KR20090061051A - 바이아릴 에터 우레아 화합물 - Google Patents

바이아릴 에터 우레아 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20090061051A
KR20090061051A KR1020097007835A KR20097007835A KR20090061051A KR 20090061051 A KR20090061051 A KR 20090061051A KR 1020097007835 A KR1020097007835 A KR 1020097007835A KR 20097007835 A KR20097007835 A KR 20097007835A KR 20090061051 A KR20090061051 A KR 20090061051A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
benzylidene
carboxamide
pyridin
piperidine
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
KR1020097007835A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101181194B1 (ko
Inventor
로레인 캐슬린 페이
더글라스 스콧 존슨
스콧 에드워드 레이저위드
마크 안소니 모리스
리주안 제인 왕
마빈 제이 마이어스
수잔 로스 케스텐
코리 마이클 스티프
Original Assignee
화이자 프로덕츠 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39314409&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20090061051(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 filed Critical 화이자 프로덕츠 인코포레이티드
Publication of KR20090061051A publication Critical patent/KR20090061051A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101181194B1 publication Critical patent/KR101181194B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 상기 화합물의 제조 방법; 상기 화합물의 제조에 사용된 중간체; 상기 화합물을 포함하는 조성물; 및 지방산 아마이드 가수분해효소(FAAH) 활성과 관련된 질병 또는 이상상태의 치료에 있어서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다:
화학식 I

Description

바이아릴 에터 우레아 화합물{BIARYL ETHER UREA COMPOUNDS}
본 발명은 바이아릴 에터 우레아 화합물 또는 이러한 화합물의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물의 제조에 사용된 중간체, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 및 지방산 아마이드 가수분해효소(FAAH) 활성과 관련된 질병 또는 이상상태의 치료에 있어서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
지방산 아마이드는 다양한 세포적 및 생리적 효과를 갖는 생체활성 지질의 계열을 나타낸다. 지방산 아마이드는 지방산 아마이드 가수분해효소(FAAH)로서 공지된 효소에 의해 이의 상응하는 지방산으로 가수분해된다. FAAH는 다수의 1차 및 2차 지방산 아마이드, 예컨대 신경조절 화합물 아난다마이드 및 올레아마이드의 가수분해를 위한 포유동물 필수 막 세린 가수분해효소이다. 아난다마이드(아라키도노일 에탄올아마이드)는 칸나비노이드형 진통제 특성을 갖는 것으로 밝혀졌고, 자극받은 신경에 의해 방출된다. 아난다마이드의 내생적인 수준 및 효과는 통증 자극에 의해 증가하고, 이는 통증 신경전달 및 행동 진통을 억제하는 이의 역할을 나 타낸다. 이의 근거로서, 뇌 아난다마이드 수준을 상승시키는 FAAH 억제제는 통증, 염증, 불안 및 우울증의 동물 모델에서 효능을 나타냈다(문헌[Lichtman, A. H. et al. (2004), J. Pharmacol. Exp. Ther. 311, 441-448; Jayamanne, A. et al. (2006), Br. J. Pharmacol. 147, 281-288; Kathuria, S. et al. (2003), Nature Med., 9, 76-81; Piomelli D. et al. (2005), Proc. Natl. Acad. Sci.. .102, 18620-18625]).
본 발명의 화합물은 FAAH의 억제제이고, 따라서 광범위한 질환, 특히 통증의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 다른 이상상태는 요실금, 과민성 방광, 구토, 인지 장애, 불안, 우울증, 수면 장애, 섭식 장애, 운동 장애, 녹내장, 건선, 다발성 경화증, 뇌혈관 질환, 뇌 손상, 위장관 질환, 고혈압 또는 심혈관 질병이다.
발명의 개요
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112009023069115-PCT00001
상기 식에서,
R1은 각각 독립적으로 수소, -OH, 할로겐, 할로알킬, -C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아릴, 헤테로아릴, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -NH2, -NHC(O)C1-C6알킬, -(CH2)0-3-C3-C6사이클로알킬, -NHC(O)C3-C6사이클로알킬, -NHC1-C6알킬, CN, -C(O)NR'R" 또는 -C(O)C1-C6알킬이되, R1의 -C1-C6알킬 기는 -O-C1-C6알킬 기 또는 1 내지 3개의 -OH 치환기로 선택적으로 치환되고;
R' 및 R"는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
R2는 아릴, 헤테로아릴, -C(O)-아릴 또는 -C(O)-헤테로아릴이고;
R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 할로알킬, -C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, -(CH2)0-3-C3-C6사이클로알킬, -S-C3-C6사이클로알킬 또는 -O-C3-C6사이클로알킬이되, R3의 -C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, -(CH2)0-3-C3-C6사이클로알킬, -S-C3-C6사이클로알킬 및 -O-C3-C6사이클로알킬 기는 1 내지 4개의 할로겐, 할로알킬, -O-할로알킬, -C1-C6알킬 또는 -O(C1-C6알킬) 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
R4는 수소, -C1-C6알킬, 페닐, -(CH2)0-3-C3-C6사이클로알킬 또는 할로겐이되, R4의 -C1-C6알킬, 페닐 및 -(CH2)0-3-C3-C6사이클로알킬 기는 1 내지 4개의 할로겐, -C1-C6알킬 또는 -O(C1-C6알킬) 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
X는 N, C 또는 CH이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
Ar은 아릴, -CH2-아릴 또는 헤테로아릴이되, 상기 아릴, -CH2-아릴 및 헤테로아릴 기는 독립적으로 수소, -C1-C6알킬, -C2-C6알켄일, -C2-C6알킨일, -(CH2)0-3-C3-C6사이클로알킬, 할로겐, 할로알킬, -O-할로알킬, -C(O)C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, -O-C2-C6알켄일, -O-C2-C6알킨일, CN, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고, 아릴상의 -C1-C6알킬, -(CH2)0-3-C3-C6사이클로알킬, -C(O)C1-C6알킬, -O(C1-C6알킬), -S-C1-C6알킬, 아릴, -CH2-아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 치환기는 독립적으로 1 내지 4개의 -C1-C6알킬, -C1-C6알콕시, -OH 또는 할로겐 치환기로 선택적으로 치환된다.
Ar이 각각 상기한 바와 같이 선택적으로 치환된 피리딘, 피리미딘, 페닐, 벤질, 퀴나졸린, 피리도[2,3-d]피리미딘, 퀴녹살린, 벤조티아졸 및 티아다이아졸로 이루어진 군으로부터 선택되고, R1, R2, R3, R4, X, m 및 n이 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 별개 군이 또한 제공된다. 이러한 군 각각내에, R2가 각각 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같이 선택적으로 치환된 피리딘, 이속사졸, 피라진, 피리다진, 벤조이속사졸, 페닐, 피롤로[2,3-b]피리딘, 벤조트라이아졸, 피라졸, 트라이아졸, 티아다이아졸 및 티아졸로 이루어진 군으로부터 선택된 아군의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염이 존재한다.
한 군의 화합물은 Ar이 페닐, 피리미딘일, 피리딜 또는 벤조티아졸이고; R2가 이속사졸, 피리딜, 피라진일 또는 피리다진일이고; m이 0, 1 또는 2이고; n이 0 내지 2이고; X가 C 또는 CH인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다. 이러한 군내에 Ar이 할로알킬, -O-할로알킬, -C1-C6알킬, -C2-C6알켄일, -C2-C6알킨일, -(CH2)0-3-C3-C6사이클로알킬, 할로겐 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 존재한다.
본 발명은 또한 부분적으로 본원의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료 효과량을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 하나 이상의 본원의 화합물에 대한 언급은 본원에 기술되고/되거나 구체적으로 명명된 화합물, 예컨대 하기 화학식 I 및 II의 화합물 및 본원에 구체적으로 명명된 화합물을 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명은 또한 부분적으로 본원의 하나 이상의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상에게 투여함을 포함하는, FAAH-매개된 질병 또는 이상상태, 예컨대 급성 통증, 만성 통증, 신경병증성 통증, 통각 통증, 염증성 통증, 요실금, 과민성 방광, 구토, 인지 장애, 불안, 우울증, 수면 장애, 섭식 장애, 운동 장애, 녹내장, 건선, 다발성 경화증, 뇌혈관 질환, 뇌 손상, 위장관 질환, 고혈압 또는 심혈관 질병의 치료 방법에 관한 것이다.
본원은 하기 정의를 사용한다. 화학식의 일부는 원자 사이의 결합을 지시하거나, 또는 부착지점을 표시하는 대시("-")를 포함할 수 있다.
"치환된" 기는 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 비-수소 원자 또는 기로 대체된 기를 나타낸다.
"알킬"은 일반적으로 특정 수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 기를 지칭한다(즉, C1-C6알킬). 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, i-부틸, t-부틸, 펜트-1-일, 펜트-2-일, 펜트-3-일, 3-메틸부트-1-일, 3-메틸부트-2-일, 2-메틸부트-2-일, 2,2,2-트라이메틸에트-1-일, n-헥실 등이다.
"알켄일"은 하나 이상의 불포화 탄소-탄소 이중 결합을 갖고, 특정 수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화 수소 기(즉, C2-C6알켄일)를 지칭한다. 알켄일 기의 예는 에텐일, 1-프로펜-1-일, 1-프로펜-2-일, 2-프로펜-1-일, 1-부텐-1-일, 1-부텐-2-일, 3-부텐-1-일, 3-부텐-2-일, 2-부텐-1-일, 2-부텐-2-일, 2-메틸-1-프로펜-1-일, 2-메틸-2-프로펜-1-일, 1,3-부타다이엔-1-일, 1,3-부타다이엔-2-일 등을 포함한다.
"알킨일"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖고, 특정 수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기(즉, C2-C6알킨일)를 지칭한다. 알킨일 기의 예는 에틴일, 1-프로핀-1-일, 2-프로핀-1-일, 1-부틴-1-일, 3-부틴-1-일, 3-부틴-2-일, 2-부틴-1-일 등을 포함한다.
"알칸오일"은 알킬이 상기 정의된 바와 같은 알킬-C(O)-를 지칭한다. 알칸오일 기의 예는 폼일, 아세틸, 프로피온일, 부티릴, 펜탄오일, 헥산오일 등을 포함한다.
"알콕시"는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 알킬 부분이 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬-O- 기를 지칭한다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, n-펜톡시, s-펜톡시 등을 포함한다. "알켄일옥시" 및 "알킨일옥시"는 각각 알켄일 및 알킨일 부분이 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖고, 각각 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 알켄일-O- 및 알킨일-O-를 지칭한다.
"알콕시카본일"은 알킬, 알켄일 및 알킨일이 상기 정의된 바와 같은 알킬-O-C(O)-, 알켄일-O-C(O)-, 알킨일-O-C(O)-를 지칭한다. 알콕시카본일 기는 메톡시카본일, 에톡시카본일, n-프로폭시카본일, i-프로폭시카본일, n-부톡시카본일, s-부톡시카본일, t-부톡시카본일, n-펜톡시카본일, s-펜톡시카본일 등을 포함한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 상호교환적으로 사용될 수 있고, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도이다. 용어 "할로알킬" 또는 "-O-할로알킬"은 각각 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시 기를 지칭한다. 예는 -CF3, -CH2-CF3, -CF2-CF3, -O-CF3 및 -OCH2-CF3을 포함한다.
"사이클로알킬"은 일반적으로 고리를 구성하는 특정 수의 탄소 원자를 갖는 포화 단환 및 이환 탄화수소 고리(즉, C3-C7사이클로알킬)를 지칭한다. 사이클로알킬 기는 하나 이상의 치환기를 포함할 수 있다. 유용한 치환기는 상기 정의된 바와 같은 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 할로알켄일, 할로알킨일, 알콕시, 알콕시카본일, 알칸오일 및 할로, 및 하이드록시, 머캡토, 나이트로 및 아미노를 포함한다. 단환 사이클로알킬 기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함한다. 이환 사이클로알킬 기의 예는 바이사이클로[1.1.0]부틸, 바이사이클로[1.1.1]펜틸, 바이사이클로[2.1.0]펜틸, 바이사이클로[2.1.1]헥실, 바이사이클로[3.1.0]헥실, 바이사이클로[2.2.1]헵틸, 바이사이클로[3.2.0]헵틸, 바이사이클로[3.1.1]헵틸, 바이사이클로[4.1.0]헵틸, 바이사이클로[2.2.2]옥틸, 바이사이클로[3.2.1]옥틸, 바이사이클로[4.1.1]옥틸, 바이사이클로[3.3.0]옥틸, 바이사이클로[4.2.0]옥틸, 바이사이클로[3.3.1]노닐, 바이사이클로[4.2.1]노닐, 바이사이클로[4.3.0]노닐, 바이사이클로[3.3.2]데실, 바이사이클로[4.2.2]데실, 바이사이클로[4.3.1]데실, 바이사이클로[4.4.0]데실, 바이사이클로[3.3.3]운데실, 바이사이클로[4.3.2]운데실, 바이사이클로[4.3.3]도데실 등을 포함한다.
"사이클로알켄일"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고, 일반적으로 고리를 구성하는 특정 수의 탄소 원자를 갖는 포화 단환 및 이환 탄화수소 고리(즉, C3-C7사이클로알킬)를 지칭한다. 유용한 치환기는 상기 정의된 바와 같은 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 할로알켄일, 할로알킨일, 알콕시, 알콕시카본일, 알칸오일 및 할로, 및 하이드록시, 머캡토, 나이트로 및 아미노 등을 포함한다.
"사이클로알칸오일" 및 "사이클로알켄오일"은 각각 사이클로알킬-C(O)- 및 사이클로알켄일-C(O)-를 지칭한다. 사이클로알칸오일 기의 예는 사이클로프로판오일, 사이클로부탄오일, 사이클로펜탄오일, 사이클로헥산오일, 사이클로헵탄오일, 1-사이클로부텐오일, 2-사이클로부텐오일, 1-사이클로펜텐오일, 2-사이클로펜텐오일, 3-사이클로펜텐오일, 1-사이클로헥센오일, 2-사이클로헥센오일, 3-사이클로헥센오일 등을 포함한다.
"사이클로알콕시" 및 "사이클로알콕시카본일"은 각각 사이클로알킬 및 사이클로알켄일이 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬-O- 및 사이클로알켄일-O-, 및 사이클로알킬-O-C(O)- 및 사이클로알켄일-O-C(O)-를 지칭한다. 사이클로알콕시 및 사이클로알콕시카본일에 대한 지칭은 일반적으로 카본일 탄소를 제외한, 특정 수의 탄소 원자를 포함한다. 사이클로알콕시 기의 예는 사이클로프로폭시, 사이클로부톡시, 사이클로펜톡시, 사이클로헥속시, 1-사이클로부텐옥시, 2-사이클로부텐옥시, 1-사이클로펜텐옥시, 2-사이클로펜텐옥시, 3-사이클로펜텐옥시, 1-사이클로헥센옥시, 2-사이클로헥센옥시, 3-사이클로헥센옥시 등을 포함한다. 사이클로알콕시카본일 기의 예는 사이클로프로폭시카본일, 사이클로부톡시카본일, 사이클로펜톡시카본일, 사이클로헥속시카본일, 1-사이클로부텐옥시카본일, 2-사이클로부텐옥시카본일, 1-사이클로펜텐옥시카본일, 2-사이클로펜텐옥시카본일, 3-사이클로펜텐옥시카본일, 1-사이클로헥센옥시카본일, 2-사이클로헥센옥시카본일, 3-사이클로헥센옥시카본일 등을 포함한다.
"아릴" 및 "아릴렌"은 단환 또는 이환 일가 및 이가 방향족 탄소화 기, 예컨대 페닐, 바이페닐 또는 나프틸 기를 지칭한다.
"헤테로아릴" 및 "헤테로아릴렌"은 각각 O, S 및 N으로부터 선택된 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 함유하는 일가 또는 이가 방향족 기를 지칭한다. 단환 (및 일가) 아릴 기의 예는 피롤릴, 푸란일, 티오펜일, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-트라이아졸릴, 1,3,4-트라이아졸릴, 1-옥사-2,3-다이아졸릴, 1-옥사-2,4-다이아졸릴, 1-옥사-2,5-다이아졸릴, 1-옥사-3,4-다이아졸릴, 1-티아-2,3-다이아졸릴, 1-티아-2,4-다이아졸릴, 1-티아-2,5-다이아졸릴, 1-티아-3,4-다이아졸릴, 테트라졸릴, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일 등을 포함한다. -CH2-아릴로 정의된 기는 벤질 및 -CH2-나프틸을 포함한다.
헤테로아릴 및 헤테로아릴렌 기는 또한 하나 이상의 고리가 방향족인 융합된 고리 시스템을 비롯한, 이환 기, 삼환 기를 포함한다. 다환 (및 일가) 아릴 기의 예는 피렌일, 카바졸릴, 벤조푸란일, 벤조티오페닐, 인돌릴, 벤족사졸릴, 벤조다이옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조트라이아졸릴, 벤조티오푸란일, 벤조티아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 벤조테트라졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조이미다졸린일, 피롤로[2,3-b]피리딘일, 피롤로[2,3-c]피리딘일, 피롤로[3,2-c]피리딘일, 피롤로[3,2-b]피리딘일, 이미다조[4,5-b]피리딘일, 이미다조[4,5-c]피리딘일, 피라졸로[4,3-d]피리딘일, 피라졸로[4,3-c]피리딘일, 피라졸로[3,4-c]피리딘일, 피라졸로[3,4-b]피리딘일, 이소인돌릴, 인다졸릴, 푸린일, 인돌리진일, 이미다조[1,2-a]피리딘일, 이미다조[1,5-a]피리딘일, 피라졸로[1,5-a]피리딘일, 피롤로[1,2-b]피리딘일 및 이미다조[1,2-c]피리딘일을 포함한다. 다른 예는 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 신놀린일, 퀴나졸린일, 퀴녹살린일, 프탈라진일, 1,6-나프티리딘일, 1,7-나프티리딘일, 1,8-나프티리딘일, 1,5-나프티리딘일, 2,6-나프티리딘일, 2,7-나프티리딘일, 피리도[3,2-d]피리미딘일, 피리도[4,3-d]피리미딘일, 피리도[3,4-d]피리미딘일, 피리도[2,3-d]피리미딘일, 피리도[2,3-b]피라진일 피리도[3,4-b]피라진일, 피리미도[5,4-d]피리미딘일, 피라지노[2,3-b]피라진일, 피리미도[4,5-d]피리미딘일, 펜안트리딘일, 펜안트롤린일, 펜아진일, 페노티아진일, 펜옥사티인일, 펜옥사진일, 아크리딘일, 아조신일, 4aH-카바졸릴, 크로만일, 크로멘일, 인돌렌일, 인돌린일, 3H-인돌릴, 이소벤조푸란일, 이소크로만일, 이소인다졸릴, 이소인돌린일, 피리미딘일, 프테리딘일, 프탈라진일, 푸린일, 피리다진일, 피라진일, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리딜, 피리도피리미딘일, 퀴녹살린일, 퀴나졸린일, 티안트렌일, 잔텐일 등을 포함한다.
아릴, 아릴렌, 헤테로아릴 및 헤테로아릴렌 기는 하나 이상의 치환기를 포함할 수 있다. 유용한 치환기는 상기 정의된 바와 같은 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 할로알켄일, 할로알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 사이클로알콕시, 알칸오일, 사이클로알칸오일, 사이클로알켄오일, 알콕시카본일, 사이클로알콕시카본일 및 할로, 및 하이드록시, 머캡토, 나이트로, 아미노, 알킬아미노 등을 포함한다.
"헤테로사이클" 및 "헤테로사이클릴"은 각각 3 내지 7개 또는 7 내지 11개의 고리원을 갖는 포화 또는 부분적인 불포화 또는 이환 고리를 지칭한다. 이러한 기는 탄소 원자, 및 각각 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자로 구성되는 고리원을 갖고, 임의의 상기 단환 헤테로사이클이 벤젠 고리에 융합된 임의의 이환 기를 포함할 수 있다. 질소 및 황 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있다. 유용한 치환기는 상기 정의된 바와 같은 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로알킬, 할로알켄일, 할로알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 알콕시, 사이클로알콕시, 알칸오일, 사이클로알칸오일, 사이클로알켄오일, 알콕시카본일, 사이클로알콕시카본일 및 할로, 및 하이드록시, 머캡토, 나이트로, 아미노, 알킬아미노 등을 포함한다.
헤테로사이클의 예는 옥시란일, 티아란일, 아지리딘일, 옥세탄일, 티아탄일, 아제티딘일, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로티오피란, 1,4-다이옥산일, 1,4-옥사티안일, 1,4-다이티안일, 1,4-아자티안일, 옥세판일, 티에판일, 아제판일, 1,4-다이옥세판일, 1,4-옥사티에판일, 1,4-옥사아제판일, 1,4-다이티에판일, 1,4-티아제판일, 1,4-다이아제판일, 3,4-다이하이드로-2H-피란일, 5,6-다이하이드로-2H-피란일, 2H-피란일, 1,2,3,4-테트라하이드로피리딘일, 1,2,5,6-테트라하이드로피리딘일, 카볼린일, 데카하이드로퀴놀린일, 2H,6H-1,5,2-다이티아진일, 다이하이드로푸로[2,3-b]테트라하이드로푸란일, 푸라잔일, 이미다졸리딘일, 이미다졸린일, 모폴린일, 옥타하이드로이소퀴놀린일, 옥사졸리딘일, 옥사졸리딘일, 이속사졸리딘일, 피페라진일, 피페리딘일, 피란일, 피라졸리딘일, 피라졸린일, 피롤리딘일, 피롤린일, 2H-피롤릴, 4H-퀴놀리진일, 퀴누클리딘일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로이소퀴놀린일, 테트라하이드로퀴놀린일, 6H-1,2,5-티아다이아진일, 티아다이아졸릴, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 트라이아진일, 1,2,4-트라이아졸릴 및 1,2,5-트라이아졸릴을 포함한다.
"헤테로아릴" 및 "헤테로아릴렌"은 각각 방향족이고, 상기 정의된 바와 같은 일가 및 이가 헤테로사이클 또는 헤테로사이클릴 기를 지칭한다. 헤테로아릴 및 헤테로아릴렌 기는 각각 아릴 및 아릴렌 기의 부분집합을 나타낸다.
"아릴카본일" 및 "헤테로아릴카본일"은 각각 아릴 및 헤테로아릴이 상기 정의된 바와 같은 아릴-C(O)- 및 헤테로아릴-C(O)-를 지칭한다. 예는 페닐카본일, 이미다졸-2-일-메틸카본일 등을 포함한다.
"대상"은 인간을 비롯한 포유동물을 지칭한다. "치료"는 이러한 용어가 적용되는 질환 또는 이상상태의 진행의 역전, 경감, 억제 또는 예방, 또는 이러한 질환 또는 이상상태의 하나 이상의 증상의 역전, 경감, 억제 또는 예방을 지칭한다. "치료 효과량"은 대상의 치료에 사용될 수 있는 화합물의 양을 지칭하고, 이러한 양은 무엇보다도 대상의 체중 및 연령, 및 투여 경로에 따라 변할 수 있다. "부형제" 또는 "보조제"는 활성 약학 성분(API)이 아닌 약학 제형내의 임의의 물질을 지칭한다. "약학 조성물"은 하나 이상의 약물 물질 및 하나 이상의 부형제의 조합물을 지칭한다. "약물 제품", "약학 투여 형태", "투여 형태", "최종 투여 형태" 등은 치료를 필요로 하는 대상에게 투여되고, 일반적으로 정제, 캡슐, 액체 용액 또는 현탁액, 패치, 막 등의 형태일 수 있는 약학 조성물을 지칭한다.
약어 목록
약어 설명
ACN 아세토나이트릴
ADP 아데노신 다이포스페이트
API 활성 약학 성분
Boc t-부틸옥시카본일
DCM 다이클로로메탄
DMF 다이메틸폼아마이드
DMSO 다이메틸설폭사이드
EDTA 에틸렌다이아민테트라아세트산
Et 에틸
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에틸 알콜
h 시간
Ki 효소 억제에 대한 평형 해리 상수
Kinact 무한 억제제 농도에서의 효소 불활성의 1차 속도 상수
Kinact/Ki 비가역 억제제에 대한 억제 효능의 측정치인 2차 속도 상수(M-1s-1)
Me 메틸
MeOH 메틸 알콜
min 분
NMP N-메틸피롤리딘온
PG 보호기
PGLA 폴리(DL-락틱-코글리콜릭)산
PPTS 피리디늄 p-톨루엔설폰에이트
RT 실온(약 20 내지 25℃)
s 초
TBS t-부틸다이메틸실릴
TBDPS t-부틸다이페닐실릴
THF 테트라하이드로푸란
THP 테트라하이드로피란일
TIPS 트라이이소프로필실릴
wt% 중량(질량) 퍼센트
본 발명은 FAAH의 활성을 억제하는 효과가 있는 화학식 I, II 및 III의 화합물, 하기 구체적으로 명명된 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물, 약학적으로 허용되는 염, 이를 함유하는 약학 조성물의 제조를 위한 물질 및 방법, 및 다양한 질환, 예컨대 통증, 우울증 또는 불안을 치료하기 위한 이들의 용도에 관한 것이다.
하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 또한 제공된다:
Figure 112009023069115-PCT00002
상기 식에서,
R2는 질소 고리 헤테로원자를 함유하고, 선택적으로 O 및 N으로부터 선택된 제 2 고리 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로사이클이고;
R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 할로알킬, -C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아릴, 헤테로아릴, -NH2, -NHC(O)C1-C6알킬, -NHC(O)C3-C6사이클로알킬, -NHC1-C6알킬, CN 또는 -C(O)C1-C6알킬이고;
R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 할로알킬, -C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, -(CH2)0-3-C3-C6사이클로알킬, -S-C3-C6사이클로알킬 또는 -O-C3-C6사이클로알킬이되, 상기 -C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, -(CH2)0-3-C3-C6사이클로알킬, -S-C3-C6사이클로알킬 및 -O-C3-C6사이클로알킬 기는 1 내지 4개의 할로겐, 할로알킬, -O-할로알킬, -C1-C6알킬 또는 -O(C1-C6알킬) 치환기로 선택적으로 치환되고;
R4는 수소, -C1-C6알킬, 페닐, -(CH2)0-3-C3-C6사이클로알킬 또는 할로겐이되, 상기 -C1-C6알킬, 페닐 및 -(CH2)0-3-C3-C6사이클로알킬 기는 1 내지 4개의 할로겐, -C1-C6알킬 또는 -O(C1-C6알킬) 치환기로 선택적으로 치환되고;
R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 할로알킬, -O-할로알킬, -C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, -(CH2)0-3-C3-C6사이클로알킬, CN, 아릴 및 헤테로아릴이되, 상기 -C1-C6알킬, -O(C1-C6알킬), -C3-C6사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 기는 독립적으로 1 내지 4개의 -C1-C6알킬, -OH 또는 할로겐 치환기로 선택적으로 치환되고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
Z1 및 Z2는 독립적으로 N, C 및 CH로부터 선택된다.
R2가 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 피라졸 및 이속사졸로부터 선택된 화합물의 개별 군 및 이의 약학적으로 허용되는 염이 화학식 II에 포함된다. R1, R3, R4, R5, Z1, Z2, m, n 및 p는 R2의 정의에 의해 지시된 상기 군 각각에서 화학식 II에 대해 정의된 바와 같다. Z1 및 Z2에 의해 정의되고, (R5)p에 의해 선택적으로 치환된 6-원 고리가 페닐, 피리딘 및 피리미딘으로부터 선택된 아군은 각각의 상기 군에 포함된다. R4가 H 또는 -C1-C6알킬이고, R3이 H 또는 -C1-C6알킬인 화합물의 추가의 아군 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 화학식 II의 정의내의 상기 군 및 아군 각각에 포함된다.
하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 추가로 제공된다:
Figure 112009023069115-PCT00003
상기 식에서,
R1은 각각 독립적으로 수소, -C1-C6알킬 또는 -O(C1-C6알킬)이고;
R2는 이속사졸 고리 또는 1 또는 2개의 질소 고리 헤테로원자를 함유하는 6원 방향족 헤테로사이클이고;
R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -C1-C6알킬, -(CH2)0-3-C3-C6사이클로알킬 또는 -O-C1-C6알킬이고;
R4는 수소, -C1-C6알킬, 페닐 또는 할로겐이고;
R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 할로알킬, -O-할로알킬, -C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, -(CH2)0-3-C3-C6사이클로알킬, CN, 아릴 또는 헤테로아릴이되, 상기 -C1-C6알킬, -O(C1-C6알킬), -(CH2)0-3-C3-C6사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 기는 독립적으로 1 내지 4개의 -C1-C6알킬, -OH 또는 할로겐 치환기로 선택적으로 치환되고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
Z1 및 Z2는 독립적으로 N, C 및 CH로부터 선택된다.
화학식 III의 화합물의 R2에 의해 표시되는 6-원 방향족 헤테로사이클의 예는 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘 기이다. 화학식 III의 화합물은 Z1이 N이고; Z2가 CH이고; p가 1이고; R5가 CF3이고; R1이 수소이고; R2가 피리딘, 피리다진, 피라진 및 피리미딘으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 또한 제공된다:
Figure 112009023069115-PCT00004
상기 식에서,
R1은 각각 독립적으로 수소, -C1-C6알킬 또는 -O(C1-C6알킬)이고;
R2는 피리딘, 피라진, 피리다진 또는 피리미딘이고;
R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -C1-C6알킬, -(CH2)0-3-C3-C6사이클로알킬 또는 -O-C1-C6알킬이고;
R4는 수소, -C1-C6알킬, 페닐 또는 할로겐이고;
R5는 수소, 할로겐, 할로알킬, -C1-C6알킬 또는 -(CH2)0-3-C3-C6사이클로알킬이되, 상기 -C1-C6알킬은 1 내지 4개의 -OH 치환기로 선택적으로 치환되고, -(CH2)0-3-C3-C6사이클로알킬은 1 내지 4개의 할로겐 또는 -OH 치환기로 선택적으로 치환되고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
Z1은 N 또는 CH이다.
화학식 IV의 화합물은 R5가 수소, 할로겐, -C1-C6알킬, -CF3 및 -C3-C6사이클로알킬로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. R5가 수소, 할로겐, -C1-C6알킬, -CF3 및 사이클로프로필로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 또한 포함한다.
화학식 I 및 II의 화합물을 포함하는 본원의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 통증(신경병증성 통증, 통각 통증 및 염증성 통증을 포함함); 요실금; 과민성 방광; 구토; 운동 장애; 녹내장; 건선; 다발성 경화증; 뇌혈관 질환; 뇌 손상; 위장관 질환; 고혈압; 심혈관 질병; 및 중추 신경계 질환, 예컨대 불안, 우울증, 수면 장애 및 섭식 장애를 치료하는데 사용될 수 있다.
생리학적 통증은 외부 환경으로부터의 잠재적으로 해로운 자극으로부터의 위 험을 경고하도록 고안된 중요한 보호 기전이다. 시스템은 특정 집합의 1차 감각 신경을 통해 작동하고, 말초 도입 기전을 통한 유해한 자극에 의해 활성화된다(문헌[Millan, 1999, Prog. Neurobiol., 57, 1-164] 참조). 이러한 감각 섬유는 통각 수용기로서 공지되어 있고, 늦은 전도 속도를 갖는 특징적으로 작은 직경 축색이다. 통각 수용기는 해로운 자극의 강도, 지속 시간 및 질을 코딩하고, 척수로의 국소해부적으로 조직화된 투과에 의해 자극의 위치를 코딩한다. 통각 수용기는 2개의 주요한 유형, A-델타 섬유(말이집) 및 C 섬유(비-말이집)로 존재하는 통각 신경 섬유에서 발견된다. 통각 수용기 입력에 의해 발생되는 활성은 배각에서 복합 처리된 후 직접적으로 또는 뇌간 중계 핵을 통해 복측 기저부의 시상 및 이어서 통증의 감각이 발생하는 피질에 전달된다.
통증은 일반적으로 급성 또는 만성으로 분류될 수 있다. 급성 통증은 갑자기 시작되고, 일시적이다(통상적으로 12주 이하). 이는 통상적으로 특정 손상과 같은 특정 원인과 관련되고, 종종 예리하고, 심각하다. 이는 수술, 치과 작업, 변형 및 염좌에 의해 야기되는 특정 손상 후 발생할 수 있는 종류의 통증이다. 급성 통증은 일반적으로 임의의 지속적인 심리학적 반응을 야기하지는 않는다. 대조적으로, 만성 통증은 전형적으로 3개월 초과로 지속되고, 상당한 심리학적 및 감정적 문제를 야기하는 장기 통증이다. 만성 통증의 통상적인 예는 신경병증 통증(예컨대, 고통스러운 당뇨병성 신경병증, 포진 후 신경통), 손목굴 증후군, 등 통증, 두통, 암 통증, 관절염성 통증 및 만성 수술 후 통증이다.
실질적인 손상이 질병 또는 외상을 통해 신체 조직에 발생하는 경우, 통각 수용기 활성의 특징은 변경되고, 국소적으로 손상부 주위 및 중추적으로 통각 수용기가 종결하는 말초에 감작이 존재한다. 이러한 효과는 통증의 상승된 감각을 야기한다. 급성 통증에서, 이러한 기전은 수리 과정이 보다 양호하게 발생할 수 있도록 하는 보호 거동을 촉진하는데 유용할 수 있다. 손상이 치료되면 감수성이 정상으로 회복될 것으로 통상적으로 예측된다. 그러나, 많은 만성 통증 상태에서, 과민성은 치료 과정을 훨씬 오래 지속시키고, 이는 종종 신경계 손상에 기인한다. 이러한 손상은 종종 적응장애 및 이상 활성과 관련된 감각 신경 섬유의 비정상을 야기한다(문헌[Woolf & Salter, 2000, Science, 288, 1765-1768]).
임상적인 통증은 불쾌 및 비정상 감수성이 환자의 증상중에서 특징적일 경우 존재한다. 환자는 매우 혼성적인 경향이 있고, 다양한 통증 증상을 나타낼 수 있다. 이러한 증상은 (1) 무디거나, 강렬하거나, 또는 통렬할 수 있는 자발적인 통증; (2) 해로운 자극에 대한 비정상적인 통증 반응(통각과민); 및 (3) 통상적으로 무해한 자극에 의해 생성된 통증(무해 자극 통증; 문헌[Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44])을 포함한다. 비록 다양한 형태의 급성 및 만성 통증으로 고통받는 환자가 유사한 증상을 가질 수 있지만, 근본적인 기전은 상이할 수 있고, 따라서, 상이한 치료 전략이 요구된다. 따라서, 통증은 또한 다른 병태생리학에 따른 다수의 상이한 아형, 예컨대 통각, 염증 및 신경병증 통증으로 분류될 수 있다.
통각 통증은 조직 손상 또는 손상을 유발하는 가능성을 갖는 강력한 자극에 의해 유도된다. 통증 구심은 손상 부위에서의 통각 수용기에 의한 자극의 도입에 의해 활성화되고, 이의 종결 수준에서 척수내 신경을 활성화시킨다. 이어서, 이는 통증을 지각하는 뇌를 향하는 척수로로 중계된다(문헌[Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44]). 통각 수용기의 활성화는 2가지 유형의 구심 신경 섬유를 활성화시킨다. 말이집 A-델타 섬유는 신속하게 전도하고 예리하고 통렬한 통증 감각을 유발하는 반면, 비-말이집 C 섬유는 보다 늦은 속도로 전도하고, 무디거나, 쑤시는 통증을 전달한다. 중간 정도에서 심각한 정도의 급성 통각 통증은 중추 신경계 외상, 변형/염좌, 화상, 심근경색 및 급성 췌장염, 수술 후 통증(임의 유형의 수술 과정에 따른 통증), 외상 후 통증, 신 산통, 암 통증 및 등 통증의 현저한 특징이다. 암 통증은 만성 통증, 예컨대 종양 관련된 통증(예컨대, 골 통증, 두통, 안면 통증 또는 내장 통증) 또는 암 치료와 관련된 통증(예컨대, 화학 요법 후 증후군, 만성 수술 후 통증 증후군 또는 방사선 후 증후군)일 수 있다. 암 통증은 또한 화학 요법, 면역 요법, 호르몬 요법 또는 방사선 요법에 반응하여 발생할 수 있다. 등 통증은 추간판 탈출증 또는 파열된 추간판, 또는 척추 후관절, 천장 관절, 척추 측방근 또는 후종 인대의 비정상에 기인할 수 있다. 등 통증은 자연적으로 해결될 수 있지만, 일부 환자의 경우 이는 12주에 걸쳐 지속되고, 특히 허약하게 될 수 있는 만성 이상상태가 된다.
신경병증 통증은 현재 1차 환부 또는 신경계의 기능 장애에 의해 개시되거나 유발되는 통증으로서 정의된다. 신경 손상은 외상 및 질병에 의해 유발될 수 있고, 따라서, 용어 "신경병증 통증"은 다양한 병인을 갖는 많은 질환을 포괄한다. 이는 비제한적으로 말초 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 포진 후 신경통, 삼차 신경 통, 등 통증, 암 신경병증, HIV 신경병증, 헛다리 통증, 손목 굴 증후군, 중추 뇌졸중 후 통증, 및 만성 알콜 중독, 갑상선 기능저하증, 요독증, 다발성 경화증, 척수 손상, 파킨슨병, 간질 및 비타민 결핍과 관련된 통증을 포함한다. 신경병증 통증은 병리학적인 것으로서 어떠한 보호적인 역할도 갖지 않는다. 이는 종종 원래의 원인이 없어진 후에도 잘 존재하고, 통상적으로 수년간 지속되고, 환자의 삶의 질을 상당히 감소시킨다(문헌[Woolf and Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964]). 신경병증 통증의 증상은 이들이 종종 심지어 동일한 질병을 갖는 환자 사이에서도 이질적이므로 치료하기 어렵다(문헌[Woolf & Decosterd, 1999, Pain Supp., 6, S141-S147; Woolf and Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964]). 이는 지속될 수 있는 자발적인 통증, 및 발작 또는 비정상 유발 통증, 예컨대 통각과민(해로운 자극에 대한 증가된 감수성) 및 무해 자극 통증(통상적으로 무해한 자극에 대한 감수성)을 포함한다.
염증성 과정은 일련의 복합적인 생화적 및 세포 사건이고, 조직 손상 또는 외래 물질의 존재에 반응하여 활성화되고, 융기 및 통증을 야기한다(문헌[Levine and Taiwo, 1994, Textbook of Pain, 45-56]). 관절염성 통증은 가장 통상적인 염증성 통증이다. 류마티스 질병은 선진국에서 가장 통상적인 만성 염증성 이상상태중 하나이고, 류마티스 관절염은 장애의 통상적인 원인이다. 류마티스 관절염의 정확한 병인은 알려지지 않았지만, 현재의 가정은 유전적 인자 및 미생물학적 인자 둘다가 중요할 수 있음을 시사한다(문헌[Grennan & Jayson, 1994, Textbook of Pain, 397-407]). 거의 1,600만명의 미국인이 증후성 골 관절염(OA) 또는 퇴행성 관절 질병을 갖고 있는 것으로 평가되고, 이들 대부분은 60세 이상이고, 이는 평균 연령이 증가함에 따라 4,000만명으로 증가될 것으로 예상되어서, 엄청난 크기의 공공 건강 문제를 야기할 것이다(문헌[Houge & Mersfelder, 2002, Ann Pharmacother., 36, 679-686; McCarthy et al., 1994, Textbook of Pain, 387-395]). 골 관절염을 갖는 대부분의 환자는 관련된 통증 때문에 의학적인 치료를 필요로 한다. 관절염은 정신적인 기능 및 신체적인 기능에 상당한 충격을 가하고, 여생에서의 장애를 유발하는 원인으로 공지되어 있다. 강직성 척추염은 또한 척추 및 천장 관절의 관절염을 야기하는 류마티스 질병이다. 이는 일생을 통해 발생하는 등 통증의 간헐적인 에피소드로부터 척추, 말초 관절 및 다른 신체 기관을 공격하는 심각한 만성 질병까지 다양할 수 있다.
다른 유형의 염증성 통증은 염증성 대장 장애(IBD)와 관련된 통증을 포함하는 내장 통증이다. 내장 통증은 복강의 기관을 비롯한 내장과 관련된 통증이다. 이러한 기관은 성 기관, 지라 및 소화계의 부분을 포함한다. 내장과 관련된 통증은 소화 내장 통증 및 비-소화 내장 통증으로 분류될 수 있다. 통증을 유발하는 통상적으로 접하게 되는 위장관(GI) 질환은 기능성 대장 질환(FBD) 및 염증성 대장 질병(IBD)을 포함한다. 이러한 GI 질환은 현재 단지 중간 정도로 제어되는 광범위한 질병 상태, 예컨대 FBD에 관하여 위식도 역류, 소화불량, 과민성 대장 증후군(IBS) 및 기능성 복통 증후군(FAPS), 및 IBD에 관하여 크론병, 회장염 및 궤양성 대장염을 포함하고, 이들 모두는 규칙적으로 내장 통증을 초래한다. 다른 유형의 내장 통증은 월경통, 방광염 및 췌장염과 관련된 통증, 및 골반 통증을 포함한다.
일부 유형의 통증이 다중 병인을 갖고, 따라서, 하나 초과의 영역으로 분류될 수 있음을 주의하여야 한다. 예컨대, 등 통증 및 암 통증은 통각 및 신경병증 성분을 둘다 갖는다.
다른 유형의 통증은 다음과 같은 통증을 포함한다:
근골격 질환, 예컨대 근육통, 섬유근육통, 척추염, 혈청 반응 음성(비-류마티스) 관절증, 비-관절 류마티즘, 디스트로핀병증, 글리코겐 분해, 다발성 근염 및 화농성 근염으로부터 야기된 통증; 심장 및 혈관 통증, 예컨대 협심증, 심근경색, 승모판 협착증, 심장막염, 레이노 현상, 경하 부종 및 골격근 허혈에 의해 유발된 통증; 두부 통증, 예컨대 편두통(전조 있는 편두통 및 전조 없는 편두통을 포함함), 군발성 두통, 긴장-형 두통 혼합된 두통 및 혈관 질환과 관련된 두통; 및 구강 안면 통증, 예컨대 치통, 귀 통증, 구강 작열감 증후군 및 턱 근막 통증.
상기한 바와 같이, 본원의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 CNS 질환, 예컨대 정신분열증 및 다른 정신증 장애, 기분 장애, 불안 장애, 수면 장애, 및 인지 장애, 예컨대 섬망, 치매 및 기억상실 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. 이러한 질환의 진단을 위한 표준 문헌은 DSM 매뉴얼로서 통상적으로 지칭되는 문헌[the American Psychiatric Association's Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4th ed., 2000)]에서 발견될 수 있다.
본원의 목적을 위해서, 정신분열증 및 다른 정신병적 장애는 정신분열형 장애, 정신분열정동 장애, 편집 장애, 단기 정신병적 장애, 공유 정신병적 장애, 일반적인 의학적 이상상태에 기인한 정신병적 장애 및 물질-유발 정신병적 장애뿐만 아니라, 투약-유발 운동 장애, 예컨대 신경안정제-유발 파킨슨병, 신경안정제 악성 증후군, 신경안정제-유발 급성 근육긴장이상, 신경안정제-유발 급성 좌불안석증, 신경안정제-유발 지연성 운동 장애 및 투약-유발 체위성 진전을 포함한다.
기분 장애는 우울 장애, 예를 들어 중증 우울 장애, 기분저하 장애, 월경전 불쾌 장애, 경증 우울 장애, 재발성 단기 우울 장애, 정신분열증의 정신병 후 우울 장애 및 정신분열증과 수반된 중증 우울 에피소드; 양극성 장애, 예컨대 양극성 I 장애, 양극성 II 장애, 순환 기분 장애 및 정신분열증과 수반된 양극성 장애; 일반적인 의학적 이상상태에 기인한 기분 장애; 및 물질-유발된 기분 장애를 포함한다.
불안 장애는 공황 발작, 광장 공포증, 광장 공포증 없는 공황 장애, 공황 장애의 병력이 없는 상태에서의 광장 공포증, 특정 공포, 사회적 공포(사회적 불안 장애), 강박 장애, 외상 후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 일반화된 불안 장애, 일반적으로 의학적 이상상태에 기인한 불안 장애, 물질-유발 불안 장애 및 혼합된 불안-우울 장애를 포함한다.
수면 장애는 1차 수면 장애, 예컨대 수면 이상(1차 불면증, 1차 과다수면, 기면증, 호흡 관련 수면 장애, 일주기 리듬 수면 장애, 수면 방해, 하지 불안 증후군 및 주기성 사지 운동) 및 사건 수면(악몽 장애, 수면 테러 장애, 몽유병, 급속 안구 운동 수면 거동 장애 및 수면 마비); 다른 정신적 장애와 관련된 수면 장애, 예컨대 정신분열증, 우울 장애 또는 불안 장애와 관련된 불면증, 양극성 장애와 관련된 과다수면; 일반적인 의학적 이상상태에 기인한 수면 장애; 및 물질-유발 수면 장애를 포함한다.
섬망, 치매 및 기억상실, 및 다른 인지 장애는 일반적인 의학적 이상상태, 물질-유발된 섬망, 및 다중 병인에 기인한 섬망; 알츠하이머 유형의 치매, 혈관 치매, 일반적인 의학적 이상상태에 기인한 치매, 인간 면역결핍 바이러스 질병에 기인한 치매, 두부 외상에 기인한 치매, 파킨슨병에 기인한 치매, 헌팅톤병에 기인한 치매, 픽병에 기인한 치매, 크로이츠펠트-야콥병에 기인한 치매, 다른 일반적인 의학적 이상상태에 기인한 치매, 물질-유발 지속적인 치매, 다중 병인에 기인한 치매; 일반적인 의학적 이상상태에 기인한 기억상실 장애, 및 물질-유발 지속적인 기억상실 장애를 포함한다.
물질-유발 장애는 무엇보다도 하나 이상의 약물 또는 독소, 예컨대 알콜, 암페타민 또는 유사하게 작용하는 교감 신경 흥분제, 카페인, 대마초, 코케인, 환각제, 흡입제, 니코틴, 오피오이드, 펜사이클리딘 또는 유사하게 작용하는 아릴사이클로헥실아민 및 진정제, 수면제 또는 불안 완화제의 사용, 남용, 의존 또는 금단으로부터 유발되는 장애를 지칭한다.
요실금은 배뇨의 억제 불능 또는 제어 불능에 기인하는 소변의 무의식적인 손실 또는 우발적인 손실을 포함한다. 요실금은 혼합 요실금, 야뇨증, 범람 요실금, 스트레스 요실금, 일과성 요실금 및 절박 요실금을 포함한다.
화학식 II의 화합물을 비롯한, 화학식 I의 화합물, 및 상기 구체적으로 명명된 화합물은 약학적으로 허용되는 착물, 염, 용매화물 및 수화물을 형성할 수 있다. 염은 산 부가 염(예컨대, 이산(di-acid)) 및 염기 염을 포함한다.
약학적으로 허용되는 산 부가 염은 무기 산, 예컨대 염산, 질산, 인산, 황 산, 브롬화 수소산, 요오드화 수소산, 불화 수소산 및 아인산으로부터 유도된 염, 및 유기 산, 예컨대 지방족 모노- 및 다이카복실산, 페닐-치환된 알칸산, 하이드록시 알칸산, 알칸 이산, 방향족산, 지방족 및 방향족 설폰산으로부터 유도된 염 등을 포함한다. 이러한 염은 아세테이트, 아디페이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 바이카본에이트, 카본에이트, 바이설페이트, 설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 사이클라메이트, 에디실레이트, 에실레이트, 폼에이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루콘에이트, 글루쿠론에이트, 헥사플루오로포스페이트, 하이벤제이트, 하이드로클로라이드, 클로라이드, 하이드로브로마이드, 브로마이드, 하이드로요오다이드, 요오다이드, 이세티온에이트, 락테이트, 말레이트, 말리에이트, 말론에이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코틴에이트, 나이트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 알미테이트, 파모에이트, 포스페이트, 수소 포스페이트, 이수소 포스페이트, 피로글루탐에이트, 사카레이트, 스테아레이트, 석신에이트, 탄에이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트라이플루오로아세테이트 및 지노포에이트 염을 포함한다.
약학적으로 허용되는 염기 염은 염기, 예컨대 금속 양이온, 예컨대 알칼리 또는 알칼리 토 금속 양이온, 및 아민으로부터 유도된 염을 포함한다. 적합한 금속 양이온의 예는 나트륨(Na+), 칼륨(K+), 마그네슘(Mg2+), 칼슘(Ca2+), 아연(Zn2+) 및 알루미늄(Al3+)을 포함한다. 적합한 아민의 예는 아르기닌, N,N'-다이벤질에틸렌다이아민, 클로로프로케인, 콜린, 다이에틸아민, 다이에탄올아민, 다이사이클로 헥실아민, 에틸렌다이아민, 글리세린, 리신, N-메틸글루카민, 올라민, 2-아미노-2-하이드록시메틸-프로판-1,3-다이올 및 프로케인을 포함한다. 유용한 산 부가 및 염기 염의 논의를 위해서, 문헌[S. M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts," 66 J. Pharm. Sci., 1-19 (1977)] 및 또한 문헌[Stahl and Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (2002)]을 참조한다.
약학적으로 허용되는 염은 다양한 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 적절한 산 또는 염기와 반응하여 목적 염을 생성할 수 있다. 또한, 화합물의 전구체는 산 또는 염기가 반응하여 산-불안정 또는 염기-불안정 보호기를 제거하거나 전구체의 락톤 또는 락탐 기를 개환할 수 있다. 또한, 화합물의 염은 적절한 산 또는 염기를 사용한 처리를 통해, 또는 이온 교환 수지와의 접촉을 통해 다른 염으로 전환될 수 있다. 반응에 이어서, 염이 용액으로부터 침전되는 경우 여과에 의해, 또는 증발에 의해 염을 단리하여 염을 회수할 수 있다. 염의 이온화도는 완전히 이온화된 경우에서부터 거의 이온화되지 않은 경우까지 다양할 수 있다.
본원의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 완전한 비결정질에서부터 완전한 결정질의 범위인 고체 상태의 연속체로 존재할 수 있다. 이들은 또한 용해되지 않은 형태 및 용해된 형태로 존재할 수 있다. 용어 "용매화물"은 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 용매 분자(예컨대, EtOH)를 포함하는 분자 착물을 기술한다. 용어 "수화물"은 용매가 물인 용매화물이다. 약학적으로 허용되는 용매화물은 용매가 동위원소 치환될 수 있는 용매를 포함한다(예를 들어, D2O, d6-아세톤, d6-DMSO).
유기 화합물의 용매화물 및 수화물에 대해 현재 허용되는 분류 시스템은 단리된 부위, 채널 및 금속-이온 배위된 용매화물 및 수화물 사이를 구별하는 것이다(문헌[K. R. Morris (H. G. Brittain ed.) Polymorphism in Pharmaceutical Solids (1995)] 참조). 단리된 부위 용매화물 및 수화물은 용매(예를 들어, 물) 분자가 유기 화합물의 분자를 개입시킴으로써, 서로의 직접적인 접촉으로부터 단리되는 것이다. 채널 용매화물에서, 용매 분자는 이들이 다른 용매 분자의 다음에 위치하는 격자 채널에 위치한다. 금속-이온 배위된 용매화물에서, 용매 분자는 금속 이온에 결합한다.
