JP6216486B2 - 低頻度反復性遺伝的変異の注意欠陥多動性障害への関連ならびに診断および治療のためのその使用方法 - Google Patents
低頻度反復性遺伝的変異の注意欠陥多動性障害への関連ならびに診断および治療のためのその使用方法 Download PDFInfo
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Description
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある(国際出願日以降国際段階で引用された文献及び他国に国内移行した際に引用された文献を含む)。
(先行技術文献)
(特許文献)
(特許文献1) 米国特許出願公開第2010/0120628号明細書
(特許文献2) 米国特許出願公開第2010/0143921号明細書
(特許文献3) 米国特許出願公開第2005/0233321号明細書
(特許文献4) 国際公開第2009/105718号
(特許文献5) 米国特許出願公開第2009/0176740号明細書
(特許文献6) 米国特許出願公開第2007/0244152号明細書
(特許文献7) 米国特許出願公開第2007/0299113号明細書
(非特許文献)
(非特許文献1) O'Connor et al.Metabotropic glutamate receptor 7:At the interface of cognition and emotion.European Journal of Pharmacology,2 April 2010(online),Vol 639,pp 123−131;Abstract
(非特許文献2) Semenova et al.The effects of the mGluR5 antagonist MPEP and the mGluR2/3 antagonist LY341495 on rats'performance in the 5−choice serial reaction time task.Neuropharmacology,2007.Vol 52.Iss 3,pp 863−872;Abstract
I.定義:
本発明の目的のために、「a」または「an」要素は、その要素の1若しくはそれ以上を指す。たとえば「cDNA」は、1若しくはそれ以上のcDNAまたは少なくとも1つのcDNAを指す。したがって、「a」または「an」、「1若しくはそれ以上」および「少なくとも1つ」という用語は、本明細書では互換的に使用できる。「含む(comprising)」、「含む(including)」、および「有する」という用語が互換的に使用できることにも留意する。さらに、「から成る群から選択される」化合物は、2若しくはそれ以上の化合物の混合物(すなわち配合物)を含む、以下のリスト内の1若しくはそれ以上の化合物を指す。本発明により、単離された、または生物学的に純粋な分子は、その天然環境から除去された化合物である。したがって、「単離された」および「生物学的に純粋な」は、化合物が精製された程度を必ずしも反映しているわけではない。本発明の単離された化合物はその天然源から入手することができるか、実験室合成方法を使用して産生できるか、またはこのような化学合成経路のいずれによっても産生できる。
「コピー数多型(copy number variation:CNV)」は、個人のゲノムにおける特定の遺伝子またはそのセグメントのコピー数を指す。CNVsは、ヒトの表現型多様性の主要な遺伝的コンポーネントを表す。遺伝的障害に対する感受性は、一塩基多型(SNP)だけではなく、CNVsを含む構造的および他の遺伝的変異にも関連していることが公知である。CNVは、約1キロベース(kb)若しくはそれ以上であるDNA断片を包含するコピー数の変化を表す(Feuk et al.2006a)。本明細書に記載するCNVsは、今後のCNV解析の複雑性を最小限に抑えるために、転移性因子(たとえば約6kb KpnI反復)の挿入/欠失から生じる変異体を含んでいない。ゆえにCNVという用語は、大規模コピー数変異体(large−scale copy number variants:LCVs;Iafrate et al.2004)、コピー数多型(copy number polymorphisms:CNPs;Sebat et al.2004)、および中型変異体(intermediate−sized variants:ISVs;Tuzun et al.2005)などの以前に導入された用語を含むが、レトロポゾン挿入は含まない。「重複含有CNV」も、提供したCNVの定義と一致して、以下で使用される。
