RU2569061C2 - Ингибиторы амид-гидролазы жирных кислот - Google Patents
Ингибиторы амид-гидролазы жирных кислот Download PDFInfo
- Publication number
- RU2569061C2 RU2569061C2 RU2012137246/04A RU2012137246A RU2569061C2 RU 2569061 C2 RU2569061 C2 RU 2569061C2 RU 2012137246/04 A RU2012137246/04 A RU 2012137246/04A RU 2012137246 A RU2012137246 A RU 2012137246A RU 2569061 C2 RU2569061 C2 RU 2569061C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- pain
- solid form
- formula
- crystalline
- Prior art date
Links
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 title description 9
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 title description 9
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 title description 9
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 title description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 217
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 131
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 112
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 69
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 48
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 39
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 29
- 101000937693 Homo sapiens Fatty acid 2-hydroxylase Proteins 0.000 claims abstract description 15
- 101000918494 Homo sapiens Fatty-acid amide hydrolase 1 Proteins 0.000 claims abstract description 15
- 102100027297 Fatty acid 2-hydroxylase Human genes 0.000 claims abstract 14
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 358
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 152
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 141
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 126
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical class CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 103
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 87
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 84
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 78
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims description 77
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 claims description 77
- -1 boronate ester Chemical class 0.000 claims description 71
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 68
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 67
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 66
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 54
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 54
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 50
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 49
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 49
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 44
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 40
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 33
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 31
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 31
- 102100030404 Signal peptide peptidase-like 2B Human genes 0.000 claims description 29
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 26
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 26
- 102100029083 Minor histocompatibility antigen H13 Human genes 0.000 claims description 25
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 25
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims description 23
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 23
- 102100030403 Signal peptide peptidase-like 2A Human genes 0.000 claims description 22
- 101000702393 Homo sapiens Signal peptide peptidase-like 2B Proteins 0.000 claims description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 102100023501 Signal peptide peptidase-like 3 Human genes 0.000 claims description 20
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 claims description 20
- 101710150697 Inositol monophosphatase 1 Proteins 0.000 claims description 19
- 101710150707 Inositol monophosphatase 2 Proteins 0.000 claims description 19
- 101710126181 Insulin-like growth factor 2 mRNA-binding protein 1 Proteins 0.000 claims description 19
- 101710126176 Insulin-like growth factor 2 mRNA-binding protein 2 Proteins 0.000 claims description 19
- 108050005900 Signal peptide peptidase-like 2a Proteins 0.000 claims description 19
- 101710111748 Signal peptide peptidase-like 3 Proteins 0.000 claims description 19
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 18
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 18
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 17
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims description 14
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 12
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 230000007704 transition Effects 0.000 claims description 12
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 claims description 11
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 claims description 11
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical group [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims description 10
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 10
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims description 10
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 10
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 9
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 9
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 7
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 claims description 7
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 claims description 7
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 7
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 claims description 7
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 6
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 claims description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 6
- JCWIWBWXCVGEAN-UHFFFAOYSA-L cyclopentyl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron Chemical compound [Fe].Cl[Pd]Cl.[CH]1[CH][CH][CH][C]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.[CH]1[CH][CH][CH][C]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JCWIWBWXCVGEAN-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 6
- 230000007803 itching Effects 0.000 claims description 6
- CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N lithium;hexane Chemical compound [Li+].CCCCC[CH2-] CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 230000008693 nausea Effects 0.000 claims description 6
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 6
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 6
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims description 6
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 claims description 5
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 5
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 claims description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 5
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 claims description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 5
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 5
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 claims description 5
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 claims description 5
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 5
- NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl borate Chemical compound CC(C)OB(OC(C)C)OC(C)C NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KASTZDSYCGXZIB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-4,4,6-trimethyl-1,3,2-dioxaborinane Chemical compound COB1OC(C)CC(C)(C)O1 KASTZDSYCGXZIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MRWWWZLJWNIEEJ-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-2-propan-2-yloxy-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC(C)OB1OC(C)(C)C(C)(C)O1 MRWWWZLJWNIEEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ARSUQHZDPBOKDP-UHFFFAOYSA-N 4,4,6-trimethyl-1,3,2-dioxaborinane Chemical compound CC1CC(C)(C)OBO1 ARSUQHZDPBOKDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AHCZPHINTQYKPU-UHFFFAOYSA-N 4,4,6-trimethyl-2-propan-2-yloxy-1,3,2-dioxaborinane Chemical compound CC(C)OB1OC(C)CC(C)(C)O1 AHCZPHINTQYKPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010028391 Musculoskeletal Pain Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 claims description 4
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 4
- ZMCUDHNSHCRDBT-UHFFFAOYSA-M caesium bicarbonate Chemical compound [Cs+].OC([O-])=O ZMCUDHNSHCRDBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 claims description 4
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 4
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 claims description 4
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 claims description 4
- LGQXXHMEBUOXRP-UHFFFAOYSA-N tributyl borate Chemical compound CCCCOB(OCCCC)OCCCC LGQXXHMEBUOXRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AJSTXXYNEIHPMD-UHFFFAOYSA-N triethyl borate Chemical compound CCOB(OCC)OCC AJSTXXYNEIHPMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical group COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DIEXQJFSUBBIRP-UHFFFAOYSA-N tris(2,2,2-trifluoroethyl) borate Chemical compound FC(F)(F)COB(OCC(F)(F)F)OCC(F)(F)F DIEXQJFSUBBIRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JMRUPZNDIIEPEJ-UHFFFAOYSA-N tris(2,4-dimethylpentan-3-yl) borate Chemical compound CC(C)C(C(C)C)OB(OC(C(C)C)C(C)C)OC(C(C)C)C(C)C JMRUPZNDIIEPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZMCWFMOZBTXGKI-UHFFFAOYSA-N tritert-butyl borate Chemical compound CC(C)(C)OB(OC(C)(C)C)OC(C)(C)C ZMCWFMOZBTXGKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 claims description 3
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 claims description 3
- IJJNTMLAAKKCML-UHFFFAOYSA-N tribenzyl borate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COB(OCC=1C=CC=CC=1)OCC1=CC=CC=C1 IJJNTMLAAKKCML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KDQYHGMMZKMQAA-UHFFFAOYSA-N trihexyl borate Chemical compound CCCCCCOB(OCCCCCC)OCCCCCC KDQYHGMMZKMQAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JLPJTCGUKOBWRJ-UHFFFAOYSA-N tripentyl borate Chemical compound CCCCCOB(OCCCCC)OCCCCC JLPJTCGUKOBWRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RTMBXAOPKJNOGZ-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl) borate Chemical compound CC1=CC=CC=C1OB(OC=1C(=CC=CC=1)C)OC1=CC=CC=C1C RTMBXAOPKJNOGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RQNVJDSEWRGEQR-UHFFFAOYSA-N tris(prop-2-enyl) borate Chemical compound C=CCOB(OCC=C)OCC=C RQNVJDSEWRGEQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028836 Neck pain Diseases 0.000 claims description 2
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001544 dysphoric effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 claims 2
- QXJQHYBHAIHNGG-UHFFFAOYSA-N trimethylolethane Chemical compound OCC(C)(CO)CO QXJQHYBHAIHNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LZPWAYBEOJRFAX-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2$l^{2}-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)O[B]OC1(C)C LZPWAYBEOJRFAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 claims 1
- NYGGAFJPZFOXAN-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-[(4-methyl-1,3,2-dioxaborinan-2-yl)oxy]ethanamine Chemical compound CC1CCOB(OCCN(C)C)O1 NYGGAFJPZFOXAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 40
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 27
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 87
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 51
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 46
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 44
- OMOVVBIIQSXZSZ-UHFFFAOYSA-N [6-(4-acetyloxy-5,9a-dimethyl-2,7-dioxo-4,5a,6,9-tetrahydro-3h-pyrano[3,4-b]oxepin-5-yl)-5-formyloxy-3-(furan-3-yl)-3a-methyl-7-methylidene-1a,2,3,4,5,6-hexahydroindeno[1,7a-b]oxiren-4-yl] 2-hydroxy-3-methylpentanoate Chemical compound CC12C(OC(=O)C(O)C(C)CC)C(OC=O)C(C3(C)C(CC(=O)OC4(C)COC(=O)CC43)OC(C)=O)C(=C)C32OC3CC1C=1C=COC=1 OMOVVBIIQSXZSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 40
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 108010046094 fatty-acid amide hydrolase Proteins 0.000 description 38
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 38
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 38
- 102100029111 Fatty-acid amide hydrolase 1 Human genes 0.000 description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 28
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 27
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 27
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 24
- 239000002585 base Substances 0.000 description 23
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 22
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 22
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 16
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 16
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 15
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 15
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 15
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 14
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 14
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 14
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 13
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 13
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 12
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 12
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 12
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 11
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 11
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 11
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 11
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 11
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 11
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 10
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 10
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 9
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 9
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 9
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 9
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 9
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 8
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 101710125768 Importin-4 Proteins 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 8
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 8
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 8
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 8
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 8
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000006263 metalation reaction Methods 0.000 description 8
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 8
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 8
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 7
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 7
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 7
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 7
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 7
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 239000003940 fatty acid amidase inhibitor Substances 0.000 description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 7
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 7
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 7
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 7
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 7
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 7
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 6
- 101000599778 Homo sapiens Insulin-like growth factor 2 mRNA-binding protein 1 Proteins 0.000 description 6
- 101000988591 Homo sapiens Minor histocompatibility antigen H13 Proteins 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000037029 cross reaction Effects 0.000 description 6
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 6
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 6
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 6
- 208000003243 intestinal obstruction Diseases 0.000 description 6
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 6
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 239000012808 vapor phase Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 5
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 5
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 5
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 5
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 5
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010064212 Eosinophilic oesophagitis Diseases 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 4
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 4
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 4
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 4
- 229940023476 agar Drugs 0.000 description 4
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 4
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 4
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 201000000708 eosinophilic esophagitis Diseases 0.000 description 4
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 4
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 4
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 4
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 4
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 4
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 4
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 4
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 4
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 4
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 4
- KNXQDJCZSVHEIW-UHFFFAOYSA-N (3-fluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(F)=C1 KNXQDJCZSVHEIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003635 2-dimethylaminoethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 3
- 206010063409 Acarodermatitis Diseases 0.000 description 3
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000027496 Behcet disease Diseases 0.000 description 3
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 3
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010009895 Colitis ischaemic Diseases 0.000 description 3
- 206010056979 Colitis microscopic Diseases 0.000 description 3
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 3
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 3
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 101000599782 Homo sapiens Insulin-like growth factor 2 mRNA-binding protein 3 Proteins 0.000 description 3
- 101000702394 Homo sapiens Signal peptide peptidase-like 2A Proteins 0.000 description 3
- 101000960621 Homo sapiens U3 small nucleolar ribonucleoprotein protein IMP3 Proteins 0.000 description 3
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 3
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 3
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 3
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 3
- 241000447727 Scabies Species 0.000 description 3
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000004791 alkyl magnesium halides Chemical group 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 3
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 3
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 3
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 3
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000005347 biaryls Chemical group 0.000 description 3
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 3
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 3
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 208000007784 diverticulitis Diseases 0.000 description 3
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 3
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 3
- 201000001561 eosinophilic gastritis Diseases 0.000 description 3
- 201000001564 eosinophilic gastroenteritis Diseases 0.000 description 3
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- 201000008222 ischemic colitis Diseases 0.000 description 3
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 208000004341 lymphocytic colitis Diseases 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229940090008 naprosyn Drugs 0.000 description 3
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 3
- 230000002956 necrotizing effect Effects 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 3
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 235000020830 overeating Nutrition 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 3
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 3
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 3
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 3
- 235000007686 potassium Nutrition 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 3
- 208000005687 scabies Diseases 0.000 description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 3
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 3
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 3
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 3
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 3
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 3
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 3
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 229940063674 voltaren Drugs 0.000 description 3
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 3
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 3
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 3
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 3
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 description 2
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNSNPGHNIJOOPM-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromo-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC(Br)=CC=C1Br WNSNPGHNIJOOPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004912 1,5-cyclooctadiene Substances 0.000 description 2
- GAYJHUJLHJWCTH-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-3-(3-fluorophenyl)benzene Chemical group FC1=CC=CC(C=2C=C(F)C=CC=2)=C1 GAYJHUJLHJWCTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 2
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 2
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 2
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 2
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 2
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 2
- 206010003267 Arthritis reactive Diseases 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 2
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 2
- 240000002791 Brassica napus Species 0.000 description 2
- 235000004977 Brassica sinapistrum Nutrition 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 2
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 2
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 2
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019888 Circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 2
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 2
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 2
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DJBNUMBKLMJRSA-UHFFFAOYSA-N Flecainide Chemical compound FC(F)(F)COC1=CC=C(OCC(F)(F)F)C(C(=O)NCC2NCCCC2)=C1 DJBNUMBKLMJRSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLZPCOQZEFWAFX-UHFFFAOYSA-N Geraniol Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCO GLZPCOQZEFWAFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 2
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 2
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 2
- 244000165082 Lavanda vera Species 0.000 description 2
- 235000010663 Lavandula angustifolia Nutrition 0.000 description 2
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 2
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 2
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001200 N-acyl ethanolamides Chemical class 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000027030 Premenstrual dysphoric disease Diseases 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 2
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical group [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 2
- 208000006045 Spondylarthropathies Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 2
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 229940072359 anaprox Drugs 0.000 description 2
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 229940027983 antiseptic and disinfectant quaternary ammonium compound Drugs 0.000 description 2
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 210000004227 basal ganglia Anatomy 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 2
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 2
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 2
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 2
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 2
- 229960002798 cetrimide Drugs 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 235000019516 cod Nutrition 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 2
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 2
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Chemical compound CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001098 delayed sleep phase syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000033921 delayed sleep phase type circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 2
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 2
- KXZOIWWTXOCYKR-UHFFFAOYSA-M diclofenac potassium Chemical compound [K+].[O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl KXZOIWWTXOCYKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 2
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 239000002621 endocannabinoid Substances 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 206010057271 eosinophilic colitis Diseases 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- KLKFAASOGCDTDT-UHFFFAOYSA-N ethoxymethoxyethane Chemical compound CCOCOCC KLKFAASOGCDTDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 2
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 229940065410 feldene Drugs 0.000 description 2
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropyl acetate Chemical compound CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 2
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 2
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 2
- 239000001102 lavandula vera Substances 0.000 description 2
- 235000018219 lavender Nutrition 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical group [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 238000001465 metallisation Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 2
- PLBHSZGDDKCEHR-LFYFAGGJSA-N methylprednisolone acetate Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(C)=O)CC[C@H]21 PLBHSZGDDKCEHR-LFYFAGGJSA-N 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 2
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 2
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 2
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 2
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 2
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 238000009512 pharmaceutical packaging Methods 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 2
- RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L potassium metabisulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940043349 potassium metabisulfite Drugs 0.000 description 2
- 235000010263 potassium metabisulphite Nutrition 0.000 description 2
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 2
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 2
- 208000012672 seasonal affective disease Diseases 0.000 description 2
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 2
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 235000021055 solid food Nutrition 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 2
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000001103 thalamus Anatomy 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 2
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 2
- 229940087652 vioxx Drugs 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N (2r)-1-(2,6-dimethylphenoxy)propan-2-amine Chemical compound C[C@@H](N)COC1=C(C)C=CC=C1C VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- MJYQFWSXKFLTAY-OVEQLNGDSA-N (2r,3r)-2,3-bis[(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)methyl]butane-1,4-diol;(2r,3r,4s,5s,6r)-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O.C1=C(O)C(OC)=CC(C[C@@H](CO)[C@H](CO)CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 MJYQFWSXKFLTAY-OVEQLNGDSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- ACLQPRPXJMWADE-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-3-fluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(Br)C(F)=C1 ACLQPRPXJMWADE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N (z)-octadec-9-enoate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCCN(CCO)CCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrachloro-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=C(Cl)C(Cl)=CC(Cl)=C1Cl QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- VYXHVRARDIDEHS-UHFFFAOYSA-N 1,5-cyclooctadiene Chemical compound C1CC=CCCC=C1 VYXHVRARDIDEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAEKZKUAFVMFKP-UHFFFAOYSA-N 1-(7-tert-butyl-3,3-dimethyl-2h-1-benzofuran-5-yl)-4-cyclopropylbutan-1-one Chemical compound C=1C(C(CO2)(C)C)=C2C(C(C)(C)C)=CC=1C(=O)CCCC1CC1 DAEKZKUAFVMFKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPWDIXPFAHESAF-UHFFFAOYSA-N 1-[3,3-dimethyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)cyclopenta-1,4-dien-1-yl]-4-fluorobenzene Chemical compound C=1C(C)(C)C=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 BPWDIXPFAHESAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQWXZVYQGVULQZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluoro-4-(3-fluorophenyl)benzene Chemical group FC1=CC=CC(C=2C=C(F)C(Br)=CC=2)=C1 PQWXZVYQGVULQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCODJNASCDFXSR-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluoro-4-iodobenzene Chemical compound FC1=CC(I)=CC=C1Br OCODJNASCDFXSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVLHGZIXTRYOKT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2,3-dimethylbenzene Chemical group CC1=CC=CC(Cl)=C1C NVLHGZIXTRYOKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYVYEJXMYBUCMN-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-methylpropane Chemical compound COCC(C)C ZYVYEJXMYBUCMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 description 1
- WGIMXKDCVCTHGW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethoxy)ethyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCCOCCO WGIMXKDCVCTHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXMZBNYLCVTRGB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-ethoxyphenyl)-3-(4-methylsulfonylphenyl)pyrazolo[1,5-b]pyridazine Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C1=NN(N=CC=C2)C2=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 NXMZBNYLCVTRGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxypropyl stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCPNCBSCOIMOBC-XNTDXEJSSA-N 2-[(e)-(phenylhydrazinylidene)methyl]aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1\C=N\NC1=CC=CC=C1 LCPNCBSCOIMOBC-XNTDXEJSSA-N 0.000 description 1
- QYEORKBTSMBOOE-UHFFFAOYSA-N 2-butoxy-4,4,6-trimethyl-1,3,2-dioxaborinane Chemical compound CCCCOB1OC(C)CC(C)(C)O1 QYEORKBTSMBOOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZZJAWSMSXCSIB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound COB1OC(C)(C)C(C)(C)O1 JZZJAWSMSXCSIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RPTFKXDBRBKHQU-UHFFFAOYSA-N 4-(2-oxo-3-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1C1=COC(=O)N1C1=CC=CC=C1 RPTFKXDBRBKHQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002471 4H-quinolizinyl group Chemical group C=1(C=CCN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000006054 Agastache cana Species 0.000 description 1
- 206010001935 American trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 235000000832 Ayote Nutrition 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- 229930185605 Bisphenol Natural products 0.000 description 1
- 235000007689 Borago officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 240000004355 Borago officinalis Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 235000014698 Brassica juncea var multisecta Nutrition 0.000 description 1
- 235000011293 Brassica napus Nutrition 0.000 description 1
- 235000006008 Brassica napus var napus Nutrition 0.000 description 1
- 235000006618 Brassica rapa subsp oleifera Nutrition 0.000 description 1
- 244000188595 Brassica sinapistrum Species 0.000 description 1
- 235000004936 Bromus mango Nutrition 0.000 description 1
- LVDKZNITIUWNER-UHFFFAOYSA-N Bronopol Chemical compound OCC(Br)(CO)[N+]([O-])=O LVDKZNITIUWNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKANGWYAWUTCQW-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)P(=O)(C(C)C)[C-]1C=CC=C1.[CH-]1C=CC=C1.[Fe+2] Chemical compound C(C)(C)P(=O)(C(C)C)[C-]1C=CC=C1.[CH-]1C=CC=C1.[Fe+2] IKANGWYAWUTCQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001736 Calcium glycerylphosphate Substances 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000003255 Carthamus tinctorius Nutrition 0.000 description 1
- 244000020518 Carthamus tinctorius Species 0.000 description 1
- 235000005747 Carum carvi Nutrition 0.000 description 1
- 240000000467 Carum carvi Species 0.000 description 1
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 1
- 235000009024 Ceanothus sanguineus Nutrition 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024699 Chagas disease Diseases 0.000 description 1
- 240000003538 Chamaemelum nobile Species 0.000 description 1
- 235000007866 Chamaemelum nobile Nutrition 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010008685 Chondritis Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 206010009208 Cirrhosis alcoholic Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 1
- 235000010919 Copernicia prunifera Nutrition 0.000 description 1
- 244000180278 Copernicia prunifera Species 0.000 description 1
- 240000009226 Corylus americana Species 0.000 description 1
- 235000001543 Corylus americana Nutrition 0.000 description 1
- 235000007466 Corylus avellana Nutrition 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 240000004244 Cucurbita moschata Species 0.000 description 1
- 235000009854 Cucurbita moschata Nutrition 0.000 description 1
- 235000009804 Cucurbita pepo subsp pepo Nutrition 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 244000019459 Cynara cardunculus Species 0.000 description 1
- 235000019106 Cynara scolymus Nutrition 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N D-penicillamine Chemical compound CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMSXQFUHVRWGNA-UHFFFAOYSA-N Decamethylcyclopentasiloxane Chemical compound C[Si]1(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O1 XMSXQFUHVRWGNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004287 Dehydroacetic acid Substances 0.000 description 1
- 244000147058 Derris elliptica Species 0.000 description 1
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010051153 Diabetic gastroparesis Diseases 0.000 description 1
- 206010013559 Diverticulum intestinal Diseases 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000271571 Dromaius novaehollandiae Species 0.000 description 1
- 206010013886 Dysaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QZKRHPLGUJDVAR-UHFFFAOYSA-K EDTA trisodium salt Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O QZKRHPLGUJDVAR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940019097 EMLA Drugs 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000008967 Enuresis Diseases 0.000 description 1
- 208000027004 Eosinophilic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPVVYTCTZKCSOJ-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol distearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FPVVYTCTZKCSOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000004281 Eucalyptus maculata Species 0.000 description 1
- 102100027280 Fanconi anemia group A protein Human genes 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061958 Food Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 208000001034 Frostbite Diseases 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 1
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 239000005792 Geraniol Substances 0.000 description 1
- GLZPCOQZEFWAFX-YFHOEESVSA-N Geraniol Natural products CC(C)=CCC\C(C)=C/CO GLZPCOQZEFWAFX-YFHOEESVSA-N 0.000 description 1
- 208000007465 Giant cell arteritis Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010019191 Head banging Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 244000020551 Helianthus annuus Species 0.000 description 1
- 235000003222 Helianthus annuus Nutrition 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000000950 Hippophae rhamnoides Species 0.000 description 1
- 235000003145 Hippophae rhamnoides Nutrition 0.000 description 1
- 101000960626 Homo sapiens Mitochondrial inner membrane protease subunit 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000828788 Homo sapiens Signal peptide peptidase-like 3 Proteins 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010021133 Hypoventilation Diseases 0.000 description 1
- 235000010650 Hyssopus officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010021518 Impaired gastric emptying Diseases 0.000 description 1
- IMQLKJBTEOYOSI-GPIVLXJGSA-N Inositol-hexakisphosphate Chemical compound OP(O)(=O)O[C@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H]1OP(O)(O)=O IMQLKJBTEOYOSI-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 206010022653 Intestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007049 Juglans regia Species 0.000 description 1
- 235000009496 Juglans regia Nutrition 0.000 description 1
- 241000721662 Juniperus Species 0.000 description 1
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- 208000011200 Kawasaki disease Diseases 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000218652 Larix Species 0.000 description 1
- 235000005590 Larix decidua Nutrition 0.000 description 1
- 241000408747 Lepomis gibbosus Species 0.000 description 1
- 240000003553 Leptospermum scoparium Species 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 235000015459 Lycium barbarum Nutrition 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 235000018330 Macadamia integrifolia Nutrition 0.000 description 1
- 235000003800 Macadamia tetraphylla Nutrition 0.000 description 1
- 240000000912 Macadamia tetraphylla Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 240000000982 Malva neglecta Species 0.000 description 1
- 235000000060 Malva neglecta Nutrition 0.000 description 1
- 235000014826 Mangifera indica Nutrition 0.000 description 1
- 240000007228 Mangifera indica Species 0.000 description 1
- 235000007232 Matricaria chamomilla Nutrition 0.000 description 1
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027603 Migraine headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 244000179970 Monarda didyma Species 0.000 description 1
- 235000010672 Monarda didyma Nutrition 0.000 description 1
- 229920000715 Mucilage Polymers 0.000 description 1
- 102000001621 Mucoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010093825 Mucoproteins Proteins 0.000 description 1
- 208000003926 Myelitis Diseases 0.000 description 1
- 229940127523 NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 241000772415 Neovison vison Species 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010029174 Nerve compression Diseases 0.000 description 1
- 208000036110 Neuroinflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005890 Neuroma Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000224 Night Terrors Diseases 0.000 description 1
- 206010029412 Nightmare Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062501 Non-cardiac chest pain Diseases 0.000 description 1
- 102000011931 Nucleoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010061100 Nucleoproteins Proteins 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 241000219925 Oenothera Species 0.000 description 1
- 235000004496 Oenothera biennis Nutrition 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 235000014643 Orbignya martiana Nutrition 0.000 description 1
- 244000021150 Orbignya martiana Species 0.000 description 1
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- 235000008753 Papaver somniferum Nutrition 0.000 description 1
- 240000001090 Papaver somniferum Species 0.000 description 1
- 208000006199 Parasomnias Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 201000011152 Pemphigus Diseases 0.000 description 1
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 description 1
- 206010056238 Phantom pain Diseases 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 description 1
- IMQLKJBTEOYOSI-UHFFFAOYSA-N Phytic acid Natural products OP(O)(=O)OC1C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C1OP(O)(O)=O IMQLKJBTEOYOSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- HLCFGWHYROZGBI-JJKGCWMISA-M Potassium gluconate Chemical compound [K+].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HLCFGWHYROZGBI-JJKGCWMISA-M 0.000 description 1
- 206010065347 Premenstrual pain Diseases 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 235000009827 Prunus armeniaca Nutrition 0.000 description 1
- 244000018633 Prunus armeniaca Species 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 229920001131 Pulp (paper) Polymers 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 240000001890 Ribes hudsonianum Species 0.000 description 1
- 235000016954 Ribes hudsonianum Nutrition 0.000 description 1
- 235000001466 Ribes nigrum Nutrition 0.000 description 1
- 244000178231 Rosmarinus officinalis Species 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 240000000513 Santalum album Species 0.000 description 1
- 235000008632 Santalum album Nutrition 0.000 description 1
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- 244000040738 Sesamum orientale Species 0.000 description 1
- 208000007613 Shoulder Pain Diseases 0.000 description 1
- 244000044822 Simmondsia californica Species 0.000 description 1
- 235000004433 Simmondsia californica Nutrition 0.000 description 1
- 206010041010 Sleep terror Diseases 0.000 description 1
- 206010041235 Snoring Diseases 0.000 description 1
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 235000009184 Spondias indica Nutrition 0.000 description 1
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 1
- 208000001106 Takayasu Arteritis Diseases 0.000 description 1
- WPMWEFXCIYCJSA-UHFFFAOYSA-N Tetraethylene glycol monododecyl ether Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCO WPMWEFXCIYCJSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 1
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 208000031674 Traumatic Acute Stress disease Diseases 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 241000223109 Trypanosoma cruzi Species 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000006887 Ullmann reaction Methods 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 235000007769 Vetiveria zizanioides Nutrition 0.000 description 1
- 244000284012 Vetiveria zizanioides Species 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 1
- IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-4-hydroxy-3-octadecanoyloxyoxolan-2-yl]-2-octadecanoyloxyethyl] octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XGKPLOKHSA-N [2-[(2r,3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XGKPLOKHSA-N 0.000 description 1
- WAWBMXWYDGQRBT-UHFFFAOYSA-N [2-fluoro-4-(3-fluorophenyl)phenyl]boronic acid Chemical compound C1=C(F)C(B(O)O)=CC=C1C1=CC=CC(F)=C1 WAWBMXWYDGQRBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 208000026345 acute stress disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229940013181 advil Drugs 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 208000010002 alcoholic liver cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000008055 alkyl aryl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940024545 aluminum hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000002266 amputation Methods 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- LGEQQWMQCRIYKG-DOFZRALJSA-N anandamide Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)NCCO LGEQQWMQCRIYKG-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000420 anogeissus latifolia wall. gum Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001384 anti-glaucoma Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127217 antithrombotic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 235000021407 appetite control Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- LGEQQWMQCRIYKG-UHFFFAOYSA-N arachidonic acid ethanolamide Natural products CCCCCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(=O)NCCO LGEQQWMQCRIYKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTFJIXJJCSYFAL-UHFFFAOYSA-N arachidyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO BTFJIXJJCSYFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940059756 arava Drugs 0.000 description 1
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 description 1
- 235000016520 artichoke thistle Nutrition 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001503 aryl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 235000021302 avocado oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008163 avocado oil Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 1
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 1
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- 229940110331 bextra Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 1
- IISBACLAFKSPIT-UHFFFAOYSA-N bisphenol A Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 IISBACLAFKSPIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- RJTANRZEWTUVMA-UHFFFAOYSA-N boron;n-methylmethanamine Chemical compound [B].CNC RJTANRZEWTUVMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005620 boronic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- 229960003168 bronopol Drugs 0.000 description 1
- 206010006514 bruxism Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 1
- 229940078512 calcium gluceptate Drugs 0.000 description 1
- 239000004227 calcium gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000013927 calcium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004494 calcium gluconate Drugs 0.000 description 1
- UHHRFSOMMCWGSO-UHFFFAOYSA-L calcium glycerophosphate Chemical compound [Ca+2].OCC(CO)OP([O-])([O-])=O UHHRFSOMMCWGSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940095618 calcium glycerophosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019299 calcium glycerylphosphate Nutrition 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L calcium lactate Chemical compound [Ca+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001527 calcium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011086 calcium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002401 calcium lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940078480 calcium levulinate Drugs 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- FATUQANACHZLRT-XBQZYUPDSA-L calcium;(2r,3r,4s,5r,6r)-2,3,4,5,6,7-hexahydroxyheptanoate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-XBQZYUPDSA-L 0.000 description 1
- NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L calcium;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [Ca+2].OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CADZRPOVAQTAME-UHFFFAOYSA-L calcium;hydroxy phosphate Chemical compound [Ca+2].OOP([O-])([O-])=O CADZRPOVAQTAME-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 1
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 208000003295 carpal tunnel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940047475 cataflam Drugs 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229940023913 cation exchange resins Drugs 0.000 description 1
- 229940047495 celebrex Drugs 0.000 description 1
- 229940087110 celestone Drugs 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002561 chemical irritant Substances 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 1
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 1
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000013507 chronic prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000009519 contusion Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000005443 coulometric titration Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- DFLRGCFWSRELEL-UHFFFAOYSA-N cyclobut-2-en-1-one Chemical compound O=C1CC=C1 DFLRGCFWSRELEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940086555 cyclomethicone Drugs 0.000 description 1
- SVNHZTWHIADGMX-UHFFFAOYSA-N cyclopenta-1,3-diene [cyclopenta-2,4-dien-1-yl(phenyl)phosphoryl]benzene iron(2+) Chemical compound [Fe++].c1cc[cH-]c1.O=P(c1ccccc1)(c1ccccc1)[c-]1cccc1 SVNHZTWHIADGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N cyclopentane;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.C1CCCC1 BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940070230 daypro Drugs 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 229940124581 decongestants Drugs 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 235000019258 dehydroacetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940061632 dehydroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007950 delayed release tablet Substances 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 229940075911 depen Drugs 0.000 description 1
- 229940003382 depo-medrol Drugs 0.000 description 1
- WAZQAZKAZLXFMK-UHFFFAOYSA-N deracoxib Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1C1=CC(C(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 WAZQAZKAZLXFMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003314 deracoxib Drugs 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004515 diclofenac potassium Drugs 0.000 description 1
- 229960001193 diclofenac sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical compound [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 1
- SMVRDGHCVNAOIN-UHFFFAOYSA-L disodium;1-dodecoxydodecane;sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCC SMVRDGHCVNAOIN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- WSDISUOETYTPRL-UHFFFAOYSA-N dmdm hydantoin Chemical compound CC1(C)N(CO)C(=O)N(CO)C1=O WSDISUOETYTPRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940072701 dolobid Drugs 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000005686 eating Nutrition 0.000 description 1
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 229940073621 enbrel Drugs 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 201000003104 endogenous depression Diseases 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- NNYBQONXHNTVIJ-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=C1C(C=CC=C1CC)=C1N2 NNYBQONXHNTVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004945 etoricoxib Drugs 0.000 description 1
- MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N etoricoxib Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C1=NC=C(Cl)C=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020937 fasting conditions Nutrition 0.000 description 1
- 235000004426 flaxseed Nutrition 0.000 description 1
- 229960000449 flecainide Drugs 0.000 description 1
- 229950005722 flosulide Drugs 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 1
- 208000001288 gastroparesis Diseases 0.000 description 1
- 230000001330 gastroprokinetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 208000037870 generalized anxiety Diseases 0.000 description 1
- 229940113087 geraniol Drugs 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 229940087559 grape seed Drugs 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 235000019314 gum ghatti Nutrition 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 1
- 235000008216 herbs Nutrition 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 1
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- HSSFHZJIMRUXDM-UHFFFAOYSA-N hydroxy(oxo)azanium chloride Chemical compound Cl.[O-][NH+]=O HSSFHZJIMRUXDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000002390 hyperplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 208000021731 hypoalgesia Diseases 0.000 description 1
- 230000036032 hypoalgesia Effects 0.000 description 1
- 208000034783 hypoesthesia Diseases 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZCTXEAQXZGPWFG-UHFFFAOYSA-N imidurea Chemical compound O=C1NC(=O)N(CO)C1NC(=O)NCNC(=O)NC1C(=O)NC(=O)N1CO ZCTXEAQXZGPWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229940089536 indocin Drugs 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 229910003480 inorganic solid Inorganic materials 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 102000027411 intracellular receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008582 intracellular receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000000244 kidney pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-M lactobionate Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-M 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 1
- 235000005772 leucine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021056 liquid food Nutrition 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229960001078 lithium Drugs 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 229940063718 lodine Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229960000816 magnesium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- AISNOAOXBJVLGE-UHFFFAOYSA-L magnesium sodium dodecyl sulfate Chemical compound S(=O)(=O)(OCCCCCCCCCCCC)[O-].[Mg+2].S(=O)(=O)(OCCCCCCCCCCCC)[O-].[Na+] AISNOAOXBJVLGE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- BEGLCMHJXHIJLR-UHFFFAOYSA-N methylisothiazolinone Chemical compound CN1SC=CC1=O BEGLCMHJXHIJLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001293 methylprednisolone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960000334 methylprednisolone sodium succinate Drugs 0.000 description 1
- VLPIATFUUWWMKC-UHFFFAOYSA-N mexiletine Chemical compound CC(N)COC1=C(C)C=CC=C1C VLPIATFUUWWMKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003404 mexiletine Drugs 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005518 mononeuropathy Diseases 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 229940072709 motrin Drugs 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 208000001725 mucocutaneous lymph node syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 239000001627 myristica fragrans houtt. fruit oil Substances 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXJONBHNIJFARE-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2,4-difluorophenoxy)-1-oxo-2,3-dihydroinden-5-yl]methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=2CCC(=O)C=2C=C1OC1=CC=C(F)C=C1F CXJONBHNIJFARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003959 neuroinflammation Effects 0.000 description 1
- 230000003227 neuromodulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N nimesulide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1=CC=CC=C1 HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000965 nimesulide Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 208000001797 obstructive sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPMIIZHYYWMHDT-UHFFFAOYSA-N octhilinone Chemical compound CCCCCCCCN1SC=CC1=O JPMIIZHYYWMHDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- BOWVQLFMWHZBEF-KTKRTIGZSA-N oleoyl ethanolamide Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)NCCO BOWVQLFMWHZBEF-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 229940023490 ophthalmic product Drugs 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 229940100691 oral capsule Drugs 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000013110 organic ligand Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006464 oxidative addition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006400 oxidative hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229960004662 parecoxib Drugs 0.000 description 1
- TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N parecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CC)=CC=C1C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 201000001976 pemphigus vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 230000001175 peptic effect Effects 0.000 description 1
- 208000023515 periodic limb movement disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229940096825 phenylmercury Drugs 0.000 description 1
- DCNLOVYDMCVNRZ-UHFFFAOYSA-N phenylmercury(.) Chemical compound [Hg]C1=CC=CC=C1 DCNLOVYDMCVNRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229960004838 phosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005545 phthalimidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000002949 phytic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000467 phytic acid Substances 0.000 description 1
- 229940068041 phytic acid Drugs 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N pinacol Chemical class CC(C)(O)C(C)(C)O IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M pivalate Chemical compound CC(C)(C)C([O-])=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 description 1
- 229920000056 polyoxyethylene ether Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229940068984 polyvinyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 1
- 229960004109 potassium acetate Drugs 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010235 potassium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004300 potassium benzoate Substances 0.000 description 1
- 229940103091 potassium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229960002816 potassium chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000004224 potassium gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000013926 potassium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003189 potassium gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229940096992 potassium oleate Drugs 0.000 description 1
- MLICVSDCCDDWMD-KVVVOXFISA-M potassium;(z)-octadec-9-enoate Chemical compound [K+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O MLICVSDCCDDWMD-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940059096 powder for oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- 229940096111 prelone Drugs 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- MVFGUOIZUNYYSO-UHFFFAOYSA-N prilocaine Chemical compound CCCNC(C)C(=O)NC1=CC=CC=C1C MVFGUOIZUNYYSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001807 prilocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 229940095574 propionic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229940093625 propylene glycol monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000004850 protein–protein interaction Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000001185 psoriatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 1
- 235000015136 pumpkin Nutrition 0.000 description 1
- 235000020236 pumpkin seed Nutrition 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- HAMAGKWXRRTWCJ-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-b][1,4]oxazin-3-one Chemical compound C1=CN=C2OC(=O)C=NC2=C1 HAMAGKWXRRTWCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000004461 rapid eye movement Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 229940087462 relafen Drugs 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 230000009155 sensory pathway Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 230000005586 smoking cessation Effects 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940001607 sodium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 1
- AUUQUSRXSULRDD-UHFFFAOYSA-M sodium hydrogen sulfite nitrous acid Chemical compound N(=O)O.S([O-])(O)=O.[Na+] AUUQUSRXSULRDD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M sodium propionate Chemical compound [Na+].CCC([O-])=O JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010334 sodium propionate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004324 sodium propionate Substances 0.000 description 1
- 229960003212 sodium propionate Drugs 0.000 description 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940084026 sodium valproate Drugs 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940087854 solu-medrol Drugs 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 235000011071 sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001570 sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 229940031953 sorbitan monopalmitate Drugs 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 235000011078 sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000001716 specific phobia Diseases 0.000 description 1
- 210000000273 spinal nerve root Anatomy 0.000 description 1
- 201000005671 spondyloarthropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229940012831 stearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 208000013623 stereotypic movement disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N sufentanil Chemical compound C1CN(CCC=2SC=CC=2)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004739 sufentanil Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000002278 tabletting lubricant Substances 0.000 description 1
- 229940106719 tambocor Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 206010043207 temporal arteritis Diseases 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- MIMJSJSRRDZIPW-UHFFFAOYSA-N tilmacoxib Chemical compound C=1C=C(S(N)(=O)=O)C(F)=CC=1C=1OC(C)=NC=1C1CCCCC1 MIMJSJSRRDZIPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N tricaprin Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCC LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940117013 triethanolamine oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N trioctanoin Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005066 trisodium edetate Drugs 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002550 vasoactive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 235000020234 walnut Nutrition 0.000 description 1
- 235000021119 whey protein Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
- 229940112501 zostrix Drugs 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/05—Cyclic compounds having at least one ring containing boron but no carbon in the ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/69—Boron compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
Abstract
Изобретение относится к твердой форме, включающей кристаллическое соединение формулы 1:
или его фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату. Кристаллическое соединение формулы 1 представляет собой кристаллическую форму А формулы 1 и имеет рентгеновскую порошковую дифрактограмму, содержащую пики, в приблизительных положениях пиков: 17,26±0,10, 21,60±0,10 и 27,73±0,10 градусов 2θ и по меньшей мере в приблизительных положениях пиков: 9,68±0,10, 24,68±0,10, 25,48±0,10 и 29,08±0,10 градусов 2θ. Также предложены фармацевтические композиции для лечения FAAH-опосредованного состояния, способ получения твердой формы, включающей кристаллическое Соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата, и способ лечения FAAH-опосредованного состояния. Изобретение позволяет получить твердую форму, включающую кристаллическое соединение формулы 1, полезную для получения конечных лекарственных форм с улучшенными свойствами. 6 н. и 47 з.п. ф-лы, 35 ил., 5 табл., 2 пр.
Description
Перекрестная ссылка на родственные заявки
[0001] Настоящая заявка заявляет приоритет предварительной Заявки США № 61/301181, поданной 3 февраля 2010 года, и предварительной Заявки США № 61/412734, поданной 11 ноября 2010 года, полное содержание которых включено в настоящую заявку посредством ссылки.
Предпосылки изобретения
[0002] Амид-гидролаза жирных кислот (FAAH), также называемая олеамидгидролазой и анандамид-амидогидролазой, представляет собой цельный мебранный белок, ответственный за гидролиз некоторых важных эндогенных нейромодулирующих амидов жирных кислот (FAA), включая анандамид, олеоилэтаноламид и пальмитоилэтаноламид, и тесно вовлечена в их регуляцию. Поскольку эти FAA взаимодействуют с каннабиноидными и валлиноидными рецепторами, их часто называют "эндоканнабиноидами" или "эндоваллиноидами". Первоначально интерес в этой области был сфокусирован на разработке ингибиторов FAAH для усиления действия FAA и снижения боли. Дальнейшие исследования выявили, что ингибиторы FAAH, через взаимодействия FAA с уникальными внеклеточными и внутриклеточными рецепторами, можно использовать для лечения различных состояний, которые включают, но не ограничиваются этим, воспаление, метаболические расстройства (например, связанные с ожирением состояния и состояния истощения, такие как кахексии и анорексия), расстройства центральной нервной системы (например, расстройства, связанные с нейротоксичностью и/или нейротравмой, удар, рассеянный склероз, повреждение спинного мозга, двигательные расстройства, такие как расстройства, связанные с базальными ганглиями, амиотрофический боковой склероз, болезнь Альцгеймера, эпилепсия, психические расстройства, такие как беспокойство, депрессия, нарушения познавательной способности и шизофрения, расстройства сна, такие как бессонница, тошнота и/или рвота и наркомания), сердечные расстройства (например, гипертензия, шок, вызванный нарушением кровообращения, реперфузионнное поражение миокарда и атеросклероз) и глаукома (Pacher et al., "The Endocannabinoid System as an Emerging Target of Pharmacotherapy" Pharmacological Reviews (2006) 58:389-462; Pillarisetti et al., "Pain and Beyond: Fatty Acid Amides and Fatty Acid Amide Hydrolase Inhibitors in Cardiovascular and Metabolic Diseases" Drug Discovery Today (2009) 597: 1-14).
Краткое описание изобретения
[0003] Соединение 1 является сильным ингибитором FAAH, и поэтому является полезным для лечения состояний, опосредованных FAAH.
[0004] В настоящей заявке представлены, среди прочего, кристаллическое Соединение 1, его фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты и/или его ангидриды, улучшенные способы получения Соединения 1, фармацевтические композиции, включающие Соединение 1 и/или его ангидриды, и способы их применения для лечения FAAH-опосредованных состояний. Такие и другие варианты воплощения описаны в настоящей заявке.
[0005] Например, в одном аспекте, обеспечивается кристаллическое Соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.
[0006] В некоторых вариантах воплощения, кристаллическое Соединение 1, по существу, свободно от любого из следующих соединений:
[0007] В некоторых вариантах воплощения, кристаллическое Соединение 1, по существу, свободно от аморфного Соединения 1.
[0008] В некоторых вариантах воплощения, кристаллическое Соединение 1, по существу, свободно от других кристаллических форм Соединения 1.
[0009] В некоторых вариантах воплощения, кристаллическое Соединение 1, по существу, свободно от одного или нескольких ангидридов Соединения 1.
[0010] В некоторых вариантах воплощения, один или несколько ангидридов выбраны из Соединения 2:
или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата.
[0011] В некоторых вариантах воплощения, кристаллическое Соединение 1 является чистым и отдельно выделенным.
[0012] В некоторых вариантах воплощения, кристаллическое Соединение 1 представляет собой кристаллическую Форму A, имеющую, по меньшей мере, одну из следующих характеристик:
(i) одну или несколько температур перехода, выбранных из около 128±5°C и около 244±2°C, как определено методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК);
(ii) один или несколько пиков на рентгеновской порошковой дифрактограмме (XRPD), выбранный из 9,68±0,10, 17,26±0,10, 21,60±0,10, 24,68±0,10, 25,48±0,10, 27,73±0,10 и 29,08±0,10 θ 2θ (градусов);
(iii) рентгеновскую порошковую дифрактограмму (XRPD), по существу, аналогичную той, которая представлена на Фиг.1, 19A, 22 или 23; и/или
(iv) сканограмму, полученную методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), по существу, аналогичную той, которая представлена на Фиг.2.
[0013] В другом аспекте, также обеспечивается ангидрид Соединения 1, также указанный в настоящей заявке как Соединение 2:
или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.
[0014] В некоторых вариантах воплощения, Соединение 2 обеспечивается как кристаллическое Соединение 2 или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.
[0015] В некоторых вариантах воплощения, кристаллическое Соединение 2, по существу, свободно от любого из следующих соединений:
[0016] В некоторых вариантах воплощения, кристаллическое Соединение 2, по существу, свободно от аморфного Соединения 2.
[0017] В некоторых вариантах воплощения, кристаллическое Соединение 2, по существу, свободно от других кристаллических форм Соединения 2.
[0018] В некоторых вариантах воплощения, кристаллическое Соединение 2, по существу, свободно от Соединения 1 или его других ангидридов.
[0019] В некоторых вариантах воплощения, кристаллическое Соединение 2 является чистым и выделенным.
[0020] В некоторых вариантах воплощения, кристаллическое Соединение 2 представляет собой кристаллическую Форму I, имеющую, по меньшей мере, одну из следующих характеристик:
(i) одну или несколько температур перехода, выбранных из около 112±5°C и около 241±2°C, как определено методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК);
(ii) один или несколько пиков на рентгеновской порошковой дифрактограмме (XRPD), выбранный из 6,32±0,10, 12,69±0,10, 17,69±0,10, и 26,77±0,10;
(iii) рентгеновскую порошковую дифрактограмму (XRPD), по существу, аналогичную той, которая представлена на Фиг.8, 28 или 29; и/или
(iv) сканограмму, полученную методом дифференциальной сканирующей калориметрии (XRPD), по существу, аналогичную той, которая представлена на Фиг.18.
[0021] В другом аспекте, обеспечивается фармацевтическая композиция, включающая кристаллическое Соединение 1:
или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват, и фармацевтически приемлемый эксципиент.
[0022] В некоторых вариантах воплощения, фармацевтическая композиция дополнительно включает кристаллическое Соединение 2:
или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват.
[0023] Еще в одном аспекте, обеспечивается способ получения Соединения 1:
или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата;
включающий следующие стадии:
(a) взаимодействие соединения формулы E-1:
где:
LG1 и LG2 независимо выбраны из галогена или сульфоната;
с соединением формулы E-2:
где каждый R1 и R2 независимо выбран из водорода или C1-6 алкильной, C2-6 алкенильной, C2-6 алкинильной, C6-12 арильной или C6-12 гетероарильной группы, или R1 и R2 объединены с образованием 5-8-членного кольца;
для получения соединения формулы E-3:
где:
LG2 выбран из галогена или сульфоната; и
(b) взаимодействие E-3 с боронообразующим реагентом и металлическим реагентом для получения Соединения 1.
[0024] В некоторых вариантах воплощения, способ дополнительно включает кристаллизацию Соединения 1 со стадии (b) с получением кристаллического Соединения 1.
[0025] В некоторых вариантах воплощения, стадия кристаллизации включает кристаллизацию Соединения 1 из полярного раствора, включающего воду, полярный апротонный растворитель или их смесь.
[0026] В некоторых вариантах воплощения, стадия кристаллизации включает кристаллизацию Соединения 1 из смеси воды и ацетона.
[0027] В некоторых вариантах воплощения, кристаллическое Соединение 1 дополнительно промывают неполярным раствором.
[0028] В некоторых вариантах воплощения, неполярный раствор включает гексаны, гептаны или их смесь.
[0029] В некоторых вариантах воплощения, E-1 представляет собой E-1b:
[0030] В некоторых вариантах воплощения, E-2 представляет собой E-2а:
[0031] В некоторых вариантах воплощения, E-3 представляет собой E-3a:
[0032] В некоторых вариантах воплощения, стадия взаимодействия включает палладиевый катализатор. В некоторых вариантах воплощения, палладиевый катализатор выбран из Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(dppf)2Cl2, и PdCl2(PPh3)2.
[0033] В некоторых вариантах воплощения, стадия взаимодействия включает основание. В некоторых вариантах воплощения, основание выбрано из триэтиламина, диизопропилэтиламина, карбоната калия, карбоната натрия, карбоната цезия, бикарбоната калия, бикарбоната натрия, бикарбоната цезия, ацетата калия, ацетата натрия, фосфата калия, гидроксида лития, гидроксида натрия и гидроксида магния.
[0034] В некоторых вариантах воплощения, боронообразующий реагент представляет собой боронатный сложный эфир. В некоторых вариантах воплощения, боронатный сложный эфир выбран из триметилбората, триэтилбората, триаллилбората, триизопропилбората, трибутилбората, три-трет-бутилбората, трипентилбората, тригексилбората, тритолилбората, трибензилбората, трифенилбората, триметиленбората, триэтаноламинбората, триметаллилбората, 2-метокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана, 2-метокси-4,4,6-триметил-1,3,2-диоксаборинана, 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана, 2-изопропокси-4,4,6-триметил-1,3,2-диоксаборинана, 2-(2-диметиламиноэтокси)-4-метил-1,3,2-диоксаборинана, 2-бутокси-4,4,6-триметил-1,3,2-диоксаборинана, трис(2,2,2-трифторэтил)бората, трис(1-изопропил-2-метилпропил)бората и 2,2'-(2-метил-2,4-пентандиилдиокси)бис(4,4,6-триметил-1,3,2-диоксаборинан).
[0035] В некоторых вариантах воплощения, металлический реагент представляет собой алкиллитиевый реагент. В некоторых вариантах воплощения, алкиллитиевый реагент представляет собой н-бутиллитий или гексиллитий. В некоторых вариантах воплощения, металлический реагент представляет собой алкилмагнийгалогенид. В некоторых вариантах воплощения, алкилмагнийгалогенид представляет собой метилмагнийбромид.
[0036] В некоторых вариантах воплощения, стадия (b) способа дополнительно включает стадии дегидратации Соединения 1 для получения ангидрида Соединения 1, с последующим гидролизом ангидрида Соединения 1 для получения Соединения 1. В некоторых вариантах воплощения, стадию дегидратации осуществляют in situ (т.е. Соединение 1 не является выделенным). В некоторых вариантах воплощения, стадию гидролиза осуществляют путем добавления воды к ангидриду Соединения 1.
[0037] В некоторых вариантах воплощения, ангидрид Соединения 1 представляет собой Соединение 2:
или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват.
[0038] В некоторых вариантах воплощения, этот способ обеспечивает чистое и выделенное кристаллическое Соединение 1. В некоторых вариантах воплощения, эти дополнительные стадии (т.е. дегидратация с последующим гидролизом) обеспечивают чистое и выделенное кристаллическое Соединение 1.
[0039] Еще в одном аспекте, обеспечивается способ лечения FAAH-опосредованного состояния, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества кристаллического Соединения 1, определенного в настоящей заявке.
[0040] В некоторых вариантах воплощения, FAAH-опосредованное состояние выбрано из болезненного состояния, воспалительного состояния, иммунного расстройства, расстройства центральной нервной системы, метаболического расстройства, сердечного расстройства и глаукомы.
[0041] В некоторых вариантах воплощения, FAAH-опосредованное состояние представляет собой болезненное состояние, выбранное из невропатической боли, центральной боли, недифференцированной боли, хронической боли, послеоперационной боли, предоперационной боли, ноцицептивной боли, острой боли, невоспалительной боли, воспалительной боли, боли, связанной с раком, травматической боли, ожоговой боли, боли, связанной с медицинскими процедурами, боли, возникающей в результате зуда, синдрома болезненного мочевого пузыря, боли, связанной с предменструальным дисфорическим расстройством, боли, связанной с предменструальным синдромом, боли, связанной с синдромом хронической усталости, боли, связанной с преждевременными родами, боли, связанной с симптомами отмены от наркозависимости, боли в суставах, артритной боли, пояснично-крестцовой боли, мышечно-скелетной боли, головной боли, мигрени, мышечной боли, боли внизу спины, боли в области шеи, зубной боли зубной/челюстно-лицевой боли и висцеральной боли.
[0042] В некоторых вариантах воплощения, FAAH-опосредованное состояние представляет собой воспалительное состояние или иммунное расстройство.
