TW202320779A - 治療創傷後壓力疾患之方法 - Google Patents

Abstract

本揭示提供一種藉由投予醫藥化合物來治療疾病或疾患之方法。特定言之，本揭示係有關藉由投予脂肪酸醯胺水解酶抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，為有需要個體治療創傷後壓力疾患。

Description

治療創傷後壓力疾患之方法

相關申請案之交叉參考文獻

本申請案主張2021年8月4日申請之美國臨時專利申請案案號63/229,387之優先權及權益，其揭示內容已以全文引用方式併入本文中。

創傷後壓力疾患(PTSD)為一種常見的精神病症，其可歸因於直接或間接曝露到實際或威脅生命、嚴重傷害、或性暴力(APA 2013)。全球約70%人口在他們生命中有些時間點經歷過創傷性事件，其中大多數會在曝露到創傷後幾天或幾週後即恢復(Kessler 2017)。然而，美國約有4.7%至6.1%會繼續發展出PTSD (Goldstein 2016)，此比例與歐盟國家所觀察到者類似(0.6至6.7%) (Burri與Maercker 2014)。雖然男人似乎比較容易經歷創傷性事件，但女人發展出PTSD的可能性卻為2倍(Goldstein 2016；Kessler 2017)。

創傷後壓力疾患之特徵係在潛在創傷事件後所經歷之症狀(Hoffman 2018)。PTSD之症狀分成四類：1) 重覆侵擾型/再次經歷型；2) 持續性迴避；3) 情緒與認知力的負面轉變；及4) 明顯的警醒性與反應性。創傷性事件之定義為曝露到實際或威脅生命、嚴重傷害、或性暴力，其係直接經歷、目擊、從親密的人得知事件的發生、或從工作中極端或重覆曝露到反感細節(例如：先遣急救員) (APA 2013)。PTSD除了提高死亡風險外，亦顯著影響患者的感覺及功能。創傷後壓力疾患影響患者生活的所有態樣，包括負面影響工作、學校、關係、住家、法律問題、經濟問題、及整體增加的健康照護利用與健康照護成本(Kessler 2017；Watson 2019)。已經有各種不同治療PTSD的指南(APA 2004；NICE 2018；VA/DoD 2003；ISTSS 2018)，其中大多數同時包括心理與藥理治療。現在極需解決PTSD之藥理療法治療之發展上的重要鴻溝(Krystal 2017)。

在一些態樣中，本文提供一種治療創傷後壓力疾患之方法。本文考慮各種不同實施例。在一些實施例中，提供一種治療有需要之個體的創傷後壓力疾患(PTSD)之方法，其包括對該個體投予口服劑型之化合物A：

， 或其醫藥上可接受之鹽，一天一次(QD)持續至少8週的期間。

在一些實施例中，口服劑型為固體。在某些變化中，口服劑型包含至少0.3 mg化合物A。在某些變化中，口服劑型包含0.3 mg至4 mg之化合物A。

在一些實施例中，該期間為至少12週的期間。在一些變化中，化合物A之口服劑型，係以使化合物A之血漿濃度達到1 ng/ml與3 ng/ml之間的有效量來投予該個體。在其他變化中，化合物A之口服劑型，係以使化合物A之血漿濃度維持在至少1 ng/ml至少12小時的有效量來投予該個體。在又其他變化中，化合物A之口服劑型，係以使內源性大麻素花生四烯酸乙醇胺(endocannabinoid anandamide，AEA)之血漿濃度達到2 ng/ml至5 ng/ml之間的有效量來投予該個體。在某些變化中，化合物A之口服劑型，係以使內源性大麻素花生四烯酸乙醇胺(AEA)之血漿濃度維持在至少2 ng/ml至少12小時的有效量來投予該個體。

在一些實施例中，有需要治療之個體為成人。在一項變化中。該個體為人類。在某些實施例中，有需要治療之個體具有PTSD之遺傳傾向性。

定義

本文所採用「治療」或「處理」係指得到效益或所需結果的策略。PTSD之內容中，效益或所需結果可包括減少或緩解如精神疾病診斷與統計手冊(the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)，第5版(DSM-5)所定義與創傷後壓力疾患相關之一或多種症狀，包括但不限於：重覆侵擾型或再次經歷型、持續性迴避、情緒與認知力的負面轉變、及明顯的警醒性或反應性；或提高患者的生活品質。

