ES2898932T3 - Fasoracetam para el tratamiento de trastornos de conducta - Google Patents
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Abstract
Fasoracetam para su uso en un procedimiento de tratamiento del trastorno de conducta en un sujeto que comprende administrar una cantidad efectiva de fasoracetam a un sujeto que tiene al menos una variación en el número de copias (CNV) en un gen de la red del receptor metabotrópico de glutamato (mGluR).
Description
DESCRIPCIÓN
Fasoracetam para el tratamiento de trastornos de conducta
CAMPO TÉCNICO
Esta solicitud se refiere al tratamiento del trastorno de conducta con activadores no selectivos de los receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR) y al diagnóstico y tratamiento del trastorno de conducta en sujetos que presentan alteraciones genéticas, tales como variaciones en el número de copias (CNV), en uno o más genes de la red mGluR.
ANTECEDENTES
El trastorno de conducta engloba un grupo de problemas de comportamiento y emocionales en los niños que los llevan a tener grandes dificultades para seguir las normas y comportarse de una manera socialmente aceptable. El trastorno de conducta se caracteriza por patrones repetitivos de comportamiento que violan los derechos de los demás o que infringen las normas sociales. Los niños y adolescentes con trastornos de conducta muestran comportamientos como la agresión a personas y animales; la destrucción de la propiedad; engañar, mentir o robar; y/o infringir seriamente las normas adecuadas para su edad. Los factores que pueden contribuir al desarrollo del trastorno de conducta incluyen daño cerebral, abuso infantil, vulnerabilidad genética, mal desempeño escolar y experiencias de vida traumáticas (véase American Academy of Child & Adolescent Psychiatry: Conduct Disorders (2013) y Ercan ES, y col. Child Adolesc Psychiatry Ment Health. 5(1):10 (2011)).
La prevalencia estimada de por vida del trastorno de conducta en los EE. UU. es del 9,5 %, con más hombres que mujeres afectados (véase Nock MK, y col. Psychol. Med. 36(5):699-710 (2006)). Los síntomas del trastorno de conducta, como la agresión y las conductas antisociales, son los problemas que se presentan principalmente y llevan a la derivación a la atención psiquiátrica en niños y adolescentes en los EE. UU. Muchos niños y adolescentes con trastorno de conducta también tienen afecciones coexistentes como trastornos del estado de ánimo, ansiedad, trastorno de estrés postraumático (TEPT), abuso de sustancias, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) o trastornos del aprendizaje. Es probable que los niños y adolescentes con trastornos de conducta que no reciben tratamiento muestren un comportamiento antisocial en la edad adulta y tengan dificultades continuas como adultos con las relaciones y en el lugar de trabajo. El trastorno de conducta durante la infancia o la adolescencia se asocia con un mayor riesgo de trastornos mentales asociados, problemas legales y mortalidad prematura.
Actualmente, el trastorno de conducta se diagnostica mediante una o más escalas de calificación, como la Escala de calificación de trastornos de conducta (CDRS), como se describe en Waschbusch DA Assessment 14(1):65-74(2007)), que ha sido validada en pacientes de 5 a 12 años y ha demostrado que es adecuada para estudios clínicos de trastornos de conducta. Alternativamente, la Lista de verificación de conducta aberrante (ABC) (véase Sansone SM J Autism Dev Disord 42 (7): 1377— 1392 (2012)) se puede utilizar para evaluar el trastorno de conducta, ya que el ABC se ha utilizado ampliamente, ha demostrado sensibilidad en ensayos clínicos de agentes para tratar conductas problemáticas y puede usarse en pacientes con discapacidad intelectual.
El documento de los EE. UU. 2012/149677 A1 se refiere a potenciadores de receptores mGlu, en particular receptores mGlu2, y describe un grupo de agonistas del receptor mGluR2.
El comportamiento y la psicoterapia suelen ser necesarios para ayudar a los pacientes con trastornos de conducta a expresar y controlar la ira (véase American Academy of Child & Adolescent Psychiatry: Conduct Disorders (2013)). Los medicamentos también pueden ayudar a los pacientes con trastornos de conducta a controlar los síntomas de la depresión, los impulsos y el TDAH. Tanto en niños como en adolescentes, se pueden usar antipsicóticos para intentar controlar los síntomas agresivos del trastorno de conducta, aunque su eficacia no está probada (Toteja N, Int J Neuropychopharmacol 17(7):1095-105 (2014)). El uso de antipsicóticos en niños y adolescentes con trastornos de conducta puede reducir la agresión. Sin embargo, su uso también genera preocupaciones sobre efectos secundarios tales como los cambios en los niveles de prolactina (véase James AC Adv Psychiatr Treat 16:63—75 (2010) y Ercan 2011). Actualmente, existen opciones limitadas de farmacoterapia para niños y adolescentes con trastornos de conducta, y estos tratamientos solo se consideran cuando los tratamientos del comportamiento y las intervenciones familiares no aportan beneficios.
RESUMEN
Los inventores han estudiado los genotipos de más de 800 pacientes diagnosticados con trastorno de conducta y han descubierto que estos pacientes poseen alteraciones genéticas en uno o más genes de la red del receptor metabotrópico de glutamato (mGluR) con una frecuencia significativamente mayor que los controles saludables. La frecuencia de alteraciones genéticas en los genes de la red mGluR también fue sustancialmente mayor en esta población de trastorno de conducta que en las poblaciones de control que no tienen otros trastornos neuropsicológicos.
Por consiguiente, en esta invención, se proporcionan procedimientos para tratar el trastorno de conducta en un sujeto que comprenden administrar una cantidad efectiva de un activador no selectivo de los receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR) a un sujeto, tratando así el trastorno de conducta. En algunas realizaciones de la presente descripción, el sujeto tiene al menos una alteración genética en un gen de la red mGluR, tal como una variación del número de copias (CNV) o una variación de nucleótido único (SNV). También se proporcionan en esta invención procedimientos para tratar el trastorno de conducta que comprenden la administración de una cantidad efectiva de un activador no selectivo de los receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR) a un sujeto que tiene al menos una alteración genética en un gen de la red mGluR, tal como una CNV, tratando de ese modo el trastorno de conducta. En algunas realizaciones de la presente descripción, donde el sujeto tiene una CNV en un gen de la red mGluR, la CNV es una duplicación o eliminación.
También se proporcionan procedimientos para tratar el trastorno de conducta en un sujeto que comprenden obtener resultados de un cribado genético que determina si un sujeto tiene una alteración genética en un gen de la red mGluR y, si los resultados muestran que el sujeto tiene al menos una alteración genética en un gen de la red mGluR, que trata al sujeto mediante la administración de una cantidad efectiva de un activador no selectivo de mGluR.
En algunas realizaciones de la presente descripción, se proporciona un procedimiento para tratar el trastorno de conducta que comprende administrar una cantidad efectiva de un activador no selectivo de los receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR) a un sujeto, donde el sujeto tiene al menos un síntoma de un trastorno de conducta, por lo que trata el trastorno de conducta. En algunas realizaciones de la presente descripción, se proporciona un procedimiento para tratar el trastorno de conducta que comprende administrar una cantidad efectiva de un activador no selectivo de los receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR) a un sujeto, donde el sujeto tiene al menos un síntoma de trastorno de conducta y al menos una alteración genética en un gen de la red mGluR, por lo que trata el trastorno de conducta. El experto en la materia puede identificar los síntomas del trastorno de conducta, por ejemplo, consultando el Manual diagnóstico y estadístico de trastornos mentales, quinta edición (DSM-5) (2013). Los síntomas incluyen patrones de comportamiento persistentes y repetitivos que violan los derechos básicos de los demás o las principales normas sociales.
En algunas realizaciones de la presente divulgación de los procedimientos anteriores, el activador no selectivo de mGluR es fasoracetam, tal como fasoracetam monohidrato (NS-105 o NFC-1). En algunas realizaciones de la presente descripción, el fasoracetam se administra a una dosis de 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg o 400 mg, en el que la dosis se administra una, dos o tres veces al día. En algunas realizaciones de la presente descripción, el fasoracetam se administra a una dosis de 50-400 mg, 100-400 mg o 200-400 mg, y se administra una, dos o tres veces al día. En algunas realizaciones de la presente descripción, el fasoracetam se administra a una dosis de 200-400 mg, tal como 200 mg, 300 mg o 400 mg, y se administra dos veces al día.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el procedimiento comprende considerar los resultados de un cribado para determinar si el sujeto tiene una alteración genética tal como una CNV en un gen de la red mGluR. En algunas realizaciones de la presente descripción de los procedimientos anteriores, el sujeto tiene una CNV en al menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 genes de la red mGluR. En algunas realizaciones de la presente descripción, una CNV en un gen de la red mGluR se determina obteniendo una muestra que comprende ácido nucleico del sujeto y sometiendo la muestra a un análisis que evalúa las CNV en al menos 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70 o todos los genes de la red mGluR de Nivel 1. En algunas realizaciones de la presente descripción, una CNV en un gen de la red mGluR se determina obteniendo una muestra que comprende ácido nucleico del sujeto y sometiendo la muestra a un cribado que evalúa las CNV en al menos 50, al menos 100, al menos 150, al menos 175, o todos los genes de la red mGluR de Nivel 2. En algunas realizaciones de la presente descripción, una CNV en un gen de la red mGluR se determina obteniendo una muestra de ácido nucleico del sujeto y sometiendo la muestra a un cribado que evalúa las CNV en al menos 50, al menos 100, al menos 200, al menos 300, al menos 400, al menos 500 o todos los genes de la red mGluR de Nivel 3. En algunas realizaciones de la presente descripción, el análisis no evalúa las CNV en uno o más de GRM1, GRM2, GRM3, GRM4, GRM5, GRM6, GRM7 o GRM8. En determinadas realizaciones de la presente descripción, el sujeto no tiene una CNV en uno o más de GRM1, GRM2, GRM3, GRM4, GRM5, GRM6, GRM7 o GRM8.
En algunas realizaciones de la presente descripción de los procedimientos anteriores, el sujeto tiene un trastorno de personalidad antisocial. En algunas realizaciones de la presente descripción, el sujeto es un sujeto pediátrico o adolescente, tal como entre las edades de 5 y 17, 5 y 8, 8 y 17, 8 y 12, 12 y 18, 13 y 18, o 12 y 17. En otras realizaciones de la presente descripción, el sujeto es un adulto.
En algunas realizaciones de la presente descripción de los procedimientos anteriores, el activador no selectivo de mGluR se administra en combinación con otra terapia farmacéutica, como un agente antipsicótico, u otra terapia no farmacéutica. La terapia no farmacéutica comprende estimulación cerebral, tal como estimulación del nervio vago, estimulación magnética transcraneal repetitiva, terapia de convulsiones magnéticas o estimulación cerebral profunda.
En algunas realizaciones de la presente descripción, los síntomas de falta de atención, hiperactividad y/o impulsividad en el sujeto se pueden reducir. En algunas realizaciones de la presente descripción, se reducen los síntomas de
agresividad o comportamiento antisocial. En algunas realizaciones de la presente descripción, los procedimientos reducen otros síntomas del comportamiento tales como trastornos del ánimo o del sueño. En algunas realizaciones de la presente descripción, los procedimientos también comprenden evaluar síntomas tales como la agresividad o el comportamiento antisocial, así como también la falta de atención, la hiperactividad y/o la impulsividad durante o después de la administración, por ejemplo, para determinar si uno o más de esos síntomas se han reducido en el sujeto. En algunos procedimientos, dicha evaluación se puede realizar con base en la escala de calificación de comportamiento integral de Conner. En algunas realizaciones de la presente descripción, los procedimientos comprenden además obtener una impresión clínica global de gravedad o mejora para el sujeto durante o después de la administración. En algunas realizaciones de la presente descripción, los procedimientos pueden mejorar las puntuaciones de mejora clínica global en el sujeto. Tales síntomas pueden disminuir, por ejemplo, después de 1 semana de tratamiento con el activador, tal como después de 2 semanas, 3 semanas o 4 semanas de tratamiento.