[0043] В некоторых вариантах воплощения, воспалительное состояние или иммунное расстройство представляет собой желудочно-кишечное расстройство.
[0044] В некоторых вариантах воплощения, воспалительное состояние или иммунное расстройство представляет собой кожное состояние.
[0045] В некоторых вариантах воплощения, FAAH-опосредованное состояние представляет собой расстройство центральной нервной системы, выбранное из нейротоксичности и/или нейротравмы, удара, рассеянного склероза, повреждения спинного мозга, эпилепсии, психического расстройства, состояния сна, двигательного расстройства, тошноты и/или рвоты, амиотрофического бокового склероза, болезни Альцгеймера и наркомании.
[0046] В некоторых вариантах воплощения, FAAH-опосредованное состояние представляет собой метаболическое расстройство, выбраное из состояния истощения или связанного с ожирением состояния или осложнения такого состояния.
[0047] В некоторых вариантах воплощения, FAAH-опосредованное состояние представляет собой сердечное расстройство, выбранное из гипертензии, шока, вызванного нарушением кровообращения, реперфузионнного поражения миокарда и атеросклероза.
[0048] В некоторых вариантах воплощения, FAAH-опосредованное состояние представляет собой глаукому.
[0049] Еще в одном аспекте, обеспечивается соединение формулы:
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат.
Краткое описание рисунков
[0050] Фиг.1 представляет рентгеновскую дифрактограмму Формы A Соединения 1.
[0051] Фиг.2 представляет данные дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) Формы A Соединения 1.
[0052] Фиг.3 представляет картину наложения нескольких хроматограмм реакции перекрестного взаимодействия по методу Сузуки в восьми разных растворителях. Пик в точке 5 минут представляет собой исходное вещество. Пик в точке 6 минут представляет собой продукт.
[0053] Фиг.4 представляет картину наложения нескольких хроматограмм отбора исходного основания для реакции перекрестного взаимодействия по методу Сузуки. Для всех экспериментов добавляли 3 эквивалента основания относительно ограничивающего тригалогенидного исходного вещества.
[0054] Фиг.5 представляет картину наложения нескольких хроматограмм отбора органического основания для реакции перекрестного взаимодействия по методу Сузуки. Все реакции осуществляли с использованием 1-PrOH в качестве единственного растворителя. Катализатор, если не указано иное, представлл собой PdCl2(PPh3)2. Если не указано иное, использовали 3 эквивалента основания в каждом эксперименте.
[0055] Фиг.6 представляет картину наложения нескольких хроматограмм отбора катализатора для реакции перекрестного взаимодействия по методу Сузуки, (a) Pd(PPh3)4/K2CO3; (b) Pd(OAc)2/PPh3; (c) Pd(OAc)2; (d) Pd2(dba)3/PPh3; (e) Pd2(dba)3; (f) Pd(dppf)2Cl2; (g) Pd(PPh3)4. (dba = дибензилиденацетон; dppf = (дифенилфосфорил)ферроцен). Во всех реакциях, за исключением (a), использовали NaHCO3 в качестве основания. Растворитель во всех реакциях представлял собой смесь 1-PrOH/вода. Использовали 3 моль% Pd для всех реакций за исключением (b) и (d).
[0056] Фиг.7 показывает примеси, образованные в процессе синтеза Соединения 1.
[0057] Фиг.8 представляет рентгеновскую порошковую дифрактограмму репрезентативной партии ангидрида Формы I Соединения 1 (например, Форма I Соединения 2).
[0058] Фиг.9 представляет сравнение Соединения 1, выделенного из 1) н-гептана (a; 20 X увеличение); и 2) ацетона/воды (b; 10 X увеличение) с паузой после образования центров кристаллизации для обеспечения возможности роста кристаллов.
[0059] Фиг.10 представляет сравнение ВЭЖХ время удерживания для (a) синтезированной примеси против (b) выделенной примеси IMP4.
[0060] Фиг.11 представляет сравнение УФ спектров выделенного (внизу) и синтезированного (вверху) IMP4.
[0061] Фиг.12 представляет сравнение масс-спектров выделенного (внизу) и синтезированного (вверху) IMP4.
[0062] Фиг.13 представляет сравнение полных ЯМР спектров выделенного (внизу) и синтезированного (вверху) IMP4 (400 МГц в ацетоне-d6).
[0063] Фиг.14 представляет сравнение ароматической области ЯМР спектров выделенного (внизу) и синтезированного (вверху) IMP4 (400 МГц в ацетоне-d6).
[0064] Фиг.15 представляет типичную реакцию IPC для преобразования E-3a в Соединение 1 (завершенная реакция).
[0065] Фиг.16 представляет типичную реакцию IPC (14 часов) для образования E-3a (завершенная реакция).
[0066] Фиг.17 представляет типичную IPC для преобразования E-3a в Соединение 1/Соединение 1 ангидрид (например, Соединение 2) (завершенная реакция).
[0067] Фиг.18 представляет данные дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) Формы I Соединения 2.
[0068] Фиг.19 представляет картину XRPD наложения Формы A и Вещества B Соединения 1. Фиг.19A представляет иллюстративную рентгеновскую порошковую дифрактограмму кристаллической формы, представляющей собой Форму A. Фиг.19B представляет иллюстративную представляет иллюстративную рентгеновскую порошковую дифрактограмму кристаллической формы, представляющей собой Вещество B. Фиг.19C-D представляют иллюстративные рентгеновские порошковые дифрактограммы для смеси кристаллических форм Формы A и Вещества B.
[0069] Фиг.20 представляет ORTEP схематическое изображение Соединения 1.
[0070] Фиг.21 представляет водородное связывание в Соединении 1.
[0071] Фиг.22 представляет расчетную рентгеновскую порошковую дифрактограмму Формы A Соединения 1.
[0072] Фиг.23 представляет экспериментальную рентгеновскую порошковую дифрактограмму Формы A Соединения 1.
[0073] Фиг.24 представляет схему упаковки кристаллического Соединения 1, вид вниз от кристаллографической оси a.
[0074] Фиг.25 представляет схему упаковки кристаллического Соединения 1, вид вниз от кристаллографической оси b.
[0075] Фиг.26 представляет схему упаковки кристаллического Соединения 1, вид вниз от кристаллографической оси c.
[0076] Фиг.27 представляет сравнение расчетной рентгеновской порошковой дифрактограммы с экспериментальной картиной Формы A Соединения 1.
[0077] Фиг.28 представляет Pananalytical рентгеновскую порошковую дифрактограмму Формы I Соединения 2.
[0078] Фиг.29 представляет рентгеновскую порошковую дифрактограмму Формы I Соединения 2.
[0079] Фиг.30 представляет данные протонного ЯМР кристаллического Соединения 2.
[0080] Фиг.31 представляет рентгеновскую порошковую дифрактограмму Формы A1 Соединения 1.
[0081] Фиг.32 представляет рентгеновскую порошковую дифрактограмму Вещества B Соединения 1.
[0082] Фиг.33 представляет рентгеновскую порошковую дифрактограмму смеси, включающей Вещество B Соединения 1 и второй компонент.
[0083] Фиг.34 представляет картину наложения ДСК и TGA Вещества B Соединения 1.
[0084] Фиг.35 представляет рентгеновскую порошковую дифрактограмму Вещества B Соединения 1.
ИДЕНТИФИКАЦИОННЫЕ НОМЕРА ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
[0085] SEQ ID NO. 1: Homo sapiens FAAH аминокислотная последовательность
Определения
Химические определения
[0086] Определения конкретных функциональных групп и химических терминов представлены более подробно ниже. Для целей настоящего изобретения, химические элементы указаны в соответствии с Периодической Таблицей Элементов, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., внутренняя страница обложки, и конкретные функциональные группы, в основном, определяются, как описано в указанном ссылочном документе. Кроме того, общие принципы органической химии, а также конкретные функциональные группы и реакционная способность описаны в Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.
[0087] Термин "алкил", как он используется в настоящей заявке, относится к насыщенным, необязательно замещенным углеводородным радикалам с линейной или разветвленной цепью, образованным из алифатической группы, содержащей от одного до шести атомов углерода (например, C1-6 алкил), путем удаления одного атома водорода. В некоторых вариантах воплощения, алкильная группа, используемая в настоящем изобретении, содержит 1-5 атомов углерода. В другом варианте воплощения, используемая алкильная группа содержит 1-4 атомов углерода. В следующих вариантах воплощения, алкильная группа содержит 1-3 атомов углерода. В некоторых других вариантах воплощения, алкильная группа содержит 1-2 атомов углерода. Примеры алкильных радикалов включают, но не ограничиваются этим, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, втор-пентил, изопентил, трет-бутил, н-пентил, неопентил, н-гексил, втор-гексил, н-гептил, н-октил, н-децил, н-ундецил, додецил и подобные.
[0088] Термин "алкенил", как он используется в настоящей заявке, означает одновалентную группу, образованную из необязательно замещенной алифатической группы с линейной или разветвленной цепью, содержащей, по меньшей мере, одну углерод-углеродную двойную связь, путем удаления одного атома водорода. В некоторых вариантах воплощения, алкенильная группа, используемая в настоящем изобретении, содержит 2-6 атомов углерода (например, C2-6 алкенил). В некоторых вариантах воплощения, алкенильная группа, используемая в настоящем изобретении, содержит 2-5 атомов углерода. В некоторых вариантах воплощения, алкенильная группа, используемая в настоящем изобретении, содержит 2-4 атомов углерода. В другом варианте воплощения, используемая алкенильная группа содержит 2-3 атомов углерода. Алкенильные группы включают, например, этенил, пропенил, бутенил, 1-метил-2-бутен-1-ил и подобные.
[0089] Термин "алкинил", как он используется в настоящей заявке, относится к одновалентной группе, образованной из необязательно замещенной алифатической группы с линейной или разветвленной цепью, содержащей, по меньшей мере, одну углерод-углеродную тройную связь, путем удаления одного атома водорода. В некоторых вариантах воплощения, алкинильная группа, используемая в настоящем изобретении, содержит 2-6 атомов углерода (например, C2-6 алкинил). В некоторых вариантах воплощения, алкинильная группа, используемая в настоящем изобретении, содержит 2-5 атомов углерода. В некоторых вариантах воплощения, алкинильная группа, используемая в настоящем изобретении, содержит 2-4 атомов углерода. В другом варианте воплощения, используемая алкинильная группа содержит 2-3 атомов углерода. Репрезентативные алкинильные группы включают, но не ограничиваются этим, этинил, 2-пропинил (пропаргил), 1-пропинил и подобные.
[0090] Термин "арил", используемый отдельно или как часть более крупной группы, как в "аралкиле", "аралкокси" или "арилоксиалкиле", относится к моноциклическим и бициклическим необязательно замещенным кольцевым системам, содержащим в целом от пяти до двенадцати кольцевых членов, где, по меньшей мере, одно кольцо в системе является ароматическим, и где каждое кольцо в системе содержит от трех до семи кольцевых членов. В некоторых вариантах воплощения, "арил" относится к моноциклическим и бициклическим необязательно замещенным кольцевым системам, содержащим в целом от шести до двенадцати кольцевых членов (например, C6-12 арил), где, по меньшей мере, одно кольцо в системе является ароматическим, и где каждое кольцо в системе содержит от трех до семи кольцевых членов. Термин "арил" можно использовать взаимозаменяемо с термином "арильное кольцо". В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения, "арил" относится к ароматической кольцевой системе, которая включает, но не ограничивается этим, фенил, бифенил, нафтил, антрацил и подобные, которая может содержать один или несколько заместителей. Также термин “арил” охватывает, как это используется в настоящей заявке, группу, в которой ароматическое кольцо является конденсированным с одним или несколькими неароматическими кольцами, такими как инданил, фталимидил, нафтимидил, фенантриидинил или тетрагидронафтил и подобные.
[0091] Термины "гетероарил", используемые отдельно или как часть более крупной группы, например, "гетероаралкил" или "гетероаралкокси", относятся к необязательно замещенным группам, содержащим от 5 до 10 кольцевых атомов, предпочтительно 5, 6 или 9 кольцевых атомов; содержащим 6, 10 или 14 π электронов, распределенных в циклическом порядке; и содержащим, помимо атомов углерода, от одного до пяти гетероатомов. В некоторых вариантах воплощения, термин "гетероарил" относится к необязательно замещенным группам, определенным выше, содержащим от 6 до 10 кольцевых атомов (например, C6-12 гетероарил). Термин "гетероатом" относится к азоту, кислороду или сере, и включает любую окисленную форму азота или серы и любую кватернизированную форму основного азота. Гетероарильные группы включают, без ограничения, тиенил, фуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, индолизинил, пуринил, нафтиридинил, и птеридинил. Термины "гетероарил" и "гетероар-", как они используются в настоящей заявке, также включают группы, в которых гетероароматическое кольцо является конденсированным с одним или несколькими арильными, циклоалифатическими или гетероциклическими кольцами, где радикал или точка присоединения находится на гетероароматическом кольце. Неограничивающие примеры включают индолил, изоиндолил, бензотиенил, бензофуранил, дибензофуранил, индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолилил, изохинолилил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 4H-хинолизинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, и пиридо[2,3-b]-1,4-оксазин-3(4H)-он. Гетероарильная группа может быть моно- или бициклической. Термин "гетероарил" можно использовать взаимозаменяемо с терминами "гетероарильное кольцо", "гетероарильная группа" или "гетероароматический", и любые из этих терминов включают кольца, которые являются необязательно замещенными. Термин "гетероаралкил" относится к алкильной группе, замещенной гетероарилом, где алкильная и гетероарильная части, независимо, являются необязательно замещенными.
[0092] Как описано в настоящей заявке, соединения по настоящему изобретению могут содержать "необязательно замещенные" группы. Как правило, термин "замещенный", независимо от того, предшествует ему термин "необязательно" или нет, означает, что один или несколько атомов водорода указанной группы замещены подходящим заместителем. Если не указано иное, "необязательно замещенная" группа может содержать подходящий заместитель в каждом замещаемом положении группы, и когда более чем одно положение в любой рассматриваемой структуре может быть замещено более чем одним заместителем, выбранным из указанной группы, такие заместители могут быть либо одинаковыми, либо отличными друг от друга в каждом положении. Комбинации заместителей, предусмотренных настоящим изобретением, предпочтительно представляют собой такие, которые приводят к образованию стабильных или химически достижимых соединений. Термин "стабильный", как он используется в настоящей заявке, относится к соединениям, которые, по существу, не изменяются, когда их подвергают условиям, делающим возможным их получение, детекцию и, в некоторых вариантах воплощения, их выделение, очистку и применение по одному или нескольким назначениям, раскрытым в настоящей заявке.
[0093] Подходящие одновалентные заместители по замещаемому атому углерода "необязательно замещенной" группы независимо представляют собой галоген; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O-(CH2)0-4C(О)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; -(CH2)0-4Ph, который может быть замещен R°; -(CH2)0-4О(CH2)0-1Ph, который может быть замещен R°; -CH=CHPh, который может быть замещен R°; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(О)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(О)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(О)R°; -N(R°)N(R°)C(О)NR°2; -N(R°)N(R°)C(О)OR°; -(CH2)0-4C(О)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(О)OR°; -(CH2)0-4C(О)SR°; -(CH2)0-4C(О)OSiR°3; -(CH2)0-4OC(О)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR-, SC(S)SR°; -(CH2)0-4 SC(О)R°; -(CH2)0-4C(О)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0-4OC(О)NR°2; -C(О)N(OR°)R°; -C(О)C(О)R°; -C(О)CH2C(О)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(О)2R°; -(CH2)0-4S(О)2OR°; -(CH2)0-4OS(О)2R°; -S(О)2NR°2; -(CH2)0-4S(О)R°; -N(R°)S(О)2NR°2; -N(R°)S(О)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(О)2R°; -P(О)R°2; -OP(О)R°2; -OP(О)(OR°)2; SiR°3; -(C1-4 линейный или разветвленный алкилен)О-N(R°)2; или -(C1-4 линейный или разветвленный алкилен)C(О)О-N(R°)2, где каждый R° может быть замещен, как определено ниже, и независимо представляет собой водород, C1-6алифатическую группу, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph или 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или, независимо от определения, представленного выше, два независимо присутствующих R°, взятые вместе с их промежуточным атомом(атомами), образуют 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное моно- или бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, которое может быть замещено, как определено ниже.
[0094] Подходящие одновалентные заместители по R° (или кольцу, образованному путем объединения вместе двух независимо присутствующих R° с их промежуточными атомами), независимо представляют собой галоген, -(CH2)0-2R•, -(галогенR•), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR•, -(CH2)0-2CH(OR•)2; -O(галогенR•), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(О)R•, -(CH2)0-2C(О)OH, -(CH2)0-2C(О)OR•, -(CH2)0-2SR•, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR•, -(CH2)0-2NR• 2, -NO2, -SiR• 3, -OSiR• 3, -C(О)SR•, -(C1-4 линейный или разветвленный алкилен)C(О)OR• или -SSR•, где каждый R• является незамещенным, или если ему предшествует слово "галоген", замещен только одним или несколькими атомами галогена, и независимо выбран из C1-4 алифатической группы, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph или 5-6-членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, содержащего 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Подходящие двухвалентные заместители по насыщенному атому углерода в R° включают =О и =S.
[0095] Подходящие двухвалентные заместители по насыщенному атому углерода "необязательно замещенной" группы включают следующие: =О, =S, =NNR*2, =NNHC(О)R*, =NNHC(О)OR*, =NNHS(О)2R*, =NR*, =NOR*, -О(C(R*2))2-3О- или -S(C(R*2))2-3S-, где каждый независимо присутствующий R* выбран из водорода, C1-6алифатической группы, которая может быть замещена, как определено ниже, или незамещенного 5-6-членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, содержащего 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Подходящие двухвалентные заместители, которые связаны со смежными замещаемыми атомами углерода "необязательно замещенной" группы, включают: -О(CR*2)2-3О-, где каждый независимо присутствующий R* выбран из водорода, C1-6алифатической группы, которая может быть замещена, как определено ниже, или незамещенного 5-6-членного насыщенного, частично ненасыщенного или арильного кольца, содержащего 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
[0096] Подходящие заместители в алифатической группе R• включают галоген, -R•, -(галогенR•), -OH, -OR•, -O(галогенR•), -CN, -C(О)OH, -C(О)OR•, -NH2, -NHR•, -NR• 2 или -NO2, где каждый R• является незамещенным, или если ему предшествует слово "галоген", замещен только одним или несколькими амтомами галогена, и независимо представляет собой C1-4 алифатическую группу, - CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph или 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
[0097] Подходящие заместители по замещаемому азоту "необязательно замещенной" группы включают -R†, -NR† 2, -C(О)R†, -C(О)OR†, -C(О)C(О)R†, -C(О)CH2C(О)R†, -S(О)2R†, -S(О)2NR† 2, -C(S)NR† 2, -C(NH)NR† 2 или -N(R†)S(О)2R†; где каждый R† независимо представляет собой водород, C1-6алифатическую группу, которая может быть замещена, как определено ниже, незамещенный -OPh или незамещенное 5-6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или, независимо от определения, представленного выше, два независимо присутствующих R†, взятые вместе с их промежуточным атомом(ами), образуют незамещенное 3-12-членное насыщенное, частично ненасыщенное или арильное моно- или бициклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы. Подходящие заместители по алифатической группе R† независимо представляют собой галоген, -R•, -(галогенR•), -OH, -OR•, -O(галогенR•), -CN, -C(О)OH, -C(О)OR•, -NH2, -NHR•, -NR• 2 или -NO2, где каждый R• является незамещенным или, если ему предшествует слово "галоген", замещен только одним или несколькими атомами галогена и независимо представляет собой C1-4 алифатическую группу, - CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph или 5-6-членное или арильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
[0098] Как он используется в настоящей заявке, термин "бороновая кислота" относится к любому химическому соединению, включающему -B(OH)2 группу. Соединения арилбороновой кислоты легко образуют ангидриды путем дегидратации группы бороновой кислоты (см., например, Snyder et al., J. Am. Chem. Soc. (1958) 80: 3611). "Ангидрид" бороновой кислоты включает, но не ограничивается этим, димеры, тримеры и олигомеры бороновой кислоты и их смеси.
[0099] Как он используется в настоящей заявке, термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к таким солям, которые, согласно взвешенной медицинской оценке, являются подходящими для использования в контакте с тканями человека и низших животных без излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п. и соответствуют разумному соотношению польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны из уровня техники. Например, S. M. Berge et al., подробно описывают фармацевтически приемлемые соли в J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, который включен в настоящую заявку посредством ссылки. Фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению включают соли, образованные из подходящих неорганических и органических кислот и оснований. Примеры фармацевтически приемлемых нетоксичных кислотно-аддитивных солей включают соли аминогруппы, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и перхлорная кислота, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или с использованием других способов, известных из уровня техники, таких как ионообмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидроиодид, 2-гидрокси-этансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат, ундеканоат, валерат и подобные соли. Соли, образованные из подходящих оснований, включают соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов, аммония и N+(C1-4алкил)4. Репрезентативные соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов включают соли натрия, лития, калия, кальция, магния и подобные. Кроме того, фармацевтически приемлемые соли включают, если это является подходящим, нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония и амина, образованные с использованием противоионов, таких как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, низший алкилсульфонат и арилсульфонат.
[00100] Соединение указывается как "выделенное" (например, "выделенное Соединение 1" или "выделенное Соединение 2"), если соединение свободно от реакционной смеси, из которой оно было синтезировано. Выделение соединения можно осуществить любым способом, известным специалистам в данной области, включая хроматографию (например, высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ)), растирание в порошок, осаждение, кристаллизацию, дистилляцию и/или экстракцию или любую последовательную комбинацию таких способов. Соединения могут быть выделены в виде твердых веществ. При достаточно высокой температуре твердое вещество может плавиться, и, таким образом, соединение также может быть выделено в его жидкой фазе.
[00101] Как это используется в настоящей заявке, "аморфный" относится к твердой форме соединения, где отсутствует дальний порядок положений атомов. Аморфную природу твердого вещества можно подтвердить, например, путем анализа рентгеновской порошковой дифрактограммы (XRPD). Если XRPD не показывает каких-либо резких пиков интенсивности и/или имеет один или несколько "гало" (широкие выступы) в XRPD, тогда соединение является аморфным.
[00102] Как это используется в настоящей заявке, "кристаллический" относится к твердой форме соединения, где существует дальний порядок в положениях атомов. Природу твердого вещества можно подтвердить, например, путем анализа рентгеновской порошковой дифрактограммы. Если XRPD показывает резкие пики интенсивности в XRPD, тогда соединение является кристаллическим.
[00103] Как это используется в настоящей заявке, "полиморф" относится к кристаллическому соединению, имеющему более чем одну кристаллическую структуру, например, в результате различий в молекулярной упаковке и/или молекулярной конформации соединения в твердом состоянии. Когда полиморфизм существует в результате различий в кристаллической упаковке, это называется полиморфизмом упаковки. Полиморфизм также может присутствовать как результат существования различных конформеров одной и той же молекулы в конформационном полиморфизме. В псевдополиморфизме различные кристаллические типы являются результатом гидратации или сольватации. Один иллюстративный путь характеризации полиморфа - через его уникальную рентгеновскую порошковую дифрактограмму (XRPD).
[00104] Термин "сольват" относится к кристаллическому соединению, где стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя или смеси растворителей включено в кристаллическую структуру.
[00105] Термин "гидрат" относится к кристаллическому соединению, где стехиометрическое или не стехиометрическое количество воды включено в кристаллическую структуру.
[00106] Как это используется в настоящей заявке, "химически стабильный" относится к соединению, которое демонстрирует общее количество органических примесей меньше чем около 10%, меньше чем около 5%, меньше чем около 4%, меньше чем около 3%, меньше чем около 2%, меньше чем около 1%, меньше чем около 0,5%, меньше чем около 0,25% или меньше чем около 0,1%, когда соединение подвергается определенным условиям, включая, например, стрессовые условия в течение определенного периода времени. Как это используется в настоящей заявке, "физически стабильный" относится к кристаллическим формам или смеси кристаллических и/или аморфных форм, которые не претерпевают изменений кристаллической формы, когда их подвергают определенным условиям, включая, например, стрессовые условия в течение определенного периода времени, с или без влагопоглотителя. В некоторых вариантах воплощения, стрессовые условия включают относительную влажность, хранение при температуре в пределах 1-10, 10-20, 20-30, 30-40, 40-50, 50-60, 60-70, 70-80, 80-90 или 90-100°C. В некоторых вариантах воплощения, период времени составляет по меньшей мере 1, по меньшей мере 2, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 10 или по меньшей мере 20 недель.
[00107] Как они используются в настоящей заявке, термины "около" и "приблизительно", при использовании в комбинации с цифровым значением или диапазоном значений, используемые для характеристики конкретной кристаллической формы, аморфной формы или смеси таких форм соединения, означают, что значение или диапазон значений могут отклоняться до такой степени, которую специалист в данной области считает разумной при описании конкретной кристаллической формы, аморфной формы или их смеси.
Подробное описание изобретения
[00108] Соединение 1, также указанное как 3,3'-дифторбифенил-4-илбороновая кислота, является особенно полезным для лечения состояний, опосредованных FAAH. Соединение 1 представлено в классе молекул, описанных в US2009/0099131 и WO2008/63300, полное содержание которых включено в настоящую заявку посредством ссылки.
Способы получения Соединения 1
[00109] Настоящее изобретение обеспечивает различные улучшенные способы получения Соединения 1 и получаемых из него ангидридов.
[00110] Например, в одном аспекте, обеспечивается способ получения Соединения 1, включающий стадию перекрестного взаимодействия биарила (S-1), с последующей стадией металлирования/введения бороно-группы (S-2), как показано на Схеме 1, где переменные LG1 и LG2 представляют собой удаляемые группы, и группа -BOR1OR2 соответствует бороновой кислоте (т.е. -B(OH)2) или ее защищенной форме.
Схема 1
(i) Стадия S-1. Реакция перекрестного связывания биарила
[00111] Реакция сочетания между E-1 и E-2 происходит, в основном, через замещение LG1 Соединения E-1, где оба LG1 и LG2 представляют собой удаляемые группы. "Удаляемая группа" представляет собой группу, которую подвергают нуклеофильному замещению, т.е. химическую группу, которая легко замещается вводимой химической группой (например, катализатор перекрестного связывания, способный к окислительному присоединению). Удаляемые группы хорошо известны из уровня техники, например, см. Advanced Organic Chemistry, Jerry March, 5th Ed., pp. 351-357, John Wiley and Sons, N.Y. Примеры удаляемых групп включают, но не ограничиваются этим, галогены (например, хлор, иод, бром, фтор) и сульфонаты (например, метансульфонилокси (мезилокси), толуолсульфонилокси, трифторметансульфонилокси).
[00112] В некоторых вариантах воплощения, LG1 и LG2 независимо выбраны из галогена и сульфоната. В некоторых вариантах воплощения, LG1 и LG2 независимо выбраны из галогена. В некоторых вариантах воплощения, LG1 и LG2 независимо выбраны из -Br или -I. В некоторых вариантах воплощения, LG1 представляет собой -Br. В некоторых вариантах воплощения, LG1 представляет собой -I. В некоторых вариантах воплощения, LG2 представляет собой -Br. В некоторых вариантах воплощения, LG2 представляет собой -I. В некоторых вариантах воплощения, LG1 представляет собой -Br, и LG2 представляет собой -Br (например, 1,4-дибром-2-фторбензол, "E-1a"). В некоторых вариантах воплощения, LG1 представляет собой -I, и LG2 представляет собой -Br (например, 1-бром-2-фтор-4-иодбензол, "E-1b"). Как описано в общем виде выше, соединение E-2 соответствует бороновой кислоте (где R1 и R2 представляют собой водород), ее защищенной форме или боронатному сложному эфиру. В некоторых вариантах воплощения, R1 и R2 независимо выбраны из водорода или C1-6алкила, C2-6 алкенила, C2-6 алкинила, C6-12 арила или C6-12 гетероарильной группы, или R1 и R2 объединены с образованием 5-8-членного кольца, при условии, что R1 и R2 не могут оба представлять собой водород. В некоторых вариантах воплощения, E-2 представляет собой бороновую кислоту, где R1 и R2 представляют собой водород (например, 3-фторфенилбороновая кислота, "E-2a". В некоторых вариантах воплощения, E2 представляет собой боронатный сложный эфир. Примеры боронатных сложных эфиров включают, без ограничения, этиловые сложные эфиры, сложные эфиры маннита, пиколинаты и пинаколовые сложные эфиры.
[00113] В некоторых вариантах воплощения, реакцию перекрестного связывания биарила на стадии S-1 осуществляют в присутствии одного или нескольких катализаторов (например, органических или неорганических катализаторов). В некоторых вариантах воплощения, катализатор представляет собой органический катализатор. В некоторых вариантах воплощения, катализатор представляет собой неорганический катализатор. В некоторых вариантах воплощения, неорганический катализатор представляет собой катализатор на основе переходного металла Группы 10 (например, никелевый катализатор, палладиевый катализатор, платиновый катализатор). В некоторых вариантах воплощения, неорганический катализатор представляет собой металлоорганический катализатор (например, включающий неорганический металл и, по меньшей мере, один органический лиганд). В некоторых вариантах воплощения, неорганический металл представляет собой переходный металл Группы 10 (например, никель, палладий, платина).
[00114] В некоторых вариантах воплощения, неорганический катализатор представляет собой палладиевый катализатор. В некоторых вариантах воплощения, неорганический катализатор представляет собой палладиевый катализатор, и реакция представляет собой реакцию Сузуки. В некоторых вариантах воплощения, палладиевый катализатор включает один или несколько типов лигандов. Примеры лигандов включают фосфиновые лиганды (например, PPh3, P(tBu)3, дифенилфосфорилферроцен (dppf), диизопропилфосфорилферроцен (dipf)), галогены (например, фтор, хлор, бром, иод), карбоксилаты (например, ацетаты), органические соединения, способные к лигированию с металлом с образованием комплекса (например, дибензилиденацетон (dba), 1,3- или 1,5-циклооктадиен (COD)), и донорные растворители (например, ТГФ, диэтиловый эфир и т.п.). Примеры палладиевых катализаторов включают, но не ограничиваются этим, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(dppf)2Cl2 и PdCl2(PPh3)2. В некоторых вариантах воплощения, катализатор представляет собой PdCl2(PPh3)2.
[00115] В некоторых вариантах воплощения, загрузка катализатора на стадии S-1 составляет от около 0,01 моль% до около 10 моль% катализатора по отношению к субстрату (т.е. по отношению к соединению E-1). В некоторых вариантах воплощения, загрузка катализатора составляет от около 0,1 моль% до около 5 моль%. В некоторых вариантах воплощения, загрузка катализатора составляет от около 0,1 моль% до около 4 моль%. В некоторых вариантах воплощения, загрузка катализатора составляет от около 0,1 моль% до около 3 моль%. В некоторых вариантах воплощения, загрузка катализатора составляет от около 0,1 моль% до около 2 моль%. В некоторых вариантах воплощения, загрузка катализатора составляет от около 0,1 моль% до около 1 моль%. В некоторых вариантах воплощения, загрузка катализатора составляет от около 0,1% до около 0,5 моль%. В некоторых вариантах воплощения, загрузка катализатора составляет от около 0,2 до около 0,5 моль%.
[00116] В некоторых вариантах воплощения, загрузка катализатора составляет меньше чем около 5 моль%, меньше чем около 4 моль%, меньше чем около 3 моль%, меньше чем около 2 моль%, меньше чем около 1 моль%, меньше чем около 0,9 моль%, меньше чем около 0,8 моль%, меньше чем около 0,7 моль%, меньше чем около 0,6 моль%, меньше чем около 0,5 моль%, меньше чем около 0,4 моль%, меньше чем около 0,3 моль%, меньше чем около 0,2 моль% или меньше чем около 0,1 моль%. В некоторых вариантах воплощения, катализатор используют в количестве меньше чем около 3,0 моль%.
[00117] В некоторых вариантах воплощения, стадию S-1 осуществляют в присутствии одного или нескольких оснований, например, органических или неорганических оснований. Примеры органических оснований включают, но не ограничиваются этим, третичные амины (например, триэтиламин, диизопропилэтиламин). Примеры неорганических оснований включают, но не ограничиваются этим, карбонаты (например, карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия), бикарбонаты (например, бикарбонат калия, бикарбонат натрия, бикарбонат цезия), ацетаты (например, ацетат калия, ацетат натрия), фосфаты (например, фосфат калия), гидроксиды (например, гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид магния). В некоторых вариантах воплощения, основание представляет собой неорганическое основание. В некоторых вариантах воплощения, основание представляет собой бикарбонат натрия (NaHCO3). В некоторых вариантах воплощения, основание представляет собой карбонат натрия (Na2CO3).
[00118] В некоторых вариантах воплощения, основание на стадии S-1 обеспечивается в количестве от около 1 до около 6 эквивалентов или от около 2 до около 4 эквивалентов основания по отношению к субстрату. В некоторых вариантах воплощения, основание на стадии S-1 обеспечивается в количестве меньше чем около 6 эквивалентов, меньше чем около 5 эквивалентов или меньше чем около 4 эквивалентов основания по отношению к субстрату. В некоторых вариантах воплощения, используют около 3 эквивалентов основания.
[00119] В некоторых вариантах воплощения, стадию S-1 осуществляют в присутствии одного или нескольких растворителей. Примеры растворителей включают, но не ограничиваются этим, органические растворители, воду и/или их смеси. Примеры органических растворителей включают, но не ограничиваются этим, спиртовые растворители (например, метанол, этанол, 1-пропанол, изопропанол, 1,2-пропандиол, н-бутанол, трет-бутанол, трет-амиловый спирт), простые эфиры (например, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, метил трет-бутиловый эфир, диэтоксиметан), ароматические растворители (например, бензол, толуол, ксилолы), ацетонитрил, диметилсульфоксид, диметилформамид, н-метилпирролидинон, галогенированные растворители (например, дихлорметан, хлороформ, дихлорэтан), сложные эфиры (например, метилацетат, этилацетат, 2-пропилацетат), кетоны (например, метилизобутилкетон, ацетон) и углеводороды (например, гексаны, н-гептан, циклогексан).
[00120] В некоторых вариантах воплощения, растворитель представляет собой смесь органического растворителя и воды. В некоторых вариантах воплощения, растворитель представляет собой смесь спиртового растворителя и воды. В некоторых вариантах воплощения, смесь растворителей представляет собой смесь 1-пропилового спирта (1-PrOH) и воды. Примеры процентного содержания органического растворителя в воде для этих смесей включают, но не ограничиваются этим, от около 10% до около 90% органического растворителя в воде, от около 20% до около 90% органического растворителя в воде, от около 25% до около 90% органического растворителя в воде, от около 30% до около 80% органического растворителя в воде, от около 40% до около 80% органического растворителя в воде или от около 50% до около 80% органического растворителя в воде (например, 1-PrOH в воде). Примеры отношений органического растворителя к воде для этих смесей включают, но не ограничиваются этим, 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1 и 1:1 органического растворителя к воде (например, 1-PrOH к H2O). В некоторых вариантах воплощения, отношение 1-PrOH:H2O составляет около 4:1 (т.е. около 75% 1-PrOH в воде). В некоторых вариантах воплощения, отношение 1-PrOH:Н2О составляет около 8:3 (т.е. около 62,5% 1-PrOH в воде).
[00121] В некоторых вариантах воплощения, для стадии S-1 требуется такое количество растворителя, чтобы концентрация в реакции составляла от около 0,01 M до около 10 M. В некоторых вариантах воплощения, концентрация в реакции составляет от около 0,1 M до около 5 M. В некоторых вариантах воплощения, концентрация в реакции составляет от около 0,1 M до около 2,5 M. В некоторых вариантах воплощения, концентрация в реакции составляет от около 0,1 M до около 1,5 M. В некоторых вариантах воплощения, концентрация в реакции составляет от около 0,5 M до около 1,5 M.
[00122] В некоторых вариантах воплощения, для стадии S-1 требуется количество растворителя в пределах от около 8 объемов растворителя до около 12 объемов растворителя. В некоторых вариантах воплощения, для стадии S-1 требуется количество растворителя в пределах от около 8 объемов растворителя до около 11 объемов растворителя. В некоторых вариантах воплощения, для стадии S-1 требуется количество растворителя в пределах от около 9 объемов растворителя до около 11 объемов растворителя. В некоторых вариантах воплощения, для стадии S-1 требуется количество растворителя в пределах от около 9,5 объемов растворителя до около 11 объемов растворителя. В некоторых вариантах воплощения, для S-1 требуется количество растворителя в пределах от около 10 объемов растворителя до около 11 объемов растворителя. В некоторых вариантах воплощения, для стадии S-1 требуется количество растворителя, составляющее около 10,0, 10,1, 10,2, 10,3, 10,4, 10,5, 10,6, 10,7, 10,8, 10,9 или 11,0 объемов растворителя. В некоторых вариантах воплощения, для стадии S-1 требуется количество растворителя, составляющее около 10,7 объемов растворителя. В некоторых вариантах воплощения, для стадии S-1 требуется количество растворителя, составляющее около 10,0 объемов растворителя.
[00123] В некоторых вариантах воплощения, для стадии S-1 необходима температура от около 50°C до около 100°C. В некоторых вариантах воплощения, температура реакции составляет от около 70°C до около 90°C. В некоторых вариантах воплощения, температура реакции составляет от около 75°C до около 90°C. В некоторых вариантах воплощения, температура реакции составляет от около 75°C до около 85°C. В некоторых вариантах воплощения, температура реакции составляет около 83°C.
[00124] Время реакции для стадии S-1 составляет от около 10 до около 30 часов. В некоторых вариантах воплощения, время реакции составляет от около 12 до около 24 часов. В некоторых вариантах воплощения, время реакции составляет от около 14 до около 20 часов.
[00125] Продукт на стадии S-1 можно подвергнуть обработке для удаления примесей до осуществления стадии S-2. В некоторых вариантах воплощения, обработка включает обработку подходящим твердым носителем, чтобы уменьшить количество присутствующего остаточного катализатора. В некоторых вариантах воплощения, обработка подходящим твердым носителем включает обработку силикагелем. В некоторых вариантах воплощения, обработку силикагелем можно осуществить как периодически осуществляемую процедуру или как процедуру поточного фильтрования. В некоторых вариантах воплощения, обработку силикагелем осуществляют как процедуру поточного фильтрования до осуществления стадии S-2.
(ii) Стадия S-2. Реакция металлирования - введения бороно-группы
[00126] Как показано выше на Схеме 1, E-3 используют для образования Соединения 1 через металлирование/введение бороно-группы. Как это используется в настоящей заявке, для реакции металлирования/введения бороно-группы на стадии S-2 требуется боронообразующий реагент и металлический реагент, способный к обмену с LG2 в E-3. Такой металлический реагент способен к металлированию (например, при помощи лития или магния) E3. В некоторых вариантах воплощения, LG2 в E-3 представляет собой бром (т.е. 4-бром-3,3'-дифторбифенил, "E-3a").
[00127] В некоторых вариантах воплощения, металлический реагент на стадии S-2 представляет собой алкиллитиевый реагент. В некоторых вариантах воплощения, алкиллитиевый реагент представляет собой н-бутиллитий или гексиллитий. В некоторых вариантах воплощения, алкиллитиевый реагент представляет собой гексиллитий.
[00128] В некоторых вариантах воплощения, металлический реагент на стадии S-2 представляет собой металлический магний или алкилмагнийгалогенид (например, метилмагнийбромид).
[00129] В некоторых вариантах воплощения, боронообразующий реагент на стадии S-2 представляет собой сложный боратный эфир, например, B(OR3)3, где каждый R3 независимо представляет собой C1-6 алкильную, C2-6 алкенильную, C2-6 алкинильную, C6-12 арильную или C6-12 гетероарильную группу, или две R3 группы объединены с образованием 5-8-членного кольца. В некоторых вариантах воплощения, боронообразующий реагент представляет собой B(OR3)3, где каждый R3 независимо представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, циклогексил. Примеры боратных реагентов в форме сложного эфира включают, но не ограничиваются этим, триметилборат, триэтилборат, триаллилборат, триизопропилборат, трибутилборат, три-трет-бутилборат, трипентилборат, тригексилборат, тритолилборат, трибензилборат, трифенилборат, триметиленборат, триэтаноламинборат, триметаллилборат, 2-метокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан, 2-метокси-4,4,6-триметил-1,3,2-диоксаборинан, 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан, 2-изопропокси-4,4,6-триметил-1,3,2-диоксаборинан, 2-(2-диметиламиноэтокси)-4-метил-1,3,2-диоксаборинан, 2-бутокси-4,4,6-триметилL-1,3,2-диоксаборинан, трис(2,2,2-трифторэтил)борат, трис(1-изопропил-2-метилпропил)борат и 2,2'-(2-метил-2,4-пентандиилдиокси)бис(4,4,6-триметил-1,3,2-диоксаборинан). В некоторых вариантах воплощения, боратный реагент в форме сложного эфира представляет собой B(OiPr)3 (триизопропилборат).
[00130] В некоторых вариантах воплощения, алкиллитиевый реагент на стадии S-2 представляет собой гексиллитий, и боронообразующий реагент на стадии S-2 представляет собой B(OiPr)3.
[00131] В некоторых вариантах воплощения, боронообразующий реагент обеспечивается в количестве от около 1 эквивалента до около 1,5 эквивалентов относительно E-3. В некоторых вариантах воплощения, боронообразующий реагент обеспечивается в количестве от около 1 эквивалента до около 1,4 эквивалентов, в около 1 эквивалента до около 1,3 эквивалентов, от около 1 эквивалента до около 1,2 эквивалентов или от около 1 эквивалента до около 1,1 эквивалентов, по отношению к E-3. В некоторых вариантах воплощения, боронообразующий реагент обеспечивается в количестве от около 1 эквивалента до около 1,3 эквивалентов по отношению к E-3.
[00132] В некоторых вариантах воплощения, металлический реагент обеспечивается в количестве от около 1 эквивалента до около 1,5 эквивалентов относительно E-3. В некоторых вариантах воплощения, металлический реагент обеспечивается в количестве от около 1 эквивалента до около 1,4 эквивалентов, от около 1 эквивалента до около 1,3 эквивалентов, от около 1 эквивалента до около 1,2 эквивалентов или от около 1 эквивалента до около 1,1 эквивалентов, по отношению к E-3. В некоторых вариантах воплощения, металлический реагент обеспечивается в количестве от около 1 эквивалента до около 1,2 эквивалентов по отношению к E-3.
[00133] В некоторых вариантах воплощения, металлический реагент подвергают титрованию перед использованием. Способы титрования хорошо известны специалистам в области химии. В некоторых вариантах воплощения, в целях избежания какого-либо избыточного добавления, в реакционную смесь загружают сначала неполную порцию металлического реагента, определяют степень преобразования (с использованием, например, ВЭЖХ анализа) и добавляют, по необходимости, дополнительную порцию металлического реагента для доведения реакции до завершения.
[00134] В некоторых вариантах воплощения, стадию S-2 металлирования/введения бороно-группы осуществляют в присутствии одного или нескольких органических растворителей. Примеры органических растворителей включают, но не ограничиваются этим, ароматические растворители (например, бензол, толуол, ксилолы), простые эфиры (например, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, 1,4-диоксан, метил трет-бутиловый эфир, диэтоксиметан) и углеводороды (например, гексаны, н-гептан, циклогексан). В некоторых вариантах воплощения, растворитель выбран из простого эфира, углеводорода или их смеси. В некоторых вариантах воплощения, растворитель представляет собой комбинацию 2-метилтетрагидрофурана и углеводорода. В некоторых вариантах воплощения, растворитель представляет собой комбинацию 2-метилтетрагидрофурана и н-гептана. В некоторых вариантах воплощения, обеспечивается комбинированный растворитель, состоящий из простого эфира (например, 2-метилтетрагидрофуран) и углеводорода (например, н-гептан) при 2:1 отношении простого эфира к углеводороду.
[00135] В некоторых вариантах воплощения, температура реакции на стадии S-2 находится в пределах от около -78°C до около 0°C в процессе добавления металлического реагента. В некоторых вариантах воплощения, температура находится в пределах от около -78°C до около -10°C. В некоторых вариантах воплощения, температура находится в пределах от около -78°C до около -20°C. В некоторых вариантах воплощения, температура находится в пределах от около -78°C до около -30°C. В некоторых вариантах воплощения, температура находится в пределах от около -60°C до около -30°C. В некоторых вариантах воплощения, температура находится в пределах от около -50°C до около -30°C. В некоторых вариантах воплощения, температура составляет около -78°C, около -65°C, около -60°C, около -55°C, около -50°C, около -45°C, около -40°C, около -35°C или около -30°C. В некоторых вариантах воплощения, температура составляет около -35°C.
[00136] В некоторых вариантах воплощения, металлический реагент на стадии S-2 добавляют медленно, чтобы свести к минимуму образование побочных продуктов. Специалистам должно быть понятно, что скорость добавления может меняться в зависимости от масштаба осуществляемой реакции. В некоторых вариантах воплощения, металлический реагент добавляют в течение периода времени не меньше чем около 60 минут. В некоторых вариантах воплощения, необходимое количество металлического реагента добавляют в течение около 60, 80 или 120 минут. В некоторых вариантах воплощения, металлический реагент добавляют в течение не меньше чем около 120 минут. В некоторых вариантах воплощения, металлический реагент добавляют в течение времени от около 60 минут до около 120 минут.
[00137] После завершения реакции, стадию S-2 гасят водой. В некоторых вариантах воплощения, где боронообразующий реагент представляет собой сложноэфирный боратный реагент, используемое гашение представляет собой кислотное гашение (с использованием, например, 1 M HCl) для гидролиза сложного эфира бороновой кислоты, образованного in situ, до бороновой кислоты, Соединение 1. В некоторых вариантах воплощения, водный слой затем отделяют и отбрасывают и органический слой концентрируют с получением Соединения 1. Однако, в некоторых вариантах воплощения, Соединение 1 получают после гашения на стадии S-2 с использованием дополнительных стадий и способов, описанных ниже и в настоящем разделе (например, получают после стадий S-3 и S-4)·
(iii) Кристаллизация Соединения 1
[00138] В некоторых вариантах воплощения, конкретные кристаллические или аморфные формы, или их смеси, Соединения 1 или его производного можно получить с использованием способов, описанных в настоящей заявке, а также других способов, известных специалистам в данной области, имеющим среднюю квалификацию. В некоторых вариантах воплощения, такие способы обеспечивают Соединение 1 в виде кристаллической формы, "Формы A", которая, в некоторых вариантах воплощения, демонстрирует характеристики и свойства, описанные в настоящей заявке. В некоторых вариантах воплощения, такие способы обеспечивают Соединение 1 в виде "Вещества B" в кристаллической форме, которая, в некоторых вариантах воплощения, демонстрирует характеристики и свойства, описанные в настоящей заявке. В некоторых вариантах воплощения, такие способы обеспечивают смесь Формы A и Вещества B.
[00139] Кристаллические формы можно получить способами, описанными в настоящей заявке, или способами, известными из уровня техники, включая нагревание, охлаждение, сушку вымораживанием, лиофилизацию, гашение путем охлаждения расплава, быстрое выпаривание растворителя, медленное выпаривание растворителя, перекристаллизацию из растворителя, добавление антирастворителя, перекристаллизацию из суспензии, кристаллизацию из расплава, десольватацию, перекристаллизацию в замкнутых объемах, таких как, например, в нанопорах или капиллярных трубках, перекристаллизацию на поверхностях или матрицах, таких как, например, полимеры, перекристаллизацию в присутствии добавок, таких как, например, ко-кристаллы противомолекул, десольватацию, дегидратацию, быстрое охлаждение, медленное охлаждение, воздействие растворителя и/или воды, сушка, включая, например, вакуумную сушку, диффузию из паровой фазы, сублимацию, измельчение (включая, например, низкотемпературное измельчение и измельчение с использованием капающего растворителя), микроволновое осаждение, осаждение ультразвуком, лазерное осаждение и осаждение из сверхкритической жидкости. Размер частиц получаемых кристаллических форм, который может варьировать, (например, от нанометровых размеров до миллиметровых размеров), можно контролировать, например, путем изменения условий кристаллизации, таких как, например, скорость кристаллизации и/или система растворителя кристаллизации, или путем уменьшения размера частиц, например, путем измельчения, помола, микронного измельчения или обработки ультразвуком.
[00140] В некоторых вариантах воплощения, способ обеспечивает дополнительную стадию кристаллизации Соединения 1 из неполярного или полярного раствора.
[00141] В некоторых вариантах воплощения, Соединение 1 кристаллизуют из неполярного раствора. Примеры неполярных растворов включают углеводородные растворители (например, гексаны, гептаны), ароматические растворители (например, бензол, толуол, ксилолы) или их смеси. Например, в некоторых вариантах воплощения, стадию S-2 гасят водой, обрабатывают неполярным раствором и реакционную смесь подвергают перегонке в условиях вакуума с получением кристаллического Соединения 1. В некоторых вариантах воплощения, температура перегонки ниже около 45°C.
[00142] В некоторых вариантах воплощения, Соединение 1 кристаллизуют из полярного раствора (например, вода, полярный апротонный органический растворитель или их смесь). В некоторых вариантах воплощения, Соединение 1 кристаллизуют из смеси воды и полярного апротонного органического растворителя. В некоторых вариантах воплощения, смесь полярного апротонного органического растворителя в воде включает от около 5% до около 95% полярного апротонного органического растворителя в воде, от около 10% до около 90% полярного апротонного органического растворителя в воде, от около 15% до около 85% полярного апротонного органического растворителя в воде, от около 20% до около 80% полярного апротонного органического растворителя в воде, от около 25% до около 75% полярного апротонного органического растворителя в воде, от около 30% до около 70% полярного апротонного органического растворителя в воде, от около 35% до около 65% полярного апротонного органического растворителя в воде или от около 40% до около 70% полярного апротонного органического растворителя в воде.
[00143] Примеры полярных апротонных органических растворителей включают, но не ограничиваются этим, ацетон и ацетонитрил или их смесь. В некоторых вариантах воплощения, полярный апротонный органический растворитель представляет собой ацетон.
[00144] Например, в некоторых вариантах воплощения, Соединение 1, выделенное из реакционной смеси на стадии S-2, кристаллизуют из полярного раствора ацетона и воды. В некоторых вариантах воплощения, полярный раствор включает от около 5% до около 95% ацетона в воде, от около 10% до около 90% ацетона в воде, от около 15% до около 85% ацетона в воде, от около 20% до около 80% ацетона в воде, от около 25% до около 75% ацетона в воде, от около 30% до около 70% ацетона в воде, от около 35% до около 65% ацетона в воде или от около 40% до около 70% ацетона в воде.
В некоторых вариантах воплощения, стадия кристаллизации включает растворение Соединения 1 в первом растворителе (например, в ацетоне) и нагревание до желаемой температуры (например, температуры кипения с обратным холодильником), при этом подходящее количество второго растворителя (например, воды) добавляют таким образом, чтобы раствор при охлаждении до температуры окружающей среды образовывал перекристаллизованное Соединение 1. В некоторых вариантах воплощения, чередующиеся порции первого и второго растворителей (например, ацетона и воды) добавляют к доведенному до температуры кипения с обратным холодильником раствору несколько раз перед охлаждением раствора. В некоторых вариантах воплощения, охлаждение раствора осуществляют в течение определенного периода времени (например, больше чем около 8 часов) и/или при определенной температуре (например, от около 20°C до около 30°C или около 25 плюс или минус 5°C). В некоторых вариантах воплощения, кристаллическое Соединение 1 выделяют фильтрованием и сушат с использованием любого способа, известного в области химии, с получением Соединения 1, по существу, не содержащего воду, как определено с использованием способов, известных из уровня техники для измерения содержания воды (например, титрование по методу Карла Фишера). В некоторых вариантах воплощения, Соединение 1, кристаллизованное из полярного раствора, дополнительно промывают неполярным раствором. В некоторых вариантах воплощения, неполярный раствор включает углеводородный растворитель, например, гексаны или гептаны или их смесь. В некоторых вариантах воплощения, кристаллическое Соединение 1, полученное этим способом, имеет рентгеновскую порошковую дифрактограмму, по существу аналогичную той, которая представлена на Фиг.1, Форма А.
[00145] В некоторых вариантах воплощения, образование кристаллической формы, Формы А, Соединения 1 осуществляют путем кристаллизации в растворителе, выбранном из ацетона, ацетонитрила, хлороформа, дихлорметана, диэтилового эфира, диметилформамида, п-диоксана, этилацетата, гептана, тетрагидрофурана, изопропилового эфира, метилэтилкетона, 2-метилтетрагидрофурана, метилизобутилкетона, трет-бутилметилового эфира, нитрометана, толуола или воды. В некоторых вариантах воплощения, кристаллизацию Формы A осуществляют в смеси одного или нескольких из указанных растворителей. В некоторых вариантах воплощения, кристаллизацию осуществляют в следующей смеси растворителей: 1:1 гептан/хлороформ, 2:1 гептан/ТГФ, 1:1 ацетон/вода, 1:1 ацетонитрил/вода, 1:1 диметилформамид/вода; 1:1 п-диоксан/вода или 1:1 ТГФ/вода.