本文所採用「醫藥上可接受」係指並非生物學或其他方面不期望的材料，例如：該材料可納入計畫投予患者之醫藥組成物中，不會引起任何顯著不期望之生物效應或與該組成物中所包含任何其他組份以有害方式發生交互作用。醫藥上可接受的載劑或賦形劑較佳係符合毒理學及製造試驗所要求標準，及/或包括在美國食品與藥品管理局(Food and Drug Administration (FDA))所製作之非活性成分指南(Inactive Ingredient Guide)中。

本文所採用「口服劑型」係指適合經口投藥之任何調配物。

本文所採用「個體」係指需要治療之哺乳動物(例如：人類)。

術語「成人」係指18歲或以上之個體。

本文之數值或參數所提及之「約」包括(且說明)針對該數值或參數本身之變異。

單數型「一」、「或」、及「該」包括複數型，除非內容中另有其他清楚說明。

術語「包含」或諸如「涵括」或「包括」之變化，咸了解係暗示包括所述之元素、整數或步驟，或元素、整數或步驟之群組，但不排除任何其他元素、整數或步驟，或元素、整數或步驟之群組。

本文所說明實施例包括「其組成為」及/或「基本上其組成為」之態樣。

本申請案係指各種不同之獲准專利案、公告之專利申請案、期刊、及其他出版物，其內容已分別針對所有目的以引用方式併入本文中。 化合物A

化合物A亦稱為PF-04457845，係脂肪酸醯胺水解酶(FAAH)之可經口服用、高選擇性及不可逆性抑制劑(Ahn 2011；Johnson 2011；Bonifacio 2020)。化合物A之化學名為稱為 N-嗒𠯤-3-基-4-{3-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基氧]苯亞甲基}哌啶-1-甲醯胺，其結構式如下：

。 化合物A揭示於名稱為「聯芳基醚脲化合物(Biaryl Ether Urea Compounds)」之美國專利案案號8044052中，其完整內容已以引用方式併入本文中。化合物A及製造化合物A之方法可參見例如：上述參考專利案中第35欄實例5a及第36欄實例5b，該等章節已以引用方式具體併入本文中。

最近一項由研究者主持以安慰劑對照之研究顯示，化合物A在健康自願者對反感刺激的反應中，加強消除恐懼記憶及鈍化負面影響；參見例如：Mayo等人之Biological Psychiatry 2020, 87:538-547。另一項研究顯示，相較於使用安慰劑的大麻使用疾患(cannabis use disorder，CUD)男性，化合物A顯著增加由睡眠多項生理監測檢查所量測之慢波睡眠，並改善自我報告式整體自我報告式睡眠(參見例如：D'Souza et al. The Lancet Psychiatry 2019, 6:35-45)。化合物A亦已進行臨床評估其於大麻戒斷及大麻使用疾患上之治療(參見例如：NCT 01618656與NCT 03386487)。 方法

治療有需要個體的創傷後壓力疾患(PTSD)之方法包括對該個體投予本文所提供的化合物A或其醫藥上可接受之鹽之口服劑型。為了達成治療，該口服劑型可以投予該個體持續任何期間(例如：至少或約4週、8週、12週、4個月、6個月、1年，等等)。口服劑型可以包含任何量之化合物A (例如：至少或約0.3 mg、0.5 mg、1 mg、2 mg、3 mg、4 mg、5 mg、6 mg、7 mg、8 mg、9 mg、10 mg，等等)。該治療可以減少或緩解一或多種DSM-5所定義與創傷後壓力疾患相關之症狀，包括但不限於：重覆侵擾型或再次經歷型、持續性迴避、情緒與認知力的負面轉變、及明顯的警醒性或反應性。

該口服劑型可投予該個體持續任何期間，以達成治療。在一些實施例中，該期間為至少8週的時間。在一些實施例中，該期間為至少12週的時間。在一些實施例中，該期間為1至3個月的時間。在一些實施例中，該期間為3至6個月的時間。在一些實施例中，期間為1年的時間。

