CN101291669A - 氮杂双环已烷衍生物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式了(I)化合物的或其药学可接受的盐或溶剂化物，在制备用于治疗躯体形式障碍例如躯体变形障碍或抑郁症、神经性贪食、神经性厌食、暴食、性变态和非性欲倒错的性上瘾、西德纳姆氏舞蹈病、斜颈、自闭症、包括图雷特综合征的运动障碍的药物；和制备用于治疗早泄的药物的中的新用途，其中：G选自：苯基、吡啶基、苯并噻唑基、吲唑基；p是0至5的整数；R1独立地选自：卤素、羟基、氰基、C1－4烷基、卤代C1－4烷基、C1－4烷氧基、卤代C1－4烷氧基、C1－4烷酰基；或对应于基团R5；R2是氢或C1－4烷基；R3是C1－4烷基；R4是氢、或苯基、杂环基、5－或6－元杂芳基、或8－至11－元双环基团，任何这些基团任选被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基选自：卤素、氰基、C1－4烷基、卤代C1－4烷基、C1－4烷氧基、C1－4烷酰基；R5选自：异噁唑基、－CH2－N－吡咯基、1，1－二氧化－2－异噻唑烷基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、2－吡咯烷酮基，并且该基团任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自：卤素、氰基、C1－4烷基、卤代C1－4烷基、C1－4烷氧基、C1－4烷酰基；并且当R1是氯，和p是1时，对于与分子的其余部分形成连接键，该R1不出现在邻位；并且当R1对应于R5时，p是1。

Description

氮杂双环己烷衍生物的用途
本发明提供了式(I)的D3拮抗剂在制备用于治疗躯体形式障碍例如躯体变形障碍或抑郁症、神经性贪食、神经性厌食、暴食、性变态和非性欲倒错的性上瘾、西德纳姆氏舞蹈病、斜颈、自闭症、包括图雷特综合征的运动障碍的药物；和制备用于治疗早泄的药物中的新用途，所述式(I)的D3拮抗剂在国际专利申请WO 2005/08032中公开。
DSM-IV阐明强迫症的两个标志。第一，此人有重复性行为或感到迫使按照强迫观念或根据必须严格遵守的规定执行的精神行为。重复性行为包括洗手、排序和检查，而精神行为包括祈祷、计数和默默重复单词。第二，行为或精神行为目的在于阻止一些可怕的事件或情况；然而，这些行为或精神行为不与所设计的中和或阻止的事情或情况现实性相关，或这些行为是明显过度的。
符合对于OCD的DSM-IV标准的个体可以使用Yale-Brown强迫症量表(Y-BOCS)评分。Y-BOCS评分从0至40。通常，0至7认为是亚临床症状，8至15认为是轻度，16至23认为是中度，24至31认为是重度，32至40认为是极重度。
大范围的精神和神经性精神疾病似乎与OCD相关，并且形成了相关疾病家族，即强迫观念与行为(OC)的谱群疾病。强迫观念与行为的谱群疾病包括躯体形式障碍(其中包括躯体变形障碍和抑郁症)、神经性贪食、神经性厌食、暴食、性变态和非性欲倒错的性上瘾、西德纳姆氏舞蹈病、斜颈、自闭症和包括图雷特综合征的运动障碍。
躯体形式障碍包括躯体变形障碍(BDD)和抑郁症。躯体变形障碍(BDD)是一种想象外表微小缺陷的先占观念，导致显著的苦恼或功能型损伤。患有BDD的个体具有与OCD强迫观念类似的先占观念，因为他们都有重复性的入侵想法，经常执行耗时的、重复性的和通常固守仪式的行为。抑郁症为一种基于对个人的身体体征或症状曲解而害怕患有，或想象患有重度疾病的先占观念。疑病的先占观念类似于OCD强迫观念，因为他们经常通常为入侵的和持续性的，并且个体通常表现出重复性检查行为。
DSM-IV定义神经性厌食为拒绝保持最低正常体重；尽管体重过轻，但对体重增加或变胖极度害怕；对体形或身体尺寸的理解显著障碍；并且，在女性中，出现闭经。DSM-IV定义神经性贪食为循环发作的暴食，随后采用不合适的补偿行为，以阻止体重的增加。BED的特征在于暴食的循环发作，没有规律性的不合适的补偿行为的使用。在神经性厌食、神经性贪食和BED中存在一些重叠。然而，三种疾病的特征均在于对食物和体重的核心先占观念。患有这些疾病的个体通常执行特定习惯，并有对食物和体重的异常先占观念。
患有性欲倒错和非性欲倒错的性上瘾(NPSAs)的个体经历了相似的行动前紧张或兴奋感觉的增加，和之后的行动时的愉快感、满足感或安慰感。
图雷特综合征是一种慢性神经精神疾病，其特征在于18岁前开始出现的运动性抽搐和一种或多种发音抽搐。DSM-IV定义抽搐为突然的、快速的、循环的、无节律的、刻板的运动或发音。图雷特综合征患者可以抑制抽搐改变抽搐时间长度，但最终经历了不可抑制的抽搐并完成抽搐。图雷特综合征患者表现出与OCD强迫观念类似的强迫观念，例如，他们通常感到需要执行抽搐，直到他们感到“正好”。
自闭症的特征在于社会关系、言语和交流困难，和强迫核心(compulsivecore)。自闭症的个体通常表现出强迫的、重复的行为。
因此需要有治疗患有上述定义的躯体型障碍的患者的治疗剂。
本发明提供了D3拮抗剂在制备用于治疗躯体形式障碍例如躯体变形障碍或抑郁症、神经性贪食、神经性厌食、暴食、性变态和非性欲倒错的性上瘾、西德纳姆氏舞蹈病、斜颈、自闭症、包括图雷特综合征的运动障碍的药物；和制备用于治疗早泄的药物中的新用途。
本发明还提供了D3拮抗剂，其用于治疗躯体形式障碍例如躯体变形障碍或抑郁症、神经性贪食、神经性厌食、暴食、性变态和非性欲倒错的性上瘾、西德纳姆氏舞蹈病、斜颈、自闭症、包括图雷特综合征的运动障碍；和用于治疗早泄。
另一方面，本发明提供了治疗躯体形式障碍例如躯体变形障碍或抑郁症、神经性贪食、神经性厌食、暴食、性变态和非性欲倒错的性上瘾、西德纳姆氏舞蹈病、斜颈、自闭症、包括图雷特综合征的运动障碍；或治疗早泄的方法，所述方法包括给予所需求的哺乳动物有效量的D3拮抗剂。
本发明提供了D3拮抗剂在制备用于治疗躯体形式障碍例如躯体变形障碍或抑郁症、神经性贪食、神经性厌食、暴食、性变态和非性欲倒错的性上瘾、西德纳姆氏舞蹈病、斜颈、自闭症、包括图雷特综合征的运动障碍的药物；和制备用于治疗早泄的药物中的新用途。
本发明还提供了D3拮抗剂，其用于治疗躯体形式障碍例如躯体变形障碍或抑郁症、神经性贪食、神经性厌食、暴食、性变态和非性欲倒错的性上瘾、西德纳姆氏舞蹈病、斜颈、自闭症、包括图雷特综合征的运动障碍；和治疗早泄。
另一方面，本发明提供了治疗躯体形式障碍例如躯体变形障碍或抑郁症、神经性贪食、神经性厌食、暴食、性变态和非性欲倒错的性上瘾、西德纳姆氏舞蹈病、斜颈、自闭症、包括图雷特综合征的运动障碍；或治疗早泄的方法，所述方法包括给予所需求的哺乳动物有效量的D3拮抗剂。
“治疗”包括预防，其适用于相关情况。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗躯体形式障碍例如躯体变形障碍或抑郁症、神经性贪食、神经性厌食、暴食、性变态和非性欲倒错的性上瘾、西德纳姆氏舞蹈病、斜颈、自闭症、包括图雷特综合征的运动障碍的药物；和在制备用于治疗哺乳动物早泄的药物中的新用途：
Figure A20068003893700071
其中：
G选自：苯基、吡啶基、苯并噻唑基、吲唑基；
P是0至5的整数；
R1独立地选自：卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷酰基；或对应于基团R5；
R2是氢或C1-4烷基；
R3是C1-4烷基；
R4是氢、或苯基、杂环基、5-或6-元杂芳基、或8-至11-元双环基团，任意这些基团任选被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基选自：卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基；
R5选自：异噁唑基、-CH2-N-吡咯基、1，1-二氧化-2-异噻唑烷基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、2-吡咯烷酮基，并且这种基团任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自：卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基；
并且当R1是氯，且p是1时，此R1对于与分子其余部分形成连接键不出现在邻位；并且当R1对应于R5时，p是1。
因此，本发明还提供了治疗上述定义的躯体形式障碍或早泄的方法，所述方法包括给予所需求的哺乳动物(例如人)有效量的上述定义的式(I)化合物或其盐。
本发明也提供了式(I)化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗躯体形式障碍例如躯体变形障碍或抑郁症、神经性贪食、神经性厌食、暴食、性变态和非性欲倒错的性上瘾、西德纳姆氏舞蹈病、斜颈、自闭症、包括图雷特综合征的运动障碍；和治疗早泄。
在一个实施方案中，躯体形式障碍是暴食。
“治疗”包括预防，其适用于相关情况。
由于稠合环丙烷的出现，认为式(I)的化合物具有“顺式”位置的取代基(与双环系统相连的两个基团在双环系统的同一面)。
在另一个本发明的实施方案中提供了式(I)’化合物和其盐(对应于有粗高亮键表示的“顺式”位置的式(I)化合物)，在制备用于治疗躯体形式障碍例如躯体变形障碍或抑郁症、神经性贪食、神经性厌食、暴食、性变态和非性欲倒错的性上瘾、西德纳姆氏舞蹈病、斜颈、自闭症、包括图雷特综合征的运动障碍的药物；和在制备用于治疗哺乳动物早泄的药物中的新用途：
Figure A20068003893700081
其中G、p、R1、R2、R3、R4和R5如对式(I)化合物的定义。
因此，本发明另一方面还提供了治疗上述定义的躯体形式障碍；和早泄的方法，所述方法包括给予所需求的哺乳动物(例如人)有效量的式(I)’化合物或其盐。
还提供了式(I)’化合物或其盐，其用于治疗躯体形式障碍和早泄。
在一个实施方案中，躯体形式障碍为暴食。
在另一个本发明的实施方案中，提供了式(IA)化合物在制备用于治疗躯体形式障碍例如躯体变形障碍或抑郁症、神经性贪食、神经性厌食、暴食、性变态和非性欲倒错的性上瘾、西德纳姆氏舞蹈病、斜颈、自闭症、包括图雷特综合征的运动障碍的药物；和在制备用于治疗哺乳动物早泄的药物中的新用途，式(IA)化合物对应于式(I)’化合物的立体化学异构体，富含构型(1S，5R)(或当G是2-吡啶基时为(1R，5R))；
Figure A20068003893700091
其中G、p、R1、R2、R3、R4和R5如对于式(I)’化合物或其盐的定义。
因此，本发明另一方面还提供了治疗上述定义的躯体形式障碍；和早泄的方法，所述方法包括给予所需求的哺乳动物(例如人)有效量的式(IA)化合物或其盐。
还提供了式(IA)化合物或其盐，其用于治疗上述定义的躯体形式障碍和早泄。
在一个实施方案中，躯体形式障碍是暴食。
本发明的内容是指，一个实施方案中富含(1S，5R)或(1R，5R)构型的式(IA)立体化学异构体对应于至少90％e.e.。在另一个实施方案中，异构体对应于至少95％e.e.。在另一个实施方案中异构体对应于至少99％e.e.。
在另一个本发明的实施方案中，提供了富含(1R，5S)构型的下列立体化学异构体：
5-[5-({3-[(1R，5S)-1-(4-甲氧基苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]丙基}硫基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基喹啉，对映异构体2；
5-[5-({3-[(1R，5S)-1-(4-溴苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]丙基}硫基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基喹啉，对映异构体1；
5-[5-({3-[(1R，5S)-1-(4-叔丁基苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]丙基}硫基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基喹啉，对映异构体1；
(1R，5S)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，对映异构体2；
(1R，5S)-1-(3-氯苯基)-5-甲基-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，对映异构体2；
1-[5-[(1R，5S)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]-2-(甲氧基)苯基]-1-丙酮，对映异构体 2；
2-甲基-5-[(1R，5S)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]-1，3-苯并噻唑，对映异构体2；或其盐在制备用于治疗躯体形式障碍例如躯体变形障碍或抑郁症、神经性贪食、神经性厌食、暴食、性变态和非性欲倒错的性上瘾、西德纳姆氏舞蹈病、斜颈、自闭症、包括图雷特综合征的运动障碍的药物；和在制备用于治疗哺乳动物早泄的药物中的新用途。
因此，本发明另一方面还提供了治疗上述定义的躯体形式障碍；和早泄的方法，所述方法包括给予所需求的哺乳动物(例如人)有效量的上述列表中的化合物或其盐。
还提供了上述列表中的化合物或其盐，其用于治疗上述躯体形式障碍和早泄。
在一个实施方案中，躯体形式障碍是暴食。
术语“5-或6-元杂芳基”指单环的5-或6-元杂环基团，其包括1、2、3或4个杂原子，例如从1至3个杂原子，所述杂原子选自O、N和S。当该基团包括2至4个杂原子时，一个可选自O、N和S并且其余杂原子可以是N。5和6-元杂芳基的例子包括吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、异噻唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、噻二唑基、吡啶基、三唑基、三嗪基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。
术语“C1-4烷基”指有从1至4个碳原子的烷基，包括所有异构形式，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。术语“正C1-4烷基”指无支链的上述定义的烷基。
术语“C1-4烷氧基”指直链或支链有1至4个碳原子的烷氧基(或“烷基氧基”)，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
术语“卤素”和它的简写“卤”指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。其中术语“卤素”用在另一个基团之前，指此基团被1、2或3个卤素原子取代。例如，“卤代C1-4烷基”指下述基团，例如三氟甲基、溴乙基、三氟丙基和其他从上述定义的C1-4烷基衍生的基团；并且术语“卤代C1-4烷氧基”指下述基团，例如三氟甲氧基、溴乙氧基、三氟丙氧基和其他从上述定义的C1-4烷氧基衍生的基团。
术语“8-至11-元双环基团”指包括总共8、9、10或11个碳原子的双环系统，其中1、2、3或4或5个碳原子任选被独立选自O、S和N的杂原子替代。该术语包括两个环均为芳香环的双环系统，还包括一个环部分的或全部饱和的双环系统。两个环均为芳香环的8-至11-元双环基团的例子包括茚基、萘基和薁基。有1、2、3、4或5个杂原子并且两个环都是芳香环的8-至11-元双环基团的例子包括：6H-噻吩并[2，3-b]吡咯基、咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑基、咪唑并[5，1-b][1，3]噻唑基、[1，3]噻唑并[3，2-b][1，2，4]三唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基例如苯并咪唑-2-基、苯并噁唑基例如苯并噁唑-2-基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑、苯并噻吩基、苯并呋喃基、萘啶基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基和异喹啉基。有1、2、3、4或5个杂原子并且其中一个环是部分或全部饱和的8-至11-元双环基团的例子包括二氢苯并呋喃基、茚满基、四氢萘基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、苯并噁嗪基和苯并氮杂
Figure A20068003893700111
基。
术语“杂环基”指5或6-元单环或8至11-元双环基团，其中1、2、3、4或5个碳原子被独立地选自O、S和N的杂原子替代，并且为部分或全部饱和。全部饱和的5或6-元单环“杂环基”的例子包括吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、异噻唑基、噻唑基、四氢呋喃基、二氧戊环基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、四氢噻吩基、二噁烷基、四氢-2H-吡喃基和二噻烷基。部分饱和的5或6-元单环“杂环基”的例子包括噁唑啉基、异噁唑啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、1，2，3，6-四氢吡啶基和3，6-二氢-2H-吡喃基。全部饱和的8至11-元双环“杂环基”的例子包括十氢喹啉基、八氢-2H-1，4-苯并噁嗪基和八氢-1H-环戊[b]吡啶基。部分饱和的8至11-元双环“杂环基”的例子包括2，3-二氢-1H-吲哚基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基和2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂基。
任何这些基团可以与分子其它部分在任何合适的位置相连。
本文所使用的术语“盐”指从无机或有机酸或碱根据本发明制备的化合物的任何盐、季铵盐和内部形成的盐。生理学可接受的盐特别适于医药用，因为他们相对于母体化合物有更大的水溶性。这些盐必须明确含有生理可接受的阴离子或阳离子。本发明化合物的合适的生理可接受的盐包括与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸，和与有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸例如酒石酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、反丁烯二酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、马来酸、琥珀酸、樟脑磺酸(camphorsulfuric)、异硫羰酸、粘酸、龙胆酸、异烟酸、葡糖二酸、葡萄糖醛酸、糠酸、谷氨酸、抗坏血酸、邻氨基苯甲酸、水杨酸、苯基乙酸、苦杏仁酸、双羟萘酸(帕莫酸)、甲磺酸、乙磺酸、泛酸、硬脂酸、对氨基苯磺酸(sulfinilic)、藻朊酸、半乳糖醛酸和芳磺酸例如苯磺酸和对甲苯磺酸；与碱金属和碱土金属和有机碱形成碱加成盐，所述有机碱例如N，N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、meglumaine(N-甲基葡萄糖胺)、赖氨酸和普鲁卡因；和内部形成的盐。有非生理可接受阴离子或阳离子的盐在本发明的范围内，其用于制备生理可接受盐的中间体和/或非治疗用，例如，体外研究中。
在一个实施方案中，R1是卤素、氰基、乙酰基、三氟甲基、三氟甲氧基。
在一个实施方案中，R2是氢。在另一个实施方案中，R2是C1-4烷基(例如，甲基)。
在一个实施方案中，R5选自：异噁唑基、2-吡咯烷酮基、1，1-二氧化-2-异噻唑烷基，这些基团任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自：卤素、氰基、C1-2烷基(例如甲基)、卤代C1-2烷基(例如三氟甲基)、C1-2烷氧基(例如甲氧基)、C1-3烷酰基(例如乙酰基)。
适合的，R1是溴、氟、三氟甲氧基、氰基、羟基、氯、甲氧基、叔丁基、三氟甲基。
适合的，R5是异噁唑基、2-吡咯烷酮基、-CH2-N-吡咯基、1，1-二氧化-2-异噻唑烷基、2-噻吩基、2-吡啶基、2-噻唑基。
在一个实施方案中，p是1或2。
在另一个实施方案中p是0。
在一个实施方案中，R4可为任选取代的苯基(例如苯基、4-三氟甲基-苯基、3，4-二氟苯基)，任选取代的双环基团例如喹啉基(例如2-甲基喹啉、8-氟-2-甲基喹啉)，任选取代的吡喃基(例如4-四氢-2H-吡喃基)，任选取代的吡啶基(例如3-甲基-2-吡啶基、2-甲基-3-吡啶基、3-吡啶基、2-甲基-6-三氟甲基-3-吡啶基)，任选取代的吡唑基(例如5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基、1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)，任选取代的嘧啶基(例如5-嘧啶基)，任选取代的哒嗪基(例如4-哒嗪基)，任选取代的吡嗪基(例如5-甲基-2-吡嗪基)，任选取代的呋喃基(例如3-甲基-2-呋喃基、2，5-二甲基-3-呋喃基)，任选取代的噻吩基(例如5-氯-2-噻吩基)，任选取代的噁唑基(例如4-甲基-1，3-噁唑-5-基、2-甲基-5-三氟甲基-1，3-噁唑-4-基)，任选取代的异噁唑基(例如3-甲基-5-异噁唑基)，任选取代的噻唑基(例如2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)，任选取代的三唑基(例如1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)。
在一个实施方案中，R3是甲基。
在一个实施方案中，提供了式(IB)或其盐在制备用于治疗躯体形式障碍例如躯体变形障碍或抑郁症、神经性贪食、神经性厌食、暴食、性变态和非性欲倒错的性上瘾、西德纳姆氏舞蹈病、斜颈、自闭症、包括图雷特综合征的运动障碍的药物；和在制备用于治疗哺乳动物早泄的药物中的新用途，其中R1、p、R3和R4如式(I)所定义：
Figure A20068003893700131
因此，本发明另一方面还提供了治疗上述定义的躯体形式障碍和早泄的方法，所述方法包括给予所需求的哺乳动物(例如人)有效量的本文所定义的式(IB)化合物或其盐。
还提供了式(IB)化合物或其盐，其用于治疗上述定义的躯体形式障碍和早泄。
式(IB)中，在一个实施方案中，R3是甲基。R4可以是苯基、杂环基、5-或6-元杂芳基或9-至11-元双环基团，这些基团任选被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基选自：卤素、羟基、氧代基团、氰基、硝基、C1-4烷基、氟代C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代C1-4烷氧基、C1-4烷酰基；并且当R1是氯和p是1时，相对于与分子其它部分相连的连接键，该R1不位于邻位。
R4的例子包括任选取代的苯基(例如苯基、4-三氟甲基-苯基、3，4-二氟苯基)、任选取代的双环基团例如喹啉基(例如2-甲基喹啉、8-氟-2-甲基喹啉)，任选取代的吡喃基(例如4-四氢-2H-吡喃基)，任选取代的吡啶基(例如3-甲基-2-吡啶基、2-甲基-3-吡啶基、3-吡啶基、2-甲基-6-三氟甲基-3-吡啶基)，任选取代的吡唑基(例如5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基、1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)，任选取代的嘧啶基(例如5-嘧啶基)，任选取代的哒嗪基(例如4-哒嗪基)，任选取代的吡嗪基(例如5-甲基-2-吡嗪基)，任选取代的呋喃基(例如3-甲基-2-呋喃基，2，5-二甲基-3-呋喃基)，任选取代的噻吩基(例如5-氯-2-噻吩基)，任选取代的噁唑基(例如4-甲基-1，3-噁唑-5-基、2-甲基-5-三氟甲基-1，3-噁唑-4-基)，任选取代的异噁唑基(例如3-甲基-5-异噁唑基)，任选取代的噻唑基(例如2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)，任选取代的三唑基(例如1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)。
在另一个实施方案中，提供了式(IC)化合物和其盐在制备用于治疗躯体形式障碍例如躯体变形障碍或抑郁症、神经性贪食、神经性厌食、暴食、性变态和非性欲倒错的性上瘾、西德纳姆氏舞蹈病、斜颈、自闭症、包括图雷特综合征的运动障碍的药物；和在制备用于治疗哺乳动物早泄的药物中的新用途，其中R1、p、R3和R4如式(I)所定义：
Figure A20068003893700141
因此，本发明另一方面还提供了治疗上述定义的躯体形式障碍和早泄的方法，所述方法包括给予所需求的哺乳动物(例如人)有效量的本文所定义的式(IC)化合物或其盐。
还提供了式(IC)化合物或其盐，其用于治疗上述定义的躯体形式障碍和早泄。
式(IC)中，在一个实施方案中，R3是甲基。R4可以是苯基、杂环基、5-或6-元杂芳基或9-至11-元双环基团，这些基团任选被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基选自：卤素、羟基、氧代基团、氰基、硝基、C1-4烷基、氟代C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代C1-4烷氧基、C1-4烷酰基；并且当R1是氯和p是1时，相对于与分子其它部分相连的连接键，该R1不位于邻位。R4的例子包括前面式(IB)化合物所定义的基团。
在另一个实施方案中，提供了式(ID)化合物或其盐在制备用于治疗躯体形式障碍例如躯体变形障碍或抑郁症、神经性贪食、神经性厌食、暴食、性变态和非性欲倒错的性上瘾、西德纳姆氏舞蹈病、斜颈、自闭症、包括图雷特综合征的运动障碍的药物；和在制备用于治疗哺乳动物早泄的药物中的新用途，其中R1、p、R3和R4如式(I)所定义：
因此，本发明另一方面还提供了治疗上述定义的躯体形式障碍和早泄的方法，所述方法包括给予所需求的哺乳动物(例如人)有效量的本文所定义的式(ID)化合物或其盐。
还提供了式(ID)化合物或其盐，其用于治疗上述定义的躯体形式障碍和早泄。
式(ID)中，在一个实施方案中，R3是甲基。R4可以是苯基、杂环基、5-或6-元杂芳基或9-至11-元双环基团，这些基团任选被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基选自：卤素、羟基、氧代基团、氰基、硝基、C1-4烷基、氟代C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代C1-4烷氧基、C1-4烷酰基；并且当R1是氯和p是1时，此R1对于与分子部分相连不出现在邻位。
R4的例子包括前面式(IB)化合物所定义的基团。
在另一个实施方案中，提供了式(IE)化合物或其盐在制备用于治疗躯体形式障碍例如躯体变形障碍或抑郁症、神经性贪食、神经性厌食、暴食、性变态和非性欲倒错的性上瘾、西德纳姆氏舞蹈病、斜颈、自闭症、包括图雷特综合征的运动障碍的药物；和在制备用于治疗哺乳动物早泄的药物中的新用途，其中G是2-吡啶基或3-吡啶基并且R1、p、R3和R4如式(I)所定义：
Figure A20068003893700161
因此，本发明另一方面还提供了治疗上述定义的躯体形式障碍和早泄的方法，所述方法包括给予所需求的哺乳动物(例如人)有效量的本文所定义的式(IE)化合物或其盐。
还提供了式(IE)化合物或其盐，其用于治疗躯体形式障碍和早泄。
式(IE)中，在一个实施方案中，G对应于2-吡啶基(化合物(IE1))，并且在另一个实施方案中对应于3-吡啶基(化合物(IE2))，如下所示：
Figure A20068003893700162
式(IE)、(IE1)和(IE2)中，在一个实施方案中，R3是甲基。R4可以是苯基、杂环基、5-或6-元杂芳基或9-至11-元双环基团，这些基团任选被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基选自：卤素、羟基、氧代基团、氰基、硝基、C1-4烷基、氟代C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代C1-4烷氧基、C1-4烷酰基；并且当R1是氯和p是1时，相对于与分子其它部分相连的连接键，该R1不位于邻位。
R4的例子包括前面式(IB)化合物所定义的基团。
在另一个实施方案中，提供了式(IF)化合物或其盐在制备用于治疗躯体形式障碍例如躯体变形障碍或抑郁症、神经性贪食、神经性厌食、暴食、性变态和非性欲倒错的性上瘾、西德纳姆氏舞蹈病、斜颈、自闭症、包括图雷特综合征的运动障碍的药物；和在制备用于治疗哺乳动物早泄的药物中的新用途，其中R1、p、R3和R4如式(I)所定义：
Figure A20068003893700171
因此，本发明另一方面还提供了治疗上述定义的躯体形式障碍和早泄的方法，所述方法包括给予所需求的哺乳动物(例如人)有效量的本文定义的式(IF)化合物或其盐。
还提供了式(IF)化合物或其盐，其用于治疗上述定义的躯体形式障碍和早泄。
式(IF)中，在一个实施方案中，R3是甲基。R4可以是苯基、杂环基、5-或6-元杂芳基或9-至11-元双环基团，这些基团任选被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基选自：卤素、羟基、氧代基团、氰基、硝基、C1-4烷基、氟代C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代C1-4烷氧基、C1-4烷酰基；并且当R1是氯和p是1时，相对于与分子其它部分相连的连接键，该R1不位于邻位。
R4的例子包括前面式(IB)化合物所定义的基团。
本发明的其他实施方案是式(IB)’、(IC)’、(ID)’和(IF)’化合物的新用途，(IB)’、(IC)’、(ID)’和(IF)’分别对应于富含(1S，5R)构型的上述定义的式(IB)、(IC)、(ID)和(IF)化合物的立体化学异构体。
式(IE)’化合物为对应于上述定义的式(IE)化合物的立体化学异构体，其根据2-吡啶环的存在富含(1R，5R)或(1R，5S)构型。
在一个实施方案中，提供了式(IB)’或其盐，富含(1S，5R)构型的立体化学异构体，在制备用于治疗躯体形式障碍例如躯体变形障碍或抑郁症、神经性贪食、神经性厌食、暴食、性变态和非性欲倒错的性上瘾、西德纳姆氏舞蹈病、斜颈、自闭症、包括图雷特综合征的运动障碍的药物；和在制备用于治疗哺乳动物早泄的药物中的新用途，其中R1、p、R3和R4如式(I)所定义：
因此，本发明另一方面还提供了治疗躯体形式障碍和早泄的方法，所述方法包括给予所需求的哺乳动物(例如人)有效量的本文定义的式(IB)’化合物或其盐。
还提供了式(IB)’化合物或其盐，其用于治疗躯体形式障碍和早泄。
式(IB)’中，在一个实施方案中，R3是甲基。R4可以是苯基、杂环基、5-或6-元杂芳基或9-至11-元双环基团，这些基团任选被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基选自：卤素、羟基、氧代基团、氰基、硝基、C1-4烷基、氟代C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代C1-4烷氧基、C1-4烷酰基；并且当R1是氯和p是1时，相对于与分子其它部分相连的连接键，该R1不位于邻位。
R4的例子包括任选取代的苯基(例如苯基、4-三氟甲基-苯基、3，4-二氟苯基)，任选取代的双环基团例如喹啉基(例如2-甲基喹啉、8-氟-2-甲基喹啉)，任选取代的吡喃基(例如4-四氢-2H-吡喃基)，任选取代的吡啶基(例如3-甲基-2-吡啶基、2-甲基-3-吡啶基、3-吡啶基、2-甲基-6-三氟甲基-3-吡啶基)，任选取代的吡唑基(例如5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基、1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)，任选取代的嘧啶基(例如5-嘧啶基)，任选取代的哒嗪基(例如4-哒嗪基)，任选取代的吡嗪基(例如5-甲基-2-吡嗪基)，任选取代的呋喃基(例如3-甲基-2-呋喃基，2，5-二甲基-3-呋喃基)，任选取代的噻吩基(例如5-氯-2-噻吩基)，任选取代的噁唑基(例如4-甲基-1，3-噁唑-5-基、2-甲基-5-三氟甲基-1，3-噁唑-4-基)，任选取代的异噁唑基(例如3-甲基-5-异噁唑基)，任选取代的噻唑基(例如2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)，任选取代的三唑基(例如1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)。
在另一个实施方案中，提供了式(IC)’或其盐，富含(1S，5R)构型的立体化学异构体，在制备用于治疗躯体形式障碍例如躯体变形障碍或抑郁症、神经性贪食、神经性厌食、暴食、性变态和非性欲倒错的性上瘾、西德纳姆氏舞蹈病、斜颈、自闭症、包括图雷特综合征的运动障碍的药物；和在制备用于治疗哺乳动物早泄的药物中的新用途，其中R1、p、R3和R4如式(I)所定义：
Figure A20068003893700191
因此，本发明另一方面还提供了治疗上述定义的躯体形式障碍和早泄的方法，所述方法包括给予所需求的哺乳动物(例如人)有效量的本文定义的式(IC)’化合物或其盐。
还提供了式(IC)’化合物或其盐，其用于治疗上述定义的躯体形式障碍和早泄。
式(IC)’中，在一个实施方案中，R3是甲基。R4可以是苯基、杂环基、5-或6-元杂芳基或9-至11-元双环基团，这些基团任选被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基选自：卤素、羟基、氧代基团、氰基、硝基、C1-4烷基、氟代C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代C1-4烷氧基、C1-4烷酰基；并且当R1是氯和p是1时，相对于与分子其它部分相连的连接键，该R1不位于邻位。R4的例子包括前面式(IB)’化合物所定义的基团。
在另一个实施方案中，提供了式(ID)’或其盐，富含(1S，5R)构型的立体化学异构体，在制备用于治疗躯体形式障碍例如躯体变形障碍或抑郁症、神经性贪食、神经性厌食、暴食、性变态和非性欲倒错的性上瘾、西德纳姆氏舞蹈病、斜颈、自闭症、包括图雷特综合征的运动障碍的药物；和在制备用于治疗哺乳动物早泄的药物中的新用途，其中R1、p、R3和R4如式(I)所定义：
Figure A20068003893700192
因此，本发明另一方面还提供了治疗上述定义的躯体形式障碍和早泄的方法，所述方法包括给予所需求的哺乳动物(例如人)有效量的本文定义的式(ID)’化合物或其盐。
还提供了式(ID)’化合物或其盐，其用于治疗上述定义的躯体形式障碍和早泄。
式(ID)’中，在一个实施方案中，R3是甲基。R4可以是苯基、杂环基、5-或6-元杂芳基或9-至11-元双环基团，这些基团任选被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基选自：卤素、羟基、氧代基团、氰基、硝基、C1-4烷基、氟代C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代C1-4烷氧基、C1-4烷酰基；并且当R1是氯和p是1时，相对于与分子其它部分相连的连接键，该R1不位于邻位。R4的例子包括前面式(IB)’化合物所定义的基团。
在另一个实施方案中，提供了式(IE)’或其盐，富含(1S，5R)构型或(1R，5R)构型的立体化学异构体，在制备用于治疗躯体形式障碍例如躯体变形障碍或抑郁症、神经性贪食、神经性厌食、暴食、性变态和非性欲倒错的性上瘾、西德纳姆氏舞蹈病、斜颈、自闭症、包括图雷特综合征的运动障碍的药物；和在制备用于治疗哺乳动物早泄的药物中的新用途，其中G是2-吡啶基或3-吡啶基，并且R1、p、R3和R4如式(I)所定义：
Figure A20068003893700201
因此，本发明另一方面还提供了治疗上述定义的躯体形式障碍；和早泄的方法，所述方法包括给予所需求的哺乳动物(例如人)有效量的本文定义的式(IE)’化合物或其盐。
还提供了式(IE)’化合物或其盐，其用于治疗上述定义的躯体形式障碍和早泄。
式(IE)’中，在一个实施方案中，G对应于2-吡啶基(化合物(IE1)’)，并且在另一个实施方案中对应于3-吡啶基(化合物(IE2)’)，如下所示：
Figure A20068003893700211
根据上述吡啶环的类型，构型将发生改变。
式(IE)’、(IE1)’和(IE2)’中，在一个实施方案中，R3是甲基。R4可以是苯基、杂环基、5-或6-元杂芳基或9-至11-元双环基团，这些基团任选被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基选自：卤素、羟基、氧代基团、氰基、硝基、C1-4烷基、氟代C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代C1-4烷氧基、C1-4烷酰基；并且当R1是氯和p是1时，相对于与分子其它部分相连的连接键，该R1不位于邻位。R4的例子包括前面式(IB)’化合物所定义的基团。
在另一个实施方案中，提供了式(IF)’或其盐，富含(1S，5R)构型的立体化学异构体，在制备用于治疗躯体形式障碍例如躯体变形障碍或抑郁症、神经性贪食、神经性厌食、暴食、性变态和非性欲倒错的性上瘾、西德纳姆氏舞蹈病、斜颈、自闭症、包括图雷特综合征的运动障碍的药物；和在制备用于治疗哺乳动物早泄的药物中的新用途，其中R1、p、R3和R4如式(I)所定义：
因此，本发明另一方面还提供了治疗上述定义的躯体形式障碍；和早泄的方法，所述方法包括给予所需求的哺乳动物(例如人)有效量的本文定义的式(IF)’化合物或其盐。
还提供了式(IF)’化合物或其盐，其用于治疗上述定义的躯体形式障碍和早泄。
式(IF)’中，在一个实施方案中，R3是甲基。R4可以是苯基、杂环基、5-或6-元杂芳基或9-至11-元双环基团，这些基团任选被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基选自：卤素、羟基、氧代基团、氰基、硝基、C1-4烷基、氟代C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代C1-4烷氧基、C1-4烷酰基；并且当R1是氯和p是1时，相对于与分子其它部分相连的连接键，该R1不位于邻位。R4的例子包括前面式(IB)’化合物所定义的基团。
一些本发明化合物可以与少于一个，或一个或多个当量酸形成酸加成盐使用。本发明包括所有可能的化学计量的和非化学计量形式的使用范围。
盐也可以使用常规方法从式(I)化合物的其他盐制备。
当给药时，本发明中使用的制剂以药学可接受量和药学可接受组合物应用。这些制剂常规包括盐、缓冲剂、防腐剂、可配伍的载体和任选的其他治疗成分。
