JP2004534097A - ＴＣＦ−４とβ−カテニンの相互作用阻害剤 - Google Patents
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Abstract
β−カテニン／ＴＣＦ−４結合部位と相互作用できる、本明細書で定義したファーマコフォア（ＩＡ）に本質的に相当する構造を有する式（Ｉ）の化合物が提供される。
Description
【技術分野】
【０００１】
本発明は、β−カテニン／ＴＣＦ−４結合部位と相互作用できる、本明細書で定義したファーマコフォア（ＩＡ）にほぼ相当する構造を有する、本明細書で定義した式（Ｉ）の化合物を提供する。式（Ｉ）の化合物は、β−カテニン媒介遺伝子発現を阻害する調節剤として有用である。したがって、これらは治療薬、例えば抗増殖剤として、特に癌の予防および治療、患者の癌転移の阻害、アルツハイマー病の治療、ならびに発毛の調節に使用することができる。
【背景技術】
【０００２】
Ｗｎｔシグナル経路は、遊走、分化および増殖などの多様な細胞プロセスにおいてある役割を果たす（例えばＢｉｅｎｚ Ｍ．＆ Ｃｌｅｖｅｒｓ Ｈ．、Ｌｉｎｋｉｎｇ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ ｔｏ Ｗｎｔ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ．Ｃｅｌｌ １０３：３１１〜２０、２０００に概説がある）。最近の見解によれば、Ｗｎｔシグナル伝達がない場合、アキシン、ＡＰＣ、セリン／スレオニンキナーゼＧＳＫ３βおよびβ−カテニンからなる複合体が形成される。結果として、β−カテニンがＧＳＫ３βによってリン酸化され、Ｆボックスタンパク質βＴｒＣＰ／Ｓｌｉｍｂを含むＳＣＦ複合体によるユビキチン化が生じる。その結果、β−カテニンはプロテアソームによって分解される（Ｊｉａｎｇ Ｊ．＆ Ｓｔｒｕｈｌ Ｇ．１９９８、Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｈｅｄｇｅｈｏｇ ａｎｄ Ｗｉｎｇｌｅｓｓ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙｓ ｂｙ ｔｈｅ Ｆ−ｂｏｘ／ＷＤ４０−ｒｅｐｅａｔ ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｌｉｍｂ．Ｎａｔｕｒｅ、３９１：４９３〜６、１９９８；Ｍａｒｉｋａｗａ Ｙ．＆ Ｅｌｉｎｓｏｎ ＲＰ、ｂｅｔａ−ＴｒＣＰ ｉｓ ａ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｏｆ Ｗｎｔ ｂｅｔａ−ｃａｔｅｎｉｎ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ ａｎｄ ｄｏｒｓａｌ ａｘｉｓ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｉｎ Ｘｅｎｏｐｕｓ ｅｍｂｒｙｏｓ．Ｍｅｃｈ Ｄｅｖ ７７：７５〜８０、１９９８）。β−カテニンの分解は、β−カテニンに対する親和性を失わせるＧＳＫ３βが媒介するＡＰＣのリン酸化によってさらに高められる。Ｗｎｔリガンドによってその受容体（Ｆｒｉｚｚｌｅｄ）を刺激すると、細胞質タンパク質Ｄｉｓｈｅｖｅｌｌｅｄが膜に補充され、ＧＳＫ３βを負に調節するＦｒａｔ−１が活性化される。結果としてβ−カテニンはクリティカルな残基でリン酸化されず、分解を免れる。β−カテニンは核に移行し、そこでＬＥＦ−１／ＴＣＦファミリーの転写因子と相互作用し、それらのＨＭＧドメインを介してＤＮＡ共通配列と結合できるＬＥＦ−１／ＴＣＦ転写因子に特異的な遺伝子の発現を調節する。しかし、これらは遺伝子転写を活性化するために、β−カテニンなどの活性化補助因子を必要とする。対応する標的遺伝子は、ヒト癌のいくつかの特徴に関与していることが知られており、ｃ−ｍｙｃ（Ｈｅ Ｔ．Ｃ．ら、Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｃ−ＭＹＣ ａｓ ａ ｔａｒｇｅｔ ｏｆ ｔｈｅ ＡＰＣ ｐａｔｈｗａｙ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８１：１５０９〜１２、１９９８）、サイクリンＤ１（Ｓｈｔｕｔｍａｎ Ｍ．ら、Ｔｈｅ ｃｙｃｌｉｎ Ｄ１ ｇｅｎｅ ｉｓ ａ ｔａｒｇｅｔ ｏｆ ｔｈｅ ｂｅｔａ−ｃａｔｅｎｉｎ／ＬＥＦ−１ ｐａｔｈｗａｙ．Ｐｒｏｃ ＮａｔＩ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．９６（１０）：５５２２〜７、１９９９）、ガストリン（Ｋｏｈ Ｔ．Ｊ．ら、Ｇａｓｔｒｉｎ ｉｓ ａ ｔａｒｇｅｔ ｏｆ ｔｈｅ ｂｅｔａ−ｃａｔｅｎｉｎ／ＴＣＦ−４ ｇｒｏｗｔｈ−ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ａ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｐｏｌｙｐｏｓｉｓ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．１０６：５３３〜９、２０００）、基質メタロプロテイナーゼＭＭＰ−７（Ｂｒａｂｌｅｔｚ Ｔ．ら、ｂｅｔａ−ｃａｔｅｎｉｎ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−７ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ．Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ １５５：１０３３〜８、１９９９）およびＭＤＲ−１（Ｙａｍａｄａ Ｔ．ら、Ｔｒａｎｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ １ ｇｅｎｅ ｂｙ Ｔ−ｃｅｌｌ ｆａｃｔｏｒ ４／ｂｅｔａ−ｃａｔｅｎｉｎ ｃｏｍｐｌｅｘ ｉｎ ｅａｒｌｙ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６０：４７６１〜、２０００）がそれに含まれる。これらの標的遺伝子はすべて、ＬＥＦ１／ＴＣＦファミリーの特異的なメンバーであるＴＣＦ−４によって調節されることが示されており、癌発生および進行中にある役割を果たす可能性がある。したがって、ＴＣＦ−４とβ−カテニンの相互作用は、特に結腸直腸腫瘍形成中の重大な現象の１つと考えられる。結腸直腸腫瘍細胞中でのドミナントネガティブなＴＣＦ−４の過剰発現により、細胞周期のＧ１期で細胞が停止し、腫瘍細胞増殖におけるＴＣＦ−４の関連が裏付けられる（Ｔｅｔｓｕ Ｏ．＆ ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ Ｆ．、Ｂｅｔａ−ｃａｔｅｎｉｎ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃｙｃｌｉｎ Ｄ１ ｉｎ ｃｏｌｏｎ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｃｅｌｌｓ．Ｎａｔｕｒｅ、３９８：４２２〜６、１９９９）。したがって、β−カテニンとＴＣＦ−４の相互作用は癌における治療的介入の有望な標的となり、この相互作用の低分子量阻害剤は抗腫瘍化作用を有する可能性がある。あらゆる散発性および遺伝性の結腸直腸腫瘍の約８５％が、β−カテニンの安定化をもたらすＡＰＣ機能喪失を示す（Ｋｉｎｚｌｅｒ Ｋ．Ｗ．＆ Ｖｏｇｅｌｓｔｅｉｎ Ｂ．、Ｌｅｓｓｏｎｓ ｆｒｏｍ ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ．Ｃｅｌｌ ８７：１５９〜７０、１９９６）。ＡＰＣの突然変異を含まない結腸直腸腫瘍のうち、大部分がβ−カテニンの突然変異を含む。これらの突然変異は、ＧＳＫ３βの標的である４つのセリン／スレオニンリン酸化部位内に優先的に位置する。Ｗｎｔ経路の突然変異が、肝細胞癌、黒色腫、胃癌または毛包腫瘍を含む他の腫瘍で発見された（Ｐｏｌａｋｉｓ Ｐ．、Ｗｎｔ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ、Ｇｅｎｅｓ ＆ Ｄｅｖ １４：１８３７〜１８５１、２０００にその総説がある）。これらのあらゆる変化により、最後にβ−カテニンはユビキチン媒介分解に対して不応性になり、その結果核移行する。β−カテニンの細胞内局在化は、おそらくＬＥＦ−１／ＴＣＦ転写複合体からのβ−カテニンの隔離に基づいて、ＡＰＣによって決定的に調節されている（Ｎｅｕｆｅｌｄ Ｋ．Ｌ．ら、ＥＭＢＯ Ｒｅｐｏｒｔｓ、１、５１９〜５２３、２０００）。核局在化シグナル（ＮＬＳ）または核搬出シグナル（ＮＥＳ）を欠く変異体ＡＰＣは、低い核β−カテニンレベルを維持することができない（Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ Ｂ．Ｒ．、Ｎｕｃｌｅａｒ−ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ ｓｈｕｔｔｌｉｎｇ ｏｆ ＡＰＣ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ β−ｃａｔｅｎｉｎ ｓｕｂｃｅｌｌｕｌａｒ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｕｒｎｏｖｅｒ、Ｎａｔｕｒｅ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ、２、６５３〜６６０、２０００；Ｒｏｓｉｎ−Ａｒｂｅｓｆｅｌｄ Ｒ．ら、Ｔｈｅ ＡＰＣ ｔｕｍｏｕｒ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ ｈａｓ ａ ｎｕｃｌｅａｒ ｅｘｐｏｒｔ ｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｎａｔｕｒｅ、４０６：１００９〜１２、２０００）。アルマジロリピートとして知られている４２アミノ酸配列モチーフの１２コピーから構成されるβ−カテニンのコア領域は、ＬＥＦ−１／ＴＣＦファミリー転写因子とのタンパク質−タンパク質相互作用を媒介する。このアルマジロリピート領域の三次元構造が決定され（Ｈｕｂｅｒ Ａ．Ｈ．ら、Ｔｈｒｅｅ−ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ ａｒｍａｄｉｌｌｏ ｒｅｐｅａｔ ｒｅｇｉｏｎ ｏｆ β−ｃａｔｅｎｉｎ．Ｃｅｌｌ ９０：８７１〜８２、１９９７）、このリピートにより、長い、正に帯電した溝を特徴とするらせん体の高次らせんが形成されることが明らかになった。ＬＥＦ−１およびＴＣＦと結合するのに非常に重要なβ−カテニンのアミノ酸残基が確認されており、それはアルマジロ高次らせんに沿ってホットスポットを規定する。ＬＥＦ−１と相互作用するためのβ−カテニンの必須アミノ酸残基は、ロイシン４２７付近の領域で疎水性ポケットに隣接する（ｖｏｎ Ｋｒｉｅｓ Ｊ．Ｐ．ら、Ｈｏｔ ｓｐｏｔｓ ｉｎ ｂｅｔａ−ｃａｔｅｎｉｎ ｆｏｒ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｗｉｔｈ ＬＥＦ−１，ｃｏｎｄｕｃｔｉｎ ａｎｄ ＡＰＣ．Ｎａｔ Ｓｔｒｕｃｔ Ｂｉｏ １９：８００〜７、２０００）。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は、β−カテニン／ＴＣＦ−４結合部位と相互作用できる、
−本明細書で定義した、少なくとも１種の置換基（Ｚ）および場合によっては１種の置換基Ｒで置換された、あるいは置換基（Ｚ）およびＲが一緒になって、場合によっては置換された、部分飽和単環系または二環系を形成する、飽和、部分飽和、炭素五員環または五員芳香族複素環（Ａ）、
−場合によっては置換された、飽和、部分飽和、炭素環式、芳香環または分子内縮合環（Ｂ）を含み、環（Ａ）および（Ｂ）が、環（Ａ）と（Ｂ）の中心間距離約１０．９±２オングストロームをもたらすスペーサー（Ｙ）で隔てられ、前記環（Ａ）と（Ｂ）の間の相対的な配向は、２つの重心ベクトル間の角θが約４０度±３０度となるような向きであり、２つのベクトルの配向規則は、ｃｏｓθが＞０となるものである構造を特徴とする、ファーマコフォア（ＩＡ）に本質的に相当する構造を有する、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０００４】
本発明の好ましい実施形態によれば、置換基（Ｚ）が水素、ハロゲン原子、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、シアノまたはアミノのような小さな基の場合、置換基（Ｚ）と環（Ａ）の中心との間の距離は約２．３オングストローム〜２．９オングストロームであり、置換基（Ｚ）と環（Ｂ）の中心との間の距離は約１３オングストローム〜１３．５オングストロームである。
【０００５】
図１は、本発明の第一の対象であり、上記の特徴を特徴とするファーマコフォア（ＩＡ）の図である。
【０００６】
本発明はまた、最も低エネルギーの相互作用および最適の立体適合が得られるように、複数の化合物の上記で定義されたファーマコフォア（ＩＡ）への最適な適合を決定するステップを含む、家族性大腸腺腫症（ＦＡＰ）患者、ＡＰＣまたはβ−カテニン突然変異をもつ患者、あるいは癌発生のリスクが高い患者に使用する候補薬を同定するスクリーニング法を提供する。
【０００７】
したがって、本発明はまた、β−カテニン／ＴＣＦ−４結合部位と相互作用できる医薬品の調製における上記スクリーニング法によって同定された化合物の使用を提供する。
【０００８】
さらなる態様では、本発明は、上記で定義したファーマコフォア（ＩＡ）のファーマコフォアパターンにほぼ相当するファーマコフォアパターンを有する構造をとり得る、β−カテニン／ＴＣＦ−４相互作用を調節する化合物、特に相互作用阻害剤を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
したがって、本発明は、β−カテニン／ＴＣＦ−４結合部位と相互作用できる、以下の式
【００１０】
【化１】
［式中、
（Ａ）は、飽和、部分飽和、炭素五員環または五員芳香族複素環であり、
（Ｂ）は、飽和、部分飽和、炭素環式、芳香環または分子内縮合環であり、
（Ｙ）は、その最も短い形では、それぞれ独立に異なる混成状態を有してよい（例えばｓｐ３、ｓｐ２またはｓｐ）、Ｃ、Ｏ、ＮおよびＳからそれぞれ独立に選択される約４〜９個の原子鎖からなるスペーサーであり、その鎖の２〜５個の隣接原子が、独立していても環（Ｂ）を含んでいてもよい、場合によっては置換されたアリール、ヘテロアリールまたは部分飽和アリールもしくはヘテロアリール環系の一部であってよく、
Ｚは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、場合によっては１〜３個のハロゲン原子で置換された直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ４アルキル基、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基、ＲａおよびＲｂがそれぞれ独立に水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるＮ（ＲａＲｂ）基、ならびにＲｃがＣ１〜Ｃ４アルキルのＮＨＣＯＲｃまたはＮＨＳＯ２Ｒｃ基からそれぞれ独立に選択される置換基であり、
Ｒは、水素、ハロゲン、シアノ、場合によっては１〜３個のハロゲン原子で置換された直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ４アルキル基、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基、ＲａおよびＲｂがそれぞれ独立に水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるＮ（ＲａＲｂ）基、ならびにＲｃがＣ１〜Ｃ４アルキルのＮＨＣＯＲｃまたはＮＨＳＯ２Ｒｃ基からそれぞれ独立に選択され、
あるいはＺおよびＲが一緒になって、場合によっては置換された、部分飽和単環系または二環系を形成し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に同一または異なっていてよく、水素、ハロゲン、シアノ、場合によっては１〜３個のハロゲン原子で置換された直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ４アルキル基、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基、ＲａおよびＲｂがそれぞれ独立に水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるＮ（ＲａＲｂ）基、ＲｃがＣ１〜Ｃ４アルキルのＮＨＣＯＲｃまたはＮＨＳＯ２Ｒｃ基、ならびにＣ５〜Ｃ６シクロアルキル−オキシまたはアリールオキシ基から選択される］を有する化合物（Ｉ）またはその薬剤として許容される塩を提供する。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物の考えられるすべての立体異性体、およびその混合物も、本発明の対象である。
【００１２】
飽和環（Ａ）は、例えばシクロペンチル環またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む飽和複素環、例えばピロリジンであってよい。
【００１３】
五員芳香族複素環（Ａ）は、例えばＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む複素環、例えばフラン、チアゾール、チアジアゾール、チオフェン、イソオキサゾール、トリアゾール、ピロール、イミダゾール、オキサゾールおよびオキサジアゾールであってよい。
【００１４】
ＺおよびＲが一緒になって、場合によっては置換された、部分飽和単環系または二環系を形成する場合、このような環系は、例えばハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択される１〜２個の置換基で場合によっては置換された部分飽和フェニルまたはナフチル環であってよい。したがって、環（Ａ）および縮合部分飽和ナフチル環は、例えば場合によっては置換された４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］［１，３］チアゾル−２−イルまたは４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル環系を形成することができる。
【００１５】
飽和環（Ｂ）は、例えばＣ３〜Ｃ７シクロアルキル環またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むＣ５〜Ｃ７飽和複素環であってよい。Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル環の好ましい例は、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルである。Ｃ５〜Ｃ７飽和複素環の好ましい例は、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリノおよびヘキサヒドロアゼピンである。
