DE4220065A1

DE4220065A1 - Verfahren zur Herstellung von Pyrimidin-Derivaten

Info

Publication number: DE4220065A1
Application number: DE19924220065
Authority: DE
Inventors: Eike Dr Poetsch; Harald Lannert
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1992-06-19
Filing date: 1992-06-19
Publication date: 1993-12-23

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyrimidin-Derivaten der Formel I

wobei
R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander einen unsubstitu ierten oder mindestens einfach durch Halogen oder einfach durch Cyano substituierten Alkyl oder Alkenylrest mit jeweils 1 bis 18 C-Atomen, worin auch eine oder zwei nicht benachbarte CH₂-Gruppen durch -O-, -CO-O-, -O-CO- oder -S- ersetzt sein können, R¹, im Falle n = 1 oder 2, auch Benzy loxy, R² im Falle o = 1 oder 2 auch F, Cl, CF₃, OCF₃, OCF₂H oder CN,
A¹, A², A³ und A⁴ jeweils unabhängig voneinander unsubstituiertes oder durch 1 bis 2 Fluoratome substituiertes 1,4-Phenylen oder unsubstituiertes oder durch 1 Cyanogruppe substituiertes 1,4-Cyclohexylen
Z¹ und Z² jeweils unabhängig voneinander -CO-O-, -O-CO-, -CH₂O-, -OCH₂-, -CH₂CH₂-, C≡C oder eine Einfach bindung
m und p 0 oder 1
n und o 0, 1 oder 2
bedeuten, mit der Maßgabe, daß die Summe aus n und o minde stens 1 bedeutet,
durch Kreuzkopplungsreaktionen von metallorganischen Verbin dungen mit 2,5-Dibrompyrimidin.

Pyrimidin-Derivate der Formel I sind hochveredelte Endpro dukte für die Elektronikindustrie oder wertvolle Zwischenpro dukte zur Herstellung dieser Endprodukte.

Insbesondere können sie als Komponenten flüssigkristalliner Medien für elektrooptische Anzeigen verwendet werden, insbe sondere für ferroelektrische Anzeigen, z. B. EP 0 220 296. Die Pyrimidin-Derivate der Formel I sind bekannt, z. B. aus DE-OS 22 57 588, WO 86/04060, EP 0 260 077, oder EP 0 454 157.

In der Regel werden die Pyrimidin-Derivate der Formel I hergestellt, in dem man ein entsprechendes Amidinhydrochlorid der Formel A

mit einem Malondialdehydtetraalkylacetat der Formel B

kondensiert.

Diese Reaktion weist folgende Nachteile auf:

- die Verbindungen der Formeln A und B müssen zunächst in einem mehrstufigen Verfahren hergestellt werden;
- die Kondensationsreaktion weist relativ geringere Ausbeu ten auf.

In der WO 89/08639 wird vorgeschlagen, 2-(2,3-Difluorphenyl) pyrimidin-Derivate durch Kreuzkopplung von 2,3-Difluorphenyl boronsäuren mit 5-Brom-2-chlorpyrimidin herzustellen. Dieses Verfahren weist die Nachteile auf, daß 5-Brom-2-chlorpyrimi din schlecht zugänglich ist, und daß die Reaktion zu dem "falschen" Regioisomer führt, d. h., daß die metallorganische Verbindung mit dem 5-Brom-2-chlorpyrimidin in der 5-Stellung reagiert.

Es wurde nun gefunden, daß man Pyrimidin-Derivate der For mel I einfach, in hohen Ausbeuten herstellen kann, wenn man eine metallorganische Verbindung in einer Kreuzkopplungsreak tion mit 2,5-Dibrompyrimidin umsetzt, wobei die Reaktion regioselektiv in der 2-Position stattfindet, und anschließend das so erhaltene 2-substituierte-5-Brompyrimidin in einer zweiten Kreuzkopplungsreaktion mit einer metallorganischen Verbindung umsetzt.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstel lung von Verbindungen der Formel I, in dem man metallorgani sche Verbindungen der Formel II mit Elektrophilen der Formel III unter Übergangsmetallkatalyse koppelt, dadurch gekenn zeichnet, daß der Übergangsmetallkatalysator metallisches, ggf. auf ein Trägermaterial aufgetragenes Palladium ist.

