ES2909329T3

ES2909329T3 - Activador no selectivo del receptor metabotrópico de glutamato para el tratamiento del trastorno de déficit de atención

Info

Publication number: ES2909329T3
Application number: ES16767112T
Authority: ES
Inventors: Hakon Hakonarson; Charlly Kao
Original assignee: Childrens Hospital of Philadelphia CHOP
Current assignee: Childrens Hospital of Philadelphia CHOP
Priority date: 2015-09-08
Filing date: 2016-09-07
Publication date: 2022-05-06
Anticipated expiration: 2036-09-07
Also published as: HK1258373A1; CN108348517B; IL290993B2; EP3977996B1; IL300474A; US20180110767A1; JP7027308B2; IL290993B1; US20210205288A1; JP2023036671A; HK1258447A1; WO2017044502A1; EP3347014A1; CA2997189A1; JP7152306B2; ES2876898T3; CN108348518A; US20220296582A1; DK3347015T3; EP3347015B1

Abstract

Fasoracetam para usar en un procedimiento destinado a tratar el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (TDAH) en un sujeto, comprendiendo dicho procedimiento administrar de 100 a 400 mg de fasoracetam una o dos o tres veces al día a dicho sujeto, tratando así el TDAH.

Description

DESCRIPCIÓN

Activador no selectivo del receptor metabotrópico de glutamato para el tratamiento del trastorno de déficit de atención

CAMPO

Esta solicitud se refiere al tratamiento del trastorno de hiperactividad con déficit de atención (TDAH) y el síndrome de 22q con un activador no selectivo de los receptores metabotrópicos de glutamato, por ejemplo, en sujetos que tienen una alteración genética en al menos un gen de la red del receptor metabotrópico de glutamato (mGluR).

ANTECEDENTES

El trastorno de hiperactividad con déficit de atención (TDAH) es un trastorno del neurodesarrollo que puede causar un deterioro significativo en la niñez y en etapas posteriores de la vida. Los síntomas del TDAH incluyen falta de atención, hiperactividad e impulsividad.

Anteriormente, realizamos un estudio a gran escala de todo el genoma que comparaba las variaciones del número de copias (CNV) en aproximadamente 3500 casos de TDAH en comparación con aproximadamente 13000 controles, y descubrimos que las CNV en los genes que codifican los receptores metabotrópicos de glutamato (proteínas mGluR 0 genes GRM), al igual que las CNV en genes que codifican proteínas que interactúan con el mGluR, ocurren significativamente con mayor frecuencia en casos de TDAH en comparación con los controles. (Véanse los documentos WO 2012/027491 y US 2013/0203814; Elia y col., Nature Genetics, 44(1): 78-84 (2012).) La frecuencia de cada alteración genética individual parece ser muy rara. Sin embargo, colectivamente, alrededor del 11 % o más de los casos de TDAH en comparación con alrededor 1 % de los controles tienen al menos una alteración genética en un gen que codifica una proteína de la red de mGluR. Por consiguiente, los pacientes con TDAH tienen aproximadamente 10 veces más probabilidades que los individuos de control de tener una alteración genética que afecte a uno o más genes de la red de mGluR. Además, un análisis de red de la vía mGluR en la población europea americana de aproximadamente 1000 casos y 4000 controles mostró que las variaciones en el número de copias (CNV) en los genes que codifican proteínas involucradas en las vías de señalización mGluR y sus proteínas que interactúan afectan aproximadamente al 20 % de los casos de TDAH en comparación con los controles.

El documento US 2013/203814 A1 se refiere al diagnóstico y el tratamiento del TDAH mediante la detección de la presencia de al menos una variación en el número de copias (CNV) en un polinucleótido diana, y describe que un paciente tiene un mayor riesgo de desarrollar el TDAH si la CNV está presente.

No hay cura para el TDAH, pero los síntomas se pueden controlar con combinaciones de terapia conductual y medicamentos. Las terapias actualmente aprobadas para el TDAH incluyen varios fármacos estimulantes y no estimulantes. Los medicamentos actuales no son ideales, especialmente los estimulantes, porque tienen una serie de efectos secundarios posiblemente dañinos y tienen vidas medias cortas de actividad. Además, los estimulantes a menudo son mal utilizados y abusados por pacientes calificados y no calificados por igual. Por tanto, se necesitan medicamentos adicionales para el TDAH. Además, dada la heterogeneidad genética de los pacientes con TDAH, adaptar ciertos esquemas de medicación a los pacientes en función de su perfil genético subyacente también puede mejorar el tratamiento del TDAH.

Los inventores han realizado un ensayo clínico probando un activador no selectivo de proteínas mGluR llamado NFC-1 o monohidrato de fasoracetam en pacientes pediátricos con TDAH que tienen al menos una alteración genética en un gen que codifica una proteína de la red de mGluR.

Este ensayo también incluyó a pacientes con TDAH que tienen síndromes de 22q, que se caracterizan por una eliminación (síndrome de eliminación de 22q) o una duplicación (síndrome de duplicación de 22q) en la región 22q11.2 del cromosoma 22. Esos síndromes pueden ocurrir en al menos 1 de cada 2000 a 4000 niños y pueden implicar alteraciones en hasta 30 a 40 genes. Entre los genes que pueden verse afectados se encuentra el RANBP1, un gen de la red de mGluR. Los niños con una eliminación o duplicación de 22q11.2 tienen una tasa superior a la media de trastornos psiquiátricos, incluyendo el TDAH, el espectro autista (TEA) y el trastorno de ansiedad, y un porcentaje significativo puede desarrollar una psicosis, como esquizofrenia, más adelante en la vida. Los niños con una eliminación o duplicación de esa región también pueden sufrir varias discapacidades intelectuales.

El tratamiento de los síntomas psiquiátricos en pacientes con síndrome de 22q puede ser complicado debido a las anomalías físicas de estos pacientes, incluyendo las anomalías cardíacas. Por ejemplo, puede ser necesario evitar el uso de fármacos estimulantes ampliamente recetados debido a sus efectos secundarios negativos en la población con síndrome de 22q. Por consiguiente, los tratamientos terapéuticos mejorados son especialmente necesarios para los pacientes con TDAH, TEA, trastorno de ansiedad u otras afecciones que tienen un síndrome genético de 22q subyacente.

RESUMEN

En esta invención, se proporcionan procedimientos para tratar el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (TDAH) en un sujeto, que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un activador no selectivo de un receptor metabotrópico de glutamato (mGluR) a un sujeto, tratando así el TDAH.

También se proporcionan procedimientos para tratar el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (TDAH) en un sujeto, que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un activador no selectivo de un receptor metabotrópico de glutamato (mGluR) a un sujeto que tiene al menos una alteración genética en un gen de la red de mGluR, tratando así el TDAH.

Además, en esta invención, se proporcionan procedimientos para tratar el TDAH en un sujeto, que comprenden la administración de un activador no selectivo de mGluR a un sujeto con TDAH en una cantidad o régimen de dosificación que ha demostrado ser efectivo para dar como resultado una mejora en la puntuación de la impresión clínica general (CGI-I) de 1 o 2 después de al menos cuatro semanas de tratamiento y/o una mejora de al menos el 25 %, como por lo menos del 30 %, por lo menos del 35 % o al menos el 40 %, en una puntuación de escala de calificación de TDAH después de al menos cuatro semanas de tratamiento en la mayoría de los sujetos de al menos un ensayo clínico.

En algunas realizaciones de la presente descripción, el sujeto presenta alteraciones genéticas en al menos un gen de la red de mGluR. En algunas realizaciones de la presente descripción, el sujeto presenta alteraciones genéticas en al menos dos genes de la red de mGluR.

En algunas realizaciones de la presente descripción, el sujeto es un sujeto pediátrico o adolescente, tal como un sujeto entre las edades de 5 y 17, 8 y 17, 5 y 12, 5 y 8, 8 y 12, 12 y 18, 13 y 18, o 12 y 17. En otras realizaciones de la presente descripción, el sujeto es un adulto.

En algunas realizaciones de la presente descripción, el activador no selectivo de los mGluR es fasoracetam, como el monohidrato de fasoracetam (NFC-1).

En algunas realizaciones de la presente descripción donde el activador es fasoracetam, el fasoracetam se administra en una dosis de 50 a 400 mg, como de 100 a 400 mg o de 100 a 200 mg, o de 200 a 400 mg o de 100 mg, 200 mg, 300 mg o 400 mg, y la dosis se administra una, dos o tres veces al día. En algunas realizaciones de la presente descripción, el fasoracetam se administra a una dosis de 100 mg, 200 mg, 300 mg o 400 mg dos veces al día, tal como de 100 a 200 mg dos veces al día.

En algunas realizaciones de la presente descripción, de los procedimientos de tratamiento del TDAH anteriores, el activador se administra en combinación con un estimulante, como metilfenidato, dexmetilfenidato, anfetamina, dextroanfetamina o lisdexanfetamina; y/o en combinación con un no estimulante, como atomoxetina, clonidina o guanfacina; y/o en combinación con un antidepresivo, como fluoxetina, escitalopram, bupropión, mirtazapina, amitriptilina, imipramina, venlafaxina, sertralina, paroxetina, antidepresivos tricíclicos, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina, inhibidores de la recaptación de norepinefrina y dopamina o inhibidores de la monoaminooxidasa; y/o en combinación con un ansiolítico, como barbitúricos, pregabalina o benzodiacepinas, incluyendo clordiacepóxido, clorazepato, diazepam, flurazepam, halazepam, prazepam, lorazepam, lormetazepam, oxazepam, temazepam, clonazepam, flunitrazepam, nimetazepam, nitrazepam, adinazolam, alprazolam, estazolam, triazolam, climazolam, loprazolam o midazolam; y/o en combinación con un antipsicótico, como aripiprazol o risperidona; y/o en combinación con un bloqueador beta, como acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, esmolol, nebivolol, metoprolol, cartelol, penbutolol, pindolol, carvedilol, labetalol, levobunolol, metipranolol, nadolol, propranolol, sotalol o timolol.

En algunas realizaciones de la presente descripción, el activador se administra en combinación con terapia no farmacéutica, como estimulación cerebral, por ejemplo, estimulación del nervio vago, estimulación magnética transcraneal repetitiva, terapia de convulsiones magnéticas y/o estimulación cerebral profunda.

En algunas realizaciones de la presente descripción, el sujeto con TDAH tiene al menos un fenotipo o afección comórbida, como trastorno negativista desafiante (TND), trastorno de ansiedad, trastorno de conducta, síndrome de Tourette, autismo, dificultad para controlar la ira, comportamiento disruptivo, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), dermatilomanía, trastorno del desarrollo o trastorno del movimiento. En algunas realizaciones de la presente descripción, el sujeto con TDAH tiene síndrome de eliminación o duplicación de 22q. En algunas realizaciones de la presente descripción, el sujeto no tiene al menos uno o no tiene ningún TND, trastorno de ansiedad, trastorno de conducta, síndrome de Tourette, autismo, síndrome de eliminación o duplicación de 22q, dificultad para controlar la ira, comportamiento disruptivo, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), dermatilomanía, trastorno del desarrollo o trastorno del movimiento. En algunas realizaciones de la presente descripción, el sujeto tiene TND. En algunas de tales realizaciones de la presente descripción, el procedimiento trata el TND en el sujeto, por ejemplo, reduciendo los síntomas de discusión y desafío, de venganza y/o de ira e irritabilidad. En algunas realizaciones de la presente descripción, el sujeto con TDAH tiene un fenotipo comórbido, como trastorno del estado de ánimo o trastorno del sueño, tal como insomnio. En algunos casos, el procedimiento trata el estado de ánimo o el trastorno del sueño, por ejemplo, reduciendo sus síntomas. En algunas realizaciones de la presente descripción, el sujeto tiene un síntoma comórbido, como dificultad para controlar la ira y/o un comportamiento disruptivo. En algunos casos, el procedimiento reduce uno o ambos síntomas. En algunas realizaciones de la presente descripción, el sujeto tiene síntomas comórbidos de ansiedad y, en algunos casos, el procedimiento reduce los síntomas de ansiedad. En algunas realizaciones de la presente descripción, el sujeto tiene TOC y, en algunos casos, el procedimiento reduce los síntomas del TOC. En algunos casos, el sujeto tiene síntomas comórbidos de dermatilomanía, tales como rascarse y pellizcarse la piel en exceso, y el procedimiento reduce esos síntomas. En algunas realizaciones de la presente descripción, el sujeto tiene uno o más trastornos comórbidos del desarrollo y, en algunos casos, el procedimiento reduce la gravedad de los síntomas relacionados con los trastornos del desarrollo.

En algunas realizaciones de la presente descripción, los procedimientos pueden reducir los síntomas conductuales del TDAH, tales como la falta de atención, la hiperactividad y/o la impulsividad. En algunas realizaciones de la presente descripción, los procedimientos también comprenden evaluar síntomas tales como la falta de atención, la hiperactividad y/o la impulsividad, durante o después de la administración, por ejemplo, para determinar si uno o más de esos síntomas se han reducido en el sujeto. En algunos procedimientos, dicha evaluación se puede realizar en función a una escala de puntuación del TDAH o en función de una escala de impresión clínica general (CGI), por ejemplo, una escala de gravedad o de mejora de CGI. Por ejemplo, en algunas realizaciones de la presente descripción, los procedimientos comprenden además obtener una impresión clínica general de la gravedad o la mejora del sujeto durante o después de la administración. En algunas realizaciones de la presente descripción, los procedimientos pueden mejorar las puntuaciones de mejora clínica global y/o las puntuaciones de la escala de calificación del TDAH en el sujeto. En algunos casos, los síntomas pueden reducirse después de al menos 1 semana, al menos 2 semanas, al menos 3 semanas o al menos 4 semanas de tratamiento con el activador.

En algunas realizaciones de la presente descripción de los procedimientos de tratamiento del TDAH anteriores, el sujeto tiene al menos una alteración genética en un gen de la red de mGluR, como una mutación puntual, inserción, eliminación (SNV) o variación del número de copias (CNV). En algunas realizaciones de la presente descripción, el sujeto tiene una alteración genética en dos o más genes de la red de mGluR. En algunas realizaciones de la presente descripción, la alteración genética se detecta mediante un procedimiento que comprende una prueba genética que comprende obtener una muestra del sujeto, opcionalmente aislar el ácido nucleico de la muestra, opcionalmente amplificar el ácido nucleico y analizar el ácido nucleico en busca de una alteración genética en al menos un gen de la red de mGluR.

En algunas realizaciones de la presente descripción, el procedimiento de tratamiento comprende además la obtención de resultados de la prueba genética antes de la administración inicial del activador. En algunas realizaciones de la presente descripción, la prueba genética comprende analizar el ácido nucleico en búsqueda de una CNV o SNV en al menos 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70 o todos los genes de la red de mGluR de nivel 1 (Fig. 1 en esta invención).

En algunas realizaciones de la presente descripción, la prueba genética comprende analizar el ácido nucleico en búsqueda de una CNV o SNV en al menos 5, 10, 20, 30, 50, 100, 150, 175 o todos los genes de la red de mGluR de nivel 2 (Fig. 2).

En algunas realizaciones de la presente descripción, el procedimiento comprende analizar el ácido nucleico en búsqueda de una CNV o SNV en al menos 5, 10, 20, 50, 100, 200300, 400, 500 o todos los genes de la red de mGluR de nivel 3 (Fig. 3). En algunas realizaciones de la presente descripción, la prueba genética no evalúa las CNV o SNV en uno o más de GRM1, GRM2, GRM3, GRM4, GRM5, GRM6, GRM7 o GRM8. En algunas realizaciones de la presente descripción, el sujeto no tiene una CNV o SNV en uno o más de GRM1, GRM2, GRM3, GRM4, GRM5, GRM6, GRM7 o GRM8.

Además, en esta invención, se proporciona un procedimiento para tratar el TDAH en un sujeto que comprende la administración de fasoracetam al sujeto en una dosis de 50 a 400 mg, como 100 a 400 mg o 100 a 200 mg o 200 a 400 mg o 100 mg, o 200 mg, o 300 mg, o 400 mg, donde la dosis se administra una, dos o tres veces al día, tratando así el TDAH. En algunas de dichas realizaciones de la presente descripción, el fasoracetam se administra a una dosis de 100 mg, 200 mg, 300 mg o 400 mg dos veces al día, tal como de 100 a 200 mg dos veces al día.

En algunas realizaciones de la presente descripción de los procedimientos de tratamiento del TDAH anteriores, el sujeto tiene al menos una alteración genética en un gen de la red de mGluR, como una mutación puntual, inserción, eliminación, variación de un solo nucleótido o variación del número de copias (CNV). En algunas realizaciones de la presente descripción, el sujeto tiene una alteración genética en dos o más genes de la red de mGluR. En algunas realizaciones de la presente descripción, la alteración genética se detecta mediante un procedimiento que comprende una prueba genética que comprende obtener una muestra del sujeto, opcionalmente aislar el ácido nucleico de la muestra, opcionalmente amplificar el ácido nucleico y analizar el ácido nucleico en busca de una alteración genética en al menos un gen de la red de mGluR.

En algunas realizaciones de la presente descripción, el procedimiento de tratamiento comprende además la obtención de resultados de la prueba genética antes de la administración inicial del activador. En algunas realizaciones de la presente descripción, la prueba genética comprende analizar el ácido nucleico en búsqueda de una CNV o SNV en al menos 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70 o todos los genes de la red de mGluR de nivel 1 (Fig. 1 en esta invención). En algunas realizaciones de la presente descripción, la prueba genética comprende analizar el ácido nucleico en búsqueda de una CNV o SNV en al menos 5, 10, 20, 30, 50, 100, 150, 175 o todos los genes de la red de mGluR de nivel 2 (Fig. 2).

En algunas realizaciones de la presente descripción, el procedimiento comprende analizar el ácido nucleico en búsqueda de una CNV o SNV en al menos 5, 10, 20, 50, 100, 200300, 400, 500 o todos los genes de la red de mGluR de nivel 3 (Fig. 3). En algunas realizaciones de la presente descripción, la prueba genética no evalúa las CNV o SNV en uno o más de GRM1, GRM2, GRM3, GRM4, GRM5, GRM6, GRM7 o GRM8.

En algunas realizaciones de la presente descripción, el sujeto con TDAH tiene una alteración genética, como una CNV, en un gen de la red de mGluR de nivel 1 o nivel 2, pero no tiene una alteración genética, como una CNV, en un gen de la red de mGluR de nivel 3. En algunas realizaciones de la presente descripción, la prueba utiliza un soporte sólido, una micromatriz o un chip que contiene sondas apropiadas para detectar la presencia de CNV y/o SNV en los genes.

