ES2357340T3 - Compuestos de biaril éter urea. - Google Patents

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ES2357340T3 ES07848827T ES07848827T ES2357340T3 ES 2357340 T3 ES2357340 T3 ES 2357340T3 ES 07848827 T ES07848827 T ES 07848827T ES 07848827 T ES07848827 T ES 07848827T ES 2357340 T3 ES2357340 T3 ES 2357340T3
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Douglas Scott Johnson
Scott Edward Lazerwith
Mark Anthony Morris
Lijuan Jane Wang
Marvin Jay Meyers
Suzanne Ross Kesten
Cory Michael Stiff
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Abstract

Un compuesto de Fórmula I **Fórmula** en la que: cada R1 es independientemente hidrógeno, -OH, halógeno, haloalquilo -alquilo C1-C6, -O -alquilo C1-C6, -Salquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, -O-arilo, -O- heteroarilo, -NH2, -NHC(O) alquilo C1-C6, -(CH2)0-3 - cicloalquilo C3-C6, - NHC(O) cicloalquilo C3-C6, -NH alquilo C1-C6, CN, -C(O)NR''R'''' o -C(O) alquilo C1-C6; estando cada grupo R1- alquilo C1 - C6 opcionalmente sustituido con un grupo -O- alquilo C1-C6 o de 1 a 3 sustituyentes -OH. R'' y R'''' se seleccionan independientemente entre H o alquilo C1-C6; R2 es arilo, heteroarilo, -C(O) - arilo, o -C(O)-heteroarilo; cada R3 es independientemente hidrógeno, halógeno, haloalquilo, - alquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6, -S-alquilo C1-C6, -(CH2)0-3-cicloalquilo C3 -C6, -S- cicloalquilo C3-C6, y O- cicloalquilo C3-C6; dichos grupos R3 - alquilo C1-C6, -Oalquilo C1-C6, -S-alquilo C1-C6, -(CH2)0-3 - cicloalquilo C3-C6, -S- cicloalquilo C3-C6 y- O-cicloalquilo C3-C6, están opcionalmente sustituidos con de 1 a 4 sustituyentes halógeno, haloalquilo, -O-haloalquilo, alquilo C1-C6 u -O-(alquilo C1-C6); R4 es hidrógeno, - alquilo C1-C6, fenilo, -(CH2)0-3 - cicloalquilo C3-C6, o halógeno; estando dichos grupos R4 - alquilo C1-C6, fenilo,- y -(CH2)0-3 - cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituidos con de 1 a 4 sustituyentes halógeno, alquilo C1 - C6 u -O- (alquilo C1-C6); X es N, C, o CH; m es 0, 1, 2, 3, ó 4; n es 0, 1, 2, 3 ó 4; y Ar es arilo, -CH2 - arilo, o heteroarilo, estando dichos grupos arilo, CH2 - arilo, y heteroarilo opcionalmente e independientemente sustituidos con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados entre hidrógeno, alquilo C1 - C6, alquenilo C2 - C6, alquinilo C2 - C6, -(CH2) 0 - 3 - cicloalquilo C3 - C6, halógeno, haloalquilo, -O- haloalquilo, -C-(O) - alquilo C1 - C6, - O-alquilo C1 - C6, -S- alquilo C1 - C6, -O - alquenilo C2 - C6, - O - alquinilo C2 - C6, CN, arilo, heterociclilo o heteroarilo; dichos sustituyentes alquilo C1 - C6, -(CH2) 0 - 3 - cicloalquilo C3 - C6, -C(O) alquilo C1 - C6; -O-alquilo C1 - C6, -S- alquilo C1 - C6, arilo, - CH2-arilo, heterociclilo y heteroarilo sobre Ar están opcionalmente e independientemente sustituidos con de 1 a 4 sustituyentes alquilo C1 - C6, alcoxi C1 - C6, -OH, o halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Campo de la Invención
La presente invención se refiere a compuestos de biaril éter urea y las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos. La invención también se refiere a los procedimientos para la preparación de los compuestos, intermedios usados en su preparación, composiciones que contienen los compuestos, y los usos de los compuestos en 5 el tratamiento de enfermedades o afecciones asociadas con la actividad de amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH).
Antecedentes de la invención
Las amidas de ácidos grasos representan una familia de lípidos bioactivos con diversos efectos celulares y fisiológicos. La amidas de ácidos grasos se hidrolizan a sus correspondientes ácidos grasos mediante una enzima conocida como amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH).La FAAH es una serina hidrolasa de membrana integral 10 responsable de la hidrólisis de un número de amidas de ácidos grasos primarias y secundarias, incluyendo los compuestos neuromoduladores anandamida y oleamida. Se ha mostrado que la anandamida (araquidonoil etanolamida) que posee propiedades analgésicas de tipo cannabinoide y está liberada por las neuronas estimuladas. Los efectos y los niveles endógenos de anandamida se incrementan con la estimulación del dolor, que implica su papel en la supresión de la neurotransmisión del dolor y analgesia del comportamiento. Apoyando esto, los inhibidores de la 15 FAAH que elevan los niveles de anandamida en el cerebro han demostrado eficacia en los modelos animales de dolor, inflamación, ansiedad, y depresión. Lichtman, A. H. y col., (2004), J. Pharmacol. Exp. Ther. 311, 441 - 448; Jayamanne, A. y col., (2006), Br. J. Pharmacol. 147, 281 - 288; Kathuria, S. y col., (2003), Nature Med., 9, 76 - 81; Piomelli D. y col., (2005), Proc. Natl. Acad. Sci., 102, 18620 - 18625.
La publicación de solicitud de patente internacional WO 2006/074025 divulga varios derivados de piperidina y 20 piperacina como inhibidores de la FAAH.
Los compuestos de la presente invención son inhibidores de la FAAH y por lo tanto son útiles en el tratamiento de una amplia gama de trastornos, particularmente del dolor. Otras afecciones que se pueden tratar con los compuestos de la presente invención son incontinencia urinaria, vejiga hiperactiva, emesis, trastornos cognitivos, ansiedad, depresión, trastornos del sueño, trastornos de la alimentación, trastornos del movimiento, glaucoma, psoriasis, 25 esclerosis múltiple, trastornos cerebrovasculares, lesión cerebral, trastornos gastrointestinales, hipertensión o enfermedad cardiovascular.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula I
30
en la que:
cada R1 es independientemente hidrógeno, -OH, halógeno, haloalquilo, -alquilo C1 - C6, -O -alquilo C1,- C6,, -S-alquilo C1 - C6,, arilo, heteroarilo, -O-arilo, -O- heteroarilo, -NH2, -NHC(O)alquilo C1 - C6, -(CH2)0 - 3- cicloalquilo C3 - C6, -NHC(O) cicloalquilo C3 - C6, -NH alquilo C1 - C6, CN, -C(O)NR‟R‟‟ o -C(O) alquilo C1 - C6; estando cada grupo R1-alquilo C1 - C6 opcionalmente sustituido con un grupo -O- alquilo C1 - C6 o de 1 a 3 sustituyentes -OH. 35
R‟ y R‟‟ se seleccionan independientemente de entre H o alquilo C1 - C6;
R2 es arilo, heteroarilo, -C(O) – arilo, o -C(O)-heteroarilo;
cada R3 es independientemente hidrógeno, halógeno, haloalquilo, - alquilo C1 - C6, -O -alquilo C1 - C6, -S-alquilo C1 - C6, -(CH2)0-3 - cicloalquilo C3 - C6, -S-cicloalquilo C3 - C6, y -O- cicloalquilo C3 - C6; dichos grupos R3 -alquilo C1 - C6, -O-alquilo C1 - C6, -S-alquilo C1 - C6, -(CH2)0-3 - cicloalquilo C3-C6, -S- cicloalquilo C3 - C6, y O-cicloalquilo C3 -C6 están 40 opcionalmente sustituidos con de 1 a 4 sustituyentes halógeno, haloalquilo, -O-haloalquilo, alquilo C1-C6 u -O- (alquilo C1 - C6);
R4 es hidrógeno, - alquilo C1 - C6, fenilo, -(CH2)0–3, cicloalquilo C3-C6, o halógeno; estando dichos grupos R4 - alquilo C1-C6, fenilo y -(CH2)0-3 - cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituidos con de 1 a 4 sustituyentes halógeno, alquilo C1-C6 u -O- (alquilo C1-C6); 45
X es N, C o CH;
m es 0, 1, 2, 3 ó 4;
n es 0, 1, 2, 3 ó 4; y
Ar es arilo, -CH2-arilo o heteroarilo, estando dichos grupos arilo CH2-arilo, y heteroarilo opcionalmente e independientemente sustituidos con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados de hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, 5 alquinilo C2-C6, -(CH2)0-3-cicloalquilo C3-C6, halógeno, haloalquilo, -O-haloalquilo, -C-(O) alquilo C1-C6; -O-alquilo C1-C6, -S-alquilo C1-C6, -O-alquenilo C2-C6, -O-alquinilo C2-C6, CN, arilo, heterociclilo o heteroarilo; dichos sustituyentes alquilo C1-C6, -(CH2)0-3-cicloalquilo C3-C6, -C(O) alquilo C1-C6,, -O-alquilo C1-C6, -S-alquilo C1-C6, arilo, -CH2-arilo, heterociclilo y heteroarilo sobre Ar están opcionalmente e independientemente sustituidos con de 1 a 4 sustituyentes alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, -OH, o halógeno; 10
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
También se proporcionan grupos separados de compuestos, cada compuesto definido por la Fórmula I en la que Ar se selecciona del grupo de piridina, pirimidina, fenilo, bencilo, quinazolina, pirido[2,3-d]pirimidina, quinoxalina, benzotiazol o tiadiazol, cada uno opcionalmente sustituido como se ha definido anteriormente, y R1, R2, R3, R4, X, m y n son como se han definido anteriormente. Dentro de cada uno de estos grupos hay subgrupos de compuestos, y las 15 formas de sal farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que R2 se selecciona entre el grupo de piridina, isoxazol, pirazina, piridazina, , benzoisoxazol, fenilo, pirrolo[2,3-b]pirimidina, benzotriazol, pirazol, triazol, tiadiazol o tiazol, cada uno opcionalmente sustituido como se ha definido para la Fórmula I.
Un grupo de compuestos son los definidos por la Fórmula I en la que Ar es fenilo, pirimidinilo, piridilo, benzotiazol; y R2 es isoxazol, piridilo, pirazinilo, o piridazinilo; m es 0, 1 ó 2; n es 0 a 2; y X es C o CH; o una sal 20 farmacéuticamente aceptable de los mismos. Dentro de este grupo están los compuestos en los que Ar está sustituido con de 1 a 3 grupos seleccionados entre haloalquilo, O-haloalquilo, -alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -(CH2)0-3-cicloalquilo C3 - C6, halógeno o CN, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
La invención también se refiere, en parte, a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto del presente documento, y las sales farmacéuticamente aceptables del 25 mismo. La referencia a uno o más compuestos en el presente documento se entiende que incluye los descritos y/o específicamente citados en el presente documento, incluyendo los compuestos siguientes dentro de la Fórmula I y la Fórmula II y los compuestos citados específicamente en el presente documento.
La invención también divulga, en parte, a procedimientos de tratamiento de enfermedades y afecciones mediadas por la FAAH, incluyendo dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor nociceptivo, dolor inflamatorio, 30 incontinencia urinaria, vejiga hiperactiva, emesis, trastornos cognitivos, ansiedad, depresión, trastornos del sueño, trastornos de la alimentación, trastornos del movimiento, glaucoma, psoriasis, esclerosis múltiple, trastornos cerebrovasculares, lesión cerebral, trastornos gastrointestinales, hipertensión o enfermedad cardiovascular en un sujeto mediante la administración a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de los compuestos del presente documento, y las sales farmacéuticamente aceptables del (de los) mismo (s). 35
Descripción detallada
Definiciones y abreviaturas
Esta divulgación usa las definiciones proporcionadas más adelante. Alguna de las fórmulas químicas pueden incluir un guión (“-“) para indicar un enlace entre átomos o incluir un punto de unión.
Grupos “sustituidos” son aquellos en los que uno o más átomos de hidrógeno se han reemplazado por uno o 40 más átomos o grupos distintos de hidrógeno.
“Alquilo” se refiere a grupos hidrocarburos saturados de cadena lineal o ramificada, que tienen, generalmente, un número especificado de átomos de carbono (es decir, alquilo C1-C6). Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, i-butilo, t-butilo, pent-1-ilo, pent-2-ilo, pent-3-ilo, 3-metilbut-1-ilo, 3-metilbut-2-ilo, 2-metilbut-2-ilo, 2,2,2-trimetilet-1-ilo, n-hexilo, y similares. 45
“Alquenilo” se refiere a grupos hidrocarburos de cadena lineal o ramificada que tienen uno o más dobles enlaces carbono-carbono insaturados, y que tienen un número especificado de átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-C6). Ejemplos de grupos alquenilo incluyen, etenilo, 1-propen-1-ilo, 1- propen-2-ilo, 2-propen-1-ilo, 1-buten-1-ilo, 1-buten-2-ilo, 3-buten-1-ilo, 3-buten-2-ilo, 2-buten-1-ilo, 2-buten-2-ilo, 2-metil-1-propen-1-ilo, 2-metil-1-propen-1-ilo, 1,3-butadien-1-ilo, 1,3-butadien-2-ilo, y similares. 50
“Alquinilo” se refiere a grupos hidrocarburos de cadena lineal o ramificada que tienen uno o más triples enlaces carbono-carbono, y que tienen un número especificado de átomos de carbono (es decir, alquinilo C2-C6). Ejemplos de grupos alquinilo incluyen, etinilo, 1-propin-1-ilo, 2-propin- 1-ilo, 1-butin-1-ilo, 3-butin-1ilo, 3-butin-2-ilo, 2-butin-1-ilo y similares.
“Alcanoílo” se refiere a alquil-C(O)-, en el que alquil es como se ha definido anteriormente. Ejemplos de grupos alcanoílo incluyen formilo, acetilo, propionilo, butirilo, pentanoílo, hexanoílo y similares.
“Alcoxi” se refiere a grupos alquil-O- en los que las partes alquilo, que pueden ser de cadena lineal o ramificada, tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, s-butoxi, t-butoxi, n-pentoxi, s-pentoxi y similares. “Alqueniloxi” y “alquiniloxi” se refieren, respectivamente, a 5 alquenil-O- y alquinil- O-, en los que las partes alquenilo y alquinilo tienen de 2 a 6 átomos de carbono y cada uno de ellos puede ser lineal o ramificado.
“Alcoxicarbonilo” se refiere a alquil-O-C(O)-, alquenil-O-C(O)-, alquinil-O- C(O)-, en los que alquilo, alquenilo, y alquinilo son como se han definido anteriormente. Ejemplos de grupos alcoxicarbonilo incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, i-propoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, s- butoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, n-10 pentoxicarbonilo, s-pentoxicarbonilo y similares.
“Halo” o “halógeno” se pueden usar indistintamente, y son flúor, cloro, bromo y yodo. Los términos “haloalquilo” u “-O-haloalquilo” se refieren, respectivamente, a grupos alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6 sustituidos con uno o más halógenos. Ejemplos incluyen –CF3, -CH2-CF3, -CF2-CF3, -O-CF3 y –OCH2-CF3.
“Cicloalquilo” se refiere a anillos hidrocarburos monocíclicos y bicíclicos saturados, teniendo, en general, un 15 número especificado de átomos de carbono que comprenden el anillo (es decir, cicloalquilo C3 - C7). Los grupos cicloalquilo pueden incluir uno o más sustituyentes. Los sustituyentes útiles incluyen alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoílo y halo, como se han definido anteriormente, e hidroxi, mercapto, nitro, y amino. Ejemplos de grupos cicloalquilo monocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares. Ejemplos de grupos cicloalquilo bicíclicos incluyen biciclo[1.1.0]butilo, 20 biciclo[1.1.1]pentilo, biciclo[2.1.0]pentilo, biciclo[2.1.1]hexilo, biciclo[3.1.0]hexilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[3.2.0]heptilo, biciclo[3.1.1]heptilo, biciclo[4.1.0]heptilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.2.1]octilo, biciclo[4.1.1]octilo, biciclo[3.3.0]octilo, biciclo[4.2.0]octilo, biciclo[3.3.1]nonilo, biciclo[4.2.1]nonilo, biciclo[4.3.0]nonilo, biciclo[3.3.2]decilo, biciclo[4.2.2]decilo, biciclo[4.3.1]decilo, biciclo[4.4.0]decilo, biciclo[3.3.3]undecilo, biciclo[4.3.2]undecilo, biciclo[4.3.3]dodecilo y los similares.
“Cicloalquenilo” se refiere a anillos hidrocarburos monocíclicos y bicíclicos que tienen uno o más dobles 25 enlaces carbono–carbono, teniendo, en general, un número especificado de átomos de carbono que comprenden el anillo (es decir cicloalquilo C3-C7). Los sustituyentes útiles incluyen alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoílo, y halo, como se han definido anteriormente, e hidroxi, mercapto, nitro, y amino y similares.
“Cicloalcanoílo” y “cicloalquenoílo” se refieren a cicloalquil-C(O)- y cicloalquenil-C(O)-, respectivamente. 30 Ejemplos de grupos cicloalcanoílo incluyen ciclopropanoílo, ciclobutanoílo, ciclopentanoílo, ciclohexanoílo, cicloheptanoílo, 1-ciclobutenoílo, 2-ciclobutenoílo, 1-ciclopentenoílo, 2- ciclopentenoílo, 3-ciclopentenoílo, 1-ciclohexenoílo, 2-ciclohexenoílo, 3- ciclohexenoílo y similares.
“Cicloalcoxi” y “cicloalcoxicarbonilo” se refieren, respectivamente a cicloalquil-O- y cicloalquenil-O y cicloalquil-O-C(O)- y cicloalquenil-O-C(O)-, donde cicloalquilo y cicloalquenilo se han definido anteriormente. Las referencias a 35 cicloalcoxi y cicloalcoxicarbonilo en general incluyen un número especificado de átomos de carbono, excluyendo el carbono carbonilo. Ejemplos de grupos cicloalcoxi incluyen ciclopropoxi, ciclobutoxi, ciclopentoxi, ciclohexoxi, 1-ciclobutenoxi, 2-ciclobutenoxi, 1-ciclopentenoxi, 2-cpentenoxi, 3- vpentenoxi, 1-ciclohexenoxi, 2-ciclohexenoxi, 3-vhexenoxi, y los similares. Ejemplos de cicloalcoxicarbonilo incluyen ciclopropoxicarbonilo, ciclobutoxicarbonilo, ciclopentoxicarbonilo, ciclohexoxicarbonilo, 1- ciclobutenoxicarbonilo, 2-ciclobutenoxicarbonilo, 1-40 ciclopentenoxicarbonilo, 2- ciclopentenoxicarbonilo, 3-ciclopentenoxicarbonilo, 1-ciclohexenoxicarbonilo, 2- ciclohexenoxicarbonilo, 3-ciclohexenoxicarbonilo y similares.
“Arilo” y “arileno” se refieren a grupos carbocíclicos aromáticos monovalentes y divalentes monocíclicos o bicíclicos, tales como los grupos fenilo, bifenilo o naftilo.
“Heteroarilo” y “heteroarileno” se refieren a grupos aromáticos monovalentes o divalentes, conteniendo, 45 respectivamente, de 1 a 4 heteroátomos de anillo seleccionados de O, S o N. Ejemplos de grupos arilo monocíclicos (y monovalentes) incluyen pirrolilo, furanilo, tiofeneílo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, 1-oxa-2,3-diazolilo, 1-oxa-2,4-diazolilo, 1-oxa-2,5-diazolilo, 1- oxa-3,4-diazolilo, 1-tia-2,3-diazolilo, 1-tia-2,4-diazolilo, 1-tia-2,5-diazolilo, 1-tia-3,4-diazolilo, tetrazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, y los similares. Los grupos definidos por –CH2-arilo incluyen bencilo y –CH2-naftilo. 50
Los grupos heteroarilo y heteroarileno también incluyen grupos bicíclicos, grupos tricíclicos, incluyendo sistemas de anillos condensados en los que al menos un anillo es aromático. Ejemplos de grupos arilo multicíclicos (y monovalentes) incluyen pirenilo, carbazolilo, benzofuranilo, benzotiofeneílo, indolilo, benzoxazolilo, benzodioxazolilo, benzimidazolilo, indazolilo, benzotriazolilo, benzotiofuranilo, benzotiazolilo, benzotriazolilobenzotetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzoimidazolinilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirrolo[2,3-c]piridinilo, pirrolo[3,2-55 c]piridinilo, pirrolo[3,2-b]piridinilo, imidazo[4,5- b]piridinilo, imidazo[4,5-c]piridinilo, pirazolo[4,3-d]piridinilo, pirazolo[4,3- c]piridinilo, pirazolo[3,4-c]piridinilo, pirazolo[3,4-b]piridinilo, isoindolilo, indazolilo, purinilo, indolizinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[1,5-a]piridinilo, pirazolo[1,5-a]piridinilo, pirrolo[1,2-b]piridinilo, e imidazo[1,2-c]piridinilo, Otros
ejemplos incluyen quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, 1,6-naftiridinilo, 1,7-naftiridinilo, 1,8-naftiridinilo, 1,5- naftiridinilo; 2,6-naftiridinilo, 2,7-naftiridinilo, pirido[3,2-d]pirimidinilo, pirido[4,3- d]pirimidinilo, pirido[3,4-d]pirimidinilo, pirido[2,3-d]pirimidinilo, pirido[2,3- b]pirazinilo, pirido[3,4-b]pirazinilo, pirimido[5,4-d]pirimidinilo, pirazino[2,3- b]pirazinilo, pirimido[4,5-d]pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, acridinilo, azocinilo, 4aH-carabzolilo, cromanilo, crómenlo, indolenilo, indolinilo, 3H-indolilo, 5 isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isindolinilo, pirimidinilo, pteridinilo, ftalazinilo, purinilo, piridazinilo, pirazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridilo, piridopirimidinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, tiantrenilo, xantenilo y similares.
Grupos arilo, arileno, heteroarilo y heteroarileno pueden incluir uno o más sustituyentes. Los sustituyentes útiles incluyen alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, 10 cicloalcoxi, alcanoílo, cicloalcanoílo, cicloalquenoílo, alcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo, y halo, como se han definido anteriormente, e hidroxi, mercapto, nitro, amino, alquilamino y similares.
“Heterociclo” y “heterociclilo” se refieren a anillos saturados o parcialmente insaturados o bicíclicos que tienen de 3 a 7 o de 7 a 11 miembros de anillo, respectivamente. Estos grupos tienen miembros de anillo hechos de átomos de carbono y entre 1 y 4 heteroátomos que se seleccionan cada uno de ellos independientemente de nitrógeno, oxígeno o 15 azufre, y pueden incluir cualquier grupo bicíclico en los que cualquiera de los heterociclos monocíclicos definidos anteriormente están condensados a un anillo de benceno. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados. Los sustituyentes útiles incluyen alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, cicloalcoxi, alcanoílo, cicloalcanoílo, cicloalquenoílo, alcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo, y halo, como se han definido anteriormente, e hidroxi, mercapto, nitro, amino, alquilamino y 20 similares.
Ejemplos de heterociclos incluyen oxiranilo, tiaranilo, aziridinilo, oxetanilo, tiatanilo, azetidinilo, tetrahidrotiofeneílo, tetrahidrofurano, tetrahidrotiopirano, 1,4-dioxanilo, 1,4-oxatianilo, 1,4-ditianilo, 1,4-azatianilo, oxepanilo, tiepanilo, azepanilo, 1,4-dioxepanilo, 1,4-oxatiepanilo, 1,4-oxaazepanilo, 1,4-ditiepanilo, 1,4-tiazepanilo, 1,4-diazepanilo, 3,4-dihidro-2H-piranilo, 5,6-dihidro-2H-piranilo, 2H-piranilo, 1,2,3,4-tetrahidropiridinilo, 1,2,5,6-25 tetrahidropiridinilo, carbolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofuranilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, morfolinilo, octahidroisoquinolinilo, oxazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, 4H-quinolizinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadiazanilo, tiadiazolilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, triazinilo, 1,2,4-triazolilo y 1,2,5-triazolilo. 30
“Heteroarilo” y “heteroarileno” se refieren, respectivamente, a grupos heterociclos o heterociclilos monovalentes y divalentes, como se han definido anteriormente, que son aromáticos. Los grupos heteroarilo y heteroarileno representan un subconjunto de grupos arilo y arileno, respectivamente.
“Arilcarbonilo” y “heteroarilcarbonilo” se refieren, respectivamente, a aril-C(O)- y heteroaril-C(O), donde arilo y heteroarilo se han definido anteriormente. Ejemplos incluyen fenilcarbonilo, imidazol-2-il-metilcarbonilo y similares. 35 “Sujeto” se refiere a un mamífero, incluyendo seres humanos. “Tratar” se refiere a revertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir un trastorno o afección al cual se aplica tal término, o a revertir, aliviar, inhibir el progrewso de, o prevenir uno o más síntomas de tal trastorno o afección. “Cantidad terapéuticamente eficaz” se refiere a la cantidad de un compuesto que se puede usar para tratar un sujeto, dicha cantidad puede depender del peso y de la edad del sujeto, y de la vía de administración, entre otras cosas. “Excipiente” o “adyuvante” se refiere a cualquier sustancia en una formulación 40 farmacéutica que no es un ingrediente farmacéutico activo (IFA). “Composición farmacéutica” se refiere a la combinación de una o más sustancias farmacológicas y uno o más excipientes. “Producto farmacológico”, “forma de dosificación farmacéutica”, “forma de dosificación”, “forma de dosificación final” y similares, se refieren a una composición farmacéutica que se administra a un sujeto en necesidad de tratamiento y generalmente puede estar en la forma de comprimidos, cápsulas, soluciones o suspensiones líquidas, parches, películas y similares. 45
TABLA 1. Lista de abreviaturas
Abreviatura Descripción
ACN Acetonitrilo
ADP Adenosina difosfato
IFA Ingrediente farmacéutico activo 50
Boc terc-butoxicarbonilo
DCM Diclorometano
DMF Dimetilformamida
DMSO Dimetilsulfóxido
EDTA ácido etilendiaminatetraacético 55
Et Etilo
EtOAc Acetato de etilo
EtOH Alcohol etílico
H hora(s)
Ki constante de disociación de equilibrio para la
Inhibición de la enzima 5
kinact constante de velocidad de primer orden de la
inactivación de la enzima a concentración de
inhibidor infinita
kinact/Ki constante de velocidad de segundo orden (M- 1s-1) que es una medida de la potencia inhibidora para un inhibidor irreversible 10
Me Metilo
MeOH Alcohol metílico
Min minuto(s)
NMP N-metilpirrolidinona
GP Grupo protector 15
PGLA ácido poli(DL-láctico-coglicólico)
PPTS p-toluenosulfonato de piridinio
TA temperatura ambiente (aproximadamente
20ºC a 25ºC)
s segundo (s) 20
TBS terc-butildimetilsililo
TBDPS terc-butildifenilsililo
THF Tetrahidrofurano
THP Tetrahidropiranilo
TIPS triisopropilsililo 25
% p por ciento en peso (masa)
La presente invención se refiere a compuestos de Fórmula I, Fórmula II y Fórmula III, compuestos mencionados específicamente más adelante, y sus sales farmacéuticamente aceptables, que son eficaces para inhibir la actividad de FAAH. La invención también se refiere a materiales y procedimientos para preparar los compuestos, las sales farmacéuticamente aceptables, las composiciones farmacéuticas que los contienen, y su uso para tratar una 30 diversidad de trastornos tales como dolor, depresión, o ansiedad.
También se proporcionan compuestos de Fórmula II
en la que:
R2 es un heterociclo de 5- ó 6 miembros que contiene un heteroátomo en el anillo de nitrógeno y teniendo 35 opcionalmente un segundo heteroátomo en el anillo seleccionado entre O o N;
cada R1 es independientemente hidrógeno, halógeno, haloalquilo, - alquilo C1-C6, -O -alquilo C1-C6, -S-alquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, -NH2, -NHC(O)-alquilo C1-C6, -NHC(O) cicloalquilo C3-C6, -NH- alquilo C1-C6, CN, o –C(O) alquilo C1-C6;
cada R3 es independientemente hidrógeno, halógeno, haloalquilo, - alquilo C1-C6, -O -alquilo C1-C6, -S-alquilo 40 C1-C6, -(CH2) 0 - 3 - cicloalquilo C3-C6, -S- cicloalquilo C3-C6, y O- cicloalquilo C3-C6; dichos grupos -alquilo C1-C6, -O -alquilo C1-C6, -S-alquilo C1-C6, -(CH2)0-3 - cicloalquilo C3 -C6, -S-cicloalquilo C3-C6, y O-cicloalquilo C3-C6 están opcionalmente sustituidos con entre 1 y 4 sustituyentes halógeno, haloalquilo, -O-haloalquilo, alquilo C1-C6 u -O-(alquilo C1-C6);
R4 es hidrógeno, -alquilo C1-C6, fenilo, -(CH2)0-3 -cicloalquilo C3-C6, o halógeno; estando dichos grupos - alquilo C1 - C6, fenilo y -(CH2)0-3 - cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituidos con de 1 a 4 sustituyentes halógeno, alquilo C1 - C6 u -O-(alquilo C1-C6);
cada R5 es independientemente hidrógeno, halógeno, haloalquilo, -O-haloalquilo, -alquilo C1-C6, -C(O) -alquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6, -S-alquilo C1- C6,-(CH2)0-3 - cicloalquilo C3-C6, CN, arilo, y heteroarilo; dichos grupos - alquilo C1-5 C6, -O-alquilo C1-C6, -cicloalquilo C3-C6, arilo y heteroarilo están opcionalmente independientemente sustituidos con entre 1 y 4 sustituyentes - alquilo C1-C6, -OH, o halógeno;
m es 0, 1, 2, 3, ó 4;
n es 0, 1, 2, 3 ó 4;
p es 0, 1, 2, 3 ó 4; y 10
Z1 y Z2 se seleccionan independientemente de N, C, o CH;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Dentro de la Fórmula II están grupos separados de compuestos y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que R2 se selecciona entre piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, pirazol e isoxazol. R1, R3, R4, R5, Z1, Z2, m, n, y p son como se han definido para la Fórmula II en cada uno de estos grupos designados por la definición de 15 R2. Dentro de cada uno de estos grupos están los subgrupos en los que el anillo de 6 miembros definido por Z1 y Z2 y opcionalmente sustituido con (R5)p se selecciona entre fenilo, piridina o pirimidina. Dentro de cada uno de estos grupos y subgrupos dentro de las definiciones de la Fórmula II están subgrupos adicionales de los compuestos en los que R4 es H o -alquilo C1-C6; y R3 es H o -alquilo C1-C6; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Además se proporcionan compuestos de Fórmula III: 20
en la que:
cada R1 es independientemente hidrógeno, -alquilo C1-C6, u -O-(alquilo C1-C6).
R2 es un anillo de isoxazol o un heterociclo aromático de 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos en el anillo de nitrógeno; 25
cada R3 es independientemente hidrógeno, halógeno, - alquilo C1-C6, - (CH2) 0 - 3 - cicloalquilo C3-C6, u -O -alquilo C1-C6;
R4 es hidrógeno, - alquilo C1 - C6, fenilo, o halógeno;
cada R5 es independientemente hidrógeno, halógeno, haloalquilo, -O- haloalquilo, -alquilo C1-C6, -C(O) -alquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6, -S-alquilo C1-C6, -(CH2)0-3 - cicloalquilo C3-C6, CN, arilo, y heteroarilo; dichos grupos - alquilo C1-30 C6, -O-alquilo C1-C6, -(CH2)0-3 - cicloalquilo C3-C6, arilo y heteroarilo están opcionalmente independientemente sustituidos con de 1 a 4 sustituyentes - alquilo C1-C6, -OH, o halógeno;
m es 0, 1, 2, 3, ó 4;
n es 0, 1, 2, 3 ó 4;
p es 0, 1, 2, 3 ó 4; y 35
Z1 y Z2 se seleccionan independientemente entre N, C, o CH;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los ejemplos de heterociclos aromáticos de 6 miembros representados por R2 en los compuestos de fórmula III son grupos piridina, pirazina, piridazina y pirimidina. Los compuestos de fórmula III incluyen aquellos en los que Z1 es N; Z2 es CH; p es 1, R5 es CF3; R1 es hidrógeno; y R2 se selecciona entre piridina, piridazina, pirazina y pirimidina, o una 40 sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
También se proporcionan compuestos de Fórmula IV:
en la que:
cada R1 es independientemente hidrógeno, -alquilo C1-C6, u -O- (alquilo C1-C6).
R2 es piridina, pirazina, piridazina, o pirimidina; 5
cada R3 es independientemente hidrógeno, halógeno, - alquilo C1-C6, - (CH2)0-3 - cicloalquilo C3-C6, u -O-alquilo C1-C6;
R4 es hidrógeno, - alquilo C1 - C6, fenilo, o halógeno;
R5 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo, -alquilo C1 - C6, o -(CH2) 0 - 3 - cicloalquilo C3 - C6; y dicho -alquilo C1 - C6 está opcionalmente sustituido con entre 1 y 4 sustituyentes –OH y -(CH2)0-3 - cicloalquilo C3-C6 está opcionalmente 10 sustituido con de 1 a 4 sustituyentes halógeno u –OH;
m es 0, 1 ó 2;
n es 0, 1, 2, 3 ó 4;
Z1 se selecciona entre N o CH;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 15
Los compuestos de Fórmula IV incluyen aquellos en los que R5 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, -alquilo C1-C6, -CF3 o - cicloalquilo C3-C6, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. También se incluyen aquellos en los que R5 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, -alquilo C1-C6, -CF3 o ciclopropilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos del presente documento y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que 20 incluyen aquellos de Fórmula I y Fórmula II se pueden usar para tratar dolor (incluyendo dolor neuropático, dolor nociceptivo y dolor inflamatorio), incontinencia urinaria, vejiga hiperactiva, emesis, trastornos de movimiento, glaucoma, psoriasis, esclerosis múltiple, trastornos cerebrovasculares, lesión cerebral, trastornos gastrointestinales, hipertensión, o enfermedad cardiovascular; y trastornos del sistema nervioso central que incluyen ansiedad, depresión, trastornos del sueño, trastornos de la alimentación. 25
El dolor fisiológico es un mecanismo protector importante diseñado para alertar sobre el peligro de estímulos potencialmente perjudiciales del ambiente externo. El sistema opera a través de un conjunto específico de neuronas sensoras primarias y se activa mediante estímulos nocivos mediante mecanismos de transducción periférica (véase Millan, 1999, Prog. Neurobiol., 57, 1 - 164 para una revisión). Estas fibras sensoras se conocen como nociceptores y son característicamente axones de diámetro pequeño con velocidades lentas de conducción. Los nociceptores codifican 30 la intensidad, duración y calidad de estímulos nocivos y en virtud de su proyección topográficamente organizada a la médula espinal, la localización del estímulo. Los nociceptores se encuentran en las fibras nerviosas nociceptivas de las que existen dos tipos principales, las fibras A-delta (mielinizadas) y las fibras C (no mielinizadas). La actividad generada por las entradas de nociceptores se transfiere, después del procesamiento complejo en el asta dorsal, o bien directamente, o mediante núcleos de transmisión del tronco cerebral, al tálamo ventrobasal y después sobre la corteza, 35 donde se genera la sensación de dolor.
El dolor generalmente se puede clasificar como agudo o crónico. El dolor agudo comienza de repente y es de corta duración (usualmente doce semanas o menos). Está usualmente asociado con una causa específica tal como una lesión específica y es a menudo agudo y grave. Es el tipo de dolor que se puede producir después de lesiones específicas que resultan de cirugía, trabajo dental, torcedura, o esguince. El dolor agudo generalmente no da como 40 resultado ninguna respuesta psicológica persistente. Por el contrario, el dolor crónico es dolor a largo plazo, típicamente persistente durante más de tres meses y conduciendo a problemas psicológicos y emocionales significativos. Los ejemplos comunes de dolor crónico son dolor neuropático (por ejemplo, neuropatía diabética dolorosa, neuralgia postherpética), síndrome de túnel carpiano, dolor de espalda, cefalea, dolor de cáncer, dolor artrítico y dolor posquirúrgico crónico. 45
Cuando se produce una lesión sustancial al tejido corporal, mediante enfermedad o trauma, las características
de la activación de nociceptores se alteran y existe sensibilización en la periferia, localmente alrededor de la lesión y centralmente donde terminan los nociceptores. Estos efectos conducen a una sensación aumentada de dolor. En el dolor agudo estos mecanismos pueden ser útiles, en la promoción de comportamientos protectores que pueden permitir que los procesos de reparación que tienen lugar. La expectación normal sería que la sensibilidad vuelva al valor normal una vez que la lesión ha sanado. Sin embargo, en muchos estados de dolor crónico, la hipersensibilidad dura más que 5 el proceso de curación y a menudo se debe a lesión en el sistema nervioso. Esta lesión a menudo conduce a anormalidades en las fibras nerviosas sensoriales asociadas con la inadaptación y actividad aberrante (Woolf y Salter, 2000, Science, 288, 1765 - 1768).
El dolor clínico está presente cuando una sensación de malestar y anormal destaca entre los síntomas del paciente. Los pacientes tienden a ser bastante heterogéneos y pueden presentar diversos síntomas de dolor. Tales 10 síntomas incluyen: 1) dolor espontáneo que puede ser sordo, ardiente, o punzante; 2) respuestas de dolor exageradas a estímulos nocivos (hiperalgesia); y 3) dolor producido por estímulos normalmente inocuos (alodinia - Meyer y col., 1994, Texbook of Pain, 13 - 44). Aunque los pacientes que padecen diversas formas de dolor agudo y crónico pueden tener síntomas similares, los mecanismos subyacentes pueden ser diferentes y pueden, por lo tanto, requerir estrategias de tratamiento diferentes. Por lo tanto, el dolor también se puede dividir en un número de subtipos diferentes de acuerdo a 15 diferente patofisiología, incluyendo dolor nociceptivo, inflamatorio y neuropático.
El dolor nociceptivo está inducido por lesión de tejido o mediante estímulos intensos con el potencial para producir lesión. Los aferentes de dolor se activan mediante la transducción de estímulos por los nociceptores en el sitio de lesión y activan neuronas de la médula espinal al nivel de su terminación. Esto después se transmite por encima del tracto espinal al cerebro donde se percibe el dolor (Meyer y col., 1994 Textbook of Pain 13 - 44). La activación de los 20 nociceptores activa dos tipos de fibras nerviosas aferentes. Las fibras delta A mielinizadas se transmiten rápidamente y son responsables de las sensaciones de dolor agudas y punzantes, mientras que las fibras C no mielinizadas se transmiten a una velocidad más lenta y conducen el dolor sordo o doloroso. El dolor nociceptivo agudo moderado a grave es una característica prominente de dolor por el trauma del sistema nervioso central, torceduras/esguinces, quemaduras, infarto de miocardio y pancreatitis aguda, dolor post - operatorio (dolor que sigue a cualquier tipo de 25 procedimiento quirúrgico), dolor postraumático, cólico renal, dolor de cáncer y dolor de espalda. El dolor de cáncer puede ser dolor crónico tal como dolor relacionado con tumor (por ejemplo, dolor de huesos, cefalea, dolor facial o dolor visceral) o dolor asociado con la terapia de cáncer (por ejemplo, síndromes después de quimioterapia, síndromes de dolor después de cirugía crónico o síndromes después de radiación). El dolor de cáncer también se puede producir como respuesta a quimioterapia, inmunoterapia, terapia hormonal o radioterapia. El dolor de espalda se puede deber a 30 discos intervertebrales herniados o quebrados o anormalidades de las articulaciones de facetas lumbares, articulaciones sacroilíacas, músculos paraespinales o el ligamento posterior longitudinal. El dolor de espalda se puede resolver naturalmente pero en algunos pacientes, en los que dura por encima de 12 semanas, se llega a convertir en afección crónica que puede ser particularmente debilitante.
El dolor neuropático se define actualmente como dolor iniciado o provocado por una lesión o disfunción 35 primaria en el sistema nervioso. El daño nervioso se puede provocar por trauma y enfermedad y así el término „dolor neuropático‟ abarca muchos trastornos con diversas etiologías. Éstas incluyen pero no se limitan a, neuropatía periférica, neuropatía diabética, neuralgia post - herpética, neuralgia trigeminal, dolor de espalda, neuropatía de cáncer, neuropatía de VIH, dolor de miembros fantasma, síndrome de túnel carpiano, dolor después de apoplejía central, y dolor asociado a alcoholismo crónico, hipotiroidismo, uremia, esclerosis múltiple, lesión de la médula espinal, enfermedad de 40 Parkinson, epilepsia y deficiencia de vitaminas. El dolor neuropático es patológico ya que no tiene papel protector. A menudo está presente bastante después de que la causa original se haya disipado, comúnmente durando años, descendiendo significativamente la calidad de vida de los pacientes (Woolf y Mannion 1999 Lancet 353: 1959 - 1964). Los síntomas de dolor neuropático son difíciles de tratar, ya que a menudo son heterogéneos incluso entre pacientes con la misma enfermedad (Woolf y Decosterd 1999 Pain Supp. 6: S141 - S147; Woolf y Mannion 1999 Lancet 353: 1959 45 - 1964). Incluyen dolor espontáneo, que puede ser continuo, y paroxísmico o dolor evocado anormal, tal como hiperalgesia (aumento de sensibilidad a un estímulo nocivo) y alodinia (sensibilidad a un estímulo normalmente inocuo).
El proceso inflamatorio es una serie compleja de procesos bioquímicos y celulares activados en respuesta a lesión de tejido o la presencia de sustancias extrañas, que dan como resultado hinchazón y dolor (Levine y Taiwo 1994: Textbook of Pain 45 - 56). El dolor artrítico es el dolor inflamatorio más común. La enfermedad reumatoide es una de las 50 afecciones inflamatorias crónicas más comunes en países desarrollados y artritis reumatoide es una causa común de incapacidad. La etiología exacta de artritis reumatoide es desconocida, pero las hipótesis actuales sugieren que pueden ser importantes tanto los factores genéticos como microbiológicos (Grennan y Jayson 1994 Textbook of Pain 397 - 407). Se ha estimado que casi 16 millones de americanos tienen osteoartritis sintomática (OA) o enfermedad de articulaciones degenerativas, la mayoría de los cuales tienen por encima de 60 años de edad, y esto se espera que se incremente 55 hasta 40 millones a medida que la edad de la población aumenta, haciendo de esto un problema de salud pública, de enorme magnitud (Houge y Mersfelder 2002 Ann Pharmacother. 36: 679 - 686; McCarthy y col., 1994 Textbook of Pain 387 - 395). La mayoría de los pacientes con osteoartritis buscan atención médica debido al dolor asociado. La artritis tiene un impacto significativo sobre la función psicosocial y física y se sabe que es la causa principal de incapacidad en la vejez. La espondilitis anquilosante es también una enfermedad reumática que provoca artritis de la columna vertebral 60 y articulaciones sacroilíacas. Varía entre episodios intermitentes de dolor de espalda que se producen a lo largo de la vida a una enfermedad crónica grave que ataca la columna vertebral, articulaciones periféricas y otros órganos del cuerpo.
Otro tipo de dolor inflamatorio es dolor visceral que incluye dolor asociado a enfermedad inflamatoria del intestino (IBD). Dolor visceral es el dolor asociado a las vísceras, que abarca los órganos de la cavidad abdominal. Estos órganos incluyen los órganos sexuales, bazo y parte del sistema digestivo. El dolor asociado a las vísceras se puede dividir en dolor visceral digestivo y dolor visceral no digestivo. Los trastornos gastrointestinales (GI) comúnmente encontrados que provocan dolor incluyen trastorno del intestino funcional (FBD) y enfermedad inflamatoria del intestino 5 (IBD). Estos trastornos GI incluyen un amplio intervalo de estados patológicos que son actualmente solamente moderadamente controlados, incluyendo, con respecto a FBD, reflujo gastroesofágico, dispepsia, síndrome de intestino irritable (IBS) y síndrome de dolor abdominal funcional (FAPS), y con respecto a IBD, enfermedad de Crohn, ileitis, y colitis ulcerosa, todos los cuales producen regularmente dolor visceral. Otros tipos de dolor visceral incluyen el dolor asociado a dismenorrea, cistitis y pancreatitis y dolor pélvico. 10
Se debe observar que algunos tipos de dolor tienen múltiples etiologías y de este modo se pueden clasificar en más de un área, por ejemplo, dolor de espalda y dolor de cáncer tienen ambos componentes nociceptivos y neuropáticos.
Otros tipos de dolor incluyen:
Dolor producido por trastornos músculo–esqueléticos, que incluyen mialgia, fibromialgia, espondilitis, 15 artropatías seronegativas (no reumatoide), reumatismo no articular, distrofinopatía, glucogenolisis, polimiositis y piomiositis; dolor cardiaco y vascular, incluido el dolor provocado por angina, infarto de miocardio, estenosis mitral, pericarditis, fenómeno de Raynaud, esclerodoma, e isquemia del músculo esquelético; dolor de cabeza tal como migrañas (incluyendo las migrañas con aura y las migrañas sin aura), cefalea en racimos, cefalea de tipo tensional, celalea mixta y cefalea asociada con trastornos vasculares; y dolor orofacial, incluyendo dolor dental, dolor de oídos, 20 síndrome de boca ardiente y dolor miofacial temporomandibular.
Como se ha descrito anteriormente, los compuestos en el presente documento, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden usar para tratar trastornos de SNC, incluyendo esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, trastornos de estado de ánimo, trastornos de ansiedad, trastornos del sueño, y trastornos cognitivos tales como delirio, demencia, y trastornos de amnesia. Los patrones para la diagnosis de estos trastornos se pueden 25 encontrar en Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4º edición, 2000) de la Asociación Psiquiátrica Americana, que comúnmente se denomina Manual DSM.
Para los propósitos de esta divulgación, esquizofrenia y otros trastornos psicóticos incluyen trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastornos de ilusiones, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico debido a la afección médica general, y trastorno psicótico inducido por sustancias, así 30 como trastornos de movimiento inducidos por medicación, tales como parquinsonismo inducido por neurolépticos, síndrome maligno neuroléptico, distonía aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, discinesia tardía inducida por neurolépticos y temblor postural inducido por medicación.
Los trastornos de estado de ánimo incluyen trastornos depresivos, tales como trastorno depresivo grave, trastorno distímico; trastorno disfórico premenstrual, trastorno depresivo menor, trastorno depresivo breve recurrente, 35 trastorno depresivo postsicótico de esquizofrenia y episodio depresivo grave con esquizofrenia; trastornos bipolares, tales como trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, ciclotimia y trastorno bipolar con esquizofrenia; trastornos de estado de ánimo debido a la afección medica; y trastornos de estado de ánimo inducidos por sustancias.
Los trastornos de ansiedad incluyen ataque de pánico, agorafobia, trastorno de pánico sin agorafobia, agorafobia sin historial de trastorno de pánico, fobias específicas, fobias sociales, (trastorno de ansiedad social), 40 trastorno obsesivo - compulsivo, trastorno de estrés postraumático, trastorno de estrés agudo, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad debido a afección médica, trastorno de ansiedad inducida por sustancias, y trastorno depresivo de ansiedad mixto.
Los trastornos del sueño incluyen trastornos de sueño primarios, tales como disomnio (insomnio primario, hipersomnio primario, narcolepsia, trastorno de sueño relacionado con la respiración, trastorno de sueño de los ritmos 45 circadianos, privación del sueño, síndrome de la pierna inquieta, y movimientos de miembros periódicos) y parasomnio (trastorno de pesadillas, trastorno de terror de sueño, trastorno de sonambulismo, trastorno de comportamiento de sueño con movimiento rápido de ojos, y parálisis del sueño); trastorno de sueño relacionado con otro trastorno mental, incluyendo insomnio relacionado con esquizofrenia, trastornos depresivos, o vs de ansiedad, o hipersomnio asociado a trastornos bipolares; trastornos de sueño debido a afección médica; y vs de sueño inducido por sustancias. 50
Delirio, demencia, y amnesia y otros trastornos cognitivos, incluyen delirio debido a una afección médica general, delirio inducido por sustancias, y delirio debido a múltiples etiologías; demencia del tipo Alzheimer, demencia vascular, demencia debida a afecciones médicas generales, demencia debida al virus de inmunodeficiencia humana, demencia debida a trauma encefálico, demencia debida a la enfermedad de parkinson, demencia debida a enfermedad de Huntington, demencia debida a enfermedad de Pick, demencia debida a enfermedad de Creutzfeldt - Jacob, 55 demencia debida a otras afecciones médicas generales, demencia persistente inducida por sustancias, demencia debida a múltiples etiologías, trastornos amnésicos debidos a una afección médica general, y trastorno amnésico persistente inducido por sustancias.
Los trastornos inducidos por sustancias se refieren a aquellos que se producen por el uso de, abuso, dependencia de, o abstinencia de, una o más drogas o toxinas, incluyendo alcohol, anfetaminas o simpatomimético de acción similar, cafeína, hachís, cocaína, halucinógenos, inhalantes, nicotina, opioides, fenciclidina o que actúan de manera similar arilciclohexilaminas, y sedantes, hipnóticos, o ansiolíticos, entre otros.
La incontinencia urinaria incluye la pérdida involuntaria o accidental de orina debida a la incapacidad de 5 contener o controlar la evacuación de orina. La incontinencia urinaria incluye incontinencia urinaria mixta, enuresis nocturna, incontinencia de desbordamiento, incontinencia por estrés, incontinencia urinaria transitoria e incontinencia de urgencia.
Los compuestos de Fórmula I, que incluyen los compuestos representados por la Fórmula II, y los compuestos mencionados específicamente anteriormente, pueden formar complejos, sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente 10 aceptables. Las sales incluyen sales de adición de ácidos (incluyendo diácidos) y sales básicas.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen sales derivadas de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido fluorhídrico, y ácidos fosforosos, así como sales derivadas de ácidos orgánicos, tales como ácidos sulfónicos alifáticos mono- y dicarboxílicos, ácidos alcanoicos fenil sustituidos, ácidos hidroxi alcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos 15 aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, etc. Tales sales incluyen las sales acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato, carbonato, bisulfato, sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hxafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato, cloruro, bromhidratom, bromuro, yodhidrato, yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orolato, oxalato, aalmitato, pamoato, fosfato, fosfato ácido, fosfato diácido, piroglutamato, sacarato, estearato, 20 succinato, tannato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato, y xifonato.
Las sales básicas farmacéuticamente aceptables incluyen las sales derivadas de bases, incluyendo cationes metálicos, tales como cationes de metales alcalinos o alcalinotérreos, así como aminas. Los ejemplos de cationes de metales adecuados incluyen sodio (Na+), potasio (K+), magnesio (Mg2+), calcio (Ca2+), cinc (Zn2+) y aluminio (Al3+),. Los ejemplos de aminas adecuadas incluyen arginina, N,N‟-dibenciletilendiamina, cicloprocaína, colina, dietilamina, 25 dietanolamina, diciclohexilamina, etilendiamina, glicina, lisina, N-metilglucamina, olamina, 2-amino-2-hidroximetil-propano-1,3-dios, y procaína. Para una descripción de las sales de adición de ácido y básicas adecuadas, véase S. M. Berge y col., “Pharmaceutical Salts”, 66 J. Pharm. Sci., 1 - 19 (1977); véase también Stahl y Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (2002).
Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar usando diversos procedimientos. Por ejemplo, se 30 puede hacer reaccionar un compuesto con un ácido o base apropiado para proporcionar la sal deseada. Se puede hacer reaccionar un precursor del compuesto con un ácido o base para retirar un grupo protector lábil a ácido o base lábil o para abrir un grupo lactona o lactama del precursor. De manera adicional, se puede convertir una sal del compuesto en otra sal mediante tratamiento con un ácido o base apropiado o mediante contacto con una resina de intercambio iónico. Después de la reacción, después se puede aislar la sal mediante filtración si precipita en la solución, o mediante 35 evaporación para recuperar la sal. El grado de ionización de la sal puede variar entre completamente ionizada y casi no ionizada.