在本发明中，式(I)化合物以安全和有效量给药。有效量指使被治疗的具体病情延迟发作、抑制进程、完全停止发作或进程或诊断病情所必须的量。一般的，治疗强迫观念与行为谱群疾病的有效量指抑制哺乳动物具体的原位强迫观念与行为谱群疾病的症状所必须的量。当给予受试者药物时，当然有效量将依赖于被治疗的特殊病情；病情的严重度；个体患者的参数包括年龄、身体情况、身体尺寸和体重；并发症的治疗；治疗的频率；和给药模式。这些因素为本领域普通技术人员公知的，并可根据常规实验得到。通常优选使用最小的剂量，即最低的，使症状适当缓解的安全剂量。
可适当调整剂量以达到所需的局部或全身药物浓度。
可以使用各种给药途径。当然所选择的具体模式将依赖于所选择的具体药物、被治疗疾病的严重度和治疗效果要求的剂量。通常来讲，本发明的方法可使用任何医学可接受的给药模式实施，指任何产生有效水平的活性化合物并不引起临床不可接受的不良反应的模式。这些给药模式包括口服、直肠、舌下、局部、鼻、经皮或胃肠外给药途径。术语“胃肠外”包括皮下、静脉内、肌内注射或输液。优选静脉内途径。
组合物可方便的以单位剂型存在并且可用药物领域众所周知的任何方法制备。一般的，通过将化合物均匀并紧密地引入到液体载体、细致划分的固体载体、或两种载体中制备组合物，之后视需要，进行产品塑形。
适于口服给药的组分以独立单位存在，例如胶囊、扁胶囊、片剂或锭剂，每个包括预定量的活性化合物。其他组分包括含水液体或非水液体的混悬液，例如糖浆剂、酏剂或乳剂。
其他给药系统包括时间-释放(time-release)、缓释或持续释放给药系统。这些系统可以避免本发明活性化合物的重复给药，给受试者和医生提供便利。释放给药系统有许多类型可用，并且为本领域众所周知的。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，式(I)化合物选自：
5-[5-({3-[(1R，5S/1S，5R)-1-(4-甲氧基苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]丙基}硫基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基喹啉；
5-[5-({3-[(1S，5R)-1-(4-甲氧基苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]丙基}硫基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基喹啉，对映异构体1；
5-[5-({3-[(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]丙基}硫基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基喹啉；
5-[5-({3-[(1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]丙基}硫基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基喹啉，对映异构体2；
2-甲基-5-[4-甲基-5-({3-[(1R，5S/1S，5R)-1-苯基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]丙基}硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]喹啉；
2-甲基-5-[4-甲基-5-({3-[(1S，5R)-1-苯基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]丙基}硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]喹啉，对映异构体2；
5-[5-({3-[(1R，5S/1S，5R)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]丙基}硫基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基喹啉；
5-[5-({3-[(1S，5R)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]丙基}硫基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基喹啉，对映异构体1；
5-[5-({3-[(1R，5S/1S，5R)-1-(4-叔丁基苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]丙基}硫基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基喹啉；
5-[5-({3-[(1S，5R)-1-(4-叔丁基苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]丙基}硫基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基喹啉，对映异构体2；
4-[(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(2-甲基喹啉-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]苄腈；
4-[(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(2-甲基喹啉-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]苯酚；
(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-苯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，对映异构体1；
(1R，5S/1S，5R)-1-(4-叔丁基苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1R，5S/1S，5R)-1-(3，4-二氯苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1S，5R)-1-(3，4-二氯苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，对映异构体2；
(1R，5S/1S，5R)-1-(4-甲氧基苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1S，5R)-1-(4-甲氧基苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，对映异构体2；
(1R，5S/1S，5R)-1-[4-(5-甲基-3-异噁唑基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1R，5S/1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1R，5S/1S，5R)-1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
1-[5-[(1S，5R/1R，5S)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]-2-(甲氧基)苯基]乙酮；
1-[5-[(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]-2-(甲氧基)苯基]乙酮，对映异构体1；
(1S，5R/1R，5S)-1-(4-氯苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1S，5R)-1-(4-氯苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，对映异构体1；
(1S，5R/1R，5S)-1-(4-氟苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1S，5R)-1-(4-氟苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，对映异构体1；
(1S，5R/1R，5S)-1-(3-氯苯基)-5-甲基-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1S，5R)-1-(3-氯苯基)-5-甲基-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，对映异构体1；
(1S，5R/1R，5S)-1-(3-氟苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1S，5R)-1-(3-氟苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，对映异构体1；
(1S，5R/1R，5S)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[3-(甲氧基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[3-(甲氧基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，对映异构体1；
(1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-[3-({4-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}硫基)丙基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(3-吡啶基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[5-(3，4-二氟苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
5-[5-({3-[(1S，5R/1R，5S)-1-(4-氯苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]丙基}硫基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基喹啉；
5-[5-({3-[(1S，5R/1R，5S)-1-(4-氯苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]丙基}硫基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基喹啉，对映异构体1；
(1S，5R/1R，5S)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，对映异构体 1；
(1S，5R/1R，5S)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1S，5R/1R，5S)-3-(3-{[4-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，对映异构体2；
(1R，5S/1S，5R)-1-(3-溴苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1S，5R)-3-(1-甲基-3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1S，5R)-3-(1-甲基-3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，非对映异构体 1；
(1S，5R)-3-(1-甲基-3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，非对映异构体 2；
(1R，5S/1S，5R)-1-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1S，5R)-1-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，对映异构体2；
1-[4-[(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]-2-(甲氧基)苯基]乙酮；
1-[4-[(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]-2-(甲氧基)苯基]-1-丙酮；
(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(2-甲基-3-吡啶基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-哒嗪基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1S，5R)-3-(3-{[5-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(5-嘧啶基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(3-甲基-2-呋喃基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(6-甲基-3-吡啶基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1S，5R)-3-(3-{[5-(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
2-甲基-6-{4-甲基-5-[(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)硫基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}喹啉；
8-氟-2-甲基-5-{4-甲基-5-[(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)硫基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}喹啉；
2-甲基-5-{4-甲基-5-[(3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)硫基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}喹啉；
(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(2-甲基-3-吡啶基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-哒嗪基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(5-嘧啶基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1S，5R)-3-(3-{[5-(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-[3-({4-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}硫基)丙基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
1-{4-[(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(2-甲基-5-喹啉基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]苯基}-2-吡咯烷酮；
5-{5-[(3-{(1R，5S/1S，5R)-1-[4-(1，1-二氧化-2-异噻唑烷基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)硫基]-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基}-2-甲基喹啉；
(1S，5R)-1-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，对映异构 体1；
1-(2-(甲氧基)-5-{(1R，5S/1S，5R)-3-[3-({4-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}硫基)丙基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基}苯基)乙酮；
1-[5-[(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[5-(3，4-二氟苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]-2-(甲氧基)苯基]乙酮；
1-{2-(甲氧基)-5-[(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(3-吡啶基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]苯基}乙酮；
1-[5-[(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(2-甲基-5-喹啉基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]-2-(甲氧基)苯基]乙酮；
1-{2-(甲氧基)-5-[(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]苯基}乙酮；
1-(2-羟基-5-{(1R，5S/1S，5R)-3-[3-({4-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}硫基)丙基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基}苯基)乙酮；
1-{5-[(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[5-(3，4-二氟苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]-2-羟基苯基}乙酮；
1-{2-羟基-5-[(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]苯基}乙酮；
1-{2-羟基-5-[(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(2-甲基-5-喹啉基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]苯基}乙酮；
1-[5-[(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]-2-(甲氧基)苯基]-1-丙酮；
1-[5-[(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]-2-(甲氧基)苯基]-1-丙酮，对映异构体 1；
2-甲基-5-[(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]-1，3-苯并噻唑；
2-甲基-5-[(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]-1，3-苯并噻唑，对映异构体1；
2-甲基-6-[(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]-1，3-苯并噻唑；
1-甲基-5-[(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]-1H-吲唑；
1-甲基-5-[(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]-1H-吲唑，对映异构体1；
(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(2-甲基-3-吡啶基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-哒嗪基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[5-(5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[5-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(5-嘧啶基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-[3-({4-甲基-5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}硫基)丙基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(3-甲基-2-呋喃基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(3-甲基-5-异噁唑基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(6-甲基-3-吡啶基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(5-甲基-3-吡啶基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-[3-({4-甲基-5-[2-甲基-5-(三氟甲基)-1，3-噁唑-4-基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}硫基)丙基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(3-甲基-2-吡啶基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[5-(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[5-(2，5-二甲基-3-呋喃基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[5-(5-氯-2-噻吩基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[4-乙基-5-(3-吡啶基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-[3-({4-甲基-5-[2-甲基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}硫基)丙基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
5-[5-({3-[(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]丙基}硫基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑；
3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-(1R，5R/1S，5S)-1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-(1R，5R)-1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，对映异构体 2；
3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-(1R，5R/1S，5S)-1-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1R，5S/1S，5R)-1-[3-氟-4-(1H-吡咯-1-基甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1S，5R/1R，5S)-3-(3-{[4-甲基-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1S，5R/1R，5S)-3-(3-{[4-甲基-5-(6-甲基-3-吡啶基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1S，5R/1R，5S)-3-(3-{[4-甲基-5-(2-甲基-3-吡啶基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1S，5R/1R，5S)-3-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-1-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1S，5R/1R，5S)-3-(3-{[5-(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1S，5R/1R，5S)-3-[3-({4-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}硫基)丙基]-1-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1S，5R/1R，5S)-2-甲基-5-[3-(3-{[4-甲基-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]-1，3-苯并噻唑；
(1S，5R/1R，5S)-2-甲基-5-[3-(3-{[4-甲基-5-(6-甲基-3-吡啶基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]-1，3-苯并噻唑；
(1S，5R/1R，5S)-2-甲基-5-(3-{3-[(4-甲基-5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)-1，3-苯并噻唑；
(1S，5R/1R，5S)-5-[3-(3-{[5-(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]-2-甲基-1，3-苯并噻唑；
(1S，5R/1R，5S)-2-甲基-5-{3-[3-({4-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}硫基)丙基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基}-1，3-苯并噻唑；
(1R，5S/1S，5R)-1-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1S，5R)-1-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-氮杂双环[3.1.0]己烷，对映异构体1；
(1R，5S/1S，5R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1S，5R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-氮杂双环[3.1.0]己烷，对映异构体2；
(1R，5S/1S，5R)-1-[4-(甲氧基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1R，5S/1S，5R)-1-[4-(4-氯-2-氟苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1R，5S/1S，5R)-1-[3-(2-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-{3-[(三氟甲基)氧基]苯基}-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1R，5S/1S，5R)-1-(2-氯-4-甲基苯基)-3-(2-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1R，5S/1S，5R)-1-[3-氯-4-(甲氧基)苯基]-3-(2-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1R，5S/1S，5R)-1-[4-(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-{4-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基}-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1R，5S/1S，5R)-1-[3-(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1R，5S/1S，5R)-1-[4-(3，5-二甲基-4-异噁唑基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1S，5R)-3-(3-{[5-(2，4-二甲基-1，3-噁唑-5-基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
和其盐，在制备用于治疗躯体形式障碍例如躯体变形障碍或抑郁症、神经性贪食、神经性厌食、暴食、性变态和非性欲倒错的性上瘾、西德纳姆氏舞蹈病、斜颈、自闭症、包括图雷特综合征的运动障碍的药物；和在制备用于治疗哺乳动物早泄的药物中的新用途。
因此，本发明另一方面还提供了治疗上述定义的躯体形式障碍和早泄，所述方法包括给予所需求的哺乳动物(例如人)有效量的选自上述列表的式(I)化合物或其盐。
还提供了选自上述列表的式(I)化合物或其盐，其用于治疗上述定义的躯体形式障碍和早泄。
本发明的另一个实施方案提供了选自下列的化合物：
(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，对映异构体1；
(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(2-甲基-3-吡啶基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-哒嗪基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1S，5R)-3-(3-{[5-(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-哒嗪基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1S，5R)-3-(3-{[5-(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
(1S，5R)-1-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，对映异构 体1；
(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(6-甲基-3-吡啶基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-(1R，5R)-1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，对映异构体 2；
(1S，5R)-1-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-氮杂双环[3.1.0]己烷，对映异构体1；
(1S，5R)-3-(3-{[5-(2，4-二甲基-1，3-噁唑-5-基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷；
和其盐，在制备用于治疗躯体形式障碍例如躯体变形障碍或抑郁症、神经性贪食、神经性厌食、暴食、性变态和非性欲倒错的性上瘾、西德纳姆氏舞蹈病、斜颈、自闭症、包括图雷特综合征的运动障碍的药物；和在制备用于治疗哺乳动物早泄的药物中的新用途。
因此，本发明另一方面还提供了治疗躯体形式障碍例如躯体变形障碍或抑郁症、神经性贪食、神经性厌食、暴食、性变态和非性欲倒错的性上瘾、西德纳姆氏舞蹈病、斜颈、自闭症、包括图雷特综合征的运动障碍；和早泄的方法，所述方法包括给予所需求的哺乳动物(例如人)有效量的选自上述化合物的式(I)化合物或其盐。
还提供了选自上述化合物的式(I)化合物或其盐，其用于治疗躯体形式障碍例如躯体变形障碍或抑郁症、神经性贪食、神经性厌食、暴食、性变态和非性欲倒错的性上瘾、西德纳姆氏舞蹈病、斜颈、自闭症、包括图雷特综合征的运动障碍；和早泄。
在另一方面，躯体形式障碍是暴食。
本文引用的具体化合物也可以以这些化合物的盐、溶剂化物和前药使用。
实施例
本发明进一步通过下列非限制性实施例阐明。制备1至5类似于J.Med.Chem.1981，24，481-490中所描述的合成途径进行。
所有温度指℃。在FT-IR仪器上测量红外光谱。通过溶解在乙腈中的样品直接进入阳离子型电喷雾(ES+)离子化模式操作的质谱分析化合物。质子核磁共振(1H-NMR)光谱在400MHz记录，以Me4Si的ppm低磁场(d)作为内标记录化学位移，并指定为单峰(s)、宽峰(bs)、二重峰(d)、双重二重峰(dd)、三重峰(t)、四重峰(q)或多重峰(m)。
使用ChiralIRTM VCD光谱仪，在2000-800cm-1频率范围内操作，测量实验振动圆二色(VCD)光谱。在室温(23℃)，使用有氟化钡窗和100微米光程长的密封透射池测量光谱。(每个异构体扫描时间从60至120分钟变化)。通常通过在100微升氘代氯仿中溶解10毫克每种对映异构体制备样品溶液。对于从头计算(ab initio)赋值(assignment)，VCD和非极化IR光谱使用Gaussian 98软件包1计算。
使用(Perkin Elmer Model 241)旋光仪在589nm操作(钠源)测量旋光度。使用1分米微量比色池恒温23℃进行测量。浓度通常为10mg/ml(c＝0.01)。对于从头计算赋值，使用道尔顿量子化学程序(Dalton QuantumChemistry Program)。
在硅胶上进行柱色谱法(Merck AG Darmstaadt，德国)。本文使用下列缩写：NBS＝N-溴琥珀酰亚胺，Vitride＝“Red-Al
Figure A20068003893700351
”，HOBt＝1-羟基苯并三唑，EtOAc＝乙酸乙酯，Et2O＝乙醚，DMF＝N，N’-二甲基甲酰胺，MeOH＝甲醇，TFA＝三氟乙酸，tetrahydrofuran＝四氢呋喃，IPA＝异丙醇，TEA＝三乙胺，DCC＝1，3-二环己基碳二亚胺，SCX＝强阳离子交换器，Tlc指硅胶板薄层色谱，并且干燥的指经无水硫酸钠干燥的溶液，r.t.(RT)指室温，Rt＝保留时间，DMSO＝二甲基亚砜。
制备1：溴代(4-甲氧基苯基)乙酸甲酯
Figure A20068003893700352
向4-甲氧基苯基乙酸甲酯(20g、0.11mol)和NBS(0.11mol)在CCl4(0.2l)中的混合物中，加入3滴48％的HBr，并且加热混合物至回流8h。冷却的溶液经硅胶垫过滤，滤液在真空中蒸发，获得29g的淡黄色油状标题化合物，其不需进一步纯化在下面步骤中使用。
NMR(1H，CDCl3)：δ7.3(d，2H)，6.8(d，2H)，5.1(s，1H)，3.8(s，3H)，3.5(s，3H)。
制备2：1-(4-甲氧基苯基)-1，2-环丙烷二羧酸二甲酯
Figure A20068003893700353
在0℃，30分钟内，向NaH(4.4g，60％在矿物油中)在无水Et2O(0.3l)中的搅拌的浆液中加入甲醇(10.3mL)，之后加入制备1溴代(4-甲氧基苯基)乙酸甲酯(29g)中得到的溴代酯在丙烯酸甲酯(19.8mL)中的溶液(例如分别使用从苯基乙酸乙酯衍生的乙醇和丙烯酸乙酯)和甲醇(3mL)。在25℃搅拌混合物24h，之后未反应的NaH用3mL甲醇分解。加入水(75mL)，分离有机相，经Na2SO4干燥和过滤。挥发物在真空中蒸发，获得31.5g的油状标题化合物，其不需进一步纯化在下面步骤中使用。
NMR(1H，CDCl3)：δ7.3(d，2H)，6.8(d，2H)，3.77(s，3H)，3.73(s，3H)，3.64(s，3H)，2.18(dd，1H)，2.05(dd，1H)，1.46(dd，1H)。MS(m/z)：265.4[MH]+。
制备3：1-(4-甲氧基苯基)-1，2-环丙烷二羧酸
Figure A20068003893700361
将制备2中获得的二酯(31.5g)和KOH(13.5g)在1∶1的EtOH∶H2O(240mL)中的混合物加热回流6h，之后浓缩至原先体积的一半。水溶液用Et2O萃取，在冰上冷却，之后使用25mL的12N的HCl酸化。通过过滤收集白色结晶产物，并在真空中干燥，获得12.8g的标题化合物(从溴代(4-甲氧基苯基)乙酸甲酯的总收率：50％)。
NMR(1H，DMSO)：δ12.5(bs，2H)，7.25(d，2H)，6.85(d，2H)，3.7(s，3H)，2.0(dd，1H)，1.85(dd，1H)，1.38(dd，1H)。MS(m/z)：235.0[M-H]-。
制备4：(1R，5S/1S，5R)-1-[4-(甲氧基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮
将制备3获得的12.8g的二酸与6.5g的尿素在300mL在间二甲苯中的混合物加热回流8h，之后在真空中浓缩至干。粗提物经柱色谱纯化(AcOEt∶环己烷＝1∶10至4∶6)，获得5.5g的标题化合物(y＝46％)。
MS(m/z)：218.1[MH]+。
制备5：(1R，5S/1S，5R)-1-[4-(甲氧基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
Figure A20068003893700371
N2条件下，向制备4获得的5.5g二酰亚胺在170mL甲苯中的搅拌的浆液中缓慢加入45mL的Vitride(3.4M的甲苯溶液)。搅拌回流此溶液2h。向冷却的溶液小心加入NaOH水溶液(10M，40mL)，并且有机层使用两部分的水洗涤，并经Na2SO4干燥。过滤此溶液，滤液在真空中蒸发，获得4.8g的标题化合物(y＝100％)。
NMR(1H，CDCl3)：δ7.10(d，2H)，6.82(d，2H)，3.77(s，3H)，3.35-2.98(m，4H)，2.58(dd，1H)，0.87(dd，1H)，0.78(dd，1H)，没有观察到NH。MS(m/z)：190.1[MH]+。
