CN102834401B - 脂肪酸酰胺水解酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供脂肪酸酰胺水解酶抑制剂、其固体形式、其组合物以及其制造和使用的方法。

Description

脂肪酸酰胺水解酶抑制剂
交叉参考相关申请
本申请要求2010年2月3日提交的申请号为61/301,181的美国临时申请以及2010年11月11日提交的申请号为61/412,734的美国临时申请的优先权，所述美国临时申请均以引用方式全部并入本文。
发明背景
脂肪酸酰胺水解酶（FAAH）（也称为油酰胺水解酶和花生四烯酸乙醇胺酰胺水解酶）是一种整合膜蛋白，其负责几种重要的内源性调节神经的脂肪酸酰胺（FAA）（包含花生四烯酸乙醇胺、油酰乙醇胺和十六酰胺乙醇）的水解并密切参与其调节。因为这些FAA与大麻素和辣椒素受体相互作用，它们通常被称为“内源性大麻素”或者“内源性辣椒素”。在这方面最初的兴趣集中在开发FAAH抑制剂，以提高FAA的作用以及减轻疼痛。进一步的研究发现FAAH抑制剂通过使FAA与独特的细胞外和细胞内受体相互作用，可以用来治疗各种疾病，包括但不仅限于炎症、代谢紊乱（例如，与肥胖有关的疾病和消耗性疾病（如恶病质和厌食症））、中枢神经系统紊乱（例如，与神经毒性和/或神经外伤相关的紊乱、中风、多发性硬化症、脊髓损伤、运动障碍（例如基底神经节疾病、肌萎缩性侧索硬化症、阿尔茨海默氏症、癫痫）、精神障碍（例如焦虑、抑郁症、学习障碍和精神分裂症）、睡眠障碍（例如失眠症）、恶心和/或呕吐以及药物成瘾）、心脏疾病（如高血压、循环性休克、心肌再灌注损伤和动脉粥样硬化）以及青光眼(Pacher等人，“The Endocannabinoid System as an Emerging Targetof Pharmacotherapy”Pharmacological Reviews(2006)58:389-462;Pillarisetti等人，“Pain and Beyond:Fatty Acid Amides and Fatty Acid Amide Hydrolase Inhibitorsin Cardiovascular and Metabolic Diseases”Drug Discovery Today(2009)597:1-14)。
发明概述
化合物1是一种强效FAAH抑制剂，因此可用于治疗FAAH介导的疾病。
此外，本文还提供晶体化合物1；其药学上可接受的盐、水合物或者溶剂化物和/或其酐；制造化合物1、包括化合物1和/或其酐的药物组合物的改进方法；以及将上述物质用于治疗FAAH介导的疾病的方法。本文对这类实施方式以及其他实施方式进行了描述。
例如，在一个方面，提供的是晶体化合物1或者其药学上可接受的盐、水合物或者溶剂化物。
在某些实施方式中，晶体化合物1基本上不含任何一种如下化合物：
在某些实施方式中，晶体化合物1基本上不含无定形化合物1。
在某些实施方式中，晶体化合物1基本上不含其他晶体形态的化合物1。
在某些实施方式中，晶体化合物1基本上不含化合物1的一种或多种酐。
在某些实施方式中，一种或多种酐选自化合物2：
或其药学上可接受的盐、水合物或者溶剂化物。
在某些实施方式中，晶体化合物1是纯的以及分离的。
在某些实施方式中，晶体化合物1是晶体形态A，其具有至少一种如下特性：
(i)通过差示扫描量热法（DSC）测定的一种或多种转变温度，其选自约128±5°C和约244±2°C；
(ii)X射线粉末衍射（XRPD）图中的一个或多个峰，其选自9.68±0.10，17.26±0.10，21.60±0.10，24.68±0.10，25.48±0.10，27.73±0.10和29.08±0.10θ2θ（度）；
(iii)与图1、19A、22或者23描绘的基本上类似的X射线粉末衍射（XRPD）图；和/或
(iv)与图2描绘的基本上类似的差示扫描量热法（DSC）扫描图。
在另一方面，还提供了化合物1的酐，在本文中也称为化合物2：
或其药学上可接受的盐、水合物或者溶剂化物。
在某些实施方式中，将化合物2作为晶体化合物2或者其药学上可接受的盐、水合物或者溶剂化物提供。
在某些实施方式中，晶体化合物2基本上不含任何一种如下化合物：
在某些实施方式中，晶体化合物2基本上不含无定形化合物2。
在某些实施方式中，晶体化合物2基本上不含其他晶体形态的化合物2。
在某些实施方式中，晶体化合物2基本上不含化合物1或者化合物1的其他酐。
在某些实施方式中，晶体化合物2是纯的以及分离的。
在某些实施方式中，晶体化合物2是晶体形态I，其具有至少一种如下特性：
(i)通过差示扫描量热法（DSC）测定的一种或多种转变温度，其选自约112±5°C和约241±2°C；
(ii)X射线粉末衍射（XRPD）图中的一个或多个峰，其选自6.32±0.10，12.69±0.10，17.69±0.10和26.77±0.10；
(iii)与图8、28或者29描绘的基本上类似的X射线粉末衍射（XRPD）图；和/或
(iv)与图18描绘的基本上类似的差示扫描量热法（DSC）扫描图。
在另一方面，提供的是一种包括晶体化合物1的药物组合物：
或其药学上可接受的盐、水合物或者溶剂化物以及药学上可接受的赋形剂。
在某些实施方式中，该药物组合物进一步的包括晶体化合物2：
或其药学上可接受的盐、水合物或者溶剂化物。
在仍然另一方面，提供的是一种制备化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或者溶剂化物的方法：
该方法包括如下步骤：
(a)使式E-1的化合物：
其中：
LG1和LG2独立地选自卤素或者磺酸酯；
与式E-2的化合物进行偶联：
其中R1和R2的每个独立地选自氢；或者C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-12芳基或者C6-12杂芳基基团；或者R1和R2连接形成5-8元环；
以提供式E-3的化合物：
其中：
LG2选自卤素或者磺酸酯；以及
(b)利用硼化试剂和金属试剂使E-3发生反应，以提供化合物1。
在某些实施方式中，该方法进一步包括使步骤(b)的化合物1结晶，以提供晶体化合物1。
在某些实施方式中，该结晶步骤包括使化合物1从极性溶液（包含水、极性非极性溶剂或者其混合物）中结晶。
在某些实施方式中，该结晶步骤包括使化合物1从水和丙酮的混合物中结晶。
在某些实施方式中，该晶体化合物1用非极性溶液进一步清洗。
在某些实施方式中，该非极性溶液包括己烷、庚烷或者其混合物。
在某些实施方式中，E-1是E-1b：
在某些实施方式中，E-2是E-2a：
在某些实施方式中，E-3是E-3a：
在某些实施方式中，该偶联步骤包括钯催化剂。在某些实施方式中，该钯催化剂选自Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(dppf)2Cl2和PdCl2(PPh3)2。
在某些实施方式中，该偶联步骤包括碱。在某些实施方式中，该碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢铯、醋酸钾、醋酸钠、磷酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化镁。
在某些实施方式中，该硼化试剂是硼酸酯。在某些实施方式中，该硼酸酯选自硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三烯丙酯、硼酸三异丙酯、硼酸三丁酯、硼酸三叔丁酯、硼酸三戊酯、硼酸三己酯、硼酸三苯甲酯、硼酸三苄酯、硼酸三苯酯、硼酸三亚甲酯、三乙醇胺硼酸酯、三甲代烯丙基硼酸酯、2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(dioxaborolane)、2-甲氧基-4,4,6-三甲基-1,3,2-二氧杂硼环己烷(dioxaborinane)、2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷、2-异丙氧基-4,4,6-三甲基-1,3,2-二氧杂硼环己烷、2-(2-二甲基氨基乙氧基)-4-甲基-1,3,2-二氧杂硼环己烷、2-丁氧基-4,4,6-三甲基L-1,3,2-二氧杂硼环己烷、三(2,2,2-三氟乙基)硼酸酯、三(1-异丙基-2-甲基丙基)硼酸酯和2,2'-(2-甲基-2,4-戊烷二基二氧代)二(4,4,6-三甲基-1,3,2-二氧杂硼环己烷)。
在某些实施方式中，该金属试剂是烷基锂试剂。在某些实施方式中，该烷基锂试剂是正丁基锂或者己基锂。在某些实施方式中，该金属试剂是卤化烷基镁。在一些实施方式中，该卤化烷基镁是甲基溴化镁。
在某些实施方式中，该方法步骤(b)进一步包括使化合物1脱水以提供化合物1的酐，然后使化合物1的所述酐水解以提供化合物1的步骤。在某些实施方式中，该脱水步骤原位进行（即化合物1没有分离）。在某些实施方式中，该水解步骤通过向化合物1的所述酐添加水而进行。
在某些实施方式中，化合物1的所述酐是化合物2：
化合物2
或其药学上可接受的盐、水合物或者溶剂化物。
在某些实施方式中，该方法提供纯的以及分离的晶体化合物1。在某些实施方式中，这些附加步骤（即脱水，然后水解）提供纯的以及分离的晶体化合物1。
在仍然另一方面，提供的是一种治疗FAAH介导的疾病的方法，该方法包括向有需要的对象施用治疗有效量的晶体化合物1（如本文所定义）。
在某些实施方式中，该FAAH介导的疾病选自疼痛性疾病、炎症性疾病、免疫紊乱、中枢神经系统紊乱、代谢紊乱、心脏疾病和青光眼。
在某些实施方式中，该FAAH介导的疾病是选自如下的疼痛性疾病：神经性疼痛、中枢疼痛、去除传入神经痛(deafferentiation pain)、慢性疼痛、术后疼痛、术前疼痛、伤害感受性疼痛、急性疼痛、非炎症性疼痛、炎症性疼痛、与癌症相关的疼痛、伤口疼痛、烧伤痛、与医疗程序相关的疼痛、瘙痒引起的疼痛、膀胱疼痛综合征、与月经前焦虑障碍相关的疼痛、与经前期综合征相关的疼痛、与慢性疲劳综合征相关的疼痛、与未足月产相关的疼痛、与药物成瘾禁断症状相关的疼痛、关节痛、关节炎性疼痛、腰骶痛、肌肉骨骼疼痛、头痛、偏头痛、肌痛、下背疼痛、颈部痛、牙痛性牙齿/颌面部疼痛和内脏痛。
在某些实施方式中，该FAAH介导的疾病是炎症性疾病或者免疫紊乱。
在某些实施方式中，该炎症性疾病或者免疫紊乱是胃肠道功能障碍。
在某些实施方式中，该炎症性疾病或者免疫紊乱是皮肤病。
在某些实施方式中，该FAAH介导的疾病是选自如下的中枢神经系统紊乱：神经毒性和/或神经外伤、中风、多发性硬化症、脊髓损伤、癫痫、精神障碍、睡眠疾病、运动障碍、恶心和/或呕吐、肌萎缩性侧索硬化症、阿尔茨海默氏症和药物成瘾。
在某些实施方式中，该FAAH介导的疾病是选自如下的代谢紊乱：消耗性疾病或者与肥胖有关的疾病或者其并发症。
在某些实施方式中，该FAAH介导的疾病是选自如下的心脏疾病：高血压、循环性休克、心肌再灌注损伤和动脉粥样硬化。
在某些实施方式中，该FAAH介导的疾病是青光眼。
在仍然另一方面，提供的是如下式的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或者水合物。
附图说明
图1显示形态A的化合物1的X-射线衍射图。
图2显示形态A的化合物1的差示扫描量热法（DSC）迹线。
图3显示在八种不同的溶剂中铃木交叉偶联反应的多重色谱层叠。5min时的峰是起始原料。6min时的峰是产品。
图4显示用于铃木交叉偶联的初始碱筛选的多重色谱层叠。对于所有的实验，添加相对于限制性的三卤化物起始原料的3当量的碱。
图5显示用于铃木交叉偶联的有机碱筛选的多重色谱层叠。利用1-PrOH作为唯一的溶剂进行所有的反应。除非另有说明，催化剂是PdCl2(PPh3)2。除非另有说明，在每个实验中使用3当量的碱。
图6显示用于铃木交叉偶联的催化剂筛选的多重色谱层叠。(a)Pd(PPh3)4/K2CO3；(b)Pd(OAc)2/PPh3；(c)Pd(OAc)2；(d)Pd2(dba)3/PPh3；(e)Pd2(dba)3；(f)Pd(dppf)2Cl2；(g)Pd(PPh3)4。(dba=联苯亚甲基丙酮；dppf=(联苯基磷酰基)二茂铁)。除了(a)的反应之外，所有的反应用NaHCO3作为碱。所有反应的溶剂是1-PrOH/水。除了(b)和(d)之外，所有的反应使用3Mol%的Pd。
图7描绘了化合物1合成期间生成的杂质。
图8描绘了代表性的形态I的化合物1酐（如形态I的化合物2）的XRPD图。
图9显示成核作用之后暂停以允许晶体生长的从1）正庚烷（a；20倍放大）；和2）丙酮/水（b；10倍放大）中分离的化合物1的对比情况。
图10显示(a)合成的杂质与(b)分离的杂质IMP4的HPLC保留时间对比情况。
图11显示分离的（下部图）IMP4和合成的（上部图）IMP4的UV光谱对比情况。
图12显示分离的（下部图）IMP4和合成的（上部图）IMP4的质谱对比情况。
图13显示分离的（下部图）IMP4和合成的（上部图）IMP4（丙酮-d6中400MHz）的完整的NMR光谱对比情况。
图14显示分离的（下部图）IMP4和合成的（上部图）IMP4（丙酮-d6中400MHz）的NMR光谱的芳香族区域对比情况。
图15显示E-3a到化合物1的转化（完全反应）的典型反应IPC。
图16显示E-3a的形成（完全反应）的典型反应IPC（14h）。
图17显示E-3a到化合物1/化合物1酐（如化合物2）的转化（完全反应）的典型IPC。
图18显示形态I的化合物2的差示扫描量热法（DSC）迹线。
图19显示化合物1形态A和材料B的XRPD层叠。图19A是形态A晶体形态的示例性XRPD图。图19B是材料B晶体形态的示例性XRPD图。图19C-D是形态A和材料B晶体形态的混合物的示例性XRPD图。
图20显示化合物1的ORTEP图。
图21显示化合物1的氢键。
图22显示形态A的化合物1的计算的XRPD图。
图23显示形态A的化合物1的实验XRPD图。
图24显示晶体化合物1沿结晶a轴的堆积图。
图25显示晶体化合物1沿结晶b轴的堆积图。
图26显示晶体化合物1沿结晶c轴的堆积图。
图27显示形态A的化合物1的计算的XRPD图与实验图的对比情况。
图28显示形态I的化合物2的Panalytical XRPD图。
图29显示形态I的化合物2的XRPD图。
图30显示晶体化合物2的质子NMR。
图31显示形态A1的化合物1的XRPD图。
图32显示材料B化合物1的XRPD图。
图33显示包括材料B化合物1和第二组分的混合物的XRPD图。
图34显示材料B化合物1的DSC和TGA层叠。
图35显示材料B化合物1的XRPD图。
序列识别号（SEQ ID NO.）
SEQ ID NO.1：智人FAAH氨基酸序列
MVQYELWAALPGASGVALACCFVAAAVALRWSGRRTARGAVVRARQR
QRAGLENMDRAAQRFRLQNPDLDSEALLALPLPQLVQKLHSRELAPEAVL
FTYVGKAWEVNKGTNCVTSYLADCETQLSQAPRQGLLYGVPVSLKECFT
YKGQDSTLGLSLNEGVPAECDSVVVHVLKLQGAVPFVHTNVPQSMFSYD
CSNPLFGQTVNPWKSSKSPGGSSGGEGALIGSGGSPLGLGTDIGGSIRFPSSF
CGICGLKPTGNRLSKSGLKGCVYGQEAVRLSVGPMARDVESLALCLRALL
CEDMFRLDPTVPPLPFREEVYTSSQPLRVGYYETDNYTMPSPAMRRAVLE
TKQSLEAAGHTLVPFLPSNIPHALETLSTGGLFSDGGHTFLQNFKGDFVDPC
LGDLVSILKLPQWLKGLLAFLVKPLLPRLSAFLSNMKSRSAGKLWELQHEI
EVYRKTVIAQWRALDLDVVLTPMLAPALDLNAPGRATGAVSYTMLYNCL
DFPAGVVPVTTVTAEDEAQMEHYRGYFGDIWDKMLQKGMKKSVGLPVA
VQCVALPWQEELCLRFMREVERLMTPEKQSS
定义
化学定义
下文更详细地描述了具体官能团和化学术语的定义。用于本发明的目的，化学元素根据Handbook of化学and Physics第75版封面内页的CAS版本化学元素周期表来确认，其中描述了具体官能团的一般定义。此外，有关有机化学的一般原理以及具体官能部分和反应性的描述见于Organic Chemistry,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito,1999;Smith和March March’s Advanced Organic Chemistry,5th Edition,John Wiley&Sons,Inc.,New York,2001;Larock,Comprehensive OrganicTransformations,VCH Publishers,Inc.,New York,1989;Carruthers,Some ModernMethods of Organic Synthesis,3rdEdition,Cambridge University Press,Cambridge,1987。
如本文所用，术语“烷基”指饱和的直链或者支链的可选地取代的烃基，所述烃基通过去除单一氢原子衍生自包含1个至6个碳原子的脂肪族部分（如C1-6烷基）。在一些实施方式中，本发明中所采用的烷基基团包含1–5碳原子。在另一实施方式中，采用的所述烷基基团包含1–4个碳原子。在仍然其他实施方式中，该烷基基团包含1-3个碳原子。在仍然另一实施方式中，该烷基基团包含1-2个碳。烷基的例子包括但不仅限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、仲戊基、异戊基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基、仲己基、正庚基、正辛基、正癸基、正十一烷基、十二烷基等等。
如本文所用，术语“烯基”指通过去除单一氢原子衍生自直链或者支链的可选地取代的脂肪族部分的基团，所述脂肪族部分具有至少一个碳-碳双键。在某些实施方式中，本发明中所采用的烯基基团包含2-6个碳原子（如C2-6烯基）。在某些实施方式中，本发明中所采用的烯基基团包含2-5个碳原子。在一些实施方式中，本发明中所采用的烯基基团包含2-4个碳原子。在另一实施方式中，采用的烯基基团包含2-3个碳原子。烯基基团包含，例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯1-基等等。
如本文所用，术语“炔基”指通过去除单一氢原子衍生自直链或者支链的可选地取代的脂肪族部分的一价基团，所述脂肪族部分具有至少一个碳-碳三键。在某些实施方式中，本发明中所采用的炔基基团包含2–6个碳原子（如C2-6炔基）。在某些实施方式中，本发明中所采用的炔基基团包含2–5个碳原子。在一些实施方式中，本发明中所采用的炔基基团包含2–4个碳原子。在另一实施方式中，采用的炔基基团包含2–3个碳原子。代表性的炔基基团包括但不仅限于乙炔基、2–丙炔基(炔丙基)、1–丙炔基等等。
单独或者作为较大基团的一部分（如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或者“芳氧基烷基”中）使用的术语“芳基”指单环和二环可选地取代的环状系统，该系统总共具有5到12个环成员，其中该系统中至少一个环是芳环以及其中该系统中的每个环包含3到7个环成员。在一些实施方式中，“芳基”指单环和二环可选地取代的环状系统，该系统总共具有6到12个环成员（如C6-12芳基），其中该系统中至少一个环是芳环以及其中该系统中每个环包含3到7个环成员。术语“芳基”可以与术语“芳基环”互换使用。在本发明的某些实施方式中，“芳基”指芳环系统，其包括但不仅限于苯基、联苯基、萘基、蒽基等等，其可具有一种或多种取代基。如本文所用，术语“芳基”的范围内还包含这样的基团，其中芳环稠合到一种或多种非芳环，例如茚满基、苯邻二甲酰亚胺基、萘酰亚胺基、菲啶基或者四氢萘基等等。
单独或者作为较大基团（如“杂芳烷基”或者“杂芳烷氧基”）的一部分使用的术语“杂芳基”指如下的可选地取代的基团：具有5到10个环原子，优选5、6或者9个环原子的基团；在环状阵列中具有6、10或者14个п电子的基团；以及除了碳原子之外，还具有1到5个杂原子的基团。在一些实施方式中，术语“杂芳基”指如上文定义的具有6到10个环原子（如C6-12杂芳基）的可选地取代的基团。术语“杂原子”指氮、氧或者硫并包含任何氧化形态的氮或者硫和任何季铵化形态的碱性氮。杂芳基基团包括但不仅限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基。如本文所用，术语“杂芳基”和“杂芳”还包含这样的基团，其中杂芳环稠合到一个或多个芳环、脂环或者杂环，其中自由基或者连接点在杂芳环上。非限制性的例子包含吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、联苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2,3-b]–1,4-噁嗪3(4H)-酮。杂芳基基团可以是单环或者二环的。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳基环”、“杂芳基基团”或者“杂芳环”互换使用，这些术语的任何一个都包含可选地取代的环。术语“杂芳烷基”指被杂芳基取代的烷基基团，其中该烷基和杂芳基部分各自可选地被取代。
如本文所描述，本发明的化合物可包含“可选地取代的”部分。一般地，术语“取代的”，无论前面是否有术语“可选地”，指指定部分的一个或多个氢被合适的取代基替换。除非另行说明，“可选地取代的”基团可在该基团的每个可取代的位置具有合适的取代基以及当任何给定结构的一个以上位置可以用选自具体指定的基团的一个以上取代基取代时，每个位置上的所述取代基可以是相同或者不同的。本发明预想的取代基组合优选是那些导致具有稳定性或者化学上可行性的化合物的形成的组合。如本文所用，术语“稳定”指当置于生产、检测条件中时基本上不会改变的化合物，以及在某些实施方式中，指这些化合物的回收、纯化和用于本文披露的一种或多种目的的用途。
“可选地取代的”基团的可取代的碳原子上的合适的一价取代基独立地是：卤素；–(CH2)0-4R°；–(CH2)0-4OR°；–O–(CH2)0-4C(O)OR°；–(CH2)0–4CH(OR°)2；–(CH2)0-4SR°；–(CH2)0– 4Ph，其可被R°取代；–(CH2)0-4O(CH2)0–1Ph，其可被R°取代；–CH=CHPh，其可被R°取代；-NO2；–CN；-N3；–(CH2)0-4N(R°)2；–(CH2)0-4N(R°)C(O)R°；-N(R°)C(S)R°；–(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2；–N(R°)C(S)NR°2；–(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°；-N(R°)N(R°)C(O)R°；-N(R°)N(R°)C(O)NR°2；–N(R°)N(R°)C(O)OR°；-(CH2)0–4C(O)R°；-C(S)R°；-(CH2)0-4C(O)OR°；-(CH2)0-4C(O)SR°；-(CH2)0–4C(O)OSiR°3；-(CH2)0-4OC(O)R°；-OC(O)(CH2)0-4SR-，SC(S)SR°；–(CH2)0–4SC(O)R°；–(CH2)0-4C(O)NR°2；–C(S)NR°2；–C(S)SR°；–SC(S)SR°，-(CH2)0-4OC(O)NR°2；–C(O)N(OR°)R°；–C(O)C(O)R°；–C(O)CH2C(O)R°；-C(NOR°)R°；-(CH2)0-4SSR°；–(CH2)0-4S(O)2R°；-(CH2)0-4S(O)2OR°；-(CH2)0–4OS(O)2R°；-S(O)2NR°2；-(CH2)0-4S(O)R°；-N(R°)S(O)2NR°2；-N(R°)S(O)2R°；-N(OR°)R°；–C(NH)NR°2；–P(O)2R°；-P(O)R°2；–OP(O)R°2；–OP(O)(OR°)2；SiR°3；–(C1-4直链或者支链亚烷基)O-N(R°)2；或者-(C1-4直链或者支链亚烷基)C(O)O-N(R°)2，其中每个R°可以如下文定义被取代以及独立地为具有独立地选自氮、氧或者硫的0-4个杂原子的氢环、C1-6脂环、-CH2Ph环，-O(CH2)0-1Ph环或者5-6元饱和的、部分不饱和的环或者芳基环；或者尽管有上文的定义，两个独立发生的R°与介于其间的原子一起形成具有独立地选自氮、氧或者硫的0-4个杂原子的3-12元饱和的、部分不饱和的或者芳基单环或者二环，其可以如下文定义被取代。
R°（或者通过两个独立发生的R°与介于其间的原子一起形成的环）上的合适的一价取代基独立地为卤素，-(CH2)0–2R·，(卤素R·)，-(CH2)0-2OH，-(CH2)0-2OR·，-(CH2)0-2CH(OR·)2；-O(卤素R·)，-CN，-N3，-(CH2)0-2C(O)R·，-(CH2)0-2C(O)OH，-(CH2)0-2C(O)OR·，-(CH2)0-2SR·，-(CH2)0-2SH，-(CH2)0-2NH2，-(CH2)0-2NHR·，-(CH2)0-2NR· 2，-NO2，-SiR· 3，-OSiR· 3，-C(O)SR·，-(C1-4直链或者支链亚烷基)C(O)OR·或者-SSR·，其中每个R·是未取代的或者其中前面有“卤素”的仅被一个或多个卤素取代以及独立地选自具有独立地选自氮、氧或者硫的0-4个杂原子的C1-4脂环、-CH2Ph环、-O(CH2)0-1Ph环或者5-6元饱和的、部分不饱和的环或者芳基环。R°的饱和碳原子上合适的二价取代基包含＝O和＝S。
“可选地取代的”基团的饱和碳原子上的合适的二价取代基包含如下：＝O，＝S，＝NNR* 2，＝NNHC(O)R*，＝NNHC(O)OR*，＝NNHS(O)2R*，＝NR*，＝NOR*，-O(C(R* 2))2-3O-或者-S(C(R* 2))2-3S-，其中每个独立发生的R*选自具有独立地选自氮、氧或者硫的0-4个杂原子的氢环；C1-6脂环，其可以如下文定义被取代；或者未取代的5-6元饱和的、部分不饱和的环或者芳基环。结合至“可选地取代的”基团的邻位可取代的碳的合适的二价取代基包含：-O(CR* 2)2-3O-，其中每个独立发生的R*选自具有独立地选自氮、氧或者硫的0-4个杂原子的氢环；C1-6脂环，其可以如下文定义被取代；或者未取代的5-6元饱和的、部分不饱和的环或者芳基环。
R*脂肪族基团上的合适的取代基包含卤素，-R·，-(卤素R·)，-OH，-OR·，-O(卤素R·)，-CN，-C(O)OH，-C(O)OR·，-NH2，-NHR·，-NR· 2或者-NO2，其中每个R·是未取代的或者其中前面有“卤素”的仅被一个或多个卤素取代以及独立地是具有独立地选自氮、氧或者硫的0-4个杂原子的C1-4脂环、-CH2Ph环、-O(CH2)0-1Ph环或者5-6元饱和的、部分不饱和的环或者芳基环。
“可选地取代的”基团的可取代的氮上合适的取代基包含-R，-NR 2，-C(O)R，-C(O)OR，-C(O)C(O)R，-C(0)CH2C(O)R，-S(O)2R，-S(O)2NR 2，-C(S)NR 2，-C(NH)NR 2或者-N(R)S(O)2R；其中每个R独立地为具有独立地选自氮、氧或者硫的0-4个杂原子的氢环；C1-6脂环，其可以如下文定义被取代；未取代的-OPh或者未取代的5-6元饱和的、部分不饱和的环或者芳基环；或者尽管有上文定义，两个独立发生的R与介于其间的原子一起形成具有独立地选自氮、氧或者硫的0-4个杂原子的未取代的3-12元饱和的、部分不饱和的或者芳基单环或者二环。R的脂肪族基团上合适的取代基独立地为卤素，-R·，-(卤素R·)，-OH，-OR·，-O(卤素R·)，-CN，-C(O)OH，-C(O)OR·，-NH2，-NHR·，-NR· 2或者-NO2，其中每个R·是未取代的或者其中前面有“卤素”的仅仅被一个或多个卤素取代以及独立地为具有独立地选自氮、氧或者硫的0-4个杂原子的C1-4脂环，-CH2Ph环，-O(CH2)0-1Ph环或者5-6元饱和的、部分不饱和的环或者芳基环。
如本文所用，术语“硼酸”指任何包括–B(OH)2部分的化学化合物。芳基硼酸化合物通过使硼酸部分脱水容易地形成酐(见，例如，Snyder等人，J.Am.Chem.Soc.(1958)80：3611)。硼酸的“酐”包括但不仅限于硼酸的二聚物、三聚物和低聚物及其混合物。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指那些在合理的医疗判断的范围内，适合与人类和低等动物的组织接触使用且没有过多毒性、刺激性、过敏性反应等等，且利益/风险比合理相称的盐。药学上可接受的盐为本领域所熟知。例如，S.M.Berge等人，在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1–19（其以引用方式并入本文）中详细地描述了药学上可接受的盐。本发明所述化合物的药学上可接受的盐包含那些衍生自合适的无机和有机酸和碱的盐。药学上可接受的、无毒的酸加成盐的例子是氨基基团与无机酸（例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸）或者与有机酸（例如醋酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或者丙二酸）形成的盐或者通过利用本领域所用的其他方法（例如离子交换）形成的氨基基团的盐。其他药学上可接受的盐包含已二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸酯、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、巴莫酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3–苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫代氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等等。衍生自适当的碱的盐包含碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4盐。代表性的碱金属盐或者碱土金属盐包含钠、锂、钾、钙、镁等等。进一步的药学上可接受的盐包含，当适当时，利用抗衡离子（例如卤素离子、羟离子、羧酸根离子、硫酸根离子、磷酸根离子、硝酸根离子、较低级的烷基磺酸盐离子和芳基磺酸盐离子）形成的无毒的铵、季铵和胺阳离子。
若化合物从反应混合物（该化合物从该反应混合物中合成得到）中脱离，则称该化合物是“分离的”（如“分离的化合物1”或者“分离的化合物2”）。化合物的分离可以通过本领域技术人员已知的任何方法进行，包括色谱法（如高压液相色谱法（HPLC））、研磨、沉淀、结晶、蒸馏和/或萃取或者其任何序贯组合。化合物可以作为固体分离。在足够高的温度下，该固体可熔化，因此该化合物还可进行液相分离。
如本文所用，“无定形”指原子的位置没有长程有序（long-range order）的固体形式的化合物。固体的无定形性质可以通过，例如，X射线粉末衍射图检测来确认。若该XRPD没有显示任何强度突兀的峰，和/或该XRPD中具有一个或多个“晕状物”（宽幅隆起），那么该化合物是无定形化合物。
如本文所用，“晶体”指原子的位置长程有序的固体形式的化合物。固体的晶体性质可以通过，例如，X射线粉末衍射图检测来确认。若该XRPD中显示强度突兀的峰，那么该化合物是晶体化合物。
如本文所用，“多晶形”指具有一种以上晶体结构的晶体化合物，其产生由于例如固体状态化合物的分子堆积和/或分子构象存在差异。当多晶形现象因晶体堆积差异而存在时，它被称为堆积多晶形现象。多晶形现象还可以因构象多晶形现象中相同的分子存在不同的构象异构体而产生。在假多晶形现象中，不同的晶体类型是水合作用或者溶剂化作用的结果。一个表征多晶形的示例性方式是通过其独特的X射线粉末衍射（XRPD）图。
术语“溶剂化物”指晶体结构中掺有化学计量或者非化学计量量的溶剂或者溶剂混合物的晶体化合物。
术语“水合物”指晶体结构中掺有化学计量或者非化学计量量的水的晶体化合物。
如本文所用，“化学稳定的”指当化合物处于具体的条件（包含，例如应力条件）下一段时间时，其显示的有机杂质总量小于约10%、小于约5%、小于约4%、小于约3%、小于约2%、小于约1%、小于约0.5%、小于约0.25%或者小于约0.1%。如本文所用，“物理稳定的”指当晶体形态或者晶体和/或无定形形态的混合物处于有或者没有干燥剂的具体条件（包含，例如应力条件）下一段时间时，其没有经历晶体形态的改变。在一些实施方式中，该应力条件是储存于1-10、10-20、20-30、30-40、40-50、50-60、60-70、70-80、80-90或者90-100°C之间的温度下的相对湿度。在某些实施方式中，该一段时间是至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周、至少10周或者至少20周。
如本文所用，当术语“约”和“大约”结合用以表征化合物的具体的晶体形态、无定形形态或者其混合物的数值或者数值范围使用时指该数值或者数值范围可偏离至本领域的普通技术人员视为合理的范围，同时描述该具体的晶体形态、无定形形态或者其混合物。
发明详述
化合物1也称为3,3’-二氟联苯基-4-基硼酸，其可特别用于治疗FAAH介导的疾病。US2009/0099131和WO2008/63300（每个以引用方式整体并入本文）在其描述的分子种类中提供了化合物1。
用于制备化合物1的方法
本发明提供制备化合物1和从中制备酐的各种改进方法。
例如，在一个方面，提供的是一种制备化合物1的方法，该方法包括联芳基交叉偶联步骤（S-1），然后是金属化/硼化步骤（S-2），如方案1中所描绘，其中可变的LG1和LG2是离去基团以及基团–BOR1OR2对应于硼酸(即-B(OH)2)或者其经保护的形式。
方案1.
