CN102046179A - 脂肪酸酰胺水解酶抑制剂 - Google Patents

脂肪酸酰胺水解酶抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN102046179A
CN102046179A CN2009801195273A CN200980119527A CN102046179A CN 102046179 A CN102046179 A CN 102046179A CN 2009801195273 A CN2009801195273 A CN 2009801195273A CN 200980119527 A CN200980119527 A CN 200980119527A CN 102046179 A CN102046179 A CN 102046179A
Authority
CN
China
Prior art keywords
substituted
optional
assorted
chemical compound
thiazolinyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2009801195273A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102046179B (zh
Inventor
马克·L·本克
阿尔弗雷多·C·卡斯特罗
凯瑟琳·A·埃文斯
路易·格勒涅尔
迈克尔·J·格罗根
刘涛
丹尼尔·A·斯奈德
托马斯·T·帝比茨
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Infinity Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Infinity Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40912141&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN102046179(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Infinity Pharmaceuticals Inc filed Critical Infinity Pharmaceuticals Inc
Publication of CN102046179A publication Critical patent/CN102046179A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102046179B publication Critical patent/CN102046179B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/69—Boron compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Abstract

本发明提供由式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)或其亚属中的任一者涵盖的化合物、以及其医药上可接受的组合物。本发明还提供治疗FAAH介导的疾病、病症或病状的方法，其通过向有此需要的患者投予治疗有效量的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)或其亚属中任一者的化合物或包含所述化合物的组合物来实施。另外，本发明还提供抑制FAAH的方法，其通过向有此需要的患者投予治疗有效量的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)或其亚属中任一者的化合物或包含所述化合物的组合物来实施。