【００１６】
芳香環（Ｂ）は、Ｃ６〜Ｃ１３アリール環またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むＣ５〜Ｃ６ヘテロアリール環であってよい。アリール環の好ましい例は、フェニルおよびナフチルである。ヘテロアリール環の好ましい例は、フラン、チアゾール、チアジアゾール、チオフェン、イソオキサゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピロール、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾールおよびベンゾオキサゾールである。フラン、チアゾール、チアジアゾール、チオフェン、イソオキサゾール、トリアゾール、オキサジアゾールおよびピリジンがより好ましい。
【００１７】
部分飽和環（Ｂ）は、例えば１〜３個の炭素原子がＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子と場合によっては置換された部分飽和Ｃ４〜Ｃ９原子環系であってよい。好ましい例は、シクロヘキセン、ピペリデイノ、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリンおよびジヒドロピロールである。
【００１８】
分子内縮合環（Ｂ）は、式（Ｃ）の基であってよい。
【００１９】
【化２】
式中、（Ｄ）は、フェニル環を完成するものでもよく、または無くてもよく、Ｒ４およびＲ５は、それぞれＯＨまたはＮ（ＨＲｄ）基（式中ＲｄはＣ１〜Ｃ４アルキル）であってよく、したがってＲ４およびＲ５の間に分子内水素結合がもたらされる。このような分子内縮合環（Ｂ）の好ましい例は、オルト置換サリチル酸またはアントラニル酸誘導体によってもたらされるものである。
【００２０】
スペーサー（Ｙ）は、例えば以下のものから選択される。
【００２１】
【化３】
【００２２】
スペーサー（Ｙ）の上記の具体例は、鎖の２〜５個の隣接原子が、独立していても環（Ｂ）を含んでいてもよい、場合によっては置換されたアリール、ヘテロアリールまたは部分飽和アリールもしくはヘテロアリール環系の一部であるスペーサー（Ｙ）の例も例示していることが理解されよう。
【００２３】
スペーサー（Ｙ）が、場合によっては置換されたアリール、ヘテロアリールまたは部分飽和アリールもしくはヘテロアリール環系を含む場合、このような環系は、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、１〜３個のハロゲン原子もしくはフェニルで場合によっては置換された直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ４アルキル基、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基、ＲａおよびＲｂがそれぞれ独立に水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるＮ（ＲａＲｂ）基、ならびにＲｃがＣ１〜Ｃ４アルキルのＮＨＣＯＲｃまたはＮＨＳＯ２Ｒｃ基からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい。ハロゲン原子は、例えばフッ素、塩素または臭素、特にフッ素および塩素である。Ｃ１〜Ｃ４アルキル基は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびイソブチル、特にメチル、エチルおよびプロピルである。１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基は、例えばトリフルオロメチルである。Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基は、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシまたはブトキシ、好ましくはメトキシまたはエトキシである。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物の薬剤として許容される塩は、例えば無機または有機酸、例えば硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸およびサリチル酸を含む酸付加塩、ならびに無機または有機塩基、例えばアルカリもしくはアルカリ土類金属、特にナトリウム、カリウム、カルシウムもしくはマグネシウムの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、非環式もしくは環式アミン、好ましくはメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミンまたはピペリジンを含む塩であってよい。
【００２５】
したがって、本発明は、β−カテニン／ＴＣＦ−４相互作用と相互作用する薬剤組成物の調製における、本明細書で定義した、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤として許容される塩の使用を提供する。
【００２６】
本発明の好ましい態様によれば、「相互作用」の結果、β−カテニン／ＴＣＦ−４結合が調節、特に阻害される。したがって、本発明の化合物は、特にＰＡＦ患者、ＡＰＣまたはβ−カテニン突然変異をもつ患者、あるいは癌発生の増大したリスクをもつ患者の癌を含む増殖性疾患の予防および治療、癌転移の阻害、アルツハイマー病の治療、ならびに発毛の調節に特に有用である。このような癌の例には、大腸癌、黒色腫、肝癌、乳癌および前立腺癌がある。
【００２７】
したがって、本発明は、β−カテニン／ＴＣＦ−４相互作用を阻害するのに使用する薬剤組成物の調製における、以下の式
【００２８】
【化４】
［式中、
（Ａ）は、飽和、部分飽和、炭素五員環または五員芳香族複素環であり、
（Ｂ）は、飽和、部分飽和、炭素環式、芳香環または分子内縮合環であり、
（Ｙ）は、その最も短い形では、混成状態がそれぞれ独立に異なっていてよい（例えばｓｐ３、ｓｐ２またはｓｐ）、Ｃ、Ｏ、ＮおよびＳからそれぞれ独立に選択される約４〜９個の原子鎖からなるスペーサーであり、その鎖の２〜５個の隣接原子が、独立していても環（Ｂ）を含んでいてもよい、場合によっては置換されたアリール、ヘテロアリールまたは部分飽和アリールもしくはヘテロアリール環系の一部であってよく、
Ｚは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、１〜３個のハロゲン原子で場合によっては置換された直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ４アルキル基、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基、ＲａおよびＲｂがそれぞれ独立に水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるＮ（ＲａＲｂ）基、ならびにＲｃがＣ１〜Ｃ４アルキルのＮＨＣＯＲｃまたはＮＨＳＯ２Ｒｃ基からそれぞれ独立に選択される置換基であり、
Ｒは、水素、ハロゲン、シアノ、場合によっては１〜３個のハロゲン原子で置換された直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ４アルキル基、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基、それぞれのＲａおよびＲｂがそれぞれ独立に水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるＮ（ＲａＲｂ）基、ならびにＲｃがＣ１〜Ｃ４アルキルのＮＨＣＯＲｃまたはＮＨＳＯ２Ｒｃ基からそれぞれ独立に選択され、あるいはＺおよびＲが一緒になって、場合によっては置換された、部分飽和単環系または二環系を形成し、
あるいはＺおよびＲが一緒になって、場合によっては置換された、部分飽和単環系または二環系を形成し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に同一または異なっていてよく、水素、ハロゲン、シアノ、場合によっては１〜３個のハロゲン原子で置換された直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ４アルキル基、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基、ＲａおよびＲｂがそれぞれ独立に水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるＮ（ＲａＲｂ）基、ＲｃがＣ１〜Ｃ４アルキルのＮＨＣＯＲｃまたはＮＨＳＯ２Ｒｃ基、ならびにＣ５〜Ｃ６シクロアルキル−オキシまたはアリールオキシ基から選択される］を有する式（Ｉ）の化合物またはその薬剤として許容される塩の使用を提供する。
【００２９】
特に、本発明は、癌を含む増殖性疾患の予防および治療、癌転移の阻害、アルツハイマー病の治療、ならびに発毛の調節に使用する薬剤組成物の調製における、本明細書で定義した、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤として許容される塩の使用を提供する。
【００３０】
より具体的には、大腸癌、黒色腫、肝癌、乳癌および前立腺癌の予防および治療に使用する薬剤組成物の調製における、本明細書で定義した、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤として許容される塩の使用を提供する。
【００３１】
本発明はまた、医薬品として使用する、本明細書で定義した、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤として許容される塩を提供する。ただし、このような化合物は、Ｎ’−［（Ｅ）−（５−メチル−２−フリル）メチリデン］−２−フェノキシベンゾヒドラジド以外のものである。
【００３２】
本発明はまた、β−カテニン／ＴＣＦ−４相互作用を調節、特に阻害するのに使用する、本明細書で定義した、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤として許容される塩を提供する。ただし、このような化合物は、Ｎ’−［（Ｅ）−（５−メチル−２−フリル）メチリデン］−２−フェノキシベンゾヒドラジド以外のものである。
【００３３】
本発明はまた、癌を含む増殖性疾患の予防および治療、癌転移の阻害、アルツハイマー病の治療、ならびに発毛の調節に使用する、本明細書で定義した、化合物Ｎ’−［（Ｅ）−（５−メチル−２−フリル）メチリデン］−２−フェノキシベンゾヒドラジド以外の式（Ｉ）の化合物またはその薬剤として許容される塩を提供する。
【００３４】
本発明はまた、大腸癌、黒色腫、肝癌、乳癌および前立腺癌の予防および治療に使用する、本明細書で定義した、化合物Ｎ’−［（Ｅ）−（５−メチル−２−フリル）メチリデン］−２−フェノキシベンゾヒドラジド以外の式（Ｉ）の化合物またはその薬剤として許容される塩を提供する。
【００３５】
本発明はまた、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬剤として許容される塩を患者に投与することを含む、それを必要とする患者において、β−カテニン／ＴＣＦ−４相互作用を調節、特に阻害するための方法を提供する。
【００３６】
本発明はまた、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬剤として許容される塩を患者に投与することを含む、それを必要とする患者において、癌転移を阻害し、アルツハイマー病を治療し、ならびに発毛の調節および癌を含む増殖性疾患を予防および治療する方法を提供する。
【００３７】
本発明はまた、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬剤として許容される塩を患者に投与することを含む、それを必要とする患者において、大腸癌、黒色腫、肝癌、乳癌および前立腺癌を予防および治療するための方法を提供する。
【００３８】
本発明による方法は、特に家族性大腸腺腫症（ＦＡＰ）患者、ＡＰＣまたはβ−カテニン突然変異をもつ患者、および癌発生の増大したリスクをもつ患者に有用である。
【００３９】
本発明はまた、本発明で定義した、化合物Ｎ’−［（Ｅ）−（５−メチル−２−フリル）メチリデン］−２−フェノキシベンゾヒドラジド以外の新規な式（Ｉ）の化合物またはその薬剤として許容される塩を提供する。
【００４０】
化合物Ｎ’−［（Ｅ）−（５−メチル−２−フリル）メチリデン］−２−フェノキシベンゾヒドラジドは、知られている化合物である。これは、ＷＯ ８７／０６１２７の化合物３２０番（すなわちＰＮＵ−７４６５４）である。
【００４１】
本発明はまた、有効成分ならびに薬剤として許容される担体および／または希釈剤として、本発明で定義した、化合物Ｎ’−［（Ｅ）−（５−メチル−２−フリル）メチリデン］−２−フェノキシベンゾヒドラジド以外の式（Ｉ）の化合物またはその薬剤として許容される塩を含む薬剤組成物を提供する。
【００４２】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、
（Ａ）が、シクロペンチル、ピロリジン、フラン、ピロール、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾールおよびトリアゾールから選択される環であり、
（Ｂ）が、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリノ、ヘキサヒドロアゼピン、シクロヘキセン、ピペリデイノ、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロピロール、フェニル、ナフチル、フラン、ピロール、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾールおよびベンゾオキサゾールから選択される環であり、
スペーサー（Ｙ）が、
【００４３】
【化５】
から選択され、
Ｚが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、メチル−アミノ、エチルアミノ、ジメチル−アミノ、ジエチルアミノ、ＮＨＣＯ−エチルおよびＮＨＳＯ２−メチルから選択される置換基であり、
Ｒが、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ＮＨＣＯ−エチルおよびＮＨＳＯ２−メチルからであり、
あるいはＺおよびＲが一緒になって、部分飽和フェニルまたはナフタレン環を形成し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチル−アミノ、ジエチルアミノ、ＮＨＣＯ−エチル、ＮＨＳＯ２−メチル、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシから選択されるものである。
【００４４】
より好ましい式（Ｉ）の化合物は、
（Ａ）が、フラン、チアジアゾール、イソオキサゾール、チオフェン、ピロリジン、トリアゾール、オキサジアゾールおよびチアゾールから選択される環であり、
（Ｂ）が、フラン、ピリジン、フェニル、モルホリン、イソオキサゾール、ピロリジンおよびチアゾールから選択される環であり、
スペーサー（Ｙ）が、
【００４５】
【化６】
から選択され、
置換基（Ｚ）が、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、
Ｒが、水素であり、あるいはＺおよびＲが環（Ａ）と一緒になって、４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］［１，３］チアゾル−２−イルまたは４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル環系を形成し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立に、水素、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択されるものである。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物の具体例は、以下のものである。
【００４７】
【化７】
【００４８】
化合物３３、３４および３７では、環（Ａ）が、置換基ＺおよびＲと一緒になって、４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］［１，３］チアゾル−２−イル環系を形成し、化合物３８では、４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル環系を形成することが理解されよう。
【００４９】
１）Ｎ’−［（Ｅ）−（５−メチル−２−フリル）メチリデン］−２−フェノキシベンゾヒドラジド、
２）Ｎ’−［（Ｅ）−１−（５−メチル−２−チエニル）エチリデン］−２−フェノキシアセトヒドラジド、
３）５−［２−（５−メチル−２−フリル）エチル］−２−（２−チエニル）−１Ｈ−インドール、
４）２−（２−フリル）−５−［（Ｅ）−２−（５−メチル−２−フリル）エテニル］−１Ｈ−インドール、
５）Ｎ−［（Ｅ）−（５−メチル−２−フリル）メチリデン］−４−（４−ピリジニル）−８−キノリンアミン、
６）２−（２−フリル）−５−［２−（５−メチル−２−フリル）エチル］−１Ｈ−インドール、
７）７−｛（２Ｅ）−２−［（５−メチル−２−フリル）メチレン］ヒドラジノ｝−Ｎ−（２−フェニルエチル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−９−カルボキサミド、
８）１−｛［（Ｅ）−（５−メチル−２−フリル）メチリデン］アミノ｝−３−（４−ピリジニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン、
９）Ｎ−（５−メチル−２−フリル）−Ｎ−（２’−フェノキシ［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アミン；
１０）４−｛［７−（５−メチル−２−フリル）−２−ナフチル］オキシ｝ピリジン、
１１）Ｎ−（５−ブロモ−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−フェニル−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミド、
１２）４−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチル−２−フリル）−２−オキソ−６−フェニル−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミド、
１３）３−［（Ｅ）−２−（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）エテニル］−４−ヒドロキシ−６−フェニル−２Ｈ−ピラン−２−オン、
１４）Ｎ−（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−フェニル−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミド、
