ES2234628T3 - Diaminotiazoles y su uso para inhibir proteina-quinasas. - Google Patents
Diaminotiazoles y su uso para inhibir proteina-quinasas.Info
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Abstract
Un compuesto de la fórmula I: **(Fórmula)** en la cual: R1 es alquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo sin substituir o substituidos, o un grupo de la fórmula R6-CO o R6-CS en las cuales R6 es alquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, heterocicloalquilo, alquenilo C2-C12, arilo, heteroarilo, alcoxilo C1-C12 sin substituir o substituidos, o N-R7R8, en donde R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C12, arilo, o heteroarilo sin substituir o substituidos; R2 es hidroxilo, halo, ciano, o nitro, o alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, cicloalquilo C3-C12, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo sin substituir o substituidos, o un grupo de la fórmula (A) **(Fórmula)** en donde Ra es hidrógeno, alquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo sin substituir o substituidos; o un grupo de la fórmula (B) **(Fórmula)** en donde Ra es hidrógeno, alquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo sin substituir o substituidos; o un grupo de la fórmula (C) **(Fórmula)** en donde Rb y Rc son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo sin substituir o substituidos.
Description
Diaminotiazoles y su uso para inhibir
proteína-quinasas.
Esta invención se refiere a compuestos de
diaminotiazol que modulan y/o inhiben la actividad de ciertas
quinasas de proteína, y a composiciones farmacéuticas que contienen
tales compuestos. La invención se refiere también a tales compuestos
y a composiciones para uso terapéutico o profiláctico, y/o a métodos
para el tratamiento de cáncer así como también otros estados
morbosos asociados con angiogénesis y/o proliferación celular no
deseadas, mediante la administración de cantidades efectivas de
tales compuestos.
Las quinasas de proteína son una familia de
enzimas que catalizan la fosforilación del grupo hidroxilo de
residuos de tirosina, serina, o treonina específicos en proteínas.
Típicamente, tal fosforilación perturba considerablemente la función
de la proteína, y de este modo las quinasas de proteína son claves
en la regulación de una amplia variedad de procesos celulares,
incluyendo metabolismo, proliferación celular, diferenciación
celular y supervivencia celular. De las muchas funciones celulares
diferentes en las cuales se sabe que ha de requerirse la actividad
de la quinasas de proteína, algunos procesos representan objetivos
atractivos para la intervención terapéutica para ciertos estados
morbosos. Dos ejemplos son angiogénesis y control del ciclo celular,
en los cuales las quinasas de proteína juegan un rol de pivote;
estos procesos son esenciales para el crecimiento de tumores sólidos
así como también para otras enfermedades.
La angiogénesis es el mecanismo por el cual se
forman nuevos capilares a partir de vasos existentes. Cuando es
requerido, el sistema vascular tiene el potencial para generar redes
de capilares nuevas a fin de mantener el funcionamiento apropiado de
tejidos y órganos. En el adulto, sin embargo, la angiogénesis está
bastante restringida, tendiendo lugar solamente en el proceso de
curación de heridas y neovascularización del endometrio durante la
menstruación. Veáse Merenmies y otro(s), Cell
Growth & Differentiation, 8, 3-10,
(1997). Por otra parte, la angiogénesis no deseada es una
característica distintiva de diversas enfermedades, tales como
retinopatías, soriasis, artritis reumatoide, degeneración macular
relacionada con la edad (AMD), y cáncer (tumores sólidos). Folkman,
Nature Med., 1, 27-31, (1995). Se ha mostrado
que las quinasas de proteína que están involucradas en el proceso
angiogénico incluye tres miembros de la familia de quinasa de
tirosina de receptor de factor de crecimiento:
VEGF-R2 (receptor de factor de crecimiento
endotelial vascular 2), también conocido como KDR (receptor de
dominio de inserto de quinasa) y como FLK-1;
FGF-R (receptor de factor de crecimiento de
fibroblasto); y TEK (también conocido como
Tie-2).
El VEGF-R2, que se expresa
solamente en células endoteliales, liga al potente factor de
crecimiento angiogénico VEGF y media la transducción de señal
subsecuente a través de la activación de su actividad de quinasa
intracelular. De este modo, es de esperar que la inhibición directa
de la actividad de quinasa de VEGHF-R2 dará como
resultado la reducción de la angiogénesis aún en presencia de VEGF
exógeno (véase Strawn y otro(s), Cancer Research, 56,
3540-3545, (1996)), como se ha demostrado con
mutantes de VEGF-R2 que no pueden mediar la
transducción de señal. Millauer y otro(s), Cancer
Research, 56, 1615-1620 (1996). Además, el
VEGF-R2 no parece tener ninguna función en el
adulto, más allá de aquélla de mediar la actividad angiogénica de
VEGF. Por lo tanto, sería de esperar que un inhibidor selectivo de
la actividad de quinasa de VEGF-R2 exhibiría escasa
toxicidad.
De manera similar, el FGF-R liga
los factores de crecimiento angiogénico aFGF y bFGF y media la
transducción de señal angiogénica subsecuente. Recientemente, se ha
sugerido que los factores de crecimiento tales como bFGF pueden
desempeñar un papel crítico en la inducción de angiogénesis en
tumores sólidos que han alcanzado un cierto tamaño. Yoshiji y
otro(s), Cancer Research, 57,
3924-3928, (1997). A diferencia
delVEGF-R2, sin embargo, el FGF-R es
expresado en un número de diferentes tipos de células en todo el
cuerpo y pueden o no pueden desempeñar roles importantes en otros
procesos fisiológicos normales en el adulto. No obstante, se ha
informado que la administración sistémica de un inhibidor de
molécula pequeña de la actividad de quinasa de FGF-R
bloquea la angiogénesis inducida por bFGF en ratones sin toxicidad
aparente. Mohammadi y otro(s), EMBO Journal, 17,
5896-5904,
(1998).
(1998).
Se ha demostrado que el TEK (también conocido
como Tie-2) es otro receptor de quinasa de tirosina
expresado solamente en células endoteliales que desempeña un rol en
la angiogénesis. La unión del factor angiopoyetina-1
da como resultad una autofosforilación del dominio de quinasa del
TEK y origina un proceso de transducción de señal que parece mediar
la interacción de células endoteliales con células de soporte
peri-endoteliales, facilitando de tal modo la
maduración de vasos sanguíneos recientemente formados. El factor
angiopoyetina-2, por otra parte, parece que
antagoniza la acción de la angiopoyetina-1 en el TEK
e interrumpe la angiogénesis. Maisonpierre y otro(s),
Science, 277, 55-60 (1997).
Como un resultado de los desarrollos
anteriormente descriptos, se ha propuesto el tratamiento de la
angiogénesis por el uso de compuestos que inhiben la actividad de
quinasa de VEGF-R2, FGF-R, y/o TEK.
Por ejemplo, la publicación internacional WIPO Nº WO 97/34876 da a
conocer ciertos derivados de quinolina que son inhibidores de
VEGF-R2, que pueden utilizarse para el tratamiento
de estados morbosos asociados con angiogénesis anormal y/o
permeabilidad vascular incrementada tales como cáncer, diabetes,
soriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma,
nefropatías aguda y crónica, ateroma, restinosis arterial,
enfermedades autoinmunes, inflamación aguda y enfermedades oculares
con proliferación vascular en la retina.
Además de su rol en la angiogénesis, las quinasas
de proteína desempeñan también un papel crucial en el control del
ciclo celular. La proliferación celular descontrolada es la insignia
del cáncer. La proliferación celular en repuesta a diversos
estímulos se manifiesta por medio de una desregulación del ciclo de
división celular, el proceso mediante el cual las células se dividen
y multiplican. Las células tumorales poseen típicamente daños en los
genes que regulan directa o indirectamente el desarrollo de todo el
ciclo de división celular.
Las quinasas dependientes de ciclina (CDKs) son
quinasas de proteína de serina-treonina que
desempeñan roles críticos en la regulación de las transiciones entre
diferentes fases del ciclo celular. Véase, por ejemplo, los artículo
compilados en Science, 274, 1643-1677 (1996).
Los complejos de CDK se forman a través de la asociación de una
subunidad de ciclina reguladora (por ejemplo, ciclina A, B1, B2, D1,
D2, D3, y E) y una subunidad de quinasa catalítica (por ejemplo,
cdc2 (CDK1), CDK2, CDK4, CDK5, y CDK6). Como el nombre implica, las
CDKs exhiben una dependencia absoluta de la subunidad de ciclina a
fin de fosforilar los substratos que constituyen sus objetivos, y
diferentes pares de quinasa/ciclina funcionan para regular el
progreso a través de fases específicas del ciclo
celular.
celular.
Es la CDK4 complejada a la ciclina D que juega un
papel crítico en la iniciación del ciclo de división celular
partiendo de un estadio de latencia o reposo a uno en el cual las
células se ven comprometidas en la división celular. Este desarrollo
está sometido a una variedad de mecanismos de regulación, tanto
negativos como positivos. Las aberraciones en este sistema de
control, particularmente aquéllas que afectan la función de CDK4,
han sido implicadas en el avance de las células a un estado de muy
alta proliferación característico de malignidades, particularmente
melanomas de familia, carcinomas esofágicos, y cánceres
pancreáticos. Véase, por ejemplo, Kamb, Trends in Genetics,
11, 136-140 (1995), Kamb y otro(s),
Science, 264, 436-440 (1994).
El uso de compuestos como agentes terapéuticos
anti-propiferativos que inhiben las CDKs es el tema
de diversas publicaciones de patente. Por ejemplo, la patente US Nº
5,621,082 concedida a Xiong y otro(s) da a conocer ácido
nucleico que codifica un inhibidor de CDK6, y la publicación de
patente europea Nº 0 666 270 A2 describe péptidos y miméticos de
péptido que actúan como inhibidores de CDK1 y CDK2. La publicación
internacional WIPO Nº WO 97/16447 da a conocer ciertos análogos de
cromonas que son inhibidores de quinasas dependientes de ciclina, en
particular complejos de CDK/ciclina tales como CDK4/ciclina D1, que
pueden ser utilizados para la inhibición de proliferación excesiva o
anormal, y por lo tanto para el tratamiento de cáncer. La
publicación internacional WIPO Nº WO 99/21845 describe derivados de
4-aminotiazol que son útiles como inhibidores de
CDK.
Existe una necesidad aún, sin embargo, de
compuesto de molécula pequeña que puedan ser fácilmente sintetizados
y que sean efectivos en la inhibición de una o más CDKs o complejos
de CDK/ciclina. Debido a que la CDK4 puede servir como un activador
general de la división celular en la mayoría de las células, y que
complejos de CDK4 y ciclinas del tipo D gobiernan la fase temprana
G_{1} del ciclo celular, existe una necesidad de inhibidores
efectivos de CDK4, y complejos de ciclinas del tipo D de la misma,
para el tratamiento de uno o más tipos de tumores. También, los
roles de pivote de las quinasas de ciclina E/CDK2 y ciclina B/CDK1
en la fase G_{1}/S y transiciones G_{2}/M, respectivamente,
ofrecen blancos adicionales para intervención terapéutica al
suprimir el progreso del ciclo celular desregulado en el cáncer.
Otra quinasa de proteína, CHK1, desempeña un rol
importante como un punto de control en la progresión del ciclo
celular. Los puntos de control son sistemas de control que coordinan
el desarrollo del ciclo celular influenciando la formación,
activación e inactivación subsecuente de las quinasas dependientes
de ciclina. Los puntos de control evitan el progreso del ciclo
celular en momentos inapropiados, mantienen el equilibrio metabólico
de las células mientras la célula está en reposo, y en algunos casos
pueden inducir apoptosis (muerte programada de la célula) cuando no
se han satisfecho los requerimientos de los puntos de control.
Véase, por ejemplo, O'Connor, Cancer Surveys, 29,
151-182 (1997); Nurse, Cell, 91, 865.867
(1997); Hartwell y otro(s), Science, 266,
1821-1828 (1994); Hartwell y otro(s),
Science, 246, 629-634 (1989).
Una serie de puntos de control monitorea la
integridad del genoma y, tras detectar daño en ADN, estos "puntos
de control de daño en ADN" bloquean el avance del ciclo celular
en las fases G_{1}y G_{2}, y retardan el mismo a través de la
fase S. O'Connor, Cancer Surveys, 29, 151-182
(1997); Hartwell y otro(s), Science, 266,
1821-1828 (1994). Esta acción permite que el proceso
de reparación de ADN complete su misión antes de que tenga lugar la
replicación del genoma y la separación subsecuente de este material
genético en una nueva célula hija. Es importante destacar que el gen
más comúnmente mutado en el cáncer humano, el gen supresor de tumor
p53, produce una proteína de punto de control de daño de ADN que
bloquea el progreso del ciclo celular en la fase G_{1} y/o induce
apoptosis (muerte celular programada) a continuación del daño de
ADN. Hartwell y otro(s), Science, 266,
1821-1828 (1994). Se ha demostrado también que el
supresor de tumor p53 refuerza la acción del punto de control de
daño de ADN en la fase G_{2} del ciclo celular. Véase, por
ejemplo, Buntz y otro(s), Science, 282,
1497-1501 (1998); Winters y otro(s),
Oncogene, 17, 673-684 (1998); Thompson,
Oncogene, 15, 3025-3035 (1997).
Dada la naturaleza de pivote del camino de
supresor de tumor p53 en el cáncer humano, se han buscado
activamente intervenciones terapéuticas que exploten
vulnera-bilidades en el cáncer con deficiencias de
p53. Una vulnerabilidad emergente radica en la operación del punto
de control de G_{2} en células cancerosas con deficiencias de p53.
Las células cancerosas, debido a que las mismas carecen de punto de
control de G_{1}, son particularmente vulnerables a la abolición
de la última barrera que queda que las protege de los efectos
letales para el cáncer de los agentes que dañan el ADN: el punto de
control de G_{2}. El punto de control de G_{2} es regulado por
un sistema de control que ha sido conservado desde las levaduras
hasta los humanos. Es importante es este sistema conservado una
quinasa, CHK1, que transduce señales desde el complejo de detección
de daño en ADN para inhibir la activación de la quinasa de ciclina
B/Cdc2, que promueve la entrada mitótica. Véase, por ejemplo, Peng y
otro(s), Science, 277, 1501-1505
(1997); Sanchez y otro(s), Science, 277,
1497-1501 (1997). Se ha demostrado que la
inactivación de CHK1 abroga la detención de G_{2} inducida por el
daño de ADN infligido tanto por agentes anticancerosos como por daño
en el ADN exógeno, así como también origina una aniquilación
preferencial de la células con deficiencias de punto de control
resultantes. Véase, por ejemplo, Nurse, Cell, 91,
865-867 (1997); Weinert, Science, 277,
1450-1451, (1997); Walworth y otro(s),
Nature, 363, 368-371 (1993); y
Al-Khodairy y otro(s), Molec. Biol.
Cell, 5, 147-160 (1994).
La manipulación selectiva del control del punto
de control en células cancerosas podría proporcionar amplia
utilización en los regímenes quimioterapéuticos y radioterapéuticos
y pueden además, ofrecer una marca distintiva de la "inestabilidad
genómica" del cáncer humano para ser explotada como una base
selectiva para la destrucción de células cancerosas. Una variedad de
factores colocan a la CHK1 como un blanco clave en el control de
punto de control de daño de ADN. La dilucidación de inhibidores de
esta y otras quinasas relacionadas funcionalmente tales como
Cds1/CHK2, una quinasa que se ha descubierto recientemente que
coopera con la CHK1 en la regulación del avance de la fase S (véase
Zeng y otro(s), Nature, 395, 507-510
(1998); Matsuoka, Science, 282, 1893-1897,
(1998)) podría proporcionar entidades terapéuticas nuevas para el
tratamiento del cáncer.
La unión del receptor de integrina a ECM inicia
señales intracelulares mediadas por FAK (quinasa de adhesión focal)
que están implicadas en la motilidad celular, proliferación celular,
y supervivencia. En los cánceres humanos, la sobreexpresión de FAK
está involucrada en la tumorigénesis y el potencial metastático a
través de su rol en los caminos de señalización mediados por
integrina.
Las quinasas de tirosina pueden ser del tipo de
receptor (que tienen dominios extracelulares, de transmembrana e
intracelulares) o del tipo de no receptor (que son íntegramente
intracelulares).
Se cree que al menos una de las quinasas de
tirosina de proteína de no receptor, es decir, LCK, media la
transducción en células T de una señal de la interacción de una
proteína de superficie celular (Cd4) con un anticuerpo
anti-Cd4 reticulado. Una discusión más detallada de
quinasas de tirosina de no receptor es proporcionada en Bolen,
Oncogene, 8, 2025-2031 (1993).
Además de las quinasas de proteínas identificadas
anteriormente, se han considerado muchas otras quinasas de proteínas
para que sean objetivos terapéuticos, y numerosas publicaciones dan
a conocer inhibidores de la actividad de quinasa, como se reseña
seguidamente: MacMahon y otro(s), Oncologist, 5,
3-10 (2000); Holash y otro(s),
Oncogene, 18, 5356-62 (1999); Thomas y
otro(s), J. Biol. Chem., 274, 36684-92
(1999); Cohen, Curr. Op. Chem. Biol., 3,
459-65 (1999); Klohs y otro(s), Curr. Op.
Chem. Biol., 10, 544-49 (1999); MacMahon y
otro(s), Current Opinion in Drug Discovery &
Development, 1, 131-146 (1998); Strawn y
otro(s), Exp. Opin. Invest. Drugs, 7,
553-573 (1998). La publicación internacional WIPO WO
00/18761 da a conocer ciertas 3-cianoquinolinas como
inhibidores de quinasa de proteína. Como es comprendido por aquéllos
con conocimientos en la especialidad, es deseable que los
inhibidores de quinasa posean tanto elevada afinidad por la quinasa
que es su objetivo como también alta selectividad respecto de otras
quinasas de proteína.
La presente invención se refiere a compuestos que
están comprendidos dentro de la fórmula I siguiente que modulan y/o
inhiben la actividad de quinasas de proteína, así como también a
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos (a dichos
compuestos y sales se hará alusión colectivamente como
"agentes"). La invención se refiere también a composiciones
farmacéuticas que contienen tales agentes y a su uso terapéutico en
el tratamiento de enfermedades mediadas por la actividad de quinasa,
tales como cáncer, así como también otros estados morbosos asociados
con angiogénesis y/o proliferación celular no deseadas, tales como
retinopatía diabética, glaucoma neovascular, artritis reumatoide y
soriasis. Además, la invención se refiere a métodos de modulación
y/o inhibición de actividad de quinasa asociada con
VEGF-R, FGF-R, complejos de CDK,
TEK, CHK1, LCK y FAK.
En un aspecto general, la invención se refiere a
inhibidores de quinasa de proteína de la fórmula I:
en la
cual:
R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{12}, cicloalquilo
C_{3}-C_{12}, heterocicloalquilo, arilo, o
heteroarilo sin substituir o substituidos, o un grupo de la fórmula
R^{6}-CO o R^{6}-CS en las
cuales R^{6} es alquilo C_{1}-C_{12},
cicloalquilo C_{3}-C_{12}, heterocicloalquilo,
alquenilo C_{2}-C_{12}, arilo, heteroarilo,
alcoxilo C_{1}-C_{12} sin substituir o
substituidos, o N-R^{7}R^{8}, en donde R^{7} y
R^{8} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{12}, arilo, o heteroarilo sin
substituir o substituidos;
R^{2} es hidroxilo, halo, ciano, o nitro, o
alquilo C_{1}-C_{12}, alquenilo
C_{2}-C_{12}, cicloalquilo
C_{3}-C_{12}, heterocicloalquilo, arilo, o
heteroarilo sin substituir o substituidos, o
un grupo de la fórmula (A)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R_{a} es hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{12}, cicloalquilo
C_{3}-C_{12}, heterocicloalquilo, arilo, o
heteroarilo;
o
un grupo de la fórmula (B)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R_{a} es hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{12}, cicloalquilo
C_{3}-C_{12}, heterocicloalquilo, arilo, o
heteroarilo;
o
un grupo de la fórmula (C)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R_{b} y R_{c} son cada
uno independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{12}, cicloalquilo
C_{3}-C_{12}, heterocicloalquilo, arilo, o
heteroarilo;
o un grupo de la fórmula (D)
en donde R_{d} es hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{12}, cicloalquilo
C_{3}-C_{12}, heterocicloalquilo, arilo,
heteroarilo, hidroxilo, alcoxilo C_{1}-C_{12},
amino, alquilamino, dialquilamino, o acilamino, y R_{e} es
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{12}, cicloalquilo
C_{3}-C_{12}, heterocicloalquilo, arilo,
heteroarilo, amino, alquilamino o
dialquilamino;
o un grupo de la fórmula (E)
en donde R_{f} es alquilo
C_{1}-C_{12}, cicloalquilo
C_{3}-C_{12}, heterocicloalquilo, arilo, o
heteroarilo;
o un grupo de la fórmula (F)
en donde R_{g} y R_{h} son cada
uno independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{12}, cicloalquilo
C_{3}-C_{12}, heterocicloalquilo, arilo, o
heteroarilo;
o
un grupo de la fórmula (G)
en donde R_{i} es alquilo
C_{1}-C_{12}, cicloalquilo
C_{3}-C_{12}, heterocicloalquilo, arilo,
heteroarilo; o un grupo de la fórmula (A), de la fórmula (B), de la
fórmula (C), de la fórmula (H), o de la fórmula (I) como se definen
en la presente;
o
un grupo de la fórmula (H)
en donde R_{j} es hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{12}, cicloalquilo
C_{3}-C_{12}, heterocicloalquilo, arilo,
heteroarilo, hidroxilo, alcoxilo C_{1}-C_{12},
amino, o un grupo de la fórmula (A), de la fórmula (B), de la
fórmula (C), o de la fórmula (D) como se definen en la presente, y
R_{k} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{12},
cicloalquilo C_{3}-C_{12}, heterocicloalquilo,
arilo, heteroarilo, o un grupo de la fórmula (A), de la fórmula (B),
de la fórmula (C), de la fórmula (D), de la fórmula (E), o de la
fórmula (F) como se definen en la presente;
o
un grupo de la fórmula (I)
en donde R_{l} es hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{12}, cicloalquilo
C_{3}-C_{12}, heterocicloalquilo, arilo,
heteroarilo, o un grupo de la fórmula (C) como se define en la
presente;
o R^{2} es un cicloalquilo
C_{3}-C_{12}, heterocicloalquilo, o arilo sin
substituir o substituidos que están fusionados con Q:
X es C o N; y
Q es un radical divalente que tiene 2 ó 3 átomos
anulares (en el anillo formado por Q conjuntamente con X, C* y N* en
la fórmula I) cada uno seleccionado independientemente de C, N, O,
S, C-R^{5}y N-R^{5}, en donde
R^{5} es alquilo C_{1}-C_{12}, arilo,
heteroarilo, alcoxilo C_{1}-C_{12}, hidroxilo,
halo, ciano, o amino, que conjuntamente con C* y N* (en la fórmula
I) forman un anillo aromático o no aromático de cinco o seis
miembros.
La invención se refiere también a sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I.
En una realización general preferida, la
invención se refiere a compuestos que tienen la fórmula II:
en la
cual
R^{1} es arilo o heteroarilo sin substituir o
substituidos, o un grupo de la fórmula R^{6}-CO o
R^{6}-CS en las cuales R^{6} es alquilo
C_{1}-C_{12}, cicloalquilo
C_{3}-C_{12}, heterocicloalquilo, alquenilo
C_{2}-C_{12}, arilo, heteroarilo, alcoxilo
C_{1}-C_{12} sin substituir o substituidos, o
N-R^{7}R^{8}, en donde R^{7} y R^{8} son
cada uno independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{12}, arilo, o heteroarilo sin
substituir o substituidos;
R^{2} es como se ha definido anteriormente;
X es C o N; e
Y y Z son cada uno independientemente C, N, S, O,
C-R^{5} o N-R^{5} en donde
R^{5} es como se ha definido anteriormente;
y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos. Se describen también métodos convenientes para la
fabricación de los compuestos de la fórmula II.
De modo más preferido, la invención se refiere a
compuestos de la fórmula II en la cual: R^{1} es arilo o
heteroarilo sin substituir o substituidos, o
R^{6}-CO o R^{6}-CS en las
cuales R^{6} es alquilo C_{1}-C_{12},
cicloalquilo C_{3}-C_{12}, heterocicloalquilo,
alquenilo C_{2}-C_{12}, arilo, heteroarilo,
alcoxilo C_{1}-C_{12} sin substituir o
substituidos, o N-R^{7}R^{8}, en donde R^{7} y
R^{8} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{12}, arilo, o heteroarilo sin
substituir o substituidos; R^{2} es arilo o heteroarilo sin
substituir o substituidos; X es Y son cada uno independientemente C
o N, y Z es S u O. En otra realización preferida de los compuestos
de la fórmula II, R^{1} y R^{2} son cada uno independientemente
arilo substituido, X es C, Y es C o N, y Z es S u O. De modo más
preferido, R^{1} es un alquilo C_{1}-C_{12}
sin substituir o substituido, R^{2} es un arilo substituido, X es
C, Y es C o N, y Z es S u O.
En otra realización general preferida, la
invención se refiere a compuestos de la fórmula III:
en la
cual:
R^{1} es arilo o heteroarilo sin substituir o
substituidos, o R^{6}-CO o
R^{6}-CS en las cuales R^{6} es alquilo
C_{1}-C_{12}, alquenilo
C_{2}-C_{12}, arilo, heteroarilo, alcoxilo
C_{1}-C_{12} sin substituir o substituidos, o
N-R^{7}R^{8}, en donde R^{7} y R^{8} son
cada uno independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{12}, arilo, o heteroarilo;
R^{3} es alquilo
C_{1}-C_{12}, cicloalquilo
C_{3}-C_{12}, heterocicloalquilo, arilo,
heteroarilo, alcoxilo C_{1}-C_{12}, ariloxilo
sin substituir o substituidos, o N-R^{7}R^{8},
en donde R^{7} y R^{8} son cada uno independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{12}, arilo, o
heteroarilo;
R^{4} es hidrógeno, hidroxilo, alquilo
C_{1}-C_{8}, halo, alcoxilo
C_{1}-C_{8}, amino, nitro, o trifluormetilo;
e
Y y Z son cada uno independientemente C, N, S, O,
C-R^{5} o N-R^{5} en donde
R^{5} es alquilo C_{1}-C_{12} o arilo sin
substituir o substituidos;
y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Especialmente preferidos son compuestos de la
fórmula IV:
en la
cual:
R^{1} es arilo o heteroarilo sin substituir o
substituidos, o R^{6}-CO en la cual R^{6} es un
alquilo C_{1}-C_{12}, alquenilo
C_{2}-C_{12}, arilo, heteroarilo, alcoxilo
C_{1}-C_{12}, cicloalquilo
C_{3}-C_{12}, heterocicloalquilo sin substituir
o substituidos, o N-R^{7}R^{8}, en donde R^{7}
y R^{8} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{12}, arilo, o heteroarilo;
R^{3} es alquilo
C_{1}-C_{12}, cicloalquilo
C_{3}-C_{12}, heterocicloalquilo, arilo,
heteroarilo, alcoxilo C_{1}-C_{12}, ariloxilo
sin substituir o substituidos, o N-R^{7}R^{8},
en donde R^{7} y R^{8} son cada uno independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{12}, arilo, o
heteroarilo;
R^{4} se selecciona independientemente de
hidrógeno, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{8}, halo,
alcoxilo C_{1}-C_{8}, amino, nitro, y
trifluormetilo;
Y es C o N; y
Z es S u O;
y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
De modo más preferido, la invención se refiere a
compuestos de la fórmula IV, en la cual:
R^{1} es arilo o heteroarilo sin substituir o
substituidos, o R^{6}-CO en la cual R^{6} es
N-R^{7}R^{8}, en donde R^{7} y R^{8} son
cada uno independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{12}, arilo, o heteroarilo; R^{3} es
alquilo C_{1}-C_{12}, arilo, heteroarilo, o
alcoxilo C_{1}-C_{12}, sin substituir o
substituidos; R^{4(a)} y R^{4(b)} son
independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{8}, o halo; Y es C o N; y Z es S u O.
Aún más preferidos son compuestos de la fórmula IV, en la cual:
R^{1} es arilo o heteroarilo sin substituir o substituidos, o
R^{6}-CO en la cual R^{6} es
N-R^{7}R^{8}, en donde R^{7} y R^{8} son
cada uno independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{12}, arilo, o heteroarilo; R^{3} es
arilo, heteroarilo, o alcoxilo C_{1}-C_{12} sin
substituir o substituidos; R^{4(a)} es cloro, flúor, o
metilo; R^{4(b)} es flúor; Y es N; y Z es O.
La invención también se refiere al uso de un
compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo para la fabricación de un medicamento para modular y/o inhibir
la actividad de quinasa de VEGF-R,
FGF-R, TEK, un complejo de CDK, CHK1, TEK, LCK, y/o
FAK.
Se proporcionan también compuestos de la presente
invención que tienen actividad de quinasa selectiva
- es decir, que poseen actividad significativa
contra una quinasa específica, poseyendo a la vez poca o mínima
actividad contra una quinasa diferente. En una realización preferida
de la invención, los compuestos de la presente invención son
aquéllos de la fórmula I que poseen potencia substancialmente mayor
contra la quinasa de tirosina de receptor de VEGF que contra la
quinasa de tirosina de receptor de FGF-R1. La
invención también ser refiere a medicamentos para modular la
actividad de quinasa de tirosina de receptor de VEGF sin modular
significativamente la quinasa de tirosina de receptor de FGF.
La invención también se refiere a composiciones
farmacéuticas cada una de las cuales comprende: una cantidad
efectiva de un agente seleccionado de compuestos de la fórmula I y
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; y un portador o
vehículo farmacéuticamente aceptable para tal agente. La invención
proporciona además medicamentos para el tratamiento del cáncer así
como también de otros estados morbosos asociados con angiogénesis
y/o propliferación celular no deseadas, para la administración de
cantidades efectivas de tales agentes a un paciente en necesidad de
tal tratamiento.
Los compuestos de la invención de la fórmula I,
II, III y IV son útiles para la mediación de la actividad de
quinasas de proteína. Más en particular, los compuestos son útiles
como agentes antiangiogénicos y como agentes para la modulación y/o
inhibición de la actividad de quinasas de proteína, proporcionado de
tal modo tratamientos para cáncer u otras enfermedades asociadas con
proliferación celular mediada por quinasas de proteína.
El término "alquilo" tal como se lo emplea
aquí se refiere a grupos de cadena recta y ramificada que tienen de
uno a doce átomos de carbono. Grupos alquilo que sirven como ejemplo
incluyen metilo (Me), etilo, n-propilo, isopropilo,
butilo, isobutilo, sec-butilo,
ter-butilo (t-Bu), pentilo,
isopentilo, ter-pentilo, hexilo, isohexilo, y
similares. El término "alquilo inferior" designa un alquilo que
tiene de 1 a 8 átomos de carbono (un alquilo
C_{1-8}). Alquilos substituidos adecuados incluyen
fluormetilo, difluormetilo, trifluormetilo,
2-fluor-etilo,
3-fluorpropilo, hidroximetilo,
2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, y
similares.
El término "alquenilo" se refiere a grupos
alquenilo de cadena recta y ramificada que tienen de dos a doce
átomos de carbono. Grupos alquenilo ilustrativos incluyen
prop-2-enilo,
but-2-enilo,
but-3-enilo,
2-metilprop-2-enilo,
hex-2-enilo, y similares.
El término "cicloalquilo" se refiere a
carbociclos parcialmente saturados o no saturados que tienen de tres
a doce átomos de carbono. incluyendo estructuras de cicloalquilo
bicíclicas y tricíclicas. Cicloalquilos adecuados incluyen
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo,
y similares.
Con "heteocicloalquilo" se quiere significar
un radical monocíclico parcialmente saturado o no saturado que
contiene átomos de carbono, preferentemente 4 ó 5 átomos de carbono
anulares, y al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno,
oxígeno y azufre.
Los términos "arilo" (Ar) y
"heteroarilo" se refieren a estructuras anulares monocíclicas y
policíclicas no saturadas o aromáticas, haciendo referencia con
"arilo" a aquéllas que son carbocíclicas y con
"heteroarilo" a aquéllas que son heterocíclicas. Ejemplos de
estructuras anulares aromáticas incluyen fenilo, naftilo,
1,2,3,4-tetrahidronaftilo, furilo, tienilo,
pirrolilo, piridilo, piridinilo, pirazolilo, imidazolilo,
pirazinilo, piridazinilo,
1,2,3-tri-azinilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo,
1-H-tetrazol-5-ilo,
indolilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo (tianaftenilo),
y similares. Tales porciones puede estar opcionalmente substituidas
con uno o más substituyentes adecuados, por ejemplo, un
substituyente seleccionado de un halógeno (F, Cl, Br o I); alquilo
inferior; OH; NO_{2}; CN; CO_{2}H; O-alquilo
inferior; arilo; aril-alquilo inferior;
CO_{2}CH_{3}; CO_{2}NH_{2}; OCO_{2}CONH_{2}; NH_{2};
SO_{2}NH_{2}; OCHF_{2}; CF_{3}; OCF_{3}; y similares.