En algunas realizaciones de la presente descripción, el fasoracetam se administra en combinación con un estimulante, como metilfenidato, dexmetilfenidato, anfetamina, dextroanfetamina o lisdexanfetamina; y/o en combinación con un no estimulante, como atomoxetina, clonidina o guanfacina; y/o en combinación con un antidepresivo, como fluoxetina, escitalopram, bupropión, mirtazapina, amitriptilina, imipramina, venlafaxina, sertralina, paroxetina, antidepresivos tricíclicos, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina, inhibidores de la recaptación de norepinefrina y dopamina o inhibidores de la monoaminooxidasa; y/o en combinación con un ansiolítico, como barbitúricos, pregabalina o benzodiacepinas, incluyendo clordiazepóxido, clorazepato, diazepam, flurazepam, halazepam, prazepam, lorazepam, lormetazepam, oxazepam, temazepam, clonazepam, flunitrazepam, nimetazepam, nitrazepam, adinazolam, alprazolam, estazolam, triazolam, climazolam, loprazolam o midazolam; y/o en combinación con un antipsicótico, como aripiprazol o risperidona; y/o en combinación con un bloqueador beta, como acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, esmolol, nebivolol, metoprolol, cartelol, penbutolol, pindolol, carvedilol, labetalol, levobunolol, metipranolol, nadolol, propranolol, sotalol o timolol.

En algunas realizaciones de la presente descripción, el fasoracetam se administra en combinación con terapia no farmacéutica, como estimulación cerebral, por ejemplo, estimulación del nervio vago, estimulación magnética transcraneal repetitiva, terapia de convulsiones magnéticas y/o estimulación cerebral profunda.

En algunas realizaciones de la presente descripción, el sujeto con TDAH tiene al menos un fenotipo o afección comórbida, como trastorno negativista desafiante (TND), trastorno de ansiedad, trastorno de conducta, síndrome de Tourette, autismo, dificultad para controlar la ira, comportamiento disruptivo, síndrome de eliminación o duplicación de 22q, dificultad para controlar la ira, comportamiento disruptivo, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), dermatilomanía, trastorno del desarrollo o trastorno del movimiento. En algunas realizaciones de la presente descripción, el sujeto no tiene al menos uno o no tiene ningún fenotipo comórbido como TND, trastorno de ansiedad, trastorno de conducta, síndrome de Tourette, autismo, dificultad para controlar la ira, comportamiento disruptivo, síndrome de eliminación o duplicación de 22q, dificultad para controlar la ira, comportamiento disruptivo, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), dermatilomanía, trastorno del desarrollo o trastorno del movimiento.

En algunas realizaciones de la presente descripción, el sujeto tiene TND. En algunas de tales realizaciones de la presente descripción, el procedimiento trata el TND en el sujeto, por ejemplo, reduciendo los síntomas de discusión y desafío, de venganza y/o de ira e irritabilidad. En algunas realizaciones de la presente descripción, el sujeto tiene TND y TDAH.

En algunas realizaciones de la presente descripción, el sujeto con TDAH tiene un fenotipo comórbido, como trastorno del estado de ánimo o trastorno del sueño, tal como insomnio. En algunos casos, el procedimiento trata el estado de ánimo o el trastorno del sueño, por ejemplo, reduciendo sus síntomas. En algunas realizaciones de la presente descripción, el sujeto tiene síntomas comórbidos de ansiedad y, en algunos casos, el procedimiento reduce los síntomas de ansiedad. En algunas realizaciones de la presente descripción, el sujeto tiene TOC y, en algunos casos, el procedimiento reduce los síntomas del TOC. En algunos casos, el sujeto tiene síntomas comórbidos de dermatilomanía, tales como rascarse y pellizcarse la piel en exceso, y el procedimiento reduce esos síntomas. En algunas realizaciones de la presente descripción, el sujeto tiene uno o más trastornos comórbidos del desarrollo y, en algunos casos, el procedimiento reduce la gravedad de los síntomas relacionados con los trastornos del desarrollo.

Por ejemplo, en algunas realizaciones de la presente descripción, los procedimientos pueden reducir los síntomas conductuales del TDAH, tales como la falta de atención, la hiperactividad y/o la impulsividad. En algunas realizaciones de la presente descripción, los procedimientos también comprenden evaluar síntomas tales como la falta de atención, la hiperactividad y/o la impulsividad, durante o después de la administración, por ejemplo, para determinar si uno o más de esos síntomas se han reducido en el sujeto. En algunos procedimientos, dicha evaluación se puede realizar en función a una escala de puntuación del TDAH o en función de una escala de impresión clínica general (CGI), por ejemplo, una escala de gravedad o de mejora de CGI. Por ejemplo, en algunas realizaciones de la presente descripción, los procedimientos comprenden además obtener una impresión clínica general de la gravedad o la mejora del sujeto durante o después de la administración. En algunos casos, los síntomas pueden reducirse después de al menos 1 semana, al menos 2 semanas, al menos 3 semanas o al menos 4 semanas de tratamiento con el activador.

En algunas realizaciones de la presente descripción, los procedimientos pueden mejorar las puntuaciones de mejora clínica global y/o las puntuaciones de la escala de calificación del TDAH en el sujeto. Por ejemplo, en cualquier de los procedimientos de tratamiento de TDAH antes mencionados, el sujeto puede tener uno o más de los siguientes cambios en los síntomas después de al menos una, dos, tres o cuatro semanas de tratamiento con el activador: (a) el sujeto tiene síntomas de dificultad para controlar la ira y los síntomas de la dificultad para controlar la ira se reducen; (b) el sujeto tiene síntomas de comportamiento disruptivo y los síntomas de comportamiento disruptivo se reducen; (c) la puntuación en la escala CGI-I del sujeto se reduce en al menos 1 o en al menos 2; (d) la puntuación en la escala CGI-I del sujeto después de una, dos, tres o cuatro semanas de tratamiento es 1 o 2; (e) la puntuación en la escala CGI-S del sujeto después de una, dos, tres o cuatro semanas de tratamiento es 1; (f) la puntuación de la escala de calificación del TDAH del sujeto se reduce al menos en el 25 %, tal como al menos el 30 %, al menos el 35 % o al menos el 40 %; (g) el sujeto tiene síntomas de falta de atención y los síntomas de falta de atención se reducen; (h) el sujeto tiene síntomas de hiperactividad y los síntomas de hiperactividad se reducen; (i) el sujeto tiene síntomas de impulsividad y los síntomas de impulsividad se reducen; (j) el sujeto tiene síntomas de TND, tales como ira e irritabilidad, discusión y desafío y/o actitud vengativa, y los síntomas de TND se reducen; (k) el sujeto tiene síntomas de un trastorno de la conducta y los síntomas del trastorno de la conducta se reducen; (l) el sujeto tiene síntomas de ansiedad y los síntomas de ansiedad se reducen; (m) el sujeto tiene síntomas de síndrome de Tourette y los síntomas del síndrome de Tourette se reducen; (n) el sujeto tiene síntomas de autismo y los síntomas de autismo se reducen; y (o) el sujeto tiene síntomas de un trastorno del movimiento y los síntomas del trastorno del movimiento se reducen.

En algunas realizaciones de la presente descripción, donde el sujeto con TDAH tiene al menos una alteración genética en un gen de la red de mGluR, la alteración genética se detecta mediante un procedimiento que comprende una prueba genética que comprende obtener una muestra del sujeto, opcionalmente aislar el ácido nucleico de la muestra, opcionalmente amplificar el ácido nucleico y analizar el ácido nucleico en busca de una alteración genética en al menos un gen de la red de mGluR.

En algunas realizaciones de la presente descripción, el procedimiento comprende analizar el ácido nucleico en búsqueda de una CNV o SNV en al menos 5, 10, 20, 50, 100, 200300, 400, 500 o todos los genes de la red de mGluR de nivel 3 (Fig. 3).

En algunas realizaciones de la presente descripción, la prueba genética no evalúa las CNV o SNV en uno o más de GRM1, GRM2, GRM3, GRM4, GRM5, GRM6, GRM7 o GRM8. En algunas realizaciones de la presente descripción, el sujeto no tiene una CNV o SNV en uno o más de GRM1, GRM2, GRM3, GRM4, GRM5, GRm 6, GRM7 o Gr M8. En algunas realizaciones de la presente descripción, el sujeto con TDAH tiene una alteración genética, como una CNV, en un gen de la red de mGluR de nivel 1 o nivel 2, pero no tiene una alteración genética, como una CNV, en un gen de la red de mGluR de nivel 3.

En esta invención, también se proporcionan procedimientos para tratar el síndrome de 22q en un sujeto, que comprenden administrar una cantidad efectiva de un activador no selectivo de los receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR) a un sujeto que presenta el síndrome de 22q, tratando así el síndrome de 22q. En algunas realizaciones de la presente descripción, el sujeto tiene una alteración genética, como una mutación puntual, inserción, eliminación o variación del número de copias (CNV) en el gen RANBP1. Por ejemplo, el sujeto puede tener una eliminación o una duplicación de 22q11.2, es decir, una eliminación de 22q o un síndrome de duplicación de 22q. En algunas realizaciones de la presente descripción, los procedimientos proporcionados comprenden tratar el síndrome de eliminación de 22q en un sujeto que comprende administrar una cantidad efectiva de un activador del receptor metabotrópico de glutamato (mGluR) no selectivo a un sujeto con síndrome de eliminación de 22q, tratando así el síndrome de eliminación de 22q.

En algunas realizaciones de la presente descripción, los procedimientos proporcionados comprenden tratar el síndrome de eliminación de 22q en un sujeto que comprende administrar una cantidad efectiva de un activador del receptor metabotrópico de glutamato (mGluR) no selectivo a un sujeto con síndrome de eliminación de 22q, tratando así el síndrome de eliminación de 22q.

En algunas realizaciones de la presente descripción, el sujeto tiene una alteración genética en RANBP1 y en al menos otro gen de la red de mGluR, como un gen de nivel 1, el nivel 2 o el nivel 3, como se describe en esta invención, en las Fig. 1-3. En algunas realizaciones de la presente descripción, el sujeto no tiene una CNV o una variación de un solo nucleótido (SNV) en uno o más de GRM1, GRM2, GRM3, GRM4, Gr M5, GRM6, GRM7 o GRM8.

En algunas realizaciones de la presente descripción, el sujeto con síndrome de 22q tiene un trastorno de hiperactividad con déficit de atención (TDAH), y tratar al sujeto puede comprender tratar el TDAH, como reducir al menos un síntoma de TDAH en el sujeto, incluyendo la falta de atención, la hiperactividad y la impulsividad. En algunas realizaciones de la presente descripción, el sujeto es un sujeto pediátrico o adolescente, tal como un sujeto entre las edades de 5 y 17, 8 y 17, 5 y 12, 5 y 8, 8 y 12, 12 y 18, 13 y 18, o 12 y 17. En otras realizaciones de la presente descripción, el sujeto es un adulto.

En algunas realizaciones de la presente descripción donde el activador es fasoracetam, el fasoracetam se administra en una dosis de 50 a 400 mg, como de 100 a 400 mg o de 100 a 200 mg, o de 200 a 400 mg o de 100 mg, 200 mg, 300 mg o 400 mg, que se administra una, dos o tres veces al día. En algunas realizaciones de la presente descripción, el fasoracetam se administra a una dosis de 100 mg, 200 mg, 300 mg o 400 mg dos veces al día, tal como de 100 a 200 mg dos veces al día.

En algunas realizaciones de la presente descripción, el activador se administra en combinación con otro agente farmacéutico, tal como un estimulante, como metilfenidato, dexmetilfenidato, anfetamina, dextroanfetamina o lisdexanfetamina; y/o en combinación con un no estimulante, como atomoxetina, clonidina o guanfacina; y/o en combinación con un antidepresivo, como fluoxetina, escitalopram, bupropión, mirtazapina, amitriptilina, imipramina, venlafaxina, sertralina, paroxetina, antidepresivos tricíclicos, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina, inhibidores de la recaptación de norepinefrina y dopamina o inhibidores de la monoaminooxidasa; y/o en combinación con un ansiolítico, como barbitúricos, pregabalina o benzodiacepinas, incluyendo clordiazepóxido, clorazepato, diazepam, flurazepam, halazepam, prazepam, lorazepam, lormetazepam, oxazepam, temazepam, clonazepam, flunitrazepam, nimetazepam, nitrazepam, adinazolam, alprazolam, estazolam, triazolam, climazolam, loprazolam o midazolam; y/o en combinación con un antipsicótico, como aripiprazol o risperidona; y/o en combinación con un bloqueador beta, como acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, esmolol, nebivolol, metoprolol, cartelol, penbutolol, pindolol, carvedilol, labetalol, levobunolol, metipranolol, nadolol, propranolol, sotalol o timolol.

En algunas realizaciones de la presente descripción, el sujeto con el síndrome de eliminación y/o duplicación de 22q puede tener al menos un fenotipo o afección comórbida, como trastorno negativista desafiante (TND), trastorno de ansiedad, trastorno de conducta, síndrome de Tourette, autismo, dificultad para controlar la ira, comportamiento disruptivo, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), dermatilomanía, trastorno del desarrollo o trastorno del movimiento. En algunas realizaciones de la presente descripción, el sujeto no tiene al menos uno de los siguientes: trastorno negativista desafiante (TND), trastorno de ansiedad, trastorno de conducta, síndrome de Tourette, autismo, dificultad para controlar la ira, comportamiento disruptivo, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), dermatilomanía, trastorno del desarrollo o trastorno del movimiento o, en algunas realizaciones de la presente descripción, no tiene ninguna de esas afecciones comórbidas.

En algunas realizaciones de la presente descripción, donde el sujeto con el síndrome de eliminación y/o duplicación de 22q tiene TDAH, el sujeto no tiene al menos uno de los siguientes: TND, trastorno de conducta, trastorno de ansiedad, síndrome de Tourette, autismo, dificultad para controlar la ira, comportamiento disruptivo, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), dermatilomanía, trastorno del desarrollo o trastorno del movimiento. En algunas realizaciones de la presente descripción, el sujeto no tiene ninguno de los siguientes: TND, trastorno de conducta, trastorno de ansiedad, síndrome de Tourette, autismo, dificultad para controlar la ira, comportamiento disruptivo, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), dermatilomanía, trastorno del desarrollo ni trastorno del movimiento. En algunas realizaciones de la presente descripción, la eliminación de 22q y/o el sujeto de duplicación también tiene un trastorno del estado de ánimo o un trastorno del sueño, como el insomnio. En algunas de tales realizaciones de la presente descripción, el procedimiento trata el trastorno del estado de ánimo o el trastorno del sueño, por ejemplo, reduciendo sus síntomas. En algunas realizaciones de la presente descripción, el sujeto tiene TND. En algunas de tales realizaciones de la presente descripción, el procedimiento trata el TND en el sujeto, por ejemplo, reduciendo los síntomas de discusión y desafío, de venganza y/o de ira e irritabilidad. En algunas realizaciones de la presente descripción, el sujeto tiene síntomas comórbidos de ansiedad y, en algunos casos, el procedimiento reduce los síntomas de ansiedad. En algunas realizaciones de la presente descripción, el sujeto tiene TOC y, en algunos casos, el procedimiento reduce los síntomas del TOC. En algunos casos, el sujeto tiene síntomas comórbidos de dermatilomanía, tales como rascarse y pellizcarse la piel en exceso, y el procedimiento reduce esos síntomas. En algunas realizaciones de la presente descripción, el sujeto tiene uno o más trastornos comórbidos del desarrollo y, en algunos casos, el procedimiento reduce la gravedad de los síntomas relacionados con los trastornos del desarrollo.

El síndrome de 22q puede diagnosticarse en el sujeto mediante pruebas que se usan actualmente para determinar la presencia de una eliminación o duplicación de 22q. En algunas realizaciones de la presente descripción, se diagnostica a un sujeto mediante un procedimiento que comprende una prueba genética para detectar la presencia o ausencia de una eliminación o duplicación en 22q11.2 y/o la presencia o ausencia de una alteración genética en RANBP1 en una muestra del sujeto. En algunas realizaciones de la presente descripción, el procedimiento de tratamiento comprende la obtención de resultados de una prueba genética para 22q (como en búsqueda de la presencia o ausencia de una eliminación o duplicación en 22q11.2) y/o de la presencia o ausencia de una alteración genética en RANBP1 en una muestra del sujeto) antes de la administración inicial del activador. En algunas realizaciones de la presente descripción, el activador se administra en una cantidad o régimen de dosificación que ha demostrado ser efectivo para dar como resultado una impresión clínica general - puntuación de mejora (CGI-I) de 1 o 2 después de cuatro semanas de tratamiento y/o una mejora de al menos el 25 %, como por lo menos el 30 %, por lo menos el 35 % o al menos el 40 %, en una puntuación de escala de calificación de TDAH después de cuatro semanas de tratamiento en la mayoría de los sujetos de al menos un ensayo clínico. En cualquiera de las realizaciones anteriores de la presente descripción, el síndrome de 22q puede considerarse como tratado en algunos casos si los síntomas neuroconductuales, neuropsiquiátricos y del neurodesarrollo asociados con la eliminación de 22q y/o con el síndrome de duplicación se alivian. Dichos síntomas incluyen, entre otros, mejoras en la memoria, la atención, la cognición, la ansiedad y la estabilización o la reversión del trastorno del estado de ánimo, del trastorno del espectro autista, la psicosis y la hiperactividad. En cualquiera de las realizaciones anteriores de la presente descripción, la eliminación de 22q y/o el síndrome de duplicación pueden considerarse tratados en algunos casos si al menos un síntoma de TDAH mejora en el sujeto. Por ejemplo, en algunas realizaciones de la presente descripción, los procedimientos pueden reducir otros síntomas conductuales, tales como la falta de atención, la hiperactividad y/o la impulsividad. En algunas realizaciones de la presente descripción, los procedimientos también comprenden evaluar síntomas tales como la falta de atención, la hiperactividad y/o la impulsividad, así como también controlar la ira y/o el comportamiento disruptivo durante o después de la administración, por ejemplo, para determinar si uno o más de esos síntomas se han reducido en el sujeto. En algunos procedimientos, dicha evaluación se puede realizar en función a una escala de puntuación del TDAH o en función de una escala de impresión clínica general (CGI), por ejemplo, una escala de gravedad o de mejora de CGI. Por ejemplo, en algunas realizaciones de la presente descripción, los procedimientos comprenden además obtener una impresión clínica general de la gravedad o la mejora del sujeto durante o después de la administración. En algunas realizaciones de la presente descripción, los procedimientos pueden mejorar las puntuaciones de mejora clínica global y/o las puntuaciones de la escala de calificación del TDAH en el sujeto. Por ejemplo, en cualquiera de los procedimientos de tratamiento del síndrome de eliminación y/o duplicación de 22q anteriores, el sujeto puede tener uno o más de los siguientes cambios en los síntomas después de al menos una, dos, tres o cuatro semanas de tratamiento con el activador: (a) el sujeto tiene síntomas de dificultad para controlar la ira y los síntomas de la dificultad para controlar la ira se reducen; (b) el sujeto tiene síntomas de comportamiento disruptivo y los síntomas de comportamiento disruptivo se reducen; (c) la puntuación en la escala CGI-I del sujeto se reduce en al menos 1 o en al menos 2; (d) la puntuación en la escala CGI-I del sujeto después de una, dos, tres o cuatro semanas de tratamiento es 1 o 2; (e) la puntuación en la escala CGI-S del sujeto después de una, dos, tres o cuatro semanas de tratamiento es 1; (f) la puntuación de la escala de calificación del TDAH del sujeto se reduce al menos en el 25 %, tal como al menos el 30 %, al menos el 35 % o al menos el 40 %; (g) el sujeto tiene síntomas de falta de atención y los síntomas de falta de atención se reducen; (h) el sujeto tiene síntomas de hiperactividad y los síntomas de hiperactividad se reducen; (i) el sujeto tiene síntomas de impulsividad y los síntomas de impulsividad se reducen; (j) el sujeto tiene síntomas de TND, tales como ira e irritabilidad, discusión y desafío y/o actitud vengativa, y los síntomas del TND se reducen; (k) el sujeto tiene síntomas de un trastorno de la conducta y los síntomas del trastorno de la conducta se reducen; (l) el sujeto tiene síntomas de ansiedad y los síntomas de ansiedad se reducen; (m) el sujeto tiene síntomas del síndrome de Tourette y dichos síntomas se reducen; (n) el sujeto tiene síntomas de autismo y los síntomas de autismo se reducen; y (o) el sujeto tiene síntomas de trastorno del movimiento y los síntomas del trastorno del movimiento se reducen.

