）参照。最近ではＰ２受容体による異所性ニューロン興奮性の選択的な増加が損傷感覚求心性神経に局在することも慢性絞扼性神経損傷後のラットで報告されている。Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ １０：２７７９−２７８２（１９９９）参照。疼痛伝達におけるこの役割は、ラットＰ２Ｘ３受容体発現が疼痛伝達に関与する感覚神経節のニューロンのサブセットで主に認められるという知見と一致する。Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３７７：４２８−４３０（１９９５）；Ｖｕｌｃｈａｎｏｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．３６：１２２９−１２４２（１９９７）参照。ＵＳ２００８０００４４４２、ＵＳ２００７００４０９６０９、ＷＯ２００７０４１０８７、ＷＯ２００６１１９５０４、ＷＯ２００１１２６２７、ＷＯ２００７００１９７３及びＷＯ２００７０１０５５３も参照。
以上をまとめると、感覚神経におけるＰ２Ｘ３含有受容体（Ｐ２Ｘ３及び／又はＰ２Ｘ２／３）の機能的及び免疫組織化学的局在から、これらのＰ２Ｘ受容体はＡＴＰの侵害受容作用の媒介に主要な役割を果たすと考えられる。従って、Ｐ２Ｘ３受容体の活性化を阻止又は阻害する化合物は疼痛刺激を阻止する働きがある。更に、Ｐ２Ｘ３受容体及び／又はＰ２Ｘ２／Ｐ２Ｘ３ヘテロマーチャネルを通常活性化する化合物（例えばＡＴＰ）に対する受容体アンタゴニストは疼痛伝達を有効に阻止することができる。実際に、Ｐ２Ｘ受容体（例えばＰ２Ｘ３受容体）のモジュレーターは鎮痛薬として利用することができる。
更に、Ｐ２Ｘ３受容体の活性化を阻止又は阻害する化合物は泌尿生殖器、胃腸及び呼吸器疾患、病態及び障害を治療する働きもあり、あるいは、Ｐ２Ｘ３受容体及び／又はＰ２Ｘ２／Ｐ２Ｘ３ヘテロマーチャネルを通常活性化する化合物（例えばＡＴＰ）に対する受容体アンタゴニストは泌尿生殖器、胃腸及び呼吸器疾患、病態及び障害の治療に有用である。
Ｂｕｒｎｓｔｏｃｋ（１９９９）Ｊ．Ａｎａｔｏｍｙ １９４：３３５−３４２；及びＦｅｒｇｕｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．５０５：５０３−５１１は齧歯類及びヒト膀胱尿路上皮の求心性神経でＰ２Ｘ受容体サブユニットが確認されたと開示している。ＡＴＰは膨張の結果として膀胱又は他の中空臓器の上皮／内皮細胞から放出されるらしいというデータがある。こうして放出されたＡＴＰは上皮基底層部分（例えば尿路上皮基底固有層）に位置する感覚ニューロンに情報を伝達する役割を果たすらしい（Ｎａｍａｓｉｂａｙａｍ，ｅｔ ａｌ．（１９９９）ＢＪＵ Ｉｎｔｌ．８４：８５４−８６０）。Ｐ２Ｘ受容体は感覚ニューロン、交感神経ニューロン、副交感神経ニューロン、腸間膜ニューロン及び中枢ニューロンを含む多数のニューロンで研究されている（Ｚｈｏｎｇ，ｅｔ ａｌ．（１９９８）Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２５：７７１−７８１）。これらの研究によると、プリン受容体は膀胱からの求心性神経伝達に役割を果たし、Ｐ２Ｘ受容体のモジュレーターは膀胱障害及び他の泌尿生殖器疾患又は病態の治療に潜在的に有用である。
Ｐ２Ｘ３受容体はヒト結腸で発現されることが示されており、正常結腸よりも炎症結腸のほうが高レベルで発現される（Ｙ．Ｙｉａｎｇｏｕ ｅｔ ａｌ，Ｎｅｕｒｏｋａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｍｏｔ（２００１）１３：３６５−６９）。Ｐ２Ｘ３受容体は腸内の膨張又は腔内圧の検出と反射収縮の開始にも関与すると考えられており（Ｘ．Ｂｉａｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ（２００３）５５１．１：３０９−２２）、これを大腸炎に結び付けている（Ｇ．Ｗｙｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ Ｌｉｖｅｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ（２００４）２８７：Ｇ６４７−５７）。
Ｐ２Ｘ３受容体は肺神経上皮小体（ＮＥＢ）でも発現されることが示されており、この受容体は肺における疼痛伝達に関係があるとみなされている（Ｉｎｇｅ Ｂｒｏｕｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ（２０００）２３：５２０６１）。更に、Ｐ２Ｘ２受容体とＰ２Ｘ３受容体は肺ＮＥＢにおけるｐＯ２検出に関係があるとされている（Ｗ．Ｒｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（２００３）２３（３６）：１１３１５−２１）。
しかし、Ｐ２受容体アゴニストは酵素分解し易いため、入手可能なプリン受容体リガンドを利用して哺乳動物生理における個々のＰ２受容体サブタイプの役割を評価することは困難であった。また、個々のＰ２Ｘ受容体の役割の研究は受容体サブタイプに特異的なアゴニスト及びアンタゴニストの欠如により阻まれている。
従って、Ｐ２Ｘ受容体（例えばＰ２Ｘ３）を制御できるならば疼痛の治療を必要とする患者で疼痛を最小限にできるので、先端技術はこのような受容体を調節又は制御することが可能な方法及び／又は化合物を検討している。更に、研究と治療の双方の目的で、各Ｐ２Ｘ受容体サブタイプの特異的アゴニスト及びアンタゴニスト、特にインビボで有効な物質と、プリン受容体に特異的なアゴニスト及びアンタゴニスト化合物の同定方法が当分野で必要とされている。
米国特許出願公開第２００８０００４４４２号明細書 米国特許出願公開第２００７００４０９６０９号明細書 国際公開第２００７０４１０８７号 国際公開第２００６１１９５０４号 国際公開第２００１１２６２７号 国際公開第２００７００１９７３号 国際公開第２００７０１０５５３号
Ｂｕｒｎｓｔｏｃｋ（１９９３）Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．２８：１９５−２０６ Ｖａｌｅｒａ ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ｎａｔｕｒｅ ３７１：５１６−５１９ Ｂｒａｋｅ ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ｎａｔｕｒｅ ３７１：５１９−５２３ Ｌｅｗｉｓ ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｎａｔｕｒｅ ３７７：４３２−４３５ Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｎａｔｕｒｅ ３７７：４２８−４３１ Ｂｕｅｌｌ ｅｔ ａｌ．（１９９６）ＥＭＢＯ Ｊ．１５：５５−６２ Ｓｅｇｕｅｌａ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１６：４４８−４５５ Ｂｏ ｅｔ ａｌ．（１９９５）ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．３７５：１２９−１３３ Ｓｏｔｏ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９３：３６８４−３６８８ Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２２０：１９６−２０２） Ｃｏｌｌｏ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１６：２４９５−２５０７ Ｇａｒｃｉａ−Ｇｕｚｍａｎ ｅｔ ａｌ．（１９９６）ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．３８８：１２３−１２７ Ｓｏｔｏ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２２３：４５６−４６０ Ｓｕｒｐｒｅｎａｎｔ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７２：７３５−７３８ Ｂｕｅｌｌ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．８：２２２１−２２２８ Ｌｅｗｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３７７：４３２−４３５（１９９５） Ｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１８：７１５２−７１５９（１９９８） Ｔｏｒｒｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５４：９８９−９９３（１９９８） Ｒａｌｅｖｉｃ，Ｖ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，５０：４１３−４９２（１９９８） Ｂｕｒｎｓｔｏｃｋ，Ｇ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，２４：５０９−５８１（１９７２） Ｂｕｒｎｓｔｏｃｋ，Ｇ．，Ｃｅｌｌ Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆｏｒ Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ｈｏｒｍｏｎｅｓ：Ａ Ｍｕｌｔｉｄｉｓｃｉｐｌｉｎａｒｙ Ａｐｐｒｏａｃｈ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｒ．Ｗ．Ｓｔｒａｕｂ ａｎｄ Ｌ．Ｂｏｌｉｄ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｒａｖｅｎ，１９７８，ｐ．１０７−１１８ Ｂｌａｎｄ−Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｄｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２２：３６６−３７１（１９９７） Ｈａｍｉｌｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｍａｃｏｌ．１２６：３２６−３３２（１９９９） Ｄｒｉｅｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．６６６：１８２−１８８（１９９４） Ｔｓｕｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２７：４４９−４Ｓ６（１９９９） Ｔｓｕｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２８：１４９７−１５０４（１９９９） Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ １０：２７７９−２７８２（１９９９） Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３７７：４２８−４３０（１９９５） Ｖｕｌｃｈａｎｏｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．３６：１２２９−１２４２（１９９７） Ｂｕｒｎｓｔｏｃｋ（１９９９）Ｊ．Ａｎａｔｏｍｙ １９４：３３５−３４２ Ｆｅｒｇｕｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．５０５：５０３−５１１ Ｎａｍａｓｉｂａｙａｍ，ｅｔ ａｌ．（１９９９）ＢＪＵ Ｉｎｔｌ．８４：８５４−８６０ Ｚｈｏｎｇ，ｅｔ ａｌ．（１９９８）Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２５：７７１−７８１ Ｙ．Ｙｉａｎｇｏｕ ｅｔ ａｌ，Ｎｅｕｒｏｋａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｍｏｔ（２００１）１３：３６５−６９ Ｘ．Ｂｉａｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ（２００３）５５１．１：３０９−２２ Ｇ．Ｗｙｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ Ｌｉｖｅｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ（２００４）２８７：Ｇ６４７−５７ Ｉｎｇｅ Ｂｒｏｕｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ（２０００）２３：５２０６１ Ｗ．Ｒｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ（２００３）２３（３６）：１１３１５−２１
本発明は疼痛、特にＰ２Ｘ３受容体サブユニットモジュレーターを使用して治療することが可能な末梢性疼痛、炎症性疼痛又は組織損傷性疼痛に関連する疾病状態の治療に重要な役割を果たす新規Ｐ２Ｘ３受容体アンタゴニストを提供することにより上記問題のいくつかを解消することを目的とする。
本発明は構造式Ｉ：
Figure 0005552430
 ［式中、
Ｘ及びＹは独立してＮ又はＣＲ１を表し；
Ａは（ＣＨ２）ｎオキサゾリル、（ＣＨ２）ｎイソオキサゾリル、（ＣＨ２）ｎジヒドロイソオキサゾリル及び（ＣＨ２）ｎオキサジアゾリルから構成される群から選択される５員ヘテロシクリルを表し；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、Ｃ３−１０シクロアルキル、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＲ２、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール又はＣ１−６アルコキシを表し；前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びアリールは場合によりＣ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、（ＣＨ２）ｎＣＦ３又はＣＮの１〜３個の基で置換されており；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−６アルキルを表し；
Ｒ３はＣＲ２Ｒ４Ｒ５を表し；
あるいはＲ２とＲ３はそれらが結合している窒素と一緒になり、場合により１〜３個のＲａ基で置換されたＣ５−１０ヘテロシクリルを形成してもよく；
Ｒ４及びＲ５は独立してＨ、（ＣＨ２）ｎＯＲ２、ＣＨＦ２、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ１−６アルキルを表し；前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びアリールは場合により１〜３個のＲａ基で置換されており；
Ｒ６及びＲ７は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル又は（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールを表し、前記ヘテロシクリル及びアリールは場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ５−１０ヘテロシクリル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＯＲ２、−Ｃ（Ｒ２）２ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、（ＣＨ２）ｎＣＦ３又はＣＮの１〜３個の基で置換されており；
あるいはＲ６とＲ７は環上の炭素原子と一緒になって４〜６員スピロ環を形成してもよく；
ＲａはＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＯＲ２、ヒドロキシル、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−Ｏ−、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−１０ヘテロシクリル又はＣ６−１０アリールを表し、前記ヘテロシクリル及びアリールは場合によりＣ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、（ＣＨ２）ｎＣＦ３又はＣＮの１〜３個の基で置換されており；
ｎは０〜４を表す］
の新規Ｐ２Ｘ３型受容体アンタゴニスト又はその医薬的に許容可能な塩と個々のエナンチオマー及びジアステレオマーに関する。
本発明は本明細書に開示する化合物を使用するための組成物と方法にも関する。本発明のこれら及び他の態様は本明細書の開示に照らして当業者に容易に想到されよう。
本発明は疼痛及び疼痛に関連する疾病の治療に有用な構造式Ｉの新規Ｐ２Ｘ３型受容体アンタゴニストに関する。
本発明の１態様は、ＸとＹが同時にＮにならず、他の全変項が上記の通りであるときに実現される。
本発明の別の態様は、ＸとＹが同時にＣＨであり、他の全変項が上記の通りであるときに実現される。
本発明の別の態様は、ＸがＮであり、ＹがＣＨであり、他の全変項が上記の通りであるときに実現される。
本発明の別の態様は、Ａがイソオキサゾリルであり、他の全変項が上記の通りであるときに実現される。
本発明の別の態様は、Ａがジヒドロイソオキサゾリルであり、他の全変項が上記の通りであるときに実現される。
本発明の別の態様は、Ａがオキサゾリルであり、他の全変項が上記の通りであるときに実現される。
本発明の別の態様は、Ａがオキサジアゾリルであり、他の全変項が上記の通りであるときに実現される。
本発明の別の態様は、Ａが窒素原子を介してフェニル環と結合しており、他の全変項が上記の通りであるときに実現される。
本発明の別の態様は、Ａが炭素原子を介してフェニル環と結合しており、他の全変項が上記の通りであるときに実現される。
本発明の別の態様は、Ｒ２が水素であり、Ｒ３におけるＲ４とＲ５が同時にＣ１−６アルキルであり、他の全変項が上記の通りであるときに実現される。
本発明の別の態様は、Ｒ２が水素であり、Ｒ３におけるＲ４とＲ５の一方がＣ１−６アルキルであり、他方がＣ５−１０ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルが場合により１〜３個のＲａ基で置換されており、他の全変項が上記の通りであるときに実現される。
本発明の更に別の態様は、Ｒ６及び／又はＲ７が環の炭素原子上の置換基であるときに実現される。本発明の１サブ態様はＲ６とＲ７の一方が水素であり、他方が場合により１〜３個のＲａ基で置換されたＣ５−１０ヘテロシクリルであるときに実現される。
本発明の更に別の態様はＲ６とＲ７の一方が環の窒素原子上の置換基であり、他の全変項が上記の通りであるときに実現される。
本発明の別の態様は、式ＩＩ：
Figure 0005552430
 （式中、Ｘ、Ａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６及びＲ７は上記の通りである）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩と個々のエナンチオマー及びジアステレオマーで実現される。式ＩＩの１サブ態様はＡがイソオキサゾリルであるときに実現される。式ＩＩの別のサブ態様はＡがジヒドロイソオキサゾリルであるときに実現される。式ＩＩの別のサブ態様はＡがオキサゾリルであるときに実現される。式ＩＩの別のサブ態様はＡがオキサジアゾリルであるときに実現される。式ＩＩの別のサブ態様はＸが窒素であるときに実現される。式ＩＩの更に別のサブ態様はＸがＣＨであるときに実現される。
式ＩＩの化合物の更に別の態様はＡがイソオキサゾリルであり、Ｒ６とＲ７の一方が水素であり、他方か場合により１〜３個のＲａ基で置換されたＣ６−１０アリール又はＣ５−１０ヘテロシクリルであり、Ｘが窒素であり、Ｒ３がＣＨＲ４Ｒ５であり、Ｒ４とＲ５の一方がＣ１−６アルキルであり、他方がＣ６−１０アリール又はＣ５−１０ヘテロシクリルであり、前記アリール及びヘテロシクリルが場合により１〜３個のＲａ基で置換されているときに実現される。本発明の１サブ態様はＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７における前記アリール及びヘテロシクリルがフェニル、ナフチル、フラニル、ピペロニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、キノリル、イソキノリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びチアゾリルから構成される群から選択され、好ましくはフェニル又はピリジルであるときに実現される。
式ＩＩの化合物の更に別のサブ態様は、Ａがイソオキサゾリルであり、Ｒ６とＲ７がそれらと結合している環上の炭素原子と一緒になって４〜６員スピロ環を形成するときに実現される。
式ＩＩの化合物の別の態様はＡがジヒドロイソオキサゾリルであり、Ｒ６とＲ７の一方が水素であり、他方が場合により１〜３個のＲａ基で置換されたＣ６−１０アリール又はＣ５−１０ヘテロシクリルであり、Ｘが窒素であり、Ｒ３がＣＨＲ４Ｒ５であり、Ｒ４とＲ５の一方がＣ１−６アルキルであり、他方がＣ６−１０アリール又はＣ５−１０ヘテロシクリルであり、前記アリール及びヘテロシクリルが場合により１〜３個のＲａ基で置換されているときに実現される。本発明の１サブ態様は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７における前記アリール及びヘテロシクリルがフェニル、ナフチル、フラニル、ピペロニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、キノリル、イソキノリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びチアゾリルから構成される群から選択され、好ましくはフェニル又はピリジルであるときに実現される。
式ＩＩの化合物の更に別のサブ態様は、Ａがジヒドロイソオキサゾリルであり、Ｒ６とＲ７がそれらと結合している環上の炭素原子と一緒になって４〜６員スピロ環を形成するときに実現される。
式ＩＩの化合物の別の態様はＡがオキサゾリルであり、Ｒ６とＲ７の一方が水素であり、他方が場合により１〜３個のＲａ基で置換されたＣ６−１０アリール又はＣ５−１０ヘテロシクリルであり、Ｘが窒素であり、Ｒ３がＣＨＲ４Ｒ５であり、Ｒ４とＲ５の一方がＣ１−６アルキルであり、他方がＣ６−１０アリール又はＣ５−１０ヘテロシクリルであり、前記アリール及びヘテロシクリルが場合により１〜３個のＲａ基で置換されているときに実現される。本発明の１サブ態様はＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７における前記アリール及びヘテロシクリルがフェニル、ナフチル、フラニル、ピペロニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、キノリル、イソキノリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びチアゾリルから構成される群から選択され、好ましくはフェニル又はピリジルであるときに実現される。
式ＩＩの化合物の更に別のサブ態様は、Ａがジヒドロイソオキサゾリルであり、Ｒ６とＲ７がそれらと結合している環上の炭素原子と一緒になって４〜６員スピロ環を形成するときに実現される。
式ＩＩの化合物の更に別の態様は、Ａがイソオキサゾリルであり、Ｒ６とＲ７の一方が水素であり、他方が場合により１〜３個のＲａ基で置換されたＣ６−１０アリール又はＣ５−１０ヘテロシクリルであり、ＸがＣＨであり、Ｒ３がＣＨＲ４Ｒ５であり、Ｒ４とＲ５の一方がＣ１−６アルキルであり、他方がＣ６−１０アリール又はＣ５−１０ヘテロシクリルであり、前記アリール及びヘテロシクリルが場合により１〜３個のＲａ基で置換されているときに実現される。本発明の１サブ態様は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７における前記アリール及びヘテロシクリルがフェニル、ナフチル、フラニル、ピペロニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、キノリル、イソキノリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びチアゾリルから構成される群から選択され、好ましくはフェニル又はピリジルであるときに実現される。
式ＩＩの化合物の別の態様はＡがジヒドロイソオキサゾリルであり、Ｒ６とＲ７の一方が水素であり、他方が場合により１〜３個のＲａ基で置換されたＣ６−１０アリール又はＣ５−１０ヘテロシクリルであり、ＸがＣＨであり、Ｒ３がＣＨＲ４Ｒ５であり、Ｒ４とＲ５の一方がＣ１−６アルキルであり、他方がＣ６−１０アリール又はＣ５−１０ヘテロシクリルであり、前記アリール及びヘテロシクリルが場合により１〜３個のＲａ基で置換されているときに実現される。本発明の１サブ態様は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７における前記アリール及びヘテロシクリルがフェニル、ナフチル、フラニル、ピペロニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、キノリル、イソキノリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びチアゾリルから構成される群から選択され、好ましくはフェニル又はピリジルであるときに実現される。