(i)步骤S-1.联芳基交叉偶联反应
一般地，E-1和E-2之间的偶联反应经由化合物E-1的LG1置换发生，其中LG1和LG2均为离去基团。“离去基团”是经受亲核置换的基团，即容易地被引入的化学部分（如能够氧化加成的交叉偶联催化剂）置换的化学基团。离去基团为本领域所熟知，如见，AdvancedOrganicChemistry，Jerry March，5thEd.，pp.351-357，John Wiley和Sons，N.Y.。示例性的离去基团包括但不仅限于卤素（如氯、碘、溴、氟）和磺酸酯（如甲烷磺酰氧基（甲磺酰氧基）、甲苯磺酰氧基、三氟甲烷磺酰氧基）。
在某些实施方式中，LG1和LG2独立地选自卤素和磺酸酯。在某些实施方式中，LG1和LG2独立地选自卤素。在某些实施方式中，LG1和LG2独立地选自-Br或者-I。在某些实施方式中，LG1是-Br。在某些实施方式中，LG1是-I。在某些实施方式中，LG2是-Br。在某些实施方式中，LG2是-I。在某些实施方式中，LG1是-Br以及LG2是-Br（如1,4-二溴-2-氟代苯，“E-1a”）。在某些实施方式中，LG1是-I以及LG2是-Br（如1-溴-2-氟代-4-碘代苯，“E-1b”）。如上文一般所述，化合物E-2对应于硼酸（其中R1和R2是氢）、其经保护的形式或者硼酸酯。在一些实施方式中，R1和R2独立地选自氢或者C1–6烷基，C2–6烯基，C2–6炔基，C6-12芳基或者C6–12杂芳基基团；或者R1和R2连接形成5-8元环，条件是R1和R2不都是氢。在某些实施方式中，E-2是硼酸，其中R1和R2是氢（如3-氟代苯基硼酸，“E-2a”）。在一些实施方式中，E2是硼酸酯。示例性的硼酸酯包括但不仅限于乙基酯，甘露醇酯，吡啶甲酸酯和频哪醇酯。
在一些实施方式中，步骤S-1的联芳基交叉偶联反应在一种或多种催化剂（如有机或者无机催化剂）的存在下发生。在一些实施方式中，该催化剂是有机催化剂。在一些实施方式中，该催化剂是无机催化剂。在一些实施方式中，该无机催化剂是10族过渡金属催化剂（如镍催化剂、钯催化剂、铂催化剂）。在一些实施方式中，该无机催化剂是有机金属催化剂（如包括无机金属和至少一种有机配体）。在一些实施方式中，该无机金属是10族过渡金属（如镍、钯、铂）。
在某些实施方式中，该无机催化剂是钯催化剂。在某些实施方式中，该无机催化剂是钯催化剂以及反应是铃木偶联。在某些实施方式中，该钯催化剂包括一种或多种类型的配体。示例性的配体包含膦配体（如PPh3、P(tBu)3、联苯基磷酰基二茂铁（dppf）、二异丙基磷酰基二茂铁（dipf））、卤素（如氟、氯、溴、碘）、羧酸盐（如醋酸盐）、能够连接到金属以形成络合物（如联苯亚甲基丙酮（dba），1,3-或者1,5-环辛二烯（COD））的有机化合物以及供体溶剂（如THF、二乙醚等等）。示例性的钯催化剂包括但不仅限于Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(dppf)2Cl2和PdCl2(PPh3)2。在某些实施方式中，该催化剂是PdCl2(PPh3)2。
在一些实施方式中，步骤S-1的催化剂装填量为相对于底物（即相对于化合物E-1）从约0.01mol%到约10mol%的催化剂。在某些实施方式中，催化剂装填量为约0.1mol%到约5mol%。在某些实施方式中，催化剂装填量为约0.1mol%到约4mol%。在某些实施方式中，催化剂装填量为约0.1mol%到约3mol%。在某些实施方式中，催化剂装填量为约0.1mol%到约2mol%。在某些实施方式中，催化剂装填量为约0.1mol%到约1mol%。在某些实施方式中，催化剂装填量为约0.1%到约0.5mol%。在某些实施方式中，催化剂装填量为约0.2到约0.5mol%。
在某些实施方式中，催化剂装填量小于约5mol%，小于约4mol%，小于约3mol%，小于约2mol%，小于约1mol%，小于约0.9mol%，小于约0.8mol%，小于约0.7mol%，小于约0.6mol%，小于约0.5mol%，小于约0.4mol%，小于约0.3mol%，小于约0.2mol%或者小于约0.1mol%。在某些实施方式中，该催化剂是按小于约3.0mol%的量使用。
在一些实施方式中，步骤S-1在一种或多种碱（如有机或者无机碱）的存在下发生。示例性的有机碱包括但不仅限于叔胺（如三乙胺、二异丙基乙胺）。示例性的无机碱包括但不仅限于碳酸盐（如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯）、碳酸氢盐（如碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢铯）、醋酸盐（如醋酸钾，醋酸钠）、磷酸盐（如磷酸钾）、氢氧化物（如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化镁）。在某些实施方式中，该碱是无机碱。在某些实施方式中，该碱是碳酸氢钠（NaHCO3）。在某些实施方式中，该碱是碳酸钠（Na2CO3）。
在一些实施方式中，步骤S-1的碱按相对于底物约1到约6当量或者约2到约4当量的碱提供。在某些实施方式中，步骤S-1的碱按相对于底物小于约6当量，小于约5当量或者小于约4当量的碱提供。在某些实施方式中，采用的是约3当量的碱。
在一些实施方式中，步骤S-1在一种或多种溶剂的存在下发生。示例性的溶剂包括但不仅限于有机溶剂、水和/或其混合物。示例性的有机溶剂包括但不仅限于醇类溶剂（如甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇、1,2-丙二醇、正丁醇、叔丁醇、叔戊醇）、醚类（如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二乙醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、二乙氧基甲烷）、芳香族溶剂（如苯、甲苯、二甲苯）、乙腈、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、卤化的溶剂（如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷）、酯类（如乙酸甲酯、乙酸乙酯、2-乙酸丙酯）、酮类（如甲基异丁酮、丙酮）和烃类（如己烷、正庚烷、环己烷）。
在一些实施方式中，该溶剂是有机溶剂和水的混合物。在一些实施方式中，该溶剂是醇类溶剂和水的混合物。在某些实施方式中，该溶剂混合物是1-丙醇（1-PrOH）和水的混合物。对于这些混合物，含于水的有机溶剂的示例性百分比包括但不仅限于含于水的约10%到约90%的有机溶剂，含于水的约20%到约90%的有机溶剂，含于水的约25%到约90%的有机溶剂，含于水的约30%到约80%的有机溶剂，含于水的约40%到约80%的有机溶剂或者含于水的约50%到约80%的有机溶剂（如含于水的1-PrOH）。对于这些混合物，示例性的有机溶剂/水的比率包括但不仅限于10:1，9:1，8:1，7:1，6:1，5:1，4:1，3:1，2:1和1:1的有机溶剂/水（如1-PrOH/H2O）。在某些实施方式中，1-PrOH/H2O的比率为约4:1（即含于水的约75%的1-PrOH）。在某些实施方式中，1-PrOH/H2O的比率为约8:3（即含于水的约62.5%的1-PrOH）。
在一些实施方式中，步骤S-1需要的溶剂量需使得反应的浓度为约0.01M到约10M。在一些实施方式中，反应的浓度为约0.1M到约5M。在一些实施方式中，反应的浓度为约0.1M到约2.5M。在一些实施方式中，反应的浓度为约0.1M到约1.5M。在一些实施方式中，反应的浓度为约0.5M到约1.5M。
在一些实施方式中，步骤S-1需要的溶剂量范围从约8体积的溶剂到约12体积的溶剂。在一些实施方式中，步骤S-1需要的溶剂量范围从约8体积的溶剂到约11体积的溶剂。在一些实施方式中，步骤S-1需要的溶剂量范围从约9体积的溶剂到约11体积的溶剂。在一些实施方式中，步骤S-1需要的溶剂量范围从约9.5体积的溶剂到约11体积的溶剂。在一些实施方式中，该S-1需要的溶剂量范围从约10体积的溶剂到约11体积的溶剂。在一些实施方式中，步骤S-1需要的溶剂量为约10.0，10.1，10.2，10.3，10.4，10.5，10.6，10.7，10.8，10.9或者11.0体积的溶剂。在一些实施方式中，步骤S-1需要的溶剂量为约10.7体积的溶剂。在一些实施方式中，步骤S-1需要的溶剂量为约10.0体积的溶剂。
在一些实施方式中，步骤S-1需要的温度从约50°C到约100°C。在某些实施方式中，反应温度从约70°C到约90°C。在一些实施方式中，反应温度从约75°C到约90°C。在一些实施方式中，反应温度从约75°C到约85°C。在一些实施方式中，反应温度为约83°C。
步骤S-1的反应时间范围从约10到约30h。在一些实施方式中，该反应时间范围从约12到约24h。在某些实施方式中，该反应时间范围从约14到约20h。
步骤S-1的产品可以在步骤S-2进行之前进行处理，以去除杂质。在一些实施方式中，处理包括用合适的固体载体进行处理，以减少残存的催化剂的量。在某些实施方式中，用合适的固体载体进行的处理包括硅胶处理。在某些实施方式中，硅胶处理可以作为分批补料操作或者作为在线过滤（in-line filtration）操作进行。在某些实施方式中，硅胶处理作为在线过滤操作在步骤S-2之前进行。
(ii)步骤S-2.金属化-硼化反应
如上文方案1所描述，E-3用于经由金属化/硼化来生成化合物1。如本文所用，步骤S-2的金属化/硼化反应需要能够与E-3的LG2进行交换的硼化试剂和金属试剂。这种金属试剂能够（如利用锂或者镁）使E3金属化。在某些实施方式中，E-3的LG2是溴（即4-溴-3,3'-二氟联苯基，“E-3a”）。
在某些实施方式中，S-2的金属试剂是烷基锂试剂。在某些实施方式中，该烷基锂试剂是正丁基锂或者己基锂。在某些实施方式中，该烷基锂试剂是己基锂。
在某些实施方式中，S-2的金属试剂是镁金属或者卤化烷基镁（如甲基溴化镁）。
在某些实施方式中，S-2的硼化试剂是硼酸酯试剂，如B(OR3)3，其中每个R3独立地为C1–6烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C6-12芳基或者C6–12杂芳基基团；或者两个R3基团连接形成5-8元环。在某些实施方式中，该硼化试剂是B(OR3)3，其中每个R3独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、环己基。示例性的硼酸酯试剂包括但不仅限于硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三烯丙酯、硼酸三异丙酯、硼酸三丁酯、硼酸三叔丁酯、硼酸三戊酯、硼酸三己酯、硼酸三苯甲酯、三苄基硼酸酯、三苯基硼酸酯、硼酸三亚甲酯、三乙醇胺硼酸酯、三甲代烯丙基硼酸酯、2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷、2-甲氧基-4,4,6-三甲基-1,3,2-二氧杂硼环己烷、2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷、2-异丙氧基-4,4,6-三甲基-1,3,2-二氧杂硼环己烷、2-(2-二甲基氨基乙氧基)-4-甲基-1,3,2-二氧杂硼环己烷、2-丁氧基-4,4,6-三甲基L-1,3,2-二氧杂硼环己烷、三(2,2,2-三氟乙基)硼酸酯、三(1-异丙基-2-甲基丙基)硼酸酯和2,2'-(2-甲基-2,4-戊烷二基二氧代)二(4,4,6-三甲基-1,3,2-二氧杂硼环己烷)。在某些实施方式中，该硼酸酯试剂是B(OiPr)3（硼酸三异丙酯）。
在某些实施方式中，S-2的烷基锂试剂是己基锂以及S-2的硼化试剂是B(OiPr)3。
在某些实施方式中，该硼化试剂按相对于E-3的约1当量到约1.5当量提供。在某些实施方式中，该硼化试剂按相对于E-3的约1当量到约1.4当量，约1当量到约1.3当量，约1当量到约1.2当量或者约1当量到约1.1当量提供。在某些实施方式中，该硼化试剂按相对于E-3的约1当量到约1.3当量提供。
在某些实施方式中，该金属试剂按相对于E-3的约1当量到约1.5当量提供。在某些实施方式中，该金属试剂按相对于E-3的约1当量到约1.4当量，按约1当量到约1.3当量，按约1当量到约1.2当量或者按约1当量到约1.1当量提供。在某些实施方式中，该金属试剂按相对于E-3的约1当量到约1.2当量提供。
在某些实施方式中，该金属试剂在使用之前进行滴定。滴定方法为化学领域的技术人员所熟知。在一些实施方式中，为了避免任何过量的添加，向反应中少量添加了金属试剂的初始部分，测定转化的程度（利用如HPLC分析）并根据需要添加金属试剂的附加部分，以促使该反应完成。
在一些实施方式中，金属化/硼化步骤S-2在一种或多种有机溶剂的存在下发生。示例性的有机溶剂包括但不仅限于芳香族溶剂（如苯、甲苯、二甲苯）、醚类（如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、甲基叔丁基醚、二乙氧基甲烷）和烃类（如己烷、正庚烷、环己烷）。在某些实施方式中，该溶剂选自醚、烃或者其混合物。在某些实施方式中，该溶剂是2-甲基四氢呋喃和烃的组合。在某些实施方式中，该溶剂是2-甲基四氢呋喃和正庚烷的组合。在某些实施方式中，醚（如2-甲基四氢呋喃）和烃（如正庚烷）的溶剂组合按醚/烃2:1的比率提供。
在一些实施方式中，步骤S-2的反应温度范围在金属试剂添加期间为从约-78°C到约0°C。在一些实施方式中，该温度范围为从约-78°C到约-10°C。在一些实施方式中，该温度范围为从约-78°C到约-20°C。在一些实施方式中，该温度范围为从约-78°C到约-30°C。在一些实施方式中，该温度范围为从约-60°C到约-30°C。在一些实施方式中，该温度范围为从约-50°C到约-30°C。在一些实施方式中，该温度为约-78°C、约-65°C、约-60°C、约-55°C、约-50°C、约-45°C、约-40°C、约-35°C或者约-30°C。在某些实施方式中，该温度为约-35°C。
在一些实施方式中，S-2的金属试剂随着时间的推移缓慢添加，以最大限度地减少副产物的产生。本领域的技术人员会了解，添加的速率可根据反应进行的规模而改变。在某些实施方式中，在不小于约60min的时间段内添加该金属试剂。在一些实施方式中，在约60、80或者120min的时间段内添加所需量的所述金属试剂。在某些实施方式中，在不小于约120min的时间段内添加该金属试剂。在一些实施方式中，在从约60min到约120min的时间段内添加该金属试剂。
反应完成后，用水淬灭步骤S-2。在某些实施方式中，其中该硼化试剂是硼酸酯试剂，涉及的淬灭是酸淬灭（利用，如1M HCl）以使原位形成的硼酸酯水解为硼酸，化合物1。在某些实施方式中，分离并丢弃水层以及将有机层浓缩以提供化合物1。然而，在某些实施方式中，化合物1在步骤S-2的淬灭之后利用下文和本节所述的其他步骤和方法提供（如在步骤S-3和S-4之后提供）。
(iii)化合物1的结晶
在某些实施方式中，化合物1或者其衍生物的具体晶体或者无定形形态或者其混合物可以利用本文所述的方法以及本领域的那些普通技术人员已知的其他方法制成。在某些实施方式中，这类方法提供“形态A”晶体形态的化合物1，其在一些实施方式中显示本文所述的特性和性质。在某些实施方式中，这类方法提供作为“材料B”晶体形态的化合物1，其在一些实施方式中显示本文所述的特性和性质。在某些实施方式中，这类方法提供形态A和材料B的混合物。
晶体形态可以通过本文所述的方法或者通过本领域已知的技术制备，包括加热、冷却、冷冻干燥、低压冻干、淬灭冷却熔体、快速溶剂蒸发、缓慢溶剂蒸发、溶剂再结晶、抗溶剂添加、浆液再结晶、熔体结晶、去溶剂化作用、受限空间中（举例来说，如纳米孔或者毛细管中）的再结晶、表面或者模板上（举例来说，如聚合物上）的再结晶、在添加剂（举例来说，如共晶体抗衡分子）的存在下进行的再结晶、去溶剂化作用、脱水、快速冷却、缓慢冷却、暴露至溶剂和/或水、干燥（包含，如真空干燥）、蒸汽扩散、升华作用、研磨（包含，如冷冻研磨和溶剂滴加研磨）、微波诱导的沉淀、超声诱导的沉淀、激光诱导的沉淀和超临界流体沉淀。所得的晶体形态的粒径可以变化（如从纳米尺寸到毫米尺寸不等），以及可以，如通过改变结晶条件（举例来说，如结晶的速率和/或结晶溶剂系统）或者通过粒径减小技术（如研磨、碾磨、微粉化或者超声处理）得以控制。
在某些实施方式中，该方法提供使化合物1从非极性或者极性溶液中结晶的附加步骤。
在某些实施方式中，化合物1从非极性溶液中结晶。示例性的非极性溶液包含烃类溶剂（如己烷、庚烷）、芳香族溶剂（如苯、甲苯、二甲苯）或者其混合物。例如，在某些实施方式中，步骤S-2用水淬灭，用非极性溶液处理以及真空蒸馏反应混合物，以提供晶体化合物1。在某些实施方式中，蒸馏的温度小于约45°C。
在某些实施方式中，化合物1从极性溶液（如水、极性非质子有机溶剂或者其混合物）中结晶。在某些实施方式中，化合物1从水和极性非质子有机溶剂的混合物中结晶。在某些实施方式中，含于水的极性非质子有机溶剂混合物为含于水的从约5%到约95%的极性非质子有机溶剂，含于水的从约10%到约90%的极性非质子有机溶剂，含于水的从约15%到约85%的极性非质子有机溶剂，含于水的从约20%到约80%极性非质子有机溶剂，含于水的从约25%到约75%的极性非质子有机溶剂，含于水的从约30%到约70%的极性非质子有机溶剂，含于水的从约35%到约65%的极性非质子有机溶剂或者含于水的从约40%到约70%极性非质子有机溶剂。
示例性的极性非质子有机溶剂包括但不仅限于丙酮和乙腈或者其混合物。在某些实施方式中，该极性非质子有机溶剂是丙酮。
例如，在某些实施方式中，从步骤S-2的反应混合物中分离的化合物1从丙酮和水的极性溶液中结晶。在某些实施方式中，该极性溶液是含于水的从约5%到约95%的丙酮，含于水的从约10%到约90%的丙酮，含于水的从约15%到约85%的丙酮，含于水的从约20%到约80%的丙酮，含于水的从约25%到约75%的丙酮，含于水的从约30%到约70%的丙酮，含于水的从约35%到约65%的丙酮或者含于水的从约40%到约70%的丙酮。
在某些实施方式中，结晶步骤涉及在第一溶剂（如丙酮）中溶解化合物1以及加热到所需的温度（如回流）同时添加适当量的第二溶剂（如水），使得溶液冷却到环境温度之后形成再结晶的化合物1。在某些实施方式中，在回流溶液冷却之前，反复交替地向该溶液添加所述第一和第二溶剂（如丙酮和水）的部分。在一些实施方式中，该溶液的冷却进行明确量的时间（如大于约8h）和/或在明确的温度（如从约20°C到约30°C或者约25±5°C）下进行。在一些实施方式中，晶体化合物1经由过滤进行分离以及利用化学领域已知的任何方法进行干燥，以提供基本上不含水的化合物1，如利用本领域已知的水含量测量方法（如卡尔费休滴定法）进行的评估。在某些实施方式中，从极性溶液中结晶的化合物1用非极性溶液进一步清洗。在某些实施方式中，该非极性溶液包括烃类溶剂，如己烷或者庚烷或者其混合物。在一些实施方式中，该方法提供的晶体化合物1具有与图1，形态A描绘的基本上类似的X射线粉末衍射图。
在一些实施方式中，晶体形态为形态A的化合物1的形成通过在选自如下的溶剂中结晶完成：丙酮、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二乙醚、二甲基甲酰胺、对二噁烷、乙酸乙酯、庚烷、四氢呋喃、异丙基醚、甲基乙基酮、2-甲基四氢呋喃、甲基异丁酮、叔丁基甲醚、硝基甲烷、甲苯或者水。在某些实施方式中，形态A的结晶在一种或多种所述溶剂的混合物中进行。在一些实施方式中，结晶在如下的溶剂混合物中进行：1:1的庚烷/氯仿，2:1的庚烷/THF，1:1的丙酮/水，1:1的乙腈/水，1:1的二甲基甲酰胺/水；1:1的对二噁烷/水或者1:1的THF/水。
在一些实施方式中，本文提供用于形成晶体形态的化合物1的方法，该方法包括(a)在约51°C的温度下，于丙酮和水50:50的混合物中溶解化合物1；(b)过滤所得的溶液；(c)允许该溶液冷却至环境温度；以及(d)允许该溶液在环境温度下静置至少1天。在一些实施方式中，步骤(b)的过滤经由热过滤完成。在具体的实施方式中，步骤(b)的过滤经由热过滤进入温暖的容器中完成。在某些实施方式中，步骤(a)的约51°C的温度通过在热板上的容器中加热溶液而中获得。在进一步的实施方式中，步骤(c)中，通过关闭该热板以及允许该溶液在该热板降温过程中静置其上，以便使该溶液冷却至环境温度。在某些实施方式中，该方法提供晶体形态为形态A的化合物1。
在某些实施方式中，本文提供用于形成晶体形态的化合物1的方法，该方法包括从丙酮中结晶。在一个实施方式中，该方法包括缓慢蒸发。在一些实施方式中，该方法包括利用庚烷的粉碎沉淀法。在某些实施方式中，该方法提供晶体形态为形态A的化合物1。
在某些实施方式中，本文提供用于形成晶体形态的化合物1的方法，该方法包括从乙腈中结晶。在一些实施方式中，该方法包括缓慢蒸发。在一些实施方式中，该方法包括加热到51°C，从约51°C的温度缓慢冷却到约室温以及，在一些实施方式中，允许溶液室温静置约1天。在一些实施方式中，该方法包括用水进行蒸汽扩散超过，在一些实施方式中，约8天。在某些实施方式中，该方法提供晶体形态为形态A的化合物1。
在某些实施方式中，本文提供用于形成晶体形态的化合物1的方法，该方法包括从氯仿中结晶。在一些实施方式中，该方法包括缓慢蒸发。在一些实施方式中，该方法包括加热到51°C，从约51°C的温度缓慢冷却到约室温以及，在进一步的实施方式中，允许溶液室温静置约1天以及，在仍然进一步的实施方式中，接着冷却到约0°C。在进一步的实施方式中，将溶液保持约0°C达约11天。在一些实施方式中，该方法包括用庚烷进行蒸汽扩散超过，在一些实施方式中，约13天。在某些实施方式中，该方法提供晶体形态为形态A的化合物1。
在某些实施方式中，本文提供用于形成晶体形态的化合物1的方法，该方法包括从二氯甲烷中结晶。在一些实施方式中，该方法包括缓慢蒸发。在一些实施方式中，该方法包括利用庚烷的粉碎沉淀法。在某些实施方式中，该方法提供晶体形态为形态A的化合物1。
在某些实施方式中，本文提供用于形成晶体形态的化合物1的方法，该方法包括从二乙醚中结晶。在一些实施方式中，该方法包括缓慢蒸发。在某些实施方式中，该方法提供晶体形态为形态A的化合物1。
在某些实施方式中，本文提供用于形成晶体形态的化合物1的方法，该方法包括从二甲基甲酰胺中结晶。在一些实施方式中，该方法包括快速蒸发。在某些实施方式中，该方法提供晶体形态为形态A的化合物1。
在某些实施方式中，本文提供用于形成晶体形态的化合物1的方法，该方法包括从对二噁烷中结晶。在一些实施方式中，该方法包括缓慢蒸发。在某些实施方式中，该方法提供晶体形态为形态A的化合物1。
在某些实施方式中，本文提供用于形成晶体形态的化合物1的方法，该方法包括从乙酸乙酯中结晶。在一些实施方式中，该方法包括缓慢蒸发。在一些实施方式中，该方法包括利用庚烷的粉碎沉淀法。在某些实施方式中，该方法提供晶体形态为形态A的化合物1。
在某些实施方式中，本文提供用于形成晶体形态的化合物1的方法，该方法包括从庚烷中结晶。在一些实施方式中，该方法包括室温制浆达，在一些实施方式中，约14天。在某些实施方式中，该方法提供晶体形态为形态A的化合物1。
在某些实施方式中，本文提供用于形成晶体形态的化合物1的方法，该方法包括从2:1的庚烷/氯仿中结晶。在一些实施方式中，该方法包括缓慢蒸发。在某些实施方式中，该方法提供晶体形态为形态A的化合物1。
在某些实施方式中，本文提供用于形成晶体形态的化合物1的方法，该方法包括从2:1的庚烷/THF中结晶。在一些实施方式中，该方法包括缓慢蒸发。在某些实施方式中，该方法提供晶体形态为形态A的化合物1。
在某些实施方式中，本文提供用于形成晶体形态的化合物1的方法，该方法包括从异丙基醚中结晶。在一些实施方式中，该方法包括缓慢蒸发。在一些实施方式中，该方法包括室温制浆达，在一些实施方式中，约14天。在一些实施方式中，该方法包括加热到51°C，从约51°C的温度缓慢冷却到约室温以及，在进一步的实施方式中，允许溶液室温静置约1天。在一些实施方式中，该方法包括利用庚烷的粉碎沉淀法。在某些实施方式中，该方法提供晶体形态为形态A的化合物1。
在某些实施方式中，本文提供用于形成晶体形态的化合物1的方法，该方法包括从甲基乙基酮中结晶。在一些实施方式中，该方法包括缓慢蒸发。在一些实施方式中，该方法包括利用庚烷的粉碎沉淀法。在某些实施方式中，该方法提供晶体形态为形态A的化合物1。
在某些实施方式中，本文提供用于形成晶体形态的化合物1的方法，该方法包括从2-甲基THF中结晶。在一些实施方式中，该方法包括缓慢蒸发。在某些实施方式中，该方法提供晶体形态为形态A的化合物1。
在某些实施方式中，本文提供用于形成晶体形态的化合物1的方法，该方法包括从甲基异丁酮中结晶。在一些实施方式中，该方法包括缓慢蒸发。在某些实施方式中，该方法提供晶体形态为形态A的化合物1。
在某些实施方式中，本文提供用于形成晶体形态的化合物1的方法，该方法包括从叔丁基甲醚中结晶。在一些实施方式中，该方法包括缓慢蒸发。在一些实施方式中，该方法包括利用庚烷的粉碎沉淀法。在某些实施方式中，该方法提供晶体形态为形态A的化合物1。
在某些实施方式中，本文提供用于形成晶体形态的化合物1的方法，该方法包括从硝基甲烷中结晶。在一些实施方式中，该方法包括缓慢蒸发。在一些实施方式中，该方法包括室温制浆达，在一些实施方式中，约14天。在一些实施方式中，该方法包括加热到51°C，从约51°C的温度缓慢冷却到约室温以及，在进一步的实施方式中，允许溶液室温静置约1天以及，在仍然进一步的实施方式中，接着冷却到约0°C。在进一步的实施方式中，将溶液保持约0°C达约11天。在某些实施方式中，该方法提供晶体形态为形态A的化合物1。
在某些实施方式中，本文提供用于形成晶体形态的化合物1的方法，该方法包括从甲苯中结晶。在一些实施方式中，该方法包括快速蒸发。在一些实施方式中，该方法包括室温制浆达，在一些实施方式中，约14天。在一些实施方式中，该方法包括加热到51°C，从约51°C的温度缓慢冷却到约室温以及，在进一步的实施方式中，允许溶液室温静置约1天。在某些实施方式中，该方法提供晶体形态为形态A的化合物1。
在某些实施方式中，本文提供用于形成晶体形态的化合物1的方法，该方法包括从水中结晶。在一些实施方式中，该方法包括室温制浆达，在一些实施方式中，约14天。在某些实施方式中，该方法提供晶体形态为形态A的化合物1。
在某些实施方式中，本文提供用于形成晶体形态的化合物1的方法，该方法包括从50:50的丙酮/水中结晶。在一些实施方式中，该方法包括部分缓慢蒸发。在一些实施方式中，该方法包括室温制浆达，在一些实施方式中，约14天。在一些实施方式中，该方法包括加热到51°C，从约51°C的温度缓慢冷却到约室温以及，在进一步的实施方式中，允许溶液室温静置约1天。在某些实施方式中，该方法提供晶体形态为形态A的化合物1。
在某些实施方式中，本文提供用于形成晶体形态的化合物1的方法，该方法包括从50:50的乙腈/水中结晶。在一些实施方式中，该方法包括部分缓慢蒸发。在一些实施方式中，该方法包括室温制浆达，在一些实施方式中，约14天。在一些实施方式中，该方法包括加热到51°C，从约51°C的温度缓慢冷却到约室温以及，在进一步的实施方式中，允许溶液室温静置约1天。在某些实施方式中，该方法提供晶体形态为形态A的化合物1。
在某些实施方式中，本文提供用于形成晶体形态的化合物1的方法，该方法包括从50:50的二甲基甲酰胺/水中结晶。在一些实施方式中，该方法包括快速蒸发。在一些实施方式中，该方法包括室温制浆达，在一些实施方式中，约14天。在一些实施方式中，该方法包括加热到51°C，从约51°C的温度缓慢冷却到约室温以及，在进一步的实施方式中，允许溶液室温静置约1天。在某些实施方式中，该方法提供晶体形态为形态A的化合物1。
在某些实施方式中，本文提供用于形成晶体形态的化合物1的方法，该方法包括从50:50的对二噁烷/水中结晶。在一些实施方式中，该方法包括缓慢蒸发。在一些实施方式中，该方法包括加热到51°C，从约51°C的温度缓慢冷却到约室温以及，在进一步的实施方式中，允许溶液室温静置约1天以及，在仍然进一步的实施方式中，接着冷却到约0°C。在进一步的实施方式中，将溶液保持约0°C达约11天。在某些实施方式中，该方法提供晶体形态为形态A的化合物1。
在某些实施方式中，本文提供用于形成晶体形态的化合物1的方法，该方法包括从THF中结晶。在一些实施方式中，该方法包括缓慢蒸发。在一些实施方式中，该方法包括蒸汽扩散。在一些实施方式中，该方法包括用庚烷或者水进行蒸汽扩散。在一些实施方式中，该方法包括蒸汽扩散达1、2、3、4、5、6、7或者8天。在某些实施方式中，该方法提供晶体形态为形态A的化合物1。在某些实施方式中，该方法提供晶体形态为材料B的化合物1。在某些实施方式中，该方法提供形态B和材料B晶体形态的混合物。
在某些实施方式中，本文提供用于通过在从15–50°C，20–35°C或者约25°C的温度下储存材料B晶体形态来形成晶体形态为形态A的化合物1的方法。
在一些实施方式中，结晶步骤提供具有大于约90%的纯度（如通过HPLC测定）的晶体化合物1。在一些实施方式中，结晶步骤提供具有大于约95%的纯度的晶体化合物1。在一些实施方式中，结晶步骤提供具有大于约98%的纯度的晶体化合物1。在一些实施方式中，结晶步骤提供具有大于约99%的纯度的晶体化合物1。在一些实施方式中，结晶步骤提供具有大于约99.1%，约99.2%，约99.3%，约99.4%，约99.5%，约99.6%，约99.7%，约99.8%或者99.9%的纯度的晶体化合物1。在某些实施方式中，结晶步骤提供具有大于约90%的纯度到约100%的纯度（通过HPLC测定）的晶体化合物1。在某些实施方式中，本发明提供化合物1，其特征在于其具有的作为残余溶剂存在的丙酮为小于约400ppm。在某些实施方式中，本发明提供化合物1，其特征在于其具有的作为残余溶剂存在的丙酮为小于约300ppm。在某些实施方式中，本发明提供化合物1，其特征在于其具有的作为残余溶剂存在的丙酮为0到约400ppm。在某些实施方式中，本发明提供化合物1，其特征在于其具有的作为残余溶剂存在的丙酮为从约200ppm到约400ppm。在某些实施方式中，本发明提供化合物1，其特征在于其具有的作为残余溶剂存在的丙酮为从约250ppm到约350ppm。
已发现，例如，使化合物1从非极性溶液（如己烷、正庚烷）结晶或者用非极性溶液清洗晶体化合物1均提供基本上不含一种或多种选自IMP-1和IMP-2和IMP-3（图7）的非极性杂质的化合物1。
在某些实施方式中，提供的晶体化合物1基本上不含非极性杂质IMP-1（图7）。如本文所用，“基本上不含IMP-1”指晶体化合物1通过HPLC测定具有小于约0.1%a/a的IMP-1。在某些实施方式中，化合物1通过HPLC测定具有小于约0.09%a/a，小于约0.08%a/a，小于约0.07%a/a，小于约0.06%a/a，小于约0.05%a/a，小于约0.04%a/a，小于约0.03%a/a，小于约0.02%a/a或者小于约0.01%a/a的IMP-1。在某些实施方式中，化合物1通过HPLC测定具有小于约0.1%a/a到约0.01%a/a的IMP-1。
在某些实施方式中，提供的晶体化合物1基本上不含非极性杂质IMP-2（图7）。如本文所用，“基本上不含IMP-2”指晶体化合物1通过HPLC测定具有小于约0.1%a/a的IMP-2。在某些实施方式中，化合物1通过HPLC测定具有小于约0.09%a/a，小于约0.08%a/a，小于约0.07%a/a，小于约0.06%a/a，小于约0.05%a/a，小于约0.04%a/a，小于约0.03%a/a，小于约0.02%a/a或者小于约0.01%a/a的IMP-2。在某些实施方式中，化合物1通过HPLC测定具有小于约0.1%a/a到约0.01%a/a的IMP-2。
在某些实施方式中，提供的晶体化合物1基本上不含非极性杂质IMP-3（图7）。如本文所用，“基本上不含IMP-3”指晶体化合物1通过HPLC测定具有小于约0.1%a/a的IMP-3。在某些实施方式中，化合物1通过HPLC测定具有小于约0.09%a/a，小于约0.08%a/a，小于约0.07%a/a，小于约0.06%a/a，小于约0.05%a/a，小于约0.04%a/a，小于约0.03%a/a，小于约0.02%a/a或者小于约0.01%a/a的IMP-3。在某些实施方式中，化合物1通过HPLC测定具有小于约0.1%a/a到约0.01%a/a的IMP-3。
也已经发现，通过从极性溶液（如极性非质子有机溶剂和水的混合物）中结晶提供的化合物1基本上不含极性杂质IMP-4（图7）。
如本文所用，“基本上不含IMP-4”指晶体化合物1通过HPLC测定具有小于约0.1%a/a的IMP-4。在某些实施方式中，化合物1通过HPLC测定具有小于约0.09%a/a，小于约0.08%a/a，小于约0.07%a/a，小于约0.06%a/a，小于约0.05%a/a，小于约0.04%a/a，小于约0.03%a/a，小于约0.02%a/a或者小于约0.01%a/a的IMP-4。在某些实施方式中，化合物1通过HPLC测定具有小于约0.1%a/a到约0.01%a/a的IMP-4。
在某些实施方式中，该晶体化合物1进一步地从极性溶液（如水和极性非质子有机溶剂的混合物）中再结晶。在某些实施方式中，晶体化合物1进一步地从丙酮和水的混合物中再结晶。
(iv)中间体酐的形成
在某些实施方式中，上文的步骤S-2方法进一步包括，水淬灭以及水和有机层分离之后：(i)使有机层共沸，以提供化合物1酐（如化合物1经由脱水形成的），然后是(ii)通过用水处理使该酐中间体水解，以提供化合物1（方案2）。方案2.