在一些實施例中，與上文或下文實施例相關者，口服劑型係投予該個體一段約4週的期間。在一些實施例中，與上文或下文實施例相關者，口服劑型係投予該個體一段約2週的期間。在一些實施例中，與上文或下文實施例相關者，口服劑型係投予該個體一段約1週的期間。

口服劑型可能包含任何量之化合物A或其醫藥上可接受之鹽，以達成治療。在一些實施例中，口服劑型包含至少或約0.3 mg之化合物A。在一些實施例中，口服劑型包含約0.3 mg至約4 mg之間之化合物A。在一些實施例中，口服劑型包含約以下任一者之化合物A：0.5 mg至4 mg之間、或1 mg與4 mg之間、或2 mg與4 mg之間、或3 mg與4 mg之間、或2 mg與3mg之間。在一些實施例中，口服劑型包含至少或約4 mg (例如：至少或約4 mg、5 mg、6 mg、7 mg、8 mg、9 mg、10 mg)之化合物A。在一些實施例中，口服劑型包含約以下任一者之化合物A：約4 mg至5 mg之間、或4 mg與6 mg之間、或4 mg與7 mg之間、或4 mg與8 mg之間、或4 mg與9 mg之間、或4 mg與10 mg之間。

在一些實施例中，該方法包括投予有效量之化合物A，使血漿中化合物A或其活性代謝物達到最低有效濃度(MEC)。在一些實施例中，化合物A之MEC為至少約 1 ng/ml。在一些實施例中，化合物A之MEC為至少或約以下任一者：1 ng/ml、1.5 ng/ml、2 ng/ml、2.5 ng/ml、3 ng/ml、3.5 ng/ml、4 ng/ml、4.5 ng/ml、5 ng/ml、5.5 ng/ml、6 ng/ml、7 ng/ml、8 ng/ml、9 ng/ml、或10 ng/ml。在一些實施例中，化合物A之MEC為約1 ng/ml與約2 ng/ml之間。在一些實施例中，化合物A之MEC為約以下任一者：1 ng/ml至2 ng/ml、1 ng/ml至3 ng/ml、1 ng/ml至4 ng/ml、1 ng/ml至5 ng/ml、1 ng/ml至6 ng/ml、1 ng/ml至7 ng/ml、1 ng/ml至8 ng/ml、1 ng/ml至9 ng/ml、1 ng/ml至10 ng/ml。在一些實施例中，該方法包括投予有效量之化合物A，使化合物A之MEC維持一段時間(例如：至少6小時、12小時、15小時、18小時、24小時，等等)。例如：在一些實施例中，化合物A之MEC為約以下任一者：1 ng/ml至2 ng/ml、1 ng/ml至3 ng/ml、1 ng/ml至4 ng/ml、1 ng/ml至5 ng/ml、1 ng/ml至6 ng/ml、1 ng/ml至7 ng/ml、1 ng/ml至8 ng/ml、1 ng/ml至9 ng/ml、1 ng/ml至10 ng/ml，維持以下任一者之期間：至少6小時、12小時、15小時、18小時、或24小時。在一些實施例中，化合物A之投藥包括投予口服劑型。在一些實施例中，口服劑型係一天投藥一次，並達成所需MEC持續一段至少或約6小時、12小時、15小時、18小時、或24小時的時間。