制备6：(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
Figure A20068003893700372
在0℃，N2条件下，向搅拌的20mL的1M的BH3-四氢呋喃中缓慢加入类似制备4制备的1.32g(5mmol)(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮的20mL无水四氢呋喃溶液。在室温搅拌此溶液15分钟，之后蒸汽浴温热1h。之后溶液在冰浴上冷却，小心加入2.5mL的6M的HCl，并真空去除溶剂。残留物质与12.5mL的5M的NaOH合并，并且混合物用乙醚萃取。用水洗涤乙醚萃取液两次，经Na2SO4干燥，过滤后获得1.19g的标题化合物(y＝100％)。
NMR(1H，CDCl3)：δ7.35(d，2H)，7.02(d，2H)，3.25-2.96(m，4H)，1.63(dd，1H)，1.55(dd，1H)，1.30(dd，1H)，没有观察到NH。MS(m/z)：238.1[MH]+，1Br。
制备7：(1R，5S/1S，5R)-4-[3-(三氟乙酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]苄腈
Figure A20068003893700381
0℃条件下将三氟乙酸酐(0.21mL)加入到4-[3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]苄腈(280mg，按类似制备5中描述的方法制备)和三乙胺(0.25mL)的二氯甲烷(15mL)溶液中。反应混合物经2h温热至室温，之后使用饱和的NaHCO3洗涤，干燥有机层并蒸发以获得269mg的标题化合物。
MS(m/z)：281.2[MH]+。
制备8：(1R，5S/1S，5R)-4-[3-(三氟乙酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]苯甲醛
Figure A20068003893700382
在80℃条件下，将4-[3-(三氟乙酰基)-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]苄腈(283mg)，Ni-Al合金(450mg)，甲酸(3.9mL)和水(1.1mL)的混合物搅拌3h。反应混合物冷却至室温并过滤。滤液用乙酸乙酯萃取，有机相用NaHCO3洗涤，经Na2SO4干燥，并真空蒸发以获得195mg的黄色油状标题化合物。
MS(m/z)：284.2[MH]+。
制备9：(1R，5S/1S，5R)-4-[3-(三氟乙酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]苯甲醛肟
Figure A20068003893700383
向4-[3-(三氟乙酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]苯甲醛(195mg)的5mL吡啶溶液中加入盐酸羟胺(57.5mg)，并且混合物在室温搅拌3h。蒸发溶剂，粗提物溶解在乙酸乙酯中，有机相用10％的Na2CO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并真空蒸发以获得225mg的黄色油状标题化合物。
MS(m/z)：299.2[MH]+。
制备10：(1R，5S/1S，5R)-4-[3-(三氟乙酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]-N-羟基苯甲醛肟氯化物
Figure A20068003893700391
在0℃条件下，向4-[3-(三氟乙酰基)-(3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]苯甲醛肟(0.69mmol)的3.5mL二甲基甲酰胺溶液中分批加入N-氯琥珀酰亚胺(97mg)。在40℃搅拌1.5h后，蒸发溶剂。粗提产物溶解在乙醚/二氯甲烷(4/1)中，并且有机相用水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空浓缩获得243mg的棕色油状标题化合物。
制备11：(1R，5S/1S，5R)-1-[4-(5-甲基-3-异噁唑基)苯基]-3-(三氟乙酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
Figure A20068003893700392
向4-[3-(三氟乙酰基)3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)-N-羟基苯甲醛肟氯化物(0.69mmol)在6mL氯仿溶液中加入三乙胺(0.24mL)和2-氯丙烯(0.29mL)，并在室温搅拌使之反应18h。溶液用水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空蒸发挥发物。粗提物用柱色谱纯化(AcOEt∶环己烷＝1∶10至4∶6)，获得180mg的标题化合物。
MS(m/z)：337.2[MH]+。
制备12：(1R，5S/1S，5R)-1-[4-(5-甲基-3-异噁唑基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
Figure A20068003893700393
1-[4-(5-甲基-3-异噁唑基)苯基]-3-(三氟乙酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(0.54mmol)和K2CO3(296mg)在甲醇(5mL)和水(5mL)中的混合物在50℃搅拌4h。溶剂在真空中蒸发，并且产物用二氯甲烷/异丙醇1/1处理并过滤。滤液经Na2SO4干燥，真空蒸发挥发物，获得105mg的标题化合物(y＝81％)。
MS(m/z)：241.2[MH]+。
制备13：5-{5-[(3-氯丙基)硫基]-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基}-2-甲基喹啉
Figure A20068003893700401
向4-甲基-5-(2-甲基-5-喹啉基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮(3.6g，用类似WO200240471中描述的方法制备)在含1-溴-3-氯丙烷(2.0mL)的乙醇(60mL)中的溶液中小心搅拌加入氢化钠(0.60g，60％在石油醚中)。混合物加热回流45分钟。挥发物在真空中蒸发，并且将残留物进行柱色谱(EtOAc-丙酮梯度)。加入石油醚(40-60，50mL)获得的物质从热的EtOAc(20mL)中沉淀，冷却并通过过滤收集，得到无色结晶的标题化合物(2.1g)。
NMR(1H，CDCl3)：δ8.18(d，1H)，8.12(d，1H)，7.76(t，1H)，7.55(d，1H)，7.30(d，1H)，3.75(t，2H)，3.50(t，2H)，3.40(s，3H)，2.76(s，3H)，2.37(m，2H)。
制备14：3-[(3-氯丙基)硫基]-4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑
Figure A20068003893700402
2-氯乙酰乙酸乙酯(1wt；1eq.，1000g)用甲酰胺(0.68vol；约2.8eq.)老化，得到的溶液加热至120℃。5小时后混合物冷却至室温并在氮气氛下老化过夜。使用NaOH(3M，6vol，反应温和放热)处理混合物，并在室温搅拌4小时。加入乙酸乙酯(6vol)并使各相分离。去除有机层，水相用浓HCl水溶液(32％)酸化至pH为2(约2.0vol)。开始形成沉淀。用AcOEt(8vol)处理混悬液，并剧烈搅拌直至大块沉淀溶解。水相再用AcOEt萃取两次(每次6vol)，并且合并的有机层蒸馏至较小体积(再次观察到较小体积的混悬液)。加入新鲜的AcOEt(8vol)并蒸发混合物至干。收集的固体置于烘箱中在40℃下减压过夜获得4-甲基-1，3-噁唑-5-羧酸(498g，64.5％)。
在氮气氛下，将此物质(498g，1wt)溶解在无水四氢呋喃(5vol)中，冷却至0℃。分批加入DCC(1.62wt，1eq)，之后加入HOBt(1.07wt，1eq)。混合物温热至25±2℃，并搅拌30分钟。之后加入4-甲基-3-氨基硫脲(0.83wt，1eq)，并且在25±2℃再搅拌混合物2h。过滤混合物并用新鲜的四氢呋喃(1vol)洗涤滤饼，并在滤器上干燥几小时。滤饼在1M的NaOH水溶液(13vol)中混悬，并加热至70℃30分钟。此后，混合物冷却至25±2℃并通过过滤去除固体。滤饼用1M的NaOH水溶液(10vol)洗涤。合并的母液冷却至0℃并用HCl(水溶液，16％；注意：加HCl时保持温度低于+10℃)酸化至约pH 5。混悬产物通过过滤分离，用水(2×3vol)洗涤。在40℃，高真空中干燥滤饼18h，获得4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮(其分别的互变异构形式；290g，37％)。
在氮气氛下，将NaOEt(21％EtOH溶液，2.08vol，1.1eq)加入到EtOH(20vol)中。一次性加入4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮(其分别的互变异构形式；290g，1wt)，得到的混合物在25±2℃搅拌直至获得澄清溶液。之后加入1-溴-3-氯丙烷(0.54vol，1.1eq)并且在40℃搅拌24h，之后冷却至25℃。过滤后加入水(20vol)，通过真空蒸馏去除乙醇相(内部温度～40℃)。混合物用EtOAc(41vol)萃取。去除水层，有机相蒸发至干。加入二氯甲烷(4vol)。有机溶液通过短硅胶柱(18wt的二氧化硅)纯化，用EtOAc(200vol)洗脱获得固体泡沫状的标题化合物(267.64g，66％)。
NMR(1H，CDCl3)：δ7.90(s，1H)，3.70(s，5H)，3.40(t，2H)，2.52(s，3H)，2.30(m，2H)。
制备15：3-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-2，5-二酮
室温下在盐酸(37％，285mL)和水(190mL)的混合物中加入4-(三氟甲基)苯胺(150g，116mL)，并剧烈搅拌，形成沉淀再搅拌30分钟。温度降至0℃并且向搅拌的悬液中滴加入亚硝酸钠(70.6g)在180mL水中的溶液。重氮化后，获得澄清黄色溶液。在0℃滴加入马来酰亚胺(180g)的丙酮(1.1l)溶液，之后通过加入乙酸钠调溶液的pH值至3-3.5。加入氯化铜(II)(18.8g)剧烈搅拌形成混合物。几分钟后，产生气体(明显起泡)。反应混合物在0℃搅拌1h并在室温搅拌过夜。
真空中去除丙酮，过滤残留物，并在真空中干燥过夜，获得淡棕色固体的标题化合物(155g)(y＝63％)。
MS(m/z)：242.2[MH]+。
制备16：(1R，5S/1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮
Figure A20068003893700421
将研磨的氢氧化钠(40g)分批加入到搅拌的三甲基碘化亚砜(trimethylsulfoxonium iodide)(219g)在DMSO(无水，2l)中的溶液中。获得的混合物在室温搅拌1.5h。
之后滴加溶解在DMSO(无水，0.5l)中的3-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-2，5-二酮(制备15，120g)，获得的混合物在室温搅拌20分钟。之后温度降至0℃，并缓慢加入NH4Cl(饱和水溶液，2l)，之后加入Et2O(1l)。分离两相后，水层重复用Et2O(3×1l)萃取。合并的有机层用盐水洗涤(2×1l)，并且之后经Na2SO4干燥。蒸发溶剂获得淡棕色固体，将该固体混悬在1l的二氯甲烷和1l的环己烷中。混合物在室温搅拌45分钟，之后过滤获得白色固体的标题化合物(116g)(y＝71％)。
MS(m/z)：256.1[MH]+。
制备17：(1R，5S/1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
Figure A20068003893700431
N2条件下，将硼烷(1M在四氢呋喃中的溶液，1.4l)加入到5l反应器中，冷却至0℃。之后滴加入溶解在四氢呋喃(无水，1l)中的(1R，5S/1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮(制备16，101g)并剧烈搅拌，温度始终保持在低于5℃，并监测气体产生。在加入后，获得的混合物在0℃搅拌1h，之后在室温下搅拌过夜。
之后混合物冷却至0℃，并小心加入甲醇(200mL)，之后小心加入盐酸(6M溶液，0.8l)，监测气体产生。之后真空去除四氢呋喃，残留物在0℃冷却，并加入氢氧化钠(5M溶液)至pH值到达9-10。用Et2O(3×1l)萃取水层。真空中去除溶剂获得无色油状的标题化合物(140g)。
MS(m/z)：228.1[MH]+。
制备18：(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
Figure A20068003893700432
向搅拌的(1R，5S/1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(制备17，140g)的1.4l四氢呋喃溶液中分份加入(S)-(+)-苦杏仁酸(94g)。获得的混合物在室温搅拌2h，直至产生白色沉淀。之后混合物温热至回流温度，搅拌45分钟，之后缓慢冷却至室温。通过过滤收集白色固体，并在真空干燥。此物质用四氢呋喃(10体积)重结晶4次，获得32.5g的白色固体。
之后此物质混悬在氢氧化钠(1M溶液，400mL)和Et2O(400mL)中，并在室温搅拌至完全溶解。在两相分离后，水层再次用Et2O(3×250mL)萃取。合并的有机层用氢氧化钠(1M溶液，3×200mL)洗涤，之后经Na2SO4干燥。真空蒸发溶剂获得白色固体的标题化合物(19g)(y＝37％)。
使用比较VCD(振动圆二色)和OR(旋光度)分析确定光学异构体的绝对构型。
通过比较标题化合物的实验VCD光谱，并以(1S，5R)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(见制备48)为参比样品观察其特定的旋光度数据，以确定标题化合物的构型。
标题化合物绝对构型是通过(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，(S)-(+)-苦杏仁酸盐的结晶获得的单晶X-射线结构确定的。根据已知构型的(S)(+)-苦杏仁酸和反常散射作用的分析确定标题化合物为(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷。
NMR(1H，CDCl3)：δ7.51(d，2H)，7.25(d，2H)，3.20(d，1H)，3.0-3.1(m，3H)，1.69(m，1H)，0.8-1.0(m，2H)，没有观察到NH。MS(m/z)：228.1[MH]+。
分析色谱
柱：chiralcel OD  10um，250×4.6mm
流动相：A：正己烷；B：异丙醇+0.1％异丙胺
梯度：等度洗脱2％B
流速：1mL/min
UV波长范围：200-400nm
分析时间：25min
保留时间(min)％a/a
16.5  0.4(1R，5S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
21.7  99.6  标题化合物
比旋度：[α]D＝-10°(CDCl3，T＝20℃， c ≅ 0.004 g / 0.8 mL ).
制备19：3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-1-丁醇
Figure A20068003893700442
向(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(制备18，100mg)在四氢呋喃(1.1mL)中的混悬液中加入4-羟基-2-丁酮(0.66mmol)、乙酸(0.66mmol)和NaBH(OAc)3(0.88mmol)。混合物在室温搅拌2h。在加入NaOH(1M)之后，在真空中去除溶剂，将残留物溶解在乙酸乙酯中，有机层用H2O洗涤，并经Na2SO4干燥。溶液在真空中浓缩获得130mg的标题化合物，其不需进一步纯化在下面步骤中使用。
MS(m/z)：300[MH]+。
制备20：(1S，5R)-3-(3-氯-1-甲基丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
向3-{(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-1-丁醇(制备19，130mg)在氯仿(4mL)中的溶液中加入亚硫酰氯(0.87mmol)，并且混合物在室温搅拌6h。加入NaOH(1M)后，加入二氯甲烷，并且有机层用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。溶液在真空浓缩，并且粗提产物经快速色谱(乙酸乙酯∶环己烷＝5∶95)纯化获得106mg的标题化合物。
MS(m/z)：318[MH]+。
制备21：1-{5-[(1S，5R/1R，5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)-2-(甲氧基)苯基}乙酮
Figure A20068003893700452
从制备34描述的1-[4-(甲氧基)苯基]-3-(三氟乙酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(94mg)制备标题化合物，产量32mg。
MS(m/z)：232[MH]+。HPLC：条件1，Rt＝3.393min。
制备22：(1S，5R/1R，5S)-1-(4-氯苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
Figure A20068003893700453
从市售的4-氯苯乙酸甲酯(1g，5.5mmol)，按制备1，2，3，4，6中描述的方法制备标题化合物，产量230mg。
MS(m/z)：194[MH]+。
制备23：(1S，5R/1R，5S)-1-(4-氟苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
Figure A20068003893700461
从市售的4-氟苯乙酸甲酯(1g，6mmol)按制备1，2，3，4，6中描述的方法制备标题化合物，产量160mg。
MS(m/z)：178[MH]+。
制备24：(1S，5R/1R，5S)-1-(3-氯苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
Figure A20068003893700462
从市售的3-氯苯乙酸甲酯(5g，27mmol)，按制备1，2，3，4，5中描述的方法制备标题化合物，产量1.25g。
MS(m/z)：194[MH]+。HPLC：条件1，Rt＝3.469min。
制备25：(1S，5R/1R，5S)-1-(3-氟苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
从市售的3-氟苯乙酸甲酯(5g，29.7mmol)，按制备1，2，3，4，5中描述的方法制备标题化合物，产量1.97g。
MS(m/z)：178[MH]+。
制备26：(1S，5R/1R，5S)-1-[3-(甲氧基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
Figure A20068003893700464
从市售的3-甲氧基苯乙酸甲酯(5g，27.7mmol)，按制备1，2，3，4，5中描述的方法制备标题化合物，产量1.2g。
MS(m/z)：190[MH]+。HPLC：条件1，Rt＝3.219min。
制备27：(1S，5R/1R，5S)-1-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
Figure A20068003893700471
从市售的2-甲基-4-(三氟甲基)苯胺(1g，5.7mmol)，按制备15，16，17描述的方法制备标题化合物，产量71mg。
MS(m/z)：242[MH]+。
制备28：溴代{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}乙酸甲酯
Figure A20068003893700472
在0℃向4-三氟甲氧基苯乙酸(5g，23mmol)的四氯化碳溶液中加入草酰氯(25mmol)和两滴DMF。室温搅拌溶液1h后，加入NBS(25mmol)和几滴48％的HBr，将混合物加热回流4h。将溶液冷却，加入MeOH(5mL)并且混合物在室温搅拌1h。
经硅胶垫过滤后，滤液在真空中蒸发获得7.2g的黄色泡沫状标题化合物，其不需进一步纯化在下面步骤中使用。
MS(m/z)：314[MH]+。
制备29：(1S，5R/1R，5S)-1-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
Figure A20068003893700473
从3-三氟甲氧基苯乙酸甲酯(制备M，23mmol)，按制备2，3，4，5中描述的方法制备标题化合物，产量1.2g。
MS(m/z)：244[MH]+。HPLC：条件1，Rt＝3.942min。
制备30：(1S，5R/1R，5S)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
Figure A20068003893700481
从市售的3-三氟甲基苯乙酸(5g，24.5mmol)，按制备28，2，3，4，5中描述的方法制备标题化合物，产量1.5g。
MS(m/z)：228[MH]+。HPLC：条件1，Rt＝3.665min。
制备31：(1R，5S/1S，5R)-1-(3-溴苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
Figure A20068003893700482
从市售的3-溴苯乙酸(5g，23.2mmol)，按制备28，2，3，4，6中描述的方法制备标题化合物，产量1.6g。
MS(m/z)：239[MH]+。HPLC：条件1，Rt＝3.528min。
制备32：(1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
Figure A20068003893700483
向搅拌的(1R，5S/1S，5R)-1-[4-溴苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(制备6，3.96g)在80mL的IPA中的溶液中分份加入(S)(+)-乙酰基苦杏仁酸(3.22g)。获得的混合物在室温搅拌2h，直至形成白色沉淀。之后将混合物加热至回流温度，搅拌45分钟，之后缓慢冷却至室温。通过过滤收集白色固体，并在真空中干燥。此物质用IPA(10体积)重结晶4次，获得2.3g的白色固体。
之后此物质在氢氧化钠(1M水溶液，400mL)和Et2O(400mL)中混悬，并在室温搅拌，直至完全溶解。在两相分离后，再次用Et2O(3×250mL)萃取水层。合并的有机相用氢氧化钠(1M溶液，3×200mL)洗涤，之后经Na2SO4干燥。真空中蒸发溶剂，获得白色固体的标题化合物(1.24g)。
光学异构体的绝对构型如制备18中描述的方法测定。
标题化合物绝对构型是通过(1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，(S)-(+)-O-乙酰基苦杏仁酸盐的结晶获得的单晶X-射线结构确定的。根据已知构型的(S)(+)-苦杏仁酸和反常散射作用的分析确定标题化合物为(1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷。
NMR(1H，CDCl3)：δ7.43(d，2H)，7.09(d，2H)，3.25(d，1H)，3.15(m，2H)，3.06(d，1H)，1.71(m，1H)，0.95(dd，1H)，0.89(t，1H)，没有观察到NH。
MS(m/z)：239[MH]+。
分析色谱
柱：chiralcel OD 5μm，250×4.6mm
流动相：A：正己烷；B：异丙醇+0.1％异丙胺
梯度：等度洗脱2％B
流速：1mL/min
UV波长范围：200-400nm
分析时间：25min
保留时间：22.3min，纯度＞99％a/a
比旋度：[α]D＝-86°(CDCl3，T＝20℃，c＝0.0053g/0.8mL)。
制备33：(1R，5S/1S，5R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
Figure A20068003893700491
从市售的[2-(三氟甲基)苯基]乙酸甲酯(994mg)，按制备1，2，3，4，5中描述的方法制备标题化合物，产量53mg。
MS(m/z)：228[MH]+。
制备34：1-[4-[(1R，5S/1S，5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]-2-(甲氧基)苯基]乙酮
Figure A20068003893700501
在0℃向AlCl3(2eq)在1，2-二氯乙烷(无水，9mL)中的混合物中加入乙酰氯(1.05eq)。反应混合物在0℃搅拌15分钟，加入1-[3-(甲氧基)苯基]-3-(三氟乙酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(1.1g，用制备7中描述的类似方法从1-[3-(甲氧基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷获得)的1，2-二氯乙烷(无水，9mL)溶液。反应混合物在室温搅拌1.5h。加入HCl(1M，4mL)后加入水(20mL)，并且混合物用二氯甲烷萃取。有机层用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，并经Na2SO4干燥。过滤溶液，滤液在真空中浓缩。粗提产物经快速色谱纯化(环己烷∶EtOAc 6∶4)，获得593mg无色液体的被保护的胺。将143mg的被保护胺溶解在MeOH∶H2O(3mL∶3mL)中，并且加入K2CO3(4eq)，混合物在50℃搅拌2.5h。反应混合物用二氯甲烷萃取，并且有机层用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥。过滤溶液，滤液在真空浓缩，获得白色固体的标题化合物(88mg)。
MS(m/z)：232[MH]+。
HPLC：条件1
分析
柱：Supelcosil ABZ+Plus 33×4.6mm，3μm
流动相：A：H2O+0.1％HCOOH，B：CH3CN
梯度：0％(B)1min，从0％(B)至95％(B)5min，95％(B)2min
流速：1mL/min
UV波长：285nm，带宽130nm
质量范围：100-1000amu
离子化：ES+
Rt 2.971min
制备35：1-[4-[(1R，5S/1S，5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)-2-(甲氧基)苯基]-1-丙酮
Figure A20068003893700511
使用丙酰氯代替乙酰氯制备标题化合物，从制备34描述的1-[3-(甲氧基)苯基]-3-(三氟乙酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(1.07g)获得705mg被保护的胺，从147mg被保护的胺制备106mg标题化合物。
MS(m/z)：246[MH]+。
HPLC：条件1
Rt 3.249min
制备36：1(1R，5S/1S，5R)-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
Figure A20068003893700512
从2-氟-5-(三氟甲基)苯胺(1.09g)，按制备37和6中报告的方法制备标题化合物，产量112mg。
NMR(1H，CDCl3)：δ7.45(m，2H)，7.1(m，1H)，3.2(m，2H)，3.05(m，2H)，1.7(m，1H)，0.95(m，1H)，0.9(m，1H)，没有观察到NH。MS(m/z)：246[MH]+。
制备37：1(1R，5S/1S，5R)-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮
Figure A20068003893700513
在0℃，向马来酰亚胺(1.7eq)、无水CuCl2(1.2eq)和亚硝酸叔丁基酯(1.5eq)在CH3CN(35mL)中的浆液中，滴加入2-氟-4-(三氟甲基)苯胺(16.3g)的CH3CN(6.5mL)溶液。反应混合物在室温搅拌1h，并加入HCl(10％，水溶液，196mL)。混合物用EtOAc萃取，有机层用饱和的NaCl水溶液洗涤，并经Na2SO4干燥。将溶液过滤，滤液在真空中浓缩。通过NMR分析，粗提混合物产生芳化的马来酰亚胺氯化氢加成物(组分A)和未反应的马来酰亚胺(组分B)1∶4的混合物。
将此粗提产物的DMSO(140mL)溶液中滴加到已形成的三甲基碘化亚砜(组分A 2eq和组分B 2eq)的无水DMSO(412mL)溶液中，分批加入NaH(组分A 3eq和组分B 2eq)。将反应混合物搅拌30分钟，并加入AcOH(2eq)随后加入水。反应混合物用Et2O萃取，之后用EtOAc萃取，合并的有机层用饱和的NaCl水溶液洗涤，并经Na2SO4干燥。将溶液过滤，滤液在真空中浓缩。获得的粗提产物用水研磨，之后用环己烷研磨，获得淡棕色固体的标题化合物(5.98g)。
NMR(1H，CDCl3)：δ7.55-7.3(m，3H)，2.8-2.7(m，1H)，2.1(m，1H)，2.0(m，1H)，没有观察到NH。MS(m/z)：274[MH]+。
制备38：(1R，5S/1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
Figure A20068003893700521
在0℃，向(1R，5S/1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮(2.6g)的无水四氢呋喃(56mL)溶液中，加入BH3的四氢呋喃(1M，4eq)溶液。反应混合物在65℃搅拌24h，冷却到室温，并加入MeOH直至气体生成停止。在真空去除溶剂，加入MeOH(200mL)，加入对甲基苯磺酸(3eq)，并且反应混合物在65℃搅拌6h，将反应混合物冷却至室温，并加入饱和的K2CO3(1.7eq)溶液。混合物用二氯甲烷萃取，有机层用饱和的NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥。过滤溶液，滤液在真空中浓缩，获得无色油状的标题化合物(2.1g)。
NMR(1H，CDCl3)：δ7.2-7.4(m，3H)，3.2(m，2H)，3.1(m，2H)，1.8(m，1H)，0.8(m，2H)，没有观察到NH。MS(m/z)：246[MH]+。
制备39：(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
Figure A20068003893700531
向搅拌的(1R，5S/1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(4.4g)的CH3CN(44mL)溶液中分份加入(1R)-(-)-10-樟脑磺酸(4.19g)。获得的混合物在室温搅拌20分钟，直至形成白色沉淀。之后混合物温热至回流温度，搅拌45分钟，之后缓慢冷却至室温。通过过滤收集白色固体，并在真空中干燥。从CH3CN(每g固体25mL)重结晶此物质两次，获得1.57g的白色固体。
之后在氢氧化钠(1M溶液，1.1eq)和二氯甲烷(100mL)中混悬此物质，并在室温搅拌直至完全溶解。在两相分离后，再次用二氯甲烷萃取水层。合并的有机层用氢氧化钠洗涤，之后经Na2SO4干燥。在真空中蒸发溶剂获得无色液体的标题化合物(874mg)。
分析色谱
柱：chiralcel OD 10μm，250×4.6mm
流动相：A：正己烷；B：异丙醇+0.1％异丙胺
梯度：等度洗脱2％B
流速：0.8mL/min
UV波长范围：200-400nm
分析
保留时间(min)％a/a
17.18    ＞99.5(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
制备40：(1S，5R)-3-(3-氯丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
Figure A20068003893700541
向(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(1.00g)的无水四氢呋喃(5mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(2.4mL)和1-溴-3-氯丙烷(3.7mL)，获得的混合物加热回流3小时。冷却至室温后用乙酸乙酯(30mL)稀释，用饱和的NH4Cl水溶液(20mL)洗涤两次，并且使用饱和的NaHCO3水溶液(20mL)洗涤一次，经无水Na2SO4干燥，并在减压条件下浓缩。粗提产物经硅胶色谱纯化，用环己烷/EtOAc7∶3洗脱，获得无色油状的标题化合物(1.26g)。
NMR(1H，CDCl3)：δ7.50(d，2H)7.19(d，2H)，3.59(t，2H)，3.33(d，1H)，3.09(d，1H)，2.58(m，2H)，2.66(dd，1H)，2.46(dd，1H)，1.92(m，2H)，1.74(m，1H)，1,67(t，1H)，0.81(dd，1H)。MS(m/z)：304[MH]+。
制备41：(1S，5R)-3-(3-氯丙基)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
Figure A20068003893700542
向(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(300mg)的无水四氢呋喃(3mL)溶液中，加入二异丙基乙基胺(0.65mL)和1-溴-3-氯丙烷(1.01mL)，并且获得的混合物回流3小时。在冷却至室温后，用乙酸乙酯(15mL)稀释，用饱和的NH4Cl水溶液(10mL)洗涤两次，并且用饱和的NaHCO3水溶液(10mL)洗涤一次，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。粗提产物经色谱(硅胶)纯化，用环己烷/EtOAc 6∶4洗脱，获得黄色油状的标题化合物(345mg)。
NMR(1H，CDCl3)：δ7.24(d，2H)，7.16(t，1H)，3.51(t，2H)，3.18(dd，1H)，3.03(d，1H)，2.54(t，2H)，2.48(dd，1H)，2.37(d，1H)，1.83(m，2H)，1.69(m，1H)，1.34(t，1H)，0.70(dd，1H)。MS(m/z)：322[MH]+。
制备42：(1R，5S/1S，5R)-1-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
Figure A20068003893700551
从3-氟-4-(三氟甲基)苯胺(2g)，按制备37和6中报告的方法制备标题化合物，产量338mg。
NMR(1H，CDCl3)：δ7.5(m，1H)，6.9(m，2H)，3.3-3.0(m，4H)，1.7(m，1H)，0.95(m，2H)，没有观察到NH。MS(m/z)：246[MH]+。
制备43：(1R，5S/1S，5R)-1-[4-(甲氧基)苯基]-3-(三氟乙酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
Figure A20068003893700552
从(1R，5S/1S，5R)-1-[4-(甲氧基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(1.25g)，按类似于制备7中描述的方法制备无色油状标题化合物，产量1.80g(95％)。
MS(m/z)：286[MH]+。
制备44：1-{2-(甲氧基)-5-[(1R，5S/1S，5R)-3-(三氟乙酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]苯基}乙酮和1-{2-羟基-5-[(1R，5S/1S，5R)-3-(三氟乙酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]苯基}乙酮
Figure A20068003893700553
在0℃向AlCl3(12.6mmol)在无水1，2-二氯乙烷(16mL)中的混悬液中加入乙酰氯(6.6mmol)，并且混合物在此温度搅拌15分钟。之后加入(1R，5S/1S，5R)-1-[4-(甲氧基)苯基]-3-(三氟乙酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(1.81g，6.3mmol)的1，2-二氯乙烷(16mL)溶液。反应混合物在0℃搅拌15分钟，并在室温搅拌过夜。之后加入1M的HCl水溶液，并且混合物用二氯甲烷萃取。有机相用5％的NaHCO3和水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。用快速色谱分离两种产物(环己烷/乙酸乙酯从95/5至80/20)，获得黄色油状的965mg的1-{2-(甲氧基)-5-[(1R，5S/1S，5R)-3-(三氟乙酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]苯基}乙酮(48％)和226mg的1-{2-羟基-5-[(1R，5S/1S，5R)-3-(三氟乙酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]苯基}乙酮(18％)。
MS(m/z)：328[MH]+，1-{2-(甲氧基)-5-[(1R，5S/1S，5R)-3-(三氟乙酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]苯基}乙酮；312[M-H]-，1-{2-羟基-5-[(1R，5S/1S，5R)-3-(三氟乙酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]苯基}乙酮。
制备45：1-[5-[(1R，5S/1S，5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]-2-(甲氧基)苯基]乙酮
Figure A20068003893700561
从1-{2-(甲氧基)-5-[(1R，5S/1S，5R)-3-(三氟乙酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]苯基}乙酮(965mg)，按类似制备12中描述的方法制备标题化合物，产量624mg。