Tales porciones pueden también estar opcionalmente substituidas con
una estructura anular condensada o de puente, por ejemplo,
OCH_{2}-O.
Con el término "alcoxilo" se quiere
significar el radical -O-alquilo.
Ejemplos ilustrativos incluyen metoxilo, etoxilo, propoxilo y
similares. El término "alcoxilo inferior" designa un alcoxilo
que tiene de 1 a 8 átomos de carbono.
El término "ariloxilo" representa
-O-arilo, en donde arilo es como se ha
definido anteriormente.
El término "halógeno" representa cloro,
flúor, bromo o yodo. El término "halo" representa cloro, flúor,
bromo o yodo.
En general, las diversas porciones o grupos
funcionales para variables en las fórmulas pueden estar
opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes adecuados.
Subsituyentes que sirven como ejemplo incluyen un halógeno (cloro,
flúor, bromo o yodo), alquilo inferior, -OH, -NO_{2}, -CN,
-CO_{2}H, -O-alquilo inferior, -arilo,
-aril-alquilo inferior, -CO_{2}CH_{3},
-CO_{2}NH_{2}, -OCO_{2}CONH_{2}, -NH_{2},
-SO_{2}NH_{2}, haloalquilo (por ejemplo, -CF_{3},
-CH_{2}CF_{3}), -O-haloalquilo (por ejemplo,
-OCF_{3}; -OCHF_{2}), y similares.
Los términos "comprender" o "incluir"
se emplean en sentido abierto, no limitativo.
Los compuestos de la invención están contenidos
por la fórmula I. Si bien en la fórmula I está representado un doble
enlace entre C* y N*, el experto entenderá que cuando Q
conjuntamente con C* y N* forman un anillo aromático de cinco o seis
miembros, la presencia del doble enlace no tiene lugar
necesariamente entre C* y N*, ya que existen otras formas canónicas
del anillo aromático. Se sobreentiende por consiguiente que se
pretende que las formas canónicas posibles del anillo aromático
formado por Q conjuntamente con C* y N* sean cubiertas por la
fórmula I. Los compuestos de la invención son preferentemente
aquéllos de la fórmula II, de modo más preferido aquéllos de la
fórmula III, y de modo aún más preferido aquéllos de la fórmula
IV.
Algunos de los compuestos de la invención pueden
existir como estereoisómeros solos (es decir, esencialmente libres
de otros estereoisómeros), racematos, y/o mezclas de enantiómeros
y/o diasterómeros. Se pretende que todos dichos estereoisómeros
solos, racematos, y mezclas los mismos estén comprendidos dentro de
los alcances de la presente invención. Preferentemente, los
compuestos de la invención que son ópticamente activos son usados en
la forma ópticamente pura.
Según es entendido generalmente por aquéllos con
conocimientos en la especialidad, un compuesto ópticamente puro que
tiene un centro quiral (es decir, un átomo de carbono asimétrico) es
uno que consiste esencialmente en dos enantiómeros posibles (es
decir, enantioméricamente puro), y un compuesto ópticamente puro que
tiene más de un centro quiral es uno que es tanto
diasteroméricamente puro como enantioméricamente puro.
Preferentemente, los compuestos de la presente invención se utilizan
en una forma que es ópticamente pura en al menos 90%, es decir, una
forma que contiene al menos 90% de un solo isómero (80% de exceso
enantiomérico ("e.e.") o exceso diasteromérico ("d.e.")),
de modo más preferido al menos 95% (90% de e.e. o d.e.), de modo aún
más preferido al menos 97,5% (95% de e.e. o d.e.) y del modo más
preferido al menos 99% (98% de e.e. o d.e.).
Adicionalmente, con las fórmulas se pretende
cubrir formas tanto solvatadas como sin solvatar de las estructuras
identificadas. Por ejemplo, la fórmula I incluye compuestos de la
estructura indicada tanto en las formas hidratada como no hidratada.
Otros ejemplos de solvatos incluyen las estructuras en combinación
con isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etilo, ácido
acético, o etanolamina.
Además de los compuestos de la fórmula I, II, III
y IV, tales compuestos pueden encontrarse en la forma de sus
prodrogas farmacéuticamente aceptables, de metabolitos
farmacéuticamente activos, y de sales farmacéuticamente
aceptables.
Una "prodroga farmacéuticamente aceptable"
es un compuesto que puede ser convertido bajo condiciones
fisiológicas o mediante solvólisis en el compuesto especificado o en
una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
Con un "metabolito farmacéuticamente activo"
se quiere significar un producto farmacológicamente activo producido
por el metabolismo en el cuerpo de un compuesto especificado o sal
del mismo. Los metabolistos de un compuesto pueden ser identificados
utilizando técnicas de rutina conocidas en la especialidad y sus
actividades determinadas usando pruebas tales como aquéllas
descriptas en la presente.
Con una "sal farmacéuticamente aceptable" se
quiere significar una sal que retiene la efectividad biológica de
los ácidos y bases libres del compuesto especificado y que no es
indeseable biológicamente o por algún otro motivo. Un compuesto de
la invención puede poseer un grupo suficientemente ácido, un grupo
suficientemente básico, o ambos grupos funcionales, y puede
reaccionar en consecuencia con cualquiera de una variedad de bases
inorgánicas u orgánicas, y de ácidos inorgánicos u orgánicos, para
formar una sal farmacéuticamente aceptable. Sales farmacéuticamente
aceptables que se pueden tomar como ejemplo incluyen aquellas sales
preparadas mediante reacción de los compuestos de la presente
invención con un ácido mineral u orgánico o una base inorgánica,
tales como sales que incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos,
sulfitos, bisulfitos, fosfatos, fosfatos monoácidos, fosfatos
diácidos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros,
acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos,
isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos,
malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos,
butin-1,4-dioatos,
hexin-1,6-dioatos, benzoatos,
clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos,
metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenosulfonatos,
fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos,
\gamma-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos,
metanosulfonatos, propanosulfonatos,
naftalen-1-sulfonatos,
naftalen-2-sulfonatos, y
mandelatos.
Si el compuesto de acuerdo con la invención es
una base, la sal farmacéutica-mente aceptable
deseada puede ser preparada mediante cualquier método adecuado
disponible en la especialidad, por ejemplo, tratamiento de la base
libre con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y
similares, o con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido
maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido
malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido
salicílico, un ácido piranosidílico, tal como ácido glucurónico o
ácido galacturónico, un ácido alfa-hidroxílico, tal
como ácido cítrico o ácido tartárico, un aminoácido, tal como ácido
aspártico o ácido glutámico, un ácido aromático, tal como ácido
benzoico o ácido cinámico, un ácido sulfónico, tal como ácido
p-toluenosulfónico o ácido etanosulfónico, o
similares.
Si el compuesto de la invención es un ácido, la
sal farmacéuticamente aceptable deseada puede ser preparada mediante
cualquier método adecuado, por ejemplo, tratamiento del ácido libre
con una base inorgánica u orgánica, tal como una amina (primaria,
secundaria o terciaria), un hidróxido de metal alcalino o hidróxido
de metal alcalinotérreo, o similares. Ejemplos ilustrativos de sales
adecuadas incluyen sales orgánicas derivadas de aminoácidos, tales
como glicina o arginina, amoníaco, aminas primarias, secundarias y
terciarias, y aminas cíclicas, tales como piperidina, morfolina y
piperazina, y sales inorgánicas derivadas de sodio, calcio, potasio,
magnesio, manganeso, hierro, cobre, zinc, aluminio y litio.
En el caso de agentes que son sólidos, aquéllos
con experiencia en la especialidad entenderán que los compuestos y
sales de acuerdo con la invención pueden existir en diferentes
formas cristalinas o polimórficas, y se pretende que todas ellas se
encuentren comprendidas dentro de los alcances de la presente
invención y las fórmulas especificadas.
Pueden ser empleadas cantidades terapéuticamente
efectivas de los agentes de la invención para tratar enfermedades
mediadas por modulación o regulación de quinasas de proteína. Se
pretende que una "cantidad efectiva" signifique aquella
cantidad de un agente que, cuando es administrada a un mamífero en
necesidad de tal tratamiento, sea suficiente para efectuar
tratamiento para una enfermedad mediada por la actividad de una o
más quinasas de proteína, tal como quinasas de tirosina. De este
modo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la
fórmula I, sal, metabolito activo o prodroga del mismo, es una
cantidad suficiente para modular, regular, o inhibir la actividad de
una o más quinasas de proteína de modo tal que se reduzca o alivie
un cuadro morboso que es mediado por dicha actividad. La cantidad de
un agente dado que corresponderá a dicha cantidad variará en función
de factores tales como el compuesto en particular, el cuadro morboso
y su severidad, la identidad (por ejemplo, peso) del mamífero en
necesidad de tal tratamiento, pero puede ser no obstante determinado
rutinariamente por alguien con pericia en la especialidad. Se
pretende que "tratar" signifique al menos mitigar un cuadro
morboso en un mamífero, tal como un ser humano, que es afectado, al
menos en parte, por la actividad de una o más quinasas de proteína,
tal como quinasas de tirosina, e incluye: evitar que el cuadro
morboso tenga lugar en un mamífero, particularmente cuando se
encuentra que un mamífero está predispuesto a tener el cuadro
morboso, pero aún no se ha efectuado el diagnóstico de que lo
padezca; modular y/o inhibir el cuadro morboso; y/o aliviar el
cuadro morboso.
Los agentes de la invención pueden ser preparados
utilizando las rutas de reacción y esquemas de síntesis como se
describe más adelante, empleando las técnicas disponibles en la
especialidad utilizando materiales de partida que son de fácil
acceso.
En un proceso de síntesis general, se preparan
los compuestos de la fórmula I de acuerdo con el siguiente esquema
de reacción:
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Una solución de un isotiocianato, por ejemplo,
R^{1}-N=C=S y cianamida se hace reaccionar con de
1,1 a 1,5 equivalentes molares de
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
("DBU") en un solvente adecuado, tal como acetonitrilo, a una
temperatura apropiada (preferentemente a temperatura ambiente)
durante aproximadamente 40-80 minutos, generando al
intermediario V. Sin aislamiento, el intermediario V se hace
reaccionar a su vez con un compuesto de la fórmula VI, en la cual LG
es un grupo lábil adecuado tal como cloro, bromo, o mesiloxilo, bajo
las mismas condiciones durante de 0,5 a 24 horas (h) adicionales
para dar un compuesto de la fórmula VII.
En algunos casos, el compuesto de la fórmula VII
no es aislado, sino es directamente convertido en el compuesto de la
fórmula I continuando la reacción a una temperatura entre
temperatura ambiente y 80ºC, preferentemente 50ºC, durante de 1 a 24
h. El procesado y purificación convencionales permite la obtención
del compuesto final I. Alternativamente, un compuesto de la fórmula
VII es aislado y purificado, y luego es convertido en un compuesto
de la fórmula I mediante tratamiento con una base adecuada, tal como
t-butóxido de potasio, hexametildisililazida de
litio, o diisopropilamida de litio, en un solvente apropiado, tal
como THF, durante de 0,5 a 24 h a una temperatura entre
-78ºC y temperatura ambiente. Varios compuestos de la
fórmula VI se encuentran disponibles en el comercio o son conocidos,
por ejemplo, 2-(clorometil)bencimidazol,
2-(clorometil)-quinolina, cloruro de
2-picolilo,
2-acetamido-4-(clorometil)tiazol,
6-(clorometil)-2-isopropil-pirimidin-4-ol,
4-clorometil-2-(4-clorofenil)tiazol,
3-(clorometil)-1,2,4-oxadiazol,
3-(clorometil)-5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol,
3-(bromometil)-6,7-dimetoxi-1-metil-2(1h)-quino-xalinona,
2-clorometil-5-metoxibencimidazol,
5-(ter-butil)-3-(clorometil)-1,2,4-oxadiazol,
5-cloro-3-(clorometil)-1,2,4-tiadiazol,
3-(clorometil)-5-(3-tienil)-1,2,4-oxadiazol,
5-[4-(cloro-metil)-1,3-tiazol-2-il]isoxazol,
5-(clorometil)-3-[3,5-di(trifluormetil)estiril]-1,2,4-oxadiazol,
5-cloro-4-(clorometil)-1,2,3-tiadiazol,
5-(clorometil)-3-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol,
3-cloro-2-(clorometil)-5-(trifluormetil)piridina,
5-(clorometil)-3-[(2-piridilsulfonil)metil]-1,2,4-oxadiazol,
3-(clorometil)-5-metilisoxazol,
2-clorometil-4,6-dimetoxipirimidina,
3-(clorometil)-5-(4-cloro-fenil)-4H-1,2,4-triazol,
2-(clorometil)-5-(4-clorofenil)-1,3,4-oxadiazol,
4-clorometil-5-metil-2-fenil-oxazol,
3-(clorometil)-1-(3,5-diclorofenil)-5-metil-1h-pirazol,
y
3-(clorometil)-5-(1,2,3-tiadiazol-4-il)-1,2,4-oxadiazol.
Los compuestos de la fórmula VI pueden ser preparados también
mediante métodos conocidos por aquéllos con pericia en la
especialidad. Véase, por ejemplo, Mylari y otro(s), J.
Med. Chem., 35, 457-465, (1992); Baiocchi y
otro(s), Heterocyclic Chem., 16,
1469-1474, (1979).
Un compuesto de la fórmula VIII puede ser
preparado mediante acilación convencional de
3-aminobenzonitrilo, seguida de calentamiento a
60-100ºC con hidroxilamina en una solvente adecuado,
tal como etanol o isopropanol, durante de 1 a 24 horas. Un compuesto
de la fórmula VI(a) puede ser preparado mediante tratamiento
de un compuesto de la fórmula VIII con cloruro de cloroacetilo y una
base adecuada, tal como diisopropiletilamina ("DIEA"), en un
solvente apropiado, tal como diclorometano. El procesado acuoso
convencional proporciona un intermediario en bruto, que es
posteriormente calentado a 100ºC en un solvente adecuado, tal como
dioxano, durante de 0,5 a 4 horas, para dar, después de aislamiento
y purificación convencional, un compuesto de la fórmula
VI(a).
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Los compuestos de la fórmula II en la cual X es C
e Y y Z son independientemente C, N, u O, pueden ser también
preparados mediante el procedimiento general descripto
anteriormente. A una solución de
R^{1}-isotiocianato en acetonitrilo se le agrega
cianamida, a lo que le sigue la adición de DBU, mientras se mantiene
la temperatura interna de la reacción a aproximadamente
15-30ºC. Después de agitar durante
1-2 horas, se agrega un reactivo adecuado que lleve
a cabo la ciclación y la formación como se describió anteriormente
de un compuesto de la fórmula II en presencia de una cantidad
catalítica de yoduro de tetrabutilamonio. Por ejemplo, la reacción
de
3-clorometil-5-R^{2}-[1,2,4]oxadiazol
(VI(a)) con el compuesto VII durante aproximadamente dos
horas a aproximadamente 50ºC proporciona después de purificación el
compuesto ciclado II(a).
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Los compuestos de la invención de las fórmulas
II, III y IV pueden también ser preparados mediante otros procesos,
incluyendo el procedimiento general mostrado en el siguiente esquema
de reacción.
Un compuesto de la fórmula II, en la cual X e Y
son C y Z es S, puede ser preparado por adición de DBU a una
solución de R^{1}-isotiocianato y cianamida en un
solvente adecuado a una temperatura apropiada, preferentemente
acetonitrilo a temperatura ambiente durante aproximadamente
40-80 minutos. A esta mezcla de reacción se le
agrega bromo-acetonitrilo y más DBU, para dar,
después de procesamiento y purificación convencional, un
2-R^{1}-amino-4-amino-tiazol-5-carbonitrilo
intermedio, intermediario IX. La reacción del intermediario IX con
sulfuro de dihidrógeno en trietilamina/piridina a aproximadamente
0ºC proporciona el intermediario X. El intermediario X es convertido
en un compuesto II(b) mediante agitación de una solución de
compuesto X y
2-bromo-1-R^{2}-etanona
en metanol durante toda la noche a temperatura ambiente. Después de
la eliminación del metanol, el compuesto en bruto II(b) es
procesado utilizando técnicas de aislamiento convencionales y
purificado empleando cromatografía de columna con sílice.
Los compuestos de la fórmula II(c) pueden
también ser preparados directamente a partir del compuesto X
haciéndolo reaccionar con éster de ácido
\alpha-bromo-acético o una
\alpha-bromolactona bajo las mismas condiciones
que las descriptas en la preparación de compuestos II(b).
Mediante el tratamiento del compuesto IX con un
2-amino-alcohol adecuado y una
cantidad catalítica de ZnCl_{2}, se produce un compuesto de la
fórmula II(d) después de procesamiento ácido standard y
purificación mediante cromatografía con sílice. Los compuestos de la
fórmula II(e) pueden ser también preparados a partir de
compuestos IX sometiendo a reflujo una solución de IX, TMSN_{2}, y
una cantidad catalítica de Bu_{2}SnO en un solvente aprótico
adecuado, tal como tolueno. Después de someter a reflujo, el
solvente es eliminado y el residuo es redisuelto en acetato de
etilo, lavado con una solución ácida acuosa apropiada, y secado
sobre un agente secante adecuado. Después de la eliminación del
solvente, el residuo es triturado en éter etílico y el compuesto
II(e) recogido por filtración.
Los compuestos de la fórmula III pueden ser
también preparados directamente a partir del compuesto II(b)
en donde R^{2} es 3-nitrofenilo reduciendo el
grupo nitro con un agente reductor adecuado para formar el fenilo
amino substituido (II(f)). Preferentemente, se disuelve una
solución de compuesto II(b) en el cual R^{2} es
3-nitrofenilo y cloruro estannoso en dimetilformida
("DMF") bajo condiciones de atmósfera inerte y se agita a entre
40 y 60ºC hasta que se forme
II(f).
II(f).
El intermediario II(f) puede hacerse
reaccionar con un agente acilante adecuado bajo condiciones de
acilación corrientes para formar un compuesto de la fórmula
III(a). Un procedimiento de acilación preferido implica
disolver el compuesto II(f) en DMF y tetrahidrofurano
("THF") y adicionar piridina y un cloruro de ácido o
cloroformiato de acilo adecuados a entre -30 y 0ºC. La
reacción es apagada con una fuente de protones (por ejemplo,
metanol) y purificada mediante HPLC de fase inversa de
C-18 preparativa para proporcionar el compuesto
III(a).
Otros compuestos de la fórmula I pueden ser
preparados de manera análoga a los procedimientos generales
descriptos anteriormente o a procedimientos detallados descriptos en
los ejemplos de la presente. La afinidad de los compuestos de la
invención respecto de un receptor puede ser intensificada
proporcionando copias múltiples del ligando en proximidad inmediata,
utilizando preferentemente un andamiaje proporcionado por una
porción portante. Se ha demostrado que dicha provisión de tales
compuestos de valencia múltiple con espaciado óptimo entre las
porciones mejora significativamente la unión a un receptor. Véase,
por ejemplo, Lee y otro(s), Biochem., 23, 4255 (1984).
La multivalencia y el espaciado pueden ser controlados por medio de
una selección de unidades de porción portante o linker adecuadas.
Tales porciones incluyen soportes moleculares que contienen una
multiplicidad de grupos funcionales que pueden hacerse reaccionar
con grupos asociados con los compuestos de la invención. Por
supuesto, pueden emplearse una variedad de portadores, incluyendo
proteínas tales como BSA o HAS, una multiplicidad de péptidos
incluyendo, por ejemplo, pentapéptidos, decapéptidos,
pentadecapéptidos, y similares. Los péptidos o proteínas pueden
contener el número deseado de residuos de aminoácidos que tengan
grupos amino libres en sus cadenas laterales; sin embargo, otros
grupos funcionales, tales como grupos sulfhidrilo o grupos
hidroxilo, pueden ser también utilizados para obtener enlaces
estables.
Son deseables compuestos que regulen, modulen, o
inhiban potentemente la actividad de quinasa de proteína asociada
con receptores, FGF, complejos de CDK, TEK, CHK1, LCK, y FAK, entre
otros, y que inhiban la angiogénesis y/o proliferación celular y
constituyen una realización preferida de la presente invención. La
presente invención se refiere además a métodos para la modulación o
inhibición de la actividad de quinasa de proteína, por ejemplo, en
tejido de mamífero, mediante la administración de un agente de la
invención. La actividad de los compuestos de la invención como
moduladores de la actividad de quinasa de proteína, tal como la
actividad de quinasas, puede ser medida por medio de cualquiera de
los métodos a los que tienen acceso aquéllos con conocimientos en la
especialidad, incluyendo ensayos in vivo e in vitro.
Ejemplos de ensayos adecuados para mediciones de actividad incluyen
aquéllos descriptos en Parast C. y otro(s),
BioChemistry, 37, 16788-16801 (1998), Jeffrey
y otro(s), Nature, 376, 313-320 (27 de
julio de 1995); publicación internacional WIPO Nº WO 97/34876; y
publicación internacional WIPO Nº WO 96/14843. Estas propiedades
pueden ser evaluadas, por ejemplo, utilizando uno o más de los
procedimientos de ensayo biológicos expuestos en los ejemplos que
siguen.
Los agentes activos de la invención pueden ser
formulados dando origen a composiciones farmacéuticas como se
describe más adelante. Las composiciones farmacéuticas de esta
invención comprenden una cantidad efectiva para la modulación,
regulación, o inhibición de un compuesto de la fórmula I, II, III o
IV y un vehículo o diluyente inerte, farmacéuticamente aceptable. En
una realización de las composiciones farmacéuticas, se suministran
niveles eficaces de los agentes de la invención de modo de
proporcionar beneficios terapéuticos que involucran la modulación de
quinasas de proteína. Por "niveles eficaces" se entienden
niveles en los cuales los efectos de las quinasas de proteína son,
cuando menos, regulados. Estas composiciones son preparadas en forma
de unidad de dosificación apropiada para el modo de administración,
por ejemplo, administración parenteral u oral.
Un agente de la invención es administrado en
forma de dosificación convencional preparada combinando una cantidad
terapéuticamente efectiva de un agente (es decir, un compuesto de la
fórmula I) como un ingrediente activo con vehículos o diluyentes
farmacéuticos apropiados de acuerdo con procedimientos
convencionales. Estos procedimientos pueden implicar mezclado,
granulado y comprimido o disolución de los ingredientes según sea
apropiado para la preparación deseada.
El vehículo farmacéutico empleado puede ser tanto
sólido como líquido. Vehículos sólidos que pueden citarse a título
de ejemplo son lactosa, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina,
goma arábiga, estearato de magnesio, ácido esteárico y similares.
Vehículos líquidos que pueden citarse a título de ejemplo son
jarabe, aceite de maní, aceite de oliva, agua y similares. De un
modo similar, el vehículo o diluyente puede incluir material de
retardo de tiempo o de liberación en el tiempo conocido en la
especialidad, tal como monoestearato o diestearato de glicerilo
solos o con una cera, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
metacrilato de metilo y similares.
Pueden ser empleadas una variedad de formas
farmacéuticas. De este modo, si se emplea un vehículo sólido, la
preparación puede ser transformada en tabletas, colocada en una
cápsula de gelatina dura en polvo o en forma de pellet o llevada a
la forma de un trocisco o pastilla. La cantidad de vehículo sólido
puede variar, pero generalmente será de desde aproximadamente 25 mg
a aproximadamente 1 g. Si se utiliza un vehículo líquido, la
preparación tendrá la forma de jarabe, emulsión, cápsula de gelatina
blanda, solución o suspensión inyectable estériles en una ampolla o
frasco o suspensión líquida no acuosa.
Para obtener una forma de dosificación soluble en
agua, se disuelve una sal farmacéuticamente aceptable de un agente
de la invención en una solución acuosa de un ácido orgánico o
inorgánico, tal como una solución 0,3 M de ácido succínico o ácido
cítrico. Si no se dispone de una forma de sal soluble, el agente
puede ser disuelto en un cosolvente adecuado o combinación de
cosolventes. Ejemplos de cosolventes adecuados incluyen, pero sin
limitarse a, alcohol, propilén glicol, polietilén glicol 300,
polisorbato 80, glicerina y similares en concentraciones en el orden
de desde 0-60% del volumen total. En una realización
a título de ejemplo, un compuesto de la fórmula I es disuelto en
DMSO y diluido con agua. La composición puede encontrarse también en
la forma de una solución de una forma de sal del ingrediente activo
en un vehículo acuoso apropiado tal como agua o solución de cloruro
de sodio o solución de dextrosa isotónicas.
Se apreciará que las dosis reales de los agentes
utilizadas en las composiciones de esta invención variarán de
acuerdo con el complejo particular que se esté utilizando, la
composición particular formulada, el modo de administración y el
sitio, huésped y enfermedad particulares que se estén tratando.
Dosis óptimas para una serie dada de condiciones pueden ser
determinadas por aquéllos con experiencia en la especialidad
empleando ensayos de determinación de dosis convencionales en vista
de la información experimental para un agente. Para la
administración oral, una dosis diaria que se puede tomar como
ejemplo va de desde aproximadamente 0,001 a aproximadamente 1000
mg/kg de peso corporal, con cursos de tratamiento repetidos a
intervalos apropiados. La administración de prodrogas está
dosificada típicamente a niveles de peso que son químicamente
equivalentes a los niveles de peso de la forma completamente
activa.
Las composiciones de la invención pueden ser
fabricadas de modos generalmente conocidos para la preparación de
composiciones farmacéuticas, por ejemplo, utilizando técnicas
convencionales tales como mezclado, disolución, granulación,
elaboración de grageas, levigación, emulsificación, encapsulado,
inserción o liofilización. Las composiciones farmacéuticas pueden
ser formuladas de una manera convencional utilizando uno o más
vehículos fisiológicamente aceptables, que pueden ser seleccionados
de excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los
compuestos activos para la obtención de preparaciones que pueden ser
empleadas farmacéuticamente.
La formulación apropiada depende de la ruta de
administración escogida. Para inyección, los agentes de la invención
pueden ser formulados en soluciones acuosas, preferentemente en
tampones fisiológicamente compatibles tales como solución de Hank,
solución de Ringer, o tampón de cloruro de sodio fisiológico. Para
administración transmucosal, se usan en la formulación los
penetrantes apropiados para la barrera que se desea permear. Tales
penetrantes son generalmente conocidos en la especialidad.
Para administración oral, los compuestos pueden
ser formulados fácilmente combinando los compuestos activos con
vehículos farmacéuticamente aceptables conocidos en la especialidad.
Tales vehículos hacen posible que los compuestos de la invención
sean formulados como tabletas, píldoras, grageas, cápsulas,
líquidos, geles, jarabes, lechadas, suspensiones y similares, para
que sean ingeridos por un paciente a ser tratado. Las preparaciones
farmacéuticas para uso oral pueden ser obtenidas utilizando un
excipiente sólido en mezcla con el ingrediente activo (agente),
moliendo opcionalmente la mezcla resultante, y procesando la mezcla
de gránulos después de la adición de adyuvantes adecuados, si se
desea, para la obtención de tabletas o núcleos de grageas.
Excipientes adecuados incluyen: rellenos tales como azúcares,
incluyendo lactosa, sacarosa, manitol, o sorbitol; y preparaciones
de celulosa, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón
de arroz, almidón de papa, gelatina, goma, metil celulosa,
hidroxipropilmetil-celulosa, carboximetilcelulosa
sódica, o polivinilpirrolidona (PVP). Si se desea, se pueden
adicionar agentes desintegrantes, tales como polivinil pirrolidona
reticulada, agar, o ácido algínico o una sal del mismo tal como
alginato de
sodio.
sodio.
Los núcleos de gragea son provistos de
recubrimientos adecuados. Para este propósito, se pueden emplear
soluciones de azúcar concentradas, que pueden contener opcionalmente
goma arábiga, polivinil pirrolidona, gel de Carbopol, polietilén
glicol, y/o dióxido de titanio, soluciones de laca, y solventes
orgánicos o mezclas de solventes apropiados. Pueden ser adicionados
materiales colorantes o pigmentos a las tabletas o recubrimientos de
gragea para identificación o para caracterizar diferentes
combinaciones de agentes activos.
Las preparaciones farmacéuticas que se pueden
utilizar por vía oral incluyen cápsulas enchufables confeccionadas
con gelatina, así como también cápsulas blandas selladas
confeccionadas con gelatina y un plastificante, tal como glicerina o
sorbitol. Las cápsulas enchufables pueden contener los ingredientes
activos en mezcla con rellenos tales como lactosa, aglutinantes
tales como almidones, y/o lubricantes tales como talco o estearato
de magnesio, y, opcionalmente, estabilizadores. En las cápsulas
blandas, los agentes activos pueden estar disueltos o suspendidos en
líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida, o
polietilén glicoles líquidos. Además, pueden ser agregados
estabilizadores. Todas las formulaciones para administración oral
deberán encontrarse en dosificaciones adecuadas para tal
administración. Para administración bucal, las composiciones pueden
adoptar la forma de tabletas o pastillas formuladas de una manera
convencional.
Para la administración intranasal o mediante
inhalación, los compuestos para uso de acuerdo con la presente
invención pueden ser administrados convenientemente en la forma de
una presentación de spray en aerosol a partir de envases
presurizados o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado,
por ejemplo, diclorodifluormetano,
tri-clorofluormetano, diclorotetrafluoretano,
dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol
presurizado la unidad de dosificación puede estar determinada por la
provisión de una válvula para suministrar una cantidad medida. Las
cápsulas y cartuchos de gelatina para uso en un inhalador o
insuflador y similares pueden estar formuladas mediante la inclusión
de una mezcla de polvo del compuesto y una base de polvo adecuada
tal como lactosa o
almidón.
almidón.
Los compuestos pueden ser formulados para
administración parenteral por inyección, por ejemplo, mediante
inyección de bolo o infusión continua. Las formulaciones para
inyección pueden estar presentadas en forma de dosificación única,
por ejemplo, en ampollas o en recipientes
multi-dosis, con el agregado de un preservante. Las
composiciones pueden adoptar formas tales como suspensiones,
soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden
contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión,
estabilizadores y/o dispersantes.
Las formulaciones farmacéuticas para
administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los
compuestos activos en forma soluble en agua. Adicionalmente, las
suspensiones de los agentes activos pueden ser preparados como
suspensiones de inyección oleosas apropiadas. Solventes o vehículos
lipófilos adecuados incluyen aceites grasos tales como aceite de
sésamo, o ésteres de ácidos grasos sintéticos, tales como oleato de
etilo o triglicéridos, o liposomas. Las suspensiones de inyección
acuosas pueden contener substancias que incrementan la viscosidad de
la suspensión, tales como carboximetil celulosa sódica, sorbitol o
dextrano. Opcionalmente, la suspensión puede también contener
estabilizadores adecuados o agentes que incrementen la solubilidad
de los compuestos para permitir la preparación de soluciones
altamente concentradas.
Para la administración al ojo, un compuesto de la
fórmula I, II, III o IV es suministrado en un vehículo oftálmico
farmacéuticamente aceptable de modo tal que el compuesto se mantenga
en contacto con la superficie ocular durante un período de tiempo
suficiente como para permitir que penetre en las regiones de la
córnea e internas del ojo, incluyendo, por ejemplo, la cámara
anterior, la cámara posterior, el cuerpo vítreo, el humor acuoso, el
humor vítreo, la córnea, el iris/pestañas, lentes, coroide/retina y
selera. El vehículo oftálmico farmacéuticamente aceptable puede ser
un ungüento, aceite vegetal, o un material de encapsulamiento. Un
compuesto de la invención puede también ser inyectado directamente
dentro del humor vítreo y acuoso.
Alternativamente, el ingrediente activo puede
estar en la forma de polvo para la incorporación a un vehículo
adecuado, por ejemplo, agua estéril libre de pirógeno, antes del
uso. Los compuestos pueden ser también formulados en composiciones
rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo,
que contienen bases para supositorios convencionales tales como
manteca de cacao u otros glicéridos.
Además de la formulaciones descriptas
anteriormente, los compuestos pueden también ser formulados como una
preparación de depósito. Tales formulaciones de acción duradera
pueden ser administradas por implantación (por ejemplo, subcutánea,
intramuscular, o intraocularmente). Así, por ejemplo, los compuestos
pueden ser formulados con materiales poliméricos o hidrófobos
adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o
resinas de intercambio iónico, o como derivados escasamente
solubles, por ejemplo, como una sal escasamente soluble.
Un vehículo farmacéutico para compuestos
hidrófobos es un sistema de cosolventes que comprende alcohol
bencílico, un agente tensioactivo no polar, un polímero orgánico
miscible en agua, y una fase acuosa. El sistema de cosolventes puede
ser un sistema de cosolventes VDP. EL VPD es una solución de 38% p/v
de alcohol bencílico, 8% p/v de agente tensioactivo no polar
polisorbato 80, y 65% p/v de polietilén glicol 300, llevado a
volumen en etanol absoluto. El sistema de cosolventes VPD (VPD.5W)
contiene VPD en dilución 1 : 1 con un 5% de dextrosa en solución
acuosa. Este sistema de cosolventes disuelve bien compuestos
hidrófobos, y produce el mismo una baja toxicidad luego de
administración sistémica. Naturalmente, las proporciones de un
sistema de cosolventes pueden variar considerablemente sin afectar
su solubilidad y características de toxicidad. Además, la identidad
de los componentes del cosolvente puede variarse: por ejemplo, se
pueden emplear otros agentes tensioactivos no polares de baja
toxicidad en lugar de polisorbato 80, puede variarse el tamaño de la
fracción de polietilén glicol; otros polímeros biocompatibles pueden
reemplazar al polietilén glicol, por ejemplo, polivinil pirrolidona;
y la dextrosa puede ser substituida por otros azúcares o
polisacáridos.
