JP2008508303A - ピロロ−ピリジンキナーゼモジュレーター - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2004年7月27日出願の米国仮特許出願第60/591,888号、2004年7月27日出願の米国仮特許出願第60/591,887号、および2005年5月19日出願の米国仮特許出願第60/683,510号の利益を主張し、そのそれぞれがそのまますべての目的のために本明細書中に引用される。
哺乳動物プロテインキナーゼは細胞機能の重要なレギュレーターである。プロテインキナーゼ活性の機能不全はいくつかの疾患および障害に関連づけられているので、プロテインキナーゼは薬剤開発の標的である。
驚くべきことに、本発明のピロロ−ピリジン化合物を、キナーゼ活性を調節するため、およびキナーゼ活性によって媒介される疾患を治療するために用い得ることが判明した。これらの新規ピロロ−ピリジンキナーゼモジュレーターを以下に詳述する。さらに、選択化合物の阻害活性を本明細書中に開示する。
本明細書中で用いた略記は、化学および生物分野におけるその通常の意味を有する。
本発明の化合物は、一般的に周知の合成方法の適切な組合せによって合成する。本発明の化合物の合成に有用な技術は、関連分野の技術者に容易に明らかかつ利用可能である。以下の議論は、原理上、本発明の下に特許請求する化合物をどのように入手するか、および本発明の化合物を構築するために利用可能な様々な方法のうち特定のものに関する詳細を例示するために提供する。しかし、この議論は、本発明の化合物の調製に有用な反応または一連の反応の範囲を定義または制限することを意図しない。本発明の化合物は、以下の実施例セクション中に開示される手順および技術によって、ならびに既知の有機合成技術によって作製し得る。反応式1、2および3では、L1およびL2は上に定義したとおりである。反応式1、2および3のR1は、上に定義したA1に相当する。反応式1、2および3のR2は、上に定義したA2に相当する。
用語「保護基」とは、化合物の反応性部分の一部またはすべてを遮断し、保護基が除去されるまでこのような部分が化学反応に参加することを妨げる化学部分をいい、たとえば、T.W.Greene、P.G.M.Wuts、有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)、第3版、John Wiley&Sons(1999)中に示され記載されている部分がある。異なる保護基を用いる場合は、それぞれの(異なる)保護基が異なる手段によって除去可能であることが有利な場合がある。本質的に全く異なる反応条件下で切断される保護基により、そのような保護基を区別して除去することが可能となる。たとえば、酸、塩基、および水素化分解によって保護基を除去することができる。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタールおよびtert−ブチルジメチルシリルなどの基は酸に不安定であり、水素化分解によって除去可能なCbz基および塩基に不安定であるFmoc基で保護されたアミノ基の存在下で、カルボキシならびにヒドロキシ反応性部分を保護するために用い得る。カルボン酸およびヒドロキシ反応性部分は、tert−ブチルカルバメートなどの酸に不安定な基、または酸および塩基のどちらにも安定しているが加水分解によって除去可能なカルバメート基で遮断したアミンの存在下で、それだけには限定されないが、メチル、エチル、およびアセチルなどの塩基に不安定な基で遮断し得る。
別の態様では、本発明は、本発明のピロロ−ピリジンキナーゼモジュレーターを用いたプロテインキナーゼ活性の調節方法を提供する。本明細書中で使用する用語「キナーゼ活性の調節」とは、本発明のピロロ−ピリジンキナーゼモジュレーターと接触させた場合に、ピロロ−ピリジンキナーゼモジュレーターが存在しない場合の活性と比較して、プロテインキナーゼの活性が増加または減少することを意味する。したがって、本発明は、プロテインキナーゼを本発明のピロロ−ピリジンキナーゼモジュレーター(たとえば式(I)〜(XV)のいずれか1つの化合物)と接触させることによってプロテインキナーゼ活性を調節する方法を提供する。一部の実施形態では、式(IV)の化合物をプロテインキナーゼと接触させる。
別の態様では、本発明は、そのような治療を必要としている対象(たとえばヒトなどの哺乳動物)において、キナーゼ活性に媒介される疾患(キナーゼ媒介性疾患または障害)を治療する方法を提供する。「キナーゼ媒介性」または「キナーゼ関連」の疾患とは、キナーゼ活性を阻害することによって疾患もしくは症状を緩和させることができる疾患を意味する(たとえばキナーゼが疾患プロセスのシグナル伝達、媒介、制御、または調節に関与している場合)。「疾患」とは、疾患または疾患の症状を意味する。この方法には、対象に本発明のピロロ−ピリジンキナーゼモジュレーター(たとえば式(I)〜(XV)のいずれか1つの化合物)を有効量で投与することが含まれる。
プロテインキナーゼを調節する能力、プロテインキナーゼに結合する能力、および/または細胞の成長もしくは増殖を妨げる能力を決定するために、本発明の化合物のアッセイを容易に行い得る。有用なアッセイの一部の例を以下に提示する。
本明細書中に提示した様々な方法およびUpstate KinaseProfiler Assay Protocols、2003年6月号中に記載の方法などの当業者に知られている方法によって、様々なキナーゼの阻害を測定した。
様々な細胞成長アッセイが当分野で知られており、細胞成長および/または増殖を阻害する(たとえば低減させる)ことができるピロロ−ピリジン化合物(すなわち「試験化合物」)の同定に有用である。
別の態様では、本発明は、医薬として許容される賦形剤と混合したピロロ−ピリジンキナーゼモジュレーターを含む医薬組成物を提供する。当業者は、医薬組成物には上述したピロロ−ピリジンキナーゼモジュレーターの医薬として許容される塩が含まれることを理解されよう。
500mLの丸底フラスコに5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(10.11g、51.3mmol)および250mlのアセトンを加えた。N−ヨードスクシンイミド(NIS、12.7g、56.4mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。沈殿物を収集し、冷アセトンで洗浄することで、12.2g(74%)の表題化合物が黄褐色粉末として得られた。1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO)δ= 12.35 (br.s, 1H), 8.29 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J=2.0 Hz 1 H), 7.79 (s, 1H); MS: m/z 322.8/324.8 [MH+].
250mLの丸底フラスコに5−ブロモ−3−ヨード−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(8.00g、40.6mmol)および120mLの乾燥THFを加えた。溶液を0℃の氷浴中で冷却し、NaH(2.40g、60.0mmol)を3回に分けて加えた。20分後、塩化p−トルエンスルホニル(8.70g、45.63mmol)を加え、反応混合物を30分間かけて室温まで暖まらせた。反応混合物を濃縮し、ヘキサンを加えることで沈殿物が得られ、これを収集して氷冷の2MのNaOHで洗浄した。粗生成物をEtOAc/ヘキサンから再結晶化させて、17.8g(92%)の表題化合物が淡黄褐色粉末として得られた。 1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO)δ8.49 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.99 (d, J=2.0 Hz , 1 H), 7.98(d, J=8.5 Hz , 2H), 7.42 (d, J=8.5 Hz, 2H), 2.32(s, 3H); MS: m/z 476.8/478.8 [MH+].
500mLの丸底フラスコに5−ブロモ−3−ヨード−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(11.80g、20.96mmol)、2−メトキシフェニルボロン酸(3.76g、24.74mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.756g、1.08mmol)、アセトニトリル(100mL)および100mLの2MのNa2CO3(aq)を加えた。フラスコに還流冷却器をはめ込み、迅速に撹拌しながらN2下で8時間、60℃で加熱した。反応混合物を濾過して、灰色−黄褐色沈殿物を得た。これをEtOAcに溶かし、水、次いでブラインで洗浄した。この溶液を濃縮することで、7.70g(80%)の表題化合物が黄褐色粉末として得られた。1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO)δ8.50 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.07(s, 1 H), 8.03(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.54(dd, J=1.5, 7.5 Hz, 1H), 7.43(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.15(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.05(t, J=7.0 Hz, 1H), 3.80(s. 3H), 2.34(s, 3H); MS: m/z 456.9/458.9 [MH+].
5mLのPersonal Chemistryマイクロ波反応バイアルに5−ブロモ−3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(0.102g、0.220mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(0.123g、0.483mmol)、二塩化1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)のジクロロメタン付加物(9.1mg、0.01mmol)および無水酢酸ナトリウム(55mg、0.67mmol)ならびに無水DMF(1mL)を加えた。生じた混合物を、Personal Chemistry Optimizer内において140℃で60分間照射し、その後、EtOAcで希釈し、水で4回抽出した。有機相をブラインで処理し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。ヘキサン中酢酸エチルの勾配を用いたフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって粗生成物を精製することで、90.9mg(81%)の表題化合物が白色粉末として得られた。 1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.79 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.11(d, J=5.5 Hz, 2 H), 7.94 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.50(m, 1H), 7.35(t, J=7.5 Hz, 1H), 7.25(d, J=7.5 Hz, 2H), 7.05(t, J=7.2 Hz, 1H), 7.01(d, J=7.2 Hz, 1H), 3.85(s, 3H), 2.35(s, 3H), 1.31(s, 12H); MS: m/z 505.1 [MH+].
5mLのPersonal Chemistryマイクロ波反応バイアルに3−(2−メトキシ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(0.136g、0.270mmol)、5−ブロモ−N,N−ジメチル−ニコチンアミド(0.0756g、0.332mmol;調製は以下に記述)、二塩化1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)のジクロロメタン付加物(16.2mg、0.01mmol)、アセトニトリル(2mL)および飽和NaHCO3水溶液(2mL)を加えた。バイアルを密封し、N2でパージし、Personal Chemistry Optimizer内において90℃で15分間照射し、層を分離し、水相をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機相をブラインで処理し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物を3:1のMeOH/アセトン(合計4mL)に溶かし、500μLの50%w/wのKOH(aq)で1時間処理した。氷酢酸を加えてpH7を得た。その後、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAcと水との間で分割し、その後、層を分離し、有機相を水で2回洗浄した。有機相をブラインで処理し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。酢酸エチル(10%のMeOHを含む)およびヘキサンの勾配を用いたフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製を行って、表題化合物が黄褐色粉末として得られた(57mg、57%)。 1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO)δ= 11.96 (br. s, 1H), 8.95 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.56(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.24(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.13(t, J=2.0 Hz, 1H), 7.72(d, J=3.0 Hz, 1H), 7.59(dd, J=2.0, 5.5 Hz, 1H), 7. 25 (dd, J=1, 7.5 Hz,1H), 7.08(d, J=7.5 Hz, 1H), 6.99(t, J=7.5 Hz, 1H), 3.76(s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.92(s, 3H); MS: m/z 373.1 [MH+].
20mLのPersonal Chemistryマイクロ波反応バイアルに3−(2−メトキシ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(0.995g、2.18mmol)、5−ブロモ−ニコチン酸エチルエステル(0.645g、2.33mmol)、二塩化1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)のジクロロメタン付加物(95.5mg、0.117mmol)、アセトニトリル(10mL)および飽和NaHCO3水溶液(10mL)を加えた。バイアルを密封し、N2でパージし、Personal Chemistry Optimizer内において90℃で15分間照射した。層を分離し、水相をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機相をブラインで処理し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いたフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製を行って、5−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ニコチン酸エチルエステルが白色粉末として得られた(0.794g、69%)。MS:m/z528.1[MH+]。
5mLのねじ口バイアルに5−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ニコチン酸エチルエステル(50.2mg、0.095mmol)およびイソプロピルアミン(500μL)を加えた。バイアルを密封し、100℃で48時間、加熱ブロック内に入れた。反応溶液を濃縮し、残渣を1:1のMeOH/アセトン(合計2mL)に溶かし、100μLの50%w/wのKOH(aq)で1時間処理した。氷酢酸を加えてpH7を得た。その後、反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAcと水との間で分割し、その後、層を分離し、有機相を水で2回洗浄した。有機相をブラインで処理し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。酢酸エチル(10%のMeOHを含む)およびヘキサンの勾配を用いたフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製を行って、表題化合物が白色粉末として得られた(13mg、35%)。 1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO)δ= 11.96 (br. s, 1H), 9.05 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.94(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.64 (d, J=2.0 Hz , 1H), 8.51(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.46(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.30(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.76(s, 1H), 7.61(d, J=5.5 Hz, 1H), 7.29(dd, J=2, 7.5 Hz, 1H), 7.12(d, J=7.5 1H), 7.04 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.11(m, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.17(s, 6H); MS: m/z 387.1 [MH+].
マイクロ波バイアル内で、1:1のアセトニトリル/飽和NaHCO3水溶液(合計20mL)中の5−ブロモ−3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(1.01g、2.21mmol)の溶液に、(3−tert−ブトキシカルボニルフェニル)ボロン酸(0.54g、2.43mmol)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタン複合体(1:1)(0.90g、0.11mmol)を加えた。バイアルにキャップを被せ、N2を流し、真空下で排気し、次いで、マイクロ波中において90℃で1800秒間加熱した。この物質を酢酸エチルで希釈し、有機層をH2Oで洗浄し、その後、Na2SO4で乾燥させた。溶液をシリカゲルに吸着させ、酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−安息香酸tert−ブチルエステルが白色固体として得られた(1.07g、87%の収率)。 1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.68 (s, 1H), 8.17 (br s, 3H), 8.09 (s, 1H), 7.99 (m, 2H), 7.71 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.06 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.60 (s, 9H). MS: m/e 555.1 (M + H+).
無水DMF(1mL)中の3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−安息香酸(21mg、0.06mmol)の溶液に、HATU(23mg、0.06mmol)およびN,N,N’−トリメチルエチレンジアミン(7.9μL、0.06mmol)を加えた。反応溶液を16時間、周囲温度で撹拌し、その後、DMSO(1mL)で希釈し、0.45umのシリンジフィルターで濾過し、H2Oおよびアセトニトリルの移動相(修飾剤として0.1%ギ酸を含む)で逆相クロマトグラフィーによって精製した。清浄な画分を合わせて凍結乾燥することで、表題化合物が白色粉末として得られた(14.0mg、54%の収率)。 1H NMR (500 MHz, CD3OD)δ8.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.83 (br s, 1H), 7.81 (bs, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.32 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.13 (d, 8.5 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.80 (br s, 2H). MS: m/e 429.1 (M + H+).
マイクロ波バイアル内で、1.5mLの飽和NaHCO3水溶液および5.0mLのアセトニトリル中の3−(2−メトキシ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(502mg、1.00mmol)の溶液に、5−ブロモサリチル酸メチル(253mg、1.10mmol)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタン複合体(1:1)(41mg、0.05mmol)を加えた。バイアルにキャップを被せ、N2を流し、真空下で排気し、次いで、マイクロ波中において90℃で300秒間加熱した。この物質を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和NaHCO3(aq)およびブライン洗浄し、その後、Na2SO4で乾燥させた。この物質を濾過し、その後、シリカゲルに吸着させ、酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、表題化合物が吸湿性の白色固体として得られた(480mg、91%の収率)。 1H NMR (500 MHz, CD3OD)δ8.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.06 (m, 4H), 7.96 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 2.5, 6.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 2.0, 6.0 Hz, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz,1H), 7.08 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.39 (s, 3H). MS: m/z 529.1 (M + H+).
ピリジン(0.5mL)中の2−ヒドロキシ−5−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−安息香酸メチルエステル(52mg、0.10mmol)の溶液に、過剰のN,N,N’−トリメチルエチレンジアミン(0.5mL)を加えた。反応をシンチレーションバイアル内で、16時間、100℃で撹拌した。〜50%の生成物の形成、および〜50%のメチルエステルからカルボン酸への加水分解が行われたと考えられる。PS−カルボジイミド樹脂(244mg、0.29mmol、1.21mmol/gの負荷容量)およびDMF(1mL)を反応溶液に加え、加熱を16時間、70℃で続けた。樹脂を濾過して取り出し、THFおよびMeOHでよくすすいだ。濾液を黄色油まで濃縮し、その後、1:1のMeOH/アセトン溶液(合計4mL)に再度溶かした。溶液を200uLの50%KOH(aq)溶液で処理し、周囲温度で3時間撹拌した。pH=7まで氷酢酸を滴下した。生成物を酢酸エチル中に抽出し、その後、有機層をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。この物質をMeOHに溶かし、0.45μmのシリンジフィルターで濾過した。溶液を、H2Oおよびアセトニトリルの勾配(修飾剤として0.1%ギ酸を含む)を用いた逆相クロマトグラフィーによって精製した。清浄な画分を凍結乾燥することで、表題化合物が白色粉末として得られた(5.2mg、12%の収率)。 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO)δ11.80 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.74 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 2.0, 6.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.01 (br s, 3H), 2.90 (br s, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.36 (br s, 3H), 2.00 (br s, 3H). MS: m/z 445.1 (M + H+).
ジオキサン/水(100mL/20mL)中の5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(3g、15mmol)、3−(モルホリン−4−カルボニル)フェニルボロン酸(4g、18mmol)、炭酸水素ナトリウム(4g、46mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の混合物を、110℃で15時間撹拌した。その後、混合物を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(3回)。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物のシリカゲルクロマトグラフィーを行うことで、(3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)フェニル)(モルホリノ)メタノンが黄色固体として得られた(3.86g、84%の収率)。MS:m/z308.1(M+H+)。
アセトン(10mL)中の(3−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(550mg、1.79mmol)の溶液に、NIS(604mg、2.68mmol)を加え、混合物を室温で20分間撹拌した。減圧によってアセトンを除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、(3−(3−ヨード−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)フェニル)(モルホリノ)メタノンが得られた(600mg、77%の収率)。MS:m/z434.2(M+H+)。
トルエン(5mL)中の(3−(3−ヨード−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(600mg、1.38mmol)、塩化p−トルエンスルホニル(528mg、2.77mmol)、水酸化カリウム(水中に50%w/v、0.387mL、3.45mmol)およびテトラブチル水酸化アンモニウム(水中に40%w/v、0.448mL、0.69mmol)の混合物を、室温で15時間撹拌した。混合物に水を加え、水性混合物を酢酸エチルによって抽出した(3回)。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。粗生成物のシリカゲルクロマトグラフィーを行うことで、(3−(3−ヨード−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)フェニル)(モルホリノ)メタノンが黄色固体として得られた(600mg、74%の収率)。MS:m/z588.1(M+H+)。
アセトニトリル(1mL)中の(3−(3−ヨード−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(40mg、0.068mmol)、2−フルオロフェニルボロン酸(18mg、0.128mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタン複合体(3.9mg、0.005mmol)および炭酸ナトリウム(2M水溶液、0.102mL、0.204mmol)の混合物を、Personalマイクロ波装置内において90℃で30分間加熱した。生じた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固することで、粗(3−(3−(2−フルオロフェニル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)フェニル)(モルホリノ)メタノンが得られ、さらなる精製を行わずにこれを工程5で用いた。
直前の工程からの粗(3−(3−(2−フルオロフェニル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)フェニル)(モルホリノ)メタノンををメタノール(1mL)に溶かし、溶液に水酸化カリウム(50%w/v、0.038mL、0.136mmol)を加えた。生じた混合物を室温で30分間撹拌し、その後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。その後、粗生成物をDMSOに溶かし、質量誘発逆相HPLCによって精製することで、純(3−(3−(2−フルオロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(5.6mg、(3−(3−ヨード−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)フェニル)(モルホリノ)メタノンから21%の収率)が淡茶色シロップとして得られた。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ3.60 (m, br, 8H), 7.33 (m, 3H), 7.39 (m, 1H), 7.55 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.84 (m, 3H), 8.28 (m, 1H), 8.61 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 12.17 (s, 1H). MS: m/z 402.1 (M+H+).