[00146] В некоторых вариантах воплощения, в настоящей заявке представлены способы образования кристаллической формы Соединения 1, включающие (a) растворение Соединения 1 в 50:50 смеси ацетона и воды при температуре около 51°C; (b) фильтрование полученного раствора; (c) обеспечение возможности охлаждения раствора до температуры окружающей среды; и (d) выстаивание раствора при температуре окружающей среды, по меньшей мере, в течение 1 дня. В некоторых вариантах воплощения, фильтрование на стадии (b) осуществляют путем горячего фильтрования. В конкретном варианте воплощения, фильтрование на стадии (b) осуществляют путем горячего фильтрования в теплом контейнере. В некоторых вариантах воплощения, температуру около 51°C на стадии (a) получают путем нагревания раствора в контейнере на горячей плите. В дополнительных вариантах воплощения, на стадии (c) раствор охлаждают до температуры окружающей среды при выключении горячей плиты, и раствору дают выстояться на горячей плите, пока горячая плита охлаждается. В некоторых вариантах воплощения, способы обеспечивают Форму A, кристаллическую форму Соединения 1.
[00147] В некоторых вариантах воплощения, в настоящей заявке представлены способы образования кристаллической формы Соединения 1, включающие кристаллизацию из ацетона. В одном варианте воплощения, способы включают медленное испарение. В некоторых вариантах воплощения, способы включают краш-преципитацию гептаном. В некоторых вариантах воплощения, способы обеспечивают Форму A, кристаллическую форму Соединения 1.
[00148] В некоторых вариантах воплощения, в настоящей заявке представлены способы образования кристаллической формы Соединения 1, включающие кристаллизацию из ацетонитрила. В некоторых вариантах воплощения, способы включают медленное испарение. В некоторых вариантах воплощения, способы включают нагревание до 51°C, медленное охлаждение от температуры около 51°C до около комнатной температуры и, в некоторых вариантах воплощения, раствору дают выстояться при комнатной температуре в течение примерно 1 дня. В некоторых вариантах воплощения, способы включают диффузию из паровой фазы при помощи воды в течение, в некоторых вариантах воплощения, около 8 дней. В некоторых вариантах воплощения, способы обеспечивают Форму A, кристаллическую форму Соединения 1.
[00149] В некоторых вариантах воплощения, в настоящей заявке представлены способы образования кристаллической формы Соединения 1, включающие кристаллизацию из хлороформа. В некоторых вариантах воплощения, способы включают медленное испарение. В некоторых вариантах воплощения, способы включают нагревание до 51°C, медленное охлаждение от температуры около 51°C до около комнатной температуры, и в дополнительных вариантах воплощения раствору дают выстояться при комнатной температуре в течение примерно 1 дня, и в других дополнительных вариантах воплощения затем осуществляют охлаждение до около 0°C. В следующих вариантах воплощения, раствор выдерживают при около 0°C в течение примерно 11 дней. В некоторых вариантах воплощения, способы включают диффузию из паровой фазы при помощи гептана в течение, в некоторых вариантах воплощения, около 13 дней. В некоторых вариантах воплощения, способы обеспечивают Форму A, кристаллическую форму Соединения 1.
[00150] В некоторых вариантах воплощения, в настоящей заявке представлены способы образования кристаллической формы Соединения 1, включающие кристаллизацию из дихлорметана. В некоторых вариантах воплощения, способы включают медленное испарение. В некоторых вариантах воплощения, способы включают краш-преципитацию гептаном. В некоторых вариантах воплощения, способы обеспечивают Форму A, кристаллическую форму Соединения 1.
[00151] В некоторых вариантах воплощения, в настоящей заявке представлены способы образования кристаллической формы Соединения 1, включающие кристаллизацию из диэтилового эфира. В некоторых вариантах воплощения, способы включают медленное испарение. В некоторых вариантах воплощения, способы обеспечивают Форму A, кристаллическую форму Соединения 1.
[00152] В некоторых вариантах воплощения, в настоящей заявке представлены способы образования кристаллической формы Соединения 1, включающие кристаллизацию из диметилформамида. В некоторых вариантах воплощения, способы включают быстрое испарение. В некоторых вариантах воплощения, способы обеспечивают Форму A, кристаллическую форму Соединения 1.
[00153] В некоторых вариантах воплощения, в настоящей заявке представлены способы образования кристаллической формы Соединения 1, включающие кристаллизацию из п-диоксана. В некоторых вариантах воплощения, способы включают медленное испарение. В некоторых вариантах воплощения, способы обеспечивают Форму A, кристаллическую форму Соединения 1.
[00154] В некоторых вариантах воплощения, в настоящей заявке представлены способы образования кристаллической формы Соединения 1, включающие кристаллизацию из этилацетата. В некоторых вариантах воплощения, способы включают медленное испарение. В некоторых вариантах воплощения, способы включают краш-преципитацию из гептана. В некоторых вариантах воплощения, способы обеспечивают Форму A, кристаллическую форму Соединения 1.
[00155] В некоторых вариантах воплощения, в настоящей заявке представлены способы образования кристаллической формы Соединения 1, включающие кристаллизацию из гептана. В некоторых вариантах воплощения, способы включают суспендирование при комнатной температуре в течение, в некоторых вариантах воплощения, около 14 дней. В некоторых вариантах воплощения, способы обеспечивают Форму A, кристаллическую форму Соединения 1.
[00156] В некоторых вариантах воплощения, в настоящей заявке представлены способы образования кристаллической формы Соединения 1, включающие кристаллизацию из смеси 2:1 гептан/хлороформ. В некоторых вариантах воплощения, способы включают медленное испарение. В некоторых вариантах воплощения, способы обеспечивают Форму A, кристаллическую форму Соединения 1.
[00157] В некоторых вариантах воплощения, в настоящей заявке представлены способы образования кристаллической формы Соединения 1, включающие кристаллизацию из смеси 2:1 гептан/ТГФ. В некоторых вариантах воплощения, способы включают медленное испарение. В некоторых вариантах воплощения, способы обеспечивают Форму A, кристаллическую форму Соединения 1.
[00158] В некоторых вариантах воплощения, в настоящей заявке представлены способы образования кристаллической формы Соединения 1, включающие кристаллизацию из изопропилового эфира. В некоторых вариантах воплощения, способы включают медленное испарение. В некоторых вариантах воплощения, способы включают суспендирование при комнатной температуре в течение, в некоторых вариантах воплощения, около 14 дней. В некоторых вариантах воплощения, способы включают нагревание до 51°C, медленное охлаждение от температуры около 51°C до около комнатной температуры, и в дополнительных вариантах воплощения раствору дают выстояться при комнатной температуре в течение примерно 1 дня. В некоторых вариантах воплощения, способы включают краш-преципитацию гептаном. В некоторых вариантах воплощения, способы обеспечивают Форму A, кристаллическую форму Соединения 1.
[00159] В некоторых вариантах воплощения, в настоящей заявке представлены способы образования кристаллической формы Соединения 1, включающие кристаллизацию из метилэтилкетона. В некоторых вариантах воплощения, способы включают медленное испарение. В некоторых вариантах воплощения, способы включают краш-преципитацию гептаном. В некоторых вариантах воплощения, способы обеспечивают Форму A, кристаллическую форму Соединения 1.
[00160] В некоторых вариантах воплощения, в настоящей заявке представлены способы образования кристаллической формы Соединения 1, включающие кристаллизацию из 2-метил ТГФ. В некоторых вариантах воплощения, способы включают медленное испарение. В некоторых вариантах воплощения, способы обеспечивают Форму A, кристаллическую форму Соединения 1.
[00161] В некоторых вариантах воплощения, в настоящей заявке представлены способы образования кристаллической формы Соединения 1, включающие кристаллизацию из метилизобутилкетона. В некоторых вариантах воплощения, способы включают медленное испарение. В некоторых вариантах воплощения, способы обеспечивают Форму A, кристаллическую форму Соединения 1.
[00162] В некоторых вариантах воплощения, в настоящей заявке представлены способы образования кристаллической формы Соединения 1, включающие кристаллизацию из трет-бутилметилового эфира. В некоторых вариантах воплощения, способы включают медленное испарение. В некоторых вариантах воплощения, способы включают краш-преципитацию гептаном. В некоторых вариантах воплощения, способы обеспечивают Форму A, кристаллическую форму Соединения 1.
[00163] В некоторых вариантах воплощения, в настоящей заявке представлены способы образования кристаллической формы Соединения 1, включающие кристаллизацию из нитрометана. В некоторых вариантах воплощения, способы включают медленное испарение. В некоторых вариантах воплощения, способы включают суспендирование при комнатной температуре в течение, в некоторых вариантах воплощения, около 14 дней. В некоторых вариантах воплощения, способы включают нагревание до 51°C, медленное охлаждение от температуры около 51°C до около комнатной температуры, и в дополнительных вариантах воплощения раствору дают выстояться при комнатной температуре в течение примерно 1 дня, и в других дополнительных вариантах воплощения затем осуществляют охлаждение до около 0°C. В следующем варианте воплощения, раствор выдерживают при около 0°C в течение примерно 11 дней. В некоторых вариантах воплощения, способы обеспечивают Форму A, кристаллическую форму Соединения 1.
[00164] В некоторых вариантах воплощения, в настоящей заявке представлены способы образования кристаллической формы Соединения 1, включающие кристаллизацию из толуола. В некоторых вариантах воплощения, способы включают быстрое испарение. В некоторых вариантах воплощения, способы включают суспендирование при комнатной температуре в течение, в некоторых вариантах воплощения, около 14 дней. В некоторых вариантах воплощения, способы включают нагревание до 51°C, медленное охлаждение от температуры около 51°C до около комнатной температуры, и в дополнительных вариантах воплощения раствору дают выстояться при комнатной температуре в течение примерно 1 дня. В некоторых вариантах воплощения, способы обеспечивают Форму A, кристаллическую форму Соединения 1.
[00165] В некоторых вариантах воплощения, в настоящей заявке представлены способы образования кристаллической формы Соединения 1, включающие кристаллизацию из воды. В некоторых вариантах воплощения, способы включают суспендирование при комнатной температуре в течение, в некоторых вариантах воплощения, около 14 дней. В некоторых вариантах воплощения, способы обеспечивают Форму A, кристаллическую форму Соединения 1.
[00166] В некоторых вариантах воплощения, в настоящей заявке представлены способы образования кристаллической формы Соединения 1, включающие кристаллизацию из смеси 50:50 ацетон/вода. В некоторых вариантах воплощения, способы включают частичное медленное испарение. В некоторых вариантах воплощения, способы включают суспендирование при комнатной температуре в течение, в некоторых вариантах воплощения, около 14 дней. В некоторых вариантах воплощения, способы включают нагревание до 51°C, медленное охлаждение от температуры около 51°C до около комнатной температуры, и в дополнительных вариантах воплощения раствору дают выстояться при комнатной температуре в течение примерно 1 дня. В некоторых вариантах воплощения, способы обеспечивают Форму A, кристаллическую форму Соединения 1.
[00167] В некоторых вариантах воплощения, в настоящей заявке представлены способы образования кристаллической формы Соединения 1, включающие кристаллизацию из смеси 50:50 ацетонитрил/вода. В некоторых вариантах воплощения, способы включают частичное медленное испарение. В некоторых вариантах воплощения, способы включают суспендирование при комнатной температуре в течение, в некоторых вариантах воплощения, около 14 дней. В некоторых вариантах воплощения, способы включают нагревание до 51°C, медленное охлаждение от температуры около 51°C до около комнатной температуры, и в дополнительных вариантах воплощения раствору дают выстояться при комнатной температуре в течение примерно 1 дня. В некоторых вариантах воплощения, способы обеспечивают Форму A, кристаллическую форму Соединения 1.
[00168] В некоторых вариантах воплощения, в настоящей заявке представлены способы образования кристаллической формы Соединения 1, включающие кристаллизацию из смеси 50:50 диметилформамид/вода. В некоторых вариантах воплощения, способы включают быстрое испарение. В некоторых вариантах воплощения, способы включают суспендирование при комнатной температуре в течение, в некоторых вариантах воплощения, около 14 дней. В некоторых вариантах воплощения, способы включают нагревание до 51°C, медленное охлаждение от температуры около 51°C до около комнатной температуры, и в дополнительных вариантах воплощения раствору дают выстояться при комнатной температуре в течение примерно 1 дня. В некоторых вариантах воплощения, способы обеспечивают Форму A, кристаллическую форму Соединения 1.
[00169] В некоторых вариантах воплощения, в настоящей заявке представлены способы образования кристаллической формы Соединения 1, включающие кристаллизацию из смеси 50:50 п-диоксан/вода. В некоторых вариантах воплощения, способы включают медленное испарение. В некоторых вариантах воплощения, способы включают нагревание до 51°C, медленное охлаждение от температуры около 51°C до около комнатной температуры, и в дополнительных вариантах воплощения раствору дают выстояться при комнатной температуре в течение примерно 1 дня, и в других дополнительных вариантах воплощения затем осуществляют охлаждение до около 0°C. В следующих вариантах воплощения, раствор выдерживают при около 0°C в течение примерно 11 дней. В некоторых вариантах воплощения, способы обеспечивают Форму A, кристаллическую форму Соединения 1.
[00170] В некоторых вариантах воплощения, в настоящей заявке представлены способы образования кристаллической формы Соединения 1, включающие кристаллизацию из ТГФ. В некоторых вариантах воплощения, способы включают медленное испарение. В некоторых вариантах воплощения, способы включают диффузию из паровой фазы. В некоторых вариантах воплощения, способы включают диффузию из паровой фазы при помощи гептана или воды. В некоторых вариантах воплощения, способы включают диффузию из паровой фазы в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 дней. В некоторых вариантах воплощения, способы обеспечивают Форму А, кристаллическую форму Соединения 1. В некоторых вариантах воплощения, способы обеспечивают Вещество B, кристаллическую форму Соединения 1. В некоторых вариантах воплощения, способы обеспечивают смесь кристаллических форм, Формы B и Вещества B.
[00171] В некоторых вариантах воплощения, в настоящей заявке представлены способы образования Формы А, кристаллической формы Соединения 1, путем хранения кристаллической формы Вещества B при температуре от 15-50°C, 20-35°C или около 25°C.
[00172] В некоторых вариантах воплощения, стадия кристаллизации обеспечивает кристаллическое Соединение 1, имеющее чистоту больше чем около 90% (например, как определено анализом ВЭЖХ). В некоторых вариантах воплощения, стадия кристаллизации обеспечивает кристаллическое Соединение 1, имеющее чистоту больше чем около 95%. В некоторых вариантах воплощения, стадия кристаллизации обеспечивает кристаллическое Соединение 1, имеющее чистоту больше чем около 98%. В некоторых вариантах воплощения, стадия кристаллизации обеспечивает кристаллическое Соединение 1, имеющее чистоту больше чем около 99%. В некоторых вариантах воплощения стадия кристаллизации обеспечивает кристаллическое Соединение 1, имеющее чистоту больше чем около 99,1%, около 99,2%, около 99,3%, около 99,4%, около 99,5%, около 99,6%, около 99,7%, около 99,8% или 99,9%. В некоторых вариантах воплощения, стадия кристаллизации обеспечивает кристаллическое Соединение 1, имеющее чистоту больше чем около 90% до около 100%, как определено анализом ВЭЖХ. В некоторых вариантах воплощения, настоящее изобретение обеспечивает Соединение 1, отличающееся тем, что оно содержит меньше чем около 400 ч/млн ацетона, присутствующего в качестве остаточного растворителя. В некоторых вариантах воплощения, настоящее изобретение обеспечивает Соединение 1, отличающееся тем, что оно содержит меньше чем около 300 ч/млн ацетона, присутствующего в качестве остаточного растворителя. В некоторых вариантах воплощения, настоящее изобретение обеспечивает Соединение 1, отличающееся тем, что содержание ацетона, присутствующего в качестве остаточного растворителя, составляет от 0 до около 400 ч/млн. В некоторых вариантах воплощения, настоящее изобретение обеспечивает Соединение 1, отличающееся тем, что оно содержит от около 200 ч/млн до около 400 ч/млн ацетона, присутствующего в качестве остаточного растворителя. В некоторых вариантах воплощения, настоящее изобретение обеспечивает Соединение 1, отличающееся тем, что оно содержит от около 250 ч/млн до около 350 ч/млн ацетона, присутствующего в качестве остаточного растворителя.
[00173] Было обнаружено, например, что либо путем кристаллизации Соединения 1 из неполярного раствора (например, гексаны, н-гептан), либо путем промывки кристаллического Соединения 1 неполярным раствором обеспечивают Соединение 1, по существу, не содержащее одну или несколько неполярных примесей, выбранных из IMP-1 и IMP-2 и IMP-3 (Фиг.7).
[00174] В некоторых вариантах воплощения, обеспечивается кристаллическое Соединение 1, по существу, не содержащее неполярную примесь IMP-1 (Фиг.7). Как это используется в настоящей заявке, "по существу, не содержащее IMP-1" относится к кристаллическому Соединению 1, содержащему меньше чем около 0,1% a/a IMP-1, как определено анализом ВЭЖХ. В некоторых вариантах воплощения, Соединение 1 содержит меньше чем около 0,09% a/a, меньше чем около 0,08% a/a, меньше чем около 0,07% a/a, меньше чем около 0,06% a/a, меньше чем около 0,05% a/a, меньше чем около 0,04% a/a, меньше чем около 0,03% a/a, меньше чем около 0,02% a/a или меньше чем около 0,01% a/a IMP-1, как определено анализом ВЭЖХ. В некоторых вариантах воплощения, Соединение 1 содержит меньше чем около 0,1% a/a до около 0,01% a/a IMP-1, как определено анализом ВЭЖХ.
[00175] В некоторых вариантах воплощения, обеспечивается кристаллическое Соединение 1, по существу, не содержащее неполярную примесь IMP-2 (Фиг.7). Как это используется в настоящей заявке, "по существу, не содержащее IMP-2" относится к кристаллическому Соединению 1, содержащему меньше чем около 0,1% a/a IMP-2, как определено анализом ВЭЖХ. В некоторых вариантах воплощения, Соединение 1 содержит меньше чем около 0,09% a/a, меньше чем около 0,08% a/a, меньше чем около 0,07% a/a, меньше чем около 0,06% a/a, меньше чем около 0,05% a/a, меньше чем около 0,04% a/a, меньше чем около 0,03% a/a, меньше чем около 0,02% a/a или меньше чем около 0,01% a/a IMP-2, как определено анализом ВЭЖХ. В некоторых вариантах воплощения, Соединение 1 содержит меньше чем около 0,1% a/a до около 0,01% a/a IMP-2, как определено анализом ВЭЖХ.
[00176] В некоторых вариантах воплощения, обеспечивается кристаллическое Соединение 1, по существу, не содержащее неполярную примесь IMP-3 (Фиг.7). Как это используется в настоящей заявке, "по существу, не содержащее IMP-3" относится к кристаллическому Соединению 1, содержащему меньше чем около 0,1% a/a IMP-3, как определено анализом ВЭЖХ. В некоторых вариантах воплощения, Соединение 1 содержит меньше чем около 0,09% a/a, меньше чем около 0,08% a/a, меньше чем около 0,07% a/a, меньше чем около 0,06% a/a, меньше чем около 0,05% a/a, меньше чем около 0,04% a/a, меньше чем около 0,03% a/a, меньше чем около 0,02% a/a или меньше чем около 0,01% a/a IMP-3, как определено анализом ВЭЖХ. В некоторых вариантах воплощения, Соединение 1 содержит меньше чем около 0,1% a/a до около 0,01% a/a IMP-3, как определено анализом ВЭЖХ.
[00177] Также было обнаружено, что кристаллизация из полярного раствора (например, из смеси полярного апротонного органического растворителя и воды) обеспечивает Соединение 1, по существу, не содержащее полярную примесь IMP-4 (Фиг.7).
[00178] Как это используется в настоящей заявке, "по существу, не содержащее IMP-4" относится к кристаллическому Соединению 1, содержащему меньше чем около 0,1% a/a IMP-4, как определено анализом ВЭЖХ. В некоторых вариантах воплощения, Соединение 1 содержит меньше чем около 0,09% a/a, меньше чем около 0,08% a/a, меньше чем около 0,07% a/a, меньше чем около 0,06% a/a, меньше чем около 0,05% a/a, меньше чем около 0,04% a/a, меньше чем около 0,03% a/a, меньше чем около 0,02% a/a или меньше чем около 0,01% a/a IMP-4, как определено анализом ВЭЖХ. В некоторых вариантах воплощения, Соединение 1 содержит меньше чем около 0,1% a/a до около 0,01% a/a IMP-4, как определено анализом ВЭЖХ.
[00179] В некоторых вариантах воплощения, кристаллическое Соединение 1 далее перекристаллизовывают из полярного раствора (например, из смеси воды и полярного апротонного органического растворителя). В некоторых вариантах воплощения, кристаллическое Соединение 1 далее перекристаллизовывают из смеси ацетона и воды.
(iv) Образование промежуточного соединения в форме ангидрида
В некоторых вариантах воплощения, описанная выше стадия S-2 способа дополнительно включает, после водного гашения и разделения водного и органического слоев: (i) азеотропную перегонку органического слоя с получением ангидрида Соединения 1 (например, образованного через дегидратацию Соединения 1), с последующим (ii) гидролизом ангидрида, являющегося промежуточным соединением, через обработку водой с получением Соединения 1 (Схема 2).
Схема 2
Стадия S-3. Азеотропная перегонка
[00180] В некоторых вариантах воплощения, стадия азеотропной перегонки представляет собой стадию обмена растворителями (например, необязательно, сначала осуществление отгонки органической фазы из реакционной смеси, с последующей обработкой концентрата растворителем для азеотропной перегонки, с последующей дополнительной перегонкой). В некоторых вариантах воплощения, стадия обмена растворителями может, необязательно и дополнительно, включать следующие стадии: (1) пополнение органической фазы растворителем для азеотропной перегонки и (2) отгонку части полученной органической фазы. Стадии обмена растворителями (1) и (2) можно повторить, если это необходимо. В некоторых вариантах воплощения, растворитель для азеотропной перегонки способствует удалению воды и/или других органических растворителей, присутствующих в реакционной смеси, с получением ангидрида Соединения 1 (также указанного в настоящей заявке как "Соединение 1, ангидрид"). В некоторых вариантах воплощения, растворитель для азеотропной перегонки представляет собой неполярный раствор (например, гексаны, н-гептан). В некоторых вариантах воплощения, ангидрид Соединения 1 отфильтровывают из реакционной смеси с получением твердого кристаллического вещества. В некоторых вариантах воплощения, кристаллический ангидрид Соединения 1, полученный этим способом, имеет рентгеновскую порошковую дифрактограмму, по существу аналогичную той, которая представлена на Фиг.8, Форма I.
[00181] Специалистам в данной области должно быть понятно, что "ангидрид Соединения 1" может существовать в виде димера, тримера, тетрамера, олигомера или их смесей, и может включать линейные или циклические ангидриды. Такие формы ангидридов предусматриваются и включают, но не ограничиваются этим, формы, показанные на Схеме 3. В некоторых вариантах воплощения, "Соединение 1, ангидрид" представляет собой циклический триммер, показанный на Схеме 3, также указанный в настоящей заявке как "Соединение 2".
Схема 3
Стадия S-4. Гидролиз ангидрида
[00182] "Ангидрид Соединения 1" получают путем дегидратации Соединения 1 со стадии S-3 и его снова гидролизуют до Соединения 1, подвергая воздействию воды (т.е. стадия S-4). Таким образом, в некоторых вариантах воплощения, после стадии S-3, на которой получают ангидрид Соединения 1, следует гидролиз ангидрида Соединения 1 путем обработки водой, с получением кристаллического Соединения 1 (стадия S-4).
[00183] Например, в некоторых вариантах воплощения, стадия гидролиза включает нагревание (например, нагревание до температуры кипения с обратным холодильником) ангидрида Соединения 1 в смеси воды и полярного апротонного органического растворителя (например, ацетон, ацетонитрил или их смесь) с получением кристаллического Соединения 1 (например, таким образом, что Соединение 1 осаждается из смеси). В некоторых вариантах воплощения, полярный апротонный органический растворитель представляет собой ацетон, ацетонитрил или их смесь. В некоторых вариантах воплощения, полярный апротонный органический растворитель представляет собой ацетон.
[00184] В некоторых вариантах воплощения, смесь полярного апротонного органического растворителя в воде представляет собой от около 5% до около 95% полярного апротонного органического растворителя в воде, от около 10% до около 90% полярного апротонного органического растворителя в воде, от около 15% до около 85% полярного апротонного органического растворителя в воде, от около 20% до около 80% полярного апротонного органического растворителя в воде, от около 25% до около 75% полярного апротонного органического растворителя в воде, от около 30% до около 70% полярного апротонного органического растворителя в воде, от около 35% до около 65% полярного апротонного органического растворителя в воде или от около 40% до около 70% полярного апротонного органического растворителя в воде.
[00185] В некоторых вариантах воплощения, порции полярного раствора и воды добавляют к раствору при кипячении с обратным холодильником поочередно в несколько приемов перед охлаждением раствора. В некоторых вариантах воплощения, охлаждение раствора осуществляют в течение определенного периода времени (например, больше чем около 8 часов) и/или при определенной температуре (например, около 25°C). В некоторых вариантах воплощения, Соединение 1 выделяют фильтрованием и сушат с использованием любого способа, известного в области химии.
[00186] В некоторых вариантах воплощения, Соединение 1, полученное на описанной выше стадии гидролиза, представляет собой кристаллическое Соединение 1, описанное в настоящей заявке. В некоторых вариантах воплощения, кристаллическое Соединение 1, полученное этим способом, имеет рентгеновскую порошковую дифрактограмму, по существу аналогичную той, которая представлена на Фиг.1 как Форма А.
[00187] В некоторых вариантах воплощения, кристаллическое Соединение 1, полученное на описанной выше стадии гидролиза, имеет чистоту больше чем около 90% (например, как определено анализом ВЭЖХ). В некоторых вариантах воплощения, кристаллическое Соединение 1, полученное на описанной выше стадии гидролиза, имеет чистоту больше чем около 95%. В некоторых вариантах воплощения, кристаллическое Соединение 1, полученное на описанной выше стадии гидролиза, имеет чистоту больше чем около 98%. В некоторых вариантах воплощения, кристаллическое Соединение 1, полученное на описанной выше стадии гидролиза, имеет чистоту больше чем около 99%. В некоторых вариантах воплощения, кристаллическое Соединение 1, полученное на описанной выше стадии гидролиза, имеет чистоту больше чем около 99,1%, около 99,2%, около 99,3%, около 99,4%, около 99,5%, около 99,6%, около 99,7%, около 99,8% или около 99,9%. В некоторых вариантах воплощения, кристаллическое Соединение 1, полученное на описанной выше стадии гидролиза, имеет чистоту больше чем около 90% до около 100%, как определено анализом ВЭЖХ.
[00188] В некоторых вариантах воплощения, настоящее изобретение обеспечивает кристаллическое Соединение 1 с описанной выше стадии гидролиза, содержащее меньше чем около 400 ч/млн ацетона, присутствующего в качестве остаточного растворителя. В некоторых вариантах воплощения, настоящее изобретение обеспечивает кристаллическое Соединение 1 с описанной выше стадии гидролиза, содержащее меньше чем около 300 ч/млн ацетона, присутствующего в качестве остаточного растворителя. В некоторых вариантах воплощения, настоящее изобретение обеспечивает кристаллическое Соединение 1 с описанной выше стадии гидролиза, содержащее ацетон, который присутствует в качестве остаточного растворителя, в количестве от 0 до около 400 ч/млн. В некоторых вариантах воплощения, настоящее изобретение обеспечивает кристаллическое Соединение 1 с описанной выше стадии гидролиза, содержащее от около 200 ч/млн до около 400 ч/млн ацетона, присутствующего в качестве остаточного растворителя. В некоторых вариантах воплощения, настоящее изобретение обеспечивает кристаллическое Соединение 1 с описанной выше стадии гидролиза, содержащее от около 250 ч/млн до около 350 ч/млн ацетона, присутствующего в качестве остаточного растворителя.
[00189] Было обнаружено, что промывка кристаллического Соединения 1 неполярным раствором после описанной выше стадии гидролиза обеспечивает Соединение 1, по существу, не содержащее одну или несколько неполярных примесей, выбранных из IMP-1 и IMP-2 и IMP-3 (Фиг.7).
[00190] В некоторых вариантах воплощения, обеспечивается кристаллическое Соединение 1 с описанной выше стадии гидролиза, по существу, не содержащее неполярную примесь IMP-1 (Фиг.7). Как это используется в настоящей заявке, "по существу, не содержащее IMP-1" относится к кристаллическому Соединению 1, содержащему меньше чем около 0,1% a/a IMP-1, как определено анализом ВЭЖХ. В некоторых вариантах воплощения, Соединение 1 содержит меньше чем около 0,09% a/a, меньше чем около 0,08% a/a, меньше чем около 0,07% a/a, меньше чем около 0,06% a/a, меньше чем около 0,05% a/a, меньше чем около 0,04% a/a, меньше чем около 0,03% a/a, меньше чем около 0,02% a/a или меньше чем около 0,01% a/a IMP-1, как определено анализом ВЭЖХ. В некоторых вариантах воплощения, Соединение 1 содержит меньше чем около 0,05% a/a IMP-1, как определено анализом ВЭЖХ. В некоторых вариантах воплощения, Соединение 1 содержит меньше чем около 0,1% a/a до около 0,01% a/a IMP-1, как определено анализом ВЭЖХ.
[00191] В некоторых вариантах воплощения, обеспечивается кристаллическое Соединение 1 с описанной выше стадии гидролиза, по существу, не содержащее неполярную примесь IMP-2 (Фиг.7). Как это используется в настоящей заявке, "по существу, не содержащее IMP-2" относится к кристаллическому Соединению 1, содержащему меньше чем около 0,1% a/a IMP-2, как определено анализом ВЭЖХ. В некоторых вариантах воплощения, Соединение 1 содержит меньше чем около 0,09% a/a, меньше чем около 0,08% a/a, меньше чем около 0,07% a/a, меньше чем около 0,06% a/a, меньше чем около 0,05% a/a, меньше чем около 0,04% a/a, меньше чем около 0,03% a/a, меньше чем около 0,02% a/a или меньше чем около 0,01% a/a IMP-2, как определено анализом ВЭЖХ. В некоторых вариантах воплощения, Соединение 1 содержит меньше чем около 0,05% a/a IMP-2, как определено анализом ВЭЖХ. В некоторых вариантах воплощения, Соединение 1 содержит меньше чем около 0,1% a/a до около 0,01% a/a IMP-2, как определено анализом ВЭЖХ.
[00192] В некоторых вариантах воплощения, обеспечивается кристаллическое Соединение 1 с описанной выше стадии гидролиза, по существу, не содержащее неполярную примесь IMP-3 (Фиг.7). Как это используется в настоящей заявке, "по существу, не содержащее IMP-3" относится к кристаллическому Соединению 1, содержащему меньше чем около 0,1% a/a IMP-3, как определено анализом ВЭЖХ. В некоторых вариантах воплощения, Соединение 1 содержит меньше чем около 0,09% a/a, меньше чем около 0,08% a/a, меньше чем около 0,07% a/a, меньше чем около 0,06% a/a, меньше чем около 0,05% a/a, меньше чем около 0,04% a/a, меньше чем около 0,03% a/a, меньше чем около 0,02% a/a или меньше чем около 0,01% a/a IMP-3, как определено анализом ВЭЖХ. В некоторых вариантах воплощения, Соединение 1 содержит меньше чем около 0,05% a/a IMP-3, как определено анализом ВЭЖХ. В некоторых вариантах воплощения, Соединение 1 содержит меньше чем около 0,1% a/a до около 0,01% a/a IMP-3, как определено анализом ВЭЖХ.
[00193] Также было обнаружено, что кристаллизация из полярного раствора (например, из смеси полярного апротонного органического растворителя и воды) после описанной выше стадии гидролиза обеспечивает Соединение 1, по существу, не содержащее полярную примесь IMP-4 (Фиг.7). Как это используется в настоящей заявке, "по существу, не содержащее IMP-4" относится к кристаллическому Соединению 1, содержащему меньше чем около 0,1% a/a IMP-4, как определено анализом ВЭЖХ. В некоторых вариантах воплощения, Соединение 1 содержит меньше чем около 0,09% a/a, меньше чем около 0,08% a/a, меньше чем около 0,07% a/a, меньше чем около 0,06% a/a, меньше чем около 0,05% a/a, меньше чем около 0,04% a/a, меньше чем около 0,03% a/a, меньше чем около 0,02% a/a или меньше чем около 0,01% a/a IMP-4, как определено анализом ВЭЖХ. В некоторых вариантах воплощения, Соединение 1 содержит меньше чем около 0,05% a/a IMP-4, как определено анализом ВЭЖХ. В некоторых вариантах воплощения, Соединение 1 содержит меньше чем около 0,1% a/a до около 0,01% a/a IMP-4, как определено анализом ВЭЖХ.
[00194] В некоторых вариантах воплощения, кристаллическое Соединение 1 далее перекристаллизовывают из полярного раствора (например, из смеси воды и полярного апротонного органического растворителя). В некоторых вариантах воплощения, кристаллическое Соединение 1 далее перекристаллизовывают из смеси ацетона и воды.
(v) Другие варианты воплощения способа получения
[00195] В некоторых вариантах воплощения, настоящее изобретение обеспечивает способ получения Соединения 1:
или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата и/или его ангидрида;
включающий следующие стадии:
(a) взаимодействие соединения формулы E-1:
где:
LG1 и LG2 независимо выбраны из галогена или сульфоната;
с соединением формулы E-2:
где каждый R1 и R2 независимо выбран из водорода или C1-6 алкильной, C2-6 алкенильной, C2-6 алкинильной, C6-12 арильной или C6-12 гетероарильной группы, или R1 и R2 объединены с образованием 5-8-членного кольца;
для получения соединение формулы E-3:
где:
LG2 выбран из галогена или сульфоната;
(b) взаимодействие E-3 с бороно-образующим реагентом и металлическим реагентом для получения Соединения 1.
[00196] В некоторых вариантах воплощения, E-1 представляет собой E-1b:
[00197] В некоторых вариантах воплощения, E-2 представляет собой E-2а:
[00198] В некоторых вариантах воплощения, E-3 представляет собой E-3a:
[00199] В некоторых вариантах воплощения, стадия взаимодействия включает палладиевый катализатор.
В некоторых вариантах воплощения, палладиевый катализатор выбран из Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(dppf)2Cl2 и PdCl2(PPh3)2.
[00200] В некоторых вариантах воплощения, стадия взаимодействия включает основание. В некоторых вариантах воплощения, основание выбрано из триэтиламина, диизопропилэтиламина, карбоната калия, карбоната натрия, карбоната цезия, бикарбоната калия, бикарбоната натрия, бикарбоната цезия, ацетата калия, ацетата натрия, фосфата калия, гидроксида лития, гидроксида натрия и гидроксида магния.
[00201] В некоторых вариантах воплощения, бороно-образующий реагент представляет собой боронатный сложный эфир. В некоторых вариантах воплощения, боронатный сложный эфир выбран из триметилбората, триэтилбората, триаллилбората, триизопропилбората, трибутилбората, три-трет-бутилбората, трипентилбората, тригексилбората, тритолилбората, трибензилбората, трифенилбората, триметиленбората, триэтаноламинбората, триметаллилбората, 2-метокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана, 2-метокси-4,4,6-триметил-1,3,2-диоксаборинана, 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана, 2-изопропокси-4,4,6-триметил-1,3,2-диоксаборинана, 2-(2-диметиламиноэтокси)-4-метил-1,3,2-диоксаборинана, 2-бутокси-4,4,6-триметилL-1,3,2-диоксаборинана, трис(2,2,2-трифторэтил)бората, трис(1-изопропил-2-метилпропил)бората и 2,2'-(2-метил-2,4-пентандиилдиокси)бис(4,4,6-триметил-1,3,2-диоксаборинан).
[00202] В некоторых вариантах воплощения, металлический реагент представляет собой алкиллитиевый реагент. В некоторых вариантах воплощения, алкиллитиевый реагент представляет собой н-бутиллитий или гексиллитий.
[00203] В некоторых вариантах воплощения, способ дополнительно включает кристаллизацию Соединения 1 на стадии (b) с получением кристаллического Соединения 1. Примеры способов кристаллизации и перекристаллизации Соединения 1 описаны выше и в настоящей заявке.
[00204] Например, в некоторых вариантах воплощения, стадия кристаллизации включает кристаллизацию Соединения 1 из полярного раствора, включающего воду, полярный апротонный растворитель или их смесь. В некоторых вариантах воплощения, стадия кристаллизации включает кристаллизацию Соединения 1 из смеси воды и ацетона. В некоторых вариантах воплощения, кристаллическое Соединение 1 дополнительно промывают неполярным раствором. В некоторых вариантах воплощения, неполярный раствор включает гексаны, гептаны или их смесь. В некоторых вариантах воплощения, кристаллическое Соединение 1 далее перекристаллизовывают из смеси воды и ацетона.
[00205] Примеры кристаллического Соединения 1, полученного описанными способами, более подробно описаны в следующем разделе и в примерах.
[00206] В некоторых вариантах воплощения, стадия (b) способа дополнительно включает стадии дегидратации Соединения 1 для получения ангидрида Соединения 1 и затем гидролиза ангидрида Соединения 1 для получения Соединения 1. В некоторых вариантах воплощения, стадию дегидратации осуществляют in situ (т.е. Соединение 1 не является выделенным). В некоторых вариантах воплощения, стадия дегидратации представляет собой стадию азеотропной перегонки. В некоторых вариантах воплощения, азеотропную перегонку осуществляют путем обмена растворителями реакционной смеси. В некоторых вариантах воплощения, стадию гидролиза осуществляют путем добавления воды к ангидриду Соединения 1. Примеры способов дегидратации, азеотропной перегонки и гидролиза также описаны выше и далее в настоящей заявке.
[00207] В некоторых вариантах воплощения, ангидрид Соединения 1 ("Соединение 1, ангидрид") представляет собой Соединение 2:
или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват.
[00208] В некоторых вариантах воплощения, Соединение 2 является кристаллическим. Примеры кристаллического Соединения 2, полученного такими способами, более подробно описаны в следующем разделе и в примерах.
Твердые формы Соединения 1 и их ангидриды
[00209] Потенциальные фармацевтические твердые вещества включают кристаллические твердые вещества и аморфные твердые вещества. Аморфные твердые вещества характеризуются отсутствием дальнего структурного порядка, тогда как кристаллические твердые вещества характеризуются структурной периодичностью. Желаемый класс фармацевтического твердого вещества зависит от конкретного применения; аморфные твердые вещества иногда выбирают на основании, например, улучшенного профиля растворения, тогда как кристаллические твердые вещества могут быть желательными для таких целей, как, например, физическая или химическая стабильность (см., например, S. R. Vippagunta et al, Adv. Drug. Deliv. Rev., (2001) 48:3-26; L. Yu, Adv. Drug. Deliv. Rev., (2001) 48:27-42). Изменение твердой формы может повлиять на различные физические и химические свойства, что может быть выгодным или неблагоприятным с точки зрения обработки, формулирования, стабильности и биодоступности, среди других важных фармацевтических характеристик.
[00210] Независимо от того, являются они кристаллическими или аморфными, потенциальные твердые формы фармацевтического соединения могут включать однокомпонентные и многокомпонентные твердые вещества. Однокомпонентные твердые вещества состоят, по существу, из фармацевтического соединения в отсутствие другого соединения. Разнообразие среди однокомпонентных кристаллических веществ потенциально может возникать из такого явления как полиморфизм, где существует множество трехмерных структур для конкретного фармацевтического соединения (см., например, S. R. Byrn et al, Solid State Chemistry of Drugs, (1999) SSCI, West Lafayette).
[00211] Дополнительное разнообразие среди потенциальных твердых форм фармацевтического соединения может возникать из возможности многокомпонентных твердых веществ. Твердые кристаллические вещества, включающие два или более ионных видов, называются солями (см., например, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use. P. H. Stahl and C. G. Wermuth, Eds., (2002), Wiley, Weinheim). Дополнительные типы многокомпонентных твердых веществ, которые потенциально могут обеспечить другие улучшения свойств для фармацевтического соединения или его соли, среди прочего, включают, например, гидраты, сольваты, ко-кристаллы и клатраты (см., например, S. R. Byrn et al, Solid State Chemistry of Drugs, (1999) SSCI, West Lafayette). Более того, многокомпонентные кристаллические формы потенциально могут быть восприимчивы к полиморфизму, где данная многокомпонентная композиция может существовать в более чем одной трехмерной кристаллической структуре. Открытие твердых форм имеет важное значение для разработки безопасного, эффективного, стабильного и пользующегося спросом на рынке фармацевтического соединения.
[00212] Твердые формы, представленные в настоящей заявке, являются полезными в качестве активных фармацевтических ингредиентов для получения композиций, применяемых для животных или человека. Таким образом, варианты воплощения, описанные в настоящей заявке, охватывают применение этих твердых форм в качестве конечного лекарственного продукта. Некоторые варианты воплощения обеспечивают твердые формы, полезные для получения конечных лекарственных форм с улучшенными свойствами, такими как, среди прочего, свойства текучести порошка, свойства прессуемости, свойства таблетирования, свойства стабильности и свойства совместимости с эксципиентами, которые необходимы для получения, обработки, формулирования и/или хранения конечных лекарственных продуктов. Некоторые варианты воплощения, описанные в настоящей заявке, обеспечивают фармацевтические композиции, включающие однокомпонентную кристаллическую форму, многокомпонентную кристаллическую форму, однокомпонентную аморфную форму и/или многокомпонентную аморфную форму, включающую соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый разбавитель, эксципиент или носитель.
[00213] Твердая форма и соответствующие термины относятся к физической форме, которая не находится преимущественно в жидком или газообразном состоянии. Твердые формы могут быть кристаллическими, аморфными или смешанными. "Однокомпонентая" твердая форма, включающая конкретное соединение, состоит, по существу, из этого соединения. "Многокомпонентая" твердая форма, включающая конкретное соединение, включает это соединение и существенное количество одного или нескольких дополнительных видов, таких как ионы и/или молекулы, в этой твердой форме. Твердые формы, представленные в настоящей заявке, могут быть кристаллическими, аморфным или иметь промежуточную форму. Кристаллические формы, описанные в настоящей заявке, поэтому могут иметь различные степени кристалличности или порядок решетки. Твердые формы, описанные в настоящей заявке, не ограничиваются какими-либо конкретными степенями кристалличности или порядком решетки и могут быть 0-100% кристаллическими. Способы определения степени кристалличности известны специалистам со средней квалификацией, например, способы, описанные в Suryanarayanan, R., X-Ray Power Diffractometry, Physical Characterization of Pharmaceutical Salts, H.G. Brittain, Editor, Mercel Dekkter, Murray Hill, N.J., 1995, pp. 187-199, который включен в настоящую заявку посредством ссылки во всей полноте. В некоторых вариантах воплощения, твердые формы, описанные в настоящей заявке, являются кристаллическими на около 0, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или 100%.
[00214] Твердые формы могут демонстрировать разные характеризующие их физические данные, которые являются уникальными для конкретной твердой формы, например, кристаллических форм, описанных в настоящей заявке. Эти характеризующие данные можно получить различными способами, известными специалистам в данной области, включая, например, рентгеновскую порошковую дифракцию, дифференциальную сканирующую калориметрию, термический графиметрический анализ и спектроскопию ядерного магнитного резонанса. Данные, полученные этими методами, можно использовать для идентификации конкретной твердой формы. Специалист в данной области может определить, является ли твердая форма одной из форм, описанных в настоящей заявке, путем осуществления одного из этих методов идентификации и определения, являются ли полученные данные "по существу аналогичными" базовым контрольным данным, представленным в настоящей заявке, которые определяют как характерные для конкретной твердой формы. Характеристические данные, которые "по существу аналогичны" данным для контрольной твердой формы, рассматриваются специалистами в данной области как соответствующие такой же твердой форме, как контрольная твердая форма. При анализе, являются или нет данные "по существу аналогичными", специалист в данной области должен понимать, что конкретные характеристические точки данных могут варьировать в определенной степени, оставаясь при этом характеристиками, описывающими данную твердую форму, из-за, например, экспериментальной ошибки и рутинного расхождения от образца к образцу в анализе.
Соединение 1
[00215] Предполагается, что Соединение 1 может существовать в различных твердых формах. Такие твердые формы включают твердые кристаллические вещества, такие как полиморфы, сольваты и гидраты кристаллического Соединения 1, а также аморфные твердые вещества или их смеси. Все такие твердые формы Соединения 1 предусматриваются настоящим изобретением.
[00216] В некоторых вариантах воплощения, в настоящей заявке представлено кристаллическое Соединение 1:
или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.
[00217] В некоторых вариантах воплощения, кристаллическое Соединение 1, по существу, свободно от любого из следующих соединений:
[00218] В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения, Соединение 1 обеспечивается в виде твердого кристаллического вещества ("кристаллическое Соединение 1"). В некоторых вариантах воплощения, кристаллическое Соединение 1 представляет собой твердую форму, по существу, не содержащую аморфное Соединение 1. В некоторых вариантах воплощения, кристаллическое Соединение 1 представляет собой твердую форму, по существу, не содержащую другие кристаллические формы (т.е. полиморфы) Соединения 1. В некоторых вариантах воплощения, кристаллическое Соединение 1 представляет собой твердую форму, по существу, не содержащую один или несколько ангидридов Соединения 1 (например, димер, тример или олигомер Соединения 1, например, Соединение 2). В некоторых вариантах воплощения, Соединение 1 обеспечивается в виде чистого и выделенного кристаллического Соединения 1.
[00219] Как определено в настоящей заявке, "чистое и выделенное" относится к выделенному кристаллическому Соединению 1, имеющему, по меньшей мере, одну из следующих характеристик:
(i) твердое кристаллическое вещество, имеющее чистоту больше чем 90% (например, как определено анализом ВЭЖХ);
(ii) твердое кристаллическое вещество, содержащее меньше чем около 400 ч/млн ацетона, присутствующего в качестве остаточного растворителя;
(iii) твердое кристаллическое вещество, по существу, не содержащее неполярные примеси IMP-1 и IMP-2 и IMP-3, определенные выше и далее в настоящей заявке;
(iv) твердое кристаллическое вещество, по существу, не содержащее полярную примесь IMP-4, определенную выше и далее в настоящей заявке;
(v) твердое кристаллическое вещество, по существу, не содержащее аморфное Соединение 1;
(vi) твердое кристаллическое вещество, по существу, не содержащее один или несколько ангидридов Соединения 1; и/или
(vii) твердое кристаллическое вещество, по существу, не содержащее другие кристаллические формы Соединения 1.
[00220] В некоторых вариантах воплощения, "чистое и выделенное" относится к выделенному кристаллическому Соединению 1, имеющему, по меньшей мере, две из перечисленных выше (i)-(vii) характеристик. В некоторых вариантах воплощения, "чистое и выделенное" относится к выделенному кристаллическому Соединению 1, имеющему, по меньшей мере, три из перечисленных выше (i)-(vii) характеристик. В некоторых вариантах воплощения, "чистое и выделенное" относится к выделенному кристаллическому Соединению 1, имеющему, по меньшей мере, четыре из перечисленных выше (i)-(vii) характеристик. В некоторых вариантах воплощения, "чистое и выделенное" относится к выделенному кристаллическому Соединению 1, имеющему, по меньшей мере, пять из перечисленных выше (i)-(vii) характеристик. В некоторых вариантах воплощения, "чистое и выделенное" относится к выделенному кристаллическому Соединению 1, имеющему, по меньшей мере, шесть из перечисленных выше (i)-(vii) характеристик. В некоторых вариантах воплощения, "чистое и выделенное" относится к выделенному кристаллическому Соединению 1, имеющему все семь из перечисленных выше (i)-(vii) характеристик.
[00221] Фраза "по существу, не содержащее аморфное Соединение 1" означает, что около 90% до около 100% масс., около 95% до около 100% масс., около 98% до около 100% масс., или около 99% до около 100% масс. Соединения 1 является кристаллическим (т.е. не аморфным).
[00222] Фраза "по существу, не содержащее один или несколько ангидридов Соединения 1" означает, что около 90% до около 100% масс., около 95% до около 100% масс., около 98% до около 100% масс. или около 99% до около 100% масс. Соединения 1 обеспечивается в виде мономера (т.е. не ангидрида этого соединения).
[00223] Фраза "по существу, не содержащее одну или несколько других кристаллических форм Соединения 1" означает, что от около 90% до около 100% масс., от около 95% до около 100% масс., от около 98% до около 100% масс., или от около 99% до около 100% масс. Соединения 1 обеспечивается в виде конкретной кристаллической формы, например, "Формы А", "Формы А1" или "Вещества B".
Форма А, Соединение 1
[00224] "Форма А" в некоторых вариантах воплощения относится к конкретной кристаллической форме Соединения 1, имеющей, в некоторых вариантах воплощения, по меньшей мере, одну из следующих характеристик:
(i) одну или несколько температур перехода, выбранных из около 128±5°C и около 244±2°C, как определено методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК);
(ii) один или несколько пиков на рентгеновской порошковой дифрактограмме (XRPD), выбранный из 9,68±0,10, 17,26±0,10, 21,60±0,10, 24,68±0,10, 25,48±0,10, 27,73±0,10 и 29,08±0,10 θ 2 θ градусов);
(iii) рентгеновскую порошковую дифрактограмму (XRPD), по существу, аналогичную той, которая представлена на Фиг.1, Фиг.19A, 22 или 23; и/или
(iv) сканограмму, полученную методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), по существу, аналогичную той, которая представлена на Фиг.2.
В некоторых вариантах воплощения, Форма А является выделенной. В некоторых вариантах воплощения, "Форма А" характеризуется пиками на рентгеновской порошковой дифрактограмме, расположенными в 1, 2, 3, 4, 5, 6 или всех следующих приблизительных положениях пиков: 9,68±0,10, 17,26±0,10, 21,60±0,10, 24,68±0,10, 25,48±0,10, 27,73±0,10 и 29,08±0,10 θ 2θ (градусов). В некоторых вариантах воплощения, "Форма А" характеризуется двумя или более пиками, выбранными из 9,68±0,10, 17,26±0,10, 21,60±0,10, 24,68±0,10, 25,48±0,10, 27,73±0,10 и 29,08±0,10. В некоторых вариантах воплощения, "Форма А" характеризуется тремя или более пиками, выбранными из 9,68±0,10, 17,26±0,10, 21,60±0,10, 24,68±0,10, 25,48±0,10, 27,73±0,10 и 29,08±0,10. В некоторых вариантах воплощения, "Форма А" характеризуется четырьмя или более пиками, выбранными из 9,68±0,10, 17,26±0,10, 21,60±0,10, 24,68±0,10, 25,48±0,10, 27,73±0,10 и 29,08±0,10. В некоторых вариантах воплощения, "Форма А" характеризуется пятью или более пиками, выбранными из 9,68±0,10, 17,26±0,10, 21,60±0,10, 24,68±0,10, 25,48±0,10, 27,73±0,10 и 29,08±0,10. В некоторых вариантах воплощения, "Форма А" характеризуется шестью или более пиками, выбранными из 9,68±0,10, 17,26±0,10, 21,60±0,10, 24,68±0,10, 25,48±0,10, 27,73±0,10 и 29,08±0,10. В некоторых вариантах воплощения, "Форма А" характеризуется всеми из следующих пиков: 9,68±0,10, 17,26±0,10, 21,60±0,10, 24,68±0,10, 25,48±0,10, 27,73±0,10 и 29,08±0,10. В некоторых вариантах воплощения, "Форма А" характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой, по существу аналогичной той, которая показана на Фиг.1, 19A, 22 или 23.
[00225] В некоторых вариантах воплощения, в настоящем изобретении обеспечивается кристаллическая форма Соединения 1, имеющая рентгеновскую порошковую дифрактограмму, включающую пики при приблизительно 17,26, 21,60 и 27,73 градусов 2θ. В дополнительных вариантах воплощения, рентгеновская порошковая дифрактограмма дополнительно включает пики при приблизительно 24,68 и 25,48 градусов 2θ. В других дополнительных вариантах воплощения, рентгеновская порошковая дифрактограмма дополнительно включает пики при приблизительно 9,68 и 29,08 градусов 2θ.
[00226] В некоторых вариантах воплощения, в настоящем изобретении обеспечивается кристаллическая форма, имеющая по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19, по меньшей мере 20, по меньшей мере 21, по меньшей мере 22, по меньшей мере 23 или все из следующих приблизительных XRPD пиков: 4,8, 9,7, 16,1, 16,9, 17,3, 17,8, 18,6, 18,9, 19,3, 19,7, 21,0, 21,6, 22,5, 23,7, 24,3, 24,7, 25,2, 25,5, 26,0, 26,5, 27,7, 29,0, 29,4 и 29,8 градусов 2θ. В некоторых вариантах воплощения, кристаллическая форма имеет по меньшей мере 8, по меньшей мере 9 или по меньшей мере 10 пиков. В некоторых вариантах воплощения, кристаллическая форма имеет по меньшей мере 10 пиков.
