JP2018526396A - 素行障害の診断及び治療方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
本願は、2015年9月8日に各々出願した米国特許仮出願第62/215628号、同第62/215633号、同第62/215636号及び同第62/215673号という4米国特許仮出願の優先権を主張するものであり、前記米国特許仮出願の各々は、その全内容が本明細書に参照により援用される。
この小節に含まれている定義に加えて、用語のさらなる定義が本文書全体に渡って散在する。
一部の実施態様では、本発明は、対象において素行障害を診断する方法であって、前記対象の遺伝子情報を分析して、前記対象が少なくとも1のmGluRネットワーク遺伝子の遺伝的バリエーションを有するかどうかを判定すること、及び遺伝的バリエーションが見つかった場合、前記対象を、素行障害を有すると診断することを含む方法を含む。一部の実施態様では、対象は、素行障害を有するが、ADHD、反抗挑戦性障害(ODD)、自閉症、気分障害、不安障害、トゥレット症候群、恐怖症、強迫性障害(OCD)、怒りの制御困難、破壊行動症状、自傷性皮膚症、運動障害、発達障害及びうつ病の何れも有さない。一部の実施態様では、対象は、素行障害を有し、ADHD、ODD、自閉症、気分障害、不安障害、トゥレット症候群、恐怖症、強迫性障害(OCD)、怒りの制御困難、破壊行動症状、自傷性皮膚症、運動障害、発達障害及びうつ病のうちの一又は複数も有する。
対象から核酸含有試料を得ること;
前記核酸を任意選択的に増幅すること;
前記核酸試料を任意選択的に標識すること;
mGluRネットワーク遺伝子の一又は複数の核酸を含み、該核酸がmGluRネットワーク遺伝子のSNVを任意選択的に含むものである固体支持体に、前記核酸を塗布すること;
一切の非結合核酸試料を除去すること;及び
固体支持体上の核酸に結合した一切の核酸を検出することを含み、結合した核酸が検出された場合、前記患者は、素行障害を有すると診断又は確証される。一実施態様では、方法は、一切の結合核酸を標準又はコントロールと比較すること、及び分析により被検試料が前記コントロール又は標準と異なることが判明した場合、素行障害を診断する又は素行障害を確証することをさらに含む。この方法の別の実施態様では、素行障害の患者は、ADHD、ODD、自閉症、気分障害、不安障害、トゥレット症候群、恐怖症、強迫性障害(OCD)、怒りの制御困難、破壊行動症状、自傷性皮膚症、運動障害、発達障害及びうつ病の何れも有さない。一部の実施態様では、素行障害を有する患者は、ADHD、ODD、自閉症、気分障害、不安障害、トゥレット症候群、恐怖症、強迫性障害(OCD)、怒りの制御困難、破壊行動症状、自傷性皮膚症、運動障害、発達障害又はうつ病のうちの一又は複数を有する。
対象における素行障害を治療する方法であって、非選択的mGluRアクチベーターの有効量を投与することを含む方法が、ここに包含される。本明細書で使用される「治療」という用語は、対象における疾患又は障害のための治療のいかなる投与又は適用を含み、疾患を抑制すること、その発症を阻止すること、疾患の症状を軽減すること、又は疾患若しくは疾患の症状の発生若しくは再発を防止することを含む。一部の実施態様では、素行障害は、反社会的行動の改善、他者の権利を侵害するエピソードの低減、又は法律抵触の低減があった場合、治療されたと言われる。
である。
血液、尿、血清、胃洗浄液、中枢神経系液、任意の細胞型(例えば、脳細胞、白血球、単核細胞)又は体組織を含むがこれらに限定されない、任意の生物学的試料を使用して、mGluRネットワーク遺伝子変化の有無を判定することができる。DNAを抽出することができる任意の生物学的試料を使用して、mGluRネットワーク遺伝子変化の有無を判定することができる。試料は、新たに採取したてのものであってもよく、又は任意の使用/目的のために以前に採取され、遺伝子変化について検査するときまで保存されたものであってもよい。異なる目的で以前に精製されたDNAも使用することができる。