Alternativamente, pueden emplearse otros sistemas
de transferencia para compuestos farmacéuticos hidrófobos. Ejemplos
conocidos de vehículos o portadores para drogas hidrófobas son
liposomas y emulsiones. Pueden emplearse también ciertos solventesa
orgánicos tales como dimetilsulfóxido, si bien usualmente al precio
de mayor toxicidad. Adicionalmente, los compuestos pueden ser
transferidos utilizando un sistema de liberación sostenida, tales
como matrices semipermeables de polímeros hidrófobos sólidos que
contienen el agente terapéutico. Se han establecido varios
materiales de liberación sostenida y son conocidos por aquéllos con
experiencia en la especialidad. Las cápsulas de liberación sostenida
pueden liberar, dependiendo de su naturaleza química, los compuestos
en el lapso de desde unas pocas semanas a más de 100 días.
Dependiendo de la naturaleza química y de la estabilidad biológica
del reactivo terapéutico, pueden emplearse otras estrategias para la
estabilización de proteínas.
Las composiciones farmacéuticas pueden también
comprender vehículos o excipientes de fase sólida o de gel
adecuados. Ejemplos de tales vehículos o excipientes incluyen
carbonato de calcio, fosfato de calcio, azúcares, almidones,
derivados de celulosa, gelatina, y polímeros tales como polietilén
glicoles.
Algunos de los compuestos de la invención pueden
ser suministrados como sales con contraiones farmacéuticamente
compatibles. Las sales farmacéuticamente compatibles pueden formarse
con muchos ácidos, incluyendo ácidos clorhídrico, sulfúrico,
acético, láctico, tartárico, málico, succínico, etc. Las sales
tienden a ser más estables en agua u otros solventes protónicos que
las formas de base libre correspondientes.
La preparación de compuestos preferidos de la
presente invención es descripta en detalle en los siguientes
ejemplos, pero el experto reconocerá que las reacciones químicas
descriptas pueden ser fácilmente adaptadas para preparar una
variedad de otros inhibidores de quinasa de proteína de la
invención. Por ejemplo, la síntesis de compuestos no ejemplificados
de acuerdo con la invención puede ser llevada a cabo exitosamente
mediante modificaciones obvias para aquéllos con conocimientos en la
especialidad, por ejemplo, protegiendo adecuadamente grupos que
interfieren, realizando cambios por otros reactivos adecuados
conocidos en la especialidad, o realizando modificaciones de rutina
de las condiciones de reacción. Alternativamente, se reconocerá que
otras reacciones dadas a conocer en la presente o conocidas en la
especialidad tienen aplicabilidad para la preparación de otros
compuestos de la invención.
En los ejemplos descriptos seguidamente, a menos
que se indique lo contrario, todas las temperaturas están expresadas
en grados Celsius y todas las partes y porcentajes son en peso. Los
reactivos se adquirieron a proveedores comerciales tales como
Aldrich Chemical Company o Lancaster Synthesis Ltd., y se utilizan
sin más purificación a menos que se especifique lo contrario. El
tetrahidrofurano (THF) y la N,N-dimetilformamida
(DMF) se adquirieron a Aldrich en botellas de cierre Sure y se
utilizaron tal como se recibieron. Todos los solventes se
purificaron utilizando métodos standard bien conocidos por aquéllos
con cocimientos en la técnica, a menos que se especifique de otro
modo.
Las reacciones expuestas seguidamente se llevaron
a cabo generalmente bajo una presión positiva de nitrógeno o con un
tubo de secado, a temperatura ambiente (a menos que se indique lo
contrario), en solventes anhidros, y los matraces de reacción
estaban equipados con septos de goma para la introducción de
substratos y reactivos por medio de jeringas. El material de vidrio
se secó en estufa y/o al calor. Se llevó a cabo la cromatografía de
capa fina (TLC) analítica en placas Analtech (0,25 mm) 60 F 254 de
gel de sílice con respaldo de vidrio y se eluyó con las proporciones
de solvente apropiadas (v/v), y está indicado cuando corresponde.
Las reacciones se chequearon mediante TLC y se dieron por terminadas
según se juzgó por el agotamiento del material de partida.
La visualización de las placas de punta se
realizó con un reactivo de spray de
p-anisaldehido o reactivo de ácido
fosfomolíbdico (Aldrich Chemical 20% en peso en etanol) y activado
con calor. Los procesamientos se realizaron típicamente duplicando
el volumen de reacción con el solvente de reacción o solvente de
extracción y lavando luego con las soluciones acuosas indicadas
empleando 25% en volumen del volumen de extracción a menos que se
indique lo contrario. Las soluciones de producto se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro antes de la filtración y evaporación del
solvente a presión reducida en una evaporador rotativo y se consigna
como solventes eliminados al vacío. La cromatografía de columna
flash (Still y otro(s), J. Org. Chem., 43, 2923,
(1978)) se realizó utilizando gel de sílice para flash grado Baker
(47-61 \mum) y una relación de gel de sílice:
material en bruto de aproximadamente desde 20:1 a 50:1 a menos que
se indique lo contrario.
La hidrogenólisis se llevó a cabo a la presión
indicada en los ejemplos o a presión atmosférica.
Los espectros de RMN de ^{1}H se registraron en
un instrumento Bruker que operaba a 300 MHz y los espectros de RMN
de ^{13}C se registraron operando a 75 MHz. Los espectros de RMN
se obtuvieron como soluciones de CDCl_{3} (informadas en ppm),
utilizando cloroformo como el patrón de referencia (7,25 ppm y 77,00
ppm) o CD_{3}OD (3,4 y 4,8 ppm y 49,3 ppm), o internamente
tetrametilsilano (0,00 ppm) cuando se lo consideró apropiado. Otros
solventes de RMN se utilizaron cuando se juzgó necesario. Cuando se
informan multiplicidades de pico, se utilizan las siguientes
abreviaturas: s (singlete), d (doblete), t (triplete), m
(multiplete), br (ensanchado), dd (doblete de dobletes), dt (doblete
de tripletes). Las constantes de acoplamiento, cuando se indican, se
expresan en Hertz (Hz).
Los espectros infrarrojos (IR) se registraron en
un espectrómetro Perkin-Elmer FT-IR
como aceites netos, como pellets de KBr, o como soluciones de
CDCl_{3}, y cuando se indican se expresan en números de onda
(cm^{-1}). Los espectros de masa se obtuvieron utilizando LSIMS o
electronebulización. Todos los puntos de fusión (p. de f.) están sin
corregir.
El material de partida se preparó utilizando las
Etapas (i) y (ii) descriptas seguidamente.
Etapa
(i)
A una solución de isotiocianato de
4-(aminosulfonil)fenilo (1,12 g; 5,0 mmoles) y cianamida
(0,23 g; 5,5 mmoles) en acetonitrilo (50 ml) se le agregó DBU (0,83
g; 5,5 mmoles), y la mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 60 minutos. A la mezcla de reacción se le agregó
bromo-acetonitrilo (0,66 g; 5,5 mmoles) seguido de
DBU (0,83 g; 5,5 mmoles) 30 minutos después. La mezcla de reacción
se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente, el solvente
se eliminó a presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc (200
mL). La solución de EtOAc se lavó con HCl 0,1 N (150 mL x 3) y
salmuera y se secó con MgSO_{4} y se concentró. El residuo se
purificó mediante cromatografía de gel de sílice (EtOAc) para
proporcionar 0,73 mg (48%) de
2-(4-aminosulfonilfenil)amino-4-amino-tiazol-5-carbonitrilo.
Etapa
(ii)
A una solución de
2-(4-aminosulfonilfenil)amino-4-amino-tiazol-5-carbo-nitrilo
(0,59 g; 2 mmoles) en 20% de trietilamina/piridina (50 mL) se le
hizo burbujear H_{2}S gaseoso a temperatura de agua helada durante
30 minutos. Luego la solución de reacción se cerró herméticamente y
se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se hizo
burbujear argón a través de la solución de reacción durante 60
minutos para reemplazar al H_{2}S, y luego se eliminaron los
solventes a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc, y la
solución de EtOAc se lavó entonces con ácido cítrico al 5% (50 mL x
3) seguido de salmuera. El solvente se eliminó al vacío y el residuo
se trituró en Et_{2}O. El producto
2-(4-aminosulfonilfenil)amino-4-amino-tiazol-5-carbotioamida
se recogió por filtración (0,56 g; 95%).
Para preparar el compuesto del título, se agitó
una solución de
2-(4-aminosulfonil-fenil)amino-4-amino-tiazol-5-carbotioamida
(164 mg; 0,5 mmol) y \alpha-bromoacetofenona (110
mg; 0,55 mmol) en MeOH (20 mL) a temperatura ambiente durante toda
la noche. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se disolvió
en EtOAc (50 mL). La solución de EtOAc se lavó con NaHCO_{3}
saturado (10 mL), seguido de salmuera. La purificación del residuo
mediante cromatografía en gel de sílice proporcionó
4-(4'-amino-4-fenil-[2,5']bi-tiazolil-2'-ilamino)-bencenosulfonamida.
P. de f. 233-235ºC (se descompone). RMN de ^{1}H
(CD_{3}OD): \delta 7,96 (s, 1 H); 7,82 (s, 4 H);
7,44-7,25 (m, 4 H). ESIMS (MH^{+}): 430;
(M-H^{-}): 428.
Análisis calculado para
C_{18}H_{15}N_{5}O_{2}S_{3}: C: 50,33; H: 3,52; N: 16,30;
S: 22,39. Encontrado: C: 50,62; H: 3,54; N: 16,03; S: 22,12. De una
manera similar a aquélla utilizada para la preparación del Ejemplo
A(1), se prepararon los siguientes Ejemplos A(2) hasta
A(71).
P. de f. 195-198ºC. RMN de
^{1}H (CD_{3}OD): \delta 7,78 (d, J = 8,80 Hz, 2 H);
7,75 (s, 4 H); 7,13 (s, 1 H); 6,88 (d, J = 8,86 Hz, 2 H);
3,75 (s, 3 H). FABMS (MH^{+}): 460.
Análisis calculado para
C_{18}H_{15}N_{5}O_{2}S_{3}: C: 50,33; H: 3,52; N: 16,30;
S: 22,39. Encontrado: C: 50,62; H: 3,54; N: 16,03; S: 22,12.
P. de f. 231-235ºC (se
descompone). R_{f} (75% de EtOAc/Hex) = 0,56. RMN de ^{1}H
(CD_{3}OD): \delta 8,10 (dd, J = 7,79; 1,73 Hz, 1 H);
7,79-7,70 (m, 4 H); 7,57 (s, 1 H);
7,25-7,19 (m, 1 H); 7,03-6,93 (m, 2
H); 3,84 (s, 3 H). FABMS (MH^{+}): 460.
P. de f. 233-238ºC. RMN de
^{1}H (CD_{3}OD): \delta 8,26-8,21 (m, 1 H);
7,88 (s, 4 H); 7,47 (s, 1 H); 7,14-7,07 (m, 2 H).
ESIMS (MH^{+}): 466; [M-H^{-}]: 464.
Análisis calculado para
C_{18}H_{13}F_{2}N_{5}O_{2}S_{3} \cdot 0,4 H_{2}O:
C: 45,73; H: 2,94; N: 14,82; S: 20,35. Encontrado: C: 45,82; H:
2,78; N: 14,77; S: 20,38.
P. de f. 254-257ºC. RMN de
^{1}H (CD_{3}OD): \delta 8,01-7,91 (m, 2 H);
7,88-7,76 (m, 4 H); 7,35 (s, 1 H);
7,20-7,09 (m, 2 H).
Análisis calculado para
C_{18}H_{14}FN_{5}O_{2}S_{3}: C: 48,31; H: 3,15; N: 15,65;
S: 21,49. Encontrado: C: 48,40; H: 3,26; N: 15,44; S: 21,68.
P. de f. 173-175ºC (se
descompone). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): \delta
7,97-7,93 (m, 1 H); 7,87-7,81 (m, 4
H); 7,67-7,59 (m, 1 H); 7,57 (s, 1 H);
7,49-7,39 (m, 1 H). FABMS (MH^{+}): 498.
Análisis calculado para
C_{18}H_{13}Cl_{2}N_{5}O_{2}S_{3}: C: 43,38; H: 2,63; N:
14,05; S: 19,30. Encontrado: C: 43,32; H: 2,78; N: 13,84; S:
19,06%.
P. de f. 208-212ºC. RMN de
^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 10,63 (s, NH); 7,95
(t, J = 8,42 Hz, 1 H); 7,73 (q, J = 9,00 Hz, 4 H);
7,55 (d, J = 2,32 Hz, 1 H); 7,35 (d, J = 8,55 Hz, 1
H); 7,17 (s, NH_{2}); 6,96 (s, NH_{2}); 2,28 (s, 3 H). ESIMS
(MH^{+}): 496.
Análisis calculado para
C_{19}H_{15}ClFN_{5}O_{2}S_{3}: C: 46,01; H: 3,05; N:
14,12; S: 19,12. Encontrado: C: 45,93; H: 3,23; N: 13,86; S:
19,47.
P. de f. 168-170ºC (se
descompone). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 7,83 (s, 4 H);
7,97-7,76 (d, J = 8,59 Hz, 2 H); 7,16 (s, 1
H); 6,85-6,82 (d, J = 8,46 Hz, 2 H). FABMS
(MH^{+}): 446.
Análisis calculado para
C_{18}H_{15}N_{5}O_{3}S_{3} \cdot 0,5 H_{2}O: C:
47,56; H: 3,55; N: 15,41; S: 21,16. Encontrado: C: 47,87; H: 3,59;
N: 15,09; S: 21,11.
P. de f. 180-183ºC (se
descompone). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): \delta
8,26-8,23 (m, 1 H); 7,41 (d, J = 2,2 Hz, 1
H); 7,13-7,05 (m, 2 H); 7,02 (s, 2 H); 3,90 (s, 6
H); 3,78 (s, 3 H). FABMS (MH^{+}): 476.
Análisis calculado para
C_{21}H_{18}F_{2}N_{4}O_{3}S_{3}: C: 52,93; H: 3,81; N:
11,76; S: 13,46. Encontrado: C: 52,81; H: 3,72; N: 11,58; S:
13,45.
P. de f. 129-133ºC (se
descompone). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 7,80 (d, J
= 8,09 Hz, 2 H); 7,16 (s, 1 H); 7,02 (s, 2 H); 6,86 (d, J =
8,09 Hz, 2 H); 3,90 (s, 6 H); 3,78 (s, 3 H). ESIMS (MH^{+}): 457;
(M-H^{-}). 455.
Análisis calculado para
C_{21}H_{20}N_{4}O_{4}S_{3} \cdot 1,0 Et_{2}O. C:
56,58; H: 5,70; N: 10,56; S: 12,08. Encontrado: C: 56,27; H: 5,48;
N: 10,69; S: 12,00.
P. de f. 240-245ºC (se
descompone). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): \delta
8,18-8,16 (d, J = 8,46 Hz, 2 H);
8,09-8,06 (d, J = 8,09 Hz, 2 H); 7,06 (s, 1
H); 4,38 (q, J = 7,35 Hz, 2 H); 3,85 (s, 6 H); 3,68 (s, 3 H);
1,41-1,37 (t, J = 6,99 Hz, 3 H). FABMS
(MH^{+}): 513.
Análisis calculado para
C_{22}H_{20}N_{4}O_{5}S_{3} \cdot 0,3 Et_{2}O. C:
56,59; H: 5,09; N: 10,48; S: 11,99. Encontrado: C: 56,24; H: 4,83;
N: 10,26; S: 11,86.
P. de f. 132-137ºC (se
descompone). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): \delta
7,42-7,41 (d, J = 2,20 Hz, 1 H);
7,32-7,28 (dd, J = 7,65; 1,84 Hz, 1 H); 7,11
(s, 1 H); 7,07 (s, 2 H); 6,85-6,82 (d, J =
8,45 Hz, 1 H); 3,90 (s, 6 H); 3,78 (s, 3 H). FABMS (MH^{+}):
473.
P. de f. 202-203ºC. RMN de
^{1}H (CD_{3}OD): \delta 7,42 (s, 1 H); 7,39 (d, J =
2,11 Hz, 1 H); 7,15 (s, 1 H); 6,99 (s, 2 H); 6,97 (d, J =
2,10 Hz, 1 H); 3,91 (s, 3 H); 3,88 (s, 6 H); 3,76 (s, 3 H). FABMS
(MH^{+}): 487.
Análisis calculado para
C_{22}H_{22}N_{4}O_{5}S_{3}. C: 54,31; H: 4,56; N: 11,51;
S: 13,18. Encontrado: C: 54,52; H: 4,70; N: 11,26; S: 13,32.
P. de f. 145-148ºC (se
descompone). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): \delta
7,90-7,82 (m, 4 H); 7,76-7,70 (m, 2
H); 7,22-7,17 (m, 2 H); 2,56 (s, 3 H). HRFABMS:
calculado para C_{19}H_{16}FN_{3}O_{2}S_{3}. (MH^{+}):
461,0450; encontrado: 461,0466.
P. de f. 130-135ºC (se
descompone). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): \delta
7,76-7,68 (m, 4 H); 7,17-7,12 (m, 2
H); 6,97-6,90 (m, 2 H); 3,97 (s, 2 H); 2,23 (s, 3
H).
Análisis calculado para
C_{20}H_{18}FN_{5}O_{2}S_{3}. C: 50,51; H: 3,81; N: 14,73;
S: 20,23. Encontrado: C: 50,40; H: 3,73; N: 14,64; S: 20,37.
P. de f. 205-209ºC (se
descompone). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): \delta
7,94-7,81 (m, 4 H); 7,43-7,39 (m, 2
H); 7,33 (s, 1 H); 7,24 (t, J = 8,17 Hz, 1 H);
6,80-6,75 (m, 1 H). FABMS (MH^{+}): 445.
Análisis calculado para
C_{18}H_{15}N_{5}O_{3}S_{3}. C: 48,53; H: 3,39; N: 15,72;
S: 21,59. Encontrado: C: 48,74; H: 3,47; N: 15,44; S: 21,31.
P. de f. 226-230ºC. RMN de
^{1}H (CD_{3}OD): \delta 7,43-7,41 (m, 2 H);
7,31 (s, 1 H); 7,28-7,23 (m, 1 H); 7,02 (s, 2 H);
6,80-6,77 (m, 1 H); 3,90 (s, 6 H); 3,78 (s, 3 H).
FABMS (MH^{+}): 456.
Análisis calculado para
C_{21}H_{20}N_{4}O_{4}S_{2}. C: 55,25; H: 4,42; N: 12,27;
S: 14,05. Encontrado: C: 55,39; H: 4,56; N: 12,07; S: 14,05.
P. de f. 198-202ºC. RMN de
^{1}H (CD_{3}OD): \delta 7,21 (s, 1 H); 6,99 (s, 2 H); 6,91
(d, J = 2,06 Hz, 2 H); 6,27 (t, J = 2,03 Hz, 1 H);
3,88 (s, 6 H); 3,77 (s, 3 H). FABMS (MH^{+}): 473.
Análisis calculado para
C_{21}H_{20}N_{4}O_{4}S_{2} \cdot 0,5 H_{2}O: C:
52,38; H: 4,40; N: 11,63; S: 13,32. Encontrado: C: 52,53; H: 4,44;
N: 11,83; S: 13,47.
P. de f. 208-210ºC. RMN de
^{1}H (CD_{3}OD): \delta 7,14 (s, 1 H);
6,89-6,86 (m, 2 H); 6,85 (s, 2 H); 6,23 (t, J
= 2,06 Hz, 1 H); 3,75 (s, 6 H); 3,69 (s, 3 H); 3,63 (s, 3 H). FABMS
(MH^{+}): 486.
Análisis calculado para
C_{22}H_{22}N_{4}O_{5}S_{2} \cdot 0,5 H_{2}O: C:
54,20; H: 4,57; N: 11,49; S: 13,16. Encontrado: C: 54,02; H: 4,71;
N: 11,09; S: 13,56.
P. de f. 200-203ºC (se
descompone). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 7,30 (s, 1 H);
6,98 (s, 2 H); 6,83 (d, J = 2,93 Hz, 1 H); 6,56 (d, J
= 2,93 Hz, 1 H); 3,88 (s, 6 H); 3,81 (s, 3 H); 3,76 (s, 3 H). FABMS
(MH^{+}): 565/567.
Análisis calculado para
C_{22}H_{21}BrN_{4}O_{5}S_{2} \cdot 0,5 H_{2}O C:
46,00; H: 3,86; N: 9,77; S: 11,16. Encontrado: C: 46,26; H: 3,69; N:
9,55; S: 11,09.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 10,94 (s, OH); 8,46 (s, 1 H); 8,18 (d, J = 7,80 Hz,
1 H); 7,92 (d, J = 7,80 Hz, 1 H); 7,78 (m, 4 H); 7,56 (t,
J = 7,80 Hz, 1 H); 7,22 (brd, NH_{2}); 7,04 (brd,
NH_{2}).
Análisis calculado para
C_{19}H_{15}N_{5}O_{4}S_{3} \cdot 0,3 EtOAc C: 48,52; H:
3,51; N: 14,01; S: 19,24. Encontrado: C: 48,37; H: 3,67; N: 13,97;
S: 19,24.
P. de f. 235-238ºC. RMN de
^{1}H (CD_{3}OD): \delta 7,61 (d, J = 1,92 Hz, 1 H);
7,47-7,39 (m, 2 H); 7,37 (s, 1 H); 7,05 (s, 2 H);
3,94 (s, 6 H); 3,82 (s, 3 H). FABMS (MH^{+}): 490.
Análisis calculado para
C_{21}H_{19}ClN_{4}O_{4}S_{2}: C: 51,37; H: 3,90; N:
11,41; S: 13,06. Encontrado: C: 51,38; H: 3,95; N: 11,32; S:
12,72.
P. de f. 186-190ºC (se
descompone). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 7,88 (dd,
J = 7,99; 1,61 Hz, 1 H); 7,62 (s, 1 H);
7,27-7,20 (m, 1 H); 7,04 (s, 2 H);
6,98-6,91 (m, 2 H); 3,92 (s, 6 H); 3,80 (s, 3 H).
FABMS (MH^{+}): 457.
Análisis calculado para
C_{21}H_{20}N_{4}O_{4}S_{2}: C: 55,25; H: 4,42; N: 12,27;
S: 14,05. Encontrado: C: 55,28; H: 4,62; N: 11,96; S: 13,72.
RMN de ^{1}H (DMSO): \delta
7,92-7,84 (m, 4 H); 7,32 (m, 3 H); 7,11 (s, 2 H);
2,39 (s, 3 H). FABMS (M^{+}): 443; (MNa^{+}): 466.
P. de f. 208-212ºC (se
descompone). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 7,56 (s, 1 H);
7,31 (d, J = 2,80 Hz, 1 H); 7,00 (s, 2 H); 6,77 (d, J
= 8,69 Hz, 1 H); 6,68 (dd, J = 8,72; 2,87 Hz, 1 H); 3,89 (s,
6 H); 3,77 (s, 3 H). ESIMS (MH^{+}): 473.
Análisis calculado para
C_{21}H_{20}N_{4}O_{5}S_{2} \cdot 0,45 H_{2}O: C:
52,47; H: 4,38; N: 11,66; S: 13,34. Encontrado: C: 52,77; H: 4,48;
N: 11,23; S: 12,98.
P. de f. 214-216ºC. RMN de
^{1}H (CD_{3}OD): \delta 7,47 (d, J = 8,67 Hz, 1 H);
7,38 (s, 1 H); 7,26 (d, J = 3,02 Hz, 1 H); 7,07 (s, 2 H);
6,72 (dd, J = 8,69; 3,07 Hz, 1 H); 3,89 (s, 6 H); 3,76 (s, 3
H). FABMS (MH^{+}): 535/537.
Análisis calculado para
C_{21}H_{19}BrN_{4}O_{4}S_{2}: C: 47,11; H: 3,58; N:
10,46; S: 11,85. Encontrado: C: 47,31; H: 3,65; N: 10,26; S:
11,85.
P. de f. 155-160ºC (se
descompone). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 8,39 (d, J
= 7,94 Hz, 1 H); 8,01 (s, 1 H); 7,96 (d, J = 7,72 Hz, 1 H);
7,86 (s, 4 H); 7,50-7,39 (m, 3 H). FABMS (MH^{+}):
485.
P. de f. 225-230ºC (se
descompone). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 8,00 (d, J
= 8,62 Hz, 1 H); 7,86 (s, 4 H); 7,58 (d, J = 2,10 Hz, 1 H);
7,45 (dd, J = 8,60; 2,12 Hz, 1 H); 7,40 (s, 1 H); 7,29 (d,
J = 3,61 Hz, 1 H); 6,97 (d, J = 3,59 Hz, 1 H). FABMS
(MH^{+}): 564/566.
RMN de ^{1}H (CD_{3}COCD_{3}): \delta
8,43 (s, 1 H); 7,50 (d, 1 H); 7,43 (d, 1 H);
7,30-7,20 (m, 3 H); 6,55 (s, 2 H); 3,40 (t, 2 H);
1,69 (sexteto, 2 H); 0,97 (t, 3 H). ESIMS (MH^{+}): 333;
(MNa^{+}): 355; (MH^{-}): 331.
RMN de ^{1}H (CD_{3}COCD_{3}): \delta
8,40 (s, 1 H); 7,50 (d, 1 H); 7,43 (d, 1 H);
7,31-7,15 (m, 3 H); 6,63 (s, 2 H); 3,00 (d, 3 H).
ESIMS (MH^{+}): 305; (M-H^{-}): 303.
ESMS (MH^{+}): 588.
Análisis calculado para
C_{30}H_{29}N_{5}O_{4}S_{2}: C: 61,31; H: 4,97; N: 11,92;
S: 10,91. Encontrado: C: 61,02; H: 4,86; N: 11,72; S: 10,83.
ESMS (MH^{+}): 574.
ESMS (MH^{+}): 560.
Análisis calculado para
C_{28}H_{25}N_{5}O_{4}S_{2} \cdot 0,8 H_{2}O C: 58,58;
H: 4,67; N: 12,20; S: 11,17. Encontrado: C: 58,68; H: 4,49; N:
12,23; S: 11,33.
ESMS (MH^{+}): 616.
Análisis calculado para
C_{32}H_{33}N_{5}O_{4}S_{2} \cdot 0,4 H_{2}O C: 61,69;
H: 5,47; N: 11,24; S: 10,29. Encontrado: C: 61,76; H: 5,26; N:
11,08; S: 10,18.
ESIMS (MH^{+}): 625.
Análisis calculado para
C_{32}H_{28}N_{6}O_{4}S_{2} \cdot 0,2 H_{2}O C: 58,41;
H: 4,36; N: 12,65; S: 9,66. Encontrado: C: 58,40; H: 4,31; N: 12,28;
S: 9,54.
RMN de ^{1}H (CD_{3}COCD_{3}): \delta
8,85 (s, 1 H); 8,21 (s, 1 H); 7,70-7,25 (m, 14 H);
6,52 (s, 2 H); 5,30 (s, 2 H); 2,41 (s, 3 H). ESIMS (MH^{+}): 514;
(MH^{-}): 512.
RMN de ^{1}H (DMSO-D_{6}):
\delta 10,39 (s, 1 H); 9,12 (s, 1 H); 8,35 (s, 2 H); 7,96 (m, 3
H); 7,79 (m, 1 H); 7,69-7,39 (m, 6 H); 3,36 (m, 2
H); 3,12 (m, 6 H); 2,93 (m, 2 H); 1,20 (m, 6 H). ESIMS (MH^{+}):
507.
RMN de ^{1}H (DMSO-D_{6}):
\delta 10,39 (s, 1 H); 8,42-7,15 (m, 16 H); 6,85
(s, 1 H); 5,20 (s ancho, 2 H); 2,90 (m, 2 H); 3,50 (m, 2 H). ESIMS
(MH^{+}): 498.
RMN de ^{1}H (DMSO-D_{6}):
\delta 10,39 (s, 1 H); 10,38 (s, 1 H); 8,37 (s, 1 H); 8,16 (s, 1
H); 8,18 (d, 1 H); 7,98 (d, 2 H); 7,84 (d, 1 H); 7,70 (d, 1 H);
7,65-7,39 (m, 8 H); 7,10 (s ancho, 2 H); 3,89 (s, 3
H). ESIMS (MH^{+}): 528; (MNa^{+}): 550; (MH^{-}): 526.
RMN de ^{1}H (DMSO-D_{6}):
\delta 10,80 (s, 1 H); 10,38 (s, 1 H); 8,37 (s, 1 H); 8,16 (s, 1
H); 8,15 (d, 2 H); 8,00 (d, 2 H); 7,88 (d, 1 H);
7,75-7,40 (m, 8 H); 7,10 (s ancho, 1 H); 4,38
(cuarteto, 2 H); 1,39 (t, 3 H). ESIMS (MH^{+}): 542; (MNa^{+}):
564.
RMN de ^{1}H (DMSO-D_{6}):
\delta 10,41 (m, 2 H); 8,35 (s, 1 H); 8,00-6,88
(m, 14 H); 6,10 (s, 2 H). ESIMS (MH^{+}): 514; (MH^{-}):
512.
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): \delta
8,36-6,79 (m, 16 H); 6,68 (s, 1 H); 2,28 (s, 6 H).
ESIMS (MH^{+}): 993; (MNa^{+}): 1015.
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): \delta
8,50-7,15 (m, 17 H); 2,95 (m, 4 H); 2,15 (m, 2 H).
ESIMS (MH^{+}): 510; (MNa^{+}): 532; (MH^{-}): 508.
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): \delta
8,25-6,81 (m, 18 H); 2,29 (s, 3 H). ESIMS
(MH^{+}): 484; (MNa^{+}): 506.
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): \delta
8,42-6,83 (m, 17 H); 4,29 (m, 4 H). ESIMS
(MH^{+}): 528; (MNa^{+}): 550.
RMN de ^{1}H (DMSO-D_{6}):
\delta 10,39 (s, 1 H); 8,89 (d, 2 H); 8,51-6,91
(m, 18 H). ESIMS (MH^{+})*: 1029.
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 8,32 (s, 1
H); 7,98 (d, 2 H); 7,78-6,91 (m, 14 H); 3,88 (s, 3
H); 3,81 (s, 3 H). ESIMS (MH^{+}): 530; (MNa^{+}): 552.
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 8,32 (s, 1
H); 7,98 (d, 2 H); 7,72-7,15 (m, 15 H); 2,22 (s, 3
H); 1,98 (s, 3 H). ESIMS (MH^{+}): 541; (MNa^{+}): 563;
(MK^{+}): 579; (MH^{-}): 539.
RMN de ^{1}H (DMSO-D_{6}):
\delta 11,11 (s, 1 H); 10,39 (s, 1 H); 8,35-7,10
(m, 17 H). ESIMS (MNa^{+}): 576; (MH^{-}): 552.
RMN de ^{1}H (DMSO-D_{6}):
\delta 10,79 (s, 1 H); 10,39 (s, 1 H); 8,35 (s, 1 H);
8,18-7,34 (m, 16 H). ESIMS (MH^{+}): 514;
(MNa^{+}): 536; (MH^{-}): 512.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO):
\delta 1,2 (t, 3 H); 4,3 (q, 2 H); 7,4 (t, 1 H);
7,5-8,0 (m, 14 H); 8,35 (s br, 1 H); 10,4 (s, 1 H);
10,95 (s, 1 H). ESIMS (MH^{+}): 542; (M-H^{-}):
540.
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 2,6 (s, 3
H); 7,2-7,8 (m, 11 H); 8,35 (s br, 1 H); 7,9 (d, 2
H); 8,2 (s br, 1 H). ESIMS (MH^{+}): 500; (M+Na^{+}): 522;
(M+K^{+}): 538.
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO):
\delta 7,1 (s br, 1 H); 7,4 (t, 1 H); 7,5-7,7 (m,
7 H); 7,85 (m, 1 H); 8,0 (m, 2 H); 8,25-8,4 (m, 3
H); 9,0 (d, 1 H); 10,4 (s, 1 H); 10,95 (s, 1 H). ESIMS (M+Na^{+}):
493; (M-H^{-}): 469.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO):
\delta 3,8 (s, 3 H); 7,0 (s br, 2 H); 7,4 (t, 1 H);
7,5-7,7 (m, 6 H); 7,85 (m, 1 H); 8,0 (m, 3 H); 8,15
(d, 1 H); 8,35 (m, 1 H); 10,4 (m, 1 H). ESIMS (MH^{+}): 534;
(M+Na^{+}): 556; (M-H^{-}): 532.
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO):
\delta 1,2-1,6 (m, 6 H); 3,1 (m, 4 H);
7,3-8,5 (m, 14 H); 8,9 (d, 1 H);10,4 (s, 1 H); 10,5
(s, 1 H); 11,2 (s, 1 H). ESIMS (MH^{+}): 617;
(M-H^{-}): 615.