Die Verbindungen der Formel I sind teilweise bekannt, teil weise aber auch neu. Die neuen Verbindungen der Formel I sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.

Das Gelingen einer derartigen regioselektiven Kopplung aliphatischer bzw. aromatischer Metallorganyle mit 2,5-Dibro mpyrimidin war um so überraschender, als selbst bei bisher bekannten C-C-Kopplungsreaktionen mit komplex gebundenen Palladiumkatalysatoren eine β-Eliminierung aus der der Kopp lungsposition benachbarten CH-Gruppe entweder bei der Her stellung des Metallorganyls oder aus dem Metallorganyl selbst als den sterischen Verlauf und die Ausbeute stark beeinflus sende Nebenreaktion auftritt.

Weiterhin erweist sich das Verfahren als hochchemoselektiv, da sich die Metalle beliebig variieren, wodurch die Chemo-, Stereo- und Enantioselektivitäten der Verbindungen der For meln II und III gezielt beeinflußt und den jeweiligen Bedin gungen angepaßt werden können.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstel lung von Pyrimidin-Derivaten der Formel I, wobei

a) eine metallorganische Verbindung der Formel II, R¹-(A¹-Z¹)_m-(A²)_n-Met¹ (II)wobei R¹, A¹, Z¹, A¹, m und n die angegebene Bedeutung besitzen, und
Met¹ MgX, ZnX, TiX₃, Ti(OR)₃, SnR₃, B(OR)₂
worin X Halogen und
R H oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten,
bedeutet
in einer Kreuzkopplungsreaktion mit 2,5-Dibrompyrimidin in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators und gewünschtenfalls einer Base umsetzt, und
b) die so erhaltene Verbindung der Formel III in einer Kreuzkopplungsreaktion mit einer metallorgani schen Verbindung der Formel IV,Met²-(A³)_o-(Z²-A⁴)_p-R² (IV)worin A³, Z², A⁴, R², o und p die angegebene Bedeutung besitzen, und
Met² eine der für Met¹ angegebenen Bedeutungen aufweist,
in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators und gewünschtenfalls einer Base umsetzt.

Bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens beinhalten, daß:

a) man als Übergangsmetallkatalysator jeweils eine komplexe Palladiumverbindung, insbesondere Tetrakis(triphenyl phosphin)palladium (0) oder Dichlorbis(trisphenyl phosphin)palladium (II), einsetzt;
b) Met¹ und Met² jeweils B(OH)₂ bedeuten, und daß man die Kreuzkopplungsreaktionen in einem Lösungsmittelgemisch aus einem inerten organischen Lösungsmittel und Wasser in Gegenwart einer schwachen Base, insbesondere Kaliumhydrogencarbonat oder Kalium carbonat, durchführt;
c) A² und A³ jeweils unabhängig voneinander 1,4-Phenylen, 2- oder 3-Fluorphenylen, 2,6-, 2,3- oder 3,5-Difluorphenylen bedeuten;
d) R² F, Cl, CF₃, OCF₃, OCF₂H oder CN bedeutet und o 1, 2 oder 3 ist.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von 2,5-Dibrompyridin bei der Herstellung von Pyrimidin-Deri vaten der Formel I durch Kreuzkopplungsreaktionen mit

a) einer metallorganischen Verbindung der Formel II, und mit
b) einer zweiten metallorganischen Verbindung der Formel IV; insbesondere die Verwendung von 2,5-Dibrompyrimidin zur Herstellung der Pyrimidin-Derivate der Formel I1 bis I3

worin R¹ und R² die angegebene Bedeutung besitzen und
Alkyl C_1-10-Alkyl und
r 0, 1 oder 2
bedeuten.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind 5-Brompyrimidin- Derivate der Formel III

worin
R¹ die angegebene Bedeutung besitzt oder eine Benzyl oxygruppe darstellt,
A¹, A², Z¹ und m die angegebene Bedeutung besitzen, und
n 1 oder 2 ist, insbesondere 5-Brompyrimidin-Derivate ausgewählt aus den Formeln III1 bis III2:

worin
B₂ eine Benzylgruppe,
Alkyl eine C_1-12 Alkylgruppe und
q 0, 1 oder 2 ist.