Tm=81.5℃+16.6Log[Na+]+0.41(%G+C)−0.63(%ホルムアミド)−600/2本鎖中の塩基対の数
上の式の例として、[Na+]=[0.368]および50%ホルムアミドを、42%のGC含有率および200塩基の平均プローブサイズと共に使用すると、Tmは57℃である。DNA2本鎖のTmは、相同性が1%低下するごとに、1〜1.5℃低下する。このため、配列同一性が約75%を超える標的は、42℃のハイブリダイゼーション温度を使用して観察される。
II.ADHD発症の傾向を診断するためにADHD関連CNVsおよび/またはSNPsを使用する方法
本発明は、患者のADHDを診断する方法またはADHDを発症するリスクが上昇した患者を同定する方法を提供する。診断としては、本明細書で使用する場合、患者における本明細書に記載する遺伝的改変に関連するADHDの初期同定だけでなく、ADHDを有しているまたは有しやすいと以前に同定された患者における確認試験またはスクリーニングも挙げられる。前記方法は、患者からの生体試料を提供する工程と、生体試料、好ましくは組織および/または血液血漿試料中に存在する、特定のセットのまたはありとあらゆるADHD関連マーカー(表13)の量を測定する工程と、既知の結果の患者コホートで同定されたADHDマーカー発現レベルと比較して判定されたADHDマーカー発現レベルの量および/またはタイプに基づいて、患者が有するADHDの可能性がより高いか否かを判定する工程とを含む。試料が以前にADHDと診断された患者に関連するCNVマーカー発現プロファイルを有する場合に、患者はADHDを有する可能性がより高い。本発明の組成物および方法は、ADHDの予後および診断および管理に有用である。
III.キットおよび製造品
上記の生成物のいずれも、ADHD関連CNV若しくはSNP特異的マーカーポリヌクレオチドまたはGene Chipに固定された1若しくはそれ以上のこのようなマーカー、オリゴヌクレオチド、ポリペプチド、ペプチド、抗体、標識、マーカー、リポーター、医薬的に許容される担体、生理学的に許容される担体、使用説明書、容器、投与用管、アッセイ基質、または任意の組み合せを含有することができるキットに組み入れることができる。
IV.治療剤開発のためにADHD関連CNVsおよび/またはSNPsを使用する方法
本明細書で同定したCNVsおよびSNPsはADHDの病因に関連付けられているため、このようなCNVsおよび/またはSNPsを含有する遺伝子およびそのコード生成物の活性を調節する薬剤を同定する方法によって、この障害の治療に有効な治療剤が生成されるはずである。
表1.コンビナトリアルケミストリー手法で利用できる分子および治療剤
本明細書に記載するADHD関連CNVsおよびSNPsが向神経活性リガンド受容体シグナル伝達において果たす役割を解明することによって、ADHDの治療および診断に有用な医薬組成物の開発が容易になる。これらの組成物は、上記の物質の1つに加え、医薬的に許容される賦形剤、担体、緩衝剤、安定剤、または当業者に周知の他の物質を含むことができる。このような物質は、非毒性であるべきで、有効成分の効力を妨害すべきでない。担体または他の物質の正確な性質は、投与経路、たとえば経口、静脈内、皮膚または皮下、経鼻、筋肉内、腹腔内経路に依存する。
CNV発見のためのIllumina Infiniumアッセイ
我々は、InfiniumII HumanHap550 BeadChip technology(Illumina、カリフォルニア州San Diego)を使用して、CHOPのCenter for Applied Genomicsにて高スループットゲノムワイドSNP遺伝子型同定を行った。遺伝子型データ内容は遺伝子型同定アレイによって提供される強度データと共に、CNVコールについて高い信頼性を提供する。重要なのは、同じ実験環境での強度データおよび遺伝子型データの同時分析によって、正常2倍体状態およびその任意の逸脱が高い精度で定義される。CNVsをコールするために、我々は、各SNPマーカーにおけるLog R比(LRR)およびBアレル頻度(B Allele Frequency:BAF)を含む複数の情報源を組み合せるPennCNVアルゴリズムを、CNVコールを作製するためのSNPスペーシングおよびBアレルの集団頻度と共に用いた。複製患者および対照コホートは、Perlegen 600K、Illumina 1M、およびAffymetrix 5.0アレイを用いて、ゲノムワイドSNP遺伝子型同定を利用した。未加工のXおよびY値をlog(10)によって正規化し、クラスタ化して、PennCNV−Affyプロトコルを用いてBAFおよびLRRを確立した(表2)。低頻度反復性CNVsは、我々の研究の焦点であった。