Description

脂肪酸酰胺水解酶抑制剂
背景技术
脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)也称为油酰胺水解酶及花生四烯酸乙醇胺(anandamide)酰胺基水解酶，其是降解脂肪酸伯酰胺及乙醇酰胺(包括油酰胺及花生四烯酸乙醇胺)的膜内在蛋白质。FAAH在神经调节性脂肪酸酰胺的作用位点处使所述酰胺降解，并且密切参与其调控。
已证实FAAH与诸多生物过程有关，且已显示抑制FAAH可有效治疗多种病状。例如，已显示抑制FAAH可用于治疗慢性疼痛、急性疼痛、神经性疼痛、焦虑、抑郁症、摄食行为、运动障碍、青光眼、神经保护及心血管疾病。然而，当前FAAH抑制剂缺乏活体内研究及治疗使用所需要的靶标选择性、生物活性和/或生物利用度。因此，迄今为止，FAAH抑制剂的治疗效能仍基本上未进行探索。
发明内容
本文所述化合物及其医药上可接受的组合物是有效的脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)抑制剂。所述化合物由式(I)涵盖：
Figure BPA00001259514400011
或其医药上可接受的盐或前药，其中Z1、Z2、L1、X、环A、R1、RA及n如本文所定义。
在某些实施例中，环A是C3-10碳环基或C6-10芳基。在一些实施例中，环A是苯基。在其它实施例中，环A是3-10元杂环基或5-10元杂芳基。在一些实施例中，环A是单环状的，而在其它实施例中，环A是二环状的。
在某些实施例中，RA是环B，即，提供由式(II)涵盖的化合物：
Figure BPA00001259514400012
或其医药上可接受的盐或前药，其中Z1、Z2、L1、X、环A、环B、R1、R2、n及m如本文所定义。在某些实施例中，环B是3-10元杂环基或5-10元杂芳基。在一些实施例中，环B是单环状的，而在其它实施例中，环B是二环状的。
本发明还提供治疗与过度FAAH活性有关的病状的方法，其通过向有此需要的患者投予治疗有效量的本文所提供化合物或其医药组合物来实施。
本发明还提供抑制患者FAAH的方法，其通过向有此需要的患者投予治疗有效量的本文所提供化合物或其医药上可接受的组合物来实施。
序列识别号
SEQ ID NO.1：智人FAAH氨基酸序列：
MVQYELWAALPGASGVALACCFVAAAVALRWSGRRTARGAVVRARQRQRAGLENMDRAAQRFRLQNPDLDSEALLALPLPQLVQKLHSRELAPEAVLFTYVGKAWEVNKGTNCVTSYLADCETQLSQAPRQGLLYGVPVSLKECFTYKGQDSTLGLSLNEGVPAECDSVVVHVLKLQGAVPFVHTNVPQSMFSYDCSNPLFGQTVNPWKSSKSPGGSSGGEGALIGSGGSPLGLGTDIGGSIRFPSSFCGICGLKPTGNRLSKSGLKGCVYGQEAVRLSVGPMARDVESLALCLRALLCEDMFRLDPTVPPLPFREEVYTSSQPLRVGYYETDNYTMPSPAMRRAVLETKQSLEAAGHTLVPFLPSNIPHALETLSTGGLFSDGGHTFLQNFKGDFVDPCLGDLVSILKLPQWLKGLLAFLVKPLLPRLSAFLSNMKSRSAGKLWELQHEIEVYRKTVIAQWRALDLDVVLTPMLAPALDLNAPGRATGAVSYTMLYNCLDFPAGVVPVTTVTAEDEAQMEHYRGYFGDIWDKMLQKGMKKSVGLPVAVQCVALPWQEELCLRFMREVERLMTPEKQSS
具体实施方式
1.化合物的概括描述
本发明提供含有至少一个路易斯(Lewis)酸性硼首基的FAAH抑制剂，所述酸性硼首基是例如硼酸、硼酸酯、二取代硼酸(borinic acid)或二取代硼酸酯首基。所述化合物包括式(I)化合物：
Figure BPA00001259514400021
或其医药上可接受的盐或前药；
其中：
(i)Z1是-OH或-OR3；且Z2是-OH、-OR4、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；
(ii)Z1与Z2连同其所结合的硼原子一起形成5元至8元环，所述环具有至少一个直接键结至所述硼原子的O、S、N或NR5原子；
(iii)Z1是-OH或-OR3；且Z2与环A一起形成任选经取代的5元至7元环；
L1是共价键、任选经取代的直链或具支链C1-6亚烷基或任选经取代的直链或具支链C2-6亚烯基部分；
环A是任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；
X是共价键、-O-、-N＝N-、-C＝N-、-NR6-、-C(NR6)-、-S-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-或任选经取代的C1-6亚烷基，其中所述C1-6亚烷基的一个、两个或三个亚甲基单元任选地且独立地经一或多个选自-O-、-N＝N-、-C＝N-、-NR6-、-C(NR6)-、-S-、-C(O)-、-S(O)-及-S(O)2-的基团替换；
RA是氢、卤素、-OR7、-CF3、-CN、-NO2、-SO2R7、-SOR7、-C(O)R7、-CO2R7、-C(O)N(R7)2、-N3、-N2R7、-N(R7)2或具有下式的环B：
Figure BPA00001259514400031
其中环B是任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；
在每种情况下，R1独立地为卤素、-OR8、-CF3、-CN、-NO2、-SO2R8、-SOR8、-C(O)R8、-CO2R8、-C(O)N(R8)2、-N3、-N2R8、-N(R8)2、-B(OH2)、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；
在每种情况下，R2独立地为卤素、-OR9、-CF3、-CN、-NO2、-SO2R9、-SOR9、-C(O)R9、-CO2R9、-C(O)N(R9)2、-N3、-N2R9、-N(R9)2、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；
在每种情况下，R3及R4独立地为任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；
在每种情况下，R5、R6、R7、R8、R9及R10独立地为氢、-SO2R11、-SOR11、-C(O)R11、-CO2R11、-C(O)N(R11)2、-C(O)NH(R11)、-C(O)NH2、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；
在每种情况下，R11独立地为任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；
n是0、1、2或3；且
m是0、1、2、3、4或5。
在某些实施例中，RA是环B，即，由式(II)涵盖的化合物：
Figure BPA00001259514400041
或其医药上可接受的盐或前药，其中Z1、Z2、L1、X、环A、环B、R1、R2、n及m如本文所定义。
在某些实施例中，环A是C3-10碳环基或C6-10芳基。在一些实施例中，环A是苯基。在其它实施例中，环A是3-10元杂环基或5-10元杂芳基。在一些实施例中，环A是单环状的，而在其它实施例中，环A是二环状的。
在某些实施例中，环B是3-10元杂环基或5-10元杂芳基。在一些实施例中，环B是单环状的，而在其它实施例中，环B是二环状的。例如，在某些实施例中，环B是5-6元单环状杂芳基，而在其它实施例中，环B是9-10元二环状杂芳基。
2.化合物及定义：
在下文中更详细地阐述特定官能团及化学术语的定义。化学元素是根据元素周期表(CAS版，化学物理手册(Handbook of Chemistry and Physics)，第75版，内封面)确定，且特定官能团通常如本文所述来定义。另外，有机化学的一般原理以及特定官能部分及反应性阐述于有机化学(Organic Chemistry)，托马斯索瑞尔(Thomas Sorrell)，大学科学书籍出版社(University Science Books)，索萨里托(Sausalito)，1999；史密斯(Smith)及马驰(March)，马驰的高等有机化学(March′s Advanced Organic Chemistry)，第5版，约翰威利父子出版公司(John Wiley&Sons)，纽约，2001；拉洛克(Larock)，有机转化大全(Comprehensive Organic Transformations)，VCH出版公司(VCH Publishers)，纽约，1989；及卡如瑟(Carruthers)，有机合成中的一些现代方法(Some Modern Methodsof Organic Synthesis)，第3版，剑桥大学出版社(Cambridge University Press)，剑桥(Cambridge)，1987。
本发明的某些化合物可包含一或多个不对称中心，且因此可以各种异构体形式存在，例如立体异构体和/或非对映异构体。因此，本发明所提供化合物和其医药上可接受的组合物可呈个别对映异构体、非对映异构体或几何异构体形式，或者可呈立体异构体的混合物形式。在某些实施例中，本发明化合物是对映异构纯化合物。在某些其它实施例中，提供立体异构体或非对映异构体的混合物。
此外，本文中所述的某些化合物可具有一或多个双键，除非另外指明，否则其可作为Z或E异构体存在。本发明另外涵盖呈实质上不含其它异构体的个别异构体形式及另一选择为呈各种异构体的混合物(例如立体异构体的外消旋混合物)形式的化合物。
当特定对映异构体是优选的时，在一些实施例中，其可以实质上不含对应对映异构体的方式提供，且还可称为“光学富集的”。本文所用的“光学富集的”意指所述化合物由明显较高比例的一种对映异构体组成。在某些实施例中，所述化合物由至少约90重量％的优选对映异构体组成。在其它实施例中，所述化合物由至少约95重量％、98重量％或99重量％的优选对映异构体组成。优选的对映异构体可通过所属领域的技术人员已知的任何方法自外消旋混合物分离得到，包括手性高压液相色谱(HPLC)及形成及结晶手性盐或通过不对称合成来制备。参见，例如，雅克(Jacques)等人，对映异构体、外消旋物及拆分(Enantiomers，Racemates and Resolutions)(威利跨学科(WileyInterscience)，纽约，1981)；维纶(Wilen，S.H.)等人，四面体(Tetrahedron)33：2725(1977)；爱丽儿(Eliel，E.L.)，碳化合物的立体化学(Stereochemistry of Carbon Compounds)(麦格劳-希尔(McGraw-Hill)，NY，1962)；及维纶(Wilen，S.H.)，拆分剂及光学拆分表(Tablesof Resolving Agents and Optical Resolutions)，第268页(爱丽儿(E.L.Eliel)编辑，美国圣母大学出版社(Univ.of Notre Dame Press)，圣母大学(Notre Dame)，IN，1972)。
当列示数值范围时，意欲涵盖所述范围内的各数值及子范围。例如，“C1-6烷基”意欲涵盖C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5及C5-6烷基。
本文所用的“直接键”或“共价键”是指单键。
本文所用的术语“硼酸”是指包含-B(OH)2部分的任何化学化合物。芳基硼酸化合物容易通过硼酸部分脱水而形成寡聚酸酐(参见，例如，斯奈德(Snyder)等人，美国化学会会志(J.Am.Chem.Soc.)(1958)80：3611)。因此，除非在上下文中另外说明，否则术语“硼酸”明确地意欲涵盖游离硼酸、寡聚酸酐，包括(但不限于)二聚体、三聚体及四聚体、和其混合物。
术语“硼酸酯”、“二取代硼酸”及“二取代硼酸酯”是业内了解的术语，其分别是指-B(OR)2部分、-B(R)OH部分及-B(R)OR部分，其中R是除氢之外的基团(例如，任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基，或者两个R基团连接在一起形成5元至8元环，所述环任选地含有1至4个选自任选经取代的氮、氧或硫的杂原子)。
单独或作为另一基团的一部分时，本文所用的“卤基”及“卤素”是指氟(fluorine)(氟(fluoro)，-F)、氯(chlorine)(氯(chloro)，-Cl)、溴(bromine)(溴(bromo)，-Br)或碘(iodine)(碘(iodo)，-I)。
单独或作为另一基团的一部分时，本文所用的“烷基”是指具有1至8个碳原子的直链或具支链饱和烃基单价基团(“C1-8烷基”)。在一些实施例中，烷基可具有1至6个碳原子(“C1-6烷基”)。在一些实施例中，烷基可具有1至4个碳原子(“C1-4烷基”)。C1-4烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基。C1-6烷基的实例包括上述C1-4烷基以及戊基、异戊基、新戊基、己基及诸如此类。烷基的其它实例包括庚基、辛基及诸如此类。除非另外说明，否则在每种情况下，“任选经取代”的烷基独立地未经取代或经1至5个下文所述基团取代。
单独或作为另一基团的一部分时，本文所用的“烯基”是指具有2至8个碳原子及一或多个碳碳双键的直链或具支链烃基单价基团(“C2-8烯基”)。在一些实施例中，烯基可具有2至6个碳原子(“C2-6烯基”)。在一些实施例中，烯基可具有2至4个碳原子(“C2-4烯基”)。所述一或多个碳碳双键可以是内键(例如在2-丁烯基中)或端键(例如在1-丁烯基中)。C2-4烯基的实例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、丁二烯基及诸如此类。C2-6烯基的实例包括上述C2-4烯基以及戊烯基、戊二烯基、己烯基及诸如此类。烯基的其它实例包括庚烯基、辛烯基、辛三烯基及诸如此类。除非另外说明，否则在每种情况下，“任选经取代”的烯基独立地未经取代或经1至5个下文所述基团取代。
单独或作为另一基团的一部分时，本文所用的“炔基”是指具有2至8个碳原子及一或多个碳碳三键的直链或具支链烃基单价基团(“C2-8炔基”)。在一些实施例中，炔基可具有2至6个碳原子(“C2-6炔基”)。在一些实施例中，炔基可具有2至4个碳原子(“C2-4炔基”)。所述一或多个碳碳三键可以是内键(例如在2-丁炔基中)或端键(例如在1-丁炔基中)。C2-4炔基的实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基及诸如此类。C2-6烯基的实例包括上述C2-4炔基以及戊炔基、己炔基及诸如此类。炔基的其它实例包括庚炔基、辛炔基及诸如此类。除非另外说明，否则在每种情况下，“任选经取代”的炔基独立地未经取代或经1至5个下文所述基团取代。
单独或作为另一基团的一部分时，本文所用的“杂烷基”是指一或多个碳原子经一或多个选自任选经取代的氮、氧及硫的杂原子替换的如本文所定义的烷基。例如，“杂烷基”是指具有1至8个碳原子及一或多个杂原子的直链或具支链烃基单价基团(“C1-8杂炔基”)。除非另外说明，否则在每种情况下，“任选经取代”的杂烷基独立地未经取代或经1至5个下文所述基团取代。
单独或作为另一基团的一部分时，本文所用的“杂烯基”是指一或多个碳原子经一或多个选自任选经取代的氮、氧及硫的杂原子替换的如本文所定义的烯基。例如，“杂烯基”是指具有2至8个碳原子、一或多个碳碳双键及一或多个杂原子的直链或具支链烃基单价基团(“C2-8杂烯基”)。除非另外说明，否则在每种情况下，“任选经取代”的杂烯基独立地未经取代或经1至5个下文所述基团取代。
单独或作为另一基团的一部分时，本文所用的“杂炔基”是指一或多个碳原子经一或多个选自任选经取代的氮、氧及硫的杂原子替换的如本文所定义的炔基。例如，“杂炔基”是指具有2至8个碳原子、一或多个碳碳三键及一或多个杂原子的直链或具支链烃基单价基团(“C2-8杂炔基”)。除非另外说明，否则在每种情况下，“任选经取代”的杂炔基独立地未经取代或经1至5个下文所述基团取代。
单独或作为另一基团的一部分时，本文所用的“亚烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或具支链饱和烃基二价基团(“C1-6亚烷基”)。在一些实施例中，亚烷基可具有1至4个碳原子(“C1-4亚烷基”)。在一些实施例中，亚烷基可具有1至2个碳原子(“C1-2亚烷基”)。C1-2亚烷基的实例包括亚甲基及亚乙基。C1-4亚烷基的实例包括上述C1-2亚烷基以及三亚甲基(1，3-丙二基)、亚丙基(1，2-丙二基)、四亚甲基(1，4-丁二基)、亚丁基(1，2-丁二基)、1，3-丁二基、2-甲基-1，3-丙二基及诸如此类。C1-6亚烷基的实例包括上述C1-4亚烷基以及五亚甲基(1，5-戊二基)、亚戊基(1，2-戊二基)、六亚甲基(1，6-己二基)、亚己基(1，2-己二基)、2，3-二甲基-1，4-丁二基及诸如此类。在一些实施例中，亚烷基是α，ω-二价基团。α，ω-二价基团亚烷基的实例包括亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基及六亚甲基。
单独或作为另一基团的一部分时，本文所用的“亚烯基”是指具有2至6个碳原子及一或多个碳碳双键的直链或具支链烃基二价基团(“C2-6亚烯基”)。在一些实施例中，亚烯基可具有2至4个碳原子(“C2-4亚烯基”)。在一些实施例中，亚烯基可具有2个碳原子，即，乙烯二基。所述一或多个碳碳双键可以是内键(例如在1，4-丁-2-烯二基中)或端键(例如在1，4-丁-1-烯二基中)。C2-4亚烯基的实例包括乙烯二基、1，2-丙烯二基、1，3-丙烯二基、1，4-丁-1-烯二基、1，4-丁-2-烯二基及诸如此类。C2-6亚烯基的实例包括上述C2-4亚烯基以及1，5-戊-1-烯二基、1，4-戊-2-烯二基、1，6-己-2-烯二基、2，5-己-3-烯二基、2-甲基-1，4-戊-2-烯二基及诸如此类。在一些实施例中，亚烯基是α，ω-二价基团。α，ω-二价基团亚烯基的实例包括乙烯二基、1，3-丙烯二基、1，4-丁-2-烯二基、1，5-戊-1-烯二基、1，6-己-3-烯二基及诸如此类。
单独或作为另一基团的一部分时，本文所用的“亚炔基”是指具有2至6个碳原子及一或多个碳碳三键的直链或具支链烃基二价基团(“C2-6亚炔基”)。在一些实施例中，亚炔基可具有2至4个碳原子(“C2-4亚炔基”)。在一些实施例中，亚炔基可具有2个碳原子，即，乙炔二基。所述一或多个碳碳三键可以是内键(例如在1，4-丁-2-炔二基中)或端键(例如在1，4-丁-1-炔二基中)。C2-4亚炔基的实例包括乙炔二基、丙炔二基、1，4-丁-1-炔二基、1，4-丁-2-炔二基及诸如此类。C2-6亚炔基的实例包括上述C2-4亚炔基以及1，5-戊-1-炔二基、1，4-戊-2-炔二基、1，6-己-2-炔二基、2，5-己-3-炔二基、3-甲基-1，5-己-1-炔二基及诸如此类。在一些实施例中，亚炔基是α，ω-二价基团。α，ω-二价基团亚炔基的实例包括乙炔二基、丙炔二基、1，4-丁-2-炔二基、1，5-戊-1-炔二基、1，6-己-3-炔二基及诸如此类。
单独或作为另一基团的一部分时，本文所用的“全卤代烷基”是指所有氢原子各自独立地经氟或氯替换的具有1至3个碳原子的烷基。在一些实施例中，所有氢原子各自经氟替换。在一些实施例中，所有氢原子各自经氯替换。全卤代烷基的实例包括-CF3、-CF2CF3、-CF2CF2CF3、-CCl3、-CFCl2、-CF2Cl及诸如此类。
单独或作为另一基团的一部分时，本文所用的“烷氧基”或“烷基氧基”是指具有1至8个碳原子的-O-烷基(“C1-8烷氧基”)。在一些实施例中，烷氧基可具有1至6个碳原子(“C1-6烷氧基”)。在一些实施例中，烷氧基可具有1至4个碳原子(“C1-4烷氧基”)。C1-4烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基及诸如此类。C1-6烷氧基的实例包括上述C1-4烷氧基以及戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基及诸如此类。烷氧基的其它实例包括庚氧基、辛氧基及诸如此类。除非另外说明，否则在每种情况下，“任选经取代”的烷氧基独立地未经取代或经1至5个下文所述基团取代。
单独或作为另一基团的一部分时，本文所用的“全卤代烷氧基”是指所有氢原子各自独立地经氟或氯替换的具有1至3个碳原子的烷氧基。在一些实施例中，所有氢原子各自经氟替换。在一些实施例中，所有氢原子各自经氯替换。全卤代烷氧基的实例包括-OCF3、-OCF2CF3、-OCF2CF2CF3、-OCCl3、-OCFCl2、-OCF2Cl及诸如此类。
单独或作为另一基团的一部分时，本文所用的“烷硫基”是指具有1至8个碳原子的-S-烷基。在一些实施例中，烷硫基可具有1至6个碳原子。在一些实施例中，烷硫基可具有1至4个碳原子。C1-4烷硫基的实例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基及诸如此类。C1-6烷硫基的实例包括上述C1-4烷硫基以及戊硫基、异戊硫基、己硫基及诸如此类。烷硫基的其它实例包括庚硫基、辛硫基及诸如此类。除非另外说明，否则在每种情况下，“任选经取代”的烷硫基独立地未经取代或经1至5个下文所述基团取代。
单独或作为另一基团的一部分时，本文所用的“碳环基”或“碳环”是指具有3至10个环碳原子的非芳香族环状烃基的基团(“C3-10碳环基”)。在一些实施例中，碳环基可具有3至8个环碳原子(“C3-8碳环基”)。在一些实施例中，碳环基可具有3至6个环碳原子(“C3-6碳环基”)。C3-6碳环基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基及诸如此类。C3-8碳环基的实例包括上述C3-6碳环基以及环庚基、环庚二烯基、环庚三烯基、环辛基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.2]辛基及诸如此类。C3-10碳环基的实例包括上述C3-8碳环基以及八氢-1H-茚基、十氢萘基、螺[4.5]癸基及诸如此类。如上述实例所例示，在一些实施例中，碳环基可以是单环状的(“单环状碳环基“)或二环状的(例如，含有稠合、桥接或螺环系统)，且可以是饱和的或可含有一或多个碳碳双键或三键。“碳环基”还指稠合至单环状碳环基的苯基(如下文所定义)。所述碳环基的实例包括1，2，3，4-四氢萘(例如，1，2，3，4-四氢萘-1-基、1，2，3，4-四氢萘-5-基及诸如此类)、2，3-二氢-1H-茚(例如，2，3-二氢-1H-茚-1-基、2，3-二氢-1H-茚-4-基及诸如此类)、茚(例如，1H-茚-1-基、1H-茚-7-基及诸如此类)、5，6，7，8-四氢喹啉(例如，5，6，7，8-四氢喹啉-5-基、5，6，7，8-四氢喹啉-2-基及诸如此类)、4，5，6，7-四氢-1H-吲哚(例如，4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-4-基、4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-3-基及诸如此类)、4，5，6，7-四氢苯并呋喃(例如，4，5，6，7-四氢苯并呋喃-7-基、4，5，6，7-四氢苯并呋喃-2-基及诸如此类)及诸如此类。除非另外说明，否则在每种情况下，“任选经取代”的碳环基或碳环基团独立地未经取代或经1至5个下文所述基团取代。
在一些实施例中，“碳环基”或“碳环”可指具有3至8个环碳原子的单环状饱和碳环基(“环烷基”)(“C3-8环烷基”)。在一些实施例中，环烷基可具有3至6个环碳原子(“C3-6环烷基”)。在一些实施例中，环烷基可具有5至6个环碳原子(“C5-6环烷基”)。C5-6环烷基的实例包括环戊基及环己基。C3-6环烷基的实例包括上述C5-6环烷基以及环丙基及环丁基。C3-8环烷基的实例包括上述C3-6环烷基以及环庚基及环辛基。除非另外说明，否则在每种情况下，“任选经取代”的环烷基独立地未经取代或经1至5个下文所述基团取代。
单独或作为另一基团的一部分时，本文所用的“杂环基”或“杂环”是指具有环碳原子及1至4个环杂原子(各杂原子独立地选自任选经取代的氮、氧及硫)的3元至10元非芳香族环系统基团。在一些实施例中，杂环基可具有3至7个选自碳原子的环原子及1至3个杂原子(各杂原子独立地选自任选经取代的氮、氧及硫)。在一些实施例中，杂环基可具有5至7个选自碳原子的环原子及1或2个杂原子(各杂原子独立地选自氮、氧及硫)。在一些实施例中，杂环基可具有5至6个选自碳原子的环原子及1至3个杂原子(各杂原子独立地选自任选经取代的氮、氧及硫)。
在含有一或多个任选经取代的氮原子的杂环基中，在化合价允许的情况下，附接点可以是碳或所述任选经取代的氮原子。具有1-2个环杂原子的杂环基的实例包括环氧乙烷基、氮丙啶基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、二氢吡咯基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、二氧戊环基、四氢苯硫基、二氢苯硫基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、二噁烷基、吗啉基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、二氮杂卓基、氧杂环庚烷基、二氧杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基、氧氮杂卓基及诸如此类。具有1-3个杂原子的杂环基的实例包括上述杂环基以及三唑烷基、噁二唑烷基、氢化三嗪基(triazinanyl)及诸如此类。杂环基可以是单环状的(如在上述实例中)、二环状的或三环状的。二环状杂环基可在一个或两个环中包括一或多个杂原子。所述杂环基的实例包括四氢吲哚基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、八氢苯并吡喃基、八氢异苯并吡喃基、十氢萘啶基、十氢-1，8-萘啶基、八氢吡咯并[3，2-b]吡咯及诸如此类。
“杂环基”或“杂环”还指具有环碳原子及1至4个环杂原子(各杂原子独立地选自氮、氧及硫)的5元至10元稠合环系统基团，其中一个环是芳香族环且另一个环是非芳香族环。在一些实施例中，芳香族环或非芳香族环中存在至少一个杂原子，而在其它实施例中，两个环中均存在至少一个杂原子。在含有一或多个任选经取代的氮原子的杂环基中，在化合价允许的情况下，附接点可以是碳或氮原子。所述杂环基的实例包括二氢吲哚基(例如，二氢吲哚-1-基、二氢吲哚-4-基及诸如此类)、异二氢吲哚基(例如，异二氢吲哚-1-基、异二氢吲哚-4-基及诸如此类)、4，5，6，7-四氢-1H-吲哚基(例如，四氢-1H-吲哚-2-基、4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-4-基及诸如此类)、二氢苯并呋喃基(例如，二氢苯并呋喃-3-基、二氢苯并呋喃-5-基及诸如此类)、4，5，6，7-四氢苯并呋喃基(例如，4，5，6，7-四氢苯并呋喃-2-基、4，5，6，7-四氢苯并呋喃-5-基及诸如此类)、二氢苯并噻吩基(例如，二氢苯并噻吩-2-基、二氢苯并噻吩-4-基及诸如此类)、4，5，6，7-四氢苯并苯硫基(例如，4，5，6，7-四氢苯并苯硫-2-基、4，5，6，7-四氢苯并苯硫-7-基及诸如此类)、1，2，3，4-四氢喹啉基(例如，1，2，3，4-四氢喹啉-1-基、1，2，3，4-四氢喹啉-7-基及诸如此类)、苯并二氢吡喃基(例如，苯并二氢吡喃-2-基、苯并二氢吡喃-5-基及诸如此类)、苯并吡喃基(苯并吡喃-4-基、苯并吡喃-8-基及诸如此类)、硫代苯并二氢吡喃基(例如，硫代苯并二氢吡喃-3-基、异苯并二氢吡喃-7-基及诸如此类)、1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓基(例如，1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-2-基、1H-苯并[e][1，4]二氮杂卓-6-基及诸如此类)、2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基(例如，2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基、2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基及诸如此类)、4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基(例如，4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并-[2，3-b]吡啶-2-基、4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基及诸如此类)、1，4，5，7-四氢吡喃并[3，4-b]吡咯基(例如，1，4，5，7-四氢吡喃并[3，4-b]吡咯-2-基、1，4，5，7-四氢吡喃并[3，4-b]吡咯-4-基及诸如此类)、2，3-二氢呋喃并[2，3-b]吡啶基(例如，2，3-二氢呋喃并[2，3-b]吡啶-3-基、2，3-二氢呋喃并[2，3-b]吡啶-5-基及诸如此类)、4，5，6，7-四氢呋喃并[3，2-c]吡啶基(例如，4，5，6，7-四氢呋喃并[3，2-c]吡啶-2-基、4，5，6，7-四氢呋喃并[3，2-c]吡啶-5-基及诸如此类)、4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-b]吡啶基(例如，4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基、4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基及诸如此类)、5，6-二氢-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯基(例如，5，6-二氢-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-6-基、5，6-二氢-4H-呋喃并[3，2-b]吡咯-2-基及诸如此类)、6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2-b]吡喃基(例如，6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2-b]吡喃-2-基、6，7-二氢-5H-呋喃并[3，2-b]吡喃-6-基及诸如此类)、5，7-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃基(例如，5，7-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-2-基、5，7-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡喃-4-基及诸如此类)、1，2，3，4-四氢-1，6-萘啶基(例如，1，2，3，4-四氢-1，6-萘啶-3-基、1，2，3，4-四氢-1，6-萘啶-8-基及诸如此类)及诸如此类。
除非另外说明，否则在每种情况下，“任选经取代”的杂环基独立地未经取代或经1至5个下文所述基团取代。
单独或作为另一基团的一部分时，本文所用的“芳基”是指具有6个或10个环碳原子的芳香族单环状或二环状环系统基团。所述芳基的实例包括苯基、1-萘基及2-萘基。除非另外说明，否则在每种情况下，“任选经取代”的芳基独立地未经取代或经1至5个下文所述基团取代。
术语“芳烷基”是指经芳基取代的烷基，其中所述烷基及芳基部分独立地且任选地如下文所述经取代。
单独或作为另一基团的一部分时，本文所用的“杂芳基”是指具有环碳原子及1至4个环杂原子(各杂原子独立地选自任选经取代的氮、氧及硫)的5元至10元芳香族环系统基团。所述杂芳基的实例包括吡咯基、呋喃基(furanyl或furyl)、苯硫基(噻吩基)、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基(pyridinyl或pyridyl)、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并苯硫基(苯并噻吩基)、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、酞嗪基、萘啶基及诸如此类。如上述实例所例示，在一些实施例中，杂芳基可以是单环状的(“单环状杂芳基”)，而在一些实施例中，杂芳基可以是二环状的(“二环状杂芳基”)。对于其中一个环不含有杂原子的二环状杂芳基(例如，吲哚基、喹啉基及诸如此类)来说，附接点可以在任一环上，即，具有杂原子的环(例如，2-吲哚基)或不含有杂原子的环(例如，5-吲哚基)。除非另外说明，否则在每种情况下，“任选经取代”的杂芳基独立地未经取代或经1至5个下文所述基团取代。
术语“杂芳烷基”是指经杂芳基取代的烷基，其中所述烷基和杂芳基部分独立地且任选地如下文所述经取代。
本文所用的术语“部分不饱和”是指包括至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和”意欲涵盖具有多个不饱和位点的环，但不意欲包括如本文所定义的芳基或杂芳基部分。
如本文所述，本发明化合物可含有“任选经取代”的部分。通常，无论之前有没有术语“任选地”，术语“经取代”均意指指定部分的一或多个氢被适宜取代基替换。除非另外指明，否则“任选经取代”的基团可在所述基团的各可取代位置上具有适宜取代基，且当任一给定结构中一个以上位置可由一个以上选自特定群组的取代基取代时，每一位置上的取代基可相同或不同。本发明期望的取代基组合优选为可形成稳定的或在化学上可行的化合物者。本文所用的术语“稳定的”是指当经受允许其产生、检测及在某些实施例中其回收、纯化及用于一或多种本文所揭示目的的条件时不发生实质改变的化合物。
“任选经取代”基团的碳原子上的适宜单价取代基独立地为卤素；-(CH2)0-4Ro；-(CH2)0-4ORo；-O-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4CH(ORo)2；-(CH2)0-4SRo；-(CH2)0-4Ph，其可经一或多个Ro取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph，其可经Ro取代；-CH＝CHPh，其可经一或多个Ro取代；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(Ro)2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)C(S)Ro；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)C(S)NRo 2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)ORo；-N(Ro)N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)N(Ro)C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)Ro；-C(S)Ro；-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)SRo；-(CH2)0-4C(O)OSiRo 3；-(CH2)0-4OC(O)Ro；-OC(O)(CH2)0-4SR、SC(S)SRo；-(CH2)0-4SC(O)Ro；-(CH2)0-4C(O)NRo 2；-C(S)NRo 2；-C(S)SRo；-SC(S)SRo，-(CH2)0-4OC(O)NRo 2；-C(O)N(ORo)Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-C(NORo)Ro；-(CH2)0-4SSRo；-(CH2)0-4S(O)2Ro；-(CH2)0-4S(O)2ORo；-(CH2)0-4OS(O)2Ro；-S(O)2NRo 2；-(CH2)0-4S(O)Ro；-N(Ro)S(O)2NRo 2；-N(Ro)S(O)2Ro；-N(ORo)Ro；-C(NH)NRo 2；-P(O)2Ro；-P(O)Ro 2；-OP(O)Ro 2；-OP(O)(ORo)2；SiRo 3；-(C1-4亚烷基)O-N(Ro)2；或-(C1-4亚烷基)C(O)O-N(Ro)2，其中各Ro可如下文所定义经取代且独立地为氢、C1-8烷基、C28烯基、C2-8炔基、C1-8杂烷基、C2-8杂烯基、C2-8杂炔基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元或6元饱和环、部分不饱和环或芳香族环；或者，尽管上文定义，但两个独立出现的Ro连同其结合的原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3元至12元单环状或二环状饱和环、部分不饱和环或芳香族环，其可如下文所定义经取代。
Ro(或两个独立出现的Ro连同其结合的原子一起形成的环)上的适宜单价取代基独立地为卤素、-(CH2)0-2R·、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR·、-(CH2)0-2CH(OR·)2、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R·、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR·、-(CH2)0-2SR·、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR·、-(CH2)0-2NR· 2、-NO2、-SiR· 3、-OSiR· 3、-C(O)SR·、-(C1-4亚烷基)C(O)OR·或-SSR，其中各R·未经取代或经一或多个卤素取代，且独立地选自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元或6元饱和环、部分不饱和环或芳香族环。Ro的饱和碳原子上的适宜二价取代基包括＝O和＝S。
“任选经取代”基团的饱和碳原子上的适宜二价取代基包括以下：＝O、＝S、＝NNR* 2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-或-S(C(R* 2))2-3S-，其中各独立出现的R*选自氢；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，其各自可如下文所定义经取代；或未经取代的具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元或6元饱和环、部分不饱和环或芳香族环。结合至“任选经取代”基团的邻近可取代碳的适宜二价取代基包括：-O(CR* 2)2-3O-，其中各独立出现的R*选自氢；C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，其各自可如下文所定义经取代；或未经取代的具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元或6元饱和环、部分不饱和环或芳香族环。
C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基R*基团上的适宜取代基包括卤素、-R·、-(卤代R·)、-OH、-OR·、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR· 2或-NO2，其中各R·未经取代或经一或多个卤素取代，且独立地为C1-4烷基、C2-4烯基、C24炔基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元或6元饱和环、部分不饱和环或芳香族环。
“任选经取代”基团的可取代氮上的适宜取代基包括
Figure BPA00001259514400121
Figure BPA00001259514400123
或
Figure BPA00001259514400124
其中各独立地为氢；C1-6烷基、C2-6烯基、C26炔基，其各自可如下文所定义经取代；未经取代的-OPh；或未经取代的具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元或6元饱和环、部分不饱和环或芳香族环；或者，尽管上文定义，但两个独立出现的
Figure BPA00001259514400126
连同其结合的原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3元至12元单环状或二环状饱和环、部分不饱和环或芳香族环。
C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基
Figure BPA00001259514400131
基团上的适宜取代基独立地为卤素、-R·、-OH、-OR·、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR· 2或-NO2，其中各R·未经取代或经一或多个卤素取代，且独立地为C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元或6元饱和环、部分不饱和环或芳香族环。
本文所用的术语“医药上可接受的盐”是指在正确医学判断范围内适用于接触人类及低等动物组织而不会产生过度毒性、刺激、过敏反应及诸如此类且与合理效益/风险比相称的盐。医药上可接受的盐已为所属领域的技术人员所熟知。例如，伯格(S.M.Berge)等人在医药科学期刊(J.Pharmaceutical Sciences)，1977，66，1-19(其以引用的方式并入本文中)中详细阐述医药上可接受的盐。本发明化合物的医药上可接受的盐包括衍生自适宜无机及有机酸及碱者。医药上可接受的无毒酸加成盐的实例是与无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或与有机酸(例如，乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)或通过使用所属技术领域中所用的其它方法(例如，离子交换)形成的氨基盐。其它医药上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、月桂基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐及诸如此类。衍生自适宜碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐及N+(C1-4烷基)4盐。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐及诸如此类。如果合适，其它医药上可接受的盐包括无毒性铵、季铵及胺阳离子，其是使用诸如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根及芳基磺酸根等抗衡离子来形成。
本文所用的术语“前药”是指母体化合物的需要在体内转化以释放母体化合物的衍生物。在某些情况下，前药与母体化合物相比具有改良的物理和/或递送特性。前药通常经设计以增强与母体化合物有关的医药和/或药物代谢动力学特性。前药的优点可在于其物理特性，例如与母体化合物相比在生理pH下对于非经肠投予来说增强的水溶性，或者其增强自消化道的吸收，或者其可增强药物稳定性以便长期储存。本发明化合物容易经历脱水而形成寡聚酸酐，其通过硼酸部分脱水以形成二聚体、三聚体及四聚体、及其混合物来进行。所述寡聚物质在生理条件下水解而重新形成硼酸。因此，所述寡聚酸酐作为本文所述化合物的“前药”涵盖于本发明内，且可用于治疗抑制FAAH可提供治疗效果的病症和/或病状。
本文所述化合物的实例性前药包括(但不限于)如下化合物：Z1与Z2一起形成5元至8元环，所述环具有至少一个直接附接至硼(B)的选自任选经取代的氮、氧及硫的杂原子，其中所述环包含碳原子及任选地一或多个独立地选自任选经取代的氮、氧及硫的其它杂原子。
本文所述化合物的前药的其它实例是三氟硼酸酯前药，其在酸性pH下水解成硼酸(即，-BF3水解成-B(OH)2)。硼酸的盐形式(例如，Na+、Li+、Mg2+、Ca2+及诸如此类)也被认为是前药。可使用氨基酸来形成前药，例如，经丝氨酸及半胱氨酸保护的硼酸。可使用1，2及1，3羟基糖来形成前药，例如，经甘油、赤藓醇、苏糖醇、核糖醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、蒜糖醇、阿卓糖醇、半乳糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇及艾杜糖醇保护的硼酸。可用于形成前药的其它糖包括(但不限于)麦芽糖醇、乳糖醇及异麦芽酮糖醇；其它单糖，包括己糖(例如，阿罗糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔罗糖)及戊糖(例如，核糖、阿拉伯糖、木糖、来苏糖)；季戊四醇及其结构衍生物，例如甲基化、乙基化、乙酸盐、乙氧基化及丙氧基化衍生物；及酚类多元醇，例如1，2，4苯三酚、5-甲基苯1，2，3-三酚、2，3，4-三羟基苯甲醛及3，4，5-三羟基苯甲酰胺。前药还包括NMIDA衍生物。
本文所用的术语“互变异构体”包括由氢原子的至少一种形式移动及至少一种化合价的改变(例如，单键变成双键、三键变成单键，或反之亦然)而产生的两种或更多种可互相转化的化合物。互变异构体的确切比取决于数种因素，包括温度、溶剂及pH。互变异构化(即，提供互变异构体对的反应)可由酸或碱来催化。实例性互变异构化包括酮-至-烯醇；酰胺-至-酰亚胺；内酰胺-至-内酰亚胺；烯胺-至-亚胺；及烯胺-至-(不同的)烯胺的互变异构化。
本文所用的术语“异构体”包括任何及所有的几何异构体及立体异构体。例如，“异构体”包括本发明范围内的顺式及反式异构体、E异构体及Z异构体、R对映异构体及S对映异构体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体、其外消旋混合物、及其其它混合物。例如，在一些实施例中，异构体/对映异构体可以实质上不含对应对映异构体的方式提供，且还可称为“光学富集的”。本文所用的“光学富集的”意指所述化合物由明显较高比例的一种对映异构体组成。在某些实施例中，本发明化合物由至少约90重量％的优选对映异构体组成。在其它实施例中，所述化合物由至少约95重量％、98重量％或99重量％的优选对映异构体组成。优选的对映异构体可通过所属领域的技术人员已知的任何方法自外消旋混合物分离得到，包括手性高压液相色谱(HPLC)及形成及结晶手性盐或通过不对称合成来制备。参见，例如，雅克(Jacques)等人，对映异构体、外消旋物及拆分(Enantiomers，Racemates and Resolutions)(威利跨学科(WileyInterscience)，纽约，1981)；维纶(Wilen，S.H.)等人，四面体(Tetrahedron)33：2725(1977)；爱丽儿(Eliel，E.L.)，碳化合物的立体化学(Stereochemistry of Carbon Compounds)(麦格劳-希尔(McGraw-Hill)，NY，1962)；及维纶(Wilen，S.H.)，拆分剂及光学拆分表(Tablesof Resolving Agents and Optical Resolutions)，第268页(爱丽儿(E.L.Eliel)编辑，美国圣母大学出版社(Univ.of Notre Dame Press)，圣母大学(Notre Dame)，IN，1972)。
3.实例性化合物的描述
(i)Z 1 及Z 2
如上文所概括定义，在某些实施例中，Z1是-OH或-OR3，且Z2是-OH、-OR4、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基。
在某些实施例中，Z1是-OH且Z2是-OH。
在某些实施例中，Z1是-OH且Z2是-OR4。
在某些实施例中，Z1是-OR3且Z2是-OR4。
在某些实施例中，Z1是-OH或-OR3，且Z2是任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基或任选经取代的C3-10碳环基。
在其它实施例中，Z1是-OH或-OR3，且Z2是任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基或任选经取代的3-10元杂环基。
在再一些其它实施例中，Z1是-OH或-OR3，且Z2是任选经取代的C6-10芳基。
在再一些其它实施例中，Z1是-OH或-OR3，且Z2是任选经取代的5-10元杂芳基。
或者，在某些实施例中，Z1与Z2连同其所结合的硼原子一起形成5元至8元环，所述环具有至少一个直接附接至所述硼原子的O、S、N或NR5原子，
其中R5是氢、-SO2R11、-SOR11、-C(O)R11、-CO2R11、-C(O)N(R11)2、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基，且
在每种情况下，R11独立地为任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基。
在某些实施例中，Z1与Z2连同其所结合的硼原子一起形成5元至8元环，所述环具有至少一个直接附接至所述硼原子的O、S、N或NR5原子，
其中所述5元至8元环任选地经以下一或多个基团取代：氢、-SO2R11、-SOR11、-C(O)R11、-CO2R11、-C(O)N(R11)2、-C(O)NH(R11)、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基，或存在于所述环上的两个基团连接在一起形成任选地含有一或多个选自O、S、N或NR5的杂原子的5元至8元单环状环或二环状环，
其中在每种情况下，R18独立地为任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基。
在某些实施例中，所述5元至8元环任选地经一或多个以下基团取代：-C(＝O)R18、-C(＝O)OR18、-C(＝O)NH(R18)、-C(＝O)N(R18)2及任选经取代的C1-8烷基。
例如，在某些实施例中，Z1与Z2连同其所结合的硼原子一起形成5元环，所述环具有至少一个直接附接至所述硼原子的O、S、N或NR5原子。实例性5元环包括(但不限于)：
Figure BPA00001259514400161
其中各R5如上文及本文所定义。
在其它实施例中，Z1与Z2连同其所结合的硼原子一起形成6元环，所述环具有至少一个直接附接至所述硼原子的O、S、N或NR5原子。实例性6元环包括(但不限于)：
Figure BPA00001259514400162
在再一些其它实施例中，Z1与Z2一起形成具有至少一个直接附接至硼原子的O、S、N或NR5原子的8元环。实例性8元环结构包括(但不限于)：
Figure BPA00001259514400171
其中各R5如上文及本文所定义。
而且，如上文所概括定义，在某些实施例中，Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成任选经取代的5元至7元环。
例如，在某些实施例中，Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成任选经取代的6元环。实例性环结构包括(但不限于)：
Figure BPA00001259514400172
其中环A如上文及本文所定义。
(ii)L 1
如上文所概括定义，在某些实施例中，L1是共价键、任选经取代的直链或具支链C1-6亚烷基或任选经取代的直链或具支链C2-6亚烯基部分。
在某些实施例中，L1是共价键。
在一些实施例中，L1是任选经取代的C1-6亚烷基部分。在一些实施例中，L1是任选经取代的C1-3亚烷基部分。在其它实施例中，L1是任选经取代的C1-2亚烷基部分。在某些实施例中，L1是-CH2-基团。在其它实施例中，L1是-CH2CH2-基团。在再一些其它实施例中，L1是-CH＝CH-基团。
(iii)环A
如上文所概括定义，环A是任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基。环A是单环状或二环状的。在某些实施例中，环A是芳香族的。在某些实施例中，环A是饱和的或部分不饱和的。
在某些实施例中，环A是任选经取代的C6或C8单环状芳基。所述单环状环系统包括(但不限于)：
其中X、RA、R1及n各自如上文及本文所定义。
在某些实施例中，环A是具有下式的任选经取代的苯环系统：
Figure BPA00001259514400182
其中X、RA、R1及n各自如上文及本文所定义。
在某些实施例中，环A是苯基且具有至少一个氟取代基(即，n至少为1且R1是F)。在某些实施例中，环A具有至少两个氟取代基(即，n至少为2且各R1是F)。在某些实施例中，环A具有至少三个氟取代基(即，n至少为3且各R1是F)。在某些实施例中，在相对于硼原子为邻位的位置上至少一个R1基团是氟。然而，在某些实施例中，在环A上含有氟取代基的化合物被明确排除在外(即，当R1是F时)。在某些实施例中，在环A上在硼原子邻位上含有氟取代基的化合物被明确排除在外(即，当在相对于硼原子为邻位的环A位置上R1是F时)。
在某些实施例中，环A是具有任一下式的任选经取代的苯环系统：
Figure BPA00001259514400183
其中X、RA、R1及n各自如上文及本文所定义。
在其它实施例中，环A是在硼原子对位上具有-XRA基团的任选经取代的苯环系统，即，具有任一下式的苯环：
Figure BPA00001259514400191
其中X、RA及R1各自如上文及本文所定义。
在再一些其它实施例中，环A是在硼原子间位上具有-XRA基团的任选经取代的苯环系统，即，具有任一下式的苯环：
Figure BPA00001259514400192
其中X、RA及R1各自如上文及本文所定义。
在再一些其它实施例中，环A是在硼原子邻位上具有-XRA基团的任选经取代的苯环系统，即，具有任一下式的苯环：
Figure BPA00001259514400201
其中X、RA及R1各自如上文及本文所定义。
在某些实施例中，环A是苯基，X是共价键，且RA是氢，即，环A是具有下式的任选经取代的苯环系统：
Figure BPA00001259514400202
其中R1及n各自如上文及本文所定义。所述环系统的实例包括：
其中各R1如上文及本文所定义。
在其它实施例中，环A是任选经取代的饱和或部分不饱和的C3-10或C3-8单环状环系统。所述单环状环系统包括(但不限于)：
Figure BPA00001259514400212
其中X、RA、R1及n各自如上文及本文所定义。
在某些实施例中，环A是任选经取代的5-8元或5-6元单环状杂芳基。所述芳香族单环状环系统包括(但不限于)具有任一下式的5元环：
Figure BPA00001259514400221
及具有下式的6元环：
Figure BPA00001259514400222
其中X、RA、R1及n各自如上文及本文所定义，
R14是氢、-SO2R11、-SOR11、-C(O)R11、-CO2R11、-C(O)N(R11)2、-C(O)NH(R11)、-C(O)NH2、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基，且
在每种情况下，R11独立地为任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基。
在某些实施例中，环A是任选经取代的呋喃基。在某些实施例中，环A是具有下式的呋喃基：
Figure BPA00001259514400231
其中X、RA、R1及n各自如上文及本文所定义。
在某些实施例中，环A是任选经取代的苯硫基。在某些实施例中，环A是具有下式的苯硫基：
其中X、RA、R1及n各自如上文及本文所定义。
在某些实施例中，环A是任选经取代的吡啶基。在某些实施例中，环A是具有下式的吡啶基：
Figure BPA00001259514400233
其中X、RA、R1及n各自如上文及本文所定义。
在其它实施例中，环A是任选经取代的饱和或部分不饱和的3-8元或5-8元单环状杂环基。所述饱和或部分不饱和单环状环系统的实例包括(但不限于)：
Figure BPA00001259514400234
Figure BPA00001259514400241
其中X、RA、R1、R14及n各自如上文及本文所定义。
在某些实施例中，环A是任选经取代的二环状芳基。所述二环状环系统包括(但不限于)：
Figure BPA00001259514400242
其中X、RA、R1及n各自如上文及本文所定义。例如，在某些实施例中，环A是具有任一下式的二环状基团：
Figure BPA00001259514400251
其中X、RA、R1及n各自如上文及本文所定义。
在其它实施例中，环A是任选经取代的二环状C8-10碳环基。在一些实施例中，所述二环状C8-10碳环基的两个环均为饱和的或部分饱和的。在其它实施例中，所述二环状C8-10碳环基的一个环是饱和的或部分饱和的，而另一个环是芳香族的。所述二环状C8-10碳环基环系统包括(但不限于)：
Figure BPA00001259514400252
其中X、RA、R1及n各自如上文及本文所定义。
在某些实施例中，环A是任选经取代的6-10元二环状杂芳基。在某些实施例中，环A是任选经取代的9-10元二环状杂芳基。在某些实施例中，环A是任选经取代的9元二环状杂芳基。在某些实施例中，所述任选经取代的9元二环状杂芳基是6，5-稠合杂芳基环。在某些实施例中，所述任选经取代的10元二环状杂芳基是6，6-稠合杂芳基环。
例如，在某些实施例中，环A是具有任一下式的6，5-稠合杂芳基环：
Figure BPA00001259514400261
其中X、RA、R1、R14及n各自如上文及本文所定义。
在某些实施例中，环A是具有任一下式的6，6-稠合杂芳基环：
其中X、RA、R1及n各自如上文及本文所定义。
在其它实施例中，环A是任选经取代的二环状6-10元杂环基。在一些实施例中，所述二环状6-10元杂环基的两个环均为饱和的或部分饱和的。在其它实施例中，所述二环状6-10元杂环基的一个环是饱和的或部分饱和的，而另一个环是芳香族的。所述二环状杂环基环系统包括(但不限于)：
Figure BPA00001259514400272
Figure BPA00001259514400273
其中X、RA、R1、R14及n各自如上文及本文所定义。
应了解，在具有一或多个不固定取代基(floating substituent)(例如，-R1和/或-X-RA)的二环状环A的任一上文图示中，所述不固定取代基可存在于稠合环系统任一环上的任一可取代碳原子上。
(iv)X
同样如上文所概括定义，X是共价键、-O-、-N＝N-、-C＝N-、-NR6-、-C(NR6)-、-S-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、任选经取代的C1-6亚烷基或任选经取代的C2-6亚烯基，其中所述C1-6亚烷基或C2-6亚烯基的一个、两个或三个亚甲基单元任选地且独立地经一或多个-O-、-N＝N-、-C＝N-、-NR6-、-C(NR)-、-S-、-C(O)-、-S(O)-或-S(O)2-替换。
在某些实施例中，X是共价键。
在某些实施例中，X是-O-。
在某些实施例中，X是-NR6-。
在某些实施例中，X是-S-。
在某些实施例中，X是任选经取代的C1-6亚烷基。在其它实施例中，X是任选经取代的C1-4亚烷基。在再一些其它实施例中，X是任选经取代的C1-2亚烷基。在某些实施例中，X是-(CH2)4-。在某些实施例中，X是-(CH2)3-。在某些实施例中，X是-(CH2)2-。在某些实施例中，X是-CH2-。
在某些实施例中，X是任选经取代的C2-6亚烯基。在其它实施例中，X是任选经取代的C2-4亚烯基。在再一些其它实施例中，X是任选经取代的C2亚烯基。在某些实施例中，X是-CH＝CH-。
在某些实施例中，X是任选经取代的C1-6亚烷基，其中一个亚甲基单元经-O-替换。在某些实施例中，X是-CH2O-或-OCH2-。
在某些实施例中，X是任选经取代的C1-6亚烷基，其中一个亚甲基单元经-NR6-替换。在某些实施例中，X是-CH2NR6-或-NR6CH2-。
在某些实施例中，X是共价键、C(O)、-O-、-CH2O-、-OCH2-、-NR6-、或-CH2NR6-、或-NR6CH2-。
在某些实施例中，X是共价键、-O-或任选经取代的C1-6亚烷基。
(v)R A
如上文所概括定义，RA是氢、卤素、-OR7、-CF3、-CN、-NO2、-SO2R7、-SOR7、-C(O)R7、-CO2R7、-C(O)N(R7)2、-CHO、-N3、-N2R7、-N(R7)2、或具有下式的环B：
Figure BPA00001259514400281
其中环B是任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基，且R2、R7及m如本文所定义。
在某些实施例中，RA是氢。
在某些实施例中，RA是如上文及本文所定义的环B。
(vi)环B
如本文所述，环B是任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基。环B是单环状或二环状的。在某些实施例中，环B是芳香族的。
在一些实施例中，环B是任选经取代的C6或C8单环状芳基。所述单环状芳基环系统包括(但不限于)：
Figure BPA00001259514400291
其中R2及m各自如上文及本文所定义。
在某些实施例中，环B是具有下式的任选经取代的苯环：
Figure BPA00001259514400292
其中R2及m各自如上文及本文所定义。
在某些实施例中，环B是具有任一下式的任选经取代的苯环：
Figure BPA00001259514400293
其中R2如上文及本文所定义。
在某些实施例中，环B及环A同时为苯基。
在其它实施例中，环B是任选经取代的饱和或部分不饱和的C3-10或C5-8单环状碳环基。所述单环状环系统包括(但不限于)：
Figure BPA00001259514400301
其中R2及m各自如上文及本文所定义。
在某些实施例中，环B是任选经取代的5-8元或5-6元单环状杂芳基。
在某些实施例中，环B是任选经取代的5元杂芳基。所述单环状杂芳基系统包括(但不限于)任一下式：
Figure BPA00001259514400302
其中R2及m各自如上文及本文所定义，
R16是氢、-SO2R11、-SOR11、-C(O)R11、-CO2R11、-C(O)NH2、-C(O)NH(R11)、-C(O)N(R11)2、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基，且
在每种情况下，R11独立地为任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基。
在某些实施例中，环B是任选经取代的6元单环状杂芳基。所述单环状杂芳基系统包括(但不限于)具有任一下式的6元环：
Figure BPA00001259514400311
其中R2及m各自如上文及本文所定义。
在其它实施例中，环B是任选经取代的饱和或部分不饱和的单环状3元至10元杂环基。所述饱和或部分不饱和单环状杂环基系统包括(但不限于)：
Figure BPA00001259514400321
其中R2、R16及m各自如上文及本文所定义。
在某些实施例中，环B是具有下式的任选经取代的C10二环状芳基(即，萘基)：
Figure BPA00001259514400331
其中R2及m各自如上文及本文所定义。
在其它实施例中，环B是二环状C8-10碳环基。在一些实施例中，所述二环状C8-10碳环基的两个环均为饱和的或部分饱和的。在其它实施例中，所述二环状C8-10碳环基的一个环是饱和的或部分饱和的，且另一个环是芳香族的。所述二环状环系统包括(但不限于)：
Figure BPA00001259514400332
其中R2及m各自如上文及本文所定义。
在某些实施例中，环B是任选经取代的6-10元二环状杂芳基。在某些实施例中，环B是任选经取代的9-10元二环状杂芳基。在某些实施例中，任选经取代的9元二环状杂芳基是6，5-稠合二环状杂芳基。在某些实施例中，任选经取代的10元二环状杂芳基是6，6-稠合二环状杂芳基。
实例性杂芳基系统包括(但不限于)具有任一下式的6，5-稠合环系统：
Figure BPA00001259514400333
Figure BPA00001259514400341
及具有任一下式的6，6-稠合环系统：
Figure BPA00001259514400342
其中R2、R16及m各自如上文及本文所定义。
在某些实施例中，环B是任选经取代的饱和或部分饱和的9-10元二环状杂环基。所述二环状杂环基系统包括(但不限于)：
Figure BPA00001259514400351
其中R2、R16及m各自如上文及本文所定义。
应了解，在具有一或多个不固定取代基(例如，-R2)的二环状环B的任一上文图示中，所述不固定取代基可存在于稠合二环状环系统任一环上的任一可取代碳原子上。
(vii)R 1 及n
如上文所概括定义，在每种情况下，R1独立地为卤素、-OR8、-CF3、-CN、-NO2、-SO2R8、-SOR8、-C(O)R8、-CO2R8、-C(O)N(R8)2、-N3、-N2R8、-N(R8)2、-B(OH2)、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；且其中R8如本文所述。
在某些实施例中，在每种情况下，R1独立地为卤素、-OR8、-CF3、-CN、-NO2、-SO2R8、-SOR8、-C(O)R8、-CO2R8、-C(O)N(R8)2、-N3、-N2R8或-N(R8)2、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基或任选经取代的C2-8炔基。
在某些实施例中，在每种情况下，R1独立地为卤素、-OR8或任选经取代的C1-8烷基。在一些实施例中，R1是卤素。在其它实施例中，R1是-F或-Cl。在某些实施例中，R1是-Cl。在其它实施例中，R1是-F。
在某些实施例中，至少一个R1位于硼原子的邻位上。在其它实施例中，至少一个R1位于硼原子的间位上。在再一些其它实施例中，至少一个R1位于硼原子的对位上。
在某些实施例中，至少一个R1位于硼原子的α位上。在其它实施例中，至少一个R1位于硼原子的β位上。在再一些其它实施例中，至少一个R1位于硼原子的γ位上。
在某些实施例中，n是0、1、2或3。在一些实施例中，n是0、1或2。在其它实施例中，n是1或2。在再一些其它实施例中，n是3。在再一些其它实施例中，n是2。在又一些其它实施例中，n是1。在又一些其它实施例中，n是0。
应了解，当n是0时，则环A不经R1基团取代，而是经氢取代。还应了解，当n是0，X是共价键且RA是氢时，则环A未经取代。
(viii)R 2 及m
如上文所概括定义，在每种情况下，R2独立地为卤素、-OR9、-CF3、-CN、-NO2、-SO2R9、-SOR9、-C(O)R9、-CO2R9、-C(O)N(R9)2、-N3、-N2R9、-N(R9)2、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；且其中R9如本文所述。
在某些实施例中，在每种情况下，R2独立地为卤素、-OR9、-CF3、-CN、-NO2、-SO2R9、-SOR9、-C(O)R9、-CO2R9、-C(O)N(R9)2、-N3、-N2R9、-N(R9)2、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基或任选经取代的C2-8炔基。
在某些实施例中，在每种情况下，R2独立地为卤素或-OR9。在一些实施例中，R2是卤素。在其它实施例中，R2是-F或-Cl。在某些实施例中，R2是-Cl。在再一些其它实施例中，R2是-F。
在某些实施例中，至少一个R2位于X的邻位上。在其它实施例中，至少一个R2位于X的间位上。在再一些其它实施例中，至少一个R2位于X的对位上。
在某些实施例中，至少一个R2位于X的α位上。在其它实施例中，至少一个R2位于X的β位上。在再一些其它实施例中，至少一个R2位于X的γ位上。
在某些实施例中，m是0、1、2、3、4或5。在一些实施例中，m是0、1、2或3。在一些实施例中，m是0、1或2。在其它实施例中，m是1或2。在再一些其它实施例中，m是3。在又一些其它实施例中，m是2。在又一些其它实施例中，m是1。在又一些其它实施例中，m是0。
应了解，当m是0时，则环B不经R2基团取代，而是经氢取代。
(ix)环A为二环状的式(II)化合物
在某些实施例中，本发明提供式(I)化合物：
Figure BPA00001259514400371
或其医药上可接受的盐或前药，其中Z1、Z2、L1、X、R1、RA及n如上文及本文所定义，且其中环A是任选经取代的C10二环状芳基或任选经取代的9-10元二环状杂芳基。
在某些实施例中，环A是任选经取代的C10二环状芳基。在某些实施例中，环A是任选经取代的萘基。
在某些实施例中，环A是任选经取代的9-10元二环状杂芳基。
在某些实施例中，环A是任选经取代的10元二环状杂芳基。在某些实施例中，环A是6，6-稠合二环状杂芳基。在某些实施例中，环A是含有1至2个N原子的6，6-稠合二环状杂芳基。在某些实施例中，环A是含有1个N原子的6，6-稠合二环状杂芳基。在某些实施例中，环A是含有2个N原子的6，6-稠合二环状杂芳基。
在某些实施例中，环A是任选经取代的异喹啉基。在某些实施例中，环A是任选经取代的喹啉基。在某些实施例中，环A是任选经取代的喹喏啉基。
在某些实施例中，本发明提供具有式(III)的6，6-稠合二环状化合物：
Figure BPA00001259514400372
或其医药上可接受的盐或前药，
其中：
(i)Z1是-OH或-OR3，且Z2是-OH、-OR4、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；
(ii)Z1与Z2一起形成具有至少一个直接键结至硼原子的O、S、N或NR5的5元至8元环；或
(iii)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成任选经取代的5元至7元环；
W1及W2独立地选自CR12、C及N；
X是共价键、-O-、-N＝N-、-C＝N-、-NR6-、-C(NR6)-、-S-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-或任选经取代的C1-6亚烷基，其中所述C1-6亚烷基的一个、两个或三个亚甲基单元任选地且独立地经一或多个选自-O-、-N＝N-、-C＝N-、-NR6-、-C(NR6)-、-S-、-C(O)-、-S(O)-及-S(O)2-的基团替换；
RA是氢、卤素、-OR7、-CF3、-CN、-NO2、-SO2R7、-SOR7、-C(O)R7、-CO2R7、-C(O)N(R7)2、-N3、-N2R7、-N(R7)2或具有下式的环B：
Figure BPA00001259514400381
其中环B是任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；
在每种情况下，R1独立地为卤素、-OR8、-CF3、-CN、-NO2、-SO2R8、-SOR8、-C(O)R8、-CO2R8、-C(O)N(R8)2、-N3、-N2R8、-N(R8)2、-B(OH2)、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；
在每种情况下，R2独立地为卤素、-OR9、-CF3、-CN、-NO2、-SO2R9、-SOR9、-C(O)R9、-CO2R9、-C(O)N(R9)2、-N3、-N2R9、-N(R9)2、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；
在每种情况下，R3及R4独立地为任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；
在每种情况下，R5、R6、R7、R8、R9及R10独立地为氢、-C(O)R11、-SO2R11、-SOR11、-C(O)R11、-CO2R11、-C(O)N(R11)2、-C(O)NH(R11)、-C(O)NH2、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；
在每种情况下，R11独立地为任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；
在每种情况下，R12独立地为氢、卤素、-CF3、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基或任选经取代的C2-8炔基；
n独立地为0、1、2或3，且m是0、1、2、3、4或5。
在某些实施例中，本发明提供具有式(III-a)、(III-b)、(III-c)、(III-d)或(III-e)的6，6-稠合二环状化合物：
Figure BPA00001259514400391
或其医药上可接受的盐或前药，其中W1、W2、Z1、Z2、X、R1、RA及n如上文及本文所定义。
在某些实施例中，n是0。在某些实施例中，n是1或2。在某些实施例中，n是1。
在某些实施例中，R1是任选经取代的C1-8烷基。在某些实施例中，R1是-CH3。
在某些实施例中，X是共价键、-(C＝O)-、-O-、-CH2O-、-OCH2-、-NH-、-N(R9)-、-N(R9)CH2-、-CH2N(R9)-或任选经取代的C1-6亚烷基。在某些实施例中，X是共价键、-(C＝O)-、-O-、-CH2O-、-OCH2-、-NH-、-N(R9)-、-N(R9)CH2-、-CH2N(R9)-、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-或-(CH2)5-。
在某些实施例中，RA是氢。
在某些实施例中，RA是环B。在某些实施例中，环B是任选经取代的芳基、任选经取代的吡啶基、任选经取代的吡嗪基、任选经取代的嘧啶基、任选经取代的1，2，3，4-四氢喹啉基、任选经取代的环戊基或任选经取代的环己基。
在某些实施例中，m是0。在某些实施例中，m是1或2。在某些实施例中，m是1。
在某些实施例中，R2是卤素、-OR9、-CN、-NO2或-N(R9)2。在某些实施例中，R2是-Cl、-CN、-NO2、-OH、-OCH3、-OC4H9或-N(CH3)2。
在某些实施例中，W1及W2中至少一者是N。
在某些实施例中，W1是N且W2是C或CR12。在某些实施例中，W2是N且W1是C或CR12。在一些实施例中，W1是N且W2是CH。在一些实施例中，W2是N且W1是CH。在某些实施例中，其中W1是N且W2是C、CH或CR12，或其中W2是N且W1是C、CH或CR12，以下化合物明确排除在外：
(i)n是0，X是共价键且RA是氢的化合物；
(ii)n是1，R1是氟，X是-CH2-，且RA是氢的化合物；和/或
(iii)n是1，R1是氯，X是共价键，且RA是氢的化合物。
在某些实施例中，W1及W2同时为N。在某些实施例中，其中W1及W2同时为N，以下化合物明确排除在外：
(i)n是0，X是共价键且RA是氢的化合物。
在某些实施例中，W1及W2二者独立地为C或CR12。在某些实施例中，W1及W2同时为CH。在某些实施例中，其中W1及W2二者为C、CH或CR12，以下化合物明确排除在外：
(i)n是0，X是共价键且RA是氢、-OH、-OCH3、-OCH2CH3或-OCH2C6H5的化合物；
(ii)n是1，R1是-CHO或-CH2N(R9)C6H5，X是共价键，且RA是氢的化合物；
(iii)n是0，X是共价键，且RA是任选经取代的苯环或萘环(环B)的化合物；和/或
(iv)n是0，且X是-C＝N-NH-(C＝S)-或-C＝N-NH-(C＝O)-的化合物。
在某些实施例中，以下化合物明确排除在外：
Figure BPA00001259514400411
Figure BPA00001259514400421
Figure BPA00001259514400431
或其医药上可接受的盐或前药。
在某些实施例中，W1是C或CH且W2是N，提供具有式(III-e)的6，6-稠合二环状化合物：
Figure BPA00001259514400432
或其医药上可接受的盐或前药，其中Z1、Z2、L1、X、R1、RA及n如上文及本文所定义。所述化合物的实例包括具有式(III-e1)、(III-e2)、(III-e3)、(III-e4)及(III-e5)中任一者的化合物：
Figure BPA00001259514400433
Figure BPA00001259514400441
或其医药上可接受的盐或前药，其中Z1、Z2、X、R1、RA及n如上文及本文所定义。
在某些实施例中，W1及W2同时为N，提供具有式(III-f)的6，6-稠合二环状化合物：
Figure BPA00001259514400442
或其医药上可接受的盐或前药，其中Z1、Z2、L1、X、R1、RA及n如上文及本文所定义。所述化合物的实例包括具有式(III-f1)、(III-f2)、(III-f3)或(III-f4)中任一者的化合物：
Figure BPA00001259514400451
或其医药上可接受的盐或前药，其中Z1、Z2、L1、X、R1、RA及n如上文及本文所定义。
在某些实施例中，W1及W2均为C或CH，提供具有式(III-g)的6，6-稠合二环状化合物：
Figure BPA00001259514400452
或其医药上可接受的盐或前药，其中Z1、Z2、L1、X、R1、RA及n如上文及本文所定义。所述化合物的实例包括具有式(III-g1)、(III-g2)、(III-g3)、(III-g4)、(III-g5)、(III-g6)或(III-g7)中任一者的化合物：
Figure BPA00001259514400461
Figure BPA00001259514400471
或其医药上可接受的盐或前药，其中Z1、Z2、X、R1、RA及n如上文及本文所定义。
式(I)、(III)及其亚属涵盖的实例性6，6-稠合二环状化合物提供于下表1-3中。
Figure BPA00001259514400472
Figure BPA00001259514400481
Figure BPA00001259514400491
Figure BPA00001259514400492
Figure BPA00001259514400501
在某些实施例中，环A是任选经取代的9元二环状杂芳基。在某些实施例中，环A是6，5-稠合二环状杂芳基。在某些实施例中，环A是含有2-3个选自O、S、N及NR14的杂原子的6，5-稠合二环状杂芳基，其中：
R14独立地为氢、-SO2R11、-SOR11、-C(O)R11、-CO2R11、-C(O)N(R11)2、-C(O)NH(R11)、-C(O)NH2、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；且
在每种情况下，R11独立地为任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基。
在某些实施例中，环A是含有2个选自O、S、N及NR14的杂原子的6，5-稠合二环状杂芳基。在某些实施例中，环A是含有3个选自O、S、N及NR14的杂原子的6，5-稠合二环状杂芳基。
在某些实施例中，环A是任选经取代的苯并噁唑基、任选经取代的苯并噻唑基、任选经取代的苯并咪唑基、任选经取代的吲唑基或任选经取代的咪唑并吡啶基。
在某些实施例中，本发明提供式(IV)化合物：
Figure BPA00001259514400502
或其医药上可接受的盐或前药，
其中：
(i)Z1是-OH或-OR3，且Z2是-OH、-OR4、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；
(ii)Z1与Z2一起形成具有至少一个直接键结至硼原子的O、S、N或NR5原子的5元至8元环；或
(iii)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成任选经取代的5元至7元环；
Y3、Y4及Y5各自独立地选自C、CR13、N、NR14、O及S，条件是Y3、Y4或Y5中的至少一者是选自N、NR14、O或S的杂原子；
Y6是C或N；
X是共价键、-O-、-N＝N-、-C＝N-、-NR6-、-C(NR6)-、-S-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-或任选经取代的C1-6亚烷基，其中所述C1-6亚烷基的一个、两个或三个亚甲基单元任选地且独立地经一或多个选自-O-、-N＝N-、-C＝N-、-NR6-、-C(NR6)-、-S-、-C(O)-、-S(O)-及-S(O)2-的基团替换；
RA是氢、卤素、-OR7、-CF3、-CN、-NO2、-SO2R7、-SOR7、-C(O)R7、-CO2R7、-C(O)N(R7)2、-N3、-N2R7、-N(R7)2或具有下式的环B：
Figure BPA00001259514400511
其中环B是任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；
在每种情况下，R1独立地为卤素、-OR8、-CF3、-CN、-NO2、-SO2R8、-SOR8、-C(O)R8、-CO2R8、-C(O)N(R8)2、-N3、-N2R8、-N(R8)2、-B(OH2)、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；
在每种情况下，R2独立地为卤素、-OR9、-CF3、-CN、-NO2、-SO2R9、-SOR9、-C(O)R9、-CO2R9、-C(O)N(R9)2、-N3、-N2R9、-N(R9)2、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；
在每种情况下，R3及R4独立地为任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；
在每种情况下，R5、R6、R7、R8、R9、R10及R14独立地为氢、-SO2R11、-SOR11、-C(O)R11、-CO2R11、-C(O)N(R11)2、-C(O)NH(R11)、-C(O)NH2、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；
在每种情况下，R11独立地为任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；
在每种情况下，R13独立地为氢、卤素、-CF3、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基或任选经取代的C2-8炔基；
n是0、1、2或3；且
m是0、1、2、3、4或5。
在某些实施例中，本发明提供具有式(IV-a)、(IV-b)、(IV-c)、(IV-d)或(IV-e)中任一者的化合物：
Figure BPA00001259514400521
或其医药上可接受的盐或前药，其中Y3、Y4、Y5、Y6、Z1、Z2、R1、X、n及RA如上文及本文所定义。
在某些实施例中，n是0。在某些实施例中，n是1或2。在某些实施例中，n是1。
在某些实施例中，R1是卤素。在某些实施例中，R1是-F。在某些实施例中，R1是-Br。
在某些实施例中，X是共价键或任选经取代的C1-6亚烷基。在某些实施例中，X是共价键。在某些实施例中，X是-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)5(C＝O)-。
在某些实施例中，RA是氢。在某些实施例中，RA是-CF3。
在某些实施例中，RA是环B。在某些实施例中，环B是任选经取代的苯基、任选经取代的吡咯烷酮或任选经取代的哌啶基。
在某些实施例中，m是0。在某些实施例中，m是1或2。在某些实施例中，m是1。
在某些实施例中，R2是任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C6-10芳基、-SO2R9、-SOR9、-C(O)R9或-CO2R9。在某些实施例中，R2是-C3H7、-CH2CH(CH3)2、-CO2tBu、-C(O)(CH2)2C6H5、-C6H5、-CH2C6H5或-SO2C6H5。
在某些实施例中，Y3、Y4及Y5中的两者独立地为选自N、NR14、O或S的杂原子，且Y6是C。
在某些实施例中，Y3、Y4、Y5中的一者是选自N、NR14、O或S的杂原子，且Y6是C或N。
在某些实施例中，Y3、Y4、Y5中的一者是选自N、NR14、O或S的杂原子，且Y6是N。
在某些实施例中，Y3是O或S。在某些实施例中，Y3是O。在某些实施例中，Y3是S。
在某些实施例中，Y6是C。
在某些实施例中，Y3是O或S，Y4是C，Y5是N且Y6是C。在某些实施例中，其中Y3是O或S；Y4是C；Y5是N且Y6是C，以下化合物明确排除在外：
(i)n是0，X是共价键，且RA是氢的化合物；和/或
(ii)n是0，X是-CH2-，且RA是氢的化合物。
在某些实施例中，Y3是O或S，Y4及Y5独立地为C或CR13，且Y6是C。在某些实施例中，其中Y3是O或S，Y4及Y5独立地为C或CR13，且Y6是C，以下化合物明确排除在外：
(i)n是0，X是共价键或-CH2-，且RA是氢或氯的化合物；
(ii)n是0，X是-CH2O-或-OCH2-，且RA是-C6H5的化合物；和/或
(iii)n是0，X是-(C＝O)-，且RA是-C6H5的化合物。
在某些实施例中，Y3及Y4独立地为N或NR14，Y5是C或CR13，且Y6是C。在某些实施例中，其中Y3及Y4独立地为N或NR14，Y5是C或CR13，且Y6是C，以下化合物明确排除在外：
(i)n是0，X是共价键，且RA是氢的化合物。
在某些实施例中，Y3及Y5独立地为N或NR14，Y4是C或CR13，且Y6是C。在某些实施例中，其中Y3及Y5独立地为N或NR14，Y4是C或CR13，且Y6是C，以下化合物明确排除在外：
(i)n是0，X是共价键，且RA是氢的化合物。
在某些实施例中，Y3及Y6独立地为N，且Y4及Y5独立地为C或CR13。在某些实施例中，其中Y3及Y6独立地为N，且Y4及Y5独立地为C或CR13，以下化合物明确排除在外：
(i)n是0，X是共价键，且RA是氢的化合物。
在某些实施例中，Y3是N或NR14，且Y4、Y5及Y6独立地为C或CR13。在某些实施例中，其中Y3是N或NR14，且Y4、Y5及Y6独立地为C或CR13，以下化合物明确排除在外：
(i)n是0，X是共价键，且RA是氢的化合物；
(ii)n是0，X是-OCH2-或-CH2O-，且RA是-C6H5的化合物；和/或
(iii)n是0、1或2，R1是-OH或-OCH3，X是-(C＝O)-，且RA是-OR7的化合物。
在某些实施例中，以下化合物明确排除在外：
Figure BPA00001259514400551
Figure BPA00001259514400561
Figure BPA00001259514400571
或其医药上可接受的盐或前药。
在某些实施例中，本发明提供式(IV-f)化合物：
Figure BPA00001259514400581
或其医药上可接受的盐或前药，其中Y3、Z1、Z2、R1、X、n及RA如上文及本文所定义。所述化合物的实例包括式(IV-f1)及(IV-f2)化合物：
Figure BPA00001259514400582
或其医药上可接受的盐或前药，其中Y3、Z1、Z2、R1、X、n及RA如上文及本文所定义。
在某些实施例中，本发明提供式(IV-g)化合物：
Figure BPA00001259514400583
或其医药上可接受的盐或前药，其中Y3、Z1、Z2、R1、X、n及RA如上文及本文所定义。所述化合物的实例包括具有式(IV-g1)及(IV-g2)中任一者的化合物：
Figure BPA00001259514400591
或其医药上可接受的盐或前药，其中Y3、Z1、Z2、R1、X、n及RA如上文及本文所定义。
在某些实施例中，本发明提供式(IV-h)化合物：
Figure BPA00001259514400592
或其医药上可接受的盐或前药，其中Z1、Z2、R1、X、n及RA如上文及本文所定义。所述化合物的实例包括式(IV-h1)及(IV-h2)化合物：
Figure BPA00001259514400593
在某些实施例中，本发明提供具有式(IV-i)或(IV-k)中任一者的化合物：
Figure BPA00001259514400601
或其医药上可接受的盐或前药，其中Z1、Z2、R1、X、n及RA如上文及本文所定义。所述化合物的实例包括具有式(IV-i1)、(IV-i2)、(IV-k1)及(IV-k2)中任一者的化合物：
Figure BPA00001259514400602
或其医药上可接受的盐或前药，其中Z1、Z2、R1、X、n及RA如上文及本文所定义。
在某些实施例中，本发明提供式(IV-m)或(IV-n)化合物：
Figure BPA00001259514400611
或其医药上可接受的盐或前药，其中R14、Z1、Z2、R1、X、n及RA如上文及本文所定义。
式(I)、(IV)及其亚属涵盖的实例性6，5-稠合二环状化合物提供于下表4-8中。
Figure BPA00001259514400621
Figure BPA00001259514400631
Figure BPA00001259514400633
Figure BPA00001259514400634
Figure BPA00001259514400641
(x)环B是Het-B的式II化合物
在某些实施例中，本发明提供式(II)化合物：
Figure BPA00001259514400642
或其医药上可接受的盐或前药，其中Z1、Z2、L1、X、环A、环B、R1、R2、n及m如上文及本文所定义。