式ＩＩの化合物の別の態様はＡがオキサゾリルであり、Ｒ６とＲ７の一方が水素であり、他方が場合により１〜３個のＲａ基で置換されたＣ６−１０アリール又はＣ５−１０ヘテロシクリルであり、ＸがＣＨであり、Ｒ３がＣＨＲ４Ｒ５であり、Ｒ４とＲ５の一方がＣ１−６アルキルであり、他方がＣ６−１０アリール又はＣ５−１０ヘテロシクリルであり、前記アリール及びヘテロシクリルが場合により１〜３個のＲａ基で置換されているときに実現される。本発明の１サブ態様は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７における前記アリール及びヘテロシクリルがフェニル、ナフチル、フラニル、ピペロニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、キノリル、イソキノリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びチアゾリルから構成される群から選択され、好ましくはフェニル又はピリジルであるときに実現される。
式ＩＩの化合物の別の態様はＡが
Figure 0005552430
 （式中、Ｒ６及びＲ７は上記の通りである）から構成される群から選択されるときに実現される。本発明の１サブ態様はＡが
Figure 0005552430
 好ましくは
Figure 0005552430
 であるときに実現される。
本発明の化合物の例は下表１：
Figure 0005552430
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の化合物又はその医薬的に許容可能な塩と個々のエナンチオマー及びジアステレオマーである。
これらの化合物の例は、
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロ−１−オキシドピリジン−２−イル）エチル］−３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−［（５Ｓ）−５−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ベンズアミド；
３−（５−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［１−オキシド−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝−５−［（５Ｓ）−５−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イルｊベンズアミド；
４’−メチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクト−６−エン−７−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］ビフェニル−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクト−６−エン−７−イル）ベンズアミド；
２’−フルオロ−４’−メチル−５−［（５Ｓ）−５−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］ビフェニル−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メチル］−３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−［（５Ｓ）−５−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ベンズアミド；
３−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−５−［（５Ｓ）−５−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−３−（５−ヒドロキシ−５−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−５−（５−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−［（５Ｓ）−５−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ベンズアミド；
３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−［（５Ｓ）−５−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−［（５Ｒ）−５−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ベンズアミド；
３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−［（５Ｒ）−５−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝ベンズアミド；
３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［１−オキシド−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］−３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ベンズアミド；
又はその医薬的に許容可能な塩と個々のエナンチオマー及びジアステレオマーである。
任意変項（例えばアリール、複素環、Ｒ１，Ｒ５等）が任意成分中に２回以上出現する場合には、出現毎のその定義は各々独立している。また、置換基又は変項の組み合わせはこのような組み合わせにより安定な化合物が得られる場合のみに許容可能である。
Ｒａが−Ｏ−であり、炭素と結合しているときには、カルボニル基と言い、窒素原子（例えばピリジル基上の窒素原子）又は硫黄原子と結合しているときには、夫々Ｎ−オキシド基及びスルホキシド基と言う。
本明細書で使用する「アルキル」とは例えばアルコキシ、アルカノイル、アルケニル及びアルキニル等の「アル」で始まる基を包含し、直鎖でも分岐鎖でもその組合せでもよい炭素鎖を意味する。アルキル基の例としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル及びヘプチルが挙げられる。「アルケニル」とは少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む炭素原子数２〜１０の直鎖、分岐鎖又は環状炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基としてはエテニル、プロペニル、ブテニル及びシクロヘキセニルが挙げられる。好ましくは、アルケニルはＣ２−Ｃ６アルケニルである。好ましいアルキニルはＣ２−Ｃ６アルキニルである。
「アルケニル」、「アルキニル」及び他の同様の用語は少なくとも１個の不飽和Ｃ−Ｃ結合を含む炭素鎖を包含する。
本明細書で使用する「フルオロアルキル」とは少なくとも１個のフッ素置換基を含む本明細書に記載するアルキル置換基を意味する。
「シクロアルキル」なる用語は指定炭素原子数の１個の環を含む飽和炭化水素を意味する。シクロアルキルの例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。
「Ｃ１−６」なる用語は炭素原子数６、５、４、３、２又は１のアルキルを包含する。
本明細書で単独又は組合せて使用する「アルコキシ」なる用語はオキシ結合原子と結合したアルキル基を包含する。「アルコキシ」なる用語はアルキルエーテル基も包含し、ここで「アルキル」なる用語は上記に定義した通りであり、「エーテル」とは酸素原子を介して結合した２個のアルキル基を意味する。適切なアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メトキシメタン（別称「ジメチルエーテル」）及びメトキシエタン（別称「エチルメチルエーテル」）が挙げられる。
本明細書で使用する「アリール」とは、各環が７員までであり、少なくとも１個の環が芳香環である任意の安定な単環式又は二環式炭素環を意味する。このようなアリール基の例としてはフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル又はビフェニルが挙げられる。
本明細書で使用する複素環、ヘテロシクリル又は複素環式なる用語は飽和又は不飽和であり、炭素原子とＮ、Ｏ及びＳから構成される群から選択される１〜４個のヘテロ原子から構成される安定な５〜７員単環式又は安定な８〜１１員二環式複素環を意味し、上記に定義した複素環のいずれかがベンゼン環と縮合した任意二環基を含む。安定な構造が形成される限り、複素環は任意ヘテロ原子又は炭素原子で結合することができる。複素環又は複素環式なる用語はヘテロアリール部分を包含する。このような複素環式基の例としては限定されないが、アゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、１，３−ジオキソラニル、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル及びチエニルが挙げられる。このような複素環式基の例の１態様としては限定されないが、アゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、２−ピリジノニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニル及びトリアゾリルが挙げられる。
所定態様において、複素環式基はヘテロアリール基である。本明細書で使用する「ヘテロアリール」なる用語は５〜１４個、好ましくは５、６、９又は１０個の環原子をもち、環配列中に６、１０又は１４個のπ電子を共有しており、炭素原子に加え、Ｎ、Ｏ及びＳから構成される群から選択される１〜約３個のヘテロ原子をもつ基を意味する。ヘテロアリール基としては限定されないが、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル及びイソオキサゾリルが挙げられる。
所定の他の態様において、複素環式基はアリール又はヘテロアリール基と縮合している。このような縮合複素環の例としては限定されないが、テトラヒドロキノリニルとジヒドロベンゾフラニルが挙げられる。
本明細書で使用する「ヘテロアリール」なる用語は特に指定しない限り、芳香環を含む安定な５〜７員単環又は安定な９〜１０員縮合二環式複素環系を意味し、いずれの環も飽和（例えばピペリジニル）でも部分飽和でも不飽和（例えばピリジニル）でもよく、炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから構成される群から選択される１〜４個のヘテロ原子から構成され、窒素及び硫黄ヘテロ原子は場合により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は場合により四級化されていてもよく、上記に定義した複素環のいずれかがベンゼン環と縮合した任意二環基を含む。安定な構造が形成される限り、複素環は任意ヘテロ原子又は炭素原子で結合することができる。このようなヘテロアリール基の例としては限定されないが、ベンゾイミダゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、カルボリン、シンノリン、フラン、フラザン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリジン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアジン、トリアゾール及びそのＮ−オキシドが挙げられる。
ヘテロシクロアルキルの例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、ピロリジン−２−オン、ピペリジン−２−オン及びチオモルホリニルが挙げられる。
「ヘテロ原子」なる用語は独立して選択されるＯ、Ｓ又はＮを意味する。
置換されている部分とは、１個以上の水素が独立して別の化学置換基で置換された部分である。非限定的な例として、置換フェニルとしては、２−フルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、２，４−フルオロ−３−プロピルフェニルが挙げられる。別の非限定的例として、置換ｎ−オクチルとしては、２，４−ジメチル−５−エチルオクチルと３−シクロペンチルオクチルが挙げられる。酸素で置換され、カルボニル（−ＣＯ−）を形成するメチレン（−ＣＨ２−）もこの定義に含まれる。
本明細書で使用する場合、特に指定しない限り、ある部分（例えばシクロアルキル、ヒドロカルビル、アリール、アルキル、ヘテロアリール、複素環式、尿素等）が「場合により置換されている」と言うときには、その基が場合により１〜４個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１又は２個の水素以外の置換基をもつことを意味する。適切な置換基としては限定されないが、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（例えばオキソで置換された環状−ＣＨ−は−Ｃ（Ｏ）−である）、ニトロ、ハロヒドロカルビル、ヒドロカルビル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アミノアルキル、アシル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、アルカンスルホニル、アレンスルホニル、アルカンスルホンアミド、アレンスルホンアミド、アラルキルスルホンアミド、アルキルカルボニル、アシルオキシ、シアノ及びウレイド基が挙げられる。（特に指定しない限り）それ自体が更に置換されていない好ましい置換基を以下に挙げる：
（ａ）ハロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、グアニジノ、及び
（ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはアルケニルもしくはアリールアルキルイミノ、カルバモイル、アジド、カルボキサミド、メルカプト、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＳＯ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＳＯ２Ｍｅ、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ８アシル、Ｃ２−Ｃ８アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ０−Ｃ６ Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ２−Ｃ１５ Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アロイル、アリールオキシ、アリールアルキルエーテル、アリール、シクロアルキルもしくは複素環もしくは別のアリール環に縮合したアリール、Ｃ３−Ｃ７複素環、又はシクロアルキル、ヘテロシクリルもしくはアリールに縮合もしくはスピロ縮合したこれらの環のいずれかであり、各々場合により更に上記（ａ）の１個以上の部分で置換されたもの。
「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。
「哺乳動物」なる用語はヒトと動物（例えばイヌ、ネコ、ウマ、ブタ及びウシ）を包含する。
上記又は下記に引用する全特許、特許出願及び刊行物はその開示内容全体を本明細書に援用し、技術の現状を表すものとみなす。
本明細書と添付の特許請求の範囲で使用する単数形の不定冠詞と定冠詞はそうでないことが内容から明白である場合を除き、複数の記載を包含する。従って、例えば「プライマー」と言う場合には、２個以上のこのようなプライマーを包含し、「アミノ酸」と言う場合には、２個以上のこのようなアミノ酸を包含し、他の用語についても同様である。
「有効量」又は「治療有効量」なる用語はＰ２Ｘ受容体複合体の作用を阻害又は増強するために十分なＰ２Ｘ受容体複合体モジュレーターの濃度を意味する。
「疼痛」とは特殊神経終末の刺激に起因する多少なりとも局在化した不快感、苦痛感又は苦悶感を意味する。疼痛には多くの種類があり、限定されないが、電撃痛、幻肢痛、乱切痛、急性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、複合性局所疼痛、神経痛、神経障害、組織傷害性疼痛等が挙げられる（Ｄｏｒｌａｎｄ’ｓ Ｉｌｌｕｓｔｒａｔｅｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ，２８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．）。疼痛治療の目的は治療対象が知覚する疼痛の程度又は重篤度を軽減することである。
疾病状態「を治療する」又は「の治療」とは、１）疾病状態の予防、即ち疾病状態になる危険又は素因があるが、まだ疾病状態の症状を発生又は提示していない対象に疾病の臨床症状が生じないようにすること；２）疾病状態の抑制、即ち疾病状態又はその臨床症状の発生を阻止すること；あるいは３）疾病状態の緩和、即ち疾病状態又はその臨床症状の一時的又は永久的好転を包含する。
本明細書に記載する化合物は１個以上の二重結合を含み、従ってシス／トランス異性体及び他の配座異性体となる場合がある。特に指定しない限り、本発明はこのような可能な全異性体とこのような異性体の混合物を包含する。
本発明の化合物は１個以上の不斉中心を含み、従ってラセミ化合物、ラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在する場合がある。
当然のことながら、本明細書で構造式Ｉの化合物と言う場合には医薬的に許容可能な塩も含み、更に遊離化合物の前駆体として使用する場合又は他の合成操作で使用する場合には医薬的に許容できない塩も含むものとする。
本発明の化合物は医薬的に許容可能な塩として投与することができる。「医薬的に許容可能な塩」なる用語は医薬的に許容可能な非毒性塩基又は酸から製造される塩を意味する。本発明の化合物が酸性である場合には、無機塩基と有機塩基を含む医薬的に許容可能な非毒性塩基からその対応する塩を好適に製造することができる。このような無機塩基から誘導される塩としてはアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（二価及び一価）、三価鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（三価及び二価）、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩が挙げられる。医薬的に許容可能な非毒性有機塩基から誘導される塩としては第１級アミン、第２級アミン、第３級アミン、環状アミン及び置換アミン（例えば天然及び合成置換アミン）の塩が挙げられる。塩を形成することが可能な他の医薬的に許容可能な非毒性有機塩基としては、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン及びトロメタミン等のイオン交換樹脂が挙げられる。
本発明の化合物が塩基性である場合には、無機酸と有機酸を含む医薬的に許容可能な非毒性酸からその対応する塩を好適に製造することができる。このような酸としては例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。
本発明の医薬組成物は活性成分としての本発明の化合物（又はその医薬的に許容可能な塩）と、医薬的に許容可能なキャリヤーと、場合により１種以上の他の治療剤又はアジュバントを含有する。このような他の治療剤としては、例えばｉ）オピエートアゴニスト又はアンタゴニスト、ｉｉ）カルシウムチャネルアンタゴニスト、ｉｉｉ）５ＨＴ受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、ｉｖ）ナトリウムチャネルアンタゴニスト、ｖ）ＮＭＤＡ受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、ｖｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ｖｉｉ）ＮＫ１アンタゴニスト、ｖｉｉｉ）非ステロイド性抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）、ｉｘ）選択的セロトニン再取込み阻害剤（「ＳＳＲＩ」）及び／又は選択的セロトニン・ノルエピネフリン再取込み阻害剤（「ＳＳＮＲＩ」）、ｘ）三環系抗鬱薬、ｘｉ）ノルエピネフリンモジュレーター、ｘｉｉ）リチウム、ｘｉｉｉ）バルプロ酸塩、ｘｉｖ）ニューロンチン（ガバペンチン）、ｘｖ）プレガバリン、並びにｘｖｉ）ナトリウムチャネル遮断薬が挙げられる。本発明の組成物としては経口、直腸、局所及び非経口（皮下、筋肉内及び静脈内を含む）投与に適した組成物が挙げられるが、任意所定症例に最適な経路は特定宿主と、活性成分を投与する病態の種類及び重篤度によって異なる。医薬組成物は単位用量形態で好適に提供することができ、製薬分野で周知の方法のいずれかにより製造することができる。
本発明の化合物及び組成物は慢性、内臓、炎症性及び神経因性疼痛症候群の治療に有用である。これらは外傷性神経損傷、神経圧迫又は絞扼、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、小径線維神経障害及び糖尿病性神経障害に起因する疼痛の治療に有用である。本発明の化合物及び組成物は慢性腰痛、幻肢痛、慢性骨盤痛、神経腫痛、複合性局所疼痛症候群、慢性関節痛及び関連神経痛、並びに癌、化学療法、ＨＩＶ及びＨＩＶ治療により誘発される神経障害に伴う疼痛の治療にも有用である。本発明の化合物は局部麻酔薬として利用することもできる。本発明の化合物は過敏性腸症候群及び関連障害とクローン病の治療に有用である。
本発明の化合物は癲癇と部分性及び全身性強直発作の治療に臨床利用される。本発明の化合物は脳卒中又は神経外傷に起因する虚血状態下における神経保護と、多発性硬化症の治療にも有用である。本発明の化合物は頻脈性不整脈の治療に有用である。更に、本発明の化合物は神経精神障害の治療にも有用であり、このような障害としては、気分障害（例えば鬱病乃至より特定的には鬱病性障害（例えば単発性又は再発性大鬱病性障害及び気分変調性障害）、又は双極性障害（例えばＩ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害及び気分循環性障害））；不安障害（例えば広場恐怖症を伴うか又は伴わないパニック障害、パニック障害歴を伴わない広場恐怖症、特定恐怖症（例えば特定動物恐怖症、対人恐怖症）、強迫性障害、ストレス障害（外傷後ストレス障害及び急性ストレス障害を含む）、及び全般性不安障害）が挙げられる。従って、本発明の別の側面は疼痛及び疼痛に関連する他の疾病の治療用医薬の製造における式Ｉの化合物の使用である。
ヒト等の霊長類に加え、他の各種哺乳動物も本発明の方法により治療することができる。例えば、限定されないが、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、又は他のウシ種、ヒツジ種、ウマ種、イヌ種、ネコ種、齧歯類（例えばマウス）種等の哺乳動物を治療することができる。他方、本方法は鳥類（例えばニワトリ）等の他の種で実施することもできる。
当然のことながら、鬱病又は不安症の治療には、ノルエピネフリン再取込み阻害剤、選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、可逆的モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロトニン・ノルアドレナリン再取込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、非定型抗鬱剤、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ１Ａアゴニスト又はアンタゴニスト、特に５−ＨＴ１Ａ部分アゴニスト、ニューロキニン１受容体アンタゴニスト、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、及びその医薬的に許容可能な塩等の他の抗鬱剤又は抗不安剤と本発明の化合物を併用することができる。
更に、当然のことながら、上記病態及び障害を予防するためと、カルシウムチャネル活動に関連する他の病態及び障害を予防するために本発明の化合物を予防有効用量レベルで投与することができる。
本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液剤又は懸濁液剤を局所用途に利用することができる。本発明の目的ではマウスウォッシュやうがい薬も局所用途の範囲に含まれる。
炎症性及び神経因性疼痛の疼痛の治療には約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１４０ｍｇ／ｋｇ体重／日又は患者一人１日当たり約０．５ｍｇ〜約７ｇの用量レベルが有用である。例えば、炎症性疼痛は化合物約０．０１ｍｇ〜７５ｍｇ／ｋｇ体重／日又は患者一人１日当たり約０．５ｍｇ〜約３．５ｇを投与することにより有効に治療することができる。神経因性疼痛は化合物約０．０１ｍｇ〜１２５ｍｇ／ｋｇ体重／日又は患者一人１日当たり約０．５ｍｇ〜約５．５ｇを投与することにより有効に治療することができる。
単一用量形態を製造するためにキャリヤー材料と配合することができる活性成分の量は治療する宿主と特定投与方式により異なる。例えば、ヒト経口投与用製剤には活性剤約０．５ｍｇ〜約５ｇを組成物全体の約５〜約９５％の範囲の好適量のキャリヤー材料と好適に配合することができる。単位用量形態は一般に活性成分約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ又は１０００ｍｇを含有する。