步骤S-3.共沸蒸馏
在某些实施方式中，共沸步骤是溶剂交换步骤（如首先可选地蒸馏反应混合物的有机相，接着用共沸溶剂处理浓缩物，接着另外进行蒸馏）。在一些实施方式中，该溶剂交换步骤可以可选地以及附加地包括如下步骤：（1）用该共沸溶剂补充有机相以及（2）蒸馏出所得的有机相的部分。溶剂交换步骤（1）和（2）可以根据需要重复。在某些实施方式中，该共沸溶剂便于去除反应混合物中提供的水和/或其他有机溶剂，以提供化合物1的酐（在本文中也称为“化合物1酐”）。在某些实施方式中，该共沸溶剂是非极性溶液（如己烷、正庚烷）。在某些实施方式中，该化合物1酐从反应中过滤得到，以提供晶体固体。在一些实施方式中，该方法提供的晶体化合物1酐具有与图8，形态I描绘的基本上类似的X射线粉末衍射图。
本领域的普通技术人员会理解，所述“化合物1酐”可以作为二聚物、三聚物、四聚物、低聚物或者其混合物而存在以及可以包括直链酐或者环酐。本文考虑到了这种酐形式以及包括但不仅限于方案3中所述的那些。在某些实施方式中，所述“化合物1酐”是方案3中所述的环三聚物，本文中也称为“化合物2”。
方案3.
步骤S-4.酐的水解环三聚物
所述“化合物1酐”通过步骤S-3中使化合物1脱水提供以及暴露到水之后水解变回化合物1（即步骤S-4）。因此，在一些实施方式中，提供该化合物1酐的步骤S-3之后是通过用水处理进行的该化合物1酐的水解，以提供晶体化合物1（步骤S-4）。
例如，在某些实施方式中，该水解步骤涉及在水和极性非质子有机溶剂（如丙酮、乙腈或者其混合物）的混合物中加热（如回流）化合物1酐，以提供晶体化合物1（例如，以便化合物1从该混合物中沉淀析出）。在某些实施方式中，该极性非质子有机溶剂是丙酮、乙腈或者其混合物。在某些实施方式中，该极性非质子有机溶剂是丙酮。
在某些实施方式中，含于水的极性非质子有机溶剂混合物是含于水的从约5%到约95%的极性非质子有机溶剂，含于水的从约10%到约90%的极性非质子有机溶剂，含于水的从约15%到约85%的极性非质子有机溶剂，含于水的从约20%到约80%的极性非质子有机溶剂，含于水的从约25%到约75%的极性非质子有机溶剂，含于水的从约30%到约70%的极性非质子有机溶剂，含于水的从约35%到约65%的极性非质子有机溶剂或者含于水的从约40%到约70%的极性非质子有机溶剂。
在某些实施方式中，在回流溶液冷却之前，反复地向该溶液添加该极性溶液和水的部分。在一些实施方式中，该溶液的冷却进行明确量的时间（如大于约8h）和/或在明确的温度（如约25°C）下。在一些实施方式中，利用化学领域已知的任何方法经由过滤和干燥分离得到化合物1。
在某些实施方式中，上文的水解步骤提供的化合物1是本文所述的晶体化合物1。在一些实施方式中，该方法提供的晶体化合物1具有与图1，形态A描绘的基本上类似X射线粉末衍射图。
在一些实施方式中，上文的水解步骤提供的晶体化合物1具有大于约90%的纯度（如通过HPLC测定）。在一些实施方式中，上文的水解步骤提供的晶体化合物1具有大于约95%的纯度。在一些实施方式中，上文的水解步骤提供的晶体化合物1具有大于约98%的纯度。在一些实施方式中，上文的水解步骤提供的晶体化合物1具有大于约99%的纯度。在一些实施方式中，上文的水解步骤提供的晶体化合物1具有大于约99.1%，约99.2%，约99.3%，约99.4%，约99.5%，约99.6%，约99.7%，约99.8%或者约99.9%的纯度。在某些实施方式中，上文的水解步骤提供的晶体化合物1通过HPLC测定具有大于约90%的纯度到约100%的纯度。
在某些实施方式中，本发明通过上文的水解步骤提供晶体化合物1，该化合物具有的作为残余溶剂存在的丙酮为小于约400ppm。在某些实施方式中，本发明通过上文的水解步骤提供晶体化合物1，该化合物具有的作为残余溶剂存在的丙酮为小于约300ppm。在某些实施方式中，本发明通过上文的水解步骤提供晶体化合物1，该化合物具有的作为残余溶剂存在的丙酮为0到约400ppm。在某些实施方式中，本发明通过上文的水解步骤提供晶体化合物1，该化合物具有的作为残余溶剂存在的丙酮为从约200ppm到约400ppm。在某些实施方式中，本发明通过上文的水解步骤提供晶体化合物1，该化合物具有的作为残余溶剂存在的丙酮为从约250ppm到约350ppm。
已发现，上文的水解步骤之后用非极性溶液清洗晶体化合物1提供提供基本上不含一种或多种选自IMP-1和IMP-2和IMP-3（图7）的非极性杂质的化合物1。
在某些实施方式中，通过上文的水解步骤提供的晶体化合物1基本上不含非极性杂质IMP-1（图7）。如本文所用，“基本上不含IMP-1”指晶体化合物1通过HPLC测定具有小于约0.1%a/a的IMP-1。在某些实施方式中，化合物1通过HPLC测定具有小于约0.09%a/a，小于约0.08%a/a，小于约0.07%a/a，小于约0.06%a/a，小于约0.05%a/a，小于约0.04%a/a，小于约0.03%a/a，小于约0.02%a/a或者小于约0.01%a/a的IMP-1。在一些实施方式中，化合物1通过HPLC测定具有小于约0.05%a/a的IMP-1。在某些实施方式中，化合物1通过HPLC测定具有小于约0.1%a/a到约0.01%a/a的IMP-1。
在某些实施方式中，通过上文的水解步骤提供的晶体化合物1基本上不含非极性杂质IMP-2（图7）。如本文所用，“基本上不含IMP-2”指晶体化合物1通过HPLC测定具有小于约0.1%a/a的IMP-2。在某些实施方式中，化合物1通过HPLC测定具有小于约0.09%a/a，小于约0.08%a/a，小于约0.07%a/a，小于约0.06%a/a，小于约0.05%a/a，小于约0.04%a/a，小于约0.03%a/a，小于约0.02%a/a或者小于约0.01%a/a的IMP-2。在一些实施方式中，化合物1通过HPLC测定具有小于约0.05%a/a的IMP-2。在某些实施方式中，化合物1通过HPLC测定具有小于约0.1%a/a到约0.01%a/a的IMP-2。
在某些实施方式中，通过上文的水解步骤提供的晶体化合物1基本上不含非极性杂质IMP-3（图7）。如本文所用，“基本上不含IMP-3”指晶体化合物1通过HPLC测定具有小于约0.1%a/a的IMP-3。在某些实施方式中，化合物1通过HPLC测定具有小于约0.09%a/a，小于约0.08%a/a，小于约0.07%a/a，小于约0.06%a/a，小于约0.05%a/a，小于约0.04%a/a，小于约0.03%a/a，小于约0.02%a/a或者小于约0.01%a/a的IMP-3。在一些实施方式中，化合物1通过HPLC测定具有小于约0.05%a/a的IMP-3。在某些实施方式中，化合物1通过HPLC测定具有小于约0.1%a/a到约0.01%a/a的IMP-3。
也已经发现，上文的水解步骤之后从极性溶液（如极性非质子有机溶剂和水的混合物）中结晶提供的化合物1基本上不含极性杂质IMP-4（图7）。如本文所用，“基本上不含IMP-4”指晶体化合物1通过HPLC测定具有小于约0.1%a/a的IMP-4。在某些实施方式中，化合物1通过HPLC测定具有小于约0.09%a/a，小于约0.08%a/a，小于约0.07%a/a，小于约0.06%a/a，小于约0.05%a/a，小于约0.04%a/a，小于约0.03%a/a，小于约0.02%a/a或者小于约0.01%a/a的IMP-4。在一些实施方式中，化合物1通过HPLC测定具有小于约0.05%a/a的IMP-4。在某些实施方式中，化合物1通过HPLC测定具有小于约0.1%a/a到约0.01%a/a的IMP-4。
在某些实施方式中，该晶体化合物1进一步地从极性溶液（如水和极性非质子有机溶剂的混合物）中再结晶。在某些实施方式中，晶体化合物1进一步地从丙酮和水的混合物中再结晶。
(v)制备方法的其他实施方式
在某些实施方式中，本发明提供一种制备化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或者溶剂化物和/或其酐的方法：
该方法包括如下步骤：
(a)使式E-1的化合物：
其中：
LG1和LG2独立地选自卤素或者磺酸酯；
与式E-2的化合物进行偶联：
其中R1和R2的每个独立地选自氢；或者C1–6烷基、C2–6烯基、C2-6炔基、C6-12芳基或者C6–12杂芳基基团；或者R1和R2连接形成5-8元环；
以提供式E-3的化合物：
其中：
LG2选自卤素或者磺酸酯；以及
(b)利用硼化试剂和金属试剂使E-3发生反应，以提供化合物1。
在某些实施方式中，E-1是E-1b：
在某些实施方式中，E-2是E-2a：
在某些实施方式中，E-3是E-3a：
在某些实施方式中，该偶联步骤包括钯催化剂。在某些实施方式中，该钯催化剂选自Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(dppf)2Cl2和PdCl2(PPh3)2。
在某些实施方式中，该偶联步骤包括碱。在某些实施方式中，该碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢铯、醋酸钾、醋酸钠、磷酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化镁。
在某些实施方式中，该硼化试剂是硼酸酯。在某些实施方式中，该硼酸酯选自硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三烯丙酯、硼酸三异丙酯、硼酸三丁酯、硼酸三叔丁酯、硼酸三戊酯、硼酸三己酯、硼酸三苯甲酯、硼酸三苄酯、硼酸三苯酯、硼酸三亚甲酯、三乙醇胺硼酸酯、三甲代烯丙基硼酸酯、2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷、2-甲氧基-4,4,6-三甲基-1,3,2-二氧杂硼环己烷、2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷、2-异丙氧基-4,4,6-三甲基-1,3,2-二氧杂硼环己烷、2-(2-二甲基氨基乙氧基)-4-甲基-1,3,2-二氧杂硼环己烷、2-丁氧基-4,4,6-三甲基L-1,3,2-二氧杂硼环己烷、三(2,2,2-三氟乙基)硼酸酯、三(1-异丙基-2-甲基丙基)硼酸酯和2,2'-(2-甲基-2,4-戊烷二基二氧代)二(4,4,6-三甲基-1,3,2-二氧杂硼环己烷)。
在某些实施方式中，该金属试剂是烷基锂试剂。在某些实施方式中，该烷基锂试剂是正丁基锂或者己基锂。
在某些实施方式中，该方法进一步包括使步骤(b)的化合物1结晶，以提供晶体化合物1。使化合物1结晶和再结晶的示例性方法如上文以及本节所述。
例如，在某些实施方式中，结晶步骤包括使化合物1从极性溶液（包括水）、极性非极性溶剂或者其混合物中结晶。在某些实施方式中，结晶步骤包括使化合物1从水和丙酮的混合物中结晶。在某些实施方式中，晶体化合物1用非极性溶液进一步清洗。在某些实施方式中，该非极性溶液包括己烷、庚烷或者其混合物。在某些实施方式中，晶体化合物1进一步地从水和丙酮的混合物中再结晶。
这些方法提供的示例性的晶体化合物1在下面的部分和实施例中进一步进行了描述。
在某些实施方式中，该方法步骤(b)进一步包括使化合物1脱水以提供化合物1的酐，然后使化合物1的所述酐水解以提供化合物1的步骤。在某些实施方式中，该脱水步骤原位进行（即化合物1没有分离）。在某些实施方式中，该脱水步骤是共沸步骤。在某些实施方式中，共沸通过反应混合物的溶剂交换进行。在某些实施方式中，水解步骤通过向化合物1的所述酐添加水而进行。脱水、共沸和水解的示例性方法也已经在上文和本节做了描述。
在某些实施方式中，化合物1的酐（“化合物1酐”）是化合物2：
或其药学上可接受的盐、水合物或者溶剂化物。
在某些实施方式中，化合物2是晶体。这些方法提供的示例性的晶体化合物2在下面的部分和实施例中进一步进行了描述。
化合物1及其酐的固体形式
潜在的药物固体包含晶体固体和无定形固体。无定形固体的特点是缺乏结构上的长程有序，而晶体固体的特点是结构周期性。所需的药物固体的类型取决于具体的应用；有时候基于，例如较高的溶解度选择无定形固体，而有时候也许因一些性质（作为举例，例如物理或者化学稳定性）需要晶体固体(见，如S.R.Vippagunta等人，Adv.Drug.Deliv.Rev.，(2001)48:3-26；L.Yu，Adv.Drug.Deliv.Rev.,(2001）48:27-42)。固体形式的改变会影响各种物理和化学性质，这在加工、配制、稳定性和生物利用度以及其他重要的药物特性方面提供了益处或者坏处。
无论是晶体还是无定形，潜在的固体形式的药物化合物可包含单组分和多组分固体。单组分固体主要由药物化合物组成而无其他的化合物。单组分晶体材料可能因多晶形现象而存在差异，其中一种具体的药物化合物存在多种三维排列(见，如S.R.Byrn等人，Solid State Chemistry of Drugs，(1999)SSCI，West Lafayette)。
可能存在的多组分固体可以使潜在的固体形式的药物化合物之间产生其他的多样性。包括两种或两种以上离子物种的晶体固体被称为盐（见，如Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection and Use,P.H.Stahl和C.G.Wermuth,Eds.,(2002),Wiley,Weinheim）。可能提供药物化合物或者其盐的其他性质改进的其他类型的多组分固体包含，例如特别是水合物、溶剂化物、共晶体和包合物（见，如S.R.Byrn等人,Solid State Chemistry of Drugs,(1999)SSCI,West Lafayette）。此外，多组分晶体形态可能易受多晶形的影响，其中给定的多组分组合物可以以一种以上的三维晶体排列存在。固体形式的发现对于开发安全、有效、稳定和适销的药物化合物非常重要。
本文提供的固体形式可作为有效的药物成分用于制备用于动物或者人类的制剂。因此，本文的实施方式包括将这些固体形式用作最终药品。某些实施方式提供用于制作具有制造、加工、配制和/或存储最终药品所需的改进性质（例如，特别是粉末流动性、紧密性、压片性、稳定性和赋形剂配伍性质）的最终剂型的固体形式。本文的某些实施方式提供的药物组合物包括包含式（I）的化合物以及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或者载体的单组分晶体形态、多组分晶体形态、单组分无定形形态和/或多组分无定形形态。
固体形式和相关的术语是指主要不是液态或者气态的物理形态。固体形式可以是晶体、无定形或者其混合物。包括具体化合物的“单组分”固体形式主要由该化合物组成。包括具体化合物的“多组分”固体形式在其内包括该化合物以及大量的一种或多种附加物种（例如离子和/或分子）。本文提供的固体形式可以是晶体、无定形或者中间体形态。因此，本文所述的晶体形态可具有不同的结晶度或者晶格序。本文所述的固体形式不仅限于任何具体的结晶度或者晶格序以及可以是0-100%结晶的。测定结晶度的方法对本领域的普通技术人员来说是已知，例如在Suryanarayanan,R.,X-Ray Power Diffractometry，PhysicalCharacterization of Pharmaceutical Salts,H.G.Brittain,Editor,Mercel Dekkter,Murray Hill,N.J.,1995,pp.187–199（其以引用方式全部并入本文）中描述的那些方法。在一些实施方式中，本文所述的固体形式是约0、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或者100%结晶的。
固体形式可显示具体的固体形式（例如本文所述的晶体形态）独有的区别物理特性数据。这些特性数据可以通过本领域技术人员已知的各种技术（包含，例如X射线粉末衍射法、差示扫描量热法、热解重量分析和核磁共振光谱法）中获得。通过这些技术提供的数据可以用来确认具体的固体形式。本领域的技术人员可以通过执行这些表征技术之一以及测定所得的数据是否与本文提供的参考数据“基本上相似”来测定一种固体形式是否是本文所述的形态之一，所述参考数据是被确认为具体固体形式的特性的数据。本领域技术人员理解的是，与参考固体形式的特性数据“基本上相似”的特性数据对应于与参考固体形式相同的固体形式。在分析数据是否“基本上类似”时，本领域的普通技术人员理解的是，由于，例如实验误差和常规的样本间（routine sample-to-sample）分析，具体的特性数据点可以在合理的范围内变化，同时仍然描述了给定的固体形式。
化合物1
考虑到的是，化合物1可以以各种固体形式存在。这类固体形式包含晶体固体（例如晶体化合物1的多晶形、溶剂化物和水合物）以及无定形固体或者其混合物。本发明考虑到了所有这类固体形式的化合物1。
在一些实施方式中，本文提供晶体化合物1或其药学上可接受的盐、水合物或者溶剂化物：
在某些实施方式中，晶体化合物1基本上不含任何一种如下化合物：
在本发明的某些实施方式中，化合物1作为一种晶体固体（“晶体化合物1”）提供。在某些实施方式中，晶体化合物1是基本上不含无定形化合物1的固体形式。在某些实施方式中，晶体化合物1是基本上不含其他晶体形态（即多晶形）的化合物1的固体形式。在某些实施方式中，晶体化合物1是基本上不含化合物1的一种或多种酐（如化合物1的二聚物、三聚物或者低聚物，如化合物2）的固体形式。在某些实施方式中，化合物1作为纯的以及分离的晶体化合物1提供。
如本文定义，“纯的以及分离的”指该分离的晶体化合物1具有至少一种如下特性：
(i)晶体固体具有大于90%的纯度（如通过HPLC测定)；
(ii)晶体固体具有小于约400ppm的作为残余溶剂存在的丙酮；
(iii)晶体固体基本上不含非极性杂质IMP-1和IMP-2和IMP-3（如上文以及本节所定义）；
(iv)晶体固体基本上不含极性杂质IMP-4（如上文以及本节所定义）；
(v)晶体固体基本上不含无定形化合物1；
(vi)晶体固体基本上不含化合物1的一种或多种酐；和/或
(vii)晶体固体基本上不含其他晶体形态的化合物1。
在某些实施方式中，“纯的以及分离的”指该分离的晶体化合物1具有上文所列的(i)到(vii)特性的至少两种。在某些实施方式中，“纯的以及分离的”指该分离的晶体化合物1具有上文所列的(i)到(vii)特性的至少三种。在某些实施方式中，“纯的以及分离的”指该分离的晶体化合物1具有上文所列的(i)到(vii)特性的至少四种。在某些实施方式中，“纯的以及分离的”指该分离的晶体化合物1具有上文所列的(i)到(vii)特性的至少五种。在某些实施方式中，“纯的以及分离的”指该分离的晶体化合物1具有上文所列的(i)到(vii)特性的至少六种。在某些实施方式中，“纯的以及分离的”指该分离的晶体化合物1具有上文所列的(i)到(vii)特性的全部七种。
短语“基本上不含无定形化合物1”指约90wt%到约100wt%，约95wt%到约100wt%，约98wt%到约100wt%或者约99wt%到约100wt%的化合物1是晶体（即不是无定形）。
短语“基本上不含化合物1的一种或多种酐”指约90wt％到约100wt％，约95wt%到约100wt%，约98wt%到约100wt%或者约99wt%到约100wt%的化合物1作为单体（即不是其酐）提供。
短语“基本上不含一种或多种其他晶体形态的化合物1”指约90wt%到约100wt%，约95wt%到约100wt%，约98wt%到约100wt%或者约99wt%到约100wt%的化合物1以具体的晶体形态，如“形态A”、“形态A1”或者“材料B”提供。
化合物1形态A
在某些实施方式中，“形态A”指具体晶体形态的化合物1，其在一些实施方式中具有至少一种如下特性：
(i)通过差示扫描量热法（DSC）测定的一种或多种转变温度，其选自约128±5°C和约244±2°C；
(ii)X射线粉末衍射（XRPD）图中的一个或多个峰，其选自9.68±0.10，17.26±0.10，21.60±0.10，24.68±0.10，25.48±0.10，27.73±0.10和29.08±0.10θ2θ（度）；
(iii)与图1、图19A、22或者23描绘的基本上类似的X射线粉末衍射（XRPD）图；和/或
(iv)与图2描绘的基本上类似的差示扫描量热法（DSC）扫描图。
在一些实施方式中，形态A是分离的。在某些实施方式中，“形态A”以XRPD图中位于1、2、3、4、5、6或者所有如下近似峰位的峰为特征：9.68±0.10，17.26±0.10，21.60±0.10，24.68±0.10，25.48±0.10，27.73±0.10和29.08±0.10θ2θ（度）。在某些实施方式中，“形态A”以选自如下的两个或者两个以上的峰为特征：9.68±0.10，17.26±0.10，21.60±0.10，24.68±0.10，25.48±0.10，27.73±0.10和29.08±0.10。在某些实施方式中，“形态A”以选自如下的三个或者三个以上的峰为特征：9.68±0.10，17.26±0.10，21.60±0.10，24.68±0.10，25.48±0.10，27.73±0.10和29.08±0.10。在某些实施方式中，在某些实施方式中，“形态A”以选自如下的四个或者四个以上的峰为特征：9.68±0.10，17.26±0.10，21.60±0.10，24.68±0.10，25.48±0.10，27.73±0.10和29.08±0.10。在某些实施方式中，“形态A”以选自如下的五个或者五个以上的峰为特征：9.68±0.10，17.26±0.10，21.60±0.10，24.68±0.10，25.48±0.10，27.73±0.10和29.08±0.10。在某些实施方式中，“形态A”以选自如下的六个或者六个以上的峰为特征：9.68±0.10，17.26±0.10，21.60±0.10，24.68±0.10，25.48±0.10，27.73±0.10和29.08±0.10。在某些实施方式中，“形态A”以选自所有如下的峰为特征：9.68±0.10，17.26±0.10，21.60±0.10，24.68±0.10，25.48±0.10，27.73±0.10和29.08±0.10。在某些实施方式中，“形态A”的特征是与图1、19A、22或者23描绘的基本上类似的X射线粉末衍射图。
在某些实施方式中，本文提供晶体形态的化合物1，其具有包括大约17.26、21.60和27.73度2θ处峰的XRPD图。在进一步的实施方式中，该XRPD图进一步包括大约24.68和25.48度2θ处的峰。在仍然进一步的实施方式中，该XRPD图进一步包括大约9.68和29.08度2θ处的峰。
在一些实施方式中，本文提供具有如下近似XRPD图峰的至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23个或者全部的晶体形态：4.8、9.7、16.1、16.9、17.3、17.8、18.6、18.9、19.3、19.7、21.0、21.6、22.5、23.7、24.3、24.7、25.2、25.5、26.0、26.5、27.7、29.0、29.4和29.8度2θ。在一些实施方式中，该晶体形态具有至少8、至少9或者至少10个峰。在一些实施方式中，该晶体形态具有至少10个峰。
在一些实施方式中，本文提供分离的晶体形态为形态A的化合物1。在某些实施方式中，分离的晶体形态形态A具有与图1、19A、22或者23的图形基本上类似的XRPD图。在一些实施方式中，本文提供分离的晶体形态为形态A的化合物1，其据利用铜Kα辐射进行的分析，具有包括大约17.3、21.6和27.7度2θ处的峰的XRPD图。
在某些实施方式中，“形态A”的特征是通过差示扫描量热法（DSC）测定的一种或多种选自约128±5°C和约244±2°C的转变温度。在某些实施方式中，“形态A”的特征是通过差示扫描量热法（DSC）测定的约244±2°C的转变温度。在某些实施方式中，“形态A”的特征是通过差示扫描量热法（DSC）测定的约128±5°C的转变温度。在某些实施方式中，“形态A”的特征是通过差示扫描量热法（DSC）测定的两种选自约128±5°C和约244±2°C的转变温度。在某些实施方式中，“形态A”的特征是与图2描绘的基本上类似的差示扫描量热法（DSC）扫描图。
在某些实施方式中，“形态A”指具体晶体形态的化合物1具有上文所列的(i)到(iv)特性的至少两种。在某些实施方式中，“形态A”指具体晶体形态的化合物1具有上文所列的(i)到(iv)特性的至少三种。在某些实施方式中，“形态A”指具体晶体形态的化合物1具有上文所列的(i)到(iv)特性的全部四种。
在某些实施方式中，形态A可具有一种或多种优选的取向。这种优选的取向可以是在高分辨率XRPD图中可观察到的，所述图可以，在一些实施方式中，显示优选的取向效应，这通过少数的高强度峰得以证明。
在某些实施方式中，晶体形态为形态A的化合物1具有如下近似的单斜晶包参数和计算体积： α=90°；β=90°；γ=90°；在一些实施方式中，不对称单位的晶体形态为形态A的化合物1的分子量为约234.0g/mol，Z=4。在某些实施方式中，所述单位的计算密度为约1.5g cm-3。
在一些实施方式中，该晶体形态为形态A的化合物1具有化学稳定性。在一些实施方式中，该晶体形态为形态A的化合物1具有物理稳定性。
在一些实施方式中，该晶体形态为形态A的化合物1基本上不含其他晶体形态的化合物1。
在一些实施方式中，形态A在大约75%、80%、85%、90%、95%、97%或者99%的相对湿度的应力(stressing)下是稳定的。在某些实施方式中，形态A于约40°C在大约75%、80%、85%、90%、95%、97%或者99%的相对湿度的应力下是稳定的。在仍然另一实施方式中，形态A于约40°C在大约75%、80%、85%、90%、95%、97%或者99%的相对湿度下约1周后是稳定的。
当本文在比较针对固体形式的化合物（如固体形式的化合物1）获得的X射线粉末衍射图或者差示扫描量热法扫描图使用时，术语“基本上类似的”指共有限定特性的两种光谱，所述特性足以将其与针对不同的形态的该种化合物获得的光谱区分开来。在某些实施方式中，术语“基本上类似的”指相同，即明显重叠的两种光谱。在某些实施方式中，与参考晶体形态、无定形形态或者其混合物的光谱或者特性数据基本上类似的光谱或者特性数据被本领域的普通技术人员理解为，对应于与该具体的参考晶体形态、无定形形态或者其混合物相同的晶体形态、无定形形态或者其混合物。当分析光谱或者特性数据是否基本上类似时，本领域的普通技术人员理解的是，由于，例如实验误差和常规的样本间分析，或者由于优选的取向效应具体的特性数据点可以在合理的范围内变化，同时仍然描述了给定的固体形式。
在某些实施方式中，在利用铜Kα辐射分析时以上的XRPD峰（2θ度峰）。
在一些实施方式中，形态A通过从丙酮、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二乙基醚、DMF、对二噁烷、乙酸乙酯、庚烷、2:1庚烷:氯仿、2:1庚烷:THF、异丙基醚、甲基乙基酮、2-甲基四氢呋喃、甲基异丁酮、叔丁基甲醚、硝基甲烷、THF、甲苯、水、1:1丙酮:水、1:1乙腈:水、1:1DMF:水或者1:1二噁烷:水中结晶获得。
在一些实施方式中，形态A通过缓慢蒸发从丙酮中获得。在一些实施方式中，形态A通过利用庚烷的粉碎沉淀法从丙酮中获得。
在一些实施方式中，形态A通过缓慢蒸发从乙腈中获得。在一些实施方式中，形态A通过用水进行蒸汽扩散从乙腈中获得。在具体的实施方式中，蒸汽扩散进行超过约8天。
在一些实施方式中，形态A通过缓慢蒸发从二乙基醚中获得。
在一些实施方式中，形态A通过快速蒸发从DMF中获得。在一些实施方式中，形态A通过缓慢蒸发从对二噁烷中获得。
在一些实施方式中，形态A通过缓慢蒸发或者利用庚烷的粉碎沉淀法从乙酸乙酯中获得。
在一些实施方式中，形态A通过在庚烷中制浆中获得。在具体的实施方式中，该制浆在室温下进行。在另一实施方式中，该制浆在室温下进行约14天。
在一些实施方式中，形态A通过缓慢蒸发从2:1庚烷:氯仿中获得。
在一些实施方式中，形态A通过缓慢蒸发从2:1庚烷:THF中获得。
在一些实施方式中，形态A通过缓慢蒸发从异丙基醚中获得。
在一些实施方式中，形态A通过缓慢冷却从异丙基醚中获得。在某些实施方式中，形态A和异丙基醚的溶液从约51°C冷却至室温并允许静置1天。在一些实施方式中，形态A通过用庚烷缓慢粉碎沉淀物从异丙基醚中获得。
在一些实施方式中，形态A通过缓慢蒸发从甲基乙基酮中获得。在一些实施方式中，形态A通过利用庚烷的粉碎沉淀法从甲基乙基酮中获得。
在一些实施方式中，形态A通过缓慢蒸发从2-甲基THF中获得。