在某些实施例中，环B是任选经取代的3-10元杂环基或任选经取代的5-10元杂芳基(即，称为“Het-B”)。所述环系统在上文及本文中予以更详细绘示及描述。
例如，在某些实施例中，本发明提供式(V)化合物：
Figure BPA00001259514400643
或其医药上可接受的盐或前药；
其中：
(i)Z1是-OH或-OR3，且Z2是-OH、-OR4、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；
(ii)Z1与Z2一起形成具有至少一个直接键结至硼原子的O、S、N或NR5原子的5元至8元环；或
(iii)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成任选经取代的5元至7元环；
W3是C、CR15或N；
X是共价键、-O-、-N＝N-、-C＝N-、-NR6-、-C(NR6)-、-S-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-或任选经取代的C1-6亚烷基，其中所述C1-6亚烷基的一个、两个或三个亚甲基单元任选地且独立地经一或多个选自-O-、-N＝N-、-C＝N-、-NR6-、-C(NR6)-、-S-、-C(O)-、-S(O)-及-S(O)2-的基团替换；
Het-B是任选经取代的3-10元杂环基或任选经取代的5-10元杂芳基环；
在每种情况下，R1独立地为卤素、-OR8、-CF3、-CN、-NO2、-SO2R8、-SOR8、-C(O)R8、-CO2R8、-C(O)N(R8)2、-N3、-N2R8、-N(R8)2、-B(OH2)、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；
在每种情况下，R2独立地为卤素、-OR9、-CF3、-CN、-NO2、-SO2R9、-SOR9、-C(O)R9、-CO2R9、-C(O)N(R9)2、-N3、-N2R9、-N(R9)2、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；
在每种情况下，R3及R4独立地为任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；
在每种情况下，R5、R6、R7、R8、R9及R10独立地为氢、-SO2R11、-SOR11、-C(O)R11、-CO2R11、-C(O)N(R11)2、-C(O)NH(R11)、-C(O)NH2、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；
在每种情况下，R11独立地为氢、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；
R15是氢、卤素、-CF3、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基或任选经取代的C2-8炔基；
n是0、1、2或3；且
m是0、1、2、3、4或5。
在某些实施例中，各n为0。在某些实施例中，各n独立地为1或2。在某些实施例中，各n为1。
在某些实施例中，R1是卤素、-OR8、-CF3、任选经取代的C1-8烷基或任选经取代的5元杂芳基。在某些实施例中，R1是-Cl、-F、-OCH3、-OCH2CH2C6H5、-O(CH2)3CH3、-CH2C(CH3)2或任选经取代的噁二唑基。
在某些实施例中，X是共价键或任选经取代的C1-6亚烷基。在某些实施例中，X是共价键。在某些实施例中，X是-CH2-或-CH＝CH-。
在某些实施例中，各m为0。在某些实施例中，各m独立地为1或2。在某些实施例中，各m为1。
在某些实施例中，R2选自-OR9、-N(R9)2、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基。在某些实施例中，R2选自任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基。
在某些实施例中，R2选自-CH3、-CH2CH3、-CH2C(CH3)2、-(CH2)2CH3、-C(CH3)3、-(CH2)3CH3、-CH2C(CH3)2、-(CH2)4CH3、-(CH2)5CH3、-(CH2)3C(CH3)2、-(CH2)6CH3、-(CH2)4CH3、-CH2CH2CF3、-CH(CH3)(CH2)3CH3、-CH＝CH(CH2)2CH3、-(CH2)2CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH2CF3、-CH2CH2CF2CF3、-C(OH)(CH3)2、-CH2CH2CH2(C＝O)-(噁二唑)、任选经取代的吡啶基、-C6H5、任选经取代的苯基、任选经取代的苄基、-CH2CH2Ph、任选经取代的呋喃基、任选经取代的咪唑基、任选经取代的噻唑基、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2NHBoc、-CH2CH2NHBoc、-CH2CH2NHAc、-CH2CH2NH(C＝O)OCH3、-N(CH3)2、-CH2CH2N(-C＝OCH2CH2CH2-)、-CH2CH2(C＝O)N(-CH2CH2CH2CH2CH2-)、-CH2C5H9、-CH2C6H11、-CH2CH2C5H9、-CH2CH2C6H11、-CH2(呋喃基)、-CH2(苯硫基)及-CH2(二氢茚基)。在某些实施例中，R2选自-(CH2)4CH3、-CH2CH2CF2CF3、任选经取代的吡啶基及任选经取代的苯基。在某些实施例中，R2选自-(CH2)4CH3、-CH2CH2CF2CF3、-吡啶基或-C6H5。
在某些实施例中，W3是C或CR15。在某些实施例中，W3是C或CH。在某些实施例中，W3是CH。在某些实施例中，W3是N。
在某些实施例中，本发明提供式(V-a)化合物：
Figure BPA00001259514400661
或其医药上可接受的盐或前药，其中W3、Z1、Z2、X、Het-B、R1、R2、m及n如上文及本文所定义。环A在硼原子的邻位、间位或对位上经基团X-HetB取代的所述化合物的实例以具有式(V-b)、(V-c)或(V-d)中任一者的化合物提供：
Figure BPA00001259514400671
或其医药上可接受的盐或前药，其中W3、Z1、Z2、X、Het-B、R1、R2、m及n如上文及本文所定义。
实例性Het-B环包括(但不限于)：
Figure BPA00001259514400672
其中Y1、Y2、Y7、Y8、W4、W5、W6、W7及p如下文所定义，且R2及m如上文及本文所定义。
例如，在某些实施例中，本发明提供式(V-e)化合物：
Figure BPA00001259514400673
或其医药上可接受的盐或前药，其中W3、Z1、Z2、X、Het-B、R1、R2、m及n如上文及本文所定义，且Y1是O、S或NR16。
在某些实施例中，Y1是O或S。在某些实施例中，Y1是O。在某些实施例中，Y1是S。例如，在某些实施例中，本发明提供具有式(V-e1)、(V-e2)、(V-e3)、(V-e4)、(V-e5)、(V-e6)或(V-e7)中任一者的化合物：
Figure BPA00001259514400681
Figure BPA00001259514400691
或其医药上可接受的盐或前药，其中W3、Z1、Z2、X、Het-B、R1、R2、m及n如上文及本文所定义。
在某些实施例中，本发明提供式(V-f)化合物：
Figure BPA00001259514400692
或其医药上可接受的盐或前药，其中W3、Z1、Z2、X、R1、R2、m及n如上文及本文所定义。例如，在某些实施例中，本发明提供具有式(V-f1)、(V-f2)、(V-f3)或(V-f4)中任一者的化合物：
Figure BPA00001259514400701
或其医药上可接受的盐或前药，其中W3、Z1、Z2、X、Het-B、R1、R2、m及n如上文及本文所定义。
在某些实施例中，本发明提供式(V-g)化合物：
Figure BPA00001259514400711
或其医药上可接受的盐或前药，其中W3、Z1、Z2、X、R1、R2、及m及n如上文及本文所定义。例如，在某些实施例中，本发明提供具有式(V-g1)及(V-g2)中任一者的化合物：
或其医药上可接受的盐或前药，其中W3、R16、Z1、Z2、X、R1、R2、m及n如上文及本文所定义。
在某些实施例中，本发明提供式(V-h)化合物：
Figure BPA00001259514400713
或其医药上可接受的盐或前药，其中W3、Z1、Z2、X、R1、R2、m及n如上文及本文所定义，且Y2是O、S或NR16。
在某些实施例中，本发明提供具有式(V-h1)或(V-h2)的化合物：
Figure BPA00001259514400721
或其医药上可接受的盐或前药，其中Y2、W3、Z1、Z2、X、R1、R2、m及n如上文及本文所定义。
在某些实施例中，Y2是O或S。在某些实施例中，Y2是O。在某些实施例中，Y2是S。例如，在某些实施例中，本发明提供具有式(V-h3)、(V-h4)、(V-h5)、(V-h6)、(V-h7)、(V-h8)、(V-h9)或(V-h10)中任一者的化合物：
Figure BPA00001259514400731
Figure BPA00001259514400741
或其医药上可接受的盐或前药，其中W3、R16、Z1、Z2、X、R1、R2、m及n如上文及本文所定义。
在某些实施例中，本发明提供式(V-i)化合物：
Figure BPA00001259514400742
或其医药上可接受的盐或前药，其中W3、Z1、Z2、X、R1、R2、m及n如上文及本文所定义，
Y7及Y8独立地选自N、NR16、O及S，且
W4是C、CR17或N，其中R17是氢、卤素、-CF3、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基或任选经取代的C2-8炔基。
在某些实施例中，Y7是O或S，且Y8是N。在某些实施例中，Y7是O，且Y8是N。在某些实施例中，Y7是S，且Y8是N。
在某些实施例中，W4是N。
在某些实施例中，W4是C或CR17。在某些实施例中，W4是C或CH。
在某些实施例中，本发明提供式(V-i1)化合物：
Figure BPA00001259514400751
或其医药上可接受的盐或前药，其中W3、Z1、Z2、X、R1、R2、m、n、W4、Y7及Y8如上文及本文所定义。
在某些实施例中，本发明提供式(V-j)化合物：
Figure BPA00001259514400752
或其医药上可接受的盐或前药，其中W3、Z1、Z2、X、R1、R2、m及n如上文及本文所定义，W5是N或N16，且虚线代表单键或双键。在某些实施例中，虚线是单键。在某些实施例中，虚线是双键。例如，在某些实施例中，本发明提供具有式(V-j1)、(V-j2)、(V-j3)、(V-j4)、(V-j5)或(V-j6)的化合物：
Figure BPA00001259514400761
或其医药上可接受的盐或前药，其中W3、Z1、Z2、X、R1、R2、R16、m及n如上文及本文所定义。
在某些实施例中，本发明提供式(V-k)化合物：
Figure BPA00001259514400771
或其医药上可接受的盐或前药，其中W3、Z1、Z2、X、R1、R2、m及n如上文及本文所定义，且p是1或2。例如，在某些实施例中，本发明提供具有式(V-k1)或(V-k2)中任一者的化合物：
或其医药上可接受的盐或前药，其中W3、Z1、Z2、X、R1、R2、m及n如上文及本文所定义。
在某些实施例中，本发明提供式(V-m)化合物：
Figure BPA00001259514400773
或其医药上可接受的盐或前药，其中W3、Z1、Z2、X、R1、R2、R16、m及n如上文及本文所定义，且W6及W7选自N或CH，条件是W6及W7中的一者或两者是N。例如，在某些实施例中，本发明提供具有式(V-m1)、(V-m2)或(V-m3)中任一者的化合物：
Figure BPA00001259514400781
或其医药上可接受的盐或前药，其中W3、W6、W7、Z1、Z2、X、R1、R2、R16、m及n如上文及本文所定义。
Het-B是任选经取代的3-10元杂环基环的其它实施例
如上文所概括定义，在某些实施例中，Het-B是任选经取代的3-10元杂环基环。
在某些实施例中，Het-B是任选经取代的3-10元杂环基环，其中所述杂环基环具有1至3个选自N、NR16、O及S的杂原子，且R16独立地为氢、-SO2R11、-SOR11、-C(O)R11、-CO2R11、-C(O)N(R11)2、-C(O)NH(R11)、-C(O)NH2、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基。
在某些实施例中，Het-B是任选经取代的5-6元单环状杂环基环。
在某些实施例中，Het-B是任选经取代的5元单环状杂环基环。在某些实施例中，Het-B是含有1至3个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的5元单环状杂环基环。在某些实施例中，Het-B是含有1个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的5元单环状杂环基环。在某些实施例中，Het-B是含有2个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的5元单环状杂环基环。在某些实施例中，Het-B是含有3个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的5元单环状杂环基环。在某些实施例中，Het-B是选自由下列组成的群组的任选经取代的5元单环状杂环基环：任选经取代的1，3-二氧戊环基、任选经取代的4，5-二氢异噁唑基、任选经取代的异噁唑烷基、任选经取代的噁唑烷基、任选经取代的四氢呋喃基、任选经取代的吡咯烷基及任选经取代的吡咯基-2，5-二酮。
在某些实施例中，其中Het-B是任选经取代的吡咯烷基(即，含有1个选自N或NR16的杂原子)，以下化合物明确排除在外：
(i)W3是CH，n是0，m是0且X是共价键或-CH2OCH2-的化合物；
(ii)W3是CH，n是1且R1是CH2OH的化合物；和/或
(iii)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成含有1个O原子的5元环的化合物。
在某些实施例中，Het-B是含有1至3个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的6元单环状杂环基环。在某些实施例中，Het-B是含有1个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的6元单环状杂环基环。在某些实施例中，Het-B是含有2个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的6元单环状杂环基环。在某些实施例中，Het-B是含有3个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的6元单环状杂环基环。在某些实施例中，Het-B是选自由下列组成的群组的任选经取代的6元单环状杂环基环：任选经取代的1，3-二噁烷基、任选经取代的哌啶基、任选经取代的哌嗪基、任选经取代的吗啉基及任选经取代的四氢吡喃基。
在某些实施例中，其中Het-B是任选经取代的哌啶基(即，含有1个选自N或NR16的杂原子)，以下化合物明确排除在外：
(i)W3是CH，n是0，m是0且X是-(C＝O)-或共价键的化合物；
(ii)W3是CH，n是1，R1是氟，且X是-OCH2CH2-或-CH2CH2O-的化合物；
(iii)W3是CH，n是0且X是-(C＝O)-的化合物；
(iv)W3是CH，n是1且R1是CH2OH的化合物；和/或
(v)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成含有1个O原子的5元环的化合物。
在某些实施例中，其中Het-B是任选经取代的哌嗪基(即，含有2个选自N或NR16的杂原子)，以下化合物明确排除在外：
(i)W3是CH，n是1，且X是共价键、-OCH2(C＝O)-或-(C＝O)CH2O-的化合物；
(ii)W3是N，n是1，R1是-CH3且X是共价键的化合物；
(iii)W3是CH，n是1且R1是CH2OH的化合物；和/或
(iv)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成含有1个O原子的5元环的化合物。
在某些实施例中，其中Het-B是任选经取代的吗啉基(即，含有1个选自O的杂原子及1个选自N或NR16的杂原子)，以下化合物明确排除在外：
(i)W3是CH，n是0或1，m是0且X是-(C＝O)-或共价键的化合物；
(ii)W3是N，n是1，R1是-CH3且X是共价键的化合物；
(iii)W3是CH，n是1且R1是CH2OH的化合物；和/或
(iv)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成含有1个O原子的5元环的化合物。
在某些实施例中，其中Het-B是任选经取代的四氢吡喃基(即，含有2个O杂原子)，以下化合物明确排除在外：
(i)W3是CH，n是0，m是0且X是-O-或-CH2OCH2-的化合物；
(ii)W3是CH，n是1且R1是CH2OH的化合物；和/或
(iii)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成含有1个O原子的5元环的化合物。
在某些实施例中，Het-B是任选经取代的9-10元二环状杂环基环。
在某些实施例中，Het-B是含有1至3个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的9元二环状杂环基环。在某些实施例中，Het-B是含有1个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的9元二环状杂环基环。在某些实施例中，Het-B是含有2个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的9元二环状杂环基环。在某些实施例中，Het-B是含有3个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的9元二环状杂环基环。在某些实施例中，Het-B是选自由下列组成的群组的任选经取代的9元二环状杂环基环：任选经取代的二氢吲哚基、任选经取代的异二氢吲哚基-1，3-二酮及任选经取代的苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯基。
在某些实施例中，其中Het-B是任选经取代的二氢吲哚基(即，含有1个选自N或NR16的杂原子)，以下化合物明确排除在外：
(i)W3是CH，n是0，m是0，且X是-CH2-的化合物；
(ii)W3是CH，n是1，R1是氟，m是0，且X是-CH2-的化合物；
(iii)W3是CH，n是1且R1是CH2OH的化合物；和/或
(iv)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成含有1个O原子的5元环的化合物。
在某些实施例中，其中Het-B是任选经取代的异二氢吲哚基-1，3-二酮(即，含有1个选自N或NR16的杂原子)，以下化合物明确排除在外：
(i)W3是CH，n是0，m是0，且X是-CH2-的化合物；
(ii)W3是CH，n是1且R1是CH2OH的化合物；和/或
(iii)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成含有1个O原子的5元环的化合物。
在某些实施例中，其中Het-B是任选经取代的苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯基(即，含有2个O杂原子)，以下化合物明确排除在外：
(i)W3是CH，n是0，m是0，且X是-O-的化合物；
(ii)W3是CH，n是1且R1是CH2OH的化合物；和/或
(iii)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成含有1个O原子的5元环的化合物。
在某些实施例中，Het-B是含有1至3个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的10元二环状杂环基环。在某些实施例中，Het-B是含有1个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的10元二环状杂环基环。在某些实施例中，Het-B是含有2个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的10元二环状杂环基环。在某些实施例中，Het-B是含有3个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的10元二环状杂环基环。
在某些实施例中，Het-B是选自由任选经取代的1，2，3，4-四氢喹啉基组成的群组的任选经取代的9元二环状杂环基环。
在某些实施例中，其中Het-B是任选经取代的1，2，3，4-四氢喹啉基(即，含有1个选自N或NR16的杂原子)，以下化合物明确排除在外：
(iv)W3是CH，n是0，m是0，且X是-CH2-的化合物；
(v)W3是CH，n是1且R1是CH2OH的化合物；和/或
(vi)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成含有1个O原子的5元环的化合物。
Het-B是任选经取代的5-10元杂芳基环的其它实施例
如上文所概括定义，在某些实施例中，Het-B是任选经取代的5-10元杂芳基环。
在某些实施例中，Het-B是任选经取代的5-10元杂芳基环，其中所述杂芳基环具有1至3个选自N、NR16、O及S的杂原子，且R16独立地为氢、-SO2R11、-SOR11、-C(O)R11、-CO2R11、-C(O)N(R11)2、-C(O)NH(R11)、-C(O)NH2、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基。
在某些实施例中，Het-B是任选经取代的5-6元单环状杂芳基环。
在某些实施例中，Het-B是含有1至3个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的5元单环状杂芳基环。在某些实施例中，Het-B是含有1个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的5元单环状杂芳基环。在某些实施例中，Het-B是含有2个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的5元单环状杂芳基环。在某些实施例中，Het-B是含有3个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的5元单环状杂芳基环。在某些实施例中，Het-B是选自由下列组成的群组的任选经取代的5元单环状杂芳基环：任选经取代的三唑基、任选经取代的噁二唑基、任选经取代的噻二唑基、任选经取代的咪唑基、任选经取代的吡唑基、任选经取代的噻唑基、任选经取代的异噻唑基、任选经取代的噁唑基、任选经取代的异噁唑基、任选经取代的苯硫基、任选经取代的呋喃基及任选经取代的吡咯基。
在某些实施例中，其中Het-B是任选经取代的噁二唑基(即，含有1个O及2个N原子)，以下化合物明确排除在外：
(i)W3是CH，X是共价键，n是0且m是0的化合物；
(ii)W3是CH，X是共价键，n是0，m是1且R2是未经取代呋喃基的化合物；
(iii)W3是CH，X是共价键，n是0，m是1且R2是-CH3的化合物；
(iv)W3是CH，n是1且R1是CH2OH的化合物；和/或
(v)Z 1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成含有1个O原子的5元环的化合物。
在某些实施例中，其中Het-B是任选经取代的噻二唑基(即，含有1个S及2个N原子)，以下化合物明确排除在外：
(i)W3是CH，X是共价键，n是0且m是0的化合物；
(ii)W3是CH，n是1且R1是CH2OH的化合物；和/或
(iii)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成含有1个O原子的5元环的化合物。
在某些实施例中，其中Het-B是任选经取代的三唑基(即，含有3个选自N及NR16的杂原子)，以下化合物明确排除在外：
(i)W3是CH，X是共价键，n是0且m是0的化合物；
(ii)W3是CH，X是-OCH2-或-CH2O-，n是1，R1是氟，m是1且R2是环己基的化合物；
(iii)W3是CH，n是1且R1是CH2OH的化合物；和/或
(iv)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成含有1个O原子的5元环的化合物。
在某些实施例中，其中Het-B是任选经取代的噁唑基(即，含有1个N原子及1个O原子)，以下化合物明确排除在外：
(i)W3是CH，X是共价键，n是0且m是0的化合物；
(ii)W3是CH，n是1，R1是氟，X是-OCH2-或-CH2O-，且m是0的化合物；
(iii)W3是CH，X是共价键，n是0，m是2，且各R2独立地为-CH3、任选经取代的C1-8烷基或C1-8杂烷基的化合物；
(iv)W3是CH，n是1且R1是CH2OH的化合物；和/或
(v)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成含有1个O原子的5元环的化合物。
在某些实施例中，其中Het-B是任选经取代的噻唑基(即，含有1个S原子及1个N原子)，以下化合物明确排除在外：
(i)W是CH，n是0，X是共价键，m是1且R2是-CH3的化合物；
(ii)W是CH，n是1，R1是氟，X是-OCH2-或-CH2O-，且m是0的化合物；
(iii)W3是CH，n是1且R1是CH2OH的化合物；和/或
(iv)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成含有1个O原子的5元环的化合物。
在某些实施例中，其中Het-B是任选经取代的吡唑基(即，含有两个选自N或NR16的杂原子)，以下化合物明确排除在外：
(i)W3是CH，n是1，R1是氟，X是-OCH2-或-CH2O-，且m是0的化合物；
(ii)W3是CH，n是0，X是-OCH2CH2-或-CH2CH2O-，且m是0的化合物；
(iii)W3是CH，n是1且R1是CH2OH的化合物；和/或
(iv)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成含有1个O原子的5元环的化合物。
在某些实施例中，其中Het-B是任选经取代的咪唑基(即，含有两个选自N或NR16的杂原子)，以下化合物明确排除在外：
(i)W3是CH，n是1，R1是氟，X是-OCH2-或-CH2O-，且m是0的化合物；
(ii)W3是CH，n是0，X是-OCH2CH2-或-CH2CH2O-，且m是0的化合物；
(iii)W3是CH，n是1且R1是CH2OH的化合物；和/或
(iv)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成含有1个O原子的5元环的化合物。
在某些实施例中，其中Het-B是任选经取代的苯硫基(即，含有1个S原子)，以下化合物明确排除在外：
(i)W3是CH，n是0，m是0且X是共价键的化合物；
(ii)W3是CH，n是1且R1是CH2OH的化合物；和/或
(iii)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成含有1个O原子的5元环的化合物。
在某些实施例中，其中Het-B是任选经取代的呋喃基(即，含有1个O原子)，以下化合物明确排除在外：
(i)W3是CH，n是0，X是-(C＝O)NHCH2-或-CH2NH(C＝O)-，且m是0的化合物；
(ii)W3是CH，n是0，m是0且X是共价键的化合物；
(iii)W3是CH，n是1且R1是CH2OH的化合物；和/或
(iv)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成含有1个O原子的5元环的化合物。
在某些实施例中，其中Het-B是任选经取代的吡咯基(即，含有1个选自N或NR16的杂原子)，以下化合物明确排除在外：
(i)W3是CH，n是0且X是共价键的化合物；
(ii)W3是CH，n是0且X是-SO2-的化合物；
(iii)W3是CH，n是1且R1是CH2OH的化合物；和/或
(iv)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成含有1个O原子的5元环的化合物。
在某些实施例中，Het-B是含有1至3个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的6元单环状杂芳基环。在某些实施例中，Het-B是含有1个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的6元单环状杂芳基环。在某些实施例中，Het-B是含有2个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的6元单环状杂芳基环。在某些实施例中，Het-B是含有3个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的6元单环状杂芳基环。在某些实施例中，Het-B是任选经取代的吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)。
然而，在某些实施例中，Het-B不是任选经取代的6元单环状杂芳基环。在某些实施例中，Het-B不是任选经取代的吡啶基。或者，在某些实施例中，其中Het-B是任选经取代的吡啶基，以下化合物明确排除在外：
(i)3-吡啶基化合物，其中W3是CH，n是1，R1是位于硼原子邻位上的氟基团，X是共价键、-O-、-CH2O-、-OCH2-、-OCH2CH2-或-CH2CH2O-，且m是0；
(ii)3-吡啶基化合物，其中W3是CH，n是0，X是共价键且m是0；
(iii)2-吡啶基化合物，其中W3是CH，n是1，R1是位于硼原子邻位上的氟，X是-OCH2CH2CH2O-、-CH2O-、-OCH2-、-OCH2CH2-或-CH2CH2O-，且m是0；
(iv)2-吡啶基化合物，其中W3是CH，n是0，X是-(C＝O)NH-或-NH(C＝O)-，且m是0；
(v)4-吡啶基化合物，其中W3是CH，n是1，R1是位于硼原子邻位上的氟，X是-CH2O-或-OCH2-，且m是0；
(vi)4-吡啶基化合物，其中W3是CH，n是0，X是共价键且m是0；
(vii)W3是CH，n是1且R1是CH2OH的化合物；和/或
(viii)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成含有1个O原子的5元环的化合物。
在某些实施例中，Het-B是任选经取代的9-10元二环状杂芳基环。
在某些实施例中，Het-B是含有1至3个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的9元二环状杂芳基环(例如，6-5稠合杂芳基环)。在某些实施例中，Het-B是含有1个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的9元二环状杂芳基环。在某些实施例中，Het-B是含有2个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的9元二环状杂芳基环。在某些实施例中，Het-B是含有3个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的9元二环状杂芳基环。在某些实施例中，Het-B是选自由下列组成的群组的任选经取代的9元二环状杂芳基环：任选经取代的苯并噻唑基、任选经取代的苯并噁唑基、任选经取代的苯并异噁唑基、任选经取代的苯并咪唑基、任选经取代的吲唑基、任选经取代的苯并呋喃基、任选经取代的苯并苯硫基及任选经取代的吲哚基。
在某些实施例中，其中Het-B是任选经取代的苯并噁唑基(即，含有1个N原子及1个O原子)，以下化合物明确排除在外：
(i)W3是CH，X是共价键，n是0且m是0的化合物；
(ii)W3是CH，n是1且R1是CH2OH的化合物；和/或
(iii)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成含有1个O原子的5元环的化合物。
在某些实施例中，其中Het-B是任选经取代的苯并异噁唑基(即，含有1个N原子及1个O原子)，以下化合物明确排除在外：
(i)W3是CH，X是共价键，n是0且m是0的化合物；
(ii)W3是CH，n是1且R1是CH2OH的化合物；和/或
(iii)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成含有1个O原子的5元环的化合物。
在某些实施例中，其中Het-B是任选经取代的苯并噻唑基(即，含有1个N原子及1个S原子)，以下化合物明确排除在外：
(i)W3是CH，X是共价键，n是0且m是0的化合物；
(ii)W3是CH，n是1且R1是CH2OH的化合物；和/或
(iii)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成含有1个O原子的5元环的化合物。
在某些实施例中，其中Het-B是任选经取代的苯并咪唑基(即，含有两个选自N或NR16的杂原子)，以下化合物明确排除在外：
(i)W3是CH，X是共价键，n是0且m是0的化合物；
(ii)W3是CH，n是1且R1是CH2OH的化合物；和/或
(iii)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成含有1个O原子的5元环的化合物。
在某些实施例中，其中Het-B是任选经取代的吲唑基(即，含有两个选自N或NR16的杂原子)，以下化合物明确排除在外：
(i)W3是CH，X是共价键，n是0且m是0的化合物；
(ii)W3是CH，n是1且R1是CH2OH的化合物；和/或
(iii)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成含有1个O原子的5元环的化合物。
在某些实施例中，其中Het-B是任选经取代的吲哚基(即，含有1个选自N或NR16的杂原子)，以下化合物明确排除在外：
(i)W3是CH，X是-CH2-，n是0且m是0的化合物；
(ii)W3是CH，n是1且R1是CH2OH的化合物；和/或
(iii)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成含有1个O原子的5元环的化合物。
在某些实施例中，Het-B是含有1至3个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的10元二环状杂芳基环(例如，6，6-稠合杂芳基环)。在某些实施例中，Het-B是含有1个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的10元二环状杂芳基环。在某些实施例中，Het-B是含有2个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的10元二环状杂芳基环。在某些实施例中，Het-B是含有3个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的10元二环状杂芳基环。在某些实施例中，Het-B是选自由下列组成的群组的任选经取代的10元二环状杂芳基环：任选经取代的喹啉基、任选经取代的异喹啉基或任选经取代的喹喏啉基。
在某些实施例中，其中Het-B是任选经取代的喹啉基(即，含有1个选自N的杂原子)，以下化合物明确排除在外：
(iv)W3是CH，X是共价键，n是0，m是1且R2是-CO2H的化合物；
(v)W3是CH，n是1且R1是CH2OH的化合物；和/或
(vi)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成含有1个O原子的5元环的化合物。
在某些实施例中，以下化合物明确排除在外：
Figure BPA00001259514400851
Figure BPA00001259514400861
Figure BPA00001259514400871
Figure BPA00001259514400881
Figure BPA00001259514400891
Figure BPA00001259514400901
Figure BPA00001259514400911
Figure BPA00001259514400921
及其医药上可接受的盐或前药。
式(II)、(V)及其亚属涵盖的实例性化合物提供于下表9-20中。
Figure BPA00001259514400922
Figure BPA00001259514400931
Figure BPA00001259514400932
Figure BPA00001259514400933
Figure BPA00001259514400941
Figure BPA00001259514400961
Figure BPA00001259514400991
Figure BPA00001259514401001
Figure BPA00001259514401002
Figure BPA00001259514401011
Figure BPA00001259514401012
Figure BPA00001259514401013
Figure BPA00001259514401021
Figure BPA00001259514401022
Figure BPA00001259514401031
Figure BPA00001259514401032
Figure BPA00001259514401041
Figure BPA00001259514401042
Figure BPA00001259514401051
Figure BPA00001259514401052
Figure BPA00001259514401061
另外，在某些实施例中，本发明提供式(VI)化合物：
Figure BPA00001259514401062
或其医药上可接受的盐或前药，
其中：
(i)Z1是-OH或-OR3，且Z2是-OH、-OR4、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；
(ii)Z1与Z2一起形成具有至少一个直接键结至硼原子的O、S、N或NR5原子的5元至8元环；或
(iii)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成任选经取代的5元至7元环；
Y9是S或O；
X是共价键、-O-、-N＝N-、-C＝N-、-NR6-、-C(NR6)-、-S-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-或任选经取代的C1-6亚烷基，其中所述C1-6亚烷基的一个、两个或三个亚甲基单元任选地且独立地经一或多个选自-O-、-N＝N-、-C＝N-、-NR6-、-C(NR6)-、-S-、-C(O)-、-S(O)-及-S(O)2-的基团替换；
Het-B是任选经取代的3-10元杂环基或任选经取代的5-10元杂芳基环；
在每种情况下，R1独立地为卤素、-OR8、-CF3、-CN、-NO2、-SO2R8、-SOR8、-C(O)R8、-CO2R8、-C(O)N(R8)2、-N3、-N2R8、-N(R8)2、-B(OH2)、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；
在每种情况下，R2独立地为卤素、-OR9、-CF3、-CN、-NO2、-SO2R9、-SOR9、-C(O)R9、-CO2R9、-C(O)N(R9)2、-N3、-N2R9、-N(R9)2、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；
在每种情况下，R3及R4独立地为任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；
在每种情况下，R5、R6、R7、R8、R9及R10独立地为氢、-SO2R11、-SOR11、-C(O)R11、-CO2R11、-C(O)N(R11)2、-C(O)NH(R11)、-C(O)NH2、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；
在每种情况下，R11独立地为任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；
n是0、1、2或3，且m是0、1、2、3、4或5。
在某些实施例中，本发明提供具有式(VI-a)、(VI-b)、(VI-c)、(VI-d)或(VI-e)中任一者的化合物：
Figure BPA00001259514401081
或其医药上可接受的盐或前药，其中Y9、Z1、Z2、Het-B、X、R1、R2、m及n如上文及本文所定义。
实例性Het-B环包括(但不限于)：
其中Y1、Y2、Y7、Y8、W4、W5、W6、W7、p、R2及m如上文及本文所定义。在某些实施例中，式(VI)及其亚属的Het-B选自
在某些实施例中，式(VI)及其亚属的Het-B选自
Figure BPA00001259514401084
例如，在某些实施例中，本发明提供式(VI-e)化合物：
或其医药上可接受的盐或前药，其中Y9、Z1、Z2、X、R1、R2、m及n如上文及本文所定义。例如，在某些实施例中，本发明提供具有式(VI-e1)、(VI-e2)、(VI-e3)、(VI-e4)或(VI-e5)中任一者的化合物：
Figure BPA00001259514401092
Figure BPA00001259514401101
或其医药上可接受的盐或前药，其中Y9、Z1、Z2、X、R1、R2、m及n如上文及本文所定义。
在某些实施例中，n是0。
在某些实施例中，X是共价键。
在某些实施例中，m是1。在某些实施例中，R2选自任选经取代的C1-8烷基或任选经取代的C6-10芳基。在某些实施例中，R2选自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-(CH2)4CH3、任选经取代的苯基、任选经取代的苄基及-(CH2)2C6H5。
在某些实施例中，Y9是S原子。在某些实施例中，Y9是O原子。
在某些实施例中，Het-B是具有2至3个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的3-10元杂环基环。在某些实施例中，Het-B是具有2至3个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的5-10元杂芳基环。在某些实施例中，Het-B是具有2至3个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的5元杂芳基环。
在某些实施例中，Het-B是选自由下列组成的群组的任选经取代的5元单环状杂芳基环：任选经取代的三唑基、任选经取代的噁二唑基、任选经取代的噻二唑基、任选经取代的咪唑基、任选经取代的吡唑基、任选经取代的噻唑基、任选经取代的异噻唑基、任选经取代的噁唑基及任选经取代的异噁唑基。
在某些实施例中，Y9是S，X是共价键，n是0，m是0且Het-B是C6H5或未经取代苯硫基的式(VI)或其亚属的化合物明确排除在外。
在某些实施例中，以下化合物明确排除在外：
Figure BPA00001259514401111
或其医药上可接受的盐或前药。
式(II)、(VI)及其亚属涵盖的实例性化合物提供于下表21中。
Figure BPA00001259514401112
Figure BPA00001259514401113
4.医药上可接受的组合物及调配物
在某些实施例中，本发明提供医药上可接受的组合物，其包含具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)或其亚属中任一者的化合物、或其医药上可接受的盐或前药、以及医药上可接受的赋形剂、介质或载剂。
在一些实施例中，本发明提供医药上可接受的组合物，其包含表1至20中任一者中提供的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)或其亚属中任一者的化合物、或其医药上可接受的盐或前药、以及医药上可接受的赋形剂、介质或载剂。
在一些实施例中，本发明提供医药上可接受的组合物，其包含实例中提供的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)或其亚属中任一者的化合物、或其医药上可接受的盐或前药、以及医药上可接受的赋形剂、介质或载剂。
在其它实施例中，本发明提供医药上可接受的组合物，其包含具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)或其亚属中任一者的化合物、或其医药上可接受的盐或前药、以及医药上可接受的赋形剂、介质或载剂，所述化合物如实例中所提供的具有小于或等于0.01μM的Ki或具有0.01μM至0.1μM的Ki者(即，具有指定为“A”及“B”的活性的化合物)。
在再一些其它实施例中，本发明提供医药上可接受的组合物，其包含具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)或其亚属中任一者的化合物、或其医药上可接受的盐或前药、以及医药上可接受的赋形剂、介质或载剂，所述化合物如实例中所提供的具有小于或等于0.01μM的Ki者(即，具有指定为“A”的活性的化合物)。
在又一些其它实施例中，本发明提供医药上可接受的组合物，其包含具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)或其亚属中任一者的化合物、或其医药上可接受的盐或前药、以及医药上可接受的赋形剂、介质或载剂，其中所述化合物选自实例中所绘示的任一化合物。
如上文所述，本发明的医药上可接受的组合物另外包含医药上可接受的赋形剂，本文所用医药上可接受的赋形剂包括适于所期望特定剂型的任一和所有溶剂、稀释剂、或其它液体媒剂、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂及诸如此类。雷明顿(Remington)的医药科学(PharmaceuticalSciences)，第16版，马丁(E.W.Martin)(迈克出版公司(Mack Publishing Co.)，伊斯顿(Easton)，宾夕法尼亚州(Pa.)，1980)揭示各种用于调配医药上可接受的组合物的载剂及用于制备其的熟知技术。任何常用载剂介质的使用均涵盖于本发明范围内，但是如果所述常用载剂介质与本发明化合物不相容则属例外，例如产生任何不期望的生物效果或以有害方式与医药上可接受的组合物中的任何其它组份相互作用。
可用作医药上可接受的载剂的物质的一些实例包括(但不限于)离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(例如，人类血清白蛋白)、缓冲物质(例如，磷酸盐、甘氨酸、山梨酸或山梨酸钾)、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质(例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态二氧化硅、三硅酸镁)、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、羊毛脂、糖(例如，乳糖、葡萄糖及蔗糖)；淀粉，例如玉米淀粉及马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素及乙酸纤维素；粉末状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，例如可可油及栓剂蜡；油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油；二醇，例如丙二醇或聚乙二醇；酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁及氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液(Ringer′s solution)；乙醇、及磷酸盐缓冲溶液、以及其它无毒性相容润滑剂(例如，月桂基硫酸钠及硬脂酸镁)，而且根据配方设计师的判断，所述组合物中还可存在着色剂、释放剂、涂布剂、甜味剂、矫味剂及芳香剂、防腐剂及抗氧化剂。
本文所述医药上可接受的组合物的所提供调配物可通过药理学领域中已知或今后研发的任何方法来制备。通常，所述制备方法包括以下步骤：使活性成份与载剂和/或一或多种其它辅助成份结合，且随后如果需要和/或期望，使产物成一定形状和/或包装于期望的单或多剂量单元中。
本发明医药上可接受的组合物可以散装形式、作为单一单位剂量和/或作为多个单一单位剂量加以制备、包装和/或出售。本文所用的“单位剂量”是包含预定量活性成份的医药上可接受的组合物的个别量。活性成份的量通常等于拟投予个体的活性成份的剂量和/或此剂量的合宜分数(例如，此剂量的二分之一或三分之一)。
本发明医药上可接受的组合物中活性成份、医药上可接受的载剂和/或任何其它成份的相对量将视所治疗个体的身份、体格和/或病状且进一步视组合物的投予途径而变化。例如，所述组合物可包含介于0.1％与100％(w/w)之间的活性成份。
在一些实施例中，医药上可接受的赋形剂为至少95％、96％、97％、98％、99％或100％纯净。在一些实施例中，所述赋形剂被批准用于人类及用于兽医使用。在一些实施例中，所述赋形剂经美国食品与药品管理局(United States Food and DrugAdministration)批准。在一些实施例中，所述赋形剂为医药级。在一些实施例中，所述赋形剂符合美国药典(United States Pharmacopoeia)(USP)、欧洲药典(EuropeanPharmacopoeia)(EP)、英国药典(British Pharmacopoeia)和/或国际药典(InternationalPharmacopoeia)的标准。
用于制造所提供医药上可接受的组合物的医药上可接受的赋形剂包括(但不限于)惰性稀释剂、分散剂和/或造粒剂、表面活性剂和/或乳化剂、崩解剂、粘合剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂和/或油。所述赋形剂可任选地包括于本发明调配物中。根据配方设计师的判断，诸如可可油及栓剂蜡等赋形剂、着色剂、涂布剂、甜味剂、矫味剂及芳香剂可存在于所述组合物中。
实例性稀释剂包括(但不限于)碳酸钙、碳酸钠、磷酸钙、磷酸二钙、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钠、乳糖、蔗糖、纤维素、微晶纤维素、高岭土、甘露糖醇、山梨糖醇、肌醇、氯化钠、干燥淀粉、玉米淀粉、糖粉等及其组合。
实例性造粒剂和/或分散剂包括(但不限于)马铃薯淀粉、玉米淀粉、木薯淀粉、羟乙酸淀粉钠、粘土、海藻酸、瓜尔胶、柑橘类果肉、琼脂、膨润土、纤维素及木制产品(wood product)、天然海绵、阳离子交换树脂、碳酸钙、硅酸盐、碳酸钠、交联聚(乙烯基-吡咯烷酮)(交聚维酮(crospovidone))、羧甲基淀粉钠(羟乙酸淀粉钠)、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠(交联羧甲纤维素(croscarmellose))、甲基纤维素、预胶化淀粉(淀粉1500)、微晶淀粉、水不溶性淀粉、羧甲基纤维素钙、硅酸镁铝(维咖姆(Veegum))、月桂基硫酸钠、季铵化合物等及其组合。
实例性表面活性剂和/或乳化剂包括(但不限于)天然乳化剂(例如阿拉伯胶、琼脂、海藻酸、海藻酸钠、黄蓍胶、chondrux、胆固醇、黄原胶、果胶、明胶、蛋黄、酪蛋白、羊毛脂、胆固醇、蜡及卵磷脂)、胶态粘土(例如膨润土[硅酸铝]及维咖姆(Veegum)[硅酸镁铝])、长链氨基酸衍生物、高分子量醇(例如硬脂醇、鲸蜡醇、油醇、三醋精单硬脂酸酯(triacetin monostearate)、乙二醇二硬脂酸酯、甘油单硬脂酸酯及丙二醇单硬脂酸酯、聚乙烯醇)、卡波姆(carbomer)(例如羧聚乙烯、聚丙烯酸、丙烯酸聚合物及羧乙烯基聚合物)、角叉菜胶、纤维素衍生物(例如羧甲基纤维素钠、粉末状纤维素、羟基甲基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、甲基纤维素)、山梨糖醇酐脂肪酸酯(例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯[吐温20]、聚氧乙烯山梨糖醇酐[吐温60]、聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯[吐温80]、山梨糖醇酐单棕榈酸酯[司盘40]、山梨糖醇酐单硬脂酸酯[司盘60]、山梨糖醇酐三硬脂酸酯[司盘65]、甘油单油酸酯、山梨糖醇酐单油酸酯[司盘80])、聚氧乙烯酯(例如聚氧乙烯单硬脂酸酯[Myrj45]、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙氧基化蓖麻油、聚甲醛硬脂酸酯及瑟卢拓(Solutol))、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯(例如克列莫佛(Cremophor))、聚氧乙烯醚(例如聚氧乙烯月桂基醚[Brij 30])、聚(乙烯基-吡咯烷酮)、二乙二醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、油酸钠、油酸钾、油酸乙酯、油酸、月桂酸乙酯、月桂基硫酸钠、普流尼克F 68(Pluronic F 68)、泊洛沙姆188(Poloxamer 188)、西曲溴铵、西吡氯铵、苯扎氯铵、多库酯钠(docusate sodium)等和/或其组合。
实例性粘合剂包括(但不限于)淀粉(例如玉米淀粉及淀粉糊)；明胶；糖(例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糊精、糖蜜、乳糖、乳糖醇、甘露糖醇等)；天然及合成胶(例如阿拉伯胶、海藻酸钠、角叉菜提取物、潘瓦尔胶(panwar gum)、印度胶(ghattigum)、依沙贝果(isapol)壳粘液、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、微晶纤维素、乙酸纤维素、聚(乙烯基-吡咯烷酮)、硅酸镁铝(维咖姆(Veegum))及落叶松阿拉伯半乳聚糖(larcharabogalactan))；海藻酸盐；聚氧化乙烯；聚乙二醇；无机钙盐；硅酸；聚甲基丙烯酸酯；蜡；水；醇等；及其组合。
实例性防腐剂可包括抗氧化剂、螯合剂、抗微生物防腐剂、抗真菌防腐剂、醇防腐剂、酸性防腐剂及其它防腐剂。
实例性抗氧化剂包括(但不限于)α-生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、单硫代甘油、偏亚硫酸氢钾、丙酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠及亚硫酸钠。
实例性螯合剂包括乙二胺四乙酸(EDTA)、柠檬酸单水合物、依地酸二钠、依地酸二钾、依地酸、富马酸、苹果酸、磷酸、依地酸钠、酒石酸及依地酸三钠。实例性抗微生物防腐剂包括(但不限于)苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、溴硝丙二醇、鲸蜡基三甲基溴化铵、西吡氯铵、氯己定、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲酚、甲酚、乙醇、甘油、海克替啶(hexetidine)、咪脲、苯酚、苯氧乙醇、苯乙醇、硝酸苯汞、丙二醇及硫柳汞。
实例性抗真菌防腐剂包括(但不限于)对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯甲酸钾、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠及山梨酸。
实例性醇防腐剂包括(但不限于)乙醇、聚乙二醇、苯酚、酚类化合物、双酚、氯丁醇、羟基苯甲酸酯及苯乙醇。
实例性酸性防腐剂包括(但不限于)维生素A、维生素C、维生素E、β-胡萝卜素、柠檬酸、乙酸、脱氢乙酸、抗坏血酸、山梨酸及植酸。
其它防腐剂包括(但不限于)生育酚、乙酸生育酚、甲磺酸去铁铵(deteroximemesylate)、鲸蜡基三甲基溴化铵、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、乙二胺、月桂基硫酸钠(SLS)、月桂基醚硫酸钠(SLES)、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钾、偏亚硫酸氢钾、嘉兰丹复配物(Glydant Plus)、菲尼普(Phenonip)、对羟基苯甲酸甲酯、加马奥115(Germall 115)、加玛本II(Germaben II)、尼奥龙(Neolone)、卡松(Kathon)及玉柯西(Euxyl)。在某些实施例中，所述防腐剂是抗氧化剂。在其它实施例中，所述防腐剂是螯合剂。
实例性缓冲剂包括(但不限于)柠檬酸盐缓冲溶液、乙酸盐缓冲溶液、磷酸盐缓冲溶液、氯化铵、碳酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、葡乳醛酸钙、葡庚糖酸钙、葡萄糖酸钙、D-葡萄糖酸、甘油磷酸钙、乳酸钙、丙酸、戊酮酸钙、戊酸、磷酸氢钙、磷酸、正磷酸钙、碱式磷酸钙、乙酸钾、氯化钾、葡萄糖酸钾、钾混合物、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸钾混合物、乙酸钠、碳酸氢钠、氯化钠、柠檬酸钠、乳酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钠混合物、氨丁三醇、氢氧化镁、氢氧化铝、海藻酸、无热原水、等渗盐水、林格氏溶液、乙醇等及其组合。
实例性润滑剂包括(但不限于)硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、二氧化硅、滑石粉、麦芽、甘油山嵛酸酯、氢化植物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、月桂基硫酸镁、月桂基硫酸钠等及其组合。
实例性油包括(但不限于)扁桃仁、杏仁、鳄梨、巴西棕榈(babassu)、香柠檬、黑加仑籽、琉璃苣、刺桧、洋甘菊、芸苔、葛缕子、腊棕榈、蓖麻、桂皮、可可油、椰子、鳕鱼肝、咖啡、玉米、棉籽、鸸鹋(emu)、桉树、月见草、鱼、亚麻子、香叶醇、葫芦、葡萄籽、榛果仁、海索草、肉豆蔻酸异丙酯、荷荷巴木(jojoba)、夏威夷核果(kukuinut)、醒目薰衣草(lavandin)、熏衣草、柠檬、荜澄茄(litsea cubeba)、澳洲坚果仁(macademianut)、锦葵、芒果籽、白池花籽、貂、肉豆蔻、橄榄、柑橘、橘棘鲷、棕榈、棕榈仁、桃仁、花生、罂粟子、南瓜子、油菜籽、米糠、迷迭香、红花、檀香、山茶(sasquana)、香薄荷(savoury)、沙棘、芝麻、牛油果脂、聚硅氧烷、大豆、向日葵、茶树、蓟、椿花(tsubaki)、香根草、核桃及小麦胚芽油。实例性油包括(但不限于)硬脂酸丁酯、辛酸三甘油酯、癸酸三甘油酯、环甲硅油、癸二酸二乙酯、二甲硅油360、肉豆蔻酸异丙酯、矿物油、辛基月桂醇、油醇、聚硅氧烷油及其组合。
用于经口及非经肠投予的液体剂型包括(但不限于)医药上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆及酏剂。除活性成份以外，液体剂型还可包含业内常用的惰性稀释剂(例如水或其它溶剂)、增溶剂及乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇及山梨糖醇酐脂肪酸酯、及其混合物。除惰性稀释剂以外，所述口服组合物还可包括佐剂，例如润湿剂、乳化和悬浮剂、甜味剂、矫味剂及芳香剂。在以非经肠方式投予的某些实施例中，本发明偶联物与诸如克列莫佛(Cremophor)、醇、油、经改质油、二醇、聚山梨糖醇酯、环糊精、聚合物及其组合等增溶剂混合。
可根据熟知技术使用适宜分散剂或润湿剂及悬浮剂来调配可注射制剂，例如，无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂可以是存于非经肠可接受的无毒性稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如呈存于1，3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受媒剂和溶剂尤其为水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，通常采用无菌不挥发油作为溶剂或悬浮介质。出于此目的，可采用包括合成甘油单酸酯或甘油二酸酯的任何温和的不挥发性油。此外，在可注射制剂中可使用诸如油酸等脂肪酸。
所述可注射调配物可(例如)通过经由细菌截留过滤器过滤或通过纳入杀菌剂来灭菌，所述杀菌剂呈可在使用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式。
为了延长药物的效果，通常期望通过皮下或肌内注射来减缓药物的吸收。此可通过使用具有较差水溶性的结晶或非晶形物质的液体悬浮液来达成。因而，药物吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率又可能取决于晶体大小及结晶形式。或者，非经肠投予药物形式的延迟吸收可通过使药物溶解或悬浮于油性媒剂中来达成。
用于直肠或阴道投予的组合物通常为栓剂，其可通过将本发明偶联物与适宜无刺激性赋形剂或载剂(例如可可油、聚乙二醇或栓剂蜡)进行混合来制备，所述赋形剂或载剂在环境温度下为固体但在体温下为液体，且因此在直肠或阴道腔内熔化并释放活性成份。
经口投予的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末及颗粒剂。在所述固体剂型中，活性成份与至少一种医药上可接受的惰性赋形剂或载剂(例如，柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或以下物质混合：a)填充剂或扩充剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及硅酸；b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖及阿拉伯胶；c)保湿剂，例如甘油；d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐、及碳酸钠；e)溶液阻滞剂，例如石蜡；f)吸收促进剂，例如季铵化合物；g)润湿剂，例如鲸蜡醇及甘油单硬脂酸酯；h)吸收剂，例如高岭土及膨润土；及i)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，所述剂型可包含缓冲剂。
在使用诸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及诸如此类等赋形剂的软质及硬质填充明胶胶囊中，可使用相似类型的固体组合物作为填充剂。可使用诸如肠溶包膜及医药调配领域熟知的其它包膜等包膜及外壳来制备片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂及颗粒剂的固体剂型。其可任选地包含遮光剂，且可具有仅或优先在某部分肠道中任选地以延迟方式释放活性成份的组成。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质及蜡。在使用诸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及诸如此类等赋形剂的软质及硬质填充明胶胶囊中，可使用相似类型的固体组合物作为填充剂。
活性成份可以呈含有一或多种上述赋形剂的微囊形式。可使用诸如肠溶包膜、释放控制包膜及医药调配领域熟知的其它包膜等包膜及外壳来制备片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂及颗粒剂的固体剂型。在所述固体剂型中，可将活性成份与至少一种惰性稀释剂(例如，蔗糖、乳糖或淀粉)混合。所述剂型除惰性稀释剂以外还可如通常作法一般包含其它物质，例如压片润滑剂及其它压片助剂(例如硬脂酸镁及微晶纤维素)。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，所述剂型可包含缓冲剂。其可任选地包含遮光剂，且可具有仅或优先在某部分肠道中任选地以延迟方式释放活性成份的组成。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质及蜡。
用于局部和/或经皮投予本发明化合物的剂型可包括软膏、糊剂、乳霜、洗液、凝胶、粉末、溶液、喷雾剂、吸入剂和/或贴剂。通常，在无菌条件下将活性成份与医药上可接受的载剂和/或任何所需防腐剂和/或可能需要的缓冲剂混合。此外，本发明涵盖使用经皮贴剂，其通常具有使活性成份受控递送至身体的额外优点。所述剂型可通过(例如)将活性成份溶解和/或分配于合适介质中来制备。另一选择为或另外，可通过提供速率控制膜和/或将活性成份分散于聚合物基质和/或凝胶中来控制速率。
适用于真皮内递送本文所述医药上可接受的组合物的装置包括短针装置，例如阐述于以下专利中者：美国专利第4,886,499号；第5,190,521号；第5,328,483号；第5,527,288号；第4,270,537号；第5,015,235号；第5,141,496号；及第5,417,662号。真皮内组合物可通过限制针至皮肤中的有效穿透长度的装置来投予，例如阐述于PCT公开案WO 99/34850中者及其功能等效物。射流注射(Jet injection)装置是适宜的，所述装置经由液体射流注射器和/或经由刺穿角质层并产生可到达真皮的射流的针将液体疫苗递送至真皮中。射流注射装置阐述于(例如)美国专利第5,480,381号；第5,599,302号；第5,334,144号；第5,993,412号；第5,649,912号；第5,569,189号；第5,704,911号；第5,383,851号；第5,893,397号；第5,466,220号；第5,339,163号；第5,312,335号；第5,503,627号；第5,064,413号；第5,520,639号；第4,596,556号；第4,790,824号；第4,941,880号；第4,940,460号；及PCT公开案WO 97/37705及WO97/13537中。使用压缩气体来加速粉末形式的疫苗通过皮肤外层到达真皮中的弹道(Ballistic)粉末/颗粒递送装置是适宜的。另一选择为或另外，常用注射器可用于真皮内投予的经典芒图(mantoux)方法中。
适于局部投予的调配物包括(但不限于)液体和/或半液体制剂，例如搽剂、洗液、水包油和/或油包水乳液，例如乳霜、软膏和/或糊剂、和/或溶液和/或悬浮液。可局部投予的调配物可(例如)包含约1％至约10％(w/w)的活性成份，但是活性成份的浓度可高达活性成份于溶剂中的溶解度限值。用于局部投予的调配物可进一步包含一或多种本文所述其它成份。
本发明医药上可接受的组合物可以适于经由口腔实施肺投予的调配物形式加以制备、包装和/或出售。所述调配物可包含干燥颗粒，所述颗粒包含活性成份且具有介于约0.5纳米至约7纳米或约1纳米至约6纳米范围内的直径。所述组合物方便地呈干燥粉末形式，其适于以下列方式进行投予：使用包含干燥粉末储存器且推进剂流对准所述储存器以分散粉末的装置，和/或使用自推进溶剂/粉末分配容器，例如在密封容器中包含溶解和/或悬浮于低沸点推进剂中的活性成份的装置。所述粉末包含的颗粒以重量计至少98％的颗粒的直径大于0.5纳米，且以数量计至少95％的颗粒的直径小于7纳米。或者，以重量计至少95％的颗粒的直径大于1纳米，且以数量计至少90％的颗粒的直径小于6纳米。干燥粉末组合物可包括固体微细粉末稀释剂(例如糖)，且方便地以单位剂型提供。
低沸点推进剂通常包括在大气压下具有低于65°F的沸点的液体推进剂。通常，推进剂可占组合物的50-99.9％(w/w)，而活性成份可占组合物的0.1-20％(w/w)。推进剂可进一步包含其它成份，例如液体非离子型和/或固体阴离子型表面活性剂和/或固体稀释剂(其粒径可与包含活性成份的颗粒具有相同数量级)。
调配用于肺递送的本发明医药上可接受的组合物可以溶液和/或悬浮液小滴形式提供活性成份。所述调配物可以任选地无菌且包含活性成份的水性和/或稀释的醇溶液和/或悬浮液形式加以制备、包装和/或出售，且可方便地使用任何喷雾化和/或雾化装置进行投予。所述调配物可进一步包含一或多种其它成份，包括(但不限于)矫味剂(例如糖精钠)、挥发油、缓冲剂、表面活性剂和/或防腐剂(例如羟基苯甲酸甲酯)。通过此投予途径提供的小滴可具有介于约0.1纳米至约200纳米范围内的平均直径。
本文所述的用于肺递送的调配物可用于鼻内递送本发明医药上可接受的组合物。适于鼻内投予的另一调配物是包含活性成份且具有约0.2微米至500微米的平均粒径的粗粉末。所述调配物是以鼻吸入方式进行投予，即，通过鼻道自靠近鼻孔的含粉末容器快速吸入。
适于鼻投予的调配物可(例如)包含大约少至0.1％(w/w)及多至100％(w/w)的活性成份，且可包含一或多种本文所述其它成份。本发明医药上可接受的组合物可以适于颊部投予的调配物形式加以制备、包装和/或出售。所述调配物可以呈(例如)利用常用方法制得的片剂和/或糖锭形式，且可包含(例如)0.1-20％(w/w)的活性成份，其余部分包含可经口溶解和/或降解的组合物及任选地一或多种本文所述其它成份。或者，适于颊部投予的调配物可包含含有活性成份的粉末和/或气溶胶化和/或雾化溶液和/或悬浮液。所述粉末状、气溶胶化和/或气溶胶化调配物当分散时可具有介于约0.1纳米至约200纳米范围内的平均粒径和/或小滴大小，且可进一步包含一或多种本文所述其它成份。
本发明医药上可接受的组合物可以适于眼部投予的调配物形式加以制备、包装和/或出售。所述调配物可以呈(例如)滴眼剂形式，其包括例如0.1/1.0％(w/w)的活性成份于水性或油性液体载剂中的溶液和/或悬浮液。所述滴剂可进一步包含缓冲剂、盐和/或一或多种本文所述其它额外成份。其它可用的眼部投予调配物包括包含呈微晶形式和/或脂质体制剂形式的活性成份者。滴耳剂和/或滴眼剂涵盖于本发明范围内。
医药药剂调配和/或制造中的通常考虑因素可参见(例如)雷明顿(Remington)：药物科学与实践(The Science and Practice of Pharmacy)，第21版，利平科特威廉姆斯与怀特公司(Lippincott Williams&Wilkins)，2005。
尽管对于本文所提供的医药上可接受的组合物的描述主要针对适于投予给人类的医药组合物，但所属领域的技术人员应了解，所述组合物通常适于投予给所有动物种类。对适于投予给人类的医药上可接受的组合物进行修改以使所述组合物适于投予给各种动物已是众所周知的，且一般熟练的兽医药理工作者即使仅进行普通实验也可设计和/或实施所述修改。
5.试剂盒
本发明另外还涵盖试剂盒，其包含一或多种本发明化合物(或其医药上可接受的盐或前药)、和/或一或多种本文所述医药上可接受的组合物。试剂盒通常提供于适宜容器(例如，箔、塑料或纸板包装)中。
在某些实施例中，本发明试剂盒可包括一或多种本文所述医药赋形剂、医药添加剂、治疗活性剂及诸如此类。在某些实施例中，本发明试剂盒可包括用于适当投予的构件，例如，量杯、注射器、针、清洁辅助件及诸如此类。在某些实施例中，本发明试剂盒可包括进行适当投予和/或适当投予的准备的说明书。
6.治疗方法
本发明还提供治疗FAAH介导的疾病、病症或病状的方法，其通过向有需要的患者投予治疗有效量的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)或其亚属中任一者的化合物、或其医药上可接受的组合物来实施。
另外，本发明提供抑制患者FAAH的方法，其通过向有需要的患者投予治疗有效量的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)或其亚属中任一者的化合物、或其医药上可接受的组合物来实施。
打算投予的患者包括(但不限于)人类(例如，男性、女性、婴儿、儿童、少年、成人、老年人等)和/或其它灵长类动物；哺乳动物，包括商业相关哺乳动物，例如牛、猪、马、羊、猫和/或狗；和/或禽类，包括商业相关禽类，例如鸡、鸭、鹅和/或火鸡。
本文所用的“治疗”是指部分或完全抑制或减轻患者所患病状。
本文所用的“治疗有效量”是指投予时足以治疗患者的本发明化合物或其医药上可接受的组合物的最低量或浓度。治疗可经由预防性或治疗性疗法。
在其它实施例中，本发明提供抑制生物试样中FAAH的方法，其包含使所述试样与具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)或其亚属中任一者的化合物或与实例中所述的化合物接触的步骤。
FAAH介导的疾病、病症或病状包括(但不限于)疼痛病状、炎性病症、免疫病症、抑郁症、焦虑、焦虑相关病症、睡眠障碍、摄食行为、运动障碍、青光眼、神经保护及心血管疾病。
在某些实施例中，所述FAAH介导的疾病、病症或病状是疼痛病状、疾病或病症。本文所用的“疼痛病状、疾病或病症”包括(但不限于)神经性疼痛(例如，外周神经性疼痛)、中枢性疼痛、去传入性疼痛、慢性疼痛(例如，慢性伤害感受性疼痛以及其它慢性疼痛形式，例如术后疼痛)、伤害感受器刺激、急性疼痛(例如，幻想及短暂急性疼痛)、非炎性疼痛、炎性疼痛、与癌症有关的疼痛、伤口疼痛、烧伤疼痛、术后疼痛、与医学程序有关的疼痛、关节炎性疼痛(例如，与类风湿性关节炎、骨关节炎有关的疼痛)、腰骶部疼痛、肌肉骨骼疼痛、头痛、偏头痛、肌肉痛、腰部及颈部疼痛、牙痛及诸如此类。
在某些实施例中，所述疼痛病状、疾病或病症是神经性疼痛。术语“神经性疼痛”是指由神经损伤引起的疼痛。神经性疼痛与伤害感受性疼痛不同，后者是由涉及小的皮神经或肌肉或结缔组织中的小神经的急性组织损伤而造成的疼痛。神经性疼痛通常持续时间较长或为慢性的，且通常在初始急性组织损伤后数天或数月发生。神经性疼痛可包括持续性疼痛、自发性疼痛以及异常性疼痛，所述异常性疼痛是对通常不引起疼痛的刺激的疼痛反应。神经性疼痛的特征还在于痛觉过敏(hyperalgesia)，即对通常微不足道的疼痛刺激(例如针刺)的反应增强。神经性疼痛病状可能在神经元损伤后发生，且所引起的疼痛可能持续数月或数年，甚至在原来损伤已经治愈后仍可能存在。神经元损伤可能发生于外周神经、背根、脊髓或某些脑区中。神经性疼痛病状包括：糖尿病神经病变；坐骨神经痛；非特异性腰部疼痛；多发性硬化疼痛；纤维肌痛；HIV相关神经病变；神经痛，例如疱疹后神经痛及三叉神经痛；及由物理创伤、截肢术、癌症、化学疗法诱导的疼痛、化学疗法、手术、侵入性医学程序、毒素、烧伤、感染或慢性炎性病状引起的疼痛。神经性疼痛可能由外周神经病症引起，例如神经瘤；神经受压；神经压碾、神经牵拉或不完全神经横切；单神经病变或多神经病变。神经性疼痛还可能由以下病症引起，例如背根神经节受压；脊髓炎症；脊髓挫伤、肿瘤或半切；脑干、丘脑或皮质肿瘤；或脑干、丘脑或皮质创伤。
神经性疼痛的症状多种多样，且通常描述为自发性刺痛(spontaneous shooting)及刀刺性疼痛或持续性灼痛。另外，还有与通常非疼痛性感觉有关的疼痛，例如“发麻(pinsand needles)”(感觉异常及感觉迟钝)、对触摸的敏感性增强(感觉过敏)、在无害刺激后有疼痛感(动态、静态或热异常性疼痛)、对有害刺激的敏感性增强(热、冷、机械痛觉过敏)、在移除刺激后继续有疼痛感(痛觉过度)、或不存在选择性感觉传导路径或选择性感觉传导路径存在缺陷(痛觉减退)。
在某些实施例中，所述疼痛病状、疾病或病症是非炎性疼痛和/或炎性疼痛。非炎性疼痛的类型包括(但不限于)外周神经性疼痛(例如，由外周神经系统病变或功能障碍而引起的疼痛)、中枢性疼痛(例如，由中枢神经系统病变或功能障碍而引起的疼痛)、去传入性疼痛(例如，由至中枢神经系统的感觉输入损失而引起的疼痛)、慢性伤害感受性疼痛(例如，某些类型的癌症疼痛)、对伤害感受器的有害刺激(例如，响应组织损害或即将发生的组织损害而感觉到的疼痛)、幻想疼痛(例如，感觉到已经不再存在的身体的一部分疼痛，例如已经截去的肢体)、精神病患者感觉到的疼痛(例如，可能不存在身体原因的疼痛)及游走性疼痛(例如，其中发生疼痛的身体部位反复变化)。在某些实施例中，非炎性疼痛和/或炎性疼痛与诸如炎性疾病(例如，自身免疫疾病)等病症有关。
在某些实施例中，所述FAAH介导的疾病、病症或病状是炎性病症。术语“炎性病症”是指特征在于以下的疾病或病状：疼痛征兆(感觉到痛，由产生有害物质及神经刺激而引起)、发热(灼热，由血管扩张引起)、发红(皮肤呈红色，由血管扩张及血流量增加而引起)、肿胀(肿瘤，由流体流入过量或流出受限而引起)、和/或功能丧失(机能丧失，其可能为部分的或全部的、暂时的或永久的)。炎性病症包括(但不限于)侵袭以下身体部位的病症：血管(例如，多动脉炎、颞动脉炎)；关节(例如，关节炎：结晶性关节炎、骨关节炎、银屑病关节炎、反应性关节炎、类风湿性关节炎、莱特尔氏综合症(Reiter′s syndrome))；胃肠道(例如，克罗恩氏病(Crohn′s disease)、溃疡性结肠炎)；皮肤(例如，皮炎)；或多种器官及组织(例如，系统性红斑狼疮)。炎性病症包括(但不限于)与以下疾病有关的炎症：血管疾病、偏头痛型头痛、紧张性头痛、动脉炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、霍奇金氏病(Hodgkin′s disease)、硬皮病、风湿热、I型糖尿病、重症肌无力、结节病、肾病综合症、贝切特氏综合症(Behcet′ssyndrome)、多发性肌炎、牙龈炎、超敏反应、结膜炎、多发性硬化及缺血(例如，心肌缺血)及诸如此类。所述化合物及组合物可用于治疗与脑部病症(例如，帕金森氏症(Parkinson′s disease)及阿兹海默氏症(Alzheimer′s disease))有关的神经炎症以及与颅放射性损伤有关的慢性炎症。所述化合物可用于治疗急性炎性病状(例如，由感染引起的病状)及慢性炎性病状(例如，由哮喘、关节炎及炎性肠病引起的病状)。所述化合物还可用于治疗与创伤及非炎性肌痛有关的炎症。炎症可呈现多种形式，且包括(但不限于)急性炎症、粘连性炎症、萎缩性炎症、卡他性炎症、慢性炎症、硬变性炎症、弥散性炎症、播散性炎症、渗出性炎症、纤维蛋白性炎症、纤维性炎症、局灶性炎症、肉芽肿性炎症、增生性(hyperplastic)炎症、肥大性炎症、间质性炎症、转移性炎症、坏死性炎症、阻塞性炎症、实质性炎症、增生性(plastic)炎症、增生性(productive)炎症、增殖性炎症、假膜性炎症、流脓性炎症、硬化性炎症、浆液组织形成性炎症、浆液性炎症、单纯性炎症、特异性炎症、亚急性炎症、化脓性炎症、中毒性炎症、创伤性炎症和/或溃疡性炎症。
在某些实施例中，所述FAAH介导的疾病、病症或病状是免疫病症。免疫病症(例如自身免疫病症)包括(但不限于)关节炎(包括类风湿性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、退行性关节病(例如骨关节炎)、系统性红斑狼疮、干燥综合症(Sjogren′ssyndrome)、强直性脊柱炎、未分化型脊柱炎、贝切特氏症(Behcet′s disease)、溶血性自身免疫性贫血、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化、淀粉样变性、急性痛肩、银屑病关节炎及少年型关节炎)、哮喘、动脉粥样硬化、骨质疏松、支气管炎、肌腱炎、滑囊炎、皮肤炎性病症(例如，银屑病、湿疹、烧伤、皮炎)、遗尿症、嗜酸细胞性疾病、胃肠病症(例如，炎性肠病(IBD)、消化性溃疡、局限性肠炎、憩室炎、胃肠出血、克罗恩氏病、胃炎、腹泻、肠易激综合症及溃疡性结肠炎)、及可使用胃动力药(gastroprokinetic agent)改善的病症(例如，肠阻塞、术后肠阻塞及败血症期间肠阻塞；胃食管返流疾病(GORD或其同义词GERD)；嗜酸细胞性食管炎、胃肌轻瘫，例如糖尿病性胃肌轻瘫；食物耐受不良及食物过敏及其它功能性肠紊乱，例如非溃疡性消化不良(NUD)及非心脏性胸痛(NCCP，包括肋软骨炎))。
在某些实施例中，所述免疫病症是胃肠病症。在一些实施例中，所述免疫病症是炎性肠病(例如，克罗恩氏病和/或溃疡性结肠炎)、消化性溃疡、局限性肠炎、憩室炎、胃肠出血、克罗恩氏病、胃炎、腹泻、肠易激综合症及溃疡性结肠炎。在其它实施例中，所述免疫病症是炎性肠病(IBD)。
在某些实施例中，所述FAAH介导的疾病、病症或病状是皮肤病症。在一些实施例中，所述皮肤病症是瘙痒(pruritus)(发痒(itch))、银屑病、湿疹、烧伤或皮炎。在某些实施例中，所述皮肤病症是银屑病。在某些实施例中，所述皮肤病症是瘙痒。
在某些实施例中，所述FAAH介导的疾病、病症或病状是焦虑。本文所用的“焦虑”包括(但不限于)焦虑及焦虑病症或病状，例如，临床焦虑、惊恐障碍、广场恐怖症、广泛性焦虑症、特定恐怖症、社交恐怖症、强迫症、急性应激障碍及创伤后应激障碍；及具有焦虑特征的适应障碍、与抑郁症有关的焦虑病症、由一般医学病状引起的焦虑病症及由物质诱导的焦虑病症。所述治疗还可能诱导或促使患者(例如，焦虑患者)睡眠。
在某些实施例中，所述FAAH介导的疾病、病症或病状是睡眠障碍。“睡眠障碍”包括(但不限于)失眠症、睡眠呼吸暂停、不宁腿综合症(RLS)、睡眠时相延迟综合症(DSPS)、周期性肢体运动障碍(PLMD)、呼吸不足综合症、快速眼动行为障碍(RBD)、倒班工作睡眠障碍(SWSD)及睡眠问题(例如，深眠状态)，例如梦魇、夜惊症、说梦话、撞头、打鼾及咬紧牙床(clenched jaw)和/或磨牙(grinding of teeth)(夜磨牙症(bruxism))。
在某些实施例中，所述FAAH介导的疾病、病症或病状是抑郁症。本文所用的“抑郁症”包括(但不限于)抑郁性病症或病状，例如，严重抑郁障碍(单相抑郁症)、心境恶劣障碍(慢性轻度抑郁症)及双相型障碍(躁狂抑郁症)。抑郁症可以是临床或亚临床抑郁症。
在某些实施例中，所述FAAH介导的疾病、病症或病状是摄食行为。本文所用的“摄食行为”包括(但不限于)进食障碍(例如，厌食及各种性质的恶病质、导致肥胖症的暴食)、由癌症引起的体重减轻、由其它一般医学病状引起的体重减轻、由生长发育不良(failure to thrive)引起的体重减轻及其它消瘦病状。本文所揭示化合物还可用于减少身体脂肪及用于治疗或预防哺乳动物肥胖症。本文所揭示化合物还可用于预防或治疗与所述健康状况有关的疾病。
在某些实施例中，所述FAAH介导的疾病、病症或病状是运动障碍。在其它实施例中，所述FAAH介导的疾病、病症或病状是青光眼。在再一些其它实施例中，所述FAAH介导的疾病、病症或病状是神经保护。在又一些其它实施例中，所述FAAH介导的疾病、病症或病状是心血管疾病。
在某些实施例中，上述方法提供向有此需要的患者投予具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)或其亚属中任一者的化合物、或其医药上可接受的盐或前药。
在一些实施例中，上述方法提供投予实例中提供的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)或其亚属中任一者的化合物、或其医药上可接受的盐或前药。
在其它实施例中，上述方法提供投予具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)或其亚属中任一者的化合物、或其医药上可接受的盐或前药，其具有小于或等于0.01μM的Ki或具有0.01μM至0.1μM的Ki(即，化合物具有指定为“A”及“B”的活性)。
在再一些其它实施例中，上述方法规定投予具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)或其亚属中任一者的化合物、或其医药上可接受的盐或前药，其具有小于或等于0.01μM的Ki(即，化合物具有指定为“A”的活性)。
7.投予
所提供化合物可以可有效治疗的任何量利用任何投予途径来投予。所需确切量会随个体而变化，其取决于个体物种、年龄及总体状况、感染严重程度、特定组合物、其投予方式、其产生活性的方式及诸如此类。
本发明化合物通常调配成剂量单位形式以便于投予及统一剂量。然而，应了解，本发明组合物的总日用量应由主治医师在合理的医学判断范围内确定。任一特定个体或生物体的具体治疗有效剂量水平应视各种因素而定，包括所治疗疾病、病症及病状、及病症的严重程度；所用特定活性成份的活性；所用特定组合物；个体的年龄、体重、总体健康状况、性别及饮食；所用特定活性成份的投予时间、投予途径及排泄速率；治疗持续时间；与所用特定活性成份组合或同时使用的药物；及医学界熟知的类似因素。
本发明所提供化合物及组合物可经由任何途径进行投予。在一些实施例中，所提供化合物及组合物经由各种途径进行投予，包括经口、静脉内、肌内、动脉内、髓内、鞘内、皮下、心室内、经皮(transdermal)、皮内(interdermal)、直肠、阴道内、腹膜内、局部(作为粉末、软膏、乳霜和/或滴剂)、粘膜、鼻、颊部、肠内、舌下；通过气管内滴入、支气管滴入和/或吸入；和/或作为经口喷雾剂、鼻喷雾剂和/或气溶胶。尤其涵盖以下途径：系统性静脉注射、经由血液和/或淋巴供应进行区域性投予、和/或直接投予至患病部位。通常，最合适的投予途径取决于多种因素，包括药剂的性质(例如，其在胃肠道环境中的稳定性)、个体状况(例如，个体是否能够忍受经口投予)等。目前，经口和/或鼻喷雾剂和/或气溶胶途径是将治疗剂直接递送至肺和/或呼吸系统的最常用途径。然而，考虑到药物递送科学的可能发展，本发明涵盖经由任一合适途径来递送所提供的医药上可接受的组合物。
达成治疗有效量所需化合物的确切量会随个体而变化，其取决于个体的物种、年龄及总体状况、副作用或病症的严重程度、特定化合物的特性(identity)、投予方式及诸如此类。期望剂量可以下列方式进行递送：一天三次、一天两次、一天一次、每隔一天一次、每隔两天一次、每周一次、每两周一次、每三周一次或每四周一次。在某些实施例中，期望剂量可利用多次投予(例如，两次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次、十一次、十二次、十三次、十四次或更多次投予)来递送。
在本发明的某些实施例中，用于每天一或多次投予至70kg成人的本发明化合物的治疗有效量可包含约0.0001mg至约1000mg本发明化合物/单位剂型。应了解，本文所述的剂量范围为将所提供医药上可接受的组合物投予给成人提供指导。拟投予至(例如)儿童或青少年的量可由所属领域的医师或人员确定，且可低于投予至成人的量或与其相同。
还应了解，上文及本文所述的本发明化合物或组合物可与一或多种其它治疗活性剂组合投予。
“与...组合”意欲暗示药剂必须同时投予和/或经调配一起递送，但是所述递送方法一定在本发明范围内。所述组合物可与一或多种其它额外治疗活性剂同时投予、在所述治疗活性剂之前或之后投予。通常，各药剂将以对于所述药剂确定的剂量和/或按照时间进度表投予。还应了解，所述组合中使用的其它治疗活性剂可在单一组合物中一起投予或在不同组合物中分开投予。方案中拟使用的特定组合应考虑到本发明化合物与其它治疗活性剂的相容性和/或拟达成的期望治疗效果。
通常，期望组合中所用的其它治疗活性剂是以不超过其单独使用时的水平的水平使用。在一些实施例中，组合中所用的水平会低于单独使用时的水平。
“治疗活性剂”或“活性剂”是指可用于疗法(包括预防性及治疗性治疗)的任何物质。
本发明涵盖组合递送所提供医药上可接受的组合物与可改良其生物利用度、降低和/或改变其代谢、抑制其排泄和/或改变其在身体内的分布的药剂。还应了解，所用疗法对于同一病症可达成期望效果(例如，本发明化合物可与消炎药、抗焦虑药和/或抗抑郁药组合投予)，和/或其可达成不同的效果(例如，控制任何不利副作用)。
实例性活性剂包括(但不限于)抗癌剂、抗生素、抗病毒剂、麻醉药、抗凝血药、酶抑制剂、类固醇药、类固醇或非类固醇消炎药、抗组织胺药、免疫抑制剂、抗肿瘤剂、抗原、疫苗、抗体、减充血剂、镇静剂、阿片样物质(opioid)、疼痛减轻剂、镇痛药、解热药、激素、前列腺素、促孕剂、抗青光眼剂、眼科用药、抗胆碱药、抗抑郁药、抗精神病药、安眠药、安定药、抗惊厥药、肌肉松弛药、抗痉挛药、肌肉收缩剂、通道阻断剂、缩瞳剂、抗分泌剂、抗血栓药、抗凝血药、抗胆碱药、β-肾上腺素能阻断剂、利尿药、心血管活性剂、血管活性剂、血管扩张剂、抗高血压药、血管生成剂、细胞-细胞外基质相互作用调节剂(例如细胞生长抑制剂及抗粘附分子)、或DNA、RNA、蛋白质-蛋白质相互作用、蛋白质-受体相互作用等的抑制剂/嵌入剂。活性剂包括小有机分子，例如药物化合物(例如，联邦法规汇编(Code of Federal Regulations)(CFR)中提供的经食品与药品管理局批准的化合物)、肽、蛋白质、碳水化合物、单糖、寡糖、多糖、核蛋白、粘蛋白、脂蛋白、合成多肽或蛋白质、连接至蛋白质的小分子、糖蛋白、类固醇、核酸、DNA、RNA、核苷酸、核苷、寡核苷酸、反义寡核苷酸、脂质、激素、维生素及细胞。
在某些实施例中，其它治疗活性剂是疼痛减轻剂。在其它实施例中，其它治疗活性剂是消炎药。
8.测定生物活性的方法
测定本发明化合物对于各种治疗用途的活性的方法已为所属领域的技术人员所熟知。所述方法包括(但不限于)实施高通量筛选以识别结合分离的FAAH和/或调节其活性的化合物、以及疗法的动物及细胞模型。
针对本文所述化合物的分析适于高通量筛选。用于筛选本发明化合物的分析可检测抑制剂与FAAH的结合或由底物(例如油酰基乙醇酰胺或花生四烯酸乙醇胺)水解而引起的反应产物(例如，脂肪酸酰胺或乙醇胺)的释放。可对底物进行标记以有利于所释放反应产物的检测。美国专利第5,559,410号揭示蛋白质的高通量筛选方法，且美国专利第5,576,220号及第5,541,061号揭示配体/抗体结合的高通量筛选方法。
