CN114644622B - 一种含异噁唑啉的吡啶联苯类化合物及其制备方法与用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于除草剂技术领域,具体涉及一种异噁唑啉的吡啶联苯类化合物及其制备方法与用途。本发明具体提供如下式(I)所示的化合物或其盐,

Description

一种含异噁唑啉的吡啶联苯类化合物及其制备方法与用途
技术领域
本发明属于农用除草剂技术领域,具体涉及一种异噁唑啉的吡啶联苯类化合物及其制备方法与用途。
背景技术
农田有害杂草是农业生产中的大敌,据统计全世界的农作物每年由于草害平均要损失12%的产量,因此杂草的防治是实现高效农业的重要环节。尽管市场上的除草剂品种多样,但由于市场的不断扩大、近些年杂草抗药性日益严重以及人们对环境保护的日益重视,人们仍需要不断开发出新的高效、安全的除草剂新品种。
专利文献WO2014048827公开了如下所示含异噁唑啉化合物CK1(化合物编号1.1.1):
Figure BDA0002842540230000011
然而,这些已知化合物对有害植物的除草性能并不总是令人满意。为发现性能更加优异的除草剂,发明人进行了深入研究。
发明内容
为改善上述问题,本发明提供通式(I)所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、药学上可接受的盐或酯、溶剂合物或者药学上可接受的盐的溶剂合物,
Figure BDA0002842540230000012
R1、R2、R3、R4相同或不同,彼此独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基;
R5、R6、R7、R8相同或不同,彼此独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤代C1-C6烷氧基;
R9、R10相同或不同,彼此独立地选自氢、氰基、C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基;
R11、R12相同或不同,彼此独立地选自氢、氰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、COOR13或CONR14 R15
R13选自氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C3烷氧基C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、未取代或被1-4个Ra取代的C6-C10芳基C1-C6烷基、5-10元杂芳基C1-C6烷基、3-10元杂环基C1-C6烷基;每个Ra相同或不同,彼此独立地选自卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤代C1-C6烷氧基;
R14、R15相同或不同,彼此独立地选自氢、C1-C6烷基或C1-C4烷氧基C1-C6烷基。
本发明较为优选的化合物为,通式(I)中
R1、R2、R3、R4相同或不同,彼此独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基;
R5、R6、R7、R8相同或不同,彼此独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤代C1-C4烷氧基;
R9、R10相同或不同,彼此独立地选自氢、C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基;
R11、R12相同或不同,彼此独立地选自氢、氰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、COOR13或CONR14 R15
R13选自氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、未取代或被1-4个Ra取代的C6-C8芳基C1-C4烷基、5-8元杂芳基C1-C4烷基、3-6元杂环基C1-C4烷基;每个Ra相同或不同,彼此独立地选自卤素、氰基、硝基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤代C1-C4烷氧基;
R14、R15相同或不同,彼此独立地选自氢、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基C1-C6烷基。
本发明进一步优选的化合物为,通式(I)中
R1、R2、R3、R4相同或不同,彼此独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、三氟甲基或三氟乙基;
R5、R6、R7、R8相同或不同,彼此独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或三氟乙氧基;
R9、R10相同或不同,彼此独立地选自氢、C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基;
R11、R12相同或不同,彼此独立地选自氢、氰基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、COOR13或CONR14 R15
R13选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、未取代或被1-4个Ra取代的苄基、呋喃基甲基或四氢呋喃基甲基;每个Ra相同或不同,彼此独立地选自氟、氯、氰基、硝基、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或三氟乙氧基;
R14、R15相同或不同,彼此独立地选自氢、C1-C4烷基或C1-C3烷氧基C1-C3烷基。
本发明更为优选的化合物为,通式(I)中
R1、R2、R3、R4相同或不同,彼此独立地选自氢、氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基或三氟乙基;
R5、R6、R7、R8相同或不同,彼此独立地选自氢、氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或三氟乙氧基;
R9、R10相同或不同,彼此独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基或三氟乙基;
R11、R12相同或不同,彼此独立地选自氢、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、COOR13或CONR14 R15
R13选自氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、烯丙基、炔丙基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、未取代或被1-4个Ra取代的苄基、呋喃基甲基或四氢呋喃基甲基;每个Ra相同或不同,彼此独立地选自氟、氯、氰基、硝基、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或三氟乙氧基;
R14、R15相同或不同,彼此独立地选自氢、C1-C4烷基或C1-C3烷氧基C1-C3烷基。
本发明再进一步优选的化合物为,通式(I)中
R1、R2、R3、R4相同或不同,彼此独立地选自氢、氟、氯、甲基或三氟甲基;
R5、R6、R7、R8相同或不同,彼此独立地选自氢、氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基;
R9、R10相同或不同,彼此独立地选自氢、甲基、乙基、丙基或丁基;
R11、R12相同或不同,彼此独立地选自氢、甲基、乙基或COOR13
R13选自氢、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、烯丙基、炔丙基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、苄基、呋喃基甲基或四氢呋喃基甲基。
本发明更进一步优选的化合物为,通式(I)中
R1、R2、R3、R4相同或不同,彼此独立地选自氢、氟、氯或三氟甲基;
R5、R6、R7、R8相同或不同,彼此独立地选自氢、氟、氯、甲基或三氟甲基;
R9、R10相同或不同,彼此独立地选自氢或甲基;
R11、R12相同或不同,彼此独立地选自甲基、乙基或COOR13
R13选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、三氟甲基、三氟乙基、烯丙基、炔丙基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、苄基、呋喃基甲基或四氢呋喃基甲基。
本发明的部分化合物可以用表1~3所述具体化合物说明,但本发明并不限于这些化合物。
表1中化合物R1=H,R2=CF3,R3=H,R6=H,R8=H,其他基团如表所示。
Figure BDA0002842540230000031
表1
Figure BDA0002842540230000032
Figure BDA0002842540230000041
Figure BDA0002842540230000051
Figure BDA0002842540230000061
Figure BDA0002842540230000071
Figure BDA0002842540230000081
Figure BDA0002842540230000091
Figure BDA0002842540230000101
Figure BDA0002842540230000111
Figure BDA0002842540230000121
Figure BDA0002842540230000131
Figure BDA0002842540230000141
Figure BDA0002842540230000151
Figure BDA0002842540230000161
Figure BDA0002842540230000171
Figure BDA0002842540230000181
表2中化合物R1=H,R2=CF3,R3=H,R5=H,R6=H,其他基团如表所示。
Figure BDA0002842540230000191
表2
Figure BDA0002842540230000192
Figure BDA0002842540230000201
Figure BDA0002842540230000211
表3中化合物R5=F,R6=H,R7=Cl,R8、R10=H其他基团如表所示。
Figure BDA0002842540230000212
表3
Figure BDA0002842540230000213
Figure BDA0002842540230000221
Figure BDA0002842540230000231
Figure BDA0002842540230000241
Figure BDA0002842540230000251
本发明还提供如上式(I)所示化合物的制备方法,包括如下步骤:
式(II)所示化合物与式(III)化合物发生环加成反应得到式(I)化合物;
Figure BDA0002842540230000252
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12具有如上所述的定义。L选自离去基团,例如Cl或Br。