Los compuestos del presente documento, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden existir en un continuo de estados sólidos que varía entre totalmente amorfo y totalmente cristalino. Pueden también existir en formas no solvatadas y solvatadas. El término “solvato” describe un complejo molecular que comprende el 40 compuesto y uno o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, EtOH). El término “hidrato” es un disolvente en el que el disolvente es agua. Los solvatos farmacéuticamente aceptables incluyen aquellos en los que el disolvente puede estar isotópicamente sustituido (por ejemplo, D2O, d6- acetona, d6-DMSO)
Un sistema de clasificación actualmente aceptable para los solvatos e hidratos de compuestos orgánicos es uno que distingue entre solvatos e hidratos de sitio aislado, de canal y soslvatos coordinados con ion metálico. Véase, 45 por ejemplo, K. R. Morris (H. G. Brittain ed.) Polimorphism in Pharmaceutical Solids (1995). Los solvatos e hidratos de sitio aislado son unos en los que las moléculas de disolvente (por ejemplo, agua) están aisladas del contacto directo entre sí mediante moléculas que intermedias del compuesto orgánico. En los solvatos de canal, las moléculas de disolvente caen en los canales reticulares donde están cerca de otras moléculas de disolvente. En los solvatos coordinados con iones metálicos, las moléculas de disolvente están unidas al ion metálico. 50
Cuando el disolvente o el agua está estrechamente unido, el complejo tendrá una estequiometría bien definida independientemente de la humedad. Sin embargo, cuando el disolvente o agua está unido débilmente, como en solvatos de canal y en compuestos higroscópicos, el contenido en agua o disolvente dependerá de las condiciones de humedad y de secado. En tales casos , la no estequiometría será la norma.
Los compuestos del presente documento, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, también 55 pueden existir como complejos multicomponente (distintos de sales y solvatos) en los que el compuesto y al menos otro componente están presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos de este tipo incluyen clatratos (complejos de inclusión de fármaco - huésped) y cocristales. Los últimos están definidos típicamente
como complejos cristalinos de constituyentes moleculares neutros que están unidos juntos mediante interacciones no covalentes, pero también podría ser un complejo de una molécula neutra con una sal. Los cocristales se pueden preparar mediante cristalización por fusión, mediante cristalización en disolventes, o mediante molienda física de los componentes juntos. Véase, por ejemplo, O. Almarsson y M. J. Zaworotko, Chem. Común., 17: 1889 – 1896 (2004). Para una revisión general de los complejos multicomponenets, véase J. K. Haleblian, J. Pharm. Sci. 64 (8): 1269 – 88 5 (1975).
Los isómeros geométricos (cis / trans) se pueden separar mediante técnicas convencionales tales como cromatografía y cristalización fraccionada
“Tautómeros” se refiere a isómeros estructurales que son interconvertibles mediante una barrera de baja energía. La isomería tautómera tautomería) puede tomar la forma de tautomería de protón en la que el compuesto 10 contiene, por ejemplo, un grupo imino, ceto, u oxima, o tautomería de valencia en la que el compuesto contiene un resto aromático.
Los compuestos descritos en el presente documento incluyen todas las variaciones isotópicas farmacéuticamente aceptables, en los que al menos un átomo se reemplaza por un átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica usualmente encontrada en la naturaleza. Los isótopos 15 adecuados para inclusión en los compuestos en el presente documento, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos incluyen, por ejemplo, isótopos de hidrógeno, tales como 2H, 3H; isótopos de carbono, tales como 11C, 13C y 14C, isótopos de nitrógeno tales como 13N y 15N; isótopos de oxígeno, tales como 15O, 17O, y 18O; isótopos de azufre, tal como 35S; isótopos de flúor tal como 18F, isótopos de cloro, tal como 36Cl, e isótopos de yodo, tal como 123I y 125I. El uso de variaciones isotópicas (por ejemplo, deuterio 2H) puede producir ciertas ventajas terapéuticas que se producen 20 por una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, incremento de semivida in vivo o reducción de los requerimientos de dosificación. De manera adicional, ciertas variaciones isotópicas de los compuestos descritos pueden incorporar un isótopo radiactivo (por ejemplo, tritio, 3H, o 14C) que pueden ser útiles en estudios de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. La sustitución con isótopos de emisión de positrones, tales como 11C, 18F, 15C y 13N, pueden ser útiles en estudios de Tomografía de Emisión de Positrones (PET) para examinar la ocupación de receptores de sustrato. Los 25 compuestos marcados isotópicamente se pueden preparar mediante procedimientos análogos a los descritos en otra parte en la descripción usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar de un reactivo no marcado.
Los compuestos del presente documento, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden administrar como formas cristalinas o amorfas, profármacos, metabolitos, hidratos, solvatos complejos, y tautómeros de los mismos, así como los compuestos isotópicamente marcados de los mismos. Se pueden administrar solos o en 30 combinación con otro o con uno o más compuestos farmacológicamente activos que son diferentes de los compuestos descritos o mencionados específicamente en el presente documento, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En general, uno o más de estos compuestos se administran en forma de una composición farmacéutica (una formulación) en asociación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. La elección de excipientes depende del modo particular de administración, el efecto del excipiente en la solubilidad y estabilidad, y la naturaleza de 35 la forma de dosificación, entre otras cosas. Las composiciones farmacéuticas útiles y procedimientos para su preparación se pueden encontrar, por ejemplo, en A. R. Gennaro (ed) Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20ª edición, 2000).
Los compuestos del presente documento, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden administrar por vía oral. La administración oral puede implicar ingestión en cuyo caso el compuesto entra en el torrente 40 sanguíneo mediante el tracto gastrointestinal. Como alternativa o de manera adicional, la administración oral puede implicar la administración mucosal (por ejemplo, administración bucal, sublingual, supralingual) de manera que el compuesto entra en el torrente sanguíneo a través de la mucosa oral.
Las formulaciones adecuadas para la administración oral incluyen sistemas sólidos, semisólidos y líquidos tales como, por ejemplo, comprimidos, cápsulas blandas o duras que contienen multiparticulados o nanoparticulados, 45 líquidos, o polvos, grageas que pueden estar llenas de líquido, gomas masticables; geles; formas de dosificación de dispersión rápida; películas; óvulos; pulverizaciones; y parches bucales o mucoadhesivos.
Las formulaciones líquidas incluyen, suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Tales formulaciones se pueden emplear como cargas en cápsulas blandas o duras (hechas por ejemplo, de gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa) y típicamente comprenden un vehículo (por ejemplo, agua, etanol, poilietilenglicol, 50 propilenglicol, metilcelulosa, o un aceite adecuado), y uno o más agentes emulsionantes, agentes de suspensión o ambos. Las formulaciones líquidas también se pueden preparar mediante la reconstitución de un sólido (por ejemplo, a partir de un sobre).
Los compuestos del presente documento, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, también se pueden usar en formas de dosificación de disolución rápida, de desintegración rápida tales como las descritas en Liang 55 y Chen, Expert Opinion en Therapeutic Patents, 11 (6), 981 - 986 de. (2001).
Para las formas de dosificación de comprimidos, dependiendo de la dosis, el ingrediente farmacéuticamente activo (API) puede comprender entre aproximadamente 1% en peso y aproximadamente 80% en peso de la forma de
dosificación o más típicamente entre aproximadamente 5% en peso y aproximadamente 60% en peso de la forma de dosificación. Además del API, los comprimidos pueden incluir uno o más agentes disgregantes, aglutinantes, diluyentes, tensioactivos, deslizantes, lubricantes, antioxidantes, colorantes, agentes aromatizantes, conservantesy enmascaradotes del sabor. Los ejemplos de agentes disgregantes incluyen almidón glicolato sódico, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, croscarmelosa de sodio, crospovidona, polivinilpirrolidona, 5 metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa sustituida por alquilo C1 - 6, almidón, almidón pregelatinizado y alginato de sodio. En general, el agente disgregante comprenderá entre aproximadamente 1% en peso y aproximadamente 25% en peso o entre aproximadamente 5% en peso y aproximadamente 20% en peso en peso de la forma de dosificación.
Los aglutinantes generalmente se usan para impartir calidades cohesivas a una formulación de comprimidos. 10 Los aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azúcares, polietilenglicol, gomas naturales y sintéticas, polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa.
Los comprimidos también pueden contener diluyentes, tales como lactosa (monohidrato, monohidrato secado por pulverización, anhidro y similares), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidón y fosfato cálcico dibásico dihidrato. 15
Los comprimidos también pueden opcionalmente comprender agentes tensioactivos, tales como laurilsulfato sódico y polisorbato 80, y deslizantes tales como dióxido de silicio y talco. Cuando están presentes, los agentes tensioactivos pueden comprender entre aproximadamente 0,2% en peso y aproximadamente 5% en peso del comprimido, y los deslizantes pueden comprender entre aproximadamente 0,2% en peso y aproximadamente 1% en peso del comprimido. Los comprimidos también contienen lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de 20 calcio, estearato de cinc, estearilfumarato de sodio, y las mezclas de estearato de magnesio con laurilsulfato sódico. Los lubricantes generalmente comprenden entre aproximadamente 0,25% en peso y aproximadamente 10% en peso, o entre aproximadamente 0,5% en peso y aproximadamente 3% en peso del comprimido.
Las mezclas de comprimido se pueden comprimir directamente o por compactación con un rodillo para formar comprimidos. Las mezclas de comprimidos o porciones de mezclas se pueden alternativamente granular en húmedo, en 25 seco o en estado fundido o congelarse en estado fundido, o extruirse antes de la formación de los comprimidos. Si se desea, antes de la mezcla uno o más de los componentes se pueden dimensionar mediante cribado o molienda o ambos. La forma de dosificación final puede comprender una o más capas y puede estar revestida, no revestida, o encapsulada. Los comprimidos ejemplares pueden contener hasta aproximadamente 80% en peso de API, entre aproximadamente 10% en peso y aproximadamente 90% en peso de aglutinante, entre aproximadamente 0% en peso y 30 aproximadamente 85% en peso de diluyente, entre aproximadamente 2% en peso y aproximadamente 10% en peso de disgregante, y entre aproximadamente 0,25% en peso y aproximadamente 10% en peso de aglutinante. Para una descripción de mezclado, granulación, molienda, selección, formación de comprimidos, revestimiento, así como una descripción de técnicas alternativas para preparar productos fármacos, véase A. R. Gennaro (ed) Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20ª edición, 2000), H.A.Liberman y col., (ed.) Pharmaceutical Dosage Forms: 35 tablests, Vol. 1 - 3 /2ª ed. 1990); y D. K. Parikh y C. K. Parikh, Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, Vol. 81 (1997).
Las películas orales consumibles para uso humano o veterinario son formas de dosificación de película fina solubles en agua o que se pueden hinchar con el agua plegables que se pueden disolver rápidamente o mucoadhesivos. Además de API, una película típica incluye uno o más polímeros formadores de película, aglutinantes, 40 disolventes, humectantes, plastificantes, estabilizantes o emulsionantes, agentes modificadores de la viscosidad, y disolventes. Otros ingredientes de película pueden incluir antioxidantes, colorantes, aromatizantes y potenciadotes de aroma, conservantes, agentes estimuladores de la saliva, agentes de enfriamiento, codisolventes (incluyendo aceites), emolientes, agentes de carga, agentes antiespumantes, tensioactivos, y agentes de enmascaramiento del sabor. Algunos componentes de la formulación pueden realizar más de una función. 45
Además de los requerimientos de dosificación, la cantidad de API en la película puede depender de su solubilidad. Si es soluble en agua, el API típicamente comprendería entre aproximadamente 1% en peso y aproximadamente 80% en peso de los componentes no disolventes (solubles) en la película o entre aproximadamente 20% en peso y aproximadamente 50% en peso de los solutos en al película. Un API menos solubles puede comprender una mayor proporción de la composición, típicamente hasta aproximadamente 88% en peso de los componentes no 50 disolvente en la película.
Los polímeros formadores de película se pueden seleccionar entre polisacáridos naturales, proteínas, o hidrocoloides sintéticos y típicamente comprenden entre aproximadamente 0,01% en peso y aproximadamente 99% en peso o entre aproximadamente 30% en peso y aproximadamente 80% en peso de la película.
Las formas de dosificación de película se preparan típicamente mediante secado por evaporación de las 55 películas acuosas finas revestidas sobre un soporte de apoyo o papel desprendible, que se puede llevar a cabo en una estufa o túnel de secado (por ejemplo, en un aparato de revestimiento – secado combinado), en equipo de liofilización, o en una estufa de vacío.
Las formulaciones sólidas útiles para la administración oral pueden incluir formulaciones de liberación inmediata y formulaciones de liberación modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulso, controlada, dirigida, y programada. Para una descripción detallada de las formulaciones de liberación modificada, véase la patente de Estados Unidos Nº 6.106.864. Los detalles de otras tecnologías de liberación adecuadas tales como dispersiones de alta energía y partículas osmóticas y revestidas se encuentran en 5 Verma y col., Pharmaceutical Technology On - Line, 25 (2), 1 - 14 (2001). Los compuestos de fórmula I, fórmula II, compuestos mencionados específicamente anteriormente, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos también se pueden administrar directamente en el torrente sanguíneo, músculo, o un órgano interno del sujeto. Las técnicas adecuadas para la administración parenteral incluyen la administración intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intrasternal, intracraneal, intramuscular, intrasinovial y 10 subcutánea. Los dispositivos adecuados para la administración parenteral incluyen inyectores con aguja, incluyendo inyectores con microaguja, inyectores sin aguja, y dispositivos de infusión.
Las formulaciones parenterales son típicamente soluciones acuosas que pueden contener excipientes, tales como sales, carbohidratos y agentes de tamponación (por ejemplo de pH entre aproximadamente 3 y aproximadamente 9). Sin embargo para algunas aplicaciones, los compuestos de fórmula I, fórmula II, compuestos mencionados 15 específicamente anteriormente, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden formular de manera más adecuada en forma de una solución estéril no acuosa o en una forma seca a usar junto con un vehículo adecuado tal como agua estéril, sin pirógenos. La administración de formulaciones parenterales en condiciones estériles (por ejemplo, mediante liofilización) se pueden llevar a cabo fácilmente usando técnicas farmacéuticas convencionales.
La solubilidad de los compuestos que se usan en la preparación de soluciones parenterales se pueden 20 aumentar mediante técnicas de formulación apropiadas, tales como la incorporación de agentes potenciadores de solubilidad. Las formulaciones para la administración parenteral se pueden formular para que sean de liberación inmediata o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retrasada, sostenida, por pulsos, controlada, dirigida y programada. De este modo los compuestos de fórmula I, fórmula II, compuestos mencionados específicamente anteriormente, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden formular en forma 25 de una suspensión, sólido, semisólido o líquido tixotrópico para la administración como depósito de liberación prolongada implantado que proporciona liberación modificada del compuesto activo. Los ejemplos de tales formulaciones incluyen extensores revestidos de fármacos y semisólidso y suspensiones que comprenden microesferas de ácido poli (DL- láctico-coglicólico) (PGLA) cargadas de fármaco.
Los compuestos del presente documento, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, también se 30 pueden administrar por vía tópica, intradérmica o transdérmica a la piel o mucosa. Las formulaciones típicas para este propósito incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, ungüentos, polvos espolvoreables, vendajes, espumas, películas, parches cutáneos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendas y microemulsiones. También se pueden usar liposomas. Los vehículos típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Las formulaciones tópicas también pueden incluir potenciadotes de penetración. 35 Véase, por ejemplo, Finnin y Morgan, J. Pharm. Sci. 88 (10): 955 - 958 (1999).
Otros medios de administración tópica incluyen distribución por electroporación, iontoforesis, fonoforesis, sonoforesis e inyección por microaguja o sin aguja. Las formulaciones para administración tópica se pueden formular para que sean de liberación inmediata y/o modificada como se ha descrito anteriormente.
Los compuestos en el presente documento, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, también 40 se pueden administrar por vía intranasal o mediante inhalación, típicamente en la forma de un polvo seco, una pulverización de aerosol, o gotas nasales. Un inhalador se se puede usar para administrar el polvo seco, que comprende el API solo, una mezcla de polvos del API y un diluyente, tal como lactosa, o una partícula de componentes mixtos que incluye el API y un fosfolípido, tal como fosfatidilcolina. Para uso intranasal, el polvo puede incluir un agente bioadhesivo, por ejemplo, quitosán o ciclodextrina. Un recipiente presurizado, bomba, pulverizadorn, atomizador, o 45 nebulizador se puede usar para generar la pulverización en aerosol de una solución o suspensión que comprende el API, uno o más agentes para dispersar, solubilizar, o extender la liberación del API (por ejemplo, EtOH, con o sin agua), uno o más disolventes (por ejemplo, 1,1,1,2-tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano) que sirven como propelente, y un tensioactivo opcional, tal como trioleato de sorbitán, ácido oleico, o un ácido oligoláctico. Se puede usar un atomizador que usa electrodinámica para producir una niebla fina. 50
Antes de usar en una formulación de polvo seco o suspensión, el producto fármaco se microniza normalmente hasta un tamaño de partícula adecuado para distribuir mediante inhalación (típicamente teniendo el 90% de las partículas, basado en volumen, una dimensión más grande menor que 5 μm). Esto se puede lograr mediante cualquier procedimiento de reducción de tamaño apropiado, tal como molienda por inyección espiral, molienda por inyección en lecho fluido, procesamiento de fluido supercrítico, homogeneización de alta presión, o secado por pulverización. 55
Las cápsulas, envases blister y cartuchos (hechos, por ejemplo, a partir de gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), para uso en un inhalador o un insuflador se pueden formular para que contengan una mezcla en polvo del compuesto activo, una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón, y un modificador de rendimiento tal como l-leucina, manitol o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o en forma del monohidrato. Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y 60
trehalosa.
Una formulación de solución adecuada para uso en atomizador que usa electrohidrodinámica para producir una niebla fina puede contener entre aproximadamente 1 μg y aproximadamente 20 mg del API por actuación y el volumen de actuación puede variar entre aproximadamente 1 μl y aproximadamente 100 μl. Una formulación típica puede comprender uno o más compuestos de fórmula I, fórmula II, compuestos mencionados específicamente anteriormente, 5 y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, propilenglicol, agua estéril, EtOH y ClNa. Los disolventes alternativos que se pueden usar en lugar de propilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol.
Las formulaciones para administración inhalada, administración intranasal, o ambas, también se pueden formular para que sean de liberación inmediata o modificada usando, por ejemplo, PGLA. Se pueden añadir sabores adecuados, tales como mentol y levomentol, o edulcorantes, tales como sacarina, o sacarina de sodio, a las 10 formulaciones propuestas para administración inhalada/intranasal.
En el caso de inhaladores y aerosoles de polvo seco, la unidad de dosificación se determina mediante una válvula que libera una cantidad medida. Las unidades se disponen típicamente para administrar una dosis medida o “bocanada” que contiene entre aproximadamente 10 µg y aproximadamente 1000 µg del API. La dosis global diaria típicamente variará entre aproximadamente 100 µg y aproximadamente 10 mg que se puede administrar en una sola 15 dosis o, más usualmente, en forma de dosis divididas a lo largo del día.
Los compuestos activos se pueden administrar por vía rectal o vaginal, por ejemplo, en la forma de un supositorio, pesario, o enema. La manteca de caco es una base de supositorios tradicional, pero se pueden usar diversas alternativas según sea apropiado. Las formulaciones para administración rectal o vaginal se pueden formular para que sean de liberación inmediata o modificada como se ha descrito anteriormente. 20
Los compuestos del presente documento, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, también se pueden administrar directamente al ojo u oído, típicamente en la forma de gotas de una solución o suspensión micronizada en solución salina, estéril, con pH ajustado e isotónica. Otras formulaciones adecuadas para administración ocular y aural o incluyen ungüentos, geles, implantes biodegradables (por ejemplo, esponjas de geles absorbibles, colágeno), no biodegradables (por ejemplo, silicona), 25 obleas, lentes y sistemas particulados o vesiculares, tales como niosomas o liposomas. La formulación puede incluir uno o más polímeros y un conservante, tal como cloruro de benzalconio. Los polímeros típicos incluyen polímeros de ácido poliacrílico de poli vinil alcohol, ácido hialurónico, de celulosa reticulados (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metil celulosa), y heteropolisacáridos (por ejemplo, goma gelan). Tales formulaciones también se pueden administrar mediante formulaciones se pueden administrar también mediante iontoforesis. Las formulaciones 30 para administración ocular y aural se pueden formular para que sean de liberación inmediata o modificada como se ha descrito anteriormente.
Como se ha indicado anteriormente, los compuestos del presente documento, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y sus complejos, solvatos, e hidratos farmacéuticamente activos, se pueden combinar entre sí o con uno o más de otros compuestos farmacéuticamente activos para tratar diversas enfermedades, afecciones y 35 trastornos. En tales casos, los compuestos activos se pueden combinar en una sola forma de dosificación como se ha descrito anteriormente o se pueden proporcionar en la forma de un kit que es adecuado para la coadministración de las composiciones. El kit comprende (1) dos o más composiciones farmacéuticas diferentes, al menos una de las cuales contiene un compuesto de fórmula I, y (2) un dispositivo para retener de manera separada las dos composiciones farmacéuticas, tal como una botella dividida o un envase de lámina metálica dividido. Un ejemplo de tal kit es el envase 40 blister familiar usado para el envasado de comprimidos, cápsulas y similares. El kit es adecuado para administrar tipos de formas de dosificación diferentes (por ejemplo, oral y parenteral) o para administrar diferentes composiciones farmacéuticas a diferentes intervalos de dosificación separados, o para valorar las composición es separadas unas frente a otras. Para ayudar al acatamiento, el kit típicamente comprende instrucciones para la administración y se puede proporcionar con un recordatorio. 45
Para la administración a pacientes humanos, la dosis diaria total de los compuestos reivindicados y descritos está típicamente en el intervalo de aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 3000 mg dependiendo de la vía de administración. Por ejemplo, la administración oral puede requerir una dosis diaria total de entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 3000 mg, mientras que una dosis intravenosa puede requerir solamente una dosis diaria total de entre aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 300 mg. La dosis La dosis diaria total se puede administrar en dosis 50 individuales o divididas, a la discreción del médico, puede caer fuera de los intervalos típicos proporcionados anteriormente. Aunque estas dosificaciones se basan en un sujeto humano medio que tiene un peso de aproximadamente 60 kg a aproximadamente 70 kg el médico será capaz de determinar dosis para un paciente (por ejemplo, un niño) cuya masa cae fuera de este intervalo de peso.
Los compuestos reivindicados y divulgados se pueden combinar con uno o más de otros compuestos 55 farmacológicamente activos para el tratamiento de uno o más trastornos relacionados, los compuestos farmacológicamente activos se pueden seleccionar entre:
un analgésico opioide, por ejemplo, morfina, heroína, hidromorfona, oximorfona, levorfanol, levalorfan, metadona, meperidina, fentanilo, cocaína, codeína, dihidrocodeína, oxicodona, hidrocodona, propoxifeno, nalmefeno, nalorfina, naloxona, naltrexona, buprenorfina, butorfanol, nalbufina o pentazocina;
un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE), por ejemplo, acetaminofeno, aspirina, diclofenac, diflusinal, etodolac, fenbufeno, fenoprofeno, flufenisal, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, ketorolac, ácido 5 meclofenámico, ácido mefenámico, meloxicam, nabumetona, naproxeno, nimesulida, nitroflurbiprofeno, olsalazina, oxaprozin, fenilbutazona, piroxicam, sulfasalazina, sulindac, tolmentin o zomepirac;
un sedante barbitúrico, por ejemplo, amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butabital, mefobarbital, metarbital, metohexital, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital, talbutal, teamilal, o tiopental;
una benzodiazepina que tiene una acción sedante, por ejemplo, clordiazepóxido, clorazepato, diazepam, 10 flurazepam, lorazepam, oxazepam, temazepam o triazolam;
un antagonista de H1 que tiene una acción sedante por ejemplo, difenhidramina, pirilamina, prometazina, clorfeniramina o clorciclizina;
un sedante tal como glutetimida, meprobamato, metaqualona o dicloralfenazona;
un relajante del músculo esquelético, por ejemplo, baclofen, carisoprodol, clorzoxazona, ciclobenzaprina, 15 metocarbamol u orfrenadina;
un antagonista del receptor de NMDA, por ejemplo, dextrometorfan ((+)- 3- hidroxi-N-metilmorfinan) o su metabolito dextrorfan ((+)-3-hidroxi-N- metilmorfinan), ketamina, memantina, pirroloquinolina quinina, ácido cis-4- (fosfonometil)-2-piperidincarboxílico, budipina, EN-3231 (MorphiDex®, una formulación de combinación de morfina y dextrometorfan), topiramato, neramexano o perzinfotel incluyendo un antagonista de NR2B, por ejemplo, ifenprodil, 20 traxoprodil o (-)-(R)-6- {2-[4-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-1-piperidinil]-1- hidroxietil-3,4-dihidro- 2(1H)-quinolinona;
un alfa - adrenérgico, por ejemplo, doxazosin, tamsulosin, clonidina, guanfacina, dexmetatomidina, modafinil, o 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5- metanosulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil) quinazolina;
un antidepresivo tricíclico, por ejemplo, desipramina, imipramina, amitriptilina o nortriptilina;
un anticonvulsivo, por ejemplo, carbamazepina, lamotrigina, topiratmato o valproato; 25
un antagonista de taquicinina (NK), particularmente un antagonista NK-3, NK-2 o NK-1, por ejemplo, (αR,9R)-7-[3,5- bis(trifluorometil)bencil]-8,9,10,11-tetrahidro-9-metil-5-(4-metilfenil)- 7H-[1,4]diazocino[2,1-g][1,7]-naftiridina-6-13-diona (TAK-637), 5- [[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi-3-(4-fluorofenil)-4-morfolinil]-metil]-1,2-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (MK-869), aprepitant, lanepitant, dapitant o 3-[[2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil]metilamino]-2-fenilpiperidina (2S,3S); 30
un antagonista muscarínico, por ejemplo, oxibutinin, tolterodina, propiverina, cloruro de tropsio, darifenacin, solifenacin, temiverina e ipratropio;
un inhibidor selectivo de la COX-2, por ejemplo, celecoxib, rofecoxib, parecoxib, valdecoxib, deracoxib, etoricoxib, o lumiracoxib;
un analgésico de alquitrán de hulla, en particular paracetamol; 35
un neuroléptico tal como droperidol, clorpromazina, haloperidol, perfenazina, tioridazina, mesoridazina, trifluoperazina, flufenazina, clozapina, olanzapina, risperidona, ziprasidona, quetiapina, sertindol, aripiprazol, sonepiprazol, blonanserina, iloperidona, perospirona, racloprida, zotepina, bifeprunox, asenapina, lurasidona, amisulprida, balaperidona, palindora, eplivanserina, osanetant, meclinertant, Miraxion ® o sarizotan;
un agonista (por ejemplo, resinferatoxin) o antagonista (por ejemplo, capsazepina) de receptor vainilloide (VRI, 40 también conocido como canal potencial del receptor transitorio TRPV1);
un beta adrenérgico tal como propranolol;
un anestésico local tal como mexiletina;
un corticosteroide tal como dexametasona;
un agonista o antagonista del receptor 5-HT, particularmente un agonista 5-HT 1B/1D tal como eletriptan, 45 sumatriptan, naratriptan, zolmitriptan o rizatriptan;
un antagonista del receptor 5-HT2A tal como R(+)-alfa-(2,3- dimetoxifenil)-1-[2-(4-fluorofeniletil)]-4-piperidinmetanol (MDL- 100907);
un analgésico colinérgico (nicotínico), tal como isproniclina (TC- 1734), (E)-N-metil-4-(3-piridinil)-3-buten-1-amina (RJR-2403), (R)-5-(2- azetidinilmetoxi)-2-cloropiridina (ABT-594) o nicotina; o un agonista parcial de nicotina tal como vareniclina
Tramadol ®;
un inhibidor de PDEV, tal como 5-[2-etoxi-5-(4-metil-1-piperazinil- sulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6-dihidro-5 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin- 7-ona (sildenafil), (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4- metilendioxifenil) pirazino[2‟,1‟:6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona (IC-351 o tadalafil), 2-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-il-1-sulfonil)fenil]-5-metil-7- propil-3H- imiadzo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-ona (vardenafil), 5-(5-acetil-2-butoxi-3-piridinil)-3- etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 5-(5- acetil-2-propoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-isopropil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 5-[2-etoxi-5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3- il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-10 pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 4-[(3- cloro-4-metoxibencil)amino]-2-[(2S)-2-(hidroximetil) pirrolidin-1-il]-N-(pirimidin-2- ilmetil)pirimidina-5-carboxamida, 3-(1-metil-7-oxo-3-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-N-[2-(1-metil pirrolidin-2-il)etil]-4- propoxibencenosulfonamida;
un ligando de alfa-2-delta tal como gabapentina, pregabalina, 3- metilgabapentina, ácido (1α,3α,5α)(3-aminometilbiciclo[3.2.0]hept-3- il)acético, ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metilheptanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5- 15 metilheptanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metiloctanoico, (2S,4S)-4-(3-clorofenoxi)prolina, (2S,4S)-4-(3- fluorobencil) prolina, ácido[(1R,5R,6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]acético, 3-(1-aminometilciclohexilmetil)-4H- [1,2,4] oxadiazol-5-ona, C-[1-(1H-tetrazol-5-ilmetil)cicloheptil]metilamina, ácido (3S,4S)-(1- aminometil-3,4-dimetilciclopentil) acético, ácido (3S,5R)-3- aminometil-5-metiloctanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5- metilnonanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metiloctanoico, ácido (3R,4R,5R)-3-amino-4,5- dimetilheptanoico y ácido (3R,4R,5R)-3- amino-4,5-20 dimetiloctanoico);
un ligando del receptor cannabinoide (CB1, CB2), o bien agonista o antagonista tal como rimonabant;
un antagonista del receptor del subtipo 1 metabotrópico de glutamato (mGluR1);
un inhibidor de la recaptación de serotonina tal como sertralina, metabolito de sertralina desmetilsertralina, fluoxetina, norfluoxetina (metabolito desmetilo de fluoxetina), fluvoxamina, paroxetina, citalopram, metabolito de 25 citalopram desmetilcitalopram, escitalopram, d,l-fenfluramina, femoxetina, ifoxetina, cianodotiepin, litoxetina, dapoxetina, nefazodona, cericlamina y trazodona;
un inhibidor de la recaptación de noradrenalina (norepinefrina), tal como maprotilina, lofepramina, mirtazepina, oxaprotilina, fezolamina, tomoxetina, mianserina, buproprión, metabolito de buproprión hidroxibuproprión, nomifensina y viloxazina (Vivalan ®), especialmente un inhibidor selectivo de la recaptación de noradrenalina tal como reboxetina, en 30 particular (S,S)- reboxetina;
un inhibidor dual de la recaptación de serotonina - noradrenalina tal como venlafaxina, metabolito de venlafaxina O-desmetilvenlafaxina, clomipramina, metabolito de clomipramina desmetilclomipramina, duloxetina, milnacipran, e imipramina;
un inhibidor de la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) tal como S-[2-[(1- iminoetil)amino]etil]-L-homocisteína, 35 S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-4,4- dioxo-L- cisteína, S-[2-[(1-iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cisteína, ácido (2S,5Z)-2-amino- 2-metil-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico, 2- [[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5- tiazolil)butil]tio]-5-cloro-3- piridincarbonitrilo; 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5- tiazolil)butil]tio]-4-clorobenzonitrilo, (2S,4R)-2-amino-4-[[2-cloro-5- (trifluorometil)fenil]tio]-5-tiazolbutanol, 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi- 1-(5- tiazolil)butil]tio]-6-(trifluorometil)-3-piridincarbonitrilo, 2-[[(1R,3S)- 3-amino-4- hidroxi-1-(5-tiazolil)butil]tio]-5-clorobenzonitrilo, N-[4-[2-(3- clorobencilamino) 40 etil]fenil]tiofeno-2-carboxamidina, o guanidinoetildisulfuro;
un inhibidor de la acetilcolinesterasa tal como donepezil;
un antagonista del subtipo 4 de prostaglandina E2 (EP4) tal como N- [({2- [4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1- il)fenil]etil}amino)carbonil]-4- metilbencenosulfonamida o 4-[(1S)-1-({[5-cloro-2-(3-fluorofenoxi)piridin-3- il]carbonil}amino)etil]benzoico; 45
un antagonista B4 de leucotrieno; tal como ácido 1-(3-bifenil-4-ilmetil- 4- hidroxi-croman-7-il) ciclopentanocarboxílico (CP-105696), ácido 5- [2-(2- carboxietil)-3-[6-(4-metoxifenil)-5E-hexenil]oxifenoxi]valérico (ONO-4057) o DPC-11870,
un inhibidor de la 5-lipoxigenasa, tal como zileuton, 6-[(3-fluoro-5-[4-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4-il])fenoximetil]-1-metil-2-quinolona (ZD-2138), o 2,3,5-trimetil-6-(3-piridilmetil),1,4- benzoquinona (CV-6504); 50
un bloqueador de los canales de sodio, tal como lidocaína;
un antagonista 5-HT3, tal como ondansetron; o
anticuerpos anti-factor de crecimiento de nervios (NGF).
Los compuestos del presente documento, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden en general preparar usando las técnicas descritas más adelante. Los materiales de partida y reactivos se pueden obtener a partir de fuentes comerciales o se pueden preparar usando los procedimientos de la bibliografía salvo que se indique otra cosa.
En algunos de los esquemas y ejemplos de reacción más adelante, ciertos compuestos se pueden preparar 5 usando grupos protectores, que evitan reacción química indeseable en sitios que de lo contrario serían reactivos. Los grupos protectores también se pueden usar para potenciar la solubilidad o modificar de otra manera las propiedades físicas de un compuesto. Para una descripción de las estrategias de los grupos de protección, una descripción de materiales y procedimientos para instalar y retirar grupos protectores, y una recopilación de grupos protectores útiles de los grupos funcionales comunes, incluyendo aminas, ácidos carboxílicos, alcoholes, cetonas, aldehídos, y los similares 10 véase, T. W. Greene y P. G. Wuts, Protecting Groups in Organic Chemistry (1999) y P. Kocienski, Protective Groups (2000).
En general, las reacciones químicas descritas a lo largo de esta memoria descriptiva se pueden llevar a cabo usando cantidades sustancialmente estequiométricas de reactivos, aunque ciertas reacciones se pueden beneficiar del uso de un exceso de uno o más de los reactivos. De manera adicional, muchas de las reacciones descritas a lo largo de 15 esta memoria descriptiva se pueden llevar a cabo a aproximadamente temperatura ambiente y presión ambiente, pero dependiendo de la cinética de reacción, rendimientos, y similares, algunas de las reacciones se pueden desarrollar a presiones elevadas o emplear temperaturas mayores (por ejemplo, condiciones de reflujo) o menores (por ejemplo, -70ºC a 0ºC). Cualquier referencia en la descripción de un intervalo estequiométrico, un intervalo de temperatura, un intervalo de pH, etc., si o no que usa de manera expresa la palabra “intervalo”, también incluye los puntos finales 20 indicados.
Muchas de las reacciones químicas también pueden emplear uno o más disolventes compatibles, que pueden influenciar la velocidad y rendimiento de la reacción. Dependiendo de la naturaleza de los reactivos, el unoo más disolventes pueden ser disolventes próticos polares (incluyendo agua), disolventes apróticos polares, disolvente no polares, o alguna combinación. Los disolventes representativos incluyen hidrocarburos saturados alifáticos (por ejemplo, 25 n-pentano n-hexano, n-heptano, n-octano); hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xilenos); hidrocarburos halogenados (por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono); alcoholes alifáticos (por ejemplo, metanol, etanol, propan-1-ol, propan-2-ol, butan-1-ol, 2- metil-propan-1-ol, butan-2-ol, 2-metil-propan-2-ol, pentan-1-ol, 3-metilbutan-1- ol, hexan-1-ol, 2-metoxi-etanol, 2-etoxi-etanol, 2-butoxi-etanol, 2-(2-metoxi- etoxi)-etanol, 2-(2-etoxi)-etanol, 2-(2-butoxi-etanol); éteres (por ejemplo, dietil éter, di-isopropil éter, dibutil éter, 1,2-dimetoxi-etano, 1,2-30 dietoxi-etano, 1- metoxi-2-(2-metoxi-etoxi)-etano, 1-etoxi-2-(2-etoxi-etoxi)-etano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano); cetonas (por ejemplo, acetona, metil etil cetona); ésteres (acetato de metilo, acetato de etilo); disolventes que contienen nitrógeno (por ejemplo, formamida, N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, N- metil-pirrolidona, piridina, quinolina, nitrobenceno); disolventes que contienen azufre (por ejemplo, disulfuro de carbono, dimetil sulfóxido, tetrahidro-tiofeno- 1,1-dióxido); y disolventes que contienen fósforo (por ejemplo, triamida hexametilfosfórico). 35
Los compuestos de esta invención se pueden preparar como se describe más adelante. En los esquemas de reacción y descripción que sigue, Ar, X, m, n, p, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se han definido anteriormente.
Esquema A
Los compuestos de Fórmula Ia se pueden preparar de acuerdo con el esquema A. La reacción de un compuesto de Fórmula 2 con un carbamato de fenilo de fórmula 3a proporciona los compuestos de fórmula Ia. La reacción se lleva a cabo en un disolvente aprótico polar tal como dimetilsulfóxido (DMSO) o acetonitrilo. La temperatura de la reacción puede variar entre aproximadamente temperatura ambiente y aproximadamente 60ºC. La reacción también se lleva a cabo usando una sal de ácido trifluoroacético o clorhidrato del compuesto de fórmula 2 en presencia 5 de una base tal como trietilamina o diisopropilamina. Como alternativa, la reacción de un compuesto de fórmula 2 con un carbamato de fórmula 3b (R = me o Et) bajo irradiación en microondas proporciona los compuestos de fórmula Ia. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente tal como acetonitrilo. La reacción también se puede llevar a cabo usando una sal de ácido trifluoroacético o clorhidrato del compuesto de fórmula 2 en presencia de una base tal como trietilamina o diisopropilamina. Además, los compuestos de fórmula Ia se puede preparar haciendo reaccionar los 10 compuestos de fórmula 2 con un isocianato de fórmula 3c. La reacción se lleva a cabo típicamente en un disolvente tal como cloruro de metileno a temperatura ambiente. La reacción también se puede llevar acabo usando una sal de ácido trifluoroacético o clorhidrato del compuesto de fórmula 2 en presencia de una base tal como trietilamina o diisopropilamina. Como alternativa, los compuestos de fórmula 2 se pueden hacer reaccionar con fosgeno en presencia de una base tal como trietilamina o diisopropilamina y un disolvente tal como diclorometano a 0ºC generando el 15 derivado de cloroformiato de fórmula 2 que se puede aislar en forma de un material bruto y hacer reaccionar con aminas de fórmula 3d en presencia de una base tal como trietilamina o diisopropilamina y un catalizador tal como 4-(dimetilamino)-piridina en un disolvente adecuado tal como acetonitrilo, diclorometano, y dicloroetano. La temperatura de reacción puede variar entre aproximadamente temperatura ambiente a aproximadaemente 70ºC.
Esquema B 20
Los compuestos de fórmula 2 se pueden preparar de acuerdo con el esquema B. La síntesis comienza con una sustitución aromática nucleófila de un fenol de fórmula 6 con un haluro de arilo deficiente en electrones de la fórmula ArZ (donde Z es F, Cl) formando el biaril éter de fórmula 7 u 8. Esta reacción se desarrolla preferiblemente en presencia de una base tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, trietilamina o diisopropiletilamina. El disolvente usado puede ser dimetilformamida (DMF), N- metilpirrolidona (NMP), dimetilsulfóxido (DMSO), acetonitrilo, 25 tetrahidrofurano, dioxano o una combinación de dos o más de estos disolventes. El grupo hidroxi del compuesto de fórmula 7 se convierte en un grupo saliente (L) usando procedimientos convencionales (por ejemplo, usando cloruro de tionilo) proporcionando el compuesto correspondiente de fórmula 9, en el que L es un halógeno tal como bromuro, yoduro o cloruro. Como alternativa, los compuestos de fórmula 8 se pueden bromar en la posición bencílica (N- bromosuccinimida, peróxido de benzoílo, CCL4) proporcionando los compuestos de fórmula 9 donde L = Br. Los 30 compuestos resultantes de fórmula 9 se hacen reaccionar después con fosfito de trietilo proporcionando los fosfonatos correspondientes de fórmula 10. La reacción se puede llevar a cabo sola o en un disolvente tal como tolueno, xileno, o clorobenceno. La temperatura de reacción puede variar entre aproximadamente temperatura ambiente y aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente usado. La eracción se lleva a cabo preferiblemente con un compuesto de fórmula 9 donde L = Cl o Br en fosfito de trifenilo a reflujo. La olefinación de Homer - Wadsworth - 35 Emmons de un compuesto de fórmula 10 con 1-Boc-4-piperidona en presencia de una base proporciona el compuesto de fórmula 11. esta reacción se lleva a cabo en presencia de una base tal como terc-butóxido de potasio, terc-butóxido de sodio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, diisopropilamida de litio, bis(trimetiletil)amiduro de litio, bis(trimetiletil)amiduro de potasio, bis(trimetiletil)amiduro de sodio, o butil litio. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente tal como tetrahidrofurano (THF), 2-metiltetrahidrofurano, dioxano, etilen glicol dimetil éter, dimetilformamida 40 (DMF) o N-metilpirrolidinona (NMP), y la temperatura de reacción puede variar entre aproximadamente temperatura ambiente y aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente usado. Un aditivo tal como 15-corona-5 también se puede usar para promover la reacción. El compuesto de fórmula 11 se desprotege usando procedimientos convencionales (por ejemplo, usando HCl en dioxano, cloruro de acetilo en etanol o ácido trifluoroacético) proporcionando el compuesto correspondiente de fórmula 2 que se puede aislar como la base libre o como la sal 45 correspondiente (clorhidrato o trifluoroacetato)
Esquema C
El esquema C ilustra un procedimiento de preparación de compuestos de fórmula 11. Los compuestos de fórmula 12, donde PG tetrahidropiranilo (THP), bencilo (Bn), p-metoxibencilo, terc-butildimetilsililo (TBS), triisopropilsililo (TIPS), o terc-butildifenilsililo (TBDPS) se hacen reaccionar con fosfito de trietilo proporcionado el fosfonato de la fórmula 13 como se describe en el esquema B. La olefinación de Homer - Wadsworth - Emmons de un compuesto de fórmula 13 con 1-Boc-4-piperidona en presencia de una base proporciona el compuesto de fórmula 14 como se ha 5 descrito en el esquema B. Los compuestos de fórmula 14 en la que PG es terc-butildimetilsililo, trisopropilsililo (TIPS) o terc-butildifenilsililo se puede desproteger usando procedimientos convencionales tal como tratamiento con fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano produciendo los compuestos de fórmula 15. Los compuestos de fórmula 14 donde PG es tetrahidropiranilo (THP) se puede desproteger usando procedimientos convencionales tal como tratamiento con PPTS (p- toluenosulfonato de piridinio) o ácido p-toluenosulfónico en etanol proporcionando lso compuestos 10 correspondientes de fórmula 15. La sustitución aromática nucleófila de un fenol de la fórmula 15 con un haluro de arilo deficiente en electrones de la fórmula ArZ (donde z es F, Cl) proporciona el biaril éter de fórmula 11 como se ha descrito ene l esquema B. Como alternativa, el acoplamiento promovido por por cobre (II) de un fenol de fórmula 15 con un ácido borónico de fórmula ArB(OH)2 proporcionó el biaril éter de fórmula 11. Preferiblemente la reacción se lleva acabo con un 819 equivalente de acetato de cobre (II) y 5 – 10 equivalentes de trietilamina en un disolvente tal como cloruro de 15 metileno con tamices moleculares de 4 a temperatura ambiente (Tetrahedron Let. 1998, 39, 2937).
Esquema D
Los compuestos de fórmula Ia también se pueden preparar de acuerdo con el esquema D. El grupo protector Boc de un compuesto de fórmula 14 se puede retirar usando procedimientos convencionales (por ejemplo, usando HCl 20 en dioxano, cloruro de acetilo en etanol o ácido trifluoroacético) proporcionando la piperidina correspondiente que se trata con un compuesto de fórmula 3 proporcionando una urea de fórmula 16 en las condiciones descritas en el esquema A. Los compuestos de fórmula 16 en la que PG es terc- butildimetilsililo, trisopropilsililo o terc-butildifenilsililo se puede desproteger usando procedimientos convencionales tal como tratamiento con fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano produciendo los compuestos de fórmula 17. La sustitución aromática nucleófila de un fenol de fórmula 25 17 con un haluro de arilo deficiente en electrones de la fórmual ArZ (donde Z es F, Cl) proporcionó el biaril éter de la fórmula Ia en condiciones similares a las descritas en el esquema B. Como alternativa, el acoplamiento promovido por cobre (II) de un fenol de fórmula 17 con un ácido borónico de fórmula ArB(OH)2 proporcionó el biaril éter de la fórmula Ia en condiciones similares a las descritas en el esquema C.
Esquema E
El esquema E ilustra otro procedimiento para preparar los compuestos de fórmula 11. Los intermedios requeridos se pueden preparar como sigue. Tratamiento de N-Boc-4-piperidona con tetrabroburo de carbono y trifenilfosfina proporciona el compuesto dibromoalqueno de fórmula 18. La reducción selectiva de uno de los bromuros 5 proporciona el compuesto bromoalqueno de fórmula 19a. La metalación de un compuesto de la fórmula 18 con n-butil litio seguido de la inactivación con un haluro de alquilo de la fórmula R4-I proporciona los compuestos de la fórmula 19b (Org. Lett. 2004, 6, 4467). El éster bórico intermedio de la fórmula 21 se puede preparar mediante reacción de acoplamiento catalizada por paladio del éter pinacólico del ácido borónico con los compuestos de la fórmula 20 (J. Org. Chem. 1995, 60, 7508). El ácido borónico intermedio de la fórmula 22 se puede preparar mediante tratamiento de los 10 compuestos de fórmula 21 con peryodato de sodio y HCl acuoso (J. Org. Chem. 2001, 66, 7148).
Los compuestos de fórmula 19 se pueden hacer reaccionar con un éster bórico de fórmula 21 o un ácido borónico de fórmula 22 en condiciones de acoplamiento cruzado de Suzuki catalizado por paladio (Chem. Rev. 1995, 95, 2457), proporcionando los compuestos correspondientes de fórmula 11. Por ejemplo, el acoplamiento se puede llevar a cabo usando una cantidad catalítica de tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (0) en presencia de una base tal como 15 carbonato de sodio, hidróxido de sodio, o etóxido de sodio, en un disolvente tal como THF, dioxano, etilen glicol, dimetil éter, etanol o benceno. La temperatura de reacción puede variar entre aproximadamente temperatura ambiente y aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente usado.
Esquema F
20
Como alternativa, los compuestos de fórmula 11 se pueden preparar de acuerdo con el esquema F. La
bromación de un compuesto de fórmula 11a seguido de tratamiento con una base tal como terc-butóxido de potasio, o hidróxido de sodio proporciona un compuesto de fórmula 11b. Los compuestos de fórmula 11b se pueden hacer reaccionar con un ácido borónico de la fórmula R4B(OH)2 en condiciones de acoplamiento cruzado de Suzuki catalizado por paladio proporcionando los compuesto correspondientes de fórmula 11 en condiciones similares a las descritas en el esquema E. 5
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se pretende que ilustren realizaciones particulares de la invención y no se pretende que limiten el alcance de las reivindicaciones.
Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) de 1H se obtuvieron para los compuestos en los siguientes ejemplos. Los desplazamientos químicos característicos (δ) se proporcionan en partes por millón campo 10 abajo de tetrametilsilano usando abreviaturas convencionales para la designación de los picos principales, incluyendo s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuartete); m (multiplote), y a = ancho. Los espectros de masas se registraron usando electropulverización (ES) o ionización química a presión atmosférica (IQPA). Las siguientes abreviaturas se han usado para los disolventes comunes: CDCl3 (deuterocloroformo); DMSO-D6 (deuterodimetilsulfóxido); CD3OD (deuterometanol) y TFH-d8 (deuterotetrahidrofurano). 15
Ejemplo 1a
Síntesis de N-piridin-3-il-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi} benciliden)-piperidina-1-carboxamida
A una solución agitada de 3-aminopiridina (51,7 g, 0,549 moles) en THF (900 ml) a -10ºC se añadió piridina (52,1 g, 0,659 moles) en una corriente durante un período de 10 minutos, seguido de la adición gota a gota de cloroformiato de fenilo (90 g, 0,575 moles) durante un período de 20 minutos. La temperatura de reacción se incrementó 20 hasta 5ºC. Se formó un precipitado durante la adición. La suspensión resultante se agitó a temperaturas que alcanzan temperatura ambiente durante las próximas 3 horas. La mezcla de reacción se repartió entre agua (2 l) y EtOAc (1,5 l). la parte acuosa se extrajo con EtOAc (1 l). Las partes orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), y se concentraron a vacío hasta un residuo sólido húmedo. Esto se suspendió en EtOAc : éter (1 : 1, 600 ml). La suspensión resultante se agitó a -10ºC durante 2 horas y se filtró. El sólido se enjuagó con EtOAc : éter (1 : 1, 100 ml) y se seca a presión con 25 succión. El secado adicional a vacío a 35ºC durante 7 horas proporcionó 104 g (88%) de producto. Análisis calculado para C12H10N2O2: C, 67,28; H, 4,71; N, 13,08, Encontrado: C, 67,15; H, 4,76; N, 12,87.
Etapa 1
[3-(5-trifluorometilpiridin-2-iloxi)-fenil]metanol
Se suspendieron 3-hidroximetil-fenol (5,00 g, 40,3 mmol, de lancaster Synthesis), 2-cloro-5-trifluorometil-30 piridina (7,31 g, 40,3 mmol, de TCI America) y carbonato de potasio (6,96 g, 50,3 mmol) en dimetilformamida (80 ml) y se calentaron hasta 95ºC. Después de agitar durante 16 horas, el disolvente se retiró por destilación a vacío a 65ºC, y un residuo se repartió entre agua y heptano / acetato de etilo (1 : 1). Se separó la fase orgánica y la acuosa se extrajo otra vez con heptano / acetato de etilo (1 : 1). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró proporcionando un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (10 – 60%, 35 EtOAc : heptano) produciendo el producto deseado (5,70 g, 53% de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo claro. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 4,73 (s, 2 H), 7,02 (dt, J = 8,66, 0,57 Hz, 1 H), 7,04 - 7,11 (m, J = 8,06, 2,40, 0,50, 0,50 Hz, 1 H), 7,15 - 7,19 (m, 1 H), 7,25 (ddd, J = 8,39, 1,60, 0,80 Hz, 1 H), 7,42 (t, J = 7,87 Hz, 1 H), 7,90 (ddd, J = 8,67, 2,55, 0,50 Hz, 1 H), 8,43 (td, J = 1,68, 0,84 Hz, 1 H).
Etapa 2 40
2-(3-Clorometil-fenoxi)-5-trifluorometil-piridina
Se enfriaron hasta 0ºC [3-(5-trifluorometilpiridin-2-iloxi)-fenil]metanol de la etapa 1 (4,68 g, 17,4 mmol) en diclorometano (46 ml) y se trataron gota a gota con cloruro de tionilo (1,40 ml, 19,1 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se dejó agitar durante 30 minutos. Se añadió tolueno (10 ml) y la mezcla se concentró mediante evaporación formando un residuo. Se evaporó el residuo otra vez en tolueno y se secó a alto vacío 45 produciendo el producto deseado (4,88 g, 98% de rendimiento) en forma de un aceite. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 4,60 (s, 2 H), 7,03 (d, J = 8,70 Hz, 1 H), 7,11 (ddd, J = 8,09, 2,35, 0,94 Hz, 1 H), 7,20 (t, J = 2,03 Hz, 1 H), 7,26 - 7,31 (m, 1 H), 7,42 (t, J = 7,88 Hz, 1 H), 7,91 (dd, J = 8,67, 2,53 Hz, 1 H), 8,44 (dd, J = 1,51, 0,90 Hz, 1 H).