针对镇痛(antinociceptive)效果筛选FAAH抑制剂的方法已为所属领域的技术人员所熟知。例如，在小鼠热板测试及小鼠福尔马林(formalin)测试中可将测试化合物投予至个体动物，并测量对热或化学组织损害的伤害感受性反应(例如，参见美国专利第6,326,156号，其教示针对镇痛活性实施筛选的方法；还可参见科瑞瓦特(Cravatt)等人，美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.)(2001)98：9371-9376)。
焦虑的两种药理学验证动物模型是高架零迷宫测试(elevated zero maze test)及隔离诱导的超声发射测试(ultrasonic emission test)。所述零迷宫由高架环状平台组成，其具有两个开放的象限及两个封闭的象限，而且是基于动物探究其环境的本能与其对开放空间(在这里其可能遭受捕食者攻击)的恐惧之间的冲突(参见例如贝克迪克(Bickerdike，M.J.)等人，欧洲药理学期刊(Eur.J.Pharmacol)，(994)271，403-411；谢弗德(Shepherd，J.K.)等人，精神药理学(Psychopharmacology)，(1994)116，56-64)。临床使用的抗焦虑药物(例如苯二氮杂卓(benzodiazepine))使停留在开放隔间中的时间比例及进入开放隔间的次数增加。
抗焦虑化合物的第二种测试是超声发声模型(vocalization emission model)，其测量移出巢穴的大鼠幼崽发出的由应激诱导的发声的次数(参见例如因赛尔(Insel，T.R.)等人，药理学生物化学与行为(Pharmacol.Biochem.Behav.)，24，1263-1267(1986)；美克在克(Miczek，K.A.)等人，精神药理学(Psychopharmacology)，121，38-56(1995)；温斯楼(Winslow，J.T.)等人，生物精神病学(Biol.Psychiatry)，15，745-757(1991))。
本发明化合物治疗抑郁症的效果可在大鼠慢性轻度应激诱导的兴趣缺失模型中进行测试。此模型是基于以下观察结果：慢性轻度应激使得对奖赏(例如蔗糖消耗)的敏感性逐渐降低，且此降低可通过使用抗抑郁药慢性治疗以剂量依赖性方式逆转。所述方法先前已有阐述，且关于所述测试的更多信息发表于威乐尼(Willner)，保罗(Paul)，精神药理学(Psychopharmacology)，1997，134，319-329。
抗抑郁活性的另一测试是强迫游泳测试(自然(Nature)266，730-732，1977)。在此测试中，在测试之前30分钟或60分钟优选地经由腹膜内途径或经口途径给动物投予药剂。将动物置于装有水的结晶皿中，并记下动物保持不动的时间。随后将此保持不动的时间与使用蒸馏水治疗的对照组进行比较。可使用25mg/kg丙咪嗪(Imipramine)作为阳性对照。抗抑郁化合物使小鼠保持不动(因此沉没)的时间缩短。
抗抑郁活性的另一测试是对小鼠进行悬尾测试(caudal suspension test)(精神药理学(Psychopharmacology)，85，367-370，1985)。在此测试中，优选地在测试之前30分钟或60分钟经由腹膜内途径或经口途径使用研究化合物对动物进行治疗。随后将动物在尾部悬吊起来，并由计算机系统自动记录其保持不动的时间。随后将此保持不动的时间与使用蒸馏水治疗的对照组进行比较。可使用25mg/kg丙咪嗪作为阳性对照。抗抑郁化合物使小鼠保持不动的时间缩短。
所属领域的技术人员可利用动物模型来研究测试化合物的抗惊厥活性。参见例如美国专利第6,309,406号及美国专利第6,326,156号，其阐述实施所述测试的方法。
已报导抑制FAAH可诱导测试动物睡眠(美国专利第6,096,784号)。研究睡眠诱导化合物的方法已为所属领域的技术人员所熟知。具体来说，测试FAAH抑制化合物诱导睡眠或治疗失眠症的能力的方法揭示于美国专利第6,096,784号及美国专利第6,271,015号中。最明显地，可将化合物投予给测试动物(例如，大鼠或小鼠)或人类，并测定随后保持睡眠(例如，闭眼、活动静止)的时间(例如，开始、持续时间)。还可参见WO 98/24396。
筛选诱导僵住症的FAAH抑制剂的方法也已为所属领域的技术人员所熟知。参见，奎坦德(Quistand)等人，毒理学与应用药理学(Toxicology and Applied Pharmacology)173：48-55(2001)。参见科瑞瓦特(Cravatt)等人，美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.)，98：9371-9376(2001)。
评价欲求行为(appetitive behavior)的方法已为所属领域的技术人员所了解。例如，马如阿尼(Maruani)等人(美国专利第6,344,474号)教示两种所述分析。一种评价对欲求行为的影响的方法是向大鼠投予FAAH抑制剂并评价其对蔗糖溶液摄取的影响。此方法教示于林奇(W.C.Lynch)等人，生理学与行为(Physiol.Behav.)，1993，54，877-880中。
9.在FAAH的丝氨酸-241与硼酸抑制剂之间形成共价复合物
本文所提供化合物可与Ser-241 FAAH的亲核侧链形成可逆共价复合物。
因此，本发明还提供与蛋白质丝氨酸残基缔合(例如，与其复合)的上文及本文所述的具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)或其亚属中任一者的化合物。
例如，在某些实施例中，上文及本文所述的具有式(III)、(IV)、(V)或(VI)或其亚属中任一者的化合物与蛋白质丝氨酸残基缔合：
Figure BPA00001259514401271
其中Res1-Ser-Res2是长度为约400个至约600个残基的蛋白质。
“Ser”意指丝氨酸残基。在某些实施例中，Ser是FAAH蛋白质的Ser241。在一些实施例中，所述蛋白质是大鼠FAAH。在其它实施例中，所述蛋白质是人类FAAH(SEQID NO.1)。在某些实施例中，蛋白质的活性位点在142处具有Lys；在217处具有Ser；且在241处具有Ser。在某些实施例中，所述化合物在Ser241处结合。
Res1意指比Ser更靠近N端的残基。Res2意指比Ser更靠近C端的残基。在某些实施例中，Res1具有比(Ser)更靠近N端24个氨基酸的丝氨酸残基以及比(Ser)更靠近N端99个氨基酸的赖氨酸残基。
在某些实施例中，Z1与Z2均为-OH。因此，在某些实施例中，所述化合物是硼酸化合物。
10.合成方法
业内已知诸多合成本文所提供化合物的方法。公认的合成硼酸酯(boronate ester)的方法是使有机金属物质与有机硼酸酯(borate)(例如硼酸三甲酯)反应。适宜的有机金属物质包括(但不限于)烷基锂及格氏试剂(Grignard reagent)。当硼酸酯含有可能不耐受烷基锂试剂或格氏试剂的敏感性官能团时，则使用其它合成硼酸酯的方法。所述方法包括芳基或烯基卤化物与二硼酸酯或二烷氧基硼烷的钯偶合反应以及烯烃或炔烃的硼氢化反应。使用所述方法可合成各种硼酸酯。可通过在水性酸性条件下使用适宜酸使硼酸酯水解来将硼酸酯容易地转化成硼酸。适宜酸包括(但不限于)HCl、H2SO4及HBr。使硼酸酯水解的另一方法是使用诸如NaIO4等氧化剂如实例5中所例示实施氧化水解。当暴露于醇时，本发明的硼酸化合物会容易地形成硼酸酯。所得硼酸酯同样可用于本文所提供的方法中。当使用某些二醇(例如，1，2-二醇及1，3-二醇)时，会形成环状硼酸酯。本文所提供硼酸化合物可通过硼酸部分脱水以形成二聚体、三聚体及四聚体、及其混合物而容易地形成寡聚酸酐。所述物质在水存在下于生理条件下通过水解而转化回硼酸。
实例
现已对本发明进行概括阐述，参考以下实例将更容易地理解本发明，所涵盖的实例仅用于阐释本发明某些方面及实施例，且并不意欲限制本发明。
实例性化合物列示于下文所提供的实例中。使用实例286中详细阐述的方法作为人类FAAH抑制剂对化合物进行分析。例示化合物的活性提供于实例中，其中活性指定为“A”是指化合物具有小于或等于0.01μM的Ki，“B”是指化合物具有0.01μM至0.1μM的Ki，“C”是指化合物具有0.1μM至1μM的Ki，且“D”是指化合物具有大于1μM的Ki。
一般合成方法
制备硼酸：
Figure BPA00001259514401281
方法1
制备硼酸的一般条件：在氩气气氛中，将溶解于4∶1甲苯/四氢呋喃中的0.1M芳基溴化物(1.0当量)冷却至-78℃。添加硼酸三异丙酯(1.3当量)，并逐滴使用存于己烷中的nBuLi(1.2当量)对混合物进行处理。搅拌30min后，使混合物升温至0℃并再搅拌30min。使用2N HCl水溶液(10当量)骤冷混合物，并在23℃下搅拌1h。混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，并随后经硫酸钠干燥。通过重结晶/研磨(庚烷、乙腈或其它)或通过急骤硅胶色谱(1→10％甲醇/二氯甲烷)对浓缩后的残留物进行纯化，通常产生白色固体。
方法2
制备硼酸的一般条件：在氩气气氛中，将溶解于4∶1甲苯/四氢呋喃中的0.1M芳基溴化物(1.0当量)冷却至-78℃。逐滴添加存于己烷中的nBuLi(2.5M，1.2当量)，并将混合物搅拌60min。随后向澄清搅拌溶液中逐滴添加硼酸三异丙酯(1.3当量)。15min后，使混合物升温至0℃并再搅拌30min。使用2N HCl水溶液(10当量)骤冷混合物，并在23℃下搅拌1h。混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，并随后经硫酸钠干燥。通过重结晶/研磨(庚烷、乙腈或其它)或通过急骤硅胶色谱(1→10％甲醇/二氯甲烷)对浓缩后的残留物进行纯化，通常产生白色固体。
制备硼酸频哪醇酯：
Figure BPA00001259514401291
方法3
制备硼酸频哪醇酯的一般条件：在氩气气氛中，向干燥烧瓶中装入芳基溴化物(1.0当量)、1，1″-双(二苯基膦基)-二茂铁二氯化钯(II)(0.05当量)、乙酸钾(1.0当量)、碳酸铯(3当量)及双(戊酰)二硼(2.0当量)。将混合物悬浮于二甲基亚砜中(就芳基溴化物来说为0.1M)，并在80℃下加热2-8h。通过薄层色谱分析判断反应完成后，将反应物分配于水与乙酸乙酯之间，且有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。通过急骤硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷)对浓缩的反应混合物进行纯化，获得硼酸频哪醇酯。
方法4
制备硼酸频哪醇酯的一般条件：在氩气气氛中，向干燥烧瓶中装入芳基溴化物(1.0当量)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.05当量)、乙酸钾(2.0当量)及双(戊酰)二硼(1.5当量)。将混合物悬浮于1，4-二噁烷中(就芳基溴化物来说为0.1M)，并在80℃下加热2-8h。通过薄层色谱分析判断反应完成后，将反应物分配于水与乙酸乙酯之间，且有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。通过急骤硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷)对浓缩的反应混合物进行纯化，获得硼酸频哪醇酯。
硼酸酯至硼酸的转化：
Figure BPA00001259514401301
方法5
硼酸酯转化成硼酸的一般条件：将硼酸酯(1.0当量)、高碘酸钠(5.0当量)及乙酸铵(5.0当量)溶解于丙酮/水2∶1(0.05M硼酸酯)中，并在23℃下搅拌12h，直至TLC或LCMS表明完全转化成硼酸。一种可选的分离方案是通过使用1N HCl水溶液稀释混合物而使产物沉淀并通过过滤固体硼酸进行收集。或者，将混合物分配于水与乙酸乙酯之间，且有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。通过重结晶及研磨(庚烷、乙腈或其它溶剂)或通过急骤硅胶色谱(0.5％→10％甲醇/二氯甲烷)对残留物进行纯化，获得纯净硼酸。
方法6
硼酸酯转化成硼酸的一般条件：使用浓硫酸处理硼酸酯(最后的酯浓度为0.2M)并在23℃下搅拌约10min，直至混合物变成澄清溶液。使用15倍的水稀释溶液，并通过过滤来收集沉淀的硼酸并用水洗涤。
制备噁二唑：
Figure BPA00001259514401302
方法7
制备噁二唑的一般条件：在微波反应管中，将(肼基羰基)芳基硼酸频哪醇酯(1.0当量)及羧酸(1.0当量)溶解于无水乙腈(各0.1M)中。添加聚苯乙烯负载的三苯基膦(3.0当量)及三氯乙腈(2.0当量)，并将混合物密封且在微波反应器中于130℃下加热2小时。通过急骤硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)对浓缩的反应混合物进行纯化，获得噁二唑-芳基硼酸频哪醇酯。
方法8
制备噁二唑的一般条件：按照方法7来形成噁二唑，只是反应物是羧基芳基硼酸频哪醇酯及烷基或芳基酰肼。
制备噻二唑：
Figure BPA00001259514401311
方法9
制备噻二唑的一般条件：将(肼基羰基)芳基硼酸频哪醇酯(1.0当量)及羧酸(1当量)溶解于无水DCM(各0.1M)中，并使用EDC(1.05当量)及DMAP(0.10当量)进行处理。将混合物在23℃下搅拌6h，并随后使用DCM稀释至分液漏斗中，并洗涤两次，每次洗涤使用0.5M柠檬酸水溶液及饱和碳酸氢钠水溶液。有机层经硫酸镁干燥，并浓缩成澄清油状物。
将所述油状物溶解于无水THF中，并添加1.2当量拉韦松试剂(Lawesson′sreagent)。将混合物密封于管中并在微波反应器中于115℃下加热30min。通过急骤硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)对浓缩的反应混合物进行纯化，获得噻二唑-芳基硼酸频哪醇酯。
方法10
制备噻二唑的一般条件：按照方法9来形成噻二唑，只是反应物是羧基芳基硼酸频哪醇酯及烷基或芳基酰肼。
制备喹啉-2-醚：
方法11
制备喹啉-2-醚的条件：将经取代的2-氯喹啉(1.0当量)、醇(3.0当量)及碎NaOH(2.0当量)悬浮于NMP(0.3M喹啉)中，并在约160℃温度下实施微波加热15min。当通过1c/ms实施时，将反应混合物稀释至0.1M NaOH及MTBE中，并进行分离。有机相用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并使用硅胶进行处理。移除溶剂后，对残留物进行色谱处理(2→10％EtOAc/己烷)，得到干净的醚产物。
制备异噁唑啉及异噁唑：
Figure BPA00001259514401313
方法12
制备异噁唑啉及异噁唑的一般条件：将醛(1.0当量)添加至羟胺盐酸盐(1.0当量)存于1∶1 t-BuOH∶H2O中的溶液中(0.1M醛)。向其中添加NaOH至pH 5，且在环境温度下搅拌30min后，TLC分析表明完全形成肟。经5min以小份添加氯胺-T三水合物(1.0当量)，随后添加CuSO4(0.045当量)及铜刨花(copper turnings)(约0.01当量)。添加烯烃或炔烃(1.0当量)，并通过添加数滴1M NaOH而将pH调节至约6，并再持续搅拌6h。将反应混合物倾倒至冰/水中，并添加稀NH4OH以移除所有铜盐。通过过滤来收集期望产物，并通过急骤硅胶色谱进行纯化。
制备苯并噁唑：
Figure BPA00001259514401321
方法13
制备苯并噁唑的一般条件：在微波反应管中，将氨基苯酚(1.0当量)及羧酸(1.0当量)溶解于无水乙腈(各0.1M)中。添加聚苯乙烯负载的三苯基膦(3.0当量)及三氯乙腈(2.0当量)，并将混合物密封且在微波反应器中于150℃下加热2小时。通过急骤硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)对浓缩的反应混合物进行纯化，获得期望的苯并噁唑。
方法14
制备苯并噁唑的一般条件：在密封管中，将氨基苯酚(1.0当量)及羧酸(1.0当量)溶解于无水乙腈(各0.1M)中。添加聚苯乙烯负载的三苯基膦(4.0当量)及三氯乙腈(2.0当量)，并将混合物密封且在100℃下加热20-36h。通过急骤硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)对浓缩的反应混合物进行纯化，获得期望的苯并噁唑。
自芳基氯化物制备硼酸频哪醇酯：
Figure BPA00001259514401322
方法15
自芳基氯化物制备硼酸频哪醇酯的一般条件：在氩气气氛中，向干燥烧瓶中装入芳基氯化物(1.0当量)，并溶解于四氢呋喃中(就芳基氯化物来说为0.1M)。添加双(戊酰)二硼(2.5当量)，随后添加乙酸钾(2.5当量)、二乙酸钯(0.2当量)及氯化1，3-双(2，6-二-异丙基苯基)咪唑鎓盐(0.4当量)。将反应物在密封管中加热至95℃，保持14-36h。通过薄层色谱分析判断反应完成后，通过上面有一些硅胶的硅藻土塞过滤混合物。用乙酸乙酯洗涤硅藻土。合并的溶液在真空中浓缩并通过急骤硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷)进行纯化，获得期望的硼酸频哪醇酯。
实例性化合物的合成：
实例1
Figure BPA00001259514401331
将3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸(470mg，1.77mmol)及2-氨基苯乙酮盐酸盐(318mg，1.89mmol)溶解于10mL无水二氯甲烷中。添加HOBt(286mg，2.12mmol)及EDC(406mg，2.12mmol)，随后添加三乙胺(741μL，5.30mmol)。将反应物在室温下搅拌12h，此后使用过量二氯甲烷将其转移至分液漏斗中，并使用0.5M柠檬酸(2x75mL)及饱和NaHCO3(2x75mL)洗涤。随后有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，以定量产率获得黄色固体状期望的酮酰胺(680mg)，其在随后步骤中直接用于形成噁唑。
将粗酮酰胺(100mg，0.261mmol)溶解于2mL浓H2SO4中。反应溶液首先变成亮橙色，随后形成褐色固体。将反应物在室温下搅拌10分钟，此后将其倾倒至75mL水中，此时形成白色固体，使用真空过滤进行分离。使用过量水洗涤固体并在真空中干燥12h，以61％产率获得45mg噁唑1。[M-H]-＝282.1m/z。活性：B
实例2
Figure BPA00001259514401332
利用对于实例1所述的条件来制备噁唑2。[M-H]-＝264.1m/z。活性：B
实例3
将用以制备2的酮酰胺(223mg，0.58mmol)溶解于5mL无水四氢呋喃中，且随后添加拉韦松试剂(282mg，0.70mmol)。将反应物加热至70℃，保持14h，此后将其直接加载至硅胶上并使用硅胶色谱使用20-70％乙酸乙酯/己烷梯度进行纯化，以90％产率获得200mg期望噻唑。
随后利用方法5将所得频哪醇酯(2-(3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-5-苯基噻唑)转化成噻唑3，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝298.1m/z。活性：D
实例4
Figure BPA00001259514401341
利用方法3将6-溴-2-四氢萘酮(4)转化成其对应频哪醇酯硼酸酯(5)。将此酮(6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3，4-二氢萘-2(1H)-酮)(600mg，2.21mmol)溶解于10mL 1∶1 v/v甲醇/四氢呋喃中，并在冰浴中冷却至0℃。逐份添加硼氢化钠(250mg，6.63mmol)，并将反应物搅拌2h，此后TLC分析表明再无起始材料剩余。向反应物中添加饱和NaCl(100mL)，并使用过量水及二氯甲烷将混合物转移至分液漏斗中。水性层用二氯甲烷(2x75mL)洗涤。合并有机层，使用饱和NaCl(1x75mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，以定量产率获得对应仲醇(600mg)。
将此仲醇(110mg，0.40mmol)溶解于2mL无水N，N-二甲基甲酰胺中，并在冰浴中冷却至0℃。添加氢化钠(48mg，1.20mmol，60％油分散液)，发出一些嘶嘶声。10min后，添加苄基溴化物(95μL，0.80mmol)，并将反应物在室温下搅拌2h。此时仍有大量起始材料剩余，因此再添加3份氢化钠及苄基溴化物，并将反应物再搅拌48h。此后，使用饱和NH4Cl(75mL)终止反应，并使用过量水及乙酸乙酯转移至分液漏斗中。用乙酸乙酯(2x75mL)洗涤水性层。合并的有机层用饱和NaCl(2x75mL)洗涤，经MgSO4干燥，直接浓缩至硅胶上，并通过硅胶色谱使用5-10％乙酸乙酯/己烷梯度进行纯化，以39％产率获得油状期望醚(57mg)。
随后利用方法5将所得频哪醇酯(2-(6-(苄基氧基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷)转化成四氢萘6，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝281.1m/z。活性：A
实例5
Figure BPA00001259514401342
将用于制备2的酮酰胺(100mg，0.26mmol)及乙酸铵(1.00g，13.0mmol)添加至5mL微波反应瓶中。添加乙酸(2mL)，并将反应物在175℃下于微波反应器中加热30min。向粗反应混合物中添加水(100mL)，此时少量固体沉析出来，使用真空过滤进行分离并在真空中干燥过夜，以8％产率获得6mg咪唑7。[M-H]-＝281.1m/z。活性：D
实例6
Figure BPA00001259514401351
将4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸(160mg，0.645mmol)及2-氨基-1，4-二苯基丁-1-酮盐酸盐(178mg，0.645mmol)溶解于10mL无水二氯甲烷中。添加HOBt(105mg，0.774mmol)及EDC(148mg，0.774mmol)，随后添加三乙胺(270μL，1.94mmol)。将反应物在室温下搅拌12h，此后使用过量二氯甲烷将其转移至分液漏斗中，并使用0.5M柠檬酸(2x75mL)及饱和NaHCO3(2x75mL)洗涤。随后有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，以93％产率获得白色固体状期望的酮酰胺(281mg)，其在随后步骤中直接用于形成噻唑。
将酮酰胺(140mg，0.298mmol)溶解于4mL无水四氢呋喃中，且随后添加拉韦松试剂(145mg，0.358mmol)。将反应物在微波反应器中加热至115℃，保持90min，此后将粗混合物直接加载至硅胶上，并使用25-50％乙酸乙酯/己烷梯度进行纯化，以65％产率分离得到90mg期望化合物。随后通过方法5将所得频哪醇酯(4-苯乙基-5-苯基-2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)噻唑)转化成噻唑8，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝384.1m/z。活性：D
实例7
噁二唑9是以两个步骤来制备：首先利用方法7自5-溴吡啶甲酸及己酰肼形成噁二唑，随后利用方法1的锂化条件。[M-H]-＝260.1m/z。活性：A
实例8
Figure BPA00001259514401353
噁二唑10是以两个步骤来制备：首先利用方法7自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼及3-(2-侧氧基-吡咯烷-1-基)-丙酸形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝300.1m/z。活性：C
实例9
噁二唑11是以两个步骤来制备：首先利用方法7自2-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸及乙酰肼形成噁二唑，随后利用方法1进行锂化。[M-H]-＝271.0m/z。活性：C
实例10
噁二唑12是以两个步骤来制备：首先利用方法7自5-溴吡啶甲酸及苯甲酰肼形成噁二唑，随后利用方法1进行锂化。[M-H]-＝266.1m/z。活性：B
实例11
噁二唑13是通过方法8随后方法5来制备。[M-H]-＝231.1m/z。活性：D
实例12
Figure BPA00001259514401364
部分A
Figure BPA00001259514401365
将2-溴-5-羟基苯甲醛14(1.0g，5mmol，1.0当量)、苯乙基溴化物(2.76g，15mmol，3.0当量)及碳酸钾(2.75g，20mmol，4.0当量)悬浮于二甲基甲酰胺(15ml)中，并在80℃下加热14h。冷却混合物并分配于水(150ml)与乙酸乙酯(150ml)之间，且有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。通过急骤硅胶色谱(1→30％乙酸乙酯/己烷)对在真空中浓缩得到的油状物进行纯化，得到澄清油状苯乙基醚15(550mg)。
部分B
Figure BPA00001259514401371
将溶解于2∶1四氢呋喃/水(75ml)中的溴苯甲醛15(3.0g，9.83mmol，1.0当量)用2-甲基-2-丁烯(6.9g，98mmol，10当量)、磷酸二氢钠二水合物(4.6g，29.5mmol，3.0当量)及亚氯酸钠(2.1g，24mmol，2.4当量)进行处理。将混合物在23℃下搅拌6h，且随后分配于乙酸乙酯(200ml)与1N HCl水溶液(100ml)之间。有机层用盐水(100ml)洗涤并在真空中浓缩。通过急骤硅胶色谱(1→30％乙酸乙酯/己烷)对所得油状物进行纯化，得到羧酸16(56％产率)。
通过方法8随后方法1将酸16转化成噁二唑-芳基硼酸17。[M-H]-＝351.1m/z。活性：A
实例13
Figure BPA00001259514401372
噁二唑18是以两个步骤来制备：首先利用方法7自2-溴-5-苯乙氧基苯甲酸16及呋喃甲酰肼形成噁二唑，随后利用方法1进行锂化。[M-H]-＝375.1m/z。活性：A
实例14
Figure BPA00001259514401373
噁二唑19是以两个步骤来制备：首先利用方法7自2-溴-5-苯乙氧基苯甲酸16及乙酰肼形成噁二唑，随后利用方法1进行锂化。[M-H]-＝323.1m/z。活性：A
实例15
Figure BPA00001259514401381
噁二唑20是以两个步骤来制备：首先利用方法7自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼及4，4，5，5，5-五氟戊酸形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝335.1m/z。活性：A
实例16
噁二唑21是以两个步骤来制备：首先利用方法8自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸及烟酰肼形成噁二唑，随后实施方法6。[M-H]-＝266.1m/z。活性：A
实例17
Figure BPA00001259514401383
噁二唑22是以两个步骤来制备：首先利用方法8自4-氟-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸及丁酰肼形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来，随后使用急骤硅胶色谱进行纯化。[M-H]-＝249.1m/z。活性：D
实例18
Figure BPA00001259514401384
噁二唑23是以两个步骤来制备：首先利用方法8自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸及(2-甲基-噻唑-4-基)乙酸酰肼形成噁二唑，随后实施方法6。[M-H]-＝300.1m/z。活性：B
实例19
噁二唑24是以两个步骤利用方法3随后方法5自对应芳基溴化物来制备，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝231.1m/z。活性：A
实例20
Figure BPA00001259514401392
噁二唑25是以两个步骤来制备：首先利用方法7自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼及2-己烯酸形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝257.1m/z。活性：A
实例21
Figure BPA00001259514401393
噁二唑26是以两个步骤来制备：首先利用方法8自3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸及己酰肼形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝279.1m/z。活性：A
实例22
Figure BPA00001259514401394
噁二唑27是以两个步骤来制备：首先利用方法8自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噻吩-2-甲酸及己酰肼形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝265.1m/z。活性：A
实例23
Figure BPA00001259514401395
噁二唑28是以两个步骤来制备：首先利用方法8自(E)-3-(2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙烯酸及乙酰肼形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝229.1m/z。活性：C
实例24
Figure BPA00001259514401401
噁二唑29是以两个步骤来制备：首先利用方法8自3-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸及己酰肼形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝293.1m/z。活性：A
实例25
Figure BPA00001259514401402
噁二唑30是以两个步骤来制备：首先利用方法7自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼及己酸形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝259.1m/z。活性：A
实例26
Figure BPA00001259514401403
噁二唑31是以两个步骤来制备：首先利用方法8自2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸及苯甲酰肼形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来，随后使用急骤硅胶色谱进行纯化。[M-H]-＝265.1m/z。活性：D
实例27
Figure BPA00001259514401404
噁二唑32是以两个步骤来制备：首先利用方法7自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼及4-甲基己酸形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝273.1m/z。活性：A
实例28
噁二唑33是以两个步骤来制备：首先利用方法7自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼及3-环戊基丙酸形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝285.1m/z。活性：A
实例29
Figure BPA00001259514401412
噁二唑34是以两个步骤来制备：首先利用方法7自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼及2-甲基己酸形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝273.1m/z。活性：A
实例30
Figure BPA00001259514401413
噁二唑35是以两个步骤来制备：首先利用方法7自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼及环戊基乙酸形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝271.1m/z。活性：A
实例31
Figure BPA00001259514401414
噁二唑36是以两个步骤来制备：首先利用方法7自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼及3-环己基丙酸形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝299.1m/z。活性：A
实例32
噁二唑37是以两个步骤来制备：首先利用方法7自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼及庚酸形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝273.1m/z。活性：A
实例33
噁二唑38是以两个步骤来制备：首先利用方法7自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼及5-甲基己酸形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝273.1m/z。活性：A
实例34
Figure BPA00001259514401422
噁二唑39是以两个步骤来制备：首先利用方法8自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸及丁酰肼形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝231.1m/z。活性：A
实例35
Figure BPA00001259514401423
噁二唑40是以两个步骤来制备：首先利用方法7自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼及5，5，5-三氟戊酸形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝299.1m/z。活性：A
实例36
Figure BPA00001259514401424
噁二唑41是以两个步骤来制备：首先利用方法7自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼及5-氟烟酸形成噁二唑，随后实施方法6。[M-H]-＝284.1m/z。活性：B
实例37
Figure BPA00001259514401425
噁二唑42是以两个步骤来制备：首先利用方法8自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸及戊酰肼形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝245.1m/z。活性：A
实例38
Figure BPA00001259514401431
噁二唑43是以两个步骤来制备：首先利用方法7自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼及1，4-苯并二噁烷-5-甲酸形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝323.1m/z。活性：A
实例39
Figure BPA00001259514401432
噁二唑44是以两个步骤来制备：首先利用方法7自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼及2，3-二甲氧基苯甲酸形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝325.1m/z。活性：A
实例40
Figure BPA00001259514401433
噁二唑45是以两个步骤来制备：首先利用方法7自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼及胡椒基酸形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝309.0m/z。活性：A
实例41
Figure BPA00001259514401434
噁二唑46是以两个步骤来制备：首先利用方法7自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼及2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-甲酸形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝307.1m/z。活性：A
实例42
Figure BPA00001259514401441
噁二唑47是以两个步骤来制备：首先利用方法7自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼及3-三氟甲基苯甲酸形成噁二唑，随后实施方法6。[M-H]-＝333.0m/z。活性：A
实例43
Figure BPA00001259514401442
噻二唑48是以两个步骤来制备：首先利用方法9自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼及3-三氟甲基苯甲酸形成噁二唑，随后实施方法6。[M-H]-＝349.1m/z。活性：A
实例44
Figure BPA00001259514401443
噻二唑49是以两个步骤来制备：首先利用方法9自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸及烟酰肼形成噁二唑，随后实施方法6。[M-H]-＝282.1m/z。活性：A
实例45
噻二唑50是以两个步骤来制备：首先利用方法9自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼及3-三氟甲基苯甲酸形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝325.1m/z。活性：A
实例46
Figure BPA00001259514401445
噁二唑51是以两个步骤来制备：首先利用方法7自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼及1-甲基-1H-吲哚-4-甲酸形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝318.1m/z。活性：A
实例47
Figure BPA00001259514401451
噁二唑52是以两个步骤来制备：首先利用方法7自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼及2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝345.1m/z。活性：A
实例48
Figure BPA00001259514401452
噁二唑53是以两个步骤来制备：首先利用方法7自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼及1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲酸形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝309.1m/z。活性：A
实例49
Figure BPA00001259514401453
噁二唑54是以两个步骤来制备：首先利用方法8自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸及1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰肼形成噁二唑，随后实施方法6。[M-H]-＝269.1m/z。活性：B
实例50
Figure BPA00001259514401454
噁二唑55是以两个步骤来制备：首先利用方法8自5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噻吩-2-甲酸及苯基乙酰肼形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝285.1m/z。活性：B
实例51
Figure BPA00001259514401461
噁二唑56是以两个步骤来制备：首先利用方法8自5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噻吩-2-甲酸及苯甲酰肼形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝271.1m/z。活性：B
实例52
Figure BPA00001259514401462
噁二唑57是以两个步骤来制备：首先利用方法8自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸及3-苯基丙酰肼形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝293.1m/z。活性：A
实例53
Figure BPA00001259514401463
噁二唑58是以两个步骤来制备：首先利用方法8自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噻吩-2-甲酸及3-苯基丙酰肼形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝299.1m/z。活性：A
实例54
Figure BPA00001259514401464
噁二唑59是以两个步骤来制备：首先利用方法8自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸及2-(3-噻吩基)乙酰肼形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝285.1m/z。活性：A
实例55
Figure BPA00001259514401471
噁二唑60是以两个步骤来制备：首先利用方法8自4-(4，4，5，5-四-甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噻吩-2-甲酸及苯基乙酰肼形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝285.1m/z。活性：A
实例56
Figure BPA00001259514401472
噁二唑61是以两个步骤来制备：首先利用方法8自4-(4，4，5，5-四-甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噻吩-2-甲酸及苯甲酰肼形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝271.1m/z。活性：B
实例57
Figure BPA00001259514401473
噻二唑62是以两个步骤来制备：首先利用方法9自4-(4，4，5，5-四-甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼及苯甲酸形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝281.1m/z。活性：A
实例58
Figure BPA00001259514401474
噁二唑63是以两个步骤来制备：首先利用方法8自3-(4，4，5，5-四-甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸及苯甲酰肼形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝265.1m/z。活性：C
实例59
Figure BPA00001259514401481
噁二唑64是以两个步骤来制备：首先利用方法8自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷)苯基乙酸及苯甲酰肼形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝279.1m/z。活性：B
实例60
Figure BPA00001259514401482
噁二唑65是以两个步骤来制备：首先利用方法8自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸及2-吡啶甲酰肼形成噁二唑，随后实施方法6。[M-H]-＝266.1m/z。活性：B
实例61
Figure BPA00001259514401483
噁二唑66是以两个步骤来制备：首先利用方法8自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸及3-甲氧基苯甲酰肼形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝295.1m/z。活性：A
实例62
Figure BPA00001259514401484
噁二唑67是以两个步骤来制备：首先利用方法8自2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸及苯甲酰肼形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝283.1m/z。活性：B
实例63
噁二唑68是以两个步骤来制备：首先利用方法8自2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸及苯甲酰肼形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。ESI-MS[M+H]+＝301.2m/z。活性：A
实例64
Figure BPA00001259514401492
噁二唑69是以两个步骤来制备：首先利用方法8自3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸及苯基乙酰肼形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝297.1m/z。活性：B
实例65
Figure BPA00001259514401493
噁二唑70是以两个步骤来制备：首先利用方法8自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸及苯基乙酰肼形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝279.0m/z。活性：A
实例66
Figure BPA00001259514401494
噁二唑71是以两个步骤利用方法1随后利用方法6自对应芳基溴化物制备。[M-H]-＝265.1m/z。活性：A
实例67
Figure BPA00001259514401501
噁二唑72是以两个步骤来制备：首先利用方法8自2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噻吩-3-甲酸及丁酰肼形成噁二唑，随后实施方法5。[M-H]-＝237.1m/z。活性：D
实例68
Figure BPA00001259514401502
噁二唑73是以两个步骤来制备：首先利用方法8自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸及2-羟基异丁酰肼形成噁二唑，随后实施方法5。[M-H]-＝247.1m/z。活性：B
实例69
Figure BPA00001259514401503
噁二唑74是以两个步骤来制备：首先利用方法7自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼及乙氧基乙酸形成噁二唑，随后实施方法5。[M-H]-＝247.1m/z。活性：B
实例70
Figure BPA00001259514401504
噁二唑75是以两个步骤来制备：首先利用方法7自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼及甲氧基乙酸形成噁二唑，随后实施方法5。[M-H]-＝233.1m/z。活性：A
实例71
Figure BPA00001259514401511
噁二唑76是以两个步骤来制备：首先利用方法8自溴苯-2，4-二甲酸及丁酰肼形成双-噁二唑，随后实施方法1。[M-H]-＝341.1m/z。活性：A
实例72
噁二唑77是以两个步骤来制备：首先利用方法8自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸及新戊酰肼形成噁二唑，随后实施方法5。[M-H]-＝245.1m/z。活性：A
实例73
Figure BPA00001259514401513
噁二唑78是以两个步骤来制备：首先利用方法7自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼及5-己烯酸形成噁二唑，随后实施方法5。[M-H]-＝257.1m/z。活性：A
实例74
Figure BPA00001259514401514
噁二唑79是以两个步骤来制备：首先利用方法8自3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸及苯甲酰肼形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝283.1m/z。活性：B
实例75
Figure BPA00001259514401515
噁二唑80是以两个步骤来制备：首先利用方法8自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸及呋喃甲酰肼形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝255.0m/z。活性：A
实例76
Figure BPA00001259514401521
在微波反应管中，将4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酸(300mg，1.34mmol)及苯甲酰肼(182mg，1.34mmol)溶解于无水乙腈(6mL)中。添加聚苯乙烯负载的三苯基膦(3.0当量，1.80g，2.23mmol/g加载量)及三氯乙腈(270μL，2.68mmol)，并将混合物密封且在微波反应器中于130℃下加热2小时。随后过滤反应物，并用过量四氢呋喃及二氯甲烷洗涤树脂。将滤液浓缩至硅胶上，并通过柱色谱使用25-50％乙酸乙酯/己烷梯度进行纯化，以70％产率获得300mg期望噁二唑。
将2-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)-5-苯基-1，3，4-噁二唑(296mg，0.921mmol)在微波反应管中溶解于6mL无水四氢呋喃中。添加双(戊酰)二硼(278mg，1.09mmol)，随后添加乙酸钾(206mg，2.10mmol)、乙酸钯(II)(12mg，0.055mmol)及氯化1，3-双(2，6-二-异丙基苯基)咪唑鎓盐(46mg，0.11mmol)。将反应物在微波反应器中加热至110℃，保持20min。随后添加存于1mL四氢呋喃中的乙酸钯(II)及咪唑鎓催化剂浆液，并在相同条件下再次加热反应物。重复第三次，此后，使用1∶1乙酸乙酯/己烷(v/v)作为洗脱液通过硅胶塞过滤反应物。随后将滤液浓缩至硅胶上，并通过柱色谱使用25-50％乙酸乙酯/己烷梯度进行纯化，以79％产率获得300mg期望噁二唑。
随后利用方法5将所得频哪醇酯(2-苯基-5-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-(三氟甲基)苯基)-1，3，4-噁二唑)转化成硼酸81，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝333.1m/z。活性：C
实例77
Figure BPA00001259514401522
将4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼(300mg，1.15mmol)及N-Boc-β-丙氨酸(227mg，1.20mmol)溶解于10mL无水二氯甲烷中。添加HOBt(187mg，1.37mmol)及EDC(263mg，1.37mmol)，随后添加三乙胺(480μL，3.43mmol)。将反应物在室温下搅拌12h，此后使用过量二氯甲烷将其转移至分液漏斗中，并使用0.5M柠檬酸(2x75mL)及饱和NaHCO3(2x75mL)洗涤。随后有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，以93％产率获得期望的白色泡沫状固体二酰腙(461mg)，其在随后步骤中直接用于形成噁二唑。
将二酰腙(461mg，1.06mmol)溶解于无水四氢呋喃中。添加伯吉斯试剂(Burgess′reagent)(355mg，1.60mmol)，并将反应物在密封管中加热至60℃，保持20h。此后，冷却反应物并使用过量饱和NaHCO3(50mL)及乙酸乙酯(50mL)转移至分液漏斗中。有机层用饱和NaCl(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，并在真空中浓缩，获得粗油状物，使用硅胶色谱使用20-70％乙基/己烷梯度进行纯化，以43％产率获得187mg期望噁二唑。
随后利用方法5将所得频哪醇酯(2-(5-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯)转化成硼酸82，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝332.1m/z。活性：B
实例78
Figure BPA00001259514401531
氨基甲酸酯83是使用与实例77类似的程序来制备，只是使用N-Boc甘氨酸来代替N-Boc-β-丙氨酸。[M-H]-＝318.1m/z。活性：B
实例79
Figure BPA00001259514401532
将氨基甲酸酯82(20mg，0.060mmol)溶解于5mL二氯甲烷中。添加过量三氟乙酸(5mL)，并将反应物在室温下搅拌10min。随后用甲苯(40mL)稀释反应物并在真空中共沸，以移除过量酸。此过程重复两次，并将所得固体在真空中干燥过夜，以定量产率获得期望胺84(14mg)。[M-H]-＝232.1m/z。活性：D
实例80
Figure BPA00001259514401533
将胺84(17mg，0.050mmol)悬浮于5mL二氯甲烷中。添加乙酸酐(49μL，0.49mmol)，随后添加NaHCO3(29mg，0.25mmol)，并在室温下搅拌10min。随后再添加49μL乙酸酐及29mg NaHCO3，并将反应物再搅拌1小时，此时通过LC/MS测定反应完成。添加甲醇(1mL)，并将混合物在室温下搅拌20min。随后过滤反应混合物并浓缩，以45％产率获得6mg酰胺85。[M-H]-＝274.1m/z。活性：C
实例81
Figure BPA00001259514401534
将2-(5-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯(187mg，0.450mmol)溶解于10mL存于二噁烷中的2N HCl中，并在室温下搅拌2h。此后，在真空中移除溶剂，以定量产率获得呈HCl盐形式的期望游离胺。将一部分所述游离胺(63mg，0.18mmol)溶解于3mL无水THF中。添加氯甲酸甲酯(18μL，0.23mmol)，随后添加二异丙基乙胺(83μL，0.47mmol)，并将反应物在室温下搅拌2h，此时通过LC/MS不再见到起始材料。添加水(30mL)，并使用0.5M柠檬酸将混合物酸化至pH＜4。经由真空过滤来收集剩余的固体，并使用过量水洗涤，以12％产率获得期望的频哪醇酯(8.0mg)。
随后利用方法5将所得频哪醇酯(2-(5-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)乙基氨基甲酸甲酯)转化成酰胺86，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝290.1m/z。活性：B
实例82
Figure BPA00001259514401541
苯并噻唑87是以两个步骤利用方法3随后利用方法5自对应芳基溴化物来制备，并使用急骤硅胶色谱进行纯化。[M-H]-＝254.1m/z。活性：D
实例83
Figure BPA00001259514401542
苯并噻唑88是以两个步骤利用方法3随后利用方法5自对应芳基溴化物来制备，并使用急骤硅胶色谱进行纯化。[M-H]-＝192.0m/z。活性：C
实例84
Figure BPA00001259514401543
噻唑89是以两个步骤利用方法3随后利用方法5自对应芳基溴化物来制备，并使用急骤硅胶色谱进行纯化。[M-H]-＝218.1m/z。活性D
实例85
Figure BPA00001259514401544
噁唑90是以两个步骤利用方法3随后利用方法5自对应芳基溴化物来制备，并使用急骤硅胶色谱进行纯化。[M-H]-＝188.1m/z。活性：B
实例86
Figure BPA00001259514401551
吡唑92是以5个步骤自3-(4-溴苯基)-1-苯基吡唑-4-丙酸(1.00g，2，69mmol)制备：首先使用三甲基甲硅烷基-重氮甲烷(4.0当量，于己烷中)于1∶1甲苯/甲醇(0.05M)中将游离酸甲基化1h，此后浓缩反应物并在真空中干燥。随后将粗混合物再溶解于THF(0.15M)中，并在冰浴中于N2中冷却至0℃。逐滴添加DIBAL(3.5当量，1.0M，于甲苯中)，并使反应物升温至室温，并搅拌2h。随后使用甲醇(20mL)终止反应，然后添加饱和罗谢尔盐(Rochelle′s salt)溶液(100mL)。1h后，使用过量乙酸乙酯及水将反应物转移至分液漏斗中，此后使用乙酸乙酯(2x75mL)洗涤水性层。合并有机层并使用盐水(2x75mL)洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩，以定量产率获得粗油状期望产物。
随后将粗醇(340mg，0.95mmol)再溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺(0.20M)中，并在冰浴中冷却至0℃。逐份添加氢化钠(3.0当量)，并搅拌10min，此后添加碘甲烷(2.0当量)，并将反应物在室温下搅拌2h。随后使用饱和NH4Cl终止反应，并使用过量乙酸乙酯及水转移至分液漏斗中，此后使用乙酸乙酯(2x75mL)洗涤水性层。合并有机层并使用盐水(2x75mL)洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩，以定量产率获得粗油状期望醚。
随后利用方法3之后利用方法5将所得甲基醚转化成期望的吡唑92，并使用急骤硅胶色谱进行纯化。[M-H]-＝335.1m/z。活性：D
实例87
Figure BPA00001259514401552
部分A
Figure BPA00001259514401561
在0℃下，将醛93(15)(1.8mmol，1.0当量)溶解于1∶1四氢呋喃/甲醇(14ml)中，并使用硼氢化钠(136mg，3.6mmol，2.0当量)进行处理。搅拌2h后，混合物用水(100ml)稀释并用乙酸乙酯(100ml)萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过急骤硅胶色谱(5→30％乙酸乙酯/己烷)对所得油状物进行纯化，得到无色油状物(500mg)。
部分B
Figure BPA00001259514401562
将苄型醇94(185mg，0.6mmol，1.0当量)及碘甲烷(128mg，0.9mmol，1.5当量)溶解于二甲基甲酰胺(3ml)中，并在0℃下使用氢化钠(36mg，0.9mmol，1.5当量，存于矿物油中的60％分散液)进行处理。将混合物搅拌2h，并随后通过添加饱和氯化铵水溶液(1ml)骤冷。将混合物分配于水(100ml)中，并使用乙酸乙酯(100ml)萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过急骤硅胶色谱(1→5％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到无色油状物(143mg)。通过方法1将所得芳基溴化物转化成硼酸95。[M-H]-＝285.1m/z。活性：B
实例88
苯甲醇96是通过如对于94所述对苯甲醛-硼酸进行还原来制备，并通过急骤硅胶色谱(1→5％甲醇/二氯甲烷)进行纯化。[M-H]-＝257.1m/z。活性：D
实例89
Figure BPA00001259514401571
按照对于95所述的程序来制备苄基醚97。[M-H]-＝361.2m/z。活性：D
实例90
Figure BPA00001259514401572
将溴苯甲醛93(15)(500mg，1.6mmol，1.0当量)及乙二醇(712mg，11.5mmol，7.0当量)与甲苯磺酸(9mg，3mol％)溶解于甲苯(35ml)中，并回流加热24h，使用迪安-斯达克装置(Dean-Stark apparatus)共沸移除水。冷却后，将混合物分配于5％碳酸氢钠水溶液(100ml)中，且有机层随后用水(100ml)及随后盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。通过急骤硅胶色谱(1→5％乙酸乙酯/己烷)对所得澄清油状物进行纯化，得到无色油状物(534mg)。
随后通过方法1将所述纯净缩醛转化成硼酸98。在使用2N HCl水溶液骤冷后将混合物搅拌1h以确保缩醛完全水解非常重要。[M-H]-＝269.1m/z。活性：A
实例91
Figure BPA00001259514401581
将苯甲醛-硼酸98(500mg，1.85mmol，1当量)及频哪醇(263mg，2.2mmol，1.2当量)在苯(12ml)中回流加热5h，使用迪安-斯达克装置共沸移除水。浓缩溶液，并通过急骤硅胶色谱(1→10％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到频哪醇酯(436mg)。
将产物酯与(三苯基膦烯)乙酸甲酯(methyl(triphenylphosphoranylidene)acetate)(540mg，1.6mmol，1.3当量)在90℃下于无水甲苯中加热18h。冷却混合物并分配于水(150ml)与乙酸乙酯(150ml)之间，且有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。通过急骤硅胶色谱(1→30％乙酸乙酯/己烷)对在真空中浓缩得到的油状物进行纯化，得到澄清油状物(70％产率)。通过方法5裂解频哪醇酯以生成硼酸100。[M-H]-＝325.1m/z。活性：A
实例92
Figure BPA00001259514401582
通过与化合物100类似的条件来制备噻吩基-不饱和酯硼酸101。[M-H]-＝211.0m/z。活性：C
实例93
Figure BPA00001259514401591
将溴苯甲醛93(15)(420mg，1.4mmol，1.0当量)及(三苯基膦烯)乙酸甲酯(690mg，2.1mmol，1.5当量)在90℃下于无水甲苯中加热18h。冷却混合物并分配于水(150ml)与乙酸乙酯(150ml)之间，且有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。通过急骤硅胶色谱(1→10％乙酸乙酯/己烷)对在真空中浓缩得到的油状物进行纯化，得到澄清油状物(55％产率)。
将存于无水甲醇(10ml)中的不饱和酯(276mg，0.764，1.0当量)与镁刨花(279mg，11.5mmol，15当量)在氮气气氛中在23℃下搅拌6h。过滤混合物，使用乙酸乙酯(100ml)稀释，并随后使用1N HCl水溶液(100ml)及盐水(100ml)洗涤。通过急骤硅胶色谱(1→10％乙酸乙酯/己烷)对在真空中浓缩得到的残留物进行纯化，得到饱和酯(70％产率)。通过方法3将所得芳基溴化物转化成硼酸频哪醇酯102，并通过方法5裂解所得频哪醇酯。[M-H]-＝327.1m/z。活性：B
实例94
Figure BPA00001259514401592
将化合物100的频哪醇酯(442mg，1.1mmol，1.0当量)溶解于3∶1四氢呋喃/水(8ml)中，并与氢氧化锂(78mg，3.25mmol，3.0当量)在50℃下搅拌3h。混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释，使用1N HCl水溶液(50ml)及随后盐水(25ml)洗涤，并在真空中浓缩。通过急骤硅胶色谱(1→20％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到产物(60％产率)，其直接用于下一步骤中。
将羧酸(133mg，0.34mmol，1.0当量)溶解于无水二氯甲烷(5ml)中，并使用EDC-HCl(78mg，0.41mmol，1.2当量)、HOBt(55mg，0.41mmol，1.2当量)、iPr2EtN(130mg，1.02mmol，3.0当量)、二甲胺(0.4ml，2M溶液，于四氢呋喃中，0.56mmol，2.2当量)及DMAP(2mg，0.02mmol，0.05当量)进行处理。将混合物在23℃下搅拌16h，并随后分配于5％碳酸氢钠水溶液与乙酸乙酯(各100ml)之间。有机层用盐水(50ml)洗涤并在真空中浓缩。通过急骤硅胶色谱(1→10％甲醇/二氯甲烷)进行纯化，得到期望酰胺(84％产率)，通过方法5将其裂解以生成芳基硼酸103。[M-H]-＝338.2m/z。活性：B
实例95
Figure BPA00001259514401601
将苯甲醛硼酸98(240mg，0.89mmol，1.0当量)与羟胺盐酸盐(195mg，2.80mmol，3.0当量)及乙酸钠(230mg，2.80mmol，3.0当量)悬浮于水(10ml)中。将混合物在60℃下加热16h，且随后冷却至室温。添加1N HCl以达到pH 1，产生白色沉淀(104)，收集并用水洗涤(64％产率)。[M-H]-＝266.1m/z。活性：B
实例96
Figure BPA00001259514401602
将4-(苄基氧基)-2-甲酰基苯基硼酸(72mg，0.28mmol)悬浮于水(10mL)中，随后添加羟胺盐酸盐(62mg，0.89mmol)。使用1N NaOH将pH调节至4，并将反应物加热至60℃，保持16h，此后LC/MS分析显示仅存在期望产物。再添加水(50mL)，并使用6N HCl将pH调节至小于2。利用真空过滤来分离所得固体，使用过量水洗涤并在真空中干燥，以77％产率获得55mg苯并氮杂环己硼烷(benzoazaborine)105。[M-H]-＝252.1m/z。活性：B
实例97
Figure BPA00001259514401611
将4-(苄基氧基)-2-甲酰基苯基硼酸(100mg，0.391mmol)溶解于20mL水/乙醇(1∶1v/v)中，随后添加N-苄基羟胺盐酸盐(62mg，0.391mmol)。使用1N NaOH将反应物碱化至pH＝7，并在室温下搅拌6h，此后通过LC/MS分析显示不再有起始材料剩余。在N2流中移除乙醇，并添加100mL 1N HCl。利用真空过滤来收集沉淀出来的白色固体，使用过量水洗涤并在真空中干燥，以39％产率获得55mg硝酮106。[M-H]-＝360.2m/z。活性：C
实例98
Figure BPA00001259514401612
将2-甲酰基-4-苯乙氧基苯基硼酸(111mg，0.411mmol)及2-羟基乙基肼(33mL，0.43mmol)溶解于10mL乙醇中，并加热至50℃，保持12h。冷却反应物，并在N2流中移除溶剂，直至仅剩余2mL乙醇。随后添加1N HCl(50mL)，直至沉析出固体，利用真空过滤进行分离并使用过量水洗涤。所得固体在真空中干燥过夜，以8％产率获得10mg苯并二氮杂环己硼烷107。[M-H]-＝309.1m/z。活性：D
实例99
Figure BPA00001259514401613
利用与实例98类似的程序来制备苯并二氮杂环己硼烷108，只是使用N-甲基肼代替2-羟基乙基肼。[M-H]-＝279.1m/z。活性：D
实例100
Figure BPA00001259514401621
利用与实例98类似的程序来制备苯并二氮杂环己硼烷109，只是使用N-苄基肼代替2-羟基乙基肼。[M-H]-＝341.2m/z。活性：B
实例101
Figure BPA00001259514401622
将4-(苄基氧基)-2-甲酰基苯基硼酸(78mg，0.31mmol)溶解于5mL二氯甲烷中。添加N-甲基-N-苄基胺(41μL，0.32mmol)，并将混合物在室温下搅拌20min。随后添加三乙酰氧基硼氢化钠(68mg，0.32mmol)，并将反应物在室温下搅拌30min，此后通过LC/MS不再见到起始材料。在N2流中蒸发溶剂。将所得固体再悬浮于2％乙酸水溶液(50mL)中。利用真空过滤来分离所形成的固体，使用过量水洗涤，并在真空中干燥，以85％产率获得93mg胺110。[M-H]-＝360.2m/z。活性：C
实例102
Figure BPA00001259514401623
使用与实例101类似的程序来制备胺111，只是使用苄基胺代替N-甲基-N-苄基胺。[M-H]-＝364.2m/z。活性：C。
实例103
Figure BPA00001259514401624
将(E)-3-(2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙烯酸(80mg，0.29mmol)溶解于10mL无水二氯甲烷中，并添加苄基胺(33μL，0.31mmol)。随后添加HOBt(47mg，0.35mmol)及EDC(67mg，0.35mmol)，然后添加三乙胺(59μL，58mmol)。将反应物在室温下搅拌12h，此后使用过量二氯甲烷将其转移至分液漏斗中，并使用0.5M柠檬酸(2x75mL)及饱和NaHCO3(2x75mL)洗涤。随后有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，以94％产率获得白色固体状期望酮酰胺(100mg)，其直接用于随后步骤中。
随后使用方法5将所得频哪醇酯((E)-N-苄基-3-(2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙烯酰胺)转化成酰胺112，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝280.1m/z。活性：C
实例104
Figure BPA00001259514401631
使用与实例103类似的程序来制备酰胺113，只是使用N-Boc-间苯二胺代替苄基胺。[M-H]-＝381.2m/z。活性：D
实例105
使用与实例103类似的程序来制备酰胺114，只是使用N-甲基-N-苄基胺代替苄基胺。[M-H]-＝294.1m/z。活性：C
实例106
Figure BPA00001259514401633
将4-(苄基氧基)-2-甲酰基苯基硼酸(100mg，0.39mmol)及O-苄基羟胺盐酸盐(62mg，0.39mmol)溶解于5mL乙醇中。将反应物在室温下搅拌14h。随后将反应物添加至1N HCl(75mL)中且沉析出固体，经由真空过滤予以收集并使用过量水洗涤，获得92mg苄基氧基亚胺115，随后在真空中干燥过夜。[M-H]-＝360.1m/z。活性：B
实例107
Figure BPA00001259514401641
将2-甲酰基苯基硼酸(150mg，1.0mmol)及3-苯基丙酰肼(164mg，1.0mmol)溶解于5mL乙醇中。将反应物加热至50℃，保持14h，此后通过LC/MS分析显示不再存在起始材料。冷却反应物，此后向反应物中添加100mL 1N HCl，并通过真空过滤来收集沉析出的固体并使用过量水洗涤。将固体在真空中干燥过夜，以68％产率获得200mg白色固体状酰腙116。[M-H]-＝295.1m/z。活性：D
实例108
Figure BPA00001259514401642
使用与实例107类似的程序来制备酰腙117，只是使用N-Boc甘氨酸酰肼代替3-苯基丙酰肼且使用2-甲酰基-4-苄基氧基苯基硼酸代替2-甲酰基苯基硼酸。[M-H]-＝426.1m/z。活性：B
实例109
将酰腙117(58mg，0.14mmol)悬浮于用HCl饱和的10mL饱和乙酸乙酯中。将反应物搅拌30min。随后在N2流中经1.5h时间段移除溶剂。使用叔丁基甲基醚研磨所得油状物，直至形成固体，将其过滤并使用过量叔丁基甲基醚洗涤，以70％产率获得35mg呈盐酸盐形式的酰腙118。[M-H]-＝326.1m/z。活性：D
实例110
Figure BPA00001259514401651
使用与实例107类似的程序来制备酰腙119，只是使用3-马来酰亚胺基丙酰肼代替3-苯基丙酰肼且使用2-甲酰基-4-苯乙氧基苯基硼酸代替2-甲酰基苯基硼酸。[M-H]-＝434.1m/z。活性：A
实例111
Figure BPA00001259514401652
使用与实例107类似的程序来制备酰腙120，只是使用乙酰肼代替3-苯基丙酰肼且使用2-甲酰基-4-苄基氧基苯基硼酸代替2-甲酰基苯基硼酸。[M-H]-＝325.1m/z。活性：A
实例112
Figure BPA00001259514401653
使用与实例107类似的程序来制备酰腙121，只是使用苯基乙酰肼代替3-苯基丙酰肼。[M-H]-＝281.1m/z。活性：D
实例113
Figure BPA00001259514401654
使用与实例107类似的程序来制备酰腙122，只是使用吲哚-3-乙酸酰肼代替3-苯基丙酰肼。[M-H]-＝320.1m/z。活性：D
实例114
Figure BPA00001259514401661
使用与实例107类似的程序来制备酰腙123，只是使用(2-甲基-噻唑-4-基)乙酸酰肼代替3-苯基丙酰肼。[M-H]-＝302.1m/z。活性：D
实例115
Figure BPA00001259514401662
使用与实例107类似的程序来制备酰腙124，只是使用苯基乙酰肼代替3-苯基丙酰肼且使用2-甲酰基-4-苄基氧基苯基硼酸代替2-甲酰基苯基硼酸。[M-H]-＝387.2m/z。活性：B
实例116
Figure BPA00001259514401663
使用与实例107类似的程序来制备酰腙125，只是使用2-吡啶甲酰肼代替3-苯基丙酰肼且使用2-甲酰基-4-苄基氧基苯基硼酸代替2-甲酰基苯基硼酸。[M-H]-＝374.1m/z。活性：B
实例117
将4-乙炔基苯硼酸(42mg，0.289mmol，1.0当量)、苄基叠氮(38.5mg，0.289mmol，1.0当量)、硫酸铜(0.5mg，0.003mmol，1mol％)及抗坏血酸钠(5mg，0.03mmol，0.1当量)的混合物在23℃下在2∶1叔丁醇/水(3ml)中搅拌14h。将混合物分配于乙酸乙酯(25ml)与水(25ml)之间，且有机层用盐水(20ml)洗涤并经硫酸钠干燥。通过急骤硅胶色谱(1→30％甲醇/二氯甲烷)对浓缩得到的残留物进行纯化，获得白色固体(70％产率)。[2M-H2O]-＝539.1m/z。活性：A
实例118
Figure BPA00001259514401671
对于实例117所阐述的方法制备化合物127。[M-H]-＝346.1.1m/z。活性：C
实例119
Figure BPA00001259514401672
通过对于实例117所阐述的方法制备化合物128。[M-H]-＝308.1m/z。活性：B
实例120
Figure BPA00001259514401673
通过对于实例117所阐述的方法化合物129。[M-H]-＝292.1m/z。活性：A
实例121
Figure BPA00001259514401674
将4-乙炔基苯硼酸(180mg，1.23mmol，1.45当量)、苯基叠氮(100mg，0.84mmol，1.0当量)、铜粉(0.5mg，0.003mmol，1mol％)及抗坏血酸钠(16mg，0.08mmol，0.1当量)的混合物在23℃下在1∶1叔丁醇/水(6ml)中搅拌14h。将混合物分配于乙酸乙酯(25ml)与水(25ml)之间，且有机层用盐水(20ml)洗涤并经硫酸钠干燥。通过急骤硅胶色谱(1→10％甲醇/二氯甲烷)对浓缩得到的残留物进行纯化，获得白色固体130(30％产率)。[M-H]-＝264.1m/z。活性：B
实例122
Figure BPA00001259514401681
将4-溴甲基苯基硼酸频哪醇酯(150mg，0.5mmol，1.0当量)的6ml DMF溶液与叠氮化钠(164mg，2.5mmol，5当量)一起于60℃下加热24h。将混合物用水(50ml)稀释并用乙酸乙酯(50ml)萃取。有机层用水(50ml)、然后盐水(30ml)洗涤且随后经硫酸钠干燥。
然后将浓缩后所产生的澄清油状物与存于2∶1叔丁醇/水(6ml)中的苯乙炔(62mg，0.6mmol，1.0当量)、硫酸铜(1mg，1mol％)及抗坏血酸钠(12mg，0.06mmol，0.1当量)一起在23℃下搅拌16h。将混合物用水(50ml)稀释并用乙酸乙酯(50ml)萃取。有机层用水(50ml)、然后盐水(30ml)洗涤且随后经硫酸钠干燥。通过急骤硅胶色谱(5→60％乙酸乙酯/己烷)对在真空中浓缩得到的残留物进行纯化，获得澄清油状频哪醇酯。通过方法5裂解此所得频哪醇酯。[M-H]-＝278.1m/z。活性：B
实例123
部分A
Figure BPA00001259514401683
向配备有橡胶隔片的火焰干燥烧瓶中装入4-溴-3-氟碘苯(1.0g，3.3mmol，1.0当量)、碘化铜(I)(63mg，0.33mmol，0.1当量)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(117mg，0.17mmol，0.05当量)。在氩气气氛中，将固体悬浮于无水THF(8ml)中，并添加三乙胺(1.15ml，8.3mmol，2.5当量)和三甲基甲硅烷基乙炔(490mg，5mmol，1.5当量)。将混合物在23℃下搅拌4h，从橙色变成黑色，且然后分配于乙酸乙酯(50ml)与水(50ml)之间。有机层用盐水(25ml)洗涤且经硫酸钠干燥。将在真空中浓缩得到的残留物重新存于甲醇(15ml)中并与碳酸钾(1.4g，10mmol，3.0当量)一起搅拌1h。将混合物分配于乙酸乙酯(50ml)与水(50ml)之间，且有机层用盐水(25ml)洗涤，且随后经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过急骤硅胶色谱(己烷)进行纯化，获得浅黄色固体状乙炔132(60％产率)。
部分B
将存于2∶1叔丁醇/水(6ml)中的4-溴-3-氟苯乙炔(132)(400mg，2.0mmol，1.0当量)、铜粉(126mg，2.0mmol，1.0当量)、硫酸铜(6mg，0.1mmol，0.05当量)及抗坏血酸钠(40mg，0.2mmol，0.1当量)在23℃下搅拌16h。混合物用水(50ml)稀释且用乙酸乙酯(50ml)萃取。有机层用水(50ml)、然后盐水(30ml)洗涤且随后经硫酸钠干燥。通过急骤硅胶色谱(5→60％乙酸乙酯/己烷)对在真空中浓缩得到的残留物进行纯化，获得白色固体状三唑133(35mg)。
部分C
Figure BPA00001259514401692
通过方法1将芳基溴化物133转化成芳基硼酸134。[M-H]-＝282.1m/z。活性：B
实例124
Figure BPA00001259514401693
部分A
Figure BPA00001259514401694
将4-溴-3-氟苯乙炔(900mg，4.5mmol，1.0当量)及苄基叠氮(600mg，4.5mmol，1.0当量)悬浮于水(15ml)中，并在密封管中于120℃下加热24h。将混合物冷却并用乙酸乙酯(50ml)萃取，且有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。将1，5-三唑135(10％产率)从40％乙酸乙酯/己烷沉淀出来，并在通过急骤硅胶色谱(5→60％乙酸乙酯/己烷)纯化母液之后分离出1，4-三唑136(25％产率)。
部分B
通过方法4及方法5将1，4异构体136转化成硼酸137。[M-H]-＝296.1m/z。活性：B
实例125
Figure BPA00001259514401701
通过方法1将1，5-三唑-芳基溴化物135转化成芳基硼酸138。[M-H]-＝296.1m/z。活性：C
实例126
Figure BPA00001259514401702
部分A
Figure BPA00001259514401703
将4-溴-3-氟苯胺(1.0g，5.26mmol，1.0当量)溶解于25ml CH3-CN中并冷却至0℃。在搅拌的同时，在5分钟内逐滴添加tert-BuONO(1.04ml，7.9mmol，1.5当量)，随后逐滴添加三甲基甲硅烷基叠氮化物(0.67g，5.8mmol，1.2当量)。将所得浅黄色溶液在23℃下搅拌1.5h。然后将混合物用水稀释(50ml)并用乙酸乙酯(50ml)萃取。有机层用水(50ml)、然后盐水(30ml)洗涤且随后经硫酸钠干燥。在真空中浓缩获得黄色油状物，其未经纯化即使用。
将粗叠氮化物(490mg，2.25mmol，1.0当量)及苯乙炔(231mg，2.25mmol，1.0当量)悬浮于水(15ml)中，并在密封管中于120℃下加热24h。将混合物冷却并用乙酸乙酯(50ml)萃取，且有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。将1，5-三唑140(25％产率)从40％乙酸乙酯/己烷沉淀出来，并在通过急骤硅胶色谱(5→60％乙酸乙酯/己烷)纯化母液之后分离出1，4-三唑139(45％产率)。
部分B
通过方法4将1，4-区域异构体141转化成芳基硼酸。[M-H]-＝282.1m/z。活性：B
实例127
Figure BPA00001259514401711
通过方法1将1，5-三唑-芳基溴化物142转化成芳基硼酸。[M-H]-＝282.1m/z。活性：C
实例128
Figure BPA00001259514401712
根据实例126中所阐述的程序来制备1，4-三唑143。[M-H]-＝264.1m/z。活性：A
实例129
Figure BPA00001259514401713
根据实例127中所阐述的程序来制备1，5-三唑144。[M-H]-＝264.1m/z。活性：B
实例130
Figure BPA00001259514401714
部分A
向烧瓶中装入存于MeOH-THF(3∶1，20mL)中的4-溴-3-氟苯甲醛(1.5g，7.5mmol，1.0当量)，并一次性添加羟胺水溶液(0.67g，1.3当量，于2mL水中)。使用6N KOH将ph调节至9，并在室温下搅拌2h。通过TLC分析显示醛消失后，添加氰基硼氢化钠(0.93g，2当量)，并使用浓HCl将溶液酸化至pH 2-3。将溶液搅拌过夜。使用2N KOH将溶液碱化至pH 11，使用DCM(3x50mL)萃取，干燥，在真空中浓缩，获得灰自色固体状羟胺145(1.4g)。
部分B
Figure BPA00001259514401721
将145(500mg，1.0当量)、146(820mg，3当量)、147(400mg，1.5当量)与1g 4A分子筛存于5mL 1，2-二氯乙烷中的混合物回流加热14h。TLC分析显示不再有起始材料剩余。将混合物冷却至室温并过滤以移除分子筛，并使用乙酸乙酯洗涤固体。有机混合物用盐水洗涤，干燥并浓缩。在硅胶上(存于己烷中的0-30％乙酸乙酯)进行纯化，得到黄色油状异噁唑烷(470mg)。通过方法3及5转化成硼酸148。[M-H]-＝372.1m/z。活性：B
实例131
Figure BPA00001259514401722
将(8-溴-1-萘基)甲醇149(210mg，1.0当量)、苯酚150(130mg，1.3当量)、三苯基膦(465mg，2.0当量)、三乙胺(0.25mL，2.0当量)溶解于2mL THF中，并在氮气中冷却至0℃。逐滴添加偶氮二甲酸二异丙酯(0.34mL，2.0当量)，并将混合物升温至室温并搅拌过夜。浓缩混合物并使用急骤硅胶色谱(12g，存于己烷中的0-10％EtOAc)进行纯化，获得100mg偶合产物。通过方法1转化成硼酸151。[M-H]-＝295.1m/z。活性：D
实例132
经由方法12自152及153合成化合物154。[M-H]-＝266.1m/z。活性：A
实例133
Figure BPA00001259514401732
经由方法12自152及155合成化合物156。[M-H]-＝264.1m/z。活性：A
实例134
Figure BPA00001259514401741
经由方法12自157及158合成化合物159。[M-H]-＝266.1m/z。活性：A
实例135
Figure BPA00001259514401742
经由方法12自苯乙炔及157合成化合物160。[M-H]-＝264.1m/z。活性：A
实例136
Figure BPA00001259514401751
经由方法12自1-庚烯及157合成化合物161。[M-H]-＝260.2m/z。活性：A
实例137
Figure BPA00001259514401752
经由方法12自2-甲基-1-庚烯及157合成化合物162。[M-H]-＝274.2m/z。活性：A
实例138
经由方法12自β-丙基苯乙烯及157合成化合物163。[M-H]-＝308.2m/z。活性：C
实例139
Figure BPA00001259514401762
经由方法12自2-戊基-1-己烯及157合成化合物164。[M-H]-＝330.2m/z。活性：C
实例140
Figure BPA00001259514401771
经由方法12自3-乙烯基吡啶及157合成化合物165。[M-H]-＝267.1m/z。活性：B
实例141
Figure BPA00001259514401772
经由方法12自3-吡啶基乙炔及157合成化合物166。[M-H]-＝265.1m/z。活性：A
实例142
经由方法12、随后利用方法5及3自2-溴苯甲醛及1-戊烯合成化合物167。[M-H]-＝232.1m/z。活性：B
实例143
Figure BPA00001259514401782
经由方法12、随后利用方法5及3自2-溴苯甲醛及1-戊炔合成化合物168。[M-H]-＝230.1m/z。活性：D
实例144
Figure BPA00001259514401783
将1，3-二羟基丙烷170(340mg，2mmol，1.0当量)、4-溴-3-氟苯甲醛169(450mg，2mmol，1.0当量)及对甲苯磺酸(0.1g，0.25当量)存于甲苯(30mL)中的混合物回流24h，附接迪安-斯达克分水器来移除水。混合物用EtOAc稀释，用饱和碳酸氢钠及盐水洗涤，干燥并浓缩。在硅胶柱(存于己烷中的5-20％EtOAc)上对粗混合物进行纯化，得到主要异构体171(210mg)及次要异构体172(70mg)。按照方法1自171合成化合物173。[M-H]-＝301.1m/z。活性：A
实例145
Figure BPA00001259514401791
按照方法1自172合成化合物174。[M-H]-＝301.1m/z。活性：A
实例146
Figure BPA00001259514401792
通过对于实例145所述的方法自4-溴苯甲醛合成化合物175。[M-H]-＝283.1m/z。活性：A
实例147
Figure BPA00001259514401793
步骤A
Figure BPA00001259514401794
向二醇176(540mg，3.9mmol，1.0当量)、4-溴苯甲醛(795mg，4.3mmol，1.1当量)及对甲苯磺酸(1g，5.3mmol，1.3当量)存于甲苯(6mL)中的混合物中添加1.2g碎分子筛。将混合物在室温下搅拌3.5h，随后添加10ml饱和NaHCO3。通过硅藻土过滤混合物，使用EtOAc洗涤。合并的有机层使用水、盐水洗涤，干燥并浓缩。在硅胶柱(己烷至存于己烷中的5-20％EtOAc)上对粗物质进行纯化，得到590mg反式产物177及540mg顺式产物178。
步骤B
通过方法1自177合成化合物179。[M-H]-＝269.1m/z。活性：A
实例148
Figure BPA00001259514401801
通过方法1自178合成化合物180。[M-H]-＝269.1m/z。活性：A
实例149
Figure BPA00001259514401802
通过对于实例147所述的方法来制备硼酸181。[M-H]-＝269.1m/z。活性：A
实例150
Figure BPA00001259514401803
通过对于实例148所述的方法来制备硼酸182。[M-H]-＝269.1m/z。活性：A
