NO342266B1 - Biaryleterureaforbindelser - Google Patents

Abstract

Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene; intermediater anvendt ved fremstilling av forbindelsene; sammensetninger som inneholder forbindelsene; og anvendelser av forbindelsene for behandling av sykdommer eller tilstander assosiert med fettsyreamidhydrolase (FAAH) aktivitet.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår biaryleterureaforbindelser og de farmasøytisk akseptable saltene av slike forbindelser. Oppfinnelsen angår også sammensetninger som inneholder forbindelsene og anvendelsene av forbindelsene ved behandling av sykdommer eller tilstander assosiert med fettsyreamidhydrolase (FAAH) aktivitet.

Fettsyreamider representerer en familie av bioaktive lipider med forskjelligartede cellulære og fysiologiske effekter. Fettsyreamider hydrolyseres til deres korresponderende fettsyrer med et enzym kjent som fettsyreamidhydrolase (FAAH). FAAH er en pattedyr integral membranserinhydrolase ansvarlig for hydrolyse av et antall primære og sekundære fettsyreamider, som inkluderer de neuromodulerende forbindelsene anandamid og oleamid. Anandamid (arakidonoyletanolamid) har vist seg å fremvise cannabinoid-lignende smertestillende virkninger og frigis av stimulerte neuroner. Effektene og de endogene nivåene av anandamid øker med smertestimulering, som viser dets rolle når det gjelder å undertrykke smerteneurotransmisjon og adferdsanalgesi. Til støtte for dette har FAAH inhibitorer som hever hjerneanandamidnivåer vist effektivitet i dyremodeller for smerte, inflammasjon, angst og depresjon. Lichtman, A. H. et al. (2004), J.P harmacol.Exp.Ther.311, 441-448; Jayamanne, A. et al. (2006), B r.J.P harmacol.147, 281-288; Kathuria, S. et al. (2003), N atu re M ed., 9, 76-81; Piomelli D. et al. (2005), P roc.N atl.A cad.Sci....102, 18620-18625.

Internasjonal patentsøknad med publiseringsnr. WO 2006/074025 beskriver forskjellige piperidin- og piperazinderivater som FAAH inhibitorer.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er inhibitorer av FAAH og er derfor anvendelige ved behandling av et bredt spekter av forstyrrelser, særlig smerte. Andre tilstander som kan behandles med forbindelsene ifølge oppfinnelsen er urininkontinens, overaktiv blære, emesi, kognitive forstyrrelser, angst, depresjon, søvnforstyrrelser, spiseforstyrrelser, bevegelsesforstyrrelser, glaukom, psoriasis, multippel sklerose, cerebrovaskulære forstyrrelser, hjerneskade, gastrointestinale forstyrrelser, hypertensjon eller kardiovaskulær sykdom.

Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser med formel I

hvori:

hver R<1>er uavhengig hydrogen, -OH, halogen, haloalkyl, -C1-C6alkyl, -O-C1-C6alkyl, -S-C1-C6alkyl, aryl, heteroaryl, -O-aryl, -O-heteroaryl, -NH2, -NHC(O)C1-C6alkyl, -(CH2)0-3-C3-C6cykloalkyl, -NHC(O)C3-C6cykloalkyl, -NHC1-C6alkyl, CN, -C(O)NR’R” eller -C(O)C1-C6alkyl; med hver R<1>-C1-C6alkylgruppe værende eventuelt substituert med en -O-C1-C6alkylgruppe eller fra 1 til 3 -OH substituenter;

R’ og R” er uavhengig valgt fra H eller C1-C6alkyl;

R<2>er aryl, heteroaryl, -C(O)-aryl eller -C(O)-heteroaryl;

hver R<3>er uavhengig hydrogen, halogen, haloalkyl, -C1-C6alkyl,

-O-C1-C6alkyl, -S-C1-C6alkyl, -(CH2)0-3-C3-C6cykloalkyl, -S-C3-C6cykloalkyl og -O-C3-C6cykloalkyl; nevnte R<3>-C1-C6alkyl, -O-C1-C6alkyl, -S-C1-C6alkyl, -(CH2)0-3-C3-C6cykloalkyl, -S-C3-C6cykloalkyl og -O-C3-C6cykloalkylgrupper er eventuelt substituert med fra 1 til 4 halogen, haloalkyl, -O-haloalkyl, -C1-C6alkyl eller -O(C1-C6alkyl) substituenter;

R<4>er hydrogen, -C1-C6alkyl, fenyl, -(CH2)0-3-C3-C6cykloalkyl eller halogen; nevnte R<4>-C1-C6alkyl, fenyl, og -(CH2)0-3-C3-C6cykloalkylgrupper er eventuelt substituert med fra 1 til 4 halogen, -C1-C6alkyl eller -O(C1-C6alkyl) substituenter;

X er N, C eller CH;

m er 0, 1, 2, 3 eller 4;

n er 0, 1, 2, 3 eller 4; og

Ar er aryl, -CH2-aryl eller heteroaryl, med nevnte aryl, -CH2-aryl og heteroarylgrupper værende eventuelt uavhengig substituert med fra 1 til 4 substituenter valgt fra hydrogen, -C1-C6alkyl, -C2-C6alkenyl, -C2-C6alkynyl,

-(CH2)0-3-C3-C6cykloalkyl, halogen, haloalkyl, -O-haloalkyl, -C(O)C1-C6alkyl, -O-C1-C6alkyl, -S-C1-C6alkyl, -O-C2-C6alkenyl, -O-C2-C6alkynyl, CN, aryl, heterocyklyl eller heteroaryl; nevnte -C1-C6alkyl, -(CH2)0-3-C3-C6cykloalky, -C(O)C1-C6alkyl,

-O(C1-C6alkyl), -S-C1-C6alkyl, aryl, -CH2-aryl, heterocyklyl og heteroarylsubstituenter på Ar er eventuelt uavhengig substituert med fra 1 til 4

-C1-C6alkyl,

-C1-C6alkoksy, -OH eller halogensubstituenter;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Også tilveiebrakt er separate grupper av forbindelser, hver forbindelse definert ved Formel I hvori Ar er valgt fra gruppen av pyridin, pyrimidin, fenyl, benzyl, quinazolin, pyrido[2,3-d]pyrimidin, quinoksalin, benzotiazol eller tiadiazol, hvor hver eventuelt er substituert som definert ovenfor og R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, X, m og n er som definert ovenfor. Innenfor hver av disse gruppene er undergrupper av forbindelser og farmasøytisk akseptable saltformer derav, hvori R<2>er valgt fra gruppen av pyridin, isoksazol, pyrazin, pyridazin, benzoisoksazol, fenyl, pyrrolo[2,3-b]pyridin, benzotriazol, pyrazol, triazol, tiadiazol eller tiazol, hvor hver eventuelt er substituert som definert ovenfor for Formel I.

En gruppe av forbindelser er de definert ved Formel I hvori Ar er fenyl, pyrimidinyl, pyridyl, benzotiazol; og R<2>er isoksazol, pyridyl, pyrazinyl eller pyridazinyl; m er 0, 1 eller 2; n er 0 til 2; og X er C eller CH; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Innenfor denne gruppen er forbindelser hvori Ar er substituert med fra 1 til 3 grupper valgt fra haloalkyl, -O-haloalkyl, -C1-C6alkyl, -C2-C6alkenyl, -C2-C6alkynyl, -(CH2)0-3-C3-C6cykloalkyl, halogen eller CN eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Foreliggende oppfinnelse angår også, delvis, farmasøytiske sammensetninger som innbefatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse heri, og de farmasøytisk akseptable saltene derav. Referanse til en eller flere forbindelser heri forstås å inkludere de som er beskrevet og/eller spesifikt navngitt heri, som inkluderer forbindelsene som følger med Formel I og Formel II og de spesifikt navngitte forbindelsene heri.

Oppfinnelsen angår også delvis anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av en eller flere av forbindelsene heri, og de farmasøytisk akseptable saltene derav heri for behandling av FAAH-medierte sykdommer eller tilstander som inkluderer akutt smerte, kronisk smerte, neuropatisk smerte, nociseptiv smerte, inflammatorisk smerte, urininkontinens, overaktiv blære, emesi, kognitive forstyrrelser, angst, depresjon, søvnforstyrrelser, spiseforstyrrelser, bevegelsesforstyrrelser, glaukom, psoriasis, multippel sklerose, cerebrovaskulære forstyrrelser, hjerneskade, gastrointestinale forstyrrelser, hypertensjon eller kardiovaskulær sykdom.

Foreliggende beskrivelse anvender definisjonene tilveiebrakt nedenfor. Noen av de kjemiske formlene kan inkludere en strek (“-”) for å indikere en binding mellom atomer eller indikere et bindingspunkt.

“Substituerte” grupper er de hvori et eller flere hydrogenatomer har blitt erstattet med e eller flere ikke-hydrogenatomer eller grupper.

“Alkyl” refererer til rettkjedede eller forgrenede mettede hydrokarbongrupper som generelt har et spesifikt antall karbonatomer (dvs. C1-C6alkyl). Eksempler på alkylgrupper inkluderer metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl, i-butyl, t-butyl, pent-1-yl, pent-2-yl, pent-3-yl, 3-metylbut-1-yl, 3-metylbut-2-yl, 2-metylbut-2-yl, 2,2,2-trimetylet-1-yl, n-heksyl, og lignende.

“Alkenyl” refererer til rettkjedede eller forgrenede hydrokarbongrupper som har en eller flere umettede karbon-karbon dobbeltbindinger og som har et spesifikt antall karbonatomer (dvs. C2-C6alkenyl). Eksempler på alkenylgrupper inkluderer etenyl, 1-propen-1-yl, 1-propen-2-yl, 2-propen-1-yl, 1-buten-1-yl, 1-buten-2-yl, 3-buten-1-yl, 3-buten-2-yl, 2-buten-1-yl, 2-buten-2-yl, 2-metyl-1-propen-1-yl, 2-metyl-2-propen-1-yl, 1,3-butadien-1-yl, 1,3-butadien-2-yl, og lignende.

“Alkynyl” refererer til rettkjedede eller forgrenede hydrokarbongrupper som har en eller flere karbon-karbon trippelbindinger, og som har et spesifikt antall karbonatomer (dvs.

C2-C6alknyl) . Eksempler på alkynylgrupper inkluderer etynyl, 1-propyn-1-yl, 2-propyn-1-yl, 1-butyn-1-yl, 3-butyn-1-yl, 3-butyn-2-yl, 2-butyn-1-yl, og lignende.

“Alkanoyl” refererer til alkyl-C(O)-, hvor alkyl er som definert ovenfor. Eksempler på alkanoylgrupper inkluderer formyl, acetyl, propionyl, butyryl, pentanoyl, heksanoyl, og lignende.

“Alkoksy” refererer til alkyl-O- grupper hvori alkyldelene, som kan være rettkjedede eller forgrenede, har fra 1 til 6 karbonatomer. Eksempler på alkoksygrupper inkluderer metoksy, etoksy, n-propoksy, i-propoksy, n-butoksy, s-butoksy, t-butoksy, n-pentoksy, s-pentoksy, og lignende. “Alkenyloksy” og “alkynyloksy” refererer respektivt til alkenyl-O-, og alkynyl-O- hvori alkenyl og alkynyl delene har fra 2 til 6 karbonatomer og hver av disse kan være rettkjedet eller forgrenet.

“Alkoksykarbonyl” refererer til alkyl-O-C(O)-, alkenyl-O-C(O)-, alkynyl-O-C(O)-, hvor alkyl, alkenyl og alkynyl er som definert ovenfor. Eksempler på alkoksykarbonylgrupper inkluderer metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, n-propoksykarbonyl, ipropoksykarbonyl, n-butoksykarbonyl, s-butoksykarbonyl, t-butoksykarbonyl, npentoksykarbonyl, s-pentoksykarbonyl, og lignende.

“Halo” eller “halogen” kan anvendes innbyrdes utbyttbart, og er fluor, klor, brom, og jod. Begrepene “haloalkyl” eller “-O-haloalkyl” refererer respektivt til C1-C6alkyl eller C1-C6alkoksygrupper substituert med et eller flere halogener. Eksempler inkluderer – CF3, -CH2-CF3, -CF2-CF3, -O-CF3og -OCH2-CF3.

“Cykloalkyl” refererer til mettede monocykliske og bicykliske hydrokarbonringer, som generelt har et spesifikt antall karbonatomer som utgjør ringen (dvs. C3-C7cykloalkyl). Cykloalkylgruppene kan inkludere en eller flere substituenter. Anvendelige substituenter inkluderer alkyl, haloalkyl, alkoksy, -O-haloalkyl og halo, som definert ovenfor, og hydroksy. Eksempler på monocykliske cykloalkylgrupper inkluderer cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, og lignende. Eksempler på bicykliske cykloalkylgrupper inkluderer bicyklo[1.1.0]butyl, bicyklo[1.1.1]pentyl, bicyklo[2.1.0]pentyl, bicyklo[2.1.1]heksyl, bicyklo[3.1.0]heksyl, bicyklo[2.2.1]heptyl, bicyklo[3.2.0]heptyl, bicyklo[3.1.1]heptyl, bicyklo[4.1.0]heptyl, bicyklo[2.2.2]oktyl, bicyklo[3.2.1]oktyl, bicyklo[4.1.1]oktyl, bicyklo[3.3.0]oktyl, bicyklo[4.2.0]oktyl, bicyklo[3.3.1]nonyl, bicyklo[4.2.1]nonyl, bicyklo[4.3.0]nonyl, bicyklo[3.3.2]decyl, bicyklo[4.2.2]decyl, bicyklo[4.3.1]decyl, bicyklo[4.4.0]decyl, bicyklo[3.3.3]undecyl, bicyklo[4.3.2]undecyl, bicyklo[4.3.3]dodecyl, og lignende.

“Aryl” og “arylen” refererer til monocykliske eller bicykliske monovalente og divalente aromatiske karbocykliske grupper, slike som fenyl, bifenyl eller naftyl-grupper.

“Heteroaryl” og “heteroarylen” refererer til monovalente eller divalente aromatiske grupper, respektivt, som inneholder fra 1 til 4 ringheteroatomer valgt fra O, S eller N. Eksempler på monocykliske (og monovalente) arylgrupper inkluderer pyrrolyl, furanyl, tiofeneyl, pyrazolyl, imidazolyl, isoksazolyl, oksazolyl, isotiazolyl, tiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,3,4-triazolyl, 1-oksa-2,3-diazolyl, 1-oksa-2,4-diazolyl, 1-oksa-2,5-diazolyl, 1-oksa-3,4-diazolyl, 1-tia-2,3-diazolyl, 1-tia-2,4-diazolyl, 1-tia-2,5-diazolyl, 1-tia-3,4-diazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, og lignende.

Gruppene definert ved –CH2-aryl inkluderer benzyl og –CH2-naftyl.

Heteroaryl og heteroarylengrupper inkluderer også bicykliske grupper, tricykliske grupper, som inkluderer sammensmeltede ringsystemer hvori minst en ring er aromatisk. Eksempler på multicykliske (og monovalente) arylgrupper inkluderer pyrenyl, karbazolyl, benzofuranyl, benzotiofeneyl, indolyl, benzoksazolyl, benzodioksazolyl, benzimidazolyl, indazolyl, benzotriazolyl, benzotiofuranyl, benzotiazolyl, benzotriazolyl, benzotetrazolyl, benzoisoksazolyl, benzoisotiazolyl, benzoimidazolinyl,pyrrolo[2,3-b]pyridinyl, pyrrolo[2,3-c]pyridinyl, pyrrolo[3,2-c]pyridinyl, pyrrolo[3,2-b]pyridinyl, imidazo[4,5-b]pyridinyl, imidazo[4,5-c]pyridinyl, pyrazolo[4,3-d ]pyridinyl, pyrazolo[4,3-c]pyridinyl, pyrazolo[3,4-c]pyridinyl, pyrazolo[3,4-b]pyridinyl, isoindolyl, indazolyl, purinyl, indolizinyl, imidazo[1,2-a]pyridinyl, imidazo[1,5-a]pyridinyl, pyrazolo[1,5-a]pyridinyl, pyrrolo[1,2-b]pyridinyl, og imidazo[1,2-c]pyridinyl. Andre eksempler inkluderer quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoksalinyl, ftalazinyl, 1,6-naftyridinyl, 1,7-naftyridinyl, 1,8-naftyridinyl, 1,5-naftyridinyl, 2,6-naftyridinyl, 2,7-naftyridinyl, pyrido[3,2-d ]pyrimidinyl, pyrido[4,3-d ]pyrimidinyl, pyrido[3,4-d ]pyrimidinyl, pyrido[2,3-d ]pyrimidinyl, pyrido[2,3-b]pyrazinyl, pyrido[3,4-b]pyrazinyl, pyrimido[5,4-d ]pyrimidinyl, pyrazino[2,3-b]pyrazinyl, pyrimido[4,5-d ]pyrimidinyl, fenantridinyl, fenantrolinyl, fenazinyl, fenotiazinyl, fenoksathiinyl, fenoksazinyl, acridinyl, azocinyl, 4aH -karbazolyl, kromanyl, kromenyl, indolenyl, indolinyl, 3H -indolyl, isobenzofuranyl, isokromanyl, isoindazolyl, isoindolinyl, pyrimidinyl, pteridinyl, ftalazinyl, purinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyridooksazol, pyridoimidazol, pyridotiazol, pyridyl, pyridopyrimidinyl, quinoksalinyl, quinazolinyl, tiantrenyl, xantenyl, og lignende.

Aryl, arylen, heteroaryl og heteroarylengrupper kan inkludere en eller flere substituenter. Anvendelige substituenter inkluderer alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, -O-haloalkyl , cykloalkyl, alkoksy, alkanoyl, aryl, heteroaryl og halo, som definert ovenfor, og hydroksy, S-C1-C6alkyl, -O-C2-C6alkenyl, -O-C2-C6alkynyl, CN og heterocyklyl.

“Heterocykel” og “heterocyklyl” refererer til mettede eller delvis umettede eller bicykliske ringer som har fra 3 til 7 eller fra 7 til 11 ringledd, respektivt. Disse gruppene har ringledd utgjort av karbonatomer og fra 1 til 4 heteroatomer som er hver uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, og kan inkludere en hvilken som helst bicyklisk gruppe hvori et hvilken som helst av de ovenfor definerte monocykliske heterocyklene er sammensmeltet til en benzenring. Nitrogen og svovelheteroatomene kan eventuelt være oksiderte. Anvendelige substituenter inkluderer alkyl, , alkoksy og halo, som definert ovenfor, og hydroksy.

Eksempler på heterocykler inkluderer oksiranyl, tiaranyl, aziridinyl, oksetanyl, tiatanyl, azetidinyl, tetrahydrotiofeneyl, tetrahydropyran, tetrahydrotiopyran, 1,4-dioksanyl, 1,4-oksatianyl, 1,4-ditianyl, 1,4-azatianyl, oksepanyl, tiepanyl, azepanyl, 1,4-dioksepanyl, 1,4-oksatiepanyl, 1,4-oksaazepanyl, 1,4-ditiepanyl, 1,4-tiazepanyl, 1,4-diazepanyl, 3,4-dihydro-2H -pyranyl, 5,6-dihydro-2H -pyranyl, 2H -pyranyl, 1,2,3,4-tetrahydropyridinyl, 1,2,5,6-tetrahydropyridinyl, karbolinyl, decahydroquinolinyl, 2H ,6H -1,5,2-ditiazinyl, dihydrofuro[2,3-b]tetrahydrofuranyl, furazanyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, morfolinyl, oktahydroisoquinolinyl, oksazolidinyl, oksazolidinyl, isoksazolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, pyranyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, 2H -pyrrolyl, 4H -quinolizinyl, quinuclidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroisoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, 6H -1,2,5-tiadiazinyl, tiadiazolyl, tienotiazolyl, tienooksazolyl, tienoimidazolyl, triazinyl, 1,2,4-triazolyl og 1,2,5-triazolyl.

“Heteroaryl” og “heteroarylen” refererer respektivt til monovalente og divalente heterocykler eller heterocyklylgrupper, som definert ovenfor, som er aromatiske.

Heteroaryl og heteroarylengrupper representerer et undersett av aryl og arylengrupper, respektivt.

“Arylkarbonyl” og “heteroarylkarbonyl” refererer respektivt til aryl-C(O)- og heteroaryl-C(O), hvor aryl og heteroaryl er som definert ovenfor. Eksempler inkluderer fenylkarbonyl, imidazol-2-yl-metylkarbonyl, og lignende.

“Subjektet” refererer til et pattedyr, som inkluderer mennesker. “Behandling” refererer til reversering, lindring, inhibering av fremskritt av eller hindring av en forstyrrelse eller tilstand som begrepet gjelder for, eller reversering, lindring, inhibering av fremskrittet av eller hindring av et eller flere symptomer på slik forstyrrelse eller tilstand.

“Terapeutisk effektiv mengde” refererer til mengden av en forbindelse som kan anvendes for behandling av et subjekt, hvilken mengde kan være avhengig av vekten og alderen til subjektet og administrasjonsruten, blant andre ting. “Eksipient” eller

<5>“adjuvans” refererer til en hvilken som helst substans i en farmasøytisk formulering som ikke er et aktivt farmasøytisk middel (API). “Farmasøytisk sammensetning” refererer til kombinasjonen av en eller flere legemiddelsubstanser og en eller flere eksipienter. “Legemiddelprodukt,” “farmasøytisk doseringsform,” “doseringsform,” “endelig doseringsform” og lignende, refererer til en farmasøytisk sammensetning som

<0>administreres til et subjekt som trenger behandling og kan generelt være i form av tabletter, kapsler, væskeløsninger eller suspensjoner, plastere, filmer, og lignende.

TA B E L L 1.L iste overforkortelser

Forkortelse B eskrivelse

ACN Acetonitril

ADP Adenosindifosfat

API aktiv farmasøytisk ingrediens

Boc tert-butyloksykarbonyl

DCM Diklormetan

DMF Dimetylformamid

DMSO Dimetylsulfoksid

EDTA etylendiamintetraeddiksyre

Et Etyl

EtOAc etylacetat

EtOH etylalkohol

h time(r)

Forkortelse B eskrivelse

Kilikevektsdissosiasjonskonstant for enzyminhibering

kinactførste-ordens hastighetskonstant for enzyminaktivering ved uendelig inhibitorkonsentrasjon

kinact/Kiandre-ordens hastighetskonstant (M<-1>s<-1>) som er et mål for inhiberingspotensiale for en irreversibel inhibitor

Me Metyl

MeOH metylalkohol

min minutt(er)

NMP N-metylpyrrolidinon

PG beskyttende gruppe

PGLA poly(DL-melke-koglykol)syre

PPTS pyridinium p-toluensulfonat

RT romtemperatur (ca. 20 ºC til 25 ºC)

s sekund(er)

TBS tert-butyldimetysilyl

TBDPS tert-butyldifenylsilyl

THF Tetrahydrofuran

THP Tetrahydropyranyl

TIPS triisopropylsilyl

vekt-% vekt (masse) prosent

Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser med Formel I, Formel II og Formel III, forbindelser spesifikt navngitt nedenfor og deres farmasøytisk akseptable salter, som er effektive for inhibering av aktiviteten til FAAH. Oppfinnelsen beskriver også materialer og fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene, farmasøytisk akseptable salter, farmasøytiske sammensetninger som inneholder dem, og deres anvendelse for behandling av et antall forstyrrelser slike som smerte, depresjon eller angst.

Også tilveiebrakt er forbindelser med Formel II:

hvori:

R<2>er et 5- eller 6-leddet heterocykel som inneholder et nitrogenringheteroatom og som eventuelt har et andre ringheteroatom valgt fra O eller N;

hver R<1>er uavhengig hydrogen, halogen, haloalkyl, -C1-C6alkyl,

-O-C1-C6alkyl, -S-C1-C6alkyl, aryl, heteroaryl, -NH2, -NHC(O)C1-C6alkyl , -NHC(O)C3-C6cykloalkyl, -NHC1-C6alkyl, CN eller -C(O)C1-C6alkyl;

hver R<3>er uavhengig hydrogen, halogen, haloalkyl, -C1-C6alkyl,

-O-C1-C6alkyl, -S-C1-C6alkyl, -(CH2)0-3-C3-C6cykloalkyl, -S-C3-C6cykloalkyl og -O-C3-C6cykloalkyl; nevnte -C1-C6alkyl, -O-C1-C6alkyl, -S-C1-C6alkyl, -(CH2)0-3-C3-C6cykloalkyl, -S-C3-C6cykloalkyl og -O-C3-C6cykloalkyl, grupper er eventuelt substituert med fra 1 til 4 halogen, haloalkyl,

-O-haloalkyl, -C1-C6alkyl eller -O(C1-C6alkyl) substituenter;

R<4>er hydrogen, -C1-C6alkyl, fenyl, -(CH2)0-3-C3-C6cykloalkyl eller halogen; nevnte -C1-C6alkyl, fenyl, og -(CH2)0-3-C3-C6cykloalkylgrupper er eventuelt substituert med fra 1 til 4 halogen, -C1-C6alkyl eller -O(C1-C6alkyl)

substituenter;

hver R<5>er uavhengig hydrogen, halogen, haloalkyl, -O-haloalkyl, -C1-C6alkyl, -C(O)C1-C6alkyl, -O-C1-C6alkyl, -S-C1-C6alkyl, -(CH2)0-3-C3-C6cykloalkyl, CN, aryl, og heteroaryl; nevnte -C1-C6alkyl, –O(C1-C6alkyl), -C3-C6cykloalkyl, aryl, og heteroarylgrupper er eventuelt uavhengig substituert med fra 1 til 4 -C1-C6alkyl, -OH eller halogensubstituenter;

m er 0, 1, 2, 3 eller 4;

n er 0, 1, 2, 3 eller 4;

p er 0, 1, 2, 3 eller 4 og

Z1og Z2er uavhengig valgt fra N, C eller CH;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Innenfor Formel II er separate grupper av forbindelser, og de farmasøytisk akseptable saltene derav, hvori R<2>er valgt fra pyridin, pyrimidin, pyridazin, pyrazin, pyrazol og isoksazol. R<1>, R<3>, R<4>, R<5>, Z<1>, Z<2>, m, n og p er som definert for Formel II i hver av disse gruppene angitt ved definisjonen av R<2>. Innenfor hver av disse gruppene er undergrupper hvori den 6-leddede ringen definert ved Z1og Z2og eventuelt substituert med (R<5>)pvalgt fra fenyl, pyridin eller pyrimidin. Innenfor hver av disse gruppene og undergrupper innenfor definisjonene av Formel II er ytterligere undergrupper av forbindelser hvori R<4>er H eller -C1-C6alkyl; og R<3>er H eller -C1-C6alkyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Ytterligere tilveiebrakt er forbindelser med Formel III:

hvori:

hver R<1>er uavhengig hydrogen, -C1-C6alkyl eller -O(C1-C6alkyl);

R<2>er en isoksazolring eller et 6-leddet aromatisk heterocykel som inneholder 1 eller 2 nitrogenringheteroatomer;

hver R<3>er uavhengig hydrogen, halogen, -C1-C6alkyl,

-(CH2)0-3-C3-C6cykloalkyl eller -O-C1-C6alkyl;

R<4>er hydrogen, -C1-C6alkyl, fenyl eller halogen;

hver R<5>er uavhengig hydrogen, halogen, haloalkyl, -O-haloalkyl, -C1-C6alkyl, -C(O)C1-C6alkyl, –O-C1-C6alkyl, -S-C1-C6alkyl, -(CH2)0-3-C3-C6cykloalkyl, CN, aryl, og heteroaryl; nevnte -C1-C6alkyl, -O(C1-C6alkyl),

-(CH2)0-3-C3-C6cykloalkyl, aryl, og heteroarylgrupper er eventuelt uavhengig substituert med fra 1 til 4 -C1-C6alkyl, -OH eller halogensubstituenter;

m er 0, 1, 2, 3 eller 4;

n er 0, 1, 2, 3 eller 4;

p er 0, 1, 2, 3 eller 4 og

Z1og Z2er uavhengig valgt fra N, C eller CH;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Eksempler på 6-leddede aromatiske heterocykler representert ved R<2>i forbindelsene med Formel III er pyridin, pyrazin, pyridazin og pyrimidingrupper. Forbindelser med Formel III inkluderer de hvori Z1er N; Z2er CH; p er 1; R<5>er CF3; R<1>er hydrogen; og R<2>er valgt fra pyridin, pyridazin, pyrazin og pyrimidin; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Også tilveiebrakt er forbindelser med Formel IV:

hvori:

hver R<1>er uavhengig hydrogen, -C1-C6alkyl eller -O(C1-C6alkyl);

R<2>er pyridin, pyrazin, pyridazin eller pyrimidin;

hver R<3>er uavhengig hydrogen, halogen, -C1-C6alkyl,

-(CH2)0-3-C3-C6cykloalkyl eller -O-C1-C6alkyl;

R<4>er hydrogen, -C1-C6alkyl, fenyl eller halogen;

R<5>er hydrogen, halogen, haloalkyl, -C1-C6alkyl eller

-(CH2)0-3-C3-C6cykloalkyl; og nevnte -C1-C6alkyl er eventuelt substituert med fra 1 til 4 -OH substituenter og -(CH2)0-3-C3-C6cykloalkyl er eventuelt substituert med fra 1 til 4 halogen eller -OH substituenter;

m er 0, 1 eller 2;

n er 0, 1, 2, 3 eller 4;

Z1er valgt fra N eller CH;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Forbindelsene med Formel IV inkluderer de hvori R<5>er valgt fra hydrogen, halogen, -C1-C6alkyl, -CF3eller –C3-C6cykloalkyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Også inkludert er de hvori R<5>er valgt fra hydrogen, halogen, -C1-C6alkyl, -CF3eller cyklopropyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Forbindelsene heri og de farmasøytisk akseptable saltene derav, som inkluderer de med Formel I og Formel II, kan anvendes for behandling av smerte (som inkluderer neuropatisk smerte, nociseptiv smerte og inflammatorisk smerte); urininkontinens; overaktiv blære; emesi; bevegelsesforstyrrelser; glaukom; psoriasis; multippel sklerose; cerebrovaskulære forstyrrelser; hjerneskade; gastrointestinale forstyrrelser; hypertensjon; kardiovaskulær sykdom; og sentralnervesystemforstyrrelser som inkluderer angst, depresjon, søvnforstyrrelser og spiseforstyrrelser.

Fysiologiske smerte er en viktig beskyttende mekanisme designet for å advare mot skade fra potensielt skadelig stimuli fra det eksterne miljøet. Systemet opererer gjennom et spesifikt sett av primære sensoriske neuroner og blir aktivert av skadelig stimuli via perifere omdanningsmekanismer (se Millan, 1999, Prog. Neurobiol., 57, 1-164 for en gjennomgang). Disse sensoriske fibrene er kjente som nociseptorer og er kjennetegnet ved smådiameteraksoner med lave ledningshastigheter. Nociseptorer koder intensiteten, varigheten og kvaliteten på skadelig stimuli og ved hjelp av deres typografiske organiserte projeksjon til ryggraden, stedet for stimulusen. Nociseptorene blir funnet å nociseptive nervefibre som det er to hovedtyper av, A-deltafibre (myelinert) og C fibre (ikke-myelinert). Aktiviteten generert av nociseptorinnput overføres, etter kompleks prosessering i dorsalhornet, enten direkte eller via hjernestammeoverføringskjerner, til den ventrobasale talamus og deretter videre til cortex, hvor opplevelsen av smerte genereres.

Smerte kan generelt klassifiseres som akutt eller kronisk. Akutt smerte begynner plutselig og varer kort (vanligvis tolv uker eller mindre). Den er vanligvis assosiert med en spesifikk årsak slik som en spesifikk skade og er ofte skarp og alvorlig. Den er typen smerte som forekommer etter spesifikke skader som resultat av kirurgi, dentalarbeid, forstuing eller forstrekking. Akutt smerte resulterer generelt ikke i noen vedvarende fysiologisk respons. Til forskjell er kronisk smerte langtidssmerte, som typisk består i mer enn 3 måneder og fører til signifikante psykologiske og emosjonelle problemer. Vanlige eksempler på kronisk smerte er neuropatisk smerte (f.eks. smertefull diabetisk neuropati, postherpetisk neuralgi), carpaltunnelsyndrom, ryggsmerte, hodesmerter, kreftsmerte, artrittsmerte og kronisk post-kirurgisk smerte.

Når en vesentlig skade forekommer på kroppsvev, via sykdom eller traume, blir karakteristikkene til nociseptoraktivering forandret og det er en sensitisering i periferien, lokalt rundt skaden og sentralt der nociseptorene terminerer. Disse effekter fører til en økt opplevelse av smerte. Ved akutt smerte kan disse mekanismene være anvendelige, for å fremme beskyttende adferd som kan bedre muliggjøre prepareringsprosesser å finne sted. Den normale forventningen vil være at sensitiviteten returnerer til det normale idet skaden har blitt helbredet. Imidlertid, i mange kroniske smertetilstander, varer hypersensitiviteten langt lenger enn helbredningsprosessen og er ofte på grunn av nervesystemskade. Denne skaden fører ofte til adnormaliteter i sensoriske nervefibre assosiert med maltilpasning og aberrant aktivitet (Woolf & Salter, 2000, Science, 288, 1765-1768).

Klinisk smerte er til stede når ubehag og abnormal sensitivitet forekommer blant pasientens symptomer. Pasienter tenderer til å være relativt heterogene og kan ha forskjellige smertesymptomer. Slike symptomer inkluderer: 1) spontan smerte som kan være uklar, brennende eller stikkende; 2) forsterkede smerteresponser på skadelig stimuli (hyperalgesi); og 3) smerte produsert av normalt ikke-skadelig stimuli (allodyni - Meyer et al., 1994, ”Textbook of pain”, 13-44). Selv om pasienter som lider av forskjellige former for akutt og kronisk smerte kan ha tilsvarende symptomer kan de underliggende mekanismene være forskjellige og kan derfor kreve forskjellige behandlingsstrategier. Smerte kan også derfor deles i forskjellige undertyper i henhold til forskjellig patofysiologi, som inkluderer nociseptiv, inflammatorisk og neuropatisk smerte.

Nociseptiv smerte induseres av vevsskade eller ved intens stimuli med potensialer til å forårsake smerte. Smerteafferenter aktiveres ved transduksjon av stimuli av nociseptorer ved skadesete og aktiverer neuroner i ryggraden ved nivået for deres terminering. Dette bringes deretter videre opptil spinaltraktene til hjernen hvor smerte mottas (Meyer et al., 1994, ”Textbook of pain”, 13-44). Aktiveringen av nociseptorer aktiverer to forskjellige typer av afferente nervefibre. Myelinerende A-deltafibre overfører raskt og er ansvarlig for skarp og stikkende smerteopplevelse, mens ikke-myelinerte C-fibre overfører ved en langsommere hastighet og gir en uklar eller gnagende smerte. Moderat til alvorlig akutt nociseptiv smerte er et viktig trekk ved smerte fra sentralnervesystemtraume, forstuinger/forstrekninger, brannskader, myokardisk infarkt og akutt pankreatitt, postoperativ smerte (smerte etterfølgende en hvilken som helst type kirurgisk inngrep) posttraumatisk smerte, renalkolikk, kreftsmerte og ryggsmerte. Kreftsmerte kan være kronisk smerte slik som tumorrelatert smerte (f.eks. bensmerte, hodepine, facialsmerte eller visceral smerte) eller smerte assosiert med kreftbehandling (f.eks. postkjemoterapisyndrom, kronisk postkirurgisk smertesyndrom eller post bestrålingssyndrom).

Kreftsmerte kan også forekomme som respons på kjemoterapi, immunoterapi, hormonell terapi eller strålebehandling. Ryggsmerte kan være på grunn av herniert eller rupturrammede intervertabrale skiver eller abnormaliteter i lumberfacetleddene, sacroiliakiledd, paraspinalmuskler eller ”posterior longitudinal” ligament. Ryggsmerte kan løse seg naturlig, men hos noen pasienter varer de i over 12 uker, og blir en kronisk tilstand som kan være særlig plasom.

Neuropatisk smerte blir ofte definert som smerte initiert eller forårsaket av en primær lesjon eller dysfunksjon i nervesystemet. Nerveskade kan forårsakes av traume og sykdom og således omfatter begrepet ”neuropatisk smerte” mange forstyrrelser med forskjellige etiologier. Disse inkluderer, men er ikke begrenset til, perifer neuropati, diabetisk neuropati, post herpetisk neuralgi, trigeminal neuralgi, ryggsmerte, kreftneuropati, HIV neuropati, fantomlemsmerte, carpaltunnelsyndrom, sentral postslag smerte og smerte assosiert med kronisk alkoholisme, hypotyroidisme, uremi, multippel sklerose, ryggradskade, Parkinson’s sykdom, epilepsi og vitaminmangel. Neuropatisk smerte er patologisk idet den ikke har noen beskyttende rolle. Den er ofte til stede godt etter at den opprinnelige årsaken har forsvunnet, som ofte varer i år, som signifikant reduserer pasientens livskvalitet (Woolf og Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964). Symptomene på neuropatisk smerte er vanskelige å behandle, idet de ofte er heterogene selv mellom pasienter med den samme sykdommen (Woolf & Decosterd, 1999, Pain Supp., 6, S141-S147; Woolf og Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964). De inkluderer spontansmerte, som kan være kontinuerlig og paroksysmal eller abnormalt frembrakt smerte, slik som hyperalgesi (økt sensitivitet overfor en skadelig stimulus) og allodyni (sensitiv overfor normalt ikke-skadelig stimulus).

Den inflammatoriske prosessen er en kompleks serie av biokjemiske og cellulære hendelser, aktivert som respons på vevsskade eller tilstedeværelsen av fremmede substanser, som resulterer i svelling og smerte (Levine og Taiwo, 1994, ”Textbook of Pain”, 45-56). Artrittsmerte er den mest vanlige inflammatoriske smerten. Rheumatoidsykdom er en av de vanligste kroniske inflammatoriske tilstandene i utviklede lang og rheumatoid artritt er den vanligste årsaken til uførhet. Den eksakte etiologien til rheumatoid artitt er ukjent, men vanlige hypoteser peker at både genetiske og mikrobiologiske faktorer kan være viktig (Grennan & Jayson, 1994, ”Textbook of Pain”, 397-407). Det har blitt estimert at tilnærmet 16 millioner amerikanere har symptomatisk osteoartritt (OA) eller degenerativ leddsykdom, hvor de fleste av disse er over 60 år, og dette forventes å øke til 40 millioner idet alderen på populasjonen øker, som gjør dette til et helseproblem av enorm størrelse (Houge & Mersfelder, 2002, Ann Pharmacother., 36, 679-686; McCarthy et al., 1994, “Textbook of Pain”, 387-395). Mange pasienter med osteoartitt søker medisinsk behandling på grunn av den assosierte smerten. Artritt har en signifikant virkning på psykososial og fysiologisk funksjon og er kjent for å være den førende årsaken til uførhet sent i livet. Ankyloserende spondylititt er også en reumatisk sykdom som forårsaker artitt i rygg og sacroiliakiledd. Den varierer fra periodevise episoder med ryggsmerte som forekommer gjennom livet til en alvorlig kronisk sykdom som angriper ryggen, perifere ledd og andre kroppsorganer.

En annen type inflammatorisk smerte er visceral smerte som inkluderer smerte assosiert med inflammatorisk tarmsykdom (IBD). Visceral smerte er smerte assosiert med viscera, som omfatter organene til det abdominale hulrommet. Disse organene inkluderer kjønnsorganer, milt og deler av fordøyelsessystemet. Smerte assosiert med viscera kan deles i digestiv visceral smerte og ikke-digestiv visceral smerte. Vanlige omfattede gastrointestinale (GI) forstyrrelser som forårsaker smerte inkluderer funksjonell tarmforstyrrelse (FBD) og inflammatorisk tarmsykdom (IBD). Disse GI forstyrrelsene inkluderer et bredt spekter av sykdomstilstander som i dag kun blir moderat kontrollert, som inkluderer, med hensyn til FBD, gastro-spiserørrefluks, dyspepsi, irritabel tarmsyndrom (IBS) og funksjonelt abdominal smertesyndrom (FAPS), og med hensyn til IBD, Crohn’s sykdom, ileititt og ulcerativ kolitt, hvor alle disse normalt gir visceral smerte. Andre typer visceral smerte inkluderer smerte assosiert med dysmenorrhe, cystitt og pankreatitt og pelvisk smerte.

Det er å forstå at noen typer smerte har multiple etiologier og kan således klassifiseres innenfor mer enn et område, f.eks. ryggsmerte og kreftsmerte har både nociseptive og neuropatiske komponenter.

Andre typer smerte inkluderer:

Smerte som resultat av musculo-skjelettforstyrrelser, som inkluderer myalgi, fibromyalgi, spondylititt, sero-negative (ikke-rheumatoid) artropatier, ikke-artikulær rheumatisme, dystrofinopati, glycogenolyse, polymyosititt og pyomyosititt; hjerte- og vaskulær smerte, som inkluderer smerte assosiert med angina, myokardisk infarkt, mitral stenose, pericardititt, Raynaud’s fenomen, skleroderm og skjelettmuskel-iskemi; hodesmerte, slik som migrene (som inkluderer migrene med aura og migrene uten aura), klusterhodepin, spenningstypehodepin, blandet hodepine og hodepine assosiert med vaskulære forstyrrelser; og orofacial smerte, som inkluderer dentalsmerte, otisk smerte, brennende munnsyndrom og temporomandibulær myofascial smerte.

Slik det er beskrevet ovenfor, kan forbindelsene heri og de farmasøytisk akseptable saltene derav, anvendes for behandling av CNS forstyrrelser, som inkluderer schizofreni og andre psykotiske forstyrrelser, humørforstyrrelser, angstforstyrrelser, søvnforstyrrelser og kognitive forstyrrelser, slik som delirium, demens og amnestiforstyrrelser. Standardene for diagnose av disse forstyrrelsene kan finnes i ”the American Psychiatric Association’s D iagnostic and StatisticalM anu alof M ental D isorders” (4. utgave, 2000), som ofte refereres til som ”the D SM M anu al”.

I sammenheng med foreliggende beskrivelse inkluderer schizofreni og andre psykotiske forstyrrelser schizofreniform forstyrrelse, schizoaffektiv forstyrrelse, vrangforestillingsforstyrrelse, lett psykotisk forstyrrelse, splittet psykotisk forstyrrelse, psykotisk forstyrrelse på grunn av generell medisinsk tilstand og substansindusert psykotisk forstyrrelse, så vel som medisineringsindusert bevegelsesforstyrrelse, slike som neuroleptisk indusert Parkinsonise, neuroleptisk malignant syndrom, neuroleptisk indusert akutt dystoni, neuroleptisk indusert akutt akathisi, neuroleptisk indusert tardiv dyskinesi og medisineringsindusert postural skjelving.

Humørforstyrrelser inkluderer depressive forstyrrelser, slik som tyngre depressiv forstyrrelse, dystymisk forstyrrelse, premenstruell dysforisk forstyrrelse, mindre depressiv forstyrrelse, tilbakefallende lett depressiv forstyrrelse, postpsykotisk depressiv forstyrrelse med schizofreni, og tyngre depressiv episode med schizofreni; bipolare forstyrrelser, slik som bipolar I forstyrrelse, bipolar II forstyrrelse, cyklotymi og bipolar forstyrrelse med schizofreni; humørforstyrrelser på grunn av generell medisinsk tilstand og substansinduserte humørforstyrrelser.

Angstforstyrrelser inkluderer panikkangrep, agorafobi, panikk forstyrrelse uten agorafobi, agorafobi med panikkhistorieforstyrrelse, spesifikk fobi, sosial fobi (sosial angstforstyrrelse), obsessiv-kompulsiv forstyrrelse, posttraumatisk stressforstyrrelse, akutt stressforstyrrelse, generell angstforstyrrelse, angstforstyrrelse på grunn av generell medisinsk tilstand, substans-indusert angstforstyrrelse, og blandet angst-depressiv forstyrrelse.

Søvnforstyrrelser inkluderer primære søvnforstyrrelser, slik som dyssomnier (primær insomni, primær hypersomni, narkolepsi, pusterelatert søvnforstyrrelse, hjerterytmesøvnforstyrrelse, søvndeprivering, restless leggsyndrom og periodiske lembevegelser) og parasomnier (marerittforstyrrelse, søvnskjelveforstyrrelse, søvngåingsforstyrrelse, rask øyebevegelse søvnadferdforstyrrelse og søvnparalyse); søvnforstyrrelser relatert til en annen mental forstyrrelse, som inkluderer insomni relatert til schizofreni, depressive forstyrrelser eller angstforstyrrelser eller hypersomni assosiert med bipolare forstyrrelser; søvnforstyrrelser på grunn av en generell medisinsk tilstand; og substansinduserte søvnforstyrrelser,

Delirium, demens og amnesti og andre kognitive forstyrrelser, som inkluderer delirium på grunn av en generell medisinsk tilstand, substans-indusert delirium og delirium på grunn av multiple etiologier; demens av Alzheimer’s type, vaskulær demens, demens på grunn av generell medisinsk tilstander, demens på grunn av human immunosviktvirussykdom, demens på grunn av hodetraume, demens på grunn av Parkinson’s sykdom, demens på grunn av Huntington’s sykdom, demens på grunn av Pick’s sykdom, demens på grunn av Creutzfeldt-Jakob sykdom, demens på grunn av andre generelle medisinske tilstander, substans-indusert vedvarende demens, demens på grunn av multiple etiologier; amnestiforstyrrelser på grunn av generell medisinsk tilstand og substans-indusert vedvarende amnestiforstyrrelse.

Substansinduserte forstyrrelser refererer til de som kommer som resultat av anvendelse, misbruk, avhengighet av eller abstinens fra ett eller flere legemidler eller toksiner, som inkluderer alkohol, amfetaminer eller tilsvarende virkende sympatomimetiske midler, kaffein, cannabis, kokain, hallucinogener, inhalanter, nikotin, opioider, fencyclidin eller tilsvarende virkende arylcykloheksylaminer, og sedative midler, hypnotiske midler eller anxiolytiske midler, blant andre.

Urininkontinens inkluderer ufrivillig eller ulykkesmessig tap av urin på grunn av mangel på evne til å motstå eller kontrollere urintømming. Urininkontinens inkluderer blandet urininkontinens, nocturnal enuresi, overflodinkontinens, stress inkontinens, forbigående urininkontinens og trengende inkontinens.

Forbindelser med Formel I, som inkluderer forbindelser representert ved Formel II, og forbindelser spesifikt navngitt ovenfor, kan danne farmasøytisk akseptable komplekser, salter, solvater og hydrater. Saltene inkluderer syreaddisjonssalter (som inkluderer disyrer) og basesalter.

Farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter inkluderer salter avledet fra uorganiske syrer slike som saltsyre, salpetersyre, fosforsyre, svovelsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, flussyre og fosforsyre, så vel som salter avledet fra organiske syrer, slike som alifatiske mono- og dikarboksylsyrer, fenyl-substituert alkansyrer, hydroksyalkansyrer, alkandisyrer, aromatiske syrer, alifatiske og aromatiske sulfonsyrer, etc. Slike salter inkluderer acetat, adipat, aspartat, benzoat, besylat, bikarbonat, karbonat, bisulfat, sulfat, borat, camsylat, citrat, cyklamat, edisylat, esylat, format, fumarat, gluceptat, gluconat, glucuronat, heksafluorfosfate, hibenzat, hydroklorid , klorid , hydrobromid, bromid, hydrojodid, jodid, isetionat, laktat, malat, maleat, malonat, mesylat, metylsulfat, naftylat, 2-napsylat, nicotinat, nitrat, orotat, oksalat, almitat, pamoat, fosfat, hydrogenfosfat, dihydrogenfosfat, pyroglutamat, saccharat, stearat, suksinat, tannat, tartrat, tosylat, trifluoracetat og xinofoatsalter.

Farmasøytisk akseptable basesalter inkluderer salter avledet fra baser, som inkluderer metallkationer, slike som et alkali eller jordalkalimetallkation, så vel som aminer.

Eksempler på egnede metallkationer inkluderer natrium (Na<+>), kalium (K<+>), magnesium (Mg<2+>), kalsium (Ca<2+>), sink (Zn<2+>), og aluminium (Al<3+>). Eksempler på egnede aminer inkluderer arginin, N ,N ’-dibenzyletylendiamin, klorprokain, kolin, dietylamin, dietanolamin, dicykloheksylamin, etylendiamin, glysin, lysin, N -metylglukamin, olamin, 2-amino-2-hydroksymetyl-propan-1,3-diol, og prokain. For en diskusjon når det gjelder anvendelige syreaddisjons- og basesalter, se S. M. Berge et al., “Pharmaceutical Salts,” 66 J.P harm.Sci., 1-19 (1977); se også Stahl og Wermuth, ”H andbookof P harmaceu ticalSalts: P roperties,Selection,and Use” (2002).

Farmasøytisk akseptable salter kan fremstilles ved anvendelse av forskjellige fremgangsmåter. For eksempel kan man omsette en forbindelse med en passende syre eller base for å gi det ønskede saltet. Man kan også reagere en forløper av forbindelsen med en syre eller base for å fjerne en syre- eller base-labil beskyttende gruppe eller for å åpne en lakton eller laktamgruppe til forløperen. I tillegg kan man omdanne et salt av forbindelsen til et annet salt gjennom behandling med en passende syre eller base eller gjennom kontakt med en ionebytterharpiks. Etterfølgende reaksjon kan man deretter isolere saltet ved filtrering hvis det presipiterer fra løsning eller ved fordampning for å utvinne saltet. Grad av ionisasjon av saltet kan variere fra fullstendig ionisert til tilnærmet ikke-ionisert.

Forbindelsene heri og de farmasøytisk akseptable saltene derav kan eksistere i en kontinuerlig rekke av faste tilstander som varierer fra fullt amorft til fullt krystallinsk. De kan også eksistere i ikke-solvatiserte og solvatiserte former. Begrepet “solvat” beskriver et molekylært kompleks som innbefatter forbindelsen og et eller flere farmasøytisk akseptable løsemiddelmolekylær (f.eks. EtOH). Begrepet “hydrat” er et solvat hvori løsemidlet er vann. Farmasøytisk akseptable solvater inkluderer de hvori løsemidlet kan være isotopsubstituert (f.eks. D2O, d6-aceton, d6-DMSO).

Et i dag akseptert klassifiseringssystem for solvater og hydrater av organiske forbindelser er det som skiller mellom isolert sete, kanal og metall-ion koordinerte solvater og hydrater. Se f.eks.K. R. Morris (H. G. Brittain ed.) P olymorphism in P harmaceu ticalSolids (1995). Isolerte setesolvater og hydrater er de hvori løsemidlet (f.eks. vann) molekylene er isolert fra direkte kontakt med hverandre ved mellomliggende molekylær til den organiske forbindelsen. I kanalsolvater ligger løsemiddelmolekylene i gitterkanaler hvor de er ved siden av løsemiddelmolekyler. I metall-ionkoordinerte solvater er løsemiddelmolekylene bundet til metallionet.

Når løsemidlet eller vannet er tett bundet, vil komplekset ha en godt definert støkiometri uavhengig av fuktighet. Når imidlertid løsemidlet og vannet er svakt bundet, som i kanalsolvater og i hygroskopisk forbindelser, vil vann eller løsemiddelinnholdet avhenge av fuktighet og tørkebetingelser. I slike tilfeller vil ikke-støkiometri være normen.