Etapa 3
Éster dietílico del ácido [3-(5-trifluorometilpiridin-2-iloxi)- bencil]fosfónico 50
Se trató 2-(3-clorometil-fenoxi)-5-trifluorometil-piridina puro (4,88 g, 17,0 mmol) de la etapa 2 con trietilfosfito (4,36 ml, 25,4 mmol) y se calentó hasta 150ºC. Después de 6 horas, la mezcla de reacción se enfrió, se trató con 0,5 ml adicionales de trifenilfosfito (2,9 mmol) y se volvió a calentar hasta 150ºc. Después de 6 horas, se retiró la mezcla de reacción del calor y se trató lentamente con heptano (aproximadamente 60 ml) mientras se agitaba produciendo un
sólido de color blanco. El sólido se recogió mediante filtración, se lavó con heptano y se secó en una estufa de vacío durante 16 horas a 45ºC produciendo un polvo de color blanco (5,99 gramos, 91% de rendimiento). EM (IQPA) M + 1 = 390,1; RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 1,26 (t, J = 7,02 Hz, 6 H), 3,18 (d, J = 21,83 Hz, 2 H), 3,99 - 4,10 (m, 4 H), 7,01 (d, J = 8,58 Hz, 1 H), 7,03 - 7,08 (m, 1 H), 7,12 (c, J = 2,21 Hz, 1 H), 7,19 - 7,24 (m, 1 H), 7,38 (t, J = 7,90Hz, 1 H), 7,90 (dd, J = 8,58, 2,53 Hz, 1 H), 8,43 (dd, J = 1,66, 0,88 Hz, 1 H). 5
Etapa 4
Éster terc-butílico del ácido 4-[3-(5-trifluorometilpiridin-2-iloxi)- benciliden]piperidina-1-carboxílico
Se combinaron el éster dietílico del ácido [3-(5-trifluorometilpiridin-2- iloxi)-bencil]fosfónico (2,3 g, 6,0 mmol) de la etapa 3 y 1,4,7,10,13- pentaoxaciclopentadecano (15-corona-5, 0,03 ml, 0,15 mmol) en THF (10 ml). La mezcla se enfrió hasta 0ºC y se añadió hidruro de sodio (240 mg, dispersión al 60% en aceite mineral, 6,0 mmol). La reacción se 10 calentó hasta temperatura ambiente, se agitó durante 30 minutos y después se volvió a enfriar hasta 0ºC. Se añadió una solución del éster terc-butílico del ácido 4-oxo-piperidina-1- carboxílico (1,2 g, 6,0 mmol) en THF (6 ml) y la reacción se calentó hasta temperatura ambiente. Después de 16 horas, se añadió agua y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml) y la fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró hasta un aceite espeso. El tratamiento del aceite con isopropil éter caliente (46 ml) proporcionó el compuesto 15 del título en forma de un sólido de color blanco (1,88 g). RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz) δ ppm 1,46 (s, 9 H), 2,34 (td, J = 6,85, 1,18 Hz, 2 H), 2,46 (td, J = 5,87, 1,07 Hz, 2 H), 3,37 - 3,44 (m, 2 H), 3,45 - 3,57 (m, 2 H), 6,41 (s, 1 H), 6,92 - 7,04 (m, 2 H), 7,06 - 7,17 (m, 2 H), 7,31 - 7,54 (m, 1 H), 8,08 (ddd, J = 8,74, 2,59, 0,56 Hz, 1 H), 8,42 (td, J = 1,73, 0,90 Hz, 1 H)..
Etapa 5 20
Clorhidrato de 2-(3-Piperidin-4-ilidenmetil-fenoxi)-5-trifluorometil-piridina
Se disolvió el éster terc-butílico del ácido 4-[3-(5-trifluorometilpiridin-2- iloxi)-benciliden]piperidina-1-carboxílico (1,35 g, 3,11 mmol) de la etapa 4 en CH2Cl2 (30 ml) y se trató con HCl en dietil éter (10 ml, 2,0 M, 20 mmol). Después de 16 horas la reacción se concentró a vacío formando un residuo y el residuo se suspendió en acetonitrilo (10 ml) produciendo un sólido. La filtración del sólido proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco 25 (1,1 g). RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz) δ ppm 2,62 (td, J = 6,11, 0,91 Hz, 2 H), 2,67 - 2,81 (m, 2 H), 3,14 - 3,21 (m, 2 H), 3,22 - 3,29 (m, 2 H), 6,56 (s, 1 H), 6,99 - 7,09 (m, 2 H), 7,10 - 7,18 (m, 2 H), 7,42 (t, J = 7,91 Hz, 1 H), 8,09 (ddd, J = 7,84, 2,60, 0,33 Hz, 1 H), 8,41 (td, J = 1,63, 0,74 Hz, 1 H).
Etapa 6
Se combinaron el clorhidrato de 2-(3-piperidin-4-ilidenmetil-fenoxi)-5- trifluorometil-piridina (800 mg, 2,16 mmol 30 de la etapa 5), piridin-3-ilcarbamato de fenilo (508 mg, 2,37 mmol) y diisopropiletilamina (0,75 ml, 4,52 mmol) en acetonitrilo (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 horas, la reacción se concentró formando un residuo y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. Se separó la fase orgánica, se lavó con NaOH al 5% (ac), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El tratamiento del residuo con isopropil éter caliente y purificado en isopropil éter / etanol proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (574 mg). EM (IQPA 35 10 V) AP + 455,3, 376,2, 335,2, AP - 453,2; RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz) δ ppm 2,46 (td, J = 5,86, 0,97 Hz, 2 H), 2,58 (td, J = 5,82, 1,16 Hz, 2 H), 3,51 - 3,70 (m, 2 H), 3,61 - 3,70 (m, 2 H), 6,46 (s, 1 H), 6,98 - 7,07 (m, 2 H), 7,09 - 7,19 (m, 2 H), 7,34 (ddd, J = 8,41, 4,81, 0,65 Hz, 1 H), 7,40 (td, J = 7,69, 0,74 Hz, 1 H), 7,91 (ddd, J = 8,38, 2,58, 1,44 Hz, 1 H), 8,08 (ddd, J = 8,73, 2,61, 0,55 Hz, 1 H), 8,16 (ddd, J = 8,41, 4,81, 0,65 Hz, 1 H), 8,43 (td, J = 1,74, 0,91 Hz, 1 H), 8,58 (d, J = 1,88 Hz, 1 H). 40
Ejemplo 1 b
Síntesis a gran escala de N-piridin-3-il-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]ox}ibenciliden)piperidina-1-carboxamida
Etapa 1: Preparación de [3-(5-trifluorometil)piridin-2-iloxi)-fenil]-metanol
A una solución de 5-trifluorometil-2-cloro-piridina (150,0 g, 0,826 mol) en DMF (1,9 l) se añadió 3-hidroxi-fenil-metanol (112,5 g, 0,906 mol) y de carbonato de potasio (171,0 g, 1,237 mol). Se lavaron los sólidos en el matraz con 45 100 ml de DMF. Al mezcla agitada se calentó hasta 95 - 105 ºC durante 6 horas. Se enfrió hasta temperatura ambiente y después se vertió en 5 l de agua de hielo agitada. La mezcla se extrajo con éter : hexano (2 : 1, 1,5 l, 1,0 l). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío hasta sequedad proporcionando el producto (222,5 g, 100%).
Etapa 2: Preparación de 2-(3-clorometilfenoxi)-5-trifluorometilpiridina 50
A una solución de [3-(5-trifluorometil)piridin-2-iloxi)-fenil]-metanol (281,0 g, 1,044 mol) en diclorometano (2,0 l) a - 5ºC se añadió gota a gota durante un período de 25 minutos cloruro de tionilo (136,6 g, 1,148 mol). A los pocos minutos de la adición, se separó una sustancia de color blanco pero se puso en solución varios minutos más tarde. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se concentró a vacío hasta casi sequedad (357 g).
Se añadieron 200 ml de tolueno al residuo y la solución se concentró de nuevo a vacío hasta casi sequedad. Se añadieron 200 ml de tolueno y se retiró por filtración algo de sólido (~ 8 g). El filtrado se concentró a vacío hasta ~ 390 g de líquido de color amarillo oscuro.
Etapa 3: Preparación de éster dietílico del ácido [3-(5-trifluorometil- piridina-2-iloxi)bencil]-fosfónico
A una solución de 2-(3-clorometilfenoxi)-5-trifluorometilpiridina (~ 298,0 g, ~ 1,036 mol) que contiene algo de 5 tolueno en fosfito de trietilo (267,0 g, 1,551 mol) se calentó a 135ºc – 140º c durante 7 horas. La ebullición comenzó a ~ 110ºC y se continuó a lo largo de la reacción. La solución se dejó en reposo a temperatura ambiente durante toda una noche y solidificó. El sólido se suspendió en éter : hexano (1 : 2, 450 ml) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se filtró. El sólido se enjuagó con éter : hexano (1 : 2, 150 ml) y se seca a presión con succión. El secado adicional a vacío a 32ºC durante 7 horas proporcionó 286,3 g (71% - 2 etapas de cloruro bruto) de 10 producto. El filtrado se concentró a vacío retirando los disolventes de bajo punto de ebullición. Se añadió fosfito de trietilo (36,0 g, 0,217 mol) y la solución se calentó hasta 130ºC durante 2 horas. La reacción se enfrió hasta 100ºC y se añadieron lentamente 300 ml de heptano. Se separó un sólido. A medida que al temperatura descendía hasta ~ 30ºC, se añadieron 150 ml de éter. La suspensión resultante se dejó en reposo a temperatura ambiente durante toda una noche y s filtró. El sólido se enjuagó con éter : hexano (1 : 2, 75 ml) y se seca a presión con succión. El secado adicional 15 a vacío a 32ºC durante 7 horas proporcionó 35,7 g adicionales (9%) de producto. Rendimiento total = 322 g (80%). Análisis calculado para C17H19F3NO4P (389,31 C, 52,45; H, 4,92; N, 3,60; F, 14,64; P, 7,96. Encontrado: C, 52,73; H, 5,04; N, 3,58; F, 14,35; P, 7,74; cloruro, < 0,10%
Etapa 4: Preparación del éster terc-butílico del ácido 4-[3-(5- trifluorometilpiridin-2-iloxi)- benciliden]piperidina-1-carboxílico 20
A una mezcla agitada del éster dietílico del ácido [3-(5- trifluorometilpiridin-2-iloxi)-bencil]fosfónico (155,7 g, 0,40 mmol) en tetrahidrofurano (800 ml) a - 10ºC se añadió gota a gota durante un período de 5 min tBuOK 1,0 M en tetrahidrofurano (420,0 ml, 0,42 mol). La temperatura llegó hasta - 3ºC durante la adición. La mezcla roja resultante se agitó entre -6ºC y -10ºC durante 2,5 h. Se añadió gota a gota una solución de 4´-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (79,7 g, 0,40 mol) en tetrahidrofurano (300 ml) durante un período d 5 minutos. La temperatura se incrementó 25 hasta 2ºC. la mezcla roja resultante se agitó a temperatura ambiente alcanzando los 21ºC durante las siguientes 16 horas. La TLC mostró que no había nada de fosfonato presente. La mezcla se vertió en 3,5 l de agua de hielo agitada. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas y después se extrajo con sucesivas porciones de diclorometano. Los extractos combinados se lavaron con 500 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío hasta un residuo semisólido viscoso. Se añadieron 250 ml de metil t-butil éter. La 30 suspensión se agitó a 10ºC durante 2 horas y se filtró. El secado a vacío a 25ºC durante 66 horas proporcionó 85g (49%) de producto. El filtrado se concentró a vacío hasta un residuo sólido húmedo. Esto se recogió en 100 ml de metil t-butil éter. A la suspensión agitada se añadieron 300 ml de heptano y la suspensión resultante se agitó a -10ºC durante 2 horas. Se retiró el sólido por filtración, se enjuagó con 50 ml de metil t-butil éter : heptano (1 :3) y se seca a presión con succión. El secado a vacío adicional a 34ºC durante 6 horas proporcionó 34,2 g adicionales (19,5%) de producto. 35 Rendimiento total = 119,2 g (68,5%).
Etapa 5: Preparación de clorhidrato de 2-(3-Piperidin-4-ilidenmetil- fenoxi)-5-trifluorometil-piridina
A una mezcla del éster terc-butílico del ácido 4-[3-(5-trifluorometilpiridin- 2-iloxi)-benciliden]piperidina-1-carboxílico (312 g, 0,718 mol) en acetato de etilo (2,8 l) a 0ºC hasta -5ºC se añadió en corriente durante un período de 20 minutos, cloruro de hidrógeno 4,0M en dioxano (800 ml, 3,2 mol). No se observó cambio de temperatura significativo. 40 La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente alcanzando 22ºC durante las siguientes 17 horas. La suspensión se filtró. El sólido se lavó con EtOAc (500 ml) y se presionó para secar tanto como fue posible con succión. El sólido húmedo se secó a vacío a 33ºC durante 7 horas produciendo 225 g (84%) de producto.
Etapa 6: Preparación de N-piridin-3-il-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi} benciliden)-piperidina-1-carboxamida
A una mezcla de 2-(3-piperidin-4-ilidenmetil-fenoxi)-5-trifluorometil- piridina (80,0 g, 0,216 mol) y piridin -3- 45 ilcarbamato de fenilo (48,6 g, 0,227 mol) en acetonitrilo (650 ml) se añadió gota a gota diisopropiletil amina (55,8 g, 0,432 mol). Se formó una solución después de ~ 45 de agitación. La solución ligeramente turbia se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. TLC mostró una mancha de producto prominente con indicios de tanto materiales se partida como otras manchas de movimiento rápido. La solución se concentró a vacío hasta un aceite viscoso. Esto se repartió entre diclorometano (600 ml) y agua (500 ml). La fase acuosa se extrajo con 200 ml de diclorometano. Las fases 50 orgánicas combinadas se lavaron con porciones sucesivas de 500 ml de hidróxido sódico al 5%, y 200 ml de agua, después se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío hasta 139,5 g de un aceite viscoso. Esto se disolvió en 350 ml de metil t-butil éter caliente (50ºC). Enseguida se formó una solución, comenzó la separación de sólido. La mezcla de cristalización se mantuvo a -10ºC durante 4 horas y se filtró. El sólido se enjuagó con 60 ml de metil t-butil éter y se seca a presión con succión. El secado adicional a vacío a 26ºC durante 16 horas y después a 35ºC durante 6 h 55 proporcionó 93,2 g (95%) de producto.
Ejemplo 2
Síntesis de N-(3,4-dimetilisoxazol-5-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)-piperidina-1-carboxamida
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, etapa 6, se usaron clorhidrato de 2-(3-piperidin-4-ilidenmetil-fenoxi)-5-trifluorometil-piridina (150 mg, 0,40 mmol, del ejemplo 1, etapa 5) y 3,4-dimetilisoxazol-5-ilcarbamato de fenilo (94 mg, 0,40 mmol), preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en Synthesis, 1997, 1189 - 1194 a partir de 5-amino-5 3,4-dimetilisoxazol) proporcionando el compuesto del título (187 mg). EM (IQPA 10 V) AP + 473,3, AP - 471,2; RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz) δ ppm 1,83 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 2,41 - 2,49 (m, 2 H), 2,53 - 2,62 (m, 2 H), 3,49 - 3,57 (m, 2 H), 3,58 - 3,66 (m, 2 H), 6,46 (s, 1H), 6,95 - 7,05 (m, 2 H), 7,10 - 7,20 (m, 2 H), 7,40 (tt, J = 7,64, 0,76 Hz, 1 H), 8,08 (dd, J = 8,65, 2,51 Hz, 1 H), 8,33 - 8,51 (m, J = 2,31, 1,38, 0,88, 0,74 Hz, 1 H).
Ejemplo 3 10
Síntesis de N-(6-metilipiridin-3-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)-piperidina-1-carboxamida
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, etapa 6, se usaron clorhidrato de 2-(3-piperidin-4-ilidenmetil-fenoxi)-5-trifluorometil-piridina (150 mg, 0,40 mmol, del ejemplo 1, etapa 5) y 6-metilipiridin-3-ilcarbamato de fenilo (92 mg, 0,40 mmol, preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en Synthesis, 1997, 1189 - 1194 a partir de 3-amino-6-metilpiridina, 3B Medical systems, Inc.) proporcionando el compuesto del título (184 mg). EM (IQPA 10 V) AP + 469,3, 15 AP - 467,2, 448,2; RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz) δ ppm 2,41 - 2,44 (m, 2 H), 2,46 (s, 3 H), 2,58 (td, J = 5,80, 0,83Hz, 2 H), 3,51 - 3,57 (m, 2 H), 3,60 - 3,67 (m, 2 H), 6,45 (s, 1H), 6,97 - 7,05 (m, 2 H), 7,09 - 7,17 (m, 2 H), 7,20 (d, J = 8,50 Hz, 1 H), 7,40 (td, J = 7,70, 0,78 Hz, 1 H), 7,77 (dd, J = 8,37, 2,52 Hz, 1 H), 8,08 (ddd, J = 8,71, 2,56, 0,50 Hz, 1 H), 8,42 (d, J = 0,54 Hz, 1 H), 8,43 (s, 1 H).
Ejemplo 4 20
Síntesis de N-pirazin-2-il-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)-piperidina-1-carboxamida
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, etapa 6, se usaron clorhidrato de 2-(3-piperidin-4-ilidenmetil-fenoxi)-5-trifluorometil-piridina (150 mg, 0,40 mmol, del ejemplo 1, etapa 5) y pirazin-2-ilcarbamato de fenilo (261 mg, 1,2 mmol, preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en Synthesis, 1997, 1189 - 1194 a partir de aminopirazina) proporcionando el compuesto del título (24 mg). EM (IQPA 10 V) AP + 456,2, 376,2, 335,2, AP - 454,2, 435,1; RMN de 25 1H (CD3OD, 400 MHz) δ ppm 2,40 - 2,50 (m, 2 H), 2,56 - 2,62 (m, 2 H), 3,54 - 3,61 (m, 2 H), 3,64 - 3,70 (m, 2 H), 6,46 (s, 1H), 6,98 - 7,05 (m, 2 H), 7,10 - 7,17 (m, 2 H), 7,40 (td, J = 7,72, 0,67 Hz, 1 H), 8,06 - 8,11 (m, 1 H), 8,16 (d, J = 2,68 Hz, 1 H), 8,28 (dd, J = 2,68, 1,54 Hz, 1 H), 8,43 (ddd, J = 2,56, 1,71, 0,85 Hz, 1 H), 9,04 (d, J = 1,56 Hz, 1 H).
Ejemplo 5a
Síntesis de N-piridazin-3-il-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)-piperidina-1-carboxamida 30
Clorhidrato de 2-(3-piperidin-4-ilidenmetil-fenoxi)-5- trifluorometil-piridina, (500 mg, 1,35 mmol, del ejemplo 1, etapa 5), pirazin- 3-ilcarbamato de etilo (248 mg, 1,48 mmol, preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en Synthesis, 1997, 1189 - 1194 a partir de 3-aminopiridazina) y trietilamina (0,376 ml, 2,7 mmol) se combinaron en acetonitrilo (4,5 ml) y se calentó en un microondas a 180ºC durante 40 minutos. La mezcla de reacción se enfrió hasta t a y se concentró formando un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (50 - 100% de 35 EtOAc en CH2Cl2) proporcionando el compuesto del título (340 mg). EM (IQPA 10 V) AP + 456,2, 376,2, 335,2; RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz) δ ppm 2,54 (td, J = 50,71, 5,84 Hz, 4 H), 3,64 (dt, J = 36,50, 5,84 Hz, 4 H), 6,47 (s, 1 H), 6,96 - 7,07 (m, 2 H), 7,08 - 7,20 (m, 2 H), 7,40 (td, J = 7,72, 0,52 Hz, 1 H), 7,59 (dd, J = 9,13, 4,62 Hz, 1 H), 8,08 (dd, J = 8,67, 2,68 Hz, 1 H), 8,13 (d, J = 8,92 Hz, 1 H), 8,43 (dt, J = 1,79, 0,81 Hz, 1 H), 8,79 (d, J = 1,19 Hz, 1 H).
Ejemplo 5b 40
Síntesis a gran escala de N-piridazin-3-il-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)-piperidina-1-carboxamida
A una mezcla de clorhidrato de 2-(3-piperidin-4-ilidenmetil-fenoxi)-5- trifluorometil-piridina, (37,1 g, 0,10 mol, véase el ejemplo 1b, etapa 5) y piridazin- 3-ilcarbamato de fenilo (21,5 g, 0,10 mmol, véase el ejemplo 39, etapas 1 y 2) en acetonitrilo (400 ml) se añadió gota a gota diisopropiletil amina (25,8 g, 0,20 mol). Se formó una solución después de 2 horas de agitación. La solución ligeramente turbia se agitó a temperatura ambiente durante 17 h. Se vertió en 2,5 l de 45 agua de hielo agitada. La mezcla resultante se agitó durante 1 hora. El sólido se retiró por filtración, se enjuagó con 300 ml de agua y se seca a presión con succión. Esto se disolvió en 400 ml de diclorometano. Se retiró agua usando un embudo de separación y después la solución se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío hasta ~ 50 ml. El sólido viscoso se diluyó con 65 ml de acetato de etilo y después con 85 ml de metil t-butil éter. Se formó una solución, y comenzó la separación de sólido. La mezcla de cristalización se mantuvo a -10ºC durante 2 horas y se filtró. El sólido 50 se enjuagó con EtOAc : MTBE (40 ml) y se seca a presión con succión. El secado adicional a vacío a 40ºC durante 7 horas y después a 35ºC durante 6 h proporcionó 30,3 g (66%) de producto. Las aguas madre se concentraron a vacío hasta 19 g de un aceite viscoso. Esto se disolvió en 15 ml de acetato de etilo. La solución se diluyó con 60 ml de metil t-butil éter, se sembró y se mantuvo a 5ºC durante 18 horas. El sólido que cristalizó se retiró por filtración, se enjuagó con
10 ml de metil t-butil éter, y se seca a presión con succión. Se obtuvieron 9,0 g (20%) de producto adicional. Rendimiento total = 39,3 g (86%).
Ejemplo 6
Síntesis de N-2,1-benzoisoxazol-3-il-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)-piperidina-1-carboxamida
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, etapa 6, se combinaron clorhidrato de 2-(3-piperidin-4-ilidenmetil-5 fenoxi)-5-trifluorometil-piridina (150 mg, 0,40 mmol, del ejemplo 1, etapa 5) y benzo[c]-isoxazol-3-ilcarbamato de fenilo (113 mg, 0,40 mmol, preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en Synthesis, 1997, 1189 - 1194 a partir de 3-amino-2,1-benzoisoxzol) proporcionando el compuesto del título (168 mg). EM (IQPA 10 V) AP + 495,2, 376,2, 335,2; RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz) δ ppm 2,56 (dt, J = 50,88, 5,69 Hz, 4 H), 3,66 (dt, J = 37,31, 5,71 Hz, 4 H), 6,48 (s, 1 H), 6,98 - 7,07 (m, 2 H), 7,13 (ddd, J = 8,75, 0,68, 0,56 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 7,77 Hz, 1 H), 7,30 (ddd, J = 8,75, 6,80, 10 1,16 Hz, 1 H), 7,41 (t, J = 7,99 Hz, 1 H), 7,49 - 7,66 (m, 2 H), 7,85 (dt, J = 8,13, 1,03 Hz, 1 H), 8,09 (ddd, J = 8,72, 2,67, 0,38 Hz, 1 H), 8,43 (td, J = 1,82, 0,93 Hz, 1 H).
Ejemplo 7
Síntesis de N-(5-metilpiridin-3-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)-piperidina-1-carboxamida
Una solución de clorhidrato de 2-(3-piperidin-4-ilidenmetil- fenoxi)-5-trifluorometil-piridina (0,371 g, 1,00 mmol) 15 (del ejemplo 1, etapa 5) y 5-metilpiridin-3-ilcarbamato de fenilo (0,274 g, 1,2 mmol, preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en Synthesis, 1997, 1189 - 1194 a partir de 3-amino-5-metilpiridina) en DMSO (2,5 ml) se trató con diisopropiletilamina (0,155, 1,2 mmol) y la mezcla se calentó hasta 60ºC. Después de 4 horas, la mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo. Se combinaron las fases orgánicas y se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio, se 20 filtraron y se concentraron formando un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (10% de NH3 1 N en MeOH, en diclorometano) produciendo el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (300 mg, 64%). EM (IQPA 10 V) AP + 458,16; RMN de 1H (DMSO, 400 MHz) δ ppm 2,34 (dt, J = 5,46 Hz, 2 H), 2,46 (t, J = 5,46 Hz, 4 H), 3,29 (s, 3 H), 3,46 (t, J = 5,46 Hz, 2 H), 3,54 (t, J = 5,46 Hz, 2 H), 6,38 (s, 1 H), 7,03 (m, 2 H), 7,13 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 8,58 Hz, 1 H), 7,4 (dd, J = 7,8 Hz, 2 Hz, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,96 (d, J = 2 Hz, 1 H), 8,20 25 (dd, J = 8,8 Hz, 2,5 Hz, 1 H), 8,41 (d, J = 2,2 Hz, 2 Hz, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 8,64 (s, 1 H).
Ejemplo 8
Síntesis de N-(6-metoxipiridin-3-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)-piperidina-1-carboxamida
Etapa 1
6-Metoxipiridin-3-ilcarbamato de fenilo 30
3-Amino-5-metoxipiridina (5,00 g, 40,3 mmol) se disolvió en THF (80 ml) se enfrió hasta 0ºC, se trató con piridina (4,07 ml, 50,4 mmol) seguido de cloroformiato de fenilo (5,32 ml, 42,3 mmol). La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta T A dur4ante varias horas y se agitó durante 12 horas adicionales. La mezcla se repartió entre agua y EtOAc. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo de nuevo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron proporcionando el producto en forma de un sólido de color 35 rojizo (9,45 g, 96%), que se usó sin purificación.
Etapa 2
Una solución de clorhidrato de 2-(3-piperidin-4-ilidenmetil-fenoxi)-5- trifluorometil-piridina (0,371 g, 1,00 mmol) (del ejemplo 1, etapa 5) y 6- metoxipiridin-3-ilcarbamato de fenilo (0,244 g, 1,0 mmol, de la etapa 1) en DMSO (2,5 ml) se trató con diisopropiletilamina (0,155g, 1,2 mmol) y se calentó hasta 50ºC. Después de 3 horas, la mezcla de reacción 40 se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (10% de NH3 1 N en MeOH, en diclorometano) produciendo el compuesto del título (280 mg, 58%) en forma de cristales de color blanco después de trituración en dietil éter. EM (IQPA 10 V) AP + 485,30; RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 2,34 (dt, J = 5,46 Hz, 2 45 H), 2,46 (t, J = 5,46 Hz, 4 H), 3,46 (t, J = 5,46 Hz, 2 H), 3,54 (t, J = 5,46 Hz, 2 H), 3,76 (s, 3 H), 6,38 (s, 1 H), 6,69 (d, J = 8,77 Hz, 1 H), 7,03 (m, 2 H), 7,12 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 8,60 Hz, 2 Hz, 1 H), 7,4 (dd, J = 8,5 Hz, 1 Hz, 1 H), 7,73 (dd, J = 8,9 Hz, 2,7 Hz, 1 H), 8,14 (d, J = 2,5 Hz, 1 Hz, 1 H), 8,20 (dd, J = 8,77 Hz, 2,5 Hz, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 8,55 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), (s, 1 H).
Ejemplo 9 50
Síntesis de N-(piridin-2-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi} benciliden)-piperidina-1-carboxamida
Una solución de clorhidrato de 2-(3-piperidin-4-ilidenmetil-fenoxi)-5- trifluorometil-piridina (0,371 g, 1,00 mmol, del ejemplo 1, etapa 5) y piridin – 2 –ilcarbamato de fenilo (0,254 mg, 1,2 mmol, de la etapa 1) en DMSO (2,5 ml) se
trató con diisopropiletilamina (0,155g, 1,2 mmol preparado según el procedimiento descrito en Synthesis, 1997,1189–1194 a partir de 2 – aminopiridina) en DMSO (2,5 ml.) y se calentó hasta 60ºC. Después de 4 horas, la mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron hasta un sólido de color blanco. La trituración con dietil éter proporcionó el compuesto del 5 título en forma de un sólido de color blanco (280 mg, 58%). EM (IQPA 10 V) AP + 455,21; RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 2,34 (dt, J = 5,46 Hz, 2 H), 2,46 (t, J = 5,46 Hz, 4 H), 3,46 (t, J = 5,46 Hz, 2 H), 3,54 (t, J = 6,46 Hz, 2 H), 6,37 (s, 1 H), 6,92 (c d, J = 5,07 Hz, 1,1 Hz, 1 H), 7,03 (m, 2 H), 7,11 (d, J = 7,60 Hz, 1 H), 7,2 (d, J = 8,77 Hz, 1 H), 7,39 (dt, J = 7,6 Hz, 2 Hz, 1 H), 7,64 (dt, J = 7,22 Hz, 1 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 1,7 Hz 1 H), 8,20 (m, 2 H), 8,55 (s, 1 H), 9,14 (s, 1 H). 10
Ejemplo 10
Síntesis de N-fenil-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}benciliden)- piperidina-1-carboxamida
Una solución de clorhidrato de 2-(3-piperidin-4-ilidenmetil-fenoxi)-5- trifluorometil-piridina (0,371 g, 1,00 mmol) (del ejemplo 1, etapa 5) e isocianato de fenilo (0,143 g, 1,2 mmol) en diclorometano (20 ml) se trató con diisopropiletilamina (0,155 g, 1,2 mmol) y se agitó a T A durante 18 horas. La mezcla de reacción se agitó con K2CO3 15 durante 1 h y después se repartió después de diluir con diclorometano adicional (200 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (1% de NH3 1 N en MeOH, en diclorometano) produciendo el compuesto del título (100 mg, 22%) en forma de un sólido de color blanco después de trituración con dietil éter. EM (IQPA 10 V) AP + 454,28; RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 2,34 (dt, J = 5,46 Hz, 2 H), 2,46 (t, J = 5,46 Hz, 2 H), 3,29 (s, 3 H), 3,46 (t, J = 20 5,46 Hz, 2 H), 3,54 (t, J = 5,46 Hz, 2 H6,37 (s, 1 H), 6,89 (t, J = 8,60 Hz, 1 H), 7,03 (m, 2 H), 7,12 (d, J = 7,60 Hz, 1 H), 7,19 - 7,22 (m, 3 H), 7,38 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 8,77 Hz, 2 Hz, 1 H), 8,20 (dd, J = 8,8 Hz, 2,8 Hz, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 8,55 (s, 1 H).
Ejemplo 11
Síntesis de clorhidrato de N-(6-cianopiridin-3-il)-4-(3-{[5- (trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)- piperidina-1-25 carboxamida
Una solución de clorhidrato de 2-(3-piperidin-4-ilidenmetil-fenoxi)-5- trifluorometil-piridina (0,371 g, 1,00 mmol) (del ejemplo 1, etapa 5) y 6-cianopiridin-3-ilcarbamato de fenilo (0,286 g, 1,00 mmol, preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en Synthesis, 1997, 1189 - 1194 a partir de 3- amino-6-cianopiridina) en DMSO (2,5 ml) se trató con diisopropiletilamina (0,155, 1,2 mmol) y se calentó hasta 50ºC. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se 30 repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo. Se combinaron las fases orgánicas y se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron formando un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (10% de NH3 1 N en MeOH, en diclorometano) produciendo un aceite tras la concentración de las fracciones puras. Este aceite se disolvió en 20 ml de dietil éter y se trató con 1 ml de HCl 1 N en dietil éter. El sólido resultante se recogió mediante 35 filtración proporcionando el compuesto de título. (270 mg, 56%). EM (IQPA 10 V) AP + 480,20; RMN de 1H (DMSOd-d6, 400 MHz) δ ppm 2,36 (dt, J = 5,46 Hz, 2 H), 2,46 (t, J = 5,46 Hz, 2 H + DMSO), 3,49 (t, J = 5,46 Hz, 2 H), 3,56 (t, J = 5,46 Hz, 2 H), 6,39 (s, 1 H), 7,03 (m, 2 H), 7,12 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 8,80 Hz, 1 H), 7,4 (dd, J = 8,5 Hz, 1 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 8,75 Hz, 1 H), 8,10 (dd, J = 8,8 Hz, 2,2 Hz, 1 H), 8,20 (d, J = 9,24 Hz, 3 Hz, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 8,8 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 9,29 (s, 1 H). 40
Ejemplo 12
Síntesis de N-(5-metoxipirazin-2-il)-4-(3-{[5- (trifluorometil)piridin-2-il]oxi}benciliden)- piperidina-1-carboxamida
Una solución de clorhidrato de 2-(3-piperidin-4-ilidenmetil-fenoxi)-5- trifluorometil-piridina (0,371 g, 1,00 mmol) (del ejemplo 1, etapa 5) y 5- metoxipirazin-2-ilcarbamato de fenilo (0,254 g, 1,2 mmol, preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en Synthesis, 1997, 1189 - 1194 a partir de 2- amino-5-metoxipirazina) en DMSO (2,5 ml) se 45 trató con diisopropiletilamina (0,155, 1,2 mmol) y se calentó hasta 60ºC. Después de 4 horas, la mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo. Se combinaron las fases orgánicas y se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron hasta un sólido de color blanco. La trituración con dietil éter proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (365 mg, 75%). EM (IQPA 10 V) AP + 486,25; RMN de 1H (DMSOd-d6, 400 MHz) δ ppm 50 2,32 (dt, J = 5,46 Hz, 2 H), 2,44 (t, J = 5,46 Hz, 2 H), 3,47 (t, J = 5,46 Hz, 2 H), 3,54 (t, J = 5,46 Hz, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 6,37 (s, 1 H), 7,05 (m, 2 H), 7,11 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 8,57 Hz, 1 H), 7,39 (dd, J = 7,6 Hz, 2 Hz, 1 H), 7,99 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,21 (dd, J = 9,2 Hz, 2,7 Hz, 1 H), 8,53 (m, 2), 9,18 (s, 1 H).
Ejemplo 13
Síntesis de N-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)-piperidina-1-carboxamida
Etapa 1
1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilcarbamato de fenilo
A una solución de 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilamina (0,50 g, 3,7 mmol, véase Synthesis, 2005, Nº 15, 2503 - 5 2506) en THF (4 ml) y CH3CN (6 ml) se añadió piridina (0,36 ml, 4,4 mol) seguido de cloroformiato de fenilo (0,49 ml, 3,8 ml) lentamente. La reacción se agitó durante toda una. La mezcla se repartió entre agua y EtOAc. Se extrajo la fase acuosa de nuevo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía (0 - 100% de EtOAc / hexano) proporcionó el producto deseado en forma de un sólido de color blanco (0,213 g, 23%). EM M + 1: 254,15. 10
Etapa 2
A una solución de 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ilcarbamato de fenilo (0,150 g, 0,60 mmol, de la etapa 1) en DMSO (5 ml) se añadió clorhidrato de 2-(3- piperidin-4-ilidenmetil-fenoxi)-5-trifluorometil-piridina (0,22 g, 0,60 mmol) (del ejemplo 1, etapa 5), seguido de la adición de trietilamina (0,17 ml, 1,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante toda una noche. La mezcla de reacción se enfrió y se añadió EtOAc (30 ml). La fase orgánica se lavó con agua, 15 NH4Cl saturado, y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía (0 - 5% de MeOH / CH2Cl2) proporcionó una espuma. Se añadió dietil éter y se formó un precipitado que se recogió mediante filtración proporcionando el compuesto del título (208 mg). EM M + 1: 494,19; RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 11,38 – 11,40 (m, 1 H), 8,54 – 8,56 (m, 1 H), 8,46 - 8,49 (m, 1 H), 8,20 (dd, 1 H), 8,15 (d, 1 H), 7,92 - 9,94 (m, 1 H), 7,34 - 7,42 (m, 2 H), 7,21 (d, 1 H), 7,11 - 7,15 (m, 1 H), 7,02 - 7,06 (m, 2 H), 6,37 - 6,40 (m, 1 H), 6,31 - 6,34 20 (m, 1 H), 3,55 (t, 2 H), 3,47 (t, 2 H), 3,28 - 3,30 (m, 1 H), 2,50 - 2,51 (m, 1 H), 2,34 (t, 2 H).
Ejemplo 14
Síntesis de N-1H-1,2,3-benzotriazol-6-il-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)-piperidina-1-carboxamida
Etapa 1
1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-ilcarbamato de fenilo 25
A una solución de 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-ilamina (1,85 g, 13,8 mmol, Alfa Aesar) en THF (10 ml) y CH3CN (8 ml) se añadió piridina (1,34 ml, 16,6 mmol) seguido de cloroformiato de fenilo (2,27 ml, 14,5 mmol) lentamente. La reacción se agitó durante toda una noche. La reacción se concentró proporcionando un aceite, que se repartió entre CH2Cl2 y agua. La fase orgánica se secó usando un separador de fases SPE y se concentró proporcionando un sólido. Esto se recogió en CH2Cl2 y el precipitado se filtró proporcionando el producto deseado (2,0 g, 57%) que se usó sin 30 purificación. EM M + 1: 256,06.
Etapa 2
A una solución de1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-ilcarbamato de fenilo (0,15 g, 0,62 mmol, de la etapa 1) en DMSO (5 ml) se añadió clorhidrato de 2-(3- piperidin-4-ilidenmetil-fenoxi)-5-trifluorometil-piridina (0,23 g, 0,62 mmol) (del ejemplo 1, etapa 5), seguido de trietilamina (0,16 ml, 1,2 mmol). La reacción se agitó a 60ºC durante toda una noche. La 35 reacción se enfrió y se añadió EtOAc (30 ml). La fase orgánica se lavó con agua, NH4Cl saturado, y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía (0 - 5% de MeOH / CH2Cl2) proporcionó el compuesto deseado en forma de una espuma (144 mg). EM (M + 1): 495,1; RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8,76 - 8,80 (m, 1 H), 8,54 - 8,56 (m, 1 H), 8,20 (dd, 1 H), 8,01 - 8,04 (m, 1 H), 7,76 - 7,82 (m, 1 H), 7,37 - 7,42 (m, 2 H), 7,21 (d, 1 H), 7,13 (d, 1 H), 7,02 - 7,05 (m, 2 H), 6,37 - 6,40 (m, 1 H), 3,56 (t, 2 H), 3,48 (t, 2 H), 3,28 - 40 3,30 (m, 1 H), 2,50 - 2,51 (m, 1 H), 2,33 - 2,38 (m, 2 H).
Ejemplo 15
Síntesis de N-{[4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}benciliden)-piperidin-1-il)carbonil}piridina-2-carboxamida
Etapa 1
Picolinoilcarbamato de fenilo 45
Se disolvió picolinamida (0,500 g, 16 mmol) en THF (25 ml) y se enfrió hasta -10ºC. A la solución, se añadió gota a gota litio diisopropil amiduro (5,1 ml, 2,0 M en heptano / THF / etil benceno, 10 mmol). La mezcla resultante se agitó a -10ºC durante 15 minutos después se trató con cloroformiato de etilo (1,69 ml, 12,3 mmol) en THF (5 ml). Después de 20 minutos la reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas tiempo en el que la reacción se inactivó con cloruro amónico acuoso saturado. La mezcla se extrajo con EtOAc y se secó la fase orgánica 50 sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice
(20 - 50% de EtOAc en heptano) proporcionando el producto deseado (0,504 g) que se usó sin purificación. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 7,18 - 7,26 (m, 3 H), 7,34 - 7,41 (m, 2 H), 7,54 (ddd, J = 7,63, 4,78, 1,23 Hz, 1 H), 7,92 (td, J = 7,74, 1,70 Hz, 1 H), 8,28 (dt, J = 7,82, 1,09 Hz, 1 H), 8,62 (ddd, J = 4,77, 1,67, 0,93 Hz, 1 H), 10,47 (s, 1 H).
Etapa 2
Se combinaron picolinoilcarbamato de fenilo (145 mg, 0,599 mmol, de la etapa 1), clorhidrato de 2-(3-piperidin-5 4-ilidenmetil-fenoxi)-5-trifluorometil- piridina (175 mg, 0,472 mmol) (del ejemplo 1, etapa 5), y diisopropiletil amina (0,16 ml, 0,92 mmol) en acetonitrilo (5 ml) y se calentó hasta 50ºC. Después de 3 horas la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró formando un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (20 - 75% de MeOH en CH2Cl2) proporcionando el compuesto deseado (0,152 g). EM IQPA (M + 1): 483,1, 376,1, 335,1; M – 481,1; RMN de 1H (CD3OD 400 MHz) δ ppm 2,45 - 2,72 (m, 4 H), 3,64 (m, 4 H), 6,47 (s, 1 H), 6,964 - 7,06 (m, 2 H), 7,08 10 - 7,20 (m, 2 H), 7,40 (td, J = 7,65, 0,91 Hz, 1 H), 7,63 (ddd, J = 7,63, 4,76, 1,23 Hz, 1 H), 1 H), 8,02 (td, J = 7,75, 1,69 Hz, 1 H), 8,08 (ddd, J = 8,71, 2,55, 0,61 Hz, 1 H), 8,18 (dt, J = 7,86, 1,08 Hz, 1 H), 8,42 (td, J = 1,72, 0,80 Hz, 1 H), 8,67 (ddd, J = 4,76, 1,69, 0,95 Hz, 1 H).
Ejemplo 16
Síntesis de 6-metil-N-{[4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}benciliden)- piperidin-1-il]arbonil}piridina-2-carboxamida 15
2-Metilpicolinoilcarbamato de fenilo (150 mg, 0,585 mmol, preparado de acuerdo con el procedimiento en el ejemplo 15, etapa 1 a partir de 6-metil-piridina-2-carboxamida), clorhidrato de 2-(3-piperidin-4-ilidenmetil-fenoxi)-5- trifluorometil-piridina (175 mg, 0,472 mmol) (del ejemplo 1, etapa 5), y diisopropiletil amina (0,16 ml, 0,92 mmol) se combinaron en acetonitrilo (5 ml) y se calentó hasta 50ºC. Después de 3 horas la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (10 - 75% de EtOAc en 20 CH2Cl2) proporcionando el compuesto del título (0,197 g). EM IQPA M + 497,2, 376,12, 335,12; RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz) δ ppm 2,61 (s, 3 H), 2,46 - 2,70 (m, 4 H), 3,64 (m, 4 H), 6,47 (s, 1 H), 6,96 - 7,06 (m, 2 H), 7,40 (td, J = 7,69, 0,73 Hz, 1 H), 7,50 (dd, J = 7,80, 0,46 Hz, 1 H), 7,88 (t, J = 7,71 Hz, 1 H), 7,98 (ddd, J = 7,74, 0,99, 0,50 Hz, 1 H), 8,08 (ddd, J = 8,73, 2,48, 0,66 Hz, 1 H), 8,42 (td, J = 1,75, 0,87 Hz, 1 H).
Ejemplo 17 25
Síntesis de 4-[3-(benciloxi)benciliden]-N-piridin-3-ilpiperidina-1- carboxamida
Etapa 1
Éster dietílico del ácido (3-benciloxi-bencil)-fosfónico
1-Benciloxi-3-bromometil-benceno (4,95 g, 17,9 mmol)se trató con fosfito de trietilo (3,2 ml, 18,7 mmol) y se calentó hasta 150ºC. Después de 3 horas la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró 30 proporcionando el compuesto del título que se usó sin purificación adicional (5,9 g).
Etapa 2
Éster terc-butílico del ácido 4-(3-benciloxi-benciliden)-piperidina-1- carboxílico
Siguiendo en procedimiento del ejemplo 1, etapa 4, se usaron el éster dietílico del ácido (3-benciloxi-bencil)-fosfónico (1,0 g, 3,0 mmol, de la etapa 1) y éster terc-butílico del ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico (500 mg, 2,5 35 mmol) proporcionando el compuesto del título (534 mg).
Etapa 3
Trifluoroacetato de 4-(3-benciloxi-benciliden)-piperidina
Se disolvió el éster terc-butílico del ácido 4-(3-benciloxi-benciliden)- piperidina-1-carboxílico (534 mg, 1,4 mmol) de la etapa 2 en CH2Cl2 (5 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (1,05 ml, 14,1 mmol). Después de 2 horas, la solución 40 se concentró proporcionando el compuesto del título que se usó sin purificación adicional (550 mg).
Etapa 4
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, etapa 6, se usaron trifluoroacetato de 4-(3-benciloxi-benciliden)-piperidina (550 mg, 1,4 mmol, de la etapa 3) y piridin-3-ilcarbamato de fenilo (331 mg, 1,55 mmol) proporcionando el compuesto del título (530 mg). EM (IQPA 10 V) AP + 400,2; RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz) δ ppm 2,40 - 2,46 (m, 2 H), 45 2,46 - 2,52 (m, 2 H), 3,48 - 3,54 (m, 2 H), 3,60 - 3,66 (m, 2 H), 5,08 (s, 2 H), 6,40 (s, 1 H), 6,76 - 6,89 (m, 3 H), 7,22 (t, J = 8,09 Hz, 1 H), 7,26 - 7,46 (m, 5 H), 7,86 - 7,95 (m, J = 8,36, 2,48, 1,45, 0,89 Hz, 1 H), 8,16 (dd, J = 4,81, 1,40 Hz, 1 H), 8,58 (d, J = 2,53 Hz, 1 H).
Ejemplo 18
Síntesis de N-2,1-benzoisoxazol-3-il-4-[3-(4-fluorofenoxi)benciliden]- piperidina-1-carboxamida
Etapa 1
Éster dietílico del ácido [3-(4-fluoro-fenoxi)-bencil]fosfónico
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 17, etapa 1, partiendo de bromuro de 3-(4-fluorofenoxi)bencilo (1,0 g, 5 3,6 mmol) produjo el compuesto del título (1,2 g).
Etapa 2
Éster terc-butílico del ácido 4-[3-(4-fluorofenoxi)-benciliden]-piperidina-1- carboxílico
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, etapa 4, usando el éster dietílico del ácido [3-(4-fluoro-fenoxi)-bencil]fosfónico (1,2 g, 3,5 mmol) (Etapa 1) y el éster terc-butílico del ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico (707 mg, 3,55 10 mmol) produjo el compuesto del título (1,05 g).
Etapa 3
Clorhidrato de 4-[3-(4-fluoro-fenoxi)-benciliden]-piperidina
El éster terc-butílico del ácido 4-[3-(4-fluorofenoxi)-benciliden]-piperidina- 1- carboxílico (1,05 g, 2,74 mmol) (etapa 2) se disolvió en CH2Cl2 (20 ml) y se trató con HCl en dietil éter (8,2 ml, 16,4 mmol). Después de 16 horas la 15 solución se concentró y se suspendió el residuo en dietil éter. El sólido resultante se filtró proporcionando el compuesto del título en forma de la sal clorhidrato (774 mg).
Etapa 4
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, etapa 6, se usaron clorhidrato de 4-[3-(4-fluoro-fenoxi)-benciliden]-piperidina (200 mg, 0,625 mmol) (etapa 3) y benzo[c]isoxazol-3-ilcarbamato de fenilo (175 mg, 0,688 mmol) 20 proporcionando el compuesto del título (275 mg). EM (IQPA 10 V) AP + 444,2, 284,2, AP - 442,2; RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 2,46 - 2,52 (m, 2 H), 2,57 - 2,63 (m, 2 H), 3,56 - 3,62 (m, 2 H), 3,66 - 3,72 (m, 2 H), 6,39 (s, 1 H), 6,78 - 6,87 (m, 2 H), 6,91 - 6,96 (m, J = 7,93, 1,25, 0,68, 0,57 Hz, 1 H), 6,97 - 7,07 (m, 4 H), 7,25 - 7,31 (m, 2 H), 7,47 (dt, J = 8,41, 0,77 Hz, 1 H), 7,50 - 7,55 (m, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 8,09 (d, J = 7,90 Hz, 1 H).
Ejemplo 19 25
Síntesis de N-(3,4-dimetilisoxazol-5-il)-4-[3-(4-fluorofenoxi)benciliden]- piperidina-1-carboxamida
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, etapa 6, se usaron clorhidrato de 4-[3-(4-fluoro-fenoxi)-benciliden]-piperidina (200 mg, 0,625 mmol, del ejemplo 18, etapa 3) y 3,4-dimetilisoxazol-5-ilcarbamato de fenilo (160 mg, 0,40 mmol) proporcionando el compuesto del título (196 mg). EM (IQPA 10 V) AP + 422,2, 284,2, AP - 420,2; RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz) δ ppm 1,83 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 2,42 (td, J = 5,76, 1,10 Hz, 2 H), 2,51 (td, J = 5,88, 1,13 Hz, 2 H), 30 3,47 - 3,52 (m, 2 H), 3,57 - 3,63 (m, 2 H), 6,40 (s, 1 H), 6,77 - 6,84 (m, 2 H), 6,94 - 6,98 (m, J = 7,78, 1,45, 0,77, 0,77 Hz, 1 H), 6,98 - 7,03 (m, 2 H), 7,05 - 7,13 (m, 2 H), 7,29 (t, J = 7,85 Hz, 1 H).
Ejemplo 20
Síntesis de 4-[3-(4-fluorofenoxi)benciliden]-N-piridin-3-ilpiperidina-1-carboxamida
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, etapa 6, se usaron clorhidrato de 4-[3-(4-fluoro-fenoxi)-benciliden]-35 piperidina (200 mg, 0,625 mmol, del ejemplo 18, etapa 3) y piridin-3-ilcarbamato de fenilo (147 mg, 0,688 mmol) proporcionando el compuesto del título (238 mg). EM (IQPA 10 V) AP + 404,3, AP - 402,1; RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz) δ ppm 2,43 (td, J = 5,79, 1,10 Hz, 2 H), 2,52 (td, J = 5,89, 1,01 Hz, 2 H), 3,51 - 3,55 (m, 2 H), 3,60 - 3,66 (m, 2 H), 6,40 (s, 1 H), 6,78 - 6,84 (m, 2 H), 6,95 - 6,98 (m, J = 7,67, 1,53, 0,75, 0,75 Hz, 1 H), 6,98 - 7,04 (m, 2 H), 7,05 - 7,15 (m, 2 H), 7,30 (t, J = 7,77 Hz, 1 H), 7,34 (ddd, J = 8,41, 4,84, 0,76 Hz, 1 H), 7,91 (ddd, J = 8,39, 2,60, 1,45 Hz, 1 H), 40 8,16 (dd, J = 4,85, 1,46 Hz, 1 H), 8,58 (dd, J = 2,62, 0,67 Hz, 1 H).
Ejemplo 21
Síntesis de N-(5-fenilpirazin-2-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxibenciliden)piperidina-1-carboxamida
Una solución de clorhidrato de 2-(3-piperidin-4-ilidenmetil-fenoxi)-5- trifluorometil-piridina (0,371 g, 1,00 mmol) (del ejemplo 1, etapa 5) y 5- fenilpirazin-2-ilcarbamato de fenilo (0,291 g, 1,00 mmol) en DMSO (2,5 ml) se trató con 45 diisopropiletilamina (0,155 g, 1,2 mmol) y se calentó hasta 60ºC. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (10% de NH3 1 N en MeOH, en
diclorometano) produciendo el compuesto del título (200 mg, 37%) en forma de cristales de color blanco después de trituración en dietil éter. EM (IQPA 10 V) AP + 532,25; RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 2,34 (dt, J = 5,46 Hz, 2 H), 2,46 (t, J = 5,46 Hz, 2 H), 3,46 (t, J = 5,46 Hz, 2 H), 3,50 (t, J = 5,46 Hz, 2 H), 6,37 (s, 1 H), 6,69 (d, J = 8,77 Hz, 1 H), 7,01 - 7,03 (m, 2 H), 7,10 (d, J = 7,81 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 8,59 Hz, 2 Hz, 1 H), 7,35 - 7,39 (m, 2 H), 7,43 - 7,47 (m, 2 H), 8,02 (dd, J = 7,03 Hz, 1,95 Hz, 2 H), 8,17 (dd, J = 8,78 Hz, 2,15 Hz, 1 H), 8,53 (d, J = 2,5 Hz 1 H), 8,85 (s, 1 H), 5 9,04 (s, 1 H), 9,63 (s, 1 H).
Ejemplo 22
Síntesis de N-(5-metil-pirazin-2-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)piperidina-1-carboxamida
Etapa 1
5-metilpirazin-2-ilcarbamato de fenilo 10
2-Amino-5-metil-pirazina (2,00 g, 21,25 mmol) se disolvió en THF (80 ml), se enfrió hasta 0ºC, y se trató con piridina (1,77 g, 22,3 mmol) seguido de la adición gota a gota de cloroformiato de fenilo (3,49 g, 22,3 mmol) en THF (30 ml). Después de agitar durante 3 horas, se añadieron 100 ml de MeCN y la mezcla de reacción se redujo hasta un volumen de 100 ml a vacío. El compuesto del título en forma de cristales de color blanco se recogió mediante filtración (2,5 g, 55% y se usó sin purificación adicional. 15
Etapa 2
Una solución de clorhidrato de 2-(3-piperidin-4-ilidenmetil-fenoxi)-5- trifluorometil-piridina (0,371 g, 1,00 mmol) (del ejemplo 1, etapa 5) y 5- metilpirazin-2-ilcarbamato de fenilo (0,214 g, 1,00 mmol, de la etapa 1) en DMSO (2,5 ml) se trató con diisopropiletilamina (0,155 g, 1,2 mmol) y se calentó hasta 60ºC. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato 20 de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (5% de NH3 1 N en MeOH, en diclorometano) produciendo el compuesto del título (200 mg, 37%) en forma de cristales de color blanco después de trituración en dietil éter. EM (IQPA 10 V) AP + 470,22; RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 2,33 (t, J = 5,46 Hz, 2 H), 2,37 (s, 3 H), 2,44 (t, J = 5,46 Hz, 2 H), 3,48 (t, J = 5,46 Hz, 2 H), 3,55 (t, J = 5,46 Hz, 2 H), 6,37 (s, 1 H), 7,02 - 7,04 (m, 25 2 H), 7,11 (d, J = 7,81 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 8,57 Hz, 1 H), 7,39 (t, J = 8,77 Hz, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 8,19 (dd, J = 8,58 Hz, 2,14 Hz, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 8,89 (s, 1 H), 9,04 (s, 1 H), 9,36 (s, 1 H).