A)遺伝子型コールファイル(0=AA、1=AB、2=BB、−1=コールなし)
追加の「CNV負荷」は症例対対照では観察されず、むしろ作製されたコールの分布が高度に比較可能であった(図1)。我々は、メンデル遺伝パターンを観察することによって、IlluminaおよびPerlegenデータでCNVコール信頼性を確立した。3人組を最初に遺伝子型遺伝によって検証および解析し、観察された遺伝に基づいてIlluminaおよびPerlegenプラットフォームの両方からのCNVコールの品質を確立した。Illumina CHOPデータから3人組においてコールされたすべてのCNVコールに基づき、子孫において観察された8,647のCNVsが親から遺伝したが、437のCNVsは、デノボ率が4.811%である、推定的デノボであった。Perlegen IMAGEデータから3人組においてコールされたすべてのCNVコールに基づき、子孫において観察された1,862のCNVsが親から遺伝したが、505のCNVsは、デノボ率が21.335%である、推定的デノボであった。51のIMAGE症例、22の欠失遺伝子座、および5の複製遺伝子座が低いデータ品質のために複数のデノボ事象を有し、域外値として除外された。ひとたび除外されると、785のCNVsが遺伝して、63がデノボであり、これにより観察されたデノボ率は許容可能なレベルの7.429%まで低下した。Illumina CHOPデータからの親において観察されたCNVsに基づき、9,305のCNVsが小児に遺伝したが、7,432のCNVsは遺伝せず、55.595%の遺伝率を生じた。Perlegen IMAGEデータからの親において観察されたすべてのCNVsに基づき、2,114のCNVsが小児に遺伝したが、3,789のCNVsは遺伝せず、35.812%の遺伝率を生じた。我々は、子孫に遺伝していない20若しくはそれを超えるCNVsを持つ域外値である65の親試料を除外し、これらの試料を除去した結果、1,204のCNVsが小児に遺伝したが、1,221は遺伝せず、49.650%の遺伝率が生じ、これによりこのCNVコールセットの信頼性が確立された。
定量PCR(QPCR)によるCNV妥当性確認
ProbeFinder v2.41ソフトウェア(Roche、インディアナ州Indianapolis)を使用して、Universal Probe Library(UPL;Roche、インディアナ州Indianapolis)プローブを選択した。定量PCRは、ABI 7500 Real Time PCR InstrumentまたはABI Prism(商標)7900HT Sequence Detection System(Applied Biosystems、カリフォルニア州FosterCity)で行った。各試料は、反応混合物25μl(250nMプローブ、900nM各プライマ、RocheによるFast Start TaqMan Probe Master、および10ngゲノムDNA)または反応混合物10μl(100nMプローブ、200nM各プライマ、InvitrogenからのROXを含む1×白金定量PCR SuperMix−ウラシル−DNA−グリコシラーゼ(Uracil−DNA−Glycosylase:UDG)、および25ngゲノムDNA)中で4回ずつ分析した。Sequence Detectionソフトウェアv2.2.1(Applied Biosystems、カリフォルニア州)を使用して、値を評価した。ΔΔCT法を使用して、データ分析をさらに行った。COBL、GUSB、およびSNCAから選んだ参照遺伝子を最小変動係数に基づいて含め、次にデータを正常対照を値1に設定することによって正規化した。
CNV品質管理
我々は、低品質のDNA試料および偽陽性CNVsを除外するために、統計的分布に基づいて我々のHumanHap550 GWASデータの品質管理(QC)基準を計算した。第1の閾値は、正常に遺伝子型が同定された、試行SNPsのパーセンテージである。コールレートが98%を超える試料のみを含めた。ゲノムワイド強度シグナルのノイズは、可能な限り少なくなければならない。正規化強度の標準偏差(standard deviation:SD)(LRR)が0.35より小さい試料のみを含めた。すべての試料は主成分分析に基づいてコーカサス民族性を有する必要があり(図5)、他の試料はすべて除外した。