根据本发明的实施方案,所述反应可以在碱存在下进行,所述碱可以为有机碱,例如选自吡啶、三乙胺、4-(二甲氨基)吡啶(DMAP)或二异丙基乙胺(DIEA)中的至少一种;
根据本发明的实施方案,所述反应在溶剂中进行,所述溶剂选自N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环或甲苯中的至少一种;
根据本发明的实施方案,所述反应温度可以为-5~120℃,例如0-50℃,如15~50℃。
根据本发明的实施方案,所述环加成反应可在制备偶极前体II的一锅反应中进行或在分离后的偶极前体II存在下进行。
所述反应可参考文献例如1,3dipolar Cycloaddition Chemistry,Padwa(编),Wiley,New York,1984;Heterocycles.1990,30,719;J.Agric.Food.Chem.2005,53,8639-8643或WO2006090234。
通常,此反应得到非对映体异构体的混合物,其可通过柱色谱法分离。光学活性的异噁唑啉可通过合适的前体或最终产物的手性HPLC得到,以及还可通过对映选择性反应得到,例如通过酶促酯或酰胺切断反应得到或通过在亲偶极体上使用手性助剂得到,如由J.Org.Chem.1988,53,2468所描述的。
根据本发明的实施方案,当式(I)化合物中R12为COOR13,且R13不为H时,可通过本领域技术人员已知的水解反应制备得到R12为COOH的式(I)所示的化合物。
Figure BDA0002842540230000261
R12=COOR13,且R13不为H
根据本发明的实施方案,所述水解反应可以在碱存在下进行,所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂中的至少一种;或者在二氯甲烷中用酸如三氟乙酸处理;
根据本发明的实施方案,所述水解反应的温度可以为0~150℃,例如15~80℃。
根据本发明的实施方案,当式(I)化合物中R12为COOH时,可通过第一步卤化反应、再经过第二步酯化反应制备得到R12为COOR13的式(I)所示的化合物;
Figure BDA0002842540230000262
根据本发明的实施方案,第一步卤化反应所述卤化剂选自亚硫酰氯、草酰氯或二氯亚砜;
根据本发明的实施方案,第一步卤化反应的温度可以为0~100℃,例如0-50℃,如0~30℃;
根据本发明的实施方案,第二步酯化反应可以在碱的存在下进行,所述碱可选自有机碱或无机碱,如吡啶、三乙胺、4-(二甲氨基)吡啶(DMAP)、二异丙基乙胺(DIEA)、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾或氢化钠等中的一种、两种或者更多种。优选的溶剂可为N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环、甲苯、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷中的一种、两种或者更多种;
根据本发明的实施方案,第二步酯化反应的温度可以为0~120℃,例如0-50℃,如15~30℃。
或通过羧酸酯化反应得到。
Figure BDA0002842540230000271
根据本发明的实施方案,所述羧酸酯化反应可以在缩合剂存在下进行,所述缩合剂选自N,N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N′-二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-羟基苯并三唑(HOBT)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)中的至少一种;
根据本发明的实施方案,所述羧酸酯化反应可以在碱存在下进行,所述碱可以为无机碱,例如选自吡啶、三乙胺、4-(二甲氨基)吡啶(DMAP)或二异丙基乙胺(DIEA)中的至少一种;
根据本发明的实施方案,所述羧酸酯化反应在溶剂中进行,所述溶剂选自N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙腈、甲苯、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷中的至少一种;
根据本发明的实施方案,所述羧酸酯化反应的温度可以为-5~120℃,例如0-50℃,如15~30℃。
根据本发明的实施方案,当式(I)化合物中R12为COOH时,可通过第一步卤化反应、再经过第二步缩合反应制备得到R12为CONR14R15的式(I)所示的化合物;
Figure BDA0002842540230000272
根据本发明的实施方案,第一步卤化反应所述卤化剂选自亚硫酰氯、草酰氯或二氯亚砜;
根据本发明的实施方案,第一步卤化反应的温度可以为0~100℃,例如0-50℃,如0~30℃;
根据本发明的实施方案,第二步缩合反应可以在碱的存在下进行,所述碱可选自有机碱或无机碱,如吡啶、三乙胺、4-(二甲氨基)吡啶(DMAP)、二异丙基乙胺(DIEA)、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾或氢化钠等中的一种、两种或者更多种。优选的溶剂可为N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环、甲苯、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷中的一种、两种或者更多种;
根据本发明的实施方案,第二步缩合反应的温度可以为0~120℃,例如0-50℃,如15~30℃。
或羧酸与胺直接通过缩合反应得到。
Figure BDA0002842540230000281
根据本发明的实施方案,所述缩合反应可以在缩合剂存在下进行,所述缩合剂选自N,N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N′-二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-羟基苯并三唑(HOBT)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)中的至少一种;
根据本发明的实施方案,所述缩合反应可以在碱存在下进行,所述碱可以为无机碱,例如选自吡啶、三乙胺、4-(二甲氨基)吡啶(DMAP)或二异丙基乙胺(DIEA)中的至少一种;
根据本发明的实施方案,所述缩合反应在溶剂中进行,所述溶剂选自N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙腈、甲苯、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷中的至少一种;
根据本发明的实施方案,所述缩合反应的温度可以为-5~120℃,例如0-50℃,如15~30℃。
根据本发明的实施方案,式(III)所示的化合物可以作为商品购买或用本领域技术人员所知方法制备。
根据本发明的实施方案,式(II)所示的化合物的制备方法,包括如下步骤:
Figure BDA0002842540230000282
(1)式(VI)化合物与式(VII)化合物发生SUZUKI偶联反应得到式(V)化合物;
(2)式(V)化合物与羟胺或盐酸羟胺反应得到式(IV)化合物;
(3)式(IV)化合物发生氯化反应得到式(II)化合物;
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、L具有如上所述的定义;L1选自离去基团,例如Cl、Br、I或F;L选自离去基团,例如Cl或Br。
根据本发明的实施方案,步骤(1)可以在催化剂存在下进行,所述催化剂选自四(三苯基膦)钯、乙酸钯或双(三苯基膦)二氯化钯;
根据本发明的实施方案,步骤(1)可以在碱存在下进行,所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、吡啶、三乙胺或4-(二甲氨基)吡啶中的一种、两种或者更多种;所述在溶剂选自甲苯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或水中的一种、两种或者更多种;所述反应的温度可以为20~150℃,例如50~80℃。
根据本发明的实施方案,步骤(2)可以在碱存在下进行,所述碱选自有机碱,如三乙胺、乙酸钠,或无机碱如碳酸氢钠中的一种、两种或者更多种;所述反应溶剂选自甲醇、乙醇等醇类溶剂或水或它们的混合物;所述反应的温度可以为0~100℃,优选15~30℃。
根据本发明的实施方案,步骤(3)可以在卤化剂的存在下进行,所述卤化剂可以为N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)或N-溴代琥珀酰亚胺(NBS);所述反应的温度可以为0~100℃,例如15~50℃;
根据本发明的实施方案,步骤(3)可以在碱存在下进行,所述碱选自三乙胺、吡啶、碳酸氢钠或碳酸钠中的至少一种;所述反应的温度可以为0~100℃,例如15~30℃。
根据本发明的实施方案,式(VII)所示的硼酸与式(VI)所示的卤化物可作为商品购买获得或用本领域技术人员所知方法制备。
所述反应可参考文献WO2014048827或WO2006090234。
本文中式(I)化合物及其原料的制备可根据各情况下适合的反应条件和原料的选择,可以例如在一步反应中用根据本发明的另一取代基仅替换一个取代基,或可在相同反应步骤中用根据本发明的其他取代基替换多个取代基。
如果各化合物不可经由上述路线得到,则它们可通过衍生其他化合物或通过将所述合成路线常规变化而制备。
反应完成后可以将反应混合物以常规方式后处理,如通过与水混合、分离相以及合适的话通过色谱法例如在氧化铝或硅胶上提纯粗产物。
本发明式(I)化合物药学上可接受的盐,其可以通过已知的方法来制备。例如通过适宜的碱处理得到式(I)化合物的盐。其制备方法如下:将式(I)化合物与碱如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化锌等在水、乙醚或甲苯等溶剂中反应,可以很方便地得到式(I)化合物药学上可接受的盐。
以上制备方法可以获得式(I)化合物的异构体混合物,如需得到纯异构体,可采用常规方法如结晶或色谱法进行分离。
除非另外指明,上述所有反应可便利地在大气压力下或具体反应的自身压力下进行。
本发明还提供一种农药组合物,例如除草组合物,其包含作为活性成分的式(I)所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、药学上可接受的盐或酯、溶剂合物或者药学上可接受的盐的溶剂合物中的一种、两种或者更多种。
根据本发明的实施方案,所述组合物中活性成分的重量百分含量为0.1-99.9%,例如为0.5-99%。
根据本发明的实施方案,所述组合物中还包括农业和/或林业和/或卫生上可接受的载体中的一种、两种或者更多种。
根据本发明的实施方案,所述组合物可以以制剂的形式施用。
例如,式(I)所示化合物作为活性成分溶解或分散于载体中或配制成制剂以便作为除草使用时更易于分散。
根据本发明的实施方案,所述制剂包括但不限于如下形式:颗粒剂、可湿性粉剂、油悬剂、水悬剂、水乳剂、水剂、乳油或微胶囊等。
根据发明的实施方案,所述组合物中还可以加入一种液体或固体载体,及任选地表面活性剂。
本发明还提供式(I)所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、氮氧化物或其药学上可接受的盐中的一种、两种或者更多种作为农药,例如除草剂的用途。其对宽范围的经济上重要的单子叶和双子叶一年生有害植物具有优异的除草功效。所述活性成分还有效地作用于由根茎、根状茎和其他多年生器官发芽并且难以防治的多年生杂草。