[00227] В некоторых вариантах воплощения, в настоящем изобретении обеспечивается Форма А, кристаллическая форма Соединения 1. В некоторых вариантах воплощения, выделенная кристаллическая форма, Форма А, имеет рентгеновскую порошковую дифрактограмму, которая по существу аналогична той, которая представлена на Фиг.1, 19A, 22 или 23. В некоторых вариантах воплощения, в настоящем изобретении обеспечивается Форма А, кристаллическая форма Соединения 1, которая имеет рентгеновскую порошковую дифрактограмму, включающую пики при приблизительно 17,3, 21,6 и 27,7 градусов 2θ, как определено анализом с использованием медного источника Kα излучения.
[00228] В некоторых вариантах воплощения, "Форма А" характеризуется одной или несколькими температурами перехода, выбранными из около 128±5°C и около 244±2°C, как определено методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК). В некоторых вариантах воплощения, "Форма А" характеризуется температурой перехода около 244±2°C, как определено методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК). В некоторых вариантах воплощения, "Форма А" характеризуется температурой перехода около 128±5°C, как определено методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК). В некоторых вариантах воплощения, "Форма А" характеризуется двумя температурами перехода, выбранными из около 128±5°C и около 244±2°C, как определено методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК). В некоторых вариантах воплощения, "Форма А" характеризуется сканограммой, полученной методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), по существу, аналогичной той, которая представлена на Фиг.2.
[00229] В некоторых вариантах воплощения, "Форма А" относится к конкретной кристаллической форме Соединения 1, имеющей по меньшей мере две из перечисленных выше (i)-(iv) характеристик. В некоторых вариантах воплощения, "Форма А" относится к конкретной кристаллической форме Соединения 1, имеющей по меньшей мере три из перечисленных выше (i)-(iv) характеристик. В некоторых вариантах воплощения, "Форма А" относится к конкретной кристаллической форме Соединения 1, имеющей все четыре из перечисленных выше (i)-(iv) характеристик.
[00230] В некоторых вариантах воплощения, Форма А может иметь одну или несколько предпочтительных ориентаций. Такие предпочтительные ориентации можно наблюдать на рентгеновских порошковых дифрактограммах высокого разрешения, которые могут, в некоторых вариантах воплощения, демонстрировать эффекты предпочтительной ориентации, подтвержденные небольшим количеством пиков высокой интенсивности.
[00231] В некоторых вариантах воплощения, Форма А, кристаллическая форма Соединения 1, имеет следующие приблизительные параметры моноклинной ячейки и рассчитанный объем: a=5,45 Ǻ; b=5,16 Ǻ; c=36,12 Ǻ; a=90°; β=90°; γ=90°; V=1016,5 Ǻ3. В некоторых вариантах воплощения, молекулярная масса асимметрической элементарной ячейки Формы A, кристаллической формы Соединения 1, составляет около 234,0 г/моль с Z=4. В некоторых вариантах воплощения, рассчитанная плотность указанной элементарной ячейки около 1,5 г/см3.
[00232] В некоторых вариантах воплощения, Форма А, кристаллическая форма Соединения 1, является химически стабильной. В некоторых вариантах воплощения, Форма А, кристаллическая форма Соединения 1, является физически стабильной.
[00233] В некоторых вариантах воплощения, Форма А, кристаллическая форма Соединения 1, по существу, свободна от других кристаллических форм Соединения 1.
[00234] В некоторых вариантах воплощения, Форма А является стабильной в стрессовых условиях при приблизительно 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% или 99% относительной влажности. В некоторых вариантах воплощения, Форма А является стабильной при приблизительно 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% или 99% относительной влажности при около 40°C. В некоторых других вариантах воплощения, Форма А является стабильной при приблизительно 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% или 99% относительной влажности при около 40°C в течение примерно 1 недели.
[00235] Термин "по существу аналогичный", когда он используется в настоящей заявке в контексте сравнения рентгеновской порошковой дифрактограммы или сканограммы, полученной методом дифференциальной сканирующей калориметрии для твердой формы соединения, например, Соединения 1, означает, что два спектра имеют общие для них отличительные характеристики, достаточные для их отличия от спектра, полученного для другой формы этого соединения. В некоторых вариантах воплощения, термин "по существу аналогичный" означает, что два спектра являются одинаковыми, т.е. визуально перекрываются. В некоторых вариантах воплощения, спектры или характеристические данные, которые по существу аналогичны контрольной кристаллической форме, аморфной форме или их смеси, рассматриваются специалистами как соответствующие такой же кристаллической форме, аморфной форме или их смеси, как этот конкретный контроль. При определении, являются ли спектры или характеристические данные по существу аналогичными, специалист в данной области учитывает, что конкретные характеристические точки данных могут варьировать в разумных пределах, оставаясь при этом характеристиками, описывающими данную твердую форму, из-за, например, экспериментальной ошибки и рутинного расхождения от образца к образцу в анализе или из-за эффектов предпочтительной ориентации.
[00236] В некоторых вариантах воплощения, анализ указанных выше XRPD пиков (градусы 2θ) осуществляли с использованием медного источника Kα излучения.
[00237] В некоторых вариантах воплощения, Форму А получают путем кристаллизации из ацетона, ацетонитрила, хлороформа, дихлорметана, диэтилового эфира, DMF, п-диоксана, этилацетата, гептана, смеси 2:1 гептан:хлороформ, 2:1 гептан:ТГФ, изопропилового эфира, метилэтилкетона, 2-метилтетрагидрофурана, метилизобутилкетона, трет-бутил метилового эфира, нитрометана, ТГФ, толуола, воды, смеси 1:1 ацетон:вода, смеси 1:1 ацетонитрил:вода, смеси 1:1 DMF:вода или смеси 1:1 диоксан:вода.
[00238] В некоторых вариантах воплощения, Форму А получают путем медленного испарения из ацетона, в некоторых вариантах воплощения, Форму А получают путем краш-преципитации гептаном из ацетона.
[00239] В некоторых вариантах воплощения, Форму А получают путем медленного испарения из ацетонитрила. В некоторых вариантах воплощения, Форму А получают путем диффузии из паровой фазы при помощи воды из ацетонитрила. В конкретных вариантах воплощения, парофазную диффузию осуществляют в течение около 8 дней.
[00240] В некоторых вариантах воплощения, Форму А получают путем медленного испарения из диэтилового эфира.
[00241] В некоторых вариантах воплощения, Форму А получают путем быстрого испарения из DMF. В некоторых вариантах воплощения, Форму А получают путем медленного испарения из п-диоксана.
[00242] В некоторых вариантах воплощения, Форму А получают путем медленного испарения или краш-преципитации гептаном из этилацетата.
[00243] В некоторых вариантах воплощения, Форму А получают путем суспендирования в гептане. В конкретных вариантах воплощения, суспендирование осуществляют при комнатной температуре. В другом варианте воплощения, суспендирование осуществляют при комнатной температуре в течение примерно 14 дней.
[00244] В некоторых вариантах воплощения, Форму А получают путем медленного испарения из смеси 2:1 гептан:хлороформ.
[00245] В некоторых вариантах воплощения, Форму А получают путем медленного испарения из смеси 2:1 гептан:ТГФ.
[00246] В некоторых вариантах воплощения, Форму А получают путем медленного испарения из изопропилового эфира.
[00247] В некоторых вариантах воплощения, Форму А получают путем медленного охлаждения из изопропилового эфира. В некоторых вариантах воплощения, раствор Формы A и изопропилового эфира охлаждают от около 51°C до комнатной температуры и дают выстояться в течение 1 дня. В некоторых вариантах воплощения, Форму А получают путем краш-преципитации гептаном из изопропилового эфира.
[00248] В некоторых вариантах воплощения, Форму А получают путем медленного испарения из метилэтилкетона. В некоторых вариантах воплощения, Форму А получают путем краш-преципитации гептаном из метилэтилкетона.
[00249] В некоторых вариантах воплощения, Форму А получают путем медленного испарения из 2-метил ТГФ.
[00250] В некоторых вариантах воплощения, Форму А получают путем медленного испарения из MTBE. В некоторых вариантах воплощения, Форму А получают путем краш-преципитации гептаном из MTBE.
[00251] В некоторых вариантах воплощения, Форму А получают путем медленного испарения из нитрометана.
[00252] В некоторых вариантах воплощения, Форму А получают путем быстрого испарения, суспендирования или медленного охлаждения из толуола. В некоторых вариантах воплощения, суспендирование осуществляют при около комнатной температуре в течение около 14 дней. В некоторых вариантах воплощения, раствор толуола и соединения 1 охлаждают от температуры около 51°C до комнатной температуры и дают выстояться в течение 1 дня.
[00253] В некоторых вариантах воплощения, Форму А получают путем суспендирования из воды. В некоторых вариантах воплощения, суспендирование осуществляют при комнатной температуре в течение примерно 14 дней.
[00254] В некоторых вариантах воплощения, Форму А получают путем медленного испарения, суспендирования или медленного охлаждения из смеси 1:1 ацетон:вода. В некоторых вариантах воплощения, суспендирование осуществляют при около комнатной температуре в течение около 14 дней. В некоторых вариантах воплощения, раствор Соединения 1 и смеси ацетон/вода охлаждают от температуры около 51°C до комнатной температуры и дают выстояться в течение 1 дня.
[00255] В некоторых вариантах воплощения, Форму А получают путем медленного испарения, суспендирования или медленного охлаждения из смеси 1:1 ацетонитрил:вода. В некоторых вариантах воплощения, суспендирование осуществляют при около комнатной температуре в течение около 14 дней. В некоторых вариантах воплощения, раствор Соединения 1 и смеси ацетон/вода охлаждают от температуры около 51°C до комнатной температуры и дают выстояться в течение 1 дня.
[00256] В некоторых вариантах воплощения, Форму А получают путем быстрого испарения, суспендирования или медленного охлаждения из смеси 1:1 DMF:вода. В некоторых вариантах воплощения, суспендирование осуществляют при около комнатной температуре в течение около 14 дней. В некоторых вариантах воплощения, раствор Соединения 1 и смеси ацетон/вода охлаждают от температуры около 51°C до комнатной температуры и дают выстояться в течение 1 дня.
[00257] В некоторых вариантах воплощения, Форму А получают путем медленного испарения или суспендирования из смеси 1:1 п-диоксан:вода. В некоторых вариантах воплощения, суспендирование осуществляют при температуре около комнатной температуры в течение около 14 дней. В некоторых вариантах воплощения, раствор Соединения 1 и смеси ацетон/вода охлаждают от температуры около 51°C до комнатной температуры и дают выстояться в течение 1 дня.
Форма А1, Соединение 1
[00258] В некоторых вариантах воплощения, в настоящем изобретении обеспечивается Форма А1, кристаллическая форма Соединения 1. Репрезентативная рентгеновская порошковая дифрактограмма Формы A1 представлена на Фиг.31. В некоторых вариантах воплощения, в настоящем изобретении обеспечивается Форма А1, кристаллическая форма Соединения A1, которая имеет рентгеновскую порошковую дифрактограмму, по существу аналогичную той, которая представлена на Фиг.31. В некоторых вариантах воплощения, Форма А1, кристаллическая форма Соединения 1, является выделенной.
[00259] В некоторых вариантах воплощения, Форму А1 получают путем кристаллизации Соединения 1 из хлороформа, дихлорметана, изопропилового эфира или метилизобутилового эфира. В некоторых вариантах воплощения, Форму А1 получают путем медленного испарения из хлороформа. В некоторых вариантах воплощения, Форму А1 получают путем медленного испарения или краш-преципитации гептаном из дихлорметана.
Вещество B, Соединение 1
[00260] В некоторых вариантах воплощения, в настоящем изобретении обеспечивается Вещество B, кристаллическая форма Соединения 1. В некоторых вариантах воплощения, форма B, кристаллическая форма Соединения 1, является выделенной. Репрезентативная рентгеновская порошковая дифрактограмма Вещества B представлена на Фиг.19B, 32 или 35. В некоторых вариантах воплощения, в настоящем изобретении обеспечивается Вещество B, кристаллическая форма Соединения 1, которое имеет рентгеновскую порошковую дифрактограмму, по существу аналогичную той, которая представлена на Фиг.19B, 32 или 35.
[00261] В некоторых вариантах воплощения, Вещество B характеризуется ДСК термограммой, включающей один, два, три или более термических событий при около 119°C или выше.
[00262] В некоторых вариантах воплощения, Вещество B претерпевает потерю массы около 10,14% при нагревании от 25 до 130°C. В некоторых вариантах воплощения, такую потерю массы определяют при помощи TGA анализа.
[00263] В некоторых вариантах воплощения, Вещество B характеризуется TGA или ДСК термограммой, по существу аналогичной той, которая показана на Фиг.34.
[00264] В некоторых вариантах воплощения, в настоящем изобретении обеспечивается выделенное Вещество B, кристаллическая форма Соединения 1. В некоторых вариантах воплощения, выделенное Вещество B, кристаллическая форма Соединения 1, имеет рентгеновскую порошковую дифрактограмму, по существу аналогичную той, которая представлена на Фиг.19B или 32.
[00265] В некоторых вариантах воплощения, Вещество B, кристаллическая форма Соединения 1, является химически стабильным. В некоторых вариантах воплощения, Вещество B, кристаллическая форма Соединения 1, является физически стабильным.
[00266] В некоторых вариантах воплощения, Вещество B кристаллическая форма, по существу, свободна от других кристаллических форм Соединения 1.
[00267] В некоторых вариантах воплощения, в настоящем изобретении обеспечивается смесь, включающая Вещество B и второй компонент. Иллюстративная рентгеновская порошковая дифрактограмма этой смеси представлена на Фиг.33.
[00268] В некоторых вариантах воплощения, Вещество B является гидратированным. В некоторых вариантах воплощения, Вещество B не является сольватированным или гидратированным.
[00269] В некоторых вариантах воплощения, Вещество B получают путем кристаллизации из ТГФ. В некоторых вариантах воплощения, Вещество B получают путем медленного испарения Соединения 1 из ТГФ. В конкретных вариантах воплощения, медленное испарение осуществляют в масштабе около 30 мг Соединения 1 или меньше. В некоторых вариантах воплощения, Вещество B получают путем диффузии из паровой фазы при помощи гептана в течение одного дня из ТГФ.
[00270] В некоторых вариантах воплощения, Вещество B получают, обрабатывая смесь Формы A и Вещества B водой и/или нагреванием. В некоторых вариантах воплощения, Вещество B получают, подвергая смесь Формы A и Вещества B условиям около 80%, 85%, 90%, 95%, 97% или 99% относительной влажности при повышенных температурах. В некоторых вариантах воплощения, повышенная температура составляет около 40°C.
Смесь Формы А/Вещества B Соединения 1
[00271] В некоторых вариантах воплощения, в настоящем изобретении обеспечиваются смеси кристаллических форм, Формы A и Вещества B. Фиг.19C и 19D представляют иллюстративные рентгеновские порошковые дифрактограммы такой смеси. В некоторых вариантах воплощения, смеси являются выделенными. В некоторых вариантах воплощения, в настоящем изобретении обеспечивается выделенная смесь Формы A и Вещества B, кристаллических форм Соединения 1, которая имеет рентгеновскую порошковую дифрактограмму, по существу аналогичную представленной на Фиг.19C или 19D.
Соединение 2
[00272] Как описано выше и далее в настоящей заявке, путем дегидратации Соединения 1 получают ангидриды, например, димеры, тримеры и/или олигомерные ангидриды Соединения 1. Можно использовать анализы, чтобы разграничить различные ангидриды от Соединения 1 (мономер) и друг от друга. Примеры таких анализов включают, но не ограничиваются этим, элементный анализ, рентгеноструктурный анализ, рентгеновскую порошковую дифракцию (XRPD), 1H ядерный магнитный резонанс (ЯМР) и испарительное кулонометрическое титрование по методу Карла Фишера.
[00273] В некоторых вариантах воплощения, настоящее изобретение обеспечивает ангидрид Соединения 1, где в ангидриде присутствует димер, тример и/или олигомер Соединения 1 или их смесь, в виде твердого кристаллического вещества ("кристаллический ангидрид Соединения 1"). В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения обеспечивается кристаллический ангидрид Соединения 1 в виде тримера (например, линейный или циклический тример). В некоторых вариантах воплощения, настоящее изобретение обеспечивает кристаллический ангидрид Соединения 1 в виде циклического тримера, т.е. Соединения 2, определенного в настоящей заявке.
[00274] В некоторых вариантах воплощения, обеспечивается кристаллическое Соединение 2:
или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.
[00275] В некоторых вариантах воплощения, кристаллическое Соединение 2, по существу, свободно от любого из следующих соединений:
[00276] В некоторых вариантах воплощения, кристаллическое Соединение 2, по существу, свободно от Соединения 1 или других его ангидридов.
[00277] В некоторых вариантах воплощения, кристаллическое Соединение 2 представляет собой твердую форму, по существу, не содержащую аморфное Соединение 2. В некоторых вариантах воплощения, кристаллическое Соединение 2 представляет собой твердую форму, по существу, не содержащую одну или несколько других кристаллических форм Соединения 2. В некоторых вариантах воплощения, кристаллическое Соединение 2 представляет собой твердую форму, по существу, не содержащую кристаллическое Соединение 1. В некоторых вариантах воплощения, кристаллическое Соединение 2 представляет собой твердую форму, по существу, не содержащую другие ангидриды Соединения 1 (например, димер, линейный тример, олигомеры Соединения 1). В некоторых вариантах воплощения, Соединение 2 обеспечивается в виде чистого и выделенного кристаллического Соединения 2.
[00278] Как определено в настоящей заявке, "чистое и выделенное" относится к выделенному кристаллическому Соединению 2, имеющему, по меньшей мере, одну из следующих характеристик:
(i) твердое кристаллическое вещество, имеющее чистоту больше чем 90% (например, как определено анализом ВЭЖХ);
(ii) твердое кристаллическое вещество, содержащее меньше чем около 400 ч/млн ацетона, присутствующего в качестве остаточного растворителя;
(iii) твердое кристаллическое вещество, по существу, не содержащее неполярные примеси IMP-1 и IMP-2 и IMP-3, определенные выше и далее в настоящей заявке;
(iv) твердое кристаллическое вещество, по существу, не содержащее полярную примесь IMP-4, определенную выше и далее в настоящей заявке;
(v) твердое кристаллическое вещество, по существу, не содержащее аморфное Соединение 2;
(vi) твердое кристаллическое вещество, по существу, не содержащее Соединение 1 или другие его ангидриды; и/или
(vii) твердое кристаллическое вещество, по существу, не содержащее другие кристаллические формы Соединения 2.
[00279] В некоторых вариантах воплощения, "чистое и выделенное" относится к выделенному кристаллическому Соединению 2, имеющему, по меньшей мере, две из перечисленных выше (i)-(vii) характеристик. В некоторых вариантах воплощения, "чистое и выделенное" относится к выделенному кристаллическому Соединению 2, имеющему, по меньшей мере, три из перечисленных выше (i)-(vii) характеристик. В некоторых вариантах воплощения, "чистое и выделенное" относится к выделенному кристаллическому Соединению 2, имеющему, по меньшей мере, четыре из перечисленных выше (i)-(vii) характеристик. В некоторых вариантах воплощения, "чистое и выделенное" относится к выделенному кристаллическому Соединению 2, имеющему, по меньшей мере, пять из перечисленных выше (i)-(vii) характеристик. В некоторых вариантах воплощения, "чистое и выделенное" относится к выделенному кристаллическому Соединению 2, имеющему, по меньшей мере, шесть из перечисленных выше (i)-(vii) характеристик. В некоторых вариантах воплощения, "чистое и выделенное" относится к выделенному кристаллическому Соединению 2, имеющему все семь из перечисленных выше (i)-(vii) характеристик.
[00280] Фраза "по существу, не содержащее аморфное Соединение 2" означает, что от около 90% до около 100% масс., от около 95% до около 100% масс., от около 98% до около 100% масс. или от около 99% до около 100% масс. Соединения 2 является кристаллическим (т.е. не аморфным).
[00281] Фраза “по существу не содержащий Соединение 1 или другой его ангидрид” означает, что от около 90% до около 100% масс., от около 95% до около 100% масс., от около 98% до около 100% масс. или от около 99% до около 100% масс. Соединения 2 обеспечивается в виде циклического тримера (т.е. не в виде мономера или димера, линейного тримера или других олигомеров Соединения 1).
[00282] Фраза "по существу, не содержащее одну или несколько других кристаллических форм Соединения 2" означает, что от около 90% до около 100% масс., от около 95% до около 100% масс., от около 98% до около 100% масс. или от около 99% до около 100% масс. Соединения 2 обеспечивается в конкретной кристаллической форме, например, в виде "Формы I".
[00283] В некоторых вариантах воплощения, "Форма I" Соединения 2 имеет, по меньшей мере, одну из следующих характеристик:
(i) одну или несколько температур перехода, выбранных из около 112±5°C и около 241±2°C, как определено методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК);
(ii) один или несколько пиков на рентгеновской порошковой дифрактограмме (XRPD), выбранный из 6,32±0,10, 12,69±0,10, 17,69±0,10 и 26,77±0,10;
(iii) рентгеновскую порошковую дифрактограмму (XRPD), по существу, аналогичную той, которая представлена на Фиг.8, 29 или 29; и/или
(iv) сканограмму, полученную методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), по существу аналогичную той, которая показана на Фиг.18.
[00284] В некоторых вариантах воплощения, Форма I, кристаллическая форма Соединения 2, является выделенной.
[00285] В некоторых вариантах воплощения, "Форма I" характеризуется пиками на рентгеновской порошковой дифрактограмме, расположенными в 1, 2, 3 или всех следующих приблизительных положениях пиков: 6,32±0,10, 12,69±0,10, 17,69±0,10 и 26,77±0,10 θ 2θ (градусов). В некоторых вариантах воплощения, "Форма I" определяется двумя или более пиками 6,32±0,10, 12,69±0,10, 17,69±0,10 и 26,77±0,10. В некоторых вариантах воплощения, "Форма I" определяется тремя или более пиками 6,32±0,10, 12,69±0,10, 17,69±0,10 и 26,77±0,10. В некоторых вариантах воплощения, "Форма I" определяется рентгеновской порошковой дифрактограммой, по существу аналогичной той, которая показана на Фиг.8.
[00286] В некоторых вариантах воплощения, в настоящем изобретении обеспечивается кристаллическая форма Соединения 2, имеющая рентгеновскую порошковую дифрактограмму, включающую пики при приблизительно 6,32, 12,69 и 26,77 градусов 2θ. В дополнительных вариантах воплощения, рентгеновская порошковая дифрактограмма дополнительно включает пики при приблизительно 17,69 градусов 2θ.
[00287] В некоторых вариантах воплощения, в настоящем изобретении обеспечивается кристаллическая форма, имеющая, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19, по меньшей мере 20, по меньшей мере 21, по меньшей мере 22, по меньшей мере 23, по меньшей мере 24, по меньшей мере 25, по меньшей мере 26, по меньшей мере 27, по меньшей мере 28, по меньшей мере 29, по меньшей мере 30 или все из следующих приблизительных XRPD пиков: 6,3, 9,6, 11,2, 11,5, 12,7, 13,1, 14,7, 15,2, 16,9, 17,3, 17,4, 17,7, 18,0, 18,6, 19,0, 19,4, 20,4, 20,8, 21,6, 22,5, 22,7, 23,0, 23,4, 24,5, 24,7, 25,1, 25,5, 26,8, 27,7, 28,3, 29,0 градусов 2θ. В некоторых вариантах воплощения, кристаллическая форма имеет, по меньшей мере, 8, по меньшей мере, 9 или, по меньшей мере, 10 из указанных пиков. В некоторых вариантах воплощения, кристаллическая форма имеет по меньшей мере 10 из указанных пиков. В некоторых вариантах воплощения, в настоящем изобретении обеспечивается кристаллическая форма, имеющая рентгеновскую порошковую дифрактограмму, включающую пики в следующих приблизительных положениях: 6,3, 12,7, 17,7, 18,6, 19,4, 21,6, 23,4, 24,5, 26,8 и 27,7 градусов 2θ.
[00288] В некоторых вариантах воплощения, в настоящем изобретении обеспечивается кристаллическая форма, имеющая, по меньшей мере 3, по меньшей мере 4, по меньшей мере 5, по меньшей мере 6, по меньшей мере 7, по меньшей мере 8, по меньшей мере 9, по меньшей мере 10, по меньшей мере 11, по меньшей мере 12, по меньшей мере 13, по меньшей мере 14, по меньшей мере 15, по меньшей мере 16, по меньшей мере 17, по меньшей мере 18, по меньшей мере 19, по меньшей мере 20, по меньшей мере 21, по меньшей мере 22, по меньшей мере 23, по меньшей мере 24, по меньшей мере 25, по меньшей мере 26, по меньшей мере 27, по меньшей мере 28 или все из следующих приблизительных XRPD пиков: 6,3, 11,2, 11,5, 12,7, 13,1, 14,7, 16,9, 17,3, 17,4, 17,7, 18,0, 18,6, 19,0, 19,4, 20,4, 20,8, 21,6, 22,5, 22,7, 23,0, 23,4, 24,5, 24,7, 25,1, 25,5, 26,8, 27,7, 28,3, 29,0 градусов 2θ.
[00289] В некоторых вариантах воплощения, указанные выше XRPD пики (в градусах 2θ) определены анализом с использованием медного источника Kα излучения.
[00290] В некоторых вариантах воплощения, в настоящем изобретении обеспечивается выделенная Форма I, кристаллическая форма Соединения 2. В некоторых вариантах воплощения, Форма I, кристаллическая форма Соединения 2, имеет рентгеновскую порошковую дифрактограмму, по существу аналогичную той, которая представлена на Фиг.8. В некоторых вариантах воплощения, в настоящем изобретении обеспечивается выделенная Форма I, кристаллическая форма Соединения 2, которая имеет рентгеновскую порошковую дифрактограмму, включающую пики при приблизительно 6,32, 12,69 и 26,77 градусов 2θ, как определено анализом с использованием медного источника Kα излучения.
[00291] В некоторых вариантах воплощения, "Форма I" характеризуется одной или несколькими температурами перехода, выбранными из около 112±5°C и около 241±2°C, как определено методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК). В некоторых вариантах воплощения, "Форма I" характеризуется температурой перехода около 241±2°C, как определено методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК). В некоторых вариантах воплощения, "Форма I" характеризуется температурой перехода около 112±5°C, как определено методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК). В некоторых вариантах воплощения, "Форма I" характеризуется двумя температурами перехода, выбранными из около 112±5°C и около 241±2°C, как определено методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК). В некоторых вариантах воплощения, "Форма I" характеризуется сканограммой, полученной методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), по существу, аналогичной той, которая представлена на Фиг.18.
[00292] В некоторых вариантах воплощения, Форма I является химически стабильной. В некоторых вариантах воплощения, Форма I является физически стабильной.
[00293] В некоторых вариантах воплощения, Форма I, кристаллическая форма Соединения 2, по существу, свободна от других кристаллических форм Соединения 2.
[00294] Термин "по существу аналогичный", как он используется в настоящей заявке в контексте сравнения рентгеновской порошковой дифрактограммы или сканограммы, полученной методом дифференциальной сканирующей калориметрии для твердой формы Соединения 2, означает, что два спектра имеют общие для них отличительные характеристики, достаточные для их отличия от спектра, полученного для другой формы Соединения 2. В некоторых вариантах воплощения, термин "по существу аналогичный" означает, что два спектра являются одинаковыми, т.е. визуально перекрываются.
[00295] В некоторых вариантах воплощения, "Форма I" относится к конкретной кристаллической форме Соединения 2, имеющей, по меньшей мере, две из перечисленных выше (i)-(iv) характеристик. В некоторых вариантах воплощения, "Форма I" относится к конкретной кристаллической форме Соединения 2, имеющей, по меньшей мере, три из перечисленных выше (i)-(iv) характеристик. В некоторых вариантах воплощения, "Форма I" относится к конкретной кристаллической форме Соединения 2, имеющей все четыре из перечисленных выше (i)-(iv) характеристик.
[00296] Также предусматривается, что Соединение 2 может существовать в различных твердых формах. Такие твердые формы включают твердые кристаллические вещества, такие как полиморфы, сольваты и гидраты кристаллического Соединения 2, а также аморфные твердые вещества. Все такие твердые формы Соединения 2 предусматриваются настоящим изобретением.
Фармацевтические композиции
[00297] Термины "фармацевтическая композиция" и "композиция" относятся к композиции, включающей, по меньшей мере, одно фармацевтически активное соединение, описанное в настоящей заявке (например, кристаллическое Соединение 1 или его ангидрид), и фармацевтически приемлемый эксципиент.
[00298] В некоторых вариантах воплощения, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую Соединение 1 и ангидрид Соединения 1 и фармацевтически приемлемый эксципиент.
[00299] В некоторых вариантах воплощения, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую смесь Соединения 1 и Соединения 2 и фармацевтически приемлемый эксципиент.
[00300] В некоторых вариантах воплощения, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую смесь Соединения 1, Соединения 2 и, по меньшей мере, одного другого ангидрида Соединения 1 (например, димера, линейного тримера, олигомера) и фармацевтически приемлемый эксципиент.
[00301] В некоторых вариантах воплощения, в настоящем изобретении обеспечиваются фармацевтические композиции, включающие любое из соединений, кристаллических форм, веществ или смесей, описанных в настоящей заявке. В некоторых вариантах воплощения, в настоящем изобретении обеспечиваются фармацевтические композиции, включающие кристаллическое соединение 1, которое, по существу, свободно от IMP-1, IMP-2, IMP-3 или IMP-4. В некоторых вариантах воплощения, в настоящем изобретении обеспечиваются фармацевтические композиции, включающие Форму А, Вещество B или Форму А1 Соединения 1, или включающие смесь Формы A и Вещества B Соединения 1. В одном варианте воплощения, фармацевтическая композиция, включающая Форму А, по существу, свободна от других кристаллический форм Соединения 1. В одном варианте воплощения, фармацевтическая композиция, включающая Вещество B, по существу, свободна от других кристаллических форм Соединения 1. В одном варианте воплощения, фармацевтическая композиция, включающая Форму А1, по существу, свободна от других кристаллический форм Соединения 1. В некоторых вариантах воплощения, в настоящем изобретении обеспечиваются фармацевтические композиции, включающие Соединение 2. В некоторых вариантах воплощения, в настоящем изобретении обеспечиваются фармацевтические композиции, включающие Форму I Соединения 2. В некоторых вариантах воплощения, фармацевтические композиции, включающие Форму I Соединения 2, по существу, не содержат другие кристаллические формы Соединения 2.
[00302] В некоторых вариантах воплощения, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую Соединение 1, по существу, не содержащее ангидрид Соединения 1, и фармацевтически приемлемый эксципиент. В некоторых вариантах воплощения, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую Соединение 1, по существу, не содержащее Соединения 2, и фармацевтически приемлемый эксципиент.
[00303] Фразы "фармацевтическая композиция, включающая Соединение 1, по существу, не содержащее ангидрид Соединения 1" или "фармацевтическая композиция, включающая Соединение 1, по существу, не содержащее Соединения 2" означают, что от около 90% до около 100% масс., от около 95% до около 100% масс., от около 98% до около 100% масс. или от около 99% до около 100% масс. соединения, присутствующего в композиции, представляет собой мономер Соединения 1.
[00304] В некоторых вариантах воплощения, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую смесь Соединения 2 и, по меньшей мере, одного другого ангидрида Соединения 1 и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов.
[00305] Настоящее изобретение также обеспечивает способы введения фармацевтических композиций. В некоторых вариантах воплощения, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтические композиции, которые являются подходящими для перорального, местного и/или парентерального введения Соединения 1. В некоторых вариантах воплощения, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтические композиции для перорального введения. Например, в некоторых вариантах воплощения, Соединение 1 обеспечивается в виде порошка в фармацевтической композиции, например, для пероральной суспензии (например, где порошок суспендирован в носителе, включающем компоненты, которые будут обеспечивать стабильное пероральное дозирование, например, коммерчески доступная USP натрий карбоксиметилцеллюлоза (CMC) в стерильной воде для инъекций (sWFI)), для инкапсулирования в капсулу или для прессования в таблетку. В некоторых вариантах воплощения, порошок необязательно включает смесь кристаллического Соединения 1 и фармацевтически приемлемого эксципиента.
[00306] Например, в некоторых вариантах воплощения, порошок, включающий кристаллическое Соединение 1 и необязательно содержащий один или несколько эксципиентов, подвергают переработке для образования частиц одинакового размера. В некоторых вариантах воплощения, обработка порошка (т.е. кристаллического Соединения 1) включает измельчение порошка в течение времени, подходящего для получения желаемого размера частиц ("измельченный порошок").
[00307] В некоторых вариантах воплощения, размер частиц измельченного порошка меньше чем около 400 мкм. В некоторых вариантах воплощения, размер частиц измельченного порошка меньше чем около 350 мкм. В некоторых вариантах воплощения, размер частиц измельченного порошка меньше чем около 300 мкм. В некоторых вариантах воплощения, размер частиц измельченного порошка меньше чем около 275 мкм. В некоторых вариантах воплощения, размер частиц измельченного порошка меньше чем около 250 мкм. В некоторых вариантах воплощения, размер частиц измельченного порошка находится в пределах от около 50 мкм до около 500 мкм. В некоторых вариантах воплощения, размер частиц измельченного порошка находится в пределах от около 50 мкм до около 400 мкм. В некоторых вариантах воплощения, размер частиц измельченного порошка находится в пределах от около 50 мкм до около 350 мкм. В некоторых вариантах воплощения, размер частиц измельченного порошка находится в пределах от около 75 мкм до около 350 мкм. В некоторых вариантах воплощения, размер частиц измельченного порошка находится в пределах от около 100 мкм до около 300 мкм. В некоторых вариантах воплощения, размер частиц измельченного порошка находится в пределах от около 100 мкм до около 275 мкм. В некоторых вариантах воплощения, размер частиц измельченного порошка находится в пределах от около 100 мкм до около 250 мкм. В некоторых вариантах воплощения, размер частиц измельченного порошка находится в пределах от около 50 мкм до около 500 мкм. Термин "около", как он используется в настоящей заявке, в отношении размера частиц, означает +/- 5 мкм.
[00308] В некоторых вариантах воплощения, по меньшей мере, 90% репрезентативного образца измельченного порошка имеет размер частиц меньше чем около 400, около 375, около 350, около 300, около 290, около 280, около 270, около 260 или около 250 мкм. В некоторых вариантах воплощения, по меньшей мере, около 90% репрезентативного образца измельченного порошка имеет размер частиц меньше чем около 244 мкм.
[00309] В некоторых вариантах воплощения, по меньшей мере, 50% репрезентативного образца измельченного порошка имеет размер частиц меньше чем около 200, около 175, около 150, около 140, около 130, около 120, около 115, около 110 или около 105 мкм. В некоторых вариантах воплощения, по меньшей мере, около 50% репрезентативного образца измельченного порошка имеет размер частиц меньше чем около 105 мкм.
[00310] В некоторых вариантах воплощения, измельченный порошок необязательно содержит эксципиенты и сформулирован в виде порошка для пероральной суспензии, капсулы или таблетки.
[00311] В некоторых вариантах воплощения, кристаллическое Соединение 1 присутствует в фармацевтической композиции в количестве в пределах от около 10 мг на стандартную дозу до около 4000 мг на стандартную дозу. В некоторых вариантах воплощения, Соединение 1 присутствует в композиции в количестве в пределах от около 10 мг на стандартную дозу до около 2000 мг на стандартную дозу. В некоторых вариантах воплощения, Соединение 1 присутствует в фармацевтической композиции в количестве в пределах от около 10 мг на стандартную дозу до около 1500 мг на стандартную дозу. В некоторых вариантах воплощения, Соединение 1 присутствует в фармацевтической композиции в количестве в пределах от около 25 мг на стандартную дозу до около 1500 мг на стандартную дозу. В некоторых вариантах воплощения, Соединение 1 присутствует в фармацевтической композиции в количестве в пределах от около 50 мг на стандартную дозу до около 1500 мг на стандартную дозу. В некоторых вариантах воплощения, Соединение 1 присутствует в фармацевтической композиции в количестве в пределах от около 75 мг на стандартную дозу до около 1500 мг на стандартную дозу. В некоторых вариантах воплощения, Соединение 1 присутствует в фармацевтической композиции в количестве в пределах от около 100 мг на стандартную дозу до около 1500 мг на стандартную дозу. В некоторых вариантах воплощения, Соединение 1 присутствует в фармацевтической композиции в количестве в пределах от около 100 мг на стандартную дозу до около 1000 мг на стандартную дозу. В некоторых вариантах воплощения, Соединение 1 присутствует в фармацевтической композиции в количестве в пределах от около 500 мг на стандартную дозу до около 1000 мг на стандартную дозу. В некоторых вариантах воплощения, Соединение 1 присутствует в фармацевтической композиции в количестве около 10, около 25, около 50, около 100, около 250, около 500, около 750, около 1000 или около 2000 мг на стандартную дозу. В некоторых вариантах воплощения, Соединение 1 присутствует в суспензии для перорального введения в количестве около 10, около 25, около 50, около 100, около 250, около 500, около 750, около 1000 или около 2000 мг на стандартную дозу.
[00312] Выражение "стандартная доза", как оно используется в настоящей заявке, относится к физически дискретной единице фармацевтической композиции, подходящей для субъекта, подлежащего лечению. Однако должно быть понятно, что общее суточное количество фармацевтической композиции по настоящему изобретению определяет лечащий врач на основании взвешенной медицинской оценки. Конкретный эффективный уровень доз для любого конкретного субъекта или организма зависит от различных факторов, включая состояние, которое лечат, и тяжесть состояния; активность конкретного используемого активного соединения; конкретную используемую композицию; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и режим питания субъекта; время введения и скорость выведения из организма конкретного используемого активного соединения; продолжительность лечения; лекарственные средства и/или дополнительные лечения, используемые в комбинации или одновременно с конкретным используемым соединением(ями), и подобные факторы, хорошо известные в медицине.
[00313] В некоторых вариантах воплощения, Соединение 1 присутствует в фармацевтической композиции в эффективном количестве для обеспечения воздействия на субъекта от около 2 до около 100 нг-час/мл в расчете на стандартную дозу. В некоторых вариантах воплощения, Соединение 1 присутствует в фармацевтической композиции в эффективном количестве для обеспечения воздействия на субъекта от около 5 до около 75 нг-час/мл в расчете на стандартную дозу. В некоторых вариантах воплощения, Соединение 1 присутствует в фармацевтической композиции в эффективном количестве для обеспечения воздействия на субъекта от около 10 до около 50 нг-час/мл в расчете на стандартную дозу. В некоторых вариантах воплощения, Соединение 1 присутствует в фармацевтической композиции в эффективном количестве для обеспечения воздействия на субъекта от около 23 до около 43 нг-час/мл в расчете на стандартную дозу.
[00314] В некоторых вариантах воплощения, настоящее изобретение обеспечивает лекарственные формы, подходящие для введения одной или нескольких стандартных доз. Например, настоящее изобретение обеспечивает лекарственные формы для введени 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 стандартных доз (т.е. несколько стандартных доз для введения содержатся в одном контейнере). Выражение "лекарственная форма" относится к средству, при помощи которого фармацевтическую композицию хранят и/или вводят субъекту. Например, фармацевтическую композицию можно хранить во флаконе или шприце. Фармацевтическую композицию также можно хранить в контейнере, который защищает фармацевтическую композицию от света (например, УФ света). Альтернативно, контейнер или флакон, который необязательно сам является защищающим от света, можно хранить во втором контейнере для хранения (например, внешней коробке, пакете и т.п.), который защищает фармацевтическую композицию от света.
[00315] В некоторых вариантах воплощения, растворимость Соединения 1 в фармацевтической композиции можно улучшить путем добавления одного или нескольких солюбилизирующих веществ. Солюбилизирующие вещества известны специалистам в данной области, и включают любое из веществ, описанных ниже и в настоящем разделе. В некоторых вариантах воплощения, Соединение 1 суспендируют в носителе для суспензии, включающем солюбилизирующее вещество, перед введением субъекту. В некоторых вариантах воплощения, носитель для суспензии включает 0,5% натрий карбоксиметилцеллюлозу (CMC) средней вязкости, растворенную в стерильной воде для инъекций (sWFI), и введение осуществляют пероральным путем.
[00316] Как описано выше, фармацевтические композиции по настоящему изобретению, необязательно, могут включать фармацевтически приемлемый эксципиент, который, как используется в настоящей заявке, включает любой и все растворители, разбавители или другие жидкие носители, вещества, способствующие диспергированию или суспендированию, поверхностно-активные вещества, изотонические агенты, загустители или эмульгаторы, консерванты, твердые связующие, смазывающие вещества и подобные, подходящие для конкретной желательной лекарственной формы. Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) раскрывает различные носители, используемые в фармацевтических композициях, и известные способы их получения. За исключением тех случаев, когда какая-либо традиционная среда-носитель несовместима с соединениями по настоящему изобретению, например, дает какой-либо нежелательный биологический эффект, либо нежелательным образом взаимодействует с каким-либо другим компонентом(ами) фармацевтически приемлемой композиции, применение такого носителя предусматривается как охватываемое объемом настоящего изобретения. Некоторые примеры веществ, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают, но не ограничиваются этим, ионообменники, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как человеческий сывороточный альбумин, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота или сорбат калия, смеси неполных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как протаминсульфат, динатрий гидрофосфат, гидрофосфат калия, хлорид натрия, цинковые соли, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, полиакрилаты, воски, полиэтилен-полиоксипропиленовые блок-полимеры, ланолин, сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлозу и ее производные, такие как натрий карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; эксципиенты, такие как масло какао и воски для суппозиториев; масла, такие как арахисовое масло, масло семян хлопчатника; сафлоровое масло; кунжутное масло; оливковое масло; кукурузное масло и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные вещества, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновую кислоту; апирогенную воду; изотонический солевой раствор; раствор Рингера; этиловый спирт и фосфатно-буферные растворы, а также другие нетоксичные совместимые смазывающие вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, вещества, способствующие высвобождению, вещества покрытия, подсластители, отдушки и ароматизаторы, консерванты и антиоксиданты также могут присутствовать в композиции, в соответствии с выбором специалиста, занимающегося формулированием композиции.
[00317] Фармацевтические композиции, описанные в настоящей заявке, можно получить любым способом, известным или разрабатываемым в фармакологии. Как правило, такие способы получения включают стадию приведения активного ингредиента в ассоциацию с носителем и/или одним или несколькими другими вспомогательными ингредиентами и затем, если это необходимо и/или желательно, формование и/или упаковку продукта в желаемую одно- или многодозовую лекарственную форму.
[00318] Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно получить, упаковать и/или продавать без упаковки в виде одной стандартной дозы и/или в виде нескольких отдельных стандартных доз. Как это используется в настоящей заявке, "стандартная доза" представляет собой дискретное количество фармацевтической композиции, включающей предварительно определенное количество активного ингредиента. Количество активного ингредиента, как правило, равно дозе активного ингредиента, которую необходимо ввести субъекту, и/или удобной части такой дозы, например, половине или одной трети такой дозы.
[00319] Относительные количества активного ингредиента, фармацевтически приемлемого носителя и/или любых дополнительных ингредиентов в фармацевтической композиции по настоящему изобретению варьируют в зависимости от индивидуальности, размеров и/или состояния субъекта, подлежащего лечению, а также в зависимости от пути введения композиции. В качестве примера, композиция может включать от 0,1% до 100% (масс/масс) активного ингредиента.
[00320] В некоторых вариантах воплощения, фармацевтически приемлемый эксципиент имеет чистоту, по меньшей мере, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%. В некоторых вариантах воплощения, эксципиент одобрен для применения для человека и для ветеринарного применения. В некоторых вариантах воплощения, эксципиент одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. В некоторых вариантах воплощения, эксципиент имеет степень чистоты для использования в фармацевтике. В некоторых вариантах воплощения, эксципиент соответствует стандартам Фармакопеи США (USP), Европейской Фармакопеи (EP), Фармакопеи Великобритании и/или Международной Фармакопеи.
[00321] Фармацевтически приемлемые эксципиенты, используемые для получения фармацевтических композиций, включают, но не ограничиваются этим, инертные разбавители, диспергирующие и/или гранулирующие вещества, поверхностно-активные вещества и/или эмульгаторы, разрыхлители, связующие, консерванты, буферные вещества, смазывающие вещества и/или масла. Такие эксципиенты, необязательно, могут быть включены в композицию по настоящему изобретению. Эксципиенты, такие как масло какао и воски для суппозиториев, красители, вещества покрытия, подсластители, отдушки и ароматизаторы могут присутствовать в композиции, в соответствии с выбором специалиста, занимающегося формулированием композиции.
[00322] Примеры разбавителей включают, но не ограничиваются этим, карбонат кальция, карбонат натрия, фосфат кальция, дикальций фосфат, сульфат кальция, гидрофосфат кальция, фосфат натрия, лактозу, сахарозу, целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, каолин, маннит, сорбит, инозит, хлорид натрия, сухой крахмал, кукурузный крахмал, порошкообразный сахар и т.п. и комбинации таких веществ.
[00323] Примеры гранулирующих и/или диспергирующих веществ включают, но не ограничиваются этим, картофельный крахмал, кукурузный крахмал, тапиоковый крахмал, натрий крахмалгликолят, глины, альгиновую кислоту, гуаровую камедь, мякоть цитрусовых, агар, бентонит, целлюлозу и продукты древесины, природную губку, катионо-обменные смолы, карбонат кальция, силикаты, карбонат натрия, сшитый поливинилпирролидон (кросповидон), натрий карбоксиметилкрахмал (натрийкрахмалгликолят), карбоксиметилцеллюлозу, сшитую натрий карбоксиметилцеллюлозу (кроскармелозу), метилцеллюлозу, предварительно желатинизированный крахмал (крахмал 1500), микрокристаллический крахмал, нерастворимый в воде крахмал, кальций карбоксиметилцеллюлозу, магнийалюминийсиликат (Veegum), лаурилсульфат натрия, четвертичные аммониевый соединения и т.п. и комбинации таких веществ.
[00324] Примеры поверхностно-активных веществ и/или эмульгаторов включают, но не ограничиваются этим, природные эмульгаторы (например, аравийская камедь, агар, альгиновая кислота, альгинат натрия, трагакант, хондракс, холестерин, ксантановая камедь, пектин, желатин, яичный желток, казеин, ланолин, холестерин, воск и лецитин), коллоидные глины (например, бентонит [силикат алюминия] и Veegum [магнийалюминийсиликат]), длинноцепочечные аминокислотные производные, высокомолекулярные спирты (например, стеариловый спирт, цетиловый спирт, олеиловый спирт, триацетинмоностеарат, этиленгликоль дистеарат, глицерилмоностеарат и пропиленгликоль моностеарат, поливиниловый спирт), карбомеры (например, карбоксиполиметилен, полиакриловая кислота, полимер акриловой кислоты и карбоксивиниловый полимер), каррагенин, производные целлюлозы (например, натрий карбоксиметилцеллюлоза, порошкообразная целлюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза), сложные эфиры жирных кислот сорбитана (например, полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат [Tween 20], полиоксиэтиленсорбитан [Tween 60], полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат [Tween 80], сорбитанмонопальмитат [Span 40], сорбитанмоностеарат [Span 60], сорбитантристеарат [Span 65], глицерилмоноолеат, сорбитанмоноолеат [Span 80]), сложные эфиры полиоксиэтилена (например, полиоксиэтиленмоностеарат [Myrj 45], полиоксиэтилен-гидрированное касторовое масло, полиэтоксилированное касторовое масло, полиоксиметиленстеарат и Solutol), сложные эфиры жирных кислот сахарозы, сложные эфиры жирных кислот полиэтиленгликоля (например, Cremophor), полиоксиэтиленовые простые эфиры, (например, полиоксиэтиленлауриловый эфир [Brij 30]), поли(винилпирролидон), диэтиленгликоль монолаурат, триэтаноламинолеат, олеат натрия, олеат калия, этилолеат, олеиновую кислоту, этиллаурат, лаурилсульфат натрия, Pluronic F 68, Poloxamer 188, цетримонийбромид, цетилпиридинийхлорид, бензалконийхлорид, докузатнатрий и т.п. и/или комбинации таких веществ.
[00325] Примеры связующих включают, но не ограничиваются этим, крахмал (например, кукурузный крахмал и крахмальную пасту); желатин; сахара (например, сахароза, глюкоза, декстроза, декстрин, меласса, лактоза, лактит, маннит и т.п.); природные и синтетические смолы (например, аравийская камедь, альгинат натрия, экстракт каррагена, камедь панвар, камедь гхатти, клейкое вещество из шелухи изапол, карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, ацетат целлюлозы, поли(винилпирролидон), магнийалюминийсиликат (Veegum) и арабогалактан лиственницы); альгинаты; полиэтиленоксид; полиэтиленгликоль; неорганические кальциевые соли; кремневую кислоту; полиметакрилаты; воски; воду; спирт; и т.п.; и комбинации таких веществ.
[00326] Примеры консервантов могут включать антиоксиданты, хелатообразующие вещества, антибактериальные консерванты, противогрибковые консерванты, спиртовые консерванты, кислотные консерванты и другие консерванты. Примеры антиоксидантов включают, но не ограничиваются этим, альфа токоферол, аскорбиновую кислоту, аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, монотиоглицерин, метабисульфит калия, пропионовую кислоту, пропилгаллат, аскорбат натрия, бисульфит натрия, метабисульфит натрия и сульфит натрия. Примеры хелатообразующих веществ включают этилендиаминтетрауксусную кислоту (EDTA), моногидрат лимонной кислоты, динатрий эдетат, дикалий эдетат, эдетиновую кислоту, фумаровую кислоту, яблочную кислоту, фосфорную кислоту, эдетат натрия, винную кислоту и тринатрий эдетат. Примеры антибактериальных консервантов включают, но не ограничиваются этим, бензалконийхлорид, бензетонийхлорид, бензиловый спирт, бронопол, цетримид, цетилпиридинийхлорид, хлоргексидин, хлорбутанол, хлоркрезол, хлорксиленол, крезол, этиловый спирт, глицерин, гексетидин, имидмочевину, фенол, феноксиэтанол, фенилэтиловый спирт, нитрат фенилртути, пропиленгликоль и тимеросал. Примеры противогрибковых консервантов включают, но не ограничиваются этим, бутилпарабен, метилпарабен, этилпарабен, пропилпарабен, бензойную кислоту, гидроксибензойную кислоту, бензоат калия, сорбат калия, бензоат натрия, пропионат натрия и сорбиновую кислоту. Примеры спиртовых консервантов включают, но не ограничиваются этим, этанол, полиэтиленгликоль, фенол, фенольные соединения, бисфенол, хлорбутанол, гидроксибензоат и фенилэтиловый спирт. Примеры кислотных консервантов включают, но не ограничиваются этим, витамин A, витамин C, витамин E, бета-каротин, лимонную кислоту, уксусную кислоту, дегидроуксусную кислоту, аскорбиновую кислоту, сорбиновую кислоту и фитиновую кислоту. Другие консерванты включают, но не ограничиваются этим, токоферол, токоферолацетат, детероксиммезилат, цетримид, бутилированный гидроксианизол (BHA), бутилированный гидрокситолуол (BHT), этилендиамин, лаурилсульфат натрия (SLS), лаурилэфирсульфат натрия (SLES), бисульфит натрия, метабисульфит натрия, сульфит калия, метабисульфит калия, Glydant Plus, Phenonip, метилпарабен, Germall 115, Germaben II, Neolone, Kathon и Euxyl. В некоторых вариантах воплощения, консервант представляет собой антиоксидант. В других вариантах воплощения, консервант представляет собой хелатообразующее вещество.
[00327] Примеры буферных веществ включают, но не ограничиваются этим, цитратные буферные растворы, ацетатные буферные растворы, фосфатные буферные растворы, хлорид аммония, карбонат кальция, хлорид кальция, цитрат кальция, глубионат кальция, глуцептат кальция, глюконат кальция, D-глюконовую кислоту, глицерофосфат кальция, лактат кальция, пропановую кислоту, левулинат кальция, пентановую кислоту, вторичный кислый фосфат кальция, фосфорную кислоту, трехосновный кальций фосфат, гидроксифосфат кальция, ацетат калия, хлорид калия, глюконат калия, калиевые смеси, вторичный кислый фосфат калия, первичный кислый фосфат калия, смеси фосфатов калия, ацетат натрия, бикарбонат натрия, хлорид натрия, цитрат натрия, лактат натрия, вторичный кислый фосфат натрия, первичный кислый фосфат натрия, смеси фосфатов натрия, трометамин, гидроксид магния, гидроксид алюминия, альгиновую кислоту, апирогенную воду, изотонический солевой раствор, раствор Рингера, этиловый спирт и т.п. и комбинации таких веществ.
[00328] Примеры смазывающих веществ включают, но не ограничиваются этим, стеарат магния, стеарат кальция, стеариновую кислоту, диоксид кремния, тальк, солод, глицерилбегенат, гидрированные растительные масла, полиэтиленгликоль, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия, лейцин, лаурилсульфат магния, лаурилсульфат натрия и т.п. и комбинации таких веществ.