さらに、群間のゲノムインフレーション因子(genomic inflation factor:GIF=1.024)を計算することによって、症例および対照マッチングを確保した。低い全長DNA量のハイブリダイゼーションバイアスから生じるGC含有率にほぼ相関する波状アーチファクトは、コピー数多型の正確な推定を妨害することが公知である43。波モデルに対するLRRの波因子が−0.5<x<0.6の間に及ぶ試料のみが許容された。PennCNVが行ったCNVコールの数が70を超える場合(図1)、通常、DNA品質は低い。このため、CNVコール数が70より小さい試料のみを含めた。いずれの重複試料(一卵性双生児など)も一方の試料が除外された。表4は、各品質管理基準について除外された試料の数を与える。
各SNPにおける症例と対照と間のCNV頻度を、Fisherの正確確率検定を使用して評価した。我々は、症例(CHOP発見コホート中の症例はIMAGE、PUWMa、若しくはIMAGE IIで複製された同じ変異を有した)と対照との間で名目上有意(p<0.05)である、またはいずれの対照被験者でも観察されなかった遺伝子座のみを考慮して、独立した方法を用いて妥当性確認を行った。我々は、相互の1Mb以内に存在するSNPsを含む名目上有意な領域に対する関連性を低下させる統計的極小を報告している(図4)。得られた名目上有意なCNVRsは、以下の基準のいずれかを満たす場合に除外した。i)テロメアまたはセントロメア近位サイトバンド上に存在する、ii)CNVコーリングの境界切断における変異から発生する一般的なCNVの「ペニンシュラ」にて発生する(図7)、iii)ハイブリダイゼーションバイアスを産生するGC含有率の極値を持つゲノム領域、またはiv)複数のCNVRsに寄与する試料。我々は、症例の血縁度を並べ替えによって統計的に調整した(1000x)。3通りの証拠すなわち、独立した複製p<0.05、観察結果の並び替え、および対照濃縮有意性を持つ遺伝子座が観察されないこと、によって統計的有意性が確立される。我々は、DAVID(Database for Annotation,Visualization,and Integrated Discovery)44を使用して、独立して関連するCNV結果のInterProカテゴリへの機能アノテーションクラスタリングの有意性を評価した。
最初のFisherの正確確率検定で血縁のある個人が制御されないのは、我々の主な目的は血縁度とは無関係に、複数の試料中でCNVsを検出することであるためである。この最初のスクリーンを受けるCNVRsは、血縁のある個人が同じレベルを有さねばならないという条件で、すべての試料の症例および対照のラベルを無作為に並べ替える、並べ替えP値に基づいて統計的有意性がスコア化される。非血縁の個人はそれぞれ、症例または対照ラベルが割り当てられ、その血縁のある同胞には同じラベルが割り当てられる。無作為に割り当てられた「症例」および「対象」においてCNVRが計算されている試料の数に基づいて、Fisherの正確確率検定のP値が割り当てられる。等しい若しくはそれ以上の有意性(より低いP値)を持つ仮説的シナリオの数によって、血縁度を補正する並べ替えP値が提供される。透明性のために、Fisherの正確確率検定のP値ならびに各CNVRを持つ症例および対照の数が提供される。
フルスケール遺伝子型ゲノムワイド関連を行い、ゲノムインフレーション因子(GIF)は、許容されるレベルであった(GIF=1.02409)。我々はペアワイズ集団一致も確認して、欧州の超階層化亜集団に固有の低頻度CNVsを生じさせることがある潜在的血縁度を調査および除外した。我々は、Plinkを使用して、ADHD症例397名に両親と共にCHOP Illumina HumanHap550遺伝子型データについて、伝達不平衡試験(Transmission Disequilibrium Test:TDT)統計を行った(表5)。領域において1を超える有意SNPを持つ最高の結果は、chr4p12 P(rs1018199)=2.71×10−5およびP(rs11724347)=6.19×10−5であり、これはTECに影響する。我々はまた症例:対象遺伝子型ゲノムワイド関連を症例735名および対照2,298名に対して、同じIlluminaデータセットを用いて行った(表6)。最強のシグナルは、ZNF66とZNF85との間に存在するchr19p12 P(rs2081051)=4.60×10−6およびP(rs399686)=4.72×10−6であった。最後に、TDT統計により、ADHD症例623名を両親と共にIMAGE Perlegen 600Kデータについて解析した(表7)。