Weiterhin Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 5-Hydroxypyrimidin-Derivaten der Formel VIII

worin R¹, A¹, Z¹, A², m und n die in Anspruch 8 gegebene Bedeutung besitzen,
wobei man 5-Brompyrimidin-Derivate der Formel III mit einer metallorganischen Verbindung in Gegenwart eines Trialkylbora tes umsetzt und anschließend mit Wasserstoffperoxid behan delt.

Bevorzugte nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Verbindungen sind die Pyrimidin-Derivate der Formel I1 bis I8:

Darunter sind diejenigen besonders bevorzugt, worin die der Pyrimidin-2,5-diylgruppe benachbarte Gruppe A² bzw. A³ eine 1,4-Phenylengruppe, eine 2- bzw. 3-Fluor-1,4-Phenylengruppe, eine 2,3-Difluor-1,4-phenylengruppe oder eine 2,6- bzw. 3,5-Difluor-1,4-phenylengruppe bedeutet und worin der direkt mit Pyrimidin-2,5-diylgruppe verknüpfte Rest R¹ bzw. R² einen Alkyl- oder Alkenylrest mit 1 bis 15 C-Atomen, vorzugsweise 3 bis 12 C-Atomen, bedeutet.

Das erfindungsgemäße Verfahren geht von den leicht zugänglichen, metallierbaren Verbindungen der Formeln V und VI aus

R¹-(A¹-Z¹)_m-(A²)_n-Y′ (V)

Y′-(A³)_o-(Z²-A⁴)_p-R² (VI)

worin R¹, R², A¹, A², A³, A⁴, Z¹, Z², m, n, o und p die für Formel I angegebene Bedeutung besitzen und Y′ Chlor, Brom, Iod oder ein leicht zu abstrahierendes Wasserstoffatom bedeu tet.

Diese werden nach bekannten Verfahren in die entsprechende Metallorganyle der Formeln II bzw. III überführt. Die ange wandten Methoden werden dabei zweckmäßig der Natur der in den metallierbaren Verbindungen der Formeln V und VI befindlichen funktionellen Gruppen angepaßt.

So werden z. B. die Zinkderivate gemäß "Methoden der organi schen Chemie" (Houben-Weyl), Band XIII/2a, "Methoden der Herstellung und Umwandlung von Organozinkverbindungen", Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1973 oder Lucke et al., J. Org. Chem. 50, 4761 (1985) dargestellt; die Borverbindungen werden z. B. nach H.C. Brown et al. hergestellt (Tetrahedron Letters 29, 2631 (1988) - Alkinyldiisopropylboronate, J. Am. Chem. Soc. 104, 4303 (1982) - chirales 2-Butyldimethylboronat, Organometallics 4, 1788 (1985) - Boronate und Borinate, Orgnaometallics 2, 1316 (1983) - Boronate und Boronsäure). Die Titanverbindungen werden z. B. nach Reets, Top. Curr. Chem. 106, 1 (1982) hergestellt.

Die Umsetzung der metallierbaren Verbindungen der Formeln V oder VI (Y′ = Chlor, Brom, Iod) erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Ethern wie Dietbyl ether, Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Kohlen wasserstoffen wie Hexan, Cyclohexan, Benzol oder Toluol oder Gemischen dieser Lösungsmittel mit metallischen Lithium, n-Butyllithium, tert-Butyllithium, Lithiumnaphthalenid, Lithium-di-tert-Butylnaphthalenid oder metallischen Magnesium bei Temperaturen von -100° bis +100°C vorzugsweise bei -78° bis +75°C.