También se proporcionan en esta invención procedimientos para diagnosticar el trastorno de conducta en un sujeto que comprenden aislar una muestra que comprende ácido nucleico de un sujeto, analizar la muestra para detectar la presencia o ausencia de una alteración genética en al menos uno de los genes de la red mGluR y diagnosticar el trastorno de conducta si el sujeto tiene al menos una alteración genética en un gen de la red mGluR. También se proporcionan procedimientos para diagnosticar el trastorno de conducta en un sujeto que comprenden aislar una muestra que comprende ácido nucleico de un sujeto, aislar el ácido nucleico de la muestra, analizar el ácido nucleico para detectar la presencia o ausencia de una alteración genética en al menos uno de los genes de la red mGluR y diagnosticar el trastorno de conducta si el sujeto tiene al menos una alteración genética en un gen de la red mGluR. También se proporcionan procedimientos para identificar a un sujeto con trastorno de conducta que comprenden obtener una muestra de un paciente, aislar opcionalmente el ácido nucleico de la muestra, amplificar opcionalmente el ácido nucleico y analizar el ácido nucleico en la muestra para detectar la presencia o ausencia de un alteración genética, tal como una CNV, en al menos un gen de la red mGluR, en la que se identifica que el sujeto tiene un trastorno de conducta si se detecta al menos una alteración genética, tal como una CNV, en un gen de la red mGluR. La descripción también proporciona procedimientos para diagnosticar el trastorno de conducta en un sujeto, que comprenden analizar información genética sobre uno o más genes de la red mGluR, comparar la información del sujeto con un sujeto de control que no tiene trastorno de conducta y diagnosticar el trastorno de conducta si la información genética sugiere que el sujeto tiene al menos una alteración genética en un gen de la red mGluR.
En esta invención, también se proporcionan procedimientos para confirmar un diagnóstico de trastorno de conducta en un sujeto que comprenden: obtener una muestra que comprende ácido nucleico de un sujeto diagnosticado con trastorno de conducta mediante un procedimiento que no comprende detectar o analizar alteraciones genéticas en genes de la red mGluR; opcionalmente amplificar el ácido nucleico en la muestra; y determinar si el sujeto tiene al menos una alteración genética, tal como una CNV, en un gen de la red mGluR, y confirmar un diagnóstico de trastorno de conducta si el sujeto tiene al menos una alteración genética en un gen de la red mGluR.
En cualquiera de los procedimientos anteriores, el análisis de la presencia o ausencia de al menos una alteración genética en un gen de la red mGluR puede comprender el uso de micromatrices, secuenciación del genoma completo, secuenciación del exoma, secuenciación dirigida, FISH, hibridación genómica comparativa, mapeo del genoma u otros procedimientos que utilizan tecnologías de secuenciación de próxima generación, secuenciación de Sanger, PCR o TaqMan.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el sujeto tiene CNV en uno, dos o más genes de la red mGluR. En algunas realizaciones de la presente descripción, los procedimientos comprenden detectar CNV en los genes de la red mGluR sometiendo la muestra a un cribado que evalúa las CNV en al menos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 genes de la red mGluR. En algunas realizaciones de la presente descripción, las CNV en los genes de la red mGluR se determinan sometiendo la muestra a un cribado que evalúa las CNV en al menos 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70 o todos los genes de la red mGluR de nivel 1. En algunas realizaciones de la presente descripción, las CNV en los genes de la red mGluR se determinan sometiendo la muestra a un cribado que evalúa las CNV en al menos 50, al menos 100, al menos 150, al menos 175 o todos los genes de la red mGluR de Nivel 2. En algunas realizaciones de la presente descripción, las CNV en los genes de la red mGluR se determinan sometiendo la muestra a un cribado que evalúa las CNV en al menos 50, al menos 100, al menos 200, al menos 300, al menos 400, al menos 500, o todos los genes de la red mGluR de Nivel 3.
En algunas realizaciones de la presente descripción de los procedimientos anteriores, el sujeto tiene un trastorno de personalidad antisocial. En algunas realizaciones de la presente descripción, el sujeto es un sujeto pediátrico o adolescente, tal como un sujeto entre las edades de 5 y 17, 5 y 8, 8 y 17, 8 y 12, 12 y 18, 13 y 18, o 12 y 17. En otras realizaciones de la presente descripción, el sujeto es un adulto.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el procedimiento de cribado para determinar la presencia o ausencia de al menos una alteración genética del gen de la red mGluR comprende el uso de micromatrices, secuenciación del genoma completo, secuenciación del exoma, secuenciación dirigida, FISH, hibridación genómica comparativa, mapeo del genoma u otros procedimientos que utilizan tecnologías de secuenciación de próxima generación, secuenciación de Sanger, PCR o TaqMan.
En algunas realizaciones de la presente descripción, no se evalúa al sujeto para detectar alteraciones genéticas o CNV en uno o más de GRM1, GRM2, GRM3, GRM4, GRM5, GRM6, Gr M7 y GRM8. En algunas realizaciones de la presente descripción, el sujeto no tiene CNV en uno o más de GRM1, GRM2, GRM3, GRM4, GRM5, GRM6, GRM7 y GRM8. En algunas realizaciones de la presente descripción, el sujeto no tiene CNV en ninguno de GRM1, GRM2, GRM3, GRM4, GRM5, GRM6, GRM7 y GRM8.
En cualquiera de los procedimientos y realizaciones de la presente descripción descritos en los párrafos anteriores de este Resumen, el sujeto puede tener un trastorno de conducta así como también una o más afecciones comórbidas, tales como trastorno de hiperactividad por déficit de atención (TDAH), trastorno negativista desafiante (TND), trastorno de autismo, un trastorno del ánimo, síndrome de Tourette, trastorno de ansiedad, fobia, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), dificultad para controlar la ira, síntomas de comportamiento disruptivo, dermatilomanía, un trastorno del movimiento, un trastorno del desarrollo o depresión. En otros casos, el sujeto no tiene uno o más de TDAH, TND, autismo, un trastorno del ánimo, síndrome de Tourette, trastorno de ansiedad, fobia, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), dificultad para controlar la ira, síntomas de comportamiento disruptivo, dermatilomanía, un trastorno del movimiento, un trastorno del desarrollo o depresión. En incluso otros casos, el sujeto no tiene ninguno de los siguientes: TDAH, TND, autismo, un trastorno del ánimo, síndrome de Tourette, trastorno de ansiedad, fobia, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), dificultad para controlar la ira, síntomas de comportamiento disruptivo, dermatilomanía, un trastorno del movimiento, un trastorno del desarrollo o depresión. En algunas realizaciones de la presente descripción, el sujeto no tiene TOC, fobia o depresión.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el sujeto tiene síntomas comórbidos de ansiedad y, en algunos casos, el procedimiento reduce los síntomas de ansiedad. En algunas realizaciones de la presente descripción, el sujeto tiene TOC y, en algunos casos, el procedimiento reduce los síntomas del TOC. En algunos casos, el sujeto tiene síntomas comórbidos de dermatilomanía, tales como pellizcarse la piel en exceso, y el procedimiento reduce esos síntomas. En algunas realizaciones de la presente descripción, el sujeto tiene uno o más trastornos comórbidos del desarrollo y, en algunos casos, el procedimiento reduce la gravedad de los síntomas relacionados con los trastornos del desarrollo.
En cualquiera de los procedimientos de esta invención, el sujeto puede tener TDAH así como también un trastorno de conducta. En cualquiera de los procedimientos de esta invención, el sujeto puede tener uno o más de los siguientes cambios fenotípicos después de al menos 1 semana, tal como al menos 2 semanas, al menos 3 semanas o al menos 4 semanas de tratamiento con el activador: (a) el sujeto tiene dificultad para controlar la ira y los síntomas de control de la ira mejoran; (b) el sujeto tiene comportamientos disruptivos y estos comportamientos disruptivos se reducen; (c) la CGI-I del sujeto se reduce en al menos 1 o en al menos 2; la puntuación de CGI-I del sujeto después de una, dos, tres o cuatro semanas de tratamiento es 1 o 2; (d) la puntuación de CGI-I del sujeto después de una, dos, tres o cuatro semanas de tratamiento es 1; la puntuación de calificación de TDAH del sujeto se reduce en al menos un 25 %, tal como al menos un 30 %, al menos un 35 % o al menos un 40 %; (e) el sujeto tiene síntomas de impulsividad y los síntomas de impulsividad se reducen; (g) el sujeto tiene síntomas de TOC, tal como ira e irritabilidad, discusión y desafío, y/o vengatividad, y los síntomas del TOC se reducen; (h) el sujeto tiene síntomas de ansiedad y los síntomas de ansiedad se reducen; (i) el sujeto tiene síntomas del síndrome de Tourette y los síntomas del síndrome de Tourette se reducen; (j) el sujeto tiene síntomas de autismo y los síntomas de autismo se reducen; y (k) el sujeto tiene síntomas de trastorno del movimiento y los síntomas de trastorno del movimiento se reducen.
En una realización de la presente descripción, se proporciona un procedimiento para diagnosticar un trastorno asociado a mGluR, en el que a un sujeto se le diagnostica un trastorno asociado a mGluR si se detecta al menos una alteración genética en un gen de la red mGluR.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La Figura 1 muestra el número de muestras de pacientes con trastorno de conducta, depresión, trastorno obsesivo compulsivo (TOC) y fobias incluidas en un estudio de genotipado diseñado para evaluar alteraciones genéticas en los genes de la red mGluR. Solo las muestras de pacientes que fueron completamente genotipadas se incluyen en el análisis de datos.
La Figura 2muestra los genes de la red mGluR incluidos en el conjunto de genes de Nivel 1. Estos genes tienen 2 grados de interacción proteína-proteína con genes mGluR (GRM1-8) basados en Cytoscape Human Interactome, que es un software para integrar redes de interacción biomolecular con datos de alto rendimiento (como se describe en Shannon P (2003) Genome Research 13:2498-2504j. El conjunto de genes de Nivel 1 incluye 76 genes. La ubicación exacta de cada gen en el Nivel 1 se enumera tanto en la versión 18 del genoma humano (hg18) como en la versión 19 del genoma humano (hg19). Además, la ubicación exacta del gen más 500 kilobase (es decir, el intervalo de 500 kilobase antes y 500 kilobase después del gen de interés) se enumera para hg19. También se enumeran el polimorfismo de nucleótido único inicial (StartSNP) (es decir, el SNP ubicado 500 kilobases antes del gen de interés) y el EndSNP (es decir, el SNP ubicado 500 kilobases después del gen de interés). Los genes de los propios mGluR se indican como "GRM". Las regiones expandidas (es decir, 500kg en sentido ascendente y descendente) suelen albergar elementos reguladores y, si se ven afectadas por una CNV, pueden tener el mismo impacto en la expresión génica y funcionar como una CNV que reside en la propia secuencia del gen.
La Figura 3 muestra los genes de la red mGluR incluidos en el conjunto de genes de Nivel 2. Estos genes tienen 2 grados de interacción proteína-proteína con genes mGluR (GRM1-8) basados en Cytoscape Human Interactome pero excluyen genes del Nivel 1. El conjunto de genes del Nivel 2 incluye 197 genes. La ubicación exacta de cada gen en el Nivel 2 se enumera tanto en la versión 18 del genoma humano (hg18) como en la versión 19 del genoma humano (hg 19). Además, la ubicación exacta del gen más 500 kilobase (es decir, el intervalo de 500 kilobase antes y 500 kilobase después del gen de interés) se enumera para hg 19. También se enumeran el polimorfismo de nucleótido único inicial (StartSNP) (es decir, el SNP ubicado 500 kilobases antes del gen de interés) y el EndSNP (es decir, el SNP ubicado 500 kilobases después del gen de interés) en hg 19.
La Figura 4 muestra genes dentro del conjunto de genes de Nivel 3. Se incluyen genes con consulta genética recíproca con 2 grados de interacción proteína-proteína con genes mGluR basados en Cytoscape Human Interactome. Los genes contenidos en los Niveles 1 y 2 están excluidos del Nivel 3. El conjunto de genes del Nivel 3 incluye 599 genes. La ubicación exacta de cada gen en el Nivel 3 se enumera tanto en la versión 18 del genoma humano (hg 18) como en la versión 19 del genoma humano (hg19). Además, la ubicación exacta del gen más 500 kilobase (es decir, el intervalo de 500 kilobase antes y 500 kilobase después del gen de interés) se enumera para hg19. El StartSNP (es decir, el SNP ubicado 500 kilobases antes del gen de interés) y el EndSNP (es decir, el SNP ubicado 500 kilobases después del gen de interés) en hg 19 también se enumeran.
La Figura 5 muestra el número de llamadas de variación del número de copias (CNV) que contienen un gen de Nivel (gen de la red mGluR) dentro de las muestras de los 861 pacientes con trastorno de conducta que fueron completamente genotipados; los 95 pacientes con depresión que fueron completamente genotipados; los 150 pacientes con TOC que fueron completamente genotipados; y los 55 pacientes con fobia que fueron completamente genotipados. Tenga en cuenta que algunos pacientes tenían más de una llamada CNV que contenía un gen de la red mGluR.
La Figura 6 muestra el porcentaje de pacientes con genotipo completo con trastorno de conducta, depresión, TOC o fobia que tenían una c Nv dentro de los conjuntos de genes de la red mGluR de Nivel 1, Niveles 1+ 2 o niveles 1 2 3.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
La invención se define por las reivindicaciones adjuntas. Cualquier realización que no se encuentre dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas no forma parte de la invención.
Definiciones
Además de las definiciones incluidas en esta subsección, se intercalan otras definiciones de términos a lo largo del texto.