용매 또는 물이 단단히 결합된 경우, 착물은 습도와는 독립된 정의가 명확한 화학량론을 가진다. 그러나, 채널 용매화물 및 흡습성 화합물과 같이, 용매 또는 물이 약하게 결합된 경우, 물 또는 용매 함량은 습도 및 건조 상태에 따라 변할 것이다. 이러한 경우, 비-화학량론이 노르마이다.
본원의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 화합물 및 하나 이상의 다른 성분이 화학량론 또는 비-화학량론 양으로 존재하는 다중-성분 착물(염 및 용매화물 외에)로서 존재할 수 있다. 이러한 유형의 착물은 포접 화합물(약물-숙주 포접 착물) 및 공-결정을 포함한다. 후자는 비-공유 상호 작용을 통해 결합되지만, 염과의 중성 분자의 착물일 수도 있는 중성 분자 구성요소의 결정성 착물로서 전형 적으로 정의된다. 공-결정은 용융 결정화, 용매로부터의 재결정화, 또는 성분 전체의 물리적 연마에 의해 제조될 수 있다(문헌[O. Almarsson and M. J. Zaworotko, Chem. Commun., 17:1889-1896 (2004)] 참조). 다중-성분 착물의 일반적인 검토를 위해서는 문헌[J. K. Haleblian, J. Pharm. Sci. 64(8):1269-88 (1975)]을 참조한다.
"전구약물"은 생체내에서 물질대사로 변화된 경우, 목적 약리학적 활성을 갖는 화합물로의 전환을 겪는 화합물을 지칭한다. 전구약물은 약리학적 활성 화합물에 존재하는 적절한 작용기를, 예를 들어 문헌[H. Bundgaar, Design of Prodrugs (1985)]에 기술된 "전구-잔기"로 대체함으로써 제조될 수 있다. 전구약물의 예는 화학식 I 및 II, 상기 구체적으로 명명된 화합물, 및 약학적으로 허용되는 염의 에스터, 에터 또는 아마이드를 포함한다. 전구약물의 추가의 논의를 위해서는 문헌[T. Higuchi and V. Stella "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," ACS Symposium Series 14 (1975) and E. B. Roche ed., Bioreversible Carriers in Drug Design (1987)]을 참고한다.
"대사산물"은 약리학적 활성 화합물의 투여 시 생체내에 형성되는 화합물을 지칭한다. 예는 각각 메틸, 알콕시, 3차 아미노, 2차 아미노, 페닐 및 아마이드 기를 갖는, 화학식 I 및 II, 상기 구체적으로 명명된 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 하이드록시메틸, 하이드록시, 2차 아미노, 1차 아미노, 페놀 및 카복실산 유도체를 포함한다.
기하학적인 (시스/트랜스) 이성질체는 통상적인 기술, 예컨대 크로마토그래 피 및 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다.
"호변이성질체"는 낮은 에너지 장벽에 의해 상호전환가능한 구조적인 이성질체를 지칭한다. 호변이성질체 이성질화(호변이성질화)는 화합물이 예를 들어 이미노, 케토 또는 옥심 기를 함유하는 양자 호변이성질화, 또는 화합물이 방향족 잔기를 함유하는 원자가 호변이성질화의 형태를 취할 수 있다.
본원에 기술된 화합물은 또한 하나 이상의 원자가 동원한 원자 번호를 갖지만, 자연에서 통상적으로 발견되는 원자량과는 상이한 원자량을 갖는 원자에 의해 대체되는, 모든 약학적으로 허용되는 동위원소 변형체를 포함한다. 본원의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염내의 포접에 적합한 동위원소는 예를 들어 수소의 동위원소, 예컨대 2H 및 3H; 탄소의 동위원소, 예컨대 11C, 13C 및 14C; 질소의 동위원소, 예컨대 13N 및 15N; 산소의 동위원소, 예컨대 15O, 17O 및 18O; 황의 동위원소, 예컨대 35S; 불소의 동위원소, 예컨대 18F; 염소의 동위원소, 예컨대 36Cl, 및 요오드의 동위원소, 예컨대 123I 및 125I를 포함한다. 동위원소 변형체(예를 들어, 듀테리움, 2H)의 사용은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요구로부터 야기되는 특정 치료적 이점을 제공할 수 있다. 또한, 개시된 화합물의 특정 동위원소 변형체는 방사성 동위원소(예컨대, 트리티움, 3H, 또는 14C)를 혼입할 수 있고, 이는 약물 및/또는 기재 조직 분포 연구에 사용될 수 있다. 양전자 방사 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N을 사용한 치환은 기재 수용체 수용능력을 검사하는 양전자 방사 단층촬영(Positron Emission Topography; PET) 연구에 사용될 수 있다. 동위원소-표지된 화합물은 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하는 다른 개시 문헌에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
본원의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 이의 결정질 또는 비결정질 형태, 전구약물, 대사산물, 수화물, 용매화물, 착물 및 호변이성질체, 및 이의 모든 동위원소-표지된 화합물로서 투여될 수 있다. 이들은 단독으로, 서로, 또는 본원에 기술되거나 구체적으로 명명된 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염과는 상이한 하나 이상의 약리학적 활성 화합물과 조합하여 투여될 수 있다. 일반적으로, 하나 이상의 상기 화합물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 약학 조성물(제형)로서 투여된다. 부형제의 선택은 무엇보다도 구체적인 투여 방식, 용해도 및 안정성에 대한 부형제의 효과, 및 투여 형태의 성질에 따라 변한다. 유용한 약학 조성물 및 이의 제조 방법은 예를 들어 문헌[A. R. Gennaro (ed.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed., 2000)]에서 찾을 수 있다.
본원의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 경구 투여될 수 있다. 경구 투여는 화합물이 위장관을 통해 혈류에 도입되는 연하를 포함할 수 있다. 선택적으로 또는 부가적으로, 경구 투여는 화합물이 구강 점막을 통해 혈류에 도입되도 록 점막 투여(예를 들어, 볼, 설하, 설상 투여)를 포함할 수 있다.
경구 투여에 적합한 제형은 고체, 반-고체 및 액체 시스템, 예컨대 정제; 다중- 또는 나노-미립자, 액체 또는 분말을 함유하는 연질 또는 경질 캡슐; 액체-충전될 수 있는 로젠지; 츄; 겔; 급속 분산 투여 형태; 필름; 소란; 비말; 및 볼 또는 점막점착 패치를 포함한다.
액체 제형은 현탁액, 용액, 시럽 및 엘릭서를 포함한다. 이러한 제형은 연질 또는 경질 캡슐(예를 들어, 젤라틴 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스로부터 제조됨)내의 충전제로서 사용될 수 있고, 전형적으로 담체(예를 들어, 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로스 또는 적합한 오일) 및 하나 이상의 유화제, 현탁제 또는 둘다를 포함할 수 있다. 액체 제형은 또한 고체의 재구성에 의해 제조될 수 있다(예를 들어, 향낭으로부터 제조됨).
본원의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 급속-용해, 급속-붕해 투여 형태, 예컨대 문헌[Liang and Chen, Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11(6):981-986 (2001)]에 기술된 것에 사용될 수 있다.
정제 투여 형태의 경우, 투여량에 따라서 활성 약학 성분(API)은 약 1 내지 약 80중량%의 투여 형태, 또는 보다 전형적으로 약 5 내지 약 60중량%의 투여 형태를 포함할 수 있다. API 외에, 정제는 하나 이상의 붕해제, 결합제, 희석제, 계면활성제, 활주제, 윤활제, 산화방지제, 착색제, 향미제, 보존제 및 맛-가리움제를 포함할 수 있다. 붕해제의 예는 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 칼슘 카복시메틸 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴리비 닐피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, C1-C6알킬-치환된 하이드록시프로필셀룰로스, 전분, 전호화분 전분 및 나트륨 알긴에이트를 포함한다. 일반적으로, 붕해제는 약 1 내지 약 25중량%, 또는 약 5 내지 약 20중량%의 투여 형태를 포함할 것이다.
결합제는 일반적으로 정제 제형에 점착 특성을 부여하는데 사용된다. 적합한 결합제는 미세결정성 셀룰로스, 젤라틴, 당, 폴리에틸렌 글리콜, 천연 및 합성 검, 폴리비닐피롤리돈, 전호화분 전분, 하이드록시프로필셀룰로스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스를 포함한다. 정제는 또한 희석제, 예컨대 락토스(일수화물, 분무-건조 일수화물, 무수), 만니톨, 자일리톨, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 미세결정성 셀룰로스, 전분 및 이염기성 칼슘 포스페이트 이수화물을 함유할 수 있다.
정제는 또한 표면 활성제, 예컨대 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리소르베이트 80, 및 활주제 예컨대 실리콘 다이옥사이드 및 활석을 포함할 수 있다. 존재하는 경우, 표면 활성제는 약 0.2 내지 약 5중량%의 정제를 함유할 수 있고, 활주제는 약 0.2 내지 약 1중량%의 정제를 포함할 수 있다. 정제는 또한 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 마그네슘 스테아레이트와 나트륨 라우릴 설페이트의 혼합물을 함유할 수 있다. 윤활제는 약 0.25 내지 약 10중량%, 또는 약 0.5 내지 약 3중량%의 정제를 포함할 수 있다.
정제 배합물은 직접적으로, 또는 롤러 압축에 의해 압축되어 정제를 형성할 수 있다. 정제 배합물 또는 배합물의 분획은 정제화 전에 선택적으로 습윤-, 무수- 또는 용융-과립화되거나, 용융 응결되거나, 또는 압출될 수 있다. 필요한 경우, 배합하기 전에 하나 이상의 성분을 체질 또는 밀링 또는 둘다에 의해 사이징할 수 있다. 최종 투여 형태는 하나 이상의 층을 포함할 수 있고, 코팅되거나, 코팅되지 않거나, 또는 캡슐화될 수 있다. 예시적인 정제는 약 80중량%의 API, 약 10 내지 약 90중량%의 결합제, 약 0 내지 약 85중량%의 희석제, 약 2 내지 약 10중량%의 붕해제, 및 약 0.25 내지 약 10중량%의 윤활제를 함유할 수 있다. 배합, 과립화, 밀링, 체질, 정제화, 코팅, 및 약물 제품을 제조하기 위한 선택적인 기술의 기재를 논의하는 경우, 문헌[A. R. Gennaro (ed.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed., 2000); H. A. Lieberman et al. (ed.), Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1-3 (2d ed., 1990); and D. K. Parikh & C. K. Parikh, Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, Vol. 81 (1997)]을 참조한다.
인간 또는 동물 용도를 위한 소비재 경구 필름은 급속하게 용해되거나 점막점착성일 수 있는 유연한 수용성 또는 수팽윤성 박막이다. API 외에, 전형적인 필름은 하나 이상의 필름-형성 중합체, 결합제, 용매, 보습제, 가소제, 안정화제 또는 유화제, 점성-개질제 및 용매를 포함한다. 다른 필름 성분은 산화방지제, 착색제, 향미제 및 향 강화제, 보존제, 침분비 자극제, 냉각제, 공-용매(오일을 포함함), 완화제, 벌크화제, 소포제, 계면활성제 및 맛-가리움제를 포함할 수 있다. 제형의 일부 성분은 하나 초과의 기능을 수행할 수 있다.
투여 조건 외에, 필름내의 API의 양은 이의 용해도에 따라 변할 수 있다. 수용성인 경우, API는 필름내에 약 1 내지 약 80중량%의 비-용매 성분(용질), 또는 필름내에 약 20 내지 약 50중량%의 용질을 전형적으로 포함한다. 보다 덜 가용성인 API는 조성물의 보다 큰 부분, 전형적으로 필름내에 약 88중량% 이하의 비-용매 성분을 포함할 수 있다.
필름-형성 중합체는 천연 다당류, 단백질 및 합성 하이드로콜로이드로부터 선택될 수 있고, 전형적으로 약 0.01 내지 약 99중량%, 또는 약 30 내지 약 80중량%의 필름을 포함한다.
필름 투여 형태는 전형적으로 박피가능한 배면 지지체 또는 종이상에 코팅된 수성 박막의 증발 건조에 의해 제조되고, 이는 건조 오븐 또는 터널(예를 들어, 조합된 코팅-건조 장치), 동결 건조 장비, 또는 진공 오븐에서 수행될 수 있다.
경구 투여에 유용한 고체 제형은 즉시 방출 제형 및 개질된 방출 제형을 포함할 수 있다. 개질된 방출 제형은 지연-, 지속-, 펄스-, 제어-, 표적- 및 프로그램-방출을 포함한다. 적합한 개질된 방출 제형의 일반적인 기술에 관해서는 미국특허 제6,106,864호를 참조한다. 다른 유용한 방출 기술, 예컨대 높은 에너지 분산, 및 삼투성 및 코팅된 입자의 상세한 사항은 문헌[Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line (2001) 25(2):1-14]을 참조한다. 화학식 I 및 II의 화합물, 상기 구체적으로 명명된 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 또한 혈류, 근육 또는 대상의 내부 기관에 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 기술은 정맥내, 동맥내, 복막내, 경막내, 심실내, 요도내, 복장내, 두개내, 근육내, 활액내, 피하내 투여를 포함한다. 비경구 투여에 적합한 장치는 바늘 주사기, 예컨대 현미침 주사기, 무침 주사기 및 주입 장치를 포함한다.
비경구 제형은 전형적으로 부형제, 예컨대 염, 탄수화물 및 완충제(예컨대, 약 3 내지 약 9의 pH)를 함유할 수 있는 수용액이다. 그러나, 일부 적용에서 화학식 I 및 II의 화합물, 상기 구체적으로 명명된 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 멸균 비수성 용액, 또는 적합한 비히클, 예컨대 발열원 없는 멸균수와 함께 사용되는 무수 형태로서 보다 적합하게 제형화될 수 있다. 멸균 조건하(예를 들어 동결 건조에 의해)의 비경구 제형의 제조는 표준 약학 기술을 사용하여 용이하게 완수될 수 있다.
비경구 용액의 제조에 사용되는 화합물의 용해도는 적절한 제형화 기술, 예컨대 용해도-강화제의 혼입을 통해 증가될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제형은 즉시 또는 개질된 방출을 위해 제형화될 수 있다. 개질된 방출 제형은 지연-, 지속-, 펄스-, 제어-, 표적- 및 프로그램-방출을 포함한다. 따라서, 화학식 I 및 II의 화합물, 상기 구체적으로 명명된 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 활성 화합물의 개질된 방출을 제공하는 이식된 저장소로서 투여하기 위한 현탁액, 고체, 반-고체, 또는 요변성 액체로서 제형화될 수 있다. 이러한 제형의 예는 약물-부하된 폴리(DL-락틱-코글리콜릭)산(PGLA) 미세구를 포함하는 현탁액 및 반-고체 및 약물-코팅된 스텐트를 포함한다.
본원의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 또한 국소적으로, 피내적 으로, 또는 경피적으로 피부 또는 점막에 투여될 수 있다. 이러한 목적을 위한 전형적인 제형은 겔, 하이드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고, 살포제, 드레싱, 포말, 필름, 스킨 패치, 웨이퍼, 임플란트, 스폰지, 섬유, 붕대 및 마이크로에멀젼을 포함한다. 리포좀이 또한 사용될 수 있다. 전형적인 담체는 알콜, 물, 광유, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함할 수 있다. 국소적인 제형은 또한 침투 강화제를 포함할 수 있다(문헌[Finnin and Morgan, J. Pharm. Sci. 88(10):955-958 (1999)] 참조).
국소 투여의 다른 수단은 전기천공, 이온삼투요법, 음성영동법, 초음파 치료 및 현미침 또는 무침 주사에 의한 전달을 포함한다. 국소 투여를 위한 제형은 상기한 바와 같은 즉시 또는 개질된 방출을 위해 제형화될 수 있다.
본원의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 전형적으로 무수 분말, 에어로졸 비말, 또는 비강 점적의 형태로 비강내 투여되거나, 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 흡입기는 API 단독, API 및 락토스와 같은 희석제의 분말 배합물, 또는 API 및 포스파타이딜콜린과 같은 인지질을 포함하는 혼합된 성분 입자를 투여하는데 사용될 수 있다. 비강내 용도를 위해, 분말은 생접착제, 예를 들어 키토산 또는 사이클로덱스트린을 포함할 수 있다. 가압된 용기, 펌프, 스프레이어, 분무기 또는 연무기는 API, API를 분산시키거나, 가용화시키거나, API의 방출을 연장하기 위한 하나 이상의 시약(예를 들어, 물이 있거나 없는 EtOH), 추진제로서 역할을 하는 하나 이상의 용매(예를 들어, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판), 및 선택적인 계면활성제, 예컨대 소르비탄 트 라이올리에이트, 올레산 또는 올리고락트산을 포함하는 용액 또는 현탁액으로부터 에어로졸 비말을 생성하는데 사용될 수 있다. 전기 유체 역학을 사용하는 분무기는 미세한 연무를 생성하는데 사용될 수 있다.
무수 분말 또는 현탁액 제형에 사용하기 전에, 약물 제품은 통상적으로 흡입에 의해 전달하기 적합한 입자 크기로 분쇄된다(전형적으로 부피를 기준으로 입자의 90%가 5㎛ 미만의 가장 큰 치수를 갖는다). 이는 임의의 적절한 크기 감소 방법, 예컨대 나선형 제트 밀링, 유동상 제트 밀링, 초임계 유체 가공, 고압 균질화 또는 분무 건조에 의해 달성될 수 있다.
흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 캡슐, 수포 및 카트리지(예를 들어, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스로부터 제조됨)는 활성 화합물, 적합한 분말 기재, 예컨대 락토스 또는 전분, 및 성능 개질제, 예컨대 L-류신, 만니톨 또는 마그네슘 스테아레이트의 분말 혼합물을 함유하도록 제형화될 수 있다. 락토스는 무수이거나 또는 일수화될 수 있다. 다른 적합한 부형제는 덱스트란, 글루코스, 말토스, 소르비톨, 자일리톨, 프룩토스, 수크로스 및 트레할로스를 포함한다.
전기 유체 역학을 사용하여 미세한 연무를 생성하는 분무기에 사용하기에 적합한 용액 제형은 발동 당 약 1㎍ 내지 약 20mg의 API를 함유할 수 있고, 발동 부피는 약 1 내지 약 100㎕에서 변할 수 있다. 전형적인 제형은 화학식 I 및 II의 화합물, 상기 구체적으로 명명된 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염중 하나 이상의 화합물, 프로필렌 글리콜, 멸균수, EtOH 및 NaCl을 포함할 수 있다. 프로필렌 글리콜 대신에 사용될 수 있는 선택적인 용매는 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리 콜을 포함한다.
흡입 투여, 비강내 투여, 또는 둘다를 위한 제형은 예를 들어 PGLA를 사용하는 즉시 또는 개질된 방출을 위해 제형화될 수 있다. 적합한 향미제, 예컨대 멘톨 및 레보멘톨, 또는 감미제, 예컨대 사카린 또는 나트륨 사카린이 흡입/비강내 투여를 위한 제형에 첨가될 수 있다.
무수 분말 흡입기 및 에어로졸의 경우, 투여 단위는 칭량된 양을 전달하는 밸브에 의해 결정된다. 단위는 약 10 내지 1000㎍의 API를 함유하는 "퍼프" 또는 칭량된 투여량을 투여하도록 전형적으로 조정된다. 전체 일일 투여량은 전형적으로 단일 투여량, 또는 보다 통상적으로 하루에 걸쳐 분할된 투여량으로 투여될 수 있는 약 100㎍ 내지 10mg의 범위이다.
활성 화합물은 예를 들어 좌제, 질좌제 또는 관장제의 형태로 직장 또는 질에 투여될 수 있다. 코코아 버터는 전통적인 좌제 기재이지만, 다양한 대체물이 적절히 사용될 수 있다. 직장 또는 질 투여를 위한 제형은 상기한 바와 같은 즉시 또는 개질된 방출을 위해 제형화될 수 있다.
본원의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 또한 pH 조정된 등장성 멸균 염수의 용액 또는 미분된 현탁액의 점적의 형태로 안구 또는 귀에 직접 투여될 수 있다. 안구 및 귀 투여에 적합한 다른 제형은 연고, 겔, 생체분해성 임플란트(예를 들어, 흡수성 겔 스폰지, 콜라겐), 비-생체분해성 임플란트(예를 들어, 실리콘), 웨이퍼, 렌즈 및 미립자 또는 소포 시스템, 예컨대 니오좀 또는 리포좀을 포함한다. 제형은 하나 이상의 중합체 및 보존제, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드를 포함할 수 있다. 전형적인 중합체는 가교된 폴리아크릴산, 폴리비닐알콜, 하이알루론산, 셀룰로스 중합체(예를 들어, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스) 및 이종다당류 중합체(예를 들어, 겔란 검)을 포함한다. 이러한 제형은 또한 이온삼투요법에 의해 전달될 수 있다. 안구 또는 귀 투여를 위한 제형은 상기한 바와 같은 즉시 또는 개질된 방출을 위해 제형화될 수 있다.
상기한 바와 같이, 본원의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 이의 약학 활성 착물, 용매화물 및 수화물은 서로 조합되거나, 또는 다양한 질병, 이상상태 및 질환을 치료하기 위한 하나 이상의 약학 활성 화합물과 조합될 수 있다. 이러한 경우, 활성 화합물은 상기한 바와 같은 단일 투여 형태로 조합될 수 있거나, 화합물과 공투여하기에 적합한 키트의 형태로 제공될 수 있다.
키트는 (1) 이들중 하나 이상이 화학식 I의 화합물을 포함하는, 2개 이상의 상이한 약학 조성물; 및 (2) 2개의 약학 조성물을 개별적으로 보유하기 위한 장치, 예컨대 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷을 포함한다. 이러한 키트의 예는 정제 또는 캡슐의 포장에 사용되는 잘 알려진 수포 팩이다. 키트는 상이한 형태의 투여 형태(예를 들어, 경구 및 비경구)의 투여, 또는 분리된 투여 간격으로의 상이한 약학 조성물의 투여, 또는 서로 상이한 약학 조성물의 적정에 적합하다. 환자의 수용 상태를 보조하기 위하여, 키트는 전형적으로 투여를 위한 사용법을 포함하고, 메모리 에이드와 함께 제공될 수 있다.
인간 환자에 대한 투여의 경우, 청구되고 개시된 화합물의 총 일일 투여량은 전형적으로 투여 경로에 따라 약 0.1 내지 약 3,000mg의 범위이다. 예를 들어, 경구 투여는 약 1 내지 약 3,000mg의 총 일일 투여량을 필요로 할 수 있는 반면에, 정맥내 투여량은 단지 약 0.1 내지 약 300mg의 총 일일 투여량을 필요로 한다. 총 일일 투여량은 단일 또는 분할된 투여량으로 투여될 수 있고, 의사의 자유재량에 따라 상기 소정의 전형적인 범위를 벗어날 수 있다. 이러한 투여량은 약 60 내지 약 70kg의 체중을 갖는 평균적인 인간 대상을 기준으로 하지만, 의사는 체중이 이러한 중량 범위를 벗어나는 환자(예를 들어, 유아)에 적절한 투여량을 결정할 수 있다.
청구하고 개시된 화합물은 하나 이상의 관련 질환의 치료를 위한 하나 이상의 다른 약리학적 활성 화합물과 조합될 수 있고, 약리학적 활성 화합물은 하기로부터 선택될 수 있다:
오피오이드 진통제, 예를 들어, 모핀, 헤로인, 하이드로모폰, 옥시모폰, 레보판올, 레발로판, 메타돈, 메페리딘, 펜탄일, 코카인, 코데인, 다이하이드로코데인, 옥시코돈, 하이드로코돈, 프로폭시펜, 날메펜, 날로핀, 날록손, 날트렉손, 부프레노핀, 부토판올, 날부핀 또는 펜타조신;
비스테로이드 항염증 약물(NSAID), 예를 들어, 아세트아미노펜, 아스피린, 다이클로페낙, 다이플루시날, 에토돌락, 펜부펜, 페노프로펜, 플루페니살, 플루르바이프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 메클로페남산, 메펜암산, 멜록시캄, 나부메톤, 나프록센, 니메설라이드, 나이트로플루바이프로펜, 올살라진, 옥사프로진, 페닐부타존, 피록시캄, 설파살라진, 설린닥, 톨메틴 또는 조메피락;
바비투레이트 진정제, 예를 들어 아모바비탈, 아프로바비탈, 부타바비탈, 부타비탈, 메포바비탈, 메타비탈, 메토헥시탈, 펜토바비탈, 페노바비탈, 세코바비탈, 탈부탈, 테아밀랄 또는 티오펜탈;
진정 작용을 갖는 벤조다이아제핀, 예를 들어 클로르다이아제폭사이드, 클로라제페이트, 다이아제팜, 플루라제팜, 로라제팜, 옥사제팜, 테마제팜 또는 트라이아졸람;
진정 작용을 갖는 H1 길항제, 예를 들어 다이펜하이드라민, 피릴아민, 프로메타진, 클로르페니르아민 또는 클로르사이클리진;
진정제, 예컨대 글루테티미드, 메프로바메이트, 메타쿠알론 또는 다이클로랄페나존;
골격근 이완제, 예를 들어 바클로펜, 카리소프로돌, 클로르족사존, 사이클로벤자프린, 메토카바몰 또는 오르프레나딘;
NMDA 수용체 길항제, 예를 들어 덱스트로메토판((+)-3-하이드록시-N-메틸모피난) 또는 이의 대사산물 덱스트로판((+)-3-하이드록시-N-메틸모피난), 케타민, 메만틴, 피롤로퀴놀린 퀴닌, 시스-4-(포스포노메틸)-2-피페리딘카복실산, 부다이핀, EN-3231(모피덱스(MorphiDex; 등록상표명), 모핀 및 덱스트로메토판의 조합 제형), 토피라메이트, 네라멕산 또는 페진포텔, 예컨대 NR2B 길항제, 예를 들어, 이펜프로딜, 트락소프로딜 또는 (-)-(R)-6-{2-[4-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-1-피페리딘일]-1-하이드록시에틸-3,4-다이하이드로-2(1H)-퀴놀리논;
알파-아드레날린 작용제, 예를 들어 독사조신, 탐설로신, 클로니딘, 구안파신, 덱 스메타토미딘, 모다피닐 또는 4-아미노-6,7-다이메톡시-2-(5-메탄-설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)-퀴나졸린;
삼환 항우울제, 예를 들어 데시프라민, 이미프라민, 아미트립틸린 또는 노르트립틸린;
항경련제, 예를 들어 카바마제핀, 라모트리긴, 토피라트메이트 또는 발프로에이트;
타키키닌(NK) 길항제, 특히 NK-3, NK-2 또는 NK-1 길항제, 예를 들어 (αR,9R)-7-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질]-8,9,10,11-테트라하이드로-9-메틸-5-(4-메틸페닐)-7H-[1,4]다이아조시노[2,1-g][1,7]-나프티리딘-6,13-다이온(TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐]에톡시-3-(4-플루오로페닐)-4-모폴린일]-메틸]-1,2-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온(MK-869), 아프레피탄트, 라네피탄트, 다피탄트 또는 3-[[2-메톡시-5-(트라이플루오로메톡시)페닐]-메틸아미노]-2-페닐피페리딘(2S,3S);
무스카린 길항제, 예를 들어 옥시부티닌, 톨테로딘, 프로피베린, 트롭시움 클로라이드, 다리페나신, 솔리페나신, 테미베린 및 이프라트로피움;
COX-2 선택적인 억제제, 예를 들어 셀레콕시브, 로페콕시브, 파레콕시브, 발데콕시브, 데라콕시브, 에토리콕시브 또는 루미라콕시브;
콜-타르 진통제, 특히 파라세타몰;
신경 이완제, 예컨대 드로페리돌, 클로르프로마진, 할로페리돌, 퍼페나진, 티오리다진, 메조리다진, 트라이플루오퍼라진, 플루페나진, 클로자핀, 올란자핀, 리스페리돈, 지프라시돈, 쿠에티아핀, 서틴돌, 아리피프라졸, 소네피프라졸, 블로난세린, 이로페리돈, 퍼로스피론, 라클로프라이드, 조테핀, 바이페프루녹스, 아세나핀, 루라시돈, 아미설프라이드, 발라페리돈, 팔린도어, 에플리반세린, 오사네탄트, 메클리너탄트, 미락시온(Miraxion; 등록상표명) 또는 사리조탄;
바닐로이드 수용체(VR1; 일과성 수용체 전압 채널, TRPV1) 작용제(예를 들어, 레신퍼라톡신) 또는 길항제(예를 들어, 캅사제핀);
베타-아드레날린 작용제, 예컨대 프로프란올올;
국소 마취제, 예컨대 멕실레틴;
코티코스테로이드, 예컨대 덱사메타손;
5-HT 수용체 작용제 또는 길항제, 특히 5-HT1B/1D 작용제, 예컨대 엘레트립탄, 수마트립탄, 나라트립탄, 졸미트립탄 또는 리자트립탄;
5-HT2A 수용체 길항제, 예컨대 R(+)-알파-(2,3-다이메톡시-페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐에틸)]-4-피페리딘메탄올(MDL-100907);
콜린(니코틴) 진통제, 예컨대 이스프로니클린(TC-1734), (E)-N-메틸-4-(3-피리딘일)-3-부텐-1-아민(RJR-2403), (R)-5-(2-아제티딘일메톡시)-2-클로로피리딘(ABT-594) 또는 니코틴, 또는 니코틴 부분 작용제, 예컨대 바레니클린;
트라마돌(Tramadol; 등록상표명);
PDEV 억제제, 예컨대 5-[2-에톡시-5-(4-메틸-1-피페라진일-설폰일)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-다이하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(실데나필), (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사하이드로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌다이옥시페닐)-피라 지노[2',1':6,1]-피리도[3,4-b]인돌-1,4-다이온(IC-351 또는 탈달라필), 2-[2-에톡시-5-(4-에틸-피페라진-1-일-1-설폰일)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-4-온(바데나필), 5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리딘일)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티딘일)-2,6-다이하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-(5-아세틸-2-프로폭시-3-피리딘일)-3-에틸-2-(1-이소프로필-3-아제티딘일)-2,6-다이하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설폰일)피리딘-3-일]-3-에틸-2-[2-메톡시에틸]-2,6-다이하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-2-[(2S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]-N-(피리미딘-2-일메틸)피리미딘-5-카복스아마이드, 3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-다이하이드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)-N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-4-프로폭시벤젠설폰아마이드;
알파-2-델타 리간드, 예컨대 가바펜틴, 프레가발린, 3-메틸가바펜틴, (1α,3α,5α)(3-아미노-메틸-바이사이클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산, (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-헵탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-헵탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-옥탄산, (2S,4S)-4-(3-클로로페녹시)-프롤린, (2S,4S)-4-(3-플루오로벤질)-프롤린, [(1R,5R,6S)-6-(아미노메틸)바이사이클로[3.2.0]헵트-6-일]아세트산, 3-(1-아미노메틸-사이클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사다이아졸-5-온, C-[1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-사이클로헵틸]-메틸아민, (3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-다이메틸-사이클로펜틸)-아세트산, (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-노난산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-옥탄산, (3R,4R,5R)-3-아미노-4,5-다이메틸-헵탄산 및 (3R,4R,5R)-3-아미노-4,5-다이메틸-옥탄산;
칸나비노이드 수용체(CB1, CB2) 리간드 작용제 또는 길항제, 예컨대 리모나반트;
대사성 글루탐에이트 아형 1 수용체(mGluR1) 길항제;
세로토닌 재흡수 억제제, 예컨대 서트랄린, 서트랄린 대사산물 데스메틸서트랄린, 플루옥세틴, 노르플루옥세틴(플루옥세틴 데스메틸 대사산물), 플루복사민, 파록세틴, 시탈로프람, 시탈로프람 대사산물 데스메틸시탈로프람, 에스시탈로프람, d,l-펜플루라민, 페목세틴, 이폭세틴, 사이아노도티에핀, 리톡세틴, 다폭세틴, 네파조돈, 서리클아민 및 트라조돈;
노르아드레날린(노르에피네프린) 재흡수 억제제, 예컨대 마프로틸린, 로페프라민, 미르타제핀, 옥사프로틸린, 페졸아민, 토목세틴, 미안세린, 부프로프리온, 부프로프리온 대사산물 하이드록시부프로프리온, 노미펜신 및 빌록사진(비발란(Vivalan; 등록상표명)), 특히 선택적인 노르아드레날린 재흡수 억제제, 예컨대 레복세틴, 특히 (S,S)-레복세틴;
이중 세로토닌-노르아드레날린 재흡수 억제제, 예컨대 벤라팍신, 벤라팍신 대사산물 O-데스메틸벤라팍신, 클로미프라민, 클로미프라민 대사산물 데스메틸클로미프라민, 둘록세틴, 밀나시프란 및 이미프라민;
유도성 산화 질소 신타제(iNOS) 억제제, 예컨대 S-[2-[(1-이미노에틸)아미노]에틸]-L-호모시스테인, S-[2-[(1-이미노에틸)-아미노]에틸]-4,4-다이옥소-L-시스테인, S-[2-[(1-이미노에틸)아미노]에틸]-2-메틸-L-시스테인, (2S,5Z)-2-아미노-2-메틸-7-[(1-이미노에틸)아미노]-5-헵텐산, 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-(5- 티아졸릴)-부틸]티오]-5-클로로-3-피리딘카보나이트릴; 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-(5-티아졸릴)부틸]티오]-4-클로로벤조나이트릴, (2S,4R)-2-아미노-4-[[2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페닐]티오]-5-티아졸부탄올, 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-(5-티아졸릴)-부틸]티오]-6-(트라이플루오로메틸)-3-피리딘카보나이트릴, 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-하이드록시-1-(5-티아졸릴)부틸]티오]-5-클로로벤조나이트릴, N-[4-[2-(3-클로로벤질아미노)에틸]페닐]티오펜-2-카복스아미딘, 또는 구아니디노에틸다이설파이드;
아세틸콜린에스터라제 억제제, 예컨대 도네페질;
프로스타글란딘 E2 아형 4(EP4) 길항제, 예컨대 N-[({2-[4-(2-에틸-4,6-다이메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)-카본일]-4-메틸벤젠설폰아마이드 또는 4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(3-플루오로페녹시)피리딘-3-일]카본일}아미노)에틸]벤조산;
류코트라이엔 B4 길항제, 예컨대 1-(3-바이페닐-4-일메틸-4-하이드록시-크로만-7-일)-사이클로펜탄카복실산(CP-105696), 5-[2-(2-카복시에틸)-3-[6-(4-메톡시페닐)-5E-헥센일]옥시페녹시]-발레르산(ONO-4057) 또는 DPC-11870;
5-리폭시제나제 억제제, 예컨대 질류톤, 6-[(3-플루오로-5-[4-메톡시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-일])페녹시-메틸]-1-메틸-2-퀴놀론(ZD-2138) 또는 2,3,5-트라이메틸-6-(3-피리딜메틸)-1,4-벤조퀴논(CV-6504);
나트륨 채널 차단제, 예컨대 리도케인;
5-HT3 길항제, 예컨대 온단세트론; 또는
항-신경 성장 인자(NGF) 항체.
본원의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기한 바와 같은 기술을 사용하여 일반적으로 제조될 수 있다. 출발 물질 및 시약은 달리 구체적으로 지시되지 않는 한 상업적인 공급원으로부터 수득될 수 있거나, 또는 공개 문헌의 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
하기 반응식 및 실시예중 일부에서, 특정 화합물은 다른 반응성 부위에서 원치않는 화학 반응을 방지하는 보호기를 사용하여 제조될 수 있다. 보호기는 또한 용해도를 강화시키거나, 화합물의 물리적 특성을 달리 개질하기 위해 사용될 수 있다. 보호기 전략, 보호기를 설치하고 제거하는 물질 및 방법의 기술, 및 통상적인 작용기, 예컨대 아민, 카복실산, 알콜, 케톤, 알데하이드 등에 유용한 보호기의 수집에 대해서는 문헌[T. W. Greene and P. G. Wuts, Protecting Groups in Organic Chemistry (1999)] 및 문헌[P. Kocienski, Protective Groups (2000)]을 참고한다.
일반적으로, 특정 반응이 과량의 하나 이상의 반응물을 사용하는 것이 유리하더라도, 본원에 기술된 화학 반응은 반응물의 실질적인 화학량론적 양을 사용하여 수행될 수 있다. 또한, 본원에 개시된 많은 반응이 대략 실온 및 상압에서 수행될 수 있지만, 반응 동역학, 수율 등에 따라서, 일부 반응은 승압에서 수행되거나, 보다 높거나(예를 들어, 환류 조건) 보다 낮은(예를 들어, -70 내지 0℃) 온도를 사용할 수 있다. 단어 "범위"를 명백히 사용하든지 사용하지 않든지 화학량론 범위, 온도 범위, pH 범위 등에 대한 개시내용내의 임의의 언급은 지시된 종말점을 또한 포함한다.
많은 화학 반응은 또한 하나 이상의 상용가능한 용매를 사용할 수 있고, 이는 반응 속도 및 수율에 영향을 줄 수 있다. 반응물의 성질에 따라서, 하나 이상의 용매는 극성 양성자성 용매(예컨대, 물), 극성 비양성자성 용매, 비극성 용매 또는 일부 조합일 수 있다. 대표적인 용매는 포화 지방족 탄화수소(예컨대, n-펜탄, n-헥산, n-헵탄, n-옥탄); 방향족 탄화수소(예컨대, 벤젠, 톨루엔, 자일렌); 할로겐화 탄화수소(예컨대, 메틸렌 클로라이드, 클로로폼, 카본 테트라클로라이드); 지방족 알콜(예컨대, 메탄올, 에탄올, 프로판-1-올, 프로판-2올, 부탄-1-올, 2-메틸-프로판-1-올, 부탄-2-올, 2-메틸-프로판-2올, 펜탄-1-올, 3-메틸-부탄-1-올, 헥산-1-올, 2-메톡시-에탄올, 2-에톡시-에탄올, 2-부톡시-에탄올, 2-(2-메톡시-에톡시)-에탄올, 2-(2-에톡시-에톡시)-에탄올, 2-(2-부톡시-에톡시)-에탄올); 에터(예를 들어, 다이에틸 에터, 다이이소프로필 에터, 다이부틸 에터, 1,2-다이메톡시-에탄, 1,2-다이에톡시-에탄, 1-메톡시-2-(2-메톡시-에톡시)-에탄, 1-에톡시-2-(2-에톡시-에톡시)-에탄, 테트라하이드로푸란, 1,4-다이옥산); 케톤(예컨대, 아세톤, 메틸 에틸 케톤); 에스터(메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트); 질소-함유 용매(예컨대, 폼아마이드, N,N-다이메틸폼아마이드, 아세토나이트릴, N-메틸-피롤리돈, 피리딘, 퀴놀린, 나이트로벤젠); 황-함유 용매(예컨대, 카본 다이설파이드, 다이메틸 설폭사이드, 테트라하이드로-티오펜-1,1-다이옥사이드); 및 인-함유 용매(예컨대, 헥사메틸포스포릭 트라이아마이드)를 포함한다.
본 발명의 화합물은 하기한 바와 같이 제조될 수 있다. 하기 반응식 및 논 의에서, Ar, X, m, n, p, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 정의된 바와 같다.
Figure 112009023069115-PCT00005
화학식 Ia의 화합물은 반응식 A에 따라 제조될 수 있다. 화학식 3a의 페닐 카밤에이트와의 화학식 2의 화합물의 반응은 화학식 Ia의 화합물을 제공한다. 반응은 극성 비양성자성 용매, 예컨대 다이메틸설폭사이드(DMSO) 또는 아세토나이트릴중에서 수행될 수 있다. 반응 온도는 대략 상온 내지 약 60℃에서 변할 수 있다. 반응은 또한 트라이에틸아민 또는 다이이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에 화학식 2의 화합물의 트라이플루오로아세트산 또는 염산 염을 사용하여 수행될 수 있다. 선택적으로, 마이크로파 조사하에 화학식 3b의 카밤에이트(R은 Me 또는 Et임)와의 화학식 2의 화합물의 반응은 화학식 Ia의 화합물을 제공한다. 반응은 아세토나이트릴과 같은 용매중에서 수행될 수 있다. 반응은 또한 트라이에틸아민 또는 다이이소프로필에틸아민의 존재하에 화학식 2의 화합물의 트라이플루오 로아세트산 또는 염산 염을 사용하여 수행될 수 있다. 또한, 화학식 Ia의 화합물은 화학식 2의 화합물을 화학식 3c의 이소사이아네이트와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 전형적으로 상온에서 메틸렌 클로라이드와 같은 용매중에서 수행된다. 반응은 또한 트라이에틸아민 또는 다이이소프로필에틸아민의 존재하에 화학식 2의 화합물의 트라이플루오로아세트산 또는 염산 염을 사용하여 수행될 수 있다. 선택적으로, 화학식 2의 화합물을 0℃에서 트라이에틸아민 또는 다이이소프로필에틸아민과 같은 염기 및 다이클로로메탄과 같은 용매의 존재하에 포스겐과 반응시켜 조질 물질로서 단리되고, 아세토나이트릴, 다이클로로메탄 및 다이클로로에탄과 같은 적합한 용매중에서 트라이에틸아민 또는 다이이소프로필에틸아민과 같은 염기 및 4-(다이메틸아미노)-피리딘과 같은 촉매의 존재하에 화학식 3d의 아민과 반응될 수 있는 화학식 2의 클로로폼에이트 유도체를 생성할 수 있다. 반응 온도는 대략 상온 내지 약 70℃에서 변할 수 있다.
반응식 B
화학식 2의 화합물은 반응식 B에 따라 제조될 수 있다. 합성은 화학식 6의 페놀을 식 ArZ(이때, Z는 F 또는 Cl임)의 전자 결핍 아릴 할라이드로 친핵성 방향족 치환하여 화학식 7 또는 8의 바이아릴 에터를 형성함으로써 시작된다. 이러한 반응은 바람직하게는 칼륨 카본에이트, 나트륨 카본에이트, 세슘 카본에이트, 트라이에틸아민 또는 다이이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에 수행된다. 사용된 용매는 다이메틸폼아마이드(DMF), N-메틸피롤리딘온(NMP), 다이메틸설폭사이드(DMSO), 아세토나이트릴, 테트라하이드로푸란, 다이옥산 또는 이들 용매중 2개 이상의 조합일 수 있다. 화학식 7의 화합물의 하이드록시 기는 통상적인 방법(예를 들어, 티오닐 클로라이드를 사용함)을 사용하여 이탈기(L)로 전환되어 L이 할로겐, 예컨대 브로마이드, 요오다이드 또는 클로라이드인 상응하는 화학식 9의 화합물을 제공한다. 선택적으로, 화학식 8의 화합물은 벤질 위치(N-브로모석신이미드, 벤조일 퍼옥사이드, CCl4)에서 브롬화되어 L이 Br인 화학식 9의 화합물을 제공할 수 있다. 이어서, 생성된 화학식 9의 화합물을 트라이에틸 포스파이트와 반응시켜 상응하는 화학식 10의 포스폰에이트를 생성한다. 반응을 순수하게, 또는 톨루엔, 자일렌 또는 클로로벤젠과 같은 용매중에서 수행할 수 있다. 반응 온도는 대략 상온 내지 대략 사용된 용매의 환류 온도에서 변할 수 있다. 반응은 바람직하게는 환류하는 트라이에틸 포스파이트중에서 L이 Cl 또는 Br인 화학식 9의 화합물을 사용하여 수행된다. 염기의 존재하에 1-Boc-4-피페리돈을 사용한 화학식 10의 화합물의 호너-워즈워스-에몬스(Horner-Wadsworth-Emmons) 올레핀화는 화학식 11의 화합물을 제공한다. 이러한 반응은 염기, 예컨대 칼륨 t-부톡사이드, 나트륨 t-부톡사이드, 나트륨 하이드라이드, 칼륨 하이드라이드, 리튬 다이이소프로필아마이드, 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드, 칼륨 비스(트라이메틸실릴)아마이드, 나트륨 비스(트라이메틸실릴)아마이드 또는 부틸리튬의 존재하에 수행된다. 반응은 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란(THF), 2-메틸테트라하이드로푸란, 다이옥산, 에틸렌 글리콜 다이메틸에터, 다이메틸폼아마이드(DMF) 또는 N-메틸피롤리딘온(NMP)중에서 수행될 수 있고, 반응 온도는 대략 상온 내지 대략 사용된 용매의 환류 온도에서 변할 수 있다. 15-크라운-5와 같은 첨가제가 또한 반응을 촉진하기 위해 사용될 수 있다. 화학식 11의 화합물은 통상적인 방법(예를 들어, 다이옥산중 HCl, 에탄올중 아세틸 클로라이드, 또는 트라이플루오로아세트산을 사용함)을 사용하여 탈보호되어 유리 염기 또는 상응하는 염(하이드로클로라이드 또는 트라이플루오로아세테이트)으로서 단리될 수 있는 상응하는 화학식 2의 화합물을 제공한다.
Figure 112009023069115-PCT00006
반응식 C는 화학식 11의 화합물의 제조 방법을 예시한다. PG가 테트라하이드로피란일(THP), 벤질(Bn), p-메톡시벤질, t-부틸다이메틸실릴(TBS), 트라이이소프로필실릴(TIPS) 또는 t-부틸다이페닐실릴(TBDPS)인 화학식 12의 화합물을 반응식 B에 기술된 바와 같이 트라이에틸 포스파이트와 반응시켜 화학식 13의 포스폰에이트를 제조한다. 반응식 B에 기술된 바와 같이, 염기의 존재하에 N-Boc-4-피페리돈을 사용한 화학식 13의 화합물의 호너-워즈워스-에몬스 올레핀화는 화학식 14의 화합물을 제공한다. PG가 t-부틸다이메틸실릴, 트라이이소프로필실릴(TIPS) 또는 t-부틸다이페닐실릴인 화학식 14의 화합물을 테트라하이드로푸란중 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 사용한 처리와 같은 통상적인 방법을 사용하여 탈보호시켜 화학식 15의 화합물을 수득할 수 있다. PG가 테트라하이드로피란일(THP)인 화학식 14의 화합물을 에탄올중 PPTS(피리디늄 p-톨루엔설폰에이트) 또는 p-톨루엔설폰산을 사용한 처리와 같은 통상적인 방법을 사용하여 탈보호시켜 상응하는 화학식 15의 화합물을 제조할 수 있다. 반응식 B에 기술된 바와 같이, 식 ArZ(이때, Z는 F 또는 Cl임)의 전자 결핍 아릴 할라이드에 의한 화학식 15의 페놀의 친핵성 방향족 치환은 화학식 11의 바이아릴 에터를 제공한다. 선택적으로, 식 ArB(OH)2의 보론산을 사용한 화학식 15의 페놀의 구리(II)-촉진된 커플링은 화학식 11의 바이아릴 에터를 제공한다. 바람직하게는, 반응은 상온에서 4Å의 분자 체를 사용하여 메틸렌 클로라이드와 같은 용매중에서 5 내지 10당량의 트라이에틸아민 및 1당량의 구리(II)아세테이트를 사용하여 수행된다(문헌[Tetrahedron Let. 1998, 39, 2937]).
Figure 112009023069115-PCT00007
화학식 Ia의 화합물은 또한 반응식 D에 따라 제조될 수 있다. 화학식 14의 화합물의 Boc 보호기를 통상적인 방법(예를 들어, 다이옥산중 HCl, 에탄올중 아세틸 클로라이드, 또는 트라이플루오로아세트산을 사용함)을 사용하여 제거하여, 반 응식 A에 기술된 조건하에 화학식 3의 화합물로 처리되어 화학식 16의 우레아를 생성할 수 있는 상응하는 피페리딘을 제공한다. PG가 t-부틸다이메틸실릴, 트라이이소프로필실릴 또는 t-부틸다이페닐실릴인 화학식 16의 화합물을 테트라하이드로푸란중에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드을 사용하는 처리와 같은 통상적인 방법을 사용하여 탈보호하여 화학식 17의 화합물을 수득할 수 있다. 반응식 B에 기술된 바와 유사한 조건하에, 식 ArZ(이때, Z는 F 또는 Cl임)의 전자 결핍 아릴 할라이드에 의한 화학식 17의 페놀의 친핵성 방향족 치환은 화학식 Ia의 바이아릴 에터를 제공한다. 선택적으로, 반응식 C에 기술된 바와 유사한 조건하에, 식 ArB(OH)2의 보론산을 사용한 화학식 17의 페놀의 구리(II)-촉진된 커플링은 화학식 Ia의 바이아릴 에터를 제공한다.
Figure 112009023069115-PCT00008
반응식 E는 화학식 11의 화합물을 제조하기 위한 다른 방법을 예시한다. 필수 중간체는 하기한 바와 같이 제조될 수 있다. 카본 테트라브로마이드 및 트라이페닐포스핀을 사용한 N-Boc-4-피페리돈의 처리는 화학식 18의 다이브로모알켄 화합물을 제공한다. 하나의 브로마이드의 선택적인 환원은 화학식 19a의 브로모알켄 화합물을 제공한다. n-부틸리튬을 사용한 화학식 18의 화합물의 금속화 및 이어지는 식 R4-I의 알킬할라이드를 사용한 급랭은 화학식 19b의 화합물을 제공한다(문헌[Org. Lett. 2004, 6, 4467]). 중간체인 화학식 21의 보론산 에스터를 다이보론산의 피나콜 에스터와 화학식 20의 화합물의 팔라듐-촉매화된 크로스-커플링 반응에 의해 제조할 수 있다(문헌[J. Org. Chem. 1995, 60, 7508]). 중간체인 화학식 22의 보론산을 화학식 21의 화합물을 나트륨 퍼요오데이트 및 수성 HCl로 처리함으로써 제조할 수 있다(문헌[J. Org. Chem. 2001, 66, 7148]).
화학식 19의 화합물을 팔라듐-촉매화된 스즈끼(Suzuki) 크로스-커플링 조건(문헌[(Chem. Rev. 1995, 95, 2457)])하에 화학식 21의 보론산 에스터 또는 화학식 22의 보론산과 반응시켜 상응하는 화학식 11의 화합물을 생성할 수 있다. 예를 들어, 커플링은 THF, 다이옥산, 에틸렌 글리콜 다이메틸에터, 에탄올 또는 벤젠과 같은 용매중에서, 수성 나트륨 카본에이트, 나트륨 하이드록사이드 또는 나트륨 에톡사이드와 같은 염기의 존재하에 촉매량의 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(0)을 사용하여 수행될 수 있다. 반응 온도는 대략 상온 내지 대략 사용된 용매의 환류 온도에서 변할 수 있다.
Figure 112009023069115-PCT00009
선택적으로, 화학식 11의 화합물은 반응식 F에 따라 제조될 수 있다. 화학식 11a의 화합물의 브롬화 및 이어지는 칼륨-t-부톡사이드 또는 나트륨 하이드록사이드와 같은 염기를 사용한 처리는 화학식 11b의 화합물을 제공한다. 반응식 E에 기술된 바와 유사한 조건하에 화학식 11b의 화합물을 팔라듐-촉매화된 스즈끼 크로스-커플링 조건하에 식 R4B(OH)2의 보론산과 반응시켜 상응하는 화학식 11의 화합물을 수득할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 특정 양태를 예시하기 위한 것으로서, 청구의 범위의 범위를 제한하려는 것이 아니다.
1H 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼을 하기 실시예의 화합물에 대해 수득하였다. 특징적인 화학적 변화(δ)는 주요 피크의 명칭에 대한 통상적인 약어, 예컨대 s(단 일), d(이중), t(삼중), q(사중), m(다중) 및 br(넓음)을 사용하는 테트라메틸실란으로부터의 백만 당 부(ppm) 간섭으로 주어진다. 질량 스펙트럼을 전기분무(ES) 또는 대기압 화학적 이온화(APCI)를 사용하여 기록하였다. 하기 약어를 통상적인 용매에 대해 사용하였다: CDCl3(듀테로클로로폼), DMSO-d6(듀테로다이메틸설폭사이드), CD3OD(듀테로메탄올) 및 THF-d8(듀테로테트라하이드로푸란).