Die Deprotonierung der metallierbaren Verbindungen der Formel V oder VI (Y′ = H) erfolgt vorzugsweise in inerten Lösungsmitteln, beispielsweise Kohlenwasserstoffen wie Pen tan, Hexan, Cyclohexan, Benzol oder Toluol, Ethern wie Diethylether, Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, tert -Butylme thylether oder Dioxan oder Gemischen dieser Lösungsmittel durch Lithium-Amide wie beispielsweise Lithium-diiso propylamid, Lithium-dicyclohexalamid, Lithium-bis-(trimethyl silyl)-amid oder Lithium-tetramethylpiperidin bei Temperatu ren von -100° bis +100°C vorzugsweise bei -78° bis +75°C.

Unter diesen Bedingungen ist die Umwandlung der metallierba ren Verbindungen der Formel V oder VI in die Lithium- oder Halogenmagnesiumorganyle (Y′ = Li oder MgX) gewöhnlich in etwa 10 bis 60 Minuten beendet.

Durch Zugabe von Metallverbindungen der Formel VII,

Met-X′ (VII)

worin X′ jeweils unabhängig voneinander Cl, Br, R, OR oder NR⁵ ₂ bedeutet, wobei R die angegebene Bedeutung besitzt, zu den Lösungen der Halogenmagnesium- oder Lithiumorganylen bei Temperaturen von -78°C bis 20°C bevorzugt bei -30°C bis 0°C, erhält man die Metallorganyle der Formeln II oder III in der Regel nach 60 bis 180 Minuten Reaktionsdauer.

Die Metallverbindungen der Formel VII können gelöst oder ungelöst zugegeben werden. In der Regel werden sie gelöst zugegeben, bevorzugt im selben Medium, in dem das Halogenmag nesium- oder Lithiumorganyl vorliegt.

Anschließend fügt man der Lösung des Metallorganyls der Formel II 2,5-Dibrompyrimidin und den Übergangsmetallkataly sator hinzu, wobei eine selektive Kopplung zu den Verbindun gen der Formel III erfolgt.

Zweckmäßigerweise wendet man dabei die gleichen wie für die Herstellung der Metallorganyle der Formel II voranstehend genannten Lösungsmittel an bei den angegebenen Temperaturen. Die erforderlichen Reaktionszeiten betragen in der Regel zwischen etwa 1 und 100 Stunden.

In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das 2, 5 Dibrompyrimidin zusammen mit dem Übergangsmetallkatalysator in einem inerten Lösungsmittel zu den Metallorganylen der Formel II gegeben.

Die Umsetzung der metallorganischen Verbindungen der For mel IV mit den 5-Brompyrimidin-Derivaten der Formel III erfolgt in der gleichen Weise wie die Umsetzung der Verbin dungen der Formel II mit 2,5-Dibrompyrimidin.

Als Ausgangsverbindungen werden metallierbare Verbindungen der Formel V bzw. VI eingesetzt. Als einsetzbare Halogenver bindungen kommen alle Halogenide, die sich in ein Metallor ganyl umwandeln lassen, in Frage. Vorzugsweise werden die Bromide eingesetzt, ferner auch die Chloride oder Iodide.

Die nachfolgenden Formeln Va bis Vl stellen eine Gruppe von ganz besonders bevorzugten Ausgangsverbindungen dar, wobei die aromatischen Gruppen auch durch F, CH₃, die Cyclohexyl gruppen auch in 1-Stellung durch CN substituiert sein können:

R¹ bedeutet darin vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1-18 C-Atomen, worin auch eine oder zwei nicht benachbarte CH₂- Gruppen durch -O- und/oder -CO- und/oder -CO-O- ersetzt sein können.

In den Formeln I, II, III, IV, V und VI bedeuten R¹ oder R² vorzugsweise geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-18 C-Atomen, vorzugsweise mit 2-10 C-Atomen, und bedeuten dem nach bevorzugt Etbyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl oder Decyl, ferner auch Methyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl oder Pentadecyl. Bevorzugt sind auch verzweigte Reste wie lsopropyl, 2-Butyl, Isopentyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 1-Methylhexyl oder 1-Methyl heptyl. R¹ bzw. R² bedeutet vorzugsweise auch Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentoxy, Hexoxy, Heptoxy, Octoxy, Nonoxy und Decoxy, ferner auch Methoxy, Undecoxy, Dodecoxy, Tridecoxy, Tetrade coxy oder Pentadecoxy oder auch Isopropoxy, Isopentoxy, 2-Butoxy oder 1-Methylpentoxy.