しかし、当然のことながら、任意特定患者の特定用量レベルは種々の因子により異なる。このような患者関連因子としては、患者の年齢、体重、一般健康状態、性別及び食生活が挙げられる。他の因子としては、投与時間、投与経路、排泄速度、薬剤併用及び治療する特定疾患の重篤度が挙げられる。
実際には、本発明の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を活性成分として慣用医薬配合技術により医薬キャリヤーと混和することができる。キャリヤーは例えば経口又は非経口（静脈内を含む）の投与に所望される製剤形態に応じて多様な形態をとることができる。従って、本発明の医薬組成物は規定量の活性成分を各々含有するカプセル剤、カシェ剤又は錠剤等の経口投与に適した不連続単位の形態とすることができる。更に、本発明の組成物は散剤、顆粒剤、溶液剤、水性液体懸濁液剤、非水性液剤、水中油エマルション又は油中水液エマルションの形態でもよい。上記一般剤形に加え、本発明の化合物又はその医薬的に許容可能な塩は制御放出手段及び／又は送達装置により投与することもできる。本発明の組成物は製薬法のいずれかにより製造することができる。一般に、このような方法は１種以上の必要成分を構成するキャリヤーと活性成分を配合する段階を含む。一般に、組成物は活性成分を液体キャリヤー又は微粉状固体キャリヤー又はその両者と均一混和することにより製造される。その後、製剤を所望形態に好適に成形することができる。
従って、本発明の医薬組成物は医薬的に許容可能なキャリヤーと、化合物又はその医薬的に許容可能な塩を含有することができる。本発明の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を１種以上の治療活性化合物と共に医薬組成物に加えてもよい。
使用する医薬キャリヤーは例えば固体、液体又は気体とすることができる。固体キャリヤーの例としては乳糖、白土、蔗糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸が挙げられる。液体キャリヤーの例としては糖蜜、落花生油、オリーブ油及び水が挙げられる。気体キャリヤーの例としては二酸化炭素と窒素が挙げられる。上述したように、経口剤形用組成物を製造するには、通常の医薬媒体のいずれかを使用することができる。例えば、懸濁液剤、エリキシル剤及び溶液剤等の経口液体製剤の場合には、水、グリコール、油類、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤等を使用することができ、散剤、カプセル剤及び錠剤等の経口固体製剤の場合には、澱粉、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等のキャリヤーを添加することができる。投与し易いという理由から錠剤とカプセル剤が固体医薬キャリヤーを利用する最も有利な経口投与単位形態である。必要に応じて、標準水性又は非水性技術により錠剤にコーティングしてもよい。上記一般剤形に加え、制御放出手段及び／又は送達装置を使用して本発明の化合物及び組成物を投与することもできる。
経口剤形用組成物を製造するには、任意の適切な医薬媒体を使用することができる。例えば、水、グリコール、油類、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤等を使用して懸濁液剤、エリキシル剤及び溶液剤等の経口液体製剤を形成することができ、澱粉、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤等のキャリヤーを使用して散剤、カプセル剤及び錠剤等の経口固体製剤を形成することができる。投与し易いという理由から錠剤とカプセル剤が固体医薬キャリヤーを利用する有利な経口投与単位である。場合により、標準水性又は非水性技術により錠剤にコーティングしてもよい。
本発明の組成物を含有する錠剤は場合により１種以上の補助成分又はアジュバントを加えて圧縮又は成形により製造することができる。圧縮錠剤は散剤や顆粒剤等の自由流動形態の活性成分を場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤又は分散剤と混合し、適切な機械で圧縮することにより製造することができる。成形錠剤は不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することにより製造することができる。各錠剤は活性成分約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇを配合すると有利であり、各カシェ剤又はカプセル剤は活性成分約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇを配合すると有利である。従って、錠剤、カシェ剤又はカプセル剤１錠に活性成分０．１ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ又は５００ｍｇを配合すると好適であり、錠剤、カシェ剤又はカプセル剤１錠又は２錠を１日１回、２回、又は３回投与する。
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は活性化合物の水溶液又は水性懸濁液として製造することができる。例えば、ヒドロキシプロピルセルロース等の適切な界面活性剤を加えることができる。グリセロール、液体ポリエチレングリコール及びその油中混合物中で分散液を製造することもできる。更に、微生物の有害な増殖を防ぐために防腐剤を加えることができる。
注射用に適した本発明の医薬組成物としては滅菌水溶液又は分散液が挙げられる。更に、組成物はこのような滅菌注射溶液又は分散液の即席調製用滅菌粉末の形態でもよい。いずれの場合も、最終注射剤形態は無菌でなければならず、注射針を通過し易いように有効に流動性でなければならない。医薬組成物は製造及び保存条件下で安定でなければならないので、細菌や真菌等の微生物の汚染作用から保護する必要がある。キャリヤーは例えば、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、植物油及び適切なその混合物を含む溶媒又は分散媒とすることができる。
本発明の医薬組成物は例えばエアゾール、クリーム、軟膏、ローション及び散布剤等の局所用に適した形態とすることができる。更に、組成物は経皮装置で使用するのに適した形態とすることができる。これらの製剤は本発明の代表的化合物又はその医薬的に許容可能な塩を使用して慣用加工法により製造することができる。１例として、クリーム又は軟膏は親水性材料と水を化合物約５重量％〜約１０重量％と混合して所望コンシステンシーをもつクリーム又は軟膏とすることにより製造される。
本発明の医薬組成物はキャリヤーを固体とする直腸投与に適した形態とすることができ、例えば混合物は単位用量座剤を形成する。適切なキャリヤーとしてはカカオバターや当分野で一般に使用されている他の材料が挙げられる。座剤は先ず組成物を軟化又は溶融キャリヤーと混合した後に型で冷却成形することにより好適に形成することができる。
上記キャリヤー成分に加え、上記医薬製剤に必要に応じて希釈剤、緩衝剤、香味剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤及び防腐剤（酸化防止剤を含む）等の１種以上の他のキャリヤー成分を添加してもよい。更に、製剤を所期レシピエントの血液と等張にするために他のアジュバントを加えてもよい。本発明の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を含有する組成物は粉末又は濃縮液形態で製造することもできる。
更に、上述したように、本発明の化合物は１種以上の治療活性化合物と併用することができる。特に、本発明の化合物は、ｉ）オピエートアゴニスト又はアンタゴニスト、ｉｉ）他のカルシウムチャネルアンタゴニスト、ｉｉｉ）５ＨＴ受容体アゴニスト又はアンタゴニスト（５−ＨＴ１Ａアゴニスト又はアンタゴニスト、及び５−ＨＴ１Ａ部分アゴニストを含む）、ｉｖ）ナトリウムチャネルアンタゴニスト、ｖ）Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、ｖｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ｖｉｉ）ニューロキニン１受容体（ＮＫ１）アンタゴニスト、ｖｉｉｉ）非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ｉｘ）選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）及び／又は選択的セロトニン・ノルエピネフリン再取込み阻害剤（ＳＳＮＲＩ）、ｘ）三環系抗鬱薬、ｘｉ）ノルエピネフリンモジュレーター、ｘｉｉ）リチウム、ｘｉｉｉ）バルプロ酸塩、ｘｉｖ）ノルエピネフリン再取込み阻害剤、ｘｖ）モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、ｘｖｉ）可逆的モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＲＩＭＡ）、ｘｖｉｉ）α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ｘｖｉｉｉ）非定型抗鬱剤、ｘｉｘ）ベンゾジアゼピン、ｘｘ）コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、ｘｘｉ）ニューロンチン（ガバペンチン）、並びにｘｉｉ）プレガバリンと有利に併用することができる。
本明細書で使用する略語は以下の意味である（下記以外の略語は特に指定しない限り、それらが通常使用されている通りの意味である）：Ａｃ（アセチル），Ｂｎ（ベンジル），Ｂｏｃ（第３級ブトキシカルボニル），Ｂｏｐ試薬（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート，ＣＡＭＰ（環状アデノシン−３’，５’−一リン酸），ＤＡＳＴ（三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄），ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン），ＤＩＢＡＬ（水素化ジイソブチルアルミニウム），ＤＩＥＡ（シイソプロピルエチルアミン），ＤＭＡＰ（４−（ジメチルアミノ）ピリジン），ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド），ＤＰＰＦ（１，１’−ビスジフェニルホスフィノフェロセン），ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩），Ｅｔ３Ｎ（トリエチルアミン），ＧＳＴ（グルタチオントランスフェラーゼ），ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール），ＬＡＨ（水素化アルミニウムリチウム），Ｍｓ（メタンスルホニル；メシル；乃至ＳＯ２Ｍｅ），ＭｓＯ（メタンスルホナート乃至メシラート），ＭＣＰＢＡ（メタクロロ過安息香酸），ＮａＨＭＤＳ（ヘキサメチルジシラザンナトリウム），ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド），ＮＣＳ（Ｎ−クロロスクシンイミド），ＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症薬），ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ），Ｐｈ（フェニル），ｒ．ｔ．乃至ＲＴ（室温），Ｒａｃ（ラセミ），ＳＡＭ（アミノスルホニル；スルホンアミド乃至ＳＯ２ＮＨ２），ＳＰＡ（シンチレーション近接アッセイ），Ｔｈ（２−又は３−チエニル），ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸），ＴＨＦ（テトラヒドロフラン），Ｔｈｉ（チオフェンジイル），ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー），ＴＭＥＤＡ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン），ＴＭＳＩ（トリメチルシリルヨージド），Ｔｒ乃至トリチル（Ｎ−トリフェニルメチル），Ｃ３Ｈ５（アリル），Ｍｅ（メチル），Ｅｔ（エチル），ｎ−Ｐｒ（ノルマルプロピル），ｉ−Ｐｒ（イソプロピル），ｎ−Ｂｕ（ノルマルブチル），ｉ−ブチル（イソブチル），ｓ−Ｂｕ（第２級ブチル），ｔ−Ｂｕ（第３級ブチル），ｃ−Ｐｒ（シクロプロピル），ｃ−Ｂｕ（シクロブチル），ｃ−Ｐｅｎ（シクロペンチル），ｃ−Ｈｅｘ（シクロヘキシル）。
本発明の化合物は実施例に記載する手順に従って製造することができる。以下の実施例は更に本発明の範囲についても記載するが、これを限定するものではない。
特に指定しない限り、実験手順は以下の条件下で実施した。室温乃至周囲温度、即ち１８〜２５℃の範囲の温度で全操作を実施した。試薬又は中間体が空気及び水分に感受性の場合には、不活性ガス保護を使用した。６０℃までの浴温度で減圧下（６００〜４０００パスカル：４．５〜３０ｍｍＨｇ）にロータリーエバポレーターを使用して溶媒の蒸発を実施した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）又は高圧液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＨＰＬＣ−ＭＳ）により反応経過を追跡し、単なる例証として反応時間を示す。ＴＬＣ、質量分析法、核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトロメトリー又は微量分析データの技術のうちの少なくとも１種により全最終生成物の構造と純度を確認した。収率を記載する場合には例証に過ぎない。ＮＭＲデータを記載する場合には、主要診断プロトンのデルタ（δ）値として示し、指定溶媒を使用して３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚ又は５００ＭＨｚで測定し、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する１００万分率（ｐｐｍ）で表す。シグナル形状に使用する慣用略語は、ｓ．一重線；ｄ．二重線；ｔ．三重線；ｍ．多重線；ｂｒ．広幅等である。更に、「Ａｒ」は芳香族シグナルを意味する。化学記号はその通常通りの意味であり、以下の略語を使用する：ｖ（容量）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍｌ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）。
化合物の合成手順として本明細書に記載する手順は保護基操作段階と、再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ラジアルクロマトグラフィー及び高圧クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等の精製段階を１段階以上含むことができる。生成物はプロトン及び炭素−１３核磁気共鳴法（１Ｈ及び１３Ｃ ＮＭＲ）、赤外及び紫外分光法（ＩＲ及びＵＶ）、Ｘ線結晶構造解析、元素分析並びにＨＰＬＣ−質量分析法（ＨＰＬＣ−ＭＳ）等の化学分野で周知の各種技術を使用して特性決定することができる。保護基操作方法、精製方法、構造同定方法及び定量方法は化学合成分野の当業者に周知である。
適切な溶媒は反応成分の１種又は全部を少なくとも部分的に溶解し、反応成分又は生成物と有害な相互作用を生じない溶媒である。適切な溶媒は芳香族炭化水素（例えばトルエン、キシレン）、ハロゲン化溶媒（例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン）、エーテル（例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジグリム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アニソール）、ニトリル（例えばアセトニトリル、プロピオニトリル）、ケトン（例えば２−ブタノン、ジエチルケトン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルケトン）、アルコール（例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）及び水である。２種以上の溶媒の混合物を使用することもできる。適切な塩基は一般にアルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物（例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム及び水酸化カルシウム）；アルカリ金属水素化物及びアルカリ土類金属水素化物（例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム及び水素化カルシウム）；アルカリ金属アミド（例えばリチウムアミド、ナトリウムアミド及びカリウムアミド）；アルカリ金属炭酸塩及びアルカリ土類金属炭酸塩（例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素セシウム）；アルカリ金属アルコキシド及びアルカリ土類金属アルコキシド（例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及びマグネシウムエトキシド）；アルカリ金属アルキル（例えばメチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウム）、アルキルマグネシウムハロゲン化物、有機塩基（例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、コリジン、ルチジン及び４−ジメチルアミノピリジン）；並びに二環式アミン（例えばＤＢＵ及びＤＡＢＣＯ）である。
当然のことながら、本発明に記載する所望化合物が得られるように、必要に応じて当業者に利用可能な標準官能基変換技術を使用して下記実施例に記載する化合物中に存在する官能基を更に操作することができる。
同様に当然のことながら、単一エナンチオマーもしくはジアステレオマーとして、又は２個以上のエナンチオマーもしくはジアステレオマーを任意比率で含む混合物として製造することができる本発明の化合物は１個以上の立体中心を含む。
当業者に自明の他の変形又は変更も本発明の範囲と教示に含まれる。本発明は下記特許請求の範囲の記載以外には限定されない。
本発明の化合物の数種類の製造方法を下記スキーム及び実施例に例証する。出発材料は当分野で公知の手順又は本明細書に例証する手順に従って製造される。
本発明の化合物は容易に入手可能な出発材料、試薬及び慣用合成手順を使用し、下記スキーム及び特定実施例又はその変法に従って容易に製造することができる。これらの反応では、詳細には記載しないが、当業者にそれ自体公知の変形を利用することも可能である。本発明で請求する化合物の一般製造手順は当業者が以下のスキームを参照して容易に理解認識することができる。
反応スキーム
最終化合物の製造は下記一般ストラテジーにより進めることができる。以下の実施例は１つのストラテジーによる典型例であるが、当業者は他のストラテジーも利用できる。
Figure 0005552430
イソオキサゾールはスキーム１に従って製造することができる。臭化物１を酸化してアルデヒド２とし、遷移金属触媒作用下に各種アリールボロン酸とカップリングすると、ビアリール３が得られる。ヒドロキシルアミンと縮合すると、オキシム４が得られる。塩素化後に各種アルキンで直接環化すると、イソオキサゾール５が得られる。標準条件下に最終脱保護及びアミドカップリングすると、生成物６が得られる。
Figure 0005552430
あるいは、最終段階としてイソオキサゾールを製造できるように合成段階を並べ換え、スキーム２に示すようにイソオキサゾールを製造することもできる。
Figure 0005552430
イソオキサゾリンはスキーム３に従って製造することができる。オキシム４の塩素化後に各種アルケンで直接環化すると、イソオキサゾリン８が得られる。標準条件下に最終脱保護及びアミドカップリングすると、生成物９が得られる。
Figure 0005552430
あるいは、最終段階としてイソオキサゾリンを製造できるように合成段階を並べ換え、スキーム４に示すようにイソオキサゾリンを製造することもできる。
Figure 0005552430
更に別の変形では、最終段階としてビアリールコアを構築できるように合成段階を並べ換え、スキーム５に示すようにイソオキサゾリンを製造することもできる。
Figure 0005552430
スキーム６
１８型のアミン中間体はスキーム６に示すように数種の中間体の１つから製造することができる。この方法はジアステレオ選択的エルマンスルフィンイミン付加化学反応を利用して１対のジアステレオマースルフィンアミドを生成する。シリカクロマトグラフィーによりジアステレオマーを分離後、ＨＣｌ脱保護すると、１８が得られる。基質に応じてＲ又はＳエルマン試薬を利用し、図例の好ましい立体配置をもつ所期αメチルアミノ化合物が得られるようにする。
Figure 0005552430
場合により、例えば置換基の操作により最終生成物を更に改変してもよい。これらの操作としては限定されないが、当業者に一般に公知の還元、酸化、アルキル化、アシル化及び加水分解反応が挙げられる。更に、場合により、反応を助長するため、又は望ましくない反応生成物を避けるために上記反応スキームの実施順序を変更してもよい。
中間体及び実施例
以下、本発明を更によく理解できるように実施例を記載する。これらの実施例は例証に過ぎず、本発明を限定するものと解釈すべきではない。
中間体１
Figure 0005552430
（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタンアミン
ステップＡ：５−フルオロピリジン−２−カルボン酸エチル
エチルアルコール溶液（４００ｍＬ）を脱気してＰａｒｒスチールボンベに入れ、酢酸ナトリウム（４３．３ｇ，５２８ｍｍｏｌ）と、２−ブロモ−５−フルオロピリジン（２０ｇ，１１４ｍｍｏｌ）と、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２．２７ｇ，４．０９ｍｍｏｌ）と、酢酸パラジウム（２０４ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。容器を窒素下におき、Ｐａｒｒ栓で密閉した。雰囲気を一酸化炭素ガスで置換し、圧力を３００ｐｓｉに調整した。混合物を９０℃まで加熱した。３時間後に圧力は１００ｐｓｉ未満まで低下した。容器を周囲温度まで冷却し、反応混合物を一酸化炭素で３００ｐｓｉまで再加圧した。容器を９０℃まで更に４時間加熱した。容器を周囲温度まで冷却し、残りの一酸化炭素を排出した。混合物を半量まで濃縮した。酢酸エチル（５００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキサン→７０％ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（１６ｇ）を得た。ＭＳ １７０．０（Ｍ＋１）。
ステップＢ：５−フルオロピリジン−２−カルボアルデヒド
５−フルオロピリジン−２−カルボン酸エチル（２５ｇ，１４８ｍｍｏｌ）の−７８℃のテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）溶液に水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍヘキサン溶液；２９６ｍＬ，２９６ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間後に反応混合物をエチルアルコール（１０ｍＬ）でクエンチした。飽和酒石酸カリウムナトリウム４水和物水溶液（１．３Ｌ）を加え、水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。混合溶液（１．４Ｌ）を濃縮せずに次段階に供した。ＭＳ １２５．９（Ｍ＋１）。
ステップＣ：Ｎ−［（１Ｅ）−（５−フルオロピリジン−２−イル）メチレン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
５−フルオロピリジン−２−カルボアルデヒド（１８．４９ｇ，１４８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（８５０ｍＬ）とＴＨＦ（２５０ｍＬ）とヘキサン（３００ｍＬ）に溶解した溶液に（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（１９．７１ｇ，１６３ｍｍｏｌ）と無水硫酸銅（ＩＩ）（５９．０ｇ，３７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で撹拌した。１８時間後に混合物をセライトで濾過した。濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→９８％ジクロロメタン／メタノール）により精製し、標記化合物（３３．７ｇ）を得た。
ステップＤ：Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
Ｎ−［（１Ｅ）−（５−フルオロピリジン−２−イル）メチレン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５２．１２ｇ，２２８ｍｍｏｌ）の−７８℃のジクロロメタン（１０００ｍＬ）溶液に臭化メチルマグネシウム（３．０Ｍ ＴＨＦ溶液；１９８ｍＬ，５９４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度まで昇温した。３０分後に混合物を−７８℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。混合物を周囲温度まで昇温した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（３×）で抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）により精製し、標記化合物（３４．３ｇ）を得た。ＭＳ ２４５（Ｍ＋１）。