[00329] Примеры масла включают, но не ограничиваются этим, миндальное, абрикосовое косточковое, масло авокадо, бабассу, бергамота, из зерен черной смородины, огуречника аптечного, можжевеловое, ромашки, канолы, тмина, карнаубы, касторовое, коричное, масло какао, кокосовое, печени трески, кофейное, кукурузное, из семян хлопчатника, эму, эвкалиптовое, энотеры, рыбий жир, из льняного семени, гераниоловое, тыквенное, из виноградных косточек, лесного ореха, иссопа, изопропилмиристат, жожоба, плодов свечного дерева, лавандиновое, лавандовое, лимонное, кубебы, ореха макадамия, мальвы, манговое, семян пенника лугового, норковый жир, масло мускатного ореха, оливковое, апельсиновое, рыбий жир исландского берикса, пальмовое, косточковое пальмовое, косточковое персиковое, арахисовое, маковое, из тыквенных семечек, рапсовое, из рисовых отрубей, розмариновое, саффлоровое, сандаловое, саскваны, из ароматических трав, облепиховое, кунжутное, из плодов масляного дерева, силиконовое, соевое, подсолнечное, чайного дерева, артишоковое, тсубаки, ветиверовое, грецкого ореха и проростков пшеницы. Примеры масел включают, но не ограничиваются этим, бутилстеарат, триглицерид каприловой кислоты, триглицерид каприновой кислоты, циклометикон, диэтилсебацинат, диметикон 360, изопропилмиристат, минеральное масло, октилдодеканол, олеиловый спирт, силиконовое масло и комбинации таких веществ.
[00330] Жидкие лекарственные формы для перорального и парентерального введения включают, но не ограничиваются этим, фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Помимо активных ингредиентов, жидкие лекарственные формы могут включать инертные разбавители, обычно используемые в данной области, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие вещества и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, масло семян хлопчатника, арахисовое, кукурузное, из проростков семян, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот сорбитана, и смеси таких веществ. Помимо инертных разбавителей, пероральные композиции могут включать адъюванты, такие как смачивающие вещества, эмульгаторы и суспендирующие вещества, подсластители, отдушки и ароматизаторы. В некоторых вариантах воплощения для парентерального введения, конъюгаты по настоящему изобретению смешивают с солюбилизирующими веществами, такими как Cremophor, спирты, масла, модифицированные масла, гликоли, полисорбаты, циклодекстрины, полимеры и комбинации таких веществ.
[00331] Препараты для инъекций, например, стерильные водные или масляные суспензии для инъекций можно сформулировать в соответствии со способами, известными из уровня техники, с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих веществ и суспендирующих веществ. Стерильный препарат для инъекций может представлять собой стерильный раствор, суспензию или эмульсию для инъекций в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Из приемлемых носителей и растворителей, которые можно использовать, можно указать воду, раствор Рингера U.S.P. и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные нелетучие масла традиционно используют в качестве растворителя или среды для суспендирования. Для этой цели можно использовать любое светлое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, в препаратах для инъекций используют жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
[00332] Фармацевтические композиции для инъекций можно стерилизовать, например, путем фильтрования через удерживающий бактерии фильтр или путем включения стерилизующих веществ в форме стерильных твердых композиций, которые можно растворить или диспергировать в стерильной воде или другой стерильной среде для инъекций перед использованием.
[00333] Чтобы продлить эффект лекарственного средства, часто желательно замедлить абсорбцию лекарственного средства из подкожной или внутримышечной инъекции. Это можно осуществить путем использования жидкой суспензии кристаллического или аморфного вещества с плохой водорастворимостью. Скорость абсорбции лекарственного средства зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристалла и кристаллической формы. Альтернативно, замедленную абсорбцию парентерально вводимой лекарственной формы получают путем растворения или суспендирования лекарственного средства в масляном носителе.
[00334] Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и введения включают гранулы. В таких твердых лекарственных формах активный ингредиент, необязательно, может быть смешан с одним или несколькими инертными, фармацевтически приемлемыми эксципиентами или носителями, такими как цитрат натрия или дикальций фосфат, и/или a) наполнителями или добавками, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремневая кислота, b) связующими, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидинон, сахароза и аравийская камедь, c) увлажнителями, такими как глицерин, d) разрыхлителями, такими как агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия, e) замедляющими растворение веществами, такими как парафин, f) ускорителями абсорбции, такими как четвертичные аммониевые соединения, g) смачивающими веществами, такими как, например, цетиловый спирт и глицеринмоностеарат, h) абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина, и i) смазывающими веществами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия, и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль, лекарственная форма может включать буферные вещества.
[00335] Твердые композиции подобного типа можно использовать в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах, с использованием таких эксципиентов, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярных полиэтиленгликолей и подобных. Твердые лекарственные формы, такие как таблетки, драже, капсулы, пилюли и гранулы, могут быть получены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области формулирования фармацевтических препаратов. Они, необязательно, могут включать вещества, делающие композицию непрозрачной, и могут иметь композицию, которая делает возможным высвобождение активного ингредиента(ов), только или преимущественно, в определенной части кишечного тракта, необязательно замедленным образом. Примеры композиций покрытий, которые можно использовать, включают полимерные вещества и воски. Твердые композиции подобного типа можно использовать в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах, с использованием таких эксципиентов, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярных полиэтиленгликолей и подобных.
[00336] Активные ингредиенты могут быть в микроинкапсулированной форме и, необязательно, могут содержать один или несколько эксципиентов, указанных выше. Твердые лекарственные формы, такие как таблетки, драже, капсулы, пилюли и гранулы, могут быть получены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия, контролирующие высвобождение покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области формулирования фармацевтических препаратов. В таких твердых лекарственных формах активный ингредиент может быть смешан с, по меньшей мере, одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие лекарственные формы могут включать, как это имеет место в обычной практике, дополнительные вещества, отличные от инертных разбавителей, например, смазывающие вещества для таблетирования и другие вспомогательные вещества для таблетирования, такие как стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль, лекарственные формы могут включать буферные вещества. Они, необязательно, могут включать вещества, делающие композицию непрозрачной, и могут иметь композицию, которая делает возможным высвобождение активного ингредиента(ов), только или преимущественно, в определенной части кишечного тракта, необязательно замедленным образом. Примеры композиций покрытий, которые можно использовать, включают полимерные вещества и воски.
[00337] Общие сведения, касающиеся фармацевтических композиций и/или получения фармацевтических средств, можно найти, например, в Remington: The Science and Practice of Pharmacy 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2005.
[00338] Хотя описание фармацевтических композиций, представленное в настоящей заявке, главным образом направлено на фармацевтические композиции, которые являются подходящими для введения человеку, специалистам должно быть понятно, что такие композиции, как правило, являются подходящими для введения животным всех видов. Модификация фармацевтических композиций, подходящих для введения человеку, чтобы сделать такие композиции подходящими для введения различным животным, хорошо известна, и специалист со средней квалификацией в области ветеринарной фармакологии сможет разработать и/или осуществить такую модификацию при помощи обычного, если это вообще потребуется, экспериментирования.
[00339] Также, настоящим изобретением охватываются фармацевтические упаковки и/или наборы. Обеспечиваемые фармацевтические упаковки и/или наборы могут включать представленную композицию и контейнер (например, флакон, ампулу, бутыль, шприц и/или упаковку с дозатором или другой подходящий контейнер). В некоторых вариантах воплощения представленные наборы, необязательно, могут дополнительно включать второй контейнер, включающий подходящий водный носитель для разбавления или суспендирования содержащейся в наборе композиции для подготовки для введения субъекту. В некоторых вариантах воплощения, содержимое входящих в набор контейнера с композицией и контейнера с растворителем объединяют с получением, по меньшей мере, одной стандартной лекарственной формы.
[00340] В некоторых вариантах воплощения, обеспечиваемая композиция по настоящему изобретению может быть полезной вместе с контролируемыми пациентом обезболивающими устройствами (PCA), где пациент может вводить, например, опиоидный анальгетик, если это необходимо, для обезболивания.
[00341] Необязательно, отдельный контейнер может включать одно или несколько отделений для содержания обеспечиваемой композиции и/или подходящего водного носителя для суспендирования или разбавления. В некоторых вариантах воплощения, отдельный контейнер может быть подходящим для модификации, например, для возможности физической модификации, чтобы обеспечить возможность комбинирования отделений и/или компонентов отдельных отделений. Например, пакет из фольги или пластика может включать два или более отделений, разделенных перфорированной перегородкой, которую можно разорвать, чтобы можно было объединить содержимое двух отделений сразу после сигнала разорвать перегородку. Фармацевтическая упаковка или набор, таким образом, могут включать такие контейнеры с несколькими отделениями, включающими обеспечиваемую композицию и подходящий растворитель и/или подходящий водный носитель для суспендирования. Необязательно, такие наборы дополнительно включают инструкции по применению.
[00342] Необязательно, такие наборы по настоящему изобретению дополнительно включают инструкции по применению. Так, инструкции могут, как правило, включать, например, инструкции, касающиеся дозирования и введения. В других вариантах воплощения, инструкции могут также содержать дополнительные подробности, относящиеся к специальным инструкциям для конкретных контейнеров и/или систем для введения. И, кроме того, инструкции могут обеспечивать специальные инструкции для применения вместе с и/или в сочетании с дополнительной терапией. В одном неограничивающем примере, фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно использовать вместе с введением опиоидного обезболивающего средства, которое, необязательно, может включать использование контролируемого пациентом обезболивающего устройства (PCA). Таким образом, инструкции по применению обеспечиваемых фармацевтических композиций могут включать инструкции по применению вместе с использованием PCA устройств.
Способы применения и введения
[00343] Как описано выше, Соединение 1 представляет собой ингибитор FAAH. Как таковое, оно является полезным для лечения состояний, опосредованных FAAH.
[00344] Настоящее изобретение обеспечивает способы лечения FAAH-опосредованного состояния, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества Соединения 1, описанного в настоящей заявке.
[00345] "Субъект", введение которому предусматривается, включает, но не ограничивается этим, человека (т.е. мужчину или женщину любой возрастной группы, например, педиатрического субъекта (например, младенца, ребенка, подростка) или взрослого субъекта (например, взрослого молодого возраста, взрослого среднего возраста или взрослого пожилого возраста)) и/или других приматов (например, обезьян cynomolgus, обезьян rhesus); млекопитающих, включая коммерческих млекопитающих, таких как крупный рогатый скот, свиньи, лошади, овцы, козы, кошки и/или собаки; и/или птиц, включая коммерческих птиц, таких как куры, утки, гуси и/или индюшки.
[00346] Как они используются в настоящей заявке, если не указано иное, термины "лечить", "лечащий" и "лечение" предусматривают действие, которое осуществляют, когда субъект страдает от указанного заболевания, расстройства или состояния, которое уменьшает тяжесть этого заболевания, расстройства или состояния или сдерживает или замедляет прогрессирование этого заболевания, расстройства или состояния.
[00347] Как они используются в настоящей заявке, если не указано иное, термины "предотвращать", "предотвращающий" и "профилактика" предусматривают действие, которое осуществляют до того, как субъект начинает страдать от указанного заболевания, расстройства или состояния, которое ингибирует или уменьшает тяжесть этого заболевания, расстройства или состояния.
[00348] Как они используются в настоящей заявке, если не указано иное, термины "справляться" и "умение справляться"(с заболеванием) охватывают предупреждение рецидива указанного заболевания, расстройства или состояния у субъекта, который уже страдал от указанного заболевания, расстройства или состояния, и/или продление времени, в течение которого субъект, который уже страдал от указанного заболевания, расстройства или состояния, находится в ремиссии. Термины охватывают модуляцию порога, развития и/или продолжительности заболевания, расстройства или состояния или изменения того, как субъект отвечает на заболевание, расстройство или состояние.
[00349] Как это используется в настоящей заявке, если не указано иное, "терапевтически эффективное количество" соединения представляет собой количество, достаточное для обеспечения терапевтической пользы в лечении или действиях, предпринимаемых, чтобы справиться с заболеванием, расстройством или состоянием, или для отсрочки или сведения к минимуму одного или нескольких симптомов, связанных с заболеванием, расстройством или состоянием. Терапевтически эффективное количество соединения означает количество терапевтического средства, отдельно или в сочетании с другими лечениями, которое обеспечивает терапевтическую пользу в лечении или действиях, предпринимаемых, чтобы справиться с заболеванием, расстройством или состоянием. Термин "терапевтически эффективное количество" может охватывать количество, которое усиливает общую терапию, уменьшает или уничтожает симптомы или причины заболевания или состояния, или усиливает терапевтическую эффективность другого терапевтического средства.
[00350] Как это используется в настоящей заявке, если не указано иное, "профилактически эффективное количество" соединения представляет собой количество, достаточное для предупреждения заболевания, расстройства или состояния или одного или нескольких симптомов, связанных с заболеванием, расстройством или состоянием, или предупреждает его рецидив. Профилактически эффективное количество соединения означает количество терапевтического средства, отдельно или в сочетании с другими средствами, которое обеспечивает профилактическую пользу в профилактике такого заболевания, расстройства или состояния. Термин "профилактически эффективное количество" может охватывать количество, которое улучшает общую профилактику или усиливает профилактическую эффективность другого профилактического средства.
[00351] Как это используется в настоящей заявке, "ингибирование", "ингибирующий", "ингибировать" и "ингибитор" и т.п., относятся к способности соединения к снижению, замедлению, остановке или предупреждению активности конкретного биологического процесса (например, FAAH активности) в клетке по сравнению с носителем.
[00352] "FAAH-опосредованное состояние", как это используется в настоящей заявке, относится к заболеванию, расстройству или состоянию, которое можно лечить путем ингибирования FAAH активности. "Заболевание", "расстройство" или "состояние" являются терминами, которые используются в настоящей заявке взаимозаменяемо. FAAH-опосредованные состояния включают, но не ограничиваются этим, болезненные состояния, воспалительные состояния, иммунные расстройства, расстройства центральной нервной системы, метаболические расстройства, сердечные расстройства и глаукому.
[00353] В некоторых вариантах воплощения, FAAH-опосредованное состояние представляет собой болезненное состояние. Как это используется в настоящей заявке, "болезненное состояние" включает, но не ограничивается этим, невропатическую боль (например, периферическую невропатическую боль), центральную боль, недифференцированную боль, хроническую боль (например, хроническую ноцицептивную боль и другие формы хронической боли, такие как послеоперационная боль, например, боль, возникающая после пластической хирургии бедра, колена и т.п.), предоперационную боль, раздражение ноцицептивных рецепторов (ноцицептивная боль), острую боль (например, фантомную и преходящую острую боль), невоспалительную боль, воспалительную боль, боль, связанную с раком, травматическую боль, ожоговую боль, послеоперационную боль, боль, связанную с медицинскими процедурами, боль, возникающую в результате зуда, синдром болезненного мочевого пузыря, боль, связанную с предменструальным дисфорическим расстройством и/или предменструальным синдромом, боль, связанную с синдромом хронической усталости, боль, связанную с преждевременными родами, боль, связанную с симптомами отмены от наркозависимости, боль в суставах, артритную боль (например, боль, связанную с кристаллическим артритом, остеоартритом, псориатическим артритом, подагрическим артритом, реактивным артритом, ревматоидным артритом или артритом Рейтера), пояснично-крестцовую боль, мышечно-скелетную боль, головную боль, мигрень, мышечную боль, боль внизу спины, боль в области шеи, зубную боль, зубную/челюстно-лицевую боль, висцеральную боль и подобные.
[00354] Одно или несколько болезненных состояний, рассматриваемых в настоящей заявке, могут включать смеси различных типов боли, указанных выше и далее в настоящей заявке (например, ноцицептивную боль, воспалительную боль, невропатическую боль и т.п.). В некоторых вариантах воплощения, определенная боль может доминировать. В других вариантах воплощения, болезненное состояние включает два или более типов боли, без доминирования одной боли. Опытный клиницист сможет определить дозу для достижения терапевтически эффективного количества для конкретного субъекта в соответствии с болезненным состоянием.
[00355] В некоторых вариантах воплощения, болезненное состояние представляет собой невропатическую боль. Термин "невропатическая боль" относится к боли в результате поражения нерва. Невропатическую боль отличают от ноцицептивной боли, которая представляет собой боль, вызванную острым поражением ткани с вовлечением малых кожных нервов или малых нервов в мышечной или соединительной ткани. Невропатическая боль типично является длительной или хронической и часто длится днями или месяцами после начального острого поражения ткани. Невропатическая боль может включать стойкую спонтанную боль, а также аллодинию, которая представляет собой болезненный ответ на раздражение, которое обычно не является болезненным. Невропатическая боль также может характеризоваться гипералгезией, при которой имеет место усиленный ответ на болезненное раздражение, которое обычно является тривиальным, таким как укол булавкой. Состояния невропатической боли могут развиваться после поражение нервных клеток, и возникшая боль может длиться в течение нескольких месяцев или лет, даже после излечения начального поражения. Нейронное поражение может возникать в периферических нервах, задних корешках, спинном мозге или некоторых областях головного мозга. Состояния невропатической боли включают, но не ограничиваются этим, диабетическую невропатию (например, периферическую диабетическую невропатию); ишиас; неспецифическую боль внизу спины; боль, вызванную рассеянным склерозом; синдром канала запястья, фибромиалгию; связанную с ВИЧ невропатию; невралгию (например, постгерпетическую невралгию, невралгию тройничного нерва); боль в результате физической травмы (например, ампутации; хирургической операции, инвазивных медицинских процедур, токсинов, ожогов, инфекции), боль, вызванную раком или химиотерапией (например, вызванная химиотерапией боль, такая как вызванная химиотерапией периферическая невропатия), и боль в результате воспалительного состояния (например, хронического воспалительного состояния). Невропатическая боль может быть результатом периферического нервного расстройства, такого как неврома; сжатие нерва; разрыв нерва, растяжение нерва или неполное рассечение нерва; мононевропатия или полиневропатия. Невропатическая боль также может быть результатом расстройства, такого как сжатие дорсального корешкового ганглия; воспаление спинного мозга; контузия, опухоль или гемисекция спинного мозга; опухоли ствола головного мозга, таламуса или коры головного мозга; или травма ствола головного мозга, таламуса или коры головного мозга.
[00356] Симптомы невропатической боли являются гетерогенными, и их часто описывают как спонтанную стреляющую и режущую боль или продолжительную жгучую боль. Кроме того, существует боль, ассоциируемая с обычно неболезненными ощущениями, такими как "булавочные и иголочные уколы" (парестезии и дисестезии), повышенная чувствительность к прикосновениям (гиперестезия), болезненное ощущение после безобидного стимула (динамическая, статическая или термальная аллодиния), повышенная чувствительность к вредным стимулам (термальная, холодовая, механическая гипералгезия), продолжительное болезненное ощущение после удаления стимула (гиперпатия) или отсутствия, или дефицит селективных сенсорных путей (гипоалгезия).
[00357] В некоторых вариантах воплощения, болезненное состояние представляет собой невоспалительную боль. Типы невоспалительной боли включают, без ограничения, периферическую невропатическую боль (например, боль, вызванную поражением или дисфункцией периферической нервной системы), центральную боль (например, боль, вызванную поражениеи или дисфункцией центральной нервной системы), деафферентированную боль (например, боль в результате потери сенсорного входа в центральную нервную систему), хроническую ноцицептивную боль (например, некоторые типы раковой боли), вредное раздражение ноцицептивных рецепторов (например, боль, ощущаемая в ответ на поражение ткани или грозящее поражение ткани), фантомную боль (например, боль, ощущаемая в части тела, которой больше не существует, такой как ампутированная конечность), боль, ощущаемая психиатрическими субъектами (например, боль, где может не существовать никакой физической причины), и блуждающая боль (например, где боль постоянно меняет место в организме).
[00358] В некоторых вариантах воплощения, болезненное состояние представляет собой воспалительную боль. В некоторых вариантах воплощения, болезненное состояние (например, воспалительная боль) связано с воспалительным состоянием и/или иммунным расстройством.
[00359] В некоторых вариантах воплощения, FAAH-опосредованное состояние представляет собой воспалительное состояние. Термин "воспалительное состояние" относится к таким заболеваниям, расстройствам или состояниям, которые характеризуются признаками боли (например, боль в результате образования вредных веществ и раздражения нервов), жара (например, боль в результате вазодилатации), покраснения (например, покраснение кожи в результате вазодилатации и усиления кровотока), опухания (например, опухоль в результате чрезмерного притока или ограниченного оттока жидкости) и/или потери функции (например, потеря функции, которая может быть частичной или полной, временной или постоянной). Воспаление принимает различные формы и включает, но не ограничивается этим, острое, адгезивное, атрофическое, катаральное, хроническое, цирротическое, диффузное, диссеминированное, эксудативное, фибринозное, фиброзирующее, очаговое, грануломатозное, гиперпластическое, гипертрофическое, интерстициальное, метастатическое, некротическое, облитерирующее, паренхиматозное, пластическое, продуктивное, пролиферативное, псевдомембранное, гнойное, склерозирующее, серопластическое, серозное, простое, специфическое, подострое, гноеродное, токсическое, травматическое и/или язвенное воспаление.
[00360] Примеры воспалительных состояний включают, но не ограничиваются этим, воспаление, связанное с акне, анемию (например, апластическую анемию, гемолитическую аутоиммунную анемию), астму, артериит (например, полиартериит, височный артериит, узелковый периартериит, артериит Такаясу), артрит (например, кристаллический артрит, остеоартрит, псориатический артрит, подагрический артрит, реактивный артрит, ревматоидный артрит и артрит Рейтера), анкилозирующий спондилит, амилоз, амиотрофический боковой склероз, аутоиммунные заболевания, аллергии или аллергические реакции, атеросклероз, бронхит, бурсит, хронический простатит, конъюнктивит, болезнь Чагаса, хроническое обструктивное легочное заболевание, церматомиозит, дивертикулит, диабет (например, сахарный диабет типа I, сахарный диабет типа 2), кожное состояние (например, псориаз, экзема, ожоги, дерматит, зуд (чесотка)), эндометриоз, синдром Гильена-Барре, инфекцию, ишемическое заболевание сердца, болезнь Кавасаки, гломерулонефрит, гингивит, гиперчувствительность, головные боли (например, мигреневые головные боли, головные боли при напряжении), кишечную непроходимость (например, послеоперационную кишечную непроходимость и кишечную непроходимость при сепсисе), идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, интерстициальный цистит (синдром болезненного мочевого пузыря), желудочно-кишечное расстройство (например, выбранное из пептических язв, регионального энтерита, дивертикулита, желудочно-кишечного кровотечения, эозинофильного желудочно-кишечного расстройства (например, эозинофильный эзофагит, эозинофильный гастрит, эозинофильный гастроэнтерит, эозинофильный колит), гастрита, диареи, гастроэзофагеального рефлюкса (GORD или его синоним GERD), воспалительного заболевания кишечника (IBD) (например, болезнь Крона, язвенный колит, коллагеновый колит, лимфоцитарный колит, ишемический колит, воспаление в отключенной кишке, Синдром Бехета, недифференцированный колит) и синдрома воспаленной толстой кишки (IBS)), волчанку, рассеянный склероз, очаговую склеродермию, злокачественную миастению, ишемическое заболевание миокарда, нефротический синдром, обыкновенную пузырчатку, пернициозную анемию, пептические язвы, полимиозит, первичный билиарный цирроз, нейровоспаление, связанное с расстройствами головного мозга (например, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона и болезнь Альцгеймера), простатит, хроническое воспаление, связанное с краниальным лучевым поражением, воспаление почечных лоханок, реперфузионное поражение, региональный энтерит, ревматическую лихорадку, системную красную волчанку, склеродерму, сциеродому, саркоидоз, спондилоартропатии, синдром Шегрена, тиреоидит, отторжение трансплантата, тендонит, травму или поражение (например, обморожение, химические раздражители, токсины, рубцы, ожоги, физическое поражение), васкулит, витилиго и грануломатоз Вегенера. В некоторых вариантах воплощения воспалительное расстройство выбрано из артрита (например, ревматоидного артрита), воспалительного заболевания кишечника, синдрома воспаленной толстой кишки, астмы, псориаза, эндометриоза, интерстициального цистита и простатита. В некоторых вариантах воплощения воспалительное состояние представляет собой острое воспалительное состояние (например, воспаление в результате инфекции). В некоторых вариантах воплощения воспалительное состояние представляет собой хроническое воспалительное состояние (например, состояния, являющиеся результатом астмы, артрита и воспалительного заболевания кишечника). Соединения также могут быть полезными для лечения воспаления, связанного с травмой, и невоспалительной миалгии. Соединения также могут быть полезными для лечения воспаления, связанного с раком.
[00361] В некоторых вариантах воплощения, FAAH-опосредованное состояние представляет собой иммунное расстройство. Иммунные расстройства, такие как аутоиммунные расстройства, включают, но не ограничиваются этим, артрит (включая ревматоидный артрит, спондилоартропатии, подагрический артрит, дегенеративные заболевания суставов, такие как остеоартрит, системную красную волчанку, синдром Шегрена, анкилозирующий спондилит, недифференцированный спондилит, болезнь Бехета, гемолитические аутоиммунные анемии, рассеянный склероз, амиотрофический боковой склероз, амилоз, острую плечевую боль, псориатический и юношеский артрит), астму, атеросклероз, остеопороз, бронхит, тендонит, бурсит, кожное состояние (например, псориаз, экзема, ожоги, дерматит, зуд (чесотка)), энурез, эозинофильное заболевание, желудочно-кишечное расстройство (например, выбранное из пептических язв, регионального энтерита, дивертикулита, желудочно-кишечного кровотечения, эозинофильного желудочно-кишечного расстройства (например, эозинофильный эзофагит, эозинофильный гастрит, эозинофильный гастроэнтерит, эозинофильный колит), гастрита, диареи, гастроэзофагеального рефлюкса (GORD или его синоним GERD), воспалительного заболевания кишечника (IBD) (например, болезнь Крона, язвенный колит, коллагеновый колит, лимфоцитарный колит, ишемический колит, воспаление в отключенной кишке, синдром Бехета, недифференцированный колит) и синдрома воспаленной толстой кишки (IBS)) и расстройства, которые можно лечить гастропрокинетическим средством (например, кишечная непроходимость, послеоперационная кишечная непроходимость и кишечная непроходимость при сепсисе; гастроэзофагеальный рефлюкс (GORD или его синоним GERD); эозинофильный эзофагит, гастропарез, такой как диабетический гастропарез; непереносимость пищи и пищевые аллергии и другие функциональные кишечные расстройства, такие как не-язвенная диспепсия (NUD), и не-сердечная боль в области грудной клетки (NCCP, включая косто-хондрит)).
[00362] В некоторых вариантах воплощения, воспалительное расстройство и/или иммунное расстройство представляет собой желудочно-кишечное расстройство. В некоторых вариантах воплощения, желудочно-кишечное расстройство выбрано из желудочно-кишечного расстройства (например, выбранного из пептических язв, регионального энтерита, дивертикулита, желудочно-кишечного кровотечения, эозинофильного желудочно-кишечного расстройства (например, эозинофильный эзофагит, эозинофильный гастрит, эозинофильный гастроэнтерит, эозинофильный колит), гастрита, диареи, гастроэзофагеального рефлюкса (GORD или его синоним GERD), воспалительного заболевания кишечника (IBD) (например, болезнь Крона, язвенный колит, коллагеновый колит, лимфоцитарный колит, ишемический колит, воспаление в отключенной кишке, синдром Бехета, недифференцированный колит) и синдрома воспаленной толстой кишки (IBS)). В некоторых вариантах воплощения, желудочно-кишечное расстройство представляет собой воспалительное заболевание кишечника (IBD).
[00363] В некоторых вариантах воплощения, воспалительное состояние и/или иммунное расстройство представляет собой кожное состояние. В некоторых вариантах воплощения, кожное состояние представляет собой зуд (чесотку), псориаз, экзему, ожоги или дерматит. В некоторых вариантах воплощения, кожное состояние представляет собой псориаз. В некоторых вариантах воплощения, кожное состояние представляет собой зуд.
[00364] В некоторых вариантах воплощения, FAAH-опосредованное состояние представляет собой расстройство центральной нервной системы (ЦНС) ("расстройство ЦНС"). Примеры расстройства ЦНС включают, но не ограничиваются этим, нейротоксичность и/или нейротравму, удар, рассеянный склероз, повреждение спинного мозга, эпилепсию, психическое расстройство, состояние сна, двигательное расстройство, тошноту и/или рвоту, амиотрофический боковой склероз, болезнь Альцгеймера и наркоманию.
[00365] В некоторых вариантах воплощения, расстройство ЦНС представляет собой нейротоксичность и/или нейротравму, например, в результате острого поражения нервных клеток (например, травматическое поражение головного мозга (TBI), удар, эпилепсия), или хроническое нейродегенеративное расстройство (например, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, амиотрофический боковой склероз, болезнь Альцгеймера). В некоторых вариантах воплощения, соединение по настоящему изобретению обеспечивает нейрозащитный эффект, например, против острого поражения нервных клеток или хронического нейродегенеративного расстройства.
[00366] В некоторых вариантах воплощения, расстройство ЦНС представляет собой инсульт (например, ишемический инсульт).
[00367] В некоторых вариантах воплощения, расстройство ЦНС представляет собой рассеянный склероз.
[00368] В некоторых вариантах воплощения, расстройство ЦНС представляет собой повреждение спинного мозга.
[00369] В некоторых вариантах воплощения, расстройство ЦНС представляет собой эпилепсию.
[00370] В некоторых вариантах воплощения, расстройство ЦНС представляет собой психическое расстройство, например, депрессию, беспокойство или связанные с беспокойством состояния, неспособность к запоминанию или шизофрению.
[00371] В некоторых вариантах воплощения, расстройство ЦНС представляет собой депрессию. "Депрессия", как этот термин используется в настоящей заявке, включает, но не ограничивается этим, депрессивные расстройства или состояния, такие как, например, сильные депрессивные расстройства (например, униполярная депрессия), дистимические расстройства (например, хроническая слабовыраженная депрессия), биполярные расстройства (например, маниакальная депрессия), сезонное аффективное расстройство и/или депрессию, связанную с наркотической зависимостью (например, синдром отмены). Депрессия может представлять собой клиническую или субклиническую депрессию. Депрессия может быть связана с предменструальным синдромом и/или предменструальным дисфорическим расстройством.
[00372] В некоторых вариантах воплощения, расстройство ЦНС представляет собой беспокойство. "Беспокойство", как этот термин используется в настоящей заявке, включает, но не ограничивается этим, беспокойство и связанные с беспокойством состояния, такие как, например, клиническое беспокойство, паническое расстройство, агарофобии, генерализированное состояние беспокойства, специфические фобии, социальные фобии, обсессивно-компульсивное расстройство, острое стрессовое расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, адаптационные расстройства с признаками беспокойства, беспокойство, связанное с депрессией, беспокойство в результате общего медицинского состояния и вызванное каким-либо веществом беспокойство, беспокойство, связанное с наркотической зависимостью (например, синдром отмены, зависимость, восстановление), и беспокойство, связанное с тошнотой и/или рвотой. Это лечение также может быть направлено на индукцию или промотирование сна у субъекта (например, субъекта с беспокойством).
[00373] В некоторых вариантах воплощения, расстройство ЦНС представляет собой расстройство познавательной способности (например, расстройство с дефицитом внимания (ADD)).
[00374] В некоторых вариантах воплощения, расстройство ЦНС представляет собой шизофрению.
[00375] В некоторых вариантах воплощения, расстройство ЦНС представляет собой состояния сна. "Состояния сна" включают, но не ограничиваются этим, бессонницу, нарколепсию, синдром апноэ во сне, синдром усталых ног (RLS), синдром фазы замедленного сна (DSPS), расстройство периодического движения конечностей (PLMD), синдром резкого уменьшения частоты и глубины дыхания, поведенческое расстройство быстрого движения глаз (RBD), состояние сна при сменной работе (SWSD) и проблемы сна (например, парасомнии), такие как страшные сны, ночные ужасы, разговоры во сне, удары головой, храп и зажатые челюсти и/или скрежетание зубами (бруксизм).
[00376] В некоторых вариантах воплощения, расстройство ЦНС представляет собой двигательные расстройства, например, расстройства, связанные с базальными ганглиями, такие как, например, болезнь Паркинсона, леводопа-индуцированная дискинезия, болезнь Гентингтона, синдром Жилль де ля Туретта, поздняя дискинезия и дистония.
[00377] В некоторых вариантах воплощения, расстройство ЦНС представляет собой болезнь Альцгеймера.
[00378] В некоторых вариантах воплощения, расстройство ЦНС представляет собой амиотрофический боковой склероз (ALS).
[00379] В некоторых вариантах воплощения, расстройство ЦНС представляет собой тошноту и/или рвоту.
[00380] В некоторых вариантах воплощения, расстройство ЦНС представляет собой наркотическую зависимость (например, зависимость от опиатов, никотина, кокаина, психостимуляторов или алкоголя).
[00381] В следующих вариантах воплощения, FAAH-опосредованное состояние представляет собой сердечное расстройство, например, выбранное из гипертензии, шока, вызванного нарушением кровообращения, реперфузионнного поражения миокарда и атеросклероза.
[00382] В некоторых вариантах воплощения, FAAH-опосредованное состояние представляет собой метаболическое расстройство (например, состояние истощения, связанное с ожирением состояние или осложнение такого состояния).
[00383] В некоторых вариантах воплощения, метаболическое расстройство представляет собой состояние истощения. "Состояние истощения", как это используется в настоящей заявке, включает, но не ограничивается этим, анорексию и кахексии различной природы (например, потерю массы, связанную с раком, потерю массы, связанную с другими общими медицинскими состояниями, потерю массы, связанную с неудачными попытками достижения успеха и т.п.).
[00384] В некоторых вариантах воплощения, метаболическое расстройство связано с состоянием ожирения или осложнением такого состояния. "Связанное с ожирением состояние", как это используется в настоящей заявке, включает, но не ограничивается этим, ожирение, нежелательную прибавку в весе (например, медикаментозно-индуцированная прибавка в весе, из-за отказа от курения) и переедание (например, неконтролируемое переедание, булимия, компульсивное переедание или отсутствие контроля аппетита, каждое из которых необязательно может привести к нежелательной прибавке в весе или ожирению). "Ожирение" и "страдающий ожирением", как это используется в настоящей заявке, относится к классу I ожирения, классу II ожирения, классу III ожирения и состоянию предожирения (например, "чрезмерный вес"), как определено Всемирной Организацией Здравоохранения.
[00385] Уменьшение накопления жировой массы, как ожидают, может дать различные первичные и/или вторичные преимущества субъекту (например, субъекту, у которого диагностировано осложнение, связанное с ожирением), такие как, например, повышенная чувствительность к инсулину (например, у субъекта, у которого диагностирован сахарный диабет типа II); снижение повышенного кровяного давления; снижение повышенного уровня холестерина; и/или уменьшение (пониженный риск или прогрессирование) ишемического заболевания сердца, артериального сосудистого заболевания, стенокардии, инфаркта миокарда, удара, мигрени, застойной сердечной недостаточности, глубокого венозного тромбоза, легочной эмболии, желче-каменной болезни, гастроэзофагеального рефлюкса, синдрома обструктивного апноэ во сне, синдрома ожирения с гиповентиляцией легких, астмы, подагры, малоподвижности, боли в спине, эректильной дисфункции, недержания мочи, поражения печени (например, ожирения печени, цирроза печени, алкогольного цирроза, опосредованного эндотоксинами поражения печени) или хронической почечной недостаточности. Таким образом, способ по настоящему изобретению применим к страдающим ожирением субъектам, страдающим диабетом субъектам и страдающим алкоголизмом субъектам.
[00386] В некоторых вариантах воплощения, лечение связанного с ожирением состояния или осложнения такого состояния включает снижение массы тела у субъекта. В некоторых вариантах воплощения, лечение связанного с ожирением состояния или осложнения такого состояния включает контроль аппетита у субъекта.
[00387] В других вариантах воплощения, FAAH-опосредованное состояние представляет собой глаукому. Точное количество Соединения 1 и/или композиций, включающих Соединение 1, необходимое для достижения терапевтически эффективного количества, будет варьировать от субъекта к субъекту, в зависимости от вида, возраста и общего состояния субъекта, тяжести побочных эффектов или расстройства, способа введения и т.п. Желаемую дозу можно доставлять три раза в день, два раза в день, раз в день, через день, раз в три дня, раз в неделю, два раза в неделю, раз в две недели, раз в три недели или раз в четыре недели. В некоторых вариантах воплощения, желаемую дозу можно доставлять с использованием нескольких введений (например, два, три, четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять, десять, одиннадцать, двенадцать, тринадцать, четырнадцать или более введений).
[00388] В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения, терапевтически эффективное количество Соединения 1 и/или композиций, включающих Соединение 1, для введения один или несколько раз в день взрослому человеку с массой тела 70 кг может включать около 1 мг, около 5 мг, около 10 мг, около 25 мг, около 50 мг, около 100 мг, около 250 мг, около 500 мг, около 750 мг, около 1000 мг, около 2000 мг, около 2200 мг, около 2400 мг, около 2500 мг, около 2600 мг, около 2700 мг, около 2800 мг, около 2900 мг или около 3000 мг Соединения 1 на дозу. В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения, терапевтически эффективное количество Соединения 1 и/или композиций, включающих Соединение 1, для введения один или несколько раз в день взрослому человеку с массой тела 70 кг может включать от около 1 мг до около 3000 мг, от около 1 мг до около 2900 мг, от около 1 мг до около 2800 мг, от около 1 мг до около 2700 мг, от около 1 мг до около 2600 мг, от около 1 мг до около 2500 мг, от около 1 мг до около 2400 мг, от около 1 мг до около 2300 мг, от около 1 мг до около 2200 мг, от около 1 мг до около 2100 мг, от около 1 мг до около 2000 мг, от около 1 мг до около 1000 мг, от около 1 мг до около 900 мг, от около 1 мг до около 800 мг, от около 1 мг до около 700 мг, от около 1 мг до около 600 мг, от около 1 мг до около 500 мг, от около 1 мг до около 400 мг, от около 1 мг до около 300 мг, от около 1 мг до около 200 мг, от около 1 мг до около 100 мг, от около 1 мг до около 75 мг, от около 1 мг до около 50 мг, от около 1 мг до около 25 мг, от около 1 мг до около 10 мг и от около 10 мг до около 800 мг Соединения 1 на дозу. Должно быть понятно, что диапазоны доз, описанные в настоящей заявке, являются руководством для введения фармацевтических композиций по настоящему изобретению взрослым. Количество для введения, например, ребенку или подростку может определить лечащий врач или специалист в данной области, и оно может быть меньше или таким же, как для введения взрослым.
[00389] Настоящее изобретение также направлено на способы лечения FAAH-опосредованного заболевания, включающие введение конкретных доз Соединения 1. Такие дозы можно вводить один раз или больше чем один раз. В одном варианте воплощения, такую дозу или дозы вводят в соответствии со схемами, описанными в настоящей заявке. Также предусматриваются композиции Соединения 1, сформулированные таким образом, что они содержат подходящее количество Соединения 1, чтобы можно было легко ввести такую дозу.
[00390] В другом аспекте, изобретение направлено на способ лечения FAAH-опосредованного заболевания у пациента, включающий введение пациенту, имеющему FAAH-опосредованное заболевание, эффективного количества Соединения 1.
[00391] В другом аспекте, изобретение направлено на способ лечения FAAH-опосредованного заболевания у пациента, включающий введение пациенту количества от около 10 мг/м2 до около 3000 мг/м2 Соединения 1, по меньшей мере, один раз в неделю. В некоторых вариантах воплощения, способ включает введение пациенту количества от около 50 мг/м2 до около 2000 мг/м2 Соединения 1, по меньшей мере, один раз в неделю. В некоторых вариантах воплощения, способ включает введение пациенту количества от около 100 мг/м2 до около 1500 мг/м2 Соединения 1, по меньшей мере, один раз в неделю. В некоторых вариантах воплощения, способ включает введение пациенту количества от около 200 мг/м2 до около 1000 мг/м2 Соединения 1, по меньшей мере, один раз в неделю. В некоторых вариантах воплощения, способ включает введение пациенту количества от около 400 мг/м2 до около 800 мг/м2 Соединения 1, по меньшей мере, один раз в неделю. В некоторых вариантах воплощения, способ включает введение пациенту количества от около 600 мг/м2 Соединения 1, по меньшей мере, один раз в неделю. Такое количество можно вводить в виде композиции, включающей Соединение 1 и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или эксципиентов. Частоту и продолжительность введения определяет лечащий врач или специалист в данной области.
[00392] Дозы Соединения 1, используемые в соответствии с настоящим изобретением, могут варьировать в зависимости от формы введения и/или от конкретного субъекта, которого лечат. Как правило, наиболее желательно введение Соединения 1 в концентрации на уровне, позволяющем достичь эффективных результатов, не вызывая при этом никаких вредных или опасных побочных эффектов. В некоторых вариантах воплощения, Соединение 1 вводят в дозах в пределах от около 0,01 до около 100 мг/кг/день. В некоторых вариантах воплощения, Соединение 1 вводят в дозах в пределах от около 0,05 до около 100 мг/кг/день. В некоторых вариантах воплощения, Соединение 1 вводят в дозах в пределах от около 0,1 до около 100 мг/кг/день. В некоторых вариантах воплощения, Соединение 1 вводят в дозах в пределах от около 1 до около 100 мг/кг/день. В некоторых вариантах воплощения, Соединение 1 вводят в дозах в пределах от около 5 до около 100 мг/кг/день. В некоторых вариантах воплощения, Соединение 1 вводят в дозах в пределах от около 10 до около 100 мг/кг/день. В некоторых вариантах воплощения, Соединение 1 вводят в дозах в пределах от около 10 до около 90 мг/кг/день. В некоторых вариантах воплощения, Соединение 1 вводят в дозах в пределах от около 10 до около 80 мг/кг/день. В некоторых вариантах воплощения, Соединение 1 вводят в дозах в пределах от около 10 до около 70 мг/кг/день. В некоторых вариантах воплощения, Соединение 1 вводят в дозах в пределах от около 10 до около 60 мг/кг/день. В некоторых вариантах воплощения, Соединение 1 вводят в дозах в пределах от около 10 до около 50 мг/кг/день. В некоторых вариантах воплощения, Соединение 1 вводят в дозах в пределах от около 10 мг/кг/день до около 40 мг/кг/день. В некоторых вариантах воплощения, Соединение 1 вводят в дозах в пределах от около 10 мг/кг/день до около 30 мг/кг/день. В некоторых вариантах воплощения, Соединение 1 вводят в дозах в пределах от около 10 мг/кг до около 20 мг/кг/день. В некоторых вариантах воплощения, Соединение 1 вводят в дозах в пределах от около 1 мг/кг/день до около 20 мг/кг/день. В некоторых вариантах воплощения, Соединение 1 вводят в дозах в пределах от около 1 мг/кг/день до около 10 мг/кг/день. В некоторых вариантах воплощения, Соединение 1 вводят в дозах меньше чем около 10 мг/кг/день. В некоторых вариантах воплощения, Соединение 1 вводят в дозах меньше чем около 5 мг/кг/день. В некоторых вариантах воплощения, Соединение 1 вводят в дозах меньше чем около 2 мг/кг/день. В некоторых вариантах воплощения, Соединение 1 вводят в дозах меньше чем около 1 мг/кг/день. В некоторых вариантах воплощения, Соединение 1 вводят в дозах меньше чем около 0,1 мг/кг/день. В некоторых вариантах воплощения, Соединение 1 вводят в дозах меньше чем около 0,01 мг/кг/день. В некоторых вариантах воплощения, Соединение 1 вводят в дозах меньше чем около 0,001 мг/кг/день. В некоторых вариантах воплощения, Соединение 1 вводят в дозах около 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9 или 1,0 мг/кг/день. В некоторых вариантах воплощения, Соединение 1 вводят в дозах около 0,01, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08 или 0,09 мг/кг/день. В некоторых вариантах воплощения, Соединение 1 вводят в дозах в пределах от около 0,1 мг/кг/день до около 1 мг/кг/день. В некоторых вариантах воплощения, Соединение 1 вводят в дозах в пределах от около 0,01 мг/кг/день до около 0,1 мг/кг/день. В некоторых вариантах воплощения, Соединение 1 вводят в дозах в пределах от около 0,001 мг/кг/день до около 0,01 мг/кг/день.
[00393] В некоторых вариантах воплощения, доза представляет собой дозу, описанную выше, и ее вводят 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 раз в день. В некоторых вариантах воплощения, доза представляет собой дозу, описанную выше, и ее вводят 1, 2, 3 или 4 раза в день. В некоторых вариантах воплощения доза представляет собой дозу, описанную выше, и ее вводят через день. В некоторых вариантах воплощения, доза представляет собой дозу, описанную выше, и ее вводят раз в два дня. В некоторых вариантах воплощения, доза представляет собой дозу, описанную выше, и ее вводят раз в три дня. В некоторых вариантах воплощения доза представляет собой дозу, описанную выше, и ее вводят раз в четыре дня. В некоторых вариантах воплощения, доза представляет собой дозу, описанную выше, и ее вводят раз в пять дней. В некоторых вариантах воплощения, доза представляет собой дозу, описанную выше, и ее вводят раз в шесть дней. В некоторых вариантах воплощения, доза представляет собой дозу, описанную выше, и ее вводят один раз в неделю. В некоторых вариантах воплощения, доза представляет собой дозу, описанную выше, и ее вводят один раз в две, три, четыре, пять, шесть, семь, восемь, девять или десять недель.
[00394] В некоторых вариантах воплощения, Соединение 1 и/или композиции, включающие Соединение 1, можно вводить с едой. "Еда" типично означает твердую пищу или смешанную твердую/жидкую пищу с достаточным объемом и содержанием жира, которая не может быстро растворяться и абсорбироваться в желудке. В одном варианте воплощения, еда означает прием пищи, такой как завтрак, ланч или обед. Термины "принимаемый с пищей", "накормленный" и "неголодный" являются эквивалентными и соответствуют руководящим указаниям и критериям FDA. В одном варианте воплощения, "с пищей" означает, что введение осуществляют в пределах времени около 30 минут до - около 2 часов после приема пищи. В другом варианте воплощения, "с пищей" означает, что введение осуществляют, по существу, в то же время, когда принимают пищу.
[00395] В некоторых вариантах воплощения, Соединение 1 можно вводить в условиях голодания. Термины "без приема пищи", "голодный" и "пустой желудок" являются эквивалентными и соответствуют руководящим указаниям и критериям FDA. В одном варианте воплощения, "условия голодания" означает состояние в отсутствие приема какой-либо пищи в течение 1 часа перед введением или 2 часов после введения. В другом варианте воплощения, "условия голодания" означает состояние в отсутствие приема какой-либо пищи в течение периода времени 1 час перед введением - 2 часа после введения.
[00396] Эффективность Соединения 1 в лечении FAAH-опосредованного заболевания, расстройства или состояния в соответствии с настоящим изобретением можно оценить и с использованием любого способа, известного в медицине. Примеры таких способов включают физическое обследование, лабораторные испытания, исследования методами визуализации и т.п. В некоторых вариантах воплощения, лечение FAAH-опосредованного заболевания, расстройства или состояния можно оценить путем наблюдения субъекта, которого лечат. В некоторых вариантах воплощения, субъекта наблюдают один, два, три, четыре или пять раз в день. В некоторых вариантах воплощения, субъекта наблюдают один, два, три, четыре или пять раз в неделю. В некоторых вариантах воплощения субъекта наблюдают два раза в неделю. В некоторых вариантах воплощения, наблюдение является непрерывным. В некоторых вариантах воплощения, наблюдение осуществляют на протяжении периода времени, в течение которого субъект проходит лечение FAAH-опосредованного заболевания, расстройства или состояния. В некоторых вариантах воплощения, наблюдение осуществляют на протяжении всей жизни субъекта. В некоторых вариантах воплощения, субъектом является человек, и наблюдение осуществляют с использованием любого из способов, известных в области медицины, подходящих для наблюдения людей, проходящих лечение FAAH-опосредованного заболевания, расстройства или состояния.
Комбинированная терапия
[00397] Также должно быть понятно, что Соединение 1 или композицию на его основе, описанные выше и далее в настоящей заявке, можно вводить в сочетании с одним или несколькими дополнительными терапевтически активными веществами.
[00398] Под "в сочетании с" подразумевается, что средства следует вводить одновременно, и/или они должны быть сформулированы для совместной доставки, хотя эти способы доставки, безусловно, охватываются объемом настоящего изобретения. Композиции можно вводить одновременно с, до или после одного или нескольких других дополнительных терапевтически активных веществ. Как правило, каждое средство можно вводить в дозе и/или по схеме, определенной для этого средства. Кроме того, должно быть также понятно, что дополнительное терапевтически активное средство, используемое в такой комбинации, можно вводить вместе в одной композиции, или можно вводить отдельно в разных композициях. В конкретной комбинации для использования в таком режиме введения следует учитывать совместимость соединения по настоящему изобретению с дополнительным терапевтически активным средством и/или желаемый терапевтический эффект, достижение которого необходимо.
[00399] Как правило, ожидают, что дополнительные терапевтически активные вещества, используемые в комбинации, необходимо использовать в количествах, которые не превышают их уровни в случае индивидуального использования. В некоторых вариантах воплощения, уровни использования в комбинации будут ниже, чем уровни при индивидуальном использовании.
[00400] "Терапевтически активное вещество" или "активное вещество" относится к любому веществу, которое является полезным для терапии, включая профилактическое и терапевтическое лечение.
[00401] Настоящее изобретение охватывает доставку Соединения 1 и/или композиций, включающих Соединение 1, в сочетании с веществами, которые могут улучшить биодоступность, понизить и/или модифицировать метаболизм, ингибировать экскрецию и/или модифицировать дистрибуцию Соединения 1 в организме. Также должно быть понятно, что используемая терапия может достигать желаемого эффекта для того же самого расстройства (например, Соединение 1 можно вводить в сочетании с противовоспалительным средством, средством против беспокойства и/или антидепрессивным средством и т.п.), и/или могут достигаться другие эффекты (например, контроль каких-либо неблагоприятных побочных эффектов).
[00402] Примеры активных веществ включают, но не ограничиваются этим, противораковые средства, антибиотики, противовирусные средства, анестетики, противокоагулянты, ингибиторы фермента, стероидные средства, стероидные или нестероидные противовоспалительные средства, антигистаминовое средство, иммуносупрессанты, противоопухолевые средства, антигены, вакцины, антитела, противоотечные средства, седативные средства, опиоиды, болеутоляющие средства, анальгетики, жаропонижающие средства, гормоны, простагландины, гестагенные средства, средства от противоглаукомы, глазные средства, антихолинэргические средства, антидепрессанты, антипсихотические средства, снотворные, транквилизаторы, противосудорожные средства, мышечные релаксанты, спазмолитические средства, мышечные контрактанты, блокаторы каналов, миотические средства, антисекреторные средства, антитромботические средства, антикоагулянты, антихолинэргетические средства, β-адренергические блокирующие средства, диуретики, сердечнососудистые активные средства, вазоактивные средства, вазодилататоры, гипотензивные средства, ангиогенные средства, модуляторы взаимодействий клетка-внеклеточный матрикс (например, ингибиторы клеточного роста и антиадгезивные молекулы) или ингибиторы/интеркаляторы ДНК, РНК, белок-белковых взаимодействий, белок-рецепторных взаимодействий и т.п. Активные вещества включают малые органические молекулы, такие как лекарственные соединения (например, соединения, одобренные Управлением по контролю за продуктами и лекарствами в Своде Федеральных Нормативных Актов (CFR)), пептиды, белки, углеводы, моносахариды, олигосахариды, полисахариды, нуклеопротеины, мукопротеины, липопротеины, синтетические полипептиды или белки, малые молекулы, связанные с белками, гликопротеины, стероиды, нуклеиновые кислоты, ДНК, РНК, нуклеотиды, нуклеозиды, олигонуклеотиды, антисмысловые олигонуклеотиды, липиды, гормоны, витамины и клетки.
[00403] В некоторых вариантах воплощения, дополнительное терапевтически активное средство представляет собой болеутоляющее средство. Примеры болеутоляющих средств включают, но не ограничиваются этим, анальгетики, такие как ненаркотические анальгетики [например, салицилаты, такие как аспирин, ибупрофен (MOTRIN®, ADVIL®), кетопрофен (ORUDIS®), напроксен (NAPROSYN®), ацетаминофен, индометацин] или наркотические анальгетики [например, опиоидные анальгетики, такие как трамадол, фентенил, суфентанил, морфин, гидроморфон, кодеин, оксикодон и бупренорфин]; нестероидные противовоспалительные средства (NDAIDs) [например, аспирин, ацетаминофен, ингибиторы COX-2]; стероиды или противоревматические средства; препараты от мигрени, такие как бета адренергические блокирующие средства, производные спорыньи; трициклические антидепрессанты (например, амитриптилин, дезипрамин, имипрамин); анти-эпилептические средства (например, клонаксепам, валпроевая кислота, фенобарбитал, фенитоин, тиагаин, габапентин, карбамазепин, топирамат, валпроат натрия); α2 агонисты; селективные ингибиторы повторного поглощения серотонина (SSRI), селективные ингибиторы поглощения норэпинефрина; бензодиазепины; мексилетин (MEXITIL); флекаинид (TAMBOCOR); антагонисты NMDA рецептора [например, кетамин, детрометорфан, метадон]; и местные средства [например, каспаицин (Zostrix), EMLA крем, лидокаин, прилокаин].