在一些实施方式中，形态A通过缓慢蒸发从MTBE中获得。在一些实施方式中，形态A通过利用庚烷的粉碎沉淀法从MTBE中获得。
在一些实施方式中，形态A通过缓慢蒸发从硝基甲烷中获得。
在一些实施方式中，形态A通过快速蒸发、制浆或者缓慢冷却从甲苯中获得。在某些实施方式中，该制浆在约室温下进行超过约14天。在某些实施方式中，甲苯和化合物1的溶液从约51°C冷却至室温并允许静置1天。
在一些实施方式中，形态A通过制浆从水中获得。在某些实施方式中，该制浆在室温下进行约14天。
在一些实施方式中，形态A通过缓慢蒸发、制浆或者缓慢冷却从1:1丙酮:水中获得。在某些实施方式中，该制浆在约室温下进行超过约14天。在某些实施方式中，化合物1和丙酮/水的溶液从约51°C冷却至室温并允许静置1天。
在一些实施方式中，形态A通过缓慢蒸发、制浆或者缓慢冷却从1:1乙腈:水中获得。在某些实施方式中，该制浆在约室温下进行超过约14天。在某些实施方式中，化合物1和丙酮/水的溶液从约51°C冷却至室温并允许静置1天。
在一些实施方式中，形态A通过快速蒸发、制浆或者缓慢冷却从1:1DMF:水中获得。在某些实施方式中，该制浆在约室温下进行超过约14天。在某些实施方式中，化合物1和丙酮/水的溶液从约51°C冷却至室温并允许静置1天。
在一些实施方式中，形态A通过缓慢蒸发或者制浆从1:1对二噁烷:水中获得。在某些实施方式中，该制浆在约室温下进行超过约14天。在某些实施方式中，化合物1和丙酮/水的溶液从约51°C冷却至室温并允许静置1天。
形态A1化合物1
在一些实施方式中，本文提供晶体形态为形态A1的化合物1。形态A1的代表性XRPD图如图31所示。在一些实施方式中，本文提供晶体形态为形态A1的化合物A1，其具有与图31显示的图形基本上类似的XRPD图。在一些实施方式中，晶体形态为形态A1的化合物1是分离的。
在一些实施方式中，形态A1通过使化合物1结晶从氯仿、二氯甲烷、异丙基醚或者甲基异丁基醚中获得。在一些实施方式中，形态A1通过缓慢蒸发从氯仿中获得。在一些实施方式中，形态A1通过缓慢蒸发或者利用庚烷的粉碎沉淀法从二氯甲烷中获得。
材料B化合物1
在一些实施方式中，本文提供晶体形态为材料B的化合物1。在一些实施方式中，晶体形态为形态B的化合物1是分离的。材料B的代表性XRPD图如图19B、32或者35所示。在一些实施方式中，本文提供晶体形态为材料B的化合物1，其具有与图19B、32或者35显示的图形基本上类似的XRPD图。
在某些实施方式中，材料B的特征是包括在约119°C或者更高温度下一个、两个、三个或者更多热事件的DSC温谱图。
在某些实施方式中，材料B当从25°C加热到130°C时会经历约10.14%的减重。在某些实施方式中，这类减重通过TGA分析测定。
在某些实施方式中，材料B的特征是与图34描绘的基本上类似的TGA或者DSC温谱图。
在一些实施方式中，本文提供分离的晶体形态为材料B的化合物1。在某些实施方式中，该分离的晶体形态为材料B的化合物1具有与图19B或者32显示的图形基本上类似的XRPD图。
在一些实施方式中，该晶体形态为材料B的化合物1具有化学稳定性。在一些实施方式中，该晶体形态为材料B的化合物1具有物理稳定性。
在一些实施方式中，该材料B晶体形态基本上不含其他晶体形态的化合物1。
在一些实施方式中，本文提供包括材料B和第二组分的混合物。该混合物的示例性XRPD图如图33所示。
在一些实施方式中，材料B是水合的。在一些实施方式中，材料B不是溶剂化或者水合的。
在一些实施方式中，材料B通过结晶从THF中析出获得。在一些实施方式中，材料B通过化合物1的缓慢蒸发从THF中获得。在具体的实施方式中，该缓慢蒸发按约30mg或者较少的化合物1的规模进行。在一些实施方式中，材料B通过利用庚烷进行蒸汽扩散1天从THF中获得。
在一些实施方式中，材料B通过使形态A和材料B的混合物经受水和/或加热而获得。在一些实施方式中，材料B通过使形态A和材料B的混合物在升高的温度下经受约80%、85%、90%、95%、97%或者99%的相对湿度而获得。在某些实施方式中，该升高的温度为约40°C。
化合物1形态A/材料B混合物
在一些实施方式中，本文提供形态A和材料B晶体形态的混合物。图19C和19D提供这种混合物的示例性XRPD图。在一些实施方式中，该混合物是分离的。在一些实施方式中，本文提供分离的形态A和材料B晶体形态的化合物1的混合物，其具有与图19C或者19D基本上类似的XRPD图。
化合物2
如上文和本节所述，化合物1经脱水形成化合物1的酐，如二聚物、三聚物和/或低聚物酐。可以通过检定来将各种酐与化合物1（单体）区分来开以及将各种酐彼此区分开来。示例性的这类检定包括但不仅限于元素分析、X射线衍射、X射线粉末衍射（XRPD）分析、1H核磁共振（NMR）分析和卡尔费休烘箱测含水法蒸发库仑滴定法。
在某些实施方式中，本发明提供化合物1酐，其中该酐是作为晶体固体的化合物1的二聚物、三聚物和/或低聚物或者其混合物（“晶体化合物1酐”）。在本发明的一些实施方式中提供的是作为三聚物（如直链或者环三聚物）的晶体化合物1酐。在一些实施方式中，本发明提供作为环三聚物，即如本文定义的化合物2的晶体化合物1酐。
在一些实施方式中，本文提供晶体化合物2或其药学上可接受的盐、水合物或者溶剂化物：
在一些实施方式中，该晶体化合物2基本上不含任何一种如下化合物：
在一些实施方式中，该晶体化合物2基本上不含化合物1或者化合物1的其他酐。
在某些实施方式中，晶体化合物2是基本上不含无定形化合物2的固体形式。在某些实施方式中，晶体化合物2是基本上不含一种或多种其他晶体形态的化合物2的固体形式。在某些实施方式中，晶体化合物2是基本上不含晶体化合物1的固体形式。在某些实施方式中，晶体化合物2是基本上不含化合物1的其他酐（如化合物1的二聚物、直链三聚物、低聚物）的固体形式。在某些实施方式中，化合物2作为纯的以及分离的晶体化合物2提供。
如本文定义，“纯的以及分离的”指分离的晶体化合物2具有至少一种如下特性：
(i)晶体固体具有大于90%的纯度（如通过HPLC测定）；
(ii)晶体固体具有小于约400ppm作为残余溶剂存在的丙酮；
(iii)晶体固体基本上不含非极性杂质IMP-1和IMP-2和IMP-3（如上文以及本节所定义）；
(iv)晶体固体基本上不含极性杂质IMP-4（如上文以及本节所定义）；
(v)晶体固体基本上不含无定形化合物2；
(vi)晶体固体基本上不含化合物1或者化合物1的其他酐；和/或
(vii)晶体固体基本上不含其他晶体形态的化合物2。
在某些实施方式中，“纯的以及分离的”指该分离的晶体化合物2具有上文所列的(i)到(vii)特性的至少两种。在某些实施方式中，“纯的以及分离的”指该分离的晶体化合物2具有上文所列的(i)到(vii)特性的至少三种。在某些实施方式中，“纯的以及分离的”指该分离的晶体化合物2具有上文所列的(i)到(vii)特性的至少四种。在某些实施方式中，“纯的以及分离的”指该分离的晶体化合物2具有上文所列的(i)到(vii)特性的至少五种。在某些实施方式中，“纯的以及分离的”指该分离的晶体化合物2具有上文所列的(i)到(vii)特性的至少六种。在某些实施方式中，“纯的以及分离的”指该分离的晶体化合物2具有上文所列的(i)到(vii)特性的全部七种。
短语“基本上不含无定形化合物2”指约90wt%到约100wt%，约95wt%到约100wt%，约98wt%到约100wt%或者约99wt%到约100wt%的化合物2是晶体（即不是无定形）。
短语“基本上不含化合物1或者化合物1的其他酐”指约90wt%到约100wt%，约95wt%到约100wt%，约98wt%到约100wt%或者约99wt%到约100wt%的化合物2作为环三聚物（即并非作为化合物1的单体或者二聚物、直链三聚物或者其他低聚物）提供。
短语“基本上不含一种或多种其他晶体形态的化合物2”指约90wt%到约100wt%，约95wt%到约100wt%，约98wt%到约100wt%或者约99wt%到约100wt%的化合物2以具体的晶体形态，如“形态I”提供。
在某些实施方式中，“形态I”化合物2具有至少一种如下特性：
(i)通过差示扫描量热法（DSC）测定的一种或多种转变温度，其选自约112±5°C和约241±2°C；
(ii)X射线粉末衍射（XRPD）图中的一个或多个峰，其选自6.32±0.10，12.69±0.10，17.69±0.10和26.77±0.10；
(iii)与图8、29或者29描绘的基本上类似的X射线粉末衍射（XRPD）图；和/或
(iv)与图18描绘的基本上类似的差示扫描量热法（DSC）扫描图。
在一些实施方式中，晶体形态为形态I的化合物2是分离的。
在某些实施方式中，“形态I”以XRPD图中位于1、2、3或者所有如下近似峰位的峰为特征：6.32±0.10，12.69±0.10，17.69±0.10和26.77±0.10θ2θ（度）。在某些实施方式中，“形态I”通过两个或者两个以上的峰6.32±0.10，12.69±0.10，17.69±0.10和26.77±0.10限定。在某些实施方式中，“形态I”通过三个或者三个以上的峰6.32±0.10，12.69±0.10，17.69±0.10和26.77±0.10限定。在某些实施方式中，“形态I”通过与图8描绘的基本上类似的X射线粉末衍射图限定。
在某些实施方式中，本文提供晶体形态的化合物2，其具有包括大约6.32、12.69和26.77度2θ处的峰的XRPD图。在进一步的实施方式中，该XRPD图进一步包括大约17.69度2θ处的峰。
在一些实施方式中，本文提供具有如下近似XRPD图峰的至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23、至少24、至少25、至少26、至少27、至少28、至少29、至少30个或者全部的晶体形态：6.3、9.6、11.2、11.5、12.7、13.1、14.7、15.2、16.9、17.3、17.4、17.7、18.0、18.6、19.0、19.4、20.4、20.8、21.6、22.5、22.7、23.0、23.4、24.5、24.7、25.1、25.5、26.8、27.7、28.3、29.0度2θ。在一些实施方式中，该晶体形态具有至少8、至少9或者至少10个所述峰。在一些实施方式中，该晶体形态具有至少10个所述峰。在某些实施方式中，本文提供的晶体形态具有包括在如下近似位置上的峰的XRPD图：6.3、12.7、17.7、18.6、19.4、21.6、23.4、24.5、26.8和27.7度2θ。
在一些实施方式中，本文提供具有如下近似XRPD图峰的至少3，至少4，至少5，至少6，至少7，至少8，至少9，至少10，至少11，至少12，至少13，至少14，至少15，至少16，至少17，至少18，至少19，至少20，至少21，至少22，至少23，至少24，至少25，至少26，至少27，至少28个或者全部的晶体形态：6.3、11.2、11.5、12.7、13.1、14.7、16.9、17.3、17.4、17.7、18.0、18.6、19.0、19.4、20.4、20.8、21.6、22.5、22.7、23.0、23.4、24.5、24.7、25.1、25.5、26.8、27.7、28.3、29.0度2θ。
在某些实施方式中，在利用铜Kα辐射分析时以上的XRPD峰（2θ度峰）。
在一些实施方式中，本文提供分离的晶体形态为形态I的化合物2。在某些实施方式中，晶体形态为形态I的化合物2具有与图8显示的图形基本上类似的XRPD图。在一些实施方式中，本文提供分离的晶体形态为形态I的化合物2，其据利用铜Kα辐射进行的分析，具有包括大约6.32、12.69和26.77度2θ处的峰的XRPD图。
在某些实施方式中，“形态I”的特征是通过差示扫描量热法（DSC）测定的一种或多种选自约112±5°C和约241±2°C的转变温度。在某些实施方式中，“形态I”的特征是通过差示扫描量热法（DSC）测定的约241±2°C的转变温度。在某些实施方式中，“形态I”的特征是通过差示扫描量热法（DSC）测定的约112±5°C的转变温度。在某些实施方式中，“形态I”的特征是通过差示扫描量热法（DSC）测定的两种选自约112±5°C和约241±2°C的转变温度。在某些实施方式中，“形态I”的特征是与图8描绘的基本上类似的差示扫描量热法（DSC）扫描图。
在一些实施方式中，形态I具有化学稳定性。在一些实施方式中，形态I具有物理稳定性。
在一些实施方式中，晶体形态为形态I的化合物2基本上不含其他晶体形态的化合物2。
当本文在比较针对固体形式的化合物2获得的X射线粉末衍射图或者差示扫描量热法扫描图使用时，术语“基本上类似的”指共有限定特性的两种光谱，所述特性足以将其与针对不同的形态的化合物2获得的光谱区分开来。在某些实施方式中，术语“基本上类似的”指相同，即明显重叠的两种光谱。
在某些实施方式中，“形态I”指具体晶体形态的化合物2具有上文所列的(i)到(iv)特性的至少两种。在某些实施方式中，“形态I”指具体晶体形态的化合物2具有上文所列的(i)到(iv)特性的至少三种。在某些实施方式中，“形态I”指具体晶体形态的化合物2具有上文所列的(i)到(iv)特性的全部四种。
还考虑到的是，化合物2可以以各种固体形式存在。这类固体形式包含晶体固体（例如晶体化合物2的多晶形、溶剂化物和水合物）以及无定形固体。本发明考虑到了所有这类固体形式的化合物2。
药物组合物
术语“药物组合物”和“制剂”指包括本文所述的至少一种药物活性的化合物（如晶体化合物1或其酐）以及药学上可接受的赋形剂的组合物。
在一些实施方式中，本发明提供包括化合物1和化合物1酐以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在一些实施方式中，本发明提供包括化合物1和化合物2的混合物以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在一些实施方式中，本发明提供包括化合物1、化合物2和至少一种其他化合物1酐（如二聚物、直链三聚物、低聚物)的混合物以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在一些实施方式中，本文提供包括本文所述的任何化合物、晶体形态、材料或者混合物的药物组合物。在某些实施方式中，本文提供包括基本上不含IMP-1、IMP-2、IMP-3或者IMP-4的晶体化合物1的药物组合物。在某些实施方式中，本文提供包括形态A、材料B或者形态A1化合物1或者包括形态A和材料B化合物1的混合物的药物组合物。在一个实施方式中，该药物组合物包括基本上不含其他晶体形态的化合物1的形态A。在一个实施方式中，该药物组合物包括基本上不含其他晶体形态的化合物1的材料B。在一个实施方式中，包括形态A1的药物组合物基本上不含其他晶体形态的化合物1。在一些实施方式中，本文提供包括化合物2的药物组合物。在一些实施方式中，本文提供包括形态I的化合物2的药物组合物。在某些实施方式中，该包括形态I的化合物2的药物组合物基本上不含其他晶体形态的化合物2。
在一些实施方式中，本发明提供包括基本上不含化合物1酐的化合物1以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施方式中，本发明提供包括基本上不含化合物2的化合物1以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
短语“包括基本上不含化合物1酐的化合物1的药物组合物”或者“包括基本上不含化合物2的化合物1的药物组合物”指所述组合物中提供的约90wt%到约100wt%，约95wt%到约100wt%，约98wt%到约100wt%或者约99wt%到约100wt%的所述化合物是单体化合物1。
在一些实施方式中，本发明提供包括化合物2和至少一种其他化合物1酐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂的混合物的药物组合物。
本发明还提供用于施用药物组合物的方法。在某些实施方式中，本发明提供适于化合物1口服、局部和/或肠胃外给药的药物组合物。在一些实施方式中，本发明提供用于口服给药的药物组合物。例如，在某些实施方式中，化合物1以粉末形式提供在药物组合物中，如用来配制成口服混悬液（如，其中该粉末悬浮于溶媒中，所述溶媒包括允许一致口服给药的组分，如市售的含于注射用无菌水（sWFI）的USP羧甲基纤维素钠（CMC）），用来封装入胶囊中或者压制成片剂。在某些实施方式中，该粉末可选地包括晶体化合物1以及药学上可接受的赋形剂的混合物。
例如，在一些实施方式中，将包括晶体化合物1和可选地包含一种或多种赋形剂的粉末进行处理生成尺寸一致的颗粒。在某些实施方式中，将所述粉末（即晶体化合物1）进行处理包括将所述粉末碾磨合适的时间以产生所需的粒径（“碾磨过的粉末”）。
在一些实施方式中，该碾磨过的粉末其粒径小于约400μm。在一些实施方式中，该碾磨过的粉末其粒径小于约350μm。在一些实施方式中，该碾磨过的粉末其粒径小于约300μm。在一些实施方式中，该碾磨过的粉末其粒径小于约275μm。在一些实施方式中，该碾磨过的粉末其粒径小于约250μm。在一些实施方式中，该碾磨过的粉末其粒径范围从约50μm到约500μm。在一些实施方式中，该碾磨过的粉末其粒径范围从约50μm到约400μm。在一些实施方式中，该碾磨过的粉末其粒径范围从约50μm到约350μm。在一些实施方式中，该碾磨过的粉末其粒径范围从约75μm到约350μm。在一些实施方式中，该碾磨过的粉末其粒径范围从约100μm到约300μm。在一些实施方式中，该碾磨过的粉末其粒径范围从约100μm到约275μm。在一些实施方式中，该碾磨过的粉末其粒径范围从约100μm到约250μm。在一些实施方式中，该碾磨过的粉末其粒径范围从约50μm到约500μm。当本文关于粒径使用时，术语“约”指+/-5μm。
在一些实施方式中，该碾磨过的粉末的至少90%代表性样品具有小于约400、约375、约350、约300、约290、约280、约270、约260或者约250μm的粒径。在一些实施方式中，该碾磨过的粉末的至少约90%代表性样品具有小于约244μm的粒径。
在一些实施方式中，该碾磨过的粉末的至少50%代表性样品具有小于约200、约175、约150、约140、约130、约120、约115、约110或者约105μm的粒径。在一些实施方式中，该碾磨过的粉末的至少约50%代表性样品具有小于约105μm的粒径。
在某些实施方式中，该碾磨过的粉末可选地包含赋形剂以及配制为用于口服混悬液、胶囊或者片剂的粉末。
在一些实施方式中，晶体化合物1按从约10mg/单位剂量到约4000mg/单位剂量的含量范围存在于药物组合物中。在一些实施方式中，化合物1按从约10mg/单位剂量到约2000mg/单位剂量的含量范围存在于制剂中。在一些实施方式中，化合物1按从约10mg/单位剂量到约1500mg/单位剂量的含量范围存在于药物组合物中。在一些实施方式中，化合物1按从约25mg/单位剂量到约1500mg/单位剂量的含量范围存在于药物组合物中。在一些实施方式中，化合物1按从约50mg/单位剂量到约1500mg/单位剂量的含量范围存在于药物组合物中。在一些实施方式中，化合物1按从约75mg/单位剂量到约1500mg/单位剂量的含量范围存在于药物组合物中。在一些实施方式中，化合物1按从约100mg/单位剂量到约1500mg/单位剂量的含量范围存在于药物组合物中。在一些实施方式中，化合物1按从约100mg/单位剂量到约1000mg/单位剂量的含量范围存在于药物组合物中。在一些实施方式中，化合物1按从约500mg/单位剂量到约1000mg/单位剂量的含量范围存在于药物组合物中。在一些实施方式中，化合物1按约10、约25、约50、约100、约250、约500、约750、约1000或者约2000mg/单位剂量的量存在于药物组合物中。在某些实施方式中，化合物1按约10、约25、约50、约100、约250、约500、约750、约1000或者约2000mg/单位剂量的量存在于用于口服给药的混悬液中。
如本文所用，表达“单位剂量”指适用于待治疗的对象的药物组合物的物理离散单位。然而，可理解的是，本发明药物组合物的每日总用量将由主治医师在合理的医疗判断的范围内决定。用于任何特定对象或者生物的具体有效剂量水平将取决于各种因素，包含正在治疗的疾病和该疾病的严重程度；采用的具体活性化合物的活性；采用的具体的组合物；该对象的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药的时间和采用的具体活性化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与采用的具体化合物结合或者同时使用的药物和/或附加疗法；以及医疗领域所熟知的类似因素。
在一些实施方式中，化合物1按可向对象提供约2到约100ng-h/mL/单位剂量的暴露量（exposure）的有效量存在于药物组合物中。在一些实施方式中，化合物1按可向对象提供约5到约75ng-h/mL/单位剂量的暴露量的有效量存在于药物组合物中。在一些实施方式中，化合物1按可向对象提供约10到约50ng-h/mL/单位剂量的暴露量的有效量存在于药物组合物中。在某些实施方式中，化合物1按可向对象提供约23到约43ng-h/mL/单位剂量的暴露量的有效量存在于药物组合物中。
在一些实施方式中，本发明提供适于施用一种或多种单位剂量的剂型。例如，本发明提供用于施用2、3、4、5、6、7、8、9或者10种单位剂量的剂型（即施用的多种单位剂量包含在单一容器内）。表达“剂型”指存放药物组合物和/或将其施用至对象的方式。例如，药物组合物可存放在管形瓶或者注射器中。该药物组合物还可存放在为药物组合物避光（如紫外光）的容器中。替代性地，本身未必避光的容器或者管形瓶可以存放于为药物组合物避光的二级存储容器（如外包装盒、袋等等）中。
在某些实施方式中，药物组合物中化合物1的溶解度可以通过添加一种或多种增溶剂改进。增溶剂为本领域技术人员已知以及包含本节和下文所述的任何增溶剂。在一些实施方式中，在施用至对象之前，化合物1悬浮在包含溶剂的悬浮液溶媒中。在某些实施方式中，该悬浮液溶媒包括溶解于注射用无菌水（sWFI）的0.5%中等粘度的羧甲基纤维素钠（CMC）以及口服给药。
如上所述，本发明的所述药物组合物可以可选地包括药学上可接受的赋形剂，其，如本文所用，包含任何和所有的适于所需的具体剂型的溶剂、稀释剂或者其他液体溶媒、分散助剂或者悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或者乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等等。Remington's Pharmaceutical Sciences，Sixteenth Edition，E.W.Martin(MackPublishing Co.，Easton，Pa.，1980)披露了各种用于药物组合物中的载体以及已知的所述载体的制备技术。任何常规的载体介质，例如因为产生任何不良的生物效应或者以不利的方式另外与药学上可接受的组合物的任何其他组分反应而与本发明的所述化合物不配伍的情况除外，其用途被认为落入本发明的范围内。可以用作药学上可接受的载体的材料的一些例子包括但不仅限于离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白（例如人血清白蛋白）；缓冲物质（例如磷酸、甘氨酸、山梨酸或者山梨酸钾）；饱和的植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水；盐或者电解质（例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、氯化钠、锌盐）；胶态二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸酯类；蜡类；聚乙烯–聚氧丙烯–嵌段共聚物；羊毛脂；糖类（例如乳糖、葡萄糖和蔗糖）；淀粉类（例如玉米淀粉和马铃薯淀粉）；纤维素及其衍生物（例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素）；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂（例如可可脂和栓剂蜡）；油（例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油）；二醇类（如丙二醇或者聚乙二醇）；酯类（例如油酸乙酯和月桂酸乙酯）；琼脂；缓冲剂（例如氢氧化镁和氢氧化铝）；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏液；乙醇；以及根据配方设计师的判断，磷酸盐缓冲液；还有其他无毒配伍润滑剂（例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁；还有着色剂、防粘剂、包衣剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于所述组合物中。
本文所述的药物组合物可以通过任何已知的或者药理学领域今后开发的方法制备。一般地，这类制备方法包含如下步骤：使活性成分与载体和/或一种或多种其他辅助成分结合起来；然后，如果有必要和/或需要，使产品成型和/或包装形成所需的单剂量或者多剂量单位。
本发明的药物组合物可以作为单一单位剂量和/或作为多种单一单位剂量制备、包装和/或散装销售。如本文所用，“单位剂量”是包括预定量的活性成分的药物组合物的离散量。活性成分的量一般等于将施用至对象的活性成分的剂量和/或这种剂量的适当比例（作为举例，例如，这种剂量的二分之一或者三分之一）。
本发明药物组合物中的活性成分、药学上可接受的载体和/或任何附加成分的相对量将根据治疗的对象的特性、体重和/或状况以及进一步根据该组合物的给药途径而不同。举例来说，该组合物可包括0.1%到100%（w/w）之间的活性成分。
在一些实施方式中，药学上可接受的赋形剂其纯度为至少95%、96%、97%、98%、99%或者100%。在一些实施方式中，所述赋形剂被批准用于人类以及用于兽医用途。在一些实施方式中，所述赋形剂由美国食品药品监督管理局（United States Food and DrugAdministration）批准。在一些实施方式中，所述赋形剂是医药级别。在一些实施方式中，所述赋形剂符合美国药典（USP）、欧洲药典（EP）、英国药典和/或国际药典的标准。
用于制造药物组合物的药学上可接受的赋形剂包括但不仅限于惰性稀释剂，分散剂和/或成粒剂，表面活性剂和/或乳化剂，崩解剂，粘合剂，防腐剂，缓冲剂，润滑剂和/或油类。这种赋形剂可以可选地包含在本发明的组合物中。根据配方设计师的判断，赋形剂（例如可可脂和栓剂蜡）、着色剂、包衣剂、甜味剂、调味剂、芳香剂可以存在于所述组合物中。
示例性的稀释剂包括但不仅限于碳酸钙、碳酸钠、磷酸钙、磷酸二钙、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钠、乳糖、蔗糖、纤维素、微晶纤维素、高岭土、甘露醇、山梨糖醇、肌醇、氯化钠、干淀粉、玉米淀粉、糖粉等等及其组合。
示例性的造粒剂和/或分散剂包括但不仅限于马铃薯淀粉、玉米淀粉、木薯淀粉、淀粉羟基乙酸钠、粘土、海藻酸、瓜尔胶、柑桔渣、琼脂、膨润土、纤维素和木制产品、天然海绵、阳离子交换树脂、碳酸钙、硅酸盐类、碳酸钠、交联聚(乙烯基–吡咯烷酮)（交聚维酮）、羧甲基淀粉钠（淀粉羟基乙酸钠）、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素（交联甲羧纤维素）钠、甲基纤维素、预糊化淀粉（淀粉1500）、微晶淀粉、非水溶性淀粉、羧甲基纤维素钙、硅酸镁铝（Veegum）、月桂基硫酸钠、季铵化合物等等及其组合。
示例性的表面活性剂和/或乳化剂包括但不仅限于天然乳化剂（例如阿拉伯胶，琼胶，海藻酸，海藻酸钠，黄蓍胶，chondrux，胆固醇，黄原胶，果胶，明胶，蛋黄，酪蛋白，羊毛脂，胆固醇，蜡和卵磷脂）胶状粘土（例如膨润土[硅酸铝]和Veegum[硅酸镁铝]），长链氨基酸衍生物，高分子量醇类（例如十八烷醇，十六醇，油醇，单硬脂酸甘油三乙酸酯，乙二醇二硬脂酸酯，单硬脂酸甘油酯，以及丙二醇单硬脂酸酯，聚乙烯醇），卡波姆（例如羧基聚亚甲基，聚丙烯酸，丙烯酸聚合物和羧基乙烯基聚合物），角叉菜胶，纤维素衍生物（例如羧甲基纤维素钠，粉状纤维素，羟甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，甲基纤维素），失水山梨糖醇脂肪酸酯（例如聚氧乙烯失水山梨糖醇单月桂酸酯[吐温20]，聚氧乙烯失水山梨糖醇[吐温60]，聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯[吐温80]，失水山梨糖醇单棕榈酸酯[司盘40]，失水山梨糖醇单硬脂酸酯[司盘60]，失水山梨糖醇三硬脂酸酯[司盘65]，单油酸甘油酯，失水山梨糖醇单油酸酯[司盘80])，聚氧乙烯酯（例如单硬脂酸聚氧乙烯[卖泽45]，聚氧乙烯氢化蓖麻油，聚乙氧基蓖麻油，聚氧亚甲基硬脂酸酯和Solutol），蔗糖脂肪酸酯，聚乙二醇脂肪酸酯（例如Cremophor)，聚氧乙烯醚（例如聚氧乙烯十二烷基醚[玻雷吉30]），聚(乙烯基-吡咯烷酮)，单月桂酸二甘醇酯，三乙醇胺油酸酯，油酸钠，油酸钾，油酸乙酯，油酸，月桂酸乙酯，月桂基硫酸钠，Pluronic F 68，Poloxamer 188，溴化十六烷基三甲铵，氯化十六烷基吡啶，苯扎氯铵，多库酯钠等等和/或其组合。