En esta descripción, "un" o "una" significa "al menos uno" o "uno o más", etc., a menos que el contexto indique claramente lo contrario. El término “o” significa “y/o”, a menos que se indique lo contrario. Sin embargo, en el caso de una reivindicación dependiente de manera múltiple, el uso del término "o" se refiere a más de una reivindicación anterior solo en la alternativa.
Un "mGluR" o receptor de glutamato metabotrópico se refiere a uno de los ocho receptores de glutamato expresados en el tejido neural llamados mGluR1, mGluR2, mGluR3, mGluR4, mGluR5, mGluR6, mGluR7 y mGluR8. Sus genes se abrevian GRM1 a GRM8. Las proteínas mGluR son receptores acoplados a proteínas G. Por lo general, se colocan en tres subgrupos, los receptores del Grupo I que incluyen mGluR1 y mGluR5 se clasifican como receptores de excitación lenta. El grupo II incluye mGluR2 y mGluR3. El grupo III incluye mGluR4, mGluR6, mGluR7 y mGluR8. Los grupos II y III se clasifican como receptores inhibidores lentos. Los mGluR se distinguen de los GluR ionotrópicos o iGluR, que son receptores de glutamato asociados a canales iónicos y se clasifican como receptores de excitación rápida.
Un "gen de la red mGluR", para los propósitos de esta descripción, comprende no solo los genes mGluR GRM1, GRM2, GRM3, GRM4, GRm 5, GRM6, GRM7 y GRM8, sino también cada uno de los otros genes enumerados en esta invención en las Figs. 2-4, así como las regiones de ADN que regulan los genes enumerados en las Figs. 2-4. Además, las "proteínas de la red mGluR" son las proteínas codificadas por los genes de la red mGluR.
Los genes de la red mGluR se agrupan en tres subconjuntos: Nivel 1, Nivel 2 y Nivel 3. (Véanse las Fig. 2--4.) Los genes de la red mGluR del Nivel 1, que se muestran en la Fig. 2, comprenden 76 genes, incluidos algunos genes GRM en sí mismos, así como también una serie de otros genes. Los genes de la red mGluR de Nivel 2, que se muestran en la Fig. 3, comprenden 197 genes y excluyen los genes de Nivel 1.
Los niveles 1 y 2 juntos se incluyen en la "red mGluR primaria". La "red primaria" de genes mGluR también incluye los genes 4-Sep, LOC642393 y LOC653098, para un total de 276 genes. Actualmente existen dificultades técnicas para
evaluar los genes 4-Sep, LOC642393 y LOC653098. Por tanto, no están incluidos en los genes de los niveles 1 y 2, aunque están incluidos en la red primaria de genes de la presente descripción. Los genes de Nivel 1 y Nivel 2 difieren en que las alteraciones en los genes de Nivel 1 se han documentado en estudios previos de genotipado de sujetos que padecen trastornos mentales.
Los genes de la red mGluR de Nivel 3, que se muestran en la Fig. 4, comprenden 599 genes que se encuentran en la parte distal de la red mGluR basados en el interactoma humano fusionado proporcionado por el software Cytoscape (Shannon P y col. (2003) Genome Research 13:2498-2504), y excluir los genes de Nivel 1 y Nivel 2. Los genes de Nivel 3 son, por tanto, parte de la "red mGluR distal". Además de los genes de Nivel 3, los genes LOC285147, LOC147004 y LOC93444 se incluyen en la "red distal mGluR", aunque no se evaluaron en el presente estudio y no se incluyen en el Nivel 3 debido a dificultades técnicas para evaluar alteraciones genéticas en estos genes.
Una "alteración genética", como se usa en esta invención, significa cualquier alteración en el ADN de un gen, o en el ADN que regula un gen, que, por ejemplo, puede resultar en un producto génico que cambia funcionalmente en comparación con un producto génico producido a partir de un ADN no alterado. Un cambio funcional puede ser diferentes niveles de expresión (regulación positiva o negativa) o pérdida o cambio en una o más actividades biológicas, por ejemplo. Una alteración genética incluye, entre otras, variaciones en el número de copias (CNV), variaciones de nucleótido único (SNV), también denominados en esta invención polimorfismos de nucleótido único (SNP), mutaciones con desplazamiento de la pauta de lectura o cualquier otra sustitución de pares de bases, inserciones y eliminaciones o duplicaciones.
Una "variación en el número de copias" o "CNV" es una duplicación o eliminación de un segmento de ADN que abarca un gen, genes, segmento de un gen o región de ADN que regula un gen, en comparación con un genoma de referencia. En algunas realizaciones de la presente descripción, una CNV se determina basándose en la variación de un estado diploide normal. En algunas realizaciones de la presente descripción, una CNV representa un cambio en el número de copias que implica un fragmento de ADN que tiene 1 kilobase (kb) o más. Las CNV descritas en esta invención no incluyen las variantes que surgen de la inserción/eliminación de elementos transponibles (por ejemplo, repeticiones KpnI de 6 kb). Por lo tanto, el término CNV abarca términos tales como variantes de número de copias a gran escala (LCV; lafrate y col. 2004), polimorfismos de número de copias (CNP; Sebat y col. 2004), y variantes de tamaño intermedio (ISV; Tuzun y col. 2005), pero no inserciones de retrotransposón.
Una "eliminación de CNV" o "CNV de eliminación" o términos similares se refieren a una CNV en la que se elimina un gen, segmento de ADN que regula un gen o segmento de gen. Una "duplicación de CNV" o "CNV de duplicación" o términos similares se refieren a una CNV en la que un gen, segmento de ADN que regula un gen o segmento de gen está presente en al menos dos, y posiblemente más de dos, copias en comparación con la única copia encontrada en un genoma de referencia normal.
Una "muestra" se refiere a una muestra de un sujeto que puede analizarse, por ejemplo, para determinar la presencia de una CNV en una o más proteínas de la red mGluR, como se describe en esta invención. La muestra puede comprender células y puede comprender fluidos corporales, tales como sangre, suero, plasma, fluido cefalorraquídeo, orina, saliva, lágrimas, fluido pleural y similares.
El "trastorno de conducta" se define en el Manual diagnóstico y estadístico de trastornos mentales, quinta edición (DSM-5) (2013 ) como un patrón de comportamiento persistente y repetitivo que viola los derechos básicos de los demás o las principales normas sociales. Normalmente, el trastorno de conducta se diagnostica en pacientes antes de la edad adulta (es decir, menores de 18 años). Un diagnóstico de trastorno de conducta puede basarse en un deterioro significativo en el funcionamiento social, académico u ocupacional. Actualmente, el trastorno de conducta se diagnostica mediante una o más escalas de calificación, como la CDRS (Waschbusch 2007) o la ABC (Sansone 2012). Los pacientes con un trastorno de conducta también pueden presentar falta de atención, hiperactividad, ansiedad, alteraciones del estado de ánimo y del sueño.
El DSM-5 (2013) define el "trastorno de personalidad antisocial" como un patrón generalizado de desprecio y violación de los derechos de los demás en personas que tienen al menos 18 años de edad y que presentaron síntomas antes de los 15 años. de edad. Por lo tanto, el trastorno de personalidad antisocial puede diagnosticarse posteriormente en la edad adulta en un individuo que mostró síntomas consistentes con los del trastorno de conducta durante la niñez o la adolescencia. Un paciente con trastorno de personalidad antisocial puede haber sido diagnosticado previamente con un trastorno de conducta durante la niñez o la adolescencia. En esta solicitud, un paciente con trastorno de conducta incluye sujetos que son mayores de 18 años y que fueron diagnosticados previamente con trastorno de conducta. En esta solicitud, un paciente con trastorno de conducta también incluye a pacientes mayores de 18 años que no fueron diagnosticados con un trastorno de conducta cuando eran niños o adolescentes, pero que mostraron síntomas consistentes con un trastorno de conducta cuando eran niños o adolescentes. Por lo tanto, el trastorno de personalidad antisocial se incluye en la definición de trastorno de conducta dentro de esta solicitud.
Los términos "sujeto" y "paciente" se usan indistintamente para referirse a un ser humano. Los términos "sujeto pediátrico" o "paciente pediátrico" se usan indistintamente para referirse a un ser humano menor de 18 años. Un "paciente adulto" se refiere a un ser humano de 18 años de edad o mayor. Un "paciente adolescente" o "sujeto
adolescente" es un sujeto típicamente de entre 12 y 18 años, tal como de 12 a 17 o de 13 a 18 años.
Procedimientos para diagnosticar un trastorno de conducta
En algunas realizaciones de la presente descripción, la descripción comprende un procedimiento para diagnosticar el trastorno de conducta en un sujeto que comprende analizar la información genética del sujeto para determinar si el sujeto tiene una variación genética en al menos un gen de la red mGluR, y diagnosticar al sujeto como que tiene trastorno de conducta si se encuentra una variación genética. En algunas realizaciones de la presente descripción, el sujeto tiene un trastorno de conducta, pero no tiene ninguno de los siguientes: TDAH, trastorno negativista desafiante (TND), autismo, un trastorno del ánimo, trastorno de ansiedad, síndrome de Tourette, fobia, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), dificultad para controlar la ira, síntomas de comportamiento disruptivo, dermatilomanía, un trastorno del movimiento, un trastorno del desarrollo o depresión. En algunas realizaciones de la presente descripción, el sujeto tiene un trastorno de conducta y también uno o más de los siguientes: TDAH, TND, autismo, un trastorno del ánimo, trastorno de ansiedad, síndrome de Tourette, fobia, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), dificultad para controlar la ira, síntomas de comportamiento disruptivo, dermatilomanía, un trastorno del movimiento, un trastorno del desarrollo y depresión.
Los "trastornos del desarrollo" de esta invención incluyen, por ejemplo, los clasificados en la Clasificación Internacional de Enfermedades, novena edición (Organización Mundial de la Salud) bajo los códigos 299.80, 299.90, 315.2, 315.39, 315.4, 315.5, 315.8 y 315.9, y pueden afectar comportamientos como el aprendizaje, la coordinación y el habla. La "dermatilomanía" también se denomina trastorno por pellizcarse la piel o excoriación, y es un trastorno que implica pellizcarse la piel en exceso hasta el punto de causar daño, e incluye pellizcarse la piel normal, así como también defectos cutáneos reales o imaginarios, como lunares, pecas o acné.
En otras realizaciones de la presente descripción, la descripción abarca la confirmación de un diagnóstico de trastorno de conducta en un sujeto. Como se usa en esta invención, "confirmar un diagnóstico de trastorno de conducta" significa volver a diagnosticar a un sujeto que ya ha sido diagnosticado con trastorno de conducta. En esta realización de la presente descripción, el procedimiento para confirmar un diagnóstico de trastorno de conducta comprende analizar la información genética de un sujeto que ha sido diagnosticado con trastorno de conducta mediante un procedimiento que no comprende analizar los genes de la red mGluR, para determinar si el sujeto tiene una variación genética en al menos un gen de la red mGluR, y confirma el diagnóstico de trastorno de conducta si se encuentra una variación genética en al menos un gen de la red mGluR. En algunas realizaciones de la presente descripción, el sujeto tiene un trastorno de conducta, pero no tiene ninguno de los siguientes: TDAH, TND, autismo, un trastorno del ánimo, trastorno de ansiedad, síndrome de Tourette, fobia, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), dificultad para controlar la ira, síntomas de comportamiento disruptivo, dermatilomanía, un trastorno del movimiento, un trastorno del desarrollo o depresión. En algunas realizaciones de la presente descripción, el sujeto tiene un trastorno de conducta y también uno o más de los siguientes: TDAH, TND, autismo, un trastorno del ánimo, trastorno de ansiedad, síndrome de Tourette, fobia, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), dificultad para controlar la ira, síntomas de comportamiento disruptivo, dermatilomanía, un trastorno del movimiento, un trastorno del desarrollo y depresión.
En otras realizaciones de la presente descripción, la descripción comprende confirmar un diagnóstico de trastorno de conducta en un sujeto que no tiene TDAH, TND, autismo, un trastorno del ánimo, un trastorno de la ansiedad, el síndrome de Tourette, fobia, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), dificultad para controlar la ira, síntomas de comportamiento disruptivo, dermatilomanía, un trastorno del movimiento, un trastorno del desarrollo o depresión, que comprende analizar la información genética de un sujeto que ha sido diagnosticado con trastorno de conducta mediante un procedimiento que no comprende analizar los genes de la red mGluR, para determinar si el sujeto tiene una variación genética en al menos un gen de la red mGluR, y confirmar el diagnóstico de trastorno de conducta si se encuentra una variación genética en al menos un gen de la red mGluR.