１５）５−［（３−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）メチル］−３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
１６）４−［（３−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）メチル］−１−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−イミダゾリジノン、
１７）１−ベンズヒドリル−４−（５−ブロモ−２−フロイル）ピペラジン、
１８）１−ベンズヒドリル−４−［（５−メチル−２−チエニル）カルボニル］ピペラジン、
１９）ベンジル（２Ｅ）−２−［１−（４−メチル−２−チエニル）エチリデン］ヒドラジンカルボキシレート、
２０）２−（４−クロロフェニル）−６−メチル−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）［１，３］チアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール、
２１）Ｎ−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ’−［（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）カルボニル］尿素、
２２）Ｎ−［３−（２−｛［（５−クロロ−２−チエニル）メチル］スルホニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ベンゼンスルホンアミド５−［３−（４−フェノキシフェニル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾル−２−オール、
２３）Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−フェノキシベンズアミド、
２４）４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−オキソ−６−フェノキシ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミド、
２５）２−フェノキシ−Ｎ’−［（Ｚ）−フェニル（２−チエニル）メチリデン］ベンゾヒドラジド、
２６）２−アニリノ−Ｎ’−［（Ｚ）−２−フリル（フェニル）メチリデン］ベンゾヒドラジド、
２７）４−［（Ｚ）−１−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−フェニルエテニル］フェニル ２−（１−ピロリジニル）エチルエーテル、
２８）５−メチル−２−フルアルデヒド［（３Ｚ）−２−オキソ−１−（４−ピリジニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドル−３−イリデン］ヒドラゾン、
２９）（２Ｚ）−Ｎ−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−２−［２−オキソ−１−（４−ピリジニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドル−３−イリデン］エタンアミド、
３０）（２Ｚ）−Ｎ−［（３−メチル−５−イソオキサゾリル）メチル］−２−［２−オキソ−１−（４−ピリジニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドル−３−イリデン］エタンアミド、
３２）（２−クロロ−１，３−チアゾル−５−イル）メチル ４−（４−モルホリニルスルホニル）フェニル エーテル、
３３）Ｎ−（４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］［１，３］チアゾル−２−イル）−Ｎ−（４−フェノキシブチル）メタンスルホンアミド、
３４）Ｎ−（６−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］［１，３］チアゾル−２−イル）−Ｎ−［２−（１−メチル−３−フェニルプロポキシ）エチル］アセトアミド、
３５）４−｛２−［（５−メチル−２−フリル）メトキシ］ベンジリデン｝−１−（４−ピリジニルスルホニル）ピペリジン、
３６）４−｛２−［（５−ブロモ−２−フリル）メトキシ］ベンジリデン｝−１−イソニコチノイルピペリジン、
３７）Ｎ−（４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］［１，３］チアゾル−２−イル）−Ｎ−（４−フェニルペンチル）アセトアミド、
３８）Ｎ−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−［２−（２−フェニルエトキシ）エチル］メタンスルホンアミド、
３９）Ｎ’−［（Ｚ）−（５−メチル−２−フリル）（２−ピリジニル）メチリデン］−２−フェノキシベンゾヒドラジド、
およびその薬剤として許容される塩。
【００５０】
本発明の化合物およびその塩は、当業者によく知られている、既知の化学的方法ならびにその自明の変更形態によって得ることができる。例えば化合物Ｎ’−［（Ｅ）−（５−メチル−２−フリル）メチリデン］−２−フェノキシベンゾヒドラジドは、ＷＯ ８７／０６１２７の化合物３２０番（ＰＮＵ−７４６５４）であり、そこに記載されているように得ることができる。本発明のいくつかの代表化合物の調製もまた、本明細書の実験部分に記載されている。本発明の化合物は、例えば以下の試験で決定的であることが判明したことによって証明されるように、カテニン／ＴＣＦ−４結合を阻害するのに有効である。
【００５１】
ＩＴＣによる結合の特徴付け
市販されているプログラムから得られた結合試験から選択した化合物を、等温滴定マイクロ熱量計（ＩＴＣ）を用いてＴＣＦ−４競合分析でスクリーニングした。β−カテニン／アルマジロに対するＴＣＦ−４（残基１〜５６）の結合親和性の差を、全阻害剤濃度５０μＭで測定した。この化合物を、各滴定実験において４種の化合物の混合物としてスクリーニングした。ＴＣＦ−４結合親和性が少なくとも３分の１に低減したことを示した化合物の混合物を選択して、さらに特徴付けを行った。スクリーニングした混合物中のβ−カテニン結合剤を、ＩＴＣ競合分析の前あるいは後にＮＭＲによって同定した。直接ＩＴＣ結合分析を使用して、同定したＴＣＦ−４競合阻害剤の結合定数を決定した。
【００５２】
例えば、発明ＰＮＵ−７４６５４の化合物は、以下の熱力学的結合特性、すなわちＫＢ：２．２±０．９ １０６Ｍｏｌ−１、（ＫＤ ４５０ｎＭ）、ΔＨ：−２．０±０．５ｋｃａｌ／ｍｏｌで１：１の化学量論比で、β−カテニンと強力に結合することが同定された（図２）。この化合物は、β−カテニンに対するＴＣＦ−４親和性を約１０分の１低減させた。
【００５３】
図２は、化合物ＰＮＵ０７４６５４とβ−カテニンのアルマジロリピート領域との結合の実験熱量測定データを示している。１ｍＭ ＤＴＴを含むＰＢＳ（Ｓｉｇｍａ）を含む緩衝液を用いて２０℃で滴定を行った。ＰＮＵ０７４６５４をβ−カテニン／アルマジロ中に滴定した。上のパネルは、ＰＮＵ０７４６５４ β−カテニン／アルマジロの連続注入（５μＭ）に対して得られた生の熱量データを示している。図の上のパネルで示したデータの積分した熱量シグナルから、下のパネルで示した結合曲線がもたらされた。実線は、非線形最小二乗適合によって得られた最適適合パラメーターを用いた計算曲線を表している。
【００５４】
ＮＭＲスクリーニング
著者らの研究室で開発したＷａｔｅｒＬＯＧＳＹ ＮＭＲスクリーニング法（Ｃ．Ｄａｌｖｉｔ、Ｐ．Ｐｅｖａｒｅｌｌｏ、Ｍ．Ｔａｔｏ、Ｍ．Ｖｅｒｏｎｅｓｉ、Ａ．ＶｕｌｐｅｔｔｉおよびＭ．Ｓｕｎｄｓｔｒｏｍ：「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｗｉｔｈ ｂｉｎｄｉｎｇ ａｆｆｉｎｉｔｙ ｔｏ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｖｉａ ｍａｇｎｅｔｉｚａｔｉｏｎ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｆｒｏｍ ｂｕｌｋ ｗａｔｅｒ」Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ ＮＭＲ、１８ ６５〜６８、２０００）は、様々な標的に対する結合剤を同定する高感度ツールとしての有効性が検証されている。この方法は、異なるリレー経路を通る、受容体と相互作用する小さな分子への自由水の磁化移動を利用する。この方法は、タンパク質−タンパク質相互作用拮抗薬の同定に特に適している。
【００５５】
材料と方法
ＷａｔｅｒＬＯＧＳＹ実験で使用したタンパク質濃度は、５ｍＭトリス、１０ｍＭ ＮａＣｌ ｐＨ７．３中２μＭであった。化合物を、まず５０μＭ濃度で混合物中で２０℃でスクリーニングした。β−カテニン／アルマジロと結合すると同定された化合物を、個々の化合物を用いて確認した。次いで、結合剤と本当の拮抗薬を区別するために、ＮＭＲＷａｔｅｒＬＯＧＳＹ競合結合試験を行った。β−カテニンアルマジロリピート単位、ＴＣＦ−４およびリガンドの濃度は、それぞれ２、２５および５０μＭであった。
【００５６】
例えば、化合物ＰＮＵ−７４６５４をタンパク質−タンパク質相互作用拮抗薬として確認することができた（図３を参照のこと）。ＴＣＦ−４を含むタンパク質培液および含まないタンパク質溶液のＮＭＲスペクトルを、それぞれ２０４８および８００スキャンで記録した。β−カテニンからのＰＮＵ−７４６５４の完全な脱離（ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）を検出するために、ＴＣＦ−４が存在する溶液について、より大きな数のスキャンを記録した。
【００５７】
図３に示すように、化合物のメチル基の共鳴吸収（矢印で示す）は、β−カテニン＋ＰＮＵ−７４６５４溶液のＷａｔｅｒＬＯＧＳＹスペクトルにおいて陽性のシグナルとして現れる。これは、ＰＮＵ−７４６５４がこの標的の結合剤であることの明らかな指標である。この共鳴吸収は、ＴＣＦ−４が存在する同じ溶液について記録したスペクトル（下のスペクトル）では存在しない。これらのデータは、この化合物がβ−カテニン−ＴＣＦ−４相互作用の拮抗薬であることをさらに支持する。星印は、タンパク質と相互作用しない化合物（不純物）の共鳴吸収を示す。
【００５８】
上記のことを考えると、本発明の化合物は、ＴＣＦ−４／β−カテニン相互作用調節化合物、特に相互作用阻害剤として有用であり、したがってＦＡＰ患者、ＡＰＣまたはβ−カテニン突然変異をもつ患者、あるいは癌発生のリスクが高い患者の増殖性疾患、特に癌の予防および治療、癌転移の阻害、アルツハイマー病の治療、ならびに発毛の調節に有用である。本発明の化合物によって予防および治療できる癌の例は、大腸癌、黒色腫、肝癌、乳癌ならびに前立腺癌である。
【００５９】
本発明の化合物は、任意の投与経路によってヒトを含む哺乳動物に投与することができる。好ましいのは、経口および非経口の経路である。化合物は、当業者に知られているような適当な剤形の形で投与することが好ましい。成人に適した本発明の化合物の投与量は、毎日１〜５回、１投与当り約１ｍｇ〜約５００ｍｇであってよい。
【００６０】
以下の調製例および処方例は、本発明の代表的なものである。
【００６１】
調製例
【実施例１】
【００６２】
１ベンジドリル−４−（５−ブロモ−２−フロイル）ピペラジン（１７）
５−ブロモ−２−フロイルクロリド（０．４５ｇ）のピリジン（５ｍｌ）溶液を、攪拌した１−ベンジドリルピペラジン（０．６ｇ）のピリジン（１０ｍｌ）溶液に１滴ずつ加えた。室温で終夜攪拌した後、溶媒を真空中で除去し、酢酸エチル中に取り込んだ残留物を食塩水で洗浄し乾燥させた。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルで溶出しながらシリカゲルの小さなパッドでろ過して、酢酸エチルから結晶化させた後、標題化合物（０．６５ｇ）を収率７１％で得た。
【実施例２】
【００６３】
１−ベンジドリル−４−［（５−メチル−２−チエニル）カルボニル］ピペラジン（１８）
５−ブロモ−２−フロイルクロリドの代わりに５−メチル−２−チエニルクロリドを使用したこと以外は、実施例１のように操作することにより、標題化合物が収率４７％で得られた。
【実施例３】
【００６４】
Ｎ−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ’−［（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）カルボニル］尿素（２１）
攪拌した５フェニル−１，３，４−オキサジアゾル−２−カルボキサミド（２ｇ）と５−メチル−イソオキサゾール−３−イソシアネート（３．７ｇ）のジオキサン（３５ｍｌ）溶液を３日間還流させた。溶液を除去し、残留物を酢酸エチル／シクロヘキサン １／１で溶出しながらシリカゲルでクロマトグラフにかけて、アセトンから結晶化させた後、標題化合物（０．３５ｇ）を収率８％で得た。
【実施例４】
【００６５】
Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−フェノキシベンズアミド（２４）
５−ブロモ−２−フロイルクロリドの代わりに４−フェノキシベンゾイルクロリド、１−ベンジドリルピペラジンの代わりに３−メチル−５−アミノ−イソオキサゾールを使用したこと以外は、実施例１のように操作することにより、標題化合物が収率５７％で得られた。
【実施例５】
【００６６】
（２−クロロ−１，３−チアゾル−５−イル）メチル ４−（４−モルホリニルスルホニル）フェニル エーテル（３２）
攪拌した４−ヒドロキシ−モルホリンベンゼンソルホンアミド（２．４ｇ）のＤＭＦ（３５ｍｌ）溶液に、室温で６０％水素化ナトリウム（０．４１ｇ）を少しずつ加えた。１時間攪拌した後、室温で２−クロロ−５−クロルメチル−チアゾール（１．６ｇ）を少しずつ加えた。終夜攪拌した後、この溶液を酢酸エチルで希釈し、食塩水で十分に洗浄し乾燥させた。残留物をシリカゲルの小さなパッドでろ過して、標題化合物（２．１ｇ）を収率６７％で得た。
【実施例６】
【００６７】
４−｛２−［（５−メチル−２−フリル）メトキシ］ベンジリデン｝−１−（４−ピリジニルスルホニル）ピペリジン（３５）
攪拌した４−ピペリドン（５ｇ）のピリジン（３０ｍｌ）溶液に、４−ピリジンソルホニルクロリド塩酸塩（１２ｇ）のピリジン（５０ｍｌ）溶液を１滴ずつ加えた。室温で５時間攪拌した後、溶媒を除去し、酢酸エチル中に取り込んだ残留物を０．１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３で、次いで食塩水で十分に洗浄し乾燥させた。溶液を少量に濃縮することにより、４−（４−ピリジニルソルホニル）−４−ピペリドン（７．４ｇ）がもたらされた。攪拌した｛２−［５−メチル−２−フリル］メトキシ｝ベンジリデン｝（トリフェニル）ホスホラン（５ｇ）のＴＨＦ（７５ｍｌ）溶液に、−１０℃で４−（４−ピリジニルソルホニル）−４−ピペリドン（２．９ｇ）のＴＨＦ（７５ｍｌ）溶液を１滴ずつ加えた。−１０℃で１時間攪拌した後、黄色がかった溶液を室温で終夜放置した。溶媒を除去し、酢酸エチルに溶解させた残留物を食塩水で洗浄し、次いで乾燥させた。粗製の反応混合物をシクロヘキサン／酢酸エチル ３／１で溶出しながらシリカゲルで慎重にクロマトグラフにかけて、少量のエタノールから結晶化させた後、標題化合物（１．３ｇ）を収率２７％で得た。
【実施例７】
【００６８】
４−｛２−［（５−ブロモ−２−フリル）メトキシ］ベンジリデン｝−１−イソニコチノイルピペリジン（３６）
４−ピリジンソルホニルクロリド塩酸塩の代わりにイソニコチノイルクロリド塩酸塩、｛２−［５−メチル−２−フリル］メトキシ｝ベンジリデン｝（トリフェニル）ホスホランの代わりに｛２−［５−ブロモ−２−フリル］メトキシ｝ベンジリデン｝（トリフェニル）ホスホランを使用したこと以外は、実施例５のように操作することにより、標題化合物が収率３２％で得られた。
【実施例８】
【００６９】
Ｎ−（６−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］［１，３］チアゾル−２−イル）−Ｎ−［２−（１−メチル−３−フェニルプロポキシ）エチル］アセトアミド（３４）
攪拌した（２−アミノ−６−メトキシ）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］［１，３］チアゾール（３．２ｇ）と［３−（２−ブロモエトキシ）ブチル］ベンゼン（３．８ｇ）と炭酸カリウム（２ｇ）のＤＭＦ（５５ｍｌ）懸濁液を６５℃で５時間加熱した。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルと食塩水の間で分配した。乾燥後、溶媒を除去し、粗製生成物を酢酸エチル／シクロヘキサン ３／２で溶出しながらシリカゲルの小さなパッドでろ過して、エタノールからの結晶化後、（６−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］［１，３］チアゾル−２−イル）−Ｎ−［２−（１−メチル−３−フェニルプロポキシ）エチル］（２．４ｇ）を収率４２％で得た。（６−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］［１，３］チアゾル−２−イル）−Ｎ−［２−（１−メチル−３−フェニルプロポキシ）エチル］（１ｇ）のピリジン（１５ｍｌ）溶液に、室温で無水酢酸（０．５ｍｌ）を加えた。この溶液を３時間放置し、次いで酢酸エチルで希釈し、０．１Ｍ ＨＣｌで、次いで食塩水で洗浄し乾燥させた。残留物をアセトンから２回結晶化させて、標題化合物（０．８ｇ）を収率７８％で得た。
【実施例９】
【００７０】
Ｎ−（４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］［１，３］チアゾル−２−イル）−Ｎ−（４−フェニルペンチル）アセトアミド（３７）
（２−アミノ−６−メトキシ）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］［１，３］チアゾールの代わりに（２−アミノ）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］［１，３］チアゾール、［３−（２−ブロモエトキシ）ブチル］ベンゼンの代わりに（４−ブロモ−１−メチルブチル）ベンゼンを使用したこと以外は、実施例８のように操作することにより、標題化合物が収率１９％で得られた。
【実施例１０】
【００７１】
Ｎ−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−［２−（２−フェニルエトキシ）エチル］メタンスルホンアミド（３８）
（２−アミノ−６−メトキシ）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］［１，３］チアゾールの代わりに（２−アミノ）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］［１，３］イミダゾール、および［３−（２−ブロモエトキシ）ブチル］ベンゼンの代わりに［２−（２−ブロモエトキシ）エチル］ベンゼン、および無水酢酸の代わりに塩化メシルを使用したこと以外は、実施例８のように操作することにより、標題化合物が全収率１２％で得られた。