Forbindelsene heri, og de farmasøytisk akseptable saltene derav, kan også eksistere som multi-komponentkomplekser (andre enn salter og solvater) hvori forbindelsen og minst en annen komponent er til stede i støkiometriske eller ikke-støkiometriske mengder. Komplekser av denne typen inkluderer klatrater (legemiddel-vert inklusjonskomplekser) og ko-krystaller. Sistnevnte blir typisk definert som krystallinske komplekser av nøytrale molekylære bestanddeler som er bundet sammen gjennom ikke-kovalente interaksjoner, men kan også være et kompleks av et nøytralt molekyl med et salt. Kokrystaller kan fremstilles ved smeltekrystallisering, ved rekrystallisering fra løsemidler eller ved fysisk oppmaling av komponentene sammen. Se f.eks. O. Almarsson and M. J. Zaworotko, Chem. Commun., 17:1889-1896 (2004). For en gjennomgang av multi-komponentkomplekser, se J. K. Haleblian, J.P harm.Sci.64(8):1269-88 (1975).

Geometriske (cis/trans) isomerer kan separeres ved vanlige teknikker slik som kromatografi og fraksjonell krystallisering.

“Tautomerer” refererer til strukturelle isomerer som kan omdannes til hverandre via en lav energibarrier. Tautomerisomerisme (tautomerisme) kan ha form av protontautomerisme hvori forbindelsen inneholder for eksempel en imino, keto eller oksimgruppe eller valenstautomerisme hvori forbindelsen inneholder en aromatisk bestanddel.

Forbindelsene beskrevet heri inkluderer også alle farmasøytisk akseptable isotopvariasjoner, hvori minst et atom er erstattet med et atom som har det samme atomnummeret, men en atommasse forskjellig fra atommassen som vanligvis finnes i naturen. Isotoper egnet for inklusjon i forbindelsene heri, og de farmasøytisk akseptable saltene derav inkluderer, for eksempel, isotoper av hydrogen, slik som<2>H og<3>H; isotoper av karbon, slik som<11>C,<13>C og<14>C; isotoper av nitrogen, slik som<13>N og<15>N; isotoper av oksygen, slik som<15>O,<17>O og<18>O; isotoper av svovel, slik som<35>S; isotoper av fluor, slik som<18>F; isotoper av klor, slik som<36>Cl, og isotoper av jod, slik som<123>I og<125>I. Anvendelse av isotopvariasjoner (f.eks. deuterium,<2>H) kan gi visse terapeutiske fordeler som resultat av større metabolsk stabilitet, for eksempel økt in vivo halveringstid eller reduserte dosekrav. I tillegg kan visse isotopvariasjoner av de beskrevne forbindelsene inkorporere en radioaktive isotop (f.eks. tritium,<3>H eller<14>C), som kan være anvendelige i legemiddel og/eller substratvevfordelingsstudier.

Substitusjon med positronemitterende isotoper, slike som<11>C,<18>F,<15>O og<13>N, kan være anvendelige i positronemisjonstopografi (PET) studier for å undersøke substratreseptorokkupering. Isotopmerkede forbindelser kan fremstilles ved fremgangsmåter analoge med de beskrevet ellers i beskrivelsen ved anvendelse av et passende isotopmerket reagens isteden for et ikke-merket reagens.

Forbindelsene heri, og de farmasøytisk akseptable saltene derav, kan administreres som krystallinsk eller amorfe former, hydrater, solvater, komplekser, og tautomerer derav, så vel som alle isotopmerkede forbindelser derav. De kan administreres alene eller i kombinasjon med hverandre eller med en eller flere farmakologisk aktive forbindelser som er forskjellige fra forbindelsene beskrevet eller spesifikt navngitt heri, og de farmasøytisk akseptable saltene derav. Generelt blir en eller flere disse forbindelser administrert som en farmasøytisk sammensetning (en formulering) i assosiasjon med en eller flere farmasøytisk akseptable eksipienter. Valg av eksipienter avhengig av den bestemte administrasjonsmåten, effekten av eksipienten på løselighet og stabilitet og typen doseringsform, blant andre ting. Anvendelige farmasøytiske sammensetninger og fremgangsmåter for deres fremstilling kan for eksempel finnes i A. R. Gennaro (red.), Remington:The Science and P ractice of P harmacy (20. utgave, 2000).

Forbindelsene heri, og de farmasøytisk akseptable saltene derav, kan administreres oralt. Oral administrasjon kan involvere svelging i hvilket tilfelle forbindelsene kommer inn i blodstrømmen via gastrointestinaltrakten. Alternativt eller i tillegg kan oral administrasjon involvere mukosal administrasjon (f.eks. buccal, sublingual, supralingual administrasjon) slik at forbindelsene kommer inn i blodstrømmen gjennom den orale slimhinnen.

Formuleringer egnet for oral administrasjon inkluderer faste, semi-faste og flytende systemer slik som tabletter; myke eller harde kapsler som inneholder multi- eller nanopartikler, væsker eller pulvere; lozenger som kan være væskefylte; tyggbare formuleringer; geler; raskt dispergerende doseringsformer; filmer; ovuler; sprayer; og bukale eller mukoadhesive plastere.

Væskeformuleringer inkluderer suspensjoner, løsninger, siruper og eliksirer. Slike formuleringer kan anvendes som fyllstoffer i harde eller myke kapsler (for eksempel fremstilt fra gelatin eller hydroksypropylmetylcellulose) og innbefatter typisk en bærer (f.eks. vann, etanol, polyetylenglykol, propylenglykol, metylcellulose eller en passende olje) og et eller flere emulgeringsmidler, suspenderingsmidler eller begge.

Væskeformuleringer kan også fremstilles ved rekonstitusjonering av et fast stoff (f.eks. fra en sachet).

Forbindelsene heri og de farmasøytisk akseptable saltene derav kan også anvendes i raskt oppløsende, raskt desintegrerende doseringsformer slik som de som er beskrevet i Liang og Chen, ”ExpertO pinion in Therapeu tic P atents”, 11(6):981-986 (2001).For tablettdoseringsformer, avhengig av dose, kan den aktive farmasøytiske ingrediensen (API) innbefatte fra ca.1 vekt-% til ca.80 vekt-% av doseringsformen eller mer typisk fra ca.5 vekt-% til ca.60 vekt-% av doseringsformen. I tillegg til API kan tablettene inkludere et eller flere desintegreringsmidler, bindemidler, fortynningsmidler, surfaktanter, glidemidler, smøremidler, anti-oksidanter, fargestoffer, smaksstoffer, konserveringsmidler og smaksmaskerende midler. Eksempler på desintegreringsmidler inkluderer natriumstivelseglykolat, natriumkarboksymetyl-cellulose, kalsiumkarboksymetylcellulose, kroskarmellosenatrium, krospovidon, polyvinylpyrrolidon, metylcellulose, mikrokrystallinsk cellulose, C1-6alkyl-substituert hydroksypropylcellulose, stivelse, pregelatinisert stivelse og natriumalginat. Generelt vil desintegreringsmidlet innbefatte fra ca.1 vekt-% til ca.25 vekt-% eller fra ca.

5 vekt-% til ca.20 vekt-% av doseringsformen.

Bindemidler blir typisk anvendt for å gi kohesive kvaliteter til en tablettformulering. Egnede bindemidler inkluderer microkrystallinsk cellulose, gelatin, sukker, polyetylenglykol, naturlige og syntetiske gummier, polyvinylpyrrolidon, pregelatinisert stivelse, hydroksypropylcellulose og hydroksypropylmetylcellulose. Tabletter kan også inneholde fortynningsmidler, slike som laktose (monohydrat, spraytørket monohydrat, vannfri), mannitol, xylitol, dextrose, sukrose, sorbitol, mikrokrystallinsk cellulose, stivelse og dibasisk kalsiumfosfatdihydrat.

Tabletter kan også inkludere overflateaktive midler, slike som natriumlaurylsulfat og polysorbat 80 og glidemidler slike som silisiumdioksid og talkum. Hvis til stede, kan de overflateaktive midlene innbefatte fra ca.0,2 vekt-% til ca.5 vekt-% av tabletten, og glidemidlene kan innbefatte fra ca.0,2 vekt-% til ca.1 vekt-% av tabletten. Tabletter kan også inneholde smøremidler slike som magnesiumstearat, kalsiumstearat, sinkstearat, natriumstearylfumarat og blandinger av magnesiumstearat med natriumlaurylsulfat. Smøremidler kan innbefatte fra ca.0,25 vekt-% til ca.10 vekt-% eller fra ca.0.5 vekt-% til ca.3 vekt-% av tabletten.

Tablettblandinger kan sammenpresses direkte eller ved valsesammenpressing for å danne tabletter. Tablettblandinger eller deler av blandinger kan alternativt våt-, tørreller smeltegranuleres, smeltestøpes eller ekstruderes før tablettering. Hvis ønskelig, før sammenblanding, kan en eller flere av komponentene siktes gjennom en sikt eller males opp eller begge. Den endelige doseringsformen kan innbefatte et eller flere lag og kan være belagt, ikke-belagt eller innkapslet. Eksempler på tabletter kan inneholde opptil ca. 80 vekt-% av API, fra ca.10 vekt-% til ca.90 vekt-% av bindemiddel, fra ca.0 vekt-% til ca.85 vekt-% fortynningsmiddel, fra ca.2 vekt-% til ca.10 vekt-% desintegreringsmiddel og fra ca.0,25 vekt-% til ca.10 vekt-% smøremiddel. For en diskusjon når det gjelder sammenblanding, granulering, oppmaling, sikting, tablettering, belegning, så vel som en beskrivelse av alternative teknikker for fremstilling av legemiddelprodukter, se A. R. Gennaro (red.), Remington:”The Science and P ractice of P harmacy” (20. utgave, 2000); H. A. Lieberman et al. (red.),

P harmaceu ticalD osage Forms:Tablets,V ol.1 -3(2. utgave, 1990); og D. K. Parikh & C. K. Parikh, ”H andbookof P harmaceu ticalGranu lation Technology”,V ol.81 (1997).

Spiselige orale filmer for human eller veterinær anvendelse er avskrellbare vannløselige eller vannsvellbare tynne filmdoseringsformer som kan raskt løses opp eller mukoadhesive. I tillegg til API inkluderer en typisk film en eller flere filmdannende polymerer, bindemidler, løsemidler, fuktighetsgivende midler, mykgjørere, stabilisatorer eller emulgatorer, viskositetsmodifiserende midler og løsemidler. Andre filmingredienser kan inkludere anti-oksidanter, fargestoffer, smaksstoffer og smaksforsterkere, konserveringsmidler, spyttstimulerende midler, kjølemidler, koløsemidler (som inkluderer oljer), lindrende midler, bulkmidler, anti-skummemidler, surfaktanter og smaksmaskerende midler. Noen komponenter i formuleringen kan utføre mer enn en funksjon.

I tillegg til doseringskrav kan mengden av API i filmen avhenge av dens løselighet. Hvis vannløselig vil API typisk innbefatte fra ca.1 vekt-% til ca.80 vekt-% av ikkeløsemiddelkomponentene (oppløste midler) i filmen eller fra ca.20 vekt-% til ca.

50 vekt-% av de oppløste midlene i filmen. En mindre løselig API kan innbefatte en større andel av sammensetningen, typisk opptil ca.88 vekt-% av ikke-løsemiddelkomponentene i filmen.

Den filmdannende polymeren kan velges fra naturlige polysakkarider, proteiner eller syntetiske hydrokolloider og innbefatter typisk fra ca.0,01 vekt-% til ca.99 vekt-% eller fra ca.30 vekt-% til ca.80 vekt-% av filmen.

Filmdoseringsformer blir typisk fremstilt ved fordampningstørking av tynne, vandige filmer belagt på et avskrellbart baksidestøttemateriale eller papir, som kan utføres i en tørkeovn eller tunnel, (f.eks. i en kombinert belegningstørkningsapparatur), i lyofiliseringsutstyr eller i en vakuumovn.

Anvendelige faste formuleringer for oral administrasjon kan inkludere umiddelbar frigivelsesformuleringer og modifisert frigivelsesformuleringer. Modifisert frigivelsesformuleringer inkluderer forsinket-, vedvarende-, pulsert-, kontrollert-, målrettet- og programmert-frigivelse. For en generell beskrivelse av egnede modifiserte frigivelsesformuleringer, se US Patent nr.6,106,864. For detaljer når det gjelder andre anvendelige frigivelsesteknologier, slik som høyenergidispersjoner og osmotiske og belagte partikler, se Verma et al, ”P harmaceu ticalTechnology O n-line” (2001) 25(2):1-14. Forbindelser med Formel I, Formel II, forbindelsene spesifikt navngitt ovenfor og de farmasøytisk akseptable saltene derav kan også administreres direkte til blodstrømmen muskel eller et indre organ til subjektet. Egnede teknikker for parenteral administrasjon inkluderer intravenøs, intraarterial, intraperitoneal, intratekal, intraventrikulær, intrauretral, intrasternal, intrakranial, intramuskulær, intrasynovial og subkutan administrasjon. Egnede innretninger for parenteral administrasjon inkluderer nålinjektorer, som inkluderer mikronålinjektorer, nål-frie injektorer og infusjonsinnretninger.

Parenterale formuleringer er typisk vandige løsninger som kan inneholde eksipienter slike som salter, karbohydrater og buffere (f.eks. pH fra ca.3 til ca.9). For noen applikasjoner kan imidlertid forbindelser med Formel I, Formel II, forbindelser spesifikt navngitt ovenfor og de farmasøytisk akseptable saltene derav mer passende bli formulert som en steril ikke-vandig løsning eller som en tørket form for anvendelse sammen med en passende vehikkel slik som sterilt, pyrogenfritt vann. Fremstillingen av parenterale formuleringer under sterile betingelser (f.eks. ved lyofilisasjon) kan lett utføres ved anvendelse av standard farmasøytiske teknikker.

Løseligheten til forbindelser som anvendes ved fremstilling av de parenterale løsningene kan økes gjennom passende formuleringsteknikker, slik som inkorporering av løselighetsfremmende midler. Formuleringer for parenteral administrasjon kan formuleres for å gi umiddelbar eller modifisert frigivelse. Modifisert frigivelsesformuleringer inkluderer forsinket, vedvarende, pulsert, kontrollert, målrettet og programmert frigivelse. Således kan forbindelser med Formel I, Formel II, forbindelser spesifikt navngitt ovenfor og de farmasøytisk akseptable saltene derav formuleres som en suspensjon, faststoff, et delvis faststoff eller en tiksotropisk væske for administrasjon som et implantert depot som tilveiebringer modifisert frigivelse av den aktive forbindelsen. Eksempler på slike formuleringer inkluderer legemiddelbelagte stenter og delvis faste stoffer og suspensjoner som innbefatter legemiddeltilsatte poly(DL-melkekoglykol)syre (PGLA) mikrosfærer.

Forbindelsene heri og de farmasøytisk akseptable saltene derav kan også administreres topisk, intradermalt eller transdermalt til hud eller slim. Typiske formuleringer for dette formålet inkluderer geler, hydrogeler, lotioner, løsninger, kremer, salver, støvepulvere, dressinger, skum, filmer, hudplastere, wafere, implantater, svamper, fibre, bandasjer og mikroemulsjoner. Liposomer kan også anvendes. Typiske bærere kan inkludere alkohol, vann, mineralolje, flytende petrolatum, hvit petrolatum, glycerin, polyetylenglykol og propylenglykol. Typiske formuleringer kan også inkludere penetreringsforsterkere. Se f.eks. Finnin og Morgan, J.P harm.Sci.88(10):955-958 (1999).

Andre måter for topisk administrasjon inkluderer levering ved elektroporasjon, iontoforese, fonoforese, sonoforese og mikronål eller nålfri injeksjon. Formuleringer for topisk administrasjon kan formuleres for umiddelbar eller modifisert frigivelse slik det er beskrevet ovenfor.

Forbindelsene heri, og de farmasøytisk akseptable saltene derav, kan også administreres intranasalt eller ved inhalasjon, typisk i form av et tørt pulver, en aerosolspray eller nasale dråper. En inhalerer kan anvendes for å administrere det tørre pulveret, som innbefatter API alene, en pulverblanding av API og et fortynningsmiddel, slik som laktose eller en blandet komponentpartikkel som inkluderer API og et fosfolipid, slik som fosfatidylkolin. For intranasal bruk kan pulveret inkludere et bioadhesivt middel, f.eks. kitosan eller cyklodextrin. En trykksatt beholder, pumpe, spray, atomiserer eller forstøver kan anvendes for å generere aerosolsprayen fra en løsning eller suspensjon som innbefatter API, et eller flere midler for å dispergere, solubilisere eller utvide frigivelsen av API (f.eks. EtOH med eller uten vann), et eller flere løsemidler (f.eks. 1,1,1,2-tetrafluoretan eller 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan) som tjener som et drivmiddel, og en eventuell surfaktant, slik som sorbitantrioleat, oleinsyre eller en oligomelkesyre. En atomiserer som anvender elektrohydrodynamikker kan anvendes for å gi en fin tåke.

Før anvendelse i en tørrpulver eller suspensjonsformulering blir legemiddelproduktet vanligvis pulverisert til en partikkelstørrelse egnet for levering ved inhalasjon (typisk 90% av partiklene, basert på volum, som har en største dimensjon mindre enn 5 mikron). Dette kan oppnås ved en hvilken som helst passende størrelsesreduksjonsfremgangsmåte, slik som spiral jet oppmaling, fluid seng jet oppmaling, superkritisk fluidprosessering, høytrykkshomogenisering eller spraytørking.

Kapsler, blemmepakker og beholdere (for eksempel fremstilt av gelatin eller hydroksypropylmetylcellulose) for anvendelse i en inhalerer eller insufflator kan formuleres for å inneholde en pulverblanding av den aktive forbindelse, en passende pulverbase slik som laktose eller stivelse, og en ytelsesmodifiserer slik som L-leucin, mannitol eller magnesiumstearat. Laktosen kan være vannfri eller monohydrert. Andre egnede eksipienter inkluderer dextran, glukose, maltose, sorbitol, xylitol, fruktose, sukrose, og trehalose.

En passende løsningsformulering for anvendelse i en atomiserer ved anvendelse av elektrohydrodynamikk for å gi en fin tåke kan inneholde fra ca.1 μg til ca.20 mg av API pr. utløsning og utløsningsvolumet kan variere fra ca.1 μL til ca.100 μL. En typisk formulering kan innbefatte en eller flere forbindelser med Formel I, Formel II, forbindelser spesifikt navngitt ovenfor og de farmasøytisk akseptable saltene derav, propylenglykol, sterilt vann, EtOH og NaCl. Alternative løsemidler, som kan anvendes i stedet for propylenglykol, inkluderer glyserol og polyetylenglykol.

Formuleringer for inhalert administrasjon, intranasal administrasjon eller begge, kan formuleres for umiddelbar eller modifisert frigivelse for eksempel ved anvendelse av PGLA. Egnede smaksstoffer, slike som mentol og levomentol eller søtningsstoffer, slike som sakkarin eller natriumsakkarin, kan tilsettes til formuleringer tiltenkt for inhalert/intranasal administrasjon.

I tilfelle tørrpulverinhalerere og aerosoler blir doseringsenheten bestemt ved hjelp av en ventil som leverer en oppmålt mengde. Enheter blir typisk arrangert for å administrere en oppmålt dose eller “puff” som inneholder fra ca.10 μg til ca.1000 μg av API. Den totale daglige dosen vil typisk variere fra ca.100 μg til ca.10 mg som kan administreres i en enkelt dose eller, mer vanlig, som oppdelte doser i løpet av dagen.

De aktive forbindelsene kan administreres rektalt eller vaginalt, f.eks. i form av en stikkpille, pessar eller klyster. Kakaosmør er en tradisjonell stikkpillebase, men forskjellige alternativer kan anvendes slik det er hensiktsmessig. Formuleringer for rektal eller vaginal administrasjon kan formuleres for umiddelbar eller modifisert frigivelse slik det er beskrevet ovenfor.

Forbindelsene heri, og de farmasøytisk akseptable saltene derav, og de farmasøytisk akseptable saltene derav kan administreres direkte til øyet eller øret, typisk i form av dråper eller en mikronisert suspensjon eller løsning i isotont, pH-justert, sterilt saltvann. Andre formuleringer egnet for okular eller aural administrasjon inkluderer salver, geler, bionedbrytbare implantater (f.eks. absorberbare gelsvamper, kollagen), ikkebionedbrytbare implantater (f.eks. silikon), wafere, linser og partikulære eller vesikulære systemer, slik som niosomer eller liposomer. Formuleringen kan inkludere en eller flere polymerer og et konserveringsmiddel, slik som benzalkoniumklorid.

Typiske polymerer inkluderer tverrbundet polyakrylsyre, polyvinylalkohol, hyaluronsyre, cellulosepolymerer (f.eks. hydroksypropylmetylcellulose, hydroksyetylcellulose, metylcellulose) og heteropolysakkaridpolymerer (f.eks. gelangummi). Slike formuleringer kan også leveres ved iontoforese. Formuleringer for okular eller aural administrasjon kan formuleres for umiddelbar eller modifisert frigivelse som beskrevet ovenfor.

Slik det er angitt ovenfor kan forbindelsene heri og de farmasøytisk akseptable saltene derav, og deres farmasøytisk aktive komplekser, solvater og hydrater, kombineres med hverandre eller med en eller flere andre aktive farmasøytisk aktive forbindelser for behandling av forskjellige sykdommer, tilstander og forstyrrelser. I slike tilfeller kan de aktive forbindelsene kombineres i en enkelt doseringsform som beskrevet ovenfor eller kan bli tilveiebrakt i form av et kit som er egnet for koadministrasjon av sammensetningene. Kittet innbefatter (1) to eller flere forskjellige farmasøytiske sammensetninger, hvor minst en av disse inneholder en forbindelse med Formel I; og (2) en innretning for separat å oppbevare de to farmasøytiske sammensetningene, slik som en delt flaske eller en delt foliepakke. Et eksempel på et slikt kit er den vanlige blemmepakken anvendt for pakking av tabletter eller kapsler. Kittet er egnet for å administrere forskjellige typer doseringsformer (f.eks. oral og parenteral) eller for administrasjon av forskjellige farmasøytiske sammensetninger ved separate doseringsintervaller eller for titrering av de forskjellige farmasøytiske sammensetninger mot hverandre. For å assistere med pasientetterlevelse innbefatter kittet typisk retningslinjer for administrasjon og kan bli tilveiebrakt med et huskehjelpemiddel.

For administrasjon til menneskepasienter er den totale daglige dosen av forbindelsene som er beskrevet og ifølge kravene typisk i området fra ca.0,1 mg til ca.3000 mg avhengig av administrasjonsruten. For eksempel kan oral administrasjon kreve en total daglig dose på fra ca.1 mg til ca.3000 mg, mens en intravenøs dose kan kun kreve en total daglig dose på fra ca.0,1 mg til ca.300 mg. Den totale daglige dosen kan administreres i enkle eller oppdelte doser og kan, i henhold til legens retningslinjer, falle utenfor de typiske områdene gitt ovenfor. Selv om disse dosene er basert på et gjennomsnittlig menneskesubjekt som har en masse på ca.60 kg til ca.70 kg, vil legen være i stand til å bestemme den passende dosen for en pasient (f.eks. et barn) hvis masse faller utenfor dette vektområdet.

Forbindelsene som er beskrevet i henhold til kravene kan kombineres med en eller flere andre farmakologisk aktive forbindelser for behandling av en eller flere relaterte forstyrrelser, hvor de farmakologisk aktive forbindelsene kan velges fra:

et opioid analgesisk middel, f.eks. morfin, heroin, hydromorfon, oksymorfon, levorfanol, levallorfan, metadon, meperidin, fentanyl, kakain, kodein, dihydrokodein, oksykodon, hydrokodon, propoksyfen, nalmefen, nalorfin, nalokson, naltrexon, buprenorfin, butorfanol, nalbufin eller pentazocin;

et ikke-steroidalt antiinflammatorisk legemiddel (NSAID), f.eks. acetaminofen, aspirin, diclofenak, diflusinal, etodolak, fenbufen, fenoprofen, flufenisal, flurbiprofen, ibuprofen, indometasin, ketoprofen, ketorolak, meklofenamsyre, mefenamsyre, meloksikam, nabumeton, naproksen, nimesulid, nitroflurbiprofen, olsalazin, oksaprozin, fenylbutazon, piroksikam, sulfasalazin, sulindak, tolmetin eller zomepirak;

et barbiturat sedativt middel, f.eks. amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butabital, mefobarbital, metarbital, metoheksital, pentobarbital, fenobartital, secobarbital, talbutal, teamylal eller tiopental;

et benzodiazepin som har en sedativ virkning, f.eks. klordiazepoksid, clorazepat, diazepam, flurazepam, lorazepam, oksazepam, temazepam eller triazolam;

en H1antagonist som har en sedativ virkning, f.eks. difenhydramin, pyrilamin, prometazin, klorfeniramin eller klorcyklizin;

et sedativt middel slik som glutetimid, meprobamat, metaqualon eller dikloralfenazon;

en skjelettmuskelrelaksant, f.eks. baclofen, carisoprodol, klorzoksazon, cyklobenzaprin, metokarbamol eller orfrenadin;

en NMDA reseptorantagonist, f.eks. dextrometorfan ((+)-3-hydroksy-N-metylmorfinan) eller dens metabolittdextrorfan ((+)-3-hydroksy-N-metylmorfinan), ketamin, memantin, pyrroloquinolinquinin, cis-4-(fosfonometyl)-2-piperidinkarboksylsyre, budipin, EN-3231 (MorphiDex®, en kombinasjonsformulering av morfin og dextrometorfan), topiramat, nerameksan eller perzinfotel som inkluderer en NR2B antagonist, f.eks. ifenprodil, traxoprodil eller (–)-(R)-6-{2-[4-(3-fluorfenyl)-4-hydroksy-1-piperidinyl]-1-hydroksyetyl-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinon;

et alfa-adrenergisk middel, f.eks. doksazosin, tamsulosin, clonidin, guanfacin, dexmetatomidin, modafinil eller 4-amino-6,7-dimetoksy-2-(5-metan-sulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisoquinol-2-yl)-5-(2-pyridyl) quinazolin;

et tricyklisk antidepressivt middel, f.eks. desipramin, imipramin, amitriptylin eller nortriptylin;

en antikonvulsant, f.eks. karbamazepin, lamotrigin, topiratmat eller valproat;

en takykinin (NK) antagonist, særlig en NK-3, NK-2 eller NK-1 antagonist, f.eks. ( αR,9R)-7-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-8,9,10,11-tetrahydro-9-metyl-5-(4-metylfenyl)-7H-[1,4]diazocino[2,1-g][1,7]-naftyridin-6-13-dion (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]etoksy-3-(4-fluorfenyl)-4-morfolinyl]-metyl]-1,2-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on (MK-869), aprepitant, lanepitant, dapitant eller 3-[[2-metoksy-5-(trifluormetoksy)fenyl]-metylamino]-2-fenylpiperidin (2S,3S);

en muskarinantagonist, f.eks. oksybutynin, tolterodin, propiverin, tropsiumklorid , darifenacin, solifenacin, temiverin og ipratropium;

en COX-2 selektiv inhibitor, f.eks. celecoksib, rofecoksib, parecoksib, valdecoksib, deracoksib, etoricoksib eller lumiracoksib;

et kull-tjæreanalgesisk middel, særlig paracetamol;

et neuroleptisk middel slik som droperidol, klorpromazin, haloperidol, perfenazin, tioridazin, mesoridazin, trifluoperazin, flufenazin, clozapin, olanzapin, risperidon, ziprasidon, quetiapin, sertindol, aripiprazol, sonepiprazol, blonanserin, iloperidon, perospiron, racloprid, zotepin, bifeprunox, asenapin, lurasidon, amisulprid, balaperidon, palindor, eplivanserin, osanetant, meclinertant, Miraxion® eller sarizotan;

en vanilloidreseptor (VR1; også kjent som transientreseptorpotentialkanal, TRPV1) agonist (f.eks. resinferatoksin) eller antagonist (f.eks. capsazepin);

et beta-adrenergisk middel slik som propranolol;

et lokalbedøvende middel slik som mexiletin;

et kortikosteroid slik som deksametason;

en 5-HT reseptoragonist eller antagonist, særlig en 5-HT1B/1Dagonist slik som eletriptan, sumatriptan, naratriptan, zolmitriptan eller rizatriptan;

en 5-HT2Areseptorantagonist slik som R(+)-alfa-(2,3-dimetoksy-fenyl)-1-[2-(4-fluorfenyletyl)]-4-piperidinmetanol (MDL-100907);

et kolinergisk (nikotinisk) analgesisk middel, slik som isproniclin (TC-1734), (E)-N-metyl-4-(3-pyridinyl)-3-buten-1-amin (RJR-2403), (R)-5-(2-azetidinylmetoksy)-2-klorpyridin (ABT-594) eller nikotin eller en nikotindelvis agonist slik som vareniclin;

Tramadol®;

en PDEV inhibitor, slik som 5-[2-etoksy-5-(4-metyl-1-piperazinylsulfonyl)fenyl]-1-metyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on (sildenafil), (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahydro-2-metyl-6-(3,4-metylendioksyfenyl)-pyrazino[2',1':6,1]-pyrido[3,4-b]indol-1,4-dion (IC-351 eller tadalafil), 2-[2-etoksy-5-(4-etyl-piperazin-1-yl-1-sulfonyl)-fenyl]-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on (vardenafil), 5-(5-acetyl-2-butoksy-3-pyridinyl)-3-etyl-2-(1-etyl-3-azetidinyl)-2,6-dihydro-7H -pyrazolo[4,3-d ]pyrimidin-7-on, 5-(5-acetyl-2-propoksy-3-pyridinyl)-3-etyl-2-(1-isopropyl-3-azetidinyl)-2,6-dihydro-7H -pyrazolo[4,3-d ]pyrimidin-7-on, 5-[2-etoksy-5-(4-etylpiperazin-1-ylsulfonyl)pyridin-3-yl]-3-etyl-2-[2-metoksyetyl]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on, 4-[(3-klor-4-metoksybenzyl)amino]-2-[(2S)-2-(hydroksymetyl)pyrrolidin-1-yl]-N-(pyrimidin-2-ylmetyl)pyrimidin-5-karboksamid, 3-(1-metyl-7-okso-3-propyl-6,7-dihydro-1Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-N-[2-(1-metylpyrrolidin-2-yl)etyl]-4-propoksybenzensulfonamid;

en alfa-2-deltaligand slik som gabapentin, pregabalin, 3-metylgabapentin, (1 α,3 α,5 α)(3-amino-metyl-bicyklo[3.2.0]hept-3-yl)-eddiksyre, (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-heptansyre, (3S,5R)-3-amino-5-metyl-heptansyre, (3S,5R)-3-amino-5-metyloktansyre, (2S,4S)-4-(3-klorfenoksy)prolin, (2S,4S)-4-(3-fluorbenzyl)-prolin, [(1R,5R,6S)-6-(aminometyl)bicyklo[3.2.0]hept-6-yl]eddiksyre, 3-(1-aminometylcykloheksylmetyl)-4H-[1,2,4]oksadiazol-5-on, C-[1-(1H-tetrazol-5-ylmetyl)-cykloheptyl]-metylamin, (3S,4S)-(1-aminometyl-3,4-dimetyl-cyklopentyl)-eddiksyre, (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyl-oktansyre, (3S,5R)-3-amino-5-metyl-nonansyre, (3S,5R)-3-amino-5-metyl-oktansyre, (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimetyl-heptansyre og (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimetyl-oktansyre;

en cannabinoidreseptor (CB1, CB2) ligand, enten agonist eller antagonist slik som rimonabant;

metabotropisk glutamat undertype 1 reseptor (mGluR1) antagonist;

en serotoningjenopptakningsinhibitor slik som sertralin, sertralinmetabolitt demetylsertralin, fluoksetin, norfluoksetin (fluoksetindesmetylmetabolitt), fluvoksamin, paroksetin, citalopram, citaloprammetabolittdesmetylcitalopram, escitalopram, d,lfenfluramin, femoksetin, ifoksetin, cyanodotiepin, litoksetin, dapoksetin, nefazodon, cericlamin og trazodon;

en noradrenalin (norepinfrin) gjenopptakningsinhibitor, slik som maprotilin, lofepramin, mirtazepin, oksaprotilin, fezolamin, tomoksetin, mianserin, buproprion, buproprionmetabolitthydroksybuproprion, nomifensin og viloksazin (Vivalan®), særlig en selektiv noradrenalingjenopptakningsinhibitor slik som reboksetin, særlig (S,S)-reboksetin;

en dual serotonin-noradrenalingjenopptakningsinhibitor, slik som venlafaxin, venlafaxinmetabolitt O-desmetylvenlafaxin, clomipramin, clomipraminmetabolitt desmetylclomipramin, duloksetin, milnacipran og imipramin;

en induserbar nitrogenoksidsyntase (iNOS) inhibitor slike som S-[2-[(1-iminoetyl)amino]etyl]-L-homocystein, S-[2-[(1-iminoetyl)-amino]etyl]-4,4-diokso-L-cystein, S-[2-[(1-iminoetyl)amino]etyl]-2-metyl-L-cystein, (2S,5Z)-2-amino-2-metyl-7-[(1-iminoetyl)amino]-5-heptensyre, 2-[[(1R,3S)-3-amino-4- hydroksy-1-(5-tiazolyl)-butyl]tio]-5-klor-3-pyridinkarbonitril; 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hydroksy-1-(5-tiazolyl)butyl]tio]-4-klorbenzonitril, (2S,4R)-2-amino-4-[[2-klor-5-(trifluormetyl)-fenyl]tio]-5-tiazolbutanol, 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hydroksy-1-(5-tiazolyl) butyl]tio]-6-(trifluormetyl)-3 pyridinkarbonitril, 2-[[(1R,3S)-3- amino-4-hydroksy- 1 -(5-tiazolyl)butyl]tio]-5-klorbenzonitril, N-[4-[2-(3-klorbenzylamino)etyl]fenyl]tiofen-2-karboksamidin eller guanidinoetyldisulfid;

en acetylkolinsteraseinhibitor slik som donepezil;

en prostaglandin E2undertype 4 (EP4) antagonist slik som N -[({2-[4-(2-etyl-4,6-dimetyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)fenyl]etyl}amino)-karbonyl]-4-metylbenzensulfonamid eller 4-[(1S )-1-({[5-klor-2-(3-fluorfenoksy)pyridin-3-yl]karbonyl}amino)etyl]benzosyre;

en leukotrien B4 antagonist; slik som 1-(3-bifenyl-4-ylmetyl-4-hydroksy-kroman-7-yl)-cyklopentankarboksylsyre (CP-105696), 5-[2-(2-karboksyetyl)-3-[6-(4-metoksyfenyl)-5E- heksenyl]oksyfenoksy]-valerinsyre (ONO-4057) eller DPC-11870,

en 5-lipoksygenaseinhibitor, slik som zileuton, 6-[(3-fluor-5-[4-metoksy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-yl])fenoksy-metyl]-1-metyl-2-quinolon (ZD-2138) eller 2,3,5-trimetyl-6-(3-pyridylmetyl),1,4-benzoquinon (CV-6504);

en natriumkanalblokkerer, slik som lidocain;

en 5-HT3 antagonist, slik som ondansetron; eller

anti-nervevekstfaktor (NGF) antistoffer.

Forbindelsene heri og de farmasøytisk akseptable saltene derav kan generelt fremstilles ved anvendelse av teknikkene beskrevet nedenfor. Utgangsmaterialer og reagenser kan oppnås fra kommersielle kilder eller kan fremstilles ved anvendelse av litteraturfremgangsmåter med mindre annet er spesifisert.

I noen av reaksjonsskjemaene og eksemplene nedenfor kan visse forbindelser fremstilles ved anvendelse av beskyttende grupper, som hindrer uønskede kjemiske reaksjoner ved ellers reaktive seter. Beskyttende grupper kan også anvendes for å øke løseligheten eller ellers modifisere fysiske egenskaper til en forbindelse. For en diskusjon når det gjelder beskyttende gruppestrategier, en beskrivelse av materialer og fremgangsmåter for å installere og fjerne beskyttende grupper, og en samling av anvendelige beskyttende grupper for vanlige funksjonelle grupper, som inkluderer aminer, karboksylsyrer, alkoholer, ketoner, aldehyder, og lignende, se T. W. Greene og P. G. Wuts, ”P rotectingGrou ps in O rganiske C hemistry” (1999) og P. Kocienski, ”P rotective Grou ps” (2000).

Generelt kan de kjemiske reaksjonene beskrevet i foreliggende beskrivelse utføres ved anvendelse av i det vesentlige støkiometrisk mengder av reaktanter, selv om visse reaksjoner kan ha fordel av å anvende et overskudd av en eller flere av reaktantene. I tillegg kan mange av reaksjonene beskrevet i foreliggende beskrivelse utføres ved tilnærmet romtemperatur eller omgivelsestemperatur, men, avhengig av reaksjonskinetikker, utbytter og lignende, kan noen reaksjoner kjøres ved hevede temperaturer eller ved anvendelse av høyere (f.eks. refluksbetingelser) eller lavere (f.eks. -70 ºC til 0 ºC) temperaturer. En hvilken som helst referanse i beskrivelsen til et støkiometrisk område, et temperaturområde, et pH-område, etc., inkluderer, om det er angitt uttrykkelig med ordet “område” eller ikke også de indikerte sluttverdiene.

Mange av de kjemiske reaksjonene kan også anvende et eller flere kompatible løsemidler, som kan influere på reaksjonshastigheten og utbyttet. Avhengig av typen reaktanter, kan et eller flere løsemidler være polare protiske løsemidler (som inkluderer vann), polare aprotiske løsemidler, ikke-polare løsemidler eller en kombinasjon.

Representative løsemidler inkluderer mettede alifatiske hydrokarboner (f.eks. n-pentan, n-heksan, n-heptan, n-oktan); aromatiske hydrokarboner (f.eks. benzen, toluen, xylener); halogenerte hydrokarboner (f.eks. metylenklorid , klorform, karbontetraklorid); alifatiske alkoholer (f.eks. metanol, etanol, propan-1-ol, propan-2-ol, butan-1-ol, 2-metyl-propan-1-ol, butan-2-ol, 2-metyl-propan-2-ol, pentan-1-ol, 3-metyl-butan-1-ol, heksan-1-ol, 2-metoksy-etanol, 2-etoksy-etanol, 2-butoksy-etanol, 2-(2-metoksyetoksy)-etanol, 2-(2-etoksy-etoksy)-etanol, 2-(2-butoksy-etoksy)-etanol); etere (f.eks. dietyleter, di-isopropyleter, dibutyleter, 1,2-dimetoksy-etan, 1,2-dietoksy-etan, 1-metoksy-2-(2-metoksy-etoksy)-etan, 1-etoksy-2-(2-etoksy-etoksy)-etan, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan); ketoner (f.eks. aceton, metyletylketon); estere (metylacetat, etylacetat); nitrogeninneholdende løsemidler (f.eks. formamid, N ,N -dimetylformamid, acetonitril, N -metyl-pyrrolidon, pyridin, quinolin, nitrobenzen); svovelinneholdende løsemidler (f.eks. karbondisulfid, dimetylsulfoksid, tetrahydrotiofen-1,1-dioksid); og fosforinneholdende løsemidler (f.eks. heksametylfosfortriamid).

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles som beskrevet nedenfor. I reaksjonsskjemaene og diskusjonen som følger er Ar, X, m, n, p, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>og R<5>som definert ovenfor.

S kjemaA

Forbindelser med Formel Iakan fremstilles i henhold til Skjema A. Reaksjonen mellom en forbindelse med formel 2 med et fenylkarbamat med formel 3agir forbindelser med formel Ia. Reaksjonen kan utføres i et polart aprotisk løsemiddel slik som dimetylsulfoksid (DMSO) eller acetonitril. Temperaturen i reaksjonsblandingen kan variere fra ca. omgivelsestemperatur til ca.60<o>C. Reaksjonen kan også utføres ved anvendelse av en trifluoreddiksyre eller hydrokloridsalt av forbindelsen med formel 2 under nærvær av en base slik som trietylamin eller diisopropyletylamin. Alternativt gir reaksjonen mellom en forbindelse med formel 2 med et karbamat med formel 3b (R = Me eller Et) under mikrobølgebestråling forbindelser med formel Ia. Reaksjonen kan utføres i et løsemiddel slik som acetonitril. Reaksjonen kan også utføres ved anvendelse av en trifluoreddiksyre eller hydrokloridsalt av forbindelsen med formel 2 under nærvær av en base slik som trietylamin eller diisopropyletylamin. Videre kan forbindelser med formel Iafremstilles ved omsetning av forbindelser med Formel 2 med et isocyanat med formel 3c. Reaksjonen blir typisk utført i et løsemiddel slik som metylenklorid ved omgivelsestemperatur. Reaksjonen kan også utføres ved anvendelse av en trifluoreddiksyre eller hydrokloridsalt av forbindelsen med formel 2 under nærvær av en base slik som trietylamin eller diisopropyletylamin. Alternativt kan forbindelser med Formel 2 omsettes med fosgen under nærvær av en base slik som trietylamin eller diisopropyletylamin og et løsemiddel slik som diklormetan ved 0 ºC for å generere klorformatderivatet med formel 2 som kan isoleres som et urent materiale og omsettes med aminer med formel 3d under nærvær av en base slik som trietylamin eller diisopropyletylamin og en katalysator slik som 4-(dimetylamino)-pyridin i et passende løsemiddel slik som acetonitril, diklormetan og dikloretan. Reaksjonen temperatur kan variere fra ca. omgivelsestemperatur til ca.70 ºC.

S kjemaB

Forbindelser med Formel 2 kan fremstilles i henhold til Skjema B. Syntesen begynner med en nukleofil aromatisk substitusjon av et fenol med formel 6 med et elektronfattig arylhalid med formel ArZ (hvor Z er F, Cl) for å danne biaryleteren med formel 7 eller 8. Denne reaksjonen blir foretrukket kjørt under nærvær av en base slik som kaliumkarbonat, natriumkarbonat, cesiumkarbonat, trietylamin eller diisopropyletylamin. Løsemidlet som anvendes kan være dimetylformamid (DMF), N-metylpyrrolidinon (NMP), dimetylsulfoksid (DMSO), acetonitril, tetrahydrofuran, dioksan eller en kombinasjon av to eller flere av disse løsemidlene. Hydroksygruppen til forbindelsen med formel 7 omdannes til en utgående gruppe (L) ved anvendelse av vanlige fremgangsmåter (for eksempel ved anvendelse av tionylklorid) for å gi den korresponderende forbindelsen med formel 9 hvori L er et halogen slik som bromid, jodid eller klorid. Alternativt kan forbindelser med Formel 8 bromeres i benzylposisjonen (N -bromosuksinimid, benzoylperoksid, CCl4) for å gi forbindelser med Formel 9 hvor L = Br. De resulterende forbindelsene med Formel 9 blir deretter omsatt med trietylfosfitt for å gi de korresponderende fosfonatene med formel 10.

Reaksjonen kan utføres ren eller i et løsemiddel slik som toluen, xylen eller klorbenzen. Temperaturen i reaksjonsblandingen kan variere fra ca. omgivelsestemperatur til ca. reflukstemperaturen til det anvendte løsemidlet. Reaksjonen blir foretrukket utført med en forbindelse med formel 9 hvor L = Cl eller Br i reflukserende trietylfosfit. Horner-Wadsworth-Emmons olefinering av en forbindelse med formel 10 med 1-Boc-4piperidon under nærvær av en base gir forbindelsen med formel 11. Denne reaksjonen er utført under nærvær av en base slik som kalium tert-butoksid, natrium tert-butoksid, natriumhydrid, kaliumhydrid, litiumdiisopropylamid, litium bis(trimetylsilyl)amid, kalium bis(trimetylsilyl)amid, natrium bis(trimetylsilyl)amid eller butyllitium.

Reaksjonen kan utføres i et løsemiddel slik som tetrahydrofuran (THF), 2-metyltetrahydrofuran, dioksan, etylenglykoldimetyleter, dimetylformamid (DMF) eller N-metylpyrrolidinon (NMP) og temperaturen i reaksjonsblandingen kan variere fra ca. omgivelsestemperatur til ca. reflukstemperaturen til det anvendte løsemidlet. Et additiv slik som 15-crown-5 kan også anvendes for å fremme reaksjonen. Forbindelsen med formel 11 avbeskyttes ved anvendelse av vanlige fremgangsmåter (for eksempel ved anvendelse av HCl i dioksan, acetylklorid i etanol eller trifluoreddiksyre) for å gi den korresponderende forbindelsen med formel 2 som kan isoleres som den frie basen eller som det korresponderende saltet (hydroklorid eller trifluoracetat).

S kjemaC

Skjema C illustrerer en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med Formel 11. Forbindelser med Formel 12, hvor PG er tetrahydropyranyl (THP), benzyl (Bn), pmetoksybenzyl, tert-butyldimetysilyl (TBS), triisopropylsilyl (TIPS) eller tertbutyldifenylsilyl (TBDPS), omsettes med trietylfosfitt for å gi fosfonatet med formel 13 som beskrevet i Skjema B. Horner-Wadsworth-Emmons olefinering av en forbindelse med formel 13med N -Boc-4-piperidon under nærvær av en base gir forbindelsen med formel 14 som beskrevet i Skjema B. Forbindelser med Formel 14 hvori PG er tertbutyldimetysilyl, triisopropylsilyl (TIPS) eller tert-butyldifenylsilyl kan avbeskyttes ved anvendelse av vanlige fremgangsmåter slik som behandling med tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran for å gi forbindelser med Formel 15. Forbindelser med Formel 14 hvor PG er tetrahydropyranyl (THP) kan avbeskyttes ved anvendelse av vanlige fremgangsmåter slik som behandling med PPTS (pyridinium p-toluensulfonat) eller ptoluensulfonsyre i etanol for å gi de korresponderende forbindelsene med Formel 15. Nukleofil aromatisk substitusjon av et fenol med formel 15med et elektronfattig arylhalid med formel ArZ (hvor Z er F, Cl) gir biaryleteren med formel 11 som beskrevet i Skjema B. Alternativt gir kobber(II)-fremmet kopling av et fenol med formel 15med en borsyre med formel ArB(OH)2biaryleteren med formel 11.

Foretrukket blir reaksjonen utført med en (1) ekvivalent kobber(II)acetat og 5-10 ekvivalenter trietylamin i et løsemiddel slik som metylenklorid med 4 Å molekylsikt ved omgivelsestemperatur (Tetrahedron L et.1998 , 39, 2937).

S kjemaD

Forbindelser med formel Iakan også fremstilles i henhold til Skjema D. Den Boc beskyttende gruppen til en forbindelse med formel 14 kan fjernes ved anvendelse av vanlige fremgangsmåter (for eksempel ved anvendelse av HCl i dioksan, acetylklorid i etanol eller trifluoreddiksyre) for å gi det korresponderende piperidinet som behandles med en forbindelse med formel 3 for å gi et urea med formel 16 under betingelsene beskrevet i Skjema A. Forbindelser med Formel 16 hvori PG er tert-butyldimetysilyl, triisopropylsilyl eller tert-butyldifenylsilyl kan avbeskyttes ved anvendelse av vanlige fremgangsmåter slik som behandling med tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran for å gi forbindelser med Formel 17. Nukleofil aromatisk substitusjon av et fenol med formel 17 med et elektronfattig arylhalid med formel ArZ (hvor Z er F, Cl) gir biaryleteren med formel Iaunder tilsvarende betingelser som beskrevet i Skjema B. Alternativt gir kobber(II)-fremmet kopling av et fenol med formel 17 med en borsyre med formel ArB(OH)2biaryleteren med formel Iaunder tilsvarende betingelser som beskrevet i Skjema C.

S kjemaE

Skjema E illustrerer en annen fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med Formel 11. De angjeldende intermediatene kan fremstilles som følger. Behandling av N -Boc-4-piperidon med karbontetrabromid og trifenylfosfin gir dibromoalkenforbindelsen med formel 18. Selektiv reduksjon av et av bromidene gir bromoalkenforbindelsen med formel 19a. Metallisering av en forbindelse med formel 18 med nbutyllitium fulgt av stopping av reaksjonen med et alkylhalid med formel R<4>-I gir forbindelser med formel 19b (O rg.L ett.2004, 6, 4467). Intermediatborsyreesteren med formel 21 kan fremstilles ved palladiumkatalysert frysskoplingsreaksjon mellom pinakolesteren til diborsyren og forbindelser med formel 20 (J.O rg.C hem.1995, 60 , 7508). Intermediatborsyren med formel 22 kan fremstilles ved behandling med forbindelser med formel 21 med natriumperiodat og vandig HCl (J.O rg.C hem.2001, 66, 7148).

Forbindelser med Formel 19 kan omsettes med en borsyreester med formel 21 eller en borsyre med formel 22 under palladiumkatalyserte Suzuki krysskoplingsbetingelser (C hem.Rev.1995, 95, 2457), som gir de korresponderende forbindelsene med Formel 11. For eksempel kan koplingen utføres ved anvendelse av en katalytisk mengde tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(0) under nærvær av en base slik som vandig natriumkarbonat, natriumhydroksid eller natriumetoksid, i et løsemiddel slik som THF, dioksan, etylenglykoldimetyleter, etanol eller benzen. Temperaturen i reaksjonsblandingen kan variere fra ca. omgivelsestemperatur til ca. reflukstemperaturen til det anvendte løsemidlet.

S kjemaF

Alternativt kan forbindelser med Formel 11 fremstilles i henhold til Skjema F.

Bromering av en forbindelse med formel 11afulgt av behandling med en base slik som kalium tert-butoksid eller natriumhydroksid gir en forbindelse med formel 11b.

Forbindelser med Formel 11b kan omsettes med en borsyre med formel R<4>B(OH)2under palladiumkatalyserte Suzuki krysskoplingsbetingelser for å gi de korresponderende forbindelsene med Formel 11 under tilsvarende betingelser med de som er beskrevet i Skjema E.

E KS E M P L E R

Følgende eksempler er tiltenkt å illustrere særlige utførelsesformer av oppfinnelsen og er ikke tiltenkt å begrense omfanget av kravene.

<1>H kjernemagnetisk resonans (NMR) spektra ble oppnådd fra forbindelsene i følgende eksempler. Karakteristiske kjemiske skift ( δ) er gitt i deler pr. million nedfelt fra tetrametylsilan ved anvendelse av vanlige forkortelser for betegnelse av hovedtopper, som inkluderer s (singlett), d (dublett), t (triplett), q (kvartett); m (multiplett), og br (bred). Massespektra ble avlest ved anvendelse av elektrospray (ES) eller atmosfæretrykk kjemisk ionisasjon (APCI). Følgende forkortelser anvendes for vanlige løsemidler: CDCl3(deuteroklorform), DMSO-d6(deuterodimetylsulfoksid), CD3OD (deuterometanol), og THF-d8(deuterotetrahydrofuran).