最も有意なシグナルは、chr5q23.1 P(rs17144308)=9.70×10−6およびP(rs2043053)=3.36×10−5であり、これは最も近い近接遺伝子DTWD2から237kbである。まとめると、コンタクチン3(contactin 3:CNTN3)のエキソン4周囲に存在するSNPsは、Illumina統計値とPerlegen ADHD TDT統計値との間で最も一貫して複製すると思われる。SNP rs12488030は、プラットフォームP=2.51×10−3IlluminaおよびP=4.97×10−3Perlegenに共通である。また有意性を示す2つのサポーティングSNPsが近接しており、Illumina:P(rs4073942)=2.78×10−3およびP(rs9869828)=8.61×10−3、さらにPerlegen:P(rs11915713)=1.86×10−5およびP(rs7372975)=7.59×10−5である。
プロバンド診断:混合型サブタイプADHD。
6〜17歳(6歳と17歳を含む)の小児。
同じ年齢範囲の1名以上の同胞。
両親ともDNA試料を提供できる、または一方の親に加えて2名以上の同胞が提供できる。
70を超えるIQ。
ADHDと関連することが公知である単一遺伝子疾患(たとえば脆弱X、フェニルケトン尿症、高カルシウム血症、甲状腺ホルモン不応症)がないこと。
神経疾患および障害(たとえば片麻痺および他の脳性麻痺、てんかん、水頭症、脳炎後症候群、精神病、感覚運動障害)がないこと。
少なくとも1名の生物学上の親および1名の完全同胞と同居していること。
自閉症またはアスペルガー症候群の基準を満たしていないこと。
プロバンド診断:DSM−IV−TRによるADHD
半構造化診断面接:KSADS−PLまたはKinder−DIPS
子どもの行動チェックリスト、コナーズ(Conners)親と教師の評価尺度またはDSM−IVによるADHD症状に関するドイツ教師報告書(German Teachers Report on ADHD symptoms according to DSM−IV)
6〜18歳の小児(8歳を超えるインデックス患者)。
70を超えるIQ;出生体重>2000g;妊娠中に主要医療事象なし;妊娠中に母親の薬物乱用なし
ADHDと関連することが公知である単一遺伝子疾患(たとえば脆弱X、フェニルケトン尿症、高カルシウム血症、甲状腺ホルモン不応症)がないこと。
神経疾患および障害(たとえば片麻痺および他の脳性麻痺、てんかん、水頭症、脳炎後症候群、運動ニューロン障害など)がないこと。
自閉症またはアスペルガー症候群、統合失調症、双極性障害、原発性大うつ病エピソード、および不安障害、トゥーレット症候群の基準を満たしていないこと。
使用した対照被験者は、NIMHジェネティクスリポジトリからのAffymetrix 6.0遺伝子型同定被験者から抜き取った。被験者は、米国国内代表調査パネル(US Nationally representative survey panel)(1回に成人約60,000名、常時入れ替えあり)で無作為番号ダイアルを通じて収集した。参加者は、精神病および双極性障害のスクリーニングを行った。対照参加者は、ADHDのスクリーニングを行わなかった。血液試料は、US national phlebotomy serviceを通じて収集した。対照参加者は、生体物質がNIMHの判断で医学研究のために使用されることについて、書面による同意を提出した。対照は、Affymetrix 6.0アレイを使用して、Broad Institute National Center for Genotyping and Analysisにて遺伝子型同定された。遺伝子型コールは、BIRDSUITEパッケージのモジュールである、BIRDSEEDプログラムを用いて作成した。
我々は、Cytoscapeソフトウェア47を使用して、併合ヒトインタラクトームに基づいて、2親等以内の228の遺伝子を8つのGRM遺伝子まで同定した。我々は、FAG−ECアルゴリズムをデフォルトパラメータで使用するソフトウェアのClusterVizプラグインを使用するネットワークトポロジーのみに基づいて、この遺伝子ネットワークを17の別個のモジュラークラスタにクラスタ化した。17モジュールそれぞれのコンポーネント遺伝子をDAVID44に提出して、ホモサピエンスGOアノテーションを使用して機能的濃縮の有意性を評価した。
発達脳および正常脳機能の重要な媒介物である、グルタミン酸作動性神経伝達に関与する遺伝子に影響する、複数の独立したADHDコホートにおいて過剰提示されるいくつかの低頻度反復性CNVsが同定されている。これらの結果は、ADHDの遺伝的感受性への寄与因子としての脳のグルタミン酸作動性遺伝子ネットワークに関わる変異を示唆している。