アセトニトリル(1mL)中の(3−(3−ヨード−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(40mg、0.068mmol)、2,6−ジメトキシフェニルボロン酸(18.6mg、0.102mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(3.9mg、0.0034mmol)および炭酸ナトリウム(2M水溶液、0.102mL、0.204mmol)の混合物を、Personalマイクロ波装置内において120℃で30分間加熱した。生じた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固することで、粗(3−(3−(2,6−ジメトキシフェニル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)フェニル)(モルホリノ)メタノンが得られ、さらなる精製を行わずにこれを工程5で用いた。
工程1からの粗(3−(3−(2,6−ジメトキシフェニル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)フェニル)(モルホリノ)メタノンにメタノール(1mL)を加え、生じた溶液に水酸化カリウム(50%w/v、0.038mL、0.34mmol)を加えた。混合物を30分間室温で撹拌し、その後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィーにより(3−(3−(2,6−ジメトキシフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン(7)((3−(3−ヨード−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)フェニル)(モルホリノ)メタノンから31%の収率)が淡黄色固体として得られた。 1H NMR (500 MHz, CD3OD)δ3.65 (m, br, 8H), 3.75 (s, 6H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.55 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H). MS: m/z 444.1 (M+H+).
無水CH2Cl2(100mL)中に懸濁させた塩化アルミニウム(6.77g、50.75mmol)の撹拌溶液に、N2下で5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(2.00g、10.15mmol)を加えた。反応溶液を1時間、周囲温度で撹拌し、その後、塩化アセチル(3.61mL、50.75mmol)を滴下し、生じた溶液をさらに5時間撹拌した。反応を氷浴中で0℃まで冷却し、溶液が透明になるまでMeOHを加えることによって注意深く反応停止を行った。反応を真空下で濃縮した。H2Oを加え、pH=4まで1NのNaOHを滴下した。生成物を酢酸エチル中に抽出し、残存アルミニウム塩をすべて除去するために有機層を酒石酸ナトリウムカリウムの飽和溶液で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。この物質を酢酸エチルに再度溶かし、シリカゲル床で濾過した。濾液を濃縮することで、表題化合物がオレンジ色固体として得られた(2.25g、93%の収率)。 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO)δ12.70 (br s, 1H), 8.56 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.40 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H). MS: m/z 238.9/240.9 (M + H+).
1−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−エタノン(2.25g、9.41mmol)にtert−ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン(5.83mL、28.23mmol)(ニート)を加え、油浴中、100℃で6.5時間還流させた。反応を冷却し、ジエチルエーテルで滴定した。固体を濾過し、真空下で乾燥させることで、表題化合物がオレンジ色粉末として得られた(1.93g、70%の収率)。 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO)δ8.67 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.49 (s, 6H).
マイクロ波バイアル内で、エタノール(5mL)中の1−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−3−ジメチルアミノ−プロペノン(1.93g、6.54mmol)の溶液に無水ヒドラジン(247uL、7.85mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波中において80℃で2.5時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮することで、表題化合物が赤褐色粉末として得られた(1.50g、87%の収率)。 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO)δ12.71 (s, 1H), 11.97 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.65 (s, 1H). MS: m/z 263.0 (M + H+).
トルエン(5mL)中の5−ブロモ−3−(2H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(1.51g、5.75mmol)の溶液に、テトラブチル水酸化アンモニウム(H2O中に40重量%、285uL)および50%KOH(aq)溶液(5.7mL)を加えた。反応混合物を20分間周囲温度で撹拌し、塩化para−トルエンスルホニル(2.17g、11.50mmol)を加えた。反応を周囲温度で2.5時間時間撹拌した。生成物を酢酸エチル中に抽出し、有機層をH2Oで洗浄し、その後、Na2SO4で乾燥させた。この物質を真空下で濃縮し、シリカゲルに吸着させた。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行うことで、表題化合物が黄色固体として得られた(1.73g、53%の収率)。 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO)δ8.68 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 3 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.32 (s, 3H). MS: m/z 570.9/571.9 (M + H+).
マイクロ波バイアル内で、DMF(7mL)中の5−ブロモ−1−(トルエン−4−スルホニル)−3−[2−(トルエン−4−スルホニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(1.73g、3.02mmol)の溶液に、ビス(ピナコラート)ジボロン(1.54g、6.04mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタン複合体(1:1)(86mg、0.11mmol)、および酢酸ナトリウム(0.74g、9.06mmol)を加えた。バイアルにキャップを被せ、N2を流し、真空下で排気し、マイクロ波中において140℃で3600秒間加熱した。生成物を酢酸エチル中に抽出し、H2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、シリカゲルに吸着させた。粗物質を、酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって直ちに精製した。精製を行うことで、表題化合物が白色固体として得られた(0.72g、39%の収率)。 1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ8.81 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.04 (m, 2H), 7.038 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.67 (m, 1H), 2.41 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 2.36 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.39 (s, 12H). MS: m/z 619.1 (M + H+).
マイクロ波バイアル内で、1:1のアセトニトリル/飽和NaHCO3水溶液(合計2mL)中の5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−3−[2−(トルエン−4−スルホニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(56mg、0.09mmol)の溶液に、5−ブロモニコチンアミド(20mg、0.10mmol)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタン複合体(1:1)(3.7mg、0.004mmol)を加えた。バイアルにキャップを被せ、N2を流し、真空下で排気し、マイクロ波中において90℃で1800秒間加熱した。生成物を酢酸エチル中に抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させた。溶液を濾過し、真空下で濃縮した。残渣を1:1のMeOH/アセトン溶液(合計2mL)に再度溶かし、200uLの50%KOH(aq)溶液で処理し、周囲温度で1時間撹拌した。pH=7までクエン酸(1M)を滴下し、生成物を酢酸エチル中に抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、シリカゲルに吸着させた。この物質を酢酸エチル(10%のMeOHを含む)およびヘキサンの勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、その後、真空下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで滴定することで、表題化合物がベージュ色固体として得られた(0.8mg、3%の収率)。 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO)δ12.67 (s, 1H), 11.87 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H). MS: m/z 305.0 (M + H+).
無水THF(20mL)中の2−アミノ−5−ブロモ−ピリジン−3−カルボアルデヒド(632mg、3.14mmol)の溶液に、ジエチルエーテル中の3Mメチルマグネシウムブロマイド(6.06mL、34.8mmol)を−50℃で加えた。反応混合物を室温まで温め、終夜撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を混合物に加え(15mL)、有機層を分離し、水相をEtOAcで抽出した(3回20mL)。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中酢酸エチルの勾配を用いたフラッシュシリカクロマトグラフィーによって精製した。(2−アミノ−5−ブロモ−フェニル)−シクロペンチル−メタノール(425.9mg、50%の収率)が黄色粉末として得られた。MS:m/z271/273[MH+]。
ジクロロエタン(12mL)中の(2−アミノ−5−ブロモ−フェニル)−シクロペンチル−メタノール(425.9mg、1.57mmol)およびマンガン(IV)オキシド(2.73g、31.4mmol)の混合物を50℃で20時間加熱した。混合物をセライトパッドで濾過し、その後、濾液を蒸発させることで、(2−アミノ−5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−シクロペンチル−メタノン(363.2mg、86%の収率)が黄色粉末として得られた。MS:m/z269/271[MH+]。
0℃まで冷却したTHF(8mL)中の塩化メトキシメチルトリフェニルホスホニウム(2.03g、5.92mmol)の懸濁液に、カリウム(ビストリメチルシリル)アミドを加えた(1.26g、6.32mmol)。混合物を0℃で30分間撹拌し、5mLのTHF中の2−アミノ−5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−シクロペンチル−メタノン(363.2mg、1.35mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶液をシリカゲルパッドで濾過し、その後、濾液を蒸発させ、残渣をヘキサン中EtOAcの勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製することで、5−ブロモ−3−(1−シクロペンチル−2−メトキシ−ビニル)−ピリジン−2−イルアミン(116.9mg、29%の収率)が白色固体として得られた。MS:m/z297/299[MH+]。
ジオキサン(1mL)中の5−ブロモ−3−(1−シクロペンチル−2−メトキシ−ビニル)−ピリジン−2−イルアミン(116.9mg、0.39mmol)および過塩素酸(0.1mL)の混合物を80℃で2時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を2Mの炭酸ナトリウム溶液(5mL)で洗浄した。沈殿物が形成され、これを濾過して取り出した。これを水で洗浄し、乾燥させることで、生成物5−ブロモ−3−シクロペンチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(69.8mg、67%の収率)が茶色固体として得られた。MS:m/z265/266[MH+]。
5−ブロモ−3−シクロペンチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(31.8mg、0.12mmol)、3−ホドロキシフェニルボロン酸(33.1mg、0.24mmol)および4.2mg(5mol%)のジクロロビス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(II)の混合物をバイアルに入れ、0.8mlのアセトニトリルおよび0.8mlの2M炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物をPersonal Chemistry(登録商標)マイクロ波反応器内において150℃で900秒間照射した。生じた混合物を15mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と30mLのジクロロメタンとの間で分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をヘキサン中酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製することで、3−(3−シクロペンチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−フェノール(4.5mg、14%の収率)がオフホワイト色の粉末として得られた。 1H NMR (500 MHz, CD3OD)δ8.36 (s, 1H), 8.14 (d, 2Hz, 1H), 7.29 (t, 8Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.10 (d, 7Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.79 (dd, 2Hz, 8Hz, 1H), 2.1 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.8 (m, 4H), 1.37 (m, 1H). MS: m/z 279.1 [MH+].
方法10:
0.8mlのアセトニトリル/0.8mlの2N炭酸ナトリウム中の3−(2−メトキシ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(43mg、0.085mmol)、2−(3−ヨード−フェニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール(34.7mg、0.128mmol)および二塩化1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)のジクロルメタン付加物(3.1mg、4.2μmol)を、Personal Chemistry Optimizer内において135℃で20分間照射した。粗反応混合物をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。その後、水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その後、粗生成物をヘキサン中酢酸エチルの勾配を用いたフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、5−[3−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル)−フェニル]−3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(11.2mg、MS:MS:m/z369.1[MH+])および2−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−イミダゾリジン−2−オール(13.2mg、m/z387.1[MH+])が、どちらも緑色固体として得られた。
方法11:
400μlのメタノール/トルエン(3:7)中の3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−フェノール(14.2mg、0.045mmol)、モルホリン(5.87μl、0.067mmol)およびパラホルムアルデヒド(2.7mg、0.09mmol)の混合物を60℃で1時間、その後90℃で3時間撹拌した。生じた淡茶色残渣をヘキサン中酢酸エチルの勾配を用いたフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、5−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−2−モルホリン−4−イルメチル−フェノール(11.7mg、63%の収率)が白色固体として得られた。 1H NMR (500 MHz, CD3OD)δ8.44 (d, 1.5Hz, 1H), 8.22 (d, 1.5Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.56 (dd, 1.5Hz, 7Hz, 1H), 7.37 (d, 8Hz, 1H), 7.32 (dt, 2Hz, 7.8Hz, 1H), 7.19 (dd, 2Hz, 8Hz, 1H), 7.17 (d, 1.5Hz, 1H), 7.14 (d, 8Hz, 1H), 7.06 (dt, 1Hz, 7Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.85 (br s, 4H), 3.09 (br s, 4H). MS: m/z 416.1 [MH+].
HClガスの泡を3.5mLの無水MeOH中の3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ベンゾニトリル(287.8mg、0.60mmol)の懸濁液に通した。その後、混合物を時間、室温で撹拌し、次いでエーテル(20mL)を加えた。その後、沈殿物を濾過によって収集し、乾燥させることで、さらなる精製を行わずにメチル3−(3−(2−メトキシフェニル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)ベンズイミデートが得られた。
その後、イミデート沈殿物を合計容量15.0mLまでのMeOHに溶かし、次いで、15個の異なるアミンとの反応のために、これを15個の等しい部分(それぞれ約0.04mmol)に分割した。このイミデート溶液に4−ヒドロキシメチルピペリジン(9.9mg、0.086mmol、2当量)およびトリエチルアミン(60μl、0.43mmol、10当量)を加え、混合物を室温で2日間撹拌した。2日後、スルホンアミドを加水分解するために100μlの水中のNaOH(20mg、0.5mmol)ををそれぞれの反応混合物に加えた。反応を0℃で終夜実施した。溶媒を除去したのち、粗生成物を逆相HPLCで精製することで、5.0mgの[4−(イミノ−{3−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−フェニル}−メチル)−シクロヘキシル]−メタノールが白色固体として得られた。 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) ( 8.54 (d, 2Hz, 1H), 8.33 (d, 2.5Hz, 1H), 8.00 (dt, 1.5Hz, 9Hz, 1H), 7.91 (br s, 1H), 7.35 (t, 7.8Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.32 (dt, 1Hz, 8.3Hz, 1H), 7.12 (dd, 1Hz, 8Hz, 1H), 7.07 (dt, 1Hz, 7.3Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.48 (d, 6.5Hz, 2H), 3.38 (m, 4H), 1.78 (m, 1H), 1.42 (m, 4H). MS: m/z 441.1 [MH+].
−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル(24.9mg、0.10mmol)、アジ化ナトリウム(78mg、1.2mmol)および塩化アンモニウム(64.2mg、1.2mmol)の混合物をバイアルに入れ、2mlのDMFを加えた。混合物をPersonal Chemistry(登録商標)マイクロ波反応器内において150℃で900秒間、その後、165℃で600秒間照射した。混合物を濃縮し、フラッシュヘキサン中酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、3−(2−メトキシ−フェニル)−5−(1H−テトラゾール−5−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(28mg、95%の収率)が淡黄色固体として得られた。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ11.95 (brs, 1H), 8.92 (d, 2Hz, 1H), 8.59 (d, 2Hz, 1H), 7.99 (br s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7/59 (dd, 1.5Hz, 7.5Hz, 1H), 7.33 (t, 7.8Hz, 1H), 7.16 (d, 8Hz, 1H), 7.10 (t, 7.5Hz, 1H), 3.84 (s, 3H). MS: m/z 293.1 [MH+].
方法14:
−78℃で、ヘキサン中の1.5Mのn−BuLi溶液(160μL、0.24mmol)を、2mlのTHF中の5−ブロモ−3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(91.5mg、0.20mmol)溶液に加えた。混合物を−78℃で30分間撹拌し、次いで3mLのTHF中の3,4,5−トリメトキシ−ベンズアルデヒド(94.2mg、0.48mmol)を加えた。混合物を−78℃で1時間、その後0℃で30分間撹拌し、MeOHで反応停止させ、その後、濃縮した。粗残渣をヘキサン中酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−メタノール(32mg、38%の収率)が白色固体として得られた。MS:m/z420.1[MH+]。
1.5mlのジクロロエタン中の5−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−3−カルボアルデヒド(24mg、0.050mmol)およびジメチル−(2−ピペラジン−1−イル−エチル)−アミン(10μL、0.065mmol)の溶液に、3μLのAcOHを加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、その後、トリオキシアセチル水素化ホウ素ナトリウム(22mg、0.10mmol)を加えた。反応混合物を室温でさらに2時間撹拌し、次いで、濃縮した。その後、生じた残渣を2mlのMeOHに溶かし、これに100μLの5NのNaOHを加え、混合物を60℃で2時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、酢酸エチル、次いで溶媒混合物(NH4OH/MeOH/CH2Cl2/EtOAc=0.05/1/4/4)を用いたフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、[2−(4−{5−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ピリジン−3−イル}−ピペラジン−1−イル)−エチル]−ジメチル−アミン(4.70mg、20%の収率)が白色固体として得られた。MS:m/z471[MH+]。
マイクロ波バイアル内で、1:1のアセトニトリル/飽和NaHCO3水溶液(合計2mL)中の5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−3−[2−(トルエン−4−スルホニル)−2H−ピラゾール−3−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(50.4mg、0.10mmol)の溶液に、5−ブロモ2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール(46mg、0.22mmol)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタン複合体(1:1)(3.7mg、0.004mmol)を加えた。バイアルにキャップを被せ、N2を流し、真空下で排気し、マイクロ波中において155℃で1800秒間撹拌した。生成物を酢酸エチル中に抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させた。溶液を濾過し、真空下で濃縮した。残渣を逆相HPLCによって精製することで、5−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾールがベージュ色固体として得られた(10.1mg、28%の収率m/e355(M+H+)。
中間体の合成:
5−ブロモ−2−イソプロピル−1H−ベンゾイミダゾールの合成
5−ブロモ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾールの合成
DMF(150ml)中の2−アミノ−5−ブロモピリジン(12.7g、73.4mmol)の溶液に、ヨウ素(14.9g、58.7mmol)および過ヨウ素酸ナトリウム(6.3g、29.4mmol)を加えた。反応混合物を90℃で20時間撹拌し、その後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を1Mのチオ硫酸ナトリウム水溶液で2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカゲルパッド濾過した。溶媒を蒸発させることで、16.5gの茶色固体が得られた。固体をTHF(150ml)に溶かし、0℃まで冷却した。ピリジン(6.7ml、71.7mmol)を加え、次いで塩化アセチル(5.1ml、71.7mmol)を滴下した。反応混合物を室温で20時間、その後60℃で4時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水(200ml)とジクロロメタン(250ml)との間で分割した。水層をジクロロメタンで3回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して除去した。酢酸エチル/ヘキサンの勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロモトグラフィーによる精製を行うことで、表題化合物がオレンジ色固体として得られた(7.76g、41%の収率)。 1H NMR (DMSO-d6):δ10.17 (s, 1H), 8.55 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 2.01 (s, 3H); HPLC/MS m/z: 340.8, 342.8 [MH]+.ジアセチル化された物質も淡オレンジ色固体として単離された(7.0g、33%の収率)。1H NMR (DMSO-d6):δ8.78 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 2.17 (s, 6H); HPLC/MS m/z: 402.8, 404.8 [MNa]+.