실시예 1a
N-피리딘-3-일-4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-카복스아마이드의 합성
페닐 피리딘-3-일카밤에이트
증기중 피리딘(52.1g, 0.659mol)을 10분에 걸쳐 -10℃에서 THF(900㎖)중 3-아미노피리딘(51.7g, 0.549mol)의 교반된 용액에 첨가하고, 이어서 20분에 걸쳐 페닐 클로로폼에이트(90g, 0.575mol)를 적가하였다. 반응 온도를 5℃로 증가시켰다. 침전물이 첨가하는 동안 형성되었다. 생성된 현탁액을 이후 3시간에 걸쳐 상온에 도달한 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물은 물(2ℓ) 및 EtOAc(1.5ℓ) 사이에서 분할하였다. 수성 분획을 EtOAc(1ℓ)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 건조하고(MgSO4), 진공하에 농축하여 습윤 고체 잔사를 수득하였다. 이를 EtOAc:에터(1:1,600㎖)에 현탁하였다. 생성된 현탁액을 -10℃에서 2시간 동안 교반하고, 여과하였다. 고체를 EtOAc:에터(1:1,100㎖)로 세정하고, 감압하에 압축 건조하였다. 35℃에서 7시간 동안 진공하에 추가로 건조하여 104g(88%)의 생성물을 수득하 였다. C12H10N2O2에 대한 분석 계산치: C, 67.28; H, 4.71; N, 13.08. 측정치: C, 67.15; H, 4.76; N, 12.87.
단계 1
[3-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-페닐]-메탄올
3-하이드록시메틸-페놀(5.00g, 40.3mmol, 란캐스터 신세시스(Lancaster Synthesis)), 2-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘(7.31g, 40.3mmol, 티씨아이 아메리카(TCI America)) 및 칼륨 카본에이트(6.96g, 50.3mmol)를 다이메틸폼아마이드(80㎖)중에 현탁시키고, 95℃까지 가열하였다. 16시간 동안 교반한 후, 용매를 65℃에서 진공하에 증류 제거하고, 잔사를 헵탄/에틸 아세테이트(1:1) 사이에서 분할하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 헵탄/에틸 아세테이트(1:1)로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 잔사를 수득하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(10 내지 60%, EtOAc:헵탄)로 정제하여 목적 생성물(5.70g, 53% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다. 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 4.73(s, 2H) 7.02(dt, J=8.66, 0.57Hz, 1H) 7.04-7.11(m, J=8.06, 2.40, 0.50, 0.50Hz, 1H) 7.15-7.19(m, 1H) 7.25(ddd, J=8.39, 1.60, 0.80Hz, 1H) 7.42(t, J=7.87Hz, 1H) 7.90(ddd, J=8.67, 2.55, 0.50Hz, 1H) 8.43(td, J=1.68, 0.84Hz, 1H).
단계 2
2-(3-클로로메틸-페녹시)-5-트라이플루오로메틸-피리딘
다이클로로메탄(46㎖)중 단계 1로부터의 [3-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-페닐]-메탄올(4.68g, 17.4mmol)을 0℃로 냉각하고, 티온일 클로라이드(1.40㎖, 19.1mmol)를 적가하여 처리하였다. 반응 혼합물을 상온으로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 톨루엔(10㎖)을 첨가하고, 혼합물을 증발 농축하여 잔사를 형성하였다. 잔사를 다시 톨루엔으로부터 증발시키고, 높은 진공하에 건조하여 오일로서 목적 생성물(4.88g, 98% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 4.60(s, 2H) 7.03(d, J=8.70Hz, 1H) 7.11(ddd, J=8.09, 2.35, 0.94Hz, 1H) 7.20(t, J=2.03Hz, 1H) 7.26-7.31(m, 1H) 7.42(t, J=7.88Hz, 1H) 7.91(dd, J=8.67, 2.53Hz, 1H) 8.44(dd, J=1.51, 0.90Hz, 1H).
단계 3
[3-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-벤질]-포스폰산 다이에틸 에스터
단계 2로부터의 2-(3-클로로메틸-페녹시)-5-트라이플루오로메틸-피리딘(4.88g, 17.0mmol)을 트라이에틸포스파이트(4.36㎖, 25.4mmol)를 사용하여 순수하게 처리하고, 150℃까지 가열하였다. 6시간 후, 반응 혼합물을 냉각하고, 추가의 0.5㎖ 트라이에틸포스파이트(2.9mmol)로 처리하고, 150℃까지 재가열하였다. 6시간 후, 반응 혼합물을 열원으로부터 제거하고, 교반하면서 헵탄(약 60㎖)으로 천천히 처리하여 백색 고체를 수득하였다. 여과에 의해 고체를 수집하고, 헵탄으로 세척하고, 45℃에서 16시간 동안 진공 오븐에서 건조하여 백색 분말(5.99g, 91% 수 율)을 수득하였다. MS(APCI) M+1=390.1; 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 1.26(t, J=7.02Hz, 6H) 3.18(d, J=21.83Hz, 2H) 3.99-4.10(m, 4H) 7.01(d, J=8.58Hz, 1H) 7.03-7.08(m, 1H) 7.12(q, J=2.21Hz, 1H) 7.19-7.24(m, 1H) 7.38(t, J=7.90Hz, 1H) 7.90(dd, J=8.58, 2.53Hz, 1H) 8.43(dd, J=1.66, 0.88Hz, 1H).
단계 4
4-[3-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-벤질리덴]-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터
단계 3으로부터의 [3-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-벤질]-포스폰산 다이에틸 에스터(2.3g, 6.0mmol) 및 1,4,7,10,13-펜타옥사사이클로펜타데칸(15-크라운-5, 0.03㎖, 0.15mmol)을 THF(10㎖)중에서 합하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 나트륨 하이드라이드(240mg, 광유중 60% 분산액, 6.0mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 30분 동안 교반한 후, 다시 0℃로 냉각하였다. THF(6㎖)중 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(1.2g, 6.0mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온하였다. 16시간 후, 물을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc(2x200㎖)로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 탁한 오일을 수득하였다. 고온 이소프로필 에터(45㎖)를 사용하여 오일을 처리하여 백색 고체로서 표제 화합물(1.88g)을 수득하였다. 1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ ppm 1.46(s, 9H) 2.34(td, J=5.85, 1.18Hz, 2H) 2.46(td, J=5.87, 1.07Hz, 2H) 3.37-3.44(m, 2H) 3.45-3.57(m, 2H) 6.41(s, 1H) 6.92-7.04(m, 2H) 7.06-7.17(m, 2H) 7.31-7.54(m, 1H) 8.08(ddd, J=8.74, 2.59, 0.56Hz, 1H) 8.42(td, J=1.73, 0.90Hz, 1H).
단계 5
2-(3-피페리딘-4-일리덴메틸-페녹시)-5-트라이플루오로메틸-피리딘-하이드로클로라이드
단계 4로부터의 4-[3-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-벤질리덴]-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(1.35g, 3.11mmol)를 CH2Cl2(30㎖)중에 용해시키고, 다이에틸 에터(10㎖, 2.0M, 20mmol)중 HCl로 처리하였다. 16시간 후, 반응물을 진공중에 농축하여 잔사를 형성하고, 잔사를 아세토나이트릴(10㎖)중에 현탁하여 고체를 수득하였다. 고체를 여과하여 백색 고체로서 표제 화합물(1.1g)을 수득하였다. 1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ ppm 2.62(td, J=6.11, 0.91Hz, 2H) 2.67-2.81(m, 2H) 3.14-3.21(m, 2H) 3.22-3.29(m, 2H) 6.56(s, 1H) 6.99-7.09(m, 2H) 7.10-7.18(m, 2H) 7.42(t, J=7.91Hz, 1H) 8.09(ddd, J=8.74, 2.60, 0.33Hz, 1H) 8.41(td, J=1.63, 0.74Hz, 1H).
단계 6
2-(3-피페리딘-4-일리덴메틸-페녹시)-5-트라이플루오로메틸-피리딘 하이드로클로라이드(800mg, 2.16mmol, 단계 5로부터), 페닐 피리딘-3-일카밤에이트(508mg, 2.37mmol) 및 다이이소프로필에틸아민(0.75㎖, 4.52mmol)을 아세토나이트릴(10㎖) 중에서 합하고, 실온에서 교반하였다. 16시간 후, 반응물을 농축하여 잔사를 형성하고, 잔사를 EtOAc 및 물 사이에서 분할하였다. 유기 층을 분리하고, 5% NaOH(aq)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 고온 이소프로필 에터를 사용하여 잔사를 처리하고, 이소프로필 에터/메탄올로부터 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(574mg)을 수득하였다. MS(APCI 10V) AP+ 455.3, 376.2, 335.2, AP- 453.2; 1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ ppm 2.46(td, J=5.86, 0.97Hz, 2H) 2.58(td, J=5.82, 1.16Hz, 2H) 3.51-3.60(m, 2H) 3.61-3.70(m, 2H) 6.46(s, 1H) 6.98-7.07(m, 2H) 7.09-7.19(m, 2H) 7.34(ddd, J=8.41, 4.81, 0.65Hz, 1H) 7.40(td, J=7.69, 0.74Hz, 1H) 7.91(ddd, J=8.38, 2.58, 1.44Hz, 1H) 8.08(ddd, J=8.73, 2.61, 0.55Hz, 1H) 8.16(dd, J=4.84, 1.06Hz, 1H) 8.43(td, J=1.74, 0.91Hz, 1H) 8.58(d, J=1.88Hz, 1H).
실시예 1b
N-피리딘-3-일-4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-카복스아마이드의 대규모 합성
단계 1: [3-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-페닐]-메탄올의 제조
3-하이드록시-페닐-메탄올(112.5g, 0.906mol) 및 칼륨 카본에이트(171.0g, 1.237mol)를 DMF(1.9ℓ)중 5-트라이플루오로메틸-2-클로로-피리딘(150.0g, 0.826mol)에 첨가하였다. 고체를 100㎖의 DMF를 사용하여 플라스크내에서 세척하였다. 교반된 혼합물을 5시간 동안 95 내지 105℃로 가열하였다. 상온으로 냉각 한 후 5ℓ의 교반된 냉수에 부었다. 혼합물을 에터:헥산(2:1, 1.5ℓ, 1.0ℓ)으로 추출하였다. 합한 유기 층은 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 농축 건조하여 생성물(222.5g, 100%)을 수득하였다.
단계 2: 2-(3-클로로메틸-페녹시)-5-트라이플루오로메틸피리딘의 제조
티온일 클로라이드(136.6g, 1.148mol)를 -5℃에서 25분에 걸쳐 다이클로로메탄(2.0ℓ)중 [3-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-페닐]-메탄올(281.0g, 1.044mol)의 용액에 적가하였다. 수 분동안 첨가한 후, 백색 물질을 분리하고, 수 분 후에 이를 용액에 첨가하였다. 반응물을 상온에서 1시간 동안 교반한 후, 진공중에 농축하여 거의 무수물(357g)을 수득하였다. 200㎖의 톨루엔을 잔사에 첨가하고, 용액을 진공중에 다시 농축하여 거의 무수물을 수득하였다. 200㎖의 톨루엔을 첨가하고, 일부 고체(약 8g)를 여과 제거하였다. 여액을 진공중에 농축하여 약 390g의 암황색 액체를 수득하였다.
단계 3: [3-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-벤질]-포스폰산 다이에틸 에스터의 제조
트라이에틸 포스파이트(267.0g, 1.551mol)중 일부 톨루엔을 함유하는 2-(3-클로로메틸-페녹시)-5-트라이플루오로메틸피리딘(약 298g, 약 1.036mol)의 용액을 7시간 동안 135 내지 140℃까지 가열하였다. 약 110℃에서 비등하기 시작하여 반응하는 동안 계속되었다. 용액을 상온에 밤새 방치하고, 이를 고체화하였다. 고체를 에터:헥산(1:2, 450㎖)중에 현탁하고, 현탁액을 상온에서 3시간 동안 교반하고, 여과하였다. 고체를 에터:헥산(1:2, 150㎖)으로 세정하고, 진공하에 가압 건 조하였다. 32℃에서 7시간 동안 추가로 진공 건조하여 286.3g(71%-조질 클로라이드로부터 2 단계)의 생성물을 수득하였다. 여액을 진공중에 농축하여 저온 비등 용매를 제거하였다. 트라이에틸 포스파이트(36.0g, 0.217mol)를 첨가하고, 용액을 130℃까지 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 100℃로 냉각하고, 300㎖의 헵탄을 천천히 첨가하였다. 고체를 분리하였다. 온도가 약 30℃까지 감소함에 따라, 150㎖의 에터를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 상온에서 밤새 방치하고, 여과하였다. 고체를 에터:헵탄(1:2, 75㎖)으로 세정하고, 진공하에 가압 건조하였다. 32℃에서 7시간 동안 추가로 진공중에 건조하여 추가로 35.7g(9%)의 생성물을 수득하였다. 총 수율=322g(80%). C17H19 F3NO4P에 대한 분석 계산치(389.31): C, 52.45; H, 4.92; N, 3.60; F, 14.64; P, 7.96. 측정치: C, 52.73; H, 5.04; N, 3.58; F, 14.35; P, 7.74; 클로라이드, <0.10%.
단계 4: 4-[3-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-벤질리덴]-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터의 제조
테트라하이드로푸란(420.0㎖, 0.42mol)중 1.0M tBuOK를 -10℃에서 5분에 걸쳐 테트라하이드로푸란(800㎖)중 [3-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-벤질]-포스폰산 다이에틸 에스터(155.7g, 0.40mol)의 용액에 적가하였다. 온도는 첨가하는 동안 -3℃로 상승하였다. 생성된 적색 혼합물을 2.5시간 동안 약 -6℃ 내지 -10℃로 교반하였다. 테트라하이드로푸란(300㎖)중 t-부틸-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(79.7g, 0.40mol)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 온도는 2℃로 상승하였 다. 생성된 적색 혼합물을 이후 16시간에 걸쳐 21℃에 도달하는 온도로 교반하였다. TLC는 포스폰에이트가 존재하지 않는 생성물을 나타냈다. 혼합물을 3.5ℓ의 교반된 냉수에 부었다. 생성된 현탁액을 상온에서 2.5시간 동안 교반한 후, 연속적인 1.0ℓ 및 0.6ℓ 분획의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 추출물은 500㎖의 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 농축하여 진한 반-고체 잔사를 수득하였다. 250㎖의 메틸 t-부틸 에터를 첨가하였다. 현탁액을 -10℃에서 2시간 동안 교반하고, 여과하였다. 25℃에서 66시간 동안 진공중에 건조하여 85g(49%)의 생성물을 수득하였다. 여액을 진공중에 농축하여 습윤 고체 잔사를 수득하였다. 100㎖의 메틸 t-부틸 에터중에 용해시켰다. 300㎖의 헵탄을 교반된 현탁액에 첨가하고, 생성된 현탁액을 -10℃에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 50㎖의 메틸 t-부틸 에터:헵탄(1:3)으로 세정하고, 진공하에 가압 건조하였다. 34℃에서 6시간 동안 추가로 진공중에 건조하여 추가로 34.2g(19.5%)의 생성물을 수득하였다. 총 수율=119.2g(68.5%).
단계 5: (3-피페리딘-4-일리덴메틸-페녹시)-5-트라이플루오로메틸-피리딘, 하이드로클로라이드의 제조
다이옥산(800㎖, 3.2mol)중 4.0M 수소 클로라이드를 0 내지 -5℃에서 20분에 걸쳐 에틸 아세테이트(2.8ℓ)중 4-[3-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-벤질리덴]-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(312g, 0.718mol)의 혼합물에 증기식으로 첨가하였다. 어떠한 유의적인 온도 변화도 나타나지 않았다. 생성된 현탁액을 22℃에 도달하는 온도에서 이후 17시간에 걸쳐 교반하였다. 현탁액을 여과하였다. 고체를 EtOAc(500㎖)로 세척하고, 진공하에 가능한한 가압 건조하였다. 습윤 고체를 33℃에서 7시간 동안 진공중에 건조하여 225g(84%)의 생성물을 수득하였다.
단계 6: N-피리딘-3-일-4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-카복스아마이드의 제조
다이이소프로필에틸아민(55.8g, 0.432mol)을 아세토나이트릴(650㎖)중 2-(3-피페리딘-4-일리덴메틸-페녹시)-5-트라이플루오로메틸-피리딘(80.0g, 0.216mol) 및 페닐 피리딘-3-일카밤에이트(48.6g, 0.227mol)의 혼합물에 적가하였다. 용액이 약 45분 동안 교반한 후 형성되었다. 약간 탁한 용액을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. TLC는 출발 물질 둘다의 흔적과 함께 현저한 생성물 점 및 2개의 다른 신속하게 움직이는 점을 나타냈다. 용액을 진공중에 농축하여 점성 오일을 수득하였다. 이를 다이클로로메탄(600㎖) 및 물(500㎖) 사이에서 분할하였다. 수성 층을 200㎖의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 연속적인 분획의 500㎖의 5% 나트륨 하이드록사이드, 및 200㎖의 물로 세척한 후, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 농축하여 139.5g의 점성 오일을 수득하였다. 이를 350㎖의 따뜻한(50℃) 메틸 t-부틸 에터중에 용해시켰다. 용액이 형성된 직후, 고체가 분리되기 시작하였다. 결정화 혼합물을 -10℃에서 4시간 동안 유지하고, 여과하였다. 고체를 60㎖의 메틸 t-부틸 에터로 세정하고, 진공하에 가압 건조하였다. 28℃에서 16시간 및 35℃에서 6시간 동안 추가로 진공중에 건조하여 93.2g(95%)의 생성물을 수득하였다.
실시예 2
N-(3,4-다이메틸이속사졸-5-일)-4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-카복스아마이드의 합성
실시예 1, 단계 6의 과정에 따라서, 2-(3-피페리딘-4-일리덴메틸-페녹시)-5-트라이플루오로메틸-피리딘 하이드로클로라이드(150mg, 0.40mmol, 실시예 1, 단계 5로부터) 및 페닐-3,4-다이메틸이속사졸-5-일카밤에이트(94mg, 0.40mmol, 5-아미노-3,4-다이메틸이속사졸로부터 문헌[Synthesis, 1997, 1189-1194]에 기술된 과정에 따라 제조됨)를 사용하여 표제 화합물(187mg)을 수득하였다. MS(APCI 10V) AP+ 473.3, AP- 471.2; 1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ ppm 1.83(s, 3H) 2.18(s, 3H) 2.41-2.49(m, 2H) 2.53-2.62(m, 2H) 3.49-3.57(m, 2H) 3.58-3.66(m, 2H) 6.46(s, 1H) 6.97-7.05(m, 2H) 7.10-7.20(m, 2H) 7.40(tt, J=7.64, 0.76Hz, 1H) 8.08(dd, J=8.65, 2.51Hz, 1H) 8.33-8.51(m, J=2.31, 1.33, 0.88, 0.74Hz, 1H).
실시예 3
N-(6-메틸피리딘-3-일)-4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-카복스아마이드의 합성
실시예 1, 단계 6에 따라서, 2-(3-피페리딘-4-일리덴메틸-페녹시)-5-트라이플루오로메틸-피리딘 하이드로클로라이드(150mg, 0.40mmol, 실시예 1, 단계 5로부터) 및 페닐 6-메틸피리딘-3-일카밤에이트(92mg, 0.40mmol, 3-아미노-6-메틸피리딘으로부터 문헌[Synthesis, 1997, 1189-1194]에 기술된 과정에 따라 제조됨, 3B 메디컬 시스템스 인코포레이티드(3B Medical Systems, Inc.))를 사용하여 표제 화합 물(184mg)을 수득하였다. MS(APCI 10V) AP+ 469.3, AP- 467.2, 448.2; 1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ ppm 2.41-2.44(m, 2H) 2.46(s, 3H) 2.58(td, J=5.80, 0.83Hz, 2H) 3.51-3.57(m, 2H) 3.60-3.67(m, 2H) 6.45(s, 1H) 6.97-7.05(m, 2H) 7.09-7.17(m, 2H) 7.20(d, J=8.50Hz, 1H) 7.40(td, J=7.70, 0.78Hz, 1H) 7.77(dd, J=8.37, 2.52Hz, 1H) 8.08(ddd, J=8.71, 2.56, 0.50Hz, 1H) 8.42(d, J=0.54Hz, 1H) 8.43(s, 1H).
실시예 4
N-피라진-2-일-4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-카복스아마이드의 합성
실시예 1, 단계 6에 따라서, 2-(3-피페리딘-4-일리덴메틸-페녹시)-5-트라이플루오로메틸-피리딘 하이드로클로라이드(150mg, 0.40mmol, 실시예 1, 단계 5로부터) 및 페닐 피라진-2-일카밤에이트(261mg, 1.2mmol, 아미노피라진으로부터 문헌[Synthesis, 1997, 1189-1194]에 따라 제조됨)를 사용하여 표제 화합물(24mg)을 수득하였다. MS(APCI 10V) AP+ 456.2, 376.2, 335.2, AP- 454.2, 435.1; 1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ ppm 2.43-2.50(m, 2H) 2.56-2.62(m, 2H) 3.54-3.61(m, 2H) 3.64-3.70(m, 2H) 6.46(s, 1H) 6.98-7.05(m, 2H) 7.10-7.17(m, 2H) 7.40(td, J=7.72, 0.67Hz, 1H) 8.06-8.11(m, 1H) 8.16(d, J=2.68Hz, 1H) 8.28(dd, J=2.68, 1.54Hz, 1H) 8.43(ddd, J=2.56, 1.71, 0.85Hz, 1H) 9.04(d, J=1.56Hz, 1H).
실시예 5a
N-피리다진-3-일-4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-카복스아마이드의 합성
2-(3-피페리딘-4-일리덴메틸-페녹시)-5-트라이플루오로메틸-피리딘 하이드로클로라이드(500mg, 1.35mmol, 실시예 1, 단계 5로부터), 에틸 피리다진-3-일카밤에이트(248mg, 1.48mmol, 3-아미노피리다진으로부터 문헌[Synthesis, 1997, 1189-1194]에 기술된 과정에 따라 제조됨) 및 트라이에틸아민(0.376㎖, 2.7mmol)을 아세토나이트릴(4.5㎖)중에 합하고 180℃에서 40분 동안 마이크로파로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축하여 잔사를 수득하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2중 50 내지 100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(340mg)을 수득하였다. MS(APCI 10V) AP+ 456.2, 376.2, 335.2; 1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ ppm 2.54(dt, J=50.71, 5.84Hz, 4H) 3.64(dt, J=36.50, 5.84Hz, 4H) 6.47(s, 1H) 6.96-7.07(m, 2H) 7.08-7.20(m, 2H) 7.40(td, J=7.72, 0.52Hz, 1H) 7.59(dd, J=9.13, 4.62Hz, 1H) 8.08(dd, J=8.67, 2.68Hz, 1H) 8.13(d, J=8.92Hz, 1H) 8.43(dt, J=1.79, 0.81Hz, 1H) 8.79(d, J=4.19Hz, 1H).
실시예 5b
N-피리다진-3-일-4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-카복스아마이드의 대규모 합성
다이이소프로필에틸아민(25.8g, 0.20mol)을 아세토나이트릴(400㎖)중 2-(3- 피페리딘-4-일리덴메틸-페녹시)-5-트라이플루오로메틸-피리딘, 하이드로클로라이드(37.1g, 0.10mol, 실시예 1b, 단계 5 참조) 및 페닐 피리다진-3-일카밤에이트(21.5g, 0.10mol, 실시예 39, 단계 1 및 2 참조)에 적가하였다. 용액이 2시간 동안 교반한 후에 형성되었다. 약간 탁한 용액을 상온에서 17시간 동안 교반하였다. 이를 2.5ℓ의 교반된 냉수에 부었다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 300㎖의 물로 세척하고, 진공하에 가압 건조하였다. 이를 400㎖의 다이클로로메탄중에 용해시켰다. 분별 깔대기를 사용하여 물을 제거한 후, 용액을 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 약 50㎖로 농축하였다. 점성 용액을 65㎖의 에틸 아세테이트 및 이어서 85㎖의 메틸 t-부틸 에터로 희석하였다. 용액이 형성되고, 이어서 고체가 분리되기 시작하였다. 결정화 혼합물을 -10℃에서 2시간 동안 유지하고, 여과하였다. 고체를 EtOAc:MTBE(40㎖)로 세정하고, 진공중에 가압 건조하였다. 40℃에서 7시간 동안 추가로 진공중에 건조하여 30.3g(66%)의 생성물을 수득하였다. 모액을 진공중에 농축하여 19g의 점성 오일을 수득하였다. 이를 15㎖의 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 60㎖의 메틸 t-부틸 에터로 희석하고, 시딩하고, 5℃에서 18시간 동안 유지하였다. 결정화된 고체를 여과 제거하고, 10㎖의 메틸 t-부틸 에터로 세정하고, 진공중에 가압 건조하였다. 9.0g(20%)의 추가적인 생성물을 수득하였다. 총 수율=39.3g(86%).
실시예 6
N-2,1-벤즈이속사졸-3-일-4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-카복스아마이드의 합성
실시예 1, 단계 6의 과정에 따라서, 2-(3-피페리딘-4-일리덴메틸-페녹시)-5-트라이플루오로메틸-피리딘 하이드로클로라이드(150mg, 0.40mmol, 실시예 1, 단계 5로부터) 및 페닐 벤조[c]이속사졸-3-일카밤에이트(113mg, 0.40mmol, 3-아미노-2,1-벤즈이속사졸로부터 문헌[Synthesis, 1997, 1189-1194]에 기술된 과정에 따라 제조됨)를 합하여 표제 화합물(168mg)을 수득하였다. MS(APCI 10V) AP+ 495.2, 376.2, 335.2; 1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ ppm 2.56(dt, J=50.88, 5.69Hz, 4H) 3.66(dt, J=37.31, 5.71Hz, 4H) 6.48(s, 1H) 6.98-7.07(m, 2H) 7.13(ddd, J=8.75, 0.68, 0.56Hz, 1H) 7.16(d, J=7.77Hz, 1H) 7.30(ddd, J=8.05, 6.80, 1.16Hz, 1H) 7.41(t, J=7.99Hz, 1H) 7.49-7.66(m, 2H) 7.85(dt, J=8.13, 1.03Hz, 1H) 8.09(ddd, J=8.72, 2.67, 0.38Hz, 1H) 8.43(td, J=1.82, 0.93Hz, 1H).
실시예 7
N-(5-메틸피리딘-3-일)-4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-카복스아마이드의 합성
DMSO(2.5㎖)중 2-(3-피페리딘-4-일리덴메틸-페녹시)-5-트라이플루오로메틸-피리딘 하이드로클로라이드(0.371g, 1.00mmol)(실시예 1, 단계 5로부터) 및 페닐 5-메틸피리딘-3-일카밤에이트(0.274g, 1.2mmol, 3-아미노-5-메틸피리딘으로부터 문헌[Synthesis, 1997, 1189-1194]에 기술된 과정에 따라 제조됨)을 다이이소프로필에틸아민(0.155g, 1.2mmol)으로 처리하고, 혼합물을 60℃로 가열하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분할하였다. 유기 층을 분리 하고, 수성 층을 다시 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 잔사를 수득하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(MeOH중 10%의 1N NH3, 다이클로로메탄중)로 정제하여 백색 포말로서 표제 화합물(300mg, 64%)을 수득하였다. MS(APCI 10V) AP+ 458.16; 1H-NMR(400MHz, DMSO) δ ppm 2.34(t, J=5.46Hz, 2H) 2.46(t, J=5.46Hz, 2H) 3.29(s, 3H) 3.46(t, J=5.46Hz, 2H) 3.54(t, J=5.46Hz, 2H) 6.38(s, 1H) 7.03(m, 2H) 7.13(d, J=7.80Hz, 1H) 7.21(d, J=8.58Hz, 1H) 7.4(dd, J=7.8Hz, 2Hz, 1H) 7.70(s, 1H) 7.96(d, J=2Hz, 1H) 8.20(dd, J=8.8Hz, 2.5Hz, 1H) 8.41(d, J=2.2Hz, 1H) 8.55(s, 1H) 8.64(s, 1H).
실시예 8
N-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-카복스아마이드의 합성
단계 1
페닐 6-메톡시피리딘-3-일카밤에이트
3-아미노-5-메톡시-피리딘(5.00g, 40.3mmol)을 THF(80㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각하고, 피리딘(4.07㎖, 50.4mmol) 및 이어서 페닐클로로폼에이트(5.32㎖, 42.3mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 수 시간에 걸쳐 천천히 실온으로 가온하고, 추가로 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 EtOAc 사이에서 분할하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 다시 추출하였다. 합한 유기 추출물을 나트륨 설 페이트상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 정제 없이 사용되는 적색 고체로서 생성물(9.45g, 96%)을 수득하였다.
단계 2
DMSO(2.5㎖)중 2-(3-피페리딘-4-일리덴메틸-페녹시)-5-트라이플루오로메틸-피리딘 하이드로클로라이드(0.371g, 1.00mmol)(실시예 1, 단계 5로부터) 및 페닐 6-메톡시피리딘-3-일카밤에이트(0.244g, 1.00mmol, 단계 1로부터)의 용액을 다이이소프로필에틸아민(0.155g, 1.2mmol)으로 처리하고, 50℃까지 가열하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분할하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 다시 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(MeOH중 10%의 1N NH3, 다이클로로메탄중)로 정제하여 다이에틸 에터중 분쇄 후 백색 결정으로서 표제 화합물(280mg, 58%)을 수득하였다. MS(APCI 10V) AP+ 485.30; 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.34(t, J=5.46Hz, 2H) 2.46(t, J=5.46Hz, 2H) 3.46(t, J=5.46Hz, 2H) 3.54(t, J=5.46Hz, 2H) 3.76(s, 3H) 6.38(s, 1H) 6.69(d, J=8.77Hz, 1H) 7.03(m, 2H) 7.12(d, J=7.80Hz, 1H) 7.21(d, J=8.60Hz, 1H) 7.4(dd, J=8.5Hz, 1Hz, 1H) 7.73(dd, J=8.9Hz, 2.7Hz, 1H) 8.14(d, J=2.5Hz, 1H) 8.20(dd, J=8.77Hz, 2.5Hz, 1H) 8.49(s, 1H) 8.55(d, J=2.5Hz, 1H).
실시예 9
N-(피리딘-2-일)-4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리 딘-1-카복스아마이드의 합성
DMSO(2.5㎖)중 2-(3-피페리딘-4-일리덴메틸-페녹시)-5-트라이플루오로메틸-피리딘 하이드로클로라이드(0.371g, 1.00mmol, 실시예 1, 단계 5로부터) 및 페닐 피리딘-2-일카밤에이트(0.254g, 1.2mmol, 2-아미노피리딘으로부터 문헌[Synthesis, 1997, 1189-1194]에 기술된 과정에 따라 제조됨)의 용액을 다이이소프로필에틸아민(0.155g, 1.2mmol)으로 처리하고, 60℃까지 가열하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분할하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 백색 고체를 수득하였다. 다이에틸 에터를 사용하여 분쇄하여 백색 고체로서 표제 화합물(280mg, 58%)을 수득하였다. MS(APCI 10V) AP+ 455.21; 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.34(t, J=5.46Hz, 2H) 2.45(t, J=5.46Hz, 2H) 3.46(t, J=5.46Hz, 2H) 3.54(t, J=5.46Hz, 2H) 6.37(s, 1H) 6.92(dq, J=5.07Hz, 1.1Hz, 1H) 7.03(m, 2H) 7.11(d, J=7.60Hz, 1H) 7.2(d, J=8.77Hz, 1H) 7.39(dt, J=7.6Hz, 2Hz, 1H) 7.64(dt, J=7.22Hz, 1.7Hz, 1H) 7.70(d, J=1.7Hz, 1H) 8.20(m, 2H) 8.55(s, 1H) 9.14(s, 1H).
실시예 10
N-페닐-4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-카복스아마이드의 합성
다이클로로메탄(20㎖)중 2-(3-피페리딘-4-일리덴메틸-페녹시)-5-트라이플루 오로메틸-피리딘 하이드로클로라이드(0.371g, 1.00mmol)(실시예 1, 단계 5로부터) 및 페닐이소사이아네이트(0.143g, 1.2mmol)의 용액을 다이이소프로필에틸아민(0.155g, 1.2mmol)으로 처리하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 10% K2CO3과 함께 교반한 후, 추가의 다이클로로메탄(200㎖)으로 희석한 후 분할하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(MeOH중 1%의 1N NH3, 다이클로로메탄중)로 정제하여 다이에틸 에터를 사용하여 분쇄한 후 백색 고체로서 표제 화합물(100mg, 22%)을 수득하였다. MS(APCI 10V) AP+ 454.28; 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.34(t, J=5.46Hz, 2H) 2.46(t, J=5.46Hz, 2H) 3.29(s, 3H) 3.46(t, J=5.46Hz, 2H) 3.54(t, J=5.46Hz, 2H) 6.37(s, 1H) 6.89(t, J=8.60Hz, 1H) 7.03(m, 2H) 7.12(d, J=7.60Hz, 1H) 7.19-7.22(m, 3H) 7.38(d, J=7.8Hz, 1H) 7.41(d, J=8.77Hz, 2H) 8.20(dd, J=8.8Hz, 2.8Hz, 1H) 8.50(s, 1H) 8.55(s, 1H).
실시예 11
N-(6-사이아노피리딘-3-일)-4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-카복스아마이드 하이드로클로라이드의 합성
DMSO(2.5㎖)중 2-(3-피페리딘-4-일리덴메틸-페녹시)-5-트라이플루오로메틸-피리딘 하이드로클로라이드(0.371g, 1.00mmol)(실시예 1, 단계 5로부터) 및 페닐 6-사이아노피리딘-3-일카밤에이트(0.286g, 1.00mmol, 3-아미노-6-사이아노피리딘으 로부터 문헌[Synthesis, 1997, 1189-1194]에 기술된 과정에 따라 제조됨)의 용액을 다이이소프로필에틸아민(0.155g, 1.2mmol)으로 처리하고, 50℃까지 가열하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분할하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 잔사를 수득하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(MeOH중 10%의 1N NH3, 다이클로로메탄중)로 정제하여 순수한 분획의 농도에 따라 오일을 수득하였다. 이러한 오일을 20㎖의 다이에틸 에터에 용해시키고, 1㎖의 다이에틸 에터중 1N HCl로 처리하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물(270mg, 56%)을 수득하였다. MS(APCI 10V) AP+ 480.20; 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.36(t, J=5.46Hz, 2H) 2.46(t, J=5.46Hz, 2H+DMSO) 3.49(t, J=5.46Hz, 2H) 3.56(t, J=5.46Hz, 2H) 6.39(s, 1H) 7.03(m, 2H) 7.12(d, J=7.80Hz, 1H) 7.21(d, J=8.80Hz, 1H) 7.4(dd, J=8.5Hz, 1Hz, 1H) 7.84(d, J=8.75Hz, 1H) 8.10(dd, J=8.57Hz, 2.2Hz, 1H) 8.20(dd, J=9.24Hz, 3Hz, 1H) 8.55(s, 1H) 8.8(d, J=2.3Hz, 1H) 9.29(s, 1H).
실시예 12
N-(5-메톡시피라진-2-일)-4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-카복스아마이드의 합성
DMSO(2.5㎖)중 2-(3-피페리딘-4-일리덴메틸-페녹시)-5-트라이플루오로메틸-피리딘 하이드로클로라이드(0.371g, 1.00mmol)(실시예 1, 단계 5로부터) 및 페닐 5-메톡시피라진-2-일카밤에이트(0.254g, 1.2mmol, 2-아미노-5-메톡시피라진으로부터 문헌[Synthesis, 1997, 1189-1194]에 기술된 과정에 따라 제조됨)를 다이이소프로필에틸아민(0.155g, 1.2mmol)으로 처리하고, 60℃까지 가열하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분할하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 백색 고체를 수득하였다. 다이에틸 에터를 사용하여 분쇄하여 백색 고체로서 표제 화합물(365mg, 75%)을 수득하였다. MS(APCI 10V) AP+ 486.25; 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.32(t, J=5.46Hz, 2H) 2.44(t, J=5.46Hz, 2H) 3.47(t, J=5.46Hz, 2H) 3.54(t, J=5.46Hz, 2H) 3.83(s, 3H) 6.37(s, 1H) 7.02-7.05(m, 2H) 7.11(d, J=7.8Hz, 1H) 7.21(d, J=8.57Hz, 1H) 7.39(dt, J=7.6Hz, 2Hz, 1H) 7.99(d, J=1.6Hz, 1H) 8.21(dd, J=9.2Hz, 2.7Hz, 1H) 8.53(m, 2H) 9.18(s, 1H).
실시예 13
N-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일-4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-카복스아마이드의 합성
단계 1
페닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일카밤에이트
피리딘(0.36㎖, 4.4mmol) 및 이어서 페닐 클로로폼에이트(0.49㎖, 3.8mmol)를 THF(4㎖) 및 CH3CN(6㎖)중 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일아민(0.50g, 3.7mmol, 문 헌[Synthesis, 2005, No. 15, 2503-2506] 참조)에 천천히 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 및 EtOAc 사이에서 분할하였다. 수성 층을 EtOAc로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 크로마토그래피(0 내지 100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 백색 고체로서 목적 생성물(0.213g, 23%)을 수득하였다. MS M+1: 254.15.
단계 2
2-(3-피페리딘-4-일리덴메틸-페녹시)-5-트라이플루오로메틸-피리딘 하이드로클로라이드(0.22g, 0.60mmol)(실시예 1, 단계 5로부터) 및 이어서 이어서 트라이에틸아민(0.17㎖, 1.2mmol)을 DMSO(5㎖)중 페닐 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일카밤에이트(0.150g, 0.60mmol, 단계 1로부터)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, EtOAc(30㎖)를 첨가하였다. 유기 층을 물, 포화 NH4Cl 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(0 내지 5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 포말을 수득하였다. 다이에틸 에터를 첨가하고, 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물(208mg)을 수득하였다. MS(M+1): 494.19; 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.38-11.40(m, 1H) 8.54-8.56(m, 1H) 8.46-8.49(m, 1H) 8.20(dd, 1H) 8.15(d, 1H) 7.92-7.94(m, 1H) 7.34-7.42(m, 2H) 7.21(d, 1H) 7.11-7.15(m, 1H) 7.02-7.06(m, 2H) 6.37-6.40(m, 1H) 6.31-6.34(m, 1H) 3.55(t, 2H) 3.47(t, 2H) 3.28-3.30(m, 1H) 2.50-2.51(m, 1H) 2.34(t, 2H).
실시예 14
N-1H-1,2,3-벤조트라이아졸-6-일-4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-카복스아마이드의 합성
단계 1
페닐-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일카밤에이트
피리딘(1.34㎖, 16.6mmol) 및 이어서 페닐 클로로폼에이트(2.27㎖, 14.5mmol)를 THF(10㎖) 및 CH3CN(8㎖)중 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-아민(1.85g, 13.8mmol, 알파 애서(Alfa Aesar))의 용액에 천천히 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. 반응물을 농축하여 오일을 수득하고, 이를 CH2Cl2 및 물 사이에서 분할하였다. 유기 층을 SPE 상 분리기를 사용하여 건조시키고, 농축하여 고체를 수득하였다. 이를 CH2Cl2에 용해시키고, 침전물을 여과하여 정제 없이 사용되는 목적 생성물(2.0g, 57%)을 수득하였다. MS M+1: 256.06.
단계 2
2-(3-피페리딘-4-일리덴메틸-페녹시)-5-트라이플루오로메틸-피리딘 하이드로클로라이드(0.23g, 0.62mmol)(실시예 1, 단계 5로부터) 및 이어서 트라이에틸아민(0.16㎖, 1.2mmol)을 DMSO(5㎖)중 페닐-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일카밤에이트(0.15g, 0.62mmol, 단계 1로부터)에 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 냉각하고, EtOAc(30㎖)를 첨가하였다. 유기 층을 물, 포화 NH4Cl 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(0 내지 5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 포말로서 목적 화합물(144mg)을 수득하였다. MS(M+1): 495.1; 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.76-8.80(m, 1H) 8.54-8.56(m, 1H) 8.20(dd, 1H) 8.01-8.04(m, 1H) 7.76-7.82(m, 1H) 7.37-7.42(m, 2H) 7.21(d, 1H) 7.13(d, 1H) 7.02-7.05(m, 2H) 6.37-6.40(m, 1H) 3.56(t, 2H) 3.48(t, 2H) 3.28-3.30(m, 1H) 2.50-2.51(m, 1H) 2.33-2.38(m, 2H).
실시예 15
N-{[4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-일]카본일}피리딘-2-카복스아마이드의 합성
단계 1
페닐 피콜린오일카밤에이트
피콜린아마이드(0.500g, 16mmol)를 THF(25㎖)에 용해시키고, -10℃로 냉각하였다. 리튬 다이이소프로필 아마이드(5.1㎖, 헵탄/THF/에틸 벤젠중 2.0M, 10mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 -10℃에서 15분 동안 교반한 후, THF(5㎖)중 페닐 클로로폼에이트(1.69㎖, 12.3mmol)로 처리하였다. 20분 후, 반응물을 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하면서 포화 수성 암모늄 클로라이드로 급랭시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헵탄중 20 내지 50% EtOAc)로 정제하여 목적 생성물(0.504g)을 수득하였다. 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 7.18-7.26(m, 3H) 7.34-7.41(m, 2H) 7.54(ddd, J=7.63, 4.78, 1.23Hz, 1H) 7.92(td, J=7.74, 1.70Hz, 1H) 8.28(dt, J=7.82, 1.09Hz, 1H) 8.62(ddd, J=4.77, 1.67, 0.93Hz, 1H) 10.47(s, 1H).
단계 2
페닐 피콜린오일카밤에이트(145mg, 0.599mmol, 단계 1로부터), 2-(3-피페리딘-4-일리덴메틸-페녹시)-5-트라이플루오로메틸-피리딘 하이드로클로라이드(175mg, 0.472mmol)(실시예 1, 단계 5로부터) 및 다이이소프로필에틸아민(0.16㎖, 0.92mmol) 아세토나이트릴(5㎖)중에서 합하고, 50℃까지 가온하였다. 3시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축하여 잔사를 수득하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2중 20 내지 75% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(0.152g)을 수득하였다. MS APCI M+ 483.1, 376.1, 335.1; M- 481.1; 1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ ppm 2.45-2.72(m, 4H) 3.64(m, 4H) 6.47(s, 1H) 6.96-7.06(m, 2H) 7.08-7.20(m, 2H) 7.40(td, J=7.65, 0.91Hz, 1H) 7.63(ddd, J=7.63, 4.76, 1.23Hz, 1H) 8.02(td, J=7.75, 1.69Hz, 1H) 8.08(ddd, J=8.71, 2.55, 0.61Hz, 1H) 8.18(dt, J=7.86, 1.08Hz, 1H) 8.42(td, J=1.72, 0.80Hz, 1H) 8.67(ddd, J=4.76, 1.69, 0.95Hz, 1H).
실시예 16
6-메틸-N-{[4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-일]카본일}피리딘-2-카복스아마이드의 합성
페닐-2-메틸피콜린오일카밤에이트(150mg, 0.585mmol, 6-메틸-피리딘-2-카복 스아마이드로부터 실시예 15, 단계 1의 과정에 따라 제조됨), 2-(3-피페리딘-4-일리덴메틸-페녹시)-5-트라이플루오로메틸-피리딘 하이드로클로라이드(175mg, 0.472mmol)(실시예 1, 단계 5로부터) 및 다이이소프로필에틸아민(0.16㎖, 0.92mmol)을 아세토나이트릴(5㎖)중에서 합하고, 50℃까지 가온하였다. 3시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2중 10 내지 75% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(0.197g)을 수득하였다. MS APCI M+ 497.2, 376.12, 335.12; 1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ ppm 2.61(s, 3H) 2.46-2.70(m, 4H) 3.64(m, 4H) 6.47(s, 1H) 6.96-7.06(m, 2H) 7.08-7.19(m, 2H) 7.40(td, J=7.69, 0.73Hz, 1H) 7.50(dd, J=7.80, 0.46Hz, 1H) 7.88(t, J=7.71Hz, 1H) 7.98(ddd, J=7.74, 0.99, 0.50Hz, 1H) 8.08(ddd, J=8.73, 2.48, 0.66Hz, 1H) 8.42(td, J=1.75, 0.87Hz, 1H).
실시예 17
4-[3-(벤질옥시)벤질리덴]-N-피리딘-3-일피페리딘-1-카복스아마이드의 합성
단계 1
(3-벤질옥시-벤질)-포스폰산 다이에틸 에스터
1-벤질옥시-3-브로모메틸-벤젠(4.95g, 17.9mmol)을 트라이에틸 포스파이트(3.2㎖, 18.7mmol)로 처리하고, 150℃까지 가열하였다. 3시간 후, 반응물을 실온으로 냉각하고, 농축하여 추가의 정제 없이 사용되는 표제 화합물(5.9g)을 수득하였다.
단계 2
4-(3-벤질옥시-벤질리덴)피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터
실시예 1, 단계 4에 따라서, (3-벤질옥시-벤질)-포스폰산 다이에틸 에스터(1.0g, 3.0mmol, 단계 1로부터) 및 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(500mg, 2.5mmol)를 사용하여 표제 화합물(534mg)을 수득하였다.
단계 3
4-(3-벤질옥시-벤질리덴)피페리딘-트라이플루오로아세테이트
단계 2로부터의 4-(3-벤질옥시-벤질리덴)피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(534mg, 1.4mmol)를 CH2Cl2(5㎖)에 용해시키고, 트라이플루오로아세트산(1.05㎖, 14.1mmol)으로 처리하였다. 2시간 후, 용액을 농축하여 추가의 정제 없이 사용되는 표제 화합물(550mg)을 수득하였다.
단계 4
실시예 1, 단계 6에 따라서, 4-(3-벤질옥시-벤질리덴)피페리딘 트라이플루오로아세테이트(550mg, 1.4mmol, 단계 3으로부터) 및 페닐 피리딘-3-일카밤에이트(331mg, 1.55mmol)를 사용하여 표제 화합물(530mg)을 수득하였다. MS(APCI 10V) AP+ 400.2; 1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ ppm 2.40-2.46(m, 2H) 2.46-2.52(m, 2H) 3.48-3.54(m, 2H) 3.60-3.66(m, 2H) 5.08(s, 2H) 6.40(s, 1H) 6.76-6.89(m, 3H) 7.22(t, J=8.09Hz, 1H) 7.26-7.46(m, 5H) 7.86-7.95(m, J=8.36, 2.48, 1.45, 0.89Hz, 1H) 8.16(dd, J=4.81, 1.40Hz, 1H) 8.58(d, J=2.53Hz, 1H).
실시예 18
N-2,1-벤즈이속사졸-3-일-4-[3-(4-플루오로페녹시)벤질리덴]피페리딘-1-카복스아마이드의 합성
단계 1
[3-(4-플루오로-페녹시)-벤질]-포스폰산 다이에틸 에스터
실시예 17, 단계 1의 과정에 따라서, 3-(4-플루오로페녹시)벤질 브로마이드(1.0g, 3.6mmol)로부터 출발하여 표제 화합물(1.2g)을 수득하였다.
단계 2
4-[3-(4-플루오로-페녹시)-벤질리덴]-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터
실시예 1, 단계 4의 과정에 따라서, [3-(4-플루오로-페녹시)-벤질]-포스폰산 다이에틸 에스터(1.2g, 3.5mmol)(단계 1) 및 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(707mg, 3.55mmol)를 사용하여 표제 화합물(1.05g)을 수득하였다.
단계 3
4-[3-(4-플루오로-페녹시)-벤질리덴]-피페리딘 하이드로클로라이드
4-[3-(4-플루오로-페녹시)-벤질리덴]-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(1.05g, 2.74mmol)(단계 2)를 CH2Cl2(20㎖)에 용해시키고, 다이에틸 에터(8.2㎖, 16.4mmol)중 HCl을 사용하여 처리하였다. 16시간 후, 용액을 농축하고, 잔사을 다이에틸 에터에 현탁하였다. 생성된 고체를 여과하여 하이드로클로라이드 염으로서 표제 화합물(774mg)을 수득하였다.
단계 4
실시예 1, 단계 6의 과정에 따라서, 4-[3-(4-플루오로-페녹시)-벤질리덴]-피페리딘 하이드로클로라이드(200mg, 0.625mmol)(단계 3) 및 페닐 벤조[c]이속사졸-3-일카밤에이트(175mg, 0.688mmol)를 사용하여 표제 화합물(275mg)을 수득하였다. MS(APCI 10V) AP+ 444.2, 284.2, AP- 442.2; 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 2.46-2.52(m, 2H) 2.57-2.63(m, 2H) 3.56-3.62(m, 2H) 3.66-3.72(m, 2H) 6.39(s, 1H) 6.78-6.87(m, 2H) 6.91-6.96(m, J=7.93, 1.25, 0.68, 0.57Hz, 1H) 6.97-7.07(m, 4H) 7.25-7.31(m, 2H) 7.47(dt, J=8.41, 0.77Hz, 1H) 7.50-7.55(m, 1H) 7.71(s, 1H) 8.09(d, J=7.90Hz, 1H).
실시예 19
N-(3,4-다이메틸이속사졸-5-일)-4-[3-(4-플루오로페녹시)벤질리덴]피페리딘-1-카복스아마이드의 합성
실시예 1, 단계 6에 따라서, 4-[3-(4-플루오로-페녹시)-벤질리덴]-피페리딘 하이드로클로라이드(200mg, 0.625mmol, 실시예 18, 단계 3으로부터) 및 페닐 3,4-다이메틸이속사졸-5-일카밤에이트(160mg, 0.40mmol)를 사용하여 표제 화합물(196mg)을 수득하였다. MS(APCI 10V) AP+ 422.2, 284.2, AP- 420.2; 1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ ppm 1.83(s, 3H) 2.18(s, 3H) 2.42(td, J=5.76, 1.10Hz, 2H) 2.51(td, J=5.88, 1.13Hz, 2H) 3.47-3.52(m, 2H) 3.57-3.63(m, 2H) 6.40(s, 1H) 6.77-6.84(m, 2H) 6.94-6.98(m, J=7.78, 1.45, 0.77, 0.77Hz, 1H) 6.98-7.03(m, 2H) 7.05-7.13(m, 2H) 7.29(t, J=7.85Hz, 1H).
실시예 20
4-[3-(4-플루오로페녹시)벤질리덴]-N-피리딘-3-일피페리딘-1-카복스아마이드의 합성
실시예 1, 단계 6의 과정에 따라서, 4-[3-(4-플루오로-페녹시)-벤질리덴]-피페리딘 하이드로클로라이드(200mg, 0.625mmol, 실시예 18, 단계 3으로부터) 및 페닐 피리딘-3-일카밤에이트(147mg, 0.688mmol)를 사용하여 표제 화합물(238mg)을 수득하였다. MS(APCI 10V) AP+ 404.3, AP- 402.1; 1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ ppm 2.43(td, J=5.79, 1.10Hz, 2H) 2.52(td, J=5.89, 1.01Hz, 2H) 3.51-3.55(m, 2H) 3.60-3.66(m, 2H) 6.40(s, 1H) 6.78-6.84(m, 2H) 6.95-6.98(m, J=7.67, 1.53, 0.75, 0.75Hz, 1H) 6.98-7.04(m, 2H) 7.05-7.15(m, 2H) 7.30(t, J=7.77Hz, 1H) 7.34(ddd, J=8.41, 4.84, 0.76Hz, 1H) 7.91(ddd, J=8.38, 2.60, 1.45Hz, 1H) 8.16(dd, J=4.85, 1.46Hz, 1H) 8.58(dd, J=2.62, 0.67Hz, 1H).