Als Metallverbindung der Formel VII eignen sich besonders die Metallhalogenide oder Metalloxide. Im Falle der mehrwertigen Metalle auch die gemischten Halogenmetallalkoxide.

Besonders bevorzugte Metallverbindungen der Formel VII sind die der Teilformeln VIIa bis VIIh

B(OR⁵)₃ (VIIa)
BCl(OR⁵)₂ (VIIb)
BCl₃ (VIIc)
ClTi(OR⁵)₃ (VIId)
BrTi(OR⁵)₃ (VIIe)
TiCl₄ (VIIf)
ClTi(NR⁵₂)₃ (VIIf)
ClSnR⁵₃ (VIIh)

Als metallische Katalysatoren werden vorzugsweise solche des Palladiums und/oder Nickels verwendet. Zur Bildung geeigneter Komplexe befähigte Liganden finden sich beispielsweise in der Gruppe der Phoshine wie Triphenylphosphin, Tritolylphosphin, Tris-(4-dimethylaminophenyl)-phosphin oder 1,2-Bis-(diphenyl phosphino)-ethan oder 1,1′-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen oder der Diketone wie Acetylaceton oder Octafluoracetylace ton.

Es können auch Salze der vorstehend genannten Metalle Verwen dung finden, wie beispielsweise LiPdCl₃ oder entsprechende Nickelsalze. Weiterhin eignen sich auch gemischte Komplexe wie Bis-(triphenylphosphin)-nickeldichlorid.

Die Verwendung von Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium oder von [1,1′-Bis-(Diphenylphosphin) ferrocenyl]-palladium als Katalysator stellt eine besonders bevorzugte Ausfüh rungsform der vorliegenden Erfindung dar.

Als metallische Katalysatoren werden weiterhin bevorzugt metallisches Pd (Pd(O)), Palladium auf Aktivkohle (PdC), wobei ein Verhältnis zwischen Palladium und Aktivkohle 1 bis 99 Gew.%, vorzugsweise 1 bis 10 Gew.%, betragen kann, und Palladium auf Bariumsulfat (Pd/BaSO₄), verwendet. In einer bevorzugten Ausführungsform verwendet man metallisches Palla dium in Gegenwart von Metallalkoholagen als Katalysator (z. B. DE-PS 39 30 663).

Die als Ausgangsverbindungen eingesetzten Halogenverbindungen der Formeln V bzw. VI sind bekannt oder können nach bekannten Methoden, wie beispielsweise in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. 5/3 und 5/4 beschrieben, hergestellt werden. So ist es beispielsweise möglich, Alkohole der For meln V bzw. VI, in denen X′ für eine Hydroxylgruppe steht, mit einem Phosphortrihalogenid oder mit Triphenylphosphin/Te trahalogenmethan in die entsprechenden Halogenide zu überführen.

Die als Transmetallierungsreagenzien eingesetzten Metallver bindungen der Formel VII sind bekannt oder können nach bekannten Methoden z. B. Gmelin Handbuch hergestellt werden.

Die neuen 5-Brompyrimidin-Derivate der Formel II eignen sich nicht nur zur Herstellung von Pyrimidin-Derivaten der For mel I durch Kreuzkopplung mit metallorganischen Verbindungen der Formel IV, sondern auch zur Herstellung von 5-Hydroxpy rimidin-Derivaten der Formel VIII. Dazu wird die Verbindung der Formel III mit einem metallorganischen Reagenz, vorzugs weise n-Butyllithium, in Gegenwart eines Trialkylborates, vorzugsweise Trimethylborat, umgesetzt. Die so erhaltene Pyrimidin-5-yl-boronsäure der Formel IX

wird mit Wasserstoffperoxid behandelt.

Die Verbindungen der Formeln VIII und IX sind ebenfalls wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Endproduk ten mit mesogenen Eigenschaften.

In der vorliegenden Erfindung steht somit ein sehr vorteil haftes Verfahren zur einfachen, in hohen Ausbeuten verlaufen den, stereoselektiven Herstellung von Verbindungen der For mel I zur Verfügung.