Otros objetivos y ventajas adicionales se expondrán en parte en la descripción siguiente, y en parte resultarán evidentes a partir de la descripción, o se podrán aprender mediante la práctica. Los objetivos y las ventajas se comprenderán y lograrán mediante los elementos y las combinaciones señaladas particularmente en las reivindicaciones adjuntas.

Debe entenderse que tanto la descripción general anterior como la descripción detallada siguiente son meramente ejemplares y explicativas y no son restrictivas de las reivindicaciones.

Los dibujos adjuntos, que se incorporan en esta memoria descriptiva y forman parte de la misma, ilustran una o varias realizaciones de la presente descripción y, junto con la descripción, sirven para explicar los principios descritos en esta invención.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

La Figura 1 muestra los genes de la red de mGluR incluidos en el conjunto de genes de nivel 1. Estos genes tienen 2 grados de interacción proteína-proteína con los genes de los mGluR (GRM1-8) en base a Cytoscape Human Interactome, que es un software para integrar las redes de interacción biomolecular con datos de alto rendimiento (como se describe en el documento Shannon P (2003) Genome Research 13:2498-2504). El conjunto de genes de Nivel 1 incluye 76 genes. La posición exacta de cada gen en el nivel 1 se enumera tanto en la versión 18 del genoma humano (hg18) como en la versión 19 del genoma humano (hg19). Además, se enumera la posición exacta del gen más 500 kilobases (es decir, el intervalo de 500 kilobases antes y 500 kilobases después del gen de interés) para la versión hg 19. También se enumera el polimorfismo de un solo nucleótido inicial (StartSNP) (es decir, el SNP situado 500 kilobases antes del gen de interés) y el EndSNP (es decir, el SNP situado 500 kilobases después del gen de interés). Los genes de los propios mGluR se indican como "GRM". Las regiones ampliadas (es decir, 500 kg corriente arriba y abajo) suelen albergar elementos reguladores y, si se ven afectadas por una CNV, pueden tener el mismo impacto sobre la expresión génica y actuar como una CNV que reside en la propia secuencia génica.

La Figura 2 muestra los genes de la red de mGluR incluidos en el conjunto de genes de nivel 2. Estos genes tienen 2 grados de interacción proteína-proteína con los genes de los mGluR (GRM1-8) en base al software Cytoscape Human Interactome, pero excluyen los genes del nivel 1. El conjunto de genes del nivel 2 incluye 197 genes. La posición exacta de cada gen en el nivel 2 se enumera tanto en la versión 18 del genoma humano (hg18) como en la versión 19 del genoma humano (hg19). Además, se enumera la posición exacta del gen más 500 kilobases (es decir, el intervalo de 500 kilobases antes y 500 kilobases después del gen de interés) para la versión hg19. También se enumera el polimorfismo de un solo nucleótido inicial (StartSNP) (es decir, el SNP situado 500 kilobases antes del gen de interés) y el EndSNP (es decir, el SNP situado 500 kilobases después del gen de interés) en la versión hg19.

La Figura 3 muestra los genes del conjunto de genes de nivel 3. Se incluyen los genes con consulta recíproca de los genes con 2 grados de interacción proteína con los genes de los mGluR en base al software Cytoscape Human Interactome. Los genes contenidos en los niveles 1 y 2 están excluidos del nivel 3. El conjunto de genes de nivel 3 incluye 599 genes. La posición exacta de cada gen en el nivel 3 se enumera tanto en la versión 18 del genoma humano (hg18) como en la versión 19 del genoma humano (hg19). Además, se enumera la posición exacta del gen más 500 kilobases (es decir, el intervalo de 500 kilobases antes y 500 kilobases después del gen de interés) para la versión hg19. También se enumera el StartSNP (es decir, el SNP situado 500 kilobases antes del gen de interés) y el EndSNP (es decir, el SNP situado 500 kilobases después del gen de interés) en hg19.

La Figura 4 muestra los porcentajes de sujetos que el ensayo clínico de Fase Ib descrito en el Ejemplo 1 consideró que respondieron al NFC-1 en función de tener una impresión clínica global - puntuación de mejora (CGI-I) de 1 o 2 (mucha mejora o enorme mejora) en cada semana de la fase de aumento de la dosis del ensayo clínico desde la semana 1 (valor inicial de placebo) hasta la semana 5, tanto en función de la población general del estudio como del nivel genético (1, 2 o 3).

Las Figuras 5a y 5b muestran el porcentaje de sujetos del ensayo clínico que mostraron una mejora en las puntuaciones de TDAH de Vanderbilt en cada semana, en comparación con el valor inicial previo al estudio (Fig. 5a) o el valor inicial de placebo (semana 1) (Fig. 5b) tanto por nivel genético como por la población general del estudio. Una disminución de al menos un 25 % en la puntuación de TDAH de Vanderbilt se considera como que el sujeto responde y hay una mejora.

Las Figuras 6a y 6b muestran el porcentaje de sujetos del ensayo clínico que mostraron una mejora sólida en las puntuaciones de TDAH de Vanderbilt en cada semana, en comparación con el valor inicial previo al estudio (Fig. 6a) o el valor inicial de placebo (semana 1) (Fig. 6b) tanto por nivel genético como por la población general del estudio. Una disminución de al menos un 40 % en la puntuación de TDAH de Vanderbilt se considera una mejora sólida.

Las Figuras 7a y 7b muestran el porcentaje de sujetos del ensayo clínico que completaron el aumento de dosis completa a 400 mg dos veces al día de NFC-1 en la semana 5 que mostraron una mejora en las puntuaciones de TDAH de Vanderbilt cada semana en comparación con el valor inicial previo al estudio (Fig. 7a) o el valor inicial de placebo (semana 1) (Fig. 7b) tanto por nivel genético como por la población general del estudio. Una disminución de al menos un 25 % en la puntuación de TDAH de Vanderbilt se considera una mejora.

Las Figuras 8a y 8b muestran el porcentaje de sujetos del ensayo clínico que completaron el aumento de dosis completa a 400 mg dos veces al día de NFC-1 en la semana 5 que mostraron una mejora sólida en las puntuaciones de TDAH de Vanderbilt cada semana en comparación con el valor inicial previo al estudio (Fig. 8a) o el valor inicial de placebo (semana 1) (Fig. 8b) tanto por nivel genético como por la población general del estudio. Una disminución de al menos un 40 % en la puntuación de TDAH de Vanderbilt se considera una mejora sólida.

Las Fig. 9a, 9b y 9c muestran los resultados de las pruebas de actigrafía en los sujetos del ensayo clínico por grupo de nivel genético. La reducción observada en la actividad moderada a vigorosa (MVPA) desde la semana 1 (placebo) a la semana 5 para el nivel genético 1 (Fig. 9a); el nivel genético 2 (Fig. 9b); y el nivel genético 3 (Fig. 9c) fue más prominente en el grupo de dosis de 400 mg dos veces al día.

La Fig. 10 muestra que los sujetos del ensayo clínico en el grupo genético de nivel 1 tuvieron una mejora significativa en la medida de falta de atención de la prueba de TDAH de QUOTIENT® entre la semana 1 (placebo) y la semana 5 (400 mg dos veces al día), como se muestra mediante la reducción de la falta de atención en el grupo de nivel 1 (P < 0,05) de un valor de falta de atención normalizado de poco más de 100 a alrededor de 90 entre las semanas 4 (200 mg dos veces al día) y 5 (400 mg dos veces al día) del aumento de la dosis.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

La invención se define mediante las reivindicaciones adjuntas. Cualquier realización que no se encuentre dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas no forma parte de la invención.

1. Definiciones

Además de las definiciones incluidas en esta subsección, se intercalan definiciones adicionales de términos a lo largo del texto.

En esta descripción, “un” o “uno/a” significa “al menos uno/a” o “uno/a o más”, etc., a menos que el contexto lo indique claramente de otro modo. El término “o” significa “y/o”, a menos que se indique de otro modo. Sin embargo, en el caso de una reivindicación dependiente múltiple, la utilización del término “o” se refiere a más de una reivindicación anterior solo en la alternativa.

Un “mGluR”, o receptor metabotrópico de glutamato, se refiere a uno de los ocho receptores de glutamato expresados en el tejido neural, denominados mGluR1, mGluR2, mGluR3, mGluR4, mGluR5, mGluR6, mGluR7 y mGluR8. Sus genes se abrevian como GRM1 a GRM8. Las proteínas mGluR son receptores acoplados a proteínas G. Habitualmente se clasifican en tres subgrupos, los receptores del grupo I, que incluyen el mGluR1 y el mGluR5, se clasifican como receptores excitadores lentos. El grupo II incluye el mGluR2 y el mGluR3. El grupo III incluye el mGluR4, el mGluR6, el mGluR7 y el mGluR8. Los grupos II y III se clasifican como receptores inhibidores lentos. Los mGluR se distinguen de los GluR ionotrópicos, o iGluR, que son receptores de glutamato asociados a canales iónicos y se clasifican como receptores excitadores rápidos.

Un “gen de la red de mGluR”, para los fines de esta descripción, no solo comprende los genes de mGluR GRM1, GRM2, GRM3, GRM4, GRM5, GRM6, GRM7 y GRM8, sino también cada uno de los demás genes enumerados en esta invención en las Fig. 1-3, así como las regiones de ADN que regulan los genes enumerados en las Fig. 1-3. Además, las “proteínas de la red de mGluR” son las proteínas codificadas por los genes de la red de mGluR.

Los genes de la red de mGluR se agrupan en tres subconjuntos: nivel 1, nivel 2 y nivel 3 (véanse las Fig. 1-3). Los genes de la red de mGluR de nivel 1, que se muestran en la Fig. 1, comprenden 76 genes, que incluyen algunos de los propios genes GRM, así como varios otros genes. Los genes de la red de mGluR de nivel 2, mostrados en la Fig. 2, comprenden 197 genes y excluyen los genes de nivel 1.

Los niveles 1 y 2 están incluidos de forma conjunta en la “red primaria de mGluR”. La “red primaria” de genes de mGluR también incluye los genes 4-Sep, LOC642393 y LOC653098, para un total de 276 genes. Actualmente existen dificultades técnicas para evaluar los genes 4-Sep, LOC642393 y LOC653098. Por consiguiente, no están incluidos en los niveles 1 y 2, aunque sí están incluidos en la red primaria de genes de la presente descripción. Los genes de nivel 1 y nivel 2 difieren en que las alteraciones en los genes de nivel 1 se han documentado en estudios previos de genotipificación de sujetos que padecen trastornos mentales.

Los genes de la red de mGluR de nivel 3, mostrados en la Fig. 3, comprenden 599 genes que se encuentran en la parte distal de la red de mGluR en base al interactoma humano fusionado proporcionado por el software Cytoscape (Shannon P y col. (2003) Genome Research 13:2498-2504) y excluyen los genes de nivel 1 y nivel 2. Los genes de nivel 3 forman, por tanto, parte de la “red distal de mGluR”. Además de los genes de nivel 3, los genes LOC285147, LOC147004 y LOC93444 están incluidos en la “red distal de mGluR”, aunque no se evaluaron en el presente estudio y no se incluyen en el nivel 3 debido a dificultades técnicas.

Una "alteración genética", como se usa en esta invención, significa cualquier alteración en el ADN de un gen, o en el ADN que regula un gen, que, por ejemplo, puede resultar en un producto génico que cambia funcionalmente en comparación con un producto génico producido a partir de un ADN no alterado. Una modificación funcional puede consistir en niveles de expresión diferentes (aumento de la regulación o disminución de la regulación) o en la pérdida o la modificación de una o más actividades biológicas, por ejemplo. Una alteración genética incluye, sin limitación, variaciones en el número de copias (CNV), variaciones de un solo nucleótido (SNV; también denominadas en esta invención polimorfismos de un solo nucleótido (SNP)), mutaciones por desplazamiento del marco de lectura o cualquier otra sustitución, inserción y eliminación de pares de bases.

Una “variación en el número de copias”, o “CNV”, es una duplicación o una eliminación de un segmento de ADN que abarca un gen, genes, un segmento de un gen o una región de ADN que regula un gen, en comparación con un genoma de referencia. En algunas realizaciones de la presente descripción, una CNV se determina en base a la variación con respecto a un estado diploide normal. En algunas realizaciones de la presente descripción, una CNV representa un cambio en el número de copias que implica un fragmento de ADN que tiene 1 kilobase (kb) o más. Las CNV descritas en esta invención no incluyen las variantes que surgen de la inserción/eliminación de elementos genéticos transponibles (por ejemplo, repeticiones de sitios de restricción KpnI de 6 kb). Por lo tanto, el término CNV abarca términos tales como variantes del número de copias a gran escala (LCV; Iafrate y col. 2004), polimorfismos del número de copias (CNP; Sebat y col. 2004) y variantes de tamaño intermedio (ISV; T uzun y col. 2005). ), pero no inserciones de retrotransposones.

Una “eliminación en la CNV” o “CNV de eliminación”, o términos similares, se refieren a una CNV en la que se elimina un gen o un segmento del mismo. Una “duplicación en la CNV” o “CNV de duplicación”, o términos similares, se refieren a una CNV en la que un gen o un segmento del mismo está presente en al menos dos, y posiblemente más de dos, copias en comparación con la única copia encontrada en un genoma normal de referencia.

Una “muestra” se refiere a una muestra de un sujeto que puede analizarse, por ejemplo, para determinar la presencia de una CNV en una o más proteínas de la red de mGluR, como se describe en esta invención. La muestra puede comprender células y puede comprender líquidos corporales, tales como sangre, suero, plasma, líquido cefalorraquídeo, orina, saliva, lágrimas, líquido pleural y similares.

Como se usa en esta invención, "síndrome de 22q" y "síndrome de 22q11.2" se usan indistintamente.

Los términos “sujeto pediátrico” o “paciente pediátrico” se utilizan indistintamente para referirse a un ser humano menor de 18 años. Un “paciente adulto” o “sujeto adulto” se refiere a un ser humano de 18 años de edad o mayor. Un “paciente adolescente” o “sujeto adolescente” es un sujeto habitualmente de entre 12 y 18 años de edad, tal como ente 12 y 17 o entre 13 y 18 años de edad.

II. Trastorno de hiperactividad con déficit de atención (TDAH)

El término "trastorno de hiperactividad con déficit de atención" o TDAH se refiere a un trastorno heterogéneo que puede caracterizarse, al menos en parte, por falta de atención, hiperactividad e impulsividad. Los síntomas del TDAH incluyen la dificultad para concentrarse y prestar atención, dificultad para controlar el comportamiento e hiperactividad. Según el Manual diagnóstico y estadístico de trastornos mentales, 5ta Ed., (DSM-5), un médico puede diagnosticar un TDAH cuando un sujeto muestra un patrón persistente de falta de atención o hiperactividad-impulsividad que interfiere con el funcionamiento o el desarrollo del sujeto. El TDAH puede ocurrir en al menos el 5 % de la población y puede diagnosticarse tanto en sujetos adultos como pediátricos.

Hay tres clases de TDAH: predominantemente hiperactivo-impulsivo, predominantemente inatento e hiperactivoimpulsivo e inatento combinados. Los pacientes predominantemente hiperactivos-impulsivos tienen una hiperactividad-impulsividad más pronunciada que la falta de atención. Los pacientes predominantemente inatentos carecen de atención, pero tienen menos síntomas de hiperactividad-impulsividad; estos pacientes pueden sentarse en silencio en el salón de clases, pero no prestan atención a la tarea que se supone que deben realizar. Los pacientes combinados hiperactivo-impulsivos e inatentos tienen síntomas significativos tanto de falta de atención como de hiperactividad-impulsividad. El TDAH combinado es el tipo más común en los niños. Cada uno de los procedimientos descritos en esta invención abarca el tratamiento de todas las clases de TDAH.

El TDAH es una afección heterogénea y puede resultar de una combinación de factores, como genes, factores ambientales y/o lesiones cerebrales. Además, los pacientes con TDAH son significativamente más propensos que los individuos normales a tener una alteración genética como una CNV en al menos un gen de la red de mGluR. (Véanse los documentos WO 2012/027491 y US 2013/0203814; Elia y col., Nature Genetics, 44(1): 78-84 (2012).)

Las terapias actualmente aprobadas para el TDAH incluyen fármacos estimulantes, como el metilfenidato y las anfetaminas, así como fármacos no estimulantes, como la atomoxetina. En algunos casos, también se pueden administrar antidepresivos, como inhibidores selectivos de la captación de serotonina, por ejemplo, fluoxetina, sertralina y citalopram, así como clonidina y guanfacina. Estos medicamentos, sin embargo, pueden tener una serie de posibles efectos secundarios y algunos también tienen vidas medias de actividad de corta duración.