실시예 21
N-(5-페닐피라진-2-일)-4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-카복스아마이드의 합성
DMSO(2.5㎖)중 2-(3-피페리딘-4-일리덴메틸-페녹시)-5-트라이플루오로메틸-피리딘 하이드로클로라이드(0.371g, 1.00mmol)(실시예 1, 단계 5로부터) 및 페닐 5-페닐피라진-2-일카밤에이트(0.291g, 1.00mmol)의 용액을 다이이소프로필에틸아민(0.155g, 1.2mmol)으로 처리하고, 60℃까지 가열하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분할하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(MeOH중 10%의 1N NH3, 다이클로로메탄중)로 정제하여 다이에틸 에터중에서 분쇄한 후 백색 결정으로서 표제 화합물(200mg, 37%)을 수득하였다. MS(APCI 10V) AP+ 532.25; 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.34(t, J=5.46Hz, 2H) 2.46(t, J=5.46Hz, 2H) 3.46(t, J=5.46Hz, 2H) 3.50(t, J=5.46Hz, 2H) 6.37(s, 1H) 6.69(d, J=8.77Hz, 1H) 7.01-7.03(m, 2H) 7.10(d, J=7.81Hz, 1H) 7.19(d, J=8.59,Hz, 1H) 7.35-7.39(m, 2H) 7.43-7.47(m, 2H) 8.02(dd, J=7.03Hz, 1.95Hz, 2H) 8.17(dd, J=8.78Hz, 2.15Hz, 1H) 8.53(d, J=2.5Hz, 1H) 8.85(s, 1H) 9.04(s, 1H) 9.63(s, 1H).
실시예 22
N-(5-메틸피라진-2-일)-4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-카복스아마이드의 합성
단계 1
페닐-5-메틸피라진-2-일카밤에이트
2-아미노-5-메틸피라진(2.00g, 21.25mmol)을 THF(80㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각하고, 피리딘(1.77g, 22.3mmol)으로 처리한 후, THF(30㎖)중 페닐클로로폼에이트(3.49g, 22.3mmol)를 적가하였다. 3시간 동안 교반한 후, 100㎖의 MeCN을 첨가하고, 반응 혼합물을 진공중에서 100㎖의 부피로 감소시켰다. 백색 결정으로서 표제 화합물(2.5g, 55%)을 여과에 의해 수집하고, 추가 정제없이 사용하였다.
단계 2
DMSO(2.5㎖)중 2-(3-피페리딘-4-일리덴메틸-페녹시)-5-트라이플루오로메틸-피리딘 하이드로클로라이드(0.371g, 1.00mmol)(실시예 1, 단계 5로부터) 및 페닐 5-메틸피라진-2-일카밤에이트(0.214g, 1.00mmol, 단계 1로부터)의 용액을 다이이소프로필에틸아민(0.155g, 1.2mmol)으로 처리하고, 60℃까지 가열하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분할하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(MeOH중 5%의 1N NH3, 다이클로로메탄중)로 정제하여 다이에틸 에터중에서 분쇄한 후 백색 결정으로서 표제 화합물(200mg, 37%)을 수득하였다. MS(APCI 10V) AP+ 470.22; 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.33(t, J=5.46Hz, 2H) 2.37(s, 3H) 2.44(t, J=5.46Hz, 2H) 3.48(t, J=5.46Hz, 2H) 3.55(t, J=5.46Hz, 2H) 6.37(s, 1H) 7.02-7.04(m, 2H) 7.11(d, J=7.81Hz, 1H) 7.21(d, J=8.57,Hz, 1H) 7.39(t, J=8.77Hz, 1H) 8.15(s, 1H) 8.19(dd, J=8.58Hz, 2.14Hz, 1H) 8.54(s, 1H) 8.89(s, 1H) 9.04(s, 1H) 9.36(s, 1H).
실시예 23
N-(6-메톡시피라진-2-일)-4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-카복스아마이드의 합성
단계 1
페닐 6-메톡시피라진-2-일카밤에이트
2-아미노-6-메톡시-피라진(1.00g, 8mmol)을 1:2 THF:MeCN(30㎖)의 혼합물에 용해시키고, 0℃로 냉각하고, 피리딘(0.664g, 8.3mmol)으로 처리하고, THF(10㎖)중 페닐클로로폼에이트(1.3g, 8.3mmol)을 적가하였다. 18시간 동안 교반한 후, 생성된 백색 고체(1.3g, 68%) 를 여과에 의해 수집하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2
DMSO(2.5㎖)중 2-(3-피페리딘-4-일리덴-메틸-페녹시)-5-트라이플루오로메틸-피리딘 하이드로클로라이드(0.371g, 1.00mmol)(실시예 1, 단계 5로부터) 및 페닐 6-메톡시피라진-2-일카밤에이트(0.245g, 1.00mmol, 단계 1로부터)의 용액을 다이이소프로필에틸아민(0.155g, 1.2mmol)으로 처리하고, 60℃까지 가열하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분할하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 헥산 및 에틸 에터의 1:1 혼합물중에서 결정화시켜 백색 결정으로서 표제 화합물(310mg, 69%)을 수득하였다. MS(APCI 10V) AP+ 486.20; 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.33(t, J=5.46Hz, 2H) 2.44(t, J=5.46Hz, 2H) 3.46(t, J=5.46Hz, 2H) 3.55(t, J=5.46Hz, 2H) 3.86(s, 3H) 6.37(s, 1H) 7.02-7.04(m, 2H) 7.10(d, J=7.62Hz, 1H) 7.20(d, J=8.60,Hz, 1H) 7.38(t, J=8.77Hz, 1H) 7.81(s, 1H) 8.20(dd, J=8.59Hz, 2.14Hz, 1H) 8.55(s, 1H) 8.58(s, 1H) 9.25(s, 1H).
실시예 24
N-(3-메틸피라진-2-일)-4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-카복스아마이드의 합성
단계 1
페닐 3-메틸피라진-2-일카밤에이트
1:2 THF:MeCN(30㎖) 및 피리딘(0.664g, 1.44mmol)의 혼합물중 2-아미노-3-메틸피라진(1.50g, 1.37mmol)을 THF(10㎖)중 페닐클로로폼에이트(1.3g, 1.44mmol)로 적상 처리하였다. 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공중에 농축하여 고체를 수득하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2
DMSO(2.5㎖)중 2-(3-피페리딘-4-일리덴-메틸-페녹시)-5-트라이플루오로메틸-피리딘 하이드로클로라이드(0.510g, 1.37mmol)(실시예 1, 단계 5로부터) 및 페닐 3-메틸피라진-2-일카밤에이트(0.315g, 1.37mmol, 단계 1로부터)를 다이이소프로필에틸아민(0.170g, 1.6mmol)으로 처리하고, 60℃까지 가열하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분할하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 나트 륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(MeOH중 10%의 1N NH3, 다이클로로메탄중)로 정제하여 다이에틸 에터중에서 분쇄한 후 백색 결정으로서 표제 화합물(100mg, 15%)을 수득하였다. MS(APCI 10V) AP+ 470.22; 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.32(s, 3H) 2.34(t, J=5.46Hz, 2H) 2.45(t, J=5.46Hz, 2H) 3.46(t, J=5.46Hz, 2H) 3.54(t, J=5.46Hz, 2H) 6.39(s, 1H) 7.02-7.04(m, 2H) 7.12(d, J=7.60Hz, 1H) 7.21(d, J=8.20,Hz, 1H) 7.39(t, J=8.01Hz, 1H) 8.20(dd, J=5.28Hz, 2.74Hz, 2H) 8.22(d, J=2.54,Hz, 1H) 8.54(s, 1H) 9.12(s, 1H).
실시예 25
N-(피리다진-4-일)-4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-카복스아마이드의 합성
단계 1
페닐 피리다진-4-일카밤에이트
1:1 THF:MeCN(20㎖) 및 피리딘(2.18, 27.6mmol)의 혼합물중 4-아미노피리다진(2.5g, 26.3mmol)의 용액을 THF(10㎖)중 페닐클로로폼에이트(1.3g, 27.6mmol)로 적상 처리하였다. 18시간 동안 교반한 후, 생성된 고체를 수집하고, 건조하여 표제 화합물(2g, 37%)을 수득하였다.
단계 2
DMSO(2.5㎖)중 2-(3-피페리딘-4-일리덴-메틸-페녹시)-5-트라이플루오로메틸- 피리딘 하이드로클로라이드(0.371g, 1.00mmol)(실시예 1, 단계 5로부터) 및 페닐 피리다진-4-일카밤에이트(0.215g, 1.00mmol, 단계 1로부터)의 용액을 다이이소프로필에틸아민(0.155g, 1.2mmol)으로 처리하고 60℃까지 가열하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분할하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 헥산 및 에틸 에터의 1:1 혼합물중에서 결정화하여 백색 결정으로서 표제 화합물(335mg, 73%)을 수득하였다. MS(APCI 10V) AP+ 456.16; 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.36(t, J=5.46Hz, 2H) 2.44(t, J=5.46Hz, 2H+DMSO) 3.49(t, J=5.46Hz, 2H) 3.56(t, J=5.46Hz, 2H) 6.39(s, 1H) 7.03-7.04(m, 2H) 7.12(d, J=7.81Hz, 1H) 7.21(d, J=8.79Hz, 1H) 7.39(t, J=8.77Hz, 1H) 7.74(dd, J=5.86Hz, 2.73Hz, 1H) 8.20(dd, J=8.60Hz, 2.15Hz, 1H) 8.54(s, 1H) 8.58(s, 1H) 8.85(d, J=5.86Hz, 1H) 9.20(s, 1H) 9.25(d, J=2.93Hz, 1H).
실시예 26
N-(6-메톡시피리다진-3-일)-4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-카복스아마이드의 합성
단계 1
페닐 6-메톡시피리다진-3-일카밤에이트
1:1 THF:MeCN(20㎖) 및 피리딘(0.83g, 1.5mmol)의 혼합물중 3-아미노-6-메톡 시피리다진(1.25g, 10.0mmol)의 용액을 THF(10㎖)중 페닐클로로폼에이트(1.65g, 10.5mmol)로 적상 처리하였다. 3시간 동안 교반한 후, 생성된 고체를 수집하고, 건조하여 표제 화합물(2g, 81%)을 수득하였다.
단계 2
DMSO(2.5㎖)중 2-(3-피페리딘-4-일리덴-메틸-페녹시)-5-트라이플루오로메틸-피리딘 하이드로클로라이드(0.371g, 1.00mmol)(실시예 1, 단계 5로부터) 및 페닐 6-메톡시피리다진-3-일카밤에이트(0.215g, 1.00mmol, 단계 1로부터)의 용액을 다이이소프로필에틸아민(0.155g, 1.2mmol)으로 처리하고, 60℃까지 가열하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분할하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 헥산 및 에틸 에터의 1:1 혼합물중에서 결정화하여 백색 결정으로서 표제 화합물(365mg, 75%)을 수득하였다. MS(APCI 10V) AP+ 486.19; 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.33(t, J=5.46Hz, 2H) 2.44(t, J=5.46Hz, 2H+DMSO) 3.48(t, J=5.46Hz, 2H) 3.55(t, J=5.46Hz, 2H) 3.93(s, 3H) 6.37(s, 1H) 7.02-7.04(m, 2H) 7.11(d, J=9.37Hz, 2H) 7.21(d, J=8.79Hz, 1H) 7.39(t, J=8.77Hz, 1H) 7.86(d, J=9.57Hz, 1H) 8.19(dd, J=8.59Hz, 2.54Hz, 1H) 8.54(s, 1H) 9.60(s, 1H).
실시예 27
N-(6-클로로피라진-2-일)-4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리 덴)피페리딘-1-카복스아마이드의 합성
단계 1
페닐 6-클로로피라진-2-일카밤에이트
1:1 THF:MeCN(20㎖) 및 피리딘(1.28, 16.2mmol)의 혼합물중 2-아미노-6-클로로피라진(2.0g, 15.44mmol)의 용액을 THF(10㎖)중 페닐클로로폼에이트(2.54g, 16.2mmol)로 적상 처리하였다. 18시간 동안 교반한 후, 생성된 고체를 수집하고, 건조하여 표제 화합물(2g, 53%)을 수득하였다.
단계 2
DMSO(2.5㎖)중 2-(3-피페리딘-4-일리덴-메틸-페녹시)-5-트라이플루오로메틸-피리딘 하이드로클로라이드(0.370g, 1.00mmol)(실시예 1, 단계 5로부터) 및 페닐 6-클로로피라진-2-일카밤에이트(0.262g, 1.00mmol, 단계 1로부터)의 용액을 다이이소프로필에틸아민(0.170g, 1.6mmol)으로 처리하고, 60℃까지 가열하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분할하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(MeOH중 5%의 1N NH3, 다이클로로메탄중)로 정제하여 다이에틸 에터중에서 분쇄한 후 백색 결정으로서 표제 화합물(175mg, 36%)을 수득하였다. MS(APCI 10V) AP+ 490.13; 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.32(s, 3H) 2.34(t, J=5.46Hz, 2H) 2.45(t, J=5.46Hz, 2H) 3.46(t, J=5.46Hz, 2H) 3.54(t, J=5.46Hz, 2H) 6.39(s, 1H) 7.02-7.04(m, 2H) 7.12(d, J=7.60Hz, 1H) 7.21(d, J=8.20,Hz, 1H) 7.39(t, J=8.01Hz, 1H) 8.20(dd, J=5.28Hz, 2.74Hz, 2H) 8.25(s, 1H) 9.0(s, 1H) 9.90(s, 1H).
실시예 28
4-(3-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)벤질리덴)-N-(6-브로모피리딘-3-일)피페리딘-1-카복스아마이드의 합성
단계 1
페닐 6-브로모피리딘-3-일카밤에이트
피리딘(1.8㎖, 21.7mmol) 및 이어서 페닐클로로폼에이트(2.3㎖, 18.2mmol)를 0℃로 냉각된 THF(44㎖)중 2-브로모-5-아미노피리딘(3.0g, 17.3mmol)에 첨가하였다. 침전물이 형성되고, 반응물들 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 1N HCl로 급랭시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 농축하여 베이지색 고체로서 표제 화합물(4.81g, 94% 수율)을 수득하였다.
단계 2
2-(3-(피페리딘-4-일리덴메틸)페녹시)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘(1.3g, 3.51mmol) 및 이어서 트라이에틸아민(0.98㎖, 7.01mmol)을 DMSO(5㎖)중 페닐 6-브로모피리딘-3-일카밤에이트(1.03g, 3.5mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 밤새 교반한 후, 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에서 분할하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 농축하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0 내지 5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 펌프상에 포말화된 오일로서 표제 화합물(1.76g, 94% 수율)을 수득하였다. MS(APCI 10V) AP+2 535.08; 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 2.46(t, 2H) 2.59(t, 2H) 3.50(t, 2H) 3.59(t, 2H) 6.40(s, 1H) 6.47(br. s., 1H) 6.97-7.03(m, 3H) 7.08(d, 1H) 7.36-7.41(m, 2H) 7.87-7.92(m, 2H) 8.20(d, 1H) 8.43(d, 1H).
실시예 29
4-(3-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)벤질리덴)-N-(2-플루오로페닐)피페리딘-1-카복스아마이드(PF-04551858)의 합성
4-플루오로페닐 이소사이아네이트(0.050㎖, 1.1당량)를 다이클로로메탄(2㎖, 0.2M)중 2-(3-(피페리딘-4-일리덴메틸)페녹시)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘 하이드로클로라이드(0.150g) 및 트라이에틸아민(0.124㎖, 2.20당량)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 다이클로로메탄(2회)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 10% 에틸 아세테이트/다이클로로메탄)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(0.172g, 90% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 2.47(2H, t, J=6.0Hz), 2.61(2H, t, J=5.6Hz), 3.52(2H, t, J=6.0Hz), 3.61(2H, t, J=5.8Hz), 6.41(1H, s), 6.64(1H, d, J=3.5Hz), 6.94-7.05(5H, m), 7.07-7.12(2H, m), 7.39(1H, t, J=7.8Hz), 7.90(1H, dd, J=8.8, 2.5Hz), 8.10(1H, td, J=8.2, 1.7Hz), 8.44(1H, dd, J=1.6, 0.8Hz).
실시예 30
4-(3-(5-사이아노피리딘-2-일옥시)벤질리덴)-N-(피리딘-3-일)피페리딘-1-카복스아마이드의 합성
DMSO(2.0㎖)중 2-(3-피페리딘-4-일리덴-메틸-페녹시)-5-사이아노피리딘 트라이플루오로아세테이트(0.280g, 0.72mmol) 및 페닐 피리딘-3-일카밤에이트(0.154g, 0.72mmol)의 용액을 다이이소프로필에틸아민(0.170g, 1.6mmol)으로 처리하고, 60℃까지 가열하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분할하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(MeOH중 5%의 1N NH3, 다이클로로메탄중)로 정제하여 다이에틸 에터중에서 분쇄한 후 백색 결정으로서 표제 화합물(155mg, 52%)을 수득하였다. MS(APCI 10V) AP+ 412.16; 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.34(t, J=5.46Hz, 2H) 2.45(t, J=5.46Hz, 2H) 3.46(t, J=5.46Hz, 2H) 3.54(t, J=5.46Hz, 2H) 6.39(s, 1H) 7.02-7.04(m, 2H) 7.12(d, J=7.60Hz, 1H) 7.21(d, J=8.20,Hz, 1H) 7.25-7.27(m, 1H) 7.39(t, J=8.01Hz, 1H) 7.83(dd, J=5.28Hz, 2.74Hz, 2H) 8.10(d, J=2.86Hz, 1H) 8.25(s, 1H) 8.30(s, 1H) 8.8(m, 1H) 8.75(s, 1H).
실시예 31
N-(피리딘-3-일)-4-(3-{[페닐-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-카복스아마이드의 합성
단계 1
2-(3-피페리딘-4-일리덴-메틸-페녹시)-벤젠
다이클로로메탄(15㎖)중 t-부틸-4-(3-하이드록시벤질리덴)피페리딘-1-카복실레이트(500mg, 1.73mmol), 페닐보론산(418mg, 3.43mmol), 쿠프릭 아세테이트(314mg, 1.73mmol), 트라이에틸아민(1.21㎖, 1.8mmol) 및 4Å 분말 체(300mg)를 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 추가 용매로 희석하고, 여과하여 고체 물질을 제거하고, 1N NaOH 및 염수로 연속적으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하여 갈색 오일을 수득하였다. 이러한 물질을 컬럼 크로마토그래피(1:4 에틸 아세테이트:헵탄)로 정제하여 중간체 Boc-보호된 물질(190mg, 33%)을 수득하였다. 이러한 물질을 다이클로로메탄(20㎖)중에 용해시키고, 상온에서 3일 동안 트라이플루오로아세트산(1㎖)과 함께 교반하였다. 반응물을 톨루엔에 용해된 포말로 농축하고, 재증발시켜 후속 반응에 사용되는 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2
DMSO(2.0㎖)중 2-(3-피페리딘-4-일리덴-메틸-페녹시)-벤젠(0.068g, 0.26mmol, 단계 1로부터) 및 페닐 피리딘-3-일카밤에이트(0.100g, 0.47mmol)의 용 액을 다이이소프로필에틸아민(0.170g, 1.6mmol)으로 처리하고, 60℃까지 가열하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분할하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 합한 유기 층은 1N의 NaOH 및 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트중 10% 메탄올)로 정제하여 다이에틸 에터중에서 분쇄한 후 백색 결정으로서 표제 화합물(40mg, 40%)을 수득하였다. MS(APCI 10V) AP+ 386.11; 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.32(t, J=5.46Hz, 2H) 2.41(t, J=5.46Hz, 2H) 3.43(t, J=5.46Hz, 2H) 3.53(t, J=5.46Hz, 2H) 6.35(s, 1H) 6.80(s, 1H) 6.83(dd, J=8.19Hz, 2.14Hz, 1H) 7.00(m, 3H) 7.12(t, J=7.39Hz, 1H) 7.23(dd, J=8.38Hz, 4.68Hz, 2H) 7.31-7.39(m, 4H) 7.84(dd, J=8.39Hz, 3.9Hz, 1H) 8.10(d, J=4.67Hz, 1H) 8.60(s, 1H) 8.70(s, 1H).
실시예 32
N-(피리다진-3-일)-4-(3-{[페닐-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-카복스아마이드의 합성
DMSO(2.0㎖)중 2-(3-피페리딘-4-일리덴-메틸-페녹시)-벤젠(0.068g, 0.26mmol, 단계 1로부터) 및 페닐 피리다진-3-일카밤에이트(0.100g, 0.47mmol)의 용액을 다이이소프로필에틸아민(0.170g, 1.6mmol)으로 처리하고, 60℃까지 가열하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분할하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 합한 유기 층 은 1N의 NaOH 및 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트중 10% 메탄올)로 정제하여 다이에틸 에터중에서 분쇄한 후 백색 결정으로서 표제 화합물(45mg, 50%)을 수득하였다. MS(APCI 10V) AP+ 387.11; 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.32(t, J=5.46Hz, 2H) 2.41(t, J=5.46Hz, 2H) 3.43(t, J=5.46Hz, 2H) 3.53(t, J=5.46Hz, 2H) 6.34(s, 1H) 6.79(d, J=1.76Hz, 1H) 6.83(dd, J=7.41Hz, 2.54Hz, 1H) 7.00(m, 3H) 7.12(t, J=2.14Hz, 1H) 7.31-7.39(m, 4H) 7.52(dd, J=8.97Hz, 4.68Hz, 1H) 7.96(d, J=9.16Hz, 1H) 8.80(d, J=4.72, 1H) 9.84(s, 1H).
실시예 33
4-{3-[(5-브로모피리딘-2-일)옥시]벤질리덴}-N-피리딘-3-일피페리딘-1-카복스아마이드의 합성
단계 1
3-(5-브로모피리딘-2-일옥시)페닐)메탄올
3-하이드록시메틸-페놀(3.205g, 25.82mmol), 5-브로모-2-플루오로피리딘(5.00g, 28.4mmol) 및 세슘 카본에이트(9.26g, 28.4mmol)를 DMSO(40㎖)에 현탁하고, 100℃로 가열하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 물(400㎖) 및 에틸 아세테이트(400㎖) 사이에서 분할하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 실리카상 플래시 크로마토그래피(10 내지 60%, EtOAc:헵탄)로 정제하여 투명한 오일로서 목적 생성물(5.71g, 79% 수율)을 수득하였다. MS(APCI) M+1=280.0; 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 1.82(s, 1H) 4.70(s, 2H) 6.84(dd, J=8.58, 0.58Hz, 1H) 7.00-7.06(m, 1H) 7.13(t, J=1.75Hz, 1H) 7.17-7.23(m, 1H) 7.38(t, J=7.80Hz, 1H) 7.76(dd, J=8.77, 2.53Hz, 1H) 8.20(dd, J=2.63, 0.49Hz, 1H).
단계 2
5-브로모-2-(3-(클로로메틸)페녹시)피리딘
다이클로로메탄(30㎖)중 3-(5-브로모피리딘-2-일옥시)페닐)메탄올(3.00g, 10.7mmol)을 0℃로 냉각하고, 티온일 클로라이드(0.86㎖, 11.8mmol)로 적상 처리하였다. 반응 혼합물을 상온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 톨루엔(5㎖)을 첨가하고, 혼합물을 증발 농축하였다. 잔사를 톨루엔으로부터 다시 증발시키고, 높은 진공하에 건조하여 백색 반-고체로서 목적 생성물(3.09g, 97% 수율)을 수득하였다. MS(APCI) M+1=300.0; 1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ ppm 4.64(s, 2H) 6.93(dd, J=8.68, 0.68Hz, 1H) 7.07(ddd, J=8.19, 1.17, 0.97Hz, 1H) 7.15-7.21(m, 1H) 7.24-7.30(m, 1H) 7.40(t, J=7.90Hz, 1H) 7.94(dd, J=8.77, 2.53Hz, 1H) 8.19(dd, J=2.53, 0.58Hz, 1H).
단계 3
다이에틸 3-(5-브로모피리딘-2-일옥시)벤질포스폰에이트
단계 2로부터의 5-브로모-2-(3-(클로로메틸)페녹시)피리딘(3.08g, 10.3mmol) 트라이에틸포스파이트(2.65㎖, 15.5mmol)로 순수하게 처리하고, 150℃까지 가열하였다. 5시간 후, 반응 혼합물을 가역 욕으로부터 제거하고, 오일이 용액으로부터 침전될 때까지 헵탄으로 천천리 처리하였다. 에틸 아세테이트를 혼합물이 균질하게 될 때까지 첨가하였다. 헵탄을 백색 침전물일 형성될 때까지 (보다 낮은 온도에서) 다시 천천히 첨가하였다. 헵탄을 더 첨가한 후, 15분 동안 교반하고, 침전물을 여과하여 백색 고체(3.35g, 81% 수율)를 수득하였다. MS(APCI) M+1=400.0; 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 1.26(t, J=7.02Hz, 6H) 3.17(d, J=21.64Hz, 2H) 3.98-4.08(m, 4H) 6.84(d, J=8.77Hz, 1H) 7.00-7.05(m, 1H) 7.08(q, J=2.21Hz, 1H) 7.15-7.20(m, 1H) 7.35(t, J=7.90Hz, 1H) 7.77(dd, J=8.58, 2.53Hz, 1H) 8.21(d, J=2.73Hz, 1H).
단계 4
t-부틸-4-(3-(5-브로모피리딘-2-일옥시)벤질리덴)피페리딘-1-카복실레이트
단계 3으로부터의 다이에틸 3-(5-브로모피리딘-2-일옥시)벤질포스폰에이트(2.00g, 5.00mmol) 및 1,4,7,10,13-펜타옥사사이클로펜타데칸(15-크라운-5, 0.025㎖, 0.13mmol)을 THF(7㎖)중에서 합하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 나트륨 하이드라이드(210mg, 광유중 60% 분산액, 5.25mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 30분 동안 교반한 후, 다시 0℃로 냉각하였다. THF(4㎖)중 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(1.05g, 5.25mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온하였다. 16시간 후, 첨가량의 나트륨 하이드라이드(스파툴라 팁)를 첨가하고, 혼합물을 추가로 6시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 이러한 물질을 고온 이소프로필 에터/헵탄으로부터 결정화하였다. 상청액을 경사분리하고, 고체를 헵탄으로 세척하고, 진공중에 건조하여 회백색 고체로서 표제 화합물(1.37g, 62% 수율)을 수득하였다. MS(APCI) M-100=345.0; 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 1.48(s, 9H) 2.30-2.37(m, 2H) 2.44-2.50(m, 2H) 3.38-3.44(m, 2H) 3.48-3.54(m, 2H) 6.35(s, 1H) 6.85(dd, J=8.77, 0.58Hz, 1H) 6.94-7.00(m, 2H) 7.03-7.07(m, 1H) 7.35(t, J=7.80Hz, 1H) 7.78(dd, J=8.67, 2.63Hz, 1H) 8.23(dd, J=2.53, 0.58Hz, 1H).
단계 5
5-브로모-2-(3-(피페리딘-4-일리덴메틸)페녹시)피리딘 트라이플루오로아세테이트
단계 4로부터의 t-부틸-4-(3-(5-브로모피리딘-2-일옥시)벤질리덴)피페리딘-1-카복실레이트(1.36g, 3.05mmol)를 CH2Cl2(15㎖)에 용해시키고, 트라이플루오로아세트산(6㎖)으로 처리하였다. 2시간 후, 톨루엔을 첨가하고, 반응물을 진공중에 농축하였다. 톨루엔으로부터 다시 증발시킨 후, 잔사를 진공중에 건조하여 오렌지색 오일로서 표제 화합물(2.08g, 3당량 트라이플루오로아세트산을 기준으로 한 정량적인 수율)을 수득하였다. 이러한 물질을 아세토나이트릴(0.33mmol/㎖)에 용해시키고, 후속 단계에 사용하였다.
단계 6
아세토나이트릴(3㎖)중 5-브로모-2-(3-(피페리딘-4-일리덴메틸)페녹시)피리딘 트라이플루오로아세테이트(1mmol, 단계 5로부터) 페닐 피리딘-3-일카밤에이트(236mg, 1.10mmol) 및 다이이소프로필에틸아민(0.52㎖, 3.00mmol)으로 처리하고, 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 반응물을 농축하고, 잔사를 실리카 겔상 플래시 크로마토그래피(0 내지 7% 에탄올(11% 수성 NH4OH를 함유함): 다이클로로메탄)로 정제하여 백색 포말로서 표제 화합물(0.340g, 73%)을 수득하였다. MS(APCI) M+1=465.0; 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 2.07(br. s, 1H) 2.44-2.50(m, 2H) 2.57-2.63(m, 2H) 3.50-3.56(m, 2H) 3.60-3.66(m, 2H) 6.40(s, 1H) 6.78(s, 1H) 6.86(dd, J=8.77, 0.58Hz, 1H) 6.96-7.02(m, 2H) 7.04-7.09(m, 1H) 7.23-7.27(m, 1H) 7.37(t, J=7.90Hz, 1H) 7.78(dd, J=8.58, 2.53Hz, 1H) 8.02-8.07(m, 1H) 8.23(dd, J=2.63, 0.68Hz, 1H) 8.27(dd, J=4.68, 1.36Hz, 1H) 8.49(d, J=2.34Hz, 1H).
실시예 34
4-(3-(5-브로모피리딘-2-일옥시)벤질리덴)-N-(피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아마이드의 합성
아세토나이트릴(3㎖)중 5-브로모-2-(3-(피페리딘-4-일리덴메틸)페녹시)피리딘 트라이플루오로아세테이트(1mmol, 단계 5로부터)를 에틸 피리다진-3-일카밤에이트(184mg, 1.10mmol) 및 다이이소프로필에틸아민(0.52㎖, 3.00mmol)으로 처리하고, 40분 동안 마이크로파로 180℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 실리카 겔상 플래시 크로마토그래피(0 내지 6% 에탄올(11% 수성 NH4OH를 함유함): 다이클로로메탄)로 정제하여 연황색 포말(168mg, 36% 수율)을 수득하였다. MS(APCI) M+1=466.0; 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 2.48(t, J=5.46Hz, 2H) 2.58-2.65(m, 2H) 3.60(t, J=5.75Hz, 2H) 3.65-3.74(m, 2H) 6.42(s, 1H) 6.86(dd, J=8.67, 0.49Hz, 1H) 6.96-7.03(m, 2H) 7.07(d, J=7.60Hz, 1H) 7.38(t, J=7.80Hz, 1H) 7.44(dd, J=9.16, 4.48Hz, 1H) 7.79(dd, J=8.77, 2.53Hz, 1H) 8.24(dd, J=2.53, 0.39Hz, 1H) 8.26-8.37(m, 1H) 8.79(br. s, 1H).
실시예 35
4-(3-(5-브로모피리딘-2-일옥시)벤질리덴)-N-(3,4-다이메틸이속사졸-5-일)피페리딘-1-카복스아마이드의 합성
아세토나이트릴(1.75㎖)중 5-브로모-2-(3-(피페리딘-4-일리덴메틸)페녹시)피리딘 트라이플루오로아세테이트(0.584mmol, 단계 5로부터)를 페닐 3,4-다이메틸이속사졸-5-일카밤에이트(100mg, 0.467mmol, 3,4-다이메틸이속사졸-5-아민으로부터 문헌[Synthesis, 1997, 1189-1194]에 기술된 과정에 따라 제조됨) 및 다이이소프로필에틸아민(0.305㎖, 1.75mmol)으로 처리하고, 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 반응물을 농축하고, 잔사를 실리카 겔상 플래시 크로마토그래피(0 내지 6% 에탄올(11% 수성 NH4OH를 함유함): 다이클로로메탄)로 정제하여 이소프로필 에터/다이클로로메탄으로부터 증발된 투명한 오일을 수득하고, 다이에틸 에터/다이클로로메탄 으로부터 다시 증발시켜 백색 포말로서 표제 화합물(0.200g, 96% 수율)을 수득하였다. MS(APCI) M+1=483.1; 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 1.89(s, 3H) 2.20(s, 3H) 2.43-2.49(m, 2H) 2.56-2.62(m, 2H) 3.45-3.52(m, 2H) 3.56-3.62(m, 2H) 6.41(br. s, 1H) 6.61(br. s, 1H) 6.86(dd, J=8.68, 0.49Hz, 1H) 6.95-7.02(m, 2H) 7.04-7.09(m, 1H) 7.37(t, J=7.90Hz, 1H) 7.79(dd, J=8.58, 2.53Hz, 1H) 8.22-8.24(m, 1H).
실시예 36
4-(3-(5-브로모피리미딘-2-일옥시)벤질리덴)-N-(피리딘-3-일)피페리딘-1-카복스아마이드의 합성
단계 1
(3-(5-브로모피리미딘-2-일옥시)페닐)메탄올
3-하이드록시벤질 알콜(1.50g, 12.1mmol) 및 2-클로로-5-브로모피리미딘(2.57g, 13.3mmol)을 DMSO(20㎖)에 현탁하고, 세슘 카본에이트(4.35g, 13.4mmol)로 처리하고, 110℃까지 가열하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 냉각하고, 물(200㎖) 및 헵탄:에틸 아세테이트(1:1, 200㎖) 사이에서 분할하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 헵탄:에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 실리카상 플래시 크로마토그래피(20 내지 70% EtOAc:헵탄)로 정제하여 연황색 오일로서 표제 화합 물(0.790g, 23% 수율)을 수득하였다. MS(APCI) M+1=281.0; 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 4.74(s, 2H) 7.08-7.14(m, 1H) 7.20-7.23(m, 1H) 7.25-7.30(m, 1H) 7.43(t, J=7.80Hz, 1H) 8.57(s, 2H).
단계 2
5-브로모-2-(3-(클로로메틸)페녹시)피리미딘
다이클로로메탄(9㎖)중 (3-(5-브로모피리미딘-2-일옥시)페닐)메탄올(0.790g, 2.81mmol)을 0℃로 냉각하고, 티온일 클로라이드(0.215㎖, 2.95mmol)로 적상 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 톨루엔(5㎖)을 첨가하고, 혼합물을 농축하여 반-고체로서 표제 화합물(0.815g, 97% 수율)을 수득하였다. MS(APCI) M+1=299.0.
단계 3
다이에틸 3-(5-브로모피리미딘-2-일옥시)벤질포스폰에이트
5-브로모-2-(3-(클로로메틸)페녹시)피리미딘(810mg, 2.70mmol)을 트라이에틸 포스파이트(1㎖, 2.2mmol)로 처리하고, 150℃까지 가열하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 가열원으로부터 제거하고, 에틸 아세테이트(약 3㎖) 및 이어서 헵탄을 첨가하였다. 반응물을 냉각함에 따라, 오일성 침전물이 형성되었다. 혼합물을 에틸 아세테이트를 첨가하여 균질하게 하였다. 헵탄을 백색 고체가 침전할 때까지 적가하였다. 추가로 헵탄을 첨가하고, 고체를 여과하고, 헵탄으로 세척하고, 진공중에 건조하여 백색 고체로서 표제 화합물(0.737g, 68% 수율)을 수득하였다. MS(APCI) M+1=401; 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 1.26(t, J=6.92Hz, 6H) 3.18(d, J=21.64Hz, 2H) 3.98-4.10(m, 4H) 7.06-7.11(m, 1H) 7.15(q, J=2.01Hz, 1H) 7.20-7.26(m, 1H) 7.35-7.42(m, 1H) 8.56(s, 2H).
단계 4
t-부틸-4-(3-(5-브로모피리미딘-2-일옥시)벤질리덴)피페리딘-1-카복실레이트
단계 3으로부터의 다이에틸 3-(5-브로모피리미딘-2-일옥시)벤질포스폰에이트(0.700g, 1.74mmol) 및 1,4,7,10,13-펜타옥사사이클로펜타데칸(15-크라운-5, 0.017㎖, 0.087mmol)을 THF(2㎖)에 현탁하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 나트륨 하이드라이드(84mg, 광유중 60% 분산액, 2.1mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 30분 동안 교반한 후, 0℃로 다시 냉각하였다. THF(1.5㎖)중 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(0.452g, 2.27mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 실온으로 냉각하였다. 40시간 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 오렌지색 오일(약 1g)을 수득하였다. 이러한 물질을 실리카상 플래시 크로마토그래피(10 내지 40% EtOAc:헵탄)로 정제하여 표제 화합물(0.285g, 37% 수율)을 수득하였다. MS(APCI) M-100=346; 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 1.48(s, 9H) 2.30-2.37(m, 2H) 2.43-2.52(m, 2H) 3.37-3.45(m, 2H) 3.48-3.55(m, 2H) 6.36(s, 1H) 6.99-7.07(m, 2H) 7.11(d, J=7.80Hz, 1H) 7.39(t, J=7.90Hz, 1H) 8.58(s, 2H).
단계 5
5-브로모-2-(3-(피페리딘-4-일리덴메틸)페녹시)피리미딘 트라이플루오로아세테이트
t-부틸-4-(3-(5-브로모피리미딘-2-일옥시)벤질리덴)피페리딘-1-카복실레이트(0.285g, 0.629mmol)를 다이클로로메탄(4㎖)에 용해시키고, 트라이플루오로아세트산(2㎖)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 톨루엔을 첨가하고, 반응물을 진공중에 농축시켰다. 톨루엔으로부터 다시 증발시킨 후, 잔사를 진공중에 건조하여 오렌지색 오일로서 표제 화합물(0.385g, 2.3당량 트라이플루오로아세트산을 기준으로 한 정량적인 수율)을 수득하였다. 이러한 물질을 아세토나이트릴(3㎖)에 용해시키고, 후속 단계에 사용하였다.
단계 6
아세토나이트릴(1.5㎖)중 5-브로모-2-(3-(피페리딘-4-일리덴메틸)페녹시)피리미딘 트라이플루오로아세테이트(0.315mmol, 단계 5로부터)를 페닐 피리딘-3-일카밤에이트(75mg, 0.35mmol, 3-아미노피리딘으로부터 문헌[Synthesis, 1997, 1189-1194]에 기술된 과정에 따라 제조됨) 및 다이이소프로필에틸아민(0.192㎖, 1.10mmol)으로 처리하고, 실온에서 교반하였다. 72시간 후, 반응물을 농축하고, 잔사를 실리카 겔상 플래시 크로마토그래피(0 내지 10% 에탄올(11% 수성 NH4OH를 함유함): 다이클로로메탄)로 정제하여 백색 포말로서 표제 화합물(0.114g, 78% 수율)을 수득하였다. MS(APCI) M+1=466; 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 2.48(t, J=5.36Hz, 2H) 2.61(t, J=5.36Hz, 2H) 3.55-3.63(m, 2H) 3.66-3.73(m, 2H) 6.41(s, 1H) 7.01-7.09(m, 2H) 7.12(d, J=7.80Hz, 1H) 7.40(t, J=7.80Hz, 1H) 7.43-7.48(m, 1H) 7.89(br. s., 1H) 8.21(d, J=4.29Hz, 1H) 8.48(d, J=8.97Hz, 1H) 8.58(s, 2H) 8.88(br. s, 1H).
실시예 37
4-(3-(5-브로모피리미딘-2-일옥시)벤질리덴)-N-(피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아마이드의 합성
아세토나이트릴(1.5㎖)중 5-브로모-2-(3-(피페리딘-4-일리덴메틸)페녹시)피리미딘 트라이플루오로아세테이트(0.315mmol, 단계 5로부터)를 페닐 피리다진-3-일카밤에이트(75mg, 0.35mmol) 및 다이이소프로필에틸아민(0.192㎖, 1.10mmol)으로 처리하고, 상온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 실리카 겔상 플래시 크로마토그래피(0 내지 10% 에탄올(11% 수성 NH4OH를 함유함): 다이클로로메탄)로 정제하여 백색 포말로서 표제 화합물(0.099g, 67% 수율)을 수득하였다. MS(APCI) M=466.0; 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 2.50(t, J=5.56Hz, 2H) 2.63(t, J=5.65Hz, 2H) 3.59-3.67(m, 2H) 3.73(t, J=4.39Hz, 2H) 6.44(s, 1H) 7.02-7.09(m, 2H) 7.12(d, J=7.60Hz, 1H) 7.41(t, J=7.90Hz, 1H) 7.49(dd, J=9.06, 4.58Hz, 1H) 8.41-8.50(m, 1H) 8.59(s, 2H) 8.78(br. s, 1H).
실시예 38
4-(3-(5-사이클로프로필피리딘-2-일옥시)벤질리덴)-N-(피리딘-3-일)피페리딘-1-카 복스아마이드의 합성
단계 1
t-부틸-4-(3-(5-사이클로프로필피리딘-2-일옥시)벤질리덴)피페리딘-1-카복실레이트
사이클로프로필 보론산(410mg, 4.77mmol), 칼륨 포스페이트(2.24g, 12.9mmol), 트라이사이클로헥실 포스핀(103mg, 0.367mmol) 및 팔라듐 아세테이트(41.2mg, 0.184mmol)를 N2 대기하에 톨루엔(12㎖) 및 물(0.6㎖)중 t-부틸-4-(3-(5-브로모피리딘-2-일옥시)벤질리덴)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 33, 단계 4)(1.64g, 3.68mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 농축하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0 내지 50% EtOAc/헥산)로 정제하여 진공 펌프상에서 고체화되는 오일로서 표제 화합물(1.3g, 87% 수율)을 수득하였다.
단계 2
5-사이클로프로필-2-(3-(피페리딘-4-일리덴메틸)페녹시)피리딘 트라이플루오로아세테이트
트라이플루오로아세트산(2㎖, 25.8mmol)을 CH2Cl2(10㎖)중 t-부틸-4-(3-(5-사이클로프로필피리딘-2-일옥시)벤질리덴)피페리딘-1-카복실레이트(350mg, 0.861mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축하여 오일을 수득하였다. CH2Cl2를 첨가하고, 혼합물을 다시 농축하여 오일로 서 표제 화합물(253mg, 70% 수율)을 수득하였다.
단계 3
페닐 피리딘-3-일카밤에이트(87.4mg, 0.408mmol) 및 이어서 트라이에틸아민(0.12㎖, 0.82mmol)을 DMSO(5㎖)중 5-사이클로프로필-2-(3-(피페리딘-4-일리덴메틸)페녹시)피리딘 트라이플루오로아세테이트(125mg, 0.408mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 60℃까지 밤새 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에서 분할하였다. 유기 층을 건조하고, 농축하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0 내지 5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 백색 포말로서 표제 화합물(101mg, 58% 수율)을 수득하였다. MS(APCI 10V) AP+2 427.07; 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 0.61-0.66(m, 2H) 0.93-0.99(m, 2H) 1.55(s, 1H) 1.81-1.89(m, 1H) 2.45(t, 2H) 2.58(t, 2H) 3.50(t, 2H) 3.60(t, 2H) 6.38(s, 1H) 6.44(s, 1H) 6.80(d, 1H) 6.94(br. s., 1H) 6.96-7.01(m, 2H) 7.20-7.23(m, 1H) 7.29-7.35(m, 2H) 7.99-8.01(m, 1H) 8.26(d, 1H) 8.42(d, 1H).
실시예 39
4-(3-(5-사이클로프로필피리딘-2-일옥시)벤질리덴)-N-(피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아마이드의 합성
단계 1
피리다진-3-아민
1940 카본상 10% Pd 촉매(환원되지 않음, 55% 물)를 EtOH(500㎖)중 6-클로로 피리다진-3-아민(19.2g,148mmol)의 용액에 첨가하였다. 트라이에틸아민(50㎖)을 첨가하고, 혼합물을 500psi/mol하에 1.9시간 동안 수소화하였다. 반응물을 여과하고, 에탄올을 수성 NH4Cl로 세척하였다. 유기 층을 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물(11g, 78% 수율)을 수득하였다. MS(APCI 10V) AP+1 96.2.
단계 2
페닐 피리다진-3-일카밤에이트
피리딘(5.10㎖, 63.1mmol) 및 이어서 페닐 클로로폼에이트(6.95㎖, 55.2mmol)를 THF(50㎖) 및 CH3CN(70㎖)중 피리다진-3-아민(5g, 50mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. 반응물을 여과하여 침전물을 제거하였다. 여액을 농축한 후, 물로 세척된 CH2Cl2에 용해시켰다. 유기 층을 SPE 상 분리기를 사용하여 건조하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0 내지 5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하였다. 원치않는 부산물이 먼저 용리되고, 이어서, 백색 고체로서 농축된 표제 화합물(7.5g, 70% 수율)을 수득하였다. MS(APCI 10V) AP+1 216.12; 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.20-7.24(m, 2H) 7.25-7.28(m, 1H) 7.39-7.44(m, 2H) 7.64-7.69(m, 1H) 8.05(dd, 1H) 8.94(dd, 1H) 11.34(s, 1H).
단계 3
페닐 피리다진-3-일카밤에이트(0.751g, 3.49mmol) 및 이어서 다이이소프로필에틸아민(2.76㎖, 15.9mmol)을 CH3CN(10㎖)중 5-사이클로프로필-2-(3-(피페리딘-4- 일리덴메틸)페녹시)피리딘 트라이플루오로아세테이트(0.972g, 3.17mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0 내지 15% EtOH/CH2Cl2)로 정제하여 백색 포말로서 표제 화합물(1.19g)을 수득하였다. 수개의 점적의 메탄올을 사용하여 고온 다이이소프로필 에터로부터 재결정화하여 회백색 고체로서 표제 화합물(0.857g, 63% 수율)을 수득하였다. MS(APCI 10V) AP+2 428.09; 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 0.61-0.67(m, 2H) 0.93-0.99(m, 2H) 1.82-1.90(m, 1H) 2.45(t, 2H) 2.59(t, 2H) 3.54(t, 2H) 3.64(t, 2H) 6.39(s, 1H) 6.79-6.82(m, 1H) 6.92-6.96(m, 1H) 6.96-7.01(m, 2H) 7.30-7.35(m, 2H) 7.38-7.42(m, 1H) 7.73(br. s., 1H) 8.01(d, 1H) 8.29(d, 1H) 8.82(d, 1H).
실시예 40
4-(3-(6-메틸피리딘-2-일옥시)벤질리덴)-N-(피리딘-3-일)피페리딘-1-카복스아마이드의 합성
단계 1
(3-(6-메틸피리딘-2-일옥시)페닐)메탄올
3-하이드록시메틸-페놀(3.69g, 29.7mmol), 2-플루오로-6-메틸-피리딘(3.00g, 27mmol) 및 세슘 카본에이트(9.68g, 29.7mmol)를 다이메틸설폭사이드(25㎖)에 현탁하고, 110℃까지 가열하였다. 16시간 동안 교반한 후, 반응물을 물(250㎖) 및 에틸 아세테이트(250㎖) 사이에서 분할하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(10 내지 50%, EtOAc:헵탄)로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물(3.72g, 64% 수율)을 수득하였다.
단계 2
2-(3-(클로로메틸)페녹시)-6-메틸피리딘
다이클로로메탄(50㎖)중 단계 1로부터의 (3-(6-메틸피리딘-2-일옥시)페닐)메탄올(3.7g, 17mmol)을 0℃로 냉각하고, 티온일 클로라이드(1.50㎖, 20.6mmol)로 적상 처리하였다. 반응 혼합물을 상온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 포화 수성 나트륨 바이카본에이트(20㎖)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 증발 농축하여 오일로서 표제 화합물(4.0g, 99% 수율)을 수득하였다.
단계 3
다이에틸 3-(6-메틸피리딘-2-일옥시)벤질포스폰에이트
단계 2로부터의 2-(3-(클로로메틸)페녹시)-6-메틸피리딘(4.0g, 17mmol)을 트라이에틸포스파이트(3.67㎖, 21.4mmol)로 순수하게 처리하고, 150℃까지 가열하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분할하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(30 내지 60%, EtOAc:CH2Cl2)로 정제하여 탁한 오일 로서 표제 화합물(4.7g, 82% 수율)을 수득하였다.
단계 4
t-부틸-4-(3-(6-메틸피리딘-2-일옥시)벤질리덴)피페리딘-1-카복실레이트
단계 3으로부터의 다이에틸 3-(6-메틸피리딘-2-일옥시)벤질포스폰에이트(4.7g, 14mmol) 및 1,4,7,10,13-펜타옥사사이클로펜타데칸(15-크라운-5, 0.05㎖, 0.28mmol)을 THF(150㎖)중에서 합하였다. 나트륨 하이드라이드(617mg, 광유중 60% 분산액, 15.4mmol)를 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반한 후, THF(15㎖)중 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(3.07g, 15.4mmol)의 용액을 첨가하였다. 16시간 후, 물을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc(2x200㎖)로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(10 내지 30%, EtOAc:헵탄)로 정제하여 탁한 오일로서 표제 화합물(4.4g, 83% 수율)을 수득하였다.
단계 5
2-메틸-6-(3-(피페리딘-4-일리덴메틸)페녹시)피리딘 하이드로클로라이드
단계 4로부터의 t-부틸-4-(3-(6-메틸피리딘-2-일옥시)벤질리덴)피페리딘-1-카복실레이트(4.3g, 11mmol)를 CH2Cl2(50㎖)에 용해시키고, 및 다이옥산(20㎖, 4.0M 80mmol)중 HCl로 처리하였다. 16시간 후, 반응물을 진공중에 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물(4.0g)을 수득하였다.
단계 6
2-메틸-6-(3-(피페리딘-4-일리덴메틸)페녹시)피리딘 하이드로클로라이드(500mg, 1.42mmol, 단계 5로부터), 페닐 피리딘-3-일카밤에이트(333mg, 1.56mmol) 및 트라이에틸아민(0.79㎖, 5.66mmol)을 아세토나이트릴(10㎖)중에서 합하고, 실온에서 교반하였다. 16시간 후, 반응물을 농축하여 잔사를 형성하고, 잔사를 EtOAc 및 물 사이에서 분할하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 5%, (8:1 EtOH:농축 NH4OH):CH2Cl2)로 정제하여 포말성 백색 고체로서 표제 화합물(399mg)을 수득하였다. MS(APCI 10V) AP+ 401.5, 281.2 1H-NMR(400MHz, CD3OD) d ppm 2.42(s, 3H) 2.45(td, J=5.74, 1.04Hz, 2H) 2.56(td, J=5.80, 1.15Hz, 2H) 3.51-3.58(m, 2H) 3.61-3.67(m, 2H) 6.44(s, 1H) 6.64(d, J=8.24Hz, 1H) 6.91-6.97(m, 2H) 6.99(d, J=7.19Hz, 1H) 7.07(d, J=7.65Hz, 1H) 7.29-7.40(m, 2H) 7.63-7.74(m, 1H) 7.90(ddd, J=8.38, 2.53, 1.39Hz, 1H) 8.16(dd, J=4.79, 1.40Hz, 1H) 8.58(d, J=2.31Hz, 1H).