实例151
在氮气中于0℃下，向丙基三苯基鏻溴化物(140mg，1.1当量)存于3mL THF中的悬浮液中逐滴添加0.16mL 2.5M BuLi存于己烷中的溶液。15min后，在-78℃下冷却所述红色溶液，并使用存于1mL THF中的苯甲醛93(100mg，1当量)进行处理。再15min后，使溶液缓慢升温至室温，保持1h，随后添加水(2ml)及盐水(10ml)，随后使用乙酸乙酯(100ml)实施萃取处理。将有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，并进行纯化，得到呈1∶3反式对顺式混合物形式的期望产物烯烃。将混合物溶解于2ml甲苯中，添加AIBN(5mg)及PhSH(5μL)。将溶液加热至80℃，保持2h，冷却至室温并通过短硅胶柱进行过滤。使用己烷洗涤出产物，并浓缩合并的溶液，得到呈单一反式异构体形式的芳基溴化物。通过方法1将所述芳基溴化物转化成硼酸183。[M-H]-＝295.1m/z。活性：B
实例152
通过对于实例151所述的方法使用3-苯基丙基三苯基鏻溴化物代替丙基三苯基鏻溴化物来合成化合物184。[M-H]-＝371.2m/z。活性：C
实例153
将6-溴-2-萘酚(2.8g，12.5mmol)、2-氯吡啶(1.7g，15mmol，1.2当量)及NaOH(750mg，19mmol，1.5当量)合并于NMP(15mL)中，并在微波中于220℃下加热15min。反应混合物用水稀释并萃取至MTBE中；有机相在Na2SO4上干燥并浓缩。在二氧化硅上实施色谱处理(1→10％EtOAc/己烷)，得到3.31g白色固体状6-溴萘-2-(2-吡啶基)醚。经由方法3将所述物质转化成6-频哪醇硼酸酯，且经由方法5转化成游离硼酸酯，得到白色固体状化合物185(1.11g，38％)。[M-H]-＝264.1m/z。活性：A
实例154
Figure BPA00001259514401822
将6-羟基萘-2-硼酸(1.5g，8mmol)溶解于MTBE(75mL)中，并与频哪醇(943mg，8mmol)一起搅拌1h，随后在Na2SO4上干燥并浓缩得到粗频哪醇酯，其未经进一步纯化即使用。
将所述粗酯(220mg，0.81mmol)、NaOH(150mg，3.7mmol，4.5当量)及氯吡嗪(215μL，2.4mmol，3当量)溶解于DMF(3mL)中，并在160℃下微波加热15min。使用水稀释并萃取至EtOAc中，随后经由色谱在硅胶上(4→20％EtOAc/己烷)进行纯化，得到黄色油状频哪醇酯。经由方法5将其去保护得到游离硼酸，得到淡黄色固体状186(172mg，79％)，通过rp-hplc测定约90％纯度。[M-H]-＝265.1m/z。活性：A
实例155
经由方法11、3及5将6-溴-2-氯喹啉(2.5g，10.3mmol)转化成白色固体状化合物187(1.31g，47％)。[M-H]-＝264.1m/z。活性：A
实例156
Figure BPA00001259514401824
经由方法11、3及5将7-溴-2-氯喹啉(250mg，1.0mmol)转化成白色固体状化合物188(113g，41％)。[M-H]-＝264.1m/z。活性：A
实例157
Figure BPA00001259514401831
经由方法11、3及5将6-溴-2-氯喹啉(250mg，1.0mmol)及3-甲氧基苯酚(330μL，3当量)转化成自色固体状化合物189(141mg，46％)。[M-H]-＝294.1m/z。活性：A
实例158
Figure BPA00001259514401832
将6-溴-2-氯喹啉(250mg，1.0mmol)及叔丁醇钾(230mg，2.0当量)溶解于环戊醇(3mL)中，并在150℃下微波加热30min。自水萃取至MTBE中并在Na2SO4上干燥，得到粗醚。经由方法3及5将其转化成黄色蜡质固体状化合物190(66mg，25％)。[M-H]-＝256.1m/z。活性：A
实例159
Figure BPA00001259514401833
将6-溴-2-氯喹啉(250mg，1.0mmol)及叔丁醇钾(230mg，2.0当量)溶解于正丁醇(3mL)中，并在150℃下微波加热30min。自水萃取至MTBE中并在Na2SO4上干燥，得到粗醚。经由方法3及5将其转化成化合物191(74mg，29％)。[M-H]-＝244.1m/z。活性：A
实例160
Figure BPA00001259514401834
将6-溴-2-氯喹啉(250mg，1.0mmol)及叔丁醇钾(230mg，2.0当量)溶解于环己醇(3mL)中，并在120℃下加热16小时。自水萃取至MTBE中并在Na2SO4上干燥，得到粗醚。经由方法3及5将其转化成化合物192(156mg，57％)。[M-H]-＝270.1m/z。活性：B
实例161
Figure BPA00001259514401841
将6-溴-2-氯喹啉(200mg，0.8mmol)及NaH(40mg，2.0当量)溶解于BnOH(2mL)中，并在120℃下加热16小时。自水萃取至MTBE中并在Na2SO4上干燥，得到粗醚。经由方法3及5将其转化成化合物193(40mg，18％)。[M-H]-＝278.1m/z。活性：A
实例162
经由方法11、3及5将6-溴-2-氯喹啉(250mg，1.0mmol)及3-(二甲基氨基)苯酚(3mmol，3.0当量)转化成化合物194(140mg，44％)。[M-H]-＝307.1m/z。活性：A
实例163
Figure BPA00001259514401843
经由方法11、3及5将6-溴-2-氯喹啉(250mg，1.0mmol)及3-硝基苯酚(3mmol，3.0当量)转化成化合物195(83mg，26％)。[M-H]-＝309.1m/z。活性：A
实例164
Figure BPA00001259514401844
经由方法11、3及5将6-溴-2-氯喹啉(250mg，1.0mmol)及2-氯苯酚(3mmol，3.0当量)转化成化合物196(132mg，43％)。[M-H]-＝298.1m/z。活性：A
实例165
经由方法11、3及5将6-溴-2-氯喹啉(250mg，1.0mmol)及3-氯苯酚(3mmol，3.0当量)转化成化合物197(93mg，30％)。[M-H]-＝298.1m/z。活性：A
实例166
Figure BPA00001259514401851
经由方法11、3及5将6-溴-2-氯喹啉(250mg，1.0mmol)及3-氰基苯酚(3mmol，3.0当量)转化成化合物198(46mg，15％)。[M-H]-＝289.1m/z。活性：A
实例167
Figure BPA00001259514401852
经由方法11、3及5将6-溴-2-氯喹啉(250mg，1.0mmol)及儿茶酚(3mmol，3.0当量)转化成化合物199(78mg，28％)。[M-H]-＝280.2m/z。活性：A
实例168
Figure BPA00001259514401853
经由方法11、3及5将6-溴-2-氯喹啉(250mg，1.0mmol)及愈创木酚(3mmol，3.0当量)转化成化合物200(159mg，61％)。[M-H]-＝294.1m/z。活性：A
实例169
经由方法11、3及5将6-溴-2-氯喹啉(250mg，1.0mmol)及4-氯苯酚(3mmol，3.0当量)转化成化合物201(63mg，21％)。[M-H]-＝298.1m/z。活性：A
实例170
将6-溴-2-氯喹啉(200mg，0.8mmol)及25％的NaOMe甲醇溶液(2mL)在50℃下加热16小时。自水萃取至EtOAc中并在Na2SO4上干燥，得到粗醚。经由方法3及5将其转化成化合物202(110mg，66％)。[M-H]-＝202.1m/z。活性：B
实例171
Figure BPA00001259514401861
通过用于实例170的方法来制备乙氧基喹啉203(110mg，66％)。[M-H]-＝215.1m/z。活性：B
实例172
Figure BPA00001259514401862
将6-溴-2-氯喹啉(200mg，0.8mmol)及N-甲基苄基胺(2mL)在120℃下加热16小时。自2M NaOH萃取至DCM中并在Na2SO4上干燥，得到粗2-氨基喹啉。经由方法3及5将其转化成化合物204(110mg，46％)。[M-H]-＝291.1m/z。活性：A
实例173
将6-溴-2-氯喹啉(250mg，1.0mmol)及N-甲基苯胺(2mL)在120℃下加热16小时。自2M NaOH萃取至DCM中并在Na2SO4上干燥，得到粗2-氨基喹啉。经由方法3及5将其转化成化合物205(88mg，31％)。[M-H]-＝277.0m/z。活性：B
实例174
Figure BPA00001259514401864
将6-溴-2-氯喹啉(1g，4.1mmol)及苯胺(8mL)在100℃下加热16小时。使其与MTBE一起通过硅胶塞来移除一些深色物质。将洗脱液吸收于己烷中，使用水洗涤并浓缩；使用水(100mL)及己烷(20mL)振荡残留物，得到淡棕色固体，通过过滤进行收集并使用水洗涤。经由方法3及5将所述物质转化成化合物206(647mg，60％)。[M-H]-＝263.1m/z。活性：A
实例175
Figure BPA00001259514401871
将6-溴-2-氯喹啉(250mg，1.0mmol)及四氢喹啉(2mL)在120℃下加热16小时。将所述物质吸收于DCM(20mL)中，并使用NEt3(6mL)及Ac2O(3mL)处理2h，随后自0.1M NaOH萃取至DCM中。在Na2SO4上干燥并浓缩得到粗残留物，经由方法3及5将其转化成化合物207(151mg，48％)。[M-H]-＝303.1m/z。活性：B
实例176
将6-羟基萘-2-硼酸(1.5g，8mmol)溶解于MTBE(75mL)中，并与频哪醇(943mg，8mmol)一起搅拌1h，随后在Na2SO4上干燥并浓缩得到粗频哪醇酯，其未经进一步纯化即使用。
将所述粗酯(220mg，0.81mmol)、NaOH(150mg，3.7mmol，4.5当量)及2-溴-嘧啶(390mg，2.4mmol，3.0当量)溶解于DMF(3mL)中，并在160℃下微波加热15min。使用水稀释并萃取至EtOAc中，随后经由色谱在硅胶上(4→20％EtOAc/己烷)进行纯化，得到黄色油状频哪醇酯。经由方法5将其去保护得到游离硼酸，得到208(54mg，25％)。[M-H]-＝265.1m/z。活性：A
实例177
Figure BPA00001259514401873
经由方法11、3及5将6-溴-2-氯喹啉(250mg，1.0mmol)及3-羟基吡啶(3mmol，3.当量)转化成化合物209(69mg，26％)。[M-H]-＝265.1m/z。活性：A
实例178
Figure BPA00001259514401874
将存于PhMe(100mL)中的4-溴苯胺(9.0g，52.3mmol)与吡啶(8.5mL，110mmol，2.0当量)的溶液在冰浴中冷却，并缓慢地使用丙酰氯(5.5mL，63mmol，1.2当量)进行处理。2h后，将反应混合物添加至0.1M HCl中，并萃取至EtOAc中。浓缩随后自EtOH/水重结晶残留物，得到N-丙酰基-4-溴苯胺(10.64g，89％)。[M-H]-＝278.1m/z。
将三氯氧磷(3mL，过量)使用DMF(650μL，8.7mmol，1.5当量)进行处理，并使溶液回到环境温度。添加N-丙酰基-4-溴苯胺(1.32g，5.8mmol，1当量)，并将混合物在85℃下加热4h。将所述热混合物倾倒至冰(100g)上，搅拌直至融化，并通过过滤来收集固体。使用水洗涤并在真空中干燥，得到干净的6-溴-2-氯-3-甲基喹啉(914mg，61％)。
经由方法11、3及5将所述中间体(250mg，1.0mmol)及苯酚(3mmol，3.当量)转化成化合物210(118mg，42％)。[M-H]-＝278.1m/z。活性：A
实例179
Figure BPA00001259514401881
将存于硫酸(20mL)中的2-喹喏醇(2.9g，20mmol)及硫酸银(3.1g，10mmol，0.5当量)使用溴(1.03mL，20mmol，1.0当量)进行处理。在环境温度下搅拌18h后，将反应混合物用四氯化碳(50mL)稀释，加热至50℃，并过滤。将滤液倾倒至冰上，并通过过滤来收集固体，并自HOAc重结晶，得到6-溴-2-喹喏醇(1.8g，40％)。
将存于POCl3(6.3mL)中的6-溴-2-喹喏醇(631mg)回流2h，随后倾倒至冰上。通过添加NH4OH将溶液中和至pH 7，并通过过滤来收集所得固体。使用水洗涤并在真空中干燥，得到6-溴-2-氯喹喏啉(627mg，92％)。
经由方法11、3及5将所述中间体(250mg，1.0mmol)及苯酚(3mmol，3.0当量)转化成化合物211(4.4mg，2％)。[M-H]-＝265.1m/z。活性：B
实例180
用乙酰乙酸乙酯(1.3mL，11mmol，1.1当量)处理存于PhMe(25mL)中的4-溴-2-甲基苯胺(1.8g，10mmol)并使其回流18h。在冷却后形成N-乙酰乙酰基-4-溴-2-甲基苯胺(1.59g，60％)的沉淀，通过过滤收集沉淀并且未经进一步纯化即使用。
将所述乙酰乙酰胺(1g，3.7mmol)溶解于硫酸(5mL)中，并在120℃下加热2h。将热溶液倾倒至冰(100g)上而产生自色固体，通过过滤来收集，用水洗涤，并在真空中干燥，从而获得6-溴-4，8-二甲基-2-喹喏酮(418mg，45％)。
使存于POCl3(5mL)中的所述喹喏酮(410mg，1.6mmol)回流2h，随后将其倾倒至冰上。通过添加NH4OH将溶液中和至pH 7，并通过过滤来收集所得固体。用水洗涤并在真空中干燥，从而获得6-溴-2-氯-4，8-二甲基-喹啉(407mg，93％)。
经由方法11、3和5将所述中间体(200mg，0.74mmol)和苯酚(3mmol，3.0当量)转化成化合物212(141mg，65％)。[M-H]-＝292.1m/z。活性：B
实例181
Figure BPA00001259514401891
以与化合物212类似的方式产生化合物213，其中使用4-溴苯胺代替4-溴-2-甲基苯胺。产率为131mg。[M-H]-＝278.1m/z。活性：A
实例182
Figure BPA00001259514401892
使6-溴苯并噻唑啉2-酮(500mg，2.2mmol)存于POCl3(5mL)中的溶液回流18h，然后将其倾倒至冰上。通过添加NH4OH将溶液中和至pH 9，并通过过滤来收集所得固体。用水洗涤并在真空中干燥，从而获得6-溴-2-氯苯并噻唑(450mg，83％)。
经由方法11、3和5将所述中间体(200mg，0.8mmol)和苯酚(3mmol，3.0当量)转化成化合物214(25mg，12％)。[M-H]-＝270.1m/z。活性：A
实例183
Figure BPA00001259514401893
经由方法11、3和5将6-溴-2-氯喹啉(500mg，2.0mmol)和2-羟基吡啶(3mmol，3.0当量)转化成化合物215(35mg，7％)。[M-H]-＝265.1m/z。活性：A
实例184
Figure BPA00001259514401894
将6-羟基萘-2-硼酸(1.5g，8mmol)溶解于MTBE(75mL)中，并与频哪醇(943mg，8mmol)一起搅拌1h，随后在Na2SO4上干燥并浓缩得到粗频哪醇酯，其未经进一步纯化即使用。
将苯基硼酸(140mg，1.1mmol，2.0当量)与PhMe一起共蒸发两次以产生酸酐。用粗6-羟基萘-2-硼酸频哪醇酯(150mg，0.56mmol)、DCM(5mL)、NEt3(400μL，3mmol，5当量)和乙酸铜(100mg，0.53mmol，0.95当量)处理所述酸酐并在环境温度下搅拌16h。将混合物自0.1M NaOH萃取至DCM中，在Na2SO4上干燥，浓缩，并在硅胶上进行色谱处理(0→2％EtOAc/己烷)，得到6-苯氧基萘-2-硼酸频哪醇酯，经由方法5使其去保护以提供化合物216(54mg，37％)。[M-H]-＝263.1m/z。活性：A
实例185
按照方法5裂解对应频哪醇酯(22mg，0.066mmol)以获得化合物217(17mg，定量)。[M-H]-＝251.1m/z。活性：A
实例186
Figure BPA00001259514401902
按照方法2使对应溴化物(256mg，1.0mmol)反应以获得化合物218(37mg，17％)。[M-H]-＝214.1m/z。活性：D
实例187
Figure BPA00001259514401903
经由方法3及5使对应溴化物(336mg，1.1mmol)转化成化合物219(77mg，26％)。[M-H]-＝273.1m/z。活性：B
实例188
Figure BPA00001259514401904
按照方法5裂解对应频哪醇酯(200mg，0.8mmol)以获得化合物220(89mg，66％)。[M-H]-＝181.1m/z。活性：C
实例189
Figure BPA00001259514401911
用NBS(750mg，4.2mmol，0.95当量)和少量过氧苯甲酰处理存于CCl4(6mL)中的6-溴喹哪啶(1g，4.5mmol)并使其回流2h。过滤热溶液，冷却滤液，并通过过滤收集所得晶体，并且未经进一步纯化即使用。
用60％NaH分散液(25mg，0.63mmol，2.0当量)和先前步骤中产生的二溴喹哪啶(150mg，0.31mmol)处理苯酚(60mg，0.63mmol，2.0当量)存于NMP中的溶液。在环境温度下搅拌18h后，将反应物自0.1M NaOH萃取至MTBE中，在Na2SO4上干燥，浓缩，并在硅胶上进行色谱处理(0→10％EtOAc/己烷)，得到a-苯氧基-6-溴喹哪啶(93mg，94％)。
经由方法3及5将所述溴化物转化成化合物221(48mg，58％)。[M-H]-＝278.1m/z。活性：B
实例190
Figure BPA00001259514401912
将存于DMSO(5mL)中的4-溴碘苯(460mg，1.6mmol，1.5当量)、1-异戊基吡唑-4-硼酸(200mg，1.1mmol)、乙酸钾(100mg，1.0当量)、Pd(dppf)Cl2(100mg，0.1当量)和Cs2CO3(1g，3.0当量)在氩气气氛中于80℃下加热1h。将反应混合物自水萃取至醚中，经Na2SO4干燥，浓缩，并在硅胶上进行色谱处理(0→10％EtOAc/己烷)，得到1-异戊基-4-(4-溴苯基)吡唑(263mg，82％)。
经由方法3及5将所述溴化物转化成化合物222(147mg，64％)。[M-H]-＝257.2m/z。活性：A
实例191
Figure BPA00001259514401913
经由方法3及5将对应碘化物(125mg，0.4mmol)转化成化合物223(9mg，10％)。[M-H]-＝237.1m/z。活性：D
实例192
Figure BPA00001259514401921
经18h用存于DMF(3mL)中的碘甲烷(180mg，1.2mmol，2.0当量)和NaH(45mg，1.8mmol，3当量)使2-(4-碘苯基)苯并咪唑(200mg，0.6mmol)甲基化。用二乙醚稀释，用水洗涤，经Na2SO4干燥，并进行色谱处理(10→25％EtOAc/己烷)，得到1-甲基-2-(4-碘苯基)苯并咪唑(124mg，59％)。
经由方法2将此碘化物转化成化合物224(9mg，10％)。活性：D
实例193
Figure BPA00001259514401922
将存于DMSO(5mL)中的4-溴-3-氟碘苯(250mg，0.7mmol，1.2当量)、4-甲基-2-苯基噻唑-5-硼酸频哪醇酯(170mg，0.6mmol)、乙酸钾(70mg，1.0当量)、Pd(dppf)Cl2(70mg，0.1当量)、和Cs2CO3(700mg，3.0当量)在氩气气氛中于80℃下加热1h。将反应混合物自水萃取至二乙醚中，经Na2SO4干燥，浓缩，并在硅胶上进行色谱处理(5→10％EtOAc/己烷)，得到225的对应溴化物(169mg，85％)。
经由方法3及5将所述溴化物转化成化合物225(15mg，10％)。活性：B
实例194
Figure BPA00001259514401923
将存于DMSO(5mL)中的4-溴-3-氟碘苯(250mg，0.8mmol，1.2当量)、1-苄基吡唑-4-硼酸频哪醇酯(200mg，0.7mmol)、乙酸钾(70mg，1当量)、Pd(dppf)Cl2(70mg，0.1当量)和Cs2CO3(700mg，3.0当量)在氩气气氛中于80℃下加热1h。将反应混合物自水萃取至二乙醚中，经Na2SO4干燥，浓缩，并在硅胶上进行色谱处理(5→10％EtOAc/己烷)，得到226的对应溴化物(193mg，83％)。
经由方法3及5将所述溴化物转化成化合物226(13mg，8％)。[M-H]-＝295.1m/z。活性：A
实例195
Figure BPA00001259514401931
将存于DMSO(5mL)中的4-溴-碘苯(240mg，0.8mmol，1.2当量)、1-苄基吡唑-4-硼酸频哪醇酯(200mg，0.7mmol)、乙酸钾(70mg，1当量)、Pd(dppf)Cl2(70mg，0.1当量)和Cs2CO3(700mg，3.0当量)在氩气气氛中于80℃下加热1h。将反应混合物自水萃取至二乙醚中，经Na2SO4干燥，浓缩，并在硅胶上进行色谱处理(5→10％EtOAc/己烷)，得到1-苄基-4-(4-溴苯基)吡唑(218mg，99％)。
经由方法3及5将所述溴化物转化成化合物227(142mg，73％)。[M-H]-＝277.1m/z。活性：A
实例196
将存于DMSO(5mL)中的4-溴-碘苯(250mg，0.9mmol，1.2当量)、2-甲氧基萘-6-硼酸(150mg，0.7mmol)、乙酸钾(70mg，1.0当量)、Pd(dppf)Cl2(70mg，0.1当量)和Cs2CO3(700mg，3.0当量)在氩气气氛中于80℃下加热1h。将反应混合物自水萃取至二乙醚中，经Na2SO4干燥，浓缩，并在硅胶上进行色谱处理(5→20％EtOAc/己烷)，得到2-甲氧基-6-(4-溴苯基)萘(131mg，56％)。
经由方法3及5将所述溴化物转化成化合物228(47mg，41％)。[M-H]-＝277.1m/z。活性：B
实例197
Figure BPA00001259514401933
将存于DMSO(5mL)中的4-溴-3-氟碘苯(250mg，0.8mmol，1.2当量)、喹啉-5-硼酸(120mg，0.7mmol)、乙酸钾(70mg，1当量)、Pd(dppf)Cl2(70mg，0.1当量)和Cs2CO3(700mg，3.0当量)在氩气气氛中于80℃下加热1h。将反应混合物自水萃取至醚中，经Na2SO4干燥，浓缩，并在硅胶上进行色谱处理(5→20％EtOAc/己烷)，得到5-(4-溴-3-氟苯基)喹啉(220mg，定量)。
经由方法3及5将所述溴化物转化成化合物229(39mg，20％)。[M-H]-＝266.1m/z。活性：B
实例198
将存于DMSO(5mL)中的4-溴-3-氟碘苯(250mg，0.8mmol，1.2当量)、吲哚-4-硼酸(110mg，0.7mmol)、乙酸钾(70mg，1当量)、Pd(dppf)Cl2(70mg，0.1当量)和Cs2CO3(700mg，3当量)在氩气气氛中于80℃下加热1h。将反应混合物自水萃取至醚中，经Na2SO4干燥，浓缩，并在硅胶上进行色谱处理(5→15％EtOAc/己烷)，得到4-(4-溴-3-氟苯基)吲哚(164mg，83％)。
经由方法3及5将所述溴化物转化成化合物230(77mg，53％)。[M-H]-＝254.1m/z。活性：B
实例199
Figure BPA00001259514401942
用4-溴苯肼HCl(300mg，1.4mmol)和NEt3(200μL，1.4mmol)处理存于EtOH(10mL)中的2-苯基丙二醛(200mg，1.4mmol)并使其回流1h。将溶液用水稍加稀释，冷冻，并通过过滤来收集所得1-(4-溴苯基)-4-苯基吡唑的沉淀(179mg，44％)。
经由方法3及5将所述溴化物转化成化合物231(35mg，23％)。[M-H]-＝263.1m/z。活性：A
实例200
Figure BPA00001259514401943
用苯基肼(110μL，1.1mmol)处理存于EtOH(10mL)中的2-(4-溴苯基)丙二醛(250mg，1.1mmol)并使其回流1h。将溶液用水稍加稀释，冷冻，并通过过滤来收集所得4-(4-溴苯基)-1-苯基吡唑的沉淀(270mg，82％)。
经由方法3及5将所述溴化物转化成化合物232(155mg，68％)。[M-H]-＝263.0m/z。活性：A
实例201
Figure BPA00001259514401951
用K2CO3(1.3g，9mmol，2.5当量)和Boc2O(1.35g，6mmol，1.6当量)处理存于DCM(6mL)中的4-(4-溴苯基)哌啶HCl(1g，3.7mmol)。用水稀释混合物，用MTBE萃取，用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，并将其浓缩。在硅胶上进行色谱处理(2→8％EtOAc/己烷)，得到1-Boc-4-(4-溴苯基)哌啶(944mg，76％)。经由方法3将所述溴化物转化成1-Boc-4-(4-溴苯基)哌啶频哪醇酯(1.16g，定量)。
经由方法5使所述酯的一部分(270mg)去保护，得到化合物233(144mg，68％)。[M-H]-＝304.2m/z。活性：A
实例202
Figure BPA00001259514401952
用K2CO3(2.7g，20mmol，1.5当量)和Boc2O(3.1g，14mmol，1.1当量)处理存于DCM(12mL)中的4-溴苯乙基胺(2mL，13mmol)。用水稀释混合物，用MTBE萃取，用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，并将其浓缩，得到干净的N-Boc-4-溴苯乙基胺(4g，定量)。
将所述氨基甲酸酯溶解于DMF(40mL)中并用60％NaH分散液(1.7g，42mmol，3.0当量)和MeI(1.7mL，28mmol，2.0当量)处理。在环境温度下搅拌18h后，将反应混合物自0.1M NaOH萃取至MTBE中，在Na2SO4上干燥，并将其浓缩，获得干净的N-Boc-N-甲基-4-溴苯乙基胺(4.67g，定量)。经由方法3将1g所述溴化物(3.2mmol)转化成N-Boc-N-甲基-4-溴苯乙基胺频哪醇酯(981mg，85％)。
经由方法5使所述酯的一部分(150mg)去保护，得到化合物234(95mg，82％)。[M-H]-＝278.1m/z。活性：A
实例203
Figure BPA00001259514401961
用存于THF(10mL，3.0当量)和HBTU(2.75g，7.2mmol，1.1当量)中的2.0M甲胺处理4-溴二氢肉桂酸(1.5g，6.6mmol)存于THF(10mL)和DMF(10mL)中的溶液。用水稀释混合物，用MTBE萃取，用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，并使用50％EtOAc/己烷使其通过硅胶垫，从而产生N-甲基-4-溴二氢肉桂酰胺。
将所述酰胺溶解于THF(20mL)中并用硼烷-二甲基硫醚复合物(1.25mL，13mmol，2.0当量)处理，并使其回流3h。用MeOH终止反应，然后用6M HCl处理至pH 1并在真空中浓缩。将残留物自1M NaOH萃取至DCM中，经Na2SO4干燥，并将其浓缩，获得N-甲基-3-(4-溴苯基)丙基胺(562mg，38％)，其未经进一步纯化即使用。
用K2CO3(500mg，3.7mmol，1.5当量)和Boc2O(900mg，4mmol，1.6当量)处理所述存于DCM(5mL)中的胺。用水稀释混合物，用MTBE萃取，用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，浓缩，并进行色谱处理以获得干净的N-Boc-N-甲基-3-(4-溴苯基)丙基胺(546mg，68％)。经由方法3将所述溴化物转化成N-Boc-N-甲基-3-(4-溴苯基)丙基胺频哪醇酯(594mg，95％)。
经由方法5使所述酯的一部分(100mg)去保护，得到化合物235(59mg，76％)。[M-H]-＝292.2m/z。活性：A
实例204
将在化合物233合成中制备的1-Boc-4-(4-溴苯基)哌啶频哪醇酯(887mg，2.3mmol)溶解于TFA(10mL)中，搅拌1h，并与PhMe一起共蒸发两次，得到未经取代的(intact)频哪醇酯的去保护盐(通过NMR和LC)。用NEt3(250μL，1.8mmol，3.8当量)和苯磺酰氯(75μL，0.57mmol，1.2当量)处理190mg存于DCM(5mL)中的所述盐(0.47mmol)。在环境温度下搅拌16h后，用DCM稀释反应混合物并将其浓缩至硅胶上。进行色谱处理(3→15％EtOAc/己烷)，得到1-苯磺酰基-4-(4-溴苯基)哌啶频哪醇酯。经由方法5使所述酯去保护，得到化合物236(80mg，49％)。[M-H]-＝344.1m/z。活性：B
实例205
将在化合物234合成中制备的N-Boc-N-甲基-4-溴苯乙基胺频哪醇酯(430mg)溶解于TFA(5mL)中，搅拌1h，并与PhMe一起共蒸发两次，得到未经取代的频哪醇酯的去保护盐(通过NMR和LC)。用NEt3(250μL，1.8mmol，3.3当量)和苯磺酰氯(85μL，0.67mmol，1.2当量)处理208mg存于DCM(5mL)中的所述盐(0.55mmol)。在环境温度下搅拌16h后，用DCM稀释反应混合物并将其浓缩至硅胶上。进行色谱处理(2→15％EtOAc/己烷)，得到N-苯磺酰基-N-甲基-4-溴苯乙基胺频哪醇酯。经由方法5使所述酯去保护，得到化合物237(117mg，66％)。[M-H]-＝318.1m/z。活性：A
实例206
Figure BPA00001259514401972
将在化合物235合成中制备的N-Boc-N-甲基-3-(4-溴苯基)丙基胺频哪醇酯(494mg)溶解于TFA(5mL)中，搅拌1h，并与PhMe一起共蒸发两次，得到未经取代的频哪醇酯的去保护盐(通过NMR和LC)。用NEt3(300μL，2.2mmol，3.3当量)和苯磺酰氯(100μL，0.79mmol，1.2当量)处理256mg存于DCM(5mL)中的所述盐(0.66mmol)。在环境温度下搅拌16h后，用DCM稀释反应混合物并将其浓缩至硅胶上。进行色谱处理(2→15％EtOAc/己烷)，得到N-苯磺酰基-N-甲基-3-(4-溴苯基)丙基胺频哪醇酯。经由方法5使所述酯去保护，得到化合物238(135mg，62％)。[M-H]-＝332.1m/z。活性：A
实例207
噁二唑239是以两个步骤来制备：首先使用方法7自4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼和4-侧氧基-4-(1-哌啶基)丁酸形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝328.1m/z。活性：B
实例208
噁二唑60是以两个步骤来制备：首先使用方法8自5-(4，4，5，5-四-甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)呋喃-3-甲酸和己酰肼形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[2M-H2O]-＝481.0m/z。活性：B
实例209
Figure BPA00001259514401982
苯并噁唑241是以三个步骤来制备：首先使用方法13自2-氨基-5-氯苯酚和苯基乙酸形成苯并噁唑，随后使用方法15将其转化成硼酸酯，随后实施方法5。[M-H]-＝252.0m/z。活性：A
实例210
Figure BPA00001259514401983
苯并噁唑242是以三个步骤来制备：首先使用方法13自2-氨基-4-溴苯酚和3-苯基丙酸形成苯并噁唑，随后使用方法3将其转化成硼酸酯，随后实施方法5。[M-H]-＝266.1m/z。活性：A
实例211
Figure BPA00001259514401984
苯并噁唑243是以三个步骤来制备：首先使用方法13自2-氨基-5-氯苯酚和3-苯基丙酸形成苯并噁唑，随后使用方法15将其转化成硼酸酯，随后实施方法5。[M-H]-＝266.1m/z。活性：A
实例212
Figure BPA00001259514401991
苯并噁唑244是以三个步骤来制备：首先使用方法13自2-氨基-5-氯苯酚和丁酸形成苯并噁唑，随后使用方法15将其转化成硼酸酯，随后实施方法5。[M-H]-＝204.1m/z。活性：A
实例213
苯并噁唑245是以三个步骤来制备：首先使用方法13自2-氨基-5-氯苯酚和己酸形成苯并噁唑，随后使用方法15将其转化成硼酸酯，随后实施方法5。[M-H]-＝233.9m/z。活性：A
实例214
Figure BPA00001259514401993
苯并噁唑246是以三个步骤来制备：首先使用方法13自2-氨基-5-氯苯酚和5，5，5-三氟戊酸形成苯并噁唑，随后使用方法15将其转化成硼酸酯，随后实施方法5。[M-H]-＝272.1m/z。活性：A
实例215
Figure BPA00001259514401994
苯并噁唑247是以三个步骤来制备：首先使用方法13自2-氨基-5-氯苯酚和4-侧氧基-4-(1-哌啶基)丁酸形成苯并噁唑，随后使用方法15将其转化成硼酸酯，随后实施方法5。[M-H]-＝301.1m/z。活性：B
实例216
Figure BPA00001259514402001
苯并噁唑248是以三个步骤来制备：首先使用方法13自2-氨基-5-氯苯酚和5-侧氧基-1-苯基-吡咯烷-3-甲酸形成苯并噁唑，随后使用方法15将其转化成硼酸酯，随后实施方法5。[M-H]-＝321.1m/z。活性：B
实例217
Figure BPA00001259514402002
苯并噁唑249是以三个步骤来制备：首先使用方法13自2-氨基-5-氯苯酚和5-侧氧基-1-苯基-吡咯烷-3-甲酸形成苯并噁唑，随后使用方法15将其转化成硼酸酯，随后实施方法5。[M-H]-＝335.1m/z。活性：B
实例218
部分A
Figure BPA00001259514402004
将5-氟-2(3H)-苯并噁唑酮250(0.50g，1.0当量)和五氯化磷(1.36g，2.0当量)置于微波反应瓶中。在微波反应器中将反应物密封并加热至175℃并保持45min。然后用过量饱和碳酸氢钠(100mL)终止反应，其导致大量冒烟。然后用过量水和乙酸乙酯将反应混合物转移至分液漏斗中，此时用乙酸乙酯(2x50mL)洗涤水性层。合并有机层，经MgSO4干燥并在真空中浓缩，以提供500mg期望产物251，其直接用于下一步骤中。
使化合物251(0.50g，1.0当量)悬浮于微波反应瓶中的10mL水中。添加氢氧化钠(1.60g，15.0当量)并在室温下搅拌混合物直至所有氢氧化钠溶解。然后在微波反应器中将反应物加热至150℃并保持20min，随后添加1N HCl直至固体沉析出来(约pH 7)。经由真空过滤分离固体，用过量水洗涤，并在高真空中干燥，以提供300mg期望的氨基苯酚252(70％产率)。
部分B
苯并噁唑253是以三个步骤来制备：首先使用方法13自2-氨基-5-氯-4-氟苯酚252和3-苯基丙酸形成苯并噁唑，随后使用方法15将其转化成硼酸酯，随后实施方法5。[M-H]-＝284.1m/z。活性：A
实例219
Figure BPA00001259514402012
使用与实例98类似的程序制备苯并二氮杂环己硼烷254，只是使用N-苄基肼来代替2-羟基乙基肼并使用(2-甲酰基-4，5-亚甲二氧基)苯基硼酸来代替苯硼酸98。[M-H]-＝279.1m/z。活性：D
实例220
使用与实例98类似的程序来制备苯并二氮杂环己硼烷255，只是使用N-苄基肼来代替2-羟基乙基肼并使用5-甲氧基-2-甲酰基苯基硼酸来代替苯硼酸98。[M-H]-＝265.1m/z。活性：D
实例221
使用与实例98类似的程序来制备苯并二氮杂环己硼烷256，只是使用N-苄基肼来代替2-羟基乙基肼并使用3-甲酰基噻吩-2-硼酸来代替苯硼酸98。[M-H]-＝241.1m/z。活性：D
实例222
Figure BPA00001259514402022
使用与实例98类似的程序来制备苯并二氮杂环己硼烷257，只是使用N-苄基肼来代替2-羟基乙基肼并使用4-甲酰基噻吩-3-硼酸来代替苯硼酸98。[M-H]-＝241.1m/z。活性：D
实例223
Figure BPA00001259514402023
使用与实例98类似的程序来制备苯并二氮杂环己硼烷258，只是使用肼来代替2-羟基乙基肼并使用4-(苄基氧基)-2-甲酰基苯基硼酸来代替苯硼酸98。[M-H]-＝251.1m/z。活性：D
实例224
Figure BPA00001259514402024
苯并噁唑259是以两个步骤来制备：首先使用方法13自2-氨基-3-羟基吡啶和2-溴苯甲酸形成苯并噁唑，随后使用方法1将其转化成硼酸。[M-H]-＝239.0m/z。活性：D
实例225
噁二唑260是以两个步骤来制备：首先使用方法8自2-溴-5-甲氧基苯甲酸和丁酰肼形成噁二唑，随后使用方法1进行锂化。[M-H]-＝261.1m/z。活性：D
实例226
Figure BPA00001259514402032
噁二唑261是以两个步骤来制备：首先使用方法8自2-溴-5-氟苯甲酸和丁酰肼形成噁二唑，随后使用方法1进行锂化。[M-H]-＝249.0m/z。活性：D
实例227
Figure BPA00001259514402033
噁二唑262是以两个步骤来制备：使用方法8首先自2-溴-6-氟苯甲酸和丁酰肼形成噁二唑，随后使用方法1进行锂化。[M-H]-＝249.2m/z。活性：D
实例228
Figure BPA00001259514402034
噁二唑263是以两个步骤来制备：首先使用方法7自2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼和3-(2-侧氧基-吡咯烷-1-基)-丙酸形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝300.1m/z。活性：D
实例229
Figure BPA00001259514402035
噁二唑264是以两个步骤来制备：首先使用方法8自2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸和呋喃甲酰肼形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝455.1m/z。活性：D。
实例230
Figure BPA00001259514402041
噁二唑265是以两个步骤来制备：首先使用方法8自2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸和3-苯基丙酰肼形成噁二唑，随后实施方法5，并在沉淀后自反应混合物分离出来。[M-H]-＝293.1m/z。活性：D
实例231
Figure BPA00001259514402042
噻二唑266是以两个步骤来制备：首先使用方法9自2-溴苯甲酸和丁酰肼形成噻二唑，随后使用方法1进行锂化。[M-H]-＝247.1m/z。活性：D。
实例232
噻二唑267是以两个步骤来制备：首先使用方法9自2-溴-5-苯乙氧基苯甲酸16和丙酰肼形成噻二唑，随后使用方法1进行锂化。[M-H]-＝267.1m/z。活性：A
实例233
Figure BPA00001259514402044
噁二唑268是以两个步骤来制备：首先使用方法7自2-溴-5-苯乙氧基苯甲酸16和1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰肼形成噁二唑，随后使用方法1进行锂化。[M-H]-＝389.0m/z。活性：B。
实例234
Figure BPA00001259514402051
噁二唑269是以两个步骤来制备：首先使用方法7自2-溴-5-苯乙氧基苯甲酸16和2-甲基-1，3-噻唑-4-甲酰肼形成噁二唑，随后使用方法1进行锂化。[M+H]+＝408.3m/z。活性：C。
实例235
Figure BPA00001259514402052
噁二唑271是以与实例12中噁二唑17类似的方式来制备，只是在部分A中使用1-溴丁烷来代替苯乙基溴化物以合成2-溴-5-丁氧基苯甲醛270。然后使用部分B中的氧化、环化和锂化步骤将醛270转化成期望的噁二唑。[M-H]-＝303.2m/z。活性：B
实例236
噁二唑272是以与实例12中噁二唑17类似的方式来制备，只是在部分A中使用1-溴丁烷来代替苯乙基溴化物以合成2-溴-5-丁氧基苯甲醛270，并且在部分B的环化步骤期间使用乙酰肼来代替丁酰肼。[M-H]-＝275.1m/z。活性：B
实例237
Figure BPA00001259514402062
在微波反应管中，添加4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸(300mg，1.0当量)、聚苯乙烯负载的三苯基膦(3.0当量)和三氯乙腈(0.18mL，2.0当量)，并将混合物密封且在微波反应器中在100℃下加热30min。随后依次添加N-羟基-丁脒(0.14mL，1.1当量)和N，N-二异丙基乙胺(0.43mL，2.0当量)，并在微波反应器中将反应物再次加热至150℃并保持1h。通过急骤硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)对浓缩的反应混合物进行纯化，以32％产率获得噁二唑-芳基硼酸频哪醇酯。然后使用方法5将硼酸酯转化成硼酸272。[M-H]-＝231.1m/z。活性：A。
实例238
Figure BPA00001259514402063
噁二唑273是以两个步骤来制备：首先实施与实例238类似的程序，只是使用2-溴-5-苯乙氧基苯甲酸16来代替4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸。然后使用方法1中的锂化条件将所得噁二唑转化成对应硼酸。[M-H]-＝351.2m/z。活性：B
实例239
Figure BPA00001259514402071
噻唑276是以三个步骤自2-溴-5-苯乙氧基苯甲酸16来制备。将酸16(700mg，1.0当量)和1-氨基戊-2-酮盐酸盐(390mg，1.3当量)溶解于20mL无水二氯甲烷中。依次添加HOBt(353mg，1.2当量)和EDC(501mg，1.2当量)以及三乙胺(940μL，3.0当量)。在室温下将反应物搅拌12h，随后用过量二氯甲烷将其转移至分液漏斗中，并用0.5M柠檬酸(2x75mL)和饱和NaHCO3(2x75mL)洗涤。然后经MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩，从而以定量产率(880mg)提供黄色固体状的期望酮酰胺274，其在随后步骤中直接用于形成噻唑。
将酮酰胺274(308mg，1.0当量)添加至微波反应瓶中并溶解于5mL无水四氢呋喃中，随后添加拉韦松试剂(462mg，1.5当量)。在微波反应器中将反应物加热至115℃并保持90min，随后将其直接加载至硅胶上并使用急骤硅胶色谱使用20-70％乙酸乙酯/己烷的梯度进行纯化，从而以50％产率提供230mg期望的噻唑275。
然后使用方法1中的锂化条件将所得噻唑275转化成对应硼酸。[M+H]+＝368.2m/z。活性：B
实例240
Figure BPA00001259514402072
苯并二氮杂环己硼烷277是以三个步骤来制备，其中首先以与实例90类似的方式制备对应硼酸醛，只是使用醛270来代替醛93。随后使用与实例96类似的程序来制备苯并二氮杂环己硼烷277，只是使用4-丁氧基-2-甲酰基苯基硼酸来代替98。[M-H]-＝218.1m/z。活性：C。
实例241
苯并噻唑278是以三个步骤来制备：首先使用方法13自2-氨基-5-氯苯硫酚和3-苯基丙酸形成苯并噻唑，随后使用方法15将其转化成硼酸酯，随后实施方法5。[M-H]-＝282.2m/z。活性：A。
实例242
哌啶279是以三个步骤来制备，其始于1-Boc-4(4-溴苯基)哌啶频哪醇酯233，首先如实例204中所述使其去保护。将所述盐(150mg，0.374mmol)溶解于四氢呋喃(5mL)中并用三乙胺(41.6mg，0.411mmol，1.1当量)和苯甲醛(43.6mg，0.411mmol，1.1当量)处理，并将其搅拌30分钟，同时在冰浴中冷却。向此溶液中逐份添加三乙酰氧基硼氢化钠(87mg，0.411mmol，1.1当量)，并使反应物升温至环境温度且搅拌16h。用乙酸乙酯(50mL)稀释反应物并用水(2X15mL)洗涤。经硫酸镁干燥有机层，将其过滤并蒸发且载至硅胶上。使用硅胶色谱(梯度为0至20％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到1-苄基-4-(4-溴苯基)哌啶频哪醇酯。经由方法5使所述酯去保护，得到化合物279(30mg，30％)。[M-H]-＝294.2m/z。活性：C。
实例243
Figure BPA00001259514402083
使用与实例242类似的程序来制备哌啶280，只是使用4-异丙基苯甲醛来代替苯甲醛。[M-H]-＝336.3m/z。活性：B。
实例244
Figure BPA00001259514402091
噁二唑281是以两个步骤来制备：首先使用方法8自2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸和己酰肼形成噁二唑，随后实施方法5，并使用急骤硅胶色谱进行分离和纯化。[M-H]-＝259.1m/z。活性：D
实例245
Figure BPA00001259514402092
在80℃下将存于1，4-二噁烷(20mL)中的2-溴苯甲酰肼(1.03g，4.8mmol，1.0当量)和1，1′-羰基二咪唑(1.01g，6.23mmol，1.3当量)加热4h。在真空中浓缩混合物，并将所得残留物分配于乙酸乙酯与水之间(各为100mL)。用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，从而提供白色固体(1.1g，95％产率)。将一部分所述中间体噁二唑烷酮(820mg，3.4mmol，1.0当量)悬浮于二甲胺溶液(2.0M，于THF中，20mL)中，并在23℃下搅拌过夜。在真空中浓缩所得溶液；将残留物再悬浮于无水二氯甲烷(30mL)中并在真空中浓缩。再次将所述残留物再悬浮于无水二氯甲烷(5mL)中并用对甲苯磺酰氯(681mg，3.57mmol，1.05当量)和三乙胺(1.2ml，8.5mmol，2.5当量)处理。在23℃下搅拌16h后，使混合物分配于乙酸乙酯与水之间(各为50mL)，并用盐水洗涤有机层且经硫酸钠干燥。在真空中浓缩产生残留物，其在通过硅胶色谱(30→100％乙酸乙酯/己烷)纯化后得到白色固体状二甲基氨基-噁二唑。通过方法1将所述溴化物转化成硼酸，并使用急骤硅胶色谱进行分离和纯化，以提供白色固体状282。[2M-H20]-＝447.1m/z。活性：D
实例246
Figure BPA00001259514402093
在0℃下将2-溴苯甲酰肼(500mg，2.32mmol，1.0当量)和异丁酰氯(372mg，3.49mmol，1.5当量)与碳酸氢钠(590mg，7.0mmol，3.0当量)一起在水和1，4-二噁烷(各为10mL)中搅拌1h。使混合物分配于乙酸乙酯与水之间(各为50mL)，并用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，并在真空中浓缩成白色固体。将所述固体溶解于无水二氯甲烷(5mL)中，并在真空中将溶液浓缩至2.5mL。用对甲苯磺酰氯(465mg，2.44mmol，1.05当量)和三乙胺(0.8ml，5.8mmol，2.5当量)处理所述溶液，并在23℃下搅拌16h。使混合物分配于乙酸乙酯与水之间(各为50mL)，且用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，得到澄清油状噁二唑。通过方法1使所述溴化物转化成硼酸，并使用急骤硅胶色谱进行分离和纯化，以提供白色固体状283。[M-H]-＝231.1m/z。活性：D
实例247
噁二唑284是使用与实例246类似的程序来制备，只是使用异戊酰氯来代替异丁酰氯。[M-H]-＝245.1m/z。活性：D。
实例248
Figure BPA00001259514402102
噁二唑285是以两个步骤来制备：首先使用方法7自2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰肼和3，3，3-三氟丁酸形成噁二唑，随后实施方法5，并使用急骤硅胶色谱进行分离和纯化。[M-H]-＝285.0m/z。活性：D
实例249
在0℃下将2-溴苯甲酰肼(500mg，2.32mmol，1.0当量)和氯甲酸乙酯(359mg，2.88mmol，1.2当量)与碳酸氢钠(605mg，7.2mmol，3.0当量)一起在水和1，4-二噁烷(各为10mL)搅拌1h。使混合物分配于乙酸乙酯与水之间(各为50mL)，并用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，并在真空中浓缩成白色固体。将所述固体溶解于无水二氯甲烷(5mL)中，并在真空中将溶液浓缩至2.5mL。用对甲苯磺酰氯(480mg，2.52mmol，1.05当量)和三乙胺(0.84ml，6.0mmol，2.5当量)处理所述溶液，并在23℃下搅拌16h。使混合物分配于乙酸乙酯与水之间(各为50mL)，并用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，且在真空中浓缩，得到澄清油状噁二唑。通过方法3将所述溴化物转化成硼酸，随后实施方法5，并使用硅胶色谱进行纯化，得到白色固体状286。[2M-H2O]-＝488.8m/z。活性：D
实例250
Figure BPA00001259514402111
将化合物100的频哪醇酯(18mg，0.04mmol，1.0当量)溶解于3∶1四氢呋喃/水(1.2mL)中，并在50℃下与氢氧化锂(6mg，0.26mmol，6.0当量)一起搅拌2h。用乙酸乙酯(50mL)稀释混合物，依次用1N HCl水溶液(100mL)和盐水(15mL)洗涤并在真空中浓缩，以产生17mg粗羧酸，其未经纯化即用于下一步骤中。
将羧酸(8mg，0.02mmol，1.0当量)溶解于无水二氯甲烷(1mL)中并用3-氨基甲基吡啶(4mg，0.04mmol，2.0当量)、HBTU(8mg，0.03mmol，1.5当量)和iPr2EtN(8mg，0.06mmol，3.0当量)处理。在23℃下将混合物搅拌16h且随后使其分配于5％碳酸氢钠水溶液与乙酸乙酯之间(各为20mL)。在真空中浓缩有机层，以产生10mg粗产物。通过方法5裂解粗产物，以在HPLC纯化后产生芳基硼酸287。[M-H]-＝401.2m/z。活性：D
实例251
Figure BPA00001259514402121
硼酸288是使用与实例250类似的程序来制备，只是使用2-呋喃基甲胺来代替异丁酰氯。[M-H]-＝390.2m/z。活性：D。
实例252
Figure BPA00001259514402122
将1-溴-2-氟-4-碘苯(460mg，1.5mmol，1.0当量)、3-异丙基苯基-硼酸(250mg，1.5mmol，1.0当量)、Pd(PPh3)2Cl2(35mg，0.05mmol，0.03当量)与NaHCO3(640mg，存于4mL水中)的混合物添加至烧瓶中并添加二噁烷(4mL)。将混合物用氩气吹扫5min，且随后在80℃下于氩气气氛中搅拌6h。用乙酸乙酯(200mL)稀释反应物，依次用60mL水和40mL盐水洗涤，干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱进行纯化(梯度为0-2.5％乙酸乙酯/己烷)，得到340mg期望的黄色油状溴代联苯。通过方法1将溴代联苯转化成289。[M-H]-＝357.1m/z。活性：A
实例253
部分A
在0℃下向2-氨基-4-溴苯酚(2g，8.9mmol，1.0当量)存于HCl(5M，12.5mL，7.0当量)中的溶液中逐滴添加亚硝酸钠(0.62g，8.9mmol，1.0当量)存于水(5mL)中的溶液。在此温度下将混合物搅拌30min，随后在0℃下缓慢添加KI(1.5g，8.9mmol，1.0当量)存于H2O(14mL)中的冷却溶液。然后使混合物升温至室温并搅拌过夜。用乙酸乙酯(200mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取(100mLx3)经分离水性相。用Na2S2O3(10％，40mL)、水(100mLx2)和盐水(40mL)洗涤经合并有机部分，经Na2SO4干燥并将其浓缩至干燥。通过急骤硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化残留物，从而提供1.1g黄色固体状4-溴-2-碘-苯酚。
部分B
将4-苯基-1-戊炔(131mg，1.0mmol，1.0当量)添加至4-溴-2-碘苯酚(300mg，1.0mmol，1.0当量)和Cu2O(85mg，0.6mmol)存于无水吡啶(4mL)中的悬浮液中。然后是混合物在氮下回流4h。经由硅藻土过滤混合物并用乙酸乙酯洗涤。在减压下蒸发吡啶，并通过色谱(康比福来(combiflash)，己烷)纯化残留物，得到部分纯净的期望产物290(276mg)。通过方法3将溴化苯并呋喃290转化成期望的硼酸291，随后实施方法5。[M-H]-＝265.0m/z。活性：A。
实例254
Figure BPA00001259514402132
部分A
6-氯-2-苯乙基苯并呋喃292是使用与实例253类似的程序来制备，只是使用2-氨基-5-氯苯酚盐酸盐来代替2-氨基-4-溴苯酚。
Figure BPA00001259514402133
部分B
苯并呋喃293是根据以下程序自292合成：将292(160mg，0.6mmol，1.0当量)、四甲基二氧杂环戊硼烷(160mg，1.2mmol，2.0当量)、膦配体和二乙酸钯一起添加至8mL甲苯中。用Ar将混合物吹扫5min，且随后将其加热至80℃并保持5h。使反应物冷却至室温并添加水(20mL)，随后使用二乙醚(3x50mL)来萃取产物。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，并浓缩。在康比福来上纯化(10-15-20％乙酸乙酯，存于己烷中)，得到50mg期望的频哪醇酯。通过方法5将其转化成化合物293。[M-H]-＝265.2m/z。活性：A。
实例255
Figure BPA00001259514402141
部分A
Figure BPA00001259514402142
在密封管中将3-碘吡啶(980mg，4.8mmol，1.0当量)、2-溴-5-羟基苯甲醛(960mg，4.8mmol，1.0当量)、碳酸铯(3.11g，9.6mmol，2.0当量)、碘化亚铜(182mg，0.96mmol，0.2当量)与N，N-二甲基甘氨酸HCl盐(533mg，3.8mmol，0.8当量)的混合物悬浮于10mL二噁烷中，并在氮气气氛中将其加热至90℃。16h后，经由硅藻土床过滤冷却混合物，所述硅藻土床顶部具有少量硅胶。使用乙酸乙酯(3x20mL)来洗涤硅藻土。在真空中浓缩滤液。将残留油载至硅胶柱上并用乙酸乙酯/己烷(15-20％)洗脱，从而提供0.4g对应醛。
将所述醛(160mg，0.58mmol，1.0当量)存于四氢呋喃(10mL)中的溶液置于具有搅拌棒的烧瓶中并添加异戊二烯(404mg，5.8mmol，10当量)、2.7M磷酸盐缓冲液(1.7mL，4.6mmol，8.0当量)和NaClO2(208mg，2.3mmol，4.0当量)。在室温下将反应物搅拌2h并通过添加水(30mL)、用6M HCl酸化至pH 1、和萃取(3x50mL二氯甲烷)来终止反应。在Na2SO4上干燥有机层并将其浓缩，得到白色泡沫状294(182mg)，其未经进一步纯化即使用。
部分B
Figure BPA00001259514402151
依次用草酰氯(91mg，0.71mmol，1.5当量)和一滴N，N-二甲基甲酰胺处理酸294(140mg，0.48mmol，1.0当量)存于二氯甲烷(5mL)中的溶液，并在23℃下搅拌3h。在真空中浓缩混合物并使其再悬浮于二氯甲烷(6mL)中。依次用三乙胺(96mg，0.96mmol，2.0当量)和丁酰肼(73mg，0.71mmol，1.5当量)以及催化性DMAP来处理此混合物。在23℃下保持20min后，使反应混合物分配于水与二氯甲烷之间。用二氯甲烷再次反萃取水性层。依次用5％NaHCO3和盐水洗涤经合并有机层，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩，以产生150mg粗物质。将粗物质悬浮于POCl3(6mL)中并在90℃下加热2h，随后将混合物倾倒至冰水中。使用二氯甲烷来萃取水性层并用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，且在真空中浓缩。通过HPLC纯化(FA 10-80)获得噁二唑295(8mg)，通过方法1将其转化成化合物296。[M+H]+＝326.0m/z。活性：B。
实例256
使4-溴-3-氟苯酚(200mg，1.0mmol，1.0当量)、5-氟吡啶-3-基硼酸(221mg，1.5mmol，1.5当量)、乙酸铜(II)(190mg，0.481mmol，1.0当量)和4A MS悬浮于10mL二氯甲烷中。然后添加三乙胺(530mg，5.0mmol，5.0当量)，随后反应物自蓝色变为褐色并在室温和环境气氛下将其搅拌16h，随后反应物变回蓝色。经由小硅藻土垫过滤浆液，并用存于己烷中的30％乙酸乙酯洗涤。于真空中浓缩经合并滤液。使用急骤硅胶色谱进行纯化，获得期望的二芳基溴化物(45mg)，通过方法1将其转化成硼酸297。[M-H]-＝250.1m/z。活性：A。
实例257
Figure BPA00001259514402161
二芳基硼酸298是使用与实例256类似的程序来制备，只是使用4-氟吡啶-3-基硼酸来代替5-氟吡啶-3-基硼酸。[M-H]-＝250.1m/z。活性：A。
实例258
Figure BPA00001259514402162
将1-Boc-哌啶-4-基乙酸(1.7g，7.0mmol，1.0当量)和4-氯氨基苯酚(1.0g，7.0mmol，1.0当量)添加至密封烧瓶中。依次添加乙腈(20mL)和三苯基膦树脂(11.1g，1.88mmol/g，4.0当量)以及三氯乙腈(2.0g，14mmol，2.0当量)。将烧瓶密封并在100℃下加热20h且冷却至室温。用过量四氢呋喃/二氯甲烷(1∶1)冲洗树脂。然后浓缩所得滤液以产生对应Boc-去保护苯并噁唑氯化物。用存于己烷中的30％乙酸乙酯洗涤固体以清除非极性杂质并直接用于下一步骤中。
向胺(1.2g，4.8mmol，1.0当量)和三乙胺(1.5g，14.4mmol，4.0当量)存于70mL甲醇中的溶液中添加二碳酸二叔丁基酯(1.3g，5.7mmol，1.2当量)并在室温下将混合物搅拌24h。蒸发溶剂并使残留物悬浮于100mL乙酸乙酯中。依次用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和水(2x100mL)洗涤混合物。经无水硫酸钠干燥有机层并浓缩。获得1.2g经Boc保护的苯并噁唑氯化物的黄色油状物并使用方法15直接将其转化成硼酸酯，以提供频哪醇酯300，随后实施方法5来提供299。[M-H]-＝359.1m/z。活性：A。
实例259
Figure BPA00001259514402163
Figure BPA00001259514402171
将经Boc保护的苯并噁唑频哪醇酯300(600mg，1.4mmol，1.0当量)在三氟乙酸(6mL)中搅拌1h，随后在减压下蒸发溶液。将粗物质与甲苯(75mL)共沸两次，随后将哌啶盐直接用于下一步骤中。
将粗胺TFA盐(200mg，0.45mmol，1.0当量)溶解于4mL无水二氯甲烷中。添加三乙胺(181mg，1.82mmol，4.0当量)和4-异丙基苯甲醛(135mg，0.9mmol，2.0当量)，随后添加三乙酰氧基硼氢化钠(386mg，1.82mmol，4.0当量)。在室温下将反应物搅拌20小时，随后将其浓缩。将甲醇添加至残留物中以使未反应的硼氢化物骤冷，随后用HPLC(FA 10-80)将粗物质直接纯化，得到50mg纯净频哪醇酯，通过方法5将其转化成化合物301。[M-H]-＝391.2m/z。活性：B
实例260
Figure BPA00001259514402172
苯并噁唑302是使用与实例259类似的程序来制备，只是使用苯甲醛来代替4-异丙基苯甲醛。[M-H]-＝349.2m/z。活性：B。
实例261
Figure BPA00001259514402173
苯并噁唑303是使用与实例259类似的程序来制备，只是使用丙醛来代替4-异丙基苯甲醛。[M-H]-＝301.2m/z。活性：C。
实例262
Figure BPA00001259514402181
苯并噁唑304是使用与实例259类似的程序来制备，只是使用异丁醛来代替4-异丙基苯甲醛。[M-H]-＝315.2m/z。活性：D。
实例263
Figure BPA00001259514402182
如实例259中所述使经Boc保护的苯并噁唑频哪醇酯300去保护，且将粗胺TFA盐(190mg，0.43mmol，1.0当量)溶解于5mL无水二氯甲烷中。依次添加三乙胺(175mg，1.73mmol，4.0当量)和苯磺酰氯(153mg，0.86mmol，2.0当量)。在室温下将反应物搅拌20h且随后在减压下浓缩。将甲醇添加至残留物中并用HPLC(FA 10-80)直接纯化粗物质，得到70mg纯净磺酰胺频哪醇酯产物，通过方法5将其转化成化合物305。[M-H]-＝399.0m/z。活性：B。
实例264
如实例259中所述使经Boc保护的苯并噁唑频哪醇酯300去保护，且将粗胺TFA盐(200mg，0.45mmol，1.0当量)溶解于5mL无水二氯甲烷中。依次添加三乙胺(181mg，1.8mmol，4.0当量)和氢肉桂酰氯(154mg，0.9mmol，2.0当量)。在室温下将反应物搅拌20小时且随后浓缩。将甲醇添加至残留物并用HPLC(FA 10-80)直接纯化粗物质，得到60mg纯净酰胺频哪醇酯产物，通过方法5将其转化成化合物306。[M-H]-＝391.1m/z。活性：A。
实例265
Figure BPA00001259514402184
用正戊胺(562μL，4.9mmol，1.1当量)处理存于乙醇(10mL)中的5-溴邻苯二甲酸酐(1.0g，4.4mmol)并回流加热过夜。将混合物稀释至0.1M HCl(100mL)中并通过过滤收集所得白色固体，用水洗涤，并在真空中干燥，从而获得136mg白色固体状对应邻苯二甲酰亚胺。用盐水稀释滤液并在-20℃下冷冻2d。收集第二批沉淀，用水洗涤，并在真空中干燥，从而获得另外116mg白色固体状邻苯二甲酰亚胺。通过NMR确定两批沉淀相同并将其合并，得到252mg(0.85mmol，19％)总产量。所述物质未经进一步纯化即使用。
使用方法3转化所述沉淀邻苯二甲酰亚胺(250mg，0.84mmol)，随后实施方法5，从而形成硼酸307(22mg，10％)白色固体。[M-H]-＝260.1m/z。活性：A。
实例266
Figure BPA00001259514402191
5-溴-2-苄基邻苯二甲酰亚胺是使用与实例265类似的程序自5-溴邻苯二甲酸酐(1.0g，4.4mmol)来产生，只是使用苄基胺来代替正戊胺，以提供421mg(30％)白色晶体状产物。
使用方法3转化所述沉淀邻苯二甲酰亚胺(200mg，0.63mmol)，随后实施方法5，从而形成灰白色固体状硼酸308(67mg，38％)。活性：A。
实例267
Figure BPA00001259514402192
5-溴-2-苯乙基邻苯二甲酰亚胺是使用与实例265类似的程序自5-溴邻苯二甲酸酐(1.0g，4.4mmol)来产生，只是使用苯乙基胺来代替正戊胺，以提供521mg(36％)白色晶体状产物。
使用方法3来转化所述沉淀邻苯二甲酰亚胺(270mg，0.82mmol)，随后实施方法5，从而形成褐色粉末状硼酸309(106mg，44％)。[M-H]-＝294.0m/z。活性：A。
实例269
用N-溴琥珀酰亚胺(7.0g，40mmol，1.5当量)处理存于四氯化碳(50mL)中的3-氟-4-溴甲苯(5.0g，27mmol)并加热至80℃。添加过氧苯甲酰(65mg，0.27mmol，0.01当量)并继续加热1h。然后使反应物冷却至环境温度并进行过滤，并用氯仿谨慎地洗涤滤饼。用水和盐水洗涤滤液，经Na2SO4干燥，并将其浓缩，得到澄清油状粗3-氟-4-溴苄基溴化物，其未经进一步纯化即使用。
在乙醇(100mL)中合并所述粗苄基溴化物(27mmol)与氰化钠(2.38g，54mmol，2.0当量)并在80℃下加热2h。在真空中将反应混合物浓缩至干燥，悬浮于水中，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤并经Na2SO4干燥，在移除溶剂后得到红色油，使用硅胶色谱(梯度为2→12％乙酸乙酯/己烷)对其进行纯化，从而提供3-氟-4-溴苯基乙腈白色针状物(1.96g，35％，经两个步骤)。
在冰浴中冷冻氢化铝锂(1M，存于THF中，14mL，14mmol，3.0当量)溶液并用硫酸(390μL，7.0mmol，1.5当量)缓慢处理。在可见反应完成后，将上文所产生存于四氢呋喃(10mL)中的腈溶液(1.0g，4.7mmol)缓慢滴加至混合物中。在0℃下将混合物搅拌20min，随后使其回流30min。在冷却至室温后，依次用2-丙醇和4M NaOH使过量试剂骤冷。在搅拌以确保完全反应后，所经由硅藻土过滤所得悬浮液并用2-丙醇充分洗涤滤饼。浓缩滤液以获得澄清油状粗3-氟-4-溴苯乙基胺，其未经进一步纯化即使用。
将所述粗物质(4.7mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，并用碳酸钾(1.0g，7.0mmol，1.5当量)和二碳酸二叔丁基酯(1.15g，5.2mmol，1.1当量)进行处理。在环境温度下将混合物搅拌2天，然后用水稀释，将其萃取至MTBE中，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并将其浓缩成含有过量碳酸氢盐试剂的白色固体。在乙醇(20mL)中吸收所述物质并用咪唑(200mg)处理。在搅拌数分钟后，在真空中移除溶剂并将残留物溶解于二氯甲烷中，用1％HCl洗涤若干次，并将其浓缩，得到粗N-Boc-3-氟-4-溴苯乙基胺黄色固体，其未经进一步纯化即使用。
将所述粗物质(4.7mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中并在冰浴中冷冻。添加氢化钠分散液(60％，存于矿物油中，560mg，14mmol，3.0当量)并连续搅拌直至气体停止放出，随后添加碘甲烷(580μL，9.4mmol，2.0当量)并使混合物升温至室温。在搅拌过夜后，用MTBE稀释混合物，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并将其浓缩，得到粗N-甲基-N-Boc-3-氟-4-溴苯乙基胺(916mg，59％，经三个步骤)。
使用方法3将所述物质(916mg，2.76mmol)转化成戊酰硼酸酯(351mg，34％)。经由方法5转化所述硼酸酯(70mg)，以提供无色油状硼酸311(52mg)。[M-H]-＝296.2m/z。活性：A。
实例270
Figure BPA00001259514402201
使用方法3将实例269中的N-甲基-N-Boc-3-氟-4-溴苯乙基胺转化成对应硼酸酯。将所述化合物(280mg，0.74mmol)溶解于三氟乙酸(4mL)中，并搅拌1h。在真空中移除酸，随后与甲苯共沸两次，得到澄清粘稠油状N-甲基-3-氟-4-频哪醇硼酰基-苯乙基胺的粗三氟乙酸盐。
在二氯甲烷(5mL)中吸收粗盐(100mg，0.25mmol)并用三乙胺(150μL，1.0mmol，4.0当量)进行处理。添加苯磺酰氯(40μL，0.31mmol，1.2当量)并在环境温度下将溶液搅拌过夜。用二氯甲烷稀释混合物并用硅胶处理。浓缩并使用硅胶色谱纯化(梯度为2→18％乙酸乙酯/己烷)，得到澄清油状苯磺酰胺衍生物。
经由方法5转化所述物质，得到白色固体状硼酸312(29mg，34％)。[M-H]-＝336.3m/z。活性：A。
实例271
将2-氟-4-溴苯甲醛(5.09g，25mmol)溶液溶解于甘醇二甲醚(25mL)中，并经10分钟用无水肼(25mL，0.8mol，32当量)缓慢处理。然后使所得二相混合物保持回流过夜。用短径蒸馏接头替换回流冷凝器并蒸馏约一半溶剂，此时反应烧瓶显示一个相并且馏出液中显示有两个相。冷却未蒸馏残留物并用水(25mL)处理，从而形成白色沉淀。通过过滤收集所述固体，用水彻底洗涤，并在真空中干燥，从而获得白色晶体状6-溴吲唑(4.21g，85％)。
使6-溴吲唑(3.63g，18mmol)悬浮于二噁烷(15mL)中并添加苄基溴化物(2.65mL，22mmol，1.2当量)。将反应物加热至回流并保持过夜，随后使其冷却至80℃，随后添加乙酸乙酯(50mL)。用药刀搅碎反应饼并在搅拌20min后过滤出固体并用乙酸乙酯洗涤，从而获得2-苄基-6-溴吲唑的氢溴酸盐的白色光亮晶体。使其悬浮于乙酸乙酯(100mL)中并与饱和NaHCO3(150mL)一起振荡直至溶解。分离各层，并用乙酸乙酯(50mL)萃取水性层。将经合并有机层浓缩成灰白色粉末，用66％乙醇(40mL)使其重结晶。用水洗涤并在真空中干燥，从而获得2-苄基-6-溴吲唑(3.30g，62％)的白色光亮板状物。
使用方法3将所述物质(3.0g，10.3mmol)转化成白色粉末状硼酸313(1.8g，69％)，随后实施方法5。[M-H]-＝251.1m/z。活性：A。
实例272
Figure BPA00001259514402212
使实例271中产生的6-溴吲唑(300mg，1.5mmol)和氢氧化钠(90mg，2.3mmol，1.5当量)悬浮于二噁烷(3mL)中并添加苯乙基溴化物(500μL，3.6mmol，2.4当量)。将反应物加热至80℃并保持4h。将产物自水萃取至MTBE中，用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。添加硅胶并移除溶剂，随后使用硅胶色谱(梯度为0→12％乙酸乙酯/己烷)进行纯化来分离两种产物，即1-苯乙基-6-溴吲唑(122mg)和2-苯乙基-6-溴吲唑(273mg，60％)。
使用方法3将2-苯乙基-6-溴吲唑(273mg，0.9mmol)转化成灰白色泡沫状硼酸314(152mg，63％)，随后实施方法5。[2M-H2O]-＝513.0m/z。活性：A。
实例273
Figure BPA00001259514402221
使5-溴吲唑(300mg，1.5mmol)和氢氧化钠(90mg，2.3mmol，1.5当量)悬浮于二噁烷(2mL)中并添加苯乙基溴化物(500μL，3.6mmol，2.4当量)。将反应物加热至80℃并保持4h。将产物自水萃取至MTBE中，用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。添加硅胶并移除溶剂，随后使用硅胶色谱(梯度为0→15％乙酸乙酯/己烷)进行纯化来分离两种产物，即1-苯乙基-5-溴吲唑(134mg)和2-苯乙基-5-溴吲唑(228mg，50％)。
使用方法3将2-苯乙基-5-溴吲唑(228mg，0.76mmol)转化成褐色泡沫状硼酸315(131mg，65％)，随后实施方法5。[2M-H2O]-＝513.1m/z。活性：A。
实例274
Figure BPA00001259514402222
将5-溴吲唑(500mg，2.5mmol)、四丁基碘化铵(100mg，0.25mmol，0.1当量)和氢氧化钠(150mg，3.8mmol，1.5当量)悬浮于对二甲苯(10mL)中并添加苄基溴化物(360μL，3mmol，1.2当量)。将反应物加热至130℃并保持过夜。用MTBE稀释混合物，用水和盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。在真空中部分浓缩后，使用硅胶色谱(梯度为0→10％乙酸乙酯/己烷)纯化二甲苯溶液，分离出两种产物，即1-苄基-5-溴吲唑(364mg)和2-苄基-5-溴吲唑(302mg)。
使用方法3将1-苄基-5-溴吲唑(364mg，1.3mmol)转化成白色固体状硼酸316(126mg，40％)，随后实施方法5。[M-H]-＝251.1m/z。活性：A。
实例275
Figure BPA00001259514402223
在乙醇(2.5mL)中合并5-溴-2-氨基吡啶频哪醇酯(250mg，1.1mmol)与94％纯的含有2，2，-二溴苯乙酮的2-溴苯乙酮(250mg，1.25mmol，1.1当量)，并在130℃下将其微波加热30min。在真空中移除溶剂并使用方法5裂解频哪醇酯。使用硅胶色谱(梯度为0→30％甲醇/二氯甲烷)纯化产物，仅获得一种化合物，即黄色晶质固体状溴化咪唑并吡啶硼酸317(84mg)。[M-H]-＝317.0m/z。活性：A。
实例276
Figure BPA00001259514402231
经由方法5将1-Boc-4-(4-溴苯基)哌嗪频哪醇酯(200mg，0.52mmol)转化成白色固体状硼酸318(121mg，77％)。[M-H]-＝305.1m/z。活性：B。
实例277
Figure BPA00001259514402232
用存于THF中的1.0M NaHMDS(2.6mL，2.6mmol，2.5当量)处理2-氯-6-溴喹啉(250mg，1.0mmol)和苄甲腈(148mg，1.2mmol，1.2当量)存于四氢呋喃(20mL)中的溶液并在环境温度下搅拌过夜。LC/MS显示完全转化成二芳基乙腈中间体。添加饱和乙酸铵水溶液(5mL)和过氧化钠(320mg，4.1mmol，4.0当量)并在室温下将溶液搅拌24h。LC/MS显示约40％的不完全转化。用MTBE稀释反应混合物，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，用硅胶处理，浓缩，并使用硅胶色谱纯化(梯度为0-＞8％乙酸乙酯/己烷)，得到两种产物，即2-(6-溴喹啉-2-基)-2-苯基乙腈(185mg)和2-苯甲酰基-6-溴喹啉(97mg，30％)。
使用方法3将2-苯甲酰基-6-溴喹啉(97mg，0.31mmol)转化成褐色固体状硼酸319(42mg，50％)，随后实施方法5。[M-H]-＝276.1m/z。活性：A。
实例278
Figure BPA00001259514402241
将3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)丙酸叔丁基酯(0.313g)溶解于5mL二氯甲烷中。添加三氟乙酸(0.5mL)并在室温下将反应物搅拌过夜。然后在真空中移除溶剂和酸并使用甲苯(2x50mL)与粗混合物一起共沸，以提供粗去保护酸320，其可直接使用。
将一部分酸320(72mg，1.0当量)溶解于1mL N，N-二甲基甲酰胺中，随后添加PyBOP(190mg，1.0当量)和苯乙基胺(50μL，1.11当量)。然后缓慢添加三乙胺(150μL，3.0当量)并在室温下将反应物搅拌30min。此后用过量水和乙酸乙酯将反应物转移至分液漏斗中。用乙酸乙酯(3x50mL)萃取水性层并经Na2SO4干燥，并将其浓缩。使用方法5将所述残留物直接用于形成期望的硼酸321并使用半制备型反相液相色谱进行纯化。[M-H]-＝220.1m/z。活性：C。
实例279
Figure BPA00001259514402242
硼酸322是使用与实例278类似的程序来制备，只是使用1-(苄基氧基羰基)哌嗪来代替苯乙基胺。[M-H]-＝319.2m/z。活性：B。
实例280
硼酸323是使用与实例278类似的程序来制备，只是使用1-Boc-哌嗪来代替苯乙基胺。[M-H]-＝285.2m/z。活性：C。
实例281
Figure BPA00001259514402252
将3-(4-溴苯基)丙酸(102mg，1.0当量)溶解于2mL N，N-二甲基甲酰胺中，随后添加BOP(293mg，1.0当量)、DIPEA(300μL，3.2当量)和苄基胺(100μL，1.78当量)并将反应物在室温下搅拌16h。此后，添加25mL水并将混合物转移至分液漏斗中。用乙酸乙酯(2×50mL)萃取水性层。合并有机层，经MgSO4干燥，并将其浓缩以提供粗物质，通过硅胶色谱将其纯化(梯度为50％乙酸乙酯/己烷至1％甲醇/乙酸乙酯)，得到88mg硼酸324。[M-H]-＝282.2m/z。活性：C
实例282
将4-羟基苯基硼酸(63mg，1.0当量)悬浮于2mL 5％碳酸氢钠溶液中，并添加12mL四氢呋喃/水溶液(1∶1v/v)。然后添加4-(溴甲基)苯基硼酸(116mg，1.2当量)并将反应物在室温下搅拌16h。此后，在真空中移除四氢呋喃并用1N HCl将反应物酸化至pH＜2。将混合物转移至分液漏斗中并用二氯甲烷(2x75mL)萃取水性层。合并有机层，经MgSO4干燥并将其浓缩以提供粗物质，通过硅胶色谱将其纯化(梯度为50％乙酸乙酯/己烷至5％甲醇/乙酸乙酯)，得到硼酸325。[M-H]-＝271.1m/z。活性：C
实例283
Figure BPA00001259514402254
将3-羟基苯基硼酸(40mg，1.05当量)和4-(溴甲基)苯基硼酸(65mg，1.0当量)溶解于6mL四氢呋喃/N，N-二甲基甲酰胺(1∶1v/v)溶液中。添加氢化钠(36mg，5.0当量)并将反应物在室温下搅拌过夜。然后添加水(25mL)并用1N HCl将反应物酸化至pH＜2并将其转移至分液漏斗中。用乙酸乙酯(1x75mL)和二乙醚(1x75mL)洗涤水性层。然后在真空中浓缩水性层以提供粗油状物，将其与四氢呋喃和甲醇一起研磨，得到期望的硼酸326。[2M-3H2O]-＝488.0m/z。活性：A
实例284
Figure BPA00001259514402261
部分A
将4-(1-Boc-哌啶-4-基)-丁酸(6.45g，1.0当量)溶解于40mL二氯甲烷中并在冰浴中冷却至0℃。依次添加氯甲酸乙酯(2.9mL，1.28当量)、N，N′-二甲基羟胺盐酸盐(2.6g，1.1当量)和三乙胺(10mL，3.0当量)。使反应物升温至室温并保持过夜，在此期间形成大量白色沉淀。然后用水(50mL)稀释反应物并用二氯甲烷(2x75mL)萃取。合并经合并有机层，经MgSO4干燥，并将其浓缩以提供粗327，其直接用于下一步骤中。
将噁唑(710mg，1.3当量)溶解于5mL四氢呋喃中并在干冰/丙酮浴中冷却至-78℃。经5分钟添加异丙基氯化镁(5.0mL，2.0M，于二乙醚中，1.23当量)并在-20℃下将反应物搅拌20min，在此期间溶液变为橙色。随后添加溶解于5mL四氢呋喃中的温勒伯酰胺(Weinreb amide)327(2.56g，1.0当量)，并使反应物升温至室温并保持过夜。此后，添加40mL饱和氯化铵，随后将反应物转移至分液漏斗中。用二乙醚(2x100mL)洗涤水性层。经MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩以提供粗物质，使用硅胶色谱将其纯化(梯度为20-70％乙酸乙酯/己烷)，得到500mg酮基噁唑328。
部分B
Figure BPA00001259514402271
将酮基噁唑328溶解于15mL二乙醚中。经数秒钟使无水HCl鼓泡通过溶液并将其搅拌20min，随后TLC分析表明不再存在起始材料。然后浓缩反应物并直接使用。
将4-(溴甲基)苯基硼酸(125mg，1.03当量)和328的HCl盐(146mg，1.0当量)溶解于4mL二氯甲烷中。添加胡尼格碱(Hunig′s base)(300μL)并将反应物搅拌过夜，期间在烧瓶中形成大量固体。用水终止反应并用1N HCl将反应物酸化至pH＜2。然而，在此情形下产物保留在水性层中。移除有机层并添加5％碳酸钠溶液，其使期望产物沉析出水性层，得到硼酸329。[M-H]-＝355.1m/z。活性：C。
实例285
生物学方案
实例286
对大鼠和人类FAAH的抑制
可使用以下分析来测定本发明化合物对FAAH的抑制：(1)与曼云(Manjunath)等人，分析生物化学(Analytical Biochemistry)(2005)343：143-151中所述高通量筛选相容的基于荧光的对脂肪酸酰胺水解酶的分析；和(2)使用基于微粒体的荧光分析来寻找脂肪酸酰胺水解酶抑制剂的高通量筛选。王(Wang)等人，生物分子筛选(BiomolecularScreening)(2006)1-9。
大鼠FAAH制备：经由奥克特拉克斯(Ultra Turrax)T25匀浆器将五个大鼠肝脏在五倍体积的冰冷楚思试剂(Tris)(20mM pH 8.0)和0.32M蔗糖溶液中匀浆化。随后所有的制备步骤都是在4℃下进行。以6000g将匀浆物离心20分钟，并弃去含有细胞核碎片和线粒体的沉淀。以40,000g将上清液离心30分钟。弃去上清液，并经由杜恩斯(dounce)匀浆器使沉淀溶解于再悬浮缓冲液(20mM海普斯(Hepes)pH 7.8，10％v/v甘油，1mM EDTA，1％曲拉通(triton)X-100)中且在4℃下过夜以使膜结合FAAH再次溶解。以40,000g将溶液离心30分钟并弃去沉淀。等分含有大鼠FAAH的上清液并用液氮快速冷冻，且在-80℃下储存以供长期使用。
人类FAAH制备：在制备前一天拆分COS-7细胞，将其以1∶5比率拆分至150mmx25mm细胞培养皿(科宁公司(Coming Inc.)，目录号430599)中。在30-40％融合率下根据FuGENE 6转染试剂(罗氏公司(Roche)，目录号11814443001)进行瞬时转染。
转染程序：将FuGENE转染6试剂(45μL)添加至15mL锥形管中的1410μL培养基(DMEM，无血清，不含青霉素/链霉素)中并在室温下培育5分钟，随后添加FAAH质粒DNA(15μg)(傲锐公司(OriGene)，目录号TC119221，基因库登录号NM001441.1，0.67μg/μL)并在室温下另外培育15分钟。将所得溶液逐滴添加至一个含有30-40％融合COS-7细胞的培养皿中。随后将COS-7细胞培养皿培育48小时。然后收获细胞。
收获程序：自培养皿中抽吸出培养基并用10mL PBS冲洗细胞。移除PBS并将3mL PBS添加至皿中。刮削培养皿以使细胞再悬浮，且随后将细胞悬浮液收集至15mL锥形管中。通过在台式离心机中以1200rpm离心5分钟来使细胞沉淀。移除PBS并在液氮中急冻细胞沉淀且将其储存在-80℃下。
COS-7细胞-FAAH纯化：
(1)分级分离：在冰上使来自瞬时转染的冷冻细胞沉淀解冻并再悬浮于12.5mM海普斯(pH 8.0，100mM NaCl，1mM EDTA，10mL/0.2g细胞沉淀)中。对沉淀进行杜恩斯匀浆化且随后实施超声处理以产生细胞提取物。随后将细胞提取物以1000g离心以移除细胞碎片。弃去沉淀并以13,000g将上清液离心20分钟。沉淀含有膜结合FAAH。弃去上清液并使沉淀再次溶解。
(2)再溶解：将目标部分(13,000g，膜部分)再悬浮于2.3mL再悬浮缓冲液(20mM海普斯pH 7.8，10％v/v甘油，1mM EDTA，1％曲拉通X-100)中，并将样品在冰上培育1小时且随后离心以移除任何微粒物质。等分含有经溶解人类FAAH的上清液并在液氮中急冻且储存在-80℃下直至使用。
(3)表征：通过布拉德福德(Bradford)分析来测定蛋白质浓度。
实施SDS凝胶和蛋白质印迹法(Western blot)来确认FAAH的存在
FAAH活性分析
Km测定-96孔分析
线性相关-96孔分析
标准化合物Ki测定-384孔分析
大鼠FAAH生化抑制分析；材料和方法：在96孔平底黑色未处理聚苯乙烯板(科宁科斯塔(Costar)目录号3915)中实施大鼠FAAH生化分析。FAAH反应缓冲液：50mM海普斯(pH 7.5)、1mM EDTA、0.2％曲拉通X-100。FAAH底物-AMC花生四烯酰胺(鳄鱼化工公司(Cayman Chemicals Company)，目录号10005098)。在冠捷(Envision)微量滴定板读取器[355nm激发滤光片(40nm带通)；460nm发射滤光片(25nm带通)]中读取反应。将原始荧光标绘在y轴上并将抑制剂浓度标绘在x轴上，得到剂量响应抑制曲线。使数据拟合至单点竞争性抑制方程中，将大鼠和人类酶的Km分别固定为12μM和9μM。
大鼠FAAH生化抑制分析；实验方案：此分析的原理是水解AMC-花生四烯酰基(花生四烯酸乙醇胺的荧光类似物)，从而形成花生四烯酸和AMC。AMC的形成使得荧光增加(例如，参见曼云等人，分析生物化学(2005)343：143-151；和王等人，生物分子筛选(2006)1-9)。抑制产物形成并由此使荧光随抑制剂浓度而变使得可测定化合物的Ki。
在FAAH反应缓冲液中制备0.49mg/ml大鼠肝脏FAAH溶液，并将78μl移液至96孔板中。向其中添加2μL自DMSO原液3倍连续稀释的抑制剂。将FAAH溶液和抑制剂在室温下培育30分钟。通过在FAAH反应缓冲液中添加80μL40μM AMC花生四烯酸酰胺来引发FAAH反应，所得最终反应FAAH大鼠肝脏制剂浓度为0.25mg/mL并且AMC-花生四烯酰基底物浓度为20μM，反应体积为160μL。使反应在室温下进行4小时。通过添加80μL12μM a-酮基杂环(鳄鱼化工公司，目录号10435)来终止反应。在冠捷板读取器中读取微量滴定板。
人类FAAH分析；实验方案：在FAAH反应缓冲液中制备0.1mg/mL人类FAAH溶液，并将24μL移液至384孔板中。向其中添加1μl自DMSO原液3倍连续稀释的抑制剂。将FAAH溶液和抑制剂在室温下培育30分钟。通过添加25μL 40μM AMC花生四烯酸酰胺在FAAH反应缓冲液中来引发FAAH反应，所得最终反应人类FAAH制剂浓度为0.05mg/ml并且AMC-花生四烯酰基底物浓度为20μM，反应体积为50μL。使反应在室温下进行4小时。通过添加25μL12μM a-酮基杂环(鳄鱼化工公司，目录号10435)来终止反应。在冠捷板读取器中读取微量滴定板。
将原始荧光标绘在y轴上并将抑制剂浓度标绘在x轴上，得到剂量响应抑制曲线。使数据拟合至单点竞争性抑制方程中，将大鼠和人类酶的Km分别固定为12μM和9μM。
实例287
在天然细胞环境中对FAAH的抑制
细胞FAAH抑制分析：此分析测量FAAH在其天然细胞环境中的活性。将在乙醇胺组份上经氚标记的放射标记花生四烯酸乙醇胺添加至细胞悬浮液中。花生四烯酸乙醇胺弥散至细胞中，天然细胞FAAH藉此将花生四烯酸乙醇胺水解为花生四烯酸和乙醇胺。在甲醇/氯仿混合物中终止细胞反应。乙醇胺分配至水性相中并经由闪烁计数器进行计数，从而得到细胞FAAH活性的测量值。通过将细胞与连续稀释的抑制剂一起预培育且随后添加放射标记的花生四烯酸乙醇胺来实施抑制性研究。
细胞制备：按照标准方案培养RBL-2H3和T-47D粘附细胞。对细胞进行胰蛋白酶处理并在加有0.1％BSA的RPMI缓冲液中洗涤3次。使细胞再悬浮，进行计数并将其稀释至1x106个细胞/mL的最终细胞密度。自全血分离人类PBMC并在加有0.1％BSA的RPMI缓冲液中以4.5x106细胞/mL的最终细胞密度来使用。
花生四烯酸乙醇胺底物溶液：通过自存于加有0.1％BSA的RPMI缓冲液中的16.7μM(1μCi/μL)原液稀释来制备10nM3H花生四烯酸乙醇胺底物溶液，并在室温下培育90分钟。通过将自DMSO原液连续稀释至期望浓度的抑制剂添加至底物溶液中来制备底物-抑制剂溶液。
分析：将350μL细胞悬浮液与自DMSO原液添加的连续稀释抑制剂一起培育30分钟且持续搅拌。使细胞沉淀并移除上清液。使细胞再悬浮于300μL10nM底物+连续稀释抑制剂中，以在反应时程期间维持恒定的游离抑制剂浓度。将RBL-2H3和T-47D细胞与底物-抑制剂一起培育5分钟并与PBMC一起培育15分钟。通过添加700μL甲醇∶氯仿(1∶1v/v)来终止反应，其溶解细胞并使FAAH失活。对样品实施涡旋和离心以分离水性与有机溶液。3H乙醇胺(花生四烯酸乙醇胺水解的极性产物)分配至水性相中并经由闪烁计数器进行计数。
数据分析：相对于抑制剂浓度标绘水性相中的放射活性以产生剂量响应抑制曲线，并拟合数据以确定IC50。
实例288
用于人类和大鼠全血的FAAH细胞基分析方案
此分析通过实例172中所述细胞基分析中使用的相同方法和原理经由水解经放射标记的花生四烯酸乙醇胺来测量FAAH在全血中的细胞活性。发现免疫系统的细胞中表达FAAH。
底物溶液：将3H花生四烯酸乙醇胺(1μC/μL，16.7μM原液)以40nM(4x)(人类全血分析)和20nM(2x)(大鼠全血分析)的最终浓度添加至加有0.1％BSA的RMPI缓冲液中。在用于全血分析中之前，将3H花生四烯酸乙醇胺原液在室温下培育90分钟。
人类全血细胞FAAH分析：人类血液(262.5μL)与自DMSO原液添加的连续稀释抑制剂一起预培育30分钟。分析始于添加40nM3H花生四烯酸乙醇胺(87.5μL)，所得最终分析物体积为350μL并且3H花生四烯酸乙醇胺底物浓度为10nM。将反应混合物在室温下培育30分钟，并且通过添加700μL甲醇∶氯仿(1∶1v/v)来终止反应。其溶解细胞并使FAAH失活。对溶液实施涡旋并且3H乙醇胺(3H花生四烯酸乙醇胺水解的放射标记产物)分配至水性相中，并经由闪烁计数器进行计数。
大鼠全血细胞FAAH分析：将大鼠血液(175μL)与自DMSO原液添加的连续稀释抑制剂一起预培育30分钟。分析始于添加20nM 3H花生四烯酸乙醇胺(175μL)，所得最终分析物体积为350μl并且3H花生四烯酸乙醇胺底物浓度为10nM。将反应混合物在室温下培育30分钟，并且通过添加700μL甲醇∶氯仿(1∶1v/v)来终止反应。其溶解细胞并使FAAH失活。对溶液实施涡旋并且3H乙醇胺(3H花生四烯酸乙醇胺水解的放射标记产物)分配至水性相中，并经由闪烁计数器进行计数。
数据分析：相对于抑制剂浓度标绘水性相中的放射活性以产生剂量响应抑制曲线，并拟合数据以确定IC50。
实例289
硼酸和硼酸酯衍生物在疼痛模型中的活体内分析
此分析可用于评估本发明化合物对大鼠自剧烈伤害性刺激(热表面)反射性撤回的效应。
(1)将板加热至测试温度(热板测痛仪；哈佛仪器公司(Harvard Apparatus))-取约10-15min(LED读数器中并不反映实际表面温度。实际表面温度比读数器示值低10℃)。
读数        表面温度
                 