MS(m/z)：232[MH]+。
制备46：1-{5-[(1R，5S/1S，5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]-2-羟基苯基}乙酮
1-{2-羟基-5-[(1R，5S/1S，5R)-3-(三氟乙酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]苯基}乙酮(266mg)，按类似制备12中描述的方法制备标题化合物，得到151mg(产率82％)无色油状的标题化合物。
MS(m/z)：216[M-H]-。
制备47：(1S，5R/1R，5S)-1-(4-溴苯基)-3-(3-氯丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
向外消旋的(1S，5R/1R，5S)-1-(4-溴苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(0.12g)的无水四氢呋喃(2mL)溶液中，加入二异丙基乙基胺(0.22mL)和1-溴-3-氯丙烷(0.062mL)，获得的混合物加热回流3小时。在冷却至室温后，在真空中去除溶剂，将获得的粗提油状物溶于二氯甲烷(10mL)。之后此溶液用饱和的NH4Cl水溶液(5mL)洗涤两次，经无水Na2SO4干燥，并在减压条件下浓缩。粗提产物经2g的硅胶板(Varian)用环己烷至环己烷/EtOAc 7∶3的梯度洗脱，获得无色油状的标题化合物(0.10g)。
NMR(1H，DMSO)：δ7.45(d，2H)，7.10(d，2H)，3.65(t，2H)，3.30(d，1H)，3.00(d，1H)，2.55(t，2H)，2.45(m，1H)，2.40(dd，1H)，1.85(m，2H)，1.80(m，1H)，1.30(t，1H)，0.70(m，1H)。MS(m/z)：314，316，318[MH]+。
制备48：(1R，5S/1S，5R)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
Figure A20068003893700572
从市售的3，4-二氯苯乙酸甲酯(1g，4.57mmol)，按制备1，2，3，4，6中描述的方法制备粗提标题化合物，产量0.36g。
通过制备色谱使用手性柱chiralcel AD10um，250×21mm，洗脱A：正己烷；B：异丙醇+0.1％异丙胺，梯度等度洗脱2％B，流速7mL/min，在200-400nm监测UV，分离标题化合物产生分离的对映异构体。使用分析HPLC，使用手性柱chiralcel AD 5um，250×4.6mm，洗脱A：正己烷；B：异丙醇+0.1％异丙胺，梯度等度洗脱2％B，流速1.2mL/min，在200-400nm监测UV。
对映异构体1，从外消旋体(60mg)中产生20mg的白色固体的(1R，5S)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷。Rt.＝41分钟。
对映异构体2，从外消旋体(60mg)中产生28mg的白色固体的(1S，5R)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷。Rt.＝43.4分钟。
使用从头计算(ab initio)VCD和从头计算OR分析测定(1S，5R)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的绝对构型。
(1S，5R)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的比旋度：[α]D＝-67.9°(CDCl3，T＝20℃， c ≅ 0.01 g / mL )。
NMR(1H，CDCl3)：δ7.35(d，1H)，7.27(s，1H)，7.02(dd，1H)，3.25(d，1H)，3.13(bm，2H)，3.06(d，1H)，1.71(m，1H)，0.93(m，2H)，没有观察到NH。MS(m/z)：228[MH]+，
制备49：1-(苯基甲基)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-2，5-二氢-1H-吡咯
Figure A20068003893700582
二异松莰烷基硼烷按照J.Org.Chem.1984，49，945-947中报道的方法制备。2-[(1Z)-3-氯-1-(氯甲基)-1-丙烯-1-基]-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(之前在Tetrahedron Lett.1993，34，4827-4828中有描述)按照TetrahedronLett.1989，30，2929报道的一般方法使用1，4-二氯-2-丁炔制备。由此获得的物质再按照Synlett 2002，5，829-831中报道的方法转换。由于通过在有环己烷的乙腈中萃取粗提反应产物的溶液(而不是通过蒸馏)可实现标题化合物的分离，因而修改后面的方法，以在环己烷相的挥发物蒸发后获得标题化合物(包含～10摩尔％的苄胺)。
制备50：2-[1-(苯基甲基)-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-5-(三氟甲基)吡啶
Figure A20068003893700583
在室温，向2-溴-5-(三氟甲基)吡啶(4.42mmol)的无水四氢呋喃(45mL)溶液中加入1-(苯基甲基)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-2，5-二氢-1H-吡咯(3.4mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.196mmol)和氟化铯(13.2mmol)。获得的混合物在80℃搅拌1.5小时。在冷却后，溶剂在减压条件下蒸发，并且残留物在二氯甲烷(25mL)和氢氧化钠(15mL，1M)间分配。有机相在减压条件下蒸发。粗提产物经硅胶柱色谱(AcOEt∶环己烷＝1∶10至4∶6)纯化，获得0.33的标题化合物(y＝24％)。
NMR(1H，CDCl3)：δ9.8(s，1H)，7.85(dd，1H)，7.5-7.2(m，6H)，6.7(s，1H)，3.95(m，2H)，3.9(s，2H)，3.75(m，2H)。MS(m/z)：305[MH]+。
制备51：2-[1-(苯基甲基)-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-6-(三氟甲基)吡啶
Figure A20068003893700591
按类似于制备50中描述的方法制备2-[1-(苯基甲基)-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-6-(三氟甲基)吡啶，得到0.56g(y＝42％)油状物。
NMR(1H，CDCl3)：δ7.7(t，1H)，7.85(dd，1H)，7.4-7.1(m，6H)，6.5(s，1H)，3.90(sb，2H)，3.8(s，2H)，3.6(m，2H)。MS(m/z)：305[MH]+。
制备52：3-(苯基甲基)-1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
Figure A20068003893700592
向氢化钠(83mg)和三甲基碘化亚砜(0.46g)的浆液中滴加入DMSO(无水，3mL)(产生气体)。获得的混合物在室温搅拌0.5h。在室温加入2-[1-(苯基甲基)-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-5-(三氟甲基)吡啶(330mg)的DMSO(无水，6mL)溶液。1h后，加入饱和的氯化铵溶液(4mL)，并且混合物用二氯甲烷萃取(2×10mL)。有机相中的挥发物在减压条件下蒸发，残留物装入SCX柱上，并用MeOH洗脱，然后用MeOH/NH3 0.25M洗脱。甲醇/氨馏分在减压条件下浓缩，获得0.31g的标题化合物(y＝89％)。
NMR(1H，CDCl3)：δ8.78(s，1H)，8.03(dd，1H)，7.32(m，5H)，7.25(m，1H)，3.66(dd，2H)，3.25(d，1H)，2.96(d，1H)，2.80(d，1H)，2.46(sb，1H)，2.05(q，1H)，1.58(m，1H)，1.22(m，1H)。MS(m/z)：317[MH]+。
制备53：3-(苯基甲基)-1-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
Figure A20068003893700601
3-(苯基甲基)-1-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷用类似制备52(0.46g，79％)中描述的方法制备，为油状物。
NMR(1H，CDCl3)：δ7.7(t，1H)，7.4(d，1H)，7.35(m，5H)，7.2(d，1H)，3.7(s，2H)，3.4(d，1H)，3.1(d，1H)，2.85(d，1H)，2.55(m，1H)，2.1(m，1H)，1.7(m，1H)，1.3(m，1H)。MS(m/z)：317[MH]+。
制备54：1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
Figure A20068003893700602
3-(苯基甲基)-1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷溶解在乙醇(15mL)中，加入盐酸(3M，0.76mL)，随后在惰性气体环境中，加入Pd/C10％w/w(120mg)。20h后在氢气氛下(1atm)过滤混合物。在减压下去除溶剂。加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，混合物用乙醚萃取(2×10mL)，在挥发物蒸发后获得标题化合物(0.14g，81％)。
NMR(1H，DMSO-d6)：δ8.7(s，1H)，7.8(d，1H)，7.15(d，1H)，3.4-3.2(dd，2H)，3.1(m，2H)，2.05(m，1H)，1.4(m，1H)，1.05(t，1H)。
制备55：2-氟-4-[1-(苯基甲基)-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]苄腈
标题化合物按照类似制备50中描述的方法制备，得到0.44g(y＝31％)油状物。
NMR(1H，CDCl3)：δ7.55(t，1H)，7.4-7.2(m，5H)，7.2(d，1H)，7.1(d，1H)，6.4(bs，1H)，3.9(s，2H)，3.8(m，2H)，3.75(m，2H)。MS(m/z)：279[MH]+。
制备56：2-氟-4-[3-(苯基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]苄腈
Figure A20068003893700612
标题化合物按照类似制备52中描述的方法制备，得到0.39g(y＝84％)油状物。
NMR(1H，CDCl3)：δ7.41(t，1H)，7.25-7.15(m，5H)，6.85-6.8(dd，2H)，3.64-3.56(dd，2H)，3.19(dd，1H)，3.01(dd，1H)，2.53(dd，1H)，2.47(dd，1H)，1.73(q，1H)，1.67(m，1H)，0.81(m，1H)。MS(m/z)：293[MH]+。
制备57：1-[3-氟-4-(1H-吡咯-1-基甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
Figure A20068003893700613
在室温，向按照类似制备54中描述的方法从没有经过进一步纯化而使用的1.1mmol的2-氟-4-[3-(苯基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]苄腈制备的{[4-(3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)-2-氟苯基]甲基}胺二盐酸盐的甲醇/四氢呋喃(无水，1/1，5mL)溶液中，经5分钟滴加2，5-二(甲氧基)四氢呋喃(2.53mmol)、H2SO4(4.4mmol)的甲醇/四氢呋喃(无水，1/1，5mL)溶液。室温放置过夜后，缓慢加入饱和的NaHCO3溶液，用2×15mL的二氯甲烷萃取，随后经制备HPLC纯化，获得14mg油状的标题化合物(y＝5％)。
NMR(1H，CDCl3)：δ6.88-6.82(m，3H)，6.67(t，2H)，6.14(t，2H)，5.04(s，2H)，3.21(d，1H)，3.1(d，1H)，3.09(d，1H)，3.01(d，1H)，1.67(m，1H)，0.88(m，2H)。MS(m/z)：257[MH]+。
制备58：(1R，5S/1S，5R)-3-(3-氯丙基)-1-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
从(1R，5S/1S，5R)-1-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(584mg)，按照类似制备40中描述的方法制备标题化合物，得到522mg(84％)无色油状物。
NMR(1H，CDCl3)：δ8.47(s，1H)，7.55(m，2H)，3.59(t，2H)，3.33(d，1H)，3.09(d，1H)，2.6(m，3H)，2.52(dd，1H)，1.92(m，2H)，1.78(m，1H)，0.85(m，1H)，0.81(dd，1H)。MS(m/z)：305[MH]+。
制备59：5-[(1R，5S/1S，5R)-3-(3-氯丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]-2-甲基-1，3-苯并噻唑
从5-[(1R，5S/1S，5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]-2-甲基-1，3-苯并噻唑(374mg)，按照类似制备40中描述的方法制备标题化合物，得到480mg(84％)无色油状物。
NMR(1H，CDCl3)：δ7.70(m，2H)，7.11(d，1H)，3.59(t，2H)，3.38(d，1H)，3.09(d，1H)，2.8(s，3H)，2.66(m，3H)，2.53(dd，1H)，1.95(m，2H)，1.74(m，1H)，1.44(t，1H)，0.83(dd，1H)。MS(m/z)：307[MH]+。
制备60：1(1R，5S/1S，5R)-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮
Figure A20068003893700631
在0℃，向马来酰亚胺(1.8eq)，无水CuCl2(1.2eq)和亚硝酸叔丁酯(1.5eq)在CH3CN(5mL)中的浆液中滴加入3-氟-5-(三氟甲基)苯胺(2.2g)的CH3CN(4mL)溶液。反应混合物在室温搅拌2h，并且加入HCl(6M水溶液，30mL)。混合物用EtOAc萃取，有机层经Na2SO4干燥。溶液过滤并且滤液在真空浓缩。产物用水研制并在真空中干燥。
向预备的已分份加入NaH(15eq)的三甲基碘化亚砜(2eq)的无水DMSO(20mL)溶液中滴加此粗提产物的DMSO(10mL)溶液。反应混合物搅拌30分钟，加入水，随后加入NH4Cl的饱和溶液(至pH6.5)。反应混合物用Et2O萃取，合并的有机层用饱和的NaCl水溶液洗涤，并经Na2SO4干燥。过滤溶液并且滤液在真空中浓缩。获得的粗提产物用环己烷研制，获得淡绿色固体的标题化合物(1.02g)。
NMR(1H，CDCl3)：δ7.4-7.20(m，3H)，2.85-2.75(m，1H)，2.0(m，1H)，1.85(m，1H)，没有观察到NH。MS(m/z)：274[MH]+。
制备61：(1R，5S/1S，5R)-1-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
Figure A20068003893700632
从(1R，5S/1S，5R)-1-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮，按照制备38报道的方法制备标题化合物，得到650mg。
NMR(1H，CDCl3)：δ7.05-7.40(m，3H)，3.1-3.3(m，4H)，1.7(m，1H)，0.9(m，2H)，没有观察到NH。MS(m/z)：246[MH]+。
制备62：(1R，5S/1S，5R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
Figure A20068003893700641
从2-氟-3-(三氟甲基)苯胺(3g)，按照制备60和38报道的方法制备标题化合物，得到947mg。
NMR(1H，CDCl3)：δ7.2(m，2H)，6.9(m，1H)，3.0-2.7(m，4H)，1.6(m，1H)，0.7(m，2H)；MS(m/z)：246[MH]+。
制备63：(1R，5S/1S，5R)-1-[4-(甲氧基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
Figure A20068003893700642
从4-(甲氧基)-5-(三氟甲基)苯胺(2.2g)，按照制备60和38报道的方法制备标题化合物，得到430mg。
NMR(1H，CDCl3)：δ7.4-7.3(m，2H)，6.9(m，1H)，3.9(s，3H)，3.2-3.0(m，4H)，1.9(s，1H)，1.65(m，1H)，0.8(m，2H)。MS(m/z)：258[MH]+。
制备64：(1R，5S/1S，5R)-1-(4-氯-2-氟苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
Figure A20068003893700643
从4-氯-2-氟苯胺(1.87g)，按照制备60和38报道的方法制备标题化合物，得到360mg。
NMR(1H，CDCl3)：δ7.2-7.0(m，3H)，3.2-3.0(m，4H)，2.0(s，1H)，1.75(m，1H)，0.8(m，2H)。MS(m/z)：212[MH]+。
制备65：(1R，5S/1S，5R)-1-{3-[(三氟甲基)氧基]苯基}-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
Figure A20068003893700651
从3-三氟甲氧基苯胺(2.65g)，按照制备60和38报道的方法制备标题化合物，得到600mg。
NMR(1H，CDCl3)：δ7.3-7(m，4H)，3.3-3.0(m，4H)，1.8(s，1H)，1.75(m，1H)，0.95(m，2H)；MS(m/z)：212[MH]+。
制备66：(1R，5S/1S，5R)-1-(2-氟-4-甲基苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
Figure A20068003893700652
从2-氟-4-甲基苯胺(2.18g)，按照制备60和38报道的方法制备标题化合物，得到148mg。
NMR(1H，CDCl3)：δ7.2(m，1H)，6.85(m，2H)，3.2-2.9(m，4H)，2.25(s，3H)，1.75(s，1H)，1.65(m，1H)，0.9(m，2H)；MS(m/z)：192[MH]+。
制备67：(1R，5S/1S，5R)-1-[3-氯-4-(甲氧基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
Figure A20068003893700653
从2-氯-4-甲基苯胺(2.36g)，按照制备60和38报道的方法制备标题化合物，得到60mg。
NMR(1H，CDCl3)：δ7.15-7(m，2H)，6.85(m，1H)，3.85(s，3H)，3.2-2.9(m，4H)，1.8-1.6(m，2H)，0.75(m，2H)；MS(m/z)：224[MH]+。
制备68：1-(4-溴苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸(1R，5S/1S，5R)-1，1-二甲基乙基酯
Figure A20068003893700654
在室温，向搅拌的(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(制备6，1.3g)的二氯甲烷(20mL)溶液中，加入三乙胺(0.99mL)和二碳酸二(1，1-二甲基乙基)酯。搅拌持续6h，之后反应混合物在真空条件下浓缩，并且粗提产物用乙醚和水处理。有机相用饱和的氯化铵溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并且溶剂在真空条件下蒸发，获得的粗提产物经硅胶色谱(环己烷/ETOAC 9/1)纯化，获得标题化合物(1.68g，91％)。
MS(m/z)：282.1[MH-C4H8]+，1Br。
制备69：1-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸(1R，5S/1S，5R)-1，1-二甲基乙基酯
在室温，向搅拌的1-(4-溴苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸(1R，5S/1S，5R)-1，1-二甲基乙基酯(2g)的DMF(30mL)溶液中，顺序加入联硼酸频哪醇酯(bis(pinacolate)diboron))(2.25g)、乙酸钾(1.75g)和PdCl2(dppf)(0.15g)。反应混合物在85℃加热1.5h，倒入水中，并用乙醚萃取两次，并且有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。溶剂在真空条件下蒸发，并且粗提产物经硅胶色谱纯化(环己烷/ETOAC 9/1)，获得白色固体的标题化合物(2.1g，92％)。
MS(m/z)：330.3[MH-C4H8]+，1Br。
制备70：1-(3-溴苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸(1R，5S/1S，5R)-1，1-二甲基乙基酯
Figure A20068003893700662
标题化合物按照类似制备68中描述的方法，从(1R，5S/1S，5R)-1-(3-溴苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(7.4g)制备，得到94％的白色固体。
MS(m/z)：282.1[MH-C4H8]+，1Br。
制备71：1-[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸(1R，5S/1S，5R)-1，1-二甲基乙基酯
Figure A20068003893700671
标题化合物按照类似制备69中描述的方法，从1-(3-溴苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸(1R，5S/1S，5R)-1，1-二甲基乙基酯(2.5g)制备，得到84％的白色固体。
MS(m/z)：330.3[MH-C4H8]+，1Br。
制备72：(1R，5S/1S，5R)-1-[4-(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
Figure A20068003893700672
在室温和氮气氛下，向搅拌的1-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸(1R，5S/1S，5R)-1，1-二甲基乙基酯(0.3g)的四氢呋喃(12mL)溶液中，顺序加入5-溴-2，4-二甲基-1，3-噻唑(0.22g)、氟化铯(0.47g)和四(三苯基膦)钯(0)(0.06g)。反应混合物在80℃加热4h并且溶剂在真空条件下蒸发。粗提产物用乙醚和饱和的氯化铵水溶液处理，有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空条件下浓缩。粗提产物经硅胶色谱(环己烷/ETOAC 8/1)纯化。之后纯化的产物溶解在CH2Cl2(10mL)中并加入三氟乙酸(4mL)。2h后反应混合物用固体碳酸钠处理并蒸发溶剂。残留物用水处理，并用CH2Cl2萃取，有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥蒸发，获得标题化合物(0.1g，34％)。
MS(m/z)：271.2[MH]+。
制备73：(1R，5S/1S，5R)-1-{4-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基}-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
Figure A20068003893700681
标题化合物按照类似制备72中描述的方法制备(使用2-溴-6-(三氟甲基)吡啶)，产率60％。
MS(m/z)：305.3[MH]+。
制备74：(1R，5S/1S，5R)-1-[4-(3，5-二甲基-4-异噁唑基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
Figure A20068003893700682
在室温和氮气氛下，向搅拌的1-(4-溴苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸(1R，5S/1S，5R)-1，1-二甲基乙基酯(0.37g)在甲苯(5mL)和乙醇(2mL)中的溶液中，依次加入(3，5-二甲基-4-异噁唑基)硼酸(0.25g)、四(三苯基膦)钯(0)(0.03g)和饱和的碳酸钾溶液(2mL)。反应混合物在88℃加热2h，并且溶剂在真空中蒸发。粗产物用乙醚和水处理，有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空条件下浓缩，并用乙醚萃取两次。蒸发溶剂并且粗产物经硅胶色谱(环己烷/ETOAC 8/1)纯化。之后回收的产物溶解在CH2Cl2(10mL)中并加入三氟乙酸(4mL)。3h后反应混合物用固体碳酸钠处理并蒸发溶剂。残留物用水处理，并用CH2Cl2萃取，有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥蒸发，获得标题化合物(0.12g，45％)。
MS(m/z)：255.2[MH]+。
制备75：(1R，5S/1S，5R)-1-[3-(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
Figure A20068003893700683
标题化合物按照类似制备72中描述的方法制备，使用1-[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸(1R，5S/1S，5R)-1，1-二甲基乙基酯中间体4)，产率50％。
MS(m/z)：271.3[MH]+。
制备76：(1R，5S/1S，5R)-1-[3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
Figure A20068003893700691
标题化合物按照类似制备72中描述的方法制备，使用1-[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸(1R，5S/1S，5R)-1，1-二甲基乙基酯中间体4)，产率55％。
MS(m/z)：256.2[MH]+。
制备77：5-(2，4-二甲基-1，3-噁唑-5-基)-4-甲基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮
Figure A20068003893700692
在氮气氛下，室温，在无水DMF(15mL)中溶解2，4-二甲基-1，3-噁唑-5-羧酸(0.8g)、N-甲基氨基脲(methylhydrazinecarboxamide)(0.6g)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.09g)、HOBt(0.038g)和三乙胺(0.86ml)。混合物搅拌过夜，之后在真空条件下去除DMF。加入NaOH(0.75M，10ml)，混合物在80℃加热3h。反应混合物冷却至0℃，并用HCl(水溶液，37％)酸化至pH约为5。混悬产物通过过滤分离，用水洗涤(2×3ml)。滤饼在室温真空条件下干燥过夜，获得固体泡沫状的与2，4-二甲基-1，3-噁唑-5-羧酸以3∶2混合的标题化合物(0.68g，产率57％)。
NMR(1H，CDCl3)：δ3.80(s，3H)，2.60(s，3H)，2.40(s，3H)，没有观察到NH/SH。
制备78：3-[(3-氯丙基)硫基]-5-(2，4-二甲基-1，3-噁唑-5-基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑
Figure A20068003893700701
将来自制备77的产物混合物混悬在EtOH(10mL)中。加入NaOEt(21％的EtOH溶液，1.14ml)，随后加入1-溴-3-氯丙烷(0.41ml)，溶液在90℃搅拌45分钟，之后冷却至25℃。加入乙酸(0.1eq.)，随后溶剂在真空条件下去除。固体经硅胶柱色谱纯化，以环己烷/ETOAC洗脱，获得固体泡沫的标题化合物(0.44g，产率54％)。
NMR(1H，CDCl3)：δ3.70(t+s，5H)，3.35(t，2H)，2.50(s，3H)，2.4(s，3H)，2.30(m，2H)。MS(m/z)：287[MH]+。
实施例1：5-[5-({3-[(1R，5S/1S，5R)-1-(4-甲氧基苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]丙基}硫基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基喹啉盐酸盐
Figure A20068003893700702
(1R，5S/1S，5R)-1-[4-(甲氧基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(制备5，42mg)、5-{5-[(3-氯丙基)硫基]-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基}-2-甲基喹啉(0.26mmol)、Na2CO3(0.44mmol)和NaI(0.22mmol)在DMF(无水，0.4mL)中的混合物在60℃加热24h。在真空条件下去除溶剂后，残留物溶解在乙酸乙酯中，并且有机层用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，并经Na2SO4干燥。过滤此溶液，并且滤液在真空中浓缩。粗提物经快速色谱纯化(二氯甲烷至含10％MeOH的二氯甲烷)获得65mg的标题化合物的游离碱。向此物质的二氯甲烷(0.2mL)溶液中加入0.14mmol的HCl(1M的Et2O溶液)，溶剂在真空条件下蒸发，由此获得的物质用Et2O研制，获得69mg的白色轻度吸水的固体(产率59％)。
[此方法可类似用于1-取代的3-氮杂双环[3.1.0]己烷和3-取代的5-[(3-氯丙基)硫基]-4-甲基-4H-1，2，4-三唑的其他组合。可用等摩尔量的K2CO3替代Na2CO3]。
NMR(1H，DMSO)：δ10.57(bs，1H)，8.28(bs，1H)，8.2(d，1H)，7.94(t，1H)，7.82(d，1H)，7.56(d，1H)，7.25(d，2H)，6.91(d，2H)，4.01(dd，1H)，3.7(m，1H)，3.74(s，3H)，3.6-3.2(m，6H)，3.42(s，3H)，2.75(s，3H)，2.24(quint，2H)，2.08(quint，1H)，1.62/1.05(t/t，2H)。MS(m/z)：486.3[MH]+。
通过半制备超临界流体色谱法(Gilson)使用手性柱Chiralpak AD-H，25×2.1cm，洗脱剂含有20％(乙醇+0.1％异丙醇)的CO2，流速25mL/min，P 194巴，T 35℃，在220nm检测UV，环(loop)1mL，分离实施例1，获得分离的对映异构体，使用分析超临界流体色谱法(Gilson)使用手性柱Chiralpak AD-H，25×0.46cm，洗脱剂含有20％(乙醇+0.1％异丙醇)的CO2，流速2.5mL/min，P 194巴，T 35℃，在220nm检测UV，得到所给出保留时间。
从外消旋体(60mg)获得15mg的白色固体的对映异构体1(y＝27％)。Rt.＝39.2min。
从外消旋体(60mg)获得17mg的白色固体的对映异构体2(y＝30％)。Rt.＝43.4min。
对映异构体1显示fpKi(D3)＞1log-单位高于对映异构体2。
实施例2：5-[5-({3-[(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]丙基}硫基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基喹啉盐酸盐
Figure A20068003893700711
此标题化合物按照类似实施例1中描述的方法从(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(40mg)制备得到39mg的轻度吸水的白色固体(y＝40％)。
NMR(1H，DMSO)：δ10.28(bs，1H)，8.16(dd，2H)，7.89(dd，1H)，7.76(d，1H)，7.55(d，2H)，7.49(d，1H)，7.28(d，2H)，4.06(bm，1H)，3.77(bm，1H)，3.6(bm，2H)，3.44(s，3H)，3.5-3.2(bm，4H)，2.71(s，3H)，2.23(m，3H)，1.58/1.14(t/m，2H)。MS(m/z)：534.1[MH]+，1Br。
通过半制备超临界流体色谱法(Gilson)使用手性柱Chiralcel OJ-H，25×2.1cm，洗脱剂含有12％(乙醇+0.1％异丙胺)的CO2，流速2.5mL/min，P 196巴，T 36℃，在220nm检测UV，环1mL，分离实施例2，获得分离的对映异构体。所给的保留时间使用分析超临界流体色谱法(Gilson)，使用手性柱Chiralcel OJ-H，25×0.46cm，洗脱剂含有10％(乙醇+0.1％异丙胺)的CO2，流速2.5mL/min，P 196巴，T 35℃，在220nm检测UV获得。
从外消旋体(39mg)获得7mg的白色固体、盐酸盐的对映异构体1。Rt.＝56.8min。UV检测纯度＞99％a/a。
从外消旋体(39 mg)获得7mg的白色固体、盐酸盐的对映异构体2。Rt.＝62.5min。UV检测纯度＞99％a/a。
使用对应游离碱的比较VCD和比较OR分析指定对映异构体1的绝对构型为5-[5-({3-[(1R，5S)-1-(4-溴苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]丙基}硫基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基喹啉。使用(1S，5R)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(见制备48)作为参照。
如对映异构体1所述指定对映异构体2的绝对构型为5-[5-({3-[(1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]丙基}硫基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基喹啉。
对映异构体1：对应游离碱的比旋度：[α]D＝+47°(CHCl3，T＝20℃，c＝0.066g/mL)。
对映异构体2：对应游离碱的比旋度：[α]D＝-42°(CHCl3，T＝20℃，c＝0.065g/mL)。
对映异构体2显示的fpKi(D3)＞1log-单位高于对映异构体1。
实施例3：2-甲基-5-[4-甲基-5-({3-[(1R，5S/1S，5R)-1-苯基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]丙基}硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]喹啉盐酸盐
Figure A20068003893700721
此标题化合物按照类似实施例1中描述的方法从(1R，5S/1S，5R)-1-苯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(40mg)制备得到74mg的轻度吸水的白色固体(y＝59％)。
NMR(1H，DMSO)：δ10.4(bs，1H)，8.3(bs，1H)，8.2(d，1H)，7.9(t，1H)，7.8(d，1H)，7.6(bd，1H)，7.4-7.3(m，5H)，4.0-3.5(m/m，2H)，3.7-3.45(m/m，2H)，3.5-3.3(m，7H)，2.73(s，3H)，2.3(m，3H)，1.60，1.1(t，t 2H)。MS(m/z)：456.3[MH]+。
通过半制备HPLC使用手性柱Chiralcel OD10μm，250×20mm，洗脱剂A：正己烷；B：异丙醇，梯度等度洗脱35％B，流速7mL/min，在200-400nm检测UV，CD 230nm，分离实施例3，获得分离的对映异构体。所给的保留时间使用分析HPLC，使用手性柱Chiralcel OD 5μm，250×4.6mm，洗脱剂A：正己烷；B：异丙醇，梯度等度洗脱25％B，流速1mL/min，在200-400nm检测UV获得。
从外消旋体(60mg)获得15mg的白色固体的对映异构体1(产率27％)。Rt.＝39.2min。
从外消旋体(60mg)获得17mg的白色固体的对映异构体2(产率30％)。Rt.＝43.4min。
对映异构体2显示的fpKi(D3)＞1log-单位高于对映异构体1。
实施例4：5-[5-({3-[(1R，5S/1S，5R)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]丙基}硫基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基喹啉盐酸盐
Figure A20068003893700731
此标题化合物按照类似实施例1中描述的方法从(1R，5S/1S，5R)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(50mg)制备得到65mg的轻度吸水的白色固体(y＝52％)。
NMR(1H，DMSO)：δ10.6(s，1H)，8.32(bs，1H)，8.21(d，1H)，7.96(d，1H)，7.84(d，1H)，7.66(d，1H)，7.61(d，1H)，7.6(d，1H)，7.31(dd，1H)，4.06(m，2H)，3.74(m，2H)，3.7-3.2(m，4H)，3.36(s，3H)。2.76(s，3H)，2.25(m，4H)，1.69(m，1H)，1.2(m，1H)。MS(m/z)：524.3[MH]+，2Cl。
