JP2011516564A - 脂肪酸アミド加水分解酵素の阻害剤 - Google Patents
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Abstract
本発明は、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)または(VI)のいずれかに包含される化合物、およびその医薬的に許容される組成物、またはこれらの亜種を提供する。また、本発明は、治療に有効な量の式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)または(VI)のいずれかを有する化合物、または化合物を含む組成物、またはこれらの亜種を、処置が必要な患者に投与することによる、FAAHが媒介する疾患、障害または状態を処置する方法を提供する。さらに、本発明は、治療に有効な量の式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)または(VI)のいずれかを有する化合物、または化合物を含む組成物、またはこれらの亜種を、処置が必要な患者に投与することによる、FAAHを阻害する方法を提供する。
Description
例えば、ボロン酸、ボロン酸エステル、ボリン酸またはボリン酸エステルの頭部基のような、少なくとも1つのLewis酸系ホウ素頭部基を含むFAAH阻害剤が提供される。このような化合物としては、式(I)の化合物
式中、
(i)Z1は、−OHまたは−OR3であり、Z2は、−OH、−OR4、場合により置換されたC1〜8アルキル、場合により置換されたC2〜8アルケニル、場合により置換されたC2〜8アルキニル、場合により置換されたC1〜8ヘテロアルキル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルケニル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルキニル、場合により置換されたC3〜10カルボシクリル、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリールまたは場合により置換された5〜10員環ヘテロアリールであり;
(ii)Z1およびZ2は、これらが結合しているホウ素原子と一緒になって、このホウ素原子に直接結合した少なくとも1つのO原子、S原子、N原子またはNR5原子を有する5〜8員環を形成するか;
(iii)Z1は、−OHまたは−OR3であり;Z2と環Aとで、場合により置換された5〜7員環を形成し;
L1は、共有結合、場合により置換された直鎖または分枝鎖のC1〜6アルキレン、または場合により置換された直鎖または分枝鎖のC2〜6アルケニレン部分であり;
環Aは、場合により置換されたC3〜10カルボシクリル、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、または場合により置換された5〜10員環ヘテロアリールであり;
Xは、共有結合、−O−、−N=N−、−C=N−、−NR6−、−C(NR6)−、−S−、−C(O)−、−S(O)−、−S(O)2−または場合により置換されたC1〜6アルキレンであり、上述のC1〜6アルキレンの1個、2個または3個のメチレン単位は、場合により、独立して、−O−、−N=N−、−C=N−、−NR6−、−C(NR6)−、−S−、−C(O)−、−S(O)−および−S(O)2−から選択される1つ以上の基で置き換えられており;
RAは、水素、ハロゲン、−OR7、−CF3、−CN、−NO2、−SO2R7、−SOR7、−C(O)R7、−CO2R7、−C(O)N(R7)2、−N3、−N2R7、−N(R7)2、または以下の式を有する環Bであり:
それぞれの場合のR1は、独立して、ハロゲン、−OR8、−CF3、−CN、−NO2、−SO2R8、−SOR8、−C(O)R8、−CO2R8、−C(O)N(R8)2、−N3、−N2R8、−N(R8)2、−B(OH2)、場合により置換されたC1〜8アルキル、場合により置換されたC2〜8アルケニル、場合により置換されたC2〜8アルキニル、場合により置換されたC1〜8ヘテロアルキル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルケニル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルキニル、場合により置換されたC3〜10カルボシクリル、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、または場合により置換された5〜10員環ヘテロアリールであり;
それぞれの場合のR2は、独立して、ハロゲン、−OR9、−CF3、−CN、−NO2、−SO2R9、−SOR9、−C(O)R9、−CO2R9、−C(O)N(R9)2、−N3、−N2R9、−N(R9)2、場合により置換されたC1〜8アルキル、場合により置換されたC2〜8アルケニル、場合により置換されたC2〜8アルキニル、場合により置換されたC1〜8ヘテロアルキル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルケニル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルキニル、場合により置換されたC3〜10カルボシクリル、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、または場合により置換された5〜10員環ヘテロアリールであり;
それぞれの場合のR3およびR4は、独立して、場合により置換されたC1〜8アルキル、場合により置換されたC2〜8アルケニル、場合により置換されたC2〜8アルキニル、場合により置換されたC1〜8ヘテロアルキル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルケニル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルキニル、場合により置換されたC3〜10カルボシクリル、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、または場合により置換された5〜10員環ヘテロアリールであり;
それぞれの場合のR5、R6、R7、R8、R9およびR10は、独立して、水素、−SO2R11、−SOR11、−C(O)R11、−CO2R11、−C(O)N(R11)2、−C(O)NH(R11)、−C(O)NH2、場合により置換されたC1〜8アルキル、場合により置換されたC2〜8アルケニル、場合により置換されたC2〜8アルキニル、場合により置換されたC1〜8ヘテロアルキル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルケニル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルキニル、場合により置換されたC3〜10カルボシクリル、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、または場合により置換された5〜10員環ヘテロアリールであり;
それぞれの場合のR11は、独立して、場合により置換されたC1〜8アルキル、場合により置換されたC2〜8アルケニル、場合により置換されたC2〜8アルキニル、場合により置換されたC1〜8ヘテロアルキル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルケニル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルキニル、場合により置換されたC3〜10カルボシクリル、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、または場合により置換された5〜10員環ヘテロアリールであり;
nは、0、1、2または3であり;
mは、0、1、2、3、4または5である。
特定の官能基および化学用語の定義を、以下にさらに詳細に記載する。化学元素は、Handbook of Chemistry and Physics、75版の表紙内側にあるthe Periodic Table of the Elements,CAS versionによって特定されており、特定の官能基は、一般的に、この本に記載されるように定義されている。さらに、有機化学の一般的な原理、ならびに特定の官能基部分および反応性は、Organic Chemistry、Thomas Sorrell、University Science Books、Sausalito、1999;SmithおよびMarch、March’s Advanced Organic Chemistry、第5版、John Wiley & Sons,Inc.、New York、2001;Larock、Comprehensive Organic Transformations、VCH Publishers,Inc.、New York、1989;およびCarruthers、Some Modern Methods of Organic Synthesis、第3版、Cambridge University Press、Cambridge、1987に記載されている。
(i)Z1およびZ2
上に一般的に定義されているとおり、特定の実施形態では、Z1は、−OHまたは−OR3であり、Z2は、−OH、−OR4、場合により置換されたC1〜8アルキル基、場合により置換されたC2〜8アルケニル基、場合により置換されたC2〜8アルキニル基、場合により置換されたC1〜8ヘテロアルキル基、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルケニル基、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルキニル基、場合により置換されたC3〜10 カルボシクリル基、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリル基、場合により置換されたC6〜10 アリール基、または場合により置換された5〜10員環ヘテロアリール基である。
R5は、水素、−SO2R11、−SOR11、−C(O)R11、−CO2R11、−C(O)N(R11)2、場合により置換されたC1〜8アルキル、場合により置換されたC2〜8アルケニル、場合により置換されたC2〜8アルキニル、場合により置換されたC1〜8ヘテロアルキル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルケニル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルキニル、場合により置換されたC3〜10カルボシクリル、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、または場合により置換された5〜10員環ヘテロアリールであり、
それぞれの場合のR11は、独立して、場合により置換されたC1〜8アルキル、場合により置換されたC2〜8アルケニル、場合により置換されたC2〜8アルキニル、場合により置換されたC1〜8ヘテロアルキル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルケニル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルキニル、場合により置換されたC3〜10カルボシクリル、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、または場合により置換された5〜10員環ヘテロアリールである。
この5〜8員環は、1個以上の水素、−SO2R11、−SOR11、−C(O)R11、−CO2R11、−C(O)N(R11)2、−C(O)NH(R11)、場合により置換されたC1〜8アルキル、場合により置換されたC2〜8アルケニル、場合により置換されたC2〜8アルキニル、場合により置換されたC1〜8ヘテロアルキル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルケニル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルキニル、場合により置換されたC3〜10カルボシクリル、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、または場合により置換された5〜10員環ヘテロアリール基で場合により置換されているか、または、環に存在する2個の基が合わせられて、O、S、NまたはNR5から選択される1個以上のヘテロ原子を場合により含有する、5〜8員環の単環または二環を形成し、
それぞれの場合のR18は、独立して、場合により置換されたC1〜8アルキル、場合により置換されたC2〜8アルケニル、場合により置換されたC2〜8アルキニル、場合により置換されたC1〜8ヘテロアルキル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルケニル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルキニル、場合により置換されたC3〜10カルボシクリル、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、または場合により置換された5〜10員環ヘテロアリールである。
上に一般的に定義されているとおり、特定の実施形態では、L1は、共有結合、場合により置換された直鎖または分枝鎖のC1〜6アルキレン、または場合により置換された直鎖または分枝鎖のC2〜6アルケニレン部分である。
上に一般的に定義されているとおり、環Aは、場合により置換されたC3〜10カルボシクリル、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、または場合により置換された5〜10員環ヘテロアリールである。環Aは、単環または二環である。特定の実施形態では、環Aは、芳香族である。特定の実施形態では、環Aは、飽和であるか、または部分的に不飽和である。
R14は、水素、−SO2R11、−SOR11、−C(O)R11、−CO2R11、−C(O)N(R11)2、−C(O)NH(R11)、−C(O)NH2、場合により置換されたC1〜8アルキル、場合により置換されたC2〜8アルケニル、場合により置換されたC2〜8アルキニル、場合により置換されたC1〜8ヘテロアルキル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルケニル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルキニル、場合により置換されたC3〜10カルボシクリル、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、または場合により置換された5〜10員環ヘテロアリールであり、
