JP2022078104A - 不安障害の診断及び治療方法 - Google Patents

Abstract

【課題】不安障害の診断及び治療を行うための方法及び治療を提供する。【解決手段】対象における不安障害を治療するための医薬であって、有効量のファソラセタムを含み、ファソラセタムが、５０－４００ｍｇの用量で投与され、前記用量が、１日１回、２回又は３回投与され、それにより、不安障害を治療する、医薬である。前記対象が、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化を有する、前記医薬である。【選択図】なし

Description

関連出願とのクロスリファレンス
本願は、２０１５年９月８日に各々出願した米国特許仮出願第６２／２１５６２８号、同第６２／２１５６３３号、同第６２／２１５６３６号及び同第６２／２１５６７３号という４米国特許仮出願の優先権を主張するものであり、前記米国特許仮出願の各々は、その全内容が本明細書に参照により援用される。

本願は、代謝型グルタメート受容体（ｍＧｌｕＲ）の非選択的アクチベーターでの不安障害の治療に、並びに一又は複数のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子に、例えば、コピー数バリエーション（ＣＮＶ）などの遺伝子変化を有する対象における不安障害の診断及び治療に関する。

不安は、過度の不合理な恐れ及び畏怖を特徴とする一群の障害である。不安障害は、パニック障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、社会不安障害／社会恐怖症、分離不安障害、恐怖症、及び全般性不安障害を含む。

不安障害は、多くの場合、少なくとも６カ月の継続期間を有することにより分類される。ストレスの溜まる出来事により誘発される恐怖感及びストレスは、治療しなければ、時が経つにつれて不安障害に発展し得る。

不安障害には毎年おおよそ４千万のアメリカ人が罹患しており、この人数は人口の約１８％に相当する（National Institutes of Health (2009): Anxiety Disorders, Publication No. 09 3879を参照されたい）。多くの患者において、不安障害は、他の精神若しくは肉体的疾患と共に、又はアルコール若しくは他の物質の乱用と共に起こる。パニック障害等の不安障害は、患者が毎日の状況に対して家に引きこもるようになるような強い恐れを抱くことから、日常生活に支障をきたすようになり得る。

不安障害に起因して、過度の心配及び緊張が生じることもあり、この心配及び緊張が、睡眠及び集中を妨げ、頭痛、悪心、つかえ感及びもうろう状態等の身体症状をもたらす。不安障害は、単純な日常の作業の遂行困難をもたらすこともあり、多くの場合、物質乱用又はうつ病を伴う。

現在、不安障害は、患者の病歴を使用して診断することができ、これは、様々な評価尺度を含み得る（Ebell MH (2008) Am Fam Physician. 78(4):501-502）。小児不安評価尺度（ＰＡＲＳ）等の標準的な尺度を使用して、小児不安の治療応答及び寛解の有効性を評価することができ、前記ＰＡＲＳは、全般性不安障害、社会恐怖症及び分離不安障害の治療の評価に使用されている症状重症度及び関連障害についての有効な臨床医評価基準である（Caporino NE (2013) J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 52(1): 57-67を参照されたい）。小児患者において使用することができる関連又は併存状態についての評価尺度としては、児童用抑うつ評価尺度及び小児版エール・ブラウン脅迫尺度が挙げられる。

不安障害を有する人は、薬物及び／又は心理療法で治療され得る。しかし、不安障害を治療するための薬物、例えば、抗うつ薬、抗不安薬及びベータ遮断薬は、一部の身体症状をコントロールするのに役立ち得るが、障害を治癒させることはできない。

抗うつ薬は、作用発現まで時間がかかるので、患者は、症状が改善し始めるまで自発的に薬物を継続しなければならない。

ベンゾジアゼピンは、迅速に作用することができる抗不安薬であるが、多くの場合、患者は、これらの薬物に対する耐性を獲得し、効果が見られるまで投薬を漸増する必要がある。ベータ遮断薬は、不安の身体症状を多少軽減することができ、不安を生じさせる活動を行うことになることが判っている患者には役立ち得るが、根底にある不安障害には必ずしも影響を与えない。高い不安障害有病率及び現行の薬物療法の限界のため、新たな治療選択肢が必要とされている。

精密医療又は個別化医療は、個体変動を考慮に入れる予防及び治療戦略に関する概念である。最近、精密医療に基づく臨床治験が完了し、代謝型グルタメート受容体（ｍＧｌｕＲ）ネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化を有する対象におけるＡＤＨＤの治療成功が報告された。その研究では、ｍＧｌｕＲの全クラスに対する非選択的アクチベーターであるとインビトロで証明されているファソラセタム（ＮＦＣ－１）（Hirouchi M等 (2000) European Journal of Pharmacology 387:9-17を参照されたい）を用いて、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の遺伝子変化を有する対象の治療に成功した。本発明者らは、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の遺伝子変化を特徴とする患者を含む、不安障害の患者も、ＮＦＣ－１等の非選択的ｍＧｌｕＲアクチベーターでの治療による恩恵を受けることができることを本明細書に記載する。

本発明者らは、不安障害と診断された９００を超える患者の遺伝子型を研究し、これらの患者が、恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）又はうつ病と診断された患者より有意に高頻度で一又は複数の代謝型グルタメート受容体（ｍＧｌｕＲ）ネットワーク遺伝子の遺伝子変化を有すること見いだした。ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の遺伝子変化の頻度はまた、この不安集団でのほうが、他の神経心理学的障害を有さないコントロール集団での頻度より実質的に高かった。

したがって、対象における不安障害を治療する方法であって、代謝型グルタメート受容体（ｍＧｌｕＲ）の非選択的アクチベーターの有効量を対象に投与することによって不安障害を治療することを含む方法を本明細書において提供する。一部の実施態様では、対象は、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化、例えば、コピー数バリエーション（ＣＮＶ）を有する。

一部の実施態様では、対象における不安障害を治療する方法であって、代謝型グルタメート受容体（ｍＧｌｕＲ）の非選択的アクチベーターの有効量を、不安の一症状と、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化とを有する対象に投与することによって不安障害を治療することを含む方法を提供する。別の実施態様では、対象における不安障害を治療する方法であって、代謝型グルタメート受容体（ｍＧｌｕＲ）の非選択的アクチベーターの有効量を、不安の一症状を有する対象に投与することによって不安障害を治療することを含む方法を本明細書において提供する。症状は、恐れ及び不安を含むがこれらに限定されない、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、第５版（ＤＳＭ－５ ２０１３）に提供されているものを含む、当業者に公知のいずれの症状であってもよい。

不安障害を治療する方法であって、代謝型グルタメート受容体（ｍＧｌｕＲ）の非選択的アクチベーターの有効量を、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化、例えば、ＣＮＶを有する対象に投与することによって不安障害を治療することを含む方法も提供する。対象がｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶを有する一部の実施態様では、ＣＮＶは、重複又は欠失である。

対象における不安障害を治療する方法であって、対象がｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の遺伝子変化を有するかどうかを判定する遺伝子スクリーニングからの結果を得ること、及び前記結果が、前記対象がｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化を有することを示した場合、ｍＧｌｕＲの非選択的アクチベーターの有効量を投与することにより前記対象を治療することを含む方法も提供する。

上記方法の一部の実施態様では、ｍＧｌｕＲの非選択的アクチベーターは、ファソラセタム、例えば、ファソラセタム一水和物（ＮＳ－１０５又はＮＦＣ－１）である。一部の実施態様では、ファソラセタムは、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、又は４００ｍｇの用量で投与され、前記用量は、１日１回、２回又は３回投与される。一部の実施態様では、ファソラセタムは、５０－４００ｍｇ、１００－４００ｍｇ、又は２００－４００ｍｇの用量で投与され、１日１回、２回又は３回投与される。一部の実施態様では、ファソラセタムは、２００－４００ｍｇ、例えば、２００ｍｇ、３００ｍｇ又は４００ｍｇの用量で投与され、１日２回投与される。

一部の実施態様では、方法は、スクリーニングの結果を考慮して、対象がｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の遺伝子変化、例えば、ＣＮＶを有するかどうかを判定することを含む。上記方法の一部の実施態様では、対象は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶを有する。一部の実施態様では、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶは、対象から核酸含有試料を得ること、及び少なくとも５、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０又は全てのＴｉｅｒ１ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶを評価するスクリーニングに前記試料を付すことにより判定される。一部の実施態様では、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶは、対象から核酸含有試料を得ること、及び少なくとも５０、少なくとも１００、少なくとも１５０、少なくとも１７５又は全てのＴｉｅｒ２ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶを評価するスクリーニングに前記試料を付すことにより判定される。一部の実施態様では、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶは、対象から核酸試料を得ること、及び少なくとも５０、少なくとも１００、少なくとも２００、少なくとも３００、少なくとも４００、少なくとも５００又は全てのＴｉｅｒ３ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶを評価するスクリーニングに前記試料を付すことにより判定される。一部の実施態様では、スクリーニングは、ＧＲＭ１、ＧＲＭ２、ＧＲＭ３、ＧＲＭ４、ＧＲＭ５、ＧＲＭ６、ＧＲＭ７又はＧＲＭ８のうちの一又は複数のＣＮＶを評価しない。ある特定の態様では、対象は、ＧＲＭ１、ＧＲＭ２、ＧＲＭ３、ＧＲＭ４、ＧＲＭ５、ＧＲＭ６、ＧＲＭ７又はＧＲＭ８のうちの一又は複数のＣＮＶを有さない。

上記方法の一部の実施態様では、不安障害は、全般性不安障害、恐怖症、社会不安障害、社会恐怖症、パニック障害、パニック発作、心的外傷後ストレス障害、分離不安障害、選択的緘黙症、広場恐怖症、又は物質／薬物により誘導される若しくは別の医学的状態に起因する不安障害のうちの一又は複数である。一部の実施態様では、方法は、対象における不安障害の、少なくとも１の症状、例えば、恐れ、不安、分離不安、及び／又はパニック発作（例えば、発作の頻度及び重症度）を低減させる。一部の実施態様では、方法は、他の行動症状、例えば、不注意、多動性及び／又は衝動性を低減させる。一部の実施態様では、方法は、例えば、投与中又は投与後の症状、例えば、恐れ、不安、分離不安、パニック発作及びそれらの頻度又は重症度、並びに不注意、多動性及び／又は衝動性を評価して、対象におけるそれらの症状のうちの一又は複数が低減されたかどうかを判定することも含む。一部の方法では、そのような評価を小児不安評価尺度（ＰＡＲＳ）に基づいて行うことができる。一部の実施態様では、方法は、投与中又は投与後の対象の重症度又は改善についての臨床全般印象を得ることをさらに含む。一部の実施態様では、方法は、対象の臨床全般改善スコアを改善することができる。

一部の実施態様では、対象は、小児又は青年対象、例えば、年齢が５歳から１７歳の間、５歳から８歳の間、８歳から１７歳の間、１２歳から１８歳の間、１３歳から１８歳の間、又は１２歳から１７歳の間の小児又は青年対象である。他の実施態様では、対象は、成人である。一部の実施態様では、対象は、不安の症状を少なくとも６カ月にわたって経験しており、その一方で他の実施態様では、不安症状の持続期間が６カ月未満であるにもかかわらず、対象は、不安障害と診断されている。

上記方法の一部の実施態様では、ｍＧｌｕＲの非選択的アクチベーターは、別の薬物療法又は非薬物療法と組み合わせて投与される。一部の実施態様では、非薬物療法は、脳刺激、例えば、迷走神経刺激、反復経頭蓋磁気刺激、磁気痙攣療法、又は脳深部刺激を含む。一部の実施態様では、アクチベーターは、抗不安剤、例えば、ベンゾジアゼピン、抗うつ薬、プレガバリン又はベータ遮断薬と組み合わせて投与される。

対象において不安障害を診断するための方法であって、対象から核酸含有試料を単離すること、少なくとも１のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の遺伝子変化の有無について前記試料を分析すること、及び前記対象がｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化を有した場合、不安障害を診断することを含む方法も本明細書で提供する。対象において不安障害を診断するための方法であって、対象から核酸含有試料を単離すること、前記試料から核酸を単離すること、少なくとも１のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の遺伝子変化の有無について前記核酸を分析すること、及び前記対象がｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化を有した場合、不安障害を診断することを含む方法も提供する。対象を、不安障害を有すると同定するための方法であって、患者から試料を得ること、前記試料から核酸を任意選択的に単離すること、前記核酸を任意選択的に増幅すること、及び少なくとも１のｍＧｌｕＲネットワークの遺伝子変化、例えば、ＣＮＶの有無について前記試料中の前記核酸を分析することを含み、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化、例えば、ＣＮＶが検出された場合、前記対象が不安障害を有すると同定される、方法も提供する。本発明は、対象において不安障害を診断するための方法であって、約一又は複数のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子についての遺伝子情報を分析すること、前記対象の情報を、不安障害を有さないコントロール対象と比較すること、及び前記遺伝子情報が、前記対象がｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化を有することを示唆した場合、不安障害を診断することを含む方法も提供する。

対象における不安障害の診断を確証する方法であって、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の遺伝子変化を検出すること又は分析することを含まない方法により不安障害と診断された対象から核酸含有試料を得ること、前記試料中の核酸を任意選択的に増幅すること、及び前記対象が、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化、例えば、ＣＮＶを有するかどうかを判定すること、及び前記対象がｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化を有した場合、不安障害の診断を確証することを含む方法も、本明細書において提供する。

上記方法のいずれにおいても、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化の有無についての分析は、マイクロアレイ、全ゲノム配列決定、エクソーム配列決定、標的配列決定、ＦＩＳＨ、比較ゲノムハイブリダイゼーション、ゲノムマッピング、又は次世代配列決定、サンガー配列決定、ＰＣＲ若しくはＴａｑＭａｎ技術を使用する他の方法を含み得る。