本发明还提供式(I)所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、药学上可接受的盐或酯、溶剂合物或者药学上可接受的盐的溶剂合物中的一种、两种或者更多种在制备农药,例如制备除草剂中的用途。
根据本发明的实施方案,所述有效量为每公顷10克到1000克,优选有效量为每公顷20克到500克。
本发明还提供一种防治不想要的植物的方法,包括将有效量的式(I)所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、药学上可接受的盐或酯、溶剂合物或者药学上可接受的盐的溶剂合物,或将所述组合物施于不想要的植物(例如有害植物,如单子叶或双子叶杂草或不想要的作物植物)、想要的植物的种子或块茎或其他可繁殖部位(例如谷粒、种子或无性繁殖体,如块茎或带芽的枝条部位)或想要的植物的生长区域(例如栽培区域)。本发明化合物例如可以在播种前施用(如果合适,也通过掺入土壤中)、发芽前或发芽后施用。可通过本发明的化合物防治的单子叶和双子叶杂草植物群的一些代表性具体实例如下,但并非意欲将列举限于特定种类。
例如在单子叶有害植物种中,所述方法可防治山羊草属(Aegilops)、冰草属(Agropyron)、剪股颖属(Agrostis)、看麦娘属(Alopecurus)、Apera、燕麦属(Avena)、臂形草属(Brachiaria)、雀麦属(Bromus)、蒺藜草属(Cenchrus)、鸭跖草属(Commelina)、狗牙根属(Cynodon)、莎草属(Cyperus)、龙爪茅属(Dactyloctenium)、马唐属(Digitaria)、稗属(Echinochloa)、荸荠属(Eleocharis)、蟋蟀草属(Eleusine)、画眉草属(Eragrostis)、野黍属(Eriochloa)、羊茅属(Festuca)、飘拂草属(Fimbristylis)、白茅属(Imperata)、鸭嘴草属(Ischaemum)、异蕊花属(Heteranthera)、千金子属(Leptochloa)、黑麦草属(Lolium)、雨久花属(Monochoria)、黍属(Panicum)、雀稗属(Paspalum)、虉草属(Phalaris)、梯牧草属(Phleum)、早熟禾属(Poa)、筒轴茅属(Rottboellia)、慈姑属(Sagittaria)、莞草属(Scirpus)、狗尾草属(Setaria)、高粱属(Sorghum)和尖瓣花属(Sphenoclea)。
对于双子叶杂草种,所述方法可防治以下种,例如苘麻属(Abutilon)、苋属(Amaranthus)、豚草属(Ambrosia)、Anoda属、春黄菊属(Anthemis)、Aphanes属、蒿属(Artemisia)、滨藜属(Atriplex)、雏菊属(Bellis)、鬼针属(Bidens)、荠属(Capsella)、飞廉属(Carduus)、决明属(Cassia)、矢车菊属(Centaurea)、藜属(Chenopodium)、蓟属(Cirsium)、旋花属(Convolvulus)、曼陀罗属(Datura)、山蚂蝗属(Desmodium)、刺酸模属(Emex)、牻牛儿苗属(Erodium)、糖芥属(Erysimum)、大戟属(Euphorbia)、鼬瓣花属(Galeopsis)、牛膝菊属(Galinsoga)、拉拉藤属(Galium)、老鹳草属(Geranium)、芙蓉属(Hibiscus)、番薯属(Ipomoea)、地肤属(Kochia)、野芝麻属(Lamium)、独行菜属(Lepidium)、母草属(Lindernia)、母菊属(Matricaria)、薄荷属(Mentha)、山靛属(Mercurialis)、Mullugo属、勿忘我属(Myosotis)、罂粟属(Papaver)、牵牛属(Pharbitis)、车前属(Plantago)、蓼属(Polygonum)、马齿苋属(Portulaca)、毛茛属(Ranunculus)、萝卜属(Raphanus)、蔊菜属(Rorippa)、节节菜属(Rotala)、酸模属(Rumex)、猪毛菜属(Salsola)、千里光属(Senecio)、田菁属(Sesbania)、黄花稔属(Sida)、白芥属(Sinapis)、茄属(Solanum)、苦苣菜属(Sonchus)、尖瓣花属(Sphenoclea)、繁缕属(Stellaria)、蒲公英属(Taraxacum)、菥蓂属(Thlaspi)、车轴草属(Trifolium)、荨麻属(Urtica)、婆婆纳属(Veronica)、堇菜属(Viola)、苍耳属(Xanthium)。
如果将本发明的活性化合物结合物在芽前施用于土壤表面,则杂草幼苗的出苗被完全阻止,或者杂草生长直至达到子叶期,但随后其生长停止,并最终在三至四周彻底死亡。
如果将所述活性化合物苗后施用于植物的绿色部位,处理后生长停止,有害植物停留在施用时间点的生长阶段,或在一定时间后彻底死亡,从而能够非常早的以持久的方式消除对作物植物有害的杂草的竞争。
本发明的化合物具有出色的抵抗单子叶和双子叶杂草的除草活性,但对很多想要的植物或者经济上重要的作物,如果有的话,也只具有可忽略程度的损害,这取决于本发明具体化合物的结构及其施用率。本文中的想要的植物或者经济上重要的作物,例如以下属的双子叶作物:花生属(Arachis)、甜菜属(Beta)、芸苔属(Brassica)、黄瓜属(Cucumis)、南瓜属(Cucurbita)、向日葵属(Helianthus)、胡萝卜属(Daucus)、大豆属(Glycine)、棉属(Gossypium)、番薯属(Ipomoea)、莴苣属(Lactuca)、亚麻属(Linum)、番茄属(Lycopersicon)、芒属(Miscanthus)、烟草属(Nicotiana)、菜豆属(Phaseolus)、豌豆属(Pisum)、茄属(Solanum)、蚕豆属(Vicia);或以下属的单子叶作物:葱属(Allium)、凤梨属(Ananas)、天门冬属(Asparagus)、燕麦属(Avena)、大麦属(Hordeum)、稻属(Oryza)、黍属(Panicum)、甘蔗属(Saccharum)、黑麦属(Secale)、高粱属(Sorghum)、小黑麦属(Triticale)、小麦属(Triticum)和玉蜀黍属(Zea)。由于这些原因,因此本发明化合物非常适合用于在作物植物种,例如农业上有用的植物或观赏植物中选择性地防治不想要的植物的生长。
此外,本发明的化合物(取决于它们特定的化学结构和使用的施用率)对作物植物还具有出色的生长调节性能。它们以调控作用干预植物自身的新陈代谢,从而可用于定向影响植物成分和利于采收,例如通过引发脱水和矮化生长。此外,它们通常还适用于一般性的防治和抑制不希望的营养生长而不杀死植物。抑制营养生长由于例如可减少或完全防止倒伏而对许多单子叶和双子叶作物起到到重要作用。
由于其除草和植物生长调节性质,所述化合物可用于防治已知植物作物或有待通过常规诱变或基因方式开发和改性的耐受作物植物中的有害植物。一般而言,转基因植物的特征为特别有利的性质,例如对某些农药、特别是某些除草剂的抗性,对于植物病害或植物病害的病原体的抗性,所述病原体例如某些昆虫或微生物如真菌、细菌或病毒。其他具体特性涉及例如采收物的数量、品质、可储存性、组成和具体成分。例如,已知具有增加的淀粉含量或改变的淀粉品质的转基因植物,或者在采收物中含有不同的脂肪酸组成的转基因植物。其他具体特性可为对非生物胁迫因素—例如热、冷、干旱、盐度和紫外线辐射—的抗性。
优选将本发明的式(I)化合物或其盐用于经济上重要的有用植物和观赏性植物转基因作物中,所述有用植物和观赏性植物例如谷类如小麦、大麦、黑麦、燕麦、黍、稻、木薯和玉米,或其他作物甜菜、棉花、大豆、油菜、马铃薯、番茄、豌豆以及其他蔬菜。
优选将本发明的式(I)化合物或其盐用作有用植物作物中的除草剂,所述有用植物作物对除草剂的植物毒性效果具有抗性或以通过重组方式对除草剂的植物毒性效果具有抗性。
制备与现有植物相比具有改性特征的新植物的常规方法有,例如常规育种方法和产生突变体。或者,可使用重组方法产生具有改性特征的新植物(参见,例如EP-A-0221044、EP-A-0131624)。例如多种情况已描述:
-重组改性作物植物以改性植物中合成的淀粉(例如WO 92/11376、WO 92/14827、WO91/19806),
-对其他除草剂例如磺酰脲有抗性的转基因作物植物(EP-A-0257993、US-A-5013659),
-能够产生使植物对某些有害物具有抗性的苏云金杆菌毒素(Bt毒素)的转基因作物植物(EP-A-0142924、EP-A-0193259),
-具有改性的脂肪酸组成的转基因作物植物(WO 91/13972),
-含有新成分或次生化合物—例如提供提高的病害抗性的新植物抗毒素—的基因改性作物植物(EPA 309862、EPA0464461),
-光呼吸作用降低—其提供更高的产率且具有更高的胁迫耐受性—的基因改性植物(EPA0305398),
-产生制药或诊断上重要的蛋白质的转基因作物植物(“分子制药”),
-特征为产率更高或质量更好的转基因作物植物,
-特征为具有例如以上提及的新特性组合的转基因作物植物(“基因叠加”)。
大量的可用于产生具有经修饰的特性的新转基因植物的分子生物技术原则上是已知的,参见例如I.Potrykus和G.Spangenberg(eds.)Gene Transfer to Plants,Springer Lab Manual(1995),Springer Verlag Berlin,Heidelberg or Christou,“Trends in Plant Science”1(1996)423-431)。
为进行此类重组操作,可将允许诱变或通过DNA序列重组序列改性的核酸分子加入质粒中。例如,可以借助标准方法进行碱基交换,以除去子序列或添加天然或合成序列。可加入连接物或接头以使DNA片段彼此连接,参见,例如Sambrook et al.,1989,MolecularCloning,ALaboratory Manual,第2版,Cold Spring Harbor Laboratory Press,ColdSpring Harbor,NY;或Winnacker“Gene und Klone”[Genes and Clones],VCH Weinheim,第2版,1996。
例如,通过表达至少一种合适的反义RNA,正义RNA实现共抑制效果,或通过表达至少一种具体分开基因产物的转录本的适当构成的核酶,可成功产生具有降低以上提及的基因产物活性的植物细胞。
为此,可以首先使用包含基因产物的所有编码序列,包括任意可能存在的旁侧序列的DNA分子,其次使用仅包含部分编码序列的DNA分子,对于这些部分需要足够的长度以引起细胞内的反义作用。还可以使用与基因产物的编码序列具有高度同源性的DNA序列,所述基因产物与其并不完全相同。
当植物中表达核酸分子时,合成的蛋白质可位于植物细胞的任意区室中。但为使其位于具体区室中,可以例如使编码区域与确保在特定隔室中位置的DNA序列连接。此类序列是本领域技术人员已知的(参见,例如Braun et al.,EMBO J.11(1992),3219-3227;Wolter et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85(1988),846-850;Sonnewald et al.,PlantJ.1(1991),95-106)。核酸分子还可在植物细胞的细胞器中表达。