【００７２】
処方例
（実施例１：ドライカプセル剤）
それぞれ前述の実施例で有効成分として言及した式（Ｉ）の化合物のうちの１種を０．２５ｇ含むカプセル剤５０００個を以下のように調製する。
【００７３】
− 組成物有効成分 １２５０ｇ
− タルク １８０ｇ
− 小麦デンプン １２０ｇ
− ステアリン酸マグネシウム ８０ｇ
− ラクトース ２０ｇ
調製方法：言及した粉末物質をメッシュ幅０．６ｍｍの篩に通してプレスする。カプセル充填機を用いて、混合物を０．３３ｇずつゼラチンカプセルに移す。
（実施例２：軟カプセル剤）
それぞれ前述の実施例で有効成分として言及した式（Ｉ）の化合物のうちの１種を０．０５ｇ含む軟ゼラチンカプセル剤５０００個を以下のように調製する。
【００７４】
− 組成物有効成分 ２５０ｇ
− Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ ２リットル
調製方法：粉末有効成分をＬａｕｒｏｇｌｙｋｏｌｅ（ラウリン酸プロピレングリコール、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓ Ｓ．Ａ．、フランス、Ｓａｉｎｔ Ｐｒｉｅｓｔ）に懸濁し、湿式微粉砕機中で粒径約１〜３ｇｍに粉砕する。次いで、それぞれの場合に混合物を０．４１９ｇずつ、カプセル充填機を用いて軟ゼラチンカプセル剤に移す。
（実施例３：軟カプセル剤）
それぞれ前述、または以下の実施例で有効成分として言及した式（Ｉ）の化合物のうちの１つを０．０５ｇ含む軟ゼラチンカプセル剤５０００個を以下のように調製する。
【００７５】
− 組成物有効成分 ２５０ｇ
− ＰＥＧ４００ １リットル
− ツイーン８０ １リットル
調製方法：粉末有効成分をＰＥＧ４００（分子量３８０〜約４２０のポリエチレングリコール、Ｓｉｇｍａ、Ｆｌｕｋａ、Ａｌｄｒｉｃｈ、ＵＳＡ）およびツイーン’８０（Ｓｉｇｍａ、Ｆｌｕｋａ、Ａｌｄｒｉｃｈにより供給されたモノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、Ａｔｌａｓ Ｃｈｅｍ．Ｉｎｃ．、ＵＳＡ）に懸濁し、湿式微粉砕機中で粒径約１〜３ｍｍに粉砕する。次いで、それぞれの場合に混合物を０．４３ｇずつ、カプセル充填機を用いて軟ゼラチンカプセル剤に移す。
【図面の簡単な説明】
【００７６】
【図１】本発明の第一の対象であり、上記の特徴を特徴とするファーマコフォア（ＩＡ）を示す図である。
【図２】化合物ＰＮＵ０７４６５４とβ−カテニンのアルマジロリピート領域との結合の実験熱量測定データを示す図である。
【図３】β−カテニン＋ＰＮＵ−７４６５４溶液のＷａｔｅｒＬＯＧＳＹスペクトルを示す図である。
【０００１】
本発明は、β−カテニン／ＴＣＦ−４結合部位と相互作用できる、本明細書で定義したファーマコフォア（ＩＡ）にほぼ相当する構造を有する、本明細書で定義した式（Ｉ）の化合物を提供する。式（Ｉ）の化合物は、β−カテニン媒介遺伝子発現を阻害する調節剤として有用である。したがって、これらは治療薬、例えば抗増殖剤として、特に癌の予防および治療、患者の癌転移の阻害、アルツハイマー病の治療、ならびに発毛の調節に使用することができる。
【背景技術】
【０００２】
Ｗｎｔシグナル経路は、遊走、分化および増殖などの多様な細胞プロセスにおいてある役割を果たす（例えばＢｉｅｎｚ Ｍ．＆ Ｃｌｅｖｅｒｓ Ｈ．、Ｌｉｎｋｉｎｇ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ ｔｏ Ｗｎｔ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ．Ｃｅｌｌ １０３：３１１〜２０、２０００に概説がある）。最近の見解によれば、Ｗｎｔシグナル伝達がない場合、アキシン、ＡＰＣ、セリン／スレオニンキナーゼＧＳＫ３βおよびβ−カテニンからなる複合体が形成される。結果として、β−カテニンがＧＳＫ３βによってリン酸化され、Ｆボックスタンパク質βＴｒＣＰ／Ｓｌｉｍｂを含むＳＣＦ複合体によるユビキチン化が生じる。その結果、β−カテニンはプロテアソームによって分解される（Ｊｉａｎｇ Ｊ．＆ Ｓｔｒｕｈｌ Ｇ．１９９８、Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｈｅｄｇｅｈｏｇ ａｎｄ Ｗｉｎｇｌｅｓｓ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙｓ ｂｙ ｔｈｅ Ｆ−ｂｏｘ／ＷＤ４０−ｒｅｐｅａｔ ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｌｉｍｂ．Ｎａｔｕｒｅ、３９１：４９３〜６、１９９８；Ｍａｒｉｋａｗａ Ｙ．＆ Ｅｌｉｎｓｏｎ ＲＰ、ｂｅｔａ−ＴｒＣＰ ｉｓ ａ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｏｆ Ｗｎｔ ｂｅｔａ−ｃａｔｅｎｉｎ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ ａｎｄ ｄｏｒｓａｌ ａｘｉｓ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｉｎ Ｘｅｎｏｐｕｓ ｅｍｂｒｙｏｓ．Ｍｅｃｈ Ｄｅｖ ７７：７５〜８０、１９９８）。β−カテニンの分解は、β−カテニンに対する親和性を失わせるＧＳＫ３βが媒介するＡＰＣのリン酸化によってさらに高められる。Ｗｎｔリガンドによってその受容体（Ｆｒｉｚｚｌｅｄ）を刺激すると、細胞質タンパク質Ｄｉｓｈｅｖｅｌｌｅｄが膜に補充され、ＧＳＫ３βを負に調節するＦｒａｔ−１が活性化される。結果としてβ−カテニンはクリティカルな残基でリン酸化されず、分解を免れる。β−カテニンは核に移行し、そこでＬＥＦ−１／ＴＣＦファミリーの転写因子と相互作用し、それらのＨＭＧドメインを介してＤＮＡ共通配列と結合できるＬＥＦ−１／ＴＣＦ転写因子に特異的な遺伝子の発現を調節する。しかし、これらは遺伝子転写を活性化するために、β−カテニンなどの活性化補助因子を必要とする。対応する標的遺伝子は、ヒト癌のいくつかの特徴に関与していることが知られており、ｃ−ｍｙｃ（Ｈｅ Ｔ．Ｃ．ら、Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｃ−ＭＹＣ ａｓ ａ ｔａｒｇｅｔ ｏｆ ｔｈｅ ＡＰＣ ｐａｔｈｗａｙ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８１：１５０９〜１２、１９９８）、サイクリンＤ１（Ｓｈｔｕｔｍａｎ Ｍ．ら、Ｔｈｅ ｃｙｃｌｉｎ Ｄ１ ｇｅｎｅ ｉｓ ａ ｔａｒｇｅｔ ｏｆ ｔｈｅ ｂｅｔａ−ｃａｔｅｎｉｎ／ＬＥＦ−１ ｐａｔｈｗａｙ．Ｐｒｏｃ ＮａｔＩ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．９６（１０）：５５２２〜７、１９９９）、ガストリン（Ｋｏｈ Ｔ．Ｊ．ら、Ｇａｓｔｒｉｎ ｉｓ ａ ｔａｒｇｅｔ ｏｆ ｔｈｅ ｂｅｔａ−ｃａｔｅｎｉｎ／ＴＣＦ−４ ｇｒｏｗｔｈ−ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ａ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｐｏｌｙｐｏｓｉｓ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．１０６：５３３〜９、２０００）、基質メタロプロテイナーゼＭＭＰ−７（Ｂｒａｂｌｅｔｚ Ｔ．ら、ｂｅｔａ−ｃａｔｅｎｉｎ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−７ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ．Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ １５５：１０３３〜８、１９９９）およびＭＤＲ−１（Ｙａｍａｄａ Ｔ．ら、Ｔｒａｎｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ １ ｇｅｎｅ ｂｙ Ｔ−ｃｅｌｌ ｆａｃｔｏｒ ４／ｂｅｔａ−ｃａｔｅｎｉｎ ｃｏｍｐｌｅｘ ｉｎ ｅａｒｌｙ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６０：４７６１〜、２０００）がそれに含まれる。これらの標的遺伝子はすべて、ＬＥＦ１／ＴＣＦファミリーの特異的なメンバーであるＴＣＦ−４によって調節されることが示されており、癌発生および進行中にある役割を果たす可能性がある。したがって、ＴＣＦ−４とβ−カテニンの相互作用は、特に結腸直腸腫瘍形成中の重大な現象の１つと考えられる。結腸直腸腫瘍細胞中でのドミナントネガティブなＴＣＦ−４の過剰発現により、細胞周期のＧ１期で細胞が停止し、腫瘍細胞増殖におけるＴＣＦ−４の関連が裏付けられる（Ｔｅｔｓｕ Ｏ．＆ ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ Ｆ．、Ｂｅｔａ−ｃａｔｅｎｉｎ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃｙｃｌｉｎ Ｄ１ ｉｎ ｃｏｌｏｎ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｃｅｌｌｓ．Ｎａｔｕｒｅ、３９８：４２２〜６、１９９９）。したがって、β−カテニンとＴＣＦ−４の相互作用は癌における治療的介入の有望な標的となり、この相互作用の低分子量阻害剤は抗腫瘍化作用を有する可能性がある。あらゆる散発性および遺伝性の結腸直腸腫瘍の約８５％が、β−カテニンの安定化をもたらすＡＰＣ機能喪失を示す（Ｋｉｎｚｌｅｒ Ｋ．Ｗ．＆ Ｖｏｇｅｌｓｔｅｉｎ Ｂ．、Ｌｅｓｓｏｎｓ ｆｒｏｍ ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ．Ｃｅｌｌ ８７：１５９〜７０、１９９６）。ＡＰＣの突然変異を含まない結腸直腸腫瘍のうち、大部分がβ−カテニンの突然変異を含む。これらの突然変異は、ＧＳＫ３βの標的である４つのセリン／スレオニンリン酸化部位内に優先的に位置する。Ｗｎｔ経路の突然変異が、肝細胞癌、黒色腫、胃癌または毛包腫瘍を含む他の腫瘍で発見された（Ｐｏｌａｋｉｓ Ｐ．、Ｗｎｔ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ、Ｇｅｎｅｓ ＆ Ｄｅｖ １４：１８３７〜１８５１、２０００にその総説がある）。これらのあらゆる変化により、最後にβ−カテニンはユビキチン媒介分解に対して不応性になり、その結果核移行する。β−カテニンの細胞内局在化は、おそらくＬＥＦ−１／ＴＣＦ転写複合体からのβ−カテニンの隔離に基づいて、ＡＰＣによって決定的に調節されている（Ｎｅｕｆｅｌｄ Ｋ．Ｌ．ら、ＥＭＢＯ Ｒｅｐｏｒｔｓ、１、５１９〜５２３、２０００）。核局在化シグナル（ＮＬＳ）または核搬出シグナル（ＮＥＳ）を欠く変異体ＡＰＣは、低い核β−カテニンレベルを維持することができない（Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ Ｂ．Ｒ．、Ｎｕｃｌｅａｒ−ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ ｓｈｕｔｔｌｉｎｇ ｏｆ ＡＰＣ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ β−ｃａｔｅｎｉｎ ｓｕｂｃｅｌｌｕｌａｒ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｕｒｎｏｖｅｒ、Ｎａｔｕｒｅ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ、２、６５３〜６６０、２０００；Ｒｏｓｉｎ−Ａｒｂｅｓｆｅｌｄ Ｒ．ら、Ｔｈｅ ＡＰＣ ｔｕｍｏｕｒ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ ｈａｓ ａ ｎｕｃｌｅａｒ ｅｘｐｏｒｔ ｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｎａｔｕｒｅ、４０６：１００９〜１２、２０００）。アルマジロリピートとして知られている４２アミノ酸配列モチーフの１２コピーから構成されるβ−カテニンのコア領域は、ＬＥＦ−１／ＴＣＦファミリー転写因子とのタンパク質−タンパク質相互作用を媒介する。このアルマジロリピート領域の三次元構造が決定され（Ｈｕｂｅｒ Ａ．Ｈ．ら、Ｔｈｒｅｅ−ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ ａｒｍａｄｉｌｌｏ ｒｅｐｅａｔ ｒｅｇｉｏｎ ｏｆ β−ｃａｔｅｎｉｎ．Ｃｅｌｌ ９０：８７１〜８２、１９９７）、このリピートにより、長い、正に帯電した溝を特徴とするらせん体の高次らせんが形成されることが明らかになった。ＬＥＦ−１およびＴＣＦと結合するのに非常に重要なβ−カテニンのアミノ酸残基が確認されており、それはアルマジロ高次らせんに沿ってホットスポットを規定する。ＬＥＦ−１と相互作用するためのβ−カテニンの必須アミノ酸残基は、ロイシン４２７付近の領域で疎水性ポケットに隣接する（ｖｏｎ Ｋｒｉｅｓ Ｊ．Ｐ．ら、Ｈｏｔ ｓｐｏｔｓ ｉｎ ｂｅｔａ−ｃａｔｅｎｉｎ ｆｏｒ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｗｉｔｈ ＬＥＦ−１，ｃｏｎｄｕｃｔｉｎ ａｎｄ ＡＰＣ．Ｎａｔ Ｓｔｒｕｃｔ Ｂｉｏ １９：８００〜７、２０００）。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は、β−カテニン／ＴＣＦ−４結合部位と相互作用できる、
−本明細書で定義した、少なくとも１種の置換基（Ｚ）および場合によっては１種の置換基Ｒで置換された、あるいは置換基（Ｚ）およびＲが一緒になって、場合によっては置換された、部分飽和単環系または二環系を形成する、飽和、部分飽和、炭素五員環または五員芳香族複素環（Ａ）、
−場合によっては置換された、飽和、部分飽和、炭素環式、芳香環または分子内縮合環（Ｂ）を含み、環（Ａ）および（Ｂ）が、環（Ａ）と（Ｂ）の中心間距離約１０．９±２オングストロームをもたらすスペーサー（Ｙ）で隔てられ、前記環（Ａ）と（Ｂ）の間の相対的な配向は、２つの重心ベクトル間の角θが約４０度±３０度となるような向きであり、２つのベクトルの配向規則は、ｃｏｓθが＞０となるものである構造を特徴とする、ファーマコフォア（ＩＡ）に本質的に相当する構造を有する、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０００４】
本発明の好ましい実施形態によれば、置換基（Ｚ）が水素、ハロゲン原子、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、シアノまたはアミノのような小さな基の場合、置換基（Ｚ）と環（Ａ）の中心との間の距離は約２．３オングストローム〜２．９オングストロームであり、置換基（Ｚ）と環（Ｂ）の中心との間の距離は約１３オングストローム〜１３．５オングストロームである。
【０００５】
図１は、本発明の第一の対象であり、上記の特徴を特徴とするファーマコフォア（ＩＡ）の図である。
【０００６】
本発明はまた、最も低エネルギーの相互作用および最適の立体適合が得られるように、複数の化合物の上記で定義されたファーマコフォア（ＩＡ）への最適な適合を決定するステップを含む、家族性大腸腺腫症（ＦＡＰ）患者、ＡＰＣまたはβ−カテニン突然変異をもつ患者、あるいは癌発生のリスクが高い患者に使用する候補薬を同定するスクリーニング法を提供する。
【０００７】
したがって、本発明はまた、β−カテニン／ＴＣＦ−４結合部位と相互作用できる医薬品の調製における上記スクリーニング法によって同定された化合物の使用を提供する。
【０００８】
さらなる態様では、本発明は、上記で定義したファーマコフォア（ＩＡ）のファーマコフォアパターンにほぼ相当するファーマコフォアパターンを有する構造をとり得る、β−カテニン／ＴＣＦ−４相互作用を調節する化合物、特に相互作用阻害剤を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
したがって、本発明は、β−カテニン／ＴＣＦ−４結合部位と相互作用できる、以下の式
【００１０】
【化１】
（Ａ）は、飽和、部分飽和、炭素五員環または五員芳香族複素環であり、
（Ｂ）は、飽和、部分飽和、炭素環式、芳香環または分子内縮合環であり、
（Ｙ）は、その最も短い形では、それぞれ独立に異なる混成状態を有してよい（例えばｓｐ３、ｓｐ２またはｓｐ）、Ｃ、Ｏ、ＮおよびＳからそれぞれ独立に選択される約４〜９個の原子鎖からなるスペーサーであり、その鎖の２〜５個の隣接原子が、独立していても環（Ｂ）を含んでいてもよい、場合によっては置換されたアリール、ヘテロアリールまたは部分飽和アリールもしくはヘテロアリール環系の一部であってよく、
Ｚは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、場合によっては１〜３個のハロゲン原子で置換された直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ４アルキル基、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基、ＲａおよびＲｂがそれぞれ独立に水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるＮ（ＲａＲｂ）基、ならびにＲｃがＣ１〜Ｃ４アルキルのＮＨＣＯＲｃまたはＮＨＳＯ２Ｒｃ基からそれぞれ独立に選択される置換基であり、
Ｒは、水素、ハロゲン、シアノ、場合によっては１〜３個のハロゲン原子で置換された直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ４アルキル基、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基、ＲａおよびＲｂがそれぞれ独立に水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるＮ（ＲａＲｂ）基、ならびにＲｃがＣ１〜Ｃ４アルキルのＮＨＣＯＲｃまたはＮＨＳＯ２Ｒｃ基からそれぞれ独立に選択され、
あるいはＺおよびＲが一緒になって、場合によっては置換された、部分飽和単環系または二環系を形成し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に同一または異なっていてよく、水素、ハロゲン、シアノ、場合によっては１〜３個のハロゲン原子で置換された直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ４アルキル基、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基、ＲａおよびＲｂがそれぞれ独立に水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるＮ（ＲａＲｂ）基、ＲｃがＣ１〜Ｃ４アルキルのＮＨＣＯＲｃまたはＮＨＳＯ２Ｒｃ基、ならびにＣ５〜Ｃ６シクロアルキル−オキシまたはアリールオキシ基から選択される］を有する化合物（Ｉ）またはその薬剤として許容される塩を提供する。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物の考えられるすべての立体異性体、およびその混合物も、本発明の対象である。