一部の実施態様では、対象は、１、２、又はそれを超えるｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶを有する。一部の実施態様では、方法は、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９又は１０のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶを評価するスクリーニングに試料を付すことによりｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶを検出することを含む。一部の実施態様では、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶは、少なくとも５、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０又は全てのＴｉｅｒ１ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶを評価するスクリーニングに試料を付すことにより判定される。一部の実施態様では、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶは、少なくとも５０、少なくとも１００、少なくとも１５０、少なくとも１７５又は全てのＴｉｅｒ２ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶを評価するスクリーニングに試料を付すことにより判定される。一部の実施態様では、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶは、少なくとも５０、少なくとも１００、少なくとも２００、少なくとも３００、少なくとも４００、少なくとも５００又は全てのＴｉｅｒ３ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶを評価するスクリーニングに試料を付すことにより判定される。

上記方法の一部の実施態様では、不安障害は、全般性不安障害、恐怖症、社会不安障害、社会恐怖症、パニック障害、パニック発作、心的外傷後ストレス障害、分離不安障害、選択的緘黙症、広場恐怖症、又は物質／薬物により誘導される若しくは別の医学的状態に起因する不安障害のうちの一又は複数である。一部の実施態様では、対象は、小児又は青年対象、例えば、年齢が５歳から１７歳の間、年齢が５歳から８歳の間、年齢が８歳から１７歳の間、年齢が８歳から１２歳の間、年齢が１２歳から１８歳の間、年齢が１３歳から１８歳の間、又は１２歳から１７歳の間の対象である。他の実施態様では、対象は、成人対象である。一部の実施態様では、対象は、少なくとも６カ月にわたって不安の症状を経験している。

一部の実施態様では、少なくとも１のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子遺伝子変化の有無を判定するためのスクリーニング方法は、マイクロアレイ、全ゲノム配列決定、エクソーム配列決定、標的配列決定、ＦＩＳＨ、比較ゲノムハイブリダイゼーション、ゲノムマッピング、又は次世代配列決定、サンガー配列決定、ＰＣＲ若しくはＴａｑＭａｎ技術を使用する他の方法を含む。

一部の実施態様では、対象は、ＧＲＭ１、ＧＲＭ２、ＧＲＭ３、ＧＲＭ４、ＧＲＭ５、ＧＲＭ６、ＧＲＭ７及びＧＲＭ８のうちの一又は複数の遺伝子変化又はＣＮＶについて評価されない。一部の実施態様では、対象は、ＧＲＭ１、ＧＲＭ２、ＧＲＭ３、ＧＲＭ４、ＧＲＭ５、ＧＲＭ６、ＧＲＭ７及びＧＲＭ８のうちの一又は複数のＣＮＶを有さない。一部の実施態様では、対象は、ＧＲＭ１、ＧＲＭ２、ＧＲＭ３、ＧＲＭ４、ＧＲＭ５、ＧＲＭ６、ＧＲＭ７及びＧＲＭ８のいずれについてもＣＮＶを有さない。

この「発明の概要」の上述の段落、「特許請求の範囲」又は「発明を実施するための形態」に記載の方法及び実施態様のいずれにおいても、対象は、不安障害、並びに一又は複数の併存状態、例えば、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、反抗挑戦性障害（ＯＤＤ）、素行障害、トゥレット症候群、恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）、怒りの制御困難、破壊行動症状、自傷性皮膚症、発達障害、運動障害、気分障害若しくはうつ病を有し得る。他の場合、対象は、ＡＤＨＤ、ＯＤＤ、素行障害、トゥレット症候群、恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）、怒りの制御困難、破壊行動症状、自傷性皮膚症、発達障害、運動障害、気分障害及びうつ病のうちの一又は複数を有さない。さらに他の場合、対象は、ＡＤＨＤ、ＯＤＤ、素行障害、トゥレット症候群、恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）、怒りの制御困難、破壊行動症状、自傷性皮膚症、発達障害、気分障害、運動障害及びうつ病のいずれも有さない。一部の実施態様では、不安対象は、ＯＣＤ、恐怖症及びうつ病を有さない。

本明細書に記載の方法及び実施態様のいずれにおいても、対象における不注意、多動性及び／又は衝動性の症状が低減され得る。例えば、これらの症状は、アクチベーターでの１週間の治療後、例えば、２週間の治療後、３週間の治療後、又は４週間の治療後に緩和され得る。

一部の実施態様では、対象は、ＡＤＨＤの併存症状を有し、場合によっては、方法は、ＡＤＨＤ症状を低減させる。一部の実施態様では、対象は、ＯＣＤを有し、場合によっては、方法は、ＯＣＤ症状を低減させる。場合によっては、対象は、過剰な皮膚むしり等の、自傷性皮膚症の併存症状を有し、方法は、それらの症状を低減させる。一部の実施態様では、対象は、一又は複数の併存発達障害を有し、場合によっては、方法は、発達障害に関係する症状の重症度を低下させる。例えば、これらの症状は、アクチベーターでの１週間の治療後、例えば、２週間の治療後、３週間の治療後、又は４週間の治療後に緩和され得る。

一部の実施態様では、対象は、アクチベーターでの少なくとも１、２、３又は４週間の治療後に症状に関する以下の変化のうちの一又は複数を有し得る：（ａ）対象は、怒り制御の症状を有し、それらの怒り制御症状が低減される；（ｂ）対象は、破壊行動の症状を有し、それらの破壊行動症状が低減される；（ｃ）対象のＣＧＩ－Ｉが、少なくとも１又は少なくとも２低下される；（ｄ）１、２、３又は４週間の治療後の対象のＣＧＩ－Ｉスコアは、１又は２である；（ｅ）１、２、３又は４週間の治療後の対象のＣＧＩ－Ｓスコアは、１である；（ｆ）対象は、ＡＤＨＤを有し、対象のＡＤＨＤ評価尺度スコアが、少なくとも２５％、例えば、少なくとも３０％、少なくとも３５％又は少なくとも４０％低下される；（ｇ）対象は、不注意の症状を有し、それらの不注意症状が低減される；（ｈ）対象は、多動性の症状を有し、それらの多動性症状が低減される；（ｉ）対象は、衝動性の症状を有し、それらの衝動性症状が低減される；（ｊ）対象は、ＯＤＤの症状、例えば、怒り及び易怒性、口論及び反抗的態度、及び／又は執念深さを有し、それらのＯＤＤ症状が低減される；（ｋ）対象は、素行障害の症状を有し、それらの素行障害症状が低減される；（ｌ）対象は、運動障害を有し、その関連症状が低減される；（ｍ）対象は、ＯＣＤの症状を有し、それらのＯＣＤ症状が低減される；（ｎ）対象は、自閉症の症状を有し、それらの自閉症症状が低減される；並びに（ｏ）対象は、トゥレット症候群の症状を有し、それらのトゥレット症候群症状が低減される。本明細書に記載の方法及び実施態様のいずれにおいても、対象は、臨床医により該対象が物事を行うことにより多くの興味を持っている及び／又は社会的に積極的になると指摘された場合、治療され得る。

一実施態様では、ｍＧｌｕＲ関連障害を診断するための方法であって、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化が検出された場合、対象がｍＧｌｕＲ関連障害と診断される、方法を提供する。

ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の遺伝子変化を評価するために計画したジェノタイピング研究に含めた不安、うつ病、強迫性障害（ＯＣＤ）及び恐怖症患者からの試料数を示す図である。完全に遺伝子型が同定された患者試料のみがこのデータ分析に含まれている。 Ｔｉｅｒ１遺伝子セットに含まれるｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子を示す図である。これらの遺伝子は、生体分子相互作用ネットワークをハイスループットデータと統合するための（Shannon P (2003) Genome Research 13:2498-2504に記載の）ソフトウェアであるＣｙｔｏｓｃａｐｅ Ｈｕｍａｎ Ｉｎｔｅｒａｃｔｏｍｅに基づき、ｍＧｌｕＲ遺伝子（ＧＲＭ１－８）とのタンパク質間相互作用度２を有する。Ｔｉｅｒ１遺伝子セットは７６の遺伝子を含む。Ｔｉｅｒ１内の各遺伝子についての正確な座位は、Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅバージョン１８（ｈｇ１８）とＨｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅバージョン１９（ｈｇ１９）の両方に収載されている。加えて、ｈｇ１９には正確な遺伝子座位＋５００キロベース（すなわち、目的の遺伝子の５００キロベース前から５００キロベース後までの範囲）が収載されている。最初の一塩基多型（ＳｔａｒｔＳＮＰ）（すなわち、目的の遺伝子の５００キロベース前に位置するＳＮＰ）及びＥｎｄＳＮＰ（すなわち、目的の遺伝子の５００キロベース後に位置するＳＮＰ）も収載されている。ｍＧｌｕＲの遺伝子自体は「ＧＲＭ」と記されている。拡張領域（すなわち、５００ｋｇ上流及び下流）は、調節エレメントを担持することが多く、ＣＮＶによる影響を受けた場合、遺伝子発現に対して同じ影響を及ぼし、その遺伝子配列自体に存在するＣＮＶとして機能し得る。 Ｔｉｅｒ２遺伝子セットに含まれるｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子を示す図である。これらの遺伝子は、Ｃｙｔｏｓｃａｐｅ Ｈｕｍａｎ Ｉｎｔｅｒａｃｔｏｍに基づき、ｍＧｌｕＲ遺伝子（ＧＲＭ１－８）とのタンパク質間相互作用度２を有するが、Ｔｉｅｒ１からの遺伝子を含まない。Ｔｉｅｒ２遺伝子セットは１９７の遺伝子を含む。Ｔｉｅｒ２の各遺伝子についての正確な座位は、Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅバージョン１８（ｈｇ１８）とＨｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅバージョン１９（ｈｇ１９）の両方に収載されている。加えて、ｈｇ１９には正確な遺伝子座位＋５００キロベース（すなわち、目的の遺伝子の５００キロベース前から５００キロベース後までの範囲）が収載されている。最初の一塩基多型（ＳｔａｒｔＳＮＰ）（すなわち、目的の遺伝子の５００キロベース前に位置するＳＮＰ）及びＥｎｄＳＮＰ（すなわち、目的の遺伝子の５００キロベース後に位置するＳＮＰ）もｈｇ１９に収載されている。 Ｔｉｅｒ３遺伝子セット内の遺伝子を示す図である。Ｃｙｔｏｓｃａｐｅ Ｈｕｍａｎ Ｉｎｔｅｒａｃｔｏｍに基づき、ｍＧｌｕＲ遺伝子とのタンパク質間相互作用度２で検索して片割れの遺伝子がある遺伝子を含む。Ｔｉｅｒ１及び２に含まれる遺伝子は、Ｔｉｅｒ３から除外される。Ｔｉｅｒ３遺伝子セットは５９９の遺伝子を含む。Ｔｉｅｒ３の各遺伝子についての正確な座位は、Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅバージョン１８（ｈｇ１８）とＨｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅバージョン１９（ｈｇ１９）の両方に収載されている。加えて、ｈｇ１９には正確な遺伝子座位＋５００キロベース（すなわち、目的の遺伝子の５００キロベース前から５００キロベース後までの範囲）が収載されている。ＳｔａｒｔＳＮＰ（すなわち、目的の遺伝子の５００キロベース前に位置するＳＮＰ）及びＥｎｄＳＮＰ（すなわち、目的の遺伝子の５００キロベース後に位置するＳＮＰ）もｈｇ１９に収載されている。 完全に遺伝子型が同定された９２５の不安患者、完全に遺伝子型が同定された９５のうつ病患者、完全に遺伝子型が同定された１５０のＯＣＤ患者、及び完全に遺伝子型が同定された５５の恐怖症患者からの試料中のＴｉｅｒ遺伝子（ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子）を含むコピー数バリエーション（ＣＮＶ）コールの数を示す図である。数名の患者は、Ｔｉｅｒ遺伝子にｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子を含む１を超えるＣＮＶコールを有したことに留意されたい。 Ｔｉｅｒ１、Ｔｉｅｒ１＋２、又はＴｉｅｒ１＋２＋３ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子セット内にＣＮＶを有した、完全に遺伝子型が同定された不安、うつ病、ＯＣＤ又は恐怖症患者の百分率を示す図である。

Ｉ．定義
「ｍＧｌｕＲ」又は代謝型グルタメート受容体は、ｍＧｌｕＲ１、ｍＧｌｕＲ２、ｍＧｌｕＲ３、ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ５、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７及びｍＧｌｕＲ８という名の、神経組織において発現される８のグルタメート受容体のうちの１を指す。それらの遺伝子は、ＧＲＭ１からＧＭＲＭ８と略記される。ｍＧｌｕＲタンパク質は、Ｇタンパク質共役型受容体である。それらは、典型的に３サブグループに分類され、ｍＧｌｕＲ１及びｍＧｌｕＲ５を含むグループＩ受容体は、緩徐興奮性受容体として分類される。グループＩＩは、ｍＧｌｕＲ２及びｍＧｌｕＲ３を含む。グループＩＩＩは、ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７及びｍＧｌｕＲ８を含む。グループＩＩ及びＩＩＩは、緩徐抑制性受容体として分類される。ｍＧｌｕＲは、イオンチャネル結合型グルタメート受容体であって高速興奮性受容体として分類されるイオンチャネル型ＧｌｕＲ又はｉＧｌｕＲとは区別される。

「ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子」は、本発明では、ｍＧｌｕＲｍ遺伝子ＧＲＭ１、ＧＲＭ２、ＧＲＭ３、ＧＲＭ４、ＧＲＭ５、ＧＲＭ６、ＧＲＭ７及びＧＲＭ８のみならず、本明細書の図２－４に収載されている他の遺伝子の各々並びに図２－４に収載されている遺伝子を調節するＤＮＡの領域も含む。加えて、「ｍＧｌｕＲネットワークタンパク質」は、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子によりコードされるタンパク質である。

ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子は、Ｔｉｅｒ１、Ｔｉｅｒ２及びＴｉｅｒ３という３サブセットに分類される。（図２－４を参照されたい）。図２に示されているＴｉｅｒ１ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子は、いくつかのＧＲＭ遺伝子自体はもちろん多数の他の遺伝子も含む７６の遺伝子を含む。図３に示されているＴｉｅｒ２ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子は１９７の遺伝子を含み、Ｔｉｅｒ１遺伝子を含まない。

Ｔｉｅｒ１及び２は共に「一次ｍＧｌｕＲネットワーク」に含まれる。ｍＧｌｕＲ遺伝子の「一次ネットワーク」は、合計２７６の遺伝子で、遺伝子４－Ｓｅｐ、ＬＯＣ６４２３９３及びＬＯＣ６５３０９８も含む。４－Ｓｅｐ、ＬＯＣ６４２３９３及びＬＯＣ６５３０９８遺伝子の評価は、現在の技術では困難である。それ故、それらはＴｉｅｒ１及びＴｉｅｒ２に含まれないが、本発明の遺伝子の一次ネットワークにはそれらを含める。Ｔｉｅｒ１及び２遺伝子は、Ｔｉｅｒ１遺伝子の変化が、精神障害に罹患している対象についての以前のジェノタイピング研究で立証されている点で異なる。

図４に示されているＴｉｅｒ３ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子は、Ｃｙｔｏｓｃａｐｅソフトウェア（Shannon P等 (2003) Genome Research 13:2498- 2504）により提供されるマージされたヒトインタラクトームに基づきｍＧｌｕＲネットワークの末端部にある５９９の遺伝子を含み、Ｔｉｅｒ１及びＴｉｅｒ２遺伝子を含まない。したがって、Ｔｉｅｒ３遺伝子は、「末端ｍＧｌｕＲネットワーク」の一部である。Ｔｉｅｒ３遺伝子に加えて、遺伝子ＬＯＣ２８５１４７、ＬＯＣ１４７００４及びＬＯＣ９３４４４は、「末端ｍＧｌｕＲネットワーク」に含まれるが、これらの遺伝子の遺伝子変化の評価が技術的に困難であるため、それらを本研究では評価しておらず、Ｔｉｅｒ３に含めない。

本明細書で使用される「遺伝子変化」は、例えば、変化していないＤＮＡから産生された遺伝子産物と比較して機能的に変化した遺伝子産物をもたらし得る、遺伝子のＤＮＡの、又は遺伝子を調節するＤＮＡの、任意の変化を意味する。機能的変化は、例えば、異なる発現レベル（アップレギュレーション又はダウンレギュレーション）であってもよく、又は一若しくは複数の生物活性の喪失若しくは変化であってもよい。遺伝子変化は、これらに限定されないが、コピー数バリエーション（ＣＮＶ）、本明細書では一塩基多型（ＳＮＰ）とも呼ばれる一塩基バリアント（ＳＮＶ）、フレームシフト突然変異、又は任意の他の塩基対置換、挿入及び欠失若しくは重複を含む。

「コピー数バリエーション」又は「ＣＮＶ」は、参照ゲノムと比較した場合のＤＮＡセグメントの重複又は欠失であり、前記ＤＮＡセグメントは、遺伝子（単数）、遺伝子（複数）、遺伝子のセグメント、又は遺伝子を調節するＤＮＡ領域を包含する。一部の実施態様では、ＣＮＶは、正常な二倍体状態からの変化に基づいて判定される。一部の実施態様では、ＣＮＶは、１キロベース（ｋｂ）以上であるＤＮＡ断片に関わるコピー数変化を表す。本明細書に記載のＣＮＶは、転位因子（例えば、６ｋｂ ＫｐｎＩリピート）の挿入／欠失から生じるバリアントを含まない。したがって、ＣＮＶという用語は、大規模コピー数バリアント（ＬＣＶ；Iafrate等、2004）、コピー数多型（ＣＮＰ；Sebat等、2004）、及び中間サイズのバリアント（ＩＳＶ；Tuzun等、2005）等の用語を包含するが、レトロトランスポゾン挿入は包含しない。

「ＣＮＶ欠失」又は「欠失ＣＮＶ」又は同様の用語は、遺伝子、遺伝子を調節するＤＮＡセグメント、又は遺伝子セグメントが欠失されている、ＣＮＶを指す。「ＣＮＶ重複」又は「重複ＣＮＶ」又は同様の用語は、遺伝子、遺伝子を調節するＤＮＡセグメント、又は遺伝子セグメントが、正常な参照ゲノムにおいて見いだされる単一コピーと比較して少なくとも２コピー、ことによると２を超えるコピー中に存在する、ＣＮＶを指す。

「試料」は、本明細書に記載の通り、例えば一又は複数のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子タンパク質のＣＮＶの存在について、検査され得る対象からの試料を指す。試料は、細胞を含むこともあり、体液、例えば、血液、血清、血漿、脳脊髄液、尿、唾液、涙、胸膜液等を含むこともある。

「不安障害」は、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、第５版（ＤＳＭ－５ ２０１３）において、持続的な過度の恐れ及び不安という特徴を共有する一群の障害と定義されている。不安障害は、少なくとも６カ月の継続期間を概して有するが、本明細書における一部の実施態様では、不安障害は、６カ月未満の継続期間後に診断される。小児の場合、不安障害は、一又は複数の評価尺度、例えば、小児不安評価尺度（ＰＡＲＳ）、児童用抑うつ評価尺度、及び小児版エール・ブラウン脅迫尺度を使用して概して診断される。本発明者らは、不安障害の診断及び治療を行うための新たな方法を本明細書に記載する。

不安障害としては、数ある中でも、「全般性不安障害」、「社会不安障害」、「社会恐怖症」、「パニック発作」、「パニック障害」、「心的外傷後ストレス障害」、「広場恐怖症」、「分離不安障害」、「物質／薬物により誘導される又は別の医学的状態に起因する不安障害」、及び「選択的緘黙症」が挙げられるが、これらに限定されない。

「全般性不安障害」は、少なくとも６カ月間ではなく、それより多くの日々に起こる、様々な毎日の問題についての過剰な心配である。「社会不安障害」は、一又は複数の社会的状況についての顕著な恐れ又は不安であり、「社会恐怖症」と置き換え可能である。「パニック発作」は、心悸亢進、発汗、めまい又は悪心等の症状を伴う、強い恐れ又は不快感の突然の発生である。「パニック障害」は、反復性の予期せぬパニック発作がある患者に診断される。「心的外傷後ストレス障害」（又は「ＰＴＳＤ」）は、実際の死若しくは死の脅威、重篤な傷害、又は性的暴力にさらされたことがある人々に起こり得る状態であって、個体が事象後に反復性の悲惨な記憶、フラッシュバック、心理的苦悩、及び／又はきっかけに対する生理反応を経験する状態である。「広場恐怖症」は、個体が、公共空間に居ること、人混みの中に立っていること、又は独りで自宅外に居ること等の状況を著しく恐れる状態である。「分離不安障害」は、個体が愛着を持っているものから離ればなれになることに関する発達上不適切な過度の恐れ又は不安である。「選択的緘黙症」は、他の状況では話す能力があるにもかかわらず、話すことが期待される特定の社会的状況（例えば、学校）は一貫して話すことができないことを特徴とする状態である。

不安障害の患者は、不注意、多動性、不安、気分及び睡眠障害も有し得る。

「対象」及び「患者」という用語は、ヒトを指すために同義で使用される。「小児対象」又は「小児患者」という用語は、１８歳未満のヒトを指すために同義で使用される。「成人患者」は、１８歳以上のヒトを指す。「青年患者」又は「青年対象」は、典型的には約１２から１８歳、例えば、１２から１７歳、又は１３から１８歳の対象である。

この小節に含まれている定義に加えて、用語のさらなる定義が本文書全体に渡って散在する。

ＩＩ．不安障害を診断する方法
一部の実施態様では、本発明は、対象において不安障害を診断する方法であって、前記対象の遺伝子情報を分析して、前記対象が少なくとも１のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の遺伝子バリエーションを有するかどうかを判定すること、及び遺伝子バリエーションが見つかった場合、前記対象を、不安障害を有すると診断することを含む方法を含む。一部の実施態様では、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子変化の存在についてのスクリーニングは、対象を診断するために行われる２以上の検査又は評価のうちの１である。一部の実施態様では、対象は、不安障害を有するが、ＡＤＨＤ、ＯＤＤ、素行障害、自閉症、トゥレット症候群、恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）、怒りの制御困難、破壊行動、自傷性皮膚症、発達障害、気分障害、運動障害及びうつ病を有さない。一部の実施態様では、対象は、不安障害を有し、ＡＤＨＤ、反抗挑戦性障害（ＯＤＤ）、素行障害、自閉症、トゥレット症候群、恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）、怒りの制御困難、破壊行動症状、自傷性皮膚症、発達障害、気分障害、運動障害及びうつ病のうちの一又は複数も有する。一部の実施態様では、対象は、ＡＤＨＤ、反抗挑戦性障害（ＯＤＤ）、素行障害、自閉症、トゥレット症候群、恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）、怒りの制御困難、破壊行動症状、自傷性皮膚症、発達障害、気分障害、運動障害及びうつ病のいずれも有さない。一部の実施態様では、対象は、ＯＣＤ、恐怖症及びうつ病のいずれも有さない。対象は、障害の症状の存在期間が６カ月未満である場合、不安障害ではなく不安を有する。

他の実施態様では、本発明は、対象における不安障害の診断を確証することを包含する。本明細書で使用される「不安障害の診断を確証すること」は、既に不安障害と診断された対象を再診断することを意味する。この一実施態様では、不安障害の診断を確証する方法は、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子を分析することを含まない方法により不安障害を有すると診断された対象の遺伝子情報を分析して、前記対象が、少なくとも１のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の遺伝子バリエーションを有するかどうかを判定すること、及び少なくとも１のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の遺伝子バリエーションが見つかった場合、不安障害の診断を確証することを含む。一部の実施態様では、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子変化の存在についてのスクリーニングは、対象における診断を確証するために行われる２以上の検査又は評価のうちの１である。一部の実施態様では、対象は、不安障害を有するが、ＡＤＨＤ、ＯＤＤ、素行障害、自閉症、トゥレット症候群、恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）、怒りの制御困難、破壊行動症状、自傷性皮膚症、発達障害、気分障害、運動障害及びうつ病のいずれも有さない。一部の実施態様では、対象は、不安障害を有し、ＡＤＨＤ、ＯＤＤ、素行障害、自閉症、トゥレット症候群、恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）、怒りの制御困難、破壊行動症状、自傷性皮膚症、発達障害、気分障害、運動障害及びうつ病の一又は複数も有する。対象は、障害の症状の存在期間が６カ月未満である場合、不安障害ではなく不安を有する。

別の実施態様では、本発明は、ＡＤＨＤ、ＯＤＤ、素行障害、自閉症、トゥレット症候群、恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）、怒りの制御困難、破壊行動症状、自傷性皮膚症、発達障害、気分障害、運動障害及びうつ病を有さない対象における不安障害の診断を確証することを含み、これは、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子を分析することを含まない方法により不安障害を有すると診断された対象の遺伝子情報を分析して、前記対象が、少なくとも１のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の遺伝子バリエーションを有するかどうかを判定すること、及び少なくとも１のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の遺伝子バリエーションが見つかった場合、不安障害の診断を確証することを含む。

一実施態様では、不安障害は、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１のＣＮＶ、ＳＮＶ、フレームシフト突然変異又は任意の他の塩基対置換、挿入、欠失若しくは重複が検出された場合、診断及び／又は確証される。他の実施態様では、不安障害は、Ｔｉｅｒ１ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１のＣＮＶ、ＳＮＶ、フレームシフト突然変異又は任意の他の塩基対置換、挿入、欠失若しくは重複が検出された場合、診断及び／又は確証される。別の実施態様では、不安障害は、Ｔｉｅｒ２ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１のＣＮＶ、ＳＮＶ、フレームシフト突然変異又は任意の他の塩基対置換、挿入、欠失若しくは重複が検出された場合、診断及び／又は確証される。さらに他の実施態様では、不安障害は、Ｔｉｅｒ３ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１のＣＮＶ、ＳＮＶ、フレームシフト突然変異又は任意の他の塩基対置換、挿入、欠失若しくは重複が検出された場合、診断及び／又は確証される。

不安障害の診断又は診断又は確証は、Ｔｉｅｒ１、Ｔｉｅｒ２及び／又はＴｉｅｒ３ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の遺伝子変化を見つけることに基づき得る、又は見つけることで確証され得る。遺伝子変化は、ＣＮＶであり得る。ＣＮＶは、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子をコードし、それを制御／調節するＤＮＡの一部又は全てを含有するＤＮＡ領域の重複又は欠失であり得る。一部の実施態様では、不安障害の診断又は診断の確証は、ＡＤＨＤ、ＯＤＤ、素行障害、自閉症、トゥレット症候群、恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）、怒りの制御困難、破壊行動症状、自傷性皮膚症、発達障害、気分障害、運動障害及びうつ病のいずれも有さない患者において行われる。一部の実施態様では、不安障害の診断又は診断の確証は、不安障害を有し、ＡＤＨＤ、ＯＤＤ、素行障害、自閉症、トゥレット症候群、恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）、怒りの制御困難、破壊行動症状、自傷性皮膚症、発達障害、気分障害、運動障害及びうつ病のうちの一又は複数も有する対象において行われる。