Ejemplo 23
Síntesis de N-(6-metoxipirazin-2-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)piperidina-1-carboxamida
Etapa 1 30
6-metoxipirazin-2-ilcarbamato de fenilo
2-Amino-6-metoxi-pirazina (1,00 g, 8 mmol) se disolvió en una mezcla 1 : 2 de THF : MeCN (30 ml), se enfrió hasta 0ºC, y se trató con piridina (0,664 g, 8,3 mmol) seguido de la adición gota a gota de cloroformiato de fenilo (1,3 g, 8,3 mmol) en THF (10 ml). Después de agitar durante 18 horas, el sólido de color blanco resultante se recogió mediante filtración (1,3 g, 68%) y se usó sin purificación adicional. 35
Etapa 2
Una solución de clorhidrato de 2-(3-piperidin-4-ilidenmetil-fenoxi)-5- trifluorometil-piridina (0,371 g, 1,00 mmol) (del ejemplo 1, etapa 5) y 6- metoxipirazin-2-ilcarbamato de fenilo (0,245 g, 1,00 mmol, de la etapa 1) en DMSO (2,5 ml) se trató con diisopropiletilamina (0,155 g, 1,2 mmol) y se calentó hasta 60ºC. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo de nuevo con 40 acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se cristalizó en una mezcla 1 : 1 de hexanos y etil éter produciendo el compuesto del título (310 mg, 69%) en forma de cristales de color blanco. EM (IQPA 10 V) AP + 486,20; RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 2,33 (t, J = 5,46 Hz, 2 H), 2,44 (t, J = 5,46 Hz, 2 H), 3,46 (t, J = 5,46 Hz, 2 H), 3,55 (t, J = 5,46 Hz, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 6,37 (s, 1 H), 7,02 - 7,04 (m, 2 H), 7,11 (d, J = 7,62 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 8,60 Hz, 1 H), 7,38 (t, J = 8,77 45 Hz, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 8,20 (dd, J = 8,59 Hz, 2,14 Hz, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 9,25 (s, 1 H).
Ejemplo 24
Síntesis de N-(3-metil-pirazin-2-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)piperidina-1-carboxamida
Etapa 1
3-metilpirazin-2-ilcarbamato de fenilo
Una solución de 2-amino-3-metil-pirazina (1,50 g, 1,37 mmol) en una mezcla 1 : 2 de THF : MeCN (30 ml) y 5 piridina (0,664 g, 1,44 mmol) se trató gota a gota con cloroformiato de fenilo (1,3 g, 1,44 mmol) en THF (10 ml). Después de agitar durante 18 horas, la mezcla de reacción se concentró a vacío hasta un sólido y se usó sin purificación adicional.
Etapa 2
Una solución de clorhidrato de 2-(3-piperidin-4-ilidenmetil-fenoxi)-5- trifluorometil-piridina (0,510 g, 1,37 mmol) 10 (del ejemplo 1, etapa 5) y 3- metilpirazin-2-ilcarbamato de fenilo (0,315 g, 1,37 mmol, de la etapa 1) en DMSO (2,5 ml) se trató con diisopropiletilamina (0,170 g, 1,6 mmol) y se calentó hasta 60ºC. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (10% de NH3 1 N en MeOH, en 15 diclorometano) produciendo el compuesto del título (100 mg, 15%) en forma de cristales de color blanco después de trituración en dietil éter. EM (IQPA 10 V) AP + 470,22; RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 2,32 (s, 3 H), 2,34 (t, J = 5,46 Hz, 2 H), 2,45 (t, J = 5,46 Hz, 2 H), 3,46 (t, J = 5,46 Hz, 2 H), 3,54 (t, J = 5,46 Hz, 2 H), 6,39 (s, 1 H), 7,02 - 7,04 (m, 2 H), 7,12 (d, J = 7,60 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 8,20 Hz, 1 H), 7,39 (t, J = 8,01 Hz, 1 H), 8,20 (dd, J = 8,58 Hz, 2,74 Hz, 2 H), 8,22 (d, J = 2,54 Hz, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 9,12 (s, 1 H). 20
Ejemplo 25
Síntesis de N-(piridazin-4-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)piperidina-1-carboxamida
Etapa 1
Piridazin-4-ilcarbamato de fenilo
Una solución de 4-aminopiridazina (2,5 g, 26,3 mmol) en una mezcla 1 : 1 de THF : MeCN (20 ml) y piridina 25 (2,18 g, 27,6 mmol) se trató gota a gota con cloroformiato de fenilo (1,3 g, 27,6 mmol) en THF (10 ml). Después de agitar durante 18 horas, se recogió el sólido resultante y se secó proporcionando el compuesto de título (2 g, 37%).
Etapa 2
Una solución de clorhidrato de 2-(3-piperidin-4-ilidenmetil-fenoxi)-5- trifluorometil-piridina (0,371 g, 1,00 mmol) (del ejemplo 1, etapa 5) y piridazin- 4-ilcarbamato de fenilo (0,215 g, 1,00 mmol, de al etapa 1) en DMSO (2,5 ml) se 30 trató con diisopropiletilamina (0,155 g, 1,2 mmol) y se calentó hasta 60ºC. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se cristalizó en una mezcla 1 : 1 de hexanos y etil éter produciendo el compuesto del título (335 mg, 73%) en forma de cristales de color blanco. EM (IQPA 10 V) AP + 456,16; RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 35 2,36 (t, J = 5,46 Hz, 2 H), 2,44 (t, J = 5,46 Hz, 2 H + DMSO), 3,49 (t, J = 5,46 Hz, 2 H), 3,56 (t, J = 5,46 Hz, 2 H), 6,39 (s, 1 H), 7,03 - 7,04 (m, 2 H), 7,12 (d, J = 7,81 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 8,79 Hz, 1 H), 7,39 (t, J = 8,77 Hz, 1 H), 7,74 (dd, J = 5,86 Hz, 2,73 Hz, 1 H), 8,20 (d, J = 8,60 Hz, 2,15 Hz, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 8,85 (d, J = 5,86 Hz, 1 H), 9,20 (s, 1 H), 9,25 (d, J = 2,93 Hz, 1 H).
Ejemplo 26 40
Síntesis de N-(6-metoxipiridazin-3-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)piperidina-1-carboxamida
Etapa 1
6-Metoxipiridazin-3-ilcarbamato de fenilo
Una solución de 3-amino – 6 - metoxipiridazina (1,25 g, 10,00 mmol) en una mezcla 1 : 1 de THF : MeCN (20 ml) y piridina (0,83 g, 1,5 mmol) se trató gota a gota con cloroformiato de fenilo (1,65 g, 10,5 mmol) en THF (10 ml). 45 Después de agitar durante 3 horas, se recogió el sólido resultante y se secó proporcionando el compuesto de título (2 g, 81%).
Etapa 2
Una solución de clorhidrato de 2-(3-piperidin-4-ilidenmetil-fenoxi)-5- trifluorometil-piridina (0,371 g, 1,00 mmol) (del ejemplo 1, etapa 5) y 6- metoxipiridazin- 3-ilcarbamato de fenilo (0,215 g, 1,00 mmol, de la etapa 1) en DMSO (2,5 50
ml) se trató con diisopropiletilamina (0,155 g, 1,2 mmol) y se calentó hasta 60ºC. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se cristalizó en una mezcla 1 : 1 de hexanos y etil éter produciendo el compuesto del título (365 mg, 75%) en forma de cristales de color blanco. EM (IQPA 10 V) AP + 486,19; RMN de 1H (DMSO-d6, 400 5 MHz) δ ppm 2,33 (t, J = 5,46 Hz, 2 H), 2,44 (t, J = 5,46 Hz, 2 H + DMSO), 3,48 (t, J = 5,46 Hz, 2 H), 3,55 (t, J = 5,46 Hz, 2 H), 3,93 (s, 1 H), 6,37 (s, 1 H), 7,02 - 7,04 (m, 2 H), 7,11 (d, J = 9,37 Hz, 2 H), 7,21 (d, J = 8,79 Hz, 1 H), 7,39 (t, J = 8,77 Hz, 1 H), 7,86 (dd, J = 9,57 Hz, 1 H), 8,19 (dd, J = 8,59 Hz, 2,54 Hz, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 9,60 (s, 1 H).
Ejemplo 27
Síntesis de N-(6-cloropirazin-2-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)piperidina-1-carboxamida 10
Etapa 1
6-cloropirazin-2-ilcarbamato de fenilo
Una solución de 2-amino-6-cloropirazina (2,0 g, 15,44 mmol) en una mezcla 1 : 1 de THF : MeCN (20 ml) y piridina (1,28 g, 16,2 mmol) se trató gota a gota con cloroformiato de fenilo (2,54 g, 16,2 mmol) en THF (10 ml). Después de agitar durante 18 horas, se recogió el sólido resultante y se secó proporcionando el compuesto de título (2 15 g, 53%).
Etapa 2
Una solución de clorhidrato de 2-(3-piperidin-4-ilidenmetil-fenoxi)-5- trifluorometil-piridina (0,370 g, 1,00 mmol) (del ejemplo 1, etapa 5) y 6- cloropirazin-2-ilcarbamato de fenilo (0,262 g, 1,00 mmol, de la etapa 1) en DMSO (2,5 ml) se trató con diisopropiletilamina (0,170 g, 1,6 mmol) y se calentó hasta 60ºC. Después de 3 horas, la mezcla de reacción 20 se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice 5% de NH3 1 N en MeOH, en diclorometano) produciendo el compuesto del título (175 mg, 36%) en forma de cristales después de trituración en dietil éter. EM (IQPA 10 V) AP + 490,13; RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 2,32 (s, 3 H), 2,34 (t, J = 5,46 Hz, 2 H), 25 2,45 (t, J = 5,46 Hz, 2 H), 3,46 (t, J = 5,46 Hz, 2 H), 3,54 (t, J = 5,46 Hz, 2 H), 6,39 (s, 1 H), 7,02 - 7,04 (m, 2 H), 7,12 (d, J = 7,60 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 8,20 Hz, 1 H), 7,39 (t, J = 8,01 Hz, 1 H), 8,20 (dd, J = 5,28 Hz, 2,74 Hz, 2 H), 8,25 (s, 1 H), 9,0 (s, 1 H), 9,90 (s, 1 H).
Ejemplo 28
Síntesis de 4-(3-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)benciliden)-N-(6- bromopiridin-3-il)piperidina-1-carboxamida 30
Etapa 1
6-bromopiridin-3-ilcarbamato de fenilo
A una solución de 2-bromo-5-aminopiridina (3,0 g, 17,3 mmol) en THF (44 ml) enfriada hasta 0ºC se añadió piridina (1,8 ml, 21,7 mmol) seguido de coloroformiato de fenilo (2,3 ml, 18,2 mmol). Se formó un precipitado y la reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora. La reacción se agitó a T A durante toda una noche y se inactivó con HCL 1 N. 35 La mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua, NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color beige (4,81 g, 94% de rendimiento).
Etapa 2
A una solución de 6-bromopiridin-3-ilcarbamato de fenilo (1,03 g, 3,5 mmol) en DMSO (5 ml) se añadió 2-(3-40 (piperidin-4-ilidenmetil)-fenoxi)-5- (trifluorometil)-piridina (1,3 g, 3,51 mmol) seguido de trietilamina (0,98 ml, 7,01 mmol). La reacción se agitó a 60ºC durante toda una noche y se dejó enfriar hasta T A. la mezcla de reacción se repartió entre EtOAn y agua. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO4. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice ( 0 - 5% de MeOH / CH2Cl2) produjo el compuesto del título en forma de un aceite , que se espumó tras bombeo (1,76 g, 94% de rendimiento). EM (IQPA 10 V) AP + 2 535,08; RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 2,46 (t, 2 45 H), 2,59 (t, 2 H), 3,50 (t, 2 H), 3,59 (t, 2 H), 6,40 (s, 1 H), 6,47 (s a, 1 H), 6,97 - 7,03 (m, 3 H), 7,08 (d, 1 H), 7,36 - 7,41 (m, 2 H), 7,87 - 7,92 (m, 2 H), 8,20 (d, 1 H), 8,43 (d, 1 H).
Ejemplo 29
Síntesis de 4-(3-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)benciliden)-N-(2- fluorofenil)piperidina-1-carboxamida (PF-0455 1858)
A una solución de clorhidrato de 2-(3-(piperidin-4-ilidenmetil)- fenoxi)-5-(trifluorometil)-piridina (0,150 g) y 50 trietilamina (0,124 ml, 2,20 equiv) en diclorometano (2 ml, 0,2 M) se añadió isocianato de 4-fluorofenilo (0,050 ml, 1,1 equiv.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con
diclorometano (2 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0 - 10% de acetato de etilo / diclorometano) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,172 g, 90% de rendimiento). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 2,47 (2 H, t, J = 6,0 Hz,), 2,61 (2 H, t, J = 5,6 Hz), 3,52 (2 H, t, J = 6,0 Hz), 3,61 (2 H, t, J = 5,8 Hz), 6,41 (1 H, s), 6,64 (1 H, t, J = 3,5 Hz), 6,94 - 7,05 (5 H, m), 7,07 - 7,12 (2 H, 5 m), 7,39 (1 H, t, J = 7,80 Hz), 7,90 (1 H, dd, J = 8,8, 2,5 Hz), 8,10 (1 H, td, J = 8,2, 1,7 Hz), 8,44 (1 H, dd, J = 1,6, 0,8 Hz).
Ejemplo 30
Síntesis de 4-(3-(5-cianopiridin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridin-3-il) piperidina-1-carboxamida
Una solución de trifluoroacetato de 2-(3-piperidin-4-ilidenmetil-fenoxi)-5- cianopiridina (0,280 g, 0,72 mmol) y 10 piridin-3-ilcarbamato de fenilo (0,154 g, 0,72 mmol) en DMSO (2,0 ml) se trató con diisopropiletilamina (0,170 g, 1,6 mmol) y se calentó hasta 60ºC. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron formando un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (5% de NH3 1 N en MeOH, en diclorometano) produciendo el 15 compuesto del título (155 mg, 52%) en forma de cristales de color blanco después de trituración en dietil éter. EM (IQPA 10 V) AP + 412,16; RMN de 1H (DMSOd-d6, 400 MHz) δ ppm 2,34 (dt, J = 5,46 Hz, 2 H), 2,45 (t, J = 5,46 Hz, 2 H), 3,46 (t, J = 5,46 Hz, 2 H), 3,54 (t, J = 5,46 Hz, 2 H), 6,39 (s, 1 H), 7,02 - 7,04 (m, 2 H), 7,12 (d, J = 7,60 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 8,20 Hz, 1 H), 7,25 - 7,27 (m, 1 H), 7,39 (t, J = 8,01 Hz, 1 H), 7,83 (dd, J = 5,28 Hz, 2,74 Hz, 2 H), 8,10 (d, J = 2,86 Hz, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 8,8 (m, 1 H), 8,75 (s, 1 H). 20
Ejemplo 31
Síntesis de N-(piridin-3-il)-4-(3-{[fenil-2-il]oxi}benciliden)-piperidina-1- carboxamida
Etapa 1
2-(3-Piperidin-4-iliden-metil-fenoxi)benceno
Una suspensión de 4-(3-hidroxibenciliden)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (500 mg, 1,73 mmol), ácido 25 fenil bórico (418 mg, 3,43 mmol), acetato cúprico (314 mg, 1,73 mmol), trietil amina (1,21 ml, 1,8 mmol), y tamices de polvo de 4 Ǻ (300 mg) en diclorometano (15 ml) se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con disolvente adicional y se filtró para retirar el material sólido, se lavó sucesivamente con NaOH 1 N y salmuera, se secó sobre Na2SO4 proporcionando un aceite de color marrón. Este material se purificó mediante cromatografía en columna (1 : 4 de acetato de etilo : heptano) proporcionando el intermedio material Boc - protegido 30 (190 mg, 33%). Este material se disolvió en diclorometano (20 ml) y se agitó con ácido trifluoroacético (1 ml) durante 3 días a temperatura ambiente. La reacción se concentró hasta una espuma que se disolvió en tolueno y se volvió a evaporar proporcionando el compuesto del título que se usó en la siguiente reacción.
Etapa 2
A una solución de 2-(3-Piperidin-4-iliden-metil-fenoxi)benceno (0,068 g, 0,26 mmol de la etapa 1) y piridin-3-35 ilcarbamato de fenilo (0,100 g, 0,47 mmol) en DMSO (2,0 ml) se trató con diisopropiletilamina (0,170 g, 1,6 mmol) y se calentó hasta 60ºC. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaOH 1 N y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (10% de metanol en acetato de etilo) produciendo el compuesto del 40 título (40 mg, 40%) en forma de cristales de color blanco después de trituración en dietil éter. EM (IQPA 10 V) AP + 386,11; RMN de 1H (DMSOd-d6, 400 MHz) δ ppm 2,32 (dt, J = 5,46 Hz, 2 H), 2,41 (t, J = 5,46 Hz, 2 H), 3,43 (t, J = 5,46 Hz, 2 H), 3,53 (t, J = 5,46 Hz, 2 H), 6,35 (s, 1 H), 6,80 (s, 1 H), 6,83 (dd, J = 8,19 Hz, 2,14 Hz, 1 H), 7,00 (m, 3 H), 7,12 (d, J = 7,39 Hz, 1 H), 7,23 (dd, J = 8,38 Hz, 4,68 Hz, 2 H), 7,31 - 7,39 (m, 4 H), 7,84 (dd, J = 8,39 Hz, 3,9 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 4,67 Hz, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,70 (s, 1 H). 45
Ejemplo 32
Síntesis de N-(piridazin-3-il)-4-(3-{[fenil-2-il]oxi}benciliden)-piperidina-1- carboxamida
Una solución de 2-(3-piperidin-4-iliden-metil-fenoxi)benceno (0,068 g, 0,26 mmol de la etapa 1) y piridazin-3-ilcarbamato de fenilo (0,100 g, 0,47 mmol) en DMSO (2,0 ml) se trató con diisopropiletilamina (0,170 g, 1,6 mmol) y se calentó hasta 60ºC. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase 50 orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaOH 1 N y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (10% de metanol en acetato de etilo) produciendo el compuesto del título (45 mg, 50%) en forma de cristales de color blanco después de trituración en dietil éter. EM (IQPA 10 V) AP + 387,11; RMN de 1H (DMSOd-d6, 400 MHz) δ ppm 2,32 (t, J = 5,46 Hz, 2 H), 2,41 (t, J = 5,46 Hz, 2 H), 3,43 (t, J = 5,46 55
Hz, 2 H), 3,53 (t, J = 5,46 Hz, 2 H), 6,34 (s, 1 H), 6,79 (d, J = 1,76 Hz, 1 H), 6,83 (dd, J = 7,41 Hz, 2,54 Hz, 1 H), 7,00 (m, 3 H), 7,12 (d, J = 2,14 Hz, 1 H), 7,31 - 7,39 (m, 4 H), 7,52 (dd, J = 8,97 Hz, 4,68 Hz, 2 H), 7,96 (d, J = 9,16 Hz, 1 H), 8,80 (d, J = 4,72 Hz, 1 H), 9,84 (s, 1 H).
Ejemplo 33
Síntesis de 4-{3-[(5-bromopiridin-2-il)oxi]benciliden}-N-piridin-3- ilpiperidina-1- carboxamida 5
Etapa 1
3-(5-Bromopiridin-2-iloxi)fenil)metanol
Se suspendieron 3-hidroximetil-fenol (3,205 g, 25,82 mmol), 5-bromo-2-fluoropiridina (5,00 g, 28,4 mmol) y carbonato de cesio (9,26 g, 28,4 mmol) en DMSO (40 ml) y se calentó hasta 100ºC. Después de agitar durante 16 horas, la mezcla de reacción se repartió entre agua (400 ml) y acetato de etilo (400 ml). La fase orgánica se separó y la 10 fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice (10 - 60%, EtOAc : heptano) produciendo el producto deseado (5,71 g, 79% de rendimiento) en forma de un aceite transparente. EM (IQPA) M + 1 = 280,0; RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 1,82 (s, 1 H), 4,70 (s, 2 H), 6,84 (dd, J = 8,58, 0,58 Hz, 1 H), 7,00 - 7,06 (m, 1 H), 7,13 (t, J = 1,75 Hz, 1 H), 7,17 - 7,23 (m, 1 H), 7,38 (t, J = 7,80 Hz, 1 H), 7,76 (dd, J = 8,77, 15 2,53 Hz, 1 H), 8,20 (dd, J = 2,63, 0,49 Hz, 1 H).
Etapa 2
5-Bromo-2-(3-(clorometil)fenoxi)piridina
3-(5-Bromopiridin-2-iloxi)fenil)metanol (3,00 g, 10,7 mmol), en diclorometano (30 ml), se enfrió hasta 0ºC, y se trató gota a gota con cloruro de tionilo (0,86 ml, 11,8 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura 20 ambiente y se agitó durante 1 hora. Se añadió tolueno (5 ml) y la mezcla se concentró mediante evaporación. El residuo se evaporó de nuevo en tolueno y se secó a alto vacío produciendo el producto deseado (3,09 g, 97%) en forma de un semisólido de color blanco. EM (IQPA) M + 1 = 300,0; RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz) δ ppm 4,64 (s, 2 H), 6,93 (dd, J = 8,68, 0,68 Hz, 1 H), 7,07 (ddd, J = 8,19, 1,17, 0,97 Hz, 1 H), 7,15 - 7,21 (m, 1 H), 7,24 - 7,30 (m, 1 H), 7,40 (t, J = 7,90 Hz, 1 H), 7,94 (dd, J = 8,77, 2,53 Hz, 1 H), 8,19 (dd, J = 2,53, 0,58 Hz, 1 H). 25
Etapa 3
3-(5-bromopiridin-2-iloxi)bencilfosfonato de dietilo
5-Bromo-2-(3-(clorometil)fenoxi)piridina (3,08 g, 10,3 mmol) de la etapa 2 se trató sin disolvente con trietilfosfito (2,65 ml, 15,5 mmol) y se calentó hasta 150ºC. Después de 5 horas, la mezcla de reacción se retiró del baño de calentamiento y se trató lentamente con heptano hasta que precipitó un aceite. Se añadió acetato de etilo hasta que la 30 mezcla se hizo homogénea. Se añadió lentamente heptano de nuevo (a una temperatura más fría) hasta que se formó un precipitado de color blanco. Después de la adición de más heptano y agitación durante 15 minutos, el precipitado se filtró produciendo un sólido de color blanco (3,35 g, 81% de rendimiento). EM (IQPA) M + 1 = 400,0; RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 1,26 (t, J = 7,02 Hz, 6 H), 3,17 (d, J = 21,64 Hz, 2 H), 3,98 - 4,08 (m, 4 H), 6,84 (d, J = 8,77 Hz, 1 H), 7,00 - 7,05 (m, 1 H), 7,08 (c, J = 2,21 Hz, 1 H), 7,15 - 7,20 (m, 1 H), 7,35 (t, J = 7,90 Hz, 1 H), 7,77 (dd, J = 8,58, 2,53 35 Hz, 1 H), 8,21 (d, J = 2,73 Hz, 1 H).
Etapa 4
4-(3-(5-bromopiridin-2-iloxi)benciliden)piperidina-1-carboxilato de terc- butilo
3-(5-bromopiridin-2-iloxi)bencilfosfonato de dietilo (2,00 g, 5,00 mmol) de la etapa 3 y 1,4,7,10,13-pentaoxaciclopentadecano (15-corona-5, 0,025 ml, 0,13 mmol) se combinaron en THF (7 ml). La mezcla se enfrió hasta 40 0ºC y se añadió hidruro de sodio (210 mg, dispersión al 60% en aceite mineral, 5,25 mmol). La reacción se calentó hasta temperatura ambiente, se agitó durante 30 minutos y después se volvió a enfriar hasta 0ºC. Se añadió una solución de éster terc- butílico del ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico (1,05 g, 5,25 mmol) en THF (4 ml) y la reacción se calentó hasta temperatura ambiente. Después de 16 horas, se añadió una cantidad adicional de hidruro de sodio (punta de espátula) y la mezcla se agitó durante 6 horas adicionales. Se añadió agua y la mezcla se extrajo dos veces 45 con acetato de etilo. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron hasta un aceite de color amarillo. Este material se cristalizó en éter isopropílico / heptano caliente. El sobrenadante se decantó y el sólido se lavó con heptano y se secó a vacío produciendo el compuesto del título (1,37 g, 62% de rendimiento) en forma de un sólido blanquecino. EM (IQPA) M + 1 = 345,0; RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 1,48 (s, 9 H), 2,30 - 2,37 (m, 2 H), 2,44 - 2,50 (m, 2 H), 3,38 - 3,44 (m, 2 H), 3,48 - 3,54 (m, 2 H), 6,35 (s, 1 H), 6,85 (dd, 50 J = 8,77, 0,58 Hz, 1 H), 6,94 - 7,00 (m, 2 H), 7,03 - 7,07 (m, 1 H), 7,35 (t, J = 7,80 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J = 8,67, 2,63 Hz, 1 H), 8,23 (dd, J = 2,53, 0,58 Hz, 1 H).
Etapa 5
Trifluoroacetato de 5-bromo-2-(3-(piperidin-4-ilidenmetil)fenoxi)piridina
Se disolvió el 4-(3-(5-bromopiridin-2-iloxi)benciliden)piperidina-1- carboxilato de terc-butilo (1,36 g, 3,05 mmol) de la etapa 4 en CH2Cl2 (15 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (6 ml). Después de 2 horas, se añadió tolueno y la reacción se concentró a vacío. Después de evaporar otra vez en tolueno, se secó el residuo a vacío produciendo el 5 compuesto del título (2,08 g, rendimiento cuantitativo basado en 3 eq. de ácido trifluoroacético) en forma de un aceite de color naranja. Este material se disolvió en acetonitrilo (0,33 mmol/ml) y se usó en la siguiente etapa.
Etapa 6
El trifluoroacetato de 5-bromo-2-(3-(piperidin-4-ilidenmetil)fenoxi)piridina (1 mmol de la etapa 5) en acetonitrilo (3 ml) se trató con piridin-3-ilcarbamato de fenilo (236 mg, 1,10 mmol) y diisopropiletilamina (0,52 ml, 3,00 mmol) y se 10 agitó a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice (0 - 7% de etanol (que contenía Na4OH ac. al 11%) : diclorometano produciendo el compuesto del título (0,340 g, 73%) en forma de una espuma de color blanco. EM (IQPA) M + 1 = 465; RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 2,07 (s a, 1 H), 2,44 - 2,50 (m, 2 H), 2,57 - 2,63 (m, 2 H), 3,50 - 3,56 (m, 2 H), 3,60 - 3,66 (m, 2 H), 6,40 (s, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 6,86 (dd, J = 8,77, 0,58 Hz, 1 H), 6,96 - 7,02 (m, 2 H), 7,04 - 7,09 (m, 1 H), 7,23 - 7,27 15 (m, 1 H), 7,37 (t, J = 7,90 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J = 8,58, 2,53 Hz, 1 H), 8,02 - 8,07 (m, 1 H), 8,23 (dd, J = 2,63, 0,68 Hz, 1 H), 8,27 (dd, J = 4,68, 1,36 Hz, 1 H), 8,49 (dd, J = 2,34 Hz, 1 H)
Ejemplo 34
Síntesis de 4-(3-(5-bromopiridin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridazin-3- il)piperidina-1- carboxamida
El trifluoroacetato de 5-bromo-2-(3-(piperidin-4-ilidenmetil)fenoxi)piridina (1 mmol, de la etapa 5), en acetonitrilo 20 (3 ml) se trató con piridazin-3- ilcarbamato de etilo (184 mg, 1,10 mmol) y diisopropiletilamina (0,52 ml, 3,00 mmol) y se calentó hasta 180ºC en un microondas durante 40 minutos. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice (0 - 6% de etanol (que contenía NH4OH ac. al 11% : diclorometano) produciendo una espuma de color amarillo claro (168 mg, 36% de rendimiento). EM (IQPA) M + 1 = 466,0; RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 2,48 (t, J = 5,46 Hz, 2 H), 2,58 - 2,65 (m, 2 H), 3,60 (t, J = 5,75 Hz, 2 H), 3,65 - 3,74 (m, 2 H), 25 6,42 (s, 1 H), 6,86 (dd, J = 8,67, 0,49 Hz, 1 H), 6,96 - 7,03 (m, 2 H), 7,07 (d, J = 7,60 Hz, 1 H), 7,38 (t, J = 7,80 Hz, 1 H), 7,44 (dd, J = 9,16, 4,48 Hz, 1 H), 7,79 (dd, J = 8,77, 2,53 Hz, 1 H), 8,24 (t, J = 2,53, 0,39 Hz, 1 H), 8,26 - 8,37 (m, 1 H), 8,79 (s a, 1 H).
Ejemplo 35
Síntesis de 4-(3-(5-bromopiridin-2-iloxi)benciliden)-N-(3,4-dimetilisoxazol- 5-il)piperidina-1- carboxamida 30
El trifluoroacetato de 5-bromo-2-(3-(piperidin-4-ilidenmetil)fenoxi)piridina (0,584 mmol, de la etapa 5), en acetonitrilo (1,75 ml) se trató con 3,4- dimetilisoxazol-5-ilcarbamato de fenilo (100 mg, 0,467 mmol, preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en Synthesis, 1997, 1189 - 1194 a partir de 3,4-dimetilisoxazol-5-amina) y diisopropiletilamina (0,305 ml, 1,75 mmol) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice (0 - 6% de etanol (que contenía 35 NH4OH ac. al 11%: diclorometano) produciendo un aceite transparente que se evaporó en isopropil éter / diclorometano y se evaporó de nuevo en dietil éter / diclorometanop proporcionando el compuesto del título (0,200 g, 96% de rendimiento) en forma de una espuma de color blanco. EM (IQPA) M + 1 = 483,1; RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 1,89 (s, 3 H), 2,43 - 2,49 (m, 2 H), 2,56 - 2,62 (m, 2 H), 3,45 - 3,52 (m, 2 H), 3,56 - 3,62 (m, 2 H), 6,41 (s a, 1 H), 6,61 (s a, 1 H), 6,86 (dd, J = 8,68, 0,49 Hz, 1 H), 6,95 - 7,02 (m, 2 H), 7,04 - 7,09 (m, 1 H), 7,37 (t, J = 7,90 Hz, 1 H), 7,79 (dd, 40 J = 8,58, 2,53 Hz, 1 H), 8,22 - 8,24 (m, 1 H).
Ejemplo 36
Síntesis de 4-(3-(5-bromopirimidin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridin-3- il)piperidina-1-carboxamida
Etapa 1
(3-(5-bromopirimidin-2-iloxi)fenil)metanol 45
El alcohol 3-hidroxibencílico (1,50 g, 12,1 mmol) y 2-cloro-5-bromopirimidina (2,57 g, 13,3 mmol) se suspendieron en DMSO (20 ml), se trató con carbonato de cesio (4,35 g, 13,4 mmol) y se calentó hasta 110ºC. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se enfrió y repartió entre agua (200 ml) y heptano : acetato de etilo (1 : 1, 200 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo de nuevo con heptano : acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante 50 cromatografía ultrarrápida sobre sílice (20 - 70% de EtOAc : heptano) produciendo el compuesto del título (0,790 g, 23% de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo claro. EM (IQPA) M + 1 = 281,0; RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 4,74 (s, 2 H), 7,08 - 7,14 (m, 1 H), 7,20 - 7,23 (m, 1 H), 7,25 - 7,30 (m, 1 H), 7,43 (t, J = 7,80 Hz, 1 H), 8,57 (s, 2 H).
Etapa 2
5-Bromo-2-(3-(clorometil)fenoxi)pirimidina
(3-(5-Bromopiridin-2-iloxi)fenil)metanol (0,790 g, 2,81 mmol) en diclorometano (9 ml) se enfrió hasta 0ºC y se trató gota a gota con cloruro de tionilo (0,215 ml, 2,95 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se añadió tolueno (5 ml) y la mezcla se concentró proporcionando el compuestyo 5 del título (0,815 g, 97%) en forma de un semisólido. EM (IQPA) M + 1 = 299.0
Etapa 3
3-(5-bromopirimidin-2-iloxi)bencilfosfonato de dietilo
5-Bromo-2-(3-(clorometil)fenoxi)pirimidina (810 mg, 2,70 mmol) se trató con trietilfosfito (1 ml, 2,2 mmol) y se calentó hasta 150ºC. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se retiró del calentamiento y se añadieron acetato de 10 etilo (aproximadamente 3 ml) seguido de heptano. A medida que se enfrió la mezcla de reacción se formó un precipitado de aceite. La mezcla se hizo homogénea mediante la adición de acetato de etilo. Se añadió gota a gota heptano hasta que se formó un precipitado sólido de color blanco. Se añadió heptano adicional y se filtró el sólido, se lavó con heptano y se secó a vacío produciendo el compuesto del título (0,737 g, 68 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco . EM (IQPA) M + 1 = 401,0; RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 1,26 (t, J = 6,92 Hz, 6 H), 3,18 (d, J = 21,64 Hz, 2 H), 3,98 15 - 4,10 (m, 4 H), 7,06 - 7,11 (m, 1 H), 7,15 (c, J = 2,01 Hz, 1 H), 7,20 - 7,26 (m, 1 H), 7,35 - 7,42 (m, 1 H), 8,56 (s, 2 H).
Etapa 4
4-(3-(5-bromopirimidin-2-iloxi)benciliden)piperidina-1-carboxilato de terc- butilo
3-(5-bromopirimidin-2-iloxi)bencilfosfonato de dietilo (0,700 g, 1,74 mmol) de la etapa 3 y 1,4,7,10,13-pentaoxaciclopentadecano (15-corona-5, 0,017 ml, 0,087 mmol) se suspendieron en THF (2 ml). La mezcla se enfrió 20 hasta 0ºC y se añadió hidruro de sodio (84 mg, dispersión al 60% en aceite mineral, 2,1 mmol). La reacción se calentó hasta temperatura ambiente, se agitó durante 30 minutos y después se volvió a enfriar hasta 0ºC. Se añadió una solución de éster terc- butílico del ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico (0,452 g, 2,27 mmol) en THF (1,5 ml) y la reacción se calentó hasta temperatura ambiente. Después de 40 horas, se añadió agua y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio 25 anhidro, se filtraron y se concentraron hasta un aceite de color naranja (aproximadamente 1 g). Este material se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice (10 - 40% de EtOAc : heptano) produciendo el compuesto del título (0,285 g, 37% de rendimiento). EM (IQPA) M - 100 = 346; RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 1,48 (s, 9 H), 2,30 - 2,37 (m, 2 H), 2,43 - 2,52 (m, 2 H), 3,37 - 3,45 (m, 2 H), 3,48 - 3,55 (m, 2 H), 6,36 (s, 1 H), 6,99 - 7,05 (m, 2 H), 7,11 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 7,39 (t, J = 7,90 Hz, 1 H), 8,58 (s, 2 H). 30
Etapa 5
Trifluoroacetato de 5-bromo-2-(3-(piperidin-4-ilidenmetil)fenoxi)piridimina
Se suspendió el 4-(3-(5-bromopirimidin-2-iloxi)benciliden)piperidina-1- carboxilato de terc-butilo (0,285 g, 0,629 mmol) en diclorometano (4 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió tolueno y la reacción se concentró a vacío. Después de evaporar de nuevo en 35 tolueno, el residuo se secó a vacío produciendo el compuesto del título (0,385 g, rendimiento cuantitativo basado en 2,3 eq. de ácido trifluoroacético) en forma de un aceite de color naranja. Este material se disolvió en acetonitrilo (3 ml) y se usó en la siguiente etapa.
Etapa 6
El trifluoroacetato de 5-bromo-2-(3-(piperidin-4-ilidenmetil)fenoxi)pirimidina (0,315 mmol de la etapa 5) en 40 acetonitrilo (1,5 ml) se trató con piridin-3-ilcarbamato de fenilo (75 mg, 0,35 mmol, preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en Synthesis, 1997, 1189 - 1194 a partir de 3-aminopiridina) y diisopropiletilamina (0,192 ml, 1,10 mmol) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 72 horas, la reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (0 - 10% de etanol (que contenía Na4OH ac. al 11%) : diclorometano) produciendo el compuesto del título (0,114 g, 78% de rendimiento) en forma de una espuma de color 45 blanco. EM (IQPA) M + 1 = 466,1; RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 2,48 (t, J = 5,36 Hz, 2 H), 2,61 (t, J = 5,36 Hz, 2 H), 3,55 - 3,63 (m, 2 H), 3,66 - 3,73 (m, 2 H), 6,41 (s, 1 H), 7,01 - 7,09 (m, 2 H), 7,12 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 7,40 (t, J = 7,80 Hz, 1 H), 7,43 - 7,48 (m, 1 H), 7,89 (s a, 1 H), 8,21 (d, J = 4,29 Hz, 1 H), 8,48 (d, J = 8,97 Hz, 1 H), 8,58 (s, 2 H), 8,88 (s a, 1 H).
Ejemplo 37 50
Síntesis de 4-(3-(5-bromopirimidin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridazin-3- il)piperidina-1-carboxamida
El trifluoroacetato de 5-bromo-2-(3-(piperidin-4- ilidenmetil)fenoxi)pirimidina (0,315 mmol, de la etapa 5), en acetonitrilo (1,5 ml) se trató con piridazin-3-ilcarbamato de fenilo (75 mg, 0,35 mmol) y diisopropiletilamina (0,192 ml,
1,10 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (0 - 10% de etanol (que contenía Na4OH ac. al 11%) : diclorometano produciendo el compuesto del título (0,099 mg, 67% de rendimiento) en forma de una espuma de color blanco. EM (IQPA) M = 466,0; RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 2,50 (t, J = 5,56 Hz, 2 H), 2,63 (m, 2 H), 3,60 (t, J = 5,65 Hz, 2 H), 3,59 - 3,67 (m, 2 H), 3,73 (t, J = 4,39 Hz, 2 H), 6,44 (s, 1 H), 7,02 - 7,09 (m, 2 H), 7,12 (d, J = 7,60 Hz, 1 5 H), 7,12 (d, J = 7,60 Hz, 1 H), 7,41 (t, J = 7,90 Hz, 1 H), 7,49 (dd, J = 9,06, 4,58 Hz, 1 H), 8,41 - 8,50 (m, 1 H), 8,59 (s, 2 H), 8,78 (s a, 1 H).
Ejemplo 38
Síntesis de 4-(3-(5-ciclopropilpiridin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridin-3- il)piperidina-1- carboxamida
Etapa 1 10
4-(3-(5-ciclopropilpiridin-2-iloxi)benciliden)piperidina-1-carboxilato de terc- butilo
A una solución de 4-(3-(5-bromopiridin-2-iloxi)benciliden)piperidina-1- carboxilato de terc-butilo (ejemplo 33, etapa 4) (1,64 g, 3,68 mmol) en tolueno (12 ml) y agua (0,6 ml) en una atmósfera de N2 se añadió ácido ciclopropil bórico (410 mg, 4,77 mmol), fosfato de potasio (2,24 g, 12,9 mmol) triciclohexilfosfina (103 mg, 0,367 mmol) y acetato de paladio (41,2 mg, 0,184 mmol). La mezcla se calentó a 80ºC durante toda una noche. La reacción se enfrió hasta T A y 15 se añadió agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. La purificación mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (0 - 50% de EtOAc / hexano) proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite que solidificó en la bomba de vacío (1,3 g, 87% de rendimiento).
Etapa 2 20
Trifluoroacetato de 5-ciclopropil-2-(3-(piperidin-4-ilidenmetil) fenoxi)piridina
A una solución de 4-(3-(5-ciclopropilpiridin-2-iloxi)benciliden)piperidina-1- carboxilato de terc- butilo (350 mg, 0,861 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) se añadió ácido trifluoroacético (2 ml, 25,8 mmol). La reacción se agitó a T A durante toda una noche. La reacción se concentró proporcionando un aceite. Se añadió CH2Cl2 y la mezcla se concentró de nuevo proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite (253 mg, 70% de rendimiento). 25
Etapa 3
A una solución de trifluoroacetato de 5-ciclopropil-2-(3-(piperidin-4- ilidenmetil) fenoxi)piridina (125 mg, 0,408 mmol) en DMSO (5 ml) se añadió piridin-3-ilcarbamato de fenilo (87,4 mg, 0,408 mmol) seguido de trietilamina (0,12 ml, 0,82 mmol). La reacción se calentó hasta 60ºC durante toda una noche y después se dejó enfriar hasta T A. la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se secó y se concentró. La purificación mediante 30 cromatografía en columna sobre gel de sílice (0 - 5% de MeOH / CH2Cl2) produjo el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (101 mg, 58% de rendimiento). EM (IQPA 10 V) AP + 2 427,07; RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 0,61 - 0,66 (m, 2 H), 0,93 - 0,99 (m, 2 H), 1,55 (s, 1 H), 1,81 - 1,89 (m, 1 H), 2,45 (t, 2 H), 2,58 (t, 2 H), 3,50 (t, 2 H), 3,60 (t, 2 H), 3,38 (s, 1 H), 6,44 (s, 1 H), 6,80 (d, 1 H), 6,94 (s a, 1 H), 6,96 - 7,01 (m, 2 H), 7,20 - 7,23 (m, 1 H), 7,29 - 7,35 (m, 2 H), 7,99 - 7,8,01 (m, 1 H), 8,26 (d, 1 H), 8,42 (d, 1 H). 35
Ejemplo 39
Síntesis de 4-(3-(5-ciclopropilpiridin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridazin-3- il)piperidina-1-carboxamida
Etapa 1
Piridazin-3-amina
A una solución de 6-cloropiridazin-3-amina (19,2 g, 148 mmol) en EtOH (500 ml) se añadió catalizador de Pd al 40 10% sobre carbono (no reducido, 55% de agua). Se añadió trietilamina (50 ml) y la mezcla se hidrogenó a 500 psi (3447,4 kPa) / mol durante 1,9 horas. La reacción se filtró y se lavó el etanol con NH4Cl. La fase orgánica se concentró proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (11 g, 78% de rendimiento). EM (IQPA 10 V) AP + 1 96,2.
Etapa 2 45
Piridazin-3-ilcarbamato de fenilo
A una suspensión de piridazin-3-amina (5 g, 50 mmol) en THF (50 ml) y CH3CN (70 ml) se añadió piridina (5,10 ml, 63,1 mmol) seguido de cloroformiato de fenilo (6,95 ml, 55,2 mmol) lentamente. La reacción se agitó durante toda una noche. La reacción se filtró retirando el precipitado. El filtrado se concentró y después se recogió en CH2Cl2 que se lavó con agua. La fase orgánica se secó usando separadores de fase SPE y se concentró. El residuo se purificó 50 mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (0 - 5% de MeOH / CH2Cl2). Un producto secundario no deseado
eluyó primero seguido del compuesto del título que se concentró proporcionando un sólido de color blanco (7,5 g, 70% de rendimiento). EM (IQPA 10 V) AP + 1 216,12; RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 7,20 - 7,24 (m, 2 H), 7,25 - 7,28 (m, 1 H), 7,39 - 7,44 (m, 2 H), 7,64 - 7,69 (m, 1 H), 8,05 (dd, 1 H), 8,94 (dd, 1 H), 11,34 (s, 1 H).
Etapa 3
A una solución de trifluoroacetato de 5-ciclopropil-2-(3-(piperidin-4- ilidenmetil)fenoxi)piridina (0,972 g, 3,17 5 mmol) en CH3CN (10 ml) se añadió piridazin-3-ilcarbamato de fenilo (0,751 g, 3,49 mmol) seguido de diisopropiletilamina (2,76 ml, 15,9 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (0 - 15% de EtOH / CH2Cl2) produciendo el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (1,19 g). La recristalización en diisopropil éter caliente con unas pocas gotas de metanol produjo el compuesto del título en forma de un sólido 10 blanquecino (0,857 g, 63% de rendimiento). EM (IQPA 10 V) AP + 2 428,09; RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 0,61 - 0,67 (m, 2 H), 0,93 - 0,99 (m, 2 H), 1,82 - 1,90 (m, 1 H), 2,45 (t, 2 H), 2,59 (t, 2 H), 3,54 (t, 2 H), 3,64 (t, 2 H), 6,39 (s, 1 H), 6,79 - 6,82 (m, 1 H), 6,92 - 6,96 (m, 1 H), 6,96 - 7,01 (m, 2 H), 7,30 - 7,35 (m, 2 H), 7,38 - 7,42 (m, 1 H), 7,73 (s a, 1 H), 8,01 (d, 1 H), 8,29 (d, 1 H), 8,82 (d, 1 H).
Ejemplo 40 15
Síntesis de 4-(3-(6-metilpiridin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridin-3- il)piperidina-1-carboxamida
Etapa 1
(3-(6-Metilpiridin-2-iloxi)fenil)metanol
3-Hidroximetil-fenol (3,69 g, 29,7 mmol), 2-fluoro-6-metil-piridina (3,00 g, 27 mmol), y carbonato de cesio (9,68 g, 29,7 mmol) se suspendieron en dimetilsulfóxido (25 ml) y se calentó hasta 110ºC. Después de agitar durante 16 20 horas, la reacción se repartió entre agua (250 ml) y acetato de etilo (250 ml). La fase orgánica se separó y la acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (10 - 50% de EtOAc / heptano) produciendo el compuesto del título (3,72 g, 64% de rendimiento) en forma de un sólido blanquecino.
Etapa 2 25
2-(3-(Clorometil)fenoxi)-6-metilpiridina
(3-(6-Metilpiridin-2-iloxi)fenil)metanol de la etapa 1 (3,7 g, 17 mmol), en diclorometano (50 ml), se enfrió hasta 0ºC, y se trató gota a gota con cloruro de tionilo (1,50 ml, 20,6 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Se añadió bicarbonato sódico acuoso saturado (20 ml) y la mezcla se agitó a T A durante 5 minutos. Se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró 30 mediante evaporación proporcionando el compuesto del título (4,0 g, 99% de rendimiento) en forma de un aceite.
Etapa 3
3-(6-metilpiridin-2-iloxi)bencilfosfonato de dietilo
2-(3-(Clorometil)fenoxi)-6-metilpiridina (4,0 g, 17 mmol) de la etapa 2 se trató sin disolvente con trietilfosfito (3,67 ml, 21,4 mmol) y se calentó hasta 150ºC. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura 35 ambiente y se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se separó y la acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (30 - 60%, EtOAc : CH2Cl2) produciendo el compuesto del título (4,7 g, 82% de rendimiento) en forma de un aceite viscoso.
Etapa 4 40
4-(3-(6-metilpiridin-2-iloxi)benciliden)piperidina-1-carboxilato de terc- butilo
3-(6-metilpiridin-2-iloxi)bencilfosfonato de dietilo (4,7 g, 14 mmol) de la etapa 3 y 1,4,7,10,13-pentaoxaciclopentadecano (15-corona-5, 0,05 ml, 0,28 mmol) se combinaron en THF (150 ml). Se añadió hidruro de sodio (617 mg, dispersión al 60% en aceite mineral, 15,4 mmol). La reacción se agitó durante 30 minutos y después se añadió una solución de éster terc- butílico del ácido 4- oxo-piperidina-1-carboxílico (3,07 g, 15,4 mmol) en THF (15 ml). 45 Después de 16 horas, se añadió agua y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml) y la fase orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (10 - 30%, EtOAc : heptano) produciendo el compuesto del título (4,4 g, 83% de rendimiento) en forma de un aceite viscoso.
Etapa 5
Clorhidrato de 2-metil-6-(3-(piperidin-4-ilidenmetil)fenoxi)piridina
Se disolvió el 4-(3-(6-metilpiridin-2-iloxi)benciliden)piperidina-1- carboxilato de terc- butilo (4,3 g, 11 mmol) de la etapa 4 en CH2Cl2 (50 ml) y se trató con HCl en dioxano (20 ml, 4,0 M, 80 mmol). Después de 16 horas se concentró la reacción a vacío proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (4,0 g). 5
Etapa 6
El clorhidrato de 2-metil-6-(3-(piperidin-4-ilidenmetil)fenoxi)piridina (500 mg, 1,42 mmol de la etapa 5), piridin-3-ilcarbamato de fenilo (333 mg, 1,56 mmol) y trietilamina (0,79 ml, 5,66 mmol) se combinaron en acetonitrilo (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 horas, la reacción se concentró formando un residuo y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. Se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. 10 El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (0 - 5%, (8 : 1 de EtOH : NH4OH conc.) : CH2Cl2) produciendo el compuesto del título (399 mg) en forma de un sólido espumoso de color blanco. EM (IQPA 10 V) AP + 401,5, 281,2 RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz) δ ppm 2,42 (s, 3 H), 2,45 (td, J = 5,74, 1,04 Hz, 2 H), 2,56 (td, J = 5,80, 1,15 Hz, 2 H), 3,51 - 3,58 (m, 2 H), 3,61 - 3,67 (m, 2 H), 6,44 (s, 1 H), 6,64 (d, J = 8,24 Hz, 1 H), 6,91 - 6,97 (m, 2 H), 6,99 (d, J = 7,19 Hz, 1 H), 7,07 (d, J = 7,65 Hz, 1 H), 7,29 - 7,40 (m, 2 H), 7,63 - 7,74 (m, 2 H), 7,90 (ddd, J = 8,38, 2,53, 15 1,39 Hz, 1 H), 8,16 (dd, J = 4,79, 1,40 Hz, 1 H), 8,58 (d, J = 2,31 Hz, 1 H).
Ejemplo 41
Síntesis de 4-(3-(6-metilpiridin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridazin-3- il)piperidina-1-carboxamida
Se combinaron clorhidrato de 2-metil-6-(3-(piperidin-4- ilidenmetil)fenoxi)piridina (500 mg, 1,42 mmol, del ejemplo 40, etapa 5), piridazin-3-ilcarbamato de fenilo (335 mg, 1,56 mmol) y trietilamina (0,79 ml, 5,66 mmol) en 20 acetonitrilo (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 horas, la reacción se concentró formando un residuo y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (0 - 5%, (8 : 1 de EtOAc : NH4OH conc.) : CH2Cl2) produciendo el compuesto del título (336 mg) en forma de un sólido espumoso de color blanco. EM (IQPA 10 V) AP + 402,0, 281,1; RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz) δ ppm 2,42 (s, 3 H), 2,46 (td, J = 5,84, 0,80 Hz, 2 H), 25 2,58 (td, J = 5,78, 1,13 Hz, 2 H), 3,52 - 3,63 (m, 2 H), 3,63 - 3,72 (m, 2 H), 6,45 (s, 1 H), 6,65 (dt, J = 8,21, 0,69 Hz, 1 H), 6,90 - 6,97 (m, 2 H), 6,99 (dt, J = 7,16, 0,48 Hz, 1 H), 7,04 - 7,11 (m, J = 8,10, 1,21, 0,84, 0,63 Hz, 1 H), 7,36 (dd, J = 8,86, 7,71 Hz, 1 H), 7,59 (dd, J = 9,11, 4,65 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J = 8,07, 7,52 Hz, 1 H), 8,12 (d, J = 8,87 Hz, 1 H), 8,79 (d, J = 3,90 Hz, 1 H).
Ejemplo 42 30
Síntesis de 4-(3-(3-metilpiridin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridin-3- il)piperidina-1-carboxamida
Etapa 1
(3-(3-Metilpiridin-2-iloxi)fenil)metanol
3-Hidroximetil-fenol (3,69 g, 29,7 mmol), 2-fluoro-3-metil-piridina (3,00 g, 27 mmol), y carbonato de cesio (9,68 g, 29,7 mmol) se suspendieron en dimetilsulfóxido (25 ml) y se calentó hasta 110ºC. Después de agitar durante 16 35 horas, la reacción se repartió entre agua (250 ml) y acetato de etilo (250 ml). La fase orgánica se separó y la acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (10 - 50% de EtOAc / heptano) produciendo el compuesto del título (3,33 g, 57% de rendimiento) en forma de un aceite viscoso.