En una realización de la presente descripción, el trastorno de conducta se diagnostica y/o confirma si se detecta al menos una CNV, SNV, mutación por desplazamiento de marco o cualquier otra sustitución, inserción, eliminación o duplicación de un par de bases en un gen de la red mGluR. En otras realizaciones de la presente descripción, el trastorno de conducta se diagnostica y/o confirma si se detecta al menos una CNV, SNV, mutación de cambio de marco o cualquier otra sustitución, inserción, eliminación o duplicación de un par de bases en un gen de la red mGluR de Nivel 1. En otra realización de la presente descripción, el trastorno de conducta se diagnostica y/o confirma si se detecta al menos una CNV, SNV, mutación de cambio de marco o cualquier otra sustitución, inserción, duplicación o eliminación de un par de bases en un gen de la red mGluR de Nivel 2. En incluso otras realizaciones más de la presente descripción, el trastorno de ansiedad se diagnostica y/o confirma si se detecta al menos una CNV, SNV, mutación de cambio de marco o cualquier otra sustitución, inserción, eliminación o duplicación de un par de bases en un gen de la red mGluR de Nivel 3.
Un diagnóstico o confirmación del diagnóstico de trastorno de conducta puede basarse o confirmarse al encontrar una alteración genética en un gen de red mGluR de Nivel 1, Nivel 2, y/o Nivel 3. La alteración genética puede ser una CNV. La CNV puede ser una duplicación o eliminación de una región de ADN que contiene parte o la totalidad del ADN que codifica y controla/regula un gen de la red mGluR. En otra realización de la presente descripción, el diagnóstico o la confirmación del diagnóstico de trastorno de ansiedad se realiza en un paciente que no tiene TDAH,
TND, autismo, un trastorno del ánimo, un trastorno de ansiedad, síndrome de Tourette, fobia, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), dificultad para controlar la ira, síntomas de comportamiento disruptivo, dermatilomanía, un trastorno del movimiento, un trastorno del desarrollo o depresión. En algunas realizaciones de la presente descripción, el diagnóstico o la confirmación del diagnóstico de trastorno de ansiedad se realiza en un paciente que tiene TDAH, trastorno de ansiedad, síndrome de Tourette, fobia, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), dificultad para controlar la ira, síntomas de comportamiento disruptivo, dermatilomanía, un trastorno del movimiento, un trastorno del desarrollo y/o depresión.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el diagnóstico o la confirmación del diagnóstico de trastorno de conducta se basa en el hallazgo de que el número de copias de un gen de la red mGluR se desvía del estado diploide normal. En algunas realizaciones de la presente descripción, el diagnóstico o la confirmación del diagnóstico de trastorno de conducta se basa en un número de copia de cero o uno, que indica una eliminación de CNV. En algunas realizaciones de la presente descripción, el diagnóstico o la confirmación del diagnóstico de trastorno de conducta se basa en un número de copias de tres o más, lo que indica una duplicación de CNV. En algunas realizaciones de la presente descripción, el diagnóstico o la confirmación del diagnóstico de un trastorno de ansiedad se realiza en un paciente que no tiene TDAH, TND, autismo, un trastorno del ánimo, trastorno de ansiedad, síndrome de Tourette, fobia, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), dificultad para controlar ira, síntomas de comportamiento disruptivo, dermatilomanía, un trastorno del desarrollo o depresión, mediante la presencia de un número de copia de cero o uno, o mediante un número de copia de tres o más, o mediante cualquier desviación del estado diploide.
En otras realizaciones de la presente descripción, el diagnóstico o la confirmación del diagnóstico de un trastorno de conducta se realiza en un paciente que tiene TDAH, TND, autismo, un trastorno del ánimo, trastorno de ansiedad, síndrome de Tourette, fobia, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), dificultad para controlar ira, síntomas de comportamiento disruptivo, dermatilomanía, un trastorno del desarrollo o depresión, mediante la presencia de un número de copia de cero o uno, mediante un número de copia de tres o más, o mediante cualquier desviación del estado diploide. En otra realización de la presente descripción, el diagnóstico o la confirmación del diagnóstico de un trastorno de conducta se realiza en un paciente que no tiene TDAH, TND, trastorno de conducta, autismo, síndrome de Tourette, fobia, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), dificultad para controlar ira, síntomas de comportamiento disruptivo, dermatilomanía, un trastorno del movimiento, un trastorno del desarrollo o depresión por la presencia de un número de copia de cero o uno, por un número de copia de tres o más, o por cualquier desviación del estado diploide.
En algunas realizaciones de la presente descripción, se diagnostica una forma más grave de trastorno de conducta si se detectan al menos dos CNV en los genes de la red mGluR. En una realización de la presente descripción, una forma más grave de trastorno de conducta en un paciente que no tiene TDAH, trastorno de ansiedad, síndrome de Tourette, fobia, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), dificultad para controlar la ira, síntomas de comportamiento disruptivo, dermatilomanía, un trastorno del movimiento, un trastorno del desarrollo o depresión se diagnostica o confirma si se detectan al menos dos CNV en los genes de la red mGluR.
En una realización de la presente descripción, un procedimiento de diagnóstico y/o confirmación del trastorno de conducta comprende
obtener una muestra que contenga ácido nucleico de un sujeto;
opcionalmente amplificar el ácido nucleico;
opcionalmente etiquetar la muestra de ácido nucleico;
aplicar el ácido nucleico a un soporte sólido que comprende uno o más ácidos nucleicos de genes de la red mGluR, donde los ácidos nucleicos comprenden opcionalmente SNP de genes de la red mGluR;
eliminar cualquier muestra de ácido nucleico no unido; y
detectar cualquier ácido nucleico que se haya unido al ácido nucleico sobre el soporte sólido, donde se diagnostica o confirma que el sujeto tiene un trastorno de conducta si se detectan ácidos nucleicos unidos. En una realización de la presente descripción, el procedimiento comprende además comparar cualquier ácido nucleico unido con un estándar o control y diagnosticar o confirmar el trastorno de conducta si el análisis encuentra que la muestra de prueba es diferente del control o estándar. En otra realización de la presente descripción de este procedimiento, el paciente con trastorno de conducta no tiene ninguno de los siguientes: TDAH, t Nd , autismo, un trastorno del ánimo, trastorno de ansiedad, síndrome de Tourette, fobia, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), dificultad para controlar la ira, síntomas de comportamiento disruptivo, dermatilomanía, un trastorno del movimiento, un trastorno del desarrollo o depresión. En otra realización de la presente descripción, el paciente con trastorno de conducta tiene uno o más de los siguientes: TDAH, TND, autismo, un trastorno del ánimo, trastorno de ansiedad, síndrome de Tourette, fobia, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), dificultad para controlar la ira, síntomas de comportamiento disruptivo, dermatilomanía, un trastorno del movimiento, un trastorno del desarrollo o depresión.
En cada procedimiento de diagnóstico, confirmación y tratamiento de la descripción, el sujeto puede tener un trastorno de conducta, pero no tener TDAH, TND, autismo, un trastorno del ánimo, síndrome de Tourette, fobia, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), dificultad para controlar la ira, síntomas de comportamiento disruptivo, dermatilomanía, un trastorno del movimiento, un trastorno del desarrollo o depresión. En otros procedimientos de diagnóstico, confirmación y tratamiento de la descripción, el sujeto tiene trastorno de conducta y uno o más trastornos adicionales
tales como TDAH, TND, autismo, un trastorno del ánimo, trastorno de ansiedad, síndrome de Tourette, fobia, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), dificultad para controlar la ira, síntomas de comportamiento disruptivo, dermatilomanía, un trastorno del movimiento, un trastorno del desarrollo o depresión.
Procedimientos para tratar el trastorno de conducta
En esta invención se engloban procedimientos para tratar el trastorno de conducta en un sujeto que comprenden administrar una cantidad efectiva de un activador de mGluR no selectivo. El término "tratamiento", como se usa en esta invención, incluye cualquier administración o aplicación de un agente terapéutico para las enfermedades o trastornos en un sujeto, e incluye inhibir la enfermedad, detener su desarrollo, aliviar los síntomas de la enfermedad o impedir la aparición o reaparición de la enfermedad o los síntomas de la enfermedad. En algunas realizaciones de la presente descripción, se dice que el trastorno de conducta se trata si hay una mejora en el comportamiento antisocial, una reducción de los episodios de violación de los derechos de los demás o una reducción de los conflictos con la ley.
Las proteínas mGluR se colocan típicamente en tres subgrupos, los receptores del grupo I que incluyen mGluR1 y mGluR5 se clasifican como receptores de excitación lenta. El grupo II incluye mGluR2 y mGluR3. El grupo III incluye mGluR4, mGluR6, mGluR7 y mGluR8. Los grupos II y III se clasifican como receptores inhibidores lentos. Los mGluR se distinguen de los GluR ionotrópicos o iGluR, que son receptores de glutamato asociados a canales iónicos y se clasifican como receptores de excitación rápida.
Un "activador no selectivo de mGluR" se refiere a una molécula que activa mGluR de más de una de las categorías de los grupos I, II y III. Por tanto, un activador no selectivo de mGluR puede proporcionar una estimulación general de las redes mGluR. Esto contrasta con los activadores específicos de mGluR que solo pueden activar significativamente un solo mGluR, tal como mGluR5, por ejemplo. Los activadores de mGluR no selectivos incluyen, por ejemplo, agonistas de mGluR no selectivos.
En algunas realizaciones de la presente descripción, el activador mGluR no selectivo es fasoracetam. El fasoracetam es un fármaco nootrópico (es decir, de mejora cognitiva) que puede estimular tanto los mGluR del grupo I como del grupo II/III en estudios in vitro. (Véase Hirouchi M, y col. (2000) European Journal of Pharmacology 387:9-17J El fasoracetam puede estimular la actividad de la adenilato ciclasa a través de la activación de los mGluR del grupo I, mientras que también puede inhibir la actividad de la adenilato ciclasa al estimular los mGluR del grupo II y el grupo III. (Oka M, y col. (1997) Brain Research 754:121-130.^ Se ha observado que el fasoracetam es altamente biodisponible (79 %-97 %) con una vida media de 5-6,5 horas en estudios previos en humanos (véase Malykh AG, y col. (2010) Drugs 70(3):287-312J. Fasoracetam es un miembro de la familia de sustancias químicas racetam que comparten un anillo de oxopirrolidona de cinco carbonos. La estructura del fasoracetam es:
El término "fasoracetam" como se usa en esta invención abarca hidratos farmacéuticamente aceptables y cualquier forma en estado sólido, amorfa o cristalina de la molécula de fasoracetam. Por ejemplo, el término fasoracetam en esta invención incluye formas tales como NFC-1: fasoracetam monohidrato. Además de NFC-1, el fasoracetam también se conoce como C-NS-105, NS105 y LAM-105.
El NFC-1 se ha estudiado previamente en ensayos clínicos de fase I-III en el deterioro cognitivo relacionado con la demencia, pero no mostró suficiente eficacia en la demencia en los ensayos de fase III. Estos ensayos demostraron que la NFC-1 era generalmente segura y bien tolerada para esas indicaciones. Los datos de la fase III indicaron que NFC-1 mostró efectos beneficiosos sobre los síntomas psiquiátricos en pacientes con infarto cerebral y pacientes adultos con demencia con enfermedades cerebrovasculares.
En cada una de las realizaciones del procedimiento de tratamiento de la presente descripción, un modulador alostérico positivo del receptor de glutamato metabotrópico, un modulador alostérico negativo del receptor de glutamato metabotrópico o un receptor taquiquinina-3/neuroquinina-3 (TACR-3/NK3R) antagonista se puede administrar solo o en combinación con un activador no selectivo de mGluR, por ejemplo, a sujetos que tienen una alteración en un gen de la red mGluR. En algunas realizaciones de la presente descripción, el agente de tratamiento comprende ADX63365, ADX50938, ADX71149, AMN082, un derivado de 1-(hetero)aril-3-amino-pirrolidina, LY341495, ADX48621, GSK1144814 o SB223412.
En esta invención también se incluyen procedimientos para tratar el trastorno de conducta que comprenden administrar un activador mGluR no selectivo, como fasoracetam, a un sujeto que tiene una alteración genética en al menos un gen de la red mGluR. En algunas realizaciones de la presente descripción, este sujeto tiene un trastorno de ansiedad, pero no tiene TDAH, TND, autismo, un trastorno del ánimo, un trastorno de ansiedad, síndrome de Tourette,
fobia, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), dificultad para controlar la ira, síntomas de comportamiento disruptivo, dermatilomanía, un trastorno del movimiento, un trastorno del desarrollo o depresión, mientras que, en otras realizaciones de la presente descripción, e sujeto tiene un trastorno de conducta, así como también al menos uno de los siguientes: TDAH, TND, autismo, trastorno de ansiedad, síndrome de Tourette, fobia, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), dificultad para controlar la ira, síntomas de comportamiento disruptivo, dermatilomanía, un trastorno del movimiento, un trastorno del desarrollo o depresión.