E ksempel1a

Syntese av N-pyridin-3-yl-4-(3-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}benzyliden)piperidin-1-karboksamid Fenylpyridin-3-ylkarbamat

Til en rørt løsning av 3-aminopyridin (51.7 g, 0.549 mol) i THF (900 mL) ble det ved -10<o>C tilsatt pyridin (52.1 g, 0.659 mol) i en strøm i løpet av en 10 minutters periode, fulgt av dråpevis tilsetning av fenylklorformat (90 g, 0.575 mol) i løpet av en 20 minutters periode. Reaksjonstemperaturen økte til 5<o>C. Et presipitat ble dannet i løpet av tilsetningen. Den resulterende suspensjonen ble rørt ved temperaturer som nådde omgivelsestemperatur i løpet av de neste 3 timene. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom vann (2 L) og EtOAc (1.5 L). Vannsjiktet ble ekstrahert med EtOAc (1 L). De kombinerte organiske porsjonene ble tørket (MgSO4) og konsentrert i vakuum til et dampaktig fast residu. Dette ble suspendert i EtOAc:eter (1:1, 600 mL). Den resulterende suspensjonen ble rørt ved -10<o>C i 2 timer og filtrert. Det faste stoffet ble renset med EtOAc:eter (1:1, 100 mL) og presset tørt under sug. Ytterligere tørking i vakuum ved 35<o>C i 7 timer tilveiebrakt 104 g (88%) av produkt. Analyse beregnet for C12H10N2O2: C, 67.28; H, 4.71; N, 13.08. Funnet: C, 67.15; H, 4.76; N, 12.87.

Trinn 1

[3-(5-Trifluormetyl-pyridin-2-yloksy)-fenyl]-metanol

3-Hydroksymetyl-fenol (5.00 g, 40.3 mmol, fra Lancaster Synthesis), 2-klor-5-trifluormetyl-pyridin (7.31 g, 40.3 mmol, fra TCI America) og kaliumkarbonat (6.96 g, 50.3 mmol) ble suspendert i dimetylformamid (80 mL) og varmet opp til 95 ºC. Etter røring i 16 timer ble løsemidlet destillert av i vakuum ved 65 ºC, og et residu ble fordelt mellom vann og heptan/etylacetat (1:1). Det organiske sjiktet ble separert og vannsjiktet ekstrahert igjen med heptan/etylacetat (1:1). Det kombinerte organiske sjiktet ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert for å gi et residu. Residuet ble renset med silikagelkromatografi (10-60%, EtOAc:heptan) som ga det ønskede produktet (5.70 g, 53% utbytte) som en lysegul olje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.73 (s, 2 H) 7.02 (dt, J=8.66, 0.57 Hz, 1 H) 7.04 - 7.11 (m, J=8.06, 2.40, 0.50, 0.50 Hz, 1 H) 7.15 - 7.19 (m, 1 H) 7.25 (ddd, J=8.39, 1.60, 0.80 Hz, 1 H) 7.42 (t, J=7.87 Hz, 1 H) 7.90 (ddd, J=8.67, 2.55, 0.50 Hz, 1 H) 8.43 (td, J=1.68, 0.84 Hz, 1 H).

Trinn 2

2-(3-Klormetyl-fenoksy)-5-trifluormetyl-pyridin

[3-(5-Trifluormetyl-pyridin-2-yloksy)-fenyl]-metanol fra trinn 1 (4.68 g, 17.4 mmol) i diklormetan (46 mL) ble avkjølt til 0 ºC, og behandlet dråpevis med tionylklorid (1.40 mL, 19.1 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til omgivelsestemperatur og ble rørt i 30 minutter. Toluen (10 mL) ble tilsatt og blandingen ble konsentrert ved fordampning for å danne et residu. Residuet ble fordampet igjen fra toluen og tørket under høyvakuum som ga det ønskede produktet (4.88 g, 98% utbytte) som en olje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.60 (s, 2 H) 7.03 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 7.11 (ddd, J=8.09, 2.35, 0.94 Hz, 1 H) 7.20 (t, J=2.03 Hz, 1 H) 7.26 - 7.31 (m, 1 H) 7.42 (t, J=7.88 Hz, 1 H) 7.91 (dd, J=8.67, 2.53 Hz, 1 H) 8.44 (dd, J=1.51, 0.90 Hz, 1 H).

Trinn 3

[3-(5-Trifluormetyl-pyridin-2-yloksy)-benzyl]-fosfonsyre dietylester

2-(3-Klormetyl-fenoksy)-5-trifluormetyl-pyridin (4.88 g, 17.0 mmol) fra trinn 2 ble behandlet ren med trietylfosfitt (4.36 mL, 25.4 mmol) og varmet opp til 150 ºC. Etter 6 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt, behandlet med ytterligere 0.5 mL trietylfosfitt (2.9 mmol) og varmet opp en gang til 150 ºC. Etter 6 timer ble reaksjonsblandingen fjernet fra varmen og sakte behandlet med heptan (ca.60 mL) med røring som ga et hvitt faststoff. Det faste stoffet ble samlet opp ved filtrering, vasket med heptan og tørket i en vakuumovn i 16 timer ved 45 ºC som ga et hvitt pulver (5.99 g, 91% utbytte). MS (APCI) M+1= 390,1;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.26 (t, J=7.02 Hz, 6 H) 3.18 (d, J=21.83 Hz, 2 H) 3.99 - 4.10 (m, 4 H) 7.01 (d, J=8.58 Hz, 1 H) 7.03 - 7.08 (m, 1 H) 7.12 (q, J=2.21 Hz, 1 H) 7.19 - 7.24 (m, 1 H) 7.38 (t, J=7.90 Hz, 1 H) 7.90 (dd, J=8.58, 2.53 Hz, 1 H) 8.43 (dd, J=1.66, 0.88 Hz, 1 H).

Trinn 4

4-[3-(5-Trifluormetyl-pyridin-2-yloksy)-benzyliden]-piperidin-1-karboksylsyre tertbutylester

[3-(5-Trifluormetyl-pyridin-2-yloksy)-benzyl]-fosfonsyredietylester (2.3 g, 6.0 mmol) fra trinn 3 og 1,4,7,10,13-pentaoksacyklopentadekan (15-Crown-5, 0.03 mL, 0,15 mmol) ble kombinert i THF (10 mL). Blandingen ble avkjølt til 0°C og natriumhydrid (240 mg, 60% dispersjon i mineralolje, 6.0 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til romtemperatur, rørt i 30 minutter og deretter avkjølt tilbake til 0 °C. En løsning av 4-okso-piperidin-1-karboksylsyre tert-butylester (1.2 g, 6.0 mmol) i THF (6 mL) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble varmet opp til romtemperatur. Etter 16 timer ble vann tilsatt og sjiktene ble separert. Vannsjiktet ble ekstrahert med EtOAc (2X200 mL) og det kombinerte organiske sjiktet ble tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert til en tykk olje. Behandling av oljen med varm isopropyleter (45 mL) ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (1.88 g).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.46 (s, 9 H) 2.34 (td, J=5.85, 1.18 Hz, 2 H) 2.46 (td, J=5.87, 1.07 Hz, 2 H) 3.37 - 3.44 (m, 2 H) 3.45 - 3.57 (m, 2 H) 6.41 (s, 1 H) 6.92 - 7.04 (m, 2 H) 7.06 - 7.17 (m, 2 H) 7.31 - 7.54 (m, 1 H) 8.08 (ddd, J=8.74, 2.59, 0.56 Hz, 1 H) 8.42 (td, J=1.73, 0.90 Hz, 1 H).

Trinn 5

2-(3-Piperidin-4-ylidenmetyl-fenoksy)-5-trifluormetyl-pyridinhydroklorid

4-[3-(5-Trifluormetyl-pyridin-2-yloksy)-benzyliden]-piperidin-1-karboksylsyre tertbutylester (1.35 g, 3.11 mmol) fra trinn 4 ble løst i CH2Cl2(30 mL) og behandlet med HCl i dietyleter (10 mL, 2.0 M, 20 mmol). Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum for å danne et residu og residuet ble suspendert i acetonitril (10 mL) for å gi et faststoff. Filtrering av det faste stoffet ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (1.1 g).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.62 (td, J=6.11, 0.91 Hz, 2 H) 2.67 - 2.81 (m, 2 H) 3.14 - 3.21 (m, 2 H) 3.22 - 3.29 (m, 2 H) 6.56 (s, 1 H) 6.99 - 7.09 (m, 2 H) 7.10 - 7.18 (m, 2 H) 7.42 (t, J=7.91 Hz, 1 H) 8.09 (ddd, J=8.74, 2.60, 0.33 Hz, 1 H) 8.41 (td, J=1.63, 0.74 Hz, 1 H).

Trinn 6

2-(3-Piperidin-4-ylidenmetyl-fenoksy)-5-trifluormetyl-pyridinhydroklorid (800 mg, 2.16 mmol, fra trinn 5), fenylpyridin-3-ylkarbamat (508 mg, 2.37 mmol) og diisopropyletylamin (0.75 mL, 4.52 mmol) ble kombinert i acetonitril (10 mL) og rørt ved romtemperatur. Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert som ga et residu og residuet ble fordelt mellom EtOAc og vann. Det organiske sjiktet ble separert, vasket med 5% NaOH (aq), tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Behandling av residuet med varm isopropyleter og rensing fra isopropyleter/metanol ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (574 mg). MS (APCI 10V) AP+ 455.3, 376.2, 335.2, AP- 453.2;<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.46 (td, J=5.86, 0.97 Hz, 2 H) 2.58 (td, J=5.82, 1.16 Hz, 2 H) 3.51 - 3.60 (m, 2 H) 3.61 - 3.70 (m, 2 H) 6.46 (s, 1 H) 6.98 - 7.07 (m, 2 H) 7.09 - 7.19 (m, 2 H) 7.34 (ddd, J=8.41, 4.81, 0.65 Hz, 1 H) 7.40 (td, J=7.69, 0.74 Hz, 1 H) 7.91 (ddd, J=8.38, 2.58, 1.44 Hz, 1 H) 8.08 (ddd, J=8.73, 2.61, 0.55 Hz, 1 H) 8.16 (dd, J=4.84, 1.06 Hz, 1 H) 8.43 (td, J=1.74, 0.91 Hz, 1 H) 8.58 (d, J=1.88 Hz, 1 H).

E ksempel1b

Storskalasyntese av N-pyridin-3-yl-4-(3-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}benzyliden)piperidin-1-karboksamid

Trinn 1: Fremstilling av [3-(5-Trifluormetyl-pyridin-2-yloksy)-fenyl]-metanol

Til en løsning av 5-trifluormetyl-2-klor-pyridin (150.0 g, 0.826 mol) i DMF (1.9 L) ble det tilsatt 3-hydroksy-fenyl-metanol (112.5 g, 0.906 mol) og kaliumkarbonat (171.0 g, 1.237 mol). De faste stoffene ble vasket i kolben med 100 mL DMF. Den rørte blandingen ble varmet opp til 95-105 ºC i 5 timer. Den ble avkjølt til omgivelsestemperatur og deretter helt over i 5 L rørt isvann. Blandingen ble ekstrahert med eter:heksan (2:1, 1.5 L, 1.0 L). De kombinerte organiske sjiktene ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum til tørrhet for å gi produktet (222.5 g, 100%).

Trinn 2: Fremstilling av 2-(3-klormetyl-fenoksy)-5-trifluormetylpyridin

Til en løsning av [3-(5-trifluormetyl-pyridin-2-yloksy)-fenyl]-metanol (281.0 g, 1.044 mol) i diklormetan (2.0 L) ble det ved -5 ºC tilsatt dråpevis i løpet av en 25 minutters periode tionylklorid (136.6 g, 1.148 mol). Noen få dråper inn i tilsetningen ble en hvit substans separert, men denne gikk over i løsning flere minutter senere.

Reaksjonsblandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 1 time og ble deretter konsentrert i vakuum til nær tørrhet (357 g).200 mL toluen ble tilsatt til residuet og løsningen ble igjen konsentrert i vakuum til nær tørrhet.200 mL toluen ble tilsatt og noe fast stoff (~8 g) ble filtrert fra. Filtratet ble konsentrert i vakuum til ~390 g av mørk gul væske.

Trinn 3: Fremstilling av [3-(5-trifluormetyl-pyridin-2-yloksy)-benzyl]-fosfonsyredietylester

En løsning av 2-(3-klormetyl-fenoksy)-5-trifluormetylpyridin (~298 g, ~1.036 mol) som inneholder noe toluen i trietylfosfitt (267.0 g, 1.551 mol) ble varmet opp til 135 ºC-140 ºC i 7 timer. Koking begynte ved ~110 ºC og fortsatte i løpet av reaksjonen.

Løsningen ble stående ved omgivelsestemperatur over natten og den størknet. Det faste stoffet ble suspendert i eter:heksan (1:2, 450 mL), og suspensjonen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer og filtrert. Det faste stoffet ble renset med eter:heksan (1:2, 150 mL) og presset tørt under sug. Ytterligere tørking i vakuum ved 32 ºC i 7 timer tilveiebrakt 286.3 g (71% - 2 trinn fra urent klorid ) av produkt. Filtratet ble konsentrert i vakuum for å fjerne de lavtkokende løsemidlene. Trietylfosfitt (36.0 g, 0,217 mol) ble tilsatt og løsningen ble varmet opp til 130 ºC i 2 timer.

Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 100 ºC og 300 mL heptan ble tilsatt sakte. Et fast stoff ble separert. Idet temperaturen ble redusert til ~30 ºC ble 150 mL eter tilsatt. Den resulterende suspensjonen ble stående ved omgivelsestemperatur over natten og ble filtrert. Det faste stoffet ble renset med eter:heptan (1:2, 75 mL) og presset tørt under sug. Ytterligere tørking i vakuum ved 32 ºC i 7 timer ga ytterligere 35.7 g (9%) av produkt. Totalutbytte = 322 g (80%). Analyse beregnet for C17H19 F3NO4P (389.31) : C, 52.45; H, 4.92; N, 3.60; F, 14.64; P, 7.96. Funnet : C, 52.73; H, 5.04; N, 3.58; F, 14.35; P, 7.74; klorid , <0,10%.

Trinn 4: Fremstilling av 4-[3-(5-trifluormetyl-pyridin-2-yloksy)-benzyliden]-piperidin-1-karboksylsyre tert-butylester

Til en rørt blanding av [3-(5-trifluormetyl-pyridin-2-yloksy)-benzyl]-fosfonsyredietylester (155.7 g, 0.40 mol) i tetrahydrofuran (800 mL) ble det ved -10 ºC tilsatt dråpevis i løpet av en 5 minutters periode 1.0 M tBuOK i tetrahydrofuran (420.0 mL, 0.42 mol). Temperaturen steg til -3 ºC i løpet av tilsetningen. Den resulterende røde blandingen ble rørt ved mellom -6 ºC og -10 ºC i 2,5 timer. En løsning av tert-butyl 4-oksopiperidin-1-karboksylat (79.7 g, 0.40 mol) i tetrahydrofuran (300 mL) ble tilsatt dråpevis i løpet av en 5 minutters periode. Temperaturen steg til 2 ºC. Den resulterende røde blandingen ble rørt ved temperaturer som nådde 21 ºC i løpet av de neste 16 timene. TLC viste produkt uten fosfonat til stede. Blandingen ble helt over i 3.5 L rørt isvann. Den resulterende suspensjonen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 2,5 timer og ble deretter ekstrahert med suksessive 1.0 L og 0.6 L porsjoner av diklormetan. De kombinerte ekstraktene ble vasket med 500 mL saltvann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum til et tykt delvis fast residu.250 mL metyl t-butyleter ble tilsatt. Suspensjonen ble rørt ved -10 ºC i 2 timer og filtrert. Tørking i vakuum ved 25 ºC i 66 timer ga 85 g (49%) av produkt. Filtratet ble konsentrert i vakuum til et dampaktig fast residu. Dette ble tatt opp i 100 mL metyl t-butyleter. Til den rørte suspensjonen ble det tilsatt 300 mL heptan og den resulterende suspensjonen ble rørt ved -10 ºC i 2 timer. Det faste stoffet ble filtrert fra, renset med 50 mL metyl t-butyleter:heptan (1:3) og presset tørt under sug. Ytterligere tørking i vakuum ved 34 ºC i 6 timer ga ytterligere 34.2 g (19.5%) av produkt. Totalutbytte = 119.2 g (68.5%).

Trinn 5: Fremstilling av 2-(3-piperidin-4-ylidenmetyl-fenoksy)-5-trifluormetyl-pyridin, hydroklorid

Til en blanding av 4-[3-(5-trifluormetyl-pyridin-2-yloksy)-benzyliden]-piperidin-1-karboksylsyre tert-butylester (312 g, 0.718 mol) i etylacetat (2.8 L) ble det ved 0 ºC til -5 ºC tilsatt som en strøm i løpet av en 20 minutters periode, 4.0 M hydrogenklorid i dioksan (800 mL, 3.2 mol). Ingen signifikant temperaturforandring ble notert. Den resulterende suspensjonen ble rørt ved temperaturer som nådde 22 ºC i løpet av de neste 17 timene. Suspensjonen ble filtrert. Det faste stoffet ble vasket med EtOAc (500 mL) og presset så tørt som mulig under sug. Det dampaktige faste ble tørket i vakuum ved 33 ºC i 7 timer som ga 225 g (84%) av produkt.

Trinn 6: Fremstilling av N-pyridin-3-yl-4-(3-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}benzyliden)piperidin-1-karboksamid

Til en blanding av 2-(3-piperidin-4-ylidenmetyl-fenoksy)-5-trifluormetyl-pyridin (80.0 g, 0,216 mol) og fenylpyridin-3-ylkarbamat (48.6 g, 0,227 mol) i acetonitril (650 mL) ble det dråpevis tilsatt diisopropyletylamin (55.8 g, 0.432 mol). En løsning ble dannet etter ~45 minutter med røring. Den svakt turbide løsningen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer. TLC viste en dominerende produktflekk med spor av begge utgangsmaterialene og to andre raskt bevegende flekker. Løsningen ble konsentrert i vakuum til en viskøs olje. Denne ble fordelt mellom diklormetan (600 mL) og vann (500 mL). Vannsjiktet ble ekstrahert med 200 mL diklormetan. De kombinerte organiske sjiktene ble vasket med suksessive porsjoner med 500 mL 5% natriumhydroksid og 200 mL vann, deretter tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum til 139.5 g av en viskøs olje. Denne ble løst i 350 mL varm (50 ºC) metyl tbutyleter. Raskt etter at en løsning var dannet begynte fast stoff å separere. Den krystalliserende blandingen ble holdt ved -10 ºC i 4 timer og filtrert. Det faste stoffet ble renset med 60 mL metyl t-butyleter og presset tørt under sug. Ytterligere tørking i vakuum ved 28 ºC i 16 timer og deretter ved 35 ºC i 6 timer ga 93.2 g (95%) av produkt.

E ksempel2

Syntese av N-(3,4-dimetylisoksazol-5-yl)-4-(3-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}benzyliden)piperidin-1-karboksamid

Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 1, trinn 6, ble 2-(3-piperidin-4-ylidenmetylfenoksy)-5-trifluormetyl-pyridinhydroklorid (150 mg, 0.40 mmol, fra eksempel 1, trinn 5) og fenyl 3,4-dimetylisoksazol-5-ylkarbamat (94 mg, 0.40 mmol, fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Synthesis, 1997 , 1189-1194 fra 5-amino-3,4-dimetylisoksazol) anvendt for å tilveiebringe tittelforbindelsen (187 mg). MS (APCI 10V) AP+ 473.3, AP- 471.2;<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.83 (s, 3 H) 2.18 (s, 3 H) 2.41 - 2.49 (m, 2 H) 2.53 - 2.62 (m, 2 H) 3.49 - 3.57 (m, 2 H) 3.58 - 3.66 (m, 2 H) 6.46 (s, 1 H) 6.97 - 7.05 (m, 2 H) 7.10 - 7.20 (m, 2 H) 7.40 (tt, J=7.64, 0.76 Hz, 1 H) 8.08 (dd, J=8.65, 2.51 Hz, 1 H) 8.33 - 8.51 (m, J=2.31, 1.33, 0.88, 0.74 Hz, 1 H).

E ksempel3

Syntese av N-(6-metylpyridin-3-yl)-4-(3-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}benzyliden)piperidin-1-karboksamid

Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 1, trinn 6, ble 2-(3-piperidin-4-ylidenmetylfenoksy)-5-trifluormetyl-pyridinhydroklorid (150 mg, 0.40 mmol, fra eksempel 1, trinn 5) og fenyl 6-metylpyridin-3-ylkarbamat (92 mg, 0.40 mmol, fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Synthesis, 1997 , 1189-1194 fra 3-amino-6-metylpyridin, 3B Medisinsk Systems, Inc.) anvendt for å tilveiebringe tittelforbindelsen (184 mg). MS (APCI 10V) AP+ 469.3, AP- 467.2, 448.2;<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.41 - 2.44 (m, 2 H) 2.46 (s, 3 H) 2.58 (td, J=5.80, 0.83 Hz, 2 H) 3.51 - 3.57 (m, 2 H) 3.60 - 3.67 (m, 2 H) 6.45 (s, 1 H) 6.97 - 7.05 (m, 2 H) 7.09 - 7.17 (m, 2 H) 7.20 (d, J=8.50 Hz, 1 H) 7.40 (td, J=7.70, 0.78 Hz, 1 H) 7.77 (dd, J=8.37, 2.52 Hz, 1 H) 8.08 (ddd, J=8.71, 2.56, 0.50 Hz, 1 H) 8.42 (d, J=0.54 Hz, 1 H) 8.43 (s, 1 H).

E ksempel4

Syntese av N-pyrazin-2-yl-4-(3-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}benzyliden)-piperidin-1-karboksamid

Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 1, trinn 6, ble 2-(3-piperidin-4-ylidenmetylfenoksy)-5-trifluormetyl-pyridinhydroklorid (150 mg, 0.40 mmol, fra eksempel 1, trinn 5) og fenylpyrazin-2-ylkarbamat (261 mg, 1.2 mmol, fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Synthesis, 1997 , 1189-1194 fra aminopyrazin) anvendt for å tilveiebringe tittelforbindelsen (24 mg). MS (APCI 10V) AP+ 456.2, 376.2, 335.2, AP- 454.2, 435.1;<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.43 - 2.50 (m, 2 H) 2.56 - 2.62 (m, 2 H) 3.54 - 3.61 (m, 2 H) 3.64 - 3.70 (m, 2 H) 6.46 (s, 1 H) 6.98 - 7.05 (m, 2 H) 7.10 - 7.17 (m, 2 H) 7.40 (td, J=7.72, 0.67 Hz, 1 H) 8.06 - 8.11 (m, 1 H) 8.16 (d, J=2.68 Hz, 1 H) 8.28 (dd, J=2.68, 1.54 Hz, 1 H) 8.43 (ddd, J=2.56, 1.71, 0.85 Hz, 1 H) 9.04 (d, J=1.56 Hz, 1 H).

E ksempel5a

Syntese av N-pyridazin-3-yl-4-(3-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}benzyliden)piperidin-1-karboksamid 2-(3-Piperidin-4-ylidenmetyl-fenoksy)-5-trifluormetyl-pyridinhydroklorid (500 mg, 1.35 mmol, fra eksempel 1, trinn 5, ble etylpyridazin-3-ylkarbamat (248 mg, 1.48 mmol, fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Synthesis, 1997 , 1189-1194 fra 3-aminopyridazin) og trietylamin (0.376 mL, 2.7 mmol) ble kombinert i acetonitril (4.5 mL) og varmet opp i en mikrobølgereaktor ved 180°C i 40 minutter.

Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert for å danne et residu. Residuet ble renset med silikagelkromatografi (50-100% EtOAc i CH2Cl2) som ga tittelforbindelsen (340 mg). MS (APCI 10V) AP+ 456.2, 376.2, 335.2;<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.54 (dt, J=50.71, 5.84 Hz, 4 H) 3.64 (dt, J=36.50, 5.84 Hz, 4 H) 6.47 (s, 1 H) 6.96 - 7.07 (m, 2 H) 7.08 - 7.20 (m, 2 H) 7.40 (td, J=7.72, 0.52 Hz, 1 H) 7.59 (dd, J=9.13, 4.62 Hz, 1 H) 8.08 (dd, J=8.67, 2.68 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=8.92 Hz, 1 H) 8.43 (dt, J=1.79, 0.81 Hz, 1 H) 8.79 (d, J=4.19 Hz, 1 H).

E ksempel5b

Storskalasyntese av N-pyridazin-3-yl-4-(3-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}benzyliden)piperidin-1-karboksamid

Til en blanding av 2-(3-piperidin-4-ylidenmetyl-fenoksy)-5-trifluormetyl-pyridin, hydroklorid (37.1 g, 0,10 mol, se eksempel 1b, trinn 5) og fenylpyridazin-3-ylkarbamat (21.5 g, 0,10 mol, se eksempel 39, trinn 1 og 2) i acetonitril (400 mL) ble det dråpevis tilsatt diisopropyletylamin (25.8 g, 0,20 mol). En løsning ble dannet etter 2 timer med røring. Den svakt turbide løsningen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 17 timer. Den ble helt over i 2.5 L rørt isvann. Den resulterende blandingen ble rørt i 1 time. Det faste stoffet ble filtrert fra, renset med 300 mL vann og presset tørt under sug. Denne ble løst i 400 mL diklormetan. Vann ble fjernet ved anvendelse av en skylletrakt og deretter ble løsningen tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum til ~50 mL. Den viskøse løsningen ble fortynnet med 65 mL etylacetat og deretter med 85 mL metyl tbutyleter. En løsning ble dannet og deretter begynte et faststoff å separere. Den krystalliserende blandingen ble holdt ved -10 ºC i 2 timer og filtrert. Det faste stoffet ble renset med EtOAc:MTBE (40 mL) og presset tørt under sug. Ytterligere tørking i vakuum ved 40 ºC i 7 timer tilveiebrakt 30.3 g (66%) av produkt. Morluten ble konsentrert i vakuum til 19 g av en viskøs olje. Denne ble løst i 15 mL etylacetat.

Løsningen ble fortynnet med 60 mL metyl t-butyleter, sådd og holdt ved 5 ºC i 18 timer. Det faste stoffet som krystalliserte ble filtrert fra, renset med 10 mL metyl tbutyleter, og presset tørt under sug.9.0 g (20%) av ytterligere produkt ble oppnådd. Totalutbytte = 39.3 g (86%).

E ksempel6

Syntese av N-2,1-benzisoksazol-3-yl-4-(3-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}benzyliden)piperidin-1-karboksamid

Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 1, trinn 6, ble 2-(3-piperidin-4-ylidenmetylfenoksy)-5-trifluormetyl-pyridinhydroklorid (150 mg, 0.40 mmol, fra eksempel 1, trinn 5) og fenyl benzo[c]isoksazol-3-ylkarbamat (113 mg, 0.40 mmol, fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Synthesis, 1997 , 1189-1194 fra 3-amino-2,1-benzisoksazol) kombinert som ga tittelforbindelsen (168 mg). MS (APCI 10V) AP+ 495.2, 376.2, 335.2;<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.56 (dt, J=50.88, 5.69 Hz, 4 H) 3.66 (dt, J=37.31, 5.71 Hz, 4 H) 6.48 (s, 1 H) 6.98 - 7.07 (m, 2 H) 7.13 (ddd, J=8.75, 0.68, 0.56 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=7.77 Hz, 1 H) 7.30 (ddd, J=8.05, 6.80, 1.16 Hz, 1 H) 7.41 (t, J=7.99 Hz, 1 H) 7.49 - 7.66 (m, 2 H) 7.85 (dt, J=8.13, 1.03 Hz, 1 H) 8.09 (ddd, J=8.72, 2.67, 0.38 Hz, 1 H) 8.43 (td, J=1.82, 0.93 Hz, 1 H).

E ksempel7

Syntese av N-(5-metylpyridin-3-yl)-4-(3-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}benzyliden)piperidin-1-karboksamid

En løsning av 2-(3-piperidin-4-ylidenmetyl-fenoksy)-5-trifluormetyl-pyridinhydroklorid (0.371 g, 1.00 mmol) (fra eksempel 1, trinn 5) og fenyl 5-metylpyridin-3-ylkarbamat (0,274 g, 1.2 mmol, fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Synthesis, 1997 , 1189-1194 fra 3-amino-5-metylpyridin) i DMSO (2.5 mL) ble behandlet med diisopropyletylamin (0,155 g, 1.2 mmol) og blandingen ble varmet opp til 60<o>C. Etter 4 timer ble reaksjonsblandingen fordelt mellom vann og etylacetat. Det organiske sjiktet ble separert og vannsjiktet ekstrahert igjen med etylacetat. De organiske sjiktene ble kombinert og vasket med saltvann og tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert for å danne et residu. Residuet ble renset med silikagelkromatografi (10% av 1N NH3i MeOH, i diklormetan) som ga tittelforbindelsen som et hvitt skum (300 mg, 64%). MS (APCI 10V) AP+ 458.16;<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 2.34 (t, J= 5.46 Hz, 2H) 2.46 (t, J= 5.46 Hz, 2H) 3.29(s, 3H) 3.46 (t, J= 5.46 Hz, 2H) 3.54 (t, J= 5.46 Hz, 2H) 6.38 (s, 1H) 7.03 (m, 2H) 7.13 (d, J=7.80 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=8.58 Hz, 1 H) 7.4 (dd, J=7.8 Hz, 2Hz, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 7.96 (d, J=2 Hz, 1 H) 8.20 (dd, J=8.8 Hz, 2.5Hz, 1 H) 8.41 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 8.64 (s, 1 H).

E ksempel8

Syntese av N-(6-metoksypyridin-3-yl)-4-(3-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}benzyliden)piperidin-1-karboksamid

Trinn 1

Fenyl 6-metoksypyridin-3-ylkarbamat

3-Amino-5-metoksy-pyridin (5.00 g, 40.3 mmol) ble løst i THF (80 mL), avkjølt til 0<o>C, behandlet med pyridin (4.07 mL, 50.4 mmol) fulgt av fenylklorformat (5.32 mL, 42.3 mmol). Reaksjonsblandingen ble sakte varmet opp til romtemperatur i løpet av flere timer og rørt i ytterligere 12 timer. Blandingen ble fordelt mellom vann og EtOAc. Det organiske sjiktet ble separert og vannsjiktet ble ekstrahert igjen. De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert for å gi produktet et rødaktig faststoff (9.45 g, 96%), som ble anvendt uten rensing.

Trinn 2

En løsning av 2-(3-piperidin-4-ylidenmetyl-fenoksy)-5-trifluormetyl-pyridinhydroklorid (0.371 g, 1.00 mmol) (fra eksempel 1, trinn 5) og fenyl 6-metoksypyridin-3-ylkarbamat (0,244 g, 1.00 mmol, fra trinn 1) i DMSO (2.5 mL) ble behandlet med diisopropyletylamin (0,155 g, 1.2 mmol) og varmet opp til 50<o>C. Etter 3 timer ble reaksjonsblandingen fordelt mellom vann og etylacetat. Det organiske sjiktet ble separert og vannsjiktet ekstrahert igjen med etylacetat. De kombinerte organiske sjiktene ble vasket med saltvann og tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset med silikagelkromatografi (10% av 1N NH3i MeOH, i diklormetan) som ga tittelforbindelsen (280 mg, 58%) som hvite krystaller etter triturering i dietyleter. MS (APCI 10V) AP+ 485.30;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.34 (t, J= 5.46 Hz, 2H) 2.46 (t, J= 5.46 Hz, 2H) 3.46 (t, J= 5.46 Hz, 2H) 3.54 (t, J= 5.46 Hz, 2H) 3.76(s, 3H) 6.38 (s, 1H) 6.69 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 7.03 (m, 2H) 7.12 (d, J=7.80 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=8.60 Hz, 1 H) 7.4(dd, J=8.5 Hz, 1 Hz, 1 H) 7.73 (dd, J=8.9 Hz, 2.7Hz, 1 H) 8.14 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 8.20 (dd, J=8.77 Hz, 2.5Hz, 1 H) 8.49 (s, 1 H) 8.55 (d, J=2.5 Hz, 1 H).

E ksempel9

Syntese av N-(pyridin-2-yl)-4-(3-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}benzyliden)piperidin-1-karboksamid

En løsning av 2-(3-piperidin-4-ylidenmetyl-fenoksy)-5-trifluormetyl-pyridinhydroklorid (0.371 g, 1.00 mmol, fra eksempel 1, trinn 5) og fenylpyridin-2-ylkarbamat (0,254 g, 1.2 mmol, fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Synthesis, 1997 , 1189-1194 fra 2-aminopyridin) i DMSO (2.5 mL) ble behandlet med diisopropyletylamin (0,155 g, 1.2 mmol) og varmet opp til 60<o>C. Etter 4 timer ble reaksjonsblandingen fordelt mellom vann og etylacetat. Det organiske sjiktet ble separert og vannsjiktet ekstrahert igjen med etylacetat. Det kombinerte organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert til et hvitt faststoff.

Triturering med dietyleter ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (280 mg, 58%). MS (APCI 10V) AP+ 455.21;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.34 (t, J= 5.46 Hz, 2H) 2.45 (t, J= 5.46 Hz, 2H) 3.46 (t, J= 5.46 Hz, 2H) 3.54 (t, J= 5.46 Hz, 2H) 6.37 (s, 1H) 6.92 (dq, J= 5.07 Hz, 1.1 Hz, 1H) 7.03 (m, 2H) 7.11 (d, J=7.60 Hz, 1 H) 7.2 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 7.39 (dt, J=7.6 Hz, 2 Hz, 1 H) 7.64 (dt, J=7.22 Hz, 1.7 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 8.20 (m, 2 H) 8.55 (s, 1 H) 9.14 (s, 1 H).

E ksempel10

Syntese av N-fenyl-4-(3-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}benzyliden)piperidin-1-karboksamid

En løsning av 2-(3-piperidin-4-ylidenmetyl-fenoksy)-5-trifluormetyl-pyridinhydroklorid (0.371 g, 1.00 mmol) (fra eksempel 1, trinn 5) og fenylisocyanat (0,143 g, 1.2 mmol) i diklormetan (20 mL) ble behandlet med diisopropyletylamin (0,155 g, 1.2 mmol) og blandingen rørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble rørt med 10% K2CO3i 1 time og deretter fordelt etter fortynning med ytterligere diklormetan (200 mL). Det kombinerte organiske sjiktet ble vasket med saltvann og tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset med silikagelkromatografi (1% av 1N NH3i MeOH, i diklormetan) som ga tittelforbindelsen (100 mg, 22%) som et hvitt faststoff etter triturering med dietyleter. MS (APCI 10V) AP+ 454.28;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.34 (t, J= 5.46 Hz, 2H) 2.46 (t, J= 5.46 Hz, 2H) 3.29(s, 3H) 3.46 (t, J= 5.46 Hz, 2H) 3.54 (t, J= 5.46 Hz, 2H) 6.37 (s, 1H) 6.89 (t, J=8.60 Hz, 1 H) 7.03 (m, 2H) 7.12 (d, J=7.60 Hz, 1 H) 7.19-7.22 (m, 3 H) 7.38 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=8.77 Hz, 2 H) 8.20 (dd, J=8.8 Hz, 2.8 Hz, 1 H) 8.50 (s, 1 H) 8.55 (s, 1 H).

E ksempel11

Syntese av N-(6-cyanopyridin-3-yl)-4-(3-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}benzyliden)piperidin-1-karboksamidhydroklorid

En løsning av 2-(3-piperidin-4-ylidenmetyl-fenoksy)-5-trifluormetyl-pyridinhydroklorid (0.371 g, 1.00 mmol) (fra eksempel 1, trinn 5) og fenyl 6-cyanopyridin-3-ylkarbamat (0,286 g, 1.00 mmol, fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Synthesis, 1997 , 1189-1194 fra 3-amino-6-cyanopyridin) i DMSO (2.5 mL) ble behandlet med diisopropyletylamin (0,155 g, 1.2 mmol) og ble varmet opp til 50<o>C. Etter 3 timer ble reaksjonsblandingen fordelt mellom vann og etylacetat. Det organiske sjiktet ble separert og vannsjiktet ekstrahert igjen med etylacetat. Det kombinerte organiske sjiktet ble vasket med saltvann og tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert for å danne et residu. Residuet ble renset med silikagelkromatografi (10% av 1N NH3i MeOH, i diklormetan) som ga en olje etter konsentrering av de rene fraksjonene. Oljen ble løst i 20 mL dietyleter og behandlet med 1 mL 1N HCl i dietyleter. Det resulterende faste stoffet ble samlet opp ved filtrering som ga tittelforbindelsen (270 mg, 56%). MS (APCI 10V) AP+ 480,20;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.36 (t, J= 5.46 Hz, 2H) 2.46 (t, J= 5.46 Hz, 2H+DMSO) 3.49 (t, J= 5.46 Hz, 2H) 3.56 (t, J= 5.46 Hz, 2H) 6.39 (s, 1H) 7.03 (m, 2H) 7.12 (d, J=7.80 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.4 (dd, J=8.5 Hz, 1 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=8.75 Hz, 1 H) 8.10 (dd, J=8.57 Hz, 2.2 Hz, 1 H) 8.20 (dd, J=9.24 Hz, 3 Hz, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 8.8 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 9.29 (s, 1 H).

E ksempel12

Syntese av N-(5-metoksypyrazin-2-yl)-4-(3-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}benzyliden)piperidin-1-karboksamid

En løsning av 2-(3-piperidin-4-ylidenmetyl-fenoksy)-5-trifluormetyl-pyridinhydroklorid (0.371 g, 1.00 mmol) (fra eksempel 1, trinn 5) og fenyl 5-metoksypyrazin-2-ylkarbamat (0,254 g, 1.2 mmol, fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Synthesis, 1997 , 1189-1194 fra 2-amino-5-metoksypyrazin) i DMSO (2.5 mL) ble behandlet med diisopropyletylamin (0,155 g, 1.2 mmol) og blandingen ble varmet opp til 60<o>C. Etter 4 timer ble reaksjonsblandingen fordelt mellom vann og etylacetat. Det organiske sjiktet ble separert og vannsjiktet ekstrahert igjen med etylacetat. Det kombinerte organiske sjiktet ble vasket med saltvann og tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert til et hvitt faststoff. Triturering med dietyleter ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (365 mg, 75%). MS (APCI 10V) AP+ 486.25;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.32 (t, J= 5.46 Hz, 2H) 2.44 (t, J= 5.46 Hz, 2H) 3.47 (t, J= 5.46 Hz, 2H) 3.54 (t, J= 5.46 Hz, 2H) 3.83 (s, 3H) 6.37 (s, 1H) 7.02-7.05 (m, 2H) 7.11 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=8.57 Hz, 1 H) 7.39 (dt, J=7.6 Hz, 2 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 8.21 (dd, J=9.2 Hz, 2.7 Hz, 1 H) 8.53 (m, 2 H) 9.18 (s, 1 H).

E ksempel13

Syntese av N-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl-4-(3-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}benzyliden) piperidin-1-karboksamid

Trinn 1

Fenyl 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-ylkarbamat

Til en løsning av 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-ylamin (0.50 g, 3.7 mmol, se Synthesis, 2005, nr.15, 2503-2506) i THF (4 mL) og CH3CN (6 mL) ble tilsatt pyridin (0.36 mL, 4.4 mmol) fulgt av fenylklorformat (0.49 mL, 3.8 mmol) sakte. Reaksjonsblandingen ble rørt over natten. Blandingen ble fordelt mellom vann og EtOAc. Vannsjiktet ble ekstrahert igjen med EtOAc. Det kombinerte organiske sjiktet ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Rensing med kromatografi (0-100% EtOAc/heksan) tilveiebrakt det ønskede produktet som et hvitt faststoff (0,213 g, 23%). MS M+1: 254.15.

Trinn 2

Til en løsning av fenyl 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-ylkarbamat (0,150 g, 0.60 mmol, fra trinn 1) i DMSO (5 mL) ble det tilsatt 2-(3-piperidin-4-ylidenmetyl-fenoksy)-5-trifluormetyl-pyridinhydroklorid (0,22 g, 0.60 mmol) (fra eksempel 1, trinn 5), fulgt av tilsetning av trietylamin (0,17 mL, 1.2 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 60<o>C over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og EtOAc (30 mL) ble tilsatt. Det organiske sjiktet ble vasket med vann, mettet NH4Cl og saltvann, tørket over Na2SO4,filtrert og konsentrert. Rensing med kolonnekromatografi (0-5% MeOH/CH2Cl2) ga et skum. Dietyleter ble tilsatt og et presipitat ble dannet som ble samlet opp ved filtrering som ga tittelforbindelsen (208 mg). MS (M+1): 494.19;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.38 - 11.40 (m, 1 H) 8.54 - 8.56 (m, 1 H) 8.46 - 8.49 (m, 1 H) 8.20 (dd, 1 H) 8.15 (d, 1 H) 7.92 - 7.94 (m, 1 H) 7.34 - 7.42 (m, 2 H) 7.21 (d, 1 H) 7.11 - 7.15 (m, 1 H) 7.02 - 7.06 (m, 2 H) 6.37 - 6.40 (m, 1 H) 6.31 - 6.34 (m, 1 H) 3.55 (t, 2 H) 3.47 (t, 2 H) 3.28 - 3.30 (m, 1 H) 2.50 - 2.51 (m, 1 H) 2.34 (t, 2 H).

E ksempel14

Syntese av N-1H-1,2,3-benzotriazol-6-yl-4-(3-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}benzyliden)piperidin-1-karboksamid

Trinn 1

Fenyl 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-ylkarbamat

Til en løsning av 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-amin (1.85 g, 13.8 mmol, Alfa Aesar) i THF (10 mL) og CH3CN (8 mL) ble det tilsatt pyridin (1.34 mL, 16.6 mmol) fulgt av fenylklorformat (2.27 mL, 14.5 mmol) sakte. Reaksjonsblandingen ble rørt over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert som ga en olje, som ble fordelt mellom CH2Cl2og vann. Det organiske sjiktet ble tørket ved anvendelse av en SPE faseseparator og konsentrert som ga et faststoff. Dette ble tatt opp i CH2Cl2og presipitatet ble filtrert som ga det ønskede produktet (2.0 g, 57%) som ble anvendt uten rensing. MS M+1: 256.06.

Trinn 2

Til en løsning av fenyl 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-ylkarbamat (0,15 g, 0.62 mmol, fra trinn 1) i DMSO (5 mL) ble det tilsatt 2-(3-piperidin-4-ylidenmetyl-fenoksy)-5-trifluormetyl-pyridinhydroklorid (0,23 g, 0.62 mmol) (fra eksempel 1, trinn 5), fulgt av trietylamin (0,16 mL, 1.2 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 60<o>C over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og EtOAc (30 mL) ble tilsatt. Det organiske sjiktet ble vasket med vann, mettet NH4Cl, og saltvann, tørket over vannfri Na2SO4, filtrert og konsentrert. Rensing med kolonnekromatografi (0-5% MeOH/CH2Cl2) ga den ønskede forbindelsen som et skum (144 mg). MS (M+1): 495.1;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.76 - 8.80 (m, 1 H) 8.54 - 8.56 (m, 1 H) 8.20 (dd, 1 H) 8.01 - 8.04 (m, 1 H) 7.76 - 7.82 (m, 1 H) 7.37 - 7.42 (m, 2 H) 7.21 (d, 1 H) 7.13 (d, 1 H) 7.02 - 7.05 (m, 2 H) 6.37 - 6.40 (m, 1 H) 3.56 (t, 2 H) 3.48 (t, 2 H) 3.28 - 3.30 (m, 1 H) 2.50 - 2.51 (m, 1 H) 2.33 - 2.38 (m, 2 H).

E ksempel15

Syntese av N-{[4-(3-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}benzyliden)piperidin-1-yl]karbonyl}pyridin-2-karboksamid

Trinn 1

Fenylpikolinoylkarbamat

Pikolinamid (0.500 g, 16 mmol) ble løst i THF (25 mL) og avkjølt til -10 °C. Til løsningen ble litiumdiisopropylamid (5.1 mL, 2.0 M i heptan/THF/etylbenzen, 10 mmol) tilsatt dråpevis. Den resulterende blandingen ble rørt ved -10°C i 15 minutter og deretter behandlet med fenylklorformat (1.69 mL, 12.3 mmol) i THF (5 mL). Etter 20 minutter ble reaksjonsblandingen varmet opp til romtemperatur og rørt i 3 timer hvorved reaksjonen ble stoppet med mettet vandig ammoniumklorid. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc og det kombinerte organiske sjiktet ble tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset med silikagelkromatografi (20-50% EtOAc i heptan) som ga det ønskede produktet (0.504 g).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.18 - 7.26 (m, 3 H) 7.34 - 7.41 (m, 2 H) 7.54 (ddd, J=7.63, 4.78, 1.23 Hz, 1 H) 7.92 (td, J=7.74, 1.70 Hz, 1 H) 8.28 (dt, J=7.82, 1.09 Hz, 1 H) 8.62 (ddd, J=4.77, 1.67, 0.93 Hz, 1 H) 10.47 (s, 1 H).

Trinn 2

Fenylpikolinoylkarbamat (145 mg, 0.599 mmol, fra trinn 1), 2-(3-piperidin-4-ylidenmetyl-fenoksy)-5-trifluormetyl-pyridinhydroklorid (175 mg, 0.472 mmol) (fra eksempel 1, trinn 5), og diisopropyletylamin (0,16 mL, 0.92 mmol) ble kombinert i acetonitril (5 mL) og varmet opp til 50 °C. Etter 3 timer ble blandingen avkjølt til romtemperatur og konsentrert for å danne et residu. Residuet ble renset med silikagelkromatografi (20-75% EtOAc i CH2Cl2) som ga tittelforbindelsen (0,152 g).

MS APCI M+ 483.1, 376.1, 335.1; M- 481.1;<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.45 - 2.72 (m, 4 H) 3.64 (m, 4 H) 6.47 (s, 1 H) 6.96 - 7.06 (m, 2 H) 7.08 - 7.20 (m, 2 H) 7.40 (td, J=7.65, 0.91 Hz, 1 H) 7.63 (ddd, J=7.63, 4.76, 1.23 Hz, 1 H) 8.02 (td, J=7.75, 1.69 Hz, 1 H) 8.08 (ddd, J=8.71, 2.55, 0.61 Hz, 1 H) 8.18 (dt, J=7.86, 1.08 Hz, 1 H) 8.42 (td, J=1.72, 0.80 Hz, 1 H) 8.67 (ddd, J=4.76, 1.69, 0.95 Hz, 1 H).

E ksempel16

Syntese av 6-metyl-N-{[4-(3-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}benzyliden)piperidin-1-yl]karbonyl}pyridin-2-karboksamid

Fenyl 2-metylpikolinoylkarbamat (150 mg, 0.585 mmol, fremstilt i henhold til fremgangsmåten i eksempel 15, trinn 1 fra 6-metyl-pyridin-2-karboksamid), 2-(3-piperidin-4-ylidenmetyl-fenoksy)-5-trifluormetyl-pyridinhydroklorid (175 mg, 0.472 mmol) (fra eksempel 1, trinn 5) og diisopropyletylamin (0,16 mL, 0.92 mmol) ble kombinert i acetonitril (5 mL) og blandingen varmet opp til 50 °C. Etter 3 timer ble blandingen avkjølt til romtemperatur og konsentrert. Residuet ble renset med silikagelkromatografi (10-75% EtOAc i CH2Cl2) som ga tittelforbindelsen (0,197 g). MS APCI M+ 497.2, 376.12, 335.12;<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.61 (s, 3 H) 2.46 - 2.70 (m, 4 H) 3.64 (m, 4 H) 6.47 (s, 1 H) 6.96 - 7.06 (m, 2 H) 7.08 - 7.19 (m, 2 H) 7.40 (td, J=7.69, 0.73 Hz, 1 H) 7.50 (dd, J=7.80, 0.46 Hz, 1 H) 7.88 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 7.98 (ddd, J=7.74, 0.99, 0.50 Hz, 1 H) 8.08 (ddd, J=8.73, 2.48, 0.66 Hz, 1 H) 8.42 (td, J=1.75, 0.87 Hz, 1 H).

E ksempel17

Syntese av 4-[3-(benzyloksy)benzyliden]-N-pyridin-3-ylpiperidin-1-karboksamid

Trinn 1

(3-Benzyloksy-benzyl)-fosfonsyredietylester

1-Benzyloksy-3-bromometyl-benzen (4.95 g, 17.9 mmol) ble behandlet med trietylfosfitt (3.2 mL, 18.7 mmol) og varmet opp til 150 °C. Etter 3 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og konsentrert som ga tittelforbindelsen som ble anvendt uten ytterligere rensing (5.9 g).

Trinn 2

4-(3-Benzyloksy-benzyliden)-piperidin-1-karboksylsyre tert-butylester

Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 1, trinn 4, ble (3-benzyloksy-benzyl)-fosfonsyredietylester (1.0 g, 3.0 mmol, fra trinn 1) og 4-okso-piperidin-1-karboksylsyre tert-butylester (500 mg, 2.5 mmol) anvendt for å tilveiebringe tittelforbindelsen (534 mg).

Trinn 3

4-(3-Benzyloksy-benzyliden)-piperidintrifluoracetat

4-(3-Benzyloksy-benzyliden)-piperidin-1-karboksylsyre tert-butylester (534 mg, 1.4 mmol) fra trinn 2 ble løst i CH2Cl2(5 mL) og behandlet med trifluoreddiksyre (1.05 mL, 14.1 mmol). Etter 2 timer ble løsningen konsentrert som ga tittelforbindelsen som ble anvendt uten ytterligere rensing (550 mg).

Trinn 4

Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 1, trinn 6, ble 4-(3-benzyloksy-benzyliden)-piperidintrifluoracetat (550 mg, 1.4 mmol, fra trinn 3) og fenylpyridin-3-ylkarbamat (331 mg, 1.55 mmol) anvendt for å tilveiebringe tittelforbindelsen (530 mg). MS (APCI 10V) AP+ 400,2;<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.40 - 2.46 (m, 2 H) 2.46 - 2.52 (m, 2 H) 3.48 - 3.54 (m, 2 H) 3.60 - 3.66 (m, 2 H) 5.08 (s, 2 H) 6.40 (s, 1 H) 6.76 - 6.89 (m, 3 H) 7.22 (t, J=8.09 Hz, 1 H) 7.26 - 7.46 (m, 5 H) 7.86 - 7.95 (m, J=8.36, 2.48, 1.45, 0.89 Hz, 1 H) 8.16 (dd, J=4.81, 1.40 Hz, 1 H) 8.58 (d, J=2.53 Hz, 1 H).

E ksempel18

Syntese av N-2,1-benzisoksazol-3-yl-4-[3-(4-fluorfenoksy)benzyliden]piperidin-1-karboksamid

Trinn 1

[3-(4-Fluor-fenoksy)-benzyl]-fosfonsyredietylester

Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 17, trinn 1, med utgangspunkt i 3-(4-fluorfenoksy)-benzylbromid (1.0 g, 3.6 mmol) ble det oppnådd tittelforbindelsen (1.2 g).

Trinn 2

4-[3-(4-Fluor-fenoksy)-benzyliden]-piperidin-1-karboksylsyre tert-butylester

Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 1, trinn 4, ved anvendelse av [3-(4-fluorfenoksy)-benzyl]-fosfonsyredietylester (1.2 g, 3.5 mmol) (trinn 1) og 4-okso-piperidin-1-karboksylsyre tert-butylester (707 mg, 3.55 mmol) ga dette tittelforbindelsen (1.05 g).

Trinn 3

4-[3-(4-Fluor-fenoksy)-benzyliden]-piperidinhydroklorid

4-[3-(4-Fluor-fenoksy)-benzyliden]-piperidin-1-karboksylsyre tert-butylester (1.05 g, 2.74 mmol) (trinn 2) ble løst i CH2Cl2(20 mL) og behandlet med HCl i dietyleter (8.2 mL, 16.4 mmol). Etter 16 timer ble løsningen konsentrert og residuet suspendert i dietyleter. Det resulterende faste stoffet ble filtrert som ga tittelforbindelsen som hydrokloridsaltet (774 mg).