示例性的粘合剂包括但不仅限于淀粉（例如玉米淀粉和淀粉糊）；明胶；糖类（例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糊精、糖蜜、乳糖、乳糖醇、甘露醇等）；天然胶和合成胶（例如阿拉伯胶、海藻酸钠、爱尔兰藓提取物、潘瓦尔树胶、茄替胶、依莎贝果壳粘液（mucilage ofisapol husk）、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、醋酸纤维素、聚(乙烯基-吡咯烷酮)、硅酸镁铝（Veegum）和落叶松阿拉伯半乳聚糖）；海藻酸盐类；聚环氧乙烷；聚乙二醇；无机钙盐；硅酸；聚甲基丙烯酸酯；蜡类；水；醇等等；及其组合。
示例性的防腐剂可以包含抗氧化剂、螯合剂、抗菌性防腐剂、抗真菌防腐剂、醇类防腐剂、酸性防腐剂及其他防腐剂。示例性的抗氧化剂包括但不仅限于α-生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、硫代甘油、焦亚硫酸钾、丙酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠和亚硫酸钠。示例性的螯合剂包括乙二胺四乙酸（EDTA）、一水柠檬酸、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸二钾、乙二胺四乙酸、富马酸、苹果酸、磷酸、乙二胺四乙酸钠、酒石酸和乙二胺四乙酸三钠。示例性的抗菌防腐剂包括但不仅限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苄醇、溴硝丙二醇、溴棕三甲铵、氯化十六烷基吡啶、洗必泰、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲苯酚、甲酚、乙醇、甘油、海克替啶、咪脲、苯酚、苯氧基乙醇、苯乙醇、硝酸苯汞、丙二醇和硫柳汞。示例性的抗真菌防腐剂包括但不仅限于对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯甲酸钾、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠和山梨酸。示例性的醇类防腐剂包括但不仅限于乙醇、聚乙二醇、苯酚、酚类化合物、双酚A、氯丁醇、羟基苯甲酸酯和苯乙醇。示例性的酸性防腐剂包括但不仅限于维生素A、维生素C、维生素E、β-胡萝卜素、柠檬酸、醋酸、脱氢醋酸、抗坏血酸、山梨酸和植酸。其他的防腐剂包括但不仅限于生育酚、醋酸生育酚、甲磺酸去铁胺、溴化十六烷基三甲铵、丁基化羟基苯甲醚（BHA）、丁基化羟基甲苯（BHT）、乙二胺、月桂基硫酸钠、月桂基乙醚硫酸钠（SLES）、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钾、焦亚硫酸钾、Glydant Plus、Phenonip、对羟基苯甲酸甲酯、Germall 115、Germaben II、Neolone、Kathon和EUXYL。在某些实施方式中，防腐剂是一种抗氧化剂。在其他实施方式中，防腐剂是一种螯合剂。
示例性的缓冲剂包括但不仅限于柠檬酸盐缓冲液；醋酸盐缓冲液；磷酸盐缓冲液；氯化铵；碳酸钙；氯化钙；柠檬酸钙；葡乳醛酸钙；葡庚糖酸钙；葡萄糖酸钙；D-葡糖酸；甘油磷酸钙；乳酸钙；丙酸；果糖酸钙；戊酸；二碱式磷酸钙；磷酸；三碱式磷酸钙；羟基磷灰石；醋酸钾；氯化钾；葡萄糖酸钾；钾的混合物；磷酸氢二钾；磷酸二氢钾；磷酸钾的混合物；醋酸钠；碳酸氢钠；氯化钠；柠檬酸钠；乳酸钠；磷酸氢二钠；磷酸二氢钠；磷酸钠的混合物；氨基丁三醇；氢氧化镁；氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗生理盐水；林格氏溶液；乙醇等；及其组合。
示例性的润滑剂包括但不仅限于硬脂酸镁；硬脂酸钙；硬脂酸；二氧化硅；滑石粉；麦芽；甘油山俞酸酯；氢化植物油；聚乙二醇；苯甲酸钠；醋酸钠；氯化钠；亮氨酸；十二烷基硫酸镁；月桂基硫酸钠等；及其组合。
示例性的油类包括但不仅限于扁桃仁油、杏桃仁油、鳄梨油、巴西棕榈油、佛手柑油、黑加仑籽油、琉璃苣油、杜松油、春黄菊油、芥花油、页蒿子油、巴西棕榈蜡油、蓖麻油、肉桂油、可可脂油、椰子油、鳕鱼肝油、咖啡油、玉米油、棉花籽油、鸸鹋油、桉树油、月见草油、鱼油、亚麻籽油、香叶醇油、葫芦油、葡萄籽油、榛子油、牛膝草油、肉豆蔻酸异丙酯、荷荷巴油、夏威夷核果（kukui nut）油、薰衣类油、薰衣草油、柠檬油、山苍子油、macademia nut油、锦葵油、芒果籽油、绣线菊籽油、貂油、肉豆蔻油、橄榄油、橙油、罗非鱼油、棕榈油、棕榈仁油、桃仁油、花生油、罂粟籽油、南瓜籽油、菜籽油、米糠油、迷迭香油、红花油、檀香油、sasquana油、烈香油、沙棘油、芝麻油、乳木果油、硅酮油、大豆油、葵花油、茶树油、蓟子油、山茶花油、香根草油、核桃油和小麦胚芽油。示例性的油包括但不仅限于硬脂酸丁酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、环聚二甲基硅氧烷、癸二酸二乙酯、二甲基聚硅氧烷360、肉豆蔻酸异丙酯、矿物油、辛基十二烷醇、油醇、硅油及其组合。
用于口服和肠胃外给药的液体剂型包括但不仅限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、混悬液、糖浆和酏剂。除了有效成分之外，该液体剂型还可以包括本领域常用的惰性稀释剂（作为举例，例如水或者其他溶剂；增溶剂和乳化剂（例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺；油类（特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油）；甘油；四氢糠醇；聚乙二醇和失水山梨糖醇脂肪酸酯；及其混合物。除了惰性稀释剂，口服组合物还可以包括佐剂，如湿润剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂、香味剂。在某些用于胃肠外给药的实施方式中，本发明的共轭物与增溶剂，如Cremophor、醇类、油类、改性油类、乙二醇类、聚山梨醇酯类、环糊精类、聚合物及其组合混合使用。
可注射的制剂（例如无菌可注射的水性或油性混悬液）可根据已知的现有技术，使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌可注射的制剂可以是含于无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如含于1,3-丁二醇的溶液。可以采用的可接受的溶媒和溶剂包括水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的固定油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以采用任何包括合成的单酸甘油酯或甘油二酯的温和的固定油。此外，在血管注射剂的制备中采用脂肪酸（如油酸）。
可注射的药物组合物可以通过，例如利用滤菌器进行过滤灭菌或者通过掺入无菌固体组合物形态的灭菌剂灭菌，该无菌固体组合物在使用之前，可以溶解或者分散在无菌水或者其他无菌可注射介质中。
为了延长药物的作用，经常需要减缓来自皮下或肌内注射的药物的吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶的或无定形材料的液体悬浮液实现。药物的吸收速率便取决于其溶解速率，而其溶解速率可能又反过来取决于晶体大小和结晶形式。可替换地，肠胃外给药的药物形式其延迟吸收是通过将该药物溶解或悬浮在油溶媒中而实现的。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂、和粒剂。在这种固体剂型中，活性成分可可选地与一种或多种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体（如柠檬酸钠或磷酸二钙）和/或如下成分混合：a）填充剂或增量剂（如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸）；b）粘合剂（举例来说，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶）；c）保湿剂（如甘油）；d）崩解剂（如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠）；e）溶液阻滞剂（如石蜡）；f）吸收促进剂（如季铵化合物）；g）润湿剂（举例来说，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯）；h）吸收剂（例如高岭土和膨润土粘土）；以及i）润滑剂（如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠）；及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，该剂型可以包括缓冲剂。
相似类型的固体组合物也可以作为填料用于采用诸如乳糖或奶糖以及高分子量的聚乙二醇等的赋形剂的软填充和硬填充的明胶胶囊中。固体剂型的片剂、糖锭剂、胶囊、丸剂和粒剂可利用包衣和壳体（如肠溶包衣和制药领域熟知的其他包衣）来制备。它们可以可选地包含乳浊剂以及可以是这样一种组合物：它们可选地，以延迟的方式，仅仅或者优选地在肠道的某一部分中释放有效成分。可以使用的包埋组合物的例子包括聚合物质和蜡类。相似类型的固体组合物也可以作为填料用于使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量的聚乙二醇等的赋形剂的软填充和硬填充的明胶胶囊中。
有效成分可以是微胶囊的形式，并且可以可选地包含一种或多种如上所述的赋形剂。固体剂型的片剂、糖锭剂、胶囊、丸剂和粒剂可利用包衣和壳体（如肠溶包衣、控释包衣和制药领域熟知的其他包衣）来制备。在这类固体剂型中，有效成分可与至少一种惰性稀释剂（如蔗糖、乳糖或淀粉）混合。通常的做法是，这类剂型可包括，惰性稀释剂以外的其他物质，例如压片润滑剂和其他压片助剂（如硬脂酸镁和微晶纤维素）。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，该剂型可以包括缓冲剂。它们可以可选地包含乳浊剂以及可以是这样一种组合物：它们可选地，以延迟的方式，仅仅或者优选地在肠道的某一部分中释放有效成分。可以使用的包埋组合物的例子包括聚合物质和蜡类。
药物组合物和/或药剂制造中的一般考虑可见于，例如Remington：The Science和Practice of Pharmacy 21sted.，Lippincott Williams&Wilkins，2005。
虽然本文提供的对药物组合物的说明主要针对适于对人类给药的药物组合物，但是本领域技术人员应当理解，这类组合物一般适于对各种动物给药。为了使适于对人类给药的药物组合物也适于对各种动物给药而对该组合物所做的改变比较好理解，而且技术普通的兽医药理学者可以仅仅通过普通的实验（若有）设计和/或进行这样的改变。
本发明还进一步包括医药包和/或试剂盒。提供的医药包和/或试剂盒可以包括备好的组合物和容器（例如管形瓶、安瓿、瓶、注射器和/或分装包或其他合适的容器）。在一些实施方式中，提供的试剂盒可以可选地进一步包括第二容器，该容器包含适用于稀释或悬浮备好的组合物以为施用至对象做准备的水性载体。在一些实施方式中，备好的制剂容器和溶剂容器的内含物混合起来形成至少一种单位剂型。
在一些实施方式中，本发明的备用组合物可与患者自控镇痛（PCA）设备结合使用，其中患者可以根据疼痛管理的需要施行，例如，阿片类镇痛法。
可选地，单一的容器可包括一个或多个隔间，该隔间用于容纳备好的组合物和/或适用于悬浮或稀释的水性载体。在一些实施方式中，单一的容器可以适于改变，使得该容器可以接受物理改变，以便允许隔间连同和/或单个隔间的组分混合。例如，箔衬袋或塑料袋可以包括两个或两个以上的隔间，所述隔间通过穿孔的密封件隔开，一旦打破密封件的信号产生，该密封件便会破裂，从而允许两个单个隔间的内含物混合。因此，医药包或试剂盒可以包括这样的多隔间容器，该容器包含备好的组合物和合适的溶剂和/或适用于悬浮的水性载体。可选地，另外在这样的试剂盒中提供使用说明书。
可选地，另外在本发明的这样的试剂盒中提供使用说明书。一般地，这种说明书可以提供，例如剂量和给药说明。在其他的实施方式中，说明书还可以提供附加细节，其涉及对用于施用的特定容器和/或系统的专门说明。更进一步的是，说明书可提供结合和/或组合附加疗法的使用说明。在一个非限制性的例子中，本发明的药物组合物可与阿片类镇痛法给药结合使用，该阿片类镇痛法给药可以可选地包括患者自控镇痛（PCA）设备的使用。因此，备好的药物组合物的使用说明书可以包括结合PCA给药设备的使用说明。
使用和给药方法
如上所述，化合物1是FAAH的抑制剂。就这点而言，它可用于治疗FAAH介导的疾病。
本发明提供用于治疗FAAH介导的疾病的方法，该方法包括向有需要的对象施用治疗有效量的化合物1（如本文所述）。
涉及的给药“对象”包括但不仅限于，人类（即任何年龄组的男性或女性，例如，儿科对象（如婴幼儿、儿童、青少年）或成人对象（如青年人、中年人或老年人））和/或其他灵长类动物（如食蟹猴、恒河猴）；哺乳动物，包括商业有关的哺乳类动物（如牛、猪、马、绵羊、山羊、猫和/或狗）；和/或鸟类，包括商业有关的鸟类（如鸡、鸭、鹅和/或火鸡）。
如本文所用，除非另外指明，术语“治疗”是指当患者得特定的疾病、紊乱或病症时而发生的且降低该疾病、紊乱或病症的严重性或者延缓或减慢该疾病、紊乱或病症的进展的动作。
如本文所用，除非另外指明，术语“预防”是指在对象开始得特定的疾病、紊乱或病症之前发生的且抑制或降低该疾病、紊乱或病症的严重性的动作。
如本文所用，除非另外指明，术语“控制”包括预防早已患有特定的疾病、紊乱或病症的对象其体内该疾病、紊乱或病症的复发；和/或延长早已患有该疾病、紊乱或病症的对象处于减轻状态的时间。该术语包括调制该疾病、紊乱或病症的阈值、发病和/或持续时间；或改变对象对该疾病、紊乱或病症的响应方式。
如本文所用，除非另外指明，术语化合物的“治疗有效量”是足以提供疾病、紊乱或病症的治疗或控制方面的疗效或者延迟或最小化与所述疾病、紊乱或病症相关的一种或多种症状的量。化合物的治疗有效量指单独或结合其他疗法，提供所述疾病、紊乱或病症的治疗或控制方面的疗效的治疗剂的量。所述术语“治疗有效量”可包含改善整体治疗、减少或避免疾病或病症的症状或致病因或者提高另一种治疗剂的疗效的量。
如本文所用，除非另有规定，化合物的“预防有效量”是足以预防疾病、紊乱或病症或者预防与所述疾病、紊乱或病症相关的一种或多种症状或者预防其复发的量。化合物的预防有效量指单独或结合其他药剂，提供所述疾病、紊乱或病症预防方面的预防效果的治疗剂的量。所述术语“预防有效量”可包含改善整体预防或提高另一种治疗剂的预防功效的量。
如本文所用，“抑制”和“抑制剂”等指化合物减少、减缓、停止或防止细胞中特定的生物过程对溶媒的活性（如FAAH活性）的能力。
如本文所用，“FAAH介导的病症”是指通过抑制FAAH的活性可治疗的疾病、紊乱或病症。本文中，“疾病”、“紊乱”和“病症”是可以互换使用的术语。FAAH介导的疾病包括但不仅限于疼痛性疾病、炎症性疾病、免疫紊乱、中枢神经系统紊乱、代谢紊乱、心脏疾病和青光眼。
在某些实施方式中，该FAAH介导的疾病选自疼痛性疾病。如本文所用，“疼痛性疾病”包括但不仅限于神经性疼痛（例如外周神经疼痛）、中枢疼痛、去除传入神经痛、慢性疼痛（例如，慢性伤害感受性疼痛以及其他形式的慢性疼痛，如术后疼痛（如髋关节、膝关节或其他部位置换手术后产生的疼痛））、术前疼痛、伤害感受器的刺激（伤害感受性疼痛）、急性疼痛（例如幻觉和短暂的急性疼痛）、非炎症性疼痛、炎症性疼痛、与癌症相关的疼痛、伤口疼痛、烧伤痛、术后疼痛、与医疗程序相关的疼痛、瘙痒引起的疼痛、膀胱疼痛综合征、与月经前焦虑障碍和/或经前期综合征相关的疼痛、与慢性疲劳综合征相关的疼痛、与未足月产相关的疼痛、与药物成瘾禁断症状相关的疼痛、关节痛、关节炎性疼痛（例如与结晶性关节炎、骨关节炎、牛皮癣关节炎、痛风性关节炎、反应性关节炎、类风湿性关节炎或赖特关节炎）、腰骶痛、肌肉骨骼疼痛、头痛、偏头痛、肌痛、下背疼痛、颈部痛、牙痛性牙齿/颌面部疼痛、内脏痛等。
本文涉及的一种或多种疼痛性疾病可以包括上文以及本节提供的各种类型的疼痛（例如伤害感受性疼痛、炎症性疼痛、神经性疼痛等）的混合症。在一些实施方式中，可以有一种特定的疼痛占主导。在其他的实施方式中，疼痛性疾病包括两种或两种以上类型的疼痛，而没有任何一种占主导。熟练的临床医生可基于疼痛性疾病测定剂量，以获得针对特定对象的治疗有效量。
在某些实施方式中，该疼痛性疾病是神经性疼痛。术语“神经性疼痛”是指神经伤害引起的疼痛。神经性疼痛区别于伤害感受性疼痛，伤害感受性疼痛是涉及肌肉或结缔组织内的小皮神经或小神经的急性组织损伤引起的疼痛。神经性疼痛通常是长期或慢性的，而且往往在最初的急性组织损伤数天或数月后发病。神经性疼痛可能涉及持久性的、自发性的疼痛和异常性疼痛，异常性疼痛是对通常的无痛刺激而做出的痛苦反应。神经性疼痛也可以以痛觉过敏为特点，其中对通常微不足道的痛苦刺激（如针刺）有强烈的反应。神经性疼痛疾病可以在神经元损伤后发病，而所造成的疼痛可能甚至在原来的伤势已经痊愈之后持续数月或数年。神经元损伤可能发生于外周神经、背侧根、脊髓或大脑中的某些区域。神经性疼痛疾病包括但不仅限于糖尿病性神经病变（例如糖尿病性外周神经病变）；坐骨神经痛；非特异性下背疼痛；多发性硬化症疼痛；腕管综合征；纤维肌痛；HIV相关的神经病变；神经痛（例如疱疹后神经痛、三叉神经痛）；物理创伤（如截肢；手术；侵入性的医疗程序；毒素；烧伤；感染）引起的疼痛；癌症或化疗引起的疼痛（例如，化疗引起的疼痛，如化疗引起的外周神经病变）和炎症性疾病（例如慢性炎症性疾病）引起的疼痛。神经性疼痛可由外周神经疾病，如神经瘤；神经压迫；神经损伤、神经拉伸或不完整的神经切断；单发性神经病变或多发性神经病变而引起。神经性疼痛也可由疾病，如背根节压迫；脊髓炎；脊髓的挫伤、肿瘤或半切；脑干、丘脑和皮层的肿瘤；或脑干、丘脑或皮层的创伤而引起。
神经性疼痛的症状具有异质性，经常被描述为自发性的闪痛和刺痛或正在进行的灼痛。此外，还有与通常无痛性感觉相关的疼痛，如“发麻”（感觉异常和感觉迟钝）、对触摸过度敏感（感觉过敏）、无害刺激之后的痛苦感觉（动态、静态或热性痛觉过敏）、对有害刺激物的过度敏感（热、冷、机械性痛觉过敏）、刺激去除后的持续性痛感（痛觉过敏）、或选择性的感觉传导路的缺失或缺陷（痛觉减退）。
在某些实施方式中，该疼痛性疾病是非炎症性疼痛。非炎症性疼痛的类型包括但不仅限于，外周神经痛（例如，由外周神经系统的损伤或功能障碍引起的疼痛）、中枢疼痛（例如，由中枢神经系统的损伤或功能障碍引起的疼痛）、传入神经阻滞疼痛（例如，由缺失到中枢神经系统的感觉输入引起的疼痛）、慢性伤害感受性疼痛（例如，某些类型的癌症疼痛）、伤害感受器的有害刺激（例如，响应组织损伤或逼近的组织损伤而感到的疼痛）、幻肢痛（例如，不再存在的身体部位（如已被截肢的肢体）中所感到的疼痛）、精神病对象所感到的疼痛（例如，可能不存在身体致病因的疼痛）和游走性痛（例如，其中体内的疼痛位置反复改变）。
在某些实施方式中，该疼痛性疾病是非炎症性疼痛。在某些实施方式中，疼痛性疾病（例如炎症性疼痛）与炎症性疾病和/或免疫紊乱有关。
在某些实施方式中，该FAAH介导的疾病是炎症性疾病。术语“炎症性疾病”是指那些以如下体征为特征的疾病、紊乱或病症：疼痛（例如，由有害物质的生成和神经的刺激引起的痛）、热（例如，由血管舒张引起的灼热）、发红（例如，由血管舒张和增加的血流量引起的潮红）、肿胀（例如，体液的过度流入或有限制的流出引起的肿瘤）和/或功能减损（例如，可以是部分的或完整的、临时或永久性的功能下降）。炎症呈现很多形式，包括但不仅限于急性炎症、粘连性炎症、萎缩性炎症、卡他性炎症、慢性炎症、硬变性炎症、弥漫性炎症、播撒性炎症、渗出性炎症、纤维素性炎症、纤维性炎症、局灶性炎症、肉芽肿性炎症、增生性炎症（hyperplastic/plastic/productive/proliferous inflammation）、肥大性炎症、间质性炎症、转移性炎症、坏死性炎症、阻塞性炎症、变质性炎症、伪膜性炎症、化脓性炎症（purulent/suppurative inflammation）、硬化性炎症、浆液纤维蛋白性炎症、浆液性炎症、单纯性炎症、特异性炎症、亚急性炎症、中毒性炎症、外伤性炎症和/或溃疡性炎症。
示例性的炎症性疾病包括但不仅限于，与如下相关的炎症：痤疮、贫血（例如再生障碍性贫血、溶血性自身免疫性贫血）、哮喘、动脉炎（例如多动脉炎、颞动脉炎、动脉周围性多动脉炎、大动脉炎）、关节炎（例如结晶性关节炎、骨关节炎、牛皮癣关节炎、痛风性关节炎、反应性关节炎、类风湿性关节炎和赖特关节炎）、强直性脊柱炎、淀粉样变性、肌萎缩性侧索硬化症、自身免疫性疾病、过敏症或过敏性反应、动脉粥样硬化、支气管炎、滑囊炎、慢性前列腺炎、结膜炎、南美洲锥虫病、慢性阻塞性肺病、皮肌炎、憩室炎、糖尿病（例如I型糖尿病、2型糖尿病患者）、皮肤病（如牛皮癣、湿疹、灼伤、皮炎、瘙痒（疥疮））、子宫内膜异位症、格林-巴利综合征、感染、缺血性心脏疾病、川崎病、肾小球肾炎、牙龈炎、过敏症、头痛（如偏头痛、紧张性头痛）、肠梗阻（例如术后肠梗阻和败血症期间的肠梗阻）、特发性血小板减少性紫癜、间质性膀胱炎（膀胱疼痛综合征）、胃肠道功能障碍（例如，选自胃溃疡、局限性肠炎、憩室炎、消化道出血、嗜酸性粒细胞性胃肠道功能障碍（如嗜酸性粒细胞性食管炎、嗜酸性粒细胞性胃炎、嗜酸性粒细胞性胃肠炎、嗜酸性粒细胞性结肠炎）、胃炎、痢疾、胃食管反流病（GORD或其同义词GERD）、炎症性肠道疾病（IBD）（例如克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、缺血性结肠炎、改道性结肠炎、白塞氏综合征、未定型结肠炎）和炎症性肠综合征（IBS））、红斑狼疮、多发性硬化症、硬斑病、重症肌无力、心肌缺血、肾病综合征、寻常型天疱疮、恶性贫血、消化性溃疡、多发性肌炎、原发性胆汁性肝硬化、与大脑疾病相关的神经炎症（例如帕金森氏病、亨廷顿氏病和阿尔茨海默氏病）、前列腺炎、与颅骨辐射损伤相关的慢性炎症、盆腔炎、再灌注损伤、局限性肠炎、风湿热、全身性红斑狼疮、硬皮病、进行性系统性硬化症（scierodoma）、结节病、脊椎关节病、干燥综合征、甲状腺炎、移植排斥反应、腱炎、外伤或者损伤（如冻伤、化学刺激物、毒素、伤痕、烧伤、躯体损伤）、血管炎、白癜风和韦格纳肉芽肿病。在某些实施方式中，炎症性疾病选自关节炎（例如类风湿性关节炎）、炎症性肠道疾病、炎症性肠综合征、哮喘、牛皮癣、子宫内膜异位症、间质性膀胱炎和前列腺炎。在某些实施方式中，炎症性疾病是一种急性炎症性疾病（举例来说，例如由感染导致的炎症）。在某些实施方式中，炎症性疾病是一种慢性炎症性疾病（例如由哮喘、关节炎、炎症性肠道疾病导致的疾病）。本发明的化合物也可用于治疗与外伤和非炎症性肌痛相关的炎症。本发明的化合物也可用于治疗与癌症相关的炎症。
在某些实施方式中，该FAAH介导的疾病是免疫紊乱。免疫紊乱，如自身免疫疾病，包括但不仅限于关节炎（包括类风湿性关节炎；脊椎关节病；痛风性关节炎；退化性关节疾病，如骨关节炎、全身性红斑狼疮、干燥综合征、强直性脊柱炎、未分化型脊柱炎、白塞氏疾病、溶血性自身免疫性贫血、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、淀粉样变性、急性痛肩、牛皮癣、幼年型关节炎）；哮喘；动脉粥样硬化；骨质疏松症；支气管炎；腱炎；滑囊炎；皮肤病（例如，牛皮癣、湿疹、灼伤、皮炎、瘙痒（疥疮））、遗尿、嗜酸性粒细胞性疾病、胃肠道功能障碍（例如，选自消化性溃疡、局限性肠炎、憩室炎、胃肠道出血、嗜酸性粒细胞性胃肠道功能障碍（如嗜酸性粒细胞性食管炎、嗜酸性粒细胞性胃炎、嗜酸性粒细胞性胃肠炎、嗜酸性粒细胞性结肠炎）、胃炎、痢疾、胃食管反流病（GORD或其同义词GERD）、炎症性肠道疾病（IBD）（例如克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、缺血性结肠炎、改道性结肠炎、白塞氏综合征、未定型结肠炎）和炎症性肠综合征（IBS））以及胃动力药物改善的疾病（例如肠梗阻、术后肠梗阻和败血症期间的肠梗阻）；胃食管反流病（GORD或其同义词GERD）；嗜酸性粒细胞性食管炎；胃轻瘫，如糖尿病性胃轻瘫；食物耐受不良和食物过敏以及其他功能性肠紊乱，如非溃疡性消化不良（NUD）和非心源性胸痛（NCCP，包括肋软骨炎））。
在某些实施方式中，该炎症性疾病和/或免疫紊乱是胃肠道功能障碍。在一些实施方式中，胃肠道功能障碍选自胃肠道功能障碍（例如，选自选自消化性溃疡、局限性肠炎、憩室炎、胃肠道出血、嗜酸性粒细胞性胃肠道功能障碍（如嗜酸性粒细胞性食管炎、嗜酸性粒细胞性胃炎、嗜酸性粒细胞性胃肠炎、嗜酸性粒细胞性结肠炎）、胃炎、痢疾、胃食管反流病（GORD或其同义词GERD）、炎症性肠道疾病（IBD）（例如克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、缺血性结肠炎、改道性结肠炎、白塞氏综合征、未定型结肠炎）和炎症性肠综合征（IBS））。在某些实施方式中，胃肠道功能障碍是炎症性肠道疾病（IBD）。
在某些实施方式中，该炎症性疾病和/或免疫紊乱是皮肤病。在一些实施方式中，该皮肤病是瘙痒（疥疮）、牛皮癣、湿疹、灼伤或皮炎。在某些实施方式中，该皮肤病是是牛皮癣。在某些实施方式中，该皮肤病是瘙痒。
在某些实施方式中，该FAAH介导的疾病是中枢神经系统（CNS）紊乱（“CNS紊乱”）。示例性的CNS紊乱包括但不仅限于神经毒性和/或神经外伤、中风、多发性硬化症、脊髓损伤、癫痫、精神障碍、睡眠障碍、运动障碍、恶心和/或呕吐、肌萎缩性侧索硬化症、阿尔茨海默氏症和药物成瘾。
在某些实施方式中，该CNS紊乱是举例来说，例如由急性神经元损伤（例如外伤性脑损伤（TBI）、中风、癫痫）或慢性神经退行性疾病（例如多发性硬化症、帕金森氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化症、阿尔茨海默氏病）导致的神经毒性和/或神经外伤。在某些实施方式中，本发明提供的化合物具有例如，针对急性神经元损伤或慢性神经退行性疾病的神经保护作用。
在某些实施方式中，该CNS紊乱是中风（如缺血性中风）。
在某些实施方式中，该CNS紊乱是多发性硬化症。
在某些实施方式中，该CNS紊乱是脊髓损伤。
在某些实施方式中，该CNS紊乱是癫痫。
在某些实施方式中，该CNS紊乱是精神障碍，举例来说，例如，抑郁症；焦虑或者焦虑相关的疾病；学习障碍或者精神分裂症。
在某些实施方式中，该CNS紊乱是抑郁症。如本文所用，“抑郁症”包括但不仅限于抑郁障碍或病症，举例来说，例如，重度抑郁障碍（如单相抑郁症）、心境恶劣障碍（如慢性、轻度抑郁症）、双相情感障碍（如躁狂抑郁症）、季节性情感障碍和/或与药物成瘾（如禁断）相关的抑郁症。抑郁症可以是临床或亚临床抑郁症。抑郁症可与经前期综合征和/或月经前焦虑障碍相关。
在某些实施方式中，该CNS紊乱是焦虑。如本文所用，“焦虑”包括但不仅限于焦虑或者焦虑相关的疾病，举例来说，例如，临床焦虑、惊恐性障碍、广场恐怖症、广泛性焦虑症、特定恐怖症、社交恐怖症、强迫症、急性应激障碍、创伤后应激障碍、焦虑性适应障碍、与抑郁症相关的焦虑障碍、一般的医学疾病引起的焦虑障碍、物质诱发的焦虑障碍、与药物成瘾（如禁断、依赖、复吸）相关的焦虑以及与恶心和/或呕吐相关的焦虑。这种治疗也可能会诱导或促进对象（举例来说，例如患有焦虑症的对象）睡眠。
