CN108348517A - 非选择性代谢型谷氨酸受体激活剂用于治疗注意缺陷病症和22q综合征 - Google Patents

非选择性代谢型谷氨酸受体激活剂用于治疗注意缺陷病症和22q综合征 Download PDF

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Abstract

本申请涉及治疗注意缺陷多动症(ADHD)、22q缺失和/或重复综合征和与代谢型谷氨酸受体的非选择性激活剂如法索西坦的共同发病，例如在至少一种代谢型谷氨酸受体(mGluR)网络基因中具有遗传改变的受试者中。

Description

非选择性代谢型谷氨酸受体激活剂用于治疗注意缺陷病症和 22Q综合征
相关申请的交叉引用
本申请要求以下四个美国临时专利申请的优先权，其各自于2015年9月8日提交：62/215,628；62/215633；62/215636；和62/215,673，它们中的每一篇通过引用整体并入本文。
领域
本申请涉及用代谢型谷氨酸受体的非选择性激活剂治疗注意缺陷多动症(ADHD)和22q综合征，例如，在至少一种代谢型谷氨酸受体(mGluR)网络基因中具有遗传改变的受试者中。
背景
注意缺陷多动症(ADHD)是一种神经发育障碍，其可能会导致儿童及以后的生活受到严重损害。ADHD的症状包括注意力不集中，活动过度和冲动。
我们以前进行了一项大规模的全基因组研究，相比与大约13,000个对照，比较了约3500个ADHD病例中的拷贝数变异(CNV)，并发现编码代谢型谷氨酸受体(mGluR蛋白或GRM基因)的基因中的CNV，以及编码与mGluR相互作用的蛋白质的基因中的CNV在ADHD病例中显着更频繁地发生。(参见WO2012/027491和US2013/0203814；Elia等人，Nature Genetics，44(1)：78-84(2012)。)每个个体遗传改变的频率似乎非常罕见。但总体而言，约11％或更多的ADHD病例相比于约1％的对照在编码mGluR网络蛋白的基因中具有至少一种遗传改变。因此，ADHD患者具有影响一个或多个mGluR网络基因的遗传改变的可能性比对照个体高约10倍。此外，大约1000例欧洲裔美国群体和4000例对照的mGluR通路的网络分析显示，与对照相比，编码参与mGluR信号通路的蛋白及其相互作用蛋白的基因的拷贝数变异(CNV)影响了约20％的ADHD病例。
ADHD没有治愈的方法，但症状可以通过行为疗法和药物联合控制。目前批准的ADHD疗法包括几种刺激剂和非刺激剂药物。目前的药物并不理想，尤其是刺激剂，因为它们有许多可能有害的副作用，并且具有短的活性半衰期。而且，刺激剂经常被合格和不合格的患者错用和滥用。因此，需要额外的ADHD药物。此外，考虑到ADHD患者的遗传异质性，根据患者潜在的遗传特征为患者量身定制某些药物治疗方案也可能会改善ADHD治疗。
本发明人已经在儿童ADHD患者中进行了临床试验，测试称为NFC-1或法索西坦单水合物的mGluR蛋白质的非选择性激活剂，所述患者在编码mGluR网络蛋白质的基因中至少有一个遗传改变。
该试验还包括具有22q综合征的ADHD患者，其在22号染色体22的22q11.2区域中以缺失(22q缺失综合征)或重复(22q重复综合征)为特征。这些综合征可在每2000-4000名儿童中发生至少约1次，且可能会涉及多达30-40个基因的中断。可能受影响的基因之一是RANBP1，一种mGluR网络基因。22q11.2缺失或重复的儿童的精神病症包括ADHD、自闭症谱(ASD)和焦虑症的发生率高于平均水平，并且相当大比例的患者可能会在以后的生活中出现精神分裂症等精神病。该区具有缺失或重复的儿童也可能患有各种智障。
由于这些患者的身体异常(包括心脏异常)，22q综合征患者的精神症状治疗可能会变得复杂。例如，由于其在22q综合征群体中的副作用，可能需要避免使用其他广泛规定的刺激剂药物。因此，ADHD、ASD、焦虑症或其他具有潜在22q遗传综合征的病症患者尤其需要改善的治疗方法。
概述
本文提供治疗受试者的注意缺陷多动症(ADHD)的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的非选择性代谢型谷氨酸受体(mGluR)激活剂，由此治疗ADHD。
还提供了治疗受试者的注意缺陷多动症(ADHD)的方法，其包括向mGluR网络基因中具有至少一个遗传改变的受试者施用治疗有效量的非选择性代谢型谷氨酸受体(mGluR)激活剂，由此治疗ADHD。
本文进一步提供了治疗受试者的ADHD的方法，其包括以有效的量对患有ADHD的受试者施用非选择性代谢型谷氨酸受体(mGluR)激活剂以在至少一次临床试验的大多数受试者中在治疗至少四周后产生1或2的临床总体印象-改善(CGI-I)评分和/或在治疗至少四周后在ADHD评定量表评分中产生至少25％，如至少30％、至少35％或至少40％的改善。
在一些实施方案中，受试者在至少一个mGluR网络基因中具有遗传改变。在一些实施方案中，受试者在至少两个mGluR网络基因中具有遗传改变。
在一些实施方案中，受试者是儿童或青少年受试者，如年龄在5-17、8-17、5-12、5-8、8-12或12-17之间的受试者。在其他实施方案中，受试者是成人。
在一些实施方案中，非选择性mGluR激活剂是法索西坦，如法索西坦单水合物(NFC-1)。
在一些实施方案中，其中所述激活剂是法索西坦，该法索西坦以50-400mg的剂量施用，如100-400mg，或100-200mg，或200-400mg，或100mg，或200mg，或300mg，或400mg，且其中所述剂量每日1次、2次或3次施用。在一些实施方案中，法索西坦以每日100mg、200mg、300mg或400mg 2次的剂量施用，如每日100-200mg 2次。
在一些实施方案中，对于上述ADHD治疗方法，所述活化剂与刺激剂组合施用，如哌甲酯、右哌甲酯、安非他命、右旋安非他命或赖氨酸安非他命；和/或与非刺激剂组合施用，如阿托西汀、可乐定或胍法辛；和/或与抗抑郁剂组合施用，如氟西汀、依他普仑、丁氨苯丙酮、米尔塔扎平、阿米替林、米帕明、文拉法辛、舍曲林、氟苯哌苯醚、三环抗抑郁药、选择性五羟色胺再摄取抑制剂、五羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂或单胺氧化酶抑制剂；和/或与抗焦虑药组合施用，如巴比土酸盐类、普加巴林或苯(并)二氮卓类包括甲氨二氮卓、氯氮卓、安定、氟胺安定、哈拉西泮、普拉西泮、罗拉西泮(lorazepam)、劳拉西泮(lormetazepam)、奥沙西泮、羟基安定、氯硝西泮、氟硝基安定、硝基去氯安定、硝西泮、阿地唑仑、阿普唑仑、艾司唑仑、三唑仑、氯马唑仑、氯普唑仑或咪达唑仑；和/或与抗精神病药组合施用，如阿立哌唑或利哌利酮；和/或与β阻断剂组合施用，如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、艾司洛尔、奈比洛尔、美托洛尔、卡替洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、卡维洛尔、拉贝洛尔、左布诺洛尔、美替洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔或噻吗洛尔。
在一些实施方案中，激活剂与非药物疗法组合施用，所述非药物疗法如脑刺激例如迷走神经刺激、重复经颅磁刺激、磁性癫痫疗法和/或深部脑刺激。
在一些实施方案中，ADHD受试者具有至少一种共病表型或病况如对立违抗性障碍(ODD)、焦虑症、行为障碍、图雷特综合征、自闭症、难以控制愤怒、破坏性行为、强制性障碍(OCD)、抓搔症、发育障碍或运动障碍。在一些实施方案中，ADHD受试者具有22q缺失或重复综合征。在一些实施方案中，受试者不具有下述至少一项或不具有下述任何：ODD、焦虑症、行为障碍、图雷特综合征、自闭症、22q缺失或重复综合征、难以控制愤怒、破坏性行为、强制性障碍(OCD)、抓搔症、发育障碍或运动障碍。
在一些实施方案中，受试者具有ODD。在一些这样的实施方案中，所述方法治疗受试者中的ODD，例如通过减少报复、辩论和反抗，和/或愤怒和烦躁的症状。在一些实施方案中，ADHD受试者具有共病表型如情绪障碍或失眠等睡眠障碍。一些情况中，所述方法治疗情绪或睡眠障碍如通过减少其症状。在一些实施方案中，受试者具有共病症状如难以控制愤怒和/或破坏性行为。在一些情况中，所述方法减少那些症状的一者或二者。在一些实施方案中，受试者具有焦虑的共病症状且在一些情况中，所述方法减少焦虑症状。在一些实施方案中，受试者具有OCD且在一些情况中，所述方法减少OCD症状。在一些情况中，受试者具有抓搔症的共病症状，如过度的皮肤抓搔(skin picking)，且所述方法减少那些症状。在一些实施方案中，受试者具有一种或多种共病发育障碍，且在一些情况中，所述方法减少与发育障碍相关的症状的严重性。
在一些实施方案中，所述方法减少ADHD的行为症状如注意力不集中、活动过度和/或冲动。在一些实施方案中，所述方法还包括在施用过程中或之后评估症状如注意力不集中、活动过度和/或冲动，例如以确定受试者中那些症状的一种或多种是否已减少。在一些方法中，这些评估可基于ADHD评定量表或基于临床整体印象(CGI)量表例如CGI-严重性或CGI-改善量表进行。例如，在一些实施方案中，所述方法进一步包括在施用过程中或之后获得患者严重性或改善的临床整体印象。在一些实施方案中，所述方法可改善受试者中的临床整体改善评分和/或ADHD评定量表评分。在一些情况中，在使用激活剂治疗至少1周、至少2周、至少3周或至少4周后可减少症状。
在上述ADHD治疗方法的一些实施方案中，受试者在mGluR网络基因中具有至少一种遗传改变，如点突变、插入、缺失或拷贝数变异(CNV)。在一些实施方案中，受试者在两个或多个mGluR网络基因中具有遗传改变。在一些实施方案中，遗传改变通过包括下述的方法检测：包括从所述受试者获得样品的遗传测试，任选从所述样品分离核酸，任选扩增所述核酸和在至少一种mGluR网络基因中分析核酸的遗传改变。
在一些实施方案中，治疗方进一步包括在所述激活剂的初始施用前获得所述遗传测试的结果。在一些实施方案中，遗传测试包括在至少5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70或全部1层mGluR网络基因中分析所述核酸的CNV或SNV(本文图1)。
在一些实施方案中，遗传测试包括在至少5、10、20、30、50、100、150、175或全部2层mGluR网络基因中分析所述核酸的CNV或SNV(图2)。在一些实施方案中，所述方法包括在至少5、10、20、50、100、200、300、400、500或全部3层mGluR网络基因中分析所述核酸的CNV或SNV(图3)。所述遗传测试不在GRM1、GRM2、GRM3、GRM4、GRM5、GRM6、GRM7或GRM8的一项或多项中评估CNV或SNV。所述受试者在GRM1、GRM2、GRM3、GRM4、GRM5、GRM6、GRM7或GRM8的一项或多项中不具有CNV或SNV。
本文还提供在受试者中治疗ADHD的方法，包括以50-400mg的剂量对所述受试者施用法索西坦，如100-400mg，或100-200mg，或200-400mg，或100mg，或200mg，或300mg，或400mg，且其中每日施用所述剂量1次、2次或3次，由此治疗ADHD。在一些这样的实施方案中，法索西坦以每日100mg、200mg、300mg或400mg 2次的剂量施用，如每日100-200mg 2次。
在上述ADHD治疗方法的一些实施方案中，受试者在mGluR网络基因中具有至少一种遗传改变，如点突变、插入、缺失、单核苷酸变异(SNV)或拷贝数变异(CNV)。在一些实施方案中，受试者在两个或多个mGluR网络基因中具有遗传改变。在一些实施方案中，遗传改变通过包括下述的方法检测：包括从所述受试者获得样品的遗传测试，任选从所述样品分离核酸，任选扩增所述核酸和在至少一种mGluR网络基因中分析核酸的遗传改变。
在一些实施方案中，所述治疗方法进一步包括在所述激活剂的初始施用前获得所述遗传测试的结果。在一些实施方案中，所述遗传测试包括在至少5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70或全部1层mGluR网络基因中分析所述核酸的CNV或SNV(本文图1)。在一些实施方案中，所述遗传测试包括在至少5、10、20、30、50、100、150、175或全部2层mGluR网络基因中分析所述核酸的CNV或SNV(图2)。
在一些实施方案中，所述方法包括在至少5、10、20、50、100、200、300、400、500或全部3层mGluR网络基因中分析所述核酸的CNV或SNV(图3)。在一些实施方案中，所述遗传测试不在GRM1、GRM2、GRM3、GRM4、GRM5、GRM6、GRM7或GRM8的一项或多项中评估CNV或SNV。
在一些实施方案中，所述ADHD受试者在1层或2层mGluR网络基因中具有具有遗传改变，如CNV，但在3层mGluR网络基因中不具有遗传改变如CNV。在一些实施方案中，该测试利用固体支持物、微阵列或含有适当探针的芯片来检测基因中CNV和/或SNV的存在。
在一些实施方案中，所述受试者是儿童或青少年受试者，如年龄在5-17、8-17、5-12、5-8、8-12或12-17之间的受试者。在其他实施方案中，所述受试者是成人。
在一些实施方案中，法索西坦与刺激剂组合施用，如哌甲酯、右哌甲酯、安非他命、右旋安非他命或赖氨酸安非他命；和/或与非刺激剂组合施用，如阿托西汀、可乐定或胍法辛；和/或与抗抑郁剂组合施用，如氟西汀、依他普仑、丁氨苯丙酮、米尔塔扎平、阿米替林、米帕明、文拉法辛、舍曲林、氟苯哌苯醚、三环抗抑郁药、选择性五羟色胺再摄取抑制剂、五羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂或单胺氧化酶抑制剂；和/或与抗焦虑药组合施用，如巴比土酸盐类、普加巴林或苯(并)二氮卓类包括甲氨二氮卓、氯氮卓、安定、氟胺安定、哈拉西泮、普拉西泮、罗拉西泮(lorazepam)、劳拉西泮(lormetazepam)、奥沙西泮、羟基安定、氯硝西泮、氟硝基安定、硝基去氯安定、硝西泮、阿地唑仑、阿普唑仑、艾司唑仑、三唑仑、氯马唑仑、氯普唑仑或咪达唑仑；和/或与抗精神病药组合施用，如阿立哌唑或利哌利酮；和/或与β阻断剂组合施用，如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、艾司洛尔、奈比洛尔、美托洛尔、卡替洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、卡维洛尔、拉贝洛尔、左布诺洛尔、美替洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔或噻吗洛尔。
在一些实施方案中，法索西坦与非药物疗法组合施用，所述非药物疗法如脑刺激例如迷走神经刺激、重复经颅磁刺激、磁性癫痫疗法和/或深部脑刺激。