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO):
\delta 7,2-7,9 (m, 13 H); 8,2 (d, 2 H); 8,3 (s, 1
H); 10,3 (s, 1 H); 11,2 (s, 1 H). ESIMS (MH^{+}): 515;
(M-H^{-}): 513.
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO):
\delta 2,5 (m, 1 H); 2,7 (m, 1 H); 4,35 (m, 1 H); 4,5 (m, 1 H);
4,8 (m, 1 H); 7,2 (m, 1 H); 7,45 (m, 3 H); 7,55 (m, 4 H); 7,75 (m, 5
H); 7,85 (m, 3 H); 8,0 (m, 3 H); 8,35 (m, 1 H). ESIMS (MH^{+}):
597; (M+Na^{+}): 619.
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO):
\delta 2,5 (s, 3 H); 7,1 (s br, 1 H); 7,42 (t, 1 H);
7,5-7,7 (m, 6 H); 7,8 (m, 4 H); 8,0 (m, 5 H); 8,35
(t br, 1 H). ESIMS (MH^{+}): 512; (M+Na^{+}): 534;
(M-H^{-}): 510.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta
1,0-2,0 (m, 10 H); 3,2 (m br, 1 H); 5,2 (s, 2 H);
7,0 (d, 1 H); 7,4-8,0 (m, 11 H). ESIMS (MH^{+}):
506; (M-H^{-}): 504.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,5 (m, 1
H); 1,8 (m, 1 H); 2,0 (m, 2 H); 3,1 (s, 3 H); 3,3 (m, 2 H); 5,0 (s,
2 H); 7,2-7,4 (m, 12 H). ESIMS (MH^{+}): 496;
(M-H)^{-}: 494.
P. de f. 185-187ºC (se
descompone). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 7,88 (s, 4 H);
7,56-7,32 (m, 6 H); 7,10-7,03 (m, 2
H); 6,45 (t, J = 2,23 Hz, 1 H); 5,13 (s, 2 H). ESIMS
(MH^{+}): 552; (M-H^{-}): 550.
Análisis calculado para
C_{25}H_{21}N_{5}O_{4}S_{3} \cdot 0,3 EtOAc: C: 54,43;
H: 4,08; N: 12,12; S: 16,64. Encontrado: C: 54,54; H: 4,00; N:
12,06; S: 16,59.
P. de f. 200-202ºC. RMN de
^{1}H (CD_{3}OD): \delta 11,12 (s, NH); 9,81 (s, NH_{2});
8,07-8,00 (m, 4 H); 7,86 (s, NH_{2}); 7,48 (s, 1
H); 7,30-7,23 (m, 2 H); 6,57 (s, 1 H);
6,34-6,23 (m, 1 H); 5,68-5,52 (m, 2
H); 5,32-5,28 (m, 2 H). ESIMS (MH^{+}): 502;
(M-H^{-}): 501.
Análisis calculado para
C_{21}H_{19}N_{5}O_{4}S_{3}: C: 50,29; H: 3,82; N: 13,96;
S: 19,18. Encontrado: C: 50,31; H: 3,93; N: 13,74; S: 19,05.
P. de f. 140-143ºC (se
descompone). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): \delta
7,80-7,72 (m, 4 H); 7,50-7,46 (m, 1
H); 7,38-7,06 (m, 6 H); 6,95 (s, 1 H). FABMS
calculado para C_{20}H_{17}N_{5}O_{4}S_{3}: 455,0544.
Encontrado: 455,0529.
P. de f. 138-140ºC (se
descompone). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 10,90 (2, MH);
7,73 (q, J = 15,32 Hz, 4 H); 7,36 (d, J = 8,75 Hz, 2
H); 7,22 (d, J = 15,80 Hz, 1 H); 7,18 (s, NH_{2}); 7,06 (s,
1 H); 6,90 (d, J = 16,1 Hz, 1 H); 6,84 (s, NH_{2}); 6,70
(d, J = 8,62 Hz, 2 H). FABMS calculado para
C_{20}H_{17}N_{5}O_{3}S_{3}: 471,0494. Encontrado:
471,0502.
P. de f. 190-193ºC (se
descompone). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 10,71 (s,
NH_{2}); 9,83 (s, NH_{2}); 7,63 (q, J = 15,40 Hz, 4 H);
7,10-7,03 (m, 2 H); 6,98 (s, 1 H); 6,86 (s,
NH_{2}); 6,83-6,72 (m, 3 H, NH_{2}); 3,60 (s, 3
H). ESIMS (MNa^{+}): 524.
Análisis calculado para
C_{21}H_{19}N_{5}O_{4}S_{3} \cdot 0,4 EtOAc: C: 50,56;
H: 4,17; N: 13,05; S: 17,92. Encontrado: C: 50,50; H: 4,35; N:
12,75; S: 17,88.
P. de f. 193-195ºC (se
descompone). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 10,92 (s, NH);
7,82 (q, J = 15,92 Hz, 4 H); 7,53 (q, J = 7,42 Hz, 2
H); 7,36 (t, J = 7,41 Hz, 2 H); 7,28-7,06 (m,
2 H, 2 NH_{2}); 6,77 (m, 2 H). ESIMS (MH^{+}): 482.
P. de f. 255-260ºC (se
descompone). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 10,99 (s, 1 H);
8,12 (s, 1 H); 8,04-8,02 (m, 2 H); 7,78 (q, J
= 12,1 Hz, 4 H); 7,72-7,66 (m, 2 H);
7,60-7,55 (m, 2 H); 7,26 (s, NH_{2}); 7,05 (br,
NH_{2}). ESIMS (MNa^{+}): 480; (M-H^{-}):
456.
RMN de ^{1}H (DMSO-D_{6}):
\delta 11,0 (s, NH); 8,12 (s, H); 7,80 (m, 4 H); 7,32 (s,
NH_{2}); 7,08 (m, br, NH_{2}); 4,35 (q, J = 8,7 Hz, 2 H);
1,30 (t, J = 8,7 Hz, 3 H). FABMS calculado para
C_{15}H_{16}N_{5}O_{4}S_{3}, (MH^{+}): 426,0364.
Encontrado: 426,0356.
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 7,97 (s, 4
H); 7,63 (s, 1 H); 7,58-7,46 (m, 3 H). FABMS
(MH^{+}): 480.
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): \delta
8,09-8,00 (m, 1 H); 7,88 (s, 4 H);
7,72-7,63 (m, 3 H); 7,51-7,40 (m, 3
H); 7,38-7,29 (m, 1 H). ESIMS
(M-H^{-}): 504.
Análisis calculado para
C_{24}H_{19}N_{5}O_{2}S_{3}: C: 57,01; H: 3,79; N: 13,85;
S: 19,02. Encontrado: C: 56,87; H: 3,81; N: 13,57; S: 19,16.
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 7,88 (s, 1
H); 7,84-7,78 (m, 2 H); 7,69-7,47
(m, 5 H); 7,40-7,34 (m, 2 H); 2,63 (t, J =
6,70 Hz, 2 H); 2,06 (t, J = 6,60 Hz, 2 H); 1,84 (s, 6 H).
FABMS calculado para C_{23}H_{24}N_{6}O_{3}S_{3}:
529,1150. Encontrado: 529,1158.
RMN de ^{1}H (DMSO): \delta 10,91 (s, 1 H);
7,99 (s, 1 H); 7,86-7,84 (m, 4 H); 7,27 (s, 2 H);
7,23-7,06 (m, 5 H); 6,81-6,90 (m, 1
H); 5,38 (s, 2 H). HRFABMS (MNa^{+}): calculado: 495,0344.
Encontrado: 495,0330.
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 7,76 (s, 4
H); 7,18 (m, 5 H); 4,40 (s, 2 H); 4,30 (d, J = 7,8 Hz, 2 H);
1,26 (t, J = 7,8 Hz, 3 H).
El material de partida para uso en la preparación
del compuesto del título se preparó de acuerdo con las siguientes
Etapas (i) y (ii).
Etapa
(i)
A una solución de 3,15 g (26,7 mmoles; 1,0
equivalente) de 3-amino-benzonitrilo
en 10 mL de CH_{2}Cl_{2} se le añadió una solución de 6,4 g
(29,4 mmoles; 1,1 equivalentes) de dicarbonato de
di-ter-butilo en 10 mL de
CH_{2}Cl_{2}, seguido de 320 mg (2,7 mmoles; 0,1 equivalente) de
DMAP y 8 mL (80,1 mmoles; 3,0 equivalentes) de piridina. Se produjo
desprendimiento de CO_{2} y la reacción se siguió por TLC hasta
que se completó. El solvente se separó por bombeo, el residuo se
recogió en EtOAc, y se lavó con HCl 1 N y salmuera. La capa orgánica
se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se eliminó el solvente. El producto
en bruto se purificó sobre SiO_{2} (2% de Et_{2}O
- CH_{2}Cl_{2} como eluyente) para
producir 5,4 g de
3-(t-butoxicarbamoil)benzonitrilo
(rendimiento 93%). R_{f} = 0,9 (10% de Et_{2}O
- CH_{2}Cl_{2}). RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}): \delta 1,5 (s, 9 H); 6,6 (s br, 1 H); 7,35 (m, 2 H);
7,55 (m, 1 H); 7,82 (m, 1 H).
Etapa
(ii)
A una solución de 2 g (9,17 mmoles, 1,0
equivalente) de
3-(t-butoxi-carbamoil)benzonitrilo
en 25 mL de EtOH se le adicionó 0,84 mL (13,76 mmoles, 1,5
equivalentes) de una solución acuosa al 50% de NH_{2}OH. La
reacción se colocó en un baño de aceite a 80ºC y se calentó a 85ºC
durante 4 horas. El solvente se eliminó al vacío, y el agua residual
se eliminó destilando azeotrópicamente el residuo con
THF-tolueno. Sin purificación, la hidroxiamidina en
bruto (R_{f} = 0,1 en 10% de Et_{2}O
-CH_{2}Cl_{2}) se disolvió en 45 mL de DMF y se
adicionaron 2,1 mL (12 mmoles; 1,3 equivalentes) de
diisopropiletilamina y 110 mg (0,92 mmol; 0,1 equivalente) de DMAP.
La mezcla se enfrió a -50ºC, y se agregó gota a gota,
bajo argón, una solución de 0,88 mL (11 mmoles; 1,2 equivalentes) de
cloruro de cloroacetilo en 15 mL de CH_{2}Cl_{2} (o DMF). La
reacción se agitó a -50ºC durante 1 hora, y luego se
vertió en EtOAc y se lavó con HCl 1 N y salmuera. La capa orgánica
se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se eliminó el solvente. El residuo
se recogió en 50 mL de dioxano y se colocó en un baño de aceite a
110ºC durante aproximadamente 1 hora. El solvente se eliminó y el
residuo se purificó sobre SiO_{2} (Et_{2}O
- hexano como eluyente) para producir 2 g de
5-clorometil-3-(3-t-butoxi-carbamoil)fenil)-[1,2,4]-oxadiazol
como un sólido blanco (70% de rendimiento total para las tres
etapas). R_{f} = 0,9 (10% de Et_{2}O -
CH_{2}Cl_{2}). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,5 (s, 9
H); 4,75 (s, 2 H); 6,62 (s br, 1 H); 7,45 (dd, 1 H); 7,62 (d br, 1
H); 7,75 (m, 1 H); 8,05 (m, 1 H).
El compuesto del título se preparó de la
siguiente manera: A una solución de isotiocianato de tritilo (5,0
mmoles) y cianamida (5,5 mmoles) disueltos en THF anhidro (10 mL) se
le agregó
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(5,5 mmoles). Después de agitar durante 2 horas, la reacción se
diluyó con acetonitrilo (15 mL) y luego se trató con
5-clorometil-3-(3-t-butoxi-carbamoil)fenil)-[1,2,4]-oxadiazol
(2,5 mmoles) y 1,8-diazabiciclo
[5.4.0]undec-7-eno (2,75
mmoles). El producto se aisló después de 1 hora mediante
concentración de la reacción en bruto al vacío, y cromatografía del
aceite resultante (elución con gradiente, 20% de EtOAc
- hexano a 40% de EtOAc
- hexano), proporcionando 1,30 g de producto
(84% de rendimiento). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,79 (1
H, s); 7,60 (2 H, m); 7,24 (16 H, m); 6.91 (1 H, s); 6,48 (1 H, s);
5,77 (2 H, s); 1,52 (3 H, s); 1,46 (6 H, s). ESIMS (MH^{+}):
617
Los siguientes Ejemplos B(2) a
B(36) se prepararon de una manera similar a la del Ejemplo
B(1).
RMN de ^{1}H (d_{6}-acetona):
\delta 1,5 (s, 9 H); 3,7 (s, 3 H); 3,85 (s, 6 H); 7,0 (s br, 2 H);
7,05 (s, 2 H); 7,4 (t, 1 H); 7,75 (d, 2 H); 8,53 (s, 1 H); 8,6 (s
br; 1 H); 9,7 (s br, 1 H). ESIMS (MH^{+}): 541;
(M-H^{-}): 539.
Análisis calculado para
C_{25}H_{28}N_{6}O_{6}S: C: 55,54; H: 5,22; N: 15,55; S:
5,93. Encontrado: C: 56,45; H: 5,67; N: 14,88; S: 5,58.
MS (FAB) [m+]/z calculado: 481; encontrado
481.
Análisis calculado: C: 59,86; H: 5,65; N: 14,54;
S: 6,66. Encontrado: C: 58,36; H: 5,53; N: 13,95; S: 6,36.
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 3,41 (s, 3 H); 3,64 (s, 3
H); 3,81 (s, 6 H); 5,29 (s, 2 H); 7,01 (s, 2 H); 7,22 (m, 1 H); 7,34
(br s, 2 H); 7,47 (m, 1 H); 7,70 (m, 2 H); 10,76 (s; 1 H).
Análisis calculado para
C_{22}H_{23}N_{5}O_{6}S \cdot H_{2}O: C: 52,48; H: 5,00;
N: 13,91. Encontrado: C: 52,47; H: 4,98; N: 13,75.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,5 (s, 9
H); 3,7 (s, 3 H); 3,85 (s, 6 H); 6,6 (s br, 2 H); 6,7 (s br, 1 H);
7,05 (t, 1 H); 7,55 (m br, 1 H); 7,85 (m, 1 H). ESIMS [MH]+:
559.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 1,5 (s, 9
H); 2,55 (s, 3 H); 3,85 (s, 3 H); 3,87 (s, 6 H); 6,65 (s br, 2 H);
7,22 (d br, 1 H); 7,28 (s, 1 H); 7,55 (d br, 1 H); 7,85 (m br, 1 H).
ESIMS [MH]^{+}: 555.
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO):
\delta 2,55 (s, 3 H); 2,9 (s, 6 H); 3,85 (s, 3 H); 6,75 (m, 2 H);
7,18 (m, 3 H); 7,35-7,6 (m, 6 H); 7,95 (dd, 1 H);
8,35 (d, 1 H); 10,3 (s br; 1 H); 10,4 (s br; 1 H). ESIMS
[MH]^{+}: 542; [M+Na]^{+}: 564.
Análisis calculado para
C_{28}H_{27}N_{7}O_{3}S: C: 58,22; H: 5,41; N: 16,97; S:
5,55. Encontrado: C: 58,01; H: 5,54; N: 16,13; S: 5,22.
RMN de ^{1}H (MeOD): \delta 1,4 (t, 3 H); 2,3
(s, 3 H); 2,6 (s, 3 H); 4,5 (q, 2 H); 4,65 (s, 2 H); 6,75 (s, 1 H);
7,1 (d br, 1 H); 7,35 (m, 2 H); 7,55 (m, 1 H); 7,65 (m br, 1 H); 7,8
(dd, 1 H); 8,25 (d, 1 H). ESIMS [MH]^{+}: 531.
RMN de ^{1}H (MeOD): \delta 1,4 (t, 3 H); 1,8
(m br; 4 H); 2,3 (s, 3 H); 2,6 (s br, 7 H); 3,7 (s, 2 H); 4,5 (q, 2
H); 6,75 (s, 1 H); 7,18 (m, 3 H); 7,35 (m, 2 H); 7,55 (m br, 1 H);
7,65 (s br, 1 H); 7,8 (dd, 1 H); 8,28 (d, 1 H). ESIMS
[MH]^{+}: 584.
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO):
\delta 1,32 (t, 3 H); 1,7 (m br; 4 H); 2,2 (s, 3 H); 2,6 (s, 3 H);
3,3 (m, 4 H); 3,6 (s, 2 H); 4,45 (q, 2 H); 6,85 (s, 1 H); 7,3 (m, 5
H); 7,6 (d, 2 H); 7,92 (dd, 1 H); 8,28 (d, 1 H); 10,25 (s, 1 H);
10,8 (s br; 1 H). ESIMS [MH]^{+}: 584.
Análisis calculado para
C_{30}H_{33}N_{9}O_{2}S: C: 61,73; H: 5,70; N: 21,60; S:
5,49. Encontrado: C: 61,52; H: 5,61; N: 21,52; S: 5,46.
RMN de ^{1}H (MeOD): \delta 1,0 (dd, 6 H);
1,65 (m, 3 H); 1,9 (m; 4 H); 2,6 (s, 3H); 2,8 (m br, 4 H); 3,85 (s,
2 H); 4,2 (dd, 1 H); 7,13 (d br, 1 H); 7,35 (m, 3 H); 7,56 (m br, 1
H); 7,72 (m br, 2 H); 8,28 (d, 1 H).
RMN de ^{1}H (d_{6}-acetona):
\delta 9,71 (s, 1 H); 8,71 (s, 1 H); 8,20 (m, 1 H); 7,78 (m, 1 H);
7,52 (m, 1 H); 7,06 (s, 2 H); 6,95 (s, 2 H); 3,85 (s, 6 H); 3,72 (s,
3 H); 1,50 (s; 9 H). ESIMS [MH]^{+}: 575 (100%); 577
(30%).
RMN de ^{1}H (d_{6}-acetona):
\delta 9,71 (s, 1 H); 8,68 (m, 1 H); 8,24 (m, 1 H); 7,28 (m, 1 H);
7,04 (s, 2 H); 6,99 (s, 2 H); 3,85 (s, 6 H); 3,72 (s, 3 H); 1,51 (s;
9 H). ESIMS [MH]^{+}: 577.
RMN de ^{1}H (d_{6}-acetona):
\delta 9,72 (s, 1 H); 8,68 (m, 1 H); 7,49 (m, 1 H); 7,07 (s, 2 H);
6,97 (s, 2 H); 3,85 (s, 6 H); 3,72 (s, 3 H); 1,51 (s; 9 H). ESIMS
[MH]^{+}: 593 (100%); 595 (30%).
RMN de ^{1}H (d_{6}-acetona):
\delta 9,73 (s, 1 H); 8,71 (s, 1 H); 7,96 (s, 1 H); 7,72 (s, 1 H);
7,07 (s, 2 H); 6,98 (s, 2 H); 3,85 (s, 6 H); 3,72 (s, 3 H); 1,52 (s;
9 H). ESIMS [MH]^{+}: 609 (100%); 611 (60%).
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (d_{6}-acetona):
\delta 8,48 (s, 1 H); 8,20 (m, 1 H); 7,69 (m, 1 H); 7,55 (m, 1 H);
7,28 (m, 1 H); 6,77 (s, 2 H); 3,02 (d, 3 H); 2,55 (s, 3 H); 1,55 (s;
9 H). ESIMS [MH]^{+}: 403; (MNa)^{+}:425.
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO):
\delta 10,33 (s, 1 H); 8,59 (m, 1 H); 8,35 (m, 1 H); 7,95 (m, 1
H); 7,55 (m, 2 H); 7,45 (m, 2 H); 7,36 (m, 1 H); 7,19 (m, 2 H); 3,88
(s, 3 H); 2,91 (m, 3 H); 2,50 (s, 3 H). ESIMS [MH]^{+}:
437; (MNa)^{+}:459.
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO):
\delta 10,62 (s, 1 H); 10,27 (s, 1 H); 8,39 (m, 1 H); 8,33 (m, 1
H); 7,85 (m, 1 H); 7,63 (m, 3 H); 7,48 (m, 1 H); 7,30 (s, 2 H); 7,20
(m, 1 H); 6,88 (m, 1 H); 3,85 (s, 3 H); 3,70 (m, 4 H); 3,42 (m, 4
H). ESIMS [MH]^{+}: 607.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (d_{6}-acetona):
\delta 9,37 (s, 1 H); 8,70 (m, 1 H); 7,65-7,60 (m,
3 H); 7,45 (m, 1 H); 7,34 (m, 1 H); 7,18 (m, 1 H); 6,78 (s, 2 H);
3,96 (m, 1 H); 3,90 (s, 3 H); 1,30 (d, 6 H). ESIMS
[MH]^{+}: 487.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (d_{6}-acetona y
d_{6}-DMSO): \delta 11,07 (s, 1 H); 9,94 (s, 1
H); 8,98 (m, 1 H); 8,54 (m, 1 H); 8,30 (m, 2H); 7,64 (m, 3 H);
7,48-7,36 (m, 4 H); 7,18 (m, 2 H); 3,89 (s, 3 H).
ESIMS [MH]^{+}: 522.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (d_{6}-acetona):
\delta 8,42 (s, 1 H); 8,18 (m, 1 H); 7,70 (m, 1 H); 7,67 (m, 1 H);
7,26 (m, 1 H); 6,73 (s, 2 H); 3,97 (m, 1 H); 2,54 (s, 3 H); 1,50 (s;
9 H); 1,29 (d, 6 H). ESIMS [MH]^{+}: 431.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (d_{6}-acetona):
\delta 9,59 (s, 1 H); 8,42 (m, 1 H); 8,03 (m, 1 H); 7,57 (m, 2 H);
7,43-7,37 (m, 3 H); 7,14 (m, 1 H); 6,73 (s, 2 H);
3,97 (m, 1 H); 3,88 (s, 3 H); 2,60 (s, 3 H); 1,29 (d, 6 H). ESIMS
[MH]^{+}: 465.
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\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (d_{6}-acetona):
\delta 9,78 (s, 1 H); 8,44 (s, 1 H); 7,72 (m, 3 H); 7,42 (m, 2 H);
7,39 (m, 1 H); 7,11 (m, 1 H); 6,91 (s, 2 H); 2,57 (s, 3 H); 1,51 (s;
9 H). ESIMS [MH]^{+}: 465.
\newpage
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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RMN de ^{1}H (d_{6}-acetona):
\delta 9,62 (s, 1 H); 8,23 (m, 1 H); 8,09 (m, 1 H);
7,15-7,05 (m, 2 H); 7,39 (m, 3 H); 6,82 (s, 2 H);
6,91 (s, 2 H); 4,07-3,85 (s, 9 H); 3,76 (s, 3 H);
1,49 (s; 9 H). ESIMS [MH]^{+}: 571.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (d_{6}-acetona):
\delta 10,75 (s, 1 H); 9,42 (m, 1 H); 8,38 (m, 1 H); 7,99 (m, 1
H); 7,20 (m, 2 H); 7,45-7,35 (m, 3 H); 7,12 (m, 1
H); 6,90 (s, 2 H); 6,74 (s, 1 H); 4,55 (cuarteto, 2 H); 2,62 (s, 3
H); 2,21 (s, 3 H); 1,39 (t, 3 H). ESIMS [MH]^{+}: 500;
[MNa]^{+}: 523.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 8,37 (m, 1
H); 8,25 (m, 1 H); 7,89 (m, 1 H); 7,77 (m, 1 H); 7,34 (m, 1 H); 6,87
(m, 1 H); 6,73 (m, 1 H); 4,51 (cuarteto, 2 H); 3,58 (m, 4 H); 2,72
(m, 4 H); 2,58 (s, 3 H); 2,46 (s, 3 H); 2,28 (s, 3 H); 1,42 (t, 3
H). ESIMS [MH]^{+}: 600.
RMN de ^{1}H (d_{6}-acetona y
d_{6}-DMSO): \delta 10,51 (s, 1 H); 9,89 (s, 1
H); 8,47 (m, 2 H); 7,91 (m, 1 H); 7,70-7,51 (m, 3
H); 7,45 (m, 1 H); 7,20-7,14 (m, 3 H); 6,89 (m, 1
H); 3,91 (s, 3 H); 3,58 (m, 4 H); 2,67 (s, 3 H); 2,58 (m, 4 H); 2,36
(s, 3 H). ESIMS [MH]^{+}: 632.
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 8,47 (m, 1
H); 8,28 (m, 1 H); 8,01 (m, 1 H); 7,68 (m, 1 H); 7,32 (m, 1 H); 7,00
(m, 1 H); 4,20 (m, 1 H); 3,41-3,31 (m, 7 H); 2,99
(m, 4 H); 2,59 (s, 3 H); 1,93 (m, 1 H); 1,65 (m, 2 H); 1,10 (d, 6
H). ESIMS [MH]^{+}: 578.
RMN de ^{1}H (d_{6}-acetona):
\delta 9,77 (s, 1 H); 9,43 (s, 1 H); 8,36 (m, 1 H); 7,98 (m, 1 H);
7,66 (m, 2 H); 7,41-7,36 (m, 3 H); 6,90 (s, 2 H);
6,75 (s, 1 H); 4,64 (m, 2 H); 4,54 (cuarteto, 2 H); 4,14 (m, 1 H);
2,61 (s, 3 H); 2,20 (s, 3 H); 1,39 (t, 3 H). ESIMS
[MH]^{+}: 531.
RMN de ^{1}H (d_{6}-acetona):
\delta 10,55 (s, 1 H); 9,92 (s, 1 H); 8,60 (m, 1 H); 8,24 (m, 1
H); 7,81 (m, 2 H); 7,31 (m, 1 H); 7,22 (s, 2 H); 6,87 (m, 1 H); 5,61
(m, 1 H); 3,45 (m, 4 H); 2,50 (s, 3 H); 2,40 (m, 4 H); 2,22 (s, 3
H); 1,92 (s, 3 H); 1,72 (d, 3 H). ESIMS [MH]^{+}: 546.
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 8,31 (m, 1
H); 7,80 (m, 2 H); 7,68 (m, 1 H); 7,50 (m, 2 H); 7,32 (m, 1 H); 5,70
(m, 1 H); 4,33 (s, 2 H); 2,59 (s, 3 H); 2,16 (s, 3 H); 2,10 (m, 4
H); 1,99 (m, 4 H); 1,80 (m, 3 H). ESIMS [MH]^{+}: 530.
RMN de ^{1}H (d_{6}-acetona):
\delta 10,48 (s, 1 H); 8,61 (m, 1 H); 8,47 (m, 1 H); 8,23 (m, 1
H); 7,74 (m, 1 H); 7,63 (m, 1 H); 7,38-7,28 (m, 5
H); 4,33 (s, 2 H); 3,47 (m, 4 H); 2,80 (m, 4 H); 2,58 (s, 3 H); 1,51
(s, 9 H). ESIMS [MH]^{+}: 548.
RMN de ^{1}H (d_{6}-acetona):
\delta 10,46 (s, 1 H); 8,75 (m, 1 H); 8,52 (m, 1 H); 8,26 (m, 1
H); 7,74 (m, 1 H); 7,63 (m, 1 H); 7,36-7,27 (m, 3
H); 7,22 (s, 2 H); 4,29 (s, 2 H); 3,92 (d, 2 H); 3,22 (m, 4 H); 3,09
(m, 4 H); 2,57 (s, 3 H); 1,98 (m, 1 H); 0,97 (d, 6 H). ESIMS
[MH]^{+}: 548.
RMN de ^{1}H (d_{6}-acetona):
\delta 9,79 (s, 1 H); 8,45 (s, 1 H); 8,11-8,15 (m,
2 H); 7,71 (m, 1 H); 7,64 (m, 1 H); 7,39 (m, 1 H); 7,29 (m, 1 H);
6,79 (s, 2 H); 2,57 (s, 3 H); 1,51 (s, 9 H). ESIMS
[MH]^{+}: 505.
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO):
\delta 2,55 (s, 3 H); 3,85 (s, 3 H); 7,1 (m, 1 H); 7,18 (m, 1 H);
7,2 (s br, 2 H); 7,4 (m, 2 H); 7,45 (m, 2 H); 7,55 (m, 2 H); 7,7
(dd, 2 H); 7,95 (dd, 1 H); 8,35 (d, 1 H); 10,35 (s br; 1 H); 10,85
(s br; 1 H). ESIMS [MH]^{+}: 499.
Análisis calculado para
C_{26}H_{22}N_{6}O_{3}S: C: 62,64; H: 4,45; N: 16,86; S:
6,43. Encontrado: C: 62,41; H: 4,54; N: 16,72; S: 6,30.
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO):
\delta 2,55 (s, 3 H); 3,4 (m, 4 H); 3,7 (m, 4 H); 3,85 (s, 3 H);
6,9 (d, 1 H); 7,15 (m, 1 H); 7,22 (s br, 1 H); 7,35 (d, 1 H); 7,45
(m, 1 H); 7,55 (m, 2 H); 7,85 (dd, 1 H); 7,95 (dd, 1 H); 8,4 (dd, 2
H); 9,75 (s br, 1 H); 10,35 (s br; 1 H); 10,7 (s br; 1 H). ESIMS
[MH]^{+}: 585.
(A) a 1 (6,0 g; 37,5 mmoles) en 120 mL de EtOH se
le agregó gota a gota hidrazina (6,24 mL; 200 mmoles, 5,3
equivalentes). La solución resultante se colocó en un baño de aceite
a 90ºC. La reacción se dejó bajo agitación hasta que no se detectó
más 1 por medio de TLC (\sim 2 h). La reacción se dejó enfriar, el
solvente se redujo a \sim 50 mL mediante evaporación rotativa, y 2
precipitó como un sólido blanco. El sólido se recogió por
filtración. El volumen del filtrado se redujo nuevamente a \sim 20
mL y se diluyó con éter (10 mL) permitiendo que se recuperara una
segunda tanda de 2. Las dos tandas se combinaron después de que la
RMN de ^{1}H mostrara que las dos tenían la misma pureza
(rendimiento: 5,07 g; 83%). R_{f} de 1 = 0,8 (25% de
CH_{2}Cl_{2} - EtOAc); R_{f} de 2 = 0,2
(25% de CH_{2}Cl_{2} - EtOAc)
RMN de ^{1}H de 2
(d_{6}-DMSO): \delta 9,98 (s, 1 H); 8,21 (m, 1
H); 8,14 (m, 1 H); 8,00 (m, 1 H); 7,71 (m, 1 H); 4,60 (s, 2 H).
(B) A una solución de acetamidina \cdot HCl
(2,3 g; 24,6 mmoles; 1 equivalente) en 20 mL de etanol anhidro se le
agregó NaOEt (24,6 mL; 1 M en EtOH, 1 equivalente) bajo argón.
Después de 30 minutos la solución turbia se filtró a través de un
embudo fritado rellenado con celite. A la solución transparente
resultante se le agregó 2. Tras la adición de 2 la reacción se
volvió amarilla y turbia. La solución se aclara después de \sim 5
minutos de agitación y luego se forma un precipitado pesado. La
reacción se deja bajo agitación hasta que no se detecta más 2 por
medio de TLC (3 h). R_{f} de 2 = 0,75 (30% de EtOH : 30% de
CHCl_{3} : 40% de EtOAc); R_{f} del intermediario sin ciclar =
0,2 (30% de EtOH : 30% de CHCl_{3} : 40% de EtOAc). La reacción se
agitó en hielo durante 30 minutos, y luego se filtró para dar un
sólido blanco (2,125 g; 85%). 2,07 g de este intermediario se
disolvieron en 10 mL de xilenos y 0,52 mL de
1-octanol y se colocaron en un baño de aceite a
150ºC. Después de \sim 15 horas se observó mediante TLC conversión
completa en 3 y habían precipitado cristales blancos. La reacción se
colocó en un baño de hielo - MeOH por 15
minutos y luego se filtró. Los cristales se lavaron con xilenos
fríos y entonces se secaron para proporcionar 1,636 g de 3 (80%).
R_{f} de 3 = 0,6 (30% de EtOH : 30% de CHCl_{3} : 40% de
EtOAc).
RMN de ^{1}H de 3
(d_{6}-DMSO): \delta 13,89 (s, 1 H); 8,27 (m, 2
H); 7,86 (m, 1 H); 7,67 (m, 1 H); 2,43 (s, 3 H).
El compuesto 3 se hizo reaccionar posteriormente
de una manera similar al procedimiento B(1) para formar el
Ejemplo B(37).
RMN de ^{1}H (d_{6}-acetona):
\delta 8,85 (m, 1 H); 8,26 (m, 1 H); 8,15 (m, 1 H); 7,63 (m, 1 H);
7,09 (s, 2 H); 3,86 (s, 6 H); 3,72 (s, 3 H); 2,49 (s, 3 H). ESIMS
[MH]^{+}: 507.
Los Ejemplos (B(38) y B(39) se
formaron utilizando un procedimiento similar al descripto en
B(37).
RMN de ^{1}H (d_{6}-acetona):
\delta 13,79 (s, 1 H); 10,78 (s, 1 H); 8,63 (m, 1 H); 8,15 (m, 2
H); 7,63 (m, 1 H); 7,36 (s, 2 H); 7,02 (s, 2 H); 3,81 (s, 6 H); 3,72
(s, 3 H); 3,13 (septeto, 1 H); 1,33 (d, 6 H). ESIMS
[MH]^{+}: 535.