ジクロロメタン(90ml)中のN−(5−ブロモ−3−ヨード−ピリジン−2−イル)−アセトアミド(6.42g、18.83mmol)の懸濁液に、トリエチルアミン(3.15ml、22.6mmol)を加え、その後、混合物を0℃まで冷却し、ジクロロビス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(II)(66mg、0.094mmol)およびヨウ化銅(I)(36mg、0.188mmol)を逐次的に加えた。最後にトリメチルシリルアセチレン(2.93ml、20.71mmol)を滴下し、氷浴を取り外した。室温で17時間撹拌したのち、粗混合物をシリカゲルに直接吸着させた。酢酸エチル/ヘキサンの勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行うことで、表題化合物が淡黄色固体として得られた(4.75g、81%の収率)。1H NMR (DMSO-d6):δ9.99 (s, 1H), 8.31 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 1.82 (s, 3H), 0.00 (s, 9H); HPLC/MS m/z: 311, 313 [MH]+.
THF(90ml)中のN−(5−ブロモ−3−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−2−イル)−アセトアミド(4.75g、15.26mmol)の溶液に、THF中のフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム(30.5ml、30.5mmol)1M溶液を滴下した。15時間還流しながら撹拌したのち、反応混合物を真空中で濃縮し、水を加えた。水層をジクロロメタンで3回抽出し、合わせた抽出液をシリカゲルに直接吸着させた。酢酸エチル/ヘキサンの勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロモトグラフィーによる精製を行うことで、2.29gのベージュ色固体が得られた。酢酸エチル/ヘキサンからの再結晶化により表題化合物が淡ベージュ色フレークとして得られた(1.33g)。濾液を酢酸エチル/ヘキサンの勾配を用いたシリカゲル上でさらに精製することで、表題化合物がさらに結晶性粉末として得られ(675mg)、合わせた収量は2.01g;67%であった。1H NMR (DMSO-d6):δ11.89 (s, 1H), 8.24 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.53 (t, J= 3.0 Hz, 1H), 6.42 (dd, J= 1.0, 3.0 Hz, 1H); HPLC/MS m/z: 197 [MH]+.
アセトン(10ml)中の5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(300mg、1.52mmol)の溶液に、N−ヨードスクシンイミド(377mg、1.67mmol)を1回で加えた。反応混合物を室温で45分間撹拌した。生じた沈殿物を濾過して取り出し、必要最低限量のアセトンで洗浄し、真空中で乾燥させることで、表題化合物がクリーム色固体として得られた(329mg、67%の収率)。 1H NMR (DMSO-d6):δ12.36 (s, 1H), 8.30 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 2.5 Hz, 1H); HPLC/MS m/z: 323.
方法18:
59.8mg(0.19mmol)の4−[3−(2−エチル−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−フェノールを、0.6mlのメタノールおよび2.4mlのトルエンの混合物に溶かした。11.4mg(0.38mmol)のパラホルムアルデヒドおよび32.3mg(0.28mmol)の4−ピペリジンメタノールを加え、混合物を90℃まで20時間加熱した。
方法19:
26mg(82μmol)の3−(2−エチル−フェニル)−5−(2−フルオロ−ピリジン−4−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを、3mlの1,4−ジオキサン、1.5Llの水、および0.5mLの濃塩酸水溶液の混合物に溶かした。溶液を室温で16時間、その後100℃で3時間撹拌した。
2.82g(9.75mmol)の4−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−フェノールおよび3.10gの塩化para−トルエンスルホニルを、45℃で400mlのトルエンに分散させた。45mlの50%KOH水溶液および1.5mlの40%テトラ−n−ブチル水酸化アンモニウム水溶液を加え、生じた混合物を周囲温度で6時間激しく撹拌した。生じた混合物を100mlの飽和臭化ナトリウム水溶液で希釈し、相を分離し、水層をトルエンで3回抽出した。合わせた有機相を2Mの水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を10%v/vのトルエンを含むエタノールから結晶化させることで、3.22g(5.29mmol、55%の収率)のトルエン−4−スルホン酸4−[5−ブロモ−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−フェニルエステルがアイボリー色針状結晶として得られた。
50mg(80μmol)のトルエン−4−スルホン酸4−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−フェニルエステルおよび7mgの二塩化[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)のジクロロメタン付加物をSmith(登録商標)バイアルに入れた。1mlのアセトニトリル、1mlの2M炭酸ナトリウム水溶液および16μlの2−ブロモ−1−メチル−1H−イミダゾールを加え、生じた混合物をPersonal Chemistryマイクロ波反応器内において165℃で20分間照射した。生じた混合物を2mlのDMSOおよび1mlのメタノールで希釈し、次いで、硫酸ナトリウムおよび0.45μmのPTFEシリンジフィルターで濾過した。濾液を質量誘発逆相HPLCにより直接精製することで、12mg(41μmol、52%の収率)の4−[5−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−フェノールが無色固体として得られた。 1H-NMR (d6-DMSO):δ11.97 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.53 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.77 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.86 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H); MS: m/z 291 [MH+].
2.30g(11.67mmol)の5−ブロモ−3−ヨード−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを窒素下で90mlの無水THFに溶かした。過剰の水素化ナトリウムを室温で加え、次いで、3mlの塩化トリ−イソプロピルシリルを加えた。反応混合物を周囲温度で4時間撹拌した。
1.01g(2.10mmol)の5−ブロモ−3−ヨード−1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、336mgの2−メトキシフェニルボロン酸、および75mgの二塩化(1,1’−ビス(ジフェニル−ホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)のジクロロメタン付加物をSmith(登録商標)バイアルに入れ、15mlのアセトニトリル、5mlのトルエン、および7mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合物に溶かした。混合物を65℃まで4時間加熱し、その後、室温まで冷ました。粗生成物をジクロロメタンと水との間で分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。その後、粗生成物をヘキサン中酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトルグラフィーによって精製することで、708mg(1.53mmol、73%)の5−ブロモ−3−(2−メトキシ−フェニル)−1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンが黄色油として得られた(分離不能な混合物として約20%の残留出発物質を含む)。1H-NMR (d6-DMSO):δ8.33 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.15 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.55 (dd, J=1.3 Hz, 7.3 Hz, 1H), 7.33 (ddd, J= 1.9 Hz, 7.3 Hz, 1H), 7.15 (dd, J= 1.0 Hz, 8.3 Hz 1H), 7.06 (dt, J= 1.0 Hz, 7.3 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.88 (m, 3H), 1.10 (d, 18H).
30mgのナトリウム−tert−ブトキシドおよび12mgのビス(tert−ブチルホスフィノ)パラジウム(0)をSmith(登録商標)バイアルに入れ、バイアルに窒素を流した。1mlの無水1,4−ジオキサン中の100mg(0.22mmol)の5−ブロモ−3−(2−メトキシ−フェニル)−1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンおよび35μlのN−メチルアニリンを加え、生じた混合物を130℃まで15時間加熱した。その後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、0.4mlのTHF中に1Mのフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム溶液を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。2mlのメタノールおよびナトリウムをロードしたamberlystの強酸性イオン交換樹脂を加えた。室温で2時間振盪したのち、粗物質をシリカゲルに直接吸着させ、ヘキサン中酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトルグラフィーによって精製することで、42mg(0.14mmol;64%の収率)の[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−メチル−フェニル−アミンが茶色残渣として得られた。 1H-NMR (d6-DMSO):δ11.88 (s, 1H), 8.11 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.48 (dd, J= 1.5 Hz, 7.3 Hz, 1H), 7.26 (ddd, J= 1.5 Hz, 8.3 Hz, 1H), 7.16 (t, J= 7.9 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.00 (t(d), J= 0.9 Hz, 8.3 Hz, 1H), 6.72-6.68 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.29 (s, 3H); MS: m/z 330 [MH+].
窒素下で、755mg(2.49mmol)の5−ブロモ−3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを30mlの無水THFに溶かした。200mgの水素化ナトリウムを加え、生じた混合物を周囲温度で4時間撹拌した。0.5mlの塩化(2−メトキシ−エトキシ)メチルを加え、生じた混合物を室温で72時間撹拌した。0.75mlの塩化(2−メトキシ−エトキシ)メチルおよび過剰の水素化ナトリウムを加え、反応混合物を周囲温度でさらに4時間撹拌した。250mgのヨウ化テトラ−n−ブチルアンモニウムを加え、反応混合物を2時間、室温で撹拌した。その後、メタノールを加えることによって反応を反応停止させ、飽和塩化アンモニウム水溶液とジクロロメタンとの間で分配した。水相をピリジンペタンで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。その後、粗生成物をヘキサン中酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲル上のクロマトルグラフィーによって精製することで、922mg(2.36mmol、95%の収率)の5−ブロモ−1−(2−メトキシ−エトキシメチル)−3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンが黄色油として得られた。1H-NMR (d6-DMSO):δ8.40 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.17 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.52 (dd, J=1.3 Hz, 7.3 Hz, 1H), 7.34 (dd, J= 1.4 Hz, 8.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 8.2 Hz 1H), 7.06 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3,57 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.20 (s, 3H); MS: m/z 315, 317 [MH+-MeOC2H4O].
180mg(0.5mmol)の5−ブロモ−1−(2−メトキシ−エトキシメチル)−3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、10mgの塩化ビス(ベンゾニトリル)パラジウム(II)、11mgの塩化2,5−ビス−(2,6−ジ−イソプロピルフェニル)イミダゾリウム、および65mgのカリウム−tert−ブトキシドをSmith(登録商標)バイアルに入れた。バイアルに窒素を流し、3mlの無水1,4−ジオキサンおよび70μlのモルホリンを加えた。生じた混合物を120℃まで14時間加熱した。混合物を室温まで冷まし、シリカゲルに吸着させ、ヘキサン中酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトルグラフィーによって精製することで、65mg(0.17mmol、33%の収率)の1−(2−メトキシ−エトキシメチル)−3−(2−メトキシ−フェニル)−5−モルホリン−4−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンが無色油として得られた。1H-NMR (CDCl3):δ8.17 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.59 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J= 1.6 Hz, 7.4 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J= 1.6 Hz, 7.4 Hz, 9 Hz, 1H), 7.07 (ddd, J= 1.1 Hz, 7.4 Hz, 7.4 Hz, 1H), 7.03 (d(m), J= 8.3 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.68 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.35 (s, 3H); MS: m/z 398 [MH+].
65mg(0.17mmol)の1−(2−メトキシ−エトキシメチル)−3−(2−メトキシ−フェニル)−5−モルホリン−4−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを、3mlのエタノールおよび2mlの水の混合物に溶かした。500μlのギ酸を加え、混合物を65℃まで16時間加熱し、その後、マイクロ波中において150℃で40分間照射した。炭酸水素ナトリウムおよび水を加えることによって生じた混合物を中和し、粗生成物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させることで、47mg(0.15mmol、94%の収率)の3−(2−メトキシ−フェニル)−5−モルホリン−4−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンが得られた。 1H-NMR (d6-DMSO):δ11.58 (s, 1H), 8.11 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J= 1.4 Hz, 7.3 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.27 (ddd, J= 1.5 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.02 (dd(d), J= 1.5 Hz, 7.3 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.77 (m, 4H), 3.07 (m, 4H); MS: m/z 310 [MH+].
方法23:
337.3mg(0.74mmol)の5−ブロモ−3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、11.3mg(59μmol)のヨウ化銅(I)、および185mg(1.24mmol)のヨウ化ナトリウムをSmith(登録商標)バイアルに入れ、バイアルに窒素を流した。6mlの無水トルエンおよび14μl(0.13mmol)のN,N’−ジメチルエチレンジアミンを加え、生じた懸濁液を120℃まで16時間加熱した。
40mg(79μmol)の5−ヨード−3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、30mg(0.14mmol)の無水リン酸カリウムおよび1.2mg(6μmol)のヨウ化銅(I)をSmith(登録商標)バイアルに入れた。バイアルに窒素を流し、1mlの無水トルエン、6.7μl(95μmol)のピロール、および2μl(10μmol)のrac−トランス−N,N’−ジメチル−1,2−シクロヘキサンジアミンを加えた。生じた懸濁液を120℃まで22時間加熱した。1.2mg(6μmol)のヨウ化銅(I)および2μl(10μmol)のrac−トランス−N,N’−ジメチル−1,2−シクロヘキサンジアミンを加え、反応混合物をさらに20時間加熱した。
方法24:
無水ジオキサン中の5−ブロモ−3−ヨード−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(1.66g、3.48mmol)、2−トリブチルスタンナニル−チオゾール(1.3g、1.21mL、3.48mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(116mg、0.1mmol)の混合物を、還流条件下、窒素雰囲気下で3日間撹拌した。反応混合物を室温まで冷まし、活性炭で処理し、セライトで濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル中で再結晶化させることで、2−(5−ブロモ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)チアゾールの混合物が得られた(1.11g、73%の収率)。MS:m/z434/436(M+H+)。
2−(5−ブロモ−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)チアゾール(75mg、0.17mmol)、ピリジン−3−イルボロン酸(27mg、0.22mmol)、二塩化1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)のジクロロメタン付加物(6.9mg、0.009mmol)、アセトニトリル(1mL)および飽和NaHCO3水溶液(1mL)の混合物を、密封マイクロ波管中、140℃で30分間撹拌した。その後、混合物を室温まで冷まし、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、濃縮乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィーを行うことで、2−(5−(ピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)チアゾール(36mg、76%の収率)が白色固体として得られた。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ7.47 (m, 1H), 7.56 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.55 (dd, J = 2.0, 5.0 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 2.5 Hz, 1H), (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.89 (m, 1H), 12.37 (s, 1H). MS: m/z 279.0 (M+H+)
Smith processバイアル中の5−ブロモ−3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(40mg、0.087mmol)、3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−ボロン酸(16mg、0.114mmol)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタン複合体(1:1)(4mg、0.0044mmol)に、0.6mLのアセトニトリルと2Mの炭酸ナトリウム水溶液との1:1混合物を加えた。反応をPersonal Chemistry(登録商標)マイクロ波反応器内において165℃で1200秒間実施した。反応混合物を1:1のメタノール/ジクロロメタンで希釈し、濾過し、濾液をシリカゲルに吸着させた。MeOH/CH2Cl2の勾配を用いてシリカゲル上で精製することで、5−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンがベージュ色結晶として得られた(20mg、71%の収率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ2.23 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 7.01 (dt, J = 1.0, 7.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 1.0, 8.0 Hz, 1H), 7.28 (dt, J = 1.5, 7.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 11.9 (s, 1H). MS: m/z 320 (M+H+).
Smith processバイアル中のトルエン−4−スルホン酸3−[3−ヨード−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−フェニルエステル(50mg、0.077mmol、方法6で調製)、フラン−3−ボロン酸(11mg、0.1mmol)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(ii)(3mg、0.0046mmol)に、0.6mLのアセトニトリルと2Mの炭酸ナトリウム水溶液との1:1混合物を加えた。反応をPersonal Chemistry(登録商標)マイクロ波反応器内において165℃で1200秒間実施した。混合物をDMF(約5mL)で希釈し、シリンジフィルター(0.45ミクロン)で濾過した。濾液を真空中で濃縮し、DMSOに再度溶かした。H2Oおよびアセトニトリルの勾配(修飾剤として0.1%ギ酸を含む)を用いた逆相クロマトグラフィーによる精製を行うことで、3−(3−フラン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−フェノールがオフホワイト色の固体として得られた(6mg、56%の収率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ6.70 (dd, J = 2.5, 8.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.5 (broad s, 1H), 11.8 (s, 1H). MS: m/z 277 (M+H+).
Smith processバイアル中のトルエン−4−スルホン酸3−[3−ヨード−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−フェニルエステル(50mg、0.077mmol)、3−フルオロ−4−ベンジルオキシフェニルボロン酸(24mg、0.1mmol)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタン複合体(1:1)(3mg、0.0046mmol)に、0.6mLのアセトニトリルと2Mの炭酸ナトリウム水溶液との1:1混合物を加えた。反応をPersonal Chemistry(登録商標)マイクロ波反応器内において165℃で1200秒間実施した。水を加え、次いで飽和NH4Cl水溶液をpH6まで加えた。水層をEtOAcで3回抽出した。粗有機物を濃縮し、4mLの(1:1)EtOH/KOH水溶液(50重量%)に溶かした。混合物を100℃で21時間撹拌し、その後、水で希釈し、1NのHCl水溶液を用いてpH4まで酸性化した。生じた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。灰色固体を1NのHCl水溶液(2mL)に懸濁させ、還流下で17時間撹拌した。1NのNaOH水溶液をpH4まで加え、混合物を真空中で濃縮し、MeOHで希釈した。塩を濾過し、濾液をシリカゲルに吸着させた。メタノール/ジクロロメタンの勾配を用いてシリカゲル上で精製することで、3−[3−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−フェノールが黄色固体として得られた(5mg、20%の収率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ6.75 (dd, J = 2.5, 7.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 9.0, 10.0 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 1.5, 8.5 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 1.5, 13.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.54 (s, 1H), 9.80 (broad s, 1H), 11.9 (s, 1H). MS: m/e 321 (M+H+).
方法28:
3−[3−(2,6−ジメトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−フェノール(12mg、0.0346mmol)に、0.5mLのAcOH中33重量%の臭素を加えた。混合物を70℃で6時間撹拌し、その後、1.2mLの50重量%のKOH水溶液で処理し、さらに室温で3日間、その後80℃で3時間撹拌し。1NのHCl水溶液を用いて混合物をpH4まで酸性化し、EtOAcで3回抽出した。抽出液を合わせ、シリカゲルに吸着させた。メタノール/ジクロロメタンの勾配を用いてシリカゲル上で精製することで、1−{2−ヒドロキシ−3−[5−(3−ヒドロキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−4−メトキシ−フェニル}−エタノンが白色固体として得られた(2.6mg、20%の収率)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ2.65 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.72 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.49 (s, 1H), 11.9 (s, 1H), 13.0 (s, 1H). MS: m/z 375 (M+H+).