【００１２】
飽和環（Ａ）は、例えばシクロペンチル環またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む飽和複素環、例えばピロリジンであってよい。
【００１３】
五員芳香族複素環（Ａ）は、例えばＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む複素環、例えばフラン、チアゾール、チアジアゾール、チオフェン、イソオキサゾール、トリアゾール、ピロール、イミダゾール、オキサゾールおよびオキサジアゾールであってよい。
【００１４】
ＺおよびＲが一緒になって、場合によっては置換された、部分飽和単環系または二環系を形成する場合、このような環系は、例えばハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立に選択される１〜２個の置換基で場合によっては置換された部分飽和フェニルまたはナフチル環であってよい。したがって、環（Ａ）および縮合部分飽和ナフチル環は、例えば場合によっては置換された４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］［１，３］チアゾル−２−イルまたは４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル環系を形成することができる。
【００１５】
飽和環（Ｂ）は、例えばＣ３〜Ｃ７シクロアルキル環またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むＣ５〜Ｃ７飽和複素環であってよい。Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル環の好ましい例は、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルである。Ｃ５〜Ｃ７飽和複素環の好ましい例は、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリノおよびヘキサヒドロアゼピンである。
【００１６】
芳香環（Ｂ）は、Ｃ６〜Ｃ１３アリール環またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むＣ５〜Ｃ６ヘテロアリール環であってよい。アリール環の好ましい例は、フェニルおよびナフチルである。ヘテロアリール環の好ましい例は、フラン、チアゾール、チアジアゾール、チオフェン、イソオキサゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピロール、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾールおよびベンゾオキサゾールである。フラン、チアゾール、チアジアゾール、チオフェン、イソオキサゾール、トリアゾール、オキサジアゾールおよびピリジンがより好ましい。
【００１７】
部分飽和環（Ｂ）は、例えば１〜３個の炭素原子がＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子と場合によっては置換された部分飽和Ｃ４〜Ｃ９原子環系であってよい。好ましい例は、シクロヘキセン、ピペリデイノ、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリンおよびジヒドロピロールである。
【００１８】
分子内縮合環（Ｂ）は、式（Ｃ）の基であってよい。
【００１９】
【化２】
【００２０】
スペーサー（Ｙ）は、例えば以下のものから選択される。
【００２１】
【化３】
スペーサー（Ｙ）の上記の具体例は、鎖の２〜５個の隣接原子が、独立していても環（Ｂ）を含んでいてもよい、場合によっては置換されたアリール、ヘテロアリールまたは部分飽和アリールもしくはヘテロアリール環系の一部であるスペーサー（Ｙ）の例も例示していることが理解されよう。
【００２３】
スペーサー（Ｙ）が、場合によっては置換されたアリール、ヘテロアリールまたは部分飽和アリールもしくはヘテロアリール環系を含む場合、このような環系は、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、１〜３個のハロゲン原子もしくはフェニルで場合によっては置換された直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ４アルキル基、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基、ＲａおよびＲｂがそれぞれ独立に水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるＮ（ＲａＲｂ）基、ならびにＲｃがＣ１〜Ｃ４アルキルのＮＨＣＯＲｃまたはＮＨＳＯ２Ｒｃ基からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい。ハロゲン原子は、例えばフッ素、塩素または臭素、特にフッ素および塩素である。Ｃ１〜Ｃ４アルキル基は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびイソブチル、特にメチル、エチルおよびプロピルである。１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基は、例えばトリフルオロメチルである。Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基は、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシまたはブトキシ、好ましくはメトキシまたはエトキシである。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物の薬剤として許容される塩は、例えば無機または有機酸、例えば硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸およびサリチル酸を含む酸付加塩、ならびに無機または有機塩基、例えばアルカリもしくはアルカリ土類金属、特にナトリウム、カリウム、カルシウムもしくはマグネシウムの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、非環式もしくは環式アミン、好ましくはメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミンまたはピペリジンを含む塩であってよい。
【００２５】
したがって、本発明は、β−カテニン／ＴＣＦ−４相互作用と相互作用する薬剤組成物の調製における、本明細書で定義した、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤として許容される塩の使用を提供する。
【００２６】
本発明の好ましい態様によれば、「相互作用」の結果、β−カテニン／ＴＣＦ−４結合が調節、特に阻害される。したがって、本発明の化合物は、特にＰＡＦ患者、ＡＰＣまたはβ−カテニン突然変異をもつ患者、あるいは癌発生の増大したリスクをもつ患者の癌を含む増殖性疾患の予防および治療、癌転移の阻害、アルツハイマー病の治療、ならびに発毛の調節に特に有用である。このような癌の例には、大腸癌、黒色腫、肝癌、乳癌および前立腺癌がある。
【００２７】
したがって、本発明は、β−カテニン／ＴＣＦ−４相互作用を阻害するのに使用する薬剤組成物の調製における、以下の式
【００２８】
【化４】
（Ａ）は、飽和、部分飽和、炭素五員環または五員芳香族複素環であり、
（Ｂ）は、飽和、部分飽和、炭素環式、芳香環または分子内縮合環であり、
（Ｙ）は、その最も短い形では、混成状態がそれぞれ独立に異なっていてよい（例えばｓｐ３、ｓｐ２またはｓｐ）、Ｃ、Ｏ、ＮおよびＳからそれぞれ独立に選択される約４〜９個の原子鎖からなるスペーサーであり、その鎖の２〜５個の隣接原子が、独立していても環（Ｂ）を含んでいてもよい、場合によっては置換されたアリール、ヘテロアリールまたは部分飽和アリールもしくはヘテロアリール環系の一部であってよく、
Ｚは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、１〜３個のハロゲン原子で場合によっては置換された直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ４アルキル基、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基、ＲａおよびＲｂがそれぞれ独立に水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるＮ（ＲａＲｂ）基、ならびにＲｃがＣ１〜Ｃ４アルキルのＮＨＣＯＲｃまたはＮＨＳＯ２Ｒｃ基からそれぞれ独立に選択される置換基であり、
Ｒは、水素、ハロゲン、シアノ、場合によっては１〜３個のハロゲン原子で置換された直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ４アルキル基、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基、それぞれのＲａおよびＲｂがそれぞれ独立に水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるＮ（ＲａＲｂ）基、ならびにＲｃがＣ１〜Ｃ４アルキルのＮＨＣＯＲｃまたはＮＨＳＯ２Ｒｃ基からそれぞれ独立に選択され、あるいはＺおよびＲが一緒になって、場合によっては置換された、部分飽和単環系または二環系を形成し、
あるいはＺおよびＲが一緒になって、場合によっては置換された、部分飽和単環系または二環系を形成し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に同一または異なっていてよく、水素、ハロゲン、シアノ、場合によっては１〜３個のハロゲン原子で置換された直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ４アルキル基、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基、ＲａおよびＲｂがそれぞれ独立に水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるＮ（ＲａＲｂ）基、ＲｃがＣ１〜Ｃ４アルキルのＮＨＣＯＲｃまたはＮＨＳＯ２Ｒｃ基、ならびにＣ５〜Ｃ６シクロアルキル−オキシまたはアリールオキシ基から選択される］を有する式（Ｉ）の化合物またはその薬剤として許容される塩の使用を提供する。
【００２９】
特に、本発明は、癌を含む増殖性疾患の予防および治療、癌転移の阻害、アルツハイマー病の治療、ならびに発毛の調節に使用する薬剤組成物の調製における、本明細書で定義した、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤として許容される塩の使用を提供する。
【００３０】
より具体的には、大腸癌、黒色腫、肝癌、乳癌および前立腺癌の予防および治療に使用する薬剤組成物の調製における、本明細書で定義した、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤として許容される塩の使用を提供する。
【００３１】
本発明はまた、医薬品として使用する、本明細書で定義した、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤として許容される塩を提供する。ただし、このような化合物は、Ｎ’−［（Ｅ）−（５−メチル−２−フリル）メチリデン］−２−フェノキシベンゾヒドラジド以外のものである。
【００３２】
本発明はまた、β−カテニン／ＴＣＦ−４相互作用を調節、特に阻害するのに使用する、本明細書で定義した、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤として許容される塩を提供する。ただし、このような化合物は、Ｎ’−［（Ｅ）−（５−メチル−２−フリル）メチリデン］−２−フェノキシベンゾヒドラジド以外のものである。
【００３３】
本発明はまた、癌を含む増殖性疾患の予防および治療、癌転移の阻害、アルツハイマー病の治療、ならびに発毛の調節に使用する、本明細書で定義した、化合物Ｎ’−［（Ｅ）−（５−メチル−２−フリル）メチリデン］−２−フェノキシベンゾヒドラジド以外の式（Ｉ）の化合物またはその薬剤として許容される塩を提供する。
【００３４】
本発明はまた、大腸癌、黒色腫、肝癌、乳癌および前立腺癌の予防および治療に使用する、本明細書で定義した、化合物Ｎ’−［（Ｅ）−（５−メチル−２−フリル）メチリデン］−２−フェノキシベンゾヒドラジド以外の式（Ｉ）の化合物またはその薬剤として許容される塩を提供する。
【００３５】
本発明はまた、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬剤として許容される塩を患者に投与することを含む、それを必要とする患者において、β−カテニン／ＴＣＦ−４相互作用を調節、特に阻害するための方法を提供する。
【００３６】
本発明はまた、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬剤として許容される塩を患者に投与することを含む、それを必要とする患者において、癌転移を阻害し、アルツハイマー病を治療し、ならびに発毛の調節および癌を含む増殖性疾患を予防および治療する方法を提供する。
【００３７】
本発明はまた、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬剤として許容される塩を患者に投与することを含む、それを必要とする患者において、大腸癌、黒色腫、肝癌、乳癌および前立腺癌を予防および治療するための方法を提供する。
【００３８】
本発明による方法は、特に家族性大腸腺腫症（ＦＡＰ）患者、ＡＰＣまたはβ−カテニン突然変異をもつ患者、および癌発生の増大したリスクをもつ患者に有用である。
【００３９】
本発明はまた、本発明で定義した、化合物Ｎ’−［（Ｅ）−（５−メチル−２−フリル）メチリデン］−２−フェノキシベンゾヒドラジド以外の新規な式（Ｉ）の化合物またはその薬剤として許容される塩を提供する。
【００４０】
化合物Ｎ’−［（Ｅ）−（５−メチル−２−フリル）メチリデン］−２−フェノキシベンゾヒドラジドは、知られている化合物である。これは、ＷＯ ８７／０６１２７の化合物３２０番（すなわちＰＮＵ−７４６５４）である。
【００４１】
本発明はまた、有効成分ならびに薬剤として許容される担体および／または希釈剤として、本発明で定義した、化合物Ｎ’−［（Ｅ）−（５−メチル−２−フリル）メチリデン］−２−フェノキシベンゾヒドラジド以外の式（Ｉ）の化合物またはその薬剤として許容される塩を含む薬剤組成物を提供する。
【００４２】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、
（Ａ）が、シクロペンチル、ピロリジン、フラン、ピロール、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾールおよびトリアゾールから選択される環であり、
（Ｂ）が、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリノ、ヘキサヒドロアゼピン、シクロヘキセン、ピペリデイノ、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロピロール、フェニル、ナフチル、フラン、ピロール、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾールおよびベンゾオキサゾールから選択される環であり、
スペーサー（Ｙ）が、
【００４３】
【化５】
Ｚが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、メチル−アミノ、エチルアミノ、ジメチル−アミノ、ジエチルアミノ、ＮＨＣＯ−エチルおよびＮＨＳＯ２−メチルから選択される置換基であり、
Ｒが、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ＮＨＣＯ−エチルおよびＮＨＳＯ２−メチルからであり、
あるいはＺおよびＲが一緒になって、部分飽和フェニルまたはナフタレン環を形成し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチル−アミノ、ジエチルアミノ、ＮＨＣＯ−エチル、ＮＨＳＯ２−メチル、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシから選択されるものである。
【００４４】
より好ましい式（Ｉ）の化合物は、
（Ａ）が、フラン、チアジアゾール、イソオキサゾール、チオフェン、ピロリジン、トリアゾール、オキサジアゾールおよびチアゾールから選択される環であり、
（Ｂ）が、フラン、ピリジン、フェニル、モルホリン、イソオキサゾール、ピロリジンおよびチアゾールから選択される環であり、
スペーサー（Ｙ）が、
【００４５】
【化６】
置換基（Ｚ）が、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、
Ｒが、水素であり、あるいはＺおよびＲが環（Ａ）と一緒になって、４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］［１，３］チアゾル−２−イルまたは４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル環系を形成し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立に、水素、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択されるものである。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物の具体例は、以下のものである。
【００４７】
【化７】
化合物３３、３４および３７では、環（Ａ）が、置換基ＺおよびＲと一緒になって、４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］［１，３］チアゾル−２−イル環系を形成し、化合物３８では、４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル環系を形成することが理解されよう。
【００４９】
１）Ｎ’−［（Ｅ）−（５−メチル−２−フリル）メチリデン］−２−フェノキシベンゾヒドラジド、
２）Ｎ’−［（Ｅ）−１−（５−メチル−２−チエニル）エチリデン］−２−フェノキシアセトヒドラジド、
３）５−［２−（５−メチル−２−フリル）エチル］−２−（２−チエニル）−１Ｈ−インドール、
４）２−（２−フリル）−５−［（Ｅ）−２−（５−メチル−２−フリル）エテニル］−１Ｈ−インドール、