在一些實施例中，該方法包括投予有效量之化合物A，使血漿中內源性大麻素花生四烯酸乙醇胺(AEA)達到最低有效濃度(MEC)。在一些實施例中，AEA之MEC 為至少約2 ng/ml。在一些實施例中，AEA之MEC為至少或約以下任一者：2 ng/ml、2.5 ng/ml、3 ng/ml、3.5 ng/ml、4 ng/ml、4.5 ng/ml、5 ng/ml、5.5 ng/ml、6 ng/ml、7 ng/ml、8 ng/ml、9 ng/ml、或10 ng/ml。在一些實施例中，AEA之MEC為約2 ng/ml與約3 ng/ml之間。在一些實施例中，AEA之MEC為以下任一者之間： 2 ng/ml至3 ng/ml、2 ng/ml至4 ng/ml、2 ng/ml至5 ng/ml、2 ng/ml至6 ng/ml、2 ng/ml至7 ng/ml、2 ng/ml至8 ng/ml、2 ng/ml至9 ng/ml、或2 ng/ml至10 ng/ml。在一些實施例中，該方法包括投予有效量之化合物A，以維持AEA之MEC一段時間(例如：至少或約6小時、12小時、15小時、18小時、24小時，等等)。例如：在一些實施例中，AEA之MEC為至少或約以下任一者：2 ng/ml、2.5 ng/ml、3 ng/ml、3.5 ng/ml、4 ng/ml、4.5 ng/ml、5 ng/ml、5.5 ng/ml、6 ng/ml、7 ng/ml、8 ng/ml、9 ng/ml、或10 ng/ml，維持至少或約以下任一者的一段時間：6小時、12小時、15小時、18小時、或24小時。

在一些實施例中，需要治療之個體經診斷患有PTSD。例如：PTSD可以採用精神疾病診斷與統計手冊(the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)(DSM-5)中之標準來診斷。在一些實施例中，可以採用迷你國際神經精神會談工具(Mini International Neuropsychiatric Interview)(MINI)確認PTSD診斷。MINI為一種針對精神疾患之短型、結構式、臨床管理、診斷式會談(Sheehan 1998)。MINI評估法可用於確認PTSD診斷。在一些實施例中，可採用CAPS-5確認PTSD診斷。在一些實施例中，個體可採用DSM-5、MINI、CAPS-5、或其任何組合來診斷PTSD。

在一些實施例中，需要治療之個體得到的PCL-5總分為至少30 (例如：至少30、31、32、33、34、35、40、45、50，等等)。在一些實施例中，需要治療之個體得到的PCL-5總分為至少35。在一些實施例中，需要治療之個體具有之共病診斷為嚴重抑鬱症、持續性抑鬱症、廣泛性焦慮症、特定對象恐懼症、強迫症、社交焦慮症、或其任何組合。在一些實施例中，需要治療之個體在使用化合物A治療PTSD之前，已先接受選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)或血清素正腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)治療(例如：治療前已先接受穩定劑量之SSRI或SNRI至少8週)。在一些實施例中，使用化合物A之PTSD治療係以附加療法(add-on therapy)投予正接受SSRI或SNRI治療之個體。在一些實施例中，使用化合物A之PTSD治療係以附加療法投予正接受SSRI治療之個體。在一些實施例中，使用化合物A之PTSD治療係以附加療法投予正接受SNRI治療之個體。在一些實施例中，使用化合物A之PTSD治療係以單方療法投予個體。在一些實施例中，使用化合物A之PTSD治療係投予未同時接受SSRI或SNRI治療之個體。

在一些實施例中，需要治療之個體有罹患PTSD之遺傳傾向性。在一些實施例中，需要治療之個體為成人。在一些實施例中，需要治療之個體為成年男性。在一些實施例中，需要治療之個體為成年女性。 功效評估

在一些實施例中，該治療可以有效達成改善下列一或多項評估：CAPS-5、CGI-S、CGI-C、PGI-S、PCL-5、B-IPF、ReQoL-10、SDS、PSQI-A、ISI、PHQ-9、及SIGH-A。在一些實施例中，該治療可以有效達成改善下列一或多項評估：CAPS-5、CGI-S、PGI-S、或其任何組合。例如：該治療可以有效達成改變CAPS-5至少5分(例如：5、6、7、8、9、10、15、20分，等等)。在一些實施例中，該治療可以在一或多個CAPS-5項目(例如：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個CAPS-5項目，等等)中有效達成改變至少1分。在一些實施例中，該治療可以在CAPS-5症狀嚴重度總分中有效達成改善至少30% (例如：30%、35%、40%、45%、50%或更高)。在一些實施例中，該治療可以在CGI-S上有效達成極大幅或大幅改善。在一些實施例中，該治療可以在PGI-S上有效達成改善至少1單位(例如：1、2、3、4、5單位，等等)。