Trinn 4

Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 1, trinn 6, ble 4-[3-(4-fluor-fenoksy)-benzyliden]-piperidinhydroklorid (200 mg, 0.625 mmol) (trinn 3) og fenylbenzo[c]isoksazol-3-ylkarbamat (175 mg, 0.688 mmol) anvendt for å tilveiebringe tittelforbindelsen (275 mg). MS (APCI 10V) AP+ 444.2, 284.2, AP- 442.2;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.46 - 2.52 (m, 2 H) 2.57 - 2.63 (m, 2 H) 3.56 - 3.62 (m, 2 H) 3.66 - 3.72 (m, 2 H) 6.39 (s, 1 H) 6.78 - 6.87 (m, 2 H) 6.91 - 6.96 (m, J=7.93, 1.25, 0.68, 0.57 Hz, 1 H) 6.97 - 7.07 (m, 4 H) 7.25 - 7.31 (m, 2 H) 7.47 (dt, J=8.41, 0.77 Hz, 1 H) 7.50 - 7.55 (m, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 8.09 (d, J=7.90 Hz, 1 H).

E ksempel19

Syntese av N-(3,4-dimetylisoksazol-5-yl)-4-[3-(4-fluorfenoksy)benzyliden]piperidin-1-karboksamid

Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 1, trinn 6, ble 4-[3-(4-fluor-fenoksy)-benzyliden]-piperidinhydroklorid (200 mg, 0.625 mmol, fra eksempel 18, trinn 3) og fenyl 3,4-dimetylisoksazol-5-ylkarbamat (160 mg, 0.40 mmol) anvendt for å tilveiebringe tittelforbindelsen (196 mg). MS (APCI 10V) AP+ 422.2, 284.2, AP-420,2;<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.83 (s, 3 H) 2.18 (s, 3 H) 2.42 (td, J=5.76, 1.10 Hz, 2 H) 2.51 (td, J=5.88, 1.13 Hz, 2 H) 3.47 - 3.52 (m, 2 H) 3.57 - 3.63 (m, 2 H) 6.40 (s, 1 H) 6.77 - 6.84 (m, 2 H) 6.94 - 6.98 (m, J=7.78, 1.45, 0.77, 0.77 Hz, 1 H) 6.98 - 7.03 (m, 2 H) 7.05 - 7.13 (m, 2 H) 7.29 (t, J=7.85 Hz, 1 H).

E ksempel20

Syntese av 4-[3-(4-fluorfenoksy)benzyliden]-N-pyridin-3-ylpiperidin-1-karboksamid

Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 1, trinn 6, ble 4-[3-(4-fluor-fenoksy)-benzyliden]-piperidinhydroklorid (200 mg, 0.625 mmol, fra eksempel 18, trinn 3) og fenylpyridin-3-ylkarbamat (147 mg, 0.688 mmol) anvendt for å tilveiebringe tittelforbindelsen (238 mg). MS (APCI 10V) AP+ 404.3, AP- 402.1;<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.43 (td, J=5.79, 1.10 Hz, 2 H) 2.52 (td, J=5.89, 1.01 Hz, 2 H) 3.51 - 3.55 (m, 2 H) 3.60 - 3.66 (m, 2 H) 6.40 (s, 1 H) 6.78 - 6.84 (m, 2 H) 6.95 - 6.98 (m, J=7.67, 1.53, 0.75, 0.75 Hz, 1 H) 6.98 - 7.04 (m, 2 H) 7.05 - 7.15 (m, 2 H) 7.30 (t, J=7.77 Hz, 1 H) 7.34 (ddd, J=8.41, 4.84, 0.76 Hz, 1 H) 7.91 (ddd, J=8.38, 2.60, 1.45 Hz, 1 H) 8.16 (dd, J=4.85, 1.46 Hz, 1 H) 8.58 (dd, J=2.62, 0.67 Hz, 1 H).

E ksempel21

Syntese av N-(5-fenyl-pyrazin-2-yl)-4-(3-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}benzyliden)piperidin-1-karboksamid

En løsning av 2-(3-piperidin-4-ylidenmetyl-fenoksy)-5-trifluormetyl-pyridinhydroklorid (0.371 g, 1.00 mmol) (fra eksempel 1, trinn 5) og fenyl 5-fenylpyrazin-2-ylkarbamat (0,291g, 1.00 mmol) i DMSO (2.5 mL) ble behandlet med diisopropyletylamin (0,155 g, 1.2 mmol) og varmet opp til 60<o>C. Etter 3 timer ble reaksjonsblandingen fordelt mellom vann og etylacetat. Det organiske sjiktet ble separert og vannsjiktet ekstrahert igjen med etylacetat. De kombinerte organiske sjiktene ble vasket med saltvann og tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset med silikagelkromatografi (10% av 1N NH3i MeOH, i diklormetan) som ga tittelforbindelsen (200 mg, 37%) som hvite krystaller etter triturering i dietyleter. MS (APCI 10V) AP+ 532.25;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.34 (t, J= 5.46 Hz, 2H) 2.46 (t, J= 5.46 Hz, 2H) 3.46 (t, J= 5.46 Hz, 2H) 3.50 (t, J= 5.46 Hz, 2H) 6.37 (s, 1H) 6.69 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 7.01-7.03 (m, 2H) 7.10 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=8.59, Hz, 1 H) 7.35-7.39 (m, 2 H) 7.43-7.47 (m, 2 H) 8.02 (dd, J=7.03 Hz, 1.95 Hz, 2H) 8.17 (dd, J=8.78 Hz, 2.15 Hz, 1 H) 8.53 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 8.85 (s, 1H) 9.04 (s, 1H) 9.63 (s, 1H).

E ksempel22

Syntese av N-(5-metyl-pyrazin-2-yl l)-4-(3-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}benzyliden)piperidin-1-karboksamid

Trinn 1

Fenyl 5-metylpyrazin-2-ylkarbamat

2-Amino-5-metyl-pyrazin (2.00 g, 21.25 mmol) ble løst i THF (80 mL), avkjølt til 0<o>C, og behandlet med pyridin (1.77 g, 22.3 mmol) fulgt av dråpevis tilsetning av fenylklorformat (3.49 g, 22.3 mmol) i THF (30 mL). Etter røring i 3 timer ble 100 mL MeCN tilsatt og reaksjonsblandingen ble redusert til et volum på 100 mL i vakuum. Tittelforbindelsen som hvite krystaller ble samlet opp ved filtrering (2.5 g, 55%) og ble anvendt uten ytterligere rensing.

Trinn 2

En løsning av 2-(3-piperidin-4-ylidenmetyl-fenoksy)-5-trifluormetyl-pyridinhydroklorid (0.371 g, 1.00 mmol) (fra eksempel 1, trinn 5) og fenyl 5-metylpyrazin-2-ylkarbamat (0,214 g, 1.00 mmol, fra trinn 1) i DMSO (2.5 mL) ble behandlet med diisopropyletylamin (0,155 g, 1.2 mmol) og varmet opp til 60<o>C. Etter 3 timer ble reaksjonsblandingen fordelt mellom vann og etylacetat. Det organiske sjiktet ble separert og vannsjiktet ekstrahert igjen med etylacetat. De kombinerte organiske sjiktene ble vasket med saltvann og tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset med silikagelkromatografi (5% av 1N NH3i MeOH, i diklormetan) som ga tittelforbindelsen (200 mg, 37%) som hvite krystaller etter triturering i dietyleter. MS (APCI 10V) AP+ 470,22;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.33 (t, J= 5.46 Hz, 2H) 2.37 (s, 3H) 2.44 (t, J= 5.46 Hz, 2H) 3.48 (t, J= 5.46 Hz, 2H) 3.55 (t, J= 5.46 Hz, 2H) 6.37 (s, 1H) 7.02-7.04 (m, 2H) 7.11 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=8.57, Hz, 1 H) 7.39 (t, J= 8.77 Hz, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 8.19 (dd, J=8.58 Hz, 2.14 Hz, 1H) 8.54 (s, 1 H) 8.89 (s, 1H) 9.04 (s, 1H) 9.36 (s, 1H).

E ksempel23

Syntese av N-(6-metoksypyrazin-2-yl)-4-(3-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}benzyliden)piperidin-1-karboksamid

Trinn 1

Fenyl 6-metoksypyrazin-2-ylkarbamat

2-Amino-6-metoksy-pyrazin (1.00 g, 8 mmol) ble løst i en blanding av 1:2 THF:MeCN (30 mL), avkjølt til 0<o>C og behandlet med pyridin (0.664 g, 8.3 mmol) fulgt av dråpevis tilsetning av fenylklorformat (1.3 g, 8.3 mmol) i THF (10 mL). Etter røring i 18 timer ble det resulterende faste stoffet samlet opp ved filtrering (1.3 g, 68%) og ble anvendt uten ytterligere rensing.

Trinn 2

En løsning av 2-(3-piperidin-4-yliden-metyl-fenoksy)-5-trifluormetyl-pyridinhydroklorid (0.371 g, 1.00 mmol) (fra eksempel 1, trinn 5) og fenyl 6-metoksypyrazin-2-ylkarbamat (0,245 g, 1.00 mmol, fra trinn 1) i DMSO (2.5 mL) ble behandlet med diisopropyletylamin (0,155 g, 1.2 mmol) og varmet opp til 60<o>C. Etter 3 timer ble reaksjonsblandingen fordelt mellom vann og etylacetat. Det organiske sjiktet ble separert og vannsjiktet ekstrahert igjen med etylacetat. De kombinerte organiske sjiktene ble vasket med saltvann og tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble krystallisert i en 1:1 blanding av heksan og etyleter som ga tittelforbindelsen (310 mg, 69%) som hvite krystaller. MS (APCI 10V) AP+ 486.20;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.33 (t, J= 5.46 Hz, 2H) 2.44 (t, J= 5.46 Hz, 2H) 3.46 (t, J= 5.46 Hz, 2H) 3.55 (t, J= 5.46 Hz, 2H) 3.86 (s, 3H) 6.37 (s, 1H) 7.02-7.04 (m, 2H) 7.10 (d, J=7.62 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=8.60, Hz, 1 H) 7.38 (t, J= 8.77 Hz, 1 H) 7.81 (s, 1 H) 8.20 (dd, J=8.59 Hz, 2.14 Hz, 1H) 8.55 (s, 1 H) 8.58 (s, 1H) 9.25 (s, 1H).

E ksempel24

Syntese av N-(3-metylpyrazin-2-yl)-4-(3-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}benzyliden)piperidin-1-karboksamid

Trinn 1

Fenyl 3-metylpyrazin-2-ylkarbamat

En løsning av 2-amino-3-metyl-pyrazin (1.50 g, 1.37 mmol) i en blanding av 1:2 THF:MeCN (30 mL) og pyridin (0.664 g, 1.44 mmol) ble dråpevis behandlet med fenylklorformat (1.3 g, 1.44 mmol) i THF (10 mL). Etter røring i 18 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum til et fast stoff og blandet uten ytterligere rensing.

Trinn 2

En løsning av 2-(3-piperidin-4-yliden-metyl-fenoksy)-5-trifluormetylpyridinhydroklorid (0.510 g, 1.37mmol) (fra eksempel 1, trinn 5) og fenyl 3-metylpyrazin-2-ylkarbamat (0.315 g, 1.37 mmol, fra trinn 1) i DMSO (2.5 mL) ble behandlet med diisopropyletylamin (0,170 g, 1.6mmol) og varmet opp til 60<o>C. Etter 3 timer ble reaksjonsblandingen fordelt mellom vann og etylacetat. Det organiske sjiktet ble separert og vannsjiktet ekstrahert igjen med etylacetat. De kombinerte organiske sjiktene ble vasket med saltvann og tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset med silikagelkromatografi (10% 1N NH3i MeOH, i diklormetan) som ga tittelforbindelsen (100 mg, 15%) som hvite krystaller etter triturering i dietyleter. MS (APCI 10V) AP+ 470,22;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.32 (s, 3H) 2.34 (t, J= 5.46 Hz, 2H) 2.45 (t, J= 5.46 Hz, 2H) 3.46 (t, J= 5.46 Hz, 2H) 3.54 (t, J= 5.46 Hz, 2H) 6.39 (s, 1H) 7.02-7.04 (m, 2H) 7.12 (d, J= 7.60 Hz, 1 H) 7.21 (d, J= 8.20, Hz, 1 H) 7.39 (t, J= 8.01 Hz, 1 H) 8.20 (dd, J= 5.28 Hz, 2.74 Hz, 2H) 8.22 (d, J= 2.54, Hz, 1 H) 8.54 (s, 1 H) 9.12 (s, 1H).

E ksempel25

Syntese av N-(pyridazin-4-yl)-4-(3-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}benzyliden)piperidin-1-karboksamid

Trinn 1

Fenylpyridazin-4-ylkarbamat

En løsning av 4-aminopyridazin (2.5 g, 26.3 mmol) i en blanding av 1:1 THF:MeCN (20 mL) og pyridin (2.18, 27.6 mmol) ble behandlet dråpevis med fenylklorformat (1.3 g, 27.6 mmol) i THF (10 mL). Etter røring i 18 timer ble det resulterende faste stoffet samlet opp og tørket som ga tittelforbindelsen (2 g, 37%).

Trinn 2

En løsning av 2-(3-piperidin-4-yliden-metyl-fenoksy)-5-trifluormetyl-pyridinhydroklorid (0.371 g, 1.00 mmol) (fra eksempel 1, trinn 5) og fenylpyridazin-4-ylkarbamat (0,215g, 1.00 mmol, fra trinn 1) i DMSO (2.5 mL) ble behandlet med diisopropyletylamin (0,155 g, 1.2 mmol) og varmet opp til 60<o>C. Etter 3 timer ble reaksjonsblandingen fordelt mellom vann og etylacetat. Det organiske sjiktet ble separert og vannsjiktet ekstrahert igjen med etylacetat. De kombinerte organiske sjiktene ble vasket med saltvann og tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble krystallisert i en 1:1 blanding av heksan og etyleter som ga tittelforbindelsen (335 mg, 73%) som hvite krystaller. MS (APCI 10V) AP+ 456.16;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.36 (t, J= 5.46 Hz, 2H) 2.44 (t, J= 5.46 Hz, 2H+DMSO) 3.49 (t, J= 5.46 Hz, 2H) 3.56 (t, J= 5.46 Hz, 2H) 6.39 (s, 1H) 7.03-7.04 (m, 2H) 7.12 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 7.21(d, J= 8.79 Hz, 1 H) 7.39 (t, J= 8.77 Hz, 1 H) 7.74 (dd, J= 5.86 Hz, 2.73 Hz, 1H) 8.20 (dd, J= 8.60 Hz, 2.15 Hz, 1H) 8.54 (s, 1 H) 8.58 (s, 1H) 8.85 (d, J= 5.86 Hz, 1H) 9.20 (s, 1H) 9.25(d, J= 2.93 Hz, 1H).

E ksempel26

Syntese av N-(6-metoksypyridazin-3-yl)-4-(3-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}benzyliden)piperidin-1-karboksamid

Trinn 1

Fenyl 6-metoksypyridazin-3-ylkarbamat

En løsning av 3-amino-6-metoksypyridazin (1.25 g, 10.0 mmol) i en blanding av 1:1 THF:MeCN (20 mL) og pyridin (0.83 g, 1.5 mmol) ble behandlet dråpevis med fenylklorformat (1.65 g, 10.5 mmol) i THF (10 mL). Etter røring i 3 timer ble det resulterende faste stoffet samlet opp og tørket som ga tittelforbindelsen (2 g, 81%).

Trinn 2

En løsning av 2-(3-piperidin-4-yliden-metyl-fenoksy)-5-trifluormetylpyridinhydroklorid (0.371 g, 1.00 mmol) (fra eksempel 1, trinn 5) og fenyl 6-metoksypyridazin-3-ylkarbamat (0,215 g, 1.00 mmol, fra trinn 1) i DMSO (2.5 mL) ble behandlet med diisopropyletylamin (0,155 g, 1.2 mmol) og varmet opp til 60<o>C. Etter 3 timer ble reaksjonsblandingen fordelt mellom vann og etylacetat. Det organiske sjiktet ble separert og vannsjiktet ekstrahert igjen med etylacetat. De kombinerte organiske sjiktene ble vasket med saltvann og tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble krystallisert i en 1:1 blanding av heksan og etyleter som ga tittelforbindelsen (365 mg, 75%) som hvite krystaller. MS (APCI 10V) AP+ 486.19;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.33 (t, J= 5.46 Hz, 2 H) 2.44 (t, J= 5.46 Hz, 2H+DMSO) 3.48 (t, J= 5.46 Hz, 2H) 3.55 (t, J= 5.46 Hz, 2H) 3.93 (s, 3 H) 6.37 (s, 1 H) 7.02-7.04 (m, 2H) 7.11(d, J=9.37 Hz, 2 H) 7.21(d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.39 (t, J= 8.77 Hz, 1 H) 7.86 (d, J= 9.57Hz, 1H) 8.19 (dd, J=8.59 Hz, 2.54 Hz, 1H) 8.54 (s, 1 H) 9.60 (s, 1H).

E ksempel27

Syntese av N-(6-klorpyrazin-2-yl)-4-(3-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}benzyliden)piperidin-1-karboksamid

Trinn 1

Fenyl 6-klorpyrazin-2-ylkarbamat

En løsning av 2-amino-6-klorpyrazin (2.0 g, 15.44 mmol) i en blanding av 1:1 THF:MeCN (20 mL) og pyridin (1.28, 16.2 mmol) ble behandlet dråpevis med fenylklorformat (2.54 g, 16.2 mmol) i THF (10 mL). Etter røring i 18 timer ble det resulterende faste stoffet samlet opp og tørket som ga tittelforbindelsen (2 g, 53%).

Trinn 2

En løsning av 2-(3-piperidin-4-yliden-metyl-fenoksy)-5-trifluormetylpyridinhydroklorid (0.370 g, 1.00 mmol) (fra eksempel 1, trinn 5) og fenyl 6-klorpyrazin-2-ylkarbamat (0,262 g, 1.00 mmol, fra trinn 1) i DMSO (2.5 mL) ble behandlet med diisopropyletylamin (0,170 g, 1.6 mmol) og varmet opp til 60<o>C. Etter 3 timer ble reaksjonsblandingen fordelt mellom vann og etylacetat. Det organiske sjiktet ble separert og vannsjiktet ekstrahert igjen med etylacetat. De kombinerte organiske sjiktene ble vasket med saltvann og tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset med silikagelkromatografi (5% 1N NH3i MeOH, i diklormetan) som ga tittelforbindelsen (175 mg, 36%) som hvite krystaller etter triturering i dietyleter. MS (APCI 10V) AP+ 490,13;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.32 (s, 3H) 2.34 (t, J= 5.46 Hz, 2H) 2.45 (t, J= 5.46 Hz, 2H) 3.46 (t, J= 5.46 Hz, 2H) 3.54 (t, J= 5.46 Hz, 2H) 6.39 (s, 1H) 7.02-7.04 (m, 2H) 7.12 (d, J= 7.60 Hz, 1 H) 7.21 (d, J= 8.20, Hz, 1 H) 7.39 (t, J= 8.01 Hz, 1 H) 8.20 (dd, J= 5.28 Hz, 2.74 Hz, 2H) 8.25 (s, 1 H) 9.0 (s, 1 H) 9.90 (s, 1H).

E ksempel28

Syntese av 4-(3-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)benzyliden)-N-(6-brompyridin-3-yl)piperidin-1-karboksamid

Trinn 1

Fenyl 6-brompyridin-3-ylkarbamat

Til en løsning av 2-Brom-5-aminopyridin (3.0 g, 17.3 mmol) i THF (44 mL) avkjølt til 0<o>C ble det tilsatt pyridin (1.8 mL, 21.7mmol) fulgt av fenylklorformat (2.3 mL, 18.2 mmol). Et presipitat ble dannet og reaksjonsblandingen ble rørt ved 0<o>C i 1 time.

Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten og reaksjonen stoppet med 1 N HCl. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjiktet ble vasket med vann, mettet vandig NaHCO3og saltvann, tørket over Na2SO4og konsentrert som ga tittelforbindelsen som et beige faststoff (4.81 g, 94% utbytte).

Trinn 2

Til en løsning av fenyl 6-brompyridin-3-ylkarbamat (1.03 g, 3.5 mmol) i DMSO (5 mL) ble det tilsatt 2-(3-(piperidin-4-ylidenmetyl)fenoksy)-5-(trifluormetyl)pyridin (1.3 g, 3.51 mmol) fulgt av trietylamin (0.98 mL, 7.01 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 60<o>C over natten og deretter blir den avkjølt til romtemperatur.

Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom EtOAc og vann. Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over MgSO4og konsentrert. Rensing med silikagelkolonnekromatografi (0-5% MeOH/CH2Cl2) ga tittelforbindelsen som en olje, som skummer opp på pumpen (1.76 g, 94% utbytte). MS (APCI 10V) AP+2 535.08;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.46 (t, 2 H) 2.59 (t, 2 H) 3.50 (t, 2 H) 3.59 (t, 2 H) 6.40 (s, 1 H) 6.47 (br. s., 1 H) 6.97 - 7.03 (m, 3 H) 7.08 (d, 1 H) 7.36 - 7.41 (m, 2 H) 7.87 - 7.92 (m, 2 H) 8.20 (d, 1 H) 8.43 (d, 1 H).

E ksempel29

Syntese av 4-(3-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)benzyliden)-N-(2-fluorfenyl)piperidin-1-karboksamid (PF-04551858)

Til en løsning av 2-(3-(piperidin-4-ylidenmetyl)fenoksy)-5-(trifluormetyl)pyridinhydroklorid (0,150 g) og trietylamin (0,124 mL, 2.20 ekvivalenter) i diklormetan (2 mL, 0,2 M) ble det tilsatt 4-fluorfenylisocyanat (0.050 mL, 1.1 ekvivalent). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med diklormetan (2x). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med vann og saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset med silikagelkromatografi (0-10% etylacetat/diklormetan) som ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (0,172 g, 90% utbytte).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.47 (2 H, t, J=6.0 Hz), 2.61 (2 H, t, J=5.6 Hz), 3.52 (2 H, t, J=6.0 Hz), 3.61 (2 H, t, J=5.8 Hz), 6.41 (1 H, s), 6.64 (1 H, d, J=3.5 Hz), 6.94 - 7.05 (5 H, m), 7.07 - 7.12 (2 H, m), 7.39 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.90 (1 H, dd, J=8.8, 2.5 Hz), 8.10 (1 H, td, J=8.2, 1.7 Hz), 8.44 (1 H, dd, J=1.6, 0.8 Hz).

E ksempel30

Syntese av 4-(3-(5-cyanopyridin-2-yloksy)benzyliden)-N-(pyridin-3-yl)piperidin-1-karboksamid

En løsning av 2-(3-piperidin-4-yliden-metyl-fenoksy)-5-cyanopyridintrifluoracetat (0,280 g, 0.72 mmol) og fenylpyridin-3-ylkarbamat (0,154 g, 0.72 mmol) i DMSO (2.0 mL) ble behandlet med diisopropyletylamin (0,170 g, 1.6mmol) og varmet opp til 60<o>C. Etter 3 timer ble reaksjonsblandingen fordelt mellom vann og etylacetat. Det organiske sjiktet ble separert og vannsjiktet ekstrahert igjen med etylacetat. De kombinerte organiske sjiktene ble vasket med saltvann og tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset med silikagelkromatografi (5% 1N NH3i MeOH, i diklormetan) som ga tittelforbindelsen (155 mg, 52%) som hvite krystaller etter triturering i dietyleter. MS (APCI 10V) AP+ 412.16;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.34 (t, J= 5.46 Hz, 2H) 2.45 (t, J= 5.46 Hz, 2H) 3.46 (t, J= 5.46 Hz, 2H) 3.54 (t, J= 5.46 Hz, 2H) 6.39 (s, 1H) 7.02-7.04 (m, 2H) 7.12 (d, J= 7.60 Hz, 1 H) 7.21 (d, J= 8.20, Hz, 1 H) 7.25-7.27 (m, 1H) 7.39 (t, J= 8.01 Hz, 1 H) 7.83 (dd, J= 5.28 Hz, 2.74 Hz, 2H) 8.10 (d, J= 2.86 Hz,1 H) 8.25 (s, 1H) 8.30 (s, 1H) 8.8 (m, 1H) 8.75 (s, 1H).

E ksempel31

Syntese av N-(pyridin-3-yl)-4-(3-{[fenyl-2-yl]oksy}benzyliden)piperidin-1-karboksamid

Trinn 1

2-(3-Piperidin-4-yliden-metyl-fenoksy)-benzen

En slurry av tert-butyl 4-(3-hydroksybenzyliden)piperidin-1-karboksylat (500 mg, 1.73 mmol), fenylborsyre (418 mg, 3.43 mmol), kobberacetat (314 mg, 1.73 mmol), trietylamin (1.21 mL 1.8 mmol) og 4 Å pulverisert sikt (300 mg) i diklormetan (15 mL) ble rørt i 18 timer ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med ytterligere løsemiddel og filtrert for å fjerne fast material, vasket suksessivt med 1 N NaOH og saltvann, og tørket over Na2SO4som ga en brun olje. Dette materialet ble renset med kolonnekromatografi (1:4 etylacetat:heptan) som ga det intermediat Bocbeskyttede materialet (190 mg, 33%). Dette materialet ble løst i diklormetan (20 mL) og rørt med trifluoreddiksyre (1 mL) i 3 dager ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til et skum som ble løst i toluen og fordampet en gang til som ga tittelforbindelsen som ble anvendt i neste reaksjon.

Trinn 2

En løsning av 2-(3-piperidin-4-yliden-metyl-fenoksy)-benzen (0.068 g, 0,26 mmol, fra trinn 1) og fenylpyridin-3-ylkarbamat (0,100 g, 0.47 mmol) i DMSO (2.0 mL) ble behandlet med diisopropyletylamin (0,170 g, 1.6 mmol) og varmet opp til 60<o>C. Etter 3 timer ble reaksjonsblandingen fordelt mellom vann og etylacetat. Det organiske sjiktet ble separert og vannsjiktet ekstrahert igjen med etylacetat. De kombinerte organiske sjiktene ble vasket med 1N NaOH og saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset med silikagelkromatografi (10% metanol i etylacetat) som ga tittelforbindelsen (40 mg, 40%) som hvite krystaller etter triturering i dietyleter. MS (APCI 10V) AP+ 386.11;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.32 (t, J= 5.46 Hz, 2H) 2.41 (t, J= 5.46 Hz, 2H) 3.43 (t, J= 5.46 Hz, 2H) 3.53 (t, J= 5.46 Hz, 2H) 6.35 (s, 1H) 6.80 (s, 1 H) 6.83 (dd, J= 8.19 Hz, 2.14 Hz, 1H) 7.00 (m, 3 H) 7.12 (t, J= 7.39 Hz, 1 H) 7.23 (dd, J= 8.38 Hz, 4.68 Hz, 2H) 7.31-7.39 (m, 4H) 7.84 (dd, J= 8.39 Hz, 3.9 Hz, 1H) 8.10 (d, J=4.67 Hz,1 H) 8.60 (s, 1H) 8.70 (s, 1H) .

E ksempel32

Syntese av N-(pyridazin-3-yl)-4-(3-{[fenyl-2-yl]oksy}benzyliden)piperidin-1-karboksamid

En løsning av 2-(3-piperidin-4-yliden-metyl-fenoksy)-benzen (0.068 g, 0,26 mmol, fra trinn 1) og fenylpyridazin-3-ylkarbamat (0,100 g, 0.47 mmol) i DMSO (2.0 mL) ble behandlet med diisopropyletylamin (0,170 g, 1.6 mmol) og varmet opp til 60<o>C. Etter 3 timer ble reaksjonsblandingen fordelt mellom vann og etylacetat. Det organiske sjiktet ble separert og vannsjiktet ekstrahert igjen med etylacetat. De kombinerte organiske sjiktene ble vasket med 1N NaOH og saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset med silikagelkromatografi (10% metanol i etylacetat) som ga tittelforbindelsen (45 mg, 50%) som hvite krystaller etter triturering i dietyleter. MS (APCI 10V) AP+ 387.11;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.32 (t, J= 5.46 Hz, 2H) 2.41 (t, J= 5.46 Hz, 2H) 3.43 (t, J= 5.46 Hz, 2H) 3.53 (t, J= 5.46 Hz, 2H) 6.34 (s, 1H) 6.79 (d, J =1.76 Hz, 1 H) 6.83 (dd, J= 7.41Hz, 2.54 Hz, 1H) 7.00 (m, 3 H) 7.12 (t, J= 2.14 Hz, 1 H) 7.31-7.39 (m, 4H) 7.52 (dd, J= 8.97 Hz, 4.68 Hz, 1H) 7.96 (d, J= 9.16 Hz,1 H) 8.80 (d, J =4.72, 1H) 9.84 (s, 1H).

E ksempel33

Syntese av 4-{3-[(5-brompyridin-2-yl)oksy]benzyliden}-N-pyridin-3-ylpiperidin-1-karboksamid

Trinn 1

3-(5-Brompyridin-2-yloksy)fenyl)metanol

3-Hydroksymetyl-fenol (3.205 g, 25,82 mmol), 5-Brom-2-fluorpyridin (5.00 g, 28.4 mmol) og cesiumkarbonat (9.26 g, 28.4 mmol) ble suspendert i DMSO (40 mL) og varmet opp til 100 ºC. Etter røring i 16 timer ble reaksjonsblandingen fordelt mellom vann (400 mL) og etylacetat (400 mL). Det organiske sjiktet ble separert og vannsjiktet ekstrahert igjen med etylacetat. De kombinerte organiske sjiktene ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset ved flashkromatografi på silika (10-60%, EtOAc:heptan) som ga det ønskede produktet (5.71 g, 79% utbytte) som en klar olje. MS (APCI) M+1= 280.0;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.82 (s, 1 H) 4.70 (s, 2 H) 6.84 (dd, J=8.58, 0.58 Hz, 1 H) 7.00 - 7.06 (m, 1 H) 7.13 (t, J=1.75 Hz, 1 H) 7.17 - 7.23 (m, 1 H) 7.38 (t, J=7.80 Hz, 1 H) 7.76 (dd, J=8.77, 2.53 Hz, 1 H) 8.20 (dd, J=2.63, 0.49 Hz, 1 H).

Trinn 2

5-Brom-2-(3-(klormetyl)fenoksy)pyridin

3-(5-Brompyridin-2-yloksy)fenyl)metanol (3.00 g, 10.7 mmol), i diklormetan (30 mL), ble avkjølt til 0 ºC og behandlet dråpevis med tionylklorid (0.86 mL, 11.8 mmol).

Reaksjonsblandingen ble varmet opp til omgivelsestemperatur og ble rørt i 1 time. Toluen (5 mL) ble tilsatt og blandingen ble konsentrert ved fordampning. Residuet ble fordampet igjen fra toluen og tørket under høyvakuum som ga det ønskede produktet (3.09 g, 97% utbytte) som et hvitt delvis faststoff. MS (APCI) M+1= 300.0;<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.64 (s, 2 H) 6.93 (dd, J=8.68, 0.68 Hz, 1 H) 7.07 (ddd, J=8.19, 1.17, 0.97 Hz, 1 H) 7.15 - 7.21 (m, 1 H) 7.24 - 7.30 (m, 1 H) 7.40 (t, J=7.90 Hz, 1 H) 7.94 (dd, J=8.77, 2.53 Hz, 1 H) 8.19 (dd, J=2.53, 0.58 Hz, 1 H).

Trinn 3

Dietyl 3-(5-brompyridin-2-yloksy)benzylfosfonat

5-Brom-2-(3-(klormetyl)fenoksy)pyridin (3.08 g, 10.3 mmol) fra trinn 2 ble behandlet ren med trietylfosfitt (2.65 mL, 15.5 mmol) og varmet opp til 150 ºC. Etter 5 timer ble reaksjonsblandingen fjernet fra varmebadet og behandlet sakte med heptan til en olje presipiterte ut av løsningen. Etylacetat ble det tilsatt til blandingen ble homogen.

Heptan ble sakte tilsatt igjen (ved en kjøletemperatur) til et hvitt presipitat ble dannet. Etter tilsetning av mer heptan og røring i 15 minutter ble presipitatet filtrert som ga et hvitt faststoff (3.35 g, 81% utbytte). MS (APCI) M+1= 400.0;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.26 (t, J=7.02 Hz, 6 H) 3.17 (d, J=21.64 Hz, 2 H) 3.98 - 4.08 (m, 4 H) 6.84 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 7.00 - 7.05 (m, 1 H) 7.08 (q, J=2.21 Hz, 1 H) 7.15 - 7.20 (m, 1 H) 7.35 (t, J=7.90 Hz, 1 H) 7.77 (dd, J=8.58, 2.53 Hz, 1 H) 8.21 (d, J=2.73 Hz, 1 H).

Trinn 4

tert-Butyl 4-(3-(5-brompyridin-2-yloksy)benzyliden)piperidin-1-karboksylat

Dietyl 3-(5-brompyridin-2-yloksy)benzylfosfonat (2.00 g, 5.00 mmol) fra trinn 3 og 1,4,7,10,13-pentaoksacyklopentadekan (15-Crown-5, 0.025 mL, 0,13 mmol) ble kombinert i THF (7 mL). Blandingen ble avkjølt til 0°C og natriumhydrid (210 mg, 60% dispersjon i mineralolje, 5.25 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til romtemperatur, rørt i 30 minutter og deretter avkjølt tilbake til 0 °C. En løsning av 4-okso-piperidin-1-karboksylsyre tert-butylester (1.05 g, 5.25 mmol) i THF (4 mL) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble varmet opp til romtemperatur. Etter 16 timer ble en ytterligere mengde natriumhydrid (spatelspiss) tilsatt og blandingen ble rørt i ytterligere 6 timer. Vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De kombinerte organiske sjiktene ble tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert til en gul olje. Dette materialet ble krystallisert fra varm isopropyleter/heptan. Supernatanten ble dekantert og det faste stoffet ble vasket med heptan og tørket i vakuum som ga tittelforbindelsen (1.37 g, 62% utbytte) som et offwhite faststoff. MS (APCI) M-100= 345.0;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.48 (s, 9 H) 2.30 - 2.37 (m, 2 H) 2.44 - 2.50 (m, 2 H) 3.38 - 3.44 (m, 2 H) 3.48 - 3.54 (m, 2 H) 6.35 (s, 1 H) 6.85 (dd, J=8.77, 0.58 Hz, 1 H) 6.94 - 7.00 (m, 2 H) 7.03 - 7.07 (m, 1 H) 7.35 (t, J=7.80 Hz, 1 H) 7.78 (dd, J=8.67, 2.63 Hz, 1 H) 8.23 (dd, J=2.53, 0.58 Hz, 1 H).

Trinn 5

5-Brom-2-(3-(piperidin-4-ylidenmetyl)fenoksy)pyridintrifluoracetat

tert-Butyl 4-(3-(5-brompyridin-2-yloksy)benzyliden)piperidin-1-karboksylat (1.36 g, 3.05 mmol) fra trinn 4 ble løst i CH2Cl2(15 mL) og behandlet med trifluoreddiksyre (6 mL). Etter 2 timer ble toluen tilsatt og reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum. Etter fordampning igjen fra toluen ble residuet tørket i vakuum som ga tittelforbindelsen (2.08 g, kvantitativt utbytte basert på 3 ekvivalenter trifluoreddiksyre) som en oransje olje. Dette materialet ble løst i acetonitril (0.33 mmol/mL) og som anvendes i neste trinn.

Trinn 6

5-Brom-2-(3-(piperidin-4-ylidenmetyl)fenoksy)pyridintrifluoracetat (1 mmol, fra trinn 5) i acetonitril (3 mL) ble behandlet med fenylpyridin-3-ylkarbamat (236 mg, 1.10 mmol) og diisopropyletylamin (0.52 mL, 3.00 mmol) og rørt ved romtemperatur. Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert og residuet ble renset ved flashkromatografi på silikagel (0-7% etanol (som inneholder 11% vandig NH4OH):diklormetan) som ga tittelforbindelsen (0.340 g, 73%) som et hvitt skum. MS (APCI) M+1 = 465.0;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.07 (br. s, 1 H) 2.44 - 2.50 (m, 2 H) 2.57 - 2.63 (m, 2 H) 3.50 - 3.56 (m, 2 H) 3.60 - 3.66 (m, 2 H) 6.40 (s, 1 H) 6.78 (s, 1 H) 6.86 (dd, J=8.77, 0.58 Hz, 1 H) 6.96 - 7.02 (m, 2 H) 7.04 - 7.09 (m, 1 H) 7.23 - 7.27 (m, 1 H) 7.37 (t, J=7.90 Hz, 1 H) 7.78 (dd, J=8.58, 2.53 Hz, 1 H) 8.02 - 8.07 (m, 1 H) 8.23 (dd, J=2.63, 0.68 Hz, 1 H) 8.27 (dd, J=4.68, 1.36 Hz, 1 H) 8.49 (d, J=2.34 Hz, 1 H).

E ksempel34

Syntese av 4-(3-(5-brompyridin-2-yloksy)benzyliden)-N-(pyridazin-3-yl)piperidin-1-karboksamid

5-Brom-2-(3-(piperidin-4-ylidenmetyl)fenoksy)pyridintrifluoracetat (1 mmol, fra trinn 5), i acetonitril (3 mL) ble behandlet med etylpyridazin-3-ylkarbamat (184 mg, 1.10 mmol) og diisopropyletylamin (0.52 mL, 3.00 mmol) og ble varmet opp til 180 ºC i en mikrobølgereaktor i 40 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og residuet ble renset ved flashkromatografi på silikagel (0-6% etanol (som inneholder 11% vandig NH4OH):diklormetan) som ga et lyst gult skum (168 mg, 36% utbytte). MS (APCI) M+1 = 466.0;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.48 (t, J=5.46 Hz, 2 H) 2.58 - 2.65 (m, 2 H) 3.60 (t, J=5.75 Hz, 2 H) 3.65 - 3.74 (m, 2 H) 6.42 (s, 1 H) 6.86 (dd, J=8.67, 0.49 Hz, 1 H) 6.96 - 7.03 (m, 2 H) 7.07 (d, J=7.60 Hz, 1 H) 7.38 (t, J=7.80 Hz, 1 H) 7.44 (dd, J=9.16, 4.48 Hz, 1 H) 7.79 (dd, J=8.77, 2.53 Hz, 1 H) 8.24 (dd, J=2.53, 0.39 Hz, 1 H) 8.26 - 8.37 (m, 1 H) 8.79 (br. s, 1 H).

E ksempel35

Syntese av 4-(3-(5-brompyridin-2-yloksy)benzyliden)-N-(3,4-dimetylisoksazol-5-yl)piperidin-1-karboksamid

5-Brom-2-(3-(piperidin-4-ylidenmetyl)fenoksy)pyridin trifluoracetat (0.584 mmol, fra trinn 5), i acetonitril (1.75 mL) ble behandlet med fenyl 3,4-dimetylisoksazol-5-ylkarbamat (100 mg, 0.467 mmol, fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Synthesis, 1997 , 1189-1194 fra 3,4-dimetylisoksazol-5-amin) og diisopropyletylamin (0.305 mL, 1.75 mmol) og rørt ved romtemperatur. Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert og residuet ble renset ved flashkromatografi på silikagel (0-6% etanol (som inneholder 11% vandig NH4OH):diklormetan) som ga en klar olje som ble fordampet fra isopropyleter/diklormetan og fordampet igjen fra dietyleter/diklormetan som ga tittelforbindelsen (0,200 g, 96% utbytte) som et hvitt skum. MS (APCI) M+1 = 483.1;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.89 (s, 3 H) 2.20 (s, 3 H) 2.43 - 2.49 (m, 2 H) 2.56 - 2.62 (m, 2 H) 3.45 - 3.52 (m, 2 H) 3.56 - 3.62 (m, 2 H) 6.41 (br. s, 1 H) 6.61 (br. s, 1 H) 6.86 (dd, J=8.68, 0.49 Hz, 1 H) 6.95 - 7.02 (m, 2 H) 7.04 - 7.09 (m, 1 H) 7.37 (t, J=7.90 Hz, 1 H) 7.79 (dd, J=8.58, 2.53 Hz, 1 H) 8.22 - 8.24 (m, 1 H).

E ksempel36

Syntese av 4-(3-(5-Brompyrimidin-2-yloksy)benzyliden)-N-(pyridin-3-yl)piperidin-1-karboksamid

Trinn 1

(3-(5-Brompyrimidin-2-yloksy)fenyl)metanol

3-Hydroksybenzylalkohol (1.50 g, 12.1 mmol) og 2-klor-5-Brompyrimidin (2.57 g, 13.3 mmol) ble suspendert i DMSO (20 mL), behandlet med cesiumkarbonat (4.35 g, 13.4 mmol) og varmet opp til 110 ºC. Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt og fordelt mellom vann (200 mL) og heptan:etylacetat (1:1, 200 mL). Det organiske sjiktet ble separert og vannsjiktet ekstrahert igjen med heptan:etylacetat. De kombinerte organiske sjiktene ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset ved flashkromatografi på silika (20-70% EtOAc:heptan) som ga tittelforbindelsen (0.790 g, 23% utbytte) som en lysegul olje. MS (APCI) M+1 = 281.0;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.74 (s, 2 H) 7.08 - 7.14 (m, 1 H) 7.20 - 7.23 (m, 1 H) 7.25 - 7.30 (m, 1 H) 7.43 (t, J=7.80 Hz, 1 H) 8.57 (s, 2 H).

Trinn 2

5-Brom-2-(3-(klormetyl)fenoksy)pyrimidin

(3-(5-Brompyrimidin-2-yloksy)fenyl)metanol (0.790 g, 2.81 mmol) i diklormetan (9 mL) ble avkjølt til 0 ºC og behandlet dråpevis med tionylklorid (0,215 mL, 2.95 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til omgivelsestemperatur og rørt i 1 time. Toluen (5 mL) ble tilsatt og blandingen ble konsentrert som ga tittelforbindelsen (0.815 g, 97% utbytte) som et delvis faststoff. MS (APCI) M+1 = 299.0.

Trinn 3

Dietyl 3-(5-Brompyrimidin-2-yloksy)benzylfosfonat

5-Brom-2-(3-(klormetyl)fenoksy)pyrimidin (810 mg, 2.70 mmol) ble behandlet med trietylfosfitt (1 mL, 2.2 mmol) og varmet opp til 150 ºC. Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen fjernet fra varmen og etylacetat (ca.3 mL) fulgt av heptan ble tilsatt. Idet reaksjonsblandingen ble avkjølt ble et oljeaktig presipitat dannet.

Blandingen ble gjort homogen ved tilsetning av etylacetat. Heptan ble tilsatt dråpevis til et hvitt faststoff presipiterte. Ytterligere heptan ble tilsatt og det faste stoffet ble filtrert, vasket med heptan og tørket i vakuum som ga tittelforbindelsen (0.737 g, 68% utbytte) som et hvitt faststoff. MS (APCI) M+1 = 401;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.26 (t, J=6.92 Hz, 6 H) 3.18 (d, J=21.64 Hz, 2 H) 3.98 - 4.10 (m, 4 H) 7.06 - 7.11 (m, 1 H) 7.15 (q, J=2.01 Hz, 1 H) 7.20 - 7.26 (m, 1 H) 7.35 - 7.42 (m, 1 H) 8.56 (s, 2 H).

Trinn 4

tert-Butyl 4-(3-(5-Brompyrimidin-2-yloksy)benzyliden)piperidin-1-karboksylat

Dietyl 3-(5-Brompyrimidin-2-yloksy)benzylfosfonat (0.700 g, 1.74 mmol) fra trinn 3 og 1,4,7,10,13-pentaoksacyklopentadekan (15-Crown-5, 0.017 mL, 0.087 mmol) ble suspendert i THF (2 mL). Blandingen ble avkjølt til 0°C og natriumhydrid (84 mg, 60% dispersjon i mineralolje, 2.1 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til romtemperatur, rørt i 30 minutter og deretter avkjølt tilbake til 0 °C. En løsning av 4-okso-piperidin-1-karboksylsyre tert-butylester (0.452 g, 2.27 mmol) i THF (1.5 mL) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble varmet opp til romtemperatur. Etter 40 timer ble vann tilsatt og blandingen ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De kombinerte organiske sjiktene ble vasket med vann, saltvann, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert til en oransje olje (ca.1 g). Dette materialet ble renset ved flashkromatografi på silika (10-40% EtOAc:heptan) som ga tittelforbindelsen (0,285 g, 37% utbytte). MS (APCI) M-100= 346;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.48 (s, 9 H) 2.30 - 2.37 (m, 2 H) 2.43 - 2.52 (m, 2 H) 3.37 - 3.45 (m, 2 H) 3.48 - 3.55 (m, 2 H) 6.36 (s, 1 H) 6.99 - 7.07 (m, 2 H) 7.11 (d, J=7.80 Hz, 1 H) 7.39 (t, J=7.90 Hz, 1 H) 8.58 (s, 2 H).

Trinn 5

5-Brom-2-(3-(piperidin-4-ylidenmetyl)fenoksy)pyrimidintrifluoracetat

tert-Butyl 4-(3-(5-Brompyrimidin-2-yloksy)benzyliden)piperidin-1-karboksylat (0,285 g, 0.629 mmol) ble suspendert i diklormetan (4 mL) og behandlet med trifluoreddiksyre (2 mL). Reaksjonsblandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Toluen ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum. Etter fordampning igjen fra toluen ble residuet tørket i vakuum som ga tittelforbindelsen (0.385 g, kvantitativt utbytte basert på 2.3 ekvivalenter trifluoreddiksyre) som en oransje olje. Dette materialet ble løst i acetonitril (3 mL) og som anvendes i neste trinn.

Trinn 6

5-Brom-2-(3-(piperidin-4-ylidenmetyl)fenoksy)pyrimidintrifluoracetat (0.315 mmol, fra trinn 5), i acetonitril (1.5 mL) ble behandlet med fenylpyridin-3-ylkarbamat (75 mg, 0.35 mmol, fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Synthesis, 1997 , 1189-1194 fra 3-aminopyridin) og diisopropyletylamin (0,192 mL, 1.10 mmol) og rørt ved romtemperatur. Etter 72 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert og residuet ble renset ved flashkromatografi på silikagel (0-10% etanol (som inneholder 11% vandig NH4OH):diklormetan) som ga tittelforbindelsen (0,114 g, 78% utbytte) som et hvitt skum. MS (APCI) M+1 = 466;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.48 (t, J=5.36 Hz, 2 H) 2.61 (t, J=5.36 Hz, 2 H) 3.55 - 3.63 (m, 2 H) 3.66 - 3.73 (m, 2 H) 6.41 (s, 1 H) 7.01 - 7.09 (m, 2 H) 7.12 (d, J=7.80 Hz, 1 H) 7.40 (t, J=7.80 Hz, 1 H) 7.43 - 7.48 (m, 1 H) 7.89 (br. s., 1 H) 8.21 (d, J=4.29 Hz, 1 H) 8.48 (d, J=8.97 Hz, 1 H) 8.58 (s, 2 H) 8.88 (br. s, 1 H).

E ksempel37

Syntese av 4-(3-(5-Brompyrimidin-2-yloksy)benzyliden)-N-(pyridazin-3-yl)piperidin-1-karboksamid

5-Brom-2-(3-(piperidin-4-ylidenmetyl)fenoksy)pyrimidintrifluoracetat (0.315 mmol, fra trinn 5), i acetonitril (1.5 mL) ble behandlet med fenylpyridazin-3-ylkarbamat (75 mg, 0.35 mmol) og diisopropyletylamin (0,192 mL, 1.10 mmol) og rørt ved omgivelsestemperatur i 72 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og residuet ble renset ved flashkromatografi på silikagel (0-10% etanol (som inneholder 11% vandig NH4OH):diklormetan) som ga tittelforbindelsen (0.099 g, 67% utbytte) som et hvitt skum. MS (APCI) M = 466.0;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.50 (t, J=5.56 Hz, 2 H) 2.63 (t, J=5.65 Hz, 2 H) 3.59 - 3.67 (m, 2 H) 3.73 (t, J=4.39 Hz, 2 H) 6.44 (s, 1 H) 7.02 - 7.09 (m, 2 H) 7.12 (d, J=7.60 Hz, 1 H) 7.41 (t, J=7.90 Hz, 1 H) 7.49 (dd, J=9.06, 4.58 Hz, 1 H) 8.41 - 8.50 (m, 1 H) 8.59 (s, 2 H) 8.78 (br. s, 1 H).

E ksempel38

Syntese av 4-(3-(5-cyklopropylpyridin-2-yloksy)benzyliden)-N-(pyridin-3-yl)piperidin-1-karboksamid

Trinn 1

tert-Butyl 4-(3-(5-cyklopropylpyridin-2-yloksy)benzyliden)piperidin-1-karboksylat

Til en løsning av tert-butyl 4-(3-(5-brompyridin-2-yloksy)benzyliden)piperidin-1-karboksylat (Eksempel 33, trinn 4) (1.64 g, 3.68 mmol) i toluen (12 mL) og vann (0.6 mL) ble det under en N2atmosfære tilsatt cyklopropylborsyre (410 mg, 4.77 mmol), kaliumfosfat (2.24 g, 12.9 mmol), tricykloheksylfosfin (103 mg, 0.367 mmol) og palladiumacetat (41.2 mg, 0,184 mmol). Blandingen ble varmet opp til 80<o>C over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og vann ble tilsatt.

Blandingen ble ekstrahert med etylacetat og det organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over MgSO4og konsentrert. Rensing med silikagelkolonnekromatografi (0-50% EtOAc/heksan) ga tittelforbindelsen som en olje som størknet på vakuumpumpen (1.3 g, 87% utbytte).

Trinn 2

5-Cyklopropyl-2-(3-(piperidin-4-ylidenmetyl)fenoksy)pyridin trifluoracetat

Til en løsning av tert-butyl 4-(3-(5-cyklopropylpyridin-2-yloksy)benzyliden)piperidin-1-karboksylat (350 mg, 0.861 mmol) i CH2Cl2(10 mL) ble det tilsatt trifluoreddiksyre (2 mL, 25.8 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert som ga en olje. CH2Cl2ble tilsatt og blandingen ble konsentrert igjen som ga tittelforbindelsen som en olje (253 mg, 70% utbytte).

Trinn 3

Til en løsning av 5-cyklopropyl-2-(3-(piperidin-4-ylidenmetyl)fenoksy)pyridin trifluoracetat (125 mg, 0.408 mmol) i DMSO (5 mL) ble det tilsatt fenylpyridin-3-ylkarbamat (87.4 mg, 0.408 mmol) fulgt av trietylamin (0,12 mL, 0.82 mmol).

Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 60<o>C over natten og deretter blir den avkjølt til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom EtOAc og vann. Det organiske sjiktet ble tørket og konsentrert. Rensing med silikagelkolonnekromatografi (0-5% MeOH/CH2Cl2) ga tittelforbindelsen som et hvitt skum (101 mg, 58% utbytte). MS (APCI 10V) AP+2 427.07;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.61 - 0.66 (m, 2 H) 0.93 - 0.99 (m, 2 H) 1.55 (s, 1 H) 1.81 - 1.89 (m, 1 H) 2.45 (t, 2 H) 2.58 (t, 2 H) 3.50 (t, 2 H) 3.60 (t, 2 H) 6.38 (s, 1 H) 6.44 (s, 1 H) 6.80 (d, 1 H) 6.94 (br. s., 1 H) 6.96 -7.01 (m, 2 H) 7.20 - 7.23 (m, 1 H) 7.29 - 7.35 (m, 2 H) 7.99 - 8.01 (m, 1 H) 8.26 (d, 1 H) 8.42 (d, 1 H).