在一些实施方案中，ADHD受试者具有至少一种共病表型或病况如对立违抗性障碍(ODD)、焦虑症、行为障碍、图雷特综合征、自闭症、难以控制愤怒、破坏性行为、强制性障碍(OCD)、抓搔症、发育障碍或运动障碍。在一些实施方案中，受试者不具有下述至少一项或不具有下述任何：ODD、焦虑症、行为障碍、图雷特综合征、自闭症、22q缺失或重复综合征、难以控制愤怒、破坏性行为、强制性障碍(OCD)抓搔症、发育障碍或运动障碍。
在一些实施方案中，受试者具有ODD。在一些这样的实施方案中，所述方法治疗受试者中的ODD，例如通过减少辩论和反抗、报复、和/或愤怒和烦躁的症状。在一些实施方案中，受试者具有ODD和ADHD。
在一些实施方案中，ADHD受试者具有共病表型如情绪障碍或失眠等睡眠障碍。一些情况中，所述方法治疗情绪或睡眠障碍如通过减少其症状。在一些实施方案中，受试者具有焦虑的共病症状且在一些情况中，所述方法减少焦虑症状。在一些实施方案中，受试者具有OCD且在一些情况中，所述方法减少OCD症状。在一些情况中，受试者具有抓搔症的共病症状，如过度的皮肤抓搔(skin picking)，且所述方法减少那些症状。在一些实施方案中，受试者具有一种或多种共病发育障碍，且在一些情况中，所述方法减少与发育障碍相关的症状的严重性。
例如，在一些实施方案中，所述方法减少ADHD的行为症状如注意力不集中、活动过度和/或冲动。在一些实施方案中，所述方法还包括在施用过程中或之后评估症状如注意力不集中、活动过度和/或冲动，例如以确定受试者中那些症状的一种或多种是否已减少。在一些方法中，这些评估可基于ADHD评定量表或基于临床整体印象(CGI)量表例如CGI-严重性或CGI-改善量表进行。例如，在一些实施方案中，所述方法进一步包括在施用过程中或之后获得患者严重性或改善的临床整体印象。在一些实施方案中，所述方法可改善受试者中的临床整体改善评分和/或ADHD评定量表评分。在一些情况中，在使用激活剂治疗至少1周、至少2周、至少3周或至少4周后可减少症状。
在一些实施方案中，所述方法可改善受试者中的临床整体改善评分和/或ADHD评定量表评分。例如，在任何上述ADHD治疗方法中，受试者在至少1、2、3或4周使用激活剂治疗后可具有一项或多项下述症状上的改变：(a)所述受试者具有控制愤怒的症状且所述愤怒控制的症状减少；(b)所述受试者具有破坏性行为的症状且所述破坏性行为的症状减少；(c)所述受试者的CGI减少至少1或至少2；(d)1、2、3或4周治疗后所述受试者的CGI评分为1或2；(e)1、2、3或4周治疗后所述受试者的CGI-S评分为1；(f)所述受试者的ADHD评定量表评分减少至少25％，如至少30％、至少35％或至少40％；(g)所述受试者具有注意力不集中的症状且所述注意力不集中的症状减少；(h)所述受试者具有活动过度的症状且所述活动过度的症状减少；(i)所述受试者具有冲动的症状且所述冲动的症状减少；(j)所述受试者具有ODD的症状如愤怒和烦躁、辩论和反抗，和/或报复且所述ODD的症状减少；(k)所述受试者具有行为障碍的症状且所述行为障碍的症状减少；(l)所述受试者具有焦虑的症状且所述焦虑的症状减少；(m)所述受试者具有图雷特综合征的症状，且所述图雷特综合征的症状减少；(n)所述受试者具有自闭症的症状，且所述自闭症的症状减少；和(o)所述受试者具有运动障碍的症状，且所述运动障碍的症状减少。
在一些实施方案中，其中ADHD受试者在mGluR网络基因中具有至少一种遗传改变，所述遗传改变通过包括下述的方法检测：包含从所述受试者获得样品的遗传测试，任选从所述样品分离核酸，任选扩增所述核酸和在至少一种mGluR网络基因中分析所述核酸的遗传改变。
在一些实施方案中，所述治疗方法进一步包括在所述激活剂的初始施用前获得所述遗传测试的结果。在一些实施方案中，所述遗传测试包括在至少5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70或全部1层mGluR网络基因中分析所述核酸的CNV或SNV(本文图1)。
在一些实施方案中，所述遗传测试包括在至少5、10、20、30、50、100、150、175或全部2层mGluR网络基因中分析所述核酸的CNV或SNV(图2)。在一些实施方案中，所述方法包括在至少5、10、20、50、100、200、300、400、500或全部3层mGluR网络基因中分析所述核酸的CNV或SNV(图3)。
在一些实施方案中，所述遗传测试不在GRM1、GRM2、GRM3、GRM4、GRM5、GRM6、GRM7或GRM8的一项或多项中评估CNV或SNV。在一些实施方案中，所述受试者在GRM1、GRM2、GRM3、GRM4、GRM5、GRM6、GRM7或GRM8的一项或多项中不具有CNV或SNV。在一些实施方案中，ADHD受试者在1层或2层mGluR网络基因中具有具有遗传改变，如CNV，但在3层mGluR网络基因中不具有遗传改变如CNV。
本文还提供在受试者中治疗22q缺失和/或重复综合征的方法，其包括对具有22q缺失和/或重复综合征的受试者施用有效量的非选择性代谢型谷氨酸受体(mGluR)激活剂，由此治疗22q缺失和/或重复综合征。在一些实施方案中，所述受试者在RANBP1中具有遗传改变，如点突变、插入、缺失或拷贝数变异(CNV)。例如，所述受试者在22q11.2处具有缺失或重复。在一些实施方案中，本文还提供在受试者中治疗22q缺失综合征的方法，其包括对具有22q缺失综合征的受试者施用有效量的非选择性代谢型谷氨酸受体(mGluR)激活剂，由此治疗22q缺失综合征。
在一些实施方案中，本文还提供在受试者中治疗22q重复综合征的方法，其包括对具有22q重复综合征的受试者施用有效量的非选择性代谢型谷氨酸受体(mGluR)激活剂，由此治疗22q重复综合征。在一些实施方案中，受试者在RANBP1中和至少一个其他mGluR网络基因如本文图1-3公开的1层、2层或3层基因中具有遗传改变。在一些实施方案中，受试者在GRM1、GRM2、GRM3、GRM4、GRM5、GRM6、GRM7或GRM8的一项或多项中不具有CNV或单核苷酸变异(SNV)。
在一些实施方案中，22q综合征受试者具有注意缺陷多动症(ADHD)，且治疗所述受试者可包括治疗ADHD，如缓解受试者中至少一项ADHD症状，包括注意力不集中、活动过度和冲动。在一些实施方案中，所述受试者是儿童或青少年受试者，如年龄在5-17、8-17、5-12、5-8、8-12或12-17之间的受试者。在其他实施方案中，受试者是成人。
在一些实施方案中，非选择性mGluR激活剂是法索西坦如法索西坦单水合物(NFC-1)。
在一些实施方案中，其中所述激活剂是法索西坦，该法索西坦以50-400mg的剂量施用，如100-400mg，或100-200mg，或200-400mg，或100mg，或200mg，或300mg，或400mg，且其中所述剂量每日1次、2次或3次施用。在一些实施方案中，法索西坦以每日100mg、200mg、300mg或400mg 2次的剂量施用，如每日100-200mg 2次。
在一些实施方案中，所述活化剂与刺激剂组合施用，如哌甲酯、右哌甲酯、安非他命、右旋安非他命或赖氨酸安非他命；和/或与非刺激剂组合施用，如阿托西汀、可乐定或胍法辛；和/或与抗抑郁剂组合施用，如氟西汀、依他普仑、丁氨苯丙酮、米尔塔扎平、阿米替林、米帕明、文拉法辛、舍曲林、氟苯哌苯醚、三环抗抑郁药、选择性五羟色胺再摄取抑制剂、五羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂或单胺氧化酶抑制剂；和/或与抗焦虑药组合施用，如巴比土酸盐类、普加巴林或苯(并)二氮卓类包括甲氨二氮卓、氯氮卓、安定、氟胺安定、哈拉西泮、普拉西泮、罗拉西泮(lorazepam)、劳拉西泮(lormetazepam)、奥沙西泮、羟基安定、氯硝西泮、氟硝基安定、硝基去氯安定、硝西泮、阿地唑仑、阿普唑仑、艾司唑仑、三唑仑、氯马唑仑、氯普唑仑或咪达唑仑；和/或与抗精神病药组合施用，如阿立哌唑或利哌利酮；和/或与β阻断剂组合施用，如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、艾司洛尔、奈比洛尔、美托洛尔、卡替洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、卡维洛尔、拉贝洛尔、左布诺洛尔、美替洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔或噻吗洛尔。
在一些实施方案中，激活剂与非药物疗法组合施用，所述非药物疗法如脑刺激例如迷走神经刺激、重复经颅磁刺激、磁性癫痫疗法和/或深部脑刺激。
在一些实施方案中，22q缺失和/或重复综合征受试者可具有至少一种共病表型或病况如对立违抗性障碍(ODD)、焦虑症、行为障碍、图雷特综合征、自闭症、难以控制愤怒、破坏性行为、强制性障碍(OCD)、抓搔症、发育障碍或运动障碍。在一些实施方案中，受试者不具有下述至少一项：对立违抗性障碍(ODD)、焦虑症、行为障碍、图雷特综合征、自闭症、难以控制愤怒、破坏性行为、强制性障碍(OCD)、抓搔症、发育障碍或运动障碍，或在一些实施方案中，不具有那些共病病况的任何。
在一些实施方案中，其中所述22q缺失和/或重复受试者具有ADHD，所述受试者不具有下述至少一种：ODD、行为障碍、焦虑症、图雷特综合征、自闭症、难以控制愤怒、破坏性行为、强制性障碍(OCD)、抓搔症、发育障碍或运动障碍。在一些实施方案中，受试者不具有下述任何：ODD、行为障碍、焦虑症、图雷特综合征、自闭症、难以控制愤怒、破坏性行为、强制性障碍(OCD)、抓搔症、发育障碍或运动障碍。在一些实施方案中，22q缺失和/或重复受试者还具有情绪障碍或失眠等睡眠障碍。在一些这样的实施方案中，所述方法治疗情绪障碍或睡眠障碍如通过减少其症状。在一些实施方案中，受试者具有OCD。在一些这样的实施方案中，所述方法治疗受试者中的ODD，例如通过减少辩论和反抗、报复和/或愤怒和烦躁的症状。在一些实施方案中，受试者具有焦虑的共病症状且在一些情况中，所述方法减少焦虑症状。在一些实施方案中，受试者具有OCD且在一些情况中，所述方法减少OCD症状。在一些情况中，受试者具有抓搔症的共病症状，如过度的皮肤抓搔(skin picking)，且所述方法减少那些症状。在一些实施方案中，受试者具有一种或多种共病发育障碍，且在一些情况中，所述方法减少与发育障碍相关的症状的严重性。
受试者中的22q综合征可通过目前用于确定22q缺失或重复的存在的测试诊断。在一些实施方案中，受试者通过包括下述的方法诊断：在来自所述受试者的样品中检测22q11.2处缺失或重复的存在或不存在和/或RANBP1中遗传改变的存在或不存在的遗传测试。在一些实施方案中，所述治疗方法包括在所述激活剂的初始施用前获得22q遗传测试的结果(如来自受试者的样品中22q11.2处存在或不存在缺失或重复和/或RANBP1中存在或不存在遗传改变)。在一些实施方案中，激活剂以有效的量施用以在至少一次临床试验的大多数受试者中在治疗4周后产生1或2的临床总体印象-改善(CGI-I)评分和/或在治疗4周后在ADHD评定量表评分中产生至少25％的改善，如至少30％、至少35％或至少40％。在任何上述实施方案中，在任何上述实施方案中，如果与22q缺失和/或重复综合征相关的的神经行为、神经精神和神经发育症状缓解，则认为治疗了22q缺失和/或重复综合征。这些症状包括但不限于记忆力、注意力、认知、焦虑、情绪障碍的稳定或逆转，自闭症谱系障碍，精神病和活动过度的改善。在任何上述实施方案中，如果在所述受试者中至少一种ADHD的症状改善，则认为治疗了22q缺失和/或重复综合征。例如，在一些实施方案中，所述方法可减少行为症状如注意力不集中、活动过度和/或冲动。在一些实施方案中，所述方法还包括在施用过程中或之后评估症状如注意力不集中、活动过度，和/或冲动以及愤怒控制和/或破坏性行为，例如以确定受试者中那些症状的一项或多项是否已减少。在一些实施方案中，这些评估可基于ADHD评定量表或基于临床整体印象(CGI)量表例如CGI-严重性或CGI-改善量表进行。例如，在一些实施方案中，所述方法进一步包括在施用过程中或之后获得患者严重性或改善的临床整体印象。在一些实施方案中，所述方法可改善受试者中的临床整体改善评分和/或ADHD评定量表评分。
例如，在任何上述22q缺失和/或重复综合征治疗方法中，受试者在至少1、2、3或4周使用激活剂治疗后可具有一项或多项下述症状上的改变：(a)所述受试者具有控制愤怒的症状且所述愤怒控制的症状减少；(b)所述受试者具有破坏性行为的症状且所述破坏性行为的症状减少；(c)所述受试者的CGI减少至少1或至少2；(d)1、2、3或4周治疗后所述受试者的CGI评分为1或2；(e)1、2、3或4周治疗后所述受试者的CGI-S评分为1；(f)所述受试者的ADHD评定量表评分减少至少25％，如至少30％、至少35％或至少40％；(g)所述受试者具有注意力不集中的症状且所述注意力不集中的症状减少；(h)所述受试者具有活动过度的症状且所述活动过度的症状减少；(i)所述受试者具有冲动的症状且所述冲动的症状减少；(j)所述受试者具有ODD的症状如愤怒和烦躁、辩论和反抗，和/或报复且所述ODD的症状减少；(k)所述受试者具有行为障碍的症状且所述行为障碍的症状减少；(l)所述受试者具有焦虑的症状且所述焦虑的症状减少；(m)所述受试者具有图雷特综合征的症状，且所述图雷特综合征的症状减少；(n)所述受试者具有自闭症的症状，且所述自闭症的症状减少；和(o)所述受试者具有运动障碍的症状，且所述运动障碍的症状减少。
另外的目的和优势将在下面的说明书中部分阐述，并且部分将从说明书中显而易见，或者可以通过实践来了解。这些目的和优势将通过所附权利要求中特别指出的要素和组合来实现和获得。
应该理解的是，前面的一般说明和下面的详细说明仅仅是示例性和解释性的，并不限制权利要求。
并入本说明书并构成本说明书的一部分的附图示出了一个(几个)实施例并且与说明书一起用于解释本文所述的原理。
附图简述
图1显示了包含在第1层基因集中的mGluR网络基因。这些基因与基于CytoscapeHuman Interactome的mGluR基因(GRM1-8)具有2度的蛋白质-蛋白质相互作用，CytoscapeHuman Interactome是用于将生物分子相互作用网络与高通量数据整合的软件(如ShannonP(2003)Genome Research 13：2498-2504所述)。第1层基因组包括76个基因。在人类基因组版本18(hg18)和人类基因组版本19(hg19)中列出了第1层中每个基因的确切位置。另外，对于hg19，列出了确切的基因位置加上500千碱基(即，从感兴趣基因之前500千碱基到之后500千碱基之间的范围)。还列出了起始单核苷酸多态性(StartSNP)(即位于感兴趣基因之前500千碱基的SNP)和EndSNP(即位于感兴趣基因之后500千碱基的SNP)。mGluR的基因本身被称为“GRM”。扩展区域(即500kg上下游)常常含有调控元件，并且如果受到CNV的影响，可与CNV位于基因序列本身中对基因表达和功能具有相同的影响。