ステップＥ：（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタンアミン
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３４．３ｇ，１４０ｍｍｏｌ）の０℃のメチルアルコール（７００ｍＬ）溶液に塩化水素（４．０Ｍジオキサン溶液；１０５ｍＬ，４２１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後に混合物を濃縮乾凅した。エチルアルコール（１５ｍＬ）とエーテル（４０ｍＬ）を使用して残渣を再結晶させた。白色固体を濾過し、減圧乾燥し、標記化合物の塩酸塩（２５．６ｇ）を得た。ＭＳ １４１．１（Ｍ＋１）。
中間体２
Figure 0005552430
（１Ｒ）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エタンアミン
ステップＡ：２−メチル−Ｎ−｛（１Ｅ）−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチレン）−２−プロパンスルフィンアミド
６−（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒド（４５．０ｇ，２５７ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（６４０ｍＬ）溶液に（Ｓ）−（−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（３４．３ｇ，２８３ｍｍｏｌ）と無水硫酸銅（ＩＩ）（８２ｇ，５１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で撹拌した。４８時間後に混合物は周囲温度まで低下した。反応混合物をセライトで濾過した。濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄し、濾液を濃縮し、標記化合物（７６．８ｇ）を得た。ＭＳ ２２３．１（Ｍ−ｔｅｒｔ−ブチル＋１）。
ステップＢ：２−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］エチル｝−２−プロパンスルフィンアミド
２−メチル−Ｎ−｛（１Ｅ）−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチレン｝−２−プロパンスルフィンアミド（７６．８ｇ，２７６ｍｍｏｌ）の−４５℃のジクロロメタン（９２０ｍＬ）溶液に臭化メチルマグネシウム（３．０Ｍ ＴＨＦ溶液；１８４ｍＬ，５５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−４５℃で４時間撹拌した。反応混合物を−２０℃まで昇温した。−２０℃で更に臭化メチルマグネシウム（３．０Ｍ ＴＨＦ溶液；２７６ｍＬ，８２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃まで昇温し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）でクエンチした。混合物を周囲温度まで昇温した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（３×）で抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。エチルアルコール（５００ｍＬ）を使用して濃縮液を再結晶させた。次に白色固体を濾過し、減圧乾燥した（４１．６ｇ）。ＭＳ ２９５．０（Ｍ＋１）。
ステップＣ：（１Ｒ）−１−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］エタンアミン
２−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］エチル｝−２−プロパンスルフィンアミド（４１．６ｇ，１４１ｍｍｏｌ）の０℃のメチルアルコール（４７０ｍＬ）溶液に塩化水素（４．０Ｍジオキサン溶液；１０６ｍＬ，４２４ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後に混合物を濃縮乾凅した。エチルアルコール（１５ｍＬ）とエーテル（４０ｍＬ）を使用して残渣を再結晶させた。白色固体を濾過し、減圧乾燥し、標記化合物の塩酸塩（２６．３ｇ）を得た。ＭＳ １９１．２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．８３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．１７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；４．６９（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）；１．７０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体３
Figure 0005552430
（１Ｓ）−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エタンアミン
ステップＡ：［（１Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−２−チオキソエチル］カルバミン酸ベンジル
［（１Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル］カルバメート（１５．０ｇ，６７．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３３７ｍＬ）溶液に２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン２，４−ジスルフィド（１５．０１ｇ，３７．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５５℃まで加熱した。１．５時間後に反応混合物を周囲温度まで冷却し、濃縮した。ジクロロメタンから再結晶させ、標記化合物（１３．４ｇ）を得た。ＭＳ ２３９．１（Ｍ＋１）。
ステップＢ：［（１Ｓ）−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］カルバミン酸ベンジル
［（１Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−２−チオキソエチル］カルバミン酸ベンジル（１３．４ｇ，５６．２ｍｍｏｌ）のエタノール（１．１２５Ｌ）溶液にギ酸ヒドラジド（２０．２６ｇ，３３７ｍｍｏｌ）と塩化水銀（ＩＩ）（１９．８５ｇ，７３．１ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後に反応混合物を濾過し、濃縮した。飽和炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残渣のエタノール（１．１２５Ｌ）溶液を８０℃まで加熱した。１６時間後に反応混合物を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→９０％ジクロロメタン／メタノール＋１％水酸化アンモニウム）により精製し、標記化合物（８．７ｇ）を得た。ＭＳ ２４７．１（Ｍ＋１）。
ステップＣ：（１Ｓ）−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エタンアミン
［（１Ｓ）−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］カルバミン酸ベンジル（８．６ｇ，３４．９ｍｍｏｌ）のエタノール（１４０ｍＬ）溶液に４Ｍ塩酸１，４−ジオキサン溶液（４３．７ｍＬ，１７５ｍｍｏｌ）と１０％炭素担持パラジウム（１．８５８ｇ，１．７４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を水素下に４７ｐｓｉまで加圧した。４時間後に反応混合物を減圧し、濾過した。濃縮し、標記化合物を塩酸塩（６．６ｇ）として得た。ＭＳ １１３．０（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．８２（ｓ，１Ｈ）；４．６７（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）；１．７０（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１．０Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体４
Figure 0005552430
（１Ｒ）−１−（５−フルオロ−１−オキシドピリジン−２−イル）エタンアミン
ステップＡ：［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタンアミンのトルエンスルホン酸塩（７．５ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）の０℃のジクロロメタン（９６ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（７．０３ｍＬ，５０．０ｍｍｏｌ）と二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６．１３ｍＬ，２６．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度まで昇温した。１６時間後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２×）で抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濃縮し、標記化合物（７．７２ｇ）を得た。ＭＳ ２４１．１（Ｍ＋１）。
ステップＢ：［（１Ｒ）−１−（５−フルオロ−１−オキシドピリジン−２−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．７７ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９６ｍＬ）溶液に３−クロロ過安息香酸（６．５１ｇ，２６．４ｍｍｏｌ）を加えた。４．５時間後に過剰の３−クロロ過安息香酸（０．５９ｇ，２．６ｍｍｏｌ）を加えた。７２時間後に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた。１時間後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２×）で抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→９０％ジクロロメタン／メタノール＋１％水酸化アンモニウム）により精製し、標記化合物（５．４５ｇ）を得た。ＭＳ ２５７．１（Ｍ＋１）。
ステップＣ：（１Ｒ）−１−（５−フルオロ−１−オキシドピリジン−２−イル）エタンアミン
［（１Ｒ）−１−（５−フルオロ−１−オキシドピリジン−２−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４７ｇ，５．７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２８．７ｍＬ）溶液に４Ｍ塩酸１，４−ジオキサン溶液（４３．０ｍＬ，１７２ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後に濃縮し、標記化合物を塩酸塩（１．３９６ｇ）として得た。ＭＳ １５７．１（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．５５（ｄｄ，Ｊ＝４．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，７．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ）；４．８０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）；１．７４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体５
Figure 0005552430
（１Ｒ）−１−［１−オキシド−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］エタンアミン
ステップＡ：｛（１Ｒ）−１−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（１Ｒ）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エタンアミン塩酸塩（０．５５４ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７．０ｍＬ）溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．５０６ｇ，２．３２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．９６９ｍＬ，６．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。混合物をジクロロメタン（３×）で抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮し、標記化合物を得、ステップＢで直接使用した（０．６２６ｇ）。
ステップＢ：｛（１Ｒ）−１−［１−オキシド−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
｛（１Ｒ）−１−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６２６ｇ，２．１５７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０．０ｍＬ）溶液に２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（２４ｍｇ，０．１０８ｍｍｏｌ）と３−クロロ過安息香酸（０．６６５ｇ，２．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。混合物をジクロロメタン（３×）で抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（７５％ヘキサン／酢酸エチル→１００％酢酸エチル）により精製し、標記化合物（１４０ｍｇ）を得た。ＭＳ ３０７．０（Ｍ＋１）。
ステップＣ：（１Ｒ）−１−［１−オキシド−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］エタンアミン塩酸塩
｛（１Ｒ）−１−［１−オキシド−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４０ｍｇ，０．４５７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液に塩化水素（４．０Ｍジオキサン溶液；０．３４３ｍＬ，１．３７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾凅し、標記化合物の塩酸塩（１１８ｍｇ）を得た。ＭＳ ２０７．１（Ｍ＋１）。
中間体６
Figure 0005552430
（１Ｒ）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エタンアミン
ステップＡ：［（１Ｒ）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−アラニン（２０ｇ，１０６ｍｍｏｌ）とアセトアミドオキシム（１７．３ｇ，２３４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン１２０ｍＬとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍＬに溶解した溶液にＥＤＣ（４４．８ｇ，２３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃に４時間、１００℃に１６時間加熱した。周囲温度まで冷却後、酢酸エチル３００ｍＬを反応混合物に加えた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（２×）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカカラムで０→１０％メタノール／ジクロロメタン勾配により精製し、純粋な［（１Ｒ）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．０ｇ）を得た。ＭＳ １７２．１（（Ｍ−ｔ−ブチル＋Ｈ）＋１）。
ステップＢ：（１Ｒ）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エタンアミン
［（１Ｒ）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．０ｇ，２６．４ｍｍｏｌ）のジオキサン（４０ｍＬ）溶液に４Ｎ塩酸ジオキサン（３０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。溶液を濃縮し、減圧乾燥し、（１Ｒ）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エタンアミンの塩酸塩（５．１ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ４．９０−４．８３（ｍ，１Ｈ）；２．４１（ｓ，３Ｈ）；１．７２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ １２８．２（Ｍ＋１）。
中間体７及び中間体８
Figure 0005552430
３−ブロモ−５−［（５Ｒ）−５−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル及び３−ブロモ−５−［（５Ｒ）−５−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
ステップＡ：３−ブロモ−５−（メトキシカルボニル）安息香酸
５−ブロモイソフタル酸ジメチル（６．２ｇ，２２．７ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した溶液にＮａＯＨ（１．０Ｍ水溶液；２０．４ｍＬ，２０．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を周囲温度で撹拌した。１８時間後に混合物を濃縮した。酢酸エチルを加え、混合物を水（２×）で抽出した。水層を合わせ、ＨＣｌ（６．０Ｍ水溶液）を使用してｐＨ＝３に調整した。この混合物を酢酸エチル（２×）で抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した（４．９ｇ）。
ステップＢ：５−ブロモイソフタル酸ｔｅｒｔ−ブチルメチル
３−ブロモ−５−（メトキシカルボニル）安息香酸（４．９ｇ，１８．９ｍｍｏｌ）の０℃のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（２．８９ｇ，２３．６ｍｍｏｌ）を加えた後に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６．２３ｇ，１．５１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を周囲温度まで昇温した。７２時間後に混合物を濃縮した。酢酸エチルを加え、混合物をＨＣｌ水溶液（０．１Ｎ）で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキサン→８０％ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（３．６３ｇ）を得た。
ステップＣ：３−ブロモ−５−（ヒドロキシメチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−ブロモイソフタル酸ｔｅｒｔ−ブチルメチル（３．６３ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）の０℃のテトラヒドロフラン（９０ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１．５３ｇ，４０．３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を０℃で撹拌した。３０分後にメタノール（４．２ｍＬ，９２．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃まで加熱した。６時間後に混合物を周囲温度まで冷却し、混合物をメタノールでクエンチし、濃縮した。酢酸エチルを加え、混合物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキサン→５０％ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（２．７ｇ）を得た。
ステップＤ：３−ブロモ−５−ホルミル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
臭化カリウム（２４９．３ｇ，２．０９５ｍｏｌ）と２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル（３．２７ｇ，２０．９３ｍｍｏｌ）を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（９６０ｍＬ）と水（２４０ｍＬ）に懸濁した懸濁液に３−ブロモ−５−（ヒドロキシメチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１９．７ｇ，４１７ｍｍｏｌ）と、ジクロロメタン（１２００ｍＬ）を加えた。混合物を＜５℃まで冷却し、反応が完了するまで次亜塩素酸ナトリウム（８５０ｍＬ，１２．５３ｍｏｌ）を４回に分けて滴下した。チオ硫酸ナトリウム５水和物（７２ｇ）の水（２５０ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を周囲温度まで昇温した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２×）で抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した（１１９．０ｇ）。
ステップＥ：３−ブロモ−５−［（Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−ブロモ−５−ホルミル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１９ｇ，４１７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．４Ｌ）溶液に塩酸ヒドロキシルアミン（４４．０ｇ，６３３ｍｍｏｌ）とピリジン（１０３ｍＬ，１．２７ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６８℃まで加熱した。１６時間後に混合物を濃縮した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物をジクロロメタン（３×）で抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した（１２５．０ｇ）。ＭＳ ２４３（Ｍ−ｔｅｒｔ−ブチル）。
ステップＦ：３−ブロモ−５−［（５Ｒ）−５−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル及び３−ブロモ−５−［（５Ｓ）−５−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−ブロモ−５−［（Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２５ｇ，４１６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６８０ｍＬ）とジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶解した溶液にＮ−クロロスクシンイミド（６１．２ｇ，４５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃まで加熱した。１時間後に反応混合物を周囲温度まで冷却し、２−ビニルピリジン（９０ｍＬ，８３３ｍｍｏｌ）を加えた。トリエチルアミン（３５０ｍＬ，２．５１ｍｏｌ）を３０分間かけてゆっくりと加えた。混合物を周囲温度で撹拌した。３０分後に水を加え、混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。有機抽出層を合わせて水（２×）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（９０％ヘプタン／酢酸エチル→７０％ヘプタン／酢酸エチル）により精製し、２種類のジアステレオマーの混合物１２３．８ｇを得た。２種類のジアステレオマーを超臨界流体クロマトグラフィー（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ，２ｃｍ×２５ｃｍ，８０％二酸化炭素＋２０％メタノール，７０ｍＬ／ｍｉｎ）により分離し、３−ブロモ−５−［（５Ｒ）−５−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルと３−ブロモ−５−［（５Ｓ）−５−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