[00404] В других вариантах воплощения, дополнительное терапевтически активное средство представляет собой противовоспалительное средство. Примеры противовоспалительных средств включают, но не ограничиваются этим, аспирин; ибупрофен; кетопрофен; напроксен; эдотолак (LODINE®); ингибиторы COX-2, такие как целекоксиб (CELEBREX®), рофекоксиб (VIOXX®), валдекоксиб (BEXTRA®), парекоксиб, эторикоксиб (MK663), деракоксиб, 2-(4-этоксифенил)-3-(4-метансульфонилфенил)-пиразоло[1,5-b] пиридазин, 4-(2-оксо-3-фенил-2,3-дигидрооксазол-4-ил)бензолсульфонамид, дарбуфелон, флосулид, 4-(4-циклогексил-2-метил-5-оксазолил)-2-фторбензолсульфонамид), мелоксикам, нимесулид, 1-метилсульфонил-4-(1,1-диметил-4-(4-фторфенил)циклопента-2,4-диен-3-ил)бензол, 4-(1,5-дигидро-6-фтор-7-метокси-3-(трифторметил)-(2)-бензотиопирано(4,3-c)пиразол-1-ил)бензолсульфонамид, 4,4-диметил-2-фенил-3-(4-метилсульфонил)фенил)циклобутенон, 4-амино-N-(4-(2-фтор-5-трифторметил)тиазол-2-ил)бензолсульфонамид, 1-(7-трет-бутил-2,3-дигидро-3,3-диметил-5-бензофуранил)-4-циклопропилбутан-1-он или их физиологически приемлемые соли, сложные эфиры или сольваты; сулиндак (CLINORIL®); диклофенак (VOLTAREN®); пироксикам (FELDENE®); дифлунизал (DOLOBID®), набуметон (RELAFEN®), оксапрозин (DAYPRO®), индометацин (INDOCIN®); или стероиды, такие как PEDIAPED® преднизолон фосфатно-натриевый пероральный раствор, SOLU-MEDROL® метилпреднизолон натрий сукцинат для инъекций, преднизолон в виде сиропа марки PRELONE®.
[00405] Дополнительные примеры противовоспалительных средств включают напроксен, который является коммерчески доступным в форме EC-NAPROSYN® таблеток замедленного высвобождения, NAPROSYN®, ANAPROX® и ANAPROX® DS таблеток и NAPROSYN® суспензии от компании Roche Labs, таблетки целекоксиба под торговой маркой CELEBREX®, рофекоксиб под торговой маркой VIOXX®, бетаметазон под торговой маркой CELESTONE®, капсулы пеницилламина под торговой маркой CUPRAMINE®, титруемые таблетки пеницилламина под торговой маркой DEPEN®, метилпреднизолон ацетат в виде суспензии для инъекций под торговой маркой DEPO-MEDROL, таблетки лефлуномида ARAVA™, сульфасалазин в виде таблеток замедленного высвобождения под торговой маркой AZULFIDIINE EN-tabs®, пироксикам в виде капсул под торговой маркой FELDENE®, диклофенак калий в виде таблеток CATAFLAM®, диклофенак натрий в виде таблеток замедленного высвобождения VOLTAREN®, диклофенак натрий в виде таблеток пролонгированного высвобождения VOLTAREN®-XR или этанерсепт в виде продуктов ENBREL®.
IMP4 в качестве ингибитора FAAH
[00406] Было обнаружено, что IMP-4 также является ингибитором FAAH.
[00407] Соответственно, в некоторых вариантах воплощения, настоящее изобретение обеспечивает композицию, включающую IMP-4 и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель.
[00408] В некоторых вариантах воплощения, настоящее изобретение обеспечивает способ ингибирования FAAH у пациента, включающий введение пациенту IMP-4 или содержащей его фармацевтически приемлемой композиции. В некоторых вариантах воплощения, настоящее изобретение обеспечивает способ лечения FAAH-опосредованного расстройства у пациента, включающий введение пациенту IMP-4 или содержащей его фармацевтически приемлемой композиции. Такие расстройства включают боль и расстройства, подробно описанные в настоящей заявке ниже.
[00409] Настоящее раскрытие, описанное в общем виде выше, можно будет легче понять при рассмотрении следующих далее примеров, которые включены просто в целях иллюстрации некоторых аспектов и вариантов воплощения настоящего изобретения и не предназначены для ограничения содержащегося в настоящей заявке раскрытия.
Иллюстративные примеры
[00410] Оригинальная процедура синтеза Соединения 1, раскрытая в Публикации PCT № WO2008/63300, включенная в настоящую заявку посредством ссылки, представлена на Схеме 4. Первая стадия опубликованного синтеза включала реакцию Сузуки 1,4-дибром-2-фторбензола E-1a и 3-фторфенилбороновой кислоты E-2a, с последующим концентрированием и хроматографической очисткой, с получением E-3a. Реакция Сузуки соединения E-3a и бис(пинаколято)диборона, с последующей обработкой и хроматографической очисткой, давала боронатный сложный эфир E-4a. Гидролиз сложного эфира E-4a в окислительных условиях, с последующей обработкой и растиранием в порошок с гексаном, давал бороновую кислоту, Соединение 1, в виде белого твердого вещества.
Схема 4
ПРИМЕР 1. ОПТИМИЗАЦИЯ СИНТЕЗА СОЕДИНЕНИЯ 1
Стадия 1: Реакция Сузуки
[00411] Исходное вещество для реакции Сузуки: Учитывая улучшенную реакционную способность арилгалогенидов в следующем порядке Cl<Br<I (арилиодиды взаимодействуют с Pd наиболее эффективно), реакция Сузуки для образования E-3a была вспоследствии улучшена при использовании исходного вещества E-1b (X=I). Это обеспечило существенно улучшенный выход реакции.
[00412] Образование примесей: Две наиболее типичные примеси для реакцим Сузуки представляли собой 3,3'-дифторбифенил IMP1 и трифенил IMP2, образующиеся в реакции Сузуки как по иоду, так и по брому в исходном веществе (Фиг.7). Интересно, что 3,3'-дифторбифенил IMP1 может образовываться как в результате гомовзаимодействия E-2a или протодебромирования E-3a. Тогда как некоторые литературные источники предполагают, что окисление Pd(0) до Pd(II) при помощи растворенного кислорода лежит в основе гомовзаимодействия, не наблюдали никакого изменения профиля реакции, когда реакционную смесь дегазировали и выдерживали в инертной атмосфере, по сравнению с тем, когда реакцию осуществляли в условиях окружающей среды. В присутствии избыточного количества катализатора и в отсутствие галогенидного взаимодействующего партнера было продемонстрировано, что E-2a будет обеспечивать IMP1 в небольших количествах. Однако также было обнаружено, что при повышенных температурах и продолжительном времени реакции, E-3a также будет преобразовываться в IMP1 независимо. Не желая привязывать это к какой-либо теории, это является подтверждением, что образование IMP1 нельзя относить за счет одного или другого механизма, и считают, что они оба способствуют образованию примесей в этом способе.
[00413] Также в реакции Сузуки образовывался дибромид IMP3 (Фиг.7). Исследовали возможность загрязнения 3-фторфенилбороновой кислоты E-2a 4-бром-3-фторбензолбороновой кислотой, но в испытанных партиях не было обнаружено никакого бромида. Вместо этого, не желая привязывать это к какой-либо теории, было обосновано, что IMP3 образовывался через гомовзаимодействие E-1a в не содержащей меди реакции Ульмана. Не желая привязывать это к какой-либо теории, присутствие IMP4 относят, частично, за счет взаимодействия IMP3 на стадии металлирования/введения бороно-группы (Фиг.7). Дополнительное обсуждение IMP4 представлено в Примере 3.
[00414] Выбор растворителей для реакции Сузуки: Реакцию Сузуки для получения бифенила E-3a оптимизировали поэтапно. Растворители сначала выбирали из ограниченного количества благоприятных для данного процесса растворителей для реакции с использованием PdCl2(PPh3)2 в качестве катализатора и NaHCO3 в качестве основания. Иллюстративная накладная хроматограмма восьми смесей растворителей представлена на Фиг.3. Из этой иллюстративной картины наложения, к удивлению, было обнаружено, что 1-PrOH давал существенно меньше примесей по сравнению с другими растворителями (например, 1-PrOH:вода приблизительно в соотношении 8:3).
[00415] Выбор оснований для реакции Сузуки: Органические и неорганические основания (Фиг.4 и 5) затем подвергали тщательному отбору с использованием 1-PrOH или смеси 1-PrOH и воды в качестве растворителя и PdCl2(PPh3)2 в качестве катализатора. В результате такого тщательного отбора оснований, NaHCO3 был выбран для дальнейшей разработки на основании его превосходной конверсии.
[00416] Выбор катализаторов для реакции Сузуки: Ряд палладиевых катализаторов подвергали тщательному отбору при загрузке 3 моль% по отношению к субстрату. Фиг.6 представляет картину наложения нескольких хроматограмм иллюстративного скрининга катализаторов для реакции перекрестного взаимодействия по методу Сузуки: (a) Pd(PPh3)4/K2CO3; (b) Pd(OAc)2/PPh3; (c) Pd(OAc)2; (d) Pd2(dba)3/PPh3; (e) Pd2(dba)3; (f) Pd(dppf)2Cl2; (g) Pd(PPh3)4. (dba = дибензилиденацетон; dppf = (дифенилфосфорил)ферроцен). Во всех реакциях, за исключением (a), использовали NaHCO3 в качестве основания. Растворитель для всех реакций представлял собой 1-PrOH/воду. 3 моль% Pd использовали для всех реакций за исключением (b) и (d).
[00417] Выбор температур для реакции Сузуки: Эффект температуры и загрузки PdCl2(PPh3)2 катализатора исследовали, изменяя как температуру реакции, так и загрузку PdCl2(PPh3)2 катализатора (например, от около 50 до около 85°C и от около 0,5 до около 5,0 моль%, соответственно) и отслеживая конверсию через 14 часов, чистоту реакции, которую определяли анализом ВЭЖХ, процентный выход E-3a (например, с использованием масс/масс анализа) и образование побочного продукта (например, образование IMP1). Исходя из этих экспериментов, использовали загрузку катализатора от около 0,3 до около 0,5 моль% PdCl2(PPh3)2 и температуру кипения с обратным холодильником около 83±5°C, и было продемонстрировано, что это работает в масштабе реакций от 100 г до 2 кг.
[00418] Обработка в реакции сочетания по методу Сузуки: Процедуру обработки оптимизировали в целях удаления 1-PrOH и следовых количеств палладия из реакционной смеси. Было обнаружено, что н-гептан хорошо работал в качестве растворителя экстракции для этой реакции. Обработка включала начальное гашение водным раствором 1 M NaOH с последующим экстрагированием продукта E3a в органической (н-гептан) фазе. Водное гашение способствовало растворению неорганических твердых веществ и обеспечивало чистое фазовое разделение с небольшим межфазным неровным слоем эмульсии. После удаления этой первой водной фазы и вместе с ней неровного слоя эмульсии, органическую фазу снова промывали водным раствором 1 M NaOH. Для уменьшения эмульсий, наблюдаемых в процессе конечной водной промывки начального увеличения масштаба, осуществляли конечную (третью) промывку с использованием 2% (масс/масс) водного раствора NaCl. Уменьшение объема органической фазы указывало на то, что промывки были очень эффективными для удаления 1-PrOH из органической фазы, как было определено методом ГХ. Последующая концентрация н-гептанового слоя делала возможным практически полное удаление 1-PrOH (типично <200 ч/млн 1-PrOH остается после дистилляции). Было обнаружено, что уровни Pd в концентрированном н-гептановом слое составляли >2000 ч/млн. Силикагель, суспендированный в н-гептане, с последующим фильтрованием, обеспечивали продукт E-3a с уровнями Pd меньше чем 16 ч/млн. В целях дальнейшего облегчения получения промежуточного соединения E-3a и генерации процесса, более равномерно интегрированного в синтез Соединения 1 в целом, были осуществлены два следующих улучшения в синтезе: 1) обработку силикагелем для удаления следовых количеств Pd оптимизировали, чтобы ее можно было осуществить как поточную процедуру фильтрования (ранее это осуществляли как периодическую процедуру); и 2) выход E-3a определяли с использованием масс/масс анализа, чтобы лучше определить загрузку реагентов для последующей стадии.
[00419] Для очистки реактора от исходных веществ, продуктов и палладиевых примесей использовали комбинацию промывок. Реактор последовательно промывали дихлорметаном, ацетоном, водой и разбавленными растворами азотной кислоты/хлористоводородной кислоты. Последние делали возможным полное удаление палладия, который прилипал к стенкам реактора, и устраняли необходимость промывки системы вручную. Затем, как обычно, использовали конечные промывки для удаления следовых количеств кислот и воды из реактора и дальнейшей его эксплуатации.
Стадия 2: Металлирование/введение бороно-группы
[00420] Новая стадия металлирования/введения бороно-группы: При масштабировании синтеза Соединения 1, двухстадийное палладий-опосредованное образование пинаколборонатного промежуточного соединения E-4a с последующим окислительным гидролизом (как показано на Схеме 3) стало менее эффективным по сравнению с маломасштабным способом. Также, второй Pd-опосредованный синтез на конечной стадии синтеза включает дополнительные стадии для очищения лекарственного продукта от Pd. Рассматривали осуществляемый в одном реакционном сосуде литий-галогеновый обмен с последующим боронообразованием и гидролизом из E-3a (например, см. W. Li et al., J. Org. Chem. 2002, 67, 5394-5397). Дополнительные исследования привели к дальнейшему улучшению стехиометрии реагентов в реакции, используемого в реакции растворителя, температуры реакции и условий обработки для процедуры, описанной ниже.
[00421] Условия выбора растворителя для металлирования/введения бороно-группы: Исходные условия требовали использования толуола и ТГФ в качестве растворителей для реакции, с использованием MTBE в качестве растворителя для обработки. Эта комбинация растворителей требовала значительной концентрации в дополнение к обмену растворителями, и, таким образом, были рассмотрены альтернативные системы растворителей для обеспечения лучшего протекания процесса от стадии 1 до выделения Соединения 1.
[00422] Поскольку было бы идеальным телескопировать бромид E-3a с первой стадии в виде раствора в н-гептане, были осуществлены эксперименты для демонстрации, что он будет подходящим растворителем для использования с MTBE и ТГФ в качестве сорастворителя для обработки и реакции, соответственно. В целях дальнейшего упрощения обработки реакционной смеси для преобразования, смешиваемый с водой ТГФ заменяли не смешиваемым с водой 2-МеТГФ в качестве реакционного сорастворителя с н-гептаном, таким образом, устраняя необходимость в MTBE для обработки. График растворимости показывал, что растворимость > 100 мг/мл Соединения 1 можно получить, по меньшей мере, при 2:1 соотношении смеси 2-МеТГФ:н-гептан. Это позволяло получить относительно широкие пределы растворимости как для реакции, так и для обработки, с сохранением при этом объемов растворителей на приемлемых уровнях для телескопически объединенных стадий.
[00423] Стехиометрия агента литиирования и боронообразующего реагента B(OiPr) 3: Было разработано несколько экспериментов для испытания, играет или нет локальный избыток алкиллития важную роль в этой реакции. Конечно, низкие количества (недостаточная загрузка) триизопропилбората (B(OiPr)3) и н-бутиллития приводили к неполной конверсии. Также использовали обратный подход к процедуре добавления, где исходное вещество и борат добавляли к раствору н-бутиллития при -45°C. При сравнении с контрольной реакцией (медленное добавление н-бутиллития), обратный подход к добавлению приводил к избытку непрореагировавшего исходного вещества (7% a/a E-3a (контроль) против 45% a/a E-3a, соответственно). Добавление дополнительного количества н-бутиллития приводило к повышенному образованию IMP1 и снижению общего выхода. Подход с использованием модели Расчета Эксперимента (DoE) предполагал, что приблизительно 1,0 эквивалент или меньше алкиллития было бы оптимальным для этой реакции. Кроме того, было обосновано, что избыток бората, добавляемого в реакцию, мог бы эффективно "защищать" образуемый продукт Соединения 1 от побочной реакции in situ c алкиллитием.
[00424] Было обнаружено, что осторожное добавление правильно выбранного количества алкиллития на основании титрования раствора и анализа исходного вещества делают возможным более контролируемое использование реагента. Начальная недостаточная загрузка алкиллития с последующим контролем в процессе обработки (IPC) при помощи ВЭЖХ (с микро-обработкой с использованием 1 M HCl) позволяли определить количество оставшегося исходного вещества относительно продукта, а также рассчитать необходимое количество н-бутиллития для достижения полной конверсии без какой-либо побочной реакции.
[00425] Выбор температуры для металлирования/введения бороно-группы: Хотя реакцию литиирования/введения бороно-группы изначально осуществляли при -78°C, в целях увеличения масштаба реакции температуру повышали до -40°C. Не наблюдали никакой разницы при осуществлении реакции при этих двух температурах. Дополнительные эксперименты, которые осуществляли при более высоких температурах (например, -20°C, -10°C и 0°C) давали несколько поздние элюирующие примеси, наблюдаемые при помощи ВЭЖХ. Выбор алкиллитиевого реагента: Изначально в работе использовали н-бутиллитий в качестве реагента для этой реакции. Полагали, что пирофорная природа н-бутиллития не может сделать его желательным реагентом для увеличения масштаба реакции выше отметки 2 кг (увеличение масштаба, для которого потребуется стационарное оборудование). Вместо этого был предложен гексиллитий в качестве более подходящего реагента для увеличения масштаба реакции по причинам безопасности, поскольку он демонстрирует два преимущества, связанные с безопасностью, по сравнению с н-бутиллитием: (1) при формулировании в гексане он не является пирофорным, даже при концентрациях вплоть до 85%; и (2) побочный продукт реакции (в этом случае, 1-бромгексан) имеет существенно более высокую температуру кипения по сравнению с его бутиловым аналогом. Эксперименты как в лабораторном, так и в килограммовом масштабе подтвердили, что гексиллитий является хорошей заменой для этой реакции и во многих случаях превосходит н-бутиллитий из-за простоты использования.
[00426] Водостойкость литиирования: Хотя количество воды в реакционной смеси до добавления алкиллитиевого реагента было определенно как низкое (<500 ч/млн; все реагенты за исключением гексиллития/н-бутиллития), было интересно определить "предел прочности" этой реакции и последствия избыточного количества воды в реакционной смеси. Был разработан эксперимент по искусственному загрязнению реакционной смеси вплоть до ~1 экв. воды, отслеживанию содержания воды (ч/млн) и отслеживанию эффекта на развитие реакции с использованием гексиллития в качестве основания. Было обнаружено, что больше чем 1000 ч/млн воды (приблизительно 0,15 экв.) ухудшали чистоту реакции. Наиболее существенная выявленная примесь из этой реакции представляла собой IMP1, образованный в результате литиирования и протонирования промежуточного соединения E-3a.
[00427] Скорость добавления алкиллития: Помимо количества алкиллития и содержания воды в реакционной смеси, также было обнаружено, что более медленные скорости добавления позволяют использовать меньше алкиллития. Типичное время добавления было установлено, независимо от масштаба не менее чем около 1 часа, при этом правильное смешивание и теплообмен являются важными параметрами.
[00428] Выделение и очистка Соединения 1: Как описано в Схеме 3, предпринимаемые изначально попытки достижения положительных результатов привели к получению реакционной смеси, содержащей Соединение 1, которую, после обработки, титровали с использованием гексана с получением белого твердого вещества. Были попытки использования хроматографической очистки, но они оказались неудачными по причине осаждения Соединения 1 на колонке, вероятно из-за плохой растворимости в элюенте и высокого сродства с силикагелем.
[00429] Испытывали несколько комбинаций растворителей (2-пропанол/вода, ацетонитрил/вода, этанол/вода, ацетон/вода, гексаны, циклогексан, толуол, этилацетат/гексаны и т.п.) для кристаллизации Соединения 1. Было обнаружено, что все спиртовые растворители образовывали соответствующие боронатные сложные эфиры в различных количествах. В дальнейших попытках, Соединение 1 перекристаллизовывали из смеси ацетон/вода и затем промывали н-гептаном для удаления неполярных примесей (например, IMP1, IMP2 и IMP3) с получением кристаллического Соединения 1. Некоторые партии кристаллического Соединения 1 содержали минорные количества IMP4; например, для сравнения Пример A и Пример B ниже (LOQ=0,13% a/a; LOD=0,05% a/a), как определено анализом ВЭЖХ (Таблица 1). Не желая привязывать это к какой-либо теории, плохая растворимость IMP-4 в ацетоне (приводящая к удалению примеси на стадии очистки) и лучший контроль кристаллизации являются факторами, способствующими получению низких уровней примеси, наблюдаемой в получаемых партиях.
Таблица 1 | |
IMP-4 (% а/а)
до кристализации |
IMP-4 (% а/а)
после кристализации |
0,35 (Пример А) | 0,18 (Пример В) |
[00430] Для использования преимущества плохой растворимости Соединения 1 и высокой растворимости образуемых в реакции примесей в н-гептане, было разработано прямое выделение через обмен растворителей из реакционного раствора. Например, после обработки на стадии литиирования/введения бороно-группы органический раствор концентрировали до небольшого объема (2,5 об. в целом) и к образовавшейся суспензии добавляли н-гептан. Перегонку повторяли для обеспечения полного обмена растворителей (т.е. для минимизации количества 2-МеТГФ в растворе). Полученное вещество в конце суспендировали в н-гептане и фильтровали. Эту перегонку осуществляли с использованием роторного испарителя (20 л). Однако для дальнейшего увеличения масштаба (в частности, с использованием стационарного оборудования) более прямое выделение было бы выгодным.
[00431] В целях исключения роторного испарителя и лучшего понимания Соединения 1, предпринимали попытки осуществления атмосферной перегонки и обмена растворителями. Было обнаружено, что повышенная температура и более эффективный азеотроп, образованный в отсутствие пониженного давления, приводили к количественной дегидратации Соединения 1 до ангидрида (например, структура, приписываемая Соединению 2) (Схема 5).
Схема 5
[00432] Образование ангидрида позволяло осуществить прямую перегонку летучих компонентов реакции непосредственно из реакционного сосуда (типично реактора). Не наблюдали никакого разложения Соединения 1 или его ангидрида в процессе этой атмосферной перегонки, при которой достигаются температуры внутри реактора приблизительно 100°C. Полярную примесь IMP4 полностью удаляли из Соединения 1 с использованием этой процедуры, как было определено анализом ВЭЖХ, см., например, Примеры C и D ниже (LOQ=0,13% a/a; LOD=0,05% a/a) (Таблица 2).
[00433] Преобразование ангидрида (например, структура, приписываемая Соединению 2) обратно в Соединение 1 требовало добавления водного растворителя для осуществления гидролиза олигомера. Ацетон в комбинации с водой давали лучшие результаты. К удивлению, было обнаружено, что кристаллизация из ацетона/воды давала только мономерную форму Соединения 1, что было подтверждено испарительным титрованием по методу Карла Фишера. Осторожное добавление воды и профиль нагревания/охлаждения обеспечивали твердое вещество, которое имело высокую чистоту (основное количество примесей удалено), обеспечивали постоянный размер частиц и легко осуществляемое фильтрование для конечного выделения. Сушку осуществляли в вакуумной печи с установленной температурой 40±5°C, чтобы избежать нового образования ангидрида.
Таблица 2 | |||
IMP-4 (% a/a) до кристализации | IMP-4 (% a/a) после кристализации | ||
Пример С | 0,94 | <пределов детекции | Новый способ выделения Соединения 2 в качестве промежуточного соединения |
Пример D | 0,31 | <пределов детекции |
[00434] В зависимости от протокола очистки, используемого для Соединения 1, можно наблюдать разные размеры частиц. Однако следует отметить, что независимо от процедуры (например, органическая или водная кристаллизация), выделяли одну и ту же кристаллическую форму (Форма А, подтверждено идентичными рентгеновскими порошковыми дифрактограммами). Визуальное сравнение кристаллической формы и размера с использованием микроскопии в поляризованном свете представлено на Фиг.9. В целом, кристаллы, выделенные из смеси ацетон/вода с более контролируемым ростом, намного крупнее тех, рост которых не контролировали.
[00435] Общая Схема, обобщающая улучшенную обработку и синтез Соединения 1, представлена на Схеме 6.
Схема 6
Экспериментальная часть
[00436] Используемый метод ВЭЖХ: Информация, относящаяся к колонке: YMC-Pack Ph, 50×2,0 мм, PH12S05-0502WT; Растворитель A: Вода с 0,1% (об/об) муравьиной кислоты; Растворитель B: Ацетонитрил с 0,1% (об/об) муравьиной кислоты; Скорость потока: 1,5 мл/мин; Температура колонки: 50°C; Длина волны: 220 нм; Градиент: 95% A в течение 1 мин, затем от 95 до 50% A в течение 8 мин, от 50 до 20% A в течение 1 мин, удерживание в течение 1 мин и возвращение к 95% A в течение 0,5 мин. Время останова: 14 мин. Относительную чистоту (% a/a) определяли методом обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии с УФ детекцией (254 нм) с использованием колонки C18-4,6×30 мм, 1,8 мкм и градиентного элюирования (Растворитель A: 0,1 муравьиной кислоты (FA) в воде с чистотой для ВЭЖХ. Растворитель B: 0,1 FA в ацетонитриле с чистотой для ВЭЖХ (CAN)). Испытываемые образцы растворяли в 100% диметилсульфоксиде (DMSO) приблизительно до концентрации 0,4 мг/мл. Предел количественного определения (LOQ) для этого способа теперь составляет ≤ 0,13% a/a.
[00437] В подробном описании эксперименов ниже представлены иллюстративные процедуры для получения Соединения 1. Представленный масштаб является исключительно иллюстративным, и эти процедуры были успешно адаптированы для осуществления в килограммовом масштабе с получением Соединения 1 в килограммовых количествах.
[00438] Получение 4-бром-3,3'-дифторбифенила E-3a. В реактор подходящего размера загружали 1-бром-2-фтор-4-иодбензол (600,55 г, 1,996 моль, 1,0 экв.), 3-фторфенилбороновую кислоту (282,60 г, 2,020 моль, 1,01 экв.), бикарбонат натрия (503,91 г, 5,998 моль, 3,0 экв.), транс-дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II) (4,1947 г, 5,98 ммоль, 0,003 экв.), н-пропанол (4,8 л, 8 об. относительно количества тригалогенида) и воду (2 об. относительно количества тригалогенида). Смесь перемешивали при скорости, необходимой для получения равномерно диспергированной суспензии. Реакционный раствор вакуумировали и дегазировали, снова заполняли азотом или аргоном. Реакционную смесь нагревали до нужной температуры 83±5°C. Как только достигали нужной температуры, температуру поддерживали в течение 14-20 часов. Завершение реакции определяли с использованием ВЭЖХ (тригалогенид RT: 5,9 мин; продукт RT: 7,6 мин), при этом намеченной целью, когда реакция считается завершенной, является <1% оставшегося исходного вещества. После завершенная реакции смесь охлаждали до 25±5°C. Смесь затем гасили раствором 1 M NaOH (водн.) (6 л, 10 об.) и перемешивали для тщательного смешивания фаз. Добавляли н-гептан (6 л, 10 об.) и перемешивали для тщательного смешивания фаз. Перемешивание останавливали и фазам давали разделиться. Водную фазу сливали и не использовали. Органическую фазу (верхнюю) промывали раствором 1 M NaOH (водн.) (6 л, 10 об.) и 2% (масс/масс) NaCl (водн.) (6 л, 0 об.) последовательно, сливая водную фазу. Органическую фазу концентрировали в реакционном сосуде с использованием пониженного давления до приблизительно 2 объемов; температура в реакционном сосуде не превышала 45°C; типичный вакуум для перегонки составлял 70-110 тор. К смеси добавляли н-гептан (3 л, 5 об.) и перемешивали для охлаждения до 25±5°C. Раствор фильтровали через колонку с набивкой из силикагеля (8,5 см в высоту × 5,5 см в диаметре слой силикагеля, полученный с использованием 72 г; загрузка: 120 г силикагеля на кг добавленного тригалогенида). Реакционную колбу промывали н-гептаном (0,6 л, 1 об.) и раствор фильтровали через колонку с силикагелем. Промывку повторяли один раз. Раствор неочищенного E-3a в н-гептане переносили в перегонную колбу. Раствор подвергали перегонке в целом до приблизительно 2 (~1,2 л) объемов относительно количества тригалогенида. Температура реактора не превышала 45°C. Типичный вакуум для перегонки составлял 70-110 тор. Концентрацию раствора определяли с использованием масса/масса анализа. Для получения контрольного маркера (E-3a высокой чистоты) неочищенный раствор после обработки и фильтрования очищали с использованием вакуумной перегонки, и продукт кипятили при приблизительно 180°C и 21 мм рт.ст. Эту реакцию можно осуществить в килограммовом масштабе. Например, эта реакция была успешно осуществлена с получением приблизительно 20 кг продукта.
[00439] Характеризация: 1H ЯМР (400 МГц, ацетон-d6) δ 7,71 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,58 (дд, J=1,8, 10,2 Гц, 1H), 7,52-7,44 (м, 4H), 7,17 (м, 1H) м.д. 13C ЯМР (100 МГц, ацетон-d6) δ 165,4, 162,9, 161,4, 159,0, 142,0 (ддд), 134,9, 131,8 (д), 125,1 (д), 123,7 (д), 115,9 (дд), 114,5 (д), 108,8 (д) м.д., температура плавления (с помощью DSC) 35-38°C. Анал. рассчитано для C12H7BrF2: C, 53,56; H, 2,62. Найдено: C, 53,62; H, 2,63.
[00440] Получение 2,4,6-трис(3,3'-дифторбифенил-4-ил)-1,3,5,2,4,6-триоксатриборинан (2). В инертный реактор загружали раствор E-3a (1,5 л/1,32307 кг 37,0% масс. раствора, 1,819 моль; 1,0 экв.) в н-гептане. Затем в реактор добавляли триизопропилборат (0,55 л, 2,369 моль, 1,3 экв. относительно E-3a на основании масс/масс анализа) и 2-МеТГФ (3 л). Смесь перемешивали со скоростью, необходимой для получения гомогенного раствора. Раствор затем вакуумировали и дегазировали, снова заполняли азотом или аргоном. Реакционную смесь охлаждали до около -45±5°C. Раствор гексиллития (33% масс. раствор в гексане) титровали непосредственно перед реакцией и добавляли к реакционной смеси (0,820 л 2,44 M раствора в гексане; 1,1 экв. относительно IPI-487552 на основании масс/масс анализа) при такой скорости, чтобы (a) TRXN<-35°C и (b) общее время добавления >1 час, но предпочтительно не более 3 часов. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут при охлаждении. Осуществляли отбор проб реакционной смеси для определения конверсии. Брали аликвоту (1-2 мл) из реакционной смеси и гасили при помощи 1 M HCl (водн.) (2 мл). Фазы смешивали и затем давали осадиться. Из (верхней) органической фазы 10 мкл разбавляли при помощи 1 мл MeCN. Образец анализировали при помощи ВЭЖХ. Только пики исходного вещества и продуктов интегрировали для определения конверсии. Реакция была завершена, когда пик исходного вещества представлял собой <1% относительно пика продукта. Если определяли, что реакция не завершена, определяли количество дополнительного гексиллития, необходимое для доведения конверсии до завершения с использованием прямой аппроксимации на основании данных ВЭЖХ: % a/a исходного вещества был почти идентичным относительной стехиометрии в реакционной смеси. К реакционной смеси добавляли дополнительное количество гексиллития (40 мл 2,44 M раствора в гексане; 0,05 экв.) при такой же скорости (мл/мин), как скорость добавления, используемая для основного объема раствора. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут и анализировали для подтверждения завершения реакции. Смесь затем гасили путем добавления 1 M раствора HCl (водн.) (3 л). В процессе гашения температуру реакции поддерживали на уровне <0°C. Бифазную реакционную смесь затем нагревали до 25±5°C и перемешивание прекращали. Слоям давали разделиться и водную фазу затем отбрасывали. Органическую фазу промывали водой (3 л) и оставляли в реакторе, чтобы начать перегонку в атмосфере азота (атмосферное давление) для концентрирования смеси. Собирали около 3 л дистиллята. Добавляли н-гептан (3 л) и перегонку продолжали до тех пор, пока не собрали приблизительно 3 л дистиллята. Эту стадию повторяли еще один раз, после этого добавляли одну последнюю порцию н-гептана (3 л) и перегонку останавливали. Полученную суспензию охлаждали до комнатной температуры в виде взвеси, и твердые вещества фильтровали, промывали н-гептаном (1,5 л тремя порциями) и сушили в вакуумной печи при 40±5°C и 25-30 мм рт.ст. до достижения постоянной массы. Полученные сухие твердые частицы использовали на стадии кристаллизации.
[00441] Характеризация: 1H ЯМР (400 МГц, ацетон-d6) δ 8,28 (т, J=12 Гц, 1H), 7,87 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,69 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,64 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,60-7,45 (м, 7H), 7,42 (д, J=1,2, 10,8 Гц, 1H), 7,28 (шир.с, 1H), 7,20 (м, 2 H) м.д., температура плавления (с помощью DSC) 238-241°C. Анал. рассчитано для С36Н21В3Р6О3: С, 66,73; H, 3,27. Найдено: С, 65,88; H, 3,32. Точный анализ данных показывает, что Соединение 2 частично гидролизуется в процессе осуществления анализа (ЯМР, элементный), с образованием смеси линейного тримера и Соединения 2 (циклический тример), давая разные результаты. Анал. Рассчитано для C36H23B3F6O4 (линейный тример Соединения 2):C, 64,92; H, 3,48. Найдено: C, 65,88; H, 3,32. Испарительное титрование по методу Карла Фишера: 0,8% воды.
[00442] Не желая привязывать это к какой-либо теории, элементный анализ для Соединения 2 предполагает, что Соединение 2 может быть представлено в виде 1:1 смеси линейного и циклического тримеров, т.е. для углерода: Рассчитано: (66,73+64,82)/2=65,82 Найдено: 65,88 и для водорода: Рассчитано:(3,27+3,48)/2=3,375, Найдено:3,32.
[00443] Соединение 2, XRPD параметры: INEL XRG-3000; Рентгеновская трубка: 1,54187000 Å; напряжение: 40 (кВ); сила тока (в амперах): 30 (мА); время обнаружения: 300 сек; Вращающаяся капиллярная трубка. Величина шага: приблизительно 0,03°2θ. Указано в настоящей заявке как "Форма I". Рентгеновская порошковая дифрактограмма Соединения 2, Форма I, заметно отличается от Соединения 1 (ср. Фиг.8 с Фиг.1).
[00444] Получение 3,3'-дифторбифенил-4-илбороновой кислоты (Соединение 1) из Соединения 2. Соединение 2 (333,73 г, 515 ммоль, 1 экв.) загружали в подходящий реактор/колбу, снабженную сверху мешалкой, термопарой, обратным холодильником и нагревательной рубашкой. Затем добавляли ацетон (2,34 л, 7 об.) и начинали перемешивание для получения суспензии. Реактор вакуумировали и создавали инертную атмосферу. Раствор/суспензию дегазировали, перемешивали и нагревали до нужной температуры 50±5°C. Затем добавляли воду (30 мл, 1,665 моль, 3,2 экв. относительно Соединения 2) с получением прозрачного раствора. Температуру поддерживали в течение 20-60 мин. Раствор затем очищали через 1,0 мкм PTFE фильтр в реактор кристаллизации и нагревали до температуры кипения с обратным холодильником (55-60°C). Добавляли воду (3 л, 9 об.) по порциям и нагрев усиливали для поддержания температуры (т.е. для возврата к температуре кипения с обратным холодильником (65-70°C)). Затем добавляли ацетон (0,33 л, 1 об.) и продолжали нагревание для достижения снова температуры кипения с обратным холодильником (65-70°C), затем добавляли дополнительную порцию воды (0,33 л, 1 об.) с получением прозрачного раствора. Температуру кипения с обратным холодильником поддерживали в течение 15-30 минут и затем прекращали нагревание, давая смеси медленно охладиться (т.е. в течение, по меньшей мере, 8 часов) до 25±5°C. При 62°C смесь начинала образовывать центры кристаллизации (затемнение). Смесь фильтровали для сбора твердого кристаллического вещества и фильтровальную лепешку промывали смесью 6:4 вода:ацетон (0,33 л, 1 об.) три раза. Полученное вещество затем сушили до постоянной массы в вакуумной печи, уравновешенной при 40±5°C и 25-30 мм рт.ст. потоком азота. Эту процедуру можно адаптировать для килограммового масштаба.
[00445] Получение 3,3'-дифторбифенил-4-илбороновой кислоты (Соединение I) из Получения 4-бром-3,3'-дифторбифенила E-3a. В инертный реактор загружали раствор E-3a (4,610 кг 33,7% масс. раствора в н-гептане; 5 л; 5,77 моль, 1,0 экв.) в н-гептане. Затем в реактор добавляли триизопропилборат (1,412 кг, 7,51 моль, 1,3 экв. относительно E-3a на основании масс/масс анализа) и 2-МеТГФ (5,3 масс.). Смесь перемешивали со скоростью, необходимой для получения гомогенного раствора. Раствор затем вакуумировали и дегазировали, снова заполняли азотом или аргоном. Реакционную смесь охлаждали до около -45±5°C. Раствор н-бутиллития (2,5 M раствор в гексане) титровали непосредственно перед реакцией и добавляли к реакционной смеси (1,735 кг 24,7% масс. раствора в гексане, 6,69 моль, 1,16 экв.) при такой скорости, чтобы (a) TRXN < -35°C и (b) общее время добавления >1 час, но предпочтительно не более 3 часов. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут при охлаждении. Осуществляли отбор проб реакционной смеси для определения конверсии. Брали аликвоту (1-2 мл) из реакционной смеси и гасили при помощи 1 M HCl (водн.) (2 мл). Фазы смешивали и затем давали осадиться. Из (верхней) органической фазы 10 мкл разбавляли при помощи 1 мл MeCN. Образец анализировали методом ВЭЖХ. Только пики исходного вещества и продуктов интегрировали для определения конверсии. Определяли завершение реакции, поскольку пик исходного вещества составлял <1% относительно пика продукта. Смесь затем гасили путем добавления 1 M HCl (водн.) (10 л). В процессе гашения температуру реакции поддерживали при <0°C. Бифазную реакционную смесь затем нагревали до 25±5°C и перемешивание прекращали. Слоям давали разделиться и водную фазу затем сливали. Органическую фазу промывали водой (6,3 масс.), затем концентрировали в условиях вакуума (на роторном испарителе или в подходящем реакторе) при пониженном давлении (<100 тор) и при температуре меньше чем около 45°C до общего объема приблизительно 5 л. Добавляли н-гептан (10 л) и перегонку продолжали до тех пор, пока не было собрано приблизительно 10 л дистиллята. Эту стадию повторяли еще один раз, после чего добавляли последнюю порцию н-гептана (10 л) и перегонку прекращали. Полученную суспензию охлаждали до комнатной температуры и взвесь и твердые вещества фильтровали, промывали н-гептаном (5 л) и сушили в вакуумной печи при 40±5°C и 25-30 мм рт.ст. до достижения постоянной массы.
[00446] Характеризация: 1H ЯМР (400 МГц, ацетон-d6) δ 7,85 (дд, J=6,9, 7,5 Гц, 1H), 7,56 (м, 1H), 7,54 (м, 2H), 7,50 (м, 1H), 7,41 (дд, J=1,7, 11,1 Гц, 1H), 7,25 (д, J=2,1 Гц, 2H-B(OH)2), 7,18 (дддд, J=1,5, 2,6, 7,8, 8,8 Гц, 1H) м.д. 13C ЯМР (100 МГц, ацетон-d6) δ 167,5 (д), 163,3 (д), 143,8 (дд), 141,8 (дд), 136,9 (д), 130,8 (д), 122,9 (д), 122,3 (д), 119,7 (шир), 114,8 (д), 113,6 (д), 113,2 (д) м.д. Анал. рассчитано для C12H9BF2O2: C, 61,59; H, 3,88. Найдено: C, 61,60, H, 3,73. Содержание воды по Карлу Фишеру (испарительный метод Карла Фишера): 7,88% (Теоретически: 7,7%). Содержание металла в конечном выделенном продукте типично <1 ч/млн Pd.
[00447] 1 Н и 13 С Химические сдвиги и определение структуры Соединения 1:
13С ЯМР (ацетон-d6) | 1Н ЯМР (ацетон-d6) | |||
Метка | Химический сдвиг (м.д.) | 13С-19F Мульт.а. Расщеплениеb (Гц) |
Химический сдвиг (м.д.) | Мульт.а. Расщеплениеb (Гц) |
1 | 119,7 | шир | -- | -- |
2 | 167,5 | д (244,7) | -- | -- |
3 | 113,2 | д (26,5) | 7,41 | дд (11,1, 1,7) |
4 | 143,8 | д (8,9, 1,8) | -- | -- |
5 | 122,3 | д (2,4) | 7,54 | м |
6 | 136,9 | д (9,3) | 7,85 | дд (6,9, 7,5) |
7 | 141,8 | д (7,7, 1,8) | -- | -- |
8 | 113,6 | д (22,6) | 7,50 | м |
9 | 163,3 | д (244,7) | -- | -- |
10 | 114,8 | д (21,4) | 7,18 | дддд (1,5, 2,6, 7,8, 8,8) |
11 | 130,8 | д (8,6) | 7,54 | м |
12 | 122,9 | д (2,4) | 7,56 | м |
OH | -- | -- | 7,25 | д (2,1) |
аМультиплетность; д = дублет; т = триплет; м = мультиплет; шир = широкий b1H мультиплетность получали из HSQC спектра для Н-11, Н-12, Н-5 и Н-8 из-за перекрытия в 1Н спектре. |
[00448] Элементный Анализ: Соединение 1 анализировали для определения содержания C, H и F (Таблица 4). Было обнаружено, что процент углерода, водорода и фтора соответствовал предполагаемой структуре Соединения 1 (т.е. C12H9BF2O2). Элементный анализ осуществляли с использованием стандартного анализа сжиганием (для определения углерода и водорода). Количество фтора рассчитывали путем поглощения азотной кислоты с последующей ионной хроматографией.
Таблица 4 | |||
Найдено (%) | |||
Элемент | Теоретическое Соединение 1 мономер | Действительное Соединение 1 мономер | Теоретическое Соединение 2 |
Углерод | 61,59 | 61,69 | 66,73 |
Водород | 3,88 | 3,76 | 3,27 |
Фтор | 16,24 | 16,00 | 17,59 |
[00449] Соединение 1 XRPD параметры: INEL XRG-3000; Рентгеновская трубка: 1,54187000 Å; напряжение: 40 (кВ); сила тока (в амперах): 30 (мА); время обнаружения: 300 сек; Вращающаяся капиллярная трубка. Величина шага: прибл. 0,03°2θ. Указано в настоящей заявке как "Форма А". Рентгеновская порошковая дифрактограмма Соединения 1, Формы А, была воспроизведена для всех кристаллических партий, независимо от выделения (из гептана/2-МеТГФ или ацетона/воды) и размера частиц (см. Фиг.1).
ПРИМЕР 2. ПРИМЕРЫ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ КОМПОЗИЦИЙ СОЕДИНЕНИЯ 1
(i) Пероральные суспензии
[00450] Соединение 1 ("лекарственный продукт") поставляют в виде порошка для пероральной суспензии в бутылях из янтарного стекла USP Типа III. В клинических условиях определенную протоколом порцию порошка отвешивают в подходящий контейнер и суспендируют со свежеприготовленным носителем. Лекарственный продукт представляет собой одноразовый флакон, содержащий 1,00 +/- 0,05 г активного ингредиента, который можно использовать для получения дозы для нескольких пациентов в тот же день. Оставшуюся во флаконе неиспользованную порцию лекарственного продукта затем выбрасывают. Закрывающийся контейнер для лекарственного продукта состоит из стеклянных бутылей USP типа III емкостью 1 унция (28,4 см3) с имеющими тефлоновое покрытие полипропиленовыми крышками.
[00451] Лекарственный продукт представляет собой твердое кристаллическое вещество, труднорастворимое в воде. Лекарственный продукт свободен от эксципиентов. В клинических условиях определенные протоколом порции лекарственного продукта суспендируют в носителе, состоящем из коммерчески доступной имеющей среднюю вязкость USP натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы (CMC) в стерильной воде для инъекций (SWFI). CMC представляет собой химически стабильное соединение, которое обычно используют в пероральных фармацевтических композициях, и указана в FDA перечне веществ, которые общепризнаны как безопасные (GRAS). Проводимые в последнее время исследования совместимости показали, что стабильность лекарственного продукта, суспендированного в CMC, сохраняется по меньшей мере 48 часов, что превышает клинический интервал дозирования (12 часов).
[00452] Препарат, включающий лекарственный продукт, был выбран из-за его способности смачивать порошок и образовывать суспензию с CMC в SWFI, делая возможным равномерное пероральное дозирование. Никаких лишних веществ не использовали для получения лекарственного продукта. В процессе изготовления лекарственного продукта, лекарственный продукт измельчают перед наполнением для образования частиц одинакового размера. Лекарственный продукт подвергают испытанию на предельное микробное загрязнение, что является частью промышленного испытания.
[00453] Изготовление лекарственного продукта осуществляли в соответствии с “Современной надлежащей производственной практикой” (cGMP). Процесс изготовления включал измельчение лекарственного продукта, пропускание измельченного лекарственного продукта через 500 мкм сито, с последующим отвешиванием 1,00±0,05 г в бутыли из янтарного стекла USP Типа III емкостью 1 унция (28,4 см3) и закрытием емкостей. После мечения этикеткой и упаковки лекарственный продукт хранили при -20°C±5°C у изготовителя в клинических условиях. Вещество транспортировали в подходящем контейнере на сухом льду.
(ii) Капсулы
[00454] Лекарственный продукт (Соединение 1) формулируют в капсулу с непосредственным заполнением капсулы порошковой смесью, с использованием эксципиентов, которые включают различные компоненты, такие как наполнитель, разрыхлитель и агент скольжения/смазывающее вещество, например:
Соединение 1: от около 25 до около 45% масс/масс
Наполнитель: Avicel® (Микрокристаллическая Целлюлоза) (от около 49 до около 75% масс/масс)
Разрыхлитель: Acdisol® (Натрий Кроскармелоза) (0%> до около 6% масс/масс)
Агент скольжения: Pruv® (стеарилфумарат натрия) (0%> до около 2% масс/масс)
[00455] Другие предусматриваемые эксципиенты, которые используют, включают, но не ограничиваются этим, наполнители, такие как лактоза, маннит, крахмал, сорбит, сахароза, дикальцийфосфат; разрыхлители, такие как коповидон и натрий крахмалгликолят; агенты скольжения, такие как коллоидный диоксид кремния, диоксид кремния, силикат магния, тальк; смазывающие вещества, такие как стеарат магния и стеариновая кислота; и поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфат натрия, додецилсульфат натрия, Tween 80, Lutrol®. Выбор эксципиентов основан на анализе совместимости эксципиентов, выполненном в ускоренных условиях. Выбор и процентное содержание наполнителя был основан на текучести смеси. Выбор и процентное содержание суперразрыхлителя был основан на профиле высвобождения капсулы в 0,1н хлористоводородной кислоте с 0,8% (капсулы низкой концентрации)/1,5% (капсулы высокой концентрации) Tween 80. Конкретные отношения API к наполнителю/разрыхлителю/смазывающему веществу были выбраны таким образом, чтобы улучшить текучесть порошка, процесс смешивания и процесс заполнения капсул.
[00456] Целевой размер частиц D(0,5) от около 40 до около 80 микрон.
[00457] Непосредственно смешиваемые композиции получали в концентрациях от около 25 мг до около 200 мг Соединения 1 на стандартную лекарственную форму; например,
мг на капсулу | мг на капсулу | Процентное содержание на капсулу | |
Соединение 1 | 100,0 | 25 | 27,0 |
Avicel® pH 200 (Микрокристаллическая целлюлоза NF.,Ph.Eur.,JP) | 246,0 | 61,5 | 66,5 |
Acdisol® SD-711 (Натрий Кроскармелоза NF.,Ph.Eur.,JP) | 22,2 | 5,6 | 6,0 |
Pruv® (Стеарилфумарат натрия NF.,Ph.Eur.,JPE) | 1,9 | 0,5 | 0,5 |
Всего | 370,0 | 92,5 | 100,0 |
Размер капсул HPMC | OEL | 4 | na |
мг на капсулу | Процентное содержание на капсулу | |
Соединение 1 | 200,0 | 42,6 |
Avicel® pH 112 (Микрокристаллическая целлюлоза NF.,Ph.Eur.,JP) | 23,5 | 5,0 |
Avicel® pH 200 (Микрокристаллическая целлюлоза NF.,Ph.Eur.,JP) | 208,9 | 44,4 |
Acdisol® SD-711 (Натрий Кроскармелоза NF.,Ph.Eur.,JP) | 28,2 | 6,0 |
Pruv® (Стеарилфумарат натрия NF.,Ph.Eur.,JPE) | 9,4 | 2,0 |
Всего | 470,0 | 100,0 |
Размер капсул HPMC | 00 | na |
(iii) Таблетки
[00458] Лекарственный продукт может быть преобразован в форму таблетки либо путем прямого прессования непосредственно смешанной композиции, либо путем сухого гранулирования или мокрого гранулирования. Можно добавить другие эксципиенты, такие как связующие и/или поверхностно-активные вещества и пленочные покрытия, способствующие сохранению целостности таблетки, вещества, которые маскируют вкус и делают привлекательным внешний вид продукта.
ПРИМЕР 3. ИДЕНТИФИКАЦИЯ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ IMP4
[00459] Партии, содержащие высокие уровни примесей, анализировали с использованием ЖХМС анализа в режиме ESI(электро-спреевой ионизации), и был определен исходный пик m/z 277,1 [M-H]- для этого вещества.
[00460] Примесь выделяли с использованием препаративной жидкостной хроматографии. После подтверждения, что выделенная примесь соответствовала времени удерживания целевой примеси, выделенные твердые вещества анализировали методом Жидкостной Хроматографии/Масс-Спектрометрии (ЖХ-МС) и Ядерного Магнитного Резонанса (ЯМР).
[00461] Ионная масса выделенной примеси соответствовала ионной массе примеси, присутствующей в DS партиях соединения 1, по данным ЖХ-МС с использованием электро-спреевой ионизации в отрицательном режиме (ESI-MS). Примесь имела исходный/базовый пик при m/z 277 и кажущийся пик димера при m/z 536.
[00462] По данным ЯМР (400 МГц в ацетоне-d6), только три резонанса наблюдали в протонном спектре. Все три были одинаково интегрированными и находились в ароматической области. Из этих трех резонансов, один представлял собой синглет, показывающий выделенный протон (отсутствие взаимодействия). На основании данных ЯМР, раннего времени удерживания примеси и масс-спектрометрических данных выделенной примеси, симметричное производное дибороновой кислоты Соединения 1 было предложено в качестве структуры для этой примеси.
[00463] Синтез предполагаемой примеси представлен ниже на Схеме 7. Реакция Сузуки с E1b и E2a обеспечивала симметричный 4,4'-дибром-3,3'-дифторбифенил, IMP3, с последующим двойным литиированием и введением бороно-группы с получением желаемой дибороновой кислоты IMP4. Самая крупная примесь в этой второй реакции введения бороно-группы представляла собой Соединение 1, которое образовывалось в результате быстрого добавления гексиллития к исходному веществу.
Схема 7
[00464] Синтезированная примесь соответствовала выделенной примеси, в соответствии с временем удерживания ВЭЖХ (Фиг.10), УФ абсорбцией (Фиг.11), ЖХМС (Фиг.12) и 1H-ЯМР (Фиг.13, Фиг.14).
[00465] Происхождение IMP4 определяли как происходящее из IMP3, и было обосновано, что IMP3 образовывался либо: (1) в виде продукта гомоприсоединения 1-бром-2-фтор-4-иодбензола (например, реакция Ульмана, для которой обычно требуются стехиометрические количества меди), либо (2) в результате загрязнения 4-бром-3-фторбензолбороновой кислотой в исходной 3-фторфенилбороновой кислоте (Схема 8).
Схема 8
[00466] Когда 1-бром-2-фтор-4-иодбензол обрабатывали при помощи PdCl2(PPh3)2 и NaHCO3 при температуре кипения с обратным холодильником в 1-PrOH и воде, но в отсутствие 3-фторфенилбороновой кислоты (партнер для реакции Сузуки для получения E-3a), IMP3 был образован с высокой конверсией, но продукт не выделяли для подтверждения отдельного выхода (Схема 9).
Схема 9
[00467] С качественной точки зрения наблюдали, что реакция Ульмана, в которой образуется IMP3, протекала более медленно, чем соответствующая реакция Сузуки, используемая для получения E-3a. Считают, что меньшее количество катализатора, используемое для реакци Сузуки (от 5 моль% для начально образованных партий до 0,3 моль% для текущего синтеза), в сочетании с разными скоростями реакций для реакций Сузуки и Ульмана в этой процедуре синтеза являются существенными факторами, способствующими получению низких уровней IMP3, а затем IMP4, наблюдаемых в последних партиях.