转基因植物细胞可通过已知技术再生以得到完整植物。原则上,转基因植物可以是任意需要的植物种的植物,即单子叶和双子叶植物。因此,可通过过表达、抑制(suppression or inhibition)同源(=天然)基因或基因序列,或表达异源(=外源)基因或基因序列得到转基因植物。
本发明的式(I)化合物或其盐可优选用于对所使用的化合物有耐受性或被制成具有耐受性的转基因作物。
优选地,本发明的式(I)化合物或其盐还可用于对以下物质具有抗性的转基因作物:生长物质,例如麦草畏;或分别抑制植物必需酶,例如乙酰乳酸合成酶(ALS)、EPSP合成酶、谷氨酰胺合成酶(GS)或羟苯基丙酮酸双加氧酶(HPPD)的除草剂;选自磺酰脲、草甘膦、草胺膦或苯甲酰基异噁唑和类似活性化合物的除草剂。
因此,本发明还提供了—如果合适,在有用植物作物中,优选在非耕地上或在栽培作物中—这样一种防治不想要的植物的方法,其中将(I)所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、药学上可接受的盐或其溶剂合物施用于有害植物、植物部位或其植物种子、或栽培区域。
本发明还提供了式(I)所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、药学上可接受的盐或其溶剂合物用于防治——如果合适,在有益植物作物中,优选在非耕地上或在栽培作物中——有害植物的用途。
由于其积极的特性,式(I)化合物可有利地用于保护耕地和非耕地中重要的作物,以及人类常去的环境免于有害杂草的侵害。
为获得理想效果,式(I)化合物的用量因各种因素而改变,例如所用化合物、预保护的作物、有害杂草的类型、感染程度、气候条件、施药方法和采用的剂型。
本文中所述剂型或组合物成分的选择应与有效成分的物理性质,应用方式和环境因素例如土壤类型,湿度与温度相一致。
有用的剂型包括液剂如溶液(包括乳油),悬浮剂,乳液(包括微乳剂和/或悬浮剂)等等,它们可任选被粘稠成胶状物。有用的剂型也包括固体的如粉剂,粉末,颗粒剂,片剂,丸剂,薄膜等,它们可以是水分散性的(“可湿的”)或水溶性的。有效成分可被微囊化再制成悬浮剂或固体剂型;另外有效成分的整个剂型也可以成胶囊化。成胶囊可以控制或延缓释放有效成分。可喷雾剂型可在适当的介质中冲稀,使用的喷雾体积为每公顷大约一百至几百升。高浓度的组合物主要用作进一步加工的中间体。
典型的固体稀释剂在Watkins等人,Handbook of Insecticide Dust Diluentsand Carriers,2nd Ed.,Dorland Books,Caldwell,New Jersey中作了介绍。典型的液体稀释剂在Marsden,SolventsGuide,2nd Ed.,Interscience,New York,1950中作了介绍。McCutcheon′s Detergents and Emulsifiers Annual,Allured Publ.Corp.,Ridgewood,New Jersey,以及Sisely and Wood,Encyclopedia of Surface Active Agents,ChemicalPubl.Co.,Inc.,New York,1964,列出了表面活性剂和推荐应用。所有剂型都可含有少量的添加剂,以减少泡沫,结并,腐蚀,微生物的生长等,或加增稠剂以增加粘度。
表面活性剂包括,例如,聚乙氧基化醇,聚乙氧基化烷基酚,聚乙氧基化脱水山梨醇脂肪酸酯,磺化丁二酸二烷基酯,硫酸烷基酯,烷基苯磺酸盐,有机硅烷,N,N-二烷基牛磺酸酯,木质素磺酸盐,萘磺酸盐用醛缩合物,聚羧酸酯和聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物。
固体稀释剂包括,例如,粘土,如膨润土,蒙脱石,硅镁土和高岭土,淀粉,糖,二氧化硅,滑石,硅藻土,尿素,碳酸钙,碳酸钠和碳酸氢钠,和硫酸钠,液体稀释剂包括,例如,水,N,N-二甲基甲酰胺,二甲砜,N-烷基吡咯啉酮,乙二醇,聚丙二醇,石腊,烷基苯,烷基萘,橄榄油,蓖麻油,亚麻籽油,桐油,芝麻油,玉米油,花生油,棉籽油,大豆油,菜籽油和可可油,脂肪酸酯,酮类如环己酮,2-庚酮,异佛尔酮和4-羟基-4-甲基-2-戊酮,和醇类如甲醇,环己醇,十二烷醇和四氢呋喃醇。
溶液,包括乳油,可以通过简单地混合各组分来制备。粉剂和细粉可通过混合和通常在锤磨或液能磨中通过研磨来制备悬浮剂一般通过湿磨来制备;见,例如,U.S.3060,084,颗粒剂和丸剂通过将有效物质喷到刚制成的颗粒载体上或通过造粒技术来制备。SeeBrowning,“Agglomeration”,Chemical Engineering,December 4,1967,pp147-48,Perry′s Chemical Engineer′s Handbook,4TH Ed.,McGraw-Hill,NewYork,1963,Pages 8-57andfollowing,and WO 91/13546。丸剂的制备如U.S.4172714中介绍,水分散性和水溶性粒剂如U.S.4144050,U.S.3920442和DE 3246493中所述的方法来制备片剂如在US 5180587,U.S.5232701和U.S.5208030中所述的方法来制备。薄膜可通过在GB2095558和U.S.3299566中所述的方法来制备。
有关加工的更多信息可见U.S.3,235,361,Col.6,line 16throughCol.7,line19and Examples 10-41;U.S.3,309,192,Col.5,line 43through Col.7,line 62andExamples 8,12,15,39,41,52,53,58,132,138-140,162-164,166,167and169-182;U.S.2,891,855,Col.3,line 66through Col.5,line 17and Examples 1-4;Klingman,WeedControl as a Science,John Wiley and Sons,Inc.,New York 1961,pp 81-96;andHance et al.,Weed Control Handbook,8th Ed.,Blackwell Scientific Publications,Oxford,1989。
本文中,对于所述组合物的某些应用,例如在农业上可在本发明的除草组合物中加入一种、两种或多种其它的杀菌剂、杀虫杀螨剂、除草剂、植物生长调节剂或肥料等,由此可产生附加的优点和效果。
有益效果
本发明所述式(I)化合物对农业或其他领域中的多种有害杂草都表现出很好的活性。并且,这些化合物在很低的剂量下就可以获得很好的防治效果,因此可用于制备除草剂。
术语定义与说明
除非另有定义,否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明,本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。如果本文对术语有多个定义,以本章的定义为准。
应当理解,本文在描述1、2个或更多个中,“更多个”应当是指大于2,例如大于等于3的整数,例如3、4、5、6、7、8、9或10。
术语“卤素”表示氟、氯、溴和碘。
术语“C1-C6烷基”表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链和支链烷基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它们的异构体。
术语“C2-C6烯基”应理解为优选表示直链或支链的一价烃基,其包含一个或多个双键并且具有2、3、4、5或6个碳原子,例如,具有2或3个碳原子(即,C2-C3烯基)。应理解,在所述烯基包含多于一个双键的情况下,所述双键可相互分离或者共轭。所述烯基是例如乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基。
术语“C2-C6炔基”应理解为优选表示直链或支链的一价烃基,其包含一个或多个三键并且具有2、3、4、5或6个碳原子,,例如,具有2或3个碳原子(“C2-C3炔基”)。所述炔基是例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-异丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基丁-1-炔基。特别地,所述炔基是乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。
术语“3-10元杂环基”意指饱和的或不饱和的非芳族的环或环系,并且含有至少一个选自O、S和N的杂原子。所述杂环基可以通过所述碳原子中的任一个或氮原子(如果存在的话)与分子的其余部分连接。所述杂环基可以包括稠合的或桥连的环以及螺环的环。特别地,所述杂环基可以包括但不限于:4元环,如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基;5元环,如四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基;或6元环,如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基或三噻烷基;或7元环,如二氮杂环庚烷基。任选地,所述杂环基可以是苯并稠合的。所述杂环基可以是双环的,例如但不限于5,5元环,如六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基环,或者5,6元双环,如六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基环。杂环基可以是部分不饱和的,即它可以包含一个或多个双键,例如但不限于二氢呋喃基、二氢吡喃基、2,5-二氢-1H-吡咯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、4,5-二氢噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基,或者,它可以是苯并稠合的,例如但不限于二氢异喹啉基。
术语“C6-C10芳基”应理解为优选表示具有6、7、8、9或10个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环,特别是具有6个碳原子的环(“C6芳基”),例如苯基;或联苯基,或者是具有9个碳原子的环(“C9芳基”),例如茚满基或茚基,或者是具有10个碳原子的环(“C10芳基”),例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基,例如芴基。当所述C6-C10芳基被取代时,其可以为单取代或者多取代。并且,对其取代位点没有限制,例如可以为邻位、对位或间位取代。
术语“5-10元杂芳基”应理解为包括这样的一价单环、双环或三环芳族环系:其具有5、6、7、8、9或10个环原子,特别是5或6或9或10个碳原子,且其包含1-5个,优选1-3各独立选自N、O和S的杂原子并且,另外在每一种情况下可为苯并稠合的。“杂芳基”还指其中杂芳族环与一个或多个芳基、脂环族或杂环基环稠合的基团,其中所述连接的根基或点在杂芳族环上。非限制性实例包括呋喃基、吲嗪基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基。