如实施例1所述，通过半制备超临界流体色谱法(Gilson)分离实施例4，获得分离的对映异构体。
从外消旋体(56mg)获得19mg的白色固体的对映异构体1(y＝36％)。Rt.＝26.9min。
使用对应游离碱的比较VCD和比较OR分析指定对映异构体1的绝对构型为5-[5-({3-[(1S，5R)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]丙基}硫基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基喹啉。使用(1S，5R)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(见制备48)作为参照。
如对映异构体1所述，指定对映异构体2的绝对构型为5-[5-({3-[(1R，5S)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]丙基}硫基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基喹啉。
对映异构体1：对应游离碱的比旋度：[α]D＝-38.4°(CHCl3，T＝20℃，c＝0.010g/mL)。
从外消旋体(56mg)获得14mg的白色固体的对映异构体2(y＝26％)。Rt.＝31.4min。
对映异构体2：对应游离碱的比旋度：[α]D＝+34.4°(CHCl3，T＝20℃，c＝0.010g/mL)
对映异构体1显示的fpKi(D3)＞0.6log-单位高于对映异构体2。
实施例5：5-[5-({3-[(1R，5S/1S，5R)-1-(4-叔丁基苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]丙基}硫基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基喹啉盐酸盐
Figure A20068003893700741
此标题化合物按照类似实施例1中描述的方法从(1R，5S/1S，5R)-1-(4-叔丁基苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(29mg)制备得到38mg的白色轻度吸水的固体(y＝51％)。
NMR(1H，DMSO)：δ10.16(bs，1H)，8.15(dd，2H)，7.89(t，1H)，7.76(d，1H)，7.49(d，1H)，7.36(d，2H)，7.23(d，2H)，4.05(dd，1H)，3.77(dd，1H)，3.58(m，2H)，3.44(s，3H)，2.7(bm，4H)，2.34(s，3H)，2.23(t，2H)，2.15(t，1H)，1.51(t，1H)，1.27(s，9H)，1.14(m，1H)。MS(m/z)：512.4[MH]+。
通过半制备超临界流体色谱法(Gilson)使用实施例1中描述的方法，但使用的压力以200巴代替194巴，分离实施例5，获得分离的对映异构体。
从外消旋体(23mg)获得6.5mg的白色固体的对映异构体1(y＝30％)。Rt.＝7.0min。
从外消旋体(23mg)获得5mg的白色固体的对映异构体2(y＝23％)。Rt.＝7.8min。
对映异构体2显示的fpKi(D3)＞0.9log-单位高于对映异构体1。
实施例6：4-[(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(2-甲基喹啉-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]苄腈盐酸盐
Figure A20068003893700751
此标题化合物按照类似实施例1中描述的方法从(1R，5S/1S，5R)-1-(4-氰基苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(25mg)制备得到19mg的轻度吸水的白色固体(y＝27％)。
NMR(1H，DMSO)：δ10.45(bs，1H)，8.26(bd，1H)，8.17(d，1H)，7.93(t，1H)，7.8(d/d，3H)，7.5(d，1H)，7.46(d，2H)，4.09(d，1H)，3.76(d，1H)，3.67(t，1H)，3.6-3.2(bm，5H)，3.43(s，3H)，2.73(s，3H)，2.34(m，1H)，2.25(quint.，2H)，1.71/1.22(dt，2H)。
实施例7：4-[(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(2-甲基喹啉-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]苯酚盐酸盐
Figure A20068003893700761
此标题化合物按照类似实施例1中描述的方法从(1R，5S/1S，5R)-1-(4-羟基苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(38mg)制备得到10mg的白色轻度吸水的固体(y＝11％)。
NMR(1H，DMSO)：δ10.17(bs，1H)，9.4(s，1H)，8.15(bd，2H)，7.89(d，1H)，7.75(d，1H)，7.48(d，1H)，7.12(d，2H)，6.73(d，2H)，3.98(dd，1H)，3.74(m，1H)，3.5(bm，2H)，3.44(s，3H)，3.5-3.2(bm，4H)，2.7(s，3H)，2.22(bquint.2H)，2.03(m，1H)，1.46/1.03(dm，2H)。MS(m/z)：486.2[MH]+。
实施例8：(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-苯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐
Figure A20068003893700762
此标题化合物按照类似实施例1中描述的方法从(1R，5S/1S，5R)-1-苯基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(40mg)制备得到75mg的白色轻度吸水的固体(y＝70％)。
NMR(1H，DMSO)：δ10.46(bs，1H)，8.58(s，1H)，7.4-7.2(m，5H)，4.04(dd，1H)，3.73(m，1H)，3.7(s，3H)，3.7-3.4(m，2H)，3.4-3.2(m+t，4H)，2.39(s，3H)，2.17(m，3H)，1.64，1.1(2t，2H)。
实施例9：(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐
Figure A20068003893700763
此标题化合物按照类似实施例1中描述的方法从(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(40mg)制备得到24mg的白色轻度吸水的固体(y＝28％)。
NMR(1H，DMSO)：δ10.29(bs，1H)，8.58(s，1H)，7.55(dd，2H)，7.27(dd，2H)，4.03(dd，1H)，3.73(dd，1H)，3.7(s，3H)，3.55(m，2H)，3.5-3.2/3.28(m+t，4H)，2.39(s，3H)，2.19(m，3H)，1.59/1.12(2t，2H)。MS(m/z)：474.1[MH]+。
通过半制备超临界流体色谱法(Gilson)使用手性柱Chiralcel AS-H，25×2.1cm，洗脱剂含有11％(乙醇+0.1％异丙胺)的CO2，流速22 mL/min，P 192巴，T 36℃，在220nm检测UV，环2mL，分离实施例9，获得分离的对映异构体。所给的保留时间使用分析超临界流体色谱法(Gilson)，使用手性柱Chiralpak AS-H，25×0.46cm，洗脱剂含有10％(乙醇+0.1％异丙胺)的CO2，流速2.5mL/min，P 199巴，T 35℃，在220nm检测UV获得。
从外消旋体(138mg)获得59mg的白色固体、盐酸盐的对映异构体1。Rt.＝22.2min。UV检测纯度＞99％a/a。
从外消旋体(138mg)获得50mg的白色固体、盐酸盐的对映异构体2。Rt.＝30.8min。UV检测纯度＞99％a/a。
使用对应游离碱的比较VCD和比较OR分析指定对映异构体1的绝对构型为(1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷。使用(1R，5S)-1-(4-溴苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(比较制备32)作为参照。
如对映异构体1中所描述的方法指定对映异构体2的绝对构型为(1R，5S)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷。
对映异构体1：对应游离碱的比旋度：[α]D＝-51°(CHCl3，T＝20℃，c＝0.00913g/mL)。
对映异构体2：对应游离碱的比旋度：[α]D＝+27°(CHCl3，T＝20℃，c＝0.0113g/mL)。
对映异构体1显示的fpKi(D3)＞1log-单位高于对映异构体2。
实施例10：(1R，5S/1S，5R)-1-(4-叔丁基苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐
Figure A20068003893700781
此标题化合物按照类似实施例1中描述的方法从(1R，5S/1S，5R)-1-(4-叔丁基苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(40mg)制备得到52mg的轻度吸水的白色固体(产率y＝57％)。
NMR(1H，CD3OD)：δ 8.4(s，1H)，7.42(d，2H)，7.28(d，2H)，4.11(d，1H)，3.88(d，1H)，3.8(s，3H)，3.65(m，2H)，3.43(t，2H)，3.39(t，2H)，2.47(s，3H)，2.29(m，2H)，2.21(m，1H)，1.44(m，1H)，1.33(s，9H)，1.3(m，1H)。MS(m/z)：452.3[MH]+。
实施例11：(1R，5S/1S，5R)-1-(3，4-二氯苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐
Figure A20068003893700782
此标题化合物按照类似实施例1中描述的方法从(1R，5S/1S，5R)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(50mg)制备得到35mg的白色轻度吸水的固体(y＝32％)。
NMR(1H，DMSO)：δ10.11(vbs，1H)，8.58(s，1H)，7.6(d+d，2H)，6.29(dd，1H)，4.04/3.74(2dd，2H)，3.7(s，3H)，3.6-3.2(m，4H)，3.28(t，2H)，2.39(s，3H)，2.26(quint，1H)，2.15(quint.，2H)，1.53/1.2(2t，2H)。MS(m/z)：464.1[MH]+，2Cl。
通过半制备超临界流体色谱法(Gilson)使用手性柱Chiralpak AS-H，25×2.1cm，洗脱剂含有8％(乙醇+0.1％异丙胺)的CO2，流速22mL/min，P 194巴，T 36℃，在220nm检测UV，环1mL，分离实施例11，获得分离的对映异构体。所给的保留时间使用分析超临界流体色谱法(Gilson)，使用手性柱Chiralpak AS-H，25×0.46cm，洗脱剂含有8％(乙醇+0.1％异丙胺)的CO2，流速2.5mL/min，P 190巴，T 35℃，在220nm检测UV获得。
从外消旋体(29mg)获得12.5mg的白色固体、盐酸盐的对映异构体1。Rt.＝38.0min。UV检测纯度98.6％a/a。
从外消旋体(29mg)获得12.5mg的白色固体、盐酸盐的对映异构体2。Rt.＝40.8min。UV检测纯度98.6％a/a。
对映异构体1显示的fpKi(D3)＞0.5log-单位高于对映异构体2。
实施例12：(1R，5S/1S，5R)-1-(4-甲氧基苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐
Figure A20068003893700791
此标题化合物按照类似实施例1中描述的方法从(1R，5S/1S，5R)-1-(4-甲氧基苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(40mg)制备得到38mg的白色轻度吸水的固体(y＝39％)。
NMR(1H，DMSO)：δ10.18(bs，1H)，8.58(s，1H)，7.24(d，2H)，6.91(d，2H)，3.97(dd，1H)，3.74(s，3H)，3.7(s，3H)，3.7(m，1H)，3.6-3.2(m，4H)，3.27(t，2H)，2.39(s，3H)，2.15(quint，2H)，2.07(quint.，1H)，1.49/1.05(2t，2H)。MS(m/z)：426.2[MH]+。
通过半制备超临界流体色谱法(Gilson)使用手性柱Chiralpak AS-H，25×2.1cm，洗脱剂含有9％(乙醇+0.1％异丙胺)的CO2，流速22mL/min，P 192巴，T 36℃，在220nm检测UV，环1mL，分离实施例12，获得分离的对映异构体。所给的保留时间使用分析超临界流体色谱法(Gilson)，使用手性柱Chiralpak AS-H，25×0.46cm，洗脱剂含有8％(乙醇+0.1％异丙胺)的CO2，流速2.5mL/min，P 190巴，T 35℃，在220nm检测UV获得。
从外消旋体(30mg)获得5mg的白色固体、盐酸盐的对映异构体1。Rt.＝28.7min。UV检测纯度＞99％a/a。
从外消旋体(30mg)获得12.5mg的白色固体、盐酸盐的对映异构体2。Rt.＝36.4min。UV检测纯度＞99％a/a。
对映异构体1显示的fpKi(D3)＞1log-单位高于对映异构体2。
实施例13：(1R，5S/1S，5R)-1-[4-(5-甲基-3-异噁唑基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐
Figure A20068003893700801
此标题化合物按照类似实施例1中描述的方法从(1R，5S/1S，5R)-1-[4-(5-甲基-3-异噁唑基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(55mg)制备得到30mg的白色轻度吸水的固体(y＝25％)。
NMR(1H，CD3OD)：δ8.37(s，1H)，7.8(d，2H)，7.43(d，2H)，6.55(s，1H)，4.16/3.88(2d，2H)，3.78(s，3H)，3.7(m，2H)，3.48-3.4(2t，4H)，2.48(s，3H)，2.45(s，3H)，2.29(m，3H)，1.51/1.37(2t，2H)。MS(m/z)：477.2[MH]+。
实施例14：(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
Figure A20068003893700802
(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(制备18，10.4g)、3-[(3-氯丙基)硫基]-4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑(制备14，15.0g)、K2CO3(7.5g)和NaI(8.23g)在DMF(无水，100mL)中的混合物在60℃加热15小时。之后混合物冷却至室温，用Et2O(250mL)和水(200mL)稀释。在两相分离后，水层再次用Et2O萃取(2×200mL)。合并的有机层用水洗涤(2×150mL)，之后经Na2SO4干燥。在真空中蒸发溶剂，粗体产物用快速色谱纯化(二氯甲烷至含10％MeOH的二氯甲烷)，获得16.5g的黄色固体。由此获得的物质用Et2O研制，获得白色固体的标题化合物(13g)(y＝61％)。
根据两条证据指定标题化合物的构型：从(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(已知构型，见制备14)制备，并与(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)-苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷获得的光谱数据对比：标题化合物的VCD光谱带与对应的(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的光谱带是一致的，而且两种化合物的比旋指标相同。
NMR(1H，CDCl3)：δ7.89(m，1H)，7.49(d，2H)，7.18(d，2H)，3.67(s，3H)，3.3 1(m，2H)，3.30(d，1H)，3.09(d，1H)，2.61(m，2H)，2.56(d，1H)，2.5(s，3H)，2.45(d，1H)，1.97(m，2H)，1.73(m，1H)，1.47(t，1H)，0.8(dd，1H)。MS(m/z)：464[MH]+。
实施例15：(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐
Figure A20068003893700811
在N2条件下，向(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(制备14，9g)的Et2O(无水，135mL)溶液中滴加盐酸(1M的Et2O溶液，19.4mL)。获得的混悬液在室温搅拌2h。之后过滤固体，用Et2O洗涤并在真空干燥过夜，获得白色固体的标题化合物(8.9g)(y＝92％)。
NMR(1H，DMSO)：δ10.16(bs，1H)，8.58(s，1H)，7.72(d，2H)，7.51(d，2H)，4.1(dd，1H)，3.78(dd，1H)，3.70(s，3H)，3.66(m，2H)，3.29(t，2H)，2.5(bm，2H)，2.39(s，3H)，2.33(quint，2H)，2.19(m，1H)，1.62/1.23(t/t，2H)。MS(m/z)：464[MH]+。
实施例16：(1R，5S/1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐
Figure A20068003893700812
(1R，5S/1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(制备38，700mg，2.8mmol)、3-[(3-氯丙基)硫基]-4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑(制备14，3.4mmol)、Na2CO3(3.4mmol)和NaI(3.4mmol)的DMF(无水，6mL)的混合物在60℃加热24h。在真空中去除溶剂后，残留物溶解在乙酸乙酯中，有机层用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，并经Na2SO4干燥。粗体产物用快速层析纯化(二氯甲烷至含10％MeOH的二氯甲烷)，获得503mg的标题化合物的游离碱。
NMR(1H，CDCl3)：δ7.89(s，1H)，7.32-7.2(m，3H)，3.70(s，3H)，3.30(t，2H)，3.26(dd，1H)，3.10(dd，1H)，2.60(t，2H)，2.52(dd，1H)，2.51(s，3H)，2.43(dd，1H)，1.94(m，2H)，1.74(m，1H)，1.40(t，1H)，0.76(dd，1H)。MS(m/z)：482.2[MH]+。
按照实施例15中描述的方法获得白色固体的标题化合物。
NMR(1H，DMSO)：δ10.28(bs，1H)，8.58(s，1H)，7.73(d，1H)，7.6(m，2H)，4/3.57(d/m，2H)，3.79(d，1H)，3.69(s，3H)，3.5-3.2(vbm，1H)，3.27(t，2H)，2.5(m，2H)，2.4(m，1H)，2.38(s，3H)，2.14(quint.，2H)，1.62/1.16(2t，2H)。
通过半制备HPLC使用手性柱Chiralpak AD10μm，250×21mm，洗脱剂A：正己烷；B：异丙醇+0.1％异丙胺，梯度等度洗脱9％B，流速7mL/min，在200-400检测UV分离实施例16，获得分离的对映异构体。所给的保留时间使用分析HPLC使用手性柱Chiralpak AD-H 5μm，250×4.6mm，洗脱剂A：正己烷；B：异丙醇，梯度等度洗脱15％B，流速0.8mL/min，在200-400检测UV获得。
获得白色固体的对映异构体1，Rt.＝15.4min。
获得白色固体的对映异构体2，Rt.＝16.3min。
对映异构体2显示的fpKi(D3)＞1log-单位高于对映异构体1。
实施例17：(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐
Figure A20068003893700831
(1R，5S/1S，5R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷按照类似制备15、16和17中描述的方法制备。从此物质按照实施例14和15描述的方法获得白色轻度吸水的固体标题化合物。
NMR(1H，DMSO)：δ10.5(bs，1H)，8.58(s，1H)，7.7-7.5(m，4H)，4.09(m，1H)，3.8-3.2(m，8H)，3.29(t，2H)，2.39(s，3H)，2.3(m，1H)，2.18(m，2H)，1.68(t，1H)，1.21(t，1H)。MS(m/z)：464[MH]+。
通过半制备超临界流体色谱法(Gilson)使用手性柱Chiralpak AD-H，25×0.46cm，洗脱剂含有10％(乙醇+0.1％异丙醇)的CO2，流速2.5mL/min，P180巴，T35℃，在220nm检测UV，环1mL，分离实施例17，获得分离的对映异构体。所给的保留时间使用分析超临界流体色谱法(Gilson)，使用手性柱Chiralpak AD-H，25×0.46cm，洗脱剂含有10％(乙醇+0.1％异丙胺)的CO2，流速22mL/min，P190巴，T36℃，在220nm检测UV获得。
获得白色固体的对映异构体1，Rt.＝17.6min。
获得白色固体的对映异构体2，Rt.＝18.4min。
对映异构体1显示的fpKi(D3)＞1log-单位高于对映异构体2。
实施例18：(1R，5S/1S，5R)-1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐
Figure A20068003893700832
(1R，5S/1S，5R)-1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷按照类似制备15、16和17中描述的方法制备。从此物质按照实施例14和15描述的方法得到白色轻度吸水的固体标题化合物。
NMR(1H，DMSO)：δ10.2(bs，1H)，8.58(s，1H)，7.75(dm，1H)，7.72(m，1H)，7.53(t，1H)，4.06(dd，1H)，3.74(dd，1H)，3.7(s，3H)，3.6(m，2H)，3.4(m，2H)，3.28(t，2H)，2.39(s，3H)，2.26(m，1H)，2.18(m，2H)，1.54(t，1H)，1.22(dd，1H)。MS(m/z)：481[MH]+。
实施例19：1-[5-[(1S，5R/1R，5S)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]-2-(甲氧基)苯基]乙酮盐酸盐
Figure A20068003893700841
此标题化合物按照类似实施例1中描述的方法从(1R，5S/1S，5R)-1-[5-(3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)-2-(甲氧基)苯基]乙酮(32mg)制备得到25mg的白色轻度吸水的固体。
NMR(1H，DMSO)：δ10.31(bs，1H)，8.58(s，1H)，7.52(d，1H)，7.49(dd，1H)，7.16(d，1H)，3.98(dd，1H)，3.89(s，3H)，3.7(m，4H)，3.6-3.2(bm，4H)，3.27(t，2H)，2.5(m，3H)，2.39(s，3H)，2.15(quint，2H)，2.09(quint，1H)，1.54-1.08(2t，2H)。MS(m/z)：468[MH]+。
通过半制备超临界流体色谱法(Gilson)使用手性柱Chiralpak AS-H，25×2.1cm，洗脱剂含有15％(乙醇+0.1％异丙胺)的CO2，流速22mL/min，P196巴，T36℃，在220nm检测UV，环1mL，分离实施例19，获得分离的对映异构体。所给的保留时间使用分析超临界流体色谱法(Gilson)，使用手性柱Chiralpak AS-H，25×0.46cm，洗脱剂含有15％(乙醇+0.1％异丙胺)的CO2，流速2.5mL/min，P190巴，T35℃，在220nm检测UV获得。
从外消旋体(40mg)获得14mg的白色固体盐酸盐的对映异构体1。Rt.＝12.5min。UV检测纯度＞99％a/a。
从外消旋体(40mg)获得16mg的白色固体盐酸盐的对映异构体2。Rt.＝16.8min。UV检测纯度＞99％a/a。
对映异构体1显示的fpKi(D3)＞1log-单位高于对映异构体2。
实施例20：(1S，5R/1R，5S)-1-(4-氯苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐
Figure A20068003893700851
此标题化合物按照类似实施例1中描述的方法从(1R，5S/1S，5R)-1-(4-氯苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(58mg)制备得到99mg的白色轻度吸水的固体。
NMR(1H，DMSO)：δ9.93(bs，1H)，8.58(s，1H)，7.42(d，2H)，7.33(d，2H)，4.04(dd，1H)，3.75(dd，1H)，3.7(s，3H)，3.5(m，2H)，3.3(bm，4H)，2.39(s，3H)，2.2(m，1H)，2.15(m，2H)，1.47-1.14(2t，2H)。MS(m/z)：431[MH]+。
通过半制备超临界流体色谱法(Gilson)使用手性柱Chiralpak AS-H，25×2.1cm，洗脱剂含有15％(乙醇+0.1％异丙胺)的CO2，流速22mL/min，P192巴，T36℃，在220nm检测UV，环1mL，分离实施例20，获得分离的对映异构体。所给的保留时间使用分析超临界流体色谱法(Gilson)，使用手性柱ChiralpakAS-H，25×0.46cm，洗脱剂含有15％(乙醇+0.1％异丙胺)的CO2，流速2.5mL/min，P190巴，T35℃，在220nm检测UV获得。
从外消旋体(40mg)获得17mg的白色固体盐酸盐的对映异构体1。Rt.＝7.8min。UV检测纯度＞99％a/a。
从外消旋体(40mg)获得17mg的白色固体盐酸盐的对映异构体2。Rt.＝9.7min。UV检测纯度＞99％a/a。
使用对应游离碱的比较VCD和比较OR分析指定对映异构体1的绝对构型为(1S，5R)-1-(4-氯苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷。使用5-[5-({3-[(1R，5S)-1-(4-溴苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]丙基}硫基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基喹啉(对比实施例2)作为参照。
如对映异构体1中所描述的方法指定对映异构体2的绝对构型为(1R，5S)-1-(4-氯苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷。
对映异构体1：对应游离碱的比旋度：[α]D＝-25°(CHCl3，T＝20℃，c＝0.0066g/mL)。
对映异构体2：对应游离碱的比旋度：[α]D＝+29°(CHCl3，T＝20℃，c＝0.0068g/mL)。
对映异构体1显示的fpKi(D3)＞1log-单位高于对映异构体2。
实施例21：(1S，5R/1R，5S)-1-(4-氟苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐
Figure A20068003893700861
此标题化合物按照类似实施例1中描述的方法(1R，5S/1S，5R)-1-(4-氟苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(49mg)制备得到78mg的白色轻度吸水的固体。
NMR(1H，DMSO)：δ10.06(bs，1H)，8.58(s，1H)，7.36(dd，2H)，7.19(t，2H)，4.02(dd，1H)，3.74(dd，1H)，3.7(s，3H)，3.55(m，2H)，3.5-3.2(bm，4H)，2.39(s，3H)，2.15(m，3H)，1.49-1.1(2t，2H)。MS(m/z)：414[MH]+。
通过半制备的超临界流体色谱法(Gilson)使用手性柱Chiralpak AS-H，25×2.1cm，洗脱剂含有7％(乙醇+0.1％异丙胺)的CO2，流速22mL/min，P196巴，T36℃，在220nm检测UV，环1mL，分离实施例21，获得分离的对映异构体。所给的保留时间使用分析超临界流体色谱法(Gilson)，使用手性柱Chiralpak AS-H，25×0.46cm，洗脱剂含有6％(乙醇+0.1％异丙胺)的CO2，流速2.5mL/min，P190巴，T35℃，在220nm检测UV获得。
从外消旋体(40mg)获得14mg的白色固体盐酸盐的对映异构体1。Rt.＝26.2min。UV检测纯度＞99％a/a。
从外消旋体(40mg)获得16mg的白色固体盐酸盐的对映异构体2。Rt.＝32.4min。UV检测纯度＞99％a/a。
对映异构体1显示的fpKi(D3)＞1log-单位高于对映异构体2。
实施例22：(1S，5R/1R，5S)-1-(3-氯苯基)-5-甲基-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐
Figure A20068003893700871
此标题化合物按照类似实施例1中描述的方法从(1R，5S/1S，5R)-1-(3-氯苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(116mg)制备得到184mg的白色轻度吸水的固体。
NMR(1H，DMSO)：δ9.88(bs，1H)，8.58(s，1H)，7.43(d，1H)，7.4-7.2(m，3H)，4.06(dd，1H)，3.75(dd，1H)，3.7(s，3H)，3.62-3.54(t/m，2H)，3.5-3.3(bm，4H)，2.39(s，3H)，2.25(m，1H)，2.15(m，2H)，1.46-1.19(2m，2H)。MS(m/z)：431[MH]+。
通过半制备超临界流体色谱法(Gilson)使用手性柱Chiralpak AD-H，25×0.46cm，洗脱剂含有15％(乙醇+0.1％异丙胺)的CO2，流速22mL/min，P192巴，T36℃，在220nm检测UV，环1mL，分离实施例12，获得分离的对映异构体。所给的保留时间使用分析超临界流体色谱法(Berger)，使用手性柱Chiralpak AD-H，25×0.46cm，洗脱剂含有15％(乙醇+0.1％异丙胺)的CO2，流速2.5mL/min，P180巴，T35℃，在220nm检测UV获得。
从外消旋体(40mg)获得18mg的白色固体、盐酸盐的对映异构体1。Rt.＝29.6min。UV检测纯度100％a/a。
从外消旋体(40mg)获得16mg的白色固体、盐酸盐的对映异构体2。Rt.＝32.0min。UV检测纯度100％a/a。
对映异构体1显示的fpKi(D3)＞1log-单位高于对映异构体2。
实施例23：(1S，5R/1R，5S)-1-(3-氟苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐
Figure A20068003893700872
此标题化合物按照类似实施例1中描述的方法从(1R，5S/1S，5R)-1-(3-氟苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(116mg)制备得到150mg的白色轻度吸水的固体。
NMR(1H，DMSO)：δ10.21(bs，1H)，8.58(d，1H)，7.4(m，1H)，7.2-7.0(m，3H)，4.03(dd，1H)，3.75(dd，1H)，3.7(s，3H)，3.61(t/m，1H)，3.52(m，1H)，3.3(m，2H)，3.28(t，2H)，2.38(s，3H)，2.25(m，1H)，2.16(m，2H)，1.57-1.17(t/m，2H)。MS(m/z)：4 14[MH]+。
通过半制备超临界流体色谱法(Gilson)使用手性柱Chiralpak AS-H，25×2.1cm，洗脱剂含有7％(乙醇+0.1％异丙胺)的CO2，流速22mL/min，P192巴，T36℃，在220nm检测UV，环1mL，分离实施例23，获得分离的对映异构体。所给的保留时间使用分析超临界流体色谱法(Gilson)，使用手性柱Chiralpak AS-H，25×0.46cm，洗脱剂含有6％(乙醇+0.1％异丙胺)的CO2，流速2.5mL/min，P190巴，T35℃，在220nm检测UV获得。
从外消旋体(40mg)获得12mg的白色固体、盐酸盐的对映异构体1。Rt.＝24.6min。UV检测纯度＞99％a/a。
从外消旋体(40mg)获得14.5mg的白色固体、盐酸盐的对映异构体2。Rt.＝26.0min。UV检测纯度＞99％a/a。
对映异构体1显示的fpKi(D3)＞1log-单位高于对映异构体2。
实施例24：(1S，5R/1R，5S)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[3-(甲氧基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐
Figure A20068003893700881
此标题化合物按照类似实施例1中描述的方法从(1R，5S/1S，5R)-1-(3-甲氧基苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(116mg)制备得到140mg的白色轻度吸水的固体。
NMR(1H，DMSO)：δ10.16(bs，1H)，8.58(d，1H)，7.26(dd，1H)，6.85(m，3H)，4.03(dd，1H)，3.77(s，3H)，3.72(dd，1H)，3.7(s，3H)，3.6-3.3(bm，4H)，3.28(t/m，2H)，2.39(s，3H)，2.18(m，3H)，1.53-1.1(t/m，2H)。MS(m/z)：426[MH]+。
通过半制备超临界流体色谱法(Gilson)使用手性柱Chiralcel OJ-H，，25×2.1cm，洗脱剂含有13％(2-丙醇+0.1％异丙胺)的CO2，流速22mL/min，P200巴，T36℃，在220nm检测UV，分离实施例24，获得分离的对映异构体。所给的保留时间使用分析超临界流体色谱法(Berger，使用手性柱Chiralcel OJ-H，25×0.46cm，洗脱剂含有13％(2-丙醇+0.1％异丙胺)的CO2，流速2.5mL/min，P180巴，T35℃，在220nm检测UV获得。
从外消旋体(40mg)获得13.5mg的白色固体、盐酸盐的对映异构体1。Rt.＝24.2min。UV检测纯度＞99％a/a。
从外消旋体(40mg)获得13.5mg的白色固体、盐酸盐的对映异构体2。Rt.＝26.8min。UV检测纯度＞99％a/a。
对映异构体1显示的fpKi(D3)＞1log-单位高于对映异构体2。
实施例25：(1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐
此标题化合物按照类似实施例1中描述的方法从(1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(制备32，30mg)制备得到33mg的白色轻度吸水的固体。
NMR(1H，CD3OD)：δ7.54(d，2H)，7.28(d，2H)，4.08(m，3H)，3.8-3.6(m，2H)，3.72(s，3H)，3.65(m，3H)，3.47(t，2H)，3.3(m，3H)，2.25(m，3H)，1.93(m，4H)，1.48-1.34(2m，2H)。MS(m/z)：478[MH]+。
实施例26：(1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-[3-({4-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}硫基)丙基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐
Figure A20068003893700892
此标题化合物按照类似实施例1中描述的方法从(1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(制备32，30mg)制备，得到36mg的白色轻度吸水的固体。
NMR(1H，CD3OD)：δ7.96(m，4H)，7.54(d，2H)，7.29(t，2H)，4.14(d，1H)，3.90(m，1H)，3.75(s，3H)，3.66(m，2H)，3.50(m，2H)，3.43(t，2H)，2.30(m，3H)，1.50(m，1H)，1.34(t，1H)。MS(m/z)：578[MH]+。
实施例27：(1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(3-吡啶基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐
Figure A20068003893700901
此标题化合物按照类似实施例1中描述的方法从(1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(制备32，30mg)制备，得到49mg的白色轻度吸水的固体。
NMR(1H，CD3OD)：δ8.97(m，1H)，8.82(m，1H)，8.31(m，1H)，7.75(m，1H)，7.53(d，2H)，7.29(t，2H)，4.15(d，1H)，3.90(d，1H)，3.75(s，3H)，3.67(m，2H)，3.50(m，2H)，3.42(t，2H)，2.29(m，3H)，1.51(m，1H)，1.34(t，1H).MS(m/z)：471[MH]+.