[00468] IMP4 испытывали на активность ингибирования FAAH. С использованием FAAH анализа, описанного ниже, было определено следующее значение Ki для IMP4: Ki (человек): 14,1 нМ; Ki (крыса): 5,1 нМ.
[00469] Экспрессия и выделение человеческого FAAH. кДНК клон человеческого FAAH (hFAAH) закупали у Origen (Catalog # TC119221, Accession # NM_001441,1). Клон был в Origene pCMV6-XL5 с размером вставки ~ 2,2 т.п.н. Секвенирование клона показало консервативную мутацию K48R. Эта точечная мутация, возможно, представляет собой аллельное расхождение и находится далеко от активного сайта и вряд ли может влиять на активность. Эту плазмиду амплифицировали в E. coli и выделяли путем преципитации.
[00470] Трансфекцию и очистку hFAAH модифицировали, исходя из опубликованных процедур (см. Patricelli et al, Biochemistry (1998) 37:15177-15187; Maurelli et al, FEBS Letters (1995) 377:82-86; Hillard et al, Biochim Biophy Acta. (1995) 1257(3):249-256; и Giang et al, Proc. Natl. Acad. Aci. USA. (1997) 94:2238-2242), и адаптировали для суспензии клеток 293 (Invitrogen, cat# R790-07) для более крупного масштаба. Вкратце, 60 мл 293 клеток культивировали до плотности 1×106 клеток/мл в FreeStyle 293 среде для экспрессии (Invitrogen, Gibco Catalogue # 12338026) [без пенициллина/стрептомицина или фетальной бычьей сыворотки (FBS)] при 37°C с 8% CO2. Трансформирующую ДНК получали путем предварительного смешивания 75 мкг hFAAH 1,2 мл OptiPro SFM (бессывороточная среда) с 75 мкл FreeStyle Max реагента для трансфекции в 1,2 мл OptiPro SFM. Конечные 2,4 мл OptiPro смеси с 75 мкг hFAAH кДНК и 75 мкл FreeStyle Max реагента для трансфекции инкубировали в течение 20 минут и затем добавляли медленно при перемешивании к 60 мл 293 клеточной культуре. Клетки 293 культивировали в течение 2,5 дней после трансфекции, собирали центрифугированием при 5000×g и полученный клеточный осадок после центрифугирования сразу замораживали жидким азотом и хранили при -80°C.
[00471] Замороженные клеточные осадки оттаивали на льду и ресуспендировали в: 12,5 мМ HEPES (pH 8,0), 100 мМ NaCl и 1 мМ EDTA при соотношении 25 мл на грамм клеток. Все последующие стадии осуществляли на льду. Клеточную суспензию гомогенизировали в гомогенизаторе Даунса на 30 ударов и обрабатывали ультразвуком для образования клеточного лизата. Полученный клеточный лизат центрифугировали при 1000×g для осаждения клеточного дебриса. Супернатант удаляли и центрифугировали при 13000×g для образования микросомального мебранного осадка. Супернатант сливали и микросомальный осадок ресуспендировали в 20 мМ HEPES (pH 7,8), 10% об/об глицерина, 1 мМ EDTA и 1% Triton X-100, в течение 1 часа для растворения связанного с мебраной hFAAH. Обогащенный hFAAH препарат очищали с использованием дополнительной стадии центрифугирования при 13000×g для осаждения каких-либо мебранных компонентов. Супернатант содержал солюбилизированный обогащенный hFAAH. Общие концентрации белка определяли с использованием Bio-Rad Protein Assay (Protein Assay Dye Reagent Concentrate, cat# 500-0006)ref5. Образцы разделяли на аликвоты и сразу же замораживали жидким азотом для хранения вплоть до последующего использования.
[00472] Экспрессия и очистка FAAH крысы. FAAH крысы (rFAAH) с делецией N-концевого трансмебраного домена, клонированный, как описано в Patricelli et al. Biochemistry (1998) 37:15177-15187, кодирующий аминокислоты 32-579 и N-концевой His-tag, в настоящей заявке указан как rFAAH. E. coli BL21 (DE3) трансформировали в соответствии с протоколами изготовителя (Invitrogen) и rFAAH экспрессировали и очищали в соответствии с модифицированной процедурой, описанной Patricelli et al, 1998.
[00473] Вкратце, 8 л клеток культивировали до OD600нм 0,6 при 37°C и экспрессию FAAH индуцировали при помощи 1 мМ IPTG, с последующими 4 часами роста. Клетки подвергали центрифугированию при 5000×g для образования клеточной пасты. Клеточную пасту ресуспендировали при соотношении 32 г на 65 мл лизисного буфера [50 мМ Трис pH 8,0, 200 мМ NaCl и 1% н-октоил-β-D-глюкопиранозид (LDAO)] плюс 10 мМ имидазола. Лизозим добавляли до конечной концентрации 1 мг/мл и образец инкубировали на льду в течение 30 минут. Клеточный лизат получали путем обработки ультразвуком с последующим центрифугированием при 17000×g для осаждения клеточного дебриса.
[00474] Растворимый rFAAH очищали из супернатанта с использованием никеля (Ni), гепарина и хроматографических колонок с вытеснением по размеру (SEC). Сначала супернатант добавляли к 10 мл Ni смолы, которая была предварительно уравновешена лизисным буфером. Супернатант инкубировали со смолой в течение 30 минут при постоянном перемешивании. Смолу выливали в 20 мл колонку и неспецифически связанные белки удаляли путем промывки лизисным буфером плюс 20 мМ имидазола. Элюирование rFAAH осуществляли периодически с использованием лизисного буфера плюс 500 мМ имидазола. Пиковые фракции объединяли и загружали на колонку с 20 мл гепарина, предварительно уравновешенную в гепариновом буфере [20 мМ HEPES (pH 7,5), 1 мМ EDTA, 10% глицерина и 0,015% LDAO]. Гепариновую колонку промывали до базовой линии гепариновым буфером плюс 150 мМ NaCl и элюирование rFAAH (32-579aa) осуществляли с использованием линейного градиента от 150 мМ NaCl до 1M NaCl в гепариновом буфере. Объединенные rFAAH (32-579aa) образцы диализовали против SEC буфера (20 мМ EDTA, 1 мМ EDTA, 150 мМ NaCl, 0,015% LDAO, 1 мМ DTT). После диализа rFAAH концентрировали до 10 мг/мл через установку для ультрафильтрации amicon c 30 кДа отсечкой молекулярной массы. Концентрированные образцы загружали на колонку Superdex 200 16/60 SEC (GE catalogue # 17-1069-01), предварительно уравновешенную SEC буфером. Осуществляли изократическое элюирование колонки в SEC буфере, при этом rFAAH элюировал в виде 600 кДа олигомера. Полученные в результате элюирования образцы объединяли, концентрировали до ~5 мг/мл и конечные концентрации rFAAH определяли путем измерения поглощения при 280 нм, с использованием коэффициента экстинкции ε=60850 M-1см-1. Объединенные фракции, содержащие rFAAH, разделяли на аликвоты и сразу же замораживали жидким азотом для хранения вплоть до последующего использования.
[00475] Определение Ki. Ki испытываемого соединения определяли для крысиного и человеческого FAAH путем измерения дозо-зависимого ингибирования гидролиза AMC-арахидоноиламида как значения конечной точки. Анализы осуществляли в 384-луночных микротитровальных планшетах Corning Costar с плоским черным дном (Catalog # 3654) и контролировали в Envision 2100 планшет-ридере (Perkin Elmer-Wallac), с 355 нм (40 нм полоса пропускания) фильтром возбуждения и 460 нм (25 нм полоса пропускания) фильтром эмиссии. Испытываемое соединение серийно разводили 3-кратно в DMSO, из этого разведения 1 мкл добавляли к 24 мкл 2x исходного раствора крысиного или человеческого FAAH и полученную смесь ингибитора фермента инкубировали в течение 30 минут при комнатной температуре. Ферментативную реакцию инициировали путем добавления 25 мкл AMC-арахидоноиламида с получением конечных концентраций rFAAH, hFAAH и субстрата 6 нМ, 108 мкг/мл и 20 мкМ, соответственно. Конечная концентрация DMSO составляла 2%, и концентрация испытываемого соединения изменялась 3-кратно от 12,5 мкМ до 0,21 нМ. Конечную реакционную смесь инкубировали в течение 4 часов при комнатной температуре после добавления субстрата и затем прекращали инкубирование путем добавления 25 мкл ингибитора FAAH CAY 10435 (Cayman Chemical Company, catalog # 10005102) для достижения конечной концентрации 4 мкМ. Аналитические планшеты центрифугировали и затем считывали на планшет-ридере Envision. Дозо-зависимое уменьшение интенсивности флуоресценции относительно концентрации испытываемого соединения подгоняли к Уравнению 1 с получением Ki, где: Fi представляет собой экспериментально определенную интенсивность флуоресценции при данной концентрации испытываемого соединения; Fmax представляет собой теоретическую максимальную интенсивность флуоресценции в отсутствие испытываемого соединения и при концентрации насыщения субстрата, которая была определена методом нелинейной регрессии; и B представляет собой базовый уровень флуоресценции при 100% ингибировании. Концентрацию субстрата (S) ограничивали до 20 мкМ и Km ограничивали экспериментально определенным значением до 9 мкМ как для крысиного, так и для человеческого FAAH. Константа ингибирования Ki была плавающей, и ее определяли методом нелинейной регрессии.
ПРИМЕР 4: ХАРАКТЕРИЗАЦИЯ И СВОЙСТВА ТВЕРДЫХ ФОРМ
A. Общие сведения
XRPD
[00476] Если не указано иное, рентгеновские порошковые дифрактограммы, представленные на Фигурах и в примерах, получали на основании одной из следующих процедур.
1: Inel XRG-3000 Дифрактометр
[00477] Рентгеновские порошковые дифрактограммы получали с использованием Inel XRG-3000 дифрактометра. Падающий луч Cu Kα излучения обеспечивали с использованием трубки с точной фокусировкой и параболического мультислойного зеркала. Перед анализом анализировали силиконовый стандарт (NIST SRM 640c) для выверки положения пика Si 111. Небольшое количество образца упаковывали в тонкостенную стеклянную капиллярную трубку и использовали прерывание луча для минимизации фонового излучения из воздуха. Дифрактограммы получали в трансмиссионной геометрии с использованием программы Windif v. 6.6 и позиционно-чувствительного к искривлению детектора Equinox с 2θ диапазоном 120°.
2: PANalytical EXPERT Pro MPD Дифрактометр
[00478] Рентгеновские порошковые дифрактограммы получали при помощи PANalytical X'Pert PRO MPD дифрактометра с использованием падающего луча Cu излучения, обеспечиваемого дистационным источником Optix с точной фокусировкой. Эллиптическое многослойное зеркало использовали для фокусировки Cu Kα рентгеновских лучей через образец и на детектор. Перед анализом анализировали силиконовый стандарт (NIST SRM 640c) для выверки положения пика Si 111. Небольшое количество образца размещали в виде сэндвичевой конструкции между пленками толщиной 3 мкм и анализировали в трансмиссионной геометрии. Использовали прерывание луча и короткое антирассеивающее удлинение для минимизации фонового излучения, генерируемого воздухом. Использовали щели Соллера для падающего и дифрагированного лучей для минимизации рассеяния от аксиальной дивергенции. Дифрактограммы получали с использованием сканирующего позиционно-чувствительного детектора (X'Celerator), расположенного на расстоянии 240 мм от образца, и программы Data Collector v. 2.2b.
[00479] Для образцов с ограниченным материалом рентгеновскую порошковую дифрактограмму получали при помощи PANalytical X'Pert PRO MPD дифрактометра с использованием падающего луча Cu Kα излучения, обеспечиваемого с использованием дистационного источника с точной фокусировкой и никелевого фильтра. Дифрактометр был сконфигурирован с использованием симметричной системы Bragg-Brentano. Перед анализом анализировали силиконовый стандарт (NIST SRM 640c) для выверки положения пика Si 111. Небольшое количество образца получали в виде тонкого кругового слоя, центрированного на силиконовом субстрате с нулевым фоном. Использовали антирассеивающие щели (SS) для минимизации фонового излучения, генерируемого воздухом. Использовали щели Соллера для падающего и дифрагированного лучей для минимизации рассеяния от аксиальной дивергенции. Дифрактограммы получали с использованием сканирующего позиционно-чувствительного детектора (X'Celerator), расположенного на расстоянии 240 мм от образца, и программы Data Collector v. 2.2b.
3: PANalytical EXPERT Pro MPD дифрактометр (изменяющаяся температура/анализ влажности)
[00480] Рентгеновскую порошковую дифрактограмму получали при помощи PANalytical X'Pert PRO MPD дифрактометра с использованием падающего луча Cu Kα излучения, обеспечиваемого с использованием дистационного источника с точной фокусировкой и никелевого фильтра. Дифрактометр был сконфигурирован с использованием симметричной системы Bragg-Brentano. Данные собирали и анализировали, перед анализом анализировали силиконовый стандарт (NIST SRM 640c) для выверки положения пика Si 111. Небольшое количество образца упаковывали в медную ячейку с никелевым покрытием. Использовали антирассеивающие щели (SS) для минимизации фонового излучения, генерируемого воздухом. Использовали щели Соллера для падающего и дифрагированного лучей для минимизации рассеяния от аксиальной дивергенции. Дифрактограммы получали с использованием сканирующего позиционно-чувствительного детектора (X'Celerator), расположенного на расстоянии 240 мм от образца, и программы Data Collector v. 2.2b. Использовали камеру Энтона Паара с контролем температуры-влажности (THC) для получения in-situ рентгеновских порошковых дифрактограмм как функции влажности и температуры. Образец нагревали с использованием термоэлектрического устройства Пельтье, расположенного непосредственно под держателем образца и температуру контролировали при помощи платинового 100 термометра сопротивления, расположенного непосредственно под образцом. Осуществляли подачу электроэнергии к нагревателю и контролировали с использованием устройства Anton Paar TCU 50, соединенного с устройством сбора данных. Для создания атмосферы влажности использовали устройство RH-200 от компании VTI Inc. с использованием потока газообразного азота. Влажность и температуру контролировали при помощи HygroClip сенсора, изготовленного компанией Rotronic, расположенного в непосредственной близости от образца внутри THC.
Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК)
[00481] Если не указано иное, данные ДСК, представленные на фигурах и в примерах, получали на основании следующих процедур.
[00482] ДСК осуществляли с использованием дифференциального сканирующего калориметра TA Instruments Q2000. Калибровку температуры осуществляли с использованием NIST отслеживаемого металлического индия. Образец помещали в алюминиевую чашу для ДСК, закрывали крышкой и точно определяли массу. Взвешенную алюминиевую чашу, сконфигурированную как чашу с образцом, размещали на контрольной стороне камеры.
1D
1
Н ЯМР Спектроскопия в растворе
[00483] Если не указано иное, ЯМР спектры в растворе, представленные на фигурах и в примерах, получали на основании следующих процедур. Образцы получали путем растворения приблизительно 4-10 мг образца в CDCl3, содержащем TMS. Спектры затем получали с использованием спектрометра Varian UNITY INOVA-400.
Термогравиметрия (TGA)
[00484] Если не указано иное, TGA термограммы, представленные на фигурах и в примерах, получали на основании следующих процедур. TG анализы осуществляли с использованием термогравиметрического анализатора TA Instruments Q5000 IR. Калибровку температуры осуществляли с использованием никеля и Alumel™. Каждый образец помещали в алюминиевую чашу. Образец герметично закрывали, крышку прокалывали, затем помещали в TG печь. Печь нагревали в атмосфере азота.
B. ОТБОР ПОЛИМОРФОВ СОЕДИНЕНИЯ 1
[00485] Соединение 1 подвергали различным условиям кристаллизации. Использовали следующие процедуры.
Краш-преципитация
[00486] Растворы Соединения 1 получали в различных растворителях и фильтровали через 0,2-мкм найлоновый фильтр. Аликвоты различных антирастворителей добавляли при перемешивании до тех пор, пока не происходило осаждение. Твердые вещества собирали вакуумным фильтрованием или путем декантирования жидкой фазы, давая твердым частицам высохнуть в условиях окружающей среды или под потоком газообразного азота.
Быстрое испарение
[00487] Растворы Соединения 1 получали в различных растворителях, в которых образцы обрабатывали ультразвуком с добавлением растворителя. Как только достигали полного растворения смеси, что оценивали путем визуального наблюдения, раствор фильтровали через 0,2-мкм найлоновый фильтр. Раствор оставляли для испарения из открытого флакона в условиях окружающей среды. Растворам давали испариться досуха, если только не требовалось частичное испарение (твердое вещество присутствует с небольшим количеством оставшегося растворителя), в этом случае твердые вещества выделяли вакуумным фильтрованием или путем декантирования жидкой фазы, давая твердым частицам высохнуть в условиях окружающей среды или под потоком газообразного азота.
Медленное охлаждение
[00488] Насыщенные растворы Соединения 1 получали в различных растворителях при повышенной температуре и фильтровали теплыми через 0,2-мкм найлоновый фильтр в теплый флакон. Флакон закрывали крышкой и оставляли на горячей плите и горячую плиту выключали, давая образцу медленно охладиться до температуры окружающей среды. Если после охлаждения до температуры окружающей среды присутствовало мало или вообще не присутствовало никаких твердых частиц, образец помещали в холодильник (приблизительно 2-8°C) для дальнейшего охлаждения. Твердые вещества собирали вакуумным фильтрованием или путем декантирования жидкой фазы, давая твердым частицам высохнуть в условиях окружающей среды или под потоком газообразного азота.
Медленное испарение
[00489] Растворы Соединения 1. Как только достигали полного растворения смеси, что оценивали путем визуального наблюдения, раствор фильтровали через 0,2-мкм найлоновый фильтр. Раствор оставляли для испарения в условиях окружающей среды из флакона, закрытого алюминиевой фольгой с перфорацией в виде булавочных отверстий (или в некоторых случаях неплотно закрытый флакон). Растворам давали испариться досуха, если только не требовалось частичное медленное испарение (твердое вещество присутствует с небольшим количеством оставшегося растворителя), в этом случае твердые вещества выделяли вакуумным фильтрованием или путем декантирования жидкой фазы, давая твердым частицам высохнуть в условиях окружающей среды или под потоком газообразного азота.
Суспендирование
[00490] Растворы Соединения 1 получали путем добавления достаточного количества твердых веществ к данному растворителю в условиях окружающей среды так, чтобы присутствовали нерастворенные твердые частицы. Смесь затем помещали на орбительный вибростенд в герметично закрытом флаконе при температуре окружающей среды на продолжительный период времени, типично приблизительно на 1 неделю. Твердые вещества собирали вакуумным фильтрованием или путем декантирования жидкой фазы, давая твердым частицам высохнуть в условиях окружающей среды или под потоком газообразного азота.
Диффузия из паровой фазы
[00491] Концентрированные растворы Соединения 1 получали в различных растворителях и фильтровали через 0,2-мкм найлоновый фильтр. Отфильтрованный раствор распределяли в флакон емкостью 1 драхма (3,55 мл), который затем помещали внутрь 20-мл флакона, содержащего антирастворитель. 1-драхмовый флакон оставляли незакрытым, а 20-мл флакон закрывали крышкой для осуществления диффузии из паровой фазы. Твердые вещества собирали вакуумным фильтрованием или путем декантирования жидкой фазы, давая твердым частицам высохнуть в условиях окружающей среды или под потоком газообразного азота.
Растворитель/ система растворителей |
Условия | Физическое состояние/Описание | Результат согласно XRPD | Пример |
ацетон | SE | белые агломерированные пластины, двоякопреломляющие; возможно монокристаллы (PS) | Форма А | 1 |
CP вода/гептан | Белое вещество в прозрачном растворе; белые очень маленькие пластинки, и морфология неизвестна, двоякопреломляющие (PS) | Форма А | 2 | |
ACN | SE | Белые агломерированные и неправильной формы пластины, двоякопреломляющие (PS) | Форма А | 3 |
SC, ~51°С до комн. темп., выдерживание при комн. темп. 1 день | Присутствуют твердые частицы, прозрачный раствор; белые неправильной формы и прямоугольные пластины, морфология неизвестна, и агломераты, двоякопреломляющие (PS) | Форма А + минорное количество вещества В | 4 | |
VD вода/вода, 8 дней | Белые агломерированные пластины и немного игольчатых кристаллов, двоякопреломляющие (PS) | Форма А | 5 | |
хлороформ | SE | Белые, агрегаты частиц и частицы неправильной формы, двоякопреломляющие (PS) | Форма А1 | 6 |
SC, ~51°С до комн. темп., выдерживание при комн. темп. 1 день | Небольшое количество твердых частиц на стенках и в суспензии | - | 7 | |
Холодильник, 11 дней | Белое твердое вещество на дне и в суспензии; морфология неизвестна и пластины, двоякопреломляющие (PS) | Форма А | ||
VD вода/гептан, 13 дней |
Белые агломерированные пластины, двоякопреломляющие (PS) |
Форма А | 8 | |
DCM | SE | Белые прямоугольные пластины, неизвестной морфологии, двоякопреломляющие (PS) | Форма А1 | 9 |
CP вода/гептан | Белый осадок в прозрачном растворе; белые очень маленькие игольчатые кристаллы и агрегаты, двоякопреломляющие (PS) | Форма А1 | 10 | |
Диэтиловый эфир | SE | Белые прямоугольные пластины и агрегаты, двоякопреломляющие (PS) | Форма А | 11 |
DMF | FE | Белые агломераты, неизвестной морфологии, двоякопреломляющие | Форма А | 12 |
п-диоксан | SE | Белые агрегаты пластин и игольчатые кристаллы, двоякопреломляющие (PS) | Форма А | 13 |
EtOAc | SE | Белые небольшие неправильной формы частицы и прямоугольные пластины, двоякопреломляющие (PS) | Форма А | 14 |
CP вода/гептан | Белое твердое вещество в прозрачном растворе; белые очень маленькие прямоугольные пластинки, неизвестной морфологии, двоякопреломляющие (PS) | Форма А | 15 | |
гептан | Суспензия, комн. темп., 14 дней | прозрачный раствор, белое твердое вещество; очень маленькие пластинки и крапинки, двоякопреломляющие | Форма А | 16 |
Гептан:хлороформ 2:1 | SE | Белые прямоугольные пластины, игольчатые кристаллы, неизвестной морфологии, двоякопреломляющие (PS) | Форма А | 17 |
Гептан:ТГФ 2:1 | SE | Белые игольчатые кристаллы, прямоугольные пластины и агломераты, двоякопреломляющие (PS) |
Форма А | 18 |
IPE | SE | Белые агломерированные неправильной формы пластины, очень маленькие частицы и прямоугольные пластины, двоякопреломляющие (PS) | Форма А | 19 |
Суспензия, комн. темп., 14 дней | Прозрачный раствор, белое твердое вещество; крапинки, неизвестной морфологии, двоякопреломляющие | Форма А1 | 20 | |
SC, ~51°С до комн. темп., выдерживание при комн. темп. 1 день | Присутствуют твердые частицы, прозрачный раствор; белые агрегаты прямоугольных пластин, неизвестной морфологии, двоякопреломляющие (PS) | Форма А | 21 | |
CP вода/гептан | Белое твердое вещество в мутном растворе; белые, неизвестной морфологии, немного очень маленьких игольчатых кристаллов и пластинок, двоякопреломляющие (PS) | Форма А | 22 | |
MEK | SE | Белые агрегаты пластин неправильной формы и неизвестной морфологии, двоякопреломляющие (PS) | Форма А | 23 |
CP вода/гептан | Белое твердое вещество в прозрачном растворе; белые агрегаты неизвестной морфологии и немного очень маленьких пластин, двоякопреломляющие (PS) | Форма А | 24 | |
2-Me ТГФ | SE | Белые агрегаты неизвестной морфологии, двоякопреломляющие | Форма А | 25 |
MIBK | SE | Белые неправильной формы и прямоугольные пластины неизвестной морфологии и дендритные образования, двоякопреломляющие (PS) |
Форма А1 | 26 |
MTBE | SE | Белые очень мелкие частицы, неправильной формы и прямоугольные пластины, двоякопреломляющие (PS) | Форма А | 27 |
CP вода/гептан | Белое твердое вещество в прозрачном растворе; белые агрегаты неизвестной морфологии и немного очень маленьких пластин, двоякопреломляющие (PS) | Форма А + минорное количество вещества В | 28 | |
нитрометан | SE | Белые агломерированные пластины, двоякопреломляющие (PS) | Форма А | 29 |
Суспензия, комн. темп., 14 дней | прозрачный раствор, белое твердое вещество; агрегаты и неизвестной морфологии, двоякопреломляющие | Форма А | 30 | |
SC, ~51°С до комн. темп., выдерживание при комн. темп. 1 день | прозрачный раствор, очень небольшое количество твердых частиц в суспензии; | - | 31 | |
Холодильник, 11 дней | белое твердое вещество на дне и в суспензии; квадратные пластины и агломераты, двоякопреломляющие (PS) | Форма А | 31 | |
ТГФ | SE | Белые агрегаты очень тонких игольчатых кристаллов неизвестной морфологии, двоякопреломляющие | вещество В | 32 |
VD вода/гептан, 1 день | Белые игольчатые кристаллы, крапинки и агрегаты, двоякопреломляющие (PS) | Вещество В | 33 | |
VD вода/вода, 1 день | Белые агрегаты из пластин неправильной формы и дендритных образований, двоякопреломляющие (PS) |
Форма А; отсутствие пика при ~24°2θ, возможн. PO |
34 | |
толуол | FE | Белые игольчатые кристаллы и прямоугольные пластины, двоякопреломляющие (PS) | Форма А | 35 |
Суспензия, комн. темп., 14 дней | прозрачный раствор; белое твердое вещество; агрегаты и неизвестной морфологии, двоякопреломляющие | Форма А | 36 | |
SC, ~51°С до комн. темп., выдерживание при комн. темп. 1 день | Присутствуют твердые частицы, прозрачный раствор; белые сферолиты толстых игольчатых кристаллов, двоякопреломляющие (PS) | Форма А | 37 | |
вода | Суспензия, комн. темп., 14 дней | прозрачный раствор; белое твердое вещество; агрегаты, пластины, неизвестной морфологии, двоякопреломляющие (PS) | Форма А | 38 |
Ацетон:вода 50:50 | Частично SE | Белые прямоугольные пластины и агрегаты, двоякопреломляющие (PS) | Форма А | 39 |
Суспензия, комн. темп., 14 дней | прозрачный раствор; белое твердое вещество; агрегаты, неизвестной морфологии, двоякопреломляющие | Форма А | 40 | |
SC, ~51°С до комн. темп., выдерживание при комн. темп. 1 день | Присутствуют твердые частицы, прозрачный раствор; белые прямоугольные пластины и агломераты, двоякопреломляющие (PS) | Форма А | 41 | |
ACN:вода 50:50 | Частично SE | Белые прямоугольные пластины, неизвестной морфологии, двоякопреломляющие (PS) | Форма А | 42 |
Суспензия, комн. темп., 14 дней | прозрачный раствор; белое твердое вещество; агрегаты, неизвестной морфологии, двоякопреломляющие | Форма А | 43 | |
SC, ~51°С до комн. темп., выдерживание при комн. темп. 1 день |
Присутствуют твердые частицы, прозрачный раствор; белые прямоугольные пластины и агломераты, двоякопреломляющие (PS) |
Форма А | 44 | |
DMF:вода 50:50 | FE | Белые прямоугольные пластины и агрегаты, двоякопреломляющие (PS) | Форма А | 45 |
Суспензия, комн. темп., 14 дней | прозрачный раствор; белое твердое вещество; агрегаты, неизвестной морфологии, и небольшое количество пластин, двоякопреломляющие (PS) | Форма А | 46 | |
SC, ~51°С до комн. темп., выдерживание при комн. темп. 1 день | Присутствуют твердые частицы, прозрачный раствор; белые пластины неправильной формы, и агломераты, неизвестной морфологии, двоякопреломляющие (PS) | Форма А | 47 | |
п-диоксан:вода 50:50 | SE | Белые прямоугольные и неправильной формы пластины, двоякопреломляющие (PS) | Форма А | 48 |
SC, ~51°С до комн. темп., выдерживание при комн. темп. 1 день | прозрачный раствор | - | 49 | |
Холодильник, 11 дней | прозрачный раствор; белое твердое вещество; агрегаты пластин, двоякопреломляющие (PS) | Форма А | ||
ТГФ:вода 50:50 | SE | Белые сферолиты толстых игольчатых кристаллов и агломераты, двоякопреломляющие (PS) | вещество В + веществ С | 50 |
добавление растворителя | Маслянистые твердые вещества | - | 51 | |
Суспензия, комн. темп., 14 дней | Мутный раствор, присутствие масляных капель | - | ||
добавление растворителя при ~51°С | Твердые частицы растворяются, затем сразу же осаждаются в виде масла | - | 52 | |
добавление растворителя | Прозрачный раствор | - | ||
Перемешивание в течение нескольких минут | Мутный раствор | - | ||
Горячее фильтрование раствора | Мутный раствор | - | 52 | |
SC, ~51°С до комн. темп., выдерживание при комн. темп. 1 день | Прозрачный раствор | - | ||
Холодильник, 11 дней | Прозрачный раствор | - | ||
Морозильная камера, 1 день | Замороженное твердое вещество | - | ||
Уравновешивание до комн. темп. | Прозрачный раствор | |||
Частично FE | Белые дендритные игольчатые кристаллы, крапинки и агрегаты, двоякопреломляющие | вещество В + вещество С | ||
вещество В + вещество Са |
Аббревиатуры | ||
Тип | Аббревиатуры/акронимы | Полное название/описание |
Растворитель | ACN | ацетонитрил |
DCM | дихлорметан | |
DMF | диметилформамид | |
EtOAc | этилацетат | |
IPE | изопропиловый эфир | |
MEK | метилэтилкетон | |
2-Me ТГФ | 2-метилтетрагидрофуран | |
MIBK | метил изобутилкетон | |
MTBE | трет-бутилметиловый эфир | |
ТГФ | тетрагидрофуран | |
Методы | CP | краш-преципитация |
FE | быстрое испарение | |
SC | медленное охлаждение | |
SE | медленное испарение | |
VD | диффузия из паровой фазы | |
Методы исследования | DSC | дифференциальная сканирующая калориметрия |
1Н ЯМР | спектроскопия протонного | |
ядерного магнитного резонанса | ||
KF | метод Карла Фишера | |
SCXRD | рентгеновская дифракция на монокристалле | |
TG или TGA | термографиметрический анализ | |
VT/VRH | изменение температуры/изменение относительной влажности | |
XRPD | рентгеновская порошковая дифракция | |
Прочее | N2 | газообразный азот |
PO | предпочтительная ориентация | |
PS | возможные монокристаллы | |
RH | относительная влажность | |
RT | комнатная температура (температура окружающей среды) |
С. ЭКСПЕРИМЕНТЫ ПО ОПРЕДЕЛЕНИЮ СТОЙКОСТИ К НАГРУЗКАМ, ФОРМА А, СОЕДИНЕНИЕ 1
[00492] Форму А, кристаллическую форму Соединения 1, подвергали испытаниям в (1) экспериментах с механическими нагрузками и (2) экспериментах в стрессовых условиях относительной влажности, где вещество подвергали воздействию разных уровней относительной влажности (R.H.) и температуре. Было определено, что Форма А является влагостойкой при 75% и 97% R.H. при комнатной температуре в течение 7 дней, и при 75% R.H. при около 40°С в течение 7 дней. Результаты обобщенно представлены в таблице ниже.
Механические нагрузки | |||
Растворитель/ система растворителей |
Условия | Физическое состояние/Описание | Результат согласно XRPD |
- | измельчение, 30 Гц, 20 мин. | белые очень маленькие частицы и агрегаты, частично двоякопреломляющие | Форма А, низкая кристалличность |
CAN | измельчение, 30 Гц, 20 мин. | белые очень маленькие частицы и агрегаты, частично двоякопреломляющие | Форма А |
MEK | измельчение, 30 Гц, 20 мин. | белые очень маленькие частицы и агрегаты, частично двоякопреломляющие | Форма А |
ТГФ | измельчение, 30 Гц, 20 мин. | белые очень маленькие частицы и агрегаты, частично двоякопреломляющие | Форма А |
- | прессование, 10000 ф (4536 кг), 5 мин | белые очень маленькие частицы и агрегаты, двоякопреломляющие | Форма А, низкая кристалличность |
Стрессовые условия относительной влажности | ||||
Условия | Время | Наблюдения | Результат согласно XRPD | Пример |
75% относительной влажности, комнатная температура |
1 день | сыпучий белый порошок | - | А |
3 дня | сыпучий белый порошок | - | ||
7 дней | сыпучий белый порошок, очень маленькие частицы неправильной формы, двоякопреломляющие | Форма А | ||
75% относительной влажности, 40°С | 1 день | сыпучий белый порошок | - | B |
4 дня | сыпучий белый порошок | - | ||
7 дней | сыпучий белый порошок, очень маленькие частицы неправильной формы и агрегаты, двоякопреломляющие | Форма А | ||
97% относительной влажности, комнатная температура | 1 день | сыпучий белый порошок | - | C |
3 дня | сыпучий белый порошок | - | ||
7 дней | сыпучий белый порошок, очень маленькие частицы неправильной формы, двоякопреломляющие | Форма А |
D. ОПРЕДЕЛЕНИЕ СТРУКТУРЫ МОНОКРИСТАЛЛА, ФОРМЫ А, СОЕДИНЕНИЯ 1
[00493] Анализ монокристалла осуществляли на Форме А Соединения 1. Структуру определяли методом рентгеновской дифракции на монокристалле. В общем, структуру монокристалла определяли для подтверждения молекулярной структуры. Структура была определена как безводная кристаллическая форма. Кристаллическая структура состояла из одной молекулы в виде асимметрической элементарной ячейки. Все пики на экспериментальных диаграммах представлены в расчетной рентгеновской порошковой дифрактограмме, показывающей, что основное вещество, по-видимому, является однофазным.
Описание эксперимента
Подготовка образца
[00494] Соединение 1 растворяли в 50:50 смеси ацетона и воды при перемешивании при 51°С. Затем раствор подвергали горячему фильтрованию в теплый флакон, закрывали крышкой и оставляли на горячей плите, которую затем выключали, давая образцу медленно охладиться до температуры окружающей среды. После выстаивания при температуре окружающей среды в течение 1 дня кристаллы собирали.
Сбор данных
[00495] Бесцветную пластину C12H9BF2O2, имеющую размеры приблизительно 0,20×0,20×0,04 мм, закрепляли на волоконном держателе в произвольной ориентации. Предварительное исследование и сбор данных осуществляли с использованием Cu Kα излучения (λ=1,54184 Ǻ) на дифрактометре Rigaku Rapid II, снабженном конфокальной оптикой. Уточнения структуры осуществляли на LINUX PC с использованием SHELX 97. Sheldrick, G.M. Acta Cryst., 2008, A64, 112.
[00496] Постоянные элементов и ориентационную матрицу для сбора данных получали из уточнения методом наименьших квадратов с использованием установочных углов 11613 отражений в диапазоне 7°<θ<66°. Уточненная мозаичность по данным CrystalClear составляет 0,72°, указывая на средние свойства кристалла. CrystalClear: An Integrated Program for the Collection and Processing of Area Detector Data, Rigaku Corporation, © 1997-2002. Пространственную группу определяли с использованием программы XPREP. Bruker, XPREP in SHELXTL v. 6.12., Bruker AXS Inc., Madison, WI, USA, 2002. Исходя из систематического присутствия следующих условий: h0l l=2n; 0k0 k=2n, и из последующего уточнения методом наименьших квадратов, пространственную группу определяли как Р21/с (no.14). Данные собирали до максимального 2θ значения 133,18°, при температуре 150±1 К.
Обработка данных
[00497] Каркасные структуры интегрировали с использованием CrystalClear. В целом, было собрано 11613 отображений, из которых 1786 были уникальными. Для обработки данных использовали поправку Лоренца и поправку на поляризацию. Линейный коэффициент поглощения составлял 1,041 мм-1 для Cu Kα излучения. Вводили эмпирическую поправку на поглощение с использованием CrystalClear. Коэффициенты пропускания находились в пределах от 0,743 до 0,959. Вводили вторичную поправку на поглощение. Scheldrik, G.M. Acta Cryst., 2008, A64, 112. Конечный коэффициент, уточненный методом наименьших квадратов, составил 0,0063000 (в абсолютных единицах). Интенсивности эквивалентных реакций усредняли. Согласованный коэффициент усреднения составлял 3,84% в расчете на интенсивность.
Разрешение и уточнение структуры
[00498] Разрешение структуры осуществляли прямыми методами с использованием SIR2004. Burla, M.C., Caliandro, R., Camalli, M., Carrozzini, B., Cascarano, G.L., De Caro, L., Giacovazzo, C., Polidori, G., and Spagna, R., J.Appl.Cryst. 2005, 38, 381. Остальные атомы размещали в порядке разности Фурье-синтезов. Атомы водорода были включены в уточнение, но ограничены размещением по атому, с которым они связаны. Структуру уточняли с использованием методов полной матрицы и наименьших квадратов путем минимизации функции:
[00500] Массу w определяли как 1/[σ 2(F o 2)+(0,0702Р)2+(0,0000Р)], где Р=(F o 2 + 2F c 2)/3.
[00501] Коэффициенты рассеяния брали из “International Tables for Crystallography”. International Tables for Crystallography, Vol. C, Kluwer Academic Publishers: Dordrecht, The Netherlands, 1992, Tables 4.2.6.8 and 6.1.1.4. Из 1786 отражений, используемых в уточнениях, только отражения с F o 2>2σ(F o 2) использовали для расчета R. В целом, для расчетов использовали 1378 отражений. Конечный цикл уточнений включал 163 изменяющихся параметра и сходился (наибольший сдвиг параметра составлял <0,01 от его расчетного стандартного отклонения) с невзвешенными и средневзвешенными согласованными коэффициентами:
[00504] Стандартное отклонение наблюдаемой удельной массы (степень согласия) составляло 1,123. Наивысший пик в конечном расхождении Фурье имел высоту 0,23 е/Ǻ3. Минимальный отрицательный пик имел высоту -0,27 е/Ǻ3.
Расчетная рентгеновская порошковая дифрактограмма (XRPD)
[00505] Расчетную XRPD получали для Cu излучения с использованием PowderCell 2.3 и атомных координат, пространственной группы и параметров элементарной ячейки из данных для монокристалла. PowderCell for Windows Version 2.3 Kraus, W.; Nolze, G. Federal Institute for Materials Research and Testing, Berlin Germany, EU, 1999. Поскольку данные для монокристалла собирали при низких температурах (150 К), возможны некоторые отклонения между расчетной и экспериментальной рентгеновской порошковой дифрактограммой.
Диаграммы ORTEP и упаковки
[00506] ORTEP диаграмму получали с использованием ORTEP III (Johnson, C.K., ORTEPIII, Report ORNL-6895, Oak Ridge National Laboratory, TN, U.S.A. 1996. OPTEP-3 for Windows V1.05, Farrugia, L.J., J.Appl.Cryst. 1997, 30, 565.) программы в рамках пакета программ PLATON (Spek, A.L. PLATON. Molecular Graphics Program. Utrecht University, Utrecht, The Netherlands, 2008. Spek, A.L., J.Appl.Cryst. 2003, 36, 7). Атомы представлены с 50% вероятностью анизотропными термическими эллипсоидами. Диаграммы упаковки получали с использованием программы моделирования CAMERON 9[i]. Дополнительные изображения получали с использованием пакета программ PLATON и с использованием пакета программ визуализации Mercury 2.3 (Macrae, C.F.Edgington, P.R.McCabe, P.Pidcock, E.Shields, G.P.Taylor, R.Towler M. and van de Streek, J.; J.Appl.Cryst., 2006, 39, 453-457). Водородные связи представлены пунктирными линиями.
Рентгеновская порошковая дифрактограмма (XRPD)
[00507] Анализы методом рентгеновской порошковой дифракции (XRPD) осуществляли с использованием дифрактометра Inel XRG-3000, снабженного CPS(позиционно-чувствительным к искривлению) детектором с 2θ диапазоном 120°. Данные в режиме реального времени собирали с использованием Cu Kα излучения, начиная приблизительно 4 °2θ при разрешении 0,03 °2θ. Для трубки устанавливали напряжение и силу тока 40 кВ и 30 мА, соответственно. Щель монохроматора была установлена 5 мм на 160 мкм. Изображение выводили на экран дисплея из 2,5-40 °2θ. Образцы подготавливали для анализа, упаковывая их в тонкостенные стеклянные капиллярные трубки. Каждую капиллярную трубку закрепляли на гониометрической головке, которую контролировали для возможности центрифугирования капиллярной трубки в процессе сбора данных. Образцы анализировали в течение 300 секунд. Калибровку оборудования осуществляли с использованием силиконового стандарта. Экспериментальную XRPD получали в SSCI, подразделении Aptuit, в соответствии с cGMP спецификациями.
Результаты
[00508] Параметры моноклинной ячейки и расчетный объем были следующими: a=5,44850(10)Ǻ, b=5,16460(10)Ǻ, c=36,124(3)Ǻ, α=90,00°, β=90,490(6)°, γ=90,00°, V=1016,48(8)Ǻ3. Молекулярная масса асимметрической элементарной ячейки в кристаллической структуре Соединения 1 составляет 234,01 г моль-1 с Z=4, что дает расчетную плотность 1,529 г см-3. Пространственная группа была определена как Р21/с. Обобщенные данные, относящиеся к характеристикам кристалла и сбору данных кристаллографических параметров, представлены в таблице ниже.
Характеристики кристалла и параметры сбора данных | |
Формула | C12H9BF2O2 |
Масса согласно формуле | 234,01 |
Пространственная группа | P21/c(No.14) |
a, Ǻ | 5,44850(10) |
b, Ǻ | 5,16460(10) |
c, Ǻ | 36,124(3) |
β, град. | 90,490(6) |
V, Ǻ3 | 1016,48(8) |
Z | 4 |
dрасч. г см-3 | 1,529 |
Размеры кристалла, мм | 0,20×0,20×0,04 |
Температура, К | 150,0 |
Излучение (длина волны, Ǻ) | Cu Kα (1,54184) |
монохроматор | Confocal Optics |
Линейный коэф. абс., мм-1 | 1,041 |
Вводимая поправка на абсорбцию | эмпирическиа |
Коэффициенты пропускания: мин, макс. | 0,743, 0,959 |
Дифрактометр | Rigaku Rapid II |
h, k, l диапазон | От -6 до 6, от -5 до 6, от -42 до 42 |
2θ диапазон, град. | 14,71-133,18 |
Мозаичность, град. | 0,72 |
Используемые программы | SHELXTL |
F000 | 480,0 |
Определение массы 1/[σ 2(F o 2)+(0,0702Р)2+(0,0000Р)], где Р=(F o 2+2F c 2)/3 |
|
Собранные данные | 11613 |
Уникальные данные | 1786 |
Rint | 0,038 |
Данные, используемые при уточнении | 1786 |
Отсечка, используемая при расчетах R-фактора | F o 2>2,0σ(F o 2) |
Данные с I>2,0σ(I) | 1378 |
Уточненный коэфф.экстинкции | 0,0063 |
Количество переменных | 163 |
Наибольший сдвиг, определенный в конечном цикле | 0,00 |
R(Fo) | 0,042 |
Rw(Fo 2) | 0,109 |
Степень согласия | 1,123 |
a CrystalClear: An Integrated Program for the Collection and Processing of Area Detector Data, Rigaku Corporation, © 1997-2002. |
[00509] Качество структуры показано при помощи R-значения 0,042 (4,2%).
[00510] ORTEP изображение представлено на Фиг.20. Одна из фенильных групп повернута на 180 градусов от показанной на рисунке молекулы. Асимметрическая элементарная ячейка, показанная на Фиг.20, содержит одну молекулу Соединения 1.
[00511] Диаграммы упаковки, представляющие изображение вдоль a, b и c кристаллографических осей, представлены на Фиг.24-26, соответственно. Водородная связь между смежными группами бороновой кислоты создает бесконечные одномерные цепи, которые проходят вдоль b оси, как показано на Фиг.21. Не желая ограничиваться какой-либо теорией, это обычно наблюдаемая конфигурация водородной связи между Ph-B-(OH)2 группами. Цепи проходят параллельно друг другу в приблизительной (106) плоскости.
[00512] На Фиг.22 представлена расчетная XRPD Соединения 1, полученная на основании данных для монокристалла. Экспериментальная XRPD Соединения 1 представлена на Фиг.23. Фиг.27 показывает сравнение расчетной XRPD с экспериментальной XRPD Соединения 1. Все пики в экспериментальных дифрактограммах представлены в расчетной XRPD, подтверждая однофазное вещество. Полученная ранее элементарная ячейка из XRPD индексирования экспериментальной XRPD находится в соответствии с элементарной ячейкой монокристалла, что может указывать на такую же кристаллическую форму.
[00513] Различия в интенсивностях между расчетной и экспериментальной рентгеновскими порошковыми дифрактограммами может быть из-за предпочтительной ориентации. Предпочтительная ориентация, в некоторых вариантах воплощения, может быть определена как тенденция для кристаллов, в некоторых случаях пластинчатых или игольчатых, выравниваться в некоторой степени по порядку. Эта предпочтительная ориентация образца, в некоторых вариантах воплощения, может существенно изменять интенсивности пиков, но не положения пиков, в экспериментальной рентгеновской порошковой дифрактограмме. Не желая ограничиваться какой-либо теорией, может быть некоторый небольшой сдвиг в положении пика между расчетной и экспериментальной рентгеновскими порошковыми дифрактограмми, поскольку экспериментальную рентгеновскую порошковую дифрактограмму получали при температуре окружающей среды, а данные для монокристалла получали при 150 К.
[00514] Обобщая вышесказанное, структура монокристалла была подтверждена как безводная кристаллическая форма. Структура кристалла состояла из одной молекулы Соединения 1 в асимметрической элементарной ячейке. Все пики в экспериментальных дифрактограммах представлены в расчетной XRPD, указывая на то, что вещество, по видимому, является однофазным.
[00515] Таблицы, включающие позиционные параметры и их расчетные стандартные отклонения, анизотропные температурные коэффициенты, длину связей, углы связей, водородные связи и углы и торсионные углы, представлены ниже.
Е. ХАРАКТЕРИЗАЦИЯ СОЕДИНЕНИЯ 2, ФОРМЫ I
XRPD анализ
[00516] Рентгеновские порошковые дифрактограммы получали при помощи PANalytical X'Pert PRO MPD дифрактометра с использованием падающего луча Cu излучения, обеспечиваемого дистационным источником Optix с точной фокусировкой. Эллиптическое многослойное зеркало использовали для фокусировки Cu Kα рентгеновских лучей через образец и на детектор. Перед осуществлением анализа анализировали силиконовый стандарт (NIST SRM 640c) для выверки положения пика Si 111. Небольшое количество образца размещали в виде сэндвичевой конструкции между пленками толщиной 3 мкм и анализировали в трансмиссионной геометрии. Использовали прерывание луча и короткое антирассеивающее удлинение для минимизации фонового излучения, генерируемого воздухом. Использовали щели Соллера для падающего и дифрагированного лучей для минимизации рассеяния от аксиальной дивергенции. Дифрактограммы получали с использованием сканирующего позиционно-чувствительного детектора (X'Celerator), расположенного на расстоянии 240 мм от образца, и программы Data Collector v. 2.2b. Параметры сбора данных для каждой дифрактограммы представлены выше в разделе “Сбор данных” настоящего сообщения, включая щель дивергенции (DS) перед зеркалом и антирассеивающую щель для падающего луча (SS).
[00517] XRPD индексировали с использованием X'Pert High Score Plus 2.2a (2.2.1).
[00518] XRPD получали с использованием Inel XRG-3000 дифрактометра. Падающий луч Cu Kα излучения обеспечивали с использованием трубки с точной фокусировкой и параболического мультислойного зеркала. Перед осуществлением анализа анализировали силиконовый стандарт (NIST SRM 640c) для выверки положения пика Si 111. Небольшое количество образца упаковывали в тонкостенную стеклянную капиллярную трубку и использовали прерывание луча для минимизации фонового излучения из воздуха. Дифрактограммы получали в трансмиссионной геометрии с использованием программы Windif v. 6.6 и позиционно-чувствительного к искривлению детектора Equinox с 2θ диапазоном 120°.
[00519] XRPD высокого разрешения (Panalytical) Соединения 2 индексировали, и результат представлен на Фиг.28. Объем ячейки, полученный из индексированного решения, согласуется с тремя мономерами в асимметрической элементарной ячейке.
[00520] INEL XRPD дифрактограмма представлена на Фиг.29.
Протонный ЯМР анализ
[00521] ЯМР спектры в растворе получали с использованием спектрометра Varian UNITY INOVA-400. Образцы подготавливали путем растворения приблизительно 4-10 мг образца в CDCl3, содержащем TMS.
[00522] Полученный спектр подтверждал присутствие Соединения 2, а также Соединения 1. Соединение 1 и Соединение 2 различимы посредством протонного ЯМР на основании присутствия или отсутствия гидроксильных протонов при приблизительно 5,1 м.д. в дейтерированном хлороформе. Не будучи связанным какой-либо теорией, небольшое количество воды может присутствовать в ЯМР растворителе, и эта вода может прореагировать с Соединением 2 в ЯМР образце, с образованием, таким образом, Соединения 1. Спектр протонного ЯМР представлен на Фиг.30.
F. ХАРАКТЕРИЗАЦИЯ СОЕДИНЕНИЯ 1 ВЕЩЕСТВА В
[00523] Иллюстративные XRPD Вещества В представлены на Фиг.19В, 32 и 35.
[00524] Иллюстративные TGA и DSC термограммы Вещества В представлены на Фиг.34. TGA показывает потерю массы приблизительно 10% от 25 до 130°С.
G. ИСПЫТАНИЯ КОНВЕРСИИ ВЕЩЕСТВО В/ФОРМА А(СОЕДИНЕНИЕ 1)
Стрессовые условия относительной влажности
[00525] Смесь Формы А и Вещества В подвергали условиям 97% относительной влажности в течение одной недели. Конверсию этой смеси до Вещества В наблюдали через одну неделю. В другом эксперименте было обнаружено, что Вещество В преобразуется в смесь Вещества В и Формы А всего за 1 день при приблизительно 75% относительной влажности и 41°С. Такую же смесь (с постоянным отношением Вещества В к Форме А на основании относительных XRPD интенсивностей) наблюдали через 4, 7 и 14 дней в таких же условиях.
Испытания взаимного превращения
[00526] Насыщенный раствор Соединения 1, Формы А, получали путем добавления достаточного количества твердых веществ к данной системе растворителей в условиях окружающей среды так, чтобы присутствовали нерастворенные твердые частицы. Смесь затем оставляли для перемешивания в герметично закрытом флаконе при температуре окружающей среды в течение 3 дней для обеспечения насыщения. Твердые вещества из смеси Формы А и Вещества В добавляли к аликвотам насыщенного раствора (фильтровали через 0,2-мкм найлоновый фильтр) так, чтобы присутствовали нерастворенные твердые частицы. Смесь затем оставляли для перемешивания в герметично закрытом флаконе при температуре окружающей среды на продолжительный период времени. Твердые вещества выделяли вакуумным фильтрованием и анализировали. Форму А наблюдали при помощи XRPD.
ЭКВИВАЛЕНТЫ
[00527] Конкретные примеры, представленные выше, являются исключительно иллюстративными, а не ограничивающими. Хотя представлен ряд вариантов воплощения настоящего изобретения, очевидно, что основное раскрытие может быть изменено для обеспечения других вариантов воплощения с использованием соединений и способов по настоящему изобретению. Поэтому должно быть понятно, что объем настоящего изобретения должен определяться прилагаемой формулой изобретения, а не конкретными вариантами воплощения, которые представлены в качестве примера.
Claims (53)
1. Твердая форма, включающая кристаллическое соединение формулы 1:
или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват, где кристаллическое соединение формулы 1 представляет собой кристаллическую форму А формулы 1, имеющую рентгеновскую порошковую дифрактограмму, содержащую пики, в приблизительных положениях пиков: 17,26±0,10, 21,60±0,10 и 27,73±0,10 градусов 2θ и по меньшей мере в приблизительных положениях пиков: 9,68±0,10, 24,68±0,10, 25,48±0,10 и 29,08±0,10 градусов 2θ.
или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват, где кристаллическое соединение формулы 1 представляет собой кристаллическую форму А формулы 1, имеющую рентгеновскую порошковую дифрактограмму, содержащую пики, в приблизительных положениях пиков: 17,26±0,10, 21,60±0,10 и 27,73±0,10 градусов 2θ и по меньшей мере в приблизительных положениях пиков: 9,68±0,10, 24,68±0,10, 25,48±0,10 и 29,08±0,10 градусов 2θ.
3. Твердая форма по п.2, где твердая форма, по существу, свободна от аморфного Соединения 1.
4. Твердая форма по п.2, где твердая форма, по существу, свободна от Соединения формулы IMP-1.