方法29:
ジクロロメタン(1mL)中の3−[3−(2,6−ジメトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−フェノール(23mg、0.066mmol)の懸濁液に、−78℃で、ジクロロメタン中の1Mの三臭化ホウ素溶液(0.23mL、0.23mmol)を滴下した。反応混合物を4時間かけて室温まで暖め、その後、水で反応停止させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いてpH8まで中和した。混合物をEtOAcで3回抽出し、抽出液を合わせ、シリカゲルに吸着させた。メタノール/ジクロロメタンの勾配を用いてシリカゲル上で精製することで、2−[5−(3−ヒドロキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−ベンゼン−1,3−ジオールがベージュ色固体として得られた(17mg、81%の収率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ6.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 2.5, 7.5 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.10 ( broad s, 2H), 9.49 (broad s, 1H), 11.7 (s, 1H). MS: m/z 319 (M+H+).
EtOH中の1−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−3−ジメチルアミノ−プロペノン(30mg、0.102mmol)の懸濁液にヒドラジン(5uL、0.122mmol)を加えた。反応混合物を80℃で3時間撹拌し、その後、真空中で濃縮した。粗生成物に、3−ヒドロキシフェニルボロン酸(18mg、0.132mmol)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(ii)(4mg、0.006mmol)、ならびに1mLのアセトニトリルと2Mの炭酸ナトリウム水溶液との1:1混合物を加えた。反応をPersonal Chemistry(登録商標)マイクロ波反応器内において150℃で600秒間実施した。反応混合物をメタノールで希釈し(約6mL)、濾過し、濾液をシリカゲルに吸着させた。MeOH/CH2Cl2の勾配を用いてシリカゲル上で精製することでベージュ色固体が得られ、これをさらにH2Oおよびアセトニトリルの勾配(修飾剤として0.1%ギ酸を含む)を用いた逆相クロマトグラフィーによって精製することで、3−[3−(2H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−フェノールが白色固体として得られた(9.6mg、34%の収率)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ6.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 2.5, 8.0 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (broad s, 1H), 7.84 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.53 (broad s, 1H), 9.51 ( broad s, 1H), 11.8 (broad s, 1H). MS: m/z 277 (M+H+).
ジクロロメタン(0.5mL)中のトルエン−4−スルホン酸3−[3−ヨード−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−フェニルエステル(60mg、0.093mmol、方法6に例示したように調製)の溶液に、窒素雰囲気下で、トリエチルアミン(16uL、0.112mmol)、ヨウ化銅(I)(0.6mg、0.00315mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(ii)(0.9mg、0.00128mmol)、およびフェニルアセチレン(11uL、0.102mmol)を次々に加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、その後、シリカゲルに直接吸着させた。MeOH/CH2Cl2の勾配を用いてシリカゲル上で精製することで、46mgのオフホワイト色の固体が得られ、これをさらに2mlのEtOHおよび2mLのKOH水溶液(50重量%)に懸濁させた。反応混合物を80℃で4時間撹拌し、その後、1NのHCl水溶液を用いてpH4まで酸性化した。乳状溶液をEtOAcで3回抽出し、抽出液を合わせ、シリカゲルに吸着させた。MeOH/CH2Cl2の勾配を用いてシリカゲル上で精製することで、3−(3−フェニルエチニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−フェノールがベージュ色固体として得られた(12mg、41%の収率)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ6.77 (dd, J = 2.5, 7.5 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37-7.43 (m, 3H), 7.58 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 9.55 ( s, 1H), 12.2 (broad s, 1H). MS: m/e 311 (M+H+).
方法32:
トルエン−4−スルホン酸3−[3−ヨード−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−フェニルエステル(50mg、0.077mmol)、トリ−オルト−トリルホスフィン(10mg、0.031mmol)、酢酸パラジウム(II)(2mg、0.0077mmol)に、DMF(0.5mL)、トリエチルアミン(32uL、0.232mmol)、および2−ビニルピリジン(42uL、0.388mmol)を加えた。バイアルに窒素を流し、反応をPersonal Chemistry(登録商標)マイクロ波反応器内において150℃で900秒間実施した。水を加え、1NのHCl水溶液を用いて混合物をpH6まで中和し、その後、EtOAcで3回抽出した。抽出液を合わせ、真空中で濃縮した。粗生成物を1mLのEtOHおよび1mLのKOH水溶液(50重量%)で処理した。反応混合物を80℃で15時間撹拌した。1NのHCl水溶液を用いて混合物をpH7まで中和し、生じた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させ、シリカゲルに吸着させた。MeOH/CH2Cl2の勾配を用いてシリカゲル上で精製することで、3−[3−(2−ピリジン−2−イル−ビニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−フェノールが黄色固体として得られた(17mg、35%の収率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ6.78 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.15-7.20 (m, 2H), 7.26 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 1H ), 7.73 (dt, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 9.56 (s, 1H), 12.1 (s, 1H). MS: m/z 314 (M+H+).
0.9mlのMeOH/CH2Cl2/DMFの(1:1:1)混合物中の、3−[3−(2−ピリジン−2−イル−ビニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−フェノール(10mg、0.032mmol)および10重量%のPd/C(1.7mg、0.0016mmol)の懸濁液を、2日間、H2雰囲気下で撹拌した。混合物をシリカゲルに直接吸着させた。MeOH/CH2Cl2の勾配を用いてシリカゲル上で精製することで、3−[3−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−フェノールが黄色固体として得られた(6mg、60%の収率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ3.22 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.11 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.82 (m, 1H), 7.93 (d, J = 7.0 Hz, 1H ), 8.21 (s, 1H), 8.43 (m, 2H), 8.79 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.54 (broad s, 1H), 11.53 (s, 1H). MS: m/z 316 (M+H+).
方法34:
THF(2mL)中のトルエン−4−スルホン酸3−[3−ヨード−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−フェニルエステル(50mg、0.077mmol、方法6に例示したように調製)の溶液に、−90℃、窒素雰囲気下で、ペンタン中のtBuLiの溶液(1.7M、90uL)を滴下した。5分間撹拌したのち、3−フルオロ−ベンズアルデヒド(40uL、0.38mmol)を加え、反応混合物を2時間かけて10℃までゆっくりと暖め、その後、飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止させ、EtOAcで3回抽出した。抽出液を合わせ、シリカゲルに吸着させた。MeOH/CH2Cl2の勾配を用いてシリカゲル上で精製することで、26mgのトルエン−4−スルホン酸3−[3−[(3−フルオロ−フェニル)−ヒドロキシ−メチル]−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−フェニルエステルが得られた。この物質を窒素雰囲気下でジクロロメタン(0.3mL)に溶かした。トリエチルシラン(24uL、0.149mmol)を加え、次いで三フッ化ホウ素エーテラート(7μL、0.149mmol)を滴下した。15時間撹拌したのち、反応を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応停止させ、ジクロロメタンで3回抽出した。抽出液を合わせ、真空下で濃縮した。粗生成物を2mLのEtOHおよび2mLのKOH水溶液(50重量%)で処理した。反応混合物を70℃で1時間撹拌した。1NのHCl水溶液を用いて混合物をpH4まで酸性化し、EtOAcで3回抽出した。抽出液を合わせ、シリカゲルに吸着させた。MeOH/CH2Cl2の勾配を用いてシリカゲル上で精製することで、3−[3−(3−フルオロ−ベンジル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−フェノールがベージュ色固体として得られた(8mg、66%の収率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ4.11 (s, 3H), 6.74 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H), 6.97 (dt, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.56 (broad s, 1H), 11.6 (s, 1H). MS: m/z 319 (M+H+).
MeOH(1mL)中の5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(100mg、0.507mmol)の溶液にシクロヘキサノン(52uL、1.015mmol)を加えた。反応混合物を80℃で16時間撹拌し、その後、真空中で濃縮した。残渣に、3−ヒドロキシフェニルボロン酸(91mg、0.66mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(II)(18mg、0.025mmol)、および2mLのアセトニトリルと2Mの炭酸ナトリウム水溶液との1:1混合物を加えた。反応をPersonal Chemistry(登録商標)マイクロ波反応器内において150℃で600秒間実施した。反応混合物をメタノールで希釈し、濾過し、濾液をシリカゲルに吸着させた。MeOH/CH2Cl2の勾配を用いてシリカゲル上で精製することで、3−(3−シクロヘキサ−1−エニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−フェノールがオフホワイト色の固体として得られた(12.6mg、12%の収率)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ1.64 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 6.27 (m, 1H), 6.74 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.51 (broad s, 1H), 11.7 (s, 1H). MS: m/z 291 (M+H+).
メタノール(0.9ml)中の3−(3−シクロヘキサ−1−エニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−フェノール(6.7mg、0.023mmol)および10重量%のPd/C(3mg)の懸濁液を24時間、H2雰囲気下で撹拌した。反応混合物をシリカプラグで濾過し、溶媒を蒸発させることで、3−(3−シクロヘキシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−フェノールが白色固体として得られた(2.5mg、37%の収率)。 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4)δ1.35 (m, 1H), 1.54 (m, 4H), 1.80 (m, 1H), 1.88 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.87 (m, 1H), 6.79 (dd, J = 2.5, 8.0 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.51 (broad s, 1H), 11.7 (s, 1H). MS: m/e 293 (M+H+).
トルエン−4−スルホン酸3−[3−ヨード−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−フェニルエステル(50mg、0.077mmol)、ヨウ化銅(I)(1.5mg、0.004mmol)、および炭酸カリウム(16mg、0.155mmol)に、窒素雰囲気下で、イソプロパノール(0.2mL)、ベンゼンチオール(8μL、0.077mmol)、およびエチレングリコール(9uL、0.155mmol)を加えた。反応混合物を80℃で24時間撹拌した。2MのKOH水溶液およびMeOh(1mL)の(1:1)混合物を加え、反応混合物をさらに50℃で3時間撹拌した。1NのHCl水溶液を用いて混合物をpH5まで酸性化し、EtOAcで2回抽出した。抽出液を合わせ、真空下で濃縮した。H2Oおよびアセトニトリルの勾配(修飾剤として0.1%ギ酸を含む)を用いた逆相クロマトグラフィーによる精製を行うことで、3−(3−フェニルスルファニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−フェノールが白色固体として得られた(4.3mg、17%の収率)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ6.74 (dd, J = 2.5, 9.0 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.08 (m, 4H), 7.23 (m, 3H), 7.85 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.55 (broad s, 1H), 12.4 ( broad s, 1H). MS: m/z 319 (M+H+).
ジクロロメタン(10mL)中のAlCl3(338mg、2.54mmol)の懸濁液に、5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(100mg、0.507mmol)を加えた。45分間撹拌したのち、塩化ベンゾイル(0.3mL、2.54mmol)を加え、反応混合物を3時間撹拌し、その後、0℃のMeOHで反応停止させた。混合物を真空下で濃縮し、1NのNaOH水溶液を加えることによってpHを4に変え、水層をEtOAcで2回抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、シリカゲルに吸着させた。EtOAc/ヘキサンの勾配を用いてシリカゲル上で精製することで、(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−フェニル−メタノンが白色固体として得られた(61mg、40%の収率)。
Smith processバイアル中の(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−フェニル−メタノン(50mg、0.167mmol)、3−ヒドロキシフェニルボロン酸(30mg、0.217mmol)、およびジクロロビス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(II)(6mg、0.0083mmol)に、1mLのアセトニトリルと2Mの炭酸ナトリウム水溶液との1:1混合物を加えた。反応をPersonal Chemistry(登録商標)マイクロ波反応器内において150℃で1200秒間実施した。混合物をDMF(約5mL)で希釈し、シリカプラグで濾過した。濾液をシリカゲルに吸着させた。MeOH/ジクロロメタンの勾配を用いてシリカゲル上で精製することで、[5−(3−ヒドロキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−フェニル−メタノンが黄色固体として得られた(37mg、71%の収率)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ6.80 (dd, J = 2.0, 7.5 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.65 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.65 (broad s, 1H). MS: m/z 315 (M+H+).
方法39:
Smith processバイアル中の5−ブロモ−3−(2H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(30mg、0.114mmol)、3−ピリジルボロン酸ピナコールエステル(30mg、0.148mmol)、およびジクロロビス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(II)(4mg、0.0057mmol)に、1mLのアセトニトリルと2Mの炭酸ナトリウム水溶液との1:1混合物を加えた。反応をPersonal Chemistry(登録商標)マイクロ波反応器内において150℃で900秒間実施した。混合物をDMF(約5mL)で希釈し、シリカプラグで濾過し、溶媒を蒸発させた。H2Oおよびアセトニトリルの勾配(修飾剤として0.1%ギ酸を含む)を用いた逆相クロマトグラフィーによる精製を行うことで、3−(2H−ピラゾール−3−イル)−5−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンのギ酸塩が白色固体として得られた(4.5mg、13%の収率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ6.61 (broad s, 1H), 6.73 (broad s, 1H), 7.53 (dd, J = 5.5, 7.0 Hz, 1H), 7.71 (broad s, 1H), 7.94 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.18 (broad s, 1H), 8.60 (m, 2H), 8.68 (broad s, 1H), 8.98 (broad s, 1H), 12.0 (broad s, 1H), 12.7 (broad s, 1H). MS: m/z 262 (M+H+).
Smith processバイアル中の5−ブロモ−3−ヨード−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(15mg、0.0314mmol、方法1に記載のように調製)、2−エチルフェニルボロン酸(5.2mg、0.034mmol)、およびジクロロビス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(II)(1.3mg、0.0002mmol)に、0.5mLのアセトニトリルと2Mの炭酸ナトリウム水溶液との1:1混合物を加えた。反応混合物を6時間撹拌し、その後、3−ピリジルボロン酸ピナコールエステル(8.4mg、0.041mmol)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(II)(1.3mg、0.0002mmol)を加え、反応をPersonal Chemistry(登録商標)マイクロ波反応器内において150℃で900秒間実施した。混合物をDMF(2mL)で希釈し、シリカプラグで濾過し、溶媒を蒸発させた。H2Oおよびアセトニトリルの勾配(修飾剤として0.1%ギ酸を含む)を用いた逆相クロマトグラフィーによる精製を行うことで、3−(2−エチル−フェニル)−5−ピリジン−3−イル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンが固体として得られた(5.8mg、61%の収率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ1.05 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.66 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.45 (dd, J = 5.5, 8.5 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 12.0 (s, 1H). MS: m/z 300 (M+H+).
ジクロロメタン(10mL)中のAlCl3(338mg、2.54mmol)の懸濁液に、5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(100mg、0.507mmol)を加えた。30分間撹拌したのち、塩化ブロモアセチル(0.21mL、2.54mmol)を加え、反応混合物を2時間撹拌し、その後、0℃のMeOHで反応停止させた。混合物を真空中で濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることによってpHを7に変え、水層をEtOAcで2回抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、シリカゲルプラグで濾過した。溶媒を蒸発乾固することで、2−ブロモ−1−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−エタノンが淡黄色固体として得られた(160mg、定量的)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ4.70 (s, 2H), 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 12.9 (s, 1H). MS: m/z 316 (M+H+).
EtOH(1mL)中の、淡黄色固体としての2−ブロモ−1−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−エタノン(80mg、0.251mmol)およびチオ尿素(21mg、0.276mmol)の溶液を、80℃で1.5時間撹拌した。生じた沈殿物を濾過し、MeOHで洗浄し、真空中で乾燥させることで、4−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミンの臭化水素酸塩がベージュ色固体として得られた(66mg、70%の収率)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ7.11 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.39 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 12.4 (s, 1H). MS: m/z 295 (M+H+).
Smith processバイアル中の、4−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−チアゾール−2−イルアミンの臭化水素酸塩(20mg、0.053mmol)、5−インドリルボロン酸(13mg、0.08mmol)、および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタン複合体(1:1)(2mg、0.0026mmol)に、0.5mLのアセトニトリルと2Mの炭酸ナトリウム水溶液との1:1混合物を加えた。反応をPersonal Chemistry(登録商標)マイクロ波反応器内において150℃で1200秒間実施した。混合物をDMF(3mL)で希釈し、シリカプラグで濾過し、溶媒を蒸発させた。H2Oおよびアセトニトリルの勾配(修飾剤として0.1%ギ酸を含む)を用いた逆相クロマトグラフィーによる精製を行うことで、4−[5−(1H−インドール−5−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−チアゾール−2−イルアミンのギ酸塩がオフホワイト色の固体として得られた(8.5mg、42%の収率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ6.44 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.91 (s, 2H), 7.32 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.67 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 11.0 (s, 1H), 11.7 (s, 1H). MS: m/z 332 (M+H+).
方法42:
THF(50ml)中の5−ブロモ−2−フルオロピリジン(5.6ml、54.2mmol)の溶液に、0℃、窒素下で、THF(27ml)中のイソプロピルマグネシウムクロリドの2M溶液を10分間かけて滴下した。氷浴を取り除き、反応混合物を室温で2時間撹拌した。生じたスラリーを、THF(50ml)中の塩酸2−アミノ−5−ブロモ−N−メトキシ−N−メチル−ニコチンアミド(3.0g、11.5mmol)の溶液に、室温、窒素下で、30分間かけてカニューレによって滴下した。3時間撹拌したのち、反応に飽和塩化アンモニウム水溶液(50ml)を0℃で加えることによって反応停止させ、混合物を室温でさらに20分間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した(3回)。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、濾過し、濃縮した。メタノール(約60ml)から結晶化させることで、表題化合物が暗黄色結晶として得られた(1.48g、49%の収率)。 1H NMR (DMSO-d6):δ8.49 (s, 1H), 8.34 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.23 (dt, J= 2.5, 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.74 (broad s, 2H), 7.36 (dd, J= 2.0, 8.0 Hz, 1H); MS: m/z 295.9, 297.9 [MH]+.
THF(4ml)中の塩化(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウム(1.16g、3.38mmol)の懸濁液に、0℃、窒素下で、THF中のリチウムビス(トリメチルシリル)アミドの1M溶液(3.4ml、3.4mmol)を滴下した。生じた暗赤色混合物を0℃で10分間撹拌して、イリド試薬を作製した。THF(6ml)中の(2−アミノ−5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−(6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−メタノン(400mg、1.35mmol)の溶液に、THF(1.35ml)中のtert−ブチルマグネシウムクロリドの1M溶液を0℃、窒素下で滴下した。反応混合物を0℃で5分間撹拌し、その後、イリド試薬を5分間で滴下した。反応混合物を45分間で室温まで暖め、その後、0℃の飽和塩化アンモニウム水溶液(50ml)で反応停止させた。混合物を1.5時間、室温で激しく撹拌した。水を加え、次いで酢酸エチルで抽出する(3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、シリカゲルに直接吸着させた。酢酸エチル/ヘキサンの勾配を用いてシリカゲル上で精製することで、表題化合物(単一の異性体)が暗色泡沫として得られた(220mg、50%の収率)。1H NMR (DMSO-d6):δ8.15 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.78 (dt, J= 2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.10 (dd, J= 3.0, 8.5 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.73 (broad s, 2H), 3.80 (s, 3H); MS: m/z 324, 326 [MH]+.