在一些實施例中，治療功效可以利用臨床管理PTSD量表(Clinician Administered PTSD Scale) (CAPS-5)評估。CAPS-5為一種結構式、臨床管理、臨床會談，其中參與試驗者報告他們的PTSD症狀(Weathers 2018)。CAPS-5可以由合格的醫事人員管理(例如：PI、臨床評量員)。可以採用5分制李克特型量表(5-point Likert-type rating scale)之完整確立、廣泛應用、且已認證的評估法取得過去一週的PTSD症狀頻率及強度。其獨特特色包括標準化提示(standardized prompts)、評估症狀頻率、強度、嚴重度、及行為定錨評定(behaviorally anchored ratings)。由第1至20項的得分加總取得CAPS-5症狀嚴重度總分。每一項均由5分評定量表(0至4)上對應於下列分類之單一嚴重度評分來評定：0 無症狀、1 輕度/閾值以下，2 中度/閾值，3 重度/顯著升高，及4 極度/失能。CAPS-5症狀嚴重度總分在0至80之範圍。

在一些實施例中，可採用臨床總體印象嚴重度(Clinical Global Impression of Severity)(CGI-S)評估治療功效。CGI-S為一種7分制李克特型量表，廣泛用於臨床心理藥理試驗評估法中，評估患病之嚴重度(Guy 1976)。對此由研究員完成的量表的反應為從1 (正常，完全沒病)至 7 (極端重病患者之一)的範圍。合格的醫事人員係由他/她對參與試驗者目前受到PTSD影響的運作功能嚴重度的印象，相對於他/她與此等患者族群的經驗進行評定。在一些實施例中，可採用CGI-S來評估個體的PTSD嚴重度。

在一些實施例中，可採用臨床總體印象變化(Clinical Global Impression of Change，CGI-C)評估治療功效。CGI-C為一種7分制李克特型量表，廣泛用於臨床藥物試驗中評估功效(Guy 1976)。研究員或有訓練的評量員評定他們對該個體病症嚴重度之任何變化，在7分制量表上的基線起，範圍從1 (極大幅改善)至 7 (極大幅惡化)。該評定著重於個體的功能運作能力因PTSD產生的變化。

在一些實施例中，可採用患者整體印象嚴重度(Patient Global Impression of Severity，PGI-S)評估治療功效。PGI-S為一種5分制李克特型量表，廣泛用於臨床心理藥理試驗評估法中，評估患病之嚴重度。對此由患者完成的量表的反應為從1 = 無反應至5 = 極嚴重反應的範圍。個體可依據其PTSD嚴重度來報告。

在一些實施例中，可採用心理社交功能簡要量表(Brief Inventory of Psychosocial Functioning，B-IPF)評估治療功效。B-IPF為一種7項自我報告式問卷，其評估PTSD-相關心理社交功能損傷(Kleiman 2018)。與功能損傷相關的問題在6分制量表上的評定從0 (完全沒病)、1至5 (有些)、至6 (極度)。

在一些實施例中，可採用席漢殘疾量表(Sheehan Disability Scale，SDS)評估治療功效。SDS為一種簡短的5項自我報告式工具，其評估工作/學校、社交生活、及家庭生活的功能損傷(Leon 1997)。總分為0至30 (0未損傷，30高度損傷)。高得分係與功能顯著受損相關。

在一些實施例中，可採用PTSD檢查表(PTSD Checklist)(PCL-5)評估治療功效。PCL-5為一種20項自我報告式量表，其評估PTSD之20種DSM-5症狀，其可用於監測治療期間及之後的症狀變化(Blevins 2015)。

在一些實施例中，可採用失眠嚴重度指標(Insomnia Severity Index，ISI)評估治療功效。ISI為一種7項自我報告式問卷，其評估失眠的性質、嚴重度、及影響(Morin 2011)。評估面向為：入眠的嚴重度、睡眠的維持、及清晨喚醒問題、睡眠不足、 睡眠困難干擾日間功能、被他人發現睡眠問題的程度、及由睡眠困難引起的沮喪。採用5分制李克特型量表評定每一項目。