图2显示了包括在第2层基因集中的mGluR网络基因。这些基因与基于CytoscapeHuman Interactome的mGluR基因(GRM1-8)具有2度的蛋白质-蛋白质相互作用，但是排除了来自第1层的基因。第2层基因集包括197个基因。人类基因组版本18(hg18)和人类基因组版本19(hg19)中列出了第2层中每个基因的确切位置。另外，对于hg19，列出了确切的基因位置加上500千碱基(即，从感兴趣基因之前500千碱基到之后500千碱基之间的范围)。还列出了hg19中的起始单核苷酸多态性(StartSNP)(即位于感兴趣基因之前的500千碱基的SNP)和EndSNP(即位于感兴趣基因之后500千碱基的SNP)。
图3显示了第3层基因集内的基因。包括使用互补基因查询与基于CytoscapeHuman Interactome的mGluR基因具有2度蛋白质-蛋白质相互作用的基因。包含在第1层和第2层中的基因不包括在层3中。第3层基因集包括599个基因。第3层中每个基因的确切位置在人类基因组版本18(hg18)和人类基因组版本19(hg19)中均列出。另外，对于hg19，列出了确切的基因位置加上500千碱基(即，从感兴趣基因之前500千碱基到500千碱基之间的范围)。还列出了在hg19中的StartSNP(即位于目标基因之前500千碱基的SNP)和EndSNP(即位于目标基因之后500千碱基的SNP)。
图4显示了从第1周(安慰剂基线)到第5周临床试验的剂量递增阶段的每周，基于具有临床整体印象-改善(CGI-I)评分1或2(大大改善或非常改善)，均基于总体研究群体并且基于遗传层(1、2或3)。
图5a和5b显示临床试验受试者的百分比，与研究前基线(图5a)或安慰剂基线(第1周)(图5b)相比，所述受试者通过遗传层和通过整体研究群体显示每周Vanderbilt ADHD评分的改善。认为Vanderbilt ADHD评分至少25％的减少是响应和重要的。
图6a和6b显示临床试验受试者的百分比，与研究前基线(图6a)或安慰剂基线(第1周)(图6b)相比，所述受试者通过遗传层和通过整体研究群体显示每周Vanderbilt ADHD评分的改善。认为Vanderbilt ADHD评分至少40％的减少是强有力的改善。
图7a和7b显示了在第5周时完成全剂量递增至每日400mg 2次的NFC-1的临床试验受试者的百分比，与研究前基线(图7a)或安慰剂基线(第1周)(图7b)相比，所述受试者通过遗传层和通过整体研究群体显示每周Vanderbilt ADHD评分的改善。认为Vanderbilt ADHD评分至少25％的减少是改善的。
图8a和8b显示了在第5周时完成全剂量递增至每日400mg 2次的NFC-1的临床试验受试者的百分比，与研究前基线(图8a)或安慰剂基线(第1周)(图8b)相比，所述受试者通过遗传层和通过整体研究群体显示每周Vanderbilt ADHD评分的改善。认为Vanderbilt ADHD评分至少40％的减少是强有力的改善。
图9a、9b和9c显示了通过遗传层组合在临床试验受试者中的活动测试结果。观察到从第1周(安慰剂)到第5周基因层1(图9a)；基因层2(图9b)和基因层3(图9c)的体力活动(MVPA)减少在400mg bid剂量组中最为突出。
图10显示，层1基因的组中的临床试验受试者在第1周(安慰剂)和第5周(每天400mg 2次)之间注意力的测试测量，如剂量递增在第4周(每天200mg 2次)和第5周(每天400mg 2次)之间层1基因的组中注意力不集中从刚超过100的标准化注意力不集中至减少至约90所示。
实施方案的说明
定义
除包括在本小节中的定义，术语的进一步定义穿插在整个文本中。
在本发明中，除非上下文另外明确指出，否则“一”或“一个”意指“至少一个”或“一个或多个”等。除非另有说明，否则术语“或”意味着“和/或”。然而，在多项从属权利要求的情况下，仅在替代方案中使用术语“或”指回多于一个前述的权利要求。
“mGluR”或代谢型谷氨酸受体是指在神经组织中表达的称为mGluR1、mGluR2、mGluR3、mGluR4、mGluR5、mGluR6、mGluR7和mGluR8的八种谷氨酸受体之一。他们的基因缩写为GRM1至GRM8。mGluR蛋白是G蛋白偶联受体。它们通常被分为三个亚组，包括mGluR1和mGluR5的组I受体被归类为慢兴奋性受体。组II包括mGluR2和mGluR3。组III包括mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8。组II和III被归类为慢性抑制性受体。mGluR与离子型GluR或iGluR不同，它们是离子通道相关的谷氨酸受体，被归类为快速兴奋性受体。
出于本发明的目的，“mGluR网络基因”不仅包含mGluR基因GRM1、GRM2、GRM3、GRM4、GRM5、GRM6、GRM7和GRM8，而且还包括本文在图1-3中列举的其他基因中的每一个以及图1-3中列举的调节基因的DNA区域。另外，“mGluR网络蛋白质”是由mGluR网络基因编码的蛋白质。
mGluR网络基因分为三个子集：1级、2级和3级(见图1-3)。图1所示的第1层mGluR网络基因包含76个基因，包括一些GRM基因本身以及许多其他基因。如图2所示，第2层mGluR网络基因包含197个基因，并排除了第1层基因。
第1层和第2层一起包括在“主要mGluR网络”中。mGluR基因的“主要网络”还包括基因4-Sep，LOC642393和LOC653098，总共276个基因。评估4-Sep、LOC642393和LOC653098基因目前存在技术困难。因此，它们不包括在层1和层2中，虽然它们被包括在本发明的基因的主要网络中。层1和层2的基因不同之处在于，在先前对患有精神障碍的受试者的基因分型研究中记录了层1基因的改变。
如图3所示，第3层mGluR网络基因包含基于由Cytoscape软件提供的合并的人类相互作用组的mGluR网络远端部分的599个基因(Shannon P等(2003)Genome Research 13：2498-2504)，并排除了1层和2层基因。因此，层3基因是“远端mGluR网络”的一部分。除了层3基因，基因LOC285147、LOC147004和LOC93444也包含在“远端mGluR网络”中，尽管由于技术上的困难在本研究中尚未对其进行评估并且不包括在层3中。
如本文所用的“遗传改变”意指基因的DNA中或在调节基因的DNA中的任何改变，例如，可以导致与从未改变的DNA产生的基因产物相比功能上改变的基因产物。例如，功能变化可以是不同的表达水平(上调或下调)或者一种或多种生物活动的损失或变化。遗传改变包括但不限于拷贝数变异(CNV)、单核苷酸变异(SNV)(在本文中也称为单核苷酸多态性(SNP))、移码突变或任何其他碱基对的取代、插入和缺失。
与参照基因组相比，“拷贝数变异”或“CNV”是包含基因、多个基因、基因片段或调节基因的DNA区域的DNA片段的重复或缺失。在一些实施方案中，CNV基于来自正常二倍体状态的变化来确定。在一些实施方案中，CNV代表涉及1千碱基(kb)或更大的DNA片段的拷贝数变化。本文所述的CNV不包括由转座元件的插入/缺失引起的那些变体(例如，6-kb KpnI重复序列)。因此，CNV这个术语涵盖诸如大规模拷贝数变异体(LCV；Iafrate等人2004)、拷贝数多态性(CNP；Sebat等人2004)和中等大小变体(ISV；Tuzun等人2005)，但不是反转录转座子插入的术语。
“CNV缺失”或“缺失CNV”或类似术语是指其中基因或基因片段被缺失的CNV。“CNV复制”或“复制CNV”或类似术语是指与正常参照基因组中发现的单拷贝相比，基因或基因片段以至少两个，可能多于两个的拷贝存在的CNV。
如本文所述，“样品”指来自受试者的样品，其可以被测试，例如，在一种或多种mGluR网络蛋白中CNV的存在。样品可以包含细胞，并且其可以包含体液，例如血液、血清、血浆、脑脊髓液、尿液、唾液、泪液、胸膜液等。
如本文所用，“22q综合征”和“22q11.2综合征”可互换使用。
术语“儿童受试者”或“儿童患者”可互换使用，指年龄小于18岁的人。“成人患者”或“成人受试者”是指18岁或以上的人。“青春期患者”或“青春期受试者”通常为约12至18岁，例如12至17岁或13至18岁。
注意缺陷多动症(ADHD)
术语“注意缺陷多动症”或ADHD是指可能至少部分表征为注意力不集中、活动过度和冲动的异质性障碍。ADHD的症状包括难以保持专注和注意力、难以控制行为和活动过度。根据精神病症诊断与统计手册第5版(DSM-5)，当受试者表现出持续的干扰受试者的功能或发育的注意力不集中或活动过度-冲动的模式时，医生可以诊断ADHD。ADHD可能发生在至少5％的人群中，并且可以在成人和儿科患者中诊断。
有三类ADHD：主要多动-冲动型，主要注意力不集中，以及结合的多动-冲动和注意力不集中。主要多动-冲动的患者比注意力不集中的患者具有更显着的活动过度-冲动性。主要注意力不集中的患者缺乏注意力，但他们的活动过度-冲动性症状较少；这些患者可能会安静地坐在教室里，但没有注意他们应该执行的任务。结合多动-冲动和注意力不集中的患者具有明显的注意力不集中和活动过度-冲动性的症状。结合的ADHD是儿童中最常见的类型。本文所述的每种方法包括治疗所有类型的ADHD。
ADHD是一种异质性病况，可能由多种因素组合作用，如基因、环境因素和/或脑损伤。此外，ADHD患者比正常人更可能在至少一个mGluR网络基因中发生遗传改变如CNV。(参见WO 2012/027491和US 2013/0203814；Elia等人，Nature Genetics，44(1)：78-84(2012))
目前批准的ADHD疗法包括刺激剂药物，如哌甲酯和安非他命，以及非刺激剂药物，如阿托西汀。在一些情况下也可以给予抗抑郁药，例如五羟色胺选择性摄取抑制剂，例如氟西汀、舍曲林和西酞普兰，以及可乐定或胍法辛。然而，这些药物可能会有一些可能的副作用，有些还具有较短的活性半衰期。
有些ADHD受试者可能患有一种或多种共病症，如对立违抗性障碍(ODD)、焦虑症、情绪障碍、恐惧症、强制性障碍(OCD)、抑郁症、行为障碍、图雷特综合征、自闭症或运动障碍。在其他情况下，ADHD受试者不具有下述任何：ODD、焦虑症、情绪障碍、恐惧症、强制性障碍(OCD)、抑郁症、行为障碍、图雷特综合征、自闭症或运动障碍。某些ADHD受试者也可能显示出情绪障碍或睡眠障碍，如失眠。
例如，约40％的儿童ADHD患者也有ODD，并且一些ADHD药物被认为可以改善ODD症状，作为治疗ADHD的一部分。根据DSM-5，如果受试者显示至少四个症状，表明至少一个非兄弟姐妹个体出现愤怒和烦躁的情绪、争辩和挑衅行为，或报复性，这在工作，学校或家中引起显著问题，并且持续至少六个月，则该受试者可能被诊断为具有ODD。表示愤怒和烦躁情绪的症状包括：经常发脾气、常常敏感或容易被他人惹恼，经常生气和愤恨。表现争论和挑衅行为的症状包括：经常与成年人或权威人士争论，往往主动反对或拒绝遵守成年人的要求或规则，经常刻意地惹恼人们，并经常自己的错误或不当行为责怪他人。表现报复性的症状包括：常常是恶毒或斗气，在过去六个月内至少两次表现出恶意或报复行为。这些症状必须自行发生，而不是另一个精神健康问题，如物质滥用、抑郁症或双极性障碍过程的一部分。如果症状每周至少发生一次达至少6个月，5岁及以上的个体可能被诊断为ODD。因此，具有“ODD”的受试者在本文中被定义为基于上述DSM-5标准被诊断为具有ODD的受试者。
患有ADHD的受试者也可能显示出各种其他行为表型，例如难以控制愤怒和破坏行为，是否受试者已经被诊断患有共病病症。
ADHD受试者可能患有的其他共病包括强制性障碍(OCD)、发育障碍或抓搔症。本文中的“发育障碍”包括例如根据国际疾病分类第9版(世界卫生组织)的代码为299.80、299.90、315.2、315.39、315.4、315.5、315.8和315.9，并且可能影响学习、协调和言语等行为。“抓搔症”也称为皮肤搔痒症或皮肤搔痒症，是在自己的皮肤上引起过度搔抓而导致损伤程度的病症，包括在正常皮肤抓搔以及真实或想象的皮肤缺陷如痣、雀斑或痤疮。
22q综合征
术语“22q综合征”或“22q11综合征”或“22q11.2综合征”在本文中可互换使用以指其基因组在染色体22的包含RANBP1 mGluR网络基因基因座的q11.2区域中具有CNV的受试者。RANBP1编码与mGluR3相互作用的蛋白质。具有“22q缺失综合征”或“22qDS”或“22q11.2DS”的受试者在染色体的该区域中具有缺失，而具有“22q重复综合征”或“22qDupS”或“22q11.2DupS”的受试者在区域具有重复。
缺失包含RANBP1 mGluR网络基因座的q11.2中的一小片22号染色体称为“22q缺失综合征”或“22q11.2DS”。22q缺失通常涉及丢失约30至40个基因，包括RANBP1，并可能表征为心脏缺陷、腭裂、独特的面部特征以及低智力水平。约有37％具有22q11.2DS的儿童也被诊断患有ADHD。具有22q11.2DS的儿童的自闭症谱(ASD)和焦虑症的发生率也很高，并且很大百分比的患者可能会在晚年出现精神分裂症等精神病。每2000-4000人中约有1人出现22q11.2DS，但这可能是低估的，因为轻度病例可能并不总是能诊断出来。在了解22q11.2DS的遗传基础之前，先前将22q11.2DS的不同症状分组称为DiGeorge综合征、velocardiofacial综合征和圆锥动脉异常面部综合征。
在包括RANBP1基因座的第22号染色体上的q11.2位置处的重复被称为“22q重复综合征”，“22q11.2重复综合征”或“22q11.2DupS”，并且可以表征为智力/学习障碍、延迟的精神运动发育、发育迟缓和肌张力低下。在22q.11.2DupS中重复的22号染色体片段经常是在22q11.2DS中经常被缺失的同一片段，涉及30-40个基因。参与基因组微阵列分析以调查发育迟缓或智力障碍的患者中，22q11.2DupS的发生率约为300-700分之1。
可用于22q11.2DS的诊断测试包括靶向变体分析(可在一组靶标中寻找变体)、荧光原位杂交(FISH)以及整个编码区域的序列编码。22q11.2DupS的可用诊断测试包括染色体微阵列和FISH方法学。
mGluR网络基因
在本文的一些实施方案中，可以在治疗一个或多个第1、2或3层mGluR网络基因(如单基因或一组这样的基因)中的遗传改变之前评估ADHD患者。在一些实施方案中，遗传改变是拷贝数变异(CNV)，由基因的一个或两个拷贝的重复或其他倍增或基因的一个或两个拷贝的缺失产生。CNV缺失或重复可以改变CNV中所含基因产物的表达，因为该基因的拷贝数发生变化，因此可能导致疾病表型。然而，CNV缺失或重复也可能对任何组织中基因产物的相对表达没有影响(参见Henrichsen CN等人，(2009)Human Molecular Genetics，2009，Vol.18(1)：R1-R8)。CNV缺失或重复也可能影响位于CNV附近的基因的表达，使得实际CNV外的基因表达也可能受到影响。CNV还可以通过扰动转录物结构影响基因表达；例如，重复CNV可能导致拷贝数增加，但实际上可能由于干扰正常转录而导致基因产物减少。