Algunos sujetos con TDAH pueden tener uno o más trastornos comórbidos, como trastorno negativista desafiante (TND), trastorno de ansiedad, trastorno del estado de ánimo, fobia, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), depresión, trastorno de conducta, síndrome de Tourette, autismo o trastorno del movimiento. En otros casos, un sujeto con TDAH no tiene TND, trastorno de ansiedad, trastorno del estado de ánimo, fobia, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), depresión, trastorno de conducta, síndrome de Tourette, autismo ni trastorno del movimiento. Algunos sujetos con TDAH también pueden presentar trastornos del estado de ánimo o trastornos del sueño, como el insomnio.

Alrededor del 40 % de los pacientes pediátricos con TDAH, por ejemplo, también tienen TND, y se cree que algunos medicamentos para el TDAH mejoran los síntomas del TND como parte del tratamiento del TDAH. Según el DSM-5, un sujeto puede ser diagnosticado con TND si el sujeto muestra al menos cuatro síntomas indicativos de un estado de ánimo enojado e irritable, un comportamiento desafiante y discutidor, o venganza que ocurre con al menos un individuo que no es un hermano, que causan problemas significativos en el trabajo, la escuela o el hogar y que persisten durante al menos seis meses. Los síntomas que indican un estado de ánimo enojado e irritable incluyen: a menudo pierde los estribos, a menudo es susceptible o se molesta fácilmente con los demás, a menudo está enojado y resentido. Los síntomas que indican un comportamiento discutidor y desafiante incluyen: a menudo discute con adultos o personas con autoridad, a menudo desafía activamente o se niega a cumplir con las solicitudes o reglas de los adultos, a menudo molesta a las personas deliberadamente y a menudo culpa a otros de sus propios errores o mala conducta. Los síntomas indicativos de venganza incluyen: a menudo es rencoroso o vengativo, y ha mostrado un comportamiento rencoroso o vengativo al menos dos veces en los últimos seis meses. Los síntomas deben ocurrir por sí solos y no como parte del curso de otro problema de salud mental, como abuso de sustancias, depresión o trastorno bipolar. A las personas de 5 años o más se les puede diagnosticar TND si los síntomas ocurren al menos una vez por semana durante al menos seis meses. En consecuencia, un sujeto con "TND" se define, en esta invención, como alguien a quien se le ha diagnosticado TND en función de los criterios del DSM-5 antes mencionados.

Los sujetos con TDAH también pueden mostrar una variedad de fenotipos conductuales adicionales, como dificultad para controlar la ira y comportamientos disruptivos, ya sea que los sujetos hayan sido diagnosticados con un trastorno comórbido o no.

Otros trastornos comórbidos que puede sufrir un sujeto con TDAH incluyen el trastorno obsesivo compulsivo (TOC), un trastorno del desarrollo o la dermatilomanía. Los “trastornos del desarrollo”, en esta invención, incluyen, por ejemplo, los clasificados en la Clasificación Internacional de Enfermedades 9 a edición (Organización Mundial de la Salud) con los códigos 299.80, 299.90, 315.2, 315.39, 315.4, 315.5, 315.8 y 315.9, y pueden afectar a conductas tales como el aprendizaje, la coordinación y el habla. La “dermatilomanía” también se denomina trastorno de rascarse y pellizcarse la piel o escoriación, y es un trastorno que implica rascarse y pellizcarse la piel en exceso hasta el punto de causar una lesión, e incluye rascarse y pellizcarse la piel normal, así como defectos cutáneos reales o imaginarios tales como lunares, pecas o acné.

III. Síndromes de 22q

Los términos "síndrome de 22q" o "síndrome de 22q11" o "síndrome de 22q11.2" se usan indistintamente en esta invención para referirse a sujetos cuyos genomas tienen una CNV en la región q11.2 del cromosoma 22 que incluye el locus del gen de la red de mGluR RANBP1. RANBP1 codifica una proteína que interactúa con mGluR3. Un sujeto con "síndrome de eliminación de 22q", "22qDS" o "22q11.2DS" tiene una eliminación en esa región del cromosoma, mientras que un sujeto con "síndrome de duplicación de 22q", "22qDupS" o "22q11.2DupS" tiene una duplicación en esa región

La eliminación de una pequeña parte del cromosoma 22 en q11.2 que incluye el locus del gen de la red de mGluR RANBP1 se denomina "síndrome de eliminación 22q" o "22q11.2DS". Una eliminación de 22q implica con frecuencia la pérdida de aproximadamente 30 a 40 genes, incluyendo el RANBP1, y puede caracterizarse por defectos cardíacos, un paladar hendido y rasgos faciales distintivos, así como un bajo nivel intelectual. Alrededor del 37 % de los niños con 22q11.2DS también son diagnosticados con TDAH. Los niños con 22q11.2DS también tienen altas tasas de espectro autista (TEA) y trastorno de ansiedad, y un porcentaje significativo puede desarrollar una psicosis, como la esquizofrenia, más adelante en la vida. El 22q11.2DS ocurre en aproximadamente 1 de cada 2000 a 4000 personas, aunque esto puede ser una subestimación, ya que los casos leves no siempre se diagnostican. Antes de que se entendiera la base genética del SD22q11.2, los diferentes grupos de síntomas del SD22q11.2 se denominaban anteriormente síndrome de DiGeorge, síndrome velocardiofacial y síndrome de anomalía conotruncal de la cara.

La duplicación en la posición q11.2 en el cromosoma 22, incluyendo el locus RANBP1, se denomina "síndrome de duplicación de 22q", "síndrome de duplicación de 22q11.2" o "22q11.2DupS" y puede caracterizarse por una discapacidad intelectual/del aprendizaje, un retraso en el desarrollo psicomotor, un retraso en el crecimiento e hipotonía muscular. La parte del cromosoma 22 que se duplica en 22q.11.2DupS a menudo es la misma que se elimina con frecuencia en 22q11.2DS, lo que implica de 30 a 40 genes. La incidencia de 22q11.2DupS en pacientes remitidos para análisis de micromatrices genómicas para investigar retrasos en el desarrollo o discapacidad intelectual es de aproximadamente 1 en 300-700.

Las pruebas de diagnóstico disponibles para 22q11.2DS incluyen el análisis de variantes dirigidas (que busca variantes en un panel de dianas), la hibridación fluorescente in situ (FISH) y la codificación de secuencias de toda la región codificante. Las pruebas de diagnóstico disponibles para 22q11.2DupS incluyen micromatrices cromosómicas y metodología FISH.

IV. Los genes de la red de mGluR

En algunas realizaciones de la presente descripción, los pacientes con TDAH pueden evaluarse antes del tratamiento por una alteración genética en uno o más de los genes de nivel 1,2 y/o 3 de la red de mGluR, como un solo gen o un panel de dichos genes. En algunas realizaciones de la presente descripción, la alteración genética es una variación del número de copias (CNV), que resulta de una duplicación u otra multiplicación de una o ambas copias del gen o una eliminación de una o ambas copias del gen. Una eliminación o duplicación de CNV puede alterar la expresión de un producto génico resultante contenido dentro de la CNV debido al cambio en el número de copias de este gen y, por lo tanto, puede contribuir a un fenotipo de enfermedad. Sin embargo, una eliminación o duplicación de CNV también puede no tener efecto sobre la expresión relativa de los productos génicos en ningún tejido (véase Henrichsen CN y col. (2009) Human Molecular Genetics, 2009, vol. 18(1):R1-R8). Una eliminación o duplicación de la CNV también puede afectar la expresión de genes ubicados en la vecindad de la CNV, de modo que la expresión de genes fuera de la CNV real también puede verse afectada. Una CNV también puede influir en la expresión génica a través de la perturbación de la estructura de la transcripción; por ejemplo, una CNV de duplicación puede conducir a un aumento en el número de copias, pero, en realidad, puede conducir a una disminución en el producto génico debido a la interferencia con la transcripción normal.

En algunas realizaciones de la presente descripción, se tratan pacientes con TDAH que tienen al menos una alteración genética, como al menos una CNV en un gen de la red de mGluR, como en un gen de nivel 1, 2 o 3, como se muestra en las Fig. 1-3. En algunas realizaciones de la presente descripción, el paciente tiene una alteración genética, como una CNV, como una eliminación o duplicación que incluye el gen RANBP1, un gen que puede haber sido eliminado o estar duplicado en los síndromes de 22q.

En algunas realizaciones de la presente descripción, se utilizan conjuntos o paneles de genes de la red de mGluR para analizar muestras de pacientes que se sospecha que tienen TDAh o síndrome de eliminación y/o duplicación de 22q. En algunas realizaciones de la presente descripción, se determina la presencia de alteraciones genéticas tales como duplicaciones o eliminaciones en la CNV en estos conjuntos o paneles de genes. En algunas realizaciones de la presente descripción, se determinan alteraciones genéticas, como las CNV en los genes de nivel 1 mostrados en la Fig. 1. En algunas realizaciones de la presente descripción, un panel de al menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70 o todos los genes de nivel 1 se evalúa en búsqueda de la presencia de alteraciones genéticas, tales como las CNV. Dentro de esas realizaciones de la presente descripción, en algunas realizaciones el panel incluye genes específicos como RANBP1 o GRM1-8. En cualquiera de dichos paneles de genes, también se puede excluir del conjunto de análisis cualquier gen específico e individual de nivel 1. Por ejemplo, en algunas realizaciones de la presente descripción, uno o más de los genes GRM1-8 no están incluidos en el panel.

En algunas realizaciones de la presente descripción, los genes de nivel 2, como se muestran en la Figura 2, se analizan en búsqueda de la presencia de alteraciones genéticas tales como las CNV, opcionalmente además de la evaluación de las evaluaciones de nivel 1 anteriores o además de las evaluaciones de los subconjuntos de genes de nivel 1 descritos anteriormente. En algunas realizaciones de la presente descripción, se evalúan al menos 50 genes de nivel 2, mientras que, en algunas realizaciones de la presente descripción, se evalúan al menos, 10, 20, 30, 50, 100, 150 o todos los genes de nivel 2. En algunas realizaciones de la presente descripción, los genes individuales y específicos de nivel 2 se pueden excluir del conjunto de genes para la evaluación.

En algunas realizaciones de la presente descripción, los 599 genes de nivel 3 mostrados en la Figura 3 se evalúan en búsqueda de alteraciones genéticas tales como CNV, opcionalmente además de la evaluación de las evaluaciones de nivel 1 y/o nivel 2 anteriores o además de las evaluaciones de los subconjuntos de los genes de nivel 1 y/o nivel 2 descritos anteriormente. Los genes del nivel 3 se consideran una amplia gama de interactuadores potenciales con la red de mGluR, y los genes contenidos dentro del nivel 3 no están contenidos en el nivel 1 y el nivel 2. En algunas realizaciones de la presente descripción, al menos 10, 20, 50, 100, 200, 300, 400, 500 o todos los genes del nivel 3 se incluyen en un panel para evaluar alteraciones genéticas.

V. Evaluación de alteraciones genéticas en genes de la red de mGluR

Se puede utilizar cualquier muestra biológica para determinar la presencia o ausencia de alteraciones en los genes de la red de mGluR, que incluyen, pero no se limitan a, sangre, orina, suero, lavado gástrico, líquido del SNC, cualquier tipo de célula (tal como células cerebrales, glóbulos blancos, células mononucleares) o tejido corporal. Se puede utilizar cualquier material de fuente biológica de la cual se pueda extraer ADN para determinar la presencia o ausencia de alteraciones en los genes de la red de mGluR. Las muestras pueden haber sido recogidas recientemente, o pueden haber sido recogidas anteriormente para cualquier uso/fin y almacenadas hasta el momento de realizar la prueba para detectar alteraciones genéticas. También se puede utilizar ADN que se purificó previamente para un fin diferente.

Se conocen diversos procedimientos para determinar las alteraciones genéticas, que incluyen los siguientes:

A. Genotipado de la variación de un solo nucleótido (SNV)/polimorfismo de un solo nucleótido (SNP)

La determinación de si un paciente tiene una alteración genética, como una CNV, en un gen de la red de mGluR se puede realizar mediante genotipado de SNV/SNP, usando una matriz de genotipado de SNV/SNP, como las disponibles comercialmente de Illumina o Affymetrix. Una “variación de un solo nucleótido (SNV)”, también denominada de manera intercambiable “polimorfismo de un solo nucleótido (SNP)” en esta invención, se refiere a una modificación en el que solo una base del ADN es diferente de la base habitual en esa posición. Se han catalogado millones de SNV en el genoma humano. Algunas SNV son variaciones normales del genoma, mientras que otras están asociadas a enfermedades. Aunque las SNV específicas pueden estar asociadas a enfermedades o a la susceptibilidad a enfermedades, también se puede realizar la genotipificación de SNV de alta densidad, con la cual se utiliza la información de la secuenciación de las SNV para determinar la composición genética exclusiva de un individuo.

En la genotipificación de SNV, las SNV se pueden determinar hibridando sondas de ADN complementarias al sitio de las SNV. Se puede utilizar una amplia gama de plataformas que cuentan con herramientas de genotipificación de SNV para adaptarse a los diferentes rendimientos de las muestras, las capacidades de multiplexación y las características químicas. En las matrices de SNV de alta densidad, se disponen cientos de miles de sondas sobre un pequeño chip, de modo tal que se pueden interrogar simultáneamente muchas SNV cuando se procesa el ADN objetivo sobre el chip. Determinando la cantidad de hibridación del ADN diana de una muestra a una sonda (o a sondas redundantes) sobre la matriz, se pueden determinar los alelos específicos de SNV. El uso de matrices para la genotipificación de SNV permite el análisis a gran escala de las SNV.

Al analizar las CNV, después de haber analizado las SNV, se puede utilizar un programa informático para manipular los datos de las SNV y llegar a los datos de las CNV. A continuación, se puede utilizar PennCNV, o un programa similar, para detectar patrones de señales en el genoma e identificar los marcadores genéticos consecutivos con cambios en el número de copias. (Véase el documento Wang K, y col. (Junio 2008) Cold Spring Harb Protoc). PennCNV permite la detección de CNV con una resolución de kilobases. (Véase Wang K, y col. (noviembre de 2007) Genome Res. 17(11):1665-74).

En el análisis de las CNV, los datos de la genotipificación de las SNV se comparan con el comportamiento del ADN diploide normal. El software utiliza los datos de la genotipificación de las SNV para determinar los datos de intensidad de la señal y la distribución de la proporción alélica de la SNV y, a continuación, utilizar estos datos para determinar cuándo hay una desviación del estado diploide normal del ADN que indica una CNV. Esto se hace en parte utilizando la relación log R (LRR), que es una medida normalizada de la intensidad total de señal para los dos alelos de la SNV (Wang 2008). Si el software detecta regiones de SNV contiguas con una tendencia de la intensidad (LRR) inferior a 0, esto indica una eliminación en la CNV. En cambio, si el software detecta regiones de SNV contiguas con una tendencia de la intensidad (LRR) superior a 0, esto indica una duplicación en la CNV. Si no se observa ningún cambio en la LRR en comparación con el comportamiento del ADN diploide, la secuencia está en el estado diploide normal, sin CNV presentes. El software también utiliza la frecuencia del alelo B (BAF), una medida normalizada de la proporción de intensidad alélica de dos alelos que cambia cuando los alelos se pierden o se ganan, como ocurre con una eliminación o duplicación en la CNV. Por ejemplo, una eliminación en la CNV se indica tanto por una disminución en los valores de LRR como por una falta de heterocigotos en los valores de BAF. En cambio, una duplicación en la CNV se indica tanto por un aumento en los valores de LRR como por una división de los grupos de bA f de genotipo heterocigótico en dos grupos distintos. El software automatiza el cálculo de la LRR y la BAF para detectar eliminaciones y duplicaciones en la CNV para los datos de SNV del genoma completo. El análisis simultáneo de los datos de intensidad y genotipo define con exactitud el estado diploide normal y determina las CNV.

Se pueden utilizar plataformas de matrices tales como las de Illumina, Affymetrix y Agilent en la genotipificación de SNV. También se pueden diseñar y utilizar matrices personalizadas en base a los datos descritos en esta invención.

B. Hibridación genómica comparativa

La hibridación genómica comparativa (CGH) es otro procedimiento que se puede utilizar para evaluar alteraciones genéticas tales como CNV. La CGH es un procedimiento citogenético molecular para analizar alteraciones genéticas, tales como CNV, en comparación con una muestra de referencia utilizando hibridación in situ fluorescente (FISH) competitiva. Se aísla ADN de un paciente y una fuente de referencia y se marca independientemente con moléculas fluorescentes (es decir, fluoróforos) después de la desnaturalización del ADN. La hibridación de los fluoróforos a las muestras resultantes se compara a lo largo de la longitud de cada cromosoma para identificar diferencias cromosómicas entre las dos fuentes. Una falta de coincidencia en los colores indica una ganancia o pérdida de material en la muestra de prueba en una región específica, mientras que una coincidencia de los colores indica que no hay ninguna diferencia en las alteraciones genéticas, tal como en el número de copias, entre la prueba y las muestras de referencia en una región en particular. En determinadas realizaciones de la presente descripción, los fluoróforos no se producen de forma natural.

C. Secuenciación del genoma completo, secuenciación del exoma completo y secuenciación dirigida

También se puede utilizar la secuenciación del genoma completo, la secuenciación del exoma completo o la secuenciación dirigida para analizar alteraciones genéticas tales como CNV. La secuenciación del genoma completo (también conocida como secuenciación de todo el genoma, secuenciación del genoma total o secuenciación del genoma entero) implica la secuenciación del genoma completo de una especie, lo que incluye los genes que codifican o no proteínas. En cambio, la secuenciación del exoma completo es la secuenciación solo de los genes del genoma que codifican proteínas (aproximadamente el 1 % del genoma). La secuenciación dirigida implica la secuenciación de solo partes seleccionadas del genoma.

Los expertos en la técnica conocerán una amplia gama de técnicas para realizar la secuenciación del genoma completo, el exorna completo o la secuenciación dirigida con ADN purificado de un sujeto. Se podrían utilizar técnicas similares para diferentes tipos de secuenciación. Las técnicas utilizadas para la secuenciación del genoma completo incluyen tecnología de nanoporos, tecnología de fluoróforos, tecnología de nanoesferas de ADN y pirosecuenciación (es decir, secuenciación por síntesis). En particular, la secuenciación de nueva generación (NGS) implica secuenciar millones de pequeños fragmentos de ADN en paralelo, seguida del uso de análisis bioinformáticos para agrupar los datos de secuenciación de los fragmentos.

Como la secuenciación del exoma completo no necesita secuenciar una cantidad tan grande de ADN como la secuenciación del genoma completo, se puede utilizar una gama más amplia de técnicas. Los procedimientos para la secuenciación del exoma completo incluyen procedimientos de reacción en cadena de la polimerasa, procedimientos de NGS, sondas de inversión molecular, la captura híbrida utilizando micromatrices, la captura en solución y la secuenciación clásica de Sanger. La secuenciación dirigida permite proporcionar datos de la secuencia para genes específicos, en lugar de para genomas completos, y puede utilizar cualquiera de las técnicas utilizadas para otros tipos de secuenciación, que incluyen las micromatrices especializadas que contienen materiales para secuenciar los genes de interés.