中間体９
Figure 0005552430
３−ブロモ−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクト−６−エン−７−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
ステップＡ：３−ブロモ−５−ホルミル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−ブロモ−５−（ヒドロキシメチル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８ｇ，２．７９ｍｍｏｌ）の０℃のジクロロメタン（１４ｍＬ）溶液にデス・マーチン試薬（１．５４ｇ，３．６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度まで昇温した。１時間後に飽和ＮａＨＣＯ３と飽和Ｎａ２ＳＯ３を加え、混合物をジクロロメタン（３×）で抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキサン→８０％ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（４４０ｍｇ）を得た。
ステップＢ：３−ブロモ−５−［（Ｅ）ヒドロキシイミノ）メチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−ブロモ−５−ホルミル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（４４０ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）のジオキサン（７ｍＬ）溶液に塩酸ヒドロキシルアミン（１０７ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）とピリジン（０．１３ｍＬ，１．５４ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で撹拌した。７２時間後に、更に塩酸ヒドロキシルアミン（２９ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）とピリジン（２５μＬ，０．３１ｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で撹拌した。３時間後に混合物を濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した（４７０ｍｇ）。ＭＳ ２４３（Ｍ−ｔｅｒｔ−ブチル）。
ステップＣ：３−ブロモ−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクト−６−エン−７−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−ブロモ−５−［（Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．２６ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）溶液にＮ−クロロスクシンイミド（２．５７ｇ，１９．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃まで加熱した。１時間後に反応混合物を周囲温度まで冷却し、メチレンシクロブタン（６．４９ｍＬ，７０．１ｍｍｏｌ）を加えた。トリエチルアミン（１２．２ｍＬ，８８．０ｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で撹拌した。１０分後に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。有機抽出層を合わせて水（２×）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキサン→９０％ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（２．８６ｇ）を得た。ＭＳ ３６６（Ｍ）。
（実施例１）
Figure 0005552430
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−［（５Ｓ）−５−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ベンズアミド
ステップ１：３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−［（５Ｓ）−５−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−ブロモ−５−［（５Ｓ）−５−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９．９５ｇ，４９．５ｍｍｏｌ）とビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．７６ｇ，１．４８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２４７ｍＬ）溶液に５−メチル−２−ピリジル亜鉛ブロミド（０．５Ｍ ＴＨＦ溶液；１９８ｍＬ，９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７５℃まで加熱した。１時間後に反応混合物を周囲温度まで冷却した。エチレンジアミン四酢酸三カリウム塩水溶液（０．４Ｍ，２００ｍＬ）とジクロロメタン（２００ｍＬ）を加えた。混合物を１５分間撹拌し、有機溶媒を蒸発させた。混合物をジクロロメタン（３×）で抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル→９８％酢酸エチル／メタノール）により精製し、標記化合物（１８．６ｇ）を得た。ＭＳ ４１６．１（Ｍ＋１）。
ステップＢ：３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−［（５Ｓ）−５−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］安息香酸
３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−［（５Ｓ）−５−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８．６ｇ，４４．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に塩化水素（４．０Ｍジオキサン溶液；５６．０ｍＬ，２２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で撹拌した。１８時間後に混合物を濃縮した。ジクロロメタンを加え、懸濁液を濾過した。固体ケーキをジクロロメタンで洗浄し、減圧乾燥し、標記化合物の塩酸塩（１９．８ｇ）を得た。ＭＳ ３５９．８（Ｍ＋１）。
ステップＣ：Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−［（５Ｓ）−５−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ベンズアミド
３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−［（５Ｓ）−５−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］安息香酸（１１．７ｇ，２７．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）溶液に（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（７．５ｇ，３５．２ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（７．７８ｇ，４０．６ｍｍｏｌ）と、ＨＯＡＴ（１．８４ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（２６．４ｍＬ，１８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃まで加熱した。２時間後に混合物を周囲温度まで冷却し、水を加えた。混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。有機抽出層を合わせて水（３×）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→４０％ジクロロメタン／アセトン）により精製し、標記化合物（１０．６７ｇ）を得た。ＨＲＭＳ ４８２．１９９９（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．４９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）；８．４５−８．３９（ｍ，３Ｈ）；８．１６（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．７１−７．６６（ｍ，２Ｈ）；７．５９−７．５２（ｍ，３Ｈ）；７．３７（ｔｄ，Ｊ＝８．３，２．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ）；５．８７（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，７．１Ｈｚ，１Ｈ）；５．４１−５．３１（ｍ，１Ｈ）；３．９２−３．７８（ｍ，２Ｈ）；２．３６（ｓ，３Ｈ）；１．５５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
（実施例１Ａ）
Figure 0005552430
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−［（５Ｒ）−５−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ベンズアミド
ステップＡ：３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−［（５Ｒ）−５−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］安息香酸
本化合物はＮ−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−［（５Ｓ）−５−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ベンズアミド（実施例１，ステップＡ及びＢ）を製造するために使用した手順と同一手順を使用して製造した。
ステップＢ：Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−［（５Ｒ）−５−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ベンズアミド
３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−［（５Ｒ）−５−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］安息香酸トリフルオロ酢酸塩（１．１４ｇ，１．９４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（０．６２ｇ，２．９１ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（０．７４ｇ，３．８８ｍｍｏｌ）と、ＨＯＡＴ（０．２６ｇ，１．９４ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（１．８９ｍＬ，１３．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃まで加熱した。１．５時間後に更に（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（０．２９ｇ，１．３６ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（０．３７ｇ，１．９４ｍｍｏｌ）と、ＨＯＡＴ（０．１３ｇ，０．９７ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．５４ｍＬ，３．８８ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後に混合物を周囲温度まで冷却し、水を加えた。混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。有機抽出層を合わせて水（３×）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→９５％ジクロロメタン／メタノール）により精製し、標記化合物（８２０ｍｇ）を得た。標記化合物をジクロロメタンに溶解し、ＨＣｌ（２．０Ｍエーテル溶液）を加えた。混合物を濃縮し、標記化合物の塩酸塩を得た。ＨＲＭＳ ４８２．２０１４（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．８２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．７５（ｓ，１Ｈ）；８．６８−８．４９（ｍ，６Ｈ）；８．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；８．０７−８．００（ｍ，２Ｈ）；７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．２８（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ）；５．３６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，１１．７Ｈｚ，１Ｈ）；３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ）；２．６１（ｓ，３Ｈ）；１．７０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
（実施例２）
Figure 0005552430
３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−［（５Ｓ）−５−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝ベンズアミド
３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−［（５Ｓ）−５−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］安息香酸（２．９ｇ，５．５７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２８ｍＬ）溶液に（１Ｒ）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エタンアミン塩酸塩（１．５２ｇ，６．６９ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（１．６０ｇ，８．３６ｍｍｏｌ）と、ＨＯＡＴ（１９０ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（３．１ｍＬ，２２．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で撹拌した。２時間後に混合物を５０℃まで加熱した。１時間後に混合物を周囲温度まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。混合物をジクロロメタン（３×）で抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、混合物を７０℃まで加熱した。溶液を冷却し、冷蔵庫に入れ、生成物を析出させた。析出した固形分を濾過し、冷酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥し、標記化合物（２．１７ｇ）を得た。ＨＲＭＳ ５３２．１９７２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．６１−８．６０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４５−８．４４（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，６．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６８−７．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．６９−６．６７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９３−５．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．９，７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４４−５．３８（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．８６（ｍ，２Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），１．７０−１．６８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
（実施例２Ａ）
Figure 0005552430
３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−［（５Ｒ）−５−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝ベンズアミド
３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−［（５Ｒ）−５−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］安息香酸トリフルオロ酢酸塩（１．１４ｇ，１．９４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に（１Ｒ）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エタンアミン塩酸塩（０．７７ｇ，２．９１ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（０．７４ｇ，３．８８ｍｍｏｌ）と、ＨＯＡＴ（０．２６ｇ，１．９４ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（１．６２ｍＬ，１１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で撹拌した。３．５時間後に混合物を周囲温度まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、懸濁液を濾過した。固形分を減圧乾燥し、標記化合物３５０ｍｇを得た。濾液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８，９５％水／アセトニトリル→４０％水／アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸）により精製し、更に標記化合物２００ｍｇ（合計５５０ｍｇ）を得た。ＨＲＭＳ ５３２．１９７０（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７６（ｓ，１Ｈ）；８．５５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．４５（ｓ，１Ｈ）；８．３８（ｓ，２Ｈ）；８．０８（ｓ，１Ｈ）；７．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．７３−７．５９（ｍ，３Ｈ）；７．５３（ｄｄ，Ｊ＝１８．７，７．９Ｈｚ，２Ｈ）；７．２３−７．１８（ｍ，１Ｈ）；６．８５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．８６（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，７．３Ｈｚ，１Ｈ）；５．４２−５．３２（ｍ，１Ｈ）；３．８８−３．７４（ｍ，２Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；１．６５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
（実施例３）
Figure 0005552430
３−（５−メチル−２−ピリジニル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［１−オキシド−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］エチル｝−５−［（５Ｓ）−５−（２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−３−イソオキサゾリル］ベンズアミド
ステップＡ：３−（５−メチル−２−ピリジニル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［１−オキシド−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］エチル｝−５−［（５Ｓ）−５−（２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−３−イソオキサゾリル］ベンズアミド
３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−［（５Ｓ）−５−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］安息香酸（２５ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液に（１Ｒ）−１−［１−オキシド−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］エタンアミン塩酸塩（１６ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（１８ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）と、ＨＯＡＴ（２ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（３０μＬ，０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。混合物をジクロロメタン（３×）で抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８，９５％水／アセトニトリル→５％水／アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸）により精製し、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩（２６．４ｍｇ）を得た。ＨＲＭＳ ５４８．１９１５（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ９．２１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；８．６４−８．５９（ｍ，２Ｈ）；８．５８（ｓ，１Ｈ）；８．５５（ｓ，１Ｈ）；８．５３−８．５０（ｍ，１Ｈ）；８．２６（ｓ，１Ｈ）；８．０７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．８９（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．５６（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）；７．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ）；５．９０（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，７．２Ｈｚ，１Ｈ）；５．２２（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；４．０１（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１１．１Ｈｚ，１Ｈ）；３．８９（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，７．２Ｈｚ，１Ｈ）；２．３８（ｓ，３Ｈ）；１．５６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
（実施例４）
Figure 0005552430
２’−フルオロ−４’−メチル−５−［（５Ｓ）−５−（２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−３−イソオキサゾリル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］−３−ビフェニルカルボキサミド