在一些實施例中，可採用匹茲堡睡眠品質指標－PTSD附錄(Pittsburgh Sleep Quality Index-PTSD Addendum，PSQI-A)評估治療功效。PSQI-A為一種19項自我報告式問卷，其評估過去一個月的睡眠品質及干擾(Insana 2013)。PSQI-A由罹患PTSD的成人常報告的七個不同睡眠干擾項目構成(例如：潮熱、創傷性經驗的記憶或惡夢、及睡眠期間的恐懼發作)。依0 (前一個月都沒有) 至3分(一週三次或更多次)的量表評定該等項目，可以加總得到總分。總分範圍可以從0 (正常)至21 (嚴重)。

在一些實施例中，可採用患者健康問卷(Patient Health Questionnaire，PHQ-9)評估治療功效。PHQ-9為較長的患者健康問卷的一部份，且係評估抑鬱症的精簡自我管理工具(Kroenke 2001)。其在簡要型自我報告式量表中納入帶有其他主要嚴重抑鬱症狀的DSM抑鬱症標準，常用於篩選及診斷，及選擇與追蹤治療。

在一些實施例中，可採用漢氏焦慮症量表之結構式訪談大綱(Structured Interview Guide for the Hamilton Anxiety Rating Scale，SIGH-A)評估治療功效。SIGH-A為一種發展用於量測焦慮症狀嚴重度的臨床管理量表(Hamilton 1959)。該量表係由14項組成，每一項由一系列症狀所定義，並同時量測心理焦慮(精神躁動與心理沮喪)及軀體焦慮(與焦慮有關的身體主訴)。

在一些實施例中，可採用恢復生活品質(Recovering Quality of Life，ReQoL)評估治療功效。ReQoL-10為一種由患者報告的結果，其已發展用於評估出現不同心智健康病症的人的生活品質(Keetharuth 2018)。其適用於涵括所有心智健康族群，包括常見心智健康問題。 投藥法

在一些實施例中，口服劑型可為固體(例如：錠劑或膠囊)。在一些實施例中，口服劑型可為液體。在一些實施例中，口服劑型係投予該個體一天一次(QD)。在一些實施例中，口服劑型係在早上投予該個體(例如：從約6 am至近中午的任何時間)。在一些實施例中，口服劑型係在睡醒後約4小時內(例如：約4、3、2、或1小時內)投予該個體。在一些實施例中，口服劑型係在早上不論進食與否(例如：進食或不進食下)依QD投予該個體。

亦可採用其他投藥途徑，其包括但不限於：非經腸式(例如：經靜脈內、皮下、肌內、腹膜內、或經胸腔內)及穿皮式投藥途徑。 實例 實例 1. 以第 2 期試驗評估化合物 A 於治療罹患 PTSD 之成人之安全性及功效 試驗設計

本試驗為化合物A於治療罹患PTSD之參與試驗成人的安全性與功效之12週雙盲、安慰劑對照、隨機、平行組試驗。此第2期試驗目的為評估化合物A對罹患PTSD之參與試驗成人的功效與安全性，同時評估可以支持藥物動力學(PK)/藥效學(PD)曝露量-反應分析的寬廣化合物A劑量範圍。

由迷你國際神經精神會談工具(Mini International Neuropsychiatric Interview，MINI)決定符合第5版精神疾病診斷與統計手冊(DSM-5)之PTSD標準的參與試驗者，其在篩選及基線時之PCL-5總分 ≥ 35即有資格參加。必需在基線時由CAPS-5管理來確認PTSD診斷。篩選後，合格的參與試驗者(約270位參與試驗者)將會隨機(2：1：2)分至三個處理組之一：化合物A 0.3 mg QD、或化合物A 4 mg QD。依據是否在篩選時穩定服用選擇性SSRI/血清素正腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)進行隨機分組。計畫主持人、研究人員、臨床評量員、及參與試驗者對處理的指派均為盲測。