En algunas realizaciones de la presente descripción, los procedimientos de tratamiento comprenden identificar o diagnosticar que un sujeto tiene una alteración genética en al menos un gen de la red mGluR y administrar un activador mGluR no selectivo como fasoracetam al sujeto identificado o diagnosticado. En algunas de las realizaciones de la presente descripción, el sujeto tiene un trastorno de conducta, pero no tiene TDAH, TND, autismo, un trastorno del ánimo, trastorno de ansiedad, síndrome de Tourette, fobia, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), dificultad para controlar la ira, síntomas de comportamiento disruptivo, dermatilomanía, un trastorno del movimiento, un trastorno del desarrollo o depresión. En otras realizaciones de la presente descripción, el sujeto tiene un trastorno de conducta, así como también uno o más de los siguientes trastornos neuropsicológicos: TDAH, TND, autismo, un trastorno del ánimo, trastorno de ansiedad, síndrome de Tourette, fobia, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), dificultad para controlar la ira, síntomas de comportamiento disruptivo, dermatilomanía, un trastorno del movimiento, un trastorno del desarrollo y depresión.
En cada procedimiento de realización de tratamiento de la presente descripción, el activador de mGluR no selectivo puede mejorar los síntomas de falta de atención, hiperactividad, ansiedad, estado de ánimo y alteraciones del sueño que pueden observarse en pacientes con un trastorno de conducta. También puede reducir los síntomas de agresión y/o el comportamiento antisocial.
Algunas realizaciones de la presente descripción incluyen un procedimiento para tratar un trastorno de conducta que comprende identificar o diagnosticar que un sujeto tiene una alteración genética en al menos un gen de la red mGluR y administrar un activador mGluR no selectivo, como fasoracetam, al sujeto identificado o diagnosticado. En algunas de las realizaciones de la presente descripción, el sujeto tiene un trastorno de conducta, pero no tiene ninguno de los siguientes: TDAH, TND, autismo, un trastorno del ánimo, trastorno de ansiedad, síndrome de Tourette, fobia, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), dificultad para controlar la ira, síntomas de comportamiento disruptivo, dermatilomanía, un trastorno del movimiento, un trastorno del desarrollo o depresión. En otras realizaciones de la presente descripción, el sujeto tiene un trastorno de conducta, así como también uno o más de los siguientes trastornos neuropsicológicos: TDAH, TND, autismo, un trastorno del ánimo, trastorno de ansiedad, síndrome de Tourette, fobia, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), dificultad para controlar la ira, síntomas de comportamiento disruptivo, dermatilomanía, un trastorno del movimiento, un trastorno del desarrollo y depresión.
En cada procedimiento de la realización de tratamiento de la presente descripción, el sujeto puede tener un trastorno de ansiedad, pero no uno o más trastornos neuropsicológicos tales como TDAH, TND, autismo, un trastorno del ánimo, trastorno de ansiedad, síndrome de Tourette, fobia y depresión.
En una realización de la presente descripción, se administra una cantidad efectiva de un activador no selectivo de mGluR, como fasoracetam, a un sujeto que tiene un trastorno de conducta y se ha confirmado que tiene al menos una alteración genética en un gen de la red mGluR. La alteración genética puede estar en un gen de la red mGluR de Nivel 1. La alteración genética puede estar en un gen de la red mGluR de Nivel 2. La alteración genética puede estar en un gen de la red mGluR de Nivel 3. La alteración genética puede ser más de una alteración genética, y más de una alteración puede estar en uno de los Niveles 1, 2 o 3, o en cualquier combinación de Niveles.
Algunas realizaciones de la presente descripción incluyen un procedimiento para tratar el trastorno de conducta que comprende obtener información genética sobre los genes de la red mGluR de un sujeto y administrar una cantidad efectiva de un activador mGluR no selectivo, como fasoracetam, si el sujeto tiene al menos una alteración genética, tal como una CNV, en un gen de la red mGluR. Otras realizaciones de la presente descripción abarcan un procedimiento para tratar el trastorno de conducta que comprende obtener información genética sobre los genes de la red mGluR de un sujeto y administrar un activador mGluR no selectivo, como fasoracetam, si el sujeto tiene al menos una alteración genética, tal como una CNV, en un gen de la red mGluR de Nivel 1. Otras realizaciones de la presente descripción incluyen un procedimiento para tratar el trastorno de conducta que comprende obtener información genética sobre los genes de la red mGluR de un sujeto y administrar un activador mGluR no selectivo, como fasoracetam, si el sujeto tiene al menos una alteración genética, tal como una CNV, en un gen de la red mGluR de Nivel 2. Incluso otras realizaciones de la presente descripción abarcan un procedimiento para tratar el trastorno de conducta que comprende obtener información genética sobre los genes de la red mGluR de un sujeto y administrar un activador mGluR no selectivo, como fasoracetam, si el sujeto tiene al menos una alteración genética, tal como una CNV, en un gen de la red mGluR de Nivel 3. Los sujetos que tienen más de una CNV en cualquier nivel, o en una combinación de cualquiera de los tres niveles, pueden tratarse mediante la administración de un activador mGluR no selectivo, como fasoracetam. En algunas de las realizaciones de la presente descripción, se puede tratar a sujetos que tengan un trastorno de conducta, pero que no tengan TDAH, TND, autismo, un trastorno del ánimo, trastorno de ansiedad, síndrome de Tourette, fobia, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), dificultad para controlar la ira, síntomas de comportamiento disruptivo, dermatilomanía, un trastorno del movimiento, un trastorno del desarrollo o depresión.
En otras realizaciones del procedimiento de tratamiento de la presente descripción, el sujeto tiene uno o más trastornos neuropsicológicos tales como TDAH, TND, autismo, un trastorno del ánimo, trastorno de ansiedad, síndrome de Tourette, fobia, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), dificultad para controlar la ira, síntomas de comportamiento disruptivo, dermatilomanía, un trastorno del movimiento, un trastorno del desarrollo y depresión, además de un trastorno de conducta.
Procedimientos para determinar la presencia o ausencia de alteraciones genéticas
Se puede usar cualquier muestra biológica para determinar la presencia o ausencia de alteraciones del gen de la red mGluR, que incluyen, entre otros, sangre, orina, suero, lavado gástrico, líquido del SNC, cualquier tipo de célula (tales como células cerebrales, células blancas células sanguíneas, células mononucleares) o tejido corporal. Se puede usar cualquier muestra biológica mediante la cual se pueda extraer ADN para determinar la presencia o ausencia de alteraciones del gen de la red mGluR. Las muestras pueden haber sido recolectadas recientemente, o pueden haber sido recolectadas previamente para cualquier uso/fin y almacenadas hasta el momento de la prueba de alteraciones genéticas. También se puede usar ADN que se purificó previamente para un propósito diferente.
Se conocen varios procedimientos para determinar alteraciones genéticas, incluidos los siguientes:
1. Variante de nucleótido único (SNV)/Genotipado del polimorfismo de nucleótido único (SNP)
La determinación de si un paciente tiene una alteración genética, tal como una CNV, en un gen de la red mGluR puede realizarse mediante Genotipado SNP/SNV. Una "variante de nucleótido único (SNV)", también denominada "polimorfismo de nucleótido único (SNP)" en esta invención, se refiere a un cambio en el que una sola base en el ADN difiere de la base habitual en esa posición. Se han catalogado millones de SNV en el genoma humano. Algunas SNV son variaciones normales del genoma, mientras que otras están asociadas con enfermedades. Aunque las SNV específicas pueden estar asociados con estados de enfermedad o susceptibilidad, también se puede emprender el genotipado de SNV de alta densidad, por lo que la información de secuenciación de las SNV se usa para determinar la composición genética única de un individuo.
En la genotipificación de SNV, las SNV se pueden determinar hibridando sondas de ADN complementarias con el sitio de SNV. Se puede utilizar una amplia gama de plataformas con las herramientas de genotipado de SNV para adaptarse a diferentes rendimientos de muestras, capacidades de multiplexación y químicas. En las matrices SNV de alta densidad, se disponen cientos de miles de sondas en un pequeño chip, de modo que se pueden interrogar muchas SNV simultáneamente cuando se procesa el ADN objetivo en el chip. Al determinar la cantidad de hibridación del ADN diana en una muestra con una sonda (o sondas redundantes) en la matriz, se pueden determinar alelos específicos de SNV. El uso de matrices para el genotipado de SNV permite el interrogatorio a gran escala de SNV.
Al analizar las CNV, después de que se hayan analizado las SNV, se puede usar un programa informático para manipular los datos de s Nv para llegar a los datos de CNV. PennCNV o un programa similar, se puede utilizar para detectar patrones de señales en el genoma e identificar marcadores genéticos consecutivos con cambios en el número de copias. (Véase Wang K, y col. (junio de 2008) Cold Spring Harb Protoc). PennCNV permite la detección de CNV con resolución kilobase. (Véase Wang K, y col. (noviembre de 2007) Genome Res. 17(11):1665-74).
En el análisis de CNV, los datos de genotipado de SNV se comparan con el comportamiento del ADN diploide normal. El software utiliza datos de genotipado de SNV para determinar los datos de intensidad de la señal y la distribución de la relación alélica de SNV y, a continuación, usar estos datos para determinar cuándo hay una desviación de la condición diploide normal del ADN que indica una CNV. Esto se hace en parte mediante el uso de la relación log R (LRR), que es una medida normalizada de la intensidad de la señal total para los dos alelos de la SNV (Wang 2008). Si el software detecta regiones de SNV contiguas con una tendencia de intensidad (LRR) por debajo de 0, esto indica una eliminación de CNV. Si el software detecta, en cambio, regiones de SNV contiguas con una tendencia de intensidad (LRR) por encima de 0, esto indica una duplicación de CNV. Si no se observa ningún cambio en LRR en comparación con el comportamiento del ADN diploide, la secuencia está en el estado diploide normal sin CNV presente. El software también utiliza la frecuencia del alelo B (BAF), una medida normalizada de la relación de intensidad alélica de dos alelos que cambia cuando los alelos se pierden o se ganan, como ocurre con una eliminación o duplicación de CNV. Por ejemplo, una eliminación de CNV se indica tanto por una disminución en los valores de LRR como por una falta de heterocigotos en los valores de BAF. En contraste, una duplicación de CNV está indicada tanto por un aumento en los valores de LRR como por una división de los grupos de BAF de genotipo heterocigótico en dos grupos distintos. El software automatiza el cálculo de LRR y BAF para detectar eliminaciones y duplicaciones de CNV para datos de SNV de genoma completo. El análisis simultáneo de los datos de intensidad y genotipo define con precisión el estado diploide normal y determina las CNV.
Las plataformas de matrices como las de Illumina, Affymetrix y Agilent pueden usarse en la genotipificación de SNV. También se pueden diseñar y usar matrices personalizadas en base a los datos descritos en esta invención.
2. Hibridación genómica comparativa
La hibridación genómica comparativa (CGH) es otro procedimiento que puede usarse para evaluar alteraciones genéticas tales como las CNV. CGH es un procedimiento citogenético molecular para analizar alteraciones genéticas tales como las CNV en comparación con una muestra de referencia mediante hibridación competitiva in situ por fluorescencia (FISH). El ADN se aísla de un paciente y una fuente de referencia y se marca independientemente con moléculas fluorescentes (es decir, fluoróforos) después de la desnaturalización del ADN. La hibridación de los fluoróforos con las muestras resultantes se compara a lo largo de cada cromosoma para identificar diferencias cromosómicas entre las dos fuentes. Una falta de coincidencia de colores indica una ganancia o pérdida de material en la muestra de prueba en una región específica, mientras que una coincidencia de colores indica que no hay diferencia en las alteraciones genéticas, tal como el número de copias entre la prueba y las muestras de referencia en una región en particular.
3. Secuenciación del genoma completo, secuenciación del exoma completo y secuenciación dirigida
La secuenciación del genoma completo, la secuenciación del exoma completo o la secuenciación dirigida también se pueden utilizar para analizar alteraciones genéticas tales como las CNV. La secuenciación del genoma completo (también conocida como secuenciación de todo el genoma, secuenciación del genoma completo o secuenciación del genoma entero) implica la secuenciación del genoma completo de una especie, incluidos los genes que codifican o no proteínas. La secuenciación del exoma completo, por el contrario, es la secuenciación de solo los genes que codifican proteínas en el genoma (aproximadamente el 1 % del genoma). La secuenciación dirigida implica la secuenciación de solo partes seleccionadas del genoma.
Los expertos en la técnica conocerán una amplia gama de técnicas para realizar el genoma completo, el exoma completo o secuenciación dirigida con ADN purificado de un sujeto. Se podrían utilizar técnicas similares para diferentes tipos de secuenciación. Las técnicas utilizadas para la secuenciación del genoma completo incluyen tecnología de nanoporos, tecnología de fluoróforos, tecnología de nanoesferas de ADN y pirosecuenciación (es decir, secuenciación por síntesis). En particular, la secuenciación de próxima generación (NGS) implica la secuenciación de millones de pequeños fragmentos de ADN en paralelo seguido del uso de análisis bioinformáticos para juntar los datos de secuenciación de los fragmentos.