应当理解,可在参考文献(包括Carey and Sundberg"ADVANCED ORGANICCHEMISTRY 4TH ED."Vols.A(2000)and B(2001),Plenum Press,New York)中找到对标准化学术语的定义。除非另有说明,否则采用本领域技术范围内的常规方法,如质谱、NMR、IR和UV/Vis光谱法和药理学方法。除非提出具体定义,否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送,以及对患者的治疗中使用标准技术。例如,可利用厂商对试剂盒的使用说明,或者按照本领域公知的方式或本申请的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述,按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中,可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时,该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基,只要其符合价键规则即可。举例而言,CH2O等同于OCH2,可以以氧原子或亚甲基的碳原子与取代位置连接。
本文所用术语“药学上可接受的盐”是指保留了指定化合物的游离酸和游离碱的生物效力,并且在生物学或其它方面上没有不良作用的盐。本申请化合物还包括药学上可以接受的盐,例如钠盐、钾盐、钙盐、锌盐等一般在农园艺领域能够使用的盐等。药学上可接受的盐是指把母体化合物中的酸基基团转换成盐的形式。药学上可接受的盐包括,但不仅限于,酸基基团例如羧酸(氢)基的无机或有机碱盐类。本申请药学上可接受的盐可以由母体化合物合成,即母体化合物中的酸性基团与1-4当量的碱在一个溶剂系统中反应。合适的盐列举在Remingtong’s Pharmaceutical Scicences,17thed.,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985,p.1418和Journal of Pharmaceutical Science,66,2(1977)中,例如钠盐。
本文使用的“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体。式(I)化合物含有不对称或手性中心,因此,存在不同的立体异构形式。式(I)的所有立体结构和混合物一样,包括外消旋混合物,作为目前申请的一部分。非对映体混合物能够分离成单独的非对映体,基于它们不同的物理化学性质,采用众所周知的手段,例如,对映异构体的拆分可通过与适当的光学活性物质(例如手性醇或Mosher`s莫氏酰氯)反应转换为非对映异构体,将其分离并转化(如水解)为相对应的单一的异构体。式(I)中的一些化合物可能是阻转异构体(如取代芳基)也是本申请中的一部分。对映异构体也可利用手性色谱柱分离。式(I)中的化合物可能存在着不同的互变异构形式,这些形式都包含在本申请范围内。例如,酮-烯醇和亚胺-烯胺形式的化合物。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解,下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明,而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明,以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品,或者可以通过已知方法制备。
下述实施例中LC-MS检测分析使用如下色谱条件:
色谱柱:Agilent ZORBAX SB-C18 150mm×4.6mm,5μm(i.d);
检测波长:254nm;流速:0.8mL/min;柱温:30℃;
梯度洗脱条件:
时间(min) 乙腈(%) 0.1甲酸水溶液(体积%)
0.00 50 50
5.00 50 50
15.00 90 10
25.00 90 10
合成实施例
实施例1:乙基3-(2-氯-4-氟-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)-5-甲基-4,5-二氢异噁唑-5-羧酸酯(化合物3)的制备
Figure BDA0002842540230000371
第一步反应:2-氯-4-氟-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲醛的制备:氮气保护下,室温将3.03g(0.015mol)(4-氯-2-氟-5-甲酰苯基)硼酸、6.21g(0.045mol)碳酸钾、0.52g(0.00045mol)四(三苯基膦)钯、60ml四氢呋喃、30ml水加入到三口瓶中搅拌。向上述混合物中分批加入3.27g(0.018mol)2-氯-5-(三氟甲基)吡啶。加毕,60℃下搅拌反应8小时。反应液冷至室温。减压脱溶。残余物用乙酸乙酯(2*20ml)萃取,合并有机相。水洗一次。饱和食盐水洗一次。无水硫酸钠干燥。过滤,滤液减压浓缩,柱层析(洗脱剂:乙酸乙酯:石油醚(1:12)得产品3.09g,收率68%。
LC-MS[M+H]+=304.02、[M+Na]+=326、[M+K]+=341.97。
第二步反应:2-氯-4-氟-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲醛肟的制备:室温下,依次将2.27g(0.0075mol)2-氯-4-氟-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲醛、0.68g(0.0097mol)盐酸羟胺、0.86g(0.01mol)乙酸钠溶于5ml水与20ml四氢呋喃混合溶液中。反应液搅拌4小时。浓缩反应混合物,用乙酸乙酯和氢氧化钠水溶液(2M)稀释,分相。有机层饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥。抽滤,干燥得产品2.22g,收率93%。
LC-MS[M+H]+=319.03、[M+Na]+=341.01、[M+K]+=356.98。
第三、四步反应:乙基3-(2-氯-4-氟-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)-5-甲基-4,5-二氢异噁唑-5-羧酸酯的制备:室温下,将1.60g(0.005mol)2-氯-4-氟-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲醛肟、1.01g(0.0075mol)N-氯代丁二酰亚胺、8ml N,N-二甲基甲酰胺加入到三口瓶中,在40℃下搅拌反应2小时。反应液冷至室温,向上述混合物中加入0.68g(0.006mol)甲基丙烯酸乙酯、0.76g(0.0075mol)三乙胺的2ml N,N-二甲基甲酰胺溶液,室温下搅拌5小时。用水和乙酸乙酯稀释反应混合物,分相。水相用乙酸乙酯(2*20ml)萃取,合并有机相。有机相水洗两次,饱和食盐水洗一次。无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩。残余物柱层析(洗脱剂:乙酸乙酯:石油醚(1:9),得产品1.76g,收率82%。
LC-MS[M+H]+=431.08、[M+Na]+=453.06、[M+K]+=469.03。
1H-NMR(400MHz,溶剂CDCl3)δ(ppm):8.96(1H,s),8.34(1H,d),8.01(1H,dd),7.87(1H,d),7.56(1H,d),4.27(2H,q),4.01(1H,d),3.41(1H,d),1.73(3H,s),1.33(3H,t)。
实施例2:甲基3-(2-氯-5-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢异噁唑-5-羧酸酯(化合物122)的制备
Figure BDA0002842540230000381
第一步反应:2-氯-5-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-氟苯甲醛的制备:氮气保护下,室温将3.03g(0.015mol)(4-氯-2-氟-5-甲酰苯基)硼酸、6.21g(0.045mol)碳酸钾、0.52g(0.00045mol)四(三苯基膦)钯、60ml四氢呋喃、30ml水加入到三口瓶中搅拌。向上述混合物中分批加入3.89g(0.018mol)2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶。加毕,60℃下搅拌反应8小时。反应液冷至室温。减压脱溶。残余物用乙酸乙酯(2*20ml)萃取,合并有机相。水洗一次。饱和食盐水洗一次。无水硫酸钠干燥。过滤,滤液减压浓缩,柱层析(洗脱剂:乙酸乙酯:石油醚(1:12)得产品3.05g,收率60%。
LC-MS[M+H]+=337.98、[M+Na]+=359.96、[M+K]+=375.93。
第二步反应:2-氯-5-(3-氯-5-三氟甲基)吡啶-2-基)-4-氟苯甲醛肟的制备:室温下,依次将2.53g(0.0075mol)2-氯-5-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-氟苯甲醛、0.68g(0.0097mol)盐酸羟胺、0.86g(0.01mol)乙酸钠溶于5ml水与20ml四氢呋喃混合溶液中。反应液搅拌4小时。浓缩反应混合物,用乙酸乙酯和氢氧化钠水溶液(2M)稀释,分相。有机层饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥。抽滤,干燥得产品2.38g,收率90%。
LC-MS[M+H]+=352.99、[M+Na]+=374.97、[M+K]+=390.94。
第三、四步反应:甲基3-(2-氯-5-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢异噁唑-5-羧酸酯的制备:室温下,将1.77g(0.005mol)2-氯-5-(3-氯-5-三氟甲基)吡啶-2-基)-4-氟苯甲醛肟、1.01g(0.0075mol)N-氯代丁二酰亚胺、10ml N,N-二甲基甲酰胺加入到三口瓶中,在40℃下搅拌反应2小时。反应液冷至室温,向上述混合物中加入0.60g(0.006mol)甲基丙烯酸甲酯、0.76g(0.0075mol)三乙胺的2ml N,N-二甲基甲酰胺溶液,室温下搅拌5小时。用水和乙酸乙酯稀释反应混合物,分相。水相用乙酸乙酯(2*20ml)萃取,合并有机相。有机相水洗两次,饱和食盐水洗一次。无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩。残余物柱层析(洗脱剂:乙酸乙酯:石油醚(1:9),得产品1.92g,收率85%。
LC-MS[M+H]+=451.03、[M+Na]+=473.01、[M+K]+=488.98。
1H-NMR(400MHz,溶剂CDCl3)δ(ppm):8.85(1H,s),8.06(1H,s),7.83(1H,d),7.32(1H,d),4.27(3H,s),4.02(1H,d),3.40(1H,d),1.73(3H,s)。
实施例3:乙基3-(2-氯-5-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢异噁唑-5-羧酸酯(化合物123)的制备
Figure BDA0002842540230000391