在一些实施方案中，治疗患有至少一种遗传改变的ADHD患者，如mGluR网络基因中的至少一种CNV，如图1-3所示的层1、层2和/或层3的基因。1-3。在一些实施方案中，患者具有遗传改变，如CNV，如包括基因RANBP1的缺失或重复，所述基因可以在22q综合症中缺失或重复。
在一些实施方案中，将mGluR网络基因的基因集或组用于分析来自疑似ADHD或22q缺失和/或重复综合征患者的样品。在一些实施方案中，确定遗传改变例如CNV重复或缺失出现在这些基因集或组内。在一些实施方案中，确定了遗传改变如CNV在图1中所示的层1基因中。在一些实施方案中，对第1层基因的至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、60、70或全部的组评估遗传改变如CNV的存在。在那些实施方案中，在一些实施方案中，所述组包括特定基因，如RANBP1或GRM1-8。在任何这样的基因的组中，任何个体，特定的1层基因也可以从组中排除。例如，在一些实施方案中，该组中不包括GRM1-8基因中的一个或多个。
在一些实施方案中，分析如图2所示的第2层基因的遗传改变例如CNV的存在，任选地除了评估上述层1评估之外或者除了评估如上文所述的层1基因的亚组之外。在一些实施方案中，评估至少50个层2的基因，而在一些实施方案中，评估至少10、20、30、50、100、150或全部层2的基因。在一些实施方式中，可以从用于评估的基因集中排除个体，特定的层2基因。
在一些实施方案中，评估了图3中所示的599个第3层基因的遗传改变如CNV，任选除了评估上述第1层和/或第2层评估或除了如上文所述的第1层和/或第2层基因子集的评估。第3层基因被认为是宽范围的与mGluR网络相互作用的潜在因子，并且包含在第3层内的基因不包含在第1层和第2层中。在一些实施方案中，至少10、20、50、100、200、300、400、500或全部第3层的基因包括在组中以评估遗传改变。
mGluR网络基因中遗传改变的评估
任何生物样品都可用于确定mGluR网络基因改变的存在或不存在，包括但不限于血液、尿液、血清、洗胃液、CNS液体、任何类型的细胞(如脑细胞、白细胞、单核细胞)或身体组织。可以提取DNA的任何生物来源材料可以用于确定mGluR网络基因改变的存在或不存在。样本可能是新鲜收集的，或者样本可能以前已经收集用于任何用途/目的，并存储到遗传改变测试的时间。之前为不同目的而纯化的DNA也可以使用。
已知用于确定遗传改变的各种方法，包括以下：
单核苷酸变异(SNV)/单核苷酸多态性(SNP)基因分型
在mGluR网络基因中确定患者是否具有遗传改变，例如CNV，可以通过SNV/SNP基因分型，使用SNV/SNP基因分型阵列(诸如可从Illumina或Affymetrix商购的那些)进行。本文中也可互换地称为“单核苷酸多态性(SNP)”的“单核苷酸变异(SNV)”是指其中DNA中的单个碱基不同于该位置处的通常碱基的变化。数百万的SNV已被编入人类基因组。一些SNV是基因组的正常变异，而另一些则与疾病有关。虽然特定SNV可能与疾病状态或易感性相关，但也可以进行高密度SNV基因分型，由此SNV的测序信息可用于确定个体的独特基因组成。
在SNV基因分型中，可以通过将互补DNA探针与SNV位点杂交来确定SNV。SNV基因分型工具可以使用各种平台，以适应不同的样品通量、复用能力和化学性质。在高密度SNV阵列中，数十万个探针排列在小芯片上，使得在芯片上处理目标DNA时，可以同时询问多个SNV。通过确定样品中的靶DNA与阵列上的探针(或冗余探针)的杂交量，可以确定特定的SNV等位基因。使用阵列进行SNV基因分型可以对SNV进行大规模的询问。
当分析CNV时，在分析了SNV之后，可以使用计算机程序来操纵SNV数据以获得CNV数据。然后PennCNV或类似程序可用于检测整个基因组中的信号模式并鉴定具有拷贝数变化的连续遗传标记。(参见Wang K等，(June 2008)Cold Spring Harb Protoc))。PennCNV允许检测CNV的千碱基分辨率。(参见Wang K等(Nov 2007)Genome Res.17(11)：1665-74)。
在CNV分析中，将SNV基因分型数据与正常二倍体DNA的行为进行比较。该软件使用SNV基因分型数据来确定信号强度数据和SNV等位基因比率分布，然后使用这些数据来确定何时偏离指示CNV的DNA正常二倍体条件。这部分通过使用log R Ratio(LRR)来完成，LRR是对SNV的两个等位基因的总信号强度的标准化测量(Wang 2008)。如果软件检测到强度(LRR)趋势低于0的连续SNV区域，则表明CNV缺失。如果软件检测到强度(LRR)趋势高于0的连续SNV区域，则表示CNV重复。如果与二倍体DNA的行为相比没有观察到LRR的变化，则该序列处于正常的二倍体状态而不存在CNV。该软件还使用B等位基因频率(BAF)，这是当CNV缺失或重复时等位基因丢失或获得而改变的两个等位基因的等位基因强度比的标准化测量。例如，CNV缺失通过LRR值的减少和BAF值中缺乏杂合体来指示。相比之下，CNV复制通过LRR值的增加和杂合基因型BAF簇分裂为两个不同的簇而表明。该软件自动计算LRR和BAF以检测全基因组SNV数据的CNV缺失和重复。同时分析强度和基因型数据准确定义了正常的二倍体状态并确定了CNV。
阵列平台，如来自Illumina、Affymetrix和Agilent的那些可用于SNV基因分型。定制阵列也可以基于本文描述的数据来设计和使用。
比较基因组杂交
比较基因组杂交(CGH)是另一种可用于评估如CNV的遗传改变的方法。与使用竞争性荧光原位杂交(FISH)的参照样品相比，CGH是用于分析如CNV的遗传改变的分子细胞遗传学方法。从患者和参照源分离DNA，并在DNA变性后用荧光分子(即荧光团)独立标记。将荧光团与所得样品的杂交沿着每条染色体的长度进行比较以鉴定两个来源之间的染色体差异。颜色不匹配表示特定区域中测试样本中材料的获得或损失，而颜色的匹配表明遗传改变如特定区域的测试样本和参考样本之间的拷贝数没有差异。在某些实施方案中，荧光团不是天然存在的。
全基因组测序，全外显子组测序和靶向测序
全基因组测序、全外显子组测序或靶向测序也可用于分析遗传改变如CNV。全基因组测序(Whole genome sequencing)(也称为全基因组测序(full genome sequencing)、完整的基因组测序(complete genome sequencing)或全基因组测序(entire genomesequencing))涉及物种全基因组的测序，包括编码或不编码蛋白质的基因。相比之下，全外显子组测序仅对基因组中的蛋白质编码基因(大约1％的基因组)进行测序。靶向测序涉及仅选择基因组部分的测序。
本领域技术人员知道使用从受试者纯化的DNA进行全基因组、全外显子组或靶向测序的广泛范围的技术。类似的技术可以用于不同类型的测序。用于全基因组测序的技术包括纳米孔技术、荧光团技术、DNA纳米球技术和焦磷酸测序(即通过合成测序)。特别是，下一代测序(NGS)涉及数百万个DNA小片段的测序，然后使用生物信息学分析将来自片段的测序数据拼接在一起。
由于整个外显子组测序不需要像全基因组测序那样大量的DNA测序，因此可以使用更广泛的技术。整个外显子组测序的方法包括聚合酶链式反应方法、NGS方法、分子倒置探针、使用微阵列的杂交捕获、溶液内捕获和经典Sanger测序。靶向测序允许为特定基因提供序列数据而不是整个基因组，并且可以使用用于其他类型测序的任何技术，包括含有用于测序感兴趣基因测序的材料的专用微阵列。
其他确定遗传改变的方法
采用基因组图谱技术的BioNano或OpGen等专利方法也可用于评估遗传改变，如CNV。
标准分子生物学方法如定量聚合酶链式反应(PCR)、液滴PCR和TaqMan探针(即设计用于增加定量PCR特异性的水解探针)可用于评估遗传改变如CNV。荧光原位杂交(FISH)探针也可用于评估遗传改变，如CNV。患者中存在的遗传改变如CNV的分析不受用于确定如CNV的遗传改变的确切方法的限制。
用非选择性mGluR激活剂治疗ADHD和22q综合征
在一些实施方案中，用非选择性mGluR激活剂治疗患有ADHD的受试者。在其他实施方案中，用非选择性mGluR激活剂治疗22q缺失和/或重复综合征的受试者。在其他实施方案中，用非选择性mGluR激活剂治疗患有ADHD和22q缺失和/或重复综合征的受试者。术语“受试者”和“患者”可互换地用于指代人。术语“儿科受试者”或“儿科患者”可互换使用，指年龄小于18岁的人。在一些实施方案中，受试者可以在6至17岁之间，例如12至17岁之间或6至12岁之间。术语“成人受试者”或“成人患者”是指至少18岁的人。例如，“青春期”受试者可以在12至18岁之间，例如12-17岁、13-17岁或13-18岁。
如本文所用的术语“治疗”涵盖受试者疾病治疗剂的任何施用或应用，并且包括抑制疾病、阻止其发展、减轻疾病的一种或多种症状或防止一种或多种疾病的症状的再次发生。例如，22q缺失和/或重复综合征受试者的治疗可包括缓解与22q缺失和/或重复综合征相关的神经行为、神经精神病和神经发育症状。这些症状包括但不限于改善记忆、注意力、认知、焦虑和情绪障碍的稳定或逆转、自闭症谱系障碍、精神病和活动过度。治疗ADHD或22q缺失和/或重复的受试者可包括减轻与ADHD相关的注意力不集中、活动过度和/或冲动症状，以及改善相关表型，如情绪障碍和睡眠障碍、愤怒控制和破坏性行为。
通常将mGluR蛋白质置于三个亚组中，包括mGluR1和mGluR5的组I受体被归类为慢兴奋性受体。组II包括mGluR2和mGluR3。组III包括mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8。组II和III被归类为慢性抑制性受体。mGluR与离子型GluR或iGluR不同，它们是离子通道相关的谷氨酸受体，被归类为快速兴奋性受体。
“mGluRs的非选择性激活剂”是指激活来自I、II和III类中多于一种的mGluR的分子。因此，mGluR的非选择性激活剂可以提供对mGluR网络的一般刺激。这与可能仅显着激活单个mGluR例如mGluR5的特定mGluR激活剂相反。非选择性mGluR激活剂包括例如非选择性mGluR激动剂。
在一些实施方案中，非选择性mGluR激活剂是“法索西坦”。法索西坦是在体外研究中可以刺激组I和组II/III mGluR的促智(即认知增强)药物。(见Hirouchi M等(2000)European Joumal ofPharmacology 387：9-17)。法索西坦可以通过激活组I mGluR来刺激腺苷酸环化酶活性，同时它也可以通过刺激组II和III的mGluR抑制腺苷酸环化酶活性。(Oka M等，(1997)Brain Research 754：121-130)。已经观察到法索西坦的高生物利用度(79％-97％)，其中在以前的人类研究中具有5-6.5小时的半衰期(参见Malykh AG等人(2010)Drugs 70(3)：287-312)。法索西坦是共享五碳氧代吡咯烷酮环的化学物质的赛他坦家族的成员。
法索西坦的结构是：
本文所用的术语“法索西坦”包括法索西坦分子的药学上可接受的水合物和任何固态、无定形或结晶形式。例如，这里的法索西坦这个术语包括如NFC-1的形式：法索西坦单水合物。除了NFC-1，法索西坦也被称为C-NS-105、NS105、NS-105和LAM-105。
NFC-1先前在痴呆相关认知障碍的I-III期临床试验中进行了研究，但在III期试验中对痴呆没有足够的疗效。这些试验证明NFC-1对于这些适应症通常安全且耐受性良好。III期数据表明，NFC-1对脑梗塞患者和具有脑血管疾病成人痴呆患者的精神症状表现出有益的作用。法索西坦是西坦族化合物的成员。另一种西坦化合物吡拉西坦已经在儿童ADHD受试者中进行了测试，发现与安慰剂对照组相比，这些受试者实际上增加了这些受试者中ADHD的症状。(见Akhundian，J.，Iranian J.Pediatrics 2001，11(2)：32-36)。
在治疗实施方案的每种方法中，代谢型谷氨酸受体正变构调节剂、代谢型谷氨酸受体负变构调节剂或速激肽-3/神经激肽-3受体(TACR-3/NK3R)拮抗剂可单独或与如mGluRs的非选择性激活剂组合施用，例如至mGluR网络基因中具有改变的受试者。在一些实施方案中，治疗剂包括ADX63365、ADX50938、ADX71149、AMN082、1-(杂)芳基-3-氨基-吡咯烷衍生物、LY341495、ADX48621、GSK1144814或SB223412。
施用方法和剂量
在一些实施方案中，法索西坦可以作为法索西坦单水合物(NFC-1)施用。在一些实施方案中，法索西坦可以通过经口(即，口服)施用。在一些实施方案中，法索西坦可以作为胶囊、片剂、囊片、口服溶液和口服混悬剂施用。在一些实施方案中，法索西坦胶囊或片剂等可含有50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、600mg或800mg的法索西坦，或以上述两个数字为界的任何范围。
在一些实施方案中，上述法索西坦可以50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg或400mg剂量中的任一种每天一次、两次或三次施用。在一些实施方案中，法索西坦的总日剂量可以是每天一次给予50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg或400mg，或者每日两次给予50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg或400mg。在一些实施方案中，可以使用一系列剂量递增来调整法索西坦剂量。在一些实施方案中，使用药物水平或临床响应的药代动力学数据来确定给药的变化。在一些实施方案中，不使用法索西坦的剂量递增。在一些实施方案中，法索西坦以预期临床有效而无剂量递增方案的剂量治疗受试者，。
治疗组合
在一些实施方案中，mGluR网络蛋白质的非选择性激活剂如法索西坦，与其他药剂组合用于治疗ADHD和22q缺失和/或重复综合征。在一些实施方案中，其与目前的ADHD药物例如刺激剂和/或非刺激性药物组合使用。用于治疗ADHD的“刺激剂”药物是增加脑内多巴胺或其他神经递质水平的药物。它们有多种释放形式，从较短到延长释放。刺激剂倾向于改善注意力和专注，并调节冲动行为。目前使用的刺激剂包括哌甲酯(例如贴剂；)，右旋哌甲酯(例如)和安非他命如Adderall(苯丙胺混合盐)、(右苯丙胺)和(赖氨酸安非他命二甲磺酸盐)。
用于ADHD的“非刺激剂”(本文也称为“非刺激剂”)药物是可能影响神经递质但不提高脑中多巴胺水平的药物。非刺激性药物涵盖多种药物类别。目前使用的非刺激性药物包括可能延长脑内去甲肾上腺素作用的阿托莫西汀以及血压药物可乐定和胍法辛其还可能改善ADHD患者的心理功能。