５）Ｎ−［（Ｅ）−（５−メチル−２−フリル）メチリデン］−４−（４−ピリジニル）−８−キノリンアミン、
６）２−（２−フリル）−５−［２−（５−メチル−２−フリル）エチル］−１Ｈ−インドール、
７）７−｛（２Ｅ）−２−［（５−メチル−２−フリル）メチレン］ヒドラジノ｝−Ｎ−（２−フェニルエチル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−９−カルボキサミド、
８）１−｛［（Ｅ）−（５−メチル−２−フリル）メチリデン］アミノ｝−３−（４−ピリジニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン、
９）Ｎ−（５−メチル−２−フリル）−Ｎ−（２’−フェノキシ［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アミン；
１０）４−｛［７−（５−メチル−２−フリル）−２−ナフチル］オキシ｝ピリジン、
１１）Ｎ−（５−ブロモ−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−フェニル−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミド、
１２）４−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチル−２−フリル）−２−オキソ−６−フェニル−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミド、
１３）３−［（Ｅ）−２−（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）エテニル］−４−ヒドロキシ−６−フェニル−２Ｈ−ピラン−２−オン、
１４）Ｎ−（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−フェニル−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミド、
１５）５−［（３−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）メチル］−３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
１６）４−［（３−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）メチル］−１−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−イミダゾリジノン、
１７）１−ベンズヒドリル−４−（５−ブロモ−２−フロイル）ピペラジン、
１８）１−ベンズヒドリル−４−［（５−メチル−２−チエニル）カルボニル］ピペラジン、
１９）ベンジル（２Ｅ）−２−［１−（４−メチル−２−チエニル）エチリデン］ヒドラジンカルボキシレート、
２０）２−（４−クロロフェニル）−６−メチル−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）［１，３］チアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール、
２１）Ｎ−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ’−［（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）カルボニル］尿素、
２２）Ｎ−［３−（２−｛［（５−クロロ−２−チエニル）メチル］スルホニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ベンゼンスルホンアミド５−［３−（４−フェノキシフェニル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾル−２−オール、
２３）Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−フェノキシベンズアミド、
２４）４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−オキソ−６−フェノキシ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミド、
２５）２−フェノキシ−Ｎ’−［（Ｚ）−フェニル（２−チエニル）メチリデン］ベンゾヒドラジド、
２６）２−アニリノ−Ｎ’−［（Ｚ）−２−フリル（フェニル）メチリデン］ベンゾヒドラジド、
２７）４−［（Ｚ）−１−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−フェニルエテニル］フェニル ２−（１−ピロリジニル）エチルエーテル、
２８）５−メチル−２−フルアルデヒド［（３Ｚ）−２−オキソ−１−（４−ピリジニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドル−３−イリデン］ヒドラゾン、
２９）（２Ｚ）−Ｎ−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−２−［２−オキソ−１−（４−ピリジニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドル−３−イリデン］エタンアミド、
３０）（２Ｚ）−Ｎ−［（３−メチル−５−イソオキサゾリル）メチル］−２−［２−オキソ−１−（４−ピリジニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドル−３−イリデン］エタンアミド、
３２）（２−クロロ−１，３−チアゾル−５−イル）メチル ４−（４−モルホリニルスルホニル）フェニル エーテル、
３３）Ｎ−（４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］［１，３］チアゾル−２−イル）−Ｎ−（４−フェノキシブチル）メタンスルホンアミド、
３４）Ｎ−（６−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］［１，３］チアゾル−２−イル）−Ｎ−［２−（１−メチル−３−フェニルプロポキシ）エチル］アセトアミド、
３５）４−｛２−［（５−メチル−２−フリル）メトキシ］ベンジリデン｝−１−（４−ピリジニルスルホニル）ピペリジン、
３６）４−｛２−［（５−ブロモ−２−フリル）メトキシ］ベンジリデン｝−１−イソニコチノイルピペリジン、
３７）Ｎ−（４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］［１，３］チアゾル−２−イル）−Ｎ−（４−フェニルペンチル）アセトアミド、
３８）Ｎ−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−［２−（２−フェニルエトキシ）エチル］メタンスルホンアミド、
３９）Ｎ’−［（Ｚ）−（５−メチル−２−フリル）（２−ピリジニル）メチリデン］−２−フェノキシベンゾヒドラジド、
およびその薬剤として許容される塩。
【００５０】
本発明の化合物およびその塩は、当業者によく知られている、既知の化学的方法ならびにその自明の変更形態によって得ることができる。例えば化合物Ｎ’−［（Ｅ）−（５−メチル−２−フリル）メチリデン］−２−フェノキシベンゾヒドラジドは、ＷＯ ８７／０６１２７の化合物３２０番（ＰＮＵ−７４６５４）であり、そこに記載されているように得ることができる。本発明のいくつかの代表化合物の調製もまた、本明細書の実験部分に記載されている。本発明の化合物は、例えば以下の試験で決定的であることが判明したことによって証明されるように、カテニン／ＴＣＦ−４結合を阻害するのに有効である。
【００５１】
ＩＴＣによる結合の特徴付け
市販されているプログラムから得られた結合試験から選択した化合物を、等温滴定マイクロ熱量計（ＩＴＣ）を用いてＴＣＦ−４競合分析でスクリーニングした。β−カテニン／アルマジロに対するＴＣＦ−４（残基１〜５６）の結合親和性の差を、全阻害剤濃度５０μＭで測定した。この化合物を、各滴定実験において４種の化合物の混合物としてスクリーニングした。ＴＣＦ−４結合親和性が少なくとも３分の１に低減したことを示した化合物の混合物を選択して、さらに特徴付けを行った。スクリーニングした混合物中のβ−カテニン結合剤を、ＩＴＣ競合分析の前あるいは後にＮＭＲによって同定した。直接ＩＴＣ結合分析を使用して、同定したＴＣＦ−４競合阻害剤の結合定数を決定した。
【００５２】
例えば、発明ＰＮＵ−７４６５４の化合物は、以下の熱力学的結合特性、すなわちＫＢ：２．２±０．９ １０６Ｍｏｌ−１、（ＫＤ ４５０ｎＭ）、ΔＨ：−２．０±０．５ｋｃａｌ／ｍｏｌで１：１の化学量論比で、β−カテニンと強力に結合することが同定された（図２）。この化合物は、β−カテニンに対するＴＣＦ−４親和性を約１０分の１低減させた。
【００５３】
図２は、化合物ＰＮＵ０７４６５４とβ−カテニンのアルマジロリピート領域との結合の実験熱量測定データを示している。１ｍＭ ＤＴＴを含むＰＢＳ（Ｓｉｇｍａ）を含む緩衝液を用いて２０℃で滴定を行った。ＰＮＵ０７４６５４をβ−カテニン／アルマジロ中に滴定した。上のパネルは、ＰＮＵ０７４６５４ β−カテニン／アルマジロの連続注入（５μＭ）に対して得られた生の熱量データを示している。図の上のパネルで示したデータの積分した熱量シグナルから、下のパネルで示した結合曲線がもたらされた。実線は、非線形最小二乗適合によって得られた最適適合パラメーターを用いた計算曲線を表している。
【００５４】
ＮＭＲスクリーニング
著者らの研究室で開発したＷａｔｅｒＬＯＧＳＹ ＮＭＲスクリーニング法（Ｃ．Ｄａｌｖｉｔ、Ｐ．Ｐｅｖａｒｅｌｌｏ、Ｍ．Ｔａｔｏ、Ｍ．Ｖｅｒｏｎｅｓｉ、Ａ．ＶｕｌｐｅｔｔｉおよびＭ．Ｓｕｎｄｓｔｒｏｍ：「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｗｉｔｈ ｂｉｎｄｉｎｇ ａｆｆｉｎｉｔｙ ｔｏ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｖｉａ ｍａｇｎｅｔｉｚａｔｉｏｎ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｆｒｏｍ ｂｕｌｋ ｗａｔｅｒ」Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ ＮＭＲ、１８ ６５〜６８、２０００）は、様々な標的に対する結合剤を同定する高感度ツールとしての有効性が検証されている。この方法は、異なるリレー経路を通る、受容体と相互作用する小さな分子への自由水の磁化移動を利用する。この方法は、タンパク質−タンパク質相互作用拮抗薬の同定に特に適している。
【００５５】
材料と方法
ＷａｔｅｒＬＯＧＳＹ実験で使用したタンパク質濃度は、５ｍＭトリス、１０ｍＭ ＮａＣｌ ｐＨ７．３中２μＭであった。化合物を、まず５０μＭ濃度で混合物中で２０℃でスクリーニングした。β−カテニン／アルマジロと結合すると同定された化合物を、個々の化合物を用いて確認した。次いで、結合剤と本当の拮抗薬を区別するために、ＮＭＲＷａｔｅｒＬＯＧＳＹ競合結合試験を行った。β−カテニンアルマジロリピート単位、ＴＣＦ−４およびリガンドの濃度は、それぞれ２、２５および５０μＭであった。
【００５６】
例えば、化合物ＰＮＵ−７４６５４をタンパク質−タンパク質相互作用拮抗薬として確認することができた（図３を参照のこと）。ＴＣＦ−４を含むタンパク質培液および含まないタンパク質溶液のＮＭＲスペクトルを、それぞれ２０４８および８００スキャンで記録した。β−カテニンからのＰＮＵ−７４６５４の完全な脱離（ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）を検出するために、ＴＣＦ−４が存在する溶液について、より大きな数のスキャンを記録した。
【００５７】
図３に示すように、化合物のメチル基の共鳴吸収（矢印で示す）は、β−カテニン＋ＰＮＵ−７４６５４溶液のＷａｔｅｒＬＯＧＳＹスペクトルにおいて陽性のシグナルとして現れる。これは、ＰＮＵ−７４６５４がこの標的の結合剤であることの明らかな指標である。この共鳴吸収は、ＴＣＦ−４が存在する同じ溶液について記録したスペクトル（下のスペクトル）では存在しない。これらのデータは、この化合物がβ−カテニン−ＴＣＦ−４相互作用の拮抗薬であることをさらに支持する。星印は、タンパク質と相互作用しない化合物（不純物）の共鳴吸収を示す。
【００５８】
上記のことを考えると、本発明の化合物は、ＴＣＦ−４／β−カテニン相互作用調節化合物、特に相互作用阻害剤として有用であり、したがってＦＡＰ患者、ＡＰＣまたはβ−カテニン突然変異をもつ患者、あるいは癌発生のリスクが高い患者の増殖性疾患、特に癌の予防および治療、癌転移の阻害、アルツハイマー病の治療、ならびに発毛の調節に有用である。本発明の化合物によって予防および治療できる癌の例は、大腸癌、黒色腫、肝癌、乳癌ならびに前立腺癌である。
【００５９】
本発明の化合物は、任意の投与経路によってヒトを含む哺乳動物に投与することができる。好ましいのは、経口および非経口の経路である。化合物は、当業者に知られているような適当な剤形の形で投与することが好ましい。成人に適した本発明の化合物の投与量は、毎日１〜５回、１投与当り約１ｍｇ〜約５００ｍｇであってよい。
【００６０】
以下の調製例および処方例は、本発明の代表的なものである。
【００６１】
調製例
【実施例１】
【００６２】
１ベンジドリル−４−（５−ブロモ−２−フロイル）ピペラジン（１７）
５−ブロモ−２−フロイルクロリド（０．４５ｇ）のピリジン（５ｍｌ）溶液を、攪拌した１−ベンジドリルピペラジン（０．６ｇ）のピリジン（１０ｍｌ）溶液に１滴ずつ加えた。室温で終夜攪拌した後、溶媒を真空中で除去し、酢酸エチル中に取り込んだ残留物を食塩水で洗浄し乾燥させた。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルで溶出しながらシリカゲルの小さなパッドでろ過して、酢酸エチルから結晶化させた後、標題化合物（０．６５ｇ）を収率７１％で得た。
【実施例２】
【００６３】
１−ベンジドリル−４−［（５−メチル−２−チエニル）カルボニル］ピペラジン（１８）
５−ブロモ−２−フロイルクロリドの代わりに５−メチル−２−チエニルクロリドを使用したこと以外は、実施例１のように操作することにより、標題化合物が収率４７％で得られた。
【実施例３】
【００６４】
Ｎ−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ’−［（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）カルボニル］尿素（２１）
攪拌した５フェニル−１，３，４−オキサジアゾル−２−カルボキサミド（２ｇ）と５−メチル−イソオキサゾール−３−イソシアネート（３．７ｇ）のジオキサン（３５ｍｌ）溶液を３日間還流させた。溶液を除去し、残留物を酢酸エチル／シクロヘキサン １／１で溶出しながらシリカゲルでクロマトグラフにかけて、アセトンから結晶化させた後、標題化合物（０．３５ｇ）を収率８％で得た。
【実施例４】
【００６５】
Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−フェノキシベンズアミド（２４）
５−ブロモ−２−フロイルクロリドの代わりに４−フェノキシベンゾイルクロリド、１−ベンジドリルピペラジンの代わりに３−メチル−５−アミノ−イソオキサゾールを使用したこと以外は、実施例１のように操作することにより、標題化合物が収率５７％で得られた。
【実施例５】
【００６６】
（２−クロロ−１，３−チアゾル−５−イル）メチル ４−（４−モルホリニルスルホニル）フェニル エーテル（３２）
攪拌した４−ヒドロキシ−モルホリンベンゼンソルホンアミド（２．４ｇ）のＤＭＦ（３５ｍｌ）溶液に、室温で６０％水素化ナトリウム（０．４１ｇ）を少しずつ加えた。１時間攪拌した後、室温で２−クロロ−５−クロルメチル−チアゾール（１．６ｇ）を少しずつ加えた。終夜攪拌した後、この溶液を酢酸エチルで希釈し、食塩水で十分に洗浄し乾燥させた。残留物をシリカゲルの小さなパッドでろ過して、標題化合物（２．１ｇ）を収率６７％で得た。
【実施例６】
【００６７】
４−｛２−［（５−メチル−２−フリル）メトキシ］ベンジリデン｝−１−（４−ピリジニルスルホニル）ピペリジン（３５）
攪拌した４−ピペリドン（５ｇ）のピリジン（３０ｍｌ）溶液に、４−ピリジンソルホニルクロリド塩酸塩（１２ｇ）のピリジン（５０ｍｌ）溶液を１滴ずつ加えた。室温で５時間攪拌した後、溶媒を除去し、酢酸エチル中に取り込んだ残留物を０．１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３で、次いで食塩水で十分に洗浄し乾燥させた。溶液を少量に濃縮することにより、４−（４−ピリジニルソルホニル）−４−ピペリドン（７．４ｇ）がもたらされた。攪拌した｛２−［５−メチル−２−フリル］メトキシ｝ベンジリデン｝（トリフェニル）ホスホラン（５ｇ）のＴＨＦ（７５ｍｌ）溶液に、−１０℃で４−（４−ピリジニルソルホニル）−４−ピペリドン（２．９ｇ）のＴＨＦ（７５ｍｌ）溶液を１滴ずつ加えた。−１０℃で１時間攪拌した後、黄色がかった溶液を室温で終夜放置した。溶媒を除去し、酢酸エチルに溶解させた残留物を食塩水で洗浄し、次いで乾燥させた。粗製の反応混合物をシクロヘキサン／酢酸エチル ３／１で溶出しながらシリカゲルで慎重にクロマトグラフにかけて、少量のエタノールから結晶化させた後、標題化合物（１．３ｇ）を収率２７％で得た。
【実施例７】
【００６８】
４−｛２−［（５−ブロモ−２−フリル）メトキシ］ベンジリデン｝−１−イソニコチノイルピペリジン（３６）
４−ピリジンソルホニルクロリド塩酸塩の代わりにイソニコチノイルクロリド塩酸塩、｛２−［５−メチル−２−フリル］メトキシ｝ベンジリデン｝（トリフェニル）ホスホランの代わりに｛２−［５−ブロモ−２−フリル］メトキシ｝ベンジリデン｝（トリフェニル）ホスホランを使用したこと以外は、実施例５のように操作することにより、標題化合物が収率３２％で得られた。
【実施例８】
【００６９】
Ｎ−（６−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］［１，３］チアゾル−２−イル）−Ｎ−［２−（１−メチル−３−フェニルプロポキシ）エチル］アセトアミド（３４）
攪拌した（２−アミノ−６−メトキシ）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］［１，３］チアゾール（３．２ｇ）と［３−（２−ブロモエトキシ）ブチル］ベンゼン（３．８ｇ）と炭酸カリウム（２ｇ）のＤＭＦ（５５ｍｌ）懸濁液を６５℃で５時間加熱した。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルと食塩水の間で分配した。乾燥後、溶媒を除去し、粗製生成物を酢酸エチル／シクロヘキサン ３／２で溶出しながらシリカゲルの小さなパッドでろ過して、エタノールからの結晶化後、（６−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］［１，３］チアゾル−２−イル）−Ｎ−［２−（１−メチル−３−フェニルプロポキシ）エチル］（２．４ｇ）を収率４２％で得た。（６−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］［１，３］チアゾル−２−イル）−Ｎ−［２−（１−メチル−３−フェニルプロポキシ）エチル］（１ｇ）のピリジン（１５ｍｌ）溶液に、室温で無水酢酸（０．５ｍｌ）を加えた。この溶液を３時間放置し、次いで酢酸エチルで希釈し、０．１Ｍ ＨＣｌで、次いで食塩水で洗浄し乾燥させた。残留物をアセトンから２回結晶化させて、標題化合物（０．８ｇ）を収率７８％で得た。