Die Verbindungen der Formel I eignen sich zum Einsatz als flüssigkristalline Materialien, wie z. B. DE-OS 22 57 588 und EP 0 220 296 offenbart, oder können als Zwischenprodukte für die Herstellung weiterer flüssigkristalliner Verbindungen verwendet werden.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie zu begrenzen. Fp = Schmelzpunkt; Cp = Klärpunkt; K = kristallin; N = nematisch, S = smektisch; I = isotrop. Vor- und nachstehend bedeuten Prozentangaben Gewichtsprozent.

Übliche Aufarbeitung bedeutet im folgenden: Mit schwach saurem Wasser versetzen, mit Toluol extrahieren, Trocknen der organischen Phase, Eindampfen und Reinigen durch Chromatogra phie und/oder Kristallisation.

Beispiel 1 2,5-Dibrompyrimidin

0,5 mol Triphenylphosphin werden in 360 ml Acetonitril suspendiert, 0,5 mol Brom werden unter Kühlung auf 5-10°C hinzugetropft.

Danach wird 0,455 mol eines Gemisches aus 2-Hydroxy-5-brompy ridinium Hydrochlorid und 2-Hydroxy-5-brompyrimidinium Hydrobromid hinzugegeben.

Das Gemisch wird 1/2 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 0,9 l mol Triethylamin versetzt. Nach 12stündigem Rühren bei 70°C wird auf Raumtemperatur abgekühlt, feste Bestandteile werden abgetrennt und mit 2mal je 50 ml Acetonitril gewaschen. Die Acetonitrilphase wird mit 500 ml unter Rühren erwärmt und heiß im Scheidetrichter seporiert.

Die Acetonitrilphase wird im Vakuum eingeengt und der dabei zurückbleibende Rückstand mit Hexan zum Sieden erhitzt.

Nach Filtration wird das Filtrat mit der ersten Hexanphase vereinigt und eingeengt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 2,5-Dibrompyrimidin.

Beispiel 2

0,2 mol p-Benzyloxybrombenzol werden in 75 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 0,2 mol n-Butyllithium (15%ige Lösung in Hexan) bei -30°C versetzt und 0,1 mol Zinkbromid hinzugefügt. Nach der Zugabe wird noch 30 Minuten gerührt, dann werden 2 mmol Tetrahis(triphenylphosphin)palladium (0) und 0,2 mol 2,5-Di brompyrimidin hinzugegeben. Nach zweistündigem Rühren, üblichem Aufarbeiten und Umkristallisation aus 1,4 l Essigsäureethylester erhält man 47,4 g 2-(p-Benzyloxy phenyl)-5-Brompyrimidin (69,5% d.Th.).

Analog werden hergestellt
2-(4-Benzyloxy-2,3-difluorphenyl)-5-brompyrimidin (28% d.Th.)
2-[4-(4-Cyano-4-heptylcyclohexyl)-phenyl]-5-brompyrimidin (65% d.Th.)
2-(4-Benzyloxy-2-fluorphenyl)-5-brompyrimidin, Fp. 123.0-125.6°C (28% d.Th.)

Beispiel 3

Ein Gemisch aus 0,14 mol 2-(p-Benzyloxyphenyl)-5-brompyrimi din (hergestellt nach Beispiel 2) und 500 ml THF wird bei -100°C zu einem Gemisch aus 0,14 mol n-Butyllithium und 200 ml THF. Nach 30minütigem Rühren bei -90°C werden bei -78°C 0,14 mol Trimethylborat hinzugetropft und das Gemisch auf -20°C erwärmt.

Anschließend werden nacheinander 13 ml Eisessig und 15 ml Wasser sowie bei 30°C 10,1 ml (0,33 mol) Wasserstoffperoxid hinzugefügt.

Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 21,6 g 2-(p-Benzyloxy phenyl)-5-hydroxypyrimidin (55,4% d.Th.).