Smith processバイアル中の1,4−ジオキサン(3ml)中の5−ブロモ−3−[1−(6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−2−メトキシ−ビニル]−ピリジン−2−イルアミン(220mg、0.678mmol)の溶液に、0.3mlの70%過塩素酸水溶液を加えた。反応をPersonal Chemistry(登録商標)マイクロ波内において150℃で300秒間照射した。反応混合物を水で希釈し、水酸化ナトリウム水溶液を加えることによってpH7まで中和した。生じた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させることで、表題化合物がベージュ色固体として得られた(152mg、77%の収率)。1H NMR (DMSO-d6):δ12.1 (broad s, 1H), 11.7 (broad s, 1H), 8.32 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.83 (dd, J= 2.5, 11.5 Hz, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.67 (s, 1H), 6.43 (d, J= 11.5 Hz, 1H); MS: m/z 290 [MH]+.
Smith processバイアル中の5−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ピリジン−2−オール、3,4−ジメトキシフェニルボロン酸(1.3当量)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(ii)(6mol%)に、アセトニトリル、水、および2Mの炭酸ナトリウム水溶液の3:2:1の混合物を加え、出発物質の全体濃度0.10Mを得た。反応をPersonal Chemistry(登録商標)マイクロ波反応器内において165℃で1200秒間実施した。水を加え、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。MeOH/CH2Cl2の勾配を用いてシリカゲル上で精製することで、5−[5−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−ピリジン−2−オールがオフホワイト色の固体として得られた(34%の収率)。 1H NMR (DMSO-d6):δ11.86 (broad s, 1H), 11.67 (broad s, 1H), 8.52 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.89 (dd, J= 2.5, 10 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.29 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.23 (dd, J= 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.44 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.79 (s, 3H); MS: m/z 348.1 [MH]+.
方法43:
無水エタノール(0.2M)中の(2−アミノ−5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−(6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−メタノン(120mg、0.405mmol)、塩化アンモニウム(5当量)、およびトリエチルアミン(5当量)の溶液をSmith processバイアル内に密封した。反応をPersonal Chemistry(登録商標)マイクロ波反応器内において200℃で25分間加熱した。混合物を水で希釈し、生じた黄色沈殿物を濾過して取り出し、水で洗浄し、真空中で乾燥させた。粗生成物を、3,4−ジメトキシフェニルボロン酸(1.3当量)、6mol%のジクロルビス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(II)、ならびにアセトニトリル、水、および2Mの炭酸ナトリウム水溶液(0.11M)の3:2:1の混合物と混合した。反応をPersonal Chemistry(登録商標)マイクロ波反応器内において165℃で1200秒間実施した。水を加え、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。酢酸エチル/ヘキサンの勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製を行うことで、[2−アミノ−5−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−メタノンが黄色固体として得られた(37mg、31%の収率)。 1H NMR (DMSO-d6):δ8.50 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.29 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J= 2.0, 8.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.06 (m, 3H), 6.98 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.92 (broad s, 2H), 6.50 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 3H). HPLC/MS m/z: 351 [MH+].
THF(1ml)中の塩化(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウム(166mg、0.485mmol)の懸濁液に、0℃、窒素下で、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(97mg、0.485mmol)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、その後、これを[2−アミノ−5−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−メタノン(34mg、0.097mmol)に1回で加えた。反応混合物を2時間撹拌し、その後、湿メタノールで反応停止させ、真空中で濃縮した。粗生成物を2mlの1,4−ジオキサンで希釈し、0.1mlの70%過塩素酸水溶液で処理した。混合物を80℃で19時間撹拌し、THF/メタノール(1:1)で希釈し、2.0gのPS−トリスアミン(Argonaut Technologies、用いた酸1当量あたり4当量)で30分間処理した。樹脂を濾過して取り出し、THF/MeOH(1:1)で洗浄した。メタノール/ジクロロメタンの勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロモトグラフィーによって精製を行うことで、5−[5−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−ピリジン−2−イルアミンが黄色固体として得られた(9.7mg、29%の収率)。1H NMR (DMSO-d6):δ11.8 (s, 1H), 8.51 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J= 2.0, 10.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J= 2.0, 7.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.55 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 5.90 (broad s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.79 (s, 3H). HPLC/MS m/z: 347.1 [MH]+.
方法44:
無水EtOH(0.17M)中の(2−アミノ−5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−(6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−メタノン、2−メトキシエチルアミン(1当量)およびトリエチルアミン(1.2当量)の溶液をSmith processバイアル内に密封した。反応をPersonal Chemistry(登録商標)マイクロ波反応器内において160℃で900秒間実施した。混合物を水で希釈し、生じた沈殿物を濾過して取り出し、水で洗浄し、真空中で乾燥させることで、(2−アミノ−5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−[6−(2−メトキシ−エチルアミノ)−ピリジン−3−イル]−メタノンが黄色固体として得られた(86%の収率)。 1H NMR (DMSO-d6):δ8.28 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.69 (dd, J= 2.0, 9.0 Hz, 1H), 7.64 (broad s, 1H), 7.12 (broad s, 2H), 6.59 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 3.51 (t, J= 4.5 Hz, 2H), 3.47 (t, J= 4.5 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H); HPLC/MS m/z: 351, 353 [MH]+.
Smith processバイアル中の(2−アミノ−5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−[6−(2−メトキシ−エチルアミノ)−ピリジン−3−イル]−メタノン、3,4−ジメトキシフェニルボロン酸(1.3当量)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(ii)(6mol%)に、アセトニトリル、水、および2Mの炭酸ナトリウム水溶液の3:2:1の混合物を加えて、出発物質の全体濃度0.10mを得た。反応をPersonal Chemistry(登録商標)マイクロ波反応器内において165℃で1200秒間実施した。水を加え、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。MeOH/CH2Cl2の勾配を用いてシリカゲル上で精製することで、[2−アミノ−5−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−[6−(2−メトキシ−エチルアミノ)−ピリジン−3−イル]−メタノンが黄色固体として得られた(74%の収率)。1H NMR (DMSO-d6):δ8.49 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.33 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.58 (broad s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.05 (m, 3H), 6.98 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.50 (broad t, J= 5.0 Hz, 2H), 3.46 (t, J= 5.0 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H); HPLC/MS m/z: 409.2 [MH]+.
THF(0.45M)中の塩化(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウム(7〜10当量)の懸濁液に、0℃、窒素下で、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(塩化ホスホニウムに対して1当量)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。生じた混合物を[2−アミノ−5−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピリジン−3−イル]−[6−(2−メトキシ−エチルアミノ)−ピリジン−3−イル]−メタノンに加え、THF(0.1〜0.2M)に1回で溶かした。反応混合物を1〜16時間撹拌し、その後、メタノールで希釈し、シリカゲルに吸着させた。メタノール/ジクロロメタンの勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行うことで、次の反応で用いる対応するビニルエーテルが得られた。
Smith processバイアル中の5−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ピリジン−2−オール、4−(4−メトキシフェニルメトキシ)−3−メトキシフェニルボロン酸(1.3当量)、および6mol%のジクロロビス(トリイフェニルホスフィノ)パラジウム(II)に、アセトニトリル、水および2Mの炭酸ナトリウム水溶液(0.10M)の3:2:1の混合物を加えた。反応をPersonal Chemistry(登録商標)マイクロ波反応器内において165℃で1200秒間実施した。水を加え、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。勾配またはメタノール/ジクロロメタンを用いてフラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル上で精製することで、5−{5−[3−メトキシ−4−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}−ピリジン−2−オールが黄褐色固体として得られた(46%の収率)。 1H NMR (DMSO-d6):δ11.86 (broad s, 1H), 11.67 (broad s, 1H), 8.51 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.89 (dd, J= 2.5, 9.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.38 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.30 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J= 2.0, 8.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 6.44 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.75 (s, 3H); HPLC/MS m/z: 454.1 [MH]+.
1.5mlのジクロロメタン中の5−{5−[3−メトキシ−4−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}−ピリジン−2−オール(25mg、0.055mmol)の懸濁液に、78mgのPS−チオフェノール樹脂(Argonaut Technologies、1.41mmol・g-1)、次いでTFA(0.3ml)を加えた。透明な懸濁液を室温で1時間撹拌し、その後、樹脂を濾過して取り出し、酢酸エチル、次いでメタノールで洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣を2mlの酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に入れた。生じた沈殿物を濾過して取り出し、水、次いで作戦エチルで洗浄し、真空中で乾燥させることで、5−(5−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)ピリジン−2−オールが淡ベージュ色固体として得られた(15mg、80%の収率)。1H NMR (DMSO-d6):δ11.83 (broad s, 1H), 11.67 (broad s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.49 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.88 (dd, J= 3.0, 9.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J= 2.0, 8.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.44 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H); HPLC/MS m/z: 334.1 [MH]+.
方法46:
5−ブロモ−3−[1−(6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−2−メトキシ−ビニル]−ピリジン−2−イルアミンを方法20、工程1に共することで、3−[1−(6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−2−メトキシ−ビニル]−5−[3−メトキシ−4−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−ピリジン−2−イルアミンが黄色固体として得られた(70%の収率)。1H NMR (DMSO-d6):δ8.27 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.83 (dt, J= 2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.07 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 6.63 (s, 1H), 5.53 (broad s, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.75 (s, 3H); HPLC/MS m/z: 488.2 [MH]+.
無水N−メチルピロリドン(0.5ml)中の3−[1−(6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−2−メトキシ−ビニル]−5−[3−メトキシ−4−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−ピリジン−2−イルアミン(50mg、0.102mmol)および2−モルホリン−4−イル−エチルアミン(0.6ml、4.59mmol)の溶液をSmith processバイアル内に密封した。反応をPersonal Chemistry(登録商標)マイクロ波反応器内において250℃で1200秒間実施した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(20ml)で希釈し、生じた沈殿物を濾過して取り出し、飽和塩化アンモニウム水溶液および水で洗浄した、その後、真空中で乾燥させた。固体をSmith processバイアルに移し、ジオキサン(1ml)に溶かした。過塩素酸水溶液(70%、0.1ml)を加え、反応をPersonal Chemistry(登録商標)マイクロ波反応器内において150℃で300秒間実施した。混合物を(1:1)THF/メタノール(10ml)で希釈し、2.0gのPS−トリスアミン(Argonaut Technologies、3.53mmol・g-1)で1時間処理した。樹脂を濾過して取り出し、(1:1)THF/メタノールで洗浄し、濾液を蒸発させることで、75mgの暗色油が得られた。質量誘発調製用HPLC上で精製することで、2−メトキシ−4−{3−[6−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−フェノールがオフホワイト色の綿毛状固体として得られた(10.7mg、21%の収率、0.75当量のギ酸塩)。 1H NMR (DMSO-d6):δ11.70 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.42 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.32 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.08 (s, 0.75H, formate), 7.71 (dd, J= 2.5, 9.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.07 (dd, J= 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.53 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 6.32 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.52 (t, J= 4.5 Hz, 4H), 3.33 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 2.36 (broad s, 4H); HPLC/MS m/z: 446.2 [MH]+.
方法47:
無水N−メチルピロリドン(1ml)中の5−ブロモ−3−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(100mg、0.324mmol)、トランス4−アミノシクロヘキサノール(485mg、4.21mmol)、およびトリエチルアミン塩酸塩(134mg、0.974mmol)の溶液をSmith processバイアル内に密封した。反応をPersonal Chemistry(登録商標)マイクロ波反応器内において250℃で1時間実施した。混合物を水で希釈し(40ml)、生じた沈殿物を濾過して取り出し、水で洗浄し、真空中で乾燥させた。メタノール/ジクロロメタンの勾配を用いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行うことで、トランス−4−[5−(5−ブロモ5−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−シクロヘキサノールが白色固体として得られた(82mg、66%の収率)。 1H NMR (DMSO-d6):δ12.00 (s, 1H), 8.32 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.21-8.32 (m, 2H), 7.75 (d, J= 11.5, 1H), 7.67 (dt, J= 2.5, 9.0 Hz, 1H), 6.51 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.36 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 4.55 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.22 (m, 4H); HPLC/MS m/z: 387.0, 389.1 [MH]+.
Smith processバイアル中のトランス−4−[5−(5−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−ピリジン−2−イルアミノ]−シクロヘキサノール(52mg、0.134mmol)、4−(4−メトキシフェニルメトキシ)−3−メトキシフェニルボロン酸(65mg、0.174mmol)、および(6mg.6mol%)ジクロロビス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(II)に、アセトニトリル、水および2Mの炭酸ナトリウム水溶液の3:2:1の混合物を0.9ml加えた。反応をPersonal Chemistry(登録商標)マイクロ波反応器内において165℃で1200秒間実施した。メタノールを加え、混合物をシリカゲルに吸着させた。メタノール/ジクロロメタンの勾配を用いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行うことで、57mgの暗色泡沫が得られた。暗色泡沫をジクロロメタン(3ml)に溶かし、PS−チオフェノール樹脂(150mg、Argonaut Technologies、1.41mmol/gの負荷)を加え、次いでTFA(0.6ml)を加えた。透明な懸濁液を室温で1時間撹拌し、その後、樹脂を濾過して取り出し、酢酸エチル、次いでメタノールで洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣を塩基性のpHになるまで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。メタノール/ジクロロメタンの勾配を用いてシリカゲル上のフラッシュクロモトグラフィーによる精製を行うことで、トランス−4−{3−[6−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−2−メトキシ−フェノールが白色固体として得られた(18mg、41%の収率)。 1H NMR (DMSO-d6):δ11.75 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.47 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.37 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J= 2.5, 9.0, 1H), 7.66 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J= 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.53 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.31 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 4.55 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.21 (m, 4H); HPLC/MS m/z: 431.2 [MH]+.
方法48:
25.00g(0.181mol)の2−アミノニコチン酸を100mlの氷酢酸に分散させた。この懸濁液に、50mlの氷酢酸中の12.0ml(0.23mol)の臭素の溶液を加えた。混合物を室温で20時間撹拌した。形成された沈殿物を濾過して取り出し、濾液が無色に保たれるまで100mlの氷酢酸で数回に分けて洗浄した。粗生成物を吸引によって乾燥させ、沸騰メタノールから結晶化させることで、38.63g(0.178mol、98%の収率)の2−アミノ−5−ブロモニコチン酸が、わずかに緑がかった色からオフホワイト色の針状結晶として得られた。 1H-NMR (d6-DMSO)δ: 8.45 [1H] d, 8.34 [1H] d.; MS: m/z 217 [MH+].
a)遊離塩基として単離
2−アミノ−5−ブロモニコチン酸(4.000g、18.43mmol)、塩酸N,O−ジメチルヒドロキシルアミン(4.550g、46.6mmol)およびPyBOP(ヘキサフルオロリン酸1−ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス(ピロリジノ)ホスホニウム)(15.00g、28.82mmol)を、窒素を流したフラスコに入れた。150mlのアセトニトリルおよび25mlのジ−イソプロピルエチルアミンを加え、混合物を95℃まで20時間加熱した。その後、溶媒を蒸発させ、残渣を200mlのクロロホルムと100mlの10%クエン酸水溶液との間で分配した。有機相を分離し、100mlの1M水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、粗物質を、酢酸エチルおよびヘキサンの非直線勾配を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製することで、2.193g(8.436mmol、46%の収率)のN−メトキシ−N−メチル−2−アミノ−5−ブロモニコチンアミドがオフホワイト色の固体として得られた。 1H-NMR (d6-DMSO)δ: 8.10 [1H] d, 7.71 [1H] d, 6.35 [2H] s, 3.55 [3H] s, 3.24 [3H] s.; MS: m/z 260 [MH+].
窒素を流したフラスコ中で、3.00g(30.76mmol)の塩酸N,O−ジメチルヒドロキシルアミンおよび3.53g(16.27mmol)の2−アミノ−5−ブロモニコチン酸を、350mlのジクロロメタン、および30mlのN−メチルモルホリンの混合物に溶かした。12.70g(24.40mmol)のPyBOP(ヘキサフルオロリン酸1−ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス(ピロリジノ)ホスホニウム)を加え、反応混合物を室温で5時間撹拌した。その後、混合物を150mlの2M水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで100mlの10%クエン酸水溶液で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、生じた油を300mlのエーテルに溶かした。形成された沈殿物を濾過して除去し、廃棄した。透明な濾液をその容量の約半分まで濃縮し、30〜60mlのジクロロメタンで希釈した。生じた溶液を激しく撹拌し、無水エーテル中の1Mの塩化水素溶液を、生じる沈殿物の形成が完了するまで加えた。沈殿物を濾過して取り出し、エーテルで洗浄し、吸引によって乾燥させることで、3.15g(12.04mmol、74%の収率)の塩酸N−メトキシ−N−メチル−2−アミノ−5−ブロモニコチンアミドがオフホワイト色からベージュ−茶色の粉末として得られた。 1H-NMR (d6-DMSO)δ: 8.24 [1H] d, 7.97 [1H] d, 3.56 [3H] s, 3.26 [3H] s. MS: m/z 260 [MH+]
1.00g(3.38mmol)の塩酸N−メトキシ−N−メチル−2−アミノ−5−ブロモニコチンアミドを50mlの無水THFに窒素下で懸濁させた。懸濁液を−50℃まで冷却し、13.5mlのエーテル中1.0Mのフェニルマグネシウムブロマイド溶液を迅速に加えることで、オレンジ色溶液が得られた。混合物を撹拌し、ゆっくりと室温まで暖めた。生じた黄色−オレンジ色の溶液を75mlの10%クエン酸水溶液と200mlの酢酸エチルとの間で分配した。有機相を分離し、75mlの10%クエン酸水溶液および75mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。その後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させることで、985mgの黄色の結晶性固体が得られた。 1H-NMR (d6-DMSO)δ: 8.34 [1H] d, 7.72 [2H] s, 7.70 [1H] d, 7.65 [1H] t(m), 7.63 [2H] d(m), 7.56 [2H] t(m). MS: m/z 277 [MH+].