室温下,将1.77g(0.005mol)2-氯-5-(3-氯-5-三氟甲基)吡啶-2-基)-4-氟苯甲醛肟、1.01g(0.0075mol)N-氯代丁二酰亚胺、10ml N,N-二甲基甲酰胺加入到三口瓶中,在40℃下搅拌反应2小时。反应液冷至室温,向上述混合物中加入0.68g(0.006mol)甲基丙烯酸乙酯、0.76g(0.0075mol)三乙胺的2ml N,N-二甲基甲酰胺溶液,室温下搅拌5小时。用水和乙酸乙酯稀释反应混合物,分相。水相用乙酸乙酯(2*20ml)萃取,合并有机相。有机相水洗两次,饱和食盐水洗一次。无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩。残余物柱层析(洗脱剂:乙酸乙酯:石油醚(1:9),得产品1.83g,收率79%。
LC-MS[M+H]+=465.04、[M+Na]+=487.02、[M+K]+=502.99。
1H-NMR(400MHz,溶剂CDCl3)δ(ppm):8.86(1H,s),8.07(1H,s),7.84(1H,d),7.33(1H,d),4.27(2H,q),4.01(1H,d),3.41(1H,d),1.73(3H,s),1.33(3H,t)。
实施例4:2,4-二氯苄基3-(2-氯-5-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢异噁唑-5-羧酸酯(化合物136)的制备
Figure BDA0002842540230000392
第一步反应:3-(2-氯-5-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢异噁唑-5-羧酸(化合物121)的制备:室温下将1.16g(0.0025mol)3-(2-氯-5-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢异噁唑-5-羧酸酯加入到10ml 2N氢氧化钠水溶液中,10ml四氢呋喃稀释。反应混合物搅拌2小时,用1M稀盐酸调节pH=2。抽滤,滤饼用水洗涤,干燥后得产品1.03g,收率95%。
LC-MS[M+H]+=437.01、[M+Na]+=458.99、[M+K]+=474.96。
第二步反应:2,4-二氯苄基3-(2-氯-5-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢异噁唑-5-羧酸酯的制备:0℃下,将0.98g(0.0022mol)3-(2-氯-5-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢异噁唑-5-羧酸、0.56g(0.0044mol)二(异丙基)乙胺、1.15g(0.0022mol)六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷依次溶于15ml二氯甲烷中。反应混合物搅拌2小时。室温下向上述溶液中加入0.45g(0.0025mol)2,4-二氯苯甲醇。室温下继续搅拌12小时。向反应体系中加入10ml水,分相。水相用二氯甲烷萃取两次。合并有机相,饱和食盐水洗,无水硫酸镁干燥。有机相减压脱溶,柱层析(洗脱剂:乙酸乙酯:石油醚(1:2)得产品1.30g,收率87%。
LC-MS[M+H]+=594.98、[M+Na]+=616.96、[M+K]+=632.93。
1H-NMR(400MHz,溶剂CDCl3)δ(ppm):8.87(1H,s),8.06(1H,s),7.85(1H,d),7.76(1H,d),7.36(1H,d),7.33(1H,d),7.26(1H,d),5.58(2H,s),4.01(1H,d),3.41(1H,d),1.73(3H,s)。
本发明还参考上述实施例中的方法合成了如下化合物:
表4
Figure BDA0002842540230000401
Figure BDA0002842540230000411
Figure BDA0002842540230000421
Figure BDA0002842540230000431
Figure BDA0002842540230000441
Figure BDA0002842540230000451
Figure BDA0002842540230000461
Figure BDA0002842540230000471
Figure BDA0002842540230000481
Figure BDA0002842540230000491
Figure BDA0002842540230000501
Figure BDA0002842540230000511
Figure BDA0002842540230000521
制剂实施例
在以下实施例中,所有百分数均以重量计,所有剂型都使用常规方法制备。
实施例5:
本实施例使用如上实施例中得到的化合物制备可湿性粉剂,具体采用如下配比的原料组成进行制备:
化合物3 50.0%、十二烷基酚聚乙氧基乙二醇醚4.0%、木质素磺酸钠6.0%、硅铝酸钠8.0%、蒙脱石(煅烧的)32.0%。
实施例6:
本实施例使用如上实施例中得到的化合物制备颗粒剂,具体采用如下配比的原料组成进行制备:
化合物121 20.0%、其他组分为十二烷基硫酸钠2.0%、木质素磺酸钙6.0%、氯化钾10.0%、聚二甲基硅氧烷1.0%、可溶性淀粉补齐至100%。
实施例7:
本实施例使用如上实施例中得到的化合物制备挤压丸,具体采用如下配比的原料组成进行制备:
化合物122 30.0%、无水硫酸钙9.0%、粗木质素磺酸钙4.0%、烷基萘磺酸钠1.0%、钙/镁膨润土56.0%。
实施例8:
本实施例使用如上实施例中得到的化合物制备乳油,具体采用如下配比的原料组成进行制备:
化合物123 25.0%、溶剂150 60%、PEG400 5%、Rhodacal 70/B 3%、RhodameenRAM/77%。
实施例9:
本实施例使用如上实施例中得到的化合物制备水悬浮剂,具体采用如下配比的原料组成进行制备:
化合物126 30.0%、POE聚苯乙烯苯基醚硫酸盐5.0%、黄原胶0.5%、聚乙二醇5%、三乙醇胺1%、山梨糖醇0.5%和水加至100.0%。
生物活性测定
实施例10:
1、除草活性测定
本发明化合物的除草活性示于下述温室试验中:
将定量的禾本科杂草(稗草、马唐、多花黑麦草)和阔叶杂草(百日草、苘麻)种子分别播于直径为7cm的装有营养土的纸杯中,播后覆土1cm,镇压、淋水后在温室培养,苗前处理于播种后24小时进行;苗后处理需出苗后间苗、定植(禾本科杂草10-20株/杯,阔叶杂草(2-4株/杯),待禾本科杂草1.5-2叶期,阔叶杂草长至2片真叶期,按试验设计剂量用履带式作物喷雾机(英国Engineer Research Ltd.设计生产)进行喷雾处理(喷雾压力1.95kg/cm2,喷液量50ml/m2,履带速度1.48km/h)。试验设3次重复。待药液自然风干后,置于温室内按常规方法管理,定期观察试材的生长发育情况,并根据实际情况,于处理后定期目测调查供试药剂对杂草的防除效果。
防除效果分级标准:0为无效,100%为将杂草完全杀死或严重抑制。
部分苗后测试结果如下(所有质量浓度均以有效成分计):
(1)示例性的实施例化合物对阔叶杂草的防效
600g a.i./ha时,化合物1、2、3、4、5、6、15、18、22、36、42、43、121、122、123、124、125、126、130、131、133、135、136、138、140、144、145、152、162、163、166、175、185、202、203、213、242、243、258、281、282、283、286、290、295、296、305、316、323、326、335、362、363、364、402、403、415、441、442、443、446、481、482、483、486、493、496、523、526、536、562、563、577、599、600、621、634、639、640、658、659、676、698、699、702、709、716、738、739、777、778、779、818、819、822、841、843、852、868、869、872、881、895、896、899、906对苍耳、苘麻、百日草、马齿苋、婆婆纳的防效均高于80%。
150g a.i./ha时,化合物1、2、3、4、5、6、15、18、22、36、42、43、121、122、123、124、125、126、130、131、133、135、136、138、140、144、145、152、162、163、166、175、185、202、203、213、242、243、258、281、282、283、286、290、295、296、305、316、323、326、335、362、363、364、402、403、481、482、483、486、493、496、523、526、536、562、563、577、599、600、621、634、639、640、658、659、676、698、699、702、709、716、738、739、777、778、779、818、819、822、841、843、852、868、869、872、881、895、896、899、906对苍耳、苘麻、百日草、马齿苋、婆婆纳的防效高于80%。
37.5g a.i./ha时,化合物2、3、4、5、6、15、18、22、36、42、43、121、122、123、124、125、126、130、131、133、135、136、138、140、162、163、166、175、185、202、203、213、242、243、258、281、282、283、286、290、295、296、316、323、326、335、362、363、364、481、482、483、486、493、496、523、526、536、658、659、676、698、699、702、709、716、738、739、777、778、779、818、819、822、841、843、852、868、869、872、881、895、896、899、906对苍耳、苘麻、百日草、马齿苋、婆婆纳的防效高于80%。
(2)示例性的实施例化合物对禾本科杂草的防效
600g a.i./ha时,化合物1、2、3、4、5、6、15、18、22、36、42、43、121、122、123、124、125、126、130、131、133、135、136、138、140、144、145、152、162、163、166、175、185、202、203、213、242、243、258、281、282、283、286、290、295、296、305、316、323、326、335、362、363、364、402、403、415、441、442、443、446、481、482、483、486、493、496、523、526、536、562、563、577、599、600、621、634、639、640、658、659、676、698、699、702、709、716、738、739、777、778、779、818、819、822、841、843、852、868、869、872、881、895、896、899、906对狗尾草、牛筋草、马唐的防效均高于80%。
150g a.i./ha时,化合物1、2、3、4、5、6、15、18、22、36、42、43、121、122、123、124、125、126、130、131、133、135、136、138、140、144、145、152、162、163、166、175、185、202、203、213、242、243、258、281、282、283、286、290、295、296、305、316、323、326、335、362、363、364、402、403、481、482、483、486、493、496、523、526、536、562、563、599、600、639、640、658、659、676、698、699、702、709、716、738、739、777、778、779、818、819、822、841、843、852、868、869、872、881、895、896、899、906对狗尾草、牛筋草、马唐的防效均高于80%。