それぞれの場合のR11は、独立して、場合により置換されたC1〜8アルキル、場合により置換されたC2〜8アルケニル、場合により置換されたC2〜8アルキニル、場合により置換されたC1〜8ヘテロアルキル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルケニル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルキニル、場合により置換されたC3〜10カルボシクリル、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、または場合により置換された5〜10員環ヘテロアリールである。
(iv)X
さらに、一般的に上に定義されるように、Xは、共有結合、−O−、−N=N−、−C=N−、−NR6−、−C(NR6)−、−S−、−C(O)−、−S(O)−、−S(O)2−、場合により置換されたC1〜6アルキレン、または場合により置換されたC2〜6アルケニレンであり、C1〜6アルキレンまたはC2〜6アルケニレンの1個、2個または3個のメチレン単位は、場合により、独立して、1つ以上の−O−、−N=N−、−C=N−、−NR6−、−C(NR’)−、−S−、−C(O)−、−S(O)−または−S(O)2−と置き換えられている。
(v)RA
上に一般的に定義されるように、RAは、水素、ハロゲン、−OR7、−CF3、−CN、−NO2、−SO2R7、−SOR7、−C(O)R7、−CO2R7、−C(O)N(R7)2、−CHO、−N3、−N2R7、−N(R7)2、または以下の式を有する環B
本明細書で記載する場合、環Bは、場合により置換されたC3〜10カルボシクリル、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、または場合により置換された5〜10員環ヘテロアリールである。環Bは、単環または二環である。特定の実施形態では、環Bは、芳香族である。
R16は、水素、−SO2R11、−SOR11、−C(O)R11、−CO2R11、−C(O)NH2、−C(O)NH(R11)、−C(O)N(R11)2、場合により置換されたC1〜8アルキル、場合により置換されたC2〜8アルケニル、場合により置換されたC2〜8アルキニル、場合により置換されたC1〜8ヘテロアルキル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルケニル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルキニル、場合により置換されたC3〜10カルボシクリル、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、または場合により置換された5〜10員環ヘテロアリールであり、
それぞれの場合のR11は、独立して、場合により置換されたC1〜8アルキル、場合により置換されたC2〜8アルケニル、場合により置換されたC2〜8アルキニル、場合により置換されたC1〜8ヘテロアルキル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルケニル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルキニル、場合により置換されたC3〜10カルボシクリル、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、または場合により置換された5〜10員環ヘテロアリールである。
上に一般的に定義されているとおり、それぞれの場合のR1は、独立して、ハロゲン、−OR8、−CF3、−CN、−NO2、−SO2R8、−SOR8、−C(O)R8、−CO2R8、−C(O)N(R8)2、−N3、−N2R8、−N(R8)2、−B(OH2)、場合により置換されたC1〜8アルキル、場合により置換されたC2〜8アルケニル、場合により置換されたC2〜8アルキニル、場合により置換されたC1〜8ヘテロアルキル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルケニル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルキニル、場合により置換されたC3〜10カルボシクリル、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、または場合により置換された5〜10員環ヘテロアリール基であり;ここでR8は、本明細書に記載したとおりである。
上に一般的に定義されているとおり、それぞれの場合のR2は、独立して、ハロゲン、−OR9、−CF3、−CN、−NO2、−SO2R9、−SOR9、−C(O)R9、−CO2R9、−C(O)N(R9)2、−N3、−N2R9、−N(R9)2、場合により置換されたC1〜8アルキル、場合により置換されたC2〜8アルケニル、場合により置換されたC2〜8アルキニル、場合により置換されたC1〜8ヘテロアルキル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルケニル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルキニル、場合により置換されたC3〜10カルボシクリル、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、または場合により置換された5〜10員環ヘテロアリール基であり;R9は、本明細書に記載したとおりである。
特定の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物
特定の実施形態では、環Aは、場合により置換された9〜10員環の二環ヘテロアリール基である。
式中、
(i)Z1は、−OHまたは−OR3であり、Z2は、−OH、−OR4、場合により置換されたC1〜8アルキル、場合により置換されたC2〜8アルケニル、場合により置換されたC2〜8アルキニル、場合により置換されたC1〜8ヘテロアルキル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルケニル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルキニル、場合により置換されたC3〜10カルボシクリル、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、または場合により置換された5〜10員環ヘテロアリールであり;
(ii)Z1とZ2とが一緒になって、ホウ素原子に直接結合した少なくとも1つのO原子、S原子、N原子またはNR5原子を有する5〜8員環を形成するか;または
(iii)Z1は、−OHまたは−OR3であり、Z2と環Aとで、場合により置換された5〜7員環を形成し;
W1およびW2は、独立して、CR12、CおよびNから選択され;
Xは、共有結合、−O−、−N=N−、−C=N−、−NR6−、−C(NR6)−、−S−、−C(O)−、−S(O)−、−S(O)2−、または場合により置換されたC1〜6アルキレンであり、C1〜6アルキレンの1個、2個または3個のメチレン単位は、場合により、独立して、−O−、−N=N−、−C=N−、−NR6−、−C(NR6)−、−S−、−C(O)−、−S(O)−および−S(O)2−から選択される1つ以上の基で置き換えられており;
RAは、水素、ハロゲン、−OR7、−CF3、−CN、−NO2、−SO2R7、−SOR7、−C(O)R7、−CO2R7、−C(O)N(R7)2、−N3、−N2R7、−N(R7)2、または以下の式を有する環Bであり:
それぞれの場合のR1は、独立して、ハロゲン、−OR8、−CF3、−CN、−NO2、−SO2R8、−SOR8、−C(O)R8、−CO2R8、−C(O)N(R8)2、−N3、−N2R8、−N(R8)2、−B(OH2)、場合により置換されたC1〜8アルキル、場合により置換されたC2〜8アルケニル、場合により置換されたC2〜8アルキニル、場合により置換されたC1〜8ヘテロアルキル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルケニル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルキニル、場合により置換されたC3〜10カルボシクリル、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、または場合により置換された5〜10員環ヘテロアリールであり;
それぞれの場合のR2は、独立して、ハロゲン、−OR9、−CF3、−CN、−NO2、−SO2R9、−SOR9、−C(O)R9、−CO2R9、−C(O)N(R9)2、−N3、−N2R9、−N(R9)2、場合により置換されたC1〜8アルキル、場合により置換されたC2〜8アルケニル、場合により置換されたC2〜8アルキニル、場合により置換されたC1〜8ヘテロアルキル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルケニル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルキニル、場合により置換されたC3〜10カルボシクリル、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、または場合により置換された5〜10員環ヘテロアリールであり;
それぞれの場合のR3およびR4は、独立して、場合により置換されたC1〜8アルキル、場合により置換されたC2〜8アルケニル、場合により置換されたC2〜8アルキニル、場合により置換されたC1〜8ヘテロアルキル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルケニル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルキニル、場合により置換されたC3〜10カルボシクリル、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、または場合により置換された5〜10員環ヘテロアリールであり;
それぞれの場合のR5、R6、R7、R8、R9およびR10は、独立して、水素、−C(O)R11、−SO2R11、−SOR11、−C(O)R11、−CO2R11、−C(O)N(R11)2、−C(O)NH(R11)、−C(O)NH2、場合により置換されたC1〜8アルキル、場合により置換されたC2〜8アルケニル、場合により置換されたC2〜8アルキニル、場合により置換されたC1〜8ヘテロアルキル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルケニル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルキニル、場合により置換されたC3〜10カルボシクリル、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、または場合により置換された5〜10員環ヘテロアリールであり;
それぞれの場合のR11は、独立して、場合により置換されたC1〜8アルキル、場合により置換されたC2〜8アルケニル、場合により置換されたC2〜8アルキニル、場合により置換されたC1〜8ヘテロアルキル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルケニル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルキニル、場合により置換されたC3〜10カルボシクリル、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、または場合により置換された5〜10員環ヘテロアリールであり;
それぞれの場合のR12は、独立して、水素、ハロゲン、−CF3、場合により置換されたC1〜8アルキル、場合により置換されたC2〜8アルケニル、または場合により置換されたC2〜8アルキニルであり;
nは、独立して、0、1、2または3であり、mは、0、1、2、3、4または5である。
(ii)nが1であり、R1がフルオロであり、Xが−CH2−であり、RAが水素である化合物;および/または
(iii)nが1であり、R1はクロロであり、Xが共有結合であり、RAが水素である化合物。
(ii)nが1であり、R1が、−CHOまたは−CH2N(R9)C6H5であり、Xが共有結合であり、RAが水素である化合物;
(iii)nが0であり、Xが共有結合であり、RAが、場合により置換されたフェニルまたはナフチル環(環B)である化合物;および/または
(iv)nが0であり、Xが、−C=N−NH−(C=S)−または−C=N−NH−(C=O)−である化合物。
R14は、独立して、水素、−SO2R11、−SOR11、−C(O)R11、−CO2R11、−C(O)N(R11)2、−C(O)NH(R11)、−C(O)NH2、場合により置換されたC1〜8アルキル、場合により置換されたC2〜8アルケニル、場合により置換されたC2〜8アルキニル、場合により置換されたC1〜8ヘテロアルキル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルケニル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルキニル、場合により置換されたC3〜10カルボシクリル、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、または場合により置換された5〜10員環ヘテロアリールであり;
それぞれの場合のR11は、独立して、場合により置換されたC1〜8アルキル、場合により置換されたC2〜8アルケニル、場合により置換されたC2〜8アルキニル、場合により置換されたC1〜8ヘテロアルキル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルケニル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルキニル、場合により置換されたC3〜10カルボシクリル、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、または場合により置換された5〜10員環ヘテロアリールである。
式中、
(i)Z1は、−OHまたは−OR3であり、Z2は、−OH、−OR4、場合により置換されたC1〜8アルキル、場合により置換されたC2〜8アルケニル、場合により置換されたC2〜8アルキニル、場合により置換されたC1〜8ヘテロアルキル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルケニル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルキニル、場合により置換されたC3〜10カルボシクリル、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、または場合により置換された5〜10員環ヘテロアリールであり;
(ii)Z1とZ2とが一緒になって、ホウ素原子に直接結合した少なくとも1つのO原子、S原子、N原子またはNR5原子を有する5〜8員環を形成するか;または
(iii)Z1は、−OHまたは−OR3であり、Z2と環Aとが一緒になって、場合により置換された5〜7員環を形成し;
Y3、Y4およびY5は、それぞれ独立して、C、CR13、N、NR14、OおよびSから選択され、但し、Y3、Y4またはY5のうち、少なくとも1つが、N、NR14、OまたはSから選択されるヘテロ原子であり;