실시예 41
4-(3-(6-메틸피리딘-2-일옥시)벤질리덴)-N-(피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아마이드의 합성
2-메틸-6-(3-(피페리딘-4-일리덴메틸)페녹시)피리딘 하이드로클로라이드(500mg, 1.42mmol, 실시예 40, 단계 5로부터), 페닐 피리다진-3-일카밤에이트(335mg, 1.56mmol) 및 트라이에틸아민(0.79㎖, 5.66mmol)을 아세토나이트릴(10 ㎖)중에서 합하고, 실온에서 교반하였다. 16시간 후, 반응물을 농축하여 잔사를 형성하고, 잔사를 EtOAc 및 물 사이에서 분할하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 5%, (8:1 EtOH:농축 NH4OH):CH2Cl2)로 정제하여 포말성 백색 고체로서 표제 화합물(336mg)을 수득하였다. MS(APCI 10V) AP+ 402.0, 281.1; 1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ ppm 2.42(s, 3H) 2.46(td, J=5.84, 0.80Hz, 2H) 2.58(td, J=5.78, 1.13Hz, 2H) 3.52-3.63(m, 2H) 3.63-3.72(m, 2H) 6.45(s, 1H) 6.65(dt, J=8.21, 0.69Hz, 1H) 6.90-6.97(m, 2H) 6.99(dt, J=7.16, 0.48Hz, 1H) 7.04-7.11(m, J=8.10, 1.21, 0.84, 0.63Hz, 1H) 7.36(dd, J=8.86, 7.71Hz, 1H) 7.59(dd, J=9.11, 4.65Hz, 1H) 7.68(dd, J=8.08, 7.52Hz, 1H) 8.12(d, J=8.87Hz, 1H) 8.79(d, J=3.90Hz, 1H).
실시예 42
4-(3-(3-메틸피리딘-2-일옥시)벤질리덴)-N-(피리딘-3-일)피페리딘-1-카복스아마이드의 합성
단계 1
(3-(3-메틸피리딘-2-일옥시)페닐)메탄올
3-하이드록시메틸-페놀(3.69g, 29.7mmol), 2-플루오로-3-메틸-피리딘(3.00g, 27mmol) 및 세슘 카본에이트(9.68g, 29.7mmol)를 다이메틸설폭사이드(25㎖)에 현탁하고, 110℃까지 가열하였다. 16시간 동안 교반한 후, 반응물을 물(250㎖) 및 에 틸 아세테이트(250㎖) 사이에서 분할하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(10 내지 50%, EtOAc:헵탄)로 정제하여 탁한 오일로서 표제 화합물(3.33g, 57% 수율)을 수득하였다.
단계 2
2-(3-(클로로메틸)페녹시)-3-메틸피리딘
다이클로로메탄(50㎖)중 단계 1로부터의 (3-(3-메틸피리딘-2-일옥시)페닐)메탄올(3.3g, 15mmol)을 0℃로 냉각하고, 티온일 클로라이드(1.34㎖, 18.4mmol)로 적상 처리하였다. 반응 혼합물을 상온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 포화 수성 나트륨 바이카본에이트(20㎖)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 증발 농축하여 오일로서 표제 화합물(3.6g, 99% 수율)을 수득하였다.
단계 3
다이에틸 3-(3-메틸피리딘-2-일옥시)벤질포스폰에이트
단계 2로부터의 2-(3-(클로로메틸)페녹시)-3-메틸피리딘(3.6g, 15mmol) 트라이에틸포스파이트(3.3㎖, 19.3mmol)로 순수하게 처리하고, 150℃까지 가열하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분할하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(30 내지 60%, EtOAc:CH2Cl2)로 정제하여 탁한 오일로서 표제 화합물(4.3g, 83% 수율)을 수득하였다.
단계 4
t-부틸-4-(3-(3-메틸피리딘-2-일옥시)벤질리덴)피페리딘-1-카복실레이트
단계 3으로부터의 다이에틸 3-(3-메틸피리딘-2-일옥시)벤질포스폰에이트(4.3g, 13mmol) 및 1,4,7,10,13-펜타옥사사이클로펜타데칸(15-크라운-5, 0.05㎖, 0.28mmol)을 THF(150㎖)중에서 합하였다. 나트륨 하이드라이드(564mg, 광유중 60% 분산액, 14.1mmol)를 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반한 후, THF(15㎖)중 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(1.81g, 14.1mmol)의 용액을 첨가하였다. 16시간 후, 물을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc(2x200㎖)로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(10 내지 30%, EtOAc:헵탄)로 정제하여 탁한 오일로서 표제 화합물(3.9g, 80% 수율)을 수득하였다.
단계 5
3-메틸-2-(3-(피페리딘-4-일리덴메틸)페녹시)피리딘 하이드로클로라이드
단계 4로부터의 t-부틸-4-(3-(3-메틸피리딘-2-일옥시)벤질리덴)피페리딘-1-카복실레이트(3.9g, 10mmol)를 CH2Cl2(50㎖)에 용해시키고, 다이옥산(20㎖, 4.0M 80mmol)중 HCl로 처리하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 진공중에 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물(3.6g)을 수득하였다.
단계 6
3-메틸-2-(3-(피페리딘-4-일리덴메틸)페녹시)피리딘 하이드로클로라이드(500mg, 1.42mmol, 단계 5로부터), 페닐 피리딘-3-일카밤에이트(333mg, 1.56mmol) 및 트라이에틸아민(0.79㎖, 5.66mmol)을 아세토나이트릴(10㎖)중에서 합하고, 실온에서 교반하였다. 16시간 후, 반응물을 농축하여 잔사를 형성하고, 잔사를 EtOAc 및 물 사이에서 분할하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 5%, (8:1 EtOH:농축 NH4OH):CH2Cl2)로 정제하여 포말성 백색 고체로서 표제 화합물(445mg)을 수득하였다. MS(APCI 10V) AP+ 401.4, 281.2; 1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ ppm 2.33(s, 3H) 2.44(td, J=5.81, 1.29Hz, 2H) 2.57(td, J=5.92, 1.22Hz, 2H) 3.50-3.57(m, 2H) 3.61-3.68(m, 2H) 6.44(s, 1H) 6.83-6.94(m, 2H) 7.00-7.09(m, 2H) 7.28-7.41(m, 2H) 7.64-7.74(m, J=7.28, 2.03, 1.07, 1.07Hz, 1H) 7.87-7.96(m, 2H) 8.16(dd, J=4.80, 1.44Hz, 1H) 8.58(dd, J=2.60, 0.72Hz, 1H).
실시예 43
4-(3-(3-메틸피리딘-2-일옥시)벤질리덴)-N-(피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아마이드의 합성
3-메틸-2-(3-(피페리딘-4-일리덴메틸)페녹시)피리딘 하이드로클로라이드(500mg, 1.42mmol, 실시예 42, 단계 5로부터), 페닐 피리다진-3-일카밤에이 트(335mg, 1.56mmol) 및 트라이에틸아민(0.79㎖, 5.66mmol)을 아세토나이트릴(10㎖)중에서 합하고, 실온에서 교반하였다. 16시간 후, 반응물을 농축하여 잔사를 형성하고, 잔사를 EtOAc 및 물 사이에서 분할하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 5%, (8:1 EtOH:농축 NH4OH):CH2Cl2)로 정제하여 백색 포말로서 표제 화합물(380mg)을 수득하였다. MS(APCI 10V) AP+ 402.0, 281.1; 1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ ppm 2.33(s, 3H) 2.46(td, J=5.86, 0.80Hz, 2H) 2.59(td, J=5.71, 0.82Hz, 2H) 3.52-3.62(m, 2H) 3.64-3.71(m, 2H) 6.44(s, 1H) 6.84-6.94(m, 2H) 7.03(d, J=7.24Hz, 1H) 7.05(d, J=7.33Hz, 1H) 7.34(dd, J=8.78, 7.66Hz, 1H) 7.59(dd, J=9.15, 4.67Hz, 1H) 7.66-7.73(m, 1H) 7.87-7.96(m, J=4.96, 1.22, 0.55, 0.55Hz, 1H) 8.12(d, J=8.97Hz, 1H) 8.78(d, J=4.26Hz, 1H).
실시예 44
4-(3-(5-메틸피리딘-2-일옥시)벤질리덴)-N-(피리딘-3-일)피페리딘-1-카복스아마이드의 합성
단계 1
(3-(5-메틸피리딘-2-일옥시)페닐)메탄올
3-하이드록시메틸-페놀(5.04g, 40.6mmol), 2-플루오로-5-메틸-피리딘(4.1g, 37mmol) 및 세슘 카본에이트(15.0g, 46.1mmol)를 다이메틸설폭사이드(50㎖)에 현탁하고, 110℃까지 가열하였다. 16시간 동안 교반한 후, 반응물을 물(500㎖) 및 에 틸 아세테이트(500㎖) 사이에서 분할하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(10 내지 20%, EtOAc:헵탄)로 정제하여 탁한 오일로서 표제 화합물(4.2g, 53% 수율)을 수득하였다.
단계 2
2-(3-(클로로메틸)페녹시)-5-메틸피리딘
다이클로로메탄(25㎖)중 단계 1로부터의 (3-(5-메틸피리딘-2-일옥시)페닐)메탄올(1.9g, 8.8mmol)을 0℃까지 냉각하고, 티온일 클로라이드(0.773㎖, 10.6mmol)로 적상 처리하였다. 반응 혼합물을 상온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 포화 수성 나트륨 바이카본에이트(20㎖)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 증발 농축하여 오일로서 표제 화합물(2.1g, 99% 수율)을 수득하였다.
단계 3
다이에틸 3-(5-메틸피리딘-2-일옥시)벤질포스폰에이트
2-(3-(클로로메틸)페녹시)-5-메틸피리딘(2.0g, 8.8mmol)을 트라이에틸포스파이트(1.89㎖, 11mmol)로 순수하게 처리하고, 150℃까지 가열하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분할하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 잔사를 수득하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(10 내지 75%, EtOAc:CH2Cl2)로 정제하여 탁한 오일로서 표제 화합물(1.75g, 59% 수율)을 수득하였다.
단계 4
t-부틸-4-(3-(5-메틸피리딘-2-일옥시)벤질리덴)피페리딘-1-카복실레이트
단계 3으로부터의 다이에틸 3-(5-메틸피리딘-2-일옥시)벤질포스폰에이트(1.75g, 5.22mmol) 및 1,4,7,10,13-펜타옥사사이클로펜타데칸(15-크라운-5, 0.02㎖, 0.10mmol)을 THF(5㎖)중에서 합하였다. 나트륨 하이드라이드(230mg, 광유중 60% 분산액, 5.74mmol)를 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반한 후, THF(5㎖)중 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(1.14g, 5.74mmol)의 용액을 첨가하였다. 16시간 후, 물을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc(2x200㎖)로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 30%, EtOAc:헵탄)로 정제하여 탁한 오일로서 표제 화합물(1.24g, 62% 수율)을 수득하였다.
단계 5
5-메틸-2-(3-(피페리딘-4-일리덴메틸)페녹시)피리딘 하이드로클로라이드
단계 4로부터의 t-부틸-4-(3-(5-메틸피리딘-2-일옥시)벤질리덴)피페리딘-1-카복실레이트(1.24g, 3.26mmol)를 CH2Cl2(10㎖)에 용해시키고, 다이옥산(3.26㎖, 4.0M, 13mmol) HCl로 처리하였다. 16시간 후, 반응물을 진공중에 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물(1.48g)을 수득하였다.
단계 6
5-메틸-2-(3-(피페리딘-4-일리덴메틸)페녹시)피리딘 하이드로클로라이드(150mg, 0.473mmol, 단계 5로부터), 페닐 피리딘-3-일카밤에이트(101mg, 0.473mmol) 및 다이이소프로필에틸아민(0.20㎖, 1.15mmol)을 아세토나이트릴(5㎖)중에서 합하고, 실온에서 교반하였다. 16시간 후, 반응물을 농축하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(50 내지 100% EtOAc:CH2Cl2)로 정제하여 포말성 백색 고체로서 표제 화합물(86mg)을 수득하였다. MS APCI M+ 401.2, 281.2 M- 399.2; 1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ ppm 2.29(s, 3H) 2.45(td, J=5.89, 1.17Hz, 2H) 2.56(td, J=5.78, 1.23Hz, 2H) 3.51-3.57(m, 2H) 3.61-3.67(m, 2H) 6.43(s, 1H) 6.83-6.87(m, 1H) 6.90-6.95(m, J=5.12, 2.53, 1.32, 1.32Hz, 2H) 7.04-7.10(m, 1H) 7.30-7.39(m, 2H) 7.66(ddd, J=8.41, 2.49, 0.66Hz, 1H) 7.91(ddd, J=8.38, 2.60, 1.44Hz, 1H) 7.97(td, J=1.63, 0.78Hz, 1H) 8.16(dd, J=4.82, 1.43Hz, 1H) 8.58(dd, J=2.55, 0.65Hz, 1H).
실시예 45
4-(3-(5-메틸피리딘-2-일옥시)벤질리덴)-N-(피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아마이드의 합성
5-메틸-2-(3-(피페리딘-4-일리덴메틸)페녹시)피리딘 하이드로클로라이드(507mg, 1.6mmol, 실시예 44, 단계 5로부터), 페닐 피리다진-3-일카밤에이트(430mg, 2.0mmol) 및 트라이에틸아민(0.892㎖, 6.4mmol)을 아세토나이트릴(10㎖) 중에서 합하고, 실온에서 교반하였다. 16시간 후, 반응물을 농축하고, 잔사를 EtOAc 및 물 사이에서 분할하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 10%, MeOH:CH2Cl2)로 정제하여 포말성 백색 고체로서 표제 화합물(526mg)을 수득하였다. MS APCI M+ 402.1, 281.2 M- 400.1; 1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ ppm 2.29(s, 3H) 2.46(td, J=5.71, 0.93Hz, 2H) 2.58(td, J=5.74, 1.06Hz, 2H) 3.52-3.61(m, 2H) 3.65-3.71(m, 2H) 6.44(s, 1H) 6.85(dd, J=8.41, 0.33Hz, 1H) 6.89-6.96(m, J=4.21, 4.21, 2.47, 1.01Hz, 2H) 7.04-7.11(m, J=7.63, 1.41, 1.04, 0.83Hz, 1H) 7.31-7.42(m, 1H) 7.59(dd, J=9.09, 4.70Hz, 1H) 7.66(ddd, J=8.39, 2.49, 0.66Hz, 1H) 7.97(td, J=1.63, 0.77Hz, 1H) 8.12(d, J=9.32Hz, 1H) 8.79(d, J=4.37Hz, 1H).
실시예 46
4-(3-(5-메틸피리딘-2-일옥시)벤질리덴)-N-(3,4-다이메틸이속사졸-5-일)피페리딘-1-카복스아마이드의 합성
5-메틸-2-(3-(피페리딘-4-일리덴메틸)페녹시)피리딘 하이드로클로라이드(150mg, 0.473mmol, 실시예 44, 단계 5로부터), 페닐 3,4-다이메틸이속사졸-5-일카밤에이트(110mg, 0.473mmol, 5-아미노-3,4-다이메틸이속사졸로부터 문헌[Synthesis, 1997, 1189-1194]에 기술된 과정에 따라 제조됨) 및 다이이소프로필에틸아민(0.20㎖, 1.15mmol)을 아세토나이트릴(5㎖)중에서 실온에서 교반하였다. 16시간 후, 반응물을 농축하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 30% EtOAc:CH2Cl2)로 정제하여 포말성 백색 고체로서 표제 화합물(86mg)을 수득하였다. MS APCI M+ 419.3, 378.2, 281.3; 1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ ppm 1.83(s, 3H) 2.18(s, 3H) 2.29(s, 3H) 2.43(td, J=5.86, 1.16Hz, 2H) 2.55(td, J=5.73, 1.20Hz, 2H) 3.48-3.54(m, 2H) 3.57-3.65(m, 2H) 6.44(s, 1H) 6.82-6.87(m, 1H) 6.89-6.96(m, 2H) 7.02-7.11(m, J=7.60, 1.50, 1.06, 0.74Hz, 1H) 7.35(dd, J=8.77, 7.65Hz, 1H) 7.61-7.69(m, J=8.38, 2.46, 1.15, 0.45Hz, 1H) 7.96(td, J=1.60, 0.72Hz, 1H).
실시예 47
4-(3-(5-에톡시피리딘-2-일옥시)벤질리덴)-N-(피리딘-3-일)피페리딘-1-카복스아마이드의 합성
단계 1
t-부틸-4-(3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일옥시)벤질리덴)피페리딘-1-카복실레이트
t-부틸-4-(3-(5-브로모피리딘-2-일옥시)벤질리덴)피페리딘-1-카복실레이트(3.5g, 7.85mmol, 실시예 33, 단계 4로부터)를 불활성 대기하에 톨루엔(20㎖) 및 다이옥산(20㎖)에 용해시켰다. 비스(피나콜라토)다이보론(2.9g, 11.7mmol) 및 칼륨 포스페이트(3.3g, 15.7mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 탈기하였다. PdCl2(dppf)2를 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 24시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 15㎖의 증류수를 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3x20 ㎖)로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 농축 건조하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(2:5 에틸 아세테이트:헥산)로 정제하여 표제 화합물(3.45g, 91%)을 수득하였다. 1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 8.57(s, 1H), 8.04(d, J=7.5Hz, 1H), 7.32(t, J=8Hz, 1H), 6.99(m, 2H), 6.96(s, 1H), 6.84(s, 1H), 6.33(s, 1H), 3.49(m, 2H), 3.39(m, 2H), 2.46(m, 2H), 2.31(m, 2H), 1.47(s, 9H), 1.33(s, 12H); m/z(493.3, M + H +).
단계 2
t-부틸-4-(3-(5-하이드록시피리딘-2-일옥시)벤질리덴)피페리딘-1-카복실레이트
AcOOH(4.6㎖, 60.67mmol)를 0℃에서 THF(15㎖)중 t-부틸-4-(3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일옥시)벤질리덴)피페리딘-1-카복실레이트(3.45g, 7mmol)의 용액에 첨가하였다. 온도를 실온으로 가온하고, 반응을 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 Na2SO3 용앨을 사용하여 급랭시키고, 용액의 pH를 7 내지 7.5로 조정하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4상에서 건조하고, 농축 건조하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(1:3 아세톤:헥산)로 정제하여 표제 화합물(2.02g, 75%)을 수득하였다. 1H-NMR(500MHz, DMSO-d6): δ 9.67(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.28(m, 2H), 6.98(d, J=7.2Hz, 1H), 6.89(d, J=8.5Hz, 1H), 6.85(d, J=7.5Hz), 6.83(s, 1H), 6.35(s, 1H), 3.41(m, 2H), 3.31(m, 2H), 2.38(m, 2H), 2.27(m, 2H), 1.41(s, 9H); m/z(383.1, M + H +).
단계 3
t-부틸-4-(3-(5-에톡시피리딘-2-일옥시)벤질리덴)피페리딘-1-카복실레이트
에틸 요오다이드(0.304g, 1.96mmol), K2CO3(0.431g, 3.12mmol) 및 18-크라운-6(0.824g, 3.12mmol)을 0℃에서 아세톤(5㎖)중 t-부틸-4-(3-(5-하이드록시피리딘-2-일옥시)벤질리덴)피페리딘-1-카복실레이트(0.6g, 1.56mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 층을 새로운 물 및 염수 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 감압하에 농축 건조하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(1:19 아세톤:헥산)로 정제하여 표제 화합물(610mg, 95%)을 수득하였다. 1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 7.86(d, J=2.5Hz, 1H), 7.27(m, 2H), 6.96(d, J=7.5Hz, 1H), 6.90(m, 2H), 6.85(d, J=9Hz, 1H), 6.32(s, 1H), 4.02(q, 2H, J=6.8), 3.49(s, 2H), 3.38(s, 2H), 2.45(s, 2H), 2.30(s, 2H), 1.47(s 9H) 1.40 (t, J=6.92Hz, 3H); m/z(411.51, M + H +).
단계 4
5-에톡시-2-(3-(피페리딘-4-일리덴메틸)페녹시)피리딘
TFA(1.1㎖, 14.6mmol)를 N2 대기하에 0℃로 냉각된 CH2Cl2(5㎖)중 t-부틸-4- (3-(5-에톡시피리딘-2-일옥시)벤질리덴)피페리딘-1-카복실레이트(0.6g, 1.46mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 농축한 후, 포화 NaHCO3 용액으로 급랭하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4상에서 건조하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물(0.45g, 99%)을 수득하였다; m/z(311.5, M + H +).
단계 5
페닐 피리딘-3-일카밤에이트(0.151g, 0.708mmol) 및 이어서 트라이에틸아민(0.265㎖, 2.12mmol)을 DMSO(4㎖)중 5-에톡시-2-(3-(피페리딘-4-일리덴메틸)페녹시)피리딘(0.22g, 0.708mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4상에서 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(38% 아세톤, 62% 헥산)로 정제하여 표제 화합물(0.17g, 55%)을 수득하였다. 1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 8.44(d, J=1.8Hz, 1H), 8.25(d, J=4Hz, 1H), 8.0(s, 1H), 7.86(d, J=2.8Hz, 1H), 7.23(m, 3H), 6.97(d, J=4.05Hz, 3H), 692(d, J=4Hz, 2H), 6.86(d, J=8.8, 1H), 6.38(s, 1H), 4.03(t, J=6.95, 2H), 3.59(t, J=5.6Hz, 2H), 3.49(t, J=5.6Hz, 2H), 2.56(t, J=5.7Hz, 2H), 2.43(t, J=5.1Hz, 2H), 1.40(t, J=8.25Hz, 3H). 13C NMR(125MHz, CDCl3): δ 157.32, 155.27, 154.5, 151.85, 143.96, 141.15, 128.78, 137.64, 136.16, 133.59, 129.42, 127.40, 126.82, 124.83, 124.57, 123.58, 120.54, 118.31, 112.54, 64.62, 53.43, 45.71, 44.71, 41.01, 35.73, 29.14, 14.82.; m/z(431.2, M+ H+); HPLC: 98.8%.
실시예 48
4-(3-(5-에톡시피리딘-2-일옥시)벤질리덴)-N-(피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아마이드의 합성
페닐 피리다진-3-일카밤에이트(0.152g, 0.708mmol) 및 이어서 트라이에틸아민(0.265㎖, 2.12mmol)을 DMSO(4㎖)중 5-에톡시-2-(3-(피페리딘-4-일리덴메틸)페녹시)피리딘(0.22g, 0.708mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4상에서 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(38% 아세톤, 62% 헥산)로 정제하여 표제 화합물(0.225g, 73% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 8.80(s, 1H), 8.29(s, 1H), 7.87(d, J=3.0Hz, 1H), 7.41(d, J=4.0Hz, 1H), 7.34-7.23(m, 1H), 6.99-6.93(m, 3H), 6.86(d, J=9.0Hz, 1H), 6.39(s, 1H), 4.02(q, J=7.0Hz, 2H), 3.67(s, 2H), 3.57(s, 2H), 2.6-2.5(m, 2H), 2.47(m, 2H), 1.40(t, J=7.0Hz, 3H). 13C NMR(125MHz, CDCl3): δ 157.32, 156.79, 155.24, 151.82, 147.4, 138.74, 137.55, 133.57, 129.40, 127.97, 126.82, 124.89, 124.56, 120.55, 118.91, 112.52, 64.61, 45.66, 44.66, 35.78, 29.14, 14.82.; m/z(432.1, M+ H+); HPLC: 98.76%.
실시예 49
4-(3-(5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-일옥시)벤질리덴)-N-(피리딘-3-일)피페리딘-1-카복스아마이드의 합성
단계 1
t-부틸-4-(3-(5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-일옥시)벤질리덴)피페리딘-1-카복실레이트
트라이플루오로에틸요오다이드(548.9mg, 2.614mmol) 및 Cs2CO3(1.3mg, 4.18mmol)을 0℃로 냉각된 DMF(5㎖)중 t-부틸-4-(3-(5-하이드록시피리딘-2-일옥시)벤질리덴)피페리딘-1-카복실레이트(0.8g, 2.09mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 감압하에 농축 건조하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(1:19 아세톤:헥산)로 정제하여 표제 화합물(360mg, 37%)을 수득하였다. 1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 7.91(d, J=2.8Hz, 1H), 7.31(m, 2H), 7.0(d, J=7.75Hz, 1H), 6.89(m, 3H), 6.33(s, 1H), 4.33(q, J=8Hz, 2H), 3.49(m, 2H), 3.39(m, 2H), 2.45(m, 2H), 2.31(m, 2H), 1.47(s, 9H); m/z(465.1, M + H +).
단계 2
2-(3-(피페리딘-4-일리덴메틸)페녹시)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘
TFA(0.46㎖, 5.97mmol)를 N2 대기하에 0℃로 냉각된 CH2Cl2(3㎖)중 t-부틸-4-(3-(5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-일옥시)벤질리덴)피페리딘-1-카복실레이트(0.36g, 0.77mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 농축한 후, 포화 NaHCO3 용액으로 급랭시켰다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, 유기 추출물을 Na2SO4상에서 건조하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물(0.282g, 99%)을 수득하였다. m/z(365.1, M + H +).
단계 3
페닐 피리딘-3-일카밤에이트(0.082g, 0.38mmol) 및 이어서 트라이에틸아민(0.235㎖, 1.692mmol)을 DMSO(3㎖)중 2-(3-(피페리딘-4-일리덴메틸)페녹시)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘(0.14g, 0.38mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4상에서 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(30% 아세톤, 70% 헥산)으로 정제하여 표제 화합물(0.13g, 70%)을 수득하였다. 1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 8.74(s, 1H), 8.30(d, J=7.2Hz, 1H), 8.22(d, J=4.4Hz, 1H), 7.91(d, J=8.2Hz, 1H), 7.32(m, 4H), 7.02(d, J=7.5Hz, 1H), 6.95(d, J=9Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 6.90(d, J=8.8Hz, 1H), 6.39(s, 1H), 4.33(q, J=7.8Hz, 2H), 3.65(m, 2H), 3.55(m, 2H), 2.60(m, 2H), 2.47(m, 2H). 13C NMR(125MHz, CDCl3): δ 158.96, 154.56, 154.45, 150.43, 143.12, 140.48, 138.89, 137.80, 136.56, 134.41, 129.49, 127.96, 125.08, 124.74, 123.80, 121.02, 118.77, 112.57, 67.33, 67.05, 45.75, 44.70, 35.74, 29.16; m/z(485.1, M+ H+); HPLC: 93.6%.
실시예 50
4-(3-(5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-일옥시)벤질리덴)-N-(피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아마이드의 합성
페닐 피리다진-3-일카밤에이트(0.118g, 0.54mmol) 및 이어서 트라이에틸아민(0.235㎖, 1.692mmol)을 DMSO(3㎖)중 2-(3-(피페리딘-4-일리덴메틸)페녹시)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘(0.2g, 0.54mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4상에서 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(30% 아세톤, 70% 헥산)로 정제하여 표제 화합물(0.141g, 55%)을 수득하였다. 1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 8.75(s, 1H), 8.6(s, 1H), 7.92(d, J=2.6Hz, 1H), 7.54(s, 1H), 7.33(m, 2H), 7.01(d, J=7.5Hz, 1H), 6.91(m, 3H), 6.41(s, 1H), 4.35(q, J=8Hz, 2H), 3.74(m, 2H), 3.65(m, 2H), 2.62(m, 2H), 2.48(m, 2H). 13C NMR(125MHz, CDCl3): δ 158.95, 156.57, 154.55, 150.42, 138.82, 137.61, 134.35, 129.50, 128.19, 127.97, 125.07, 124.87, 124.15, 121.03, 118.80, 112.57, 67.60, 67.31, 67.03, 66.74, 45.65, 44.63, 35.75, 29.14; m/z(486.1, M+ H+); HPLC: 93.7%.
실시예 51
4-(3-(5-이소프로폭시피리딘-2-일옥시)벤질리덴)-N-(피리딘-3-일)피페리딘-1-카복스아마이드의 합성
단계 1
t-부틸-4-(3-(5-이소프로폭시피리딘-2-일옥시)벤질리덴)피페리딘-1-카복실레이트
이소프로필요오다이드(0.33g, 1.96mmol) 및 K2CO3(0.43g, 3.12mmol)을 0℃로 냉각된 아세톤(5㎖)중 t-부틸-4-(3-(5-하이드록시피리딘-2-일옥시)벤질리덴)피페리딘-1-카복실레이트(0.6g, 1.56mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조하고, 물(10㎖)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 세척하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 감압하에 농축 건조하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(1:19 아세톤:헥산)로 정제하여 표제 화합물(0.5g, 75%)을 수득하였다. 1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 7.86(d, J=3.3Hz, 1H), 7.28(m, 2H), 6.96(d, J=7.5Hz, 1H), 6.91(m, 2H), 6.84(d, J=8.5Hz, 1H), 6.32(s, 1H), 4.45(m, 1H), 3.49(m, 2H), 3.38(m, 2H), 2.45(m, 2H), 2.31(m, 2H), 1.47(s, 9H), 1.33(d, J=6Hz, 6H); m/z(425.2, M + H +).
단계 2
5-이소프로폭시-2-(3-(피페리딘-4-일리덴메틸)페녹시)피리딘
TFA(0.46㎖, 5.97mmol)를 N2 대기하에 0℃로 냉각된 CH2Cl2(3㎖)중 t-부틸-4-(3-(5-이소프로폭시피리딘-2-일옥시)벤질리덴)피페리딘-1-카복실레이트(0.5g, 1.17mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 농축한 후, 포화 NaHCO3 용액으로 급랭시켰다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4상에서 건조하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물(0.38g, 99%)을 수득하였다. 1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 8.94(m, 2H), 7.35(m, 2H), 7.0(m, 2H), 6.90(s, 1H), 6.47(s, 1H), 4.53(m, 1H), 3.50(m, 2H), 3.32(m, 2H), 2.76(m, 2H), 2.65(m, 2H), 1.35(d, J=6Hz, 6H).
단계 3
페닐 피리딘-3-일카밤에이트(0.118g, 0.55mmol) 및 이어서 트라이에틸아민(0.235㎖, 1.692mmol)을 DMSO(3㎖)중 5-이소프로폭시-2-(3-(피페리딘-4-일리덴메틸)페녹시)피리딘(0.18g, 0.55mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4상에서 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(30% 아세톤, 70% 헥산)로 정제하여 표제 화합물(0.22g, 89.2%)을 수 득하였다. 1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 8.46(s, 1H), 8.25(d, J=3.5Hz, 1H), 8.02(d, J=8Hz, 1H), 7.86(d, J=3Hz, 1H), 7.27(m, 2H), 7.23(m, 1H), 6.98(d, J=7.5Hz, 1H), 6.93(m, 2H), 6.85(d, J=9Hz, 1H), 6.68(s, 1H), 6.39(s, 1H), 4.45(m, 1H), 3.60(m, 2H), 3.50(m, 2H), 2.58(m, 2H), 2.44(m, 2H), 1.33(d, J=6Hz, 6H). 13C NMR(125MHz, CDCl3): δ 157.34, 155.19, 154.58, 150.73, 143.84, 141.11, 138.80, 137.68, 136.27, 135.56, 129.41, 128.34, 127.50, 124.80, 124.61, 123.60, 120.61, 118.36, 112.49, 71.68, 45.69, 44.71, 35.73, 29.15, 21.96; m/z(445.2, M+ H+); HPLC: 96.0%.
실시예 52
4-(3-(5-이소프로폭시피리딘-2-일옥시)벤질리덴)-N-(피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아마이드의 합성
페닐 피리다진-3-일카밤에이트(0.118g, 0.55mmol) 및 이어서 트라이에틸아민(0.235㎖, 1.692mmol)을 DMSO(3㎖)중 5-이소프로폭시-2-(3-(피페리딘-4-일리덴메틸)페녹시)피리딘(0.18g, 0.55mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4상에서 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(30% 아세톤, 70% 헥산)로 정제하여 표제 화합물(0.13g, 52.6%)을 수득하였다. 1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 8.80(s, 1H), 8.30(s, 1H), 7.86(d, J=3Hz, 1H), 7.40(m, 1H), 7.31(t, J=8Hz, 1H), 7.28(m, 1H), 6.93(m, 3H), 6.86(d, J=8.5Hz, 1H), 6.40(s, 1H), 4.45(q, J=6Hz, 1H), 3.67(m, 2H), 3.57(m, 2H), 2.6(m, 2H), 2.46(m, 2H), 1.33(d, J=6Hz, 6H). 13C NMR(125MHz, CDCl3): δ 157.33, 156.57, 155.18, 150.69, 138.70, 137.37, 135.54, 129.41, 128.33, 128.03, 125.0, 124.58, 120.63, 118.43, 112.45, 71.65, 45.64, 44.62, 35.75, 29.13, 21.96; m/z(446.2, M+ H+); HPLC: 98.5%.
실시예 53
4-(3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)벤질리덴)-N-(피리딘-3-일)피페리딘-1-카복스아마이드의 합성
단계 1
(3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)페닐)메탄올
3-하이드록시메틸-페놀(1.0g, 8.1mmol), 4-플루오로벤조트라이플루오라이드(1.32g, 8.1mmol) 및 세슘 카본에이트(3.28g, 10.1mmol)를 다이메틸설폭사이드(15㎖)에 현탁하고, 110℃까지 가열하였다. 16시간 동안 교반한 후, 반응물을 물(150㎖) 및 에틸 아세테이트(150㎖) 사이에서 분할하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(10 내 지 40%, EtOAc:헵탄)로 정제하여 탁한 오일로서 표제 화합물(1.32g)을 수득하였다.
단계 2
1-(클로로메틸)-3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)벤젠
다이클로로메탄(10㎖)중 단계 1로부터의 (3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)페닐)메탄올(1.3g, 4.85mmol)을 0℃로 냉각하고, 티온일 클로라이드(0.39㎖, 5.33mmol)로 적상 처리하였다. 반응 혼합물을 상온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 증발 농축하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 20%, EtOAc:헵탄)로 정제하여 탁한 오일로서 표제 화합물(1.34g)을 수득하였다.
단계 3
다이에틸 3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)벤질포스폰에이트
1-(클로로메틸)-3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)벤젠(1.3g, 4.5mmol)을 트라이에틸포스파이트(1.2㎖, 6.8mmol)로 처리하고, 150℃까지 가열하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축하여 잔사를 수득하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 30%, EtOAc:CH2Cl2)로 정제하여 투명한 오일로서 표제 화합물(1.76g)을 수득하였다.
단계 4
t-부틸-4-(3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)벤질리덴)피페리딘-1-카복실레이트
단계 3으로부터의 다이에틸 3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)벤질포스폰에이트(1.7g, 4.4mmol) 및 1,4,7,10,13-펜타옥사사이클로펜타데칸(15-크라운-5, 0.02 ㎖, 0.10mmol)을 THF(10㎖)중에서 합하였다. 나트륨 하이드라이드(195mg, 광유중 60% 분산액, 4.9mmol)를 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반한 후, THF(5㎖)중 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(875mg, 4.9mmol)의 용액을 첨가하였다. 16시간 후, 물을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수청 층을 EtOAc(2x200㎖)로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(10%, EtOAc:헵탄)로 정제하여 탁한 오일로서 표제 화합물(1.75g, 92% 수율)을 수득하였다.
단계 5
4-(3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)벤질리덴)피페리딘 하이드로클로라이드
단계 4로부터의 t-부틸-4-(3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)벤질리덴)피페리딘-1-카복실레이트(1.75g, 4.0mmol)를 CH2Cl2(15㎖)에 용해시키고, 다이옥산(7.0㎖, 4.0M, 28mmol)중 HCl로 처리하였다. 16시간 후, 반응물을 진공중에 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물(1.49g)을 수득하였다.
단계 6
4-(3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)벤질리덴)피페리딘 하이드로클로라이드(200mg, 0.541mmol, 단계 5로부터), 페닐 피리딘-3-일카밤에이트(116mg, 0.541mmol) 및 다이이소프로필에틸아민(0.20㎖, 1.15mmol)를 아세토나이트릴(5㎖)중에서 합하고, 실온에서 교반하였다. 16시간 후, 반응물을 농축하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(50 내지 100% EtOAc:CH2Cl2)로 정제하여 백색 고체로서 표 제 화합물(214mg)을 수득하였다. MS APCI M+ 454.1, 375.1, 334.1 M- 452.1; 1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ ppm 2.45(t, J=5.88Hz, 2H) 2.52-2.59(m, 2H) 3.51-3.58(m, 2H) 3.60-3.67(m, 2H) 6.44(s, 1H) 6.90-6.98(m, 2H) 7.06-7.13(m, J=8.42Hz, 3H) 7.34(dd, J=8.36, 4.84Hz, 1H) 7.36-7.42(m, 1H) 7.63(d, J=8.49Hz, 2H) 7.91(ddd, J=8.40, 2.59, 1.45Hz, 1H) 8.16(dd, J=4.61, 1.10Hz, 1H) 8.58(d, J=2.17Hz, 1H).
실시예 54
4-(3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)벤질리덴)-N-(피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아마이드의 합성
4-(3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)벤질리덴)피페리딘 하이드로클로라이드(200mg, 0.541mmol, 실시예 53, 단계 5로부터), 에틸 피리다진-3-일카밤에이트(99mg, 0.595mmol) 및 트라이에틸아민(0.15㎖, 1.08mmol)을 아세토나이트릴(4.5㎖)중에서 합하고, 마이크로파로 180℃에서 40분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2중 50 내지 100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(156mg)를 수득하였다. MS APCI M+ 455.2, 375.2, 334.2 M- 454.1; 1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ ppm 2.46(td, J=5.81, 0.84Hz, 2H) 2.56(td, J=5.81, 0.84Hz, 2H) 3.55-3.61(m, 2H) 3.65-3.70(m, 2H) 6.44(s, 1H) 6.91-6.99(m, 2H) 7.06-7.14(m, J=8.32Hz, 3H) 7.35-7.43(m, 1H) 7.59(dd, J=9.13, 4.68Hz, 1H) 7.61-7.66(m, J=9.08Hz, 2H) 8.12(d, J=9.30Hz, 1H) 8.78(d, J=4.68Hz, 1H).
실시예 55
4-(3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)벤질리덴)-N-(3,4-다이메틸이속사졸-5-일)피페리딘-1-카복스아마이드의 합성
4-(3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)벤질리덴)피페리딘 하이드로클로라이드(200mg, 0.541mmol, 실시예 53, 단계 5로부터), 페닐 3,4-다이메틸이속사졸-5-일카밤에이트(126mg, 0.541mmol, 5-아미노-3,4-다이메틸이속사졸로부터 문헌[Synthesis, 1997, 1189-1194]에 기술된 과정에 따라 제조됨) 및 다이이소프로필에틸아민(0.20㎖, 1.15mmol)을 아세토나이트릴(5㎖)중에서 합하고, 실온에서 교반하였다. 16시간 후, 반응물을 농축하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 30% EtOAc:CH2Cl2)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(218mg)을 수득하였다. MS APCI M+ 472.3, 431.2, 375.3, 334.2; 1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ ppm 1.83(s, 3H) 2.18(s, 3H) 2.44(td, J=5.77, 1.07Hz, 2H) 2.54(td, J=5.81, 1.16Hz, 2H) 3.49-3.54(m, 2H) 3.59-3.63(m, 2H) 6.44(s, 1H) 6.90-6.98(m, 2H) 7.05-7.14(m, 3H) 7.35-7.44(m, 1H) 7.59-7.67(m, 2H).
실시예 56
4-(3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)벤질리덴)-N-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-1-카복스아마이드의 합성
4-(3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)벤질리덴)피페리딘 하이드로클로라이 드(200mg, 0.541mmol, 실시예 53, 단계 5로부터) 및 페닐 6-메틸피리딘-3-일카밤에이트(123mg, 0.541mmol, 3-아미노-6-메틸피리딘으로부터 문헌[Synthesis, 1997, 1189-1194]에 기술된 과정에 따라 제조됨) 및 다이이소프로필에틸아민(0.20㎖, 1.15mmol)을 아세토나이트릴(5㎖)중에서 합하고, 실온에서 교반하였다. 16시간 후, 반응물을 농축하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(50 내지 100% EtOAc:CH2Cl2)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(220mg)을 수득하였다. MS APCI M+ 468.2, 375.2, 334.1 M- 466.1; 1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ ppm 2.41-2.45(m, 2H) 2.46(s, 3H) 2.54(td, J=5.90, 1.26Hz, 2H) 3.50-3.55(m, 2H) 3.58-3.65(m, 2H) 6.43(s, 1H) 6.91-6.96(m, 2H) 7.06-7.12(m, 3H) 7.20(d, J=8.52Hz, 1H) 7.35-7.42(m, 1H) 7.59-7.68(m, 2H) 7.77(dd, J=8.45, 2.62Hz, 1H) 8.43(d, J=2.78Hz, 1H).
실시예 57
4-(3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일옥시)벤질리덴)-N-(피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아마이드의 합성
단계 1
t-부틸-4-(다이브로모메틸렌)피페리딘-1-카복실레이트
카본 테트라브로마이드(100.86g, 0.304mol)를 0℃에서 무수 다이클로로메탄(870㎖)중 트라이페닐포스핀(155.6g, 0.59mol)에 분할식으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, -78℃까지 냉각하였다. CH2Cl2(90㎖)중 t-부 틸-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(30g, 0.15mol)를 적가하고, 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 증발 건조하였다. 다이에틸 에터를 첨가하고, 혼합물을 다시 여과하였다. 여액을 증발 건조하여 표제 화합물(64g)을 수득하였다. 1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 3.44(m, 4H), 2.46(m, 4H), 1.47(s, 9H).
단계 2
t-부틸-4-(브로모메틸렌)피페리딘-1-카복실레이트
t-부틸-4-(다이브로모메틸렌)피페리딘-1-카복실레이트(64g, 0.18mol)를 메탄올(438㎖) 및 THF(220㎖)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각하였다. 암모늄 클로라이드(77.14g, 1.44mol)를 첨가하고, 반응물을 30분 동안 교반하였다. 아연 더스트(47.13g, 0.72mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 증발 건조하였다. 잔사를 230 내지 400 메쉬 실리카 겔을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 2% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(33g)을 수득하였다. 1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 5.99(s, 1H), 3.40(m, 4H), 2.38(m, 2H), 2.23(m, 2H), 1.47(s, 9H).
단계 3
t-부틸-4-(3-하이드록시벤질리덴)피페리딘-1-카복실레이트
3-하이드록시페닐 보론산(22.77g, 0.165mol), 칼륨 포스페이트(88.2g, 0.415mol) 및 물(7.6㎖)을 무수 THF(380㎖)중 t-부틸-4-(브로모메틸렌)피페리딘-1-카복실레이트(38g, 0.1376mol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 탈기하였다. 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 다이클로라이드 다이클로로메탄 착물(11.23g, 0.01376mol)을 첨가하고, 혼합물을 다시 탈기하였다. 반응물을 50℃에서 1.5시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3회)로 추출하였다. 전체 유기 추출물을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 증발 건조하였다. 잔사를 100 내지 200 메쉬 실리카 겔을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피(헥산중 8% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(26.3g, 66%)을 수득하였다. 1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 7.16(t, J=7.5Hz, 1H), 6.74(d, J=7.5Hz, 1H), 6.68(d, J=9Hz, 1H), 6.68(s, 1H), 6.30(s, 1H), 5.37(bs, 1H), 3.49(m, 2H), 3.40(m, 2H), 2.46(m, 2H), 2.31(m, 2H), 1.48(s, 9H); 13C NMR(125MHz, CDCl3): δ 156.09, 155.09, 138.87, 138.15, 129.31, 124.58, 120.98, 115.74, 113.54, 80.10, 45.45, 44.57, 36.08, 29.23, 28.50.
단계 4
t-부틸-4-(3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일옥시)벤질리덴)피페리딘-1-카복실레이트
톨루엔(3㎖, 0.2M)중 t-부틸-4-(3-하이드록시벤질리덴)피페리딘-1-카복실레 이트(0.200g), 5-브로모-2-(트라이플루오로메틸)피리딘(0.156g, 1.00당량), 세슘 카본에이트(0.450g, 2.00당량) 및 테트라키스(아세토나이트릴)구리(I) 헥사플루오로포스페이트(0.019g, 0.074당량)를 12시간 동안 가열 환류하였다. 추가의 촉매(0.02g) 및 5-브로모-2-(트라이플루오로메틸)피리딘(0.200g)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 6시간 동안 환류하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 세척하면서 셀라이트(Celite)를 통해 여과하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(2회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(10% 에틸 아세테이트/다이클로로메탄)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(0.141g, 47% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 1.47(9H, s), 2.32(2H, t, J=5.6Hz), 2.44(2H, t, J=5.6Hz), 3.41(2H, t, J=5.8Hz), 3.50(2H, t, J=5.8Hz), 6.32(1H, s), 6.87-6.96(2H, m), 7.06(1H, d, J=7.6Hz), 7.32-7.39(2H, m), 7.62(1H, d, J=8.6Hz), 8.46(1H, d, J=2.7Hz).
단계 5
5-(3-(피페리딘-4-일리덴메틸)페녹시)-2-(트라이플루오로메틸)피리딘 하이드로클로라이드
다이클로로메탄(5㎖, 0.06M)중 t-부틸-4-(3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일옥시)벤질리덴)피페리딘-1-카복실레이트(0.l40g)의 용액을 수소 클로라이드 기체로 2분 동안 처리하였다. 반응물을 2시간 동안 교반한 후, 농축하여 정제 없이 사용되는 백색 포말로서 표제 화합물(0.100g, 84% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.50(2H, t, J=5.8Hz), 2.59(2H, t, J=5.8Hz), 3.04(2H, t, J=6.0Hz), 3.10(2H, t, J=6.0Hz), 6.44(1H, s), 7.01-7.09(2H, m), 7.13(1H, d, J=7.8Hz), 7.43(1H, t, J=7.8Hz), 7.52(1H, dd, J=8.6, 2.7Hz), 7.88(1H, d, J=8.6Hz), 8.52(1H, d, J=2.7Hz), 8.98(2H, br. s.).
단계 6
다이메틸 설폭사이드(2㎖, 0.13M)중 5-(3-(피페리딘-4-일리덴메틸)페녹시)-2-(트라이플루오로메틸)피리딘 하이드로클로라이드(0.100g), 페닐 피리다진-3-일카밤에이트(0.070g, 1.2당량) 및 트라이에틸아민(0.083㎖, 2.2당량)을 2시간 동안 65℃까지 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3회)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 100% 에틸 아세테이트/다이클로로메탄)로 정제하여 백색 포말로서 표제 화합물(0.089g, 72% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 2.46(2H, t, J=5.5Hz), 2.56(2H, t, J=5.6Hz), 3.60(2H, t, J=5.8Hz), 3.69(2H, t, J=5.8Hz), 6.37(1H, s), 6.92(2H, m), 7.07(1H, d, J=7.6Hz), 7.30-7.46(3H, m), 7.62(1H, d, J=8.8Hz), 8.25(1H, d, J=8.2Hz), 8.45(1H, d, J=2.5Hz), 8.76(1H, d, J=1.9Hz).
실시예 58
4-(3-에톡시-5-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)벤질리덴)-N-(피리딘-3-일)피페리딘-1-카복스아마이드의 합성
단계 1
3-(하이드록시메틸)-5-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페놀
3,5-다이하이드록시벤질 알콜(5.0g, 40mmol), 2-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘(7.13g, 39.2mmol) 및 칼륨 카본에이트(6.16g, 44.6mmol)를 다이메틸폼아마이드(100㎖)에 현탁하고, 100℃까지 가열하였다. 16시간 동안 교반한 후, 반응물을 실온으로 냉각하고, 물(500㎖) 및 에틸 아세테이트 사이에서 분할하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(10 내지 75%, EtOAc:헵탄)로 정제하여 탁한 오일로서 표제 화합물(2.32g, 20% 수율)을 수득하였다.
단계 2
(3-에톡시-5-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)메탄올
아세톤(10㎖)중 단계 1로부터의 3-(하이드록시메틸)-5-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페놀(460mg, 1.61mmol)을 1-요오도에탄(0.143㎖, 1.77mmol), 칼륨 카본에이트(279mg, 2.02mmol) 및 18-크라운-6(85mg, 0.323mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 16시간 동안 가열 환류하고, 실온으로 냉각하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 30%, EtOAc:헵탄)로 정제하여 표제 화합물(357mg, 70% 수율)을 수득하였다.
단계 3
2-(3-(클로로메틸)-5-에톡시페녹시)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘
다이클로로메탄(3㎖)중 단계 2로부터의 (3-에톡시-5-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)메탄올(350mg, 1.12mmol)을 0℃로 냉각하고, 티온일 클로라이드(0.122㎖, 1.68mmol)로 적상 처리하였다. 반응 혼합물을 상온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공중에 증발시켜 오일로서 목적 생성물을 수득하였다.
단계 4
다이에틸 3-에톡시-5-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)벤질포스폰에이트
단계 3으로부터의 2-(3-(클로로메틸)-5-에톡시페녹시)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘을 트라이에틸포스파이트(0.30㎖, 1.75mmol)로 순수하게 처리하고, 150℃까지 가열하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 냉각하고, 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 50%, EtOAc:CH2Cl2)로 정제하여 탁한 오일로서 표제 화합물(400mg, 82% 수율)을 수득하였다.
단계 5
t-부틸-4-(3-에톡시-5-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)벤질리덴)피페리딘-1-카복실레이트
단계 4로부터의 [3-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일옥시)-벤질]-포스폰산 다이에틸 에스터(395mg, 0.911mmol) 및 1,4,7,10,13-펜타옥사사이클로펜타데칸(15-크라운-5, 0.003㎖, 0.0182mmol)을 THF(3㎖)중에서 합하였다. 나트륨 하이드라이드(40mg, 광유중 60% 분산액, 1.0mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. THF(2㎖)중 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(200mg, 1.0mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 16시간 후, 물을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 탁한 오일로서 표제 화합물(436mg)을 수득하였다.
단계 6
2-(3-에톡시-5-(피페리딘-4-일리덴메틸)페녹시)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘 하이드로클로라이드
단계 5로부터의 t-부틸-4-(3-에톡시-5-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)벤질리덴)피페리딘-1-카복실레이트(436mg, 0.91mmol)를 CH2Cl2(5㎖)에 용해시키고, 다이옥산(1.5㎖, 4.0M, 3mmol)중 HCl로 처리하였다. 16시간 후, 반응물을 진공중에 농축하여 오일로서 표제 화합물(378mg)을 수득하였다.
단계 7
2-(3-에톡시-5-(피페리딘-4-일리덴메틸)페녹시)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘 하이드로클로라이드(378mg, 0.91mmol, 단계 6으로부터), 페닐 피리딘-3-일카밤에이트(215mg, 1.0mmol) 및 다이이소프로필에틸아민(0.32㎖, 1.82mmol)을 아세토나이트릴(5㎖)중에서 합하고, 실온에서 교반하였다. 16시간 후, 반응물을 농축하여 잔사를 형성하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 5%, (8:1 EtOH:농축 NH4OH):CH2Cl2)로 정제하여 포말성 백색 고체(307mg)로서 표제 화합물(2.32g, 20% 수율)을 수득하였다. MS(APCI 10V) AP+ 499.2, 379.2; 1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ ppm 1.38(t, J=6.98Hz, 3H) 2.44(td, J=5.75, 0.97Hz, 2H) 2.58(td, J=5.80, 1.00Hz, 2H) 3.51-3.59(m, 2H) 3.60-3.67(m, 2H) 4.03(q, J=7.00Hz, 2H) 6.41(s, 1H) 6.57-6.62(m, 2H) 6.68(t, J=1.58Hz, 1H) 7.11(dt, J=8.74, 0.67Hz, 1H) 7.34(ddd, J=8.37, 4.81, 0.76Hz, 1H) 7.91(ddd, J=8.37, 2.60, 1.46Hz, 1H) 8.08(ddd, J=8.73, 2.59, 0.57Hz, 1H) 8.16(dd, J=4.81, 1.45Hz, 1H) 8.44(td, J=1.73, 0.88Hz, 1H) 8.58(dd, J=2.58, 0.71Hz, 1H).