Analog werden hergestellt:
2-(4-Benzyloxy-2,3-difluorphenyl)-5-hydroxypyrimidin
2-(4-Benzyloxy-2-fluorphenyl)-5-hydroxypyrimidin (61% d.Th.)
2-[4-(4-Cyano-4-heptylcyclohexyl)-phenyl]-5-hydroxyprimidin (30% d.Th.).

Beispiel 4

Ein Gemisch aus 30 mmol 2-(p-Benzyloxyphenyl)-5-bydroxypy rimidin (hergestellt nach Beispiel 3), 34,5 mmol Kaliumcarbo nat, 34,5 g 1-Bromoctan und 150 ml Methylethylketon wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 8,0 g 2-(p-Benzyloxy phenyl) -5-oxtyloxypyrimidin (68% d.Th.).

Analog werden hergestellt:
2-(4-Benzyloxy-2,3-difluorphenyl)-5-octyloxypyrimidin (74% d. Th.)
2-(4-Benzyloxyphenyl)-5-(2-fluoroctyloxy)-pyrimidin (65,2% d.Th.)
2-(4-Benzyloxy-2-fluorphenyl)-5-(1H,1H,2H,2H-perfluor octyloxy)-pyrimidin (22,5% d.Th.)
2-(4-Benzyloxy-2-fluorphenyl)-5-octyloxy-pyrimidin (22% d.Th.).

Beispiel 5

Ein Gemisch aus 20 mmol 2-(p-Benzyloxyphenyl)-5-octyloxpy rimidin (hergestellt nach Beispiel 4), 80 ml THF und 3,0 g Palladium auf Kohle (5%ig) wird bei 22°C 5 Stunden bis zur Sättigung hydriert. Man erhält 5,5 g 2-(p-Hydroxyphenyl)-5- octyloxypyrimidin (92% d. Th.).

Analog werden hergestellt:
2-(4-Hydroxy-2,3-difluorphenyl)-5-octyloxy-pyrimidin (81% d.Th.)
2-(4-Hydroxyphenyl)-5-(2-fluoroctyloxy)-pyrimidin (50% d. Th.)
2-(4-Hydroxy-2-fluorphenyl)-5-octyloxy-pryrimidin (80% d. Th.)
2-(4-Hydroxy-2-fluorphenyl)-5-(1H,1H,2H,2H-perfluoroctyloxy)- pyrimidin (38% d. Th.).

Beispiel 6

Ein Gemisch aus 8,6 mol 2-(4-Hydroxy-2,3-difluorphenyl)-5- octyloxypyrimidin (hergestellt nach Beispiel 5), 30 ml TMF, 9,5 mmol 2-Fluoroctanol, 9,5 mmol Triphenylphosphin und 9,5 mmol Diethylazodicarboxylat (DEAD) wird bei Raumtemperatur 12 Stunden gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 2,1 g 2-(4-nonyloxy-2,3-difluorphenyl]-5-(2-fluoroctyloxy)-pyrimi din (52,5% d.Th.), K 84 S_B (79) S_A 85 I.