該試驗係由以下期間組成：篩選期與禁忌藥物洗清期(長達28天)、基線與隨機分組(第1天)、雙盲處理期(12週，例如：第1週至第12週)、及安全性追蹤(2週，例如：最後一次投藥後14天)。在12週處理期間，在第1、4、8、與12週期間進行臨床訪診。試驗流程示於圖式中。 研究族群

參與試驗者必須符合以下所有標準才有資格參與試驗：1. 參與試驗者的年齡必需在簽署同意書時為(含)18至70歲。2. 參與試驗者必需在篩選時由門診依據MINI主要診斷DSM-5所定義之PTSD，並在基線時由CAPS-5確認。3. 在篩選及基線時之PCL-5總分 ≥ 35。4. PTSD必需為主要診斷。患有共病診斷嚴重抑鬱症(當前出現嚴重症狀者除外)、持續性抑鬱症(過去稱為輕鬱症)、廣泛性焦慮症、特定對象恐懼症、強迫症(出現嚴重症狀者除外)、或社交焦慮症之參與試驗者若為主要診斷的PTSD則有資格參加。5. 接受SSRI或SNRI處方的參與試驗者在篩選之前的劑量必需穩定維持至少8週並且在試驗過程沒有改變劑量或療程的計畫。在篩選時沒有服用SSRI/SNRI的彼等參與試驗者不可以在試驗過程中開始接受SSRI/SNRI治療。 試驗目的與評估

本試驗的主要目的為評估化合物A以0.3 mg及4 mg之劑量一天一次投藥治療罹患PTSD之成人長達12週，相較於安慰劑組之功效，其係由CAPS-5症狀嚴重度總分之變化所量測。主要估計目標(estimand)之變數(終點)為臨床管理PTSD量表(CAPS-5)症狀嚴重度總分從基線至第12週之變化。

本試驗的關鍵次要目的為評估化合物A以0.3 mg及4 mg之劑量一天一次投藥12週，在總體臨床及患者整體印象嚴重度上相較於安慰劑組之功效。關鍵次要估計目標之終點包括1) 從基線至第12週之臨床總體印象嚴重度(CGI-S)之變化，及2) 從基線至第12週之患者整體印象嚴重度(PGI-S)之變化。

本試驗的次要目的包括評估化合物A以0.3 mg及4 mg之劑量一天一次投藥12週，對罹患PTSD之成人，在功能結果及患者報告症狀上相較於安慰劑組之功效。次要估計目標之變數(終點)為：1) 反應者分析，其以三種方式分開定義：i) 從基線至第12週之CAPS-5症狀嚴重度總分改善 ≥ 30%之參與試驗者之百分比；ii) 在第4週及第12週之CGI-C已極大幅或大幅改善之參與試驗者之百分比；iii) 從基線至第12週之PGI-S之改善 ≥ 1單位之參與試驗者之百分比。2) 從基線至第4週之CAPS-5症狀嚴重度總分之變化。3) 從基線至第12週之心理社交功能簡要量表(B-IPF)與席漢殘疾量表(SDS)所量測功能結果之變化。4) 從基線至第1、4、8、及12週之PTSD檢查表 (PCL-5)、PGI-S、及CGI-S所評估患者及臨床報告PTSD症狀之變化。5) 從基線至第12週之失眠嚴重度指標(ISI)及匹茲堡睡眠品質指標－PTSD附錄(PSQI-A)所量測自我報告式睡眠問題之變化。6) 由從基線至第12週之CAPS-5子量表變化所評估PTSD症狀群(再次經歷型、迴避、警醒性、及情緒)之變化。7) 從基線至第4、8與12週之患者健康問卷(PHQ-9)及漢氏焦慮症量表之結構式訪談大綱(SIGH-A)所評估情緒及焦慮之變化。8) 從基線至第12週之恢復生活品質(ReQoL)所評估之生活品質變化。

本試驗的次要目的亦包括評估化合物A以0.3 mg及4 mg之劑量一天一次投藥12週，對罹患PTSD之成人，在功能結果及患者報告症狀上相較於安慰劑組之功效。採用下列評估法評估化合物A之安全性：AE、生命跡象、身體檢查、12-導程ECG、臨床實驗室檢驗(化學、血液學、尿液分析)、哥倫比亞自殺嚴重度評定量表(Columbia Suicide Severity Rating Scale，C-SSRS)、及戒斷量表(大麻戒斷檢查表)。