实施例28：(1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-{[5-(3，4-二氟苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐
Figure A20068003893700902
此标题化合物按照类似实施例1中描述的方法从(1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(制备32，30mg)制备，得到26mg的白色轻度吸水的固体。
NMR(1H，CD3OD)：δ7.72(m，1H)，7.55(m，4H)，7.28(d，2H)，4.13(d，1H)，3.89(d，1H)，3.7(s，3H)，3.64(m，2H)，3.43(t，2H)，3.38(m，2H)，2.29(m，3H)，1.48(m，1H)，1.34(t，1H)。MS(m/z)：506[MH]+。
实施例29：6-[5-({3-[(1S，5R/1R，5S)-1-(4-氯苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]丙基}硫基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基喹啉盐酸盐
Figure A20068003893700911
此标题化合物按照类似实施例1中描述的方法从(1R，5S/1S，5R)-1-(4-氯苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(87mg)制备，得到110mg的白色轻度吸水的固体。
NMR(1H，CD3OD)：δ8.95(d，1H)，8.39(d，1H)，8.28(t，1H)，8.13(d，1H)，7.96(d，1H)，7.37(m，4H)，4.17(d，1H)，3.93(d，1H)，3.71(m，2H)，3.62(s，3H)，3.5(2m，4H)，3.04(s，3H)，2.37(m，2H)，2.27(m，1H)，1.55(m，1H)，1.31(m，1H)。MS(m/z)：490[MH]+。
通过半制备超临界流体色谱法(Gilson)使用手性柱Chiralpak AD-H，25×0.46cm，洗脱剂含有25％(乙醇+0.1％异丙胺)的CO2，流速22mL/min，P199巴，T36℃，在220nm检测UV，分离实施例29，获得分离的对映异构体。所给的保留时间使用分析超临界流体色谱法(Berger)，使用手性柱ChiralpakAD-H，25×0.46cm，洗脱剂含有25％(乙醇+0.1％异丙胺)的CO2，流速2.5mL/min，P180巴，T35℃，在220nm检测UV获得。
从外消旋体(40mg)获得13.5mg的白色固体、盐酸盐的对映异构体1。Rt.＝24.3min。UV检测纯度＞87.6％a/a。
从外消旋体(40mg)获得5mg的白色固体、盐酸盐的对映异构体2。Rt.＝26.5min。UV检测纯度＞100％a/a。
对映异构体1显示的fpKi(D3)＞1log-单位高于对映异构体2。
实施例30：(1S，5R/1R，5S)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐
Figure A20068003893700921
此标题化合物按照类似实施例1中描述的方法从(1R，5S/1S，5R)-1-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(205mg)制备，得到246mg的白色轻度吸水的固体。
NMR(1H，DMSO)：δ10.33(bs，1H)，8.58(s，1H)，7.43(d，2H)，7.36(d，2H)，4.04(dd，1H)，3.73(dd，1H)，3.7(s，3H)，3.6-3.2(bm，6H)，2.39(s，3H)，2.2(m，3H)，1.61-1.16(2t，2H)。MS(m/z)：480[MH]+。
通过半制备HPLC使用手性柱Chiralpak AS-H，25×2cm，洗脱剂A：正己烷；B：异丙醇，梯度等度洗脱15％B v/v，流速7mL/min，在220nm检测UV，分离实施例30，获得分离的对映异构体。所给的保留时间使用手性柱Chiracel OD，25×0.46cm，洗脱剂A：正己烷；B：异丙醇，梯度等度洗脱10％B v/v，流速1mL/min，在220nm检测UV获得。
从外消旋体(40mg)获得15mg的白色固体、盐酸盐的对映异构体1。Rt.＝28.3min。UV检测纯度＞99％a/a。
从外消旋体(40mg)获得16mg的白色固体、盐酸盐的对映异构体2。Rt.＝50.6min。UV检测纯度＞99％a/a。
对映异构体1显示的fpKi(D3)＞1log-单位高于对映异构体2。
实施例31：(1S，5R/1R，5S)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐
Figure A20068003893700922
此标题化合物按照类似实施例1中描述的方法从(1R，5S/1S，5R)-1-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(71.5mg)制备，得到46mg的白色轻度吸水的固体。
NMR(1H，DMSO)：δ10.25(bs，1H)，8.58(s，1H)，7.6(m，3H)，3.97-3.7(dd/m，2H)，3.79/3.4(dd/m，2H)，3.69(s，3H)，3.27(t，2H)，2.5(m，2H)，2.48(s，3H)，2.38(s，3H)，2.2(m，1H)，2.13(quint.，2H)，1.61-1.01(2t，2H)。MS(m/z)：478[MH]+。
实施例32：没有使用
实施例33：(1S，5R/1R，5S)-3-(3-{[4-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐
此标题化合物按照类似实施例1中描述的方法从(1R，5S/1S，5R)-1-{4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(100mg)制备，得到72mg的白色轻度吸水的固体。
NMR(1H，DMSO)：δ10.45(bs，1H)，7.44(d，2H)，7.36(d，2H)，4.04(bm，1H)，3.94(dm，2H)，3.73(bm，1H)，3.55(s，3H)，3.6-3.3(bm，6H)，3.22(t，2H)，3.13(m，1H)，2.23(m，1H)，2.21(m，2H)，1.9-1.7(m，4H)，1.63-1.16(2t，2H)。MS(m/z)：483[MH]+。
通过半制备超临界流体色谱法(Gilson)使用手性柱Chiralpak AS-H，25×2.1cm，洗脱剂含有8％(2-丙醇+0.1％异丙胺)的CO2，流速22mL/min，P200巴，T36℃，在220nm检测UV，分离实施例33，获得分离的对映异构体。所给的保留时间使用分析超临界流体色谱法(Berger)，使用手性柱Chiralpak AS-H，25×0.46cm，洗脱剂含有8％(2-丙醇+0.1％异丙胺)的CO2，流速2.5mL/min，P180巴，T35℃，在220nm检测UV获得。
从外消旋体(65mg)获得15mg的白色固体、盐酸盐的对映异构体1。Rt.＝23.2min。UV检测纯度100％a/a。
从外消旋体(65mg)获得12mg的白色固体、盐酸盐的对映异构体2。Rt.＝24.6min。UV检测纯度100％a/a。
对映异构体1显示的fpKi(D3)＞1log-单位高于对映异构体2。
实施例34：(1R，5S/1S，5R)-1-(3-溴苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐
Figure A20068003893700941
此标题化合物按照类似实施例1中描述的方法从(1R，5S/1S，5R)-1-(3-溴苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(140mg)制备，得到23mg的白色轻度吸水的固体并通过制备HPLC使用柱X Terra MS C18 5μm，100×19mm，洗脱剂A：H2O+0.1％TFA；B：CH3CN+0.1％TFA，梯度10％(B)1分钟，从10％(B)至35％(B)12分钟，流速17mL/min，200-400nmUV检测。所给的保留时间使用柱X Terra MS C18 5μm，50×4.6mm，洗脱剂A：H2O+0.1％TFA；B：CH3CN+0.1％TFA，梯度等度洗脱25％B v/v，流速1mL/min，200-400nmUV检测。Rt.＝6.26分钟。UV检测纯度96.4％a/a。
NMR(1H，DMSO)：δ9.9(bs，1H)，8.58(s，1H)，7.57(s，1H)，7.47(m，1H)，7.3(m，2H)，4.04(m，1H)，3.75(dd，1H)，3.7-3.2(m，6H)，3.7(s，3H)，2.39(s，3H)，2.23(m，1H)，2.15(m，2H)，1.47(t，1H)，1.2(t，1H)。MS(m/z)：512[MH]+。
实施例35：(1S，5R)-3-(1-甲基-3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐
Figure A20068003893700942
(1S，5R)-3-(3-氯-1-甲基丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(制备20，105mg)、4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮(0.43mmol)、TEA(0.46mmol)和NaI(0.43mmol)在DMF(无水，1.6mL)中的混合物在60℃加热12h。在真空条件下去除溶剂后，残留物溶解在乙酸乙酯中，并且有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥。溶液在真空中浓缩，使用环己烷处理，并过滤得到125mg的标题化合物的游离碱。向此物质的二氯甲烷(0.2mL)溶液中加入0.34mmol的HCl(1M的Et2O溶液)，溶剂在真空中蒸发，由此获得的物质用Et2O研制，获得105mg的白色轻度吸水的标题化合物。
MS(m/z)：478[MH]+。
通过半制备的HPLC使用手性柱Chirapak AD，25×2cm，洗脱剂A：正己烷；B：乙醇+0.1％异丙胺，梯度等度洗脱15％B v/v，流速7mL/min，UV波长范围220-400nm，分离实施例35，获得分离的非对映异构体。所给的保留时间使用手性柱Chiralpak AD-H，25×0.46cm，洗脱剂A：正己烷；B：乙醇+0.1％异丙胺，梯度等度洗脱17％B v/v，流速1mL/min，UV波长范围200-400nm获得。
从非对映异构体的混合物(105mg)获得30mg的白色固体、盐酸盐的非对映异构体1。Rt.＝17.9min。UV检测纯度99.4％a/a。
NMR(1H，DMSO)：δ10.33(bs，1H)，8.58(s，1H)，7.71(d，2H)，7.53(d，2H)，4.07(dd，1H)，3.78(dd，1H)，3.7(s，3H)，3.7(m，1H)，3.56(bs，2H)，3.4(m，1H)，3.18(m，1H)，2.4(s，3H)，2.4-2.3(m，1H)，2.26-2.09(m，2H)，1.72(m，1H)，1.42(d，3H)，1.2(m，1H)。MS(m/z)：478[MH]+。
从非对映异构体的混合物(105mg)获得46mg的白色固体、盐酸盐的非对映异构体2。Rt.＝21.2min。UV检测纯度99％a/a。
NMR(1H，DMSO)：δ10.26(bs，1H)，8.58(s，1H)，7.7(d，2H)，7.51(d，2H)，4.14(dd，1H)，3.8-3.6(m，3H)，3.7(s，3H)，3.53(bs，1H)，3.4(m，1H)，3.18(m，1H)，2.38(s，3H)，2.4-2.25(m，2H)，2.1(m，1H)，1.69(m，1H)，1.39(d，3H)，1.2(m，1H)。MS(m/z)：478[MH]+。
实施例36：(1R，5S/1S，5R)-1-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐
Figure A20068003893700961
此标题化合物按照类似实施例1中描述的方法从1(1R，5S/1S，5R)-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(109mg)制备，得到144mg的白色轻度吸水的固体。
NMR(1H，CD3OD)：δ8.41(s，1H)，7.8(m，1H)，7.74(m，1H)，7.39(t，1H)，4.13(d，1H)，3.95(d，1H)，3.81(s，3H)，3.73(bd，1H)，3.54(d，1H)，3.48(m，2H)，3.41(m，2H)，2.48(s，3H)，2.39(m，1H)，2.28(q，2H)，1.58(m，1H)，1.35(m，1H)。MS(m/z)：482[MH]+。
通过半制备HPLC使用手性柱Chirapak AS-H，25×2cm，洗脱剂A：正己烷；B：异丙醇+0.1％异丙胺，梯度等度洗脱10％B v/v，流速7mL/min，检测UV波长220nm，分离实施例36，获得分离的对映异构体。所给的保留时间使用分析超临界流体色谱(Berger)使用手性柱Chiralpak AD-H，25×0.46cm，洗脱剂含有7％(乙醇+0.1％异丙胺)的CO2，流速2.5mL/min，P180巴，T35℃，在220nm检测UV获得。
从外消旋体(138mg)获得48mg的白色固体的对映异构体1。Rt.＝21.2min。UV检测纯度100％a/a。
从外消旋体(138mg)获得46mg的白色固体的对映异构体2。Rt.＝22.7min。UV检测纯度99％a/a。
对映异构体2显示的fpKi(D3)＞1log-单位高于对映异构体1。
实施例37：1-[4-[(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]-2-(甲氧基)苯基]乙酮盐酸盐
Figure A20068003893700962
此标题化合物按照类似实施例1中描述的方法从1-[4-[(1S，5R/1R，5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]-2-(甲氧基)苯基]乙酮(87mg)制备，得到70mg的白色轻度吸水的固体。
对应游离碱的NMR(1H，CDCl3)：δ8.0(s，1H)，7.7(d，1H)，6.7-6.8(m，2H)，3.9(s，3H)，3.7(s，3H)，3.35(m，4H)，3.1(d，1H)，2.6(m，3H)，2.55(s，3H)，2.5(s，3H)，2.45(m，1H)，2.0(m，2H)，1.75(m，1H)，0.8(m，1H)。MS(m/z)：468[MH]+。
实施例38：1-[4-[(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]-2-(甲氧基)苯基]-1-丙酮盐酸盐
Figure A20068003893700971
此标题化合物按照类似实施例1中描述的方法从1-[(1S，5R/1R，5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基)-2-(甲氧基)苯基]-1-丙酮(106mg)制备，得到75mg的白色轻度吸水的固体。
游离碱NMR(1H，CDCl3)：δ7.9(s，1H)，6.65(d，1H)，6.7(m，2H)，3.9(s，3H)，3.7(s，3H)，3.35(m，3H)，3.1(d，1H)，2.9(m，2H)，2.6(m，3H)，2.5(s，3H)，2.45(m，1H)，2.0(m，2H)，1.8(m，1H)，1.1(m，3H)，0.8(m，1H)。MS(m/z)：482[MH]+。
实施例39：(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐
Figure A20068003893700972
此标题化合物按照类似实施例1中描述的方法从(1R，5S/1S，5R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(53mg)制备，得到7mg的白色轻度吸水的固体。
NMR(1H，DMSO)：δ10.48(bs，1H)，8.55(s，1H)，7.9-7.6(m，4H)，3.9-3.1(bm，8H)，3.68(s，3H)，2.36(s，3H)，2.13(m，2H)，1.66(m，1H)，1.2(m，1H)，1.1(m，1H)。MS(m/z)：464[MH]+。
实施例40：(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐
Figure A20068003893700981
此标题化合物的游离碱按照类似实施例1中描述的方法从(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷制备。(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(制备39，727mg，2.97mmol)、3-[(3-氯丙基)硫基]-4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑(制备14，3.6mmol.)、K2CO3(3.6mmol.)和NaI(2.97mmol)在无水DMF中的混合物在60℃加热24h。在真空条件下去除溶剂后，残留物溶解在乙酸乙酯中，并且有机层用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，并经Na2SO4干燥。过滤此溶液，滤液在真空中浓缩。粗提物经快速色谱纯化(二氯甲烷至含10％MeOH的二氯甲烷)，获得940mg的标题化合物的游离碱。
此游离碱(886mg)根据实施例1中描述的方法转化为盐酸盐(847mg)。获得白色固体的标题化合物。
分析手性HPLC确定产物与实施例16的对映异构体2相同。
NMR和MS数据符合实施例16报告的数据。
使用对应游离碱的比较VCD和比较OR分析指定标题化合物的绝对构型为(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷。使用(1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(见实施例14)作为参照。
对应游离碱的比旋度：[α]D＝-42°(CDCl3，T＝25℃， c ≅ 0.005 g / 0.8 mL )。
实施例41-52：
向各自的3-硫基-5-芳基-1，2，4-三唑(用类似制备13中描述的方法制备，0.131mmol)的无水乙腈(2mL)溶液中，加入聚苯乙烯(90mg，2.2mmol/g)上的2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基-全氢化-1，3，2-二氮杂-磷杂苯，并且获得的混合物在室温振摇30分钟。加入(1S，5R)-3-(3-氯丙基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(40mg)，获得的混合物在70℃振摇3小时。冷却后，通过过滤去除树脂，用甲醇(2mL)洗涤，之后在减压条件下去除溶剂。使用质谱联用HPLC(mass directed HPLC)，用Waters XTerraPrep MS C18 10μm，30×150mm柱，使用下列条件进行纯化：
  时间   流速     ％A     ％B
运行前     0  40ml/min     99     1
    1  40ml/min     99     1
运行时     0  40ml/min     99     1
    10  40ml/min     75     25
    14.5  40ml/min     10     90
    15  40ml/min     0     100
运行后     0  40ml/min     0     100
    0.2  45ml/min     0     100
    1.5  45ml/min     0     100
    2  40ml/min     0     100
A＝H2O+0.1％甲酸
B＝ACN+0.1％甲酸
之后溶剂在减压条件下去除，获得各自化合物的甲酸盐。残留物溶于甲醇(1mL)，并上样于SCX SPE柱(1g)，用甲醇(3mL)洗涤，并用2M氨的甲醇溶液(3mL)洗脱，之后溶剂在减压条件下去除。残留物溶于二氯甲烷(1mL)中，并加入1.0M的HCl的乙醚溶液(0.131mmol)，之后溶剂在减压条件下去除，获得的作为盐酸盐的产物化合物总结在表1中。
分析色谱条件：
柱：X Terra MS C185mm，50×4.6mm
流动相：A：NH4HCO3溶液，10mM，pH10；B：CH3CN
梯度：10％(B)1分钟，从10％(B)至95％(B)12分钟，95％(B)3分钟
流速：1mL/min
UV波长范围：210-350nm
质量范围：100-900amu
离子化：ES+
表1
Figure A20068003893701001
Figure A20068003893701011
Figure A20068003893701021
Figure A20068003893701031
实施例53-58：
向各自的3-硫基-5芳基-1，2，4-三唑(0.124mmol)的无水乙腈(2mL)溶液中，加入聚苯乙烯上的2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基-全氢化-1，3，2-二氮杂-磷杂苯(85mg，2.2mmol/g)，获得的混合物在室温振摇30分钟，之后加入(1S，5R)-3-(3-氯丙基)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(40mg)，获得的混合物在50℃过夜。冷却后，通过过滤去除树脂，用甲醇(2mL)洗涤，之后在减压条件下去除溶剂。使用质谱联用的HPLC(mass directed HPLC)进行纯化：
制备色谱条件(6个化合物的制备HPLC)
柱：X Terra MS C185mm，100×19mm
流动相：A：NH4HCO3溶液10mM，pH10；B：CH3CN
梯度：30％(B)1分钟，从30％(B)至95％(B)9分钟，95％(B)3分钟
流速：17mL/min
UV波长范围：210-350nm
质量范围：100-900amu
离子化：ES+
之后溶剂在减压条件下去除，获得作为游离碱的化合物。残留物溶于二氯甲烷(2mL)，并加入1.0M的HCl的乙醚溶液(0.124mmol)，之后溶剂在减压条件下去除，获得的作为盐酸盐的产物化合物总结在表2中。
分析色谱条件
柱：X Terra MS C185mm，50×4.6mm
流动相：A：NH4HCO3溶液，10mM，pH10；B：CH3CN
梯度：30％(B)1分钟，从30％(B)至95％(B)9分钟，95％(B)3分钟
流速：1mL/min
UV波长范围：210-350nm
质量范围：100-900amu
离子化：ES+
表2
Figure A20068003893701041
Figure A20068003893701051
Figure A20068003893701061
Figure A20068003893701071
实施例59：1-{4-[(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(2-甲基-5-喹啉基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]苯基}-2-吡咯烷酮盐酸盐
Figure A20068003893701072
在Schlenk管中装入5-[5-({3-[(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]丙基}硫基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基喹啉(参照实施例2；0.15g)、2-吡咯烷酮(32mg)、三(二苯亚甲基丙酮)-二钯(0)(6mg)、4，5-二(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(10mg)、碳酸铯(130mg)和1，4-二噁烷(2mL)。用特氟隆螺旋帽密封Schlenk管，并且反应混合物在100℃搅拌12h。反应混合物冷却到室温，用二氯甲烷(10mL)稀释，过滤并在真空中浓缩。粗提产物用快速色谱(二氯甲烷至含10％MeOH的二氯甲烷)纯化，获得60mg的标题化合物的游离碱。向此物质的二氯甲烷溶液(0.4mL)中，加入HCl(0.11mL，1M的Et2O溶液)，溶剂在真空蒸发，由此获得的物质用Et2O研制，获得64mg的白色固体的标题化合物。
NMR(1H，DMSO)：δ10.48(bs，1H)，8.24(bd，1H)，8.18(d，1H)，7.93(t，1H)，7.81(d，1H)，7.62(d，2H)，7.54(d，1H)，7.31(d，2H)，4.04(dd，1H)，3.82(t，2H)，3.76(dd，1H)，3.70/3.10(bm，8H)，3.45(s，3H)，2.74(s，3H)，2.25(m，2H)，2.16(m，1H)，2.07(m，2H)，1.63/1.10(t/t，2H)。MS(m/z)：539[MH]+。
实施例60：5-{5-[(3-{(1R，5S/1S，5R)-1-[4-(1，1-二氧化-2-异噻唑烷基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}丙基)硫基]-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基}-2-甲基喹啉盐酸盐
Figure A20068003893701081
在Schlenk管中装入5-[5-({3-[(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]丙基}硫基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基喹啉(参照实施例2；0.15g)、异噻唑烷1，1-二氧化物(46mg)、三(二苯亚甲基丙酮)-二钯(0)(6mg)、4，5-二(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(10mg)、碳酸铯(130mg)和1，4-二噁烷(2mL)。用特氟隆螺旋帽密封Schlenk管，并且反应混合物在100℃搅拌12h。反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷(10mL)稀释，过滤并在真空中浓缩。粗提产物用快速色谱(二氯甲烷至含10％MeOH的二氯甲烷)纯化，获得50mg的标题化合物的游离碱。向此物质的二氯甲烷溶液(0.3mL)中，加入HCl(0.087mL，1M的Et2O溶液)，溶剂在真空中蒸发，由此获得的物质用Et2O研制，获得52mg的白色固体的标题化合物。
NMR(1H，DMSO)：δ10.57(bs，1H)，8.27(bd，1H)，8.19(d，1H)，7.94(t，1H)，7.82(d，1H)，7.55(d，1H)，7.32(d，2H)，7.18(d，2H)，4.03(dd，1H)，3.72(m，3H)，3.60/3.20(bm，8H)，3.45(s，3H)，2.75(s，3H)，2.41(m，2H)，2.25(m，2H)，2.14(m，1H)，1.66/1.10(t/m，2H)。MS(m/z)：575[MH]+。
实施例61：(1R，5S/1S，5R)-1-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐
Figure A20068003893701091
此标题化合物按照类似实施例1中描述的方法从(1R，5S/1S，5R)-1-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(338mg)制备，得到247mg的白色轻度吸水的固体
NMR(1H，CD3OD)：δ8.4(s，1H)，7.55(t，1H)，7.37(d，1H)，7.32(d，1H)，4.2(d，1H)，3.91(d，1H)，3.81(s，3H)，3.76(d，1H)，3.67(d，1H)，3.51(t，2H)，3.43(t，2H)，2.47(s，3H)，2.41(m，1H)，2.31(m，2H)，1.61(t，1H)，1.45(t，1H)。MS(m/z)：496[MH]+。
通过半制备超临界流体色谱法(Gilson)使用手性柱Chiralpak AD-H，25×2.1cm，洗脱剂含有12％(乙醇+0.1％异丙胺)的CO2，流速22mL/min，P194巴，T 36℃，在220nm检测UV，分离实施例61，获得分离的对映异构体。所给的保留时间使用分析超临界流体色谱法(Berger)，使用手性柱Chiralpak AD-H，25×0.46cm，洗脱剂含有10％(乙醇+0.1％异丙胺)的CO2，流速2.5mL/min，P180巴，T35℃，在220nm检测UV获得。
从外消旋体(100mg)获得42mg的白色固体盐酸盐的对映异构体1。Rt.＝27.1min。UV检测纯度100％a/a。
从外消旋体(100mg)获得34mg的白色固体盐酸盐的对映异构体2。Rt.＝31.0min。UV检测纯度100％a/a。
对映异构体1显示的fpKi(D3)＞2log-单位高于对映异构体2。
实施例62：1-(2-(甲氧基)-5-{(1R，5S/1S，5R)-3-[3-({4-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}硫基)丙基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基}苯基)乙酮盐酸盐
Figure A20068003893701101
此标题化合物按照类似实施例1中描述的方法从1-[5-[(1R，5S/1S，5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]-2-(甲氧基)苯基]乙酮(35mg)和3-[(3-氯丙基)硫基]-4-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑(60mg，用类似制备13中描述的方法制备)制备，得到51mg的白色固体(y＝60％)。
NMR(1H，CDCl3，游离碱)：δ7.80-7.70(m，4H)，7.50(s，1H)，7.27-7.20(m，1H)，6.85(d，1H)，3.86(s，3H)，3.62(s，3H)，3.40-3.24(m，3H)，3.15(d，1H)，2.58(s，3H)，2.65-2.55(m，2H)，2.54-2.45(m，2H)，2.10-1.90(quint，2H)，1.65-1.57(m，1H)，1.35(m，1H)，0.75(m，1H)。MS(m/z)：531[MH]+。
制备63：1-[5-[(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[5-(3，4-二氟苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]-2-(甲氧基)苯基]乙酮盐酸盐
Figure A20068003893701102
此标题化合物按照类似实施例1中描述的方法从1-[5-[(1R，5S/1S，5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]-2-(甲氧基)苯基]乙酮(35 mg)和3-[(3-氯丙基)硫基]-5-(3，4-二氟苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑(54mg，用类似制备13中描述的方法制备)制备，得到40mg的白色固体(y＝50％)。
NMR(1H，CDCl3，游离碱)：δ7.56-7.19(m，5H)，6.84(d，1H)，3.86(s，3H)，3.62(s，3H)，3.38-3.24(m，3H)，3.10(d，1H)，2.58(s，3H)，2.65-2.42(m，4H)，2.10-1.90(quint，2H)，1.65-1.57(m，1H)，1.35(m，1H)，0.75(m，1H)。MS(m/z)：499[MH]+。
实施例64：1-{2-(甲氧基)-5-[(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(3-吡啶基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]苯基}乙酮盐酸盐
Figure A20068003893701103
此标题化合物按照类似实施例1中描述的方法从1-[5-[(1R，5S/1S，5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]-2-(甲氧基)苯基]乙酮(35mg)和3-{5-[(3-氯丙基)硫基]-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基}吡啶(48mg，用类似制备13中描述的方法制备)制备，得到32mg的黄色固体(y＝42％)。
NMR(1H，CDCl3，游离碱)：δ8.87(s，1H)，8.70(d，1H)，8.0(d，1H)，7.48(s，1H)，7.43(m，1H)，7.23(m，1H)，6.84(d，1H)，3.86(s，3H)，3.62(s，3H)，3.40-3.25(m，3H)，3.10(d，1H)，2.58(s，3H)，2.67-2.42(m，4H)，2.10-1.90(quint，2H)，1.65-1.57(m，1H)，1.35(m，1H)，0.75(m，1H)。MS(m/z)：464[MH]+。
实施例65：1-[5-[(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(2-甲基-5-喹啉基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]-2-(甲氧基)苯基]乙酮盐酸盐
Figure A20068003893701111
此标题化合物按照类似实施例1中描述的方法从1-[5-[(1R，5S/1S，5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]-2-(甲氧基)苯基]乙酮(35mg)和5-{5-[(3-氯丙基)硫基]-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基}-2-甲基喹啉(60mg)制备，得到50mg的黄色固体(y＝60％)。
NMR(1H，DMSO)：δ10.38(bs，1H)，8.2(m，2H)，7.91(t，1H)，7.78(d，1H)，7.5(m，3H)，7.17(d，1H)，4.02(d，1H)，3.89(s，3H)，3.74(dd，1H)，3.6-3.2(m，6H)，3.45(s，3H)，2.72(s，3H)，2.5(s，3H)，2.23(quint，2H)，2.11(quint，1H)，1.57(t，1H)，1.1(t，1H)。MS(m/z)：528[MH]+。
制备66：1-{2-(甲氧基)-5-[(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]苯基}乙酮盐酸盐
Figure A20068003893701112
此标题化合物按照类似实施例1中描述的方法从1-[5-[(1R，5S/1S，5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]-2-(甲氧基)苯基]乙酮(35mg)和3-[(3-氯丙基)硫基]-4-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4H-1，2，4-三唑(50mg，用类似制备13中描述的方法制备)制备，得到24mg的白色固体(y＝32％)。
NMR(1H，CDCl3，游离碱)：δ7.49(s，1H)，7.24(m，1H)，6.85(d，1H)，4.14-4.05(m，2H)，3.86(s，3H)，3.62(s，3H)，3.57-3.40(m，2H)，3.29-3.15(m，3H)，3.05(d，1H)，2.82-2.95(m，1H)，2.63-2.40(m，4H)，2.58(s，3H)，2.15-1.77(m，6H)，1.62(m，1H)，1.32(m，1H)，0.70(m，1H)。MS(m/z)：471[MH]+。
实施例67：1-(2-羟基-5-{(1R，5S/1S，5R)-3-[3-({4-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}硫基)丙基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基}苯基)乙酮盐酸盐
Figure A20068003893701121
此标题化合物按照类似实施例1中描述的方法从1-{5-[(1R，5S/1S，5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]-2-羟基苯基}乙酮(43mg)和3-[(3-氯丙基)硫基]-4-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑(80mg，用类似制备13中描述的方法制备)制备，得到35mg的白色固体(y＝33％)。
NMR(1H，CDCl3，游离碱)：δ12.2(s，1H)，7.80-7.70(m，4H)，7.50(s，1H)，7.30(m，1H)，6.88(d，1H)，3.86(s，3H)，3.40-3.25(m，3H)，3.10(d，1H)，2.58(s，3H)，2.65-2.35(m，4H)，2.0(quint，2H)，1.58(m，1H)，1.35(m，1H)，0.70(m，1H)。MS(m/z)：517[MH]+。
实施例68：1-{5-[(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[5-(3，4-二氟苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]-2-羟基苯基}乙酮盐酸盐
Figure A20068003893701122
此标题化合物按照类似实施例1中描述的方法从1-{5-[(1R，5S/1S，5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]-2-羟基苯基}乙酮(40mg)和3-[(3-氯丙基)硫基]-5-(3，4-二氟苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑(67mg，用类似制备13中描述的方法制备)制备，得到27mg的白色固体(y＝29％)。
NMR(1H，DMSO)：δ11.82(s，1H)，10.26(bs，1H)，7.85(m，1H)，7.76(d，1H)，7.67(m，1H)，7.61(m，1H)，7.5 1(dd，1H)，6.97(d，1H)，4.02(dd，1H)，3.74(dd，1H)，3.64(s，3H)，3.55(m，2H)，3.3(m，4H)，2.67(s，3H)，2.15(m，3H)，1.52(t，1H)，1.13(t，1H)。MS(m/z)：485[MH]+。
实施例69：1-{2-羟基-5-[(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]苯基}乙酮盐酸盐
Figure A20068003893701131
此标题化合物按照类似实施例1中描述的方法从1-{5-[(1R，5S/1S，5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]-2-羟基苯基}乙酮(38 mg)和3-[(3-氯丙基)硫基]-4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑(57mg)制备，得到36mg的白色固体(y＝43％)。
NMR(1H，CDCl3，游离碱)：δ12.2(s，1H)，7.88(s，1H)，7.50(s，1H)，7.24(m，1H)，6.58(d，1H)，3.68(s，3H)，3.32(m，3H)，3.10(d，1H)，2.58-2.47(m，4H)，2.58(s，3H)，2.47(s，3H)，2.0(m，2H)，1.62(m，1H)，1.35(m，1H)，0.68(m，1H)。MS(m/z)：454[MH]+。
实施例70：1-{2-羟基-5-[(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(2-甲基-5-喹啉基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]苯基}乙酮盐酸盐
Figure A20068003893701132
此标题化合物按照类似实施例1中描述的方法从1-{5-[(1R，5S/1S，5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]-2-羟基苯基}乙酮(30mg)和5-{5-[(3-氯丙基)硫基]-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基}-2-甲基喹啉(55mg)制备，得到24mg的黄色固体(y＝32％)。
NMR(1H，CDCl3，游离碱)：δ12.1(s，1H)，8.10(dd，2H)，7.67(t，1H)，7.50(m，2H)，7.23(m，2H)，6.85(d，1H)，3.45-3.23(m，3H)，3.40(s，3H)，3.08(d，1H)，2.67(s，3H)，2.65-2.41(m，4H)，2.55(s，3H)，2.02(m，2H)，1.58(m，1H)，1.32(m，1H)，0.64(m，1H).MS(m/z)：514[MH]+.