患者が、mGluRネットワーク遺伝子の遺伝子変化、例えば、CNVを有するかどうかの判定は、SNP/SNVジェノタイピングにより行うことができる。「一塩基バリアント(SNV)」は、本明細書では「一塩基多型(SNP)」とも呼ばれ、DNA中の単一塩基がその位置の通常の塩基と異なる変化を指す。ヒトゲノムの何百万ものSNVの目録が作成されている。一部のSNVは、ゲノムの通常のバリエーションであるが、他のものは、疾患に関連している。特定のSNVは、病状又は易罹患性に関連し得るが、SNVの配列決定情報を使用して個体の特有の遺伝子構造を決定する、高密度SNVジェノタイピングに取り組むこともでる。
比較ゲノムハイブリダイゼーション(CGH)は、CNV等の遺伝子変化を評価するために使用することができる別の方法である。CGHは、競合的蛍光in situハイブリダイゼーション(FISH)を使用して参照試料との比較でCNV等の遺伝子変化を分析する分子細胞遺伝学的方法である。患者及び参照供給源からDNAを単離し、DNAの変性後に蛍光分子(すなわち、フルオロフォア)で独立して標識する。得られた試料へのフルオロフォアのハイブリダイゼーションを各染色体の長さに沿って比較して、2供給源間の染色体の差を同定する。色の不一致は、検査試料の特異的領域内の物質の獲得又は喪失を示し、色の一致は、特定の領域における検査試料と参照試料間のコピー数等の遺伝子変化に差がないことを示す。
全ゲノム配列決定、全エクソーム配列決定、又は標的配列決定を使用して、CNV等の遺伝子変化を分析することもできる。全ゲノム配列決定(完全長ゲノム配列決定、完全ゲノム配列決定、又はゲノム全体配列決定としても公知)は、タンパク質をコードする又はコードしない遺伝子を含む、種の完全長ゲノムの配列決定を含む。対照的に、全エクソーム配列決定は、ゲノム内のタンパク質コード遺伝子(ゲノムのおおよそ1%)のみの配列決定である。標的配列決定は、ゲノムの選択された部分のみの配列決定を含む。
ゲノムマッピング技術を使用する、BioNano又はOpGenからのもの等の、知的財産権を有する方法を使用して、CNV等の遺伝子変化を評価することもできる。
一部の実施態様では、遺伝子変化は、SNV又はCNVである。素行障害に関連するSNV又はCNVは、図2−4に示されているようなTier1、Tier2若しくはTier3に収載されている遺伝子等のmGluRネットワーク遺伝子、又はそのような遺伝子のセット若しくはパネルにおいて見つけられる。
一部の実施態様では、mGluRシグナル伝達を調節する薬剤は、ファソラセタム又はファソラセタム一水和物(C−NS−105、NFC1、NS105又はLAM−105としても公知)である。
一部の実施態様では、ファソラセタムをファソラセタム一水和物(NFC−1)として投与することができる。一部の実施態様では、ファソラセタムを口経由で(すなわち、経口)投与することができる。一部の実施態様では、ファソラセタムをカプセルとして投与することができる。一部の実施態様では、ファソラセタムカプセルは、50、60、70、80、90、100、110、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195又は200mgのファソラセタム一水和物を含有し得る。一部の実施態様では、ファソラセタムを1日1回又は1日2回投与することができる。一部の実施態様では、ファソラセタムの1日用量は、1日1回50mg、1日1回100mg、1日1回200mg、1日1回400mg、1日2回50mg、1日2回100mg、1日2回200mg、又は1日2回400mgであり得る。一部の実施態様では、一連の用量漸増を使用してファソラセタム投薬を調整することができる。一部の実施態様では、薬物レベル又は臨床応答に関する薬物動態データが、投薬の変化を判定するために使用される。一部の実施態様では、ファソラセタムの用量漸増は使用されない。一部の実施態様では、対象は、用量漸増プロトコールなしで臨床的に効果的であると予想されるファソラセタム用量で治療される。
一部の実施態様では、ファソラセタムは、素行障害の治療用の他の薬剤と組み合わせて使用される。ファソラセタムと組み合わせて使用される他の薬剤は、抗精神病剤(例えば、ハロペリドール、クロルプロマジン、アミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、ブロナンセリン、クロザピン、イロペリドン、ルラシドン、メルペロン、オランザピン、パリペリドン、クエチアピン、リスペリドン、セルチンドール、スルピリド、ジプラシドン、又はゾテピン)であり得る。