RMN de ^{1}H (d_{6}-acetona):
\delta 12,75 (s, 1 H); 9,68 (s, 1 H); 8,81 (m, 1 H); 8,23 (m, 1
H); 8,11 (m, 1 H); 7,58 (m, 1 H); 7,02 (s, 2 H); 6,93 (s, 2 H); 3,77
(s, 6 H); 3,67 (s, 3 H); 2,51 (d, 2 H); 2,01 (m, 1 H); 0,98 (d, 6
H). ESIMS [MH]^{+}: 549.
Una solución de
(3-nitrofenil)-N^{2'}-trimetoxifenil)-[2,5']bitiazolil-2',4'-diamina
(1 mmol), preparada según el Ejemplo A(1), y cloruro
estannoso (3 mmoles) en DMF (3 mL), bajo una atmósfera de argón, se
agitó a 50ºC (temperatura interna) durante 2,5 horas. La solución
marrón oscuro resultante se diluyó con acetato de etilo (10 mL) y
NaHCO_{3} (10 mL), causando la formación de un precipitado, que se
eliminó por medio de filtración y se enjuagó con 50% de DMF/acetato
de etilo (20 mL) hasta que el filtrado era casi incoloro. El
filtrado se lavó entonces con NaHCO_{3}(30 mL), salmuera
(30 mL), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se eliminó el
solvente, y se purificó mediante cromatografía flash (elusión de
gradiente, 10% de acetona/CH_{2}Cl_{2} a 40% de
acetona/CH_{2}Cl_{2} ) para dar
4-(3-aminofenil)-N^{2'}-(3,4,5-trimetoxifenil)-[2,5']bitiazolil-2',4'-diamina.
P. de f. 205-210ºC (se
descompone). RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta
10,35 (br d, NH_{2}); 7,41 (s, 1 H); 7,18 (s, 1 H); 7,07 (d,
J = 4,82 Hz, 1 H); 7,00 (s, 2 H); 6,95 (s, 1 H);
6,57-6,52 (m, 1 H); 5,13 (br d, NH_{2}); 3,80 (s,
6 H); 3,65 (s, 3 H). FABMS (MH^{+}): 456.
Análisis calculado para
C_{21}H_{21}N_{5}O_{3}S_{2}: C: 55,37; H: 4,65; N: 15,37;
S: 14,08. Encontrado: C: 55,59; H: 4,72; N: 15,11; S: 13,92.
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Una solución de 267 mg (0,49 mmol) de
3-(3-t-butiloxicarboxi-aminofenil)-5-[2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]-4-amino-5-tiazolil]-1,2,4-oxadiazol
(preparado de acuerdo con el Ejemplo B(2)) en 3 mL de ácido
trifluoracético al 50% en diclorometano se agitó durante 60 minutos
a temperatura ambiente y luego se volcó sobre hielo. Se agregó gota
a gota NaOH 3 N hasta que la solución se hizo alcalina, y la mezcla
se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHCO_{3} y
salmuera, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El solvente se eliminó
para dar 204 mg (95% de rendimiento) del compuesto del título como
un sólido amarillo claro.
RMN de ^{1}H (d_{6}-acetona):
\delta 3,6 (s, 3 H); 3,75 (s, 6 H); 4,8 (s br, 2 H); 6,75 (m, 1
H); 6,85 (s br, 2 H); 6,95 (s, 2 H); 7,1 (t, 1 H); 7,25 (m, 1 H);
7,35 (m, 1 H); 9,6 (s br, 1 H). ESIMS (MH^{+}): 441;
(M-H^{-}): 439.
Análisis calculado para
C_{20}H_{20}N_{6}O_{4}S: C: 54,53; H: 4,58; N: 19,08; S:
7,28. Encontrado: C: 54,79; H: 4,59; N: 18,81; S: 7,09.
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\vskip1.000000\baselineskip
De una manera similar a la descripta
anteriormente para los Ejemplos C(1) y C(2), se
preparó el compuesto del título.
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 7,88 (s, 4
H); 7,42 (s, 1 H); 7,40-7,29 (m, 2 H);
7,25-7,18 (m, 1 H); 6,80-6,72 (m, 1
H). FABMS (MH^{+}): 445.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}-MeOD
10 : 1): \delta 3,85 (s, 3 H); 3,95 (s, 6 H); 6,75 (m, 2 H); 7,1
(m, 2 H); 7,7 (s br, 1 H). ESIMS [MH^{+}]: 459.
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO):
\delta 3,6 (s, 3 H); 3,8 (s, 6 H); 4,0 (s, 3 H); 6,95 (s br, 2
H); 7,2 (m, 3 H); 8,65 (d, 1 H); 9,05 (s br, 1 H). ESIMS [MH^{+}]:
489.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 2,05 (s, 3
H); 3,8 (s, 9 H); 6,2 (s br, 2 H); 6,6 (s br, 2 H); 6,8 (m br, 1 H);
7,05 (m br, 1 H); 7,45 (s br, 1 H). ESIMS [MH^{+}]: 455.
RMN de ^{1}H (d_{6}-acetona):
\delta 9,58 (s, 1 H); 7,13 (m, 2 H); 6,92 (s, 2 H); 6,78 (s, 2 H);
6,70 (m, 1 H); 4,91 (s, 2 H); 3,78 (s, 6 H); 3,58 (s, 3 H). ESIMS
[MH]^{+}: 475 (100%); 477 (30%).
RMN de ^{1}H (d_{6}-acetona):
\delta 9,72 (s, 1 H); 7,63 (m, 1 H); 7,09 (m, 1 H); 7,05 (s, 2 H);
6,94 (s, 2 H); 4,83 (s, 2 H); 3,85 (s, 6 H); 3,72 (s, 3 H). ESIMS
[MH]^{+}: 477.
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO):
\delta 10,76 (s, 1 H); 7,36 (m, 2 H); 7,18 (s, 2 H); 6,93 (s, 2
H); 5,60 (s, 2 H); 3,86 (s, 6 H); 3,73 (s, 3 H). ESIMS
[MH]^{+}: 493 (100%); 495 (30%).
Se agregó anhídrido acético (21,3 \muL; 02250
mmol) a una solución de
4-(3-amino-fenil)-N^{2'}-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-[2,5']bitiazolil-4-il-2',4'-diamina
(50,0 mg; 0,1125 mmol), preparado como se describió en el Ejemplo
C(1), disuelto en piridina (28,5 \muL; 0,352 mmol), DMF (70
\muL), y THF (700 \muL) a -15ºC (temperatura de
baño). Después de 30 minutos, la reacción se apagó con MeOH (0,5
mL), se concentró, y se purificó mediante HPLC de fase inversa de
C-18 preparativa (elución de gradiente, 95% de
H_{2}O/0,1% de TFA/CH_{3}CN a 5% de H_{2}O/0,1% de
TFA/CH_{3}CN), proporcionando 46 mg (82% de rendimiento) de
N-{3-[4'-amino-2'-(3,4,5-trimetoxi-fenilamino)-[2,5']bitiazolil-4-il]-fenil}-acetamida.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,97 (s, 1
H); 7,56 (d, J = 7,7 Hz, 1 H); 7,44 (d, J = 7,8 Hz, 1
H); 7,30 (t, J = 7,6 Hz, 1 H); 7,27 (s, 1 H); 7,19 (s, 1 H);
6,55 (s, 2 H); 5,90-6,10 (bs, 1 H); 3,82 (s, 6 H);
3,78 (s, 3 H); 2,14 (s, 3 H). ESIMS (MH^{+}): 498.
Análisis calculado para
C_{23}H_{23}N_{5}O_{4}S_{2} \cdot (0,5 H_{2}O; 0,5
acetona): C: 54,93; H: 5,08; N: 13,08; S: 11,97. Encontrado: C:
54,73; H: 4,80; N: 13,21; S: 11,98.
De una manera análoga a aquélla descripta para el
Ejemplo D(1), se prepararon los siguientes Ejemplos
D(2) hasta D(57).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,61 (s, 1
H); 7,55 (d, J = 7,9 Hz, 1 H); 7,32 (d, J = 7,9 Hz, 1
H); 7,26-7,16 (m, 5 H); 7,03 (s, 1 H); 7,00 (s, 2
H); 6,51 (s, 2 H); 6,42 (s, 1 H); 5,90-6,00 (bs, 2
H); 4,26 (s, 2 H); 3,78 (s, 6 H); 3,74 (s, 3 H). ESIMS (MH^{+}):
610.
Análisis calculado para
C_{28}H_{27}N_{5}O_{5}S_{3} \cdot 0,3 H_{2}O: C:
54,67; H: 4,52; N: 11,39. Encontrado: C: 54,70; H: 4,52; N:
11,04.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,81 (s, 1
H); 7,69 (d, J = 7,8 Hz, 1 H); 7,45 (d, J = 7,9 Hz, 1
H); 7,26 (s, 1 H); 7,24 (s, 1 H); 6,73 (bs, 1 H); 6,70 (s, 2 H);
3,92 (s, 6 H); 3,89 (s, 3 H); 3,12 (s, 3 H). ESIMS (MH^{+}):
534.
Análisis calculado para
C_{22}H_{23}N_{5}O_{5}S_{3} \cdot 0,9 TFA: C: 44,92; H:
3,79; N: 11,01; S: 15,12. Encontrado: C: 44,94; H: 3,87; N:
11,12.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,04 (s, 1
H); 7,64 (t, J = 7,2 Hz, 1 H); 7,46-7,38 (m,
5 H); 7,28-7,18 (m, 4 H); 7,14 (s, 1 H); 7,05 (s, 1
H); 6,64 (s, 2 H); 6,09 (bs, 1 H); 3,91 (s, 6 H); 3,87 (s, 3 H).
ESIMS (MH^{+}): 576.
Análisis calculado para
C_{28}H_{25}N_{5}O_{5}S_{2} \cdot 0,3 DMF: C: 58,08; H:
4,57; N: 12,42; S: 10,73. Encontrado: C: 58,33; H: 4,39; N: 11,53;
S: 10,68.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,89 (s, 1
H); 7,64 (d, J = 7,4 Hz, 1 H); 7,47-7,32 (m,
7 H); 7,14 (s, 1 H); 7,10 (s, 1 H); 6,64 (s, 2 H); 6,06 (bs, 2 H);
3,91 (s, 6 H); 3,87 (s, 3 H); 3,79 (s, 2 H). ESIMS (MH^{+}):
574.
Análisis calculado para
C_{29}H_{27}N_{5}O_{4}S_{2}: C: 60,71; H: 4,74; N: 12,21;
S: 1,18. Encontrado: C: 60,88; H: 4,78; N: 12,00; S: 11,14.
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,14 (s, 1
H); 7,82 (d, J = 6,9 Hz, 1 H); 7,59 (m, 3 H); 7,34 (s, 1 H);
6,90 (s, 1 H); 6,85 (s, 2 H); 6,40-6,20 (bs, 1 H);
4,12 (s, 6 H); 3,78 (s, 3 H); 2,14 (s, 3 H). ESIMS (MH^{+}):
514.
Análisis calculado para
C_{23}H_{23}N_{5}O_{5}S_{2} \cdot 0,35 H_{2}O: C:
53,13; H: 4,60; N: 13,47; S: 12,34. Encontrado: C: 53,10; H: 4,58;
N: 13,34; S: 12,11.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,63 (bs, 1
H); 7,90 (s, 1 H); 7,61 (s, 1 H); 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1 H);
7,39 (d, J = 8,2 Hz, 1 H); 7,31 (s, 1 H); 7,07 (s, 1 H); 6,75
(s, 2 H); 6,00-6,10 (bs, 1 H); 5,35 (bs, 1 H); 3,87
(s, 6 H); 3,81 (s, 3 H); 2,80 (d, J = 4,3 Hz, 3 H). ESIMS
(MH^{+}): 513.
Análisis calculado para
C_{23}H_{24}N_{6}O_{4}S_{2} \cdot 0,4 H_{2}O: C:
53,14; H: 4,81; N: 16,17; S: 12,84. Encontrado: C: 53,15; H: 4,75;
N: 16,12; S: 12,46.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,27 (s, 1
H); 7,85 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 1
H); 7,59 (t, J = 7,9 Hz, 1 H); 7,41 (s, 1 H); 7,33 (s, 1 H);
6,84 (s, 2 H); 6,20-6,35 (bs, 1 H); 4,11 (s, 6 H);
4,07 (s, 3 H); 2,64 (q, J = 7,6 Hz, 2 H); 1,50 (t, J =
7,5 Hz, 3 H). ESIMS (MH^{+}): 512.
Análisis calculado para
C_{24}H_{25}N_{5}O_{4}S_{2}: C: 56,34; H: 4,93; N: 13,69;
S: 12,54. Encontrado: C: 56,22; H: 5,01; N: 13,48; S: 12,73.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 9,16 (s, 1
H); 8,54 (s, 1 H); 8,06 (s, 1 H); 7,57 (d, J = 8,1 Hz, 1 H);
7,53 (d, J = 7,8 Hz, 1 H); 7,27 (t, J = 8,0 Hz, 1 H);
7,03 (s, 1 H); 6,77 (s, 2 H); 6,00-6,20 (bs, 1 H);
3,81 (s, 6 H); 3,75 (s, 3 H); 2,18 (m, 3 H); 0,95 (d, J = 6,3
Hz, 6 H). ESIMS (MH^{+}): 540.
Análisis calculado para
C_{26}H_{29}N_{5}O_{4}S_{2}\cdot 0,5 H_{2}O: C: 56,91;
H: 5,51; N: 12,76; S: 11,69. Encontrado: C: 57,33; H: 5,57; N:
12,28; S: 11,64.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,93 (s, 1
H); 7,60 (d, J = 6,9 Hz, 1 H); 7,40 (m, 3 H); 7,13 (s, 1 H);
6,65 (s, 2 H); 6,62 (s, 1 H); 6,08 (bs, 2 H); 5,06 (m, J =
6,4 Hz, 1 H); 3,92 (s, 6 H); 3,87 (s, 3 H); 1,33 (d, J = 6,4
Hz, 6 H). ESIMS (MH^{+}): 542.
Análisis calculado para
C_{25}H_{27}N_{5}O_{5}S_{2}: C: 55,44; H: 5,02; N: 12,93;
S: 11,84. Encontrado: C: 55,15; H: 5,14; N: 12,46; S: 11,75.
HRFABMS: calculado para
C_{27}H_{23}ClN_{6}O_{4}S_{2} (MH^{+}): 594,0911.
Encontrado: 594,0927.
Análisis calculado para
C_{27}H_{23}ClN_{6}O_{4}S_{2}: C: 54,94; H: 3,90; N:
14,12; S: 10,78. Encontrado: C: 54,43; H: 3,87; N: 14,01; S:
10,92.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,93 (s, 1
H); 7,61 (d, J = 7,0 Hz, 1 H); 7,40 (m, 7 H); 7,12 (s, 1 H);
6,76 (s, 1 H); 6,64 (s, 2 H); 6,07 (bs, 2 H); 5,25 (s, 2 H); 3,91
(s, 6 H); 3,87 (s, 3 H). ESIMS (MH^{+}): 590.
Análisis calculado para
C_{29}H_{27}N_{5}O_{5}S_{2}: C: 59,07; H: 4,62; N: 11,88;
S: 10,88. Encontrado: C: 58,84; H: 4,64; N: 11,71; S: 11,07.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,14 (s, 1
H); 7,96 (bs, 1 H); 7,79 (d, J = 6,4 Hz, 1 H); 7,48 (d,
J = 8,0 Hz, 1 H); 7,17 (s, 1 H); 6,65 (s, 2 H); 6,05 (bs, 2
H); 3,92 (s, 6 H); 3,87 (s, 3 H). ESIMS (MH^{+}): 552.
HRMS (FAB), m/z calculado para
C_{23}H_{20}F_{3}N_{5}O_{4}S_{2} (MH^{+}): 552,0987.
Encontrado: 552,0981
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,15 (s, 1
H); 7,98 (bs, 1 H); 7,75 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,61 (d,
J = 8,1 Hz, 1 H); 7,46 (t, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,17 (s,
1 H); 6,66 (s, 2 H); 6,08 (bs, 2 H); 3,93 (s, 6 H); 3,89 (s, 3 H);
3,52 (s, 1 H). ESIMS (MH^{+}): 534.
HRMS (FAB), m/z calculado para
C_{23}H_{21}F_{2}N_{5}O_{4}S_{2} (M+Cs^{+}): 666,0057.
Encontrado: 666,0032
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,27 (s, 1
H); 8,06 (s, 1 H); 7,63 (d, J = 7,8 Hz, 1 H); 7,51 (d,
J = 8,0 Hz, 1 H); 7,32 (m, 4 H); 7,07 (s, 1 H); 6,56 (s, 2
H); 6,01 (bs, 2 H); 4,58 (s, 2 H); 3,82 (s, 6 H); 3,78 (s, 3 H).
ESIMS (MH^{+}): 590.
Análisis calculado para
C_{29}H_{27}N_{5}O_{5}S_{2}\cdot (0,7 H_{2}O; 0,2
EtOAc): C: 57,73; H: 4,88; N: 11,30; S: 15,74. Encontrado: C: 57,97;
H: 4,59; N: 11,08; S: 10,33.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,97 (s, 1
H); 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,46 (d, J = 7,9 Hz, 1
H); 7,40 (m, 3 H); 7,12 (s, 1 H); 7,06 (s, 1 H); 6,64 (s, 2 H);
6,07 (bs, 1 H); 3,91 (s, 6 H); 3,87 (s, 3 H); 3,11 (t, J =
7,5 Hz, 2 H); 2,72 (t, J = 7,5 Hz, 2 H). ESIMS (MH^{+}):
588.
Análisis calculado para
C_{30}H_{29}N_{5}O_{5}S_{2}: C: 61,31; H: 4,97; N: 11,92;
S: 10,91. Encontrado: C: 60,67; H: 5,09; N: 11,77; S: 10,69.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,65 (s, 1
H); 7,48 (d, J = 9,4 Hz, 1 H); 7,37 (d, J = 7,3 Hz, 1
H); 7,16 (m, 7 H); 6,85 (s, 1 H); 6,54 (s, 1 H); 6,31 (m, 3 H);
6,00-5,70 (bs, 2 H); 5,00 (s, 2 H); 3,65 (s, 3 H);
3,60 (s, 3 H). ESIMS (MH^{+}): 560.
Análisis calculado para
C_{28}H_{25}N_{5}O_{4}S_{2}\cdot 0,7 H_{2}O: C: 59,14;
H: 4,61; N: 12,32; S: 11,28. Encontrado: C: 59,51; H: 4,41; N:
11,82; S: 10,90.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,91 (s, 1
H); 7,65 (d, J = 9,4 Hz, 1 H); 7,37 (d, J = 7,3 Hz, 1
H); 7,16 (m, 7 H); 6,85 (s, 1 H); 6,54 (s, 1 H); 6,31 (m, 3 H);
6,00-5,70 (bs, 2 H); 5,00 (s, 2 H); 3,65 (s, 3 H);
3,60 (s, 3 H). ESIMS (MH^{+}): 560.
Análisis calculado para
C_{28}H_{25}N_{5}O_{4}S_{2}: C: 60,09; H: 4,50; N: 12,51;
S: 11,46. Encontrado: C: 60,52; H: 4,64; N: 12,00; S: 10,96.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,90 (s, 1
H); 7,61 (d, J = 7,4 Hz, 1 H); 7,46 (m, 10 H); 7,116 (m, 8
H); 6,81 (s, 1 H); 6,08 (bs, 2 H); 5,25 (s, 2 H). ESIMS (MH^{+}):
592.
Análisis calculado para
C_{32}H_{25}N_{5}O_{3}S_{2}: C: 64,96; H: 4,26; N: 11,84;
S: 10,84. Encontrado: C: 64,68; H: 4,36; N: 11,58; S: 10,65.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,81 (s, 1
H); 7,55 (d, J = 7,3 Hz, 1 H); 7,30 (m, 12 H); 7,10 (m, 1 H);
7,02 (s, 1 H); 6,68 (s, 1 H); 6,10-5,90 (bs, 2 H);
5,15 (s, 2 H). ESIMS (MH^{+}): 500.
HRMS (FAB), m/z calculado para
C_{26}H_{21}N_{5}O_{2}S_{2} (MH^{+}): 500,1215.
Encontrado: 500,1232
ESMS (MH^{+}): 600.
Análisis calculado para
C_{30}H_{25}N_{5}O_{5}S_{2}\cdot 0,75 H_{2}O: C:
58,76; H: 4,36; N: 11,42; S: 10,46. Encontrado: C: 58,74; H: 4,08;
N: 11,46; S: 10,41.
ESMS (MH^{+}): 626.
Análisis calculado para
C_{32}H_{27}N_{5}O_{5}S_{2}\cdot 0,7 H_{2}O: C: 60,21;
H: 4,48; N: 10,97; S: 10,05. Encontrado: C: 60,24; H: 4,31; N:
10,72; S: 10,03.
ESMS (MH^{+}): 604.
Análisis calculado para
C_{30}H_{29}N_{5}O_{5}S_{2}\cdot 0,4 H_{2}O: C: 58,98;
H: 4,92; N: 11,46; S: 10,50. Encontrado: C: 58,93; H: 4,90; N:
11,41; S: 10,27.
ESMS (MH^{+}): 560.
Análisis calculado para
C_{28}H_{25}N_{5}O_{4}S_{2}: C: 60,09; H: 4,50; N: 12,51;
S: 11,46. Encontrado: C: 60,07; H: 4,54; N: 12,45; S: 11,42.
ESMS (MH^{+}): 579.
ESMS (MH^{+}): 648.
Análisis calculado para
C_{31}H_{29}N_{5}O_{7}S_{2}: C: 57,48; H: 4,51; N: 10,81;
S: 9,90. Encontrado: C: 57,66; H: 4,52; N: 10,64; S: 10,08.
ESMS (MH^{+}): 602.
Análisis calculado para
C_{31}H_{31}N_{5}O_{4}S_{2}: C: 61,88; H: 5,19; N: 11,64;
S: 10,66. Encontrado: C: 61,45; H: 5,38; N: 11,30; S: 10,38.
ESMS (MH^{+}): 578.
Análisis calculado para
C_{28}H_{24}FN_{5}O_{4}S_{2}\cdot 0,3 H_{2}O: C:
57,68; H: 4,25; N: 12,01; S: 11,00. Encontrado: C: 57,64; H: 4,32;
N: 11,79; S: 10,97.
ESMS (MH^{+}): 638/640.
Análisis calculado para
C_{28}H_{24}BrN_{5}O_{4}S_{2}: C: 52,67; H: 3,79; N:
10,97; S: 10,04. Encontrado: C: 52,49; H: 3,99; N: 10,36; S:
9,71.
ESMS (MH^{+}): 608/610.
Análisis calculado para
C_{29}H_{26}ClN_{5}O_{4}S_{2}\cdot 0,6 H_{2}O: C:
56,27; H: 4,43; N: 11,32; S: 10,36. Encontrado: C: 56,36; H: 4,38;
N: 11,14; S: 10,14.
ESMS (MH^{+}): 588.
ESMS (MH^{+}): 604.
Análisis calculado para
C_{30}H_{29}N_{5}O_{5}S_{2}\cdot 0,6 H_{2}O: C: 58,52;
H: 5,07; N: 11,08; S: 10,14. Encontrado: C: 58,48; H: 5,03; N:
10,75; S: 9,95.
ESMS (MH^{+}): 595.
Análisis calculado para
C_{27}H_{26}N_{6}O_{4}S_{3}\cdot 0,25 H_{2}O: C:
54,22; H: 4,77; N: 13,08; S: 14,97. Encontrado: C: 54,59; H: 4,89;
N: 12,61; S: 14,73.
ESMS (MH^{+}): 580.
Análisis calculado para
C_{27}H_{25}N_{5}O_{4}S_{3}: C: 55,94; H: 4,35; N: 12,08;
S: 16,59. Encontrado: C: 55,78; H: 4,26; N: 11,80; S: 16,58.
ESMS (MH^{+}): 600/602.
Análisis calculado para
C_{26}H_{22}ClN_{5}O_{4}S_{3}: C: 52,03; H: 3,69; N:
11,67; S: 16,03. Encontrado: C: 51,61; H: 3,82; N: 11,46; S:
16,01.
ESMS (MH^{+}): 644/646.
Análisis calculado para
C_{26}H_{22}BrN_{5}O_{4}S_{3}\cdot 0,8 H_{2}O: C:
47,39; H: 3,61; N: 10,63; S: 14,60. Encontrado: C: 47,31; H: 3,51;
N: 10,57; S: 14,70.
ESMS (MH^{+}): 628/630.
Análisis calculado para
C_{26}H_{22}BrN_{5}O_{5}S_{2}\cdot 0,5 H_{2}O: C:
48,98; H: 3,64; N: 10,99; S: 10,06. Encontrado: C: 48,98; H: 3,43;
N: 10,79; S: 9,80.
ESMS (MH^{+}): 574.
Análisis calculado para
C_{29}H_{27}N_{5}O_{4}S_{2}\cdot 0,5 H_{2}O \cdot
0,5 CH_{2}Cl_{2}: C: 56,67; H: 4,68; N: 11,20; S: 10,26.
Encontrado: C: 56,76; H: 4,39; N: 11,04; S: 10,12.
ESMS (MH^{+}): 588.
Análisis calculado para
C_{30}H_{29}N_{5}O_{4}S_{2}\cdot 0,4 H_{2}O: C: 60,56;
H: 5,05; N: 11,77; S: 10,78. Encontrado: C: 60,63; H: 4,87; N:
11,57; S: 10,65.
ESMS (MH^{+}): 594/596.
Análisis calculado para
C_{28}H_{24}ClN_{5}O_{4}S_{2} \cdot 0,5 H_{2}O\cdot
0,3 CH_{2}Cl_{2}: C: 54,07; H: 4,11; N: 11,14; S: 10,20.
Encontrado: C: 54,16; H: 3,88; N: 10,95; S: 10,10.
ESMS (MH^{+}): 590.
Análisis calculado para
C_{29}H_{27}N_{5}O_{5}S_{2} \cdot 0,85 H_{2}O: C:
57,57; H: 4,78; N: 11,58; S: 10,60. Encontrado: C: 57,62; H: 4,58;
N: 11,40; S: 10,53.
ESMS (MH^{+}): 581.
Análisis calculado para
C_{26}H_{24}N_{6}O_{4}S_{3}: C: 53,78; H: 4,17; N: 14,47;
S: 16,57. Encontrado: C: 53,57; H: 4,24; N: 14,23; S: 16,47.
ESMS (MH^{+}): 556.
Análisis calculado para
C_{26}H_{29}N_{5}O_{3}S_{2}\cdot 0,4 H_{2}O: C: 55,48;
H: 35,34; N: 12,44; S: 11,39. Encontrado: C: 55,33; H: 5,28; N:
12,55; S: 11,12.
RMN de ^{1}H (d_{6}-acetona):
\delta 3,7 (s, 3 H); 3,85 (s, 6 H); 5,2 (s, 2 H); 6,95 (s br, 2
H); 7,05 (s, 2 H); 7,4 (m, 6 H); 7,8 (d, 2 H); 8,35 (s, 1 H); 8,95
(s br, 1 H); 9,7 (s br, 1 H). ESIMS [MH^{+}]: 575;
[M-H^{-}]: 573.
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO):
\delta 2,0 (s, 3 H); 3,6 (s, 3 H); 3,75 (s, 6 H); 6,95 (s, 2 H);
7,25 (s br, 2 H); 7,4 (t, 1 H); 7,75 (m, 2 H); 8,2 (s, 1 H); 10,1 (s
br, 1 H); 10,7 (s br, 1 H). ESIMS [M+Na^{+}]: 505;
[M-H^{-}]: 481.
RMN de ^{1}H (d_{6}-acetona):
\delta 3,7 (s, 3 H); 3,85 (s, 6 H); 7,0 (s br, 2 H); 7,05 (s, 2
H); 7,6 (m, 4 H); 7,9 (m, 1 H); 8,05 (m, 2 H); 8,1 (m, 1 H); 8,6 (m
br, 1 H); 9,75 (s br, 1 H). ESIMS [MH^{+}]: 545; [M+Na^{+}]:
567; [M-H^{-}]: 543.
RMN de ^{1}H (d_{6}-acetona):
\delta 2,2 (s, 3 H); 3,5 (s, 3 H); 3,65 (s, 6 H); 6,75 (s br, 2
H); 6,85 (s, 2 H); 7,2 (d, 2 H); 7,3 (t, 1 H); 7,65 (m, 3 H); 7,95
(d, 1 H); 8,35 (s br, 1 H); 9,5 (s br, 2 H). ESIMS [MH^{+}]: 559;
[M+Na^{+}]: 581; [M-H^{-}]: 557.
Análisis calculado para
C_{28}H_{26}N_{6}O_{5}S: C: 60,20; H: 4,69; N: 15,04; S:
5,74. Encontrado: C: 60,34; H: 4,82; N: 14,39; S: 5,50.
RMN de ^{1}H (d_{6}-acetona):
\delta 3,7 (s, 3 H); 3,85 (s, 6 H); 3,9 (s, 3 H); 7,0 (s br, 2 H);
7,1 (s, 2 H); 7,15 (m, 1 H); 7,45 (t, 1 H); 7,55 (t, 1 H); 7,65 (m,
2 H); 7,9 (m, 1 H); 8,15 (m, 1 H); 8,6 (m, 1 H); 9,7 (d br, 2 H).
ESIMS [MH^{+}]: 575; [M+Na^{+}]: 597;
[M-H^{-}]: 573.
Análisis calculado para
C_{28}H_{26}N_{6}O_{6}S: C: 58,53; H: 4,56; N: 14,63; S:
5,58. Encontrado: C: 58,89; H: 4,78; N: 13,88; S: 5,35.
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO):
\delta 3,65 (s, 3 H); 3,85 (s, 6 H); 7,0 (s, 2 H); 7,25 (s br, 2
H); 7,55 (t, 1 H); 7,8 (m, 2 H); 8,0 (d, 1 H); 8,1 (d, 1 H); 8,32
(d, 1 H); 8,35 (d, 1 H); 8,45 (s br, 1 H); 10,7 (s, 1 H); 10,8 (s, 1
H). ESIMS [MH^{+}]: 613; [M+Na^{+}]: 635;
[M-H^{-}]: 611.
Análisis calculado para
C_{28}H_{23}F_{3}N_{6}O_{5}S: C: 54,90; H: 3,78; F: 9,30;
N: 13,72; S: 5,23. Encontrado: C: 53,55; H: 3,95; N: 12,24; S:
4,67.
RMN de ^{1}H (d_{6}-acetona):
\delta 3,6 (s, 3 H); 3,75 (s, 6 H); 6,85 (s br, 2 H); 6,95 (s, 2
H); 7,45 (m, 3 H); 7,75 (d, 1 H); 7,9 (d, 1 H); 8,0 (m, 2 H); 8,45
(s, 1 H); 9,6 (s br, 1 H); 9,7 (s br, 1 H). ESIMS [MH^{+}]:
597/581; [M-H^{-}]: 577/579.
Análisis calculado para
C_{27}H_{23}ClN_{6}O_{5}S: C: 56,01; H: 4,00; Cl: 6,12; N:
14,51; S: 5,54. Encontrado: C: 55,53; H: 4,23; Cl: 6,31; N: 14,00;
S: 5,33.
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO):
\delta 2,6 (s, 3 H); 3,65 (s, 3 H); 3,85 (s, 6 H); 7,0 (s, 2 H);
7,38 (s br, 2 H); 7,55 (t, 1 H); 7,85 (m, 2 H); 8,05 (m, 1 H); 8,65
(m, 1 H); 10,75 (s, 1 H); 10,95 (s, 1 H). ESIMS [M+Na^{+}]: 588;
[M-H^{-}]: 564.
Análisis calculado para
C_{25}H_{23}N_{7}O_{3}S_{2}: C: 53,09; H: 4,10; N: 17,33;
S: 11,34. Encontrado: C: 50,46; H: 4,39; N: 16,10; S: 10,47.
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO):
\delta 7,42 (m, 3 H); 7,57 (m, 2 H); 7,7 (m, 1 H); 7,85 (m, 1 H);
7,98 (m, 1 H); 8,07 (m, 2 H); 8,2 (m, 1 H); 8,3 (m, 1 H); 8,48 (m, 1
H); 8,88 (d br, 1 H); 10,6 (s br, 1 H); 11,1 (s br, 1 H). ESIMS
[MH^{+}]: 490/492; [M-H^{-}]: 577/579.
Análisis calculado para
C_{23}H_{16}ClN_{7}O_{2}S: C: 56,38; H: 3,29; N: 20,01; S:
6,54. Encontrado: C: 53,07; H: 3,41; N: 18,01; S: 5,90.
\vskip1.000000\baselineskip
ESMS (MH^{+}): 581.
Análisis calculado para
C_{26}H_{24}N_{6}O_{4}S_{3} \cdot 0,5 H_{2}O: C:
52,95; H: 4,27; N: 14,25; S: 16,31. Encontrado: C: 52,99; H: 4,27;
N: 14,21; S: 16,39.
ESMS (MH^{+}): 595/597.
Análisis calculado para
C_{27}H_{23}ClN_{6}O_{4}S_{2} \cdot (0,5 H_{2}O; 0,5
CH_{2}Cl_{2}): C: 51,08; H: 3,90; N: 13,00; S: 9,92. Encontrado:
C: 51,04; H: 3,65; N: 12,54; S: 9,63.