Etapa 2 40
2-(3-(Clorometil)fenoxi)-3-metilpiridina
(3-(3-Metilpiridin-2-iloxi)fenil)metanol de la etapa 1 (3,3 g, 15 mmol), en diclorometano (50 ml), se enfrió hasta 0ºC, y se trató gota a gota con cloruro de tionilo (1,34 ml, 18,4 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Se añadió bicarbonato sódico acuoso saturado (20 ml) y la mezcla se agitó a T A durante 5 minutos. Se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró 45 mediante evaporación proporcionando el compuesto del título (3,6 g, 99% de rendimiento) en forma de un aceite.
Etapa 3
3-(3-metilpiridin-2-iloxi)bencilfosfonato de dietilo
2-(3-(Clorometil)fenoxi)-3-metilpiridina (3,6 g, 15 mmol) de la etapa 2 se trató sin disolvente con trietilfosfito (3,3 ml, 19,3 mmol) y se calentó hasta 150ºC. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura 50 ambiente y se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se
filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (30 - 60%, EtOAc : CH2Cl2) produciendo el compuesto del título (4,3 g, 83% de rendimiento) en forma de un aceite viscoso.
Etapa 4
4-(3-(3-metilpiridin-2-iloxi)benciliden)piperidina-1-carboxilato de terc- butilo
3-(3-metilpiridin-2-iloxi)bencilfosfonato de dietilo (4,3 g, 13 mmol) de la etapa 3 y 1,4,7,10,13-5 pentaoxaciclopentadecano (15-corona-5, 0,05 ml, 0,28 mmol) se combinaron en THF (150 ml). Se añadió hidruro de sodio (564 mg, dispersión al 60% en aceite mineral, 14,1 mmol). La reacción se agitó durante 30 minutos y después se añadió una solución de éster terc- butílico del ácido 4- oxo-piperidina-1-carboxílico (1,81 g, 14,1 mmol) en THF (15 ml). Después de 16 horas, se añadió agua y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml) y la fase orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante 10 cromatografía de gel de sílice (10 - 30%, EtOAc : heptano) produciendo el compuesto del título (3,9 g, 80% de rendimiento) en forma de un aceite viscoso.
Etapa 5
Clorhidrato de 3-metil-2-(3-(piperidin-4-ilidenmetil)fenoxi)piridina
Se disolvió el 4-(3-(3-metilpiridin-2-iloxi)benciliden)piperidina-1- carboxilato de terc- butilo (3,9 g, 10 mmol) de la 15 etapa 4 en CH2Cl2 (50 ml) y se trató con HCl en dioxano (20 ml, 4,0 M, 80 mmol). Después de 16 horas se concentró la reacción a vacío proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (3,6 g).
Etapa 6
El clorhidrato de 3-metil-2-(3-(piperidin-4-ilidenmetil)fenoxi)piridina (500 mg, 1,42 mmol de la etapa 5), piridin-3-ilcarbamato de fenilo (333 mg, 1,56 mmol) y trietilamina (0,79 ml, 5,66 mmol) se combinaron en acetonitrilo (10 ml) y se 20 agitó a temperatura ambiente. Después de 16 horas, la reacción se concentró formando un residuo y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. Se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (0 - 5%, (8 : 1 de EtOH : NH4OH conc.) : CH2Cl2) produciendo el compuesto del título (445 mg) en forma de un sólido espumoso de color blanco. EM (IQPA 10 V) AP + 401,4, 281,2 RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz) δ ppm 2,33 (s, 3 H), 2,44 (td, J = 5,81, 1,29 Hz, 2 H), 2,57 (td, J = 5,92, 25 1,22 Hz, 2 H), 3,50 - 3,57 (m, 2 H), 3,61 - 3,68 (m, 2 H), 6,44 (s, 1 H), 6,83 - 6,94 (m, 2 H), 7,00 - 7,09 (m, 2 H), 7,28 - 7,41 (m, J = 7,28, 2,03, 1,07 Hz, 1 H), 7,87 - 7,96 (m, 2 H), 8,16 (dd, J = 4,80, 1,44 Hz, 1 H), 8,58 (dd, J = 2,60, 0,72 Hz, 1 H).
Ejemplo 43
Síntesis de 4-(3-(3-metilpiridin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridazin-3- il)piperidina-1-carboxamida 30
Se combinaron clorhidrato de 3-metil-2-(3-(piperidin-4- ilidenmetil)fenoxi)piridina (500 mg, 1,42 mmol, del ejemplo 42, etapa 5), piridazin-3-ilcarbamato de fenilo (335 mg, 1,56 mmol) y trietilamina (0,79 ml, 5,66 mmol) en acetonitrilo (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 horas, la reacción se concentró formando un residuo y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (0 - 5%, (8 : 1 de EtOAc : NH4OH 35 conc.) : CH2Cl2) produciendo el compuesto del título (380 mg) en forma de una espuma de color blanco. EM (IQPA 10 V) AP + 402,0, 281,1; RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz) δ ppm 2,33 (s, 3 H), 2,46 (td, J = 5,86, 0,80 Hz, 2 H), 2,59 (td, J = 5,71, 0,82 Hz, 2 H), 3,52 - 3,62 (m, 2 H), 3,64 - 3,71 (m, 2 H), 6,44 (s, 1 H), 6,84 - 6,94 (m, 2 H), 7,03 (d, J = 7,24 Hz, 1 H), 7,05 (d, J = 7,33 Hz, 1 H), 7,34 (dd, J = 8,78, 7,66 Hz, 1 H), 7,59 (dd, J = 9,15, 4,67 Hz, 1 H), 7,66 - 7,73 (m, 1 H), 7,87 - 7,96 (m, J = 4,96, 1,22, 0,55, 0,55 Hz, 1 H), 8,12 (d, J = 8,97 Hz, 1 H), 8,78 (d, J = 4,26 Hz, 1 H). 40
Ejemplo 44
Síntesis de 4-(3-(5-metilpiridin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridin-3- il)piperidina-1-carboxamida
Etapa 1
(3-(5-Metilpiridin-2-iloxi)fenil)metanol
3-Hidroximetil-fenol (5,04 g, 40,6 mmol), 2-fluoro-5-metil-piridina (4,1 g, 37 mmol), y carbonato de cesio (15,0 g, 45 46,1 mmol) se suspendieron en dimetilsulfóxido (50 ml) y se calentó hasta 110ºC. Después de agitar durante 16 horas, la reacción se repartió entre agua (500 ml) y acetato de etilo (500 ml). La fase orgánica se separó y la acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (10 - 20% de EtOAc : heptano) produciendo el compuesto del título (4,2 g, 53% de rendimiento) en forma de un aceite viscoso. 50
Etapa 2
2-(3-(Clorometil)fenoxi)-5-metilpiridina
(3-(5-Metilpiridin-2-iloxi)fenil)metanol de la etapa 1 (1,9 g, 8,8 mmol), en diclorometano (25 ml), se enfrió hasta 0ºC, y se trató gota a gota con cloruro de tionilo (0,773 ml, 10,6 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Se añadió bicarbonato sódico acuoso saturado (20 ml) y la mezcla se 5 agitó a T A durante 5 minutos. Se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró mediante evaporación proporcionando el compuesto del título (2,1 g, 99% de rendimiento) en forma de un aceite.
Etapa 3
3-(5-metilpiridin-2-iloxi)bencilfosfonato de dietilo
2-(3-(Clorometil)fenoxi)-5-metilpiridina (2,0 g, 8,8 mmol) se trató sin disolvente con trietilfosfito (1,89 ml, 11 10 mmol) y se calentó hasta 150ºC. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró proporcionando un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (10 - 75%, EtOAc : CH2Cl2) produciendo el compuesto del título (1,75 g, 59% de rendimiento) en forma de un aceite viscoso. 15
Etapa 4
4-(3-(5-metilpiridin-2-iloxi)benciliden)piperidina-1-carboxilato de terc- butilo
3-(5-metilpiridin-2-iloxi)bencilfosfonato de dietilo (1,75 g, 5,22 mmol) de la etapa 3 y 1,4,7,10,13-pentaoxaciclopentadecano (15-corona-5, 0,02 ml, 0,10 mmol) se combinaron en THF (5 ml). Se añadió hidruro de sodio (230 mg, dispersión al 60% en aceite mineral, 5,74 mmol). La reacción se agitó durante 30 minutos y después se añadió 20 una solución de éster terc- butílico del ácido 4- oxo-piperidina-1-carboxílico (1,14 g, 5,74 mmol) en THF (5 ml). Después de 16 horas, se añadió agua y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml) y la fase orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (0 - 30%, EtOAc : heptano) produciendo el compuesto del título (1,24 g, 62% de rendimiento) en forma de un aceite viscoso. 25
Etapa 5
Clorhidrato de 5-metil-2-(3-(piperidin-4-ilidenmetil)fenoxi)piridina
Se disolvió el 4-(3-(3-metilpiridin-2-iloxi)benciliden)piperidina-1- carboxilato de terc- butilo (1,24 g, 3,26 mmol) de la etapa 4 en CH2Cl2 (10 ml) y se trató con HCl en dioxano (3,26 ml, 4,0 M, 13 mmol). Después de 16 horas se concentró la reacción a vacío proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,48 g). 30
Etapa 6
El clorhidrato de 5-metil-2-(3-(piperidin-4-ilidenmetil)fenoxi)piridina (150 mg, 0,473 mmol de la etapa 5), piridin-3-ilcarbamato de fenilo (101 mg, 0,473 mmol) y diisopropiletilamina (0,20 ml, 1,15 mmol) se combinaron en acetonitrilo (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 horas, la reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (50 - 100% de EtOAc : CH2Cl2) produciendo el compuesto del título (86 mg) en 35 forma de un sólido espumoso de color blanco. EM IQPA M + 401,2, 281,2 M - 399,2 RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz) δ ppm 2,29 (s, 3 H), 2,45 (td, J = 5,89, 1,17 Hz, 2 H), 2,56 (td, J = 5,78, 1,23 Hz, 2 H), 3,51 - 3,57 (m, 2 H), 3,61 - 3,67 (m, 2 H), 6,43 (s, 1 H), 6,83 - 6,87 (m, 1 H), 6,90 - 6,95 (m, J = 5,12, 2,53, 1,32 Hz, 2 H), 7,04 - 7,10 (m, 1 H), 7,30 - 7,39 (m, 2 H), 7,66 (ddd, J = 8,41, 2,49, 0,66 Hz, 1 H), 7,91 (ddd, J = 8,38, 2,60, 1,44 Hz, 1 H), 7,97 (td, J = 1,63, 0,78 Hz, 1 H), 8,16 (dd, J = 4,82, 1,43 Hz, 1 H), 8,58 (dd, J = 2,55, 0,65 Hz, 1 H). 40
Ejemplo 45
Síntesis de 4-(3-(5-metilpiridin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridazin-3- il)piperidina-1-carboxamida
Se combinaron clorhidrato de 5-metil-2-(3-(piperidin-4- ilidenmetil)fenoxi)piridina (507 mg, 1,6 mmol, del ejemplo 44, etapa 5), piridazin-3-ilcarbamato de fenilo (430 mg, 2,0 mmol) y trietilamina (0,892 ml, 6,4 mmol) en acetonitrilo (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 horas, la reacción se concentró y el residuo se 45 repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (0 - 10%, MeOH : CH2Cl2) produciendo el compuesto del título (526 mg) en forma de un sólido espumoso de color blanco. EM IQPA M + 402,1, 281,2 M – 400; RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz) δ ppm 2,29 (s, 3 H), 2,46 (td, J = 5,71, 0,93 Hz, 2 H), 2,58 (td, J = 5,74, 1,06 Hz, 2 H), 3,52 - 3,61 (m, 2 H), 3,65 - 3,71 (m, 2 H), 6,44 (s, 1 H), 6,85 (dd, J = 8,41, 0,33 Hz, 1 H), 6,89 - 6,96 (m, J = 4,21, 2,47, 50 1,01 Hz, 2 H), 7,04 - 7,11 (m, J = 7,63, 1,41, 1,04, 0,83 Hz, 1 H), 7,31 - 7,42 (m, 1 H), 7,59 (dd, J = 9,09, 4,70 Hz, 1 H), 7,66 (ddd, J = 8,39, 2,49, 0,66 Hz, 1 H), 7,97 (td, J = 1,63, 0,77 Hz, 1 H), 8,12 (d, J = 9,32 Hz, 1 H), 8,79 (d, J = 4,37 Hz, 1 H).
Ejemplo 46
Síntesis de 4-(3-(5-metilpiridin-2-iloxi)benciliden)-N-(3,4-dimetilisoxazol- 5-il)piperidina-1-carboxamida
Se combinaron clorhidrato de 5-metil-2-(3-(piperidin-4- ilidenmetil)fenoxi)piridina (150 mg, 0,473 mmol, del ejemplo 44, etapa 5), 3,4- dimetilisoxazol-5-ilcarbamato de fenilo (110 mg, 0,473 mmol) preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en Synthesis, 1997, 1189 - 1194 a partir de 5-amino-3,4-dimetilisoxazol) y diisopropiletilamina 5 (0,20 ml, 1,15 mmol) en acetonitrilo (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (0 - 30% EtOAc : CH2Cl2) produciendo el compuesto del título (86 mg) en forma de un sólido espumoso de color blanco. EM IQPA M + 419,3, 378,2, 281,3; RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz) δ ppm 1,83 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 2,43 (td, J = 5,86, 1,16 Hz, 2 H), 2,55 (td, J = 5,73, 1,20 Hz, 2 H), 3,48 - 3,54 (m, 2 H), 3,57 - 3,65 (m, 2 H), 6,44 (s, 1 H), 6,82 - 6,87 (m, 1 H), 6,89 - 6,96 (m, 2 H), 10 7,02 - 7,11 (m, J = 7,60, 1,50, 1,06, 0,74 Hz, 1 H), 7,35 (dd, J = 8,77, 7,65 Hz, 1 H), 7,61 - 7,69 (m, J = 8,38, 2,46, 1,15, 0,45 Hz, 1 H), 7,96 (td, J = 1,60, 0,72 Hz, 1 H).
Ejemplo 47
Síntesis de 4-(3-(5-etoxipiridin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridin-3- il)piperidina-1-carboxamida
Etapa 1 15
4-(3-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-iloxi)benciliden) piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
4-(3-(5-bromopiridin-2-iloxi)benciliden)piperidina-1-carboxilato de terc- butilo (3,5 g, 7,85 mmol, del ejemplo 33, etapa 4) se disolvió en tolueno (20 ml) y dioxano (20 ml) en atmósfera inerte. Se añadieron bis(pinacolato)diboro (2,9 g, 11,7 mmol) y fosfato de potasio (3,3 g, 15,7 mmol) y la mezcla de reacción se desgasificó durante 30 minutos. Se añadió PdCl2(dppf)2 y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24 horas a 110ºC. la mezcla de reacción se 20 concentró y se añadieron 15 ml de agua destilada. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3 veces) y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (2 : 5 acetato de etilo : hexano) proporcionando el compuesto del título (3,45 g, 91%). RMN de 1H (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 8,57 (s, 1 H), 8,04 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,32 (t, J = 8 Hz, 1 H), 6,99 (m, 2 H), 6,96 (s, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 6,33 (s, 1 H), 3,49 (m, 2 H), 3,39 (m, 2 H), 2,46 (m, 2 H), 2,31 (m, 2 H), 1,47 (s, 9 H), 1,33 25 (s, 12 H); m/z (493,3, M+ H+).
Etapa 2
4-(3-(5-hidroxipiridin-2-iloxi)benciliden)piperidina-1-carboxilato de terc- butilo
A una solución de 4-(3-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridin-2-iloxi)benciliden) piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (3,45 g, 7 mmo) en THF (15 ml) se añadió AcOOH (4,6 ml, 60,67 mmol) a 0ºC. La temperatura 30 se dejó calentar hasta T A y la reacción se agitó durante 3 horas. La reacción se inactivó con solución de Na2SO3 a 0ºC y el pH de la solución se ajustó hasta 7 - 7,5. Después la mezcla se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (1 : 3 acetona : hexano) proporcionando el compuesto del título (2,02 g, 75%). RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 9,67 (s, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7,28 (m, 2 H), 6,98 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,89 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,85 (d, J = 7,5 Hz, 1 35 H), 6,83 (s, 1 H), 6,35 (s, 1 H), 3,41 (m, 2 H), 3,31 (m, 2 H), 2,38 (m, 2 H), 2,27 (m, 2 H), 1,41 (s, 9 H); m/z (383,1, M+ H+).
Etapa 3
4-(3-(5-etoxipiridin-2-iloxi)benciliden)piperidina-1-carboxilato de terc- butilo
A una solución agitada de 4-(3-(5-hidroxipiridin-2- iloxi)benciliden)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,6 g, 40 1,56 mmol) en acetona (5 ml) se añadió yoduro de etilo (0,304 g, 1,96 mmol) K2CO3 (0,431 g, 3,12 mmol) y 18-corona-6 (0,824 g, 3,12 mmol) a 0ºC. la mezcla de reacción se agitó a T A durante toda una noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo tres veces. La fase orgánica se lavó con agua fresca y solución de salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (1 : 19 acetona : hexanos) proporcionando el compuesto del título (610 mg, 95%). RMN de 1H 45 (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 7,86 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,27 (m, 2 H), 6,96 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,90 (m, 2 H), 6,85 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6,32 (s, 1 H), 4,02 (c, 2 H, J = 6,8), 3,49 (s, 2 H), 2,45 (s, 2 H), 2,30 (s, 2 H), 1,47 (s, 9 H), 1,40 (d, J = 6,92 Hz, 3 H); m/z (411,15, M+ H+).
Etapa 4
5-Etoxi-2-(3-(piperidin-4-ilidenmetil)fenoxi)piridina 50
A una solución de 4-(3-(5-etoxipiridin-2-iloxi)benciliden)piperidina-1- carboxilato de terc-butilo (0,6 g, 1,46 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) enfriada hasta 0ºC en atmósfera de N2 se añadió TFA (1,1 ml, 14,6 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a T A. la solución se concentró y después se inactivó con solución saturada de NaHCO3. La mezcla
se extrajo con CH2Cl2 y la fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida proporcionando el compuesto del título (0,45 g, 99%); m/z (311,5, M+ H+).
Etapa 5
A una solución de 5-Etoxi-2-(3-(piperidin-4-ilidenmetil)fenoxi)piridina (0,22 g, 0,708 mmol) en DMSO (4 ml) se añadió piridin-3-il-carbamato de fenilo (0,151 g, 0,708 mmol) seguido de trietilamina (0,265 ml, 2,12 mmol). La mezcla 5 resultante se agitó a T A durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (38% de acetona, 62% de hexano) proporcionando el compuesto del título (0,17 g, 55%). RMN de 1H (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 8,44 (d, J = 1,85 Hz, 1 H), 8,25 (d, J = 4 Hz, 1 H), 8,0 (s, 1 H), 7,86 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,23 (m, 3 H), 6,97 (d, J = 4,05 Hz, 3 H), 6,92 (d, J = 4 Hz, 2 H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,38 (s, 1 10 H), 4,03 (t, J = 6,95 Hz, 2 H), 3,59 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,49 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 2,56 (t, J = 5,7 Hz, 3 H), 2,43 (t, J = 5,1 Hz, 2 H), 1,40 (t, J = 8,25 Hz, 3 H). RMN de 13C (CDCl3, 125 MHz) δ 157,32, 155,27, 154,5, 151,85, 143,96, 141,15, 128,78, 137,64, 136,16, 133,59, 129,42, 127,40, 126,82, 124,83, 124,57, 123,58, 120,54, 118,31, 112,54, 64,62, 53,43, 45,71, 44,71, 41,01, 35,73, 29,14, 14,82; m/z (431,2, M+ H+); HPLC: 98,8%.
Ejemplo 48 15
Síntesis de 4-(3-(5-etoxipiridin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridazin-3- il)piperidina-1-carboxamida
A una solución de 5-Etoxi-2-(3-(piperidin-4-ilidenmetil)fenoxi)piridina (0,22 g, 0,708 mmol) en DMSO (4 ml) se añadió piridazin-3-il-carbamato de fenilo (0,152 g, 0,708 mmol) seguido de trietilamina (0,265 ml, 2,12 mmol). La mezcla resultante se agitó a T A durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante 20 cromatografía en columna de gel de sílice (38% de acetona, 62% de hexano) proporcionando el compuesto del título (0,225 g, 73%). RMN de 1H (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 8,80 (s, 1 H), 7,87 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 7,34 - 7,23 (m, 1 H), 6,99 - 6,93 (m, 3 H), 6,86 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,39 (s, 1 H), 4,02 (c, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,67 (s, 2 H), 3,57 (s, 2 H), 2,6 - 2,5 (m, 2 H), 2,47 (m, 2 H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3 H).RMN de 13C (CDCl3, 125 MHz) δ 157,32, 156,79, 155,24, 151,82, 147,4, 138,74, 137,55, 133,57, 129,40, 127,97, 126,82, 124,89, 124,56, 120,55, 118,91, 112,52, 64,61, 25 45,66, 44,66, 35,78, 29,14, 14,82; m/z (432,1, M+ H+); HPLC: 98,76%.
Ejemplo 49
Síntesis de 4-(3-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridin-3- il)piperidina-1-carboxamida
Etapa 1
4-(3-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-iloxi)benciliden)piperidina-1- carboxilato de terc-butilo 30
A una solución agitada de 4-(3-(5-hidroxipiridin-2- iloxi)benciliden)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,8 g, 2,09 mmol) en DMF (5 ml) enfriado hasta 0ºC se añadió yoduro de trifluoroetilo (548,9 mg, 2,614 mmol) y Cs2CO3 (1,3 g, 4,18 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante toda una noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo tres veces. La fase orgánica se lavó con salmuera y solución de salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró hasta sequedad a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en 35 columna de gel de sílice (1 : 19 acetona : hexano) proporcionando el compuesto del título (360 mg, 37%). RMN de 1H (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 7,91 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,31 (m, 2 H), 7,0 (t, J = 7,75 Hz, 1 H), 6,89 (m, 3 H), 6,33 (s, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 6,33 (s, 1 H), 4,33 (c, J = 8 Hz, 2 H), 3,49 (m, 2 H), 3,39 (m, 2 H), 2,45 (m, 2 H), 2,31 (m, 2 H), 1,47 (s, 9 H); m/z (465,1, M+ H+).
Etapa 2 40
2-(3-(Piperidin-4-ilidenmetil)fenoxi)-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina
A una solución de 4-(3-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2- iloxi)benciliden)piperidina-1- carboxilato de terc-butilo (0,36 g, 0,77 mmo) en CH2Cl2 (3 ml) enfriada hasta 0ºC en atmósfera de N2 se añadió TFA (0,46 ml, 5,97 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 2 horas a T A. La solución se concentró y después se inactivó con solución saturada de NaHCO3. La mezcla se extrajo con CH2Cl2 y el extracto orgánico se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión 45 reducida proporcionando el compuesto del título (0,282 g, 99%). m/z (365,5, M+ H+).
Etapa 3
A una solución de 2-(3-(Piperidin-4-ilidenmetil)fenoxi)-5-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridina (0,14 g, 0,38 mmol) en DMSO (3 ml) se añadió piridin-3-ilcarbamato de fenilo (0,082 g, 0,38 mmol) seguido de trietilamina (0,235 ml, 1,692 mmol). La mezcla resultante se agitó a T A durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con 50 EtOAc. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (30% de acetona, 70% de hexano) proporcionando el compuesto del título (0,13 g, 70%). RMN de 1H (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 8,74 (s, 1 H), 8,30 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 8,22 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 7,91 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,32 (m, 4 H), 7,02 (d, J = 7,5 Hz, 3 H), 6,95 (d, J = 9 Hz, 2 H), 6,95 (s, 1 H), 6,90 (d, J = 8,8
Hz, 1 H), 6,39 (s, 1 H), 4,33 (c, J = 7,8 Hz, 2 H), 3,65 (m, 2 H), 2,60 (m, 2 H), 2,47 (m, 2 H). RMN de 13C (CDCl3, 125 MHz) δ 158,96, 154,56, 154,45, 150,43, 143,12, 140,48, 138,89, 137,80, 136,56, 134,41, 129,49, 127,96, 125,08, 124,74, 123,80, 121,02, 118,77, 112,57, 67,33, 67,05, 45,75, 44,70, 35,74, 29,16; m/z (485,1, M+ H+); HPLC: 93,8%.
Ejemplo 50
Síntesis de 4-(3-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-iloxi)benciliden)-N- (piridazin-3- il)piperidina-1-carboxamida 5
A una solución de 2-(3-(piperidin-4-ilidenmetil)fenoxi)-5-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridina (0,2 g, 0,54 mmol) en DMSO (3 ml) se añadió piridazin-3-il- carbamato de fenilo (0,118 g, 0,54 mmol) seguido de trietilamina (0,235 ml, 1,692 mmol). La mezcla resultante se agitó a T A durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (30% de acetona, 70% de hexano) proporcionando el compuesto del título 10 (0,141 g, 55%). RMN de 1H (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 8,75 (s, 1 H), 8,6 (s, 1 H), 7,92 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,33 (m, 2 H), 7,01 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,91 (m, 3 H), 6,41 (s, 1 H), 4,35 (c, J = 8 Hz, 2 H), 3,74 (m, 2 H), 3,65 (m, 2 H), 2,62 (m, 2 H), 2,48 (m, 2 H). RMN de 13C (CDCl3, 125 MHz) δ 158,95, 156,57, 154,55, 150,42, 138,82, 137,61, 134,35, 129,50, 128,19, 127,97, 125,07, 124,87, 124,15, 121,03, 118,80, 112,57, 67,60, 67,31, 67,03, 66,74, 45,65, 44,63, 35,75, 29,14; m/z (496,1, M+ H+); HPLC: 93,7%. 15
Ejemplo 51
Síntesis de 4-(3-(5-isopropoxipiridin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridin-3- il)piperidina-1-carboxamida
Etapa 1
4-(3-(5-isopropoxipiridin-2-iloxi)benciliden)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
A una solución agitada de 4-(3-(5-hidroxipiridin-2- iloxi)benciliden)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,6 g, 20 1,56 mmol) en acetona (5 ml) enfriado hasta 0ºC se añadió yoduro de isopropilo (0,33 g, 1,96 mmol) y K2CO3 (0,43 g, 3,12 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante toda una noche. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y se añadió agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró hasta sequedad a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (1 : 19 de acetona : hexano) proporcionando el compuesto del título 25 (0,5 g, 75%). RMN de 1H (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 7,86 (d, J = 3,3 Hz, 1 H), 7,28 (m, 2 H), 6,96 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,91 (m, 2 H), 6,84 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,32 (s, 1 H), 4,45 (m, 1 H), 3,49 (m, 2 H), 3,38 (m, 2 H), 2,45 (m, 2 H), 2,31 (m, 2 H), 1,47 (s, 9 H), 1,33 (d, J = 6 Hz, 6 H); m/z (425,2, M+ H+)
Etapa 2
5-Isopropoxi-2-(3-(piperidin-4-ilidenmetil)fenoxi) piridina 30
A una solución de 4-(3-(5-isopropoxipiridin-2-iloxi)benciliden)piperidina-1- carboxilato de terc-butilo (0,5 g, 1,17 mmo) en CH2Cl2 (3 ml) enfriada hasta 0ºC en atmósfera de N2 se añadió TFA (0,46 ml, 5,97 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 2 horas a T A. La solución se concentró y después se inactivó con solución saturada de NaHCO3. La mezcla se extrajo con CH2Cl2 y el extracto orgánico se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida proporcionando el compuesto del título (0,38 g, 99%). RMN de 1H (CDCl3, 500 MHz) δ 8,94 (m, 2 H), 7,35 (m, 2 H), 7,0 35 (m, 2 H), 6,90 (s, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 4,53 (m, 1 H), 3,50 (m, 2 H), 3,32 (m, 2 H), 2,76 (m, 2 H), 2,65 (m, 2 H), 1,35 (d, J = 6 Hz, 6 H).
Etapa 3
A una solución de 5-isopropoxi-2-(3-(piperidin-4-ilidenmetil)fenoxi) piridina (0,18 g, 0,55 mmol) en DMSO (3 ml) se añadió piridin-3-ilcarbamato de fenilo (0,118 g, 0,55 mmol) seguido de trietilamina (0,235 ml, 1,692 mmol). La 40 mezcla resultante se agitó a T A durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (30% de acetona, 70% de hexano) proporcionando el compuesto del título (0,22 g, 89,2%). RMN de 1H (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 8,46 (s, 1 H), 8,25 (d, J = 3,5 Hz, 1 H), 8,02 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 3 Hz, 1 H), 7,27 (m, 2 H), 7,23 (m, 1 H), 6,98 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,93 (m, 2 H), 6,85 (d, J = 9 Hz, 1 H), 45 6,68 (s, 1 H), 6,39 (s, 1 H), 4,45 (m, 1 H), 3,60 (m, 2 H), 2,58 (m, 2 H), 2,44 (m, 2 H), 1,33 (d, J = 6 Hz, 6 H),. RMN de 13C (CDCl3, 125 MHz) δ 157,34, 155,19, 154,58, 150,73, 143,84, 141,11, 138,80, 137,68, 136,27, 135,56, 129,41, 128,34, 127,50, 124,80, 124,61, 123,60, 120,61, 118,36, 112,49, 71,68, 45,39, 44,71, 35,73, 29,15, 21,96; m/z (445,2, M+ H+); HPLC: 96,0%.
Ejemplo 52 50
Síntesis de 4-(3-(5-isopropoxipiridin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridazin-3- il)piperidina-1-carboxamida
A una solución de 5-isopropoxi-2-(3-(piperidin-4-ilidenmetil)fenoxi)- piridina (0,18 g, 0,55 mmol) en DMSO (3 ml) se añadió piridazin-3-il-carbamato de fenilo (0,118 g, 0,55 mmol) seguido de trietilamina (0,235 ml, 1,692 mmol). La
mezcla resultante se agitó a T A durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (30% de acetona, 70% de hexano) proporcionando el compuesto del título (0,13 g, 52,6%). RMN de 1H (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 8,80 (s, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 7,86 (d, J = 3 Hz, 1 H), 7,40 (m, 1 H), 7,31 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7,28 (m, 1 H), 6,93 (m, 3 H), 6,86 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,40 (s, 1 H), 4,45 (c, J = 6 Hz, 2 H), 3,67 5 (m, 2 H), 3,57 (m, 2 H), 2,6 (m, 2 H), 2,46 (m, 2 H), 1,33 (d, J = 6 Hz, 6 H). RMN de 13C (CDCl3, 125 MHz) δ 157,33, 156,57, 155,18, 150,69, 138,70, 137,37, 135,54, 129,41, 128,33, 128,03, 125,0, 124,58, 120,63, 118,43, 112,45, 71,65, 45,64, 44,62, 35,75, 29,13, 21,96; m/z (446,2, M+ H+); HPLC: 98,5%.
Ejemplo 53
Síntesis de 4-(3-(4-(trifluorometil)fenoxi)benciliden)-N-(piridin-3- il)piperidina-1-carboxamida 10
Etapa 1
(3-(4-(Trifluorometil)fenoxi)fenil)metanol
3-Hidroximetil-fenol (1,0 g, 8,1 mmol), 4-fluorobenzo trifluoruro (1,32 g, 8,1 mmol), y carbonato de cesio (3,28 g, 10,1 mmol) se suspendieron en dimetilsulfóxido (15 ml) y se calentó hasta 110ºC. Después de agitar durante 16 horas, la reacción se repartió entre agua (150 ml) y acetato de etilo (150 ml). La fase orgánica se separó y la acuosa se 15 extrajo de nuevo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (10 - 40% de EtOAc : heptano) produciendo el compuesto del título (1,32 g) en forma de un aceite viscoso.
Etapa 2
1-(Clorometil)-3-(4-(trifluorometil)fenoxi)benceno 20
(3-(4-(Trifluorometil)fenoxi)fenil)metanol de la etapa 1 (1,3 g, 4,85 mmol), en diclorometano (10 ml), se enfrió hasta 0ºC, y se trató gota a gota con cloruro de tionilo (0,39 ml, 5,33 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La reacción se concentró mediante evaporación y el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (0 - 20% de EtOAc : heptano) produciendo el compuesto del título (1,34 g) en forma de un aceite viscoso. 25
Etapa 3
3-(4-(trifluorometil)fenoxi)bencilfosfonato de dietilo
1-(Clorometil)-3-(4-(trifluorometil)fenoxi)benceno (1,3 g, 4,5 mmol) se trató sin disolvente con trietilfosfito (1,2 ml, 6,8 mmol) y se calentó hasta 150ºC. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró proporcionando un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (0 - 30 30%, EtOAc : CH2Cl2) produciendo el compuesto del título (1,76 g) en forma de un aceite transparente.
Etapa 4
4-(3-(4-(trifluorometil)fenoxi)benciliden)piperidina-1-carboxilato de terc- butilo
3-(4-(trifluorometil)fenoxi)bencilfosfonato de dietilo (1,7 g, 4,4 mmol) de la etapa 3 y 1,4,7,10,13-pentaoxaciclopentadecano (15-corona-5, 0,02 ml, 0,10 mmol) se combinaron en THF (10 ml). Se añadió hidruro de 35 sodio (195 mg, dispersión al 60% en aceite mineral, 4,9 mmol). La reacción se agitó durante 30 minutos y después se añadió una solución de éster terc- butílico del ácido 4- oxo-piperidina-1-carboxílico (875 mg, 4,9 mmol) en THF (5 ml). Después de 16 horas, se añadió agua y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml) y la fase orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (10%, EtOAc : heptano) produciendo el compuesto del título (1,75 g, 92% de rendimiento) 40 en forma de un aceite viscoso.
Etapa 5
Clorhidrato de 4-(3-(4-(trifluorometil)fenoxi)benciliden)piperidina
Se disolvió el 4-(3-(4-(trifluorometilfenoxi))benciliden)piperidina-1- carboxilato de terc- butilo (1,75 g, 4,0 mmol) de la etapa 4 en CH2Cl2 (15 ml) y se trató con HCl en dioxano (7,0 ml, 4,0 M, 28 mmol). Después de 16 horas se 45 concentró la reacción a vacío proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,49 g).
Etapa 6
El clorhidrato de 4-(3-(4-(trifluorometil)fenoxi)benciliden)piperidina (200 mg, 0,541 mmol de la etapa 5), piridin-3-ilcarbamato de fenilo (116 mg, 0,541 mmol) y diisopropiletilamina (0,20 ml, 1,15 mmol) se combinaron en acetonitrilo (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 horas, la reacción se concentró y el residuo se purificó 50
mediante cromatografía de gel de sílice (50 - 100% de EtOAc : CH2Cl2) produciendo el compuesto del título (214 mg) en forma de un sólido de color blanco. EM IQPA M + 454,1, 375,1, 334,1 M - 452,1 RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz) δ ppm 2,45 (t, J = 5,88 Hz, 2 H), 2,52 - 2,59 (m, 2 H), 3,51 - 3,58 (m, 2 H), 3,60 - 3,67 (m, 2 H), 6,44 (s, 1 H), 6,90 - 6,98 (m, 2 H), 7,06 - 7,13 (m, J = 8,42 Hz, 3 H), 7,34 (dd, J = 8,36, 4,84 Hz, 1 H), 7,36 - 7,42 (m, 1 H), 7,63 (d, J = 8,49 Hz, 2 H), 7,91 (ddd, J = 8,40, 2,59, 1,45 Hz, 1 H), 8,16 (dd, J = 4,61, 1,10 Hz, 1 H), 8,58 (d, J = 2,17 Hz, 1 H). 5
Ejemplo 54
Síntesis de 4-(3-(4-(trifluorometil)fenoxi)benciliden)-N-(piridazin-3- il)piperidina-1-carboxamida
Se combinaron el clorhidrato de 4-(3-(4- (trifluorometil)fenoxi)benciliden)piperidina (200 mg, 0,541 mmol, del ejemplo 53, etapa 5), piridazin-3-ilcarbamato de etilo (99 mg, 0,595 mmol) y trietilamina (0,15 ml, 1,08 mmol) en acetonitrilo (4,5 ml) y se calentó en un microondas a 180ºC durante 40 minutos. La mezcla de reacción se enfrió hasta 10 temperatura ambiente y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (50 - 100% de EtOAc en CH2Cl2) proporcionando el compuesto del título (156 mg). EM IQPA M + 455,2, 375,2 M - 454,1;RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz) δ ppm 2,46 (td, J = 5,81, 0,84 Hz, 2 H), 2,56 (td, J = 5,81, 0,84 Hz, 2 H), 3,55 - 3,61 (m, 2 H), 3,65 - 3,70 (m, 2 H), 6,44 (s, 1 H), 6,91 - 6,99 (m, 2 H), 7,06 - 7,14 (m, J = 8,32 Hz, 3 H), 7,35 - 7,43 (m, 1 H), 7,59 (dd, J = 9,13, 4,68 Hz, 1 H), 7,61 - 7,66 (m, J = 9,08 Hz, 2 H), 8,12 (d, J = 9,30 Hz, 1 H), 8,78 (d, J = 4,68 Hz, 1 H). 15
Ejemplo 55
Síntesis de 4-(3-(4-(trifluorometil)fenoxi)benciliden)-N-(3,4- dimetilisoxazol-5-il)piperidina-1-carboxamida
Se combinaron el clorhidrato de 4-(3-(4- (trifluorometil)fenoxi)benciliden)piperidina (200 mg, 0,541 mmol, del ejemplo 53, etapa 5), 3,4-dimetilisoxazol-5-ilcarbamato de fenilo (126 mg, 0,541 mmol, preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en Synthesis, 1997, 1189 - 1194 a partir de 5-amino-3,4-dimetilisoxazol) y diisopropiletilamina 20 (0,20 ml, 1,15 mmol) en acetonitrilo (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 horas, la reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (0 - 30% EtOAc : CH2Cl2) produciendo el compuesto del título (218 mg) en forma de un sólido de color blanco. EM IQPA M + 472,3, 431,2, 375,3, 334,2; RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz) δ ppm 1,83 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 2,44 (td, J = 5,77, 1,07 Hz, 2 H), 2,54 (td, J = 5,81, 1,16 Hz, 2 H), 3,49 - 3,54 (m, 2 H), 3,59 - 3,63 (m, 2 H), 6,44 (s, 1 H), 6,90 - 6,98 (m, 2 H), 7,05 - 7,14 (m, 3 H), 7,35 - 7,44 (m, 1 25 H), 7,59 - 7,67 (m, 2 H).
Ejemplo 56
Síntesis de 4-(3-(4-(trifluorometil)fenoxi)benciliden)-N-(6-metilpiridin-3- il)piperidina-1-carboxamida
Se combinaron el clorhidrato de 4-(3-(4- (trifluorometil)fenoxi)benciliden)piperidina (200 mg, 0,541 mmol, del ejemplo 53, etapa 5) y 6-metilpiridin-3-ilcarbamato de fenilo (123 mg, 0,541 mmol, preparado de acuerdo con el 30 procedimiento descrito en Synthesis, 1997, 1189 - 1194 a partir de 3-amino-6-metilpiridina) y diisopropiletilamina (0,20 ml, 1,15 mmol) en acetonitrilo (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 horas, la reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (50 - 100% EtOAc : CH2Cl2) produciendo el compuesto del título (220 mg) en forma de un sólido de color blanco. EM IQPA M + 486,3, 375,2, 334,1; RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz) δ ppm 45 (m, 2 H), 2,46 (s, 3 H), 2,54 (td, J = 5,90, 1,26 Hz, 2 H), 3,50 - 3,55 (m, 2 H), 3,58 - 3,65 (m, 2 H), 6,43 35 (s, 1 H), 6,91 - 6,96 (m, 2 H), 7,06 - 7,12 (m, 3 H), 7,20 (d, J = 8,52 Hz, 1 H), 7,35 - 7,42 (m, 1 H), 7,59 - 7,68 (m, 2 H), 7,77 (dd, J = 8,45, 2,62 Hz, 1 H), 8,43 (d, J = 2,78 Hz, 1H), (m, 1 H).
Ejemplo 57
Síntesis de 4-(3-(6-(trifluorometil)piridin-3-iloxi)benciliden)-N-(piridazin-3- il)piperidina-1-carboxamida
Etapa 1 40
4-(Dibromometilen)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
A una solución agitada de trifenilfosfina (155,6 g, 0,59 mol) en diclorometano seco (870 ml) a 0ºC se añadió tetrabromuro de carbono (100,86 g, 0,304 mol) por partes. La mezcla se agitó a T A durante 30 minutos y después se enfrió a -78ºC. Una solución de 4-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (30 g, 0,15 mol) en CH2Cl2 (90 ml) se añadió gota a gota y la reacción se agitó a -78ºC durante 30 minutos y después a T A durante toda una noche. La mezcla se 45 fitró y el filtrado se evaporó hasta sequedad. Se añadió dietil éter y se filtró la mezcla de nuevo. El filtrado se evaporó hasta sequedad proporcionando el compuesto del título (64 g). RMN de 1H (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 3,44 (m, 4 H), 2,46 (m, 4 H), 1,47 (s, 9 H).
Etapa 2
4-(Bromometilen)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo 50
Se disolvió 4-(dibromometilen)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (64 g, 0,18 mol) en metanol (438 ml) y THF (220 ml) y la solución se enfrió hasta 0ºC. Se añadió cloruro de amonio (77,14 g, 1,44 mol) y la reacción se agitó
durante 30 minutos. Se añadió polvo de cinc (47,13 g, 0,72 mol) y la mezcla de reacción se agitó a T A durante 2,5 horas. Se filtró la mezcla y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice usando gel de sílice de malla 230 - 400 (acetato de etilo al 2% en hexano) proporcionando el compuesto del título (33 g). RMN de 1H (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 5,99 (s, 1 H), 3,40 (m, 4 H), 2,38 (m, 2 H), 2,23 (m, 2 H), 1,47 (s, 9 H).
Etapa 3 5
4-(3-hidroxibenciliden)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
A una solución de 4-(bromometilen)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (38 g, 0,1376 mol) en THF seco (380 ml) se añadió ácido 3-hidroxifenil-borónico (22,77 g, 0,165 mol), fosfato de potasio (88,2 g, 0,415 mol) y agua (7,6 ml). La mezcla se desgasificó con argón. Se añadió complejo bicloruro de 1,1‟- Bis(difenilfosfina)ferroceno paladio (II) (11,23 g, 0,01376 mol) y la mezcla se desggasificó de nuevo. La reacción se calentó a 50ºC durante 1,5 h y se dejó enfriar 10 hasta T A. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x). El extracto orgánico total se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice usando gel de sílice de malla 100 - 200 (acetato de etilo al 8% en hexano) proporcionando el compuesto del título (26,6 g, 66%). RMN de 1H (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 7,16 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 6,74 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,68 (d, J = 9 Hz, 2 H), 6,68 (s, 1 H), 6,30 (s, 1 H), 5,37 (s a, 1 H), 3,49 (m, 2H), 3,40 (m, 2 H), 2,46 (m, 2 H), 2,31 (m, 2H), 1,48 15 (s, 9 H); (m, 4 H), 2,38 (m, 2 H), 2,23 (m, 2 H), 1,47 (s, 9 H). RMN de 13C (CDCl3, 125 MHz) δ 156,09, 155,09, 138,87, 138,15, 129,31, 124,58, 120,98, 115,74, 113,54, 80,10, 45,45, 44,57, 36,08, 29,23, 28,50.
Etapa 4
4-(3-(6-(trifluorometil)piridin-3-iloxi)benciliden)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla de 4-(3-hidroxibenciliden)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,200 g), 5-bromo-2-20 (trifluorometil)piridina (0,156g, 1,00 equiv.), carbonato de cesio (0,450 g, 2,00 equiv.), y hexafluorofosfato de tetraquis(acetonitrilo)cobre (I) (0,019 g, 0,074 equiv.) en tolueno (3 ml, 0,2 M) y se calentó a reflujo durante 12 horas. Se añadieron catalizador adicional (0,02 g) y 5-bromo-2-(trifluorometil)piridina (0,200 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante 6 horas adicionales. La reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se filtró a través de Celita lavando con acetato de etilo. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x). El extracto orgánico combinado se 25 lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (acetato de etilo al 10% / diclorometano) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,141 g, 47% de rendimiento). RMN de 1H (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 1,47 (9 H, s), 2,32 (2 H, t, J = 5,6 Hz), 2,44 (2 H, t, J = 5,6 Hz), 3,41 (2 H, t, J = 5,8 Hz), 3,50 (2 H, t, J = 5,8 Hz), 6,32 (1 H, s), 6,87 - 6,96 (2 H, m), 7,06 (1 H, t, J = 7,6 Hz), 7,32 - 7,39 (2 H, m), 7,62 (1 H, t, J = 8,6 Hz), 8,46 (1 H, d, J = 2,7 Hz). 30
Etapa 5
Clorhidrato de 5-(3-(piperidin-4-ilidenmetil)fenoxi)-2-(trifluorometil)piridina
Una solución de 4-(3-(6-trifluorometil)piridin-3-iloxi)benciliden)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,140 g) en diclorometano (5 ml, 0,06 M) se trató con gas cloruro de hidrógeno durante 2 minutos. La reacción se dejó agitar durante 2 horas y después se concentró proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco 35 (0,100 g, 84% de rendimiento) que se usó sin purificación. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 2,50 (2 H, t, J = 5,8 Hz), 2,59 (2 H, t, J = 5,8 Hz), 3,04 (2 H, t, J = 6,0 Hz), 3,10 (2 H, t, J = 6,0 Hz), 6,44 (1 H, s), 7,01 - 7,09 (2 H, m), 7,13 (1 H, t, J = 7,8 Hz), 7,43 (1 H, t, J = 7,8 Hz), 7,52 (1 H, dd, J = 8,6, 2,7 Hz), 7,88 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,52 (1 H, d, J = 2,7 Hz), 8,98 (2 H, s a).
Etapa 6 40
Una solución de clorhidrato de 5-(3-(piperidin-4-ilidenmetil)fenoxi)-2- (trifluorometil)piridina (0,100 g), piridazin-3-ilcarbamato de fenilo (0,070 g, 1,2 equiv), y trietilamina (0,083 ml, 2,2 equiv.) en dimetilsulfóxido (2 ml, 0,13 M) se calentó hasta 65ºC durante 2 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (0 - 100% de 45 acetato de etilo) proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (0,089 g, 72% de rendimiento). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 2,46 (2 H, t, J = 5,5 Hz), 2,56 (2 H, t, J = 5,6 Hz), 3,60 (2 H, t, J = 5,8 Hz), 3,69 (2 H, t, J = 5,8 Hz), 6,37 (1 H, s), 6,92 (2 H, m), 7,07 (1 H, t, J = 7,6 Hz), 7,30 - 7,46 (3 H, m), 7,62 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 8,25 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 8,45 (1 H, d, J = 2,5 Hz), 8,76 (1 H, d, J = 1,9 Hz).
Ejemplo 58
Síntesis de 4-(3-etoxi-5-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)benciliden)-N- (piridin-3- il)piperidina-1-carboxamida
Etapa 1
3-(Hidroximetil)-5-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)fenol
Se suspendieron alcohol 3,5-dihidroxibencílico (5,0 g, 40 mmol), 2-cloro- 5-trifluorometil-piridina (7,13 g, 39,2 5 mmol) y carbonato de potasio (6,16 g, 44,6 mmol) en dimetilformamida (100 ml) y se calentó hasta 100ºC. Después de agitar durante 16 horas, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se repartió entre agua (500 ml) y acetato de etilo. La fase orgánica se separó y la acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (10 - 75% de EtOAc : heptano) produciendo el compuesto del título (2,32 g, 20% de rendimiento) en forma de un aceite 10 viscoso.
Etapa 2
(3-Etoxi-5-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)fenil)metanol
3-(Hidroximetil-)5-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)fenol de la etapa 1 (460 mg, 1,61 mmol), en acetona (10 ml), se tartó con 1-yodoetano (0,143 ml, 1,77 mmol), carbonato de potasio (279 mg, 2,02 mmol) y 18-corona-6, (85 mg, 0,323 15 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 16 h, se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (0 - 30%, EtOAc : heptano) produciendo el compuesto del título (375 mg, 70% de rendimiento).
Etapa 3
2-(3-(Clorometil)-5-etoxifenoxi)-5-(trifluorometil)piridina 20
(3-Etoxi-5-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)fenil)metanol de la etapa 2 (350 mg, 1,12 mmol), en diclorometano (3 ml), se enfrió hasta 0ºC, y se trató gota a gota con cloruro de tionilo (0,122 ml, 1,68 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla se evaporó a vacío produciendo el producto deseado en forma de un aceite.
Etapa 4 25
3-Etoxi-5-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)bencilfosfonato de dietilo
2-(3-(Clorometil)-5-etoxifenoxi)-5-(trifluorometil)piridina de la etapa 3 se trató sin disolvente con trietilfosfito (0,30 ml, 1,75 mmol) y se calentó hasta 150ºC. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se enfrió y se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (0 - 50%, EtOAc : CH2C2) produciendo el compuesto del título (400 mg, 82% de rendimiento) en forma de un aceite viscoso. 30
Etapa 5
4-(3-etoxi-5-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)benciliden) piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Se combinaron el éster dietílico del ácido [3-(5-trifluorometil-piridin-2-iloxi)bencil]-fosfónico (395 mg, 0,911 mmol) de la etapa 4 y 1,4,7,10,13-pentaoxaciclopentadecano (15-corona-5, 0,003 ml, 0,0182 mmol) en THF (3 ml). Se añadió hidruro de sodio (40 mg, dispersión al 60% en aceite mineral, 1,0 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 min. Se 35 añadió una solución de éter terc-butílico del ácido 4- oxo-piperidina-1-carboxílico (200 mg, 1,0 mmol) en THF (2 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 horas, se añadió agua y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y la fase orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró produciendo el compuesto del título en forma de un aceite viscoso (436 mg).
Etapa 6 40
Clorhidrato de 2-(3-etoxi-5-(piperidin-4-ilidenmetil)fenoxi)-5- (trifluorometil)piridina
Se disolvió el 4-(3-etoxi-5-(5-(trifluorometil)piridin-2- iloxi)benciliden) piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (436 mg, 0,91 mmol) de la etapa 5 en CH2Cl2 (5 ml) y se trató con HCl en dioxano (1,5 ml, 4,0 M, 3 mmol). Después de 16 horas la reacción se concentró a vacío proporcionando el compuesto del en forma de un aceite (378 mg).
Etapa 7 45
Se combinaron el clorhidrato de 2-(3-etoxi-5-(piperidin-4- ilidenmetil)fenoxi)-5- (trifluorometil)piridina (378mg.0,91 mmol) de la etapa 6), piridin-3-ilcarbamato de fenilo (215 mg, 1,0 mmol) y diisopropiletilamina (0,32 ml, 1,82 mmol) en acetonitrilo (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 horas, la reacción se concentró formando un residuo y el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (0 - 5% (8 : 1 de EtOAc : NH4OH) :
CH2Cl2) produciendo el compuesto del título (2,32 g, 20% de rendimiento) en forma de un sólido espumoso de color blanco (307 mg). EM (IQPA 10 V) AP + 499,2, 379,2; RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz) δ ppm 1,38 (td, J = 6,98 Hz, 3 H), 2,44 (td, J = 5,75, 0,97 Hz, 2 H), 2,58 (td, J = 5,80, 1,00 Hz, 2 H), 3,51 - 3,59 (m, 2 H), 3,60 - 3,67 (m, 2 H), 4,03 (c, J = 7,00 Hz, 2 H), 6,41 (s, 1 H), 6,57 - 6,62 (m, 2 H), 6,68 (t, J = 1,58 Hz, 1 H), 7,11 (dt, J = 8,74, 0,67 Hz, 1 H), 7,34 (ddd, J = 8,37, 4,81, 0,76 Hz, 1 H), 7,91 (ddd, J = 8,37, 2,60, 1,46 Hz, 1 H), 8,08 (ddd, J = 8,73, 2,59, 0,57 Hz, 1 H), 8,16 5 (dd, J = 4,81, 1,45 Hz, 1 H), 8,44 (td, J = 1,73, 0,88 Hz, 1 H), 8,58 (dd, J = 2,58, 0,71 Hz, 1 H).