Y6は、CまたはNであり;
Xは、共有結合、−O−、−N=N−、−C=N−、−NR6−、−C(NR6)−、−S−、−C(O)−、−S(O)−、−S(O)2−、または場合により置換されたC1〜6アルキレンであり、C1〜6アルキレンの1個、2個または3個のメチレン単位は、場合により、独立して、−O−、−N=N−、−C=N−、−NR6−、−C(NR6)−、−S−、−C(O)−、−S(O)−および−S(O)2−から選択される1つ以上の基で置き換えられており;
RAは、水素、ハロゲン、−OR7、−CF3、−CN、−NO2、−SO2R7、−SOR7、−C(O)R7、−CO2R7、−C(O)N(R7)2、−N3、−N2R7、−N(R7)2、または以下の式を有する環Bであり:
それぞれの場合のR1は、独立して、ハロゲン、−OR8、−CF3、−CN、−NO2、−SO2R8、−SOR8、−C(O)R8、−CO2R8、−C(O)N(R8)2、−N3、−N2R8、−N(R8)2、−B(OH2)、場合により置換されたC1〜8アルキル、場合により置換されたC2〜8アルケニル、場合により置換されたC2〜8アルキニル、場合により置換されたC1〜8ヘテロアルキル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルケニル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルキニル、場合により置換されたC3〜10カルボシクリル、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、または場合により置換された5〜10員環ヘテロアリールであり;
それぞれの場合のR2は、独立して、ハロゲン、−OR9、−CF3、−CN、−NO2、−SO2R9、−SOR9、−C(O)R9、−CO2R9、−C(O)N(R9)2、−N3、−N2R9、−N(R9)2、場合により置換されたC1〜8アルキル、場合により置換されたC2〜8アルケニル、場合により置換されたC2〜8アルキニル、場合により置換されたC1〜8ヘテロアルキル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルケニル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルキニル、場合により置換されたC3〜10カルボシクリル、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、または場合により置換された5〜10員環ヘテロアリールであり;
それぞれの場合のR3およびR4は、独立して、場合により置換されたC1〜8アルキル、場合により置換されたC2〜8アルケニル、場合により置換されたC2〜8アルキニル、場合により置換されたC1〜8ヘテロアルキル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルケニル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルキニル、場合により置換されたC3〜10カルボシクリル、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、または場合により置換された5〜10員環ヘテロアリールであり;
それぞれの場合のR5、R6、R7、R8、R9、R10およびR14は、独立して、水素、−SO2R11、−SOR11、−C(O)R11、−CO2R11、−C(O)N(R11)2、−C(O)NH(R11)、−C(O)NH2、場合により置換されたC1〜8アルキル、場合により置換されたC2〜8アルケニル、場合により置換されたC2〜8アルキニル、場合により置換されたC1〜8ヘテロアルキル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルケニル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルキニル、場合により置換されたC3〜10カルボシクリル、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、または場合により置換された5〜10員環ヘテロアリールであり;
それぞれの場合のR11は、独立して、場合により置換されたC1〜8アルキル、場合により置換されたC2〜8アルケニル、場合により置換されたC2〜8アルキニル、場合により置換されたC1〜8ヘテロアルキル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルケニル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルキニル、場合により置換されたC3〜10カルボシクリル、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、または場合により置換された5〜10員環ヘテロアリールであり;
それぞれの場合のR13は、独立して、水素、ハロゲン、−CF3、場合により置換されたC1〜8アルキル、場合により置換されたC2〜8アルケニル、または場合により置換されたC2〜8アルキニルであり;
nは、0、1、2または3であり;
mは、0、1、2、3、4または5である。
(ii)nが0であり、Xが−CH2−であり、RAが水素である化合物。
(ii)nが0であり、Xが、−CH2O−または−OCH2−であり、RAが−C6H5である化合物;および/または
(iii)nまたは が0であり、Xが−(C=O)−であり、RAが−C6H5である化合物。
(ii)nが0であり、Xが、−OCH2−または−CH2O−であり、RAが−C6H5である化合物;および/または
(iii)nが、0、1または2であり、R1が、−OHまたは−OCH3であり、Xが−(C=O)−であり、RAが−OR7である化合物。
式中、
(i)Z1は、−OHまたは−OR3であり、Z2は、−OH、−OR4、場合により置換されたC1〜8アルキル、場合により置換されたC2〜8アルケニル、場合により置換されたC2〜8アルキニル、場合により置換されたC1〜8ヘテロアルキル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルケニル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルキニル、場合により置換されたC3〜10カルボシクリル、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、または場合により置換された5〜10員環ヘテロアリールであり;
(ii)Z1とZ2とで、ホウ素原子に直接結合した少なくとも1つのO原子、S原子、N原子またはNR5原子を有する5〜8員環を形成するか;または
(iii)Z1は、−OHまたは−OR3であり、Z2と環Aとが一緒になって、場合により置換された5〜7員環を形成し;
W3は、C、CR15またはNであり;
Xは、共有結合、−O−、−N=N−、−C=N−、−NR6−、−C(NR6)−、−S−、−C(O)−、−S(O)−、−S(O)2−、または場合により置換されたC1〜6アルキレンであり、C1〜6アルキレンの1個、2個または3個のメチレン単位は、場合により、独立して、−O−、−N=N−、−C=N−、−NR6−、−C(NR6)−、−S−、−C(O)−、−S(O)−および−S(O)2−から選択される1つ以上の基で置き換えられており;
Het−Bは、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリル、または場合により置換された5〜10員環ヘテロアリール環であり;
それぞれの場合のR1は、独立して、ハロゲン、−OR8、−CF3、−CN、−NO2、−SO2R8、−SOR8、−C(O)R8、−CO2R8、−C(O)N(R8)2、−N3、−N2R8、−N(R8)2、−B(OH2)、場合により置換されたC1〜8アルキル、場合により置換されたC2〜8アルケニル、場合により置換されたC2〜8アルキニル、場合により置換されたC1〜8ヘテロアルキル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルケニル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルキニル、場合により置換されたC3〜10カルボシクリル、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、または場合により置換された5〜10員環ヘテロアリールであり;
それぞれの場合のR2は、独立して、ハロゲン、−OR9、−CF3、−CN、−NO2、−SO2R9、−SOR9、−C(O)R9、−CO2R9、−C(O)N(R9)2、−N3、−N2R9、−N(R9)2、場合により置換されたC1〜8アルキル、場合により置換されたC2〜8アルケニル、場合により置換されたC2〜8アルキニル、場合により置換されたC1〜8ヘテロアルキル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルケニル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルキニル、場合により置換されたC3〜10カルボシクリル、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、または場合により置換された5〜10員環ヘテロアリールであり;
それぞれの場合のR3およびR4は、独立して、場合により置換されたC1〜8アルキル、場合により置換されたC2〜8アルケニル、場合により置換されたC2〜8アルキニル、場合により置換されたC1〜8ヘテロアルキル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルケニル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルキニル、場合により置換されたC3〜10カルボシクリル、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、または場合により置換された5〜10員環ヘテロアリールであり;
それぞれの場合のR5、R6、R7、R8、R9およびR10は、独立して、水素、−SO2R11、−SOR11、−C(O)R11、−CO2R11、−C(O)N(R11)2、−C(O)NH(R11)、−C(O)NH2、場合により置換されたC1〜8アルキル、場合により置換されたC2〜8アルケニル、場合により置換されたC2〜8アルキニル、場合により置換されたC1〜8ヘテロアルキル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルケニル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルキニル、場合により置換されたC3〜10カルボシクリル、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、または場合により置換された5〜10員環ヘテロアリールであり;
それぞれの場合のR11は、独立して、水素、場合により置換されたC1〜8アルキル、場合により置換されたC2〜8アルケニル、場合により置換されたC2〜8アルキニル、場合により置換されたC1〜8ヘテロアルキル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルケニル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルキニル、場合により置換されたC3〜10カルボシクリル、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、または場合により置換された5〜10員環ヘテロアリールであり;
R15は、水素、ハロゲン、−CF3、場合により置換されたC1〜8アルキル、場合により置換されたC2〜8アルケニル、または場合により置換されたC2〜8アルキニルであり;
nは、0、1、2または3であり;
mは、0、1、2、3、4または5である。
Y7およびY8は、独立して、N、NR16、OおよびSから選択され、
W4は、C、CR17またはNであり、R17は、水素、ハロゲン、−CF3、場合により置換されたC1〜8アルキル、場合により置換されたC2〜8アルケニル、または場合により置換されたC2〜8アルキニルである。
上に一般的に定義したように、特定の実施形態では、Het−Bは、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリル環である。
(ii)W3がCHであり、nが1であり、R1がCH2OHである化合物;および/または
(iii)Z1が、−OHまたは−OR3であり、Z2と環Aとで、1個のO原子を含有する5員環を形成する化合物。
(ii)W3がCHであり、nが1であり、R1がフルオロであり、Xが、−OCH2CH2−または−CH2CH2O−である化合物;
(iii)W3がCHであり、nが0であり、Xが、−(C=O)−である化合物;
(iv)W3がCHであり、nが1であり、R1がCH2OHである化合物;および/または
(v)Z1が、−OHまたは−OR3であり、Z2と環Aとで、1個のO原子を含有する5員環を形成する化合物。
(ii)W3がNであり、nが1であり、R1が−CH3であり、Xが共有結合である化合物;
(iii)W3がCHであり、nが1であり、R1がCH2OHである化合物;および/または
(iv)Z1が、−OHまたは−OR3であり、Z2と環Aとで、1個のO原子を含有する5員環を形成する化合物。
(ii)W3がNであり、nが1であり、R1が−CH3であり、Xが共有結合である化合物;
(iii)W3がCHであり、nが1であり、R1がCH2OHである化合物;および/または
(iv)Z1が、−OHまたは−OR3であり、Z2と環Aとで、1個のO原子を含有する5員環を形成する化合物。
(ii)W3がCHであり、nが1であり、R1がCH2OHである化合物;および/または
(iii)Z1が、−OHまたは−OR3であり、Z2と環Aとで、1個のO原子を含有する5員環を形成する化合物。
(ii)W3がCHであり、nが1であり、R1がフルオロであり、mが0であり、Xが−CH2−である化合物;
(iii)W3がCHであり、nが1であり、R1がCH2OHである化合物;および/または
(iv)Z1が、−OHまたは−OR3であり、Z2と環Aとで、1個のO原子を含有する5員環を形成する化合物。
(ii)W3がCHであり、nが1であり、R1がCH2OHである化合物;および/または
(iii)Z1が、−OHまたは−OR3であり、Z2と環Aとで、1個のO原子を含有する5員環を形成する化合物。
(ii)W3がCHであり、nが1であり、R1がCH2OHである化合物;および/または
(iii)Z1が、−OHまたは−OR3であり、Z2と環Aとで、1個のO原子を含有する5員環を形成する化合物。
(v)W3がCHであり、nが1であり、R1がCH2OHである化合物;および/または
(vi)Z1が、−OHまたは−OR3であり、Z2と環Aとで、1個のO原子を含有する5員環を形成する化合物。
上に一般的に定義したように、特定の実施形態では、Het−Bは、場合により置換された5〜10員環ヘテロアリール環である。