２’−フルオロ−４’−メチル−５−［（５Ｓ）−５−（２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−３−イソオキサゾリル］−３−ビフェニルカルボン酸（１２５ｍｇ，０．２２７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に（１Ｓ）−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エタンアミン塩酸塩（５２ｍｇ，０．２８３ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（６５ｍｇ，０．３４０ｍｍｏｌ）と、ＨＯＡＴ（９ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（９５μＬ，０．６８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。水を加えた。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８，９５％水／アセトニトリル→５％水／アセトニトリル＋０．０５％水酸化アンモニウム）により精製し、濃縮し、遊離塩基を得た。濃縮液をジクロロメタンに溶解し、塩化水素ガスをバブリングした。濃縮し、標記化合物を塩酸塩（９４．０ｍｇ）として得た。ＨＲＭＳ ４７１．１９７７（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．９４（ｓ，１Ｈ）；８．７８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．５３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；８．２５（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；８．１６（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．１１−８．０７（ｍ，２Ｈ）；７．９４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．４６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．１５−７．０７（ｍ，２Ｈ）；６．１８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，６．６Ｈｚ，１Ｈ）；５．５０−５．４５（ｍ，１Ｈ）；４．２１（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．８６（ｄｄ，Ｊ＝２０．８，７．９Ｈｚ，１Ｈ）；２．４１（ｓ，３Ｈ）；１．７４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
（実施例５）
Figure 0005552430
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−２−ピリジニル）エチル］−３−（５−メチル−２−ピリジニル）−５−［（５Ｓ）−５−（２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−３−イソオキサゾリル］
３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−［（５Ｓ）−５−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］安息香酸（１００ｍｇ，０．２１１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−２−ピリジニル）エタンアミン塩酸塩（５１ｍｇ，０．２６４ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（７１ｍｇ，０．３７０ｍｍｏｌ）と、ＨＯＡＴ（９ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（１４７μＬ，１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。）反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。水を加えた。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８，９５％水／アセトニトリル→５％水／アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸）により精製し、トリフルオロ酢酸塩を得た。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。混合物をジクロロメタン（３×）で抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。濃縮液をメタノールに溶解し、塩化水素ガスをバブリングした。濃縮し、標記化合物の塩酸塩（６１．１ｍｇ）を得た。ＨＲＭＳ ４８６．１７２８（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．８５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）；８．７８（ｓ，１Ｈ）；８．６９−８．６２（ｍ，１Ｈ）；８．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．５４−８．５０（ｍ，３Ｈ）；８．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．３４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．２１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．０８−８．０３（ｍ，１Ｈ）；７．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８，８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．３４−６．２８（ｍ，１Ｈ）；４．８１（ｓ，２Ｈ）；４．３１（ｄｄ，Ｊ−１７．９，１１．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．００−３．９３（ｍ，１Ｈ）；２．６４（ｓ，３Ｈ）。
（実施例６）
Figure 0005552430
３−（５−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）エチル］−５−［（５Ｓ）−５−（２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−３−イソオキサゾリル］ベンズアミド
ステップＡ：３−ブロモ−５−［（５Ｓ）−５−（２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−３−イソオキサゾリル］安息香酸
３−ブロモ−５−［（５Ｓ）−５−（２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−３−イソオキサゾリル］安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５３０ｇ，１．３１ｍｍｏｌ）のジオキサン（６．５ｍＬ）溶液に塩化水素（４Ｍジオキサン溶液，１．３ｍＬ，５．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。濃塩酸（１２．１Ｎ）２滴を加えた。反応混合物を５０℃で２日間撹拌した。混合物を濃縮乾凅し、標記化合物の塩酸塩を得、ステップＢで直接使用した（０．４７６ｇ）。ＭＳ ３４６．９（Ｍ＋１）。
ステップＢ：３−ブロモ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）エチル］−５−［（５Ｓ）−５−（２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−３−イソオキサゾリル］ベンズアミド
３−ブロモ−５−［（５Ｓ）−５−（２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−３−イソオキサゾリル］安息香酸塩酸塩（０．４７６ｇ，１．２４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液に（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（０．３３０ｇ，１．５５ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（４１６ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）と、ＨＯＡＴ（０．０５１ｇ，０．３７２ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．８６５ｍＬ，６．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。混合物をジクロロメタン（３×）で抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５０％ヘキサン／酢酸エチル→０％ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（５４７ｍｇ）を得た。ＭＳ ４６８．９（Ｍ＋１）。
ステップＣ：Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）エチル］−３−［（５Ｓ）−５−（２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−３−イソオキサゾリル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
３−ブロモ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）エチル］−５−［（５Ｓ）−５−（２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−３−イソオキサゾリル］ベンズアミド（０．５４７ｇ，１．１７ｍｍｏｌ）のジオキサン（５．８ｍＬ）溶液にビス（ピナコラト）ジボロン（０．４４４ｇ，１．７５ｍｍｏｌ）と、酢酸カリウム（０．２２９ｇ，２．３３ｍｍｏｌ）と、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．０９５ｇ，０．１１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で２日間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、混合物をセライトで濾過した。濾液を濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→１００％酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．５４７ｇ）を得た。ＭＳ ５１７．１（Ｍ＋１）。
ステップＤ：３−（５−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）エチル］−５−［（５Ｓ）−５−（２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−３−イソオキサゾリル］ベンズアミド
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）エチル］−３−［（５Ｓ）−５−（２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−３−イソオキサゾリル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（０．１５０ｇ，０．２９０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．２ｍＬ）と水（０．７３ｍＬ）に溶解した溶液に２−ブロモ−５−クロロピリジン（７０ｍｇ，０．３６３ｍｍｏｌ）と、酢酸パラジウム（３．３ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）と、３，３’，３”−ホスフィニジントリス（ベンゼンスルホン酸）三ナトリウム塩（１７ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルアミン（１０４μＬ，０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃まで加熱した。３０分後に混合物を周囲温度まで冷却し、固形分を濾別した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８，９５％水／アセトニトリル→５％水／アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸）により精製し、標記化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。混合物をジクロロメタン（３×）で抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。濃縮液をメタノールに溶解し、塩化水素ガスをバブリングした。濃縮し、標記化合物の塩酸塩（６０．３ｍｇ）を得た。ＨＲＭＳ ５０２．１４３４（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．９３（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．８６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）；８．８０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．７３−８．６７（ｍ，２Ｈ）；８．６０（ｓ，１Ｈ）；８．４９−８．４２（ｍ，２Ｈ）；８．２６−８．１８（ｍ，４Ｈ）；８．０９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．３１（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，６．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．４４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；４．３２（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，１１．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．００（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ）；１．８０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
（実施例７）
Figure 0005552430
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）エチル］−３−［５−ヒドロキシ−５−（２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−３−イソオキサゾリル］−５−（５−メチル−２−ピリジニル）ベンズアミド
ステップＡ：３−（５−メチル−２−ピリジニル）−５−ビニル安息香酸メチル
３−ブロモ−５−（５−メチルピリジン−２−イル）安息香酸メチル（２．０ｇ，６．５３ｍｍｏｌ）のエタノール（１３ｍＬ）溶液にビニルトリフルオロ硼酸カリウム（１．３１ｇ，９．８０ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（１．３７ｍＬ，９．８０ｍｍｏｌ）と、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．２６７ｇ，０．３２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を撹拌し、１４０℃のマイクロ波を１０分間照射した。反応混合物を周囲温度まで冷却した。水を加え、エタノールを濃縮した。混合物をジクロロメタン（３×）で抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキサン→５０％ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（１．５１ｇ）を得た。ＭＳ ２５４．１（Ｍ＋１）。
ステップＢ：３−（５−メチル−２−ピリジニル）−５−ビニル安息香酸
３−（５−メチル−２−ピリジニル）−５−ビニル安息香酸メチル（１．５１ｇ，５．９７ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム（１Ｎ，１７．９ｍＬ，１７．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１８時間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、塩化水素（６Ｎ，２．９８ｍＬ，１７．９，ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、濃縮乾凅し、標記化合物の三ナトリウム塩化物付加物（２．５ｇ）を得た。ＭＳ ２４０．１（Ｍ＋１）。
ステップＣ：Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）エチル］−３−（５−メチル−２−ピリジニル）−５−ビニルベンズアミド
３−（５−メチル−２−ピリジニル）−５−ビニル安息香酸の三ナトリウム塩化物付加物（２．５ｇ，６．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（１．６０ｇ，７．５ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（２．０２ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）と、ＨＯＡＴ（０．２５ｇ，１．８ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（３．３６ｍＬ，２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。混合物をジクロロメタン（３×）で抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキサン→１００％酢酸エチル）により精製し、標記化合物（１．１４ｇ）を得た。ＭＳ ３６２．１（Ｍ＋１）。
ステップＤ：Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）エチル］−３−ホルミル−５−（５−メチル−２−ピリジニル）ベンズアミド
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）エチル］−３−（５−メチル−２−ピリジニル）−５−ビニルベンズアミド（１．１４ｇ，３．１５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１１ｍＬ）と水（１１ｍＬ）に溶解した溶液に過ヨウ素酸ナトリウム（２．０ｇ，９．４５ｍｍｏｌ）と四酸化オスミウム（２．５％ ｔｅｒｔ−ブタノール溶液，２．０ｍＬ，０．１５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。飽和亜硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。混合物をジクロロメタン（３×）で抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮し、標記化合物（１．１ｇ）を得た。ＭＳ ３６４．１（Ｍ＋１）。
ステップＥ：Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）エチル］−３−［（Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］−５−（５−メチル−２−ピリジニル］ベンズアミド
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）エチル］−３−ホルミル−５−（５−メチル−２−ピリジニル）ベンズアミド（１．１０ｇ，３．０１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（０．３１４ｇ，４．５２ｍｍｏｌ）とピリジン（０．７３ｍＬ，９．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で１８時間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却した。飽和塩化アンモニウム水溶液と水を加えた。混合物をジクロロメタン（３×）で抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（９５％ジクロロメタン／メタノール→８５％ジクロロメタン／メタノール）により精製し、標記化合物（０．９１ｇ）を得た。ＭＳ ３７９．１（Ｍ＋１）。
ステップＦ：３−（｛［（１Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−５−（５−メチル−２−ピリジニル）ベンゼンカルボキシイミドイルクロリド
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）エチル］−３−［（Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］−５−（５−メチル−２−ピリジニル）ベンズアミド（０．７０３ｇ，１．８６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．９ｍＬ）溶液にＮ−クロロスクシンイミド（０．２６０ｇ，１．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。１時間かけて温度を７０℃まで上げた。混合物を周囲温度まで冷却した。水を加えた。混合物をジエチルエーテル（３×）で抽出した。有機抽出層を合わせて水洗し（３×）、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮し、標記化合物（０．７９５ｇ）を得た。ＭＳ ４１３．０（Ｍ＋１）。
ステップＧ：Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）エチル］−３−［５−ヒドロキシ−５−（２−ピリジニル）−４，５−ジヒドロ−３−イソオキサゾリル］−５−（５−メチル−２−ピリジニル）ベンズアミド
１−（２−ピリジニル）エタノン（１．０４ｍＬ，９．２６ｍｍｏｌ）の−２０℃のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍヘキサン溶液，９．２６ｍＬ，９．２６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−２０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を−７８℃まで冷却した。反応混合物（１回当たり１当量，〜５ｍＬ）を３−（｛［（１Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−Ｎ−ヒドロキシ−５−（５−メチル−２−ピリジニル）ベンゼンカルボキシイミドイルクロリド（０．７６５ｇ，１．８５ｍｍｏｌ）の−７８℃のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に順次加えた。５当量（〜２５ｍＬ）の添加後、反応混合物を０℃まで昇温した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。混合物をジクロロメタン（３×）で抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→９０％ジクロロメタン／メタノール、次いで５０％ヘキサン／酢酸エチル→９５％酢酸エチル／メタノール）により２回精製し、標記化合物（０．２２１ｇ）を得た。ＨＲＭＳ ４９８．１９５６（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；８．５２（ｓ，１Ｈ）；８．４９（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．４６−８．４２（ｍ，２Ｈ）；８．１８（ｓ，１Ｈ）；７．８３（ｔｄｄ，Ｊ＝７．７，３．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．７１−７．６７（ｍ，１Ｈ）；７．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．４３−７．３３（ｍ，３Ｈ）；５．４４−５．３６（ｍ，１Ｈ）；３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ）；３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ）；２．３９（ｓ，３Ｈ）；１．７２（ｓ，１Ｈ）；１．６０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
（実施例８）