Ejemplo 59
Síntesis de 4-(4-cloro-3-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)benciliden)-N- (piridin-3-il)piperidina-1-carboxamida
Etapa 1
2-(5-Bromo-2-clorofenoxi)-5-(trifluorometil)piridina 10
A una solución de 5-bromo-2-clorofenol (1,5 g, 7,23 mmol) en DMF (6 ml) se añadió carbonato de potasio (2,5 g, 18,07 mmol) a T A seguido de 2- cloro-5-(trifluorometil)piridina (1,3 g, 7,23 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo a 110ºC durante 12 horas. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo tres veces. El extracto orgánico total se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida proporcionando el compuesto del título (2,6 g, 100%). RMN de 1H (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 8,38 (s, 1 H), 7,95 (d, J = 6,5 15 Hz, 1 H), 7,65 (s, 1 H9, 7,47 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7,12 (m, 2 H).
Etapa 2
Ácido 4-cloro-3-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)fenil)bórico
A una solución de 2-(5-Bromo-2-clorofenoxi)-5-(trifluorometil)piridina (2,6 g, 7,3 mmol) y triisopropilborato (2,0 ml, 8,76 mmol) en tolueno (15 ml) y THF (7 ml) en una atmósfera de N2 se añadió n-BuLi (6,8 ml, 10,95 mmol) mientras 20 se mantenía la reacción a -70ºC. La reacción se agitó durante 1 hora a -40ºC. se incrementó de manera gradual la temperatura hasta -20ºC y después 0ºC. La reacción se inactivó con HCl 2 N y se dejó calentar hasta T A. La mezcla de reacción se concentró y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida proporcionando el compuesto del título (2,8 g). RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 8,56 (s, 1 H), 8,29 (m, 3 H), 7,94 (s, 1 H), 7,81 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 8,05 Hz, 2 H); m/z 316,4, M - H-). 25
Etapa 3
4-(4-cloro-3-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)benciliden)piperidina-1- carboxilato de terc-butilo
A una solución del ácido 4-cloro-3-(5-(trifluorometil)piridin-2- iloxi)feniborónico (2,8 g, 8,82 mmol) y 4-(bromometilen)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (2,02 g, 7,32 mmol) en THF (10 ml) se añadió K3PO4 (4,7 g, 26,63 mmol). Se retiró el aire en el interior ddel matraz a vacío y se calentó a reflujo con N2 tres veces. Se añadió agua (0,56 30 ml) y el sistema se calentó a reflujo con N2 de nuevo. Se añadió PdCl2 (dppf) (720,3 mg, 0,882 mmol) y el sistema se calentó a reflujo con N2 dos a tres veces de nuevo. La mezcla de reacción se calentó a reflujo a 50ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 2,5 % - hexano al 97,5%) proporcionando el compuesto del título puro (280 mg). RMN de 1H (CDCl3, 400 35 MHz) δ ppm 1,38 (proporcionando el compuesto del título (2,8 g). RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 8,43 (s, 1 H), 7,97 (d, J = 8,65 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 8,35 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 8,35 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 5,99 (s, 1 H), 3,44 (m, 4 H), 2,39 (m, 2 H), 2,24 (m, 2 H), 1,47 (s, 9 H).
Etapa 4
2-(2-Cloro-5-(piperidin-4-ilidenmetil)fenoxi)-5-(trifluorometil)piridina 40
A una solución de 4-(4-cloro-3-(5-(trifluorometil)piridin-2- iloxi)benciliden)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (280 mg, 0,597 mmol) en CH2Cl2 (3 ml) enfriado hasta 0ºC se añadió TFA (0,46 ml, 5,97 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 2 horas a T A. La reacción se concentró y después se repartió entre solución saturada de NaHCO3 y CH2Cl2. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4, y se concentró a presión reducida proporcionando el compuesto del título (250 mg). 45
Etapa 5
A una solución de 2-(2-cloro-5-(piperidin-4-ilidenmetil)fenoxi)-5- (trifluorometil)piridina (250 mg, 0,677 mmol) en DMSO (3 ml) se añadió piridin-3- il-carbamato de fenilo (137,9 g, 0,643 mmol) seguido de trietilamina (0,24 ml, 1,69 mmol). La mezcla resultante se agitó a T A durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante 50 cromatografía en columna de gel de sílice (30% de acetona, 70% de hexano) proporcionando el compuesto del título (180 mg, 54%). RMN de 1H (CDCl3, 500 MHz) δ 8,51 (s, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 8,08 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 7,18 (d, J = 3,5 Hz, 2 H), 7,12 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,72 (s, 1 H), 6, 37 (s, 1 H), 3,64 (m, 2
H), 3,56 (m, 2 H), 2,62 (m, 2 H), 2,49 (m, 2 H); RMN de 13C (CDCl3, 125 MHz) δ 164,98, 154,54, 147,45, 145,35, 145,32, 143,84, 141,01, 138,68, 136,94, 136,22, 136,10, 130,79, 128,50, 127,62, 127,07, 126,69, 123,61, 123,45, 122,05, 121,78, 111,19, 45,68, 44,61, 40,91, 35,69, 29,14, 28,47; m/z (489,3, 491,1 M+ H+); HPLC: 96,8%.
Ejemplo 60
Síntesis de 4-(4-metil-3-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)benciliden)-N- (piridin-3-il)piperidina-1-carboxamida 5
Etapa 1
5-Bromo-2-metilfenol
Se disolvió 5-amino-2-metilfenol (5 g, 0,04 mol) en HBr (20 ml) y se añadió H2O (20 ml) gota a gota manteniendo una temperatura por debajo de 0ºC. La mezcla resultante se agitó durante 5 minutos y se añadió gota a gota una solución de NaNO2 (2,76 g, 0,04 mol) en H2O (7,5 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos por debajo de 10 30ºC. Después se añadió gota a gota una solución de bromuro de cobre (5,73 g, 0,04 mol) en HBr (7,5 ml) enfriada hasta 0ºC. la mezcla resultante se calentó hasta T A y después se calentó a reflujo durante 2 horas. Se enfrió la reacción y se filtró a través de Celita. El filtrado se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (2,5% de EtOAc - 97,5% de hexano) proporcionando el compuesto del título puro (1,57 g, 20%). RMN de 1H (CDCl3, 500 MHz) δ 15 6,97 (s, 3 H), 4,98 (s, 1 H), 2,19 (s, 3 H).
Etapa 2
2-(5-Bromo-2-metilfenoxi)-5-(trifluorometil)piridina
A una solución de 5-bromo-2-metilfenol (1,0 g, 0,005 mol) en DMF (10 ml) se añadió K2CO3 (1,38 g, 0,01 mol) a T A. Se añadió 2-cloro-5-(trifluorometil)poridina (908 mg, 0,005 mol) y la reacción se calentó a reflujo a 110ºC durante 20 12 horas. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc tres veces. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida proporcionando el compuesto del título (1,5 g, 88%). RMN de 1H (CDCl3, 500 MHz) δ 8,42 (s, 1 H), 7,92 (d, J = 2,15 Hz, 1 H), 7,32 (t, J = 6,45 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 1,5 Hz, 2 H), 7,17 (d, J = 8,05 Hz, 1 H), 7,03 (d, J = 8,65 Hz, 1 H), 2,12 (s, 3 H).
Etapa 3 25
Ácido 4-metil-3-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)fenilborónico
Se disolvieron 2-(5-bromo-2-metilfenoxi)-5-(trifluorometil)piridina (1,0 g, 0,003 mol) y triisopropilborato (0,8 ml, 0,003 mol) en tolueno (20 ml) y THF (5 ml) y se enfriaron hasta -78ºC en una atmósfera de N2. Se añadió n-BuLi (2,69 ml, 0,003 mol) mientras se mantenía la reacción a -70ºC y después la reacción se agitó durante 1 hora a -40ºC. Gradualmente la temperatura se incrementó hasta -20ºC - 0ºC y después la reacción se inactivó con HCl 2 N. la mezcla 30 de reacción se calentó hasta T A, se concentró y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida proporcionando el compuesto del título (1,13 g). m/z (296,4, 298,3, M- H-).
Etapa 4
4-(4-Metil-3-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)benciliden)piperidina-1- carboxilato de terc-butilo
A una solución del ácido 4-metil-3-(5-(trifluorometil)piridin-2- iloxi)fenilborónico (1,13 g, 0,0038 mol) y 4-35 (bromometilen)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (871 mg, 0,006 mol) en THF (10,5 ml) se añadió K3PO4 (2,43 g, 0,011 mol). El matraz se puso en vacío y se calentó a reflujo con N2 tres veces. Se añadió agua (0,19 ml) y el sistema se calentó a reflujo con N2 de nuevo. Se añadió PdCl2(dppf) (310 mg, 0,0004 mol) y el sistema se calentó a reflujo con N2 de dos a tres veces de nuevo. La mezcla de reacción se calentó a reflujo a 50ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó 40 sobre Na2SO4, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (2,5% de EtOAc - 97,5% de hexano) proporcionando el compuesto del título puro (0,50 g). RMN de 1H (CDCl3, 500 MHz) δ 8,42 (s, 1 H), 7,90 (dd, J = 2,25 Hz, J = 8,85 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,03 - 6,98 (m, 2 H), 6,89 (s, 1 H), 6,31 (s, 1 H), 3,49 (t, J = 5,0 Hz, 2 H), 3,40 (t, J = 5,5 Hz, 2 H), 2,47 (t, J = 5 Hz, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,13 (s, 3 H), 1,46 (s, 9 H).
Etapa 5 45
2-(2-Metil-5-(piperidin-4-ilidenmetil)fenoxi)-5-(trifluorometil)piridina
A una solución de 4-(4-metil-3-(5-(trifluorometil)piridin-2- iloxi)benciliden)piperidina-1- carboxilato de terc-butilo (0,50 g, 0,0011 mol) en CH2Cl2 (5 ml) enfriada hasta 0ºC en una atmósfera de N2 se añadió TFA (0,85 ml, 0,011 mol) lentamente. La mezcla resultante se agitó durante 2 horas a T A. La reacción se concentró a presión reducida proporcionando el compuesto del título (440 mg). 50
Etapa 6
A una solución de 2-(2-metil-5-(piperidin-4-ilidenmetil)fenoxi)-5- (trifluorometil)piridina (440 mg, 0,001 mol) en DMSO (5 ml) se añadió piridin- 3-il-carbamato de fenilo (278 mg, 0,001 mol) seguido de trietilamina (0,4 ml, 0,003 mol). La mezcla resultante se agitó a T A durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante 5 cromatografía en columna (30% de acetona, 70% de hexano) proporcionando el compuesto del título (0,310 g, 50%). RMN de 1H (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 8,45 - 8,42 (m, 2 H), 8,26 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7,91 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,25 - 7,22 (m, 1 H), 7,05 - 6,99 (m, 2 H), 6,91 (s, 1 H), 6,37 (s, 1 H), 3,62 (d, J = 5,5 Hz, 2 H), 3,53 (t, J = 11,5 Hz, 2 H), 2,63 - 2,58 (m, 2 H), 2,46 (t, J = 5,5 Hz, 2 H), 2,14 (s, 3 H); RMN de 13C (CDCl3, 125 MHz) δ 165,61, 154,45, 151,24, 145,65, 144,06, 141,14, 137,34, 136,77, 136,49, 136,05, 131,34, 128,95, 127,36, 126,42, 124,45, 10 123,59, 122,18, 110,76, 45,71, 44,60, 35,69, 29,14, 16,09; m/z (469,5, M+ H+); HPLC: 98,8%.
Ejemplo 61
Síntesis de 4-(3-metil-5-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)benciliden)-N- (piridin-3-il)piperidina-1-carboxamida
Etapa 1
2-(3-Bromo-5-metilfenoxi)-5-(trifluorometil)piridina 15
A una solución de 3-bromo-5-metilfenol (2,0 g, 0,0106 mol) en DMF (15 ml) se añadió K2CO3 (2,93 g, 0,02 mol) a T A. Se añadió 2-cloro-5- (trifluorometil)poridina (1,94 g, 0,0106 mol) y la reacción se calentó a reflujo a 110ºC durante 12 horas. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc tres veces. El extracto orgánico total se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida proporcionando el compuesto del título (3 g, 84,5%).RMN de 1H (CDCl3, 500 MHz) δ 8,45 (s, 1 H), 7,92 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 20 14,95 Hz, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 7,03 (d, J = 10 Hz, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 2,36 (s, 3 H).
Etapa 2
Ácido 3-metil-5-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)feniborónico
Se disolvieron 2-(3-bromo-5-metilfenoxi)-5-(trifluorometil)piridina (2 g, 0,006 mol) y triisopropilborato (1,66 ml, 0,0072 mol) en tolueno (40 ml) y THF (20 ml) y se enfriaron hasta -78ºC. Se añadió n-BuLi (5,38 ml, 0,006 mol) mientras 25 se mantenía la reacción a -70ºC. La reacción se agitó durante 1 hora a -40ºC. Gradualmente la temperatura se incrementó hasta -20ºC -0ºC y la reacción se inactivó con HCl 2 N. la mezcla de reacción se calentó hasta T A, se concentró y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida proporcionando el compuesto del título (2,16 g).
Etapa 3 30
4-(3-Metil-5-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)benciliden)piperidina-1- carboxilato de terc-butilo
A una solución del ácido 3-metil-5-(5-(trifluorometil)piridin-2- iloxi)feniborónico (2,16 g, 0,007 mol) y 4-(bromometilen)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1,67 g, 0,006 mol) en THF (20 ml) se añadió K3PO4 (4,48 g, 0,02 mol). El matraz se puso en vacío y se calentó a reflujo con N2 tres veces. Se añadió agua (0,36 ml) y el sistema se calentó a reflujo con N2 de nuevo. Se añadió PdCl2(dppf)2 (571 mg, 0,0007 mol) y el sistema se calentó a reflujo con N2 35 de dos a tres veces de nuevo. La mezcla de reacción se calentó a reflujo a 50ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (2,5% de EtOAc - 97,5% de hexano) proporcionando el compuesto del título puro (0,50 g). RMN de 1H (CDCl3, 500 MHz) δ 8,45 (s, 1 H), 7,90 (dd, J = 2,07 Hz, J = 0,025 Hz, 1 H), 7,00 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 6,81 (d, J = 18,5 Hz, 2 H), 6,31 (s, 1 40 H), 3,50 (t, J = 5,25 Hz, 2 H), 3,40 (t, J = 5,3 Hz, 2 H), 2,47 (t, J = 5 Hz, 2 H), 2,36 (s, 3 H), 2,31 (s, 2 H), 1,47 (s, 9 H).
Etapa 4
2-(3-Metil-5-(piperidin-4-ilidenmetil)fenoxi)-5-(trifluorometil)piridina
A una solución de 4-(3-metil-5-(5-(trifluorometil)piridin-2- iloxi)benciliden)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,50 g, 0,0011 mol) en CH2Cl2 (5 ml) enfriada hasta 0ºC en una atmósfera de N2 se añadió TFA (0,85 ml, 0,011 mol) 45 lentamente. La mezcla resultante se agitó durante 2 horas a T A. La solución se concentró a presión reducida proporcionando el compuesto del título (445 mg).
Etapa 5
A una solución de 2-(3-metil-5-(piperidin-4-ilidenmetil)fenoxi)-5- (trifluorometil)piridina (445 mg, 1,276 mmol) en DMSO (3 ml) se añadió piridin- 3-il-carbamato de fenilo (273 mg, 1,276 mmol) seguido de trietilamina (0,53 ml, 3,83 50 mmol). La mezcla resultante se agitó a T A durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna (30% de acetona, 70% de hexano) proporcionando el compuesto del título (0,350 g, 58%). RMN de 1H (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 8,45 (m, 2 H), 8,27 (s, 1 H), 8,01 (m, 1 H), 7,90 (m, 1 H), 7,02 (m, 1 H), 6,92 (s, 1H), 6,84 (d, J = 20 Hz, 2 H), 6,47 (s, 1 H), 6,38 (s, 1 H), 3,16 ((s, 2 H), 3,52 (s, 2 H), 2,61 (s, 2 H), 2,47 (s, 2 H), 2,37 (s, 3 H); RMN de 13C (CDCl3, 125 MHz) δ 165,87, 154,81, 153,01, 145,50, 143,77, 141,29, 139,84, 138,79, 137,99, 136,71, 127,58, 126,93, 124,77, 123,58, 122,62, 121,62, 120,13, 118,82, 111,38, 45,72, 44,70, 35,78, 29,20, 21,45; m/z (469,5 5 M+ H+); HPLC: 98,5%.
Ejemplo 62
Síntesis de 4-(3-bromo-5-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)benciliden)-N- (piridin-3-il)piperidina-1-carboxamida
Etapa 1
(3-Bromo-5-(5-trifluorometil)piridin-2-iloxi)fenil)metanol 10
A una solución de 3-bromo-5-(hidroximetil)fenol (3,0 g, 14,77 mol) en DMF (15 ml) en una atmósfera de N2 se añadió carbonato de potasio (4,08 g, 29,55 mmol) y la mezcla se agitó durante 20 minutos. Se añadió 2-cloro-5- (trifluorometil)piridina (2,68 g, 14,77 mmol) a T A y después la reacción se calentó a reflujo a 110ºC durante toda una noche. La mezcla de reacción se enfrió y se añadió agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. La fase orgánica total se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó hasta sequedad proporcionando el compuesto 15 del título (5,5 g) que se usó en la siguiente etapa sin purificación. RMN de 1H (CDCl3, 500 MHz) δ 8,44 (s, 1 H), 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 7,04 (d, J = 9 Hz, 1 H), 4,71 (s, 2 H); m/z (348, 349,9, M+ H+).
Etapa 2
2-(3-Bromo-5-(clorometil)fenoxi)-5-(trifluorometil)piridina
A una solución de (3-Bromo-5-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)fenil)metanol (5,5 g, 15,8 mmol) en THF seco (30 20 ml) enfriado hasta 0ºC se añadió cloruro de tionilo (3,22 ml, 44,3 mmol) gota a gota. La reacción se calentó hasta TA y se agitó durante 2 horas. Después la mezcla de reacción se enfrió y se añadió agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. La fase orgánica se lavó con solución saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó sobre Na2SO4, y se evaporó hasta sequedad proporcionando el compuesto del título (4,7 g). RMN de 1H (CDCl3, 500 MHz) δ 8,44 (s, 1 H), 7,93 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 7,05 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,54 (s, 2 H). 25
Etapa 3
3-Bromo-5-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)bencilfosfonato de dietilo
2-(3-Bromo-5-(clorometil)fenoxi)-5-(trifluorometil)piridina (4,7 g, 12,82 mmol) se disolvió en trietilfosfito (18,7 ml, 107,7 mmol) y se calentó a reflujo a 160ºC durante 4 horas. Después se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (30 - 40% de acetato de etilo / hexano) proporcionando el compuesto del título (3,8 g, 63%).RMN de 1H 30 (CDCl3, 500 MHz) δ 8,42 (s, 1 H), 7,91 (d, J = 10,75 Hz, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 7,02 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 4,04 (c, J = 7,5 Hz, 4 H), 3,14 (s, 1 H), 3,10 (s, 1 H), 1,25 (t, J = 7 Hz, 6 H). m/z (468,1, 470,1 M+ H+).
Etapa 4
4-(3-(Bromo-5-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)benciliden)piperidina-1- carboxilato de terc- butilo
A una suspensión de hidruro de sodio (0,292 g, 12,17 mmol) en THF (10 ml) en una atmósfera inerte enfriada 35 hasta 0ºC se añadió 3-bromo-5-(5- (trifluorometil)piridin-2-iloxi)bencilfosfonato de dietilo (3,8 g, 8,11 mmol) como una solución en THF (10 ml) gota a gota. La reacción se agitó durante 30 minutos a 0ºC y se añadió 4-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,62 g, 8,11) como una solución en THF (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a T A durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC y se inactivó con NH4Cl acuoso saturado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre NA2SO4, y se evaporó hasta 40 sequedad proporcionando el compuesto del título (4,22 g, 100% de rendimiento). RMN de 1H (CDCl3, 500 MHz) δ 8,44 (s, 1 H), 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 7,18 (s, 1 H), 7,03 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,91 (s, 1 H), 3,49 (m, 2 H), 3,40 (m, 2 H), 2,44 (m, 2 H), 2,32 (m, 2 H), 1,47 (s, 9 H); m/z (513,2, 515,2, M+ H+).
Etapa 5
2-(3-Bromo-5-(piperidin-4-ilidenmetil)fenoxi)-5-(trifluorometil)piridina 45
A una solución de 4-(3-bromo-5-(5-(trifluorometil)piridin-2- iloxi)benciliden)piperidina-1-carboxilato de terc- butilo (1,2 g, 2,33 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) se añadió ácido trifluoroacético (1,79 ml, 23,37 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 0ºC y a T A durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con CH2Cl2 tres veces. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre NA2SO4, y se evaporó hasta sequedad proporcionando el compuesto del título (1,15 g, 100%). RMN de 1H (CDCl3, 500 MHz) δ 8,43 50 (s, 1 H), 7,93 (d, J = 6,75 Hz, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 7,05 (d, J = 8,45 Hz, 1 H), 6,89 (s, 1 H), 6,39 (s, 1 H), 3,23 (m, 2 H), 3,12 (m, 2 H), 2,75 (m, 2 H), 2,64 (m, 2 H); m/z (413,2, 415,2, M+ H+).
Etapa 6
2-(3-Bromo-5-(piperidin-4-ilidenmetil)fenoxi)-5-(trifluorometil)piridina (0,58 g, 1,4 mmol) y piridin- 3-il-carbamato de fenilo (0,3 g, 1,4 mmol) se disolvieron en DMSO (3 ml). Se añadió trietilamina (0,59 ml, 4,21 mmol) y la reacción se agitó durante toda una noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo tres veces. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante 5 cromatografía en columna (35% de acetona en hexano) proporcionando el compuesto del título (0,5 g, 67%). RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 8,44 (m, 2 H), 8,25 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 7,99 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,99 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 10,45 Hz, 1 H), 7,22 (m, 2 H), 7,20 (s, 1 H), 7,04 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 6,83 (s, 1H), 6,34 (s, 1 H), 3,60 (m, 2 H), 3,52 (m, 2 H), 2,56 (m, 2 H), 2,44 (m, 2 H). RMN de 13C (CDCl3, 125 MHz) δ 165,16, 154,72, 153,51, 145,38, 143,81, 141,22, 140,33, 139,66, 136,99, 136,36, 128,85, 127,64, 123,63, 123,26, 122,83, 122,48, 10 120,73, 111,68, 45,59, 44,60, 35,71, 29,29, 29,17; m/z (533,2, 535,2 M+ H+); HPLC: 99,0%.
Ejemplo 63
Síntesis de 4-(3-bromo-5-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)benciliden)-N- (piridazin-3-il)piperidina-1-carboxamida
Se disolvieron 2-(3-bromo-5-(piperidin-4-ilidenmetil)fenoxi)-5- (trifluorometil)piridina (0,57 g, 1,379 mmol) y piridazin-3- ilcarbamato de fenilo (0,296 g, 1,38 mmol) en DMSO (4 ml) . Se añadió trietilamina (0,57 ml, 4,13 mmol) y la 15 reacción se agitó durante toda una noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo tres veces. La fase orgánica total se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (37% de acetona en hexano) proporcionando el compuesto del título (0,486 g, 66%). RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ ppm 8,78 (s, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 7,93 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,41 (dd, J = 4,75 Hz, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 7,04 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 20 6,35 (s, 1H), 3,69 (m, 2 H), 3,60 (m, 2 H), 2,58 (m, 2 H), 2,17 (m, 2 H). RMN de 13C (CDCl3, 125 MHz) δ 165,16, 156,80, 153,50, 145,43, 140,30, 139,57, 136,97, 126,86, 128,09, 124,66, 123,35, 122,86, 122,49, 122,24, 121,98, 120,73, 111,67, 45,55, 44,52, 35,74, 29,29, 29,18; m/z (534,1, 536,1 M+ H+); HPLC: 99,0%.
Ejemplo 64
Síntesis de 4-(3-ciclopropil-5-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)benciliden)- N- (piridazin-3-il)piperidina-1-carboxamida 25
Etapa 1
3-ciclopropil-5-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)bencilfosfonato de dietilo
A una solución de 3-bromo-5-(5-(trifluorometil)piridin-2- iloxi)bencilfosfonato de dietilo (0.93 g, 1,99 mol) y ácido ciclopropilbórico (0,204 g, 2,38 mmol) en THF (5,6 ml) se añadió fosfato de potasio (1,27 g, 5,99 mmol). La mezcla se desgasificó purgando con argón. Se añadieron PdCl2(dppf)2 (162,2 g, 0,198 mol) y agua (0,11 ml) a la mezcla de 30 reacción y se desgasificó la mezcla de nuevo. La reacción se calentó a 50ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y se extrajo con acetato de etilo tres veces. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (20% de acetato de etilo en hexano) proporcionando el compuesto del título (0,8 g, 94%). RMN de 1H (CDCl3, 500 MHz) δ 8,42 (s, 1 H), 7,87 (d, J = 8,5 Hz 1 H), 6,96 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 6,86 (s, 1 H), 6,73 (s, 1 H), 4,02 (m, 4 H), 3,14 (s, 1 H), 35 3,10 (s, 1 H), 1,87 (m, 1 H), 1,24 (m, 6 H), 0,98 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 0,69 (t, J = 5 Hz, 2 H); m/z (430,0 M+ H+).
Etapa 2
4-(3-Ciclopropil-5-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)benciliden)piperidina-1- carboxilato de terc- butilo
A una suspensión de hidruro de sodio (0,11 g, 4,65 mmol) en THF seco (1,5 ml) en una atmósfera inerte enfriada hasta 0ºC se añadió 3-ciclopropil-5- (5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)bencilfosfonato de dietilo (0,8 g, 1,86 mmol) 40 como una solución en THF (6 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos a 0ºC. Se añadió N-Boc piperidona (0,37 g, 1,86 mmol) como una solución en THF (3 ml) y la mezcla se agitó a T A durante 5 horas. La reacción se enfrió hasta 0ºC y se inactivó con cloruro amónico acuoso saturado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre NA2SO4, y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (10% de acetato de etilo en hexano) proporcionando el compuesto del título 45 (0,408 g, 46%).RMN de 1H (CDCl3, 500 MHz) δ 8,45 (s, 1 H), 7,87 (d, J = 8 Hz 1 H), 6,97 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,79 (s, 1 H), 6,74 (s, 1 H), 6,68 (s, 1 H), 6,30 (s, 1 H), 3,49 (m, 2 H), 3,39 (m, 2 H), 2,45 (m, 2 H), 2,31 (m, 2 H), 1,88 (m, 1 H), 1,46 (s, 9 H), 0,98 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 0,69 (t, J = 4,5 Hz, 2 H); m/z (475,1 M+ H+).
Etapa 3
2-(3-Ciclopropil-5-(piperidin-4-ilidenmetil)fenoxi)-5-(trifluorometil)piridina 50
A una solución de 4-(3-(ciclopropil-5-(5-(trifluorometil)piridin-2- iloxi)benciliden)piperidina-1-carboxilato de terc- butilo (0,408 g, 0,859 mmol) en CH2Cl2 seco (5 ml) se añadió ácido trifluoroacético (1,0 ml, 13,05 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 0ºC y a T A durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con CH2Cl2 tres veces. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre
Na2SO4, y se evaporó hasta sequedad proporcionando el compuesto del título (0,270 g, 84%) que se usó en la siguiente etapa.
Etapa 4
A una solución de 2-(3-ciclopropil-5-(piperidin-4-ilidenmetil)fenoxi)-5- (trifluorometil)piridina (0,15 g, 0,401 mmol) y piridin-3-ilcarbamato de fenilo (85,8 mg, 0,4 mmol) en DMSO (1,5 ml) se añadió trietilamina (0,55 ml, 4,0 mmol) y la 5 mezcla se agitó durante toda una noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo tres veces. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (38% de acetona en hexano) proporcionando el compuesto del título (0,13 g, 66%). RMN de 1H (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 8,77 (m, 2 H), 8,45 (s, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 7,89 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 6,99 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,81 (s, 1 H), 6,77 (s, 1 H), 6,70 (s, 1 H), 6,38 (s, 1H), 3,70 10 (m, 2 H), 3,60 (m, 2 H), 2,60 (m, 2 H), 2,47 (d, 2 H), 1,87 (m, 1 H), 0,98 (d, J = 8 Hz, 2 H), 0,70 (d, J = 4,5 Hz, 2 H). RMN de 13C (CDCl3, 125 MHz) δ 165,33, 156,60, 153,17, 146,31, 145,54, 138,65, 137,71, 136,70, 128,20, 124,83, 123,63, 118,77, 116,75, 111,30, 45,64, 44,62, 35,73, 29,21, 15,44, 9,51; m/z (496,2 M+ H+); HPLC: 98,6%.
Ejemplo 65
Síntesis de 4-(3-fluoro-5-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)benciliden)-N- (piridin-3-il)piperidina-1-carboxamida 15
Etapa 1
1-Bromo-3-fluoro-5-metoxibenceno
A una solución de 1-bromo-3,5-difluorobenceno (10 g, 0,052 mol) en DMF seco (300 ml) enfriada hasta 0 - 5ºC se añadió metóxido de sodio (5,60 g, 0,1036 mol) y la mezcla de reacción se agitó a T A durante 24 horas. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo tres veces. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, y se 20 evaporó hasta sequedad proporcionando el compuesto del título (7,5 g, 71%).
Etapa 2
3-Bromo-5-fluorofenol
A una solución de 1-bromo-3-fluoro-5-metoxibenceno (3,0 g, 0,015 mol) en CH2Cl2 seco (80 ml) en una atmósfera inerte y se enfrió hasta -30ºC se añadió BBr3 1 M (4,27 ml, 0,045 mol) en 21 ml de CH2Cl2 gota a gota 25 mientras se mantenía la temperatura a -30ºC. La reacción se agitó durante 3 horas a 0 - 5ºC y después la mezcla de reacción se inactivó con NaHCO3 acuoso saturado. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con CH2Cl2 tres veces. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, y se evaporó hasta sequedad proporcionando el compuesto del título (2,54 g, 91%).
Etapa 3 30
2-(3-bromo-5-fluorofenoxi)-5-(trifluorometil)piridina
A una solución de 3-Bromo-5-fluorofenol (2,54 g, 0,013 mol) en DMF (12 ml) en una atmósfera de N2 se añadió carbonato de potasio (3,59 g, 0,026 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos a T A. Se añadió 2-cloro-trifluorometilpiridina (2,4 g, 0,013 mol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo a 110ºc durante toda una noche. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó 35 sobre Na2SO4, y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (10% de acetato de etilo en hexano) proporcionando el compuesto del título (4,28 g, 96%). RMN de 1H (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 8,45 (s, 1 H), 7,96 (dd, J = 2 Hz, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,89 - 6,85 (m, 1 H); m/z (337,9 M+ H+).
Etapa 4
Ácido 3-fluoro-5-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)feniborónico 40
2-(3-Bromo-5-fluorofenoxi)-5-(trifluorometil)piridina (2 g, 0,005 mol) y borato de triisopropilo (1,6 ml, 0,007 mol) se disolvieron en THF seco (40 ml) y tolueno (10 ml) en una atmósfera inerte y se enfrió hasta -78ºC. Se añadió n- BuLi (4,48 ml, 0,005 mol) se añadió después gota a gota a -78ºC. la reacción se calentó hasta -20ºC y se añadió HCl 2N (2 ml) y después la mezcla se calentó hasta T A. la mezcla de reacción se concentró y se extrajo con acetato de tilo tres veces. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, y se evaporó hasta sequedad proporcionando el 45 compuesto del título (2,71 g, 70%); m/z (300,4 M- H-).
Etapa 5
4-(3-Fluoro-5-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)benciliden)piperidina-1- carboxilato de terc-butilo
A una solución de 4-(bromometilen)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1,1 g, 0,0039 mol) en THF (13 ml) se añadió ácido 3-fluoro-5-(5- (trifluorometil)piridin-2-iloxi)feniborónico (1,4 g, 4,7 mmol), fosfato de potasio (2,5 g, 0,012 50
mol) y H2O (0,23 ml) y la mezcla se desgasificó usando argón. Se añadió PdCl2(dppf)2 (0,32 g, 0,4 mmol) y la mezcla se desgasificó de nuevo. La reacción se calentó a 50ºC durante 1,5 h y después se dejó enfriar hasta T A. se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, y se evaporó hasta sequedad El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (2 - 4% de acetato de etilo en hexano) proporcionando el compuesto del título (0,585 g, 19%). RMN de 1H (CDCl3, 500 MHz) δ 8,45 (s, 1 H), 7,94 (d, J 5 = 8,6 Hz, 1 H), 7,05 (d, J = 8,65 Hz, 1 H), 6,81 - 6,75 (m, 3 H), 6,30 (s, 1 H), 3,51 (t, J = 5,55 Hz, 2 H), 3,42 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 2,47 (t, J = 5,55 Hz, 2 H), 2,33 (s, 3 H), 1,47 (s, 9 H).
Etapa 6
2-(3-Fluoro-5-(piperidin-4-ilidenmetil)fenoxi)-5-(trifluorometil)piridina
A una solución de 4-(3-fluoro-5-(5-(trifluorometil)piridin-2- iloxi)benciliden)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo 10 (585 mg, 0,001 mol) en CH2Cl2 seco (7 ml) enfriada hasta 0ºC se añadió ácido trifluoroacético (0,99 ml, 0,012 mol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 0ºC y después a T A durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con CH2Cl2 tres veces. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre NA2SO4, y se evaporó hasta sequedad proporcionando el compuesto del título (469 mg, 100%). RMN de 1H (CDCl3, 500 MHz) δ 9,82 (m, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 7,95 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,07 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6,83 (c, J = 13,5 Hz, 2 15 H), 6,43 (s, 1 H), 3,29 (s, 1 H), 3,17 (s, 1 H), 2,85 (m, 1 H), 2,72 (s, 1 H).
Etapa 7
Se disolvieron 2-(3-fluoro-5-(piperidin-4-ilidenmetil)fenoxi)-5- (trifluorometil)piridina (469 mg, 1,33 mmol) y piridin-3-ilcarbamato de fenilo (273 mg, 1,33 mmol) en DMSO (4 ml) y se añadió trietilamina (0,53 ml, 3,83 mmol). La reacción se agitó durante toda una noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo 20 tres veces. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (35% de acetona en hexano) proporcionando el compuesto del título (500 mg, 80%).RMN de 1H (CDCl3, 500 MHz) δ 8,51 (s, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 8,27 (d, J = 84,5 Hz, 1 H), 8,08 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,82 (m, 3 H), 6,71 (s, 1 H), 6,37 (s, 1 H), 3,64 (t, J = 5,5 Hz, 2 H), 3,56 (t, J = 5,5 Hz, 2 H), 2,63 (m, 2 H), 2,49 (m, 2 H); RMN de 13C (CDCl3, 125 MHz) δ 165,15, 163,96, 161,99, 25 154,67, 153,88, 153,79, 145,40, 143,56, 141,00, 140,15, 140,07, 139,38, 136,97, 136,44, 127,78, 124,64, 123,69, 122,49, 122,23, 121,97, 117,60, 112,87, 112,70, 111,71, 107,56, 107,37, 45,59, 44,54, 35,70, 29,18; m/z (473,4 M+ H+); HPLC: 96,6%.
Ejemplo 66
Síntesis de 4-(bromo(3-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)fenil)metilen)-N- (piridin-3-il)piperidina-1-carboxamida 30
Etapa 1
4-bromo-4-(bromo(3-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)fenil)metil)- piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
A una solución de 4-(3-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)benciliden)- piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (ejemplo 1, etapa 4) (850 mg, 1,96 mmol) en CH2Cl2 seco (5 ml) se añadió carbonato de potasio (136 mg, 0,98 mmol). A esta mezcla a 0ºC se añadió una solución de bromo (0,113 ml, 1,12 mmol) en CH2Cl2 (3 ml). Después de 1,5 h a T A, 35 la reacción se filtró, se concentró y después se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua, HCl 0,5 M y salmuera, se secó sobre Na2SO4, y se concentró proporcionando un aceite. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (0 - 5% de MeOH/CH2Cl2) proporcionando el compuesto del título (895 mg, 77% de rendimiento) en forma de un espuma de color blanco.
Etapa 2 40
4-(Bromo-(3-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)fenil)metilen)-piperidina-1- carboxilato de terc-butilo
A una solución de 4-bromo-4-(bromo(3-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)fenil)metil)-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (890 mg, 1,50 mmol) en MeOH (5 ml) se añadió NaOH 2 N (3 ml). La reacción se agitó a 40ºC durante 14 horas. La reacción se concentró y el residuo se disolvió en acetato de etilo. Se aañdió agua y el pH se ajustó hasta 2 usando HCl concentrado. La fase orgánica se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (0 - 45 5% de MeOH/CH2Cl2) proporcionando el compuesto del título (425 mg, 55% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 3
Trifluoroacetato de 2-(3-(Bromo-(piperidin-4-iliden)metil)fenoxi)-5- (trifluorometil)piridina.
A una solución de 4-(Bromo-(3-(5-(trifluorometil)piridin-2- iloxi)fenil)metilen)-piperidina-1-carboxilato de terc-50 butilo (0,42 g, 0,82 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) se añadió TFA (3 ml). La solución de color amarillo pálido se convirtió en una solución amarilla más oscura. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La reacción se concentró proporcionando el compuesto del título (235 mg, 54% de rendimiento).
Etapa 4
4-(Bromo(3-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)fenil)metilen)-N-(piridin-3-il)piperidina-1-carboxamida
Una solución de trifluoroacetato de 2-(3-(Bromo-(piperidin-4-iliden)metil)fenoxi)-5-(trifluorometil)piridina (624 mg, 0,995 mmol) y piridin-3-ilcarbamato de fenilo (213 mg, 0,995 mmol) en DMSO (5 ml) se trató con trietilamina (0,28 5 ml, 201 mg, 1,99 mmol) y la mezcla se calentó hasta 60ºC. Después de 4 horas, la mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (0 - 5% de MeOH/CH2Cl2) proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (329 mg, 62% de rendimiento). EM (IQPA 10 V) RMN de 10 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2,36 (2 H), 2,65 (2 H), 3,46 (2 H), 3,63 (2 H), 6,99 (d, J = 8,38 Hz, 1 H), 7,05 (2 H), 7,12 (dd, 1 H), 7,35 (1 H), 7,87 (dd, J = 8,87, 2,05 Hz, 1 H), 8,13 (1 H), 8,41 (1 H), 8,65 (1 H), 8,93 (1 H), 9,20 (1 H).
Ejemplo 67
Síntesis de N-(piridin-3-il)-4-(1-(3-(5-(trifluorometil)piridin-2- iloxi)fenil)etiliden)-piperidina-1-carboxamida
Etapa 1 15
4-(1-(3-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)fenil)etiliden)-piperidina-1- carboxilato de terc-butilo
A una solución de 4-(Bromo(3-(5-(trifluorometil)piridin-2- iloxi)fenil)metilen)- piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (ejemplo 71, etapa 2) (420 mg, 0,818 mmol) en tolueno (10 ml), en N2 se añadió ácido metil bórico (54 mg, 0,900 mmol), dicloro[1,1‟-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (60 mg, 0,0818 mmol), carbonato de potasio (226 mg, 1,64 mmol) y óxido de plata (379 mg, 1,64 mmol). La reacción se calentó hasta 85ºC durante toda una noche. La reacción se 20 enfrió y se filtró. El filtrado se lavó con agua y se secó sobre MgSO4. La purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice (0 - 5% de MeOH/CH2Cl2) proporcionó el compuesto del título (291 mg, 79% de rendimiento).
Etapa 2
Trifluoroacetato de 2-(3-(1-(piperidin-4-iliden)etil)fenoxi)-5- (trifluorometil)piridina.
A una solución de 4-(1-(3-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)fenil)etiliden)- piperidina-1-carboxilato de terc-butilo 25 (265 mg, 0,591 mol) en CH2Cl2 (8 ml) se añadió TFA (2 ml). La reacción se agitó a T A durante toda una noche y se concentró proporcionando un aceite. Éste se volvió a disolver en CH2Cl2 y se concentró proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite (275 mg, 97% de rendimiento).
Etapa 3
N-(Piridin-3-il)-4-(1-(3-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)fenil)etiliden) piperidina-1-carboxamida . 30
A una solución de piridin-3-ilcarbamato de fenilo (120 mg, 0,562 mmol) en DMSO (5 ml) se añadió trifluoroacetato de 2-(3-(1-(piperidin-4- iliden)etil)fenoxi)-5-(trifluorometil)piridina (260 mg, 0,516 mmol), seguido de trietilamina (0,16 ml, 1,12 mmol). La reacción se agitó a 60ºC durante toda una noche. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (0 - 5% de MeOH/CH2Cl2) 35 proporcionando el compuesto del título (161 mg, 61% de rendimiento) en forma de un aceite transparente que formo una espuma a alto vacío. EM (IQPA 10 V) AP + 469,18; RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,99 (s, 3 H), 2,31 (t, 2 H), 2,50 (t, 2 H), 3,40 (t, 2 H), 3,61 (t, 2 H), 6,63 (s a, 1 H), 6,89 (t, 1 H), 6,97 - 7,04 (m, 3 H), 7,17 - 7,22 (m, 1 H), 7,37 (t, 1 H), 7,89 (dd, 1 H), 7,96 (dd, 1 H), 8,23 (ss, 1 H), 8,41 (dd, 2 H).
Ejemplo 68 40
Síntesis de 4-(fenil(3(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)fenil)metilen)-N- (piridin-3-il)piperidina-1-carboxamida
Etapa 1
4-(fenil(3-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)fenil)metilen)-piperidina-1- carboxilato de terc-butilo
A una solución de 4-(bromo(3-(5-(trifluorometil)piridin-2- iloxi)fenil)metilen)-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (ejemplo 71, etapa 2) (91 mg, 0,18 mmol) en tolueno anhidro (3 ml) y etanol (3 ml) se añadió ácido fenil bórico (43,7 mg, 45 0,358 mmol) y Na2CO3 2 M (0,53 ml, 1,08 mmol). Esta solución se desgasificó durante 20 minutos y se añadió Pd(PPh3)4 (19 g, 10 mol%). La reacción se calentó a 90ºC durante toda una noche. La reacción se enfrió y se extrajo con EtOAc (3 x). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice (0 - 5% de MeOH/CH2Cl2) proporcionó el compuesto del título en forma de una espuma (60 mg, 66% de rendimiento). 50
Etapa 2
Trifluoroacetato de 2-(3-(fenil(piperidin-4-iliden)metil)fenoxi)-5- (trifluorometil)piridina.
A una solución de 4-(fenil(3-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)fenil)metilen)- piperidina-1-carboxilato de terc-butilo en CH2Cl2 (3 ml) se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml). La reacción se agitó durante toda una noche. La reacción se concentró, se volvió a disolver en CH2Cl2 y se concentró de nuevo proporcionando el compuesto del título en forma de 5 un aceite (33,7 mg, 70% de rendimiento).
Etapa 3
A una solución de piridin-3-ilcarbamato de fenilo (27,1 mg, 0,127 mmol) en DMSO (3 ml) se añadió trifluoroacetato de 2-(3-(fenil(piperidin-4- iliden)metil)fenoxi)-5- (trifluorometil)piridina (52 mg, 0,13 mmol), seguido de trietilamina (0,018 ml, 0,127 mmol). La reacción se agitó a 60ºC durante 3 h y después se enfrió hasta T A. La mezcla 10 de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. Las fase orgánica se lavó con agua y NH4Cl, se secó y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice (0 - 5% de MeOH/CH2Cl2) proporcionó un aceite. Se añadió dietiléter seguido de CH2Cl2 y el compuesto del título se formó en forma de un sólido quebradizo (9,2 mg, 13% de rendimiento). EM (IQPA 10 V) AP + 531,23; RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 2,43 (t, 2 H), 2,50 (t, 2 H), 3,51 - 3,58 (m, 4 H), 6,75 (s, 1 H), 6,90 - 6,92 (m, 1 H), 6,94 - 7,04 (m, 2 H), 7,12 (dd, 2 H), 7,17 - 7,23 (m, 3 H), 15 7,26 - 7,37 (m, 3 H), 7,86 (dd, 1 H), 7,97 (dd, 1 H), 8,23 (ss, 1 H), 8,42 (s, 2 H).
Ejemplo 69
Síntesis de 4-(fluoro(3-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)fenil)metilen)-N- (piridin-3-il)piperidina-1-carboxamida
Etapa 1
2-(3-Bromofenoxi)-5-(trifluorometil)piridina 20
A una solución de 3-bromofenol (5 g, 27,54 mmol) y 2-cloro-5- (trifluorometil)piridina (4,52 g, 26,16 mmol) en DMF (30 ml) se añadió K2CO3 y la mezcla se calentó a reflujo a 110ºC durante toda una noche. Se añadieron agua destilada (30 ml) y dietil éter (30 ml) y la mezcla se agitó durante 30 min. La fase de éter se secó sobre Na2SO4 y se concentró proporcionando el compuesto del título puro (8,0 g). RMN de 1H (CDCl3, 500 MHz) δ 7,0 (d, 1 H, J = 10 Hz), 7,1 (d, 1 H, J = 1,5 Hz), 7,2 - 7,3 (m, 2 H), 7,4 (d, 1 H, J = 8 Hz), (7,9 (m, 1 H), 8,4 (s, 1 H). 25
Etapa 2
3-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)benzaldehído
A una solución de 2-(3-bromofenoxi)-5-(trifluorometil)piridina (8,0 g, 25,15 mmol) en THF en una atmósfera inerte a -78ºC se añadió DMF (3,8 ml, 50,3 mmol) gota a gota, seguido de n-BuLi (31,4 ml, 50,3 mmol) gota a gota. La mezcal de reacción se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción inactivó con solución de NH4Cl saturado y la 30 temperatura se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre Na2SO4 y se concentró hasta sequedad. La purificación mediante cromatografía en columna (EtOAc : Hexano, 40 : 60) proporcionó el compuesto del título puro (1,6 g). RMN de 1H (CDCl3, 500 MHz) δ 7,1 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 7,4 (m, 1 H), 7,6 (m, 1 H), 7,7 (d, 1 H, J = 7,5 Hz), 7,9 (1 H), 8,4 (s, 1 H), 10,0 (s, 1 H).
Etapa 3 35
Hidroxi-(3-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)fenil)metilfosfonato de dietilo
A una solución en éter de 3-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)benzaldehído (1,6 g, 5,98 mmol) y LiClO4 (5 ml, solución 5 M en dietil éter) se añadió fosfito de trietilo (1,24 g, 7,48 mmol) y TMSCI (0,813 g, 7,48 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se dejó que alcanzara la T A y se agitó durante 10 min. La reacción se inactivó mediante la adición de agua dewstilada (10 ml), se extrajo con CH2Cl2, se secó y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó 40 mediante cromatografía en columna (1 : 1 de EtOAc : Hexano) produciendo el compuesto del título (1,3 g). RMN de 1H (CDCl3, 500 MHz) δ 1,2 (m, 6 H), 2,9 (m, 1 H), 4,0 (m, 4 H), 5,0 (d, 1 H, J = 11 H), 7,0 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 7,1 (d, 1 H, J = 11 Hz), (s, 1 H), 7,3 (s, 1 H), 7,4 (m, 1 H), 7,8 (m, 1 H), 8,4 (s, 1 H).
Etapa 4
Fluoro(3-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)fenil)metilfosfonato de dietilo 45
A una solución de hidroxi-(3-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi) fenil)metilfosfonato de dietilo (1,3 g, 3,2 mmol) en CH2Cl2 seco a -78ºC se añadió DAST (0,3 ml, 3,82 mmol) gota a gota muy lentamente. La mezcla de reacción se dejó que alcanzara la T A, y se agitó durante 2 horas. Después de la finalización de la reacción, se inactivó el exceso de DAST con agua a 0ºC. La mezcla se extrajo con CH2Cl2, se secó y se concentró hasta sequedad, y el resto se purificó mediante cromatografía en columna proporcionando el compuesto del título puro (940 mg). RMN de 1H (CDCl3, 500 50 MHz) δ 1,2 (m, 6 H), 4,1 (m, 4 H), 5,7 (dd, 1 H, J = 45 Hz, 5 Hz), 7,0 (d, 1 H, J = 10 Hz), 7,1 (d, 1 H, J = 5 Hz), (s, 1 H),
7,2 - 7,4 (m, 4 H), 7,9 (m, 1 H), 8,4 (s, 1 H).
Etapa 5
4-(Fluoro-(3-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)fenil)metilen)piperidina-1- carboxilato de terc-butilo
NaH (166 mg, 6,92 mmol) en una atmósfera de N2 se lavó con n-pentano y se secó por soplado con gas N2, se añadió THF (5 ml) y la mezcla se enfrió hasta 0ºC. Se añadió Fluoro (3-(5-(trifluorometil)piridin-2- 5 iloxi)fenil)metilfosfonato de dietilo (940 mg, 2,3 mmol) como una solución en THF gota a gota y la mezcla se agitó durante 30 min. Se añadió gota a gota 4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo como una solución en THF y la reacción se agitó durante 30 minutos. El exceso de NaOH se inactivó con agua a 0ºC y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó y se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna proporcionando el compuesto del título puro (600 mg, 100%). RMN de 1H (CDCl3, 500 MHz) δ 1,4 ( (s, 9 H), 10 2,0 (m, 2 H), 3,4 (m, 2 H), 3,5 (m, 2 H), 7,0 (d, 1 H, J = 6,75 Hz), 7,1 - 7,2 (m, 4 H), 7,4 (t, 1 H, J = 8 Hz), 7,9 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 8,4 (s, 1 H).
Etapa 6
2-(3-(Fluoro-(piperidin-4-iliden)metil)fenoxi)-5-(trifluorometil)piridina
A una solución de 4-(fluoro-(3-(5-(trifluorometil)piridin-2- iloxi)fenil)metilen)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo 15 (600 mg, 1,32 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) se añadió TFA (0,98 ml, 13,26 mmol) gota a gota manteniendo las condiciones de enfriamiento por hielo. La mezcla se agitó durante 1 hora. El TFA se evaporó y la mezcla de reacción se repartió entre solución saturada de NaHCO3 y CH2Cl2.. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida proporcionando el compuesto del título (340 mg). RMN de 1H (CDCl3, 500 MHz) δ 2,3 (m, 2 H), 2,6 (m, 2 H), 2,8 (m, 2 H), 2,9 (m, 2 H), 7,0 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 7,1 - 7,4 (m, 4 H), 7,9 (d, 1 H, J = 2 Hz), 8,4 (s, 1 H). 20
Etapa 7
A una solución de 2-(3-(Fluoro-(piperidin-4-iliden)metil)fenoxi)-5- (trifluorometil)piridina (110 mg, 0,312 mmol)y piridin -3- ilcarbamato de fenilo (66, 8 MG , 0,312 mmol) en DMSO (2 ml) en N2 se añadieron 3 gotas de trietilamina y la mezcla de reacción se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó varias veces con agua para retirar el exceso de DMSO. El compuesto del título se cristalizó en 25 CH2Cl2 y hexano proporcionando el compuesto del título puro (110 mg). RMN de 1H (CDCl3, 500 MHz) δ 2,5 (s a, 2 H), 2,6 (s a, 2 H), 3,7 (s a, 2 H), 3,8 (s a, 2 H), 7,0 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 7,1 - 7,3 (m, 3 H), 7,4 (t, 1 H, J = 8,5 Hz), 7,7 (d, 1 H, J = 5,5 Hz), 7,9 (d, 1 H, J = 8 Hz), 8,0 (s, 1 H), 9,2 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 9,6 (s a, 1 H), 9,8 (s a, 1 H); 1RMN de 3C (CDCl3, 125 MHz) 11,4, , 14,3, 22,6, 25,5, 27,7, 31,5, 40,8, 44,1, 44,4, 53,4, 111,6, 114,0, 115,5, 119,8, 121,3, 121,4, 121,7, 122,5, 123,8, 125,3, 128,2, 129,6, 133,5, 133,8, 136,8, 140,5, 142,8, 145,3, 151,8, 153,0, 154,7, 156,7, 165,4; 30 m/z (473,3 M+ H+); HPLC: 94,2%.