57℃        47℃
62℃        52℃
65℃        55℃
(2)将树脂玻璃圆筒置于热板上。将大鼠置于圆筒内并打开计时器。在大鼠舔其后爪或跳跃时，停止计时器并自热板移出。记录反应潜伏期(表示为秒)，其在52℃下通常为6-7秒。测量所有大鼠的基线潜伏期。
(3)注射药物或媒剂。
(4)在药物注射后5、15、30、60、90、120min等时刻测量反应。在52℃下截止时间为30秒。截至第30秒未反应的大鼠可指定为潜伏期是30秒。
(5)在各时间点之间用水清洁热板表面，用无尘擦拭纸(kimwipe)干燥并等待至温度读数回到57℃。
数据可表示为潜伏期或最大可能效应百分比[MPE％＝(药物潜伏期-基线潜伏期)/(截止值-基线潜伏期)x100]。
可使用其它温度(例如，47℃、55℃)。应相应地调整截止时间(例如，在47℃下为40秒；在55℃下为20秒)。提高的温度可添补有髓传入(Aδ纤维)，而较低温度涉及无髓传入(c纤维)。可用不同板温度来改变对药物效应的灵敏性。
实例290
在FAAH的丝氨酸-241与硼酸抑制剂之间形成共价复合物的证据
用活性位点引导的不可逆抑制剂甲氧基花生四烯酰氟磷酸酯处理大鼠FAAH蛋白可产生晶体结构，其中甲氧基花生四烯酰磷酸酯共价键结至Ser-241侧链(布雷塞(Bracey)等人，科学(Science)(2002)298：1793-1796)。
基于此数据，假定本发明所提供硼酸化合物与Ser-241的亲核侧链形成可逆共价复合物。此假设与动力学数据一致。对本文所提供芳基硼酸化合物的分子模拟研究表明，芳基环可经引导结合在酶中Ser241附近的狭窄疏水通道中，其与膜部分和芳基链结合袋融合，或者结合至细胞溶质部分。
为区分这两种结合模式，克隆并表达与大鼠FAAH蛋白序列相同的突变体蛋白，只是在所述序列中的以下四个位置不同：I491V、V495M、L192F和F194Y。在大鼠x-射线结构中，这四个残基沿Ser-241附近的狭窄疏水通道排成一线。自公开的大鼠FAAH的X-射线晶体结构开始，使用超景深(Deep View)程序(尼古拉斯古科斯(NicolasGuex)、曼纽派奇(Manuel Peitsch)，考森斯考维(Torsten Schwede)、亚历山大戴门德(Alexandre Diemand)“超景深/瑞士Pdb观察者(Swiss-Pdbviewer)”(1995-2001))来建立人类FAAH的3-D同源性模型。基于此人类蛋白3-D同源性模型，预测如果芳基环与人类序列中这四个残基非常接近，则这些残基突变至对应氨基酸可显著影响芳基硼酸化合物的结合。
在十一种含硼酸化合物的组中测量抑制常数(ki)，所述化合物抑制大鼠和人类FAAH的能力不同。下表B概述了对十一种化合物的组的统计学分析，其比较野生型大鼠与人类酶的抑制常数比(R/H)和突变大鼠与人类酶的抑制常数比(M/H)。数据显示，化合物结合在丝氨酸-241上，并且芳基环导向狭窄疏水通道。
Figure BPA00001259514402331
等效内容
所属领域的技术人员仅使用常规实验即可了解或能够确定本文所述本发明各具体实施例的多种等效形式。所述等效形式均意欲涵盖于以下权利要求书内。