HRFAB MS: calculado para
C_{27}H_{23}ClN_{6}O_{4}S_{2} (MNa^{+}): 617,0808.
Encontrado: 617,0832
Análisis calculado para
C_{27}H_{23}ClN_{6}O_{4}S_{2} \cdot 0,6 H_{2}O: C:
53,52; H: 4,03; N: 13,87; S: 10,58. Encontrado: C: 53,53; H: 3,85;
N: 13,39; S: 10,42.
RMN de ^{1}H (CD_{3}COCD_{3}): \delta
9,65 (s, 1 H); 8,56 (s, 1 H); 8,13 (d, 1 H); 7,88 (d, 1 H); 7,67 (s,
2 H); 7,53 (m, 1 H); 7,24 (s, 1 H); 7,07 (s, 3 H); 3,86 (s, 6 H);
3,75 (s, 3 H); 2,39 (s, 6 H). ESIMS [MH]^{+}: 573;
[MNa^{+}]: 595; [MH^{-}]: 571.
RMN de ^{1}H (CD_{3}COCD_{3}): \delta
9,58 (s, 1 H); 8,60 (s, 1 H); 8,08 (d, 1 H); 7,89 (d, 1 H); 7,67 (s,
2 H); 7,56 (m, 2 H); 7,36 (m, 3 H); 7,07 (s, 3 H); 3,86 (s, 6 H);
3,73 (s, 3 H); 2,49 (s, 3 H). ESIMS [MH]^{+}: 559;
[MNa^{+}]: 581; [MH^{-}]: 557.
Una solución de
4-(3-aminofenil)-N^{2'}-(3,4,5-trimetoxifenil)-[2,5']bitiazolil-2',4'-diamina
(100 mg; 0,2195 mmol) del Ejemplo C(1), ácido
4-hidroxi-3,5-dimetilbenzoico
(38,3 mg; 0,2305 mmol), trietilamina (64 \muL, 0,4609 mmol), y DMF
(1,0 mL) se trató con HATU (hexa-fluorfosfato de
(O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio))
(87,6 mg; 0,2305 mmol), y se agitó durante 30 minutos a temperatura
ambiente. El producto en bruto se purificó mediante HPLC de fase
inversa de C-18 preparativa (elución de gradiente,
95% de H_{2}O/0,1% de TFA/CH_{3}CN a 5% de H_{2}O/0,1% de
TFA/CH_{3}CN), proporcionando 33 mg (25% de rendimiento) del
compuesto del título como un polvo amarillo.
Análisis calculado para
C_{30}H_{29}N_{5}O_{5}S_{2} \cdot 0,5 H_{2}O: C:
58,81; H: 4,94; N: 11,43; S: 14,36.
Encontrado: C: 58,81; H: 4,87; N: 11,50; S:
10,50. ESIMS [M+Na^{+}]: 626.
Los siguientes Ejemplos D(59) a
D(61) se prepararon de una manera análoga al
D(58).
Análisis calculado para
C_{30}H_{33}N_{5}O_{4}S_{2} \cdot 0,8 H_{2}O: C:
59,44; H: 5,75; N: 11,55; S: 10,58. Encontrado: C: 59,43; H: 5,55;
N: 11,40; S: 10,54. ESIMS [MH^{+}]: 592.
Análisis calculado para
C_{31}H_{26}N_{6}O_{4}S_{2} \cdot 0,3 H_{2}O: C:
60,43; H: 4,35; N: 13,64; S: 10,41. Encontrado: C: 60,49; H: 4,36;
N: 13,77; S: 10,40. ESIMS (MH^{+}): 611.
ESIMS (MH^{+}): 627.
De una manera análoga a aquélla descripta para el
Ejemplo D(1), se prepararon los siguientes Ejemplos
D(62) a D(77).
RMN de ^{1}H (d_{6}-acetona):
\delta 9,72 (s, 1 H); 9,35 (s, 1 H); 8,39 (m, 1 H); 7,92 (d, 1 H);
7,82 (m, 2 H); 7,46 (m, 1 H); 7,06 (s, 2 H); 6,98 (s, 2 H); 3,85 (s,
6 H); 3,72 (s, 3 H); 2,57 (s, 2 H); 2,33 (t, 2 H); 1,93 (m, 3 H).
ESIMS [MH]^{+}: 535; [MH]^{-}: 533.
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO):
\delta 11,04 (s, 1 H); 10,59 (s, 1 H); 8,46 (s, 1 H); 8,17 (m, 1
H); 8,11 (m, 2 H); 7,98 (m, 1 H); 7,83 (m, 2 H); 7,69 (m, 2 H); 7,56
(m, 3 H); 7,42 (m, 3 H). ESIMS [MH]^{+}: 557 (100%); 559
(30%).
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO):
\delta 10,79 (s, 1 H); 10,66 (s, 1 H); 8,39 (m, 1 H); 8,06 (m, 3
H); 7,68 (m, 1 H); 7,65 (m, 2 H); 7,33 (s, 2 H); 7,02 (s, 2 H); 3,81
(s, 6 H); 3,65 (s, 3 H). ESIMS [MH]^{+}: 613 (100%); 615
(60%).
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO):
\delta 10,79 (s, 1 H); 10,53 (s, 1 H); 8,40 (m, 1 H); 8,07 (m, 1
H); 7,66 (m, 1 H); 7,55 (m, 3 H); 7,33 (s, 2 H); 7,19 (m, 1 H); 6,96
(s, 2 H); 3,85 (s, 3 H); 3,81 (s, 6 H); 3,65 (s, 3 H). ESIMS
[MH]^{+}: 609 (100%); 611 (30%).
RMN de ^{1}H (d_{6}-acetona):
\delta 9,73 (s, 1 H); 9,58 (s, 1 H); 8,73 (m, 1 H); 8,07 (m, 1 H);
8,02 (m, 1 H); 7,65 (m, 2 H); 7,42 (m, 1 H); 7,06 (s, 2 H); 6,98 (s,
2 H); 3,85 (s, 6 H); 3,72 (s, 3 H). ESIMS [MH]^{+}: 615
(100%); 617 (30%).
RMN de ^{1}H (d_{6}-acetona):
\delta 9,71 (s, 1 H); 9,41 (s, 1 H); 8,73 (m, 1 H); 7,61 (m, 2
H); 7,47 (m, 1 H); 7,37 (m, 1 H); 7,21 (m, 1 H); 7,06 (s, 2 H); 6,98
(s, 2 H); 3,90 (s, 3 H); 3,85 (s, 6 H); 3,72 (s, 3 H). ESIMS
[MH]^{+}: 611.
RMN de ^{1}H (d_{6}-acetona):
\delta 9,91 (s, 1 H); 9,73 (s, 1 H); 8,55 (m, 1 H); 8,45 (m, 1
H); 8,38 (m, 1 H); 8,13 (m, 1 H); 8,03 (m, 1 H); 7,92 (m, 1 H); 7,80
(m, 1 H); 7,56 (m, 1 H); 7,07 (s, 2 H); 7,00 (s, 2 H); 3,86 (s, 6
H); 3,73 (s, 3 H). ESIMS [MH]^{+}: 570.
RMN de ^{1}H (d_{6}-acetona):
\delta 9,73 (s, 1 H); 9,63 (s, 1 H); 8,74 (m, 1 H); 8,07 (m, 1
H); 8,03 (m, 1 H); 7,68 (m, 2 H); 7,63 (m, 1 H); 7,07 (s, 2 H); 6,98
(s, 2 H); 3,86 (s, 6 H); 3,73 (s, 3 H). ESIMS [MH]^{+}: 631
(100%); 633 (60%); 635 (10%).
RMN de ^{1}H (d_{6}-acetona):
\delta 9,74 (s, 1 H); 9,45 (s, 1 H); 8,74 (m, 1 H); 7,61 (m, 2
H); 7,46 (m, 1 H); 7,19 (m, 1 H); 7,06 (s, 3 H); 6,97 (s, 2 H); 3,89
(s, 3 H); 3,85 (s, 6 H); 3,72 (s, 3 H). ESIMS [MH]^{+}: 627
(100%); 629 (30%)
RMN de ^{1}H (d_{6}-acetona):
\delta 9,91 (s, 1 H); 9,73 (s, 1 H); 8,58 (m, 2 H); 8,21 (m, 1
H); 8,15 (m, 2 H); 7,85 (m, 1 H); 7,66 (m, 2 H); 7,57 (m, 1 H); 7,06
(s, 2 H); 7,00 (s, 2 H); 3,85 (s, 6 H); 3,72 (s, 3 H). ESIMS
[MH]^{+}: 588.
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO):
\delta 3,7 (s, 3 H); 3,85 (s, 6 H); 3,9 (s, 3 H); 7,05 (s, 2 H);
7,25 (m, 1 H); 7,6 (m, 6 H); 8,15 (m, 1 H); 8,55 (m, 1 H); 10,5 (s,
1 H); 10,85 (s, 1 H). ESIMS [MH^{+}]: 593.
Análisis calculado C: 56,75; H: 4,25; F: 3,21; N:
14,18; S: 5,41. Encontrado: C: 56,55; H: 4,48; N: 13,20; S:
5,39.
RMN de ^{1}H (d_{6}-DMSO):
\delta 3,7 (s, 3 H); 3,85 (s, 6 H); 6,95 (s, 2 H); 7,05 (s, 2 H);
7,35 (t, 1 H); 7,6 (m, 2 H); 8,0 (m, 2 H); 8,15 (m, 1 H); 8,55 (m, 1
H); 9,7 (s br, 1 H); 9,85 (s br, 1 H). ESIMS [MH^{+}]: 597;
599.
RMN de ^{1}H (MeOD): \delta 2,6 (s, 3 H);
3,75 (s, 3 H); 3,85 (s, 6 H); 3,9 (s, 3 H); 7,0 (s, 2 H); 7,15 (m, 1
H); 7,35 (d, 1 H); 7,45 (t, 1 H); 7,55 (m, 2 H); 7,8 (m, 1 H); 8,35
(d, 1 H). ESIMS [MH^{+}]: 589.
Análisis calculado para
C_{29}H_{28}N_{6}O_{6}S: C: 59,17; H: 4,79; N: 14,28; S:
5,45. Encontrado: C: 60,07; H: 5,30; N: 13,69; S: 5,07.
RMN de ^{1}H (MeOD): \delta 2,6 (s, 3 H);
3,75 (s, 3 H); 3,85 (s, 6 H); 7,0 (s, 2 H); 7,35 (m, 1 H); 7,57 (m,
2 H); 7,8 (m, 1 H); 7,9 (m, 1 H); 8,0 (m, 1 H); 8,35 (d, 1 H). ESIMS
[MH^{+}]: 593; 595.
Análisis calculado para
C_{28}H_{25}ClN_{6}O_{5}S: C: 56,71; H: 4,25; N: 14,17; S:
5,41. Encontrado: C: 56,66; H: 4,38; N: 13,54; S: 4,89.
RMN de ^{1}H (d_{6}-acetona):
\delta 2,6 (m, 4 H); 3,7 (s, 2 H); 3,8 (m, 4 H); 3,9 (s, 3 H); 4,0
(s, 6 H); 7,1 (s, 2 H); 7,2 (s, 2 H); 7,65 (m, 3 H); 8,0 (d br, 1
H); 8,15 (d, 2 H); 8,3 (d br, 1 H); 9,8 (s br, 1 H); 10,05 (s br, 1
H). ESIMS [MH^{+}]: 644.
RMN de ^{1}H (d_{6}-acetona):
\delta 2,6 (m br, 8 H); 3,5 (s br, 2 H); 3,6 (s, 3 H); 3,7 (s, 6
H); 6,8 (s, 2 H); 6,9 (s, 2 H); 7,4 (m, 3 H); 7,75 (m, 1 H); 7,9 (d,
2 H); 8,0 (m, 1 H); 8,4 (m, 1 H); 9,55 (s br, 1 H); 9,65 (s br, 1
H). ESIMS [MH^{+}]: 657.
[No forma parte de la
invención]
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 1,3 mmoles de éster
ter-butílico del ácido
(3-{5-[4-amino-2-(tritil-amino)-tiazol-5-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-fenil)-carbámico,
preparado como se describió en el Ejemplo B(1), disuelto en 8
mL de ácido fórmico/éter dietílico 1 : 1 se agitó a temperatura
ambiente hasta que el material de partida había sido consumido según
se verificó por medio de TLC (típicamente 5 horas). Se extrajo de la
solución de color amarillo claro resultante todo el solvente al
vacío, se calentó suavemente bajo alto vacío para eliminar el ácido
fórmico residual, y luego se recristalizó a partir de cloruro de
metileno, proporcionando 255 mg del compuesto del título (53% de
rendimiento) como un polvo de color amarillo claro.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 9,54 (s, 1 H); 8,177 (s, 1 H); 8,07 (s, 2 H);
7,65-7,59 (m, 3 H); 7,39 (t, 1 H); 7,12 (bs, 2 H);
1,49 (s, 9 H). ESMS [MH]^{+}: 375.
Análisis calculado para
C_{19}H_{15}ClN_{6}O_{2}S_{3}: C: 46,48; H: 3,08; N:
17,12; S: 19,59. Encontrado: C: 46,47; H: 3,21; N: 17,10; S:
19,43.
[No forma parte de la
invención]
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de amida del ácido
4.amino-2-(tritil-amino)-tiazol-5-carbotioico
(304 mg; 0,73 mmol) y
N-(3-bromoacetil-fenil)-benzamida
(300 mg; 0,94 mmol) en MeOH (30 mL) se agitó a temperatura ambiente
durante toda la noche. El solvente se eliminó al vacío y el residuo
se disolvió en EtOAc (100 mL). La solución de EtOAc se lavó con
solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (3 x 25 mL). La capa
orgánica se separó, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró. La
purificación del residuo se logró por medio de cromatografía en gel
de sílice (75% de EtOAc/DCM) proporcionando
N-[3-(2',4'-diamino-[2,5']bi-tiazolil-5-il)-[1,2,4]-fenil]-benzamida
(110 mg; 39% de rendimiento).
P. de f.: 159-163ºC (se
descompone). RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 8,33 (s, 1 H);
8,00-7,97 (m, 2 H); 7,75-7,71 (m, 2
H); 7,64-7,52 (m, 3 H); 7,43 (t, J = 7,74 Hz,
1 H); 7,33 (s, 1 H). FABMS calculado para
C_{19}H_{15}N_{5}OS_{2}: 394,0796. Encontrado: 394,0802.
\newpage
[No forma parte de la
invención]
El material de partida se preparó siguiendo las
Etapas (i) y (ii) que se describen a continuación.
Etapa
(i)
Se agregó cloruro de oxalilo (4,9 mL; 56,00
mmoles) a una solución de ácido
5-cloro-tiofeno-2-carboxílico
(4,78 g; 29,40 mmoles), DMF (0,25 mL), y CH_{2}Cl_{2} (50 mL) a
temperatura ambiente. Después de agitar durante toda la noche, se
extrajo el solvente de la reacción y el cloruro de oxalilo sin
reaccionar al vacío, lo que dio un aceite incoloro. El aceite se
disolvió en CH_{2}Cl_{2} (50 mL), y se trató con
3-aminoacetofenona (3,78 g; 28,00 mmoles) y
trietilamina (4,68 mL; 33,60 mmoles). Después de agitar durante 1
hora, la mezcla se diluyó con 800 mL de acetato de etilo, se extrajo
con HCl 1 N, NaHCO_{3} 1 N, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}.
La solución resultante se concentró al vacío hasta un volumen de 100
mL, proporcionando
(3-acetil.fenil)-amida del ácido
5-cloro-tiofeno-2-carboxílico
como un polvo blanco, que se recogió por filtración y se secó bajo
alto vacío (8,12 g; 81% de rendimiento).
Etapa
(ii)
Una solución de
(3-acetil-fenil)-amida
del ácido
5-cloro-tiofeno-2-carbo-xílico
(2,0 g; 7,17 mmoles) y CuBr_{2} (3,19 g; 14,34 mmoles) en EtOAc
(100 mL) se calentó en reflujo. El progreso de la reacción se
monitoreó cada 30 minutos mediante TLC. Después de 2,5 horas, el
material de partida aún se encontraba presente, de modo que se
agregó más CuBr_{2} (0,75g). Después de 1,5 horas adicionales, la
TLC indicaba que todo el material de partida se había consumido. La
reacción se redujo en volumen en un 50% al vacío, se diluyó con
CH_{2}Cl_{2} (50 mL), se filtró a través de un tapón de sílice,
que se eluyó con 40% de acetato de etilo/CH_{2}Cl_{2} (300 mL).
La solución resultante se concentró al vacío, proporcionando un
aceite incoloro, que se recogió en CH_{2}Cl_{2} (2mL) y se
precipitó con éter dietílico (10 mL), dando
(3-bromoacetil-fenil)-amida
del ácido
5-cloro-tiofeno-2-carboxílico
(2,06, 80% de rendimiento) como un polvo blanco
El compuesto del título se preparó del siguiente
modo: A una solución de 1,07 g (3,0 mmoles) de amida del ácido
4-amino-2-(tritil-amino)-tiazol-5-carbotioico
(preparada de manera análoga al material de partida descripto en la
Etapa (ii) del Ejemplo A(1)) disuelta en DMF (12 mL), se le
adicionó
(3-bromoacetil-fenil)-amida
del ácido
5-cloro-tiofeno-2-carboxílico.
Después de 15 minutos, la reacción se diluyó con MeOH (12 mL), se
trató con TFA (4 mL), y se agitó durante toda la noche. La solución
resultante se concentró al vacío, se diluyó con acetato de etilo, se
extrajo con NaHCO_{3} 1 M, se extrajo con salmuera, se seco sobre
MgSO_{4}, se concentró y se purificó mediante cromatografía flash
(elusión de gradiente: 5% de CH_{3}CN/CH_{2}Cl_{2} a 30% de
CH_{3}CN/CH_{2}Cl_{2}), proporcionando 0,47 g (36% de
rendimiento) de
N-[3-(2',4'-diamino-[2,5']bitiazolil-4-il)-fenil]-5-cloro-tiofeno-2-carboxamida.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 10,41 (s, 1 H); 8,23 (s, 1 H); 7,95 (d, J = 4,1 Hz,
2 H); 7,73-7,65 (m, 4 H); 7,48 (s, 1 H); 7,41 (t,
J = 8,1 Hz, 1 H); 7,92 (d, J = 4,1 Hz, 1 H); 6,90 (s,
1 H).
[No forma parte de la
invención]
El compuesto del título se preparó de una manera
similar a la del Ejemplo E(3)
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): \delta
8,02-7,99 (m, 2 H); 7,94 (s, 1 H); 7,76 (s,
NH_{2}); 7,70-7,64 (m, 1 H);
7,57-7,52 (m, 2 H); 6,85 (bs, NH_{2}). FABMS
(MH^{+}): 303. FABMS calculado para
C_{13}H_{10}N_{4}OS_{2}(MNa^{+}): 325,0194,
encontrado: 325,0182.
Una solución de
N-[3-(2',4!60!-diamino-[2,5']bitiazolil-4-il)fenil]-5-cloro-tiofeno-2-carboxamida
(0,2397 mmol) (preparada según el Ejemplo E(3)), disuelta en
THF anhidro (5,0 mL) y N-metilpirrolidinona anhidra
(1,0 mL) a
-78ºC, se trató con fenillitio (0,2307 mmol), seguido de isocianato de metilo (0,3461 mmol). Después de 5 minutos se agregó lentamente una segunda porción de fenillitio (0,2307 mmol). Tras agitar durante 15 minutos más, la reacción se apagó con ácido acético (0,6921 mmol), y metanol (0,5 mL), se concentró, y se purificó mediante HPLC de fase inversa. Se recogió el componente principal, se disolvió en acetato de etilo, se extrajo con NaHCO_{3}, salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se concentró hasta que se formó un precipitado y se filtró. La masa del polvo amarillo claro resultante era de 46 mg (41% de rendimiento) después de secado a alto vacío.
-78ºC, se trató con fenillitio (0,2307 mmol), seguido de isocianato de metilo (0,3461 mmol). Después de 5 minutos se agregó lentamente una segunda porción de fenillitio (0,2307 mmol). Tras agitar durante 15 minutos más, la reacción se apagó con ácido acético (0,6921 mmol), y metanol (0,5 mL), se concentró, y se purificó mediante HPLC de fase inversa. Se recogió el componente principal, se disolvió en acetato de etilo, se extrajo con NaHCO_{3}, salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se concentró hasta que se formó un precipitado y se filtró. La masa del polvo amarillo claro resultante era de 46 mg (41% de rendimiento) después de secado a alto vacío.
ESIMS [MH^{+}]: 491; 493.
Análisis calculado para
C_{19}H_{15}ClN_{6}O_{2}S_{3}: C: 46,48; H: 3,08; N:
17,12; S: 19,59. Encontrado: C: 46,47; H: 3,21; N: 17,10; S:
19,43.
De una manera análoga a aquélla descripta en el
Ejemplo F(1), se prepararon los siguientes Ejemplos
F(2) a F(15).
ESIMS [MH^{+}]: 476/478.
Análisis calculado para
C_{19}H_{14}N_{5}O_{2}S_{3}: C: 47,94; H: 2,96; N: 14,17;
S: 19,46. Encontrado: C: 47,66; H: 3,39; N: 13,87; S: 19,21.
ESIMS [MH^{+}]: 492/494.
RMN de ^{1}H
(CD_{3}COCD_{3}/DMSO-d_{6}): \delta 10,55
(s, 1 H); 8,60 (m, 1 H); 8,20 (m, 2 H); 8,15 (m, 1 H); 8,19 (m, 1
H); 7,66-7,50 (m, 4 H); 7,12 (s, 2 H); 2,22 (s, 3
H). ESIMS [MNa]^{+}: 477; [MH]^{-}: 453.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 13,19 (s, 1 H); 10,60 (s, 1 H); 8,52 (s, 1 H); 8,32 (m, 1
H); 8,09-7,88 (m, 5 H); 7,72-7,56
(m, 3 H); 7,29 (m, 1 H); 7,22 (s, 2 H). ESIMS [MH]^{+}:
523; [MNa]^{+}: 545; [MH]^{-}: 521.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 12,41 (s, 1 H); 10,57 (s, 1 H); 8,48 (s, 1 H); 8,06 (m, 2
H); 7,96 (m, 1 H); 7,85 (m, 1 H); 7,70 (m, 1 H);
7,67-7,55 (m, 2 H); 7,15 (s, 2 H); 2,46 (q, 2 H);
1,09 (t, 3 H). ESIMS [MNa]^{+}: 491; [MH]^{-}:
467.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 13,08 (s, 1 H); 10,57 (s, 1 H); 8,50 (s, 1 H);
8,43-8,10 (m, 4 H); 8,07 (m, 1 H); 7,97 (m, 1 H);
7,86 (m, 1 H); 7,71-7,52 (m, 6 H); 7,14 (s, 2 H).
ESIMS [MH^{+}]: 517; [MNa^{+}]: 539; [MH^{-}]: 515.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
ESMS [MH^{+}]: 450.
Análisis calculado para
C_{21}H_{19}N_{7}O_{3}S: C: 56,11; H: 4,26; N: 21,81; S:
7,13. Encontrado: C: 55,97; H: 4,39; N: 21,54; S: 6,89.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): \delta
8,27-8,24 (m, 1 H); 7,89-7,85 (m, 2
H); 7,67-7,61 (m, 2 H); 7,51-7,31
(m, 5 H); 2,14 (s, 3 H). ESIMS [MH^{+}]: 436;
[M-H^{-}]: 434.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis calculado para
C_{21}H_{17}ClN_{6}O_{2}S_{2} \cdot 1,0 H_{2}O: C:
50,14; H: 3,81; N: 16,71; S: 12,75. Encontrado: C: 51,12; H: 3,64;
N: 16,96; S: 12,87. ESIMS [MH^{+}]: 485/487.
Análisis calculado para
C_{22}H_{20}N_{6}O_{3}S_{2}\cdot 0,7 H_{2}O: C: 53,58;
H: 4,37; N: 17,04; S: 13,00. Encontrado: C: 53,60; H: 4,34; N:
17,04; S: 12,93. ESIMS [M-H^{-}]: 479.
Análisis calculado para
C_{26}H_{21}N_{7}O_{3}S: C: 61,04; H: 4,14; N: 19,17; S:
6,27. Encontrado: C: 60,78; H: 4,18; N: 19,05; S: 6,08. ESIMS
[MH^{+}]: 512.
Análisis calculado para
C_{23}H_{23}N_{7}O_{3}S: C: 57,85; H: 4,85; N: 20,53; S:
6,71. Encontrado: C: 57,65; H: 4,97; N: 20,47; S: 6,64. ESIMS
[MH^{+}]: 478.
Análisis calculado para
C_{27}H_{23}N_{7}O_{3}S \cdot 0,9 H_{2}O: C: 59,85; H:
4,61; N: 18,10; S: 5,92. Encontrado: C: 59,86; H: 4,55; N: 17,86; S:
5,78. ESIMS [MH^{+}]: 526.
ESIMS [MNa^{+}]: 493.
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): \delta
6,81-6,69 (m, 2 H); 6,41-6,18 (m, 3
H); 6,07-5,91 (m, 1 H); 0,93 (s, 3 H). FABMS:
calculado para C_{15}H_{12}N_{4}O_{2}S_{2}Na: 367,0299;
encontrado: 367,0991.
Se mezclaron isotiocianato de
3,4,5-trimetoxifenilo (250 mg; 1,11 mmoles, 1
equivalente) y cianamida (56 mg; 1,33 mmoles; 1,2 equivalentes) con
acetonitrilo/ter-butanol (1 : 1; 10 mL) a
23ºC. A esta mezcla se le agregaron
KO-t-Bu (286 mg; 2,55 mmoles;
2,3 equivalentes) e hidrocloruro de
2-clorometilpiridina (182 mg; 1,11 mmoles; 1,00
equivalente). La mezcla de reacción se dejó bajo agitación durante
1,5 horas a 23ºC. La mezcla se diluyó con agua (20 mL) y se
filtraron los sólidos blancos, se lavaron con éter y se secaron (257
mg). El residuo seco (60 mg; 0,167 mmol; 1 equivalente) se disolvió
en THF (3 mL), se enfrió a -78ºC y se trató con
n-butillitio (0,261 mL; 1,6 M; 2,5
equivalentes). Se dejó que la mezcla se calentara a 23ºC, se apagó
con bicarbonato de sodio saturado, y se extrajeron los materiales
orgánicos en acetato de etilo. El residuo concentrado se purificó
mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano; 1
: 1; 48,3 mg; 80%).
MS (FAB) [m+]/z calculado: 359; encontrado: 359.
MS (FAB) [m-]/z calculado: 357; encontrado: 357.
Análisis calculado: C: 56,97; H: 5,06; N: 15,63;
S: 8,95. Encontrado: C: 56,18; H: 5,10; N: 15,31; S: 8,68.
Los siguientes Ejemplos G(2) a G(9)
se prepararon de una manera similar al Ejemplo G(1).
MS (FAB) [m+]/z calculado: 269; encontrado:
269.
Análisis calculado: C: 62,66; H: 4,51; N: 20,88;
S: 11,95. Encontrado: C: 62,71; H: 4,46; N: 20,76; S: 11,91.
MS (FAB) [m+]/z calculado: 327; encontrado:
327.
Análisis calculado: C: 58,88; H: 4,32; N: 17,17;
S: 9,82. Encontrado: C: 59,00; H: 4,29; N: 16,92; S: 9,58.
MS (FAB) [m+]/z calculado: 329; encontrado:
329.
Análisis calculado: C: 58,52; H: 4,91; N: 17,06;
S: 9,76. Encontrado: C: 58,43; H: 4,89; N: 17,03; S: 9,67.
MS (FAB) [m+]/z calculado: 408; encontrado:
408.
Análisis calculado: C: 61,75; H: 4,94; N: 13,72;
S: 7,85. Encontrado: C: 61,96; H: 4,80; N: 13,05; S: 7,54.
RMN de ^{1}H (300 MHz; CDCl_{3}): \delta
7,35 (t, 1 H); 6,98 (d, 1 H); 6,76 (d, 1 H); 6,62 (s, 2 H); 3,85 (s,
6 H); 3,82 (s, 3 H).
MS (FAB) [m+]/z calculado: 437; encontrado:
438.
Análisis calculado: C: 46,69; H: 3,92; N: 12,81;
S: 7,33. Encontrado: C: 46,66; H: 3,84; N: 12,68; S: 7,25.
MS (FAB) [m+]/z calculado: 431; encontrado:
431.
Análisis calculado: C: 50,10; H: 3,97; N: 16,23;
S: 14,86. Encontrado: C: 50,45; H: 3,96; N: 15,31; S: 14,46.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 8,35 (s, 1 H); 8,02 (d, J = 6,5 Hz, 1 H); 7,90 (d,
J = 6,5 Hz, 1 H); 7,72 (m, 4 H); 7,64 (br, NH_{2}); 7,22
(br, NH_{2}).
El compuesto del título de este Ejemplo y de los
Ejemplos H(2) a H(6) se prepararon de una manera
similar a aquélla descripta en el Ejemplo A(1) y siguientes a
partir de
2-arilamino-4-nitro-tiazol-5-carbotioamidas
y \alpha-bromoésteres,
\alpha-bromolactonas, o
\alpha-bromo-nitrilos, según
resultara conveniente.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 7,88 (s, 4 H); 7,39 (s, 1 H). ESIMS [MH^{+}]: 370;
[M-H^{-}]: 368.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 9,52 (s, 1 H); 7,83 (m, 4 H); 7,32 (s, 2 H); 7,06 (d,
J = 8,0 Hz, 2 H); 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 2 H); 5,38 (s,
1 H). ESIMS [MH^{+}]: 462.
Análisis calculado para
C_{18}H_{15}N_{5}O_{4}S_{3}\cdot 0,2 Et_{2}O: C:
47,04; H: 3,65; N: 14,59; S: 20,04. Encontrado: C: 46,78; H: 3,59;
N: 14,36; S: 20,73.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 7,30 (m, 2 H); 7,04 (m, 2 H); 6,68 (m, 4 H); 2,88 (s, 6 H).
ESIMS [MH^{+}]: 426; [M-H^{-}]: 424.
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 7,82 (m, 4
H); 7,02 (m, 2 H); 6,62 (m, 2 H). ESIMS [MH^{+}]: 462;
[M-H^{-}]: 460.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 7,83 (s, 4 H); 4,72 (m, 1 H); 4,26 (m, 1 H); 3,52 (m, 2 H);
2,30 (m, 1 H); 1,78 (m, 1 H). ESIMS [MH^{+}]: 414;
[M-H]^{-}: 412.
Análisis calculado para
C_{14}H_{15}N_{5}O_{4}S_{3}: C: 40,67; H: 3,66; N: 16,94;
S: 23,26. Encontrado: C: 40,81; H: 3,76; N: 16,76; S: 23,02.
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 11,0 (s, NH); 8,12 (s, H); 7,80 (m, 4 H); 7,32 (s,
NH_{2}); 7,08 (br s, NH_{2}); 7,02 (s, NH_{2}). ESIMS
[MH^{+}]: 369; [M-H^{-}]: 367.
Una mezcla de
4-amino-2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tiazol-5-carbonitrilo
(153 mg; 0,5 mmol),
2(S)-amino-3-fenil-propan-1-ol
(84 mg; 0,55 mmol), y una cantidad catalítica de ZnCl_{2} seco en
clorobenceno (15 mL) se sometió a reflujo durante 4 horas. El
solvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en
acetato de etilo y se lavó con HCl 0,1 N, salmuera y se secó con
MgSO_{4}. El producto (53 mg) se obtuvo después de purificación
con cromatografía en sílice (hexanos/acetato de etilo = 1/1).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta
7,33-7,22 (m, 5 H); 6,58 (s, 2 H); 4,50 (m, 1 H);
4,24 (t, J = 9,0 Hz, 1 H); 4,01 (t, J = 9,0 Hz, 1 H);
3,86 (s, 6 H); 3,82 (s, 3 H); 3,11 (m, 1 H); 2,70 (m, 1 H). ESIMS
[MH^{+}]: 441; [M-H^{-}]: 439.
Los siguientes Ejemplos I(2) a
I(19) se prepararon de una manera similar:
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta
7,33-7,22 (m, 5 H); 6,58 (s, 2 H); 4,50 (m, 1 H);
4,24 (t, J = 9,0 Hz, 1 H); 4,01 (t, J = 9,0 Hz, 1 H);
3,86 (s, 6 H); 3,82 (s, 3 H); 3,11 (m, 1 H); 2,70 (m, 1 H). Análisis
calculado para C_{22}H_{24}N_{4}O_{4}S: C: 59,98; H: 5,49;
N: 12,72; S: 7,28. Encontrado: C: 59,88; H: 5,54; N: 12,67; S:
7,21.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 6,57 (s, 2
H); 5,71 (brd, NH_{2}); 4,36 (m, 1 H); 4,26 (m, 1 H);
3,85-3,80 (m, 10 H); 1,80 (m, 1 H); 1,62 (m, 1 H);
1,35 (m, 1 H); 0,95 (m, 6 H). ESIMS [MH^{+}]: 407.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta
7,35-7,25 (m, 5 H); 6,58 (s, 2 H); 5,70 (brd,
NH_{2}); 4,70-4,59 (m, 2 H); 4,48 (m, 1 H); 4,25
(m, 2 H); 3,86 (s, 6 H); 3,83 (s, 3 H); 3,77 (m, 1 H); 1,14 (m, 3
H). ESIMS [MH^{+}]: 485.