Ejemplo 70
Síntesis de 4-(fluoro(3-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)fenil)metilen)-N-(6- metilpiridin-3-il)piperidina-1-carboxamida
A una solución de 2-(3-(fluoro(piperidin-4-iliden)metil)fenoxi)-5- (trifluorometil)piridina (110 mg, 0,312 mmol) y 6-35 metilpiridin-3-ilcarbamato de fenilo (71,2 mg, 0,312 mmol) en DMSO (5 ml) en una atmósfera de N2 se añadieron 5 gotas de trietilamina y la mezcla de reacción se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua varias veces para retirar el exceso de DMSO. El compuesto del título se cristalizó en hexano y dietil éter proporcionando el compuesto del título puro (90 mg). RMN de 1H (CDCl3, 500 MHz) δ 2,5 (s a, 2 H), 2,6 (s a, 2 H), 2,8 (s, 3 H), 3,7 (s a, 2 H), 3,8 (s a, 2 H), 7,0 (d, 1 H, J = 7,5 Hz), 7,1 - 7,3 (m, 3 H), 7,4 (m, 40 2 H), 7,9 (d, 1 H, J = 7,5 Hz), 8,4 (s, 1 H), 9,0 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 9,4 (s a, 1 H), 9,8 (s a, 1 H);RMN de 13C (CDCl3, 125 MHz) 22,6, 25,6, 27,8, 44,2, 44,4, 53,4, 111,6, 114,1, 114,3, 121,4, 122,0, 123,8, 125,3, 129,7, 130,0, 133,8, 134,7, 136,9, 138,7, 145,4, 151,8, 153,0, 154,6, 165,4; m/z (487,4 M+ H+); HPLC: 98,9%; MP: 158 - 160ºC.
Ejemplo 71
Síntesis de 4-(fluoro(3-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)fenil)metilen)-N-(6- metoxipiridin-3-il)piperidina-1-carboxamida 45
A una solución de 2-(3-(fluoro(piperidin-4-iliden)metil)fenoxi)-5- (trifluorometil)piridina (110 mg, 0,312 mmol) y 6-,metoxipiridin-3-ilcarbamato de fenilo (76,2 mg, 0,312 mmol) en DMSO (5 ml) en una atmósfera de N2 se añadieron 5 gotas de trietilamina y la mezcla de reacción se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua varias veces para retirar el exceso de DMSO. El compuesto del título se cristalizó en hexano y dietil éter proporcionando el compuesto del título puro (70 mg). RMN de 1H (CDCl3, 500 50 MHz) δ 2,5 (s a, 2 H), 2,6 (s a, 2 H), 3,5 (s, 3 H), 3,6 (s a, 2 H), 4,0 (s a, 2 H), 6,7 (d, 1 H, J = 9 Hz), 7,0 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 7,1 - 7,3 (m, 3 H), 7,4 (t, 1 H, J = 8,5 Hz), 7,9 (m, 1 H), 8,1 (s, 1 H), 8,4 (s, 1 H); RMN de 13C (CDCl3, 125 MHz) 25,5, 27,7, 29,7, 44,0, 44,3, 53,8, 60,4, 110,3, 111,6, 114,2, 114,3, 121,3, 121,4, 121,7, 122,0, 122,5, 124,7, 125,3, 129,6, 129,9, , 133,6, 133,8, 134,1, 136,8, 138,5, 145,3, 145,4, 149,9, 151,8, 153,0, 155,2, 160,3, 165,4; m/z (503,3 M+
H+); HPLC: 97,6%.
Ejemplo 72
Síntesis de 4-{3-[(4-metilpiridin-2-il)oxi]benciliden}-N-piridin-3- ilpiperidina-1-carboxamida
Etapa 1: [3-(4-metilpiridin-2-iloxi)fenil]metanol
3-Hidroximetil-fenol (3,69 g, 29,7 mmol), 2-fluoro-3-metil-piridina (3,00 g, 27 mmol), y carbonato de cesio (9,68 5 g, 29,7 mmol) se suspendieron en dimetilsulfóxido (25 ml) y se calentaron hasta 110ºC. Después de agitar durante 16 horas, la reacción se repartió entre agua (250 ml) y acetato de etilo (250 ml). La fase orgánica se separó y la acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró proporcionando el residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (10 - 75% de EtOAc : heptano) produciendo el producto deseado (4,75 g, 81%) en forma de un aceite viscoso. 10
Etapa 2 2-(3-Clorometil-fenoxi)-4-metil-piridina
[3-(4-metilpiridin-2-iloxi)-fenil]metanol de la etapa 1 (4,75 g, 22,1 mmol), en diclorometano (50 ml), se enfrió hasta 0ºC, y se trató gota a gota con cloruro de tionilo (1,93 ml, 26,5 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Se añadió bicarbonato sódico acuoso saturado (20 ml) y la mezcla se agitó a T A durante 5 minutos. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se 15 concentró mediante evaporación produciendo el producto deseado (5,16 g, 99% de rendimiento) en forma de un aceite.
Etapa 3 Éster dietílico del ácido [3-(4-metilpiridin-2-iloxi)bencil]-fosfónico
2-(3-clorometilfenoxi)-4-metilpiridina (5,16 g, 22 mmol) de la etapa 2 se trató sin disolvente con fosfito de trietilo (4,68 ml, 27,3 mmol) y se calentó hasta 150ºC. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se separó y la acuosa se extrajo de nuevo con 20 acetato de etilo. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró proporcionando un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (30 - 60%, EtOAc : DCM) produciendo el producto deseado (2,9 g, 40% de rendimeinto) en forma de un aceite viscoso.
Etapa 4 Éster terc-butílico del ácido 4-[3-(4-metilpiridin-2- iloxi)benciliden]piperidin-1-carboxílico
Éster dietílico del ácido [3-(4-metilpiridin-2-iloxi)bencil]-fosfónico (2,9 g, 8,6 mmol) de la etapa 3 y 1,4,7,10,13-25 pentaoxaciclopentadecano (15-corona- 5, 0,03 ml, 0,17 mmol) se combinaron en THF (10 ml). Se añadió hidruro de sodio (381 mg, dispersión al 60% en aceite mineral, 9,51 mmol). La reacción se agitó durante 30 minutos y después se añadió una solución de éster terc- butílico del ácido 4- oxo-piperidina-1-carboxílico (1,90 g, 9,51 mmol) en THF (10 ml). Después de 16 horas, se añadió agua y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml) y la fase orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante 30 cromatografía de gel de sílice (10 - 30%, EtOAc : heptano) produciendo el producto deseado (1,15 g, 35% de rendimiento) en forma de un aceite viscoso.
Etapa 5 Clorhidrato de 4-metil-2-(3-piperidin-4-ilidenmetil- fenoxi)piperidina
Se disolvió el éster terc-butílico del ácido 4-[3-(4-metilpiridin-2- iloxi)benciliden]piperidin-1-carboxílico (1,15 g, 2,9 mmol) de la etapa 4 en DCM (10 ml) y se trató con HCl en dioxano (4,34 ml, 4,0 M, 17,3 mmol). Después de 16 35 horas se concentró la reacción a vacío proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,6 g).
Etapa 6 4-{3-[(4-metilpiridin-2-il)oxi]benciliden}-N-piridin-3-ilpiperidina-1- carboxamida
Se combinaron el Clorhidrato de 4-metil-2-(3-piperidin-4-ilidenmetil- fenoxi)piridina (530 mg, 1,5 mmol de la etapa 5), éster fenílico del ácido piridin-3-ilcarbámico (402 mg, 1,88 mmol, preparado de acuerdo con el procedimiento 40 descrito en Synthesis, 1997, 1189 - 1194 a partir de 3- aminpiridina) y trietilamina (0,836 ml, 6,0 mmol) en acetonitrilo (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 horas, la reacción se concentró formando un residuo y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (0 - 5%, (8 : 1 de EtOAc : NH4OH) : DCM) produciendo el producto deseado (429 mg) en forma de un sólido espumoso de color blanco. EM (IQPA 10 V) AP + 45 401,4, 281,2; RMN de 1H(METANOL-d4, 400 MHz) δ ppm 2,35 (s, 3 H), 2,45 (td, J = 5,82, 0,99 Hz, 2 H), 2,57 (td, J = 5,81, 1,11 Hz, 2 H), 3,51 - 3,57 (m, 2 H), 3,61 - 3,67 (m, 2 H), 6,44 (s, 1 H), 6,73 - 6,80 (m, 1 H), 6,90 - 6,95 (m, 2 H), 6,97 (dt, J = 5,18, 0,61 Hz, 1 H), 7,08 (d, J = 8,02 Hz, 1 H), 7,30 - 7,42 (m 2 H), 7,91 (ddd, J = 8,38, 2,58, 1,45 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 5,24 Hz, 1 H), 8,16 (dd, J = 4,81, 1,40 Hz, 1 H), 8,58 (d, J = 2,51 Hz, 1 H).
Ejemplo 73 50
Síntesis de 4-{3-[(4-metilpiridin-2-il)oxi]benciliden}-N-piridazin-3- ilpiperidina-1-carboxamida
Se combinaron clorhidrato de 4-metil-2-(3-piperidin-4-ilidenmetil-fenoxi)piridina (530 mg, 1,5 mmol, de la etapa
5 del ejemplo 72), éster fenílico del ácido piridazin-3-ilcarbámico (404 mg, 1,88 mmol, preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en Synthesis, 1997, 1189 - 1194 a partir de 3-aminopiridazina) y trietilamina (0,79 ml, 5,66 mmol) en acetonitrilo (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 horas, la reacción se concentró formando un residuo y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (60 - 100% de EtOAc / DCM) 5 produciendo el producto deseado (289 mg) en forma de una espuma de color blanco. EM (IQPA 10 V) AP + 402,0, 281,1; RMN de 1H (METANOL-d4, 400 MHz) δ ppm 2,34 (s, 3 H), 2,45 (td, J = 5,72, 1,18 Hz, 2 H), 2,57 (td, J = 5,68, 1,17 Hz, 2 H), 3,53 - 3,61 (m, 2 H), 3,62 - 3,74 (m, 2 H), 6,44 (s, 1 H), 6,76 (dt, J = 1,40, 0,76 Hz, 1 H), 6,87 - 6,95 (m, 2 H), 6,96 (ddd, J = 5,28, 1,40, 0,63 Hz, 1 H), 7,07 (d, J = 7,55 Hz, 1 H), 7,36 (dd, J = 8,78, 7,71 Hz, 1 H), 7,58 (dd, J = 9,05, 4,67 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 5,51 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 8,77 Hz, 1 H), 8,78 (d, J = 4,73 Hz, 1 H). 10
Ejemplos 74 - 84
Etapa 1
Cloruro de 4-(3-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)benciliden)piperidina-1- carbonilo
Se equipó un matraz de fondo redondo de 100 ml con una barra de agitación y embudo de adición. Al matraz de reacción se añadió diclorometano (30 ml) y el recipiente se dejó enfriar en un baño de hielo / agua. Al matraz se 15 añadió fosgeno al 195 v / v en tolueno (6 ml). Se disolvió clorhidrato de 2-(3- piperidin-4-ilidenmetil-fenoxi)-5-trifluorometilpiperidina (3, 34 g, 9 mmol, del ejemplo 1 a, etapa 5) en solución al 15% v 7 v de isopropiletilamina en diclorometano y se añadió lentamente al matraz de reacción enfriado usando el embudo de adición. Tras la adición, la solución se agitó a 0ºC durante 1 hora. Tras la finalización de la reacción, el disolvente y el exceso de fosgeno se retiraron a vacío. Se preparó una solución madre del residuo en dicloroetano para uso en la siguiente etapa (45 ml). 20
Etapa 2
Se añadió una solución 0,02 M de 4-dimetilaminopiridina en diisopropilamina al 10% en dicloroetano (0,5 ml, 0,1 equiv de 4- dimetilaminopiridina) a la arilamina apropiada (0,1 mmol) seguido de acetonitrilo (0,5 ml). Se taparon los viales y se agitaron vigorosamente para efectuar la disolución. Tras la disolución, se añadió la solución de clorhidrato de 4-(3-(5- trifluorometil)piridin-2-iloxi)benciliden)piperidina-1-carbonilo en dicloroetano (0,2 M, 0,5 mmol, 1 equiv; de la 25 etapa 1). Los viales se taparon y se calentaron hasta 70ºC durante 16 h. Las reacciones se concentraron a vacío. Los residuos se reconstituyeron en DMSO y se purificaron mediante HPLC de fase inversa preparativa (acetonitrilo / agua / ácido trifluoroacético al 0,05%) produciendo los ejemplos 74 - 84.
Ej.
Nombre Caracterización
74
Trifluoroacetato de 4-(3-etoxi- 5-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)-N-piridin-3- ilpiperidina-1-carboxamida EMCL (ELSD) MH+ = 444,4; RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 2,40 - 2,48 (m, 2 H), 2,52 (m, 2 H), 3,72 (m, 2 H), 3,81 (m, 2 H), 5,72 (d, J = 4 Hz, 1 H), 6,41 (s, 1 H), 7,07 (s a, 2 H), 7,15 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,40 - 7,44 (m, 1 H), 7,86 (d, J = 10 Hz, 4 Hz, 1 H), 8,58 (s, 1 H)
75
N-Isoxazol-4-il-4-(3-{[5- (trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)-piperidina-1- carboxamida EMCL (ELSD) MH+ = 445,0; RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 2,35 (m, 2 H), 2,46 (m, 2 H), 3,45 (m, 2 H), 3,52 (m, 2 H), 6,41 (s, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 7,07 (s a, 2 H), 7,13 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,40 - 7,44 (m, 1 H), 8,23 (dd, J = 8 Hz, 4 Hz, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 8,58 (s, 1 H) 8, 91 (s, 1 H)
76
Trifluoroacetato de N-Piridin- 4-il-4-(3-{[5- (trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)piperidina-1- carboxamida EMCL (ELSD) MH+ = 458,1; RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 2,43 (m, 2 H), 2,53 (m, 2 H), 3,56 (m, 2 H), 3,63 (m, 2 H), 6,44 (s, 1 H), 6,88 (m, 1 H), 7,07 (m, 2 H), 7,17 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,43 (m, 1 H), 8,22 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8,47 (m, 2 H), 8,76 (m, 1 H), 10,05 (s, 1 H)
77
N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-4- (3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)-piperidina-1- carboxamida EMCL (ELSD) MH+ = 458,1; RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm δ ppm 2,31 (m, 2 H), 2,45 (m, 2 H), 3,44 (m, 2 H), 3,52 (m, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 6,38 (s, 1 H), 7,06 (m, 2 H), 7,14 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,42 (m, 1 H),7,45 (s, 1 H), 8,25 (d, J = 4 Hz, 1 H), 8,57 (s a, 1 H), 8,94 (s, 1 H)
78
N-(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4- il)-4-(3-{[5- (trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)-piperidina-1- carboxamida EMCL (ELSD) MH+ = 459,4; RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 2,32 (m, 2 H), 2,44 (m, 2 H), 3,47 (m, 2 H), 3,54 (m, 2 H), 4,01 (s, 3 H), 6,39 (s, 1 H), 7,06 (m, 2 H), 7,15 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,42 (t, 1 H),7,45 (s, 1 H), 8,24 (dd, J = 8 Hz, 4 Hz, 1 H), 8,57 (s a, 1 H), 8,94 (s, 1 H)
79
Trifluoroacetato de N-(3- hidroxipiridin-2-il)-4-(3-{[5- (trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)-piperidina-1- carboxamida EMCL (ELSD) MH+ = 471,4; RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 2,43 (m, 2 H), 2,60 (m, 2 H), 3,53 (m, 2 H), 3,66 (m, 2 H), 6,5 (s, 1 H), 6,79 (t, J = 8 Hz, 8 Hz, 1 H), 7,07 (m, 2 H), 7,22 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,44 (t, J = 8 Hz, 8 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 4 Hz, 1 H), 8,24 (dd, J = 8 Hz, 2 Hz, 1 H), 8,57 (s, 1 H)
80
Trifluoroacetato de N-(3- etil-1H-pirazol-5-il)-4-(3-{[5- (trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)-piperidina-1- carboxamida EMCL (ELSD) MH+ = 472,4; RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 1,11 (t, J = 7,69 Hz, 3 H), 2,36 2,44 (m, 4 H), 2,56 (m, 2 H), 3,68 (m, 4 H), 5,84 (s a, 2 H), 6,41 (s, 1 H), 7,03 - 7,07 (m, 2 H), 7,16 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,42 (t, J = 8 Hz, 1 H), 8,22 (dd, J = 8 Hz, 4 Hz, 1 H), 8,56 (s, 1 H)
81
Trifluoroacetato de N-(1-etil- 1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-(3-{[5- (trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)-piperidina-1- carboxamida EMCL (ELSD) MH+ = 473.0; RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 1,3 (m, 3 H), 2,4 (m, 2 H), 2,6 (m, 2 H), 3,2 (m, 2 H), 3,5 (m, 2 H), 3,89 (m, 2 H), 6,45 (m, 1 H), 7,08 (m, 2 H), 7,18 (m, 1 H), 7,25 (m, 2 H), 7,44 (m, 1 H), 8,22 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,57 (s, 1 H)
82
N-[3-(hidroximetil)fenil]-4-(3- {[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)-piperidina-1- carboxamida EMCL (ELSD) MH+ = 484,4; RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 2,36 (m, 2 H), 2,37 (m, 2 H), 3,48 (m, 2 H), 3,54 (m, 2 H), 4,44 (d, J = 5 Hz, 2 H), 5,07 (d, J = 5 Hz, 1 H), 6,41 (s, 1 H), 6,88 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,10 (s a, 2 H), 7,16 (m, 2 H), 7,25 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,38 - 7,47 (m, 2 H), 8,23 (dd, J = 8 Hz, 4 Hz, 1 H), 8,50 (s, 1
H)
83
Trifluoroacetato de N-[4- (hidroximetil)piridin-2-il]-4-(3- {[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)-piperidina-1- carboxamida EMCL (ELSD) MH+ = 485,0; RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 2,42 (m, 4 H), 3,54 (m, 2 H), 3,64 (m, 2 H), 4,56 (m, 2 H), 6,42 (s, 1 H), 7,06 (m, 3 H), 7,23 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,42 (m, 1 H), 7,73 (m, 1 H), 8,18 (d, J = 4 Hz, 1 H), 8,20 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8,41 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8,57 (s, 1 H)
84
N-(6-cloropiridazin-3-il) -4-(3- {[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)-piperidina-1- carboxamida EMCL (ELSD) MH+ = 490,1; RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 2,38 (m, 2 H), 2,42 (m, 2 H), 3,52 (m, 2 H), 3,61 (m, 2 H), 6,41 (s, 1 H), 7,06 (m, 2 H), 7,18 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,42 (m, 1 H), 7,75 (d, J = 10 Hz, 1 H), 8,09 (d, J = 12 Hz, 1 H), 8,24 (dd, J = 8 Hz, 4 Hz, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 10,15 (s a, 1 H)
Ejemplo 85
Síntesis de 4-(3-(5-(pirrolidin-1-il)piridin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridazin-3- il)piperidina-1-carboxamida
Etapa 1 5
4-(3-(5-(pirrolidin-1-il)piridin-2-iloxi)benciliden)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo.
A una mezcla de terc – butóxido sódico (0,18 g, 1,87 mmol) en tolueno (2 ml) enfriada hasta 0ºC se añadió 4-(3-(5-bromopiridin-2-iloxi)benciliden)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,6 g, 1,34 mmol). La mezcla se desgasificó durante 20 minutos. Se añadió acetato de paladio (0,02 g, 0,089 mmol) y (2-bifenil)di-terc-butilfosfina (0,06 g, 0,2 mmol) y la mezcla se desgasificó durante 10 minutos. Se añadió pirrolidina (0,114 g, 1,6 mmol) y la mezcla se calentó a 85ºC 10 durante 15 horas. La reacción se enfrió y después se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (5% de acetato de etilo / hexano) produciendo el compuesto del título (0,21 g, 35,8%). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 7,61 (s, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 6,99 (m, 1 H), 6,91 (d, J = 7,25 Hz, 2 H), 6,83 (m, 3 H), 6,31 (s, 1 H), 3,48 (m, 2 H), 3,38 (m, 2 H), 3,28 (m, 4 H), 2,44 (m, 2 H), 2,29 (m, 2 H), 2,04 (m, 4 H), 1,47 (s, 9 H); m/z 15 (436,2, MH +)
Etapa 2 2-(3-Clorometil-fenoxi)-4-metil-piridina
2-(3-(Piperidin-4-ilidenmetil)fenoxi)-5-(pirrolidin-1-il)piperidina
A una solución de 4-(3-(5-(pirrolidin-1-il)piridin-2-iloxi)benciliden) piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,335 g, 0,769 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) enfriada hasta 0ºC en una atmósfera de N2 se añadió TFA (0,88 ml, 11,49 mmol). La 20 mezcla resultante se agitó a T A durante 1 hora. La solución se concentró y después se inactivó con solución saturada de NaHCO3. La mezcla se extrajo con CH2Cl2. la fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida proporcionando el compuesto del título (0,224 g, 86,8%). RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7,59 (s, 1 H), 7,23 (m, 1 H), 6,95 (m, 1 H), 6,89 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,82 (m, 3 H), 6,25 (s, 1 H), 3,27 (m, 4 H), 2,98 (m, 2 H), 2,86 (m, 2 H), 2,49 (m, 2 H), 2,34 (m, 2 H), 2,02 (m, 4 H); m/z (336,2, MH +) 25
Etapa 3
A una solución de 2-(3-(piperidin-4-ilidenmetil)fenoxi)-5-(pirrolidin-1- il)piridina (0,118 g, 0,352 mmol) en DMSO (2 ml) se añadió piridazin-3- ilcarbamato de fenilo (0,076 g, 0,352 mmol) seguido de trietilamina (0,048 ml, 0,352 mmol). La mezcla resultante se agitó a T A durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida proporcionando el producto bruto. El residuo 30 se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (28% de acetona / hexano) proporcionando el compuesto del título (0,125 g, 78% de rendimiento). RMN de 1H (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 8,78 (s, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 7,59 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 4,6 Hz, 1 H), 7,27 (m, 2 H), 6,95 (m, 1 H), 6,92 (m, 2 H), 6,84 (m, 2 H), 6,38 (s, 1 H), 3,69 (m, 2 H), 3,58 (m, 2 H), 3,27 (m, 4 H), 2,59 (m, 2 H), 2,45 (m, 2 H), 2,03 (m, 4 H); RMN de 13C (CDCl3, 125 MHz) δ 156,56, 153,78, 147,15, 141,50, 138,54, 137,14, 130,50, 129,31, 128,31, 125,21, 123,64, 122,70, 119,41, 117,31, 113,03, 47,85, 35 45,70, 44,70, 35,76, 29,12, 29,39; m/z (457,1, MH+); HPLC: 97,3%.
Ejemplo 86
Síntesis de 4-(3-(5-(pirrolidin-1-il)piridin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridin-3- il)piperidina-1-carboxamida
A una solución de 2-(3-(piperidin-4-ilidenmetil)fenoxi)-5-(pirrolidin-1- il)piridina (0,119 g, 0,354 mmol) en DMSO (2 ml) se añadió piridin-3- ilcarbamato de fenilo (0,076 g, 0,354 mmol) seguido de trietilamina (0,049 ml, 0,354 mmol). La mezcla resultante se agitó a T A durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. 5 La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida proporcionando el producto bruto. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (32% de acetona / hexano) proporcionando el compuesto del título (0,11 g, 68,8% de rendimiento).RMN de 1H (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 8,56 (s, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 8,12 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,28 (m, 1 H), 6,83 (m, 6 H), 6,37 (s, 1 H), 3,62 (m, 2 H), 3,51 (m, 2 H), 3,27 (m, 4 H), 2,58 (m, 2 H), 2,44 (m, 2 H), 2,02 (m, 4 H); RMN de 13C (CDCl3, 125 MHz) δ 156,57, 154,53, 153,74, 143,38, 141,54, 10 140,80, 138,66, 137,47, 136,49, 130,41, 129,30, 127,70, 124,96, 123,66, 122,73, 119,38, 117,18, 113,11, 47,83, 45,70, 44,75, 41,01, 35,74, 29,71, 29,15, 25,39; m/z (456,2, MH+); HPLC: 97,0%.
Ejemplo 87
Síntesis de 4-(3-(5-(azetidin-1-il)piridin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridazin-3- il)piperidina-1-carboxamida
Etapa 1 15
4-(3-(5-(azetidin-1-il)piridin-2-iloxi)benciliden)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
A una mezcla de terc-butóxido de sodio (0,18 g, 1,87 mmol) en tolueno (2 ml) enfriada hasta 0ºC en una atmósfera inerte se añadió 4-(3-(5- bromopiridin-2-iloxi)benciliden)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,6 g, 1,34 mmol). La mezcla se desgasificó durante 20 minutos. Se añadió acetato de paladio (0,02 g, 0,089 mmol) y (2-bifenil)di-terc-butilfosfina (0,06 g, 0,2 mmol) y la mezcla se desgasificó durante 10 minutos. Se añadió azetidina (0,092 g, 1,6 20 mmol) y la reacción se calentó a 85ºC durante 15 horas. La reacción se enfrió y después se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (5% de acetato de etilo / hexano) proporcionando el compuesto del título (0,135 g, 23,7%). RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7,49 (s, 1 H), 6,92 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 6,81 (m, 3 H), 6,80 (d, J = 8,65 Hz, 1 H), 6,31 (s, 1 H), 3,88 (t, J = 7,15 Hz, 4 H), 3,48 (m, 2 H), 3,38 (m, 2 H), 2,40 (m, 4 25 H), 2,30 (m, 2 H), 1,47 (s, 9 H).
Etapa 2
5-(azetidin-1-il)-2-(3-(piperidin-4-ilidenmetil)fenoxi)piridina
A una solución de 4-(3-(5-(azetidin-1-il)piridin-2- iloxi)benciliden)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,135 g, 0,32 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) enfriada hasta 0ºC en una atmósfera de N2 se añadió TFA (0,24 ml, 3,2 mmol). La mezcla 30 resultante se agitó 1 h a T A. la solución se concentró y después< se inactivo con solución de NaHCO3. La mezcla se extrajo con CH2Cl2. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida proporcionando el compuesto del título (0,98 g, 96%). RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7,46 (s, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 6,91 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,85 (m, 4 H), 6,28 (s, 1 H), 3,87 (t, J = 7 Hz, 4 H), 3,02 (m, 2 H), 2,90 (m, 4 H), 2,53 (m, 2 H), 2,39 (s, 4 H).
Etapa 3 35
A una solución de 5-(azetidin-1-il)-2-(3-(piperidin-4- ilidenmetil)fenoxi)piridina (0,045 g, 0,139 mmol) en DMSO (2 ml) se añadió piridazin-3-ilcarbamato de fenilo (0,03 g, 0,139 mmol) seguido de trietilamina (0,048 ml, 0,352 mmol). La mezcla resultante se agitó a T A durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (28% de acetona / hexano) proporcionando el compuesto del título (0,04 g, 40 64,5% de rendimiento). RMN de 1H (CDCl3, 500 MHz) δ 8,76 (s, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 7,47 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7,27 (m, 2 H), 6,93 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,90 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,86 (m, 2 H), 6,80 (m, 1 H), 6,39 (s, 1 H), 3,88 (t, J = 7 Hz, 4 H), 3,72 (m, 2 H), 3,61 (m, 2 H), 2,60 (d, J = 6 Hz, 2 H), 2,47 (m, 2 H), 2,38 (m, 2 H); RMN de 13C (CDCl3, 125 MHz) δ 156,44, 156,01, 155,45, 145,21, 138,58, 137,17, 130,97, 129,35, 125,16, 123,98, 123,06, 119,87, 117,73, 112,56, 53,11, 45,73, 44,73, 35,76, 29,70, 29,12, 17,53; m/z (443,2, MH+); HPLC: 95,0%. 45
Ejemplo 88
Síntesis de 4-(3-(5-(azetidin-1-il)piridin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridin-3- il)piperidina-1-carboxamida
A una solución de 5-(azetidin-1-il)-2-(3-(piperidin-4- ilidenmetil)fenoxi)piridina (0,098 g, 0,304 mmol) en DMSO (2 ml) se añadió piridin-3-ilcarbamato de fenilo (0,065 g, 0,304 mmol) seguido de trietilamina (0,049 ml, 0,354 mmol). La mezcla resultante se agitó a T A durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. 50 La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (32% de acetona / hexano) proporcionando el compuesto del título (0,099 g, 73,8% de rendimiento). RMN de 1H (CDCl3, 500 MHz) δ 8,62 (s, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 8,17 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,28 (m, 2 H), 7,09 (s, 1 H), 6,93 (d, J = 7,55 Hz, 1 H), 6,88 (m, 3 H), 6,80 (m, 1 H), 6,37 (s, 1 H), 3,87 (t, J = 7,05 Hz,
4 H), 3,62 (m, 2 H), 3,51 (m, 2 H), 2,57 (m, 2 H), 2,39 (m, 4 H); RMN de 13C (CDCl3, 125 MHz) δ 156,02, 155,42, 154,56, 145,26, 143,28, 140,75, 138,71, 137,58, 136,56, 130,88, 129,34, 127,80, 124,88, 124,01, 123,70, 123,09, 119,85, 117,62, 112,61, 53,85, 53,09, 45,71, 44,75, 35,75, 31,74, 29,71, 29,29, 29,16, 17,52; m/z (442,2, MH+); HPLC: 97,8%.
Ejemplo 89 5
Síntesis de 4-(3-(5-(pent-4-iniloxi)piridin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridin-3- il)piperidina-1-carboxamida
Etapa 1
4-(3-(5-(5-(trimetilsilil)pent-4-iniloxi)piridin-2-iloxi)benciliden)piperidina-1- carboxilato de terc-butilo
A una solución de 4-(3-(5-(hidroxipiridin-2-iloxi)benciliden)piperidina-1- carboxilato de terc-butilo (0,8 g, 2,09 mmol, del ejemplo 47, etapa 2) en DMF (5 ml) se añadió 5-trimetilsilil-4-pentin-1-yoduro (0,696 g, 2,6 mmol), K2CO3 10 (0,57 g, 4,18 mmol) y 18-corona-6 (0,87 g, 4,18 mmol) a T A. la mezcla de reacción se agitó a T A durante toda una noche. La mezcla se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y solución de salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró hasta sequedad a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetona : hexano, 1 : 4) proporcionando el compuesto del título (0,7 g, 64%). RMN de 1H (CDCl3, 500 MHz) δ 7,88 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 6,97 (d, J = 7,8 Hz, 1 15 H), 6,91 (d, J = 9,6 Hz, 2 H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,32 (s, 1 H), 4,06 (t, J = 6 Hz, 2 H), 3,49 (s, 2 H), 3,39 (m, 2 H), 2,43 (t, J = 6,9 Hz, 4 H), 2,31 (s, 2 H), 1,97 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 1,47 (s, 9 H, 0,14 (s, 9 H).
Etapa 2
4-(3-(5-(pent-4-iniloxi)piridin-2-iloxi)benciliden)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
A una solución de 4-(3-(5-(5-(trimetilsilil)pent-4-iniloxi)piridin-2- iloxi)benciliden)piperidina-1-carboxilato de terc-20 butilo (0,7 g, 1,34 mmol) en THF seco (4 ml) se añadió TBAF (3,8 ml, 13,4 mmol) gota a gota manteniendo las condiciones de enfriamiento en hielo. La mezcla se agitó durante 30 minutos. La reacción se concentró y después se repartió entre solución saturada de NaHCO3 y CH2Cl2.. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida proporcionando el compuesto del título (0,6 g, 98% de rendimiento).
Etapa 3 25
5-(pent-4-iniloxi)-2-(3-(piperidin-4-ilidenmetil)fenoxi)piridina
A una solución de 4-(3-(5-(pent-4-iniloxi)piridin-2- iloxi)benciliden)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,68 g, 1,33 mmol) en CH2Cl2 seco (3 ml) enfriada hasta 0ºC se añadió TFA (1 ml, 13,3 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó durante 30 minutos. La reacción se concentró y después se repartió entre solución saturada de NaHCO3 y CH2Cl2. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida proporcionando el compuesto del título (0,53 g, 30 99%). m/z (421,2, MH+).
Etapa 4
Se disolvieron 5-(pent-4-iniloxi)-2-(3-(piperidin-4-ilidenmetil)fenoxi) piridina (0,26 g, 0,746 mmol) y piridin-3-ilcarbamato de fenilo (0,159 g, 0,746 mmol) en DMSO (3 ml) y se añadió gota a gota trietilamina (0,3 ml). La reacción se agitó durante 12 horas a T A. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se 35 lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetona : hexano, 2 : 5) proporcionando el compuesto del título (0,23 g, 65%). RMN de 1H (CDCl3, 500 MHz) δ 8,60 (s, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 8,16 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,29 (m, 3 H), 6,98 (d, J = 7,5 Hz, 2 H), 6,93 (d, J = 11 Hz, 2 H), 6,86 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6,38 (s, 1 H), 4,07 (d, J = 6 Hz, 2 H), 3,64 (m, 2 H), 3,53 (m, 2 H), 2,59 (m, 2 H), 2,46 (m, 2 H), 2,40 (d, J = 7 Hz, 2 H), 1,98 (t, J = 7 Hz, 3 H);RMN de 13C (CDCl3, 125 40 MHz) 157,51, 155,22, 154,49, 151,84, 143,19, 140,58, 138,81, 136,57, 133,71, 129,44, 127,90, 126,87, 124,84, 124,63, 123,78, 120,59, 118,35, 112,56, 83,15, 69,15, 67,28, 45,74, 44,74, 35,76, 29,17, 28,09, 15,08; m/z (469,2 MH+); HPLC: 97,8%.
Ejemplo 90
Síntesis de 4-(3-(5-(pent-4-iniloxi)piridin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridazin-3-il)piperidina-1- carboxamida 45
Se disolvieron 5-(pent-4-iniloxi)-2-(3-(piperidin-4-ilidenmetil)fenoxi) piridina(0,26 g, 0,746 mmol) y piridazin-3-ilcarbamato de fenilo (0,16 g, 0,746 mmol) en DMSO (3 ml) y se añadió gota a gota trietilamina (0,3 ml). La reacción se agitó durante 12 horas a T A. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetona : hexano, 2 : 5) proporcionando el compuesto del título (0,225 g, 50 64%).RMN de 1H (CDCl3, 500 MHz) δ 8,77 (s, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,46 (t, J = 4,5 Hz, 1 H), 7,29 (m, 2 H), 6,98 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,92 (m, 2 H), 6,87 (d, J = 8,75 Hz, 1 H), 6,40 (s, 1 H), 4,08 (t, J = 5,75 Hz, 2 H), 3,70 (m, 2 H), 3,59 (m, 2 H), 2,60 (d, J = 5,2 Hz, 2 H), 2,47 (m, 2 H), 2,40 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 1,99 (m, 3 H); RMN de 13C (CDCl3, 125
MHz) 157,48, 156,60, 155,19, 151,80, 138,72, 137,46, 133,67, 129,42, 128,15, 126,84, 124,96, 124,59, 120,58, 118,38, 112,52, 83,14, 69,12, 67,25, 45,66, 44,64, 35,76, 29,13, 28,08, 15,06; m/z (470,2 MH+); HPLC: 97,8%.
Ejemplo 91
Síntesis de 4-((6-fenoxipiridin-2-il)metilen)-N-(piridazin-3-il)piperidina-1- carboxamida
Etapa 1 5
4-(3-(piridina-2-iloxi)benciliden)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla de 4-(3-(5-(-hidroxibenciliden)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,300 g, ejemplo 57, etapa 3), 2-bromopiridina (0,253 ml, 1,50 equiv.), carbonato de cesio (1,13 g, 2,01 equiv.), y hexafluorofosfato de tetraquis(acetonitrilo)cobre (I) (0,048 g, 0,075 equiv.) en tolueno (9 ml, 0,2 M) se calentó a reflujo durante 12 horas. Se añadieron hexafluorofosfato de tetraquis(acetonitrilo)cobre (I) (0,02 g) y 2-bromopiridina (0,1 ml) adicionales (y la 10 reacción se calentó a reflujo durante 6 horas adicionales. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la reacción se filtró a través de Celita, lavando la Celita con diclorometano. El filtrado se concentró y se purificó sobre 60 g de gel de sílice usando un eluyente de gradiente que consistía en 0 - 10% de acetato de etilo / diclorometano durante 60 minutos proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco, 0,483 g, 76% de rendimiento. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 1,45 (9 H, s), 2,29 (2 H, s a), 2,45 (2 H, t, J = 5,5 Hz), 3,37 (2 H, t, J = 5,4 Hz), 15 3,47 (2 H, t, J = 5,7 Hz), 6,32 (1 H, s), 6,76 - 7,13 (5 H, m), 7,32 (1 H, t, J = 7,7 Hz), 7,67 (1 H, t, J = 6,5 Hz), 8,18 (1 H, s a).
Etapa 2
Trifluoroacetato de 2-(3-(piperidin-4-ilidenmetil)fenoxi)piridina
Una solución de 4-(3-(piridina-2-iloxi)benciliden)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,483 g) en 20 diclorometano (2,5 ml, 0,53 M) se trató con ácido trifluoroacético (2,5 ml). La reacción se dejó agitar durante 3 horas, después se concentró proporcionando un aceite. El aceite se usó sin purificación 0,652 g, rendimiento cuantitativo.
Etapa 3
4-((6-fenoxipiridin-2-il)metilen)-N-(piridazin-3-il)piperidina-1-carboxamida
Una solución de trifluoroacetato de 2-(3-(piperidin-4- ilidenmetil)fenoxi)piridina (0,300 g), piridazin-3-ilcarbamato 25 de fenilo (0,183 g, 1,40 equiv; ejemplo 39, etapa 2) y trietilamina (0,423 ml, 5,00 equiv.) en dimetil sulfóxido (2,0 ml, 0,30 M) se calentó hasta 65ºC durante 2 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió agua y después la solución se extrajo con acetato de etilo (3 x). Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó sobre una columna de 12 g de gel de sílice usando 20 - 50% de acetato de etilo / diclorometano durante 60 minutos como eluyente. Las fracciones del 30 producto se combinaron y se concentraron proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo. 0,071 g, 30% de rendimiento. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 2,45 (2 H, t, J = 5,5 Hz), 2,59 (2 H, t, J = 5,5 Hz), 3,60 (2 H, t, J = 5,8 Hz), 3,70 (2 H, t, J = 5,8 Hz), 6,39 (1 H, s), 6,90 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 6,93 - 7,05 (4 H, m), 7,34 (1 H, t, J = 8,0 Hz), 7,47 (1 H, dd, J = 9,4, 4,7 Hz), 7,63 - 7,72 (1 H, m), 8,18 (1 H, dd, J = 1,9, 0,8 Hz), 8,45 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 8,74 (1 H, d, J = 3,9 Hz). 35
Ejemplo 92
Síntesis de 4-((6-fenoxipiridin-2-il)mutilen)-N-(piridin-3-il)piperidina-1- carboxamida
A una solución de trifluoroacetato de 2-(3-(piperidin-4- ilidenmetil)fenoxi)piridina (127,97 mg, 0,480 mmol, ejemplo 91, etapa 2) en DMSO (2 ml) se añadió piridin-3-ilcarbamato de fenilo (102,88 mg, 0,480 mmol) y trietilamina (1,33 ml, 9,6 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se 40 diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El compuesto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (30% de acetona / hexano) proporcionando el compuesto del título (180 mg, 97% de rendimiento). RMN de 1H (CDCl3, 500 MHz) δ 8,59 (s, 1 H), 8,24 - 8,14 (m, 3 H), 7,70 (t, J = 7 Hz, 1 H), 7,37 (m, 1 H), 7,04 – 6,98 (m, 5 H), 6,93 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,40 (s, 1 H), 3,65 (t, J = 5,5 Hz, 2 H), 3,54 (t, J = 5,5 Hz, 2 H), 2,61 (t, J = 5 Hz, 2 H), 2,47 (t, J = 5,5 Hz, 2 H); RMN de 13C (CDCl3, 45 125 MHz) δ 163,64, 154,54, 154,13, 147,75, 140,67, 139,52, 138,86, 137,78, 129,47, 127,82, 125,20, 124,74, 121,46, 119,21, 118,62, 111,71, 45,72, 44,72, 35,76, 29,16; m/z (387,1, MH+); HPLC: 97,66%.
Ejemplo 93
Síntesis de 4-{3-[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]benciliden}-N-(piridazin-3- il)piperidina-1- carboxamida
Etapa 1
4-(3-(5-fluoropiridin-2-iloxi)benciliden)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla de 4-(3-hidroxibenciliden)piperidina-1-carboxilato de terc- butilo (0,500 g, ejemplo 57, etapa 3), 2-5 bromo-5-fluoro piridina (0,456 g, 1,50 equiv.), carbonato de cesio (1,13 g, 2,01 equiv.), y hexafluorofosfato de tetraquis(acetonitrilo)cobre (I) (0,058 g, 0,090 equiv.) en tolueno (9 ml, 0,2 M) se calentó hasta 100ºC en un microondas Biotage personal durante 10 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de Celita, y la Celita se lavó con diclorometano. El filtrado se concentró y se purificó sobre 60 g de gel de sílice usando un eluyente de gradiente que consistía en 0 - 10% de acetato de etilo / diclorometano durante 60 minutos proporcionando el compuesto del título en 10 forma de un sólido de color blanco, 0,274 g, 41% de rendimiento. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 1,46 (9 H, s), 2,31 (2 H, t, J = 5,8 Hz), 2,45 (2 H, t, J = 5,4 Hz), 3,39 (2 H, t, J = 5,9 Hz), 3,49 (2 H, t, J = 5,9 Hz), 6,33 (1 H, s), 6,85 - 6,98 (3 H, m), 7,02 (1 H, 2, J = 7,6 Hz), 7,33 (1 H, t, J = 7,8 Hz), 7,40 - 7,47 (1 H, m), 8,03 (1 H, t, J = 3,1 Hz).
Etapa 2
Trifluoroacetato de 5-fluoro-2-(3-(piperidin-4-ilidenmetil)fenoxi)piridina 15
Una solución de 4-(3-(5-fluoropiridin-2-iloxi)benciliden)piperidina-1- carboxilato de terc-butilo (0,274 g) en diclorometano (2,5 ml, 0,28 M) se trató con ácido trifluoroacético (2,5 ml). La reacción se dejó agitar durante 3 horas, después se concentró hasta un aceite. El aceite se usó sin purificación 0,466 g, rendimiento cuantitativo.
Etapa 3
4-{3-[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]benciliden}-N-2-il)metilen)-N-piridazin-3-ilpiperidina-1-carboxamida 20
Una solución de trifluoroacetato de 5-fluoro-2-(3-(piperidin-4- ilidenmetil)fenoxi)piridina (0,466 g), piridazin-3-ilcarbamato de fenilo (0,274 g, 1,40 equiv) trietilamina (0,634 ml, 5,00 equiv.) en dimetil sulfóxido (2,0 ml, 0,30 M) se calentó hasta 65ºC durante 2 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió agua y después la solución se extrajo con acetato de etilo (3 veces). Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó sobre una columna de 12 g de 25 gel de sílice usando 20 - 50% de acetato de etilo / diclorometano durante 60 minutos como eluyente proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo. 0,155 g, 42% de rendimiento. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 2,46 (2 H, t, J = 5,5 Hz), 2,59 (2 H, t, J = 5,5 Hz), 3,61 (2 H, t, J = 5,8 Hz), 3,61 (2 H, t, J = 5,8 Hz), 3,71 (2 H, t, J = 5,8 Hz), 6,39 (1 H, s), 6,99 (3 H, m), 7,02 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,34 (1 H, t, J = 7,8 Hz), 7,39 - 7,54 (2 H, m), 8,02 (1 H, d, J = 3,1 Hz), 8,47 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 8,74 (1 H, d, J = 3,5 Hz). 30
Ejemplo 94
Síntesis de N-(5-etil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)piperidina-1-carboxamida
Una solución de clorhidrato de 2-(3-(Piperidin-4-ilidenmetil)-fenoxi)-5- (trifluorometil)-piridina (0,100 g; ejemplo 1a, etapa 5), 5-etil-1,3,4-tiadiazol-2- ilcarbamato de fenilo (0,081 g, 1,2 equiv) y trietilamina (0,045 ml, 1,2 equiv.) en dimetil sulfóxido (1 ml, 0,3 M) se calentó hasta 65ºC durante 2 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. 35 Se añadió agua y después la solución se extrajo con acetato de etilo (2 x). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó sobre una columna de 12 g de gel de sílice usando 10 - 30% de acetato de etilo / diclorometano durante 30 minutos como eluyente proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco. 0,056 g, 42% de rendimiento. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 1,36 (3 H, t, J = 7,6 Hz),2,46 (2 H, t, J = 5,7 Hz), 2,61 (2 H, t, J = 5,7 Hz), 2,95 (2 H, c, J = 7,8 Hz), 3,67 (2 H, t, J = 5,8 40 Hz), 3,77 (2 H, t, J = 5,8 Hz), 6,40 (1 H, s), 6,96 - 7,05 (3 H, m), 7,08 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,37 (1 H, t, J = 8,0 Hz), 7,89 (1 H, dd, J = 8,8, 2,5 Hz), 8,43 (1 H, s).
Ejemplo 95
Síntesis de N-(5-ciclopropil-1,3,4-tiadizol-2-il)-4-(3-{[5- (trifluorometil)piridin-2-il]oxi}benciliden)piperidina-1-carboxamida
Una solución de clorhidrato de 2-(3-(piperidin-4-ilidenmetil)-fenoxi)-5- (trifluorometil)-piridina (0,100 g; ejemplo 45 1a, etapa 5), 5-ciclopropil-1,3,4-tiadiazol- 2-ilcarbamato de fenilo (0,085 g, 1,2 equiv) y trietilamina (0,045 ml, 1,2 equiv.) en dimetil sulfóxido (1 ml, 0,3 M) se calentó hasta 65ºC durante 2 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió agua y después la solución se extrajo con acetato de etilo (2 x). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó sobre una columna de 12 g de gel de sílice usando 10 - 30% de acetato de etilo / diclorometano durante 30 minutos como eluyente proporcionando el 50 compuesto del título en forma de una espuma de color blanco. 0,057 g, 42% de rendimiento. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 0,98 - 1,07 (2 H, m), 1,09 - 1,18 (2 H, m), 2,15 - 2,25 (1 H, m), 2,46 (2 H, t, J = 5,5 Hz), 2,60 (2 H, t, J = 5,5 Hz), 3,66 (2 H, t, J = 5,8 Hz), 3,76 (2 H, t, J = 5,9 Hz), 6,40 (1 H, s), 6,95 - 7,04 (3 H, m), 7,09 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,37
(1 H, t, J = 7,8 Hz), 7,89 (1 H, dd, J = 8,6, 2,7 Hz), 8,43 (1 H, d, J = 1,6, 0,8 Hz).
Ejemplo 96
Síntesis de N-(5-acetil-4-metil-1,3-tiazol-2-il)-4-(3-{[5- (trifluorometil)piridin-2-il]oxi}benciliden)piperidina-1-carboxamida
Una solución de clorhidrato de 2-(3-(piperidin-4-ilidenmetil)-fenoxi)-5- (trifluorometil)-piridina (0,100 g; ejemplo 1a, etapa 5), 5-acetil-4-metiltiazol- 2- ilcarbamato de fenilo (0,089 g, 1,2 equiv) y trietilamina (0,045 ml, 1,2 equiv.) en 5 dimetil sulfóxido (1 ml, 0,3 M) se calentó hasta 65ºC durante 2 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió agua y después la solución se extrajo con acetato de etilo (2 x). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó sobre una columna de 12 g de gel de sílice usando 10 - 30% de acetato de etilo / diclorometano durante 30 minutos como eluyente proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo claro. 0,065 g, 47% de rendimiento. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 10 ppm 2,44 - 2,54 (5 H, m), 2,61 (2 H, t, J = 5,7 Hz), 2,66 (3 H, s), 3,63 (2 H, t, J = 5,8 Hz), 3,73 (2 H, t, J = 5,9 Hz), 6,42 (1 H, s), 6,95 - 7,04 (3 H, m), 7,07 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,38 (1 H, t, J = 8,0 Hz), 7,89 (1 H, dd, J = 8,6, 2,7 Hz), 8,43 (1 H, s).
Ejemplo 97
Síntesis de 4-{3-[(6-metoxi-2-metilpiridin-3-il)oxi]benciliden}-N-(piridazin- 3- ilpiperidina-1-carboxamida 15
Etapa 1
4-(3-((6-metoxi-2-metilpiridin-3-il)metil)benciliden)-piperidina-1- carboxilato de terc-butilo
Una mezcla de 4-(3-hidroxibenciliden)piperidina-1-carboxilato de terc- butilo (1 g, 3 mmol, ejemplo 57, etapa 3), ácido 6-metoxi-2-metilpiridin-3-ilbórico (1,15 g, 6 mmol), acetato de cobre (0,627 g, 3 mmol), tamices moleculares de 4 Ǻ, y trietilamina (2,40 ml, 15 mmol) en diclorometano (5 ml) se agitó a T A durante 48 horas. La mezcla de reacción se 20 filtró a través de un lecho de Celita, y el filtrado se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna (3,5% de acetato de etilo / hexano) proporcionando el compuesto del título (0,42 g, 30% de rendimiento). RMN de 1H (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 7,20 (m, 2 H), 6,86 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,68 (m, 2 H), 6,59 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,28 (s, 1 H), 3,94 (s, 1 H), 3,49 (s, 2 H), 3,38 (s, 2 H), 2,42 (s, 2 H), 2,36 (s, 3 H), 2,31 (d, J = 5,45 Hz, 2 H), 1,47 (s, 9 H). 25
Etapa 2
Trifluoroacetato de 3-(3-(piperidin-4-ilidenmetil)bencil)-6-metoxi-2-metilpiridina
Se trató una solución a 0ºC de 4-(3-((6-metoxi-2-metilpiridin-3- il)metil)benciliden)-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,186 g, 0,487 mmol), diclorometano (3 ml) con ácido trifluoroacético (0,693 ml, 9,74 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La solución se concentró a presión reducida proporcionando 30 el compuesto del título (0,15 g).
Etapa 3
Se trató una solución de trifluoroacetato de 3-(3-(piperidin-4- ilidenmetil)bencil)-6-metoxi-2-metilpiridina (0,14 g, 0,453 mmol) en DMSO (2 ml) con piridazin-3-ilcarbamato de fenilo (97,47 mg, 0,453 mmol) seguido de trietilamina (1,26 ml, 9,06 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se 35 diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre Na2SO4, se concentró a presión reducida, y se purificó mediante cromatografía en columna (30% de acetona / hexano) proporcionando el compuesto del título (0,15 g, 76,9%). RMN de 1H (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 8,77 (s, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,22 (m, 2 H), 6,87 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6,67 (m, 2 H), 6,60 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6,36 (s, 1 H), 3,95 (m, 3 H), 3,71 (s, 2 H), 3,61 (s, 2 H), 2,57 (s, 2 H), 2,47 (d, J = 4,5 Hz, 2 H), 2,37 (m, 3 H). m/z (432,2, MH +); HPLC: 98,01 %. 40
Ejemplo 98
Síntesis de 4-{3-[(6-metoxi-2-metilpiridin-3-il)oxi]benciliden}-N-piridin-3- ilpiperidina-1-carboxamida
Una solución de trifluoroacetato de 3-(3-(piperidin-4-ilidenmetil)bencil)-6- metoxi-2-metilpiridina (0,14 g, 0,453 mmol, ejemplo 97, etapa 2) en DMSO (2 ml) se trató con piridin-3-ilcarbamato de fenilo (97,06 mg, 0,453 mmol) seguido de trietilamina (1,26 ml, 9,06 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla 45 de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre Na2SO4, se concentró a presión reducida, y se purificó mediante cromatografía en columna (30% de acetona / hexano) proporcionando el compuesto del título (0,18 g, 92,4%). RMN de 1H (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 8,54 (s, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 8,12 (d, J = 7,85 Hz, 1 H), 7,29 (m, 1 H), 7,24 (m, 1 H), 6,84 (m, 2 H), 6,67 (m, 2 H), 6,59 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,34 (s, 1 H), 3,96 (m, 3 H), 3,64 (t, J = 5,1 Hz, 2 H), 3,54 (t, J = 5,3 Hz, 2 H), 2,57 (m, 2 H), 2,46 (m, 2 H), 2,35 (s, 3 H). m/z (431,3 MH +); HPLC: 50 98,90 %.
Ejemplo 99
Síntesis de N-piridin-3-il-4-{3-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenoxi]benciliden}- piperidina-1- carboxamida
Etapa 1
4-(3-(4-metoxifenoxi)benciliden)-piperidina-1- carboxilato de terc-butilo
A una mezcla de ácido 4-metoxifeniborónico (1,57 g, 10,36 mmol) y 4-(3- hidroxibenciliden)piperidina-1-5 carboxilato de terc- butilo (2,5 g, 8,6 mmol), en diclorometano (75 ml) se añadieron acetato de cobre (1,63 g, 8,6 mmol), trietilamina (5,219 g, 51,6 mmol) y tamices moleculares. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celita. El filtrado se evaporó y se purificó mediante cromatografía en columna proporcionando el compuesto del título (1,1 g, 32%). RMN de 1H (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 7,26 (t, 1 H), 6,99 (d, 2 H), 6,89 (t, 3 H), 6,79 (t, 2 H), 6,29 (s, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,48 (s, 3 H), 3,38 (s, 2 H), 2,42 (s, 2 10 H), 2,29 (s, 2 H), 1,47 (s, 9 H).