실시예 59
4-(4-클로로-3-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)벤질리덴)-N-(피리딘-3-일)피페리딘-1-카복스아마이드의 합성
단계 1
2-(5-브로모-2-클로로페녹시)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘
실온에서 칼륨 카본에이트(2.5g, 18.07mmol) 및 이어서 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘(1.3g, 7.23mmol)을 DMF(6㎖)중 5-브로모-2-클로로페놀(1.5g, 7.23mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 물로 급랭시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 전체 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물(2.6g, 100%)을 수득하였다. 1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 8.38(s, 1H), 7.95(d, J=6.5Hz, 1H), 7.65(s, 1H), 7.47(d, J=2Hz, 1H), 7.12(m, 2H).
단계 2
4-클로로-3-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐보론산
n-BuLi(6.8㎖, 10.95mmol)을 반응을 -70℃에서 유지하면서 N2 대기하에 톨루엔(15㎖) 및 THF(7㎖)중 2-(5-브로모-2-클로로페녹시)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘(2.6g, 7.3mmol) 및 트라이이소프로필보레이트(2.0㎖, 8.76mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 -40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 점진적으로, 온도를 -20℃ 및 이어서 0℃로 상승시켰다. 반응물을 2N HCl로 급랭시키고, 실온까지 가온하였다. 반응 혼합물을 농축하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4상에서 건조하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물(2.8g)을 수득하였다. 1H-NMR(500MHz, DMSO-d6): δ 8.56(s, 1H), 8.29(m, 3H), 7.94(s, 1H), 7.81(d, J=7.9Hz, 1H), 7.36(d, J=8.05Hz, 2H); m/z(316.4, M- H-).
단계 3
t-부틸-4-(4-클로로-3-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)벤질리덴)피페리딘-1-카복실레이트
K3PO4(4.7g, 26.63mmol)를 THF(10㎖)중 4-클로로-3-(5-(트라이플루오로메틸) 피리딘-2-일옥시)페닐보론산(2.8g, 8.82mmol) 및 t-부틸-4-(브로모메틸렌)피페리딘-1-카복실레이트(2.02g, 7.32mmol)의 용액에 첨가하였다. 플라스크 내부의 공기를 진공하에 제거하고, N2로 3회 플러싱하였다. 물(0.56㎖)을 첨가하고, 시스템을 N2로 다시 플러싱하였다. PdCl2(dppf)(720.3mg, 0.882mmol)를 첨가하고, 시스템을 N2로 다시 2 또는 3회 플러싱하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(2.5% EtOAc-97.5% 헥산)로 정제하여 표제 화합물(280mg)을 수득하였다. 1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 8.43(s, 1H), 7.97(d, J=8.65Hz, 1H), 7.70(d, J=1.9Hz, 1H), 7.55(d, J=8.35Hz, 1H), 7.32(d, J=8.35Hz, 1H), 7.16(d, J=8.7Hz, 1H), 5.99(s, 1H), 3.44(m, 4H), 2.39(m, 2H), 2.24(m, 2H), 1.47(s, 9H).
단계 4
2-(2-클로로-5-(피페리딘-4-일리덴메틸)페녹시)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘
TFA(0.46㎖, 5.97mmol)를 0℃로 냉각된 CH2Cl2(3㎖)중 t-부틸-4-(4-클로로-3-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)벤질리덴)피페리딘-1-카복실레이트(280mg, 0.597mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축한 후, 포화 NaHCO3 용액 및 CH2Cl2 사이에서 분할하였다. 유기 추출 물을 Na2SO4상에서 건조하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물(250mg)을 수득하였다.
단계 5
페닐 피리딘-3-일카밤에이트(137.9mg, 0.643mmol) 및 이어서 트라이에틸아민(0.24㎖, 1.69mmol)을 DMSO(3㎖)중 2-(2-클로로-5-(피페리딘-4-일리덴메틸)페녹시)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘(250mg, 0.677mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4상에서 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(30% 아세톤-70% 헥산)로 정제하여 순수한 표제 화합물(180mg, 54% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 8.51(s, 1H), 8.41(s, 1H), 8.27(s, 1H), 8.08(d, J=7.5Hz, 1H), 7.95(d, J=7Hz, 1H), 7.33(s, 1H), 7.18(d, J=3.5Hz, 2H), 7.12(d, J=8Hz, 1H), 6.72(s, 1H), 6.37(s, 1H), 3.64(m, 2H), 3.56(m, 2H), 2.62(m, 2H), 2.49(m, 2H); 13C NMR(125MHz, CDCl3): δ164.98, 154.54, 147.45, 145.35, 145.32, 143.84, 141.01, 138.68, 136.94, 136.22, 136.10, 130.79, 128.50, 127.62, 127.07, 126.69, 123.61, 123.45, 122.05, 121.78, 111.19, 45.68, 44.61, 40.91, 35.69, 29.14, 28.47; m/z(489.3, 491.1 M+ H+); HPLC: 96.8%.
실시예 60
4-(4-메틸-3-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)벤질리덴)-N-(피리딘-3-일) 피페리딘-1-카복스아마이드의 합성
단계 1
5-브로모-2-메틸페놀
5-아미노-2-메틸페놀(5g, 0.04mol)을 HBr(20㎖)에 용해시키고, 온도를 0℃ 미만으로 유지하면서 H2O(20㎖)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5분 동안 교반하고, H2O(7.5㎖)중 NaNO2(2.76g, 0.04mol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 0℃ 미만에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 0℃로 냉각된 HBr(7.5㎖)중 구리(I) 브로마이드(5.73g, 0.04mol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온한 후, 2시간 동안 환류하였다. 반응물을 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4상에서 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(2.5% EtOAc-97.5% 헥산)로 정제하여 순수한 표제 화합물(1.57g, 20%)을 수득하였다. 1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 6.97(s, 3H), 4.89(s, 1H), 2.19(s, 3H).
단계 2
2-(5-브로모-2-메틸페녹시)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘
실온에서 K2CO3(1.38g, 0.01mol)을 DMF(10㎖)중 5-브로모-2-메틸페놀(1.0g, 0.005mol)에 첨가하였다. 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘(908mg, 0.005mol)을 첨가하고, 반응물을 110℃에서 12시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물 을 물로 급랭시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물(1.5g, 88%)을 수득하였다. 1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 8.42(s, 1H), 7.92(d, J=2.15Hz, 1H), 7.32(t, J=6.45 1H), 7.23(d, J=1.5Hz, 1H), 7.17(d, J=8.05Hz, 1H), 7.03(d, J=8.65Hz, 1H), 2.12(s, 3H).
단계 3
4-메틸-3-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐보론산
2-(5-브로모-2-메틸페녹시)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘(1g, 0.003mol) 및 트라이이소프로필보레이트(0.8㎖, 0.003mol)를 톨루엔(20㎖) 및 THF(5㎖)에 용해시키고, N2 대기하에 -78℃로 냉각시켰다. 반응을 -70℃에서 유지하면서 n-BuLi(2.69㎖, 0.003mol)를 첨가한 후, -40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 점진적으로, 온도를 -20 내지 0℃로 상승시킨 후, 반응을 2N HCl로 급랭시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 농축하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4상에서 건조하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물(1.13g)을 수득하였다. m/z(296.4, 298.3, M- H-).
단계 4
t-부틸-4-(4-메틸-3-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)벤질리덴)피페리딘-1-카복실레이트
K3PO4(2.43g, 0.011mol)를 THF(10.5㎖)중 4-메틸-3-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐보론산(1.13g, 0.0038mol) 및 t-부틸-4-(브로모메틸렌)피페리딘-1-카복실레이트(871mg, 0.006mol)의 용액에 첨가하였다. 플라스크를 진공하에 두고, N2로 3회 플러싱하였다. 물(0.19㎖)을 첨가하고, 시스템을 N2로 다시 플러싱하였다. PdCl2(dppf)(310mg, 0.0004mol)를 첨가하고, 시스템을 N2로 다시 2 또는 3회 플러싱하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(2.5% EtOAc-97.5% 헥산)로 정제하여 표제 화합물(0.50g)을 수득하였다. 1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 8.42(s, 1H), 7.90(dd, J=2.25Hz, J=8.75Hz, 1H), 7.24(d, J=8.0Hz, 1H), 7.03-6.98(m, 2H), 6.89(s, 1H), 6.31(s, 1H), 3.49(t, J=5.0Hz, 2H), 3.40(t, J=5.5Hz, 2H), 2.47(t, J=5Hz, 2H), 2.30(s, 3H), 2.13(s, 3H), 1.46(s, 9H).
단계 5
2-(2-메틸-5-(피페리딘-4-일리덴메틸)페녹시)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘
TFA(0.85㎖, 0.011mol)를 N2 대기하에 0℃로 냉각된 CH2Cl2(5㎖)중 t-부틸-4-(4-메틸-3-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)벤질리덴)피페리딘-1-카복실레이트(0.50g, 0.0011mol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압하에 농축하여 표제 화합물(440mg)을 수득하였다.
단계 6
페닐 피리딘-3-일카밤에이트(278mg, 0.001mol) 및 이어서 트라이에틸아민(0.4㎖, 0.003mol)을 DMSO(5㎖)중 2-(2-메틸-5-(피페리딘-4-일리덴메틸)페녹시)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘(440mg, 0.001mol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4상에서 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(30% 아세톤-70% 헥산)로 정제하여 순수한 표제 화합물(0.310g, 50%)을 수득하였다. 1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 8.45-8.42(m, 2H), 8.26(d, J=4.5Hz, 1H), 8.01(d, J=7Hz, 1H), 7.91(d, J=9Hz, 1H), 7.25-7.22(m, 1H), 7.05-6.99(m, 2H), 6.91(s, 1H), 6.63(s, 1H), 6.37(s, 1H), 3.62(t, J=5.5Hz, 2H), 3.53(t, J=11.5Hz, 2H), 2.63-2.58(m, 2H), 2.46(t, J=5.5Hz, 2H), 2.14(s, 3H); 13C NMR(125MHz, CDCl3): δ 165.61, 154.45, 151.24, 145.65, 144.06, 141.14, 137.34, 136.77, 136.49, 136.05, 131.34, 128.95, 127.36, 126.42, 124.45, 123.59, 122.18, 110.76, 45.71, 44.60, 35.69, 29.14, 16.09; m/z(469.5, M+ H+); HPLC: 98.8%.
실시예 61
4-(3-메틸-5-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)벤질리덴)-N-(피리딘-3-일)피페리딘-1-카복스아마이드의 합성
단계 1
2-(3-브로모-5-메틸페녹시)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘
K2CO3(2.93g, 0.02mol)을 실온에서 DMF(15㎖)중 3-브로모-5-메틸페놀(2.0g, 0.0106mol)을 첨가하였다. 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘(1.94g, 0.0106mol)을 첨가하고, 반응물을 110℃에서 12시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 물로 급랭시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 전체 유기 추추물을 물 및 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물(3g, 84.5%)을 수득하였다. 1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 8.45(s, 1H), 7.92(d, J=8.6Hz, 1H), 7.26(d, J=14.95Hz, 1H), 7.13(s, 1H), 7.03(d, J=10Hz, 1H), 6.90(s, 1H), 2.36(s, 3H).
단계 2
3-메틸-5-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐보론산
2-(3-브로모-5-메틸페녹시)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘(2g, 0.006mol) 및 트라이이소프로필보레이트(1.66㎖, 0.0072mol)를 톨루엔(40㎖) 및 THF(20㎖)에 용해시키고, -78℃까지 냉각하였다. n-BuLi(5.38㎖, 0.006mol)를 반응을 -70℃에서 유지시키면서 첨가하였다. 반응물을 -40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 점진적으로 온도를 -20 내지 0℃로 상승시키고, 반응물을 2N HCl로 급랭시켰다. 반응 혼합 물을 실온으로 가온하고, 농축하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4상에서 건조하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물(2.16g)을 수득하였다.
단계 3
t-부틸-4-(3-메틸-5-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)벤질리덴)피페리딘-1-카복실레이트
K3PO4(4.48g, 0.02mol)를 THF(20㎖)중 3-메틸-5-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐보론산(2.16g, 0.007mol) 및 t-부틸-4-(브로모메틸렌)피페리딘-1-카복실레이트(1.67g, 0.006mol)의 용액에 첨가하였다. 플라스크를 진공하에 놓고, N2로 3회 플러싱하였다. 물(0.36㎖)을 첨가하고, 시스템을 N2로 다시 플러싱하였다. PdCl2(dppf)(571mg, 0.0007mol)를 첨가하고, 시스템을 N2로 다시 2 또는 3회 플러싱하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 감압하에 농축하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(2.5% EtOAc-97.5% 헥산)로 정제하여 표제 화합물(0.50g)을 수득하였다. 1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 8.45(s, 1H), 7.90(dd, J=2.07Hz, J=0.025Hz, 1H), 7.00(d, J=8.6Hz, 1H), 6.90(s, 1H), 6.81(d, J=18.5Hz, 2H), 6.31(s, 1H), 3.50(t, J=5.25Hz, 2H), 3.40(t, J=5.3Hz, 2H), 2.47(t, J=5Hz, 2H), 2.36(s, 3H), 2.31(s, 2H), 1.47(s, 9H).
단계 4
2-(3-메틸-5-(피페리딘-4-일리덴메틸)페녹시)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘
TFA(0.85㎖, 0.011mol)를 N2 대기하에 0℃로 냉각된 CH2Cl2(5㎖)중 t-부틸-4-(3-메틸-5-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)벤질리덴)피페리딘-1-카복실레이트(0.50g, 0.0011mol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 감압하에 농축하여 표제 화합물(445mg)을 수득하였다.
단계 5
페닐 피리딘-3-일카밤에이트(273mg, 1.276mmol) 및 이어서 트라이에틸아민(0.53㎖, 3.83mmol)을 DMSO(3㎖)중 2-(3-메틸-5-(피페리딘-4-일리덴메틸)페녹시)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘(445mg, 1.276mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4상에서 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(30% 아세톤-70% 헥산)로 정제하여 표제 화합물(0.350g, 58% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 8.45(m, 2H), 8.27(s, 1H), 8.01(m, 1H), 7.90(m, 1H), 7.02(m, 1H), 6.92(s, 1H), 6.84(d, J=20Hz, 2H), 6.47(s, 1H), 6.38(s, 1H), 3.16(s, 2H), 3.52(s, 2H), 2.61(s, 2H), 2.47(s, 2H), 2.37(s, 3H); 13C NMR(125MHz, CDCl3): δ 165.87, 154.81, 153.01, 145.50, 143.77, 141.29, 139.84, 138.79, 137.99, 136.71, 127.58, 126.93, 124.77, 123.58, 122.62, 121.62, 120.13, 118.82, 111.38, 45.72, 44.70, 35.78, 29.20, 21.45; m/z(469.5, M+ H+); HPLC: 98.5%.
실시예 62
4-(3-브로모-5-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)벤질리덴)-N-(피리딘-3-일)피페리딘-1-카복스아마이드의 합성
단계 1
(3-브로모-5-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)메탄올
칼륨 카본에이트(4.08g, 29.55mmol)를 N2 대기하에 DMF(15㎖)중 3-브로모-5-(하이드록시메틸)페놀(3.0g, 14.77mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘(2.68g, 14.77mmol)을 실온에서 첨가한 후, 반응물을 110℃에서 밤새 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 증발 건조하여 후속 단계에서 정제 없이 사용되는 표제 화합물(5.5g)을 수득하였다. 1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 8.44(s, 1H), 7.92(d, J=8.5Hz, 1H), 7.41(s, 1H), 7.24(s, 1H), 7.19(s, 1H), 7.04(d, J=9Hz, 1H), 4.71(s, 2H); m/z(348, 349.9, M+ H+).
단계 2
2-(3-브로모-5-(클로로메틸)페녹시)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘
티온일 클로라이드(3.22㎖, 44.3mmol)를 0℃로 냉각된 무수 THF(30㎖)중 (3-브로모-5-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)메탄올(5.5g, 15.8mmol)의 용액에 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각하고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 세척하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 증발 건조하여 표제 화합물(4.7g)을 수득하였다. 1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 8.44(s, 1H), 7.93(d, J=8.5Hz, 1H), 7.43(s, 1H), 7.29(s, 1H), 7.15(s, 1H), 7.05(d, J=8.5Hz, 1H), 4.54(s, 2H).
단계 3
다이에틸 3-브로모-5-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)벤질포스폰에이트
2-(3-브로모-5-(클로로메틸)페녹시)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘(4.7g, 12.82mmol)을 트라이에틸포스파이트(18.7㎖, 107.7mmol)에 용해시키고, 160℃에서 4시간 동안 환류하였다. 이어서, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(30 내지 40% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(3.8g, 63%)을 수득하였다. 1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 8.42(s, 1H), 7.91(d, J=10.75Hz, 1H), 7.33(s, 1H), 7.24(s, 1H), 7.07(s, 1H), 7.02(d, J=8.6Hz, 1H), 4.04(q, J=7.5Hz, 4H), 3.14(s, 1H), 3.10(s, 1H), 1.25(t, J=7Hz, 6H); m/z(468.1, 470.1, M + H+).
단계 4
t-부틸-4-(3-브로모-5-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)벤질리덴)피페리딘-1-카복실레이트
THF(10㎖)중 용액으로서 다이에틸 3-브로모-5-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)벤질포스폰에이트(3.8g, 8.11mmol)를 불활성 대기하에 0℃로 냉각된 THF(10㎖)중 나트륨 하이드라이드(0.292g, 12.17mmol)의 현탁액에 적가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, t-부틸-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(1.62g, 8.11mmol)를 THF(10㎖)중 용액으로서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 포화 수성 NH4Cl로 급랭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 증발 건조하여 표제 화합물(4.22g, 100%)을 수득하였다. 1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 8.44(s, 1H), 7.92(d, J=8.5Hz, 1H), 7.22(s, 1H), 7.18(s, 1H), 7.03(d, J=8.5Hz, 1H), 6.91(s, 1H), 6.28(s, 1H), 3.49(m, 2H), 3.40(m, 2H), 2.44(m, 2H), 2.32(m, 2H), 1.47(s, 9H); m/z(513.2, 515.2, M + H+).
단계 5
2-(3-브로모-5-(피페리딘-4-일리덴메틸)페녹시)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘
트라이플루오로아세트산(1.79㎖, 23.37mmol)을 0℃에서 CH2Cl2(5㎖)중 t-부틸-4-(3-브로모-5-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)벤질리덴)피페리딘-1- 카복실레이트(1.2g, 2.33mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 및 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 급랭시키고, CH2Cl2 로 3회 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 증발 건조하여 표제 화합물(1.15g, 100%)을 수득하였다. 1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 8.43(s, 1H), 7.93(d, J=6.75Hz, 1H), 7.23(s, 1H), 7.20(s, 1H), 7.05(d, J=8.45Hz, 1H), 6.89(s, 1H), 6.39(s, 1H), 3.23(m, 2H), 3.12(m, 2H), 2.75(m, 2H), 2.64(m, 2H); m/z(413.2, 415.2, M + H+).
단계 6
2-(3-브로모-5-(피페리딘-4-일리덴메틸)페녹시)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘(0.58g, 1.4mmol) 및 페닐 피리딘-3-일카밤에이트(0.3g, 1.4mmol)를 DMSO(3㎖)에 용해시켰다. 트라이에틸아민(0.59㎖, 4.21mmol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 증발 건조하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산중 35% 아세톤)로 정제하여 표제 화합물(0.5g, 67%)을 수득하였다. 1H-NMR(500MHz, DMSO-d6): δ 8.44(s, 2H), 8.25(d, J=4.4Hz, 1H), 7.99(d, J=7.8Hz, 1H), 7.92(d, J=10.45Hz, 1H), 7.22(m, 2H), 7.20(s, 1H), 7.04(d, J=8.6Hz, 1H), 6.93(s, 1H), 6.83(s, 1H), 6.34(s, 1H), 3.60(m, 2H), 3.52(m, 2H), 2.56(m, 2H), 2.44(m, 2H). 13C NMR(125MHz, CDCl3): δ 165.16, 154.72, 153.51, 145.38, 143.81, 141.22, 140.33, 139.66, 136.99, 136.36, 128.85, 127.64, 123.63, 123.26, 122.83, 122.48, 120.73, 111.68, 45.59, 44.60, 35.71, 29.29, 29.17; m/z(533.2, 535.2, M+ H+); HPLC: 99.0%.
실시예 63
4-(3-브로모-5-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)벤질리덴)-N-(피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아마이드의 합성
2-(3-브로모-5-(피페리딘-4-일리덴메틸)페녹시)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘(0.57g, 1.379mmol) 및 페닐 피리다진-3-일카밤에이트(0.296g, 1.38mmol)를 DMSO(4㎖)에 용해시켰다. 트라이에틸아민(0.57㎖, 4.13mmol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 증발 건조시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산중 37% 아세톤)로 정제하여 표제 화합물(0.486g, 66%)을 수득하였다. 1H-NMR(500MHz, DMSO-d6): δ 8.78(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.27(s, 1H), 7.93(d, J=8.5Hz, 1H), 7.41(dd, J=4.75Hz, 1H), 7.24(s, 1H), 7.20(s, 1H), 7.04(d, J=9Hz, 1H), 6.94(s, 1H), 6.35(s, 1H), 3.69(m, 2H), 3.60(m, 2H), 2.58(m, 2H), 2.17(m, 2H). 13C NMR(125MHz, CDCl3): δ 165.16, 156.80, 153.50, 145.43, 140.30, 139.57, 136.97, 128.86, 128.09, 124.66, 123.35, 122.86, 122.49, 122.24, 121.98, 120.73, 111.67, 45.55, 44.52, 35.74, 29.29, 29.18; m/z(534.1, 536.1, M+ H+); HPLC: 99.0%.
실시예 64
4-(3-사이클로프로필-5-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)벤질리덴)-N-(피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아마이드의 합성
단계 1
다이에틸 3-사이클로프로필-5-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)벤질포스폰에이트
칼륨 포스페이트(1.27g, 5.99mmol)를 THF(5.6㎖)중 다이에틸 3-브로모-5-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)벤질포스폰에이트(0.93g, 1.99mmol) 및 사이클로프로필보론산(0.204g, 2.38mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 퍼징하여 탈기하였다. PdCl2(dppf)2(162.2mg, 0.198mmol) 및 물(0.11㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 다시 탈기하였다. 반응물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 증발 건조하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산중 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(0.8g, 94%)을 수득하였다. 1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 8.42(s, 1H), 7.87(d, J=8.5Hz, 1H), 6.96(d, J=9Hz, 1H), 6.90(s, 1H), 6.86(s, 1H), 6.73(s, 1H),), 4.02(m, 4H), 3.14(s, 1H), 3.10(s, 1H), 1.87(m, 1H), 1.24(m, 6H), 0.96(d, J=8.5Hz, 2H), 0.69(d, J=5Hz, 2H); m/z(430.0, M + H+).
단계 2
t-부틸-4-(3-사이클로프로필-5-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)벤질리덴)피페리딘-1-카복실레이트
THF(6㎖)중 용액으로서 다이에틸 3-사이클로프로필-5-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)벤질포스폰에이트(0.8g, 1.86mmol)를 불활성 대기하에 0℃로 냉각된 무수 THF(1.5㎖)중 나트륨 하이드라이드(0.11g, 4.65mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. N-Boc 피페리돈(0.37g, 1.86mmol)을 THF(3㎖)중 용액으로서 첨가하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각하고, 포화 수성 암모늄 클로라이드로 급랭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 증발 건조하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산중 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(0.408g, 46%)을 수득하였다. 1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 8.45(s, 1H), 7.87(d, J=8Hz, 1H), 6.97(d, J=8.5Hz, 1H), 6.79(s, 1H), 6.74(s, 1H), 6.68(s, 1H), 6.30(s, 1H), 3.49(m, 2H), 3.39(m, 2H), 2.45(m, 2H), 2.31(m, 2H), 1.88(m, 1H), 1.46(s, 9H), 0.96(d, J=8.5Hz, 2H), 0.69(d, J=4.5Hz, 2H); m/z(475.1, M + H+).
단계 3
2-(3-사이클로프로필-5-(피페리딘-4-일리덴메틸)페녹시)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘
트라이플루오로아세트산(1.0㎖, 13.05mmol)을 0℃에서 무수 CH2Cl2(5㎖)중 t-부틸-4-(3-사이클로프로필-5-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)벤질리덴)피페리딘-1-카복실레이트(0.408g, 0.859mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 및 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 급랭시키고, CH2Cl2로 3회 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 증발 건조하여 후속 단계에 사용되는 표제 화합물(0.270g, 84%)을 수득하였다.
단계 4
트라이에틸아민(0.55㎖, 4.0mmol)을 DMSO(1.5㎖)중 2-(3-사이클로프로필-5-(피페리딘-4-일리덴메틸)페녹시)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘(0.15g, 0.401mmol) 및 페닐 피리딘-3-일카밤에이트(85.8mg, 0.4mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 증발 건조하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산중 38% 아세톤)로 정제하여 표제 화합 물(0.13g, 66%)을 수득하였다. 1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 8.77(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.41(s, 1H), 7.89(d, J=8.5Hz, 1H), 7.47(t, J=4.5Hz, 1H), 6.99(d, J=8.5Hz, 1H), 6.81(s, 1H), 6.77(s, 1H), 6.70(s, 1H), 6.38(s, 1H), 3.70(m, 2H), 3.60(m, 2H), 2.60(m, 2H), 2.47(d, 2H), 1.87(m, 1H), 0.98(d, J=8Hz, 2H), 0.70(d, J=4.5Hz, 2H). 13C NMR(125MHz, CDCl3): δ 165.83, 156.60, 153.17, 146.31, 145.54, 138.65, 137.71, 136.70, 128.20, 124.83, 123.63, 118.77, 116.75, 111.30, 45.64, 44.62, 35.73, 29.21, 15.44, 9.51; m/z(496.2, M+ H+); HPLC: 98.6%.
실시예 65
4-(3-플루오로-5-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)벤질리덴)-N-(피리딘-3-일)피페리딘-1-카복스아마이드의 합성
단계 1
1-브로모-3-플루오로-5-메톡시벤젠
나트륨 메톡사이드(5.60g, 0.1036mol)를 0 내지 5℃로 냉각된 무수 DMF(300㎖)중 1-브로모-3,5-다이플루오로벤젠(10g, 0.052mol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 증발 건조하여 표제 화합물(7.5g, 71%)을 수득하였다.
단계 2
3-브로모-5-플루오로페놀
온도를 -30℃로 유지시키면서, 21㎖의 CH2Cl2중 1M BBr3(4.27㎖, 0.045mol)을 불활성 대기하에 -30℃로 냉각된 무수 CH2Cl2(80㎖)중 1-브로모-3-플루오로-5-메톡시벤젠(3.0g, 0.015mol)의 용액에 적가하였다. 반응물을 0 내지 5℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 수성 포화 NaHCO3으로 급랭시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 증발 건조하여 표제 화합물(2.54g, 91%)을 수득하였다.
단계 3
2-(3-브로모-5-플루오로페녹시)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘
칼륨 카본에이트(3.59g, 0.026mol)를 N2 대기하에 DMF(12㎖)중 3-브로모-5-플루오로페놀(2.54g, 0.013mol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 2-클로로-5-트라이플루오로메틸 피리딘(2.4g, 0.013mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 밤새 환류하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 증발 건조하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산중 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(4.28g, 96%)을 수득하였다. 1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 8.45(s, 1H), 7.96(dd, J=2Hz, J=8.5Hz, 1H), 7.16-7.15(m, 2H), 7.08(d, J=8.5Hz, 1H), 6.89-6.85(m, 1H); m/z(337.9, M + H +).
단계 4
3-플루오로-5-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐보론산
2-(3-브로모-5-플루오로페녹시)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘(2g, 0.005mol) 및 트라이-이소프로필 보레이트(1.6㎖, 0.007mol)를 불활성 대기하에 무수 THF(40㎖) 및 톨루엔(10㎖)에 용해시키고, -78℃로 냉각하였다. 이어서, n-BuLi(4.48㎖, 0.005mol)를 -78℃에서 적가하였다. 반응물을 -20℃로 가온하고, 2N HCl(2㎖)을 첨가한 후, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 증발 건조하여 표제 화합물(2.71g, 70%)을 수득하였다; m/z(300.4, M- H-).
단계 5
t-부틸-4-(3-플루오로-5-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)벤질리덴)피페리딘-1-카복실레이트
3-플루오로-5-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐보론산(1.4g, 4.7mmol), 칼륨 포스페이트(2.5g, 0.012mol) 및 H2O(0.23㎖)를 THF(13㎖)중 t-부틸-4-(브로모메틸렌)피페리딘-1-카복실레이트(1.1g, 0.0039mol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 아르곤을 사용하여 탈기하였다. PdCl2(dppf)2(0.32g, 0.4mmol)를 첨가하 고, 혼합물을 다시 탈기하였다. 반응물을 50℃에서 1.5시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 증발 건조하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산중 2 내지 4% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(0.585g, 19%)을 수득하였다. 1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 8.45(s, 1H), 7.94(d, J=8.6Hz, 1H), 7.05(d, J=8.65Hz, 1H), 6.81-6.75(m, 3H), 6.30(s, 1H), 3.51(t, J=5.55Hz, 2H), 3.42(t, J=5.6Hz, 2H), 2.47(t, J=5.55Hz, 2H), 2.33(m, 2H), 1.47(s, 9H).
단계 6
2-(3-플루오로-5-(피페리딘-4-일리덴메틸)페녹시)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘
트라이플루오로아세트산(0.99㎖, 0.012mol)을 0℃로 냉각된 무수 CH2Cl2(7㎖)중 t-부틸-4-(3-플루오로-5-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)벤질리덴)피페리딘-1-카복실레이트(585mg, 0.001mol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 급랭시키고, CH2Cl2로 3회 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 증발 건조하여 표제 화합물(469mg, 100%)을 수득하였다. 1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 9.82(m, 1H), 8.43(s, 1H), 7.95(d, J=8Hz, 1H), 7.07(d, J=9Hz, 1H), 6.83(q, J=13.5Hz, 2H), 6.43(s, 1H), 3.29(s, 1H), 3.17(s, 1H), 2.85(m, 1H), 2.72(s, 1H).
단계 7
2-(3-플루오로-5-(피페리딘-4-일리덴메틸)페녹시)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘(469mg, 1.33mmol) 및 페닐 피리딘-3-일카밤에이트(273mg, 1.33mmol)를 DMSO(4㎖)에 용해시키고, 트라이에틸아민(0.53㎖, 3.83mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 증발 건조하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산중 35% 아세톤)로 정제하여 표제 화합물(500mg, 80%)을 수득하였다. 1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 8.51(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.27(d, J=4.5Hz, 1H), 8.08(d, J=8Hz, 1H), 7.95(d, J=9Hz, 1H), 7.06(d, J=8.5Hz, 1H), 6.82(m, 3H), 6.71(s, 1H), 6.37(s, 1H), 3.64(t, J=5.5Hz, 2H), 3.56(t, J=5.5Hz, 2H), 2.63(m, 2H), 2.49(m, 2H); 13C NMR(125MHz, CDCl3): δ 165.15, 163.96, 161.99, 154.67, 153.88, 153.79, 145.40, 143.56, 141.00, 140.15, 140.07, 139.38, 136.97, 136.44, 127.78, 124.64, 123.69, 122.49, 122.23, 121.97, 117.60, 112.87, 112.70, 111.71, 107.56, 107.37, 45.59, 44.54, 35.70, 29.18.; m/z(473.4 M+ H+); HPLC: 96.6%.
실시예 66
4-(브로모(3-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)메틸렌)-N-(피리딘-3-일)피페리딘-1-카복스아마이드의 합성
단계 1
t-부틸-4-브로모-4-(브로모(3-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
칼륨 카본에이트(136mg, 0.98mmol)를 무수 CH2Cl2(5㎖)중 t-부틸-4-(3-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)벤질리덴)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 1, 단계 4)(850mg, 1.96mmol)의 용액에 첨가하였다. CH2Cl2(3㎖)중 브롬(0.113㎖, 1.12mmol)의 용액을 0℃에서 상기 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 1.5시간 후, 반응물을 여과하고, 농축한 후 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 물, 0.5M HCl 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 농축하여 오일을 수득하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0 내지 5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 백색 포말로서 표제 화합물(895mg, 77% 수율)을 수득하였다.
단계 2
t-부틸-4-(브로모(3-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)메틸렌)피페리딘-1-카복실레이트
2N NaOH(3㎖)를 MeOH(5㎖)중 t-부틸-4-브로모-4-(브로모(3-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(890mg, 1.50mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축 하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 물을 첨가하고, pH를 농축 HCl을 사용하여 2로 조정하였다. 유기 층을 농축하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0 내지 5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(425mg, 55% 수율)을 수득하였다.
단계 3
2-(3-(브로모(피페리딘-4-일리덴)메틸)페녹시)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘 트라이플루오로아세테이트
TFA(3㎖)를 CH2Cl2(10㎖)중 t-부틸-4-(브로모(3-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)메틸렌)피페리딘-1-카복실레이트(0.42g, 0.82mmol)의 용액에 첨가하였다. 담황색 용액이 암황색 용액으로 변했다. 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하여 고체로서 표제 화합물(235mg, 54% 수율)을 수득하였다.
단계 4
4-(브로모(3-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)메틸렌)-N-(피리딘-3-일)피페리딘-1-카복스아마이드
DMSO(5㎖)중 2-(3-(브로모(피페리딘-4-일리덴)메틸)페녹시)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘 트라이플루오로아세테이트(624mg, 0.995mmol) 및 페닐 피리딘-3-일카밤에이트(213mg, 0.995mmol)의 용액을 트라이에틸아민(0.28㎖, 201mg, 1.99mmol)으로 처리하고, 혼합물을 60℃까지 가열하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분할하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0 내지 5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 백색 포말로서 표제 화합물(329mg, 62% 수율)을 수득하였다. MS(APCI 10V) AP+ 535.15; 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.36(2H) 2.65(2H) 3.46(2H) 3.63(2H) 6.99(d, J=8.38Hz, 1H) 7.05(2H) 7.12(dd, 1H) 7.35(1H) 7.62(1H) 7.87(dd, J=8.87, 2.05Hz, 1H) 8.13(1H) 8.41(1H) 8.65(1H) 8.93(1H) 9.20(1H).
실시예 67
N-(피리딘-3-일)-4-(1-(3-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)에틸리덴)피페리딘-1-카복스아마이드의 합성
단계 1
t-부틸-4-(1-(3-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)에틸리덴)피페리딘-1-카복실레이트
메틸 보론산(54mg, 0.900mmol), 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)(60mg, 0.0818mmol), 칼륨 카본에이트(226mg, 1.64mmol) 및 산화 은(379mg, 1.64mmol)을 N2하에 톨루엔(10㎖)중 t-부틸-4-(브로모(3-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)메틸렌)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 71, 단계 2)(420mg, 0.818mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 80℃까지 밤새 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 여과하였다. 여액을 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0 내지 5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물(291mg, 79% 수율)을 수득하였다.
단계 2
2-(3-(1-(피페리딘-4-일리덴)에틸)페녹시)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘 트라이플루오로아세테이트
TFA(2㎖)를 CH2Cl2(8㎖)중 t-부틸-4-(1-(3-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)에틸리덴)피페리딘-1-카복실레이트(265mg, 0.591mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축하여 오일을 수득하였다. 이를 CH2Cl2에 재용해시키고, 농축하여 오일로서 표제 화합물(275mg, 97% 수율)을 수득하였다.
단계 3
N-(피리딘-3-일)-4-(1-(3-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)에틸리덴)피페리딘-1-카복스아마이드
2-(3-(1-(피페리딘-4-일리덴)에틸)페녹시)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘 트라이플루오로아세테이트(260mg, 0.516mmol) 및 이어서 트라이에틸아민(0.16㎖, 1.12mmol)을 DMSO(5㎖)중 페닐 피리딘-3-일카밤에이트(120mg, 0.562mmol)에 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추 출하였다. 합한 층을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0 내지 5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 높은 진공하에 형성된 투명한 오일로서 표제 화합물(161mg, 61% 수율)을 수득하였다. MS(APCI 10V) AP+ 469.18; 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.99(s, 3H) 2.31(t, 2H) 2.50(t, 2H) 3.40(t, 2H) 3.61(t, 2H) 6.63(br. s., 1H) 6.89(t, 1H) 6.97-7.04(m, 3H) 7.17-7.22(m, 1H) 7.37(t, 1H) 7.89(dd, 1H) 7.96(dd, 1H) 8.23(dd, 1H) 8.41(dd, 2H).
실시예 68
4-(페닐(3-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)메틸렌)-N-(피리딘-3-일)피페리딘-1-카복스아마이드의 합성
단계 1
t-부틸-4-(페닐(3-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)메틸렌)피페리딘-1-카복실레이트
페닐 보론산(43.7mg, 0.358mmol) 및 2M Na2CO3(0.53㎖, 1.08mmol)을 무수 톨루엔(3㎖) 및 에탄올(3㎖)중 t-부틸-4-(브로모(3-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)메틸렌)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 71, 단계 2)(91mg, 0.18mmol)의 용액에 첨가하였다. 이러한 용액을 20분 동안 탈기하고, Pd(PPh3)4(19mg, 10mol%)를 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 반 응물을 냉각하고, EtOAc(3회)로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4상에서 건조하고, 농축하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0 내지 5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 포말로서 표제 화합물(60mg, 66% 수율)을 수득하였다.
단계 2
2-(3-(페닐(피페리딘-4-일리덴)메틸)페녹시)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘 트라이플루오로아세테이트
트라이플루오로아세트산(0.5㎖)을 CH2Cl2(3㎖)중 t-부틸-4-(페닐(3-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)메틸렌)피페리딘-1-카복실레이트의 용액에 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. 반응물을 농축하고, CH2Cl2에 재용해시키고, 다시 농축하여 오일로서 표제 화합물(33.7mg, 70% 수율)을 수득하였다.
단계 3
2-(3-(페닐(피페리딘-4-일리덴)메틸)페녹시)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘 트라이플루오로아세테이트(52mg, 0.13mmol) 및 이어서 트라이에틸아민(0.018㎖, 0.127mmol)을 DMSO(3㎖)중 페닐 피리딘-3-일카밤에이트(27.1mg, 0.127mmol)에 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 3시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분할하였다. 유기 층을 물 및 포화 수성 NH4Cl로 세척하고, 건조하고, 농축하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0 내지 5% MeOH/CH2Cl)로 정제하여 오일을 수득하였다. 다이에틸 에터 및 이어서 CH2Cl 을 첨가하고, 고체로서 표제 화합물(9.2mg, 13% 수율)을 분쇄하였다. MS(APCI 10V) AP+ 531.23; 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 2.43(t, 2H) 2.50(t, 2H) 3.51-3.58(m, 4H) 6.75(s, 1H) 6.90-6.92(m, 1H) 6.94-7.04(m, 2H) 7.12(dd, 2H) 7.17-7.23(m, 3H) 7.26-7.37(m, 3H) 7.86(dd, 1H) 7.97(dd, 1H) 8.23(br. s., 1H) 8.42(s, 2H).
실시예 69
4-(플루오로(3-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)메틸렌)-N-(피리딘-3-일)피페리딘-1-카복스아마이드의 합성
단계 1
2-(3-브로모페녹시)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘
K2CO3을 DMF(30㎖)중 3-브로모페놀(5g, 27.54mmol) 및 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘(4.52g, 26.16mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 밤새 환류하였다. 증류수(30㎖) 및 다이에틸 에터(30㎖)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 에터 층을 Na2SO4상에서 건조하고, 농축하여 순수한 표제 화합물(8.0g)을 수득하였다. 1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 7.0(d, 1H, J=10Hz), 7.1(d, 1H, J=1.5Hz), 7.2-7.3(m, 2H), 7.4(d, 1H, J=8Hz), 7.9(m, 1H), 8.4(s, 1H).
단계 2
3-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)벤즈알데하이드
DMF(3.8㎖, 50.3mmol)를 -78℃에서 불활성 대기하에 THF중 2-(3-브로모페녹시)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘(8.0g, 25.15mmol)의 용액에 적가하고, 이어서 n-BuLi(31.4㎖, 50.3mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 급랭시키고, 온도를 실온으로 가온하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, Na2SO4상에서 건조하고, 농축 건조하였다. 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:헥산, 40:60)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.6g)을 수득하였다. 1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 7.1(d, 1H, J=8.5Hz), 7.4(m, 1H), 7.6(m, 1H), 7.7(d, 1H, J=7.5Hz), 7.9(1H), 8.4(s, 1H), 10.0(s, 1H).
단계 3
다이에틸 하이드록시(3-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)메틸포스폰에이트
트라이에틸 포스파이트(1.24g, 7.48mmol) 및 TMSCl(0.813g, 7.48mmol)을 0℃에서 3-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)벤즈알데하이드(1.6g, 5.98mmol) 및 LiClO4(5㎖, 다이에틸 에터중 5M 용액)의 에터성 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하게 하고, 10분 동안 교반하였다. 반응물을 증류수(10㎖)에 첨가함으로써 급랭시키고, CH2Cl2로 추출하고, 건조하고, 농축 건조하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(1:1 EtOAc:헥산)로 정제하여 표제 화합물(1.3g)을 수득하였 다. 1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 1.2(m, 6H), 2.9(m, 1H), 4.0(m, 4H), 5.0(d, 1H, J=11Hz), 7.0(d, 1H, J=8.5Hz), 7.1(d, 1H, J=7.5Hz), 7.3(s, 1H), 7.4(m, 1H), 7.8(m, 1H), 8.4(s, 1H).
단계 4
다이에틸 플루오로(3-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)메틸포스폰에이트
DAST(0.3㎖, 3.82mmol)를 0℃에서 무수 CH2Cl2중 다이에틸 하이드록시(3-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)메틸포스폰에이트(1.3g, 3.2mmol)의 용액에 매우 천천히 적가하였다. 반응 혼합물이 실온에 도달하게 하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 과량의 DAST를 0℃에서 물로 급랭시켰다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, 건조하고, 농축 건조하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 표제 화합물(940mg)을 수득하였다. 1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 1.2(m, 6H), 4.1(m, 4H), 5.7(dd, 1H, J=45Hz, 5Hz), 7.0(d, 1H, J=10Hz), 7.1(d, 1H, J=5Hz), 7.2-7.4(m, 4H), 7.9(m, 1H), 8.4(s, 1H).
단계 5
t-부틸-4-(플루오로(3-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)메틸렌)피페리딘-1-카복실레이트
N2 대기하에 NaH(166mg, 6.92mmol)를 n-펜탄으로 세척하고, N2 기체를 취입하 여 건조하였다. THF(5㎖)를 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 다이에틸 플루오로(3-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)메틸포스폰에이트(940mg, 2.3mmol)를 THF중 용액으로서 적가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. THF중 용액으로서 t-부틸-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트를 적가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 과량의 NaH를 0℃에서 물로 급랭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 건조하고, 농축 건조하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 표제 화합물(600mg)을 수득하였다. 1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 1.4(s, 9H), 2.0(m, 2H), 2.4(m, 2H), 3.4(m, 2H), 3.5(m, 2H), 7.0(d, 1H, J=8.5Hz), 7.1-7.2(m, 4H), 7.4(t, 1H, J=8Hz), 7.9(d, 1H, J=8.5Hz), 8.4(s, 1H).
단계 6
2-(3-(플루오로(피페리딘-4-일리덴)메틸)페녹시)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘
빙랭 상태를 유지하면서 TFA(0.98㎖, 13.26mmol)를 CH2Cl2(10㎖)중 t-부틸-4-(플루오로(3-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)메틸렌)피페리딘-1-카복실레이트(600mg, 1.32mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. TFA를 증발시키고, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 및 CH2Cl2 사이에서 분할하였다. 유기 층을 Na2SO4상에서 건조하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물(340mg)을 수득하였다. 1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 2.3(m, 2H), 2.6(m, 2H), 2.8(m, 2H), 2.9(m, 2H), 7.0(d, 1H, J=8.5Hz), 7.1-7.4(m, 4H), 7.9(d, 1H, J=2Hz), 8.4(s, 1H).
단계 7
3 점적의 트라이에틸아민을 N2하에 DMSO(2㎖)중 2-(3-(플루오로(피페리딘-4-일리덴)메틸)페녹시)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘(110mg, 0.312mmol) 및 페닐 피리딘-3-일카밤에이트(66.8mg, 0.312mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물로 수회 세척하여 과량의 DMSO를 제거하였다. 표제 화합물을 CH2Cl2 및 헥산으로부터 결정화시켜 표제 화합물(110mg)을 수득하였다. 1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 2.5(brs, 2H), 2.6(brs, 2H), 3.7(brs, 2H), 3.8(brs, 2H), 7.0(d, 1H, J=8.5Hz), 7.1-7.3(m, 3H), 7.4(t, 1H, J=8.5), 7.7(d, 1H, J=5.5Hz), 7.9(d, 1H, J=8Hz), 8.0(s, 1H), 8.4(s, 1H), 9.2(d, 1H, J=8.5Hz), 9.6(brs, 1H), 9.8(brs, 1H); 13CNMR(125MHz, CDCl3): 11.4, 14.3, 22.6, 25.5, 27.7, 31.5, 40.8, 44.1, 44.4, 53.4, 111.6, 114.0, 115.5, 119.8, 121.3, 121.4, 121.7, 122.5, 123.8, 125.3, 128.2, 129.6, 133.5, 133.8, 136.8, 140.5, 142.8, 145.3, 151.8, 153.0, 154.7, 156.7, 165.4; m/z(473.3 M+ H+); HPLC: 94.2%.
실시예 70
4-(플루오로(3-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)메틸렌)-N-(6-메틸피 리딘-3-일)피페리딘-1-카복스아마이드의 합성
5 점적의 트라이에틸아민을 N2 대기하에 DMSO(5㎖)중 2-(3-(플루오로(피페리딘-4-일리덴)메틸)페녹시)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘(110mg, 0.312mmol) 및 페닐 6-메틸피리딘-3-일카밤에이트(71.2mg, 0.312mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물로 수회 세척하여 과량의 DMSO를 제거하였다. 표제 화합물을 헥산 및 다이에틸 에터로부터 결정화하여 순수한 표제 화합물(90mg)을 수득하였다. 1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 2.5(brs, 2H), 2.6(brs, 2H), 2.8(s, 3H), 3.7(brs, 2H), 3.8(brs, 2H), 7.0(d, 1H, J=7.5Hz), 7.1-7.3(m, 3H), 7.4(m, 2H), 7.9(d, 1H, J=7.5Hz), 8.4(s, 1H), 9.0(d, 1H, J=8.5Hz), 9.4(s, 1H), 9.8(s, 1H); 13C NMR(125MHz, CDCl3): 22.6, 25.6, 27.8, 44.2, 44.4, 53.4, 111.6, 114.1, 114.3, 121.4, 122.0, 123.8, 125.3, 129.7, 130.0, 133.8, 134.7, 136.9, 138.7, 145.4, 151.8, 153.0, 154.6, 165.4; m/z(487.4 M+ H+); HPLC: 98.9%; 융점: 158-160℃.
실시예 71
4-(플루오로(3-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)메틸렌)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)피페리딘-1-카복스아마이드의 합성
5 점적의 트라이에틸아민을 N2 대기하에 DMSO(5㎖)중 2-(3-(플루오로(피페리딘-4-일리덴)메틸)페녹시)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘(110mg, 0.312mmol) 및 페 닐 6-메톡시피리딘-3-일카밤에이트(76.2mg, 0.312mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물로 수회 세척하여 과량의 DMSO를 제거하였다. 표제 화합물을 헥산 및 다이에틸 에터로부터 결정화하여 순수한 표제 화합물(70mg)을 수득하였다. 1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 2.5(brs, 2H), 2.6(brs, 2H), 3.5(brs, 2H), 3.6(brs, 2H), 4.0(s, 3H), 6.7(d, 1H, J=9Hz), 7.0(d, 1H, J=8.5Hz), 7.1-7.3(m, 3H), 7.4(t, 1H, J=8.5Hz), 7.9(m, 1H), 8.1(s, 1H), 8.4(s, 1H); 13C NMR(125MHz, CDCl3): 25.5, 27.7, 29.7, 44.0, 44.3, 53.8, 60.4, 110.3, 111.6, 114.2, 114.3, 121.3, 121.4, 121.7, 122.0, 122.5, 124.7, 125.3, 129.6, 129.9, 133.6, 133.8, 134.1, 136.8, 138.5, 145.3, 145.4, 149.9, 151.8, 153.0, 155.2, 160.3, 165.4; m/z(503.3 M+ H+); HPLC: 97.6%.
실시예 72
4-{3-[(4-메틸피리딘-2-일)옥시]벤질리덴}-N-피리딘-3-일피페리딘-1-카복스아마이드의 합성
단계 1
[3-(4-메틸-피리딘-2-일옥시)-페닐]-메탄올
3-하이드록시메틸-페놀(3.69g, 29.7mmol), 2-플루오로-3-메틸-피리딘(3.00g, 27mmol) 및 세슘 카본에이트(9.68g, 29.7mmol)를 다이메틸설폭사이드(25㎖)에 현탁 하고, 110℃까지 가열하였다. 16시간 동안 교반한 후, 반응물을 물(250㎖) 및 에틸 아세테이트(250㎖) 사이에서 분할하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 잔사를 수득하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(10 내지 75%, EtOAc:헵탄)로 정제하여 탁한 오일로서 목적 생성물(4.75g, 81%)을 수득하였다.
단계 2
2-(3-클로로메틸-페녹시)-4-메틸-피리딘
다이클로로메탄(50㎖)중 단계 1로부터의 [3-(4-메틸-피리딘-2-일옥시)-페닐]-메탄올(4.75g, 22.1mmol)을 0℃로 냉각하고, 티온일 클로라이드(1.93㎖, 26.5mmol)로 적상 처리하였다. 반응 혼합물을 상온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 포화 수성 나트륨 바이카본에이트(20㎖)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 증발 농축하여 오일로서 목적 생성물(5.16g, 99% 수율)을 수득하였다.
단계 3
[3-(4-메틸-피리딘-2-일옥시)-벤질]-포스폰산 다이에틸 에스터
단계 2로부터의 2-(3-클로로메틸-페녹시)-4-메틸-피리딘(5.16g, 22mmol)을 트라이에틸포스파이트(4.68㎖, 27.3mmol)로 처리하고, 150℃까지 가열하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분할하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 합 한 유기 층을 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 잔사를 수득하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(30 내지 60%, EtOAc:DCM)로 정제하여 탁한 오일로서 목적 생성물(2.9g, 40% 수율)을 수득하였다.
단계 4
4-[3-(4-메틸-피리딘-2-일옥시)-벤질리덴]-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터
단계 3으로부터의 [3-(4-메틸-피리딘-2-일옥시)-벤질]-포스폰산 다이에틸 에스터(2.9g, 8.6mmol) 및 1,4,7,10,13-펜타옥사사이클로펜타데칸(15-크라운-5, 0.03㎖, 0.17mmol)을 THF(10㎖)중에서 합하였다. 나트륨 하이드라이드(381mg, 광유중 60% 분산액, 9.51mmol)를 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반한 후, THF(10㎖)중 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(1.90g, 9.51mmol)의 용액을 첨가하였다. 16시간 후, 물을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc(2x200㎖)로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(10 내지 30%, EtOAc:헵탄)로 정제하여 탁한 오일로서 목적 생성물(1.15g, 35% 수율)을 수득하였다.