Figure 0005552430
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロ−１−オキシドピリジン−２−イル）エチル］−３−（５−メチルピリジン−２−イル−５−［（５Ｓ）−５−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ベンズアミド
３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−［（５Ｓ）−５−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］安息香酸（５０．０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に（１Ｒ）−１−（５−フルオロ−１−オキシドピリジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（３３．４ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（３３．３ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）と、ＨＯＡＴ（７．９ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．１１ｍＬ，０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。反応混合物を５０℃まで加熱した。２０分後に混合物を周囲温度まで冷却し、反応混合物中の固形分を濾別した。逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８，９５％水／アセトニトリル→６５％水／アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸）により精製し、標記化合物（４６ｍｇ）を得た。ＨＲＭＳ ４９８．１９５４（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．４８（ｓ，１Ｈ）；８．４６−８．３５（ｍ，３Ｈ）；８．１５−８．０８（ｍ，２Ｈ）；７．７３−７．６５（ｍ，２Ｈ）；７．５４（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）；７．３４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，６．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）；５．８６（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．９Ｈｚ，１Ｈ）；５．５８−５．４８（ｍ，１Ｈ）；３．９２−３．７４（ｍ，２Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；１．７０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
（実施例９）
Figure 0005552430
３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［１−オキシド−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝ベンズアミド
ステップＡ：３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）安息香酸メチル
３−ブロモ−５−（５−メチルピリジン−２−イル）安息香酸メチル（１．０ｇ，３．２７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液を脱気し、フッ化セシウム（１．４９ｇ，９．８０ｍｍｏｌ）と、２−（トリブチルスタニル）−１，３−オキサゾール（２．３４ｇ，６．５３ｍｍｏｌ）と、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（８３ｍｇ，０．１６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下に９０℃まで１６時間加熱後、反応混合物を２０℃まで冷却した。酢酸エチル（２００ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→９５％ジクロロメタン／メタノール）に通し、標記化合物（１ｇ）を得た。ＭＳ ２９５．１（Ｍ＋１）。
ステップＢ：３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）安息香酸
３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）安息香酸メチル（０．９６ｇ，３．２６ｍｍｏｌ）の２０℃のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液２０ｍＬを加えた。２０℃で１６時間後に反応混合物を４Ｎ ＨＣｌジオキサン（５ｍＬ）溶液でクエンチした。標記化合物が塩酸塩として析出した。濾過後、エチルエーテル１００ｍＬで２回洗浄し、減圧乾燥し、標記化合物を純塩酸塩（１．２ｇ）として得た。ＭＳ ２８１．０（Ｍ＋１）。
ステップＣ：３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［１−オキシド−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝ベンズアミド
３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）安息香酸の塩酸塩（３０ｍｇ，０．０８５０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に（１Ｒ）−１−［１−オキシド−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エタンアミン塩酸塩（３１ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（３３ｍｇ，０．１７０ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢＴ（２６ｍｇ，０．１７０ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４０μＬ，０．２２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。混合物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物のＴＦＡ塩（４０ｍｇ）を得た。ＨＲＭＳ ４６９．１４８２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ９．２８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；８．８４（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．６６（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；８．５９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）；８．５２（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．３３（ｓ，１Ｈ）；８．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．４８（ｓ，１Ｈ）；５．２７−５．２０（ｍ，１Ｈ）；２．３８（ｓ，３Ｈ）；１．５７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
（実施例１０）
Figure 0005552430
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］−３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）ベンズアミド
３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）安息香酸の塩酸塩（１０３ｍｇ，０．２９２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液に（１Ｒ）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エタンアミン塩酸塩（７２ｍｇ，０．４３７ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（１６８ｍｇ，０．８７５ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢＴ（１３４ｍｇ，０．８７５ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０４μＬ，１．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。混合物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物の塩酸塩（１２５ｍｇ）を得た。ＨＲＭＳ ３９０．１５６０（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．８２−８．７８（ｍ，２Ｈ）；８．７４（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；８．６１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．５２（ｓ，１Ｈ）；８．４２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；８．１３（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．４３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）；５．５０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；２．６５（ｓ，３Ｈ）；２．３９−２．３５（ｍ，３Ｈ）；１．７５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
（実施例１１）
Figure 0005552430
４’−メチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクト−６−エン−７−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］ビフェニル−３−カルボキサミド
ステップＡ：４’−メチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクト−６−エン−７−イル）ビフェニル−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−ブロモ−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクト−６−エン−７−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３６ｇ，３．７１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）と水（８ｍＬ）に溶解した溶液に（４−メチルフェニル）ボロン酸（１．０１ｇ，７．４３ｍｍｏｌ）と、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（８２ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（３．６３ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波反応器で１２０℃まで１０分間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。有機抽出層を合わせて水（２×）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキサン→８５％ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（１．２６ｇ）を得た。ＭＳ ３７８．３（Ｍ＋１）。
ステップＢ：４’−メチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクト−６−エン−７−イル）ビフェニル−３−カルボン酸
４’−メチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクト−６−エン−７−イル）ビフェニル−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２６ｇ，３．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）溶液に塩化水素（４．０Ｍジオキサン溶液；４．１７ｍＬ，１６．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で撹拌した。１８時間後に混合物を濃縮した。ジクロロメタンを加え、懸濁液を濾過した。固体ケーキをジクロロメタンで洗浄し、減圧乾燥し、標記化合物（１．０ｇ）を得た。ＭＳ ３２２．２（Ｍ＋１）。
ステップＣ：４’−メチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクト−６−エン−７−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］ビフェニル−３−カルボキサミド
４’−メチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクト−６−エン−７−イル）ビフェニル−３−カルボン酸（０．１５ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に（１Ｓ）−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エタンアミン塩酸塩（０．１２ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（０．１３ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）と、ＨＯＡＴ（０．０６ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．３９ｍＬ，２．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃まで加熱した。１時間後に混合物を周囲温度まで冷却した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。有機抽出層を合わせて水（３×）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→９０％ジクロロメタン／メタノール）により精製し、標記化合物（１８８ｍｇ）を得た。標記化合物をジクロロメタンに溶解し、ＨＣｌ（２．０Ｍエーテル溶液）を加えた。混合物を濃縮し、標記化合物の塩酸塩を得た。ＨＲＭＳ ４１６．２０８３（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９．３５（ｓ，１Ｈ）；８．１６（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；８．１１（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．０３（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．５６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）；７．２６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）；５．５４−５．４４（ｍ，１Ｈ）；３．６９−３．４５（ｍ，２Ｈ）；２．５２−２．４２（ｍ，２Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）；２．３０−２．２２（ｍ，２Ｈ）；１．７７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）。
（実施例１２）
Figure 0005552430
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクト−６−エン−７−イル）ベンズアミド
ステップＡ：３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクト−６−エン−７−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−ブロモ−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクト−６−エン−７−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４２ｇ，３．８８ｍｍｏｌ）とビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（５９．０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液に５−メチル−２−ピリジル亜鉛ブロミド（０．５Ｍ ＴＨＦ溶液；１５．５ｍＬ，７．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃まで加熱した。１時間後に反応混合物を周囲温度まで冷却し、溶媒を蒸発させた。飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキサン→７５％ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（１．４２ｇ）を得た。ＭＳ ３７９．２（Ｍ＋１）。
ステップＢ：３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクト−６−エン−７−イル）安息香酸
３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクト−６−エン−７−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２７ｇ，３．３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に塩化水素（４．０Ｍジオキサン溶液；５．０５ｍＬ，２０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で撹拌した。１８時間後に混合物を濃縮した。ジクロロメタンを加え、懸濁液を濾過した。固体ケーキをジクロロメタンで洗浄し、減圧乾燥し、標記化合物（１．０９ｇ）を得た。ＭＳ ３２３．２（Ｍ＋１）。
ステップＣ：Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクト−６−エン−７−イル）ベンズアミド
３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクト−６−エン−７−イル）安息香酸（０．２０ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）溶液に（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エタンアミン塩酸塩（０．１３ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ（０．１６ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）と、ＨＯＡＴ（０．５Ｍ ＤＭＦ溶液；０．５６ｍＬ，０．２８ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍＬ，０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で撹拌し、固形分を濾別した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８，９５％水／アセトニトリル→５％水／アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸）により精製した。精製画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。有機抽出層を合わせて水（３×）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、標記化合物（１５０ｍｇ）を得た。ＨＲＭＳ ４６３．１９４８（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５１（ｓ，１Ｈ）；８．４４（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；８．３８（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．２９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．１４（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．６３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．２４−７．１６（ｍ，１Ｈ）；５．７１−５．６１（ｍ，１Ｈ）；３．５１（ｓ，２Ｈ）；２．６２−２．５０（ｍ，２Ｈ）；２．３７（ｓ，３Ｈ）；２．２６−２．１８（ｍ，２Ｈ）；１．９０−１．７９（ｍ，１Ｈ）；１．６８−１６１（ｍ，１Ｈ）；１．５４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
アッセイ
インビボラット内臓痛モデル
実験開始時の体重１５０〜１８０ｇ（実験当たりの最大較差＝４０ｇ）の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット。実験の少なくとも５日前に動物を実験室に送り、実験室条件に馴化させる。木材を敷いたマクロロンケージ（４１×２５×１４ｃｍ又は４４×２８×１９ｃｍ）にラットを４、５又は６匹ずつ収容し、試験時まで（又は他の指定通りに）飼料と水を自由に摂取させる。２１±３℃に制御した周囲温度と４０〜７０％に維持した相対湿度で飼育箱を７．００から１９．００まで人工照明下に維持する（１２時間）。全臨床徴候と死亡率に関する情報を試験資料と共に保存する。
一晩絶食後、雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに弱い麻酔（イソフルラン）をかけ、長さ５ｃｍのカニューレを使用して１％酢酸（１．５ｍｌ）を結腸に注入する。７５分間の回復時間後、ラットに再び弱い麻酔（イソフルラン）をかけ、カテーテルに固着した長さ１．５ｃｍのラテックスバルーンを肛門から下行結腸と直腸に挿入する。直後に麻酔を中止する。１５分後に試験物質を経口投与する。投与から６０分後にバルーンに水１．２ｍｌを充填し、腹部収縮回数を１０分間計数する。
１群当たりラット１０匹を試験する。試験はブラインドで実施する。試験物質を３種類の用量で評価し、ビヒクル群と比較する。Ｏ２／ＣＯ２（２０％／８０％）混合物に暴露した後にＣＯ２に暴露することにより実験終了時にラットを安楽死させる。マン・ホイットニーのＵ検定を使用して処置群をビヒクル対照と比較することによりデータを分析する。
インビボＬ５脊髄神経結紮モデル
ａ．手術及び術後ケア
脊髄神経結紮（ＳＮＬ）法では、イソフルラン（１〜５％；吸入）を使用して雄性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（１００〜２００ｇ；Ｈａｒｌａｎ）に麻酔する。無菌法を使用し、ほぼ脊髄神経Ｌ３からＳ２までを背側正中切開する。鋭的切離と鈍的切離を併用し、Ｌ６／Ｓ１後部椎間関節突起を露出させる。Ｌ６横突起を露出させて除去し、Ｌ４及びＬ５脊髄神経を椎間孔から出ている部分から末端側に露出させる。次に、Ｌ５神経を６−０シルク縫合糸できつく結紮する。筋肉を４−０吸収性縫合糸で閉じ、皮膚を創傷用クリップで閉じる。術後モニターを実施し、動物が受ける疼痛量をできるだけ少なくする。床敷を敷いた飼育箱に動物を２匹ずつ収容し、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｒｅｓｏｕｒｃｅスタッフが術後３日間毎日（２回）モニターした後、予想される苦痛の徴候を調査者が毎日モニターする。
ｂ．行動試験
手術の前に、一連の較正済みｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメント（０．２５〜１５ｇ）を左後足に押し当て、ディクソン「アップダウン」法（Ｃｈａｐｌａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｍｅｔｈ ５３：５５，１９９４）を使用して引っ込め閾値中央値を求めることにより手術前の機械的後足引っ込め閾値についてラットを試験する。ラットを個別のプラスチックチャンバーに入れ、高所に置いたメッシュ状亜鉛めっき鋼プラットフォームに載せて６０分間馴化させる。手術前の機械的後足引っ込め閾値を測定し、閾値＜１５ｇのラットを試験から除外する。手術前の引っ込め閾値の測定後、ラットに上記ＳＮＬ法を実施する。外科処置後２８〜３５日の間に、上記方法を使用してラットの手術後閾値を試験し、後足引っ込め閾値＜４．０ｇを示す動物をアロディニア（即ち機械的痛覚過敏）とみなす。試験化合物を投与することによりＳＮＬ誘発性機械的痛覚過敏に及ぼす試験化合物の効果を調べ、ビヒクル対照群と陽性対照としてプレガバリン（２０ｍｇ／ｋｇ，経口）を投与した群と比較する。式：