一部の実施態様では、不安障害の診断又は診断の確証は、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のコピー数が正常な二倍体状態を逸脱していることを見つけることに基づく。一部の実施態様では、不安障害の診断又は診断の確証は、ＣＮＶ欠失を示す０又は１のコピー数に基づく。一部の実施態様では、不安障害の診断又は診断の確証は、ＣＮＶ重複を示す３以上のコピー数に基づく。一部の実施態様では、不安障害の診断又は診断の確証は、ＡＤＨＤ、ＯＤＤ、素行障害、自閉症、トゥレット症候群、恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）、怒りの制御困難、破壊行動症状、自傷性皮膚症、発達障害、気分障害、運動障害及びうつ病を有さない患者において、０若しくは１のコピー数の存在により、又は３以上のコピー数により、又は二倍体状態からの任意の逸脱により行われる。

一部の実施態様では、より重症度の高い型の不安障害は、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも２のＣＮＶが検出された場合、診断又は確証される。一実施態様では、ＡＤＨＤ、ＯＤＤ、素行障害、自閉症、トゥレット症候群、恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）、怒りの制御困難、破壊行動症状、自傷性皮膚症、発達障害、気分障害、運動障害及びうつ病を有さない患者における、より重症度の高い型の不安障害は、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも２のＣＮＶが検出された場合、診断又は確証される。一実施態様では、ＡＤＨＤ、ＯＤＤ、素行障害、自閉症、トゥレット症候群、恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）、怒りの制御困難、破壊行動症状、自傷性皮膚症、発達障害、気分障害、運動障害又はうつ病のうちの少なくとも１もまた有する患者における、より重症度の高い型の不安障害は、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも２のＣＮＶが検出された場合、診断又は確証される。

一実施態様では、不安障害を診断する及び／又は不安障害を確証する方法は、対象から核酸含有試料を得ること；前記核酸を任意選択的に増幅すること；前記核酸試料を任意選択的に標識すること；ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の一又は複数の核酸を含み、該核酸がｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＳＮＶを任意選択的に含むものである固体支持体に、前記核酸を塗布すること；一切の非結合核酸試料を除去すること；及び固体支持体上の核酸に結合した一切の核酸を検出することを含み、結合した核酸が検出された場合、前記患者は、不安障害を有すると診断又は確証される。一実施態様では、方法は、一切の結合核酸を標準又はコントロールと比較すること、及び分析により被検試料が前記コントロール又は標準と異なることが判明した場合、不安障害を診断する又は不安障害を確証することをさらに含む。この方法の別の実施態様では、不安障害の患者は、ＡＤＨＤ、ＯＤＤ、素行障害、自閉症、トゥレット症候群、恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）、怒りの制御困難、破壊行動症状、自傷性皮膚症、発達障害、気分障害、運動障害及びうつ病を有さない。別の実施態様では、不安障害の患者は、ＡＤＨＤ、ＯＤＤ、素行障害、自閉症、トゥレット症候群、恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）、怒りの制御困難、破壊行動症状、自傷性皮膚症、発達障害、気分障害、運動障害又はうつ病のうちの少なくとも１も有する。

本発明の各診断、確証及び治療方法では、不安障害は、全般性不安障害、恐怖症、社会不安障害、社会恐怖症、パニック障害、パニック発作、心的外傷後ストレス障害、分離不安障害、選択的緘黙症、広場恐怖症、又は物質／薬物により誘導される若しくは別の医学的状態に起因する不安障害であり得る。本発明の各診断、確証及び治療方法では、対象は、不安障害を有し得るが、ＡＤＨＤ、ＯＤＤ、素行障害、自閉症、トゥレット症候群、恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）、怒りの制御困難、破壊行動症状、自傷性皮膚症、発達障害、気分障害、運動障害及びうつ病を有さないことがある。本発明の他の診断、確証及び治療方法では、対象は、不安障害及び一又は複数のさらなる障害、例えば、ＡＤＨＤ、ＯＤＤ、素行障害、自閉症、トゥレット症候群、恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）、怒りの制御困難、破壊行動症状、自傷性皮膚症、発達障害、気分障害、運動障害又はうつ病を有する。

ＩＩＩ．不安障害を治療するための方法及び使用
対象における不安障害を治療する方法であって、非選択的ｍＧｌｕＲアクチベーターの有効量を投与することを含む方法が、ここに包含される。本明細書で使用される「治療」という用語は、対象における疾患又は障害のための治療のいかなる投与又は適用を含み、疾患を抑制すること、その発症を阻止すること、疾患の症状を軽減すること、又は疾患若しくは疾患の症状の発生若しくは再発を防止することを含む。

ｍＧｌｕＲタンパク質は、典型的に３サブグループに分類され、ｍＧｌｕＲ１及びｍＧｌｕＲ５を含むグループＩ受容体は、緩徐興奮性受容体として分類される。

グループＩＩは、ｍＧｌｕＲ２及びｍＧｌｕＲ３を含む。グループＩＩＩは、ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７及びｍＧｌｕＲ８を含む。グループＩＩ及びＩＩＩは、緩徐抑制性受容体として分類される。ｍＧｌｕＲは、イオンチャネル結合型グルタメート受容体であって高速興奮性受容体として分類されるイオンチャネル型ＧｌｕＲ又はｉＧｌｕＲとは区別される。

「ｍＧｌｕＲの非選択的アクチベーター」は、グループＩ、ＩＩ及びＩＩＩカテゴリーのうちの１を超えるカテゴリーからのｍＧｌｕＲを活性化する分子を指す。したがって、ｍＧｌｕＲの非選択的アクチベーターは、ｍＧｌｕＲネットワークに対する全般的刺激を提供し得る。これは、例えばｍＧｌｕＲ５等の、単一のｍＧｌｕＲを専ら有意に活性化することができる特異的ｍＧｌｕＲアクチベーターとは対照的である。非選択的ｍＧｌｕＲアクチベーターは、非選択的ｍＧｌｕＲアゴニストも含む。

一部の実施態様では、非選択的ｍＧｌｕＲアクチベーターは、ファソラセタムである。ファソラセタムは、インビトロ研究でグループＩ ｍＧｌｕＲとグループＩＩ／ＩＩＩ ｍＧｌｕＲの両方を刺激することができる向知性（すなわち、認知促進）薬である。（Hirouchi M等 (2000) European Journal of Pharmacology 387:9-17を参照されたい）。ファソラセタムは、グループＩ ｍＧｌｕＲの活性化によってアデニル酸シクラーゼ活性を刺激することができる一方で、グループＩＩ及びＩＩＩ ｍＧｌｕＲを刺激することによりアデニル酸シクラーゼ活性を阻害することもできる。（Oka M等 (1997) Brain Research 754:121-130）。ファソラセタムは、生物学的利用率が高く（７９％－９７％）、５－６．５時間の半減期を有することが以前のヒト研究で認められている（Malykh AG等(2010) Drugs 70(3):287-312を参照されたい）。ファソラセタムは、５炭素オキソピロリドン環を共有する化学物質のラセタムファミリーのメンバーである。

ファソラセタムの構造は、

である。

本明細書で使用される「ファソラセタム」という用語は、薬学的に許容される水和物及び任意の固体、非晶質又は結晶質形態のファソラセタム分子を包含する。例えば、本明細書におけるファソラセタムという用語は、ファソラセタム一水和物であるＮＦＣ－１等の形態を含む。ＮＦＣ－１に加えて、ファソラセタムは、Ｃ－ＮＳ－１０５、ＮＳ１０５及びＬＡＭ－１０５としても公知である。

ＮＦＣ－１は、認知症関連認知障害の第Ｉ－ＩＩＩ相臨床治験で以前に研究されているが、第ＩＩＩ相治験で認知症に関して十分な有効性を示さなかった。これらの治験は、ＮＦＣ－１がそれらの適応症のための一般に安全であり且つ良好な耐容性を示すものであることを実証した。第ＩＩＩ相データは、ＮＦＣ－１が脳梗塞患者及び脳血管疾患を有する成人認知症患者における精神症状に対して有益な効果を示すことを示した。

治療実施態様の各々の方法では、代謝型グルタメート受容体陽性アロステリックモジュレーター、代謝型グルタメート受容体陰性アロステリックモジュレーター、又はタキキニン－３／ニューロキニン－３受容体（ＴＡＣＲ－３／ＮＫ３Ｒ）アンタゴニストは、単独で、又は例えばｍＧｌｕＲの非選択的アクチベーターと組み合わせて、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の変化を有する対象に投与され得る。一部の実施態様では、治療剤は、ＡＤＸ６３３６５、ＡＤＸ５０９３８、ＡＤＸ７１１４９、ＡＭＮ０８２、１－（ヘテロ）アリール－３－アミノ－ピロリジン誘導体、ＬＹ３４１４９５、ＡＤＸ４８６２１、ＧＳＫ１１４４８１４又はＳＢ２２３４１２を含む。

少なくとも１のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の遺伝子変化を有する対象にファソラセタムを投与することを含む、不安障害を治療する方法も、ここに包含される。一部の実施態様では、この対象は、不安障害を有するが、ＡＤＨＤ、ＯＤＤ、素行障害、自閉症、トゥレット症候群、恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）、怒りの制御困難、破壊行動症状、自傷性皮膚症、発達障害、気分障害、運動障害及びうつ病を有さず、その一方で他の実施態様では、対象は、不安障害、並びにＡＤＨＤ、ＯＤＤ、自閉症、素行障害、トゥレット症候群、恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）、怒りの制御困難、破壊行動症状、自傷性皮膚症、発達障害、気分障害、運動障害又はうつ病のうちの少なくとも１を有する。

一部の実施態様では、治療方法は、少なくとも１のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の遺伝子変化を有すると対象を同定又は診断すること、及び同定又は診断された対象にファソラセタム等の非選択的ｍＧｌｕＲアクチベーターを投与することを含む。一部の実施態様では、対象は、不安障害を有するが、ＡＤＨＤ、ＯＤＤ、素行障害、自閉症、トゥレット症候群、恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）、怒りの制御困難、破壊行動症状、自傷性皮膚症、発達障害、気分障害、運動障害及びうつ病を有さない。他の実施態様では、対象は、不安障害を有し、一又は複数の神経心理学的障害、例えば、ＡＤＨＤ、ＯＤＤ、素行障害、自閉症、トゥレット症候群、恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）、怒りの制御困難、破壊行動症状、自傷性皮膚症、発達障害、気分障害、運動障害及びうつ病も有する。

本発明の各治療方法実施態様では、不安障害は、全般性不安障害、恐怖症、社会不安障害、社会恐怖症、パニック障害、パニック発作、心的外傷後ストレス障害、分離不安障害、選択的緘黙症、広場恐怖症、又は物質／薬物により誘導される若しくは別の医学的状態に起因する不安障害であり得る。本発明の各治療方法実施態様では、対象は、不安障害を有し得るが、一又は複数の神経心理学的障害、例えば、ＡＤＨＤ、ＯＤＤ、素行障害、自閉症、トゥレット症候群、恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）、怒りの制御困難、破壊行動症状、自傷性皮膚症、発達障害、気分障害、運動障害及びうつ病を有さない可能性がある。

本発明の各治療方法実施態様では、非選択的ｍＧｌｕＲアクチベーターは、不安障害の患者に見られることがある不注意、多動性、不安、気分及び睡眠障害の症状を改善し得る。

一実施態様では、非選択的ｍＧｌｕＲアクチベーターは、不安障害を有する対象であって、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化を有すると確証された対象に投与される。遺伝子変化は、Ｔｉｅｒ１ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のものであってもよい。遺伝子変化は、Ｔｉｅｒ２ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のものであってもよい。遺伝子変化は、Ｔｉｅｒ３ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のものであってもよい。遺伝子変化は、１を超える遺伝子変化であってもよく、１を超える変化は、Ｔｉｅｒ１、２若しくは３のうちの１のものであってもよく、又はＴｉｅｒの任意の組合せのものであってもよい。

一部の実施態様は、不安障害を治療する方法であって、対象のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子についての遺伝子情報を得ること、及び前記対象が、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化、例えば、ＣＮＶを有した場合、非選択的ｍＧｌｕＲアクチベーターを投与することを含む方法を含む。他の実施態様は、不安障害を治療する方法であって、対象のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子についての遺伝子情報を得ること、及び前記対象が、Ｔｉｅｒ１ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の少なくとも１の遺伝子変化、例えば、ＣＮＶを有した場合、非選択的ｍＧｌｕＲアクチベーターを投与することを含む方法を包含する。

他の実施態様は、不安障害を治療する方法であって、対象のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子についての遺伝子情報を得ること、及び前記対象が、Ｔｉｅｒ２ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化、例えば、ＣＮＶを有した場合、非選択的ｍＧｌｕＲアクチベーターを投与することを含む方法を含む。さらに他の実施態様は、不安障害を治療する方法であって、対象のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子についての遺伝子情報を得ること、及び前記対象が、Ｔｉｅｒ３ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも３の遺伝子変化、例えば、ＣＮＶを有した場合、非選択的ｍＧｌｕＲアクチベーターを投与することを含む方法を包含する。いずれか１のＴｉｅｒの、又は３のＴｉｅｒのうちのいずれかについての組合せの、１を超えるＣＮＶを有する対象を、非選択的ｍＧｌｕＲアクチベーターを投与することにより治療することができる。一部の実施態様では、不安障害を有するが、ＡＤＨＤ、ＯＤＤ、素行障害、自閉症、トゥレット症候群、恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）、怒りの制御困難、破壊行動症状、自傷性皮膚症、発達障害、気分障害、運動障害及びうつ病を有さない対象を治療することができる。本発明の他の治療方法実施態様では、対象は、不安障害に加えて、一又は複数の神経心理学的障害、例えば、ＡＤＨＤ、ＯＤＤ、素行障害、自閉症、トゥレット症候群、恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）、怒りの制御困難、破壊行動症状、自傷性皮膚症、発達障害、気分障害、運動障害及びうつ病を有する。