Claims (73)

1.一种医药上可接受的组合物，其包含式(III)化合物：
Figure FPA00001259514300011
或其医药上可接受的盐或前药；
其中：
(i)Z1是-OH或-OR3，且Z2是-OH、-OR4、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；
(ii)Z1与Z2连同其所结合的硼原子一起形成5元至8元环，所述环具有至少一个直接键结至所述硼原子的O、S、N或NR5原子；或
(iii)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成任选经取代的5元至7元环；
W1及W2独立地选自CR12、C及N；
X是共价键、-O-、-N＝N-、-C＝N-、-NR6-、-C(NR6)-、-S-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-或任选经取代的C1-6亚烷基，其中所述C1-6亚烷基的一个、两个或三个亚甲基单元任选地且独立地经一或多个选自-O-、-N＝N-、-C＝N-、-NR6-、-C(NR6)-、-S-、-C(O)-、-S(O)-及-S(O)2-的基团替换；
RA是氢、卤素、-OR7、-CF3、-CN、-NO2、-SO2R7、-SOR7、-C(O)R7、-CO2R7、-C(O)N(R7)2、-N3、-N2R7、-N(R7)2或具有下式的环B：
其中环B是任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；
在每种情况下，R1独立地为卤素、-OR8、-CF3、-CN、-NO2、-SO2R8、-SOR8、-C(O)R8、-CO2R8、-C(O)N(R8)2、-N3、-N2R8、-N(R8)2、-B(OH2)、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；
在每种情况下，R2独立地为卤素、-OR9、-CF3、-CN、-NO2、-SO2R9、-SOR9、-C(O)R9、-CO2R9、-C(O)N(R9)2、-N3、-N2R9、-N(R9)2、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；
在每种情况下，R3及R4独立地为任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；
在每种情况下，R5、R6、R7、R8、R9及R10独立地为氢、-SO2R11、-SOR11、-C(O)R11、-CO2R11、-C(O)N(R11)2、-C(O)NH(R11)、-C(O)NH2、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；
在每种情况下，R11独立地为任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；
在每种情况下，R12独立地为氢、卤素、-CF3、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基或任选经取代的C2-8炔基；
n独立地为0、1、2或3，且m是0、1、2、3、4或5。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述化合物具有式(III-a)：
Figure FPA00001259514300021
3.如权利要求2所述的组合物，其中所述化合物具有式(III-c)或(III-d)：
Figure FPA00001259514300031
4.如权利要求1所述的组合物，其中所述化合物具有式(III-e)：
5.如权利要求1、2、3或4中任一权利要求所述的组合物，其中W1是CR12或C且W2是N。
6.如权利要求1、2、3或4中任一权利要求所述的组合物，其中W1及W2同时为N。
7.如权利要求1、2、3或4中任一权利要求所述的组合物，其中W1及W2二者独立地为CR12或C。
8.如权利要求1、2、3或4中任一权利要求所述的组合物，其中RA是环B。
9.如权利要求8所述的组合物，其中环B是任选经取代的C6-10芳基。
10.如权利要求8所述的组合物，其中环B是任选经取代的5-10元杂芳基。
11.如权利要求8所述的组合物，其中环B是任选经取代的C3-10碳环基。
12.如权利要求8所述的组合物，其中环B是任选经取代的3-10元杂环基。
13.如权利要求1、2、3或4中任一权利要求所述的组合物，其中X是共价键、C(O)、-O-、-CH2O-、-OCH2-、-NR6-、-NR6CH2-或-CH2NR6-。
14.如权利要求13所述的组合物，其中X是-O-、-CH2O-或-OCH2-。
15.如权利要求1所述的组合物，其中所述化合物选自表1中所提供的任一化合物。
16.如权利要求1所述的组合物，其中所述化合物选自表2中所提供的任一化合物。
17.如权利要求1所述的组合物，其中所述化合物选自表3中所提供的化合物。
18.一种医药上可接受的组合物，其包含式(IV)化合物：
或其医药上可接受的盐或前药，其中：
(i)Z1是-OH或-OR3，且Z2是-OH、-OR4、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；
(ii)Z1与Z2连同其所结合的硼原子一起形成5元至8元环，所述环具有至少一个直接键结至所述硼原子的O、S、N或NR5原子；或
(iii)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成任选经取代的5元至7元环；
Y3、Y4及Y5各自独立地选自C、CR13、N、NR14、O及S，条件是Y3、Y4或Y5中的至少一者是选自N、NR14、O或S的杂原子；
Y6是C或N；
X是共价键、-O-、-N＝N-、-C＝N-、-NR6-、-C(NR6)-、-S-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-或任选经取代的C1-6亚烷基，其中所述C1-6亚烷基的一个、两个或三个亚甲基单元任选地且独立地经一或多个选自-O-、-N＝N-、-C＝N-、-NR6-、-C(NR6)-、-S-、-C(O)-、-S(O)-及-S(O)2-的基团替换；
RA是氢、卤素、-OR7、-CF3、-CN、-NO2、-SO2R7、-SOR7、-C(O)R7、-CO2R7、-C(O)N(R7)2、-CHO、-N3、-N2R7、-N(R7)2或具有下式的环B：
Figure FPA00001259514300042
其中环B是任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；
在每种情况下，R1独立地为卤素、-OR8、-CF3、-CN、-NO2、-SO2R8、-SOR8、-C(O)R8、-CO2R8、-C(O)N(R8)2、-CHO、-N3、-N2R8、-N(R8)2、-B(OH2)、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；
在每种情况下，R2独立地为卤素、-OR9、-CF3、-CN、-NO2、-SO2R9、-SOR9、-C(O)R9、-CO2R9、-C(O)N(R9)2、-N3、-N2R9、-N(R9)2、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；
在每种情况下，R3及R4独立地为任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；
在每种情况下，R5、R6、R7、R8、R9、R10及R14独立地为氢、-SO2R11、-SOR11、-C(O)R11、-CO2R11、-C(O)N(R11)2、-C(O)NH(R11)、-C(O)NH2、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；
在每种情况下，R11独立地为任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；
在每种情况下，R13独立地为氢、卤素、-CF3、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基或任选经取代的C2-8炔基；
n是0、1、2或3；且
m是0、1、2、3、4或5。
19.如权利要求18所述的组合物，其中所述化合物具有式(IV-c)：
Figure FPA00001259514300051
或其医药上可接受的盐或前药。
20.如权利要求18所述的组合物，其中所述化合物具有式(IV-a)或(IV-b)：
或其医药上可接受的盐或前药。
21.如权利要求18所述的组合物，其中所述化合物具有式(IV-d)或(IV-e)：
Figure FPA00001259514300062
或其医药上可接受的盐或前药。
22.如权利要求18至21中任一权利要求所述的组合物，其中Y6是C。
23.如权利要求22所述的组合物，其中Y3是O或S；Y4是C；且Y5是N。
24.如权利要求22所述的组合物，其中Y3是O或S；且Y4及Y5是C或CR13。
25.如权利要求22所述的组合物，其中Y3及Y4是N或NR14；且Y5是C或CR13。
26.如权利要求22所述的组合物，其中Y3及Y5是N或NR14；且Y4是C或CR13。
27.如权利要求18至21中任一权利要求所述的组合物，其中Y3及Y6是N；且Y4及Y5是C或CR13。
28.如权利要求18所述的组合物，其中X是共价键、-O-或任选经取代的C1-6亚烷基。
29.如权利要求18所述的组合物，其中RA是环B。
30.如权利要求29所述的组合物，其中环B是任选经取代的3-10元杂环基。
31.如权利要求29所述的组合物，其中环B是任选经取代的C6-10芳基。
32.如权利要求18所述的组合物，其中所述化合物选自表4中所提供的任一化合物。
33.如权利要求18所述的组合物，其中所述化合物选自表5中所提供的任一化合物。
34.如权利要求18所述的组合物，其中所述化合物选自表6中所提供的任一化合物。
35.如权利要求18所述的组合物，其中所述化合物选自表7中所提供的任一化合物。
36.如权利要求18所述的组合物，其中所述化合物选自表8中所提供的任一化合物。
37.一种医药上可接受的组合物，其包含式(V)化合物：
Figure FPA00001259514300071
或其医药上可接受的盐或前药；
其中：
(i)Z1是-OH或-OR3，且Z2是-OH、-OR4、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；
(ii)Z1与Z2连同其所结合的硼原子一起形成5元至8元环，所述环具有至少一个直接键结至所述硼原子的O、S、N或NR5原子；或
(iii)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成任选经取代的5元至7元环；
W3是C、CR15或N；
X是共价键、-O-、-N＝N-、-C＝N-、-NR6-、-C(NR6)-、-S-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-或任选经取代的C1-6亚烷基，其中所述C1-6亚烷基的一个、两个或三个亚甲基单元任选地且独立地经一或多个选自-O-、-N＝N-、-C＝N-、-NR6-、-C(NR6)-、-S-、-C(O)-、-S(O)-及-S(O)2-的基团替换；
Het-B是任选经取代的3-10元杂环基或任选经取代的5-10元杂芳基环；
在每种情况下，R1独立地为卤素、-OR8、-CF3、-CN、-NO2、-SO2R8、-SOR8、-C(O)R8、-CO2R8、-C(O)N(R8)2、-CHO、-N3、-N2R8、-N(R8)2、-B(OH2)、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；
在每种情况下，R2独立地为卤素、-OR9、-CF3、-CN、-NO2、-SO2R9、-SOR9、-C(O)R9、-CO2R9、-C(O)N(R9)2、-N3、-N2R9、-N(R9)2、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；
在每种情况下，R3及R4独立地为任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；
在每种情况下，R5、R6、R7、R8、R9及R10独立地为氢、-SO2R11、-SOR11、-C(O)R11、-CO2R11、-C(O)N(R11)2、-C(O)NH(R11)、-C(O)NH2、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；
在每种情况下，R11独立地为任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；
R15是氢、卤素、-CF3、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基或任选经取代的C2-8炔基；
n是0、1、2或3，且m是0、1、2、3、4或5。
38.如权利要求37所述的组合物，其中所述化合物是式(V-b)、(V-c)或(V-d)中的任一者：
Figure FPA00001259514300091
或其医药上可接受的盐或前药。
39.如权利要求37所述的组合物，其中W3是C或CR15。
40.如权利要求37所述的组合物，其中W3是N。
41.如权利要求37所述的组合物，其中：
Het-B是具有2至3个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的5元单环状杂芳基环、或具有2至3个选自N、NR16、O及S的杂原子的任选经取代的9元二环状杂芳基环；且
R16是氢、-SO2R11、-SOR11、-C(O)R11、-CO2R11、-C(O)N(R11)2、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基。
42.如权利要求37所述的组合物，其中Het-B是任选经取代的三唑基、任选经取代的噁二唑基、任选经取代的噻二唑基、任选经取代的咪唑基、任选经取代的吡唑基、任选经取代的噻唑基、任选经取代的异噻唑基、任选经取代的噁唑基、任选经取代的异噁唑基、任选经取代的苯并噻唑基、任选经取代的苯并异噻唑基、任选经取代的苯并噁唑基、任选经取代的苯并异噁唑基、任选经取代的苯并咪唑基或任选经取代的吲唑基。
43.如权利要求37所述的组合物，其中所述化合物具有下式：
Figure FPA00001259514300101
或其医药上可接受的盐或前药；
其中Y1是O、S或NR16，且R16是氢、-SO2R11、-SOR11、-C(O)R11、-CO2R11、-C(O)N(R11)2、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基。
44.如权利要求37所述的组合物，其中X是共价键、-O-、-(CH＝CH)-或-(CH2)-。
45.如权利要求37所述的组合物，其中所述化合物选自表9中所提供的任一化合物。
46.如权利要求37所述的组合物，其中所述化合物选自表10中所提供的任一化合物。
47.如权利要求37所述的组合物，其中所述化合物选自表11中所提供的任一化合物。
48.如权利要求37所述的组合物，其中所述化合物选自表12中所提供的任一化合物。
49.如权利要求37所述的组合物，其中所述化合物选自表13中所提供的任一化合物。
50.如权利要求37所述的组合物，其中所述化合物选自表14中所提供的任一化合物。
51.如权利要求37所述的组合物，其中所述化合物选自表15中所提供的任一化合物。
52.如权利要求37所述的组合物，其中所述化合物选自表16中所提供的任一化合物。
53.如权利要求37所述的组合物，其中所述化合物选自表17中所提供的任一化合物。
54.如权利要求37所述的组合物，其中所述化合物选自表18中所提供的任一化合物。
55.如权利要求37所述的组合物，其中所述化合物选自表19中所提供的任一化合物。
56.如权利要求37所述的组合物，其中所述化合物选自表20中所提供的任一化合物。
57.一种医药上可接受的组合物，其包含式(VI)化合物：
Figure FPA00001259514300111
或其医药上可接受的盐或前药，
其中：
(i)Z1是-OH或-OR3，且Z2是-OH、-OR4、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；
(ii)Z1与Z2连同其所结合的硼原子一起形成5元至8元环，所述环具有至少一个直接键结至所述硼原子的O、S、N或NR5原子；或
(iii)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成任选经取代的5元至7元环；
Y9是S或O；
X是共价键、-O-、-N＝N-、-C＝N-、-NR6-、-C(NR6)-、-S-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-或任选经取代的C1-6亚烷基，其中所述C1-6亚烷基的一个、两个或三个亚甲基单元任选地且独立地经一或多个选自-O-、-N＝N-、-C＝N-、-NR6-、-C(NR6)-、-S-、-C(O)-、-S(O)-及-S(O)2-的基团替换；
Het-B是任选经取代的3-10元杂环基或任选经取代的5-10元杂芳基环；
在每种情况下，R1独立地为卤素、-OR8、-CF3、-CN、-NO2、-SO2R8、-SOR8、-C(O)R8、-CO2R8、-C(O)N(R8)2、-CHO、-N3、-N2R8、-N(R8)2、-B(OH2)、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；
在每种情况下，R2独立地为卤素、-OR9、-CF3、-CN、-NO2、-SO2R9、-SOR9、-C(O)R9、-CO2R9、-C(O)N(R9)2、-N3、-N2R9、-N(R9)2、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；
在每种情况下，R3及R4独立地为任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；
在每种情况下，R5、R6、R7、R8、R9及R10独立地为氢、-SO2R11、-SOR11、-C(O)R11、-CO2R11、-C(O)N(R11)2、-C(O)NH(R11)、-C(O)NH2、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；
在每种情况下，R11独立地为任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；
n是0、1、2或3，且m是0、1、2、3、4或5。
58.如权利要求54所述的组合物，其中所述化合物具有式(VI-e)：
Figure FPA00001259514300121
59.如权利要求57所述的组合物，其中所述化合物选自表21中所提供的任一化合物。
60.一种治疗疼痛病状、疾病或病症的方法，其包含向有此需要的患者投予治疗有效量的如权利要求1、18、37或57中任一权利要求所述的组合物。
61.如权利要求59所述的方法，其中所述疼痛综合症、疾病和/或病症选自神经性疼痛、中枢性疼痛、去传入性疼痛、慢性疼痛、伤害感受器刺激(stimulus of nociceptivereceptors)、急性疼痛、非炎性疼痛、炎性疼痛、与癌症有关的疼痛、术前疼痛、关节炎性疼痛、腰骶部疼痛、肌肉骨骼疼痛、头痛、偏头痛、肌肉痛、腰部及颈部疼痛、及牙痛。
62.如权利要求61所述的方法，其中所述疼痛综合症、疾病和/或病症是神经性疼痛。
63.如权利要求61所述的方法，其中所述疼痛综合症、疾病和/或病症是关节炎性疼痛。
64.如权利要求62所述的方法，其中所述关节炎性疼痛是骨关节炎性疼痛。
65.如权利要求63所述的方法，其中所述关节炎性疼痛是类风湿性关节炎性疼痛。
66.一种治疗炎性病症的方法，其包含向有此需要的患者投予治疗有效量的如权利要求1、18、37或57中任一权利要求所述的组合物。
67.如权利要求66所述的方法，其中所述炎性病症是肠易激症。
68.一种式(V-e2)化合物，
或其医药上可接受的盐或前药；
其中：
(i)Z1是-OH或-OR3，且Z2是-OH、-OR4、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；
(ii)Z1与Z2连同其所结合的硼原子一起形成5元至8元环，所述环具有至少一个直接键结至所述硼原子的O、S、N或NR5原子；或
(iii)Z1是-OH或-OR3，且Z2与环A一起形成任选经取代的5元至7元环；
W3是C、CR15或N；
X是共价键、-O-、-N＝N-、-C＝N-、-NR6-、-C(NR6)-、-S-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-或任选经取代的C1-6亚烷基，其中所述C1-6亚烷基的一个、两个或三个亚甲基单元任选地且独立地经一或多个选自-O-、-N＝N-、-C＝N-、-NR6-、-C(NR6)-、-S-、-C(O)-、-S(O)-及-S(O)2-的基团替换；
在每种情况下，R1独立地为卤素、-OR8、-CF3、-CN、-NO2、-SO2R8、-SOR8、-C(O)R8、-CO2R8、-C(O)N(R8)2、-CHO、-N3、-N2R8、-N(R8)2、-B(OH2)、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；
在每种情况下，R2独立地为卤素、-OR9、-CF3、-CN、-NO2、-SO2R9、-SOR9、-C(O)R9、-CO2R9、-C(O)N(R9)2、-N3、-N2R9、-N(R9)2、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；
在每种情况下，R3及R4独立地为任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；
在每种情况下，R5、R6、R7、R8、R9及R10独立地为氢、-SO2R11、-SOR11、-C(O)R11、-CO2R11、-C(O)N(R11)2、-C(O)NH(R11)、-C(O)NH2、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；
在每种情况下，R11独立地为任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基、任选经取代的C2-8炔基、任选经取代的C1-8杂烷基、任选经取代的C2-8杂烯基、任选经取代的C2-8杂炔基、任选经取代的C3-10碳环基、任选经取代的3-10元杂环基、任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的5-10元杂芳基；
R15是氢、卤素、-CF3、任选经取代的C1-8烷基、任选经取代的C2-8烯基或任选经取代的C2-8炔基；
n是0、1、2或3，且m是0、1、2、3、4或5；
条件是明确排除以下化合物：
Figure FPA00001259514300141
69.如权利要求68所述的化合物，其中所述化合物具有式(V-e3)、(V-e4)或(V-e5)中的任一者：
Figure FPA00001259514300142
Figure FPA00001259514300151
或其医药上可接受的盐或前药。
70.如权利要求68所述的化合物，其中W3是C或CH。
71.如权利要求68所述的化合物，其中W3是N。
72.如权利要求68所述的化合物，其中X是共价键。
73.如权利要求68所述的化合物，其中所述化合物选自表11中所提供的任一化合物。
CN200980119527.3A 2008-04-09 2009-04-08 脂肪酸酰胺水解酶抑制剂 Expired - Fee Related CN102046179B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4368608P 2008-04-09 2008-04-09
US61/043,686 2008-04-09
PCT/US2009/039872 WO2009126691A1 (en) 2008-04-09 2009-04-08 Inhibitors of fatty acid amide hydrolase