D. Otros procedimientos para determinar alteraciones genéticas

También se pueden utilizar metodologías patentadas, tales como BioNano u OpGen, que utilizan la tecnología de cartografía genómica para evaluar alteraciones genéticas tales como CNV.

Se pueden utilizar metodologías estándar de biología molecular, tales como la reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa (PCR), la PCR en gotas y las sondas TaqMan (es decir, sondas de hidrólisis diseñadas para aumentar la especificidad de la PCR cuantitativa) para evaluar alteraciones genéticas tales como CNV. También se pueden utilizar sondas de hibridación in situ fluorescente (FISH) para evaluar alteraciones genéticas tales como CNV. El análisis de las alteraciones genéticas, tales como CNV, presentes en pacientes no está limitado por los procedimientos concretos con los que se determinan las alteraciones genéticas, tales como CNV.

VI. Tratamiento del TDAH y los síndromes de 22q con activadores no selectivos de mGluR

En algunas realizaciones de la presente descripción, un sujeto con TDAH se trata con un activador no selectivo de mGluR. En otras realizaciones de la presente descripción, un sujeto con síndrome de eliminación y/o duplicación de 22q se trata con un activador no selectivo de mGluR. En incluso otras realizaciones de la presente descripción, un sujeto con TDAH y síndrome de eliminación y/o duplicación de 22q se trata con un activador no selectivo de mGluR. Los términos “sujeto” y “paciente” se utilizan indistintamente para referirse a un ser humano. Los términos "sujeto pediátrico" o "paciente pediátrico" se usan indistintamente para referirse a un ser humano menor de 18 años. En algunas realizaciones de la presente descripción, el sujeto puede tener entre 6 y 17 años, tal como entre 12 y 17 años o entre 6 y 12 años de edad. Los términos "sujeto adulto" o "paciente adulto" se refieren a un ser humano de al menos 18 años de edad. Un sujeto "adolescente", por ejemplo, puede tener entre 12 y 18 años, como de 12 a 17, de 13 a 17 o de 13 a 18 años de edad.

El término "tratamiento", como se usa en esta invención, cubre cualquier administración o aplicación de un tratamiento para una enfermedad en un sujeto, e incluye inhibir la enfermedad, detener su desarrollo, reducir uno o más síntomas de la enfermedad o impedir que se vuelvan a producir uno o más síntomas de la enfermedad. Por ejemplo, el tratamiento de sujetos con síndrome de eliminación y/o duplicación de 22q puede comprender el alivio de los síntomas neuroconductuales, neuropsiquiátricos y del neurodesarrollo, asociados con el síndrome de eliminación y/o duplicación de 22q. Dichos síntomas incluyen, entre otros, mejoras en la memoria, la atención, la cognición, la ansiedad y la estabilización o la reversión del trastorno del estado de ánimo, del trastorno del espectro autista, la psicosis y la hiperactividad. El tratamiento de un sujeto con TDAH o eliminación y/o duplicación de 22q puede comprender reducir los síntomas de falta de atención, hiperactividad y/o impulsividad asociados con el TDAH, así como también mejorar fenotipos tales como trastornos del estado de ánimo y del sueño, control de la ira y comportamientos disruptivos.

Las proteínas mGluR se clasifican habitualmente en tres subgrupos, los receptores del grupo I, que incluyen el mGluR1 y el mGluR5, se clasifican como receptores excitadores lentos. El grupo II incluye el mGluR2 y el mGluR3. El grupo III incluye el mGluR4, el mGluR6, el mGluR7 y el mGluR8. Los grupos II y III se clasifican como receptores inhibidores lentos. Los mGluR se distinguen de los GluR ionotrópicos, o iGluR, que son receptores de glutamato asociados a canales iónicos y se clasifican como receptores excitadores rápidos.

Un “activador no selectivo de mGluR” se refiere a una molécula que activa los mGluR de más de uno de los grupos I, II y III. Por tanto, un activador no selectivo de los mGluR puede proporcionar una estimulación general de las redes de mGluR. Esto contrasta con los activadores específicos de mGluR que solo pueden activar significativamente un solo mGluR, tal como mGluR5, por ejemplo. Los activadores no selectivos de los mGluR incluyen, por ejemplo, los agonistas no selectivos de los mGluR.

En algunas realizaciones de la presente descripción el activador no selectivo de los mGluR es fasoracetam. El fasoracetam es un fármaco nootrópico (es decir, que mejora la cognición) que puede estimular los mGluR del grupo I y del grupo II/IN en estudios in vitro. (Véase el documento Hirouchi M, y col. (2000) European Journal of Pharmacology 387:9-17). El fasoracetam puede estimular la actividad de adenilato ciclasa mediante la activación de los mGluR del grupo I, a la vez que también puede inhibir la actividad de adenilato ciclasa estimulando los mGluR de los grupos II y III. (Oka M, y col (1997) Brain Research 754:121-130). Se ha observado que la biodisponibilidad del fasoracetam es muy alta (79 %-97 %), con una semivida de 5 a 6,5 horas en los estudios previos en seres humanos (véase el documento Malykh a G, y col. (2010) Drugs 70(3):287-312). El fasoracetam es un miembro de la familia de sustancias químicas de los racetam, que comparten un anillo de oxopirrolidona de cinco carbonos.

La estructura del fasoracetam es:

El término “fasoracetam”, como se emplea en esta invención, abarca los hidratos farmacéuticamente aceptables y cualquier forma en estado sólido, amorfa o cristalina, de la molécula de fasoracetam. Por ejemplo, el término fasoracetam en esta invención incluye formas tales como el NFC-1: fasoracetam monohidratado. Además de como NFC-1, el fasoracetam también se conoce como C-NS-105, NS105, NS-105 y LAM-105.

El NFC-1 se ha estudiado anteriormente en ensayos clínicos de fase I-III para el deterioro cognitivo relacionado con la demencia, pero no demostró suficiente eficacia contra la demencia en los ensayos de fase III. Estos ensayos demostraron que, en general, el NFC-1 era seguro y se toleraba bien para esas indicaciones. Los datos de la fase III indicaron que el NFC-1 presentó efectos beneficiosos sobre los síntomas psiquiátricos en los pacientes con infarto cerebral y los pacientes adultos con demencia con enfermedades cerebrovasculares. Fasoracetam es un miembro de la familia de compuestos racetam. Otro compuesto de racetam, el piracetam, se probó en sujetos pediátricos con TDAH y se descubrió que en realidad aumenta los síntomas del TDa H en esos sujetos en comparación con un control con placebo. (Véase Akhundian, J., Iranian J. Pediatrics 2001, 11(2): 32-36.)

En cada una de las realizaciones del procedimiento de tratamiento de la presente descripción, un modulador alostérico positivo del receptor metabotrópico de glutamato, un modulador alostérico negativo del receptor metabotrópico de glutamato o un receptor taquiquinina-3/neuroquinina-3 (TACR- 3/NK3R) antagonista se puede administrar solo o en combinación con un activador no selectivo de mGluR, por ejemplo, a sujetos que tienen una alteración en un gen de la red de mGluR. En algunas realizaciones de la presente descripción, el agente de tratamiento comprende ADX63365, ADX50938, ADX71149, AMN082, un derivado de 1-(hetero)aril-3-aminopirrolidina, LY341495, ADX48621, GSK1144814 o SB223412.

VII. Procedimientos de administración y dosificación

En algunas realizaciones de la presente descripción, el fasoracetam se puede administrar como fasoracetam monohidratado (NFC-1). En algunas realizaciones de la presente descripción, el fasoracetam se puede administrar por boca (es decir, por vía oral). En algunas realizaciones de la presente descripción, el fasoracetam se puede administrar en forma de cápsulas, comprimidos, pastillas, soluciones orales y suspensiones orales. En algunas realizaciones de la presente descripción, las cápsulas o comprimidos de fasoracetam o similares pueden contener 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 600 mg u 800 mg de fasoracetam, o cualquier intervalo limitado por dos de los números anteriores.

En algunas realizaciones de la presente descripción, el fasoracetam en cualquiera de las dosificaciones anteriores de 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg o 400 mg puede administrarse una, dos o tres veces al día. En algunas realizaciones de la presente descripción, la dosis diaria total de fasoracetam puede ser de 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg o 400 mg administrados una vez al día o 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg o 400 mg dos veces al día. En algunas realizaciones de la presente descripción, la administración de fasoracetam se puede ajustar utilizando una serie de aumentos escalonados de la dosis. En algunas realizaciones de la presente descripción, se utilizan los datos farmacocinéticos sobre el nivel del fármaco o la respuesta clínica para determinar los cambios en la administración. En algunas realizaciones de la presente descripción, no se utiliza el aumento escalonado de la dosis de fasoracetam. En algunas realizaciones de la presente descripción, los sujetos se tratan con una dosis de fasoracetam que se prevé que sea clínicamente efectiva, sin un protocolo de aumento escalonado de la dosis.

VIII. Combinaciones terapéuticas

En algunas realizaciones de la presente descripción, el activador no selectivo de las proteínas de la red de mGluR, como el fasoracetam, se usa en combinación con otros agentes para el tratamiento del TDAH y la eliminación de 22q y/o síndromes de duplicación. En algunas realizaciones de la presente descripción, se usa en combinación con medicamentos actuales para el TDAH, como estimulantes y/o drogas no estimulantes. Los medicamentos "estimulantes" utilizados para el tratamiento del TDAH son medicamentos que aumentan los niveles de dopamina u otros neurotransmisores en el cerebro. Están disponibles en una variedad de formas de liberación, desde liberación corta hasta liberación prolongada. Los estimulantes tienden a mejorar la capacidad de atención y el enfoque y a regular los comportamientos impulsivos. Los estimulantes utilizados actualmente incluyen metilfenidatos (por ejemplo, Concerta®; Ritalin®; parche de Daytrana®; Metilina®; Metadate®), dexmetilfenidatos (por ejemplo, Focalin®) y anfetaminas como Adderall XR® (sales mixtas de anfetamina), Dexedrine® (dextroanfetamina) y Vyvanse® (dimesilato de lisdexanfetamina).

Los fármacos "no estimulantes" (también denominados en esta invención como "no estimulantes") para el TDAH son fármacos que pueden afectar a los neurotransmisores pero que no elevan los niveles de dopamina en el cerebro. Los no estimulantes abarcan una variedad de clases de drogas. Los medicamentos no estimulantes que se usan actualmente incluyen la atomoxetina (Strattera®), que puede prolongar la acción de la norepinefrina en el cerebro, así como los medicamentos para la presión arterial clonidina (Kapvay®) y guanfacina (Intuniv®), que también pueden mejorar el funcionamiento mental en el paciente con TDAH.

En algunas realizaciones de la presente descripción, el activador puede usarse en combinación con un ansiolítico (como barbitúricos, pregabalina o benzodiacepinas, incluyendo clordiazepóxido, clorazepato, diazepam, flurazepam, halazepam, prazepam, lorazepam, lormetazepam, oxazepam, temazepam, clonazepam, flunitrazepam, nimetazepam, nitrazepam, adinazolam, alprazolam, estazolam, triazolam, climazolam, loprazolam o midazolam). También se puede usar en combinación con antidepresivos como los inhibidores selectivos de la captación de serotonina, por ejemplo, fluoxetina, sertralina y citalopram. Los antidepresivos incluyen, por ejemplo, fluoxetina, escitalopram, bupropión, mirtazapina, amitriptilina, imipramina, venlafaxina, sertralina, paroxetina u otros compuestos de las clases de antidepresivos tricíclicos, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina, inhibidores de la recaptación de norepinefrina y dopamina, inhibidores de la monoaminooxidasa u otros medicamentos aprobados para su uso en casos de depresión). En algunas realizaciones de la presente descripción, el otro agente puede ser un betabloqueante (como acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, esmolol, nebivolol, metoprolol, cartelol, penbutolol, pindolol, carvedilol, labetalol, levobunolol, metipranolol, nadolol, propranolol, sotalol, timolol u otros bloqueadores selectivos o no selectivos de los receptores betaadrenérgicos). En algunas realizaciones de la presente descripción, el otro agente puede ser un fármaco antipsicótico como aripiprazol o risperidona.

En algunas realizaciones de la presente descripción, el fasoracetam se puede utilizar en combinación con un tratamiento no farmacológico, tal como psicoterapia o terapias de estimulación cerebral. En algunas realizaciones de la presente descripción, el paciente es tratado además con estimulación cerebral, que puede ser la estimulación del nervio vago, la estimulación magnética transcraneal repetitiva, la terapia de convulsiones magnéticas, la estimulación cerebral profunda o cualquier otra terapia que implique la modulación de la función cerebral mediante electricidad, imanes o implantes.

IX. Medidas de eficacia para determinar la capacidad de respuesta al tratamiento

Se validan varias medidas de resultado o escalas de calificación diferentes para determinar la eficacia de un tratamiento para el TDAH, por ejemplo, en ensayos clínicos. Estas pueden incluir medidas de atención, tareas y medidas globales de la gravedad o mejora de los pacientes. Las escalas de calificación que se utilizan actualmente en los ensayos clínicos de TDAH en pacientes pediátricos incluyen la escala de calificación IV del TDAH, la escala de Vanderbilt, la actigrafía, la escala de la prueba del TDAH de Quotient y la escala de la prueba de matemáticas de PERMP. Con frecuencia, también se usa una puntuación de gravedad/mejora de las impresiones clínicas globales (CGI-S y CGI-I) como una medida de eficacia secundaria, ya que puede corresponder bien a los juicios de bienestar global que los médicos hacen en su práctica clínica normal de tratamiento de pacientes con TDAH.

La Escala de calificación del TDAH IV se basa en 18 criterios de diagnóstico de falta de atención e hiperactividad/impulsividad para el TDAH proporcionados en la Cuarta edición del Manual diagnóstico y estadístico de trastornos mentales, 1994, (DSM-4) o la Quinta edición, 2016, (DSM-V), publicadas por la Asociación Americana de Psiquiatría. Cada uno de los 18 ítems se puntúa en una escala de 4 puntos de 0, 1,2 o 3, donde 0 indica ausencia de síntomas y 3 indica síntomas graves. En consecuencia, la escala da como resultado puntuaciones posibles que van de 0 a 54, con una puntuación más alta que refleja un estado de enfermedad más grave. Existen algunas versiones de la escala IV de clasificación del TDAH, dependiendo de quién registre la información, un padre/maestro o un médico, y dependiendo de si el paciente es un paciente pediátrico o adulto. Pero todas las versiones están diseñadas para evaluar el mismo conjunto de 18 ítems.

La Escala de calificación de Vanderbilt es una medida que pueden completar los padres o maestros (formularios separados, consulte la Escala de calificación de Vanderbilt para padres y la Escala de calificación de Vanderbilt para maestros). La escala de Vanderbilt califica el comportamiento del niño en ítems tales como atención, finalización de tareas, hiperactividad, dificultad para esperar y medidas de conducta o trastornos negativistas desafiantes, así como medidas del rendimiento escolar general e interacciones con los demás. Los primeros 18 ítems de la escala de Vanderbilt corresponden a los de la escala IV de calificación del TDAH anterior, mientras que la escala de Vanderbilt también incluye los ítems 19-47 relacionados con otros trastornos mentales, incluyendo TND (ítems 19-26), trastorno de conducta (ítems 27-40), ansiedad (ítems 41, 42 y 47) y depresión (ítems 43-46). Cada uno de los ítems de evaluación del comportamiento en la Escala de Vanderbilt se califican con 0, 1,2 o 3, con 0 = no ocurre(n) nunca; 1 = de vez en cuando, 2 = a menudo, y 3 = muy a menudo. Por consiguiente, la Escala de calificación del TDAH IV, la Escala de calificación del TDAH V y los ítems 1-18 de la Escala de calificación de Vanderbilt son escalas equivalentes, mientras que los ítems adicionales de la Escala de Vanderbilt evalúan fenotipos y trastornos comórbidos.

Los primeros 18 ítems de la Escala de calificación de Vanderbilt para padres tienen la forma de un cuestionario e incluyen ítems como: (3) parece no escuchar cuando se le habla directamente; (4) no obedece cuando se le dan instrucciones y no termina las actividades (no por negarse o por no entender); (9) es olvidadizo en las actividades diarias; (10) juguetea con las manos o los pies o se retuerce en el asiento; (16) suelta respuestas antes de que se hayan completado las preguntas; (17) tiene dificultad para esperar su turno. Cada uno de los ítems se califica en una escala de 0, 1, 2 o 3, donde 0 = nunca; 1 = de vez en cuando, 2 = a menudo y 3 = muy a menudo. Se calcula una puntuación total de 0 a 54 en función de las respuestas a las 18 preguntas.

Tal como se utiliza en esta invención, una "puntuación de la escala de calificación del TDAH", "puntuación del TDAH" o "puntuación del TDAH de Vanderbilt" se usan indistintamente para referirse a la puntuación calculada de los 18 ítems de la escala de calificación del TDAH IV o V o los primeros 18 ítems de la escala de calificación de Vanderbilt en cualquiera de sus versiones asociadas, por ejemplo, para que la completen los padres, maestros o médicos, y para un sujeto pediátrico o adulto. Los ensayos clínicos pueden evaluar el impacto del fármaco o el placebo en la puntuación del TDAH o la puntuación del TDAH de Vanderbilt (es decir, la puntuación de 0 a 54 basada en los primeros 18 ítems de la escala de calificación del TDAH o de Vanderbilt). En algunos casos, los resultados de una población de ensayo clínico pueden analizarse comparando la puntuación media o un cambio porcentual en la puntuación a lo largo del tiempo de administración del fármaco. Se puede considerar que los pacientes "mejoraron", por ejemplo, si su puntaje de TDAH de Vanderbilt se redujo en al menos un 25 % en comparación con un valor inicial previo al estudio o de placebo, y que los pacientes "mejoraron considerablemente", por ejemplo, si su puntaje se redujo en al menos el 40 % en comparación con un valor inicial previo al estudio o de placebo.

Algunas realizaciones de la presente descripción de procedimientos de tratamiento en esta invención se refieren a la administración a un sujeto de una cantidad efectiva de un activador no selectivo de la red de mGluR para reducir la puntuación de la escala de calificación del TDAH o la puntuación del TDAH de Vanderbilt en al menos un 25 %, como al menos el 30 % o al menos el 35 % o al menos el 40 %, después de un cierto período de tratamiento, como 1, 2, 3, 4 o 5 semanas, en la mayoría de los sujetos de ensayos clínicos. En dichas realizaciones de la presente descripción, la cantidad para la administración puede, por ejemplo, seleccionarse en base a los resultados clínicos que muestran que la cantidad condujo a dicho resultado en la mayoría de los pacientes clínicos previamente evaluados. Por ejemplo, si un sujeto a tratar es un sujeto pediátrico, la cantidad de tratamiento puede seleccionarse sobre la base de lograr dichos resultados en la mayoría de los pacientes en un ensayo clínico de sujetos pediátricos.