ＩＶ．遺伝子変化の有無を判定するための方法
血液、尿、血清、胃洗浄液、中枢神経系液、任意の細胞型（例えば、脳細胞、白血球、単核細胞）又は体組織を含むがこれらに限定されない、任意の生物学的試料を使用して、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子変化の有無を判定することができる。ＤＮＡを抽出することができる任意の生物学的試料を使用して、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子変化の有無を判定することができる。試料は、新たに採取したてのものであってもよく、又は任意の使用／目的のために以前に採取され、遺伝子変化について検査するときまで保存されたものであってもよい。異なる目的で以前に精製されたＤＮＡも使用することができる。

遺伝子変化を判定するための様々な方法が公知であり、それらは以下のものを含む。

Ａ．一塩基バリアント（ＳＮＶ）／一塩基多型（ＳＮＰ）ジェノタイピング
患者が、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の遺伝子変化、例えば、ＣＮＶを有するかどうかの判定は、ＳＮＰ／ＳＮＶジェノタイピングにより行うことができる。「一塩基バリアント（ＳＮＶ）」は、本明細書では「一塩基多型（ＳＮＰ）」とも呼ばれ、ＤＮＡ中の単一塩基がその位置の通常の塩基と異なる変化を指す。ヒトゲノムの何百万ものＳＮＶの目録が作成されている。一部のＳＮＶは、ゲノムの通常の変異であるが、他のものは、疾患に関連している。特定のＳＮＶは、病状又は易罹患性に関連し得るが、ＳＮＶの配列決定情報を使用して個体の特有の遺伝子構造を決定する、高密度ＳＮＶジェノタイピングに取り組むこともでる。

ＳＮＶジェノタイピングでは、相補的ＤＮＡプローブをＳＮＶ部位にハイブリダイズさせることにより、ＳＮＶを判定することができる。広範なプラットフォームをＳＮＶジェノタイピングツールと共に使用して、様々な試料スループット、多重化能力及び化学的性質に対応することができる。高密度ＳＮＶアレイでは、標的ＤＮＡをチップ上で処理するときに同時に多くのＳＮＶを照合することができるように、何十万ものプローブが小型チップ上に配列される。試料中の標的ＤＮＡのアレイ上のプローブ（又は冗長プローブ）へのハイブリダイゼーションの量を決定することにより、特異的ＳＮＶ対立遺伝子を決定することができる。ＳＮＶジェノタイピングのためのアレイの使用は、ＳＮＶの大規模照合を可能にする。

ＣＮＶを分析する場合、ＳＮＶを分析した後、コンピュータプログラムを使用して、ＣＮＶデータに到達するようにＳＮＶデータを操作することができる。その場合、ＰｅｎｎＣＮＶ又は同様のプログラムを使用して、ゲノム全体にわたってシグナルパターンを検出し、コピー数変化に関する連続した遺伝子マーカーを同定することができる。（Wang K等(June 2008) Cold Spring Harb Protocを参照されたい）。ＰｅｎｎＣＮＶは、ＣＮＶのキロベース分解能検出を可能にする（Wang K等(Nov 2007) Genome Res.17(11):1665-74を参照されたい）。

ＣＮＶ分析では、ＳＮＶジェノタイピングデータを正常な二倍体ＤＮＡの挙動と比較する。ソフトウェアは、ＳＮＶジェノタイピングデータを使用して、シグナル強度データ及びＳＮＶ対立遺伝子比の分布を決定し、次いでこれらのデータを使用して、ＣＮＶを示すＤＮＡの正常な二倍体状態からの逸脱がいつあるのかを決定する。これは、ＳＮＶの２対立遺伝子についての全シグナル強度の正規化された測度であるｌｏｇ Ｒ比（ＬＲＲ）を使用することにより一部は行われる（Wang 2008）。ソフトウェアが０を下回る傾向を示す強度（ＬＲＲ）を有する、近接するＳＮＶの領域を検出した場合、これは、ＣＮＶ欠失を示す。ソフトウェアが０を上回る傾向を示す強度（ＬＲＲ）を有する近接するＳＮＶの領域を検出した場合、これは、ＣＮＶ重複を示す。二倍体ＤＮＡの挙動と比較してＬＲＲの変化が認められなかった場合、配列は、ＣＮＶが存在しない正常な二倍体状態である。ソフトウェアは、ＣＮＶ欠失若しくは重複と同様に、対立遺伝子を失った又は獲得した場合に変化する２対立遺伝子の対立遺伝子強度比の正規化された測度である、Ｂ対立遺伝子頻度（ＢＡＦ）も使用する。例えば、ＣＮＶ欠失は、ＬＲＲ値の減少と、ＢＡＦ値中のヘテロ接合体の欠如との両方により示される。対照的に、ＣＮＶ重複は、ＬＲＲ値の増加と、ヘテロ接合遺伝子型ＢＡＦクラスターの異なる２クラスターへの分割との両方により示される。ソフトウェアは、全ゲノムＳＮＶデータについてＣＮＶ欠失及び重複を検出するためのＬＲＲ及びＢＡＦの計算を自動化する。強度データと遺伝子型データの同時分析により、正常な二倍体状態が正確に定義され、ＣＮＶが判定される。

Ｉｌｌｕｍｉｎａ、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ及びＡｇｉｌｅｎｔからのもの等のアレイプラットフォームをＳＮＶジェノタイピングにおいて使用することができる。カスタムアレイを設計することもでき、本明細書に記載のデータに基づいて使用することもできる。

Ｂ．比較ゲノムハイブリダイゼーション
比較ゲノムハイブリダイゼーション（ＣＧＨ）は、ＣＮＶ等の遺伝子変化を評価するために使用することができる別の方法である。ＣＧＨは、競合的蛍光ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）を使用して参照試料との比較でＣＮＶ等の遺伝子変化を分析する分子細胞遺伝学的方法である。患者及び参照供給源からＤＮＡを単離し、ＤＮＡの変性後に蛍光分子（すなわち、フルオロフォア）で独立して標識する。得られた試料へのフルオロフォアのハイブリダイゼーションを各染色体の長さに沿って比較して、２供給源間の染色体の差を同定する。色の不一致は、検査試料の特異的領域内の物質の獲得又は喪失を示し、色の一致は、特定の領域における検査試料と参照試料間のコピー数等の遺伝子変化に差がないことを示す。

Ｃ．比較ゲノムハイブリダイゼーション
全ゲノム配列決定、全エクソーム配列決定、又は標的配列決定を使用して、ＣＮＶ等の遺伝子変化を分析することもできる。全ゲノム配列決定（完全長ゲノム配列決定、完全ゲノム配列決定、又はゲノム全体配列決定としても公知）は、タンパク質をコードする又はコードしない遺伝子を含む、種の完全長ゲノムの配列決定を含む。対照的に、全エクソーム配列決定は、ゲノム内のタンパク質コード遺伝子（ゲノムのおおよそ１％）のみの配列決定である。標的配列決定は、ゲノムの選択された部分のみの配列決定を含む。

対象からの精製されたＤＮＡを用いて全ゲノム、全エクソーム又は標的配列決定を行うための広範な技法が当業者に公知であるであろう。同様の技法を異なるタイプの配列決定に使用することができるであろう。

全ゲノム配列決定に使用される技法としては、ナノポア技術、フルオロフォア技術、ＤＮＡナノボール技術、及びパイロシークエンシング（すなわち、合成による配列決定）が挙げられる。詳細には、次世代配列決定（ＮＧＳ）は、ＤＮＡの何百万もの小断片の並行した配列決定、続いて、前記断片からの配列決定データをつなぎ合わせるためのバイオインフォマティクス解析の使用を含む。

全エクソーム配列決定は、全ゲノム配列決定のような大量のＤＮＡの配列決定を行う必要がないので、広範な技法を使用することができる。全エクソーム配列決定のための方法としては、ポリメラーゼ連鎖反応法、ＮＧＳ法、分子反転プローブ、マクロアレイを使用するハイブリッドキャプチャー、溶液中キャプチャー、及び古典的サンガー配列決定が挙げられる。標的配列決定は、全ゲノムではなく特定の遺伝子についての配列データを得ることを可能にするものであり、目的の遺伝子の配列決定用の材料を含有する特殊化マイクロアレイを含む、他のタイプの配列決定に使用される任意の技法を使用することができる。

Ｄ．遺伝子変化を判定するための他の方法
ゲノムマッピング技術を使用する、ＢｉｏＮａｎｏ又はＯｐＧｅｎからのもの等の、知的財産権を有する方法を使用して、ＣＮＶ等の遺伝子変化を評価することもできる。

標準的な分子生物学方法、例えば、定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、液滴ＰＣＲ、及びＴａｑＭａｎプローブ（すなわち、定量的ＰＣＲの特異性を増大させるために設計された加水分解プローブ）を使用して、ＣＮＶ等の遺伝子変化を評価することができる。蛍光ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）プローブを使用して、ＣＮＶ等の遺伝子変化を評価してもよい。不安患者に存在するＣＮＶ等の遺伝子変化の分析は、ＣＮＶ等の遺伝子変化を判定するまさにその方法によって限定されるものではない。

Ｖ．ＣＮＶデータに基づいて不安を診断するための方法
一部の実施態様では、遺伝子変化は、ＳＮＶ又はＣＮＶである。不安障害に関連するＳＮＶ又はＣＮＶは、図２－４に示されているようなＴｉｅｒ１、Ｔｉｅｒ２若しくはＴｉｅｒ３に収載されている遺伝子等のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子、又はそのような遺伝子のセット若しくはパネルにおいて見つけられる。

一部の実施態様では、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の遺伝子セットは、不安障害の患者又は不安障害を有する疑いのある患者からの試料の分析に使用される。一部の実施態様では、これらの遺伝子セット又はパネル内のＣＮＶ重複又は欠失の存在が判定される。一部の実施態様では、図２に示されているＴｉｅｒ１遺伝子のＣＮＶが判定される。一部の実施態様では、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも６０、少なくとも７０、又は全７６のＴｉｅｒ１遺伝子のパネルがＣＮＶの存在について評価される。任意のそのような遺伝子パネル内の、個々の特定のＴｉｅｒ１遺伝子が分析セットから除外されることもある。例えば、任意の又は全てのＧＲＭ１－８がパネルから除外されることもある。

一部の実施態様では、図３に示されているようなＴｉｅｒ２遺伝子を、ＣＮＶ等の遺伝子変化の存在について分析する。Ｔｉｅｒ２遺伝子は、ｍＧｌｕＲと密接に関連しているが、Ｔｉｅｒ１の中に含まれない。

一部の実施態様では、Ｔｉｅｒ２遺伝子は、Ｔｉｅｒ１遺伝子と一緒に評価される。一部の実施態様では、少なくとも１００のＴｉｅｒ２遺伝子が評価されるが、一部の実施態様では、少なくとも１５０又は１９７のＴｉｅｒ２遺伝子が評価される。一部の実施態様では、個々の特定のＴｉｅｒ２遺伝子が評価用の遺伝子セットから除外されることがある。

一部の実施態様では、図４に示されているような５９９のＴｉｅｒ３遺伝子が、ＣＮＶ等の遺伝子変化の存在について評価される。一部の実施態様では、Ｔｉｅｒ３遺伝子は、Ｔｉｅｒ１及び／又はＴｉｅｒ２遺伝子と一緒に評価される。一部の実施態様では、少なくとも１００のＴｉｅｒ３遺伝子が評価されるが、一部の実施態様では、少なくとも１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０又は５９９のＴｉｅｒ３遺伝子が評価される。一部の実施態様では、個々の特定のＴｉｅｒ３遺伝子が評価用の遺伝子セットから除外されることがある。

ＶＩ．投与方法及び併用療法
一部の実施態様では、ｍＧｌｕＲシグナル伝達を調節する薬剤は、ファソラセタム又はファソラセタム一水和物（Ｃ－ＮＳ－１０５、ＮＦＣ１、ＮＳ１０５又はＬＡＭ－１０５としても公知）である。

Ａ．投薬
一部の実施態様では、ファソラセタムをファソラセタム一水和物（ＮＦＣ－１）として投与することができる。一部の実施態様では、ファソラセタムを口経由で（すなわち、経口）投与することができる。一部の実施態様では、ファソラセタムをカプセルとして投与することができる。一部の実施態様では、ファソラセタムカプセルは、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５又は２００ｍｇのファソラセタム一水和物を含有し得る。一部の実施態様では、ファソラセタムを１日１回又は１日２回投与することができる。一部の実施態様では、ファソラセタムの１日用量は、１日１回５０ｍｇ、１日１回１００ｍｇ、１日１回２００ｍｇ、１日１回４００ｍｇ、１日２回５０ｍｇ、１日２回１００ｍｇ、１日２回２００ｍｇ、又は１日２回４００ｍｇであり得る。一部の実施態様では、一連の用量漸増を使用してファソラセタム投薬を調整することができる。一部の実施態様では、薬物レベル又は臨床応答に関する薬物動態データが、投薬の変化を判定するために使用される。一部の実施態様では、ファソラセタムの用量漸増は使用されない。一部の実施態様では、対象は、用量漸増プロトコールなしで臨床的に効果的であると予想されるファソラセタム用量で治療される。

Ｂ．併用療法
一部の実施態様では、ファソラセタムは、不安障害の治療用の他の薬剤と組み合わせて使用される。ファソラセタムと組み合わせて使用される他の薬剤は、抗不安薬（例えば、バルビツレート系薬物、プレガバリン、又は次のものを含むベンゾジアゼピン系薬物：クロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ハラゼパム、プラゼパム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、クロナゼパム、フルニトラゼパム、ニメタゼパム、ニトラゼパム、アジナゾラム、アルプラゾラム、エスタゾラム、トリアゾラム、クリマゾラム、ロプラゾラム若しくはミタゾラム）、抗うつ薬（例えば、フルオキセチン、エスシタロプラム、ブプロピオン、ミルタザピン、アミトリプチリン、イミプラミン、ベンラファキシン、セルトラリン、パロキセチン、又は次のクラスの中の他の化合物：三環式抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン・ドーパミン再取り込み阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、若しくはうつ病の使用に認可されている他の薬物）、又はベータ遮断薬（例えば、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、エスモロール、ネビボロール、メトプロロール、カルテロール、ペンブトロール、ピンドロール、カルベジロール、ラベタロール、レボブノロール、メチプラノロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロール、チモロール、又はベータアドレナリン受容体の他の選択的若しくは非選択的遮断薬）であり得る。