2.600g(8.77mmol)の塩酸N−メトキシ−N−メチル−2−アミノ−5−ブロモニコチンアミドを50mlの無水THFに窒素下で懸濁させた。懸濁液を−50℃まで冷却し、32mlのエーテル中1.0Mのフェニルマグネシウムブロマイド溶液を迅速に加えすることで、オレンジ色溶液が得られた。混合物を撹拌し、ゆっくりと室温まで暖めた。1.5時間後、生じた溶液を50mlの10%クエン酸水溶液と400mlの酢酸エチルとの間で分配した。有機相を分離し、50mlの飽和臭化ナトリウム水溶液で洗浄した。その後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させることで、2.676gの(2−アミノ−5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−フェニル−メタノンが黄色固体として得られた。単離した固体を50mlの無水THFに窒素下で溶かし、以下のようにして得た溶液に室温で加えた:0℃で、3.836g(19.23mmol)のカリウムビス(トリメチルシリル)アミドを100mlの無水THFに窒素下で溶かした。0℃で、7.214g(21.04mmol)の塩化メトキシメチルトリフェニルホスホニウムを加え、生じた混合物を室温で75分間撹拌した。
1.093g(3.582mmol)の5−ブロモ−3−(2−メトキシ−1−フェニルビニル)−2−ピリジルアミンを60mlの無水1,4−ジオキサンに溶かした。800μlの70%過塩素酸水溶液を加え、混合物を100℃まで13時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷まし、3mlのトリエチルアミンを加え、混合物を蒸発乾固した。生じた粗物質を熱エタノールから結晶化させることで、763mg(2.79mmol、78%の収率)の5−ブロモ−3−フェニルピロロ[2,3−b]ピリジンがベージュ色−茶色から茶色の結晶性固体として得られた。1H-NMR (d6-DMSO)δ: 12.19 [1H] s, 8.44 [1H] d, 8.34 [1H] d, 7.97 [1H] d, 7.72 [2H] d(m), 7.45 [2H] t, 7.27 [1H] t(m). MS: m/z 273 [MH+].
バイアルに50mg(0.18mmol)の5−ブロモ−3−フェニルピロロ[2,3−b]ピリジン、43mg(0.24mmol)の3,4−ジメトキシフェニルボロン酸および6.5mg(9.3μmol、5mol%)のジクロロビス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(II)を入れた。この混合物に1mlのアセトニトリルおよび1mlの2M炭酸ナトリウム水溶液を加えた。バイアルを密封し、Personal Chemistry(登録商標)マイクロ波反応器内において165℃の温度設定で20分間照射した。生じた混合物を75mlのジクロロメタンと20mlの水中の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。得られた残渣をアセトニトリルおよびエタノールの熱混合物から再結晶化させることで、20mg(61μmol、34%の収率)の5−(3,4−ジメトキシフェニル)−3−フェニルメチルピロロ[2,3−b]ピリジンが無色の結晶性固体として得られた。 1H-NMR (d6-DMSO)δ: 11.97 [1H] s, 8.55 [1H] d, 8.38 [1H] d, 7.90 [1H] d, 7.79 [2H] d, 7.45 [2H] t, 7.30 [1H] d, 7.26 [2H] t(m), 7.06 [1H] d, 3.87 [3H] s, 3.81 [3H] s. MS, m/z: 331 [MH+].
1.092g(3.77mmol)の5−ブロモ−3−[4−ヒドロキシフェニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンおよび200mgのpara−トルエンスルホン酸一水和物を180mlのジクロロメタンに溶かした。10mlのジヒドロ−1H−ピランを加え、混合物を4時間加熱還流した。その後、混合物を室温まで冷まし、過剰のトリエチルアミンを加えた。混合物を蒸発させ、2.50g(13.11mmol)の塩化para−トルエンスルホニルを加えた。混合物を150mlのTHFに溶かし、生じた溶液を0℃まで冷却した。過剰の水素化ナトリウム粉末を、さらに加えることによってそれ以上の水素ガスが発生しなくなるまで加え、混合物を16時間、室温で撹拌した。生じた混合物を0℃まで冷却し、さらに2.5g(13.11mmol)の塩化para−トルエンスルホニルおよびさらなる水素化ナトリウムを加えた。その後、混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることによって反応停止させ、500mlのエーテルと水との間で分配した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で3回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をヘキサン中酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、1.163g(2.21mmol、58%の収率)の5−ブロモ−3−[4−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−フェニル]−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンが淡黄色またはピンク色固体として得られた。 1H-NMR (d6-DMSO)δ: 8.53 [1H] d, 8.46 [1H] d, 8.20 [1H] s, 8.03 [2H] d(m), 7.71 [2H] d(m), 7.43 [2H] d, 7.14 [2H] d(m), 5.54 [1H] t, 3.78 [1H] m, 3.57 [1H] m, 2.35 [3H] s, 1.95-1.74 [2H] (m), 1.68-1.52 [4H] (m). MS, m/z: 527 [MH+].
575g(1.09mmol)の5−ブロモ−3−[4−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−フェニル]−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを250mlのジクロロメタンに溶かした。この溶液に2.50g(3.53mmol)のPS−チオフェノール(Argonaut Technologies)および1.5mlのエーテル中2Mの塩酸溶液を加えた。混合物を室温で3時間撹拌し、その後、樹脂を濾過して取り出し、ジクロロメタンでしっかり洗浄した。濾液を蒸発させることで、389mg(877μmol、81%)の4−[5−ブロモ−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−フェノールが淡黄色固体として得られた。1H-NMR (d6-DMSO)δ: 9.67 [1H] s, 8.52 [1H] d, 8.43 [1H] d, 8.11 [1H] s, 8.03 [2H] d, 7.58 [2H] d(m), 7.43 [2H] d, 6.89 [2H] d(m), 2.35 [3H] s. MS, m/z: 443 [MH+].
200mg(0.45mmol)の4−[5−ブロモ−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル]−フェノールおよび1.20g(2.80mmol)のPS−トリフェニルホスフィン(2.33mmol・g-1、Argonaut Technologies)を30mlの無水トルエンに溶かした。325mg(2.27mmol)の3−(1−ピペリジニル)プロパノールおよび300μl(1.52mmol)のジ−イソプロピルアゾジカルボキシレートを室温で加え、混合物を72時間撹拌した。
100mg(0.24mmol)の塩酸5−ブロモ−3−[4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−フェニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、120mg(0.33mmol)の2−[3−メトキシ−4−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロランおよび10mg(5mol%)のジクロロビス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(II)をバイアルに入れ、1.5mlのアセトニトリルおよび1.5mlの2M炭酸ナトリウム水溶液を加えた。混合物をPersonal Chemistry(登録商標)マイクロ波反応器内において165℃で1200秒間照射した。生じた混合物をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。水層をジクロロメタンで3回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン中酢酸エチルの勾配を用いたアミン官能化シリカゲル(ISCO RediSep(登録商標)アミンカラム)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生じた中間体を30mlのジクロロメタンに溶かし、750mg(1.06mmol)のPS−チオフェノール(Argonaut Technologies)を加えた。これに1.5mlのトリフルオロ酢酸を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。樹脂を濾過して取り出し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を20mlのジクロロメタン中で粉砕し、吸引によって乾燥させることで、9mg(20μmol、8%の収率)の2−メトキシ−4−{3−[4−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)−フェニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル}−フェノールがベージュ色粉末として得られた。 1H-NMR (d6-DMSO)δ: 11.83 [1H] d, 9.06 [1H] s, 8.50 [1H] d, 8.28 [1H] d, 7.76 [1H], 7.67 [2H] d(m), 7.25 [1H] d, 7.12 [1H] dd, 7.01 [2H] d(m), 6.88 [1H] d, 4.02 [2H] t, 3.87 [3H] s, 2.39 [2H] t, 2.34 [4H] (m),br, 1.88 [2H] t, 1.50 [4H] qui, 1.38 [2H] (m). MS, m/z: 458 [MH+].
方法50:
145mg(0.44mmol)の5−ブロモ−3−[4−ヒドロキシフェニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、240mg(0.65mmol)の2−[3−メトキシ−4−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロランおよび25mg(8mol%)のジクロロビス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(II)をバイアルに入れ、1.5mlのアセトニトリルおよび1.5mlの2M炭酸ナトリウム水溶液を加えた。混合物をPersonal Chemistry(登録商標)マイクロ波反応器内において165℃で1200秒間照射した。生じた混合物をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。水層をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をヘキサン中酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生じた中間体を70mlのジクロロメタンに溶かし、2.00g(2.82mmol)のPS−チオフェノール(Argonaut Technologies)を加えた。これに1mlのトリフルオロ酢酸を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。樹脂を濾過して取り出し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。相を分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。すべての有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をアセトニトリルと共に加熱し、室温まで冷却し、上清を除去した。残渣を真空中で乾燥させることで、72mg(0.22mmol、50%の収率)の4−{5−[3−メトキシ−4−ヒドロキシ−フェニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−3−イル}−フェノールがベージュ色粉末として得られた。 1H-NMR (d6-DMSO)δ: 11.77 [1H] d, 9.37 [1H] s,br, 9.06 [1H] s,br, 8.49 [1H] d, 8.27 [1H] d, 7.69 [1H] d, 7.56 [2H] d(m), 7.25 [1H] d, 7.12 [1H] dd, 6.88 [1H] d, 6.86 [2H] d(m), 3.87 [3H] s. MS, m/z: 333 [MH+].
方法51:
火力乾燥させた100mlの丸底フラスコに2−アミノ−5−ブロモ−N−メトキシ−N−メチル−ニコチンアミド(661mg、2.54mmol)および無水THF(15ml)を加えた。溶液を−55℃で5分間、窒素下で撹拌し、その後、THF中0.5Mの2−メトキシフェニルマグネシウムブロマイド溶液(18ml、9.0mmol)を3分間かけて滴下した。生じた溶液を2時間かけて室温まで暖め、その後、1Mのクエン酸(25ml)を加えることによって反応停止させた。酢酸エチル(50ml)を加え、層を分離した。水性画分を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮することで、粘性黄色固体が得られた。エタノールから再結晶化させることで、619.5mg(79%)の(2−アミノ−5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−(2−メトキシ−フェニル)−メタノンが黄色針として得られた。MSm/z:308[MH]+。
50mlの火力乾燥させた丸底フラスコにカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(832mg、39.2mmol)および無水THF(10ml)を加えた。スラリーを0℃まで5分間、窒素下で冷却し、その後、塩化(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウム(1.53g、4.47mmol)を加えた。生じた赤−オレンジ色溶液を室温で45分間撹拌し、その後、(2−アミノ−5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−(2−メトキシ−フェニル)−メタノン溶液(10mlのTHF中に601mg、1.95mmol)をすべて一度に加えた。反応を窒素下で4時間撹拌し、その後、飽和塩化アンモニウム水溶液(25ml)を加えることによって反応停止させた。酢酸エチル(100ml)を加え、層を分離した。水性画分を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮することで、茶色の粘性油が得られた。ヘキサン中酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行うことで、554mg(84%)の5−ブロモ−3−[2−メトキシ−1−(2−メトキシ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−2−イルアミンがEおよびZ異性体の混合物として得られた。
50mlの丸底フラスコに403mgの5−ブロモ−3−[2−メトキシ−1−(4−メトキシ−フェニル)−ビニル]−ピリジン−2−イルアミン(1.2mmol;合わせたEおよびZ異性体)、1,4−ジオキサン(5ml)、ならびに70%の過塩素酸水溶液(250μl)を入れた。フラスコに還流冷却器および窒素流入アダプターをはめ込み、油浴中、100℃で8時間加熱した。反応混合物を濃縮し、その後、15mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで酢酸エチル(20ml)で処理した。層を分離し、水性画分を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をエーテル中で粉砕することで、300mg(82%)の5−ブロモ−3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンが黄褐色粉末として得られた。 1H-NMR (d6-DMSO)δ= 12.16 (br. s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 3.88 (s, 3H); MS m/z: 303 [MH]+.
2−[3−メトキシ−4−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロランを以下のように調製した。火力乾燥させた50mlの丸底フラスコに2−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェノール(1.00g、4.00mmol)および無水DMF(20ml)を加えた。水素化ナトリウム(251mg、6.29mmol;鉱物油中に60%の分散液)を3回に分けて加え、懸濁液を窒素下で30分間撹拌した。塩化para−メトキシベンジル(655μl、3.62mmol)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(10mg、0.03mmol)を加え、反応混合物をさらに16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、その後、氷浴中で冷却し、50mlの1Mクエン酸、次いで100mlの酢酸エチルを加えた。層を分離し、水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮することで、黄褐色粉末が得られた。ジエチルエーテル中で粉砕することで、1.34g(91%)の2−[3−メトキシ−4−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロランが黄褐色粉末として得られた。 1H-NMR (CDCl3)δ= 7.35 (m, 2 H), 7.29 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.89(m, 3H), 5.11(s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 1.33 (s, 12H); MS m/z: 393 [M+Na]+.
50mlの丸底フラスコに5−[3−メトキシ−4−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(48mg、0.10mmol)、塩化メチレン(2.5ml)および396mg(0.28mmol)PS−チオフェノール(1.41mmol・g-1;Argonaut Technologies)を加えた。トリフルオロ酢酸(500μl)を加え、懸濁液をオービタルシェーカーで1時間振盪した。黄色反応混合物を濾過し、樹脂をジクロロメタンおよびエーテルで3回洗浄した、その後、ジクロロメタンで2回洗浄した。合わせた濾液を濃縮することで、黄色残渣が得られ、これを酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。層を分離し、水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行うことで、31mg(86%)の2−メトキシ−4−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−フェノールが淡黄色粉末として得られた。1H-NMR (d6-DMSO)δ= 11.87 (br.s, 1 H), 9.04 (br.s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.85 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (s, 3H); MS m/z: 347 [MH]+.
方法53:
8mlのホウケイ酸反応バイアルに、150mg(0.350mmol)のPS−トリフェニルホスフィン(2.33mmol・g-1;Argonaut Technologies)および無水塩化メチレン(5ml)を加えた。バイアルにゴム製の隔膜をはめ込み、懸濁液を5分間、氷浴中(0℃)で撹拌した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(68μL、0.35mmol)を滴下し、混合物を室温まで20分間かけた暖めた。反応バイアルに2−ピロリジン−1−イル−エタノール(54mg、0.47mmol)および2−メトキシ−4−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]フェノール(60mg、0.17mmol)を加え、懸濁液を室温で8時間撹拌した。黄色反応混合物を濾過し、樹脂をDCMおよびエーテルで3回洗浄し、その後、DCMで2回洗浄した。合わせた濾液を濃縮することで黄色残渣が得られ、これをヘキサン中酢酸エチルの勾配を用いたアミン官能化シリカゲル(ISCO RediSep(登録商標)アミンカラム)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、12mg(8%)の3−(2−メトキシ−フェニル)−5−[3−メトキシ−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンが淡黄色粉末として得られた。 1H-NMR (d6-DMSO)δ= 11.87 (br.s, 1 H), 8.51 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.04 (m, 1H), 4.08 (t, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.82 (t, 2H), 2.55 (m, 4H), 1.69 (m, 4H); MS m/z: 444 [MH]+.
Personal Chemistry(登録商標)マイクロ波バイアル(2〜5mlサイズ)に、5−ブロモ−3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(96mg、0.32mmol)、1−N−(BOC)ピロール−2−ボロン酸(103mg、0.487mmol)および12mg(5mol%)のジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスヒノ)フェロセン]パラジウム(II)のジクロロメタン付加物、1mlのアセトニトリルならびに1mlの2M炭酸ナトリウム水溶液を加えた。バイアルを密封し、排気し、窒素で3回パージし、その後、Personal Chemistry(登録商標)マイクロ波反応器内において150℃の温度設定で15分間照射した。酢酸エチル(50ml)を加え、層を分離した。水性画分を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。ヘキサン中酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行うことで、28.1mg(30%)の3−(2−メトキシ−フェニル)−5−(1H−ピロール−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンが黄褐色固体として得られた。 1H-NMR (d6-DMSO)δ= 11.78 (br.s, 1H), 11.32 (br. s, 1H), 8.56 (d, 1 H), 8.20 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.07 (t, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 6.10 (m, 1H), 3.82 (s, 3H); MS m/z: 290 [MH]+.
6.51g(0.0300mol)の4−ブロモベラトロールを50mlのジクロロメタンに溶かした。この懸濁液に37.6g(0.150mol)の三臭化ホウ素を0℃で加えた。混合物を3時間、室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。生じた茶色油を酢酸エチルに溶かし、シリカゲルパッドで濾過した。濾液を濃縮することで、5.45gの4−ブロモカテコールが淡茶色油として得られた。
バイアルに81.0mg(0.300mmol)の3,4−ビス(2−メトキシエトキシ)フェニルボロン酸、60.6mg(0.200mmol)の5−ブロモ−3−(2−メトキシフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンおよび8.3mg(5mol%)の二塩化ビス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(II)を入れた。1.5mlのアセトニトリルおよび1.5mlの2M炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物をPersonal Chemistry(登録商標)マイクロ波反応器内において150℃で15分間照射した。混合物を15mlの酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。暗褐色残渣(187mg)を、ヘキサン中酢酸エチルの勾配を用いたシリコン上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、57mgの5−[3,4−ビス−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンが無色の粉末として得られた。1H-NMR (d4-methanol)δ: 8.41 [1H] d (2.0 Hz), 8.17 [1H] d (2.0 Hz), 7.63 [1H] s, 7.56 [1H] dd (1.5 Hz, 7.5 Hz), 7.30 [1H] m, 7.26 [1H] d (2.5 Hz), 7.20 [1H] dd (2.3 Hz, 8.3 Hz), 7.11 [1H] d (8 Hz), 7.08 [1H] d (8.5 Hz), 7.05 [1H] dt (1 Hz, 7.5 Hz) 4.24 [2H] m, 4.19 [2H] m, 3.77 [4H] m, 3.44 [3H] s, 3.43 [3H] s. MS m/z: 449.2 [MH+], 471.1.1[MNa+].
方法56:
864mg(36.0mmol)の水素化ナトリウムを、50mlの無水DMF中の900mg(5.0mmol)の4−ブロモカテコールおよび3.72g(20.0mmol)の塩酸2−クロロエチルモルホリンの懸濁液に、0℃で25分間かけて加えた。混合物を3日間、室温で撹拌した。5mlの水を加えて反応を停止させた。溶媒を除去したのち、黒色油状残渣をセライトに吸着させ、生じた固体を酢酸エチルで洗浄した。その後、濾液を濃縮することで、0.75g(1.81mmol;36%の収率)の3,4−ビス(2−モルホリノエトキシ)ブロモベンゼンが吸湿性の黄色固体として得られた。1H-NMR (CD3OD)δ: 8.42 [1H] d (2.0 Hz), 8.18 [1H] d (1.5 Hz), 7.64 [1H] s, 7.56 [1H] dd (1.5 Hz, 7.5 Hz), 7.30 [1H] dt (1.5 Hz, 7.5 Hz), 7.25 [1H] d (2.5 Hz), 7.19 [1H] dd (2.5 Hz, 8.5 Hz), 7.12 [1H] d (8.5 Hz), 7.08 [1H] d (8.5 Hz), 7.05 [1H] dt (1 Hz, 7.5 Hz) 4.25 [2H] t (5.75 Hz), 4.20 [2H] t (5.5 Hz), 3.72 [8H] m, 2.84 [4H] m, 2.66 [8H] m. MS: 559.2 [MH+].