La Escala de impresión clínica global (CGI) es un instrumento de evaluación ampliamente utilizado en psiquiatría y es una medida de eficacia secundaria común para los ensayos clínicos de TDAH. La escala CGI generalmente le pide al médico que proporcione una evaluación global de la función, los síntomas y los eventos adversos del paciente en función de la experiencia del médico con pacientes con TDAH. La escala CGI tiene medidas de dos componentes, CGI-S (impresión clínica global: gravedad; una medida de la gravedad de la enfermedad) y CGI-I (impresión clínica global: mejora; una medida de la mejora de los síntomas). Ambas escalas van del 1 al 7. La escala CGI-S va de 1 (normal) a 3 (levemente enfermo), 4 (moderadamente enfermo), 5 (muy enfermo), 6 (gravemente enfermo) y 7 (entre los más extremadamente deteriorados). La escala CGI-I va de 1 (enormemente mejorado), 2 (muy mejorado), 3 (mínimamente mejorado), 4 (sin cambios), 5 (mínimamente peor), 6 (mucho peor), a 7 (enormemente peor). En general, los sujetos con una puntuación CGI-I de 1 o 2, en comparación con un nivel inicial o de placebo, se consideran respondedores a un régimen de tratamiento. Por ejemplo, en algunos casos, un respondedor a un régimen de medicamentos puede mostrar una reducción en la puntuación de TDAH o la puntuación de TDAH de Vanderbilt de al menos el 25 %, como por lo menos del 30 %, por lo menos del 35 % o al menos del 40 %, así como una puntuación CGI-I de 1 o 2 después de un cierto período de tratamiento, como 1, 2, 3, 4 o 5 semanas. En algunos casos, un respondedor puede mostrar un cambio en la puntuación CGI-I después de 1, 2, 3, 4 o 5 semanas, por ejemplo, de 1 a 2 puntos. En algunos casos, un respondedor puede mostrar una puntuación CGI-S de 1, 2 o 3 después de 1, 2, 3, 4 o 5 semanas.

En algunas realizaciones de la presente descripción de los procedimientos de esta invención, la cantidad de activador no selectivo de mGluR administrado a un sujeto se elige en función de la capacidad de esa cantidad para dar una puntuación CGI-I de 1 o 2 en la mayoría de los sujetos en un ensayo clínico, por ejemplo, un ensayo clínico de sujetos similares. Así, por ejemplo, si un ensayo clínico pediátrico muestra que una determinada cantidad de activador da una puntuación CGI-I de 1 o 2 en la mayoría de los pacientes del ensayo después de un período de tiempo determinado, se puede elegir esa cantidad para administrarla a otro sujeto pediátrico como dosis de tratamiento. De manera similar, en algunas realizaciones de la presente descripción, la cantidad de activador no selectivo de mGluR administrado a un sujeto se elige en función de una cantidad que produjo una reducción de al menos 25 %, como por lo menos 35 %, por lo menos 35 %, o al menos 40 % en la puntuación Vanderbilt de TDAH en un ensayo clínico de sujetos similares.

En algunas realizaciones de la presente descripción, se elige una cantidad para la administración en función de la cantidad que logró una puntuación CGI-S de 1-3, como 1-2 en sujetos después de un período de tratamiento. En algunos casos, se elige una cantidad para la administración que dio una combinación de estos efectos en la mayoría de los sujetos de ensayos clínicos.

La matemática de la Medida de rendimiento del producto permanente (PERMP) es una prueba de matemáticas individualizada que puede realizar un paciente periódicamente cuando toma y no toma medicamentos para el TDAH. Se utiliza, por ejemplo, para controlar el rendimiento en el aula en un entorno de laboratorio experimental.

En general, la prueba PERMP consta de 5 páginas de 400 problemas que los sujetos deben intentar durante un período de 10 minutos. Los sujetos pueden recibir una prueba previa primero para determinar su nivel de habilidad matemática. Se indica a los sujetos que respondan tantas preguntas como puedan en el período de 10 minutos y la prueba generalmente se califica en una escala de 0 a 800 puntos según la cantidad de preguntas intentadas y la cantidad de preguntas respondidas correctamente dentro del límite de tiempo. Los sujetos reciben una versión diferente de la prueba en cada entorno.

Las puntuaciones de TDAH de Quotient utilizan un dispositivo médico para medir la hiperactividad, la atención y la impulsividad en pacientes con TDAH. La herramienta de TDAH de Quotient usa tecnología de seguimiento de movimiento para rastrear los micromovimientos de un paciente mientras completa una prueba computarizada de 15 a 20 minutos. Una vez que el paciente completa la prueba, se pueden analizar los patrones de movimiento, la precisión de las respuestas y las fluctuaciones en el estado de atención.

La actigrafía es un monitoreo no invasivo de los ciclos de descanso/actividad humanos, usando un actígrafo que utiliza el paciente para documentar los movimientos del cuerpo. Los actígrafos se pueden usar durante la escuela, por ejemplo, para medir los niveles de actividad. El análisis de actigrafía puede medir los cambios en el sueño y la hiperactividad que se pueden observar con el tratamiento del TDAH.

Los médicos también pueden utilizar cuestionarios adicionales para evaluar los síntomas comórbidos, como el control de la ira y los comportamientos disruptivos, así como para evaluar las condiciones de la enfermedad comórbida.

X. Artículos de fabricación

En algunas realizaciones de la presente descripción, la descripción comprende artículos de fabricación que se pueden utilizar en los procedimientos y tratamientos descritos en esta invención. En una realización de la presente descripción, la fabricación es un soporte sólido o una micromatriz para uso en la detección de alteraciones genéticas en algunos de los genes de la red de mGluR enumerados en las Fig. 1-3 (es decir, los niveles 1--3) o en todos ellos. En algunas realizaciones de la presente descripción, los genes contenidos en múltiples niveles se evalúan en el mismo soporte sólido o la misma micromatriz. En algunas realizaciones de la presente descripción, se excluyen ciertos genes de la red de mGluR. En algunas realizaciones de la presente descripción, se excluyen los genes g Rm .

Por tanto, por ejemplo, en algunas realizaciones de la presente descripción en las que se ensayan los genes de la red de mGluR para determinar si hay una alteración genética en uno o más de los genes, tal como una CNV, se utiliza un soporte sólido o una micromatriz, tal como un chip, que contiene sondas apropiadas para determinar la presencia de alteraciones genéticas en 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70 o todos los genes de nivel 1. En algunas realizaciones de la presente descripción, el soporte sólido o la micromatriz también puede incluir sondas apropiadas para determinar la presencia de alteraciones genéticas en al menos 10, 20, 30, 50, 100, 150 o todos los genes de nivel 2. En algunas realizaciones de la presente descripción, puede incluir además sondas apropiadas para determinar la presencia de alteraciones genéticas en al menos 10, 20, 50, 100, 200, 300, 400, 500 o todos los genes de nivel 3. Por ejemplo, dicho soporte sólido, micromatriz o chip se puede utilizar para determinar la presencia de alteraciones genéticas, tales como CNV o SNV, en las redes de genes de mGluR de nivel 1, nivel 1+2, o nivel 1+2+3 como parte de un procedimiento para tratar el TDAH o una eliminación y/o duplicación de 22q en un paciente.

En algunas realizaciones de la presente descripción, la fabricación es un conjunto de sondas para los genes de la red de mGluR de interés de los niveles 1, 2 y/o 3. En algunas realizaciones de la presente descripción, las sondas están marcadas. En ciertas realizaciones de la presente descripción, los marcadores no son de origen natural. De manera similar, se pueden fabricar conjuntos de sondas para determinar la presencia de alteraciones genéticas en 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70 o todos los genes de nivel 1. En algunas realizaciones de la presente descripción, se pueden fabricar sondas para determinar la presencia de alteraciones genéticas en al menos 10, 20, 30, 50, 100, 150 o todos los genes de nivel 2. En algunas realizaciones de la presente descripción, las sondas pueden incluir además aquellas para determinar la presencia de alteraciones genéticas en al menos 10, 20, 50, 100, 200, 300, 400, 500 o todos los genes de nivel 3. Estos diversos conjuntos de sondas se pueden utilizar en procedimientos para determinar la presencia de alteraciones genéticas, tales como CNV y SNV, en las redes de genes de mGluR de nivel 1, nivel 1+2 o nivel 1+2+3 como parte de un procedimiento para tratar el TDAH o una eliminación y/o duplicación de 22q en un paciente.

EJEMPLOS

Los ejemplos que no se encuentren dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas no forman parte de la invención.

Ejemplo 1: Tratamiento de pacientes con TDAH que presentan CNV en genes de la red de mGluR con NFC-1 (monohidrato de fasoracetam)

Se inició un ensayo clínico de fase Ib y etiqueta abierta para investigar la seguridad, la farmacocinética y la eficacia del NFC-1 (fasoracetam monohidratado) en sujetos adolescentes de edades entre 12 y 17 años diagnosticados previamente con TDAH y que también tenían al menos una alteración genética en un gen de la red de mGluR.

El estudio incluyó a 30 sujetos que tenían entre 12 y 17 años, de cualquier ascendencia o raza, y de peso entre el percentil 5 y el 95 para su edad, y se consideraba que gozaban de buena salud médica. Los sujetos padecían TDAH según lo definido por el Manual diagnóstico y estadístico de trastornos mentales, 5ta edición (DSM-5) y una puntuación de TDAH de Vanderbilt mayor o igual a 16 (según lo determinado por el padre o el maestro) al inicio, ya sea con o sin terapia convencional para el TDAH. Los sujetos fueron genotipados e incluidos en el ensayo si poseían al menos una alteración genética en forma de al menos una variación en el número de copias (eliminación o duplicación) en un gen de la red de mGluR que potencialmente interrumpe la función del gen. Diecisiete de los 30 sujetos tienen una CNV en un gen de la red de mGluR de nivel 1, mientras que 7 sujetos tienen una CNV en un gen de nivel 2 y 6 en un gen de nivel 3. Dos de los 30 sujetos con TDAH del ensayo también padecían el síndrome de 22q, uno con el síndrome de eliminación de 22q y otro con el síndrome de duplicación de 22q. Varios sujetos del ensayo mostraron evidencia de fenotipos comórbidos como ansiedad, trastornos del estado de ánimo, trastornos del sueño como insomnio, depresión, TND o trastorno de conducta además de TDAH al momento de la inscripción, según los resultados de los ítems 19-47 de la escala de Vanderbilt.

Los criterios de exclusión comprendieron: sujetos que padecían una enfermedad clínicamente significativa, ya fuera mental o física, que, en opinión del investigador, podría confundir los resultados del estudio o podría impedirles finalizar el estudio, mujeres que están embarazadas o en periodo de lactancia, sujetos que dieron positivo en la prueba de drogas o que tenían antecedentes de toxicomanía, sujetos que consumían bebidas alcohólicas u otros sujetos por los que el investigador manifestara preocupación por su cumplimiento terapéutico o su idoneidad.

Se utilizaron para el estudio cápsulas de NFC-1 de 50 mg o 200 mg que comprendían fasoracetam monohidratado como principio activo y cápsulas de placebo que comprendían microcelulosa. El diseño del ensayo fue una detección telefónica (1 día), una fase de inscripción (1-2 días), una fase de reposo farmacológico para los sujetos que estaba tomando medicamentos para el TDAH (1--14 días), una evaluación farmacocinética (FC) (2 días), seguida de una fase de aumento escalonado de la dosis (35 días) y una consulta telefónica de seguimiento aproximadamente cuatro semanas después de la última dosis, durante un máximo de 127 días. Todos los medicamentos para el TDAH se suspendieron durante la fase de reposo farmacológico previa al estudio. El periodo de reposo farmacológico para los estimulantes fue de 2 a 3 días y el de la atomoxetina o los agonistas noradrenérgicos fue de 10 a 12 días. No se iniciaron nuevos tratamientos con medicamentos para el TDAH durante el estudio.

Todos los sujetos participaron de la evaluación farmacocinética. Para la parte farmacocinética del ensayo, los sujetos recibieron una dosis única de 50 a 800 mg de NFC-1 y se tomaron muestras de sangre justo antes de la dosificación y al 0,5. 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosificación. Los 30 sujetos se colocaron en 5 grupos de 6 sujetos para la evaluación farmacocinética y de seguridad inicial, cada grupo recibió una dosis diferente que oscilaba entre 50, 100, 200, 400 u 800 mg. Los parámetros farmacocinéticos Cmax, T max y AUC0-24h se calcularon en función de los niveles de NFC-1 en suero.

La fase de aumento de la dosis del ensayo siguió a la evaluación de farmacocinética y seguridad inicial y se desarrolló durante un período de 5 semanas. Durante la semana 1, todos los sujetos recibieron cápsulas de placebo dos veces al día. Después de una semana de tratamiento con placebo, los pacientes comenzaron con 50 mg de NFC-1 dos veces al día durante 1 semana. Si los datos de seguridad y capacidad de respuesta del nivel de dosis anterior de fasoracetam indicaban que era apropiado, los sujetos se pasaban a la siguiente dosis más alta (100, 200 o 400 mg). Los sujetos que mostraron tolerancia a la dosis de 50 mg dos veces al día, así como respuesta al fármaco, debían mantenerse en ese nivel durante las 3 semanas restantes del ensayo. Los sujetos que mostraron tolerancia, pero falta de respuesta o respuesta parcial a la dosis de 50 mg dos veces al día debían pasar a la siguiente dosis más alta de 100 mg durante la semana siguiente. Los sujetos que mostraban tolerancia a 100 mg, pero falta de respuesta o respuesta parcial debían pasar a la dosis de 200 mg la semana siguiente, mientras que aquellos que mostraban tolerancia y respuesta a 100 mg debían mantenerse en 100 mg dos veces al día durante el resto de la semana. la prueba. De manera similar, los sujetos que mostraron tolerancia y respuesta se mantuvieron en 200 mg durante la última semana del ensayo se mantuvieron a una dosis de 200 mg en la última semana del ensayo, mientras que los que mostraron tolerancia, pero falta de respuesta o respuesta parcial se cambiaron a una dosis de 400 mg para la última semana. De los 30 sujetos del ensayo, 3 recibieron una dosis máxima de 100 mg, 9 recibieron una dosis máxima de 200 mg y los 18 restantes recibieron una dosis máxima de 400 mg.

Todas las evaluaciones de eficacia, excepto la actigrafía, se realizaron al momento de la inscripción en el estudio ("valor inicial al momento de inscripción") y, nuevamente, incluyendo la actigrafía, una vez por semana para la semana de placebo ("semana 1" o "valor inicial del placebo") y en cada una de las 4 semanas de tratamiento con NFC-1. Estas medidas de eficacia incluyen los ítems 1-18 de la escala de Vanderbilt que evalúan los síntomas relacionados con la falta de atención y la hiperactividad-impulsividad, así como las preguntas adicionales 19-47 de la escala de Vanderbilt que evalúan otros síntomas conductuales (realizados por los padres), actigrafía para la medición cuantitativa de la actividad, la prueba del TDAH de Quotient® para la medición objetiva de micromovimientos y cambios en el estado de atención, la prueba de matemáticas de PERMP, la CGI-I y la CGI-S para la evaluación del funcionamiento global. Antes de recibir la dosis de evaluación farmacocinética, los sujetos regresaron a la clínica para la administración de las pruebas de matemáticas de PERMP, para someterse a la actigrafía (programada para activarse en el momento de la primera dosis de placebo 2 días después) y para la realización de un examen físico general que incluía signos vitales y peso, muestreo de sangre y orina, y una prueba de embarazo en el caso de las mujeres. Durante las fases de aumento de dosis y placebo de 5 semanas del estudio, los sujetos visitaron la clínica nuevamente al final de cada semana para la administración de las pruebas Quotient® y de matemáticas de PERMP, para someterse a la actigrafía, para las mediciones de Vanderbilt y BRIEF (realizadas por el padre) y para la realización de un examen físico general que incluía signos vitales y peso, muestras de sangre y orina, y una prueba de embarazo para las mujeres.

Para el análisis de datos, los sujetos se consideraron como un todo, así como por nivel genético (1,2 o 3) o por grupo de nivel genético (1 y 2 frente a 3). El número de sujetos, la dosis máxima administrada, la edad, el nivel genético y los resultados de CGI-I, Vanderbilt y PERMP iniciales de placebo (es decir, semana 1) y finales (es decir, semana 5) para los 30 sujetos se muestran en la Tabla 1 a continuación. Los sujetos 110 y 127 sufren tanto TDAH como síndromes de eliminación y/o duplicación de 22q. Trece sujetos tenían un diagnóstico de TND, y uno de estos sujetos no completó el ensayo. Por consiguiente, doce sujetos, números 102, 103, 108, 111, 112, 114, 117, 122, 125, 126, 128 y 130, que sufrían tanto de TDAH como de TND, completaron la prueba.

Véase la Tabla 1 en la página siguiente (el resto de la página se dejó en blanco intencionalmente).

Según la Tabla 1, las puntuaciones medias de CGI-I inicial y final para los 30 sujetos fueron de 3,67 en la semana 1 (valor inicial de placebo) y 2,27 en la semana 5, para una mejora media de 1,4. Esto indica, en general, que los sujetos mejoraron mucho o mejoraron mucho en promedio (CGI-I de 1 o 2) al final de la fase de aumento de la dosis del tratamiento. El cambio en las puntuaciones CGI-I desde el inicio de la inscripción hasta la semana 5 para los 30 sujetos del ensayo se resumen en las Tablas 2(a)-(c) a continuación. Como se muestra a continuación, la mejora media en la puntuación CGI-I para todos los sujetos es de 1,57, lo que corresponde a un estado de "mucha mejora" a "enorme mejora". Los sujetos en los niveles genéticos 1 y 2 mejoraron más que los del nivel 3, con P = 0,0402.

Tablas 2(a), (b), (c): CGI-I en la semana 5 en comparación con el valor inicial al momento de la inscripción previa al estudio para todos los sujetos, por nivel genético y por grupo de nivel

a Tabla 2a: Todos los su etos

b Tabla 2b: Por nivel enético

c Tabla 2c: Por rupo de nivel

Las puntuaciones de CGI-S disminuyeron de un promedio de alrededor de 4 a un promedio de alrededor de 3 desde la inscripción hasta la semana 5. El cambio en la puntuación de CGI-S desde el inicio de la inscripción hasta la semana 5 se muestra en las Tablas 2(d)-(f) a continuación y el cambio medio fue de alrededor de 1 en todos los sujetos.