発見コホートには、フィラデルフィア小児病院(Children’s Hospital of Philadelphia:CHOP)にて遺伝子型が同定された、北欧家系のADHD症例計1,013名が含まれていた。この症例は、CHOPにて募集した、親のない症例664名および3人揃った組からの症例349名から構成された(表8および表9を参照)。
新規CNVsを検索するために、我々は、すべて欧州系統である対照小児4,105名と比較して、CHOP症例1,013名を発見コホートとして解析した。IMAGE、PUWMa、IMAGE II、NIMH、およびUtahコホートからのデータを、同じプラットフォームで遺伝子型が同定された9,222名の独立した対照コホートと共に複製に使用した。このため、対照CNV頻度は、Illumina、Perlegen、およびAffymetrixプラットフォームに基づいて複数の大型独立コホートにおいて確実にキャラクタリゼーションされる。我々は、dbGaPで利用可能な2,713個(症例934名)のIMAGE試料のうち、1,886個(症例624名)が厳密に確立されたCNVsのデータ品質閾値を満足したことに着目した。
我々は発見コホートにGWA解析を行ったが、我々はゲノムワイド有意性の統計的基準を満足するいずれの単一SNP遺伝子型関連シグナルも検出しなかった(p<5×10−8)(表5、表6、および表7を参照)。しかし、我々は、TDT(rs1866863、rs9370020、rs2254292、およびrs2439565のP値範囲=8×10−4〜1×10−2)を使用して、CHOPファミリにおいてGFOD1遺伝子内にいくつかの末端エキソンSNPsの複製の証拠を観察した。我々は加えて、以前報告された他のSNPs(Lesch,et al.2008;Zhou,et al.2008)について観察した有意性を収束的証拠と共に表10に報告する。
A)
ADHDに潜在的に寄与するCNVsを持つ新規ゲノム遺伝子座を同定するために、我々は我々が以前記載したように、対照と比較して症例においてより高頻度のコピー数変化を持つ連続SNPsのゲノムをスキャンする、セグメントベースのスコア化手法を利用した(Glessner,et al.2009;Wang,et al.2007)。これらの連続SNPsのゲノムスパンは、一般的なコピー数変異領域、すなわちCNVRsを示す。CHOPコホートにおいて、我々は対照では観察されず、複数の症例で観察された10のCNVRs、ならびに対照と比較して症例にてより高い頻度を有する2のCNVRsを同定した。我々のCNV検出法の信頼性を確保するために、我々は、CNVsの独立妥当性確認のために一般に使用される方法である、定量PCR(qPCR)を使用してすべてのCNVRsを実験的に妥当性確認した(図7)。このため、我々は積極的な確認を行うために、報告したすべてのCNVsに別個の妥当性確認技法を利用した。この手法を使用して、我々は、ADHD症例のみで観察されたか、またはADHD症例で過剰提示されたかのどちらかの合計12のCNV遺伝子座を同定および実験的に妥当性確認して、このADHD症例について続いて独立研究コホートにおける複製を進めた。
A)
実施例1に記載したように、複数の遺伝的改変がADHD表現型と関連していることが見出された。本明細書で上述した情報は、ADHD発症の感受性の上昇の診断、および治療的介入のために患者に臨床的に利用することができる。本発明の好ましい実施形態は、本明細書で上述した情報の患者への臨床的利用を含む。マイクロアレイを含む診断用組成物、および方法は、本明細書に記載する患者からの核酸内の遺伝的改変を同定して、ADHD発症の感受性を評価するように設計することができる。これは患者が診療所に到着した後に行うことができる。患者から血液を採取し、本明細書に記載する診断方法を使用して、臨床医は下の表13Aおよび13Bに挙げる遺伝子領域でSNPを検出することができる。スクリーニングされる患者の代表的な年齢範囲は、1〜12歳である。患者試料(たとえば核酸)から得た情報は、評価前に選択的に増幅することが可能であり、ADHD発症の感受性が上昇または低下した患者を診断するために使用できる。本発明の診断方法を行うためのキットも、本明細書で提供される。このようなキットは、本明細書で提供するSNPsの少なくとも1つを含むマイクロアレイおよび上記の患者試料を評価するために必要な試薬を含む。別の実施形態において、多重SNPパネルが用いられ、患者試料は下の表に挙げるすべてのSNPsの存在または非存在が評価される。