一部の実施態様では、本発明は、本明細書に記載の方法及び治療において使用することができる製造品を含む。一実施態様では、製造物は、図1−3に収載されているmGluRネットワーク遺伝子(すなわち、Tier1−3)の一部又は全ての遺伝子変化の検出に使用するための固体支持体又はマイクロアレイである。(異なるmGluRネットワーク関連SNPについての開始及び終止位置を提供する、本明細書の表1−3も参照されたい。この情報は、マイクロアレイの作成に有用であり得る)。一部の実施態様では、複数のTierに含まれる遺伝子が同じ固体支持体又はマイクロアレイ内で評価される。一部の実施態様では、ある特定のmGluRネットワーク遺伝子は除外される。一部の実施態様では、GRM遺伝子が除外される。
mGluRネットワーク遺伝子の潜在的濃縮の研究を、素行障害、恐怖症、うつ病又は強迫性障害を有する患者において着手した。mGluR及びそれらのシグナル伝達ネットワークの重要な役割を考えると、mGluRネットワーク遺伝子のコピー数の変化は、精神障害の診断又は治療の新たな手法をもたらす。
次に、本発明者らは、861の完全に遺伝子型が同定された素行障害患者からのジェノタイピングデータを分析して、CNVに関連する遺伝子を同定した。患者のこの群からのCNVの中に含まれるmGluRネットワーク遺伝子を、重複又は欠失のどちらかでCNVの中に含まれるmGluRネットワーク内の遺伝子の例として提示する。
mGluRネットワーク遺伝子の、少なくとも1の遺伝子変化も有する、以前にADHDと診断された年齢が12歳から17歳の間の青年対象において、非盲検第Ib相臨床治験を行って、NFC−1(ファソラセタム一水和物)の安全性、薬物動態及び有効性を調査した。
実施例3に記載の非盲検第Ib相臨床治験で試験した30のADHD対象のうちの8は、強迫性障害(OCD)の症状を有した。チックの対象のうちの1は、OCDの症状も有した。8全ての対象において、OCD症状がNFC−1での治療中に改善した。
年齢が6−17歳である合計1,000のADHD患者を治験に登録させて、Tier1又は2 mGluRネットワーク遺伝子のCNVに関連し得る表現型を考察した。研究実施施設がDNA試料用の唾液を採取した。次いで、各DNA試料をDNA抽出、遺伝子配列決定、及びDNAのバイオバンキングに付した。
ADHDであることが判明している2707の小児対象(平均年齢が10−10.5歳)からの試料の遺伝子型を、550/610 Illuminaチップを用いて同定して、それらがTier1又はTier2遺伝子の一又は複数のCNVを有するかどうかを判定した。2707の対象は、アフリカ系アメリカ人又は白人(それぞれ、1063及び1483)の759の女性及び1778の男性を含んだ。2707の対象のうちの430(16.9%)は、mGluR Tier1又はTier2遺伝子の、少なくとも1のCNVを有した。
Claims (48)
- 対象における素行障害を治療する方法であって、代謝型グルタメート受容体(mGluR)の非選択的アクチベーターの有効量を対象に投与することによって素行障害を治療することを含む方法。
- 前記対象が、mGluRネットワーク遺伝子の、少なくとも1の遺伝子変化を有する、請求項1に記載の方法。
- 対象における素行障害を治療する方法であって、代謝型グルタメート受容体(mGluR)の非選択的アクチベーターの有効量を、mGluRネットワーク遺伝子の、少なくとも1の遺伝子変化を有する対象に投与することによって素行障害を治療することを含む方法。
- 対象における素行障害を治療する方法であって、対象がmGluRネットワーク遺伝子の遺伝子変化を有するかどうかを判定する遺伝子スクリーニングからの結果を得ること、及び前記結果が、前記対象がmGluRネットワーク遺伝子の、少なくとも1の遺伝子変化を有することを示す場合、mGluRの非選択的アクチベーターの有効量を投与することにより前記対象を治療することを含む方法。
- 前記遺伝子変化が、コピー数バリエーション(CNV)又は一塩基バリエーション(SNV)である、請求項2から4の何れか一項に記載の方法。
- 前記遺伝子変化が、CNVである、請求項5に記載の方法。
- 前記CNVが、欠失又は重複である、請求項6に記載の方法。