Tabla 2(d)-(f): Cambios en las puntuaciones CGI-S a partir del valor inicial al momento de inscripción antes del estudio hasta la semana 5, en todos los sujetos, por nivel genético y por grupo de nivel.

T l 2 : T l

e Tabla 2e: Por nivel enético

c Tabla 2f: Por rupo de nivel

La Tabla 3 proporciona un análisis de los porcentajes de sujetos en la población total del estudio y los niveles genéticos considerados respondedores, es decir, con una puntuación CGI-I de 1 o 2 en cada semana de la fase de aumento de la dosis del ensayo. Estos datos también se representan gráficamente en la Figura 4. Como se muestra tanto en la Tabla 3 como en la Figura 4, en la semana 4, aproximadamente el 55 % de los sujetos se consideraron respondedores según la puntuación CGI-I, incluyendo el 56 % en el nivel 1 y el 50 % en el nivel 2, mientras que ninguno de los 6 sujetos del nivel 3 respondió significativamente. En la semana 5 del aumento de la dosis, el 83 % de los sujetos del ensayo se consideraron respondedores según la puntuación CGI-I, incluyendo el 81 % y el 86 % en los niveles genéticos 1 y 2 y el 40 % en el nivel genético 3. En la tabla siguiente, " N" representa el número de sujetos para los que se midió una puntuación CGI-I y "%" indica el porcentaje de sujetos que muestran una puntuación CGI-I de 1 o 2 en comparación con el grupo de nivel genético o con la población total del estudio (en la fila "general" de la tabla).

Tabla 3: Puntuaciones CGI-I: ro orciones de suetos ue res ondieron en cada visita del estudio

Las puntuaciones medias de TDAH de Vanderbilt (con error estándar) en cada semana del estudio se muestran en la Tabla 4 a continuación. Estos valores se calculan utilizando el análisis de varianza de medidas repetidas (RMANOVA). Este análisis ajusta los cambios dentro del sujeto en las medidas de eficacia repetidas para detectar más fácilmente los cambios atribuibles a los efectos experimentales. Se debe tener en cuenta que el error estándar es idéntico para cada valor semanal en la Tabla 4 a continuación porque se estimó a partir del modelo estadístico RMANOVA. Como muestra la Tabla 4, la puntuación media del TDAh de Vanderbilt disminuyó cada semana desde el valor inicial del placebo (semana 1) hasta la semana 5. El cambio en las medias dentro del paciente también es estadísticamente significativo (p < 0,001), lo que respalda la conclusión de que las puntuaciones de Vanderbilt en esta población disminuyeron con el transcurso del tiempo de participación en este estudio.

Tabla 4: Puntuaciones medias de TDAH de Vanderbilt en cada semana del estudio según el análisis de medidas r i r l l i n n r l l i

La Tabla 5 a continuación presenta el número y el porcentaje de sujetos que muestran una mejora en las puntuaciones de TDAH de Vanderbilt cada semana en comparación con el valor inicial previo al estudio o el valor inicial del placebo (semana 1), tanto por nivel genético como por la población general del estudio. Estos resultados también se muestran gráficamente en las Figuras 5a y 5b. Una disminución de al menos un 25 % en la puntuación de TDAH de Vanderbilt se considera como que hay respuesta y mejora, mientras que una disminución de al menos un 40 % en la puntuación se considera como una mejora sólida.

Tabla 5: Número orcentae de suetos con meora en la untuación de TDAH de Vanderbilt

Como se muestra en la Tabla 5 y la Figura 5, el 78 % de los sujetos respondió al tratamiento según la puntuación de TDAH de Vanderbilt en la semana 5 en comparación con el inicio, mientras que el 52 % respondió en la semana 5 en comparación con el inicio del placebo. Un mayor porcentaje de sujetos en los niveles genéticos 1 y 2 respondió, en comparación con los sujetos del nivel 3. Las proporciones de pacientes que mejoraron considerablemente en la semana 5 en comparación con el valor inicial del estudio y el valor inicial del placebo se muestran gráficamente en las Figuras 7a y 7b y se muestran adicionalmente en la Tabla 6. Como se puede ver en las figuras y la tabla, el 52 % de los sujetos mejoró notablemente en comparación con el valor inicial, mientras que el 37 % mejoró notablemente en comparación con el valor inicial del placebo y todos ellos estaban en los niveles genéticos 1 y 2.

T l : N m r m r r n n m r li m n

Como se muestra en la Tabla 1, 18 de los 30 sujetos del estudio completaron el aumento de la dosis a 400 mg dos veces al día en la semana 5. La proporción de esos 18 sujetos que muestran una mejora (es decir, respuesta) y una mejora sólida en las puntuaciones de TDAH de Vanderbilt en la semana 5, en comparación con el valor inicial previo al estudio o con el valor inicial del placebo de la semana 1, se muestra en las Tablas 7 y 8, y en las Figuras 7 y 8, respectivamente.

Tabla 7: Número y porcentaje de sujetos que completaron el aumento de dosis a 400 mg dos veces al día que muestran una mejora en las puntuaciones de TDAH de Vanderbilt en comparación con el valor inicial previo al estudio y el valor inicial de placebo de la semana 1

Tabla 8: Número y porcentaje de sujetos que completaron el aumento de dosis a 400 mg dos veces al día que muestran una mejora sólida en las puntuaciones de TDAH de Vanderbilt en comparación con el valor inicial previo al i l v l r ini i l l l m n 1

Según los datos de la Tabla 1, el cambio medio en la puntuación PERMP desde el inicio previo al estudio hasta la semana 5 fue 3,43 negativo. Al realizar el análisis según el nivel genético, no hubo diferencias significativas con respecto al cambio medio general. Los de los niveles 1 y 2 tuvieron un cambio medio en PERMP de 3,0 negativo (media de 3,35 negativo para el nivel 1 y 2,14 negativo para el nivel 2), mientras que los del nivel 3 tuvieron un cambio medio de 5,17 negativo. Si bien las puntuaciones de PERMP mostraron pocos cambios, esto puede deberse, al menos en parte, a factores ambientales no controlados debido a la forma en que se realizó la prueba PERMP. La prueba se realizó en el momento de las visitas a la clínica y, por consiguiente, para cada sujeto, no se administró necesariamente al mismo tiempo después de la dosis o a la misma hora del día de una semana a la siguiente. La prueba también se realizó durante una visita clínica y no en un salón de clases. Por consiguiente, las distracciones en la sala de espera de la clínica, por ejemplo, podrían haber variado de una visita a la siguiente y no tenían ningún control.

En general, las puntuaciones de TDAH de Vanderbilt evaluadas por los padres muestran que alrededor del 75 al 80 % de los sujetos tuvieron al menos una reducción del 25 % en la puntuación al final de la fase de aumento de la dosis del estudio (es decir, al final de la semana 5) en comparación con el valor inicial previo al estudio. Alrededor del 63 % de los sujetos mostró una mejora sólida, es decir, un cambio en la puntuación de TDAH de Vanderbilt de al menos el 40 %. Además, alrededor del 80 al 85 % de los sujetos mostró una puntuación CGI-I de 1 o 2 en la semana 5, lo que indica que mejoraron mucho o mejoraron enormemente en la semana 5 del estudio en comparación con el valor inicial previo al estudio. Los resultados de la prueba PERMP no mostraron cambios significativos a lo largo del estudio.

Los resultados de la actigrafía demostraron una reducción significativa en los estallidos de movimientos de mediana/alta intensidad con la dosis más alta de NFC-1 (400 mg dos veces al día) en comparación con el placebo (P < 0,001). Como se muestra en las Fig. 9a-9c, la reducción observada en la actividad moderada a vigorosa (MVPA) desde la semana 1 (placebo) a la semana 5 para el nivel genético 1 (Fig. 9a); el nivel genético 2 (Fig. 9b); y el nivel genético 3 (Fig. 9c) fue más prominente en el grupo de dosis de 400 mg dos veces al día.

Los resultados de la prueba QUOTIENT® del TDAH demostraron un alto nivel de ruido. No obstante, como se muestra en la Figura 10, los sujetos del ensayo clínico en el grupo genético de nivel 1 tuvieron una mejora significativa en la medida de falta de atención de la prueba entre la semana 1 (placebo) y la semana 5 (400 mg dos veces al día), como puede verse por la reducción de la falta de atención en el grupo de nivel 1 (P < 0,05) de un valor de falta de atención normalizado de poco más de 100 a alrededor de 90 entre las semanas 4 y 5 del aumento de la dosis.

Los sujetos 110 y 127 del estudio, ambos en el nivel genético 1, tienen una eliminación o una duplicación de 22q que comprende el gen RANBP1, un interactor de mGluR3 y, por consiguiente, tienen un síndrome de 22q además de un diagnóstico de TDAH. Ambos sujetos completaron todo el aumento de la dosis a 400 mg dos veces al día en la semana 5 del estudio. El sujeto 110 tenía un coeficiente intelectual medido de 91 antes del estudio, mostró una mejora de 1 punto en el CGI-S en la semana 5 en comparación con la semana 1, lo que indica un cambio de una enfermedad moderada a leve, y una CGI-I de 2, lo que indica una gran mejora. El sujeto 110 también mostró un cambio en la puntuación de TDAH de Vanderbilt de 5 puntos, pasando de 22 a 17 en la semana 5, en comparación con la semana 1.

El sujeto 127 tenía un coeficiente intelectual medido de 65 antes del estudio, tenía una CGI-S de 6 en la semana 1 que indica una enfermedad grave y mejoró 2 puntos en la CGI-S a 4, lo que indica una enfermedad moderada en la semana 3 y mantuvo esa mejora hasta la semana 5. El sujeto 127, al igual que el sujeto 110, también tenía una CGI-I de 2, lo que indica que el sujeto mejoró mucho en opinión del médico al final del aumento de la dosis. El sujeto 127 también mostró una fuerte disminución en la puntuación de TDAH de Vanderbilt en la semana 3 de 44 a 25, aunque no se proporcionó ninguna puntuación de TDAh de Vanderbilt en la semana 4 y la puntuación en la semana 5 fue de 33. Los resultados generales de CGI, TDAH de Vanderbilt y PERMP para los sujetos 110 y 127 se muestran en la tabla siguiente. Ambos sujetos de 22Q tuvieron una mejoría en los síntomas de 22Q mientras tomaban NFC-1, incluyendo mejoras en las interacciones/habilidades sociales anormales, la falta de compromiso, la ansiedad, los cambios de humor, la depresión, la falta de atención, la hiperactividad y el bajo rendimiento en la escuela (en la vida en general). Por consiguiente, NFC-1 es útil en pacientes con síndrome de 22q.

Tabla 9: Datos semanales para los suetos con síndrome de 22q 110 127

Trece de los treinta sujetos inscritos en el ensayo demostraron síntomas de TND y TDAH. Los sujetos fueron identificados como TND del K-SADS-P V6 realizado en la detección, con puntuaciones de Vanderbilt para el TND en la detección y en la semana 1 (puntuaciones de 2 o 3 en al menos 4 de los 8 ítems de Vanderbilt que evalúan el TND, es decir, los ítems 19 a 26). Al final de la fase de aumento de la dosis del ensayo en la semana 5, cuatro de los doce sujetos (números 108, 117, 125 y 128) ya no cumplían con los criterios de detección del TND. De los ocho restantes, cuatro mostraron mejoras de 2 o más puntos desde la semana 1 hasta la semana 5.

El sujeto 108, cuyas puntuaciones iniciales al momento de la inscripción y con el placebo de la semana 1, en los ítems 19-26 ("puntuaciones de TND de Vanderbilt") fueron de 23 y 19 respectivamente, de una puntuación máxima de 24. Al final de la semana 5, la puntuación fue de 7 de 24 sin puntuaciones individuales por encima de 2. El sujeto 117 tenía una puntuación de TND de Vanderbilt inicial de placebo de 19 y, a la semana 5, una de 8, con solo una pregunta con una puntuación de 2. El sujeto 128 tenía puntuaciones iniciales de TND de Vanderbilt al momento de la inscripción y de placebo de 23 y 24, respectivamente, que se redujeron a 8/24 en la semana 5, sin puntuación individual alguna por encima de 1. Además, en la semana 5, las puntuaciones de TND de Vanderbilt para los 13 sujetos mostraron que todos habían mejorado de la semana 1 a la 5. Once de los 13 sujetos mostraron una mejora de al menos 3 puntos, mientras que 6 de los 13 mostraron una mejora de al menos 8 puntos de la semana 1 a la semana 5.

Además, 3 de los 13 sujetos que dieron positivo para TND al momento de la inscripción tomaban medicamentos antipsicóticos, tanto al momento de la inscripción como durante todo el estudio. Los sujetos 111 y 126 tomaban Abilify® (aripiprazol) mientras que el sujeto 122 tomaba Risperdal® (risperidona). No obstante, las puntuaciones de TND de Vanderbilt para cada uno de esos 3 sujetos mejoraron entre las semanas 1 y 5.

Un sujeto que dio positivo para TND (No. 130) también dio positivo para el trastorno de conducta (CD), con base en puntajes de 2 o 3 para 3 de los 15 comportamientos evaluados por los ítems 27-40 de la escala de Vanderbilt al momento de la inscripción y nuevamente en la semana 1. En la semana 5, el puntaje de TND de Vanderbilt de ese individuo mejoró en 3 puntos de 24/24 en la semana 1 a 21/24 y la puntuación de TC de Vanderbilt mejoró en 4 puntos de 16/16 en la semana 1 a 12/16 en la semana 5.

Ciertos sujetos del estudio también mostraron otros fenotipos comórbidos tales como ansiedad, depresión, trastornos del estado de ánimo y trastornos del sueño tales como insomnio, según la información registrada en la inscripción y la semana 1. Al momento de la inscripción, dos sujetos obtuvieron puntuaciones máximas de 3 en 2 de los 3 ítems 41, 42 y 47 de la escala de Vanderbilt, que están relacionados con la ansiedad. En la semana 5, estos sujetos obtuvieron una puntuación de 3 en los 3 ítems. Uno de esos sujetos también obtuvo 3 en 3 de los 4 ítems de Vanderbilt relacionados con la depresión (ítems 43-46) al momento de la inscripción y obtuvo 3 en los 4 ítems en la semana 1. Para la semana 5, este sujeto obtuvo 1 o 2 en los 4 ítems, lo que indica una mejora en los síntomas de depresión.

Los resultados de la escala BRIEF también se analizaron en busca de cambios en las puntuaciones de ansiedad/estado de ánimo en los 30 sujetos. La escala BRIEF, realizada por los padres, incluye un conjunto de ítems que se relacionan con la ansiedad y el estado de ánimo. En concreto, son los siguientes:

1. Reacciona de forma exagerada a los pequeños problemas;

6. Molesto con situaciones nuevas;

7. Arrebatos explosivos de ira;

12. Molesto por cambios de planes;

13. Perturbado por el cambio de profesor/clase;

20. Fácilmente lloroso;

23. Se resiste al cambio de rutina, alimentos, planes;

25. Arrebatos por poca razón;

26. El estado de ánimo cambia con frecuencia;

30. Dificultad para acostumbrarse a situaciones nuevas;

45. Reacciona con más fuerza a las situaciones que otros niños;

50. Estado de ánimo fácilmente influenciado por la situación;

62. Los arrebatos de ira o llanto son intensos, pero terminan repentinamente;

64. Los pequeños eventos desencadenan grandes reacciones; y

70. Se enfada con demasiada facilidad.

Las respuestas a estas preguntas se califican como "nunca", "a veces" o "a menudo". La prueba BRIEF se administró al momento de la inscripción y de nuevo después de cada semana del tratamiento de aumento de dosis de la semana placebo a la semana 5. Todas las puntuaciones de los 30 sujetos para cada pregunta anterior se sumaron para la inscripción y la semana 5, dando una puntuación de 1 punto por cada "nunca" o "a menudo". Se encontró que la puntuación total de "nunca" para todas las preguntas para todos los sujetos en la inscripción fue de 125 y en la semana 5 fue de 191, lo que muestra una tendencia hacia la mejora. De manera similar, la puntuación total de "a menudo" en la inscripción fue de 154 mientras que la puntuación total de "a menudo" en la semana 5 fue de 77, lo que de nuevo muestra una tendencia hacia la mejora en los síntomas de ansiedad y estado de ánimo.

Ejemplo 2: Estudio de fase 2 del tratamiento de pacientes de TDAH que presentan CNV en genes de la red de mGluR con NFC-1 (monohidrato de fasoracetam)

Se lleva a cabo un estudio de fase 2 de grupos paralelos, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de sujetos con TDAH de 12 a 17 años para comparar la seguridad y la eficacia de NFC-1 con la del placebo. Aproximadamente 90 sujetos masculinos y femeninos recibirán tratamiento aleatorio con NFC-1 o placebo para obtener 80 sujetos que completen el estudio según lo planeado. Los sujetos tienen TDAH según lo definido por el Manual diagnóstico y estadístico de trastornos mentales, 5ta edición (DSM-5) y la Versión 5 de la Escala de calificación del trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD RS-5) > 28 al inicio, con o sin terapia convencional para el TDAH. Alrededor de 45 sujetos estarán en cada grupo de tratamiento.

Los sujetos se asignarán al azar para recibir NFC-1 o placebo el día 1 y comenzarán a tomar el producto en una dosis de 100 mg dos veces al día el día 1. La dosis se optimizará a 100 mg, 200 mg o 400 mg dos veces al día, según corresponda, durante las 4 semanas de tratamiento (fase de optimización de la dosis), según la respuesta clínica y la tolerabilidad. Si el sujeto tolera bien una dosis, la dosis se mantendrá durante 2 semanas adicionales (fase de mantenimiento de la dosis), que es el tiempo en el que se realizarán las evaluaciones primarias de eficacia y tolerabilidad. La eficacia se evaluará mediante la puntuación de la escala de calificación del TDAH, CGI-I, CGI-S, la Escala de higiene del sueño en adolescentes (ASHS) y la Evaluación de trastornos emocionales relacionados con la ansiedad infantil (SCARED). La ASHS es un cuestionario de autoinforme que evalúa prácticas de sueño teóricamente importantes para un sueño óptimo en adolescentes de > 12 años. Evalúa aspectos fisiológicos (por ejemplo, el consumo de cafeína por la noche), cognitivos (por ejemplo, pensar en las cosas que deben hacerse a la hora de acostarse), emocionales (por ejemplo, irse a la cama sintiéndose molesto), el entorno del sueño (por ejemplo, quedarse dormido con las luces encendidas), la del sueño (por ejemplo, diferentes patrones de horarios de ir a la cama/despertar los días de semana y en los fines de semana), el consumo de sustancias (por ejemplo, consumo de alcohol por la noche), el sueño diurno (por ejemplo, siestas) y tener una rutina a la hora de acostarse. La SCARED es un instrumento de autoinforme infantil para edades de 8 a 18 años que se utiliza para detectar trastornos de ansiedad infantil, incluyendo el trastorno de ansiedad general, el trastorno de ansiedad por separación, el trastorno de pánico y la fobia social. Además, evalúa los síntomas relacionados con las fobias escolares. La SCARED consta de 41 ítems y 5 factores que son paralelos a la clasificación del DSM-IV de los trastornos de ansiedad. La escala tiene buena consistencia interna, confiabilidad de prueba-repetición y validez discriminante, y es sensible a la respuesta al tratamiento. La seguridad y los eventos adversos también se evaluarán durante el estudio.