37.5g a.i./ha时,化合物2、3、4、5、6、36、121、122、123、124、125、126、130、131、133、135、136、138、140、162、163、166、175、202、203、213、281、282、283、286、290、295、296、481、482、483、486、493、496、523、526、536、658、659、676、698、699、702、709、716、738、739、777、778、779、819、822、841、843、852、868、869、872、881、895、896、899、906对狗尾草、牛筋草、马唐的防效均高于80%。
除上述列举的化合物外,本发明其他示例性的实施例化合物对如上测试的杂草均表现出较高的防效。
2、示例性的实施例化合物与对照药剂的测试结果
本实施例进行了示例性的实施例化合物与对照药剂的活性对比试验(化合物CK1为专利文献WO2014048827中的编号1.1.1,根据文献报道方法制备)。测试结果见下表5。
Figure BDA0002842540230000541
表5
Figure BDA0002842540230000542
除上表中列举的化合物外,本发明其他示例性的实施例化合物对杂草的防效优于对照药剂。因此,本发明式(I)化合物对农业领域中的多种有害杂草都表现出很好的活性。
3、室内对作物的安全性试验
将定量的作物种子分别播于直径为7cm的装有营养土的纸杯中,播后覆土1cm,镇压、淋水后在温室培养,出苗后间苗、定植,待供试作物生长到所需叶期(水稻2~3叶期),按试验设计剂量用履带式作物喷雾机(英国Engineer Research Ltd.设计生产)进行茎叶喷雾处理(喷雾压力1.95kg/cm2,喷液量50ml/m2,履带速度1.48km/h),试验设3次重复。待药液自然风干后,放于温室内按常规方法管理,观察各个处理供试作物的生长发育情况,定期目测调查供试药剂对供试作物的安全性。安全性分级标准:0表示对作物无任何损伤,100为将作物完全杀死或严重抑制。测试结果见表6。
表6安全性试验结果表
Figure BDA0002842540230000551
Figure BDA0002842540230000561
通过室内安全性测定发现化合物2、3、6、15、122、123、124、125、126、130、131、133、135、140、163、282、286等在苗前、苗后75-300g a.i./hm2剂量下对玉米和水稻均有较好的安全性。
以上,对本发明的实施方式进行了说明。但是,本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内,所做的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (30)

1.式(I)所示的化合物、其消旋体或药学上可接受的盐,
Figure FDA0003820309100000011
其中,
R1、R2、R3、R4相同或不同,彼此独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基;
R5、R6、R7、R8相同或不同,彼此独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤代C1-C6烷氧基;
R9、R10相同或不同,彼此独立地选自氢、氰基、C1-C6烷基或卤代C1-C6烷基;
R11、R12相同或不同,彼此独立地选自氢、氰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、COOR13或CONR14R15
R13选自氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C3烷氧基C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、未取代或被1-4个Ra取代的C6-C10芳基C1-C6烷基、5-10元杂芳基C1-C6烷基、3-10元杂环基C1-C6烷基;每个Ra相同或不同,彼此独立地选自卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤代C1-C6烷氧基;
R14、R15相同或不同,彼此独立地选自氢、C1-C6烷基或C1-C4烷氧基C1-C6烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物,其中,式(I)中,
R1、R2、R3、R4相同或不同,彼此独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基;
R5、R6、R7、R8相同或不同,彼此独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤代C1-C4烷氧基;
R9、R10相同或不同,彼此独立地选自氢、C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基;
R11、R12相同或不同,彼此独立地选自氢、氰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、COOR13或CONR14R15
R13选自氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、未取代或被1-4个Ra取代的C6-C8芳基C1-C4烷基、5-8元杂芳基C1-C4烷基、3-6元杂环基C1-C4烷基;每个Ra相同或不同,彼此独立地选自卤素、氰基、硝基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤代C1-C4烷氧基;
R14、R15相同或不同,彼此独立地选自氢、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基C1-C6烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物,其中,式(I)中,
R1、R2、R3、R4相同或不同,彼此独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、三氟甲基或三氟乙基;
R5、R6、R7、R8相同或不同,彼此独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或三氟乙氧基;
R9、R10相同或不同,彼此独立地选自氢、C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基;
R11、R12相同或不同,彼此独立地选自氢、氰基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、COOR13或CONR14R15
R13选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、未取代或被1-4个Ra取代的苄基、呋喃基甲基或四氢呋喃基甲基;每个Ra相同或不同,彼此独立地选自氟、氯、氰基、硝基、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或三氟乙氧基;
R14、R15相同或不同,彼此独立地选自氢、C1-C4烷基或C1-C3烷氧基C1-C3烷基。
4.根据权利要求1所述的化合物,其中,式(I)中,
R1、R2、R3、R4相同或不同,彼此独立地选自氢、氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基或三氟乙基;
R5、R6、R7、R8相同或不同,彼此独立地选自氢、氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或三氟乙氧基;
R9、R10相同或不同,彼此独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基或三氟乙基;
R11、R12相同或不同,彼此独立地选自氢、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、COOR13或CONR14R15
R13选自氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、烯丙基、炔丙基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、未取代或被1-4个Ra取代的苄基、呋喃基甲基或四氢呋喃基甲基;每个Ra相同或不同,彼此独立地选自氟、氯、氰基、硝基、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或三氟乙氧基;
R14、R15相同或不同,彼此独立地选自氢、C1-C4烷基或C1-C3烷氧基C1-C3烷基。
5.根据权利要求1所述的化合物,其中,式(I)中,
R1、R2、R3、R4相同或不同,彼此独立地选自氢、氟、氯、甲基或三氟甲基;
R5、R6、R7、R8相同或不同,彼此独立地选自氢、氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基;
R9、R10相同或不同,彼此独立地选自氢、甲基、乙基、丙基或丁基;
R11、R12相同或不同,彼此独立地选自氢、甲基、乙基或COOR13
R13选自氢、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、烯丙基、炔丙基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、苄基、呋喃基甲基或四氢呋喃基甲基。
6.根据权利要求1所述的化合物,其中,式(I)中,
R1、R2、R3、R4相同或不同,彼此独立地选自氢、氟、氯或三氟甲基;
R5、R6、R7、R8相同或不同,彼此独立地选自氢、氟、氯、甲基或三氟甲基;
R9、R10相同或不同,彼此独立地选自氢或甲基;
R11、R12相同或不同,彼此独立地选自甲基、乙基或COOR13
R13选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、三氟甲基、三氟乙基、烯丙基、炔丙基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、苄基、呋喃基甲基或四氢呋喃基甲基。
7.根据权利要求1所述的化合物,其中,式(I)中,R13选自卤代C1-C6烷基、C1-C3烷氧基C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、被1-4个Ra取代的C6-C10芳基C1-C6烷基、5-10元杂芳基C1-C6烷基、3-10元杂环基C1-C6烷基;每个Ra相同或不同,彼此独立地选自卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤代C1-C6烷氧基。
8.根据权利要求1所述的化合物,其中,式(I)中,R13选自丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、三氟甲基、三氟乙基、烯丙基、炔丙基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、呋喃基甲基或四氢呋喃基甲基。