- mGluRの前記非選択的アクチベーターが、ファソラセタムである、請求項1から7の何れか一項に記載の方法。
- ファソラセタムが、ファソラセタム一水和物(NS−105又はNFC−1)である、請求項8に記載の方法。
- ファソラセタムが、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg又は400mgの用量で投与され、前記用量が、1日1回、2回又は3回投与される、請求項8又は請求項9に記載の方法。
- ファソラセタムが、50−400mg、100−400mg、又は200−400mgの用量で投与され、前記用量が、1日1回、2回又は3回投与される、請求項8又は請求項9に記載の方法。
- ファソラセタムが、200−400mg、例えば、200mg、300mg又は400mgの用量で投与され、前記用量が1日2回投与される、請求項8又は9に記載の方法。
- 前記対象が、少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9又は10のmGluRネットワーク遺伝子のCNVを有する、請求項1から12の何れか一項に記載の方法。
- mGluRネットワーク遺伝子のCNVが、
(a)前記対象から核酸含有試料を得ること、及び少なくとも5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70若しくは全てのTier1 mGluRネットワーク遺伝子のCNVを評価するスクリーニングに前記試料を付すこと、又は
(b)少なくとも5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70若しくは全てのTier1 mGluRネットワーク遺伝子のCNVについてスクリーニングした遺伝子検査の結果を記載したレポートを得ること
により判定される、請求項6から13の何れか一項に記載の方法。 - mGluRネットワーク遺伝子のCNVが、
(a)前記対象から核酸含有試料を得ること、及び少なくとも50、少なくとも100、少なくとも150、少なくとも175若しくは全てのTier2 mGluRネットワーク遺伝子のCNVを評価するスクリーニングに前記試料を付すこと、又は
(b)少なくとも50、少なくとも100、少なくとも150、少なくとも175若しくは全てのTier2 mGluRネットワーク遺伝子のCNVについてスクリーニングした遺伝子検査の結果を記載したレポートを得ること
により判定される、請求項6から13の何れか一項に記載の方法。 - mGluRネットワーク遺伝子のCNVが、
(a)前記対象から核酸試料を得ること、及び少なくとも50、少なくとも100、少なくとも200、少なくとも300、少なくとも400、少なくとも500若しくは全てのTier3 mGluRネットワーク遺伝子のCNVを評価するスクリーニングに前記試料を付すこと、又は
(b)少なくとも50、少なくとも100、少なくとも200、少なくとも300、少なくとも400、少なくとも500若しくは全てのTier3 mGluRネットワーク遺伝子のCNVについてスクリーニングした遺伝子検査の結果を記載したレポートを得ること
により判定される、請求項5から13の何れか一項に記載の方法。 - 前記スクリーニングが、GRM1、GRM2、GRM3、GRM4、GRM5、GRM6、GRM7又はGRM8のうちの一又は複数のCNVを評価しない、請求項5から16の何れか一項に記載の方法。
- 前記対象が、GRM1、GRM2、GRM3、GRM4、GRM5、GRM6、GRM7又はGRM8のうちの一又は複数のCNVを有さない、請求項1から17の何れか一項に記載の方法。
- 治療される患者が、反社会性パーソナリティー障害を有する、請求項1から18の何れか一項に記載の方法。
- 前記対象が、小児又は青年対象である、請求項1から19の何れか一項に記載の方法。
- 前記小児又は青年対象が、年齢が5歳から17歳の間、5歳から8歳の間、8歳から17歳の間、8歳から12歳の間、12歳から18歳の間、13歳から18歳の間、又は12歳から17歳の間である、請求項20に記載の方法。
- 前記対象が成人である、請求項1から19の何れか一項に記載の方法。
- mGluRの前記非選択的アクチベーターが、別の薬物療法又は非薬物療法と組み合わせて投与される、請求項1から22の何れか一項に記載の方法。