【実施例９】
【００７０】
Ｎ−（４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］［１，３］チアゾル−２−イル）−Ｎ−（４−フェニルペンチル）アセトアミド（３７）
（２−アミノ−６−メトキシ）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］［１，３］チアゾールの代わりに（２−アミノ）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］［１，３］チアゾール、［３−（２−ブロモエトキシ）ブチル］ベンゼンの代わりに（４−ブロモ−１−メチルブチル）ベンゼンを使用したこと以外は、実施例８のように操作することにより、標題化合物が収率１９％で得られた。
【実施例１０】
【００７１】
Ｎ−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−［２−（２−フェニルエトキシ）エチル］メタンスルホンアミド（３８）
（２−アミノ−６−メトキシ）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］［１，３］チアゾールの代わりに（２−アミノ）−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］［１，３］イミダゾール、および［３−（２−ブロモエトキシ）ブチル］ベンゼンの代わりに［２−（２−ブロモエトキシ）エチル］ベンゼン、および無水酢酸の代わりに塩化メシルを使用したこと以外は、実施例８のように操作することにより、標題化合物が全収率１２％で得られた。
【００７２】
処方例
（実施例１：ドライカプセル剤）
それぞれ前述の実施例で有効成分として言及した式（Ｉ）の化合物のうちの１種を０．２５ｇ含むカプセル剤５０００個を以下のように調製する。
【００７３】
− 組成物有効成分 １２５０ｇ
− タルク １８０ｇ
− 小麦デンプン １２０ｇ
− ステアリン酸マグネシウム ８０ｇ
− ラクトース ２０ｇ
調製方法：言及した粉末物質をメッシュ幅０．６ｍｍの篩に通してプレスする。カプセル充填機を用いて、混合物を０．３３ｇずつゼラチンカプセルに移す。
（実施例２：軟カプセル剤）
それぞれ前述の実施例で有効成分として言及した式（Ｉ）の化合物のうちの１種を０．０５ｇ含む軟ゼラチンカプセル剤５０００個を以下のように調製する。
【００７４】
− 組成物有効成分 ２５０ｇ
− Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ ２リットル
調製方法：粉末有効成分をＬａｕｒｏｇｌｙｋｏｌｅ（ラウリン酸プロピレングリコール、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓ Ｓ．Ａ．、フランス、Ｓａｉｎｔ Ｐｒｉｅｓｔ）に懸濁し、湿式微粉砕機中で粒径約１〜３ｇｍに粉砕する。次いで、それぞれの場合に混合物を０．４１９ｇずつ、カプセル充填機を用いて軟ゼラチンカプセル剤に移す。
（実施例３：軟カプセル剤）
それぞれ前述、または以下の実施例で有効成分として言及した式（Ｉ）の化合物のうちの１つを０．０５ｇ含む軟ゼラチンカプセル剤５０００個を以下のように調製する。
【００７５】
− 組成物有効成分 ２５０ｇ
− ＰＥＧ４００ １リットル
− ツイーン８０ １リットル
調製方法：粉末有効成分をＰＥＧ４００（分子量３８０〜約４２０のポリエチレングリコール、Ｓｉｇｍａ、Ｆｌｕｋａ、Ａｌｄｒｉｃｈ、ＵＳＡ）およびツイーン’８０（Ｓｉｇｍａ、Ｆｌｕｋａ、Ａｌｄｒｉｃｈにより供給されたモノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、Ａｔｌａｓ Ｃｈｅｍ．Ｉｎｃ．、ＵＳＡ）に懸濁し、湿式微粉砕機中で粒径約１〜３ｍｍに粉砕する。次いで、それぞれの場合に混合物を０．４３ｇずつ、カプセル充填機を用いて軟ゼラチンカプセル剤に移す。
【図面の簡単な説明】
【００７６】
【図１】本発明の第一の対象であり、上記の特徴を特徴とするファーマコフォア（ＩＡ）を示す図である。
【図２】化合物ＰＮＵ０７４６５４とβ−カテニンのアルマジロリピート領域との結合の実験熱量測定データを示す図である。
【図３】β−カテニン＋ＰＮＵ−７４６５４溶液のＷａｔｅｒＬＯＧＳＹスペクトルを示す図である。
Claims (24)
- 水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、場合によっては１〜３個のハロゲン原子で置換された直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ４アルキル基、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基、ＲａおよびＲｂがそれぞれ独立に水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるＮ（ＲａＲｂ）基、ならびにＲｃがＣ１〜Ｃ４アルキルのＮＨＣＯＲｃまたはＮＨＳＯ２Ｒｃ基からそれぞれ独立に選択されるか、またはＲと一緒になって場合によっては置換された、部分飽和単環系または二環系を形成する、少なくとも１種の置換基（Ｚ）で置換された、飽和、部分飽和、炭素五員環または五員芳香族複素環（Ａ）と、
場合によっては置換された、飽和、部分飽和、炭素環式、芳香環または分子内縮合環（Ｂ）とを含み、環（Ａ）および（Ｂ）が、環（Ａ）と（Ｂ）の中心間距離約１０．９±２オングストロームをもたらすスペーサー（Ｙ）で隔てられ、前記環（Ａ）と（Ｂ）の間の相対的な配向は、２つの重心ベクトル間の角θが約４０度±３０度となるような向きであり、２つのベクトルの配向規則は、ｃｏｓθが＞０となるものである構造を特徴とするファーマコフォア（ＩＡ）。 - 最も低エネルギーの相互作用および最適の立体適合が得られるように、請求項１で定義される、ファーマコフォア（ＩＡ）への複数の化合物の最適な適合を決定するステップを含む、家族性大腸腺腫症（ＦＡＰ）患者、ＡＰＣまたはβ−カテニン突然変異をもつ患者、あるいは癌発生のリスクが高い患者に使用する候補薬を同定するためのスクリーニング法。
- β−カテニン／ＴＣＦ−４結合部位と相互作用できる医薬品の調製における請求項２に記載のスクリーニング法によって同定された化合物の使用。
- 請求項１で定義されるファーマコフォア（ＩＡ）のファーマコフォアパターンに本質的に相当するファーマコフォアパターンを有する構造をとり得る、β−カテニン／ＴＣＦ−４相互作用を調節する化合物。
- β−カテニン／ＴＣＦ−４相互作用を阻害するのに使用する薬剤組成物の調製における、以下の式
（Ａ）は、飽和、部分飽和、炭素五員環または五員芳香族複素環であり、
（Ｂ）は、飽和、部分飽和、炭素環式、芳香環または分子内縮合環であり、
（Ｙ）は、その最も短い形では、それぞれ独立に異なる混成状態を有してよい、Ｃ、Ｏ、ＮおよびＳからそれぞれ独立に選択される約４〜９個の原子鎖からなるスペーサーであり、その鎖の２〜５個の隣接原子が、独立していても環（Ｂ）を含んでいてもよい、場合によっては置換されたアリール、ヘテロアリールまたは部分飽和アリールもしくはヘテロアリール環系の一部であってよく、
Ｚは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、場合によっては１〜３個のハロゲン原子で置換された直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ４アルキル基、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基、ＲａおよびＲｂがそれぞれ独立に水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるＮ（ＲａＲｂ）基、ならびにＲｃがＣ１〜Ｃ４アルキルのＮＨＣＯＲｃまたはＮＨＳＯ２Ｒｃ基からそれぞれ独立に選択される置換基であり、
Ｒは、水素、ハロゲン、シアノ、場合によっては１〜３個のハロゲン原子で置換された直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ４アルキル基、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基、ＲａおよびＲｂがそれぞれ独立に水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるＮ（ＲａＲｂ）基、ならびにＲｃがＣ１〜Ｃ４アルキルのＮＨＣＯＲｃまたはＮＨＳＯ２Ｒｃ基からそれぞれ独立に選択され、あるいはＺおよびＲが一緒になって、場合によっては置換された、部分飽和単環系または二環系を形成し、
あるいはＺおよびＲが一緒になって、場合によっては置換された、部分飽和単環系または二環系を形成し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に同一または異なっていてよく、水素、ハロゲン、シアノ、場合によっては１〜３個のハロゲン原子で置換された直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ４アルキル基、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基、ＲａおよびＲｂがそれぞれ独立に水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるＮ（ＲａＲｂ）基、ＲｃがＣ１〜Ｃ４アルキルのＮＨＣＯＲｃまたはＮＨＳＯ２Ｒｃ基、ならびにＣ５〜Ｃ６シクロアルキル−オキシまたはアリールオキシ基から選択される］を有する式（Ｉ）の化合物またはその薬剤として許容される塩の使用。 - スペーサー（Ｙ）が、
から選択される請求項５に記載の使用。 - 前記式（Ｉ）の化合物において、
（Ａ）が、シクロペンチル、ピロリジン、フラン、ピロール、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾールおよびトリアゾールから選択される環であり、
（Ｂ）が、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリノ、ヘキサヒドロアゼピン、シクロヘキセン、ピペリデイノ、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロピロール、フェニル、ナフチル、フラン、ピロール、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾールおよびベンゾオキサゾールから選択される環であり、
スペーサー（Ｙ）が、
Ｚが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ＮＨＣＯＣ２Ｈ５およびＮＨＳＯ２ＣＨ３から選択される置換基であり、
Ｒが、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ＮＨＣＯＣ２Ｈ５およびＮＨＳＯ２ＣＨ３からであり、
あるいはＺおよびＲが一緒になって、部分飽和フェニルまたはナフタレン環を形成し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ＮＨＣＯＣ２Ｈ５、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルから選択される請求項５に記載の使用。 - 前記式（Ｉ）の化合物において、
（Ａ）が、フラン、チアジアゾール、イソオキサゾール、チオフェン、ピロリジン、トリアゾール、オキサジアゾールおよびチアゾールから選択される環であり、
（Ｂ）が、フラン、ピリジン、フェニル、モルホリン、イソオキサゾール、ピロリジンおよびチアゾールから選択される環であり、
スペーサー（Ｙ）が、
置換基（Ｚ）が、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、
Ｒが、水素であり、
あるいはＺおよびＲが環（Ａ）と一緒になって、４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］［１，３］チアゾル−２−イルまたは４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル環系を形成し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立に、水素、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択される請求項５に記載の使用。 - 前記式（Ｉ）の化合物が、
１）Ｎ’−［（Ｅ）−（５−メチル−２−フリル）メチリデン］−２−フェノキシベンゾヒドラジド、
２）Ｎ’−［（Ｅ）−１−（５−メチル−２−チエニル）エチリデン］−２−フェノキシアセトヒドラジド、
３）５−［２−（５−メチル−２−フリル）エチル］−２−（２−チエニル）−１Ｈ−インドール、
４）２−（２−フリル）−５−［（Ｅ）−２−（５−メチル−２−フリル）エテニル］−１Ｈ−インドール、
５）Ｎ−［（Ｅ）−（５−メチル−２−フリル）メチリデン］−４−（４−ピリジニル）−８−キノリンアミン、
６）２−（２−フリル）−５−［２−（５−メチル−２−フリル）エチル］−１Ｈ−インドール、
７）７−｛（２Ｅ）−２−［（５−メチル−２−フリル）メチレン］ヒドラジノ｝−Ｎ−（２−フェニルエチル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−９−カルボキサミド、
８）１−｛［（Ｅ）−（５−メチル−２−フリル）メチリデン］アミノ｝−３−（４−ピリジニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン、
９）Ｎ−（５−メチル−２−フリル）−Ｎ−（２’−フェノキシ［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アミン；
１０）４−｛［７−（５−メチル−２−フリル）−２−ナフチル］オキシ｝ピリジン、
１１）Ｎ−（５−ブロモ−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−フェニル−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミド、
１２）４−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチル−２−フリル）−２−オキソ−６−フェニル−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミド、
１３）３−［（Ｅ）−２−（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）エテニル］−４−ヒドロキシ−６−フェニル−２Ｈ−ピラン−２−オン、
１４）Ｎ−（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−フェニル−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミド、
１５）５−［（３−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）メチル］−３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
１６）４−［（３−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）メチル］−１−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−イミダゾリジノン、
１７）１−ベンズヒドリル−４−（５−ブロモ−２−フロイル）ピペラジン、
１８）１−ベンズヒドリル−４−［（５−メチル−２−チエニル）カルボニル］ピペラジン、
３１）ベンジル（２Ｅ）−２−［１−（４−メチル−２−チエニル）エチリデン］ヒドラジンカルボキシレート、
３２）２−（４−クロロフェニル）−６−メチル−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）［１，３］チアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール、
３３）Ｎ−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ’−［（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）カルボニル］尿素、
３４）Ｎ−［３−（２−｛［（５−クロロ−２−チエニル）メチル］スルホニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ベンゼンスルホンアミド５−［３−（４−フェノキシフェニル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾル−２−オール、
３５）Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−フェノキシベンズアミド、
３６）４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−オキソ−６−フェノキシ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミド、
３７）２−フェノキシ−Ｎ’−［（Ｚ）−フェニル（２−チエニル）メチリデン］ベンゾヒドラジド、
３８）２−アニリノ−Ｎ’−［（Ｚ）−２−フリル（フェニル）メチリデン］ベンゾヒドラジド、
３９）４−［（Ｚ）−１−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−フェニルエテニル］フェニル ２−（１−ピロリジニル）エチルエーテル、
４０）５−メチル−２−フルアルデヒド［（３Ｚ）−２−オキソ−１−（４−ピリジニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドル−３−イリデン］ヒドラゾン、
４１）（２Ｚ）−Ｎ−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−２−［２−オキソ−１−（４−ピリジニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドル−３−イリデン］エタンアミド、
４２）（２Ｚ）−Ｎ−［（３−メチル−５−イソオキサゾリル）メチル］−２−［２−オキソ−１−（４−ピリジニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドル−３−イリデン］エタンアミド、
３２）（２−クロロ−１，３−チアゾル−５−イル）メチル ４−（４−モルホリニルスルホニル）フェニル エーテル、