단계 5
4-메틸-2-(3-피페리딘-4-일리덴메틸-페녹시)-피리딘 하이드로클로라이드
단계 4로부터의 4-[3-(4-메틸-피리딘-2-일옥시)-벤질리덴]-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(1.15g, 2.9mmol)를 DCM(10㎖)에 용해시키고, 다이옥산(4.34㎖, 4.0M 17.3mmol)중 HCl로 처리하였다. 16시간 후, 반응물을 진공중에 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물(1.6g)을 수득하였다.
단계 6
4-{3-[(4-메틸피리딘-2-일)옥시]벤질리덴}-N-피리딘-3-일피페리딘-1-카복스아마이드
4-메틸-2-(3-피페리딘-4-일리덴메틸-페녹시)-피리딘 하이드로클로라이드(530mg, 1.5mmol, 단계 5로부터), 피리딘-3-일-카밤산 페닐 에스터(402mg, 1.88mmol, 3-아미노피리딘으로부터 문헌[Synthesis, 1997, 1189-1194]에 기술된 과정에 따라 제조됨) 및 트라이에틸아민(0.836㎖, 6.0mmol)을 아세토나이트릴(10㎖)중에서 합하고, 실온에서 교반하였다. 16시간 후, 반응물을 농축하여 잔사를 형성하고, 잔사를 EtOAc 및 물 사이에서 분할하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 5%, (8:1 EtOH:농축 NH4OH):DCM)로 정제하여 포말성 백색 고체로서 목적 생성물(429mg)을 수득하였다. MS(APCI 10V) AP+ 401.4, 281.2 1H-NMR(400MHz, 메탄올-d4) δ ppm 2.35(s, 3H) 2.45(td, J=5.82, 0.99Hz, 2H) 2.57(td, J=5.81, 1.11Hz, 2H) 3.51-3.57(m, 2H) 3.61-3.67(m, 2H) 6.44(s, 1H) 6.73-6.80(m, 1H) 6.90-6.95(m, 2H) 6.97(dt, J=5.18, 0.61Hz, 1H) 7.08(d, J=8.02Hz, 1H) 7.30-7.42(m, 2H) 7.91(ddd, J=8.38, 2.58, 1.45Hz, 1H) 7.98(d, J=5.24Hz, 1H) 8.16(dd, J=4.81, 1.40Hz, 1H) 8.58(d, J=2.51Hz, 1H).
실시예 73
4-{3-[(4-메틸피리딘-2-일)옥시]벤질리덴}-N-피리다진-3-일피페리딘-1-카복스아마 이드의 합성
4-메틸-2-(3-피페리딘-4-일리덴메틸-페녹시)-피리딘 하이드로클로라이드(530mg, 1.5mmol, 실시예 72, 단계 5로부터), 피리다진-3-일-카밤산 페닐 에스터(404mg, 1.88mmol, 3-아미노피리다진으로부터 문헌[Synthesis, 1997, 1189-1194]에 기술된 과정에 따라 제조됨) 및 트라이에틸아민(0.79㎖, 5.66mmol)을 아세토나이트릴(10㎖)중에서 합하고, 실온에서 교반하였다. 16시간 후, 반응물을 농축하여 잔사를 형성하고, 잔사를 EtOAc 및 물 사이에서 분할하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(60 내지 100% EtOAc/DCM)로 정제하여 백색 포말로서 목적 생성물(289mg)을 수득하였다. MS(APCI 10V) AP+ 402.0, 281.1 1H-NMR(400MHz, 메탄올-d4) δ ppm 2.34(s, 3H) 2.45(td, J=5.72, 1.18Hz, 2H) 2.57(td, J=5.68, 1.17Hz, 2H) 3.53-3.61(m, 2H) 3.62-3.74(m, 2H) 6.44(s, 1H) 6.76(dt, J=1.40, 0.76Hz, 1H) 6.87-6.95(m, 2H) 6.96(ddd, J=5.28, 1.40, 0.63Hz, 1H) 7.07(d, J=7.55Hz, 1H) 7.36(dd, J=8.78, 7.71Hz, 1H) 7.58(dd, J=9.05, 4.67Hz, 1H) 7.97(d, J=5.51Hz, 1H) 8.11(d, J=8.77Hz, 1H) 8.78(d, J=4.73Hz, 1H).
실시예 74 내지 84
단계 1
4-(3-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)벤질리덴)피페리딘-1-카본일 클로라이드
교반 막대와 적하 깔대기를 100㎖ 환저 플라스크에 설치하였다. 다이클로로메탄(30㎖)을 반응 용기에 첨가하고, 용기를 얼음/물 욕에서 냉각시켰다. 톨루엔(6㎖)중 19% v/v 포스겐을 플라스크에 첨가하였다. 2-(3-피페리딘-4-일리덴메틸-페녹시)-5-트라이플루오로메틸-피리딘 하이드로클로라이드(3.34g, 9mmol, 실시예 1a, 단계 5로부터)를 다이클로로메탄중 다이이소프로필에틸아민의 15% v/v 용액에 용해시키고, 적하 깔대기를 사용하여 냉각된 반응 플라스크에 천천히 첨가하였다. 첨가하면서, 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 경우, 용매 및 과량의 포스겐을 진공중에서 제거하였다. 다이클로로에탄중 잔사의 0.2M 저장 용액을 후속 단계에 사용하기 위해 제조하였다(45㎖).
단계 2
다이클로로에탄(0.5㎖, 0.1당량 4-다이메틸아미노피리딘)중 10% 다이이소프로필아민의 4-다이메틸아미노피리딘의 0.02M 용액을 적절한 아릴아민(0.1mmol)에 첨가하고, 이어서 아세토나이트릴(0.5㎖)을 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고, 격렬하게 진탕하여 용해시켰다. 용해된 경우, 다이클로로에탄(0.2M 0.5㎖, 0.1mmol, 1당량; 단계 1로부터)중 4-(3-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)벤질리덴)피페리딘-1-카본일 클로라이드의 용액을 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고, 70℃까지 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 진공중에 농축하였다. 잔사를 DMSO중에 재구성하고, 제조용 역상 HPLC(아세토나이트릴/물/0.05% 트라이플루오로아세트산)로 정제하여 실시예 74 내지 84의 화합물을 수득하였다.
Figure 112009023069115-PCT00010
Figure 112009023069115-PCT00011
실시예 85
4-(3-(5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-일옥시)벤질리덴)-N-(피리다진-3-일)피페리딘-1- 카복스아마이드의 합성
단계 1
t-부틸-4-(3-(5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-일옥시)벤질리덴)피페리딘-1-카복실레이트
t-부틸-4-(3-(5-브로모피리딘-2-일옥시)벤질리덴)피페리딘-1-카복실레이트(0.6g, 1.34mmol)를 0℃로 냉각된 톨루엔(2㎖)중 나트륨-t-부톡사이드(0.18g, 1.87mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 탈기하였다. 팔라듐 아세테이트(0.02g, 0.089mmol) 및 (2-바이페닐)-다이-t-부틸포스핀(0.06g, 0.2mmol)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 탈기하였다. 피롤리딘(0.114g, 1.6mmol)을 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 15분 동안 가열하였다. 반응물을 냉각한 후, 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분할하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 증발 건조하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(5% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(0.21g, 35.8%)을 수득하였다. 1H-NMR(500MHz, DMSO-d6): δ 7.61(s, 1H), 7.28(s, 1H), 6.99(m, 1H), 6.91(d, J=7.25Hz, 1H), 6.83(m, 3H), 6.31(s, 1H), 3.48(m, 2H), 3.38(m, 2H), 3.28(m, 4H), 2.44(m, 2H), 2.29(m, 2H), 2.04(m, 4H), 1.47(s, 9H); m/z(436.2, MH+).
단계 2
2-(3-(피페리딘-4-일리덴메틸)페녹시)-5-(피롤리딘-1-일)피리딘
TFA(0.88㎖, 11.49mmol)를 N2 대기하에 0℃로 냉각된 CH2Cl2(5㎖)중 t-부틸-4-(3-(5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-일옥시)벤질리덴)피페리딘-1-카복실레이트(0.335g, 0.769mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 농축한 후, 포화 NaHCO3 용액으로 급랭시켰다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4상에서 건조하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물(0.224g, 86.8%)을 수득하였다. 1H-NMR(500MHz, DMSO-d6): δ 7.59(s, 1H), 7.23(m, 1H), 6.95(m, 1H), 6.89(d, J=7.5Hz, 1H), 6.82(m, 3H), 6.25(s, 1H), 3.27(m, 4H), 2.98(m, 2H), 2.86(m, 2H), 2.49(m, 2H), 2.34(m, 2H), 2.02(m, 4H); m/z(336.2, MH+).
단계 3
페닐 피리다진-3-일카밤에이트(0.076g, 0.352mmol) 및 이어서 트라이에틸아민(0.048㎖, 0.352mmol)을 DMSO(2㎖)중 2-(3-(피페리딘-4-일리덴메틸)페녹시)-5-(피롤리딘-1-일)피리딘(0.118g, 0.352mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4상에서 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 화합물을 수득하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(28% 아세톤/헥산)로 정제하여 표제 화합물(0.125g, 78% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 8.78(s, 1H), 8.39(s, 1H), 7.59(d, J=2.5Hz, 1H), 7.45(d, J=4.6Hz, 1H), 7.27(m, 2H), 6.95(m, 1H), 6.92(m, 2H), 6.84(m, 2H), 6.38(s, 1H), 3.69(m, 2H), 3.58(m, 2H), 3.27(m, 4H), 2.59(m, 2H), 2.45(m, 2H), 2.03(m, 4H); 13C NMR(125MHz, CDCl3): δ 156.56, 153.78, 147.15, 141.50, 138.54, 137.14, 130.50, 129.31, 128.31, 125.21, 123.64, 122.70, 119.41, 117.31, 113.03, 47.85, 45.70, 44.70, 35.76, 29.12, 25.39; m/z(457.1, MH+); HPLC: 97.3%.
실시예 86
4-(3-(5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-일옥시)벤질리덴)-N-(피리딘-3-일)피페리딘-1-카복스아마이드의 합성
페닐 피리딘-3-일카밤에이트(0.076g, 0.354mmol) 및 이어서 트라이에틸아민(0.049㎖, 0.354mmol)을 DMSO(2㎖)중 2-(3-(피페리딘-4-일리덴메틸)페녹시)-5-(피롤리딘-1-일)피리딘(0.119g, 0.354mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4상에서 건조하고, 감압하에 농축하여 조질 화합물을 수득하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(32% 아세톤/헥산)로 정제하여 표제 화합물(0.11g, 68.8% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 8.56(s, 1H), 8.24(s, 1H), 8.12(d, J=7.3Hz, 1H), 7.58(s, 1H), 7.28(m, 1H), 6.83(m, 6H), 6.37(s, 1H), 3.62(m, 2H), 3.51(m, 2H), 3.27(m, 4H), 2.58(m, 2H), 2.44(m, 2H), 2.02(m, 4H); 13C NMR(125MHz, CDCl3): δ 156.57, 154.53, 153.74, 143.38, 141.54, 140.80, 138.66, 137.47, 136.49, 130.41, 129.30, 127.70, 124.96, 123.66, 122.73, 119.38, 117.18, 113.11, 47.83, 45.70, 44.75, 41.01, 35.74, 29.71, 29.15, 25.39; m/z(456.2, MH+); HPLC: 97.0%.
실시예 87
4-(3-(5-(아제티딘-1-일)피리딘-2-일옥시)벤질리덴)-N-(피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아마이드의 합성
단계 1
t-부틸-4-(3-(5-(아제티딘-1-일)피리딘-2-일옥시)벤질리덴)피페리딘-1-카복실레이트
t-부틸-4-(3-(5-브로모피리딘-2-일옥시)벤질리덴)피페리딘-1-카복실레이트(0.6g, 1.34mmol)를 불활성 대기하에 0℃로 냉각된 톨루엔(2㎖)중 나트륨-t-부톡사이드(0.18g, 1.87mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 탈기하였다. 팔라듐 아세테이트(0.02g, 0.089mmol) 및 (2-바이페닐)-다이-t-부틸포스핀(0.06g, 0.2mmol)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 탈기하였다. 아제티딘(0.092g, 1.6mmol)을 첨가하고, 반응물을 85℃에서 15시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각한 후, 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분할하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 증발 건조하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(5% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(0.135g, 23.7%)을 수득하였다. 1H-NMR(500MHz, DMSO-d6): δ 7.49(s, 1H), 6.92(d, J=7.7Hz, 1H), 6.81(m, 3H), 6.80(d, J=8.65Hz, 1H), 6.31(s, 1H), 3.88(t, J=7.15Hz, 4H), 3.48(m, 2H), 3.38(m, 2H), 2.40(m, 4H), 2.30(m, 2H), 1.47(s, 9H).
단계 2
5-(아제티딘-1-일)-2-(3-(피페리딘-4-일리덴메틸)페녹시)피리딘
TFA(0.24㎖, 3.2mmol)를 N2 대기하에 0℃로 냉각된 CH2Cl2(5㎖)중 t-부틸-4-(3-(5-(아제티딘-1-일)피리딘-2-일옥시)벤질리덴)피페리딘-1-카복실레이트(0.135g, 0.32mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 농축한 후, 포화 NaHCO3 용액으로 급랭시켰다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4상에서 건조하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물(0.98g, 96%)을 수득하였다. 1H-NMR(500MHz, DMSO-d6): δ 7.46(s, 1H), 7.28(s, 1H), 6.91(d, J=7.5Hz, 1H), 6.85(m, 4H), 6.28(s, 1H), 3.87(t, J=7Hz, 4H), 3.02(m, 2H), 2.90(m, 2H), 2.53(m, 2H), 2.39(m, 4H).
단계 3
페닐 피리다진-3-일카밤에이트(0.03g, 0.139mmol) 및 이어서 트라이에틸아민(0.048㎖, 0.352mmol)을 DMSO(2㎖)중 5-(아제티딘-1-일)-2-(3-(피페리딘-4-일리덴메틸)페녹시)피리딘(0.045g, 0.139mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4상에서 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(28% 아세톤/헥산)로 정제하여 표제 화합물(0.04g, 64.5% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 8.76(s, 1H), 8.52(s, 1H), 7.52(s, 1H), 7.47(d, J=2Hz, 1H), 7.27(m, 2H), 6.93(d, J=7.5Hz, 1H), 6.90(d, J=8.5Hz, 1H), 6.86(m, 2H), 6.80(m, 1H), 6.39(s, 1H), 3.88(t, J=7Hz, 4H), 3.72(m, 2H), 3.61(m, 2H), 2.60(d, J=6Hz, 2H), 2.47(m, 2H), 2.38(m, 2H); 13C NMR(125MHz, CDCl3): δ 156.44, 156.01, 155.45, 145.21, 138.58, 137.18, 130.97, 129.35, 125.16, 123.98, 123.06, 119.87, 117.73, 112.55, 53.11, 45.73, 44.73, 35.76, 29.70, 29.12, 17.53; m/z(443.2, MH+); HPLC: 95.0%.
실시예 88
4-(3-(5-(아제티딘-1-일)피리딘-2-일옥시)벤질리덴)-N-(피리딘-3-일)피페리딘-1-카복스아마이드의 합성
페닐 피리딘-3-일카밤에이트(0.065g, 0.304mmol) 및 이어서 트라이에틸아민(0.049㎖, 0.354mmol)을 DMSO(2㎖)중 5-(아제티딘-1-일)-2-(3-(피페리딘-4-일리덴메틸)페녹시)피리딘(0.098g, 0.304mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4상에서 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(32% 아세톤/헥산)로 정제하여 표제 화합물(0.099g, 73.8% 수 율)을 수득하였다. 1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 8.62(s, 1H), 8.23(s, 1H), 8.17(d, J=7.8Hz, 1H), 7.45(s, 1H), 7.28(m, 2H), 7.09(s, 1H), 6.93(d, J=7.55Hz, 1H), 6.88(m, 3H), 6.80(m, 1H), 6.37(s, 1H), 3.87(t, J=7.05Hz, 4H), 3.62(m, 2H), 3.51(m, 2H), 2.57(m, 2H), 2.39(m, 4H); 13C NMR(125MHz, CDCl3): δ 156.02, 155.42, 154.56, 145.26, 143.28, 140.75, 138.71, 137.58, 136.56, 130.88, 129.34, 127.80, 124.88, 124.01, 123.70, 123.09, 119.85, 117.62, 112.61, 53.85, 53.09, 45.71, 44.75, 35.75, 31.74, 29.71, 29.29, 29.16, 17.52; m/z(442.2, MH+); HPLC: 97.8%.
실시예 89
4-(3-(5-(펜트-4-인일옥시)피리딘-2-일옥시)벤질리덴)-N-(피리딘-3-일)피페리딘-1-카복스아마이드의 합성
단계 1
t-부틸-4-(3-(5-(5-(트라이메틸실릴)펜트-4-인일옥시)피리딘-2-일옥시)벤질리덴)피페리딘-1-카복실레이트
5-트라이메틸실릴-4-펜틴-1-요오다이드(0.696g, 2.6mmol), K2CO3(0.57g, 4.18mmol) 및 18-크라운-6(0.87g, 4.18mmol)을 실온에서 DMF(5㎖)중 t-부틸-4-(3-(5-하이드록시피리딘-2-일옥시)벤질리덴)피페리딘-1-카복실레이트(0.8g, 2.09mmol, 실시예 47, 단계 2로부터)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교 반하였다. 혼합물을 물(10㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 감압하에 농축 건조하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세톤:헥산, 1:4)로 정제하여 표제 화합물(0.7g, 64%)을 수득하였다. 1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 7.88(d, J=2.5Hz, 1H), 7.29(d, J=8.1Hz, 2H), 6.97(d, J=7.8Hz, 1H), 6.91(d, J=9.6Hz, 2H), 6.85(d, J=8.8Hz, 1H), 6.32(s, 1H), 4.06(t, J=6Hz, 2H), 3.49(s, 2H), 3.39(s, 2H), 2.43(t, J=6.9Hz, 4H), 2.31(s, 2H), 1.97(t, J=6.4Hz, 2H), 1.47(s, 9H), 0.14(s, 9H).
단계 2
t-부틸-4-(3-(5-(펜트-4-인일옥시)피리딘-2-일옥시)벤질리덴)피페리딘-1-카복실레이트
빙랭 조건을 유지하면서, TBAF(3.8㎖, 13.4mmol)를 무수 THF(4㎖)중 t-부틸-4-(3-(5-(5-(트라이메틸실릴)펜트-4-인일옥시)피리딘-2-일옥시)벤질리덴)피페리딘-1-카복실레이트(0.7g, 1.34mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응물을 농축한 후, 포화 NaHCO3 용액 및 CH2Cl2 사이에서 분할하였다. 유기 층을 Na2SO4상에서 건조하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물(0.6g, 98% 수율)을 수득하였다.
단계 3
5-(펜트-4-인일옥시)-2-(3-(피페리딘-4-일리덴메틸)페녹시)피리딘
TFA(1㎖, 13.3mmol)를 0℃로 냉각된 무수 CH2Cl2(3㎖)중 t-부틸-4-(3-(5-(펜트-4-인일옥시)피리딘-2-일옥시)벤질리덴)피페리딘-1-카복실레이트(0.68g, 1.33mmol)에 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응물을 농축한 후, 포화 NaHCO3 용액 및 CH2Cl2 사이에서 분할하였다. 유기 층을 Na2SO4상에서 건조하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물(0.53g, 99%). m/z(421.2, MH+).
단계 4
5-(펜트-4-인일옥시)-2-(3-(피페리딘-4-일리덴메틸)페녹시)피리딘(0.26g, 0.746mmol) 및 페닐 피리딘-3-일카밤에이트(0.159g, 0.746mmol)를 DMSO(3㎖)에 용해시키고, 트라이에틸아민(0.3㎖)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 증발 건조하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세톤:헥산, 2:5)로 정제하여 표제 화합물(0.23g, 65%)을 수득하였다. 1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 8.60(s, 1H), 8.24(s, 1H), 8.16(d, J=7.5Hz, 1H), 7.88(s, 1H), 7.29(m, 3H), 6.98(d, J=7.5Hz, 2H), 6.93(d, J=11Hz, 2H), 6.86(d, J=9Hz, 1H), 6.38(s, 1H), 4.07(t, J=6Hz, 2H), 3.64(m, 2H), 3.53(m, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.46(m, 2H), 2.40(d, J=7Hz, 2H), 1.98(t, J=7Hz, 3H); 13C NMR(125MHz, CDCl3): δ 157.51, 155.22, 154.49, 151.84, 143.19, 140.58, 138.81, 137.68, 136.57, 133.71, 129.44, 127.90, 126.87, 124.84, 124.63, 123.78, 120.59, 118.35, 112.56, 83.15, 69.15, 67.28, 45.74, 44.74, 35.76, 29.17, 28.09, 15.08; m/z(469.2, MH+); HPLC: 97.8%.
실시예 90
4-(3-(5-(펜트-4-인일옥시)피리딘-2-일옥시)벤질리덴)-N-(피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아마이드의 합성
5-(펜트-4-인일옥시)-2-(3-(피페리딘-4-일리덴메틸)페녹시)피리딘(0.26g, 0.746mmol) 및 페닐 피리다진-3-일카밤에이트(0.16g, 0.746mmol)를 DMSO(3㎖)에 용해시키고, 트라이에틸아민(0.3㎖)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 증발 건조하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세톤:헥산, 2:5)로 정제하여 표제 화합물(0.225g, 64%)을 수득하였다. 1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 8.77(s, 1H), 8.40(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.46(t, J=4.5Hz, 1H), 7.29(m, 2H), 6.98(d, J=7.5Hz, 1H), 6.92(m, 2H), 6.87(d, J=8.75Hz, 1H), 6.40(s, 1H), 4.08(t, J=5.75Hz, 2H), 3.70(m, 2H), 3.59(m, 2H), 2.60(d, J=5.2Hz, 2H), 2.47(m, 2H), 2.40(t, J=6.6Hz, 2H), 1.99(m, 3H); 13C NMR(125MHz, CDCl3): δ 157.48, 156.60, 155.19, 151.80, 138.72, 137.46, 133.67, 129.42, 128.15, 126.84, 124.96, 124.59, 120.58, 118.38, 112.52, 83.14, 69.12, 67.25, 45.66, 44.64, 35.76, 29.13, 28.08, 15.06; m/z(470.2 MH+); HPLC: 97.8%.
실시예 91
4-((6-페녹시피리딘-2-일)메틸렌)-N-(피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아마이드의 합성
단계 1
t-부틸-4-(3-(피리딘-2-일옥시)벤질리덴)피페리딘-1-카복실레이트
톨루엔(9㎖, 0.2M)중 t-부틸-4-(3-하이드록시벤질리덴)피페리딘-1-카복실레이트(0.300g, 실시예 57, 단계 3), 2-브로모피리딘(0.253㎖, 1.50당량), 세슘 카본에이트(1.13g, 2.01당량) 및 테트라키스(아세토나이트릴)구리(I) 헥사플루오로포스페이트(0.048g, 0.075당량)의 혼합물을 12시간 동안 가열 환류하였다. 추가로 테트라키스(아세토나이트릴)구리(I) 헥사플루오로포스페이트(0.02g) 및 2-브로모피리딘(0.1㎖)을 첨가하고, 반응물을 추가로 6시간 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 다이클로로메탄으로 셀라이트를 세척하면서 반응물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축하고, 0 내지 10% 에틸 아세테이트/다이클로로메탄으로 구성된 구배 용리액을 사용하여 60분에 걸쳐 60g 실리카 겔상에서 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(0.483g, 76% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 1.45(9H, s), 2.29(2H, br. S.), 2.45(2H, t, J=5.5Hz), 3.37(2H, t, J=5.4Hz), 3.47(2H, t, J=5.7Hz), 6.32(1H, s), 6.76-7.13(5H, m), 7.32(1H, t, J=7.7Hz), 7.67(1H, t, J=6.5Hz), 8.18(1H, br. s.).
단계 2
2-(3-(피페리딘-4-일리덴메틸)페녹시)피리딘 트라이플루오로아세테이트
다이클로로메탄(2.5㎖, 0.53M)중 t-부틸-4-(3-(피리딘-2-일옥시)벤질리덴)피페리딘-1-카복실레이트(0.483g)의 용액을 트라이플루오로아세트산(2.5㎖)으로 처리하였다. 반응물을 3시간 동안 교반한 후, 농축하여 오일(0.652g, 정량적인 수율)을 수득하였다. 오일을 정제 없이 사용하였다.
단계 3
4-((6-페녹시피리딘-2-일)메틸렌)-N-(피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아마이드
다이메틸 설폭사이드(2.0㎖, 0.30M)중 2-(3-(피페리딘-4-일리덴메틸)페녹시)피리딘 트라이플루오로아세테이트(0.300g), 페닐 피리다진-3-일카밤에이트(0.183g, 1.40당량; 실시예 39, 단계 2) 및 트라이에틸아민(0.423㎖, 5.00당량)의 용액을 65℃까지 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하였다. 물을 첨가한 후, 용액을 에틸 아세테이트(3회)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 용리액으로서 60분에 걸쳐 20 내지 50% 에틸 아세테이트/다이클로로메탄을 사용하여 12g 실리카 겔 컬럼상에서 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 농축하여 황색 포말로서 표제 화합물(0.071g, 30% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 2.45(2H, t, J=5.5Hz), 2.59(2H, t, J=5.5Hz), 3.60(2H, t, J=5.8Hz), 3.70(2H, t, J=5.8Hz), 6.39(1H, s), 6.90(1H, d, J=8.2Hz), 6.93-7.05(4H, m), 7.34(1H, t, J=8.0Hz), 7.47(1H, dd, J=9.4, 4.7Hz), 7.63-7.72(1H, m), 8.18(1H, dd, J=1.9, 0.8Hz), 8.45(1H, d, J=9.0Hz), 8.74(1H, d, J=3.9Hz).
실시예 92
4-((6-페녹시피리딘-2-일)메틸렌)-N-(피리딘-3-일)피페리딘-1-카복스아마이드의 합성
페닐 피리딘-3-일카밤에이트(102.88mg, 0.480mmol) 및 트라이에틸아민(1.33㎖, 9.6mmol)을 DMSO(2㎖)중 2-(3-(피페리딘-4-일리덴메틸)페녹시)피리딘 트라이플루오로아세테이트(127.97mg, 0.480mmol; 실시예 91, 단계 2)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트상에서 추출하고, 농축하였다. 조질 화합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(30% 아세톤/헥산)로 정제하여 표제 화합물(180mg, 97%수율)을 수득하였다. 1H-NMR(500MHz, CDCl3) δ ppm 8.59(s, 1H), 8.24-8.14(m, 3H), 7.70(t, J=7Hz, 1H), 7.37(m, 1H), 7.04-6.98(m, 5H), 6.93(d, J=8.5Hz, 1H), 6.40(s, 1H), 3.65(t, J=5.5Hz, 2H), 3.54(t, J=5.5Hz, 2H), 2.61(t, J=5Hz, 2H), 2.47(t, J=5.5Hz, 2H); 13C NMR(125MHz, CDCl3) δ ppm 163.64, 154.54, 154.13, 147.75, 140.67, 139.52, 138.86, 137.78, 129.47, 127.82, 125.20, 124.74, 121.46, 119.21, 118.62, 111.71, 45.72, 44.72, 35.76, 29.16; m/z(387.1 MH+); HPLC: 97.66%.
실시예 93
4-{3-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]벤질리덴}-N-피리다진-3-일피페리딘-1-카복스아마이드
단계 1
t-부틸-4-(3-(5-플루오로피리딘-2-일옥시)벤질리덴)피페리딘-1-카복실레이트
톨루엔(9㎖, 0.2M)중 t-부틸-4-(3-하이드록시벤질리덴)피페리딘-1-카복실레이트(0.500g; 실시예 57, 단계 3), 2-브로모-5-플루오로피리딘(0.456g, 1.50당량), 세슘 카본에이트(1.13g, 2.01당량) 및 테트라키스(아세토나이트릴)구리(I) 헥사플루오로포스페이트(0.058g, 0.090당량)의 혼합물을 바이오타지 퍼스널(Biotage Personal) 마이크로파로 100℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 다이클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 농축하고, 0 내지 10% 에틸 아세테이트/다이클로로메탄으로 구성된 구배 용리액을 사용하여 60분에 걸쳐 60g 실리카 겔상에서 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(0.274g, 41% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 1.46(9H, s), 2.31(2H, t, J=5.8Hz), 2.45(2H, t, J=5.4Hz), 3.39(2H, t, J=5.9Hz), 3.49(2H, t, J=5.9), 6.33(1H, s), 6.85-6.98(3H, m), 7.02(1H, d, J=7.6Hz), 7.33(1H, t, J=7.8Hz), 7.40-7.47(1H, m), 8.03(1H, d, J=3.1Hz).
단계 2
5-플루오로-2-(3-(피페리딘-4-일리덴메틸)페녹시)피리딘 트라이플루오로아세테이트
다이클로로메탄(2.5㎖, 0.28M)중 t-부틸-4-(3-(5-플루오로피리딘-2-일옥시)벤질리덴)피페리딘-1-카복실레이트(0.274g)의 용액을 트라이플루오로아세트산(2.5㎖)으로 처리하였다. 반응물을 3시간 동안 교반한 후, 농축하여 오일(0.466g, 정량적인 수율)을 수득하였다. 오일을 정제 없이 사용하였다.
단계 3
4-{3-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]벤질리덴}-N-피리다진-3-일피페리딘-1-카복스아마이드
다이메틸 설폭사이드(2.0㎖, 0.30M)중 5-플루오로-2-(3-(피페리딘-4-일리덴메틸)페녹시)피리딘 트라이플루오로아세테이트(0.466g), 페닐 피리다진-3-일카밤에이트(0.274g, 1.40당량) 및 트라이에틸아민(0.634㎖, 5.00당량)의 용액을 65℃까지 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하였다. 물을 첨가한 후, 용액을 에틸 아세테이트(3회)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 용리액으로서 60분에 걸쳐 20 내지 50% 에틸 아세테이트/다이클로로메탄을 사용하여 12g 실리카 겔 컬럼상에서 정제하여 황색 포말로서 표제 화합물(0.155g, 42% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 2.46(2H, t, J=5.5Hz), 2.59(2H, t, J=5.5Hz), 3.61(2H, t, J=5.8Hz), 3.71(2H, t, J=5.8Hz), 6.39(1H, s), 6.84-6.99(3H, m), 7.02(1H, d, J=7.8Hz), 7.34(1H, t, J=7.8Hz), 7.39-7.54(2H, m), 8.02(1H, d, J=3.1Hz), 8.47(1H, d, J=8.6Hz), 8.74(1H, d, J=3.5Hz).
실시예 94
N-(5-에틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-카복스아마이드
다이메틸 설폭사이드(1㎖, 0.3M)중 2-(3-(피페리딘-4-일리덴메틸)페녹시)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘 하이드로클로라이드(0.100g; 실시예 1a, 단계 5), 페닐 5-에틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일카밤에이트(0.081g, 1.2당량) 및 트라이에틸아민(0.045㎖, 1.2당량)의 용액을 65℃까지 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하였다. 물을 첨가한 후, 용액을 에틸 아세테이트(2회)로 추출하였다. 유기 추출물을 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 용리액으로서 30분에 걸쳐 10 내지 30% 에틸 아세테이트/다이클로로메탄을 사용하여 12g 실리카 겔 컬럼상에서 정제하여 백색 포말로서 표제 화합물(0.056g, 42% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 1.36(3H, t, J=7.6Hz), 2.46(2H, t, J=5.7Hz), 2.61(2H, t, J=5.7Hz), 2.95(2H, q, J=7.8Hz), 3.67(2H, t, J=5.8Hz), 3.77(2H, t, J=5.8Hz), 6.40(1H, s), 6.96-7.05(3H, m), 7.08(1H, d, J=7.8Hz), 7.37(1H, t, J=8.0Hz), 7.89(1H, dd, J=8.8, 2.5Hz), 8.43(1H, s).
실시예 95
N-(5-사이클로프로필-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-카복스아마이드
다이메틸 설폭사이드(1㎖, 0.3M)중 2-(3-(피페리딘-4-일리덴메틸)페녹시)-5- (트라이플루오로메틸)피리딘 하이드로클로라이드(0.100g; 실시예 1a, 단계 5), 페닐 5-사이클로프로필-1,3,4-티아다이아졸-2-일카밤에이트(0.085g, 1.2당량) 및 트라이에틸아민(0.045㎖, 1.2당량)의 용액을 65℃까지 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하였다. 물을 첨가한 후, 용액을 에틸 아세테이트(2회)로 추출하였다. 유기 추출물을 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 용리액으로서 30분에 걸쳐 10 내지 30% 에틸 아세테이트/다이클로로메탄을 사용하여 12g 실리카 겔 컬럼상에서 정제하여 백색 포말로서 표제 화합물(0.057g, 42% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 0.98-1.07(2H, m), 1.09-1.18(2H, m), 2.15-2.25(1H, m), 2.46(2H, t, J=5.5Hz), 2.60(2H, t, J=5.5Hz), 3.66(2H, t, J=5.8Hz), 3.76(2H, t, J=5.9Hz), 6.40(1H, s), 6.95-7.04(3H, m), 7.09(1H, d, J=7.8Hz), 7.37(1H, t, J=7.8Hz), 7.89(1H, dd, J=8.6, 2.7Hz), 8.43(1H, dd, J=1.6, 0.8Hz).
실시예 96
N-(5-아세틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-카복스아마이드
다이메틸 설폭사이드(1㎖, 0.3M)중 2-(3-(피페리딘-4-일리덴메틸)페녹시)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘 하이드로클로라이드(0.100g; 실시예 1a, 단계 5), 페닐 5-아세틸-4-메틸티아졸-2-일카밤에이트(0.089g, 1.2당량) 및 트라이에틸아민(0.045㎖, 1.2당량)의 용액을 65℃까지 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온 으로 냉각하였다. 물을 첨가한 후, 용액을 에틸 아세테이트(2회)로 세척하였다. 유기 추출물을 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 용리액으로서 20분에 걸쳐 10 내지 30% 에틸 아세테이트/다이클로로메탄을 사용하여 12g 실리카 겔 컬럼상에서 정제하여 연황색 포말로서 표제 화합물(0.065g, 47% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 2.44-2.54(5H, m), 2.61(2H, t, J=5.7Hz), 2.66(3H, s), 3.63(2H, t, J=5.8Hz), 3.73(2H, t, J=5.9Hz), 6.42(1H, s), 6.92-7.04(3H, m), 7.07(1H, d, J=7.8Hz), 7.38(1H, t, J=8.0Hz), 7.89(1H, dd, J=8.6, 2.7Hz), 8.43(1H, s).
실시예 97
4-{3-[(6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)옥시]벤질리덴}-N-피리다진-3-일피페리딘-1-카복스아마이드
단계 1
t-부틸-4-(3-((6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)메틸)벤질리덴)피페리딘-1-카복실레이트
다이클로로메탄(5㎖)중 t-부틸-4-(3-하이드록시벤질리덴)피페리딘-1-카복실레이트(1g, 3mmol; 실시예 57, 단계 3), 6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일보론산(1.15g, 6mmol), 구리 아세테이트(0.627g, 3mmol), 4Å 분자 체 및 트라이에틸아민(2.40㎖, 15mmol)의 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(3.5% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(0.42g, 30% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ ppm 7.20(m, 2H), 6.86(d, J=7.45Hz, 1H), 6.68(m, 2H), 6.59(d, J=8.6Hz, 1H), 6.28(s, 1H), 3.94(s, 1H), 3.49(s, 2H), 3.38(s, 2H), 2.42(s, 2H), 2.36(s, 3H), 2.31(d, J=5.45Hz, 2H), 1.47(s, 9H).
단계 2
3-(3-(피페리딘-4-일리덴메틸)벤질)-6-메톡시-2-메틸피리딘 트라이플루오로아세테이트
다이클로로메탄(3㎖)중 t-부틸-4-(3-((6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)메틸)벤질리덴)피페리딘-1-카복실레이트(0.186g, 0.487mmol)의 0℃ 용액을 트라이플루오로아세트산(0.693㎖, 9.74mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 감압하에 농축하여 조질 표제 화합물(0.15g)을 수득하였다.
단계 3
DMSO(2㎖)중-(3-(피페리딘-4-일리덴메틸)벤질)-6-메톡시-2-메틸피리딘 트라이플루오로아세테이트(0.14g, 0.453mmol)의 용액을 페닐 피리다진-3-일카밤에이트(97.47mg, 0.453mmol) 및 이어서 트라이에틸아민(1.26㎖, 9.06mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4상에서 건조하고, 감압하에 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(30% 아세톤/헥산)로 정제하여 표제 화합 물(0.15g, 76.9% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ ppm 8.77(s, 1H), 8.48(s, 1H), 7.51(s, 1H), 7.22(m, 2H), 6.87(d, J=7Hz, 1H), 6.67(m, 2H), 6.60(d, J=9Hz, 1H), 6.36(s, 1H), 3.95(m, 3H), 3.71(s, 2H), 3.61(s, 2H), 2.57(s, 2H), 2.47(d, J=4.5Hz, 2H), 2.37(m, 3H). m/z(432.2 MH+); HPLC: 98.01%.
실시예 98
4-{3-[(6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)옥시]벤질리덴}-N-피리딘-3-일피페리딘-1-카복스아마이드
DMSO(2㎖)중 3-(3-(피페리딘-4-일리덴메틸)벤질)-6-메톡시-2-메틸피리딘 트라이플루오로아세테이트(0.14g, 0.453mmol; 실시예 97, 단계 2)의 용액을 페닐 피리딘-3-일카밤에이트(97.06mg, 0.453mmol) 및 이어서 트라이에틸아민(1.26㎖, 9.06mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4상에서 건조하고, 감압하에 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(30% 아세톤/헥산)로 정제하여 표제 화합물(0.18g, 92.4% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ ppm 8.54(s, 1H), 8.26(s, 1H), 8.12(d, J=7.85Hz, 1H), 7.29(m, 1H), 7.24(m, 1H), 6.84(m, 2H), 6.67(m, 2H), 6.59(d, J=8.6Hz, 1H), 6.34(s, 1H), 3.96(m, 3H), 3.64(t, J=5.1Hz, 2H), 3.54(t, J=5.3Hz, 2H), 2.57(m, 2H), 2.46(m, 2H), 2.35(s, 3H). m/z(431.3 MH+); HPLC: 98.90%.
실시예 99
N-피리딘-3-일-4-{3-[4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페녹시]벤질리덴}피페리딘-1-카복스아마이드
단계 1
t-부틸-4-(3-(4-메톡시페녹시)벤질리덴)피페리딘-1-카복실레이트
구리 아세테이트(1.63g, 8.6mmol), 트라이에틸아민(5.219g, 51.6mmol) 및 분자 체를 다이클로로메탄(75㎖)중 4-메톡시페닐보론산(1.57g, 10.36mmol) 및 t-부틸-4-(3-하이드록시벤질리덴)피페리딘-1-카복실레이트(2.5g, 8.6mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.1g, 32%)을 수득하였다. 1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ ppm 7.26(t, 1H), 6.99(d, 2H), 6.89(t, 3H), 6.79(t, 2H), 6.29(s, 1H), 3.80(s,3H), 3.48(s, 2H), 3.38(s, 2H), 2.42(s, 2H), 2.29(s, 2H), 1.47(s, 9H).
단계 2
4-(3-(피페리딘-4-일리덴메틸)페녹시)페놀 t-부틸-4-(3-(4-메톡시페녹시)벤질리덴)피페리딘-1-카복실레이트(260mg, 0.657mmol)를 10㎖ 무수 다이클로로메탄에 용해시키고, 얼음-염 혼합물중에서 냉각시켰다. 2㎖ 무수 다이클로로메탄중에 용해된 보론 트라이브로마이드(165mg, 0.657mmol)를 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 pH 8 내지 9까지 포화 나트륨 바이카본에이트 용액을 첨가함으로써 급랭시켰다. 유기 분획을 1:1 에틸 아세테이트/테트라하이드로푸란으로 2회 추출하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 증발시켜 조질 표제 화합물(190mg, 정량적임)을 수득하였다. 1H-NMR(500MHz, DMSO): δ ppm 9.35(s, 1H), 7.28(t, 1H J=8Hz), 6.90(t, J=8.8Hz, 3H), 6.79(d, J=8.6Hz, 2H), 6.74(d, J=8Hz, 1H), 5.76(s, 1H) 2.28(s, 2H), 2.72(s, 2H), 2.34(s, 2H), 2.24(s, 2H).
단계 3
t-부틸-4-(3-(4-하이드록시페녹시)벤질리덴)피페리딘-1-카복실레이트
10㎖ 무수 다이클로로메탄중 4-(3-(피페리딘-4-일리덴메틸)페녹시)페놀(190mg, 0.675mmol) 및 트라이에틸아민(270mg, 2.7mmol)의 용액을 Boc-언하이드라이드(162mg, 0.742mmol)로 처리하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 세척하고, 에터(2x40㎖)로 추출하였다. 유기 분획을 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피(10 내지 20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(150mg, 58%)을 수득하였다.
단계 4
t-부틸-4-(3-(4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페녹시)벤질리덴)피페리딘-1-카복실레이트
다이메틸폼아마이드(5㎖)중 t-부틸-4-(3-(4-하이드록시페녹시)벤질리덴)피페리딘-1-카복실레이트(150mg, 0.393mmol)의 용액을 칼륨 카본에이트(218mg, 1.572mmol), 18-크라운-에터(210mg, 0.786mmol) 및 2-요오도-1,1,1 트라이플루오로에탄(105mg, 0.491mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 50℃ 미만의 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, 유기 부분을 에터(2x50㎖)로 추출하였다. 유기 분획을 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 증발시켰다. 조질 물질을 컬럼 크로마토그래피(10 내지 20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(50mg, 27%)을 수득하였다. 1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ ppm 7.26(m, 1H), 7.00(d, J=6Hz, 2H), 6.94(m, 3H), 6.80(m, 2H), 6.29(s, 1H), 4.36(m, 2H), 3.49(s, 2H), 3.38(s, 2H), 2.42(s, 2H), 2.30(s, 2H), 1.47(s, 9H).
단계 5
4-(3-(4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페녹시)벤질리덴)피페리딘
다이클로로메탄(5㎖)중 t-부틸-4-(3-(4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페녹시)벤질리덴)피페리딘-1-카복실레이트(50mg, 0.107mmol)를 0℃로 냉각하고, 트라이플루오로아세트산(123mg, 1.07mmol)으로 적상 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 이 온도에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축하고, 잔사를 물(5㎖)에 용해시켰다. 수성 층을 1M 나트륨 하이드록사이드 용액을 사용하여 pH 약 8 이하로 염기화하였다. 수성 층을 다이클로로메탄(3x20㎖)으로 추출하고, 유기 층을 물(2x10㎖)로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 농축하여 조질 표제 화합물(40mg, 정량적임)을 수득하였다.
단계 6
DMSO(2.5㎖)중 4-(3-(4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페녹시)벤질리덴)피페리딘(40mg, 0.110mmol), 페닐 피리딘-3-일카밤에이트(24mg, 0.110mmol) 및 트라이에틸아민(55mg, 0.55mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 급랭시키고, EtOAc로 추출하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(50% 아세톤/헥산)로 정제하여 표제 화합물(35mg, 60%)을 수득하였다. 1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ ppm 9.76(s, 1H), 9.63(s, 1H), 9.25(d, J=9Hz, 1H), 8.09(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.00(m, 2H), 6.95(m, 3H), 6.80(d, J=9Hz, 2H), 6.33(s, 1H), 4.35(m, 2H), 3.80(s, 2H), 3.69(s, 2H),2.58(s, 2H), 2.46(s, 2H), m/z(484.1 MH+); HPLC: 99.36%.
실시예 100
N-피리다진-3-일-4-{3-[4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페녹시]벤질리덴}피페리딘-1-카복스아마이드
DMSO(2.5㎖)중 4-(3-(4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페녹시)벤질리덴)피페리딘(40mg, 0.110mmol; 실시예 99, 단계 5), 페닐 피리다진-3-일카밤에이트(24mg, 0.110mmol) 및 트라이에틸아민(55mg, 0.55mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 급랭시키고, EtOAc로 추출하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(50% 아세톤/헥산)로 정제하여 표제 화합물(45mg, 80%)을 수득하였다. 1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ ppm 8.76(s, 1H), 7.52(s, 1H), 7.02(m, 2H), 6.95(m, 2H),6.83(m, 2H), 6.78(s, 1H), 6.37(s, 1H), 4.37(m, 2H), 3.72(s, 2H), 3.63(s, 2H), 2.63(s, 2H), 2.58(s, 2H), m/z(485.1 MH+); HPLC: 98.33%.
실시예 101 내지 113
단계 1
t-부틸-4-(3-하이드록시벤질리덴)피페리딘-1-카복실레이트와 헤테로아릴 클로라이드의 반응
1.00g의 t-부틸-4-(3-하이드록시벤질리덴)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 57, 단계 3)를 16.0㎖ 무수 1,4-다이옥산에 용해시켜 0.216M 용액을 수득하였다. 0.400㎖의 상기 용액(0.086mmol, 1당량)을 1드램 바이알중 적절한 헤테로아릴 클로라이드(0.100mmol, 1.16당량) 및 세슘 카본에이트(56mg, 0.172mmol, 2당량)에 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고, 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 0.4㎖ 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 0.2㎛ PTFE 시린지 필터를 통해 다른 1드램 바이알로 여과하고, 0.4㎖ 메틸렌 클로라이드로 세정하여 조질 피페리딘 t-부틸-카밤에이트 유도체의 용액을 수득하였다.
단계 2
피페리딘 t-부틸-카밤에이트 유도체의 탈보호
조질 피페리딘 t-부틸-카밤에이트 유도체를 다이옥산(0.6㎖)중 4N HCl로 처리하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 30 내지 40℃에서 질소 스 트림하에 농축하여 조질 피페리딘 하이드로클로라이드 유도체를 수득하였다.
단계 3
페닐 피리다진-3-일카밤에이트와 피페리딘 하이드로클로라이드 유도체의 반응
페닐 피리다진-3-일카밤에이트(861mg) 및 다이이소프로필에틸아민(2.4㎖)을 17.6㎖ 무수 아세토나이트릴에 현탁하여 페닐 피리다진-3-일카밤에이트의 0.2M 현탁액을 수득하였다. 0.5㎖의 상기 현탁액(0.100mmol의 페닐 피리다진-3-일카밤에이트, 1.16당량; 0.344mmol의 다이이소프로필에틸아민, 4당량)을 조질 HCl 염에 첨가하고, 바이알을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 질소 스트림하에 농축하였다. 잔사를 1㎖ DMSO에 용해시키고, 역상 HPLC(아세토나이트릴/물/0.1% 폼산)로 정제하여 실시예 101 내지 113의 화합물을 수득하였다.
Figure 112009023069115-PCT00012
Figure 112009023069115-PCT00013
Figure 112009023069115-PCT00014
실시예 114 내지 125
단계 1: t-부틸-4-(3-하이드록시벤질리덴)피페리딘-1-카복실레이트와 헤테로아릴 클로라이드의 반응
0.45g의 t-부틸-4-(3-하이드록시벤질리덴)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 57, 단계 3)를 8.0㎖ 무수 1,4-다이옥산에 용해시켜 0.194M 용액을 수득하였다. 0.400㎖의 상기 용액(0.0777mmol, 1당량)을 1드램 바이알중 적절한 헤테로아릴 클로라이드(0.100mmol, 1.3당량) 및 세슘 카본에이트(51mg, 0.155mmol, 2당량)에 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고, 90℃에서 교반하였다. 반응물을 HPLC로 모니터링하였다. 완료된 경우(2 내지 24시간), 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 0.4㎖ 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 0.2㎛ PTFE 시린지 필터를 통해 다른 1드램 바이알로 여과하고, 0.4㎖ 메틸렌 클로라이드로 세정하여 조질 피페리딘 t-부틸-카밤에이트 유도체의 용액을 수득하였다.
단계 2
피페리딘 t-부틸-카밤에이트 유도체의 탈보호
조질 피페리딘 t-부틸-카밤에이트 유도체의 용액을 다이옥산(0.6㎖)중 4N HCl로 처리하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 35℃에서 질소 스트림하에 농축하여 조질 피페리딘 하이드로클로라이드 유도체를 수득하였다.
단계 3
페닐 피리다진-3-일카밤에이트과 피페리딘 하이드로클로라이드 유도체의 반응
다이이소프로필에틸아민(1.2㎖)을 8.8㎖ 무수 아세토나이트릴에 용해시켜 0.689M 용액을 수득하였다. 0.5㎖의 상기 용액(0.344mmol의 다이이소프로필에틸아민, 4.4당량)을 조질 HCl 염 및 페닐 피리다진-3-일카밤에이트(20.0mg, 0.093mmol, 1.2당량)에 첨가하고, 바이알을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 질소 스트림하에 농축하였다. 잔사를 1㎖ DMSO에 용해시키고, 역상 HPLC(아세토나이트릴/물/0.1% 폼산)로 정제하여 실시예 114 내지 125의 화합물을 수득하였다.
Figure 112009023069115-PCT00015
Figure 112009023069115-PCT00016
실시예 126 내지 143
다이클로로에탄(90㎖)중 10% 다이이소프로필아민(10㎖)중 4-다이메틸아미노피리딘(DMAP, 244mg)의 0.02M 용액을 제조하였다. 분취액(1.0㎖, 0.1당량 DMAP)을 아민 단량체(0.200mmol)를 함유하는 각각의 8㎖ 바이알에 첨가하였다. 아세토나이트릴(1.0㎖)을 각각의 바이알에 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고, 격렬하게 교반하여 용해시켰다. 용해된 경우, 다이클로로에탄중 4-(3-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)벤질리덴)피페리딘-1-카본일 클로라이드(1.0㎖, 1당량, 0.2mmol; 실시예 74, 단계 1로부터)의 0.2M용액의 분취액을 각각의 바이알에 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고, 70℃까지 밤새 가열하였다. 반응물을 감압하에 농축하였다. 잔사를 DMSO중에 재구성하고, 역상 HPLC(아세토나이트릴/물/0.1% 폼산)로 정제하여 실시예 126 내지 143의 화합물을 수득하였다.
Figure 112009023069115-PCT00017
Figure 112009023069115-PCT00018
Figure 112009023069115-PCT00019
생물학적 실시예
상기 실시예에 기술된 화합물의 생물학적 활성을 하기 분석을 사용하여 측정하였다.
FAAH 분석
FAAH 분석을 총 부피가 웰 당 50㎕인 384-웰 투명 폴리스타이렌 투명 플레이트에서 수행하였다. 모든 %는 부피 단위이다. 1 내지 4nM FAAH, 50mM NaPi, pH 7.4, 3mM α-케토글루타레이트, 0.15mM NADH, 7.5U/㎖ 글루탐에이트, 탈수소 효소, 2mM ADP, 1mM EDTA 및 0.1% 트리톤(Triton) X-100을 함유하는 반응 혼합물(40㎕)을 각각의 웰에 위치시켰다(각각의 성분에 대해 제시된 농도는 본 분석에서의 최종 농도이다). 5㎕의 실시예 1 내지 20의 화합물을 50% DMSO중에서 제조된 다양한 농도(또는 대조군의 경우 5㎕ 50% DMSO)로 상기 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 즉시 75% EtOH/25% DMSO에 용해된 5㎕ 올레아마이드(500μM)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1.5분 동안 혼합하였다. 분석에서의 DMSO 및 EtOH의 최종 농도는 각각 7.5%이었다. 반응물을 30℃에서 배양하고, 340nm에서의 흡광도를 스펙트라맥스 플러스384 마이크로플레이트 스펙트로포토미터(SpectraMax Plus384 Microplate Spectrophotometer; 미국 캘리포니아주 써니베일 소재 몰리큘러 디바이시스(Molecular Devices))를 사용하여 30초 간격으로 판독하면서 90분에 걸쳐 수집하였다. 분석에 사용된 인간 FAAH는 국제출원공개공보 제WO 2006/067613호에 기술되 바와 같이 제조하였다. 효소의 순도는 SDS-폴리아크릴아마이드 겔 전기영동 및 이어서 쿠마시 블루(Coomassie Blue) 염색에 의한 분석에 기초하여 98% 초과이었다.