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102046179A true CN102046179A (zh) 2011-05-04
CN102046179B CN102046179B (zh) 2015-01-14

Family

ID=40912141

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200980119527.3A Expired - Fee Related CN102046179B (zh) 2008-04-09 2009-04-08 脂肪酸酰胺水解酶抑制剂

Country Status (12)

Country Link
US (2) US8957049B2 (zh)
EP (1) EP2282742A1 (zh)
JP (1) JP5637982B2 (zh)
CN (1) CN102046179B (zh)
AR (1) AR072249A1 (zh)
AU (1) AU2009233711B2 (zh)
CA (1) CA2721060A1 (zh)
CL (1) CL2009000870A1 (zh)
IL (1) IL208536A0 (zh)
PE (1) PE20091838A1 (zh)
TW (1) TW201000107A (zh)
WO (1) WO2009126691A1 (zh)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106715446A (zh) * 2014-07-02 2017-05-24 路易斯安那泽维尔大学 使含至少一个酚基(或芳羟基)的药物分子提高生物利用度和降低剂量要求的硼基前药策略
CN106800569A (zh) * 2016-12-12 2017-06-06 上海中医药大学附属龙华医院 Atg类似物及其制备方法和应用
CN107614491A (zh) * 2014-06-26 2018-01-19 蒙纳什大学 酶相互作用剂
WO2018090717A1 (zh) * 2016-11-16 2018-05-24 上海中医药大学附属龙华医院 Atg类似物及其制备方法和应用
CN109096043A (zh) * 2018-08-24 2018-12-28 盐城师范学院 一种2,5-二溴碘苯的合成方法
CN109180712A (zh) * 2018-08-08 2019-01-11 南京医科大学 一类2-茨醇的芳基硼酸酯衍生物及其应用
CN112147273A (zh) * 2020-11-02 2020-12-29 北京市理化分析测试中心 一种检测油品中微量酸的方法

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO3598B1 (ar) 2006-10-10 2020-07-05 Infinity Discovery Inc الاحماض والاسترات البورونية كمثبطات اميد هيدروليز الحامض الدهني
PE20091838A1 (es) 2008-04-09 2009-12-18 Infinity Pharmaceuticals Inc Inhibidores de amida hidrolasa de acido graso
ES2493916T3 (es) 2009-04-07 2014-09-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores de hidrolasa de amida de ácidos grasos
US8541581B2 (en) 2009-04-07 2013-09-24 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of fatty acid amide hydrolase
US9062116B2 (en) 2009-04-23 2015-06-23 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Anti-fatty acid amide hydrolase-2 antibodies and uses thereof
US8927551B2 (en) 2009-05-18 2015-01-06 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isoxazolines as inhibitors of fatty acid amide hydrolase
US9149465B2 (en) 2009-05-18 2015-10-06 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isoxazolines as inhibitors of fatty acid amide hydrolase
CN102030770B (zh) * 2009-09-25 2012-10-31 北京大学 一种芳香硼酸酯化合物的制备方法
NZ599597A (en) 2009-10-30 2013-05-31 Janssen Pharmaceutica Nv IMIDAZO[1,2-b]PYRIDAZINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS PDE10 INHIBITORS
WO2011085216A2 (en) 2010-01-08 2011-07-14 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Use of faah inhibitors for treating parkinson's disease and restless legs syndrome
MX336742B (es) 2010-02-03 2016-01-29 Infinity Pharmaceuticals Inc Inhibidores de amida hidrolasa de acido graso.
US8759535B2 (en) 2010-02-18 2014-06-24 High Point Pharmaceuticals, Llc Substituted fused imidazole derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
AR080754A1 (es) 2010-03-09 2012-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de imidazo (1,2-a) pirazina y su uso como inhibidores de pde10
WO2011123719A2 (en) 2010-03-31 2011-10-06 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Use of faah inhibitors for treating abdominal, visceral and pelvic pain
SG10201505022WA (en) 2010-06-24 2015-07-30 Gilead Sciences Inc Pyrazolo [1, 5 -a] pyrimidines as antiviral agents
NZ608069A (en) 2010-10-06 2014-06-27 Glaxosmithkline Llc Benzimidazole derivatives as pi3 kinase inhibitors
EP2655362A1 (en) 2010-12-22 2013-10-30 Abbvie Inc. Hepatitis c inhibitors and uses thereof
JP2012232924A (ja) * 2011-04-28 2012-11-29 Tosoh Corp 新規なナフチルボロン酸化合物及びその製造法
MX344600B (es) 2011-06-27 2016-12-20 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 1-aril-4-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina.
MY192354A (en) * 2011-07-19 2022-08-17 Merck Sharp & Dohme 4-imidazopyridazin-1-yl-benzamides and 4-imidazotriazin-1-yl-benzamides as btk-inhibitors
US9199975B2 (en) 2011-09-30 2015-12-01 Asana Biosciences, Llc Biaryl imidazole derivatives for regulating CYP17
AU2012358805B2 (en) 2011-12-22 2017-07-20 Gilead Sciences, Inc. Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as antiviral agents
DK2838900T3 (da) 2012-04-17 2019-10-14 Gilead Sciences Inc Forbindelser og fremgangsmåder til antiviral behandling
RU2657540C2 (ru) 2012-06-26 2018-06-14 Янссен Фармацевтика Нв Комбинации, содержащие ингибиторы pde 2, такие как 1-арил-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалиновые соединения, и ингибиторы pde 10, для применения в лечении неврологических или метаболических расстройств
RU2667058C2 (ru) 2012-07-09 2018-09-14 Янссен Фармацевтика Нв Ингибиторы фермента фосфодиэстеразы 10
CN104822689B (zh) * 2012-12-03 2016-11-02 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 取代的三唑硼酸化合物
ES2834959T3 (es) 2012-12-06 2021-06-21 Celgene Quanticel Res Inc Inhibidores de histona desmetilasa
AU2014216178B2 (en) 2013-02-15 2018-06-28 KALA BIO, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
ES2831625T3 (es) 2013-02-20 2021-06-09 Kala Pharmaceuticals Inc Compuestos terapéuticos y sus usos
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
TW201444798A (zh) 2013-02-28 2014-12-01 必治妥美雅史谷比公司 作爲強效ｒｏｃｋ１及ｒｏｃｋ２抑制劑之苯基吡唑衍生物
WO2014134391A1 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Bristol-Myers Squibb Company Phenylpyrazole derivatives as potent rock1 and rock2 inhibitors
JP6426194B2 (ja) 2013-11-01 2018-11-21 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 治療用化合物の結晶形態及びその使用
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
EP3134418A4 (en) * 2014-04-23 2018-01-03 The Research Foundation for The State University of New York A rapid and efficient bioorthogonal ligation reaction and boron-containing heterocycles useful in conjuction therewith
WO2016089648A1 (en) 2014-12-01 2016-06-09 Vtv Therapeutics Llc Bach 1 inhibitors in combination with nrf2 activators and pharmaceutical compositions thereof
ES2739526T3 (es) 2015-06-03 2020-01-31 Bristol Myers Squibb Co Agonistas de APJ de 4-hidroxi-3-(heteroaril)piridin-2-ona para su uso en el tratamiento de trastornos cardiovaculares
JOP20190024A1 (ar) 2016-08-26 2019-02-19 Gilead Sciences Inc مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها
EP3509422A4 (en) 2016-09-08 2020-05-20 Kala Pharmaceuticals, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF THERAPEUTIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
US10392399B2 (en) 2016-09-08 2019-08-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
BR112019004463A2 (pt) 2016-09-08 2019-05-28 Kala Pharmaceuticals Inc formas cristalinas de compostos terapêuticos, seus processos de obtenção e seus métodos de uso
CN111788204B (zh) 2018-02-26 2023-05-05 吉利德科学公司 作为hbv复制抑制剂的取代吡咯嗪化合物
CN113490668A (zh) 2018-10-05 2021-10-08 安娜普尔纳生物股份有限公司 用于治疗与apj受体活性有关的疾病的化合物和组合物
CR20220316A (es) 2019-12-06 2022-10-07 Vertex Pharma Tetrahidrofuranos sustituidos como moduladores de canales de sodio
IL295281A (en) 2020-02-07 2022-10-01 Gasherbrum Bio Inc Heterocyclic glp-1 agonists
US11643394B2 (en) 2020-04-30 2023-05-09 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Krüppel-like factor 15 (KLF15) small molecule agonists in kidney disease
WO2021226261A1 (en) 2020-05-06 2021-11-11 Ajax Therapeutics, Inc. 6-heteroaryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as jak2 inhibitors
CN117794920A (zh) 2021-06-04 2024-03-29 沃泰克斯药物股份有限公司 N-(羟烷基(杂)芳基)四氢呋喃甲酰胺作为钠通道调节剂
KR102567789B1 (ko) * 2021-06-08 2023-08-17 한국원자력의학원 신규한 벤조사이아졸 유도체 및 붕소 중성자 포획 요법에 있어서의 이의 용도
IL309232A (en) 2021-06-14 2024-02-01 Scorpion Therapeutics Inc History of urea which can be used to treat cancer
AU2022388555A1 (en) 2021-11-09 2024-05-02 Ajax Therapeutics, Inc. 6-he tero aryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as jak2 inhibitors
WO2023122778A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Gossamer Bio Services, Inc. Pyridazinone derivatives useful as t cell activators
KR102668048B1 (ko) * 2022-08-02 2024-05-22 한국원자력의학원 신규한 벤조사이아졸 유도체 및 이의 용도

Family Cites Families (212)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4270537A (en) * 1979-11-19 1981-06-02 Romaine Richard A Automatic hypodermic syringe
US4499082A (en) 1983-12-05 1985-02-12 E. I. Du Pont De Nemours And Company α-Aminoboronic acid peptides
US4596556A (en) * 1985-03-25 1986-06-24 Bioject, Inc. Hypodermic injection apparatus
CA1268808A (en) * 1985-07-23 1990-05-08 Alan G. Macdiarmid High capacity polyaniline electrodes
CH671400A5 (zh) * 1986-12-17 1989-08-31 Nii Prikladnych
CA1283827C (en) 1986-12-18 1991-05-07 Giorgio Cirelli Appliance for injection of liquid formulations
GB8704027D0 (en) * 1987-02-20 1987-03-25 Owen Mumford Ltd Syringe needle combination
US4790824A (en) 1987-06-19 1988-12-13 Bioject, Inc. Non-invasive hypodermic injection device
US4941880A (en) * 1987-06-19 1990-07-17 Bioject, Inc. Pre-filled ampule and non-invasive hypodermic injection device assembly
DE3807862A1 (de) * 1988-03-10 1989-09-21 Merck Patent Gmbh Smektische fluessigkristallphase
US5273680A (en) 1988-03-10 1993-12-28 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Fluorinated oligophenyls and their use in liquid crystal materials
US5339163A (en) * 1988-03-16 1994-08-16 Canon Kabushiki Kaisha Automatic exposure control device using plural image plane detection areas
FR2638359A1 (fr) * 1988-11-03 1990-05-04 Tino Dalto Guide de seringue avec reglage de la profondeur de penetration de l'aiguille dans la peau
GB8829296D0 (en) * 1988-12-15 1989-01-25 Ici Plc Anti-tumour compounds
US5064413A (en) * 1989-11-09 1991-11-12 Bioject, Inc. Needleless hypodermic injection device
US5312335A (en) * 1989-11-09 1994-05-17 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
EP0440082B1 (de) 1990-02-01 1998-04-15 MERCK PATENT GmbH Verfahren zur Umsetzung von fluorierten Aromaten mit Elektrophilen
DE4014488A1 (de) 1990-05-07 1991-11-14 Merck Patent Gmbh Dioxaborinane und fluessigkristallines medium
US5190521A (en) * 1990-08-22 1993-03-02 Tecnol Medical Products, Inc. Apparatus and method for raising a skin wheal and anesthetizing skin
US5527288A (en) * 1990-12-13 1996-06-18 Elan Medical Technologies Limited Intradermal drug delivery device and method for intradermal delivery of drugs
DE59206518D1 (de) * 1991-02-25 1996-07-18 Hoffmann La Roche Flüssigkristalline Verbindungen mit endständigem 1-Alkinylrest
AU2014892A (en) 1991-04-30 1992-12-21 Procter & Gamble Company, The Liquid detergents with an aryl boronic acid
GB2258232B (en) 1991-07-31 1995-03-15 Merck Patent Gmbh Alkoxymethylene fluoroterphenyls and liquid crystalline medium
GB9118204D0 (en) * 1991-08-23 1991-10-09 Weston Terence E Needle-less injector
SE9102652D0 (sv) * 1991-09-13 1991-09-13 Kabi Pharmacia Ab Injection needle arrangement
AU661533B2 (en) * 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US5328483A (en) * 1992-02-27 1994-07-12 Jacoby Richard M Intradermal injection device with medication and needle guard
CH683522A5 (de) 1992-03-13 1994-03-31 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von Diarylen.
FR2688783A1 (fr) 1992-03-23 1993-09-24 Rhone Poulenc Chimie Nouveaux borates d'onium ou de complexe organometallique amorceurs cationiques de polymerisation.
FR2688790B1 (fr) * 1992-03-23 1994-05-13 Rhone Poulenc Chimie Compositions a base de polyorganosiloxanes a groupements fonctionnels reticulables et leur utilisation pour la realisation de revetements anti-adhesifs.
US5541061A (en) * 1992-04-29 1996-07-30 Affymax Technologies N.V. Methods for screening factorial chemical libraries
PL167141B1 (pl) 1992-05-12 1995-07-31 Wojskowa Akad Tech Sposób otrzymywania związków ciekłokrystalicznych zawierających pierścień 1,3-dioksa- -2-boranu
JP3255965B2 (ja) 1992-05-26 2002-02-12 昭和シェル石油株式会社 反強誘電性液晶化合物
DE4220065A1 (de) 1992-06-19 1993-12-23 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von Pyrimidin-Derivaten
US5383851A (en) * 1992-07-24 1995-01-24 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
GB9220189D0 (en) * 1992-09-24 1992-11-04 Central Research Lab Ltd Dioxane derivatives
US5569189A (en) * 1992-09-28 1996-10-29 Equidyne Systems, Inc. hypodermic jet injector
GB9220750D0 (en) * 1992-10-02 1992-11-18 Merck Patent Gmbh Liquid crystalline material forming ananisotropic
DE4236103A1 (de) * 1992-10-26 1994-04-28 Hoechst Ag Verfahren zur Kreuzkupplung von aromatischen Boronsäuren mit aromatischen Halogenverbindungen oder Perfluoralkylsulfonaten
US5334144A (en) * 1992-10-30 1994-08-02 Becton, Dickinson And Company Single use disposable needleless injector
TW240217B (zh) 1992-12-30 1995-02-11 Glaxo Group Ltd
US5576220A (en) * 1993-02-19 1996-11-19 Arris Pharmaceutical Corporation Thin film HPMP matrix systems and methods for constructing and displaying ligands
FR2702485B1 (fr) 1993-03-10 1995-04-14 Rhone Poulenc Chimie Compositions à base de polyorganosiloxanes réticulables par voie cationique et leur utilisation dans le domaine de l'antiadhérence papier, de la protection des fibres optiques et des circuits imprimés.
US5563127A (en) 1993-03-24 1996-10-08 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Boronic acid and ester inhibitors of thrombin
US5417885A (en) * 1993-08-03 1995-05-23 Showa Shell Sekiyu Kabushiki Kaisha Antiferroelectric liquid crystal compound
US5431842A (en) 1993-11-05 1995-07-11 The Procter & Gamble Company Liquid detergents with ortho-substituted phenylboronic acids for inhibition of proteolytic enzyme
JPH07145174A (ja) 1993-11-22 1995-06-06 Takeda Chem Ind Ltd ジオキサボリナン系化合物、それらの製造方法、該化合物を含む液晶組成物および該組成物を用いた液晶光変調装置
JPH07165717A (ja) 1993-12-16 1995-06-27 Sumitomo Chem Co Ltd 複素環化合物およびその製造法
JPH07206715A (ja) 1994-01-21 1995-08-08 Sumitomo Chem Co Ltd 複素環化合物の製造法
DE19502178A1 (de) 1994-01-27 1995-08-03 Hoechst Ag Thiadiazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Vorprodukte zur Herstellung von Flüssigkristallen
WO1995024176A1 (en) * 1994-03-07 1995-09-14 Bioject, Inc. Ampule filling device
US5466220A (en) * 1994-03-08 1995-11-14 Bioject, Inc. Drug vial mixing and transfer device
US5643893A (en) * 1994-06-22 1997-07-01 Macronex, Inc. N-substituted-(Dihydroxyboryl)alkyl purine, indole and pyrimidine derivatives, useful as inhibitors of inflammatory cytokines
JP3702426B2 (ja) 1994-08-03 2005-10-05 関東化学株式会社 トリフルオロメチルベンゼン誘導体および液晶組成物
FR2724660B1 (fr) 1994-09-16 1997-01-31 Rhone Poulenc Chimie Amorceurs de reticulation, par voie cationique, de polymeres a groupements organofonctionnels, compositions a base de polyorganosiloxanes reticulables et contenant ces amorceurs et application desdites compositions en antiadherence
JPH0892137A (ja) 1994-09-26 1996-04-09 Sumitomo Chem Co Ltd 芳香族エステル化合物、その製造法および用途
FR2727416A1 (fr) 1994-11-24 1996-05-31 Rhone Poulenc Chimie Nouveaux amorceurs cationiques thermoactivables, de polymerisation et/ou de reticulation et compositions monomeres et/ou polymeres fonctionnels les mettant en oeuvre
DE4445224B4 (de) 1994-12-17 2014-03-27 Merck Patent Gmbh Benzolderivate
US5599302A (en) * 1995-01-09 1997-02-04 Medi-Ject Corporation Medical injection system and method, gas spring thereof and launching device using gas spring
US5730723A (en) 1995-10-10 1998-03-24 Visionary Medical Products Corporation, Inc. Gas pressured needle-less injection device and method
US6271015B1 (en) * 1995-06-12 2001-08-07 The Scripps Research Institute Fatty-acid amide hydrolase
JP3783246B2 (ja) 1995-07-18 2006-06-07 大日本インキ化学工業株式会社 ｐ−テルフェニル誘導体
DE59605843D1 (de) * 1995-07-28 2000-10-12 Rolic Ag Zug Photovernetzbare flüssigkristalline 1,2-Phenylen-Derivate
WO1997006124A1 (fr) 1995-08-09 1997-02-20 Chisso Corporation Derives du cyclohexane et compositions a cristaux liquides
US5893397A (en) * 1996-01-12 1999-04-13 Bioject Inc. Medication vial/syringe liquid-transfer apparatus
FR2745288B1 (fr) 1996-02-27 1998-04-17 Adir Nouveaux derives de l'acide boronique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB9605334D0 (en) 1996-03-13 1996-05-15 British Nuclear Fuels Plc Biodecontamination reactor
JP3555325B2 (ja) 1996-04-12 2004-08-18 チッソ株式会社 ビアリール誘導体の製造方法
US5849958A (en) 1997-03-17 1998-12-15 American Cyanamid Company 1,4,diaryl-2-fluoro-2-butene insecticidal and acaricidal agents
ZA974582B (en) 1996-06-03 1998-11-26 American Cyanamid Co Process and intermediate compounds for the preparation of pesticidal fluoroolefin compounds
ES2180895T3 (es) 1996-06-03 2003-02-16 Basf Ag Agentes insecticidas y acaricidas de 1,4-diaril-2-fluoro-2-buteno.
US5892131A (en) * 1997-05-29 1999-04-06 American Cyanamid Company Process for the preparation of pesticidal fluoroolefin compounds
US5998673A (en) 1996-06-03 1999-12-07 American Cyanamid Company 1, 4-diaryl-2-fluoro-2-butene insecticidal and acaricidal agents
CA2206192A1 (en) 1996-06-13 1997-12-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Modulation of lc132 (opioid-like) receptor function
US5856537A (en) * 1996-06-26 1999-01-05 The Scripps Research Institute Inhibitors of oleamide hydrolase
JPH1025261A (ja) 1996-07-09 1998-01-27 Chisso Corp フェノール誘導体の製造方法
US7101915B1 (en) * 1996-07-31 2006-09-05 Shionogi & Co., Ltd. P-terphenyl compounds
JP3899557B2 (ja) 1996-08-21 2007-03-28 大日本インキ化学工業株式会社 フルオロビフェニル誘導体
FR2752582B1 (fr) * 1996-08-21 2003-06-13 Rhone Poulenc Chimie Compositions a base de polyorganosiloxanes a groupements fonctionnels reticulables et leur utilisation pour la realisation de revetements anti-adherents
JP4526605B2 (ja) * 1996-08-28 2010-08-18 チッソ株式会社 ラテラルハロゲン置換基を有する４環化合物および液晶組成物
US6177440B1 (en) * 1996-10-30 2001-01-23 Eli Lilly And Company Substituted tricyclics
US5925672A (en) 1996-12-06 1999-07-20 Neurosciences Research Foundation, Inc. Methods of treating mental diseases, inflammation and pain
FR2757530A1 (fr) 1996-12-24 1998-06-26 Rhodia Chimie Sa Utilisation pour la stereophotolithographie - d'une composition liquide photoreticulable par voie cationique comprenant un photoamorceur du type sels d'onium ou de complexes organometalliques
FR2757870B1 (fr) * 1996-12-30 1999-03-26 Rhodia Chimie Sa Utilisation de compositions silicones reticulables par voie cationique sous uv et d'un photoamorceur du type borate d'onium, pour le revetements de joints plats, notamment de joints de culasse
FR2758329B1 (fr) 1997-01-16 1999-02-12 Synthelabo Derives d'imidazole-4-butane boronique, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
FR2758560B1 (fr) 1997-01-20 2000-02-04 Adir Nouveaux derives d'acides aminophenylboronique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2758723B1 (fr) * 1997-01-28 1999-04-23 Sanofi Sa Utilisation des antagonistes des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments
JP4098368B2 (ja) 1997-02-13 2008-06-11 チッソ株式会社 ビシクロ〔１．１．１〕ペンタン構造を有する液晶性化合物、液晶組成物及び液晶表示素子
DE19710614A1 (de) 1997-03-14 1998-09-17 Hoechst Ag (1,2,4)-Thiadiazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US5993412A (en) * 1997-05-19 1999-11-30 Bioject, Inc. Injection apparatus
AU8140898A (en) * 1997-06-13 1998-12-30 Northwestern University Inhibitors of beta-lactamases and uses therefor
IT1298087B1 (it) 1998-01-08 1999-12-20 Fiderm S R L Dispositivo per il controllo della profondita' di penetrazione di un ago, in particolare applicabile ad una siringa per iniezioni
DZ2769A1 (fr) 1998-04-17 2003-12-01 Lilly Co Eli Composés tricycliques substitués.
DE19909761A1 (de) 1998-04-17 1999-10-21 Merck Patent Gmbh Benzofuran- und Benzodifuran-Derivate
JP2000001463A (ja) 1998-06-12 2000-01-07 Dainippon Ink & Chem Inc ４−シアノベンゼン誘導体の製造方法
GB9814450D0 (en) 1998-07-04 1998-09-02 Sharp Kk Novel compounds
GB2339778A (en) 1998-07-17 2000-02-09 Secr Defence Terphenyl Liquid Crystals
WO2000020466A1 (de) 1998-10-01 2000-04-13 Targor Gmbh Katalysatorsystem
DE19857765A1 (de) * 1998-12-15 2000-06-21 Clariant Gmbh Verfahren zur Herstellung von para-Oxadiazolyl-phenyl-boronsäuren
DE19858594A1 (de) 1998-12-18 2000-06-21 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von Cyanbenzolboronsäuren
EP1140947B1 (de) * 1998-12-19 2003-03-12 Basell Polyolefine GmbH Verfahren zur herstellung von mono- oder di-organo-boranen
WO2000042213A1 (en) * 1999-01-13 2000-07-20 The Research Foundation Of State University Of New York A novel method for designing protein kinase inhibitors
JP4507294B2 (ja) 1999-05-27 2010-07-21 チッソ株式会社 ビアリール誘導体の製造方法
JP2003509507A (ja) 1999-09-21 2003-03-11 キネティック リミテッド 液晶化合物
US6309406B1 (en) * 1999-11-24 2001-10-30 Hamit-Darwin-Fresh, Inc. Apparatus and method for inducing epileptic seizures in test animals for anticonvulsant drug screening
CN1246321C (zh) * 1999-12-03 2006-03-22 小野药品工业株式会社 三氮杂螺[5,5]十一烷衍生物和含其作为活性成分的药物组合物
US20030096854A1 (en) * 2002-06-12 2003-05-22 Ho-Shen Lin Substituted tricyclics
FR2805273B1 (fr) * 2000-02-18 2006-08-11 Rhodia Chimie Sa Traitement de surface de materiau plastique avec une composition a fonctions reactives polymerisable et/ou reticulable
DE10009714A1 (de) 2000-03-01 2001-09-06 Targor Gmbh Verfahren zur Herstellung von Mono- oder Di-organo-boranen
GB2362882A (en) 2000-06-02 2001-12-05 Sharp Kk Liquid crystalline optionally laterally fluorinated terphenyl with chiral 3,4-di[(un)saturated-alkoxy]butoxy or 1,4-di[(un)saturated-alkoxy]but-2-oxy terminus
AU2001287399A1 (en) 2000-08-16 2002-02-25 University Of Alberta Non-pressurized methods for the preparation of conjugated solid supports for boronic acids
EP1313715B1 (en) * 2000-08-23 2007-08-01 Eli Lilly And Company Oxazolyl-aryloxyacetic acid derivatives and their use as ppar agonists
US6927216B2 (en) * 2000-10-03 2005-08-09 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Cyclic sulfonyl compounds as inhibitors of metalloproteases
AU2002211446A1 (en) * 2000-10-05 2002-04-15 Millenium Pharmaceuticals, Inc. 32144, a human fatty acid amide hydrolase and uses thereof
GB0100110D0 (en) 2001-01-04 2001-02-14 Univ Leeds Modulation of calcium channel activity
US20040235792A1 (en) * 2001-01-20 2004-11-25 Deadman John J Serine protease inhibitors compromising a hydrogen-bond acceptor
JP4721027B2 (ja) 2001-03-29 2011-07-13 Ｄｉｃ株式会社 フェニルピリミジン誘導体の製造方法
US20030022864A1 (en) 2001-04-24 2003-01-30 Ishaq Khalid S. 9-[(5-dihydroxyboryl)-pentyl] purines, useful as an inhibitor of inflammatory cytokines
US6617125B2 (en) * 2001-06-29 2003-09-09 Perkinelmer Life Sciences, Inc. Compositions for enhanced catalyzed reporter deposition
US6858592B2 (en) * 2001-06-29 2005-02-22 Genzyme Corporation Aryl boronic acids for treating obesity
DE60205824T2 (de) * 2001-07-09 2006-05-18 Merck Patent Gmbh Thienothiophenderivate
US7217701B2 (en) * 2001-10-11 2007-05-15 Katsuhiko Mikoshiba Intracellular calcium concentration increase inhibitors
WO2003033545A2 (en) * 2001-10-12 2003-04-24 Dow Global Technologies Inc. Metal complex compositions and their use as catalysts to produce polydienes
DE60219569T2 (de) * 2001-11-07 2007-12-27 Merck Patent Gmbh Flüssigkristalline Verbindung, flüssigkristallines Medium und Flüssigkristallanzeige
GB0126844D0 (en) * 2001-11-08 2002-01-02 Qinetiq Ltd Novel compounds
WO2003045228A2 (en) 2001-11-26 2003-06-05 Trustees Of Tufts College Methods for treating autoimmune disorders, and reagents related thereto
AU2002354442A1 (en) * 2001-12-12 2003-06-23 Tokuyama Corporation Organic electroluminescent materials
DE10201764A1 (de) 2002-01-18 2003-07-31 Bayer Cropscience Ag Substituierte 4-Aminopyridin-Derivate
WO2003064484A1 (en) 2002-01-28 2003-08-07 Dow Global Technologies Inc. Metal complex compositions based on cobalt and their use as polymerization catalyst for olefins and dienes
DE10206759A1 (de) * 2002-02-19 2003-08-28 Dragoco Gerberding Co Ag Synergistische Mischungen von 1,2-Alkandiolen
DE10211597A1 (de) * 2002-03-15 2003-10-02 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von Ringverbindungen
WO2003105860A1 (en) * 2002-06-14 2003-12-24 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical use of boronic acids and esters thereof
JP3852708B2 (ja) * 2002-06-27 2006-12-06 アステラス製薬株式会社 アミノアルコール誘導体
EP1388538B1 (en) 2002-07-09 2010-09-01 Merck Patent GmbH Polymerisation Initiator
US20040115475A1 (en) * 2002-08-14 2004-06-17 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Aromatic methylidene compound, methylstyrul compound for producing the same, production electroluminescent element
US20080124275A1 (en) 2002-11-14 2008-05-29 The Scripps Research Institute Crystalline Form of Fatty Acid Amide Hydrolase (Faah)
US7638641B2 (en) * 2002-11-27 2009-12-29 Merck Patent Gmbh Tetrahydropyran derivatives
US6924269B2 (en) * 2002-12-04 2005-08-02 Vdf Futureceuticals, Inc. Enzyme inhibitors and methods therefor
US7390806B2 (en) 2002-12-18 2008-06-24 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Antibiotics containing borinic acid complexes and methods of use
US7456169B2 (en) * 2003-02-27 2008-11-25 Abbott Laboratories Inc. Heterocyclic kinase inhibitors
EP2295433A3 (en) * 2003-03-06 2011-07-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. JNK inhibitors
WO2004080989A1 (ja) 2003-03-10 2004-09-23 Sumitomo Chemical Company Limited フラン化合物の製造方法
JP2006520397A (ja) * 2003-03-14 2006-09-07 アストラゼネカ アクチボラグ 新規融合トリアゾロン類及びその使用
JP2004292766A (ja) * 2003-03-28 2004-10-21 Tokuyama Corp 有機エレクトロルミネッセンス素子材料
DE10325438A1 (de) * 2003-05-21 2004-12-09 Bayer Cropscience Ag Difluormethylbenzanilide
PL1656370T3 (pl) 2003-06-03 2013-03-29 Melinta Subsidiary Corp Biarylowe związki heterocykliczne oraz sposoby ich wytwarzania i stosowania
US7183267B2 (en) 2003-06-10 2007-02-27 The Johns Hopkins University β-lactamase inhibitors and methods of use thereof
AU2004262524C1 (en) 2003-06-16 2010-08-19 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Hydrolytically-resistant boron-containing therapeutics and methods of use
DE10337497A1 (de) * 2003-08-14 2005-03-10 Bayer Cropscience Ag 4-Biphenylsubstituierte-Pyrazolidin-3,5-dion-Derivate
WO2005037227A2 (en) 2003-10-16 2005-04-28 Microbia, Inc. Selective cox-2 inhibitors
CA2544190A1 (en) 2003-10-31 2005-05-12 Fulcrum Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of coronavirus protease and methods of use thereof
ATE369335T1 (de) * 2003-11-10 2007-08-15 Microbia Inc 4-biarylyl-1-phenylazetidin-2-one
US20070010559A1 (en) * 2003-11-25 2007-01-11 Novo Nordisk A/S Indole derivatives for use as chemical uncoupler
JP4491666B2 (ja) 2003-12-02 2010-06-30 東ソー株式会社 フルオレン骨格を有するアリールアミン誘導体の製造方法とその合成中間体
GB2410745B (en) 2004-02-06 2007-07-25 Merck Patent Gmbh Cholestanyl derivatives
CA2555824C (en) * 2004-02-13 2011-06-07 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Fused-ring 4-oxopyrimidine derivative
GB0403744D0 (en) * 2004-02-20 2004-03-24 Astrazeneca Ab Chemical process
DE102004041530A1 (de) * 2004-08-27 2006-03-02 Bayer Cropscience Ag Biphenylthiazolcarboxamide
DE102004041532A1 (de) 2004-08-27 2006-03-02 Bayer Cropscience Ag Biphenylthiazolcarboxamide
EP1799677A1 (en) * 2004-10-08 2007-06-27 Ranbaxy Laboratories Limited Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
US20080269204A1 (en) 2004-11-01 2008-10-30 Tatyana Dyakonov Compounds and Methods of Use Thereof
US20090005344A1 (en) 2004-11-01 2009-01-01 Nkuada, Llc Compounds and Methods of Use Thereof
WO2006050236A2 (en) 2004-11-01 2006-05-11 Nuada, Llc Compounds and methods of use thereof
JP2008519853A (ja) 2004-11-12 2008-06-12 トラスティーズ オブ タフツ カレッジ リパーゼ阻害物質
DE102005023834A1 (de) * 2004-11-20 2006-05-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte[(Phenylethanoyl)amino]benzamide
WO2006060625A2 (en) * 2004-12-02 2006-06-08 Displaytech, Inc. Liquid crystal compositions comprising an organogermanium compound and methods for using the same
US7553496B2 (en) * 2004-12-21 2009-06-30 University Of Kentucky Research Foundation VEGF-A as an inhibitor of angiogenesis and methods of using same
CA2593450A1 (en) 2005-01-14 2006-07-20 Genelabs Technologies, Inc. Indole derivatives for treating viral infections
EP1851197A2 (en) * 2005-02-09 2007-11-07 Microbia, Inc. Phenylazetidinone derivatives
NZ598441A (en) 2005-02-16 2013-07-26 Anacor Pharmaceuticals Inc Boron-containing small molecules
JP5308676B2 (ja) 2005-02-22 2013-10-09 住友化学株式会社 高バンドギャップアリーレンポリマー
US7589066B2 (en) 2005-03-11 2009-09-15 The University Of North Carolina At Chapel Hill Potent and specific immunoproteasome inhibitors
GB2424881B (en) 2005-04-07 2010-11-24 Merck Patent Gmbh Halophenyl derivatives of bisalkylfluorene
JP4792796B2 (ja) 2005-04-08 2011-10-12 東ソー株式会社 ２，３−ジハロビフェニレン誘導体、その前駆化合物及び製造方法
WO2006122186A2 (en) 2005-05-10 2006-11-16 Microbia, Inc. 1,4-diphenyl-3-hydroxyalkyl-2-azetidinone derivatives for treating hypercholestrolemia
EP1885694A2 (en) 2005-05-13 2008-02-13 Microbia, Inc. 4-biarylyl-1-phenylazetidin-2-ones
EP1726581A1 (en) 2005-05-25 2006-11-29 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Synthesis of novel monomers containing the Trifluorovinylidene-group and the Cyanato-group and polymers thereof
JP2008546651A (ja) 2005-06-14 2008-12-25 メルク フロスト カナダ リミテツド モノアミンオキシダーゼａ及びｂの可逆的阻害剤
KR100659088B1 (ko) * 2005-07-15 2006-12-21 삼성에스디아이 주식회사 디플루오로피리딘계 화합물 및 이를 이용한 유기 발광 소자
TW200740823A (en) * 2005-08-01 2007-11-01 Ihara Chemical Ind Co Oxadiazole-substituted Sym-triindole derivative and organic el element employing the same
DE102005037925A1 (de) 2005-08-11 2007-02-15 Merck Patent Gmbh Hydro-cyclopenta[a]naphthaline
US7589239B2 (en) * 2005-09-02 2009-09-15 Auspex Pharmaceuticals Therapeutic agents for the treatment of cancer, metabolic diseases and skin disorders
MX2008003432A (es) * 2005-09-13 2008-03-27 Bayer Cropscience Ag Derivados plaguicidas de bifenilamidina.
AU2006319247B2 (en) * 2005-12-01 2010-03-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Heteroaryl substituted piperidine derivatives as L-CPT1 inhibitors
CN101336124B (zh) * 2005-12-02 2012-06-13 塞克姆公司 阴离子交换顶替色谱法及在阴离子交换顶替色谱法中作为置换剂化合物的阴离子有机化合物
BRPI0621279B1 (pt) * 2005-12-30 2021-07-20 Anacor Pharmaceuticals, Inc Moléculas pequenas contendo boro
EP1976495A2 (en) * 2006-01-06 2008-10-08 Aarhus Universitet Compounds acting on the serotonin transporter
GB0602046D0 (en) * 2006-02-01 2006-03-15 Smithkline Beecham Corp Compounds
SI2719388T1 (sl) * 2006-02-16 2019-06-28 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Majhne molekule, polnjene z borom, kot učinkovine proti vnetjem
TWI417095B (zh) 2006-03-15 2013-12-01 Janssen Pharmaceuticals Inc １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途
DE102007009944B4 (de) 2006-03-15 2016-04-28 Merck Patent Gmbh Flüssigkristallines Medium und seine Verwendung
WO2007118318A1 (en) 2006-04-13 2007-10-25 Aegera Therapeutics Inc. USE OF IMIDAZO[2,1-b)]-1,3,4-THIADIAZOLE-2-SULFONAMIDE COMPOUNDS TO TREAT NEUROPATHIC PAIN
JP5145753B2 (ja) 2006-04-20 2013-02-20 Ｊｎｃ株式会社 フルオロイソプロピル基を側鎖として有する化合物およびこれを用いた液晶組成物
WO2007146965A2 (en) * 2006-06-12 2007-12-21 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Compounds for the treatment of periodontal disease
US7838542B2 (en) * 2006-06-29 2010-11-23 Kinex Pharmaceuticals, Llc Bicyclic compositions and methods for modulating a kinase cascade
CA2653056A1 (en) 2006-07-27 2008-01-31 Cv Therapeutics, Inc. Aldh-2 inhibitors in the treatment of addiction
US8034940B2 (en) * 2006-08-09 2011-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
WO2008020920A1 (en) * 2006-08-15 2008-02-21 Duke University Ros-sensitive iron chelators and methods of using the same
ATE515553T1 (de) 2006-08-16 2011-07-15 Merck Patent Gmbh Cyclohexen-verbindungen für flüssigkristalline mischungen
DE502007004625D1 (de) * 2006-09-13 2010-09-16 Merck Patent Gmbh Fluorphenyl-Verbindungen für flüssigkristalline Mischungen
WO2008039829A2 (en) 2006-09-26 2008-04-03 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Diphenylheterocycle cholesterol absorption inhibitors
JO3598B1 (ar) * 2006-10-10 2020-07-05 Infinity Discovery Inc الاحماض والاسترات البورونية كمثبطات اميد هيدروليز الحامض الدهني
PT2076508E (pt) 2006-10-18 2011-03-07 Pfizer Prod Inc Compostos de ureia de éter biarílico
EP2123623B1 (en) 2007-01-24 2013-08-07 JNC Corporation Liquid crystalline compound, liquid crystal composition, liquid crystal display element
JP5299265B2 (ja) 2007-02-28 2013-09-25 Ｊｎｃ石油化学株式会社 Ｃｆ２ｏ結合基を有する５環液晶化合物、液晶組成物および液晶表示素子
US20100063041A1 (en) * 2007-03-07 2010-03-11 Ho-Sang Moon Novel phenylpropionic acid derivatives as peroxisome proliferator-activated gamma receptor modulators, method of the same, and pharmaceutical composition comprising the same
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
US7741347B2 (en) * 2007-05-17 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2009011904A1 (en) 2007-07-19 2009-01-22 Renovis, Inc. Compounds useful as faah modulators and uses thereof
PE20091838A1 (es) 2008-04-09 2009-12-18 Infinity Pharmaceuticals Inc Inhibidores de amida hidrolasa de acido graso
CN102015585B (zh) 2008-05-08 2013-06-19 住友化学株式会社 不饱和有机化合物的制造方法
DE102008023801A1 (de) 2008-05-15 2009-11-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Imidazo- und Triazolopyrimidine, Imidazo- und Pyrazolopyrazine und Imidazotriazine

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107614491A (zh) * 2014-06-26 2018-01-19 蒙纳什大学 酶相互作用剂
CN106715446A (zh) * 2014-07-02 2017-05-24 路易斯安那泽维尔大学 使含至少一个酚基(或芳羟基)的药物分子提高生物利用度和降低剂量要求的硼基前药策略
WO2018090717A1 (zh) * 2016-11-16 2018-05-24 上海中医药大学附属龙华医院 Atg类似物及其制备方法和应用
CN106800569A (zh) * 2016-12-12 2017-06-06 上海中医药大学附属龙华医院 Atg类似物及其制备方法和应用
CN109180712A (zh) * 2018-08-08 2019-01-11 南京医科大学 一类2-茨醇的芳基硼酸酯衍生物及其应用
CN109180712B (zh) * 2018-08-08 2020-12-25 南京医科大学 一类2-茨醇的芳基硼酸酯衍生物及其应用
CN109096043A (zh) * 2018-08-24 2018-12-28 盐城师范学院 一种2,5-二溴碘苯的合成方法
CN109096043B (zh) * 2018-08-24 2021-03-12 盐城师范学院 一种2,5-二溴碘苯的合成方法
CN112147273A (zh) * 2020-11-02 2020-12-29 北京市理化分析测试中心 一种检测油品中微量酸的方法

Also Published As

Publication number Publication date
US20110172186A1 (en) 2011-07-14
AU2009233711A1 (en) 2009-10-15
US8957049B2 (en) 2015-02-17
CL2009000870A1 (es) 2010-06-25
EP2282742A1 (en) 2011-02-16
JP5637982B2 (ja) 2014-12-10
TW201000107A (en) 2010-01-01
WO2009126691A1 (en) 2009-10-15
AR072249A1 (es) 2010-08-18
PE20091838A1 (es) 2009-12-18
US20150368278A1 (en) 2015-12-24
CN102046179B (zh) 2015-01-14
JP2011516564A (ja) 2011-05-26
CA2721060A1 (en) 2009-10-15
AU2009233711B2 (en) 2015-02-12
IL208536A0 (en) 2010-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102046179B (zh) 脂肪酸酰胺水解酶抑制剂
CN107200749B (zh) Dna-pk抑制剂
CN105636958B (zh) Dna‑pk抑制剂
CN104640852B (zh) Dna‑pk抑制剂
CN105814067B (zh) 作为钠通道调节剂的吡啶酮酰胺的前药
CN106854205B (zh) 流感病毒复制抑制剂及其使用方法和用途
TWI740808B (zh) 免疫調節藥劑
CN104245675B (zh) 作为MetAP‑2抑制剂的环酰胺
CN104592211B (zh) 联苯类化合物及其用途
CN109641868A (zh) 流感病毒复制抑制剂及其使用方法和用途
CN106536503A (zh) 一种酪氨酸激酶抑制剂及其用途
CN108707140A (zh) 蛋白酶c抑制剂
EP3215142A2 (en) Immunoregulatory agents
CN110248939A (zh) 作为rho-激酶抑制剂的酪氨酸酰胺衍生物
CN104230971A (zh) 作为脂肪酰胺水解酶抑制剂的硼酸和酯
TW201010977A (en) Amide compound
CN102459202A (zh) 作为脂肪酸酰胺水解酶的抑制剂的异噁唑啉
CN101677547A (zh) 作为ikk2抑制剂的吲哚甲酰胺
CN107011229A (zh) 杂环化合物和它们的使用方法
CN108218873A (zh) 流感病毒复制抑制剂及其用途
CN105263924B (zh) Cxcr7受体调节剂
CN108349988A (zh) 作为磷酸肌醇3-激酶抑制剂的三环杂环化合物
CN103420991B (zh) 作为丙型肝炎抑制剂的吡咯烷衍生物及其在药物中的应用
KR20180086258A (ko) 술폰아마이드 유도체 및 그 제조방법과 응용
CN103402995A (zh) 新型吲哚、吲唑衍生物或其盐

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20150114

Termination date: 20160408