9.根据权利要求1所述的化合物,其中,式(I)中,
当R1=H,R2=CF3,R3=H,R6=H,R8=H时,其他基团如下表所示:
Figure FDA0003820309100000031
Figure FDA0003820309100000041
Figure FDA0003820309100000051
Figure FDA0003820309100000061
Figure FDA0003820309100000071
Figure FDA0003820309100000081
Figure FDA0003820309100000091
Figure FDA0003820309100000101
Figure FDA0003820309100000111
Figure FDA0003820309100000121
Figure FDA0003820309100000131
Figure FDA0003820309100000141
Figure FDA0003820309100000151
Figure FDA0003820309100000161
Figure FDA0003820309100000171
Figure FDA0003820309100000181
当R1=H,R2=CF3,R3=H,R5=H,R6=H,其他基团如下表所示:
Figure FDA0003820309100000182
Figure FDA0003820309100000191
Figure FDA0003820309100000201
当R5=F,R6=H,R7=Cl,R8、R10=H时,其他基团如下表所示:
Figure FDA0003820309100000202
Figure FDA0003820309100000211
Figure FDA0003820309100000221
Figure FDA0003820309100000231
Figure FDA0003820309100000241
10.权利要求1-9任一项所述化合物的制备方法,其中,包括如下步骤:
式(II)所示化合物与式(III)化合物发生环加成反应得到式(I)化合物;
Figure FDA0003820309100000251
其中,R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12具有权利要求1-9任一项所述的定义;L选自离去基团。
11.根据权利要求10所述的制备方法,其特征在于,所述离去基团选自Cl或Br。
12.根据权利要求10所述的制备方法,其特征在于,所述反应在碱存在下进行,所述碱为有机碱,所述有机碱选自吡啶、三乙胺、4-(二甲氨基)吡啶或二异丙基乙胺中的至少一种;
所述反应在溶剂中进行,所述溶剂选自N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环或甲苯中的至少一种;
所述反应温度为-5~120℃。
13.根据权利要求10所述的制备方法,其特征在于,所述反应温度为0-50℃。
14.根据权利要求10所述的制备方法,其特征在于,所述环加成反应在制备偶极前体II的一锅反应中进行或在分离后的偶极前体II存在下进行。
15.根据权利要求10所述的制备方法,其中,当式(I)化合物中R12为COOR13,且R13不为H时,通过水解反应制备得到R12为COOH的式(I)所示的化合物;
Figure FDA0003820309100000252
R12=COOR13,且R13不为H
所述水解反应在碱存在下进行,所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂中的至少一种;或者在二氯甲烷中用酸处理;
所述水解反应的温度为0~150℃;
当式(I)化合物中R12为COOH时,通过第一步卤化反应、再经过第二步酯化反应制备得到R12为COOR13的式(I)所示的化合物;
Figure FDA0003820309100000253
第一步卤化反应所述卤化剂选自亚硫酰氯、草酰氯或二氯亚砜;
第一步卤化反应的温度为0~100℃;
第二步酯化反应在碱的存在下进行,所述碱选自有机碱或无机碱
第二步酯化反应在溶剂的存在下进行,所述溶剂为N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环、甲苯、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷中的一种、两种或者更多种;
第二步酯化反应的温度为0~120℃;
或者,通过羧酸酯化反应得到;
Figure FDA0003820309100000261
所述羧酸酯化反应在缩合剂存在下进行,所述缩合剂选自N,N′-二环己基碳二亚胺、N,N′-二异丙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷中的至少一种;
所述羧酸酯化反应在碱存在下进行,所述碱为无机碱;
所述羧酸酯化反应在溶剂中进行,所述溶剂选自N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙腈、甲苯、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷中的至少一种;
所述羧酸酯化反应的温度为-5~120℃。
16.根据权利要求15所述的制备方法,其特征在于,所述酸为三氟乙酸;
所述水解反应的温度为15~80℃。
17.根据权利要求15所述的制备方法,其特征在于,所述第一步卤化反应的温度为0-50℃;
所述第二步酯化反应在碱的存在下进行,所述碱选自吡啶、三乙胺、4-(二甲氨基)吡啶、二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾或氢化钠中的一种、两种或者更多种;
第二步酯化反应的温度为0-50℃。
18.根据权利要求15所述的制备方法,其特征在于,所述羧酸酯化反应在碱存在下进行,所述碱选自吡啶、三乙胺、4-(二甲氨基)吡啶或二异丙基乙胺中的至少一种;
所述羧酸酯化反应的温度为0-50℃。
19.根据权利要求10所述的制备方法,其中,当式(I)化合物中R12为COOH时,通过第一步卤化反应、再经过第二步缩合反应制备得到R12为CONR14R15的式(I)所示的化合物;
Figure FDA0003820309100000271
第一步卤化反应所述卤化剂选自亚硫酰氯、草酰氯或二氯亚砜;
第一步卤化反应的温度为0~100℃;
第二步缩合反应在碱的存在下进行,所述碱选自吡啶、三乙胺、4-(二甲氨基)吡啶、二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾或氢化钠中的一种、两种或者更多种;所述反应的溶剂为N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环、甲苯、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷中的一种、两种或者更多种;
第二步缩合反应的温度为0~120℃;
或者,羧酸与胺直接通过缩合反应得到;
Figure FDA0003820309100000272
所述缩合反应在缩合剂存在下进行,所述缩合剂选自N,N′-二环己基碳二亚胺、N,N′-二异丙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)中的至少一种;
所述缩合反应在碱存在下进行,所述碱选自吡啶、三乙胺、4-(二甲氨基)吡啶或二异丙基乙胺中的至少一种;
所述缩合反应在溶剂中进行,所述溶剂选自N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙腈、甲苯、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷中的至少一种;
所述缩合反应的温度为-5~120℃;
其中,R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15具有权利要求1-9任一项所述的定义;L选自离去基团。
20.根据权利要求10所述的制备方法,其中,式(II)所示的化合物的制备方法,包括如下步骤:
Figure FDA0003820309100000281
(1)式(VI)化合物与式(VII)化合物发生SUZUKI偶联反应得到式(V)化合物;
(2)式(V)化合物与羟胺或盐酸羟胺反应得到式(IV)化合物;
(3)式(IV)化合物发生氯化反应得到式(II)化合物;
其中,R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8具有权利要求1-9任一项所述的定义;L1选自离去基团;L选自离去基团;
步骤(1)在催化剂存在下进行,所述催化剂选自四(三苯基膦)钯、乙酸钯或双(三苯基膦)二氯化钯;
步骤(1)在碱存在下进行,所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、吡啶、三乙胺或4-(二甲氨基)吡啶中的一种、两种或者更多种;所述反应的溶剂选自甲苯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或水中的一种、两种或者更多种;所述反应的温度为20~150℃;
步骤(2)在碱存在下进行,所述碱选自三乙胺、乙酸钠、碳酸氢钠中的一种、两种或者更多种;所述反应溶剂选自甲醇、乙醇或水或它们的混合物;所述反应的温度为0~100℃;
步骤(3)在卤化剂的存在下进行,所述卤化剂为N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)或N-溴代琥珀酰亚胺(NBS);所述反应的温度为0~100℃;
步骤(3)在碱存在下进行,所述碱选自三乙胺、吡啶、碳酸氢钠或碳酸钠中的至少一种;所述反应的温度为0~100℃。
21.一种农药组合物,其中,所述农药组合物包含作为活性成分的权利要求1-9任一项所述式(I)所示的化合物、其或者药学上可接受的盐中的一种、两种或者更多种;
所述组合物中活性成分的重量百分含量为0.1-99.9%。
22.根据权利要求21所述的组合物,其特征在于,所述组合物中活性成分的重量百分含量为0.5-99%。
23.根据权利要求21所述的组合物,其特征在于,所述组合物中还包括农业和/或林业和/或卫生上可接受的载体中的一种、两种或者更多种。
24.根据权利要求21所述的组合物,其特征在于,所述组合物以制剂的形式施用;
所述制剂为如下形式:颗粒剂、可湿性粉剂、油悬剂、水悬剂、水乳剂、水剂、乳油或微胶囊。
25.根据权利要求21所述的组合物,其特征在于,所述组合物中还加入一种液体或固体载体,及任选地表面活性剂。
26.权利要求1-9任一项所述式(I)所示的化合物、其消旋体或者药学上可接受的盐中的一种、两种或者更多种作为农药的用途。
27.根据权利要求26所述的用途,其特征在于,所述农药为除草剂。
28.权利要求1-9任一项所述式(I)所示的化合物、其消旋体或者药学上可接受的盐中的一种、两种或者更多种在制备农药中的用途。
29.根据权利要求28所述的用途,其特征在于,所述农药为除草剂。
30.一种防治不想要的植物的方法,其包括将有效量的权利要求1-9任一项所述的式(I)所示的化合物、其消旋体或者药学上可接受的盐中的一种、两种或者更多种,或将有效量的权利要求21所述的农药组合物施于不想要的植物、想要的植物的种子或块茎、或想要的植物的生长区域。
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