동력학적 데이터 분석
초기 속도 데이터(V)를 초기 진행 곡선의 기울기로부터 수득하였다. 이들은 기재 농도의 함수로서 도시되었고, Km 및 Vmax 값을 얻기 위하여 프리즘(Prism; 미국 캘리포니아주 샌 디에고 소재 그래프패드 소프트웨어 인코포레이티드(GraphPad Software, Inc.)) 소프트웨어를 사용하여 하기 수학식 1의 미카엘리스-멘텐(Michaelis-Menten) 방정식에 적용되었다:
Figure 112009023069115-PCT00020
비가역적인 억제제의 효능을 얻기 위하여, 1차 억제 동력학(2-단계 비가역적인 억제 기전)과 일치하는 진행 곡선은 각각의 억제제 농도에서의 kobs 값을 결정하기 위한 비선형 최소 자승 회귀분석에 의해 하기 수학식 2에 적용되었다:
Figure 112009023069115-PCT00021
상기 식에서,
[P]t는 시간 t에서의 흡광도이고;
V0은 억제되지 않은 반응의 정상 상태와 관련된 상수이고;
kobs은 효소 불활성에 대한 1차 속도 상수이다.
이때, 무한 억제제 농도(kinact)에서의 효소 불활성의 억제제 해리 상수(Ki) 및 1차 속도 상수는 kobs 대 [I] 곡선을 하기 수학식 3에 적용시킴으로써 얻었다:
Figure 112009023069115-PCT00022
하기 표 2는 실시예 1 내지 143의 화합물에 대한 FAAH 효소 억제 값을 열거한다.
Figure 112009023069115-PCT00023
Figure 112009023069115-PCT00024
모든 문헌, 예컨대 특허, 특허출원 및 다른 공개 문헌의 개시내용은 이의 전체 내용이 본원에 참조 문헌으로서 혼입되어 있다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure 112009023069115-PCT00025
    상기 식에서,
    R1은 각각 독립적으로 수소, -OH, 할로겐, 할로알킬, -C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, 아릴, 헤테로아릴, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -NH2, -NHC(O)C1-C6알킬, -(CH2)0-3-C3-C6사이클로알킬, -NHC(O)C3-C6사이클로알킬, -NHC1-C6알킬, CN, -C(O)NR'R" 또는 -C(O)C1-C6알킬이되, 각각의 R1의 -C1-C6알킬 기는 -O-C1-C6알킬 기 또는 1 내지 3개의 -OH 치환기로 선택적으로 치환되고;
    R' 및 R"는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
    R2는 아릴, 헤테로아릴, -C(O)-아릴 또는 -C(O)-헤테로아릴이고;
    R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 할로알킬, -C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, -(CH2)0-3-C3-C6사이클로알킬, -S-C3-C6사이클로알킬 또는 -O-C3-C6사이클로알킬이되, R3의 -C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, -(CH2)0-3-C3-C6사이클로알킬, -S-C3-C6사이클로알킬 및 -O-C3-C6사이클로알킬 기는 1 내지 4개의 할로겐, 할로알킬, -O-할로알킬, -C1-C6알킬 또는 -O(C1-C6알킬) 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
    R4는 수소, -C1-C6알킬, 페닐, -(CH2)0-3-C3-C6사이클로알킬 또는 할로겐이되, R4의 -C1-C6알킬, 페닐 및 -(CH2)0-3-C3-C6사이클로알킬 기는 1 내지 4개의 할로겐, -C1-C6알킬 또는 -O(C1-C6알킬) 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
    X는 N, C 또는 CH이고;
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    Ar은 아릴, -CH2-아릴 또는 헤테로아릴이되, 상기 아릴, -CH2-아릴 및 헤테로아릴 기는 독립적으로 수소, -C1-C6알킬, -C2-C6알켄일, -C2-C6알킨일, -(CH2)0-3-C3-C6사이클로알킬, 할로겐, 할로알킬, -O-할로알킬, -C(O)C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, -O-C2-C6알켄일, -O-C2-C6알킨일, CN, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고, 아릴상의 -C1-C6알킬, -(CH2)0-3-C3-C6사이클로알킬, -C(O)C1-C6알킬, -O(C1-C6알킬), -S-C1-C6알킬, 아릴, -CH2-아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 치환기는 독립적으로 1 내지 4개의 -C1-C6알킬, -C1-C6알콕시, -OH 또는 할로겐 치환기로 선택적으로 치환된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    Ar이 페닐, 피리미딘일, 피리딜 또는 벤조티아졸이고; R2가 이속사졸, 피리딜, 피라진일 또는 피리다진일이고; m이 0, 1 또는 2이고; n이 0 내지 2이고; X가 C 또는 CH인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 III
    Figure 112009023069115-PCT00026
    상기 식에서,
    R1은 각각 독립적으로 수소, -C1-C6알킬 또는 -O(C1-C6알킬)이고;
    R2는 이속사졸 고리 또는 1 또는 2개의 질소 고리 헤테로원자를 함유하는 6원 방향족 헤테로사이클이고;
    R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -C1-C6알킬, -(CH2)0-3-C3-C6사이클로알킬 또는 -O-C1-C6알킬이고;
    R4는 수소, -C1-C6알킬, 페닐 또는 할로겐이고;
    R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 할로알킬, -O-할로알킬, -C1-C6알킬, -C(O)C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬, -S-C1-C6알킬, -(CH2)0-3-C3-C6사이클로알킬, CN, 아릴 또는 헤테로아릴이되, 상기 -C1-C6알킬, -O(C1-C6알킬), -(CH2)0-3-C3-C6사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 기는 독립적으로 1 내지 4개의 -C1-C6알킬, -OH 또는 할로겐 치환기로 선택적으로 치환되고;
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    Z1 및 Z2는 독립적으로 N, C 및 CH로부터 선택된다.
  4. 제 3 항에 있어서,
    Z1이 N이고; Z2가 CH이고; p가 1이고; R5가 CF3이고; R1이 수소인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    N-피리딘-3-일-4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-카복스아마이드;
    N-(3,4-다이메틸이속사졸-5-일)-4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-카복스아마이드;
    N-(6-메틸피리딘-3-일)-4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-카복스아마이드;
    N-피라진-2-일-4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-카복스아마이드;
    N-피리다진-3-일-4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-카복스아마이드;
    N-2,1-벤즈이속사졸-3-일-4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-카복스아마이드;
    N-(5-메틸피리딘-3-일)-4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-카복스아마이드;
    N-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-카복스아마이드;
    N-(피리딘-2-일)-4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-카복스아마이드;
    N-페닐-4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-카복스아마이드;
    N-(6-사이아노피리딘-3-일)-4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-카복스아마이드;
    N-(5-메톡시피라진-2-일)-4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-카복스아마이드;
    N-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일-4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-카복스아마이드;
    N-1H-1,2,3-벤조트라이아졸-6-일-4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-카복스아마이드;
    N-{[4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-일]카본일}피리딘-2-카복스아마이드;
    6-메틸-N-{[4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-일]카본일}피리딘-2-카복스아마이드;
    4-[3-(벤질옥시)벤질리덴]-N-피리딘-3-일피페리딘-1-카복스아마이드;
    N-2,1-벤즈이속사졸-3-일-4-[3-(4-플루오로페녹시)벤질리덴]피페리딘-1-카복스아마이드;
    N-(3,4-다이메틸이속사졸-5-일)-4-[3-(4-플루오로페녹시)벤질리덴]피페리딘- 1-카복스아마이드;
    4-[3-(4-플루오로페녹시)벤질리덴]-N-피리딘-3-일피페리딘-1-카복스아마이드;
    N-(5-페닐피라진-2-일)-4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-카복스아마이드;
    N-(5-메틸피라진-2-일)-4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-카복스아마이드;
    N-(6-메톡시피라진-2-일)-4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-카복스아마이드;
    N-(3-메틸피라진-2-일)-4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-카복스아마이드;
    N-(피리다진-4-일)-4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-카복스아마이드;
    N-(6-메톡시피리다진-3-일)-4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-카복스아마이드;
    N-(6-클로로피라진-2-일)-4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-카복스아마이드;
    4-(3-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)벤질리덴)-N-(6-브로모피리딘-3-일)피페리딘-1-카복스아마이드;
    4-(3-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)벤질리덴)-N-(2-플루오로페 닐)피페리딘-1-카복스아마이드 ;
    4-(3-(5-사이아노피리딘-2-일옥시)벤질리덴)-N-(피리딘-3-일)피페리딘-1-카복스아마이드;
    N-(피리딘-3-일)-4-(3-{[페닐-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-카복스아마이드;
    N-(피리다진-3-일)-4-(3-{[페닐-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-카복스아마이드;
    4-{3-[(5-브로모피리딘-2-일)옥시]벤질리덴}-N-피리딘-3-일피페리딘-1-카복스아마이드;
    4-(3-(5-브로모피리딘-2-일옥시)벤질리덴)-N-(피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아마이드;
    4-(3-(5-브로모피리딘-2-일옥시)벤질리덴)-N-(3,4-다이메틸이속사졸-5-일)피페리딘-1-카복스아마이드;
    4-(3-(5-브로모피리미딘-2-일옥시)벤질리덴)-N-(피리딘-3-일)피페리딘-1-카복스아마이드;
    4-(3-(5-브로모피리미딘-2-일옥시)벤질리덴)-N-(피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아마이드;
    4-(3-(5-사이클로프로필피리딘-2-일옥시)벤질리덴)-N-(피리딘-3-일)피페리딘-1-카복스아마이드;
    4-(3-(5-사이클로프로필피리딘-2-일옥시)벤질리덴)-N-(피리다진-3-일)피페리 딘-1-카복스아마이드;
    4-(3-(6-메틸피리딘-2-일옥시)벤질리덴)-N-(피리딘-3-일)피페리딘-1-카복스아마이드;
    4-(3-(6-메틸피리딘-2-일옥시)벤질리덴)-N-(피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아마이드;
    4-(3-(3-메틸피리딘-2-일옥시)벤질리덴)-N-(피리딘-3-일)피페리딘-1-카복스아마이드;
    4-(3-(3-메틸피리딘-2-일옥시)벤질리덴)-N-(피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아마이드;
    4-(3-(5-메틸피리딘-2-일옥시)벤질리덴)-N-(피리딘-3-일)피페리딘-1-카복스아마이드;
    4-(3-(5-메틸피리딘-2-일옥시)벤질리덴)-N-(피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아마이드;
    4-(3-(5-메틸피리딘-2-일옥시)벤질리덴)-N-(3,4-다이메틸이속사졸-5-일)피페리딘-1-카복스아마이드;
    4-(3-(5-에톡시피리딘-2-일옥시)벤질리덴)-N-(피리딘-3-일)피페리딘-1-카복스아마이드;
    4-(3-(5-에톡시피리딘-2-일옥시)벤질리덴)-N-(피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아마이드;
    4-(3-(5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-일옥시)벤질리덴)-N-(피리딘 -3-일)피페리딘-1-카복스아마이드;
    4-(3-(5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-일옥시)벤질리덴)-N-(피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아마이드;
    4-(3-(5-이소프로폭시피리딘-2-일옥시)벤질리덴)-N-(피리딘-3-일)피페리딘-1-카복스아마이드;
    4-(3-(5-이소프로폭시피리딘-2-일옥시)벤질리덴)-N-(피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아마이드;
    4-(3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)벤질리덴)-N-(피리딘-3-일)피페리딘-1-카복스아마이드;
    4-(3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)벤질리덴)-N-(피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아마이드;
    4-(3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)벤질리덴)-N-(3,4-다이메틸이속사졸-5-일)피페리딘-1-카복스아마이드;
    4-(3-(4-(트라이플루오로메틸)페녹시)벤질리덴)-N-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-1-카복스아마이드;
    4-(3-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일옥시)벤질리덴)-N-(피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아마이드;
    4-(3-에톡시-5-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)벤질리덴)-N-(피리딘-3-일)피페리딘-1-카복스아마이드;
    4-(4-클로로-3-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)벤질리덴)-N-(피리 딘-3-일)피페리딘-1-카복스아마이드;
    4-(4-메틸-3-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)벤질리덴)-N-(피리딘-3-일)피페리딘-1-카복스아마이드;
    4-(3-메틸-5-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)벤질리덴)-N-(피리딘-3-일)피페리딘-1-카복스아마이드;
    4-(3-브로모-5-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)벤질리덴)-N-(피리딘-3-일)피페리딘-1-카복스아마이드;
    4-(3-브로모-5-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)벤질리덴)-N-(피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아마이드;
    4-(3-사이클로프로필-5-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)벤질리덴)-N-(피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아마이드;
    4-(3-플루오로-5-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)벤질리덴)-N-(피리딘-3-일)피페리딘-1-카복스아마이드;
    4-(브로모(3-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)메틸렌)-N-(피리딘-3-일)피페리딘-1-카복스아마이드;
    N-(피리딘-3-일)-4-(1-(3-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)에틸리덴)피페리딘-1-카복스아마이드;
    4-(페닐(3-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)메틸렌)-N-(피리딘-3-일)피페리딘-1-카복스아마이드;
    4-(플루오로(3-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)메틸렌)-N-(피 리딘-3-일)피페리딘-1-카복스아마이드;
    4-(플루오로(3-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)메틸렌)-N-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-1-카복스아마이드;
    4-(플루오로(3-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일옥시)페닐)메틸렌)-N-(6-메톡시피리딘-3-일)피페리딘-1-카복스아마이드;
    4-{3-[(4-메틸피리딘-2-일)옥시]벤질리덴}-N-피리딘-3-일피페리딘-1-카복스아마이드;
    4-{3-[(4-메틸피리딘-2-일)옥시]벤질리덴}-N-피리다진-3-일피페리딘-1-카복스아마이드;
    4-(3-에톡시-5-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)-N-피리딘-3-일피페리딘-1-카복스아마이드;
    N-이속사졸-4-일-4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-카복스아마이드;
    N-피리딘-4-일-4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-카복스아마이드;
    N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-카복스아마이드;
    N-(2-메틸-2H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-카복스아마이드;
    N-(3-하이드록시피리딘-2-일)-4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥 시}벤질리덴)피페리딘-1-카복스아마이드;
    N-(3-에틸-1H-피라졸-5-일)-4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-카복스아마이드;
    N-(1-에틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-카복스아마이드;
    N-[3-(하이드록시메틸)페닐]-4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-카복스아마이드;
    N-[4-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]-4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-카복스아마이드;
    N-(6-클로로피리다진-3-일)-4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-카복스아마이드;
    4-(3-(5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-일옥시)벤질리덴)-N-(피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아마이드;
    4-(3-(5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-일옥시)벤질리덴)-N-(피리딘-3-일)피페리딘-1-카복스아마이드;
    4-(3-(5-(아제티딘-1-일)피리딘-2-일옥시)벤질리덴)-N-(피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아마이드;
    4-(3-(5-(아제티딘-1-일)피리딘-2-일옥시)벤질리덴)-N-(피리딘-3-일)피페리딘-1-카복스아마이드;
    4-(3-(5-(펜트-4-인일옥시)피리딘-2-일옥시)벤질리덴)-N-(피리딘-3-일)피페 리딘-1-카복스아마이드;
    4-(3-(5-(펜트-4-인일옥시)피리딘-2-일옥시)벤질리덴)-N-(피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아마이드;
    4-((6-페녹시피리딘-2-일)메틸렌)-N-(피리다진-3-일)피페리딘-1-카복스아마이드;
    4-((6-페녹시피리딘-2-일)메틸렌)-N-(피리딘-3-일)피페리딘-1-카복스아마이드;
    4-{3-[(5-플루오로피리딘-2-일)옥시]벤질리덴}-N-피리다진-3-일피페리딘-1-카복스아마이드;
    N-(5-에틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-카복스아마이드;
    N-(5-사이클로프로필-1,3,4-티아다이아졸-2-일)-4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-카복스아마이드;
    N-(5-아세틸-4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-카복스아마이드;
    4-{3-[(6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)옥시]벤질리덴}-N-피리다진-3-일피페리딘-1-카복스아마이드;
    4-{3-[(6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)옥시]벤질리덴}-N-피리딘-3-일피페리딘-1-카복스아마이드;
    N-피리딘-3-일-4-{3-[4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페녹시]벤질리덴}피페 리딘-1-카복스아마이드;
    N-피리다진-3-일-4-{3-[4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)페녹시]벤질리덴}피페리딘-1-카복스아마이드;
    4-{3-[(8-메톡시퀴나졸린-2-일)옥시]벤질리덴}-N-피리다진-3-일피페리딘-1-카복스아마이드;
    N-피리다진-3-일-4-[3-(피리도[2,3-d]피리미딘-2-일옥시)벤질리덴]피페리딘-1-카복스아마이드;
    N-피리다진-3-일-4-[3-(피리미딘-2-일옥시)벤질리덴]피페리딘-1-카복스아마이드;
    4-(3-{[5-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]옥시}벤질리덴)-N-피리다진-3-일피페리딘-1-카복스아마이드;
    N-피리다진-3-일-4-[3-(퀴나졸린-2-일옥시)벤질리덴]피페리딘-1-카복스아마이드;
    4-{3-[(5-사이클로프로필피리미딘-2-일)옥시]벤질리덴}-N-피리다진-3-일피페리딘-1-카복스아마이드;
    4-{3-[(5-에틸피리미딘-2-일)옥시]벤질리덴}-N-피리다진-3-일피페리딘-1-카복스아마이드;
    4-{3-[(5-플루오로피리미딘-2-일)옥시]벤질리덴}-N-피리다진-3-일피페리딘-1-카복스아마이드;
    4-{3-[(5-메틸피리미딘-2-일)옥시]벤질리덴}-N-피리다진-3-일피페리딘-1-카 복스아마이드;
    4-(3-{[5-(3-클로로페닐)피리미딘-2-일]옥시}벤질리덴)-N-피리다진-3-일피페리딘-1-카복스아마이드;
    4-{3-[(5-프로필피리미딘-2-일)옥시]벤질리덴}-N-피리다진-3-일피페리딘-1-카복스아마이드;
    4-{3-[(4-이소프로필-5-메틸피리미딘-2-일)옥시]벤질리덴}-N-피리다진-3-일피페리딘-1-카복스아마이드;
    N-피리다진-3-일-4-(3-{[4-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-카복스아마이드;
    4-{3-[(2,7-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)옥시]벤질리덴}-N-피리다진-3-일피페리딘-1-카복스아마이드;
    4-(3-{[6-에틸-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일]옥시}벤질리덴)-N-피리다진-3-일피페리딘-1-카복스아마이드;
    4-(3-{[6-메틸-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)-N-피리다진-3-일피페리딘-1-카복스아마이드;
    4-(3-{[5-(모폴린-4-일카본일)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)-N-피리다진-3-일피페리딘-1-카복스아마이드;
    4-{3-[(3-메틸피라진-2-일)옥시]벤질리덴}-N-피리다진-3-일피페리딘-1-카복스아마이드;
    4-{3-[(4-메틸프탈라진-1-일)옥시]벤질리덴}-N-피리다진-3-일피페리딘-1-카 복스아마이드;
    4-{3-[(4,6-다이메틸피리미딘-2-일)옥시]벤질리덴}-N-피리다진-3-일피페리딘-1-카복스아마이드;
    4-{3-[(6-메톡시피리미딘-4-일)옥시]벤질리덴}-N-피리다진-3-일피페리딘-1-카복스아마이드;
    N-피리다진-3-일-4-[3-(퀴녹살린-2-일옥시)벤질리덴]피페리딘-1-카복스아마이드;
    4-[3-(피라진-2-일옥시)벤질리덴]-N-피리다진-3-일피페리딘-1-카복스아마이드;
    4-[3-(1,3-벤조티아졸-2-일옥시)벤질리덴]-N-피리다진-3-일피페리딘-1-카복스아마이드;
    4-{3-[(3-페닐-1,2,4-티아다이아졸-5-일)옥시]벤질리덴}-N-피리다진-3-일피페리딘-1-카복스아마이드;
    N-[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]-4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-카복스아마이드;
    N-(2,6-다이메톡시피리딘-3-일)-4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-카복스아마이드;
    N-[6-(피리딘-3-일옥시)피리딘-3-일]-4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-카복스아마이드;
    N-(2-메톡시피리딘-3-일)-4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시} 벤질리덴)피페리딘-1-카복스아마이드;
    N-(5-메톡시피리딘-3-일)-4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-카복스아마이드;
    N-(5,6-다이메틸피리딘-3-일)-4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-카복스아마이드;
    N-[5-브로모-3-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]-4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-카복스아마이드;
    N-(3,5-다이메틸이속사졸-4-일)-4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-카복스아마이드;
    4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)-N-(1,3,5-트라이메틸-1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-카복스아마이드;
    N-(4-메틸피리딘-2-일)-4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-카복스아마이드;
    N-(5-메틸이속사졸-4-일)-4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-카복스아마이드;
    N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-카복스아마이드;
    N-1H-피라졸-4-일-4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-카복스아마이드;
    N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥 시}벤질리덴)피페리딘-1-카복스아마이드;
    N-(6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)-4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-카복스아마이드;
    N-(4-에틸피리딘-2-일)-4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-카복스아마이드;
    N-(6-하이드록시피리딘-3-일)-4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-카복스아마이드; 및
    N-(5-하이드록시-1H-피라졸-3-일)-4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-카복스아마이드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제 1 항에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  7. 제 1 항에 따른 화합물의 치료 효과량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여함을 포함하는, 통증, 요실금, 과민성 방광, 구토, 인지 장애, 불안, 우울증, 수면 장애, 섭식 장애, 운동 장애, 녹내장, 건선, 다발성 경화증, 뇌혈관 질환, 뇌 손상, 위장관 질환, 고혈압, 류마티스 관절염, 골 관절염 또는 심혈관 질병의 치료 방법.
  8. N-피리다진-3-일-4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-카복스아마이드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  9. N-피리다진-3-일-4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-카복스아마이드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  10. N-피리다진-3-일-4-(3-{[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리딘-1-카복스아마이드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료 효과량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여함을 포함하는, 통증, 요실금, 과민성 방광, 구토, 인지 장애, 불안, 우울증, 수면 장애, 섭식 장애, 운동 장애, 녹내장, 건선, 다발성 경화증, 뇌혈관 질환, 뇌 손상, 위장관 질환, 고혈압, 류마티스 관절염, 골 관절염 또는 심혈관 질병의 치료 방법.
  11. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 IV
    Figure 112009023069115-PCT00027
    상기 식에서,
    R1은 각각 독립적으로 수소, -C1-C6알킬 또는 -O(C1-C6알킬)이고;
    R2는 피리딘, 피라진, 피리다진 또는 피리미딘이고;
    R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -C1-C6알킬, -(CH2)0-3-C3-C6사이클로알킬 또는 -O-C1-C6알킬이고;
    R4는 수소, -C1-C6알킬, 페닐 또는 할로겐이고;
    R5는 수소, 할로겐, 할로알킬, -C1-C6알킬 또는 -(CH2)0-3-C3-C6사이클로알킬이되, 상기 -C1-C6알킬은 1 내지 4개의 -OH 치환기로 선택적으로 치환되고, -(CH2)0-3-C3-C6사이클로알킬은 1 내지 4개의 할로겐 또는 -OH 치환기로 선택적으로 치환되고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    Z1은 N 또는 CH이다.
  12. 제 12 항에 있어서,
    R5가 수소, 할로겐, -C1-C6알킬, -CF3 또는 -C3-C6사이클로알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
KR1020097007835A 2006-10-18 2007-10-05 바이아릴 에터 우레아 화합물 KR101181194B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US82996606P 2006-10-18 2006-10-18
US60/829,966 2006-10-18
US96521007P 2007-08-17 2007-08-17
US60/965,210 2007-08-17
PCT/IB2007/003202 WO2008047229A2 (en) 2006-10-18 2007-10-05 Biaryl ether urea compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20090061051A true KR20090061051A (ko) 2009-06-15
KR101181194B1 KR101181194B1 (ko) 2012-09-18

Family

ID=39314409

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097007835A KR101181194B1 (ko) 2006-10-18 2007-10-05 바이아릴 에터 우레아 화합물

Country Status (39)

Country Link
US (1) US8044052B2 (ko)
EP (1) EP2076508B1 (ko)
JP (1) JP4434313B2 (ko)
KR (1) KR101181194B1 (ko)
CN (1) CN101595102B (ko)
AP (1) AP2780A (ko)
AR (1) AR063331A1 (ko)
AT (1) ATE493984T1 (ko)
AU (1) AU2007311591B2 (ko)
BR (1) BRPI0717596B8 (ko)
CA (1) CA2663984C (ko)
CL (1) CL2007003000A1 (ko)
CR (2) CR10701A (ko)
CY (1) CY1111170T1 (ko)
DE (1) DE602007011793D1 (ko)
DK (1) DK2076508T3 (ko)
EA (1) EA015488B1 (ko)
ES (1) ES2357340T3 (ko)
GE (1) GEP20125425B (ko)
HK (1) HK1139652A1 (ko)
HN (1) HN2007000407A (ko)
HR (1) HRP20110158T1 (ko)
IL (1) IL197664A (ko)
MA (1) MA30801B1 (ko)
ME (1) ME01308B (ko)
MX (1) MX2009004233A (ko)
MY (1) MY145460A (ko)
NO (1) NO342266B1 (ko)
NZ (1) NZ575624A (ko)
PE (1) PE20081265A1 (ko)
PL (1) PL2076508T3 (ko)
PT (1) PT2076508E (ko)
RS (2) RS20090154A (ko)
SI (1) SI2076508T1 (ko)
TN (1) TN2009000138A1 (ko)
TW (1) TWI404715B (ko)
UY (1) UY30649A1 (ko)
WO (1) WO2008047229A2 (ko)
ZA (1) ZA200902548B (ko)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1836179B1 (en) 2004-12-30 2015-05-06 Janssen Pharmaceutica NV Piperidine- and piperazine-1-carboxylic acid amide derivatives and related compounds as modulators of fatty acid amide hydrolase (faah) for the treatment of anxiety, pain and other conditions
JO3598B1 (ar) 2006-10-10 2020-07-05 Infinity Discovery Inc الاحماض والاسترات البورونية كمثبطات اميد هيدروليز الحامض الدهني
PT2076508E (pt) 2006-10-18 2011-03-07 Pfizer Prod Inc Compostos de ureia de éter biarílico
WO2009126691A1 (en) 2008-04-09 2009-10-15 Infinity Pharmaceuticals, Inc Inhibitors of fatty acid amide hydrolase
CA2719789A1 (en) * 2008-04-17 2009-10-22 Pfizer Inc. 4-benzylidene-3-methylpiperidine aryl carboxamide compounds useful as faah inhibitors
US20110053949A1 (en) * 2008-04-17 2011-03-03 Pfizer Inc. 4-[3-(aryloxy)benzylidene]-3-methyl piperidine aryl carboxamide compounds useful as faah inhibitors
JP2011518143A (ja) * 2008-04-17 2011-06-23 ファイザー・インク Ｆａａｈ阻害剤として有用なエーテルベンジリデンピペリジンアリールカルボキサミド化合物
US20110053982A1 (en) * 2008-04-17 2011-03-03 Pfizer Inc. Ether benzylidene piperidine 5-membered aryl carboxamide compounds useful as faah inhibitors
EP2276736A1 (en) * 2008-04-17 2011-01-26 Pfizer Inc. 4- [3- (aryloxy) benzyliden]-3-methyl piperidine 5-membered aryl carboxamide compounds useful as faah inhibitors
WO2010068453A1 (en) 2008-11-25 2010-06-17 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl-substituted urea modulators of fatty acid amide hydrolase
WO2010068452A1 (en) 2008-11-25 2010-06-17 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl-substituted urea modulators of fatty acid amide hydrolase
WO2010064597A1 (ja) * 2008-12-01 2010-06-10 武田薬品工業株式会社 ピペリジン誘導体
RS53941B1 (en) 2009-01-12 2015-08-31 Pfizer Limited SULFONAMID DERIVATIVES
AU2010234445A1 (en) 2009-04-07 2011-11-03 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of fatty acid amide hydrolase
AU2010234449A1 (en) 2009-04-07 2011-11-03 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of fatty acid amide hydrolase
WO2010124113A1 (en) 2009-04-23 2010-10-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Anti-fatty acid amide hydrolase-2 antibodies and uses thereof
US9149465B2 (en) 2009-05-18 2015-10-06 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isoxazolines as inhibitors of fatty acid amide hydrolase
US8765735B2 (en) 2009-05-18 2014-07-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isoxazolines as inhibitors of fatty acid amide hydrolase
US8927551B2 (en) 2009-05-18 2015-01-06 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isoxazolines as inhibitors of fatty acid amide hydrolase
US20120083476A1 (en) 2009-06-05 2012-04-05 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl-substituted spirocyclic diamine urea modulators of fatty acid amide hydrolase
US8901111B2 (en) 2009-06-05 2014-12-02 Janssen Pharmaceutica Nv Aryl-substituted heterocyclic urea modulators of fatty acid amide hydrolase
EP2476682B1 (en) 2009-09-09 2017-04-26 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. 8-oxodihydropurine derivative
WO2011077313A1 (en) 2009-12-22 2011-06-30 Pfizer Inc. Piperidinecarboxamides as mpges - 1 inhibitors
WO2011085216A2 (en) 2010-01-08 2011-07-14 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Use of faah inhibitors for treating parkinson's disease and restless legs syndrome
JP2013518886A (ja) 2010-02-03 2013-05-23 インフイニトイ プハルマセウトイカルス インコーポレイテッド 脂肪酸アミドヒドロラーゼ阻害剤
EP2539358A1 (en) 2010-02-25 2013-01-02 Pfizer Limited Peptide analogues
WO2011123719A2 (en) 2010-03-31 2011-10-06 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Use of faah inhibitors for treating abdominal, visceral and pelvic pain
UA108233C2 (uk) 2010-05-03 2015-04-10 Модулятори активності гідролази амідів жирних кислот
JP5830534B2 (ja) 2010-07-09 2015-12-09 ファイザー・リミテッドＰｆｉｚｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ 化合物
JP5860045B2 (ja) 2010-07-09 2016-02-16 ファイザー・リミテッドＰｆｉｚｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ 化合物
WO2012007883A1 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Pfizer Limited Sulfonamide derivatives as nav1.7 inhibitors for the treatment of pain
ES2526981T3 (es) 2010-07-12 2015-01-19 Pfizer Limited N-sulfonilbenzamidas como inhibidores de canales de sodio dependientes de voltaje
WO2012007877A2 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Pfizer Limited Chemical compounds
JP2013532184A (ja) 2010-07-12 2013-08-15 ファイザー・リミテッド 電位開口型ナトリウムチャネル阻害剤として有用なｎ−スルホニルベンズアミド誘導体
US9096500B2 (en) 2010-07-12 2015-08-04 Pfizer Limited Acyl sulfonamide compounds
WO2012095781A1 (en) 2011-01-13 2012-07-19 Pfizer Limited Indazole derivatives as sodium channel inhibitors
MX2013011612A (es) 2011-04-05 2013-10-17 Pfizer Ltd Derivados de pirrolo[2,3-d]pirimidina como inhibidores de quinasa relacionados con tropomiosina.
WO2013008123A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 Pfizer Limited Enkephalin analogues
US9682953B2 (en) * 2011-09-23 2017-06-20 Advinus Therapeutics Limited Amide compounds, compositions and applications thereof
WO2013054185A1 (en) 2011-10-13 2013-04-18 Pfizer, Inc. Pyrimidine and pyridine derivatives useful in therapy
CN103906746B (zh) 2011-10-26 2015-12-09 辉瑞有限公司 用作钠通道调节剂的(4-苯基咪唑-2-基)乙胺衍生物
WO2013061297A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Pfizer Limited Pyridazine Derivatives Useful in Therapy
US9085517B2 (en) 2011-12-15 2015-07-21 Pfizer Limited Sulfonamide derivatives
WO2013093688A1 (en) 2011-12-19 2013-06-27 Pfizer Limited Sulfonamide derivatives and use thereof as vgsc inhibitors
JP6067031B2 (ja) 2012-01-04 2017-01-25 ファイザー・リミテッドＰｆｉｚｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｎ−アミノスルホニルベンズアミド
CA2861439C (en) 2012-02-03 2016-07-12 Pfizer Inc. Benzimidazole and imidazopyridine derivatives as sodium channel modulators
EP2903986A1 (en) 2012-10-04 2015-08-12 Pfizer Limited Tropomyosin-related kinase inhibitors
CA2885259A1 (en) 2012-10-04 2014-04-10 Pfizer Limited Pyrrolo[3,2-c]pyridine tropomyosin-related kinase inhibitors
WO2014053967A1 (en) 2012-10-04 2014-04-10 Pfizer Limited Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine tropomyosin-related kinase inhibitors
US9630896B2 (en) 2013-11-22 2017-04-25 Tansna Therapeutics, Inc. 2,5-dialkyl-4-H/halo/ether-phenol compounds
RS62639B1 (sr) 2015-07-06 2021-12-31 Alkermes Inc Hetero-halo inhibitori histonskih deacetilaza
EP3319968A1 (en) 2015-07-06 2018-05-16 Rodin Therapeutics, Inc. Heterobicyclic n-aminophenyl-amides as inhibitors of histone deacetylase
MA47305A (fr) 2017-01-11 2019-11-27 Rodin Therapeutics Inc Inhibiteurs bicycliques d'histone désacétylase
LT3645518T (lt) * 2017-06-30 2021-10-11 Amgen Inc. Omekamitivo mekarbilo sintezė
EP3664802B1 (en) 2017-08-07 2022-02-23 Alkermes, Inc. Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
EA039850B1 (ru) * 2018-04-30 2022-03-21 Эмджен Инк. Синтез омекамтива мекарбила
US11858910B2 (en) 2018-08-24 2024-01-02 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Pyridinylmethylenepiperidine derivatives and uses thereof
CA3227681A1 (en) * 2021-08-04 2023-02-09 Kimberly BABSON Method of treating posttraumatic stress disorder

Family Cites Families (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB138405A (en) 1919-01-16 1920-02-12 Thomas Thompson Improvements in or relating to suction or delivery valves for pumps
GB1138405A (en) 1966-12-28 1969-01-01 Ici Ltd Morpholine derivatives
US3576810A (en) 1968-06-20 1971-04-27 Robins Co Inc A H 1-substituted-3-(-4)-aroylpiperidines
GB1260886A (en) 1969-06-20 1972-01-19 Ici Ltd Process for aryloxymethylmorpholine derivatives
BE758766A (fr) 1969-11-17 1971-05-10 Ici Ltd Nouveaux derives de la morpholine et de la
BE759013R (fr) 1969-11-17 1971-05-17 Ici Ltd Derives de la
US4116665A (en) 1976-04-02 1978-09-26 Eli Lilly And Company Method of regulating the growth of aquatic weeds with pyridine derivatives
IL56369A (en) 1978-01-20 1984-05-31 Erba Farmitalia Alpha-phenoxybenzyl propanolamine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
GB8424979D0 (en) 1984-10-03 1984-11-07 Wyeth John & Brother Ltd Benzenesulphonamide derivatives
GB2167407B (en) 1984-11-22 1988-05-11 Erba Farmitalia Enantiomers of phenoxy derivatives of benzyl morpholine and salts thereof
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
AU665604B2 (en) 1991-12-18 1996-01-11 Schering Corporation Imidazoylalkyl substituted with a six membered nitrogen containing heterocyclic ring
DE4326344A1 (de) 1993-08-05 1995-02-09 Thomae Gmbh Dr K Carbonamide, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO1995006037A1 (en) 1993-08-27 1995-03-02 Vrije Universiteit New imidazole derivatives having agonistic or antagonistic activity on the histamine h3 receptor
AU699619B2 (en) 1995-01-11 1998-12-10 Samjin Pharmaceutical Co., Ltd. New piperazine derivatives and methods for the preparation thereof and compositions containing the same
US6271015B1 (en) 1995-06-12 2001-08-07 The Scripps Research Institute Fatty-acid amide hydrolase
GB9526560D0 (en) 1995-12-27 1996-02-28 Bayer Ag Use of 2-Amino-Heterocycles
FR2744449B1 (fr) 1996-02-02 1998-04-24 Pf Medicament Nouvelles piperazines aromatiques derivees de cycloazanes substitues, ainsi que leur procede de preparation, les compositions pharmaceutiques et leur utilisation comme medicaments
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
US6207665B1 (en) 1997-06-12 2001-03-27 Schering Aktiengesellschaft Piperazine derivatives and their use as anti-inflammatory agents
US6184242B1 (en) 1997-09-04 2001-02-06 Syntex Usa (Llc) 2-(substituted-phenyl)amino-imidazoline derivatives
DE69912590T2 (de) 1998-04-01 2004-09-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Pde-iv-hemmende pyridin-derivate
JP2002533430A (ja) 1998-12-29 2002-10-08 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー アリールエーテルの調製方法
PE20001566A1 (es) 1999-03-26 2001-02-05 Ucb Sa Piperazinas 1,4-sustituidas, piperidinas 1,4-sustituidas y 4-alquilidenilpiperidinas 1-sustituidas
CA2371940C (en) 1999-03-31 2008-07-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Pregelatinized starch in a controlled release formulation
US6632815B2 (en) 1999-09-17 2003-10-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
AU7556800A (en) 1999-10-07 2001-05-10 Tadeka Chemical Industries, Ltd. Amine derivatives
US6476041B1 (en) 1999-10-29 2002-11-05 Merck & Co., Inc. 1,4 substituted piperidinyl NMDA/NR2B antagonists
YU54402A (sh) 2000-01-18 2005-11-28 Pfizer Products Inc. Antagonisti faktora otpuštanja kortikotropina
CO5261503A1 (es) 2000-02-11 2003-03-31 Vertex Pharma Derivados de piperazina y piperidina
GB0004297D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Ucb Sa 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses
KR20030009376A (ko) 2000-03-03 2003-01-29 오르토-맥네일 파마슈티칼, 인코퍼레이티드 3-(디아릴메틸렌)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 유도체
JP2001303987A (ja) 2000-04-21 2001-10-31 Toyota Motor Corp 筒内噴射式内燃機関のスロットル制御装置
AU2001264376A1 (en) 2000-06-15 2001-12-24 Chaconne Nsi Co., Ltd. Urea derivative useful as an anti-cancer agent and process for preparing same
US20020183316A1 (en) 2000-10-27 2002-12-05 Kevin Pan Amidoalkyl-piperidine and amidoalkyl-piperazine derivatives useful for the treatment of nervous system disorders
AU2002243920A1 (en) 2001-02-08 2002-08-19 Nps Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds for treating neurologic or neuropsychiatric disorders and identifying compounds to treat the same
JP2004534097A (ja) 2001-07-09 2004-11-11 フアルマシア・イタリア・エツセ・ピー・アー ＴＣＦ−４とβ−カテニンの相互作用阻害剤
AU2002363236A1 (en) 2001-10-30 2003-05-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods of use therefor
US20040034101A1 (en) 2001-11-05 2004-02-19 Cypress Bioscience, Inc. Treatment and prevention of depression secondary to pain (DSP)
JP3865626B2 (ja) 2001-11-08 2007-01-10 株式会社ベステックスキョーエイ パイプ部材
FR2833261B1 (fr) 2001-12-06 2004-07-02 Yang Ji Chemical Company Ltd Nouveaux composes inhibiteurs specifiques de la phospholipase a2 secretee non pancreatique humaine du groupe ii
US20040063726A1 (en) 2002-02-08 2004-04-01 Artman Linda D Methods and compounds for treating neurologic or neuropsychiatric disorders and identifying compounds to treat the same
KR20040090979A (ko) 2002-03-13 2004-10-27 얀센 파마슈티카 엔.브이. 히스톤 데아세틸레이즈의 신규한 억제제
US6995144B2 (en) 2002-03-14 2006-02-07 Eisai Co., Ltd. Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same
AU2003220184A1 (en) 2002-03-20 2003-10-08 Schering Aktiengesellschaft Substituted piperazine antithrombotic pai-1 inhibitors
TWI283241B (en) 2002-05-29 2007-07-01 Tanabe Seiyaku Co Novel piperidine compound
WO2004037371A2 (en) 2002-10-21 2004-05-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Assay for determining the activity of fatty acid amide hydrolase
AR043633A1 (es) 2003-03-20 2005-08-03 Schering Corp Ligandos de receptores de canabinoides
ES2325077T3 (es) 2003-04-03 2009-08-25 Merck Patent Gmbh Derivados de 1-(fenilamida)-2-(4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenilamida) del acido pirrolidin-1,2-dicarboxilico y compuestos emparentados como inhibidores del factor de la coagulacion xa, para el tratamiento de las enfermedades tromboembolicas.
SE0301442D0 (sv) 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations therof and uses thereof
SE0301443D0 (sv) 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperidine derivatives, preparations thereof and uses thereof
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
GB0325287D0 (en) 2003-10-29 2003-12-03 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
GB2423083B (en) * 2003-12-03 2007-07-11 Cytopia Res Pty Ltd Azole-based kinase inhibitors
US7435822B2 (en) 2004-02-03 2008-10-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-(diheteroarylmethylene)-8-azabicyclo[3.2.1]octane and 3-((aryl)(heteroaryl)methylene)-8-azabicyclo[3.2.1]octane derivatives
JP2007532551A (ja) * 2004-04-09 2007-11-15 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ａｋｔ活性の阻害剤
WO2005115370A2 (en) 2004-04-23 2005-12-08 The Regents Of The University Of California Compounds and methods for treating non-inflammatory pain using pparalpha agonists
SE0401343D0 (sv) 2004-05-25 2004-05-25 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds: Pyridine N oxide as scaffold
DE602005011279D1 (de) 2004-06-04 2009-01-08 Arena Pharm Inc Substituierte aryl- und heteroarylderivate als modulatoren des stoffwechsels und für die prophylaxe und behandlung von damit in zusammenhang stehenden erkrankungen
DE102004039789A1 (de) 2004-08-16 2006-03-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Arylsubstituierte polycyclische Amine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7829712B2 (en) 2004-09-20 2010-11-09 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-CoA-desaturase
DE102004045796A1 (de) 2004-09-22 2006-03-23 Merck Patent Gmbh Arzneimittel enthaltend Carbonylverbindungen sowie deren Verwendung
EP1797040A1 (en) 2004-09-29 2007-06-20 Ranbaxy Laboratories Limited Muscarinic receptor antagonists
US7491720B2 (en) 2004-10-29 2009-02-17 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Aminopyridine derivatives having Aurora A selective inhibitory action
EP1655297A1 (en) 2004-11-03 2006-05-10 Schering Aktiengesellschaft Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors
EP1657241A1 (en) 2004-11-03 2006-05-17 Schering Aktiengesellschaft Novel anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
TW200633990A (en) 2004-11-18 2006-10-01 Takeda Pharmaceuticals Co Amide compound
US20060167044A1 (en) 2004-12-20 2006-07-27 Arnaiz Damian O Piperidine derivatives and their use as anti-inflammatory agents
BRPI0519288A2 (pt) 2004-12-24 2009-01-06 Astrazeneca Ab compostos heterocÍclicos como antagonistas de ccr2b
JP4980928B2 (ja) 2004-12-24 2012-07-18 プロシディオン・リミテッド Ｇタンパク質共役受容体（ｇｐｒ１１６）作動薬および肥満および糖尿病治療のためのその使用
EP1836179B1 (en) * 2004-12-30 2015-05-06 Janssen Pharmaceutica NV Piperidine- and piperazine-1-carboxylic acid amide derivatives and related compounds as modulators of fatty acid amide hydrolase (faah) for the treatment of anxiety, pain and other conditions
EP1851328A1 (en) 2005-02-10 2007-11-07 Warner-Lambert Company Llc Fatty acid amide hydrolase assay
EP1866314B1 (en) * 2005-02-16 2010-09-15 NeuroSearch A/S Novel diazabicyclic aryl derivatives and their medical use
US7919495B2 (en) 2005-02-17 2011-04-05 Astellas Pharma, Inc. Pyridyl non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic-1-carboxylate compound
US20090082435A1 (en) 2005-04-28 2009-03-26 The Regents Of The University Of California Methods, Compositions, And Compounds For Modulation Of Monoacylglycerol Lipase, Pain, And Stress-Related Disorders
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
WO2006129842A1 (ja) 2005-06-01 2006-12-07 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. オーロラa選択的阻害作用を有する新規アミノピリジン誘導体
JPWO2006137465A1 (ja) 2005-06-24 2009-01-22 塩野義製薬株式会社 含窒素複素環誘導体
WO2007005510A1 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Janssen Pharmaceutica N.V. N-heteroarylpiperazinyl ureas as modulators of fatty acid amide hydrolase
CA2613235A1 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Prosidion Limited Gpcr agonists
US8097610B2 (en) 2005-08-26 2012-01-17 Shionogi & Co., Ltd. Derivative having PPAR agonistic activity
US7131609B1 (en) 2005-08-31 2006-11-07 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Dispenser for sheet material
WO2007079180A2 (en) 2005-12-29 2007-07-12 N.V. Organon Inhibitors of fatty acid amide hydrolase
US20070155707A1 (en) 2005-12-29 2007-07-05 Kadmus Pharmaceuticals, Inc. Ionizable inhibitors of fatty acid amide hydrolase
WO2007103456A2 (en) 2006-03-06 2007-09-13 Trimeris, Inc. Piperazine and piperidine biaryl derivatives
TW200811157A (en) * 2006-05-05 2008-03-01 Astrazeneca Ab mGluR5 modulators I
US20080076924A1 (en) 2006-06-30 2008-03-27 Patrick Betschmann Piperazines as P2X7 antagonists
WO2008024139A2 (en) 2006-08-18 2008-02-28 N.V. Organon Inhibitors of fatty acid amide hydrolase
WO2008021625A2 (en) 2006-08-18 2008-02-21 N.V. Organon Combination faah inhibitor and analgesic, anti-inflammatory or anti-pyretic agent
US7888394B2 (en) 2006-08-21 2011-02-15 N.V. Organon Synthesis, polymorphs, and pharmaceutical formulation of FAAH inhibitors
CA2665804A1 (en) 2006-08-23 2008-02-28 Astellas Pharma Inc. Urea compound or salt thereof
US20080089845A1 (en) 2006-09-07 2008-04-17 N.V. Organon Methods for determining effective doses of fatty acid amide hydrolase inhibitors in vivo
WO2008042892A2 (en) 2006-10-02 2008-04-10 N.V. Organon Fatty acid amide hydrolase inhibitors for energy metabolism disorders
JO3598B1 (ar) 2006-10-10 2020-07-05 Infinity Discovery Inc الاحماض والاسترات البورونية كمثبطات اميد هيدروليز الحامض الدهني
PT2076508E (pt) 2006-10-18 2011-03-07 Pfizer Prod Inc Compostos de ureia de éter biarílico
WO2008063714A1 (en) 2006-11-20 2008-05-29 N.V. Organon Metabolically-stabilized inhibitors of fatty acid amide hydrolase
NZ552238A (en) 2006-12-20 2009-07-31 Seperex Nutritionals Ltd An extract
EP2164493A2 (en) 2007-05-25 2010-03-24 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heteroaryl-substituted urea modulators of fatty acid amide hydrolase

Also Published As

Publication number Publication date
MX2009004233A (es) 2009-08-12
BRPI0717596B1 (pt) 2020-04-14
MA30801B1 (fr) 2009-10-01
BRPI0717596B8 (pt) 2021-05-25
CA2663984C (en) 2012-02-21
CR20140313A (es) 2014-07-28
US20080261941A1 (en) 2008-10-23
TW200825062A (en) 2008-06-16
NZ575624A (en) 2012-02-24
DK2076508T3 (da) 2011-02-21
JP4434313B2 (ja) 2010-03-17
AU2007311591A1 (en) 2008-04-24
TN2009000138A1 (fr) 2010-10-18
EA015488B1 (ru) 2011-08-30
ZA200902548B (en) 2010-03-31
CN101595102A (zh) 2009-12-02
AP2009004821A0 (en) 2009-04-30
HRP20110158T1 (hr) 2011-04-30
NO20091560L (no) 2009-05-15
CY1111170T1 (el) 2015-06-11
ME01308B (me) 2013-12-20
EP2076508B1 (en) 2011-01-05
RS51647B (en) 2011-10-31
WO2008047229A2 (en) 2008-04-24
TWI404715B (zh) 2013-08-11
US8044052B2 (en) 2011-10-25
IL197664A (en) 2013-01-31
JP2010506896A (ja) 2010-03-04
WO2008047229A3 (en) 2008-09-04
NO342266B1 (no) 2018-04-30
AP2780A (en) 2013-09-30
CN101595102B (zh) 2013-08-07
BRPI0717596A2 (pt) 2013-10-29
IL197664A0 (en) 2009-12-24
MY145460A (en) 2012-02-15
RS20090154A (en) 2010-10-31
ES2357340T3 (es) 2011-04-25
ATE493984T1 (de) 2011-01-15
CL2007003000A1 (es) 2008-06-13
SI2076508T1 (sl) 2011-04-29
KR101181194B1 (ko) 2012-09-18
DE602007011793D1 (de) 2011-02-17
CA2663984A1 (en) 2008-04-24
HK1139652A1 (en) 2010-09-24
PE20081265A1 (es) 2008-09-17
EA200970296A1 (ru) 2009-10-30
UY30649A1 (es) 2008-05-31
AU2007311591B2 (en) 2010-10-07
GEP20125425B (en) 2012-03-26
PT2076508E (pt) 2011-03-07
AR063331A1 (es) 2009-01-21
EP2076508A2 (en) 2009-07-08
CR10701A (es) 2009-04-30
HN2007000407A (es) 2010-10-04
PL2076508T3 (pl) 2011-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101181194B1 (ko) 바이아릴 에터 우레아 화합물
US9102621B2 (en) Acyl sulfonamide compounds
ES2525581T3 (es) Derivados de N-sulfonilbenzamida útiles como inhibidores del canal de sodio dependiente de voltaje
WO2007037534A1 (ja) ２－へテロアリール置換インドール誘導体
US20110060012A1 (en) 4-[3-(aryloxy)benzylidene]-3-methyl piperidine 5-membered aryl carboxamide compounds useful as faah inhibitors
WO2012095781A1 (en) Indazole derivatives as sodium channel inhibitors
CA3191452A1 (en) Triazole-pyridinyl substituted azacyclohexyl acetic acid compounds as lpa receptor antagonists
US20110144159A1 (en) Ether benzylidene piperidine aryl carboxamide compounds useful as faah inhibitors
US20110053949A1 (en) 4-[3-(aryloxy)benzylidene]-3-methyl piperidine aryl carboxamide compounds useful as faah inhibitors
JP2022515630A (ja) Ｎａｖ１．７およびＮａｖ１．８遮断薬としての複素環誘導体
TW202229254A (zh) 作為crhr2拮抗劑之3-羥基吲哚酮衍生物
TW201920107A (zh) 作為ttx-s阻斷劑之雙芳氧基衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160629

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170629

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180903

Year of fee payment: 7