バイアルに228mg(約0.3mmolの純ボロン酸)の粗ボロン酸、60.6mg(0.20mmol)の5−ブロモ−3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンおよび8.3mg(5mol%)のジクロロルビス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(II)を入れた。1.5mlのアセトニトリルおよび1.5mlの2M炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物をPersonal Chemistry(登録商標)マイクロ波反応器内において150℃で15分間照射した。生じた混合物を15mlの酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生じた暗褐色残渣をヘキサン中酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、9.4mg(16μmol;8%の収率)の5−[3,4−ビス−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンが淡黄色固体として得られた。1H-NMR (d4-methanol)δ: 8.42 [1H] d (2.0 Hz), 8.18 [1H] d (1.5 Hz), 7.64 [1H] s, 7.56 [1H] dd (1.5 Hz, 7.5 Hz), 7.30 [1H] dt (1.5 Hz, 7.5 Hz), 7.25 [1H] d (2.5 Hz), 7.19 [1H] dd (2.5 Hz, 8.5 Hz), 7.12 [1H] d (8.5 Hz), 7.08 [1H] d (8.5 Hz), 7.05 [1H] dt (1 Hz, 7.5 Hz) 4.25 [2H] t (5.75 Hz), 4.20 [2H] t (5.5 Hz), 3.72 [8H] m, 2.84 [4H] m, 2.66 [8H] m. MS m/z: 559.2 [MH+].
方法57
15mLの高圧ガラス製バイアル(テフロンねじ口を備える)に、5−ブロモイサト酸無水物(0.401g、1.66mmol)、DMAP(20mg、0.16mmol)、およびジメチルアミン(THF中に2M;5.0mL、10.0mmol)を加えた。バイアルを密封し、油浴内に70℃で8時間入れ、その後、これを真空下で濃縮した。粗生成物をEtOAcに溶かし、水、次いでブラインで2回洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮することで、0.428gの2−アミノ−5−ブロモ−N,N−ジメチル−ベンズアミドがピンク色固体として得られ、これを次の工程で直接用いた。1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO)δ= 7.19 (dd, J=2.0, 8.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.63(d, J=8.5 Hz, 1H), 5.31(br. s, 2H), 2.89(br. s, 6H). MS: m/z 198/200 [C=O+].
5mLのPersonal Chemistryマイクロ波反応バイアルに3−(2−メトキシ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(0.167g、0.331mmol)、2−アミノ−5−ブロモ−N,N−ジメチル−ベンズアミド(0.088g、0.364mmol)、二塩化1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)のジクロロメタン付加物(14mg、0.017mmol)、アセトニトリル(5mL)および飽和NaHCO3水溶液(5mL)を加えた。バイアルを密封し、N2でパージし、Personal Chemistry Optimizer内において90℃で5分間照射し、層を分離し、水相をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機相をブラインで処理し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、シリカゲルに吸着させた。粗物質を、EtOAc(10%のMeOHを含む)およびヘキサンの勾配においてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。精製した物質をMeOH/アセトン溶液(5mL)に溶かし、200uLの50%KOH溶液を加え、溶液を室温で3時間撹拌した。反応を、1Mのクエン酸をpH=5まで滴下することによって反応停止させた。反応停止させた反応混合物をEtOAcと水との間で分割し、層を分離し、水相をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機相をブラインで処理し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、シリカゲルに吸着させた。この物質をEtOAc(10%のMeOHを含む)およびヘキサンの勾配においてアミノシリカ上で精製することで、表題化合物が淡黄色粉末として得られた(13.5mg、11%の収率)。 1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO)δ= 11.80 (br. s, 1H), 8.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 1.5, 6.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 2.0, 6.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.95 (s, 6H). MS: m/z 387.1 [MH+].
8mLのねじ口バイアルに2−アミノ−5−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド(0.0492g、0.090mmol)、アセトアルデヒド(200μL、3.54mmol)、およびアセトニトリル(700μL)を加えた。バイアルを密封し、加熱ブロック内に90℃で1時間入れた。反応混合物を真空下で濃縮し、その後、THF(1mL)に溶かし、生じた溶液に500μLの50%w/wのKOH水溶液を加えた。2時間後、反応を、氷酢酸を加えることによって反応停止させ、その後、真空下で濃縮することで、茶色残渣が得られた。酢酸エチルおよびヘキサン(0〜100%の勾配)で溶出させるSiO2ゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行うことで、表題化合物が黄色粉末として得られた(23.3mg、61%)。 1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO)δ= 11.88 (br.s, 1H), 8.44 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.04(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.71(m, 2H), 7.68(dd, J=2.5, 8.6 Hz, 1H), 7.59(dd, J=2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.54(br.d, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.26(br.s, 1H), 7.12(dd, J=8.5, 1Hz, 1H), 7.05(t, J=7.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.86 (m, 1H), 3.81(s, 3H), 1.44(d, J=5.5.0 Hz, 3H). MS: m/z 421.1 [MH+].
880mg(4.00mmol)の5−ブロモ−2−フルオロニコチン酸を3mlのアセトニトリルに溶かした。1.0ml(9.7mmol)のジエチルアミンを加え、生じた混合物を80℃まで18時間加熱した。混合物を蒸発させ、生じた茶色油を、さらなる精製を行わずに用いた。MS:m/z273[MH+]。
230mg(0.45mmol)の3−(2−メトキシ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、137mg(0.50mmol)の5−ブロモ−2−ジエチルアミノ−ニコチン酸および16mg(23μmol)の二塩化1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)のジクロロメタン付加物を、2.5mlのアセトニトリルおよび2mlの2M炭酸ナトリウム水溶液の混合物に溶かした。反応混合物を1.5時間、100℃まで加熱した。
40mg(0.07mmol)の2−ジエチルアミノ−5−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ニコチン酸を1.5mlのジクロロメタンに溶かした。40mg(0.11mmol)のヘキサフルオロリン酸O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム、55μl(0.11mmol)のTHF中に2Mのジメチルアミン、および1mlのDMFを加え、生じた混合物を1時間撹拌した。溶媒を完全に蒸発させた。
500mg(4.00mmol)の5−ブロモ−2−フルオロニコチン酸を3mlのアセトニトリルに溶かした。620μlの1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンを加え、生じた混合物を70℃まで24時間加熱した。pHを約12に調節するために、混合物を、酢酸エチルと35%w/wのアンモニア水溶液を含む水との間で分配した。水相を酢酸エチルで2回抽出した。その後、水相を凍結乾燥させることで、ベージュ色残渣が得られた。
630mg(1.90mmol)の5−ブロモ−2−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−ニコチン酸を50mlのジクロロメタンに懸濁させた。6mlのTHF中2Mのジメチルアミンおよび850mg(1.63mmol)のヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムを加え、生じた混合物を18時間、周囲温度で撹拌した。生じた混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させることで、トリス(ピロリジニル)ホスホラミデートを汚染物質として含む粗5−ブロモ−2−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−N,N−ジメチル−ニコチンアミドが淡茶色油として得られた。MS:m/z357[MH+]。
50mg(99μmol)の3−(2−メトキシ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、215mgの工程2から得られた粗5−ブロモ−2−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−N,N−ジメチル−ニコチンアミドおよび5mg(6μmol)の二塩化1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)のジクロロメタン付加物を、3mlのアセトニトリルおよび2mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合物に溶かした。反応混合物を120℃まで4時間加熱した。
5.00g(32mmol)の3−フルオロサリチル酸を50mlの氷酢酸に懸濁させた。2.2mlの臭素を加え、混合物を周囲温度で48時間撹拌した。生じた懸濁液を500mlの水で希釈し、沈殿物を濾過して取り出し、吸引によって乾燥させることで、9.394gの5−ブロモ−3−フルオロ−2−ヒドロキシ安息香酸がアイボリー色固体として得られた。
600mg(1.19mmol)の3−(2−メトキシ−フェニル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、509mg(2.04mmol)の5−ブロモ−3−フルオロ−2−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルおよび43mg(60μmol)の二塩化1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)のジクロロメタン付加物を、10mlのトルエンおよび10mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合物に溶かした。反応混合物を70℃まで2.5時間加熱し、その後、90℃までさらに1.5時間加熱した。
22mg(40μmol)の3−フルオロ−2−ヒドロキシ−5−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−安息香酸メチルエステルを2mlのTHF中2Mのジメチルアミン溶液に溶かした。密閉バイアル内で溶液を100℃まで24時間加熱し、その後、濃縮した。残渣を2mlのメタノールに溶かし、350μlの50%w/v水酸化カリウム水溶液を加えた。混合物を周囲温度で1時間放置し、その後、氷酢酸を加えることによって中和した。粗生成物を質量誘発逆相HPLCによって直接精製することで、6.0mg(14μmol;37%の収率)の3−フルオロ−2−ヒドロキシ−5−[3−(2−メトキシ−フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−N,N−ジメチル−ベンズアミドがアイボリー色固体として得られた。1H-NMR (d6-DMSO):δ11.91 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.05 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.87 (s, 3H). MS: m/z 406 [MH+].
バイオアッセイ
当業者に知られているキナーゼアッセイを用いて、本発明の化合物および組成物の阻害活性のアッセイを行い得る。キナーゼアッセイには、それだけには限定されないが、以下の例が含まれる。
c−Ablピルビン酸キナーゼ(PK)/乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)結合アッセイでは、プロテインキナーゼ依存性の基質ペプチドリン酸化は、NADHの酸化に連関していた。NADHからNAD+への酸化は、340nmにおける吸光度の低下を監視することによって検出された。
c−Abl PK/LDH結合アッセイ(上記)に加えて、均一発光に基づいた阻害剤スクリーニングアッセイを、(とりわけ)c−Abl、MET、AurA、およびPDK1キナーゼについて開発した。これらのアッセイのそれぞれにおいて、キナーゼ活性を定量するためにATP枯渇アッセイ(Kinase−Glo(商標)、Promega Corporation、ウィスコンシン州Madison)を用いた。Kinase−Glo(商標)様式では、キナーゼ反応後に溶液中に残存するATPから発光シグナルを生じさせるために熱安定性のルシフェラーゼを用いる。発光シグナルはキナーゼ活性の量に逆相関している。
材料:Abl基質ペプチド=EAIYAAPFAKKK−OH(Biopeptide、カリフォルニア州San Diego)、ATP(Sigmaカタログ番号A−3377、FW=551)、HEPES緩衝液、pH7.5、ウシ血清アルブミン(BSA)(Roche92423420)、MgCl2、スタウロスポリン(ストレプトマイセス種、Sigmaカタログ番号85660−1MG)、白色Costar384ウェル平底プレート(VWRカタログ番号29444−088)、Ablキナーゼ(以下参照)、Kinase−Glo(商標)(Promegaカタログ番号V6712)。
材料:ポリGlu−Tyr(4:1)基質(Sigmaカタログ番号P−0275)、ATP(Sigmaカタログ番号A−3377、FW=551)、HEPES緩衝液、pH7.5、ウシ血清アルブミン(BSA)(Roche92423420)、MgCl2、スタウロスポリン(ストレプトマイセス種、Sigmaカタログ番号85660−1MG)、白色Costar384ウェル平底プレート(VWRカタログ番号29444−088)。METキナーゼ(以下参照)、Kinase−Glo(商標)(Promegaカタログ番号V6712)。
材料:Kemptideペプチド基質=LRRASLG(Biopeptide、カリフォルニア州San Diego)、ATP(Sigmaカタログ番号A−3377、FW=551)、HEPES緩衝液、pH7.5、10%のBrij35(Calbiochemカタログ番号203728)、MgCl2、スタウロスポリン(ストレプトマイセス種、Sigmaカタログ番号85660−1MG)、白色Costar384ウェル平底プレート(VWRカタログ番号29444−088)、自己リン酸化AurAキナーゼ(以下参照)、Kinase−Glo(商標)(Promegaカタログ番号V6712)。
材料:PDKtideペプチド基質=
(Upstateカタログ番号12−401)、ATP(Sigmaカタログ番号A−3377、FW=551)、HEPES緩衝液、pH7.5、10%のBrij35(Calbiochemカタログ番号203728)、MgCl2、スタウロスポリン(ストレプトマイセス種、Sigmaカタログ番号85660−1MG)、白色Costar384ウェル平底プレート(VWRカタログ番号29444−088)、PDK1キナーゼ(以下参照)、Kinase−Glo(商標)(Promegaカタログ番号V6712)。
λホスファターゼ同時発現プラスミドを以下のように構築した。
順方向プライマー:TCAAAAAAGAGGCAGTGGGCTTTG
逆方向プライマー:CTGAATTTGCTGTGATCCAGG
以下の配列がBamHI部位内に挿入されている:AAGGGGGATCCTAAACTGCAGAGATCC
生じたプラスミドの配列、すなわちシャイン−ダルガノ配列から「最初の」NdeI部位、停止部位および「最初の」BamHI部位にわたる配列は以下のとおりである:
AAGGAGGAGATATACATAATGGGCCATCATCATCATCATCACGGTGGTCATATGTCCCTT [ORF] AAGGGGGATCCTAAACTGCAGAGATCC
このベクターを用いて発現されるオーロラキナーゼは、N末端に14個のアミノ酸が付加されており(MetGlyHisHisHisHisHisHisGlyGlyHisMetSerLeu)、C末端に4個のアミノ酸が付加されている(GluGlyGlySer)。
順方向プライマー(PPfor):GCAGAGATCCGAATTCGAGCTC CGTCGACGGATGGAGTGAAAGAGATGCGC
逆方向プライマー(PPrev):GGTGGTGGTGCTCGAGTGCGGCCGCAA GCTTTCATCATGCGCCTTCTCCCTGTAC
c−Ablのオープンリーディングフレームを、新しく採取したマウス肝臓から市販のキット(Invitrogen)を用いて調製したハツカネズミ(マウス)のcDNAライブラリから、以下のプライマーを用いたPCRによって増幅した:
順方向プライマー:GACAAGTGGGAAATGGAGC
逆方向プライマー:CGCCTCGTTTCCCCAGCTC
以下の配列がBamHI部位内に挿入されている:AAGGGCATCATCACCATCACCACTGATCC
生じたプラスミドの配列、すなわちシャイン−ダルガノ配列から停止部位およびBamHI部位にわたる配列は以下のとおりである:
AAGGAGGA GATATACATATGTC CCTT[ORF]AAGGGCATCAT CACCATCACCACTGATCC
このベクターを用いて発現されるc−Ablは、そのN末端に3個のアミノ酸が付加されており(MetSerLeu)、そのC末端に8個のアミノ酸が付加されている(GluGlyHisHisHisHisHisHis)。
Mm05582dS4 5'-CCACCATTCTACATAATCATTGAGTTCATGACCTATGGG-3'
Mm05582dA4 5'-CCCATAGGTCATGAACTCAATGATTATGTAGAATGGTGG-3'
ヒトMetのキナーゼドメインを発現している12LのSf9昆虫細胞培養物の半量から生成した細胞ペレットを、最初の培養物1Lあたり約40mlの容量の、50mMのトリス−HCl、pH7.7および250mMのNaClを含む緩衝液に再懸濁させた。最初の培養物1Lあたり1錠のRoche Complete、EDTAを含まないプロテアーゼ阻害剤カクテル(カタログ番号1873580)を加えた。懸濁液を1時間、4℃で撹拌した。細片を、30分間、39,800×g、4℃における遠心分離によって除去した。上清を500mlのビーカーに傾瀉し、50mMのトリス−HCl、pH7.8、50mMのNaCl、10%のグリセロール、10mMのイミダゾール、および10mMのメチオニンで事前に平衡化した、10mlのQiagen Ni−NTAアガロースの50%スラリー(カタログ番号30250)を加え、30分間4℃で撹拌した。その後、試料を4℃のドリップカラムに注ぎ、10倍カラム容量の50mMのトリス−HCl、pH7.8、500mMのNaCl、10%のグリセロール、10mMのイミダゾール、および10mMのメチオニンで洗浄した。タンパク質を、それぞれ2倍カラム容量の、50mM、200mM、および500mMのイミダゾールを逐次的に含む同じ緩衝液の段階勾配を用いて溶出させた。1mgのタンパク質あたり40単位のTEVプロテアーゼ(Invitrogenカタログ番号10127017)を用いて、50mMのトリス−HCl、pH7.8、500mMのNaCl、10%のグリセロール、10mMのイミダゾール、および10mMのメチオニン中、4℃で透析しながら、6×ヒスチジンタグを終夜切断した。試料を、ニッケルでチャージし、50mMのトリス−HCl、pH7.8、500mMのNaCl、10%のグリセロール、10mMのイミダゾール、および10mMのメチオニンで平衡化したPharmaciaの5ml IMACカラム(カタログ番号17−0409−01)に通すことによって6×ヒスチジンタグを除去した。低い親和性でニッケルカラムに結合している切断されたタンパク質を段階勾配で溶出させた。段階勾配は、それぞれ4倍カラム容量の、15%、その後、80%のB側(A側=50mMのトリス−HCl、pH7.8、500mMのNaCl、10%のグリセロール、10mMのイミダゾール、および10mMのメチオニン;B側=50mMのトリス−HCl、pH7.8、500mMのNaCl、10%のグリセロール、500mMのイミダゾール、および10mMのメチオニン)を流した。Metタンパク質は最初の段階(15%)で溶出され、切断されていないMetおよび切断されたヒスチジンタグは80%画分で溶出された。SDS−PAGEゲル分析により切断されたMetの存在が確認されたのち、15%画分をプールした;さらなる精製は、50mMのトリス−HCl、pH8.5、150mMのNaCl、10%のグリセロールおよび5mMのDTTで平衡化したAmersham Biosciences HiLoad16/60Superdex200調製グレード(カタログ番号17−1069−01)上のゲル濾過クロマトグラフィーによって行った。最も清浄な画分を合わせ、Amicon Ultra−15 10,000Da MWCO遠心分離フィルターユニット(カタログ番号UFC901024)における遠心分離によって〜10.4mg/mlまで濃縮した。