Figure 0005552430
 を使用して機械的痛覚過敏の回復率％を求めることによりＳＮＬモデルにおける効力を評価する。
試験の終わりに、ＣＯ２を使用して全ラットを安楽死させ、薬剤暴露の生体試料分析用に血漿及び脳組織を採取する。
インビボ完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）モデル
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（３００〜４００ｇ；Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）の左後足底面にＣＦＡ（２００ｕｌ，０．５ｍｇ／ｍｌ）を皮内注射した後、ケージに戻し、柔らかい床敷上で飼育する。ＣＦＡ注射から７２時間後に、ラットをタオルでくるみ、後足（左又は右）を変形Ｒａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｌｉｔｏ足挟み装置（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ，Ｗｏｏｄ Ｄａｌｅ，ＩＬ）に挿入することによりＣＦＡ後機械的後足引っ込め閾値についてラットを試験する。レバーに装着したプラスチック棒を後足の甲に当て、ラットが声を上げるか又はその後足を棒から引っ込めるまで力を強めながら後足に力を加える。この時点でラットの後足引っ込め閾値を記録する。各後足に２回ずつ機械刺激を加え、左右後足のＣＦＡ後機械的後足引っ込め閾値の平均値を求める。ＣＦＡ後引っ込め閾値の測定後、ラットに試験化合物、ビヒクル又は陽性対照としてナプロキセン（３０ｍｇ／ｋｇ，経口）を投与し、炎症を起こした（ＣＦＡ）後足の引っ込め閾値に及ぼす化合物の効果を調べる。式：
Figure 0005552430
 を使用して機械的痛覚過敏の回復率％を求めることによりＣＦＡモデルにおける効力を評価する。
試験の終わりに、ＣＯ２を使用して全ラットを安楽死させ、薬剤暴露の生体試料分析用に血漿及び脳組織を採取する。
健常ラットにおける膀胱内圧測定
調温調光室（１２時間明暗サイクル）に体重２５０〜３５０ｇの雌性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを入れ、飼料と水を自由に摂取させた。動物にウレタン（１．０ｇ／ｋｇ，腹腔内）で麻酔した。必要に応じてウレタンを補充投与した。下腹部正中切開して膀胱を露出させ、膀胱内圧を記録するために膀胱ドームにポリエチレンカテーテル（ＰＥ−５０）を挿入し、０．０５ｍｌ／ｍｉｎの速度で生理食塩水を膀胱内輸液した。圧力トランスデューサーを使用して膀胱内圧を測定し、多重チャネルデータ獲得システム（Ｐｏｗｅｒ ｌａｂ，ＡＤ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｂｉｏｐａｃ ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｃｏｌｏｒａｄｏ Ｓｐｒｉｎｇｓ，ＣＯ）を使用してサンプリングレート１０Ｈｚでシグナルを記録した。食塩水の膀胱内輸液による安定な排尿間隔と排尿圧を確認後、薬剤を静脈内投与した（０．２５ｍｌ／ｋｇ）。Ｃｈａｒｔプログラム（ｖ５．５．４，ＡＤ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して投与前（基線）と投与後５〜３０分間の排尿から排尿間隔（機能的膀胱容量）と排尿圧（最大膀胱内圧）を求め、基線に対する比を計算した。
酢酸誘発性反射亢進ラットモデルにおける膀胱内圧測定
調温調光室（１２時間明暗サイクル）に体重２５０〜３５０ｇの雌性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを入れ、飼料と水を自由に摂取させた。動物にウレタン（１．０ｇ／ｋｇ，腹腔内）で麻酔した。必要に応じてウレタンを補充投与した。下腹部正中切開して膀胱を露出させ、膀胱内圧を記録するために膀胱ドームにポリエチレンカテーテル（ＰＥ−５０）を挿入し、０．０５ｍｌ／ｍｉｎの速度で膀胱内輸液した。圧力トランスデューサーを使用して膀胱内圧を測定し、多重チャネルデータ獲得システム（Ｐｏｗｅｒ ｌａｂ，ＡＤ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｂｉｏｐａｃ ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｃｏｌｏｒａｄｏ Ｓｐｒｉｎｇｓ，ＣＯ）を使用してサンプリングレート１０Ｈｚでシグナルを記録した。食塩水の膀胱内輸液による安定な排尿間隔と排尿圧を確認後、０．２５％酢酸−食塩水溶液を同一輸液速度で輸液した。３０〜６０分後に、輸液ポンプを使用して１０μｌ／ｍｉｎの速度で薬剤を静脈内輸液した。Ｃｈａｒｔプログラム（ｖ５．５．４，ＡＤ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して投与前（基線）と薬剤輸液開始後３０〜４５分間の排尿から排尿間隔（機能的膀胱容量）と排尿圧（最大膀胱内圧）を求め、基線に対する比を計算した。
ヒトＰ２Ｘ３及びＰ２Ｘ２／３安定細胞株の作製−ヒトＰ２Ｘ３受容体ｃＤＮＡ（アクセション番号ＮＭ＿００２５５９）を５’ＸｈｏＩ−３’ＨｉｎｄＩＩＩフラグメントとして発現ベクターｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にサブクローニングした。Ｐ２Ｘ２受容体ｃＤＮＡ（アクセション番号ＮＭ＿１７４８７３）を５’ＥｃｏＲＩ−３’ＮｏｔＩフラグメントとして発現ベクターｐＩＲＥＳｎｅｏ２（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）にサブクローニングした。製造業者の指示に従い、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用してヒトＰ２Ｘ３発現構築物をＦｌｐ−ｉｎ−２９３細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にトランスフェクトした。ハイグロマイシン１５０μｇ／ｍｌを使用してアカゲザルＰ２Ｘ３のｆｌｐ組換えに陽性の細胞を選択した。上記のようにＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ２０００を使用して安定なヒトＰ２Ｘ３細胞株にヒトＰ２Ｘ２発現構築物を同時トランスフェクトし、ハイグロマイシン１００ｍｇ／ｍｌと１ｍｇ／ｍｌのＧ４１８を使用して同時トランスフェクトした細胞を選択した。１０％ＦＢＳ、ハイグロマイシン１００μｇ／ｍｌ、及びペニシリン１００単位／ｍｌ及びストレプトマイシン１００μｇ／ｍｌを添加したＤＭＥＭで安定なＰ２Ｘ３細胞株を増殖させ、３７℃、湿度９５％に維持した。５００μｇ／ｍｌのＧ４１８を添加した以外は上記のように安定なＰ２Ｘ２／３細胞株を増殖させた。
アンタゴニスト親和性を評価するための細胞内カルシウム測定−蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用し、カルシウムキレート色素Ｆｌｕｏ−４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）を使用して細胞内カルシウム濃度をモニターした。蛍光をモニターするために使用した励起波長と発光波長は夫々４８８ｎｍ及び５３０ｎｍであった。アッセイ開始の約２０時間前にヒトＰ２Ｘ３又はヒトＰ２Ｘ２／３を発現する細胞を２０，０００個／ウェル（２０μｌ／ウェル）の密度で３８４ウェル黒色プレートに撒いた。アッセイ当日にローディングバッファー（ハンクス平衡塩溶液，２．５ｍＭ ＣａＣｌ２，２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，０．１％ＢＳＡ，２．５ｍＭプロベネシド，ＴＲ−４０，Ｆｌｕｏ−４、及びＮａＣｌの代わりに１３８ｍＭ ＮＭＤＧ）２０μｌを加え、暗所で室温にて６０分間細胞に色素負荷させる。アゴニスト添加の１０分前にアンタゴニスト１０μｌを加え、室温でインキュベートした。この間に３秒間隔、次いで１０秒間隔で蛍光データを採取する。アゴニストとしてα，β−ｍｅＡＴＰを６倍濃度で加える（［α，β−ｍｅＡＴＰ］ｆｉｎａｌ＝ＥＣ５０）。アゴニスト添加後、５秒間隔で蛍光を測定し、基線蛍光に比較したピーク相対蛍光単位（ＲＦＵ）の増加に基づいて分析した。ピーク蛍光を使用し、下式：
阻害率％＝１００＊（１−（（ＲＦＵ（ｄｒｕｇ）−ＲＦＵ（ｃｏｎｔｒｏｌ））／（ＲＦＵ（ＤＭＳＯ ｏｎｌｙ）−ＲＦＵ（ｃｏｎｔｒｏｌ））））
により各アンタゴニスト濃度における阻害効果を求めた。
インビトロ電気生理学的アッセイ−ヒトＰ２Ｘ３受容体を発現する細胞をアッセイの２０〜３２時間前に６５〜８５％コンフルエントまで増殖させた。細胞をトリプシンで解離させ、遠心し、細胞１×１０６個／ｍｌの細胞密度で浴溶液に再懸濁し、ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓにロードした。浴溶液は１５０ｍＭ ＮａＣｌ，４ｍＭ ＫＣｌ，２ｍＭ ＣａＣｌ２，１．２ｍＭ ＭｇＣｌ２，１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ及び１１．１ｍＭグルコース，ｐＨ７．２とした。細胞内液は１４０ｍＭ アスパラギン酸Ｋ，２０ｍＭ ＮａＣｌ，５ｍＭ ＨＥＰＥＳ，１０ｍＭ ＥＧＴＡ，ｐＨ７．２、又は３０ｍＭ ＣｓＣｌ，５ｍＭ ＨＥＰＥＳ，１０ｍＭ ＥＧＴＡ，１２０ｍＭ ＣｓＦ，５ｍＭ ＮａＦ，２ｍＭ ＭｇＣｌ２，ｐＨ＝７．３にＣｓＯＨを添加した。アゴニストストック溶液をＨ２Ｏで調製し、使用前に浴溶液で希釈した。全アンタゴニストはＤＭＳＯで１０ｍＭストック溶液として調製し、使用前に浴溶液で希釈した。全実験は全細胞パッチクランプ構成下の細胞で室温にて実施した。ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ機器では個別細胞１６個までを同時にパッチチクランプすることができる。ＣＴＰ（１００μＭ；２秒間）後にＣＴＰ不在下で２分間アンタゴニストインキュベーションを繰返すことにより基線応答を設定した。アンタゴニストプレインキュベーション後に１００μＭ ＣＴＰとアンタゴニストを同時投与し、アンタゴニストの阻害効果を調べた。次に一連の濃度のアンタゴニストを使用して同一細胞でこれらの段階を繰返した。最大５種類の濃度のアンタゴニストを個別細胞で試験した。アンタゴニストインキュベーション前の最後の２回のアゴニスト添加からのピーク電流振幅の平均を対照Ｐ２Ｘ３電流振幅（ＩＰ２Ｘ３−（ｃｏｎｔｒｏｌ））とした。アンタゴニストの存在下のピークＰ２Ｘ３電流振幅（ＩＰ２Ｘ３−（ｄｒｕｇ））を使用し、下式：
Ｐ２Ｘ３の阻害率％＝１００＊（ＩＰ２Ｘ３−（ｃｏｎｔｒｏｌ）−ＩＰ２Ｘ３−（ｄｒｕｇ））／ＩＰ２Ｘ３−（ｃｏｎｔｒｏｌ）
に従って各アンタゴニスト濃度における阻害効果を計算した。
少なくとも２個の独立した細胞で各濃度のアンタゴニストを試験した。ヒルの式を各濃度の平均阻害率％データにフィットさせることにより、Ｐ２Ｘ３電流を５０％阻害するために必要な薬剤の濃度（ＩＣ５０）を求めた：
対照の％＝１００・（１＋（［薬剤］／ＩＣ５０）ｐ）−１。
Ｐ２Ｘ２／３のインビトロ電気生理学的アッセイ−１）アゴニストとして３０μＭ α，β−ｍｅＡＴＰを使用し；２）２秒間アゴニスト添加後に電流振幅を測定するようにプロトコルを変更した以外は上記のようにＰ２Ｘ２／３をアッセイした。本明細書に記載するアッセイを使用した処、本発明の化合物はＰ２Ｘ３受容体に対して活性であることが判明した。式Ｉの化合物はＰ２Ｘ３受容体に対するＩＣ５０活性が１００μＭ以下である。式Ｉの化合物の多くはＩＣ５０が２００ｎＭ未満である。
例えば、下記化合物は「アンタゴニスト親和性を評価するための細胞内カルシウム測定」でＩＣ５０が２００ｎＭ以下である。
Figure 0005552430

Claims (16)

  1. 構造式Ｉ：
    Figure 0005552430
     ［式中、
    Ｘ及びＹは独立してＮ又はＣＲ１を表し；
    Ａは、ジヒドロイソオキサゾリルであり；
    Ｒ１はＨ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、Ｃ３−１０シクロアルキル、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＲ２、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール又はＣ１−６アルコキシを表し；前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びアリールは場合によりＣ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、（ＣＨ２）ｎＣＦ３又はＣＮの１〜３個の基で置換されており；
    Ｒ２はＨ、Ｃ１−６アルキルを表し；
    Ｒ３はＣＲ２Ｒ４Ｒ５を表し；
    あるいはＲ２とＲ３はそれらが結合している窒素と一緒になり、場合により１〜３個のＲａ基で置換されたＣ５−１０ヘテロシクリルを形成してもよく；
    Ｒ４及びＲ５は独立してＨ、（ＣＨ２）ｎＯＲ２、ＣＨＦ２、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ１−６アルキルを表し；前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びアリールは場合により１〜３個のＲａ基で置換されており；
    Ｒ６及びＲ７は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、Ｃ３−６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル又は（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールを表し、前記ヘテロシクリル及びアリールは場合によりＣ１−６アルキル、Ｃ５−１０ヘテロシクリル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＯＲ２、−Ｃ（Ｒ２）２ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、（ＣＨ２）ｎＣＦ３又はＣＮの１〜３個の基で置換されており；
    あるいはＲ６とＲ７は環上の炭素原子と一緒になって４〜６員スピロ環を形成してもよく；
    ＲａはＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＯＲ２、ヒドロキシル、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−Ｏ−、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ５−１０ヘテロシクリル又はＣ６−１０アリールを表し、前記ヘテロシクリル及びアリールは場合によりＣ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、（ＣＨ２）ｎＣＦ３又はＣＮの１〜３個の基で置換されており；
    ｎは０〜４を表す］
    の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、個々のエナンチオマー若しくはジアステレオマー。
  2. ＸがＮであり、ＹがＣＨである請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ３におけるＲ２が水素であり、Ｒ４とＲ５が同時にＣ１−６アルキルであるか、あるいはＲ４とＲ５の一方がＣ１−６アルキルであり、他方がＣ６−１０アリール又はＣ５−１０ヘテロシクリルであり、前記アリール及びヘテロシクリルが場合により１〜３個のＲａ基で置換されている請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ６とＲ７の一方が水素であり、他方が場合により１〜３個のＲａ基で置換されたＣ６−１０アリール又はＣ５−１０ヘテロシクリルである請求項１に記載の化合物。
  5. 式ＩＩ：
    Figure 0005552430
     （式中、各記号は、請求項１に同じである）により表される請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、個々のエナンチオマー若しくはジアステレオマー。
  6. Ｒ６とＲ７の一方が水素であり、他方が場合により１〜３個のＲａ基で置換されたＣ６−１０アリール又はＣ５−１０ヘテロシクリルであり、Ｘが窒素であり、Ｒ３がＣＨＲ４Ｒ５であり、Ｒ４とＲ５の一方がＣ１−６アルキルであり、他方がＣ６−１０アリール又はＣ５−１０ヘテロシクリルであり、前記アリール及びヘテロシクリルが場合により１〜３個のＲａ基で置換されている請求項５に記載の化合物。
  7. Ａが
    Figure 0005552430
     である請求項１に記載の化合物。
  8. 表１：
    Figure 0005552430
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    Figure 0005552430
    Figure 0005552430
    Figure 0005552430
    Figure 0005552430
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    Figure 0005552430
    Figure 0005552430
    Figure 0005552430
    の化合物。
  9. Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロ−１−オキシドピリジン−２−イル）エチル］−３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−［（５Ｓ）−５−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ベンズアミド；
    ３−（５−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［１−オキシド−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝−５−［（５Ｓ）−５−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ベンズアミド；
    ４’−メチル−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクト−６−エン−７−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］ビフェニル−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクト−６−エン−７−イル）ベンズアミド；
    ２’−フルオロ−４’−メチル−５−［（５Ｓ）−５−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］ビフェニル−３−カルボキサミド；
    Ｎ−［（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メチル］−３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−［（５Ｓ）−５−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ベンズアミド；
    ３−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−５−［（５Ｓ）−５−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ベンズアミド；
    Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−３−（５−ヒドロキシ−５−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−５−（５−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−［（５Ｓ）−５−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ベンズアミド；
    ３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−［（５Ｓ）−５−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝ベンズアミド；
    Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−［（５Ｒ）−５−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ベンズアミド；又は
    ３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−［（５Ｒ）−５−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝ベンズアミド；
    である請求項８に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、個々のエナンチオマー若しくはジアステレオマー。
  10. Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）エチル］−３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−（５−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクト−６−エン−７−イル）ベンズアミドである請求項９に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、個々のエナンチオマー若しくはジアステレオマー。
  11. ３−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−５−［（５Ｓ）−５−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ベンズアミドである請求項９に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、個々のエナンチオマー若しくはジアステレオマー。
  12. Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−［（５Ｓ）−５−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ベンズアミドである請求項９に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、個々のエナンチオマー若しくはジアステレオマー。
  13. ３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−［（５Ｓ）−５−ピリジン−２−イル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝ベンズアミドである請求項９に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、個々のエナンチオマー若しくはジアステレオマー。
  14. 不活性キャリヤーと、有効量の請求項１に記載の化合物を含有する医薬組成物。
  15. 慢性もしくは急性疼痛の治療もしくは予防、癲癇の治療もしくは抑制、又は睡眠品質の向上のための、治療有効量の請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩を含む医薬。
  16. オピエートアゴニスト又はアンタゴニスト、カルシウムチャネルアンタゴニスト、５ＨＴ、５−ＨＴ１Ａ完全又は部分受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、ナトリウムチャネルアンタゴニスト、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ニューロキニン１受容体（ＮＫ１）アンタゴニスト、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）及び／又は選択的セロトニン・ノルエピネフリン再取込み阻害剤（ＳＳＮＲＩ）、三環系抗鬱薬、ノルエピネフリンモジュレーター、リチウム、バルプロ酸塩、ノルエピネフリン再取込み阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、可逆的モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＲＩＭＡ）、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、非定型抗鬱剤、ベンゾジアゼピン、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、ニューロンチン（ガバペンチン）並びにプレガバリンから構成される群から選択される１種以上の治療活性化合物を更に含有する請求項１５に記載の医薬。
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