Dado que la secuenciación del exoma completo no necesita secuenciar una cantidad tan grande de ADN como la secuenciación del genoma completo, se puede utilizar un intervalo más amplio de técnicas. Los procedimientos para la secuenciación del exoma completo incluyen procedimientos de reacción en cadena de la polimerasa, procedimientos NGS, sondas de inversión molecular, captura híbrida mediante micromatrices, captura en solución y secuenciación clásica de Sanger. La secuenciación dirigida permite proporcionar datos de secuencia para genes específicos en lugar de genomas completos y puede utilizar cualquiera de las técnicas utilizadas para otros tipos de secuenciación, incluidas micromatrices especializadas que contienen materiales para secuenciar genes de interés.
4. Otros procedimientos para determinar alteraciones genéticas
También se pueden utilizar metodologías patentadas, tales como las de BioNano u OpGen, que utilizan tecnología de mapeo del genoma para evaluar alteraciones genéticas tales como las CNV.
Las metodologías estándar de biología molecular, tales como la reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa (PCR), la PCR en gotas y las sondas TaqMan (es decir, sondas de hidrólisis diseñadas para aumentar la especificidad de la PCR cuantitativa) se pueden utilizar para evaluar alteraciones genéticas tales como las CNV. Las sondas fluorescentes de hibridación in situ (FISH) también se pueden usar para evaluar alteraciones genéticas tales como las CNV. El análisis de alteraciones genéticas tales como las CNV presentes en pacientes con trastornos de ansiedad no está limitado por los procedimientos precisos mediante los cuales se determinan las alteraciones genéticas tales como las CNV.
Procedimientos para diagnosticar un trastorno de conducta en base a los datos de CNV
En algunas realizaciones de la presente descripción, la alteración genética es una SNV o CNV. Las SNV o CNV asociadas con el trastorno de conducta se encuentran en un gen de la red mGluR, tal como un gen enumerado en el Nivel 1, Nivel 2 o Nivel 3 como se muestra en las Fig. 2-4 o un conjunto o panel de tales genes.
En algunas realizaciones de la presente descripción, se utilizan conjuntos de genes de genes de la red mGluR para analizar muestras de pacientes que tienen o que se sospecha que tienen un trastorno de conducta. En algunas realizaciones de la presente descripción, se determina la presencia de duplicaciones o eliminaciones de CNV dentro de estos conjuntos o paneles de genes. En algunas realizaciones de la presente descripción, se determinan las CNV en los genes de Nivel 1 mostrados en la Fig. 2. En algunas realizaciones de la presente descripción, un panel de al menos 10, al menos 20, al menos 30, al menos 40, al menos 50, al menos 60, al menos 70, o todos los 76 genes de Nivel 1 se evalúa para la presencia de CNV. Dentro de tal panel de genes, los genes de Nivel 1 específicos e individuales pueden excluirse del conjunto de análisis. Cualquiera o todos los GRM1-8 pueden excluirse del panel, por ejemplo.
En algunas realizaciones de la presente descripción, los genes de Nivel 2, como se muestra en la Figura 3, se analizan para detectar la presencia de alteraciones genéticas tales como las CNV. Los genes del Nivel 2 son aquellos que están estrechamente asociados con los mGluR, pero que no están contenidos en el Nivel 1. En algunas realizaciones de la presente divulgación, los genes del Nivel 2 se evalúan junto con los genes del Nivel 1. En algunas realizaciones de la presente descripción, se evalúan al menos 100 genes de Nivel 2, mientras que en algunas realizaciones de la presente descripción, se evalúan al menos 150 o 197 de los genes de Nivel 2. Los genes individuales de Nivel 2 específicos pueden excluirse del conjunto de genes para su evaluación en algunas realizaciones de la presente descripción.
En algunas realizaciones de la presente descripción, los 599 genes de Nivel 3 que se muestran en la Figura 4 se evalúan para detectar alteraciones genéticas tales como las CNV. En algunas realizaciones de la presente descripción, los genes de Nivel 3 se evalúan junto con los genes de Nivel 1 y/o Nivel 2. En algunas realizaciones de la presente descripción, se evalúan al menos 100 genes de Nivel 3, mientras que en algunas realizaciones de la presente descripción, se evalúan al menos 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 o 599 de los genes de Nivel 3. Los genes individuales de Nivel 3 específicos pueden excluirse del conjunto de genes para su evaluación en algunas realizaciones de la presente descripción.
Procedimientos de administración y terapia combinada
En algunas realizaciones de la presente descripción, el agente que modula la señalización de mGluR es fasoracetam o fasoracetam monohidrato (también conocido como C-NS-105, NFC1, NS105 o LAM-105).
Dosificación
En algunas realizaciones de la presente descripción, el fasoracetam se puede administrar como fasoracetam monohidrato (NFC-1). En algunas realizaciones de la presente descripción, el fasoracetam se puede administrar por boca (es decir, per os). En algunas realizaciones de la presente descripción, el fasoracetam puede administrarse en forma de cápsulas. En algunas realizaciones de la presente descripción, las cápsulas de fasoracetam pueden contener 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195 o 200 mg de fasoracetam monohidrato. En algunas realizaciones de la presente descripción, el fasoracetam se puede dosificar una o dos veces al día. En algunas realizaciones de la presente descripción, la dosis diaria de fasoracetam puede ser 50 mg una vez al día, 100 mg una vez al día, 200 mg una vez al día, 400 mg una vez al día, 50 mg dos veces al día, 100 mg dos veces al día, 200 mg dos veces al día o 400 mg dos veces al día. En algunas realizaciones de la presente descripción, la dosificación de fasoracetam puede ajustarse usando una serie de incrementos de dosis. En algunas realizaciones de la presente descripción, se utilizan datos farmacocinéticos sobre el nivel del fármaco o la respuesta clínica para determinar cambios en la dosificación. En algunas realizaciones de la presente descripción, no se usa el aumento de dosis de fasoracetam. En algunas realizaciones de la presente descripción, los sujetos se tratan con una dosis de fasoracetam que se espera que sea clínicamente efectiva sin un protocolo de aumento de dosis.
Terapias combinadas
En algunas realizaciones de la presente descripción, el fasoracetam se usa en combinación con otros agentes para el tratamiento del trastorno de conducta. El otro agente utilizado en combinación con fasoracetam puede ser un agente antipsicótico (como haloperidol, clorpromazina, amisulprida, aripiprazol, asenapina, blonaserina, clozapina, iloperidona, lurasidona, melperona, olanzapina, paliperidona, quetiapina, risperidona, sertindol, sulpirida, ziprasidona o zotepina).
En algunas realizaciones de la presente descripción, fasoracetam puede usarse en combinación con un tratamiento no farmacológico, tal como psicoterapia o terapias de estimulación cerebral. En algunas realizaciones de la presente descripción, fasoracetam se usa en combinación con estimulación cerebral, que puede ser estimulación del nervio vago, estimulación magnética transcraneal repetitiva, terapia de convulsiones magnéticas, estimulación cerebral profunda o cualquier otra terapia que implique la modulación de la función cerebral por electricidad, imanes o implantes.
Artículos de fabricación
En algunas realizaciones de la presente descripción, la descripción comprende artículos de fabricación que pueden usarse en los procedimientos y tratamientos descritos en esta invención. En una realización de la presente descripción, la fabricación es un soporte sólido o micromatriz para su uso en la detección de alteraciones genéticas en algunos o todos los genes de la red mGluR enumerados en las Fig. 1-3 (es decir, Niveles 1-3). (Consulte también las Tablas 1 3 en esta invención que proporcionan ubicaciones de inicio y parada para diferentes SNP relacionados con la red mGluR. Esta información puede ser útil en la construcción de una micromatriz.) En algunas realizaciones de la presente descripción, los genes contenidos en múltiples niveles se evalúan dentro del mismo soporte sólido o micromatriz. En algunas realizaciones de la presente descripción, se excluyen ciertos genes de la red mGluR. En algunas realizaciones de la presente descripción, se excluyen los genes de GRM.
Así, por ejemplo, en algunas realizaciones de la presente descripción en las que se analizan los genes de la red mGluR para determinar si existe una alteración genética en uno o más de los genes, tal como una CNV, un soporte sólido o una micromatriz, tal como en un chip, que contiene sondas adecuadas para determinar la presencia de alteraciones genéticas en 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70 o todos los genes de Nivel 1. En algunas realizaciones de la presente descripción, las sondas están etiquetadas. En algunas realizaciones de la presente descripción, las sondas se etiquetan con componentes no naturales. En algunas realizaciones de la presente descripción, el soporte sólido o micromatriz también puede incluir sondas adecuadas para determinar la presencia de alteraciones genéticas en al menos 10, 20, 30, 50, 100, 150 o todos los genes de Nivel 2. En algunas realizaciones de la presente descripción, puede incluir además sondas apropiadas para determinar la presencia de alteraciones genéticas en al menos 10, 20, 50, 100, 200, 300, 400, 500 o todos los genes de Nivel 3. Por ejemplo, tal soporte sólido, micromatriz o chip se puede utilizar para determinar la presencia de alteraciones genéticas tales como CNV o SNV en las redes de genes mGluR de Nivel 1, Nivel 1+2, o Nivel 1+2+3 como parte de un procedimiento para tratar un TDAH o una eliminación 22q y/o paciente de duplicación.
En algunas realizaciones de la presente descripción, la fabricación es un conjunto de sondas para los genes de la red mGluR de interés de los Niveles 1, 2, y/o 3. En algunas realizaciones de la presente descripción, las sondas están etiquetadas. De manera similar, se pueden fabricar conjuntos de sondas para determinar la presencia de alteraciones genéticas en 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70 o en todos los genes de Nivel 1. En algunas realizaciones de la presente descripción, se pueden fabricar sondas para determinar la presencia de alteraciones genéticas en al menos 10, 20, 30, 50, 100, 150 o todos los genes de Nivel 2. En algunas realizaciones de la presente descripción, las sondas pueden incluir además aquellas para determinar la presencia de alteraciones genéticas en al menos 10, 20, 50, 100, 200, 300, 400, 500 o todos los genes de Nivel 3. Estos diversos conjuntos de sondas se pueden utilizar en procedimientos para determinar la presencia de alteraciones genéticas, tales como CNV y SNV en las redes de genes mGluR de Nivel 1, Nivel 1+2, o Nivel 1+2+3 como parte de un procedimiento para tratar un TDAH o una eliminación 22q y/o paciente de duplicación.
EJEMPLOS
Los ejemplos que no se encuentren dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas no forman parte de la invención.
Ejemplo 1. Enriquecimiento de llamadas de CNV que contienen genes de la red mGluR en muestras de pacientes con trastornos de conducta.
Se realizó un estudio sobre el enriquecimiento potencial de los genes de la red mGluR en pacientes que tenían trastorno de conducta, fobias, depresión o trastornos obsesivo-compulsivos (TOC). Dado el papel fundamental de los mGluR y sus redes de señalización, los cambios en el número de copias de los genes de la red mGluR pueden proporcionar nuevos enfoques para el diagnóstico o el tratamiento de los trastornos psiquiátricos.
Anteriormente, se realizó un estudio de asociación del genoma a gran escala para las variaciones del número de copias enriquecidas en pacientes con TDAH como se describe en Elia y col., Nature Genetics, 44(1): 78-84 (2012)). El estudio de Elia incluyó alrededor de 2.493 pacientes con TDAH y alrededor de 9.222 controles, todos de ascendencia europea y entre las edades de 6 a 18 años. Este estudio señaló que la tasa de CNV que contenían un gen de la red mGluR fue del 1,2 % en el grupo de control y que esta tasa aumentó al 11,3 % en los pacientes con TDAH.
Las muestras para el presente estudio se seleccionaron con base en los códigos ICP-9 para diagnósticos de niños y adolescentes a partir de registros médicos electrónicos que fueron tratados en e1Hospital de Niños de Filadelfia (CHOP). Todos los sujetos habían sido evaluados por un psiquiatra pediátrico que había recibido un diagnóstico de trastorno de conducta, depresión, trastorno obsesivo compulsivo (TOC) o fobia. La Figura 1 muestra el número de muestras de pacientes analizadas en cada uno de los grupos de trastorno de conducta, depresión, TOC y fobia. Ciertos pacientes de cada grupo fueron completamente genotipados como se muestra en la Figura 1. Para el análisis, se utilizaron datos de pacientes completamente genotipados.