- 前記非薬物療法が、脳刺激、例えば、迷走神経刺激、反復経頭蓋磁気刺激、磁気痙攣療法、又は脳深部刺激を含む、請求項23に記載の方法。
- 前記アクチベーターが、抗精神病剤と組み合わせて投与される、請求項23又は24に記載の方法。
- 不注意、多動性及び/又は衝動性の症状が、対象において前記アクチベーターでの少なくとも1週間、例えば、少なくとも2週間、少なくとも3週間、又は、少なくとも4週間の治療後に低減される、請求項1から25の何れか一項に記載の方法。
- 攻撃又は反社会的行動の症状が、前記対象において前記アクチベーターでの少なくとも1週間、例えば、少なくとも2週間、少なくとも3週間、又は少なくとも4週間の治療後に低減される、請求項1から26の何れか一項に記載の方法。
- 対象において素行障害を診断するための方法であって、
(a)核酸を含む試料を対象から単離すること、
(b)前記試料を少なくとも1のmGluRネットワーク遺伝子の遺伝子変化の有無について分析すること、及び
(c)前記対象が、mGluRネットワーク遺伝子の、少なくとも1の遺伝子変化を有する場合、素行障害と診断すること
を含む方法。 - 対象において素行障害を診断するための方法であって、
(a)前記対象を少なくとも1のmGluRネットワーク遺伝子の遺伝子変化の有無についてスクリーニングした遺伝子検査の結果を得ること、及び
(b)前記結果が、前記対象がmGluRネットワーク遺伝子の、少なくとも1の遺伝子変化を有することを示す場合、素行障害と診断すること
を含む方法。 - 対象を、素行障害を有すると同定するための方法であって、患者から試料を得ること、前記試料から核酸を任意選択的に単離すること、前記核酸を任意選択的に増幅すること、及び少なくとも1のmGluRネットワークの遺伝子変化、例えば、CNVの有無について前記試料中の前記核酸を分析することを含み、mGluRネットワーク遺伝子の、少なくとも1の遺伝子変化、例えば、CNVが検出される場合、前記対象が素行障害を有すると同定される、方法。
- 対象において素行障害を診断するための方法であって、一又は複数のmGluRネットワーク遺伝子についての遺伝子情報を分析すること、前記対象の情報を、素行障害を有さないコントロール対象と比較すること、及び前記遺伝子情報が、前記対象がmGluRネットワーク遺伝子の、少なくとも1の遺伝子変化を有することを示唆する場合、素行障害と診断することを含む方法。
- 対象における素行障害の診断を確証する方法であって、
(a)mGluRネットワーク遺伝子の遺伝子変化を検出すること又は分析することを含まない方法により素行障害と診断された対象から核酸を含む試料を得ること、
(b)前記試料中の前記核酸を任意選択的に増幅すること、及び
(c)前記対象が、mGluRネットワーク遺伝子の、少なくとも1の遺伝子変化、例えば、CNVを有するかどうかを判定し、
(d)前記対象が、mGluRネットワーク遺伝子の、少なくとも1の遺伝子変化を有する場合、素行障害の診断を確証すること
を含む方法。 - 前記対象が、少なくとも2のmGluRネットワーク遺伝子のCNVを有する、請求項28から32の何れか一項に記載の方法。
- 少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9又は10のmGluRネットワーク遺伝子のCNVを評価するスクリーニングに前記試料を付すことによりmGluRネットワーク遺伝子のCNVを検出することを含む、請求項28から33の何れか一項に記載の方法。
- mGluRネットワーク遺伝子のCNVが、少なくとも5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70又は全てのTier1 mGluRネットワーク遺伝子のCNVを評価するスクリーニングに前記試料を付すことにより判定される、請求項34に記載の方法。
- mGluRネットワーク遺伝子のCNVが、少なくとも50、少なくとも100、少なくとも150、少なくとも175又は全てのTier2 mGluRネットワーク遺伝子のCNVを評価するスクリーニングに前記試料を付すことにより判定される、請求項28から35の何れか一項に記載の方法。