E ksempel39

Syntese av 4-(3-(5-cyklopropylpyridin-2-yloksy)benzyliden)-N-(pyridazin-3-yl)piperidin-1-karboksamid

Trinn 1

Pyridazin-3-amin

Til en løsning av 6-klorpyridazin-3-amin (19.2 g,148 mmol) i EtOH (500 mL) ble det tilsatt 10% Pd katalysator på 1940 karbon (ikke-redusert, 55% vann). Trietylamin (50 mL) ble tilsatt og blandingen ble hydrogenert under 500 psi/mol i 1,9 timer.

Reaksjonsblandingen ble filtrert og etanolen ble vasket med vandig NH4Cl. Det organiske sjiktet ble konsentrert som ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (11 g, 78% utbytte). MS (APCI 10V) AP+1 96.2.

Trinn 2

Fenylpyridazin-3-ylkarbamat

Til en suspensjon av pyridazin-3-amin (5 g, 50 mmol) i THF (50 mL) og CH3CN (70 mL) ble det tilsatt pyridin (5.10 mL, 63.1 mmol) fulgt av fenylklorformat (6.95 mL, 55.2 mmol) sakte. Reaksjonsblandingen ble rørt over natten. Reaksjonsblandingen ble filtrert for å fjerne presipitatet. Filtratet ble konsentrert og deretter tatt opp i CH2Cl2som ble vasket med vann. Det organiske sjiktet ble tørket ved anvendelse av SPE faseseparatorer og konsentrert. Residuet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (0-5% MeOH/CH2Cl2). Et uønsket biprodukt eluerte først fulgt av tittelforbindelsen som ble konsentrert som ga et hvitt faststoff (7.5 g, 70% utbytte). MS (APCI 10V) AP+1 216.12;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.20 - 7.24 (m, 2 H) 7.25 - 7.28 (m, 1 H) 7.39 - 7.44 (m, 2 H) 7.64 - 7.69 (m, 1 H) 8.05 (dd, 1 H) 8.94 (dd, 1 H) 11.34 (s, 1 H).

Trinn 3

Til en løsning av 5-cyklopropyl-2-(3-(piperidin-4-ylidenmetyl)fenoksy)pyridin trifluoracetat (0.972 g, 3.17 mmol) i CH3CN (10 mL) ble det tilsatt fenylpyridazin-3-ylkarbamat (0.751 g, 3.49 mmol) fulgt av diisopropyletylamin (2.76 mL, 15.9 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 dager. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og residuet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (0-15% EtOH/CH2Cl2) som ga tittelforbindelsen som et hvitt skum (1.19 g). Rekrystallisering fra varm diisopropyleter med noen få dråper metanol ga tittelforbindelsen som et offwhite faststoff (0.857 g, 63% utbytte). MS (APCI 10V) AP+2 428.09;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.61 - 0.67 (m, 2 H) 0.93 - 0.99 (m, 2 H) 1.82 - 1.90 (m, 1 H) 2.45 (t, 2 H) 2.59 (t, 2 H) 3.54 (t, 2 H) 3.64 (t, 2 H) 6.39 (s, 1 H) 6.79 - 6.82 (m, 1 H) 6.92 -6.96 (m, 1 H) 6.96 - 7.01 (m, 2 H) 7.30 - 7.35 (m, 2 H) 7.38 - 7.42 (m, 1 H) 7.73 (br. s., 1 H) 8.01 (d, 1 H) 8.29 (d, 1 H) 8.82 (d, 1 H).

E ksempel40

Syntese av 4-(3-(6-metylpyridin-2-yloksy)benzyliden)-N-(pyridin-3-yl)piperidin-1-karboksamid

Trinn 1

(3-(6-Metylpyridin-2-yloksy)fenyl)metanol

3-Hydroksymetyl-fenol (3.69 g, 29.7 mmol), 2-fluor-6-metyl-pyridin (3.00 g, 27 mmol,) og cesiumkarbonat (9.68 g, 29.7 mmol) ble suspendert i dimetylsulfoksid (25 mL) og varmet opp til 110 ºC. Etter røring i 16 timer ble reaksjonsblandingen fordelt mellom vann (250 mL) og etylacetat (250 mL). Det organiske sjiktet ble separert og vannsjiktet ekstrahert igjen med etylacetat. Det kombinerte organiske sjiktet ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset med silikagelkromatografi (10-50%, EtOAc:heptan) som ga tittelforbindelsen (3.72 g, 64% utbytte) som et offwhite faststoff.

Trinn 2

2-(3-(Klormetyl)fenoksy)-6-metylpyridin

(3-(6-Metylpyridin-2-yloksy)fenyl)metanol fra trinn 1 (3.7 g, 17 mmol), i diklormetan (50 mL), ble avkjølt til 0 ºC og behandlet dråpevis med tionylklorid (1.50 mL, 20.6 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til omgivelsestemperatur og rørt i 3 timer. Mettet vandig natriumbikarbonat (20 mL) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 5 minutter. Det organiske sjiktet ble separert, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert ved fordampning som ga tittelforbindelsen (4.0 g, 99% utbytte) som en olje.

Trinn 3

Dietyl 3-(6-metylpyridin-2-yloksy)benzylfosfonat

2-(3-(Klormetyl)fenoksy)-6-metylpyridin (4.0 g, 17 mmol) fra trinn 2 ble behandlet ren med trietylfosfitt (3.67 mL, 21.4 mmol) og blandingen ble varmet opp til 150 ºC. Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom vann og etylacetat. Det organiske sjiktet ble separert og vannsjiktet ekstrahert igjen med etylacetat. Det kombinerte organiske sjiktet ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset med silikagelkromatografi (30-60%, EtOAc:CH2Cl2) som ga tittelforbindelsen (4.7 g, 82% utbytte) som en tykk olje.

Trinn 4

tert-Butyl 4-(3-(6-metylpyridin-2-yloksy)benzyliden)piperidin-1-karboksylat

Dietyl 3-(6-metylpyridin-2-yloksy)benzylfosfonat (4.7 g, 14 mmol) fra trinn 3 og 1,4,7,10,13-pentaoksacyklopentadekan (15-Crown-5, 0.05 mL, 0,28 mmol) ble kombinert i THF (150 mL). Natriumhydrid (617 mg, 60% dispersjon i mineralolje, 15.4 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt i 30 minutter og deretter ble en løsning av 4-okso-piperidin-1-karboksylsyre tert-butylester (3.07 g, 15.4 mmol) i THF (15 mL) tilsatt. Etter 16 timer ble vann tilsatt og sjiktene ble separert. Vannsjiktet ble ekstrahert med EtOAc (2X200 mL) og det kombinerte organiske sjiktet ble tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset med silikagelkromatografi (10-30%, EtOAc:heptan) som ga tittelforbindelsen (4.4 g, 83% utbytte) som en tykk olje.

Trinn 5

2-Metyl-6-(3-(piperidin-4-ylidenmetyl)fenoksy)pyridinhydroklorid

tert-Butyl 4-(3-(6-metylpyridin-2-yloksy)benzyliden)piperidin-1-karboksylat (4.3 g, 11 mmol) fra trinn 4 ble løst i CH2Cl2(50 mL) og behandlet med HCl i dioksan (20 mL, 4.0 M, 80 mmol). Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum som ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (4.0 g).

Trinn 6

2-Metyl-6-(3-(piperidin-4-ylidenmetyl)fenoksy)pyridinhydroklorid (500 mg, 1.42 mmol, fra trinn 5), fenylpyridin-3-ylkarbamat (333 mg, 1.56 mmol) og trietylamin (0.79 mL, 5.66 mmol) ble kombinert i acetonitril (10 mL) og rørt ved romtemperatur. Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert som ga et residu og residuet ble fordelt mellom EtOAc og vann. Det organiske sjiktet ble separert, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset med silikagelkromatografi (0-5%, (8:1 EtOH:kons. NH4OH):CH2Cl2) som ga tittelforbindelsen (399 mg) som et skumaktig hvitt faststoff. MS (APCI 10V) AP+ 401.5, 281.2<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) d ppm 2.42 (s, 3 H) 2.45 (td, J=5.74, 1.04 Hz, 2 H) 2.56 (td, J=5.80, 1.15 Hz, 2 H) 3.51 - 3.58 (m, 2 H) 3.61 - 3.67 (m, 2 H) 6.44 (s, 1 H) 6.64 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 6.91 - 6.97 (m, 2 H) 6.99 (d, J=7.19 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=7.65 Hz, 1 H) 7.29 - 7.40 (m, 2 H) 7.63 - 7.74 (m, 1 H) 7.90 (ddd, J=8.38, 2.53, 1.39 Hz, 1 H) 8.16 (dd, J=4.79, 1.40 Hz, 1 H) 8.58 (d, J=2.31 Hz, 1 H).

E ksempel41

Syntese av 4-(3-(6-metylpyridin-2-yloksy)benzyliden)-N-(pyridazin-3-yl)piperidin-1-karboksamid

2-Metyl-6-(3-(piperidin-4-ylidenmetyl)fenoksy)pyridinhydroklorid (500 mg, 1.42 mmol, fra eksempel 40, trinn 5), fenylpyridazin-3-ylkarbamat (335 mg, 1.56 mmol) og trietylamin (0.79 mL, 5.66 mmol) ble kombinert i acetonitril (10 mL) og blandingen rørt ved romtemperatur. Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert som ga et residu og residuet ble fordelt mellom EtOAc og vann. Det organiske sjiktet ble separert, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset med silikagelkromatografi (0-5%, (8:1 EtOH:kons. NH4OH):CH2Cl2) som ga tittelforbindelsen (336 mg) som et skumaktig hvitt faststoff. MS (APCI 10V) AP+ 402.0, 281.1;<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.42 (s, 3 H) 2.46 (td, J=5.84, 0.80 Hz, 2 H) 2.58 (td, J=5.78, 1.13 Hz, 2 H) 3.52 - 3.63 (m, 2 H) 3.63 - 3.72 (m, 2 H) 6.45 (s, 1 H) 6.65 (dt, J=8.21, 0.69 Hz, 1 H) 6.90 - 6.97 (m, 2 H) 6.99 (dt, J=7.16, 0.48 Hz, 1 H) 7.04 - 7.11 (m, J=8.10, 1.21, 0.84, 0.63 Hz, 1 H) 7.36 (dd, J=8.86, 7.71 Hz, 1 H) 7.59 (dd, J=9.11, 4.65 Hz, 1 H) 7.68 (dd, J=8.08, 7.52 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=8.87 Hz, 1 H) 8.79 (d, J=3.90 Hz, 1 H).

E ksempel42

Syntese av 4-(3-(3-metylpyridin-2-yloksy)benzyliden)-N-(pyridin-3-yl)piperidin-1-karboksamid

Trinn 1

(3-(3-Metylpyridin-2-yloksy)fenyl)metanol

3-Hydroksymetyl-fenol (3.69 g, 29.7 mmol), 2-fluor-3-metyl-pyridin (3.00 g, 27 mmol) og cesiumkarbonat (9.68 g, 29.7 mmol) ble suspendert i dimetylsulfoksid (25 mL) og blandingen varmet opp til 110 ºC. Etter røring i 16 timer ble reaksjonsblandingen fordelt mellom vann (250 mL) og etylacetat (250 mL). Det organiske sjiktet ble separert og vannsjiktet ekstrahert igjen med etylacetat. Det kombinerte organiske sjiktet ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset med silikagelkromatografi (10-50%, EtOAc:heptan) som ga tittelforbindelsen (3.33 g, 57% utbytte) som en tykk olje.

Trinn 2

2-(3-(Klormetyl)fenoksy)-3-metylpyridin

(3-(3-Metylpyridin-2-yloksy)fenyl)metanol fra trinn 1 (3.3 g, 15 mmol), i diklormetan (50 mL), ble avkjølt til 0 ºC og behandlet dråpevis med tionylklorid (1.34 mL, 18.4 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til omgivelsestemperatur og rørt i 3 timer. Mettet vandig natriumbikarbonat (20 mL) ble det tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 5 minutter. Det organiske sjiktet ble separert, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert ved fordampning som ga tittelforbindelsen (3.6 g, 99% utbytte) som en olje.

Trinn 3

Dietyl 3-(3-metylpyridin-2-yloksy)benzylfosfonat

2-(3-(Klormetyl)fenoksy)-3-metylpyridin (3.6 g, 15 mmol) fra trinn 2 ble behandlet ren med trietylfosfitt (3.3 mL, 19.3 mmol) og varmet opp til 150 ºC. Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom vann og etylacetat. Det organiske sjiktet ble separert og vannsjiktet ekstrahert igjen med etylacetat. Det kombinerte organiske sjiktet ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert.

Residuet ble renset med silikagelkromatografi (30-60%, EtOAc:CH2Cl2) som ga tittelforbindelsen (4.3 g, 83% utbytte) som en tykk olje.

Trinn 4

tert-Butyl 4-(3-(3-metylpyridin-2-yloksy)benzyliden)piperidin-1-karboksylat

Dietyl 3-(3-metylpyridin-2-yloksy)benzylfosfonat (4.3 g, 13 mmol) fra trinn 3 og 1,4,7,10,13-pentaoksacyklopentadekan (15-Crown-5, 0.05 mL, 0,28 mmol) ble kombinert i THF (150 mL). Natriumhydrid (564 mg, 60% dispersjon i mineralolje, 14.1 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt i 30 minutter og deretter ble en løsning av 4-okso-piperidin-1-karboksylsyre tert-butylester (1.81 g, 14.1 mmol) i THF (15 mL) tilsatt. Etter 16 timer ble vann tilsatt og sjiktene ble separert. Vannsjiktet ble ekstrahert med EtOAc (2X200 mL) og det kombinerte organiske sjiktet ble tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset med silikagelkromatografi (10-30%, EtOAc:heptan) som ga tittelforbindelsen (3.9 g, 80% utbytte) som en tykk olje.

Trinn 5

3-Metyl-2-(3-(piperidin-4-ylidenmetyl)fenoksy)pyridinhydroklorid

tert-Butyl 4-(3-(3-metylpyridin-2-yloksy)benzyliden)piperidin-1-karboksylat (3.9 g, 10 mmol) fra trinn 4 ble løst i CH2Cl2(50 mL) og behandlet med HCl i dioksan (20 mL, 4.0 M, 80 mmol). Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum som ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (3.6 g).

Trinn 6

3-Metyl-2-(3-(piperidin-4-ylidenmetyl)fenoksy)pyridinhydroklorid (500 mg, 1.42 mmol, fra trinn 5), fenylpyridin-3-ylkarbamat (333 mg, 1.56 mmol) og trietylamin (0.79 mL, 5.66 mmol) ble kombinert i acetonitril (10 mL) og rørt ved romtemperatur. Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert som ga et residu og residuet ble fordelt mellom EtOAc og vann. Det organiske sjiktet ble separert, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset med silikagelkromatografi (0-5%, (8:1 EtOH:kons. NH4OH):CH2Cl2) som ga tittelforbindelsen (445 mg) som et skumaktig hvitt faststoff. MS (APCI 10V) AP+ 401.4, 281.2;<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.33 (s, 3 H) 2.44 (td, J=5.81, 1.29 Hz, 2 H) 2.57 (td, J=5.92, 1.22 Hz, 2 H) 3.50 - 3.57 (m, 2 H) 3.61 - 3.68 (m, 2 H) 6.44 (s, 1 H) 6.83 - 6.94 (m, 2 H) 7.00 -7.09 (m, 2 H) 7.28 - 7.41 (m, 2 H) 7.64 - 7.74 (m, J=7.28, 2.03, 1.07, 1.07 Hz, 1 H) 7.87 - 7.96 (m, 2 H) 8.16 (dd, J=4.80, 1.44 Hz, 1 H) 8.58 (dd, J=2.60, 0.72 Hz, 1 H).

E ksempel43

Syntese av 4-(3-(3-metylpyridin-2-yloksy)benzyliden)-N-(pyridazin-3-yl)piperidin-1-karboksamid

3-Metyl-2-(3-(piperidin-4-ylidenmetyl)fenoksy)pyridinhydroklorid (500 mg, 1.42 mmol, fra eksempel 42, trinn 5), fenylpyridazin-3-ylkarbamat (335 mg, 1.56 mmol) og trietylamin (0.79 mL, 5.66 mmol) ble kombinert i acetonitril (10 mL) og blandingen rørt ved romtemperatur. Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert som ga et residu og residuet ble fordelt mellom EtOAc og vann. Det organiske sjiktet ble separert, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset med silikagelkromatografi (0-5%, (8:1 EtOH:kons. NH4OH):CH2Cl2) som ga tittelforbindelsen (380 mg) som et hvitt skum. MS (APCI 10V) AP+ 402.0, 281.1;<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.33 (s, 3 H) 2.46 (td, J=5.86, 0.80 Hz, 2 H) 2.59 (td, J=5.71, 0.82 Hz, 2 H) 3.52 - 3.62 (m, 2 H) 3.64 - 3.71 (m, 2 H) 6.44 (s, 1 H) 6.84 - 6.94 (m, 2 H) 7.03 (d, J=7.24 Hz, 1 H) 7.05 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 7.34 (dd, J=8.78, 7.66 Hz, 1 H) 7.59 (dd, J=9.15, 4.67 Hz, 1 H) 7.66 - 7.73 (m, 1 H) 7.87 - 7.96 (m, J=4.96, 1.22, 0.55, 0.55 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=8.97 Hz, 1 H) 8.78 (d, J=4.26 Hz, 1 H).

E ksempel44

Syntese av 4-(3-(5-metylpyridin-2-yloksy)benzyliden)-N-(pyridin-3-yl)piperidin-1-karboksamid

Trinn 1

(3-(5-Metylpyridin-2-yloksy)fenyl)metanol

3-Hydroksymetyl-fenol (5.04 g, 40.6 mmol), 2-fluor-5-metyl-pyridin (4.1 g, 37 mmol,) og cesiumkarbonat (15.0 g, 46.1 mmol) ble suspendert i dimetylsulfoksid (50 mL) og varmet opp til 110 ºC. Etter røring i 16 timer ble reaksjonsblandingen fordelt mellom vann (500 mL) og etylacetat (500 mL). Det organiske sjiktet ble separert og vannsjiktet ekstrahert igjen med etylacetat. Det kombinerte organiske sjiktet ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset med silikagelkromatografi (10-20%, EtOAc:heptan) som ga tittelforbindelsen (4.2 g, 53% utbytte) som en tykk olje.

Trinn 2

2-(3-(Klormetyl)fenoksy)-5-metylpyridin

(3-(5-Metylpyridin-2-yloksy)fenyl)metanol fra trinn 1 (1.9 g, 8.8 mmol), i diklormetan (25 mL), ble avkjølt til 0 ºC og behandlet dråpevis med tionylklorid (0.773 mL, 10.6 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til omgivelsestemperatur og rørt i 3 timer. Mettet vandig natriumbikarbonat (20 mL) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 5 minutter. Det organiske sjiktet ble separert, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert ved fordampning som ga tittelforbindelsen (2.1 g, 99% utbytte) som en olje.

Trinn 3

Dietyl 3-(5-metylpyridin-2-yloksy)benzylfosfonat

2-(3-(Klormetyl)fenoksy)-5-metylpyridin (2.0 g, 8.8 mmol) ble behandlet ren med trietylfosfitt (1.89 mL, 11 mmol) og varmet opp til 150 ºC. Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom vann og etylacetat. Det organiske sjiktet ble separert og vannsjiktet ekstrahert igjen med etylacetat. Det kombinerte organiske sjiktet ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert som ga et residu. Residuet ble renset med silikagelkromatografi (10-75%, EtOAc:CH2Cl2) som ga tittelforbindelsen (1.75 g, 59% utbytte) som en tykk olje.

Trinn 4

tert-Butyl 4-(3-(5-metylpyridin-2-yloksy)benzyliden)piperidin-1-karboksylat

Dietyl 3-(5-metylpyridin-2-yloksy)benzylfosfonat (1.75 g, 5.22 mmol) fra trinn 3 og 1,4,7,10,13-pentaoksacyklopentadekan (15-Crown-5, 0.02 mL, 0,10 mmol) ble kombinert i THF (5 mL). Natriumhydrid (230 mg, 60% dispersjon i mineralolje, 5.74 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt i 30 minutter og deretter ble en løsning av 4-okso-piperidin-1-karboksylsyre tert-butylester (1.14 g, 5.74 mmol) i THF (5 mL) tilsatt. Etter 16 timer ble vann tilsatt og sjiktene ble separert. Vannsjiktet ble ekstrahert med EtOAc (2X200 mL) og det kombinerte organiske sjiktet ble tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset med silikagelkromatografi (0-30%, EtOAc:heptan) som ga tittelforbindelsen (1.24 g, 62% utbytte) som en tykk olje.

Trinn 5

5-Metyl-2-(3-(piperidin-4-ylidenmetyl)fenoksy)pyridinhydroklorid

tert-Butyl 4-(3-(5-metylpyridin-2-yloksy)benzyliden)piperidin-1-karboksylat (1.24 g, 3.26 mmol) fra trinn 4 ble løst i CH2Cl2(10 mL) og blandingen ble behandlet med HCl i dioksan (3.26 mL, 4.0 M, 13 mmol). Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum som ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (1.48 g).

Trinn 6

5-Metyl-2-(3-(piperidin-4-ylidenmetyl)fenoksy)pyridinhydroklorid (150 mg, 0.473 mmol, fra trinn 5), fenylpyridin-3-ylkarbamat (101 mg, 0.473 mmol) og diisopropyletylamin (0,20 mL, 1.15 mmol) ble kombinert i acetonitril (5 mL) og blandingen rørt ved romtemperatur. Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert og residuet ble renset med silikagelkromatografi (50-100% EtOAc:CH2Cl2) som ga tittelforbindelsen (86 mg) som et skumaktig hvitt faststoff. MS APCI M+ 401.2, 281.2 M- 399.2;<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.29 (s, 3 H) 2.45 (td, J=5.89, 1.17 Hz, 2 H) 2.56 (td, J=5.78, 1.23 Hz, 2 H) 3.51 - 3.57 (m, 2 H) 3.61 - 3.67 (m, 2 H) 6.43 (s, 1 H) 6.83 - 6.87 (m, 1 H) 6.90 - 6.95 (m, J=5.12, 2.53, 1.32, 1.32 Hz, 2 H) 7.04 - 7.10 (m, 1 H) 7.30 -7.39 (m, 2 H) 7.66 (ddd, J=8.41, 2.49, 0.66 Hz, 1 H) 7.91 (ddd, J=8.38, 2.60, 1.44 Hz, 1 H) 7.97 (td, J=1.63, 0.78 Hz, 1 H) 8.16 (dd, J=4.82, 1.43 Hz, 1 H) 8.58 (dd, J=2.55, 0.65 Hz, 1 H).

E ksempel45

Syntese av 4-(3-(5-metylpyridin-2-yloksy)benzyliden)-N-(pyridazin-3-yl)piperidin-1-karboksamid

5-Metyl-2-(3-(piperidin-4-ylidenmetyl)fenoksy)pyridinhydroklorid (507 mg, 1.6 mmol, fra eksempel 44, trinn 5), fenylpyridazin-3-ylkarbamat (430 mg, 2.0 mmol) og trietylamin (0.892 mL, 6.4 mmol) ble kombinert i acetonitril (10 mL) og blandingen rørt ved romtemperatur. Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert og residuet ble fordelt mellom EtOAc og vann. Det organiske sjiktet ble separert, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset med silikagelkromatografi (0-10%, MeOH:CH2Cl2) som ga tittelforbindelsen (526 mg) som et skumaktig hvitt faststoff. MS APCI M+ 402.1, 281.2 M- 400,1;<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.29 (s, 3 H) 2.46 (td, J=5.71, 0.93 Hz, 2 H) 2.58 (td, J=5.74, 1.06 Hz, 2 H) 3.52 - 3.61 (m, 2 H) 3.65 - 3.71 (m, 2 H) 6.44 (s, 1 H) 6.85 (dd, J=8.41, 0.33 Hz, 1 H) 6.89 - 6.96 (m, J=4.21, 4.21, 2.47, 1.01 Hz, 2 H) 7.04 - 7.11 (m, J=7.63, 1.41, 1.04, 0.83 Hz, 1 H) 7.31 - 7.42 (m, 1 H) 7.59 (dd, J=9.09, 4.70 Hz, 1 H) 7.66 (ddd, J=8.39, 2.49, 0.66 Hz, 1 H) 7.97 (td, J=1.63, 0.77 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=9.32 Hz, 1 H) 8.79 (d, J=4.37 Hz, 1 H).

E ksempel46

Syntese av 4-(3-(5-metylpyridin-2-yloksy)benzyliden)-N-(3,4-dimetylisoksazol-5-yl)piperidin-1-karboksamid

5-Metyl-2-(3-(piperidin-4-ylidenmetyl)fenoksy)pyridinhydroklorid (150 mg, 0.473 mmol, fra eksempel 44, trinn 5), fenyl 3,4-dimetylisoksazol-5-ylkarbamat (110 mg, 0.473 mmol, fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Synthesis, 1997 , 1189-1194 fra 5-amino-3,4-dimetylisoksazol) og diisopropyletylamin (0,20 mL, 1.15 mmol) ble kombinert i acetonitril (5 mL) og blandingen rørt ved romtemperatur. Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert og residuet renset med silikagelkromatografi (0-30% EtOAc:CH2Cl2) som ga tittelforbindelsen (86 mg) som et skumaktig hvitt faststoff. MS APCI M+ 419.3, 378.2, 281.3;<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.83 (s, 3 H) 2.18 (s, 3 H) 2.29 (s, 3 H) 2.43 (td, J=5.86, 1.16 Hz, 2 H) 2.55 (td, J=5.73, 1.20 Hz, 2 H) 3.48 - 3.54 (m, 2 H) 3.57 - 3.65 (m, 2 H) 6.44 (s, 1 H) 6.82 - 6.87 (m, 1 H) 6.89 -6.96 (m, 2 H) 7.02 - 7.11 (m, J=7.60, 1.50, 1.06, 0.74 Hz, 1 H) 7.35 (dd, J=8.77, 7.65 Hz, 1 H) 7.61 - 7.69 (m, J=8.38, 2.46, 1.15, 0.45 Hz, 1 H) 7.96 (td, J=1.60, 0.72 Hz, 1 H).

E ksempel47

Syntese av 4-(3-(5-etoksypyridin-2-yloksy)benzyliden)-N-(pyridin-3-yl)piperidin-1-karboksamid

Trinn 1

tert-Butyl 4-(3-(5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyridin-2-yloksy)benzyliden)piperidin-1-karboksylat

tert-Butyl 4-(3-(5-brompyridin-2-yloksy)benzyliden)piperidin-1-karboksylat (3.5 g, 7.85 mmol, fra eksempel 33, trinn 4) ble løst i toluen (20 mL) og dioksan (20 mL) under en inert atmosfære. Bis(pinacolato)dibor (2.9 g, 11.7 mmol) og kaliumfosfat (3.3 g, 15.7 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble avgasset i 30 minutter. PdCl2(dppf)2ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble refluksert i 24 timer ved 110<o>C. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og 15 mL destillert vann ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (20 mL x 3 ganger) og det organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over Na2SO4og konsentrert til tørrhet. Residuet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (2:5 etylacetat:heksan) som ga tittelforbindelsen (3.45 g, 91%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.57 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.99 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.33 (s, 12H); m/z (493.3, M<+>H<+>).

Trinn 2

tert-Butyl 4-(3-(5-hydroksypyridin-2-yloksy)benzyliden)piperidin-1-karboksylat

Til en løsning av tert-butyl 4-(3-(5-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl)pyridin-2-yloksy)benzyliden)piperidin-1-karboksylat (3.45 g, 7 mmol) i THF (15 mL) ble det tilsatt AcOOH (4.6 mL, 60.67 mmol) ved 0<o>C. Temperaturen ble varmet opp til romtemperatur og reaksjonsblandingen ble rørt i 3 timer. Reaksjonen ble stoppet med Na2SO3løsning ved 0<o>C og pH til løsningen ble justert til 7 - 7.5. Deretter ble blandingen ekstrahert med etylacetat og det organiske sjiktet ble tørket over Na2SO4og konsentrert til tørrhet. Residuet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (1:3 aceton:heksan) som ga tittelforbindelsen (2.02 g, 75%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.67 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.28 (m, 2H), 6.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.5 Hz), 6.83 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.41 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.41 (s, 9H); m/z (383.1, M<+>H<+>).

Trinn 3

tert-Butyl 4-(3-(5-etoksypyridin-2-yloksy)benzyliden)piperidin-1-karboksylat

Til en rørt løsning av tert-butyl 4-(3-(5-hydroksypyridin-2-yloksy)benzyliden)piperidin-1-karboksylat (0.6 g, 1.56 mmol) i aceton (5 mL) ble det tilsatt etyljodid (0.304 g, 1.96 mmol), K2CO3(0.431 g, 3.12 mmol) og 18-crown-6 (0.824 g, 3.12 mmol) ved 0<o>C. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (10 mL) og ekstrahert med etylacetat tre ganger. Det organiske sjiktet ble vasket med nytt vann og saltvannsløsning, tørket over Na2SO4og konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (1:19 aceton:heksan) som ga tittelforbindelsen (610 mg, 95%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.27 (m, 2H), 6.96(d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.85 (d, J = 9 Hz, 1 H ), 6.32 (s, 1H), 4.02 (q, 2H, J=6.8 ), 3.49 (s, 2H), 3.38 (s, 2H), 2.45 (s, 2H), 2.30 (s, 2H), 1.47 (s 9H ) 1.40 (t, J = 6.92 Hz, 3 H); m/z (411.51, M<+>H<+>).

Trinn 4

5-Etoksy-2-(3-(piperidin-4-ylidenmetyl)fenoksy)pyridin

Til en løsning av tert-butyl 4-(3-(5-etoksypyridin-2-yloksy)benzyliden)piperidin-1-karboksylat (0.6 g, 1.46 mmol) i CH2Cl2(5 mL) avkjølt til 0<o>C under en N2atmosfære ble det tilsatt TFA (1.1 mL, 14.6 mmol). Den resulterende blandingen ble rørt i 1 time ved romtemperatur. Løsningen ble konsentrert og deretter ble reaksjonen stoppet med mettet NaHCO3løsning. Blandingen ble ekstrahert med CH2Cl2og det organiske sjiktet ble tørket over Na2SO4og konsentrert under redusert trykk som ga tittelforbindelsen (0.45 g, 99%); m/z (311.5, M<+>H<+>).

Trinn 5

Til en løsning av 5-etoksy-2-(3-(piperidin-4-ylidenmetyl)fenoksy)pyridin (0,22 g, 0.708 mmol) i DMSO (4 mL) ble det tilsatt fenylpyridin-3-ylkarbamat (0,151 g, 0.708 mmol) fulgt av trietylamin (0,265 mL, 2.12 mmol). Den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med EtOAc. Det organiske ekstraktet ble tørket over Na2SO4og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (38% aceton, 62 % heksan) som ga tittelforbindelsen (0,17 g, 55%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.44 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.86 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.23 (m, 3H), 6.97 (d, J = 4.05 Hz, 3H), 692 (d, J = 4 Hz, 2 H), 6.86 (d, J = 8.8 , 1 H ), 6.38 (s, 1H), 4.03 (t, J = 6.95, 2 H), 3.59 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 5.7 Hz 2H), 2.43 (t, J =5.1 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 8.25 Hz , 3H ).<13>C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 157.32, 155.27, 154.5, 151.85, 143.96, 141.15, 128.78, 137.64, 136.16, 133.59, 129.42, 127.40, 126.82, 124.83, 124.57, 123.58, 120.54, 118.31, 112.54, 64.62, 53.43, 45.71, 44.71, 41.01, 35.73, 29.14, 14.82.; m/z (431.2, M<+>H<+>); HPLC: 98.8%.

E ksempel48

Syntese av 4-(3-(5-etoksypyridin-2-yloksy)benzyliden)-N-(pyridazin-3-yl)piperidin-1-karboksamid

Til en løsning av 5-etoksy-2-(3-(piperidin-4-ylidenmetyl)fenoksy)pyridin (0,22 g, 0.708 mmol) i DMSO (4 mL) ble det tilsatt fenylpyridazin-3-ylkarbamat (0,152 g, 0.708 mmol) fulgt av trietylamin (0,265 mL, 2.12 mmol). Den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med EtOAc. Det organiske ekstraktet ble tørket over Na2SO4og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (38% aceton, 62 % heksan) som ga tittelforbindelsen (0,225 g, 73% utbytte).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.80 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.87 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.34 – 7.23 (m, 1H), 6.99 – 6.93 (m, 3H), 6.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H ), 4.02 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.6 – 2.5 (m, 2H), 2.47 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H).<13>C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 157.32, 156.79, 155.24, 151.82, 147.4, 138.74, 137.55, 133.57, 129.40, 127.97, 126.82, 124.89, 124.56, 120.55, 118.91, 112.52, 64.61, 45.66, 44.66, 35.78, 29.14, 14.82.; m/z (432.1, M<+>H<+>); HPLC: 98.76%.

E ksempel49

Syntese av 4-(3-(5-(2,2,2-trifluoretoksy)pyridin-2-yloksy)benzyliden)-N-(pyridin-3-yl)piperidin-1-karboksamid

Trinn 1

tert-Butyl 4-(3-(5-(2,2,2-trifluoretoksy)pyridin-2-yloksy)benzyliden)piperidin-1-karboksylat

Til en rørt løsning av tert-butyl 4-(3-(5-hydroksypyridin-2-yloksy)benzyliden)piperidin-1-karboksylat (0.8 g, 2.09 mmol) i DMF (5 mL) avkjølt til 0<o>C ble det tilsatt trifluoretyljodid (548.9 mg, 2.614 mmol) og Cs2CO3(1.3gm, 4.18 mmol ).

Reaksjonsblandingen ble rørt ved 80<o>C over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (10 mL) og ekstrahert med etylacetat tre ganger. Det organiske sjiktet ble vasket med vann og saltvannsløsning, tørket over Na2SO4og konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (1:19 aceton:heksan) som ga tittelforbindelsen (360 mg, 37%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.91 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.0 (d, J = 7.75 Hz, 1H), 6.89 (m, 3H), 6.33 (s, 1H), 4.33 (q, J = 8 Hz, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 1.47 (s, 9H); m/z (465.1, M<+>H<+>).

Trinn 2

2-(3-(Piperidin-4-ylidenmetyl)fenoksy)-5-(2,2,2-trifluoretoksy)pyridin

Til en løsning av tert-butyl 4-(3-(5-(2,2,2-trifluoretoksy)pyridin-2-yloksy)benzyliden)-piperidin-1-karboksylat (0.36 g, 0.77 mmol) i CH2Cl2(3 mL) avkjølt til 0<o>C under en N2atmosfære ble det tilsatt TFA (0.46 mL, 5.97 mmol). Den resulterende blandingen ble rørt i 2 timer ved romtemperatur. Løsningen ble konsentrert og deretter ble det tilsatt mettet NaHCO3løsning. Blandingen ble ekstrahert med CH2Cl2og det organiske ekstraktet ble tørket over Na2SO4og konsentrert under redusert trykk som ga tittelforbindelsen (0,282 g, 99%). m/z (365.1, M<+>H<+>).

Trinn 3

Til en løsning av 2-(3-(piperidin-4-ylidenmetyl)fenoksy)-5-(2,2,2-trifluoretoksy)pyridin (0,14 g, 0.38 mmol) i DMSO (3 mL) ble det tilsatt fenylpyridin-3-ylkarbamat (0.082 g, 0.38 mmol) fulgt av trietylamin (0,235 mL, 1.692 mmol). Den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med EtOAc. Det organiske ekstraktet ble tørket over Na2SO4og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (30% aceton, 70% heksan) som ga tittelforbindelsen (0,13 g, 70%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.74 (s, 1H), 8.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 (m, 4H), 7.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H ), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.33 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.47 (m, 2H).<13>C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 158.96, 154.56, 154.45, 150.43, 143.12, 140.48, 138.89, 137.80, 136.56, 134.41, 129.49, 127.96, 125.08, 124.74, 123.80, 121.02, 118.77, 112.57, 67.33, 67.05, 45.75, 44.70, 35.74, 29.16; m/z (485.1, M<+>H<+>); HPLC: 93.6%.

E ksempel50

Syntese av 4-(3-(5-(2,2,2-trifluoretoksy)pyridin-2-yloksy)benzyliden)-N-(pyridazin-3-yl)piperidin-1-karboksamid

Til en løsning av 2-(3-(piperidin-4-ylidenmetyl)fenoksy)-5-(2,2,2-trifluoretoksy)pyridin (0,2 g, 0.54 mmol) i DMSO (3 mL) ble det tilsatt fenylpyridazin-3-ylkarbamat (0,118 g, 0.54 mmol) fulgt av trietylamin (0,235 mL, 1.692 mmol). Den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med EtOAc. Det organiske ekstraktet ble tørket over Na2SO4og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (30% aceton, 70% heksan) som ga tittelforbindelsen (0,141 g, 55%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.75 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.01 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.91 (m, 3H), 6.41 (s, 1H ), 4.35 (q, J = 8 Hz, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.48 (m, 2H).<13>C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 158.95, 156.57, 154.55, 150.42, 138.82, 137.61, 134.35, 129.50, 128.19, 127.97, 125.07, 124.87, 124.15, 121.03, 118.80, 112.57, 67.60, 67.31, 67.03, 66.74, 45.65, 44.63, 35.75, 29.14; m/z (486.1, M<+>H<+>); HPLC: 93.7%.

E ksempel51

Syntese av 4-(3-(5-isopropoksypyridin-2-yloksy)benzyliden)-N-(pyridin-3-yl)piperidin-1-karboksamid

Trinn 1

tert-Butyl 4-(3-(5-isopropoksypyridin-2-yloksy)benzyliden)piperidin-1-karboksylat

Til en rørt løsning av tert-butyl 4-(3-(5-hydroksypyridin-2-yloksy)benzyliden)piperidin-1-karboksylat (0.6 g, 1.56 mmol) i aceton (5 mL) avkjølt til 0<o>C ble det tilsatt isopropyljodid (0.33 g, 1.96 mmol) og K2CO3(0.43 g, 3.12 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 80<o>C over natten. Reaksjonsblandingen ble fordampet til tørrhet og vann (10 mL) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat tre ganger. Det organiske sjiktet ble vasket med vann og saltvann, tørket over Na2SO4og konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (1:19 aceton:heksan) som ga tittelforbindelsen (0.5 g, 75%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.86 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 7.28 (m, 2 H), 6.96 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.91 (m, 2 H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.32 (s, 1 H), 4.45 (m, 1 H ), 3.49 (m, 2 H), 3.38 (m, 2 H), 2.45 (m, 2 H), 2.31 (m, 2 H), 1.47 (s, 9H), 1.33 (d, J = 6 Hz, 6 H); m/z (425.2, M<+>H<+>).

Trinn 2

5-Isopropoksy-2-(3-(piperidin-4-ylidenmetyl)fenoksy)pyridin

Til en løsning av tert-butyl 4-(3-(5-isopropoksypyridin-2-yloksy)benzyliden)piperidin-1-karboksylat (0.5 g, 1.17 mmol) i CH2Cl2(3 mL) avkjølt til 0<o>C under en N2atmosfære ble det tilsatt TFA (0.46 mL, 5.97 mmol). Den resulterende blandingen ble rørt i 2 timer ved romtemperatur. Løsningen ble konsentrert og blandingen ble tilsatt mettet NaHCO3løsning. Blandingen ble ekstrahert med CH2Cl2og det organiske sjiktet ble tørket over Na2SO4og konsentrert under redusert trykk som ga tittelforbindelsen (0.38 g, 99%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.94 (m, 2 H), 7.35 (m, 2 H), 7.0 (m, 2 H), 6.90 (s, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 4.53 (m, 1 H ), 3.50 (m, 2 H), 3.32 (m, 2 H), 2.76 (m, 2 H), 2.65 (m, 2 H), 1.35 (d, J = 6 Hz, 6 H).

Trinn 3

Til en løsning av 5-isopropoksy-2-(3-(piperidin-4-ylidenmetyl)fenoksy)pyridin (0,18 g, 0.55 mmol) i DMSO (3 mL) ble det tilsatt fenylpyridin-3-ylkarbamat (0,118 g, 0.55 mmol) fulgt av trietylamin (0,235 mL, 1.692 mmol). Den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med EtOAc. Det organiske ekstraktet ble tørket over Na2SO4og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (30% aceton, 70% heksan) som ga tittelforbindelsen (0,22 g, 89.2%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.46 (s, 1 H), 8.25 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 3 Hz, 1 H), 7.27 (m, 2 H), 7.23 (m, 1 H), 6.98 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.93 (m, 2 H ), 6.85 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 6.39 (s, 1H), 4.45 (m, 1 H), 3.60 (m, 2 H), 3.50 (m, 2 H), 2.58 (m, 2 H), 2.44 (m, 2 H), 1.33 (d, J = 6 Hz, 6 H).<13>C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 157.34, 155.19, 154.58, 150.73, 143.84, 141.11, 138.80, 137.68, 136.27, 135.56, 129.41, 128.34, 127.50, 124.80, 124.61, 123.60, 120.61, 118.36, 112.49, 71.68, 45.69, 44.71, 35.73, 29.15, 21.96; m/z (445.2, M<+>H<+>); HPLC: 96.0%.

E ksempel52

Syntese av 4-(3-(5-isopropoksypyridin-2-yloksy)benzyliden)-N-(pyridazin-3-yl)piperidin-1-karboksamid

Til en løsning av 5-isopropoksy-2-(3-(piperidin-4-ylidenmetyl)fenoksy)pyridin (0,18 g, 0.55 mmol) i DMSO (3 mL) ble det tilsatt fenylpyridazin-3-ylkarbamat (0,118 g, 0.55 mmol) fulgt av trietylamin (0,235 mL, 1.692 mmol). Den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med EtOAc. Det organiske ekstraktet ble tørket over Na2SO4og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (30% aceton, 70% heksan) som ga tittelforbindelsen (0,13 g, 52.6%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.80 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 7.86 (d, J = 3 Hz, 1 H), 7.40 (m, 1 H), 7.31 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 6.93 (m, 3 H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.40 (s, 1 H), 4.45 (q, J = 6 Hz, 1 H), 3.67 (m, 2 H), 3.57 (m, 2 H), 2.6 (m, 2 H), 2.46 (m, 2 H), 1.33 (d, J = 6 Hz, 6 H).<13>C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 157.33, 156.57, 155.18, 150.69, 138.70, 137.37, 135.54, 129.41, 128.33, 128.03, 125.0, 124.58, 120.63, 118.43, 112.45, 71.65, 45.64, 44.62, 35.75, 29.13, 21.96; m/z (446.2, M<+>H<+>); HPLC: 98.5%.

E ksempel53

Syntese av 4-(3-(4-(trifluormetyl)fenoksy)benzyliden)-N-(pyridin-3-yl)piperidin-1-karboksamid

Trinn 1

(3-(4-(Trifluormetyl)fenoksy)fenyl)metanol

3-Hydroksymetyl-fenol (1.0 g, 8.1 mmol), 4-fluorbenzotrifluorid (1.32 g, 8.1 mmol) og cesiumkarbonat (3.28 g, 10,1 mmol) ble suspendert i dimetylsulfoksid (15 mL) og varmet opp til 110 ºC. Etter røring i 16 timer ble reaksjonsblandingen fordelt mellom vann (150 mL) og etylacetat (150 mL). Det organiske sjiktet ble separert og vannsjiktet ekstrahert igjen med etylacetat. Det kombinerte organiske sjiktet ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset med silikagelkromatografi (10-40%, EtOAc:heptan) som ga tittelforbindelsen (1.32 g) som en tykk olje.

Trinn 2

1-(Klormetyl)-3-(4-(trifluormetyl)fenoksy)benzen

(3-(4-(Trifluormetyl)fenoksy)fenyl)metanol fra trinn 1 (1.3 g, 4.85 mmol), i diklormetan (10 mL), ble avkjølt til 0 ºC og behandlet dråpevis med tionylklorid (0.39 mL, 5.33 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til omgivelsestemperatur og rørt i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert ved fordampning og residuet ble renset med silikagelkromatografi (0-20%, EtOAc:heptan) som ga tittelforbindelsen (1.34 g) som en tykk olje.

Trinn 3

Dietyl 3-(4-(trifluormetyl)fenoksy)benzylfosfonat

1-(Klormetyl)-3-(4-(trifluormetyl)fenoksy)benzen (1.3 g, 4.5 mmol) ble behandlet ren med trietylfosfitt (1.2 mL, 6.8 mmol) og varmet opp til 150 ºC. Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og konsentrert som ga et residu.

Residuet ble renset med silikagelkromatografi (0-30%, EtOAc:CH2Cl2) som ga tittelforbindelsen (1.76 g) som en klar olje.

Trinn 4

tert-Butyl 4-(3-(4-(trifluormetyl)fenoksy)benzyliden)piperidin-1-karboksylat

Dietyl 3-(4-(trifluormetyl)fenoksy)benzylfosfonat (1.7 g, 4.4 mmol) fra trinn 3 og 1,4,7,10,13-pentaoksacyklopentadekan (15-Crown-5, 0.02 mL, 0,10 mmol) ble kombinert i THF (10 mL). Natriumhydrid (195 mg, 60% dispersjon i mineralolje, 4.9 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt i 30 minutter og deretter ble en løsning av 4-okso-piperidin-1-karboksylsyre tert-butylester (875 mg, 4.9 mmol) i THF (5 mL) tilsatt. Etter 16 timer ble vann tilsatt og sjiktene ble separert. Vannsjiktet ble ekstrahert med EtOAc (2X200 mL) og det kombinerte organiske sjiktet ble tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset med silikagelkromatografi (10%, EtOAc:heptan) som ga tittelforbindelsen (1.75 g, 92% utbytte) som en tykk olje.

Trinn 5

4-(3-(4-(Trifluormetyl)fenoksy)benzyliden)piperidinhydroklorid

tert-Butyl 4-(3-(4-(trifluormetyl)fenoksy)benzyliden)piperidin-1-karboksylat (1.75 g, 4.0 mmol) fra trinn 4 ble løst i CH2Cl2(15 mL) og behandlet med HCl i dioksan (7.0 mL, 4.0 M, 28 mmol). Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum som ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (1.49 g).

Trinn 6

4-(3-(4-(Trifluormetyl)fenoksy)benzyliden)piperidinhydroklorid (200 mg, 0.541 mmol, fra trinn 5), fenylpyridin-3-ylkarbamat (116 mg, 0.541mmol) og diisopropyletylamin (0,20 mL, 1.15 mmol) ble kombinert i acetonitril (5 mL) og blandingen rørt ved romtemperatur. Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert og residuet ble renset med silikagelkromatografi (50-100% EtOAc:CH2Cl2) som ga tittelforbindelsen (214 mg) som et hvitt faststoff. MS APCI M+ 454.1, 375.1, 334.1 M- 452.1;<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.45 (t, J=5.88 Hz, 2 H) 2.52 - 2.59 (m, 2 H) 3.51 - 3.58 (m, 2 H) 3.60 - 3.67 (m, 2 H) 6.44 (s, 1 H) 6.90 - 6.98 (m, 2 H) 7.06 - 7.13 (m, J=8.42 Hz, 3 H) 7.34 (dd, J=8.36, 4.84 Hz, 1 H) 7.36 - 7.42 (m, 1 H) 7.63 (d, J=8.49 Hz, 2 H) 7.91 (ddd, J=8.40, 2.59, 1.45 Hz, 1 H) 8.16 (dd, J=4.61, 1.10 Hz, 1 H) 8.58 (d, J=2.17 Hz, 1 H).

E ksempel54

Syntese av 4-(3-(4-(trifluormetyl)fenoksy)benzyliden)-N-(pyridazin-3-yl)piperidin-1-karboksamid

4-(3-(4-(Trifluormetyl)fenoksy)benzyliden)piperidinhydroklorid (200 mg, 0.541 mmol, fra eksempel 53, trinn 5), etyl pyridazin-3-ylkarbamat (99 mg, 0.595 mmol) og trietylamin (0,15 mL, 1.08 mmol) ble kombinert i acetonitril (4.5 mL) og varmet opp i en mikrobølgereaktor ved 180°C i 40 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert. Residuet ble renset med silikagelkromatografi (50-100% EtOAc i CH2Cl2) som ga tittelforbindelsen (156 mg). MS APCI M+ 455.2, 375.2, 334.2 M- 454.1;<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.46 (td, J=5.81, 0.84 Hz, 2 H) 2.56 (td, J=5.81, 0.84 Hz, 2 H) 3.55 - 3.61 (m, 2 H) 3.65 - 3.70 (m, 2 H) 6.44 (s, 1 H) 6.91 - 6.99 (m, 2 H) 7.06 - 7.14 (m, J=8.32 Hz, 3 H) 7.35 - 7.43 (m, 1 H) 7.59 (dd, J=9.13, 4.68 Hz, 1 H) 7.61 - 7.66 (m, J=9.08 Hz, 2 H) 8.12 (d, J=9.30 Hz, 1 H) 8.78 (d, J=4.68 Hz, 1 H).

E ksempel55

Syntese av 4-(3-(4-(trifluormetyl)fenoksy)benzyliden)-N-(3,4-dimetylisoksazol-5-yl)piperidin-1-karboksamid

4-(3-(4-(Trifluormetyl)fenoksy)benzyliden)piperidinhydroklorid (200 mg, 0.541 mmol, fra eksempel 53, trinn 5), fenyl 3,4-dimetylisoksazol-5-ylkarbamat (126 mg, 0.541mmol, fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Synthesis, 1997 , 1189-1194 fra 5-amino-3,4-dimetylisoksazol) og diisopropyletylamin (0,20 mL, 1.15 mmol) ble kombinert i acetonitril (5 mL) og blandingen rørt ved romtemperatur. Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert og residuet ble renset med silikagelkromatografi (0-30% EtOAc:CH2Cl2) som ga tittelforbindelsen (218 mg) som et hvitt faststoff. MS APCI M+ 472.3, 431.2, 375.3, 334.2;<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.83 (s, 3 H) 2.18 (s, 3 H) 2.44 (td, J=5.77, 1.07 Hz, 2 H) 2.54 (td, J=5.81, 1.16 Hz, 2 H) 3.49 - 3.54 (m, 2 H) 3.59 - 3.63 (m, 2 H) 6.44 (s, 1 H) 6.90 - 6.98 (m, 2 H) 7.05 - 7.14 (m, 3 H) 7.35 - 7.44 (m, 1 H) 7.59 - 7.67 (m, 2 H).