在一些实施方案中，激活剂可与抗焦虑药组合施用(如巴比土酸盐类、普加巴林或苯(并)二氮卓类包括甲氨二氮卓、氯氮卓、安定、氟胺安定、哈拉西泮、普拉西泮、罗拉西泮(lorazepam)、劳拉西泮(lormetazepam)、奥沙西泮、羟基安定、氯硝西泮、氟硝基安定、硝基去氯安定、硝西泮、阿地唑仑、阿普唑仑、艾司唑仑、三唑仑、氯马唑仑、氯普唑仑或咪达唑仑)。其还可与抗抑郁剂组合施用如五羟色胺选择性再摄取抑制剂，如氟西汀、舍曲林和西酞普兰。抗抑郁剂包括例如氟西汀、依他普仑、丁氨苯丙酮、米尔塔扎平、阿米替林、米帕明、文拉法辛、舍曲林、氟苯哌苯醚、或三环抗抑郁药种类的其他化合物、选择性五羟色胺再摄取抑制剂、五羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂或单胺氧化酶抑制剂，或其他批准用于抑郁的药物。在一些实施方案中，其他药物可以是β阻断剂(如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、艾司洛尔、奈比洛尔、美托洛尔、卡替洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、卡维洛尔、拉贝洛尔、左布诺洛尔、美替洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔或噻吗洛尔，或其他选择性或非选择性β-肾上腺素受体阻断剂)。在一些实施方案中，其他药物可能是抗精神病药物，如阿立哌唑或利培酮。
在一些实施方案中，法索西坦可以与非药物治疗如心理疗法或脑刺激疗法组合使用。例如，在一些实施方案中，用脑刺激进一步治疗患者，所述脑刺激可以是迷走神经刺激、重复经颅磁刺激、磁性癫痫疗法、深部脑刺激或涉及通过电、磁体或植入物调节脑功能的任何其他疗法。
确定对治疗响应的有效性措施
例如，在临床试验中，许多不同的结果测量或评定量表用于确定治疗ADHD的功效。这些可以包括关注、任务的测量和患者严重程度或改善的整体测量。目前在儿童患者中使用的ADHD临床试验评定量表包括ADHD评定量表IV、Vanderbilt量表、活动记录、商ADHD测试量表和PERMP-Math测试量表。临床总体印象严重性/改善(CGI-S和CGI-I)评分也经常用作次级疗效测量，因为它可能与临床医生在治疗ADHD患者的正常临床实践中对整体健康的判断相对应。
ADHD评定量表IV基于由美国精神病协会出版的Fourth Edition of theDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，1994，(DSM-4)或FifthEdition，2016，(DSM-V)，提供的18种注意力不集中和多动/冲动的ADHD诊断标准。[DSM-IV和DSM-V的问题是否基本相同？]18项中的每一项都以0、1、2或3的4分制评分，其中0表示无症状，3表示严重症状。相应地，评分结果可能评分范围从0到54，评分较高反映了更严重的疾病状况。根据记录信息的人，父母/教师或临床医生，以及患者是否为儿科患者或成人患者，有几个版本的ADHD评定量表IV。但所有版本的设计都是为了评估相同的一组18项。
Vanderbilt评定量表是可以由家长或老师完成的测量(单独的表格，见Vanderbilt评定量表家长和Vanderbilt评定量表教师)。Vanderbilt量表评估孩子如注意力、完成任务、活动过度、难度等待、行为测量或对立违抗性障碍等项目上的行为-以及衡量学校整体表现和与他人互动的程度。Vanderbilt量表的前18项与上述ADHD评定量表IV相对应，而Vanderbilt量表还包括与其他精神障碍相关的项目19-47，包括ODD(项目19-26)、行为障碍(项目27-40)、焦虑(项目41、42和47)和抑郁症(项目43-46)。Vanderbilt量表的每个行为评估项目评分为0、1、2或3，其中0＝从不发生；1＝偶尔，2＝经常，3＝非常经常。因此，ADHD评定量表IV、ADHD评定量表V以及Vanderbilt评定量表的项目1-18是等效量表，而Vanderbilt量表中的其他项目评估共病表型和障碍。
Vanderbilt评定量表家长的前18项以问卷形式出现，并包括以下项目如：(3)直接说话时似乎不听；(4)当给出指示时不遵守并未完成活动(不是由于拒绝或不理解)；(9)在日常活动中健忘；(10)手或脚坐立不安或坐在座位上扭动；(16)在提问完成之前脱口而出；(17)难以等待轮到他或她。每个项目的评分为0、1、2或3，其中0＝从不；1＝偶尔，2＝经常，3＝非常经常。根据对18个问题的回答计算总分为0至54。
如本文所用，“ADHD评定量表评分”，“ADHD评分”或“Vanderbilt ADHD评分”可互换使用，指的是ADHD评定量表IV或V的18项或在任何相关版本中Vanderbilt的前18项的计算评分(例如针对儿童受试者或成人受试者用于家长、老师或医生完成的)。临床试验可以评估药物或安慰剂对ADHD评分或Vanderbilt ADHD评分的影响(即基于ADHD或Vanderbilt评定量表的前18项评分为0至54分)。在某些情况下，临床试验人群的结果可以通过比较平均评分或随药物施用时间评分变化的百分比来分析。例如，如果他们的Vanderbilt ADHD评分与安慰剂或研究前基线相比降低了至少25％，和“强效改善”，例如，与预研究或安慰剂基线相比如果他们的评分至少降低了40％，则认为患者是“改善的”。
本文中的治疗方法的一些实施方案是指以有效的量对受试者施用非选择性代谢型谷氨酸受体(mGluR)激活剂以在临床试验的大多数受试者中在治疗一段时间如1、2、3、4或5周后将ADHD评定量表评分或Vanderbilt ADHD评分减少至少25％，如至少30％或至少35％或至少40％。在这样的实施方案中，施用的量可以例如基于临床结果选择，所述结果显示所述量在大多数之前评估的临床患者中导致该结果。例如，如果待治疗的受试者是儿童受试者，所述治疗的量可以以在儿童受试者临床试验的大多数患者中实现该结果为基础选择。
临床总体印象量表(CGI)是广泛用于精神病学的评估工具，是ADHD临床试验的常用辅助疗效测量。CGI量表通常要求临床医生根据临床医生对ADHD患者的经验提供患者功能、症状和不良事件的全面评估。CGI量表包括CGI-S(临床总体印象-严重程度；疾病严重程度测量)和CGI-I(临床总体印象-改善；症状改善测量)两个组成部分。两种量表的范围都是1-7。CGI-S量表的范围从1(正常)到3(轻度生病)、4(中度生病)、5(显着生病)、6(严重生病)和7(最极端受损)。CGI-I量表范围从1(非常好的改善)、2(很多改善)、3(最小改善)、4(无变化)、5(最小变差)、6(更差)到7(非常差)。一般而言，与基线或安慰剂水平相比，CGI-I评分为1或2分的受试者被认为是对治疗方案的响应者。例如，在一些情况下，对药物疗法的响应者可以显示ADHD评分或Vanderbilt ADHD评分降低至少25％，例如至少30％、至少35％或至少40％，以及在一定时间的治疗后，例如1、2、3、4或5周后，CGI-I评分为1或2。在某些情况下，响应者可能会在1、2、3、4或5周后显示CGI-I评分的变化，例如1到2分。在某些情况下，响应者可能会在1、2、3、4或5周后显示1或2或3的CGI-S评分。
在本文方法的一些实施方案中，基于该量在临床试验中(例如类似受试者的临床试验)给予大多数受试者CGI-I评分1或2的能力来选择施用于受试者的非选择性mGluR激活剂的量。因此，例如，如果儿童临床试验显示特定量的激活剂在特定时间段之后在试验中的大多数患者中给出1或2的CGI-I评分，那么可以选择该量以给予另一个儿科患者作为治疗剂量。类似地，在一些实施方案中，基于在类似受试者临床试验的Vanderbilt ADHD评分中给出减少至少25％，例如至少35％，至少35％或至少40％的量来选择向受试者施用的非选择性mGluR激活剂的量。在一些实施方案中，基于治疗一段时间后在受试者中达到CGI-S评分为1-3，例如1-2的量，选择用于施用的量。在某些情况下，选择为大多数临床试验受试者给出这些效应组合的量施用。
表现永久性产品测量(PERMP)-数学(Permanent Product Measure ofPerformance(PERMP)-Math)是一种个体化的数学测试，可以在患者使用和停用ADHD药物时定期执行。例如，它用于在实验室环境设置中监测课堂表现。
通常，PERMP测试包括5页400个问题，受试者被指导尝试10分钟以上。可以首先对受试者进行预测以确定他们的数学技能水平。受试者被指示在10分钟内回答尽可能多的问题，并且测试通常基于尝试的问题的数量和在限制时间内正确回答的问题的数量以0-800分制进行评分。受试者在每种设置下都会收到不同版本的测试。
商ADHD评分使用医疗设备来测量患有ADHD的患者的活动过度、注意力和冲动性。商ADHD工具使用运动追踪技术追踪患者的微动状态，同时完成15-20分钟的计算机化的测试。在患者完成测试后，可以分析运动模式、反应的准确性以及注意力状态的波动。
活动记录是对人休息/活动周期的非侵入性监测，使用患者穿戴的记录身体运动的记录。例如，可以在学校佩戴活动记录仪来测量活动水平。活动记录分析可以测量ADHD治疗时可能出现的睡眠和活动过度的变化。
临床医生还可以使用其他调查问卷来评估共病症状，如愤怒控制和破坏行为以及评估共病疾病状态。
制品
在一些实施方案中，本发明包含可用于本文所述的方法和治疗中使用的制品。在一个实施方案中，制品是用于检测图1-3中列出的一些或全部mGluR网络基因(即层1-3)中的遗传改变的固体支持物或微阵列。在一些实施方案中，在相同的固体支持物或微阵列内评估包含在多层中的基因。在一些实施例中，排除某些mGluR网络基因。在一些实施方案中，GRM基因被排除。
因此，例如，在测定mGluR网络基因以确定一种或多种基因中是否存在遗传改变(例如CNV)的一些实施方案中，使用包含适当探针的固体支持物或微阵列如芯片上来确定10、20、30、40、50、60、70或所有层1基因中的遗传改变的存在。在一些实施方案中，固体支持物或微阵列还可以包括适当的探针用于确定至少10、20、30、50、100、150或全部层2基因中遗传改变的存在。在一些实施方案中，其可进一步包括适当的探针用于确定至少10、20、50、100、200、300、400、500或所有层3基因中遗传改变的存在。例如，可以使用这种固体支持物、微阵列或芯片来确定层1、层1+2或层1+2+3 mGluR基因网络中遗传改变如CNV或SNV的存在，作为治疗ADHD或22q缺失和/或重复患者的方法的一部分。
在一些实施例中，制品是针对来自层1、2和/或3的感兴趣的mGluR网络基因的一组探针。在一些实施方案中，探针是标记的。在某些实施方案中，标记是非天然存在的。类似地，可以制造一组探针用于确定10、20、30、40、50、60、70或所有的层1基因中遗传改变的存在。在一些实施方案中，可以制造探针以确定至少10、20、30、50、100、150或所有层2基因中遗传改变的存在。在一些实施方案中，探针可进一步包括用于确定至少10、20、50、100、200、300、400、500或所有层3基因中遗传改变的存在的那些。这些各种探针组可以用于确定层1、层1+2或层1+2+3 mGluR基因网络中遗传改变如CNV或SNV的存在，作为治疗ADHD或22q缺失和/或重复患者的方法的一部分。
实施例
实施例1：使用NFC-1(法索西坦单水合物)质量在mGluR网络基因中具有CNV的ADHD患者
启动了一项开放标签的Ib期临床试验以调查NFC-1(法索西坦单水合物)在12至17岁之间的青少年受试者中的安全性、药代动力学和疗效，所述受试者之前被诊断患有ADHD，其在mGluR网络基因中具有至少有一个遗传改变。
该研究包括30名年龄在12岁至17岁之间，任何祖先或种族，体重在其年龄的第5至第95百分位之内的受试者，并且其他被判断为处于良好的医疗健康状况。患有ADHD的受试者在Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，5th Ed(DSM-5)中定义，并且在使用或未使用常规的ADHD治疗的基线处Vanderbilt ADHD评分大于或等于16(由父母或教师确定)。如果受试者mGluR网络基因中至少有一个拷贝数变异(缺失或重复)形式的遗传改变，可能破坏该基因的功能，则对受试者进行基因分型并包括在试验中。30名受试者中有17名具有第1层mGluR网络基因中的CNV，而7名受试者在第2层基因中具有CNV并且6名在第3层基因中。试验的30名ADHD受试者中有2名也患有22q综合征，其中1位22q缺失综合征，1位22q重复综合征。根据Vanderbilt量表第19-47项的结果，一些试验受试者在注册时除了ADHD外还显示共病表型的证据如焦虑、情绪障碍、睡眠障碍如失眠、抑郁症、ODD或行为障碍等。
排除标准包括患有精神或身体上临床上重大疾病的受试者(研究者认为，这可能会混淆研究结果或可能阻止他们完成研究)、妊娠或护理受试者、对非法药物测试呈阳性具有药物滥用史的受试者、服用含酒精饮料的受试者或调查人员对其遵从性或适用性感到顾虑的受试者。
包含法索西坦单水合物作为活性成分的50mg或200mg的NFC-1胶囊和包含微纤维素的安慰剂胶囊用于研究。试验设计为电话筛查(1天)，入选阶段(1至2天)，目前处于ADHD药物治疗的洗出阶段(1-14天)，药代动力学(PK)评估(2天)，随后是剂量递增阶段(35天)和最后一次剂量后约4周的电话随访，最长持续127天。所有ADHD药物在研究前的洗出阶段都停止使用。刺激剂的洗出期为2-3天，阿托西汀或去甲肾上腺素能激动剂的洗出期为10-12天。研究期间未开始新的ADHD药物治疗。
所有受试者都参加了PK评估。对于试验的PK部分，受试者接受一次性剂量为50至800mg的NFC-1，并且在给药前和0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12和24小时采集血液样品。将30名受试者分成5组，每组6个受试者进行PK和初始安全性评估，每组接受50、100、200、400或800mg的不同剂量范围。根据血清中的NFC-1水平计算PK参数Cmax、Tmax和AUC0-24h。
试验的剂量递增阶段遵循PK和初始安全性评估并运行5周。在第1周期间，所有受试者每天两次给予安慰剂胶囊。安慰剂治疗一周后，患者开始接受50mg bid NFC-1达1周。如果来自法索西坦先前剂量水平的安全性和响应性数据显示适宜，则将受试者升级至下一个较高剂量(100、200或400mg)。在试验的剩余3周内，对50mg bid剂量表现出耐受性的受试者以及对该药物的响应将维持在该水平。显示耐受但对50mg bid剂量没有响应或部分响应的受试者在接下来的一周内被移至下一个较高剂量的100mg。在100mg时显示耐受但没有响应或部分响应的受试者将在下一周移至200mg剂量，而那些在100mg下显示耐受和响应的受试者将在剩余试验中保持在100mg bid。类似地，显示耐受性和响应的移至200mg剂量的受试者在试验的最后一周保持在200mg，而显示耐受但缺乏响应或部分响应的那些在最后一周移至400mg剂量。30名试验受试者中，3人接受最大剂量100mg，9人接受最大剂量200mg，其余18人接受最大剂量400mg。