- mGluRネットワーク遺伝子のCNVが、少なくとも50、少なくとも100、少なくとも200、少なくとも300、少なくとも400、少なくとも500又は全てのTier3 mGluRネットワーク遺伝子のCNVを評価するスクリーニングに前記試料を付すことにより判定される、請求項28から36の何れか一項に記載の方法。
- 少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、60、70、又は全てのTier1 mGluRネットワーク遺伝子、及び少なくとも50、少なくとも100、少なくとも150、少なくとも175、又は全てのTier2 mGluRネットワーク遺伝子、及び少なくとも50、少なくとも100、少なくとも200、少なくとも300、少なくとも400、少なくとも500、又は全てのTier3 mGluRネットワーク遺伝子のCNVを評価するスクリーニングに前記試料を付すことにより、mGluRネットワーク遺伝子のCNVを検出することを含む、請求項28から37の何れか一項に記載の方法。
- 前記対象が、小児又は青年対象である、請求項28から38の何れか一項に記載の方法。
- 小児患者が、年齢が5歳から17歳の間、5歳から8歳の間、8歳から17歳の間、8歳から12歳の間、12歳から18歳、13歳から18歳、又は12歳から17歳の間である、請求項39に記載の方法。
- 前記対象が、成人対象である、請求項28から38の何れか一項に記載の方法。
- 前記対象が、GRM1、GRM2、GRM3、GRM4、GRM5、GRM6、GRM7及びGRM8のうちの一又は複数の遺伝子変化又はCNVについて評価されない、請求項28から41の何れか一項に記載の方法。
- 少なくとも1のmGluRネットワーク遺伝子遺伝子変化の有無を判定するための前記方法が、マイクロアレイ、全ゲノム配列決定、エクソーム配列決定、標的配列決定、FISH、比較ゲノムハイブリダイゼーション、ゲノムマッピング、又は次世代配列決定、サンガー配列決定、PCR若しくはTaqMan技術を使用する他の方法の使用又は方法を含む、請求項28から42の何れか一項に記載の方法。
- 前記対象が、GRM1、GRM2、GRM3、GRM4、GRM5、GRM6、GRM7及びGRM8のうちの一又は複数のCNVについて評価されない、請求項28から43の何れか一項に記載の方法。
- 前記対象が、素行障害、並びにADHD、ODD、不安障害、トゥレット症候群、恐怖症又はうつ病のうちの一又は複数を有する、請求項1から44の何れか一項に記載の方法。
- 前記対象が、ADHD、ODD、不安障害、トゥレット症候群、恐怖症及びうつ病のうちの一又は複数を有さない、請求項1から44の何れか一項に記載の方法。
- 前記対象が、ADHD、ODD、不安障害、トゥレット症候群、恐怖症及びうつ病の何れも有さない、請求項46に記載の方法。
- 前記対象が、前記アクチベーターでの少なくとも1週間、例えば、少なくとも2週間、少なくとも3週間、又は少なくとも4週間の治療後に以下の表現型変化:
(a)前記対象が怒りの制御困難を有し、怒り制御症状が改善される;
(b)前記対象が破壊行動を有し、該破壊行動が低減される;
(c)前記対象のCGI−Iが少なくとも1又は少なくとも2低下する;1、2、3又は4週間の治療後の前記対象のCGI−Iスコアが1又は2である;
(d)1、2、3又は4週間の治療後の前記対象のCGI−Sスコアが1である;前記対象のADHD評価尺度スコアが、少なくとも25%、例えば、少なくとも30%、少なくとも35%又は少なくとも40%低下する;
(e)対象が不注意の症状を有し、該不注意症状が低減する;前記対象が多動性の症状を有し、該多動性症状が低減する;
(f)前記対象が衝動性の症状を有し、該衝動性症状が低減する;
(g)前記対象がODDの症状、例えば、怒り及び易怒性、口論及び反抗的態度、及び/又は執念深さを有し、該ODD症状が低減する;
(h)前記対象が不安の症状を有し、該不安症状が低減する;
(i)前記対象がトゥレット症候群の症状を有し、該トゥレット症候群症状が低減する;
(j)前記対象が自閉症の症状を有し、該自閉症症状が低減する;並びに
(k)前記対象が運動障害の症状を有し、該運動障害症状が低減する
のうちの一又は複数を有する、請求項1から47の何れか一項に記載の方法。
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