1.生物学的相互作用および機能アノテーションのIngenuity Knowledge Base。各Ingenuityの相互作用は、専門の科学者たちが特定の相互作用分子を裏付ける刊行物を用いて手作業で作成している。
2.遺伝子関連性およびヒトゲノム疫学の統合された検索可能な知識ベースである、Human Genome Epidemiology(HuGE)Navigatorで報告されている公開GWASの結果。
3.mGluR遺伝子との相互作用に関する我々のPubMedの文献総説。
4.パブリックドメインでは見出されないADHD患者の配列決定からの低頻度変異体。
現在、ADHDにおけるゲノムワイド関連性研究はきわめて不十分であり、ADHDに有意に関連しているCNVsについて報告した研究はない。したがって、我々の研究は、ADHDにおけるCNVsの最初の大規模な偏りのない2段階ゲノムワイドスキャニングに相当する。小児3名が罹患した1つのADHDのファミリおよびGRM7が欠失した1つのファミリでのGRM5欠失を、57の他の非GRM受容体遺伝子と共に以前報告したが、その大半は単一事象であり13、代謝型グルタミン酸受容体ファミリの遺伝子(GRM5、GRM7、GRM8およびGRM1)は、ADHDに有意に関連するCNVsに影響されることが示され、複数の独立した症例対照データセットでの複製が観察されたのが初めてである。
^qPCR妥当性確認に利用できない試料(Bead Studioにて目視で妥当性確認された試料)。
各被験者の細胞を3つの試料に分けた。そのうち1つを染色を用いてバックグラウンド対照として使用し、そのうち2つをmGluR5 Abおよび対照Abによってそれぞれ染色した。各被験者のmGluR5 Abおよび対照Abで染色した細胞の平均蛍光を表Aに示す。mGluR Ab染色および対照Ab染色の比を計算して、再び表1に示す。ADHD群の平均比は4.6(±0.4)であったのに対して、対照の平均は7.3(±1.7)であった。差は統計的に有意であり(t検定、p=0.024)、mGluR5発現が約36%低下したことを示している。
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Claims (10)
- 試験被験者における注意欠陥多動性障害(attention deficit hyperactivity disorder:ADHD)を発症するリスクの上昇を検出する方法であって、
前記被験者から得られた核酸試料が少なくとも1つのADHD関連コピー数多型(CNV)を含有するか否かを判定する工程であって、前記ADHD関連CNVが検出された場合に前記患者がADHD発症のリスクの上昇を有し、前記ADHD関連CNVが表13Cにリストされるものであり、および、少なくともGRM5、GRM8、GRM7およびGRM1が試験されるものである、前記判定する工程を有する方法。 - 請求項1記載の方法において、前記核酸試料は検出前に増幅されるものである方法。
- 請求項1記載の方法において、前記ADHD関連CNVの存在が、CNVを示すSNP含有核酸の存在を検出することによって判定されるものであり、前記SNP含有核酸は表13Aおよび13Bに提供されるものである方法。
- 請求項1記載の方法において、前記ADHD関連CNVの存在を検出する工程が、特異的ハイブリダイゼーションの検出、アレルサイズの測定、制限断片長多型解析、アレル特異的ハイブリダイゼーション解析、単一塩基プライマ伸長反応、および増幅ポリヌクレオチドの配列決定から成る群から選択される過程を使用して行われるものである方法。
- 請求項1記載の方法において、前記核酸試料はDNAである方法。
- 請求項1記載の方法において、前記核酸試料はヒト被験者から取得されるものである方法。
- 請求項1記載の方法において、前記核酸試料は、血液、尿、血清、胃洗浄液、脳脊髄液、脳細胞、白血球、単核細胞、母体循環系中の胎児細胞、または体組織からのものである方法。
- 請求項1記載の方法を行うためのキットであって、ADHD関連CNVの存在について情報を与える核酸を有する多重SNPパネルを有し、前記パネルは表13Aおよび13Bに提供される核酸を含有するものであるキット。
- 請求項8記載のキットにおいて、前記パネルは固体支持体に固定されているものであるキット。
- 請求項8記載のキットにおいて、前記パネルはインシリコで提供されるものであるキット。
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