(ii)W3がCHであり、Xが共有結合であり、nが0であり、mが1であり、R2が、置換されていないフラニル基である化合物;
(iii)W3がCHであり、Xが共有結合であり、nが0であり、mが1であり、R2が−CH3である化合物;
(iv)W3がCHであり、nが1であり、R1がCH2OHである化合物;および/または
(v)Z1が、−OHまたは−OR3であり、Z2と環Aとで、1個のO原子を含有する5員環を形成する化合物。
(ii)W3がCHであり、nが1であり、R1がCH2OHである化合物;および/または
(iii)Z1が、−OHまたは−OR3であり、Z2と環Aとで、1個のO原子を含有する5員環を形成する化合物。
(ii)W3がCHであり、Xが、−OCH2−または−CH2O−であり、nが1であり、R1がフルオロであり、mが1であり、R2がシクロヘキシル基である化合物;
(iii)W3がCHであり、nが1であり、R1がCH2OHである化合物;および/または
(iv)Z1が、−OHまたは−OR3であり、Z2と環Aとで、1個のO原子を含有する5員環を形成する化合物。
(ii)W3がCHであり、nが1であり、R1がフルオロであり、Xが、−OCH2−または−CH2O−であり、mが0である化合物;
(iii)W3がCHであり、Xが共有結合であり、nが0であり、mが2であり、各R2が、独立して、−CH3、場合により置換されたC1〜8アルキル、またはC1〜8ヘテロアルキル基である化合物;
(iv)W3がCHであり、nが1であり、R1がCH2OHである化合物;および/または
(v)Z1が、−OHまたは−OR3であり、Z2と環Aとで、1個のO原子を含有する5員環を形成する化合物。
(ii)WがCHであり、nが1であり、R1がフルオロであり、Xが、−OCH2−または−CH2O−であり、mが0である化合物;
(iii)W3がCHであり、nが1であり、R1がCH2OHである化合物;および/または
(iv)Z1が、−OHまたは−OR3であり、Z2と環Aとで、1個のO原子を含有する5員環を形成する化合物。
(ii)W3がCHであり、nが0であり、Xが、−OCH2CH2−または−CH2CH2O−であり、mが0である化合物;
(iii)W3がCHであり、nが1であり、R1がCH2OHである化合物;および/または
(iv)Z1が、−OHまたは−OR3であり、Z2と環Aとで、1個のO原子を含有する5員環を形成する化合物。
(ii)W3がCHであり、nが0であり、Xが、−OCH2CH2−または−CH2CH2O−であり、mが0である化合物;
(iii)W3がCHであり、nが1であり、R1がCH2OHである化合物;および/または
(iv)Z1が、−OHまたは−OR3であり、Z2と環Aとで、1個のO原子を含有する5員環を形成する化合物。
(ii)W3がCHであり、nが1であり、R1がCH2OHである化合物;および/または
(iii)Z1が、−OHまたは−OR3であり、Z2と環Aとで、1個のO原子を含有する5員環を形成する化合物。
(ii)W3がCHであり、nが0であり、mが0であり、Xが共有結合である化合物;
(iii)W3がCHであり、nが1であり、R1がCH2OHである化合物;および/または
(iv)Z1が、−OHまたは−OR3であり、Z2と環Aとで、1個のO原子を含有する5員環を形成する化合物。
(ii)W3がCHであり、nが0であり、Xが−SO2−である化合物;
(iii)W3がCHであり、nが1であり、R1がCH2OHである化合物;および/または
(iv)Z1が、−OHまたは−OR3であり、Z2と環Aとで、1個のO原子を含有する5員環を形成する化合物。
(ii)W3がCHであり、nが0であり、Xが共有結合であり、mが0である、3−ピリジニル化合物;
(iii)W3がCHであり、nが1であり、R1が、ホウ素原子に対してオルト位にあるフルオロであり、Xが、−OCH2CH2CH2O−、−CH2O−、−OCH2−、−OCH2CH2−、または−CH2CH2O−であり、mが0である、2−ピリジニル化合物;
(iv)W3がCHであり、nが0であり、Xが、−(C=O)NH−または−NH(C=O)−であり、mが0である、2−ピリジニル化合物;
(v)W3がCHであり、nが1であり、R1が、ホウ素原子に対してオルト位にあるフルオロであり、Xが、−CH2O−または−OCH2−であり、mが0である、4−ピリジニル化合物;
(vi)W3がCHであり、nが0であり、Xが共有結合であり、mが0である、4−ピリジニル化合物;
(vii)W3がCHであり、nが1であり、R1がCH2OHである化合物;および/または
(viii)Z1が、−OHまたは−OR3であり、Z2と環Aとで、1個のO原子を含有する5員環を形成する化合物。
(ii)W3がCHであり、nが1であり、R1がCH2OHである化合物;および/または
(iii)Z1が、−OHまたは−OR3であり、Z2と環Aとで、1個のO原子を含有する5員環を形成する化合物。
(ii)W3がCHであり、nが1であり、R1がCH2OHである化合物;および/または
(iii)Z1が、−OHまたは−OR3であり、Z2と環Aとで、1個のO原子を含有する5員環を形成する化合物。
(ii)W3がCHであり、nが1であり、R1がCH2OHである化合物;および/または
(iii)Z1が、−OHまたは−OR3であり、Z2と環Aとで、1個のO原子を含有する5員環を形成する化合物。
(ii)W3がCHであり、nが1であり、R1がCH2OHである化合物;および/または
(iii)Z1が、−OHまたは−OR3であり、Z2と環Aとで、1個のO原子を含有する5員環を形成する化合物。
(ii)W3がCHであり、nが1であり、R1がCH2OHである化合物;および/または
(iii)Z1が、−OHまたは−OR3であり、Z2と環Aとで、1個のO原子を含有する5員環を形成する化合物。
(ii)W3がCHであり、nが1であり、R1がCH2OHである化合物;および/または
(iii)Z1が、−OHまたは−OR3であり、Z2と環Aとで、1個のO原子を含有する5員環を形成する化合物。
(v)W3がCHであり、nが1であり、R1がCH2OHである化合物;および/または
(vi)Z1が、−OHまたは−OR3であり、Z2と環Aとで、1個のO原子を含有する5員環を形成する化合物。
式中、
(i)Z1は、−OHまたは−OR3であり、Z2は、−OH、−OR4、場合により置換されたC1〜8アルキル、場合により置換されたC2〜8アルケニル、場合により置換されたC2〜8アルキニル、場合により置換されたC1〜8ヘテロアルキル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルケニル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルキニル、場合により置換されたC3〜10カルボシクリル、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、または場合により置換された5〜10員環ヘテロアリールであり;
(ii)Z1とZ2とが一緒になって、ホウ素原子に直接結合した少なくとも1つのO原子、S原子、N原子またはNR5原子を有する5〜8員環を形成するか;または
(iii)Z1は、−OHまたは−OR3であり、Z2と環Aとが一緒になって、場合により置換された5〜7員環を形成し;
Y9は、SまたはOであり;
Xは、共有結合、−O−、−N=N−、−C=N−、−NR6−、−C(NR6)−、−S−、−C(O)−、−S(O)−、−S(O)2−、または場合により置換されたC1〜6アルキレンであり、C1〜6アルキレンの1個、2個または3個のメチレン単位は、場合により、独立して、−O−、−N=N−、−C=N−、−NR6−、−C(NR6)−、−S−、−C(O)−、−S(O)−および−S(O)2−から選択される1つ以上の基で置き換えられており;
Het−Bは、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリル、または場合により置換された5〜10員環ヘテロアリール環であり;
それぞれの場合のR1は、独立して、ハロゲン、−OR8、−CF3、−CN、−NO2、−SO2R8、−SOR8、−C(O)R8、−CO2R8、−C(O)N(R8)2、−N3、−N2R8、−N(R8)2、−B(OH2)、場合により置換されたC1〜8アルキル、場合により置換されたC2〜8アルケニル、場合により置換されたC2〜8アルキニル、場合により置換されたC1〜8ヘテロアルキル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルケニル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルキニル、場合により置換されたC3〜10カルボシクリル、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、または場合により置換された5〜10員環ヘテロアリールであり;
それぞれの場合のR2は、独立して、ハロゲン、−OR9、−CF3、−CN、−NO2、−SO2R9、−SOR9、−C(O)R9、−CO2R9、−C(O)N(R9)2、−N3、−N2R9、−N(R9)2、場合により置換されたC1〜8アルキル、場合により置換されたC2〜8アルケニル、場合により置換されたC2〜8アルキニル、場合により置換されたC1〜8ヘテロアルキル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルケニル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルキニル、場合により置換されたC3〜10カルボシクリル、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、または場合により置換された5〜10員環ヘテロアリールであり;
それぞれの場合のR3およびR4は、独立して、場合により置換されたC1〜8アルキル、場合により置換されたC2〜8アルケニル、場合により置換されたC2〜8アルキニル、場合により置換されたC1〜8ヘテロアルキル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルケニル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルキニル、場合により置換されたC3〜10カルボシクリル、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、または場合により置換された5〜10員環ヘテロアリールであり;
それぞれの場合のR5、R6、R7、R8、R9およびR10は、独立して、水素、−SO2R11、−SOR11、−C(O)R11、−CO2R11、−C(O)N(R11)2、−C(O)NH(R11)、−C(O)NH2、場合により置換されたC1〜8アルキル、場合により置換されたC2〜8アルケニル、場合により置換されたC2〜8アルキニル、場合により置換されたC1〜8ヘテロアルキル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルケニル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルキニル、場合により置換されたC3〜10カルボシクリル、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、または場合により置換された5〜10員環ヘテロアリールであり;
それぞれの場合のR11は、独立して、場合により置換されたC1〜8アルキル、場合により置換されたC2〜8アルケニル、場合により置換されたC2〜8アルキニル、場合により置換されたC1〜8ヘテロアルキル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルケニル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルキニル、場合により置換されたC3〜10カルボシクリル、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、または場合により置換された5〜10員環ヘテロアリールであり;
nは、0、1、2または3であり、mは、0、1、2、3、4または5である。
特定の実施形態では、本発明は、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)または(VI)のいずれかを有する化合物、またはこれらの亜種、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグと、医薬的に許容される賦形剤、媒体またはキャリアとを含む、医薬的に許容される組成物を提供する。
本発明の1つ以上の化合物(またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ)、および/または本明細書に記載した1つ以上の医薬的に許容される組成物を含むキットも、本発明にさらに包含される。キットは、典型的には、適切な容器に入れられている(例えば、金属ホイル製、プラスチック製または紙製のパッケージ)。
また、本発明は、治療に有効な量の式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)または(VI)のいずれかを有する化合物、またはこれらの亜種、または医薬的に許容される組成物を、治療が必要な患者に投与することによる、FAAHが媒介する疾患、障害または状態を処置する方法を提供する。
提供された化合物を、処置に有効な任意の量および任意の投与経路を用いて投与してもよい。必要な実際の量は、被検体の種族、年齢および全体的な状態、感染の重篤度、特定の組成、組成物の投与態様、組成物の活性態様などによって、被検体ごとに変わるであろう。
例示的な活性薬剤としては、限定されないが、抗癌薬、抗生物質、抗ウイルス薬、麻酔薬、抗凝固薬、酵素阻害剤、ステロイド薬、ステロイド性抗炎症薬または非ステロイド性抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、免疫抑制薬、抗新生物薬、抗原、ワクチン、抗体、充血除去薬、鎮静薬、オピオイド、疼痛緩和薬、鎮痛薬、解熱薬、ホルモン、プロスタグランジン、妊娠薬、抗緑内障薬、眼科用薬、抗コリン作用薬、抗鬱薬、抗精神病薬、睡眠薬、精神安定剤、抗痙攣薬(anti−convulsant)、筋肉弛緩薬、鎮痙薬(anti−spasmodic)、筋収縮剤(muscle contractant)、チャンネル遮断薬、縮瞳薬、分泌抑制薬、抗血栓薬、抗凝固薬、抗コリン作用薬、β−アドレナリン遮断薬、利尿薬、心血管に活性な薬剤、血管作用薬、血管拡張薬、降圧薬、血管形成薬、細胞−細胞外マトリックスの相互作用調節薬(例えば、細胞成長阻害剤および抗接着分子)、またはDNA、RNA、タンパク質−タンパク質相互作用、タンパク質−受容体相互作用の阻害剤/挿入剤などが挙げられる。活性薬剤としては、有機低分子、例えば、薬物化合物(例えば、連邦規則集(CFR)で与えられるように、食品医薬品局によって承認された化合物)、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖類、オリゴ糖、多糖、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドまたは合成タンパク質、タンパク質に結合した低分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、DNA、RNA、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン、細胞が挙げられる。