在某些实施方式中，该CNS紊乱是学习障碍（如注意力缺陷障碍（ADD））。
在某些实施方式中，该CNS紊乱是精神分裂症。
在某些实施方式中，该CNS紊乱是睡眠疾病。“睡眠疾病”包括但不仅限于失眠症；发作性睡病；睡眠呼吸暂停；不宁腿综合征（RLS）；睡眠时相延迟综合征（DSPS）；周期性四肢运动障碍（PLMD）；低通气综合征；快速眼动睡眠行为障碍（RBD）；倒班睡眠疾病（SWSD）和睡眠问题（如异睡症），例如噩梦、夜惊、梦呓、撞头、打鼾以及咬紧下颚和/或磨牙（夜间磨牙）。
在某些实施方式中，该CNS紊乱是运动障碍，如基底神经节疾病，举例来说，例如帕金森氏病、左旋多巴引起的运动障碍、亨廷顿氏病、抽动秽语综合征、迟发性运动障碍和肌张力障碍。
在某些实施方式中，该CNS紊乱是阿尔茨海默氏症。
在某些实施方式中，该CNS紊乱是肌萎缩性侧索硬化症（ALS）。
在某些实施方式中，该CNS紊乱是恶心和/或呕吐。
在某些实施方式中，该CNS紊乱是药物成瘾（举例来说，例如对阿片类药物、尼古丁、可卡因、神经兴奋药或者酒精的成瘾）。
在仍然其他的实施方式中，该FAAH介导的疾病是心脏疾病，举例来说，例如，选自如下：高血压、循环性休克、心肌再灌注损伤和动脉粥样硬化。
在某些实施方式中，该FAAH介导的疾病是代谢紊乱（例如消耗性疾病、与肥胖有关的疾病或其并发症）。
在某些实施方式中，该代谢紊乱是消耗性疾病。如本文所用，“消耗性疾病”包括但不仅限于各种性质的厌食症和恶病质（如与癌症相关的减重、与其他一般的医学疾病相关的减重、与发育停滞相关的减重等等）。
在某些实施方式中，该代谢紊乱是与肥胖有关的疾病或其并发症。如本文所用，“与肥胖有关的疾病”包括但不仅限于肥胖症、不希望的增重（例如，由药物所致的增重、戒烟引起的增重）和过食症（例如，暴饮暴食、贪食症、强迫性进食或缺乏控制食欲，其中每一种都可以可选地导致不希望的增重或肥胖）。如本文所用，“肥胖”和“肥胖的”，指由世界卫生组织所定义的I类肥胖、II类肥胖、III类肥胖和肥胖前状态（例如，“超重”）。
存储脂肪的减少预计将在对象体内（例如，诊断患有与肥胖相关的并发症的对象体内）提供各种主要和/或次要的好处，举例来说，例如，胰岛素响应性的提高（例如诊断有II型糖尿病的对象体内）；使升高的血压降低；使升高的胆固醇水平降低；和/或如下疾病的减少（或如下疾病的风险或进展降低）：缺血性心脏病、动脉血管病、心绞痛、心肌梗死、中风、偏头痛、充血性心脏衰竭、深静脉血栓形成、肺栓塞、胆结石、胃食管反流病、阻塞性睡眠呼吸暂停、肥胖低通气综合征、哮喘、痛风、灵活性差（poor mobility）、背痛、勃起功能障碍、尿失禁、肝损伤（例如脂肪肝、肝硬化、酒精性肝硬化、内毒素介导的肝损伤）或慢性肾功能衰竭。因此，本发明的方法适用于肥胖对象、糖尿病对象和酗酒对象。
在一些实施方式中，对与肥胖有关的疾病或并发症的治疗涉及减少对象的体重。在一些实施方式中，对与肥胖有关的疾病或并发症的治疗涉及对象的食欲控制。
在其他实施方式中，该FAAH介导的疾病是青光眼。达到治疗有效量所需的化合物1和/或包括化合物1的组合物其确切量将因对象而异，其取决于对象的种类、年龄和一般状况；副作用或疾病的严重程度；给药方式等。所需剂量可以按3次/日、2次/日、1次/日、1次/2日、1次/3日、1次/周、2次/周、1次/2周、1次/3周、或1次/4周的频率给药。在某些实施方式中，所需的剂量可以多次给药（例如2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次、11次、12次、13次、14次或更多次的给药）。
在本发明的某些实施方式中，用于按每日一次或多次频率施用至70kg成人的治疗有效量的化合物1和/或包括化合物1的组合物每剂可以包括约1mg、约5mg、约10mg、约25mg、约50mg、约100mg、约250mg、约500mg、约750mg、约1000mg、约2000mg、约2200mg、约2400mg、约2500mg、约2600mg、约2700mg、约2800mg、约2900mg或者约3000mg的化合物1。在本发明的某些实施方式中，用于按每日一次或多次频率施用至70kg成人的治疗有效量的化合物1和/或包括化合物1的组合物每剂可以包括从约1mg到约3000mg、从约1mg到约2900mg、从约1mg到约2800mg、从约1mg到约2700mg、从约1mg到约2600mg、从约1mg到约2500mg、从约1mg到约2400mg、从约1mg到约2300mg、从约1mg到约2200mg、从约1mg到约2100mg、从约1mg到约2000mg、从约1mg到约1000mg、从约1mg到约900mg、从约1mg到约800mg、从约1mg到约700mg、从约1mg到约600mg、从约1mg到约500mg、从约1mg到约400mg、从约1mg到约300mg、从约1mg到约200mg、从约1mg到约100mg、从约1mg到约75mg、从约1mg到约50mg、从约1mg到约25mg、从约1mg到约10mg和从约10mg到约800mg的化合物1。可理解的是，本文所述的剂量范围为本发明的药物组合物施用至成人提供了指导。施用至例如，儿童或者青少年的量可以由医生或者本领域的技术人员确定以及可以比施用至成人的量低或者与其相同。
本发明还涉及治疗FAAH介导的疾病的方法，该方法包括施用具体剂量的化合物1。这种剂量可以给药一次或者一次以上。在一个实施方式中，这种剂量根据本文所述的时间表给药。还涉及化合物1的组合物，该组合物被配制以包含适量的化合物1，以便剂量容易地给药。
在另一方面，本发明涉及一种治疗患者体内的FAAH介导的疾病的方法，该方法包括向患有FAAH介导的疾病的患者施用有效量的化合物1。
在另一方面，本发明涉及一种治疗患者体内的FAAH介导的疾病的方法，该方法包括向该患者施用约10mg/m2到约3000mg/m2量的化合物1至少1次/周。在一些实施方式中，该方法包括向该患者施用约50mg/m2到约2000mg/m2量的化合物1至少1次/周。在一些实施方式中，该方法包括向该患者施用约100mg/m2到约1500mg/m2量的化合物1至少1次/周。在一些实施方式中，该方法包括向该患者施用约200mg/m2到约1000mg/m2量的化合物1至少1次/周。在一些实施方式中，该方法包括向该患者施用约400mg/m2到约800mg/m2量的化合物1至少1次/周。在一些实施方式中，该方法包括向该患者施用约600mg/m2量的化合物1至少1次/周。所述量可以作为包括化合物1和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或者赋形剂的组合物施用。给药的频率和持续时间可以由医生或者本领域的技术人员确定。
根据本发明采用的化合物1的剂量可随给药方式和/或随正在治疗的具体对象而不同。一般地，化合物1最希望以会提供有效的结果而不会导致任何有害的副作用的浓度给药。在一些实施方式中，化合物1按从约0.01到约100mg/kg/d的剂量范围给药。在一些实施方式中，化合物1按从约0.05到约100mg/kg/d的剂量范围给药。在一些实施方式中，化合物1按从约0.1到约100mg/kg/d的剂量范围给药。在一些实施方式中，化合物1按从约1到约100mg/kg/d的剂量范围给药。在一些实施方式中，化合物1按从约5到约100mg/kg/d的剂量范围给药。在一些实施方式中，化合物1按从约10到约100mg/kg/d的剂量范围给药。在一些实施方式中，化合物1按从约10到约90mg/kg/d的剂量范围给药。在一些实施方式中，化合物1按从约10到约80mg/kg/d的剂量范围给药。在一些实施方式中，化合物1按从约10到约70mg/kg/d的剂量范围给药。在一些实施方式中，化合物1按从约10到约60mg/kg/d的剂量范围给药。在一些实施方式中，化合物1按从约10到约50mg/kg/d的剂量范围给药。在一些实施方式中，化合物1按从约10mg/kg/d到约40mg/kg/d的剂量范围给药。在一些实施方式中，化合物1按从约10mg/kg/d到约30mg/kg/d的剂量范围给药。在一些实施方式中，化合物1按从约10mg/kg到约20mg/kg/d的剂量范围给药。在一些实施方式中，化合物1按从约1mg/kg/d到约20mg/kg/d的剂量范围给药。在一些实施方式中，化合物1按从约1mg/kg/d到约10mg/kg/d的剂量范围给药。在一些实施方式中，化合物1按小于约10mg/kg/d的剂量给药。在一些实施方式中，化合物1按小于约5mg/kg/d的剂量给药。在一些实施方式中，化合物1按小于约2mg/kg/d的剂量给药。在一些实施方式中，化合物1按小于约1mg/kg/d的剂量给药。在一些实施方式中，化合物1按小于约0.1mg/kg/d的剂量给药。在一些实施方式中，化合物1按小于约0.01mg/kg/d的剂量给药。在一些实施方式中，化合物1按小于约0.001mg/kg/d的剂量给药。在一些实施方式中，化合物1按约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或者1.0mg/kg/d的剂量给药。在一些实施方式中，化合物1按约0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08或者0.09mg/kg/d的剂量给药。在一些实施方式中，化合物1按从约0.1mg/kg/d到约1mg/kg/d的剂量范围给药。在一些实施方式中，化合物1按从约0.01mg/kg/d到约0.1mg/kg/d的剂量范围给药。在一些实施方式中，化合物1按从约0.001mg/kg/d到约0.01mg/kg/d的剂量范围给药。
在一些实施方式中，剂量如上所述以及每日给药1、2、3、4、5、6、7、8、9或者10次。在一些实施方式中，剂量如上所述以及每日给药1、2、3或者4次。在一些实施方式中，剂量如上所述以及每隔一日给药。在一些实施方式中，剂量如上所述以及每两日给药。在一些实施方式中，剂量如上所述以及每三日给药。在一些实施方式中，剂量如上所述以及每四日给药。在一些实施方式中，剂量如上所述以及每五日给药。在一些实施方式中，剂量如上所述以及每六日给药。在一些实施方式中，剂量如上所述以及每周给药1次。在一些实施方式中，剂量如上所述以及每2、3、4、5、6、7、8、9或者10周给药一次。
在一些实施方式中，化合物1和/或包括化合物1的组合物可以与食物并用。“食物”通常是指具有足够的体积和脂肪含量的固体食物或者固/液体混合食物，其在胃里不会被快速溶解和吸收。在一个实施方式中，食物是指进餐，例如快餐、午餐或者晚餐。术语“与食物并用”、“餐后”和“非空腹”是等同的并由食品和药物管理局（FDA）指南和标准给定。在一个实施方式中，“与食物并用”是指用餐后约30min到约2h之间给药。在另一实施方式中，“与食物并用”是指基本上在用餐的同时给药。
在一些实施方式中，化合物1可以在禁食情况下给药。术语“未进食”、“禁食”和“空腹”是等同的并由FDA指南和标准给定。在一个实施方式中，“禁食情况”是指在这种情况下，在给药前1h或者给药后2h之内不摄取食物。在另一实施方式中，“禁食情况”是指在这种情况下，在给药前1h到给药后2h之内不摄取食物。
根据本发明，化合物1对FAAH介导的疾病、紊乱或者病症的疗效可以利用医学领域已知的任何方法进行评估和密切观察。这种方法的例子包括体检、实验室试验、影像学检查等。在一些实施方式中，FAAH介导的疾病、紊乱或者病症的治疗可以通过对正在接受治疗的对象进行监测来评估。在一些实施方式中，该对象每日监测1、2、3、4或5次。在一些实施方式中，该对象每周监测1、2、3、4或5次。在一些实施方式中，该对象每周监测2次。在一些实施方式中，监测是连续的。在一些实施方式中，监测发生在该对象接受FAAH介导的疾病、紊乱或者病症治疗的持续期间。在一些实施方式中，监测发生在该对象的生命持续期间。在一些实施方式中，该对象是人类，以及利用医学领域已知的任何适于监测正在接受FAAH介导的疾病、紊乱或者病症治疗的人类的方法进行检测。
联合疗法
还应理解的是，上文和本节所述的化合物1或其组合物可以与一种或多种附加的治疗活性剂组合给药。
所谓“组合”并不意味着药剂必须同时间施用和/或必须配制为一起给药，尽管这些给药方法必定落入本发明的范围内。该组合物可以与一种或多种其他附加的治疗活性剂同时、在其之前或者继其之后给药。一般地，每种药剂将按为该药剂确定的剂量和/或时间表给药。还应进一步理解的是，在所述组合中采用的附加的治疗活性剂可以在单一组合物中一起给药或者在不同的组合物中分别给药。方案中采用的具体的组合将把本发明化合物与该附加的治疗活性剂的配伍性和/或希望达到的疗效考虑在内。
一般地，预计组合中采用的附加的治疗活性剂其用量不超过单独采用时的量。在一些实施方式中，组合中采用的量将低于单独采用时的量。
“治疗活性剂”或者“活性剂”指任何可用于该疗法（包括预防和治疗疗法）的物质。
本发明包含化合物1和/或包括化合物1的组合物与如下药剂的组合给药：可在化合物1的体内改进生物利用度，降低和/或改变新陈代谢，抑制排泄和/或改变分布的药剂。还应理解的是，所采用的疗法可获得针对相同疾病的所需效果（例如，化合物1可以与抗炎药、抗焦虑剂和/或抗抑郁剂等组合给药）；和/或可获得不同的效果（如任何不良副作用的控制）。
示例性的活性剂包括但不仅限于抗癌药、抗生素、抗病毒剂、麻醉剂、抗凝血剂、酶抑制剂、甾体类药物、甾体类或非甾体类抗炎药、抗组胺剂、免疫抑制剂、抗肿瘤剂、抗原、疫苗、抗体、减充血剂、镇静剂、阿片类药物、止痛药、镇痛药、退热药、激素类药物、前列腺素、促孕剂、抗青光眼药物、眼用药物、抗胆碱能类药物、抗抑郁药、抗精神病药、安眠药、安神药、抗惊厥药、肌肉驰缓药、镇痉药、肌肉收缩药（muscle contractant）、通道阻断剂、缩瞳剂、抗分泌剂、抗血栓形成剂、抗凝血剂、抗胆碱能类药物、β-肾上腺素能阻断剂、利尿剂、心血管活性剂、血管活性剂、血管扩张剂、抗高血压药、血管生成剂、细胞-细胞外基质相互作用（例如细胞生长抑制剂和抗粘附分子）调节剂；或DNA、RNA、蛋白质-蛋白质相互作用、蛋白质-受体相互作用的抑制剂/嵌入剂等。活性剂包括有机小分子，如药物化合物（如据美国联邦法规（CFR）规定，由FDA批准的化合物）；肽；蛋白质；碳水化合物；单糖；寡糖；多糖；核蛋白；粘蛋白；脂蛋白；合成多肽或蛋白质；连接至蛋白质的小分子；糖蛋白；类固醇；核酸；DNA；RNA；核苷酸；核苷；寡核苷酸；反义寡核苷酸；脂质；激素；维生素和细胞。
在某些实施方式中，所述附加的治疗活性剂是止痛药。示例性的止痛药包括但不仅限于镇痛药，如非麻醉性镇痛药[例如，水杨酸盐类镇痛药，如阿司匹林、布洛芬酮洛芬萘普生对乙酰氨基酚、吲哚美辛]或麻醉性镇痛药[例如，阿片类镇痛药，如曲马多、芬太尼、舒芬太尼、吗啡、二氢吗啡酮、可待因、羟考酮和丁丙诺啡]；非甾体类抗炎药（NSAIDs）[例如阿司匹林、对乙酰氨基酚、COX-2抑制剂]；类固醇或抗风湿剂；偏头痛制剂，如β-肾上腺素能阻断剂、麦角衍生物；三环类抗抑郁药（例如阿米替林、去甲丙咪嗪、丙咪嗪）；抗癫痫药（例如氯硝安定、丙戊酸、苯巴比妥、苯妥英、噻加宾、加巴喷丁、卡马西平、妥泰、丙戊酸钠）；α2受体激动剂；选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）、选择性去甲肾上腺素摄取抑制剂；苯二氮卓类药物；美西律（MEXITIL）；氟卡尼（TAMBOCOR；NMDA受体拮抗剂[如氯胺酮、右美沙芬、美沙酮]；以及外用药物[如辣椒素（Zostrix）、EMLA霜、利多卡因、普鲁卡因]。
在其他实施方式中，附加的治疗活性剂是抗炎药。示例性消炎剂包括但不仅限于阿司匹林；布洛芬；酮洛芬；萘普生；依托度酸COX-2抑制剂，如塞来昔布罗非昔布伐地考昔 帕瑞昔布、依托昔布（MK663）、地拉考昔、2-(4-乙氧基-苯基)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-吡唑并[1,5-b]哒嗪、4-(2-氧代-3-苯基-2,3-二氢噁唑-4-基)苯磺酰胺、达布非龙、氟舒胺、4-(4-环己基-2-甲基-5-噁唑基)-2-氟苯磺酰胺)、美洛昔康、尼美舒利、1-甲磺酰基-4-(1,1-二甲基-4-(4-氟苯基)环戊-2,4-二烯-3-基)苯、4-(1,5-二氢-6-氟代-7-甲氧基-3-(三氟甲基)-(2)-苯并硫代吡喃并(4,3-c)吡唑-1-基)苯磺酰胺、4,4-二甲基-2-苯基-3-(4-甲磺酰基)苯基)环丁烯酮、4-氨基-N-(4-(2-氟-5-三氟甲基)-噻唑-2-基)-苯磺酰胺、1-(7-叔丁基-2,3-二氢-3,3-二甲基-5-苯并呋喃基)-4-环丙基丁-1-酮或其生理学上可接受的盐、酯或溶剂化物；舒林酸双氯芬酸吡罗昔康二氟尼柳萘丁美酮奥沙普秦吲哚美辛或类固醇，泼尼松龙磷酸钠口服溶液、甲基泼尼松龙琥珀酸钠注射液、牌泼尼松龙糖浆。
抗炎药的进一步例子包括萘普生，其可以如下形式在市场上购得：缓释片、 和DS片和混悬液（购自罗氏实验室）；牌的塞来昔布片；牌的罗非昔布；牌的倍他米松；牌的青霉胺胶囊；牌的滴定青霉胺片；DEPO-MEDROL牌的醋酸甲基泼尼松龙注射用混悬液；ARAVATM来氟米特片；牌的柳氮磺胺吡啶缓释片；牌的吡罗昔康胶囊；牌的双氯芬酸钾片；双氯芬酸钠缓释片；-XR双氯芬酸钠缓释片；或依那西普产品。
作为FAAH抑制剂的IMP4
还已经发现，IMP-4也是FAAH抑制剂。
相应地，在一些实施方式中，本发明提供包括IMP-4以及药学上可接受的载体、佐剂或者溶媒的组合物。
在某些实施方式中，本发明提供一种用于抑制患者体内的FAAH的方法，该方法包括向该患者施用IMP-4或者其药学上可接受的组合物。在一些实施方式中，本发明提供一种用于治疗患者体内的FAAH介导的疾病的方法，该方法包括向该患者施用IMP-4或者其药学上可接受的组合物。这种疾病包括疼痛性疾病以及本节以及下文详述的那些疾病。
现在对本发明做的是一般性说明，参考下面的实施例将会更容易理解本发明，本文包括的实施例仅仅用于针对本发明的某些方面和实施方式的说明性目的，而并不意在限制本发明。
实施例
方案4描述了PCT公开号WO2008/63300（其以引用方式并入本文）中所披露的合成化合物1的原始过程。公开的合成中，步骤1涉及1,4-二溴-2-氟代-苯E-1a和3-氟代苯基硼酸E-2a的铃木偶联，之后进行浓缩和色谱纯化，提供E-3a。E-3a和联硼酸频哪醇酯进行铃木偶联，接着是后处理和色谱纯化，提供硼酸酯E-4a。在氧化条件下，水解酯E-4a，接着是后处理并用己烷进行研磨，提供白色固体状的硼酸，即化合物1。
方案4.
实施例1.化合物1的合成优化
步骤1：铃木偶联
铃木偶联起始原料：在按Cl<Br<I的顺序（芳基碘化物与Pd的反应最高效）改进芳基卤化物的反应性的条件下，继而改进生成E-3a的铃木偶联，以使用起始原料E-1b（X=I）。这使得反应产率显著提高。
杂质的生成：铃木偶联两种最常见的杂质是起始原料中碘和溴上的铃木偶联产生的3,3’-二氟联苯基IMP1和三苯基IMP2（图7）。有趣的是，3,3’-二氟联苯基IMP1可以由E-2a的自身偶联或者E-3a的酸解脱硼（protodeboronation）生成。一些文献表明通过溶解氧发生的Pd(0)到Pd(II)的氧化反应是自身偶联背后的原因，但是，据观察，反应脱气并保持在惰性气氛下时与反应在环境条件下进行时相比，反应剖面图并无变化。存在过量的催化剂而不存在卤化物偶联伙伴（coupling partner）的情况下，表明E-2a会产生少量的IMP1。然而，还发现，在升高的温度以及较长的反应时间下，E-3a也会独立地转化为IMP1。不受任何理论的束缚，此论证支持IMP1的形成可能不归因于一个或另一个机制，以及认为，这两个机制均是这个过程中杂质的贡献者。
在铃木偶联中还形成二溴化物IMP3（图7）。研究了4-溴-3-氟代苯硼酸污染3-氟代苯基硼酸E-2a的可能性，但是在检测的批次中没有发现溴化物。然而，不受任何理论的束缚，论证得到，IMP3在无铜乌尔曼反应中通过E-1a的自身偶联而形成。不受任何理论的束缚，IMP4的存在部分地归因于金属化/硼化步骤中IMP3的反应（图7）。关于IMP4的其他讨论提供于实施例3中。
铃木偶联溶剂筛选：分阶段对制造联苯基E-3a的铃木偶联进行优化。首先利用PdCl2(PPh3)2作为催化剂以及NaHCO3作为碱，在有限的几种工序友好型（process-friendly）溶剂中筛选用于反应的溶剂。八种溶剂混合物的样本层叠色谱如图3所示。从样品层叠中惊奇地发现，1-PrOH可以比其他溶剂产生明显更少的杂质（例如，1-PrOH:水为大约8:3的比率）。
铃木偶联碱筛选：利用1-PrOH或者1-PrOH和水的混合物作为溶剂以及PdCl2(PPh3)2作为催化剂筛选有机和无机碱（图4和图5）。从该碱筛选中基于其良好的转化率而选定NaHCO3用于进一步的研究。
铃木偶联催化剂筛选：以相对于底物3mol%的装填量筛选若干钯催化剂。图6显示用于铃木交叉偶联的示例性的催化剂筛选的多重色谱层叠。(a)Pd(PPh3)4/K2CO3；(b)Pd(OAc)2/PPh3；(c)Pd(OAc)2；(d)Pd2(dba)3/PPh3；(e)Pd2(dba)3；(f)Pd(dppf)2Cl2；(g)Pd(PPh3)4。(dba=联苯亚甲基丙酮；dppf=(联苯基磷酰基)二茂铁)。除了(a)的反应之外，所有的反应用NaHCO3作为碱。所有反应的溶剂是1-PrOH/水。除了(b)和(d)之外，所有的反应使用3Mol%的Pd。
铃木偶联温度筛选：通过改变反应温度（如约50到约85°C）和PdCl2(PPh3)2催化剂装填量（如约0.5到约5.0mol%），以及14hr之后监测转化率、反应纯度（通过HPLC测定）、E-3a的收率百分比（如利用重量比检定法）和副产物的形成（如IMP1的形成）对温度和PdCl2(PPh3)2催化剂装填量的影响做了研究。这些实验采用了从约0.3到约0.5mol%的PdCl2(PPh3)2催化剂装填量和约83±5°C的回流温度并证明其对100g到2kg规模的反应起作用。
铃木偶联反应后处理：优化后处理程序以将1-PrOH和痕量的钯从反应混合物中除去。发现，正庚烷作为反应的萃取溶剂起了很好的作用。后处理涉及利用水性1M NaOH的初始淬灭，接着是产品E3a萃取进入有机（正庚烷）相。该水性淬灭有助于溶解无机固体并产生了干净的相分离，其中在中间相上具有薄薄的固体和油水界层乳状液（rag layeremulsion）。清除第一水相及其固体和油水界层乳状液之后，再次用水性1M NaOH清洗有机相。为了减少初始结垢（scale up）的最后水洗期间观察到的乳状液，用2%(w/w)水性NaCl进行最后（第三次）的清洗。有机相体积的减小表明，这些清洗在从有机相中去除1-PrOH方面非常有效，如GC所测定。正庚烷层的后续浓度允许1-PrOH的几乎完全去除（通常，蒸馏之后仍有<200ppm的1-PrOH）。发现，浓缩的正庚烷层的Pd水平>2000ppm。过滤后正庚烷中的硅胶浆液提供Pd水平小于16ppm的产品E-3a。为了进一步便于中间体E-3a的制造并产生与化合物1的合成更加无缝整合为一个整体的工艺，在合成中做了如下两方面的改进：1）对去除痕量Pd的硅胶处理进行优化，以作为在线过滤操作执行（以前是作为补料分批操作执行的）；以及2）利用重量比检定法测定E-3a的收率，以更好地评估下一步骤的试剂填量。
为了清洗起始原料、产物和钯杂质的反应器，采用了清洗组合。依次用二氯甲烷、丙酮、水和稀硝酸/盐酸溶液清洗反应器。后者允许完全清除粘附到反应器壁的钯并使得根本无需对系统进行手洗。然后照例采用最终的抛光清洗和试运转，以去除反应器中的痕量酸和水。
步骤2：金属化/硼化
新的金属化/硼化步骤：在化合物1的较大规模的合成中，两步骤-硼酸频哪醇酯中间体E-4a的钯介导的形成以及随后的氧化水解（如方案3中所描绘）变得不如小规模的高效。而且，合成的最后步骤中第二Pd介导的合成涉及从药品中清除Pd的附加步骤。一锅法锂-卤素交换以及随后E-3a的硼化和水解已被公开（如见W.Li等人，J.Org.Chem。2002，67，5394-5397)。其他的研究进一步将反应中的试剂化学计量、反应溶剂、反应温度和后处理条件改进为如下所述的程序。
金属化/硼化溶剂条件：初始条件需要使用甲苯和THF作为反应溶剂，接着使用MTBE作为后处理溶剂。这种溶剂组合除了溶剂交换以外还需要各种浓度，因此考虑到了替代性溶剂系统，以简化程序，更好从步骤1流至化合物1的分离阶段。
由于溴化E-3a会理想地从步骤1嵌入（telescope），作为含于正庚烷的溶液，执行实验，证明其会是适于与MTBE和THF一起使用的溶剂，分别用作后处理和反应共溶剂。为了进一步简化反应后处理转换，用与水不混溶的2-MeTHF替换与水混溶的THF，作为与正庚烷一起的反应共溶剂，因此后处理中无需MTBE。溶解度曲线图表明，可以按至少2：1比率的2-MeTHF:正庚烷混合物获得溶解度>100mg/mL的化合物1。这为反应和后处理提供了额相对宽的溶解度范围，同时仍保持嵌入步骤的溶剂体积在合理的水平。
锂化剂和硼化剂B(OiPr)3的化学计量：设计了几个实验，检测烷基锂的局部过量是否会在反应中发挥重要的作用。当然，低量（少量添加）的硼酸三异丙酯(B(OiPr)3)和正丁基锂导致完全的转化。还采用了反向添加方法，其中于-45°C将起始原料和硼酸酯加入正丁基锂溶液。当与对照反应（缓慢添加正丁基锂）对比时，该反向添加方法产生了过量的未反应的起始原料（分别是7%a/a的E-3a（对照）对45%a/a的E-3a）。更多正丁基锂的添加导致IMP1的形成增加以及总体收率变低。实验设计（DoE）方法模型显示，大约1.0当量或者更少的烷基锂对于该反应来说会是最佳的。进一步论证得到，添加到反应的过量的硼酸酯能有效地“保护”所形成的产物化合物1不受烷基锂的原位不良反应的影响。
据发现，基于溶液的滴定和起始原料的检定小心地加入正确量的烷基锂使得更加可控地使用试剂成为可能。初始的烷基锂的少量添加，继之以通过HPLC的工序间控制（IPC）（通过利用1M HCl的微后处理）使得可能计算剩余的起始原料相对于产物的量，以及计算得到完全的转化而无任何不良反应所需的必需的正丁基锂。
金属化/硼化温度筛选：锂化/硼化反应的初始运行温度为-78°C，然而，为了促进放大，将温度上升到-40°C。据观察，当反应在这两种温度下进行时，并无差异。在较高的温度（如-20°C、-10°C和0°C）下进行的附加实验，据通过HPLC所观察提供了更多的后期洗脱杂质。烷基锂试剂的选择：初始的研究使用正丁基锂作为反应试剂。据认为，正丁基锂的自然性质不会使其成为2kg标记以上的放大（将需要固定设备的放大）所需的试剂。相反，出于安全起见，则建议己基锂作为更加适于放大的试剂，因为它与正丁基锂相比显示出两种安全优势：（1）当配制在己烷中时，它是非自燃的，即便浓度达到85%；以及（2）反应的副产物（在这种情况下是1-溴己烷）比其丁基等同物的沸点显著高得多。实验室规模和千克规模的实验确认，己基锂是该反应的良好替代物，以及在许多方面超过了正丁基锂，便于使用。
锂化反应的水耐受性：虽然添加烷基锂试剂之前，反应混合物中的水量的确低（<500ppm；除了己基锂/正丁基锂之外的所有试剂），但是确定反应的“断点（breakingpoint）”和反应混合物中过量水的后果非常重要。设计了一个实验，用多达1当量的水人为污染反应混合物，监测水含量（ppm）并通过利用己基锂作为碱来监测对反应过程的影响。据发现，大于1000ppm的水（大约0.15当量）使反应的纯度受损。从该反应中确认的最显著的杂质是中间体E-3a的锂化和质子化作用形成的IMP1。
烷基锂的添加速率除了烷基锂的量和反应混合物的水含量之外，还发现，较缓慢的添加速率使得可能使用较少量的烷基锂。无论规模如何，通常地，添加时间设定为不小于约1h，其中适当的混合和热交换是重要的参数。
化合物1的分离和纯化：如方案3中所述，最初的发现工作提供了包含化合物1的反应混合物，后处理之后，用己烷将其磨碎，以提供白色固体。化合物1大概因其在洗脱液中溶解度差以及对硅胶的高亲合力而沉淀于柱上，结果，色谱纯化的尝试以失败告终。
针对化合物1的结晶作用，尝试了许多溶剂组合（2-丙醇/水，乙腈/水，乙醇/水，丙酮/水，己烷，环己烷，甲苯，乙酸乙酯/己烷等等）。结果发现，所有的醇类溶剂以不同的量形成了相应的硼酸酯。在后来的尝试中，化合物1从丙酮/水再结晶并用正庚烷清洗，以消除非极性杂质（如IMP1、IMP2和IMP3）以及提供晶体化合物1。某些批次的晶体化合物1包含少量的IMP4；例如，比较下文的萃取物A和萃取物B（LOQ=0.13%a/a；LOD=0.05%a/a），如通过HPLC所测（表1）。不受任何理论限制，IMP-4在丙酮中的溶解度差（导致澄清步骤期间杂质被去除）并且结晶作用更好控制，这些均是对生产批次中所观察到的杂质水平低起作用的因素。
表1.