Variante de nucleótido único (SNV) / Se utilizaron datos del genotipo del polimorfismo de nucleótido único (SNP) para determinar las CNV. El genotipado de SNV proporciona una huella genética de un individuo que utiliza una gran cantidad de marcadores de SNV para proporcionar datos de genotipado de SNV de alta densidad (véase Wang K, y col. (noviembre de 2007) Genome Res. Í7(11):1665-74j. En este estudio se utilizaron HumanHap550 Genotyping BeadChip™ (Illumina) o Human610-Quad v1.0 BeadChip™ (Illumina). Para ambos chips, se analizaron los mismos 520 SNV; por lo tanto, los datos de estos dos chips son intercambiables. Se utilizaron protocolos estándar del fabricante para todos los ensayos de genotipado. Se utilizaron lectores de Illumina para todos los experimentos.
Los datos de genotipado de la SNV de cada muestra de paciente con genotipo completo se analizaron con el software PennCNV para determinar los datos de intensidad de la señal y la distribución de la relación alélica de la SNV. A continuación, estos datos se utilizaron para determinar las CNV mediante el análisis simultáneo de los datos de intensidad y genotipo (como se describió anteriormente en Wang 2008). Usando este análisis, los datos que indican
una región de pérdida de SNV contiguos conducen a una llamada de eliminación de CNV. Los datos que indican una región de ganancia de SNV contiguos conducen a una llamada de una duplicación de CNV. Un solo individuo puede tener múltiples eliminaciones/duplicaciones de CNV o tal vez ninguna.
Como se discutió anteriormente, se desarrollaron tres niveles de genes de la red mGluR. Las Figuras 2-4 muestran los genes que están incluidos en los tres conjuntos de genes: Nivel 1 (76 genes) en la Figura 2, Nivel 2 (197 genes) en la Figura 3 y Nivel 3 (599 genes) en la Figura 4. Cabe señalar que estos conjuntos de genes no eran inclusivos, por lo que un solo gen solo estaba contenido en un solo nivel.
La Figura 5 muestra datos sobre el número de llamadas de CNV en cada Nivel del gen mGluR para los diferentes grupos de pacientes. Las CNV son una duplicación o una eliminación. Los datos indican que se observó un mayor número de llamadas de CNV para cada conjunto de genes de la red mGluR en las muestras de pacientes con trastorno de conducta en comparación con pacientes con depresión, TOC y fobia.
El porcentaje de pacientes que tenían una llamada CNV (ya sea duplicación o deleción) en cada conjunto de genes de la red mGluR se muestra en la Figure 6. Estos datos indican que un porcentaje sustancialmente mayor de pacientes con trastorno de conducta tenían una llamada CNV dentro de cada uno de los conjuntos de genes de la red mGluR en comparación con pacientes con controles sanos o sujetos con depresión, fobia o TOC. La frecuencia de control de pacientes con CNV en los genes de la red mGluR se ha estimado previamente en un gran estudio de más de 9.000 controles de ascendencia europea en un 1,2 % (véase Elia). Según los datos del presente estudio, la frecuencia de pacientes con CNV para un TOC, una fobia o una depresión fue inferior al 1,6 % para el conjunto de genes de Nivel 1, mientras que la frecuencia de pacientes con CNV en pacientes con trastorno de conducta fue del 11,3 % para sujetos positivos en cuanto a la mutación de Nivel 1, 16,59 % para los sujetos positivos en cuanto a la mutación de Niveles 1 y 2, y 34,94 % para los sujetos positivos en cuanto a la mutación de Niveles 1, 2 y 3. Véase la figura 6.
Como se indica en las Figuras 5-6, hubo un enriquecimiento significativo de las alteraciones del gen de la red mGluR en los pacientes con trastorno de ansiedad. Por tanto, los diagnósticos y tratamientos centrados en la modulación de las redes de genes mGluR pueden ser de especial utilidad en pacientes con trastornos de conducta.
Ejemplo 2. Análisis de los genes de la red mGluR contenidos en las CNV de muestras de pacientes con trastorno de conducta
A continuación, analizamos los datos de genotipado de los 861 pacientes con trastorno de conducta completamente genotipados para identificar los genes asociados con las CNV. Los genes de la red mGluR que están contenidos en las CNV de este grupo de pacientes se presentan como ejemplos de genes dentro de la red mGluR que están contenidos en las CNV como duplicaciones o eliminaciones.
La Tabla 1 muestra datos de CNV representativas de pacientes con trastorno de ansiedad donde un gen de la red mGluR de Nivel 1 estaba ubicado dentro o cerca de una CNV en la muestra del paciente. Las CNV pueden provocar cambios estructurales que afectan a la transcripción de genes ubicados fuera de la CNV, pero en sus proximidades. Como tal, los genes de la red mGluR dentro de uno de los Niveles que estaban ubicados dentro de 500.000 pares de bases de una CNV también se incluyeron en el análisis. Cuando un gen de la red mGluR está contenido dentro de la CNV enumerada, esto se indica con un valor de "distancia del gen" de 0. Cuando un gen de la red mGluR está contenido en las proximidades de una CNV pero no dentro de ella, se presenta con un valor de "distancia del gen" superior a 0.
La Tabla 1 enumera el cromosoma en el que se encontraba la CNV, con su ubicación de inicio y finalización en relación con la versión 19 del genoma humano (hg19). El número de SNP ubicados dentro de la CNV se indica como "Num SNP" y la longitud de la CNV se indica en pares de bases. También se proporcionan StartSNP y EndSNP de la CNV.
La columna "Estado, CN" indica el número de copia resultante de la CNV. Como el ADN humano normal (es decir, sin CNV) debería ser diploide y tendría un "Estado, CN" de 2. Las CNV con un "Estado, CN" de 0 o 1 indican una eliminación del número de copia. Por el contrario, las CNV con un "Estado, CN" de tres o más indican una duplicación del número de copia.
El valor de confianza indica la confianza relativa de que la llamada de la CNV es correcta. Todas las CNV incluidas en este análisis tuvieron un valor de confianza positivo, lo que indica una alta probabilidad de que la llamada de la CNV sea correcta. Se observó un valor de 15 o más para la mayoría de las CNV y se considera una confianza extremadamente alta en la llamada de CNV según la validación de genotipado de qPCR y Taqman.
En la Tabla 1, la columna "gen mGluR" enumera el gen de la red mGluR específico dentro del Nivel 1 contenido dentro de la CNV enumerada. La Tabla 1 está ordenada para mostrar todas las CNV que incluyeron un gen de red de mGluR de Nivel 1 dado. Algunos genes de Nivel 1 pueden estar representados en múltiples CNV de diferentes pacientes en el estudio, lo que lleva a múltiples filas para esos genes de la red mGluR en particular. Es posible que algunos genes de nivel 1 no se hayan representado en una CNV de esta población de pacientes en particular.
La Tabla 2 muestra datos de CNV específicas que contenían un gen de red mGluR de Nivel 1 o Nivel 2. La organización de la Tabla 2 sigue a la de la Tabla 1. La columna "gen mGluR" enumera el gen de la red mGluR específico dentro del Nivel 1 o Nivel 2 contenido dentro de la CNV enumerada. La Tabla 2 está ordenada para mostrar todas las CNV que incluyeron un gen de red mGluR de Nivel 1 o Nivel 2 determinado. Algunos genes de Nivel 1 o Nivel 2 pueden estar representados en múltiples NVC de diferentes pacientes en el estudio, lo que lleva a múltiples filas para esos genes en particular. Es posible que algunos genes de Nivel 1 o Nivel 2 no se hayan representado en una CNV de esta población de pacientes en particular.
La Tabla 3 muestra datos de CNV específicas que contenían un gen de red mGluR de Nivel 1, 2 o 3. La organización de la Tabla 3 sigue la de las Tablas 1 y 2. La columna "gen mGluR" enumera el gen de la red mGluR específico dentro del Nivel 1, Nivel 2 o Nivel 3 contenido dentro de la CNV enumerada. La Tabla 3 está ordenada para mostrar todas las CNV que incluyeron un gen de red mGluR de Nivel 1, 2 o 3 dado. Algunos genes de Nivel 1, 2 o 3 pueden estar representados en múltiples CNV de diferentes pacientes en el estudio, lo que lleva a múltiples filas para esos genes de la red mGluR en particular. Es posible que algunos genes de Nivel 1, 2 o 3 no se hayan representado en una CNV de esta población de pacientes en particular.
En conjunto, los datos de las Tablas 1--3 indican que una amplia variedad de genes de la red mGluR contenidos dentro de cada Nivel están presentes en las CNV de pacientes con trastorno de ansiedad. Si se genotipara una cohorte de pacientes más grande con fenotipo de trastorno de conducta, todos los genes en el Nivel 1, Nivel 2 y Nivel 3 mostrarían enriquecimiento para las CNV en pacientes con trastorno de conducta.
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Ejemplo 3. Tratamiento con fasoracetam monohidrato (NFC-1) de pacientes con TDAH con CNV en los genes de la red mGluR e impacto en el trastorno de conducta.
Se realizó un ensayo clínico de fase Ib de etiqueta abierta para investigar la seguridad, farmacocinética y eficacia de NFC-1 (fasoracetam monohidrato) en sujetos adolescentes de entre 12 y 17 años diagnosticados previamente con TDAH que también tenían al menos una alteración genética en un Gen de la red mGluR.
El estudio incluyó a 30 sujetos con TDAH que tenían entre 12 y 17 años, de cualquier ascendencia o raza, de peso entre el percentil 5 y el 95 para su edad, y se consideraba que gozaban de buena salud médica. Los sujetos fueron genotipados e incluidos en el ensayo si poseían al menos una alteración genética en forma de al menos una variación en el número de copias (eliminación o duplicación) en un gen de la red mGluR que potencialmente interrumpe la función del gen. Diecisiete de los 30 sujetos tienen una CNV en un gen de la red mGluR de Nivel 1, mientras que 7 sujetos tienen una CNV en un gen de nivel 2 y 6 en un gen de nivel 3. En el momento de la inscripción, varios sujetos del ensayo mostraron evidencia de fenotipos comórbidos, incluidos dos sujetos que tenían tics recurrentes.
Los criterios de exclusión comprendieron sujetos que padecían una enfermedad clínicamente significativa, ya sea mental o física, que, en opinión del investigador, podría confundir los resultados del estudio o que podría impedirles completar el estudio, sujetos que están embarazadas o en lactancia, sujetos que dan positivo en el test de drogas ilícitas o que tienen un historial de abuso de drogas, sujetos que consumen bebidas alcohólicas o sujetos por los que el investigador está preocupado por su cumplimiento o idoneidad.
Se utilizaron para el estudio cápsulas de NFC-1 de 50 mg o 200 mg que comprenden fasoracetam monohidrato como ingrediente activo y cápsulas de placebo que comprenden microcelulosa. El diseño del ensayo fue un examen telefónico (1 día), una fase de inscripción (1 a 2 días), una fase de lavado para los sujetos que actualmente toman medicamentos para el TDAH (1 a 14 días), una evaluación farmacocinética (PK) (2 días) , seguida de una fase de aumento de la dosis (35 días) y una visita telefónica de seguimiento aproximadamente cuatro semanas después de la última dosis, durante un máximo de 127 días. Todos los medicamentos para el TDAH se suspendieron durante la fase de lavado antes del estudio. El período de lavado para los estimulantes fue de 2 a 3 días y el de la atomoxetina o los agonistas noradrenérgicos fue de 10 a 12 días. No se iniciaron nuevos medicamentos para el TDAH durante el estudio.
Una fase de aumento de dosis del ensayo se desarrolló durante un período de 5 semanas, después del período de lavado inicial y las evaluaciones de seguridad farmacocinética e inicial. Durante la semana 1, a todos los sujetos se les administraron cápsulas de placebo dos veces al día. Después de una semana de tratamiento con placebo, los pacientes comenzaron con 50 mg dos veces al día de NFC-1 durante 1 semana. Si los datos de seguridad y capacidad de respuesta del nivel de dosis anterior de fasoracetam indicaban que era adecuado, los sujetos se pasaban a la siguiente dosis más alta (100, 200 o 400 mg). Los sujetos que mostraron tolerancia a la dosis de 50 mg dos veces al día, así como también respuesta al fármaco, debían mantenerse en ese nivel durante las 3 semanas restantes del ensayo.
Los sujetos que mostraron tolerancia, pero falta de respuesta o respuesta parcial, a la dosis de 50 mg dos veces al día debían pasar a la siguiente dosis más alta de 100 mg durante la semana siguiente. Los sujetos que mostraban tolerancia a 100 mg pero falta de respuesta o respuesta parcial debían pasar a la dosis de 200 mg la semana siguiente, mientras que aquellos que mostraban tolerancia y respuesta a 100 mg debían mantenerse en 100 mg dos veces al día durante el resto de la semana. la prueba. De manera similar, los sujetos que mostraron tolerancia y respuesta se mantuvieron en 200 mg durante la última semana del ensayo se mantuvieron a una dosis de 200 mg en la última semana del ensayo, mientras que los que mostraron tolerancia pero falta de respuesta o respuesta parcial se cambiaron a una dosis de 400 mg para la última semana. De los 30 sujetos del ensayo, 3 recibieron una dosis máxima de 100 mg, 9 recibieron una dosis máxima de 200 mg y los 18 restantes recibieron una dosis máxima de 400 mg.