種々の治療用途での本発明の化合物の活性を決定する方法は、当該技術分野で十分に知られている。これらの方法としては、限定されないが、単離したFAAHに結合する化合物および/または単離したFAAHの活性を調節する化合得物を特定する高スループットスクリーニング、および動物治療モデルおよび細胞治療モデルが挙げられる。
本明細書で与えられる化合物は、FAAHのSer−241求核性側鎖と可逆性の共有結合性複合体を形成することができる。
本明細書で提供した化合物を合成するための多くの方法が当該技術分野で知られている。ボロン酸エステルを合成する、広く認められている方法は、有機金属種と、有機ボロン酸エステル、例えば、ホウ酸トリメチルとの反応である。適切な有機金属種としては、限定されないが、アルキルリチウムおよびGrignard試薬が挙げられる。ボロン酸エステルを合成する他の方法は、ボロン酸エステルが、アルキルリチウム試薬またはGrignard試薬の使用に耐えられない感受性の高い官能基を含有する場合に使用される。これらの方法は、ハロゲン化アリールまたはハロゲン化アルケニル(akenyl halide)およびジボロネートまたはジアルコキシボランをパラジウムカップリング反応させ、アルケンまたはアルキンをヒドロホウ素化することを含む。これらの方法を用い、多様な一連のボロン酸エステルを合成することができる。ボロン酸エステルは、ボロン酸エステルを水系酸性条件下で、適切な酸を用いて加水分解することによって、容易にボロン酸に変換することができる。適切な酸としては、限定されないが HCl、H2SO4、HBrが挙げられる。ボロン酸エステルを加水分解する別の方法は、実施例5に例示したように、酸化剤(例えば、NaIO4)を用いる酸化的加水分解である。本発明のボロン酸化合物は、アルコールにさらされると、容易にボロン酸エステルを形成する。また、得られたボロン酸エステルを、本明細書に提供した方法で使用してもよい。特定のジオール(例えば、1,2−ジオールおよび1,3−ジオール)を使用すると、環状ボロン酸エステルを形成する。本明細書で提供されるボロン酸化合物は、ボロン酸部分を脱水反応させることによって、二量体、三量体、四量体、およびこれらの混合物を形成し、容易にオリゴマー酸無水物を形成する。上述の種は、水存在下、および生理学的条件下、加水分解によってボロン酸へと再び変換される。
(ボロン酸の調製)
ボロン酸を調製する一般的な条件:アルゴン雰囲気下、0.1M臭化アリール(1.0当量)をトルエン/テトラヒドロフラン 4:1に溶解し、−78℃まで冷却した。ホウ酸イソプロピル(1.3当量)を加え、混合物に、ヘキサン中のnBuLi(1.2当量)を滴下して処理した。30分間撹拌した後、混合物を0℃まで加温し、さらに30分間撹拌した。この混合物を2N HCl水溶液(10当量)でクエンチし、23℃で1時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮して得た残渣を、再結晶/微粉化(ヘプタン、アセトニトリル、またはその他のもの)によって、またはフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(1→10%メタノール/ジクロロメタン)によって精製し、一般的に、白色固体を得た。
ボロン酸を調製する一般的な条件:アルゴン雰囲気下、0.1M臭化アリール(1.0当量)をトルエン/テトラヒドロフラン 4:1に溶解し、−78℃まで冷却した。ヘキサン中のnBuLi(2.5M、1.2当量)を滴下し、混合物を60分間撹拌した。次いで、この透明溶液を撹拌しつつ、ホウ酸イソプロピル(1.3当量)を滴下して加えた。15分後、混合物を0℃まで加温し、さらに30分間撹拌した。この混合物を2N HCl水溶液(10当量)でクエンチし、23℃で1時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮して得た残渣を、再結晶/微粉化(ヘプタン、アセトニトリル、またはその他のもの)によって、またはフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(1→10%メタノール/ジクロロメタン)によって精製し、一般的に、白色固体を得た。
ボロン酸ピナコールエステルを調製する一般的な条件:乾燥したフラスコに、アルゴン雰囲気下、臭化アリール(1.0当量)、1,1”−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン二塩化パラジウム(II)(0.05当量)、酢酸カリウム(1.0当量)、炭酸セシウム(3当量)、ビス(ピナコラート)ジボロン(2.0当量)を入れた。この混合物をジメチルスルホキシド(臭化アリールに関し、0.1M)に懸濁させ、80℃で2〜8時間加熱した。薄膜クロマトグラフィー分析によって完結したと判断したら、反応物を水と酢酸エチルとに分配し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。濃縮した反応混合物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、ボロン酸ピナコールエステルを得た。
ボロン酸ピナコールエステルを調製する一般的な条件:乾燥したフラスコに、アルゴン雰囲気下、臭化アリール(1.0当量)、ビス(トリフェニルホスフィン)二塩化パラジウム(II)(0.05当量)、酢酸カリウム(2.0当量)、ビス(ピナコラート)ジボロン(1.5当量)を入れた。この混合物を1,4−ジオキサン(臭化アリールに関し、0.1M)に懸濁させ、80℃で2〜8時間加熱した。薄膜クロマトグラフィー分析によって完結したと判断したら、反応物を水と酢酸エチルとに分配し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。濃縮した反応混合物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、ボロン酸ピナコールエステルを得た。
ボロン酸エステルをボロン酸に変換する一般的な条件:ボロン酸エステル(1.0当量)、過ヨウ素酸ナトリウム(5.0当量)、酢酸アンモニウム(5.0当量)を、アセトン/水 2:1に溶解し(0.05Mボロン酸エステル)、TLCまたはLCMSによって、ボロン酸が完全に変換されたことが示されるまで、23℃で12時間撹拌した。単離するための1つの選択肢は、混合物を1N HCl水溶液で希釈することによって生成物を析出させ、固体のボロン酸を濾過によって集めることである。または、この混合物を、水と酢酸エチルとに分配し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、再結晶および微粉化(ヘプタン、アセトニトリル、または他の溶媒)によるか、またはフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(0.5%→10%メタノール/ジクロロメタン)によって精製し、純粋なボロン酸を得た。
ボロン酸エステルをボロン酸に変換する一般的な条件:ボロン酸エステルを濃硫酸で処理し(最終エステル濃度0.2M)、この混合物が透明溶液になるまで撹拌した(23℃で約10分)。この溶液を水で15倍に希釈し、析出したボロン酸を濾過によって集め、水で洗浄した。
オキサジアゾールを調製する一般的な条件:マイクロ波反応管中、(ヒドラジノカルボニル)アリールボロン酸ピナコールエステル(1.0当量)およびカルボン酸(1.0当量)を、乾燥アセトニトリルに溶解した(それぞれ0.1M)。ポリスチレンに担持されたトリフェニルホスフィン(3.0当量)およびトリクロロアセトニトリル(2.0当量)を加え、混合物を密閉し、マイクロ波反応器中、130℃で2時間加熱した。濃縮した反応混合物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、オキサジアゾール−アリールボロン酸ピナコールエステルを得た。
オキサジアゾールを調製する一般的な条件:方法7のように、但し、反応剤は、カルボキシアリールボロン酸ピナコールエステルと、アルキルヒドラジドまたはアリールヒドラジドで、オキサジアゾールを得た。
チアジアゾールを調製する一般的な条件:(ヒドラジノカルボニル)アリールボロン酸ピナコールエステル(1.0当量)およびカルボン酸(1当量)を、乾燥DCMに溶解し(それぞれ0.1M)、EDC(1.05当量)およびDMAP(0.10当量)で処理した。混合物を23℃で6時間撹拌し、分液漏斗中、DCMで希釈し、0.5Mクエン酸水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でそれぞれ2回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、透明油状物になるまで濃縮した。
チアジアゾールを調製する一般的な条件:方法9のように、但し、反応剤は、カルボキシアリールボロン酸ピナコールエステルと、アルキルヒドラジドまたはアリールヒドラジドで、チアジアゾールを得た。
キノリン−2−エーテルを調製する条件:置換2−クロロキノリン(1.0当量),アルコール(3.0当量)、砕いたNaOH(2.0当量)をNMPに懸濁させ(0.3Mキノリン)、マイクロ波によって、約160℃の温度で15分加熱した。lc/msによって終了したら、反応混合物を0.1M NaOHおよびMTBEで希釈し、分離した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、シリカゲルで処理した。溶媒を除去した後、残渣をクロマトグラフィー(2→10% EtOAc/ヘキサン)にかけ、透明エーテル生成物を得た。
イソオキサゾリンおよびイソオキサゾールを調製する一般的な条件:アルデヒド(1.0当量)を、塩酸ヒドロキシルアミン(1.0当量)のt−BuOH:H2O 1:1溶液に加えた(0.1Mアルデヒド)。これに、pHが5になるまでNaOHを加え、周囲温度で30分間撹拌した後、TLC分析によって、オキシムの生成が終了していることを示した。クロラミン−T三水和物(1.0当量)を少量ずつ5分間かけて加え、次いで、CuSO4(0.045当量)を加え、削り状の銅(約0.01当量)を加えた。アルケンまたはルキン(1.0当量)を加え、1M NaOH数滴を加えることによってpHを約6に調節し、撹拌をさらに6時間続けた。反応混合物を氷/水に注ぎ、希NH4OHを加え、すべての銅塩を除去した。所望の生成物を濾過によって集め、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
ベンゾオキサゾールを調製する一般的な条件:マイクロ波反応管中、アミノフェノール(1.0当量)およびカルボン酸(1.0当量)を、乾燥アセトニトリルに溶解した(それぞれ0.1M)。ポリスチレンに担持されたトリフェニルホスフィン(3.0当量)およびトリクロロアセトニトリル(2.0当量)を加え、混合物を密閉し、マイクロ波反応器中、150℃で2時間加熱した。濃縮した反応混合物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、所望のベンゾオキサゾールを得た。
ベンゾオキサゾールを調製する一般的な条件:密閉管中、アミノフェノール(1.0当量)およびカルボン酸(1.0当量)を、乾燥アセトニトリルに溶解した(それぞれ0.1M)。ポリスチレンに担持されたトリフェニルホスフィン(4.0当量)およびトリクロロアセトニトリル(2.0当量)を加え、混合物を密閉し、100℃で20〜36時間加熱した。濃縮した反応混合物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、所望のベンゾオキサゾールを得た。
塩化アリールからボロン酸ピナコールエステルを調製する一般的な条件:乾燥したフラスコに、アルゴン雰囲気下、塩化アリール(1.0当量)を入れ、テトラヒドロフランに溶解した(塩化アリールに関し、0.1M)。ビス(ピナコラート)ジボロン(2.5当量)を加え、次いで、酢酸カリウム(2.5当量)、二酢酸パラジウム(0.2当量)および1,3−ビス(2,6−ジ−iso−プロピルフェニル)イミダゾリウムクロリド(0.4当量)を加えた。密閉容器中、反応物を14〜36時間かけて95℃まで加熱した。薄膜クロマトグラフィー分析によって完結したと判断したら、上部にいくらかシリカゲルをのせたセライト栓で混合物を濾過した。セライトを酢酸エチルで洗浄した。溶液を合わせ、減圧下で濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、所望のボロン酸ピナコールエステルを得た。
(実施例1)
1,4異性体136を、方法4および方法5によってボロン酸137に変換した。[M−H]−=296.1m/z。活性:B。
方法4によって、1,4−位置異性体141をアリールボロン酸に変換した。[M−H]−=282.1m/z。活性:B。
方法1によって、177から化合物179を合成した。[M−H]−=269.1m/z。活性:A。
2−アミノ−4−ブロモフェノール(2g、8.9mmol、1.0当量)のHCl溶液(5M、12.5mL、7.0当量)に、亜硝酸ナトリウム(0.62g、8.9mmol、1.0当量)の水(5mL)溶液を0℃で滴下した。この混合物を0℃で30分間撹拌した後、KI(1.5g、8.9mmol、1.0当量)のH2O(14mL)溶液を冷却したものを0℃でゆっくりと加えた。次いで、この混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水相を分離し、酢酸エチルで抽出した(100mL×3回)。有機フラクションを合わせ、Na2S2O3(10%、40mL)、水(100mL×2回)、ブライン(40mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、乾燥するまで濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、4−ブロモ−2−ヨード−フェノ1.1gを黄色固体として得た。
ベンゾフラン293を、以下の手順にしたがって、292から合成した。292(160mg、0.6mmol、1.0当量)、テトラメチルジオキサボロラン(160mg、1.2mmol、2.0当量)、ホスフィンリガンドおよび二酢酸パラジウムを、トルエン8mLに一緒に加えた。この混合物にArを5分間流し、次いで、5時間かけて80℃まで加熱した。この反応物を室温まで冷却し、水(20mL)を加えた後、ジエチルエーテル(50mL×3回)を用い、生成物を抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。combiflash(ヘキサン中、10〜15〜20%酢酸エチル)で精製し、所望なピナコールエステル50mgを得た。これを、方法5によって化合物293に変換した。[M−H]−=265.2m/z。活性:A。
(実施例286)
(ラットおよびヒトのFAAH阻害)