实施例71：1-[5-[(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]-2-(甲氧基)苯基]-1-丙酮盐酸盐
Figure A20068003893701141
此标题化合物按照类似实施例1中描述的方法从1-[5-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]-2-(甲氧基)苯基]-1-丙酮(52mg，用类似制备43-45中描述的方法制备)和3-[(3-氯丙基)硫基]-4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑(69mg)制备，得到51mg的白色固体(y＝47％)。
NMR(1H，DMSO)：δ10.24(bs，1H)，8.52(m，1H)，7.42(d，1H)，7.40(dd，1H)，7.08(d，1H)，3.93(dd，1H)，3.81(s，3H)，3.67(dd，1H)，3.64(s，3H)，3.48(m，2H)，3.28(m，2H)，3.22(t，2H)，2.86(q，2H)，2.33(s，3H)，2.1(m，2H)，2.03(m，1H)，1.48(t，1H)，1.0(t，1H)，1.04(t，3H)。MS(m/z)：482[MH]+。
通过半制备HPLC使用手性柱Chirapak AS-H 5μm，250×21mm，洗脱剂A：正己烷；B：乙醇+0.1％异丙胺，梯度等度洗脱40％B，流速7mL/min，检测UV波长范围200-400nm，分离标题化合物，获得分离的对映异构体。所给的保留时间使用分析HPLC，使用手性柱Chiralpak AS-H 5μm，250×4.6mm，洗脱剂A：正己烷；B：乙醇+0.1％异丙胺，梯度等度洗脱40％B，流速0.8mL/min，检测UV波长范围200-400nm。
从外消旋体(66mg)获得10mg的白色固体的对映异构体1(y＝30％)。Rt.＝17.2min。
从外消旋体(66mg)获得10mg的白色固体的对映异构体2(y＝30％)。Rt.＝19.1min。
对映异构体1显示的fpKi(D3)＞1log-单位高于对映异构体2。
实施例72：2-甲基-5-[(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]-1，3-苯并噻唑盐酸盐
5-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]-2-甲基-1，3-苯并噻唑按照制备15、16和17中描述的方法从2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-胺二盐酸盐制备。按照实施例14和15中描述的方法从此物质获得黄色固体的标题化合物。
NMR(1H，DMSO)：δ10.54(bs，1H)，8.58(m，1H)，8.0(d，1H)，7.9(d，1H)，7.34(dd，1H)，4.0(dd，1H)，3.75(dd，1H)，3.70(s，3H)，3.65(m，1H)，3.57(m，1H)，3.35(m，2H)，3.30(t，2H)，2.8(s，3H)，2.39(s，3H)，2.27(m，1H)，2.19(m，2H)，1.7(t，1H)，1.19(t，1H)。MS(m/z)：467[MH]+。
通过半制备HPLC使用手性柱Chirapak AS-H 5μm，250×21mm，洗脱剂A：正己烷；B：乙醇+0.1％异丙胺，梯度等度洗脱13％B，流速7mL/min，检测UV波长范围200-400nm，分离标题化合物，获得分离的对映异构体。所给的保留时间使用分析HPLC使用手性柱Chiralpak AS-H 5μm，250×4.6mm，洗脱剂A：正己烷；B：乙醇+0.1％异丙胺，梯度等度洗脱13％B，流速1mL/min，检测UV波长范围200-400nm。
从外消旋体(55mg)获得17mg的白色固体的对映异构体1(y＝62％)。Rt.＝17.1min。
从外消旋体(55mg)获得18mg的白色固体的对映异构体2(y＝65％)。Rt.＝19.3min。
对映异构体1显示的fpKi(D3)＞1log-单位高于对映异构体2。
实施例73：2-甲基-6-[(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]-1，3-苯并噻唑盐酸盐
Figure A20068003893701161
6-[(1R，5S/1S，5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]-2-甲基-1，3-苯并噻唑按照制备15、16和5中描述的方法从2-甲基-1，3-苯并噻唑-6-胺制备。按照实施例14和15中描述的方法从此物质获得黄色固体的标题化合物。
NMR(1H，CD3OD)：δ8.39(s，1H)，7.98(d，1H)，7.89(d，1H)，7.5(dd，1H)，4.19(d，1H)，3.92(d，1H)，3.8(s，3H)，3.72(d，2H)，3.52(t，2H)，3.42(t，2H)，2.85(s，3H)，2.47(s，3H)，2.31(m，3H)，1.54(t，1H)，1.41(t，1H)。MS(m/z)：467[MH]+。
实施例74：1-甲基-5-[(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]-1H-吲唑盐酸盐
5-[(1R，5S/1S，5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]-1-甲基-1H-吲唑按照制备15、16和5中描述的方法从1-甲基-1H-吲唑-5-胺制备。按照实施例14和15中描述的方法从此物质获得黄色固体的标题化合物。
NMR(1H，DMSO)：δ10.4(bs，1H)，8.58(m，1H)，8.01(s，1H)，7.70(d，1H)，7.63(d，1H)，7.39(dd，1H)，4.05(m，1H)，4.04(s，3H)，3.75(d，1H)，3.70(s，3H)，3.59(m，2H)，3.39(t，2H)，3.26(t，2H)，2.39(s，3H)，2.18(m，3H)，1.61(t，1H)，1.14(t，1H)。MS(m/z)：450[MH]+。
通过半制备SFC(Gilson)使用手性柱Chiralpak AS-H，250×21mm，改性剂：乙醇+0.1％异丙胺12％，流速22mL/min，P200巴，T36℃，在220nm检测UV，分离标题化合物，获得分离的对映异构体。所给的保留时间使用分析SFC(Berger)，使用手性柱Chiralpak AS-H 5μm，250×46mm，改性剂：乙醇+0.1％异丙胺12％，流速2.5mL/min，P180巴，T35℃，在220nm检测UV获得。
从外消旋体(80mg)获得25mg的白色固体的对映异构体1(y＝62％)。Rt.＝19.5min。
从外消旋体(80mg)获得28mg的白色固体的对映异构体2(y＝70％)。Rt.＝22.8min。
对映异构体1显示的fpKi(D3)＞1log-单位高于对映异构体2。
实施例75：(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐
Figure A20068003893701171
(1R，5S/1S，5R)-1-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷按照制备37和5中描述的方法从6-(三氟甲基)-3-吡啶胺制备。按照实施例14和15中描述的方法从此物质获得黄色固体的标题化合物。
NMR(1H，DMSO)：δ10.46(bs，1H)，8.73(bs，1H)，8.58(m，1H)，8.0(dd，1H)，7.90(d，1H)，4.12(m，1H)，3.78(d，1H)，3.70(s，3H)，3.7(m，1H)，3.54(m，1H)，3.39(t，2H)，3.29(s，2H)，2.39(m，3H)，2.47(m，1H)，2.18(m，2H)，1.71(m，1H)，1.33(m，1H).NMR(19F，DMSO)：δ-66.2(s)。MS(m/z)：465[MH]+。
实施例76-94：
向各自的3-硫基-5-芳基-1，2，4-三唑(按照制备13中描述的方法制备，0.063mmol)的无水乙腈(2mL)溶液中，加入聚苯乙烯上的2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基-全氢化-1，3，2-二氮杂-磷杂苯(43mg，2.2mmol/g)，并且获得的混合物在室温振摇1h，之后加入(1R，5S/1S，5R)-1-(4-溴苯基)-3-(3-氯丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(20mg)，获得的混合物在70℃振摇3.5小时。冷却后，通过过滤去除树脂，用二氯甲烷(2mL)和甲醇(2mL)洗涤，并且收集的液相在减压条件下蒸发。通过S-和N-烷基化，形成两种异构体，主要的异构体被S-烷基化。使用质谱联用HPLC用Waters XTerra Prep MSC18 10μm，30×150mm柱，使用下列条件进行纯化：
时间 流速 ％A ％B
运行前  0  40ml/min  99  1
 1  40ml/min  99  1
运行时  0  40ml/min  99  1
 10  40ml/min  75  25
 14.5  40ml/min  10  90
 15  40ml/min  0  100
运行后  0  40ml/min  0  100
 0.2  45ml/min  0  100
 1.5  45ml/min  0  100
 2  40ml/min  0  100
A＝H2O+0.1％甲酸
B＝乙腈+0.1％甲酸
之后在减压条件下去除溶剂，获得作为甲酸盐的标题化合物。
实施例93和94中，通过硅胶快速色谱分离异构体。S-烷基化的异构体溶解在无水乙醚中，并在0℃冷却。缓慢加入1.2eq的HCl(为1.0M的乙醚溶液)。缓慢倒出获得的沉淀，用戊烷洗涤并过滤，产生盐酸盐产物。
分析条件：
实施例76-90：
柱            X-Terra MS C18 5um，50×4.6mm
流动相        A：H2O+0.1％TFA；B：CH3CN+0.1％TFA
梯度          10％(B)1分钟；从10％(B)至90％(B)12分钟；90％(B)3分钟
流速          1mL/min
UV波长范围    200-400nm
质量范围      100-900amu
离子化        ES+
实施例91：
柱            X-Terra MS C18 5um，50×4.6mm
流动相        A：H2O+0.2％HCOOH；B：CH3CN+0.2％HCOOH
梯度          10％(B)1分钟；从10％(B)至95％(B)12分钟；95％(B)3分钟
流速          1mL/min
UV波长范围    210-400nm
质量范围      100-900amu
离子化        ES+
实施例93：
分析柱        ZORBAX SB C18，50mm，4.6mm i.d.；1.8um
流动相        Amm.Acet.，5mM/乙腈+0.1％甲酸
梯度          3.5min内97/3＞36/64 v/v，3.5min内＞0/100 v/v
流速          2mL/min
检测          DAD，210-350nm
MS            ES+
保留时间      2.42min
[M+H]+        484/486(1Br结构)
含量测定      98.17％a/a(通过DAD)
实施例94：
分析柱        ZORBAX SB C18，50mm，4.6mm i.d.；1.8um
流动相        Amm.Acet.，5mM/乙腈+0.1％甲酸
梯度          3.5min内97/3＞36/64 v/v，3.5min内＞0/100 v/v
流速          2mL/min
检测          DAD，210-350nm
MS            ES+
保留时间      3.02min
[M+H]+        552/554(1Br结构)
含量测定      99.51％a/a(通过DAD)
Figure A20068003893701201
Figure A20068003893701211
Figure A20068003893701221
Figure A20068003893701231
Figure A20068003893701241
Figure A20068003893701251
Figure A20068003893701271
Figure A20068003893701281
实施例96：3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-(1R，5R/1S，5S)-1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐
Figure A20068003893701292
此标题化合物按照类似实施例1中描述的方法从1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷制备，得到白色轻度吸水的固体(70mg，45％)。
NMR(相应游离碱，1H，CD3OD)：δ8.71(s，1H)，7.93(s，1H)，7.78(dd，1H)，7.15(d，1H)，3.72(s，3H)，3.41(d，1H)，3.36(t，2H)，3.13(d，1H)，2.8(d，1H)，2.68(m，2H)，2.54(s，3H)，2.48(dd，1H)，2.04(m，3H)，1.6(m，1H)，1.26(dd，1H)。MS(m/z)：465[MH]+。
通过半制备HPLC使用手性柱Chirapak AD-H 5μm，250×4.6mm，洗脱剂A：正己烷；B：乙醇+0.1％异丙胺，梯度等度洗脱30％B v/v，流速6mL/min，UV270nm，分离实施例96，获得分离的对映异构体。所给的保留时间使用手性柱Chiralpak AD-H，5μm，250×4.6mm，洗脱剂A：正己烷；B：乙醇，梯度等度洗脱30％B v/v，流速0.8mL/min，检测UV波长范围200-400nm。
从外消旋体(70mg)获得18mg的白色固体、盐酸盐的对映异构体1。Rt.＝19.09min。UV检测纯度100％a/a。
从外消旋体(70mg)获得18mg的白色固体、盐酸盐的对映异构体2。Rt.＝21.6min。UV检测纯度99％a/a。
对映异构体2显示的fpKi(D3)＞1log-单位高于对映异构体1。
实施例97：3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-(1R，5R/1S，5S)-1-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷二盐酸盐
3-(苯基甲基)-1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(0.19mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(1mL)中，并且加入氯碳酸1-氯乙基酯(0.21mmol)。在两个微波循环(120℃ 5min和140℃ 10min)后，溶剂在减压条件下去除。加入甲醇(2mL)，并将溶液再进行一次微波循环(10min，120℃)。溶剂在减压条件下去除，获得47mg的中间体，此中间体无进一步纯化并用类似实施例1中描述的方法处理，获得白色轻度吸水固体的标题化合物(5mg，5％)。
NMR(1H，CD3OD)：δ8.38(s，1H)，7.99(dd，1H)，7.67(dd，1H)，7.48(dd，1H)，4.18(d，1H)，4.06(d，1H)，3.88(d，1H)，3.79(s，3H)，3.63(dd，1H)，3.50(m，2H)，3.41(t，2H)，2.49(m，1H)，2.44(s，3H)，2.31(m，2H)，1.69(m，1H)，1.65(dd，1H)。MS(m/z)：465[MH]+。
实施例98：(1R，5S/1S，5R)-1-[3-氟-4-(1H-吡咯-1-基甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐
Figure A20068003893701311
此标题化合物按照类似实施例1中描述的方法从1-[3-氟-4-(1H-吡咯-1-基甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(制备57)制备，得到白色轻度吸水的固体(5.4mg，产率＝19％)。
NMR(甲酸盐)(1H，CDCl3)：δ7.9(s，1H)，6.8(m，4H)，6.65(s，2H)，6.15(s，2H)，5.05(s，2H)，3.66(s，3H)，3.4(d，1H)，3.25(t，2H)，3.2(d，1H)，2.75(t，2H)，2.6(d，1H)，2.55(m，1H)，2.5(s，3H)，2.0(m，2H)，1.7(m，1H)，1.45(t，1H)，0.8(m，1H)；没有观测到酸性质子。MS(盐酸盐)(m/z)：475[MH]+。
实施例99-104：
实施例99-104按照类似实施例53-58中描述的方法从(1R，5S/1S，5R)-3-(3-氯丙基)-1-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(40mg)制备，得到白色轻度吸水的固体。
Figure A20068003893701312
Figure A20068003893701321
Figure A20068003893701331
实施例105-109：
此标题化合物按照类似实施例53-58中描述的方法从5-[(1R，5S/1S，5R)-3-(3-氯丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-1-基]-2-甲基-1，3-苯并噻唑(40mg)制备，得到白色轻度吸水的固体。
Figure A20068003893701351
实施例110：(1R，5S/1S，5R)-1-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐
此标题化合物按照类似实施例1中描述的方法从(1R，5S/1S，5R)-1-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(400mg)制备，得到383mg的白色轻度吸水的固体(y＝46％)。
NMR(1H，CD3OD)：δ8.46(s，1H)，7.54(bs，1H)，7.47(bd，1H)，7.41(bd，1H)，4.19(d，1H)，3.09(d，1H)，3.87(s，3H)，3.71(m，2H)，3.51(t，2H)，3.46(t，2H)，2.49(s，3H)，2.33(m，3H)，1.67(m，1H)，1.39(m，1H)。MS(m/z)：482[MH]+。
通过半制备超临界流体色谱法(Gilson)使用手性柱Chiralcel AD-H，25×2.1cm，洗脱剂含有9％(乙醇+0.1％异丙胺)的CO2，流速22mL/min，P192巴，T36℃，在220nm检测UV，环2mL，分离(1R，5S/1S，5R)-1-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐，获得分离的对映异构体。所给的保留时间使用分析超临界流体色谱法(Gilson)，使用手性柱Chiralpak AD-H，25×0.46cm，洗脱剂含有10％(乙醇+0.1％异丙胺)的CO2，流速2.5mL/min，P180巴，T35℃，在220nm检测UV获得。
从外消旋体(100mg)获得19.4mg的白色固体、盐酸盐的对映异构体1。Rt.＝12.6min。UV检测纯度＞99％a/a。
从外消旋体(100mg)获得18.3mg的白色固体、盐酸盐的对映异构体2。Rt.＝14.7min。UV检测纯度＞99％a/a。
对映异构体1显示的fpKi(D3)＞1log-单位高于对映异构体2。
实施例110：(1R，5S/1S，5R)-1-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐
Figure A20068003893701361
此标题化合物按照类似实施例1中描述的方法从(1R，5S/1S，5R)-1-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(400mg)制备，得到383mg的白色轻度吸水的固体(y＝46％)。
NMR(1H，CD3OD)：δ8.46(s，1H)，7.54(bs，1H)，7.47(bd，1H)，7.41(bd，1H)，4.19(d，1H)，3.09(d，1H)，3.87(s，3H)，3.71(m，2H)，3.51(t，2H)，3.46(t，2H)，2.49(s，3H)，2.33(m，3H)，1.67(m，1H)，1.39(m，1H)。MS(m/z)：481[MH]+。
通过半制备超临界流体色谱法(Gilson)使用手性柱Chiralcel AD-H，25×2.1cm，洗脱剂含有9％(乙醇+0.1％异丙胺)的CO2，流速22mL/min，P192巴，T36℃，在220nm检测UV，环2mL，分离(1R，5S/1S，5R)-1-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐，获得分离的对映异构体。所给的保留时间使用分析超临界流体色谱法(Gilson)，使用手性柱Chiralpak AD-H，25×0.46cm，洗脱剂含有10％(乙醇+0.1％异丙胺)的CO2，流速2.5mL/min，P180巴，T35℃，在220nm检测UV获得。
从外消旋体(100mg)获得19.4mg的白色固体、盐酸盐的对映异构体1。Rt.＝12.6min。UV检测纯度＞99％a/a。
从外消旋体(100mg)获得18.3mg的白色固体、盐酸盐的对映异构体2。Rt.＝14.7min。UV检测纯度＞99％a/a。
对映异构体1显示的fpKi(D3)＞1log-单位高于对映异构体2。
实施例111：(1R，5S/1S，5R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐
Figure A20068003893701371
此标题化合物按照类似实施例1中描述的方法从(1R，5S/1S，5R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(400mg)制备，得到349mg的白色轻度吸水的固体(y＝45％)。
NMR(1H，CD3OD)：δ8.46(s，1H)，7.75-7.65(m，2H)，7.38(t，1H)，4.1(d，1H)，3.93(d，1H)，3.78(s，3H)，3.71(d，1H)，3.54(d，1H)，3.48(t，2H)，3.38(t，2H)，2.45(s，3H)，2.36(m，1H)，2.25(m，2H)，1.54(m，1H)，1.34(m，1H)。MS(m/z)：481[MH]+。
通过半制备超临界流体色谱法(Gilson)使用手性柱Chiralpak AD-H，250×4.6mm，洗脱剂正己烷/乙醇88/12(等度洗脱)，流速1mL/min，P200-400巴，T36℃，在200-400nm检测UV，环2mL，分离(1R，5S/1S，5R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐，获得分离的对映异构体。所给的保留时间使用分析超临界流体色谱法(Gilson)，使用手性柱ChiralpakAD-H，250×4.6mm，洗脱剂正己烷/乙醇88/12(等度洗脱)，流速1mL/min，P200-400巴，T36℃，在200-400nm检测UV获得。
从外消旋体(98mg)获得37mg的白色固体、盐酸盐的对映异构体1。Rt.＝20.4min。UV检测纯度98.5％a/a。
从外消旋体(98mg)获得35mg的白色固体、盐酸盐的对映异构体2。Rt.＝23.0min。UV检测纯度99.5％a/a。
对映异构体2显示的fpKi(D3)＞1log-单位高于对映异构体1。
实施例112：(1R，5S/1S，5R)-1-[4-(甲氧基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐
Figure A20068003893701381
此标题化合物按照类似实施例1中描述的方法从(1R，5S/1S，5R)-1-[4-(甲氧基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(430 mg)制备，得到658mg的白色轻度吸水的固体(y＝76％)。
NMR(1H，CD3OD)：δ8.37(s，1H)，7.57(m，2H)，7.17(d，1H)3.9(m，4H)，3.77(s，3H)，3.74(m，1H)，3.65-3.30(m，6H)，2.44(s，3H)，2.21(m，2H)，2.13(m，1H)，1.43(t，1H)，1.24(m，1H)。MS(m/z)：494[MH]+。
通过半制备超临界流体色谱法(Gilson)使用手性柱Chiralpak AD-H，250×4.6mm，洗脱剂正己烷/乙醇+0.1％异丙胺70/30(等度洗脱)，流速6mL/min，在270nm检测UV，环2mL，分离(1R，5S/1S，5R)-1-[4-(甲氧基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐，获得分离的对映异构体。所给的保留时间使用分析超临界流体色谱法(Gilson)，使用手性柱Chiralpak AD-H，250×4.6mm，洗脱剂正己烷/乙醇70/30(等度洗脱)，流速0.8mL/min，在200-400nm检测UV获得。
从外消旋体(100mg)获得18.3mg的白色固体、盐酸盐的对映异构体1。Rt.＝15.5min。UV检测纯度＞99％a/a。
从外消旋体(100mg)获得22.2mg的白色固体、盐酸盐的对映异构体2。Rt.＝17.5min。UV检测纯度＞99％a/a。
对映异构体2显示的fpKi(D3)＞2log-单位高于对映异构体1。
实施例113：(1R，5S/1S，5R)-1-[4-(4-氯-2-氟苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐
Figure A20068003893701391
此标题化合物按照类似实施例1中描述的方法从(1R，5S/1S，5R)-1-[4-氯-2-氟苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(130mg)制备，得到112mg的白色轻度吸水的固体。
NMR(1H，CD3OD)：δ8.27(s，1H)，7.3(t，1H)，7.1(m，2H)，3.95(d，1H)，3.8(d，1H)，3.67(s，3H)，3.56(dd，1H)，3.4-3.2(m，5H)，2.34(s，3H)，2.15(m，3H)，1.4(t，1H)，1.18(t，1H)。MS(m/z)：448[MH]+。
实施例114：(1R，5S/1S，5R)-1-[3-(2-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-{3-[(三氟甲基)氧基]苯基}-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐
此标题化合物按照类似实施例1中描述的方法从1-{3-[(三氟甲基)氧基]苯基}-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(150mg)制备，得到160mg的白色轻度吸水的固体。
NMR(1H，CD3OD)：δ8.41(s，1H)，7.49(t，1H)，7.3(s，1H)，7.37(d，1H)，7.24(m，1H)，4.17(d，1H)，3.9(d，1H)，3.8(s，3H)，3.69(d，2H)，3.51(t，2H)，3.42(t，2H)，2.47(s，3H)，2.3(m，3H)，1.57(dd，1H)，1.36(t，1H)。MS(m/z)：480[MH]+。
实施例115：(1R，5S/1S，5R)-1-(2-氟-4-甲基苯基)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐
Figure A20068003893701401
此标题化合物按照类似实施例1中描述的方法从1-(2-氟-4-甲基苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(148mg)制备，得到60mg的白色轻度吸水的固体。
NMR(1H，CD3OD)：δ8.39(s，1H)，7.26(t，1H)，7.01(m，2H)，3.93(m，1H)，3.77(m，4H)，3.61(m，1H)，3.41-3.38(m，5H)，2.47(s，3H)，2.36(s，3H)，2.23(m，2H)，2.19(m，1H)，1.45(t，1H)，1.21(t，1H)。MS(m/z)：428[MH]+。
实施例116：(1R，5S/1S，5R)-1-[3-氯-4-(甲氧基)苯基]-3-(2-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐
Figure A20068003893701402
此标题化合物按照类似实施例1中描述的方法从1-[3-氯-4-(甲氧基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(60mg)制备，得到56mg的白色轻度吸水的固体。
NMR(1H，CD3OD)：δ8.4(s，1H)，7.35(m，1H)，7.1(m，2H)，4.01(m，1H)，3.89(m，4H)，3.8(s，3H)，3.6-3.3(m，6H)，2.47(s，3H)，2.23(m，2H)，2.19(m，1H)，1.4(m，1H)，1.2(m，1H).MS(m/z)：460[MH]+.