结晶前IMP4（%a/a） 结晶后IMP4（%a/a）
0.35（萃取物A） 0.18（萃取物B）
为了利用正庚烷中化合物1的差溶解度和反应杂质的高溶解度，设计了经由溶剂交换从反应溶液中进行的直接分离。例如，锂化/硼化步骤的后处理之后，将有机溶液浓缩为小体积（总共2.5体积）以及将正庚烷加入产生的悬浮液中。重复蒸馏以确保溶剂交换完全（即以使溶液中2-MeTHF的量最小化）。最后，使原料在正庚烷中成浆并过滤。利用旋转式汽化器（20L）进行蒸馏。然而，为了适应较大的规模（具体地在固定设备中），更直接的分离将是有益的。
为了免用旋转式汽化器以及建立对化合物1的更好的理解，尝试了常压蒸馏和溶剂交换。结果发现，在没有降压的情况下，升高的温度和更高效的共沸形成以及定量地将化合物1脱水为酐（如给定的化合物2的结构）（方案5）。
方案5.
酐的形成使得可能将挥发性反应组分直接从反应器皿（通常是反应器）蒸馏出。常压蒸馏可以达到锅温大约100°C，该常压蒸馏期间，据观察，没有化合物1或其酐的降解。如通过HPLC所测，利用该程序将极性杂质IMP4完全地从化合物1中去除，见，例如（作为举例），下文的萃取物C和D（LOQ=0.13%a/a；LOD=0.05%a/a）（表2）。
酐（如给定的化合物2的结构）重新转化为化合物1需要添加水性溶剂，以使该低聚物水解。丙酮结合水产生了最好的结果。惊奇地发现，如通过蒸发卡尔费休滴定法所确认，从丙酮/水中结晶仅仅生成了单体形态的化合物1。小心地添加水以及加热/冷却曲线产生的固体具有高纯度（大部分杂质被丢弃），粒径一致以及容易过滤进行最后分离。在真空烘箱中进行干燥，该真空烘箱设定为40±5°C以避免酐的再形成。
表2.
根据用于化合物1的纯化方案，将观察到不同的粒径。然而，要注意的是，不论程序如何（如有机或者水性结晶），已分离的是相同的晶体形态（通过同样的XRPD图证实的形态A）。图9提供了通过偏光显微镜得到的晶体形状和大小的视觉比较。总而言之，从丙酮/水中的较受控制的生长中分离的晶体比不受控制的生长中分离的晶体要大得多。
方案6显示总结化合物1的改进处理和合成的总体方案。
方案6.
实验部分
使用的HLC方法：柱信息：YMC-Pack Ph，50x2.0mm，PH12S05-0502WT；溶剂A：具有0.1%（v/v）甲酸的水；溶剂B：具有0.1%（v/v）甲酸的乙腈；流速：1.5mL/min；柱温：50°C；波长：220nm；梯度：95%A达1min，然后95到50%A超过8min，50到20%A超过1min，保持1min以及回到95%A超过0.5min。停止时间：14min。利用具有梯度洗脱（HPLC等级乙腈（CAN）中HPLC等级水溶剂B:0.1甲酸（FA）中溶剂A:0.1FA）的C18-4.6x30mm，1.8μm柱，通过具有UV检测（254nm）的反相高压液体色谱法测定相对纯度（%a/a）。将检测样本溶解在100%的二甲基亚砜（DMSO）中至合适的浓度0.4mg/mL。这种方法的定量限（LOQ）目前≤0.13%a/a。
下文的实验细节提供了示例性的获得化合物1的程序。所提供的规模仅仅是示例性的以及这些程序已经成功地适应，按千克的规模进行以提供千克量的化合物1。
4-溴-3,3′-二氟联苯基E-3a的制备.向大小适当的反应器填入1-溴-2-氟代-4-碘代苯（600.55g，1.996mol，1.0当量）、3-氟代苯基硼酸（282.60g，2.020mol，1.01当量），碳酸氢钠（503.91g，5.998mol，3.0当量），反式-二氯二(三苯基膦)钯(II)（4.1947g，5.98mmol，0.003当量），正丙醇（4.8L，相对于三卤化物的量8体积）和水（相对于三卤化物的量2体积）。以合适的速度搅拌混合物以产生分散均匀的悬浮液。回填氮或者氩，将反应溶液排出并脱气。加热反应混合物到83±5°C的目标温度。一旦达到目标温度，便将该温度保持14–20h。利用HPLC测定反应是否完成（三卤化物RT：5.9min；产物RT：7.6min），其中剩余起始原料<1%即是完成目标。完全反应之后，混合物冷却到25±5°C。然后，用1M NaOH（水性）（6L，10体积）淬灭混合物并搅拌以充分进行相混合。添加正庚烷（6L，10体积）并搅拌以充分进行相混合。停止搅拌并允许相分离。将水相排出丢弃。相继用1M NaOH（当量）（6L，10体积）和2%（w/w）NaCl（水性）（6L，0体积）清洗有机相（上部），丢弃水相。在反应器皿中，通过降压将有机相浓缩为大约2体积；该器皿的锅温度不超过45°C；通常，用于蒸馏的真空为70-110托。添加正庚烷（3L，5体积）到混合物中并搅拌冷却到25±5°C。溶液通过装有硅胶的柱过滤（8.5cm高x5.5cm直径的硅胶衬垫，其用72g；装填量为添加的每kg三卤化物120g的硅胶制成）。用正庚烷（0.6L，1体积）清洗反应烧瓶并通过硅胶柱过滤溶液。该清洗重复一次。将粗制E-3a的正庚烷溶液转入蒸馏烧瓶。蒸馏该溶液至相对于三卤化物的量总共大约2（~1.2L）体积。锅温度不超过45°C。通常，用于蒸馏的真空为70-110托。利用重量比检定法测定溶液浓度。为制备参照标记（高纯度E-3a），后处理和过滤之后的粗制溶液利用真空蒸馏纯化以及产物在大约180°C、21mm Hg时煮沸。该反应可以按千克的规模进行。例如，该反应已经成功地进行，提供了大约20kg的产品。
表征：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ7.71(t，J=8.4Hz，1H)，7.58(dd，J=1.8，10.2Hz，1H)，7.52-7.44(m，4H)，7.17(m，1H)ppm。13CNMR(100MHz，丙酮-d6)δ165.4，162.9，161.4，159.0，142.0(ddd)，134.9，131.8(d)，125.1(d)，123.7(d)，115.9(dd)，114.5(d)，108.8(d)ppm。mp（通过DSC）35-38°C。C12H7BrF2分析计算：C，53.56；H，2.62。发现：C，53.62；H，2.63。
2,4,6-三(3,3′-二氟联苯-4-基)-1,3,5,2,4,6-三氧杂硼环己烷(2)的制备.惰性反应器装有E-3a的正庚烷溶液（1.5L/1.32307kg的37.0wt％溶液，1.819mol；1.0当量）。然后向该反应器添加硼酸三异丙酯（0.55L，2.369mol，通过重量比检定法相对于E-3a的1.3当量）和2-MeTHF（3L）。以合适的速度搅拌混合物以产生均质溶液。然后，回填氮或者氩，将该溶液排出并脱气。冷却反应混合物到约-45±5°C。就在反应之前滴定己基锂的溶液（33wt％的溶于己烷的溶液）并以一定速率添加到反应（0.820L、2.44M的溶于己烷的溶液；通过重量比检定法相对于IPI-487552的1.1当量）中，以便(a)TRXN<-35°C以及(b)总添加时间>1h，但是优选至多3h。添加完成后，搅动反应达5min同时保持冷却。对反应混合物取样，以测定转化率。从反应混合物中取反应等分试样（1-2mL）并用1M HCl（水性）（2mL）淬灭。进行相混合，然后允许沉淀。用1mL MeCN稀释来自（上部）有机相的10μL。通过HPLC分析样品。仅仅求起始原料和产品峰的积分，以测定转化率。当起始原料峰相对于产品峰<1%时，则反应完全。若发现反应不完全，促使转化率完全所需的附加己基锂的量利用直接近似从HPLC数据中确定：起始原料的%a/a与反应混合物中的相对化学计量几乎相同。以与用于本体溶液的添加速率类似的速率（mL/min）向反应中添加附加的己基锂（40mL、2.44M的溶于己烷的溶液；0.05当量）。添加完成后，搅拌反应达5min并分析确认反应完全。然后通过添加1M HCl（水性）（3L）淬灭混合物。所述淬灭期间，将反应温度保持在<0°C。然后将两相反应混合物升温至25±5°C并停止搅拌。允许层分离，然后丢弃水相。有机相用水（3L）清洗并保持在反应器中以在氮（大气压力）下开始蒸馏以便浓缩混合物。收集到约3L的蒸馏物。添加正庚烷（3L）并继续蒸馏，直至收集到大约3L的蒸馏物。将该步骤再重复一次，此后，添加最后一部分正庚烷（3L）并停止蒸馏。所得的悬浮液冷却至室温，成为浆液，以及固体被过滤，用正庚烷（1.5L，分三部分）清洗并在温度为40±5°C、压力为25-30Hg真空烘箱中干燥至恒重。所得的干燥固体用于结晶步骤。
表征：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.28(t，J=7.2Hz，1H)，7.87(t，J=7.2Hz，1H)，7.69(d，J=7.6Hz，1H)，7.64(d，J=7.6Hz，1H)，7.60-7.45(m，7H)，7.42(d，J=1.2，10.8Hz，1H)，7.28(bs，1H)，7.20(m，2H)ppm。mp(通过DSC)238-241°C。C36H21B3F6O3分析计算：C，66.73；H，3.27。发现：C，65.88；H，3.32.仔细的数据分析表明，化合物2在进行分析（NMR，元素）的过程中部分水解，以提供线性三聚物和化合物2（环三聚物）的混合物，提供各种结果。C36H23B3F6O4（化合物2的线性三聚物）分析计算：C，64.92；H，3.48。发现：C，65.88；H，3.32。蒸发卡尔费休滴定法：0.8%的水。
不受任何理论限制，据发现，用于化合物2的元素分析表明，化合物2可以作为线性和环三聚物1:1的混合物提供，即对于碳：计算：(66.73+64.82)/2=65.82发现：65.88以及对于氢：计算：(3.27+3.48)/2=3.375，发现：3.32。
化合物2XRPD参数：INEL XRG-3000；X射线管：电压：40（kV）；电流强度：30（mA）；采集时间：300sec；旋转毛细管。步距：大约0.03°2Θ。本文称为“形态I”。形态I的化合物2的XRPD图与化合物1的明显不同（比较图8与图1）。
观察到的化合物2XRPD的峰，图8
从化合物2制备3,3′-二氟联苯基-4-基硼酸（化合物1）.将化合物2（333.73g，515mmol，1当量）装入配有顶置式搅拌器、热电偶、回流冷凝器和加热罩的合适的反应器/烧瓶。然后添加丙酮（2.34L.7体积）并开始搅拌以产生悬浮液。排空该反应器并使其惰性化。将溶液/悬浮液脱气，搅拌并加热到目标温度50±5°C。然后添加水（30mL，1.665mol，相对于化合物23.2当量），以产生清澈溶液。将所述温度保持20-60min。然后，所述溶液通过1.0μmPTFE滤器澄清，进入结晶反应器并被加热回流（55-60°C）。水（3L，9体积）分若干部分装填以及增加加热以保持温度（即恢复回流（65-70°C））。然后添加丙酮（0.33L，1体积），接着继续加热以恢复回流（65-70°C），然后添加另一部分的水（0.33L，1体积），以产生清澈溶液。保持回流达15-30min，然后停止，以允许混合物缓慢冷却（即花至少8h）至25±5°C。在62°C时，混合物开始成核（变模糊）。过滤混合物，以收集晶体固体以及用6:4水:丙酮（0.33L，1体积）清洗滤饼三次。然后在通过放掉氮使温度为40±5°C、压力为25-30Hg加以平衡的真空烘箱中将所得的原料干燥至恒重。该程序可适于千克规模。
通过4-溴-3,3′-二氟联苯基E-3a的制备来制备3,3′-二氟联苯基-4-基硼酸(化合物1）.惰性反应器装有E-3a的正庚烷溶液（4.610kg、33.7wt%的正庚烷溶液；5L；5.77mol，1.0当量）。然后向该反应器添加硼酸三异丙酯（1.412kg，7.51mol，通过重量比检定法相对于E-3a 1.3当量）和2-MeTHF（5.3重量）。以合适的速度搅拌混合物以产生均质溶液。然后，回填氮或者氩，将该溶液排出并脱气。冷却反应混合物到约-45±5°C。就在反应之前滴定正丁基锂（溶于己烷的2.5M溶液）并以一定速率添加到反应（1.735kg、24.7wt％的溶于己烷的溶液，6.69mol，1.16当量）中，以便(a)TRXN<-35°C以及(b)总添加时间>1h，但是优选至多3h。添加完成后，搅动反应达5min同时保持冷却。对反应混合物取样，以测定转化率。从反应混合物中取反应等分试样（1-2mL）并用1M HCl（水性）（2mL）淬灭。进行相混合，然后允许沉淀。用1mL MeCN稀释来自（上部）有机相的10μL。通过HPLC分析样品。仅仅求起始原料和产品峰的积分，以测定转化率。当起始原料峰相对于产品峰<1%时，则确定反应完全。然后通过添加1M HCl（水性）（10L）淬灭混合物。所述淬灭期间，将反应温度保持在<0°C。然后将两相反应混合物升温至25±5°C并停止搅拌。允许层分离，然后丢弃水相。有机相用水（6.3重量）清洗，然后在降低的压力（<100托）和小于约45°C的温度下（在旋转式汽化器上或者在合适的反应器中）真空浓缩至大约5L的总体积。添加正庚烷（10L）并继续蒸馏，直至收集到大约10L的蒸馏物。将该步骤再重复一次，此后，添加最后一部分正庚烷（10L）并停止蒸馏。所得的悬浮液冷却至室温，以及浆液和固体被过滤，用正庚烷（5L）清洗并在温度为40±5°C、压力为25-30Hg真空烘箱中干燥至恒重。
表征：1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ7.85(dd，J=6.9，7.5Hz，1H)，7.56(m，1H)，7.54(m，2H)，7.50(m，1H)，7.41(dd，J=1.7，11.1Hz，1H)，7.25(d，J=2.1Hz，2H B(OH)2)，7.18(dddd，J=1.5，2.6，7.8，8.8Hz，1H)ppm。13C NMR(100MHz，丙酮-d6)δ167.5(d)，163.3(d)，143.8(dd)，141.8(dd)，136.9(d)，130.8(d)，122.9(d)，122.3(d)，119.7(br)，114.8(d)，113.6(d)，113.2(d)ppm。C12H9BF2O2分析计算：C，61.59；H，3.88。发现：C，61.60，H，3.73。卡尔费休水（蒸发卡尔费休）：7.88%（理论上：7.7%）。最终分离产品的金属含量通常<1ppm Pd。
化合物1的1H和13C化学位移和归属：
化合物1
a多重性：d=双峰；t=三重峰；m=多重峰；br=宽峰
b1H多重性由于1H光谱中的重叠而从H-11、H-12、H-5和H-8的HSQC光谱中获得。
元素分析：对化合物1进行C、H和F含量分析（表4）。发现的碳、氢和氟百分比对应于化合物1的拟议结构（即C12H9BF2O2）。利用标准的燃烧分析（对碳和氢）进行元素分析。通过硝酸消化法，接着是离子色谱分析法，计算氟量。
化合物1XRPD参数：INEL XRG-3000；X射线管：电压：40（kV）；电流强度：30（mA）；采集时间：300sec；旋转毛细管。步距：大约0.03°2Θ。本文称为“形态A”。不管分离（从庚烷/2-MeTHF或者丙酮/水中）和粒径如何，已经为所有的晶体批次再现了形态A的化合物1的XRPD图（见图1）。
观察到的形态A的化合物1的XRPD峰，图1
实施例2.化合物1的示例性的药物组合物
(i)口服混悬液
提供粉末状的化合物1（“药品”），用于USP类型III棕色玻璃瓶中的口服混悬液。在临床环境下，称量方案指定的部分粉末，装入适当的容器中并用新制备的溶媒悬浮起来。该药品是包含1.00+/-0.05g有效成分的一次性管形瓶，其可以用于同时为多个患者制备剂量。该药品管形瓶的剩余未使用部分则被丢弃。该药品的容器盖由1盎司具有特氟龙衬里的聚丙基盖的USP类型III的玻璃瓶组成。
该药品是微溶于水的晶体固体。该药品没有包含赋形剂。临床上，方案指定的部分药品悬浮于溶媒中，该溶媒由市售的含于注射用无菌水（SWFI）的中等粘度的USP羧甲基纤维素钠（CMC）组成。CMC是一种化学稳定的化合物，其常用于口服药物制剂并出现在FDA关于公认为安全（GRAS）的物质名单上。最近的配伍性研究表明，悬浮在CMC中的药品其稳定性为至少48h，这超过了临床给药窗口期（12h）。
该药品制剂能够润湿粉末并形成具有含于SWFI的CMC的混悬液，允许持续口服给药，因而被选定。在药品的制造中未使用过量投料（overage）。在药品制造过程期间，药品在填充之前经过碾磨，以生成大小一致的颗粒。药品经过微生物限度检查，这是出厂试验的一部分。
依据现行药品生产管理规范（cGMP）进行药品的制造。制造过程涉及碾磨药品，使碾磨过的药品通过500μm筛选，接着称量1.00±0.05g并装入1盎司USP类型III的棕色玻璃罐以及压盖。贴标签以及包装后，将药品在制造商和临床点处存储于-20°C±5°C。原料置于适当的容器中并于干冰上运输。
(ii)胶囊
已利用由不同的组分（例如填料、崩解剂和助流剂/润滑剂）组成的赋形剂，将药品（化合物1）作为直接的混合粉末填充物配制为胶囊，例如：
化合物1：约25wt%到约45wt%
填料：（微晶纤维素）（约49wt%到约75wt%）
崩解剂：（交联羧甲基纤维素钠）（0wt％到约6wt%）
助流剂：（硬脂酰富马酸钠）（0wt%到约2wt%）。
预想使用的其他赋形剂包括但不仅限于填料，例如乳糖、甘露醇、淀粉、山梨糖醇、蔗糖、磷酸二钙；崩解剂，例如交聚维酮和淀粉羟基乙酸钠；助流剂，例如胶态二氧化硅、二氧化硅、硅酸镁、滑石粉；润滑剂，例如硬脂酸镁和硬脂酸；以及表面活性剂，例如月桂基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、吐温80、赋形剂的选择基于加速条件下进行的赋形剂配伍研究。填料的选择和百分比基于混合物的流动性。超崩解剂的选择和百分比基于具有0.8%（强度较低的胶囊）/1.5%（强度较高的胶囊）吐温80介质的0.1N盐酸中胶囊的释放度。已选择具体比率的API与填料/崩解剂/润滑剂，以提高粉末流动性，改善配料过程和胶囊填充过程。
当前的粒径D{0.5)针对约40微米到约80微米。
已经以每单位剂型约25mg到约200mg化合物1的剂量强度制备了直接混合制剂；如
(iii)片剂
该药品可以通过直接混合制剂的直接压片或者经由干法制粒或者湿法制粒工艺制为片剂形式。可以添加其他赋形剂，例如粘合剂和/或表面活性剂和包衣薄膜，以有助于片剂整合、掩味和美观。
实施例3.IMP4的确认和生物活性
利用具有ESI模式的LCMS分析包含高浓度杂质的批次并为该材料确认m/z 277.1[M-H]-的母体峰。
利用制备液相色谱法分离杂质。确认分离的杂质与目标杂质的保留时间相匹配之后，通过液相色谱-质谱法（LC-MS）和核磁共振（NMR）分析分离的固体。
通过利用负离子模式的电喷射离子化作用（ESI-MS）的LC-MS发现，分离的杂质其离子质量与化合物1DS批次中存在的杂质的离子质量相匹配。杂质在m/z 277处有母体峰/基峰以及在m/z 536处有明显的二聚物峰。
通过NMR（丙酮-d6中400MHz），在质子谱中仅仅观察到三个共振。这三个共振全部平等地合为一体并处于芳香族区域中。三个共振中，一个是单峰，指示分离的质子（无偶联）。基于NMR数据、杂质的早期保留时间以及分离的杂质的质谱数据，拟议将化合物1的对称二硼酸衍生物作为杂质的结构。
下文方案7中提供拟议杂质的合成。E1b和E2a的铃木偶联产生对称的4,4’-二溴-3,3’-二氟联苯基，即IMP3，接着是双重锂化和硼化，以产生所需的二硼酸IMP4。在第二硼化反应中最大的杂质是化合物1，其形成是向起始原料快速添加己基锂的结果。
方案7.
通过HPLC保留时间（图10）、UV吸收（图11）、LCMS（图12）和1H-NMR（图13、图14），合成的杂质与分离的杂质相匹配。
经测定，IMP4来自IMP3，以及论证得到，IMP3（1）作为1-溴-2-氟代-4-碘代苯的自身偶联产物（如乌尔曼偶联，其通常需要化学计量的铜）而生成；或者（2）由于3-氟代苯基硼酸起始原料中4-溴-3-氟代苯硼酸污染而生成（方案8）。
方案8.
当不存在3-氟代苯基硼酸（用于制造E-3a的铃木偶联伙伴）而用PdCl2(PPh3)2和NaHCO3在1-PrOH和水中回流处理1-溴-2-氟代-4-碘代苯时，以高转化率形成IMP3，但是没有对该产物进行分离以确认分离收率（方案9）。
方案9.