以下のアッセイを用い、本発明の化合物によるFAAHの阻害を決定してもよい:(1)Manjunathら、Analytical Biochemistry(2005)343:143〜151に記載されるような、高スループットスクリーニングと相性のよい、脂肪酸アミド加水分解酵素の蛍光に基づくアッセイ;(2)ミクロソームに基づく蛍光アッセイを用いる、脂肪酸アミド加水分解酵素阻害剤を開発するための高スループットスクリーニング。Wangら、Biomolecular Screening(2006)1〜9。
(1)分画:一過性トランスフェクションで得た凍結した細胞ペレットを、氷の上で解凍し、12.5mM Hepes(pH8.0)、100mM NaCl、1mM EDTA(10mL/0.2g細胞ペレット)に再び懸濁させた。ペレットをdounceで均一化し、次いで、超音波処理し、細胞抽出物を得た。次いで、この細胞抽出物を1000gで遠心分離処理し、細胞破片を除去した。ペレットを捨て、上澄みを13,000gで20分間遠心分離処理した。このペレットは、膜に結合したFAAHを含んでいた。上澄みを捨て、ペレットを再び溶解させた。
FAAH活性アッセイ
Kmの決定−96ウェルアッセイ
一次従属−96ウェルアッセイ
標準化合物のKiの決定−384ウェルアッセイ
ラットFAAHの生化学的阻害アッセイ;材料および方法:96ウェルの平底の黒色未処理ポリスチレンプレート(Corning Costar カタログ番号3915)で、ラットFAAHの生化学アッセイを行った。FAAH反応バッファ:50mM Hepes(pH7.5)、1mM EDTA、0.2% Triton X−100。FAAH基質−AMC Arachidonoyl Amide(Cayman Chemicals Company、カタログ番号10005098)。Envisionマイクロタイタープレートリーダー[励起フィルタ355nm(バンドパス40nm);励起フィルタ460nm(バンドパス25nm)]で、反応を読み取った。蛍光の生データをy軸にプロットし、阻害剤濃度をx軸にプロットし、用量応答阻害曲線を得た。このデータを一箇所での競争阻害式にフィッティングし、ラットおよびヒトの酵素に対するKmを、それぞれ12μMおよび9μMに固定した。
(天然の細胞環境における、FAAHの阻害)
細胞のFAAH阻害アッセイ:このアッセイは、天然の細胞環境におけるFAAHの活性を測定する。エタノールアミン成分をトリチウム化した、放射能標識されたアナンダミドを細胞懸濁物に加えた。アナンダミドを細胞に拡散させ、それにより、天然の細胞のFAAHが、アナンダミドをアラキドン酸およびエタノールアミンに加水分解する。細胞反応をメタノール/クロロホルム混合物でクエンチした。エタノールアミンを水相に分配し、シンチレーションカウンターで計測し、細胞のFAAH活性の測定値を得た。連続希釈した阻害剤とともに細胞をあらかじめインキュベートしておき、次いで、放射能標識したアナンダミドを加えることによって阻害試験を行った。
(ヒトおよびラットの全血に対する、FAAH細胞に基づくアッセイプロトコル)
このアッセイは、実施例172に記載した細胞に基づくアッセイで使用したのと同じ方法論および原理によって、放射能標識されたアナンダミドの加水分解を経て、全血におけるFAAHの細胞活性を測定する。FAAHは、免疫系の細胞で発現することがわかっている。
(疼痛モデルにおける、ボロン酸およびボロン酸エステル誘導体のin vivo分析)
このアッセイを用いて、本発明の化合物が、急性の有害な刺激(熱い表面)からラットが反射的に離れることに及ぼす影響を評価してもよい。
読み 表面温度
57℃ 47℃
62℃ 52℃
65℃ 55℃。
(FAAHのセリン−241と、ボロン酸阻害剤との共有結合による複合体形成の証拠)
ラットFAAHタンパク質を、活性部位に対して不可逆に阻害するメトキシアラキドニルフルオロホスホネートで処理すると、メトキシアラキドニルホスホネートが、Ser−241の側鎖に共有結合した結晶構造が生じる(Braceyら、Science(2002)298:1793〜1796)。
当業者は、通常実験を超えない実験を用いて、本明細書に記載した本発明の特定の実施形態に対する多くの等価物を認識するか、または解明することができるであろう。このような等価物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。
Claims (73)
- 式(III)の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む、医薬的に許容される組成物。
(i)Z1は、−OHまたは−OR3であり、Z2は、−OH、−OR4、場合により置換されたC1〜8アルキル、場合により置換されたC2〜8アルケニル、場合により置換されたC2〜8アルキニル、場合により置換されたC1〜8ヘテロアルキル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルケニル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルキニル、場合により置換されたC3〜10カルボシクリル、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリールまたは場合により置換された5〜10員環ヘテロアリールであり;
(ii)Z1およびZ2は、これらが結合しているホウ素原子と一緒になって、該ホウ素原子に直接結合した少なくとも1つのO原子、S原子、N原子またはNR5原子を有する5〜8員環を形成するか;または
(iii)Z1は、−OHまたは−OR3であり、Z2と環Aとが一緒になって、場合により置換された5〜7員環を形成し;
W1およびW2は、独立して、CR12、C、およびNから選択され;
Xは、共有結合、−O−、−N=N−、−C=N−、−NR6−、−C(NR6)−、−S−、−C(O)−、−S(O)−、−S(O)2−、または場合により置換されたC1〜6アルキレンであり、該C1〜6アルキレンの1個、2個または3個のメチレン単位は、場合により、独立して、−O−、−N=N−、−C=N−、−NR6−、−C(NR6)−、−S−、−C(O)−、−S(O)−、および−S(O)2−から選択される1つ以上の基で置き換えられており;
RAは、水素、ハロゲン、−OR7、−CF3、−CN、−NO2、−SO2R7、−SOR7、−C(O)R7、−CO2R7、−C(O)N(R7)2、−N3、−N2R7、−N(R7)2、または以下の式を有する環Bであり:
それぞれの場合のR1は、独立して、ハロゲン、−OR8、−CF3、−CN、−NO2、−SO2R8、−SOR8、−C(O)R8、−CO2R8、−C(O)N(R8)2、−N3、−N2R8、−N(R8)2、−B(OH2)、場合により置換されたC1〜8アルキル、場合により置換されたC2〜8アルケニル、場合により置換されたC2〜8アルキニル、場合により置換されたC1〜8ヘテロアルキル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルケニル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルキニル、場合により置換されたC3〜10カルボシクリル、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、または場合により置換された5〜10員環ヘテロアリールであり;
それぞれの場合のR2は、独立して、ハロゲン、−OR9、−CF3、−CN、−NO2、−SO2R9、−SOR9、−C(O)R9、−CO2R9、−C(O)N(R9)2、−N3、−N2R9、−N(R9)2、場合により置換されたC1〜8アルキル、場合により置換されたC2〜8アルケニル、場合により置換されたC2〜8アルキニル、場合により置換されたC1〜8ヘテロアルキル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルケニル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルキニル、場合により置換されたC3〜10カルボシクリル、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、または場合により置換された5〜10員環ヘテロアリールであり;
それぞれの場合のR3およびR4は、独立して、場合により置換されたC1〜8アルキル、場合により置換されたC2〜8アルケニル、場合により置換されたC2〜8アルキニル、場合により置換されたC1〜8ヘテロアルキル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルケニル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルキニル、場合により置換されたC3〜10カルボシクリル、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、または場合により置換された5〜10員環ヘテロアリールであり;
それぞれの場合のR5、R6、R7、R8、R9およびR10は、独立して、水素、−SO2R11、−SOR11、−C(O)R11、−CO2R11、−C(O)N(R11)2、−C(O)NH(R11)、−C(O)NH2、場合により置換されたC1〜8アルキル、場合により置換されたC2〜8アルケニル、場合により置換されたC2〜8アルキニル、場合により置換されたC1〜8ヘテロアルキル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルケニル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルキニル、場合により置換されたC3〜10カルボシクリル、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、または場合により置換された5〜10員環ヘテロアリールであり;
それぞれの場合のR11は、独立して、場合により置換されたC1〜8アルキル、場合により置換されたC2〜8アルケニル、場合により置換されたC2〜8アルキニル、場合により置換されたC1〜8ヘテロアルキル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルケニル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルキニル、場合により置換されたC3〜10カルボシクリル、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、または場合により置換された5〜10員環ヘテロアリールであり;
それぞれの場合のR12は、独立して、水素、ハロゲン、−CF3、場合により置換されたC1〜8アルキル、場合により置換されたC2〜8アルケニル、または場合により置換されたC2〜8アルキニルであり;
nは、独立して、0、1、2または3であり、mは、0、1、2、3、4または5である。) - W1がCR12またはCであり、W2がNである、請求項1、2、3または4のいずれか1項に記載の組成物。
- W1およびW2が両方ともNである、請求項1、2、3または4のいずれか1項に記載の組成物。
- W1およびW2が両方とも、独立して、CR12またはCである、請求項1、2、3または4のいずれか1項に記載の組成物。
- RAが環Bである、請求項1、2、3または4のいずれか1項に記載の組成物。
- 環Bが、場合により置換されたC6〜10アリールである、請求項8に記載の組成物。
- 環Bが、場合により置換された5〜10員環ヘテロアリールである、請求項8に記載の組成物。
- 環Bが、場合により置換されたC3〜10カルボシクリルである、請求項8に記載の組成物。
- 環Bが、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリルである、請求項8に記載の組成物。
- Xが、共有結合、C(O)、−O−、−CH2O−、−OCH2−、−NR6−、−NR6CH2−または−CH2NR6−である、請求項1、2、3または4のいずれか1項に記載の組成物。
- Xが、−O−、−CH2O−または−OCH2−である、請求項13に記載の組成物。
- 前記化合物が、表1に与えられている任意の化合物から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記化合物が、表2に与えられている任意の化合物から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記化合物が、表3に与えられている任意の化合物から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 式(IV)の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む、医薬的に許容される組成物。
(i)Z1は、−OHまたは−OR3であり、Z2は、−OH、−OR4、場合により置換されたC1〜8アルキル、場合により置換されたC2〜8アルケニル、場合により置換されたC2〜8アルキニル、場合により置換されたC1〜8ヘテロアルキル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルケニル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルキニル、場合により置換されたC3〜10カルボシクリル、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、または場合により置換された5〜10員環ヘテロアリールであり;
(ii)Z1およびZ2は、これらが結合しているホウ素原子と一緒になって、該ホウ素原子に直接結合した少なくとも1つのO原子、S原子、N原子またはNR5原子を有する5〜8員環を形成するか;または
(iii)Z1は、−OHまたは−OR3であり、Z2と環Aとが一緒になって、場合により置換された5〜7員環を形成し;
Y3、Y4、およびY5は、それぞれ独立して、C、CR13、N、NR14、O、およびSから選択され、但し、Y3、Y4またはY5のうち、少なくとも1つが、N、NR14、OまたはSから選択されるヘテロ原子であり;
Y6は、CまたはNであり;
Xは、共有結合、−O−、−N=N−、−C=N−、−NR6−、−C(NR6)−、−S−、−C(O)−、−S(O)−、−S(O)2−、または場合により置換されたC1〜6アルキレンであり、該C1〜6アルキレンの1個、2個または3個のメチレン単位は、場合により、独立して、−O−、−N=N−、−C=N−、−NR6−、−C(NR6)−、−S−、−C(O)−、−S(O)−、および−S(O)2−から選択される1つ以上の基で置き換えられており;
RAは、水素、ハロゲン、−OR7、−CF3、−CN、−NO2、−SO2R7、−SOR7、−C(O)R7、−CO2R7、−C(O)N(R7)2、−CHO、−N3、−N2R7、−N(R7)2、または以下の式を有する環Bであり:
それぞれの場合のR1は、独立して、ハロゲン、−OR8、−CF3、−CN、−NO2、−SO2R8、−SOR8、−C(O)R8、−CO2R8、−C(O)N(R8)2、−CHO、−N3、−N2R8、−N(R8)2、−B(OH2)、場合により置換されたC1〜8アルキル、場合により置換されたC2〜8アルケニル、場合により置換されたC2〜8アルキニル、場合により置換されたC1〜8ヘテロアルキル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルケニル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルキニル、場合により置換されたC3〜10カルボシクリル、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、または場合により置換された5〜10員環ヘテロアリールであり;