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 7,82 (m, 4
H); 7,34 (m, 5 H); 5,26 (t, J = 8 Hz, 1 H); 4,72 (t, J
= 7,80 Hz, 1 H); 4,16 (t, J = 7,80 Hz, 1 H).
Análisis calculado para
C_{18}H_{17}N_{3}O_{3}S_{2}\cdot 0,5 Et_{2}O: C:
53,08; H: 4,90; N: 15,48; S: 14,17. Encontrado: C: 53,36; H: 4,79;
N: 15,66; S: 14,33.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta
7,37-7,26 (m, 5 H); 6,59 (s, 2 H); 5,80 (brd,
NH_{2}); 5,32 (t, J = 7,80 Hz, 1 H); 4,65 (t, J =
7,80 Hz, 1 H); 4,09 (t, J = 7,80 Hz, 1 H). FABMS [MH^{+}]:
427.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta
7,37-7,26 (m, 5 H); 6,59 (s, 2 H); 5,80 (brd,
NH_{2}); 5,32 (t, J = 7,80 Hz, 1 H); 4,65 (t, J =
7,80 Hz, 1 H); 4,09 (t, J = 7,80 Hz, 1 H). FABMS [MH^{+}]:
427.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta
3,83 (s, 3 H); 3,87 (s, 6 H); 4,08 (dd, J = 8; 8 Hz, 1 H);
4,62 (dd, J = 8; 10 Hz, 1 H); 5,05 (s, 2 H); 5,30 (dd,
J = 8; 8 Hz, 1 H); 5,80 (s, 2 H); 6,59 (s, 2 H); 6,90 (m, 3
H); 7,33 (m, 6 H). HRMS (FAB) [MH^{+}] calculado: 533,1859;
encontrado: 533,18477.
A una solución de
S-5-[4-(3-benciloxi-fenil)-4,5-dihidro-oxazol-2-il]-N^{2}-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tiazol-2,4-diamina
(preparado según se describió en el Ejemplo I(8)) (20 mg;
0,038 mmol) en DMF (0,5 mL) se le agregaron negro de Pd (10 mg) y
formiato de amonio (10 mg; 0,14 mmol). La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 42 horas. La mezcla de reacción
se diluyó con CH_{2}Cl_{2} ( 5 mL) y se filtró a través de
Celite. El producto (4 mg) se obtuvo después de la eliminación del
solvente.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD): \delta
3,74 (s, 3 H); 3,85 (s, 6 H); 4,28 (dd, J = 8; 8 Hz, 1 H);
4,84 (m, 1 H); 5,20 (dd, J = 8; 9 Hz, 1 H); 6,74 (m, 3 H);
6,93 (s, 2 H); 7,18 (dd, J = 8; 8 Hz, 1 H). HRMS (FAB)
[MH^{+}] calculado: 443,1389; encontrado: 443,1377.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta
3,82 (br s, 9 H); 4,06 (dd, J = 8; 8 Hz, 1 H); 4,60 (dd,
J = 9; 9 Hz, 1 H); 5,05 (s, 2 H); 5,26 (dd, J = 9; 9
Hz, 1 H); 5,89 (br s, 2 H); 6,58 (s, 2 H); 6,94 (d, J = 9 Hz,
1 H); 7,20 (J = 9 Hz, 2 H); 7,39 (m, 5 H). HRMS (FAB)
[MH^{+}] calculado: 533,1859; encontrado: 533,1876.
\vskip1.000000\baselineskip
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El compuesto del título se preparó a partir del
compuesto del Ejemplo I(10) de una manera similar a aquélla
descripta para el Ejemplo I(9).
RMN de ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD): \delta
3,73 (s, 3 H); 3,80 (2, 6 H); 4,12 (dd, J = 8; 8 Hz, 1 H);
4,70 (dd, J = 9; 9 Hz, 1 H); 5,16 (dd, J = 8; 8 Hz, 1
H); 6,70 (d, J = 8 Hz, 2 H); 6,92 (s, 2 H); 7,12 (d, J
= 8 Hz, 2 H). HRMS (FAB) [MH^{+}] calculado: 443,1389; encontrado:
443,1377.
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\vskip1.000000\baselineskip
MS (FAB) [M+H]/z calculado: 505; encontrado:
505.
Análisis calculado: C: 49,91; H: 4,19; N: 11,09;
S: 6,34. Encontrado: C: 49,32; H: 4,02; N: 10,59; S: 6,05.
MS (FAB) [M+H]/z calculado: 505; encontrado:
505.
Análisis calculado: C: 49,91; H: 4,19; N: 11,09;
S: 6,34. Encontrado: C: 49,32; H: 4,02; N: 10,59; S: 6,05.
MS (FAB) [M+H]/z calculado: 505; encontrado:
505.
Análisis calculado: C: 49,91; H: 4,19; N: 11,09;
S: 6,34. Encontrado: C: 50,16; H: 4,41; N: 9,64; S: 5,4.
MS (FAB) [M+H]/z calculado: 364; encontrado:
364.
Análisis calculado: C: 52,73; H: 5,53; N: 15,37;
S: 8,8. Encontrado: C: 50,58; H: 5,36; N: 13,92; S: 7,84.
MS (FAB) [M+H]/z calculado: 441; encontrado:
441.
Análisis calculado: C: 59,98; H: 5,49; N: 12,72;
S: 7,28. Encontrado: C: 59,38; H: 5,49; N: 12,50; S: 7,16.
MS (FAB) [M+H]/z calculado: 393; encontrado:
393.
Análisis calculado: C: 55,08; H: 6,16; N: 14,28;
S: 8,17. Encontrado: C: 55,62; H: 6,33; N: 13,07; S: 7,73.
MS (FAB) [M+H]/z calculado: 441; encontrado:
441.
Análisis calculado: C: 59,98; H: 5,49; N: 12,72;
S: 7,28. Encontrado: C: 59,38; H: 5,49; N: 12,50; S: 7,16.
MS (FAB) [M+H]/z calculado: 365; encontrado:
365.
Análisis calculado: C: 52,73; H: 5,53; N: 15,37;
S: 8,8. Encontrado: C: 50,91; H: 5,27; N: 14,03; S: 8,09.
Una solución de
4-amino-2-(3,4,5-trimetoxi-fenilamino)-tiazol-5-carbonitrilo
(110 mg; 0,35 mmol), TMSN_{3} (115 mg; 1,0 mmol) y una cantidad
catalítica de Bu_{2}SnO en tolueno se sometió a reflujo durante
cuatro días (se agregaron durante la reacción cantidades adicionales
de TMSN_{3} y Bu_{2}SnO). El solvente se eliminó a presión
reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con
HCl 0,1 N, salmuera y se secó con MgSO_{4}. El solvente se eliminó
y el residuo se trituró en éter etílico. El producto final (30 mg)
se recogió por filtración.
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 6,99 (s, 2
H); 3,89 (s, 6 H); 3,77 (s, 3 H). ESIMS [MH^{+}]: 350;
[M-H]^{-}:348.
El siguiente Ejemplo se preparó de una manera
similar:
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 7,38 (d,
J = 5,40 Hz, 2 H); 6,85 (d, J = 5,40 Hz, 2 H); 2,95
(s, 6 H). ESIMS [MH^{+}]: 302;
[M-H]^{-}:301.
A una solución de 200 mg (0,412 mmol) de
5-[3-(3-metoximetoxi-fenil)-[1,2,4]oxa-diazol-5-il]-N^{2}-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tiazol-2,4-diamina
(preparada en el Ejemplo B(4)) en 8 mL de dioxano acuoso al
50% se le agregó ácido trifluoracético (8 mL) con refrigeración por
medio de baño de agua a 15ºC. Después de dos horas a temperatura
ambiente, se agregó tolueno, y la solución se concentró al vacío con
el baño de agua a 22ºC. Cuando quedaban cinco mililitros de
solvente, la solución se volcó sobre bicarbonato de sodio acuoso
frío. Esta solución se extrajo con dos porciones de diclorometano,
que se lavó acto seguido con salmuera y se secó sobre sulfato de
sodio. La cromatografía de sílice radial eluyendo con
5-10% de metanol/diclorometano proporcionaron
3-{5-[4amino-2-(3,4,5-trimetoxi-fenilamino)-tiazol-5-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-fenol
(60 mg) como un sólido amarillo pálido.
RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 3,64 (s, 3 H); 3,81 (s, 6
H); 6,95 (m, 3 H); 7,34 (m, 2 H); 7,49 (m, 2 H); 9,76 (s, 1 H);
10,76 (s; 1 H).
Análisis calculado para
C_{20}H_{19}N_{5}O_{5}S: C: 54,41; H: 4,34; N: 15,86.
Encontrado: C: 54,40; H: 4,40; N: 15,86.
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\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
5-(6-bromo-piridin-2-il)-2-N-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tiazol-2,4-di-amina
(preparada según se indicó en el Ejemplo G(6)) (60 mg; 0,137
mmol; 1,0 equivalente) en DMF (0,7 mL) se le agregó
2-furantributilestaño (130 \muL; 0,411 mmol; 3,0
equivalentes), trietilamina (95 \muL; 0,685 mmol; 5,0
equivalentes) y diclorobis(trifenilfosfina) paladio (19 mg;
0,027 mmol; 0,2 equivalente). La mezcla de reacción se calentó a
85ºC durante 18 horas, se enfrió y se distribuyó entre acetato de
etilo y bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato
de sodio, se decantó y se concentró. El material se purificó
mediante cromatografía de gel de sílice (acetato de etilo/hexano, 1
: 1) para dar
5-{6-(furan-2-il)-piridin-2-il}-N^{2}-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-tiazol-2,4-diamina
(30,5 mg; 53% de rendimiento).
MS (FAB) [m+]/z calculado: 424; encontrado:
424.
Análisis calculado: C: 59,42; H: 4,75; N: 13,20;
S: 7,55. Encontrado: C: 59,56; H: 4,71; N: 13,10; S: 7,44.
Los siguientes Ejemplos L(2) y L(3)
se prepararon de una manera similar a la del Ejemplo
L(1).
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\vskip1.000000\baselineskip
MS (FAB) [m+]/z calculado: 441; encontrado:
441.
Análisis calculado: C: 57,25; H: 4,58; N: 12,72;
S: 14,56. Encontrado: C: 56,57; H: 4,60; N: 12,47; S: 14,33.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS (FAB) [m+]/z calculado: 440; encontrado:
440.
Análisis calculado: C: 57,25; H: 4,58; N: 12,72;
S: 14,56. Encontrado: C: 56,57; H: 4,60; N: 12,47; S: 14,33.
A una solución de 204 mg (0,7 mmol) de
4-amino-2-(4-isopropil-fenilamino)-tiazol-5-carbotioamida
(preparada según lo descripto en el Ejemplo A (1), Etapa (ii)) y
1,3-di-bromoacetona (154 mg; 0,72
mmol) se agitó en MeOH (10 mL) a temperatura ambiente durante 2
horas. La mezcla de reacción resultante se diluyó luego con éter
etílico (150 mL). Se separó por filtración un sólido amarillo
amarronado, se enjuagó con éter etílico, y se secó al vacío para dar
un intermediario en bruto como un sólido marrón (298 mg; 91% de
rendimiento). Sin otra purificación, el intermediario anterior (50
mg; 0,12 mmol) se disolvió en DMF (10 mL) con DIEA (17 mg; 0,14
mmol). Se agregó entonces bencil mercapteno (17 mg; 0,14 mmol). La
mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas.
El solvente se eliminó a presión reducida y el residuo se redisolvió
en acetato de etilo (100 mL). La solución orgánica se extrajo con
NaHCO_{3} saturado (3 x 20 mL) seguido de salmuera. La solución
orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para
suministrar un sólido marrón. El producto final se purificó
seguidamente mediante HPLC preparativa para proporcionar
4-bencilsulfanilmetil-N-(4-isorpopil-fenil)-[2,5']-bitiazolil-2',4'-diamina
(9 mg; 18% de rendimiento).
RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 7,91 (s, 1 H); 7,20-7,38 (m, 9 H); 6,65 (s,
1 H); 5,98 (s, 2 H); 3,73 (s, 1 H); 3,63 (s, 2 H); 2,9 (hepteto,
J = 6,9 Hz, 1 H). 1,22-1,24 (d, J =
6,9 Hz, 6 H). FABMS [M^{+}]: 452; FABMS [MNa^{+}]: 475.
El compuesto del título se preparó de la
siguiente manera: a una solución de amida del ácido
4-amino-2-(4-sulfamoil-fenilamino)-tiazol-5-carbotioico
(164 mg; 0,5 mmol) en DMF, se agregó ácido bromopirúvico (125 mg;
0,75 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 2 horas. Después de la remoción del solvente, el residuo se
disolvió con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera, luego
se secó con MgSO_{4}. La purificación del residuo mediante HPLC
preparativa proporcionó el compuesto del título como un polvo
amarillo con un rendimiento del 34%.
RMN de ^{1}H (DMSO): \delta\delta 10,08 (s,
1 H); 8,04 (s, 1 H); 7,88-7,78 (m, 4 H); 7,31 (s, 4
H). HRFABMS [M^{+}]: calculado: 398,0051; encontrado:
398,0059.
El compuesto del título se preparó de la
siguiente manera: una mezcla de ácido
4'-amino-2'-(4-metanosulfonil-fenilamino)-[2,5']-bitiazolil-4-carboxílico
(64 mg; 0,13 mmol), PyBop (81 mg; 0,16 mmol),
N,N-dimetiletilendiamina (28 \muL; 0,25 mmol) y
DIEA (65 \muL; 0,38 mmol) en DMF se agitó a temperatura ambiente
durante 2 horas. El solvente se eliminó a presión reducida y el
residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución de acetato de
etilo se extrajo con solución saturada de NaHCO_{3} seguida de
salmuera, y se secó con MgSO_{4}. La purificación del residuo
mediante HPLC preparativa proporcionó el compuesto del título como
un polvo amarillo con el 17% de rendimiento.
RMN de ^{1}H (DMSO): \delta\delta 10,91 (s,
1 H); 8,72 (t, J = 12,3 Hz, 1 H); 7,80 (dd, J = 27,1
Hz, 4 H); 7,73 (s, 1 H); 7,28 (s, 1 H); 7,20 (s, 2 H);
2,61-2,51 (m, 4 H); 2,25 (s, 6 H).
HRFABMS [M^{+}]: calculado: 468,0946;
encontrado: 468,0955.
De una manera similar a aquélla empleada para
preparar el Ejemplo N(2), se prepararon los siguientes
Ejemplos N(3) y N(4).
P. de f.: 195-198ºC. RMN de
^{1}H (CD_{3}OD): \delta 9,80 (s, NH);
7,80-7,65 (m, 4 H); 7,54 (s, 1 H); 6,60 (s,
NH_{2}); 6,32 (s, NH_{2}); 3,61 (s, 3 H); 3,22 (s, 3 H).
FABMS [MH^{+}]: 441.
RMN de ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 7,91 (s, 1
H); 7,88-7,71 (m, 4 H); 7,40-7,22
(m, 4 H); 7,17-7,09 (m, 1 H).
FABMS calculado para
C_{19}H_{16}N_{6}O_{3}S_{3}: 473,0524; encontrado:
473,0540.
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\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
(i)
Una solución de carbamato activado (preparado en
la etapa (ii)), amina, y DMF (0,60 mL) se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora. La solución resultante se concentró al
vacío, luego se purificó mediante cromatografía radial
"Chromatatron" (10% de metanol/cloruro de metileno),
proporcionando 35 mg (72% de rendimiento) del compuesto del título
como un sólido blanco.
Análisis calculado para
C_{26}H_{26}F_{2}N_{8}O_{5}S \cdot 1,2 H_{2}O: C:
50,19; H: 4,60; N: 18,01; S: 5,15. Encontrado: C: 50,16; H: 4,35; N:
17,95; S: 5,22. ESIMS [MH^{+}]: 601.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
(ii)
Preparación del carbamato activado (éster
metílico del ácido
4-{4-amino-5-[3-(2,4-difluor-5-{[1-(3-metoxi-fenil)-metanoil]-amino}-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-tiazol-2-ilcarbamoiloxi}-benzoico).
Una solución de
N-{5-[5-(2,4-diamino-tiazol-5-il)-[1,2,4]
oxadiazol-3-il]-2,4-difluor-fenil}-3-metoxi-benzamida
(533 mg; 1,20 mmoles) preparada de manera análoga al Ejemplo
E(1), disuelta en THF anhidro (20,0 mL) y
N-metilpirrolidinona anhidra (1,0 mL) a
-78ºC, se trató con fenillitio (0,660 mL; 1,20 mmoles),
al que le siguió cloroformiato de p-carboximetilo
(772 mg; 3,60 mmoles) disuelto en THF anhidro (5,0 mL), en una
porción (la temperatura interna se elevó a -55ºC).
Después de 5 minutos se agregó lentamente una segunda porción de
fenillitio (0,660 mL; 1,20 mmoles). Después de agitar durante otros
15 minutos la reacción se apagó con ácido acético (0,30 mL), se
calentó a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se
extrajo con una mezcla 1 : 1 de salmuera y solución de bicarbonato
de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, y se filtró. La
solución resultante se concentró al vacío hasta que quedaron
solamente \sim 50 mL de solvente, y se había formado un
precipitado blanco. El sólido blanco se recogió por filtración,
dando 446 mg (60% de rendimiento) del carbamato activado. ESIMS
[MNa^{+}]: 645.
Los siguientes Ejemplos O(2) a
O(32) se prepararon de una manera análoga a O(1).
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\vskip1.000000\baselineskip
Análisis calculado para
C_{27}H_{26}F_{2}N_{8}O_{5}S \cdot 1,5 H_{2}O: C:
50,07; H: 4,57; N: 17,52; S: 5,01. Encontrado: C: 50,60; H: 4,58; N:
17,42; S: 5,17. ESIMS [MH^{+}]: 613.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis calculado para
C_{22}H_{18}F_{2}N_{8}O_{5}S \cdot 0,6 H_{2}O: C:
47,86; H: 4,05; N: 20,09; S: 5,11. Encontrado: C: 47,92; H: 3,95; N:
20,01; S: 5,44. ESIMS [MNa^{+}]: 567.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis calculado para
C_{21}H_{17}F_{2}N_{7}O_{4}S \cdot (0,9 DMF; 0,5
H_{2}O): C: 49,47; H: 4,10; N: 19,23; S: 5,57. Encontrado: C:
49,58; H: 4,24; N: 19,33; S: 5,63. ESIMS
[M-H^{-}]: 500.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis calculado para
C_{25}H_{23}F_{2}N_{7}O_{5}S \cdot 0,5 H_{2}O: C:
51,72; H: 4,17; N: 16,89; S: 5,52. Encontrado: C: 51,61; H: 4,09; N:
16,87; S: 5,57. ESIMS [MNa^{+}]: 594.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis calculado para
C_{24}H_{23}F_{2}N_{7}O_{6}S \cdot 1,0 H_{2}O: C:
48,56; H: 4,25; N: 16,52; S: 5,40. Encontrado: C: 48,67; H: 4,04; N:
16,63; S: 5,50. ESIMS [M-H^{-}]: 574.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis calculado para
C_{24}H_{23}F_{2}N_{7}O_{4}S \cdot 0,6 H_{2}O: C:
52,00; H: 4,40; N: 17,69; S: 5,78. Encontrado: C: 52,02; H: 4,29; N:
17,87; S: 5,85. ESIMS [MH^{+}]: 544.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis calculado para
C_{26}H_{20}F_{2}N_{8}O_{4}S \cdot 1,0 H_{2}O: C:
52,34; H: 3,72; N: 18,78; S: 5,37. Encontrado: C: 52,24; H: 3,75; N:
18,74; S: 5,32. ESIMS [MH^{+}]: 579.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis calculado para
C_{26}H_{20}F_{2}N_{8}O_{4}S \cdot 0,8 H_{2}O: C:
52,66; H: 3,67; N: 18,90; S: 5,41. Encontrado: C: 52,57; H: 3,99; N:
18,92; S: 5,16. ESIMS [MH^{+}]: 579.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis calculado para
C_{22}H_{19}F_{2}N_{7}O_{5}S: C: 49,72; H: 3,6; N: 18,45;
S: 6,03. Encontrado: C: 49,45; H: 3,80; N: 18,30; S: 5,97. ESIMS
[M-H^{-}]: 530.
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis calculado para
C_{26}H_{25}F_{2}N_{7}O_{5}S \cdot 2,8 H_{2}O: C:
49,10; H: 4,85; N: 15,42; S: 5,04. Encontrado: C: 49,06; H: 4,71; N:
15,39; S: 4,79. ESIMS [M-H^{-}]: 584.
Análisis calculado para
C_{27}H_{30}N_{8}O_{4}S \cdot 1,5 H_{2}O: C: 54,99; H:
5,64; N: 19,00; S: 5,44. Encontrado: C: 54,83; H: 5,49; N: 18,50; S:
5,30. ESIMS [MH^{+}]: 563.
Análisis calculado para
C_{28}H_{22}F_{2}N_{6}O_{3}S_{2}: C: 56,75; H: 3,74; N:
14,18; S: 10,82. Encontrado: C: 56,70; H: 3,85; N: 14,09; S: 10,70.
ESIMS [MH^{+}]: 593.
Análisis calculado para
C_{25}H_{24}F_{2}N_{6}O_{4}S_{2}: C: 52,25; H: 4,21; N:
14,63; S: 11,16. Encontrado: C: 52,06; H: 4,21; N: 14,55; S: 11,09.
MALDI FTMS [MH^{+}]: 575,1341; encontrado: 575,1342.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis calculado para
C_{28}H_{27}F_{2}N_{7}O_{4}S_{2}\cdot 1,1 H_{2}O: C:
51,94; H: 4,55; N: 15,14; S: 9,90. Encontrado: C: 52,38; H: 4,79; N:
14,64; S: 9,48. MALDI FTMS [MNa^{+}]: 650,1426; encontrado:
6505,1394.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis calculado para
C_{27}H_{21}F_{2}N_{7}O_{3}S_{2}: C: 54,63; H: 3,57; N:
16,52; S: 10,80. Encontrado: C: 54,44; H: 3,68; N: 16,33; S: 10,60.
MALDI FTMS [MH^{+}]: 594,1188; encontrado: 594,1191.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis calculado para
C_{27}H_{21}F_{2}N_{7}O_{3}S_{2}\cdot 0,5 H_{2}O: C:
53,81; H: 3,68; N: 16,27; S: 10,64. Encontrado: C: 53,95; H: 3,78;
N: 16,21; S: 10,68. MALDI FTMS [MH^{+}]: 594,1188; encontrado:
594,1185.
Análisis calculado para
C_{27}H_{21}F_{2}N_{7}O_{3}S_{2}\cdot 0,5 H_{2}O: C:
53,81; H: 3,68; N: 16,27; S: 10,64. Encontrado: C: 53,83; H: 3,60;
N: 16,33; S: 10,80. MALDI FTMS [MH^{+}]: 594,1188; encontrado:
594,1198.
Análisis calculado para
C_{24}H_{22}F_{2}N_{6}O_{4}S_{2}: C: 51,42; H: 3,96; N:
14,99; S: 11,44. Encontrado: C: 50,95; H: 4,12; N: 14,97; S: 11,22.
MALDI FTMS [MH^{+}]: 561,1185; encontrado: 561,1212.
Análisis calculado para
C_{24}H_{22}F_{2}N_{6}O_{4}S_{2}\cdot 1,0 H_{2}O: C:
49,82; H: 4,18; N: 14,53; S: 11,08. Encontrado: C: 49,77; H: 3,92;
N: 14,74; S: 10,96. ESIMS [MNa^{+}]: 583.
Análisis calculado para
C_{25}H_{24}F_{2}N_{6}O_{4}S_{2}\cdot 0,5 H_{2}O: C:
51,45; H: 4,32; N: 14,40; S: 10,99. Encontrado: C: 51,32; H: 4,30;
N: 14,53; S: 11,06. ESIMS [MNa^{+}]: 597.
Análisis calculado para
C_{25}H_{24}F_{2}N_{6}O_{4}S_{2}\cdot 0,5 H_{2}O: C:
51,45; H: 4,32; N: 14,40; S: 10,99. Encontrado: C: 51,49; H: 4,26;
N: 14,66; S: 11,16. ESIMS [MNa^{+}]: 597.
Análisis calculado para
C_{26}H_{24}F_{2}N_{6}O_{4}S_{2}\cdot 0,5 H_{2}O: C:
52,43; H: 4,23; N: 14,11; S: 10,77. Encontrado: C: 52,55; H: 4,29;
N: 14,44; S: 10,53. ESIMS [M-H^{-}]: 585.
Análisis calculado para
C_{26}H_{24}F_{2}N_{6}O_{4}S_{2}\cdot 0,6 H_{2}O: C:
52,27; H: 4,25; N: 14,07; S: 10,73. Encontrado: C: 52,29; H: 4,33;
N: 14,33; S: 10,55. ESIMS [M-H^{-}]: 585.
Análisis calculado para
C_{28}H_{28}F_{2}N_{6}O_{3}S_{2}\cdot 0,5 H_{2}O: C:
55,34; H: 4,81; N: 13,83; S: 10,55. Encontrado: C: 55,26; H: 4,78;
N: 14,00; S: 10,56. MALDI FTMS [MH^{+}]: 599,1705; encontrado:
621,1525.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis calculado para
C_{27}H_{27}F_{2}N_{7}O_{4}S_{2}\cdot 1,0 H_{2}O: C:
51,17; H: 4,61; N: 15,47; S: 10,12. Encontrado: C: 51,00; H: 4,39;
N: 15,12; S: 9,75. MALDI FTMS [MH^{+}]: 616,1607; encontrado:
616,1597.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis calculado para
C_{27}H_{27}F_{2}N_{7}O_{3}S_{2}: C: 54,08; H: 4,54; N:
16,35; S: 10,69. Encontrado: C: 53,93; H: 4,66; N: 16,11; S: 10,51.
MALDI FTMS [MH^{+}]: 600,1658; encontrado: 600,1640.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis calculado para
C_{25}H_{24}F_{2}N_{6}O_{5}S_{2}\cdot 1,0 H_{2}O: C:
49,33; H: 4,31; N: 13,81; S: 10,54. Encontrado: C: 49,47; H: 4,08;
N: 13,87; S: 10,49. MALDI FTMS [MH^{+}]: 591,1290; encontrado:
591,1276.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis calculado para
C_{28}H_{23}F_{2}N_{7}O_{3}S_{2}\cdot 1,8 H_{2}O: C:
52,54; H: 4,19; N: 15,32; S: 10,02. Encontrado: C: 52,56; H: 4,07;
N: 15,54; S: 10,03. MALDI FTMS [MH^{+}]: 608,1345; encontrado:
608,1346.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis calculado para
C_{28}H_{23}F_{2}N_{7}O_{3}S_{2}\cdot 1,0 H_{2}O: C:
53,75; H: 4,03; N: 15,67; S: 10,25. Encontrado: C: 53,32; H: 4,01;
N: 15,50; S: 9,90. MALDI FTMS [MH^{+}]: 608,1345; encontrado:
608,1327.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El precursor
(N-[3-(2',4'-diamino-5-metil-[2,5']bitiazolil-4-il)-fenil]-3-metoxi-benzamida)
para el carbamato activado, a partir del cual este Ejemplo se
preparó, se sintetizó de modo análogo al Ejemplo E(3), solo
que partiendo de 3-aminopropiofenona en lugar de
3-amino-acetofenona.
Análisis calculado para
C_{23}H_{22}N_{6}O_{3}S_{2}\cdot 0,6 H_{2}O: C: 54,66;
H: 4,63; N: 16,63; S: 12,69. Encontrado: C: 54,50; H: 4,48; N:
16,77; S: 12,70. ESIMS [MH^{+}]: 495.
Análisis calculado para
C_{28}H_{23}F_{2}N_{7}O_{3}S_{2}\cdot 0,5 H_{2}O: C:
54,53; H: 3,92; N: 15,90; S: 10,40. Encontrado: C: 54,35; H: 4,02;
N: 16,05; S: 10,30. ESIMS [MH^{+}]: 608.
Los compuestos ilustrativos descriptos
anteriormente pueden ser ensayados para determinar su actividad
según se indica seguidamente:
La estimulación de la proliferación celular por
medio de factores de crecimiento tales como VEGF, FGF, y otros,
depende de su inducción de autofosforilación de cada una de sus
quinasas de tirosina de receptor respectivas. Por lo tanto, la
habilidad de un inhibidor de quinasa de proteína para bloquear la
proliferación celular inducida por estos factores de crecimiento
está correlacionada directamente con su habilidad para bloquear la
autofosforilación de receptor. Para medir la actividad inhibitoria
de quinasa de proteína de los compuestos, se diseñaron las
siguientes construcciones.
Construcción de VEGF-R2 para
ensayo: Esta construcción determina la habilidad de un compuesto
de ensayo para inhibir la actividad de quinasa de tirosina. Una
construcción (VEGF-R2\Delta50) del dominio
citosólico del receptor de factor de crecimiento endotelilal
vascular humano 2 (VEGF-R2) al que le faltan 50
residuos centrales de los 68 residuos del dominio de inserto de
quinasa se expresó en un sistema celular de baculovirus/insecto. De
los 1356 residuos del VEGF-R2 de longitud completa,
el VEGF-R2\Delta50 contiene los residuos
806-939 y 990-1171, y también un
punto de mutación (E990V) dentro del dominio de inserto de quinasa
respecto al VEGF-R2 de tipo silvestre. La
autofosforilación de la construcción purificada se llevó a cabo
mediante incubación de la enzima a una concentración de 4 \muM en
presencia de ATP 3 mM y MgCl_{2} 40 mM en Hepes 100 mM, pH 7,5,
que contiene 5% de glicerina y DTT 5 mM, a 4ºC durante 2 horas.
Después de la autofosforilación, esta construcción ha demostrado
poseer actividad catalítica esencialmente equivalente a la
construcción del dominio de quinasa autofosforilado silvestre. Véase
Parast y otro(s), Biochemistry, 37,
16788-16801 (1998).
Construcción de FGF-R1 para
ensayo: El dominio de quinasa intracelular de
FGF-R1 humano se expresó utilizando el sistema de
expresión de vector de baculovirus partiendo del residuo de
metionina endógeno 456 a glutamato 766, de acuerdo con el sistema de
numeración de residuos de Mohammadi y otro(s), Mol. Cell.
Biol., 16, 977-989 (1996). Además, la
construcción tenía también las 3 substituciones de aminoácidos
siguientes: L457V, C488A, y C584S.
Construcción de LCKC para ensayo: La
quinasa de tirosina LCK se expresó en células de insecto como una
deleción N-terminal comenzando a partir del residuo
de aminoácido 233 hasta el extremo de la proteína en el residuo 509,
con las 2 substituciones de aminoácidos siguientes en el terminal de
N: P233M, C224D.
Construcción de CHK-1 para
ensayo: Se expresó CHK1 humana de longitud completa
(FL-CHK1) marcado
("tagged") con His con terminaciones de C utilizando el sistema celular de baculovirus/insecto. Contiene 6 residuos de histidina (6 x "tag" de His) en el terminal de C de la CHK1 humana en el aminoácido 476. La proteína se purificó empleando técnicas de cromatografía convencionales.
("tagged") con His con terminaciones de C utilizando el sistema celular de baculovirus/insecto. Contiene 6 residuos de histidina (6 x "tag" de His) en el terminal de C de la CHK1 humana en el aminoácido 476. La proteína se purificó empleando técnicas de cromatografía convencionales.
Construcción de CDK2/ciclina A para
ensayo: La CDK2 se purificó usando metodología publicada
(Rosenblatt y otro(s), J. Mol. Biol.., 230,
1317-1319 (1993)) a partir de células de insectos
infectadas con un vector de expresión de baculovirus. La ciclina A
se purificó a partir de células de E. coli que expresaban
ciclina A recombinante de longitud completa, y se generó una
construcción truncada de ciclina A mediante proteolisis limitada y
se purtificó según se describió previamente (Jeffrey y
otro(s), Nature, 376, 313-320 (27 de
julio de 1995)).
Construcción de CDK4/ciclina D para
ensayo: Se purificó un complejo de CDK4 humana y ciclina D3, o
un complejo de ciclina D1 y una proteína de fusión de CDK4 humana y
glucotationa-S-transferasa
(GST-CDK4) utilizando técnicas cromatográficas
bioquímicas tradicionales a partir de células de insectos que habían
sido co-infectadas con los vectores de expresión de
baculovirus correspondientes.
Construcción de FAK para ensayo: El
dominio catalítico de FAK humana (FAKcd409) se expresó empleando el
sistema de expresión de vector de baculovirus. El dominio de 280
aminoácidos expresado comprende los residuos metionina 409 a
glutamato 689. Existe una substitución de aminoácido (P410T)
respecto al número de estimación de secuencia L13616 publicado por
Whithey, G. S. y otro(s), DNA Cell Biol., 9,
823-830, 1993. La proteína se purificó empleando
técnicas cromatográficas convencionales.