5. Твердая форма по п.4, где твердая форма содержит меньше чем около 0,05% а/а Соединения формулы IMP-1.
6. Твердая форма по п.2, где твердая форма, по существу, свободна от Соединения формулы IMP-2.
7. Твердая форма по п.6, где твердая форма содержит меньше чем около 0,05% а/а Соединения формулы IMP-2.
8. Твердая форма по п.2, где твердая форма, по существу, свободна от Соединения формулы IMP-3.
9. Твердая форма по п.8, где твердая форма содержит меньше чем около 0,05% а/а Соединения формулы IMP-3.
10. Твердая форма по п.2, где твердая форма, по существу, свободна от Соединения формулы IMP-4.
11. Твердая форма по п.10, где твердая форма содержит меньше чем около 0,05% а/а Соединения формулы IMP-4.
12. Твердая форма по п.1, где твердая форма, по существу, свободна от других кристаллических форм Соединения 1.
13. Твердая форма по п.1, имеющая рентгеновскую порошковую дифрактограмму, содержащую пики, расположенные в следующих приблизительных положениях пиков: 9,68±0,10, 17,26±0,10, 21,60±0,10, 24,68±0,10, 25,48±0,10, 27,73±0,10 и 29,08±0,10 градусов 2θ.
14. Твердая форма по п.1, имеющая рентгеновскую порошковую дифрактограмму, включающую пики при приблизительно 17,26±0,10, 21,60±0,10 и 27,73±0,10 градусов 2θ.
15. Твердая форма по п.14, имеющая рентгеновскую порошковую дифрактограмму, дополнительно включающую пики при приблизительно 9,68±0,10 и 29,08±0,10 градусов 2θ.
16. Твердая форма по п.1, имеющая рентгеновскую порошковую дифрактограмму, которая по существу аналогична рентгеновской порошковой дифрактограмме, представленной на Фиг.1, Фиг.19А, Фиг.22, Фиг.23.
17. Твердая форма по п. 1, которая имеет параметры элементарной ячейки, согласующиеся со следующими приблизительными параметрами элементарной ячейки: a=5,45Å; b=5,16Å; c=36,12Å; α=90°; β=90°; γ=90°; V=1016,5Å 3 и Z=4.
18. Твердая форма по п.1, имеющая одну или несколько температур перехода, выбранных из 128±5°C и около 244±2°C, как определено методом дифференциальной сканирующей калориметрии.
19. Твердая форма по п.1, имеющая термограмму, полученную методом дифференциальной сканирующей калориметрии, которая по существу аналогична термограмме, полученной методом дифференциальной сканирующей калориметрии, представленной на Фиг.2.
20. Твердая форма по п.1, где твердая форма, по существу, свободна от одного или нескольких ангидридов Соединения формулы 1.
22. Фармацевтическая композиция для лечения FAAH-опосредованного состояния, включающая твердую форму по п.1 и фармацевтически приемлемый эксципиент.
23. Фармацевтическая композиция для лечения FAAH-опосредованного состояния, включающая твердую форму по п.2 и фармацевтически приемлемый эксципиент.
24. Фармацевтическая композиция для лечения FAAH-опосредованного состояния, включающая твердую форму по п.14 и фармацевтически приемлемый эксципиент.
25. Способ получения твердой формы, включающей кристаллическое Соединение формулы 1:
или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата; включающий следующие стадии:
(а) взаимодействие соединения формулы Е-1:
где:
LG1 и LG2 независимо выбраны из галогена или сульфоната;
с соединением формулы Е-2:
где каждый R1 и R2 независимо выбран из водорода или C1-6 алкильной, C2-6 алкенильной, C2-6 алкинильной, C6-12 арильной или C6-1 гетероарильной группы, или R1 и R2 объединены с образованием 5-8-членного кольца;
для получения соединения формулы Е-3:
где:
LG2 выбран из галогена или сульфоната; и
(b) взаимодействие Е-3 с боронообразующим реагентом и металлическим реагентом для получения Соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата или его ангидрида и
кристаллизацию Соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата или его ангидрида с получением кристаллического Соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата.
или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата; включающий следующие стадии:
(а) взаимодействие соединения формулы Е-1:
где:
LG1 и LG2 независимо выбраны из галогена или сульфоната;
с соединением формулы Е-2:
где каждый R1 и R2 независимо выбран из водорода или C1-6 алкильной, C2-6 алкенильной, C2-6 алкинильной, C6-12 арильной или C6-1 гетероарильной группы, или R1 и R2 объединены с образованием 5-8-членного кольца;
для получения соединения формулы Е-3:
где:
LG2 выбран из галогена или сульфоната; и
(b) взаимодействие Е-3 с боронообразующим реагентом и металлическим реагентом для получения Соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата или его ангидрида и
кристаллизацию Соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата или его ангидрида с получением кристаллического Соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата.
26. Способ по п.25, где стадия кристаллизации включает кристаллизацию Соединения формулы 1 из полярного раствора, включающего воду, полярный апротонный растворитель или их смесь.
27. Способ по п.25, где стадия кристаллизации включает кристаллизацию Соединения формулы 1 из смеси воды и ацетона.
28. Способ по п.25, где кристаллическое Соединение формулы 1 дополнительно промывают неполярным раствором.
29. Способ по п.28, где неполярный апротонный раствор включает гексаны, гептаны или их смесь.
33. Способ по п.25, где взаимодействие соединения формулы Е-1 с соединением формулы Е-2 для получения соединения формулы Е-3 включает использование палладиевого катализатора.
34. Способ по п. 33, где палладиевый катализатор выбран из Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(dppf)2Cl2 и PdCl2(PPh3)2.
35. Способ по п.25, где взаимодействие соединения формулы Е-1 с соединением формулы Е-2 для получения соединения формулы Е-3 включает использование основания.
36. Способ по п.35, где основание выбрано из триэтиламина, диизопропилэтиламина, карбоната калия, карбоната натрия, карбоната цезия, бикарбоната калия, бикарбоната натрия, бикарбоната цезия, ацетата калия, ацетата натрия, фосфата калия, гидроксида лития, гидроксида натрия и гидроксида магния.
37. Способ по п.25, где боронообразующий реагент представляет собой боронатный сложный эфир.
38. Способ по п.37, где боронатный сложный эфир выбран из триметилбората, триэтилбората, триаллилбората, триизопропилбората, трибутилбората, три-трет-бутилбората, трипентилбората, тригексилбората, тритолилбората, трибензилбората, трифенилбората, триметиленбората, триэтаноламинбората, триметаллилбората, 2-метокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана, 2-метокси-4,4,6-триметил-1,3,2-диоксаборинана, 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана, 2-изопропокси-4,4,6-триметил-1,3,2-диоксаборинана, 2-(2-диметиламиноэтокси)-4-метил-1,3,2-диоксаборинана, 2-бутокси-4,4,6-триметил-1,3,2-диоксаборинана, трис(2,2,2-трифторэтил)бората, трис(1-изопропил-2-метилпропил)бората и 2,2′-(2-метил-2,4-пентандиил-диокси)бис(4,4,6-триметил-1,3,2-диоксаборинан).
39. Способ по п.25, где металлический реагент представляет собой алкиллитиевый реагент.
40. Способ по п.39, где алкиллитиевый реагент представляет собой н-бутиллитий или гексиллитий.
41. Способ по п.25, где кристаллизация соединения формулы 1 включает дегидратацию соединения формулы 1 для получения ангидрида соединения формулы 1 и гидролиз ангидрида соединения формулы 1 с получением кристаллического соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата.
43. Способ лечения FAAH-опосредованного состояния, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества твердой формы по п.1.
44. Способ по п.43, где FAAH-опосредованное состояние выбрано из болезненного состояния, воспалительного состояния, иммунного расстройства, расстройства центральной нервной системы, метаболического расстройства, сердечного расстройства и глаукомы.
45. Способ по п.44, где FAAH-опосредованное состояние представляет собой болезненное состояние, выбранное из невропатической боли, центральной боли, деафференцированной боли, хронической боли, послеоперационной боли, предоперационной боли, ноцицептивной боли, острой боли, невоспалительной боли, воспалительной боли, боли, связанной с раком, травматической боли, ожоговой боли, боли, связанной с медицинскими процедурами, боли, возникающей в результате зуда, синдрома болезненного мочевого пузыря, боли, связанной с предменструальным дисфорическим расстройством, боли, связанной с предменструальным синдромом, боли, связанной с синдромом хронической усталости, боли, связанной с преждевременными родами, боли, связанной с симптомами отмены от наркозависимости, боли в суставах, артритной боли, пояснично-крестцовой боли, мышечно-скелетной боли, головной боли, мигрени, мышечной боли, боли внизу спины, боли в области шеи, зубной боли, зубной/челюстно-лицевой боли и висцеральной боли.
46. Способ по п.43, где FAAH-опосредованное состояние представляет собой воспалительное состояние или иммунное расстройство.
47. Способ по п.46, где воспалительное состояние или иммунное расстройство представляет собой желудочно-кишечное расстройство.
48. Способ по п.46, где воспалительное состояние или иммунное расстройство представляет собой кожное состояние.
49. Способ по п.43, где FAAH-опосредованное состояние представляет собой расстройство центральной нервной системы, выбранное из нейротоксичности и/или нейротравмы, удара, рассеянного склероза, повреждения спинного мозга, эпилепсии, психического расстройства, состояния сна, двигательного расстройства, тошноты и/или рвоты, амиотрофического бокового склероза, болезни Альцгеймера и наркомании.
50. Способ по п.43, где FAAH-опосредованное состояние представляет собой метаболическое расстройство, выбранное из состояния истощения, или связанного с ожирением состояния, или осложнения такого состояния.
51. Способ по п.43, где FAAH-опосредованное состояние представляет собой сердечное расстройство, выбранное из гипертензии, шока, вызванного нарушением кровообращения, реперфузионного поражения миокарда и атеросклероза.
52. Способ по п.43, где FAAH-опосредованное состояние представляет собой глаукому.
53. Способ по п.43, где FAAH-опосредованное состояние представляет собой постгерпетическую невралгию.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US30118110P | 2010-02-03 | 2010-02-03 | |
US61/301,181 | 2010-02-03 | ||
US41273410P | 2010-11-11 | 2010-11-11 | |
US61/412,734 | 2010-11-11 | ||
PCT/US2011/023352 WO2011097233A1 (en) | 2010-02-03 | 2011-02-01 | Fatty acid amide hydrolase inhibitors |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015143910A Division RU2015143910A (ru) | 2010-02-03 | 2011-02-01 | Ингибиторы амид-гидролазы жирных кислот |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2012137246A RU2012137246A (ru) | 2014-03-10 |
RU2569061C2 true RU2569061C2 (ru) | 2015-11-20 |
Family
ID=43827639
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2012137246/04A RU2569061C2 (ru) | 2010-02-03 | 2011-02-01 | Ингибиторы амид-гидролазы жирных кислот |
RU2015143910A RU2015143910A (ru) | 2010-02-03 | 2011-02-01 | Ингибиторы амид-гидролазы жирных кислот |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015143910A RU2015143910A (ru) | 2010-02-03 | 2011-02-01 | Ингибиторы амид-гидролазы жирных кислот |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US9034849B2 (ru) |
EP (1) | EP2531511A1 (ru) |
JP (2) | JP2013518886A (ru) |
KR (1) | KR101888026B1 (ru) |
CN (1) | CN102834401B (ru) |
AR (1) | AR080127A1 (ru) |
AU (1) | AU2011213072C1 (ru) |
BR (1) | BR112012019120A2 (ru) |
CA (1) | CA2788587C (ru) |
IL (1) | IL221281A (ru) |
MX (3) | MX361692B (ru) |
RU (2) | RU2569061C2 (ru) |
WO (1) | WO2011097233A1 (ru) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JO3598B1 (ar) | 2006-10-10 | 2020-07-05 | Infinity Discovery Inc | الاحماض والاسترات البورونية كمثبطات اميد هيدروليز الحامض الدهني |
RU2569061C2 (ru) | 2010-02-03 | 2015-11-20 | Инфинити Фармасьютикалз, Инк. | Ингибиторы амид-гидролазы жирных кислот |
KR101271991B1 (ko) * | 2011-07-06 | 2013-06-05 | 삼성에스디아이 주식회사 | 이차 전지 |
JP6189090B2 (ja) * | 2012-06-01 | 2017-08-30 | 株式会社半導体エネルギー研究所 | 有機材料の製造方法、発光素子の製造方法、発光装置の製造方法及び照明装置の製造方法 |
EP2886548A4 (en) * | 2012-08-20 | 2016-01-20 | Manac Inc | PROCESS FOR THE PREPARATION OF A BORINIC ACID DERIVATIVE AND NEW BORIC ACID DERIVATIVE |
CN114173791A (zh) * | 2019-07-17 | 2022-03-11 | 波兹皮埃德公司 | 含硼rho激酶抑制剂 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4014488A1 (de) * | 1990-05-07 | 1991-11-14 | Merck Patent Gmbh | Dioxaborinane und fluessigkristallines medium |
WO2003105860A1 (en) * | 2002-06-14 | 2003-12-24 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical use of boronic acids and esters thereof |
RU2004139087A (ru) * | 2002-07-03 | 2005-07-10 | Пфайзер Продактс Инк. (Us) | Замещенные арилбороновые кислоты, их получение и их предшественники |
WO2008063300A2 (en) * | 2006-10-10 | 2008-05-29 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Boronic acids and esters as inhibitors of fatty acid amide hydrolase |
Family Cites Families (220)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4270537A (en) | 1979-11-19 | 1981-06-02 | Romaine Richard A | Automatic hypodermic syringe |
US4499082A (en) | 1983-12-05 | 1985-02-12 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | α-Aminoboronic acid peptides |
US4596556A (en) | 1985-03-25 | 1986-06-24 | Bioject, Inc. | Hypodermic injection apparatus |
GB2201150B (en) | 1986-12-17 | 1991-04-24 | Nii Prikladnych | 2-(4,3-disubstituted phenyl)-5-alkyl-1,3,2-dioxaborinane derivatives and liquid crystal material |
CA1283827C (en) | 1986-12-18 | 1991-05-07 | Giorgio Cirelli | Appliance for injection of liquid formulations |
GB8704027D0 (en) | 1987-02-20 | 1987-03-25 | Owen Mumford Ltd | Syringe needle combination |
US4940460A (en) | 1987-06-19 | 1990-07-10 | Bioject, Inc. | Patient-fillable and non-invasive hypodermic injection device assembly |
US4941880A (en) | 1987-06-19 | 1990-07-17 | Bioject, Inc. | Pre-filled ampule and non-invasive hypodermic injection device assembly |
US4790824A (en) | 1987-06-19 | 1988-12-13 | Bioject, Inc. | Non-invasive hypodermic injection device |
DE3807862A1 (de) | 1988-03-10 | 1989-09-21 | Merck Patent Gmbh | Smektische fluessigkristallphase |
US5273680A (en) | 1988-03-10 | 1993-12-28 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Fluorinated oligophenyls and their use in liquid crystal materials |
US5339163A (en) | 1988-03-16 | 1994-08-16 | Canon Kabushiki Kaisha | Automatic exposure control device using plural image plane detection areas |
FR2638359A1 (fr) | 1988-11-03 | 1990-05-04 | Tino Dalto | Guide de seringue avec reglage de la profondeur de penetration de l'aiguille dans la peau |
GB8829296D0 (en) | 1988-12-15 | 1989-01-25 | Ici Plc | Anti-tumour compounds |
US5064413A (en) | 1989-11-09 | 1991-11-12 | Bioject, Inc. | Needleless hypodermic injection device |
US5312335A (en) | 1989-11-09 | 1994-05-17 | Bioject Inc. | Needleless hypodermic injection device |
EP0440082B1 (de) | 1990-02-01 | 1998-04-15 | MERCK PATENT GmbH | Verfahren zur Umsetzung von fluorierten Aromaten mit Elektrophilen |
US5190521A (en) | 1990-08-22 | 1993-03-02 | Tecnol Medical Products, Inc. | Apparatus and method for raising a skin wheal and anesthetizing skin |
US5527288A (en) | 1990-12-13 | 1996-06-18 | Elan Medical Technologies Limited | Intradermal drug delivery device and method for intradermal delivery of drugs |
EP0501268B1 (de) | 1991-02-25 | 1996-06-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Flüssigkristalline Verbindungen mit endständigem 1-Alkinylrest |
CZ230593A3 (en) | 1991-04-30 | 1994-04-13 | Procter & Gamble | Liquid detergents with arylboric acid |
JPH0525158A (ja) | 1991-07-23 | 1993-02-02 | Kanto Chem Co Inc | クロマン誘導体並びにそれらを含む液晶組成物 |
GB2258232B (en) | 1991-07-31 | 1995-03-15 | Merck Patent Gmbh | Alkoxymethylene fluoroterphenyls and liquid crystalline medium |
GB9118204D0 (en) | 1991-08-23 | 1991-10-09 | Weston Terence E | Needle-less injector |
SE9102652D0 (sv) | 1991-09-13 | 1991-09-13 | Kabi Pharmacia Ab | Injection needle arrangement |
AU661533B2 (en) | 1992-01-20 | 1995-07-27 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
US5328483A (en) | 1992-02-27 | 1994-07-12 | Jacoby Richard M | Intradermal injection device with medication and needle guard |
CH683522A5 (de) | 1992-03-13 | 1994-03-31 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von Diarylen. |
FR2688783A1 (fr) | 1992-03-23 | 1993-09-24 | Rhone Poulenc Chimie | Nouveaux borates d'onium ou de complexe organometallique amorceurs cationiques de polymerisation. |
FR2688790B1 (fr) | 1992-03-23 | 1994-05-13 | Rhone Poulenc Chimie | Compositions a base de polyorganosiloxanes a groupements fonctionnels reticulables et leur utilisation pour la realisation de revetements anti-adhesifs. |
US5541061A (en) | 1992-04-29 | 1996-07-30 | Affymax Technologies N.V. | Methods for screening factorial chemical libraries |
PL167141B1 (pl) | 1992-05-12 | 1995-07-31 | Wojskowa Akad Tech | Sposób otrzymywania związków ciekłokrystalicznych zawierających pierścień 1,3-dioksa- -2-boranu |
JP3255965B2 (ja) | 1992-05-26 | 2002-02-12 | 昭和シェル石油株式会社 | 反強誘電性液晶化合物 |
DE4220065A1 (de) | 1992-06-19 | 1993-12-23 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Pyrimidin-Derivaten |
US5383851A (en) | 1992-07-24 | 1995-01-24 | Bioject Inc. | Needleless hypodermic injection device |
GB9220189D0 (en) | 1992-09-24 | 1992-11-04 | Central Research Lab Ltd | Dioxane derivatives |
US5569189A (en) | 1992-09-28 | 1996-10-29 | Equidyne Systems, Inc. | hypodermic jet injector |
GB9220750D0 (en) | 1992-10-02 | 1992-11-18 | Merck Patent Gmbh | Liquid crystalline material forming ananisotropic |
DE4236103A1 (de) | 1992-10-26 | 1994-04-28 | Hoechst Ag | Verfahren zur Kreuzkupplung von aromatischen Boronsäuren mit aromatischen Halogenverbindungen oder Perfluoralkylsulfonaten |
US5334144A (en) | 1992-10-30 | 1994-08-02 | Becton, Dickinson And Company | Single use disposable needleless injector |
TW240217B (ru) | 1992-12-30 | 1995-02-11 | Glaxo Group Ltd | |
US5576220A (en) | 1993-02-19 | 1996-11-19 | Arris Pharmaceutical Corporation | Thin film HPMP matrix systems and methods for constructing and displaying ligands |
FR2702485B1 (fr) | 1993-03-10 | 1995-04-14 | Rhone Poulenc Chimie | Compositions à base de polyorganosiloxanes réticulables par voie cationique et leur utilisation dans le domaine de l'antiadhérence papier, de la protection des fibres optiques et des circuits imprimés. |
US5563127A (en) | 1993-03-24 | 1996-10-08 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Boronic acid and ester inhibitors of thrombin |
GB2278841A (en) | 1993-06-11 | 1994-12-14 | Secr Defence | Liquid crystal compounds, mixtures and devices |
US5417885A (en) | 1993-08-03 | 1995-05-23 | Showa Shell Sekiyu Kabushiki Kaisha | Antiferroelectric liquid crystal compound |
US5431842A (en) | 1993-11-05 | 1995-07-11 | The Procter & Gamble Company | Liquid detergents with ortho-substituted phenylboronic acids for inhibition of proteolytic enzyme |
JPH07145174A (ja) | 1993-11-22 | 1995-06-06 | Takeda Chem Ind Ltd | ジオキサボリナン系化合物、それらの製造方法、該化合物を含む液晶組成物および該組成物を用いた液晶光変調装置 |
JPH07165717A (ja) | 1993-12-16 | 1995-06-27 | Sumitomo Chem Co Ltd | 複素環化合物およびその製造法 |
JPH07206715A (ja) | 1994-01-21 | 1995-08-08 | Sumitomo Chem Co Ltd | 複素環化合物の製造法 |
DE19502178A1 (de) | 1994-01-27 | 1995-08-03 | Hoechst Ag | Thiadiazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Vorprodukte zur Herstellung von Flüssigkristallen |
WO1995024176A1 (en) | 1994-03-07 | 1995-09-14 | Bioject, Inc. | Ampule filling device |
US5466220A (en) | 1994-03-08 | 1995-11-14 | Bioject, Inc. | Drug vial mixing and transfer device |
US5643893A (en) | 1994-06-22 | 1997-07-01 | Macronex, Inc. | N-substituted-(Dihydroxyboryl)alkyl purine, indole and pyrimidine derivatives, useful as inhibitors of inflammatory cytokines |
GB2290787B (en) | 1994-06-30 | 1998-10-28 | Merck Patent Gmbh | Benzene derivatives and a liquid-crystalline medium |
JP3702426B2 (ja) | 1994-08-03 | 2005-10-05 | 関東化学株式会社 | トリフルオロメチルベンゼン誘導体および液晶組成物 |
FR2724660B1 (fr) | 1994-09-16 | 1997-01-31 | Rhone Poulenc Chimie | Amorceurs de reticulation, par voie cationique, de polymeres a groupements organofonctionnels, compositions a base de polyorganosiloxanes reticulables et contenant ces amorceurs et application desdites compositions en antiadherence |
JPH0892137A (ja) | 1994-09-26 | 1996-04-09 | Sumitomo Chem Co Ltd | 芳香族エステル化合物、その製造法および用途 |
FR2727416A1 (fr) | 1994-11-24 | 1996-05-31 | Rhone Poulenc Chimie | Nouveaux amorceurs cationiques thermoactivables, de polymerisation et/ou de reticulation et compositions monomeres et/ou polymeres fonctionnels les mettant en oeuvre |
DE4445224B4 (de) | 1994-12-17 | 2014-03-27 | Merck Patent Gmbh | Benzolderivate |
US5599302A (en) | 1995-01-09 | 1997-02-04 | Medi-Ject Corporation | Medical injection system and method, gas spring thereof and launching device using gas spring |
DE69629413T2 (de) | 1995-04-24 | 2004-04-01 | Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd., Atsugi | Flüssigkristallverbindung und diese enthaltende Flüssigkristall-Zusammensetzung |
US5730723A (en) | 1995-10-10 | 1998-03-24 | Visionary Medical Products Corporation, Inc. | Gas pressured needle-less injection device and method |
US6271015B1 (en) | 1995-06-12 | 2001-08-07 | The Scripps Research Institute | Fatty-acid amide hydrolase |
JP3783246B2 (ja) | 1995-07-18 | 2006-06-07 | 大日本インキ化学工業株式会社 | p−テルフェニル誘導体 |
EP0755918B1 (de) | 1995-07-28 | 2000-09-06 | Rolic AG | Photovernetzbare flüssigkristalline 1,2-Phenylen-Derivate |
JP3476832B2 (ja) | 1995-08-09 | 2003-12-10 | チッソ株式会社 | シクロヘキサン誘導体および液晶組成物 |
US5893397A (en) | 1996-01-12 | 1999-04-13 | Bioject Inc. | Medication vial/syringe liquid-transfer apparatus |
FR2745288B1 (fr) | 1996-02-27 | 1998-04-17 | Adir | Nouveaux derives de l'acide boronique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
GB9605334D0 (en) | 1996-03-13 | 1996-05-15 | British Nuclear Fuels Plc | Biodecontamination reactor |
JP3555325B2 (ja) | 1996-04-12 | 2004-08-18 | チッソ株式会社 | ビアリール誘導体の製造方法 |
DE69714145T2 (de) | 1996-06-03 | 2002-12-12 | Basf Ag | 1,4-Diaryl-2-fluoro-2-butene als insectizide und akarizide Mittel |
US5892131A (en) | 1997-05-29 | 1999-04-06 | American Cyanamid Company | Process for the preparation of pesticidal fluoroolefin compounds |
ZA974582B (en) | 1996-06-03 | 1998-11-26 | American Cyanamid Co | Process and intermediate compounds for the preparation of pesticidal fluoroolefin compounds |
US5849958A (en) | 1997-03-17 | 1998-12-15 | American Cyanamid Company | 1,4,diaryl-2-fluoro-2-butene insecticidal and acaricidal agents |
US5998673A (en) | 1996-06-03 | 1999-12-07 | American Cyanamid Company | 1, 4-diaryl-2-fluoro-2-butene insecticidal and acaricidal agents |
CA2206192A1 (en) | 1996-06-13 | 1997-12-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Modulation of lc132 (opioid-like) receptor function |
JPH101450A (ja) | 1996-06-14 | 1998-01-06 | Chisso Corp | フッ素置換アルキルエーテル化合物、液晶組成物および液晶表示素子 |
US5856537A (en) | 1996-06-26 | 1999-01-05 | The Scripps Research Institute | Inhibitors of oleamide hydrolase |
JPH1025261A (ja) | 1996-07-09 | 1998-01-27 | Chisso Corp | フェノール誘導体の製造方法 |
WO1998004508A1 (en) | 1996-07-31 | 1998-02-05 | Shionogi & Co., Ltd. | NOVEL p-TERPHENYL COMPOUNDS |
FR2752582B1 (fr) | 1996-08-21 | 2003-06-13 | Rhone Poulenc Chimie | Compositions a base de polyorganosiloxanes a groupements fonctionnels reticulables et leur utilisation pour la realisation de revetements anti-adherents |
JP3899557B2 (ja) | 1996-08-21 | 2007-03-28 | 大日本インキ化学工業株式会社 | フルオロビフェニル誘導体 |
JP4526605B2 (ja) | 1996-08-28 | 2010-08-18 | チッソ株式会社 | ラテラルハロゲン置換基を有する4環化合物および液晶組成物 |
US6177440B1 (en) | 1996-10-30 | 2001-01-23 | Eli Lilly And Company | Substituted tricyclics |
JPH10152491A (ja) * | 1996-11-21 | 1998-06-09 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 結晶性カルバペネム化合物 |
AU5066798A (en) | 1996-11-25 | 1998-06-22 | Chisso Corporation | 3,3'-difluorobiphenyl derivatives, liquid crystal compositions, and liquid crystal display elements |
US5925672A (en) | 1996-12-06 | 1999-07-20 | Neurosciences Research Foundation, Inc. | Methods of treating mental diseases, inflammation and pain |
FR2757530A1 (fr) | 1996-12-24 | 1998-06-26 | Rhodia Chimie Sa | Utilisation pour la stereophotolithographie - d'une composition liquide photoreticulable par voie cationique comprenant un photoamorceur du type sels d'onium ou de complexes organometalliques |
FR2757870B1 (fr) | 1996-12-30 | 1999-03-26 | Rhodia Chimie Sa | Utilisation de compositions silicones reticulables par voie cationique sous uv et d'un photoamorceur du type borate d'onium, pour le revetements de joints plats, notamment de joints de culasse |
FR2758329B1 (fr) | 1997-01-16 | 1999-02-12 | Synthelabo | Derives d'imidazole-4-butane boronique, leur preparation et leur utilisation en therapeutique |
FR2758560B1 (fr) | 1997-01-20 | 2000-02-04 | Adir | Nouveaux derives d'acides aminophenylboronique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR2758723B1 (fr) | 1997-01-28 | 1999-04-23 | Sanofi Sa | Utilisation des antagonistes des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments |
AU5880598A (en) | 1997-02-13 | 1998-09-08 | Chisso Corporation | Liquid-crystalline compounds having bicyclo{1.1.1}pentane structure, liquid-crystal composition, and liquid-crystal display element |
DE19710614A1 (de) | 1997-03-14 | 1998-09-17 | Hoechst Ag | (1,2,4)-Thiadiazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
EP0984961B1 (en) | 1997-04-01 | 2001-06-20 | AstraZeneca AB | Novel pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
US5993412A (en) | 1997-05-19 | 1999-11-30 | Bioject, Inc. | Injection apparatus |
JP2002504122A (ja) | 1997-06-13 | 2002-02-05 | ノースウエスタン ユニバーシティー | ベータラクタマーゼ阻害剤及びその使用方法 |
IT1298087B1 (it) | 1998-01-08 | 1999-12-20 | Fiderm S R L | Dispositivo per il controllo della profondita' di penetrazione di un ago, in particolare applicabile ad una siringa per iniezioni |
DZ2769A1 (fr) | 1998-04-17 | 2003-12-01 | Lilly Co Eli | Composés tricycliques substitués. |
DE19909761A1 (de) | 1998-04-17 | 1999-10-21 | Merck Patent Gmbh | Benzofuran- und Benzodifuran-Derivate |
CA2269561C (en) | 1998-04-22 | 2007-06-05 | Dainippon Ink And Chemicals, Inc. | Naphthalene derivative and liquid crystal composition comprising the same |
JP2000001463A (ja) | 1998-06-12 | 2000-01-07 | Dainippon Ink & Chem Inc | 4−シアノベンゼン誘導体の製造方法 |
GB9814450D0 (en) | 1998-07-04 | 1998-09-02 | Sharp Kk | Novel compounds |
GB2339778A (en) | 1998-07-17 | 2000-02-09 | Secr Defence | Terphenyl Liquid Crystals |
WO2000020466A1 (de) | 1998-10-01 | 2000-04-13 | Targor Gmbh | Katalysatorsystem |
DE19857765A1 (de) | 1998-12-15 | 2000-06-21 | Clariant Gmbh | Verfahren zur Herstellung von para-Oxadiazolyl-phenyl-boronsäuren |
DE19858594A1 (de) | 1998-12-18 | 2000-06-21 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Cyanbenzolboronsäuren |
CN1330656A (zh) | 1998-12-19 | 2002-01-09 | 巴塞尔聚烯烃股份有限公司 | 单有机硼烷或二有机硼烷的制备方法 |
ATE494388T1 (de) | 1999-01-13 | 2011-01-15 | Univ New York State Res Found | Neues verfahren zum erschaffen von proteinkinase- inhibitoren |
JP4507294B2 (ja) | 1999-05-27 | 2010-07-21 | チッソ株式会社 | ビアリール誘導体の製造方法 |
JP2001039975A (ja) * | 1999-07-26 | 2001-02-13 | Eisai Co Ltd | スルホキシド誘導体の結晶およびその製造法 |
JP2003509507A (ja) | 1999-09-21 | 2003-03-11 | キネティック リミテッド | 液晶化合物 |
US6309406B1 (en) | 1999-11-24 | 2001-10-30 | Hamit-Darwin-Fresh, Inc. | Apparatus and method for inducing epileptic seizures in test animals for anticonvulsant drug screening |
JP4721087B2 (ja) | 1999-12-03 | 2011-07-13 | 小野薬品工業株式会社 | トリアザスピロ[5.5]ウンデカン誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤 |
US20030096854A1 (en) | 2002-06-12 | 2003-05-22 | Ho-Shen Lin | Substituted tricyclics |
FR2805273B1 (fr) | 2000-02-18 | 2006-08-11 | Rhodia Chimie Sa | Traitement de surface de materiau plastique avec une composition a fonctions reactives polymerisable et/ou reticulable |
DE10009714A1 (de) | 2000-03-01 | 2001-09-06 | Targor Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Mono- oder Di-organo-boranen |
GB2362882A (en) | 2000-06-02 | 2001-12-05 | Sharp Kk | Liquid crystalline optionally laterally fluorinated terphenyl with chiral 3,4-di[(un)saturated-alkoxy]butoxy or 1,4-di[(un)saturated-alkoxy]but-2-oxy terminus |
AU2001287399A1 (en) | 2000-08-16 | 2002-02-25 | University Of Alberta | Non-pressurized methods for the preparation of conjugated solid supports for boronic acids |
EP1313715B1 (en) | 2000-08-23 | 2007-08-01 | Eli Lilly And Company | Oxazolyl-aryloxyacetic acid derivatives and their use as ppar agonists |
US6927216B2 (en) | 2000-10-03 | 2005-08-09 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Cyclic sulfonyl compounds as inhibitors of metalloproteases |
DE60140559D1 (de) | 2000-10-05 | 2009-12-31 | Millenium Pharmaceuticals Inc | 32144, eine humane fettsäureamid-hydrolase und deren verwendungen |
GB0100110D0 (en) | 2001-01-04 | 2001-02-14 | Univ Leeds | Modulation of calcium channel activity |
WO2002057273A1 (en) | 2001-01-20 | 2002-07-25 | Trigen Limited | Serine protease inhibitors comprising a hydrogen-bond acceptor |
JP4721027B2 (ja) | 2001-03-29 | 2011-07-13 | Dic株式会社 | フェニルピリミジン誘導体の製造方法 |
US20030022864A1 (en) | 2001-04-24 | 2003-01-30 | Ishaq Khalid S. | 9-[(5-dihydroxyboryl)-pentyl] purines, useful as an inhibitor of inflammatory cytokines |
US6890940B2 (en) | 2001-06-29 | 2005-05-10 | Kowa Co., Ltd. | Bis(2-aryl-5-pyridyl) derivatives |
US6858592B2 (en) | 2001-06-29 | 2005-02-22 | Genzyme Corporation | Aryl boronic acids for treating obesity |
US6617125B2 (en) | 2001-06-29 | 2003-09-09 | Perkinelmer Life Sciences, Inc. | Compositions for enhanced catalyzed reporter deposition |
ATE303389T1 (de) | 2001-07-09 | 2005-09-15 | Merck Patent Gmbh | Thienothiophen-derivate |
WO2003033002A1 (fr) | 2001-10-11 | 2003-04-24 | Ono Pharmaceutical Co | Inhibiteurs de l'augmentation de la concentration du calcium intracellulaire |
KR20050034609A (ko) | 2001-10-12 | 2005-04-14 | 다우 글로벌 테크놀로지스 인크. | 금속 착물 조성물 및 폴리디엔을 제조하기 위한촉매로서의 이의 용도 |
DE60219569T2 (de) | 2001-11-07 | 2007-12-27 | Merck Patent Gmbh | Flüssigkristalline Verbindung, flüssigkristallines Medium und Flüssigkristallanzeige |
GB0126844D0 (en) | 2001-11-08 | 2002-01-02 | Qinetiq Ltd | Novel compounds |
AU2002360453C1 (en) | 2001-11-26 | 2009-06-18 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for treating autoimmune disorders, and reagents related thereto |
DE10201764A1 (de) | 2002-01-18 | 2003-07-31 | Bayer Cropscience Ag | Substituierte 4-Aminopyridin-Derivate |
WO2003064484A1 (en) | 2002-01-28 | 2003-08-07 | Dow Global Technologies Inc. | Metal complex compositions based on cobalt and their use as polymerization catalyst for olefins and dienes |
DE10206759A1 (de) | 2002-02-19 | 2003-08-28 | Dragoco Gerberding Co Ag | Synergistische Mischungen von 1,2-Alkandiolen |
DE10211597A1 (de) | 2002-03-15 | 2003-10-02 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Ringverbindungen |
WO2004002939A2 (en) | 2002-06-27 | 2004-01-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Aminoalcohol derivatives |
EP1388538B1 (en) | 2002-07-09 | 2010-09-01 | Merck Patent GmbH | Polymerisation Initiator |
US20040115475A1 (en) | 2002-08-14 | 2004-06-17 | Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. | Aromatic methylidene compound, methylstyrul compound for producing the same, production electroluminescent element |
AU2003290780B2 (en) | 2002-11-14 | 2009-05-07 | The Scripps Research Institute | Crystalline form of fatty acid amine hydrolase (FAAH) |
KR101088616B1 (ko) | 2002-11-27 | 2011-11-30 | 메르크 파텐트 게엠베하 | 테트라하이드로피란 유도체 |
US6924269B2 (en) | 2002-12-04 | 2005-08-02 | Vdf Futureceuticals, Inc. | Enzyme inhibitors and methods therefor |
US7390806B2 (en) | 2002-12-18 | 2008-06-24 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Antibiotics containing borinic acid complexes and methods of use |
ES2312964T3 (es) | 2003-02-21 | 2009-03-01 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Derivados de acidos 1-fenilalcanocarboxilicos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. |
US7432375B2 (en) | 2003-03-06 | 2008-10-07 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | JNK inhibitors |
WO2004080989A1 (ja) | 2003-03-10 | 2004-09-23 | Sumitomo Chemical Company Limited | フラン化合物の製造方法 |
US20070149560A1 (en) | 2003-03-14 | 2007-06-28 | Astrazeneca Ab | Novel fused triazolones and the uses thereof |
DE10325438A1 (de) | 2003-05-21 | 2004-12-09 | Bayer Cropscience Ag | Difluormethylbenzanilide |
US6969726B2 (en) | 2003-06-03 | 2005-11-29 | Rib X Pharmaceuticals Inc | Biaryl heterocyclic compounds and methods of making and using the same |
EP1635812A2 (en) | 2003-06-10 | 2006-03-22 | Fulcrum Pharmaceuticals, Inc. | Beta-lactamase inhibitors and methods of use thereof |
CA2529792A1 (en) | 2003-06-16 | 2005-02-17 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Hydrolytically-resistant boron-containing therapeutics and methods of use |
DE10337497A1 (de) | 2003-08-14 | 2005-03-10 | Bayer Cropscience Ag | 4-Biphenylsubstituierte-Pyrazolidin-3,5-dion-Derivate |
US20070293542A1 (en) | 2003-10-16 | 2007-12-20 | Cali Brian M | Selective Cox-2 Inhibitors |
EP1682076A4 (en) | 2003-10-31 | 2008-02-06 | Fulcrum Pharmaceuticals Inc | Inhibitors of CORONAVIRUS PROTEASE AND METHOD OF APPLICATION THEREOF |
CA2545058A1 (en) | 2003-11-10 | 2005-05-26 | Microbia, Inc. | 4-biarylyl-1-phenylazetidin-2-ones |
JP2007512263A (ja) | 2003-11-25 | 2007-05-17 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 化学的脱共役剤として使用するためのインドール誘導体 |
US20070010559A1 (en) | 2003-11-25 | 2007-01-11 | Novo Nordisk A/S | Indole derivatives for use as chemical uncoupler |
JP4491666B2 (ja) | 2003-12-02 | 2010-06-30 | 東ソー株式会社 | フルオレン骨格を有するアリールアミン誘導体の製造方法とその合成中間体 |
GB2410745B (en) | 2004-02-06 | 2007-07-25 | Merck Patent Gmbh | Cholestanyl derivatives |
EP1717230B1 (en) | 2004-02-13 | 2014-08-06 | Msd K.K. | Fused-ring 4-oxopyrimidine derivative |
GB0403744D0 (en) | 2004-02-20 | 2004-03-24 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
BRPI0513916A (pt) | 2004-07-27 | 2008-05-20 | Sgx Pharmaceuticals Inc | moduladores de pirrol-piridina cinase |
DE102004041532A1 (de) | 2004-08-27 | 2006-03-02 | Bayer Cropscience Ag | Biphenylthiazolcarboxamide |
DE102004041530A1 (de) | 2004-08-27 | 2006-03-02 | Bayer Cropscience Ag | Biphenylthiazolcarboxamide |
WO2006050236A2 (en) | 2004-11-01 | 2006-05-11 | Nuada, Llc | Compounds and methods of use thereof |
US20080269204A1 (en) | 2004-11-01 | 2008-10-30 | Tatyana Dyakonov | Compounds and Methods of Use Thereof |
CA2585766A1 (en) | 2004-11-01 | 2006-05-11 | Nuada, Llc | Compounds and methods of use thereof |
WO2006053250A2 (en) | 2004-11-12 | 2006-05-18 | Trustees Of Tufts College | Lipase inhibitors |
DE102005023834A1 (de) | 2004-11-20 | 2006-05-24 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte[(Phenylethanoyl)amino]benzamide |
WO2006060625A2 (en) | 2004-12-02 | 2006-06-08 | Displaytech, Inc. | Liquid crystal compositions comprising an organogermanium compound and methods for using the same |
US7553496B2 (en) | 2004-12-21 | 2009-06-30 | University Of Kentucky Research Foundation | VEGF-A as an inhibitor of angiogenesis and methods of using same |
CN101103026A (zh) | 2005-01-14 | 2008-01-09 | 健亚生物科技公司 | 用于治疗病毒感染的吲哚衍生物 |
WO2006086562A2 (en) | 2005-02-09 | 2006-08-17 | Microbia, Inc. | Phenylazetidinone derivatives |
EP2343304B1 (en) | 2005-02-16 | 2015-06-10 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Biocidal boronophthalide compounds |
CN101870766B (zh) | 2005-02-22 | 2013-07-17 | 住友化学株式会社 | 高带隙亚芳基聚合物 |
WO2006099261A2 (en) | 2005-03-11 | 2006-09-21 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Potent and specific immunoproteasome inhibitors |
GB2424881B (en) | 2005-04-07 | 2010-11-24 | Merck Patent Gmbh | Halophenyl derivatives of bisalkylfluorene |
JP4792796B2 (ja) | 2005-04-08 | 2011-10-12 | 東ソー株式会社 | 2,3−ジハロビフェニレン誘導体、その前駆化合物及び製造方法 |
WO2006122186A2 (en) | 2005-05-10 | 2006-11-16 | Microbia, Inc. | 1,4-diphenyl-3-hydroxyalkyl-2-azetidinone derivatives for treating hypercholestrolemia |
TW200740752A (en) | 2005-05-13 | 2007-11-01 | Microbia Inc | 4-Biarylyl-1-phenylazetidin-2-ones |
EP1726581A1 (en) | 2005-05-25 | 2006-11-29 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. | Synthesis of novel monomers containing the Trifluorovinylidene-group and the Cyanato-group and polymers thereof |
EP1893562A4 (en) | 2005-06-14 | 2010-04-28 | Merck Frosst Canada Ltd | REVERSIBLE INHIBITORS OF MONOAMINES OXIDASES A AND B |
KR100659088B1 (ko) | 2005-07-15 | 2006-12-21 | 삼성에스디아이 주식회사 | 디플루오로피리딘계 화합물 및 이를 이용한 유기 발광 소자 |
US7616579B2 (en) * | 2005-07-21 | 2009-11-10 | Netcordia, Inc. | Voice over IP analysis system and method |
DE102005037925A1 (de) | 2005-08-11 | 2007-02-15 | Merck Patent Gmbh | Hydro-cyclopenta[a]naphthaline |
WO2007028104A2 (en) | 2005-09-02 | 2007-03-08 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Novel therapeutic agents for the treatment of cancer, metabolic diseases and skin disorders |
BRPI0616002B1 (pt) | 2005-09-13 | 2016-04-19 | Bayer Cropscience Ag | composto derivado de fenil-amidina, processo de preparação de composto, método de controle de fungos fitopatogênicos de safras e método de controle de insetos daninhos |
EP1959951B1 (en) | 2005-12-01 | 2009-12-23 | F. Hoffmann-la Roche AG | Heteroaryl substituted piperidine derivatives as l-cpt1 inhibitors |
CA2630806C (en) | 2005-12-02 | 2015-01-06 | Sachem, Inc. | Anion-exchange displacement chromatography process and anionic organic compounds for use as displacer compounds in anion-exchange displacement chromatography process |
WO2007078340A2 (en) | 2005-12-30 | 2007-07-12 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing small molecules |
WO2007076875A2 (en) | 2006-01-06 | 2007-07-12 | Aarhus Universitet | Compounds acting on the serotonin transporter |
GB0602046D0 (en) | 2006-02-01 | 2006-03-15 | Smithkline Beecham Corp | Compounds |
EP1988779B1 (en) | 2006-02-16 | 2015-06-24 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing small molecules as anti-inflammatory agents |
TWI417095B (zh) | 2006-03-15 | 2013-12-01 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 1,4-二取代之3-氰基-吡啶酮衍生物及其作為mGluR2-受體之正向異位性調節劑之用途 |
DE102007009944B4 (de) | 2006-03-15 | 2016-04-28 | Merck Patent Gmbh | Flüssigkristallines Medium und seine Verwendung |
AU2007240082A1 (en) | 2006-04-13 | 2007-10-25 | Aegera Therapeutics Inc. | Use of imidazo[2,1-b)]-1,3,4-thiadiazole-2-sulfonamide compounds to treat neuropathic pain |
JP5145753B2 (ja) | 2006-04-20 | 2013-02-20 | Jnc株式会社 | フルオロイソプロピル基を側鎖として有する化合物およびこれを用いた液晶組成物 |
MX2008015918A (es) | 2006-06-12 | 2009-01-14 | Anacor Pharmaceuticals Inc | Compuestos para el tratamiento de enfermedad periodontal. |
US7838542B2 (en) | 2006-06-29 | 2010-11-23 | Kinex Pharmaceuticals, Llc | Bicyclic compositions and methods for modulating a kinase cascade |
RU2008151762A (ru) | 2006-07-27 | 2010-06-27 | Си Ви Терапьютикс, Инк. (Us) | Adlh-2 ингибиторы для лечения аддикции |
US8236783B2 (en) | 2006-08-15 | 2012-08-07 | Duke University | ROS-sensitive iron chelators and methods of using the same |
WO2008019743A1 (de) | 2006-08-16 | 2008-02-21 | Merck Patent Gmbh | Cyclohexen-verbindungen für flüssigkristalline mischungen |
DE502007004625D1 (de) | 2006-09-13 | 2010-09-16 | Merck Patent Gmbh | Fluorphenyl-Verbindungen für flüssigkristalline Mischungen |
WO2008039827A2 (en) | 2006-09-26 | 2008-04-03 | Aeris Therapeutics, Inc. | Polymer systems for lung volume reduction therapy |
WO2008039829A2 (en) | 2006-09-26 | 2008-04-03 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Diphenylheterocycle cholesterol absorption inhibitors |
CA2663984C (en) | 2006-10-18 | 2012-02-21 | Pfizer Products Inc. | Biaryl ether urea compounds |
EP2123623B1 (en) | 2007-01-24 | 2013-08-07 | JNC Corporation | Liquid crystalline compound, liquid crystal composition, liquid crystal display element |
KR101455428B1 (ko) | 2007-02-28 | 2014-10-27 | 제이엔씨 석유 화학 주식회사 | Cf2o 결합기를 갖는 5 고리 액정 화합물, 액정 조성물 및 액정 표시 소자 |
TW200900065A (en) | 2007-03-07 | 2009-01-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
US20080280991A1 (en) | 2007-05-08 | 2008-11-13 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Substituted naphthalenes |
WO2009011904A1 (en) | 2007-07-19 | 2009-01-22 | Renovis, Inc. | Compounds useful as faah modulators and uses thereof |
TW201000107A (en) | 2008-04-09 | 2010-01-01 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Inhibitors of fatty acid amide hydrolase |
EP2287141B1 (en) | 2008-05-08 | 2015-10-21 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Method for producing unsaturated organic compound |
DE102008023801A1 (de) | 2008-05-15 | 2009-11-19 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte Imidazo- und Triazolopyrimidine, Imidazo- und Pyrazolopyrazine und Imidazotriazine |
WO2010118159A1 (en) | 2009-04-07 | 2010-10-14 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of fatty acid amide hydrolase |
RU2569061C2 (ru) | 2010-02-03 | 2015-11-20 | Инфинити Фармасьютикалз, Инк. | Ингибиторы амид-гидролазы жирных кислот |
-
2011
- 2011-02-01 RU RU2012137246/04A patent/RU2569061C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-02-01 MX MX2016001116A patent/MX361692B/es unknown
- 2011-02-01 US US13/019,262 patent/US9034849B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-02-01 JP JP2012552035A patent/JP2013518886A/ja active Pending
- 2011-02-01 AU AU2011213072A patent/AU2011213072C1/en not_active Ceased
- 2011-02-01 CA CA2788587A patent/CA2788587C/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-02-01 RU RU2015143910A patent/RU2015143910A/ru unknown
- 2011-02-01 CN CN201180017689.3A patent/CN102834401B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2011-02-01 MX MX2015011157A patent/MX361011B/es unknown
- 2011-02-01 BR BR112012019120A patent/BR112012019120A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2011-02-01 EP EP11702906A patent/EP2531511A1/en not_active Withdrawn
- 2011-02-01 WO PCT/US2011/023352 patent/WO2011097233A1/en active Application Filing
- 2011-02-01 MX MX2012008904A patent/MX336742B/es unknown
- 2011-02-01 KR KR1020127022842A patent/KR101888026B1/ko active IP Right Grant
- 2011-02-03 AR ARP110100368A patent/AR080127A1/es unknown
-
2012
- 2012-08-02 IL IL221281A patent/IL221281A/en not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-02-25 US US14/631,712 patent/US9951089B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2016
- 2016-01-27 JP JP2016012894A patent/JP2016128472A/ja active Pending
-
2018
- 2018-04-23 US US15/959,663 patent/US20180244700A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4014488A1 (de) * | 1990-05-07 | 1991-11-14 | Merck Patent Gmbh | Dioxaborinane und fluessigkristallines medium |
WO2003105860A1 (en) * | 2002-06-14 | 2003-12-24 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical use of boronic acids and esters thereof |
RU2004139087A (ru) * | 2002-07-03 | 2005-07-10 | Пфайзер Продактс Инк. (Us) | Замещенные арилбороновые кислоты, их получение и их предшественники |
WO2008063300A2 (en) * | 2006-10-10 | 2008-05-29 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Boronic acids and esters as inhibitors of fatty acid amide hydrolase |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2011213072A1 (en) | 2012-08-16 |
MX2012008904A (es) | 2012-11-12 |
AU2011213072C1 (en) | 2016-12-15 |
CN102834401A (zh) | 2012-12-19 |
US20150239912A1 (en) | 2015-08-27 |
BR112012019120A2 (pt) | 2016-06-28 |
MX336742B (es) | 2016-01-29 |
EP2531511A1 (en) | 2012-12-12 |
KR20130019375A (ko) | 2013-02-26 |
IL221281A (en) | 2017-04-30 |
US9034849B2 (en) | 2015-05-19 |
JP2013518886A (ja) | 2013-05-23 |
MX361011B (es) | 2018-11-26 |
CN102834401B (zh) | 2016-08-24 |
CA2788587A1 (en) | 2011-08-11 |
KR101888026B1 (ko) | 2018-08-13 |
US20180244700A1 (en) | 2018-08-30 |
RU2015143910A3 (ru) | 2019-03-12 |
AR080127A1 (es) | 2012-03-14 |
US9951089B2 (en) | 2018-04-24 |
RU2015143910A (ru) | 2018-12-28 |
CA2788587C (en) | 2020-03-10 |
RU2012137246A (ru) | 2014-03-10 |
MX361692B (es) | 2018-12-13 |
IL221281A0 (en) | 2012-10-31 |
JP2016128472A (ja) | 2016-07-14 |
AU2011213072B2 (en) | 2016-09-22 |
WO2011097233A1 (en) | 2011-08-11 |
US20110201574A1 (en) | 2011-08-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20180244700A1 (en) | Methods of treating a fatty acid amide hydrolase-mediated condition | |
JP5637982B2 (ja) | 脂肪酸アミド加水分解酵素の阻害剤 | |
Shinozaki et al. | A novel drug-drug cocrystal of levofloxacin and metacetamol: Reduced hygroscopicity and improved photostability of levofloxacin | |
ES2730013T3 (es) | Inhibidores de betalactamasa | |
KR102493854B1 (ko) | (s)-6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-n-(3-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1h)-일)-2-히드록시프로필)피리미딘-4-카르복스아미드의 결정질 염 | |
TWI330639B (en) | Oxazole compound and pharmaceutical composition | |
CN112424207A (zh) | Nlrp3炎性小体抑制剂 | |
TWI597282B (zh) | 6,7-不飽合-7-胺甲醯基嗎啡喃衍生物之結晶及其製造方法 | |
JP2017527574A (ja) | 2−(4−(4−エトキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−2−フルオロフェニル)−n−(5−(1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル)アセトアミドの結晶形 | |
JP2016517410A (ja) | トレプロスチニルの固体形態 | |
TW202016097A (zh) | 布魯頓氏酪胺酸激酶之抑制劑 | |
JP7106659B2 (ja) | インドール-2、3-ジオキシゲナーゼ阻害剤としてのスピロ化合物 | |
JP2023536504A (ja) | Smarca2および/またはsmarca4分解剤としての6置換ピリダジン化合物 | |
WO2023051793A1 (zh) | 作为补体因子d抑制剂的化合物、其药物组合物和应用 | |
WO2019070698A1 (en) | NEW FORMS OF IBRUTINIB | |
WO2004101483A1 (ja) | 新規3置換ベンゼン誘導体、その製造方法、およびそれを含む医薬組成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20170202 |