E ksempel56

Syntese av 4-(3-(4-(trifluormetyl)fenoksy)benzyliden)-N-(6-metylpyridin-3-yl)piperidin-1-karboksamid

4-(3-(4-(Trifluormetyl)fenoksy)benzyliden)piperidinhydroklorid (200 mg, 0.541 mmol, fra eksempel 53, trinn 5) og fenyl 6-metylpyridin-3-ylkarbamat (123 mg, 0.541 mmol, fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Synthesis, 1997 , 1189-1194 fra 3-amino-6-metylpyridin) og diisopropyletylamin (0,20 mL, 1.15 mmol) ble kombinert i acetonitril (5 mL) og blandingen rørt ved romtemperatur. Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert og residuet ble renset med silikagelkromatografi (50-100% EtOAc:CH2Cl2) som ga tittelforbindelsen (220 mg) som et hvitt faststoff. MS APCI M+ 468.2, 375.2, 334.1 M- 466.1;<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.41 -2.45 (m, 2 H) 2.46 (s, 3 H) 2.54 (td, J=5.90, 1.26 Hz, 2 H) 3.50 - 3.55 (m, 2 H) 3.58 -3.65 (m, 2 H) 6.43 (s, 1 H) 6.91 - 6.96 (m, 2 H) 7.06 - 7.12 (m, 3 H) 7.20 (d, J=8.52 Hz, 1 H) 7.35 - 7.42 (m, 1 H) 7.59 - 7.68 (m, 2 H) 7.77 (dd, J=8.45, 2.62 Hz, 1 H) 8.43 (d, J=2.78 Hz, 1 H).

E ksempel57

Syntese av 4-(3-(6-(trifluormetyl)pyridin-3-yloksy)benzyliden)-N-(pyridazin-3-yl)piperidin-1-karboksamid

Trinn 1

tert-Butyl 4-(dibromometylen)piperidin-1-karboksylat

Til en rørt løsning av trifenylfosfin (155.6 g, 0.59 mol) i tørr diklormetan (870 mL) ble det ved 0<o>C tilsatt karbontetrabromid (100.86 g, 0.304 mol) porsjonsvis. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter og deretter avkjølt til –78<o>C. En løsning av tert-butyl 4-oksopiperidin-1-karboksylat (30 g, 0,15 mol) i CH2Cl2(90 mL) ble tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen ble rørt ved –78<o>C i 30 minutter og deretter ved romtemperatur over natten. Blandingen ble filtrert og filtratet fordampet til tørrhet. Dietyleter ble tilsatt og blandingen ble filtrert igjen. Filtratet ble fordampet til tørrhet som ga tittelforbindelsen (64 g).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 3.44 (m, 4 H), 2.46 (m, 4 H), 1.47 (s, 9 H).

Trinn 2

tert-Butyl 4-(bromometylen)piperidin-1-karboksylat

tert-Butyl 4-(dibromometylen)piperidin-1-karboksylat (64 g, 0,18 mol) ble løst i metanol (438 mL) og THF (220 mL) og løsningen ble avkjølt til 0<o>C.

Ammoniumklorid (77.14 g, 1.44 mol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt i 30 minutter. Sinkstøv (47.13 g, 0.72 mol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 2,5 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet fordampet til tørrhet. Residuet ble renset med silikagelkromatografi ved anvendelse av 230-400 mesh silikagel (2% etylacetat i heksan) som ga tittelforbindelsen (33 g).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 5.99 (s, 1 H), 3.40 (m, 4 H), 2.38 (m, 2 H), 2.23 (m, 2 H), 1.47 (s, 9 H).

Trinn 3

tert-Butyl 4-(3-hydroksybenzyliden)piperidin-1-karboksylat

Til en løsning av tert-butyl 4-(bromometylen)piperidin-1-karboksylat (38 g, 0,1376 mol) i tørr THF (380 mL) ble det tilsatt 3-hydroksyfenylborsyre (22.77 g, 0,165 mol), kaliumfosfat (88.2 g, 0.415 mol) og vann (7.6 mL). Blandingen ble avgasset med argon.

1,1’-Bis(difenylfosfino)ferrocenpalladium(II) dikloriddiklormetankompleks (11.23 g, 0.01376 mol) ble tilsatt og blandingen ble avgasset igjen. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 50<o>C i 1,5 timer og deretter blir den avkjølt til romtemperatur. Vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3x). Det totale organiske ekstraktet ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og fordampet til tørrhet. Residuet ble renset med silikagelkromatografi ved anvendelse av 100-200 mesh silikagel (8% etylacetat i heksan) som ga tittelforbindelsen (26.3 g, 66 %).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.16 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.74 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.68 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 5.37 (bs, 1 H), 3.49 (m, 2 H), 3.40 (m, 2 H), 2.46 (m, 2 H), 2.31 (m, 2 H), 1.48 (s, 9 H);<13>C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 156.09, 155.09, 138.87, 138.15, 129.31, 124.58, 120.98, 115.74, 113.54, 80,10, 45.45, 44.57, 36.08, 29.23, 28.50.

Trinn 4

tert-Butyl 4-(3-(6-(trifluormetyl)pyridin-3-yloksy)benzyliden)piperidin-1-karboksylat

En blanding av tert-butyl 4-(3-hydroksybenzyliden)piperidin-1-karboksylat (0,200 g), 5-Brom-2-(trifluormetyl)pyridin (0,156 g, 1.00 ekvivalent), cesiumkarbonat (0.450 g, 2.00 ekvivalent), og tetrakis(acetonitril)kobber(I) heksafluorfosfat (0.019 g, 0.074 ekvivalenter) i toluen (3 mL, 0,2 M) ble varmet opp til refluks i 12 timer. Ytterligere katalysator (0.02 g) og 5-brom-2-(trifluormetyl)pyridin (0,200 g) ble tilsatt og blandingen ble refluksert i ytterligere 6 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og filtrert gjennom celitt vasket med etylacetat. Vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (2x). Det kombinerte organiske ekstraktet ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset med silikagelkromatografi (10% etylacetat/diklormetan) som ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (0,141 g, 47% utbytte).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.47 (9 H, s), 2.32 (2 H, t, J=5.6 Hz), 2.44 (2 H, t, J=5.6 Hz), 3.41 (2 H, t, J=5.8 Hz), 3.50 (2 H, t, J=5.8 Hz), 6.32 (1 H, s), 6.87 - 6.96 (2 H, m), 7.06 (1 H, d, J=7.6 Hz), 7.32 - 7.39 (2 H, m), 7.62 (1 H, d, J=8.6 Hz), 8.46 (1 H, d, J=2.7 Hz).

Trinn 5

5-(3-(Piperidin-4-ylidenmetyl)fenoksy)-2-(trifluormetyl)pyridinhydroklorid

En løsning av tert-butyl 4-(3-(6-(trifluormetyl)pyridin-3-yloksy)benzyliden)piperidin-1-karboksylat (0.l40 g) i diklormetan (5 mL, 0.06 M) ble behandlet med hydrogenkloridgass i 2 minutter. Reaksjonsblandingen ble rørt i 2 timer og ble deretter konsentrert som ga tittelforbindelsen som et hvitt skum (0,100 g, 84% utbytte) som ble anvendt uten rensing.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.50 (2 H, t, J=5.8 Hz), 2.59 (2 H, t, J=5.8 Hz), 3.04 (2 H, t, J=6.0 Hz), 3.10 (2 H, t, J=6.0 Hz), 6.44 (1 H, s), 7.01 - 7.09 (2 H, m), 7.13 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.43 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.52 (1 H, dd, J=8.6, 2.7 Hz), 7.88 (1 H, d, J=8.6 Hz), 8.52 (1 H, d, J=2.7 Hz), 8.98 (2 H, br. s.).

Trinn 6

En løsning av 5-(3-(piperidin-4-ylidenmetyl)fenoksy)-2-(trifluormetyl)pyridinhydroklorid (0,100 g), fenylpyridazin-3-ylkarbamat (0.070 g, 1.2 ekvivalent) og trietylamin (0.083 mL, 2.2 ekvivalenter) i dimetylsulfoksid (2 mL, 0,13 M) ble varmet opp til 65°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur. Vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3x). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med vann og saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset med silikagelkromatografi (0-100% etylacetat/-diklormetan) som ga tittelforbindelsen som et hvitt skum (0.089 g, 72% utbytte).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.46 (2 H, t, J=5.5 Hz), 2.56 (2 H, t, J=5.6 Hz), 3.60 (2 H, t, J=5.8 Hz), 3.69 (2 H, t, J=5.8 Hz), 6.37 (1 H, s), 6.92 (2 H, m), 7.07 (1 H, d, J=7.6 Hz), 7.30 - 7.46 (3 H, m), 7.62 (1 H, d, J=8.8 Hz), 8.25 (1 H, d, J=8.2 Hz), 8.45 (1 H, d, J=2.5 Hz), 8.76 (1 H, d, J=1.9 Hz).

E ksempel58

Syntese av 4-(3-etoksy-5-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)benzyliden)-N-(pyridin-3-yl)piperidin-1-karboksamid

Trinn 1

3-(Hydroksymetyl)-5-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)fenol

3,5-Dihydroksybenzylalkohol (5.0 g, 40 mmol), 2-klor-5-trifluormetyl-pyridin (7.13 g, 39.2 mmol) og kaliumkarbonat (6.16 g, 44.6 mmol) ble suspendert i dimetylformamid (100 mL) og varmet opp til 100 ºC. Etter røring i 16 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom vann (500 mL) og etylacetat. Det organiske sjiktet ble separert og vannsjiktet ekstrahert igjen med etylacetat. Det kombinerte organiske sjiktet ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert.

Residuet ble renset med silikagelkromatografi (10-75%, EtOAc:heptan) som ga tittelforbindelsen (2.32 g, 20% utbytte) som en tykk olje.

Trinn 2

(3-Etoksy-5-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)fenyl)metanol

3-(Hydroksymetyl)-5-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)fenol fra trinn 1 (460 mg, 1.61 mmol), i aceton (10 mL), ble behandlet med 1-jodetan (0,143 mL, 1.77 mmol), kaliumkarbonat (279 mg, 2.02 mmol) og 18-crown-6 (85 mg, 0.323 mmol). Blandingen ble varmet opp til refluks i 16 timer, avkjølt til romtemperatur og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset med silikagelkromatografi (0-30%, EtOAc:heptan) som ga tittelforbindelsen (357 mg, 70% utbytte).

Trinn 3

2-(3-(Klormetyl)-5-etoksyfenoksy)-5-(trifluormetyl)pyridin

(3-Etoksy-5-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)fenyl)metanol fra trinn 2 (350 mg, 1.12 mmol), i diklormetan (3 mL), ble avkjølt til 0 ºC og behandlet dråpevis med tionylklorid (0,122 mL, 1.68 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til omgivelsestemperatur og ble rørt i 3 timer. Blandingen ble fordampet i vakuum som ga det ønskede produktet som en olje.

Trinn 4

Dietyl 3-etoksy-5-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)benzylfosfonat

2-(3-(Klormetyl)-5-etoksyfenoksy)-5-(trifluormetyl)pyridin fra trinn 3 ble behandlet ren med trietylfosfitt (0.30 mL, 1.75 mmol) og varmet opp til 150 ºC. Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt og renset med silikagelkromatografi (0-50%, EtOAc:CH2Cl2) som ga tittelforbindelsen (400 mg, 82% utbytte) som en tykk olje.

Trinn 5

tert-Butyl 4-(3-etoksy-5-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)benzyliden)piperidin-1-karboksylat

[3-(5-Trifluormetyl-pyridin-2-yloksy)-benzyl]-fosfonsyredietylester (395 mg, 0.911 mmol) fra trinn 4 og 1,4,7,10,13-pentaoksacyklopentadekan (15-Crown-5, 0.003 mL, 0.0182 mmol) ble kombinert i THF (3 mL). Natriumhydrid (40 mg, 60% dispersjon i mineralolje, 1.0 mmol) ble tilsatt og blandingen ble rørt i 30 minutter. En løsning av 4-okso-piperidin-1-karboksylsyre tert-butylester (200 mg, 1.0 mmol) i THF (2 mL) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur. Etter 16 timer ble vann tilsatt og sjiktene ble separert. Vannsjiktet ble ekstrahert med EtOAc og det kombinerte organiske sjiktet ble tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert som ga tittelforbindelsen som en tykk olje (436 mg).

Trinn 6

2-(3-Etoksy-5-(piperidin-4-ylidenmetyl)fenoksy)-5-(trifluormetyl)pyridinhydroklorid

tert-Butyl 4-(3-etoksy-5-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)benzyliden)piperidin-1-karboksylat (436 mg, 0.91 mmol) fra trinn 5 ble løst i CH2Cl2(5 mL) og behandlet med HCl i dioksan (1.5 mL, 4.0 M, 3 mmol). Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum som ga tittelforbindelsen som en olje (378 mg).

Trinn 7

2-(3-Etoksy-5-(piperidin-4-ylidenmetyl)fenoksy)-5-(trifluormetyl)pyridinhydroklorid (378 mg, 0.91 mmol, fra trinn 6), fenylpyridin-3-ylkarbamat (215 mg, 1.0 mmol) og diisopropyletylamin (0.32 mL, 1.82 mmol) ble kombinert i acetonitril (5 mL) og blandingen rørt ved romtemperatur. Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert som ga et residu og residuet ble renset med silikagelkromatografi (0-5%, (8:1 EtOH:kons. NH4OH):CH2Cl2) som ga tittelforbindelsen (2.32 g, 20% utbytte) som et skumaktig hvitt faststoff (307 mg). MS (APCI 10V) AP+ 499.2, 379.2;<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.38 (t, J=6.98 Hz, 3 H) 2.44 (td, J=5.75, 0.97 Hz, 2 H) 2.58 (td, J=5.80, 1.00 Hz, 2 H) 3.51 - 3.59 (m, 2 H) 3.60 - 3.67 (m, 2 H) 4.03 (q, J=7.00 Hz, 2 H) 6.41 (s, 1 H) 6.57 - 6.62 (m, 2 H) 6.68 (t, J=1.58 Hz, 1 H) 7.11 (dt, J=8.74, 0.67 Hz, 1 H) 7.34 (ddd, J=8.37, 4.81, 0.76 Hz, 1 H) 7.91 (ddd, J=8.37, 2.60, 1.46 Hz, 1 H) 8.08 (ddd, J=8.73, 2.59, 0.57 Hz, 1 H) 8.16 (dd, J=4.81, 1.45 Hz, 1 H) 8.44 (td, J=1.73, 0.88 Hz, 1 H) 8.58 (dd, J=2.58, 0.71 Hz, 1 H).

E ksempel59

Syntese av 4-(4-klor-3-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)benzyliden)-N-(pyridin-3-yl)piperidin-1-karboksamid

Trinn 1

2-(5-Brom-2-klorfenoksy)-5-(trifluormetyl)pyridin

Til en løsning av 5-brom-2-klorfenol (1.5 g, 7.23 mmol) i DMF (6 mL) ble det tilsatt kaliumkarbonat (2.5 g, 18.07 mmol) ved romtemperatur fulgt av 2-klor-5-(trifluormetyl)pyridin (1.3 g, 7.23 mmol) og blandingen ble refluksert ved 110<o>C i 12 timer. Reaksjonen ble stoppet med vann og blandingen ekstrahert med etylacetat tre ganger. Det totale organiske ekstraktet ble vasket med vann og saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk som ga tittelforbindelsen (2.6 g, 100%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.38 (s, 1H), 7.95 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.47 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.12 (m, 2H).

Trinn 2

4-Klor-3-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)fenylborsyre

Til en løsning av 2-(5-brom-2-klorfenoksy)-5-(trifluormetyl)pyridin (2.6 g, 7.3 mmol) og triisopropylborat (2.0 mL, 8.76 mmol) i toluen (15 mL) og THF (7 mL) ble det under en N2atmosfære tilsatt n-BuLi (6.8 mL, 10.95 mmol) mens temperaturen ble holdt ved -70<o>C. Reaksjonen ble rørt i 1 time ved -40<o>C. Gradvis ble temperaturen økt til -20<o>C og deretter 0<o>C. Reaksjonen ble stoppet med 2N HCl og blandingen ble varmet opp til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og ekstrahert med EtOAc. Det organiske ekstraktet ble tørket over Na2SO4og konsentrert under redusert trykk som ga tittelforbindelsen (2.8 g).

<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.56 (s, 1 H), 8.29 (m, 3 H), 7.94 (s, 1 H), 7.81 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.05 Hz, 2 H); m/z (316.4, M<->H -).

Trinn 3

tert-Butyl 4-(4-klor-3-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)benzyliden)piperidin-1-karboksylat

Til en løsning av 4-klor-3-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)fenylborsyre (2.8 g, 8.82 mmol) og tert-butyl 4-(bromometylen)piperidin-1-karboksylat (2.02 g, 7.32 mmol) i THF (10 mL) ble det tilsatt K3PO4(4.7 g, 26.63 mmol). Luften på innsiden av kolben ble fjernet under vakuum og overstrømmet med N2tre ganger. Vann (0.56 mL) ble tilsatt og systemet ble overstrømmet med N2igjen. PdCl2(dppf) (720.3 mg, 0.882 mmol) ble tilsatt og systemet ble overstrømmet med N2to til tre ganger igjen.

Reaksjonsblandingen ble refluksert ved 50<o>C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, fortynnet med vann og ekstrahert med EtOAc. Det organiske ekstraktet ble vasket med saltvann, tørket over Na2SO4, og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset med kolonnekromatografi (2.5% EtOAc - 97.5% heksan) som ga den rene tittelforbindelsen (280 mg).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.43 (s, 1 H), 7.97 (d, J = 8.65 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 8.35 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 8.35 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 3.44 (m, 4 H), 2.39 (m, 2 H), 2.24 (m, 2 H), 1.47 (s, 9 H).

Trinn 4

2-(2-Klor-5-(piperidin-4-ylidenmetyl)fenoksy)-5-(trifluormetyl)pyridin

Til en løsning av tert-butyl 4-(4-klor-3-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)-benzyliden)piperidin-1-karboksylat (280 mg, 0.597 mmol) i CH2Cl2(3 mL) avkjølt til 0<o>C ble det tilsatt TFA (0.46 mL, 5.97 mmol). Den resulterende blandingen ble rørt i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og deretter fordelt mellom mettet NaHCO3løsning og CH2Cl2. Det organiske ekstraktet ble tørket over Na2SO4, og konsentrert under redusert trykk som ga tittelforbindelsen (250 mg).

Trinn 5

Til en løsning av 2-(2-klor-5-(piperidin-4-ylidenmetyl)fenoksy)-5-(trifluormetyl)pyridin (250 mg, 0.677 mmol) i DMSO (3 mL) ble det tilsatt fenylpyridin-3-ylkarbamat (137.9 mg, 0.643 mmol) fulgt av trietylamin (0,24 mL, 1.69 mmol). Den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med EtOAc. Det organiske ekstraktet ble tørket over Na2SO4og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset med kolonnekromatografi (30% aceton-70% heksan) som ga den rene tittelforbindelsen (180 mg, 54% utbytte).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.51 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.08 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.18 (d, J = 3.5 Hz, 2 H), 7.12 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.72 (s, 1H), 6.37 (s, 1 H), 3.64 (m, 2 H), 3.56 (m, 2H), 2.62 (m, 2 H), 2.49 (m, 2H);<13>C NMR (125 MHz, CDCl3): δ164.98, 154.54, 147.45, 145.35, 145.32, 143.84, 141.01, 138.68, 136.94, 136.22, 136.10, 130.79, 128.50, 127.62, 127.07, 126.69, 123.61, 123.45, 122.05, 121.78, 111.19, 45.68, 44.61, 40.91, 35.69, 29.14, 28.47; m/z (489.3, 491.1 M<+>H<+>); HPLC: 96.8%.

E ksempel60

Syntese av 4-(4-metyl-3-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)benzyliden)-N-(pyridin-3-yl)piperidin-1-karboksamid

Trinn 1

5-Brom-2-metylfenol

5-Amino-2-metylfenol (5 g, 0.04 mol) ble løst i HBr (20 mL) og H2O (20 mL) ble tilsatt dråpevis mens temperaturen ble holdt under 0<o>C. Den resulterende blandingen ble rørt i 5 minutter og en løsning av NaNO2(2.76 g, 0.04 mol) i H2O (7.5 mL) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble rørt i 30 minutter ved under 0<o>C. Deretter ble en løsning av kobberbromid (5.73 g, 0.04 mol) i HBr (7.5 mL) avkjølt til 0<o>C tilsatt dråpevis. Den resulterende blandingen ble varmet opp til romtemperatur og deretter refluksert i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og filtrert gjennom celitt. Filtratet ble fortynnet med vann og ekstrahert med EtOAc. Det organiske ekstraktet ble tørket over Na2SO4, og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset med kolonnekromatografi (2.5% EtOAc-97.5% heksan) som ga den rene tittelforbindelsen (1.57 g, 20%) .<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 6.97 (s, 3H), 4.89 (s, 1H), 2.19 (s, 3H).

Trinn 2

2-(5-Brom-2-metylfenoksy)-5-(trifluormetyl)pyridin

Til en løsning av 5-brom-2-metylfenol (1.0 g, 0.005 mol) i DMF (10 mL) ble det tilsatt K2CO3(1.38 g, 0.01 mol) ved romtemperatur. 2-Klor-5-(trifluormetyl)pyridin (908 mg, 0.005 mol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble refluksert ved 110<o>C i 12 timer.

Reaksjonen ble stoppet med vann og blandingen ekstrahert med EtOAc tre ganger. Det organiske ekstraktet ble vasket med vann og saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk som ga tittelforbindelsen (1.5 g, 88%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.42 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.15 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 6.45 1H), 7.23 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.05 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.65 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H).

Trinn 3

4-Metyl-3-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)fenylborsyre

2-(5-Brom-2-metylfenoksy)-5-(trifluormetyl)pyridin (1 g, 0.003 mol) og triisopropylborat (0.8 mL, 0.003 mol) ble løst i toluen (20 mL) og THF (5 mL) og blandingen avkjølt til -78<o>C under en N2atmosfære. n-BuLi (2.69 mL, 0.003 mol) ble tilsatt mens temperaturen ble holdt ved -70<o>C og deretter ble reaksjonsblandingen rørt i 1 time ved -40<o>C. Gradvis ble temperaturen økt til -20 – 0<o>C og deretter ble reaksjonen stoppet med 2N HCl. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til romtemperatur, konsentrert og ekstrahert med EtOAc. Det organiske ekstraktet ble tørket over Na2SO4og konsentrert under redusert trykk som ga tittelforbindelsen (1.13 g). m/z (296.4, 298.3, M<->H -).

Trinn 4

tert-Butyl 4-(4-metyl-3-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)benzyliden)piperidin-1-karboksylat

Til en løsning av 4-metyl-3-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)fenylborsyre (1.13 g, 0.0038 mol) og tert-butyl 4-(bromometylen)piperidin-1-karboksylat (871 mg, 0.006 mol) i THF (10.5 mL) ble det tilsatt K3PO4(2.43 g, 0.011 mol). Kolben ble satt under vakuum og overstrømmet med N2tre ganger. Vann (0,19 mL) ble tilsatt og systemet ble overstrømmet med N2igjen. PdCl2(dppf) (310 mg, 0.0004 mol) ble tilsatt og systemet ble overstrømmet med N2to til tre ganger igjen. Reaksjonsblandingen ble refluksert ved 50<o>C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, fortynnet med vann og ekstrahert med EtOAc. Det organiske ekstraktet ble vasket med saltvann, tørket over Na2SO4og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset med kolonnekromatografi (2.5% EtOAc - 97.5% heksan) som ga den rene tittelforbindelsen (0.50 g).

<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.42 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 2.25 Hz, J = 8.75 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 – 6.98 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.49 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.47 (t, J = 5 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).

Trinn 5

2-(2-Metyl-5-(piperidin-4-ylidenmetyl)fenoksy)-5-(trifluormetyl)pyridin

Til en løsning av tert-butyl 4-(4-metyl-3-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)-benzyliden)piperidin-1-karboksylat (0.50 g, 0.0011 mol) i CH2Cl2(5 mL) avkjølt til 0<o>C under en N2atmosfære ble det tilsatt TFA (0.85 mL, 0.011 mol) sakte. Den resulterende blandingen ble rørt i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk som ga tittelforbindelsen (440 mg).

Trinn 6

Til en løsning av 2-(2-metyl-5-(piperidin-4-ylidenmetyl)fenoksy)-5-(trifluormetyl)-pyridin (440 mg, 0.001 mol) i DMSO (5 mL) ble det tilsatt fenylpyridin-3-ylkarbamat (278 mg, 0.001 mol) fulgt av trietylamin (0.4 mL, 0.003 mol). Den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med EtOAc. Det organiske ekstraktet ble tørket over Na2SO4og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset med kolonnekromatografi (30% aceton-70% heksan) som ga den rene tittelforbindelsen (0.310 g, 50%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.45 – 8.42 (m, 2H), 8.26 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.25 – 7.22 (m, 1H), 7.05 – 6.99 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.62 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 2.63 – 2.58 (m, 2H), 2.46 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H);<13>C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 165.61, 154.45, 151.24, 145.65, 144.06, 141.14, 137.34, 136.77, 136.49, 136.05, 131.34, 128.95, 127.36, 126.42, 124.45, 123.59, 122.18, 110.76, 45.71, 44.60, 35.69, 29.14, 16.09; m/z (469.5, M<+>H<+>); HPLC: 98.8%.

E ksempel61

Syntese av 4-(3-metyl-5-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)benzyliden)-N-(pyridin-3-yl)piperidin-1-karboksamid

Trinn 1

2-(3-Brom-5-metylfenoksy)-5-(trifluormetyl)pyridin

Til en løsning av 3-brom-5-metylfenol (2.0 g, 0.0106 mol) i DMF (15 mL) ble det tilsatt K2CO3(2.93 g, 0.02 mol) ved romtemperatur. 2-Klor-5-(trifluormetyl)pyridin (1.94 g, 0.0106 mol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble refluksert ved 110<o>C i 12 timer.

Reaksjonen ble stoppet med vann og ekstrahert med EtOAc tre ganger. Det totale organiske ekstraktet ble vasket med vann og saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk som ga tittelforbindelsen (3 g, 84.5%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.45 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 14.95 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.03 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 2.36 (s, 3H).

Trinn 2

3-Metyl-5-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)fenylborsyre

2-(3-Brom-5-metylfenoksy)-5-(trifluormetyl)pyridin (2 g, 0.006 mol) og triisopropylborat (1.66 mL, 0.0072 mol) ble løst i toluen (40 mL) og THF (20 mL) og blandingen avkjølt til -78<o>C. n-BuLi (5.38 mL, 0.006 mol) ble tilsatt mens temperaturen ble holdt ved -70<o>C. Reaksjonsblandingen ble rørt i 1 time ved -40<o>C. Gradvis ble temperaturen økt til -20 – 0<o>C og reaksjonen ble stoppet med 2NHCl. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til romtemperatur, konsentrert og ekstrahert med EtOAc. Det organiske ekstraktet ble tørket over Na2SO4og konsentrert under redusert trykk som ga tittelforbindelsen (2.16 g).

Trinn 3

tert-Butyl 4-(3-metyl-5-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)benzyliden)piperidin-1-karboksylat

Til en løsning av 3-metyl-5-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)fenylborsyre (2.16 g, 0.007 mol) og tert-butyl 4-(bromometylen)piperidin-1-karboksylat (1.67 g, 0.006 mol) i THF (20 mL) ble det tilsatt K3PO4(4.48 g, 0.02 mol). Kolben ble satt under vakuum og overstrømmet med N2tre ganger. Vann (0.36 mL) ble tilsatt og systemet ble overstrømmet med N2igjen. PdCl2(dppf) (571 mg, 0.0007 mol) ble tilsatt og systemet ble overstrømmet med N2to til tre ganger igjen. Reaksjonsblandingen ble refluksert ved 50<o>C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, fortynnet med vann og ekstrahert med EtOAc. Det organiske ekstraktet ble vasket med saltvann, tørket over Na2SO4og konsentrert under redusert trykk, Residuet ble renset med kolonnekromatografi (2.5% EtOAc - 97.5% heksan) som ga den rene tittelforbindelsen (0.50 g).

<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.45 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 2.07 Hz, J = 0.025 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.81 (d, J = 18.5 Hz, 2H), 6.31 (s, 1H), 3.50 (t, J = 5.25 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.47 (t, J = 5 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.31 (s, 2H), 1.47 (s, 9H ).

Trinn 4

2-(3-Metyl-5-(piperidin-4-ylidenmetyl)fenoksy)-5-(trifluormetyl)pyridin

Til en løsning av tert-butyl 4-(3-metyl-5-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)benzyliden)piperidin-1-karboksylat (0.50 g, 0.0011 mol) i CH2Cl2(5 mL) avkjølt til 0<o>C under en N2atmosfære ble det tilsatt TFA (0.85 mL, 0.011 mol) sakte. Den resulterende blandingen ble rørt i 2 timer ved romtemperatur. Løsningen ble konsentrert under redusert trykk som ga tittelforbindelsen (445 mg).

Trinn 5

Til en løsning av 2-(3-metyl-5-(piperidin-4-ylidenmetyl)fenoksy)-5-(trifluormetyl)pyridin (445 mg, 1.276 mmol) i DMSO (3 mL) ble det tilsatt fenylpyridin-3-ylkarbamat (273 mg, 1.276 mmol) fulgt av trietylamin (0.53 mL, 3.83 mmol). Den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 12 timer.

Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med EtOAc. Det organiske ekstraktet ble tørket over Na2SO4og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset med kolonnekromatografi (30% aceton-70% heksan) som ga den rene tittelforbindelsen (0.350 g, 58% utbytte).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.45 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.84 (d, J = 20 Hz, 2H), 6.47 (s, 1H ), 6.38 (s, 1H), 3.16 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.61 (s, 2H), 2.47 (s, 2H), 2.37 (s, 3H );<13>C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 165.87, 154.81, 153.01, 145.50, 143.77, 141.29, 139.84, 138.79, 137.99, 136.71, 127.58, 126.93, 124.77, 123.58, 122.62, 121.62, 120,13, 118.82, 111.38, 45.72, 44.70, 35.78, 29.20, 21.45; m/z (469.5, M<+>H<+>); HPLC: 98.5%.

E ksempel62

Syntese av 4-(3-Brom-5-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)benzyliden)-N-(pyridin-3-yl)piperidin-1-karboksamid

Trinn 1

(3-Brom-5-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)fenyl)metanol

Til en løsning av 3-brom-5-(hydroksymetyl)fenol (3.0 g, 14.77 mmol) i DMF (15 mL) ble det under en N2atmosfære tilsatt kaliumkarbonat (4.08 g, 29.55 mmol) og blandingen ble rørt i 20 minutter.2-Klor-5-(trifluormetyl)pyridin (2.68 g, 14.77 mmol) ble tilsatt ved romtemperatur og deretter ble reaksjonsblandingen refluksert ved 110<o>C over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og vann ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat tre ganger. Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over Na2SO4og fordampet til tørrhet som ga tittelforbindelsen (5.5 g) som ble anvendt i neste trinn uten rensing.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.44 (s, 1 H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1 H ), 7.41 (s, 1 H), 7.24 (s,1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.04 (d, J = 9 Hz, 1 H ), 4.71 (s, 2 H); m/z (348, 349.9, M<+>H<+>).

Trinn 2

2-(3-Brom-5-(klormetyl)fenoksy)-5-(trifluormetyl)pyridin

Til en løsning av (3-brom-5-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)fenyl)metanol (5.5 g, 15.8 mmol) i tørr THF (30 mL) avkjølt til 0<o>C ble det tilsatt tionylklorid (3.22 mL, 44.3 mmol) dråpevis. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til romtemperatur og rørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt og vann ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat tre ganger. Det organiske sjiktet ble vasket med mettet NaHCO3løsning og saltvann, tørket over Na2SO4og fordampet til tørrhet som ga tittelforbindelsen (4.7 g).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.44 (s, 1 H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 1 H ), 7.43 (s, 1 H), 7.29 (s,1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 1 H ), 4.54 (s, 2 H).

Trinn 3

Dietyl 3-brom-5-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)benzylfosfonat

2-(3-Brom-5-(klormetyl)fenoksy)-5-(trifluormetyl)pyridin (4.7 g, 12.82 mmol) ble løst i trietylfosfitt (18.7 mL, 107.7 mmol) og refluksert ved 160<o>C i 4 timer. Blandingen ble deretter renset med silikagelkolonnekromatografi (30-40% etylacetat/heksan) som ga tittelforbindelsen (3.8 g, 63%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.42 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 10.75 Hz, 1 H ), 7.33 (s, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 1 H ), 4.04 (q, J = 7.5 Hz, 4 H), 3.14 (s, 1 H), 3.10 (s, 1 H), 1.25 (t, J = 7 Hz, 6 H); m/z (468.1, 470,1, M<+>H<+>).

Trinn 4

tert-Butyl 4-(3-Brom-5-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)benzyliden)piperidin-1-karboksylat

Til en suspensjon av natriumhydrid (0,292 g, 12.17 mmol) i THF (10 mL) under inert atmosfære avkjølt til 0<o>C ble det tilsatt dietyl 3-brom-5-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)benzylfosfonat (3.8 g, 8.11 mmol) som en løsning i THF (10 mL) dråpevis. Reaksjonsblandingen ble rørt i 30 minutter ved 0<o>C og tert-butyl 4-oksopiperidin-1-karboksylat (1.62 g, 8.11 mmol) ble tilsatt som en løsning i THF (10 mL).

Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0<o>C og reaksjonen stoppet med mettet vandig NH4Cl. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat tre ganger. Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over Na2SO4og fordampet til tørrhet som ga tittelforbindelsen (4.22 g, 100%).

<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.44 (s, 1 H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 6.28 (s, 1 H ), 3.49 (m, 2 H), 3.40 (m, 2 H), 2.44 (m, 2 H), 2.32 (m, 2 H), 1.47 (s, 9 H); m/z (513.2, 515.2, M<+>H<+>).

Trinn 5

2-(3-Brom-5-(piperidin-4-ylidenmetyl)fenoksy)-5-(trifluormetyl)pyridin

Til en løsning av tert-butyl 4-(3-Brom-5-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)-benzyliden)piperidin-1-karboksylat (1.2 g, 2.33 mmol) i CH2Cl2(5 mL) ble det tilsatt trifluoreddiksyre (1.79 mL, 23.37 mmol) ved 0<o>C. Reaksjonsblandingen ble rørt i 30 minutter ved 0<o>C og ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonen ble stoppet med mettet vandig NaHCO3og ekstrahert med CH2Cl2tre ganger. Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over Na2SO4og fordampet til tørrhet som ga tittelforbindelsen (1.15 g, 100%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.43 (s, 1 H), 7.93 (d, J = 6.75 Hz, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 7.05 (d, J = 8.45 Hz, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 6.39 (s, 1 H ), 3.23 (m, 2 H), 3.12 (m, 2 H), 2.75 (m, 2 H), 2.64 (m, 2 H); m/z (413.2, 415.2, M<+>H<+>).

Trinn 6

2-(3-Brom-5-(piperidin-4-ylidenmetyl)fenoksy)-5-(trifluormetyl)pyridin (0.58 g, 1.4 mmol) og fenylpyridin-3-ylkarbamat (0.3 g, 1.4 mmol) ble løst i DMSO (3 mL).

Trietylamin (0.59 mL, 4.21 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat tre ganger. Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over Na2SO4og fordampet til tørrhet. Residuet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (35% aceton i heksan) som ga tittelforbindelsen (0.5 g, 67%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.44 (s, 2 H), 8.25 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 10.45 Hz, 1 H), 7.22 (m, 2 H), 7.20 (s, 1 H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.93 (s, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 3.60 (m, 2 H), 3.52 (m, 2 H), 2.56 (m, 2 H), 2.44 (m, 2H).<13>C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 165.16, 154.72, 153.51, 145.38, 143.81, 141.22, 140.33, 139.66, 136.99, 136.36, 128.85, 127.64, 123.63, 123.26, 122.83, 122.48, 120.73, 111.68, 45.59, 44.60, 35.71, 29.29, 29.17; m/z (533.2, 535.2, M<+>H<+>); HPLC: 99.0%.

E ksempel63

Syntese av 4-(3-Brom-5-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)benzyliden)-N-(pyridazin-3-yl)piperidin-1-karboksamid

2-(3-Brom-5-(piperidin-4-ylidenmetyl)fenoksy)-5-(trifluormetyl)pyridin (0.57 g, 1.379 mmol) og fenylpyridazin-3-ylkarbamat (0,296 g, 1.38 mmol) ble løst i DMSO (4 mL). Trietylamin (0.57 mL, 4.13 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat tre ganger. Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over Na2SO4og fordampet til tørrhet. Residuet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (37% aceton i heksan) som ga tittelforbindelsen (0.486 g, 66%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.78 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J = 4.75 Hz, 1 H ), 7.24 (s, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 7.04 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 6.35 (s, 1 H ), 3.69 (m, 2 H), 3.60 (m, 2 H), 2.58 (m, 2 H), 2.17 (m, 2H).<13>C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 165.16, 156.80, 153.50, 145.43, 140.30, 139.57, 136.97, 128.86, 128.09, 124.66, 123.35, 122.86, 122.49, 122.24, 121.98, 120.73, 111.67, 45.55, 44.52, 35.74, 29.29, 29.18; m/z (534.1, 536.1, M<+>H<+>); HPLC: 99.0%.

E ksempel64

Syntese av 4-(3-cyklopropyl-5-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)benzyliden)-N-(pyridazin-3-yl)piperidin-1-karboksamid

Trinn 1

Dietyl 3-cyklopropyl-5-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)benzylfosfonat

Til en løsning av dietyl 3-brom-5-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)benzylfosfonat (0.93 g, 1.99 mmol) og cyklopropylborsyre (0,204 g, 2.38 mmol) i THF (5.6 mL) ble det tilsatt kaliumfosfat (1.27 g , 5.99 mmol). Blandingen ble avgasset ved overstrømming med argon. PdCl2(dppf)2(162.2 mg, 0,198 mmol) og vann (0,11 mL) ble tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble avgasset igjen.

Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 50<o>C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og ekstrahert med etylacetat tre ganger. Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over Na2SO4og fordampet til tørrhet. Residuet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (20% etylacetat i heksan) som ga tittelforbindelsen (0.8 g, 94%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.42 (s, 1 H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 6.73 (s, 1 H), ), 4.02 (m, 4 H), 3.14(s, 1 H), 3.10(s, 1H), 1.87 (m, 1 H), 1.24 (m, 6 H), 0.96 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 0.69 (d, J = 5 Hz, 2 H); m/z (430.0, M<+>H<+>).

Trinn 2

tert-Butyl 4-(3-cyklopropyl-5-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)benzyliden)piperidin-1-karboksylat

Til en suspensjon av natriumhydrid (0,11 g, 4.65 mmol) i tørr THF (1.5 mL) ble det under en inert atmosfære avkjølt til 0<o>C tilsatt dietyl 3-cyklopropyl-5-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)benzylfosfonat (0.8 g, 1.86 mmol) som en løsning i THF (6 mL). Blandingen ble rørt i 30 minutter ved 0<o>C. N-Boc piperidon (0.37 g, 1.86 mmol) ble tilsatt som en løsning i THF (3 mL) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0<o>C og reaksjonen stoppet med mettet vandig ammoniumklorid. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat tre ganger. Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over Na2SO4og fordampet til tørrhet. Residuet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (10% etylacetat i heksan) som ga tittelforbindelsen (0.408 g, 46%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.45 (s, 1 H), 7.87 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 3.49 (m, 2 H), 3.39 (m, 2 H), 2.45 (m, 2 H), 2.31 (m, 2 H), 1.88 (m, 1 H), 1.46 (s, 9 H), 0.96 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 0.69 (d, J = 4.5 Hz, 2 H); m/z (475.1, M<+>H<+>).

Trinn 3

2-(3-Cyklopropyl-5-(piperidin-4-ylidenmetyl)fenoksy)-5-(trifluormetyl)pyridin Til en løsning av tert-butyl 4-(3-cyklopropyl-5-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)benzyliden)piperidin-1-karboksylat (0.408 g, 0.859 mmol) i tørr CH2Cl2(5 mL) ble det tilsatt trifluoreddiksyre (1.0 mL, 13.05 mmol) ved 0<o>C. Reaksjonsblandingen ble rørt i 30 minutter ved 0<o>C og ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonen ble stoppet med mettet vandig NaHCO3og blandingen ekstrahert med CH2Cl2tre ganger. Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over Na2SO4og fordampet til tørrhet som ga tittelforbindelsen (0,270 g, 84%) som ble anvendt i neste trinn.

Trinn 4

Til en løsning av 2-(3-cyklopropyl-5-(piperidin-4-ylidenmetyl)fenoksy)-5-(trifluormetyl)pyridin (0,15 g, 0.401 mmol) og fenylpyridin-3-ylkarbamat (85.8 mg, 0.4 mmol) i DMSO (1.5 mL) ble det tilsatt trietylamin (0.55 mL, 4.0 mmol) og blandingen ble rørt over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat tre ganger. Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over Na2SO4og fordampet til tørrhet. Residuet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (38% aceton i heksan) som ga tittelforbindelsen (0,13 g, 66%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.77 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.47 (t, J = 4.5 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 3.70 (m, 2 H), 3.60 (m, 2 H), 2.60 (m, 2 H), 2.47 (d, 2 H), 1.87 (m, 1 H), 0.98 (d, J = 8 Hz, 2 H), 0.70 (d, J = 4.5 Hz, 2 H).<13>C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 165.83, 156.60, 153.17, 146.31, 145.54, 138.65, 137.71, 136.70, 128.20, 124.83, 123.63, 118.77, 116.75, 111.30, 45.64, 44.62, 35.73, 29.21, 15.44, 9.51; m/z (496.2, M<+>H<+>); HPLC: 98.6%.

E ksempel65

Syntese av 4-(3-fluor-5-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)benzyliden)-N-(pyridin-3-yl)piperidin-1-karboksamid

Trinn 1

1-Brom-3-fluor-5-metoksybenzen

Til en løsning av 1-brom-3,5-difluorbenzen (10 g, 0.052 mol) i tørr DMF (300 mL) avkjølt til 0-5<o>C ble det tilsatt natriummetoksid (5.60 g, 0,1036 mol) og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat tre ganger. Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over Na2SO4og fordampet til tørrhet som ga tittelforbindelsen (7.5 g, 71%).

Trinn 2

3-Brom-5-fluorfenol

Til en løsning av 1-brom-3-fluor-5-metoksybenzen (3.0 g, 0.015 mol) i tørr CH2Cl2(80 mL) ble det under en inert atmosfære og avkjølt til -30<o>C tilsatt 1M BBr3(4.27 mL, 0.045 mol) i 21 mL CH2Cl2dråpevis mens temperaturen ble holdt ved -30<o>C.

Reaksjonsblandingen ble rørt i 3 timer ved 0-5<o>C og deretter ble reaksjonen stoppet med vandig mettet NaHCO3. Vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med CH2Cl2tre ganger. Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over Na2SO4og fordampet til tørrhet som ga tittelforbindelsen (2.54 g, 91%).

Trinn 3

2-(3-Brom-5-fluorfenoksy)-5-(trifluormetyl)pyridin

Til en løsning av 3-brom-5-fluorfenol (2.54 g, 0.013 mol) i DMF (12 mL) ble det under en N2atmosfære tilsatt kaliumkarbonat (3.59 g, 0.026 mol) og reaksjonsblandingen ble rørt i 20 minutter ved romtemperatur. 2-Klor-5-trifluormetylpyridin (2.4 g, 0.013 mol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble refluksert ved 110<o>C over natten. Vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat tre ganger. Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over Na2SO4og fordampet til tørrhet. Residuet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (10% etylacetat i heksan) som ga tittelforbindelsen (4.28 g, 96%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.45 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 2 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16 – 7.15 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.89 – 6.85 (m, 1H); m/z (337.9, M<+>H<+>).

Trinn 4

3-Fluor-5-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)fenylborsyre

2-(3-Brom-5-fluorfenoksy)-5-(trifluormetyl)pyridin (2 g, 0.005 mol) og tri-isopropylborat (1.6 mL, 0.007 mol) ble løst i tørr THF (40 mL) og toluen (10 mL) under inert atmosfære og avkjølt til -78<o>C. n-BuLi (4.48 mL, 0.005 mol) ble deretter tilsatt dråpevis ved -78<o>C. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til -20<o>C og 2N HCl (2 mL) ble tilsatt og deretter blandingen ble varmet opp til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og ekstrahert med etylacetat tre ganger. Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over Na2SO4og fordampet til tørrhet som ga tittelforbindelsen (2.71 g, 70 %); m/z (300.4, M<->H -).

Trinn 5

tert-Butyl 4-(3-fluor-5-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)benzyliden)piperidin-1-karboksylat

Til en løsning av tert-butyl 4-(bromometylen)piperidin-1-karboksylat (1.1 g, 0.0039 mol) i THF (13 mL) ble det tilsatt 3-fluor-5-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)-fenylborsyre (1.4 g, 4.7 mmol), kaliumfosfat (2.5 g, 0.012 mol) og H2O (0,23 mL) og blandingen ble avgasset ved anvendelse av argon. PdCl2(dppf)2(0.32 g, 0.4 mmol) ble tilsatt og blandingen ble avgasset igjen. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 50<o>C i 1,5 timer og deretter blir den avkjølt til romtemperatur. Vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat tre ganger. Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over Na2SO4og fordampet til tørrhet. Residuet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (2-4% etylacetat i heksan) som ga tittelforbindelsen (0.585 g, 19%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.45 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.65 Hz, 1H), 6.81 – 6.75 (m, 3H), 6.30 (s, 1H), 3.51 (t, J = 5.55 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.47 (t, J = 5.55 Hz, 2H), 2.33 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).

Trinn 6

2-(3-Fluor-5-(piperidin-4-ylidenmetyl)fenoksy)-5-(trifluormetyl)pyridin

Til en løsning av tert-butyl 4-(3-fluor-5-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)-benzyliden)piperidin-1-karboksylat (585 mg, 0.001 mol) i tørr CH2Cl2(7 mL) avkjølt til 0<o>C ble det tilsatt trifluoreddiksyre (0.99 mL, 0.012 mol). Reaksjonsblandingen ble rørt i 30 minutter ved 0<o>C og deretter i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonen ble stoppet med mettet vandig NaHCO3og blandingen ekstrahert med CH2Cl2tre ganger. Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over Na2SO4og fordampet til tørrhet som ga tittelforbindelsen (469 mg, 100%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.82 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.83 (q, J = 13.5 Hz, 2H), 6.43 (s, 1H), 3.29 (s, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.72 (s, 1H).

Trinn 7

2-(3-Fluor-5-(piperidin-4-ylidenmetyl)fenoksy)-5-(trifluormetyl)pyridin (469 mg, 1.33 mmol) og fenylpyridin-3-ylkarbamat (273 mg, 1.33mmol) ble løst i DMSO (4 mL) og trietylamin (0.53 mL, 3.83 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat tre ganger. Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over Na2SO4og fordampet til tørrhet. Residuet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (35% aceton i heksan) som ga tittelforbindelsen (500 mg, 80%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.51 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.27 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.82 (m, 3H), 6.71 (s, 1H ), 6.37 (s, 1H), 3.64 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.49 (m, 2H);<13>C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 165.15, 163.96, 161.99, 154.67, 153.88, 153.79, 145.40, 143.56, 141.00, 140,15, 140.07, 139.38, 136.97, 136.44, 127.78, 124.64, 123.69, 122.49, 122.23, 121.97, 117.60, 112.87, 112.70, 111.71, 107.56, 107.37, 45.59, 44.54, 35.70, 29.18.; m/z (473.4 M<+>H<+>); HPLC: 96.6%.

E ksempel66

Syntese av 4-(brom(3-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)fenyl)metylen)-N-(pyridin-3-yl)piperidin-1-karboksamid

Trinn 1

tert-Butyl 4-brom-4-(brom(3-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)fenyl)metyl)-piperidin-1-karboksylat

Til en løsning av tert-butyl 4-(3-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)benzyliden)-piperidin-1-karboksylat (eksempel 1, trinn 4) (850 mg, 1.96 mmol) i tørr CH2Cl2(5 mL) ble det tilsatt kaliumkarbonat (136 mg, 0.98 mmol). Til denne blandingen ved 0<o>C ble det tilsatt en løsning av brom (0,113 mL, 1.12 mmol) i CH2Cl2(3 mL). Etter 1.5 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen filtrert, konsentrert og deretter fortynnet med EtOAc. Det organiske sjiktet ble vasket med vann, 0.5 M HCl og saltvann, tørket over MgSO4og konsentrert som ga en olje. Residuet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (0-5% MeOH/CH2Cl2) som ga tittelforbindelsen (895 mg, 77% utbytte) som et hvitt skum.

Trinn 2

tert-Butyl 4-(brom(3-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)fenyl)metylen)piperidin-1-karboksylat

Til en løsning av tert-butyl 4-brom-4-(brom(3-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)fenyl)metyl)piperidin-1-karboksylat (890 mg, 1.50 mmol) i MeOH (5 mL) ble det tilsatt 2N NaOH (3 mL). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 40<o>C i 14 timer.

Reaksjonsblandingen ble konsentrert og residuet ble løst i etylacetat. Vann ble tilsatt og pH ble justert til 2 ved anvendelse av konsentrert HCl. Det organiske sjiktet ble konsentrert og residuet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (0-5% MeOH/CH2Cl2) som ga tittelforbindelsen (425 mg, 55% utbytte) som et hvitt faststoff.

Trinn 3

2-(3-(brom(piperidin-4-yliden)metyl)fenoksy)-5-(trifluormetyl)pyridin trifluoracetat

Til en løsning av tert-butyl 4-(brom(3-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)fenyl)-metylen)piperidin-1-karboksylat (0.42 g, 0.82 mmol) i CH2Cl2(10 mL) ble det tilsatt TFA (3 mL). Den matt gule løsningen ble til en mørkere gul løsning. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert som ga tittelforbindelsen som et faststoff (235 mg, 54% utbytte).

Trinn 4

4-(brom(3-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)fenyl)metylen)-N-(pyridin-3-yl)piperidin-1-karboksamid

En løsning av 2-(3-(brom(piperidin-4-yliden)metyl)fenoksy)-5-(trifluormetyl)pyridintrifluoracetat (624 mg, 0.995 mmol) og fenylpyridin-3-ylkarbamat (213 mg, 0.995 mmol) i DMSO (5 mL) ble behandlet med trietylamin (0,28 mL, 201 mg, 1.99 mmol) og blandingen ble varmet opp til 60<o>C. Etter 4 timer ble reaksjonsblandingen fordelt mellom vann og etylacetat. Det organiske sjiktet ble separert og vannsjiktet ekstrahert igjen med etylacetat. De kombinerte organiske sjiktene ble vasket med saltvann og tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (0-5% MeOH/CH2Cl2) som ga tittelforbindelsen som et hvitt skum (329 mg, 62% utbytte). MS (APCI 10V) AP+ 535.15;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6)�� δ ppm 2.36 (2 H) 2.65 (2 H) 3.46 (2 H) 3.63 (2 H) 6.99 (d, J=8.38 Hz, 1 H) 7.05 (2 H) 7.12 (dd, 1 H) 7.35 (1 H) 7.62 (1 H) 7.87 (dd, J=8.87, 2.05 Hz, 1 H) 8.13 (1 H) 8.41 (1 H) 8.65 (1 H) 8.93 (1 H) 9.20 (1 H).

E ksempel67

Syntese av N-(pyridin-3-yl)-4-(1-(3-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)fenyl)etyliden)piperidin-1-karboksamid

Trinn 1

tert-Butyl 4-(1-(3-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)fenyl)etyliden)piperidin-1-karboksylat

Til en løsning av tert-butyl 4-(brom(3-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)fenyl)-metylen)piperidin-1-karboksylat (Eksempel 71, trinn 2) (420 mg, 0.818 mmol) i toluen (10 mL) ble det under N2tilsatt metylborsyre (54 mg, 0.900 mmol), diklor[1,1'-bis-(difenylfosfino)ferrocen]palladium(II) (60 mg, 0.0818 mmol), kaliumkarbonat (226 mg, 1.64 mmol) og sølvoksid (379 mg, 1.64 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 85<o>C over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og filtrert. Filtratet ble vasket med vann og tørket over MgSO4. Rensing med silikagelkolonnekromatografi (0-5% MeOH/CH2Cl2) ga tittelforbindelsen (291 mg, 79% utbytte).