一部の実施態様では、ファソラセタムを、非薬理学的治療、例えば、心理療法又は脳刺激療法と組み合わせて使用することができる。一部の実施態様では、ファソラセタムは脳刺激と組み合わせて使用され、そのような脳刺激は、迷走神経刺激、反復経頭蓋磁気刺激、磁気痙攣療法、脳深部刺激、又は電気、磁石若しくは留置剤による脳機能の調節を含む任意の他の療法であり得る。

ＶＩＩ．製造品
一部の実施態様では、本発明は、本明細書に記載の方法及び治療において使用することができる製造品を含む。一実施態様では、製造物は、図１－３に収載されているｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子（すなわち、Ｔｉｅｒ１－３）の一部又は全ての遺伝子変化の検出に使用するための固体支持体又はマイクロアレイである。（異なるｍＧｌｕＲネットワーク関連ＳＮＰについての開始及び終止位置を提供する、本明細書の表１－３も参照されたい。この情報は、マイクロアレイの作成に有用であり得る）。一部の実施態様では、複数のＴｉｅｒに含まれる遺伝子が同じ固体支持体又はマイクロアレイ内で評価される。一部の実施態様では、ある特定のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子は除外される。一部の実施態様では、ＧＲＭ遺伝子が除外される。

したがって、例えば、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子をアッセイして前記遺伝子のうちの一又は複数にＣＮＶ等の遺伝子変化があるかどうかを判定する一部の実施態様では、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０又は全てのＴｉｅｒ１遺伝子の遺伝子変化の存在を判定するための適切なプローブを含有する固体支持体又はマイクロアレイ、例えば、チップが使用される。ある特定の実施態様では、検出可能な標識は、天然に存在しない。一部の実施態様では、固体支持体又はマイクロアレイは、少なくとも１０、２０、３０、５０、１００、１５０又は全てのＴｉｅｒ２遺伝子の遺伝子変化の存在を判定するための適切なプローブも含み得る。一部の実施態様では、それは、少なくとも１０、２０、５０、１００、２００、３００、４００、５００又は全てのＴｉｅｒ３遺伝子の遺伝子変化の存在を判定するための適切なプローブをさらに含み得る。例えば、そのような固体支持体、マイクロアレイ又はチップは、ＡＤＨＤ又は２２ｑ欠失及び／若しくは重複患者を治療する方法の一部としてＴｉｅｒ１、Ｔｉｅｒ１＋２、又はＴｉｅｒ１＋２＋３ ｍＧｌｕＲ遺伝子ネットワークの遺伝子変化、例えば、ＣＮＶ又はＳＮＶの存在を判定するために使用することができる。

一部の実施態様では、製造物は、Ｔｉｅｒ１、２及び／又は３からの目的のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のためのプローブセットである。一部の実施態様では、プローブは標識される。同様に、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０又は全てのＴｉｅｒ１遺伝子の遺伝子変化の存在を判定するためのプローブセットを製造することができる。一部の実施態様では、少なくとも１０、２０、３０、５０、１００、１５０又は全てのＴｉｅｒ２遺伝子の遺伝子変化の存在を判定するためのプローブを製造することができる。一部の実施態様では、プローブは、少なくとも１０、２０、５０、１００、２００、３００、４００、５００又は全てのＴｉｅｒ３遺伝子の遺伝子変化の存在を判定するためのものをさらに含み得る。これらの様々なプローブセットは、ＡＤＨＤ又は２２ｑ欠失及び／若しくは重複患者を治療する方法の一部としてＴｉｅｒ１、Ｔｉｅｒ１＋２、又はＴｉｅｒ１＋２＋３ ｍＧｌｕＲ遺伝子ネットワークの遺伝子変化、例えば、ＣＮＶ又はＳＮＶの存在を判定する方法において使用することができる。

実施例１． 不安障害の患者からの試料におけるｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子を含むＣＮＶコールの濃縮
ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の潜在的濃縮の研究を、不安、恐怖症、うつ病及び強迫性障害（ＯＣＤ）を有する患者において着手した。ｍＧｌｕＲ及びそれらのシグナル伝達ネットワークの重要な役割を考えると、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のコピー数の変化は、精神障害の診断又は治療の新たな手法をもたらす。

以前に、ＡＤＨＤ患者に豊富に存在するコピー数バリエーションについての大規模ゲノム関連性研究（Elia等, Nature Genetics, 44(1): 78-84 (2012)に記載の通り）が行われた。Ｅｌｉａの研究は、約２，４９３のＡＤＨＤ患者及び約９，２２２のコントロールを含み、彼らの全てが、ヨーロッパ系の者であり、６歳から１８歳の間の年齢であった。この研究では、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子を含むＣＮＶの比率がコントロール群では１．２％であり、この比率がＡＤＨＤ患者では１１．３％に上昇したと述べられている。

本研究用の試料は、Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｏａ（ＣＨＯＰ）で治療を受けた小児及び青年の電子健康記録からの診断についてのＩＣＰ－９コードに基づいて選択した。全ての対象は、不安、うつ病、強迫性障害（ＯＣＤ）又は恐怖症の診断を入力した小児精神科医が評価した。図１は、不安、うつ病、ＯＣＤ及び恐怖症群の各々における分析した患者試料の数を示す。図１に示されているように各群の特定の患者の遺伝子型を完全に同定した。完全に遺伝子型が同定された患者からのデータを分析に使用した。

一塩基バリアント（ＳＮＶ）／一塩基多型（ＳＮＰ）遺伝子型データを使用してＣＮＶを判定した。ＳＮＶジェノタイピングは、多数のＳＮＶマーカーを使用して高密度ＳＮＶジェノタイピングデータを生じさせることにより個体の遺伝子指紋をもたらす（Wang K等(Nov 2007) Genome Res.17(11):1665-74を参照されたい）。ＨｕｍａｎＨａｐ５５０ Ｇｅｎｔｙｐｉｎｇ ＢｅａｄＣｈｉｐ（商標）（Ｉｌｌｕｍｉｎａ）又はＨｕｍａｎ６１０－Ｑｕａｄ ｖ１．０ ＢｅａｄＣｈｉｐ（商標）（Ｉｌｌｕｍｉｎａ）をこの研究において使用した。両方のチップについて、同じ５２０のＳＮＶを分析した。したがって、これら２チップからのデータは、交換可能である。標準的な製造プロトコールを全てのジェノタイピングアッセイに使用した。Ｉｌｌｕｍｉｎａリーダーを全ての実験に使用した。

完全に遺伝子型が同定された各患者試料からのＳＮＶジェノタイピングデータをＰｅｎｎＣＮＶソフトウェアで分析して、シグナル強度データ及びＳＮＶ対立遺伝子比の分布を決定した。次いで、これらのデータを使用して、（以前にWang 2008に記載されたような）強度及び遺伝子型データの同時分析によりＣＮＶを判定した。この分析を使用すると、近接ＳＮＶ喪失の領域を示すデータは、ＣＮＶ欠失のコールをもたらす。近接ＳＮＶ獲得の領域を示すデータは、ＣＮＶ重複のコールをもたらす。単一個体が、複数のＣＮＶ欠失／重複を有することもあり、又はＣＮＶを一切有さないこともある。

前に論じたように、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の３のＴｉｅｒを開発した。図２－４は、３の遺伝子セットに含まれる遺伝子－図２におけるＴｉｅｒ１（７６の遺伝子）、図３におけるＴｉｅｒ２（１９７の遺伝子）、及び図４におけるＴｉｅｒ３（５９９の遺伝子）－を示す。これらの遺伝子セットは非包括的であったので、単一の遺伝子は、単一のＴｉｅｒにしか含まれていないことに留意されたい。

図５は、異なる患者群についての各ｍＧｌｕＲ遺伝子ＴｉｅｒにおけるＣＮＶコール数に関するデータを示す。ＣＮＶは、重複又は欠失のどちらかである。データは、うつ病、ＯＣＤ及び恐怖症患者と比較して不安患者からの試料におけるｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の各遺伝子セットに多数のＣＮＶコールが見られたことを示す。

ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の各遺伝子セットにおけるＣＮＶコール（重複又は欠失のどちらか）を有した患者の百分率を図６に示す。これらのデータは、うつ病、恐怖症又はＯＣＤ患者と比較して実質的に高い百分率の不安患者がｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子セットの各々の中にＣＮＶコールを有したことを示す。ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶを有する患者のコントロール頻度は、ヨーロッパ系の９，０００を超えるコントロールの大規模研究において１．２％であると以前に推定されており（Eliaを参照されたい）、これは、不安障害患者におけるＣＮＶの中のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の濃縮の特異性を裏付ける。本研究におけるデータに基づき、ＯＣＤ、恐怖症又はうつ病の患者のＣＮＶの頻度は、Ｔｉｅｒ１遺伝子セットについては１．６％未満であったが、不安患者の中のＣＮＶを有する患者の頻度は、Ｔｉｅｒ１について７．９１％、Ｔｉｅｒ１及び２について１２．２０％、並びにＴｉｅｒ１、２及び３について２６．６５％であった。図６を参照されたい。

図５－６に示されているように、不安患者にはｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の有意な濃縮があった。したがって、ｍＧｌｕＲ遺伝子ネットワークの調節に焦点を当てた診断及び治療は、不安障害患者において特に役立ち得る。

実施例２． 不安障害患者の試料からのＣＮＶの中に含まれるｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の分析
次に、本発明者らは、９２５の完全に遺伝子型が同定された不安障害患者からのジェノタイピングデータを分析して、ＣＮＶに関連する遺伝子を同定した。９２５の患者のこの群からのＣＮＶの中に含まれるｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子を、重複又は欠失のどちらかでＣＮＶの中に含まれるｍＧｌｕＲネットワーク内の遺伝子の例として提示する。

表１は、Ｔｉｅｒ１ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子が患者の試料におけるＣＮＶの中に又は付近に位置した、不安患者からの代表的ＣＮＶのデータを示すものである。ＣＮＶは、ＣＮＶの外側だがその付近に位置する遺伝子の転写に影響を与える構造変化をもたらし得る。したがって、ＣＮＶの５００，０００塩基対以内に位置するＴｉｅｒのうちの１のＴｉｅｒの中のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子も分析に含めた。ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子が、収載されているＣＮＶの中に含まれている場合、これには、０という「遺伝子からの距離」の値が記されている。ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子が、ＣＮＶの中にではないがＣＮＶに極近接して含まれている場合、これには、０より大きい「遺伝子からの距離」の値が与えられている。

表１には、ＣＮＶが位置する染色体がＨｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅバージョン１９（ｈｇ１９）に関するその開始及び終止位置と共に収載されている。ＣＮＶの中に位置するＳＮＶの数は、「Ｎｕｍ ＳＮＰ」と記され、ＣＮＶの長さは、塩基対で記されている。ＣＮＶのＳｔａｒｔＳＮＰ及びＥｎｄＳＮＰも与えられている。

「状態、ＣＮ」という列は、ＣＮＶの結果として得られるコピー数を示す。通常、ヒトＤＮＡ（すなわち、ＣＮＶを有さないもの）は、二倍体であるはずであり、２の「状態、ＣＮ」を有することになる。「状態、ＣＮ」が０又は１であるＣＮＶは、コピー数欠失を示す。対照的に、「状態、ＣＮ」が３以上であるＣＮＶは、コピー数重複を示す。

信頼値は、ＣＮＶのコールが正しい、相対信頼度を示す。この分析に含めた全てのＣＮＶは、ＣＮＶコールが正しい、高い尤度を示す、正の信頼値を有した。１５以上の値が殆どのＣＮＶに見られ、この値は、ｑＰＣＲ及びＴａｑｍａｎジェノタイピング検証に基づきＣＮＶコールに対する極めて高い信頼度と考えられる。

表１中の「ｍＧｌｕＲ遺伝子」列は、収載されているＣＮＶの中に含まれるＴｉｅｒ１内の特異的ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子を収載するものである。表１は、所与のＴｉｅｒ１ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子を含むＣＮＶの全てを示すようにソートされている。一部のＴｉｅｒ１遺伝子は、この研究における異なる患者からの複数のＣＮＶに表示され、その結果、それらの特定のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子について複数の行がもたらされることもある。一部のＴｉｅｒ１遺伝子がこの特定の患者集団からのＣＮＶに表示されていないこともある。

表２は、Ｔｉｅｒ１又はＴｉｅｒ２ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子を含んだ特異的ＣＮＶからのデータを示す。表２の構成は、表１のものに準じる。「ｍＧｌｕＲ遺伝子」列は、収載されているＣＮＶの中に含まれるＴｉｅｒ１又はＴｉｅｒ２内の特異的ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子を収載するものである。表２は、所与のＴｉｅｒ１又はＴｉｅｒ２ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子を含んだＣＮＶの全てを示すようにソートされている。一部のＴｉｅｒ１又はＴｉｅｒ２遺伝子は、この研究における異なる患者からの複数のＣＮＶに表示され、その結果、それらの特定の遺伝子について複数の行がもたらされることもある。一部のＴｉｅｒ１又はＴｉｅｒ２遺伝子がこの特定の患者集団からのＣＮＶに表示されていないこともある。