定性地讲，据观察，生成IMP3的乌尔曼偶联其进行速度比用来制造E-3a的相应的铃木偶联慢得多。认为，将较低的催化剂用于铃木偶联（从早期开发批次的5mol%到当前合成的0.3mol%），结合以这类合成操作中针对铃木偶联和乌尔曼偶联的不同反应速率，这些均是目前批次中观察到的IMP3，然后IMP4浓度低的重要原因。
对IMP4进行FAAH抑制活性检测。利用下文所述的FAAH检定法测得IMP4的Ki如下：Ki（人）：14.1nm；Ki（大鼠）：5.1nM。
人FAAH(hFAAH）表达和分离.从Origen购得人FAAH（hFAAH）cDNA克隆（分类号TC119221、登录号NM_001441.1）。该克隆在OrigenepCMV6-XL5中，插入物大小约为2.2kb。该克隆的测序表明K48R保守性突变。点突变可能是等位基因差异，以及远离活性位点且不太可能影响活性。质粒在大肠杆菌中扩增并通过沉淀分离。
hFAAH的转染和纯化从公开的程序中变化而来（见Patricelli等人,Biochemistry(1998)37:15177-15187；Maurelli等人,FEBS Letters(1995)377:82-86；Hillard等人,Biochim Biophy Acta.(1995)1257(3):249-256；以及Giang等人，Proc.Natl.Acad.Aci.USA.(1997)94:2238-2242）并适用于293悬浮细胞（Invitrogen，cat#R790-07）用于扩大规模。简而言之，在37°C、8%CO2条件下，在FreeStyle 293表达培养基（Invitrogen，Gibco分类号12338026）[没有青霉素/链霉素或者胎牛血清（FBS）]中培养60mL 293细胞至密度1x106细胞/mL。通过将75μg的hFAAH 1.2mL OptiPro SFM（无血清培养基）预先混合入含于1.2mL OptiPro SFM的75μL FreeStyle Max转染试剂来制备转染DNA。将具有75μg的hFAAH cDNA和75μL的FreeStyle Max转染试剂的最终2.4mL OptiPro混合物孵育20min，然后缓慢添加混入60mL的293细胞培养物。转染后，将293细胞培养2.5天，通过5000xg离心收获，以及用液态氮将所得的细胞团（cell pellet）速冻并进行-80°C储存。
在冰上将冷冻的细胞团融化并以每克细胞25mL的比率再悬浮于12.5mMHEPES（pH8.0）、100mM NaCl和1mM EDTA中。后续的所有步骤都在冰上进行。用杜恩斯匀浆器以30个冲程使细胞悬浮液变为均质并经声波处理，以生成细胞裂解物。以1000xg离心所得的细胞裂解物以使细胞碎片沉淀。以13,000xg去除并离心上清液，以生成微粒体膜团。丢弃上清液并将微粒体团再悬浮于20mM HEPES（pH 7.8）、10vol%甘油、1mM EDTA和1%的TritonX-100中达1h，以溶解结合有膜的hFAAH。通过进一步的13,000xg离心步骤澄清富hFAAH的制备物，以使任何膜组分沉淀。上清液富含溶解的hFAAH。利用Bio-Rad蛋白质检测（蛋白质检测试剂浓缩物，分类号500-0006）ref5测定总的蛋白质浓度。样本分为等分试样并用液态氮速冻储存，以备后用。
大鼠FAAH表达和纯化.如Patricelli等人.Biochemistry(1998)37:15177-15187中所述，克隆删除了N末端跨膜区的大鼠FAAH（rFAAH），为氨基酸32-579和N末端His-标签编码，本文称为rFAAH。根据制造商的方案（Invitrogen）转变大肠杆菌BL21（DE3）以及根据Patricelli等人，1998中所述的改良程序表达并纯化rFAAH。
简而言之，37°C下将8L细胞培养到OD600nm为0.6，以及通过1mM IPTG诱导FAAH表达，接着进行4h培育。通过5000x g离心使细胞沉淀，以生成细胞糊（cell paste）。以每65mL裂解缓冲液[50mM Tris pH 8.0、200mM NaCl和1%正辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷（LDAO）]加上10mM咪唑32g细胞糊的比率将细胞糊再悬浮。添加溶菌酶至最终浓度为1mg/mL并在冰中孵育样本30min。通过超声处理生成细胞裂解物，接着经17,000xg离心以使细胞碎片沉淀。
利用镍（Ni）、肝磷脂和体积排阻色谱法（SEC）柱从上清液纯化得到可溶的rFAAH。首先，将上清液加入到已用裂解缓冲液预平衡的10mL Ni树脂中。用该树脂不停地搅拌孵育上清液30min。将该树脂倒入20mL的柱以及通过用清洗裂解缓冲液加20mM咪唑去除非特异性结合的蛋白质。以分批模式，用裂解缓冲液加500mM咪唑洗脱rFAAH。将峰组分汇集起来（pool）并载到20mL肝磷脂柱上，所述肝磷脂柱已经在肝磷脂缓冲液[20mM HEPES（pH 7.5）、1mM EDTA、10%甘油和0.015%LDAO]中进行了预平衡。用肝磷脂缓冲液加150mM NaCl将肝磷脂柱清洗至基线，以及通过在肝磷脂缓冲液中运行线性梯度从150mM NaCl到1M NaCl来洗脱rFAAH（32-579aa）。利用SEC缓冲液（20mM EDTA、1mM EDTA、150mM NaCl、0.015%的LDAO、1mM DTT）透析所汇集的rFAAH（32-579aa）样本。透析后，通过截留分子量为30kDa的Amicon超滤装置将rFAAH浓缩到10mg/mL。将浓缩的样本载到用SEC缓冲液预平衡的Superdex20016/60SEC柱（GE分类号17-1069-01）上。该柱在SEC缓冲液中恒溶剂运行，将rFAAH作为600kDa低聚物洗脱。汇集洗脱的样本，浓缩到~5mg/mL以及通过利用等于60850M-1cm-1的消光系数测量280nm处的吸光度测定最终的rFAAH浓度。汇集的包含rFAAH的组分分为等分试样并用液态氮速冻储存，以备后用。
Ki测定.通过测量AMC-花生四烯酰胺水解的剂量依赖性抑制作为终点读数而针对大鼠和人FAAH，确定测试化合物的Ki。检测在Corning Costar 384孔黑底微量滴定平板（分类号3654）中进行并在具有355nm（40nm带通）激发滤光片和460nm（25nm带通）发射滤光片的Envision 2100多标记微孔板检测仪（Perkin Elmer-Wallac）中进行监测，受测化合物在DMSO中逐次稀释3倍，将其中的1μL添加到大鼠或者人FAAH的24μL、2x储液中，以及将所得的酶抑制剂混合物室温下孵育30min。通过添加25L AMC-花生四烯酰胺开始酶催反应，产生分别为6nM、108μg/mL和20μM的最终的rFAAH、hFAAH和底物浓度。最终的DMSO浓度为2%以及受测化合物的浓度从12.5μM到0.21nM不等3倍。底物添加之后，室温下孵育最终的反应混合物达4h，然后添加25μL FAAH抑制剂CAY10435（Cayman Chemical Company，分类号10005102）终止孵育，以获得最终浓度4μM。将测定平板离心，然后在Envision微孔板检测仪上读数。关于受测化合物浓度的荧光强度方面的剂量依赖性减少量拟合入方程式1，得到Ki，其中：Fi是给定的受测化合物浓度下实验测定的荧光强度；Fmax表示不存在受测化合物以及通过非线性回归分析测定的底物浓度饱和的情况下，理论上最大的荧光强度；以及B是100%抑制的基线荧光。对于大鼠和人FAAH，底物浓度（S）均限制为20μm以及Km均限制为实验测定值9μm。抑制常数Ki是浮动的并通过非线性回归拟合得以测定。
F i = F max * S S + Km ( 1 + [ IPI - 940 ] Ki ) + B - - - ( 1 )
实施例4：固体形式的表征和性质
A.概述
XRPD
除非另有说明，附图和实施例中提供的X射线粉末衍射图基于如下程序的一种而进行。
1：Inel XRG-3000衍射仪
用Inel XRG-3000衍射仪收集XRPD图。利用细聚焦管和抛物线折射率多层镜产生Cu Kα辐射的入射束。在分析之前，分析硅标准（NIST SRM 640c），以验证Si111峰位。将样本的试样装入薄壁玻璃毛细管并使用射束光阑使来自空气的背景最小化。利用Windifv.6.6软件和2θ范围为120°的弯曲位置灵敏型Equinox探测器以传输几何的形式收集衍射图。
2：PANalytical EXPERT Pro MPD衍射仪
使用PANalytical X'Pert PRO MPD衍射仪收集XRPD图，该衍射仪利用通过利用Optix细长焦源产生的Cu辐射的入射束。使用抛物线折射率多层镜聚焦Cu KαX射线通过试样并至探测器上。在分析之前，分析硅试样（NIST SRM640c），以验证Si 111峰位。将样本的试样夹在3μm厚的薄膜之间并进行传输几何分析。使用射束光阑和短的防散射的延长部分使空气生成的背景最小化。使用入射束和衍射束的索勒狭缝使轴向发散度的增宽最小化。利用位于试样240mm处的扫描位置灵敏型探测器（X'Celerator）和数据收集器软件v.2.2b收集衍射图。
对于材料有限的样本，使用PANalytical X'Pert PRO MPD衍射仪收集XRPD图，该衍射仪利用通过利用细长焦源和镍滤器产生的Cu Kα辐射的入射束。利用对称的Bragg-Brentano配置衍射仪。在分析之前，分析硅试样（NIST SRM 640c），以验证Si111峰位。将样本的试样作为居中于硅零-背景底物上的薄的圆形层制备得到。使用防散射狭缝（SS）使空气生成的背景最小化。使用入射束和衍射束的索勒狭缝使轴向发散度的增宽最小化。利用位于样本240mm处的扫描位置灵敏型探测器（X'Celerator）和数据收集器软件v.2.2b收集衍射图。
3：PANalytical EXPERT Pro MPD衍射仪（可变温度/湿度分析）
使用PANalytical X'Pert PRO MPD衍射仪收集XRPD图，该衍射仪利用通过利用细长焦源和镍滤器产生的Cu Kα辐射的入射束。利用对称的Bragg-Brentano配置衍射仪。收集和分析数据。在该分析之前，分析硅试样（NIST SRM 640c），以验证Si 111峰位。将样本的试样装入涂覆有镍的铜孔中。使用防散射狭缝（SS）使空气生成的背景最小化。使用入射束和衍射束的索勒狭缝使轴向发散度的增宽最小化。利用位于样本240mm处的扫描位置灵敏型探测器（X'Celerator）和数据收集器软件v.2.2b收集衍射图。使用Anton Paar温度-湿度室（THC）收集原位XRPD图，作为湿度和温度的函数。用正好位于试样座下方的Peltier热电装置加热试样，以及用正好位于试样下方的铂100电阻传感器监测温度。通过接有数据收集器的Anton Paar TCU 50向加热器提供并控制电源。湿度用VTI Inc.制造的RH-200产生并通过氮气流运载。通过在THC内部挨着试样放置的、由Rotronic制造的HygroClip传感器监测湿度和温度。
差示扫描量热法（DSC）
除非另有说明，附图和实施例中提供的DSC图基于如下程序而进行。
利用TA Instruments Q2000差示扫描量热计进行DSC。利用NIST可追踪的铟金属进行温度校准。将样本放入盖有盖子的DSC铝锅中并准确地记录重量。将称重过的作为样本盘配置的铝锅置于细胞的参考一方。
溶液1D 1 H NMR分光术
除非另有说明，附图和实施例中提供的溶液NMR光谱是基于如下程序获得的。通过在含CDCl3的TMS中溶解大约4-10mg的样本而制备得到样本。然后用VarianUNITYINOVA-400分光计获得光谱。
热解重量分析法（TGA）
除非另有说明，附图和实施例中提供的TGA温谱图是基于如下程序获得的。利用TAInstruments Q5000IR热解重量分析仪进行TG分析。利用镍和AlumelTM进行温度校准。将每个样本放在铝锅中。对样品进行气密性密封，将盖子刺入，然后插入TG炉。在氮的条件下加热所述炉。
B.化合物1的多晶形筛选
使化合物1经受各种结晶条件。采用了如下的程序。
粉碎沉淀法
在各种溶剂中制备化合物1溶液并通过0.2-μm尼龙滤器过滤。将等分试样的各种抗溶剂通过搅拌进行分散，直至沉淀发生。通过真空过滤或者通过轻轻地倒出液相并允许固体在环境条件下或者在氮气下干燥来收集固体。
快速蒸发
在各种溶剂中制备化合物1的溶液，其中通过添加溶剂使样本经过超声波处理。通过目测判断，一旦混合物达到完全溶解，便通过0.2-μm尼龙滤器过滤溶液。允许溶液在环境条件下从开着的管形瓶中蒸发。除非指定为部分蒸发（存在的固体具有少量的残留溶剂），否则允许溶液蒸发至干燥，在部分蒸发的情况下，通过真空过滤或者通过轻轻地倒出液相并允许固体在环境条件下或者在氮气下干燥来收集固体。
缓慢冷却
于升高的温度下在各种溶剂中制备化合物1的饱和溶液以及通过0.2-μm尼龙滤器温滤（warm filter）进入温暖的管形瓶中。将该管形瓶加盖并置于热板上并将热板关掉以允许样本缓慢冷却到环境温度。若冷却到环境温度之后几乎没有或者没有固体存在，则将样品放入冰箱（大约2°C到8°C）以进一步地冷却。通过真空过滤或者通过轻轻地倒出液相并允许固体在环境条件下或者在氮气下干燥来收集固体。
缓慢蒸发
化合物1的溶液通过目测判断，一旦混合物达到完全溶解，便通过0.2-μm尼龙滤器过滤溶液。允许溶液在环境条件下从覆盖有打了小孔的铝箔的管形瓶（或在某些情况下，盖得松的管形瓶）中蒸发。除非指定为部分缓慢蒸发（存在的固体具有少量的残留溶剂），否则允许溶液蒸发至干燥，在部分缓慢蒸发的情况下，通过真空过滤或者通过轻轻地倒出液相并允许固体在环境条件下或者在氮气下干燥来收集固体。
浆液
通过在环境条件下添加足够的固体到给定的溶剂中以确保存在未溶解的固体来制备化合物1的溶液。然后，在环境温度下将混合物置于密封的管形瓶中载到定轨摇床之上较长的一段时间，一般地大约1周。通过真空过滤或者通过轻轻地倒出液相并允许固体在环境条件下或者在氮气下干燥来分离固体。蒸汽扩散
在各种溶剂中制备化合物1的浓缩溶液并通过0.2-μm尼龙滤器过滤。将过滤的溶液分散入1打兰的管形瓶，然后将该管形瓶放入包含抗溶剂的20-mL管形瓶内。该1打兰的管形瓶不盖盖子而将该20-mL管形瓶加盖以允许蒸汽扩散发生。通过真空过滤或者通过轻轻地倒出液相并允许固体在环境条件下或者在氮气下干燥来分离固体。
缩写
C.形态A的化合物1的应力实验
晶体形态为形态A的化合物1经受（1）机械应力实验和（2）相对湿度应力实验，其中材料经受不同水平的相对湿度（R.H.）和温度。发现，形态A对7天室温下75%和97%的R.H.以及7天约40°C条件下75%的R.H.的湿度应力表现稳定。结果概括见下文表格。
机械应力
相对湿度应力
D.确定形态A的化合物1的单晶结构
对形态A的化合物1进行单晶分析。通过单晶X-射线衍射法测定结构。总而言之，测定单晶结构，以确认分子结构。测定结构为无水晶体形态。晶体结构由不对称单元的单分子组成。实验图中的所有峰均表现于计算的XRPD图中，这表明主体材料（bulk material）可能是一种单相。
实验
样本的制备
在51°C条件下，于50:50的丙酮和水的混合物中搅拌溶解化合物1。然后将溶液热滤（hot filter）进入温暖的管形瓶，加盖并置于热板上，然后将热板关掉以允许溶液缓慢冷却到环境温度。环境温度下静置1天之后，收获晶体。
数据收集
将近似尺寸为0.20x0.20x0.04mm的C12H9BF2O2无色板安装于任意取向的纤维上。在配备有共焦光学装置的Rigaku Rapid II衍射仪上用Cu Kα辐射 进行初步审查和数据收集。利用SHELX97在LINUX PC上进行精修。Sheldrick,G.M.Acta Cryst.,2008,A64,112.
利用11613个反射波的范围为7°<θ<66°的安装角通过最小二乘精修获得数据收集的晶胞常数和取向矩阵。通过CrystalClear精修的Mosaicity为0.72°，这表明中等的晶体质量。CrystalClear：An Integrated Program for the收集and Processing of AreaDetector Data,Rigaku Corporation,1997-2002。通过程序XPREP（Bruker,XPREP inSHELXTL v.6.12.,Bruker AXS Inc.,Madison,WI,USA,2002）测定空间群。通过如下条件的系统性存在：h0l l=2n；0k0 k=2n以及通过随后的最小二乘精修，测定空间群为P21/c（No.14）。在温度为150±1K时，收集数据最大2θ值为133.18°。
数据简化
帧与CrystalClear整合。总共收集了11613个反射波，其中1786个是唯一的。对数据应用Lorentz和偏振校正。对于Cu Kα辐射来说，线性吸收系数是1.041mm-1。采用了利用CrystalClear的经验吸收校正。传输系数范围从0.743到0.959。采用了次级消光校正。Sheldrick,G.M.Acta Cryst.,2008,A64,112。最小二乘精修获得的最终系数为0.0063000（绝对单位）。对等效反射波的强度取平均数。基于强度，用于取平均数的协议因子（agreement factor）是3.84%。
结构解析与精修
通过利用SIR2004的直接方法进行结构解析。Burla,M.C.,Caliandro,R.,Camalli,M,.Carrozzini,B.,Cascarano,G.L.,De Caro,L.,Giacovazzo,C.,Polidori,G.,and Spagna,R.,J.Appl.Cryst.2005,38,381。在随后的差分傅里叶合成中定位剩余的原子。氢原子包含在精修中，但却限制为位于它们结合的原子之上。通过使如下函数最小化对结构进行全矩阵最小二乘精修：
∑w（Fo|2-Fc|2)2
权重w定义为1/[σ2(Fo 2)+(0.0702P)2+(0.0000P)]，其中P=(Fo 2+2Fc 2)/3。
从国际晶体学表（International Tables for Crystallography）取得散射因子。International Tables for Crystallography,Vol.C,Kluwer Academic Publishers:Dordrecht,The Netherlands,1992,精修中所用的1786个反射波的表4.2.6.8and6.1.1.4.中，只有Fo 2>2σ(Fo 2)的反射波被用于计算R。计算中用了总共1378个反射波。最后一轮的精修包括163个可变参数并用如下的未加权和加权的协议因子收敛（最大的参数偏移是其计算标准偏差的<0.01倍）：
R＝∑|Fo-Fc|/∑Fo＝0.042
R w = ( &Sigma;w ( F o 2 - F c 2 ) 2 / &Sigma;w ( F o 2 ) 2 ) = 0.109
单位权重的观测值的标准偏差（拟合优度）为1.123。在最终的差分傅里叶中最高的峰具有的高度。最小的反峰具有的高度。
计算的X射线粉末衍射(XRPD）图
利用PowderCell 2.3和来自单晶体数据的原子坐标、空间群和晶胞参数生成针对Cu辐射的计算的XRPD图。（PowderCell for Windows Version 2.3Kraus,W.;Nolze,G.Federal Institute for Materials Research and Testing,Berlin Germany,EU,1999.）因为单晶数据是在低温（150K）下收集的，预计在计算的和实验的粉末衍射图之间有某些偏移。
ORTEP和堆积图
利用PLATON（Spek,A.L.PLA TON.Molecular Graphics Program.UtrechtUniversity,Utrecht,The Netherlands,2008.Spek,A.L,J.Appl.Cryst.2003,36,7.）软件包内的ORTEP III（Johnson,C.K.ORTEPIII,Report ORNL-6895,Oak Ridge NationalLaboratory,TN,U.S.A.1996.OPTEP-3 for Windows V1.05,Farrugia,L.J.,J.Appl.Cryst.1997,30,565.）程序制作ORTEP图。原子通过50%概率的各向异性热椭圆体表示。利用CAMERON 9[i]建模软件制作堆积图。用PLATON软件包并用Mercury 2.3（Macrae,C.F.Edgington,P.R.McCabe,P.Pidcock,E.Shields,G.P.Taylor,R.Towler M.and van deStreek,J.;J.Appl.Cryst.,2006,39,453-457）可视化软件包生成附加图。氢键表示为虚线。
X射线粉末衍射(XRPD）
利用配备有2θ范围为120°的CPS（弯曲位置灵敏型）探测器的InelXRG-3000衍射仪进行X射线粉末衍射（XRPD）。以分辨率0.03°2θ、大约4°2θ开始利用Cu-Kα辐射收集实时数据。将管电压和电流强度分别设定为40kV和30mA。将单色仪狭缝设定为5mm X 160μm。通过2.5-40°2θ显示图。通过将其装入薄壁玻璃毛细管制备样本用于分析。将每个毛细管安装到测角计头上，该测角计头被机动化，以允许数据采集期间毛细管的旋转。将样本分析300s。利用硅参考标准进行仪器校准。根据cGMP规范在Aptuit的部门SSCI处收集实验XRPD图。
结果
单斜晶胞参数和计算的体积： β=90.490(6)°,γ=90.00°,化合物1的晶体结构中不对称单元的分子量是234.01g/mol，其中晶胞内结构基元数Z=4，产生的计算密度为1.529g cm-3。测定空间群为P21/c。在下文的表中提供晶体数据和结晶学数据收集参数的概要。
晶体数据和数据收集参数
1/[σ2(Fo 2)+(0.0702P)2+0.0000P]where P＝(Fo 2+2Fc 2)/3
aCrystalClear：An Integrated Program for the Collection and Processingof Area Detector Data,Rigaku Corporation,1997-2002。
0.042的R-值（4.2%）表示结构的质量。
图20中显示ORTEP图。苯基基团之一由所绘制的分子旋转180度。图20中所示的不对称单元包含化合物1单分子。
沿着a、b和c结晶轴所视的堆积图分别见图24-26。相邻硼酸基团之间的氢键创建沿着b轴运行的一维无限链，如图21所示。不受限于任何理论，这是通常观察到的Ph-B-(OH)2基团之间的氢键结合构型。在近似的（106）平面中，链彼此平行运行。
图22显示化合物1的生成自单晶数据的计算的XRPD图。化合物1的实验XRPD图显示于图23中。图27显示化合物1的计算的XRPD图与实验图的对比。实验图中的所有峰在计算的XRPD图中均有表现，这证明是单相的。来自实验XRPD图的XRPD索引的先前获得的晶胞与单晶晶胞一致，这可能表明晶体形态相同。
计算的和实验的粉末衍射图之间的强度差异可能是由于优选的取向。优选的取向，在一些实施方式中，可以定义为晶体的趋向，在某些情况下是板或者针，以使其自身符合某种有序度。在一些实施方式中，样本的优选取向可以极大地影响实验粉末衍射图中的峰强度，而非峰位。不受限于任何理论，因为实验粉末图在环境温度下收集以及单晶数据在150K下收集，所以计算的和实验的粉末衍射图之间可能存在一些轻微的峰位偏移。
总而言之，单晶结构测定为无水晶体形态。晶体结构由不对称单元的化合物1单分子组成。实验图中的所有峰均表现于XRPD图中，这表明材料可能是一种单相。
位置参数及其估算标准偏差、各向异性温度因子系数、键长、键角、氢键和角以及扭转角的表提供在下文中。
位置参数及其估算标准偏差
星号原子进行各向异性精修
Ueq=(1/3)∑i∑i Uija* ia* jai.ai
氢原子包含在结构因子的计算中，但不进行精修
各向异性温度因子系数-U's
各向异性温度因子的形态是：
exp[-2πh2a*2U(1,1)+k2b*2U(2,2)+l2c*2U(3,3)+2hka*b*U(1,2)+2hla*c*U(1,3)+2klb*c*U(2,3)]
其中a*、b*和c*是倒晶格常数。
以埃为单位的键长的表
括号中的数字是最低有效数字位的估算标准偏差。
以度为单位的键角的表
括号中的数字是最低有效数字位的估算标准偏差。
以埃为单位的氢键长和以度为单位的氢键角的表
括号中的数字是最低有效数字位的估算标准偏差。
以度为单位的扭转角的表
括号中的数字是最低有效数字位的估算标准偏差。
E.形态I的化合物2的表征
XRPD分析
使用PANalytical X'Pert PRO MPD衍射仪收集XRPD图，该衍射仪利用通过利用Optix细长焦源产生的Cu辐射的入射光。使用抛物线折射率多层镜聚焦Cu KαX射线通过试样并至探测器上。在分析之前，分析硅试样（NIST SRM640c），以验证Si111峰位。将样本的试样夹在3μm厚的薄膜之间并进行传输几何分析。使用射束光阑和短的防散射的延长部分使空气生成的背景最小化。使用入射束和衍射束的索勒狭缝使轴向发散度的增宽最小化。利用位于试样240mm处的扫描位置灵敏型探测器（X'Celerator）和数据收集器软件v.2.2b收集衍射图。每幅图的数据-采集参数显示于本报告数据段中的图像上，其包括镜子和入射束放散射狭缝（SS）前面的发散狭缝（DS）。
利用X’Pert High Score Plus 2.2a（2.2.1）为XRPD编索引。
用Inel XRG-3000衍射仪收集XRPD图。利用细聚焦管和抛物线折射率多层镜产生Cu Kα辐射的入射束。在分析之前，分析硅标准（NIST SRM 640c），以验证Si 111峰位。将样本的试样装入薄壁玻璃毛细管并使用射束光阑使来自空气的背景最小化。利用Windifv.6.6软件和2θ范围为120°的弯曲位置灵敏型Equinox探测器以传输几何的形式收集衍射图。
为化合物2的高分辨率（Panalytical）XRPD图编索引，方案显示于图28中。从索引方案获得的晶胞体积与不对称单元中三种单体一致。
INEL XRPD图如图29所示。
质子NMR分析
用VarianUNITYINOVA-400分光计获得光谱。通过在含CDCl3的TMS中溶解大约4-10mg的样本而制备得到样本。
存在化合物2以及化合物1的条件下，获得的光谱是一致的。通过质子NMR，基于含重氢的氯仿中是否存在大约5.1ppm的羟基质子而区分化合物1和化合物2。不受任何理论的束缚，NMR溶剂中可能存在少量的水，以及这些水可能已经与NMR样本中的化合物2反应，从而形成化合物1。质子NMR光谱如图30所示。
F.材料B化合物1的表征
材料B的示例性XRPD图提供在图19B、图32和图35中。
材料B的示例性TGA和DSC温谱图提供在图34中。TGA表明从25°C到130°C有大约10%的减重。
G.材料B/形态A（化合物1）转化研究
相对湿度应力
形态A和材料B的混合物经受1周大约97%的R.H.。1周之后观察混合物到材料B的转化。另一实验发现，在大约75%的R.H.和41°C条件下，早在第一天，材料B便转化为材料B和形态A的混合物。在这些条件下，4、7和14天之后观察相同的混合物（基于相对XRPD强度，材料B与形态A的比率恒定）。
相互转化研究
通过在环境条件下添加足够的固体到给定的溶剂系统中以确保存在未溶解的固体来制备化合物1的饱和溶液。然后，允许混合物在环境温度下于密封的管形瓶摇晃3天以确保饱和。将来自形态A和材料B的混合物的固体添加到等分试样的饱和溶液（通过0.2-μm尼龙滤器过滤）中以确保存在未溶解的固体。然后，允许混合物在环境温度下于密封的管形瓶摇晃较长的一段时间。固体通过真空过滤分离并分析。通过XRPD观察形态A。
等同物
上文提出的具体的实施例仅仅是示例性而非限制性的。虽然我们已经提出了本发明的许多实施方式，但是我们的基本教导可以经过改变而提供采用本发明的化合物和方法的其他实施方式，这是显而易见的。因此，可以理解的是，本发明的范围将由所附的权利要求书而非由作为举例而呈现的具体实施方式来限定。

Claims (44)

1.一种固体形式，其包括式1的晶体化合物：
，
其中该式1的晶体化合物为具有如在图1中显示的X射线粉末衍射图的式1的化合物的形态A晶体形式。
2.根据权利要求1所述的固体形式，其中该固体形式具有小于0.05％a/a的式IMP-1、式IMP-2、式IMP-3和式IMP-4的化合物中的至少一个：
3.根据权利要求2所述的固体形式，其中该固体形式具有按重量计0％至按重量计2％的式1的无定形化合物。
4.根据权利要求2所述的固体形式，其中该固体形式具有小于0.05％a/a的式IMP-1的化合物。
5.根据权利要求2所述的固体形式，其中该固体形式具有小于0.05％a/a的式IMP-2的化合物。
6.根据权利要求2所述的固体形式，其中该固体形式具有小于0.05％a/a的式IMP-3的化合物。
7.根据权利要求2所述的固体形式，其中该固体形式具有小于0.05％a/a的式IMP-4的化合物。
8.根据权利要求1所述的固体形式，其中该固体形式具有按重量计0％至按重量计2％的式1的化合物的其他晶体形态。
9.根据权利要求1所述的固体形式，其具有与如下的晶胞参数一致的晶胞参数：α＝90°；β＝90°；γ＝90°；和Z＝4。
10.根据权利要求1所述的固体形式，其具有通过差示扫描量热法测定的选自128±5℃和244±2℃的一种或更多种转变温度。
11.根据权利要求1所述的固体形式，其中该固体形式具有按重量计0％至按重量计2％的式1的化合物的一种或更多种酐。
12.根据权利要求11所述的固体形式，其中该一种或更多种酐是化合物2：
或其药学上可接受的盐。
13.一种药物组合物，包括权利要求1-8、11和12中任一项所述的固体形式和药学上可接受的赋形剂。
14.制备式1的晶体化合物或其药学上可接受的酐的方法：
包括：
使式E-1b的化合物：
与式E-2a的化合物进行偶联：
以提供式E-3a的化合物：
利用硼化试剂和金属试剂与E-3a发生反应，以提供式1的化合物或者其药学上可接受的酐，以及
使式1的化合物结晶，以提供如权利要求1-8、11和12任一项中所述的晶体化合物。
15.根据权利要求14所述的方法，其中使式1的化合物结晶包括使式1的化合物从包含水、极性非极性溶剂或者其混合物的极性溶液中结晶。
16.根据权利要求14所述的方法，其中使式1的化合物结晶包括使式1的化合物从水和丙酮的混合物中结晶。
17.根据权利要求14所述的方法，进一步包括用非极性溶液清洗式1的晶体化合物。
18.根据权利要求17所述的方法，其中该非极性溶液包括己烷、庚烷或者其混合物。
19.根据权利要求14所述的方法，其中使式E-1b的化合物与式E-2a的化合物偶联包括使用钯催化剂。
20.根据权利要求19所述的方法，其中该钯催化剂选自由Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(dppf)2Cl2和PdCl2(PPh3)2组成的组。
21.根据权利要求14所述的方法，其中使式E-1b的化合物与式E-2a的化合物偶联包括使用碱。
22.根据权利要求21所述的方法，其中该碱选自由三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢铯、醋酸钾、醋酸钠、磷酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化镁组成的组。
23.根据权利要求14所述的方法，其中利用硼化试剂和金属试剂与E-3a发生反应包括使用硼酸酯作为硼化试剂。
24.根据权利要求23所述的方法，其中该硼酸酯选自由硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三烯丙酯、硼酸三异丙酯、硼酸三丁酯、硼酸三叔丁酯、硼酸三戊酯、硼酸三己酯、硼酸三苯甲酯、硼酸三苄酯、硼酸三苯酯、硼酸三亚甲酯、三乙醇胺硼酸酯、三甲代烯丙基硼酸酯、2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷、2-甲氧基-4,4,6-三甲基-1,3,2-二氧杂硼环己烷、2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷、2-异丙氧基-4,4,6-三甲基-1,3,2-二氧杂硼环己烷、2-(2-二甲基氨基乙氧基)-4-甲基-1,3,2-二氧杂硼环己烷、2-丁氧基-4,4,6-三甲基L-1,3,2-二氧杂硼环己烷、三(2,2,2-三氟乙基)硼酸酯、三(1-异丙基-2-甲基丙基)硼酸酯和2,2'-(2-甲基-2,4-戊烷二基二氧代)二(4,4,6-三甲基-1,3,2-二氧杂硼环己烷)组成的组。
25.根据权利要求14所述的方法，其中利用硼化试剂和金属试剂与E-3a发生反应包括使用烷基锂试剂作为金属试剂。
26.根据权利要求25所述的方法，其中该烷基锂试剂是正丁基锂或者己基锂。
27.根据权利要求14所述的方法，进一步包括使式1的化合物脱水以提供式1的化合物的酐，然后使式1的化合物的所述酐水解以提供式1的晶体化合物的步骤。
28.根据权利要求27所述的方法，其中式1的化合物的酐是化合物2：
29.如权利要求1所述的固体形式用于制备用于治疗FAAH介导的疾病的药物的用途。
30.根据权利要求29所述的用途，其中该FAAH介导的疾病选自由疼痛性疾病、炎症性疾病、免疫紊乱、中枢神经系统紊乱、代谢紊乱、心脏疾病和青光眼组成的组。
31.根据权利要求30所述的用途，其中该FAAH介导的疾病是选自由以下组成的组的疼痛性疾病：神经性疼痛、中枢疼痛、去除传入神经痛、慢性疼痛、术后疼痛、术前疼痛、伤害感受性疼痛、急性疼痛、非炎症性疼痛、炎症性疼痛、与癌症相关的疼痛、伤口疼痛、烧伤痛、与医疗程序相关的疼痛、瘙痒引起的疼痛、膀胱疼痛综合征、与月经前焦虑障碍相关的疼痛、与经前期综合征相关的疼痛、与慢性疲劳综合征相关的疼痛、与未足月产相关的疼痛、与药物成瘾禁断症状相关的疼痛、关节痛、关节炎性疼痛、腰骶痛、肌肉骨骼疼痛、头痛、偏头痛、肌痛、下背疼痛、颈部痛、牙痛性牙齿/颌面部疼痛和内脏痛。
32.根据权利要求29所述的用途，其中该FAAH介导的疾病是炎症性疾病或者免疫紊乱。
33.根据权利要求32所述的用途，其中该炎症性疾病或者免疫紊乱是胃肠道功能障碍。
34.根据权利要求32所述的用途，其中该炎症性疾病或者免疫紊乱是选自由以下组成的组：炎症性肠道疾病、嗜酸性粒细胞性胃肠道功能障碍、肠梗阻、胃轻瘫、胃炎、痢疾、胃食管反流病、炎症性肠综合征、肠道易激综合症、或肠道易激疾病。
35.根据权利要求32所述的用途，其中该炎症性疾病或者免疫紊乱是术后肠梗阻、败血症期间的肠梗阻、糖尿病性胃轻瘫、非溃疡性消化不良、或非心源性胸痛。
36.根据权利要求32所述的用途，其中该炎症性疾病或者免疫紊乱是痢疾。
37.根据权利要求32所述的用途，其中该炎症性疾病或者免疫紊乱是克罗恩氏病。
38.根据权利要求32所述的用途，其中该炎症性疾病或者免疫紊乱是溃疡性结肠炎。
39.根据权利要求32所述的用途，其中该炎症性疾病或者免疫紊乱是克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、缺血性结肠炎、改道性结肠炎、白塞氏综合征、或未定型结肠炎。
40.根据权利要求32所述的用途，其中该炎症性疾病或者免疫紊乱是术后肠梗阻或败血症期间的肠梗阻。
41.根据权利要求32所述的用途，其中该炎症性疾病或者免疫紊乱是糖尿病性胃轻瘫。
42.根据权利要求32所述的用途，其中该炎症性疾病或者免疫紊乱是嗜酸性粒细胞性食管炎、嗜酸性粒细胞性胃炎、嗜酸性粒细胞性胃肠炎、或嗜酸性粒细胞性结肠炎。
43.根据权利要求32所述的用途，其中该炎症性疾病或者免疫紊乱是胃溃疡、局限性肠炎、憩室炎或消化道出血。
44.根据权利要求30所述的用途，其中所述中枢神经系统紊乱是癫痫。
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