Si bien este estudio no se dirigió específicamente a los síntomas del trastorno de conducta, dos sujetos del estudio cumplieron con los criterios de comportamiento para el trastorno de conducta, con una puntuación de 2 o 3 en al menos dos de los 14 ítems 27-40 de la escala de Vanderbilt, que evalúan los síntomas del trastorno de conducta. Uno de estos dos sujetos no completó el estudio. El otro mostró una mejora en sus síntomas de trastorno de conducta según los ítems 27 a 40 de Vanderbilt, que disminuyeron de 16 a 12 entre las semanas 1 y 5.
Ejemplo 4. Tratamiento con fasoracetam monohidrato (NFC-1) de pacientes con TDAH con CNV en los genes de la red mGluR e impacto en los síntomas obsesivos compulsivos
Entre los 30 sujetos con TDAH evaluados en el ensayo clínico de fase Ib de etiqueta abierta descrito en el Ejemplo 3, ocho tenían síntomas de trastorno obsesivo compulsivo (TOC). Uno de los sujetos con tics también tenía síntomas de TOC. En los ocho sujetos, los síntomas del TOC mejoraron durante la terapia con NFC-1.
Un sujeto con TOC también tenía antecedentes de rascarse las orejas (es decir, dermatilomanía), lo que provocó una úlcera sangrante. La úlcera sangrante se curó durante la terapia con NFC-1, lo que indica que los síntomas de dermatilomanía del sujeto se habían reducido durante la terapia con NFC-1.
Ejemplo 5. Estudio de fenotipos asociados con las CNV de la red mGluR
Un total de 1.000 pacientes con TDAH de entre 6 y 17 años se inscribieron en un ensayo para considerar los fenotipos que pueden estar asociados con las CNV en los genes de la red mGluR de Nivel 1 o 2. Los sitios de estudio recolectaron saliva para una muestra de ADN. A continuación, cada muestra de ADN se sometió a extracción de ADN, secuenciación genética y biobanco de ADN.
Los resultados de la secuenciación genética junto con el historial médico se utilizaron para evaluar el genotipo (basado en la secuenciación genética) y el fenotipo (basado en entrevistas realizadas por un médico con el(los) padre(s)/tutor(es) del sujeto. Los sujetos tenían TDAH según lo definido por el Manual diagnóstico y estadístico de trastornos mentales, 5a edición (DSM-V).
Un solo médico planteó una serie de preguntas relacionadas con posibles fenotipos conductuales o de salud a los padres o tutores legales de los sujetos. Para cada fenotipo individual, el padre/tutor se preguntó: "¿Es esta una preocupación actual?" y se obtuvo una respuesta Sí o No. El médico determinó la frecuencia de las respuestas Sí y No para generar datos fenotípicos.
El estudio encontró que la prevalencia del control de la ira como una preocupación actual para los padres era del 58,9 % en sujetos con TDAH con un gen CNV de la red mGluR de Nivel 1 o 2, pero solo del 47,4 % en sujetos con TDAH sin dicho gen CNV de la red mGluR. Esta diferencia fue estadísticamente significativa (razón de posibilidades de 1,59, P = 0,003). Esta razón de probabilidades de más de 1 implica una mayor prevalencia de preocupaciones actuales sobre el control de la ira en los padres de sujetos con TDAH que tenían una CNV del gen de la red mGluR de Nivel 1 o 2 en comparación con aquellos sin tal CNV.
La prevalencia del comportamiento disruptivo como una preocupación actual para los padres fue del 57,1 % en sujetos con TDAH con un gen CNV de la red mGluR de Nivel 1 o 2 y del 43,9 % en sujetos con TDAH sin tal gen CNV de la red mGluR. Esta diferencia también fue estadísticamente significativa (razón de posibilidades de 1,70, P < 0,001), lo que indica una mayor prevalencia de preocupaciones actuales sobre el comportamiento disruptivo en los padres de sujetos con TDAH que también tenían una mutación del gen de la red mGluR en comparación con aquellos sin una mutación.
Ejemplo 6: Copiar la variación numérica en los genes de la red mGluR en sujetos con TDAH con trastornos comórbidos
Las muestras de 2707 sujetos pediátricos con TDAH conocido (edad media de unos 10-10,5 años) se genotiparon en 550/610 Chips de Illumina para determinar si tienen una o más CNV en genes de Nivel 1 o Nivel 2. Los 2707 sujetos incluyeron 759 mujeres y 1778 hombres de etnia afroamericana o blanca (1063 y 1483, respectivamente). 430 de los 2707 sujetos (16,9 %) tenía al menos una CNV en un gen mGluR de Nivel 1 o Nivel 2.
También se verificaron los registros de 2707 sujetos para determinar si tenían diagnósticos comórbidos de acuerdo con la Clasificación Internacional de Enfermedades de la Organización Mundial de la Salud, Novena Edición (ICD-9). De los 2707 sujetos, 1902 (aproximadamente el 70 %) tenía comorbilidades, mientras que 805 no las tenía. De esos 1902 sujetos con comorbilidades, aproximadamente el 30 % tenía más de una comorbilidad y aproximadamente el 20 % tenía dos o más, mientras que porcentajes más pequeños tenían un mayor número de comorbilidades.
Las comorbilidades más prevalentes, cada una de las cuales ocurre en más de 100 de los sujetos, se enumeran en la Tabla 4. La tabla enumera las comorbilidades por código ICD-9 y proporciona el número de casos entre los 2707 sujetos (columna titulada "N") y nombre para cada condición o trastorno comórbido.
Tabla 4
(continuación)
Las comorbilidades de la Tabla 4 tienden a agruparse en unos pocos grupos diferentes: trastornos relacionados con la ansiedad, la depresión o el estado de ánimo; trastornos del desarrollo prevalentes; trastornos del desarrollo menos prevalentes; y autismo y trastornos relacionados.
Los datos del genotipo y los datos de comorbilidad se combinaron a continuación para determinar cuántos de los sujetos con CNV en los genes de la red mGluR de Nivel 1 o 2 también tenían comorbilidades. Se encontró que 316 de los sujetos con tal CNV también tenían al menos una comorbilidad (alrededor del 18 % de los sujetos positivos a CNV o alrededor del 12 % del total de sujetos) mientras que 114 de los sujetos sin una red de nivel 1 o 2 mGluR gen CNV tenía al menos una comorbilidad (aproximadamente el 15 % de los sujetos CNV negativos o aproximadamente el 4 % del total de sujetos). Esta diferencia mostró un valor de P de 0,118. Por tanto, las comorbilidades tendían a ser más frecuentes en los sujetos con CNV positiva que en los sujetos con CNV negativa en general. Cuando solo se consideran los sujetos que se identifican como de etnia blanca, hubo una correlación muy significativa entre las CNV de mGluR y las comorbilidades del TDAH. Específicamente, 218 de 1483 sujetos tenían al menos una CNV en un gen de la red mGluR de Nivel 1 o 2 y, de esos 218 sujetos, 169 también tenían una comorbilidad, mientras que 49 no la tenían. Esa diferencia mostró un valor de P de 0,004.
Claims (19)
1. Fasoracetam para su uso en un procedimiento de tratamiento del trastorno de conducta en un sujeto que comprende administrar una cantidad efectiva de fasoracetam a un sujeto que tiene al menos una variación en el número de copias (CNV) en un gen de la red del receptor metabotrópico de glutamato (mGluR).
2. Fasoracetam para el uso de la reivindicación 1, en el que los resultados de un cribado genético determinan si un sujeto tiene al menos una CNV en un gen de la red mGluR.
3. Fasoracetam para el uso de la reivindicación 1 o 2, donde la CNV es una eliminación o duplicación.
4. Fasoracetam para el uso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que fasoracetam es fasoracetam monohidrato (NS-105 o NFC-1).
5. Fasoracetam para el uso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el fasoracetam se administra a una dosis de 50-400 mg, 100-400 mg o 200-400 mg, y en el que la dosis se administra una, dos o tres veces al día.
6. Fasoracetam para el uso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el sujeto tratado tiene un trastorno de personalidad antisocial.
7. Fasoracetam para el uso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el sujeto tiene entre 5 y 17 años, 5 y 8, 8 y 17, 8 y 12, 12 y 18, 13 y 18, o 12 y 17.
8. Fasoracetam para el uso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que fasoracetam se administra en combinación con otra terapia farmacéutica o no farmacéutica.
9. Fasoracetam para el uso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el fasoracetam se administra en combinación con un agente antipsicótico.
10. Fasoracetam para el uso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde los síntomas de falta de atención, hiperactividad y/o impulsividad se reducen en el sujeto después de al menos 1 semana, tal como al menos 2 semanas, al menos 3 semanas, o al menos 4 semanas de tratamiento con fasoracetam.
11. Fasoracetam para el uso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde los síntomas de agresión o comportamiento antisocial se reducen en el sujeto después de al menos 1 semana, tal como al menos 2 semanas, al menos 3 semanas, o al menos 4 semanas de tratamiento con fasoracetam.
12. Fasoracetam para el uso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el sujeto presenta uno o más de los siguientes cambios fenotípicos después de al menos 1 semana, tal como al menos 2 semanas, al menos 3 semanas o al menos 4 semanas de tratamiento con fasoracetam:
(a) el sujeto tiene dificultad para controlar la ira y los síntomas de control de la ira mejoran;
(b) el sujeto tiene conductas disruptivas y las conductas disruptivas se reducen;
(c) la CGI-I del sujeto se reduce en al menos 1 o en al menos 2; la puntuación de CGI-I del sujeto después de una, dos, tres o cuatro semanas de tratamiento es 1 o 2;
(d) la puntuación CGI-S del sujeto después de una, dos, tres o cuatro semanas de tratamiento es 1; la puntuación de la escala de calificación de TDAH del sujeto se reduce al menos en un 25 %, como al menos un 30 %, por lo menos un 35 % o al menos un 40 %;
(e) el sujeto tiene síntomas de falta de atención y dichos síntomas de falta de atención se reducen;
(f) el sujeto tiene síntomas de hiperactividad y los síntomas de hiperactividad se reducen;
(g) el sujeto tiene síntomas de impulsividad y los síntomas de impulsividad se reducen;
(h) el sujeto tiene síntomas de TND, como ira e irritabilidad, discusión y desafío, y/o la vengatividad y los síntomas del TND se reducen;
(i) el sujeto tiene síntomas de ansiedad y los síntomas de ansiedad se reducen;
(j) el sujeto tiene síntomas del síndrome de Tourette y los síntomas del síndrome de Tourette se reducen;
(k) el sujeto tiene síntomas de autismo y los síntomas de autismo se reducen; y
(l) el sujeto tiene síntomas de trastorno del movimiento y se reducen los síntomas del trastorno del movimiento.
13. Un procedimiento para el diagnóstico del trastorno de conducta en un sujeto, que comprende:
(a) aislar una muestra que comprende ácido nucleico de un sujeto,
(b) analizar la muestra para detectar la presencia de una variación en el número de copias (CNV) en al menos un gen de la red de receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR), y
(c) diagnosticar el trastorno de conducta si el sujeto tiene al menos una CNV en un gen de la red mGluR.
14. El procedimiento de la reivindicación 13, donde el procedimiento comprende detectar CNV en genes de la red mGluR sometiendo la muestra a un cribado que evalúa CNV en al menos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 genes de la red mGluR.
15. El procedimiento de la reivindicación 14, en el que las CNV en los genes de la red mGluR se determinan sometiendo la muestra a un cribado que evalúa las CNV en al menos 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70 o todos los genes de la red mGluR de Nivel 1.
16. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 13-15, en el que las CNV en los genes de la red mGluR se determinan sometiendo la muestra a un cribado que evalúa las CNV en al menos 50, al menos 100, al menos 150, al menos 175 o todos de genes de la red mGluR de nivel 2.
17. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, donde las CNV en los genes de la red mGluR se determinan sometiendo la muestra a un cribado que evalúa las CNV en al menos 50, al menos 100, al menos 200, al menos 300, al menos 400, al menos 500, o todos los genes de la red mGluR de Nivel 3.
18. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 13-17, donde el procedimiento comprende detectar CNV en genes de la red mGluR sometiendo la muestra a un análisis que evalúa CNV en al menos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70 o todos los genes de la red mGluR de Nivel 1; y al menos 50, al menos 100, al menos 150, al menos 175 o todos los genes de la red mGluR de Nivel 2; y al menos 50, al menos 100, al menos 200, al menos 300, al menos 400, al menos 500 o todos los genes de la red mGluR de Nivel 3.
19. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 13-18, donde el sujeto tiene un trastorno de conducta, así como también uno o más de TDAH, trastorno negativista desafiante (TND), trastorno de ansiedad, síndrome de Tourette, fobia o depresión.
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