表３は、Ｔｉｅｒ１、２又は３ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子を含んだ特異的ＣＮＶからのデータを示す。表３の構成は、表１及び２のものに準じる。「ｍＧｌｕＲ遺伝子」列は、収載されているＣＮＶの中に含まれたＴｉｅｒ１、Ｔｉｅｒ２又はＴｉｅｒ３内の特異的ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子を収載するものである。表３は、所与のＴｉｅｒ１、２又は３ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子を含んだ全てのＣＮＶを示すようにソートされている。一部のＴｉｅｒ１、２又は３遺伝子は、この研究における異なる患者からの複数のＣＮＶに表示され、その結果、それらの特定のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子について複数の行がもたらされることもある。一部のＴｉｅｒ１、２又は３遺伝子がこの特定の患者集団からのＣＮＶに表示されていないこともある。

総合して、表１－３中のデータは、各Ｔｉｅｒ内に含まれた多種多様なｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子が、不安患者からのＣＮＶ中に存在することを示す。不安表現型を有するより大きい患者コホートの遺伝子型を同定した場合、Ｔｉｅｒ－１、Ｔｉｅｒ－２及びＴｉｅｒ－３内の全ての遺伝子は、不安患者においてＣＮＶの濃縮を示すことになる。

実施例３． ファソラセタム一水和物（ＮＦＣ－１）を投与したＡＤＨＤ患者における不安／気分の改善
ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化も有する、以前にＡＤＨＤと診断された年齢が１２歳から１７歳の間の青年対象において、非盲検第Ｉｂ相臨床治験を行って、ＮＦＣ－１（ファソラセタム一水和物）の安全性、薬物動態及び有効性を調査した。

この研究には、任意の出自又は人種の、その年齢が５から９５パーセンタイル以内の体重の、他の点では良好な医学的健康状態であると判断された、年齢が１２歳から１７歳の間である、３０のＡＤＨＤ対象を組み入れた。対象の遺伝子型を同定し、彼らが、遺伝子の機能を破壊する可能性のある、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１のコピー数バリエーション（欠失又は重複）の形態の少なくとも１の遺伝子変化を有した場合、彼らを治験に組み入れた。３０の対象のうちの１７は、ｔｉｅｒ１ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶを有するが、７の対象は、Ｔｉｅｒ２遺伝子のＣＮＶを有し、６はＴｉｅｒ３遺伝子のＣＮＶを有する。登録時、数名の治験対象は、患者に行われるヴァンダービルト問診票の項目１９－４７の結果に基づいて、不安及び気分障害等の併存症表現型の証拠を示した。

除外基準は、治験責任医師の見解として、研究の結果を混乱させる可能性がある又は研究の完了を妨げる可能性がある、臨床的に有意な精神的若しくは肉体的いずれかの疾患に罹患している対象；妊娠中又は授乳中である対象；薬物乱用の履歴がある、違法薬物についての検査で陽性を示す対象；アルコール飲料を飲む対象；又は別の点で彼らのコンプライアンス若しくは適合性に関して治験責任医師に懸念を持たせる対象を含んだ。

ファソラセタム一水和物を有効成分として含む５０ｍｇ又は２００ｍｇのいずれかのＮＦＣ－１カプセル、及びマイクロセルロースを含むプラセボカプセルを研究に使用した。治験の計画は、電話スクリーニング（１日）、登録期（１から２日）、現在ＡＤＨＤ薬で治療中の対象についてのウォッシュアウト期（１－１４日）、薬物動態（ＰＫ）評価（２日）、その後、用量漸増期（３５日）、そして最終投与のおおよそ４週間後の追跡調査期来院、最大１２７日間であった。全てのＡＤＨＤ薬を研究前のウォッシュアウト期の間に中止した。刺激薬のウォッシュアウト期間は、２－３日であり、アトモキセチン又はノルアドレナリンアゴニストのウォッシュアウト期間は、１０－１２日であった。新たなＡＤＨＤ薬を研究中に開始しなかった。

初期ウォッシュアウト期間、そしてＰＫ評価及び初期安全性評価の後、治験の用量漸増期が５週間にわたって続く。第１週目の間、全ての対象にプラセボカプセルを１日２回投与した。１週間のプラセボ治療後、患者に１週間の５０ｍｇ ｂｉｄ ＮＦＣ－１を開始させた。ファソラセタムの以前の用量レベルからの安全性及び応答性データが適切であった場合には、対象の用量を次のより高い用量（１００、２００又は４００ｍｇ）に上昇させた。５０ｍｇ ｂｉｄ用量への耐容性及び薬物への応答を示した対象は、治験の残りの３週間の間、そのレベルを維持することになった。耐容性を示したが、５０ｍｇ ｂｉｄ用量への応答欠如又は部分的応答を示した対象は、後続の週の間、次のより高い１００ｍｇ用量に上昇させることになった。１００ｍｇで耐容性を示したが、応答の欠如又は部分的応答を示した対象は、後続の週、２００ｍｇ用量に上昇させることになったが、１００ｍｇで耐容性と応答の両方を示した対象は、治験の残りの間、１００ｍｇ ｂｉｄを保つことになった。同様に、耐容性と応答の両方を示した、２００ｍｇ用量に上昇させた対象は、治験の最終週の間２００ｍｇを保つことになったが、耐容性を示したが応答の欠如又は部分的応答を示した対象は、最終週の間、４００ｍｇ用量に変えさせた。３０の治験対象のうち、３は、１００ｍｇの最大容量を摂取し、９は、２００ｍｇの最大容量を摂取し、残りの１８は、４００ｍｇの最大容量を摂取した。

この研究におけるある特定の対象は、登録の際及び第１週目に記録した情報によると、他の併存症表現型、例えば、不安、うつ病、気分障害、及び睡眠障害、例えば不眠症も示した。登録時、２患者は、不安に関するヴァンダービルト問診票３項目（第４１、４２及び４７項）のうちの２項目に関して最大スコア３を有した。第５週目にこれらの対象は、３項目全てに関してスコア３であった。

簡易問診票の結果も、３０全ての対象に関して不安／気分スコアの変化について分析した。親に行われる簡易問診票は、以下の行動の頻度に関する情報を求めるものである：
１．小さな問題に過剰に反応する；
６．新たな状況に動揺する；
７．急に激怒する；
１２．計画の変更により動揺する；
１３．先生／クラスが変わることで不安になる；
２０．涙もろい；
２３．いつものやり方、食物、計画が変わることに抵抗感がある；
２５．殆ど理由なしに感情が爆発する；
２６．頻繁に気分が変わる；
３０．新たな状況に慣れるのが苦手；
４５．状況に対して他の児童より強く反応する；
５０．気分が状況による影響を受けやすい；
６２．怒り及び涙ながらの感情の爆発が激しいが、突然に終わる；
６４．小さな出来事が大きな反応を誘発する；及び
７０．非常に容易に動揺する。

これらの質問に対する答えを「決してない」、「時々ある」又は「よくある」として点数化した。この簡易テストを登録時に施し、プラセボ週から第５週目までの各用量漸増治療週後に再び施した。「決してない」又は「よくある」各々のスコアについて１点を与えて、上記各質問についての３０全ての対象についての全スコアを、登録及び第５週目について合計した。登録時の全ての対象の全ての質問についての「決してない」の合計スコアは１２５であり、第５週目は１９１であることが判明した。これは、改善に向かう傾向を示す。同様に、登録時の「よくある」の合計スコアは１５４であったのに対して、第５週目の「よくある」の合計スコアは７７であった。この場合もやはり、これは、ＡＤＨＤ対象における不安及び気分症状の改善に向かう傾向を示す。

実施例４． ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶを有するＡＤＨＤ患者のファソラセタム一水和物（ＮＦＣ－１）での治療及び強迫性症状に対する影響
実施例２に記載の非盲検第Ｉｂ相臨床治験で試験した３０のＡＤＨＤ対象のうちの８は、強迫性障害（ＯＣＤ）の症状を有した。チックの対象のうちの１は、ＯＣＤの症状も有した。８全ての対象において、ＯＣＤ症状がＮＦＣ－１での治療中に改善した。

ＯＤＣの１対象は、出血性潰瘍につながる耳ひっかき行動（すなわち、自傷性皮膚症）の病歴も有した。出血性潰瘍は、ＮＦＣ－１での治療中に治癒した。これは、対象の自傷性皮膚症症状がＮＦＣ－１治療中に低減されたことを意味する。

実施例５． ｍＧｌｕＲネットワークＣＮＶに関連する表現型の研究
年齢が６－１７歳である合計１，０００のＡＤＨＤ患者を治験に登録させて、Ｔｉｅｒ１又は２ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶに関連し得る表現型を考察した。研究実施施設がＤＮＡ試料用の唾液を採取した。次いで、各ＤＮＡ試料をＤＮＡ抽出、遺伝子配列決定、及びＤＮＡのバイオバンキングに付した。

遺伝子配列決定結果を病歴と共に使用して、遺伝子型（遺伝子配列決定に基づいて）及び表現型（臨床医と対象の親／後見人により行われた問診に基づいて）評価した。対象は、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、第５版（ＤＳＭ－Ｖ）により定義された通りのＡＤＨＤ有した。

単独の臨床医が、親又は患者の法的後見人に、可能性のある行動又は健康表現型に関する一連の質問をした。個々の表現型各々について、親／後見人に「これは現在の懸念事項ですか」と尋ね、ハイ又はイイエの答えを収集した。臨床医は、ハイ又はイイエの返答の頻度を判定して、表現型データを生成した。

この研究により、親の現在の懸念事項としての怒りの制御についての有病率は、Ｔｉｅｒ１又は２ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子ＣＮＶを有するＡＤＨＤ対象では５８．９％であったが、そのようなｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子ＣＮＶを有さないＡＤＨＤ対象では４７．４％に過ぎなかった。この差は、統計的に有意であった（１．５９のオッズ比、Ｐ＝０．００３）。１より大きいこのオッズ比は、現在の怒りの制御という懸念事項についての、Ｔｉｅｒ１又は２ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子ＣＮＶを有するＡＤＨＤ対象の、そのようなＣＮＶを有さない対象に対する高い有病率を含意する。

患者にとっての現在の懸念事項としての破壊行動の有病率は、Ｔｉｅｒ１又は２ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子ＣＮＶを有するＡＤＨＤ対象では５７．１％であり、そのようなｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子ＣＮＶを有さないＡＤＨＤ対象では４３．９％であった。この差も統計的に有意であった（１．７０のオッズ比、Ｐ＜０．００１）。この差は、親の現在の破壊行動という懸念事項についての、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子突然変異も有するＡＤＨＤ対象の、突然変異を有さない対象に対する高い有病率を示す。

実施例６： 併存障害を有するＡＤＨＤ対象におけるｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のコピー数バリエーション
ＡＤＨＤであることが判明している２７０７の小児対象（平均年齢が１０－１０．５歳）からの試料の遺伝子型を、５５０／６１０ Ｉｌｌｕｍｉｎａチップを用いて同定して、それらがＴｉｅｒ１又はＴｉｅｒ２遺伝子の一又は複数のＣＮＶを有するかどうかを判定した。２７０７の対象は、アフリカ系アメリカ人又は白人（それぞれ、１０６３及び１４８３）の７５９の女性及び１７７８の男性を含んだ。２７０７の対象のうちの４３０（１６．９％）は、ｍＧｌｕＲ Ｔｉｅｒ１又はＴｉｅｒ２遺伝子の、少なくとも１のＣＮＶを有した。

２７０７の対象の記録を点検して、世界保健機関国際疾病分類第９版（ＩＣＤ－９）に従って彼らが併存症と診断されるかどうかも判定した。２７０７の対象のうち、１９０２（約７０％）は併存症を有したが、８０５は有さなかった。併存症を有するこれらの１９０２の対象のうち、約３０％は、１を超える併存症を有し、約２０％は、２以上を有したが、わずかな百分率は、より多数の共存症を有した。

各々１００を超える対象に存在した最も有病率の高い共存症を表４に収載する。この表は、共存症をＩＣＤ－９コードにより収載し、２７０７の対象の中での症例数（「Ｎ」と題する列）及び共存する状態又は障害各々についての名称を提供するものである。
表4

表４中の共存症は、以下の少数の異なる群にクラスター化する傾向がある：不安、うつ病又は気分に関係する障害；有病率の高い発達障害；有病率の低い発達障害；並びに自閉症及び関連障害。

次いで、表現型データ及び共存症データを組み合わせて、Ｔｉｅｒ１又は２ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶを有する対象のうちの何名が共存症も有するのか判定した。そのようなＣＮＶを有する対象のうちの３１６（ＣＮＶ陽性対象の約１８％又は全対象の１２％）が少なくとも１の共存症も有する一方で、Ｔｉｅｒ１又は２ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子ＣＮＶを有さない対象のうちの１１４（ＣＮＶ陰性対象の約１５％又は全対象の４％）が少なくとも１共存症も有することが判明した。この差は、０．１１８のＰ値を示した。したがって、併存症は、全体的に見て、ＣＮＶ陰性対象よりＣＮＶ陽性対象のほうによく見られる傾向があった。白人と同定された対象のみを考えた場合、ｍＧｌｕＲ ＣＮＶとＡＤＨＤ併存症には非常に有意な相関関係があった。具体的には、１４８３の対象のうちの２１８は、Ｔｉｅｒ１又は２ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１のＣＮＶを有し、これらの２１８の対象のうち、１６９は併存症も有したが、４９は有さなかった。この差は、０．００４のＰ値を示した。

上記明細書は、当業者が実施態様を実施できるようにするのに十分なものであると考えられる。上文の説明及び実施例は、ある特定の実施態様を詳述し、本発明者らが企図する最良の形態を説明するものである。しかし、本文中に出現し得る前述の事項がいかに詳述されていようとも、実施態様を多くの方法で実施することができ、添付の特許請求の範囲及びその任意の均等物に従って実施態様を解釈すべきであることは、理解されるであろう。