实施例117：(1R，5S/1S，5R)-1-[4-(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐
Figure A20068003893701411
(1R，5S/1S，5R)-1-[4-(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(70mg)、3-[(3-氯丙基)硫基]-4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑(85mg)、碳酸钾(43mg)、Na2CO3和NaI(45mg)无水DMF(0.6mL)中的混合物在60℃加热24h。在真空去除溶剂后，残留物溶解在乙酸乙酯中，并且有机相用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。粗提产物用快速色谱纯化(二氯甲烷至含10％MeOH的二氯甲烷)，获得65mg标题化合物的游离碱。向此物质的二氯甲烷(1mL)溶液中加入HCl(1M的Et2O溶液，0.13mL)，溶剂在真空条件下蒸发，并且由此获得的物质用Et2O研制，获得69mg的白色固体的标题化合物(产率50％)。
NMR(1H，DMSO)：δ10.39(bs，1H)，8.56(s，1H)，7.39(d，2H)，7.35(d，2H)，4.02(m，1H)，3.72(m，1H)，3.68(s，3H)，3.60(t，1H)，3.5 1(bm，1H)，3.27(m，4H)，2.60(s，3H)，2.37(s，3H)，2.35(s，3H)，2.19(m，1H)，2.16(m，2H)，1.62(m，1H)，1.15(m，1H)；MS(m/z)：507.2[MH]+。
实施例118：(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-{4-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基}-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐
Figure A20068003893701412
此标题化合物按照类似实施例117中描述的方法制备(使用(1R，5S/1S，5R)-1-{4-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基}-3-氮杂双环[3.1.0]己烷)，得到产率55％的白色固体。
NMR(1H，CDCl3)：δ10.44(bs，1H)，8.56(s，1H)，8.29(d，1H)，8.17(t，1H)，8.09(d，2H)，7.84(d，1H)，7.43(d，2H)，4.08(m，1H)，3.75(m，1H)，3.68(s，3H)，3.64(t，1H)，3.53(bm，1H)，3.28(m，4H)，2.37(s，3H)，2.27(m，1H)，2.17(m，2H)，1.68(m，1H)，1.17(m，1H)；MS(m/z)：541.2[MH]+。
实施例119：(1R，5S/1S，5R)-1-[3-(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐
此标题化合物按照类似实施例117中描述的方法制备(使用(1R，5S/1S，5R)-1-[3-(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷)，得到产率53％的白色固体。
NMR(1H，CDCl3)：δ10.53(b，1H)，8.58(s，1H)，7.43(d，1H)，7.28-7.38(m，3H)，4.07(dd，1H)，3.73(dd，1H)，3.70(s，3H)，3.61(t，1H)，3.53(m，1H)，3.34(m，2H)，3.29(t，2H)，2.64(s，3H)，2.39(s，3H)，2.73(s，3H)，2.23(m，1H)，2.20(m，2H)，1.68(t，1H)，1.16(t，1H)；MS(m/z)：507.1[MH]+。
实施例120：(1R，5S/1S，5R)-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐
Figure A20068003893701422
此标题化合物按照类似实施例117中描述的方法制备(使用(1R，5S/1S，5R)-1-[3-(5-甲基-2-噻吩基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷)，得到产率51％的白色固体。
NMR(1H，CDCl3)：δ10.44(b，1H)，8.58(s，1H)，7.49(d，1H)，7.45(dt，1H)，7.37(t，2H)，7.18(dt，1H)，6.84(t，1H)，4.08(dd，1H)，3.76(dd，1H)，3.70(s，3H)，3.62(t，1H)，3.54(tm，1H)，3.28(t，4H)，2.48(s，3H)，2.39(s，3H)，2.24(m，1H)，2.19(t，2H)，1.65(t，1H)，1.16(t，1H)；MS(m/z)：472.0[MH]+。
实施例121：(1R，5S/1S，5R)-1-[4-(3，5-二甲基-4-异噁唑基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
Figure A20068003893701431
此标题化合物按照类似实施例117中描述的方法制备(使用(1R，5S/1S，5R)-1-[4-(3，5-二甲基-4-异噁唑基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷)，得到产率55％的白色固体。
MS(m/z)：491.2[MH]+。
实施例122：(1S，5R)-3-(3-{[5-(2，4-二甲基-1，3-噁唑-5-基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐
Figure A20068003893701432
(1S，5R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(制备18，60mg)、3-[(3-氯丙基)硫基]-5-(2，4-二甲基-1，3-噁唑-5-基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑(制备78，78mg)、聚苯乙烯上的2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基-全氢化-1，3，2-二氮杂-磷杂苯(2.2mmol/g，140mg)和催化量的NaI在无水乙腈(3ml)中的混合物在70℃加热4h，之后在55℃过夜。通过过滤去除树脂，并使用乙腈(2×3ml)洗涤。溶剂在真空条件下去除，剩余的固体溶解在无水DMF(0.5ml)中，加入3-[(3-氯丙基)硫基]-5-(2，4-二甲基-1，3-噁唑-5-基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑(制备78，60mg)，之后加入碳酸钾(118mg)。获得的混悬液在60℃加热过夜。在室温加入饱和的碳酸氢钠溶液(4ml)，并且混悬液用DCM(2×6ml)萃取。获得的溶液装载到SCX柱上，并用MeOH洗脱，随后用MeOH/NH3 0.25M洗脱。获得的物质通过制备HPLC纯化，之后按照实施例15中描述的方法转化为盐酸盐，获得白色轻度吸水固体的标题化合物(37mg，产率27％)。
NMR(1H，DMSO)：δ10.38(b，1H)，7.71(d，1H)，7.64(t，1H)，7.59(d，1H)，3.98(bd，1H)，3.76(bd，1H)，3.65(s，3H)，3.54(b，1H)，3.44(bt，1H)，3.31(b，2H)，3.24(t，2H)，2.47(s，3H)，2.35(m，1H)，2.29(s，3H)，2.11(m，2H)，1.63(t，1H)，1.13(t，1H)。MS(m/z)：496[MH]+。
实施例123：(1S，5R)-3-(3-{[5-(2，4-二甲基-1，3-噁唑-5-基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐
HPLC方法
HPLC测定(短时间运行)：
柱型            Phenomenex LUNA
柱长[cm]        5
内径[cm]        0.2
颗粒大小[um]    3.0
流动相：A：0.05％v/v TFA的水溶液/B：0.05％v/v TFA的乙腈溶液
步骤1：时间-保留A-保留B  时间0min 100％A
步骤2：时间-保留A-保留B  时间8min 5％A
步骤3：时间-保留A-保留B  时间8.01min 100％A
流速[mL/min]             1
柱温[℃]                 40
自动进样器温度[℃]       AMB
检测器类型               UV
波长[nm]                 220
进样体积[uL]             1
运行时间                 8min.
HPLC手性1
柱型                  Chiracel OD-H
柱长[cm]              25
内径[cm]              4.6
颗粒大小[um]          5
流动相                庚烷/IPA 85/15％v/v
流速[mL/min]          1
柱温[℃]              30
自动进样器温度[℃]    AMB
检测器类型            UV
波长[nm]              220
进样体积[uL]          10
稀释倍数              5
HPLC检测(长时间运行)：
柱型                  LUNA 3u苯基-己基
柱长[cm]              15
内径[cm]              0.46
颗粒大小[um]          3.0
流动相：A：0.05％v/v TFA的水溶液/B：0.05％v/v TFA的乙腈溶液
步骤1：时间-保留A-保留B 时间 0min 95％A-5％B
步骤2：时间-保留A-保留B 时间 30min 5％A-95％B
步骤3：时间-保留A-保留B 时间 30.01min 95％A-5％B
流速[mL/min]          1
柱温[℃]              40
自动进样器温度[℃]    AMB
检测器类型            UV
波长[nm]              220
进样体积[uL]          10
运行时间              30min.
HPLC手性2
柱型                  CHIRALPAK AD
柱长[cm]              25
内径[cm]              4.6
颗粒大小[um]          10
流动相                庚烷/IPA 85/15％v/v
流速[mL/min]          0.8
柱温[℃]              25
自动进样器温度[℃]    AMB
检测器类型            UV
波长[nm]              270
注射体积[uL]          10
稀释倍数              10
制备123(1)：3-[(3-氯丙基)硫基]-4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑
方案A
Figure A20068003893701461
制备123(1A)：4-甲基-1，3-噁唑-5-羧酸
Figure A20068003893701462
2-氯乙酰乙酸乙酯(28.6g，24.0mL)溶解在DMF(28.6mL)中，并加入甲酰胺(19.5mL)。获得的溶液在氮气氛下加热至120℃(内部温度)21h。混合物冷却至20℃，用叔丁基甲基醚(172mL)稀释，用水(115mL)洗涤。水相用115mL的叔丁基甲基醚萃取，并且合并的有机层用水(86mL)洗涤两次，并用3N的NaOH(86mL)处理。获得的混合物在20℃搅拌3小时。去除有机层，水溶液用20mL的浓HCl(37％溶液)酸化10分钟至pH2。溶液开始有沉淀出现。混悬液在20℃搅拌2h，过滤并且滤饼用14.3mL的冷水(约10℃)洗涤。收集的固体在40℃高真空条件下干燥16小时。获得理论产率的35.3％的标题化合物(7.81g)。
NMR(1H，DMSO-d6，δppm)：13.5(bs，1H)，8.47(s，1H)，2.38(s，3H)MS(m/z)：128[MH]+
制备123(1B)：4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑 -3-硫酮
Figure A20068003893701471
4-甲基-1，3-噁唑-5-羧酸(根据制备1A的方法制备，12.9g)溶解在DMF(60mL)中，用4-甲基-3-硫氨基脲(11.61g)处理。之后在20℃加入二异丙基乙基胺(DIPEA)(31.0mL)。在冰浴中冷却，经20分钟滴加T3P 50％w/w的乙酸乙酯溶液(90mL)，保持温度低于15℃。之后获得的混合物在20℃搅拌6小时。
混合物用4M的NaOH(120.0mL)稀释。获得的两相混合物分离，并且去除上面的有机层。再用4M的NaOH(60mL)调节水层(pH＝8)至pH＝11，之后加热至70℃(内部温度)，30分钟。在过夜冷却降温后，缓慢加入37％的HCl至达到pH＝5。
搅拌混悬液8小时，之后过滤固体，用水(60mL)洗涤，并在40℃在真空干燥箱中干燥过夜。获得理论产率的53％的标题化合物(10.48g)。
NMR(1H，DMSO-d6，δppm)：14.11(bs，1H)，8.60(s，1H)，3.61(s，3H)，2.33(s，3H)
MS(m/z)：197[MH]+
3-[(3-氯丙基)硫基]-4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑
Figure A20068003893701472
将4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮(根据制备2A的方法制备，380g)加入到甲醇(1140mL)和丙酮(2660mL)的混合物中，之后加入K2CO3(380g)和1-溴-3-氯丙烷(251mL)。混悬液在20±2℃搅拌4h。减少溶剂的体积，之后加入乙酸乙酯(4800mL)，并且有机层用水洗两次(每次2400mL)。将有机层蒸馏至约3300mL，用乙酸乙酯(3800mL)稀释，并再次蒸馏至相同水平。当冷却混合物搅拌30分钟时已观察到一些沉淀。在30分钟的时间内缓慢加入庚烷(3800mL)，这段时现了更多的精细的、沉的固体产物。混悬液在20±2℃再搅拌4h。通过过滤收集固体，用1140mL的乙酸乙酯/庚烷(1∶2)混合物洗涤。固体在40℃、减压条件下干燥过夜，获得理论产率的59.3％的3-[(3-氯丙基)硫基]-4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑(314g)。
NMR(1H，DMSO-d6，δppm)：8.55(s，1H)，3.76(t，2H)，3.68(s，3H)，3.26(t，2H)，2.37(s，3H)，2.14(m，2H)
MS(m/z)：273[MH]+
制备123(2)：3-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-2，5-二酮
Figure A20068003893701481
在N2条件下，将马来酰亚胺(48.6g)混悬在乙腈(300mL)中，并加入亚硝酸叔丁酯(38mL)，随后加入氯化铜(II)(45g)。获得的混悬液冷却至0℃，并在约45min内滴加入纯4-氨基-2-氟三氟苯(50g，35.2mL)。在加入苯胺期间，内部温度保持低于10℃，并观察到气体的生成。反应混合物在0℃搅拌1h，之后在20℃搅拌过夜。之后加入10％HCl(300mL)。获得的两相混合物用AcOEt(300mL)萃取。有机层用水(300mL，6vol)洗涤，之后用10％NaCl(300mL)洗涤。在溶剂挥发至干后，将残留物溶解在IPA(200mL)中，并再蒸馏至干。之后加入IPA(100mL，2vol)和2，6-二甲基吡啶(17.5mL)，并且混悬液回流20分钟至获得澄清的深色溶液。在混悬液冷却至20℃后搅拌过夜，之后通过用水(200mL)在滤器上洗涤过滤固体。在50℃真空条件下干燥后，获得理论产率的30.6％的浅褐色固体的产物(22.13g)。
1H NMR(DMSO-d6)ppm：11.29(br.s.，1H)；8.2 1(t，1H)；7.90(d，1H)；7.75(d，1H)；7.15(s，1H)
制备123(3)：1(1R，5S/1S，5R)-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮
Figure A20068003893701491
制备123(3A)：1(1R，5S/1S，5R)-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环-[3.1.0]己烷-2，4-二酮
在N2条件下，将氢氧化钾(258.1g)加入搅拌的三甲基碘化亚砜(1013g)在二甲基亚砜(4470mL)中的混悬液中。获得的混合物在室温搅拌1h(或直至观察到澄清溶液)。
之后在30分钟内滴加溶解在二甲基亚砜(1490mL)中的3-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-2，5-二酮(根据制备2的方法制备，596.0g)，内部温度保持在低于25℃，并且获得的混合物在室温搅拌2h。
之后混合物用叔丁基甲基醚(6000mL)稀释，并在室温缓慢加入2N的HCl(4800mL)。在两相分离后，水层再次用叔丁基甲基醚(3000mL)萃取，并且收集的有机层用水(3000mL)洗涤两次，之后用10％NaCl(3000mL)洗涤。
将有机层浓缩至1800mL，之后加入4800mL的四氢呋喃，再次浓缩溶液至1800mL。获得的1(1R，5S/1S，5R)-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮的四氢呋喃溶液在下列步骤中使用。
(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐
在N2条件下，加入NaBH4(351g)，随后加入四氢呋喃(3600mL)，之后在1h内滴加入上述步骤制备的1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的四氢呋喃溶液，获得的混悬液在室温搅拌1h。
之后在1小时30分钟内滴加入BF3-THF复合物(1440mL)，保持内部温度约25℃，获得混悬液在25℃搅拌24h。
混合物冷却至0℃，并且在2.5h内小心加入甲醇(2400mL)，监测气体生成。之后加热混悬液至回流30分钟，并在大气压条件下蒸馏至2400mL。获得的混悬液用叔丁基甲基醚(6000mL)和2 N的HCl(3600mL)稀释，之后混合物在室温搅拌1h。去除水相，有机相用2N的NaOH(2400mL)洗涤两次，之后用10％NaCl溶液(3000mL)洗涤。
将有机相蒸馏至1800mL，之后用3000mL的叔丁基甲基醚稀释，并再次蒸馏至1800mL。
加入3000mL的叔丁基甲基醚，随后加入780mL的5-6N的HCl的异丙醇溶液，立即观察到沉淀。
混悬液过夜老化，之后滤出的固体用叔丁基甲基醚(1200mL)洗涤。在40℃干燥16h后，获得理论产率的57mol％的白色固体的1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(369.1g)。
NMR(1H，DMSO-d6，δppm)：9.64(bs，2H)；7.70(dd，1H)；7.64(t，1H)；7.58(dd，1H)；3.62(dd，1H)；3.50(dd，1H)；3.42(d，1H)；3.35(d，1H)；2.24(m，1H)；1.41(t，1H)；1.15(m，1H)
制备123(4)：(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷[(1R，4S)-7，7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚-1-基]甲磺酸盐
Figure A20068003893701501
将从制备3(369.0g)获得的1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐混悬在叔丁基甲基醚(2950ml)中，并用1N的NaOH(1850ml)处理。混合物搅拌15分钟以完全溶解，之后相分离。有机层用水(1850ml)洗涤两次，之后用1850ml的10％NaClw/w溶液洗涤。有机层浓缩至1110ml，再用叔丁基甲基醚(1850ml)稀释，蒸馏至1110ml。
溶液用乙腈(1850ml)稀释，并再次蒸馏至1110ml。
获得的溶液稀释至2960ml并加入(-)-(R)-樟脑磺酸(171.63g)。(-)-(R)-樟脑磺酸准确的量根据起始产物的w/w检测校正确定。
观察到完全溶解，30分钟后出现沉淀。在N2条件下浆液在20℃老化22小时；之后过滤，滤饼用另外的乙腈(740ml)洗涤。收集的固体置于减压条件下40℃的恒温干燥箱中18h。获得理论产率的35.8mol％的223.5g的标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)ppm：9.12(br.s.；2H)；7.72(dd，1H)；7.63(t，1H)；7.60(m，1H)；3.67(dd，1H)；3.56(dd，1H)；3.47(d，1H)；3.42(d，1H)；2.90(d，1H)；2.67(m，1H)；2.41(d，1H)；2.26(m，2H)；1.95(t，1H)；1.87(m，1H)；1.79(d，1H)；1.30(m，3H)；1.19(m，1H)；1.05(s，3H)；0.76(s，3H)
HPLC测定(短时间运行)：＞99％a/a
HPLC手性1：对映异构体过量(e.e.)＞80％
(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷酒石酸盐
按照类似之前制备123(4)中描述的方法制备的(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷[(1R，4S)-7，7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚-1-基]甲磺酸盐(310g)混悬在叔丁基甲基醚(3.1L)中，用1N的NaOH(1.55L)处理。在相分离后有机层用水(每次1.55L)洗涤两次，之后蒸发至约620mL。加入新鲜的叔丁基甲基醚(620mL)，溶液再次蒸发至620mL。在加入DMF(0.93L)之后，溶液蒸发至约0.93L。在室温加入325目的K2CO3(143g)、KI(171g)和按照类似制备123(1)的方法制备的3-[(3-氯丙基)硫基]-4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑(283g)。之后获得的混悬液在62-63℃温热5h，之后冷却至20℃。在用乙酸乙酯(1.55L)稀释后，加入水(1.55L)，相分离。有机层用水(每次775mL)洗涤两次，再用乙酸乙酯(0.31L)稀释，浓缩至620mL，用另外的乙酸乙酯(620mL)稀释，并再次蒸发至干。将一部分获得的黄色蜡状固体(330g中的315g)溶解在丙酮(2.30L)中，并在20℃加入L-酒石酸(93.3g)。20分钟之后加入水(74mL)完全溶解酸。立即出现白色固体的沉淀。混合物在20℃搅拌3h，之后过滤，用丙酮/水2/1混合物(0.9L)洗涤滤饼。在真空条件下40℃干燥20h后，获得灰白色的标题化合物(347g)，通过HPLC(短时间运行)的典型纯度为97.8％a/a。
NMR(1H，DMSO-d6)：8.55(s，1H)，7.61(d，1H)，7.53(m，2H)，4.27(s，2H)，3.67(s，3H)，3.33(d，1H)，3.19(t，2H)，3.13(d，1H)，2.64(t，2H)，2.58(dd，1H)，2.50(m，1H)，2.37(s，3H)，1.94(m，1H)，1.86(m，2H)，1.35(t，1H)，0.82(dd，1H)。MS(m/z)：482[MH]+。
实施例124：(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐急性给药对雄性大鼠性欲和完成行为的影响
背景：为了评价对自然奖赏(natural rewards)的影响并有可能地区分此方法与临床活性金标准的的区别，评价标题化合物(0.03、0.3和3mg/kgi.p.；-1小时，按照类似实施例40中的方法制备)在急性给药后对大鼠性欲和完成行为的影响。根据拉丁方实验设计评价标题化合物对雄性(当到达时约300g)和雌性(当到达时250g)Wistar大鼠的影响。
方法-有性经验的雄性大鼠，给予标题化合物，1小时后进行性激励动机测试(10分钟)，此测试中雄性大鼠分别与雌性接触并激活雄性动机(AgmoA.，Journal of Comparative Psychology.117(1)，Mar 2003，3-14)。记录下列参数：(1)在激励区的时间(接近激励笼)；(2)访问该区的次数；和(3)优选分数(在性激励区的时间/(在性激励区的时间+在群居激励区的时间)。在激励动机测试检测每一个实验对象后立即将实验对象转入有接受雌性的观察笼，然后记录交配行为直至第一次射精后间隔期。在观察笼，记录下述行为参数：(1)跨骑潜伏期(从接触雌性至第一次骨盆推进跨骑的时间)；(2)插入潜伏期(从接触雌性至第一次阴道插入跨骑的时间)；(3)射精潜伏期(从第一次插入至射精的时间)；(4)射精后间隔期(从射精至下次插入时间)；(5)跨骑次数，和(6)插入次数。
结果-数据表示为平均值±标准误
表1-标题化合物(0、0.03、0.3和3mg/kg i.p.-1小时)对雄性大鼠性激励动机的影响
行为 载体(n＝9)   实施例400.03mg/kg(n＝9)   实施例400.3mg/kg(n＝9)   实施例403mg/kg(n＝9)
性激励区时间(s)   350.07±21.95++ 367.57±23.53++ 335.12±32.47++ 355.91±13.70++
  群居激励区时间(s)   82.32±9.16   73.69±12.48   86.84±13.38   76.83±10.05
  访问性激励区的次数   26.11±1.09++   23.44±1.95++   23.89±2.06++   21.78±1.72++
  访问群居激励区的次数   18.11±1.17   15.33±1.60   17.44±2.49   14.00±1.85
++p＜0.01；接受雌性 对 活化雄性
表2-标题化合物(0、0.03、0.3和3mg/kg；i.p.-1小时)对雄性完成行为的影响
行为 载体(n＝9)   实施例400.03mg/kg(n＝9)   实施例400.3mg/kg(n＝9)   实施例403mg/kg(n＝9)
  跨骑次数   2.8±1.2   3.4±0.7   2.3±0.8   4.8±1.2**
  插入次数   15.6±2.3   15.8±1.3   15.6±1.5   16.8±2.1
  跨骑潜伏期(s)   5.6±1.0   4.6±0.8   5.3±0.8   6.4±1.5
  插入潜伏期(s)   8.9±2.2   6.3±0.8*   7.0±1.1   8.8±2.0
  射精潜伏期(s)   214.1±5.8   202.2±19.6   228.3±53.3   272.8±41.6**
  射精后间隔(s)   371.6±35.2   403.0±37.4   455.3±73.4*   485.1±67.3**
*p＜0.05；**p＜0.01；药物处理 对 载体
结论-当接触性和群居刺激时，标题化合物没有影响雄性大鼠的性欲。有趣的，观察到标题化合物对射精方式的特殊影响，表现为骑跨次数、射精潜伏期和射精后间隔的显著增加。
实施例125：(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷酒石酸盐对应激诱导的食物摄取的影响
暴食的动物模型
饮食是对应激反应中的进食过量的最强预报因子。在具体情况下，认为暴食或暴食/清泻行为是人类疾病的主要特征(分别为神经性贪食或厌食症)。似乎两个主要因素调节暴食的产生：食物限制和接触高度美味(HP)食物(高脂和高糖)的历史，和与环境应激的相互关系。根据这些前提，可以开发临床前模型以探索检测化合物对暴食的潜在治疗作用。一种可使用的模型在Hagan等人(Hagan，M.M.等人，Physiol and Beh 77(2002)：45-54)中有描述。
如下的微小改动可在模型中使用，例如：
●进行FS的仪器：可使用被动回避(Gemini Avoidance System，Coubourn Instrument，San Diego)代替4个带金属板的封闭跑道(Coulbourn Instruments Habitest System，Allentown，PA).
●重新喂料：4天代替6天
●HP食物：Baiocchi
Figure A20068003893701541
(Barilla)代替Oreo
Figure A20068003893701542
饼干
●使动物服从药理学处理，见Placidi等人，Int J Eat Disord 2004 36(3)328-41。
根据Hagan等人的模型，并合并上述改动，建立了暴食的模型如下。雌性Sprague Dawley大鼠(7周龄)在整个实验时期在21±1℃和12h/12h采光/黑暗循环(黑暗相：18:00-06:00)条件下单笼饲养。在开始前，大鼠在此条件下熟悉7天。之后将大鼠分为2组(16只动物/组)。一组任意进食(无限制组：NR)24天，同时另一组(限制组：R)在4天中接受限制饮食(给予另一个对照组食物摄取量的66％)，随后4天任意进食。此循环重复3次。在最后一天重新喂料后，每组再分为两组。NR组的8只动物和R组的8只动物接受应激刺激(4次0.6mA，间隔15秒的足底电击)，同时其他的2个亚组保留在相同的笼中，同时进行FS，但不接受FS(不电击：NS)。四个组分别是：S/NR、NS/NR、S/R和NS/R。在电击仪器中处理后，大鼠立即给予药理学处理(给予检测化合物或其载体)，之后返回动物群。将预定量的片剂或HP食物(Baiocchi)放入每个笼中，在4个小时后测量食物摄取。食物摄取量可用kcal表示。
其他相关的临床前模型，例如，Hudson A.L.，Man J.，Willems R.，Nutt D.J.和Ashton D.，在第28届Annual Meeting Canadian College ofNeuropsychopharmacology，2005年7月2-5日，St John′s，Newfoundland，Canada所述。
原理-在上述讨论的动物模型中检测按照类似实施例123的方法制备的标题化合物的影响。本研究的目的是评价此化合物对接受与人类暴食相似的3个饮食循环(限制饮食：R)和应激(电击)条件的动物的影响。
方法-雌性Sprague Dawley大鼠(7周龄)在整个实验时期在21±1℃和12h/12h采光/黑暗循环(黑暗相：18:00-06:00)条件下单笼饲养。大鼠接受4天的限制饮食(66％的食物摄取对对照组)，和随后4天的任意饮食。此循环重复3次。另外，其他两个组任意饮食(无限制：NR)，并接受电击(NR/S)。在重新喂料最后一天后，动物接受应激刺激(4次0.6mA，间隔15秒的足底电击)，并在电击后立即接受载体或标题化合物(0.03，0.3或3mg/kg i.p.)。这些为S/R(电击/饮食限制)大鼠。S/NR大鼠以与S/R组相同的方法接受电击和载体或标题化合物(按照类似实施例123的方法制备；3mg/kg i.p.)。在电击仪器中处理后，大鼠立即返回动物群。将预定量的Chow(片剂)或HP食物(Baiocchi
Figure A20068003893701551
)放入每个笼中，在4个小时后测量食物摄取。
结果-
FS后的药理学处理 n   4小时后HP食物摄取(Kcal)   4小时后Chow食物摄取(Kcal)   4小时后总食物摄取(Kcal)
  S/R+载体i.p.   18   19.57±2.51   0.80±0.39   20.37±2.53
  S/R+0.03mg/kgi.p. 19 17.11±2.49 1.95±0.58 19.06±2.44
  S/R+0.3mg/kg i.p.   19   14.44±2.15   2.09±0.74   16.54±1.94
  S/R+3mg/kg i.p.   20   8.89±1.90   2.62±0.79   11.51±1.99
  S/NR+载体i.p.   8   8.30±1.78   1.56±1.03   9.85±1.40
  S/NR+3mg/kg i.p.   8   8.73±2.75   1.92±0.66   10.65±2.75
使用统计程序(Statistica，STASOFT)进行数据分析。
对前4个组(S/R)的分析：标题化合物对总食物摄取有显著的影响(1-wayANOVA(F(1，36)＝7.75；p＝0.008)；最高剂量3mg/kg显著降低总食物摄取。
标题化合物对HP有显著影响(ANOVA(F(1，36)＝11.6，p＝0.002)；最高剂量3mg/kg可显著降低HP食物摄取(Dunnett’s：p＜0.01)。标题化合物对Chow有显著影响(F(1，36)＝4.29，p＝0.04)；最高剂量3mg/kg可显著降低chow摄取(Dunnett’s，p＜0.05)。
与对照组相比，化合物没有表现出任何对无应激动物的抑制作用。
结论-标题化合物产生了对应激诱导的进食过量的显著抑制作用。对无应激动物没有观察到显著影响。
为了充分公开，本说明书中所引用的所有的出版物，包括但不限于专利和专利申请，在本文中引用作为参考，如同每篇出版物都具体地和独立地在本文中引用作为参考。
包括说明书和权利要求的申请可用作任何随后申请的优先权的基础。这些随后的申请可能涉及本文所描述的任何特征或特征的组合。它们可采用产品、组合物、方法或用途权利要求的形式且可以包括下述权利要求，其可通过但不限于实施例的方式。

Claims (18)

1.式(I)化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物盐在制备用于治疗躯体形式障碍例如躯体变形障碍或抑郁症、神经性贪食、神经性厌食、暴食、性变态和非性欲倒错的性上瘾、西德纳姆氏舞蹈病、斜颈、自闭症、包括图雷特综合征的运动障碍的药物中；和在制备用于治疗哺乳动物早泄的药物中的用途，
其中：
G选自：苯基、吡啶基、苯并噻唑基、吲唑基；
P是0至5的整数；
R1独立地选自：卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷酰基；或对应于基团R5；
R2是氢或C1-4烷基；
R3是C1-4烷基；
R4是氢、或苯基、杂环基、5-或6-元杂芳基、或8-至11-元双环基团，任何这些基团任选被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基选自：卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基；
R5选自：异噁唑基、-CH2-N-吡咯基、1，1-二氧化-2-异噻唑烷基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、2-吡咯烷酮基，且这些基团任选被一个或两个选自下列的取代基取代：卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基；
且，当R1是氯且p是1时，相对于与分子其它部分相连的连接键，该R1不位于邻位；且当R1对应于R5时，p是1。
2.权利要求1的式(I)化合物在制备用于治疗暴食症的药物中的用途。
3.权利要求1的式(I)化合物在制备用于治疗早泻的药物中的用途。
4.权利要求1的用途，其中式(I)的化合物是(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷或其药学可接受的盐或溶剂化物。
5.权利要求2的用途，其中式(I)的化合物是(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷或其药学可接受的盐或溶剂化物。
6.权利要求3的用途，其中式(I)的化合物是(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷或其药学可接受的盐或溶剂化物。
7.治疗躯体形式障碍例如躯体变形障碍或抑郁症、神经性贪食、神经性厌食、暴食、性变态和非性欲倒错的性上瘾、西德纳姆氏舞蹈病、斜颈、自闭症、包括图雷特综合征的运动障碍；和治疗哺乳动物(例如人)早泄的方法，所述方法包括给予所需求的哺乳动物有效量的权利要求1定义的式(I)化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物。
8.治疗哺乳动物(例如人)暴食的方法，所述方法包括给予所需求的哺乳动物有效量的权利要求1定义的式(I)化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物。
9.治疗哺乳动物(例如人)早泻的方法，所述方法包括给予所需求的哺乳动物有效量的权利要求1定义的式(I)化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物。
10.权利要求7的治疗躯体形式障碍例如躯体变形障碍或抑郁症、神经性贪食、神经性厌食、暴食、性变态和非性欲倒错的性上瘾、西德纳姆氏舞蹈病、斜颈、自闭症、包括图雷特综合征的运动障碍；和治疗哺乳动物(例如人)早泄的方法，其中式(I)化合物是(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷或其药学可接受的盐或溶剂化物。
11.权利要求8的治疗暴食的方法，其中式(I)化合物是(1 S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷或其药学可接受的盐或溶剂化物。
12.权利要求9的治疗早泻的方法，其中式(I)化合物是(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷或其药学可接受的盐或溶剂化物。
13.权利要求1所定义的式(I)化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗躯体形式障碍例如躯体变形障碍或抑郁症、神经性贪食、神经性厌食、暴食、性变态和非性欲倒错的性上瘾、西德纳姆氏舞蹈病、斜颈、自闭症、包括图雷特综合征的运动障碍；和早泄。
14.权利要求1所定义的式(I)化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗暴食。
15.权利要求1所定义的式(I)化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗早泻。
16.(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷或其药学可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗躯体形式障碍例如躯体变形障碍或抑郁症、神经性贪食、神经性厌食、暴食、性变态和非性欲倒错的性上瘾、西德纳姆氏舞蹈病、斜颈、自闭症、包括图雷特综合征的运动障碍；和早泄。
17.(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷或其药学可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗暴食。
18.(1S，5R)-1-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-{[4-甲基-5-(4-甲基-1，3-噁唑-5-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷或其药学可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗早泻。
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