３３）Ｎ−（４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］［１，３］チアゾル−２−イル）−Ｎ−（４−フェノキシブチル）メタンスルホンアミド、
３４）Ｎ−（６−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］［１，３］チアゾル−２−イル）−Ｎ−［２−（１−メチル−３−フェニルプロポキシ）エチル］アセトアミド、
３５）４−｛２−［（５−メチル−２−フリル）メトキシ］ベンジリデン｝−１−（４−ピリジニルスルホニル）ピペリジン、
３６）４−｛２−［（５−ブロモ−２−フリル）メトキシ］ベンジリデン｝−１−イソニコチノイルピペリジン、
３７）Ｎ−（４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］［１，３］チアゾル−２−イル）−Ｎ−（４−フェニルペンチル）アセトアミド、
３８）Ｎ−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾル−２−イル）−Ｎ−［２−（２−フェニルエトキシ）エチル］メタンスルホンアミド、
３９）Ｎ’−［（Ｚ）−（５−メチル−２−フリル）（２−ピリジニル）メチリデン］−２−フェノキシベンゾヒドラジド、
またはその薬剤として許容される塩から選択される請求項５に記載の使用。 - 前記医薬品が、癌、癌転移の阻害、アルツハイマー病の治療、ならびに発毛の調節を含む増殖性疾患の予防および治療に使用するものである請求項５に記載の使用。
- 前記医薬品が、大腸癌、黒色腫、肝癌、乳癌および前立腺癌の予防および治療に使用するものである請求項５に記載の使用。
- Ｎ’−［（Ｅ）−（５−メチル−２−フリル）メチリデン］−２−フェノキシベンゾヒドラジド以外である、医薬品として使用される、請求項５で定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬剤として許容される塩。
- β−カテニン／ＴＣＦ−４相互作用を阻害するのに使用する請求項１２に記載の化合物。
- 癌、癌転移の阻害、アルツハイマー病の治療、ならびに発毛の調節を含む増殖性疾患の予防および治療に使用する請求項１２に記載の化合物。
- 大腸癌、黒色腫、肝癌、乳癌および前立腺癌の予防および治療に使用する請求項１２に記載の化合物。
- 以下の式
（Ａ）は、飽和、部分飽和、炭素五員環または五員芳香族複素環であり、
（Ｂ）は、飽和、部分飽和、炭素環式、芳香環または分子内縮合環であり、
（Ｙ）は、その最も短い形では、それぞれ独立に異なる混成状態を有してよい、Ｃ、Ｏ、ＮおよびＳからそれぞれ独立に選択される約４〜９個の原子鎖からなるスペーサーであり、その鎖の２〜５個の隣接原子が、独立していても環（Ｂ）を含んでいてもよい、場合によっては置換されたアリール、ヘテロアリールまたは部分飽和アリールもしくはヘテロアリール環系の一部であってよく、
Ｚは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、場合によっては１〜３個のハロゲン原子で置換された直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ４アルキル基、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基、ＲａおよびＲｂがそれぞれ独立に水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるＮ（ＲａＲｂ）基、ならびにＲｃがＣ１〜Ｃ４アルキルのＮＨＣＯＲｃまたはＮＨＳＯ２Ｒｃ基からそれぞれ独立に選択される置換基であり、
Ｒは、水素、ハロゲン、シアノ、場合によっては１〜３個のハロゲン原子で置換された直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ４アルキル基、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基、それぞれのＲａおよびＲｂがそれぞれ独立に水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるＮ（ＲａＲｂ）基、ならびにＲｃがＣ１〜Ｃ４アルキルのＮＨＣＯＲｃまたはＮＨＳＯ２Ｒｃ基からそれぞれ独立に選択され、あるいはＺおよびＲが一緒になって、場合によっては置換された、部分飽和単環系または二環系を形成し、
あるいはＺおよびＲが一緒になって、場合によっては置換された、部分飽和単環系または二環系を形成し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に同一または異なっていてよく、水素、ハロゲン、シアノ、場合によっては１〜３個のハロゲン原子で置換された直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ４アルキル基、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基、ＲａおよびＲｂがそれぞれ独立に水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるＮ（ＲａＲｂ）基、ＲｃがＣ１〜Ｃ４アルキルのＮＨＣＯＲｃまたはＮＨＳＯ２Ｒｃ基、ならびにＣ５〜Ｃ６シクロアルキル−オキシまたはアリールオキシ基から選択される］を有し、ただしＮ’−［（Ｅ）−（５−メチル−２−フリル）メチリデン］−２−フェノキシベンゾヒドラジド以外である、式（Ｉ）の化合物またはその薬剤として許容される塩。 - スペーサー（Ｙ）が、
から選択される請求項１６に記載の式（Ｉ）の化合物。 - （Ａ）が、シクロペンチル、ピロリジン、フラン、ピロール、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾールおよびトリアゾールから選択される環であり、
（Ｂ）が、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリノ、ヘキサヒドロアゼピン、シクロヘキセン、ピペリデイノ、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロピロール、フェニル、ナフチル、フラン、ピロール、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾールおよびベンゾオキサゾールから選択される環であり、
スペーサー（Ｙ）が、
Ｚが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ＮＨＣＯＣ２Ｈ５およびＮＨＳＯ２ＣＨ３から選択される置換基であり、
Ｒが、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ＮＨＣＯＣ２Ｈ５およびＮＨＳＯ２ＣＨ３からであり、
あるいはＺおよびＲが一緒になって、部分飽和フェニルまたはナフタレン環を形成し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ＮＨＣＯ−エチル、ＮＨＳＯ２−メチル、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシから選択される請求項１６に記載の式（Ｉ）の化合物。 - （Ａ）が、フラン、チアジアゾール、イソオキサゾール、チオフェン、ピロリジン、トリアゾール、オキサジアゾールおよびチアゾールから選択される環であり、
（Ｂ）が、フラン、ピリジン、フェニル、モルホリン、イソオキサゾール、ピロリジンおよびチアゾールから選択される環であり、
スペーサー（Ｙ）が、
置換基（Ｚ）が、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシであり、
Ｒが、水素であり、あるいはＺおよびＲが環（Ａ）と一緒になって、４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］［１，３］チアゾル−２−イルまたは４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル環系を形成し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立に、水素、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択される請求項１６に記載の式（Ｉ）の化合物。 - ２）Ｎ’−［（Ｅ）−１−（５−メチル−２−チエニル）エチリデン］−２−フェノキシアセトヒドラジド、
３）５−［２−（５−メチル−２−フリル）エチル］−２−（２−チエニル）−１Ｈ−インドール、
４）２−（２−フリル）−５−［（Ｅ）−２−（５−メチル−２−フリル）エテニル］−１Ｈ−インドール、
５）Ｎ−［（Ｅ）−（５−メチル−２−フリル）メチリデン］−４−（４−ピリジニル）−８−キノリンアミン、
６）２−（２−フリル）−５−［２−（５−メチル−２−フリル）エチル］−１Ｈ−インドール、
７）７−｛（２Ｅ）−２−［（５−メチル−２−フリル）メチレン］ヒドラジノ｝−Ｎ−（２−フェニルエチル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−９−カルボキサミド、
８）１−｛［（Ｅ）−（５−メチル−２−フリル）メチリデン］アミノ｝−３−（４−ピリジニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン、
９）Ｎ−（５−メチル−２−フリル）−Ｎ−（２’−フェノキシ［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アミン；
１０）４−｛［７−（５−メチル−２−フリル）−２−ナフチル］オキシ｝ピリジン、
１１）Ｎ−（５−ブロモ−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−フェニル−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミド、
１２）４−ヒドロキシ−Ｎ−（５−メチル−２−フリル）−２−オキソ−６−フェニル−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミド、
１３）３−［（Ｅ）−２−（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）エテニル］−４−ヒドロキシ−６−フェニル−２Ｈ−ピラン−２−オン、
１４）Ｎ−（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−フェニル−２Ｈ−ピラン−３カルボキサミド、
１５）５−［（３−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）メチル］−３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
１６）４−［（３−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）メチル］−１−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−イミダゾリジノン、
１７）１−ベンズヒドリル−４−（５−ブロモ−２−フロイル）ピペラジン、
１８）１−ベンズヒドリル−４−［（５−メチル−２−チエニル）カルボニル］ピペラジン、
４３）ベンジル（２Ｅ）−２−［１−（４−メチル−２−チエニル）エチリデン］ヒドラジンカルボキシレート、
４４）２−（４−クロロフェニル）−６−メチル−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）［１，３］チアゾロ［３，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール、
４５）Ｎ−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−Ｎ’−［（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）カルボニル］尿素、
４６）Ｎ−［３−（２−｛［（５−クロロ−２−チエニル）メチル］スルホニル｝ヒドラジノ）−３−オキソプロピル］ベンゼンスルホンアミド５−［３−（４−フェノキシフェニル）プロピル］−１，３，４−オキサジアゾル−２−オール、
４７）Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−フェノキシベンズアミド、
４８）４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−オキソ−６−フェノキシ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキサミド、
４９）２−フェノキシ−Ｎ’−［（Ｚ）−フェニル（２−チエニル）メチリデン］ベンゾヒドラジド、
５０）２−アニリノ−Ｎ’−［（Ｚ）−２−フリル（フェニル）メチリデン］ベンゾヒドラジド、
５１）４−［（Ｚ）−１−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−フェニルエテニル］フェニル ２−（１−ピロリジニル）エチルエーテル、
５２）５−メチル−２−フルアルデヒド［（３Ｚ）−２−オキソ−１−（４−ピリジニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドル−３−イリデン］ヒドラゾン、
５３）（２Ｚ）−Ｎ−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−２−［２−オキソ−１−（４−ピリジニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドル−３−イリデン］エタンアミド、
５４）（２Ｚ）−Ｎ−［（３−メチル−５−イソオキサゾリル）メチル］−２−［２−オキソ−１−（４−ピリジニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドル−３−イリデン］エタンアミド、
３２）（２−クロロ−１，３−チアゾル−５−イル）メチル ４−（４−モルホリニルスルホニル）フェニル エーテル、
３３）Ｎ−（４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］［１，３］チアゾル−２−イル）−Ｎ−（４−フェノキシブチル）メタンスルホンアミド、
３４）Ｎ−（６−メトキシ−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］［１，３］チアゾル−２−イル）−Ｎ−［２−（１−メチル−３−フェニルプロポキシ）エチル］アセトアミド、
３５）４−｛２−［（５−メチル−２−フリル）メトキシ］ベンジリデン｝−１−（４−ピリジニルスルホニル）ピペリジン、
３６）４−｛２−［（５−ブロモ−２−フリル）メトキシ］ベンジリデン｝−１−イソニコチノイルピペリジン、
３７）Ｎ−（４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｄ］［１，３］チアゾル−２−イル）−Ｎ−（４−フェニルペンチル）アセトアミド、
３８）Ｎ−（４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾル−２−イル）−Ｎ−［２−（２−フェニルエトキシ）エチル］メタンスルホンアミド、
３９）Ｎ’−［（Ｚ）−（５−メチル−２−フリル）（２−ピリジニル）メチリデン］−２−フェノキシベンゾヒドラジド、
またはその薬剤として許容される塩から選択される請求項１６に記載の式（Ｉ）の化合物。 - 請求項１６で定義した式（Ｉ）の化合物、またはその薬剤として許容される塩、ならびに担体および／または希釈剤を含む薬剤組成物。
- それを必要とする患者において、β−カテニン／ＴＣＦ−４相互作用を阻害する、治療有効量の、以下の式
（Ａ）は、飽和、部分飽和、炭素五員環または五員芳香族複素環であり、
（Ｂ）は、飽和、部分飽和、炭素環式、芳香環または分子内縮合環であり、
（Ｙ）は、その最も短い形では、それぞれ独立に異なる混成状態を有してよい、Ｃ、Ｏ、ＮおよびＳからそれぞれ独立に選択される約４〜９個の原子鎖からなるスペーサーであり、その鎖の２〜５個の隣接原子が、独立していても環（Ｂ）を含んでいてもよい、場合によっては置換されたアリール、ヘテロアリールまたは部分飽和アリールもしくはヘテロアリール環系の一部であってよく、
Ｚは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、場合によっては１〜３個のハロゲン原子で置換された直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ４アルキル基、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基、ＲａおよびＲｂがそれぞれ独立に水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるＮ（ＲａＲｂ）基、ならびにＲｃがＣ１〜Ｃ４アルキルのＮＨＣＯＲｃまたはＮＨＳＯ２Ｒｃ基からそれぞれ独立に選択される置換基であり、
Ｒは、水素、ハロゲン、シアノ、場合によっては１〜３個のハロゲン原子で置換された直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ４アルキル基、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基、ＲａおよびＲｂがそれぞれ独立に水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるＮ（ＲａＲｂ）基、ならびにＲｃがＣ１〜Ｃ４アルキルのＮＨＣＯＲｃまたはＮＨＳＯ２Ｒｃ基からそれぞれ独立に選択され、あるいはＺおよびＲが一緒になって、場合によっては置換された、部分飽和単環系または二環系を形成し、
あるいはＺおよびＲが一緒になって、場合によっては置換された、部分飽和単環系または二環系を形成し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に同一または異なっていてよく、水素、ハロゲン、シアノ、場合によっては１〜３個のハロゲン原子で置換された直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ４アルキル基、直鎖状または分枝状のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基、ＲａおよびＲｂがそれぞれ独立に水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるＮ（ＲａＲｂ）基、ＲｃがＣ１〜Ｃ４アルキルのＮＨＣＯＲｃまたはＮＨＳＯ２Ｒｃ基、ならびにＣ５〜Ｃ６シクロアルキルオキシまたはアリールオキシ基から選択される］を有する式（Ｉ）の化合物またはその薬剤として許容される塩を前記患者に投与することを含む方法。 - 癌、癌転移の阻害、アルツハイマー病の治療、ならびに発毛の調節を含む増殖性疾患を予防および治療する請求項２２に記載の方法。
- 大腸癌、黒色腫、肝癌、乳癌および前立腺癌を予防および治療する請求項２２に記載の方法。
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