所有疗效评估(除了活动记录)均在研究入选时进行(“入选基线”)，并且再次包括活动记录、安慰剂周每周一次(“第1周”或“安慰剂基线”)和NFC-1治疗4周的每一周。这些疗效测量包括评估与注意力不集中和活动过度相关的症状的Vanderbilt量表项目1-18以及评估其他行为症状(由父母进行)的Vanderbilt量表的其他问题19-47、定量活动的活动记录、用于客观测量微动和注意力状态变化的测试，PERMP-Math测试、用于评估整体功能的CGI-I和CGI-S。在接受PK评估剂量之前，受试者返回到临床以施用PERMP-Math测试，进行动记录(设定为在2天后的第一次安慰剂剂量时激活)，并且进行一般的身体检查包括生命体征和体重、血液和尿液采样以及女性受试者的妊娠测试。在研究的5周安慰剂和剂量递增阶段期间，受试者在每周结束时再次访问诊所，以进行和PERMP-Math测试，进行活动记录、Vanderbilt和BRIEF测量(由父母进行)，并进行一般身体检查包括生命体征和体重、血液和尿液采样以及女性受试者的妊娠测试。
对于数据分析，受试者被认为是整体以及通过遗传层(1、2或3)或遗传层组合组(1和2比3)。下表1中显示了所有30名受试者的受试者数量、最大施用剂量、年龄、遗传层和安慰剂基线(即第1周)和最终(即第5周)CGI-I、Vanderbilt和PERMP结果。受试者110和127患有ADHD和22q缺失和/或重复综合征。13名受试者诊断为ODD，其中一名受试者未完成试验。因此，编号为102、103、108、111、112、114、117、122、125、126、128和130的十二个受试者同时患有ADHD和ODD，并完成了试验。
请参阅下一页的表1(页面的其余部分有意留空)。
根据表1，30名受试者的平均开始和结束CGI-I评分在第1周(安慰剂基线)为3.67，且第5周为2.27，平均改善为1.4。这通常表明，在治疗的剂量递增阶段结束时，受试者平均的“大大改善”或“非常大的改善”(CGI-I为1或2)。下表2(a)-(c)总结了30名试验受试者CGI-I评分从入选基线到第5周的变化。如下所示，所有受试者CGI-I评分的平均改善为1.57，这对应于“大大改善”与“非常大的改善”状态。遗传层1和2中的受试者比层3中的受试者改善得多，其中P＝0.0402。
表2(a)，(b)，(c)：所有受试者与研究前入选基线相比较在第5周的CGI-I，按基因层和层组合
表2a：全部受试者
表2b：按基因层
表2c：按基因层组合
自入选至第5周CGI-S评分从平均约4分下降到平均约3分。从入选基线到第5周的CGI-S评分的变化显示在下表2(d)-(f)中，并且所有受试者的平均变化大约为1。
表2(d)-(f)：所有受试者的CGI-S评分从研究前入选基线到第5周的变化，按遗传层和层组合。
表2d：全部受试者
表2e：按基因层
表2f：按基因层组合
表3提供了对总研究人群和被认为是响应者的基因层中受试者的百分比分析，即在试验的剂量递增阶段的每周具有1或2的CGI-I评分。这些数据也在图4中以图形方式描述。如表3和图4所示，在第4周，约55％的受试者被认为是基于CGI-I评分的响应者，包括层1中的56％和层2中的50％，而3层受试者中的6位都不是显着的响应者。在剂量递增第5周时，83％的试验受试者被认为是基于CGI-I评分的响应者，包括基因层1和2的81％和86％和基因层3中的40％。在下表中，“N”表示测量CGI-I评分的受试者的数目且“％”表示与遗传层的组合相比或与总研究人群相比显示CGI-I评分为1或2的受试者的百分比(在表格的“整体”行)。
表3：CGI-I评分：每次研究访问的受试者响应比例
层 1周 2周 3周 4周 5周
N ％ N ％ N ％ N ％ N ％
1 16 0 17 24 15 53 6 56 16 81
2 7 0 7 43 7 29 6 50 7 86
3 6 0 6 0 6 0 6 0 5 40
整体 29 0 30 29 28 45 28 55 28 83
研究每周的平均Vanderbilt ADHD评分(具有标准误差)显示在下表4中。这些值使用重复测量方差分析(RMANOVA)进行计算。该分析针对重复疗效测量中的受试者内变化进行调整，以便更容易地检测归因于实验效果的变化。请注意，下表4中每个周值的标准误差是相同的，因为它是从RMANOVA统计模型估算的。如表4所示，平均Vanderbilt ADHD评分从安慰剂基线(第1周)到第5周每周下降。患者内平均值的变化也具有统计学显着性(p＜0.001)，这支持了该群体中Vanderbilt评分随着参与这项研究的时间过程而下降的结论。
表4：基于整个研究群体的重复测量分析，在研究的每周的平均Vanderbilt ADHD评分
1周 2周 3周 4周 5周
平均值(SEM) 29.1(8.1) 26.4(8.1) 24.0(8.1) 23.3(8.1) 22.5(8.1)
下表5显示了与研究前基线或安慰剂基线(第1周)相比按基因层和按整个研究群体二者每周Vanderbilt ADHD评分中显示改善的受试者的数目和百分比。这些结果也在图5a和5b中以图形方式显示。Vanderbilt ADHD评分降低至少25％被认为是有响应和改善的，而评分降低至少40％被认为是强效的改善。
表5：在Vanderbilt ADHD评分中具有干山的受试者的数目和百分比
如表5和图5所示，与基线相比，78％的受试者基于Vanderbilt ADHD评分在第5周对治疗有响应，而与安慰剂基线相比，52％在第5周时有响应。与层3中的受试者相比，层1和2中较高百分比的受试者响应。与研究基线和安慰剂基线相比，在第5周强效改善的患者比例在图7a和7b中图示并进一步显示在表6中。可以看出，与基线相比，52％的受试者强效改善，而37％的受试者与安慰剂基线相比强效改善，并且所有这些都在基因层1和2中。
表6：每周展示强效改善的受试者数目
如表1所示，研究中30名受试者中的18名在第5周完成了剂量递增至400mg bid。相比研究前基线或至第1周安慰剂基线，在第5周Vanderbilt ADHD评分中显示出改善(即响应)和强效改善18位受试者的比率分别显示在表7和8以及图7和8中。
表7：完成剂量递增至400mg bid的受试者的数量和百分比，其相比研究前基线或第1周安慰剂基线显示Vanderbilt ADHD评分的改善
表8：完成剂量递增至400mg bid的受试者的数量和百分比，其相比研究前基线或第1周安慰剂基线显示Vanderbilt ADHD评分的改善
根据表1中的数据，从研究前基线到第5周PERMP评分的平均变化为负3.43。当根据基因层进行分析时，与整体平均变化没有显着差异。层1和层2的PERMP平均变化为负3.0(第1层负平均值为3.35，第2层负平均值为2.14)，而第3层平均变化为负5.17。尽管PERMP评分几乎没有变化，但这可能至少部分是由于PERMP测试方式导致的不受控制的环境因素造成的。该测试是在临床访问时进行的，因此，对于每个受试者，不一定在给药后的相同时间或从一周到下一周的同一天的时间给予。该测试也是在诊所访问期间进行的，而不是在教室环境中进行的。因此，例如，诊所等候室的注意力分散可能因每次访问而变化，并且不受控制。
总体而言，家长评估的Vanderbilt ADHD评分显示，在研究的剂量递增阶段结束时(即，第5周结束时)，相比研究前基线，约75-80％的受试者的评分减少至少25％。约63％的受试者表现出强效改善，即Vanderbilt ADHD评分至少有40％的变化。此外，大约80-85％的受试者在第5周时显示1或2的CGI-I评分，表明与研究前基线相比，在研究的第5周时它们得到了显着改善或非常显着改善。PERMP结果在研究过程中没有显示出显着的变化。
与安慰剂相比，在最高剂量的NFC-1(400mg bid)下，活动记录的结果显示在中等/高强度的运动的爆发中的明显减少(P＜0.001)。如图9a-9c所示，观察到基因层1(图9a)；基因层2(图9b)从第1周(安慰剂)到第5周中度到剧烈体力活动(MVPA)的减少；且在400mg bid剂量组中基因层3(图9c)最显著。
测试的结果显示出高水平的噪音。尽管如此，如图10所示，层1基因组的临床试验受试者在第1周(安慰剂)和第5周(400mg每日两次)之间的注意力测试测量中具有显着改善，如可以通过在剂量递增的第4周和第5周间层1基因组中注意力不集中从刚超过100的标准化的注意力不集中值减少至约90所看到(P＜0.05)。
该研究的受试者110和127(均在基因层1中)在包含RANBP1基因(mGluR3的相互作用因子)的22q处具有缺失或重复，因此除诊断ADHD外还具有22q综合征。在研究的第5周，两名受试者都完成了整个剂量递增至400mg bid。在研究之前，受试者110具有91的测量IQ，显示与第1周相比在第5周时CGI-S的1分改善，表明从中度到轻度疾病的改变，并且CGI-1为2表明大大改善。与第1周相比，受试者110在5周时Vanderbilt ADHD评分从22分到17分显示5分的变化。
在研究之前，受试者127具有65的测量IQ，在第1周具有6的CGI-S，表明严重的疾病，并且在CGI-S中改善了2分至4，指示在第3周的中度疾病，并且改善直至第5周。受试者127与受试者110一样，也具有2的CGI-I，表明受试者在剂量递增结束时在临床医生看来有很大改善。虽然在第4周没有提供Vanderbilt ADHD评分，并且第5周评分为33，但受试者127在第3周的VanderbiltADHD评分也显示出从44到25的强效降低。受试者110和127的整体CGI、Vanderbilt ADHD和PERMP结果显示在下表中。这两个22Q受试者在服用NFC-1时都有22Q症状的改善，包括改善了异常的社交技巧/互动、缺乏参与、焦虑、情绪波动、抑郁、注意力不集中、活动过度和学校表现下降(在一般生活中)。因此，NFC-1在22q综合征患者中是有效的。
表9：22q综合征受试者110和127的每周数据
“nd”表示未提交数据，且“--”表示未进行测量。
入选试验的三十名受试者中有十三名表现出ODD以及ADHD的症状。受试者从筛选时进行的K-SADS-P V6鉴定为ODD且在筛选时和在第1周时对ODD进行了Vanderbilt评分(在8个评估ODD的Vanderbilt项目即项目19到26中的至少4个上评分2或3)。在第5周试验的剂量递增阶段结束时，12名受试者中的4名(编号108、117、125和128)不再符合ODD的筛选标准。剩下的八项中，四项在第1周至第5周期间显示2分或更多分的改善。
受试者108在项目19-26(“Vanderbilt ODD评分”)上入选和第1周安慰剂基线评分在最多24分钟分别为23和19，到第5周结束具有24中的7分，其中没有单独的分数超过2。受试者117具有10的安慰剂基线Vanderbilt ODD评分且第5周评分为8，其中仅一个问题分数为2。受试者128分别具有23和24的入选和安慰剂Vanderbilt ODD评分，其到第5周降至8/24，其中没有单独的分数超过1。此外，到第5周结束，全部13名受试者的Vanderbilt ODD评分从第1周至第5周都得到改善。从第1周至第5周13名受试者中的11名显示至少3分的改善而13名中的6名显示至少8分的改善。
此外，在入选时和整个研究期间，入选时筛选出ODD阳性的13个受试者中有3个使用了抗精神病药物。受试者111和126使用(阿立哌唑)上，而受试者122使用(利培酮)。这3名受试者每个的Vanderbilt ODD评分在第1周和第5周间都有所改善。
根据在入选时和第1周再次的Vanderbilt量表项目27-40评估的15项行为中的3项的2或3的评分，1名筛选为ODD阳性的受试者(编号130)还筛选为行为障碍(CD)阳性。到第5周，该个体的Vanderbilt ODD评分从第1周的24/24提高了3分至21/24，并且Vanderbilt CD评分从第1周的16/16提高了4分至第5周的12/16。
根据入选时和第1周记录的信息，研究中的某些受试者还显示了其他共病表型，如焦虑、抑郁、情绪障碍和睡眠障碍如失眠。两名受试者在入选时与焦虑相关的3项Vanderbilt项目41、42和47中的2项上具有最大的3分。在第5周，这些受试者在全部3项上分数都为3。这些受试者中的1名在入选时与焦虑相关的4项Vanderbilt项目(项目43-46)中的3项上评分也为3，并且在第1周全部4项上评分都为3。到第5周，该受试者在全部4项上评分都为1或2，表明在抑郁症状上的改善。
还对所有30名受试者的焦虑/情绪评分变化分析了BRIEF量表结果。由父母执行的BRIEF量表包括一组与焦虑和情绪有关的项目，具体如下：
1.对小问题过度反应；
6.不满新的情况；
7.爆炸性愤怒爆发；
12..因计划变更而感到不安；
13.受到教师/班级变化的影响；
20.容易流泪；
23.抵制常规、食物、计划的改变；
25.毫无理由的爆发；
26.情绪经常变化；
30.无法适应新的情况；
45.与其他孩子相比，情境反应更强烈；
50.情绪容易受情况影响；
62.愤怒或含泪的爆发激烈，但突然结束；
64.小事件引发大反应；和
70.太容易变得不安。
这些问题的答案被评分为“从未”、“有时”或“经常”。在入选时和从安慰剂周至第5周剂量递增治疗的每周后再次施用BRIEF测试。在入选和第5周，全部30名受试者对每个上述问题的评分叠加，每个“从不”或“常常”评分给予1分。结果发现，入选时所有受试者的所有问题的总“从不”评分为125分，第5周为191分，表明有改善的趋势。同样，入选时总“经常”评分为154，而第5周总“常”评分为77，再次显示焦虑和情绪症状改善的趋势。
实施例2：使用NFC-1(法索西坦单水合物)治疗在mGluR网络基因中具有CNV的ADHD患者的2期研究
进行了12到17岁的ADHD患者的一项随机、双盲、安慰剂对照、并行组2期研究以比较NFC-1与安慰剂的安全性和疗效。大约90名男性和女性受试者将接受使用NFC-1或安慰剂的随机治疗，以获得按计划完成研究的80名受试者。受试者患有Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders，第5版(DSM-5)和如注意缺陷多动症评定量表第5版(ADHD RS-5)定义的ADHD，其在使用或不适用常规ADHD疗法下在基线＞28。每个治疗组中约45名受试者。