本試驗之次要目的亦進一步包括採用族群PK建模及模擬方法分析化合物A對罹患PTSD之成人之PK與PD特徵，其將利用AEA、化合物A及其代謝物之血漿濃度分析。

探索目的係分析所選基因中天然遺傳變異與臨床終點及/或AE發生率之間之相關性。在基線收集血液樣本，供分析與化合物A藥理學(例如：FAAH與CNR1)相關之單核苷酸多態性(SNP)基因分型(SNP)及與試驗中之臨床條件相關之探索性SNP。可在試驗結束時利用全外顯子定序(Whole Exome Sequencing)進行藥物基因體學分析。 藥物動力學

在第1週、第8週、及第12週收集血液樣本，供量測化合物A及其代謝物之血漿濃度。在投藥前抽取4 mL血樣及在第1週與第12週之投藥後2 (± 15分鐘)小時、在第8週之投藥後5 (± 15分鐘)與8 (± 15分鐘)小時抽取一個樣本。第12週之投藥後樣本應在完成CAPS-5評估後收集。這一系列樣本係在投藥後標稱時間5分鐘內取得。 藥物基因體學

在試驗第1天(例如：基線及隨機分組)，從同意參與基因分析組份之試驗者收集10 mL血樣，供分離DNA。 生物標記

在第1天、第1週、第8週、第12週、及最後一次投藥後14天收集約4 mL血樣，供檢測相關PD生物標記(例如：血漿AEA濃度、FAAH活性)。 其他實施例

上文已說明本揭示之某些無限制實施例。彼等習此相關技藝者咸了解，可以在不偏離下列申請專利範圍所界定之本揭示精神或範圍內，對本說明進行各種不同變化及修飾。

無

圖式為化合物A治療罹患PTSD之參與試驗成人之安全性與功效之雙盲、安慰劑對照、隨機、平行組試驗的示意圖。

Claims (11)

1. 一種治療有需要之個體的創傷後壓力疾患(PTSD)之方法，其包括對該個體投予口服劑型之具有如下結構式之化合物：

   

   , 或其醫藥上可接受之鹽，其係一天一次(QD)投予至少8週的期間。
2. 如請求項1所述之方法，其中該口服劑型為固體。
3. 如請求項1或2所述之方法，其中該口服劑型包含至少0.3 mg之該化合物或其醫藥上可接受之鹽。
4. 如請求項1至3中任一項所述之方法，其中該口服劑型包含0.3 mg至4 mg之該化合物或其醫藥上可接受之鹽。
5. 如請求項1至4中任一項所述之方法，其中該期間為至少12週。
6. 如請求項1至5中任一項所述之方法，其中該化合物或其醫藥上可接受之鹽之口服劑型，係以使該化合物或其醫藥上可接受之鹽之血漿濃度達到1 ng/ml與3 ng/ml之間的有效量來投予該個體。
7. 如請求項1至6中任一項所述之方法，其中該化合物或其醫藥上可接受之鹽之口服劑型，係以使該化合物或其醫藥上可接受之鹽之血漿濃度維持在至少1 ng/ml 至少12小時的有效量來投予該個體。
8. 如請求項1至7中任一項所述之方法，其中該化合物或其醫藥上可接受之鹽之口服劑型，係以使內源性大麻素花生四烯酸乙醇胺(endocannabinoid anandamide，AEA)之血漿濃度達到2 ng/ml至5 ng/ml之間的有效量來投予該個體。
9. 如請求項1至8中任一項所述之方法，其中該化合物或其醫藥上可接受之鹽之口服劑型，係以使內源性大麻素花生四烯酸乙醇胺(AEA)之血漿濃度維持在至少2 ng/ml至少12小時的有效量來投予該個體。
10. 如請求項1至9中任一項所述之方法，其中有需要治療之該個體為成人。
11. 如請求項1至10中任一項所述之方法，其中有需要治療之該個體具有罹患PTSD之遺傳傾向性。

Images