La producción de ADP a partir de ATP que acompaña
la transferencia de fosforilo se acopló a la oxidación de NADH
utilizando piruvato de fosfoenol (PEP) y un sistema que tenía
quinasa de piruvato (PK) y deshidrogenasa láctica (LDH). La
oxidación de NADH se monitoreó siguiendo la disminución de la
absorbancia a 340 nm (e_{340} = 6,22 cm^{-1}mM^{-1}) empleando
un espectrofotómetro Beckman DU 650. Las condiciones de ensayo para
VEGF-R2\Delta50 fosforilado (indicadas como
FLVK-P en las Tablas siguientes) eran las
siguientes: PEP 1 mM; NADH 250 \muM; 50 unidades de LDH/mL; 20
unidades de PK/mL; DTT 5 mM; poli(E_{4}Y_{1}) 5,1 mM; ATP
1 mM; y MgCl_{2} 25 mM en Hepes 200 mM, pH 7,5. Las condiciones de
ensayo para VEGF-R2\Delta50 sin fosforilar
(indicadas como FLVK en las Tablas siguientes) eran las siguientes:
PEP 1 mM; NADH 250 \muM; 50 unidades de LDH/mL; 20 unidades de
PK/mL; DTT 5 mM; poli(E_{4}Y_{1}) 20 mM; ATP 3 mM; y
MgCl_{2} 60 mM y MnCl_{2} 2 mM en Hepes 200 mM, pH 7,5. Los
ensayos se iniciaron con de 5 a 40 nM de enzima. Los valores de
K_{i} se determinaron por la medición de la actividad enzimática
en presencia de concentraciones variables de compuestos de ensayo.
Las informaciones se analizaron utilizando software Enzyme Kinetic y
Kaleidapraph.
La formación de fosafogastrina se monitoreó
utilizando péptido de gastrina biotinilado (1-17)
como substrato. La fosfogastrina biotinilada se inmovilizó empleando
placas de microtitulación de 96 receptáculos recubiertas con
streptavidin, a lo que le siguió la detección utilizando anticuerpo
de anti-fosfotirosina conjugado con peroxidasa de
rábano picante. La actividad de peroxidasa de rábano picante se
monitoreó empleando sal de diamonio de
2,2'-azino-di-[3-etilbenzatiazolin
sulfonato (6)] (ABTS). Las soluciones de ensayo típicas contenían:
péptido de gastrina biotinilado 2 \muM; DTT 5 mM; ATP 20 \muM;
MgCl_{2} 26 mM; y MnCl_{2} 2 mM en Hepes 200 mM, pH 7,5. El
ensayo se inició con 0,8 nM de VEGF-R2\Delta50
fosforilado. La actividad de peroxidasa de rábano picante se
extinguió mediante la adición de ácido (H_{2}SO_{4}), seguida
por la lectura de la absorbancia a 405 nm. Los valores de K_{i} se
determinaron mediante la medición de la actividad enzimática en
presencia de concentraciones variables de compuestos de ensayo. Las
informaciones se analizaron utilizando software Enzyme Kinetic y
Kaleidapraph.
El ensayo espectrofotométrico se llevó a cabo
como se describió anteriormente para VEGF-R2,
excepto por lo siguientes cambios en la concentración:
FGF-R = 50 nM, ATP = 2 mM, y
poli(E_{4}Y_{1}) = 20 mM.
El ensayo espectrofotométrico se llevó a cabo
como se describió anteriormente para VEGF-R2,
excepto por lo siguientes cambios en la concentración: LCK = 60 nM,
MgCl_{2} = 0 mM, poli(E_{4}Y_{1}) = 20 mM.
La producción de ADP a partir de ATP que acompaña
la transferencia de fosforilo al péptido de substrato sintético
Sintido-2 (PLARTLSVAGLPGKK) se acopló a la oxidación
de NADH utilizando piruvato de fosfoenol (PEP) a través de las
acciones de quinasa de piruvato (PK) y deshidrogenasa láctica (LDH).
La oxidación de NADH se monitoreó siguiendo la disminución de la
absorbancia a 340 nm (e_{340} = 6,22 cm^{-1}mM^{-1}) empleando
un espectrofotómetro HP8452. Las soluciones de reacción típicas
contenían: PEP 4 mM; NADH 0,15 mM; 28 unidades de LDH/mL; 16
unidades de PK/mL; DTT 3 mM; sintido-2 0,125 mM; ATP
0,15 mM; MgCl_{2} 25 mM en TRIS 50 mM, pH 7,5; y NaCl 400 mM. Los
ensayos se iniciaron con 10 nM de FL-CHK1. Los
valores de K_{i} se determinaron por la medición de la actividad
enzimática en presencia de concentraciones variables de compuestos
de ensayo. Las informaciones se analizaron utilizando software
Enzyme Kinetic y Kaleidapraph.
La actividad de quinasa dependiente de ciclina se
midió por la cuantificación de la incorporación dependiente del
tiempo catalizada por enzima de fosfato radiactivo a partir de
[^{32}P]ATP en un fragmento recombinante de la proteína de
retinoblastoma. A menos que se especifique lo contrario, los ensayos
se llevaron a cabo en placas de 96 receptáculos en un volumen total
de 50 \muL en presencia de HEPES (ácido
N-[2-hidroxietil]-piperazino-N'-[2-etanosulfónico])
10 mM (pH 7,4); MgCl_{2} 10 mM; trifosfato de adenosina (ATP) 25
mM; 1 mg/mL de ovalbúmina; 5 \mug/mL de leupeptina; ditiotreitol 1
mM; \beta-glicerofosfato 10 mM; vanadato de sodio
0,1 mM; fluoruro de sodio 0,1 mM; ácido etilen
glicol-bis(\beta-aminoetil
éter)-N,N,N'N'-tetraacético (EGTA)
2,5 mM, 2% (v/v) de dimetilsulfóxido; y 0,03-0,2
\muCi de [^{32}P]ATP. El substrato
(0,3-0,5 \mug) consitía en fragmento de proteína
de retinoblastoma recombinante purificada (Rb) (residuos
386-928 de la proteína de retinoblastoma nativa;
62,3 Kda, que contenía la mayoría de los sitios de fosforilación
encontrados en la proteína nativa de 106 Kda, así como también un
"tag" de seis residuos de histidina, a fin de facilitar la
purificación). Las reacciones se iniciaron con CDK2 (complejo de
CDK-2/ciclina A 150 nM) o CDK4 (complejo de
CDK4/ciclina D3 50 nM), se incubó a 30ºC y se terminaron después de
20 minutos mediante la adición de ácido etilendiaminotetraacético
(EDTA) a 250 mM. El substrato fosforilado se capturó entonces sobre
una membrana de nitrocelulosa utilizando un múltiple de filtración
de 96 receptáculos, y se eliminó la radioactividad no incorporada
mediante lavado reiterado con ácido fosfórico al 0,85%. La
radioactividad se cuantificó exponiendo las membranas de
nitrocelulosa secas a un generador de imágenes de fósforo
["phosphorimager"]. Los valores de K_{i} aparentes se
midieron ensayando la actividad enzimática en presencia de
diferentes concentraciones de compuestos y restando la
radioactividad de fondo medida en ausencia de enzima. Los parámetros
cinéticos (kcat, Km para ATP) se midieron para cada enzima bajo las
condiciones de ensayo usuales determinando la dependencia de los
regímenes iniciales sobre la concentración de ATP. Las informaciones
se adecuaron a una ecuación para inhibición competitiva utilizando
Kaleidapraph (Synergy Software), o se adecuaron a una ecuación para
inhibición de unión estrecha competitiva utilizando el software
KineTic (BioKin Ltd). Los valor medidos de K_{i} para inhibidores
conocidos respecto de CDK4 y CDK2 coincidieron con los valores de
CI_{50} publicados. La actividad específica de CDK4 fue la misma,
tanto si estaba complejado con la ciclina D3 de longitud completa
como a la construcción de ciclina D3 truncada; ambos complejos
también produjeron valores de K_{i} muy similares para inhibidores
selectivos.
FAK HTS utilizó el ensayo de polarización de
fluorescencia proporcionado por LJL Biosystems. La reacción de
quinasa contenía: Hepes 100 mM pH 7,5; MgCl_{2} 10 mM; DTT 1 mM;
ATP 1 mM; y mg/mL de poli Glu-Tyr (4 : 1). La
reacción se inició con la adición de FAKcd409 5 nM. La reacción se
terminó mediante la adición de EDTA seguida de la adición de peptido
marcado con flúor y un anticuerpo
anti-fosfotirosina, ambos suministrados por LJL
Biosystems. Los resultados de inhibición se leen en un detector
Analyst (LJL).
Este ensayo determina la capacidad de un
compuesto de ensayo para inhibir la proliferación estimulada por
factor de crecimiento de las células endoteliales de vena umbilical
humana ("HUVEC"). Las células de HUVEC (pasaje
3-4, Clonetics Corp.) se descongelaron en medio de
cultivo EGM2 (Clonetics Corp.) en frascos T75. Se adicionó a los
frascos 24 horas más tarde medio EGM2 fresco. Cuatro o cinco días
después, las células se expusieron a otro medio de cultivo (medio
F12K suplementado con 10% de suero fetal bovino (FBS)), 60 \mug/ml
de suplemento de crecimiento celular endotelial (ECGS), y 0,1 mg/ml
de heparina). Posteriormente se utilizaron en los experimentos
células de HUVEC de crecimiento exponencial. De diez a doce mil
células de HUVEC se plaquearon en platos de 96 receptáculos en 100
\muL de medio de cultivo rico (descripto anteriormente). Se dejó
que las células se unieran durante 24 horas en este medio. El medio
se retiró entonces por aspiración y se agregaron a cada receptáculo
105 \muL de medio de inanición (F12K + 1% de FBS). Después de 24
horas, se agregaron 15 \muL de agente de ensayo disuelto en DMSO
al 1% en medio de inanición o este vehículo solo a cada receptáculo
de tratamiento; la concentración final de DMSO fue de 0,1%. Una hora
más tarde, se agregaron 30 \muL de VEGF (30 ng/mL) en medio de
inanición a todos los receptáculos excepto aquéllos que contenían
controles sin tratar; la concentración final de VEFG fue de 6 ng/mL.
La proliferación celular se cuantificó 72 horas después mediante
reducción de colorante MTT, momento en el cual las células se
expusieron durante 4 horas a MTT (Promega Corp.). La reducción de
colorante se detuvo por adición de una solución de paro (Promega
Corp.) y se determinó la absorbancia a 595 \lambda sobre un lector
de placa espectrofotométrico de 96 receptáculos.
Los valores de CI_{50} se calcularon mediante
adaptación a curva de la respuesta de A^{595} a varias
concentraciones del agente de ensayo, se emplearon siete
concentraciones separadas por 0,5 log, con celdas por triplicado
para cada concentración. Para el rastreo de placas de biblioteca de
compuestos, se emplearon una o dos concentraciones (un receptáculo
por concentración), y el% de inhibición se calculó por medio de la
siguiente fórmula:
\text{% de
inhibición = (control} - \text{ensayo) dividido por (control} -
\text{inanición)}
en
donde:
control = A^{595} en donde VEGF está presente
sin agente de ensayo
ensayo = A^{595} en donde VEGF está presente
con agente de ensayo
inanición = A^{595} en donde están ausentes
tanto el VEGF como el agente de ensayo
Para determinar si un inihibidor de quinasas de
proteína podría tener utilidad terapéutica en el tratamiento del
cáncer, es importante demostrar que la capacidad del inhibidor para
bloquear la proliferación celular en respuesta a un factor de
crecimiento que está involucrado en la mediación de un trastorno
proliferativo. El protocolo para evaluar la proliferación celular en
células cancerosas es similar a aquél utilizado para la evaluación
en células de HUVEC. Dos mil células de cáncer pulmonar (linaje
MV522, adquiridas de American Tissue Cultural Collection) se
sembraron en medio de crecimiento (medio RPMI1640 suplementado con
glutamina 2mM y 10% de FBS). Se dejó que las células se unieran
durante 1 día antes de la adición de los agentes de ensayo y/o
vehículos. Las células se trataron simultáneamente con los mismos
agentes de ensayo empleados en el ensayo de HUVEC. La proliferación
celular se cuantifica mediante ensayo de reducción de colorante MTT
72 horas después de exposición a los agentes de ensayo. La duración
total del ensayo es de 4 días frente a los 5 días para células HUVEC
debido a que las células MV522 no está expuestas a medio de
inanición.
El desarrollo del sistema vascular retinal en
ratas tiene lugar desde el día 1 postnatal hasta el día postnatal 14
(P1-P14). Este proceso es dependiente de la
actividad de VEGF (J. Stone, y otro(s), J. Neurosci.,
15, 4738 (1995)). El trabajo previo ha demostrado que el VEGF
también actúa como un factor de supervivencia para los vasos de la
retina durante el desarrollo vascular temprano (Alon, y
otro(s), Nat. Med., 1, 1024 (1995)). Para evaluar la
capacidad de compuestos específicos para inhibidir la actividad de
VEGF in vivo, los compuestos se formularon en un vehículo
apropiado, usualmente 50% de polietilén glicol, peso molecular
promedio 400 daltons, y 50% de solución de sacarosa 300 mM en agua
desionizada. Típicamente, se inyectaron dos microlitros (2 \muL)
de la solución de droga dentro del vítreo medio del ojo de las crías
de ratas en el día 8 ó 9 postnatal. Seis días después de la
inyección intravitral, los animales fueron sacrificados y las
retinas disecadas apartándolas del tejido ocular remanente. Las
retinas aisladas se sometieron entonces a un protocolo de tinción
histoquímica que tiñe específicamente las células endoteliales
(Lutty y McLeoch, Arch. Ophthalmol., 110, 267 (1992)),
poniendo de manifiesto la extensión de la vascularización dentro de
la muestra de tejido. Las retinas individuales se montan entonces en
forma aplanada sobre portaobjetos de vidrio y se examinan para
determinar la extensión de la vascularización. Los compuestos
efectivos inhiben el desarrollo ulterior de la vasculatura retinal e
induce una regresión de casi todos los vasos mayores dentro de la
retina. La cantidad de regresión vascular se emplea para evaluar la
potencia relativa de los compuestos después de administración in
vivo. La regresión vascular se clasifican en una escala
subjetiva que va de uno a tres signos más, significando un signo más
una regresión detectable que se estima es de aproximadamente 25% o
menos, se considera que dos signos más equivalen a aproximadamente
25-75% de regresión y se le otorgan tres signos más
a retinas con regresión casi total (aproximadamente 75% o mayor). En
el modelo de desarrollo, el compuesto del Ejemplo B(30) es
uno de los compuestos más efectivos ensayados hasta la fecha,
obteniendo una calificación de dos signos màs (++) cuando
se suministró una dosis de 2 \muL de 5 mg/mL de concentración de
droga inicial.
Un segundo modelo de neovascularización retinal
dependiente de VEGF se empleó para evaluar las actividades de esta
serie de compuestos. En este modelo (Penn y otro(s),
Invest. Ophthamol. Vis. Sci., 36, 2063, 1995)) se colocaron a
crías de ratas (n = 16) con sus madres en un recinto controlado por
computadora que regula la concentración de oxígeno. Los animales se
expusieron durante 24 horas a una concentración de 50% de oxígeno a
las que le siguieron 24 horas a una concentración de 10% de oxígeno.
Este ciclo alternativo de hiperoxia seguida por hipoxia se repite 7
veces después de las cuales se sacan al aire ambiente (P14). Los
compuestos son administrados por medio de inyección intravitral
después de ser retirados los animales para exposición al aire
ambiental, y éstos son sacrificados 6 días después (P20). Las
retinas son entonces aisladas, teñidas, montadas y analizadas como
se detalló anteriormente en el modelo de desarrollo. La efectividad
se calificó también como se describió para el modelo de desarrollo.
El Ejemplo D(74) es el compuesto más efectivo ensayado hasta
la fecha en este modelo (++).
Los resultados de las pruebas de los compuestos
utilizando varios ensayos se resumen en las Tablas que siguen, en
donde una notación de "% @" indica el porcentaje de inhibición
a la concentración especificada y "NI" indica que no existe
inhibición.
\hskip0.5cmNota: * = Determinado con ensayo ELISA en lugar de ensayo espectrofotométrico
\hskip0.5cmNota: * = Determinado con ensayo ELISA en lugar de ensayo espectrofotométrico
\vskip1.000000\baselineskip
Resultados de rastreo de alto rendimiento de CHK1
se muestran en la Tabla 4.
Resultados de rastreo de alto rendimiento de FAK
se muestran en la Tabla 4.
\vskip1.000000\baselineskip
Protocolos de síntesis para Ejemplos
combinatorios en las Tablas A-D
Los cuatro bloques de formación de bibliotecas
2-(4-aminosulfonilfenil)amino,4-aminotiazol-5-carbotioamida,
2-(4-dimetilaminofenil)amino,4-aminotiazol-5-carbotioamida,
2-(3,4,5-trimetoxiaminosulfonilfenil)amino,4-aminotiazol-5-carbotioamida
y
2-(4-isopropil-fenil)amino,4-aminotiazol-5-carbotioamida
se sintetizaron de una manera similar a aquélla de las Etapas (i) y
(ii) en el Ejemplo A anterior.
Todos los compuestos en las Tablas
A-D se sintetizaron mediante una química similar a
la utilizada para preparar el Ejemplo A(1) excepto: Se
distribuyó una solución madre de las 4 carbotioamidas anteriores
correspondientes en 10% de DMF/metanol en una placa de 96
receptáculos profundos cada uno de los cuales contenía 5 \mumoles
de material. Luego, se adicionaron 5 \mumoles de
63-\alpha-haluro cetonas a los
receptáculos indiciduañes de cada placa. Después se agitaron las
placas de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas,
agregándose aproximadamente 10 mg de resina Merrifield y 10 mg de
resina de N-(2-mercaptoetil)aminometil
poliestireno a cada receptáculo. Las placas de reacción se agitaron
por otras dos horas. La mezcla de reacción se filtró entonces y los
filtrados de cada reacción se recogieron individualmente en una
placa de recepción de 96 receptáculos. Los compuestos se obtuvieron
después de la eliminación del solvente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se distribuyeron soluciones de 263 aminas (1,5
\mumoles), y Et_{2}N (0,1393 \muL; 1,0 \mumol), disueltos en
DMF (15 \muL) en los receptáculos de una placa de 96 receptáculos.
En los casos en los que la amina se utilizó como una sal de
hidrocloruro, se agregó Et_{2}N adicional [0,4179 \muL; 3,0
\mumoles] para liberar la base libre. Cada uno de los
receptáculos se trató con una solución de carbamato de
p-carboxi-fenol (0,5395 mg; 1,0
\mumol) disuelto en DMF (30 mL), y luego se agitó durante 24 horas
a temperatura ambiente. Las mezclas de reacción en bruto se
concentraron utilizando un aparato Gene Vac®, y luego se diluyeron
con DMSO hasta una concentración final de 10 mM, dando como
resultado los Ejemplos mostrados en la Tabla E.
\newpage
Inhibición de Proliferación de
HUVEC
\newpage
Inhibición de Proliferación de
HUVEC
Procedimientos combinatorios para los Ejemplos en
la Tabla I
Se prepararon separadamente soluciones 0,1 M del
ácido, del patrón de amina, de hexafluorfosfato de
o-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio
y trietilamina en DMF anhidra. A cada tubo en una disposición de 8 x
11 tubos de cultivo (10 x 75 mm) se agregaron 110 \muL (0,011
mmol) de un ácido diferente. A la misma se le añadieron 100 \muL
(0,01 mmol) de la solución de amina, 110 \muL (0,011 mmol) de la
solución de trietilamina seguida de 110 \muL (0,011 mmol) de la
solución de hexafluorfosfato de
o-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio.
Las reacciones se agitaron en un bloque de calentamiento a 60ºC
durante 6 horas. Las mezclas de reacción se transfirieron a una
placa de 96 receptáculos de 1 mL utilizando un manipulador de
líquido. Los solventes se eliminaron utilizando el aparato
SpeedVac®, y las mezclas de reacción en bruto se redisolvieron en
DMSO para dar la concentración teórica final de 10 mM. Los
resultados del rastreo se muestran en la Tabla I.
Procedimientos combinatorios para los Ejemplos en
la Tabla II
Se prepararon separadamente soluciones 0,1 M del
ácido, del patrón de amina, de hexafluorfosfato de
o-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio
y trietilamina en DMF anhidra. A cada tubo en una disposición de 8 x
11 tubos de cultivo (10 x 75 mm) se agregaron 105 \muL (0,0105
mmol) de un ácido diferente. A la misma se le añadieron 100 \muL
(0,01 mmol) de la solución de amina, 105 \muL (0,0105 mmol) de la
solución de trietilamina seguida de 105 \muL (0,0105 mmol) de la
solución de hexafluorfosfato de
o-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio.
Las reacciones se agitaron en un bloque de calentamiento a 50ºC
durante 3 horas. Las mezclas de reacción se transfirieron a una
placa de 96 receptáculos de 1 mL utilizando un manipulador de
líquido. Los solventes se eliminaron utilizando el aparato
SpeedVac®, y las mezclas de reacción en bruto se redisolvieron en
DMSO para dar la concentración teórica final de 10 mM. Los
resultados del rastreo se muestran en la Tabla II
Los compuestos ilustrativos descriptos
anteriormente pueden ser formulados en composiciones farmacéuticas
de acuerdo con los siguientes ejemplos generales:
Para preparar una composición farmacéutica
parenteral adecuada para administración por inyección, se disuelven
100 mg de una sal soluble en agua de un compuesto de la fórmula I en
DMSO y luego es mezclado con 10 mL de solución de cloruro de sodio
estéril al 0,9%. La mezcla es incorporada en una forma de
dosificación unitaria apropiada para administración por
inyección.
Para preparar una composición farmacéutica para
administración oral, se mezclan 100 mg de un compuesto de la fórmula
I con 750 mg de lactosa. La mezcla es incorporada en una forma
unitaria de dosificación oral, tal como una cápsula de gelatina
dura, que es apropiada para administración oral.
Para preparar una composición farmacéutica de
liberación sostenida para administración intraocular, se suspende un
compuesto de la fórmula I en una solución neutra, isotónica de ácido
hialurónico (contracción 1,5%) en tampón de fosfato (pH 7,4) para
formar una suspensión al 1%.
Deberá entenderse que la descripción anterior es
de naturaleza ilustrativa y explicativa, y está concebida para
esclarecer la invención y sus realizaciones preferidas.
Claims (13)
1. Un compuesto de la fórmula I:
en la
cual:
R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{12}, cicloalquilo
C_{3}-C_{12}, heterocicloalquilo, arilo, o
heteroarilo sin substituir o substituidos, o un grupo de la fórmula
R^{6}-CO o R^{6}-CS en las
cuales R^{6} es alquilo C_{1}-C_{12},
cicloalquilo C_{3}-C_{12}, heterocicloalquilo,
alquenilo C_{2}-C_{12}, arilo, heteroarilo,
alcoxilo C_{1}-C_{12} sin substituir o
substituidos, o N-R^{7}R^{8}, en donde R^{7} y
R^{8} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{12}, arilo, o heteroarilo sin
substituir o substituidos;
R^{2} es hidroxilo, halo, ciano, o nitro, o
alquilo C_{1}-C_{12}, alquenilo
C_{2}-C_{12}, cicloalquilo
C_{3}-C_{12}, heterocicloalquilo, arilo, o
heteroarilo sin substituir o substituidos, o
un grupo de la fórmula (A)
en donde R_{a} es hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{12}, cicloalquilo
C_{3}-C_{12}, heterocicloalquilo, arilo, o
heteroarilo sin substituir o substituidos;
o
un grupo de la fórmula (B)
en donde R_{a} es hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{12}, cicloalquilo
C_{3}-C_{12}, heterocicloalquilo, arilo, o
heteroarilo sin substituir o substituidos;
o
un grupo de la fórmula (C)
en donde R_{b} y R_{c} son cada
uno independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{12}, cicloalquilo
C_{3}-C_{12}, heterocicloalquilo, arilo, o
heteroarilo sin substituir o substituidos;
o
un grupo de la fórmula (D)
en donde R_{d} es hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{12}, cicloalquilo
C_{3}-C_{12}, heterocicloalquilo, arilo,
heteroarilo, hidroxilo, alcoxilo C_{1}-C_{12},
amino, alquilamino, dialquilamino, o acilamino sin substituir o
substituidos, y R_{e} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{12}, cicloalquilo
C_{3}-C_{12}, heterocicloalquilo, arilo,
heteroarilo, amino, alquilamino o dialquilamino sin substituir o
substituidos;
o
un grupo de la fórmula (E)
en donde R_{f} es alquilo
C_{1}-C_{12}, cicloalquilo
C_{3}-C_{12}, heterocicloalquilo, arilo o
heteroarilo sin substituir o substituidos;
o
un grupo de la fórmula (F)
en donde R_{g} y R_{h} son cada
uno independientemente alquilo C_{1}-C_{12},
cicloalquilo C_{3}-C_{12}, heterocicloalquilo,
arilo, o heteroarilo sin substituir o substituidos;
o
un grupo de la fórmula (G)
en donde R_{i} es alquilo
C_{1}-C_{12}, cicloalquilo
C_{3}-C_{12}, heterocicloalquilo, arilo, o
heteroarilo sin substituir o substituidos; o un grupo de la fórmula
(A), de la fórmula (B), de la fórmula (C), de la fórmula (H), o de
la fórmula (I);
o
n grupo de la fórmula (H)
en donde R_{j} es hidrógeno o
alquilo C_{1}-C_{12}, cicloalquilo
C_{3}-C_{12}, heterocicloalquilo, arilo,
heteroarilo, hidroxilo, alcoxilo C_{1}-C_{12}, o
amino sin substituir o substituidos, o un grupo de la fórmula (A),
de la fórmula (B), de la fórmula (C), o de la fórmula (D), y R_{k}
es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{12},
cicloalquilo C_{3}-C_{12}, heterocicloalquilo,
arilo, o heteroarilo sin substituir o substituidos, o un grupo de la
fórmula (A), de la fórmula (B), de la fórmula (C), de la fórmula
(D), de la fórmula (E), o de la fórmula (F);
o
un grupo de la fórmula (I)
en donde R_{l} es hidrógeno o
alquilo C_{1}-C_{12}, cicloalquilo
C_{3}-C_{12}, heterocicloalquilo, arilo, o
heteroarilo sin substituir o substituidos, o un grupo de la fórmula
(C);
o R^{2} es un cicloalquilo
C_{3}-C_{12}, heterocicloalquilo, o arilo sin
substituir o substituidos que está fusionado con Q;
X es C o N; y
Q es un radical divalente que tiene 2 ó 3 átomos
anulares cada uno seleccionado independientemente de C, N, O, S,
C-R^{5}y N-R^{5}, en donde
R^{5} es hidroxilo, halo, ciano, o amino, o alquilo
C_{1}-C_{12}, arilo, heteroarilo, alcoxilo
C_{1}-C_{12} sin substituir o substituidos, que
conjuntamente con C* y N* forman un anillo aromático o no aromático
de cinco o seis miembros;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 de la fórmula II:
en la
cual
R^{1} es arilo o heteroarilo sin substituir o
substituidos, o un grupo de la fórmula R^{6}-CO o
R^{6}-CS en las cuales R^{6} es alquilo
C_{1}-C_{12}, cicloalquilo
C_{3}-C _{12}, heterocicloalquilo, alquenilo
C_{2}-C_{12}, arilo, heteroarilo, alcoxilo
C_{1}-C_{12} sin substituir o substituidos, o
N-R^{7}R^{8}, en donde R^{7} y R^{8} son
cada uno independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{12}, arilo, o heteroarilo sin
substituir o substituidos;
R^{2} es como se ha definido en la
reivindicación 1;
X es C o N; e
Y y Z son cada uno independientemente C, N, S, O,
C-R^{5} o N-R^{5} en donde
R^{5} es como se ha definido en la reivindicación 1;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
3. Un compuesto o una sal farmacéuticamente
aceptable de acuerdo con la reivindicación 2, en el cual:
R^{1} es arilo o heteroarilo sin substituir o
substituidos, o R^{6}-CO o
R^{6}-CS en las cuales R^{6} es alquilo
C_{1}-C_{12}, cicloalquilo
C_{3}-C_{12}, heterocicloalquilo, alquenilo
C_{2}-C_{12}, arilo, heteroarilo, alcoxilo
C_{1}-C_{12} sin substituir o substituidos, o
N-R^{7}R^{8}, en donde R^{7} y R^{8} son
cada uno independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{12}, arilo, o heteroarilo sin
substituir o substituidos;
R^{2} es arilo o heteroarilo sin substituir o
substituidos;
X e Y son cada uno independientemente C o N;
y
Z es S u O.
4. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable
de acuerdo con la reivindicación 3, en el cual:
R^{1} y R^{2} son cada uno independientemente
un arilo substituido;
X es C;
Y es C o N; y
Z es S u O.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 de la fórmula III:
en la
cual:
R^{1} es arilo o heteroarilo sin substituir o
substituidos, o R^{6}-CO o
R^{6}-CS en las cuales R^{6} es alquilo
C_{1}-C_{12}, alquenilo
C_{2}-C_{12}, arilo, heteroarilo, alcoxilo
C_{1}-C_{12} sin substituir o substituidos, o
N-R^{7}R^{8}, en donde R^{7} y R^{8} son
cada uno independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{12}, arilo, o heteroarilo;
R^{3} es alquilo
C_{1}-C_{12}, cicloalquilo
C_{3}-C_{12}, heterocicloalquilo, arilo,
heteroarilo, alcoxilo C_{1}-C_{12}, ariloxilo
sin substituir o substituidos, o N-R^{7}R^{8},
en donde R^{7} y R^{8} son cada uno independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{12}, arilo, o
heteroarilo;
R^{4} es hidrógeno, hidroxilo, alquilo
C_{1}-C_{8}, halo, alcoxilo
C_{1}-C_{8}, amino, nitro, o trifluormetilo;
e
Y y Z son cada uno independientemente C, N, S, O,
o C-R^{5} o N-R^{5} en donde
R^{5} es alquilo C_{1}-C_{12} o arilo sin
substituir o substituidos;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 de la fórmula IV:
en la
cual:
R^{1} es arilo o heteroarilo sin substituir o
substituidos, o R^{6}-CO en la cual R^{6} es
alquilo C_{1}-C_{12}, alquenilo
C_{2}-C_{12}, arilo, heteroarilo, alcoxilo
C_{1}-C_{12}, cicloalquilo
C_{3}-C_{12}, heterocicloalquilo sin substituir
o substituidos, o N-R^{7}R^{8}, en donde R^{7}
y R^{8} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{12}, arilo, o heteroarilo;
R^{3} es alquilo
C_{1}-C_{12}, cicloalquilo
C_{3}-C_{12}, heterocicloalquilo, arilo,
heteroarilo, alcoxilo C_{1}-C_{12}, ariloxilo
sin substituir o substituidos, o N-R^{7}R^{8},
en donde R^{7} y R^{8} son cada uno independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{12}, arilo, o
heteroarilo;
R^{4} se selecciona independientemente de
hidrógeno, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{8}, halo,
alcoxilo C_{1}-C_{8}, amino, nitro, o
trifluormetilo; e
Y es C o N; y
Z es S u O;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
7. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable
del mismo de acuerdo con la reivindicación 6, en el cual: R^{1} es
arilo o heteroarilo sin substituir o substituidos, o
R^{6}-CO en la cual R^{6} es
N-R^{7}R^{8}, en donde R^{7} y R^{8} son
cada uno independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{12}, arilo, o heteroarilo; R^{3} es
alquilo C_{1}-C_{12}, arilo, heteroarilo, o
alcoxilo C_{1}-C_{12}, sin substituir o
substituidos; R^{4(a)} y R^{4(b)} son cada uno
independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{12}, o halo; Y es C o N; y Z es S u
O.
8. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable
del mismo de acuerdo con la reivindicación 7, en el cual: R^{1} es
arilo o heteroarilo sin substituir o substituidos, o
R^{6}-CO en la cual R^{6} es
N-R^{7}R^{8}, en donde R^{7} y R^{8} son
cada uno independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{12}, arilo, o heteroarilo; R^{3} es
arilo, heteroarilo, o alcoxilo C_{1}-C_{12} sin
substituir o substituidos; R^{4(a)} es flúor;
R^{4(b)} es flúor; Y es N; y Z es O.
9. Una composición farmacéutica que
comprende:
(a) una cantidad terapéuticamente efectiva de un
compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la
reivindicación 1; y
(b) un portador, diluyente, vehículo o excipiente
farmacéuticamente aceptable para el mismo.
10. El uso de un compuesto o sal
farmacéuticamente aceptable según se ha definido en la
reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de una enfermedad mediada por actividad de quinasa de
proteína.
11. El uso de acuerdo con la reivindicación 10,
en el cual la enfermedad está asociada con crecimiento de tumores,
proliferación celular o angiogénesis.
12. El uso de acuerdo con la reivindicación 10 u
11, en el cual la actividad de un receptor de quinasa de proteína es
modulada poniendo en contacto del receptor de quinasa con una
cantidad efectiva del compuesto.
13. El uso de acuerdo con la reivindicación 12,
en el cual el receptor de quinasa de proteína es un receptor de
VEGF.
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