受试者将在第-1天被随机分配接受NFC-1或安慰剂，并且将在第1天开始以100mg剂量每天两次服用产品。根据临床响应和耐受性，在4周的治疗期(剂量优化阶段)，剂量将酌情优化为100mg、200mg或400mg每天2次。如果受试者耐受剂量良好，则在进行主要疗效和耐受性评估时，剂量将再维持2周(剂量维持阶段)。疗效将通过ADHD评定量表评分、CGI-I、CGI-S、青春期睡眠卫生量表(Adolescent Sleep Hygiene Scale，ASHS)和儿童焦虑相关情绪障碍筛查(SCARED)评估。ASHS是一份自我报告问卷，用于评估对于年龄≥12岁青少年最佳睡眠理论上重要的睡眠实践。其评估生理(例如，晚上咖啡因摄取)、认知(例如考虑在睡觉时需要完成的事情)、情绪化(例如，睡觉时感觉不适)、睡眠环境(例如，在灯光下入睡)、睡眠稳定性(例如，平日和周末的不同睡眠时间/觉醒时间模式)，物质使用(例如晚上使用酒精)、白天睡眠(例如小睡)，和具有规律睡眠时间。SCARED是8-18岁儿童自我报告仪器，用于筛查儿童焦虑症，包括一般焦虑症、分离焦虑症、恐慌症和社交恐惧症。此外，它还评估与学校恐惧症有关的症状。SCARED由41项和5个因素组成，与焦虑症的DSM-IV分类相平行。量表具有良好的内部一致性、重测信度和判别效度，且其对治疗响应敏感。研究期间还会评估安全性和不良事件。
实施例3：在具有22q11.2缺失综合征的受试者中的NFC-1(法呢珠素单水合物)的12周，双盲，安慰剂对照，随机撤回研究
进行为期12周的I期临床试验以评估在12-17岁具有22q11.2缺失综合征(22q11DS)以及伴随的神经精神疾病：ADHD和/或自闭症谱系障碍(ASD)的受试者中每日两次口服NFC-1的剂量的安全性和耐受性。在开放标签剂量优化五周后，在12-17周的受试者中进行为期7周的双盲、安慰剂对照、随机撤回评估。大约40名受试者将在5周内启动、剂量优化并维持在NFC-1上。
剂量将每天口服两次，并在最初的5周内适当地优化至50、100、200或400mg每天两次。对治疗的响应被定义为实现在剂量优化5周后由CGI-I评分＜3和CGI-S评分＜4指示症状的显着改善。
在第5周结束时，如果受试者的CGI-I评分＜3且CGI-S评分＜4(响应者)，则受试者将被随机分配到NFC-1或安慰剂以进行7周的试验撤回阶段。然后在随后的7周内对撤回阶段的受试者维持疗效或治疗失败进行评估(定义为CGI-S比第5周结束时的评分增加2或更多)。经历复发的受试者(定义为在第5周结束时在CGI-S评分上至少增加2分)将停止治疗。
NFC-1对个别症状的功效和效果会使用CGI-I、CGI-S、ADHD评定量表评分、儿科焦虑评定量表(PARS)、异常行为量表(ABC)和儿童自闭症评定量表2(CARSTM-2)来评估。ABC测试是评估精神发育迟滞个体问题行为的症状清单。它涉及到人的智力低下程度、医疗状态、及目前医疗状况的临床评估并涉及对受试者了解的家长，教育工作者，心理学家，护士或医生进行的58种特定症状的评估。评估的行为包括烦躁不安/兴奋、嗜睡/社交退缩、刻板行为、活动过度/不遵从，以及不恰当的言语。PARS是儿科受试者焦虑症状的临床医师评定量表，由50个与焦虑有关的症状组成。50个项目中的每一个都以0-5的等级评分，其中0表示无症状，5表示严重症状。CARSTM-2评定量表是一个基于问题的量表，有助于评估儿童自闭症的症状。量表分为正常1分，轻度异常2分，中度异常3分，严重异常4分。调查问卷评估15个项目，如与人相关、模仿、情绪响应、适应变化、视觉响应、听力响应、恐惧/紧张、言语和非言语交流以及活动水平。取决于每个项目的评分(1-4)，评分范围从15到60，。
实施例4：用于mGluR网络CNV的生物样本库样本的盲筛以及与ADHD诊断的连接
研究了具有精神病评估记录的费城儿童医院应用基因组中心(Applied Genomicsat Children’s Hospital of Philadelphia)的生物储存库的共3445个生物储存库样品，以确定多少样品在1层或2层mGluR网络基因中具有一个或多个CNV。在进行CNV分析时，基因型测试者/分析者不知道受试者的精神病诊断。该研究的目标是通过分析先前已从伴随的精神病评估数据证实具有ADHD有多少为CNV阳性样品来评估CNV在mGluR网络基因中的预测价值。在3445份样本中，155份证实在1层或2层mGluR网络基因中至少有1个CNV，约占4.5％。在1层或2层mGluR网络基因中具有CNV的155名患者中，有138名之前被确诊患有ADHD，而其余17名患者没有这种记录。另外，138名ADHD受试者中约60％也有共病焦虑症状。
在没有记录的17名受试者中，成功接触了14个家庭并询问受试者是否被诊断为患有ADHD。14个家庭中有13个证实该受试者确实曾被诊断患有ADHD。请注意，13名中的一个患有唐氏综合征，出于本研究ADHD的目的被认定为阴性。因此，总体而言，对于155名受试者，在mGluR网络基因中至少有CNV，138+12个受试者(150)或约97％也被诊断为患有ADHD，而其余5名受试者中的3名没有数据。这些数据表明，在1层或2层mGluR网络基因中存在CNV可能是儿科患者ADHD的强有力指示。
实施例5：与mGluR网络CNV相关的表型研究
共有1,000名6至17岁的ADHD患者参加了试验，以考虑可能与1层或2层mGluR网络基因中的CNV相关的表型。研究地点收集唾液用于DNA样品。然后对每个DNA样品进行DNA提取，基因测序和将DNA保存在生物库。
基因测序结果与病史一起用于评估基因型(基于基因测序)和表型(基于由临床医师与受试者的父母/监护人进行的访谈)。受试者具有Diagnostic and StatisticalManual of Mental Disorders，第5版(DSM-V)定义的ADHD。
对基因型数据不知情的单一临床医生向受试者的父母或法定监护人提供了一系列与可能的行为或健康表型相关的问题。对于每一个人的表型，家长/监护人都被问到：“这是目前的问题吗？”并且收集到是或否的答案。临床医生确定是和否响应的频率以生成表型数据。
该研究发现，具有1层或2层mGluR网络基因CNV的ADHD受试者中将愤怒控制作为目前问题的流行率为58.9％，而没有这种mGluR网络基因CNV的ADHD受试者仅为47.4％。该差异是统计学显著的(比值比为1.59，P＝0.003)。这种比值比大于1意味着比不具有该CNV的那些当前愤怒控制问题在具有1层或2层mGluR网络基因CNV的ADHD受试者中更高的流行率。
在具有1层或2层mGluR网络基因CNV的ADHD受试者中破坏性行为作为目前父母关心的问题的流行率为57.1％，在没有这种mGluR网络基因CNV的ADHD受试者中为43.9％。这种差异也具有统计学意义(比值比为1.70，P＜0.001)，表明相比不具有突变的那些，具有mGluR网络基因突变的ADHD受试者中目前破坏性行为问题更高的流行率。
实施例6：具有共病病症的ADHD受试者中mGluR网络基因的拷贝数变异
对来自2707名已知ADHD儿科受试者(平均年龄约10-10.5岁)的样品在550/610Illumina芯片上进行基因分型以确定它们是否在1层或2层基因中具有一个或多个CNV。2707名受试者包括759名女性和1778名非裔美国人或白种人男性(分别为1063和1483人)。2707名受试者中有430名(16.9％)在mGluR 1层或2层基因中至少有一个CNV。
根据世界卫生组织国际疾病分类第9版(ICD-9)，还对2707名受试者的记录进行了检查，以确定他们是否有共病诊断。在2707名受试者中，1902名(约70％)具有共病，而805名没有。1902名具有共病的受试者中，约30％有多种共病，约20％有两种以上共病，而较小百分比具有多种共病。
表10列出了最常见的共病，每种共病发生在多于100名受试者中。表格列出了ICD-9代码中的共病，并提供了2707名受试者(标题为“N”)和每种共病症状或障碍的名称。
表10：最普遍的共病
表10中的共病倾向于聚集成几个不同的群体：与焦虑、抑郁或情绪有关的障碍；流行的发育障碍；不太普遍的发育障碍；和自闭症及相关病症。
然后合并基因型数据和共病数据以确定在1层或2层mGluR网络基因中具有CNV的受试者多少还具有共病。发现有316名患有这种CNV的受试者也至少有一种共病(约18％的CNV阳性受试者或约12％的总受试者)，而114名在1层或2层mGluR网络基因中不具有CNV的受试者具有至少一种共病(约15％的CNV阴性受试者或约4％的总受试者)。这一差异显示P值为0.118。因此，共病在CNV阳性中总体上比在CNV阴性受试者中更常见。当只考虑识别白种人的受试者时，mGluR CNV与ADHD共病之间存在高度显着的相关性。具体而言，1483名受试者中有218名在1层或2层mGluR网络基因中至少有1种CNV，而在218名受试者中，169名也有共病，而49名没有。该差异显示P值为0.004。
前述书面说明书被认为足以使本领域技术人员能够实施这些实施方案。前面的说明和实施例详述了某些实施方式并描述了发明人所设想的最佳模式。然而，应该理解的是，无论文本中如何详述上述内容，该实施例可以以许多方式实践并且应该根据所附权利要求及其任何等同来解释。
如本文所使用的，术语“约”是指数值，包括例如整数，评分和百分比，无论是否明确指出。术语“通常”指的是本领域普通技术人员将认为等同于所述值的数值范围(例如，所述范围的+/-5-10％)(例如，具有相同的功能或结果)。当诸如至少和之前的术语在数值或范围列表的前面时，这些术语修改列表中提供的所有值或范围。在某些情况下，术语“约”可能包括四舍五入到最接近的有效数字的数值。

Claims (79)

1.一种在受试者中治疗注意缺陷多动症(ADHD)的方法，包括对受试者施用治疗有效量的非选择性代谢型谷氨酸受体(mGluR)激活剂，由此治疗ADHD。
2.治疗受试者中ADHD的方法，其包括对在mGluR网络基因中具有至少一种遗传改变的受试者施用治疗有效量的非选择性代谢型谷氨酸受体(mGluR)激活剂，由此治疗ADHD。
3.治疗受试者中ADHD的方法，其包括：
以有效的量对患有ADHD的受试者施用非选择性代谢型谷氨酸受体(mGluR)激活剂以在至少一次临床试验的大多数受试者中在治疗至少四周后产生1或2的临床总体印象-改善(CGI-I)评分和/或在治疗至少四周后在ADHD评定量表评分中产生至少25％，如至少30％、至少35％或至少40％的改善。
4.权利要求1-3任一项的方法，其中所述受试者在mGluR网络基因中具有至少一种遗传改变，如点突变、插入、缺失或拷贝数变异(CNV)。
5.权利要求4的方法，其中至少一种遗传改变是CNV。
6.权利要求5的方法，其中所述CNV是缺失或重复。
7.权利要求2、4、5或6任一项的方法，其中所述受试者在至少两个mGluR网络基因中具有遗传改变。
8.权利要求1-7任一项的方法，其中所述受试者是儿童或青少年受试者，如年龄在5-17、8-17、5-12、5-8、8-12或12-17之间的受试者。
9.权利要求1-7任一项的方法，其中所述受试者是成人。
10.权利要求1-9任一项的方法，其中所述非选择性mGluR活化剂是法索西坦如法索西坦单水合物。
11.权利要求10的方法，其中所述法索西坦以50-400mg的剂量施用，如100-400mg，或100-200mg，或200-400mg，或100mg，或200mg，或300mg，或400mg，且其中所述剂量每日1次、2次或3次施用。
12.权利要求11的方法，其中所述法索西坦以每日100mg、200mg、300mg或400mg 2次的剂量施用，如每日100-200mg 2次或每日200-400mg 2次。
13.权利要求1-12任一项的方法，其中所述活化剂与刺激剂组合施用，如哌甲酯、右哌甲酯、安非他命、右旋安非他命或赖氨酸安非他命；和/或与非刺激剂组合施用，如阿托西汀、可乐定或胍法辛；和/或与抗抑郁剂组合施用，如氟西汀、依他普仑、丁氨苯丙酮、米尔塔扎平、阿米替林、米帕明、文拉法辛、舍曲林、氟苯哌苯醚、三环抗抑郁药、选择性五羟色胺再摄取抑制剂、五羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂或单胺氧化酶抑制剂；和/或与抗焦虑药组合施用，如巴比土酸盐类、普加巴林或苯(并)二氮卓类包括甲氨二氮卓、氯氮卓、安定、氟胺安定、哈拉西泮、普拉西泮、罗拉西泮(lorazepam)、劳拉西泮(lormetazepam)、奥沙西泮、羟基安定、氯硝西泮、氟硝基安定、硝基去氯安定、硝西泮、阿地唑仑、阿普唑仑、艾司唑仑、三唑仑、氯马唑仑、氯普唑仑或咪达唑仑；和/或与抗精神病药组合施用，如阿立哌唑或利哌利酮；和/或与β阻断剂组合施用，如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、艾司洛尔、奈比洛尔、美托洛尔、卡替洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、卡维洛尔、拉贝洛尔、左布诺洛尔、美替洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔或噻吗洛尔。
14.权利要求1-13任一项的方法，其中所述激活剂与非药物疗法组合施用，所述非药物疗法如脑刺激例如迷走神经刺激、重复经颅磁刺激、磁性癫痫疗法和/或深部脑刺激。
15.权利要求1-14任一项的方法，其中所述受试者除ADHD外具有下述至少一项：对立违抗性障碍(ODD)、22q缺失/重复综合征、焦虑症、情绪障碍、恐惧症、行为障碍、图雷特综合征、自闭症、难以控制愤怒、破坏性行为、强制性障碍(OCD)、抓搔症、发育障碍或运动障碍。
16.权利要求1-14任一项的方法，其中所述受试者不具有下述至少一项：对立违抗性障碍(ODD)、22q缺失/重复综合征、焦虑症、行为障碍、图雷特综合征、自闭症、难以控制愤怒、破坏性行为、情绪障碍、恐惧症、强制性障碍(OCD)、抓搔症、发育障碍或运动障碍。
17.权利要求16的方法，其中所述受试者不具有下述任何：ODD、22q缺失/重复综合征、焦虑症、情绪障碍、恐惧症、行为障碍、图雷特综合征、自闭症、难以控制愤怒、破坏性行为、强制性障碍(OCD)、抓搔症、发育障碍或运动障碍。
18.权利要求1-15任一项的方法，其中所述受试者具有ODD。
19.权利要求18的方法，其中所述方法治疗所述受试者中的ODD，如通过减少愤怒和烦躁、辩论和反抗，和/或报复的症状。
20.权利要求2或4-19任一项的方法，其中所述遗传改变通过包括下述的方法检测：包括从所述受试者获得样品的遗传测试，任选从所述样品分离核酸，任选扩增所述核酸和在至少一种mGluR网络基因中分析核酸的遗传改变，且其中所述方法包括在所述激活剂的初始施用前获得所述遗传测试的结果。
21.权利要求20的方法，其中所述遗传测试包括在至少5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70或全部1层mGluR网络基因中分析所述核酸的CNV或SNV。
22.权利要求20或21的方法，其中所述遗传测试包括在至少5、10、20、30、50、100、150、175或全部2层mGluR网络基因中分析所述核酸的CNV或SNV。
23.权利要求20、21或22的方法，其中所述遗传测试包括在至少5、10、20、50、100、200、300、400、500或全部3层mGluR网络基因中分析所述核酸的CNV或SNV。