Analog werden hergestellt:
2-[4-(1H,1H,2H,2H-Perfluoroctyloxy)-2-fluorphenyl]-5-octy loxypyrimidin (13,5% d.Th.), K 67 S_A 141 I
2-(4-Octyloxy-2-fluorphenyl)-5-(1H,1H,2H,2H-perfluor octyloxy)-pyrimidin (20% d.Th.), K 65 Sc 127.3 I.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Pyrimidin-Derivaten der Formel I wobei
R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander einen unsub stituierten oder mindestens einfach durch Halogen oder einfach durch Cyano substituier ten Alkyl oder Alkenylrest mit jeweils 1 bis 18 C-Atomen, worin auch eine oder zwei nicht benachbarte CH₂-Gruppen durch -O-, -CO-O-, -O-CO- oder -S- ersetzt sein können, R¹ im Falle n = 1 oder 2′ auch Benzyloxy, R² im Falle o = 1 oder 2 auch F, Cl, CF₃, OCF₃, OCF₂H oder CN,
A¹, A², A³ und A⁴ jeweils unabhängig voneinander unsubstituier tes oder durch 1 bis 2 Fluoratome substitu iertes 1,4-Phenylen oder unsubstituiertes oder durch 1 Cyanogruppe substituiertes 1,4- Cyclohexylen
Z¹ und Z² jeweils unabhängig voneinander -CO-O-, -O-CO-, -CH₂O-, -OCH₂-, -CH₂CH₂-, -C≡C- oder eine Einfachbindung
m und p 0 oder 1
n und o 0, 1 oder 2
bedeuten, mit der Maßgabe, daß die Summe aus n und o mindestens 1 bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine metallorganische Verbindung der Formel II, R¹-(A¹-Z¹)_m-(A²)_n-Met¹ (II)wobei R¹, A¹, Z¹, A¹, m und n die angegebene Bedeutung besitzen, und
Met¹ MgX, ZnX, TiX₃, Ti(OR)₃, SnR₃, B(OR)₂
worin X Halogen und
R H oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten,
bedeutet
in einer Kreuzkopplungsreaktion mit 2,5-Dibrompyrimi din in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators und gewünschtenfalls einer Base umsetzt, und
b) die so erhaltene Verbindung der Formel III in einer Kreuzkopplungsreaktion mit einer metallorga nischen Verbindung der Formel IV,Met²-(A³)_o-(Z²-A⁴)_p-R² (IV)worin A³, Z², A⁴, R², o und p die angegebene Bedeutung besitzen, und
Met² eine der für Met¹ angegebenen Bedeutungen auf weist,
in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators und gewünschtenfalls einer Base umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Übergangsmetallkatalysator jeweils eine komplexe Palladiumverbindung, insbesondere Tetrakis (triphenyl phosphin)palladium (0) oder Dichlorbis(trisphenyl phosphin)palladium (II), einsetzt.

3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß
Met¹ und Met² jeweils B(OH)₂
bedeuten, und daß man die Kreuzkopplungsreaktionen in einem Lösungsmittelgemisch aus einem inerten organischen Lösungsmittel und Wasser in Gegenwart einer schwachen Base, insbesondere Kaliumhydrogencarbonat oder Kalium carbonat, durchführt.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch ge kennzeichnet, daß A² und A³ jeweils unabhängig voneinander 1,4-Phenylen, 2- oder 3-Fluorphenylen, 2,6-, 2,3- oder 3, 5-Difluorphenylen bedeuten.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R² F, Cl, CF₃, OCF₃, OCF₂H oder CN bedeutet und o 1, 2 oder 3 ist.

6. Verwendung von 2,5-Dibrompyridin bei der Herstellung von Pyrimidin-Derivaten der Formel I gemäß Anspruch 1 durch Kreuzkopplungsreaktionen mit

a) einer metallorganischen Verbindung der Formel II, gemäß Anspruch 1, und mit
b) einer zweiten metallorganischen Verbindung der Formel IV gemäß Anspruch 1.

7. Verwendung von 2,5-Dibrompyrimidin nach Anspruch 6 zur Herstellung der Pyrimidin-Derivate der Formel I1 bis I3 worin R¹ und R² die angegebene Bedeutung besitzen und
Alkyl C_1-10-Alkyl und
r 0, 1 oder 2
bedeuten.

8. 5-Brompyrimidin-Derivate der Formel III worin
R¹ die angegebene Bedeutung besitzt oder eine Benzyloxygruppe darstellt,
A¹, A², Z¹
und m die angegebene Bedeutung besitzen, und
n 1 oder 2 ist.

9. 5-Brompyrimidin-Derivate nach Anspruch 8 ausgewählt aus den Formeln III1 bis III2: worin
B₂ eine Benzylgruppe,
Alkyl eine C_1-12 Alkylgruppe und
q 0, 1 oder 2 ist.

10. Verfahren zur Herstellung von 5-Hydroxypyrimidin-Deriva ten der Formel VIII worin R¹, A¹, Z¹, A², m und n die in Anspruch 8 gegebene Bedeutung besitzen,
dadurch gekennzeichnet, daß man 5-Brompyrimidin-Derivate nach Anspruch 8 oder 9 mit einer metallorganischen Ver bindung in Gegenwart eines Trialkylborates umsetzt und anschließend mit Wasserstoffperoxid behandelt.