Trinn 2

2-(3-(1-(Piperidin-4-yliden)etyl)fenoksy)-5-(trifluormetyl)pyridin trifluoracetat

Til en løsning av tert-butyl 4-(1-(3-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)fenyl)etyliden)-piperidin-1-karboksylat (265 mg, 0.591 mmol) i CH2Cl2(8 mL) ble det tilsatt TFA (2 mL). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten og konsentrert som ga en olje. Denne ble gjenoppløst i CH2Cl2og konsentrert som ga tittelforbindelsen som en olje (275 mg, 97% utbytte).

Trinn 3

N-(Pyridin-3-yl)-4-(1-(3-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)fenyl)etyliden)piperidin-1-karboksamid

Til en løsning av fenylpyridin-3-ylkarbamat (120 mg, 0.562 mmol) i DMSO (5 mL) ble det tilsatt 2-(3-(1-(piperidin-4-yliden)etyl)fenoksy)-5-(trifluormetyl)pyridin trifluoracetat (260 mg, 0.516 mmol), fulgt av trietylamin (0,16 mL, 1.12 mmol).

Reaksjonsblandingen ble rørt ved 60<o>C over natten. Vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med EtOAc. De kombinerte organiske sjiktene ble vasket med saltvann, tørket over MgSO4og konsentrert. Residuet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (0-5% MeOH/CH2Cl2) som ga tittelforbindelsen (161 mg, 61% utbytte) som en klar olje som ble forandret til et skum under høyvakuum. MS (APCI 10V) AP+ 469.18;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.99 (s, 3 H) 2.31 (t, 2 H) 2.50 (t, 2 H) 3.40 (t, 2 H) 3.61 (t, 2 H) 6.63 (br. s., 1 H) 6.89 (t, 1 H) 6.97 - 7.04 (m, 3 H) 7.17 - 7.22 (m, 1 H) 7.37 (t, 1 H) 7.89 (dd, 1 H) 7.96 (dd, 1 H) 8.23 (dd, 1 H) 8.41 (dd, 2 H).

E ksempel68

Syntese av 4-(fenyl(3-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)fenyl)metylen)-N-(pyridin-3-yl)piperidin-1-karboksamid

Trinn 1

tert-Butyl 4-(fenyl(3-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)fenyl)metylen)piperidin-1-karboksylat

Til en løsning av tert-butyl 4-(brom(3-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)fenyl)-metylen)piperidin-1-karboksylat (Eksempel 71, trinn 2) (91 mg, 0,18 mmol) i vannfri toluen (3 mL) og etanol (3 mL) ble det tilsatt fenylborsyre (43.7 mg, 0.358 mmol) og 2M Na2CO3(0.53 mL, 1.08 mmol). Denne løsningen ble avgasset i 20 minutter og Pd(PPh3)4(19 mg, 10 mol%) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 90<o>C over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og ekstrahert med EtOAc (3x). Det organiske sjiktet ble tørket over MgSO4og konsentrert. Rensing med silikagelkolonnekromatografi (0-5% MeOH/CH2Cl2) ga tittelforbindelsen som et skum (60 mg, 66% utbytte).

Trinn 2

2-(3-(Fenyl(piperidin-4-yliden)metyl)fenoksy)-5-(trifluormetyl)pyridin trifluoracetat

Til en løsning av tert-butyl 4-(fenyl(3-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)fenyl)-metylen)piperidin-1-karboksylat i CH2Cl2(3 mL) ble det tilsatt trifluoreddiksyre (0.5 mL). Reaksjonsblandingen ble rørt over natten. Reaksjonen ble konsentrert, gjenoppløst i CH2Cl2og konsentrert igjen som ga tittelforbindelsen som en olje (33.7 mg, 70% utbytte).

Trinn 3

Til en løsning av fenylpyridin-3-ylkarbamat (27.1 mg, 0,127 mmol) i DMSO (3 mL) ble det tilsatt 2-(3-(fenyl(piperidin-4-yliden)metyl)fenoksy)-5-(trifluormetyl)pyridin trifluoracetat (52 mg, 0,13 mmol), fulgt av trietylamin (0.018 mL, 0,127 mmol).

Reaksjonsblandingen ble rørt ved 60<o>C i 3 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom vann og etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket med vann og mettet vandig NH4Cl, tørket og konsentrert. Rensing med silikagelkolonnekromatografi (0-5% MeOH/CH2Cl2) ga en olje. Dietyleter ble tilsatt fulgt av CH2Cl2og tittelforbindelsen falt ut som et faststoff (9.2 mg, 13% utbytte). MS (APCI 10V) AP+ 531.23;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.43 (t, 2 H) 2.50 (t, 2 H) 3.51 - 3.58 (m, 4 H) 6.75 (s, 1 H) 6.90 - 6.92 (m, 1 H) 6.94 - 7.04 (m, 2 H) 7.12 (dd, 2 H) 7.17 - 7.23 (m, 3 H) 7.26 - 7.37 (m, 3 H) 7.86 (dd, 1 H) 7.97 (dd, 1 H) 8.23 (br. s., 1 H) 8.42 (s, 2 H).

E ksempel69

Syntese av 4-(fluor(3-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)fenyl)metylen)-N-(pyridin-3-yl)piperidin-1-karboksamid

Trinn 1

2-(3-Bromfenoksy)-5-(trifluormetyl)pyridin

Til en løsning av 3-bromfenol (5 g, 27.54 mmol) og 2-klor-5-(trifluormetyl)pyridin (4.52 g, 26.16 mmol) i DMF (30 mL) ble det tilsatt K2CO3og blandingen ble refluksert ved 110<o>C over natten. Destillert vann (30 mL) og dietyleter (30 mL) ble tilsatt og blandingen ble rørt i 30 min. Etersjiktet ble tørket over Na2SO4og konsentrert som ga ren tittelforbindelse (8.0 g).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.0 (d, 1 H, J = 10 Hz), 7.1 (d, 1 H, J = 1.5 Hz), 7.2-7.3 (m, 2 H), 7.4 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7.9 (m, 1 H), 8.4 (s, 1 H).

Trinn 2

3-(5-(Trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)benzaldehyd

Til en løsning av 2-(3-bromfenoksy)-5-(trifluormetyl)pyridin (8.0 g, 25.15 mmol) i THF under inert atmosfære ved -78<o>C ble det tilsatt DMF (3.8 mL, 50.3 mmol) dråpevis, fulgt av n-BuLi (31.4 mL, 50.3 mmol) dråpevis. Reaksjonsblandingen ble rørt i 1 time. Reaksjonen ble stoppet med mettet NH4Cl løsning og temperaturen ble varmet opp til romtemperatur. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, tørket over Na2SO4og konsentrert til tørrhet. Rensing med kolonnekromatografi (EtOAc:heksan, 40:60) ga den rene tittelforbindelsen (1.6 g).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.1 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.4 ( m, 1 H), 7.6 ( m, 1H), 7.7 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.9 (1 H), 8.4 (s, 1 H), 10.0 (s, 1 H).

Trinn 3

Dietylhydroksy(3-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)fenyl)metylfosfonat

Til en eterløsning av 3-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)benzaldehyd (1.6 g, 5.98 mmol) og LiClO4(5 mL, 5 M løsning i dietyleter) ble tilsatt trietylfosfitt (1.24 g, 7.48 mmol) og TMSCl (0.813g, 7.48 mmol) ved 0<o>C. Reaksjonsblandingen ble brakt til romtemperatur og rørt i 10 minutter. Reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av destillert vann (10 mL), blandingen ekstrahert med CH2Cl2, tørket og konsentrert til tørrhet.

Residuet ble renset med kolonnekromatografi (1:1 EtOAc:heksan) som ga ren tittelforbindelse (1.3 g).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.2 (m, 6 H), 2.9 (m, 1 H), 4.0 (m, 4 H), 5.0 (d, 1 H, J = 11 Hz), 7.0 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.1 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.3 (s, 1 H), 7.4 ( m,1 H), 7.8 (m, 1 H), 8.4 (s, 1H).

Trinn 4

Dietylfluor(3-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)fenyl)metylfosfonat

Til en løsning av dietylhydroksy(3-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)fenyl)-metylfosfonat (1.3 g, 3.2 mmol) i tørr CH2Cl2ble det ved -78<o>C tilsatt DAST (0.3 mL, 3.82 mmol) dråpevis svært sakte. Reaksjonsblandingen ble brakt til romtemperatur og rørt i 2 timer. Etter fullstendig reaksjon ble overskudd DAST ble stoppet med vann ved 0<o>C. Blandingen ble ekstrahert med CH2Cl2, tørket og konsentrert til tørrhet, og residuet ble renset med kolonnekromatografi som ga den rene tittelforbindelsen (940 mg).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.2 (m, 6 H), 4.1 (m, 4 H), 5.7 (dd, 1 H, J = 45 Hz, 5 Hz), 7.0 (d, 1 H, J = 10 Hz), 7.1 (d, 1 H, J = 5 Hz), 7.2-7.4 (m, 4 H), 7.9 (m, 1 H), 8.4 (s, 1H).

Trinn 5

tert-Butyl 4-(fluor(3-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)fenyl)metylen)piperidin-1-karboksylat

NaH (166 mg, 6.92 mmol) under en N2atmosfære ble vasket med n-pentan og tørket blåsende N2gass. THF (5 mL) ble tilsatt og blandingen ble avkjølt til 0<o>C. Dietylfluor(3-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)fenyl)metylfosfonat (940 mg, 2.3 mmol) ble tilsatt som en løsning i THF dråpevis og blandingen ble rørt i 30 minutter. tert-Butyl 4-oksopiperidin-1-karboksylat som en løsning i THF ble tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen ble rørt i 1 time. Overskudd NaH ble stoppet med vann ved 0<o>C og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble tørket og konsentrert til tørrhet. Residuet ble renset med kolonnekromatografi som ga den rene tittelforbindelsen (600 mg).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.4 (s, 9 H), 2.0 (m, 2 H), 2.4 (m, 2 H), 3.4 (m, 2 H), 3.5 (m, 2 H), 7.0 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.1-7.2 (m, 4 H), 7.4 (t, 1 H, J = 8 Hz), 7.9 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 8.4 (s, 1H).

Trinn 6

2-(3-(fluor(piperidin-4-yliden)metyl)fenoksy)-5-(trifluormetyl)pyridin

Til en løsning av tert-butyl 4-(fluor(3-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)fenyl)-metylen)piperidin-1-karboksylat (600 mg, 1.32 mmol) i CH2Cl2(10 mL) ble tilsatt TFA (0.98 mL, 13.26 mmol) dråpevis mens iskjølingen opprettholdes. Blandingen ble rørt i 1 time. TFA ble fordampet og reaksjonsblandingen ble fordelt mellom mettet NaHCO3løsning og CH2Cl2. Det organiske sjiktet ble tørket over Na2SO4og konsentrert under redusert trykk som ga tittelforbindelsen (340 mg).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 2.3 (m, 2 H), 2.6 (m, 2 H), 2.8 (m, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 7.0 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.1-7.4 (m, 4 H), 7.9 (d, 1 H, J = 2 Hz), 8.4 (s, 1H).

Trinn 7

Til en løsning av 2-(3-(fluor(piperidin-4-yliden)metyl)fenoksy)-5-(trifluormetyl)pyridin (110 mg, 0.312 mmol) og fenylpyridin-3-ylkarbamat (66.8 mg, 0.312 mmol) i DMSO (2 mL) ble det under N2tilsatt 3 dråper trietylamin og reaksjonsblandingen ble rørt i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjiktet ble vasket flere ganger med vann for å fjerne overskudd DMSO.

Tittelforbindelsen ble krystallisert fra CH2Cl2og heksan som ga den rene tittelforbindelsen (110 mg).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 2.5 (brs, 2 H), 2.6 (brs, 2 H), 3.7 (brs, 2 H), 3.8 (brs, 2 H), 7.0 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.1-7.3 (m, 3 H), 7.4 (t, 1 H, J = 8.5), 7.7 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 7.9 (d, 1 H, J = 8 Hz), 8.0 (s, 1 H), 8.4 (s, 1 H), 9.2 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 9.6 (brs, 1 H), 9.8 (brs, 1 H);<13>CNMR (125 MHz, CDCl3): 11.4, 14.3, 22.6, 25.5, 27.7, 31.5, 40.8, 44.1, 44.4, 53.4, 111.6, 114.0, 115.5, 119.8, 121.3, 121.4, 121.7, 122.5, 123.8, 125.3, 128.2, 129.6, 133.5, 133.8, 136.8, 140.5, 142.8, 145.3, 151.8, 153.0, 154.7, 156.7, 165.4; m/z (473.3 M<+>H<+>); HPLC: 94.2%.

E ksempel7 0

Syntese av 4-(fluor(3-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)fenyl)metylen)-N-(6-metylpyridin-3-yl)piperidin-1-karboksamid

Til en løsning av 2-(3-(fluor(piperidin-4-yliden)metyl)fenoksy)-5-(trifluormetyl)pyridin (110 mg, 0.312 mmol) og fenyl 6-metylpyridin-3-ylkarbamat (71.2 mg, 0.312 mmol) i DMSO (5 mL) ble det under en N2atmosfære tilsatt 5 dråper trietylamin og reaksjonsblandingen ble rørt i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjiktet ble vasket med vann flere ganger for å fjerne overskudd DMSO. Tittelforbindelsen ble krystallisert fra heksan og dietyleter som ga den rene tittelforbindelsen (90 mg).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 2.5 (brs, 2 H), 2.6 (brs, 2 H), 2.8 (s, 3 H), 3.7 (brs, 2 H), 3.8 (brs, 2 H), 7.0 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.1-7.3 (m, 3 H), 7.4 (m, 2 H), 7.9 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 8.4 (s, 1 H), 9.0 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 9.4 (s, 1 H), 9.8 (s, 1 H);<13>C NMR (125 MHz, CDCl3): 22.6, 25.6, 27.8, 44.2, 44.4, 53.4, 111.6, 114.1, 114.3, 121.4, 122.0, 123.8, 125.3, 129.7, 130.0, 133.8, 134.7, 136.9, 138.7, 145.4, 151.8, 153.0, 154.6, 165.4; m/z (487.4 M<+>H<+>); HPLC: 98.9%; MP: 158-160<o>C.

E ksempel7 1

Syntese av 4-(fluor(3-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)fenyl)metylen)-N-(6-metoksypyridin-3-yl)piperidin-1-karboksamid

Til en løsning av 2-(3-(fluor(piperidin-4-yliden)metyl)fenoksy)-5-(trifluormetyl)pyridin (110 mg, 0.312 mmol) og fenyl 6-metoksypyridin-3-ylkarbamat (76.2 mg, 0.312 mmol) i DMSO (5 mL) ble det under en N2atmosfære tilsatt 5 dråper trietylamin og reaksjonsblandingen ble rørt i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjiktet ble vasket med vann flere ganger for å fjerne overskudd DMSO. Tittelforbindelsen ble krystallisert fra heksan og dietyleter som ga den rene tittelforbindelsen (70 mg).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 2.5 (brs, 2 H), 2.6 (brs, 2 H), 3.5 (brs, 2 H), 3.6 (brs, 2 H), 4.0 (s, 3 H), 6.7 (d, 1 H, J = 9 Hz), 7.0 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.1-7.3 (m, 3 H), 7.4 (t, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.9 (m, 1 H), 8.1 (s, 1 H), 8.4 (s, 1 H);<13>C NMR (125 MHz, CDCl3): 25.5, 27.7, 29.7, 44.0, 44.3, 53.8, 60.4, 110.3, 111.6, 114.2, 114.3, 121.3, 121.4, 121.7, 122.0, 122.5, 124.7, 125.3, 129.6, 129.9, 133.6, 133.8, 134.1, 136.8, 138.5, 145.3, 145.4, 149.9, 151.8, 153.0, 155.2, 160.3, 165.4; m/z (503.3 M<+>H<+>); HPLC: 97.6%.

E ksempel7 2

Syntese av 4-{3-[(4-metylpyridin-2-yl)oksy]benzyliden}-N-pyridin-3-ylpiperidin-1-karboksamid

Trinn 1 [3-(4-Metyl-pyridin-2-yloksy)-fenyl]-metanol

3-Hydroksymetyl-fenol (3.69 g, 29.7 mmol), 2-fluor-3-metyl-pyridin (3.00 g, 27 mmol,) og cesiumkarbonat (9.68 g, 29.7 mmol) ble suspendert i dimetylsulfoksid (25 mL) og varmet opp til 110 ºC. Etter røring i 16 timer ble reaksjonsblandingen fordelt mellom vann (250 mL) og etylacetat (250 mL). Det organiske sjiktet ble separert og vannsjiktet ekstrahert igjen med etylacetat. Det kombinerte organiske sjiktet ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert som ga et residu. Residuet ble renset med silikagelkromatografi (10-75%, EtOAc:heptan) som ga det ønskede produktet (4.75g, 81%) som en tykk olje.

Trinn 2 2-(3-Klormetyl-fenoksy)-4-metyl-pyridin

[3-(4-Metyl-pyridin-2-yloksy)-fenyl]-metanol fra trinn 1 (4.75 g, 22.1 mmol), i diklormetan (50 mL), ble avkjølt til 0 ºC og behandlet dråpevis med tionylklorid (1.93 mL, 26.5 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til omgivelsestemperatur og ble rørt i 3 timer. Mettet vandig natriumbikarbonat (20 mL) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 5 minutter. Det organiske sjiktet ble separert, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert ved fordampning som ga det ønskede produktet (5.16 g, 99% utbytte) som en olje.

Trinn 3 [3-(4-Metyl-pyridin-2-yloksy)-benzyl]-fosfonsyredietylester

2-(3-Klormetyl-fenoksy)-4-metyl-pyridin (5.16 g, 22 mmol) fra trinn 2 ble behandlet ren med trietylfosfitt (4.68 mL, 27.3 mmol) og varmet opp til 150 ºC. Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom vann og etylacetat. Det organiske sjiktet ble separert og vannsjiktet ekstrahert igjen med etylacetat. Det kombinerte organiske sjiktet ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert som ga et residu. Residuet ble renset med silikagelkromatografi (30-60%, EtOAc:DCM) som ga det ønskede produktet (2.9 g, 40% utbytte) som en tykk olje.

Trinn 4 4-[3-(4-Metyl-pyridin-2-yloksy)-benzyliden]-piperidin-1-karboksylsyre tertbutylester

[3-(4-Metyl-pyridin-2-yloksy)-benzyl]-fosfonsyredietylester (2.9 g, 8.6 mmol) fra trinn 3 og 1,4,7,10,13-pentaoksacyklopentadekan (15-Crown-5, 0.03 mL, 0,17 mmol) ble kombinert i THF (10 mL). Natriumhydrid (381 mg, 60% dispersjon i mineralolje, 9.51 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt i 30 minutter og deretter ble en løsning av 4-okso-piperidin-1-karboksylsyre tert-butylester (1.90 g, 9.51 mmol) i THF (10 mL) tilsatt. Etter 16 timer ble vann tilsatt og sjiktene ble separert. Vannsjiktet ble ekstrahert med EtOAc (2X200 mL) og det kombinerte organiske sjiktet ble tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset med silikagelkromatografi (10-30%, EtOAc:heptan) som ga det ønskede produktet (1.15 g, 35% utbytte) som en tykk olje.

Trinn 5 4-Metyl-2-(3-piperidin-4-ylidenmetyl-fenoksy)-pyridinhydroklorid

4-[3-(4-Metyl-pyridin-2-yloksy)-benzyliden]-piperidin-1-karboksylsyre tert-butylester (1.15 g, 2.9 mmol) fra trinn 4 ble løst i DCM (10 mL) og behandlet med HCl i dioksan (4.34 mL, 4.0 M, 17.3 mmol). Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum som ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (1.6 g).

Trinn 6 4-{3-[(4-metylpyridin-2-yl)oksy]benzyliden}-N-pyridin-3-ylpiperidin-1-karboksamid

4-Metyl-2-(3-piperidin-4-ylidenmetyl-fenoksy)-pyridinhydroklorid (530 mg, 1.5 mmol, fra trinn 5), pyridin-3-yl-karbaminsyrefenylester (402 mg, 1.88 mmol, fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Synthesis, 1997 , 1189-1194 fra 3-aminopyridin) og trietylamin (0.836 mL, 6.0 mmol) ble kombinert i acetonitril (10 mL) og blandingen rørt ved romtemperatur. Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert som ga et residu og residuet ble fordelt mellom EtOAc og vann. Det organiske sjiktet ble separert, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset med silikagelkromatografi (0-5%, (8:1 EtOH:kons. NH4OH):DCM) som ga det ønskede produktet (429 mg) som et skumaktig hvitt faststoff. MS (APCI 10V) AP+ 401.4, 281.2 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 2.35 (s, 3 H) 2.45 (td, J=5.82, 0.99 Hz, 2 H) 2.57 (td, J=5.81, 1.11 Hz, 2 H) 3.51 - 3.57 (m, 2 H) 3.61 - 3.67 (m, 2 H) 6.44 (s, 1 H) 6.73 - 6.80 (m, 1 H) 6.90 - 6.95 (m, 2 H) 6.97 (dt, J=5.18, 0.61 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=8.02 Hz, 1 H) 7.30 - 7.42 (m, 2 H) 7.91 (ddd, J=8.38, 2.58, 1.45 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=5.24 Hz, 1 H) 8.16 (dd, J=4.81, 1.40 Hz, 1 H) 8.58 (d, J=2.51 Hz, 1 H)

E ksempel7 3

Syntese av 4-{3-[(4-metylpyridin-2-yl)oksy]benzyliden}-N-pyridazin-3-ylpiperidin-1-karboksamid

4-Metyl-2-(3-piperidin-4-ylidenmetyl-fenoksy)-pyridinhydroklorid (530 mg, 1.5 mmol, fra eksempel 72, trinn 5), pyridazin-3-yl-karbaminsyrefenylester (404 mg, 1.88 mmol, fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Synthesis, 1997 , 1189-1194 fra 3-aminopyridiazin) og trietylamin (0.79 mL, 5.66 mmol) ble kombinert i acetonitril (10 mL) og blandingen rørt ved romtemperatur. Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert som ga et residu og residuet ble fordelt mellom EtOAc og vann. Det organiske sjiktet ble separert, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset med silikagelkromatografi (60-100% EtOAc/DCM) som ga det ønskede produktet (289 mg) som et hvitt skum. MS (APCI 10V) AP+ 402.0, 281.11H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 2.34 (s, 3 H) 2.45 (td, J=5.72, 1.18 Hz, 2 H) 2.57 (td, J=5.68, 1.17 Hz, 2 H) 3.53 - 3.61 (m, 2 H) 3.62 - 3.74 (m, 2 H) 6.44 (s, 1 H) 6.76 (dt, J=1.40, 0.76 Hz, 1 H) 6.87 - 6.95 (m, 2 H) 6.96 (ddd, J=5.28, 1.40, 0.63 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=7.55 Hz, 1 H) 7.36 (dd, J=8.78, 7.71 Hz, 1 H) 7.58 (dd, J=9.05, 4.67 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=5.51 Hz, 1 H) 8.11 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 8.78 (d, J=4.73 Hz, 1 H) E ksempler7 4-84

Trinn 1

4-(3-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)benzyliden)piperidin-1-karbonyl klorid

En 100 mL rundkolbe ble utstyrt med rørestav og dryppetrakt. Til reaksjonskolben ble det tilsatt diklormetan (30 mL) og blandingen ble avkjølt på et is/vannbad. Kolben ble deretter tilsatt 19% volum/volum fosgen i toluen (6 mL). 2-(3-piperidin-4-ylidenmetylfenoksy)-5-trifluormetyl-pyridinhydroklorid (3.34 g, 9 mmol, fra eksempel 1a, trinn 5) ble løst i en 15% volum/volum løsning av diisopropyletylamin i diklormetan og tilsatt til den avkjølte reaksjonskolben sakte ved anvendelse av dryppetrakten. Etter tilsetning ble løsningen rørt ved 0 ºC i 1 time. Etter fullstendig reaksjon ble løsemidlet og overskudd fosgen fjernet i vakuum. En 0,2 M forrådsløsning av residuet i dikloretan ble fremstilt for anvendelse i neste trinn (45 mL).

Trinn 2

En 0.02 M løsning av 4-dimetylaminopyridin i 10% diisopropylamin i dikloretan (0.5 mL, 0,1 ekvivalent-4-dimetylaminopyridin) ble tilsatt til det passende arylaminet (0,1 mmol) fulgt av acetonitril (0.5 mL). Beholderne ble satt lokk på og rørt kraftig for å gi oppløsning. Etter oppløsning ble løsningen av 4-(3-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)benzyliden)piperidin-1-karbonylklorid i dikloretan (0,2 M, 0.5 mL, 0,1 mmol, 1 ekvivalent, fra trinn 1) tilsatt. Beholderne ble satt lokk på og varmet opp til 70 ºC i 16 timer. Reaksjonsblandingene ble konsentrert i vakuum. Residuene ble rekonstitusjonert i DMSO og renset med preparativ omvendtfase HPLC (acetonitril/vann/0.05% trifluoreddiksyre) som ga eksemplene 74-84.

E ksempel8 5

Syntese av 4-(3-(5-(pyrrolidin-1-yl)pyridin-2-yloksy)benzyliden)-N-(pyridazin-3-yl)piperidin-1-karboksamid

Trinn 1

tert-Butyl 4-(3-(5-(pyrrolidin-1-yl)pyridin-2-yloksy)benzyliden)piperidin-1-karboksylat

Til en blanding av natrium-tert-butoksid (0,18 g, 1.87 mmol) i toluen (2 mL) avkjølt til 0<o>C ble det tilsatt tert-butyl 4-(3-(5-brompyridin-2-yloksy)benzyliden)piperidin-1-karboksylat (0.6 g, 1.34 mmol). Blandingen ble avgasset i 20 minutter. Palladiumacetat (0.02 g, 0.089 mmol) og (2-bifenyl)di-tert-butylfosfin (0.06 g, 0,2 mmol) ble tilsatt og blandingen ble avgasset i 10 minutter. Pyrrolidin (0,114 g, 1.6 mmol) ble tilsatt og blandingen ble varmet opp til 85<o>C i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og deretter fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og fordampet til tørrhet. Residuet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (5% etylacetat/heksan) som ga tittelforbindelsen (0,21 g, 35.8%) .<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.61 (s, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 6.99 (m, 1 H), 6.91 (d, J = 7.25 Hz, 1 H), 6.83 (m, 3 H), 6.31 (s, 1 H), 3.48 (m, 2 H), 3.38 (m, 2 H), 3.28 (m, 4 H), 2.44 (m, 2 H), 2.29 (m, 2 H), 2.04 (m, 4 H), 1.47 (s, 9 H); m/z (436.2, MH<+>).

Trinn 2

2-(3-(Piperidin-4-ylidenmetyl)fenoksy)-5-(pyrrolidin-1-yl)pyridin

Til en løsning av tert-butyl 4-(3-(5-(pyrrolidin-1-yl)pyridin-2-yloksy)benzyliden)-piperidin-1-karboksylat (0.335 g, 0.769 mmol) i CH2Cl2(5 mL) avkjølt til 0<o>C under en N2atmosfære ble det tilsatt TFA (0.88 mL, 11.49 mmol). Den resulterende blandingen ble rørt i 1 time ved romtemperatur. Løsningen ble konsentrert og deretter ble reaksjonen stoppet med mettet NaHCO3løsning. Blandingen ble ekstrahert med CH2Cl2. Det organiske sjiktet ble tørket over Na2SO4og konsentrert under redusert trykk som ga tittelforbindelsen (0,224 g, 86.8%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.59 (s, 1 H), 7.23 (m, 1 H), 6.95 (m, 1 H), 6.89 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.82 (m, 3 H), 6.25 (s, 1 H), 3.27 (m, 4 H), 2.98 (m, 2 H), 2.86 (m, 2 H), 2.49 (m, 2 H), 2.34 (m, 2 H), 2.02 (m, 4 H); m/z (336.2, MH<+>).

Trinn 3

Til en løsning av 2-(3-(piperidin-4-ylidenmetyl)fenoksy)-5-(pyrrolidin-1-yl)pyridin (0,118 g, 0.352 mmol) i DMSO (2 mL) ble det tilsatt fenylpyridazin-3-ylkarbamat (0.076 g, 0.352 mmol) fulgt av trietylamin (0.048 mL, 0.352 mmol). Den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjiktet ble tørket over Na2SO4og konsentrert under redusert trykk som ga den urene tittelforbindelse. Residuet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (28% aceton/heksan) som ga tittelforbindelsen (0,125 g, 78% utbytte).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.78 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 7.59 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 7.27 (m, 2 H), 6.95 (m, 1 H), 6.92 (m, 2 H), 6.84 (m, 2 H), 6.38 (s, 1 H), 3.69 (m, 2 H), 3.58 (m, 2 H), 3.27 (m, 4 H), 2.59 (m, 2 H), 2.45 (m, 2 H), 2.03 (m, 4 H);<13>C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 156.56, 153.78, 147.15, 141.50, 138.54, 137.14, 130.50, 129.31, 128.31, 125.21, 123.64, 122.70, 119.41, 117.31, 113.03, 47.85, 45.70, 44.70, 35.76, 29.12, 25.39; m/z (457.1, MH<+>); HPLC: 97.3%.

E ksempel8 6

Syntese av 4-(3-(5-(pyrrolidin-1-yl)pyridin-2-yloksy)benzyliden)-N-(pyridin-3-yl)piperidin-1-karboksamid

Til en løsning av 2-(3-(piperidin-4-ylidenmetyl)fenoksy)-5-(pyrrolidin-1-yl)pyridin (0,119 g, 0.354 mmol) i DMSO (2 mL) ble det tilsatt fenylpyridin-3-ylkarbamat (0.076 g, 0.354 mmol) fulgt av trietylamin (0.049 mL, 0.354 mmol). Den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjiktet ble tørket over Na2SO4og konsentrert under redusert trykk som ga den urene forbindelsen. Residuet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (32% aceton/heksan) som ga tittelforbindelsen (0,11 g, 68.8% utbytte).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.56 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.12 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 6.83 (m, 6 H), 6.37 (s, 1 H), 3.62 (m, 2 H), 3.51 (m, 2 H), 3.27 (m, 4 H), 2.58 (m, 2 H), 2.44 (m, 2 H), 2.02 (m, 4 H);<13>C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 156.57, 154.53, 153.74, 143.38, 141.54, 140.80, 138.66, 137.47, 136.49, 130.41, 129.30, 127.70, 124.96, 123.66, 122.73, 119.38, 117.18, 113.11, 47.83, 45.70, 44.75, 41.01, 35.74, 29.71, 29.15, 25.39; m/z (456.2, MH<+>); HPLC: 97.0%.

E ksempel8 7

Syntese av 4-(3-(5-(azetidin-1-yl)pyridin-2-yloksy)benzyliden)-N-(pyridazin-3-yl)piperidin-1-karboksamid

Trinn 1

tert-Butyl 4-(3-(5-(azetidin-1-yl)pyridin-2-yloksy)benzyliden)piperidin-1-karboksylat

Til en blanding av natrium-tert-butoksid (0,18 g, 1.87 mmol) i toluen (2 mL) avkjølt til 0<o>C under en inert atmosfære ble det tilsatt tert-butyl 4-(3-(5-brompyridin-2-yloksy)benzyliden)piperidin-1-karboksylat (0.6 g, 1.34 mmol). Blandingen ble avgasset i 20 minutter. Palladiumacetat (0.02 g, 0.089 mmol) og (2-bifenyl)di-tert-butylfosfin (0.06 g, 0,2 mmol) ble tilsatt og blandingen ble avgasset i 10 minutter. Azetidin (0.092 g, 1.6 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble varmet opp til 85<o>C i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og deretter fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og fordampet til tørrhet. Residuet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (5% etylacetat/heksan) som ga tittelforbindelsen (0,135 g, 23.7%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.49 (s, 1 H), 6.92 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.81 (m, 3 H), 6.80 (d, J = 8.65 Hz, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 3.88 (t, J = 7.15 Hz, 4 H), 3.48 (m, 2 H), 3.38 (m, 2 H), 2.40 (m, 4 H), 2.30 (m, 2 H), 1.47 (s, 9 H).

Trinn 2

5-(Azetidin-1-yl)-2-(3-(piperidin-4-ylidenmetyl)fenoksy)pyridin

Til en løsning av tert-butyl 4-(3-(5-(azetidin-1-yl)pyridin-2-yloksy)benzyliden)-piperidin-1-karboksylat (0,135 g, 0.32 mmol) i CH2Cl2(5 mL) avkjølt til 0<o>C under en N2atmosfære ble det tilsatt TFA (0,24 mL, 3.2 mmol). Den resulterende blandingen ble rørt i 1 time ved romtemperatur. Løsningen ble konsentrert og blandingen ble tilsatt mettet NaHCO3løsning. Blandingen ble ekstrahert med CH2Cl2. Det organiske sjiktet ble tørket over Na2SO4og konsentrert under redusert trykk som ga tittelforbindelsen (0.98 g, 96%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.46 (s, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 6.91 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.85 (m, 4 H), 6.28 (s, 1 H), 3.87 (t, J = 7 Hz, 4 H), 3.02 (m, 2 H), 2.90 (m, 2 H), 2.53 (m, 2 H), 2.39 (m, 4 H).

Trinn 3

Til en løsning av 5-(azetidin-1-yl)-2-(3-(piperidin-4-ylidenmetyl)fenoksy)pyridin (0.045 g, 0,139 mmol) i DMSO (2 mL) ble det tilsatt fenylpyridazin-3-ylkarbamat (0.03 g, 0,139 mmol) fulgt av trietylamin (0.048 mL, 0.352 mmol). Den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjiktet ble tørket over Na2SO4og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (28% aceton/heksan) som ga tittelforbindelsen (0.04 g, 64.5% utbytte).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.47 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.27 (m, 2 H), 6.93 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.86 (m, 2 H), 6.80 (m, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 3.88 (t, J = 7 Hz, 4 H), 3.72 (m, 2 H), 3.61 (m, 2 H), 2.60 (d, J = 6 Hz, 2 H), 2.47 (m, 2 H), 2.38 (m, 2 H);<13>C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 156.44, 156.01, 155.45, 145.21, 138.58, 137.18, 130.97, 129.35, 125.16, 123.98, 123.06, 119.87, 117.73, 112.55, 53.11, 45.73, 44.73, 35.76, 29.70, 29.12, 17.53; m/z (443.2, MH<+>); HPLC: 95.0%.

E ksempel8 8

Syntese av 4-(3-(5-(azetidin-1-yl)pyridin-2-yloksy)benzyliden)-N-(pyridin-3-yl)piperidin-1-karboksamid

Til en løsning av 5-(azetidin-1-yl)-2-(3-(piperidin-4-ylidenmetyl)fenoksy)pyridin (0.098 g, 0.304 mmol) i DMSO (2 mL) ble det tilsatt fenylpyridin-3-ylkarbamat (0.065 g, 0.304 mmol) fulgt av trietylamin (0.049 mL, 0.354 mmol). Den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjiktet ble tørket over Na2SO4og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (32% aceton/heksan) som ga tittelforbindelsen (0.099 g, 73.8% utbytte).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.62 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.17 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.28 (m, 2 H), 7.09 (s, 1 H), 6.93 (d, J = 7.55 Hz, 1 H), 6.88 (m, 3 H), 6.80 (m, 1 H), 6.37 (s, 1 H), 3.87 (t, J = 7.05 Hz, 4 H), 3.62 (m, 2 H), 3.51 (m, 2 H), 2.57 (m, 2 H), 2.39 (m, 4 H);<13>C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 156.02, 155.42, 154.56, 145.26, 143.28, 140.75, 138.71, 137.58, 136.56, 130.88, 129.34, 127.80, 124.88, 124.01, 123.70, 123.09, 119.85, 117.62, 112.61, 53.85, 53.09, 45.71, 44.75, 35.75, 31.74, 29.71, 29.29, 29.16, 17.52; m/z (442.2, MH<+>); HPLC: 97.8%.

E ksempel8 9

Syntese av 4-(3-(5-(pent-4-ynyloksy)pyridin-2-yloksy)benzyliden)-N-(pyridin-3-yl)piperidin-1-karboksamid

Trinn 1

tert-Butyl 4-(3-(5-(5-(trimetylsilyl)pent-4-ynyloksy)pyridin-2-yloksy)benzyliden)-piperidin-1-karboksylat

Til en løsning av tert-butyl 4-(3-(5-hydroksypyridin-2-yloksy)benzyliden)piperidin-1-karboksylat (0.8 g, 2.09 mmol, fra eksempel 47, trinn 2) i DMF (5 mL) ble det tilsatt 5-trimetylsilyl-4-pentyn-1-jodid (0.696 g, 2.6 mmol), K2CO3(0.57 g, 4.18 mmol) og 18-crown-6 (0.87 g, 4.18 mmol) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Blandingen ble fortynnet med vann (10 mL) og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket med vann og saltvannsløsning, tørket over Na2SO4og konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (aceton:heksan, 1:4) som ga tittelforbindelsen (0.7 g, 64%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.88 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 6.97 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 9.6 Hz, 2 H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.32 (s, 1 H), 4.06 (t, J = 6 Hz, 2 H), 3.49 (s, 2 H), 3.39 (s, 2 H), 2.43 (t, J = 6.9 Hz, 4 H), 2.31 (s, 2 H), 1.97 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 1.47 (s, 9 H), 0,14 (s, 9 H).

Trinn 2

tert-Butyl 4-(3-(5-(pent-4-ynyloksy)pyridin-2-yloksy)benzyliden)piperidin-1-karboksylat

Til en løsning av tert-butyl 4-(3-(5-(5-(trimetylsilyl)pent-4-ynyloksy)pyridin-2-yloksy)benzyliden)piperidin-1-karboksylat (0.7 g, 1.34 mmol) i tørr THF (4 mL) ble det tilsatt TBAF (3.8 mL, 13.4 mmol) dråpevis mens iskjølingsbetingelsene ble opprettholdt. Blandingen ble rørt i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og deretter fordelt mellom mettet NaHCO3løsning og CH2Cl2. Det organiske sjiktet ble tørket over Na2SO4og konsentrert under redusert trykk som ga tittelforbindelsen (0.6 g, 98% utbytte).

Trinn 3

5-(Pent-4-ynyloksy)-2-(3-(piperidin-4-ylidenmetyl)fenoksy)pyridin

Til en løsning av tert-butyl 4-(3-(5-(pent-4-ynyloksy)pyridin-2-yloksy)benzyliden)-piperidin-1-karboksylat (0.68 g, 1.33 mmol) i tørr CH2Cl2(3 mL) avkjølt til 0<o>C ble det tilsatt TFA (1 mL, 13.3 mmol) dråpevis. Blandingen ble rørt i 30 minutter.

Reaksjonsblandingen ble konsentrert og deretter fordelt mellom mettet NaHCO3løsning og CH2Cl2. Det organiske sjiktet ble tørket over Na2SO4og konsentrert under redusert trykk som ga tittelforbindelsen (0.53 g, 99%). m/z (421.2, MH<+>).

Trinn 4

5-(Pent-4-ynyloksy)-2-(3-(piperidin-4-ylidenmetyl)fenoksy)pyridin (0,26 g, 0.746 mmol) og fenylpyridin-3-ylkarbamat (0,159 g, 0.746 mmol) ble løst i DMSO (3 mL) og trietylamin (0.3 mL) ble tilsatt dråpevis. Reaksjonen ble rørt i 12 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjiktet ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og fordampet til tørrhet. Residuet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (aceton:heksan, 2:5) som ga tittelforbindelsen (0,23 g, 65%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.60 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.16 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.29 (m, 3 H), 6.98 (d, J = 7.5 Hz 2 H), 6.93 ( d, J = 11 Hz, 2 H), 6.86 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 4.07 (t, J = 6 Hz, 2 H), 3.64 (m, 2 H), 3.53 (m, 2 H), 2.59 (m, 2 H), 2.46 (m, 2 H), 2.40 (d, J = 7 Hz, 2 H), 1.98 (t, J = 7 Hz, 3 H);<13>C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 157.51, 155.22, 154.49, 151.84, 143.19, 140.58, 138.81, 137.68, 136.57, 133.71, 129.44, 127.90, 126.87, 124.84, 124.63, 123.78, 120.59, 118.35, 112.56, 83.15, 69.15, 67.28, 45.74, 44.74, 35.76, 29.17, 28.09, 15.08; m/z ( 469.2, MH<+>); HPLC: 97.8%.

E ksempel90

Syntese av 4-(3-(5-(pent-4-ynyloksy)pyridin-2-yloksy)benzyliden)-N-(pyridazin-3-yl)piperidin-1-karboksamid

5-(Pent-4-ynyloksy)-2-(3-(piperidin-4-ylidenmetyl)fenoksy)pyridin (0,26 g, 0.746 mmol) og fenylpyridazin-3-ylkarbamat (0,16 g, 0.746 mmol) ble løst i DMSO (3 mL) og trietylamin (0.3 mL) ble tilsatt dråpevis. Reaksjonen ble rørt i 12 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjiktet ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og fordampet til tørrhet. Residuet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (aceton:heksan, 2:5) som ga tittelforbindelsen (0,225 g, 64%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.77 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.46 (t, J = 4.5 Hz, 1 H), 7.29 (m, 2 H), 6.98 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.92 (m, 2 H), 6.87 (d, J = 8.75 Hz, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 4.08 (t, J = 5.75 Hz, 2 H), 3.70 (m, 2 H), 3.59 (m, 2 H), 2.60 (d, J = 5.2 Hz, 2 H), 2.47 (m, 2 H), 2.40 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 1.99 (m, 3 H);<13>C NMR (125 MHz, CDCl3): δ157.48, 156.60, 155.19, 151.80, 138.72, 137.46, 133.67, 129.42, 128.15, 126.84, 124.96, 124.59, 120.58, 118.38, 112.52, 83.14, 69.12, 67.25, 45.66, 44.64, 35.76, 29.13, 28.08, 15.06; m/z (470,2 MH<+>); HPLC: 97.8%.

E ksempel91

Syntese av 4-((6-fenoksypyridin-2-yl)metylen)-N-(pyridazin-3-yl)piperidin-1-karboksamid

Trinn 1

tert-Butyl-4-(3-(pyridin-2-yloksy)benzyliden)piperidin-1-karboksylat

En blanding av tert-butyl 4-(3-hydroksybenzyliden)piperidin-1-karboksylat (0.300 g, eksempel 57, trinn 3), 2-brompyridin (0,253 mL, 1.50 ekvivalenter), cesiumkarbonat (1.13 g, 2.01 ekvivalenter) og tetrakis(acetonitril)kobber(I) heksafluorfosfat (0.048 g, 0.075 ekvivalent) i toluen (9 mL, 0,2 M) ble varmet opp til refluks i 12 timer.

Ytterligere tetrakis(acetonitril)kobber(I) heksafluorfosfat (0.02 g) og 2-brompyridin (0,1 mL) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble varmet opp i ytterligere 6 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom celitt, og celitten ble vasket med diklormetan. Filtratet ble konsentrert og renset på 60 g silikagel ved anvendelse av gradienteluering som består av 0-10% etylacetat/diklormetan i løpet av 60 minutter som ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff. 0.483 g, 76% utbytte.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.45 (9 H, s), 2.29 (2 H, br. S.), 2.45 (2 H, t, J=5.5 Hz), 3.37 (2 H, t, J=5.4 Hz), 3.47 (2 H, t, J=5.7 Hz), 6.32 (1 H, s), 6.76 – 7.13 (5 H, m), 7.32 (1 H, t, J=7.7 Hz), 7.67 (1 H, t, J=6.5 Hz), 8.18 (1 H, br. s.).

Trinn 2

2-(3-(Piperidin-4-ylidenmetyl)fenoksy)pyridin trifluoracetat

En løsning av tert-butyl-4-(3-(pyridin-2-yloksy)benzyliden)piperidin-1-karboksylat (0.483 g) i diklormetan (2.5 mL, 0.53 M) ble behandlet med trifluoreddiksyre (2.5 mL). Reaksjonsblandingen ble rørt i 3 timer og deretter konsentrert som ga en olje. Oljen ble anvendt uten rensing. 0.652 g, kvantitativt utbytte.

Trinn 3

4-((6-fenoksypyridin-2-yl)metylen)-N-(pyridazin-3-yl)piperidin-1-karboksamid

En løsning av 2-(3-(piperidin-4-ylidenmetyl)fenoksy)pyridintrifluoracetat (0.300 g), fenylpyridazin-3-ylkarbamat (0,183 g, 1.40 ekvivalent; eksempel 39, trinn 2) og trietylamin (0.423 mL, 5.00 ekvivalenter) i dimetylsulfoksid (2.0 mL, 0.30 M) ble varmet opp til 65°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur. Vann ble tilsatt og deretter ble løsningen ekstrahert med etylacetat (3x). De organiske ekstraktene ble kombinert og vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset på en 12 g silikagelkolonne ved anvendelse av 20-50% etylacetat/diklormetan i løpet av 60 minutter som eluenten. Kombinerte produktfraksjoner ble kombinert som ga tittelforbindelsen som et gult skum. 0.071 g, 30% utbytte.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.45 (2 H, t, J=5.5 Hz), 2.59 (2 H, t, J=5.5 Hz), 3.60 (2 H, t, J=5.8 Hz), 3.70 (2 H, t, J=5.8 Hz), 6.39 (1 H, s), 6.90 (1 H, d, J=8.2 Hz), 6.93 - 7.05 (4 H, m), 7.34 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.47 (1 H, dd, J=9.4, 4.7 Hz), 7.63 -7.72 (1 H, m), 8.18 (1 H, dd, J=1.9, 0.8 Hz), 8.45 (1 H, d, J=9.0 Hz), 8.74 (1 H, d, J=3.9 Hz).

E ksempel92

Syntese av 4-((6-fenoksypyridin-2-yl)metylen)-N-(pyridin-3-yl)piperidin-1-karboksamid

Til en løsning av 2-(3-(piperidin-4-ylidenmetyl)fenoksy)pyridin trifluoracetat (127.97 mg, 0.480 mmol; eksempel 91, trinn 2) i DMSO (2 mL) ble det tilsatt fenylpyridin-3 ylkarbamat (102.88 mg, 0.480 mmol) og trietylamin (1.33 mL, 9.6 mmol). Den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske ekstraktet ble tørket over natriumsulfat og konsentrert. Den urene forbindelsen ble renset med silikagelkolonnekromatografi (30% aceton/heksan) som ga tittelforbindelsen (180 mg, 97 % utbytte).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.59 (s, 1H), 8.24 – 8.14 (m, 3H), 7.70 (t, J = 7 Hz, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.04 – 6.98 (m, 5H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 3.65 (t, J = 5.5 Hz, 2H ), 3.54 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 5 Hz, 2H), 2.47 (t, J = 5.5 Hz, 2H);<13>C NMR (125 MHz, CDCl3) δ ppm 163.64, 154.54, 154.13, 147.75, 140.67, 139.52, 138.86, 137.78, 129.47, 127.82, 125.20, 124.74, 121.46, 119.21, 118.62, 111.71, 45.72, 44.72, 35.76, 29.16; m/z (387.1 MH<+>); HPLC: 97.66 %.

E ksempel93

4-{3-[(5-fluorpyridin-2-yl)oksy]benzyliden}-N-pyridazin-3-ylpiperidin-1-karboksamid

Trinn 1

tert-Butyl-4-(3-(5-fluorpyridin-2-yloksy)benzyliden)piperidin-1-karboksylat

En blanding av tert-butyl-4-(3-hydroksybenzyliden)piperidin-1-karboksylat (0.500 g; eksempel 57, trinn 3), 2-brom-5-fluorpyridin (0.456 g, 1.50 ekvivalenter), cesiumkarbonat (1.13 g, 2.01 ekvivalenter), og tetrakis(acetonitril)kobber(I) heksafluorfosfat (0.058 g, 0.090 ekvivalent) i toluen (9 mL, 0,2 M) ble varmet opp til 100°C i en Biotage Personal mikrobølgereaktor i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celitt og celitten ble vasket med diklormetan. Filtratet ble konsentrert og renset på 60 g silikagel ved anvendelse av en gradienteluent som består av 0-10% etylacetat/diklormetan i løpet av 60 minutter som ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff. 0,274 g, 41% utbytte.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.46 (9 H, s), 2.31 (2 H, t, J=5.8 Hz), 2.45 (2 H, t, J=5.4 Hz), 3.39 (2 H, t, J=5.9 Hz), 3.49 (2 H, t, J=5.9), 6.33 (1 H, s), 6.85 - 6.98 (3 H, m), 7.02 (1 H, d, J=7.6 Hz), 7.33 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.40 - 7.47 (1 H, m), 8.03 (1 H, d, J=3.1 Hz).

Trinn 2

5-Fluor-2-(3-(piperidin-4-ylidenmetyl)fenoksy)pyridin trifluoracetat

En løsning av tert-butyl-4-(3-(5-fluorpyridin-2-yloksy)benzyliden)piperidin-1-karboksylat (0,274 g) i diklormetan (2.5 mL, 0,28 M) ble behandlet med trifluoreddiksyre (2.5 mL). Reaksjonsblandingen ble rørt i 3 timer og deretter konsentrert til en olje. Olje ble anvendt uten rensing. 0.466 g, kvantitativt utbytte.

Trinn 3

4-{3-[(5-fluorpyridin-2-yl)oksy]benzyliden}-N-pyridazin-3-ylpiperidin-1-karboksamid

En løsning av 5-fluor-2-(3-(piperidin-4-ylidenmetyl)fenoksy)pyridintrifluoracetat (0.466 g), fenylpyridazin-3-ylkarbamat (0,274 g, 1.40 ekvivalenter), og trietylamin (0.634 mL, 5.00 ekvivalenter) i dimetylsulfoksid (2.0 mL, 0.30 M) ble varmet opp til 65°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur. Vann ble tilsatt og deretter ble løsningen ekstrahert med etylacetat (3 ganger). De organiske ekstraktene ble kombinert og vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset på en 12 g silikagelkolonne ved anvendelse av 20-50% etylacetat/ diklormetan i løpet av 60 minutter som eluenten som ga tittelforbindelsen som et gult skum. 0,155 g, 42% utbytte.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.46 (2 H, t, J=5.5 Hz), 2.59 (2 H, t, J=5.5 Hz), 3.61 (2 H, t, J=5.8 Hz), 3.71 (2 H, t, J=5.8 Hz), 6.39 (1 H, s), 6.84 - 6.99 (3 H, m), 7.02 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.34 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.39 - 7.54 (2 H, m), 8.02 (1 H, d, J=3.1 Hz), 8.47 (1 H, d, J=8.6 Hz), 8.74 (1 H, d, J=3.5 Hz).

E ksempel94

N-(5-etyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl)-4-(3-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}benzyliden)piperidin-1-karboksamid

En løsning av 2-(3-(piperidin-4-ylidenmetyl)fenoksy)-5-(trifluormetyl)pyridinhydroklorid (0,100 g; eksempel 1a, trinn 5), fenyl 5-etyl-1,3,4-tiadiazol-2-ylkarbamat (0.081 g, 1.2 ekvivalenter) og trietylamin (0.045 mL, 1.2 ekvivalenter) i dimetylsulfoksid (1 mL, 0.3 M) ble varmet opp til 65°C i 2 timer.

Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur. Vann ble tilsatt og deretter ble løsningen ekstrahert med etylacetat (2x). De organiske ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset på en 12 g silikagelkolonne ved anvendelse av 10-30% etylacetat/diklormetan i løpet av 30 minutter som eluenten som ga tittelforbindelsen som et hvitt skum. 0.056 g, 42% utbytte.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.36 (3 H, t, J=7.6 Hz), 2.46 (2 H, t, J=5.7 Hz), 2.61 (2 H, t, J=5.7 Hz), 2.95 (2 H, q, J=7.8 Hz), 3.67 (2 H, t, J=5.8 Hz), 3.77 (2 H, t, J=5.8 Hz), 6.40 (1 H, s), 6.96 - 7.05 (3 H, m), 7.08 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.37 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.89 (1 H, dd, J=8.8, 2.5 Hz), 8.43 (1 H, s).

E ksempel95

N-(5-cyklopropyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl)-4-(3-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}benzyliden)piperidin-1-karboksamid

En løsning av 2-(3-(piperidin-4-ylidenmetyl)fenoksy)-5-(trifluormetyl)pyridinhydroklorid (0,100 g; eksempel 1a, trinn 5), fenyl 5-cyklopropyl-1,3,4-tiadiazol-2-ylkarbamat (0.085 g, 1.2 ekvivalent) og trietylamin (0.045 mL, 1.2 ekvivalenter) i dimetylsulfoksid (1 mL, 0.3 M) ble varmet opp til 65°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur. Vann ble tilsatt og deretter ble løsningen ekstrahert med etylacetat (2x). De organiske ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset på en 12 g silikagelkolonne ved anvendelse av 10-30% etylacetat/diklormetan i løpet av 30 minutter som eluenten som ga tittelforbindelsen som et hvitt skum. 0.057 g, 42% utbytte.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.98 - 1.07 (2 H, m), 1.09 - 1.18 (2 H, m), 2.15 - 2.25 (1 H, m), 2.46 (2 H, t, J=5.5 Hz), 2.60 (2 H, t, J=5.5 Hz), 3.66 (2 H, t, J=5.8 Hz), 3.76 (2 H, t, J=5.9 Hz), 6.40 (1 H, s), 6.95 - 7.04 (3 H, m), 7.09 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.37 (1 H, t, J=7.8 Hz), 7.89 (1 H, dd, J=8.6, 2.7 Hz), 8.43 (1 H, dd, J=1.6, 0.8 Hz).

E ksempel96

N-(5-acetyl-4-metyl-1,3-tiazol-2-yl)-4-(3-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}benzyliden)piperidin-1-karboksamid

En løsning av 2-(3-(piperidin-4-ylidenmetyl)fenoksy)-5-(trifluormetyl)pyridinhydroklorid (0,100 g; eksempel 1a, trinn 5), fenyl 5-acetyl-4-metyltiazol-2-ylkarbamat (0.089 g, 1.2 ekvivalenter) og trietylamin (0.045 mL, 1.2 ekvivalenter) i dimetylsulfoksid (1 mL, 0.3 M) ble varmet opp til 65°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur. Vann ble tilsatt og deretter ble løsningen ekstrahert med etylacetat (2x). De organiske ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset på en 12 g silikagelkolonne ved anvendelse av 10-30% etylacetat/diklormetan i løpet av 20 minutter som eluenten som ga tittelforbindelsen som et lyst gult skum. 0.065 g, 47% utbytte.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.44 -2.54 (5 H, m), 2.61 (2 H, t, J=5.7 Hz), 2.66 (3 H, s), 3.63 (2 H, t, J=5.8 Hz), 3.73 (2 H, t, J=5.9 Hz), 6.42 (1 H, s), 6.92 - 7.04 (3 H, m), 7.07 (1 H, d, J=7.8 Hz), 7.38 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.89 (1 H, dd, J=8.6, 2.7 Hz), 8.43 (1 H, s).

E ksempel97

4-{3-[(6-metoksy-2-metylpyridin-3-yl)oksy]benzyliden}-N-pyridazin-3-ylpiperidin-1-karboksamid

Trinn 1

tert-butyl 4-(3-((6-metoksy-2-metylpyridin-3-yl)metyl)benzyliden)-piperidin-1-karboksylat

En blanding av tert-butyl 4-(3-hydroksybenzyliden)piperidin-1-karboksylat (1 g, 3 mmol; eksempel 57, trinn 3), 6-metoksy-2-metylpyridin-3-ylborsyre (1.15 g, 6 mmol), kobberacetat (0.627 g, 3 mmol), 4Å molekylsikt og trietylamin (2.40 mL, 15 mmol) i diklormetan (5 mL) ble rørt ved romtemperatur i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en celittseng og filtratet ble konsentrert under redusert trykk og renset med kolonnekromatografi (3.5 % etylacetat/heksan) som ga tittelforbindelsen (0.42 g, 30 % utbytte).<1>HNMR (500 MHz, CDCl3): δ ppm 7.20 (m, 2 H), 6.86 (d, J = 7.45 Hz, 1 H), 6.68 (m, 2 H), 6.59 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 3.94 (s, 1 H), 3.49 (s, 2 H), 3.38 (s, 2 H), 2.42 (s, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.31 (d, J = 5.45 Hz, 2 H), 1.47 (s, 9 H ).

Trinn 2

3-(3-(piperidin-4-ylidenmetyl)benzyl)-6-metoksy-2-metylpyridin trifluoracetat

En 0 ºC løsning av tert-butyl 4-(3-((6-metoksy-2-metylpyridin-3-yl)metyl)benzyliden)-piperidin-1-karboksylat (0,186 g, 0.487 mmol) og diklormetan (3 mL) ble behandlet med trifluoreddiksyre (0.693 mL, 9.74 mmol). Den resulterende blandingen ble rørt i 1 time ved romtemperatur. Løsningen ble konsentrert under redusert trykk som ga den urene tittelforbindelsen (0,15 g).

Trinn 3

En løsning av 3-(3-(piperidin-4-ylidenmetyl)benzyl)-6-metoksy-2-metylpyridintrifluoracetat (0,14 g, 0.453 mmol) i DMSO (2 mL) ble behandlet med fenylpyridazin-3-ylkarbamat (97.47 mg, 0.453 mmol) fulgt av trietylamin (1.26 mL, 9.06 mmol). Den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske ekstraktet ble tørket over Na2SO4, konsentrert under redusert trykk og renset med kolonnekromatografi (30 % aceton/heksan) som ga tittelforbindelsen (0,15 g, 76.9% utbytte).<1>HNMR ( 500 MHz, CDCl3): δ ppm 8.77 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.22 (m, 2 H), 6.87 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6.67 (m, 2 H), 6.60 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6.36 (s, 1 H ), 3.95 (m, 3 H), 3.71 (s, 2 H), 3.61 (s, 2 H), 2.57 (s, 2 H), 2.47 (d, J = 4.5 Hz, 2 H), 2.37 (m, 3 H). m/z (432.2 MH<+>); HPLC: 98.01 %.

E ksempel98

4-{3-[(6-metoksy-2-metylpyridin-3-yl)oksy]benzyliden}-N-pyridin-3-ylpiperidin-1-karboksamid

En løsning av 3-(3-(piperidin-4-ylidenmetyl)benzyl)-6-metoksy-2-metylpyridintrifluoracetat (0,14 g, 0.453 mmol; eksempel 97, trinn 2) i DMSO (2 mL) ble behandlet med fenylpyridin-3-ylkarbamat (97.06 mg, 0.453 mmol) fulgt av trietylamin (1.26 mL, 9.06 mmol). Den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 12 timer.

Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske ekstraktet ble tørket over Na2SO4, konsentrert under redusert trykk og renset med kolonnekromatografi (30% aceton/heksan) som ga tittelforbindelsen (0,18 g, 92.4 % utbytte).<1>HNMR ( 500 MHz, CDCl3): δ ppm 8.54 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.12 (d, J = 7.85 Hz, 1 H), 7.29 (m, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 6.84 (m, 2 H), 6.67 (m, 2 H), 6.59 (d, J = 8.6 Hz, 1 H ), 6.34 (s, 1 H), 3.96 (m, 3 H), 3.64 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 3.54 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 2.57 (m, 2 H), 2.46 (m, 2 H), 2.35 (s, 3 H ). m/z (431.3 MH<+>); HPLC: 98.90 %.

E ksempel99

N-pyridin-3-yl-4-{3-[4-(2,2,2-trifluoretoksy)fenoksy]benzyliden}piperidin-1-karboksamid

Trinn 1

tert-butyl 4-(3-(4-metoksyfenoksy)benzyliden)piperidin-1-karboksylat

Til en blanding av 4-metoksyfenylborsyre (1.57 g, 10.36 mmol) og tert-butyl 4-(3-hydroksybenzyliden)piperidin-1-karboksylat (2.5 g, 8.6 mmol) i diklormetan (75 mL) ble tilsatt kobberacetat (1.63 g, 8.6 mmol), trietylamin (5.219 g, 51.6 mmol) og molekylsikt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celittpute. Filtratet ble fordampet og renset med kolonnekromatografi som ga tittelforbindelsen (1.1 g, 32%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3): δ ppm 7.26 (t, 1H), 6.99 (d, 2H), 6.89 (t, 3H), 6.79 (t, 2H), 6.29 (s,1H), 3.80 (s,3H), 3.48 (s,2H), 3.38 ( s,2H), 2.42 (s, 2H), 2.29 (s,2H), 1.47 (s, 9H).

Trinn 2

4-(3-(piperidin-4-ylidenmetyl)fenoksy)fenoltert-butyl 4-(3-(4-metoksyfenoksy) benzyliden)piperidin-1-karboksylat (260 mg, 0.657 mmol) ble tatt opp i 10 ml tørr diklormetan og avkjølt i en is-saltblanding. Bortribromid (165 mg, 0.657 mmol) løst i 2 ml tørr diklormetan ble sakte tilsatt til reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen rørt i 2 timer. Reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av mettet natriumbikarbonatløsning til pH 8-9. Den organiske porsjonen ble ekstrahert to ganger med 1:1 etylacetat/tetrahydrofuran. De organiske sjiktene ble tørket over natriumsulfat og fordampet som ga den urene tittelforbindelsen (190 mg, kvantitativt).<1>H-NMR(500 MHz, DMSO): δ ppm 9.35 ( s, 1H), 7.28(t, 1H J=8 Hz ), 6.90 ( t, J=8.8 Hz, 3H), 6.79 (d, J=8.6 Hz,2H), 6.74 (d, J=8 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H ) 2.28 (s, 2H ), 2.72 (s , 2H ), 2.34 ( s, 2H), 2.24 (s, 2H).

Trinn 3

tert-butyl 4-(3-(4-hydroksyfenoksy)benzyliden)piperidin-1-karboksylat

En løsning av 4-(3-(piperidin-4-ylidenmetyl)fenoksy)fenol (190 mg, 0.675 mmol) og trietylamin (270 mg, 2.7 mmol) i 10 ml tørr diklormetan ble behandlet med Bocanhydrid (162 mg, 0.742 mmol). Etter røring over natten ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen vasket med vann og ekstrahert med eter (2 x 40 mL). De organiske fraksjonene ble tørket over natriumsulfat, fordampet og renset med kolonnekromatografi (10-20% etylacetat/heksan) som ga tittelforbindelsen (150 mg, 58%).

Trinn 4

tert-butyl 4-(3-(4-(2,2,2-trifluoretoksy)fenoksy)benzyliden)piperidin-1-karboksylat

En løsning av tert-butyl 4-(3-(4-hydroksyfenoksy)benzyliden)piperidin-1-karboksylat (150 mg, 0.393 mmol) i dimetylformamid (5 mL) ble behandlet med kaliumkarbonat (218 mg, 1.572 mmol), 18-crown eter (210 mg, 0.786 mmol) og 2-jod-1,1,1 trifluoretan ( 105 mg, 0.491 mmol). Blandingen ble rørt over natten ved en temperatur under 50 ºC. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann og den organiske delen ble ekstrahert med eter (2 x 50 mL). De organiske fraksjonene ble tørket over natriumsulfat og fordampet. Det urene materialet ble renset med kolonnekromatografi (10-20 % etylacetat/heksan) som ga tittelforbindelsen (50 mg, 27%).<1>H-NMR(500 MHz, CDCl3): δ ppm 7.26 ( m, 1H ), 7.00 (d, J=6Hz, 2H), 6.94( m, 3H ), 6.80 (m,2H ), 6.29 ( s, 1H ), 4.36 (m, 2H ), 3.49 (s, 2H), 3.38 (s, 2H ), 2.42 (s ,2H ), 2.30 (s, 2H ), 1.47 ( s, 9H ).

Trinn 5

4-(3-(4-(2,2,2-trifluoretoksy)fenoksy)benzyliden)piperidin

En løsning av tert-butyl 4-(3-(4-(2,2,2-trifluoretoksy)fenoksy)benzyliden)-piperidin-1-karboksylat (50 mg, 0,107 mmol) i diklormetan (5 mL) ble avkjølt til 0 ºC og behandlet med trifluoreddiksyre (123 mg, 1.07 mmol) dråpevis. Reaksjonsblandingen ble deretter varmet opp til romtemperatur og rørt ved den temperaturen over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og residuet ble løst i vann (5 mL). Vannsjiktet ble gjort basisk til pH ~8 med 1M natriumhydroksidløsning. Vannsjiktet ble ekstrahert med diklormetan (3 x 20 mL) og organiske sjiktene ble vasket med vann (2 x 10 mL), tørket over natriumsulfat og konsentrert som ga den urene tittelforbindelsen (40 mg, kvantitativt)

Trinn 6

En blanding av 4-(3-(4-(2,2,2-trifluoretoksy)fenoksy)benzyliden)piperidin (40 mg, 0,110 mmol), fenylpyridin-3-ylkarbamat (24 mg, 0,110 mmol) og trietylamin (55 mg, 0.55 mmol) i DMSO (2.5 mL) ble rørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonen ble stoppet med vann, blandingen ekstrahert med EtOAc, tørket over natriumsulfat, konsentrert og renset med kolonnekromatografi (50% aceton/heksan) som ga tittelforbindelsen (35 mg, 60%).<1>H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ ppm 9.76 (s, 1H ), 9.63 (s, 1H ), 9.25 (d, J=9 Hz, 1H ), 8.09(s, 1H), 7.72 ( s,1H ), 7.00(m,2H), 6.95(m, 3H), 6.80(d, J=9Hz, 2H ), 6.33(s, 1H), 4.35(m, 2H ), 3.80(s, 2H), 3.69(s, 2H ),2.58(s,2H), 2.46(s, 2H ), m/z (484.1 MH<+>); HPLC: 99.36 %.

E ksempel100

N-pyridazin-3-yl-4-{3-[4-(2,2,2-trifluoretoksy)fenoksy]benzyliden}piperidin-1-karboksamid

En blanding av 4-(3-(4-(2,2,2-trifluoretoksy)fenoksy)benzyliden)piperidin (40 mg, 0,110 mmol; eksempel 99, trinn 5), fenylpyridazin-3-ylkarbamat (24 mg, 0,110 mmol), og trietylamin (55 mg, 0.55 mmol) i DMSO (2.5 mL) ble rørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonen ble stoppet med vann, blandingen ekstrahert med EtOAc, tørket over natriumsulfat, konsentrert og renset med kolonnekromatografi (50% aceton/heksan) som ga tittelforbindelsen. (45mg, 80%).<1>H NMR(500 MHz, CDCl3): δ ppm 8.76 ( s,1H), 7.52 (s,1H), 7.02 (m,2H ), 6.95 (m,2H ),6.83 (m, 2H), 6.78 (s,1H), 6.37 (s,1H ), 4.37 (m, 2H ), 3.72 (s, 2H), 3.63 (s, 2H ), 2.63 (s, 2H ), 2.58 (s, 2H ), m/z (485.1 MH<+>); HPLC: 98.33%.

E ksempler101-113

Trinn 1:

Reaksjon mellom tert-butyl 4-(3-hydroksybenzyliden)piperidin-1-karboksylat og heteroarylklorider

1.00 g tert-butyl 4-(3-hydroksybenzyliden)piperidin-1-karboksylat (eksempel 57, trinn 3) ble løst i 16.0 mL vannfri 1,4-dioksan som ga en 0,216 M løsning. 0.400 mL av denne løsningen (0.086 mmol, 1 ekvivalent) ble tilsatt til det passende heteroarylkloridet (0,100 mmol, 1.16 ekvivalent) og cesiumkarbonat (56 mg, 0,172 mmol, 2 ekvivalenter) i 1 drams beholder. Beholderne ble satt lokk på og rørt ved 90 ºC i 6 timer. Reaksjonsblandingene ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med 0.4 mL metylenklorid og filtrert gjennom et 0,2 mikron PTFE sprøytefilter over i en annen 1 drams beholder, renset med 0.4 mL metylenklorid som ga en løsning av de urene piperidin tert-butylkarbamatderivatene.

Trinn 2:

Avbeskyttelse av piperidin tert-butylkarbamatderivatene

Løsningene av de urene piperidin tert-butylkarbamatderivatene ble behandlet med 4 N HCl i dioksan (0.6 mL) og rørt ved romtemperatur i 1.5 timer. Blandingene ble konsentrert under en nitrogenstrøm ved 30 til 40 ºC som ga de urene piperidinhydrokloridderivatene.

Trinn 3:

Reaksjon mellom fenylpyridazin-3-ylkarbamat og piperidinhydrokloridderivater

Fenylpyridazin-3-ylkarbamat (861 mg) og diisopropyletylamin (2.4 mL) ble suspendert i 17.6 mL vannfri acetonitril som ga en 0,2 M suspensjon av fenylpyridazin-3-ylkarbamat. 0.5 mL av denne suspensjonen (0,100 mmol av fenylpyridazin-3-ylcarbamat, 1.16 ekvivalent; 0.344 mmol av diisopropyletylamin, 4 ekvivalenter) ble tilsatt til de urene HCl saltene og beholderne ble rørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingene ble konsentrert under en nitrogenstrøm. Residuene ble løst i 1 mL DMSO og renset med omvendtfase HPLC (acetonitril/vann/0,1% maursyre) som ga eksemplene 101-113.

E ksempler114-125

Trinn 1:

Reaksjon mellom tert-butyl 4-(3-hydroksybenzyliden)piperidin-1-karboksylat og heteroarylklorider

0.45 g av tert-butyl 4-(3-hydroksybenzyliden)piperidin-1-karboksylat (eksempel 57, trinn 3) ble løst i 8.0 mL vannfri 1,4-dioksan som ga en 0,194 M løsning. 0.400 mL av denne løsningen (0.0777 mmol, 1 ekvivalent) ble tilsatt til det passende heteroarylkloridet (0,100 mmol, 1.3 ekvivalent) og cesiumkarbonat (51 mg, 0,155 mmol, 2 ekvivalenter) i 1 drams beholdere. Beholderne ble satt lokk på og rørt ved 90 ºC.

Reaksjonene ble overvåket med HPLC. Etter ferdig reaksjon (2 til 24 timer) ble reaksjonsblandingene avkjølt til romtemperatur, fortynnet med 0.4 mL metylenklorid og filtrert gjennom et 0,2 mikron PTFE sprøytefilter over i en annen 1 drams beholder, renset med 0.4 mL metylenklorid som ga en løsning av de urene piperidin tert-butylkarbamatderivatene.

Trinn 2:

Avbeskyttelse av piperidin tert-butylkarbamatderivater

Løsningene av de urene piperidin tert-butylkarbamatderivatene ble behandlet med 4 N HCl i dioksan (0.6 mL) og rørt ved romtemperatur i 1.5 timer. Blandingene ble konsentrert under en nitrogenstrøm ved 35 ºC som ga de urene piperidinhydrokloridderivatene.

Trinn 3:

Reaksjon mellom fenylpyridazin-3-ylkarbamat og piperidinhydrokloridderivater

Diisopropyletylamin (1.2 mL) ble løst i 8.8 mL vannfri acetonitril som ga en 0.689 M løsning. 0.5 mL av denne løsningen (0.344 mmol av diisopropyletylamin, 4.4 ekvivalenter) ble tilsatt til de urene HCl saltene og fenylpyridazin-3-ylkarbamat (20.0 mg, 0.093 mmol, 1.2 ekvivalent) og beholderne ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingene ble konsentrert under en nitrogenstrøm. Residuene ble løst i 1 mL DMSO og renset med omvendtfase HPLC (acetonitril/vann/0,1% maursyre) som ga eksemplene 114-125.

E ksempler126-143

En 0.02 M løsning av 4-dimetylaminopyridin (DMAP, 244 mg) i 10% diisopropylamin (10 mL) i dikloretan (90 mL) ble fremstilt. En alikvot (1.0 mL, 0,1 ekvivalent DMAP) ble tilsatt til hver av de 8 mL beholderne som inneholder aminmonomeren (0,200 mmol). Til hver av beholderne ble det tilsatt acetonitril (1.0 mL). Beholderne ble satt lokk på og rørt kraftig for å gi oppløsning. Etter oppløsning ble det til hver av beholderne tilsatt en alikvot av en 0,2 M løsning av 4-(3-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)benzyliden)piperidin-1-karbonylklorid i dikloretan (1.0 mL, 1 ekvivalent, 0,2 mmol; fra eksempel 74, trinn 1). Beholderne ble satt lokk på og varmet opp til 70 ºC over natten. Reaksjons-blandingene ble konsentrert under redusert trykk. Residuene ble rekonstitusjonert DMSO og renset med omvendtfase HPLC (acetonitril/vann/0,1% maursyre) som ga eksemplene 126-143.

De biologiske aktivitetene til forbindelser beskrevet i eksemplene ovenfor ble bestemt ved anvendelse av følgende undersøkelse.

FA A H UN D E RS Ø KE L S E

FAAH undersøkelsen ble utført i 384-brønns klare polystyrenplater i et totalvolum på 50 μl pr. brønn. Alle prosentangivelser er i forhold til volum. Til hver brønn ble reaksjonsblandingen plassert (40 μl) som inneholder 1-4 nM FAAH, 50 mM NaPi, pH 7.4, 3 mM α-ketoglutarat, 0,15 mM NADH, 7.5 U/ml glutamatdehydrogenase, 2 mM ADP, 1 mM EDTA og 0,1% Triton X-100 (konsentrasjonen vist for hver komponent er sluttkonsentrasjonen i undersøkelsen). Til denne blandingen ble det tilsatt 5 μl av en forbindelse fra eksemplene 1 til 20 ved forskjellige konsentrasjoner fremstilt i 50% DMSO (eller 5 μl 50% DMSO for kontroller). Dette ble umiddelbart fulgt av tilsetning av 5 μl oleamid (500 μM) løst i 75% EtOH/25% DMSO og reaksjonsblandingen ble blandet i 1.5 minutter. Sluttkonsentrasjonene av DMSO og EtOH i undersøkelsen var hver 7.5%. Reaksjonsblandingene ble inkubert ved 30<o>C og absorbansen ved 340 nm ble samlet opp i løpet av en periode på 90 minutter med avlesninger gjort i 30-sekunders intervaller ved anvendelse av et SpectraMax Plus<384>Microplate Spectrophotometer (Molecular Devices, Sunnyvale, CA). Human FAAH som anvendes i undersøkelsen ble fremstilt som beskrevet i patentsøknaden WO 2006/067613. Renheten til enzymet var større enn 98% basert på en analyse med SDS-polyakrylamidgelelektroforese fulgt av Coomassie Blue farging.

Kinetiske dataanalyser

Initielle hastighetsdata (V ) ble oppnådd fra helningen til de initielle progressive kurvene. De ble plottet som en funksjon av substratkonsentrasjon og tilpasset til Michaelis-Menten ligningen (1) ved anvendelse av Prism (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA) software for å oppnå Kmog Vmaxverdier.

(1)

For å oppnå potensialene til irreversible inhibitorer ble progressive kurver i henhold til førsteordens inhiberingskinetikker (to-trinns irreversibel inhiberingsmekanisme) tilpasset ligning (2) med ikke-lineær minste kvadratsregresjoner for å bestemme kobsverdier ved hver inhibitorkonsentrasjon, hvor [P]ter absorbansen ved tid t, V0er en konstant relatert til likevektshastigheten til ikke-inhibert reaksjon, og kobser førsteordens hastighetskonstanten for enzyminaktivering. Inhibitordissosiasjonskonstanten (Ki) og førsteordens hastigheten

enzyminaktiveringskonstant med uendelig inhibitorkonsentrasjon (kinact) ble deretter oppnådd ved tilpassing av kobsvs. [I] kurver til ligning (3).

(3) kobs=

TABELL 2, nedenfor, lister FAAH enzyminhiberingsverdier for eksemplene 1-143.

Tabell 2. kinact/Kidata for eksemplene 1-143

Claims (13)

1. Patentkrav 1. Forbindelse, k a r a k t e r i s e r t v e d formel I

   hvori: hver R<1>er uavhengig hydrogen, -OH, halogen, haloalkyl, -C1-C6alkyl, -O-C1-C6alkyl, -S-C1-C6alkyl, aryl, heteroaryl, -O-aryl, -O-heteroaryl, -NH2, -NHC(O)C1-C6alkyl, -(CH2)0-3-C3-C6cykloalkyl, -NHC(O)C3-C6cykloalkyl, -NHC1-C6alkyl, CN, -C(O)NR’R” eller -C(O)C1-C6alkyl; med hver R<1>-C1-C6alkylgruppe værende eventuelt substituert med en -O-C1-C6alkylgruppe eller fra 1 til 3 -OH substituenter; R’ og R” er uavhengig valgt fra H eller C1-C6alkyl; R<2>er aryl, heteroaryl, -C(O)-aryl eller -C(O)-heteroaryl; hver R<3>er uavhengig hydrogen, halogen, haloalkyl, -C1-C6alkyl, -O-C1-C6alkyl, -S-C1-C6alkyl, -(CH2)0-3-C3-C6cykloalkyl, -S-C3-C6cykloalkyl og -O-C3-C6cykloalkyl; nevnte R<3>-C1-C6alkyl, -O-C1-C6alkyl, -S-C1-C6alkyl, -(CH2)0-3-C3-C6cykloalkyl, -S-C3-C6cykloalkyl og -O-C3-C6cykloalkyl, grupper er eventuelt substituert med fra 1 til 4 halogen, haloalkyl, -O-haloalkyl, -C1-C6alkyl eller -O(C1-C6alkyl) substituenter; R<4>er hydrogen, -C1-C6alkyl, fenyl, -(CH2)0-3-C3-C6cykloalkyl eller halogen; nevnte R<4>-C1-C6alkyl, fenyl, og -(CH2)0-3-C3-C6cykloalkylgrupper er eventuelt substituert med fra 1 til 4 halogen, -C1-C6alkyl eller -O(C1-C6alkyl) substituenter; X er N, C eller CH; m er 0, 1, 2, 3 eller 4; n er 0, 1, 2, 3 eller 4; og Ar er aryl, -CH2-aryl eller heteroaryl, med nevnte aryl, -CH2-aryl og heteroarylgrupper værende eventuelt uavhengig substituert med fra 1 til 4 substituenter valgt fra hydrogen, -C1-C6alkyl, -C2-C6alkenyl, -C2-C6alkynyl, -(CH2)0-3-C3-C6cykloalkyl, halogen, haloalkyl, -O-haloalkyl, -C(O)C1-C6alkyl, -O-C1-C6alkyl, -S-C1-C6alkyl, -O-C2-C6alkenyl, -O-C2-C6alkynyl, CN, aryl, heterocyklyl eller heteroaryl; nevnte -C1-C6alkyl, -(CH2)0-3-C3-C6cykloalky, -C(O)C1-C6alkyl, -O(C1-C6alkyl), -S-C1-C6alkyl, aryl, -CH2-aryl, heterocyklyl og heteroaryl substituenter på Ar er eventuelt uavhengig substituert med fra 1 til 4 -C1-C6alkyl, -C1-C6alkoksy, -OH eller halogensubstituenter; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. 2. Forbindelse ifølge krav 1, k a r a k t e r i s e r t v e d at Ar er fenyl, pyrimidinyl, pyridyl, benzotiazol; og R<2>er isoksazol, pyridyl, pyrazinyl eller pyridazinyl; m er 0, 1 eller 2; n er 0 til 2; og X er C eller CH; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
3. 3. Forbindelse ifølge krav 1, k a r a k t e r i s e r t v e d formel III:
4. hvori: hver R<1>er uavhengig hydrogen, -C1-C6alkyl eller -O(C1-C6alkyl); R<2>er en isoksazolring eller et 6-leddet aromatisk heterocykel som inneholder 1 eller 2 nitrogen ringheteroatomer; hver R<3>er uavhengig hydrogen, halogen, -C1-C6alkyl, -(CH2)0-3-C3-C6cykloalkyl eller -O-C1-C6alkyl; R<4>er hydrogen, -C1-C6alkyl, fenyl eller halogen; hver R<5>er uavhengig hydrogen, halogen, haloalkyl, -O-haloalkyl, -C1-C6alkyl, -C(O)C1-C6alkyl, –O-C1-C6alkyl, –S-C1-C6alkyl, -(CH2)0-3-C3-C6cykloalkyl, CN, aryl, og heteroaryl; nevnte -C1-C6alkyl, –O(C1-C6alkyl), -(CH2)0-3-C3-C6cykloalkyl, aryl, og heteroarylgrupper er eventuelt uavhengig substituert med fra 1 til 4 -C1-C6alkyl, -OH eller halogensubstituenter; m er 0, 1, 2, 3 eller 4; n er 0, 1, 2, 3 eller 4; p er 0, 1, 2, 3 eller 4 og Z1og Z2er uavhengig valgt fra N, C eller CH; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Forbindelse ifølge krav 3, k a r a k t e r i s e r t v e d at Z1er N; Z2er CH; p er 1; R<5>er CF3; og R<1>er hydrogen.
5. 5. Forbindelse ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, k a r a k t e r i s e r t v e d at den er: N-pyridin-3-yl-4-(3-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}benzyliden)piperidin-1-karboksamid; N-(3,4-dimetylisoksazol-5-yl)-4-(3-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}benzyliden)piperidin-1-karboksamid; N-(6-metylpyridin-3-yl)-4-(3-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}benzyliden)piperidin-1-karboksamid; N-pyrazin-2-yl-4-(3-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}benzyliden)piperidin-1-karboksamid; N-pyridazin-3-yl-4-(3-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}benzyliden)piperidin-1-karboksamid; N-2,1-benzisoksazol-3-yl-4-(3-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}benzyliden)piperidin-1-karboksamid; N-(5-metylpyridin-3-yl)-4-(3-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}benzyliden)piperidin-1-karboksamid; N-(6-metoksypyridin-3-yl)-4-(3-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}benzyliden)piperidin-1-karboksamid; N-(pyridin-2-yl)-4-(3-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}benzyliden)piperidin-1-karboksamid; N-fenyl-4-(3-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}benzyliden)piperidin-1-karboksamid; N-(6-cyanopyridin-3-yl)-4-(3-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}benzyliden)piperidin-1-karboksamid; N-(5-metoksypyrazin-2-yl)-4-(3-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}benzyliden)piperidin-1-karboksamid; N-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl-4-(3-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}benzyliden) piperidin-1-karboksamid; N-1H-1,2,3-benzotriazol-6-yl-4-(3-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}benzyliden)piperidin-1-karboksamid; N-{[4-(3-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}benzyliden)piperidin-1-yl]karbonyl}pyridin-2-karboksamid; 6-metyl-N-{[4-(3-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}benzyliden)piperidin-1-yl]karbonyl}pyridin-2-karboksamid; 4-[3-(benzyloksy)benzyliden]-N-pyridin-3-ylpiperidin-1-karboksamid; N-2,1-benzisoksazol-3-yl-4-[3-(4-fluorfenoksy)benzyliden]piperidin-1-karboksamid; N-(3,4-dimetylisoksazol-5-yl)-4-[3-(4-fluorfenoksy)benzyliden]piperidin-1-karboksamid; 4-[3-(4-fluorfenoksy)benzyliden]-N-pyridin-3-ylpiperidin-1-karboksamid; N-(5-fenyl-pyrazin-2-yl)-4-(3-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}benzyliden)piperidin-1-karboksamid; N-(5-metyl-pyrazin-2-yl l)-4-(3-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}benzyliden)piperidin-1-karboksamid; N-(6-metoksypyrazin-2-yl)-4-(3-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}benzyliden)piperidin-1-karboksamid; N-(3-metylpyrazin-2-yl)-4-(3-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}benzyliden)piperidin-1-karboksamid; N-(pyridazin-4-yl)-4-(3-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}benzyliden)piperidin-1-karboksamid; N-(6-metoksypyridazin-3-yl)-4-(3-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}benzyliden)piperidin-1-karboksamid; N-(6-klorpyrazin-2-yl)-4-(3-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}benzyliden)piperidin-1-karboksamid; 4-(3-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)benzyliden)-N-(6-brompyridin-3-yl)piperidin-1-karboksamid; 4-(3-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)benzyliden)-N-(2-fluorfenyl)piperidin-1-karboksamid ; 4-(3-(5-cyanopyridin-2-yloksy)benzyliden)-N-(pyridin-3-yl)piperidin-1-karboksamid; N-(pyridin-3-yl)-4-(3-{[fenyl-2-yl]oksy}benzyliden)piperidin-1-karboksamid; N-(pyridazin-3-yl)-4-(3-{[fenyl-2-yl]oksy}benzyliden)piperidin-1-karboksamid; 4-{3-[(5-brompyridin-2-yl)oksy]benzyliden}-N-pyridin-3-ylpiperidin-1-karboksamid; 4-(3-(5-brompyridin-2-yloksy)benzyliden)-N-(pyridazin-3-yl)piperidin-1-karboksamid; 4-(3-(5-brompyridin-2-yloksy)benzyliden)-N-(3,4-dimetylisoksazol-5-yl)piperidin-1-karboksamid; 4-(3-(5-Brompyrimidin-2-yloksy)benzyliden)-N-(pyridin-3-yl)piperidin-1-karboksamid; 4-(3-(5-Brompyrimidin-2-yloksy)benzyliden)-N-(pyridazin-3-yl)piperidin-1-karboksamid; 4-(3-(5-cyklopropylpyridin-2-yloksy)benzyliden)-N-(pyridin-3-yl)piperidin-1-karboksamid; 4-(3-(5-cyklopropylpyridin-2-yloksy)benzyliden)-N-(pyridazin-3-yl)piperidin-1-karboksamid; 4-(3-(6-metylpyridin-2-yloksy)benzyliden)-N-(pyridin-3-yl)piperidin-1-karboksamid; 4-(3-(6-metylpyridin-2-yloksy)benzyliden)-N-(pyridazin-3-yl)piperidin-1-karboksamid; 4-(3-(3-metylpyridin-2-yloksy)benzyliden)-N-(pyridin-3-yl)piperidin-1-karboksamid; 4-(3-(3-metylpyridin-2-yloksy)benzyliden)-N-(pyridazin-3-yl)piperidin-1-karboksamid; 4-(3-(5-metylpyridin-2-yloksy)benzyliden)-N-(pyridin-3-yl)piperidin-1-karboksamid; 4-(3-(5-metylpyridin-2-yloksy)benzyliden)-N-(pyridazin-3-yl)piperidin-1-karboksamid; 4-(3-(5-metylpyridin-2-yloksy)benzyliden)-N-(3,4-dimetylisoksazol-5-yl)piperidin-1-karboksamid; 4-(3-(5-etoksypyridin-2-yloksy)benzyliden)-N-(pyridin-3-yl)piperidin-1-karboksamid; 4-(3-(5-etoksypyridin-2-yloksy)benzyliden)-N-(pyridazin-3-yl)piperidin-1-karboksamid; 4-(3-(5-(2,2,2-trifluoretoksy)pyridin-2-yloksy)benzyliden)-N-(pyridin-3-yl)piperidin-1-karboksamid; 4-(3-(5-(2,2,2-trifluoretoksy)pyridin-2-yloksy)benzyliden)-N-(pyridazin-3-yl)piperidin-1-karboksamid; 4-(3-(5-isopropoksypyridin-2-yloksy)benzyliden)-N-(pyridin-3-yl)piperidin-1-karboksamid; 4-(3-(5-isopropoksypyridin-2-yloksy)benzyliden)-N-(pyridazin-3-yl)piperidin-1-karboksamid; 4-(3-(4-(trifluormetyl)fenoksy)benzyliden)-N-(pyridin-3-yl)piperidin-1-karboksamid; 4-(3-(4-(trifluormetyl)fenoksy)benzyliden)-N-(pyridazin-3-yl)piperidin-1-karboksamid; 4-(3-(4-(trifluormetyl)fenoksy)benzyliden)-N-(3,4-dimetylisoksazol-5-yl)piperidin-1-karboksamid; 4-(3-(4-(trifluormetyl)fenoksy)benzyliden)-N-(6-metylpyridin-3-yl)piperidin-1-karboksamid; 4-(3-(6-(trifluormetyl)pyridin-3-yloksy)benzyliden)-N-(pyridazin-3-yl)piperidin-1-karboksamid; 4-(3-etoksy-5-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)benzyliden)-N-(pyridin-3-yl)piperidin-1-karboksamid; 4-(4-klor-3-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)benzyliden)-N-(pyridin-3-yl)piperidin-1-karboksamid; 4-(4-metyl-3-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)benzyliden)-N-(pyridin-3-yl)piperidin-1-karboksamid; 4-(3-metyl-5-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)benzyliden)-N-(pyridin-3-yl)piperidin-1-karboksamid; 4-(3-brom-5-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)benzyliden)-N-(pyridin-3-yl)piperidin-1-karboksamid; 4-(3-brom-5-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)benzyliden)-N-(pyridazin-3-yl)piperidin-1-karboksamid; 4-(3-cyklopropyl-5-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)benzyliden)-N-(pyridazin-3-yl)piperidin-1-karboksamid; 4-(3-fluor-5-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)benzyliden)-N-(pyridin-3-yl)piperidin-1-karboksamid; 4-(brom(3-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)fenyl)metylen)-N-(pyridin-3-yl)piperidin-1-karboksamid; N-(pyridin-3-yl)-4-(1-(3-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)fenyl)etyliden)piperidin-1-karboksamid; 4-(fenyl(3-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)fenyl)metylen)-N-(pyridin-3-yl)piperidin-1-karboksamid; 4-(fluor(3-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)fenyl)metylen)-N-(pyridin-3-yl)piperidin-1-karboksamid; 4-(fluor(3-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)fenyl)metylen)-N-(6-metylpyridin-3-yl)piperidin-1-karboksamid; 4-(fluor(3-(5-(trifluormetyl)pyridin-2-yloksy)fenyl)metylen)-N-(6-metoksypyridin-3-yl)piperidin-1-karboksamid; 4-{3-[(4-metylpyridin-2-yl)oksy]benzyliden}-N-pyridin-3-ylpiperidin-1-karboksamid; 4-{3-[(4-metylpyridin-2-yl)oksy]benzyliden}-N-pyridazin-3-ylpiperidin-1-karboksamid; 4-(3-etoksy-5-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}benzyliden)-N-pyridin-3-ylpiperidin-1-karboksamid; N-isoksazol-4-yl-4-(3-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}benzyliden)-piperidin-1-karboksamid; N-pyridin-4-yl-4-(3-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}benzyliden)piperidin-1-karboksamid; N-(1-metyl-1H-pyrazol-3-yl)-4-(3-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}benzyliden)piperidin-1-karboksamid; N-(2-metyl-2H-1,2,3-triazol-4-yl)-4-(3-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}benzyliden)piperidin-1-karboksamid; N-(3-hydroksypyridin-2-yl)-4-(3-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}benzyliden)piperidin-1-karboksamid; N-(3-etyl-1H-pyrazol-5-yl)-4-(3-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}benzyliden)piperidin-1-karboksamid; N-(1-etyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-4-(3-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}benzyliden)piperidin-1-karboksamid; N-[3-(hydroksymetyl)fenyl]-4-(3-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}benzyliden)piperidin-1-karboksamid; N-[4-(hydroksymetyl)pyridin-2-yl]-4-(3-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}benzyliden)piperidin-1-karboksamid; N-(6-klorpyridazin-3-yl)-4-(3-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}benzyliden)piperidin-1-karboksamid; 4-(3-(5-(pyrrolidin-1-yl)pyridin-2-yloksy)benzyliden)-N-(pyridazin-3-yl)piperidin-1-karboksamid; 4-(3-(5-(pyrrolidin-1-yl)pyridin-2-yloksy)benzyliden)-N-(pyridin-3-yl)piperidin-1-karboksamid; 4-(3-(5-(azetidin-1-yl)pyridin-2-yloksy)benzyliden)-N-(pyridazin-3-yl)piperidin-1-karboksamid; 4-(3-(5-(azetidin-1-yl)pyridin-2-yloksy)benzyliden)-N-(pyridin-3-yl)piperidin-1-karboksamid; 4-(3-(5-(pent-4-ynyloksy)pyridin-2-yloksy)benzyliden)-N-(pyridin-3-yl)piperidin-1-karboksamid; 4-(3-(5-(pent-4-ynyloksy)pyridin-2-yloksy)benzyliden)-N-(pyridazin-3-yl)piperidin-1-karboksamid; 4-((6-fenoksypyridin-2-yl)metylen)-N-(pyridazin-3-yl)piperidin-1-karboksamid; 4-((6-fenoksypyridin-2-yl)metylen)-N-(pyridin-3-yl)piperidin-1-karboksamid; 4-{3-[(5-fluorpyridin-2-yl)oksy]benzyliden}-N-pyridazin-3-ylpiperidin-1-karboksamid; N-(5-etyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl)-4-(3-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}benzyliden)piperidin-1-karboksamid; N-(5-cyklopropyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl)-4-(3-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}benzyliden)piperidin-1-karboksamid; N-(5-acetyl-4-metyl-1,3-tiazol-2-yl)-4-(3-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}benzyliden)piperidin-1-karboksamid; 4-{3-[(6-metoksy-2-metylpyridin-3-yl)oksy]benzyliden}-N-pyridazin-3-ylpiperidin-1-karboksamid; 4-{3-[(6-metoksy-2-metylpyridin-3-yl)oksy]benzyliden}-N-pyridin-3-ylpiperidin-1-karboksamid; N-pyridin-3-yl-4-{3-[4-(2,2,2-trifluoretoksy)fenoksy]benzyliden}piperidin-1-karboksamid; N-pyridazin-3-yl-4-{3-[4-(2,2,2-trifluoretoksy)fenoksy]benzyliden}piperidin-1-karboksamid; 4-{3-[(8-metoksyquinazolin-2-yl)oksy]benzyliden}-N-pyridazin-3-ylpiperidin-1-karboksamid; N-pyridazin-3-yl-4-[3-(pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yloksy)benzyliden]piperidin-1-karboksamid; N-pyridazin-3-yl-4-[3-(pyrimidin-2-yloksy)benzyliden]piperidin-1-karboksamid; 4-(3-{[5-(4-metoksyfenyl)pyrimidin-2-yl]oksy}benzyliden)-N-pyridazin-3-ylpiperidin-1-karboksamid; N-pyridazin-3-yl-4-[3-(quinazolin-2-yloksy)benzyliden]piperidin-1-karboksamid; 4-{3-[(5-cyklopropylpyrimidin-2-yl)oksy]benzyliden}-N-pyridazin-3-ylpiperidin-1-karboksamid; 4-{3-[(5-etylpyrimidin-2-yl)oksy]benzyliden}-N-pyridazin-3-ylpiperidin-1-karboksamid; 4-{3-[(5-fluorpyrimidin-2-yl)oksy]benzyliden}-N-pyridazin-3-ylpiperidin-1-karboksamid; 4-{3-[(5-metylpyrimidin-2-yl)oksy]benzyliden}-N-pyridazin-3-ylpiperidin-1-karboksamid; 4-(3-{[5-(3-klorfenyl)pyrimidin-2-yl]oksy}benzyliden)-N-pyridazin-3-ylpiperidin-1-karboksamid; 4-{3-[(5-propylpyrimidin-2-yl)oksy]benzyliden}-N-pyridazin-3-ylpiperidin-1-karboksamid; 4-{3-[(4-isopropyl-5-metylpyrimidin-2-yl)oksy]benzyliden}-N-pyridazin-3-ylpiperidin-1-karboksamid; N-pyridazin-3-yl-4-(3-{[4-(trifluormetyl)pyrimidin-2-yl]oksy}benzyliden)piperidin-1-karboksamid; 4-{3-[(2,7-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)oksy]-benzyliden}-N-pyridazin-3-ylpiperidin-1-karboksamid; 4-(3-{[6-etyl-2-(trifluormetyl)pyrimidin-4-yl]oksy}benzyliden)-N-pyridazin-3-ylpiperidin-1-karboksamid; 4-(3-{[6-metyl-4-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}benzyliden)-N-pyridazin-3-ylpiperidin-1-karboksamid; 4-(3-{[5-(morfolin-4-ylkarbonyl)pyridin-2-yl]oksy}benzyliden)-N-pyridazin-3-ylpiperidin-1-karboksamid; 4-{3-[(3-metylpyrazin-2-yl)oksy]benzyliden}-N-pyridazin-3-ylpiperidin-1-karboksamid; 4-{3-[(4-metylftalazin-1-yl)oksy]benzyliden}-N-pyridazin-3-ylpiperidin-1-karboksamid; 4-{3-[(4,6-dimetylpyrimidin-2-yl)oksy]benzyliden}-N-pyridazin-3-ylpiperidin-1-karboksamid; 4-{3-[(6-metoksypyrimidin-4-yl)oksy]benzyliden}-N-pyridazin-3-ylpiperidin-1-karboksamid; N-pyridazin-3-yl-4-[3-(quinoksalin-2-yloksy)benzyliden]piperidin-1-karboksamid; 4-[3-(pyrazin-2-yloksy)benzyliden]-N-pyridazin-3-ylpiperidin-1-karboksamid; 4-[3-(1,3-benzotiazol-2-yloksy)benzyliden]-N-pyridazin-3-ylpiperidin-1-karboksamid; 4-{3-[(3-fenyl-1,2,4-tiadiazol-5-yl)oksy]benzyliden}-N-pyridazin-3-ylpiperidin-1-karboksamid; N-[6-(trifluormetyl)pyridin-3-yl]-4-(3-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}benzyliden)piperidin-1-karboksamid; N-(2,6-dimetoksypyridin-3-yl)-4-(3-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}benzyliden)piperidin-1-karboksamid; N-[6-(pyridin-3-yloksy)pyridin-3-yl]-4-(3-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}benzyliden)piperidin-1-karboksamid; N-(2-metoksypyridin-3-yl)-4-(3-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}-benzyliden)piperidin-1-karboksamid; N-(5-metoksypyridin-3-yl)-4-(3-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}-benzyliden)piperidin-1-karboksamid; N-(5,6-dimetylpyridin-3-yl)-4-(3-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}-benzyliden)piperidin-1-karboksamid; N-[5-Brom-3-(hydroksymetyl)pyridin-2-yl]-4-(3-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}benzyliden)piperidin-1-karboksamid; N-(3,5-dimetylisoksazol-4-yl)-4-(3-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}benzyliden)piperidin-1-karboksamid; 4-(3-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}benzyliden)-N-(1,3,5-trimetyl-1H-pyrazol-4-yl)piperidin-1-karboksamid; N-(4-metylpyridin-2-yl)-4-(3-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}-benzyliden)piperidin-1-karboksamid; N-(5-metylisoksazol-4-yl)-4-(3-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}-benzyliden)piperidin-1-karboksamid; N-(1-metyl-1H-pyrazol-4-yl)-4-(3-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}-benzyliden)piperidin-1-karboksamid; N-1H-pyrazol-4-yl-4-(3-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}benzyliden)-piperidin-1-karboksamid; N-(5-metyl-1H-pyrazol-3-yl)-4-(3-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}-benzyliden)piperidin-1-karboksamid; N-(6-metoksy-2-metylpyridin-3-yl)-4-(3-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}benzyliden)piperidin-1-karboksamid; N-(4-etylpyridin-2-yl)-4-(3-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}benzyliden)piperidin-1-karboksamid; N-(6-hydroksypyridin-3-yl)-4-(3-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}-benzyliden)piperidin-1-karboksamid; or N-(5-hydroksy-1H-pyrazol-3-yl)-4-(3-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}-benzyliden)piperidin-1-karboksamid; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
6. 6. Forbindelse ifølge krav 5, k a r a k t e r i s e r t v e d at den er N-pyridazin-3-yl-4-(3-{[5-(trifluormetyl)pyridin-2-yl]oksy}benzyliden)piperidin-1-karboksamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
7. 7. Forbindelse ifølge krav 1, k a r a k t e r i s e r t v e d at den har formel IV:

   hvori: hver R<1>er uavhengig hydrogen, -C1-C6alkyl eller -O(C1-C6alkyl); R<2>er pyridin, pyrazin, pyridazin eller pyrimidin; hver R<3>er uavhengig hydrogen, halogen, -C1-C6alkyl, -(CH2)0-3-C3-C6cykloalkyl eller -O-C1-C6alkyl; R<4>er hydrogen, -C1-C6alkyl, fenyl eller halogen; R<5>er hydrogen, halogen, haloalkyl, -C1-C6alkyl eller -(CH2)0-3-C3-C6cykloalkyl; og nevnte -C1-C6alkyl er eventuelt substituert med fra 1 til 4 -OH substituenter og -(CH2)0-3-C3-C6cykloalkyl er eventuelt substituert med fra 1 til 4 halogen eller –OH substituenter; m er 0, 1 eller 2; n er 0, 1, 2, 3 eller 4; Z1er valgt fra N eller CH; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
8. 8. Forbindelse ifølge krav 7, k a r a k t e r i s e r t v e d at R<5>er valgt fra hydrogen, halogen, -C1-C6alkyl, -CF3eller -C3-C6cykloalkyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
9. 9. Farmasøytisk sammensetning, k a r a k t e r i s e r t v e d at den innbefatter en forbindelse eller et salt ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 8, og en farmasøytisk akseptabel eksipient.
10. 10. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 9, k a r a k t e r i s e r t v e d at den også innbefatter et ytterligere farmasøytisk aktivt middel.
11. 11. Forbindelse eller salt ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 8, for bruk ved behandling av smerte, urininkontinens, overaktiv blære, emesi, kognitive forstyrrelser, angst, depresjon, søvnforstyrrelser, spiseforstyrrelser, bevegelsesforstyrrelser, glaukom, psoriasis, multippel sklerose, cerebrovaskulære, forstyrrelser, hjerneskade, gastrointestinale forstyrrelser, hypertensjon, reumatoid artritt, osteoartitt eller kardiovaskulær sykdom.
12. 12. Anvendelse av en forbindelse eller salt ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 8, til fremstilling av et medikament for behandling av en tilstand valgt fra smerte, urininkontinens, overaktiv blære, emesi, kognitive forstyrrelser, angst, depresjon, søvnforstyrrelser, spiseforstyrrelser, bevegelsesforstyrrelser, glaukom, psoriasis, multippel sklerose, cerebrovaskulære forstyrrelser, hjerneskade, gastrointestinale forstyrrelser, hypertensjon, reumatoid artritt, osteoartitt eller kardiovaskulær sykdom.
13. 13. Anvendelse ifølge krav 12, der behandlingen også omfatter anvendelse av et ytterligere farmasøytisk aktivt middel.