24.权利要求20-23任一项的方法，其中所述遗传测试不在GRM1、GRM2、GRM3、GRM4、GRM5、GRM6、GRM7或GRM8的一项或多项中评估CNV或SNV。
25.在受试者中治疗注意缺陷多动症(ADHD)的方法，其包括：以50-400mg的剂量对所述受试者施用法索西坦，如100-400mg，或100-200mg，或200-400mg，或100mg，或200mg，或300mg，或400mg，且其中每日施用所述剂量1次、2次或3次，由此治疗ADHD。
26.权利要求25的方法，其中所述法索西坦以每日100mg、200mg、300mg或400mg 2次的剂量施用，如每日100-200mg 2次。
27.权利要求25或26的方法，其中所述ADHD受试者在mGluR网络基因中具有至少一种遗传改变，如点突变、插入、缺失或拷贝数变异(CNV)。
28.权利要求27的方法，其中所述至少一种遗传改变是CNV。
29.权利要求27或28任一项的方法，其中所述受试者在至少2种mGluR网络基因中具有遗传改变。
30.权利要求25-29任一项的方法，其中所述受试者是儿童或青少年受试者，如年龄在5-17、8-17、5-12、5-8、8-12或12-17之间的受试者。
31.权利要求25-29任一项的方法，其中所述受试者是成年受试者。
32.权利要求25-31任一项的方法，其中所述法索西坦与刺激剂组合施用，如哌甲酯、右哌甲酯、安非他命、右旋安非他命或赖氨酸安非他命；和/或与非刺激剂组合施用，如阿托西汀、可乐定或胍法辛；和/或与抗抑郁剂组合施用，如氟西汀、依他普仑、丁氨苯丙酮、米尔塔扎平、阿米替林、米帕明、文拉法辛、舍曲林、氟苯哌苯醚、三环抗抑郁药、选择性五羟色胺再摄取抑制剂、五羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂或单胺氧化酶抑制剂；和/或与抗焦虑药组合施用，如巴比土酸盐类、普加巴林或苯(并)二氮卓类包括甲氨二氮卓、氯氮卓、安定、氟胺安定、哈拉西泮、普拉西泮、罗拉西泮(lorazepam)、劳拉西泮(lormetazepam)、奥沙西泮、羟基安定、氯硝西泮、氟硝基安定、硝基去氯安定、硝西泮、阿地唑仑、阿普唑仑、艾司唑仑、三唑仑、氯马唑仑、氯普唑仑或咪达唑仑；和/或与抗精神病药组合施用，如阿立哌唑或利哌利酮；和/或与β阻断剂组合施用，如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、艾司洛尔、奈比洛尔、美托洛尔、卡替洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、卡维洛尔、拉贝洛尔、左布诺洛尔、美替洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔或噻吗洛尔。
33.权利要求25-32任一项的方法，其中所述法索西坦与非药物疗法组合施用，所述非药物疗法如脑刺激例如迷走神经刺激、重复经颅磁刺激、磁性癫痫疗法和/或深部脑刺激。
34.权利要求25-33任一项的方法，其中所述受试者除ADHD外具有下述至少一项：对立违抗性障碍(ODD)、22q缺失/重复综合征、焦虑症、行为障碍、图雷特综合征、自闭症、难以控制愤怒、破坏性行为、情绪障碍、恐惧症、强制性障碍(OCD)、抓搔症、发育障碍或运动障碍。
35.权利要求25-33任一项的方法，其中所述受试者不具有下述至少一种：对立违抗性障碍(ODD)、22q缺失/重复综合征、焦虑症、情绪障碍、恐惧症、行为障碍、图雷特综合征、自闭症、难以控制愤怒、破坏性行为、强制性障碍(OCD)、抓搔症、发育障碍或运动障碍。
36.权利要求35的方法，其中所述受试者不患有下述任何：ODD、22q缺失/重复综合征、焦虑症、情绪障碍、恐惧症、行为障碍、图雷特综合征、自闭症、难以控制愤怒、破坏性行为、强制性障碍(OCD)、抓搔症、发育障碍或运动障碍。
37.权利要求25-35任一项的方法，其中所述受试者具有ODD。
38.权利要求37的方法，其中所述方法治疗所述受试者中的ODD，如通过减少愤怒和烦躁、辩论和反抗和/或报复的症状。
39.权利要求25-38任一项的方法，其中所述遗传改变通过包括下述的方法检测：包含从所述受试者获得样品的遗传测试，任选从所述样品分离核酸，任选扩增所述核酸和在至少一种mGluR网络基因中分析所述核酸的遗传改变，且其中所述方法包括在所述激活剂的初始施用前获得所述遗传测试的结果。
40.权利要求39的方法，其中所述遗传测试包括在至少5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70或全部1层mGluR网络基因中分析所述核酸的CNV或SNV。
41.权利要求39或40的方法，其中所述遗传测试包括在至少5、10、20、30、50、100、150、175或全部2层mGluR网络基因中分析所述核酸的CNV或SNV。
42.权利要求39-41任一项的方法，其中所述遗传测试包括在至少5、10、20、50、100、200300、400、500或全部3层mGluR网络基因中分析所述核酸的CNV或SNV。
43.权利要求39-42任一项的方法，其中所述遗传测试不在GRM1、GRM2、GRM3、GRM4、GRM5、GRM6、GRM7或GRM8的一项或多项中评估CNV或SNV。
44.权利要求2、4-24或27-43任一项的方法，其中所述受试者在1层或2层mGluR网络基因中具有遗传改变如CNV，但在3层mGluR网络基因中不具有遗传改变如CNV。
45.权利要求1-44任一项的方法，其中在所述受试者中治疗ADHD包括在所述受试者中减少至少一种ADHD症状，如注意力不集中、过度活跃或冲动。
46.权利要求1-45任一项的方法，其中所述受试者在使用所述激活剂治疗至少1、2、3或4周后具有下述一项或多项症状的改变：
a.所述受试者具有难以控制愤怒的症状且所述愤怒控制的症状减少；
b.所述受试者具有破坏性行为的症状且所述破坏性行为的症状减少；
c.所述受试者的CGI减少至少1或至少2；
d.1、2、3或4周治疗后所述受试者的CGI评分为1或2；
e.1、2、3或4周治疗后所述受试者的CGI-S评分为1；
f.所述受试者的ADHD评定量表评分减少至少25％，如至少30％、至少35％或至少40％；
g.所述受试者具有注意力不集中的症状且所述注意力不集中的症状减少；
h.所述受试者具有活动过度的症状且所述活动过度的症状减少；
i.所述受试者具有冲动的症状且所述冲动的症状减少；
j.所述受试者具有ODD的症状如愤怒和烦躁、辩论和反抗，和/或报复且所述ODD的症状减少；
k.所述受试者具有行为障碍的症状且所述行为障碍的症状减少；
l.所述受试者具有焦虑的症状且所述焦虑的症状减少；
m.所述受试者具有图雷特综合征的症状，且所述图雷特综合征的症状减少；
n.所述受试者具有自闭症的症状，且所述自闭症的症状减少；和
o.所述受试者具有运动障碍的症状，且所述运动障碍的症状减少。
47.在受试者中治疗22q缺失和/或重复综合征的方法，其包括：对具有22q缺失和/或重复综合征的受试者施用有效量的非选择性代谢型谷氨酸受体(mGluR)激活剂，由此治疗22q缺失和/或重复综合征。
48.权利要求47的方法，其中所述受试者在RANBP1中具有遗传改变，如点突变、插入、缺失或拷贝数变异(CNV)。
49.权利要求47或48的方法，其中所述受试者在22q11.2处具有缺失或重复。
50.权利要求47、48或49的方法，其中所述受试者在至少1种mGluR网络基因中具有遗传改变，如1层、2层或3层基因。
51.权利要求47-50任一项的方法，其中所述受试者具有注意缺陷多动症(ADHD)。
52.权利要求47-51任一项的方法，其中所述受试者是儿童或青少年受试者，如年龄在5-17、8-17、5-12、5-8、8-12或12-17之间的受试者。
53.权利要求47-51任一项的方法，其中所述受试者是成年受试者。
54.权利要求47-53任一项的方法，其中所述非选择性mGluR激活剂是法索西坦如法索西坦单水合物。
55.权利要求54的方法，其中以50-400mg的剂量施用法索西坦，如100-400mg，或100-200mg，或200-400mg，或100mg，或200mg，或300mg，或400mg，且其中每日施用所述剂量1次、2次或3次。
56.权利要求54或55的方法，其中所述法索西坦以每日100mg、200mg、300mg或400mg 2次的剂量施用，如每日100-200mg 2次。
57.权利要求47-56任一项的方法，其中所述激活剂与刺激剂组合施用，如哌甲酯、右哌甲酯、安非他命、右旋安非他命或赖氨酸安非他命；和/或与非刺激剂组合施用，如阿托西汀、可乐定或胍法辛；和/或与抗抑郁剂组合施用，如氟西汀、依他普仑、丁氨苯丙酮、米尔塔扎平、阿米替林、米帕明、文拉法辛、舍曲林、氟苯哌苯醚、三环抗抑郁药、选择性五羟色胺再摄取抑制剂、五羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂或单胺氧化酶抑制剂；和/或与抗焦虑药组合施用，如巴比土酸盐类、普加巴林或苯(并)二氮卓类包括甲氨二氮卓、氯氮卓、安定、氟胺安定、哈拉西泮、普拉西泮、罗拉西泮(lorazepam)、劳拉西泮(lormetazepam)、奥沙西泮、羟基安定、氯硝西泮、氟硝基安定、硝基去氯安定、硝西泮、阿地唑仑、阿普唑仑、艾司唑仑、三唑仑、氯马唑仑、氯普唑仑或咪达唑仑；和/或与抗精神病药组合施用，如阿立哌唑或利哌利酮；和/或与β阻断剂组合施用，如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、艾司洛尔、奈比洛尔、美托洛尔、卡替洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、卡维洛尔、拉贝洛尔、左布诺洛尔、美替洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔或噻吗洛尔。
58.权利要求47-57任一项的方法，其中所述激活剂与非药物疗法组合施用，所述非药物疗法如脑刺激例如迷走神经刺激、重复经颅磁刺激、磁性癫痫疗法和/或深部脑刺激。
59.权利要求47-58任一项的方法，其中所述受试者具有下述至少一项：对立违抗性障碍(ODD)、焦虑症、行为障碍、图雷特综合征、自闭症、难以控制愤怒、破坏性行为、情绪障碍、恐惧症、强制性障碍(OCD)、抓搔症、发育障碍或运动障碍。
60.权利要求47-58任一项的方法，其中所述受试者不具有下述至少一项：对立违抗性障碍(ODD)、焦虑症、行为障碍、图雷特综合征、自闭症、难以控制愤怒、破坏性行为、情绪障碍、恐惧症、强制性障碍(OCD)、抓搔症、发育障碍或运动障碍。
61.权利要求60的方法，其中所述受试者具有ADHD但不具有下述至少一项：ODD、行为障碍、焦虑症、图雷特综合征、自闭症、难以控制愤怒、破坏性行为、情绪障碍、恐惧症、强制性障碍(OCD)或运动障碍。
62.权利要求60或61的方法，其中所述受试者不具有下述任何：ODD、行为障碍、焦虑症、图雷特综合征、自闭症、难以控制愤怒、破坏性行为、情绪障碍、恐惧症、强制性障碍(OCD)、抓搔症、发育障碍或运动障碍。
63.权利要求47-62任一项的方法，其中所述受试者具有ODD。
64.权利要求63的方法，其中所述方法治疗所述受试者中的ODD，如通过减少愤怒和烦躁、辩论和反抗和/或报复的症状。
65.权利要求47-64任一项的方法，其中22q缺失和/或重复综合征通过包括下述的方法诊断：在来自所述受试者的样品中检测22q11.2处缺失或重复的存在或不存在和/或RANBP1中遗传改变的存在或不存在的遗传测试，且其中所述方法包括在所述激活剂的初始施用前获得所述遗传测试的结果。
66.权利要求47-65任一项的方法，其中所述激活剂以有效的量施用以在至少一次临床试验的大多数受试者中在治疗4周后产生1或2的临床总体印象-改善(CGI-I)评分和/或在治疗4周后在ADHD评定量表评分中产生至少25％的改善，如至少30％、至少35％或至少40％。
67.权利要求47-66任一项的方法，其中如果在所述受试者中至少一种ADHD的症状如冲动、活动过度或注意力不集中改善，则认为治疗了22q缺失和/或重复综合征。
68.在权利要求1-67任一项的方法中，其中所述受试者在GRM1、GRM2、GRM3、GRM4、GRM5、GRM6、GRM7或GRM8的一项或多项中不具有CNV或SNV。
69.在受试者中治疗ADHD的方法，其包括对具有ADHD和在mGluR网络基因中的至少一种遗传改变的受试者施用治疗上有效量的非选择性代谢型谷氨酸受体(mGluR)激活剂。
70.在受试者中治疗ODD的方法，其包括对具有ODD和在mGluR网络基因中的至少一种遗传改变的受试者施用治疗上有效量的非选择性代谢型谷氨酸受体(mGluR)激活剂。
71.治疗具有ADHD和ODD的受试者的方法，其包括对具有ADHD和ODD和在mGluR网络基因的至少一种遗传改变的受试者施用治疗上有效量的非选择性代谢型谷氨酸受体(mGluR)激活剂，由此治疗ADHD和ODD。
72.治疗具有ADHD和自闭症的受试者的方法，其包括对具有ADHD和自闭症和在mGluR网络基因的至少一种遗传改变的受试者施用治疗上有效量的非选择性代谢型谷氨酸受体(mGluR)激活剂，由此治疗ADHD和自闭症。
73.治疗具有ADHD和难以控制愤怒的症状的受试者的方法，其包括对具有ADHD和难以控制愤怒的症状和在mGluR网络基因的至少一种遗传改变的受试者施用治疗上有效量的非选择性代谢型谷氨酸受体(mGluR)激活剂，由此治疗ADHD并缓解难以控制愤怒的症状。
74.治疗具有ADHD和破坏性行为的症状的受试者的方法，其包括对具有ADHD和破坏性行为的症状和在mGluR网络基因的至少一种遗传改变的受试者施用治疗上有效量的非选择性代谢型谷氨酸受体(mGluR)激活剂，由此治疗ADHD并缓解破坏性行为的症状。
75.治疗具有ADHD和运动障碍的症状的受试者的方法，其包括对具有ADHD和运动障碍的症状和在mGluR网络基因的至少一种遗传改变的受试者施用治疗上有效量的非选择性代谢型谷氨酸受体(mGluR)激活剂，由此治疗ADHD并缓解运动障碍的症状。
76.权利要求69-75任一项的方法，其中所述非选择性mGluR激活剂是法索西坦如法索西坦单水合物。
77.权利要求76的方法，其中以50-400mg的剂量施用法索西坦，如100-400mg，或100-200mg，或200-400mg，或100mg，或200mg，或300mg，或400mg，且其中每日施用所述剂量1次、2次或3次。
78.权利要求76的方法，其中所述法索西坦以每日100mg、200mg、300mg或400mg 2次的剂量施用，如每日100-200mg 2次或每日200-400mg 2次。
79.权利要求69-75任一项的方法，其中所述遗传改变是拷贝数变异(CNV)。
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