それぞれの場合のR2は、独立して、ハロゲン、−OR9、−CF3、−CN、−NO2、−SO2R9、−SOR9、−C(O)R9、−CO2R9、−C(O)N(R9)2、−N3、−N2R9、−N(R9)2、場合により置換されたC1〜8アルキル、場合により置換されたC2〜8アルケニル、場合により置換されたC2〜8アルキニル、場合により置換されたC1〜8ヘテロアルキル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルケニル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルキニル、場合により置換されたC3〜10カルボシクリル、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、または場合により置換された5〜10員環ヘテロアリールであり;
それぞれの場合のR3およびR4は、独立して、場合により置換されたC1〜8アルキル、場合により置換されたC2〜8アルケニル、場合により置換されたC2〜8アルキニル、場合により置換されたC1〜8ヘテロアルキル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルケニル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルキニル、場合により置換されたC3〜10カルボシクリル、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、または場合により置換された5〜10員環ヘテロアリールであり;
それぞれの場合のR5、R6、R7、R8、R9、R10、およびR14は、独立して、水素、−SO2R11、−SOR11、−C(O)R11、−CO2R11、−C(O)N(R11)2、−C(O)NH(R11)、−C(O)NH2、場合により置換されたC1〜8アルキル、場合により置換されたC2〜8アルケニル、場合により置換されたC2〜8アルキニル、場合により置換されたC1〜8ヘテロアルキル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルケニル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルキニル、場合により置換されたC3〜10カルボシクリル、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、または場合により置換された5〜10員環ヘテロアリールであり;
それぞれの場合のR11は、独立して、場合により置換されたC1〜8アルキル、場合により置換されたC2〜8アルケニル、場合により置換されたC2〜8アルキニル、場合により置換されたC1〜8ヘテロアルキル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルケニル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルキニル、場合により置換されたC3〜10カルボシクリル、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、または場合により置換された5〜10員環ヘテロアリールであり;
それぞれの場合のR13は、独立して、水素、ハロゲン、−CF3、場合により置換されたC1〜8アルキル、場合により置換されたC2〜8アルケニル、または場合により置換されたC2〜8アルキニルであり;
nは、0、1、2または3であり;
mは、0、1、2、3、4または5である。) - Y6がCである、請求項18〜21のいずれか1項に記載の組成物。
- Y3が、OまたはSであり;Y4がCであり;Y5がNである、請求項22に記載の組成物。
- Y3が、OまたはSであり;Y4およびY5が、CまたはCR13である、請求項22に記載の組成物。
- Y3およびY4が、NまたはNR14であり;Y5が、CまたはCR13である、請求項22に記載の組成物。
- Y3およびY5が、NまたはNR14であり;Y4が、CまたはCR13である、請求項22に記載の組成物。
- Y3およびY6がNであり;Y4およびY5が、CまたはCR13である、請求項18〜21のいずれか1項に記載の組成物。
- Xが、共有結合、−O−、または場合により置換されたC1〜6アルキレンである、請求項18に記載の組成物。
- RAが環Bである、請求項18に記載の組成物。
- 環Bが、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリルである、請求項29に記載の組成物。
- 環Bが、場合により置換されたC6〜10アリールである、請求項29に記載の組成物。
- 前記化合物が、表4に与えられている化合物のいずれかから選択される、請求項18に記載の組成物。
- 前記化合物が、表5に与えられている化合物のいずれかから選択される、請求項18に記載の組成物。
- 前記化合物が、表6に与えられている化合物のいずれかから選択される、請求項18に記載の組成物。
- 前記化合物が、表7に与えられている化合物のいずれかから選択される、請求項18に記載の組成物。
- 前記化合物が、表8に与えられている化合物のいずれかから選択される、請求項18に記載の組成物。
- 式(V)の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む、医薬的に許容される組成物。
(i)Z1は、−OHまたは−OR3であり、Z2は、−OH、−OR4、場合により置換されたC1〜8アルキル、場合により置換されたC2〜8アルケニル、場合により置換されたC2〜8アルキニル、場合により置換されたC1〜8ヘテロアルキル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルケニル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルキニル、場合により置換されたC3〜10カルボシクリル、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、または場合により置換された5〜10員環ヘテロアリールであり;
(ii)Z1およびZ2は、これらが結合しているホウ素原子と一緒になって、該ホウ素原子に直接結合した少なくとも1つのO原子、S原子、N原子またはNR5原子を有する5〜8員環を形成するか;または
(iii)Z1は、−OHまたは−OR3であり、Z2および環Aとが一緒になって、場合により置換された5〜7員環を形成し;
W3は、C、CR15またはNであり;
Xは、共有結合、−O−、−N=N−、−C=N−、−NR6−、−C(NR6)−、−S−、−C(O)−、−S(O)−、−S(O)2−、または場合により置換されたC1〜6アルキレンであり、該C1〜6アルキレンの1個、2個または3個のメチレン単位は、場合により、独立して、−O−、−N=N−、−C=N−、−NR6−、−C(NR6)−、−S−、−C(O)−、−S(O)−、および−S(O)2−から選択される1つ以上の基で置き換えられており;
Het−Bは、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリルまたは場合により置換された5〜10員環ヘテロアリール環であり;
それぞれの場合のR1は、独立して、ハロゲン、−OR8、−CF3、−CN、−NO2、−SO2R8、−SOR8、−C(O)R8、−CO2R8、−C(O)N(R8)2、−CHO、−N3、−N2R8、−N(R8)2、−B(OH2)、場合により置換されたC1〜8アルキル、場合により置換されたC2〜8アルケニル、場合により置換されたC2〜8アルキニル、場合により置換されたC1〜8ヘテロアルキル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルケニル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルキニル、場合により置換されたC3〜10カルボシクリル、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、または場合により置換された5〜10員環ヘテロアリールであり;
それぞれの場合のR2は、独立して、ハロゲン、−OR9、−CF3、−CN、−NO2、−SO2R9、−SOR9、−C(O)R9、−CO2R9、−C(O)N(R9)2、−N3、−N2R9、−N(R9)2、場合により置換されたC1〜8アルキル、場合により置換されたC2〜8アルケニル、場合により置換されたC2〜8アルキニル、場合により置換されたC1〜8ヘテロアルキル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルケニル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルキニル、場合により置換されたC3〜10カルボシクリル、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、または場合により置換された5〜10員環ヘテロアリールであり;
それぞれの場合のR3およびR4は、独立して、場合により置換されたC1〜8アルキル、場合により置換されたC2〜8アルケニル、場合により置換されたC2〜8アルキニル、場合により置換されたC1〜8ヘテロアルキル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルケニル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルキニル、場合により置換されたC3〜10カルボシクリル、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、または場合により置換された5〜10員環ヘテロアリールであり;
それぞれの場合のR5、R6、R7、R8、R9、およびR10は、独立して、水素、−SO2R11、−SOR11、−C(O)R11、−CO2R11、−C(O)N(R11)2、−C(O)NH(R11)、−C(O)NH2、場合により置換されたC1〜8アルキル、場合により置換されたC2〜8アルケニル、場合により置換されたC2〜8アルキニル、場合により置換されたC1〜8ヘテロアルキル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルケニル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルキニル、場合により置換されたC3〜10カルボシクリル、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、または場合により置換された5〜10員環ヘテロアリールであり;
それぞれの場合のR11は、独立して、場合により置換されたC1〜8アルキル、場合により置換されたC2〜8アルケニル、場合により置換されたC2〜8アルキニル、場合により置換されたC1〜8ヘテロアルキル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルケニル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルキニル、場合により置換されたC3〜10カルボシクリル、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、または場合により置換された5〜10員環ヘテロアリールであり;
R15は、水素、ハロゲン、−CF3、場合により置換されたC1〜8アルキル、場合により置換されたC2〜8アルケニル、または場合により置換されたC2〜8アルキニルであり;
nは、0、1、2または3であり、mは、0、1、2、3、4または5である。) - W3が、CまたはCR15である、請求項37に記載の組成物。
- W3がNである、請求項37に記載の組成物。
- Het−Bが、N、NR16、O、およびSから選択される2〜3個のヘテロ原子を有する、場合により置換された5員環の単環ヘテロアリール環であるか、または、N、NR16、O、およびSから選択される2〜3個のヘテロ原子を有する、場合により置換された9員環の二環ヘテロアリール環であり;
R16は、水素、−SO2R11、−SOR11、−C(O)R11、−CO2R11、−C(O)N(R11)2、場合により置換されたC1〜8アルキル、場合により置換されたC2〜8アルケニル、場合により置換されたC2〜8アルキニル、場合により置換されたC1〜8ヘテロアルキル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルケニル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルキニル、場合により置換されたC3〜10カルボシクリル、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、または場合により置換された5〜10員環ヘテロアリールである、請求項37に記載の組成物。 - Het−Bが、場合により置換されたトリアゾリル、場合により置換されたオキサジアゾリル、場合により置換されたチアジアゾリル、場合により置換されたイミダゾリル、場合により置換されたピラゾリル、場合により置換されたチアゾリル、場合により置換されたイソチアゾリル、場合により置換されたオキサゾリル、場合により置換されたイソオキサゾリル、場合により置換されたベンゾチアゾリル、場合により置換されたベンゾイソチアゾリル、場合により置換されたベンゾオキサゾリル、場合により置換されたベンズイソオキサゾリル、場合により置換されたベンゾイミダゾリル、または場合により置換されたインダゾリルである、請求項37に記載の組成物。
- 前記化合物が、以下の式
式中、Y1が、O、SまたはNR16であり、R16が、水素、−SO2R11、−SOR11、−C(O)R11、−CO2R11、−C(O)N(R11)2、場合により置換されたC1〜8アルキル、場合により置換されたC2〜8アルケニル、場合により置換されたC2〜8アルキニル、場合により置換されたC1〜8ヘテロアルキル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルケニル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルキニル、場合により置換されたC3〜10カルボシクリル、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、または場合により置換された5〜10員環ヘテロアリールである、請求項37に記載の組成物。 - Xが、共有結合、−O−、−(CH=CH)−または−(CH2)−である、請求項37に記載の組成物。
- 前記化合物が、表9に与えられている化合物のいずれかから選択される、請求項37に記載の組成物。
- 前記化合物が、表10に与えられている化合物のいずれかから選択される、請求項37に記載の組成物。