Etapa 2
4-(3-(piperidin-4-ilidenmetil)fenoxi)fenol
4-(3-(4-metoxifenoxi)benciliden)-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (260 mg, 0,657 mmol) se recogió en 10 ml de diclorometano seco y se enfrió en una mezcla de hielo - sal. Tribromuro de boro (165 mg, 0,657 mmol) disuelto en 15 2 ml de diclorometano seco se añadió lentamente a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de solución saturada de bicarbonato de sodio hasta un p H de 8 - 9. la parte orgánica se extrajo dos veces con 1 : 1 de acetato de etilo / tetrahidrofurano. Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporó proporcionando el compuesto del título bruto (190 mg, cuant.) RMN de 1H (DMSO, 500 MHz) δ ppm 9,35 (s, 1 H), 7,28 (t, 1 H, J = 8 Hz), 6,90 (t, J = 8,8 Hz, 3 H), 6,79 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,74 (t, 20 J = 8 Hz, 1 H), 5,76 (s, 1 H), 2,28 (s, 2 H), 2,72 (s, 2 H), 2,34 (s, 2 H), 2,24 (s, 2 H).
Etapa 3
4-(3-(4-hidroxifenoxi)benciliden)-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo Una solución de 4-(3-(piperidin-4-ilidenmetil)fenoxi)fenol (190 mg, 0,675 mmol) y trietilamina (270 mg, 2,7 mmol) en 10 ml de diclorometano seco se trató con Boc - anhídrido (162 mg, 0,742 mmol). Después de agitar durante toda una noche a temperatura ambiente, al 25 mezcla de reacción se lavó con agua y se extrajo con éter (2 x 40 ml). Las fracciones orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se evaporaron, y se purificaron mediante cromatografía en columna (10 - 20% de acetato de etilo / hexanos) proporcionando el compuesto del título (150 mg, 58%).
Etapa 4
4-(3-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenoxi)benciliden)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo. 30
Una solución de 4-(3-(4-hidroxifenoxi)benciliden)-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (150 mg, 0,393 mmol) en dimetilformamida (5 ml) se trató con carbonato de potasio (218 mg, 1,572 mmol), 18-corona-eter (210 mg, 0,786 mmol) y 2-yodo-1,1,1-trifluoroetano (105 mg, 0,491 mmol). La mezcla se agitó durante toda una noche a una temperatura por debajo de 50ºC. la mezcla de reacción se lavó con agua y la parte orgánica se extrajo con éter (2 x 50 ml). Las fracciones orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. El material bruto se purificó mediante 35 cromatografía en columna (10 - 20% de acetato de etilo / hexanos) proporcionando el compuesto del título (50 mg, 27%). RMN de 1H (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 7,26 (m, 1 H), 7,00 (d, J = 6 Hz, 2 H), 6,94 (m, 3 H), 6,80 (m, 2 H), 6,29 (s, 1 H), 4,36 (m, 2 H), 3,49 (s, 2 H), 3,38 (s, 2 H), 2,42 (s, 2 H), 2,30 (s, 2 H), 1,47 (s, 9 H).
Etapa 5
4-(3-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenoxi)benciliden)piperidina 40
Una solución de 4-(3-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenoxi)benciliden)piperidina- 1-carboxilato de terc-butilo (50 mg, 0,107 mmol) en diclorometano (5 ml) se enfrió hasta 0ºc y se trató con ácido trifluoroacético (123 mg, 1,07 mmol) gota a gota. Después la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó a esa temperatura durante toda una noche. La reacción se concentró, y el residuo se disolvió en agua (5 ml). La fase acuosa se basificó hasta pH ~ 8 con solución de hidróxido sódico 1 M. la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml), y las fases orgánicas se 45 lavaron con agua (2 x 10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron proporcionando el compuesto del título bruto (40 mg, cuant.).
Etapa 6
Una mezcla de 4-(3-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenoxi)benciliden)piperidina (40 mg, 0,110 mmol), piridin-3-ilcarbamato de fenilo (24 mg, 0,110 mmol), y trietilamina (55 mg, 0,55 mmol) en DMSO (2,5 ml) se agitó a temperatura 50 ambiente durante toda una noche. La reacción se inactivó con agua, se extrajo con EtOAc, se secó sobre sulfato de sodio, se concentró, y se purificó mediante cromatografía en columna (50% de acetona / hexano) proporcionando el
compuesto del título (35 mg, 60%.) RMN de 1H (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 9,76 (s, 1 H), 9,63 (s, 1 H), 9,25 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7,00 (m, 2 H), 6,95 (m, 3 H), 6,80 (d, J = 9 Hz, 2 H), 6,33 (s, 1 H9, 4,35 (m, 2 H), 3,80 (s, 2 H), 3,69 (s, 2 H), 2,58 (s, 2 H), 2,46 (s, 2 H). m/z (478,1 MH +); HPLC: 99,36 %.
Ejemplo 100
N-piridazin-3-il-4-{3-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenoxi]benciliden}-piperidina-1- carboxamida 5
Una mezcla de 4-(3-(4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenoxi)benciliden)piperidina (40 mg, 0,110 mmol, ejemplo 99, etapa 5) piridazin-3-ilcarbamato de fenilo (24 mg, 0,110 mmol), y trietilamina (55 mg, 0,55 mmol) en DMSO (2,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche. La reacción se inactivó con agua, se extrajo con EtOAc, se secó sobre sulfato de sodio, se concentró, y se purificó mediante cromatografía en columna (50% de acetona / hexano) proporcionando el compuesto del título (45 mg, 80%.) RMN de 1H (CDCl3, 500 MHz) δ ppm 8,76 (s, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 10 7,02 (m, 2 H), 6,95 (m, 2 H), 6,83 (m, 2 H), 6,78 (s, 1 H), 6,37 (s, 1 H), 4,37 (m, 2 H), 3,72 (s, 2 H), 3,63 (s, 2 H), 2,58 (s, 2 H), m/z (485,1 MH +); HPLC: 98,33 %.
Ejemplos 101 - 113
Etapa 1: Reacción de 4-(3-hidroxibenciliden)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo con cloruros de heteroarilo
1,00 g de 4-(3-hidroxibenciliden)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (ejemplo 57, etapa 3) se disolvió en 16,0 15 ml de 1,4-dioxano anhidro proporcionando una solución 0,216 M . 0,400 ml de esta solución (0,086 mmol, 1 equiv.) se añadió al cloruro de heteroarilo apropiado (0,100 mmol, 1,16 equiv.) y carbonato de cesio (56 mg, 0,172 mmol, 2 equiv.) en viales de 1 dram (dracma (3,75 ml)). Los viales se taparon y se agitaron a 90ºC durante 6 horas. Las mezclas de reacción se enfriaron hasta temperatura ambiente, se diluyeron con 0,4 ml de cloruro de metileno y se filtraron a través de un filtro de jeringa PTFE de 0,2 micrones en otro vial de un dram (dracma (3,75 ml)), enjuagando con 0,4 ml de 20 cloruro de metileno proporcionando una solución de los derivados de carbamato de piperidin terc-butilo.
Etapa 2: Desprotección de los derivados de piperidin terc-butil carbamato.
Las soluciones de los derivados de piperidin terc-butil carbamato en bruto se trataron con HCl 4 N en dioxano (0,6 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 1,5 h. Las mezclas se concentraron en una corriente de nitrógeno a 30 a 40ºC proporcionando los derivados de clorhidrato de piperidina brutos. 25
Etapa 3: Reacción de piridazin-3-ilcarbamato de fenilo con los derivados de clorhidrato de piperidina
Piridazin-3-ilcarbamato de fenilo (861 mg) y diisopropiletilamina (2,4 ml) se suspendieron en 17,6 ml de acetonitrilo anhidro proporcionando una suspensión 0,2 M de piridazin-3-ilcarbamato de fenilo. 0,5 ml de esta suspensión (0,100 mmol de piridazin-3-ilcarbamato de fenilo 1,16 equiv; 0,344 mmol de diisopropiletilamina, 4 equiv.) se añadió a las sales HCl brutas, y los viales se agitaron a temperatura ambiente durante toda una noche. Las reacciones 30 se concentraron en una corriente de nitrógeno. Los residuos se disolvieron en 1 ml de DMSO y se purificaron mediante HPLC de afse inversa (acetonitrilo / agua / 0,1% de ácido fórmico) proporcionando los ejemplos 101 - 113.
Ej.
Nombre Caracterización
101
4-{3-[(8- metoxiquinazolin-2- il)oxi]benciliden}-N- piridazin-3- ilpiperidina-1- carboxamida 15,7 mg. CLEM 469,2197 (MH+). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 9,83 (s a, 1 H), 9,49 (s, 1 H), 8,82 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 7,99 (d, J = 10,2 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,49 - 7,58 (m, 2 H), 7,39 - 7,47 (m, 2 H), 7,10 - 7,16 (m, 3 H), 6,43 (s, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 3,61 (t, J = 5,9 Hz, 2 H), 3,52 (t, J = 5,5 Hz, 2 H).
102
N-piridazin-3-il-4-[3- (pirido[2,3-d]pirimidin-2- iloxi)benciliden]piperidina- 1-carboxamida 15,8 mg. CLEM 440,1939 (MH+).
103
N-piridazin-3-il-4-[3- (pirimidin-2- iloxi)benciliden]piperidina- 1-carboxamida 17,4 mg. CLEM 389,1702 (MH+).
104
4-(3-{[5-(4-metoxifenil) pirimidin-2-il]oxi} benciliden)-N-piridazin-3- ilpiperidina-1- carboxamida 7,6 mg. CLEM 495,2208 (MH+).
105
N-piridazin-3-il-4-[3- (quinazolin-2- iloxi)benciliden]piperidina- 1-carboxamida 12,0 mg. CLEM 439,1970 (MH+).
106
4-{3-[(5- ciclopropilpirimidin-2- il)oxi]benciliden}-N- piridazin-3- 12,1 mg. CLEM 429,2122 (MH+). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 9,82 (s a, 1 H), 8,83 (d, J = 3,7 Hz, 1 H),
ilpiperidina-1- carboxamida
8,41 (s, 2 H), 8,00 (d, J = 10,2 Hz, 1 H), 7,56 (dd, J = 8,8, 4,4 Hz, 1 H), 7,38 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,98 - 7,04 (m, 2 H), 6,40 (s, 1 H), 3,61 (t, J = 5,9 Hz, 2 H), 3,54 (t, J = 5,5 Hz, 2 H), 2,45 - 2,49 (m, 2 H), 2,38 (t, J = 5,5 Hz, 2 H), 1,87 - 1,96 (m, 1 H), 0,93 - 1,02 (m, 2 H), 0,73 - 0,80 (m, 2 H)
107
4-{3-[(5-etilpirimidin-2- il)oxi]benciliden}-N- piridazin-3-ilpiperidina-1- carboxamida 15,4 mg. CLEM 417,1989 (MH+).
108
4-{3-[(5-fluoropirimidin-2- il)oxi]benciliden}-N- piridazin-3-ilpiperidina-1- carboxamida 13,0 mg. CLEM 407,1574 (MH+). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 9,82 (s a, 1 H), 8,83 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 8,73 (s, 2 H), 8,00 (d, J = 10,2 Hz, 1 H), 7,56 (dd, J = 9,1, 4,8 Hz, 1 H), 7,36 - 7,45 (m, 1 H), 7,13 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,02 - 7,09 (m, 2 H), 6,41 (s, 1 H), 3,61 (t, J = 5,9 Hz, 2 H), 3,54 (t, J = 5,9 Hz, 2 H), 2,45 - 2,49 (m, 2 H2) , 2,38 (t, J = 5,9 Hz, 2 H)
109
4-{3-[(5-metilpirimidin-2- il]oxi]benciliden}-N- piridazin-3-ilpiperidina-1- carboxamida 15,9 mg. CLEM 403,1815 (MH+).
110
4-(3-{[5-(3- clorofenil)pirimidin-2- il]oxi}benciliden}-N- piridazin-3-ilpiperidina-1- carboxamida 20,8 mg. CLEM 499,1789 (MH+).
111
4-{3-[(5-propilpirimidin-2- il]oxi]benciliden}-N- piridazin-3-ilpiperidina-1- carboxamida 15,9 mg. CLEM 431,2283 (MH+).
112
4-{3-[(4- isopropil-5-mebil-pirimidin-2- il]oxi}benciliden}-N- piridazin-3-ilpiperidina-1- carboxamida 14,1 mg. CLEM 445,2414 (MH+).
113
N-piridazin-3-il-4-(3-{[4- (trifluorometil)pirimidin-2- il]oxi}benciliden)- piperidina-1- carboxamida 19,0 mg. CLEM 457,1733 (MH+). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 9,83 (s a, 1 H), 9,00 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 8,82 (d, J = 3,7 Hz, 1 H), 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 7,44 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,10 - 7,20 (m, 3 H), 6,42 (s, 1 H), 3,61 (t, J = 5,5 Hz, 2 H), 2,44 – 2,50 (m, 2 H), 2,38 (t, J = 5,9 Hz, 2 H).
Ejemplos 114 - 125
Etapa 1: Reacción de 4-(3-hidroxibenciliden)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo con cloruros de heteroarilo
0,45 g de 4-(3-hidroxibenciliden)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (ejemplo 57, etapa 3) se disolvió en 8,0 ml de 1,4-dioxano anhidro proporcionando una solución 0,194 M . 0,400 ml de esta solución (0,0777 mmol, 1 equiv.) se 5 añadió al cloruro de heteroarilo apropiado (0,100 mmol, 1,3 equiv.) y carbonato de cesio (51 mg, 0,155 mmol, 2 equiv.) en viales de 1 dram (dracma (3,75 ml)). Los viales se taparon y se agitaron a 90ºC. Las reacciones se controlaron mediante HPLC. Tras la finalización (2 a 24 horas), las mezclas de reacción de reacción se enfriaron hasta temperatura ambiente, se diluyeron con 0,4 ml de cloruro de metileno y se filtraron a través de un filtro de jeringa PTFE de 0,2 micrones en otro vial de un dram (dracma (3,75 ml)), enjuagando con 0,4 ml de cloruro de metileno proporcionando una 10 solución de los derivados de carbamato de piperidin terc-butilo.
Etapa 2: Desprotección de los derivados de piperidin terc-butil carbamato.
Las soluciones de los derivados de piperidina terc-butil carbamato brutos se trataron con HCl 4N en dioxano (0,6 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 1,5 h. Las mezclas se concentraron en una corriente de nitrógeno a 35 ºC proporcionando los derivados de clorhidrato de piperidina. 15
Etapa 3: Reacción de piridazin-3-ilcarbamato de fenilo con los derivados de clorhidrato de piperidina
Diisopropiletilamina (1,2 ml) se disolvió en 8,8 ml de acetonitrilo anhidro proporcionando una solución 0,689 M. 0,5 ml. De esta solución (0,344 mmol de diisopropiletilamina, 4,4 equiv) se añadió a las sales HCl brutas y piridazin-3- ilcarbamato de fenilo (20,0 mg, 0,093 mmol, 1,2 equiv), y los viales se agitaron a temperatura ambiente durante 3 horas. Las reacciones se concentraron en una corriente de nitrógeno. Los residuos se disolvieron en 1 ml de DMSO y se 20 purificaron mediante HPL de fase inversa (acetonitrilo/agua/ácido fórmico al 0,1%) proporcionando) proporcionando los ejemplos 114 - 125.
Ej.
Nombre Caracterización
114
4-{3-[(2,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d] pirimidin-4- il)oxi]benciliden}-N- piridazin-3-ilpiperidina-1- carboxamida 15,6 mg. CLEM 472,2447 (MH+).
115
4-(3-{[6-etil-2- (trifluorometil)pirimidin-4- il]oxi}benciliden)-N-piridazin-3-ilpiperidina- 1-carboxamida 15,5 mg. CLEM 485,2048 (MH+). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 9,94 (s, 1 H), 8,85 (d, J = 3,7 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,58 (dd, J = 9,2, 4,8 Hz, 1 H), 7,48 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 7,13 - 7,24 (m, 3 H), 6,45 (s, 1 H), 3,63 (t, J = 5,5 Hz, 2 H), 3,53 (t, J = 5,5 Hz, 2 H), 2,85 (c, J = 7,8 Hz, 2 H), 2,47 - 2,51 (m, 2 H), 2,40 (t, J = 5,5 Hz, 2 H), 1,26 (t, J = 7,7 Hz, 2 H).
116
4-(3-{[6-metil-4- (trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)-N- piridazin-3-ilpiperidina- 1-carboxamida 7,9 mg. CLEM 470,2043 (MH+).
117
4-(3-{[5-(morfolin-4-ilcarbonil)piridin-2-il]oxi}benciliden)-N- piridazin-3- ilpiperidina-1- carboxamida 18,6 mg. CLEM 501,236 (MH+).
118
4-{3-[(3-metilpirazin-2- il)oxi]benciliden}-N- piridazin-3-ilperidina-1- carboxamida 6,2 mg. CLEM 403,1898 (MH+).
119
4-{3-[(4-metilftalazin-1- il)oxi]benciliden}-N- piridazin-3-ilpiperidina-1- carboxamida 10,9 mg. CLEM 453,2372 (MH+).
120
4-{3-[(4,6- dimetilpirimidin-2- il)oxi]benciliden}-N- piridazin-3-ilpiperidina-1- carboxamida 16,9 mg. CLEM 417,2032 (MH+).
121
4-{3-[(6-metoxipirimidin-4- il)oxi]benciliden}-N- piridazin-3-ilpiperidina-1- carboxamida 8,0 mg. CLEM 419,1631 (MH+).
122
N-piridazin-3-il-4-[3-(quinoxalin-2- ilox)benciliden]- piperidina-1- carboxamida 11,5 mg. CLEM 439,1987 (MH+).
123
4-[3-(pirazin-2- iloxi)benciliden]-N- piridazin-3-ilpiperidina-1- carboxamida 13 mg. CLEM 389,1789 (MH+). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 9,92 (s, 1 H), 8,85 (d, J = 3,7 Hz, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 8,40 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 8,01 (d, J = 10,3 Hz, 1 H), 7,58 (dd, J = 9,2, 4,8, 1 H), 7,44 (t, J = 8,4, 1 H), 7,16 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,05 - 7,13 (m, 2 H), 6,43 (s, 1 H), 3,62 (t, J = 5,5 Hz, 2 H), 3,55 (t, J = 5,5, 2 H), 2,47 - 2,51 (m, 2 H), 2,39 (t, J = 5,5 Hz, 2 H).
124
4-[3-(1,3-benzotiazol-2- iloxi)benciliden]-N- piridazin-3-ilpiperidina-1- carboxamida 17,9 mg. CLEM 444,1548 (MH+). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 9,94 (s, 1 H), 8,85 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 8,02 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,48 - 7,55 (m, 1 H), 7,42 - 7,48 (m, 1 H), 7,32 - 7,38 (m, 3 H), 7,27 (d, J = 8,1, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 3,63 (t, J = 5,5, 2 H), 3,57 (t, J = 5,9 Hz, 2 H), 2,53 - 2,57 (m, 2 H), 2,41 (t, J = 5,1 Hz, 2 H).
125
4-{3-[(fenil-1,2,4-tiadiazol-5- il)oxi]benciliden}-N- piridazin-3-ilpiperidina-1- carboxamida 16,6 mg. CLEM 471,1988 (MH+). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 9,94 (s a, 1 H), 8,85 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 8,12 (dd, J = 6,6, 2,9, Hz, 2 H), 8,02 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,51 - 7,62 (m, 5 H), 7,43 - 7,50 (m, 2 H), 7,35 (d, J = 8,1, 1 H), 6,48 (s, 1 H), 3,64 (t, J = 5,5, 2 H), 3,58 (t, J = 5,9 Hz, 2 H), 2,50 - 2,57 (m, 2 H), 2,42 (t, J = 5,5 Hz, 2 H).
Ejemplos 126 - 143
Se preparó una solución 0,02 M de 4-dimetilaminopiridina (DMAP, 244 mg) en diisopropilamina al 10% (10 ml)
en dicloroetano (90 ml). Se añadió una alícuota (1,0 ml, 0,1 equiv.) a cada uno de los viales de 8 ml que contenían el monómero amina (0,200 mmol). Se añadió acetonitrilo (1,0 ml) a cada uno de los viales. Los viales se taparon y se agitaron vigorosamente para efectuar la disolución. Tras la disolución, a cada uno de los viales se añadió una alícuota de una solución 0,2 M de cloruro de 4-(3-(5-(trifluoromtil)piridin-2-iloxi)benciliden)piperidina -1-carbonilo (1,0 ml, 1 equiv., 0,2 mmol; del ejemplo 74, etapa 1). Los viales se taparon y se calentaron hasta 70ºC durante toda una noche. Las 5 reacciones se concentraron a presión reducida. Los residuos se reconstituyeron en DMSO y se purificó mediante HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua 7 ácido fórmico al 10%) produciendo los ejemplos 126 - 143.
Ej.
Nombre Caracterización
126
N-[6-(trifluorometil)piridin- 3-il]-4-(3-{[5- (trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)piperidina- -1-carboxamida 6,9 mg. CLEM 523,2006 (MH+). RMN de (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 2,35 - 2,44 (m, 2 H), 2,49 (s a, 1 H), 3,31 (s a, 1 H), 3,49 - 3,55 (m, 2 H), 3,60 (d, J = 6,96, 4,76, Hz, 2 H), 6,42 (s, 1 H), 7,02 - 7,09 (m, 2 H), 7,16 (d, J = 69 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 8,79 Hz, 1 H), 7,43 (t, J = 8,24 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 8,79 Hz, 1 H), 8,16 (dd, J = 8,60, 2,75 Hz, 1 H), 8,20 - 8,26 (m, 1 H), 8,55 - 8,59 (m, 1 H), 8,82 (d, J = 2,93 Hz, 1 H), 9,19 (s, 1 H)
127
N-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil) piridin-2- il]oxi}benciliden)piperidina- 1-carboxamida 14,2 mg. CLEM 515,1832 (MH+).
128
N-[6-(piridin-3-iloxi)piridin- 3-il]-4-(3-{[5-(trifluorometil) piridin-2- il]oxi}benciliden)piperidina- 1-carboxamida 9,9 mg. CLEM 548,1926 (MH+).
129
N-(2-metoxipiridin-3-il)-4- (3-{[5-(trifluorometil) piridin-2- il]oxi}benciliden)piperidina- 1-carboxamida 16,3 mg. CLEM 485,1965 (MH+). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 2,32 - 2,42 (m, 2 H), 2,43 - 2,49 (m, 2 H), 3,31 (s a, 1 H), 3,44 - 3,56 (m, 4 H), 3,89 (s, 3 H), 6,41 (s, 1 H), 6,93 (dd, J = 7,69, 4,76, Hz, 1 H), 7,01 - 7,09 (m, 2 H), 7,16 (d, J = 8,05 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 8,79 Hz, 1 H), 7,38 - 7,45 (m, 1 H), 7,78 - 7,85 (m, 2 H), 7,95 (dd, J = 7,69, 1,83 Hz, 1 H), 8,20 - 8,26 (m, 1 H), 8,55 - 8,59 (m, 1 H)
130
N-(5-metoxipiridin-3-il)-4- (3-{[5-(trifluorometil) piridin-2- il]oxi}benciliden)piperidina- 1-carboxamida 3,8 mg. CLEM 485,1953 (MH+).
131
N-(5,6-dimetilpiridin-3-il)- 4-(3-{[5-(trifluorometil) piridin-2- il]oxi}benciliden)piperidina- 1-carboxamida 8,1 mg. CLEM 483,1976 (MH+).
132
N-[5-bromo-3- (hidroximetil)piridin-2-il]-4- (3-{[5-(trifluorometil) piridin-2- il]oxi}benciliden)piperidina- 1-carboxamida 20 mg. CLEM 563,0987 (MH+).
133
N-(3,5-dimetilisoxazol-4- il)-4-(3-{[5-(trifluorometil) piridin-2- il]oxi}benciliden)piperidina- 1-carboxamida 8,8 mg. CLEM 473,1876 (MH+). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 2,00 - 2,10 (m, 3 H), 2,22 (s, 3 H), 2,34 (dd, J = 6,59, 4,76, Hz, 2 H), 2,42 - 2,49 (m, 2 H), 3,31 (s a, 1 H), 3,41 - 3,46 (m, 2 H), 3,51 (dd, J = 6,95, 4,76, Hz, 2 H), 6,41 (s, 1 H), 7,02 - 7,09 (m, 2 H), 7,15 (d, J = 7,69 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 8,79 Hz, 1 H), 7,38 - 7,45 (m, 1 H), 7,97 8s, 1 H), 8,23 (dd, J = 8,79, 2,56 Hz, 1 H), 8,55 - 8,59 (m, 1 H)
134
4-(3-{[5-(trifluorometil) piridin-2- il]oxi}benciliden)- N-(1,3,5-trimetil-1H- pirazol-4-il)piperidina-1- carboxamida 21,7 mg. CLEM 486,2156 (MH+).
135
N-(4-metilpiridin-2-il)-4-(3- {[5-(trifluorometil) piridin-2- il]oxi}benciliden)piperidina- 1-carboxamida 4,5 mg. CLEM 469,1941 (MH+).
136
N-(5-metilisoxazol-4-il)-4- (3-{[5- 8,7 mg. CLEM 459,1739 (MH+).
(trifluorometil) piridin-2- il]oxi}benciliden)piperidina- 1-carboxamida
137
N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- 4-(3-{[5-(trifluorometil) piridin-2-il]oxi}benciliden)piperidina- 1-carboxamida 25,8 mg. CLEM 458,177 (MH+).
138
N-1H-pirazol-4-il-4-(3- {[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)piperidina- 1-carboxamida 17,1 mg. CLEM 444,1647 (MH+).
139
N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)- 4-(3-{[5-(trifluorometil) piridin-2-il]oxi}benciliden)piperidina- 1-carboxamida 19,7 mg. CLEM 458,1977 (MH+).
140
N-(6-metoxi-2-metilpiridin-3-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil) piridin-2- il]oxi}benciliden)piperidina- 1-carboxamida 9,6 mg. CLEM 499,1924 (MH+).
141
N-(4-etilpiridin-2-il)-4-(3- {[5-(trifluorometil) piridin-2- il]oxi}benciliden)piperidina- 1-carboxamida 5,6 mg. CLEM 483,2046 (MH+).
142
N-(6-hidroxipiridin-3-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil) piridin-2- il]oxi}benciliden)piperidina- 1-carboxamida 13,1 mg. CLEM 471,1675 (MH+).
143
N-(5-hidroxi-1H-pirazol-3- il)-4-(3-{[5-(trifluorometil) piridin-2- il]oxi}benciliden)piperidina- 1-carboxamida 11,2 mg. CLEM 460,1695 (MH+).
Las actividades biológicas de los compuestos descritos en los ejemplos anteriores se determinaron usando el siguiente ensayo
ENSAYO FAAH
El ensayo FAAH se llevó a cabo en placas de poliestireno transparentes de 384 pocillos en un volumen total de 5 50 μl por pocillo. Todos los porcentajes son en volumen. En cada pocillo, se colocó la mezcla de reacción (40 μl) que contenía FAAH 1 - 4 nM, NaPi 50 mM, pH 7,4, α-cetoglutarato 3 mM, NADH 0,15 mM, glutamato deshidrogenasa 7,5 U/ml, ADP 2 mM, EDTA 1 mM, y Triton X-100 al 0,1%. (La concentración mostrada para cada componente es la concentración final en el ensayo). A este mezcla, se añadieron 5 μl de un compuestos de los ejemplos 1 a 20 a diversas concentraciones preparadas en DMSO al 50% (o 5 μl de DMSO al 50% para controles). A esto siguió inmediatamente la 10 adición de 5 μl de oleamida (500 μM) disuelta en EtOH al 75% / DMSO al 25% y la mezcla de reacción se mezcló durante 1,5 min. Las concentraciones finales de DMSO y EtOH en el ensayo eran cada una 7,5%. Las reacciones se incubaron a 30ºC y se recogió la absorbancia a 340 nm durante un período de 90 minutos tomando las lecturas en intervalos de 30 segundos usando el espectrofotómetro SpectraMax Plus384 Microplate (Molecular Devices, Sunnyvale, CA). La FAAH humana usada en el ensayo se preparó como se describe en la solicitud de patente WO 2006/067613. la 15 pureza de la enzima era mayor que 98% basándose en un análisis mediante electroforesis en gel de SDS-poliacrilamida seguido de tinción con azul Coomasie.
Análisis de datos cinéticos
Los datos de velocidad inicial (V) se obtuvieron de las pendientes de las curvas progresivas iniciales. Se representaron de manera gráfica como una función de concentración de sustrato y se ajustaron a la ecuación Michaelis 20 - Menten (1) usando el software Prism (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA) para obtener los valores Km y Vmáx.
Para obtener las potencias de los inhibidores irreversibles, las curvas progresivas consistentes con la cinética de inhibición de primer orden (mecanismo de inhibición irreversible de dos etapas) se ajustaron a la ecuación (2) mediante regresión de mínimos cuadrados no lineal para determinar los valores de Kobs en cada concentración de inhibidor, donde [P]t es la absorbancia en el tiempo t, V0 es una constante relacionada con la velocidad en el estado estacionario de la reacción no inhibida, y kobs es la constante de velocidad de primer orden para la inactivación de la 5 enzima. La constante de disociación del inhibidor (Ki) y la constante de velocidad de primer orden
de inactivación de la enzima a la concentración del inhibidor infinita (kinact) se obtienen después mediante el ajuste de las curvas kobs frente a [I] a la ecuación (3).
10
La TABLA 2 a continuación, enumera los valores de inhibición de enzima FAAH para los ejemplos 1 - 143
Tabla 2. Datos de kinact / ki para los ejemplos 1 – 143
Las descripciones de todos los documentos, incluyendo patentes, solicitudes de patente y otras publicaciones, se incorporan en el presente documento por referencia en su totalidad.

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
  2. 1. Un compuesto de Fórmula I
    en la que:
    cada R1 es independientemente hidrógeno, -OH, halógeno, haloalquilo -alquilo C1-C6, -O -alquilo C1-C6, -S-5 alquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, -O-arilo, -O- heteroarilo, -NH2, -NHC(O) alquilo C1-C6, -(CH2)0-3 - cicloalquilo C3-C6, -NHC(O) cicloalquilo C3-C6, -NH alquilo C1-C6, CN, -C(O)NR‟R‟‟ o -C(O) alquilo C1-C6; estando cada grupo R1- alquilo C1 - C6 opcionalmente sustituido con un grupo -O- alquilo C1-C6 o de 1 a 3 sustituyentes -OH.
    R‟ y R‟‟ se seleccionan independientemente entre H o alquilo C1-C6;
    R2 es arilo, heteroarilo, -C(O) – arilo, o -C(O)-heteroarilo; 10
    cada R3 es independientemente hidrógeno, halógeno, haloalquilo, - alquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6, -S-alquilo C1-C6, -(CH2)0-3-cicloalquilo C3 -C6, -S- cicloalquilo C3-C6, y O- cicloalquilo C3-C6; dichos grupos R3 - alquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6, -S-alquilo C1-C6, -(CH2)0-3 - cicloalquilo C3-C6, -S- cicloalquilo C3-C6 y- O-cicloalquilo C3-C6, están opcionalmente sustituidos con de 1 a 4 sustituyentes halógeno, haloalquilo, -O-haloalquilo, alquilo C1-C6 u -O-(alquilo C1-C6); 15
    R4 es hidrógeno, - alquilo C1-C6, fenilo, -(CH2)0-3 - cicloalquilo C3-C6, o halógeno; estando dichos grupos R4 - alquilo C1-C6, fenilo,- y -(CH2)0-3 - cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituidos con de 1 a 4 sustituyentes halógeno, alquilo C1 - C6 u -O- (alquilo C1-C6);
    X es N, C, o CH;
    m es 0, 1, 2, 3, ó 4; 20
    n es 0, 1, 2, 3 ó 4; y
    Ar es arilo, -CH2 - arilo, o heteroarilo, estando dichos grupos arilo, CH2 - arilo, y heteroarilo opcionalmente e independientemente sustituidos con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados entre hidrógeno, alquilo C1 - C6, alquenilo C2 - C6, alquinilo C2 - C6, -(CH2) 0 - 3 - cicloalquilo C3 - C6, halógeno, haloalquilo, -O- haloalquilo, -C-(O) - alquilo C1 - C6, -O-alquilo C1 - C6, -S- alquilo C1 - C6, -O - alquenilo C2 - C6, - O - alquinilo C2 - C6, CN, arilo, heterociclilo o heteroarilo; 25 dichos sustituyentes alquilo C1 - C6, -(CH2) 0 - 3 - cicloalquilo C3 - C6, -C(O) alquilo C1 - C6; -O-alquilo C1 - C6, -S- alquilo C1 - C6, arilo, - CH2-arilo, heterociclilo y heteroarilo sobre Ar están opcionalmente e independientemente sustituidos con de 1 a 4 sustituyentes alquilo C1 - C6, alcoxi C1 - C6, -OH, o halógeno;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  3. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que Ar es fenilo, pirimidinilo, piridilo, benzotiazol; y R2 es 30 isoxazol, piridilo, pirazinilo o piridazinilo; m es 0, 1 ó 2; n es 0 a 2; y X es C o CH; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  4. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la Fórmula III:
    en la que: 35
    cada R1 es independientemente hidrógeno, -alquilo C1 - C6, u -O- (alquilo C1 - C6).
    R2 es un anillo de isoxazol o un heterociclo aromático de 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos en el anillo de nitrógeno;
    cada R3 es independientemente hidrógeno, halógeno, - alquilo C1 - C6, - (CH2) 0 - 3 - cicloalquilo C3 - C6, u -O -alquilo C1 - C6; 5
    R4 es hidrógeno, - alquilo C1 - C6, fenilo, o halógeno;
    cada R5 es independientemente hidrógeno, halógeno, haloalquilo, -O- haloalquilo, -alquilo C1 - C6, -C(O) -alquilo C1 - C6, -O-alquilo C1 - C6, -S-alquilo C1 - C6, -(CH2) 0 - 3 - cicloalquilo C3 - C6, CN, arilo, y heteroarilo; dichos grupos - alquilo C1 - C6, -O-alquilo C1 - C6, -(CH2) 0 - 3 - cicloalquilo C3 - C6, arilo y heteroarilo están opcionalmente independientemente sustituidos con de 1 a 4 sustituyentes - alquilo C1 - C6, -OH, o halógeno; 10
    m es 0, 1, 2, 3, ó 4;
    n es 0, 1, 2, 3 ó 4;
    p es 0, 1, 2, 3 ó 4; y
    Z1 y Z2 se seleccionan independientemente entre N, C, o CH;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 15
  5. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 en el que Z1 es N; Z2 es CH; p es 1; R5 es CF3; y R1 es hidrógeno.
  6. 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es:
    N-piridin-3-il-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi} benciliden)-piperidina-1-carboxamida;
    N-(3,4-dimetilisoxazol-5-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)-piperidina-1-carboxamida;
    N-(6-metilpiridin-3-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}benciliden)- piperidina-1-carboxamida; 20
    N-pirazin-2-il-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}benciliden)-piperidina- 1-carboxamida;
    N-piridazin-3-il-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}benciliden)- piperidina-1-carboxamida;
    N-2,1-benzoisoxazol-3-il-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)-piperidina-1-carboxamida;
    N-(5-metilpiridin-3-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}benciliden)- piperidina-1-carboxamida;
    N-(6-metoxipiridin-3-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}benciliden)- piperidina-1-carboxamida; 25
    N-(piridin-2-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}benciliden)- piperidina-1-carboxamida;
    N-fenil-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}benciliden)-piperidina-1- carboxamida;
    N-(6-cianopiridin-3-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}benciliden)- piperidina-1-carboxamida;
    N-(5-metoxipirazin-2-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}benciliden)- piperidina-1-carboxamida;
    N-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)-piperidina-1-carboxamida; 30
    N-1H-1,2,3-benzotriazol-6-il-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)-piperidina-1-carboxamida;
    N-{[4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}benciliden)-piperidin-1- il]carbonil}piridina-2-carboxamida;
    6-metil-N-{[4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}benciliden)-piperidin-1- il]carbonil}piridina-2-carboxamida;
    4-[3-(benciloxi)benciliden]-N-piridin-3-ilpiperidina-1-carboxamida;
    N-2,1-benzoisoxazol-3-il-4-[3-(4-fluorofenoxi)benciliden]-piperidina-1- carboxamida; 35
    N-(3,4-dimetilisoxazol-5-il)-4-[3-(4-fluorofenoxi)benciliden]-piperidina-1- carboxamida;
    4-[3-(4-fluorofenoxi)benciliden]-N-piridin-3-ilpiperidina-1-carboxamida;
    N-(5-fenilpirazin-2-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il}oxi)benciliden)piperidina-1-carboxamida;
    N-(5-metil-pirazin-2-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)piperidina-1-carboxamida;
    N-(6-metoxipirazin-2-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi)benciliden)piperidina-1-carboxamida;
    N-(3-metilpirazin-2-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)piperidina-1-carboxamida;
    N-(piridazin-4-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)piperidina-1-carboxamida;
    N-(6-metoxipiridazin-3-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)piperidina-1-carboxamida; 5
    N-(6-cloropirazin-2-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)piperidina-1-carboxamida;
    4-(3-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)benciliden)-N-(6-bromopiridin-3- il)piperidina-1-carboxamida;
    4-(3-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)benciliden)-N-(2-fluorofenil)piperidina- 1-carboxamida;
    4-(3-(5-cianopiridin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridin-3-il)piperidina-1- carboxamida;
    N-(piridin-3-il)-4-(3-{[fenil-2-il]oxi}benciliden)-piperidina-1-carboxamida; 10
    N-(piridazin-3-il)-4-(3-{[fenil-2-il]oxi}benciliden)-piperidina-1- carboxamida;
    4-{3-[(5-bromopiridin-2-il)oxi]benciliden}-N-piridin-3-ilpiperidina-1- carboxamida;
    4-(3-(5-bromopiridin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridazin-3-il)piperidina-1- carboxamida;
    4-(3-(5-bromopiridin-2-iloxi)benciliden)-N-(3,4-dimetilisoxazol-5- il)piperidina-1-carboxamida;
    4-(3-(5-bromopirimidin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridin-3-il)piperidina-1- carboxamida; 15
    4-(3-(5-bromopirimidin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridazin-3-il)piperidina-1- carboxamida;
    4-(3-(5-ciclopropilpiridin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridin-3-il)piperidina-1- carboxamida;
    4-(3-(5-ciclopropilpiridin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridazin-3-il)piperidina-1- carboxamida;
    4-(3-(6-metilpiridin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridin-3-il)piperidina-1- carboxamida;
    4-(3-(6-metilpiridin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridazin-3-il)piperidina-1- carboxamida; 20
    4-(3-(3-metilpiridin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridin-3-il)piperidina-1- carboxamida
    4-(3-(3-metilpiridin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridazin-3-il)piperidina-1- carboxamida;
    4-(3-(5-metilpiridin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridin-3-il)piperidina-1- carboxamida;
    4-(3-(5-metilpiridin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridazin-3-il)piperidina-1- carboxamida;
    4-(3-(5-metilpiridin-2-iloxi)benciliden)-N-(3,4-dimetilisoxazol-5- il)piperidina-1-carboxamida; 25
    4-(3-(5-etoxipiridin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridin-3-il)piperidina-1- carboxamida;
    4-(3-(5-etoxipiridin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridazin-3-il)piperidina-1- carboxamida;
    4-(3-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridin-3- il)piperidina-1-carboxamida;
    4-(3-(5-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridazin-3- il)piperidina-1-carboxamida;
    4-(3-(5-isopropoxipiridin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridin-3-il)piperidina-1- carboxamida; 30
    4-(3-(5-isopropoxipiridin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridazin-3-il)piperidina-1- carboxamida;
    4-(3-(4-(trifluorometil)fenoxi)benciliden)-N-(piridin-3-il)piperidina-1- carboxamida;
    4-(3-(4-(trifluorometil)fenoxi)benciliden)-N-(piridazin-3-il)piperidina-1- carboxamida;
    4-(3-(4-(trifluorometil)fenoxi)benciliden)-N-(3,4-dimetilisoxazol-5- il)piperidina-1-carboxamida;
    4-(3-(4-(trifluorometil)fenoxi)benciliden)-N-(6-metilpiridin-3-il)piperidina-1- carboxamida; 35
    4-(3-(6-(trifluorometil)piridin-3-iloxi)benciliden)-N-(piridazin-3-il)piperidina- 1-carboxamida;
    4-(3-etoxi-5-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridin-3- il)piperidina-1-carboxamida;
    4-(4-cloro-3-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridin-3- il)piperidina-1-carboxamida;
    4-(4-metil-3-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridin-3- il)piperidina-1-carboxamida;
    4-(3-metil-5-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridin-3- il)piperidina-1-carboxamida;
    4-(3-bromo-5-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridin-3- il)piperidina-1-carboxamida;
    4-(3-bromo-5-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridazin-3- il)piperidina-1-carboxamida; 5
    4-(3-ciclopropil-5-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridazin- 3-il)piperidina-1-carboxamida;
    4-(3-fluoro-5-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridin-3- il)piperidina-1-carboxamida;
    4-(bromo(3-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)fenil)metilen)-N-(piridin-3- il)piperidina-1-carboxamida;
    N-(piridin-3-il)-4-(1-(3-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)fenil)etiliden)- piperidina-1-carboxamida;
    4-(fenil-(3-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)fenil)metilen)-N-(piridin-3- il)piperidina-1-carboxamida; 10
    4-(fluoro(3-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)fenil)metilen)-N-(piridin-3- il)piperidina-1-carboxamida;
    4-(fluoro(3-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)fenil)metilen)-N-(6-metilpiridin- 3-il)piperidina-1-carboxamida;
    4-(fluoro(3-(5-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)fenil)metilen)-N-(6-metoxipiridin- 3-il)piperidina-1-carboxamida;
    4-{3-[(4-metilpiridin-2-il)oxi]benciliden}-N-piridin-3-ilpiperidina-1- carboxamida;
    4-{3-[(4-metilpiridin-2-il)oxi]benciliden}-N-piridazin-3-ilpiperidina-1-carboxamida; 15
    4-(3-etoxi-5-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}benciliden)-N-piridin-3- ilpiperidina-1-carboxamida;
    N-isoxazol-4-il-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}benciliden)- piperidina-1- carboxamida;
    N-piridin- 4-il-4-(3-{[5- (trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)piperidina- 1- carboxamida;
    N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)-piperidina-1- carboxamida;
    N-(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)-piperidina-1- carboxamida; 20
    N-(3-hidroxipiridin-2-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}benciliden)- piperidina-1-carboxamida;
    N-(3-etil-1H-pirazol-5-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)-piperidina-1-carboxamida;
    N-(1-etil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)-piperidina-1-carboxamida;
    N-[3-(hidroximetil)fenil]-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}benciliden)- piperidina-1-carboxamida;
    N-[4-(hidroximetil)piridin-2-il]-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)-piperidina-1-carboxamida; 25
    N-(6-cloropiridazin-3-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}benciliden)- piperidina-1-carboxamida;
    4-(3-(5-(pirrolidin-1-il)piridin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridazin-3-il)piperidina- 1-carboxamida;
    4-(3-(5-(pirrolidin-1-il)piridin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridin-3-il)piperidina-1- carboxamida;
    4-(3-(5-(azetidin-1-il)piridin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridazin-3-il)piperidina- 1-carboxamida;
    4-(3-(5-(azetidin-1-il)piridin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridin-3-il)piperidina-1- carboxamida; 30
    4-(3-(5-(pent-4-iniloxi)piridin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridin-3-il)piperidina- 1-carboxamida;
    4-(3-(5-(pent-4-iniloxi)piridin-2-iloxi)benciliden)-N-(piridazin-3-il)piperidina-1- carboxamida;
    4-((6-fenoxipiridin-2-il)metilen)-N-(piridazin-3-il)piperidina-1-carboxamida;
    4-((6-fenoxipiridin-2-il)metilen)-N-(piridin-3-il)piperidina-1-carboxamida;
    4-{3-[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]benciliden}-N-piridazin-3-il)piperidina-1- carboxamida; 35
    N-(5-etil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)piperidina-1-carboxamida;
    N-(5-ciclopropil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)piperidina-1-carboxamida;
    N-(5-acetil-4-metil-1,3-tiazol-2-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)piperidina-1-carboxamida;
    4-{3-[(6-metoxi-2-metilpiridin-3-il)oxi]benciliden}-N-piridazin-3- ilpiperidina-1-carboxamida;
    4-{3-[(6-metoxi-2-metilpiridin-3-il)oxi]benciliden}-N-piridin-3-ilpiperidina- 1-carboxamida;
    N-piridin-3-il-4-{3-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenoxi]benciliden}-piperidina-1- carboxamida;
    N-piridazin-3-il-4-{3-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenoxi]benciliden}-piperidina-1- carboxamida; 5
    4-{3-[(8-metoxiquinazolin-2- il)oxi]benciliden}-N-piridazin-3-ilpiperidina- 1-carboxamida;
    N-piridazin-3-il-4-[3-(pirido[2,3-d]pirimidin-2-iloxi)benciliden]piperidina- 1-carboxamida;
    N-piridazin-3-il-4-[3-(pirimidin-2-iloxi)benciliden]piperidina-1- carboxamida;
    4-(3-{[5-(4-metoxifenil)pirimidin-2-il]oxi}benciliden)-N-piridazin-3- ilpiperidina-1- carboxamida;
    N-piridazin-3-il-4-[3-(quinazolin-2-iloxi)benciliden]piperidina-1- carboxamida; 10
    4-{3-[(5-ciclopropilpirimidin-2-il)oxi]benciliden}-N-piridazin-3-ilpiperidina- 1-carboxamida;
    4-{3-[(5-etilpirimidin-2-il)oxi]benciliden}-N-piridazin-3-ilpiperidina-1- carboxamida;
    4-{3-[(5-fluoropirimidin-2-il)oxi]benciliden}-N-piridazin-3-ilpiperidina-1- carboxamida;
    4-{3-[(5-metilpirimidin-2-il)oxi]benciliden}-N-piridazin-3-ilpiperidina-1- carboxamida;
    4-(3-{5-(3-clorofenil)pirimidin-2-1]oxi}benciliden)-N-piridazin-3-ilpiperidina-1-carboxamida 15
    4-{3-[(5-propilpirimidin-2-il)oxi*benciliden}-N-piridazin-3-ilpiperidina-1- carboxamida;
    4-{3-[(4-isopropil-5-metilpirimidin-2-il)oxi]benciliden}-N-piridazin-3-ilpiperidina-1-carboxamida;
    N-piridazin-3-il-4-(3-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]oxi}benciliden)- piperidina-1-carboxamida;
    4-{3-[(2,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4- il)oxi]benciliden}-N- piridazin-3-ilpiperidina-1-carboxamida; 20
    4-(3-{[6-etil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]oxi}benciliden)-N-piridazin-3- ilpiperidina- 1-carboxamida;
    4-(3-{[6-metil-4-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}benciliden)-N-piridazin-3- ilpiperidina-1-carboxamida;
    4-(3-{[5-(morfolin-4-ilcarbonil)piridin-2-il]oxi}benciliden)-N-piridazin-3- ilpiperidina-1-carboxamida;
    4-{3-[(3-metilpirazin-2-il)oxi]benciliden}-N-piridazin-3-ilperidina-1-carboxamida;
    4-{3-[(4-metilftalazin-1-il)oxi]benciliden}-N-piridazin-3-ilpiperidina-1- carboxamida; 25
    4-{3-[(4,6-dimetilpirimidin-2-il)oxi]benciliden}-N-piridazin-3-ilpiperidina-1- carboxamida;
    4-{3-[(6-metoxipirimidin-4-il)oxi]benciliden}-N-piridazin-3-ilpiperidina-1- carboxamida;
    N-piridazin-3-il-4-[3-(quinoxalin-2-iloxi)benciliden]-piperidina-1-carboxamida;
    4-[3-(pirazin-2-iloxi)benciliden]-N-piridazin-3-ilpiperidina-1-carboxamida;
    4-[3-(1,3-benzotiazol-2-iloxi)benciliden]-N-piridazin-3-ilpiperidina-1- carboxamida; 30
    4-{3-[(3-fenil-1,2,4-tiadiazol-5-il)oxi]benciliden]-N-piridazin-3-ilpiperidina-1- carboxamida;
    N-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)piperidina-1-carboxamida;
    N-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)piperidina-1-carboxamida;
    N-[6-(piridin-3-iloxi)piridin-3-il]-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)piperidina- 1-carboxamida;
    N-(2-metoxipiridin-3-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)piperidina-1-carboxamida; 35
    N-(5-metoxipiridin-3-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)piperidina-1-carboxamida;
    N-(5,6-dimetilpiridin-3-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)piperidina-1-carboxamida;
    N-[5-bromo-3-(hidroximetil)piridin-2-il]-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)piperidina-1-carboxamida;
    N-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)piperidina-1-carboxamida;
    4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}benciliden)-N-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4- il)piperidina-1-carboxamida;
    N-(4-metilpiridin-2-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}benciliden)piperidina- 1-carboxamida;
    N-(5-metilisoxazol-4-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)piperidina-1-carboxamida; 5
    N-(1-metili-1H-pirazol-4-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)piperidina-1-carboxamida;
    N-1-H-pirazol-4-il-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}benciliden)piperidina-1- carboxamida;
    N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)piperidina-1-carboxamida;
    N-(6-metoxi-2-metilpiridin-3-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)piperidina-1-carboxamida;
    N-(4-etilpiridin-2-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}benciliden)piperidina- 1-carboxamida; 10
    N-(6-hidroxipiridin-3-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)piperidina-1-carboxamida; o
    N-(5-hidroxi-1H-pirazol-3-il)-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benciliden)piperidina-1-carboxamida;
    o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  7. 6. El compuesto N-piridazin-3-il-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}benciliden)piperidin-1-carboxamida de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 15
  8. 7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula IV:
    en la que:
    cada R1 es independientemente hidrógeno, -alquilo C1 - C6, u -O- (alquilo C1 - C6).
    R2 es piridina, pirazina, piridazina, o pirimidina; 20
    cada R3 es independientemente hidrógeno, halógeno, - alquilo C1 - C6, - (CH2) 0 - 3 - cicloalquilo C3 - C6, u -O -alquilo C1 - C6;
    R4 es hidrógeno, - alquilo C1 - C6, fenilo, o halógeno;
    R5 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo, -alquilo C1 - C6, o -(CH2) 0 - 3 - cicloalquilo C3 - C6; y dicho -alquilo C1 - C6 está opcionalmente sustituido con entre 1 y 4 sustituyentes –OH y -(CH2) 0 - 3 - cicloalquilo C3 - C6 está opcionalmente 25 sustituido con entre 1 y 4 sustituyentes halógeno u –OH;
    m es 0, 1 ó 2;
    n es 0, 1, 2, 3 ó 4;
    Z1 se selecciona entre N o CH;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 30
  9. 8. Un compuesto de la reivindicación 7 en el que R6 se selecciona de hidrógeno, halógeno, - alquilo C1-C6, CF3 o -cicloalquilo C3-C6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  10. 9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, y un transportador farmacéuticamente aceptable.
  11. 10. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, que también comprende un agente 35 farmacéuticamente activo adicional.
  12. 11. Un compuesto o sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en el tratamiento de una afección seleccionada de dolor, incontinencia urinaria, vejiga hiperactiva, emesis, trastornos cognitivos, ansiedad, depresión, un trastorno del sueño, un trastorno de la alimentación, un trastorno del movimiento, glaucoma, psoriasis, esclerosis múltiple, un trastorno cerebrovascular, lesión cerebral, un trastorno gastrointestinal, hipertensión, artritis reumatoide, osteoartritis o enfermedad cardiovascular. 5
  13. 12. El uso de un compuesto o sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección seleccionada de dolor, incontinencia urinaria, vejiga hiperactiva, emesis, trastornos cognitivos, ansiedad, depresión, un trastorno del sueño, un trastorno de la alimentación, un trastorno del movimiento, glaucoma, psoriasis, esclerosis múltiple, un trastorno cerebrovascular, lesión cerebral, un trastorno gastrointestinal, hipertensión, artritis reumatoide, osteoartritis o enfermedad cardiovascular. 10
  14. 13. El uso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el tratamiento también comprende el uso de otro agente farmacéuticamente activo.
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