Ejemplo 3: Un estudio de retiro aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 12 semanas de duración de NFC-1 (monohidrato de fasoracetam) en sujetos con síndrome de eliminación de 22q11.2

Se llevará a cabo un ensayo de fase I de 12 semanas para evaluar la seguridad y la tolerabilidad de dosis orales dos veces al día de NFC-1 en sujetos de 12 a 17 años con síndrome de eliminación de 22q11.2 (22q11DS) con enfermedad neuropsiquiátrica concomitante: TDAH y/o trastorno del espectro autista (TEA). Cinco semanas de optimización de la dosis de etiqueta abierta serán seguidas por 7 semanas de evaluación de abstinencia aleatoria, doble ciego, controlada con placebo en sujetos de 12 a 17 años. Se iniciará a aproximadamente 40 sujetos, se optimizará su dosis y se mantendrán con NFC-1 por un período de 5 semanas.

Las dosis se administrarán por vía oral dos veces al día y se optimizarán a 50, 100, 200 o 400 mg dos veces al día, según corresponda, durante las 5 semanas iniciales. La respuesta al tratamiento se define como lograr una mejoría significativa en los síntomas según lo indica una puntuación CGI-I de < 3 y una puntuación CGI-S de < 4 después de 5 semanas de optimización de dosis.

Al final de la Semana 5, los sujetos serán asignados al azar a NFC-1 o placebo si tienen una puntuación CGI-I de < 3 y una puntuación CGI-S de < 4 (respondedores) para llevar a cabo la fase de retiro de 7 semanas del ensayo. A continuación, se evaluará a los sujetos en la fase de retiro para el mantenimiento de la eficacia o el fracaso del tratamiento (definido como un aumento de 2 o más puntos en CGI-S en comparación con las puntuaciones al final de la Semana 5) durante las siguientes 7 semanas. Los sujetos que experimenten una recaída (definida como un aumento de al menos 2 puntos en la puntuación CGI-S al final de la Semana 5) suspenderán el tratamiento.

La eficacia y el efecto de NFC-1 en los síntomas individuales se evaluarán utilizando CGI-I, CGI-S, la puntuación de la escala de calificación del TDAH, la Escala de calificación de ansiedad pediátrica (PARS), la Lista de verificación de comportamiento aberrante (ABC) y la Escala de calificación de autismo infantil 2 (CARSTM-2). La prueba ABC es una lista de verificación de síntomas para evaluar conductas problemáticas en personas con retraso mental. Implica la evaluación clínica del grado de retraso mental de la persona, el estado médico y la afección médica actual e implica la evaluación de 58 síntomas específicos que deben realizar los padres, educadores, psicólogos, enfermeros o médicos con conocimiento del asunto. Entre las conductas evaluadas se encuentran la irritabilidad/agitación, la letargia/el retraimiento social, la conducta estereotipada, la hiperactividad/la falta de cumplimiento y el lenguaje inadecuado. La PARS es una escala de síntomas de ansiedad calificada por médicos en sujetos pediátricos que consta de una lista de 50 síntomas relacionados con la ansiedad. Cada uno de los 50 ítems se puntúa en una escala de 0 a 5, donde 0 indica ausencia de síntomas y 5 indica síntomas graves. La escala de calificación CARSTM-2 es una escala basada en preguntas que ayuda a evaluar los síntomas del autismo infantil. La escala se da en puntos de 1 para normal, 2 para levemente anormal, 3 para moderadamente anormal y 4 para gravemente anormal. El cuestionario evalúa 15 ítems como la relación con las personas, la imitación, la respuesta emocional, la adaptación al cambio, la respuesta visual, la respuesta auditiva, el miedo/nerviosismo, la comunicación verbal y no verbal y el nivel de actividad. Las puntuaciones van de 15 a 60, dependiendo de la puntuación de cada ítem (1-4).

Ejemplo 4: Pantalla ciega de muestras de biorrepositorio para las CNV de la red de mGluR y enlace al diagnóstico de TDAH

Se estudió un total de 3445 muestras del biorrepositorio del Centro de Genómica Aplicada de1Hospital Infantil de Filadelfia con registros de evaluación psiquiátrica para determinar cuántas de las muestras tienen una o más CNV en un gen de la red de mGluR de nivel 1 o 2 . La persona a cargo de probar/analizar el genotipo no estaba al tanto del diagnóstico psiquiátrico del sujeto mientras realizaba el análisis de la CNV. Un objetivo del estudio era estimar el valor predictivo de las CNV en los genes de la red de mGluR mediante el análisis de cuántas de las muestras positivas para CNV habían sido previamente confirmadas a partir de los datos de evaluación psiquiátrica adjuntos para tener TDAH. De las 3445 muestras, se confirmó que 155 tenían al menos una CNV en un gen de la red de mGluR de nivel 1 o nivel 2, o aproximadamente el 4,5 %. De los 155 que tenían una CNV en un gen de la red de mGluR de nivel 1 o 2, se confirmó previamente que 138 tenían TDAH, mientras que no hubo tales registros para los 17 sujetos restantes. Además, alrededor del 60 % de los 138 sujetos con TDAH también tenían síntomas de ansiedad comórbida.

De los 17 sujetos de los que no había registros, se contactó con éxito a 14 familias y se les preguntó si el sujeto había sido diagnosticado con TDAH. 13 de las 14 familias confirmaron que el sujeto efectivamente había sido diagnosticado con TDAH. Se debe tener en cuenta que uno de los 13 tenía síndrome de Down y se consideró negativo para el TDAH para los fines de este estudio. Por consiguiente, en general, de los 155 sujetos con al menos una CNV en un gen de la red de mGluR, 138 12 sujetos (150), o alrededor del 97 %, también habían sido diagnosticados con TDAH, mientras que no había datos para 3 de los 5 sujetos restantes. Estos datos indican que la presencia de una CNV en un gen de la red de mGluR de nivel 1 o 2 puede ser un poderoso indicador de TDAH en sujetos pediátricos.

Ejemplo 5. Estudio de los fenotipos asociados a una CNV en la red de mGluR

Un total de 1000 pacientes con TDAH de edades entre 6 y 17 años se inscribieron en un ensayo para considerar los fenotipos que pueden estar asociados a CNV en los genes de la red de mGluR de nivel 1 o 2. Los centros del estudio recogieron saliva para obtener una muestra de ADN. A continuación, cada muestra de ADN se sometió a extracción de ADN, secuenciación genética y biobanco de ADN.

Los resultados de la secuenciación genética, junto con los antecedentes médicos, se utilizaron para evaluar el genotipo (en base a la secuenciación genética) y el fenotipo (en base a las entrevistas realizadas por un médico con uno o ambos de los padres/tutores legales del sujeto. Los sujetos presentaban TDAH como se define en el Manual diagnóstico y estadístico de trastornos mentales, 5ta edición (DSM-V).

Solo un médico, cegado a los datos del genotipo, proporcionó una serie de preguntas relacionadas con los posibles fenotipos conductuales o de salud a uno o ambos padres o tutores legales de los sujetos. Para cada fenotipo individual, se preguntó al padre/tutor legal “¿Esta es una preocupación actual?” y se le pidió que respondiera “Sí” o “No”. El médico determinó la frecuencia de las respuestas Sí y No para generar los datos fenotípicos.

El estudio encontró que la prevalencia del control de la ira como una preocupación actual era del 58,9 % en los sujetos con TDAH con una CNV en genes de la red de mGluR de nivel 1 o 2, pero solo del 47,4 % en los sujetos con TDAH sin dicha CNV en los genes de la red de mGluR. Esta diferencia fue estadísticamente significativa (razón de posibilidades de 1,59, P = 0,003). Esta razón de posibilidades superior a 1 implica una prevalencia superior de las preocupaciones actuales por el control de la ira de sujetos con TDAH que tenían una CNV en genes de la red de mGluR de nivel 1 o 2 en comparación con aquellos sin dicha CNV.

La prevalencia del comportamiento disruptivo como una preocupación actual para los padres fue del 57,1 % en los sujetos con TDAH con una CNV en genes de la red de mGluR de nivel 1 o 2 y del 43,9 % en los sujetos con TDAH sin dicha CNV en los genes de la red de mGluR. Esta diferencia también fue estadísticamente significativa (razón de posibilidades de 1,70, P < 0,001), lo que indica una prevalencia superior de las preocupaciones actuales sobre el comportamiento disruptivo de sujetos con TDAH que también tenían una mutación en los genes de la red de mGluR en comparación con aquellos sin una mutación.

Ejemplo 6: Variación en el número de copias en los genes de la red de mGluR de sujetos con TDAH con trastornos comórbidos

Se genotiparon las muestras de 2707 sujetos pediátricos con TDAH conocidos (edad media de aproximadamente 10 a 10,5 años) sobre chips 550/610 de Illumina para determinar si tienen una o más CNV en los genes de nivel 1 o nivel 2. Los 2707 sujetos incluyeron 759 mujeres y 1778 hombres de etnia afroamericana o blanca (1063 y 1483, respectivamente). 430 de los 2707 sujetos (el 16,9 %) tenían al menos una CNV en un gen de nivel 1 o nivel 2 de la red de mGluR.

También se comprobaron las historias clínicas de 2707 sujetos para determinar si tenían diagnósticos comórbidos según la Clasificación Internacional de Enfermedades de la Organización Mundial de la Salud, novena Edición (CIE-9). De los 2707 sujetos, 1902 (aproximadamente el 70 %) tenían comorbilidades, mientras que 805 no las tenían. De esos 1902 sujetos con comorbilidades, aproximadamente el 30 % de ellos tenían más de una comorbilidad y aproximadamente el 20 % tenían dos o más, mientras que los porcentajes inferiores presentaban un número superior de comorbilidades.

Las comorbilidades más prevalentes, cada una de las cuales se presenta en más de 100 de los sujetos, se enumeran en la Tabla 10. La tabla enumera las comorbilidades por código CIE-9 y proporciona el número de casos entre los 2707 sujetos (columna titulada "N") y el nombre de cada afección o trastorno comórbido.

T l 1 : L m r ili m r v l n

Las comorbilidades de la tabla 10 tienden a agruparse en unos pocos grupos diferentes: trastornos relacionados con la ansiedad, la depresión o el estado de ánimo; trastornos del desarrollo prevalentes; trastornos del desarrollo menos prevalentes; y autismo y trastornos relacionados.

Los datos genotípicos y los datos de comorbilidad se combinaron a continuación para determinar cuántos de los sujetos con CNV en los genes de la red de mGluR de nivel 1 o 2 también tenían comorbilidades. Se descubrió que 316 de los sujetos con dicha CNV también tenían al menos una comorbilidad (aproximadamente el 18 % de los sujetos con resultado positivo para CNV o aproximadamente el 12 % de los sujetos totales), mientras que 114 de los sujetos sin una CNV en los genes de la red de mGluR de nivel 1 o 2 tenían al menos una comorbilidad (aproximadamente el 15 % de los sujetos con resultado negativo para CNV o aproximadamente el 4 % de los sujetos totales). Esta diferencia presentó un valor P de 0,118. Por tanto, en general, las comorbilidades tendían a ser más frecuentes en los sujetos con resultado positivo para CNV que en los sujetos con resultado negativo para CNV. Cuando solo se consideran los sujetos que se identifican como de etnia blanca, hubo una correlación muy significativa entre las CNV en los mGluR y las comorbilidades del TDAH. Específicamente, 218 de 1483 sujetos tenían al menos una CNV en un gen de la red de mGluR de nivel 1 o 2 y, de esos 218 sujetos, 169 también tenían una comorbilidad, mientras que 49 no la tenían. Esa diferencia mostró un valor de P de 0,004.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Fasoracetam para usar en un procedimiento destinado a tratar el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (TDAH) en un sujeto, comprendiendo dicho procedimiento administrar de 100 a 400 mg de fasoracetam una o dos o tres veces al día a dicho sujeto, tratando así el TDAH.

2. Fasoracetam para el uso según la reivindicación 1, donde el sujeto tiene además un síndrome de eliminación/duplicación de 22q o un trastorno negativista desafiante (TND).

3. Fasoracetam para el uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el sujeto tiene al menos una variación del número de copias (CNV) en un gen de la red del receptor metabotrópico de glutamato (mGluR).

4. Fasoracetam para el uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el sujeto tiene una variación del número de copias (CNV) en RANBP1.

5. Fasoracetam para el uso según la reivindicación 3, donde la CNV es una eliminación o una duplicación.

6. Fasoracetam para el uso según la reivindicación 3, donde el sujeto tiene una CNV en al menos dos genes de la red de mGluR.

7. Fasoracetam para el uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el sujeto tiene entre 5 y 17 años, 8 y 17 años, 5 y 12 años, 5 y 8 años, 8 y 12 años o 12 y 17 años.

8. Fasoracetam para el uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el fasoracetam es fasoracetam monohidratado.

9. Fasoracetam para el uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde dicho fasoracetam se administra una o dos veces al día.

10. Fasoracetam para el uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el sujeto tiene al menos uno de los siguientes: trastorno negativista desafiante (TND), trastorno de eliminación/duplicación de 22q, trastorno de ansiedad, trastorno del estado de ánimo, fobia, trastorno de conducta, síndrome de Tourette, autismo, dificultad para controlar la ira, comportamiento disruptivo, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), dermatilomanía, trastorno del desarrollo o trastorno del movimiento además del TDAH.

11. Fasoracetam para el uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el sujeto no tiene al menos uno de los siguientes: trastorno negativista desafiante (TND), síndrome de eliminación/duplicación de 22q, trastorno de ansiedad, trastorno de la conducta, síndrome de Tourette, autismo, dificultad para controlar la ira, comportamiento disruptivo, trastorno del estado de ánimo, fobia, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), dermatilomanía, trastorno del desarrollo o trastorno del movimiento.

12. Fasoracetam para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3 a 11, donde el sujeto no tiene ninguno de los siguientes: trastorno negativista desafiante (TND), trastorno de eliminación/duplicación de 22q, trastorno de ansiedad, trastorno del estado de ánimo, fobia, trastorno de conducta, síndrome de Tourette, autismo, dificultad para controlar la ira, comportamiento disruptivo, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), dermatilomanía, trastorno del desarrollo ni trastorno del movimiento.

13. Fasoracetam para el uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el sujeto tiene un trastorno negativista desafiante (TND).

14. Fasoracetam para el uso según la reivindicación 13, donde dicho procedimiento trata el TND en el sujeto, por ejemplo, reduciendo los síntomas de ira e irritabilidad, discusión y desafío, y/o las actitudes vengativas.

15. Fasoracetam para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 14, donde la CNV ha sido detectada mediante un procedimiento que comprende una prueba genética en una muestra del sujeto, aislando opcionalmente el ácido nucleico de la muestra, amplificando opcionalmente el ácido nucleico y analizando el ácido nucleico en búsqueda de una CNV en al menos un gen de la red de mGluR, y donde el procedimiento comprende obtener resultados de la prueba genética antes de la administración inicial de fasoracetam.

16. Fasoracetam para el uso según la reivindicación 15, donde la prueba genética comprende analizar el ácido nucleico para una CNV en al menos 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70 o todos los genes de la red de mGluR de nivel 1.

17. Fasoracetam para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 15 y 16, donde la prueba genética comprende analizar el ácido nucleico para una CNV en al menos 5, 10, 20, 30, 50, 100, 150, 175 o todos los genes de la red de mGluR de nivel 2.

18. Fasoracetam para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, donde la prueba genética comprende analizar el ácido nucleico para una CNV en al menos 5, 10, 20, 50, 100, 200, 300, 400, 500 o todos los genes de la red de mGluR de nivel 3.

19. Fasoracetam para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 18, donde la prueba genética no evalúa las CNV en uno o más de GRM1, GRM2, GRM3, GRM4, GRM5, GRM6, GRM7 o GRM8.

20. Fasoracetam para el uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde tratar el TDAH en el sujeto comprende reducir al menos un síntoma de TDAH en el sujeto, tal como la falta de atención, la hiperactividad o la impulsividad.

21. Fasoracetam para el uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el sujeto tiene uno o más de los siguientes cambios en los síntomas después de al menos una, dos, tres o cuatro semanas de tratamiento con dicho fasoracetam:

a. el sujeto tiene síntomas de dificultad para controlar la ira y los síntomas de control de la ira se reducen; b. el sujeto tiene síntomas de comportamiento disruptivo y los síntomas del comportamiento disruptivo se reducen; c. la puntuación CGI-I (impresión clínica general - mejora) del sujeto se reduce en al menos 1 o al menos 2; d. la puntuación CGI-I del sujeto después de una, dos, tres o cuatro semanas de tratamiento es 1 o 2;

e. la puntuación CGI-S (impresión clínica general - gravedad) del sujeto después de una, dos, tres o cuatro semanas de tratamiento es 1;

f. la puntuación de la escala de calificación del TDAH del sujeto se reduce en al menos el 25 %, como por lo menos el 30 %, por lo menos el 35 % o al menos el 40 %;

g. el sujeto tiene síntomas de falta de atención y los síntomas de falta de atención se reducen;

h. el sujeto tiene síntomas de hiperactividad y los síntomas de hiperactividad se reducen;

i. el sujeto tiene síntomas de impulsividad y los síntomas de impulsividad se reducen;

j. el sujeto tiene síntomas de TND como ira e irritabilidad, discusión y desafío, y/o actitudes vengativas, y los síntomas del TND se reducen;

k. el sujeto tiene síntomas de trastorno de la conducta y los síntomas del trastorno de la conducta se reducen; l. el sujeto tiene síntomas de ansiedad y los síntomas de ansiedad se reducen;

m. el sujeto tiene síntomas del síndrome de Tourette y los síntomas del síndrome de Tourette se reducen; n. el sujeto tiene síntomas de autismo y los síntomas del autismo se reducen;

o. el sujeto tiene síntomas de trastorno del movimiento y los síntomas del trastorno del movimiento se reducen.