ヒトAurora−2を発現している6Lの培養細胞から生成したSf9昆虫細胞ペレット(〜18g)を、50mMのリン酸Na、pH8.0、500mMのNaCl、10%のグリセロール、0.2%n−オクチル−β−D−グルコピラノシド(BOG)および3mMのβ−メルカプトエタノール(BME)に再懸濁させた。最初の培養物1Lあたり1錠のRoche Complete、EDTAを含まないプロテアーゼ阻害剤カクテル(カタログ番号1873580)および85単位のBenzonase(Novagenカタログ番号70746−3))を加えた。ペレットを最初の培養物1Lあたり約50mlに再懸濁させ、その後、2回の30〜45秒間の処理を用いて氷上で超音波処理した(100%負荷サイクル)。細片を遠心分離によって除去し、上清を0.8μmのシリンジフィルターに通し、その後、5mlのNi2+HiTrapカラム(Pharmacia)に載せた。カラムを6倍カラム容量の50mMのリン酸Na、pH8.0、500mMのNaCl、10%のグリセロール、3mMのBMEで洗浄した。500mMのイミダゾールを含む同じ緩衝液の直線勾配を用いてタンパク質を溶出させた。溶出液(24ml)を、50mMのリン酸Na、pH8.0、500mMのNaCl、10%のグリセロール、3mMのBMEおよび10,000単位のTEV(Invitrogenカタログ番号10127−017)を含む緩衝液中で、終夜4℃で切断した。上述のようにタンパク質を第2のニッケル親和性カラムに通し、流した液を収集した。切断されたタンパク質画分を合わせ、遠心濃縮機を用いて濃縮した。さらなる精製は、50mMのリン酸Na(pH8.0)、250mMのNaCl、1mMのEDTA、0.1mMのAMP−PNPまたはATP緩衝液、および5mMのDTT中のS75サイズカラム上のゲル濾過クロマトグラフィーによって行った。最も清浄な画分を合わせ、約8〜11mg/mlまで濃縮し、120μlアリコートで液体窒素中で瞬間冷凍して−80℃で保存したか、または4℃で保存した。
ヒトPDK1を発現している6LのSf9昆虫細胞から生成した細胞ペレットを、最初の培養物1Lあたり約40mLの容量の、50mMのトリス−HCl、pH7.7および250mMのNaClを含む緩衝液に再懸濁させた。最初の培養物1Lあたり1錠のRoche Complete、EDTAを含まないプロテアーゼ阻害剤カクテル(カタログ番号1873580)および85単位のBenzonase(Novagenカタログ番号70746−3))を加えた。懸濁液を1時間、4℃で撹拌した。細片を、30分間、39,800×g、4℃における遠心分離によって除去した。上清を500mlのビーカーに傾瀉し、50mMのトリス−HCl、pH7.8、500mMのNaCl、10%のグリセロール、10mMのイミダゾール、および10mMのメチオニンで事前に平衡化した10mlのQiagen Ni−NTAアガロースの50%スラリー(カタログ番号30250)を加え、30分間、4℃で撹拌した。その後、試料を4℃のドリップカラムに注ぎ、10倍カラム容量の50mMのトリス−HCl、pH7.8、500mMのNaCl、10%のグリセロール、10mMのイミダゾール、および10mMのメチオニンで洗浄した。タンパク質を、それぞれ2倍カラム容量の、50mM、および500mMのイミダゾールを逐次的に含む同じ緩衝液の段階勾配を用いて溶出させた。1mgのタンパク質あたり40単位のTEVプロテアーゼ(Invitrogenカタログ番号10127017)を用いて、50mMのトリス−HCl、pH7.8、500mMのNaCl、10%のグリセロール、10mMのイミダゾール、および10mMのメチオニン中、4℃で透析しながら、6×ヒスチジンタグを終夜切断した。試料を、ニッケルでチャージし、50mMのトリス−HCl、pH7.8、500mMのNaCl、10%のグリセロール、10mMのイミダゾール、および10mMのメチオニンで平衡化したPharmaciaの5ml IMACカラム(カタログ番号17−0409−01)に通すことによって、6×ヒスチジンタグを除去した。切断されたタンパク質は流した液中に溶出されたが、切断されていないタンパク質およびHisタグはNi−カラムに結合したままであった。切断されたタンパク質画分を合わせ、遠心濃縮機を用いて濃縮した。さらなる精製は、25mMのトリス−HCl、pH7.5、150mMのNaCl、および5mMのDTTで平衡化したAmersham Biosciences HiLoad16/60Superdex200調製グレード(カタログ番号17−1069−01)上のゲル濾過クロマトグラフィーによって行った。最も清浄な画分を合わせ、Amicon Ultra−15 10,000Da MWCO遠心分離フィルターユニット(カタログ番号UFC901024)における遠心分離によって〜15mg/mlまで濃縮した。
細胞アッセイ
MV4−11ならびにTHP細胞は10%のウシ胎児血清(FBS)およびペニシリン/ストレプトマイシンを添加したIscove改変ダルベッコ培地中で維持し、Ba/F3細胞は10%のFBS、ペニシリン/ストレプトマイシンおよび5ng/mlの組換えマウスIL−3を添加したRPMI1640中で維持した。
以下のアッセイにおいて化合物は2つ組で試験した。
Abl_T315バイオアッセイ:
IC50<0.05μM:AE1、AE2、AE3、AE4、AE5、AE6、AE7、AE8、AE9、AE10、AE11、AE12、AE13、AE14、AE15、AE16、AE17、AE18、AE19、AE20、AE21、AE22、AE23、AE24、AE25、AE27、AE28、AE29、AE30、AE31、AE32、AE33、AE34、AE35、AE37、AE40、AE41、AE42、AE43、AE44、AE47、AE48、AE49、AE50、AE52、AE55、AE58、AE59、AE60、AE61、AE64、AE62、AE63、AE65、AE66、AE67およびAE68。
IC50<0.1μM:AE1、AE3、AE5、AE6、AE7、AE14、AE20、AE25、AE26、AE30、AE31、AE37、AE41、AE42、AE44、AE54、AE55、AE58およびAE64。
IC50<0.5μM:AE6、AE7、AE15、AE30、AE31、AE32、AE34、AE35、AE47、AE51、AE52、AE53、AE54、AE55およびAE60。
IC50<1μM:AE8、AE14、AE40、AE42、AE43、AE48、AE53、AE56およびAE66。
IC50<1μM:AE50、AE55およびAE58。
Claims (73)
- 式:
L1およびL2は、独立して、結合、−S(O)n−、−O−、−NH−、非置換C1〜C5アルキレン、または非置換の2〜5員のヘテロアルキレンであり、nは0〜2の整数であり;
A1は、6員の置換もしくは非置換アリールまたは6員の置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
A2は、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R1は、ハロゲン、−OR5、−NR6R7、−C(Z)R8、−S(O)wR9、−CN、−NO2、−CF3、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
X1は、−C(R2)=、−C(R2)(R3)−、−N=、−N(R4)−、−S−、または−O−であり;
R2およびR3は、独立して、水素、ハロゲン、−OR5、−NR6R7、−C(Z)R8、−S(O)wR9、−CN、−NO2、−CF3、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R4は、水素、−C(O)R8、−S(O)2R11、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
Zは、N(R23)、S、またはOであり、ここに、R23は水素、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり;
wは0〜2の整数であり;
R5は、独立して、水素、−CF3、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R6およびR7は、独立して、水素、−C(O)R10、−S(O)2R11、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R10およびR11は、独立して、水素、−NR12R13、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R12およびR13は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R8は、独立して、水素、−NR14R15、−OR16、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R14、R15、およびR16は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R9は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、ここに、wが2である場合は、R9は適宜−NR17R18であってもよく;
R17およびR18は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
ここに、R6およびR7、R12およびR13、R14およびR15、ならびにR17およびR18は、独立して、適宜それらが結合している窒素と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換の5員のヘテロアリールを形成してもよい]
で示される化合物。 - A1が6員の置換アリールまたは6員の置換ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- A1が置換フェニル、置換ピリジニル、置換ピリミジニル、置換ベンゾジオキソリル、置換ベンズイミダゾリル、または置換インドリルである、請求項1に記載の化合物。
- A1がハロゲンで置換されている、請求項3に記載の化合物。
- A1が置換フェニルである、請求項1に記載の化合物。
- 1位で結合しているR19が2位で結合しているR19と一緒になって置換または非置換の環を形成する、請求項6に記載の化合物。
- 2位で結合しているR19が3位で結合しているR19と一緒になって置換または非置換の環を形成する、請求項6に記載の化合物。
- 2つのR19基が適宜一緒になって、それらが結合している炭素と共に置換または非置換の環を形成してもよく、その置換または非置換の環が置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項6に記載の化合物。
- R19が独立してハロゲン、−NR6R7、OR5、または置換もしくは非置換アルキルである、請求項6に記載の化合物。
- R5、R6、およびR7が独立して水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、R6およびR7が、適宜それらが結合している窒素と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換の5員のヘテロアリールを形成してもよい、請求項10に記載の化合物。
- R5、R6、およびR7が独立して水素、または置換もしくは非置換アルキルである、請求項10に記載の化合物。
- R5、R6、およびR7が独立して水素、または置換もしくは非置換C1〜C6アルキルである、請求項10に記載の化合物。
- xが1であり、R19が2位で結合している、請求項6に記載の化合物。
- xが1であり、R19が1位で結合している、請求項6に記載の化合物。
- xが2〜5の整数であり、少なくとも1つのR19が1位で結合している、請求項6に記載の化合物。
- xが2〜5の整数であり、少なくとも1つのR19が2位で結合している、請求項6に記載の化合物。
- A2が置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- A2が置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換チオペニル、置換もしくは非置換ピリジニル、置換もしくは非置換ピロリル、置換もしくは非置換トリアゾリル、置換もしくは非置換ピリミジニル、置換もしくは非置換ピラジニル、または置換もしくは非置換イミダゾリルである、請求項1に記載の化合物。
- A2が式:
yは0〜4の整数であり;
R20は、独立して、ハロゲン、−OR5、−NR6R7、−C(Z)R8、−S(O)wR9、−CN、−NO2、−CF3、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
2つのR20基が適宜一緒になって、それらが結合している炭素と共に置換もしくは非置換の環を形成してもよいか、または
1つのR20とR1とが適宜一緒になって、それらが結合している炭素と共に置換もしくは非置換の環を形成してもよい]
で示される、請求項1記載の化合物。 - R20が独立してハロゲン、−NR6R7、OR5、または置換もしくは非置換アルキルである、請求項20に記載の化合物。
- R5、R6、およびR7が、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、R6およびR7が、適宜それらが結合している窒素と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換の5員のヘテロアリールを形成してもよい、請求項21に記載の化合物。
- R5、R6、およびR7が独立して水素、または置換もしくは非置換アルキルである、請求項21に記載の化合物。
- R5、R6、およびR7が独立して水素、または置換もしくは非置換C1〜C6アルキルである、請求項21に記載の化合物。
- yが1であり;R20が3’位で結合している、請求項20に記載の化合物。
- yが2であり;R20が3’位および4’位で結合している、請求項20に記載の化合物。
- yが1であり;R20が3’位で結合している、請求項27に記載の化合物。
- L1が結合である、請求項1に記載の化合物。
- L2が結合である、請求項1に記載の化合物。
- L1およびL2が結合である、請求項1に記載の化合物。
- R1が−C(Z)R8であり、ZがOであり、R8が−NR14R15である、請求項1に記載の化合物。
- R1が−C(Z)R8であり、ZがOであり、R8が−NR14R15である、請求項27に記載の化合物。
- R1が−C(Z)R8であり、ZがOであり、R8が−NR14R15である、請求項42に記載の化合物。
- R1が−C(Z)R8であり、
ZがOであり;
R8が−NR14R15であり;
R14およびR15が、独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキルであるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒になって、置換もしくは非置換ピペリジニル、または置換もしくは非置換ピペラジニル、置換もしくは非置換ピロリジニル、または置換もしくは非置換モルホリノを形成する、請求項1に記載の化合物。 - yが0である、請求項35に記載の化合物。
- R14およびR15が、それらが結合している窒素と一緒になって、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロアルキルで置換されているピペラジニルを形成する、請求項32に記載の化合物。
- ピペラジニルが、式:
−(CH2)t−NR21R22
[式中、
tは0〜6の整数であり;
R21およびR22は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R21およびR22は、適宜それらが結合している窒素と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成してもよい]
で示される置換基で置換されている、請求項37に記載の化合物。 - R21およびR22が、それらが結合している窒素と一緒になって、置換もしくは非置換ピペラジニル、置換もしくは非置換ピペリジニル、または置換もしくは非置換モルホリノを形成する、請求項38に記載の化合物。
- R21およびR22が独立して水素、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換アミノアルキルである、請求項38に記載の化合物。
- A1が少なくとも1つの−OR5で置換されており、R5が、独立して水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- A2が式:
yは0〜4の整数であり;
R20は、ハロゲン、−OR5、−NR6R7、−C(Z)R8、−S(O)wR9、−CN、−NO2、−CF3、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
2つのR20基が適宜一緒になって、それらが結合している炭素と共に置換もしくは非置換の環を形成してもよいか、または
1つのR20とR1とが適宜一緒になって、それらが結合している炭素と共に置換もしくは非置換の環を形成してもよい]
で示される、請求項6記載の化合物。 - 3’位で結合しているR20がR1と一緒になって、置換または非置換の環を形成する、請求項42に記載の化合物。
- 3’位で結合しているR20が4’位で結合しているR20と一緒になって、置換または非置換の環を形成する、請求項42に記載の化合物。
- R1が−C(Z)R8であり、ZがOであり、R8が−NR14R15であり、R15とR20とが一緒になって、R20が結合している炭素およびR15が結合している窒素と共に置換または非置換の環を形成する、請求項42に記載の化合物。
- L1およびL2が結合である、請求項42に記載の化合物。
- xが1であり、yが0である、請求項42に記載の化合物。
- R19が1位で結合している、請求項47に記載の化合物。
- R19が2位で結合している、請求項47に記載の化合物。
- xが2であり;yが0であり;R19が1位および4位で結合している、請求項42に記載の化合物。
- xが2であり;yが0であり;R19が1位および5位で結合している、請求項42に記載の化合物。
- xが1であり;yが1であり;R20が3’位で結合しており;R19が1位で結合している、請求項42に記載の化合物。
- xが1であり;yが2であり;R20が3’位および4’位で結合しており;R19が1位で結合している、請求項42に記載の化合物。
- xが2であり;yが0であり;1つのR19が2位で結合している、請求項42に記載の化合物。
- yが1であり、R20が3’位で結合している、請求項55に記載の化合物。
- プロテインキナーゼを請求項1に記載の化合物と接触させることを含む、プロテインキナーゼ活性の調節方法。
- アベルソンチロシンキナーゼ、Ron受容体チロシンキナーゼ、Met受容体チロシンキナーゼ、Fms様チロシンキナーゼ−3、オーロラキナーゼ、p21活性化キナーゼ−4、および3−ホスホイノシチド依存性キナーゼ−1からなる群から選択されるプロテインキナーゼ活性の調節方法であって、該キナーゼを式:
L1およびL2は、独立して、結合、−S(O)n−、−O−、−NH−、置換もしくは非置換C1〜C5アルキレン、または置換もしくは非置換の2〜5員のヘテロアルキレンであり、nは0〜2の整数であり;
A1およびA2は、独立して、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである]
で示される化合物と接触させることを含む方法。 - L1およびL2が、独立して、結合、−S(O)n−、−O−、−NH−、非置換C1〜C5アルキレン、または非置換の2〜5員のヘテロアルキレンである、請求項58に記載の方法。
- L1およびL2が結合である、請求項58に記載の方法。
- A1およびA2が独立して置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項58に記載の方法。
- A1およびA2が独立して置換もしくは非置換アリール、または6員の置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項58に記載の方法。
- A2が、少なくとも1つの−C(Z)R8(ここに、ZはN(R23)、SまたはOであり、R23は水素、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり;R8は水素、−NR14R15、−OR16、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;R14、R15およびR16は、独立して水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである)で置換されている、請求項58に記載の方法。
- ZがOであり、R8が−NR14R15である、請求項63に記載の方法。
- 化合物が請求項1に記載の化合物である、請求項58に記載の方法。
- プロテインキナーゼが、M244V、L248V、G250E、G250A、Q252H、Q252R、Y253F、Y253H、E255K、E255V、D276G、F311L、T315I、T315N、T315A、F317V、F317L、M343T、M351T、E355G、F359A、F359V、V379I、F382L、L387M、H396P、H396R、S417Y、E459KおよびF486Sからなる群から選択される突然変異を有するBcr−Ablキナーゼである、請求項58に記載の方法。
- プロテインキナーゼがT315I突然変異を有する、請求項66に記載の方法。
- 治療を必要としている対象において癌、アレルギー、喘息、炎症、閉塞性気道疾患、自己免疫疾患、代謝性疾患、感染症、CNS疾患、脳腫瘍、肥満症、喘息、血液疾患、変性性神経疾患、心血管病、または血管形成、血管新生もしくは脈管形成を伴う疾患を治療する方法であって、治療上有効な量の請求項1に記載の化合物を該対象に投与することを含む方法。
- 癌が白血病または骨髄増殖性疾患である、請求項68に記載の方法。
- 癌が白血病または骨髄増殖性疾患である、請求項70に記載の方法。
- 医薬的に許容される賦形剤および式:
L1およびL2は、独立して、結合、−S(O)n−、−O−、−NH−、非置換C1〜C5アルキレン、または非置換の2〜5員のヘテロアルキレンであり、nは0〜2の整数であり;
A1は、6員の置換もしくは非置換アリールまたは6員の置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
A2は、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R1は、ハロゲン、−OR5、−NR6R7、−C(Z)R8、−S(O)wR9、−CN、−NO2、−CF3、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
X1は、−C(R2)=、−C(R2)(R3)−、−N=、−N(R4)−、−S−、または−O−であり;
R2およびR3は、独立して、水素、ハロゲン、−OR5、−NR6R7、−C(Z)R8、−S(O)wR9、−CN、−NO2、−CF3、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R4は、水素、−C(O)R8、−S(O)2R11、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
Zは、N(R23)、S、またはOであり、ここに、R23は水素、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり;
wは0〜2の整数であり;
R5は、独立して、水素、−CF3、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R6およびR7は、独立して、水素、−C(O)R10、−S(O)2R11、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R10およびR11は、独立して、水素、−NR12R13、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R12およびR13は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R8は、独立して、水素、−NR14R15、−OR16、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R14、R15、およびR16は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R9は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、ここに、wが2である場合は、R9は適宜−NR17R18であってもよく;
R17およびR18は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
R6およびR7、R12およびR13、R14およびR15、ならびにR17およびR18は、独立して、適宜それらが結合している窒素と一緒になって、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換の5員のヘテロアリールを形成してもよい]
で示される化合物を含む、医薬組成物。
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