- 前記化合物が、表11に与えられている化合物のいずれかから選択される、請求項37に記載の組成物。
- 前記化合物が、表12に与えられている化合物のいずれかから選択される、請求項37に記載の組成物。
- 前記化合物が、表13に与えられている化合物のいずれかから選択される、請求項37に記載の組成物。
- 前記化合物が、表14に与えられている化合物のいずれか¥から選択される、請求項37に記載の組成物。
- 前記化合物が、表15に与えられている化合物のいずれかから選択される、請求項37に記載の組成物。
- 前記化合物が、表16に与えられている化合物のいずれかから選択される、請求項37に記載の組成物。
- 前記化合物が、表17に与えられている化合物のいずれかから選択される、請求項37に記載の組成物。
- 前記化合物が、表18に与えられている化合物のいずれかから選択される、請求項37に記載の組成物。
- 前記化合物が、表19に与えられている化合物のいずれかから選択される、請求項37に記載の組成物。
- 前記化合物が、表20に与えられている化合物のいずれかから選択される、請求項37に記載の組成物。
- 式(VI)の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む、医薬的に許容される組成物。
(i)Z1は、−OHまたは−OR3であり、Z2は、−OH、−OR4、場合により置換されたC1〜8アルキル、場合により置換されたC2〜8アルケニル、場合により置換されたC2〜8アルキニル、場合により置換されたC1〜8ヘテロアルキル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルケニル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルキニル、場合により置換されたC3〜10カルボシクリル、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、または場合により置換された5〜10員環ヘテロアリールであり;
(ii)Z1およびZ2は、これらが結合しているホウ素原子と一緒になって、該ホウ素原子に直接結合した少なくとも1つのO原子、S原子、N原子またはNR5原子を有する5〜8員環を形成するか;または
(iii)Z1は、−OHまたは−OR3であり、Z2と環Aとが一緒になって、場合により置換された5〜7員環を形成し;
Y9は、SまたはOであり;
Xは、共有結合、−O−、−N=N−、−C=N−、−NR6−、−C(NR6)−、−S−、−C(O)−、−S(O)−、−S(O)2−、または場合により置換されたC1〜6アルキレンであり、該C1〜6アルキレンの1個、2個または3個のメチレン単位は、場合により、独立して、−O−、−N=N−、−C=N−、−NR6−、−C(NR6)−、−S−、−C(O)−、−S(O)−、および−S(O)2−から選択される1つ以上の基で置き換えられており;
Het−Bは、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリルまたは場合により置換された5〜10員環ヘテロアリール環であり;
それぞれの場合のR1は、独立して、ハロゲン、−OR8、−CF3、−CN、−NO2、−SO2R8、−SOR8、−C(O)R8、−CO2R8、−C(O)N(R8)2、−CHO、−N3、−N2R8、−N(R8)2、−B(OH2)、場合により置換されたC1〜8アルキル、場合により置換されたC2〜8アルケニル、場合により置換されたC2〜8アルキニル、場合により置換されたC1〜8ヘテロアルキル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルケニル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルキニル、場合により置換されたC3〜10カルボシクリル、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、または場合により置換された5〜10員環ヘテロアリールであり;
それぞれの場合のR2は、独立して、ハロゲン、−OR9、−CF3、−CN、−NO2、−SO2R9、−SOR9、−C(O)R9、−CO2R9、−C(O)N(R9)2、−N3、−N2R9、−N(R9)2、場合により置換されたC1〜8アルキル、場合により置換されたC2〜8アルケニル、場合により置換されたC2〜8アルキニル、場合により置換されたC1〜8ヘテロアルキル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルケニル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルキニル、場合により置換されたC3〜10カルボシクリル、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、または場合により置換された5〜10員環ヘテロアリールであり;
それぞれの場合のR3およびR4は、独立して、場合により置換されたC1〜8アルキル、場合により置換されたC2〜8アルケニル、場合により置換されたC2〜8アルキニル、場合により置換されたC1〜8ヘテロアルキル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルケニル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルキニル、場合により置換されたC3〜10カルボシクリル、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、または場合により置換された5〜10員環ヘテロアリールであり;
それぞれの場合のR5、R6、R7、R8、R9、およびR10は、独立して、水素、−SO2R11、−SOR11、−C(O)R11、−CO2R11、−C(O)N(R11)2、−C(O)NH(R11)、−C(O)NH2、場合により置換されたC1〜8アルキル、場合により置換されたC2〜8アルケニル、場合により置換されたC2〜8アルキニル、場合により置換されたC1〜8ヘテロアルキル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルケニル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルキニル、場合により置換されたC3〜10カルボシクリル、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、または場合により置換された5〜10員環ヘテロアリールであり;
それぞれの場合のR11は、独立して、場合により置換されたC1〜8アルキル、場合により置換されたC2〜8アルケニル、場合により置換されたC2〜8アルキニル、場合により置換されたC1〜8ヘテロアルキル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルケニル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルキニル、場合により置換されたC3〜10カルボシクリル、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、または場合により置換された5〜10員環ヘテロアリールであり;
nは、0、1、2または3であり、mは、0、1、2、3、4または5である。) - 前記化合物が、表21に与えられているいずれかの化合物から選択される、請求項57に記載の組成物。
- 疼痛状態、疾患または障害を処置する方法であって、該処置が必要な患者に、治療に有効な量の請求項1、18、37または57のいずれか1項に記載の組成物を投与する工程を含む、方法。
- 前記疼痛症候群、疾患および/または障害が、神経障害痛、中枢性疼痛、求心路遮断性疼痛、慢性疼痛、侵害受容体の刺激、急性疼痛、非炎症性疼痛、炎症性疼痛、癌に関連する疼痛、術前の疼痛、関節痛、仙腰痛、筋骨格疼痛、頭痛、偏頭痛、筋肉痛、腰部および頸部の疼痛、ならびに歯痛から選択される、請求項59に記載の方法。
- 前記疼痛症候群、疾患および/または障害が、神経障害痛である、請求項61に記載の方法。
- 前記疼痛症候群、疾患および/または障害が、関節痛である、請求項61に記載の方法。
- 前記関節痛が、変形性関節症疼痛である、請求項62に記載の方法。
- 前記関節痛が、関節リウマチ疼痛である、請求項63に記載の方法。
- 炎症性障害を処置する方法であって、該処置が必要な患者に、治療に有効な量の請求項1、18、37または57のいずれか1項に記載の組成物を投与する工程を含む、方法。
- 前記炎症性障害が、過敏性腸疾患である、請求項66に記載の方法。
- 式(V−e2)
(i)Z1は、−OHまたは−OR3であり、Z2は、−OH、−OR4、場合により置換されたC1〜8アルキル、場合により置換されたC2〜8アルケニル、場合により置換されたC2〜8アルキニル、場合により置換されたC1〜8ヘテロアルキル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルケニル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルキニル、場合により置換されたC3〜10カルボシクリル、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、または場合により置換された5〜10員環ヘテロアリールであり;
(ii)Z1およびZ2は、これらが結合しているホウ素原子と一緒になって、該ホウ素原子に直接結合した少なくとも1つのO原子、S原子、N原子またはNR5原子を有する5〜8員環を形成するか;または
(iii)Z1は、−OHまたは−OR3であり、Z2と環Aとが一緒になって、場合により置換された5〜7員環を形成し;
W3は、C、CR15またはNであり;
Xは、共有結合、−O−、−N=N−、−C=N−、−NR6−、−C(NR6)−、−S−、−C(O)−、−S(O)−、−S(O)2−、または場合により置換されたC1〜6アルキレンであり、該C1〜6アルキレンの1個、2個または3個のメチレン単位は、場合により、独立して、−O−、−N=N−、−C=N−、−NR6−、−C(NR6)−、−S−、−C(O)−、−S(O)−、および−S(O)2−から選択される1つ以上の基で置き換えられており;
それぞれの場合のR1は、独立して、ハロゲン、−OR8、−CF3、−CN、−NO2、−SO2R8、−SOR8、−C(O)R8、−CO2R8、−C(O)N(R8)2、−CHO、−N3、−N2R8、−N(R8)2、−B(OH2)、場合により置換されたC1〜8アルキル、場合により置換されたC2〜8アルケニル、場合により置換されたC2〜8アルキニル、場合により置換されたC1〜8ヘテロアルキル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルケニル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルキニル、場合により置換されたC3〜10カルボシクリル、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、または場合により置換された5〜10員環ヘテロアリールであり;
それぞれの場合のR2は、独立して、ハロゲン、−OR9、−CF3、−CN、−NO2、−SO2R9、−SOR9、−C(O)R9、−CO2R9、−C(O)N(R9)2、−N3、−N2R9、−N(R9)2、場合により置換されたC1〜8アルキル、場合により置換されたC2〜8アルケニル、場合により置換されたC2〜8アルキニル、場合により置換されたC1〜8ヘテロアルキル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルケニル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルキニル、場合により置換されたC3〜10カルボシクリル、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、または場合により置換された5〜10員環ヘテロアリールであり;
それぞれの場合のR3およびR4は、独立して、場合により置換されたC1〜8アルキル、場合により置換されたC2〜8アルケニル、場合により置換されたC2〜8アルキニル、場合により置換されたC1〜8ヘテロアルキル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルケニル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルキニル、場合により置換されたC3〜10カルボシクリル、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、または場合により置換された5〜10員環ヘテロアリールであり;
それぞれの場合のR5、R6、R7、R8、R9、およびR10は、独立して、水素、−SO2R11、−SOR11、−C(O)R11、−CO2R11、−C(O)N(R11)2、−C(O)NH(R11)、−C(O)NH2、場合により置換されたC1〜8アルキル、場合により置換されたC2〜8アルケニル、場合により置換されたC2〜8アルキニル、場合により置換されたC1〜8ヘテロアルキル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルケニル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルキニル、場合により置換されたC3〜10カルボシクリル、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、または場合により置換された5〜10員環ヘテロアリールであり;
それぞれの場合のR11は、独立して、場合により置換されたC1〜8アルキル、場合により置換されたC2〜8アルケニル、場合により置換されたC2〜8アルキニル、場合により置換されたC1〜8ヘテロアルキル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルケニル、場合により置換されたC2〜8ヘテロアルキニル、場合により置換されたC3〜10カルボシクリル、場合により置換された3〜10員環ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、または場合により置換された5〜10員環ヘテロアリールであり;
R15は、水素、ハロゲン、−CF3、場合により置換されたC1〜8アルキル、場合により置換されたC2〜8アルケニル、または場合により置換されたC2〜8アルキニルであり;
nは、0、1、2または3であり、mは、0、1、2、3、4または5である)
を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグであって、但し、以下の化合物
- W3が、CまたはCHである、請求項68に記載の化合物。
- W3がNである、請求項68に記載の化合物。
- Xが共有結合である、請求項68に記載の化合物。
- 前記化合物が、表11に与えられている化合物のいずれか1つから選択される、請求項68に記載の化合物。
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