本明細書で使用される約という用語は、例えば、明確に示されているか否かを問わず、整数、分数及び百分率を含む、数値を指す。約という用語は、当業者が、列挙されている値と等価である（例えば、同じ機能又は結果を有する）と考えるであろう数値範囲（例えば、列挙されている範囲の＋／－５－１０％）を、一般に指す。少なくとも及び約等の用語が数値又は範囲のリストの前にある場合、これらの用語は、そのリストに与えられている値又は範囲の全てを修飾する。場合によっては、約という用語は、最近有効数字に丸められた数値を含み得る。

Claims (52)

1. 対象における不安障害を治療する方法であって、代謝型グルタメート受容体（ｍＧｌｕＲ）の非選択的アクチベーターの有効量を対象に投与することによって不安障害を治療することを含む方法。
2. 前記対象が、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化を有する、請求項１に記載の方法。
3. 対象における不安障害を治療する方法であって、代謝型グルタメート受容体（ｍＧｌｕＲ）の非選択的アクチベーターの有効量を、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化を有する対象に投与することによって不安障害を治療することを含む方法。
4. 対象における不安障害を治療する方法であって、対象がｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の遺伝子変化を有するかどうかを判定する遺伝子スクリーニングからの結果を得ること、及び前記結果が、前記対象がｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化を有することを示した場合、ｍＧｌｕＲの非選択的アクチベーターの有効量を投与することにより前記対象を治療することを含む方法。
5. 前記遺伝子変化が、コピー数バリエーション（ＣＮＶ）又は一塩基バリエーション（ＳＮＶ）である、請求項２から４の何れか一項に記載の方法。
6. 前記遺伝子変化が、ＣＮＶである、請求項５に記載の方法。
7. 前記ＣＮＶが、重複又は欠失である、請求項６に記載の方法。
8. ｍＧｌｕＲの前記非選択的アクチベーターが、ファソラセタムである、請求項１から７の何れか一項に記載の方法。
9. ファソラセタムが、ファソラセタム一水和物（ＮＳ－１０５又はＮＦＣ－１）である、請求項８に記載の方法。
10. ファソラセタムが、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ又は４００ｍｇの用量で投与され、前記用量が、１日１回、２回又は３回投与される、請求項８又は請求項９に記載の方法。
11. ファソラセタムが、５０－４００ｍｇ、１００－４００ｍｇ、又は２００－４００ｍｇの用量で投与され、前記用量が、１日１回、２回又は３回投与される、請求項８又は請求項９に記載の方法。
12. ファソラセタムが、２００－４００ｍｇ、例えば、２００ｍｇ、３００ｍｇ又は４００ｍｇの用量で投与され、前記用量が１日２回投与される、請求項８又は９に記載の方法。
13. 前記対象が、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９又は１０のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶを有する、請求項１から１２の何れか一項に記載の方法。
14. ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶが、
    （ａ）前記対象から核酸含有試料を得ること、及び少なくとも５、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０若しくは全てのＴｉｅｒ１ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶを評価するスクリーニングに前記試料を付すこと、又は
    （ｂ）少なくとも５、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０若しくは全てのＴｉｅｒ１ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶについてスクリーニングした遺伝子検査の結果を記載したレポートを得ること
    により判定される、請求項５から１３の何れか一項に記載の方法。
15. ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶが、
    （ａ）前記対象からの核酸含有試料を得ること、及び少なくとも５０、少なくとも１００、少なくとも１５０、少なくとも１７５若しくは全てのＴｉｅｒ２ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶを評価するスクリーニングに前記試料を付すこと、又は
    （ｂ）少なくとも５０、少なくとも１００、少なくとも１５０、少なくとも１７５若しくは全てのＴｉｅｒ２ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶについてスクリーニングした遺伝子検査の結果を記載したレポートを得ること
    により判定される、請求項５から１３の何れか一項に記載の方法。
16. ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶが、
    （ａ）前記対象からの核酸試料を得ること、及び少なくとも５０、少なくとも１００、少なくとも２００、少なくとも３００、少なくとも４００、少なくとも５００若しくは全てのＴｉｅｒ３ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶを評価するスクリーニングに前記試料を付すこと、又は
    （ｂ）少なくとも５０、少なくとも１００、少なくとも２００、少なくとも３００、少なくとも４００、少なくとも５００若しくは全てのＴｉｅｒ３ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶについてスクリーニングした遺伝子検査の結果を記載したレポートを得ること
    により判定される、請求項５から１３の何れか一項に記載の方法。
17. 前記スクリーニングが、ＧＲＭ１、ＧＲＭ２、ＧＲＭ３、ＧＲＭ４、ＧＲＭ５、ＧＲＭ６、ＧＲＭ７又はＧＲＭ８のうちの一又は複数のＣＮＶを評価しない、請求項３から１６の何れか一項に記載の方法。
18. 前記対象が、ＧＲＭ１、ＧＲＭ２、ＧＲＭ３、ＧＲＭ４、ＧＲＭ５、ＧＲＭ６、ＧＲＭ７又はＧＲＭ８のうちの一又は複数のＣＮＶを有さない、請求項１から１７の何れか一項に記載の方法。
19. 前記不安障害が、全般性不安障害、恐怖症、社会不安障害、社会恐怖症、パニック障害、パニック発作、心的外傷後ストレス障害、分離不安障害、選択的緘黙症、広場恐怖症、又は物質／薬物により誘導される若しくは別の医学的状態に起因する不安障害のうちの一又は複数である、請求項１から１８の何れか一項に記載の方法。
20. 前記対象が、小児又は青年対象である、請求項１から１９の何れか一項に記載の方法。
21. 前記小児又は青年対象が、年齢が５歳から１７歳の間、５歳から８歳の間、８歳から１７歳の間、８歳から１２歳の間、１２歳から１８歳の間、１３歳から１８歳の間、又は１２歳から１７歳の間である、請求項２０に記載の方法。
22. 前記対象が成人である、請求項１から１９の何れか一項に記載の方法。
23. 前記対象が、少なくとも６カ月にわたって不安の症状を経験している、請求項１から２２の何れか一項に記載の方法。
24. ｍＧｌｕＲの前記非選択的アクチベーターが、別の薬物療法又は非薬物療法と組み合わせて投与される、請求項１から２３の何れか一項に記載の方法。
25. 前記非薬物療法が、脳刺激、例えば、迷走神経刺激、反復経頭蓋磁気刺激、磁気痙攣療法、又は脳深部刺激を含む、請求項２４に記載の方法。
26. 前記アクチベーターが、抗不安剤と組み合わせて投与される、請求項２４に記載の方法。
27. 前記抗不安剤が、ベンゾジアゼピン、抗うつ薬、プレガバリン、又はベータ遮断薬である、請求項２６に記載の方法。
28. 不安症状が、対象において前記アクチベーターでの少なくとも１週間、例えば、少なくとも２週間、例えば、少なくとも３週間、例えば、少なくとも４週間の治療後に低減される、請求項１から２７の何れか一項に記載の方法。
29. 不注意、多動性及び／又は衝動性の症状が、対象において前記アクチベーターでの少なくとも１週間、例えば、少なくとも２週間、例えば、少なくとも３週間、例えば、少なくとも４週間の治療後に低減される、請求項１から２８の何れか一項に記載の方法。
30. 対象において不安障害を診断するための方法であって、
    （ａ）核酸を含む試料を対象から単離すること、
    （ｂ）前記試料を少なくとも１のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の遺伝子変化の有無について分析すること、及び
    （ｃ）前記対象が、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化を有した場合、不安障害と診断すること
    を含む方法。
31. 対象において不安障害を診断するための方法であって、
    （ａ）前記対象を少なくとも１のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の遺伝子変化の有無についてスクリーニングした遺伝子検査の結果を得ること、及び
    （ｂ）前記対象が、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化を有した場合、不安障害と診断すること
    を含む方法。
32. 対象を、不安障害を有すると同定するための方法であって、患者からの試料を得ること、前記試料から核酸を任意選択的に単離すること、前記核酸を任意選択的に増幅すること、及び少なくとも１のｍＧｌｕＲネットワークの遺伝子変化、例えば、ＣＮＶの有無について前記試料中の前記核酸を分析することを含み、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の、ＣＮＶなどの遺伝子変化が検出された場合、前記対象が不安障害を有すると同定される、方法。
33. 対象において不安障害を診断するための方法であって、一又は複数のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子についての遺伝子情報を分析すること、前記対象の情報を、不安障害を有さないコントロール対象と比較すること、及び前記遺伝子情報が、前記対象がｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化を有することを示唆した場合、不安障害と診断することを含む方法。
34. 対象における不安障害の診断を確証する方法であって、
    （ａ）ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の遺伝子変化を検出すること又は分析することを含まない方法により不安障害と診断された対象からの核酸含有試料を得ること、
    （ｂ）前記試料中の前記核酸を任意選択的に増幅すること、及び
    （ｃ）前記対象が、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化、例えば、ＣＮＶを有するかどうかを判定し、前記対象が、ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化を有した場合、不安障害の診断を確証すること
    を含む方法。
35. 前記ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の、少なくとも１の遺伝子変化の有無についての前記分析が、マイクロアレイ、全ゲノム配列決定、エクソーム配列決定、標的配列決定、ＦＩＳＨ、比較ゲノムハイブリダイゼーション、ゲノムマッピング、又は次世代配列決定、サンガー配列決定、ＰＣＲ若しくはＴａｑＭａｎ技術を使用する他の方法を含む、請求項３１から３４の何れか一項に記載の方法。
36. 前記対象が、少なくとも２のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶを有する、請求項３１から３４の何れか一項に記載の方法。
37. 少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９又は１０のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶを評価するスクリーニングに前記試料を付すことによりｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶを検出することを含む、請求項３１から３４の何れか一項に記載の方法。
38. ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶが、少なくとも５、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０又は全てのＴｉｅｒ１ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶを評価するスクリーニングに前記試料を付すことにより判定される、請求項３１から３７の何れか一項に記載の方法。
39. ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶが、少なくとも５０、少なくとも１００、少なくとも１５０、少なくとも１７５又は全てのＴｉｅｒ２ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶを評価するスクリーニングに前記試料を付すことにより判定される、請求項３１から３８の何れか一項に記載の方法。
40. ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶが、少なくとも５０、少なくとも１００、少なくとも２００、少なくとも３００、少なくとも４００、少なくとも５００又は全てのＴｉｅｒ３ ｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子のＣＮＶを評価するスクリーニングに前記試料を付すことにより判定される、請求項３１から３９の何れか一項に記載の方法。
41. 前記不安障害が、全般性不安障害、恐怖症、社会不安障害、社会恐怖症、パニック障害、パニック発作、心的外傷後ストレス障害、分離不安障害、選択的緘黙症、広場恐怖症、又は物質／薬物により誘導される若しくは別の医学的状態に起因する不安障害のうちの一又は複数である、請求項３１から４０の何れか一項に記載の方法。
42. 前記対象が、小児又は青年対象、例えば、年齢が５歳から１７歳の間、５歳から８歳の間、８歳から１７歳の間、８歳から１２歳の間、１２歳から１８歳の間、１３歳から１８歳の間、又は１２歳から１７歳の間の対象である、請求項３１から４１の何れか一項に記載の方法。
43. 前記対象が、成人対象である、請求項３１から４１の何れか一項に記載の方法。
44. 前記対象が、少なくとも６カ月にわたって不安の症状を経験している、請求項３１から４３の何れか一項に記載の方法。
45. 前記対象が、ＧＲＭ１、ＧＲＭ２、ＧＲＭ３、ＧＲＭ４、ＧＲＭ５、ＧＲＭ６、ＧＲＭ７及びＧＲＭ８のうちの一又は複数の遺伝子変化又はＣＮＶについて評価されない、請求項３１から４４の何れか一項に記載の方法。
46. 少なくとも１のｍＧｌｕＲネットワーク遺伝子の遺伝的変化の有無を判定するための前記方法が、マイクロアレイ、全ゲノム配列決定、エクソーム配列決定、標的配列決定、ＦＩＳＨ、比較ゲノムハイブリダイゼーション、ゲノムマッピング、又は次世代配列決定、サンガー配列決定、ＰＣＲ若しくはＴａｑＭａｎ技術を使用する他の方法の使用又は方法を含む、請求項３１から４５の何れか一項に記載の方法。
47. 前記対象が、ＧＲＭ１、ＧＲＭ２、ＧＲＭ３、ＧＲＭ４、ＧＲＭ５、ＧＲＭ６、ＧＲＭ７及びＧＲＭ８のうちの一又は複数のＣＮＶを有さない、請求項３１から４６の何れか一項に記載の方法。
48. 不安障害と診断された対象を、請求項１から２６の何れか一項に記載の方法に従って代謝型グルタメート受容体（ｍＧｌｕＲ）の非選択的アクチベーターで治療することによって、前記対象における不安障害を治療することをさらに含む、請求項３１から４７の何れか一項に記載の方法。
49. 前記対象が、不安障害、並びに注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、反抗挑戦性障害（ＯＤＤ）、素行障害、トゥレット症候群、恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）、怒りの制御困難、破壊行動、自傷性皮膚症、発達障害、気分障害、運動障害又はうつ病のうちの一又は複数を有する、請求項１から４８の何れか一項に記載の方法。
50. 前記対象が、ＡＤＨＤ、ＯＤＤ、素行障害、トゥレット症候群、恐怖症、強迫性障害（ＯＣＤ）、怒りの制御困難、破壊行動、自傷性皮膚症、発達障害、気分障害、運動障害及びうつ病のいずれも有さない、請求項１から４８の何れか一項に記載の方法。
51. 恐れ症状、不安症状、パニック発作及び／又は破壊行動の頻度及び／又は重症度が、対象において、前記アクチベーターでの少なくとも１週間、例えば、少なくとも２週間、例えば、少なくとも３週間、例えば、少なくとも４週間の治療後に低減される、請求項１から２６又は４９の何れか一項に記載の方法。
52. 症状が、小児不安評価尺度及び／又は臨床全般印象スコアを使用して臨床医により評価される、請求項５１に記載の方法。

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